FR 2565822 A1 19851220 FR 8508850 A 19850610 NOUVELLE FORME GALENIQUE RETARD La présente invention concerne des formes à libération contr8ôlée d'agents pharmacologiques et en particulier des formes de dispersion solide de ces agents donnant une libération prolongée de]l'agent en milieu aqueux. Jusqu'à maintenant, en incorporant un agent actif à une dispersion solide ou à une solution on a réalisé une libération accélérée: on connaît par exemple des formes de dispersion solide de médicaments et par exemple celle de la demande de brevet allemand n".2. 549.740, qui décrit des dispersions solides de griséofulvine dans le polyéthylène glycol. La faible vitesse de dissolution et par conséquent (voir page 11, lignes 4-5) la faible biodisponibilité de la griséofulvine ont été augmentées par la préparation d'une dispersion solide de griséofulvine dans le polyéthylène glycol. Dans la formule de médicament spécifiquement décrite, qui est un comprimé, il a fallu ajouter un désintégrant aux granulés de la dispersion solide car il est apparu que la vitesse de dissolution de la griséofulvine, qui avait été fortement augmentée, diminuait de nouveau. La pression appliquée lors de la fabrication des comprimés conduisait à une cohésion considérable entre les particules du comprimé par suite de la forte cohésion entre les molécules de polyéthylène glycol. On a ajouté le désintégrant, de la polyvinylpyrrolidone réticulée, pour pouvoir reformer les particules de granulé original du comprimé, dans lequel la griséofulvine était présente sous une forme plus rapidement soluble. Au contact avec un milieu aqueux, le polyéthylène glycol soluble dans l'eau est extrait du granulé par diffusion, la griséofulvine finement divisée étant mise en situation de se dissoudre rapidement. Suivant le brevet allemand 2.546.577, on ob- tient une augmentation de la vitesse de dissolution et de la résorption des sels de dérivés d'ergotamine difficile- ment solubles dans]'eau, (en particulier, de méthanesul- fonate de dihydroergotamine, de méthanesulfonate de dihy- droergocristine, de méthanesulfonate de dihydroergocrypti- ne et de méthanesulfonate de dihydroergocornine) lorsque les sels sont présents dans des solutions solides dans des polyalkylène glycols et en particulier, dans de la polyvi- nylpyrrolidone ayant un poids moléculaire supérieur à 10.000. Les médicaments mentionnés ont, sous la forme de méthanesulfonates, une solubilité dans l'eau supérieure à 0,01% et, sous cet aspect, ils se distinguent des agents actifs utilisés, selon l'invention. Suivant la demande de brevet européen no 78.430, on obtient une augmentation de la vitesse de dissolution et un maintien de la résorption de dihydropyridines, en particulier de la nifédipine et de la nimodipine, en dissolvant ces agents en même temps que de la polyvinylpyrrolidone ayant par exemple, un poids moléculaire de 25.000, dans une petite quantité d'un solvant organique liquide, de telle sorte qu'il y ait tout juste dissolution des particules solides, après quoi, on mélange cette solution et on la granule avec des excipients solides ayant une grande capacité d'absorption, ce qui conduit à l'évaporation du solvant organique. Le médicament est présent dans la polyvinylpyrrolidone solide à l'état dissout et présente, lorsqu'il entre en contact avec un milieu aqueux, une vitesse de dissolution augmentée. Ces deux caractéristiques distinguent ces produits connus des compositions de la présente invention. Selon le brevet canadien n 987.588, on obtient une augmentation de la vitesse de dissolution et de la biodisponibilité de médicaments difficilement solubles dans l'eau lorsque ceux-ci sont présents sous forme de dispersions solides dans des polyéthylène, glycols et dans d'autres substances servant de matrices hydrosolubles, par exemple le pentaérythritol, le têtraacé- tate de pentaérythritol ou l'acide citrique. Les médicaments connus tels que digitoxine, 17-méthyltestostérone, acétate de prednisolone et acétate d'hydrocortisone sont présents à des concentrations allant jusqu'à 5% de la matrice, donnant ainsi des dispersions qui sont différentes des dispersions selon la présente invention. Le médicament griséofulvine a, ainsi qu'on l'a indiqué cidessus, une solubilité dans l'eau supérieure à 0,01% et diffère par conséquent. des agents actifs employés selon l'invention. La demanderesse a découvert que si ces dispersions solides d'agents à activité pharmacologique, pratiquement insolubles dans l'eau, sont employées dans une matrice de ce genre, on n'observe pas l'augmentation significative attendue de la vitesse de dissolution dans un milieu aqueux. Au lieu de cela, on obtient une diminution, sans perte de la biodisponibilité de la substance. La demanderesse a découvert en outre que la diminution de la vitesse de dissolution peut être attribuée à une forme cristalline cohérente du médicament, désignée ci-après sous le nom de structure secondaire, cette forme pouvant être conservée même si la matrice soluble dans l'eau est éliminée par contact avec un milieu aqueux, par exemple de l'eau. Pour permettre à la structure secondaire de se former, on préfère avoir le médicament présent dans la dispersion solide à une concentration supérieure à 5%, et pour plus de 5% en poids sous une forme cristalline, de préférence avec des particules d'un diamètre inférieur à 5 micromètres et ayant une solubilité dans l'eau allant jusqu'à 0,01%, de préférence inférieure à 0,005% en poids. La présente invention concerne par conséquent, sous un de ses aspects, une dispersion solide d'un agent à activité pharmacologique dans une matrice cristalline soluble dans l'eau, jouant le r8ôle d'excipient, dans laquelle l'agent actif a) a une solubilité maximale dans l'eau de 0,01% à 37eC, b) est présent dans la matrice à une concentration supérieure à 5% en poids et c) est présent dans la matrice à une concentration supérieure à 5% en poids sous une forme cristalline cohérente. Cette dispersion solide a une vitesse de dissolution réduite en milieu aqueux. Dans la technique antérieure,- on a constaté une diminution de la vitesse de dissolution dans les cas suivants: La demande de brevet allemand n0 1. 617.362 décrit la mise en suspension d'agents à activité pharmacologique, en particulier de théophylline, dans des cires fondues, pour la préparation de formes galéniques ayant une vitesse de dissolution réduite en milieu aqueux. Comme cire, on emploie du polyéthylène glycol. Cependant, la solubilité de la théophylline n'est pas suffisamment faible (supérieure à 0,01%) et seule l'addition supplémentaire d'excipients retardateurs classiques, comme la cire d'abeille ou l'acide stéarique, peut provoquer une diminution satisfaisante de la vitesse de dissolution du médicament. La demande de brevet allemand n0 3.318.649 décrit une composition pharmaceutique solide à deux phases qui contient de la nifedipine cristalline et, séparément, une solution solide de nifédipine dans une matrice, en particulier dans la polyvinylpyrrolidone. Au contact d'un milieu aqueux, la nifédipine se dissout à partir de la so- lution solide avec une vitesse de dissolution accrue, et à partir des cristaux de nifédipine solide, avec une vitesse de dissolution réduite. Selon].a présente invention, seule une dis- persion solide du-médicament est présente, ce qui, au con- tact d'un milieu aqueux, provoque la libération du médica- ment à vitesse réduite. Pour la dispersion solide selon l'invention, le choix de l'agent à activité pharmacologique n'est pas critique, pourvu qu'il satisfasse aux conditions de solu- bilité et de cristallisation. C'est une affaire de simple routine de véri- fier si un agent actif donné satisfait aux conditions exi- gées. Les agents à activité pharmacologique prati- quement insolubles, employés dans la dispersion selon l'invention, sont par exemple des dihydropyridines, en particulier les diesters de l'acide 1,4-dihydro-2,6-dimé- thyl-3,5-pyridinedicarboxylique, spécialement ceux qui ont en position 4 un groupe phényle éventuellement substitué ou en position 4 un groupe dérivé d'un groupe phényle. Un groupe dérivé d'un groupe phényle en posi- tion 4 est par exemple, le groupe 4-(2,1,3-benzoxadiazol- 4-yl). Un exemple d'un médicament ayant en position 4 un groupe phényle éventuellement substitué est l'ester méthy- lique connu de l'acide 4-(2-nitrophényl)-l,4-dihydro-2,6- diméthyl-5-méthoxycarbonyl-pyridine-32- carboxylique (nifé- dipine). Des exemples de médicaments ayant en position 4 un groupe dérivé d'un groupe phényle sont l'ester éthylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol.-4-yl)-l,4- dihydro-5-éthoxycarbonyl-2,6-diméthyl- pyri di ne-3 - carboxylique (composé A), l'ester isopropylique de l'acide 4-(2,1,3 -benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-méthoxycarbo- nyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylique (composé B) et l'ester isopropylique de l'acide (-)-(S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4- yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-1,2,6-triméthyl-pyridine- 3-carboxylique (composé C). Les dihydropyridines sont décrites abondamment dans]la littérature et ont en particulier, une action antagoniste du calcium. Elles sont décrites par exemple comme étant des antihypertenseurs et des médicaments pour traiter l'angine de poitrine. Les dihydropyridines A et B mentionnées ci- dessus, sont connues, par exemple d'après le brevet européen n 150 et d'après le brevet GB 2.037.766. La dihydropyridine C est connue d'après la demande de brevet GB 2.122.192 et est spécifiquement décrite dans l'Exemple 2c de celle-ci. Il a été établi que les dihydropyridines, par exemple les composés A et B sont pratiquement insolubles dans l'eau et donc, ont une solubilité dans l'eau inférieure à 0,01%. Cependant, lorsqu'on les met sous la forme d'une dispersion solide, ceci n'a pas comme résultat, comme on s'y attendrait, une augmentation de la vitesse de dissolution mais chose surprenante, une diminution significative de la vitesse de dissolution (voir les essais comparatifs 1 à 5), ce qui est avantageux pour des compositions qui doivent être administrées une fois par jour. Cet effet retard est attribué à la dispersion solide, par exemple sous forme de granulés, indépendamment des excipients éventuellement présents. Un avantage est qu'il ne se produit pas la décharge brusque habituelle du médicament et qu'il n'y a pas de diminution significative de la biodisponibilité (voir les essais comparatifs). Ainsi la présente invention concerne une composition pharmaceutique destinée à l'administration une fois par jour, contenant une quantité efficace du point de vue thérapeutique des composés A ou B. Les matrices sont de préférence des composés solides acceptables du point de vue pharmaceutique, classiquement très utilisés comme excipients pharmaceutiques. Etant donné qu'ils doivent de préférence être solubles dans l'eau, ils doivent avoir des propriétés polaires. Ainsi, la plupart de ces - matrices ont des groupes polaires, par exemple des groupes oxy, en particulier des groupes hydroxy. Les compositions pharmaceutiques préférées comprennent une dispersion solide d'agents à activité pharmacologique dans un polyalkylène glycol, en particulier dans un polyalkylène (C2_3) glycol, par exemple dans un polyéthylène glycol. Le polyéthylène glycol a de préférence, un poids moléculaire de 1000 à 20.000, en particulier de 4.000 à 20.000, et tout particulièrement de 4.000 à 8.000, par exemple de 6.000. On peut obtenir les dispersions solides en dissolvant les agents actifs à une concentration supérieure à 5% en poids, dans l'agent dispersant liquéfié et en solidifiant le mélange obtenu. La liquéfaction de l'agent dispersant peut se faire par fusion ou par addition d'un solvant organique liquide. La solidification de l'agent dispersant liquide contenant l'agent actif peut se faire par refroidissement ou par évaporation du solvant organique liquide. La présente invention concerne ainsi un procédé de préparation d'une dispersion solide d'un agent à activité pharmacologique dans une matrice cristalline servant d'excipient, caractérisé en ce qu'un agent actif, ayant une solubilité maximale dans 1 'eau à 37 C de 0,01%, de préférence inférieure à 0,005%, est dissout à une concentration supérieure à 5% en poids dans une matrice liquéfiée et en ce que le mélange obtenu est mis sous une forme solide et en ce que l'agent actif est cristallisé. Après avoir obtenu la dispersion solide, on peut amener celle-ci à une dimension de particules classique, ce qui donne un granulé utilisable pour une mise en forme ultérieure. 5% en poids au moins des particules du médicament présentes dans la dispersion solide sont si petites qu'il est impossible de les voir lors de mesures optiques classiques, car si on les met en suspension dans un milieu aqueux dans un but de mesure, elles apparaissent animées d'un mouvement brownien perpétuel. On admet donc que les particules ont généralement un diamètre de 5 micromètres ou moins. Des essais de dispersion de lumière laser dans la suspension aqueuse ont permis de déterminer que la dimension des particules est même inférieure à 0,5 micromètre. La comparaison des spectres Guinier de Wolff de la dispersion solide et d'un mélange mécanique correspondant ne présente aucune différence significative. LeS spectres montrent en outre que le médicament et la matrice contenus dans la dispersion sont tous les deux sous forme cristalline. La concentration du médicament dans la matrice peut varier de 5 à 80%, notamment de 20 à 50%, et en particulier de 20 à 40% en poids et contribue à l'effet de libération prolongée selon l'invention. (Une concentration plus élevée peut provoquer une plus grande diminution de la vitesse de dissolution, voir les courbes 14 à 18 sur la Fig. 5 représentant la quantité dissoute en poids en pourcent en fonction du temps T en heures; une augmentation de la contration du composé A de 10 à 50% en poids peut provoquer une diminution de la vitesse de dissolution). Les courbes 14 à 18 de la Fig. 5 concernent les granulés de la dispersion solide de la même sous- fraction, contenant 10, 20, 30, 40 et 50% en poids de composé A. La dose appropriée de l'agent actif va de préférence jusqu'à 250 mg et mieux, jusqu'à 200 mg, et en particulier jusqu'à 100 mg pour le composé A et jusqu'à , de préférence jusqu'à 30, et en particulier elle est de 10 à 25 mg par jour pour le composé B. Pour une quantité de dispersion administrable rationnellement, sont indiqués une concentration de 10 à 80% d'agent actif dans la matrice, en moyenne jusqu'à 50%, par exemple de 40% de composé A et de 20% en poids de composé B. Si la stabilité chimique de l'agent actif est faible, il convient de maintenir une basse température pour la matrice fondue, par exemple du polyalkylène glycol. Si l'on ajoute davantage d'agent actif au polyalkylène glycol, il peut être dissout à la température maximum tolérée; l'excès n'est pas dissout mais il est incorporé sous forme de suspension. Les particules de la fraction non dissoute doivent avoir de préférence une dimension de 100 micromètres au maximum. Après refroidissement de la suspension, ces particules peuvent se trouver dans la dispersion avec la même dimension, en plus de la fraction d'agent actif qui a été dissoute et qui, après refroidissement, peut se retrouver sous forme de cristaux ayant un diamètre de 5 micromètres au maximum. Dans le procédé de granulation, brièvement décrit ci-dessus, la dispersion solide est de préférence réduite à une dimension de particule de 50 à 2000 micromètres, notamment de 90 à 1000, plus particulièrement de 125 à 500 micromètres. La dimension des particules du granulé contribue à l'effet de libération contrôlée, selon l'invention (des particules plus grosses provoquent une plus grande diminution de la vitesse de dissolution, voir courbes 19 à 22 de l.a Fig. 6 qui représentent la quantité dissoute en poids pourcent en fonction du temps T; une augmentation de la dimension des particules provoque une diminution de la vitesse de dissolution; les courbes 19 à 22 concernent les fractions de tamisage de 90 à 180, de à 355, de 355 à 500 et de 500 à 710 micromètres respectivement de granulés de la dispersion à 40% de composé A dans le polyéthylène glycol 6000. En résumé, on peut conclure que l'on peut contrôler la libération de l'agent à activité pharmacologique en faisant varier la concentration de l'agent actif dans la dispersion solide, ainsi qu'en faisant varier la dimension des particules du granulé de la dispersion solide. Chose surprenante, il a été constaté que lorsque les particules du granulé de la dispersion, par exemple celles de l'Exempl.e 1, sont mises dans l'eau, la partie correspondant à la matrice est dissoute rapidement et quantitativement. Les particules d'agent actif, qui ont dans la dispersion une dimension allant jusqu'à 5 micromètres par exemple, forment des structures secondaires cohérentes, la densité et le diamètre de celles-ci variant en fonction de la concentration de l'agent actif dans la matrice et du diamètre des particules du granulé. Ainsi, la présente invention concerne une structure secondaire d'un agent actif, formée à partir de la dispersion solide, après extraction sélective de la matrice, par exemple dans un milieu aqueux. Cette structure secondaire peut avoir un diamètre comparable a celui du granulé de la dispersion. Elle présente dans l'eau une vitesse de dissolution plus lente. On peut partiellement reformer les particules originelles inférieures à 5 micromètres par traitement intense aux ultrasons. Les particules d'agent actif qui, dans le granulé de la dispersion, peuvent avoir par exemple un diamètre allant jusqu'à 100 micromètres se trouvent englobées à l'état inchangé dans la structure secondaire, qui a été produite à partir des particules allant jusqu'à micromètres. Etant donné que les particules originales d'agent allant jusqu'à 5 micromètres et les autres particules d'agent englobées allant jusqu'a 100 micro- mètres, contribuent à l'effet de libération contrôlée, les dispersions solides de ces particules et les structures secondaires d'agent actif font partie toutes les deux de la présente invention. Le diamètre et la surface des particules de structure secondaire de l'agent actif ont été examinés. Les particules présentent des canaux irréguliers res- semblant à des fissures et ont une surface externe et une surface interne. La dimension et la structure de la surface externe influencent toutes les deux la vitesse de dissolution par exemple, dans un milieu solvant aqueux. La surface interne présente des pores étroits allant jusqu'à 1 micromètre qui contribue à peine à la libération d'agent actif, étant donné que s'ils contiennent un solvant, sa mobilité est fortement réduite. La dimension de la structure secondaire correspond à la dimension des particules du granulé de la dispersion solide dont provient cette structure. Après élimination du milieu solvant, par exemple par séchage, la surface spécifique et le volume des pores sont mesurables. La présente invention concerne la structure secondaire d'un agent actif en particules ayant un diamètre de préférence de 50 à 2000, plus particulièrement de 90 à 1000 et mieux encore de 125 à 500 micromètres, ayant une structure poreuse, caractérisée par une surface spécifique de 1 à 15 m2/g, de préférence de 2 à 12 m2/g, mesurée par la méthode BET et par un volume de pores de 20 à 95%, mesuré par porosimétrie au mercure. Les particules de la dispersion solide ainsi que la structure secondaire sont utilisables pour la préparation de compositions pharmaceutiques. Ainsi, la présente invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant un granulé de la dispersion solide ou des particules de structure secondaire. Les compositions pharmaceutiques contenant le granulé de la dispersion solide peuvent être considérées comme des formes galéniques précurseurs des compositions correspondantes contenant les particules de structure secondaire, étant donné que leur comportement dans l'organisme est comparable à celui des pro-médicaments (pro-drugs). Pour la préparation des formes pharmaceutiques pour administration orale contenant la dispersion solide, on peut mélanger le granulé de la dispersion solide d'une façon classique avec des excipients pharmaceutiques appropriés, par exemple un diluant comme le lactose, un délitant, par exemple la silice et un lubrifiant, par exemple le stéarate de magnésium (voir les exemples 2, 5, 6 et 9) et éventuel.lement un désintégrant comme la polyvinylpyrrolidone réticulée, par exemple la crosspovidone (voir les exemples 2, 3, 5 et 6) ou la carboxyméthylcellulose sodique (voir exemple 9) et on peut fabriquer avec ce mélange des formes solides classiques pour l'administration orale, comme des comprimés ou des gélules. Pour la préparation de comprimés, on peut de préférence mélanger le granulé de dispersion solide avec par exemple du lactose, de la silice et du stéarate de magnésium (voir exemples 4, 5, 6 et 9). Les particules poreuses d'agent de structure secondaire sont de préférence employées dans des gélules, car elles sont moins capables de résister à la pression de fabrication des comprimés. Pour la préparation de gélules, on peut mélanger le granulé de la dispersion solide de particules d'agent de structure secondaire d'une manière classique, de préférence avec un granulé de placébo préparé à partir d'excipients appropriés comme le lactose, l'amidon et la polyvinylpyrrolidone et avec un mélange de crospovidone, de silice et de stéarate de magnésium (voir les exemples 2 et 3). Le désintégrant peut être employé pour la mise en suspension du contenu de la gélule. Généralement, les formes d'administration pharmaceutique, en particulier les gélules et aussi dans une moindre mesure, les comprimés, donnent pendant le passage dans l'estomac, une décharge rapide de médicament, qui peut être limitée dans une grande mesure par application d'un enrobage entérique. Les enrobages entériques appropriés comprennent le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose (voir exemples 3, 5, 6 et 12). Si l'agent actif est résorbé dans la partie supérieure de l'intestin - les dihydropyridines sont dans ce cas - un enrobage de ce genre est très bénéfique et ne perturbe pas le processus de résorption. Les comprimés, qui contiennent les constituants à l'état comprimé, peuvent avoir moins besoin de cet enrobage, mais alors, il faut supprimer le désintégrant (voir le comprimé de l'exemple 4, qui ne contient pas de polyvinylpyrrolidone réticulée). La demanderesse a constaté que l'on peut fabriquer des gélules ou des comprimés, sans enrobage entérique, si l'on ajoute à la dispersion solide un excipient hydrophobe tel qu'un ester glycérique d'acide gras (voir exemples 8 et 9 et essai comparatif n04). Cet ester hydrophobe réduit la décharge de médicament dans l'estomac et ne peut perturber de façon significative le processus de résorption dans l'intestin. On peut préparer ces compositions en - dissolvant l'agent à activité pharmacologique dans la matrice liquide et en émulsifiant le mélange obtenu avec la substance hydrophobe, par exemple l'ester glycérique d'acide gras, autant que possible, après quoi on peut solidifier le mélange obtenu par refroidissement. Les esters glycériques d'acide gras préférés sont des esters physiologiquement acceptables, comme des esters glycériques d'acides gras en (CO1_20), par exemple d'acide palmitique et/ou d'acide stéarique. Ces esters peuvent être des mono-, di- et/ou triesters du glycérol. La quantité de graisse va de préférence jusqu'à 60% du poids total de la dispersion solide, par exemple elle est de 5 à 60% et en particulier de 15 à 25%, par exemple de 20%. Les compositions à libération prolongée, selon l'invention, peuvent être employées pour administrer des types d'agents actifs très différents, pratiquement insolubles dans l'eau. Ceux-ci peuvent être employés pour leurs indications connues. Les quantités d'agents actifs à administrer peuvent dépendre de différents facteurs, par exemple de l'état à traiter, de la durée de traitement désirée et de la vitesse de libération des agents actifs. La quantité de chacun des agents actifs exigée et la vitesse de libération peuvent être déterminées par des techniques in vivo, par exemple par mesure de la concentration en agent actif dans le sérum sanguin. Les compositions pharmaceutiques des composés A et B par exemple, peuvent être employées par exemple pour les mêmes indications que celles qui sont décrites dans le brevet européen n 150 et dans le brevet britannique n0 2.037.766. Pour l'emploi comme antihypertenseur, on emploie par exemple jusqu'à 250, notamment jusqu'à 200, et en particulier 50 à 100 mg de composé A et jusqu'à 50, notamment jusqu'à 25, en particulier 10 à 20 mg de composé B par jour. La présente invention concerne notamment une composition pharmaceutique donnant des teneurs du plasma en composé A de 2 à 8 ng par ml pendant au moins 22 heures, dans le cas o elle contient une dose de 50 mg de l'agent actif. La base pour cette observation est constituée par les courbes de teneur du plasma 1, 3, 4, 5 et 6 à 13 des Fig. 1 à 4. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique donnant des teneurs du plasma en composé B de 1 à 2,5 ng par ml pendant au moins 22 heures, au cas o elle contient une dose de 10 mg de l'agent actif. La base de cette observation est constituée par les courbes de teneur du plasma 23 et 26 des Fig. 7 et 8. La teneur du plasma en composé A pour les courbes i à 13 des Fig. 1 à 4 (concentrations en fonction du temps) peut être déterminée par chromatographie en phase gazeuse. Un échantillon de plasma de 1 ml, dont le pH a été ajusté à 13 avec NaOH, est soumis à une extraction par le toluène, on évapore le toluène et on dissout le résidu dans 0,5 mi. de toluène. On sépare 2 micro]itres de la solution obtenue à 3000C dans une colonne 0V 17 (61 sur Gaschrom Q 100120 mesh) en employant un mélange gazeux argon/méthane (à 95:5 en volume), comme gaz vecteur (débitr 60 ml/mn). On peut faire l'analyse en employant un détecteur à capture d'électron. La durée de rétention du composé A est de 3.1 mn. On détermine la concentration du composé par mesure du pic comparée au pic d'un étalon interne. La limite de détection est de 0,5 ng d'agent actif par ml de pl.asma. La vitesse de dissolution du composé A in vitro pour lea courbes 14 à 22, du composé C dans l'exemple 13 et de la nifédipine dans l.'exemple 14 (quantités dissoutes en poids pourcent en fonction du temps) a été déterminée dans 1000 ml de milieu solvant à 37C, par l.a méthode de la pale- rotative (USP XX) à 50 tours par minute. Pour Je composé A et la nifédipine, on emploie comme milieu solvant une solution aqueuse de HC1 0,1 N. Au bout de 2 heures, on ajuste le pH par additiond'une solution tampon de pHI 6,8 contenant un tensioactif. L'essai sur.le composé C est fait dans une solution aqueuse neutre, contenant un tensioactif. -microlitres d'un échantillon filtré de Ja solution d'agent actif et d'une solution de référence sont séparés par chrosmatographie dans 2 colonnes de 10 cm de longueur et 4,6 mm de diamètre, contenant du RP.18 en particules de 5 micromètres comme phase stationnaire avec un mélange méthano3l/eau 85:15 (v/v) comme phase mobile, sous une pression de 150- bars (15 MPa) à la température ambiante; les mesures sont faites à une longueur d'onde de 326 nm. Les teneurs en composé B du plasma pour les courbes 23 à 26 des Fig. 7 et 8 a-ont aussi déterminées par chromatographie. Un échantillon de plasma de 2 ml, dont on a ajusté le pH à 13 avec NaOH, est soumis à une extraction par le toluène. On évapore le toluène et on dissout le résidu dans 25 microlitres de toluène. 2 microlitres de la solution obtenue sont séparés à une température de 300 C dans une colonne capillaire OV 17 (diamètre interne 0,3 mm et longueur de 25 m), avec de l'hélium comme gaz vecteur; (pression à l'entrée: 0,7 atm. relative) (environ 70 kPa). On fait l'analyse à une température de 300 C en employant un détecteur à capture d'électrons et un mélange gazeux argon/méthane (90:10 vol/vol) (débit 30 ml/mn) comme gaz additionnel. La durée de rétention du composé B est de 11,5 min. On calcule la concentration du composé B d'une manière analogue à celle qui a été décrite pour le composé A. La limite de détection est de 50 picogrammes d'agent actif par ml de plasma. Exemple 1: ester éthylique de l'acide 4-(2,l,3- benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-éthoxycarbonyl-2,6-diméthyl- pyridine -3-carboxylique (composé A) Préparation de la dispersion solide: On fond 4 parties en poids de polyéthylène glycol 6000 en écailles, à une température de 55 à 630C,et on chauffe jusqu'à environ 85 C en agitant. On ajoute une partie en poids de composé A et on le dissout complètement en agitant à température constante. Ensuite, on refroidit rapidement la solution en la versant sur une feuille de métal o elle se solidifie en une couche d'environ 2 mm d'épaisseur. Après refroidissement à la température ambiante, on détache la couche solidifiée de la feuille, on la réduit en morceaux assez gros et ensuite on la fait passer en plusieurs étapes à travers des tamis d'ouvertures de maille décroissantes (2,5, 1,0 et 0,5 mm) ou on la fragmente en petits morceaux dans un broyeur à marteau de façon à produire un granulé utilisable pour la préparation d'un mélange de base pour comprimé ou gélule Exemple 2: Gélule de gélatine dure Constituants: quantités en mg 1 - Granulé composé A - polyéthylène glycol 6000 (20%) préparé conformément à l'exemple 1 250, 0 2 - Granulé de placébo constitué de Lactose 83 parties Amidon de mais 10 parties Polyvinylpyrrolidone 6 parties 41,0 3 - Polyvinylpyrrolidone réticulée 6,0 4 - Silice 1,5 - - Stéarate de magnésium 1,5 300,0 On mélange les deux granulés 1 et 2. On mélange aussi les constituants 3 à 5, après quoi on mélange le mélange de 1 et 2 avec le mélange de 3 à 5 et on remplit avec ce mélange des gélules de gélatine ayant une capacité appropriée. Exemple 3: On applique un enrobage entérique sur la gélule de gélatine dure de l'exemple 2, d'une manière classique, dans une colonne de Wurster, en employant un mélange de phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose 33,3 mg et de phtalate de diéthyle 3,3 mg Exemple 4: Comprimé Constituants: quantité en mg 1 - Granulé composé A - poly- éthylène glycol 6000, (20%) préparé conformément à l'exemple 1 250,0 2 Lactose anhydre 188,5 3 - Silice 2,5 4 - Stéarate de magnésium 9,0 450,0 On mélange rapidement les constituants 1 à 4, on tamise le mélange (maille de 630 micromètres), on mélange à nouveau et transforme en comprimés d'une manière classique. Exemple 5: Comprimé: Constituants: quantités en mg 1 - Granulé composé A - poly- éthylène glycol 6000 (20%), préparé conformément à l'exemple 1 250,0 2 Lactose anhydre 177i25 3 - Polyvinylpyrrolidone réticulée 11,25 4 - Silice 2,50 - Stéarate de magnésium 9,00 On mélange les constituants 1 à 5 et on les transforme en comprimés ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 4. On applique sur le comprimé un enrobage entérique ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 3, en utilisant un mélange de: phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose 9% et phtalate de diéthyle 9% 50,00 500,00 Exemple 6: D'une manière analogue à celle qui est décrite dans l'exemple 1, on prépare une dispersion à 40% de composé A dans le polyéthylène glycol 6000, à une température de 125 C. Le granulé de la dispersion est comprimé pour donner des comprimés contenant 50 et 100 mg d'agent actif de la manière décrite dans l'exemple 5. Comprimés: Constituants: quantités en mg 1 - Granulé composé A - poly- éthylène glycol 6000 (40%) 125,0 250,0 2 - Lactose anhydre. 65,0 130,0 3 Polyvinylpyrrolidone réticulée 5,0 10,0 4 - Silice 1,0 2,0 - Stéarate de magnésium 4,0 8,0 enrobage entérique* 20,0 40,0 220,0 440,0 * enrobage constitué de pourcents en poids phtalate d'hydroxypropylméthylcellu- lose 93 Dioxyde de titane 3,5 Oxyde de fer jaune 3,5 L'enrobage est appliqué de façon classique dans une colonne de Wurster. Essai comparatif n l Une gélule de gélatine dure non enrobée classique contenant un granulé des constituants 1 à 5 dans un mélange des constituants 6 à 9. quantités en mg 1 - Composé A 50,0 2 - Lactose 216,0 3 Polyvinylpyrrolidone réticulée 6,0 4 - Polymère polyoxyéthylène-polyoxy- propylène 10,0 - Polyvinylpyrrolidone 7,5 6 - Polyvinylpyrrolidone réticulée 5,5 7 - Polyéthylène glycol 6000 (agent sol ubil isant) 10,0 8 Amidon de mais 52,0 9 - Stéarate de magnésium 3,0 360,0 est comparée avec].a gélule retard à enrobage entérique de l'exemple 3 et avec la gélule retard, sans enrobage, de l'exemple 2. Chez 8 volontaires de sexe masculin, à jeun, en bonne santé, âgés de 19 à 40 ans,]es gélules retard à enrobage entérique de l'exemple 3 donnent des teneurs en composé A dans le plasma presque constantes (environ 5 nanogramme/ml) de 3 heures jusqu'à 28 heures après l'administration (courbe moyenne 1 dans la Fig. 1). Des gélules de gélatine dure classiques donnent chez les mêmes vo]ontaires le tableau classique de la courbe moyenne 2 de la Fig. 1, l'agent actif étant libéré pour la plus grande partie au bout de 6 heures. Les surfaces comprises sous les deux courbes 1 et 2 sont presque les mêmes: AUCo * = 210 et 196,2 nanogrammes/ml/h o respectivement. Ceci indique que la gélule de l'invention ne donne pas de baisse significative de biodisponibilité. Dans un deuxième essai, la gélule retard sans enrobage de l'exemple 2 est administrée à 8 volontaires de sexe masculin en bonne santé. 4 des volontaires ont aussi participé au premier essai avec la gélule retard à enrobage entérique. Par rapport à la gélule classique (courbe 2) on obtient un effet retard (courbe moyenne 3 de la Fig. 1). Cependant, la gélule retard non enrobée de l'exemple 2 a tendance à provoquer une décharge rapide de médicament (courbe 3). D'après ces deux essais, il peut maintenant être étab]li que la combinaison du nouveau granulé de la dispersion solide avec un enrobage entérique a un excellent effet de libération contrôlée. Les gélules retard des exemples 2 et 3, en particulier la gélule à enrobage entérique de l'exemple 3, permettent une administration une seule fois par jour; en ce qui concerne la forme classique, il faut prendre 2 ou 3 gélules par jour à intervalles réguliers. * = AUC = aire de la surface située sous la courbe o (extrapolée à l'infini) Essai comparatif n 2 La gélule de gélatine dure non enrobée classique de l'essai comparatif n l est comparée à nouveau, mais, cette fois-ci, avec le comprimé retard à enrobage entérique de l'exemple 5 et essayée sur un autre groupe de 8 volontaires de sexe masculin en bonne santé. Le comprimé retard à enrobage entérique de l'exemple 5 donne les teneurs dans le plasma correspondant à la courbe moyenne 4 de la Fig. 2 et la gélule classique de l'essai comparatif n l produit un résultat moyen comparable à celui de la courbe 2. Le comprimé retard à enrobage entérique de l'exemple 5 donne des teneurs en composé A dans le plasma pratiquement constantes (environ 6 à 7 nanogrammes/ml), de 5 heures jusqu'à 32 heures après l'administration (courbe 4). A nouveau, il n'y a pas de baisse significative de biodisponibilité (relative) lorsqu'on emploie le comprimé retard à enrobage entérique. Ceci permet une administration une seule fois par jour. La gélule de gélatine dure classique doit être prise 2 ou 3 fois par jour. Essai comparatif nh3 Dans une autre étude sur l'homme portant sur 8 sujets de sexe masculin, en bonne santé, la gélule non enrobée normale décrite dans l'essai comparatif n l, est comparée par une méthode croisée (cross-over) avec trois autres formules, y compris le comprimé retard à enrobage entérique de l'exemple 6 contenant 50 mg de composé A en dispersion solide à 40% dans le polyéthylène glycol 6000. Dans cette étude, toutes les formules sont administrées aux sujets à jeun, avec 150 ml d'eau. Un petit-déjeuner normal est donné 2,5 heures plus tard. La courbe moyenne 5 de la Fig. 3 représente les teneurs du plasma obtenues avec le comprimé retard à enrobage entérique jusqu'à 72 heures après l'administration. Des concentrations comprises entre 3 et 5 ng/ml sont obtenues de 7 à 36 heures après la digestion, la durée d'absorption étant de 29 heures. En comparaison de la gélule normale, la biodisponibilité relative du comprimé retard est de 88%, avec un écart type de 36%. Cette valeur n'est pas statistiquement différente de 100%, compte tenu d'un test-t apparié indiquant qu'il n'y a pas de perte de biodisponibilité. Une caractéristique remarquable du comportement pharmacocinétique de ce comprimé retard est la variabilité entre individus relativement faible constatée sur les courbes de profils cinétiques individuels 6 à 13 de la Fig. 4. Dans tous les cas, on voit que les teneurs dans le plasma sont dans l'intervalle de- 2 à 8 ng/ml, aucune décharge de médicament significative ne se produisant chez aucun sujet. En outre, 1 -présence d'un enrobage gastro-résistant donne un retard extrêmement reproductible à l'absorption (2,6 + 0,8 h) lorsque des comprimés sont administrés à un sujet à jeun. Ces résultats démontrent qu'un comprimé à enrobage entérique constitué d'une dispersion solide à 40% représente une excellente forme autorisant l'administration en une seule fois par jour de 50 mg et de doses potentiellement supérieures, par exemple de 100 mg de médicament. Exemple 7: ester isopropylique de l'acide 4-(2,l33- * benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-méthoxy-carbonyl-2 j6- diméthyl-pyridine-3-carboxylique (composé B) Preparation de la dispersion solide et du granulé de la dispersion: On mélange 6 parties en poidâ de polyéthylène glycol 6000 avec 2 parties en poids d'un mélange commercial comprenant des mono-, di- et triesters des acides palmitique et stéarique et du glycérol (Précirol*) et avec 2 parties en poids de composé B, ensuite on fond à * Marque de Gattefosse 2S65822 une température de 75 à 85 C et on effectue le maximum de dissolution en agitant énergiquement à une température constante de 70 C. Ensuite, on refroidit rapidement le mélange jusqu'à la température ambiante en le versant sur une feuille de métal pré-refroidie et maintenue à 4WC pendant 3 heures. Il se solidifie en une couche d'environ 4 mm d'épaisseur. On réduit la couche solidifiée en particules grossières que l'on fait passer dans un broyeur à marteau (type Fitzpatrick, USA), ce qui donne un granulé utilisable pour la préparation d'un mélange de base pour comprimé ou gélule. La dimension de particule caractéristique de la distribution RRS-B = X' = environ 320 micromètres. n = environ 3 (mesure réciproque pour l'intervalle de distribution) (H. Sucker, c.s. Pharmazeutische Technoiogie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, page 110). Exemple 8 Comprimé Constituants: quantités en mg 1 - Granulé composé B - poly- éthylène glycol 6000 - mélange d'esters glycériques d'acides gras-(préparé con- formément à l'exemple 7) 50,0 2 - Lactose anhydre 68,8 3 - Stéarate de magnésium 1,2 ,0 On mélange les constituants 1 et 2 pendant une courte durée (5 mn). On tamise le mélange (maille: 800 micromètres), on le tamise à nouveau (10 mn), on le mélange avec le constituant 3 (5 mn) et on le transforme en comprimé de manière classique sur une machine à pastiller rotative. Les comprimés ont un diamètre de 7 mm et présentent une résistance à la compression de 46 Newton. Exemple 9: Comprimé Constituants: quantités en mg 1 - Granule composé B - poly- éthylène glycol 6000 - mélange d'esters glycériques d'acides gras (préparé con- - formément à l'exemple 7) 50,00 2 - Lactose anhydre 61,42 3 - Silice 0,23 4- Carboxyméthylcellulose sodique 2,20 - Stéarate de magnésium 1,15 ,00 On mélange les constituants 1, 2 et 4 pendant une courte durée (5 mn), on tamise le mélange (maille: 800 micromètres) et on le mélange à nouveau (10 mn). On mélange les constituants 3 et 5 ensemble, avec une partie du mélange de 1, 2 et 4, on tamise (800 micromètres) et on mélange avec le reste du mélange de 1, 2 et 4 (5 mn). Essai comparatif nh4 Une gélule de gelatine dure non enrobée classique contenant un mélange des constituants 1 à 6. quantités en mg 1 - Composé B 10,0 2 - Lactose (diluant) 167,0 3 Laurylsulfate de sodium (agent solubilisant) 5,5 4 - Silice (délitant) 1, 5 5 - Amldon de mais (désintégrant) 128,0 6 - Polyéthy]ène glycol 6000 (agent solubilisant) 8,0 320,0 est comparée avec le comprimé retard de l'exemple 8. Chez 8 volontaires de sexe masculin, en bonne santé, à jeun, ages de 19 à 40 ans, le comprimé retard de l'exemple 8 donne des teneurs en médicament dans le plasma pratiquement constantes, comprises entre 2,3 et 1 ng/ml et, en moyenne, entre 1,5 et 1 ng/ml de 2 à 24 heures après l'administration (voir courbe moyenne 23 dans la Fig. 7). La géllule classique à effet non retardé donne chez les mêmes volontaires l'aspect classique de la courbe moyenne 24 et une-libération du médicament en 6 heures. Les aires des surfaces situées sous les courbes 23 et 24 sont pratiquement les mêmes: par comparaison des AUCo0 des courbes 23 et 24 on a pu déterminer une biodisponibilité de même 96,2% pour le comprimé retard de l'exemple 8. Le comprimé retard de l'exemple 8 produit, comparé à la gélule en gélatine dure non enrobée classique, une décharge de médicament à peine décelable. Alors qu'il faut administrer 2 ou 3 gélules classiques par jour, réparties à intervalles de temps réguliers, le comprimé retard permet une seule administration par jour. Exemple 10: Préparation de la dispersion solide et du granulé de la dispersion: On dissout 10 parties en poids de composé B à une température de 125 C dans du polyéthylène glycol 6000 liquéfié. On refroidit rapidement le mélange jusqu'à la température ambiante en le versant sur une feuille de métal, préalablement refroidie, et on le laisse jusqu'au lendemain. On réduit la couche solidifiée en particules grossières et on la fait passer dans un broyeur à marteau (type Fitzpatrick USA) pour obtenir un granulé utilisable pour la préparation d'un mélange de base pour comprimé ou gélule. Exemple 11: Comprimé Constituants: quantités en mg 1 - Granulé composé B - poly- éthylène glycol 6000 (20%) préparé conformément à l'exemple 10) 50,00 2 Lactose anhydre 63,85 3 - Stéarate de magnésium 1,15 ,00 Le comprimé est formé de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 8 (le tamis a une maille de 1250 micromètres). Comprimés: diamètre 7 mm. Résistance à la compression: 40 Newton. Exemple 12: On applique sur le comprimé de l'exemple 11 un enrobage entérique, de manière classique, dans une colonne de Wurster avec un mélange de quantités en mg phtalate d'hydropropylméthylcellulose 13,8 pigment d'oxyde de fer rouge 0,6 oxyde de titane 0,6 ,0 Essai comparatif n 5 Deux gélules à effet non retardé contenant chacune un mélange des constituants 1 à 6 quantités en mg 1 - Composé B 5,0 2 - Lactose 172,0 3 - Laurylsulfate de sodium 5,5 4 - Silice 1,5 5 - Amidon de mais 128,0 6 - Polyéthylèneglycol 6000 (agent solubilisant) 8,0 320,0 sont comparées avec le comprimé retard à enrobage entérique de l'exemple 12. On réalise l'essai de la manière décrite dans l'essai comparatif n 4, avec la différence que le nombre de volontaires est augmenté jusqu'à 11. - - Les deux gélules à effet non retardé classiques donnent toutes les deux l'aspect classique de la courbe moyenne 25 de la Fig. 8, le médicament est libéré en 10 heures. Le comprimé retard à enrobage entérique de l'exemple 12 donne une teneur moyenne dans le plasma comprise entre 2,5 et 0,8 ng/ml de composé B (courbe moyenne 26) de 3 à 28 heures après l'administration et a une biodisponibilité relative non diminuée si on la compare avec celle des gélules classiques. Le comprimé retard à enrobage entérique de l'exemple 12 permet une seule administration par jour, alors que la gélule classique doit être prise régulièrement 2 ou 3 fois par jour. Exemple 13: ester isopropi]lyque (-)-(S) de l'acide 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-1,2,6- triméthyl-pyridine-3-carboxylique (composé C) On prépare des dispersions à 20, 30, 40 et % de composé C dans le polyéthylène glycol 6000 d'une manière analogue à celle qui est décrite dans les exemples 1 et 7. Sur les granulés de la dispersion obtenus, qui contiennent 50 mg de composé C, on détermine la vitesse de dissolution dans un milieu aqueux par la méthode de la pale rotative (USP XX). Granulé de la dispersion Temps en heure 20% 30% 40% 50% O O O O O 0 0 0 0 0 2 100 86 54 27 3 88 60 33 4 88 63 38 Z5658Z2 89 68 44 6 90 72 48 Exemple 14: Nifédipine On prépare des dispersions à 20% et à 40% de nifédipine dans le polyéthylène glycol 6000 d'une manière analogue à celle qui est décrite dans les exemples 1 et 7. Sur les granulés de la dispersion obtenus, qui contiennent 50 mg de nifédipine, on détermine les vitesses de dissolution dans un milieu aqueux par la méthode de la palle rotative (USP XX). Granulé de la dispersion Temps en heure 20% 40% 0 0 0 2 5 0 3 29 11 4 56 20 77 31 6 90 41 7 96 46 8 97 51 12 98 63 16 99 72 20 101 79 L'invention comprend également une disper- sion contenant comme agent actif l'ester éthylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro- -méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylique dans une matrice de polyalkylèneglycol et une dispersion contenant comme agent actif l'ester isopro- pylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4- dihydro-5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carbo- xylique dans une matrice de polyalkylène glycol. Z565822 REVENDICATIONS 1.- Dispersion solide d'un agent à-activité pharmacologique dans une matrice cristalline soluble dans l'eau servant d'excipient, caractérisée en ce que l'agent actif a) a une solubilité maximale dans l'eau de 0,01% à 37 C, b) est présent dans la matrice à une concentration supérieure à 5% en poids, et c) est présent dans la matrice, à une concentration supérieure à 5% en poids, sous une forme cristalline cohérente. 2.- Dispersion selon la revendication 1, carac- térisée en ce que l'agent actif est une dihydropyridine. 3.- Dispersion selon la revendication 2, carac- térisée en ce que l'agent actif est l'ester éthylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5- éthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylique ou l'ester isopropylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol- 4-yl)-l1,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl- pyridine-3-carboxylique. 4.- Dispersion selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 3, caractérisée en ce que la matrice est un polyalkylèneglycol. 5.- Dispersion selon la revendication 4, carac- térisée en ce que l'agent actif est l'ester éthylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5- éthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylique. 6.- Dispersion selon la revendication 4, carac- térisée en ce que l'agent actif est l'ester isopropylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5- méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboXylique. 7.- Dispersion selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 6, contenant plus de 5% en poids de particules cristallines d'agent.actif d'un diamètre allant jusqu'à 5 micromètres. 8.- Dispersion selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 7, contenant jusqu'à 80% en poids d'agent actif. 9.- Dispersion selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 8, sous forme granulee. 10.- Structure secondaire d'un agent actif, obtenue à partir de la dispersion solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, par élimination sélective de la matrice. 11.- Structure secondaire d'un agent actif, pouvant être obtenue à partirde la dispersion solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, après élimination de la matrice avec un milieu aqueux. 12.- Structure secondaire selon la revendica- tion 10, caractérisee en ce que l'agent actif a une sur- face spécifique de 1 à 15 m2/g, mesurée par la méthode BET et un volume de pores de 20 à 95% mesuré par porosi- métrie au mercure. 13.- Composition pharmaceutique contenant une dispersion ou une structure selon l'une quelconque des revendications 1 à 12. 14.- Composition pharmaceutique selon la reven- dication 13, sous forme de comprimé ou de gélule. 15.- Composition pharmaceutique selon la reven- dication 13 ou 14, sous une forme comportant un enro- bage entérique. 16.- Composition pharmaceutique selon la reven- dication 13 ou 14, contenant une dispersion solide, dans laquelle se trouve un ester glycérique d'acide gras. 17.- Composition pharmaceutique pour l'admi- nistration orale une fois par jour, contenant comme agent actif une quantité thérapeutiquement efficace d'ester éthylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4- yl)-l,4-dihydro-5-éthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine- 3-carboxylique ou l'ester isopropylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l1,4-dihydro-5-méthoxy- carbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylique. 18.- Procédé de libération prolongée d'un agent actif à partir d'une composition pharmaceutique par administration de la composition pharmaceutique, selon l'une quelconque des revendications 13 à 17. 19.- Procédé de préparation d'une dispersion solide d'un agent à activité pharmacologique dans une matrice cristalline soluble dans l'eau servant d'exci- pient, caractérisé en ce qu'un agent actif ayant une solubilité maximale dans l'eau de 0,01% à 37 C est dissous à une concentration supérieure à 5% en poids dans une matrice liquefiee et en ce que le mélange obtenu est transformé en une forme solide et en ce que l'agent actif est cristallisé. 20.- Procédé de préparation d'une composi- tion pharmaceutique, caractérisé en ce que le produit obtenu dans le procédé selon la revendication 19 est fragmenté en particules de granulé puis transformé en comprimés ou en gélules comme formes de dose unitaire.