FR 2568775 A2 19860214 FR 8412460 A 19840807 DESCRIPTION La présente addition se rapporte à un brevet principal numéro 8406638 déposé le 27 Avril 1984 qui définit un procédé permettant ltobtention de produits ayant la propriété d'augtnenter les capacités de défense et d'adaptation des organismes biologiques et ce par déconcentration égale ou supérieure à la millième partie - ce qui se peut se libeller de maniere synonyme par : concentration ou dose égale ou inférieure à la millième partie - de la dose de substance responsable : - chez l'homme et/ou l'animal d'une cytostase, cytotoxicité, cytolyse, d'une immunodépression ou d'une quelconque modification de l'immunité (l'innuni- té étant prise dans le sens large de capacité de maintien d'une identité structurale et/ou fonctionnelle. - chez les végétaux, les microorganismes et les cellules isolées d'un ralentissement ou d'une modification quelconque de leur croissance ou métabolis me. Nous rappelons qu'au plan des définitions - ceci est valable de manière générale donc aussi bien pour le brevet principal que pour la présente demande d'addition - obtenir une déconcentration ou une dilution d'une substance par exemple supérieure ou égale à une dose donnée x de cette même substance signifie que l'on déconcentre ou dilue cette substance à partir et donc au delà - dans le sens d'une plus grande déconcentration ou dilution - de la dose donnée x : ce qui signifie que la concentration ou dose finale de cette même substance obtenue apres l'opération de déconcentration ou dilution est dans l'exemple choisi égale ou inférieure à la dose donnée x de départ, les termes de concentration et déconcentra- tion désignant par définition les deux opérations contraires.De la même manière une déconcentration ou une dilution d'une substance inférieure ou égale à une dose donnée x de cette même substance signifie que la concentration ou la dose finale obtenue après l'opération de déconcentration ou dilution est supérieure ou égale à la dose donnée x de cette substance. La présente addition a pour objet d'associer aux déconcentrations définies dans le brevet principal, et ce toujours dans le but d'obtenir des produits ayant des propriétés immunostimulantes ou immunocorrectrices, eutrophiques et eubiotiques telles que définies dans le brevet principal : les déconcentrations égales ou supérieures à la quatrième partie et inférieures à la millième partie - ce qui peut se libeller de manière synonyme par : concentrations ou doses égales ou inférieures à la quatrième partie et supérieures à la millieme partie de la dose de substance responsable - chez l'homme et/ou l'animal d'une cytostase, sytotoxicité, cytolyse, d'une immunodépression ou d'une quelconque modification de l'immunité (l1immuni- té étant prise dans le sens large de capacité de maintien d'une identité structu rale et/ou fonctionnelle) -chez les végétaux, les microorganismes et les cellules isolées d'un ralentissement ou d'une modification quelconque de leur croissance ou métabrr lisme. En effet l'expérience montre que certains organismes sont plus sensibles à ces basses déconcentrations (ou concentrations élevées) qu'aux déconcentrations plus élevées décrites dans le brevet principal. Pour ces organismes tout se passe comme si les substances immunomodulantes, et/ou immunosuppressives, et/ou cytoT toxiques perdent plus rapidement à la faveur de la déconcentration, de leur toxicité et souvent de leur pouvoir immunogène. Il est probable que l'une des causes de ce phénomène soit la qualité de 1 'équipement enzymatique, lui-même sous la dépendance de la structure génétique. Néanmoins il ne semble pas possible actuellement de prévoir quels sont les organismes qui présentent ces sensibilités diffe- rentes.On pourra par exemple utiliser, dans un premier temps, les déconcentra- tions élevées préconisées dans le brevet principal puis, en cas d'échec, avoir recours aux déconcentrations plus basses telles que définies dans la présente demande d'addition, les deux approches - approches l'une définie dans le brevet principal et la seconde définie dans la présente demande d'addition - se complé- tant. Ainsi Si l'on reprend l'exemple non limitatif du lévamisole cité dans le brevet principal : cette substance peut selon le procédé faisant ltobjet de la demande d'addition être utilisée à la dose - à titre d'exemple non limitatif de 10 I x D.I.M. (la Dose Immunomodulante ou D.I.N. ayant été définie dans le brevet principal comme étant la dose de substance capable de modifier la réponse immune de l'organisme quelle que soit la nature de cette modification) soit dans le cas du lévamisole : 100 à 150 mg x 10 1 = 10 å 15 mg par jour chez l'homme, I et 2,5 mg à 2 mg x 10 - = 0,25 à 0,2 mg par kg de poids corporel par jour chez l'enfant.Si l'on reprend un autre exemple non limitatif déjà cité dans le brevet principal tel que les sérums ou immunoglobulines antilympbocytaires : ces substances peuvent selon le procédé faisant l'objet de la demande d'addition être utili ses à la dose - à titre d'exemple non limitatif - de 10 -2 x D. I. Su. (la Dose Immunosuppressive ou D. I. Su. ayant été définie dans le brevet principal comme étant la dose de substance capable de provoquer une diminution des capacites de défense de l'organisme quelle qu'en soit l'origine) soit dans le cas des sérums ou immunoglobulines antilymphocytaires 20 000 x 10 2 soit 200 unités lympbocyto- toxiques par jour pour un adulte. Si l'on prend l'exemple non limitatif cité dans le brevet principal de la bléomycine (agent cytostatique antimétabolite anti D.N.-A. bien connu) la posologie moyenne pourra être à titre d'exemple non limitatif de 15 à 30 mg x 10 -2 ~ 0,15 à 0,30 mg par semaine soit 0,04 à 0,02 mg par jour. Ce produit en raison de ses effets plus particuliers sur les tissus pulmonaire et cutanéo-muqueux pourra être utilisé grâce aux déconcentrations comme agent trophique pour ces mêmes tissus. La réalisation pratique des déconcentkations est à la portée de tout homme de l'art, tous les procédés étant possibles ainsi qu'il est indiqué dans le brevet principal ( par exemple : techniques de microdosages pondéral, de microdosages d'activité biologique de la substance selon des normes standard, techniques de dilutions successives à partir de la D. I. Su. ou/et de la D.I.M.). Il est possible d'associer plusieurs déconcentrations soit dans la meme présentation, soit dans des présentations séparées. Ces différentes déconcentrations peuvent être administrées en même temps ou à des instants différents. On peut également associer plusieurs substances en même temps en une seule et même déconcentration ou à des déconcentrations multiples. Les souches à déconcentrer sont les mêmes que celles décrites dans le brevet principal. C'est-à-dire que toutes les substances cytostatiques, cytotoxiques, cytolytiques, immunomodulantes et/ou immunosuppressives peuvent être utilisées comme substances de base à déconcentrer, quelle que soit l'origine de ces substances : minérale, végétale, animale, humaine, virale, baetérienne, mycosique, parasitaire, tumorale, synthétique, hémisynthétique etc... Citons comme exemples non limitatifs de substances de base à déconcentrer : les substances présentant en biologie une activité dépressive sur la biosynthèse des protéines et/ou des glucides et/ou des lipides et/ou une activite dépressive sur les systemes enzymatiques (substances antienzymes ou répresseurs enzymatiques) et/ou sur le métabolisme des coenzymes, et/ou les substances antimétabolites (c'est-à-dire ayant une action dépressive sur une ou plusieurs fonction(s) ou métabolisme(s) cellulaire(s)) et/ou les substances antagonistes ou toxiques pour les organites intracellulaires et/ou les membranes biologiques (par exemple les substances toxiques pour les noyaux cellulaires et/ou leurs fractions, les réticulums endoplasmiques et/ou leurs fractions, les mitochondries et/ou leurs fractions, les ribosomes et/ou leurs fractions, les membranes et/ou leurs fractions, les appareils de Golgi et/ou leurs fractions, le hyalosplasme et/ou ses fractions, les membranes lysosomiales et/ou leurs fractions, les lysosomes et/ou leurs fractions etc...), et/ou les substances antivitamines et/ou les immunotoxines et/ou les substances ayant une action inhibitrice sur le métabolisme des éléments simples ou oligoéléments ou "Trace-elements" (métaux alcalins,alcalinoterreux, métaux de transition, métalloides, halogènes etc...). Citons toujours à titre d'exemples non limitatifs toutes les substances contenant des produits antigêniques de nature protéique ou non (par exemple haptene), les substances susceptibles de provoquer la formation d'anticorps chez l'homme et/ou l'animal ( à titre d'exemples : les toxines, les bactéries entières, les fractions bactériennes, les virus entiers, les fractions virales, les parasites entiers et/ou leurs fractions, les champignons entiers et/ou leurs fractions, les venins et/ou leurs fractions, et autres substances similaires par exemple les cellules tumorales bénignes et/ou malignes et/ou leurs fractions, les tissus, cellules et liquides biologiques et/ou leurs fractions) ainsi que les anticorps et/ou les antisérums dirigés contre ces différentes souches angigèniques. Dans le cas où on utilise des souches antigèniques telles que par exerr ple les liquides ou tissus biologiques et/ou leurs fractions prélevés sur des organismes atteints de pathologie(s) ou trouble(s) déterminé(s): on pourra utiliser en vue de la déconcentration du produit la souche antigènique telle qu'elle a été prélevée (en période anténatale, néonatale, postnatale et/ou postmortem), et/ou cette même souche une fois modifiée par tout procédé chimique (par exemple adjonction de médiateur(s) chimique(s), par exemple dans la pathologie allergique et/ou inflammatoire : adjonotion des médiateurs chimiques de l'allergie et/ou l'inflammation : à titre-d'exemples non limitatifs l'histamine, les prostaglandindes, la sérotonine, le P.A.F., la S.R.S.A., le E.C.F.A., les producteurs de radicaux libres, les radicaux libres eumêmes etc... ; ou encore adjonction d'anticorps antitissus, d'autres antigenes tissulaires, d'agents cytotoxiques ou encore des agents susceptibles d'être à l'origine de la maladie ou d'en modifier le cours) et/ou par tout procédé physique (par exemple : fractionnement, détoxi- cation, autolysat, lipidoperoxydation, irradiation etc...) et/ou les anticorps et/ou les antisérums dirigés contre ces différentes souches antigèniques. De nombreux autres exemples de souches à déconcentrer sont donnés dans le brevet principal. Citons encore comme exemples supplémentaires non limitatifs de souches à déconcentrer toujours dans le cadre du brevet principal et dans celui de la présente demande d'addition : les agents toxiques tels que les radicaux libres (par exemple : l'anion superoxyde, le peroxyde dthydrogène, les radicaux hydre xyles, alcoxy, peroxy, hydroperoxy, ltosygene singulet, les peroxydes lipidiques); les agents favorisant la production de ces radicaux libres par exemple par lipidoperoxydation des acides gras encore nommée rancification oxydative (tels quepar exemple les agents alcoylants dej cites dans le brevet principal ; certaines enzymes comme par exemple les peroxydases, phospholipases, cyclooxygenases, lipo oxygenases, NADPE deshydrogànases ; des substances comme le paraquat, lthalothane, l'isoniazide, le tétrachlorure de carbone, les agents cytostatiques comme les anthracyclines - doxorubicine, daunorubicine par exemple - les dérivés quinoniques hétérocycliques - streptonigrine, mitomycine par exemple -, la bléomycine) ;; les substances renfermant elles-memes ces radicaux libres obtenus par exemple par lipidoperoxydation, quel que soit le procédé physique (irradiation par exemple) et/ou chimique (exposition à l'oxygène, adjonction de producteurs de radicaux libres par exemple).Citons encore les produits cytotoxiques de decom- position de la lipidoperoxydation (aldéhydes, alcanes par exemple) ; les catabolites de la cascade des réactions radiculaires (par exemple : les leucotriènes, les thromboxanes etc...) ; les inhibiteurs ou antagonistes (tels que par exemple les anticorps et/ou les antisérums) actifs contre les systèmes de protection contre les radicaux libres (par exemple les antagonistes ou inhibiteurs des systemes enzymatiques protecteurs : par exemple les inhibiteurs des superoxydes dismutases, catalases, glutathion peroxydases, glutathion-S-transférases, cytochrome oxydase, ou encoreles antagonistes du métabolisme de la vitamine A, de la vitamine E > du sélénium ; les produits actifs contre les organites intra et/ou extracellulaires et/ou contre les fractions de ces organites intervenant dans cette protection antiradicaux libres : tels que par exemple les antagonistes ou inhibiteurs des peroxys omes, liposomes, ntochodries, réticulums endop lasmiques, cytochromes etc... et/ou de leurs fraction) Tous les produits décrits dans le brevet principal et la présente demande d'addition seront donc utilisés selon les procédés de déconcentration faisant l'objet du brevet principal et de la présente demande d'addition. Les indications, les propriétés, les voies d'administration, les formes de présentation, les véhicules et excipients sont les mêmes que ceux indiqués dans le brevet principal. Nous rappelons ainsi que cela a déjà été indique dans le brevet principal que l'action eutrophique de chacun de ces immunostimulants est à la fois générale et particulière sur tel ou tel tissu ou fonction plus privilégiés, ce qui est fonction du métabolisme et de l'immunopharmacologie du produit. Plusieurs exemples ont été donnés dans le brevet principal.A titre d'exemple non limitatif on connaît l'affinité pour le système lymphorde des produits comme le chiorambucil, l'azathioprine, la 6mercaptopurine, les anticorps antilymphocitaires, antispléniques, antithymiques, anti moelle osseuse, le cyclophosphamide etc... ; l'affinité de la vincristine pour le système nerveux, du cisplatinum pour le rein, l'affinité de la bléomycine pour le tissu pulmonaire et cutantOou muqueux, l'affinité de l'acide amino 4 méthyl 10 folique ou du 5 fluorouracile pour les muqueuses digestives, l'affinité de certaines mycotoxines (telles que par exemple les aflatoxines, la T 2 toxine, l'ochratoxine A) pour le tissu hépatique ou rénal etc... Autre exemple : si l'on veut traiter un trouble au niveau d'un système enzymatique trouvé déficient, on utilisera comme substance de base à déconcentrer ee ou les produits ayant a dose non déconcentrée une action dépressive sur le système enzymatique envisagé (substances antien mes, antivitamines ou antimétaboliques). Des exemples en ont été donnés. (par exemple les substances antifoliques comme l'acide amino4méthyl 30 folique). La présente demande a encore pour objet les compositions qui contiennent à titre de principe actif au moins un des produits décrits ci-dessus. Enfin les végétaux, les microorganismee uni ou pluricellulaires et les cellules isolées peuvent bénéficier des mêmes procédés revendiqués. Il s'agit selon la présente demande d'addition de déconcentrer à une dose inférieure ou égale au quart et supérieure à la millième partie de la dose de substance(s) qui entraîne un dépérissement de la plante, du microorganisme ou de la cellule ou l'arrêt ou le ralentissement de leur métabolisme. REVENDICATIONS 1) Les produits obtenus par déconcentration égale ou supérieure à la millième partie - ce qui peut se libeller de manière synonyme par : concentration ou dose égale ou inférieure à la millième partie - de la dose de substance(s) responsable(s) d'une cytostase, cytotoxicité, cytolyse, d'une immunosuppression ou d'une immunodépression c' est-a-dire d'une baisse quelconque de l'immunité spécifique et/ou non spécifique ou des capacités de défense et/ou d'adaptation de l'homme et/ou de l'animal. 2) Les produits obtenus par déconcentration égale ou supérieure à la milliège partie - ce qui peut se libeller de manière synonyme par : concentration ou dose égale ou inférieure à la millième partie - de la dose de substan ce (s) responsable(s) d'une immunomodulation ctest- -dire d'une modification quelconque de l'immunité spécifique et/ou non spécifique et/ou des capacités de défense et/ou d'adaptation de l'homme et/ou l'animal. 3) Les produits obtenus par déconcentration égale ou supérieure à la millième partie - ce qui peut se libeller de manière synonyme par : concentration ou dose égale ou inférieure à la millième partie - de la dose de substance(s) responsable(s) du dépérissement des vegétaux et/ou des microorganismes et/ou des cellules isolées et/ou d'une modification de leur métabolisme et/ou de leur croissance. 4) Les produits obtenus par déconcentration égale ou supérieure à la quatrième partie et inférieure à la millième partie - ce qui peut se libeller de manière synonyme par a concentration ou dose égale ou inférieure à la quatrième partie et supérieure à la millième partie - de la dose de substance(s) responsable(s) d'une cytostase, cytotoxicité, cytolyse, d'une immunosuppression ou d'une immunodépression c' est-à-dire d'une baisse quelconque de l'immunité spécifique et/ou non spécifique ou des capacités de defense et/ou d'adaptation de l'homme et/ou de l'animal. 5) Les produits obtenus par déconcentration égale ou supérieure à la quatrième partie et inférieure à la millième partie - ce qui peut se libeller de manière synonyme par : concentration ou dose égale ou inférieure à la quatrième partie et supérieure à la millième partie - de la dose de substance(s) responsable(s) d'une immunomodulation c 'est-à-dire d'une modification quelconque de l'immunité spécifique et/ou non spécifique et/ou des capacités de défense et/ou d'adaptation de l'homme et/ou de l'animal. 6) Les produits obtenus par déconcentration égale ou supérieure à laque trième partie et inférieure à la millième partie - ce qui peut se libeller de manière synonyme par : concentration ou dose égale ou inférieure à la quatrième REVENDICATIONS (suite) partie et supérieure à la millième partie - de la dose de substance(s) responsable(s) du dépérissement des végétaux et/ou des microorganismes et/ou des cellules isolées et/ou d'une modification de leur métabolisme et/ou de leur croissance. 7) Les souches de base à déconcentrer selon l'une quelconque des revendications 1 et/ou 2 et/ou 3 du brevet principal numéro 8406638 déposé le 27 Avril 1984 et/ou des revendications 1 et/ou 2 et/ou 3 et/ou 4 et/ou 5 et/ ou 6 de la présente demande d'addition peuvent avoir toute origine : végétale, animale, humaine, bactérienne, mycosique, parasitaire, toxique, virale, minérale, tumorale, synthétique, hémisynthétique etc... 8) A titre de produits favorisant notamment les défenses spécifiques et non spécifiques au développant une action immunostimulante et/ou eutrophique chez l'homme et/ou l'animal : les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 et/ou 2 et/ou 3 du brevet principal numéro 8406638 déposé le 27 Avril 1984 et/ou des revendications I et/ou 2 et/ou 3 et/ou 4 et/ou 5 et/ ou 6 de la présente demande d'addition. 9) A titre de produits favorisant la croissance et/ou le métabolisme des végétaux et/ou des microorganismes et/ou des cellules isolées : les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications I et/ou 2 et/ou 3 du brevet principal numéro 8406638 déposé le 27 Avril 1984 et/ou des revendications 1 et/ou 2 et/ou 3 et/ou 4 et/ou 5 et/ou 6 de la présente demande d'addition. 10) Les compositions qui contiennent à titre de principe actif au moins un des produits selon l'une quelconque des revendications 1 et/ou 2 et/ou 3 du brevet principal numéro 8406638 déposé le 27 Avril 1984 et/ou des revendicar tions 1 et/ou 2 et/ou 3 et/ou 4 et/ou 5 et/ou 6 de la présente demande d'addition en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 11) Les compositions qui contiennent à titre de principe actif au moins un des produits selon l'une quelconque des revendications 1 et/ou 2 et/ou 3 du brevet principal numéro 8406638 déposé le 27 Avril 1984 et/ou des revendicar tions 1 et/ou 2 et! ou 3 et/ou 4 et/ou 5 et/ou 6 de la présente demande d'addition.