FR 2562899 A1 19851018 FR 8505141 A 19850404 La présente invention se rapporte à un article moulé qui possède des caractéristiques de désintégrabilité progressive réglée, dans des conditions d'hydratation. L'expression "article(s) moulé(s)" utilisée ici désigne divers articles moulés à deux ou trois dimensions, prépares à partir de pullulane, par exemple des granulés, fibres, filaments, tiges, gaze, tissu, film, feuille, pa- pier, membrane de revêtement, tubes, capsules, comprimés, éponges, stratifiés, etc. Les pourcentages utilisés s'enten- dent en poids, sauf indication contraire. Les parties uti- lisées sont indiquées en poids. Le pullulane, qui est un glucane visqueux, est produit industriellement par culture d'un microorganisme de l'espèce Aureobasidium pullulans sur un milieu de cultu- re nutritif contenant un ou des saccharide(s), par exemple monosaccharide, saccharide inférieur, etc., dans des condi- tions aérobies. Comme le pullulane possède des propriétés telles qu'une grande aptitude au moulage pour constituer une membrane auto-porteuse, la solubilité dans l'èau, la comestibilité, la transparence, la résistance aux huiles, l'étanchéité au gaz, le brillant et l'adhésivité, il est très utilisé pour la préparation de divers articles moulés, par exemple granulés, tiges, films, feuilles, comprimés, etc. En particulier pour certains produits pharmaceu- tiques, des articles moulés ayant une vitesse déterminée de dissolution/désintégration dans des conditions d'humidité sont très demandés, par exemple parce qu'il est nécessaire de conserver une efficacité à un médicament pendant une pé- riode prescrite. Les articles moulés connus possèdent des propriétés de grande solubilité et de grande désintégrabi- lité dans l'eau. Toutefois, ces caractéristiques entraînent une vitesse excessive de dissolution/désintégration pour les articles moulés usuels et elles rendent très difficile la fabrication d'articles moulés à désintégration progres- sive. La présente invention évite les divers inconvé- nients ci-dessus. Elle a pour objet un nouvel article mou- lé en pullulane, qui possède des caractéristiques de désin- tégration progressive. Suivant l'invention, ce résultat est obtenu par incorporation d'hétéromannane dans le pul- lulane. L'invention sera mieux comprise à la lumière de la description de ses exemples de réalisation, non limita- tifs, illustrés par les figures annexés dans lesquelles: la figure 1 illustre graphiquement les rêsul- tats d'essais de désintégration effectués sur plusieurs comprimés prépares à partir d'un mélange pulvérulent de pullulane et d'un polysaccharide, la courbe I représentant la caractéristique de désintégration d'un comprimé conte- nant du pullulane en même temps que de la gomme arabique, de la pectine, du carragène ou de la gomme karaya; la courbe II représentant la caractéristique de désintégra- tion d'un comprimé contenant du pullulane en même temps que dextrane, elsinane, gomme adragante ou gomme de xantha- ne; la courbe III représente la caractéristique de désin- tégration d'un comprimé contenant du pullulane en même temps que de la gomme guar ou de la gomme tara; la courbe IV re- présente la caractéristique de désintégration d'un comprimé contenant du pullulane ainsi que de la gomme de caroube ou du mannane de konjak; le comprimé témoin préparé seulement avec le pullulane se désintègre conformément à la courbe II; la figure 2 illustre graphiquement la relation de l'effet de désintégration progressive d'un comprimé pré- paré à partir d'un mélange pulvérulent de pullulane et d'hé- téromannane, en fonction du rapport de l'hétéromannane au pullulane. Afin d'obtenir un article moulé qui se désintègre progressivement dans des conditions d'hydratation, et pour établir sa production, la demanderesse a étudié divers ar- ticles moulés dans lesquels on utilise un ou plusieurs po- lysaccharides additionnels. Elle a trouvé qu'un article moulé contenant de l'hétéromannane permet d'atteindre les buts de la présente invention. Plus particulièrement, un article moulé possédant une désintégrabilité appropriée peut être obtenu,sans perte de l'aptitude élevée au moulage obtenue avec le pullulane, par incorporation d'hétéromanna- ne. Cela constitue la présente invention. Pour la fabrication d'un tel article moulé, on peut utiliser des procédés de moulage usuels, par exemple moulage par compression, moulage par transfert, laminage, moulage par injection, moulage par extrusion, moulage par soufflage, calandrage, formage sous vide, revêtement, etc. Pour préparer un article moulé contenant de l'hétéromanna- ne, on mélange du pullulane d'un poids moléculaire de l'or- dre de 10 000 à 5 000 000 daltons avec de l'hétéromannane, pendant la fabrication de l'article moulé, par un procédé approprié tel que mélange, pétrissage, application, revê- tement, pulvérisation, trempage, percolation, injection, etc., de manière à obtenir une poudre, suspension ou solu- tion ayant la plus grande homogénéité possible, de préfé- rence un mélange en solution contenant le pullulane et l'hé- téromannane, ou un autre mélange homogène de ces substances, par exemple un concentrat, un précipité alcoolique, un mé- lange solide sec, etc. Les hétéromannanes utilisables dans l'invention comprennent des galactomannanes,tels que gomme guar, gomme tara,gomme de caroube, et des glycomannanes tels que manna- ne de konjak. La quantité d'hétéromannane est, en poids sur la base des solides secs, inférieure à la quantité du pul- lulane utilisé, de préférence de l'ordre de 1 à 80% du pul- lulane. Le poids moléculaire de l'hétéromannane est en gé- néral compris entre 50 000 et 10 000 000 daltons.- La demanderesse a étudié en parallèle des métho- des de détection de l'hétéromannane. Elle a trouvé que l'hé- téromannane est facilement transformé en gélatine lors- qu'on place dans un tube à essai 5 ml d'une solution aqueu- se d'hétéromannane à 0,5% environ, et qu'on y ajoute plu- sieurs gouttes d'une solution aqueuse de borax à 4% en poids par volume environ. On a également constaté que les polysaccharides, tels que pullulane,gomme arabique, dextra- ne, elsinane, carragénane, gomme karaya, pectine, gomme adragante et gomme de xanthane, ne présentent pas une telle transformation en gélatine. Ainsi, la demanderesse a véri- fié que cette différence est utilisable comme procédé com- mode pour détecter l'hétéromannane. Une ou-plusieurs substances, par exemple plasti- fiant, charge, véhicule, agent de moussage, retardateur d'inflammation, agent de démoulage, agent antibactérien, agent de coloration, aromatisant, nutriant, tabac, substan- ce bioactive, substance pharmaceutique et gustative, peu- vent être incorporées dans l'article moulé, pourvu que le pullulane soit présent dans l'article moulé à raison d'au moins 5%, et de préférence 10% ou plus, et pourvu que les caractères avantageux du pullulane apparaissent dans le produit. Les utilisations de l'article moulé obtenu con- formément à l'invention ne sont pas limitées à des applica- tions particulières. Il est utilisable dans diverses indus- tries, par exemple agriculture, arboriculture, pêcheries, élevage du bétail et mines, ainsi que pour des produits de consommation. On décrit ci-après plusieurs caractéristiques d'un produit sous forme de film, à titre d'exemple pour ex- pliquer plusieurs propriétés de l'article moulé conforme à l'invention. (1) Le film suivant l'invention est beaucoup plus résis- tant à l'humidité et à l'eau et il peut donc être manipulé beaucoup plus facilement qu'un film prépa- ré seulement avec le pullulane. Lorsque le film est utilisé avec un médicament, celui-ci est libéré progressivement de manière à exercer son action au fur et à mesure de la désintégration du film dans des conditions d'hydratation. La désintégrabilité du film peut être réglée par modification du rap- port de l'hétéromannane au pullulane. (2) Le film a une résistance à la traction, une flexi- bilité et une étirabilité supérieures à celles d'un film préparé seulement à partir de pullulane. (3) Le film est incolore, transparent, sans saveur, ino- dore, non toxique et comestible. Il est utilisable comme revêtement, matériau d'emballage, liant ou véhicule pour produits alimentaires, alimentation animale et produits pharmaceutiques. Le film peut ê- tre coloré, relevé ou parfumé à la demande. (4) Le film résiste aux corps gras. Il est très résis- tant aux vitamines solubles dans les corps gras et aux produits alimentaires riches en graisses. (5) Le film possède des caractéristiques élevées d'étan- chéité au gaz et de rétention des odeurs, mais des perméabilités très faibles à l'oxygène, à l'air et aux odeurs. Le revêtement, l'emballage ou l'isole- ment au moyen du film arrête le passage de l'oxygène ou de l'air, ce qui empêche efficacement la détério- ration de produits alimentaires, par exemple des denrées périssables telles qu'oeufs et fruits; des aliments riches en graisses tels que poisson séché, beurre, fromage et chocolat; des aliments traités tels que jambon et saucisse; des produits pharma- ceutiques tels que vitamine, enzyme, hormone, et antibiotique; des graines; et des métaux. La capa- cité d'arrêt des odeurs permet au film d'empêcher la dispersion des parfums et/ou arômes des fruits, du tabac et des parfums. (6) Le film ne laisse pas passer de sel et ne perd pas ses qualités de revêtement et d'adhérence lorsqu'on l'utilise pour le revêtement ou l'emballage de sels, du fait de sa résistance élevée aux sels. Il peut être utilisé pour l'emballage ou le revêtement d'un sel, par exemple chlorure de sodium, chlorure de po- tassium, chlorure de magnésium, chlorure de calcium, etc.; de produits alimentaires riches en sel, par exemple des oeufs de morue détachés; de sésame; et/ou d'un assaisonnement mélangé, pour le "nigiri- meshi (boulette de riz)" ou le "tsukemono (corni- chons)". L'article moulé à désintégration progressive sui- vant l'invention est décrit ci-après,avec référence à des exemples utilisant des comprimés. Opération 1 Préparation de mélanges contenant du pullulane et un polysaccharide On dissout dans l'eau, par chauffage, 52,5 g d'un mélange dans lequel le pullulane et un polysaccharide sont dosés comme indiqué dans le tableau I ci-après. On filtre, on concentre sous vide à environ un tiers en volume et on ajoute 3 volumes de méthanol. Le sédiment résultant est récupéré, séché dans un flux d'air à 40 C et pulvérisé pour obtenir un mélange pulvérulent contenant le pullulane et le polysaccharide. On prépare une poudre témoin, de la même façon que ci-dessus mais seulement avec 52,5 g de pul- lulane. TABLEAU I Mélanges de pullulane et de polysaccharide. N Composition 1 50,0 g pullulane + 2,5 g gomme arabique 2 50,0 g pullulane + 2,5 g dextrane 3 50,0 g pullulane + 2,5 g elsinane 4 50,0 g pullulane + 2,5 g gomme guar 50,0 g pullulane + 2,5 g carragénane 6 50,0 g pullulane + 2,5 g gomme karaya 7 50,0 g pullulane + 2,5 g mannane konjak 8 50,0 g pullulane + 2,5 g gomme de caroube 9 50,0 g pullulane + 2, 5 g pectine 50,0 g pullulane + 2,5 g gomme tara 1il 50,0 g pullulane + 2, 5 g gomme adragante 12 50,0 g pullulane + 2,5 g gomme xanthane- 13 52,5 g pullulane (témoin) Opération 2 Préparation de comprimés Chaque poudre préparée à l'Opération lest mélan- gée avec du bleu de bromothymol (BBT) comme indicateur de désintégration, de manière à obtenir une teneur en BBT de 5 mg/comprimé, et elle est directement transformée en comprimés, de 12 mm de diamètre, 3 mm d'épaisseur et d'un poids de 0,45 g environ, au moyen d'une machine de fabri- cation de comprimés. Opération 3 Essai de désintégration L'essai de désintégration sur chaque comprimé, préparé dans l'opération 2, est effectué conformément à la Pharmacopée Japonaise. On place trois échantillons dans un appareil de désintégration et on les soumet à des mou- vements successifs vers le haut et le bas, d'une amplitude de 50 mm et à une fréquence de 30 cycles/mn, dans 820 ml d'eau distillée à 37 C. Pendant la désintégration, on pré- lève périodiquement des échantillons d'eau et on contrôle la dissolution des comprimés. Le BBT, libéré dans l'eau distillée au fur et à mesure de la désintégration, est dé- terminé en même temps par mesure de l'absorbance de l'eau à 430 nm, puis on calcule le taux de libération (%) par rapport à la libération totale de BBT. Dans chaque comprimé, la libération de BBT est presque linéaire jusqu'à 80%, en ce qui concerne le taux de libération. En fonction des modes de dissolution/désin- tégration, on groupe les comprimés essayés, comme suit: un groupe I comprenant les comprimés qui contiennent du pullulane et soit de la gomme arabique, de la pectine, du carragénane ou de la gomme karaya, avec une vitesse de dis- solution/désintégration supérieure à celle du comprimé té- moin; un groupe II comprenant les comprimés qui contien- nent du pullulane en même temps que dextrane, elsinane, gomme adragante ou gomme de xanthane, avec une vitesse de dissolution/désintégration comparable à celle du comprimé témoin; un groupe III, comprenant les comprimés qui con- tiennent du pullulane en même temps que gommeguar ou gomme tara, avec une vitesse de dissolution/désintégration de l'ordre de 1,5 à 2,0 fois plus grande que celle du comprimé témoin, sur la base de la libération à 80%; et un groupe IV comprenant les comprimés qui contiennent du pullulane et de la gomme de caroube ou du mannane de konjak, avec une vitesse de dissolution/désintégration de l'ordre de 2,0 à 3,0 fois plus grande que celle du comprimé témoin, sur la base de la libération à 80%. Les courbes de dissolution/désintégration repré- sentées sur la figure 1 sont caractéristiques des groupes I à IV. Ces résultats montrent clairement que seul le com- primé contenant du pullulane accompagné d'hétéromannane, c'est-à-dire de galactomannane,tel que gomme guar, gomme tara et gomme de caroube, et de glucomannane tel que manna- ne de konjak, présente la propriété de désintégration pro- gressive. Opération 4 Rapport de l'hétéromannane au pullulane L'effet du rapport de l'hétéromannane au pullula- ne est étudié avec le mannane de konjak. On dissout 50 g de poudre de pullulane dans le volume prescrit de solution aqueuse de mannane de konjak à 0,1 % en poids par volume, pour obtenir la composition indiquée dans le tableau II ci-après, et on traite comme dans l'opération 1 pour obtenir un mélange pulvérlent.On prépare la poudre témoin par dissolution de 50 g de pul- lulane dans 500 ml d'eau et on traite la solution résultan- te, de la même façon que ci-dessus. TABLEAU II Rapport de l'hétéromannane au pullulane Solution Mannane Pullulane Rapport hétéroman- de mannane de Konjak (g) nane/pullulane de Konjak (g) (%) (ml) 0 0 50 0 (témoin) 500 0,5 50 1,0 1250 1,25 50 2,5 2500 2,5 50 5,0 5000 5,0 50 10,0 10000 10,0 50 20,0 De la même façon que dans l'opération 2, on mé- lange chaque poudre avec du BBT et on forme des comprimés. On détermine les effets de désintégration progressive des comprimés résultants, de la même manière que dans l'opéra- tion 3, par échantillonnage périodique de l'eau et comparai- son du temps nécessaire pour une libération à 80% de chaque comprimé avec celui du témoin. Les résultats sont indiqués sur la figure 2. Comme on le voit clairement sur cette figure, l'effet de désintégration progressive augmente très rapide- ment lorsque le rapport de l'hétéromannane au pullulane croit de 1% à 10%, tandis que cet effet augmente plus len- tement lorsque le rapport croit au-delà de 10%. On cons- tate qu'un comprimé dont la teneur en hétéromannane dépasse la teneur en pullulane présente une tendance à la déforma- tion et/ou-à la fissuration. On constate également que l'hétéromannane en poudre ne permet pas lui-même d'obtenir un comprimé, en raison de ses propriétés insuffisantes de flexion et d'adhérence. Comme décrit ci-dessus, la présente invention facilite la production d'un article moulé qui se désintègre progressivement et libère un médicament par degrés dans des conditions d'hydratation,pour aider à la conservation de son efficacité pendant une durée prescrite, ce qui était considéré comme irréalisable. L'article moulé conforme à l'invention présente une résistance améliorée à la transpi- ration des mains, aux gouttes de rosée et au mouillage lé- ger, grace à sa plus faible vitesse de dissolution/désinté- gration dans des conditions d'hydratation. Cet article est donc facile à manipuler et à utiliser. La présente inven- tion évite les inconvénients des articles moulés usuels qui ont une vitesse de dissolution excessive en présence d'humi- dité. Elle a donc des applications plus étendues. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exem- ples ci-après. EXEMPLE 1 Film On coule sur un cylindre chromé,à 60 C,une solu- tion aqueuse de pullulane à 15%, contenant 10% de gomme guar et 0,1% de monolaurate de sucrose sur la base du pul- lulane solide. On la reprend à une vitesse de 3 m/mn de manière à obtenir un film de 0,03 mm d'épaisseur qui est ensuite séché dans un flux d'air à 90 C. Le film est comestible et, contrairement à un film préparé à partir de pullulane seul, il se dissout et se désintègre progressivement dans des conditions d'hydra- tation. Le film est avantageusement utilisable comme cap- sule pour envelopper un médicament amer en poudre. Puisque le film possède une adhésivité appropriée après dissolution et désintégration, il peut être utilisé comme adhésif pour dentier. EXEMPLE 2 Feuille avec graines Une solution aqueuse de pullulane à 12%, contenant 20% de gomme de caroube et 0,1% de monolaurate de sucrose sur la base du pullulane solide, est mélangée avec 0,5% en poids par volume de graines de persil, puis coulée en con- tinu sur une bande sans fin en polyester de manière à obte- nir la couche la plus mince possible, séchée dans un flux d'air à 40 C et séparée de façon continue de la bande. La feuille ainsi obtenue facilite la conservation de la viabilité des graines pendant une longue durée. Puis- que cette feuille n'est pas dissoute rapidement par la transpiration des manipulateurs,contrairement à une feuille préparée à partir de pullulane seul, les graines peuvent - tre facilement semées sous cette forme. Comme la feuille recouvrant les graines se dissout et se désintègre progres- sivement dans l'eau d'arrosage, la germination des graines n'est pas empêchée. EXEMPLE 3 Capsule On dégaze, par chauffage à 70 C, une solution aqueuse de pullulane à 15%, contenant 20% de gomme guar et 1% de maltitol sur la base du pullulane solide. On plonge ensuite une tige métallique de 3 mm dans la solution, on la retire immédiatement et on la sèche progressivement dans un flux d'air à 50 C, pour obtenir une capsule dure. Contrairement à une capsule préparée avec du pul- lulane seul, cette capsule se dissout et se désintègre pro- gressivement dans des conditions d'humidité. Le produit est une capsule de haute qualité, incolore et transparente, ayant un brillant satisfaisant et une élasticité appropriée. EXEMPLE 4 Comprimé On mélange 5 parties d'acide 2-(acétyloxy)benzol- que avec 6 parties d'un mélange pulvérulent préparé confor- mément à l'opération 1 et on forme des comprimés au moyen d'un mortier 20 R de 12 mm de diamètre, de manière à obte- nir des comprimés de 5,25 mm d'épaisseur et d'un poids de 680 mg. La libération progressive de l'acide 2-(acétyloxy) benzoïque, qui est efficace pour faire baisser la fièvre et soulager ia douleur, a pour avantage que la concentration dans l'appareil digestif n'augmente pas à un niveau indési- rable et que l'efficacité est conservée pendant plusieurs heures, jusqu'à 10 heurss environ. Puisque le comprimé ne libère pas rapidement le médicament dans l'estomac, les risques d'apparition d'effets secondaires indésirables, no- tamment des affections de l'estomac, peuvent être évités. EXEMPLE 5 Comprimé * On mélange 3 parties de pullulane en poudre, d'a- bord avec 1 partie de poudre de gomme de caroube, puis avec 1 partie d'une poudre de yaourt séchéepar congélation et 0,2 partie de poudre de levure séchée. Le mélange résul- tant est formé en comprimés par le procédé de l'exemple 4. Le comprimé favorise la conservation de la viabi- lité de la levure pendant une longue durée. Le comprimé se dissout et se désintègre progressivement dans le conduit digestif, ce qui favorise la conservation de l'effet de ré- gulation intestinale de la levure et du micro-organisme Lactobacillus,pendant une longue durée. EXEMPLE 6 Comprimé On mélange 5 parties de poudre de pullulane, d'a- bord avec 1 partie de poudre de gomme de tara, puis avec 2 parties de poudre de zinc, après quoi le mélange est for- mé en comprimés par le procédé de l'exemple 4. Le comprimé se dissout et se désintègre progres- sivement dans un acide sulfurique dilué, sans provoquer de réaction violente. Le comprimé fournit de façon sûre une quantité constante d'hydrogène gazeux. EXEMPLE 7 Bâton d'engrais On mélange 14 parties d'un engrais composé (N = 14%, P205 = 8%, K20 = 12%), 4 parties de poudre de pullula- ne, 1 partie de poudre de gomme de caroube, 1 partie de sulfate de calcium et 1 partie d'eau, puis on extrude le mélange à 80 C, avec L/D = 20, un taux de compression de 1,8 et un orifice de filière de 30 mm, de manière à obtenir une tige ou bâton d'engrais. Ce bâton d'engrais est facile à manipuler et il ne nécessite pas obligatoirement d'emballage spécial. La résistance mécanique du produit permet sa mise en place en profondeur et on peut régler la vitesse d'élution des éléments fertilisants,par utilisation de compositions dif- férentes. Il est entendu que des modifications de détail peuvent être apportées dans la réalisation de l'article suivant l'invention, sans sortir du cadre de celle-ci. Revendications 1. Article moulé, caractérisé en ce qu'il comprend du pullulane et de l'hétéromannane. 2. Article moulé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que l'hétéromannane est un galactomannane. 3. Article moulé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que l'hétéromannane est un glucomannane. 4. Article moulé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que l'hétéromannane est choisi dans le groupe comprenant gomme de guar, gomme de tara, gomme de caroube, mannane de konjak et leurs mélanges. 5. Article moulé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le poids de l'hétêro- mannane solide est inférieur à celui du pullulane solide. 6. Article moulé suivant l'une des revendications pré- cédentes, caractérisé en ce que cet article est un élément choisi dans le groupe comprenant granulé, fibre, filament, tige, gaze, tissu, film, feuille, papier, membrane de revê- tement, tube, capsule, comprimé et éponge.