FR 2561103 A1 19850920 FR 8503665 A 19850313 Système pour l'administration r5glée de substances à des rumi- nants. La présente invention concerne un nouveau système d'apport de substances à un milieu environnant, plus précisé- ment un système comprenant une paroi semi-perméable qui entoure au moins partiellement un réservoir ou un corps creux interne renfermant une formule de substance qui répond à l'action de la chaleur, un élément dilatable de mise en action et un élément dense. Les éléments constituant ce système agissent en accord -0 pour apporter la substance à un débit réglé à des ruminants pendant une durée prolongée. Cette invention concerne aussi un ansemble de structure stratifiéespour la fabrication du présent système, ainsi que des méthodes de traitement d'infestationsdes ruminants. a5 Les ruminants, comprenant le bétail, le mouton, la girafe, les cervidés, la chèvre, le bison et le chameau, plus spécialement le bétail et le moutonconstituent un important groupe d'animîaux qui nécessitent un apport périodique de médi- caments et de nutriments, quî sont donnés pour traiter et soulager divers états et pour que les animaux soient en meil- leure santé. Les ruminants ont un estomac à trois'ou quatre poches, dont le rumen, ou panse, qui est la poche le plus gran- de, est un lieu important de réception et de passage des médica- ments et nutriments dans les autres poches, comprenant l'abomasum ou caillette, et l'intestin. Les ruminants sont aujourd'hui traités par des ap- ports répétés de médicaments et nutriments à de fréquents in- tervalles, forme de traitement qui est peu commode et coûteuse, et qui n'est pas en elle-même une bonne et fiable thérapeutique. De plus, médicaments et nutriments sont donnés aux ruminants par la vBie orale sous foime de bols, et cette forme de thérapie, coirmse le mode d'administration de doses répétées, n'est pas non plus acceptable, c'està-dire que les ruminants régurgitent ce qu'ils ont ingurgité, ils mâchent leurs bols alimentaires et recrachent rapidement les bols -ordinaires. -2- On voit, d'après ce que l'on vient de dire, qu'il y a un besoin pressant de disposer d'un système thérapeutique pour ruminants qui permette, en une seule administration, de donner médicaments etnutriments pendant une durée prolongée, et aussi à un débit réglé, système d'apport qui soit facile- ment avalé par le ruminant et reste longtemps dans la panse sans en être régurgité ou éliminé d'une autre manière. La présente invention a ainsi pour principal objet un nouveau système d'apport de substances thérapeutiques à des ruminantsqui satisfait les exigences pressantes connues, qui apporte un médicament ou un nutriment à un débit réglé pendant une durée prolongée et qui peut rester longtemps dans la panse du ruminant, systeme qui est fabriqué sous la forme d'un dispositif d'apport de médicaments auto-contenu et à conmande et mise en action spontanées dans un milieu liquide, facile à fabriquer et qui peut servir à donner des substances à des homéothermes. Un tel système comprend une capsule interne rendant plus facile sa fabrication à un moindre coQt, ce qui le rend plus intéressant, notamment pour traiter des animaux domesti- ques, capsule qui contient une composition sensible à la tenipé- rature, un élément dilatable et un élément de densification, et une paroi semi-perméable externe entourant la capsule, avec un passage pour apporter les substances voulues a un animal. Cette invention a aussi pour objet un tel système d'apport de médicaments comprenant une paroi semi-perméable qui entoure au moins partiellement un espace ou compartiment interne, apportant une composition thermo- sensible qui contient la substance active par fusion de la composition qui devient liquide ou semi-solide et déplacement de cette composition du système par un élément dilatable qui gonfle et occupe la zone initialement occupée par le compartiment, un tel système comprenant ainsi un élément dense qui le maintient dans la panse du ruminant, dans laquelle il administre la composition pour un régime pharmaceutique total pendant une période prolongée, système -3- dont l'emploi ne nécessite une intervention qu'au début du régime, un tel système pouvant apporter un médicament dans un véhicule pharmaceutique lipophile répondant à l'action de la chaleur, qui fond dans la panse du ruminant par suite de l'énergie thermique absorbée de l'environnement de la panse par la composition qui n'est pas nocive2 ce qui évite l'irrita- tion dés tissus et l'interaction avec les tissus protéiques de mammifères, un tel système contenant une composition eutec- tique formée d'au moins deux composants et au moins un médica- ment, composition qui fond à peu près à la température de la panse d'un ruminant et qui est libérée du système à cette tem- pérature, un tel système comprenant une capsule interne qui enferme une composition hydrophile ou hydrophobe2 répondant à l'action de la chaleur, comprenant des médicaments insolubles à solubles, composition qui, en réponse à l'apport d'énergie dans l'appareil gastro-intestinal d'un ruminant, change de forme et peut être ainsi libérée du système, et enfin l'inven- tion a également pour objet un tel système pour l'apport de médicaments à des ruminants, qui comprend une capsule interne contenant une composition thermoplastique, un composant dilata- ble et un élément dense, composition qui comprend une substance active insoluble dans un milieu environnant aqueux et pouvant être enfermée dans le système dans un véhicule non aqueux qui peut être apporté à un ruminant. En ce qui concerne les dessins annexes montrant divers modes de réalisation de l'invention, dessins qui ne sont pas à l'échelle réelle: la figure 1 est une vue d'un système conçu et fabriqué pour l'administration par voie orale d'une substance voulue à un ruminant; la figure 2 est une vue ouverte du système de la figure 1 suivant la ligne verticale 2-2, montrant la structure du systè- me, qui comprend au début une paroi externe, une paroi interne, une composition répondant à l'action de la chaleur, un élément dilatable et un élément dense; -4 - la figure 3 est une vue ouverte suivant la ligne verticale 2-2 de la figure 1, montrant un autre mode de réalisation sembla- ble à celui de la figure 2; la figure 4 est une vue ouverte du système représentant une paroi semi-perméable qui entoure un espace, avec tous les éléments agissant en accord pour l'apport d'une substance réglé enfonction du temps; la figure 5 est une vue ouverte représentant en état de fonc- tionnement un système d'apport tel que celui de la figure 4; la figure 6 est une vue ouverte d'un système d'apport selon l'invention représentant une configuration structurelle inter- ne différente des éléments constituants; la figure 7 est une vue ouverte d'un système d'apport avec une paroi extérieure dont l'épaisseur varie; la figure 8 est une vue ouverte du système de la figure 7 en état de fonctionnement pour l'apport d'une substance en fonc- tion du temps; la figure 9 montre une section transversale d'un stratifié selon l'invention comprenant une couche dense, une couche qui répond à l'action de la chaleur et une couche dilatable; la figure 10 montre une section transversale d'un autre strati- fié comprenant une couche qui répond à l'action de la chaleur, une couche dilatable et une couche dense; la figure 11 montre une section transversale d'encore un autre stratifié selon l'invention qui comprend une couche répondant à l'action de la chaleur, une couche dense et une couche dilata- ble; la figure 12 représente la quantité de substance libérée en fonction du temps par un système selon l'invention,; et la figure 13 représente la quantité cumulée de substance libé- rée par un système d'apport pendant une durée prolongée. -Un exemple de système d'apport est représenté par la figure 1 o il est identifié par le numéro 10. On voit sur la figure 1 que ce système 10 comprend un corps 11 formé d'une paroi 12 entourant et délimitant un espace interne qui n'est -5- pas vu sur la figure. Ce système thérapeutique 10 comprend aussi un passage 13 pour l'apport d'une substance voulue au milieu environnant. La figure 2 est une vue ouverte du système thérapeutique 10 de la figure 1. On voit sur la figure 2 que ce système comprend un corps 11, une paroi 12 et un passage 13, la paroi 12 entourant une paroi de capsule interne 14 et un compartiment ou espace interne 15. Dans un mode de réalisation actuellement préféré, la paroi 12 est formée d'une composition semiperméable qui laisse passer un liquide extérieur mais qui est pratiquement imperméable au passage de la substance active à apporter au milieu environnant et autres ingrédients contenus dans le système 10. Dans un autre mode de réalisation, la paroi semi-perméable 12 peut n'entourer que partiellement la capsule, l'autre partie de la paroi pouvant alors être d'unecomposition différente. La paroi 12 n'est pas toxique et elle conserve son intégrité physique et chimique, c'est-à-dire qu'elle ne s'érode pasau cours de la période d'apport. Le système 10 constitue un mode de réalisation préféré comprenant une paroi initerne-l4 formant capsule qui est faitldans sa fabrication finale sous la forme d'un seul élément unitaire de corps de capsule, c'est-à-dire que la paroi 14 ne peut pas être facile- ment sépar6e en parties.On voit aussi sur la figure 2 que la paroi 14 délimite l'espace interne 15 comprenant une composition 16 représentée par des lignes ondulées, thermosensible *et qui S25 répond à l'action de la chaleur, et qui contient une substance (agent) 17 représente par des points. L'espace ou compartiment contient aussi un élément dilatable de mise en action 18 qui est en contact (couche de contact) avec une surface 19 de la composition 16. Aussi bien la composition 16 que l'élément di- W0 latable 18 ont une forme qui correspond à la forme intérieure de la paroi 14 et de l'espace 15, espace 15 qui contient aussi un élément dense 20 (élément de densification) en contact avec la composition 16, élément qui est placé dans l'espace 15 éloigné de l'élément dilatable 18. Un passage 13 traverse cet élément dense 20 pour apporter la substance 17 du système 10 -6- au milieu extérieur environnant le système, passage qui tra- verse aussi la paroi semi-perméable externe 12 et la paroi interne 14 pour assurer la communication entre l'espace 15 et l'extérieur du système 10. L'élément dense 20 est un compo- sant important du système pour maintenir celui-ci dans la panse d'un ruminant pendant une période prolongée. La figure 3 représente un autre mode de réalisation de l'invention. Cette figure 3 est également une vue ouverte du système 10 de la figure 1 comprenant le corps 11, la paroi extérieure 12 d'épaisseur uniforme, la paroi intérieure 14, le compartiment interne 15 et le passage 13. Ce système 10 comprend également une composition 16 qui répond à l'action de la chaleur, contenant la substance 17 à apporter, mais la composition 16 est cette fois contiguë au passage 13. Le com- partiment 15 contient aussi un élément dilatable 18 de mise en action qui est placé au contact de la composition 16, élément qui est aussi en contact avec un élément dense 20, ce dernier, sur la figure 3, étant éloigné du passage 13. Le système 10, qui est retenu dans la panse de ruminants,peut être fabriqué sous diverses formes et avec des dimensions diverses pour être donné à des ruminants, une forme actuellement préfére étant cependant la forme cylindrique ou la forme d'une capsule. Pour le mouton par exemple, le système peut avoir la forme d'une capsule d'un diamètre d'environ 1,3 à 2,5 cm et d'une longueur d'environ 1,3 à 6,6 cm, tandis que pour le gros bétail-le système 10 aura un diamètre d'envi- ron 1,3 à 3,8 cm et une longueur de l'ordre de 2,5 à 7,8 cm. Le système thérapeutique 10 des figures 1, 2 et 3 apporte la substance 17 au milieu liquide qui l'entoure par une association d'actions thermodynamique et cinétique intégrées, c'est-a-dire que la composition 16 se réchauffe dans la panse du ruminant en se ramolissant ou en fondant et en formant une matière semi-pàteuse ou fluide qui peut apporter la substance 17 par le passage 13. Alors que la composition 16 fond, en même temps le liquide extérieur traverse la paroi semi-perméable 7- externel2 et il est absorbé par la couche hydrophile dilata- ble 18 on tendant vers l'équilibre osmotique, comme on le voit sur les figures 4 et 5, la couche 18 continuant à se dilater et à gonfler. Dans un mode de réalisation préféré la couche 18 se dilate tout en maintenant une séparation non miscible intacte a l'interface 21 entre cette couche dilatable 18 et la compo- sition 16. La dilatation et le gonflement de la couche 18 augmente le volume de celle-ci dans le compartiment 15, comme cela est montré sur les figures 4 et 5, ce qui fait passer la composition 16 par le passage 13. Alors que le liquide extéri- eur environnant imprègne l'intérieur du système, dans le mode de réalisation o la paroi interne 14 forme une capsule de gélatine I paroi mince, soluble dans l'eau, qui se dissout à la température du corps de 37 C, la capsule se ramollit et se dissout en laissant le système 10 avec la seule paroi semi- perméable 12, et la gélatine dissoute se mélange avec la composition 16 et dans certains cas elle lubrifie la surface interne de la paroi 12. L'élément dense 20 maintient le sys- tème dans la panse du ruminant, ce qui permet au système 10 d'apporter la substance 17 a un débit régulier pendant une durée prolongée, qui est en général de l'ordre de 1 jour a 6 mois, ou même davantage. La figure 6 est une vue ouverte du système d'apport représentant une disposition stratifiée interne encore différente des éléments constituants ce système. On voit sur cette figure 6 que le système 10 comprend la composition thermosensible 16 adjacente au passage 13, la couche dilatable 18 éloign6e de ce passage ainsi que de la composition 16, et un élément dense 20 entre la composition 16 et la couche dila- table 18. La figure 7 est également une vue ouverte du système qui a la structure interne précédemment indiquée. Sur la figure 7 le système 10 comporte une paroi externe semi-perméable 12 d'épaisseur variable, et dans le mode de réalisation repré- senté l'épaisseur de cette paroi augmente du sommet du système, -8- près du passage 13, vers la base 9. Avec cette paroi semi- permeable 12 d'épaisseur variable, cette invention permet plusieurs programmes et modèles d'administration des médi- caments. Le fonctionnement du système 10 de la figure 7 est montré sur la figure 8, et de la manière précédemment indiquée la paroi interne 14 de la figure 7, qui s'est dissoute, lubri- fie la surface intérieure de la paroi 12, et cela s'accompagne de la dilatation et de la poussée de la composition 16 et de la couche 18 vers le haut et l'extérieur. La figure 9 est encore une vue ouverte d'une structure stratifiée correspondant à la disposition interne représentée pour le système 10 de la figure 2. Sur cette figure 9 le stratifié 22 à trois couches comprend une couche dense 20, une couche thermosensible 16 et une couche dilatable 18, la couche dense 20 comportant un passage 13 qui fait communiquer l'extérieur du système avec la couche 16, cette dernière contenant la substance 17 à administrer. La figure 10 montre également en vue ouverte un stratifié à trois couches correspondant à la disposition interne du système 10 de la figure 3. Ce stratifié 22 comprend la couche thermosensible 16 qui contient la substance 17, ap- pliquée sur la couche dilatable 18, laquelle est elle-même appliquée sur la couche dense 20 La figure 11 montre une coupe d'un stratifié 22 correspondant à la structure de la figure 6, qui comprend la couche dense 20 entreet en contact avec, la couche de composition 16 contenant la substance 17 et la couche dilata- ble 18. Les figures 1 à 8 illustrent à titre de simples exemples divers systèmes d'apport selon la présente invention, mais gui ne limitent aucunement la portée de celle-ci, le système pouvant avoir d'autres formes et dimensions pour l'apport de substances au milieu biologique environnant dans lequel il est employé. Ce système peut servir par exemple à des usages vétérinaires cliniques, dans des fermes, parcs zoologiques, laboratoires, en campagne, etc, et il peut être -9- mis dans la nourriture des animaux. Conformément à la pratique de cette invention, la demanderesse a trouvé que la paroi interne 14 du système 10 peut être faite sous la foirme d'un élément de capsule ayant généralement une forme tubulaire, comportant un orifice à une extrémité et fermé à l'autre extrémité en une forme hémisphé- rique ou dôme. Cet élément de capsule sert de corps creux dont la paroi délimite un compartiment interne avec une ouver- ture pour le faire communiquer avec l'extérieur de la !0 capsule et pour garnir celle-ci. Dans un mode de réalisation, on fabrique la capsule en plongeant un mandrin, par exemple en acier inoxydable, dans un bain contenant une solution d'une matière formant la paroi de la capsule pour recouvrir le mandrin de cette matière, puis on retire le mandrin, on le refroidit et on le sèche dans un courant d'air, on sépare la capsule du mandrin et on l'ébarbe. Les matières servant à former la capsule se trouvent dans le commerce et comprennent la gélatine, de la gélatine ayant une viscosité de 15 à 300 millipoises et une résistance "bloom" pouvant s'élever jusqu'à 150 g; de la gélatine ayant une valeur "bloom" de 160 à 250; une composition comprenant de la gélatine, du glycérol, de l'eau et du bioxyde de titane; une composition comprenant de la gélatine, de l'érythrosine, de l'oxyde de fer et du bioxyde de titane; une composition comprenant de la gélatine, du glycérol, du sorbitol, du sorbate de potassium et du bioxyde de titane; une composition compre- nant de la gélatine, de la gomme arabique, du glycérol et de l'eau; des polymères hydrosolubles se laissant traverser par l'eau pour le transfert d'eau et dont on peut faire des cap- sules,et d'autres matières encore. Des matières représentatives pour former.la paroi semi-perméable 12 comprennent des polymères et copolymères semi-perméables et autres matières semblables2 mais dans des modes de réalisation caractéristiques, ces matières sont des esters de la cellulose, monoesters, diesters et triesters ceillulosiques, ds éthers et des ester-éthers cellulosiques, 10- mélanges de ces matières et autres. Ces polymères cellulosiques ont un degré de substi- tution (D.S.) sur leur motif d'anhydroglucose allantdeplus de 0 jusqu'à 3 inclus, en entendant par degré de substitution le nombre moyen des groupes hydroxyliques initiaux sur le motif d'anhydroglucose qui sont remplacés par un substituant ou transformés en un autre groupe. Le motif d'anhydro- glucose peut être en partie ou en totalité substitué par des groupes tels que des groupes acyles, alcanoyles, aroyles, alkyles, alcényles, alcoxy, des halogènes, des groupes alcoxycarbonyles, alkylcarbamates,alkylcarbonates,alkyl- sulfonates, alkylsulfamates et autres groupes semblabes formant des polymères semi-perméables. Les matières semi-perméables sont choisies d'une ma- nière caractéristique parmi des acylates, diacylates et tri- acylates de cellulose tels que l'acétate,le diacétate et le triacétate de cellulose, des mono- di- et tri-alcanoylates, -alcénoylates et -aroylates de cellulose et autres matières semblables. Des exemples de matières polymères sont un acétate de cellulose ayant un D.S. de 1,8 à 2,3 et une teneur en acé- tyle de 32 à 39,9%, un diacétate de cellulose ayant un D.S. de 1 à 2 et une teneur en acétyle de 21 à 35%, un triacétate de cellulose ayant un D. S. de 2 à 3 et une teneur en acétyle de 34 à 44,8%, etc. Mais plus spécialement les polymères cellu- losiques comprennent un propionate de cellulose ayant un D.S. de 1,8 et une teneur en propionyle de 38,5%; un acétate- propionate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 1,5 à 7% et une teneur en propionyle de 39 à42%; un acétate- propionate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 2,5 à 3% et une teneur moyenne en propionyle de 39,2 à 45%, avec une teneur en hydroxyle de 2,8 à 5,4%; un acétate-butyrate de cellulose ayant -un D.S. de 1,8, une teneur en acétyle de 13 à 15% et une teneur en butyryle de 34 à 39%; un acetate- butyrate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 2 à 29,5%, une teneur en butyryle de 17 à 53% et une teneur en hydroxyle -11- de 0,5 à 4, 7%; des triacylates de cellulose ayant un D.S. de 2,9 à 3 tels que le trivalérate, le trilaurate, le tripalmita- te, le trioctanoate et le tripropionate de cellulose; des diesters cellulosiques ayant un D.S. de 2,2 à 2,6 tels que le disuccinate, le dipalmitate, le dioctanoate et le dicaprylate de cellulose, le propionate -morpholinobutyrate de cellulose, l'acétate- butyrate de cellulose, l'acétate-phtalate de cellulose etc; et des esters cellulosiques mixtes comme l'acétate-valérate, l'acétate-succinate, le propionate- succinate, l'acétate-octanoate, le valérate-palmitate, l'acé- tate-heptanoate etc. Toutes ces matières polymères semi- perméables sont des produits connus par le brevet US 4 077 407, et ils peuvent être fabriques par les procédés qui sont décrits dans la publication Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pages 325 à 354, publications Interscience Publishers, Inc., New York. D'autres polymères semi-perméables comprennent l'acétaldéhyde celluloseacétate de dimâthyl- cellulose; l'acétate-éthylcarbamate de cellulose; l'acûtate-méthylcar- bamate de cellulose; le diméthylaminoacftate de cellulose; une composition cellulosique comprenant de l'acétate de cellulose avec de l'hydroxypropyl-méthylcelluloseg une compo- sition cellulosique comprenant de l'acétate de cellulose avec de l'acétate-butyrate de cellulose; une composition cellulo- sique comprenant de l'acétate-butyrate de cellulose avec de l'hydroxypropyl-méthylcellulose; des polyamides, polyuréthanes et polysulfones semiperméables, des polystyrènes sulfonés semiperméables, des polymères réticulés à semi-perméabilité sélective, formés par coprécipitation d'un polyanion et d'un polycation, tels que décrits dans les brevets US n 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 et 3 546 142, ; des caoutchoucs de silicones à semiperméabilité sélective; des polymères semi-perméables tels que décrits par Loeb et Sourirajan dans le brevet US 3 133 132, des dérivés semîperméables de polysty- rLne; un poly(styrène sulfonate de sodium) seminpermeable; -12- un chlorure de poly(vinylbenzyl triméthyl)ammonium semi- permeable, et un polymère semi-permeable ayant une perméabili- 101 -7Om3.2 c2 té aux liquides de 101 à 107 cm3.25p/cm.h.atm) par atmos- phère de différence de pression hydrostatique ou osmotique à travers une paroi semi-perméable. Ces polymères sont connus par les brevets US 3 845 770, 3 916 899 et 4 160 020, et ils sont également décrits dans le Handbook of Common Polymers, par Scott, J. R. and Roff, W. J. 1971, publications CRC Press, Cleveland, Ohio. La paroi semi-perméable 12 peut aussi comprendre un régulateur de flux. Le régulateur de flux est un composé que l'on ajoute à la composition formant la paroi semi-perméable et qui aide à régler la perméabilité au liquide traversant la paroi. Ce composé peut accroître le flux ou au contraire le I5 diminuer, et il peut être préalablement choisi en vue d'accroi- tre ou de diminuer le flux de liquide. Les agents qui accrois- sent notablement la perméabilité à un liquide tel que l'eau sont souvent essentiellement des agents hydrophiles, tandis que ceux qui diminuent notablement la perméabilité à un li- quide tel que l'eau sont essentiellement des agents hydropho- bes. La proportion d'un tel régulateur éventuellement présent dans la paroi est en général de l'ordre de 0,01 à 20% en poids ou plus. Dans un mode de réalisation, les régulateurs qui augmentent le flux comprennent des polyols, des polyalkylêne- glycols, des polyalkylêne-diols, des polyesters d'alkylëne- glycols et autres, des exemples représentatifs étant les polyéethylène glycols 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 etc; des glycols à faible masse moléculaire comme le polyprolylène glycol, le polybutylène glycol et le polyamylène glycol; les polyalkylêne-diols tels que le poly(1,3 propanediol), le poly(1,4-butène-diol), le poly(1,6 hexane-diol) etc; des diols aliphatiques tels que le 1,3-glutylène glycol, le 1,4- pentaméthylène glycol, le 1,4-hexaméthylène glycol et autres; des alkylènes triols comme le glycérol, le 1,2,3-butène-triol, le 1,2,4hexène-triol, le 1,3,6-hexane-triol etc; des esters -13- tels que le dipropionate d'éthylène glycol, le butyrate d'éthy- lène glycol, le dipropionate de butylèneglycol, l'acétate de glycérol et autres. Des agents représentatifs qui diminuent le flux comprennent des phtalates substitués par un alkyle, un alcoxy ou à la fois par un alkyle et un alcoxy, comme les phtalates de diéthyle, de diméthoxyéthyle, de diméthyle, et de di(2-éthylhexyle); des phtalates d'aryles comme le phtalate de triphényle et le phtalate de butyle et benzyle; des sels insolubles tels que les sulfates de calcium et de baryum, le phophate de calcium etc; des oxydes insolubles comme l'oxyde de titane; des polymèlres en poudre, granules, ou sous d'au- tres formes semblables,comme le polystyrène, le polyméthacry- late de méthyle, les polycarbonates et l1polysulfones; des esters tels que citrates d'alkyles à longue chaîne; des charges inertes et pratiquement imperméables à l'eau; des résines compatibles avec les matières cellulosiques formant la paroi; et autres matières semblables. D'autres matières pouvant servir à former la paroi semi-perméable en lui conférant un caractère de souplesse et d'allongement, pour obtenir une paroi moins cassante ou sans fragilité et pour améliorer sa résistance au déchirement, comprennent des phtalates plastifiants tels que ceux de dibenzyle, de dihexyle, de butyle et octyle, des phtalates à chaî- ne droite de 6 à 11 atomes de carbone comme ceux de diisononyle et diisodécyle. Les plastifiants comprennent aussi des matières qui. ne sont pas des phtalates, par exemple la triacétine, i'azélate de dioctyle, un tallate époxydé, le trimellitate de triisooctyle ou de triisononyle, l'acétate-isobutyrate de saccharose, l'huile de soja époxydée etc. La teneur de la paroi en plastifiant éventuel est de l'ordre de 0,01 à 20% en poids ou plus La couche-dilatable 18, dont la forme correspond à la forme interne de la paroi 14 formant capsule et du compar- timent 15,est faite d'une composition d'hydrogel non réticu- lée ou éventuellement réticulée et qui a des propriétés osmo- tiques, par exenple la capacité d'être imprégnée par un liquide -14extérieur à travers la paroi semi-perméable 12, en donnant un gradient de pression osmotique dans la paroi semi- perméable 12 vis-à-vis d'un liquide extérieur au système d'apport 10. Les matières qui servent à former la couche in- terne gonflable dilatable et l'obturation sont des matières polymères, seules ou mélangées avec des agents osmotiques qui interagissent avec l'eau ou un liquide biologique, qui absorbent ce liquide et gonflent ou se dilatent jusqu'à un état d'équilibre. Ce polymère a le pouvoir de retenir dans sa structure moléculaire une proportion notable du liquide qui l'a imbibé. Ces polymères, dans un mode de réalisation préféré, sont des gels qui peuvent gonfler ou se dilater très fortement, en général jusqu'à une augmentation de volume de 2 à 50 fois. Les polymères hydrophiles gonflables, également appelés osmopolymères, peuvent être non réticulés ou légère- ment réticulés, les liaisons de réticulation pouvant être des liaisons covalentes-ou ioniques. Le polymère gonfle en présence du liquide, et s'il est réticulé il ne se dissout pas dans le liquide. Il peut être d'origine végétale, ani- male ou synthétique. Des matières polymères intéressantes à cette fin comprennent des poly(méthacrylates d'hydroxy- alkyles) ayant une masse moléculaire de 5 000 à 5 000 000; des poly(vinylpyrrolidones) ayant une masse moléculaire de 000 à 360 000; des hydrogels anioniques et cationiques; des complexes de polyélectrolytes; un alcool polyvinylique ayant une faible teneur résiduelle en acétyle; un mélange gonflable de gélose et de carboxyméthyl:- cellulose; une composition gonflable comprenant un mélange de méthylcellulose et de gélose faiblement réticulée; un copolymère gonflable à l'eau obtenu par dispersion d'un copolymêre finement divisé d'anhydride maliélque avec le styrène, l'éthylène, le propylène ou l'isobutylène; un polymère gonflable à l'eau de N-vinyl- lactames; et autres matières semblables. D'autres polymères gélifiables, s'imprégnant du liquide et le retenant, qui peuvent avantageusement servir à -15- former l'élément hydrophiledilatable de poussée, comprennent de la pectine ayant une masse moléculaire de 30 000 à 300 000; des glucides ou polyholosides tels que la gélose, la gomme arabique, la gomme karaya, la gomme adraganthe, des algines R et le guar; le carboxy-polymère acide Carbopol R et ses sels; des polyacrylamides; des copolymêres indène/anhydride maléique gonflables à l'eau; un acide polyacrylique Good-rite R ayant une masse moléculaire de 80 000 à 200 000; des polymères d'oxyde d'éthylène Polyox R ayant une masse moléculaire de 100 000 à 5 000 000; des copolymères de 9reffage d'amidon; des polymères d'acrylates Aqua-Keep R ayant un pouvoir d'absorption d'eau d'environ 400 fois leur poids initial; des diesters de polyglucane; un mélange d'alcool polyvinylique réticulé et de poly-(N-vinyl-2- pyrrolidone); la zéine disponible sous le nom de prolamine. un poly-(éthylêne glycol) ayant une masse moléculaire de 4 000 à 100 000. Dans un mode de réalisation préféré, ltCélé ment dilatable est formé avec des polymères ou des composi- tions de polymères pouvant être façonnes à chaud. Des polymères à caractère hydrophile représentatifs sont connus par les brevets US 3 865 108, 4 002 173, 4 207 893 et 4 327 725, et ils sont également décrits dans le Handbook of Common Polymers par Scott and Roff, publications Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio. Les composés à action osmotique pouvant être mélan- gés d'une manière homogène ou hétérogène avec le polymère gonflable pour former un élément de poussée sont les solutés à action osmotique qui sont solubles dans le liquide impré- gnant le polymère gonflable et donnent un gradient de pression osmotique à travers la paroi semi-perméable vis-à-vis du li- guide extérieur, de tels composés étant également appelés osmagents. Des osmagents efficaces ici comprennent le sulfate et le chlorure de magnésium, les chlorures de sodium et de lithium, les sulfates de potassium et de sodium, le mannitol, l'urée, le sorbitol, l'inositol, le saccharose, le glucose et autres composes semblables. La pression osmotique des osmagents -16- appropriés ici est supérieure à O atmosphère et elle s'élève généralement de 8 jusqu'à 500 atmosphères ou même davantage. Le polymère gonflable et dilatable, en plus d'être un élément de mise en action pour faire sortir du dispositif 10 la substance à apporter au Milieu extérieur, sert en outre de matrice support pour un soluté créait une-pression osmotique, soluté qui peut être mélangé de façon homogène ou hétérogène avec le polymère pour former l'élément dilatable voulu 18. Dans un mode de réalisation actuellement préféré, la composi- tion comprend un ou plusieurs polymères et un ou plusieurs solutés osmotiques, et d'une manière générale elle comprendra environ 20 à 90% en poids de polymère et 80 à 10% en poids de soluté osmotique, une composition actuellement préférable comprenant 35 à 75% en poids de polymère et 65 à 25% de solu- té osmotique. La composition 16 répondant à l'action de la chaleur, qui contient la substance 17 en dispersion ou en solution homo- gène ou hétérogène, est formée, dans un mode de réalisation actuellement préféré, d'une matière hydrophile ou hydrophobe thermosensible ayant les caractéristiques d'un solide à la température ordinaire de 21 C, à quelques degrés près, et un point de fusion avoisinant les températures de mammifères, qui sont de 37 C à quelques degrés près. Dans cette descrip- tion les termes "point de fusion", "point de ramollissement", "point de coulée" ou " liquéfaction" indiquent la température à laquelle la composition fond, subit une dissolution ou forme un ruban pateux, en donnant un véhicule qui permet de faire sortir la substance (agent) 17 du dispositif 10. La qualification de composition "'qui répond à l'ac- tion de la chaleur" ou composition "thermo-répondante" comprend ici des compositions thermoplastiques pouvant se ramollir ou être apportées au milieu extérieur sous l'action de la chaleur, et qui se resolidifient par refroidissement. Cette qualifica- tion comprend aussi des compositions thermotropiques pouvant subir un changement à la suite d'un apport d'énergie avec -17- gradient. Ces compositions sont dites aussi thermosensibles en ce qu'elles répondent à un apport ou à un départ d'énergie. Le terme "thermo-répondante" exprime ici la propriété physico- chimique d'une composition agent-véhicule de présenter les caractéristiques d'un solide ou des caractéristiques sembla- bles à celles d'un solide de préférence à des températures s'élevant jusqu'à 31 C, et de devenir liquide, semi-solide ou visqueuse au-delà de 31 C, en général à des températures de 31 à 45 C. Le véhicule "thermo-répondant" est de préfé- ]0 rence anhydre et il fond, se dissoute se ramollit ou se liqué- fie à des temlpératures élevées, ce qui permet au dispositif ! 0 de délivrer ce véhicule avec la substance 17 qu'il contient en un mélange homogène ou hétérogène. Le véhicule thermo- -rpondant peut être un véhicule lipophile, hydrophile ou hydro- * phobe. Une autre caractéristique importante de ce véhicule est sa capacité de maintenir la stabilité de l'agent 17 qu'il contient au cours du stockage et au cours de l'apport de cet agent au milieu extérieur. Des compositions thermo-répondantes representatives, avec leuispoints de fusion, sont les suivan- tes t beurre de cacao 32-34 C; beurre de cacao à 2% de cire d&abeille 35-37'C; monostéarate et distéarate de propylène- glycoi 32-35C È huiles hydrogénées telles qucune huile vé- gétale hydrogénëe 36-37,5 C ô 80% d'une huile végétale hydro- gnCie avec 2)0% de monopaLmitate de sorbitanne 39-39,5 C G% d:une huile végétale hydrogénée avec 20% de polysorbate 60, 36-37eC; 77,5% d'une huile végétale hydrogénée avec 20% de trioléate de sorbitanne et 2,5% de cire d'abeille 35-36 C 72,5% d'une huile végétale hydrogénée, 20% de trioléate de sorbitanne, 2,5% de cire d'abeille et 5% d'eau distillée 37-382C; mono- din et triglycérides d'acides en C8C22 com- prenant Ces acides saturés et des acides insaturés tels que les acides palmitique, stéarique, oléique, linoléique, linolénique et arachidonique; glycérides d'acides gras ayant un point de fusion d'au moins 30 C tels que monoglycé- rides, diglycérides et triglycérides d'acides gras d'origine -18- végétale en C10 à C18, provenant de l'huile de noix de coco, de l'huile d'olive ou d'autres huiles sembables; huile de graines de coton partiellement hydrogénée 35-39 C; alcools gras durcis et graisses 33-36 C; hexadiénol, lanoline hydratée, triéthanolamine et monostéarate de glycéryle 38 C; mélanges eutectiques de mono-, di- et triglycérides 35- 39 C; R Witepsol R 15, triglycéride d'un acide gras saturé d'origine végétale avec des monoglycérides 33,5-35,5 C; Witepsol R H32 sans hydroxyles 31-33 C; Witepsol R W25 ayant un indice de saponification de 225-240 et un point de fusion de 33,5-35,5 C; R Witepsol R E75 ayant un indice de saponification de 220-230 et un point de fusion de 37-39 C; un polyalkylène glycol tel que le polyethylène glycol 1000, un polymère linéaire d'oxyde d'éthylène, 38-41 C; le polyéthylene glycol 1500, point de fusion 38-41 C; un monostéarate de polyéthylène glycol 39-42,5 C; 33% de polyethylène glycol 1500 avec 47% de poly- éthylene glycol 6000 et 20% d'eau distillée 39-41 C; 30% de polyéthylène glycol 1500 avec 40% de polyéthylène glycol 4000 et 30% de polyeéthylene glycol 400, 33-38 C; mélange de mono-, di- et triglycérides d'acides gras saturés en Cil à C17, 33-35 C; copolymère sëquencé d'oxyde de 1,2butylêne et d'oxyde d'éthylène; copolymère séquencé d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène; copolymère séquencé d'un polyo7y- alkylène et de propylène glycol; etc. La composition thermo- répondante constitue un moyen pour conserver une substance dans une composition solide à une température de 20 à 30 C, maintenir une limite de séparation sans miscibilité à l'inter- face de la composition qui gonfle, et apporter la substance au milieu extérieur dans une composition fluide à une tempéra- ture supérieure à 320C, de préférence de 32 à 40OC. Cette composition arrivant dans un environnement biologique est facilement excrétée, métabolisée, assimilée etc pour une bonne efficacité de la substance qu'elle apporte. L'élément dense 20 ou densificateur 20, qui se trouve dans le système 10, est suffisamment dense pour maintenir le 2561103- -19- système dans la panse d'un ruminant pendant une durée prolongée pour qu'il ne passe pas dans la suite du tube digestif d'o il serait éliminé. Comme le système 10 reste aJnsi dans la panse, il apporte la substance active 17 au ruminant à un dé- bit réglé au cours du temps. En général, l'élément dense 20 aura une densité d&environ 0,8 à 8 ow plus, de préférence de 2,7 à 7,6. Pour les ruminants que sont le gros bétail et le mouton, il est actuellement préférable que l'élément 20 ait une densité telle que la densité globale du système soit I0 d'environ 3. Des matières dont la densité permet de former l'élément 20 comprennent le fer, la grenaille de fer,d la grenaille de fer enrobée d'oxyde de fer, une grenaille d'un alliage de fer et de magnésium, l'acier, les aciers spéciaux inoxydables, l'oxyde de cuivre, un mélange d'oxyde de cobalt et de poudre de fer, etc. L'élément dense 20 peut être réa- lisé de diverses manières. Par exemple, l'élément 20 que l'on voit sur la figure 2 est façonné ou coulé sous la foire d'une seule pièce pleine en acier inoxydable ayant une densité de 7,6, il a une forme incurvée qui correspond à la forme inté- rieure du syst me 10 et il comporte une ouverture axiale qui le traverse. Dans un autre mode de réalisation0 l'élément dense 20 peut être constitué de boulettes ou pastilles denses. Le terme substance ou agent, ou substance active, comprend ici médicaments, nutriments, vitamines, suppléments pour aliments et autres agents favorables à des ruminants, tous agents qui peuvent être insolubles à très solubles dans la matière sensible à la température que contient le système. Un système peut contenir de!Omg à 40 g ou plus de l'agent, par exemple 75 ng, 1 mg, 5 mg, 100 mg, 250 mg, 750 mg, 1,5 g, 2 g, 5g, 10 g, 15 g, etc, et au cours d'un traitement théra- peutique un seul système d'apport ou plusieurs peuvent être donnas à un ruminant. Des médicaments représentatifs de ceux pouvant être administrés par le système selon cette invention comprennent des anthelmintiques tels que mébendazole, lévamisole, albenda- zole, cambendazole, fenbendazole, parbendazole, oxfendazole, -20oxybendazole, thiabendazole, thichlorfone, praziquantel, morantel et pirantel, et autres; des agents antiparasitaires comme les avermectines et 1'ivermectine, qui est indiquée dans les brevets US 4 199 569 et 4 389 397 et dans la revue Science, Vol. 221, pages 823 à 828, 1983, comme facilitant la lutte contre des infestations courantes chez les animaux, par exemple d'ascarides, de vers du poumon et autres, ainsi que d'insectes et leurs larves, poux, acarus de la gale, etc; des agents anti- microbiens tels que chlortétracyline, oxytétracycline, tétracycline, streptomycine, dihydro- streptomycine, bacitracines, érythromycine, ampicillines, pénicillines, céphalosporines, etc; des sulfamides comme la sulfaméthazine, le sulfathiazole et autres; des stimulants de la croissance comme l.es produits Monesin R sodique et Elfazepam R; des anti-inflammatoires tels que dexaméthazone et fluméthazone; des agents de fermentation dans la panse et des agents apportant du fer, tels que lasalocid, virgi- namycine et ronnel; des produits et sels minéraux; des agents contre le météorisme, par exemple des polyorgano- siloxanes; des suppléments de croissance hormonaux comme le stilboestrol; des vitamines; des produits contre l'entérite comme la furazolidone; des suppléments nutritionnels tels que le monochlorhydrate de lysine, la méthionine, le carbonate de magnésium; etc. La composition formant la paroi semi-perméable peut être appliquée, par stratification, sur la surface extérieure de la capsule, par moulage, pulvérisation à l'air, immersion ou a la brosse, d'autres techniques actuellement préférables qui peuvent être choisies étant le procédé de suspension dans l'air et les procédés de revêtement au tonneau. Le procédé dans l'air consiste à mettre en suspension et à agiter dans un courant d'air la capsule avec la composition formant la paroi semi-permeable jusqu'à ce que celle-ci entoure et enrobe la capsule, opération qui peut être répétée avec une composi- tion différente pour former une paroi semi-permeable stratifiée. -21- Ce procédé par mise en suspension dans l'air est décrit dans le brevet US 2 799 241; dans la revue J. Am. Pharm. Assoc. Vol. 48, pages 451 à 459, 1979; et ibid, Vol. 49, pages 82 à 84, 1960, d'autres procédés courants de fabrication étant décrits dans la publication Modern Plastics Encyclopedia Vol. 46, Pages 62 à 70, 1969; et dans la revue Pharmaceutical Sciences, par Remington, 14ème édition, pages 1626 à 1678, 1970, éditeur Mack Publishing Co., Easont, PA. Des exemples de solvants propres à la formation de la paroi semiperméable comprennent des solvants minéraux et organiques inertes qui ne nuisent pas aux matières employées, paroi de la capsule, substances actives, composition thermo- sensible, élément dilatable, élement dense et dispositif d'apport final lui-même. D'une manière très générale ces solvants comprennent des solvants aqueux, alcools, cétones, esters, éthers, hydrocarbures aliphatiques, solvants halo- génés, cycloaliphatiques, aromatiqueshétérocycliques et leurs mélanges, des solvants caractéristiques étant l'acétone, le diacûtone alcool, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropyli- que, l'alcool butylique, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate de n-glutyle, la méthyl- isobutylcétone, la méthyl- propyl- cétone, le n-hexane, le n-heptane, l'éther monoéthylique de l'éthylène glycol et son acétate, le dichlorure de méthylène, d'éthylène ou de propylène, le tétrachlorure de carbone, le nitroéthane, le nitropropane, le tétrachloroéthane, les éthers éthylique et isopropylique, le cyclohexane, le cycloheptane, le benzène, le toluène, le solvant naphtha, le 1,4-dioxanne, le têtra- hydrofuranne, le diglyme, l'eau ainsi que des mélanges de ces solvants, par exemple acétone et eau, acétone et méthanol, acétone et alcool éthylique, dichlorure de méthylène et métha- nol ou dichlorure d'éthylène et méthanol. On applique en géné- ral la paroi semi-permeable à une température inférieure de quelques degrés au point de fusion de la composition thermo- répondante, et la composition thermo-plastique peut être mise dans le système d'apport après que la paroi semi-permeable a -22- été appliquée. L'orifice, ouverture ou passage dans la paroi semi- permeable sert à libérer du système d'apport la formule de substance active. Ce passage peut être formé mécaniquement ou par perçage au laser ou encore par érosion d'un élément éro- dable de la paroi tel qu'un tampon de gélatine, et il peut être pratiqué seulement dans la paroi semiperméable ou à la fois dans cette paroi et dans la paroi de la capsule. Si le passage n'est pratiqué qu'à travers la paroi semi-perméable, le passage dans la paroi de la capsule pour la communication avec l'environnement extérieur est formé par éclatement, éro- sion ou dissolution. Le passage peut être également constitué par une composition polymère poreuse ou micro-poreuse faisant partie de la paroi du système d'apport. On trouvera une des- cription détaillée de certains orifices, avec leursdimensions maximales et minimales préférées, dans les brevets-US 3 845 770 et 3 916 899. Les exemples qui suivent ne sont donnés que pour illustrer la présente invention dont ils ne limitent aucune- ment la portée. Eexemple 1 On fabrique de la manière suivante un système (dis- positif) pour l'apport réglé d'ivermectine: on fond à 55 C 193 g du polyol Butronic R L-1, copolymère séquencé d'oxyde de 1,2-butylène et d'oxyde d'éthylène (Cosmetics and Toile- tries, Vol. 97, Pages 61 à 66, 1982), copolymère qui a un point de coulée de 39 C, puis on lui mélange 13,98 g d'iver- mectine dans un mélangeur à ultrasons à forte action de cisail- lement. On met le mélange dans une étuve à vide à 55 C o l'on abaisse la pression à moins de 10 mm de mercure et o on le laisse sous ce vide pendant environ 10 minutes pour en éliminer l'air emprisonné, puis on verse 4-g de cette formule de médica- ment thermo-plastique dans une capsule de gélatine d'environ g préalablement garnie d'un élément dense en acier spécial de 33 g traversé d'une ouverture. On forme par ailleurs un -23- élément dilatable en comprimant un mélange de 2,1 g de chloru- re de sodium et 4,9 g du sel sodique de l'acide polyacrylique Carbopol 934P sur une machine à comprimés de 18 mm sous com- pression de 3 tonnes et demi, la forme finale du comprimé ainsi obtenue correspondant à la forme interne de l'ouverture de la capsule, et on insère ce comprimé dans l'extrémité ouverte de la capsule jusqu'à ce qu'il soit en contact avec la formule du médicament et du polyol. On recouvre ensuite la capsule, dans un enducteur à tonneau., d'une paroi réglant le débit d'apport de la formule de médicament, paroi qui est formée de 1,8 g d'un mélange à 91% d'acétate-butyrate de cellulose et 9% de polyethylène glycol 400 et qui est appliquée à partir d'une solution à 5% en poids par poids dans un mélange 90:10 en volumes de chlorure de métihylène et de méthanolo On sèche à:t 30 C pendant 24 heures le système d'apport ainsi enrobé de IL- paroi. puis, au moyen d'un foret mécahique à grande vites- se on pratique dans la paroi semi-peaméable un passage de sor- tie de 0,75 nm qui communique avec l'ouverture-de l'élôment dense en acier spécial, l'ensemble des deux ouvertures établis- sant la communication avec la formule de médicament thermo- sensible pour la sortie de celle-ci du systèmes Le dispositif d'apport de cet exemple donne un débit de libération moyen de la formule de 0,5 mg à l'heure pendant une durée de 480 heu- res. Exemple 2 On fabrique un dispositif d'apport suivant le procédé exposé à l'exemple 1, dans les mêmes conditions, sauf que dans cet exemple la composition thermo-sensible comprend 46,6 g d'ivermectine et 200 g de distéarate de polyethylène glycol 400, et que la composition dilatable-gonflable comprend 70% en poids d'un poly(oxyde d'éthylène) ayant une masse moléculaire de 3 000 000 avec 30% en poids de chlorure de sodium. Exemple 3 On fabrique de la manière suivante un dispositif d'apport: on place le corps d'une capsule avec son ouverture -24- en position verticale et on insère un élément dense en acier spécial dans son extrémité hémisphérique, élément qui a été façonné de manière que sa forme coîncide avec la forme intérieure de la capsule. On place ensuite à la partie supérieure de l'élément dense une couche d'une composition dilatable-gonflable comprenant 25% en poids de chlorure de sodium et 75% en poids d'un poly(oxyde d'éthylène) ayant une masse moléculaire de 200 000, les constituants de cette com- position ayant été mélangés à chaud pendant 20 minutes dans un mélangeur industriel pour avoir une composition homogène, et la composition chauffée étant placée dans la capsule pour y former une couche occupant environ le tiers de celle-ci. On prépare par ailleurs une formule de médicament thermcó- sensible avec un mélange eutectique d'une graisse neutre (77%) fondant à 35-37 C et de paraffine (19,5%) fondant à 52 C, mélange que l'on chauffe et auquel on ajoute 3,5% de lévamisole, on refroidit le mélange aux environs de C, on l'injecte dans la capsule de manière qu'il soit en contact avec la couche dilatable et on laisse la capsule refroidir à la température ordinaire. On prépare ensuite une solution à 15% en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 39,8% dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, et avec cette solution on enrobe la capsule d'une paroi semi- perméable, paroi qui est appliquée par 15 immersions succes- cives de la capsule dans la solution d'enrobage, la première immersion durant 5 secondes, les deux suivantes 10 secondes chacune, la quatrième 30 secondes et les suivantes 1 minute chacune, avec des périodes intermédiaires de séchage de 5 mi- nutes, puis on laisse sécher le dispositif à la température ordinaire pendant 5 jours, la paroi semi-permeable ainsi appliquée ayant une épaisseur d'environ 2 mm. On perce alors un passage au laser dans cette paroi pour faire communiquer l'extérieur du dispositifavec la formule de médicament en vue de libérer celle-ci à un débit réglé au cours du temps. -25- Exemple 4 On fabrique de la manière suivante un dispositif pour l'apport de nutriments à des ruminants: on commence par garnir un moule, dont la forme et la configuration cor- respondent au diamètre intérieur et à l'extrémité hémisphé- rique fermée d'une capsule, d'une composition destinée à former une couche dilatable, comprenant 30 parties de monométhacrylate d'éthylène glycol avec 0,12 partie de diméthylacrylate d'éthylène glycol et 10 parties d'une solu- tion aqueuse à 0,13% de sulfate de sodium dans de l'éthanol aqueux, on polymérise cette composition à 30 C et 20 minutes apres qu'elle est revenue à la température ordinaire, on retire du moule la couche solide dilatable formée que l'on insère par l'ouverture de la capsule dans la partie hémis- phérique de celle-ci. On place ensuite dans la capsule, au contact de cette couche dilatable, un élément dense en acier inoxydable qui a été usiné à la forme d'un comprimé, puis on remplit la partie restante de la capsule d'une composition fondue de 2,5% de chlorhydrate de L-lysine, 1, 5% de DL-méthionine, 21% de glycérogélatine et 75% d'un glycéride des acides stéarique, palmitique et laurique, ce qui donne par refroidissement à la température ordinaire la composition thermo-sensible stratifiée avec l'élément dense. On enrobe alors la capsule ainsi garnie d'une paroi semi-perméable faite d'acétate de cellulose à 10% de poly- éthylene glycol 400, paroi que l'on applique dans un enduc- teur HI du type à tonneau, le solvant employé pourformer cette paroi étant un mélange de 95 parties de chlorure de méthylène et 5 parties de méthanol en poids, puis on applique à la surface extérieure de la capsule une paroi d'acétate- butyrate de cellulose de 0,30 mm d'épaisseur, et finalement on pratique un passage au laser dans la paroi semi-perméable pour établir la communication entre le milieu d'emploi envi- ronnant et la composition des nutriments en vue de l'apport de celle-ci à ce milieu. -26- Exemple 5 On fabrique un dispositif d'apport en suivant le procédé exposé à l'exemple 1, avec les mêmes matières et dans les mêmes conditions, sauf que dans cet exemple on applique au système une paroi réglant le débit d'apport dont l'épais- seur varie, formée d'acétate-butyrate de cellulose et de poly- éthylène glycol 400, l'épaisseur de cette paroi variant de façon régulière de 0,75 mm à l'extrémité éloignée du passage, jusqu'à 0,4 mm au contact de l'élément dense. La figure 12 des dessins annexes donne la quantité d'ivermectine anti- parasitaire qui est libérée du système au cours d'une durée de 480 heures, et la figure13 donne la quantité cumulée d'i- vermectine libérée dans cette période de 480 heures. Les barres représentent les variations minimales et maximales du débit de libération au moment des mesures. Exemple 6 On fabrique un dispositif d'apport en suivant le procédé de l'exemple 1, avec les mêmes matières et dans les mêmes conditions, sauf que la paroi semi-perméable est formée de 50% d'acétate-butyrate de cellulose, 45% d'une polysulfone et 5% d'un ester d'un acide citrique (citroflex) choisi parmi le citrate d'acêtyl-tributyle et le citrate d'acétyl-tri-2éthylhexyle. Exemple 7 On fabrique un système d'apport comme dans l'exemple 1 sauf que la paroi semi-perméeable est formée de 80% d'acétate- butyrate de cellulose et 20% d'une polysulfone, ou bien de % d'acétate-butyrate de cellulose et 80% de la polysulfone. Cette invention concerne une méthode pour accroître la possibilitéd'apport d'une substance (agent) avec une composition thermo-sensible contenant cette substance, et pour fabriquer le système d'apport en vue d'accroître cette possi- bilité d'apport de la substance. L'invention concerne aussi une méthode d'administration d'un médicament à un débit réglé dans la panse d'un ruminant, méthode qui comprend les étapes -27- suivantes: (A) ingestion dans la panse d'un dispositif d'ap- port comprenant: 1) une paroi extérieure formée d'une compo- sition polymère semi-perméable laissant passer les liquides mais qui est pratiquement perméable au passage du médicaments paroi qui entoure 2) un espace ou compartiment interne conte- nant une couche d'une formule du médicament pour un traitement thérapeutique prograrmé dans un véhicule pharmaceutique thermnno-sensible qui fond à la température du corps et qui sert à faire sortir le médicament du dispositif; 3) une couche d'un hydrogel dilatable se trouvant dans cet espace interne une couche d'un élément dense destiné à maintenir le dispo-- sitif dans la panse du ruminant pendant une durée prolongée; et 5) un orifice à travers la paroi semi-permeable pour faire commu- niquer la formule du médicament avec le milieu exterieur; (B) tra- i5 versée de la paroi semi-perméable par le liquide extérieur à un débit déterminé par la perméabilité de cette paroi et le gradient de pression osmotique à travers cette paroi, ce qui dilate et fait gonfler la couche d'hydrogel dilatable (C) fusion de la formule du médicament, ce.qui donne une for- mule fluide; et (D) apport de la formule du médicament du compartiment interne par la couche dilatable qui poursuit sa dilatation continuelle contre la formule fondue, ce qui fait passer celle-ci par l'orifice à un débit réglé dans la panse des ruminants au cours d'une durée prolongéeo 28- REVENDICATIONS 1. Un système d'apport d'une formule de substance (agent) à un milieu environnant, système qui comprend: a) une paroi entourant et délimitant un espace ou compartiment interne, formée d'une composition semi- perméable qui laisse passer les liquides extérieurs mais qui est pratiquement imperméable au passage de l'agent; b) un élément placé dans cet espace interne, qui retient le système dans le milieu d'emploi environnant, élément dont la densité est d'au moins 1,5; c) un autre élément dans l'espace interne, destiné à se dila- ter et à occuper un volume croissant- de l'espace; d) une formule de l'agent également placée dans l'espace in- terne, qui fond à une température d'au moins 31 C; et e) un passage pratiqué dans le système pour faire communiquer la formule avec le milieu environnant en vue de l'apport de l'agent à ce milieu au cours du temps. 2. Système d'apport selon la revendication 1 dans lequel l'élément dilatable est contigu à la formule de l'agent. 3. Système d'apport selon la revendication 1 dans lequel l'élément qui le maintient dans le milieu environnant est choisi parmi le fer, l'acier, un alliage de fer et de ma- gnésium et un mélange de cobalt et de fer. 4. Système d'apport selon la revendication 1 dans le- quel la paroi semi-perméable est formée de matières choisies parmi des esters, di-esters et tri-esters cellulosiques, des éthers cellulosiques, des esters-éthers de cellulose, des acylates, di-acylates et tri-acylates de cellulose, l'acétate de cellulose, l'acétate-butyrate de cellulose, le propionate- morpholinobutyrate de cellulose et l'acétate-phtalate de cellulose. 5. Système d'apport selon la revendication 1 destiné à être introduit dans la panse d'un ruminant, dans lequel la formule de l'agent comprend un agent choisi parmi les suivants: mébendazole, lévamisole, praziquantel, morantel, pirantel, -29- avermectine, ivermectine, céphalosporine, sulfaméthazine, sulfathiazole, dexaméthazone et fluméthazone. 6. Système d'apport selon la revendication 1 dans lequel l'élément dilatable est un hydrogel choisi parmi un poly(oxyde d'éthylène), un polyacrylamide, un poly(acrylate d'hydroxyalkyle), un acide polyacrylique et un glucide(poly- holoside). 7. Système d'apport selon la revendication 6 dans lequel l'élément dilatable comprend un soluté qui exerce une pression osmotique. 8. Système d'apport selon la revendication 1 sous la forme d'une capsule. 9. Système d'apport selon la revendication 1 dans lequel la formule de l'agent comprend une matière choisie parmi un copolymère séquencé d'oxyde de 1,2-butylène et d'oxy- de de propylène, le monostéarate et le distéarate de propylène glycol, un glycéride d'acide gras,. un triglycéride d'acide gras saturé d'origine végétale, un monostéarate de polyéthylène glycol et un mélange de beurre de cacao et de cire d'abeille. 10. Système d'apport selon la revendication 1 dans lequel la paroi semiperméable comprend un régulateur de flux choisi parmi un polyol, un polyalkylène glycol ou poly- alkylène diol et un polyester d'un alkylène glycol. 11. Système d'apport selon la revendication 1 dans lequel la paroi semiperméable comprend un régulateur de flux choisi parmi le phtalate de diéthyle, le phtalate de diméthoxy- éthyle, le phtalate de diméthyle, le phtalate de diphényle, des esters de l'acide citrique, un acetate du glycérol et le phtalate de butyle et benzyleo 12. Système d'apport selon la revendication 1 dans lequel l'élément de retenue dans le milieu environnant est traversé d'une ouverture contiguë au passage. 13. Système d'apport selon la revendication 1 dans lequel!'élément de retenue est traversé d'une ouverture contigu% au passage, la formule de l'agent est contiguë à cet élément et l'agent est libéré du système par cette ouverture puis par le passage.