FR 2564838 A1 19851129 FR 8408273 A 19840525 Procédé de déalkylation des alcaloïdes et intermédiaires. La thébaine, alcaloïde extrait du pavot ou de l'opium ne pré- sente pas de propriétés utilisables en thérapeutique par suite de sa toxicité extrêmement élevée. Par contre, par une série de réactions chimiques, il est pos- sible de transformer la thébaïne en diverses substances possédant d'intéressantes propriétés thérapeutiques principalement des propriétés analgésiques et/ou antagonistes des opiacés. Parmi ces substances, on peut citer les composés de formule: HO / 1 5 N--R à savoir 2 la naloxone R =-CH2CH CH2 2 = la naltrexone R1 = -CH2--- R2 = 0 la nalbuphine R = -CH2- R2 = --- OH le nalméfène Rl = -CH2---- R2 = CH2 qui sont tous des dérivés de 14-hydroxy-morphinane. Ces composés comportant sur l'atome d'azote un substituant dif- férent de celui porté par la thébaine (groupe méthyle), il apparaît que la déméthylation de l'amine tertiaire de la thébaine constitue une étape obligatoire de toutes ces synthèses. La déméthylation de la thébaine, avant toute autre transforma- tion, peut gtre réalisée avec de faibles rendements dus à l'instabi- lité du produit de départ et surtout à celle du produit déméthylé obtenu. Aussi, ce procédé est inutilisable industriellement. La thébaine peut par contre être transformée, par des procédés connus, en dérivés 14-hydroxylés: I - -.N CH3 OH désignés sous le nom de 14-hydroxy-dihydro-codéinone ou encore oxyco- done lorsque R= CH3 et sous le nom de 14-hydroxy-dihydromorphinone ou oxymorphone lorsque R = H. C'est à partir de ces molécules que sera effectuée la déméthy- lation de l'azote. Toutefois, pour éviter des réactions indésirables, il est nécessaire que le ou les hydroxyles présents dans la molécule soient protégés. Le plus souvent, on formera l'ester correspondant par action de l'anhydride acétique. Le groupe 14-acétoxy provoque alors un encombrement stérique important qui limite considérablement les possi- bilités de déméthylation. C'est pour cette raison que différents réactifs proposés pour la déméthylation d'alcaloïdes, notamment en série morphinique, ne don- nent avec les 14-hydroxymorphinanes que des rendements médiocres néces- sitant des séparations laborieuses pour isoler le composé déméthylé. C'est le cas particulier du chloroformiate de phényle, du chloroformiate de trichloroéthyle et du chloroformiate d'alpha-chloro- éthyle. Dans le cas des 14-hydroxymorphinanes, seuls deux réactifs ont été utilisés à ce jour. Il s'agit tout d'abord du bromure de cyanogène mentionné par J. VON BRAUN Berichte 47, 2312, (1914) en série morphi- nique et utilisés par M. LEWENSTEIN brevet US n 3 254 088 en série 14hydroxymorphinique. Ce réactif fournit des rendements de l'ordre de 70 % en produit déméthylé. Il est extremement toxique et son emploi industriel exige de très grandes précautions d'utilisation. Il s'agit ensuite du chloroformiate de vinyle proposé par R. 0LOFSON (brevets US n'. 3 905 981 et 4 141 897). Avec ce réactif, le rendement en produit déméthylé varie de 70 à 85 %. Ce réactif présente au plan industriel deux inconvénients importants: son insta- bilité conduisant à des rendements variables d'une part, sa préparation délicate entraînant un coût élevé d'autre part. Selon la présente invention, il a été trouvé que d'une façon surprenante, on peut procéder à la déméthylation de l'azote des 14- hydroxymorphinanes en utilisant comme réactif le chloroformiate d'éthy- le. Ce réactif a déjà été utilisé en tant qu'agent de N-déméthy- lation d'alcaloïdes. Dès 1921, J. GADAMER et F. KNOCH, Arch. Phar. 259, 158, (1921) étudiant l'action du chloroformiate d'éthyle sur des alcaloïdes N-méthylés concluaient que la morphine, la codéine et l'hé- roine n'tétaient pas clivés. Plus récemment, E. JUCKER et A. LINDENMANN (brevet suisse n 442 318) et G. KRAISS et K. NADOR (Tetrahedron Letters I, 57-58, 1971) ont mentionné l'utilisation du chloroformiate d'éthyle comme agent de déméthylation de l'azote de dérivés de la famille du tropane. Les rendements obtenus sont assez peu élevés. M. ABDEL-MONEN et P. PORTOGHESE, J. Med. Chem. 15 (2), 208-210, (1972) ont déméthylé la morphine et la codéine par action du chloro- formiate d'éthyle avec des rendements de l'ordre de 40 %. De même, K. RICE et E. MAY, J. heterocyclic Chem. 14, 665, (1977) arrivent à la meme conclusion. Enfin, M. SCHWARTZ et R. WALLACE, J. Med. Chem. 24, 1525-1528, (1981) font agir le chloroformiate d'éthyle sur la codéine pour former la Néthoxycarbonyl-codéine qui sera soumise à toute une série de réactions en vue de sa transformation en dérivé 14-hydroxymorphinane, lequel sera hydrolysé à ce moment en dérivé N-nor correspondant. Compte tenu des difficultés connues pour la déméthylation des 14hydroxymorphinanes exposées précédemment, aucun de ces documents ne pouvaient laisser espérer des résultats favorables en utilisant le chloroformiate d'éthyle pour déméthyler l'oxycodone ou l'oxymorphone. Pourtant, d'une façon tout à fait inattendue, les résultats obtenus avec le chloroformiate d'éthyle montrent la supériorité de ce réactif sur ceux utilisés à ce jour. Selon le procédé, objet de la présente invention, on forme le dérivé Néthoxycarbonyl par action du chloroformiate d'éthyle en excès sur le dérivé à déméthyler en présence de carbonate de potassium et au sein d'un solvant de préférence le dichlorométhane ou le chloro- forme au reflux. Les dérivés N-éthoxycarbony]edes 14-acétoxy-dihydro- nor-codéinone et nor-morphinone sont nouveaux et constituent des intermédiaires clés du présent procédé; ils font à ce titre partie de l'invention. Le procédé de l'invention est illustré par le schéma ciaprès: O i --.I- Cl CO - O CH2 CH3 % N -CH3, 0 O- C -CH3 3 O t N - C - C2H5- { o0 C -CH3 O.' W 'R' CH ou COCH (2) 3 3 R O (3) H | > OH- O R = CH3 ou H L'hydrolyse du carbamate est effectuée en milieu acide fort, particulièrement par l'acide sulfurique de concentration comprise entre 5 et 10 N. De préférence, on utilise un mélange acide acétique- acide sulfurique au reflux, mélange qui produit moins de dégradations que l'acide sulfurique seul. L'hydrolyse du carbamate s'accompagne de la saponification du ou des esters acétiques présents dans la molécule. L'exemple suivant non limitatif permettra de mieux comprendre l'invention. A) N-éthoxycarbonyl 14 - acétoxydihydronorcodéinone. (2) R'= CH3 On chauffe au reflux pendant 21 heures, le mélange de 28 g d'acé- tyl-14 oxycodone [(1) R = CH33, 12,5 g de carbonate de potassium et ml de chloroformiate d'éthyle dans 30 ml de chloroforme. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec ml d'eau. On sépare la phase aqueuse que l'on réextrait 2 fois avec ml de chloroforme. on réunit les extraits chloroformiques et on évapore à siccité. On obtient une huile brunâtre utilisée telle quelle pour l'opération suivante. Eventuellement, on peut préparer un échantillon analytique du produit en dissolvant l'huile dans le méthanol à reflux. Par refroi- dissement, il se sépare des cristaux qu'on essore, lave avec de l'éther - isopropylique. Après séchage, F: 146-147 C Chromatographie en couche mince: I seule tâche (Benzene-Acétone, 70-30 vol/vol). Analyse élémentaire: Calculée: C: 63,60 H: 6,07 N: 3,37 Trouvée: C: 63,61 H: 6,04 N: 3,28 B) Noroxycodone (3) R = CH3 On reprend l'huile obtenue cidessus dans 30 ml d'acide acétique puis on ajoute le mélange de 20 ml d'acide sulfurique 36 N et 140 ml d'eau. On chauffe au reflux pendant 21 heures. Apres refroidissement, on amène le pH du mélange réactionnel à I1 par addition d'une solution de soude à 30 % en refroidissant pour maintenir la température du mé- id. lange à 25 C environ. On ajoute 100 ml de chloroforme, refroidit à 0 C et filtre en présence d'adjuvant de filtration. On lave le gâteau 2 fois avec]00 ml de chloroforme. On décante le chloroforme et extrait la phase aqueuse 3 fois avec 100 ml de chloroforme. On réunit les ex- traits chloroformiques et Évapore à siccité sous vide. Le résidu solide est repris dans le mélange de 15 ml d'acide acétique et 150 ml d'eau. On dissout le solide par chauffage à 35-40 C puis on alcalinise la solution par addition d'ammoniaque en refroidis- sant à 20 C. On essore le solide, lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et sèche à l'étuve à 80 C. On obtient 21,6 g de noroxycodone. F: 160 C (avec décomposition). Rendement 92 % pour l'ensemble des 2 étapes. Ce produit est en tout point identique avec un échantillon au-. thentique de noroxycodone. Le procédé suivant l'invention donne donc des résultats particu- lièrement avantageux. Afin de montrer la supériorité de ce procédé, on a répété l'opé- ration décrite au paragraphe A) de l'exemple, c'est-à-dire, la forma- tion du carbamate en faisant varier la nature du chloroformiate utilisé. Dans chaque cas, on a déterminé, par extraction par l'acide chlorhydrique dilué, la quantité de produit de départ non transformé en carbamate. Les résultats obtenus figurent dans le tableau 1 ci-après: TABLEAU 1 Chloroformiate utilisé Oxycodone non transformé en carbamate % Chloroformiate d'éthyle 4 C1 COO C2H5 Chloroformiate de trichloroéthyle 40 C1 COO CH2 - C13 Chloroformiate de alpha-chloro- éthyle Cl COO CH - CH3 26 Cl Chloroformiate d'allyle 30 C1 COO CH2 CH = CH Chloroformiate de vinyle 7 C1 COO CH = CH2 Chloroformiate de méthyle 13 C1 COO CH3 Ces résultats montrent clairement que lors de la réaction d'un 14hydroxymorphinane avec un chloroformiate pour former le carbamate correspondant, c'est le chloroformiate d'éthyle qui donne le meilleur taux de transformation. Ce taux de transformation est suffisamment élevé pour ne pas nécessiter de purification du carbamate avant hydrolyse acide. Celle-ci conduit directement et avec un rendement élevé à un produit pur après une seule cristallisation. De plus, le procédé selon l'invention présente les avantages suivants: - utilisation d'un réactif, le chloroformiate d'éthyle, parfai- tement stable, ce qui permet, entre autre, l'obtention de rendements reproductibles; - utilisation d'un réactif moins toxique que ceux utilisés jus- qu'à ce jour, à savoir le bromure de cyanogène et le chloroformiate de vinyle; - utilisation d'un réactif peu couteux du fait de sa facilité de préparation. - 9. RE V E N D I C A T I ONS 1. Procédé de déalkylation des alcaloïdes 14-hydroxymorphinanes, caractérisé en ce qu'il consiste à: I) faire réagir le dérivé 14hydroxylé de formule RO Y N - CH3 \/E 1 - C - CH3 0 / 0 dans laquelle R est CH3 ou l'hydrogène avec du chloroformiate d'éthyle en excès en présence de carbonate de potassium et au sein d'un solvant, 2) à soumettre le carbamate ainsi obtenu de formule: R'O O \v K v _ Nu - C - OCgH5 (2) j J O - C - CHi3 O O dans laquelle R' est CH ou COCH à un hydrolyse en milieu acide fort 3 3 pour obtenir le dérivé déalkylé correspondant de formule R O I (3) o -Or O dans laquelle R est CH3 ou l'hydrogène. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la première étape est réalisée dans du dichlorométhane ou du chloroforme au reflux. 3. Procédé selon l'une des revendications I ou 2, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée à liaide d'acide sulfurique. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée à l'aide d'un mélange acide acétique- acide sulfurique au reflux. 5. A titre de produits intermédiaires utiles dans le procédé selon l'une quelconque des revendications I à 4, les dérivés N-éthoxycarbony- le des 14-acétoxy-dihydro-norcodéinone et normorphinone de formule: R'O o --N - C - OC2H5 0 C -CH3 ilCH (2) dans laquelle R'est CH, ou COCH3.