FR 2572399 A1 19860502 FR 8416656 A 19841031 La présente invention est relative à de nou- veaux dérivés de l'adamantanamine, à leur procédé de pré- paration et aux médicaments les contenant.. Parmi les composés hydrocarbonés pontés présen- tant une activité pharmacologique (D.L.SWALLOW, Progr. Med. Chem. (1971) 119), l'adamantanamine a été plus par- ticulièrement étudiée pour son action prophylactique et thérapeutique sur virus Influenza (Brevet Américain 3 152 180). Des effets centraux ont été d'autre part mis en évidence par R.S.SWAB, A.C. ENGLAND, D.C. POSKANZER, R.R. YONG (J. Am. Med. Assoc. 208 (1969) 1168), dans le traitement de la maladie de Parkinson. Plus récemment, la demande européenne EP 98.520 revendique les activités immunostimulantes des L-Alanyl- D-isoglutaminyl-adamantyl-amides. L'utilisation prophylactique et thérapeutique de l'adamantanamine est connue depuis longtemps mais sa durée d'action et l'apparition d'effets secondaires tels que, par exemple, insomnies, oedèmes des membres infé- rieurs, troubles neuropsychiques, circulatoires ou tro- phiques limitent malheureusement son usage à des per- sonnes à haut risque vis-à-vis de virus Influenza. La présente invention s'est, par conséquent, fixée pour but de pourvoir à des nouveaux dérivés de l'adamantanamine ne présentant pas ou peu d'effets secon- daires tout en augmentant la durée d'action immunostimu- lante de l'adamantanamine. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'adamantanamine, répondant à la formule géné- rale I ci-après: l3c (I) R dans laquelle: - R représente l'hydrogène, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 7 atomes de carbone, sub- stitué ou non par un groupement alkoxyle, thioalkyle ou nitrile, ou des radicaux acyle du type R1-C- ou Ri-O-C o - R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical cyclo- alkyle comprenant 5 à 7 atomes de carbone, le cycle en question pouvant être relié au radical carbonyle par un ou plusieurs groupements méthylène, un noyau aromatique, éventuellement substitué par des substituants tels que l'atome d'halogène, les groupes nitro, alkoxyle ou al- kyle de C1 à C3, un radical benzylique éventuellement substitué par des substituants tels que l'atome d'halo- gène, le groupe nitro, alkoxyle ou alkyle de C1 à C3. La présente invention a également pour objet la préparation des composés répondant à la formule géné- rale I. La préparation peut faire intervenir la réaction del'acide (L) pyroglutamique N-substitué correspondant avec l'adamantanamine, en présence d'un agent de coupla- ge par exemple le N,N'dicyclohexylcarbodiimide ou le N éthyl, N' (diméthylaminopropyl) carbodiimide, dans un solvant inerte. La préparation peut également impliquer un dérivé réactif de l'acide (L) pyroglutamique N-substi- tué. Parmi les dérivés réactifs susceptibles d'être em- ployés, on peut retenir les halogénures d'acide, les es- ters paranitrophényle, pentachlorophényle, les anhydrides mixtes, préparés selon des réactions connues, utilisant des esters chloroformiques, le chloroformiate d'éthyle plus généralement, ou des chlorures d'acides tel le chlo- rure de pivaloyle. On pourra employer comme solvants des haloal- kanes, des éthers, des amines tertiaires, des amides, 257239! seuls ou mélangés, et plus précisément la pyridine, le tetrahydrofuranne, l'acétonitrile, le N,N diméthyl- formamide, le N,N diméthylacétamide, le chlorure de mé- thylène, le chloroforme. - Dans le cas o le dérivé réactif est un halo- génure d'acide, on utilisera avantageusement un accep- teur d'acide, plus fréquemment la pyridine ou la trié- thylamine. Lorsque R représente l'hydrogène, la N-substi- tution de l'acide (L) pyroglutamique est réalisée à par- tir de l'acide (L) glutamique, par l'intermédiaire de l'acide (L) glutamique N-substitué, de l'anhydride (L) glutamique N-substitué, et du sel de dicyclohexylamine de l'acide (L) pyroglutamique N-substitué, selon le pro- cédé décrit par H. Gibian et D. Klieger (Ann. 640, (1961), -56). Après obtention des produits de formule géné- rale I (R = benzyl-O-C-), on peut éliminer, si on le dé- O sire, le groupe N-protecteur par hydrogénolyse, générale- ment dans un solvant hydroalcoolique, en présence de pal- ladium sur charbon, pour obtenir le produit I (R = H). Lorsque R représente un radical alkyle ou acyle Rl-C-, R1 ayant la même signification que précé- O demment, la N-substitution de l'acide (L) pyroglutamique est réalisée par alkylation ou acylation du sel sodique de l'ester benzylique de l'acide (L) pyroglutamique, suivie d'une hydrogénation catalytique au moyen de char- bon palladié. Le sel sadique est généralement préparé in situ par l'intermédiaire d'hydrure ou de méthylate de sodium, dans un solvant inerte pouvant être du benzène, du tetrahydrofuranne, du N,N diméthyl-formamide. L'hydro- génolyse de l'ester benzylique est effectuée de préférence dans un solvant hydroalcoolique, plus spécialement dans l'éthanol. Les exemples qui suivent sont des illustations des composés de formule générale I et des diverses voies d'accès détaillées précédemment, mais ne limitent en rien la portée de la présente invention. Tous les pro- duits obtenus ont été soumis à l'analyse par chromato- graphie en couche mince et ne présentent qu'un seul spot. Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été réa- lisées sur plaque Kieselgel F 254 et développées, pour les produits de formule générale I, dans les systèmes suivants: A: toluene 10; acide formique 1; formiate d'éthyle 10 B: CHC13 95 - acetone 5 et révélées en lumière ultra-violette à 254 nm. Les ré- sultats des analyses centésimales pratiquées sur tous les produits sont conformes aux formules théoriques. Tous les produits obtenus outre une activité antivirale très prononcée, présentent également des pro- priétés hypocholestérolémiantes, hypobétalipoprotéiné- miantes et anticonvulsivantes. EXEMPLES DE PREPARATION EXEMPLE I - N-/- ADAMANTYL-1 7 (L) PYROGLUTAMIDE (I; R = H) 1) Par l'intermédiaire d'un chlorure d'acide pyroglutamique N-protégé a) acide N-benzyloxycarbonyl (L) glutamique On dissout 400 g (2,72 M) d'acide (L) glutamique dans 2,66 1 de soude 2N, on refroidit à 5 C et on coule lentement environ 400 ml de chloroformiate de benzyle (3,6 Moles) en ajoutant simultanément de la soude diluée (1 à 2N) pour maintenir le pH vers 9,0. On laisse agi- ter quelques heures, lave avec 2 x 200 ml d'éther et aci- difie vers pH 1. Apres extraction à l'acétate d'éthyle, lavages à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchage et évaporation, on obtient une huile épaisse qui cristallise dans l'hexane. Poids 500 g; Rdt = 65 % - pF 116/7 C Titre H = 99 % Id2 =_10,4 (1%, acétone). b) anhydride N-benzyloxycarbonyl-(L) glutamique On dissout à température ambiante 500 g d'acide NCbo-glutamique (1,78 Mole) dans 3,51de THF, ajoute sous agitation 361 g de dicyclohexylcarbodiimide, dissout dans 1, 75 1 de THF. La dicyclohexylurée précipite rapidement, on laisse agiter une nuit puis filtre l'urée. On évapore à sec le filtrat et on reprend l'huile épaisse résiduelle par 6 à 8 fois son poids d'un mélange Ether 90 Chlorofor- me 10. Après quelques jours au réfrigérateur, on filtre les cristaux formés. Poids sec> 400 g - Rdt = 85% à 90% - pF 90/910C aIL2 = -41,5 (2%, acide acétique). c) sel de dicyclohexylamine de l'acide N-benzyloxy- carbonyl (L)-pyroglutamique. On met en suspension à température ordinaire 400 g (1,52 Mole) d'anhydride N-benzyloxycarbonyl (L) gluta- mique dans 1,5 1 de THF et 4 1 d'éther et coule très len- tement une solution de 300 ml de dicyclohexylamine (1,52 Mole) dans 500 ml d'éther. Le sel de Dicyclohexylamine (DCHA) précipite au fur et à mesure de la coulée. Après une nuit d'agitation, on filtre et on sèche. Le rendement est quantitatif en produit blanc de pF 206/208 C. On recristallise les 735 g de produit brut dans 7 à 8 volumes d'éthanol. d) chlorure de l'acide N-benzyloxycarbonyl (L)- pyroglutamique. On empate 50 g (0,113 Mole) de sel de dicyclohexyl- amine de l'acide N-benzyloxycarbonyl (L) pyroglutamique précédemment obtenu dans 1 litre de toluène et coule goutte à goutte 110 ml de chlorure de thicnyle et on por- te ensuite la température à 60 C pendant 2 heures. On refroidit, filtre et le filtrat évaporé est repris plu- sieurs fois au benzène. Le chlorure d'acide cristallise finalement dans l'éther de pétrole avec un rendement pra- tiquement quantitatif. pF 65 à 70 C (littérature = 71/72 C). e) Nl-benzyloxycarbonyl N-(adamantyl-1) (L)-pyro- glutamide. On dissout à température ordinaire 25 g (0,165 Mole) d'adamantanamine et 17 ml de triéthylamine dans 450 ml de chloroforme et coule lentement en 3 heures, 45 g (0,16 Mole) du chlorure de l'acide N(Cbo) pyroglutamique précédemment préparé en solution dans 450 ml de chloro- forme. On contrOle la fin de réaction par CCM, on lave la couche organique à l'eau, à la soude diluée, à l'aci- de chlorhydrique dilué puis à nouveau à l'eau. Après sé- chage, on évapore le chloroforme et recristallise le brut dans 600 ml d'éthanol. On obtient ainsi 55% de produit de pF 186/7 C et 13 % de produit de pF 182/3 C. f) N-(adamantyl-l) (L)-pyroglutamide. On hydrogène à pression et température ordinaires g de Nlbenzyloxycarbonyl N-(adamantyl-l) pyroglutamide dans 350 ml d'éthanol en présence de 2 g de palladium/ charbon. A la fin de l'hydrogénation, on filtre, évapore et recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/acétone, on obtient ainsi 78% de produit pur de pF - 194/5 C. I a2 = -56o (C = 1, chloroforme) et présentant les carac- téristiques suivantes: I.R.: NH 3310 cm-I FF; CONH cm-1 FF; 1640 cm-1 et 1530 cm-i. R.M.N.: NH (2H) (s) à 7,6 et 6,1 ppm; CH-CO (m) I H à 4,2 ppm; CH2-CH2 (pyrrolidone) (m) (4H) à 2,4 ppm - adamantane (2m) 15 H à 2,2 et 1,8 ppm. 2) Par l'intermédiaire des esters réactifs de l'acide (L) pyroglutamique N-substitués. a) ester paranitrophénylique de l'acide N-(benzyloxy- carbonyl) (L) pyroglutamique. On dissout 10 g (40 mM) d'acide N-benzyloxycarbonyl) (L) pyroglutamique, 5,84 g (40 mM) de p-nitrophénol, dans ml de THF. On coule à température ordinaire une solu- tion de 8,65 g (42 mM) de N,N dicyclohexylcarbodiimide dans 40 ml de THF, agite 6 heures, filtre, évapore, re- prend à l'acétate d'éthyle, filtre, évapore et recristal- lise dans le même solvant. On obtient ainsi 60% d'un produit pur, pF = 141-2 C-alID5 -48,70 (C=l, THF). b) Nl-benzyloxycarbonyl N-(adamantyl-1) (L)-pyroglu- tamide. On agite pendant 8 heures, 20 mM de l'ester réactif précédent et 21 mM d'adamantanamine, dans un mélange de ml de N,N diméthylformamide et 80 ml de tetrahydrofu- ranne. On filtre, évapore à sec et recristallise dans l'éthanol comme précisé dans l'exemple 1) e. On achève la préparation selon 1)f, pour obtenir le produit recher- ché, avec un rendement voisin de 60 %. On peut de la même façon, obtenir l'ester pen- tachlorophénylique correspondant et l'utiliser pour ob- tenir l'amide décrit en 2) b, puis l'amide décrit en 1) f avec un rendement voisin de 55%. 3) Par l'intermédiaire d'un anhydride mixte de l'acide (L) pyroglutamique non protégé (R = H). a) Utilisation du chlorure de pivaloyle: (CH3)3 C-COC1 On mélange 10 g d'acide (L) pyroglutamique (77 mM), ,7 ml de triéthylamine, dans 100 ml d'acétone anhydre, et à -5 , on coule lentement 9,29 g de chlorure de piva- loyle (77 mM), puis après 15 mn à 0 C, on ajoute en plu- sieurs portions 11,65 g (77 mM) d'adamantanamine. Le milieu très épais, se fluidifie lentement, et après 5 heures à 0 C, on évapore le solvant, reprend au chloroforme et lave abondamment à l'eau. Après séchage et évaporation, le résidu est recristallisé dans l'acétone. On obtient avec 30% de rendement un produit dont les ca- ractéristiques physiques et spectroscopiques correspon- dent à celles notées dans l'exemple 1) f. EXEMPLE II - N1-ACETYL N-(ADAMANTYL-1) (L) PYROGLUTAMIDE 1) (L) pyroglutamate de benzyle. Dans un appareil de 4 litres, équipé d'une bonne agitation et d'un Deanstark, on porte au reflux 103,2 g (0,8 Mole) d'acide (L) pyroglutamique, en suspension dans 2,8 litres de toluène, 86,6 g (0,8 Mole) d'alcool benzylique et 4,3 ml d'acide sulfurique, pendant 7 à 8 heures. On vérifie par CCM (A) que l'alcool benzylique a disparu, on refroidit, on lave par 2 x 400 ml d'eau, 2 x 400 ml d'une solution de Na2CO3 2%, puis par 2 x 400 ml d'eau. La couche toluénique est séchée sur sulfate de so- dium, évaporée sous vide, séchée sous vide en présence de P205. On obtient 70 à 75 % d'un produit pur, Rf = 0,5 (A), pF = 48-49 C. On peut également distiller le produit, point d'ébullition = 170-50C (0,1 mmHg). 2) N-acetyl (L) pyroglutamate de benzyle. A une suspension de 13,4 g de NaH (280 mM) dans ml de benzène sec, on ajoute en 2 heures, une solution du (L) pyroglutamate de benzyle, 61,3 g (280 mM), dans 400 ml de benzène. Apres agitation, pendant une heure à température ordinaire, on coule une solution de chlorure d'acétyle, 22,7 g (290 mM), dans 150 ml de benzène, on chauffe à 55 pendant 5 heures, puis agite 24 heures à température ordinaire, lave à l'eau, 2 x 150 ml, sèche et évapore. Le produit est distillé sous pression réduite, point d'ébullition = 156-60 C (0,25 mmHg). On obtient 60% d'un produit pur, Rf = 0,63 (A). 3) Acide N-acétyl (L) pyroglutamiquç. On hydrogène à pression atmosphérique le pro- duit précédemment obtenu, 43,6 g (167 mM) dans 400 ml d'éthanol, en présence de 2 g de palladium à 5%/C. Après filtration du catalyseur, on évapore à sec, reprend au benzène, évapore à sec, et sèche sous vide poussé pendant 24 heures. On obtient, avec un rendement quantitatif, un produit pur huileux, Rf = 0,33 (A), révélation UV 254 nm et iode. Ce produit peut être transformé en sel de di- cyclohexylamine, recristallisable dans un mélange éthanol- acétate d'éthyle, pF = 172-3 C. 4) Nl-acétyl N-(adamantyl-1) (L) pyroglutamide. L'acide précédemment obtenu, 15,4 g (90 mM), en solution dans 40 ml de chloroforme pur, est coulé sur g (1 mole) de chlorure de thionyle. On maintient sous agitation. à 50 C pendant 2 heures, puis évapore, reprend plusieurs fois au chloroforme, évapore et reprend dans ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 27,2 g (180 mM) d'adamantanamine, dans 250 ml de chloro- forme et 7,1 g (90 mM) de pyridine. On porte à reflux pendant 4 heures, puis agite à température ordinaire pendant 15 heures, refrigère aux environs de 0 C, filtre, évapore à sec le filtrat, re- prend à l'acide chlorhydrique 0,5 N glacé (200 ml), ex- trait au benzène, lave avec 150 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, 2 x 150 ml d'eau, 2 x 125 ml de bicarbonate de sodium 1%, 3 x 150 ml d'eau. Apres séchage et évaporation de la couche benzénique, le résidu est recristallisé dans l'alcool iso- propylique (4 volumes). On obtient 35% d'un produit pur, Rf=0,38 (A). Spectre de RMN en solution dans CDC13 par rap- port au TMS: à 5,9 ppm (s), large, 1 H, NH; 4,5 ppm (m), CH-CONH, 1 H; 2, 4 à 2,8 ppm (m), CH2-CH2 (pyrrolidone), 4 H; 2,5 ppm, (s), CH3CO, 3 H; 1, 7 et 2,1 ppm, (2 s), (adamantane), 15 H. EXEMPLE III - NlCYCLOPENTYLPROPIONYL, N-(ADAMANTYL-1), (L) PYROGLUTAMIDE 1) Nl-cyclopentylpropionyl (L) pyroglutamate de benzyle A une suspension de 4,1 g d'hydrure de sodium (85 mM) dans 15 ml de benzène sec, on ajoute en 1 heure une solution de (L) pyroglutamate de benzyle, préparé selon l'exemple II-1), 18,6 g (85 mM), dans 150 ml de benzene. Apres agitation pendant 1 heure à température ordinaire, on coule une solution de chlorure de l'acide cyclopentylpropionique, 13,7 g (85 mM), dans 150 ml de benzène, on chauffe à 50 C pendant 5 heures, puis on agite 18 heures à température ordinaire, lave à l'eau, 2 x 100 ml, sèche et évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice par élution avec un mélange chloroforme/acétone. On obtient 73 % d'un produit pur, huileux, ne présentant qu'un seul spot en CCM: Rf = 0,80 (A). 2) Acide N-cyclopentylpropionyl (L) pyrogluta- mique. On hydrogène à pression atmosphérique le pro- duit précédemment obtenu, 21,3 g (62 mM), dans 220 ml d'éthanol, en présence de 1 g de palladium à 5%/C. Apres filtration du catalyseur, on évapore à sec, reprend plu- sieurs fois au benzène et sèche sous vide poussé (0,05 mmHg) pendant 24 heures. On obtient, avec un rende- ment de 93 %, un produit pur, Rf = 0,50 (A), pF = 135-8 C. 3) Nl-cyclopentylpropionyl N-(adamantyl-1) (L) pyroglutamide. On coule l'acide précédemment obtenu, 11,38 g (45 mM), en solution dans 30 ml de chloroforme, sur 65 g (0,55 mole) de chlorure de thionyle. On maintient sous agitation, à 50 C, pendant 2 heures, évapore à sec, re- prend plusieurs fois au chloroforme, évapore, et reprend dans 50 ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 13,6 g (90 mM) d'adamantanamine, dans 120 ml de chlo- roforme, et 3,55 g (45 mM) de pyridine. On porte à reflux pendant 4 heures, puis agite à température ordinaire pen- dant 15 heures, refrigère aux environs de 0 ,filtre et évapore le filtrat, reprend avec 120 ml d'acide chlorhy- drique 0,5 N glacé. On extrait au benzène, on lave de fa- çon habituelle (comme dans l'exemple II-4), on sèche et évapore. Le résidu est recristallisé dans l'isopropanol (6 volumes). On obtient 40 % d'un produit pur. Rf = 0,53 (A), pF = 169-70 C. Spectre de RMN en solution dans CDC13 par rap- port au TMS: à 6,1 ppm, (s), large, 1H, NH,; à 4,5 ppm (m), CH CONH, 1 H; 2,4 à 2,8 ppm, (m), CH2-CH2, pyrroli- done, 4 H; 2,2 ppm, (m), -C-CH2-CH2, 2H; 1,7 et 2,1 ppm, O (2s), adamantane, 15 H; 1,1 à 1,6 ppm, (m), massif cyclopentyl 11 H. EXEMPLE IV - N1-DIPROPYLACETYL N-/ ADAMANTYL-1 7 (L) PYROGLUTAMIDE 1) N-dipropylacétyl (L) pyroglutamate de benzyle. On dissout à température ordinaire 50,3 g (230 mM) de (L) pyroglutamate de benzyle, préparé selon l'exemple II-1, dans 200 ml de chloroforme et 36,3 g (359 mM) de triéthylamine. On coule une solution de 37,4 g (230 mM) de chlorure de l'acide dipropylacétique dans 50 ml de chloroforme et on porte à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on lave à l'eau, sèche, évapore, reprend dans l'hexane et purifie le produit par chromatographie sur colonne d'alumine avec élution à l'hexane. On obtient un produit pur, huileux, Rf = 0,7 (A). 2) Acide N-dipropylacetyl (L) pyroglutamique. On hydrogène à pression atmosphérique l'ester précédemment obtenu, 79,4 g (230 mM), dans 800 ml d'al- cool isopropylique, en présence de 8 g de palladium à %/C. Après filtration du catalyseur, on évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzene, évapore à sec. On ob- tient 95 % d'un produit pur, huileux, Rf = 0,50 (A). I1 est possible de le convertir en sel de pipérazine (1/1), cristallisé dans un mélange éther éthylique - acetone; pF = 128 30 C, cJU22 = -37,2 (C = 1, eau). 3) Nl-dipropylacetyl N-(adamantyl-l) (L) pyroglu- tamide. On coule l'acide précédemment obtenu, 11,48 g (45 mM), en solution dans 30 ml de chloroforme, sur 65 g (0,55 mole) de chlorure de thionyle. On maintient sous agitation, à 50 C, pendant 2 heures, évapore à sec, re- prend plusieurs fois au benzène, évapore, et reprend dans 50 ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 13,6 g (90 mM) d'adamantanamine dans 120 ml de chlo- roforme et 3,55 g (45 mM) de pyridine. On porte à reflux pendant 5 heures, puis agite à température ambiante pen- dant 15 heures, refrigère, filtre et évapore le filtrat. On reprend le résidu avec 120 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N glacé, extrait au benzène, lave de façon habituelle (cf ex II-4), sèche et évapore. Le résidu est recristal- lisé dans l'isopropanol. On obtient 45 % d'un produit pur; Rf = 0,55 (A), Rf = 0,55 (B), pF = 155-7 C. * Spectre de RMN en solution dans CDC13, par rap- port au TMS: à 6,0 ppm, (s), large, NH, 1 H; à 4,6 ppm, (m), CH-CONH, 1 H; à 3,7 ppm, (m), CH-CO-, 1 H à 2,2-2,7 ppm, (m), CH2-CH2, pyrrolidone, 4 H; à 1,7 et 2,1 ppm, (2s), adamantane, 15 H; 0,8 à 1,8 ppm, (m), CH2, CH3, 14H. EXEMPLE V - Ni-/ ETHYL-2 HEXANOYL 7 N-/ ADAMANTYL-1r7(L) PYROGLUTAMIDE 1) N-/ éthyl-2 hexanoyl_7 (L) pyroglutamate de benzyle. On dissout à température ordinaire 39,4 g (180 mM) de (L) pyroglutamate de benzyle, préparé selon l'exemple II-1, dans 160 ml de chloroforme et 28,4 g (281 mM) de triéthylamine. On coule une solution de 29,3 g (180 mM) du chlorure de l'acide éthyl-2 hexanoique, dans ml de chloroforme, on porte à reflux pendant 5 heures. Apres refroidissement, on lave à l'eau, sèche, évapore et purifie par chromatographie sur colonne de si- lice avec élution au benzène. On obtient 80 % d'un pro- duit pur, huileux, Rf = 0,70 (A). 2) Acide N-/ éthyl-2-hexanoyl_7 (L) pyrogluta- mique. On hydrogène à pression atmosphérique l'ester précédemment obtenu, 48,3 g (140 mM), dans 500 ml d'al- cool isopropylique, en présence de 5 g de palladium à %/C. Apres filtration du catalyseur, on évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzène, évapore à sec. On ob- tient 95 % d'un produit pur, huileux, Rf = 0,50 (A). Le produit peut être converti en sel de pipérazine (1/1), par dissolution équimoléculaire dans l'éther (650 ml/ mM) à reflux et cristallisation à froid: pF =110-2 C; JaJ22 = _44,5 . (C = 1; eau). I D 3) Nl-(éthyl-2-hexanoyl) N-(adamantyl-1) (L) pyroglutamide. On coule l'acide précédemment obtenu, 16,06 g (63 mM) en solution dans 40 mil de chloroforme, sur 91 g (765 mM) de chlorure de thionyle. On maintient sous agi- tation, à 50 C, pendant 2 heures, évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzène, évapore, et reprend dans 70 ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 19,1 g (126 mM) d'adamantanamine, dans 170 ml de chloroforme et 4,98 g (63 mM) de pyridine. On porte à reflux pendant heures, puis on agite à température ambiante pendant heures, réfrigère, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est repris dans 170 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N glacé, extrait au benzène, lavé de façon habituelle (cf ex II-4), séché. Après évaporation, le produit obtenu est recristallisé dans l'isopropanol. On obtient 40 % d'un produit pur, Rf = 0,55 (A), Rf = 0,55 (B), pF = 150-2 C. Spectre de RMN en solution dans CDC13, par rapport au TMS: identique à celui détaillé pour le produit précédent, exemple IV-3. EXEMPLE VI - N1-HEXANOYL N-(ADAMANTYL-1) (L) PYROGLUTAMIDE 1) N-hexanoyl (L) pyroglutamate de benzyle. A une suspension de 3,85 g (80 mM) d'hydrure de sodium, dans 15 ml de benzène sec, on ajoute en 1 heure une solution de (L} pyroglutamate de benzyle, préparé se- ion l'exemple II-1, 17,5 g (80 mM), dans 150 ml de ben- zène. Apres agitation pendant 1 heure à température or- dinaire, on coule une solution de chlorure de l'acide hexanolque, 10,9 g (81 mM), dans 140 ml de benzène. On chauffe à 500C pendant 5 heures, puis agite à température ordinaire pendant 15 heures, lave à l'eau (2 x 100 ml) , sèche et évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, avec élution au chloroforme. On obtient 62% d'un produit huileux, pur, Rf = 0,71 (A), Rf = 0,90 (B). 2) Acide N-hexanoyl (L) pyroglutamique. On hydrogène le produit précédemment obtenu, 14,3 g (45 mM) dans 150 ml d'éthanol, en présence de 1 g de palladium à 5%/C. Apres filtration du catalyseur, éva- poration, et reprise plusieurs fois au benzène, le pro- duit est séché sous vide poussé (0,05 mmHg) pendant 24 heures. On obtient, avec un rendement de 92%, un produit pur, Rf = 0,48 (A), pF = 85-900C. 3) N1-Hexanoyl N-(adamantyl-l) (L) pyroglutamide. On coule l'acide précédemment obtenu, 9,08 g (40 mM), en solution dans 30 ml de chloroforme, sur 58,3 g (0,49 mole) de chlorure de thionyle. On maintient sous agitation, à 50 C pendant 2 heures, évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzene, évapore et reprend dans 50 ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 12,10 g (80 mM) d'adamantanamine, dans 110 ml de chloro- forme et 3,17 g (40 mM) de pyridine. Onporte à reflux pendant 5 heures, puis agite à température ordinaire pen- dant 15 heures, refrigère aux environs de 0 C, filtre, évapore le filtrat. Le résidu est repris dans 110 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N glacé, extrait au benzène, la- vé de façon habituelle, (cf ex II-4), séché. Apres évapo- ration, le résidu est recristallisé dans l'alcool isopro- pylique. On obtient 65% d'un produit pur, Rf = 0,52 (A); pF = 132-4 C. Spectre de RMN en solution dans CDC13, par rap- port au TMS: à 6,0 ppm, (s), large, i H. NH; à 4,6 ppm, (m), CHCONH, 1H; 2,4 à 2,8 ppm, (m), CH2-CH2 (pyrroli- done) et -CH2CON, 6 H; 1,7 à 2,1 ppm, (m), adamantane, 15H; 1,3 à 1,7 ppm, (m), -CH2-CH2-CH2-CH3, 6 H; 0,85 ppm, (t), CH3-CH2-, 3 H. EXEMPLE VII - N1-BENZOYL N-(ADAMANTYL-1) (L) PYROGLUTAMIDE 1) N-benzoyl (L) pyroglutamate de benzyle. A une suspension de 4,8 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium dans 15 ml de benzène sec, on ajoute en une heure 21,9 g (0,O1 mole) de (L) pyroglutamate de benzyle (préparé selon l'exemple II-1), en solution dans 150 ml de benzène. On agite pendant une heure à température ordinaire puis introduit 14,1 g (0,1 mole) de chlorure de benzoyle dilué dans le benzène. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à 55 C puis pendant 18 heures à température ordi- naireo Après lavage à l'eau, évaporation du solvant et reprise à l'éther, on obtient des cristaux blancs de pF = 101/2 C; Rdt = 70%; Rf = 0,68 (A). 2) Acide N-benzoyl (L) pyroglutamique. On hydrogène à pression atmosphérique l'ester précédemment obtenu 19,4 g (60 mM) à 40 C, dans 350 ml d'éthanol, en presence de 2 g de palladium à 5%/C. Après filtration du catalyseur, on évapore à sec. Le résidu est recristallisé dans 7 à 8 volumes d'éthanol. On obtient 87% d'un produit pur; Rf = 0,53 (A) - pF = 140-1 Co 3) N1-benzoyl N-(adamantyl-1) (L) pyroglutamide. On disperse 11,65 g (50 mM) de l'acide précédem- ment obtenu dans 77 g (0,65 mole) de chlorure de thionyle, on solubilise à 40 C, agite pendant 1 heure, évapore, re- prend avec de léther sec. On obtient après filtration une poudre decouleur crème, avec un rendement de 81 %. A une suspension de 12,1 g (80 m1) d'adamantanamine, dans 130 ml de chloroforme et 3,17g (40 mM) de pyridine, on ajoute une solution de chlorure d'acide précédemment obtenu, 10,1 g (40 mM), dans 180 ml de chloroforme. On porte à reflux pendant 3 heures, agite à température ordinaire pendant heures, réfrigère, filtre, puis après les lavages ha- bituels (cf ex II-4), on sèche et évapore. Le résidu est trituré dans l'éther, filtré, puis recristallisé dans l'alcool isopropylique (13 volumes). On obtient 52 % d'un produit pur; Rf = 0,60 (A); Rf = 0,32 (B) pF = 196-7 C; |aID = -4,4 (C = 1, CHC13). Spectre de _RM en solution dans CDCl3 par rap- port au TMS: 7,25 à 7,70 ppm, (mI), C6H5CO, 5 H; ,85 ppm, (s), large, NH, 1 H; 4,60 ppm, (m), CHCONH, 1 H; 2,40 à 2,85 ppm, (m), CH2-CH2, pyrrolidone, 4 H; 1,7 et 2,05 ppm, (2s), adamantane, 15 H. EXEMPLE VIII - N1PARAMETHOXYBENZOYL N-(ADAMANTYL-1) (L) PYROGLUTAMIDE 1) N-paraméthoxybenzoyl (L) pyroglutamate de benzyle. A une suspension de 4,08 g (85 mM) d'hydrure de sodium dans 15 ml de benzène sec, on ajoute en 1 heure une solution de (L) pyroglutamate de benzyle, préparé selon l'exemple II-1), 18,6 g (85 mM), dans 150 ml de benzène. Apres agitation pendant 1 heure à température ordinaire, on coule une solution du chlorure de l'acide p. méthoxy benzo!que, 14,7 g (86 mM), dans 150 ml de benzene. On chauffe à 50 C pendant 5 heures, on agite à température ordinaire pendant 18 heures, lave à l'eau (2 x 100 ml), sèche et évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, avec élution par un mélange de chlorure de méthylène et d'éther (0,5%). On obtient 50% d'un produit pur, huileux, Rf = 0,68 (A), Rf = 0,90 (B). 2) Acide N-p-méthoxybenzoyl (L) pyroglutamique. On hydrogène le produit précédemment obtenu, 14,1 g (40 mM), dans 200 ml d'éthanol, en présence de 1,2 g de palladium à 5%/C, à 409. Apres filtration du catalyseur, évaporation, le résidu est trituré à l'éther, l'éther évaporé. On obtient ainsi 93% d'un produit pur, Rf = 0,52 (A), pF = 149-50 C. |ID = +59,5 (C = 1, DMF). 3) Nl-p-méthoxybenzoyl N-(adamantyl-1) (L) pyroglutamide. On coule l'acide précédemment obtenu, 9,2 g (35 mM), en solution dans 10 ml de chloroforme, sur 51,2 g (0,43 mole) de chlorure de thionyle; on maintient sous agitation, à 50 C, pendant 2 heures, évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzene, évapore et reprend dans 50 ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 10,6 g (70 mM) d'adamantanamine, dans 100 ml de chlo- roforme et 2,77 g (35 mM) de pyridine. On maintient à re- flux pendant 4 heures, puis à température ordinaire pen- dant 15 heures, refrigère, filtre, évapore le filtrat. Le résidu est repris par 140 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N glacé et extrait au benzene. Apres les lavages classiques (exII-4) de la couche benzénique, on sèche et recristallise le résidu d'évaporation dans un minimum d'alcool isopropylique: on obtient ainsi 41% d'un pro- duit pur. Rf = 0,42 (A), pF = 197-9 C. Spectre de RMN, en solution dans CDC13, par rapport au TMS: 7,65 ppm, (d), H arom ortho de -CON, 2 H; 6,90 ppm, (d), H arom ortho de OCH3, 2H; 5,70 ppm, (s), large, NH, 1 H; 4,55 ppm, (m), CHCONH, 1 H; 3,80 ppm, (s), OCH3, 3 H; 2,40 à 2,85 ppm, CH2CH2, pyrrolidone, 4 H; 1,65 et 2,05 ppm, (2s), adamantane, H. EXEMPLE IX - N1-/ -DIMETHOXY-3,4 BENZOYL 7 N-/-ADAMANTYL-1 7 (L) PYROGLUTAMIDE 1) N-(diméthoxy-3,4 benzoyl) (L) pyroglutamate de benzyle. A une suspension de 5,28 g (0,11 mole) d'hydrure de sodium, dans 20 ml de benzene sec, on ajoute en 1 1/2 heure une solution de (L) pyroglutamate de benzyle, 24,1 g (0,11 mole), préparé selon l'exemple II-1), dans ml de benzène. Apres agitation pendant 1 heure à tem- pérature ordinaire, on coule une solution de chlorure de l'acide dimêthoxy-3,4 benzolque, 22,1 g (0,11 mole), dans 180 ml de benzène. On chauffe à 55 C pendant 5 heures, puis on agite à température ordinaire pendant 18 heures, lave à l'eau (2 x 150 ml), sèche, évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, avec élution par un mélange chlorure de méthylène-éther. On obtient % d'un produit pur, Rf = 0,65 (A); Rf = 0,60 (B). 2) Acide N-(diméthoxy-3,4 benzoyl) (L) pyroglutamique. On hydrogène à pression atmosphérique l'ester précédemment obtenu, 15,3 g (40 mM), dans 250 ml d'étha- nol, à 45 C, en présence de 1,5 g de palladium à 5%/C. Après filtration du catalyseur, évaporation-du filtrat, reprise du résidu au benzène, évaporation, le produit est trituré à l'éther, puis filtré. On obtient 75 % d'un produit pur, pF = 152-3 C, Rf = 0,28 (A). 3) N1-(diméthoxy-3,4 benzoyl) N-(adamantyl-1) (L) pyroglutamide. On ajoute en portions l'acide précédemment ob- tenu, 8,8 g (30 mM), sur 44 g (0,37 mole) de chlorure de thionyle. On agite pendant 2 heures à 50 C, évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzène, évapore, reprend dans ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 9,08 g (60 mM) d'adamantanamine, dans 80 ml de chloroforme et 2,4 g (30 mM) de pyridine. On porte à reflux pendant 4 heures, agite à température ordinaire pendant 15 heures, réfrigère, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est re- pris dans l'acide chlorhydrique 0,5 N, extrait et lavé de façon habituelle (cf ex II-4). Apres évaporation de la couche benzénique, le produit est purifié par chromato- graphie sur colonne de silice avec élution par un mélange chloroforme-acétone, puis recristallisation dans un mé- lange alcool isopropylique-éther. On obtient 35% d'un produit pur; Rf = 0,33 (A); Rf =0,18 (B); pF = 205-7 C. Spectre de RMN en solution dans CDC13 par rap- port au TMS: 6,90 à 7,40 ppm, (m), H arom, 3 H; 5,75 ppm, (s), large, NH, 1 H; 4,50 ppm, (m), CHCONH, 1 H; 3,80 et 3,85 ppm, (2s), OCH3, 6 H; 2,20 et 2,70 ppm, (m), CH2 CH2, pyrrolidone; 1,65 et 2,05 ppm, (2s), adamantane, H. EXEMPLE X - N1-/-PHENYLACETYL 7 N-/-ADAMANTYL-1 7 (L) PYROGLUTAMIDE 1) N1-/-phényl acetyl_7 (L) pyroglutamate de benzyle. A une suspension de 4,1 g (85 mM) d'hydrure de sodium dans 15 ml de benzène sec, on ajoute en 1 heure une solution de (L) pyroglutamate de benzyle, 18,6 g (85mM), préparé selon l'exemple II-1), dans 150 ml de benzèneo Après agitation pendant 1 heure à température ordinaire, on coule une solution du chlorure de l'acide phényl acétique, 13,3 g (86 mM), dans 150 ml de benzene. On chauffe pendant 5 heures à 55 C, puis agite 15 heures à température ordinaire, lave à l'eau (2 x 120 ml), sèche, évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur co- lonne de silice, avec élution au chloroforme. On obtient 58 % d'un produit pur, huileux, Rf = 0,72 (A), Rf = 0,90 (B). 2) Acide N-phénylacétyl (L) pyroglutamique. On hydrogène à pression atmosphérique l'ester obtenu précédemment, 15,2 g (45 mM), dans 200 ml d'étha- nol, à température ordinaire, en présence de 1,5 g de pal- ladium à 5%/C. Après filtration du catalyseur, on évapore à sec le filtrat, reprend plusieurs fois au benzène, éva- pore et sèche sous vide poussé (0,05 mmHg). On obtient ainsi 95% d'un produit pur, cireux, Rf = 0,42 (A). 3) Nl-(phényl acétyl) N-(adamantyl-l) (L) pyroglutamide. On coule l'acide précédemment obtenu, 9,9 g (40 mM), en solution dans 40 ml de chloroforme, sur 59 g (0,49 mole) de chlorure de thionyle. On maintient sous agitation, à 50 C, pendant 2 heures, évapore à sec, re- prend plusieurs fois-au benzène, évapore, et reprend dans ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 12,1 g (80 mM) d'adamantanamine, dans 100 ml de chloro- forme et 3,17 g (40 mM) de pyridine. On porte à reflux pendant 5 heures, puis agite à température ordinaire pen- dant 15 heures, réfrigère, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est repris à l'acide chlorhydrique 0,5 N, ex- trait et lavé de façon habituelle (cf ex II-4). Apres sé- chage et évaporation, le résidu est purifié par chromato- graphie sur colonne de silice, avec élution par un mélange chloroformeacétone. On obtient ainsi 45 % d'un produit pur, Rf = 0,50 (A); Rf = 0,45 (B), pF = 130-2 C. Spectre de RMN en solution dans CDCl3 par rap- port au TMS: 7,25 ppm, (s), C6H5, 5 H; 5,80 ppm, (s), large, NH, 1 H; 4, 50 ppm, (m), CHCONH, 1 H; 2,40 à 2,90 ppm, (m), -CH2-CH2-, pyrrolidone, 4 H; 1,70 et 2,0 ppm, (2s), adamantane, 15 H. EXEMPLE XI - N- (DIMETHOXY-3,4 PHENYL ACETYL)N-(ADAMANTYL-1) (L) PYROGLUTAMIDE 1)N-(diméthoxy-3,4 phényl acetyl) (L) pyrogluta- mate de benzyle. A une suspension de 3,85 g (80 mM) d'hydrure de sodium, dans 15 ml de benzène sec, on ajoute en 1 heure une solution de (L) pyroglutamate de benzyle, préparé selon l'exemple II-1), 17,5 g (80 mM) dans 150 ml de benzène. Apres agitation pendant 1 heure à température ordinaire, on coule une solution du chlorure de l'acide diméthoxy-3,4 phényl acétique, 17,2 g (80 mM) dans 150 ml de benzène. On chauffe à 55 C pendant 6 heures, agite pendant 15 heures Z572399 à température ordinaire, lave avec 2 x 120 ml d'eau, sè- che, évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, avec élution par un mélange chlo- roforme-acétone. On obtient ainsi 60% d'un produit pur, cireux, Rf = 0,46 (A). 2) Acide N-diméthoxy-3,4 phényl acetyl (L) pyroglutamique On hydrogène à température ordinaire et pres- sion atmosphérique l'acide précédemment obtenu, 19,9 g (50 mM), dans 300 ml d'éthanol, en présence de 2 g de palladium à 5%/C. Apres filtration du catalyseur, le filtrat est évaporé, repris plusieurs fois au benzène, évaporé à sec et séché sous vide poussé (0,05 mmHg). On obtient ainsi 93% d'un produit pur, cireux, Rf = 0,33 (A). 3) Nl-(diméthoxy-3,4 phényl acetyl) N-(adaman- tyl-1) (L) pyroglutamide. On coule l'acide précédemment obtenu, 13,8 g (45 mM), en solution dans 35 ml de chloroforme, sur 65,5 g (550 mM) de chlorure de thionyle; on maintient à 50 C pendant 2 heures, évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzène, évapore à sec, et reprend avec 50 ml de chlo- roforme pour couler sur une suspension de 13,6 g (90 mM) d'adamantanamine, dans 120 ml de chloroforme et 3,6 g (45 mM) de pyridine. On porte à reflux pendant 6 heures, agite à température ordinaire pendant 15 heures, réfri- gère, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est traité de façon habituelle (cf exemple II-4). Apres évaporation de la couche benzénique, le produit est purifié par chro- matographie sur colonne de silice, avec élution par un mélange chloroforme-acétone. On obtient ainsi 35% d'un produit pur; Rf = 0,42 (A), Rf = 0,31 (B), pF = 75-7 C. Spectre de RM en solution dans CDCl3 par rapport au TMS: 6,80 ppm, (s), (OCH3)2 C6 H3 -CH2, 3 H; 5,75 ppm, (s) large, NH, 1 H; 4,55 ppm, (m), CHCONH, 1 H; 4,2 ppm, (s), CH2CON, 2 H.; 3,85 ppm, (s), OCH3 x 2, 6 H; 2,40 à 2,85 ppm, (m), -CH2CH2-, pyrroli- done, 4 H; 1,60 et 1,95 ppm, (2s), adamantane, 15 H. EXEMPLE XII - N/-METHOXY-2 ETHYL 7, N-/- ADAMANTYL-1 7 (L) PYROGLUTAMIDE 1) N-( méthoxy-2 éthyl) (L) pyroglutamate de benzyle. A une suspension de 6,24 g (0,13 mole) d'hydru- re de sodium dans 30 ml de N,N diméthylformamide, on ajoute en 1,5 heure une solution de (L) pyroglutamate de benzyle, préparé selon l'exemple II1, 28,5 g (0,13 mole), dans 200 ml de N,N diméthylformamide. On agite pendant 1 heure à température ordinaire, puis on coule une solu- tion du chlorure de méthoxy-2-éthyl, 14,7 g (156 mM), dans 100 ml de diméthylformamide. On chauffe à 70 C pen- dant 5 heures, agite pendant 15 heures à température or- dinaire, évapore à sec, reprend par 200 ml d'acide chlo- rhydrique 0,5 N, extrait au-benzene, lave à l'eau, et sèche, Après évaporation de la couche benzénique, le ré- sidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, avec élution par un mélange chlorure de méthylène-éther. On obtient 45% d'un produit pur, Rf = 0,45 (A). 2) Acide N-(méthoxy-2 éthyl) (L) pyroglutamique. On hydrogène à température ordinaire et pression atmosphérique l'ester précédemment obtenu, 15,2 g (55 mM), dans 200 ml d'éthanol, en présence de 1,5 g de palladium à 5%/C. Après filtration du catalyseur, évaporation du filtrat, et reprise plusieurs fois au benzene, le résidu est séché sous vide poussé (0,05 mmHg) pendant 18 heures. On obtient ainsi 97% d'un produit pur, Rf = 0,18 (A), pF = 96-7 C. 3) Nl-(méthoxy-2 éthyl) N-(adamantyl-1) (L) pyroglutamide. On ajoute en portions 9,35 g (50 mM), de l'acide précédemment obtenu à 72 g (0,6 mole) de chlorure de thio- 2Jj nyle. On maintient à 50 C pendant 2 heures, évapore et reprend plusieurs fois au benzène, évapore, et reprend le résidu dans 50 ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 15,1 g (0,1 mole) d'adamantanamine, dans 120 mi de chloroforme et 3,95 g (50 mM) de pyridine. On chauffe à reflux pendant 5 heures, puis agite à tempé- rature ordinaire pendant 15 heures, réfrigère, filtre, évapore le filtrat. Le résidu est traité de façon habi- tuelle (cf ex II-4)o Le produit est purifié par chroma- tographie sur colonne de silice, avec élution par un mé- lange chloroforme-acétone. On obtient ainsi 53% d'un pro- duit pur; Rf = 0,22 (A); Rf = 0,10 (B); pF = 128-9 C. Spectre de RMN en solution dans CDC13 par rapport au TMS: 6,15 ppm (s) large, NH, 1 H; 4,10 ppm, (m), CHCONH, 1 H; 3,3 à 3,7 ppm, (m), N-CH2-CH2O-,4 H; 3,4 ppm, (s), OCH3, 3 H; 2,15 à 2,65 ppm, (m), -CH2-CH2-, pyrrolidone, 4 H; 1,75 et 2,05 ppm, (2s), adamantane, H. EXEMPLE XIII - N!-/-CYANO-2 ETHYL 7 N-/-ADAMANTYL-1 7 (L) PYROGLUTAMIDE On ajoute en portions 10,92 g (60 mM) de l'aci- de N-/-cyano-2 éthyl_7. (L) pyroglutamique à 86 g (0,72 mole) de chlorure de thionyle, dans 60 ml de chloro- forme. On maintient au reflux du chloroforme pendant 2 heures, évapore à sec, reprend plusieurs fois au benzène, évapore et reprend le résidu dans 50 ml de chloroforme pour couler sur une suspension de 18,15 g (120 mM) d'adaman- tanamine, dans 250 ml de chloroforme et 4,9 g (60 mM) de pyridine. On porte au reflux pendant 4 heures, agite une nuit à température ordinaire, refrigère, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est traité de façon habituelle, (cf exemple II-4); on purifie le produit brut par recristal- lisation dans un minimum d'alcool isopropylique. On obtient % d'un produit pur, Rf = 0,24 (A), Rf = 0,14 (B); pF = 170-2 C. Spectre de RMN, en solution dans CDCl3 par rap- port au TMS: 6,20 ppm, (s), NH, 1 H; 4,15 ppm, (m), CHCONH, 1H; 3,75 ppm, (m), N-CH2-CH2-, 2 H; 3,30 ppm, (m),-CH2-CH2-CN, 2 H; 2,40 à 2,85 ppm, (m) , -CH2-CH2, pyrrolidone, 4 H; 1,70 et 2,0 ppm, (2s), adamantane, H. La transformation des dérivés selon l'invention en des sels pharmacologiquement acceptables peut être ef- fectuée selon les techniques habituelles. Les propriétés antivirales des dérivés peuvent être mises en évidence selon les techniques connues. Ainsi par administration à des souris par voie intrapéri- tonéale ou orale des dérivés selon l'invention à doses ré- pétées toutes les 6 heures, comprises entre 2 et 40 mg/kg de poids et commencées 30 minutes avant l'infection expé- rimentale par influenzae A.Z. intranasal, on note une ex- cellente activité antivirale. Pour des niveaux d'infec- tion moyens, la protection se manifeste par l'augmentation du nombre de survies et l'accroissement de la durée de sur- vie. Pour des infections à haute dose, près de 20 fois la DL 50, le nombre de survie n'est pas augmenté mais l'on note un allongement significatif du temps de survie. Les meilleurs résultats sont obtenus si l'on administre les produits plus de quatre heures avant l'infection expéri- mentale ce qui démontre l'intérêt d'un usage prophylacti- que de tels composés vis-à-vis des infections virales du type influenzae. Les dérivés selon l'invention se révèlent égale- ment hypocholestérolémiants et hypobétalipoprotéinémiants. Leur administration à des doses comprises entre 0,1 et 0,7 mMole/Kg à des rats hypocholestérolémiques, en- traîne une baisse de la concentration en cholestérol séri- que d'environ 20% et une réduction de la valeur du rapport H.P.L. ("Heparine precipitating lipoproteins")/, cholestérol * jusqu'à une valeur moyenne de 0,91. Les dérivés selon l'invention possedent d'autre part des propriétés anticonvulsivantes, ils retardent la crise convulsive au curare et sont antianoxiques dans le test de confinement à des doses voisines de 100 mg/Kg par voie orale. Ils manifestent également une bonne acti- vité anticataleptique à ces mêmes doses. Les dérivés selon la formule générale (I) sont administrés de préférence par voie orale, mais ils peu- vent selon les besoins être administrés par les autres voies: parentérale, sous-cutanée, intraveineuse, intra musculaire, intra péritonéale ou transcutanée. Cette administration peut être faite également en combinaison avec des excipients ou diluants pharmaceu- tiquement acceptables. REVENDICATIONS 1 ) Dérivés du N-(adamantyl-1) pyrrolidone-5 carboxamide-2 répondant à la formule générale I: O R o R représente l'hydrogène, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 7 atomes de carbones substi- tué ou non par un groupement alkoxyle, thioalkyle ou ni- trile. ou des radicaux acyles du type R1-C ou R1- O-c- avec R1 représentant: un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 7 atomes de carbone. ou un radical cylcoalkyle comprenant de 5 à 7 atomes de carbone, le radical cycloalkyle pouvant être relié au ra- dical carbonyle par un ou plusieurs groupements méthylène. ou un noyau aromatique, éventuellement substitué par des substituants tels que le groupe nitro, alkoxyle de C1 à C3, alkyle de C1 à C3 ou l'atome d'halogène. un radical benzylique éventuellement substitué par des substituants tels que l'atome d'halogène, ou les groupes nitro, alkoxyle ou alkyle de C1 à C3. 2 ) Composé selon la Revendication 1, caractéri- sé en ce que le radical pyrrolidone carboxamide est de configuration DL. 3 ) Composé selon la Revendication 1 caractéri- sé en ce que-le radical pyrrolidone carboxamide est de configuration L. 4 ) Composé selon la Revendication 1 o R re- présente le radical diméthoxy-3,4 benzoyle. ) Composé selon la Revendication 1 caractéri- sé en ce que R = H. 6 ) L'acide N-diméthoxy-3,4 benzoyl pyrogluta- mique à titre du produit industriel nouveau, intermé- diaire de synthèse du dérivé selon la Revendication 4. 7 ) Composé selon la Revendication 1 o R re- présente le radical méthoxy-4 benzoyle. 8 ) L'acide N-méthoxy-4 benzoyl pyroglutamique à titre de produit industriel nouveau, intermédiaire de fabrication du dérivé selon la Revendication 7. 9 ) Composé selon la Revendication 1 o R re- présente le radical, diméthoxy-3,4 phényl acétyle. 10 ) L'acide N-diméthoxy-3,4 phényl acétyl- pyroglutamique à titre de produit industriel nouveau,in- termédiaire de fabrication du dérivé selon la Revendica- tion 9. 11 ) Composé selon la Revendication 1 o R re- présente le radical cyclopentylpropionyle. 12 ) L'acide N-cyclopentylpropionyl pyrogluta- mique à titre de produit industriel nouveau,intermédiaire de fabrication du dérivé selon la Revendication 1o. 13 ) Composé selon la Revendication 1 o R re- présente le radical propyl-2 pentanoyle. 14 ) L'acide N-(propyl)-2 pentanoyl pyrogluta- mique à titre de produit industriel nouveau, intermédiaire de fabrication du dérivé selon la Revendication 13. ) Composé selon la Revendication 1 ou R re- présente le radical éthyl-2 hexanoyle. 16 ) L'acide N-(éthyl)-2 hexanoyl-pyroglutami- que à titre de produit industriel nouveau,intermédiaire de fabrication du dérivé selon la Revendication 150 17 ) Composé selon la Revendication 1 o R re- présente le radical hexanoyle. 18 ) L'acide N-hexanoyl pyroglutamique A titre de produit industriel nouveau, intermédiaire de fabrica- tion du dérivé selon la Revendication 17. 19 ) Médicaments constitués par ou contenant au moins un composé selon la Revendication 1. ) Procédé de préparation des composés selon la Revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réa- gir le dérivé sodé de l'ester benzylique de l'acide pyro- glutamique avec un agent d'alkylation ou d'acylation pour obtenir le dérivé N-alkyle ou N-acyle du pyroglutamate de benzyle, lequel composé après hydrogénolyse est mis en réaction avec l'adamantanamine en présence d'un agent de couplage dans un solvant inerte. 21 ) Procédé suivant la Revendication 20 o l'acide N alkyl ou N acylpyroglutamique est transformé en un dérivé réactif qui est mis ensuite en réaction avec l'adamantanamine dans un solvant inerte avec éventuelle- ment un accepteur d'hydrogène. 22 ) Procédé de préparation du composé selon la Revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare un dérivé réactifde l'acide N benzyloxy-carbonyl-pyroglu- tamique que l'on fait réagir sur l'adamantanamine, et que l'on hydrogènolyse pour obtenir le composé recherché.