FR 2571052 A1 19860404 FR 8508128 A 19850530 - 1 - 25 71052 DERIVES DE 1,3-OXAZOLIDINE-2-ONE ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,3- oxazolidine-2-one et, plus particulièrement, les dérivés de 1,3oxazolidine-2-one chacun représenté par la formule générale R- O NCH2CH2CH2-N (CH2)n I) I0y dans laquelle R est un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 3 à 8 atomes de carbone, X est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur et n est un nombre entier de 4 à 6, et leurs sels d'addition d'acide: En outre, l'invention concerne un procédé pour la préparation de ces dérivés. Il a déjà été nettement mis en évidence que l'acide glutamiqu l'acide glutamique chez les animaux supérieurs (Oleny et coll. Brain Res., 77, 507-512 t1974)). Il est également bien connu qu'avec la progression du vieillissement, les systèmes nerveux central et périphérique subissent une hypoergie pouvant engendrer la maladie de Parkinson, des troubles des motoneurones, la démence, des tremblements, une dégénérécence spino-cerêbelleuse et analogues. Ces maladies sont considérées comme devant être attribuées à une rupture d'équilibre entre les nerfs excitateurs et les nerfs inhibiteurs (par exemple, l'équilibre entre acide glutamique et GABA) due à une perte de neurones en certairs sites spécifiques ou à une - 2- 2571052 hypoergie globale des systèmes nerveux (Toshishige Hirai: Shinkei Shimpo, 17, 69 (1973)). Compte tenu de ce qui précède, les médicaments qui bloquent sélectivement l'acide glutamique sont utiles pour la thérapie des neuropathies accompagnent le plus souvent la sénilité et qui entraînent des troubles tels que vertige, des douleurs à l'épaule, des convulsions, des tremblements et analogues, résultant tous de systèmes nerveux déséquilibrés ou d'une hypersténie de la décharge musculaire. L'acide glutamique agit comme neurotransmetteur excita- A toire pour lesijonctions neuromusculaires chez les insectes. Des agents chimiques susceptibles de bloquer l'acide glutamique sont également convenables pour des appli6ations à l'agriculture en raison de leur capacité de diminuer et affaiblir les activités des insectes (Morifusa Eto: Kagaku to Seibutsu, 21, 725 (1983)). Grâce à une recherche intensive qui a conduit à l'invention on a trouvé que les dérivés de 1,3-oxazolidine-2-one de formule (I) précitée ont d'excellents effets bloquants vis-à-vis de l'acide glutamique de même que des effets de relaxation musculaire névraxiale, par exemple des effets réducteurs ou suppresseurs de rigidité dans des cas de rigidité de décéré- bration anémique. Comme composés structuralement similaires aux composés de l'invention, on connaissait antérieurement la 4-méthyl-5-phényl- 3-(2-pipéridinoéthyl)-1,3-oxazolidine-2-one[(Zikolova et coll. Farmatsiya (Sofia), 14, 16-21 (1964) et Nikolova: Izv. Inst. Fiziol., Bulg. Akad. Nauk., 12, 217-226 (1969)] et la 4-méthyl-5- phényl-3-(2-pyrrolidinoéthyl)-1,3-oxazolidine-2-one [(Zikolova et coll.: Farmatsiya (Sofia), 14, 16-21 (1964)]. Toutefois, Zikolova et coll. ne font aucunement mention des effets pharmacologiques de ces composés. Nikolova indique que la 4-méthyl-5phényl-3-(2-pipéridinoéthyl)-1,3-oxazolidine-2-one a un excellent effet analgésique, et n'exerce aucun effet anti- convulsivant ni effet de relaxation musculaire névraxiale. Dans une expérience effectuée par la demanderesse, il a été trouvé que ce dernier composé est extrêmement faible en ce qui concerne son effet de relaxation musculaire névraxial. Le but de l'invention est par suite de permettre de disposer de nouveaux dérivés de 1,3-oxazolidine-2-one qui sont représentés -3 2 2571052 par la formule (I) précitée et qui ont d'excellents effets bloquants visà-vis de l'acide glutamique ainsi que des effets réducteurs et suppresseurs de rigidité et sont par suite utiles comme médicament et comme produit chimique pour l'agriculture. Selon un autre objectif de l'invention, on propose un nouveau procédé convenable pour être utilisé dans la préparation de ces dérivés de 1,3-oxazolidine-2-one. L'invention fournit, selon un premier aspect, un dérivé de 1,3oxazolidine-2-one représenté par la formule suivante: X' / N-CH2CH2CH2-N (CH2)n 0 dans laquelle R est un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 3 à 8 atomes de carbone, X est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur et n est un nombre entier de 4 à 6, et ses sels d'addition d'acides. Selon un second aspect, l'invention fournit un procédé pour préparer ce dérivé ou son sel d'addition d'acide, qui consiste à faire réagir un composé représenté par la formule suivante: R X \ OH NHCHCH2CH2-N (CH2)n dans laquelle R, X et n sont définis comme spécifié ci-dessus, avec un carbonate dialkylique ou un composé représenté par la formule suivante: Cl-C-Y Il 0 dans laquelle Y est un atome d'halogène ou un groupe trichloro- m4thyloxy; et éventuellement à convertir le produit de réaction en un sel d'addition d'acide de celui-ci. - 4 2571052 Selon un troisième aspect, l'invention fournit un autre procédé de préparation d'un tel dérivé ou de son sel d'addi- tion d'acide, qui consiste à faire réagir un composé représenté par la formule suivante: Il R OH NHCH2CH2CH2-N C 2)n dans laquelle R, X et n sont définis comme spécifié ci-dessus, avec un composé représenté par la formule suivante: Cl-C-OR O 9 dans laquelle R1 est un groupe alkyle inférieur pour. former un composé représenté par la formule suivante: J R OH N-CH2CH2CH2-N (CH2) C=0 OR1 dans laquelle R, R1, X et n sont définis comme spécifié ci-dessus; à chauffer le composé cité en dernier lieu en présence d'une base pour le cycliser; et éventuellement à convertir le produit de réaction en un sel d'addition d'acide de celui-ci. Selon un quatrième aspect de l'invention, on propose un autre procédé de préparation de ce dérivé ou de son sel d'addition d'acide, qui consiste à faire réagir, en présence de carbonate de potassium ou de carbonate de sodium, un composé représenté par la formule suivante: 2S271052 Xt 0 dans laquelle R et X sont définis comme spécifié ci-dessus, avec un composé représenté par la formule suivante: Z-CH2CH2CH2-N (CH2) dans laquelle Z est un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy, mésyloxy ou acétoxy et n est défini comme spécifié ci-dessus; et éventuellement à convertir le produit de réaction en un sel d'addition d'acide de celui-ci. Les composés de l'invention ont la formule (I) désignée ci- dessus. Des groupes alkyle linéaires ou ramifiés utiles en ce qui concerne R dans la formule (I) comprennent par exemple un groupe propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, 1-méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1-méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 1méthylpentyle, 4-méthylpentyle, 1-méthylexyle, -méthylexyle, 1méthylheptyle, 6-méthylheptyle, 1,l-diméthylpropy 1-éthylbutyle et analogues. Des groupes alkyle inférieur utiles en ce qui concerne X comprennent par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle. Des groupes alkoxy inférieur également utiles en ce qui concerne X comprennent par exemple un groupe méthoxy, éthoxy et npropyloxy. Des atomes d'halogène également utiles en ce qui concerne X comprennent par exemple le chlore, brome et fluor. Chacun des composés visés par l'invention comprend ses isomère stéréoscopiques, à savoir un isomère cis (4RS,5SR) et un isomère trans (4RS, 5RS), et ses isomètres optiques (4R, 5S), (4S, 5R), (4R, 5R) et (4S, 5S). I1 y lieu de remarquer que ces deux types d'isomères sont compris dans le cadre de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés par exemple par l'un quelconque des procédés suivants. Procédé 1: - 6 - On fait réagir un composé de formule (II) avec un carbonate dialkylique ou un composé de formule (III) pour préparer le composé désiré de formule (I). XD R. - Il OH NHCH CH CH -N (CH2) + C1-C-Y ou carbonate dialkyli- 2 2 22__n que (II) (III) X> O -CH2CH2CH2-N (CH2)n È'of (z) nI) o Y est un atome d'halogène ou un groupe trichloro- méthyloxy et R, X et n sont définis comme spécifié ci-dessus au sujet de la formule (I) précitée. On met en oeuvre la réaction en présence d'un alcali tel que l'hydroxyde de sodium e-- dans un solvant hétérogène constitué d'eau et d'un solvant organiaue tel que l'éther ou le chloroforme à une température de -10 à + 10 C. Il est préférable d'utiliser un carbonate dialkylique ou le composé (III) à raison de 2 à 4 moles par mole du composé (II) et que le temps de la réaction soit compris dans l'intervalle de 1/2 heure à 2 heures. Procédé 2: On fait réagir le composé (II) avec un composé de formule (IV) pour former un composé de formule (V) que l'on chauffe ensuite en présence d'une base pour le cycliser en composé (I). X R X 0 HCH2CH2CH2-NCH2)n + Cl-C-OR (II) (IV) R OH N-CH2CH CH2...N (CH2>n C=O (V) OR - 7 - 2571052' X oX NR x N-CH2CH2CH2-N (CH2)n O (I) o R est un groupe alkyle inférieur et R, X et n i sont définis comme spécifié ci-dessus. On met en oeuvre la réaction du composé(II)avec le composé (IV) en présence d'un alcali tel que l'hydroxyde de sodium et dans un solvant hétérogène composé d'eau et d'un solvant organique tel que l'éther ou le chloroforme à une température de -5 à +150C. On effectue la cyclisation du composé (v) en le chauffant en presence d'une base telle que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium ou l'isopropylate d'aluminium et dans un solvant tel que le toluène ou le xylène et à une température de 100 à 140 C. I1 est préférable que le composé (IV) soit utilisé à raison de 1 à 2 moles par mole du composé (II) et que le temps de réaction soit dans l'intervalle d'l/2 heure à 2 heures. Procédé 3: On fait réagir un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VII) pour préparer le composé (I). X t + Z-CH2CH2CR2-N (CH,2) O NH (VI) VII) > O N-CH2CH2CH2_N (CH2)n Y O ( I) - 8 - 2571052 o Z est un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy, mésyloxy ou acétoxy et R, X et n sont définis comme spécifié ci-dessus. On met en oeuvre la réaction du composé (VI) avec le composé (VII) en présence d'une base faible tel que le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium et dans un solvant organique tel que l'acétone, la méthyl éthyl cétone ou la méthyl isobutyl cétone et à une température allant de 50 C à la température de reflux. Il est préférable d'utiliser respectivement le composé (VII) et la base faible à raison de 1 à 2 fois et au moins 2 fois le nombre de moles du composé (VI) et que le temps de réaction soit compris dans l'intervalle de 2 à 50 heures. Le composé (VII) est de préférence utilisé sous forme de chlorhydrate qui est stable. 15.On peut préparer les composés (II) et (VI), qui sont tous deux des substances de départ pour la mise en oeuvre des procédés 1 à 3 précités, par exemple par le schéma réactionnel suivant: - 9 - 2571052 0 0 O O NO N HO N- Q R (X ÈI) R O (lx) 0 i) SOCl2 N-K AI ii), A1C13 0 0 R o x NaB(CN)H3 ou A4OCH(CH3)2]3 O x OH R NH2NH2H20 OH NHX 0 x' C "H2H2' Pd/C NOH (X) ( Z-(CH2)3-N (CH2)n/ Cl-C-Y ou Cl-C-OR - 2) 3O O ()v (LII) (z) OH R b-..NH-CH2CH2CH2-NCH2) n X0 NH R () O () dans lequel R.1, X, Y, Z et n sont définis comme spécifié ci-dessus. - 10 - 2571052 On peut préparer un composé de formule (X) par réaction d'un composé de formule (VIII) avec le phtalimide potassique ou par une acylation selon Friedel-Crafts d'un chlorure d'acyle et de benzène en présence d'un catalyseur à base de chlorure d'alu- minium. Le chlorure d'acyle est dérivé d'un composé de formule (IX) par traitement avec du chlorure de thionyle. On peut préparer un composé de formule (XI) par réduction d'un composé de formule (X) avec un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium ou l'isopropylate d'aluminium. On peut obtenir un composé de formule (XII) par hydrazinolyse du composé (XI) ou par hydrogénation catalysée au palladium d'un composé de formule (XIII). On peut obtenir le composé (II) par réaction du composé (XII) avec le composé (VII). On peut préparer le composé (VI) par réaction du composé (XII) avec le composé (III) ou (IV). On peut obtenir chaque isomère du composé (I) par un mode opératoire qui fournit de façon prédominante un isomère particulier ou par séparation d'un mélange d'isomères du composé (I). Les dérivés (I) de 1,3-oxazoltdine-2-one ainsi préparés peuvent être convertis d'une manière courante en leurs sels d'addition d'acides. Les sels d'addition d'acides utiles selon l'invention comprennent par exemple le chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, p-toluène-sulfonate, fumarate, citrate, maléate, oxalate et analogues. - ll - Les composés suivants sont particulièrement typiques des composés (I) de l'invention. Composé 1: (4RS,5SR)-4-(1-méthylethyl)-5-phényl-3- (3-pipéridinopropyl)-l,3-oxazolidine-2-one Composé 2: (4RS,5RS)-4-(1-methyléthyl)-5-phényl-3- (3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidine-2-one Composé -. 3: (4RS,5SR)-4-(2-méthylpropyl)-5-phényl-3- (3-pipéridinopropyl)-l,3-oxazolidine-2-one Composé 4: (4RS,5RS)-4-(2-méthylpropyl)-5-phënyl-3- (3-pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 5: (4S,5R)-4-(2-méthylpropyl)-5-phényl-3- (3-pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 6: (4R,5S)-4-(2-methylpropyl)-5-phényl-3- (3-pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 7: (4S,5S)-4-(2-methylpropyl)-5-phényl-3- (3-pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 8: (4R,5R)-4-(2-méthylpropyl)-5-phenyl-3- (3-pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 9: (4RS,5SR)-4-(1-methyléthyl)-5-pheny1-3- (3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 10:-(4RS,5RS)-4-(1-méthyléthyl)-5-phényl-3- (3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 11: (4RS,5SR)-4-(1-méthylethyl)-3-[3- (perhydroazépine-l-yl)propyl]-5-phényl-1,3- oxazolidine-2-one Composé 12: (4RS,5RS)-4-(1-methylethyl)-33-3- (perhydroazepine-l-yl)propyl]-5-phenyl-l,3- - 12 - 2571052 oxazolidine-2-one Compos él3: (4RS,5SR)-4-(2-méthylpropyl)-5-phenyl-3- (3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 14: (4RS,5RS)-4-(2-méthylpropyl)-5-phenyl-3- (3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 1-5 '4RS SR)-4-(2-methylproyovl)-3-[3- (perhydroazepine-l-yl-)propyl]-5-phényl-1,3-- oxazolidine-2-one Composé 16: (4RS,5RS)-4-(2-méthylpropyl)-3-[3- (perhydroazepine-l-yl-)propyl]-5-phenyl-1,3- oxazolidine-2-one Composé 17: (4S,5R)-4-(2-méthylpropyl)-3-[3- (perhydroazépine-l-yl-)propyl]-5-phényl-1,3- oxazolidine-2-one Composé 18: (4R,5S)-4-(2-méthylpropyl)-3-[3- (perhydroazépine-l-yl-)propyl]-5-phenyl-1,3- oxazolidine-2-one Composé 19: (4S,5S)-4-(2-méthylpropyl)-3-[3- (perhydroazepine-l-yl-)propyl]-5-phényl-1,3- oxazolidine-2-one Composé 20: (4R,5R)-4-(2-methylpropyl)-3-[3- (perhydroazepine-l-yl-)propyl]-5-phényl-1,3- oxazolidine-2-one Composé 21: (4RS,5SR)-5-(2-méthylphényl)-4-(2-méthyl- propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3- oxazolidine-2-one Composé 22: (4RS,SRS)-5-(2-methylphenyl)-4-(2-methyl- - 13 - 2571052 propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3- oxazolidine-2-one Composé 23: (4RS,SSR)-5-(3-méthylphényl)-4-(2-methyl- propyl)-3-(3-pipéridinopropyl)-1,3- oxazolidine-2-one Composé 24: (4RS,5RS)-5-(3-méthylphén3l)-4-(2-méthyl- propyl)-3-(3-pipéridinopropyl)-1,3- oxazolidine-2-one Composé 25: (4RS,5SR)-5-(4-méthylphényl)-4-(2-méthyl- propyl)-3-(3-pipéridinopropyl)-1,3- oxazolidine-2-one Composé 26: (4RS,5RS)-5-(4-méthylphenyl)-4-(2-methyl- propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3- oxazolidine-2-one Composé 27: (4RS,5SR)-5-(4-methoxyphényl)-4-(2-methyl- propyl)-3-(3-piperidinopropyi)-1,3- oxazolidine-2-one Composé 28: (4RS,5RS)-5-(4-méthoxyphenyl)-4-(2-methyl- propyl)-3-(3-pipéridinopropyl)-1,3- oxazolidine-2-one Compose 29: (4RS,5SR)-5-(4-fluoropheényl)-4-(2-methyl- propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3- oxazolidine-2-one Composé30: (4RS,5RS)-5-(4-fluorophenyl)-4-(2-méthyl- propyl)-3-(3-piperidinopropy1)-1,3- oxazolidine-2-one Composé31: (4RS,5SR)-5-(4-chlorophenyl)-4-(2-méthyl- - 14 - 2571052 propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3- oxazolidine-2-one Composé 32: (4RS,5RS)-5-(4-chlorophényl)-4-(2-méthyl- propyl)-3-(3-pipéridinopropyl)-1,3- *oxazolidine-2-one Composé 33: (4RS,5RS)-5-phényl-3-(3-piperidinopropyl)-4- propyl-1,3-oxazolidine-2-one Composé 34: (4RS,5SR)-5-phenyl-3-(3-pipéridinopropyl)-4- propyl-1,3-oxazolidine-2-one Composé 35: (4RS,5RS)-4-butyl-5-phenyl-3-(3- piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 36: (4RS,5SR)-4-butyl-5-pheényl-3-(3- piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 37: (4RS,5RS)-4-pentyl-5-phényl-3-(3- pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 38: (4RS,5SR)-4-pentyl-5-phényl-3-(3- piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 39: (4RS,5RS)-4-(3-méthylbutyl)-5-phényl-3-(3- pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 40: (4RS,5SR)-4-(3-mëthylbutyl)-5-phényl-3-(3- pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 41: (4RS,5RS)-4-hexyl-5-pheényl-3-(3- pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 42: (4RS,5SR)-4-hexyl-5-phényl-3-(3- piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 43: (4RS,5RS)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3- pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one - 1 2571052 Composé 44: (4RS,SSR)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3- pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 45: (4RS,5RS)-4-hexyl-3-[3-(perhydroazépine- 1-yl)propyl]-5-phenyl-1,3-oxazolidine-2-one Composé 46: (4RS,5SR)-4-hexyl-3-[3-(perhydroazepine- 1-yl)propyll-5-phényl-1,3-oxazolidine-2-one Composé 47: (4R,5R)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidino- propyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 48: (4R,5S)-4-hexyl-5-phényl-3-(3-pipridino- propyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 49: 14S,5S)-4-hexyl-5-phényl-3-(3-pipéridino- propyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 50: (4S,5R)-4-hexyl-5-phe.nyl-3-(3-pipéridino- propyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 51: (4RS,5RS)-4-heptyl1-5-phényl-3-(3- pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 52: (4RS,5SR)-4-heptyl-5-phényl-3-(3- piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 53: (4RS,SRS)-5-phényl-3-(3-piperidinopropyl)- 4-octyl-1,3-oxazolidine-2-one Composé 54: (4RS,5SR)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)- 4-octyl-1,3-oxazolidine-2-one Composé 55: (4RS,5RS)-4-(1-methylbutyl)-5-phenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 56: (4RS,5SR)-4-(1-methylbutyl)-5-phényl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 57: (4RS,5RS)-4-(4-méthylpentyl)-5-phenyl-3- - 16 - 2571052 (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 58: (4RS,5SR)-4-(4-methylpentyl)-5-phenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 59: (4RS,5RS)-4-(1l-méthylpentyl)-5-phenyl-3- (3-pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 60: (4RS,5SR)-4-(1-methylpentyvl)-5-phényl-3- (3-p'iperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 61: (4RS,5RS)-4-(5-méthylhexyl)-5-phényl-3- (3-pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 62: (4RS,SSR)-4-(5-méthylhexyl)-5-phenyl-3- (3-pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 63: (4RS,5RS)-4-(l-methylhexyl)-5-phényl-3- (3-pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 64: (4RS,5SR)-4-(l-methylhexyl)-5-phenyl-3- (3-pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 65: (4RS,5RS)-4-(6-methylheptyl)-5-phenyl-3- (3-pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 66: (4RS,5SR)-4-(6-méthylheptyl)-5-phenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 67: (4RS,5RS)-4-(l-methylheptyl)-5-phenyl-3- (3-pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 68: (4RS,5SR)-4-(l-méthylheptyl)-5-phenyl-3- (3-pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 69: (4RS,5RS)-4-(1,1-dimethylpropyl)-5-phényl-3- (3-pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 70: (4RS,5SR)-4-(1,1-dimethylpropyl)-5-phenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one - 17- 2571052 Composé 71: (4RS,5RS)-4-(1-éthylbutyl)-5-phenyl-3- (3-pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé 72: (4RS,5SR)-4-(1-éthylbutyl)-5-phenyl-3- (3-pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one On détermine l'efficacité des composés (I) de l'invention er ce qui concerne les effets bloquants de l'acide glutamique, les effets de relaxation musculaire névraxiale (les effets réducteurs et suppresseurs de rigidité dans des cas de rigidité de décérébration anémique et les niveaux de toxicité. On utilise lei composés suivants aux fins de comparaison. Composé comparatif 1: chlorhydrate de tolupérisone Composé comparatif 2: chlorhydrate de (4RS,5SR)-4-méthyl-5-phényl-3- (2-pipéridinoéthyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé comparatif 3: chlorhydrate de (4RS,5RS)-4-méthyl-5-phényl-3- (2-pipéridinoéthyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé comparatif 4: chlorhydrate de (4RS,5SR)-4-méthyl-5-phényl-3- (2-pyrrolidinoéthyl)-1,3-oxazolidine-2-one Composé comparatif 5: chlorhydrate de (4RS,5RS)-4-méthyl-5-phényl-3- (2-pyrrolidinoéthyl)-1,3-oxazolidine-2-one Expérience 1 Effets sur la Rigidité de décérébration anémique On prépare un cas de rigidité de décérébration anémique principalement conformément à la technique de Fukuda et coll. (Japan J. Pharmacol., 24, 810 (1974)). A savoir que l'on maintier des rats mâles Wistar (poids du corps: 270 à 350 g) sur leur partie dorsale pour les soumettre à une incision dans la région du cou sous éthérisation. Une fois la trachée et les artères carotides primitives mises à nu, on introduit une cannule dans la trachée puis on effectue une double ligature et coupe les artères carotides primitives bilatérales et l'oesophage. Ensuite, on met - 18 -2571052 - 18 - son os occipital dans lequel on perfore un trou circulaire pour pratiquer une double ligature de l'artère basilaire s'étendant centralement. Lorsque le rat commence à émerger de l'anesthésie, ses membres avant deviennent rigides. On procède aux mesures en enregistrant la réponse électromyographique (EMG) du muscle du membre avant (M. triceps brachii) du rat à l'état rigide. On convertit les impulsions EMG en valeurs accumulées toutes les 10 secondes et on procède à leur enregistrement sous forme d'histo- gramme sur un appareil enregistreur. On évalue l'effet de chaque composé soumis à l'essai sur la rigidité par le taux de suppression. On calcule ce taux en déterminant tout d'abord l'aire de la partie d'impulsion EMG diminuée sur l'histogramme après avoir laissé passer 10 minutes après l'administration d'une solution saline physiologique de chaque composé d'essai (3 mg/kg) dans la veine fémorale, puis conformément à l'équation suivante. Taux de suppression (%) = a x 100 Ax dans laquelle a: aire d'impulsion EMG diminuée en conséquence de l'administration du composé d'essai; et A: aire d'impulsion EMG en l'absence d'administra- tion d'un composé d'essai (témoin) Les résultats sont donnés dans le Tableau I. - 19 - 257105 TABLEAU I Composé d'essai Taux de suppression (%) Composé de l'invention 1 12,0 2 19,8 3 18,0 4. 21,2 37,7 6 1419 7 6418 8 12>0 18X7 14 10,2 17 93j0 10)9 27 8,4 29 9,9 Composé de comparaison 1 478 2 3,6 3 232 4 1t 0 -5 3,0 Expérience 2 - Effets bloquants vis-à-vis de l'acide glutamique aux niveaux des jonctions neuromusculaires chez l'écrevisse. On suit la méthode de Ishida et coll. (J. Physiol., 298, 301-319 (1980) et celle de Shinozaki et coll. (Comp. Biochem. Physiol., 70c, 49-58 (1981) ) à savoir que l'on utilise comme matériau pour cette expérience l1es muscles extenseurs des premières pattes marcheuses de l'écrevisse. On maintient l'échantillon neuromusculaire dans un bain avec perfusion à la température ambiante et à un débit constant d'une solution physiologique (composition (nM): NaCl (195), CaCl2 (18), KCl (5,4), tampon tris-maléate (pH 7,5; 10), glucose (11)) destinée à être utilisée avec l'écrevisse. On introduit dans la partie centrale de la fibre musculaire des microélectrodes de verre, dont chacune est remplie d'une solution de KCl 3M pour enregis- trer intracellulairement les variations de potentiel de la membrane cellulaire musculaire. On évalue l'effet bloquant de chaque composé d'essai vis- à-vis de l'acide glutamique au moyen du taux de suppression par rapport à la dépolarisation provoquée par l'application par bain d'acide Lglutamique (10 4M) dans un pré-traitement de 5 minutes avec une solution du composé d'essai. Les résul- tats sont donnés dans le Tableau II. TABLEAU II Composé d'essai Concentration du composé d'essai Taux de blocage vis-àvis de en solution (M) l'acide glutamique (%) Composé de l'inventio 3 2 x 10-4 89 4 2 x 104 88 2 x 10-4 91 7 2 x 10-4 92 13 2 x 10-4 80 17 2 x 10-4 90 2 x 10-5 68 36 2 x 10-5 53 37 2 x 10-5 58 2 x 10-5 61 41 2 x 10-5 69 Composé de compa-4 raison 2 2 x 10 0 4 2 x 10-4 45 4J - 22 - 25?1052 Expérience 3 Toxicité Aiguë En utilisant des souris mâles ddN, on détermine le niveau de toxicité aiguë de chaque composé d'essai conformément à une méthode dite "up and down". On dissout certains des composés d'essai dans une solution saline physiologique et on les administre par la veine caudale. Les résultats sont donnés dans le Tableau III. TABLEAU III Composé d'essai DL50 (mg/kg, iv) Composé de l'invention 1 29,7 2 18,8 3 55,5 4 29,969,0 7 30,4 10 54,6 13 75,1 14 53,2 17 40,1 34,9 27 39,8 29 66,1 53,6 L'invention sera maintenant décrite par les exemples parti- culiers de l'invention et les exemples de référence, suivants, donnés à titre indicatif sans nullement limiter le cadre et l'esprit de l'invention. - 23 - -23 - 2571052 Exemple 1 (1) (4RS,5SR)-4-(1-méthyléthyl)-5-phényl-3- (3-pipéridinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-one On met en suspension du dichlorhydrate de (1RS,2SR)-3-mnétliyl-1- phénrl-2-(3-pipéridincproprvlarino)butane-l-ol (755 mg, 2,00 mmoles) dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 %. (12 ml), en faisant suivre par une addition d'éther (28 ml). On agite le mélange, et, lorsqu'il devient limpide, on le refroidit à la glace. On ajoute goutte à goutte pendant une heure une solution à 20 % de chloroformiate de trichlorométhyle (désignée simplement ci-après sous le nom de "TCF") dans le toluene (4,0 ml). Apres la fin de l'addition du TCF, on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On sépare la couche organique, on la lave une fois avec de la saumure, on la sèche sur du silfate de sodium, puis on l'évapore sous pression réduite. On purifie le produit brut résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice (gel de silice: 7 g, solvant: chloroforme/méthanol = 20/1) en obtenant 613 mg du composé désiré sous forme de cristaux jaune pâle (rendement: 93 %). IRV Br(cm 1): 2930, 2860, 2760, 1730, 1605, 1440 max 1415, 1125, 1030, 755, 695 - RMN (CDC13)6: 0,68 (3H, d, J=7Hz, CHCH3) 0,89 (3H, d, J=7Hz, CHCH3) 1r202101 (9H, m, CH(CH3)2, CH CEN C2 C-H6,CH( 2X12-2)52 (6H, m, CH N) -2,C2/ - 24 - 2571052 0 NCH) 2,92-3X30 (1H, m, Y o H 3,54-4100 (2H, m, O NCH) À ,60 (1H, d, J=8Hz, CHO) 7,16-7,48 (5H, m, protons aromatiques) (2) (4RS,5SR)-4-(1-méthyléthyl)5-phényl-3-(3-pipéridinopropyl) -1,3-oxazolidine-2-onefumarate On dissout le composé (430 mg, 1,30 mmole) obtenu suivant le paragraphe (1) de cet Exemple dans de l'éthanol (4 ml) en faisant suivre par l'addition d'une solution éthanolique chaude (5 ml) d'acide fumarique (151 mg, 1,30 mmole). On évapore la solution sous pression réduite et on dissout le résidu. dans de l'acétone et on laisse reposer pendant une nuit. Après avoir refroidi le mélange à la glace, on recueille par filtration les cristaux ayant précipité. On lave les cristaux trois fois avec de l'acétone en obtenant 491 mg du composé désiré sous forme de cristaux (rendement: 85 %). Pt.F.: 142-144 C (décomposé) IR KBr(cm 1): 3440, 2940, 2880, 1740, 1700, 1640 max 1560, 1420, 1250, 1200, 980, 750, 700 RMN (CDC13:CD30D = 6:1)5: 0,65 (3H, d, J=7Hz, CHCH3) 0,86 (3H, d, J=7Hz, CHCH3) ,-2335 (9H, m, CH(CH3)2, - 1,35-2;35 (9H, m, CH(CH3)2 - 25 -2571052 1CH2 CH2CH N CH 2) CH2 C2 270-3788 (SH, m, CCCN) 4 04 (1H, dd, J=8Hz,2-z, 0 N) r75 (1H, d, J=8Hz, CH-O) 6,.78 (2H, S, -CH=CH-) 7t16-7144 (5H, m, protons aromatiques) Exemple 2 (1) (1RS,2SR)-2-[N-éthoxycarbonyl-N-(3-pipéridinopropyl) amino]-4-méthyl1-phénylpentane-1-ol A une solution chloroformique (6 ml) de (1RS,2SR)-4-méthyl-1- phényl-2-(3-pipéridinopropylamino)pentane-l-ol (637 mg, 2,00 mmoles. on ajoute goutte à goutte en refroidissant à la glace et en agitant, environ une moitié d'une solution chloroformique (4 ml) de chlorocarbonate d'éthyle (543 mg, 5,0mmoles) tout en réglant la température de réaction en-dessous de 15 C. Puis, on ajoute goutte à goutte la demi portion restante de la solution chloro- formique qui vient d'être mentionnée ci-dessus et une solution aqueuse (8 ml) d'hydroxyde de sodium (200 mg, 5,0 mmoles) tout en maintenant la température de réaction en-dessous de 15 C de telle manière que les additions des deux solutions soient achevées simultanément. On agite le mélange résultant à 5 C pendant une heure, en faisant suivre par une séparation d'une couche chloro- formique. On sèche la couche chloroformique sur du sulfate de sodium, puis on l'évapore sous pression réduite en obtenant 781 mg du composé désiré sous forme d'huile jaunâtre clair visqueuse (rendement: 100 %). - 26 - 2571052 sans solvant IRv (cnm1): 3440, 2940, 2870, 2800, 1680, 1465 max 1450, 1420, 1310, 1250, 1230, 1100, 750, 700 RMN (CDC13): 0,67 (3H, d, J=6Hz, CHCH3) 0,80 (3H, d, J=6Hz, CHCH3) 0196-2)72 (18H, m, CH2 CH(CH3>2, CH 2-, 0 - - CE 2-c[2 1,27153E, t, J1Hz, COCH2CE3) o 288-3,64 (2E, mi, CNCE2) O 3,90-4>48 (lE, m, CNCH) 4,16 (2H, q, J=7Hz,:C0CH2 4,76-5;00 (1H, m, CH-OI 7,10-7,56 (5H, m, protons aromatiques) (2) (4RS,5SR)-4-(2-méthylpropyl)-5-phényl-3-(3-pipéridino- propyl)-1,3-oxazolidine-2-one On soumet une solution toluénique (12 ml) du composé (633 mg, 1,62 mmole) obtenu selon le paragraphe (1) de cet Exemple, à un chauffage à environ 130 C dans un bain d'huile pour éliminer complètement l'eau présente dans le système. On abaisse la tempé- rature du bain à 100 C et on ajoute de l1isopropYlate d'aluminium (16 mg, 0,08 mmole). On maintient la température du bain à 130 - C pour éliminer par distillation un mélange azéotropique (9 ml, d'éthanol et de toluene (ce qui demande environ une heure). - 27 -2571052 - 27 - Après avoir refroidi, on ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle. On lave la solution tout d'abord avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, puis, avec de la saumure. On sèche la solution résultante sur du sulfate de sodium, puis on l'évapore sous pression réduite en obtenant 558 mg du composé désiré sous forme de cristaux jaunâtre clair (rendement: 100 %). IR 'Mnm51V"j.1):2930, 2800, 2770, 1750, 1490, 1460 max 1440, 1410, 1375, 1345, 1315, 1245, RN(CDC1): 1215, 1170, 1120, 1035, 1010, 755, 695 1RMN (CDC13): 0:44-0t68 (3H, m, CHCH3) 0,68-0,92 (3H, m, CHCH3) 1100-1,26 (3H, m, CH2CH(CH3)2 lr30-1;92 (8H, m, CH 2C N CH2) \-CE 2 2X16-2$52 (6H, m, CH2N CH2 2T88-3,24 (1H, m, o -\NCH o 3/32-3j72 (1H, m, O $-CH 0 H 3;84-4,12 (1H, m, o) O r52 (1H, d, J=8Hzr CH-O) 7333 (5H, m, protons aromatiques) Exemple 3 (4S,5R)-4-(2-méthVlpropyl)-5-phényl-3- (3-pipéridinopropyl)- 1,3-oxazolidine-2-one,fumarate On soumet un mélange de (4S, 5R)-4-(2-méthylpropyl)-5-phényl- 1,3-oxazolidine-2-one (10,97 g, 50 mmoles),chlorhydrate de 1-(3chloropropyl)pipéridine (12,38 g, 62,5 mmoles), carbonate de potassium anhydre en poudre (17,28 g, 125 mmoles) et méthyl éthyl cétone (100 ml) à un chauffage au reflux en agitant pendant 24 heures. Après la fin de la réaction, on refroidit le mélange réactionnel et on élimine par filtration les matières insolubles. - 28 - 2571052 - 28 - O U5 On lave les matières insolubles avec de la méthyl éthyl cétone. On combine la liqueur de lavage et le filtrat et on les concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans du toluène (70 ml). On lave la solution toluénique trois fois avec de l'eau (70 ml), puis on évapore le toluène sous pression réduite. On dissout ensuite le résidu dans de!'éthanol (50 ml), en faisant suivre par l'addition d'acide fumarique (5,80 g, 50 mmoles). On chauffe le mélange résultant pour dissoudre l'acide fumarique. On laisse reposer la solution pendant une nuit à la température ambiante. On recueille par filtration les cristaux ayant précipité, on les lave trois fois avec de l'éthanol (30 ml), puis on les sèche en obtenant des cristaux bruts (19,04 g). On recristallise les cristaux bruts à partir d'eau (70 ml) en obtenant 16,73 g du composé désiré sous forme de cristaux blancs (rendement: 73 %). ' * pt.F: 174-176 C (decompose ^]D: =+12;0o (c 1700, MeOH) IR VKBr(cm-1): 3560, 3450, 2950, 2640, 2350, 1740 max 1725, 1690, 1635, 1540, 1450, 1405, 1240, 1200, 995, 975, 765, 745, 695 Exemple 4 En utilisant des modes opératoires similaires à ceux des Exemples 1 à 3, on obtient les composés indiqués dans le Tableau IV. TABLEAU IV N -C1 2Cl2CH2 N (ci2) 2 2 2'I.-I 2n Composé N R X n Configuration Pt.F ( C) IRv (cm-1) max .I CHCH3 H 5 4RS,5SR 142-144 2930, 2860, 2760, 1730, 1605, 1440, 1415, 1125, (Ex.l) CH (décompose) 1030, 755, 695. (KBr) (Fumarate) 2 Cll H 5 4RS,5RS 157-158 2940, 2860, 2780, 1755, 1605, 1440, 1425, 1230, CH lC3 (Fumarate) 1125, 1035, 1025, 750,.695. (sai solvant) 3 CH Cl Ci3 H 5 4RS,5SR 150,5151,5 2930, 2800, 2770, 1750, 1490, 1460, 1440, 1410, (Ex.2) - 2 CH3 (Fumarate) 1375. 1345, 1315, 1245, 1215, 1170, 1120, 1035, 1010, 755, 695. (KOr) 4- CH H 5 4RS,SRS 137-140 2930, 2810, 2760, 1740, 1435, 1425, 1375, 1315, 2 CH3 (Foearate) 1245, 1170, 1150, 1125, 1115, 1055, 1030, 1000, 935, 755, 750, 695. (KOr) r n 'C-CICH(3 H 5 4S,5R 174-176 2920, 2860, 2790, 2760, 1750, 1460, 1440, 1405, (Ex.3)-C2 Cil3 23 970(decompose) 1360, 1245, 1200, 1160, 1110, 1030, 1000, 755, o 9D (Fumarate) 740, 690. (san solvant) 17 (cltI4,CIICI) TABLEAU IV (suite) R N-C I2CiI 2CH2N CH2) 2 2 2'-1 2n o Composé No. R X n Configuration Pt.F ( C) IRv (c-) max 6 ClH H 5 4R,5S 47-49 2920, 2860, 2790, 2760, 1750, 1460, 1440, 1405, -Cil Ct1l 0 0 (décomposé) 740, 690. (K8r) (cIj12,CCHC13) (Fumarate) 7 -C{ c H 5 4S,5S 160-161 2930, 2760, 1750, 1460, 1440, 1410, 1370, 1340, CI2CcH [H 23 o10,30(fumarate) 1310, 1245, 1210,' 1165, 1130, 1115, 1055, 1030, 3 l d 1 IO3 1005, 750, 690. (sans sc:vamt) (cl 13,CIIC13) 8 CH H 5 4R,5R 160-162 2930, 2760, 1750, 1460, 1440, 1410, 1370, 1340, 2 CH 3 [a 123 10 30 (Fumarate) 1310, 1245, 1210, 1165, 1130, 1115, 1055, 1030, (cit13,CHCI3) 1005, 750, 690. (.sans solvant) C CIi Il 4 4RS,5RS 145-147 2960, 2880, 2790, 1750, 1445, 1420, 1230, 1030, -CIl Cl3 3{{éCH (Fumarate) 755, 700. (sans solvant) CH3 13 CI H 4 4RS,SSR 169-170 2960, 2880, 2790, 1750, 1605, 1450, 1410, 1145, Ci2 CH3 (Fumarate) 1030, 1010, 755, 700. (sans solvant) TABLEAU IV (suite) R X r- N_-Cj Cil 2Ci N (Cii2) n y 2 2 2- 2n Composé N R X n Configuration Pt.F ( C) IRv Max (cm-) _......DTD: 14 CH H 4 4RS,5RS 147-148 2960, 2880, 2790, 1750, 1605, 1450, 1415, 1245, -CiCil.CIt 17 CH H 6 4S,5R 171-173 2920, 2860, 2810, 1755, 1460, 1445, 1410, 1360, -Cil CH(3, -C2 CHi l3 [c]o - 10,70 (décompose) 1025, 1005, 760, 695. !aanssolvant) 3(c1,15,IC1) (Fumarate) 21 -i CHl(Cl 2-CH 5 4RS,SSR 152-153 2950, 2880, 2820, 2780, 1760, 1445, 1420, 1235, C-CiiHCi3 3 (Fumarate) 1220, 1330, 1040, 1010, 755 sanssolvant) 23 CH3 3 - 23 -H CH(C3 3-CH 5 4RS,5SR 142-145 2930, 2860, 2760, 1750, 1605, 1440, 1405, 1120, 2-CH CH(I 3 3 (décompose) 1075, 750. 2 C3 (Fumarate) oN Cn 24 CH c 5129,5 2930, 2760, 1750, 1610, 1510, 1435, 1405, 1250, CI2 Cil3 '(Fumarate) 1170, 1030, 825, 750. (sais solvant) -CI CII3: 29-Cl CH 3 4-F 5 4RS,SSR 140-141 2930, 2850, 2750, 1720, 1605, 1505, 1445, 1410, 2 CH3 (decompose) 1360, 1225, 1150, 1120, 1030, 990, 845, 810, (Fumarate) 755. (K8r) C CH 4-F 5 4RS,SRS 123-125 293È, 2870, 2800, 2770, 1750, 1605, 1510, 1470, -CHI CH( 3'' 2 CH3 (Fumarate) 1445, 1415, 1225, 1155, 1120, 1030, 1005, 830, 760. (sas solvant) 31 Cil 4-Ci 5 4RS,SSR 141-142 2940, 2860, 2820, 2770, 1735, 1605, 1495, 1450, -Cil2CH(C!3 2 C113 (decompose.) 1425, 1370, 1350, 1250, 1235, 1215, 1125, 1090, 3(urae) 1025, 1010, 995, 945, 820, 770. (Kr) (Fumarate) 1025, 1010, 995, 945, 820, 770. (Kûr) TABLEAU IV (suite) R (J1 N-CH CH CiN i2 y 22 2 2.- Zn o Composé N R X n Configuration Pt.F ( C) IRv (m -) max 32 - Cl3 4-C1 5 4RS,5RS - 2940, 2870, 2850, 2810, 2770, 1750, 1600, 1490, -12CCil3 1465, 1440, 1410, 1250, 1120, 1090, 1030, 1005, 820, 750. (sans solvant) W 33 -(Cil) Cil H 5 4RS,5RS 198-201 2920, 2840, 2760, 1740, 1600, 1440, 1415, 1240, 2 2 3 (décomposé) 1120, 1030, 1000, 755, 695. (. sans solvant) (Oxalate) 34 -(CHl) CH3 H 5 4RS,5SR 126-128 2930, 2870, 2770, 1740, 1440, 1410, 1010, 770, 22 23 (Fumarate) 705. (KBr) -(Ci 2) C H 5 4RS,SRS 98-100 2940, 2860, 2770, 1750, 1605, 1450, 1415, 1230, 23 41 -(CH)25 CH3 H 5 4RS,5RS 92-94 2920, 2850, 2770, 1750, 1600, 1450, 1410, 1230, (Fumarate) 1120, 1030, 1010, 755, 695. (sans solvant) 42 -( CH2) 5CH3 H 5 4RS,5SR 121-123 2930, 2850, 2770, 1750, 1605, 1450, 1410, 1120, (Fuaarate) 1035, 760, 700. (sans solvant) J' ei_ c> on - 35 - 2571052 Exemple de Référence 1 2-(1,3-dioxo-2-azaindane-2-yl)-4-méthyl-1phénylpentane-1-one On ajoute du chlorure de thionyle (34,8 ml, 480mmoles) à un mélange d'acide 2-(1,3-dioxo-2-azaindane-2-yl)-4-méthylpentanoique (83,61 g, 320 mmoles) et de benzène (320 ml). On chauffe le mélange résultant au reflux pendant deux heures. On élimine le solvant et le chlorure de thionyle en excès par distillation sous pression réduite, en faisant suivre par l'addition de benzène (320 ml). On élimine le benzène et on ajoute du benzène frais (480 ml) pour former une solution. On ajoute immédiatement à la solution du chlorure d'aluminium anhydre(106,7 g, 800 mmoles) et on agite le mélange à la température ambiante pendant trois heures. On verse le mélange réactionnel dans un bain de glace et d'eau (700 ml). On extrait la couche aqueuse avec du benzène (200 ml). Après avoir lavé tout d'abord avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de la saumure, on sèche la couche organique combinée sur du sulfate de sodium, puis on l'évapore sous pression réduite. On traite le résidu avec de l'éthanol en obtenant des cristaux. On dissout les cris- taux à chaud dans l'éthanol (80 ml) et on y ajoute de l'hexane (160 ml). On recueille par filtration les cristaux ayant précipité et on les lave tout d'abord avec une solution (240 ml) d'un mélange 1:2 d'éthanol et d'hexane, puis avec de l'hexane. On sèche les cristaux à l'air en obtenant 74,6 g du composé désiré sous forme de cristaux blancs (rendement: 73 %). Exemple de référence 2 (lRS,2SR)-2-(1,3-dioxo-2-azaindane-2-yl)-4-méthyl-l- phénylpentane-l-ol- et (l1RS,2RS)-2-(1,3-dioxo-2- azaindane-2-yl)-4-méthyl-1-phénylpentane-1-ol On ajoute du cyanoborohydrure de sodium (177 g, 2,82 moles) trois heures à une solution du composé (141,4 g, 440 mmoles obtenu dans l'Exemple de Référence l dans du chloroforme (660 ml) et de l'acidcacétique (440 ml), en maintenant la température de réaction en-dessous de 30 C. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant trois heures supplémentaires, puis on y ajoute du chloroforme (1 litre) et de l'eau (1, 4 litre). On sépare la couche organique et on la lave deux fois avec de l'eau, une fois avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une fois avec de la saumure. Après l'avoir séchée sur du sulfate de sodium, - 36 - 2571052 on évapore la couche organique sous pression réduite en obtenant des cristaux blancs (142 g). On charge ensuite les cristaux sur une colonne chromatographique de gel de silice (gel de silice: 2,8 kg, solvant: benzène) en obtenant tout d'abord 94,3 g de l'isomère (1 RS, 2SR) sous forme de cristaux blancs (rendement: 66 %), puis 48,4 g de l'isomère (1RS, 2RS) sous forme de cristaux blancs (rendement: 34 %). Exemple de référence 3 (lRS,2RS)-2-(1,3-dioxo-2-azaindane-2-yl)-4-méthyl-1- phénylpentane-l-ol On ajoute de l'isopropylate d'aluminium (125,6 g, 615 mmoles) à une suspension de 2-(1,3-dioxo-2-azaindane-2-yl)-4-méthyl-1- phénylpentane-l-one (72,3 g, 225 mmoles)dans de l'isopropanol (1.00Oml). On chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures 1/2. On élimine l'isopropanol par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle (800 ml) et en outre une solution aqueuse de sulfate de sodium. On décante la couche organique résultante et on lave le résidu deux fois avec de l'acétate d'éthyle (200 ml). On lave la couche organique combinée avec de la saumure. On sèche la solution organique et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On recristallise deux fois le résidu à partir de benzène en obtenant 29, 3 g du composé désiré sous forme de cristaux blancs (rendement: 40 %). Exemple de Référence 4 (1RS,2SR)-2-amino-4-méthyl-1-phénylpentane-1-ol On dissout le (1RS,2SR)-2-(1,3-dioxo-2-azaindane-2-yl)-4- méthyl-l-phénylpentane-l-ol (80,0 g, 247 mmoles) en chauffant (à 50 C) dans de l'éthanol (800 ml), en faisant suivre par l'addition d'un mélange d'hydrate d'hydrazine à 85 % (19,0 ml) dans de l'éthanol (200 ml). On chauffe le mélange résultant au reflux pendant trois heures, et après refroidissement, on le refroidit à la glace et on ajoute de l'acide chlorhydrique 4N (700 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On élimine les matières insolubles par filtration sur de la cellite, puis on les laves avec de l'acide chlorhydrique 4N (140 ml) On ajoute la liqueur de lavage au filtrat et on condense la solution sous pression réduite pour chasser l'éthanol. On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium 6N (570 ml) en refroidissant à la glace et on extrait le mélange trois fois avec du chloroforme. - 37 - 2571052 Aprèsl'avoir séchée sur du sulfate de sodium, on évapore la couche organique en obtenant 43,2 g du composé désiré sous forme de cristaux blancs (rendement: 91 %). Exemple de référence 5 4-méthyl-1-(4-méthylphényl) -2-(1,3-dioxo-2azaindane -2-vl)pentane-1-one On mélange intimement du 2-bromo-4-méthyl-1q4-méthylphényl) pentane-l-one (13,5 g, 50 mmoles) et du phtalimide potassique (9,26 g, 50 mmoles) et on les chauffe à 160 C pendant deux heures. Apres avoir refroidi, on ajoute au mélange réactionnel de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de l'eau (50 ml). On sépare la couche orga- nique résultante et on la lave avec de la saumure. Puis on sèche la solution organique sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous pression réduite. On cristallise le résidu par traitement avec de l'hexane et on recristallise les cristaux résultant à partir d'hexane en obtenant 12,2 g du composé désiré sous forme de cristaux blancs (rendement: 73 %). Exemple de référence 6 (lRS,2RS)-2-amino-1-phénylheptane-1-ol On ajoute de l'anhydride acétique (10 ml) à du (lRS, 2SR)-2- amino-1-phénylheptane-1-ol 14,15 g, 20 mmoles) et on chauffe le mélange à 70 C pendant dix minutes. Après l'avoir refroidi, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau (100 ml) à laquelle on ajoute du chloroforme, et on fait suivre par l'addition graduelle d'une solution aaueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait avec du chloroforme la solution ainsi rendue basique et on sèche l'extrait On élimine le solvant par distillation sous pression réduite en obtenant une huile incolore. On refroidit l'huile à la glace, et l'on fait suivre par l'addition de chlorure de thionyle(20 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 20 minutes. On ajoute de l'eau (30 ml) en quantités limitées avec précaution et on chauffe le mélange au reflux pendant deux heures. On refroidit le mélange, puis on y ajoute de l'eau.Consécutivement au lavage du mélange avec de l'éther, on sépare la couche aqueuse résultante et on la rend basique avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium; On extrait le mélange trois fois avec du chloroforme et on le sèche. On évapore la solution organique sous pression réduite en obtenant des cristaux blancs. On recristallise les cristaux à partir d'hexane en obtenant 2,73 g - 38 - 2571052 du composé désiré sous forme de cristaux blancs. (Rendement: 66 %). Exemple de Référence 7 (1RS,2SR)-2-amino-I-(4-méthoxyphényl)-4-méthylpentane-1-ol On soumet la 2-hydroxyimino-1-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl- pentane-l-one (8,72 g, 37,1 mmoles) à une dissolution dans de l'acide acétique (88 ml). On ajoute à la solution du palladium sur charbon à 5 % (0,87 g) et on hydrogène catalytiquement le réactif à la pression normale et à 80 C jusqu'à ce que l'hydrogène soit absorbé en une quantité molaire de trois fois celle du réactif. Apres élimination du catalyseur par filtration, on élimine l'acide acétique sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acide chlorydrique iN (80 ml). On lave la solution deux fois avec de l'éther (30 ml) et on rend basique la couche aqueuse avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20%. On extrait la couche aqueuse ainsi traitée trois fois avec du chloroforme et on combine les extraits, puis on les lave une fois avec de la saumure. On sèche l'extrait résultant sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite en obtenant des cristaux jaunâtre clair (6,80 g). On recristallise les cristaux à partir de benzène et d'hexane en obtenant 5, 24 g du composé désiré sous forme de cristaux blancs (rendement: 63 %). Exemple de Référence 8 (1RS,2SR)-4-méthyl-l-phényl-2-(3pipéridinopropylamino) pentane-l-ol.chlorhydrate On fait fondre ensemble un mélange de (1RS,2SR)-2-amino-4- méthyl-l-phénylpentane-l-ol (40,6 g, 210 mmoles) et de 1-(3-chloro- propyl)pipéridine (34,0 g, 210 mmoles) à 50 - 70 C dans une atmosphère d'azote. Puis on chauffe le mélange sur un bain d'huile _ à 110 - 120 C pendant trois heures. Après l'avoir refroidi, on dissout le mélange réactionnel en le chauffant dans de l'éthanol (750 ml) en faisant suivre par l'addition acide chlorhydrique concentré (17 ml). On refroidit le mélange et on recueille par filtration les cristaux ayant précipité. On met de nouveau en suspension les cristaux dans de l'éthanol (1200)ml et on chauffe au reflux pendant une heure. On refroidit le mélange et on recueille par filtration les cristaux résultants, on les lave, puis on les sèche en obtenant 58,8 g du composé désiré sous forme - 39 - de cristaux blanc [rendement: 72 %, Pt.F.: 268-270 C (décom- posé)]. On effectue la synthèse des amino-alcools utiles comme composés de départ pour les composés de l'invention, par l'uti- lisation combinée des procédés illustrés par les exemples de référence (Procédé A: Exemples de Référence 1, 2, 4 et 8; Procédé B: Exemples de Référence 6 et 8; Procédé C: Exemples de Référence 7 et 8; Procédé D: Exemples de Référence 5, 3, 4 et 8; et Procédé E: Exemples de Référence 5, 2, 4 et 8). Les composés de départ ainsi obtenus sont indiqués dans le Tableau V. TABLEAU V X OH NHCH2CH2N (Ci{2)n 2HC1 R X n Configuration Pt.F ( C) Procédé CHi- -CH CH 3,, -CH2CH 5 (décompose)Ao C H H 4R -CH CH Cil3 (6e. TABLEAU V (suite) X OH NilC Cil2 CHII 2N 'CI) 2H1C1 2 2 2 2 n R R X n Configuration PtF ( C) Procédé CH cl2CH 2 CH, 3 C H3 -Ci2 Cil X OH NCH2C 2C 2N CI2)n - 2C2 R X n Configuration Pt.F ( C) Procédé -(Cil2)5CH3 H 5 lRS,2RS 231 - 234 (decompose) A -(CH2)2C113 H 5 lRS,2SR 259 - 261 (dècornpose) A -(CH2)CH3 H 5 lRS,2RS 223 - 227 (decoInpose) A -(Cil2)3CH3 il 5 lRS,2SR 257 - 258 (décoInposé) A -(CH23 CH3 H 5 lRS,2RS 232 - 235 (décompose.) A -C2)3sCH3 (C112)4CH3H 5 lRS,2SR 261 - 262 (decomposé) A (Cil2)2 Cl'3 - tn -(CH2)4CH3' _ 43 - 2571052 Exemple de Référence 9 (4S,5R)-4-(2-méthylpropyl)-5-phényl-1,3oxazolidine-2-one On dissout du (1R,2S)-2-amino-4-méthyl-1-phénylpentane1-ol (96,64 g, 0,5 mmole) dans du chloroforme (800 ml), en faisant suivre par l'addition d'eau (400 ml), et on refroidit le mélange à la glace. On ajoute du chlorocarbonate d'éthyle (47,5 ml) goutte à goutte en agitant à une température inférieure à 10 C. On ajoute goutte à goutte du chlorocarbonate d'éthyle supplémentaire (47,5 ml) et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 7,5 N (150 ml) à la même température cue celle mentionnée ci-dessus. On termine ces additions goutte à goutte simultanément. On poursuit l'agitation du mélange résultant à la même température pendant 30 minutes supplémentaires. On sépare une couche organique et on extrait une couche aqueuse avec du chloroforme (80 ml). On sèche la couche organique combine sur du sulfate de sodium, puis on l'évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans du toluène (1, 5 1), puis on élimine 200 ml du toluène par distillation. On ajoute de l'isopropylate d'aluminium (2,0 g) et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure. On élimine 800 ml du toluène par distillation pouréliminer les alcools sous produits. On ajoute du n-hexane (600 ml) au résidu en agitant et on laisse reposer la solution pendant une nuit. On recueille par filtration les cristaux blancs précipités et on les lave deux fois avec un mélange de solvant 1:1 (300 ml) de toluène et n-hexane,puis une fois avec du n-hexane (300 ml.).On sèche les cristaux en obtenant 104,5g du composé désiré (rendement: 95 %). 44 - 2571052 pt.F.: 163-164 C úL]i25: -137,4 (c 1 016,CHC13) D 3 IR NKBr (cm-1): 3260, 2960, 2945, 1750, 1735, 1350 max 1250, 1220, 1050, 995, 975, 950, 740 725, 695 NMR (CDC13)6: 0,79 (3H, d, J=6Hz, CH3) 0181 (3H, d, J=6Hz, CH3) 0X90-1)70 (3H, m, CH2CH(CH3)2) 3,96-4r28 (1H, CNHCH) ,70 (1H, d, J=8Hz, PhCH) 6,87 (1H, large s, NH) 7,32 (5H, m, protons aromatiques) L'invention étant airsi décrite, il apparaîtra pour les spécialistes du secteur technique considéré que l'on peut apporter à l'invention de nombreuses variantes et modifications sans toutefois s'écarter de son cadre et de son esprit. - 45 - 2571052 REVENDICATIONS 1. Dérivé de 1,3-oxazolidine-2-one représenté par la formule suivante: R Xo dans laquelle Y est un atome d'halogène ou un groupe trichloro- méthyloxy; et à convertir éventuellement le produit réactionnel en l'un de ses sels d'addition d'acide. 4 46 - - 46 - 2571052 3. Procédé de préparation d'un dérivé de 1,3-oxazolidine-2- one représenté par la formule suivante: q R x -N-CH2CH2CH2-N OR1 dans laquelle R, R1, X et n sont définis comme spécifié ci-dessus; à chauffer le composé cité en dernier lieu en présence d'une base afin de le cycliser; et éventuellement à convertir le produit de réaction en l'un de ses sels d'addition d'acide. 4. Procédé de préparation d'un dérivé de 1,3-oxazolidine-2- one représenté par la formule suivante: O N-CH2CH2CH2-N (CH2) n Yu - 47 - Z'571052 dans laquelle R est un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 3 à 8 atomes de carbone, X est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur et n est un nombre entier de 4 à 6, ou l'un de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir, en présence de carbonate de potassium ou de carbonate de sodium, un composé représenté par la formule suivante: R X o NH dans laquelle R et X sont définis comme spécifié ci-dessus, avec un composé représenté par la formule suivante: Z-CH2CH2CH2-N (CH2) dans laquelle Z est un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy, mésyloxy ou acétoxy et n est défini comme spécifié ci-dessus; et éventuellement à convertir le produit réactionnel en l'un de ses sels d'addition d'acide. 5. Agent bloquant de l'acide glutamique chez l'Homme et les animaux, caractérisé en ce qu'il comprend un dérivé ou sel selon la revendication 1 ou 2. 6. Agent de relaxation musculaire névraxiale chez l'Homme et les animaux, caractérisé en ce qu'il comprend un dérivé ou sel selon la revendication 1 ou 2.