FR 2566407 A1 19851227 FR 8409961 A 19840625 1 2 2566407 La présente invention, de l'isoxazoloquinoléinone, concerne de nouveaux dérivés de l'isoxazoloquinoléinone, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I: /1i 0 NII R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluoromithyle et R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, ou ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou par un atome d'halogène. Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de preference, un radical méthyle ou éthyle; le terme radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical isopropyle ou isobutyle; le terme radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy. Lorsque R1 représente un radical phényle substitué, le radical phényle peut être plurisubstitué ou, de préférence, monosubstitué et les substituants peuvent être en position 3-4, 2 ou 3 par exemple, et de preférence, en position 4; le terme atome d'halogène désigne, par exemple, un atome d'iode ou de fluor, mais de préférence, de chlore ou de brome. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant a la formule I ci-dessus, caractérisés en ce que dans ladite formule R représente un atome d'hydrogène ou de chlore. Parmi ceux-ci, on peut citer tout particulièrement la 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3(2H)-one. On peut citer également: - la 2-(4-chlorophényl) isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3(2H)-one, et - la 2-(4-méthoxyphényl) isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3(2H)-one. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule I ci-dessus caractérisé en ce que 401l'on fait réagir un dérivé de formule (II) 2 2566407 x 0 R N.C-OAlk R N (II) dans laquelle Alk représente un radical méthyle, éthyle ou propyle, X représente un atome de chlore ou de brome, et R a la signification déjà indiquée avec un dérivé de l'hydroxylamine de formule (III) HO-NH R (III) dans laquelle R' a la signification déjà indiquée pour les substitutions optionnelles du radical phényle, pour obtenir un dérivé de formule (I) que l'on isole. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisée en ce que - Alk représente un radical éthyle - X représente un atome de chloreo La réaction du dérivé de formule XI avec l'hydroxylamine de formule III a lieu de préférence dans un milieu alcalin, tel que l'hydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne. Les produits de formule II sont des produits connus. Les dérivés de formule III sont également connus ou peuvent être préparés comme indiqué dans Organique Synthèse Vol I p.445 ou dans JoA.C.S. (1956) 78 p.336. Les dérivés objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment d'une remarquable affinité pour les récepteurs des benzodiazépines. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de l'isoxazolo quinoléinone à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés de l'isoxazoloquinoléinone tels que définis par la formule I. Parmi ceux-ci, on retient notament ceux répondant à la formule I, dans 351aquelle R représente un atome d'hydrogène ou de chlore. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement la 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléin-3 (2H)-one. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des états anxieux tels que l'anxiété chronique, associée 400ou non à de l'insomnie ou à des troubles du comportement, de l'angoisse chez l'adulte ou l'enfant, ou en complément, lors des traitements par 3 2566407 neuroleptiques ou antidépresseurs dans les états psychotiques ou dépressifs. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple de-1 mg à 500 mg par jouro Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple i peut être administre à la dose quotidienne de 2 mg 2 200 mg, par exemple pour le traitement de l'anxiété chronique, soit environ de 0,03 mg. 3 mg par kilogramme de poids corporel. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité, à titre de principe actifo A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées a la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides.ou 151liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, elles sont préparées selon les méthodes usuelleso Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés a des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnesium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. Exemple 1: (2phényl isoxazolo (4D$c) quincléin-3 (2H) one On ajoute goutte a goutte 2 O c, sous agitation et atmosphere inerte une solution de 9 g de Nophénylhydroxylamine décrite dans Organique Synthès Vol I po445 à une suspension de 3,85 g d hydrure de sodium à 50 % dans cm3 de tétrahydrofuranne, laisse sous agitation à 50c pendant 30 mn, ajoute à O c 18,8 g de 4-chloro 3-quinoline carboxylate d'éthyle dans 100 cm3 de tetrahydrofururanne et laisse sous agitation pendant 16 heures à température ambiantes On concentre sous pression réduite, reprend le résidu dans de la glace, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche, concentre, purifie par chromatographie sur silice (Eluant: acetate d'éthyle), et récupère 1,2 g du produit attendu (-correspondant a la 3ème fraction éluée) F - 163 c après recristal-lisation dans l 'éther isopropyliqueo 4 2566407 Analyse pour C16HloN202 = 262,269 Calculé C% 732,27 H% 3s84 N% 10968 Trouve 72,9 3=8 10,5 Exemple 2 On a préparé des comprimés répondant à la formule - 2ophênyl isoxazolo (4, 5-c) quinoléin-3(2H)one..........000000000 10 mg; - Excipient q. s. pour un comprima terminé à.......... 100 mgo (Détail de l'exicipient: lactose2 amidons talcs stearate de magnésium). Etude pharmacalogique 1) Affinité pour les récepteurs des benzodiazépines La technique est inspirée de celle de Môhler et Okada Sciences Vol 198 p.849-851 (1977). On homogénéise au vingtième (poids/volume) dans le sucrose 0=32 M, les cortex prélevés sur des cerveaux de rats males pesant 150 9 en moyenne. Apres centrifugation de l'howogénat à 1000 g pendant 10 minutes à 0 C, le surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 20 minutes 40 Co Le culot est mis en suspension dans 20 voluies de tampon Tris HC1 50mM pH 724 et centrigué à 30 000 g pendant 20 minutes à 40Co Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 50 ml de tampon Krebs Tris HCI pH 7,40 On fait ensuite incuber pendant 30 minutes à O C, 2 ml de suspension en présence de 3H diazepam à la concentration 10 9M: i) seule, ii) avec des concentrations croissantes du produit a tester ou, iii) pour déterminer la fixation non spécifiques avec du diazepami non radioactif à la concentration 10-6Me Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par deux fois 5 ml de tampon Krebs Tris HC1 pH 7,4 a 0 C. La radioactivité des filtres est meisures par scintillation liquide. L'activité du produit est exprimée en GCo I. 50: concentration inhibant 50 % de la liaison spécifique de3H diazepamo. Le résultat obtenu est le suivant I Produit de l'exemple! - C. I. 50 en nM l I -1 i 120 2) Etude de la toxicité aiguë On a évalué les doses létales DL0 des différents composés testés apres administration par voie orale chez la souriso On appelle DL0 la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Le résultat obtenu est le suivant: I Produit de I DL0 l I l 1'exemple I en mg/kg I I 1 I > 400 I 6 2566407 REVENDICATIONS 1) Les dérivés de l'isoxazolo quinoléinone caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I Rl 0N/ I R N dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle et R1 représente un radical phényle éventuellement substitue par un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou par un atome d'halogène. 2) Les dérivés tels que définis par la formule I de la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou de chlore. 3) La 2-phényl isoxazolo (4,5-c) quinoléino3(2H)-one.o 4) Procédé de préparation des dérivés de lVisoxazolo quinoléinone tels que définis par la formule I de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (II) X o R N È( dans laquelle Alk représente un radical méthyle, éthyle ou propyle, X représente un atome de chlore ou de brome, et R a la signification déjà indiquée avec un dérivé de l'hydroxylamine de formule (III) R' HO-NH l'on isole. ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'isoxazoloquinoliinone, tels que définis par la formule I de 7 2566407 la revendication 1. 6) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de 1'isoxazoloquinoléinone, tels que définis dans l'une des revendications 2 ou 3. 7) Compositions pharnmaceutiques- caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif,'l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 5 ou 6.