FR 2569402 A1 19860228 FR 8512631 A 19850822 La présente invention concerne de nouveaux d6- rivés hétérocycliques qui ont un effet sur l'influx transmembraneux d'ions calcium dans les cellules du muscle cardiaque et des muscles lisses, des procédés de préparation de ces composes, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisa- tion dans des produits thérapeutiques On connalt parfaitement le rôle que Jouent les ions calcium intracellulaires pour la commande du sys- tème de contraction du muscle cardiaque et des muscles lisses. Au surplus, il est établi que des composés qui limitent la concentration en ions calcium intracellu- laires en empêchant ou en réduisant l'influx d'ions calcium transmembraneux dans les cellules du système de contraction du muscle cardiaque et des muscles lisses, sont intéressants pour le traitement de trou- bles cardiovasculaires. La demanderesse a découvert à présent un nou- veau groupe de composés qui réduisent la concentration en ions calcium intracellulaires en limitant l'influx d'ions calcium transmembraneux et qui, par conséquent, peuvent se révéler être intéressants pour le traite- ment de troubles cardiovasculaires, tels que l'hyper- tension, l'angine de poitrine, l'ischémie du myocarde, la défaillance cardiaque congestive, les troubles vasculaires cérébraux et périphériqueso L'invention a par conséquent pour objet les composés de ia formule générale (I) qui suit: / À * I * e\1-CH=CHCO 2R5 R 30 CC R302C\,C2R2 () * e I I R4 / R 1 dans laquelle R1 et R4 représentent indépendamment des radicaux alkyle en C1 à C4; R2 et R3 représentent indépendamment une chalne alkylique en C1 à C6, linéaire ou ramifiée, qui peut être interrompue par un atome d'oxygène; R5 représente un radical alkyle en C1-C13, à chaîne linéaire ou ramifiée, ou un radical cycloalkyle en C5 - C8, qui peut être substitué par un radical alkyle en C1 à C3; les composés que la formule (I) représente peuvent exister sous plus d'une forme isomère et/ou énantio- morphe et la portée de la présente invention s'étend à tous les isomères, énantiomorphes et mélanges de ces derniers. Ainsi, le groupe -CH=CHC02R5 dans les composés de la formule (I) peut exister sous la confi- guration cis (Z) ou trans (E) et la portée de l'inven- tion s'étend bien évidemment à ces deux isomères et à leurs mélanges. Des exemples de radicaux appropriés pour R2 et R3 comprennent indépendamment des groupes alkyle en C1 à C4, linéaires ou ramifiés, comme les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle, t-butyle ou alkyle en C1-C4 (comme méthyle, éthyle ou n-propyle), substitués par un radical alcoxy en C1-C3, par exemple méthoxy ou propoxy. Lorsque le groupe R5 représente un radical alkyle en C1-C13, il peut comprendre, par exemple, des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle, 2,6-diméthyl-4-heptyle, octyle et tridécyle. Lorsque R5 représente un radical cyclo- alkyle, ce dernier représente commodément un groupe cyclopentyle, cyclohexyle. ou cycloheptyle, lesquels radicaux cycloalkyle peuvent être substitués par un radical alkyle en C1-C3, par exemple méthyle. Comme composés préférés de la formule (I), on peut citer ceux dans lesquels le radical CH=CHCO2R5 existe sous la configuration (E). Les symboles R1 et R4 représententde préférence et indépendamment, des radicaux éthyle ou, plus parti- culièrement, méthyle. R2 et R3 représentent de préférence et indépen- damment, des radicaux alkyle en C1-C4, par exemple méthyle, éthyle, isopropyle ou isobutyle, ou éthyle substitué par un groupe alcoxy en C 1C3,par exemple méthoxy ou propoxy. R5 représente, de préférence, un radical alkyle en C3-C9 à chaîne linéaire ou ramifiée, comme le radi- cal isopropyle, tert-butyle, 2,6-diméthyl-4-heptyle ou octyle, ou un radical cycloalkyle en C5-C7, par exemple cyclopentyle ou cyclohexyle, qui peut être substitué par un radical méthyle. Une classe particulièrement préférée des com- posés conformes à la présente invention est celle for- mée par les substances de la formule I dans laquelle R1 et R4 représentent des radicaux méthyle, R2 et R3 représentent indépendamment des radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle, propoxyéthyle ou méthoxy- éthyle et R5 représente un groupe alkyle en C3-C9, plus particulièrement isopropyle, tert-butyle, 2,6- 2S5 69402 diméthyl-4-heptyle ou octyle, ou un groupe cyclohexyle qui peut être substitué par un radical méthyle. Parmi cette classe particulièrement préférée de composés, ceux dans lesquels R5 représente un radi- cal butyle tertiaire sont tout particulièrement avan- tageux. Un composé conforme à la présente invention, particulièrement préféré est l'acide 4-(2-(3-(1,1- diméthyléthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydro- 2,6-diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylique, son ester diéthylique et, plus particulièrement, l'isomère E de ce composé. D'autres composés conformes à la présente inven- - tion, préférés, sont les acides qui suivent: 4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl)- 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylique et ses esters 3méthylique et 5-(2-méthylpropylique); 4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3- oxo-1-propényl)phényl)- 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylique, et son ester diméthylique; 4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl)- 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylique et ses esters 3méthylique et 5-éthylique; et, plus particulièrement, leurs isomères E. Les composés conformes à la présente invention limitent les concentrations d'ions intracellulaires en empochant ou en réduisant l'influx d'ions calcium trans- membraneux dans des cellules. Ainsi, par exemple, les composés limitent ou inhibent l'effet d'ions calcium sur le tonus de muscles lisses vasculaires dépolarisés. L'activité anti-hypertensive des composés con- formes à la présente invention a été démontrée par l'administration par la voie intraveineuse et/ou orale du composé à des rats méles spontanément hypertendus. Au cours de ces essais, on a constaté que les composés conformes à la présente invention, et plus spéciale- ment les composés spécifiques dénommés ci-dessus avaient un profil d'activité particulièrement avantageux, y compris une durée d'action relativement prolongée. Les composés suivant la présente invention pré- sentent par conséquent un intérêt pour le traitement de l'hypertension. Ils sont également potentiellement intéressants pour le traitement d'autreeroubles cardio- vasculaires, y compris l'angine de poitrine, l'ischémie du myocarde, la défaillance cardiaque congestive, des troubles vasculaires cérébraux et périphériques. On peut les mettre en compositions de manière classi- que avec un ou plusieurs véhicules ou excipients phar- maceutiques. L'invention a par conséquent aussi pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant les com- posés de la formule (1), destinées à l'administration par la voie orale, sub-linguale, transdermique, paren- térale ou rectale. Pour l'administration par la voie orale, la composition pharmaceutique peut adopter la forme, par exemple, de comprimés qui peuvent être enrobés de sucre ou d'une pellicule, de gélules, de poudres, de granules, de solutions comprenant des sirops, ou de suspensions, que l'on peut préparer par tout moyen classique avec des excipients acceptables. Pour l'administration par la voie sublinguale, la composi- tion peut prendre la forme de comprimés ou de pastilles que l'on obtient de manière classiqueo Pour l'administration par la voie parentérale, on peut donner les composés de la formule (X) par injection de bols ou par perfusion continue Les coma positions peuvent adopter des formes comme des sus- penseions des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, des agents stabilisants et/ou dis- persants. En vue de l'administration par injection, les compositions peuvent se présenter sous la forme d'une dose unitaire ou sous la forme de doses multi- ples contenant de préférence un conservateur complé- mentaire. En vue de l'administration par la voie paren- térale, l'ingrédient actif peut se présenter sous la forme d'une poudre que l'on mélange à un véhicule ap- proprié pour la reconstitution de la préparation médi- camenteuse. On peut présenter les composés de la formule (1) sous la forme de pommades et de crèmes pour l'ad- ministration transdermique et aussi sous la forme de suppositoires ou de lavements à rétention pour l'admi- nistration par la voie rectale. La dose quotidienne proposée de composé actif conforme à l'invention, pour le traitement de l'être humain varie de 0,005 mg à 50 mg, par exemple de 0,01 mg à 20 mg,que l'on peut commodément administrer en une ou plusieurs doses. La dose précise utilisée dépend de l'âge et de l'état du patient, comme aussi du mode d'administration. Pour l'usage par la voie orale, on administre commodément les composés suivant la présente invention au patient humain en une dose qui fluctue de 0,01 à mg, plus avantageusement 0,1 à 20 mg, par Jour. Pour l'utilisation par la voie parentérale, on admi- nistre commodément les composés suivant la présente invention en une dose qui varie de 0,005 à 1 mg, plus avantageusement 0,01 à 0,5 mg,par jour. Pour l'utilisation par la voie orale, on admi- nistre de préférence le composé deux fois ou, plus particulièrement une fois, par Jour. On décrit ci-dessous des procédés de prépara- tion des composés de la formule (I) et, pour les inter- médiaires qui suivent, les symboles R1, R2, R3, R4 et R5 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées à propos de la définition des composés de la formule (1) ou représentent des groupe- ments de ce genre sous forme protégée. Ainsi, on peut préparer les composés de la for- mule (X) et, plus particulièrement leurs isomères E, par la réaction de la cétone (gi) a,-lnsaturée sur l'aminoester(II). La réaction se met commodément en oeuvre dans un solvant, tel qu'un alcanol, par exemple l'éthanol ou l'isopropanol et, de préférence, sous chauffage, par exemple à une température de 40 à 150 C. / À ir ",sCHCO 2R 3 \.-CH=CHCO 2R 5 H2N-C\ R4 T R R 20 2C\ "CH C (III) c R1 (I0) On peut préparer la cétone (tl) ag-insaturée en faisant réagir l'aldéhyde (IV) sur le cétoester (V), dans un solvant, tel qu'un alcanol, par exemple l'éthanol ou l'isopropanol, de préférence sous chauffa- ge, par exemple à une température de 40 à 1500C. Cette réaction s'effectue plus commodément en présence d'un catalyseur, tel que l'acétate de pipéridine. /CH2CO 2R 2 i i/ O\R1 HO CH=CHCO02R5 (IV) (V) Suivant une variante de ce procédé de prépara- tion des composés de la formule (I), on peut faire réagir l'aldéhyde (IV) sur un mélange de l'aminoester (III) et du cétoester (V) dans les conditions précé- demment décrites à propos de la réaction de la cétone (II) a,p-insaturée sur l'aminoester (III). Les composés de la formule (I) et, plus parti- culièrement, leurs isomères E, dans lesquels R1 et R4 sont identiques et R2 et R3 sont identiques, peuvent se préparer en faisant réagir l'aldéhyde (IV) sur l'aminoester (III) en présence d'un catalyseur acide approprié. A titre d'exemples de catalyseurs acides convenables, on peut citer des acides organiques, tels que l'acide oxalique, des acides alcanoiques, tels que l'acide acétique ou des acides haloalcanolques,tels que l'acide trichloracétique ou l'acide trifluoracéti- que ou leurs sels de pyridinium, ou un acide sulfonique, tel qu'un acide alcanesulfonique, par exemple l'acide méthanesulfonique ou un acide arylsulfonique, par exem- ple l'acide benzènesulfonique ou l'acide p-toluène- sulfonique, ou un acide tétrahaloborique, tel que l'acide tétrafluoroborique. La réaction se réalise, de préférence, en présence d'un solvant et à une tempéra- ture qui varie de -70 C à 300C, de préférence de -30 C à 100C. A titre de solvants appropriés pour la réaction, on peut citer des solvants aprotiques, comme des hydro- carbures, par exemple l'hexane ou le cyclohexane9 1'acétonitrile ou des éthers, tels que l1éther tert- butylmêthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou des solvants protiques, tels qu'un alcanol, par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, ltiso- propanol ou le butanol. Les composés de la formule (1) et, plus parti- culièrement leurs isomères E dans lesquels R1 et R4 sont identiques et R2 et R3 sont identiques, peuvent également se préparer par la réaction de l'aldéhyde (IV) sur le cétoester (V) et l'acétate d'ammonium. Cette réaction se réalise commodément dans un solvant tel que la pyridine,sous chauffage à 50-120 C, commo- dément au reflux. Suivant un autre procédé de la présente inven- tion, on peut préparer les composés de la formule (1) en estérifiant l'acide correspondant de la formule (I) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène. Ainsi, selon une forme de réalisation de ce procédé, on peut préparer des composés de la formule (I) en traitant un composé de la formule (I) dans laquelle R repré sente un atome d'hydrogène, par un agent d'alkylation R5X o R5 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées à propos de la définition de la formule I et X représente un groupe labile,comme un chlorure, bromure, iodure ou mésylate.La réaction se réalise de préférence en présence d'une base, comme un carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino- terreux, par exemple le carbonate de potassium, dans un solvant aprotique polaire,tel que le diméthylformami- de ou le sulfoxyde de diméthyle, éventuellement sous chauffage. Ainsi, par exemple, on peut procéder à la réaction à une temperature qui fluctue de 10 à 1001Co Suivant une autre forme de réalisation de ce procédé, on peut préparer des composés conformes à l'invention à partir de l'acide carboxylique corres- pondant de la formule (1) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, en passant par un dérivé ac- tivé de celui-ci, comme un anhydride mixte, par réac- tion sur un alcool approprié de la formule R50H dans laquelle R5 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées à propos de la définition de la formule (I), ou l'alcoolate correspondant. Les composés de la formule (1) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène peuvent être pré- parés par l'hydrolyse d'un composé de la formule (I) dans laquelle R5 représente un radical butyle tertiaire. L'hydrolyse peut s'effectuer en utilisant de l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique, en présence d'un solvant, tel que le dichlorométhane. De préfé- rence, on met la réaction en oeuvre à de basses tempé- ratures, par exemple de -780C à -350C. Suivant un autre procédé encore de l'invention, les isomères E des composés de la formule (I) peuvent se préparer en traitant un composé de la formule (VI) # \ * v !11 Hal R302C\ /I\ /C02R2 ( VI) II\ I/\ R4 N R1 3 (dans laquelle Hal représente un atome de brome ou un atome d'iode) par un ester acrylique CH2=CHCO2R5 (VII) en présence d'une quantité catalytique d'un sel de palladium,tel que l'acétate de palladium, en présence d'une base organique convenable,comme une trialkyl- amine, par exemple la triéthylamine ou la tri-n-butylamine. La réaction se.réalise également,de préférence,en présence d'une triarylphosphine, comme la tri-o-tolyl- phosphine ou, plus avantageusement encore, la tri- phénylphosphine. La réaction se réalise commodément dans unsol- vant approprié, comme le xylène ou l'acétate de t- butyle, ou, plus avantageusement encore, dans le dim6thylformamide ou dans un mélange de solvants, par exemple xylène/dimêthylformamide, de préférence sous chauffage. On chauffe de préférence le mélange réac- tionnel entre des limites de température qui fluctuent de 80 0C à 150 0C, plus avantageusement de 100GC à 110 C. Les acides carboxyliques représentés par les composés de la formule (I), dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, sont de nouveaux composés et constituent des produits intermédiaires chimiques in- téressants pour la préparation des composés de la formule (I) et constituent une caractéristique supplé- mentaire de la présente invention. On peut préparer les composés de la formule (IV) en faisant réagir le bis aldéhyde (VIII) sur le tri- phénylphosphorane (IX) dans un solvant, tel que le chlo- rure de méthylène ou le toluène. \. e Ph3P=CHCO2R5 t I À o-CHO (IX) T (VIII) CHO On peut également préparer les composés de la formule (IV) en faisant réagir un 2-halobenzaldéhyde de la formule (X) /\ * À \ /\\(X) Hal 5. CHO (dans laquelle Hal représente un atome de brome ou un atome d'iode) sur un ester acrylique (VII). La réac- tion a lieu dans les conditions précédemment décrites à propos de la réaction entre le composé de la formule (VI) et l'ester acrylique (VII). On peut préparer les composés de la formule (Vl) en faisant réagir le 2-halobenzaldéhyde (X) sur l'amino- - ester (III) et/ou le cétoester (V) suivant les condi- tions décrites plus haut à propos de la réaction entre le composé de la formule (IV) et l'aminoester (III) et/ou le cétoester (V). Les composés des formules (III), (V), (VII), (VIII), (IX) et (X) sont des composés connus ou bien sont des substances qui peuvent être préparées par des procédés analogues à ceux utilisés pour les compo- sés connus. Les composés de la formule (I) dans laquelle le groupe -CH=CHCO2R5 se trouve en configuration cis (Z),peuvent se préparer en irradiant une solution de l'isomère trans (E) correspondant. Ainsi, lorsqu'on expose une solution de l'isomère E dans le dichloro- méthane sous une atmosphère d'azote à la lumière du Jour, on obtient un mélange des isomères E et Z et ces derniers peuvent être séparés par des techniques classiques, comme une cristallisation fractionnée et/ou une chromatographie. Les composés de la formule (I) peuvent également se préparer par la réaction du composé (XI) sur le phosphorane (IX) dans un solvant approprié, tel que le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne ou le toluène. De préférence, on effectue la réaction sous chauffa- ge, par exemple à 40-120 C, commodément au reflux. /' /' L'v-CHO s 0'-CH(OR6) 2 R302C\ / \C02R2 R302C\ / \ C02R2 \I / \ / X/\/ \ s-CH(OR6) 2 R4 NH R,1 R4 Rl (XIII) (XI) (XII) * On peut préparer l'intermédiaire (XI) par hydrolyse acide aqueuse de l'acétal correspondant (XII; composé dans lequel R6 représente un radical alkyle). On peut préparer le composé de la formule (XII) à partir de l'aldéhyde (XIII) par la réaction d'un composé de la formule (III) et/ou de la formule (V) dans les conditions décrites plus haut à propos de la préparation de composés de la formule (I) à partir de l'intermédiaire (IV) . On peut préparer l'intermédiaire (XIII) à partir du dérivé bromobenzénique (XIV) par réaction sur le butyl-lithium dans un solvant, cette réaction étant suivie de l'addition de diméthylformamide. \ /CH (OR 6) 2 * o II \ /\ Br (XIV) Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Dans la totalité des exemples, l'abréviation c.c.m. se rapporte à la chromatographie en couche mince sur du gel de silice Merck 6P0F-254. Toutes les tempéera- tures sont indiquées en degrés Celsius. aune al@Tnq,l 911TsTPp e uO 'elulTj el 9aod.eA9 uo UO 5 anuaqo TsuTe uoTsuedsns el %iaVTj e uo 'saineq.Tnq uepued azueTqme ajneajdmai el (lm 0 ) IoUe%.9s, ap suep (2 6LZ 'O);ualnJeAlnd mnTuommep aJnrzolqo ap %e (2 6Z) aeAIqgTJ1 op eeTmJo;oqaop '(2 z' ) epXqgplezueqomoJq-Z ap aBueigm un alTge e uO Oú augzuaqomoJq( îqgmkxoqaTp)-? z aiTeTpgm9auI *001780- l *(':L 'enbTILqPTp Jaql9/alo;%9d ep jeqg9) 'mooo 5z *(S 8g' ) enbTIXq%9. %se ' auepTllueJoTdsoTilXuauldT4 apTSOeP;a (2 t'ú1) apxCq9plî4.td-o ap 1T4aed '(2 Z.) anbTiXq%9 jasa ' anblouadoid-Z-(iXugiqdlZmaoj-Z)-ú-(3) aPToeI gaeda9d e uo 'aiTeITmTS eJaTUBE aunQ q. OZ 'o = '$u (L:k ' enbTlxqagTp Jaet.9/eoa%0 d e p zae,)-m-oo ajoîoouT aTnq euntp amioî el snos ailT; el suep 9nbTpuT sodmoo al vTueqo B uo5ej ep '( :L 'anbTIXqqgTp jaq%.9 /eloai.9d ap jaqa) aoTITs ap la p ap uuoIoo aun ans -enlgI e uoil enb (2 9 ) eune aiTnq aun aTueqo B uooej ap 91TooTs qnbsnr %ebI1 el giode9A e uo U e Jae[%9,I w 9AeI el uo 'epTIos uTqtdsoqdlu9ugqdTa% ap epCxol galle u0 'enbTIAiqqgTp Jaeq9,I ap aed alTnq, l eTadee oh 9 U0 oa % UeAlOs el i 9aodea9 e uo 'senuTm çt ap aoed -seil ua e DOo ep eaneJ9dme% etl oas euesqpmoJolqoTp np suep (9 ú'61) ap qgPîeqld-otqao,p uoTnIlos eun B (lm OOL) oes aue-atlmoJolqoTp np suep (2 L'5g) enbT% -90e euqpTlxueJoqdsoqdltugqdTa appTouI Bp aenbrTiq% 5 Zq%, amTp-i'1 JaseIl op uoT;nIos aeun 9qnoe e Uo ajesa 'enbou9aoaa-?(îAuqcLimao;-?)-L-(a) apTOV *'e IOaTTpgm'aeul Z0M69SZ ainsi obtenue sous pression réduite, de manière à re- cueillir le composé indiqué dans le titre (31 g). p.e. 630C 0,3 mm de Hg. c.c.m. (pétrole/éther diéthyli- que, 6:1) Rf = 0,6. Intermédiaire 3 2-(dithoxymélth)benzaldéhde A une solution de tétrahydrofuranne (250 ml) et d'éther (250 ml), on a aJouté une solution 1,2M de butyl-lithium dans de l'hexane (160 ml). On a agité le mélange et on l'a refroidi Jusqu'à -700C et on y a ensuite aJouté l'intermédiaire 2 (50 g),goutte à goutte. Après l'addition, on a agité le mélange à -700C pendant 30 minutes et on y a ensuite lentement introduit, goutte à goutte, une solution de diméthyl- formamide (165 ml) dans du tétrahydrofuranne (75 ml), en maintenant la température à -650C. On a ajouté une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (150 ml), on a séparé la phase organique et on a ertrait la phase aqueuse par de l'éther (2 x 70 ml). On a séché les phases organiques r6unies (MgS04)-et on les a évaporées. On a distillé l'huile brune ainsi obtenue sous pression réduite de façon à recueillir le compose indiqué dans le titre (30 g) sous la forme d'un solide cireux blanc, possédant un point d'ébullition de 87 C à 0,9 mm de Hg. c.com. (pétrole/éther diéthylique, 7:3) Rf = o,6. Intermédiaire 4 Acide 4-(2-formylphénvl)-1.4-dihdro-2,6-diméthvl-35- yridinecarboxylique ester diéthyliue A une solution agitée de 3aminocrotonate d'éthyle (9,3 g) dans de l'acide acétique glacial (5 ml) à 0 C, on a ajouté l'intermédiaire 3 (5 g) goutte à goutte. Après deux heures, on a versé le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on l'a secoué avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. On a séparé la phase organique, on l'a séchée (MgS04) et évaporée. On a purifié l'huile brune résiduelle par chromatographie sur colonne (gel de silice, dichlorométhane/acétate d'éthyle,7:3) et on l'a cristallisée dans de l'éther diéthylique de manière à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,200 g) sous la forme d'un solide Jaune possédant un point de fusion de 172-1730C. c.c.m. (pétrole/acétate d'éthyle, 7:3) Rf = 0,4. Intermédiaire 5 Acide 4-(2-(2-carboxyvéthénvl)vhénvl)-1,4-dihydro-2.6- diméthyl-3,5-Dvridinecarboxvligue.ester diéthylique A une solution du composé de l'exemple I (10 g) dans du dichlorométhane (70 ml), on a lentement ajouté, à une température de -78 C, une solution d'HBr/CH3COOH à 33 % dans le dichlorométhane (70 ml). On a ensuite chauffé le mélange jusqu'à -35C et, après 10 minutes, on l'a versé dans un mélange de glace et d'eau. On a ajusté le pH à 6 et on a extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sur du Na2S04. L'évaporation du solvant a donné un solide que l'on a recristallis4 dans un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle (1:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (6,5 g). c.c.m. (CH2Cl2/CH3CO2C2H5/CH3COOH. 8:2:1) Rf = 0,4 P.F. 175-1780C. Intermédiaire 6 6a. 2.,6-Diméthyl-4-heDtylméthanesulfonate On a ajouté goutte à goutte une solution de chlorure de méthanesulfonyle dans de l'éther diéthyli- que à une solution de 2,6-diméthyl-4-heptanol et de triêthylamine dans de l'éther à 0OOC On a ensuite agité le mélange pendant 2 heures à la température am- biante, puis on l'a versé dans de l'eau et on l'a ex- trait par de l'éther. On a lavé la phase organique avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec de l'eau et on l'a séchée sur du Na2SO4 0 Lvaporation du solvant a permis d'obtenir le compos6 indiqué dans le titre (2,6 g), sous la forme d'une huile ncolores coc.mo (acétate d6thyle/cyclohexane, 86)o f 0955o On a préparé le composé suivant de mani&re si= milaire: 6b. 2 thlcylohexylméthanesulfonate C.com. (chlorure de méthylène/acétate d' thyle 7:3), Rf = 0,75 9 à partir de chlorure de stMhae sulfonyle et de 2méthylcycl!oexanO Intermédiaire 7 Acide 2boohn11 dLhdo26dmt pyrid!necboliue ester diéth7liU (a) On a refroidi une solution de 2broobenaldhyde (83,7 g) dans de l'éthanol absolu (1350 ml) jusqu'à 100C sous agitation. On a rapidement ajouté de l'acide trifluoracétique (108 g) à la solutions cette addition étant suivie de celle d'une solution de 3-aminocrotonate d'éthyle (146 g) dans de l'éthanol (750 mi) 9 cette dernière addition s'effectuant goutte à goutte et en l'espace d'une heure. On a poursuivi l'agitation pendant une heure supplémentaire à -100C et on a ensuite ajou- té le mélange goutte à goutte à une solution à 03 % d'acide chlorhydrique (7000 ml) sous vigoureuse agi- tation. On a recueilli le solide par filtration 9 on l'a lavé à l'eau et à l'éther de pétrole et on l'a séché sous vide à 600 de manière à obtenir le compose indiqué dans le titre (156 g)o PoF0 142143 C0 C0co0o (acetate d'éthyle/éther de pétrole, Gg2) Rf = 0,5o (b) On a chauffé une solution de 2-bromobenzaldéhyde (10,8 g), de 3-aminocrotonate d'éthyle (9,36 g) et d'acétoacétate d'éthyle (9,12 g) dans de l'éthanol absolu (50 ml) au reflux pendant 15 heures. On a en- suite refroidi le mélange, on l'a dilué avec de l'éthanol absolu (250 ml) et on l'a aJouté goutte à goutte à une solution à 0,2 % d'acide chlorhydrique (2000 ml) sous vigoureuse agitation. On a recueilli le solide par filtration, on l'a lavé avec de l'éther de pétrole (150 ml) eton l'a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (19,3 g) P.F. 142-143eC. Intermédiaire 8 Acide 4-(2-iodophényl)-1.4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5- pyridinecarboxylique, ester diéthylique En répétant le mode opératoire décrit à propos de la préparation de l'intermédiaire 7(a), le 2-iodo- benzaldéhyde (46,4 g) et le 3-aminocrotonate d'éthyle (73 g) ont donné le composé indiqué dans le titre (54,8 g),P.F. 1780C. C.c.m. (dichlorométhane/acétate d'éthyle, 9:1) Rf = 0,5. Intermédiaire 9 Acide 2-2-(3-(1,1-Diméthyléthoxy)-3-oxo-l-proéyl)- hény!)-méthyl1ne-3-oxo-butanqque eteméthyigue On a ajouté une solution de pipéridine (0,11 g) et d'acide acétique (0,078 g) dans de l'isopropanol (1 ml) à une solution d'acide 3-(2-formylphényl)propénoi- que, ester 1,1-diméthyléthylique (5,2 g) et d'acéto- acétate de méthyle (2,55 g) dans de l'isopropanol (15 ml). On a agité le mélange à 600C pendant une heure, puis on a évaporé le solvant et on a repris le résidu avec de l'éther (100 ml). On a lavé la solution avec du 1N HCl, de l'eau, avec une solution saturée de bi- carbonate,puis de nouveau avec de l'eau et on l'a séchée sur du Na2SO4..L'évaporation du solvant a permis d'ob- tenir une huile que l'on a purifiée par chromatogra- phie sur colonne (gradient pétrole/éther, 7:3 - 1:1), de façon à obtenir le Composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile pAle (4,2 g; mélange d'iso- mères E/Z). Exemile 1 Acidef --(- Ié-=diméthvl6thoxy)-3-oxo-1-Drol,éyli) pDhnyl-1,4-dihvdro-.26-dîméthhl-3, 5-ridine dicarbo- xylique, ester déthyligue On a aJouté du 3-aminocrotonate d'tthyle (24 g) à une solution de l'Intermédiaire la (21,4 g) dans de l'acide acétique, à la température ambianteo On a agité la solution rouge à la temperature ambiante pendant 5 heures, puis on l'a versée dans de l'eau et on lia extraite par de l'acétate d'éthyleo On a lavé la phase organique avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau et on la séchée sur du MaaSo040 Lévaporation du solvant a doné3 une huile foncée que l'on a éluée sur $une coloe de gel de silie (CHa2Cl2/acétate d'éthyle, (9:l) On a obtenu le compose indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (3,6 g) et on l'a recristallisé dans de l'acétate d'éthylo, le produit possédant un point de fusion de 173-175C. C cem. (chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle, 9:1) Rf = 0,4. Exemple 2 Acide 4-(2-(3-(1.l-diméthyléthoxv)-3-oxo-l-rpropénnyl)- phén-)-l 4-dihydro-2 6-dimétyl---5- ridinedi- carboxyligue,ester diéthylique A une solution de l'Intermédiaire 4 (0,1 g) dans du dichlorom6thane (0,5 ml), on a ajouté de l'acide triphénylphosphoranylidène acétique, ester 1,1-diméthyl- 0'O0= ju (Z:8 'aeT1qgp O%;oe/auTXqam ap e.n. zo!o) 'm'o'o ':O.;úb-Oúl t ' -((:6) enbTlúq%.aTP eq%/eI.aloz.ad ep zeaqap aBuelum un suep 9gtTesT.o O aJ el uo a. (2 5'i) outelq apTTos unp amxo; el snos aez; aelT suep anbTpuT 9sodmoo ael nueqo e uO '(ç:L Zq%,,p % aoe/TîOTHS) OTTS aep au puoloo aun tns aeng9 e uoat anb (S oz) 9ouo; aleTnq aun 9uuop e %ueAtos np uOTe. &9ods,-'I '0os Zi nrp zns aBTogs e4T uo 5z %a nalap o Td mnpo ap oee Tn 'mnTpos p euoqeoTq ep % q a esnanbe uoTnTos amun oa.. anbTueSJo aseqd el 9-.eT e UO 'aIq19,aP afefoml ap Jed.aTeaj-xa el uo %a neal ap suep aB-,'A eI uo sTrnd 'sa.naqr ú %uepuaed alueTqme a.leJa9ama%. etl a9nozl UOTnIos 13 9T De l uo ' aueTq oz -me aineagJ9dmB. el a ' (lm 0oç) anbT9Ooe epToe,î Op suep (2 Z'0L) qc BaTeTpPmJOuI.lt ap uoTnLos aun e (9 úl) aBIqpp aileuo;oioouTme- np,alno 9 a Uo B-nbTIALq%p "2a% a an6 T'IxoqasOTp aUTp.z(/" À ú-i6XqmTp-9, Z-o.p&qTp 5l aIdma -Z % a.a sazamosT sap a.ulgm ungp amJoj el snos (Sm oZ) aejT% al suep 9nbTPuT OL 9sodmoo al iTuaqo 0 uobes ap aIo.dri np suep 99Tlle -ST.o e8l uo %a auuoloo ans aTqadBoemo0qo aed nPTsz al 9T3TnI B uo 90 aeuelIgm al 9odeA. e uO a. ZTeUam -9tEddns sanlnaq S %uepuad xnI[aJx ne B2ueIUm al B,9neqo e uo %. auqnlo4 np 9%noriCe aTnsu e uo.Ban.rnaq %Uep -uad xnlrajz nie aBe3rieneqo aI Ta TnS.zinod e uo %0 auuuean; -oJpmea.9 rnp anoie e B uo 'aueqmoJoltqoTp tel sUp saBJnatq Z ap xnlSa.x un sjdy 'a;ueTqme ane.dma. l eI (Im 'O0) aueq%9moJolqoTp np suep '(2 i'0) anbTIXtlq9 OZ Zo069 SZ 1?xemDle 4 4a. Acide (E)-4-(2-(3-(1,l-dim4thyléthoxv) 3y oxo l- Dro'n _énv) - 1, 4-dihydro-2,6-diméthyla=5- pyridinedicarboxyliaue, ester 3-néMthYli uee 5=éth liLue On a chauffé l'Intermédiaire la (05 g), -lu 3- aminocrotonate d'éthyle (0927 g) et de!'acétoacétate de méthyle (0,24 g) dans de l'éthanol, au reflux, pendant 14 heures. On a ensuite évaporé le solvant et on a éluê l'huile brute sur une colonne de gel de silice (éther diéthylique/éther de pétrol, 7?:3), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide Jaune pàle (0,25'g), p.f. 165- 1670C (éther de pétrole). Coc.m. (éther diéthylique/ éther de pétrole, 9:1), Rf = 0M3. On a préparé les substances qui suivent de manière similaire: 4b. Acide (E)-4-(2-__-(1, 1-diméthylétho)c3 oxo-1- DroPnél)--Dhényl)-1,4-dihydro-2, 6-diméthyl-3 Dyridinedicarbox1ligueester 3-méthyliaue, ester méthvllropylque,pef. 147.149OC (éther de pétrole) C.c. m. (éther de pétrole/acétate d'éthyle 6:4) Rf = 0,35, à partir de l'Intermédiaire la, de 3-amino- crotonate de méthyle et d'acétoacétate de 2-méthyl- propyle. 4c. Acide (E)-4-(2-(3-(1 1-diméthvléthox)-3-oXo-1= proeényl)-1hé n)-1 4-dihydro-2 6-diméthyl- 5- idinedicarbo l ul e ester 3 l-méth léth li ue, ester 5- 2-méthox th lîquel, p.f. = 156-157C (éther de pétrole) Cocom. (acétate d'êthyle/cyclohexane 1:1) Rf - 0,35, à partir de lVIntermédiaire lae de 3emiîno- crotonate de lmiaéthyléthyle et dacêtoacétate de 20 émthoxyéthyle 4d. Acide (E)-4-(2-(3-(1.,1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1- propényl)-phényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5- pyridinedicarboxylique,ester diméthylique, p.f. = 158- 162C (éther de pétrole/éther diéthyliques 100:1). C.c.m. (pétrole/acétate d'éthyle, 6:4) Rf = 0,25, à partir de l'Intermédiaire la, de 3-aminocrotonate de méthyle et d'acétoacétate de méthyle. 4e. Acide (E)-4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1- proDényl)-hényl)-1.4-dihydro-2,6-diméthyl-3.5- pyridinedicarboxylique, ester bis-2-n-Dropoxyvéthylique, p.f. = 115-116oC (pétrole/éther). C.c.m. (acétate d'éthyle/cyclohexane 1:1) Rf = 0,40, à partir de l'intermédiaire la, de 3-amino- crotonate de n-propoxyéthyle et d'acétoacétate de n- propoxyéthyle. 4f. Acide (E)-4-(2-(3-éthoxy-3-oxo--1-roDénYl)hénYl)- 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-iyridinedicarboxylique, ester éthyl (l,1diméthyl)éthYlique à partir de l'intermédiaire lb, de 3-oxobutanoate d'éthyle et de 3-aminobuténoate de 1,l-diméthyléthyle. Exemple 5 a. Acide (E)-4-(2-(3-octyloxy-3-oxo-l-prolényl)Dhényl)- 1.4-dihydro-2.6diméthyl-3,5-nyridinedicarboxyliQue, ester diéthylique On a agité une suspension de l'Intermédiaire 5 (0,5 g), de bromure d'octyle (0,38 g) et de carbonate de potassium (10 g) à la température ambiante pendant heures. On a versé le mélange dans de l'eau et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle, on l'a intime- ment lavé à l'eau et on l'a séché sur du Na2S04. L'évaporation du solvant a donné une huile que l'on a triturée par de l'éther de pétrole et recris- tallisée dans de l'éther de pétrole de manière à obte- nir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,3 g), pf. 110-112 C. C.c.m. (chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 9:1) Rf = 0,5. On a préparé les acides qui suivent de manière similaire: b. ( 4 _ hydro-2 6-dim6t l h d îndî bl-3 -P neiC dicarb ue.ester diéthyligque,p.f. 138-140 C (éther de pétrole). C.c.m. (chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 8:2) Rf = 0,40, à partir de l'Intermédiaire 5 et de bromure de méthyle. 5c..3- l=m6th l ph6nyl,)-194-lihvdro-29-, elm6thyl-3.5-Dyridînedi carborylîguei ester diéthylicu, p.f0 1453147 C (éther de pétrole). Cc.m. (chlorure de méthylène/ac&ate d'éthyle, 8:2) Rf = 0,45 à partir de lnteréPdiîîre 5 et de bromure de 1-méthyléthyle. d. g> carboxyliQue ester diéthliUe vp o 172174oC (êther de pétrole). C. c0mo. (chlorure de méthylene/acétate d'éthyle, 8:2) Rf = 0,55 9 à partir de lInterm6dimire et de bromure de 2-méthylpropyleo e. E -4cyclohe lo -oxo-J= rooén 1 hényl)- ,4-dihydro-2 6-dim6thyl-, 5-oyridinedicarboxyligue ester diéthyligue, p.f. 175-177 C (6ther de pétrole). C.c.m. (chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 9:1) Rf = 0,40 à partir de l'Intermédiaire 5 et de bromure de cyclohexyle. f. (E)-4-(2-(3-tridécyloxy-3-oxo-1-propényl)phényl)- 1,4-dihvdro-2,6diméthyl-3,5-pyvridinedicarboxylique, ester diéthylique, p.f. = 87-89oC. C.c.m. (éther de pétrole/acétate d'éthyle, 6:4) Rf = 0,40, à partir de l'intermédiaire 5 et de bromure de tridécyle à la température ambiante. g. (E)-4-(2-(3-cycloheptyloxy-3-oxo-1-propényl)nhényl)- I 4-dihvdro-2, 6diméthyvl-3,5-pvridinedicarboxylique, ester diéthylique, p.f. = 192-194C. C.c.m. (chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 8:2) Rf = 0,45. A partir de l'Intermédiaire 5 et de bromure de cycloheptyle. h. (E)-4-(2-(3-cyclo]entyloxy-3-oxo-1-propényl)phényl)- 1.4-dihydro-2,6diméthyl-3,5-iyridinedicarboxylique, ester diéthylique, p.f. = 182-184C. C.c.m. (acdtate d'éthyle/cyclohexane, 1:1) Rf = 0,42. A partir de l'Intermédiaire 5 et de bromure de cyclo- pentyle. Exemple 6 Acide (E)-4- (2-(3-octyloxy-3-oxo-1-troipényl) hényl)- 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylique, ester diéth1liaue On a agité une suspension de l'intermédiaire 5 (0,1 g), de méthanesulfonate d'octyle (0,077 g) et de carbonate de potassium (2 g) dans du diméthylformamide (5 ml) à la température ambiante pendant 20 heures. On a versé le mélange dans de l'eau et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle, on l'a intimement lavé à l'eau et on l'a séché sur du Na2S04. L'évaporation du sol- vant a permis d'obtenir une huile que l'on a triturée avec de l'éther de pétrole et recristallisée dans de l'éther de pétrole de manière à obtenir le composé in- diqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0904 g). P.F. 110112 C. C.cóm. (chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle, 9:1) Rf = 0,5. FExeDile_7 Acide E)=4-(2-(3-(1. 1-diméthylétho2) 3=oxoi-_$ro_ én l phényl)-1_l4-diydro-2=6-d iMthel= - Idinedicarbo- ligue, ester diéthyliu On a traité une suspension de lintrm6diaire 5 (0,2 g) et de carbonate de potassium (0907 g) dans du N,N-diméthylformamide (5 ml) par du bromure de terto= butyle (0,14 g) et on a agité 'le tout à la température ambiante pendant 20 heures. On a versé le mélange dans de l'eau et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle9 on l'a lavé intimement avec de l'eau et on l'a séché sur du Na20S4. L'évaporation du solvant a permis d'obtenir une huile que l'on a cristallisée dans de l'éther de pétrole de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,005 g) possédant un point de fusion de 173175 C0o ExemDle 8 Acide Z--2(C. -iéhltoy3ox1ro&v- phényl)-l.,4-dîhvdro-2, 6-dîimth î3 5rdinedîcarba- 1tiue, ester diéthyligue On a désoxygéné une solution du coposé de l'exemple 1 (1 g) dans du dichlorométhane (250 ml) aveo un courant dtazote pendant 3 minutes, puis on l'a laiss6 reposer sous une atmosphère d'azote à la lumière du jour pendant 2 semaines. On a ensuite évapor la solu- tion et on a recristallisé le solide à deux reprises dans un mélange de pétrole et d'éther diéthylique (9:1). On élué le solide blanc ainsi obtenu (092 g) à 5 repri= ses sur une plaque de gel de silice (2CHC2)9 de ma nitre à obtenr une huile incoloreo Le cristallisation dans un mélange déther de pétrole et d'éther diéthylique (T UPIOJ1- L -OxO- x; * elfxcaqolotColtqm-? ap aeuo$ins O0 - auTqIam op.a go apTTpm.auTal ap.T.zeT 'ç'O = J (Z:8 '4a'tlq%.P ape;E o/auq.qa9m ap azn.zolqo) Àm'oo 4D991-99L &'cT anrTt qfT9p Jasa 'anoFI:xvoqze-oTp -au-ip-J.&mg PrIT -! -oxo-ú-(ScoIaqoo:o- o-8)-ú)-Z) - /(;) apToyq6 gz an2oteue aeaeuim ep..:ns Tnb 9sodmoo et Jed,,d e uO O' =, pj (i7:9 'aE-q-19,p aS.e;.e/ato..aI ep.zeqa) -m''o *DZ -61/ ep uoTsnf ap %uTod un %uep -pssod oulEq apTlos unp emo2: ul snos (2 99'O0) aeT:. oz eT su'ep inbTpuT isodmooz a ZlU; qo e uoej ap '(Z:9 ealoq.ad ap Jaetqi9/anbTlXqi.9Tp aqq.9) aoT'Ts ap IaB ap auuoloo aun ans aenl'a Be uo, ' enb (9 .) a.nq a[lnnq aun 9uUop e que.t'A-os np uoT:.ezode,""I aos/eN np.ns aqoas !a nealt B pgAel q.uamamul:.UT ' al.&ql.p aG.a.oeT ap jed 1:sa.xa e,' uo.a nealt op susep aSuelam al sJ.A B Uo *sanalq Zl, %uepuad Do09 q ' (lim O) apTmemzoxl:lq-mTçp np suep (9 07) mnTSSe.ocd ap aqseuoqeo ap qa (2 9'1,) aetd.%aq-t/-&TqgmTp-9'Z ap aq. euoj:lnsauetu.lm ap '(S z) g a:JTeTp9mjaui:T ap uoTsuaSdns aun q.Tise e uO an-iaqq.Tp aq sa anlbT-,xoqa:eoTp -aSu'p',a-g ' ú-tfq,.m.Tp-,;-ozp,,p..À 1 - ( -tu9ta (:.u9daoJa 6" aTama:ir 0 St1X g *0+'0 = I: (:6 'aS',ql..9aP aq.U.908oe /auqlXqt.!m ap anjO-qO) m'oÀ3 o *DOgi71- 17 ap uosn,; @p quTod un.uepssod (2 g'0O) ouelq pT'los unrp amaoj et snos aTl:. al suep pnlbTpUT 9sodmoo aet uuop e (1:6) 9Z Z0 69 SZ "uoeszq. i e% lied ap.Tos elo euT.enoea. e uO 'uoeT:.eq.Te esna.e çç noa:.. snos (-lui ooo) enbtp.LC.zolqo apToe,p % 40 'o -uoT,.n[os eun-e e'. no2 l e..no2 anue;qo TsuTa uoT;nTos et 9q.no0e e uo-0 (Tmi oo,) -aeuo. ,oe&T ep 8uep npTe,. el snossTp e uO '9eTooTs:rnbsnr enbTue:zo ue.&Ios ae. zod -U.,,ee 10 ' o.e UO':%ZT,d aneskl'e'.eo: a- geuds R uo Oú e2sue-ui9 eT P ozjea S9Oîe e *e@i.oze&p aJ.Iq&dsou.,e snos -' saneaq lz= Iuapuead cOl. l. ' (lm Ooz) apTmem..oJ; -itqlmTp.np suep (S a'd) euTtdso#dT9ueaxdTz. ep ea: (S 16'0) mnTpeIIud ep ae%.aoeip '(2 9'/6) auTmeu.LnqTjj. ep:(S O'L9) oapnq-'-e% ep a.eTizoep ' (3 'I..LI) 5Z L. aBe:Tp9mJaeuTlT ep eaueîlm un 9pfnelq e uo (e) anbTîç=[agTp jàz-se enbf x- -oqç3soTpeuTpTt d;= út ç$p-9 rozp tpw-7 6 -( i9 (î uOJ Bp sU8p ( 01i) eB,4q9.,p a. euol;oJoouTme-ç Bp uoT.. -nTos eaunp UodTppeT. eBp:ATns I.ue.9 UoT-.ezdo 0;.. o J(lmz) enbîl9oeJonU. epyoe8l Bp gin0o e aB;.nsu e uo 0e DO:gibsn: t(lm: z) Ioueq pil epuep (3 Z'ú) el, azTTeTpgmlua:1 a'ep uoTInl-os aun p l TPox.je Be uo -- -::6 9:: 9 f-: L: -: _ À0s9Z 0 çç - = = - i - =- 0 5 -*o5LIk-iL 'J'c ( 5'8) eJtiT 31 --suep- nbTpuT 0sodcmoo eai uuop e-(lm oú) a'.tip a.e% -_oel ep SUBp UOTeSTBI:SJO 'I eJTelnrUeJ2 apTlos un ZTtIqCo B uoe$ ap: ap. lT$S a.Tnsua %a (lm o0) -aEoxd ap.1aqi9 a p oaS:-anq.Tlz. B UOI anb alTnq amun uuop Oú e BueA.os.r np UOTeJodeA9 tI ep eTATnS UOTBjlITj eq (tOSel4) saRoqs a sel uo 1.a (lui o i x u) nait Sp OS&e = sl9am STJ:xa saE 9.&e e BUo, (lm 00? x ) anbTI.&qm -4-Inq-ct-,a%.Jqo.9i ap xed %Tnpoxd eI %Te3.Zxa e u0 -,'(l Ol.) Imnl:pOS Sp:a.euoqe0oTq o % 98 e snenbe Uo':.n os eun 9%no s e.Tnsue e uo a saner4aJadme. ap emmes a;%ao sutmp aenaq- ='I %uepuad -aSzuIam at TI-aTA e U) 'joO =..O- ep JtnlBxdmaI. aun B (lm 06) nlosqe Iouetq, ap suep (2 sl LI) anbT.aoeonî;T. P aPTOePp %e (2 9'.L) eîl.zo$;-z-.4nq-;-%a%, ap elemeuuTo-(a) ap eSue9lm un oz B (lum L) niosqe toueill9,t ap suep (O g'61) elt 19%, P -=esuoOo-ouTme-ú ep uoTnlos aun ano e e uo enbTr ta1Tp JSe5, anb'l:x - - -oqJeOTpauTPT.pa-a.- À -ti&q% mt P-9' g-zoJpA&Tp-IÀ,(X'tiUqc1 _:saaola-loxo-- ' I)-)-EJ-97-(i) apToV ç :.:: gl, elctmexH S g X Z; slwmaxa -*t( 94) e.4%1:. 'l: suep nlbTpuT 9sod moO el quuop ^.Uo (2 ) 914nq-t-.jal ap ailulC.oe17:1- :- = (21-6) 8.Z3eaTp9m.zaauTl 'e.tTelTmTS:aeJTUem aO (q) 0L J=,I (Z:g GTaItl%98P p1-e%1e /Saetq.9mo.toqoTp) '*o' : i GZLI,-sLI. ap UOl:snJ op luTodT un %uepgs -sod. (s 001.)0 at1T1 Sa suep 9nbTpuT 9sodumoo- ae arueqo i q eajue'eme ap ' (l'm oo) elxqittp s1e.9o-, ep suep sesTid -ea xnep.q apTIos al 9sTTlei.sTaoajz e U0:eunep apTI :-0os un TtllTSanoei aeqTuem ap-D09 i apTA: snos 9qos la Uo q.e eloa.1d ep Jeqt., q.e neae,i S1 9TI. eil uo ZO 069 S- F:xemple 13 Acide (E)-4-(2-(3-(1, 1-diméthvléthoxy)-3-oxo-l-propnv1) phényl)-1,4-dihydro-2i6-diméthyl-3,5-pyridinedicarbo- x1liquelester méthyl éthylique On a chauffé au reflux du 3-aminocrotonate d'éthyle (1,13 g) et l'intermédiaire 9 (2,9 g) dans de l'éthanol (20 ml), pendant 13 heures. On a évaporé le solvant et on a purifié l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne (gradient pétrole/acétate d'éthyle, 7:3 - 1:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,42 g), sous la forme d'un solide blanc possédant un point de fusion de 165-1670C. Exemple 14 Compositions pharmaceutiMues (a) COMPRIMES (I) m./comrimé Ingrédient actif -1 Polyvinylpyrrolidone (PVP) 20 Lactose B.P. 127 Stéarate de magnésium B.P. 2 Poids après compression 150 On granule le médicament par une solution de PVP dans de l'éthanol, on y mélange les excipients et on comprime le mélange en se servant de poinçons appropriés. (I) mg/comprimé Ingrédient actif 1 Cellulose microcristalline BPC 40 Lactose B.P. 100 Carboxyméthylcellulose sodique 8 Stéarate de magnésium B. P. 1 Poids après compression 150 On tamise le médicament à travers un tamis ap- proprié, on y mélange les excipients et on comprime le mélange en utilisant des poinçons appropriés. On peut préparer des comprimés d'autres forces en modifiant le poids après compression et en utilisant des poinçons convenables. On peut enrober les compri- més d'une pellicule à l'aide de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose, l'éthyl- cellulose ou l'hydroxypropylmé-thylcellulose, en uti- lisant des techniques classiques. On peut aussi enro- ber les comprimés de sucre. (b) GELULES EN GELATINE MOLLE mg/gélule Ingrédient actif 1 Polyéthylène-glycol (PEG) 400 199. Poids après remplissage 200 On dissout le médicament dans le PEG 400 sous agitation et on introduit le mélange dans des gélules en gélatine molle en se servant d'une machine de rem- plissage'convenable. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids après remplissage et en chan- geant, si cela se révèle nécessaire, le calibre des gélules pour l'adapter au changement de poids après remplissage. =-ue-:osuoo IeJ ne SX/9 O aep UOST.W e a(jo aTO.& ev sed sglsTuTmpe %uaenj q6 '% B6 de 6 - d'o' 'e: '4 '1yo-'& sIaldmaxe sap sagod oz -moo sa anbs.zo- slqTsTnu:s $ej;ap gaiesqo; sed 9,u uo eITduiaxa aed 'TsuTy 'seaTn %uemaanbTrlnade. J9q. sesop xne sanbTxo; sed muos au sesodmoo sel 'Ielauq tW J - ' 0: 9{j/sm OL %0 aúO ae.zua %uenTs as 5 sznaitasep %UaTe e q6 %a e6 '8,o 'e5 'aI; 5 PI7 'O-? 'qi ' 'l seatdmaxa sap s:sodmoo saet -'Tessa %ae ap smnoo ny- (:) a9uTmuap 99: e npua-.zadq %.ez al zaetqo anbTlo.s.s aulTnues uoTssaed eT ap -% 5z ap uoT% -onpoi aun aJTnpUT anod a.Tessao9u - IeJo asop e'I ZjmOST uos;'4uamoa-TnoTs.Ied sntd ',a anbtZZqlpTp ja.sa anbçI xoqaeoTp auTp':t-ç 'ú-atmTp-g ' -oJpTp-1'l, -( t.Lugd ( T udo-ict oo-- (ol}PlgT T l'; -ú) Z)-t apToe4I d aouea pfj9d ap '%se stem' I eIe. 1pugS eTnm o:el ap s9socdmoo- sap sinaTesnTd no un ad- gnlTsuoo 5 %se asTTl:^n K -uoo anb 1 on e %ualPp9aguT, I a anbTuuei. -Tq 'adooemeqcl- -e app xapo) ne %e anbTuue.%TJq agdoo -emieqtd et O %uamaaadsa.- %ua%.zoddez as E qae 'd'E snssap-TO s-anbTnaoeumiJed saldmexa eal sue: O6 = 9: S ,69402 REVENDICATIONS -1.- Composés répondant à la formule générale (): qui suit :: I r.*--CH=CHCGO2R - R 1 R30:2C /\\ \ 4 I R4 i j Ri - -- dans laquelle: R1 et R4 représentent indépendamment des radicaux aikyle en C-4, i R2 et R3 représentent indépendamment des radicaux alkyle en C1 à C6. i chaine linéaire ou ramifiée, qui peuvent être interrompues par un atome d'oxygène; R5 représente un radical-alkyle en C1 - C13, à chalne 5.\//---H C 2R 13 linéaire ou ramifiée, ou un radical cycloalkyle en C5 - C8 qui peut être substitué par un groupe alkyle O À 1 3 z -=: 0 0: en Ci -: C3 2.- Composés suivant la revendication 1, carac-- térisés en ce que-R1 et R4 représentent indépendamment des radicaux méthyle -ou éthyle.: - 3.- Composés suivant l'une quelconque des reven- dications 1 et 2, caractérisés en ce-que R1 et R4 re-: présentent des radicaux méthyle. 4.- Composés suivant l'une quelconque des reven- dications 1 à 3, caractérisés-en-ce que-R2 et R3 re- présentent indépendamment des radicaux alkyle en C1 - C4h qui peuvent être substitués par un radical alcoxy-en :ci Ct C= 3. 5.- Composés-suivant l'une quelconque des reven- dications1 à 4, caractérisés en ce que R2 et R3 repré--: sentent indépendamment des radicaux-choisis parmi les groupes méthyleM.éthyle, isopropyle, isobutyle, t- butyle, méthoxyéthyle ou propoxyéthyle. 6.- Composés suivant l'une quelconque des reven- dications 1 à 5, caractérisés en ce que R5 représente un radical alkyle en C3 - C9, à chalne linéaire ou ramifiée,ou un radical cycloalkyle en C5 C7 qui peut être substitué par un radical alkyle en C1 - C. 7.- Composés suivant l'une quelconque des reven- dications 1 à 6, caractérisés en ce que R5 représente un groupe isopropyle, butyle tertiaire, 2,6-diméthyl- 4- heptyle, octyle ou cyclohexyle, ou un groupe cyclo- hexyle substitué par un groupe méthyle. 8.- Composés suivant l'une quelconque des re- vendications 1 à 7, caractérisés en ce que R1 et R4 représentent des radicaux méthyle, R2 et R3 représen- tent indépendamment des radicaux méthyle, éthyle, iso- propyle, isobutyle, propoxyéthyle ou méthoxyéthyle et R5 représente un radical isopropyle, tert-butyle, 2,6- diméthyl-4-heptyle, octyle ou cyclohexyle, ou un groupe cyclohexyle substitué par un groupe méthyle. 9.- Composés suivant l'une quelconque des reven- dications 1 à 8, caractérisés en ce que R5 représente un radical butyle tertiaire. 10.- Acide 4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo- 1-propényl)phényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridine- dicarboxylique, ester diéthylique. 11.- Composé choisi parmi - l'acide 4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1- propényl)phényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridine- dicarboxylique, ester 3-méthylique, ester 5-(2-méthyl- propylique); - l'acide 4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1- propényl)phényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridine- dicarboxylique, ester diméthylique; - l'acide 4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1- propényl)phényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridine- diçarboxylique, ester 3-méthylique, ester 5-éthylique. 12.- Isomères E des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11. 13.- Procédé de préparation d'un composé de la formule générale (I) telle que définie dans la reven- dication 1, caractérisé en ce que: (a) on fait réagir un composé de la formule (II) dans laquelle R1, R2 et R5 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées dans la reven- dication 1, sur l'aminoester (III) dans lequel R3 et R4 possèdent les significations qui leur ont été pré- cédemment attribuées dans la revendication 1; / À \ // \.CHCO 2R3 CH=CHCO 2R5 H 2N- fiH R4 R 20 2 c- Rl- C:0 (II) (III) (b) on fait réagir l'aldéhyde de la formule (IV) sur un aminoester de la formule (III) et le cétoester de la formule (V) dans lesquelles les symboles respec- tifs R5, R4, R3, R2 et R1 possèdent les significa- tions qui leur ont été précédemment attribuées dans la revendication 1; :25 694 0 : = I:: X: :=C2 C R 0 T0: 0 CHC02R3 = CH2C2R2 I\ I1\: T CH=CHCO2R$ H 2N.-C\: -OC:i (-V (iII)-:!:::v) (c) On prépare les composés de la formule (1)- dans laquelle R1 et R4-sont Identiques et R2e't R3 sont- identiques, en faisannt réagir l'aldéhyde (IV) sur (1) l'aminoester de la formule (IlI) ou (2) un céto- ester de la formule (V) en présence d'un sel d'ammonium; (d) on estérifie l'acide correspondant de la formule (1) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène; s (e) on prépare l'isomère E de la formule {(1) en.fai- sant réagir un cOmpOpsé de la formule (VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées dans la- revendication 1 et Hal représente un atome de brome ou d'iode, sur un ester acrylique CH2=CHCO2R5 (VYI) en présence d'un sel de palladium et d'une base organique:: - : À À R302C\ À/'\ C02R2: : R ':(v -: -::4 Ri : (VI) - 0: =V : - 256-9402 (f) on fait réagir un composé de la formule (XI) dans laquelle R1, R, R3 et R4 possèdent les signifi- cations qui leur ont été précédemment attribuées dans la revendication 1, sur le triphénylphosphorane (IX) dans lequel R5 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées dans la revendication 1;0 _. r :: 11 /\: ': t CHO: R30 2C \/ C02R2 Ph3P=CHC02R 5 \ /Dl /02R =:(IX) /I\ /*\: R 1 R1 (XI) (g) on prépare l'isomère Z d'un composé de la for- mule (I),en irradiant une solution de l'isomère E d'un composé de la formule (1) correspondant.: - 14.- Compositions pharmaceutiques, carac- térisées en ce qu'elles comprennent au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications I à 12, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceuti- quement acceptable. : 15.- Compositions suivant la revendication 14, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme convenant à l'administration-par la voie orale, sub-linguale, transdermique, parentérale ou rectale. 116.- Compositions suivant la revendication 15, caractérisées en ce qu'elles conviennent à l'admi- nistration par la voie orale sous la forme d'un comprimé ou d'une gélule. :: 17.- Compositions suivant la revendication 16, caractérisées en ce qu'elles contiennent une dose de 0,01 à-50 mg d'ingrédient actif. 18._ Composés de la formule I dans laquelle les symboles R1, R2, R3 et R4 possèdent les significa- tions qui leur ont été précédemment attribuées dans la revendication 1 et R5 représente un atome d'hydrogène.