FR 2569408 A1 19860228 FR 8413189 A 19840824 La présente invention concerne de nouveaux steroides substitués en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procédé de préparation, leur application comme médicament et les les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les produits de formule I: R I R2 C y 17, D' v7 R dans laquelle R représente: - soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitués, - soit un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué, - soit un radical hydroxyle protégé, carboxy éventuellemnt estérifié amino amine protégé, mono ou dialkylamino, soit un atome d'halogène, - soit un radical trialkylsilyle. R6 et R7 sont tels que soit R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle, soit R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente le radical R1, R1 représentant: - soit un atome d'hydrogène - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitués - soit un radical acétylthio. R2 représente un radical méthyle ou éthyle. X et Y sont tels que: - soit X représente un radical hydroxyle et Y représente ou bien un radical -CH2CH2C02M dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un radical ammonium, ou bien un radical -CH2CH2-CH20H - soit X et Y représentent ensemble un radical: T ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone. Les traits pointillés en position 1 (2) et 6 (7) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent, étant entendu qu'il ne peut pas y avoir de seconde liaison en position 6 (7) lorsque R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle, le trait pointillé sur le substituant R-C C- en position 10 indique la présence éventuelle d'une troisième liaison entre les carbones qui les portent. Les traits ondulés en position 6 et 7 indiquent que les substituants R6 et R7 peuvent se trouver dans l'une des positions possibles aou P étant entendu que R ne peut pas représenter un atome d'hydrogène lorsque R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, X représente un radical hydroxy et Y un atome d'hydrogène, les traits pointillés en position 1 (2) et 6 (7) ne représentent pas une seconde liaison entre les carbones qui les portent et le trait pointillé sur le substituant en position indique la présence d'une troisième liaison entre les carbones qui le portent. Parmi les valeurs de R on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire, tert-butyle et les radicaux pentyle, hexyle, heptyle ou octyle éventuellement ramifiés. On peut également citer les radicaux alkényles suivants: vinyle, allyle, 1-propényle, butényle, les radicaux alkynyles tels que ethynyle ou propargyle ou butynyle. Ces différents radicaux peuvent être substitués, par exemple par les radicaux hydroxyle, carboxy éventuellement estérifié tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, amino éventuellement protégé tel que tritylamino, chloroacétylamino, trifluoroacétylamino, trichloro- éthoxycarhonylamino, monoalkyl ou dialkylamino tel que méthylamino et diméthyamino, les atomes d'halogènes, de préférence chlore ou brome. Les radicaux aryles et aralkyles que peut également représenter R sont de préférence un radical phényle, benzyle ou phényléthyle. Ces radicaux peuvent également être substitués, par exemple par les radicaux hydroxyle, carboxy éventuellement estérifiés, amino, mono ou dialkylamino, alkyle tel que méthyle, alkoxy tel que méthoxy, alkylthio tel que méthylthio. La valeur hydroxyle protégée que peut représenter R peut être par exemple un radical tétrahydropyranyle oxy ou tert-butyloxy. La valeur trialkylsilyle préférée est la valeur triméthylsilyle. Les valeurs que peut représenter le radical R1 peuvent également être choisies dans les valeurs citées précédemment pour R. Il en est de même pour R4. M représente de préférence un atome de sodium, de potassium ou de lithium. Lorsque X représente un radical hydroxyle acylé ou éthérifié les valeurs préférées sont acétyloxy, propionyloxy, méthoxy ou éthoxy. Lorsque R1 représente un substituant différent d'un atome d'hydrogène le substituant est de préférence en position 7a. Le radical cyclopropyle que R6 et R7 peuvent former avec les carbones qui les portent est également de préférence 6a, 7a. Parmi les produits de formule I on préfère d'abord les produits de formule: R R1 lit dans laquelle R, R1, R2, X, et Y, les traits pointillés et les traits ondulas ont la signification indiquée ci-dessus. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule I telle que décrite ci-dessus dans laquelle les substituants que peuvent comporter les radicaux R et R1 sont choisis dans le groupe formé par les radicaux hydroxyle, carboxy éventuellement estérifi6s, amino, amino protégé, mono ou dialkylamino et les atomes d'halogènes. L'invention a également particulièrement pour objet les produits de formule I telle que définie ci-dessus dans laquelle le trait pointillé sur le substituant en position 10 représente une troisieme liaison et R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical hydroxyméthyle ou phényle, ainsi que les produits de formule I dans laquelle le substituant R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical ac6tylthio et X et Y sont tels que: - soit X représente un radical hydroxy et Y représente ou bien un radical CH2CH2C02M' dans lequel M' représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin, ou bien Y représente un atome d'hydrogène, - soit X et Y représentent un radical / - 0 L'invention a plus particulièrement pour objet les produits décrits ci- après dans les exemples et notamment: - la -lactone de l'acide 10 - éthynyl 17 3-hydroxy 3-oxo 19-nor 17 a-pregna 4,9 (11)-diène 21- carboxylique - la -lactone de l'acide 10 P-(l-propynyl) 17 P-hydroxy 3- oxo 19-nor 17a -pregna 4,9 (11)-diène 21-carboxylique - la 6-lactone de l'acide 101 -(3-hydroxy prop l-ynyl) 17/ -hydroxy 3-oxo 19-nor 17a-pregna 4,9 (1l)-diène 21-carboxylique - la -lactone de l'acide 10 -éthynyl 7a - acétylthio 17A-hydroxy 3-oxo 19-nor 17 a-pregna 4,9 (11) diène 21- carboxylique - la -lactone de l'acide 10 -éthynyl 171 -hydroxy 3-oxo 19- nor 7 a-propyl 17 a-pregna 4,9 (11) diène 21 carboxylique - la 17p-hydroxy 10A-(prop-l1-ynyl) estra 4,9 (11) diène 3-one. Parmi ces produits, les produits plus particulièrement retenus sont: - la -lactone de l'acide 10 P-éthynyl 17 P-hydroxy 3-oxo 19- nor pregna 4,9 (1l)-diène 21-carboxylique et la -lactone de l'acide 10 3-(l-propynyl) 17A -hydroxy 3-oxo 19- nor pregna 4,9 (11)-diène 21-carboxylique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de fomule II: R' R2 IC c II K OH 25694&08 dans laquelle R' représente soit R, R ayant la signification indiquée cidessus soit le substituant R dans lequel les fonctions réactivées sont protégées, R2 a la signification indiquée ci-dessus et K représente un groupement protecteur de la fonction cétooe. I-soit d'abord par un halogénure de triméthylsulfonium en présence d'une base forte puis par un dérivé métallique de l'acétonitrile et enfin par une base puis par un acide soit d'abord par un réactif de formule: (Alk) 2N 0 P-O-CH2-CH=CH (Alk)2N dans lequel Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en présence d'une base forte puis par un acide pour obtenir un produit de formule IA: R R IA A II- soit par un réactif de formule: XMg-CH2CH2CH20B dans lequel X représente un atome d'halogène et B représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un alcoolate de magnésium pour obtenir un produit de formule I'A après traitement par un acide R R I 2 c. I OH C H I A produit de formule I'A que l'on traite éventuellement par un halogénure d'acide sulfonique en présence d'une base pour obtenir un produit de formule I"A: R I R2 C C 8 2569408 III soit par un réactif de réduction puis par un acide pour obtenir un produit de formule I3A: C /OH X I 3A IV soit par un organo métallique R4 MgX, X représentant un atome d'halogène, puis par un acide pour obtenir un produit de formule I4A R R I OH I 4A et que, si désiré, l'on traite les produits de formules IA, I'A, I'A, I3A et I4A par un orthoformiate d'alkyle en présence d'un acide puis par un agent de déshydrogénation pour obtenir les produits de formule IB, I 'B I B I3B et I4B de formules suivantes R R R 1 R2 C2 CO r;: OH IB I 'B R "B I3B R 2 R c O il! I3B B R ç OH I R 4 14B Produits de formules IB, I B I B' I3B et I4B que l'on traite si désiré: - ou bien par un organo magnésien de formule R1MgX éventuellement en présence d'un sel de cuivre, formule dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus et X' représente un atome d'halogène - ou bien par un organo métallique de formule (R1)2 CuLi puis par un acide pour obtenir les produits de formules IC, I'c, I"c, I3C et I4C: R R O R C I'C R R i R I R %OH " - C 3C R C R2 I 4C sous forme d'un mélange d'isomères 7 a et 7/, mélange que,si disiré, l'on sépare et que,si désiré,l'on soumet les produits 7/ à un réactif de déshydrogination pour obtenir les produits,6 (7) correspondants; - ou bien l'on soumet les produits de formules IB, I 'B, IB, I3B et I4B à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué par l'iodure de triméthylsulfonium et l'iodure de triméthylsulfoxonium en présence d'une base forte pour obtenir les produits de formules ID, I'D, I'D' I3D et I4D: 11h 2569408 R I R, R c 2 o Q R2 O 0 ID I'D I"D R: I3D R C 2 2 OHO AIc R R O-/ 0 I4D sous forme d'un mélange 6 a, 7a et 6, 7/ et sépare, si désiré, les isomères ainsi obtenus et que si désiré l'on traite les produits IA, A' I A' 13A, I4A, IB"I B' I B, I3B' I4B' ICs C' IC' I3C, I4C, ID' I'D I' D I3D' I4D, par un réactif de déshydrogénation ou par un microorganisme susceptible de déshydrogéner la molécule en position 1 (2) pour obtenir les produits correspondants comportant une insaturation en position 1 (2) et que,si desiré,l'on traite les produits de formules IA, IB, IC et ID et les produits correspondants comportant une insaturation en position 1 (2) à l'aide d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir les produits correspondants dans lesquels X représente un radical hydroxyle et Y représente un radical -CH2CH2CO2M' dans lequel M' représente un atome de métal alcalin ou un radical ammonium 12 2569408 et,si désiré,soumet les produits ainsi obtenus à l'action d'un agent acide pour obtenir les produits dans lesquels X représente un radical hydroxyle et Y représente un radical-CH2CH2C02R, et que si désiré l'on traite les produits dans lesquels le substituant en position 10 comporte une triple liaison par un agent d'hydrogéna- tion sélective pour obtenir les produits correspondants dans lesquels le substituant en position 10 comporte une double laison, et que si désiré l'on acyle ou éthérifie le radical hydroxyle en position 17a des produits comportant en position 17A un atome d'hydrogène ou un radical R4. Les groupements protecteurs des fonctions que peut comporter R, par exemple les groupements hydroxy ou amino, sont choisis parmi les groupements connus. Le groupement protecteur de la fonction cétone que représente K peut être un cétal, un thiocétal, un oxime ou un alkoxime. On utilise de préférence un cétal tel que le bis méthoxy ou un cétal cyclique tel que l'éthylène dioxy. Ces groupements sont éliminés en milieu acide. L'halogénure de triméthylsulfonium que l'on utilise de préférence est l'iodure. La base forte en présence de laquelle on agit est de préférence le ter butylate de potassium. On fait ensuite agir un dérivé métallique de l'acétonitrile qui peut par exemple être le dérivé lithien préparé en présence de butyllithium. Le dérivé ainsi obtenu qui comporte en position 17a un radical cyanoéthyle est ensuite soumis à l'action d'une base qui peut être par exemple la soude ou la potasse et on acidifie le produit obtenu par l'acide chlorhydrique de préférence. L'action du tétralkyl phosphorodiamidate d'allyle, de préférence le tétraméthyle, sur le produit de formule II est effectuée selon la méthode décrite par STURTZ et YAOUANC, Synthesis 1980 p. 289. La base forte en présence de laquelle on agit est de préférence le butyllithium On peut également opérer en plus en présence de diazabicyclo octane (DABCO) ou d'un éther couronne. On acidifie ensuite à l'aide d'acide chlorhydrique, de préférence. 13 2569408 L'action du produit de formule XMg-CH2CH2CH20B sur le produit de formule II est effectuée selon les méthodes classiques de préparation de magnésium. Le radical B peut représenter un groupement protecteur habituel du radical hydroxyle, tel que le tétrahydro- pyrannyle ou le ter-butyle. B peut également représenter un sel de magnésium tel que MgCl. La préparation et l'utilisation d'un tel groupement sont décrites par CAHIEZ, ALEXAKIS et NORMANT Tetr. lett. n 33, 1978 p. 3013. On acidifie ensuite à l'aide d'un acide, l'acide chlorhydrique de préférence. La transformation des produits de formule I'A en produits I A est effectuée de préférence en présence de chlorure de tosyle et d'une base aminée telle que la pyridine. La réduction des produits de formule II en produits de formule 13A est effectuée par les méthodes classiques. On peut utiliser par exemple un hydrure tel que le borohydrure de sodium. L'hydrolyse du groupement protecteur K est effectuée par les méthodes classiques en milieu acide par exemple, par addition d'acide chlorhydrique. L'addition du magnésium XMg R4 est effectuée selon les méthodes classiques,on opère par exemple dans un solvant anhydre tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique et à une température inférieure à la température ambiante. Comme pour les autres réactions indiquées précédemment on fait agir ensuite un acide tel que l'acide chlorhydrique pour régénérer la fonction cétone en position 3. L'action d'un orthoformiate sur les produits IA, I'A, I"A, I3A et I4A a pour but de préparer les produits 3-alkoxy A 3,5 de formules: 14 2569408 I, I' RR R 2 OH OA OA R 2 R Alk30. IOA 03A Alk3 I04A Dans les formules IOA, 0OA' I 0A' 103A et I04A' les radicaux R, R2 et R4 ont la signification précédente, Alk3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. L'orthoformiate utilisé est de préférence l'orthoformiate d'éthyle en présence d'acide paratoluenesulfonique. L'agent de déshydrogénation que l'on utilise est de préférence le chloranile (tétrachloro 1,4- benzoquinone). On peut également utiliser le DDQ (2,3-dichloro 5,6- dicyano 1,4-benzoquinone). L'action du produit de formule RlMg dans laquelle X' représente un atome de chlore, brome ou iode est effectuée de préférence en présence d'un sel cuivrique tel que l'acétate, le chlorure, le bromure cuivrique ou un sel cuivreux tel que le chlorure, le bromure ou l'iodure cuivreux. 2569408 L'acide que l'on utilise après action d'un produit de formule (R1)2CuLi est l'acide chlorhydrique, nitrique ou sulfurique. La séparation éventuelle des différents isomères est réalisée par chromatographie ou par cristallisation fractionnée. La déshydrogénation éventuelle des produits 73 est effectuée dans les conditions précédentes. La base utilisée pour former l'ylide correspondant à l'iodure de triméthylsulfonium et l'iodure de triméthylsulfoxonium est l'hydrure de sodium ou le tert-butylate de potassium. La séparation éventuelle est effectuée selon les méthodes classiques énoncées ci-dessus. La transformation des produits IA à I4A, IB a I4B, IC à I4C et ID à I4D en produits comportant une insaturation en position 1 (2) est effectuée de préférence en faisant agir par voie biochimique, la bactérie "Arthrobacter simplex". On peut également utiliser un autre microorganisme. Dans ce cas, la réaction est effectuée de préférence en milieu aqueux tamponné. On peut également utiliser la voie chimique en soumettant les produits à l'action d'un dérivé de la p-benzoquinone ou du chloranile, la réaction a lieu au sein, par exemple, d'une solution dans un solvant organique tel que le dioxanne, l'acétone, le benzène ou l'alcool tert- butylique. On peut également utiliser, comme réactif de déshydrogénation, l'anhydride sélénieux ou benzène sélénique. L'hydroxyde alcalin auquel on soumet éventuellement les produits de formules IA, IB et IC ainsi que les produits correspondants comportant une insaturation en position 1 (2) est de préférence la soude ou la potasse. L'agent acide auquel on soumet éventuellement les produits ainsi obtenus est l'acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique ou acétique. 16 25694 L'agent d'hydrogénation sélective auquel on soumet éventuellement les produits comportant en position 10 un substituant ayant une triple liaison est de préférence l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le catalyseur de Lindlar. L'acylation éventuelle des produits comportant en position 17 un radical hydroxyle et en position -17 un atome d'hydrogène ou un radical R4 est effectuée selon les méthodes usuelles. On peut utiliser par exemple un anhydride ou un halogénure d'acyle tel que l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle. L'éthérification des mêmes produits est effectuée également dans les conditions usuelles par exemple à l'aide d'un halogénure d'alkyle. Les produits de formule II utilisés au départ du procédé de la présente demande peuvent être préparés: 1) soit en faisant agir un lithien de formule R'-C -C-Li sur un produit de formule III OB1 III -1 dans lequel B1 représente un groupement protecteur du radical hydroxyle pour obtenir un produit de formule IV: T R' I C 1 i OB2 t IV OH dans laquelle B2 représente un atome d'hydrogène ou le radical B1 précédent produit que l'on soumet d'abord à une réaction de déprotection du radical hydroxyle si le groupement protecteur n'a pas été clivé lors de la réaction précédente puis à une réaction d'oxydation pour obtenir les produits de formule II. 2) soit en faisant agir un magnésien de formule R'-C-C-MgX sur un produit de formule III: CN OSi(Me)3 31 pour obtenir un produit de formule IV1 Ri CC C 1 OSiMe IV K "J: OH produit qui par hydrolyse alcaline donne le produit de formule II attendu. 1) Le groupement protecteur que peut représenter B1 est de préférence un groupement acyle tel que benzoyle. Le lithium R'- t-Li peut être préparé par les méthodes usuelles; l'hydrolyse du groupement B1 est également réalisée par les méthodes usuelles si le clivage n'est pas déjà intervenu lors de la réaction précédente. On peut utiliser une hydrolyse en milieu basique. L'oxydation en position 17 est effectuée par exemple par utilisation de chlorochromate de pyridinium préparé selon Tet. Letters. n 31 (1975) p. 2647. Un tel exemple de préparation est décrit dans le brevet européen 0. 023.856 (ex. 5). 2) L'action du magnésien de formule R'-Cff-MgX sur le produit de formule III1 est effectuée dans les conditions usuelles. Lorsque le trait pointillé représente une troisième liaison entre les carbones, le magnésien peut être préparé in situ par action du produit R'-CGCE-H sur un magnésien tel que le bromure d'éthyl- magnésium. On opère alors dans un solvant tel que le t&trahydrofuranne ou l'éther éthylique. L'hydrolyse du produit de formule IV1 obtenue est effectuée dans les conditions usuelles. Des exemples de telles préparations figurent ci-après dans la partie expérimentale. Les produits de formules III et III1 sont soit connus, par exemple par le brevet français 2.377.417, soit peuvent être préparés par des méthodes usuelles à partir de ces produits connus. Les produits de formule I telle que définie ci-dessus ainsi que la 10 A&thynyl 17J -hydroxy estra 4,9 (11)-dien-3-one, cet ensemble constituant la formule générale I', présentent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont en particulier des antagonistes de l'aldostérone et augmentent la diurèse hydrosodée avec conservation du potassium organique. Les produits de formule (I') offrent de plus l'avantage de ne présenter que très peu d'effets hormonaux secondaires. 19 - 2569408 Des tests effectués sur récepteur et in vivo ont, en particulier, montre que les produits de formule (I') sont moins anti-androgènes que des produits anti-aldostérone d6crits précédemment. Les produits de formule (I') peuvent donc être utilisés avantageu- sement pour lutter, notamment, contre l'hypertension artérielle et les insuffisances cardiaques. L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I'): R6 R 0 R R6 dans laquelle R représente: - soit un atome d'hydrogène - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitués - soit un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitua - soit un radical hydroxyle protégé, carboxy éventuellement estérifié, amino, amino protégé, mono ou dialkylamino, soit un atome d'halogène - soit un radical trialkylsilyle. R6 et R7 sont tels que, soit R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle, soit R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente le radical R1, R1 représentant: - soit un atome d'hydrogène - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitués - soit un radical acétylthio R2 représente un radical méthyle ou éthyle X et Y sont tels que: - soit X représente un radical hydroxyle et Y représente ou bien un radical -C2H2CH2CO2M dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un radical ammonium, ou bien un radical -CH2-CH2-CH2-OH 2569408 - soit X et Y représentent ensemble un radical: o " ooou - soit X représente un radical hydroxyle éventuellement acylé ou ethérifié et Y représente ou bien un atome d'hydrogène ou bien Y représente R4, R4 représentant un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, les traits pointillés en position 1 (2) et 6 (7) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent étant entendu qu'il ne peut pas y avoir de seconde liaison en position 6 (7) lorsque R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle, le trait pointillé sur le substituant R-CiC- en position 10 indique la présence éventuelle d'une troisième liaison entre les carbones qui les portent. Les traits ondulés en position 6 et i7' indiquent que les substituants R6 et R7 peuvent se trouver dans l'une des positions possibles OU o L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments les produits de formule générale I' dans laquelle R est choisi dans le groupe formé par un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical hydroxyméthyle et un radical phényle, R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical acétylthio et X et Y sont tels que soit X représente un radical hydroxy et Y représente ou bien un radical CH2CG2Co02M' dans lequel M' -représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou bien Y représente un atome d'hydrogène soit X et Y représentent un un radical O 21 Z5 69408 L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments les produits de formule générale I' dont les noms suivent: - la -lactone de l'acide 10 -9thynyl 17 A-hydroxy 3-oxo 19-nor 17 a-pregna 4,9 (11)-diène 21-carboxylique - la -lactone de l'acide 10p -(1-propynyl) 17P -hydroxy 3oxo 19-nor 17a-pregna 4,9 (11)-diène 21-carboxylique et la 10 P-éthynyl 17 P-hydroxy estra 4,9 (11) dièn-3-one. La posologie utile varie en fontion de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut aller par exemple de 5 mg à 500 mg et de préférence de 10 à 200 mg par jour chez l'adulte par voie orale pour le produit de l'exemple 1. Les composés de formule (I') sont utilisés par voie buccale, rectale, transcutanée, ou intraveineuse. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires et de préparations injectables. L'invention a donc également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I'). Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter: Exemple 1: -lactone de l'acide 10e-éthynyl 17 -hydroxy 3-oxo 19- nor 17 -pregna 4,9 (11)-diène 21-carboxylique: Stade A: (17S) 3 3éthylène dioxy 10-éthynyl spiro/estr 9 (11)-ène 17, 2'-oxiran/5a-ol: On ajoute sous agitation une solution de 3,06 g d'iodure de triméthylsulfonium dans 60 cm3 de diméthylsulfoxyde à une suspension de 4, 25 g de 3,3 éthylène dioxy 10 P-éthynyl 5 a-hydroxy estra 9 (11) 22 2569408 en 17-one dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne et 12 cm3 d'une solution 2,4 M de tertiobutylate de potassium dans le têtrahydrofuranne. Après une heure de réaction on verse le mélange réactionnel dans de l'eau additionnée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther éthylique, lave la phase organique, sèche et obtient 4,5 g de produit attendu après évaporation du solvant sous pression réduite. Le produit est empâté dans de l'hexane, on essore les cristaux, les lave à l'hexane et obtient 3,895 g de produit attendu F: 142 C. Après recristallisation dans l'éthanol F: 144 C. Analyse: C23H3004 = 370,49 Calculé: C %: 74,56 H %: 8,16 Trouvé: 74,7 8,2 Stade B: 5 a, 17A -dihydroxy 3,3-6thylènedioxy estr 9 (11)-èn- 17 a-yl 3-propionitrile: On refroidit à -60 C une solution de 11 cm3 de Nisopropyl cyclohexyl amine dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et ajoute goutte à goutte 40 cm3 de n-butyl lithium en soluton dans l'hexane (titre: 15 %) puis une solution de 3,5 cm3 d'acétonitrile dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On obtient une suspension que l'on agitependant 15 minutes à -5, -10 C. On introduit ensuite une solution de 4 g de produit obtenu au stade A dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On rince avec 5 cm3 de tétrahydrofuranne puis laisse réagir à tempéra- ture ambiante pendant 20 heures. On verse le mélange dans une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On lave la phase organique à l'eau, sèche et obtient 9 g d'une huile après évaporation du solvant. On filtre l'huile sur une colonne de silice et élue avec un mélange cyclohexanne-acétate d'éthyle (7-3) et sépare dans l'ordre 340 mg de produit de départ puis 5 g d'un produit que l'on cristallise dans l'éther au reflux. On refroidit, essore, lave à l'éther et obtient 2,827 g de produit attendu F: 200 C. Par recristallisation dans le chlorure de méthylène on obtient un échantillon analytique F: 203 C. 23 2569408 Analyse: C25H3304N = 411,54 Calculé: C%:72,96 H %: 8,08 N %: 3,4 Trouvé 72,8 8,2 3,4 Stade C: -lactone de l'acide 10-êthynyl 17 /-hydroxy 3-oxo 19-nor 17 a-pregna 4,9 (11)-diène 21-carboxylique: On chauffe au reflux pendant 4 heures trente une suspension de 1,9 g de produit obtenu au stade B dans 30 cm3 de méthanol avec 2 cm3 de potasse 6N. On refroidit et acidifie avec 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On dilue avec 15 cm3 de méthanol et chauffe de nouveau au reflux pendant une heure trente. On refroidit, dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient après lavage, séchage et évaporation de la phase organique 1,57 g de produit brut. On filtre ce produit sur silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'ithyle (1-1) et obtient 1,225 g de produit purifié que l'on empâte dans de l'éther isopropylique et essore. On obtient 1,17 g de produit attendu F: 210 C. Exemple 2: 10 A-éthynyl 17 1-hydroxy 3-oxo estr -4,9 (11)-diène- 17 a-propanoate de potassium On porte au reflux pendant 15 minutes une suspension de 387 mg de produit obtenu h l'exemple 1 dans 4,3 cm3 de potasse méthanolique 0,246 N et 4,3 cm3 d'eau. On distille à sec à 50 C sous pression réduite la solution obtenue puis élimine les traces d'eau par deux distillations d'éthanol absolu. La mousse obtenue est dissoute dans 2 cm3 d'éthanol à 95 C, ajoute de l'éther lentement en grattant (environ 6 cm3), glace, essore, lave abondamment à l'éther puis sèche. On obtient 380 mg de produit F // 200 C. Analyse: C23H2704K = 406,57 Calculé C %: 61,22 H %: 7,13 Trouvé: 61,4 7,0 Exemple 3: -lactone de l'acide 10P -éthényl 17 e-hydroxy 3-oxo 19-nor 17 a-pregna 4,9 (11) diène 21-carboxylique: On dissout 180 mg de -lactone de l'acide 10P -éthynyl 173 -hydroxy 3-oxo 19-nor 17 a -pregna 4,9 (11)diène-21-carboxylique (préparé à l'exemple 1) dans 4 cm3 d'acétate d'éthyle avec 1 cm3 de pyridine, 24 2569408 ajoute 19 mg de catalyseur de Lindlar et agite en atmosphère d'hydrogé- nation jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène soit pendant 25 minutes environ. On filtre le catalyseur, le rince à l'acétate d'éthyle, dilue le filtrat avec de l'eau légèrement acidulée avec de l'acide chlorhydrique, décante la phase organique, lave à l'eau sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice imprégnée de nitrate d'argent, élue par un mélange éther-hexane (41) recueille 150 mg de produit que l'on recristallise dans l'éther isopropylique pour obtenir 121 mg de produit attendu F = 144 C. / /D: -57 (c = 1 %, CHCP) Exemple 4 ' -lactone de l'acide 17 -hydroxy 3oxo 10/ -(1-propynyl) 19-nor 17a -pregna 4,9 (11)-diène-21-carboxylique Stade A: 3,3-éthylène dioxy 5 a-hydroxy 10 / (1-propynyl) estr 9 (11)èn17-one: Dans 25 cm3 d'une solution éthérée de bromure d'éthylmagnésium 1 M diluée avec 25 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre on fait barboter entre 0 et 5 C du méthylacétylène pendant 1 heure. On ajoute 2,15 g de 3,3- &thylènedioxy 5 a, 10 a-époxy 17 a-trimithylsilyloxy estr-9 (11) êne 17 carbonitrile dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne,chauffe à 40 C pendant 2 heures 30 et laisse 16 heures à température ambiante. On ajoute entre O et 50C, 20 cm3 d'une solution de chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On dissout le résidu dans 30 cm3 d'éthanol, ajoute 3 cm3 de lessive de soude, agite pendant 1 heure, dilue avec 90 cm3 d'eau et extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On recristallise le résidu -dans le mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique et recueille 1,21 g de produit attendu F = 204 C. Stade B: 6-lactone de l'acide 17 3-hydroxy 3-oxo 10P -(1-propynyl) 19-nor 17a -pregna 4,9 (11)-diène-21-carboxylique: On ajoute en 15 minutes sous azote et à -50 C une solution de 3,6 cm3 de tétraméthylphosphorodiamidate d'allyle dans 15 cm3 de têtrahydro- furanne dans une solution de 23 cm3 de butyllithium à 1,6 M dans l'hexane et 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite cette solution pendant une heure à -30 C et ajoute en 5 minutes 1,78 g de produit obtenu précédemment. 2569408 Après un temps réactionnel de 2 heures 20,on introduit dans le mélange 38 cm3 d'acide chlorhydrique 2N,agite 30 minutes, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On dissout le résidu dans 30 cm3 d'éthanol ajoute 6 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, chauffe vers 50 C pendant 1 heure 15, distille l'éthanol, reprend par du chlorure de méthylène, lave à l'eau,sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange éther de pétrole (eb.: 60-80 C)- acétate d'éthyle (1-1) et obtient 920 mg de produit que l'on reprend par 2 cm3 de chlorure de méthylène, filtre, ajoute 10 cm3 d'éther isopropylique, concentre jusqu'à cristallisation, glace, essore et obtient après séchage 790 mg de produit attendu F = 200 C. /a /D: F32 (c = 1 %, dans CHC13) Exemple 5: -lactone de l'acide 17 3-hydroxy 3-oxo 10/ - (phényléthynyl) 19-nor 17a -pregna 4,9 (11)-diène-21-carboxylique: Stade A: 3,3-éthlne dioxy 5a-hydroxy 103 -(phénylgthynyl)17 a- * triméthylsilyloxy estr 9 (11)-ène 17 A -carbonitrile: Dans 50 cm3 d'une solution éthérée de bromure d'éthylmagnésium (M) on ajoute goutte à goutte 8 cm3 de phénylacétylène, dilue avec 35 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et laisse 1 heure à température ambiante. On ajoute, alors 6,45 g de 5 a, 10 a-époxy 3-oxo 17 a-triméthyl- silyloxy estr-9(11)ène 17 P-carbonitrile,agite pendant 4 heures à température ambiante,chauffe 1 heure à 35 Co On refroidit et verse le mélange réactionnel dans une solution de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, concentre à sec et obtient 8,9 g de produit. On le chromatographie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9-1) et recueille 4,6 g de produit que l'on recristallise dans l'hexane et on obtient 3,47 g de produit attendu F = 176 C. Stade B: 3,3-éthylène dioxy 5a -hydroxy 10I -(phényléthynyl) estr 9(11)ène 17-one: On agite 3,1 g de produit obtenu ci-dessus dans 31 cm3 d'éthanol, ajoute 3,1 cm3 de lessive de soude puis 10 cm3 d'éthanol et poursuit l'agitation pendant 2 heures. On dilue avec 100 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 2,49 g de produit attendu F = 199'Co 26 2569408 Stade C: -lactone de l'acide 17P -hydroxy 3-oxo 10 -(phényléthynyl) 19nor 17a -pregna 4,9 (11)diène-21-carboxylique: On refroidit à -70 C, 10 cm3 d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane, dilue avec 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre puis ajoute goutte à goutte à -70 C 1,6 cm3 de N,N,N',N'-tétramgthyl- phosphorodiamidate d'allyle dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et laisse réagir pendant 1 heure à -10 C. On ajoute 865 mg du produit obtenu ci-dessus,agite pendant 15 heures à température ambiante. On acidifie en ajoutant 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et agite pendant 30 minutes. On extrait ' l'acétate d'éthyle, lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On ajoute 25 cm3 de méthanol au résidu, puis 5 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N chauffe à 50 C pendant 1 heure. Après refroidissement on dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau la phase organique,sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange cyclo- hexane-acétate d'éthyle (1-1) et recueille 540 mg de produit attendu. Après 2 cristallisations dans l'éther isopropylique puis l'éthanol aqueux le produit fond à 196 C. Exemple 6: -lactone de l'acide 17 A-hydroxy 10/ -/3-hydroxy prop-l- ynyl/ 3-oxo 19-nor 17 a-pregna 4,9 (11)-diène-21-carboxylique: Stade A: 3,3-6thylène dioxy 5 -hydroxy 10 A-/3-(2RS-tétrahydro- pyrannyloxy) prop-l-ynyl/ méthylsilyloxy estr-9(ll)-ène 17 A- carbonitrile: Dans 30 cm3 d'une solution éthérée de chlorure de propylmagnésium 0,9 M on ajoute goutte à goutte 4,4 cm3 de 3-(2tétrahydropyramyloxy) l-prop-yne dans 15 cm3 d'éther anhydre. On dilue avec 20 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 50 minutes à température ambiante. On introduit 1,32 g de 3,3-éthylène dioxy 5 a, lO a-époxy 17 a-triméthyl- silyloxy estr-9 (ll)ène-17 3-carbonitrile et agite pendant 5 heures à température ambiante, chauffe 1 heure à 35 C puis verse dans une solution diluée de phosphate monosodique. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (4-1) et obtient 1,335 g de produit attendu. 27 2569408 Stade B: 3,3-éthylène dioxy 5 a-hydroxy 10 -/3-(2RS-titrahydro- pyrannyloxy) prop-l-ynyl/ estr 9(11)ène 17-one: 1,330 g de produit obtenu ci-dessus sont dissous dans 60 cm3 de méthanol. On ajoute 3 cm3 de lessive de soude et laisse réagir pendant 2 heures. On dilue avec 200 cm3 d'eau, amorce la cristallisation, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 900 mg de produit attendu F = 143 C. Stade C: -lactone de l'acide 5a, 17 3-dihydroxy 3,3-éthylène dioxy A -/3(2RS-tétrahydropyrannyloxy) prop-l-ynyl/ 19-nor 17 a-pregna 9 (11)-ène-21carboxylique: A une solution de 12,5 cm3 de butyllithium dans i'hexane à 1,6 M et refroidie à -50 C,on ajoute 12,5 cm3 de têtrahydrofuranne anhydre puis ajoute à -65 C une soluton de 2,2 cm3 de titraméthylphosphoro- triamidate d'allyle dans 8 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On rince l'ampoule avec 2 cm3 de tétrahydrofuranne. On amène à -10 ,-15 C et laisse agir pendant une heure puis ajoute 890 mg de produit obtenu ci-dessus et laisse réagir pendant 18 heures à température ambiante. On dilue ' l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice en gluant par un mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3). On recueille 560 mg de produit attendu. Stade D: 6-lactone de l'acide 17 ê-hydroxy 10 /-/3-hydroxy prop-l- ynyl/ 3-oxo 19-nor 17a-pregna 4,9 (ll)-diène-21-carboxylique: On dissout 555 mg du produit obtenu ci-dessus dans 10 cm3 de méthanol avec 5 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N et laisse réagir pendant 18 heures à température ambiante puis 1 heure à 60 C. On refroidit, dilue à l'eau, extrait au chlorure de méthylène,lave à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice élue avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1). On sépare 350 ag de produit attendu. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle le produit fond à 198 C. /a /D =-31 1- 1 (c = 1 %, CHC13). 28 2569408 Exemple 7: -lactone de l'acide 10! -&thynyl 17A -hydroxy 3-oxo 19 nor 17a -pregna 4, 6, 9 (11l)-triène 21-carboxylique: Stade A: -lactone de l'acide 3 éthoxy-10A-éthynyl 17e-hydroxy 19-nor 17a-pregna 3, 5, 9 (11)- triène 21-carboxylique: A une solution de 6,77 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans 68 cm3 de dioxanne, on ajoute sous agitation et azote 20 cm3 d'orthoformiate d'ithyle puis 203 mg d'acide paratoluènesulfonique monohydraté. Après une heure, le produit attendu commence à cristalliser. Après 2 heures 30 on ajoute 0,6 cm3 de triéthylamine puis verse dans 60 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait le produit attendu au chlorure de méthylène et obtient 12,35 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-ac6tate d'éthyle (7-3), trifthylamine 1 %o). On obtient 6,1 g de produit attendu F = 196 C. Stade B: 6-lactone de l'acide 10 -ethynyl 17 -hydroxy 3-oxo 19-nor 17 apregna 4, 6, 9 (11)-triène 21-carboxylique: A une solution de 2,164 g de produit obtenu au stade A dans 43 cm3 d'acétone à 5 Z d'eau,on ajoute sous agitation 2,164 g de chloranile. On agite 22 heures à température ambiante, précipite le mélange réactionnel dans 100 cm3 d'un mélange eau saturée de bicarbonate de sodium-eau à 10 % de thiosulfate de sodium (1-1). On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et amène a sec. On obtient 2,1 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétone 4-1) et isole 1,947 g de produit cristallisé que l'on empâte dans 10 cm3 d'éther éthylique. Après essorage, lavage à l'éther éthylique, sechage sous vide on isole 1,847 g de produit qui peut encore être recristallisé dans un mélange éthanol-chlorure de méthylène pour dissolution puis on chasse le chlorure de méthylène. Le produit attendu cristallise. On glace, essore, lave à l'éthanol et sèche. On obtient 1, 751 g de produit /a /D = 243,5 _ 4,50 (c = 0,5 %, CHCl3) - Analyse: C23H2403 Calculé: C %: 79,28 -H %: 6,94 Trouvé: 79,2 7,0 Exemple 8: -lactone de l'acide 7a -(acétylthio) 10 A-ethynyl 17 -hydroxy 3-oxo 19nor 17a -pregna 4,9 (11l)-diène 21-caboxylique: On agite 24 heures à température ambiante sous azote un mélange de 1,7 g de produit obtenu à l'exemple 7, 85 cm3 d'acide acétique, 3,4 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 0,85 cm3 d'acide thioacétique. On verse dans une solution aqueuse saturee de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et obtient 2 g de résine que l'on chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane- acétate d'éthyle 3-2) et isole 753 mg de produit attendu amorphe. 29 2569408 Analyse: C25H2805S Calculé: C %: 70,72 H %: 6,64 S %: 7,55 Trouvé: 70,5 6, 7 7,3 Exemple 9: 6-lactone de l'acide 10 9-tthynyl 171 -hydroxy 3-oxo 7 apropyl 19-nor 17a-pregna 4,9 (11)-diène-21-carboxylique a) Préparation du bromure de propylmagnésium: A un mélange sous azote de 900 mg de magnésium et de 27 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute en 30 minutes à 30 C une solution de 2,7 cm3 de bromure de n-propyle dans 2,7 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite une nuit à temperature ambiante sous azote. b) Addtion du magnésien: A 14 cm3 du magnésien precédent agité sous azote à -40 C on ajoute en 30 minutes la solution suivante: 1,514 g d'iodure cuivreux, 0,69 g de bromure de lithium dans 3,7 cm3 de tétrahydrofuranne et on rince avec 1 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 15 minutes à -40çC la suspension obtenue. On refroidit à -70 C et ajoute en minutes 1,05 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore. On agite minutes à -70'C et ajoute en 35 minutes 923 mg de 6-lactone de l'acide 10 A-éthynyl 17 P-hydroxy 3-oxo 19-nor 17a-pregna 4, 6, 9 (11)-triène 21-carboxylique préparé à l'exemple 7 en solution dans cm3 de tétrahydrofuranne. On rince avec 2 fois 5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite à -70 C. Après 45 minutes on ajoute 4 cm3 d'acide chlorhydrique 5N. On laisse remonter à température ambiante puis agite 3 heures. On dilue à l'eau saturée de chlorure de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'ammoniaque dilué puis à l'eau distillée, sèche et amène à sec sous vide et chromatographie le résidu sur silice (cyclohexane- acétate d'éthyle 7-3). On isole 480 mg de produit attendu. Le produit est dissous dans le mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique, distille le chlorure de méthylène et isole 460 mg de produit attendu F - 148 C. /a /D - -40 F 1 (c = 0,8 % dans l'éthanol) Analyse: C26H3203 = 392,5 Calculé C %: 79,55 H %: 8,21 Trouvé: 79,6 8,3 Lors de la chromatographie on isole également 247 mg de l'isomère 7 le moins mobile que l'on recristallise de la même façon dans le mélange chlorure de méthylèneéther isopropylique et obtient 121 mg de produit F = 147 C. /a/D = -14 F 2 (c = 0,5 % dans l'éthanol). 2569408 Exemple 10: -lactone de l'acide 17 1-hydroxy 3-oxo 103 -(1-propynyl) 19nor 17 a-pregna 4, 6, 9 (l1)-triène 21-carboxylique: Stade A: 6-lactone de l'acide 3-éthoxy 17 -hydroxy 101 -(1-propynyl) 19-nor 17 a-pregna 3, 5, 9 (11)-triène 21-carboxylique: On agite à température ambiante pendant 4 heures un mélange de ,3 g de6-lactone de l'acide 171 -hydroxy 3-oxo 101 -(l-propynyl) 19- nor 17 a-pregna 4,9 (l1)diène-21-carboxylique préparé à l'exemple 7 dans cm3 de dioxanne, 60 cm3 d'orthoformiate d'éthyle et 0,6 g d'acide paratoluènesulfonique monohydrat6. On ajoute 2 cm3 de triéthylamine puis verse lentement dans 200 cm3 de solution de carbonate acide de sodium. On extrait le précipité par du dichlorométhane. On obtient 31,1 g de produit que l'on dissout dans 100 cm3 de dichlorométhane. A cette solution on ajoute lentement 250 cm3 d'éther isopropylique puis glace. On obtient 5,8 g de cristaux F = 210 C. Les liqueurs-mères sont concentrées et le résidu est purifié par chromatographie (gluant cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3). On récupère ainsi 13,2 mg de produit identique F = 210 C. Stade B: 4-lactone de l'acide 17 3-hydroxy 3-oxo 10 1-(l-propynyl) 19-nor 17a -pregna 4, 6, 9 (l1)-triène 21-carboxylique: On agite à température ambiante pendant 22 heures le mélange de ,8 g de produit obtenu au stade A, 116 cm3 d'acétone à 5 % d'eau et ,8 g de chloranile. On verse dans un mélange de 150 g d'une solution à % de carbonate acide de sodium dans l'eau et de 150 g de solution de thiosulfate de sodium. On extrait avec du dichlorométhane. On chasse les solvants et obtient 6,9 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice (gluant acétate d'éthyle-éther de pétrole 1-1). On obtient 5,1 g de produit que l'on recristallise par dissolution dans 20 cm3 de dichlorométhane et addition de 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 4,77 g de cristaux. F = 248 C. Exemple 11: U-lactone de l'acide 101 -(1-butynyl) 171 -hydroxy 3-oxo 19nor 17 e-pregna-4,9 (ll)diène 21-carboxylique: Stade A: 10 A-(but-l-ynyl) 3,3-(éthylène dioxy) 5 a-hydroxy estr- 9(11)ène 17-one: On fait barboter pendant 2 heures 30 de l'éthylacétylène dans un mélange de 330 cm3 de bromure d'éthylmagnésium en solution éthérée 0,5 N et 330 cm3 de tétrahydrofuranne puis introduit en une seule fois g de 3,3-éthylène dioxy 5 a, 10a-époxy 17 a-triméthylsilyloxy estr-9 (11)ène 17 A-carbonitrile. On chauffe à 40-50'C pendant 4 heures 30, ramiène à température ambiante, verse dans un mélange chlorure d'ammonium- glace, décante, lave à l'eau, extrait au chloroforme, sèche puis amène à sec. Les 12 g de produit obtenus sont dissous dans 100 cm3 d'éthanol à 95 C, on ajoute 10 cm3 de lessive de soude, agite 45 minutes, distille l'éthanol, reprend au chloroforme, lave à l'eau, sèche puis amène à sec. Ces 9,3 g de produit ainsi obtenus sont chromatographies sur silice (éluant: éther de pétrole- acétate d'éthyle 1-1) k 1 O/oc de triéthylamine. On recueille 4,6 g de produit Rf. = 0,35. Ce produit est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On filtre, ajoute 30 cm3 d'éther isopropylique, glace puis essore et sèche à -50 C. On obtient 240 mg de produit F = 139'C. Analyse C24H3204 = 384,52 Calculé C Z: 74,97 H % 8,39 Trouvé: 75,0 8,5 Stade B: -lactone de l'acide 10 O-(l-butynyl) 17p -hydroxy 3-oxo 19-nor 17 a-pregna-4,9 (11)-diène 21-carboxylique: On ajoute à -50'C, 24 cm3 de têtrahydrofuranne à 24 cm3 de n-butyl- lithium en solution dans l'hexane à 1,65 M puis ajoute en 15 minutes à 50 C 4 cm3 de titraméthylphosphorodiamidate d'allyle en solution dans 16 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 1 heure à -30 C et introduit 1, 92 g de produit obtenu au stade A en solution dans cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse refroidir à température ambiante, agite pendant 2 heures, ajoute entre O et -5 C 40 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N,agite minutes, extrait au chloroforme, lave à l'eau,sèche et amène à sec. On obtient 3 g de produit que l'on dissout dans 30 cm3 d'éthanol, ajoute sous azote 6 cm3 d'acide chlorhydrique au demi et chauffe à -50 C pendant 2 heures. On amine à sec, reprend au chlorure de méthylène, lave à l'eau puis amène à sec. On obtient 2 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par de l'éther de pétrole-acétate d'éthyle 1-1. On obtient 1,26 g de produit Rf. = 0,22. 32 2569408 Le produit est dissous dans 20 cm3 d'éther isopropylique au reflux. On concentre au demi, amorce, glace, essore, lave à l'éther isopropylique glacé puis sèche à 50 C sous vide. On obtient 880 mg de produit que l'on recristallise pour analyse en le dissolvant dans 8 cm3 d'éther isopropylique au reflux. On filtre, concentre jusqu'à début de trouble, amorce à chaud, glace, essore, lave à l'éther de pétrole puis sèche à 50 C sous vide. On obtient 770 mg de produit F = 94 C. Analyse: C25H3003 - 378,48 Calculé C %: 79,33 H % 7,99 Trouvé: 79,5 8,2 /a/D = F35 t 1 (c 1, chloroforme) Exemple 12: 6-lactone de l'acide 171 hydroxy 3-oxo 10 -(!-pentynyl) 19-nor 17 a -pregna-4,9 (11l)-diène 21carboxylique: Stade A: 3,3-(1,2-éthylène dioxy bis oxy) 5 a-hydroxy 10 3-(1- pentynyl) estr 9 (11) ène-17-one On opère comme au stade A de l'exemple 11 à partir de 6,45 g de 3,3-éthylène dioxy 5a, 10 a-époxy 17a triméthylsilyloxy estr-9 (11) ène 17 -carbonitrile et obtient après chromatographie 2,61 g de produit attendu. Une recristallisation de 200 mg de ce produit dans 2 cm3 d'éther isopropylique au reflux donne 140 mg de produit attendu pur F - 120 C. Analyse: C25H3504 = 398,55 Calculé C Z: 75,34 H %: 8,6 Trouvé: 75,1 8,7 Stade B: 6-lactone de l'acide 17 -hydroxy 3-oxo 10A -(l-pentynyl) 19-nor 17a -pregna-4,9 (11)-diène 21-carboxylique: On opère comme au stade B de l'exemple 11 à partir de 2 g de produit obtenu au stade A. Après chromatographie, on obtient 1,13 g de produit attendu. Ce produit est recristallisé par dissolution dans 2 cm3 de chlorure de méthylène et addition de 10 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 970 mg de produit pur puis 910 mg lors d'une seconde recristallisation. F = 123 C. Analyse: C26H3203 = 392,52 Calculé C %: 79,55 a %: 8,22 Trouvé: 79,6 8,3 /a /D = 41 - - 1 (c = 1 %, chloroforme) Exemple 13: 17/ -hydroxy 10 P(but-l-ynyl) estr 4,9 (11) diène-3-one: a) Réduction de la cétone en 17: On ajoute 385 mg de borohydrure de sodium à une solution de 770 mg de 10 A-(but-l-ynyl) 3,3 (éthylène dioxy bis oxy) 5 a-hydroxy estr 9 (11)-ène 17-one pr&pare au stade A de l'exemple 11 dans 15 cm3 d'éthanol. On agite 45 minutes, distille à sec sous vide, reprend au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche puis amène à sec. On obtient 770 mg de produit F = 195 C. b) Hydrolyse acide du c8tal: Les 770 mg de produit obtenus ci-dessus sont dissous sous azote à 50-60 C dans 15 cm3 d'éthanol. On ajoute 0,8 cm3 d'acide chlorhydrique au demi. On chauffe pendant 4 heures, amène à sec reprend au chlorure de méthylène, lave à l'eau,sèche puis amène à sec. On obtient 750 mg de résine que l'on chromatographie sur silice (éluant éther de pétrole-acétate d'éthyle 1-1) Rf. = 0,33. On obtient 630 mg de produit que l'on recristallise pour l'analyse par dissolution dans 6 cm3 d'éther isopropylique au reflux, filtre, concentre à moitié, amorce, glace, essore,lave à l'éther isopropylique glacé puis sèche. On obtient 485 mg de produit F = 95 C. /a/D = 4136 t 2 (c = 1%, chloroforme) Exemple 14: 171 -hydroxy 10 -(pent-l-ynyl) estr 4,9 (11) diène-3- one: On opère comme indiqué à l'exemple 13 à partir de 570 mg de 10. -(pent-lynyl) 3,3 (éthylène dioxy) 5 -hydroxy estr 9 (11) ène 17-one préparé au stade A de l'exemple 12. On obtient 280 mg de produit attendu. /a/D = t134 t 2 (c = 1 %, chloroforme) Exemple 15: 17 -hydroxy 10 (prop-l-ynyl) estr 4,9 (11) diène 3-one: On opère comme indiqué à l'exemple 13 à partir de 520 mg de 103 prop-l-ynyl) 3,3 (éthylène dioxy) 5 -hydroxy estr-9 (11) ène 17-one préparé au stade A de l'exemple 4. On obtient 260 mg de produit attendu F = 154 C. //D - 130 F 1 (c = 1 % chloroforme) Exemple 16: -lactone de l'acide 173 -hydroxy 3-oxo 7a -propyl 10A (1-propynyl) 19-nor 17a -pregna 4,9 (11) diène 21-carboxylique: En opérant comme à l'exemple 9 au départ du produit de l'exemple 10, on obtient le produit attendu. F = 110 C Rf. = 0,2 (éluant cyclo- hexane-acétate d'éthyle: 7-3). Analyse: C27H3405 Calculé C %: 79,77 H %: 8,43 Trouvé: 76,6 8,5 Exemple 17: -lactone de l'acide 7a -acétylthio 17A -hydroxy 3-oxo A-(1-propynyl) 19-nor 17 a-pregna 4,9 (11) diène 21-carboxylique: En opérant comme à l'exemple 8 au départ du produit de l'exemple 10, on obtient le produit attendu. Rf. = 0,1 (gluant: dichlorométhane- acétone 9-2). Analyse: C26H30S04 - 458,59 Calculé C %: 71,20 H %: 6,89 S %: 7,31 Trouvé: 71 6,8 7,2 Exemple 18: Exemple de composition pharmaceutique: On a préparé des comprimés à 50 mg de produit de l'exemple 4 comme principe actif. Produit de l'exemple 4:.............................. 50 mg Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique des produits de l'invention. Etude de l'activité antialdostérone sur le récepteur numéralo- corticolde du rein de rat: Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS, pesant 140 à 160 g, surrénalectomisés depuis 4 à 6 jours sont sacrifiés et leurs reins sont perfusés in situ avec 50 ml d'un tampon Tris lOm M-Saccharose 0,25 M, HC1 pH 7,4. Les reins sont ensuite prélevés, décapsulés et homogénéisés à 0 C à l'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour 3 ml de tampon). L'homogénat est centrifugé pendant minutes à 800 g, à 0 C. Afin d'éliminer la fixation de l'aldostérone tritiée sur le récepteur glucocorticoide, le 11 P, 17 I dihydroxy 21-méthyl pregna 1,4,6-trien 20yn 3-one stéroide se fixant uniquement sur le récepteur glucocorticolde est additionné au surnageant à la-concentration finale de 10-6M. Ce surnageant est ultracentrifugé à 105 000 g pendant 60 minutes à 0 C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenues sont incubées à 0 C avec une concentration constante (T) d'aldostérone tritige en présence de concentrations croissantes (0-2500. 10-9M) d'aldostérone froide ou du produit froid à étudier. Après un temps (t) d'incubation, la concentration d'aldostérone triti6e liée (B) est mesurée par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison: Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est effectué comme suit: On trace les 2 courbes suivantes: le pourcentage de l'hormone tritige liée B en fonction du logarithme de la concentration de l'hormone de T concentration de l'hormone de référence froide et B en fonction du T logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation I50 = (B max t- B min)/2T T B max - Pourcentage de l'hormone tritiée lige pour une incubation de T cette hormone tritiie à la concentration (T). B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation T de cette hormone tritiie à la concentration (T) en presence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10-9M). Les intersections de la droite I50 et des courbes permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CR) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison de l'hormone tritige sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation (CH) ARL = 100 - (CX) Les résultats obtenus sont les suivants: \ Temps 1 I i Produit d'incubation| 4 H 1 24 HR l'exemple 0C I I 1 1 1 510 165 4 70 63 6 240 19 8 273 64 9 46 96 151 5 1 64 1 3 Produit P 164 13 Le produit P est le 17 P-hydroxy 10 p-(éthynyl) estr 4,9 (11) diène 3-one décrit comme produit chimique dans la publication Bull. Soc. Chim. Fr. 1970 n 7 p. 2556. 37 2569408 R E V E N D I C A T I 0 N S 1/- Les produits de formule générale I: A R 0v R2 R6 dans laquelle R représente: - soit un atome d'hydrogène - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitués soit un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué - soit un radical hydroxyle protégé, carboxy éventuellement esterifié, amino, amino protégé, mono ou dialkylamino, soit un atome d'halogène - soit un radical trialkylsilyle. R6 et R7 sont tels que, soit R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle, soit R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente le radical R1, R1 représentant: - soit un atome d'hydrogène - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitués - soit un radical acétylthio R2 représente un radical méthyle ou éthyle X et Y sont tels que: - soit X représente un radical hydroxyle et Y repr6sente ou bien un radical -CH2CH2CO24 dans lequel M4 représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un radical ammonium, ou bien un radical -CH-CH2- CH20H soit X et Y représentent ensemble un radical ou j - soit X représente un radical hydroxyle éventuellement acyl ou estérifié et Y représente ou bien un atome d'hydrogène ou bien Y représenteR4, R4 représentant un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone. Les traits pointillés en positions 1 (2) et 6 (7) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent étant entendu qu'il ne peut pas y avoir de seconde liaison en position 6 (7), lorsque R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle, le trait pointillé sur le substituant R-C-C en position 10 indique la présence éventuelle d'une troisième liaison entre les carbones qui les portent. Les traits ondulés en positions 6 et 7 indiquent que les substituants R6 et R7 peuvent se trouver dans l'une des positions possibles ou étant entendu que R ne peut pas représenter un atome d'hydrogène lorsque R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, X représente un radical hydroxy et Y un atome d'hydrogène, les traits pointillés en position 1 (2) et 6 (7) ne représentent pas une seconde liaison entre les carbones qui les portent et le trait pointillé sur le substituant position 10 indique la présence d'une troisième liaison entre les carbones qui le portent. 2/- Les produits de formule I telle que définie à la revendication 1 dans laquelle les substituants que peuvent comporter les radicaux R2et R1 sont choisis dans le groupe formé par les radicaux hydroxyle, carboxy éventuellement estérifiés, amino, amino protégé, mono ou dialkylamino et les atomes d'halogènes. 31- Les produits de formule I telle que définie à la revendication 1 dans laquelle le trait pointillé sur le substituant en position représente une troisième liaison et R2est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical hydroxyméthyle ou phényle. 4|- Les produits de formule I telle que définie à la revendication 1 dans laquelle le subtituant R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical acétylthio et X et Y sont tels que soit X représente un radical hydroxy et Y représente ou bien un radical CH2CH2C02M' dans lequel M' représente un atome d'hydrogène ou atome de métal alcalin, ou bien Y représente un atome d'hydrogène - soit X et Y représentent un radical 19-nor pregna 4,9 (1l)-diène 21-carboxylique. 61- Procédé de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II: R' R I R2' K// C II OH dans laquelle R' représente soit R, R ayant la signification indiquée à la revendication 1 soit le substituant R dans lequel les fonctions réactivées sont protégées, R2 a la signification indiquée à la revendication 1 et K représente un groupement protecteur de la fonction cétone. I/ soit d'abord par un halogénure de triméthylsulfonium en présence d'une base forte puis par un dérivé métallique de l'acétonitrile et enfin par une base puis par un acide soit d'abord par un réactif de formule: (Alk) 2N 0 P-O-CH2-CH=CH2 (Alk)2N dans lequel Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en présence d'une base forte puis par un acide pour obtenir un produit de formule IA: R2 A II/ soit par un réactif de formule: XHg-CH2-CH2-CH2-OB dans lequel X représente un atome d'halogène et B représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un alcoolate de magrnsium pour obtenir un produit de formule I'A après traitement par un acide R R C 2,OH Il! c J*O 'A 4 1 2569408 produit de formule I'A que l'on traite éventuellement par un halogénure d'acide sulfonique en présence d'une base pour obtenir un produit de formule I"A: A R R III/ soit par un ractif de réduction puis par un acide pour obtenir un produit de formule 13A: R A OH I3A IV/ soit par un organometallique R4MgX, X représentant un atome d'halogène, puis par un acide pour obtenir un produit de formule I4A 42 25 69408 R C R 2 OH I4A C et que si désiré l'on traite les produits de formules IA, I'A, I"A) I3A et I4B par un orthoformiate d'alkyle en présence d'un acide puis par un agent de déshydrogénation pour obtenir les produits de formule IB, IlB' 1"B, I3B et I4B de formules suivantes: R2. R R Ili I'OH 0//x 0- " " IB I' B R R21 l OH C O "B I 3B R I I4B 69408 Produits de formules IB, I'B, I "B, I3Bet I4B que l'on traite si désiré: ou bien par un organo magnrsien de formule RiMgX éventuellement en présence d'un sel du cuivre, formule dans laquelle R1 a la signification indiquée à la revendication 1 et X' représente un atome d'halogène - ou bien par un organo métallique de formule (R1)2CuLi puis par un acide pour obtenir les produits de formules IC, I'c, I"c, 3C et I4C: R I R' IC I' C R2 0 R2 I OH C R I3c C C OR RR C R 3C C, OH O I4J -%R1 sous forme d'un mélarge d'isomères 7a et 71, mélarge que si désirée l'on sépare et que si désiré-l'on soumet les produits 7? à un réactif de déshydrogénation pour obtenir les produits A6 (7) correspondants; ( HO -' I GI HO H gIIZ' I I HO %0 H HO :II ci (Il *a'aI sainumo; ap szçnpo:d sel zTuaqqo.nod emlo; asuq aun,p avuosgad ue mnTuoxoj-nsXlq2,mli: p aBnpoTI z umnTuolnsIXqflimzl ap anupoTJI jed,niTisuov ednoiS BT suep TsToqz ITIDua, unp uooqv,T e tI 2B U9I ' I g,I gIl sInmiol Bp saTnpoid sel aamnos uoi uaTq no 69 SZ et que, si désiré l'on traite les produits de formules IA, IB, IC et IDet les produits correspondants comportant une insaturation en position 1 (2) à l'aide d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir les produits correspondants dans lesquels X représente un radical hydroxyle et Y représente un radical -CH2CH2C02M' dans lequel M' représente un atome de métal alcalin ou un radical ammonium et si désiré soumet les produits ainsi obtenus à l'action d'un agent acide pour obtenir les produits dans lesquels X représente un radical hydroxyle et Y représente un radical CH2CH2C02H et que si désiré l'on traite les produits dans lesquels le substi- tuant en position 10 comporte une triple liaison par un agent d'hydrogénation sélective pour obtenir les produits correspondants dans lesquels le substituant en position 10 comporte une double liaison et que si désiré l'on acyle ou éthérifie le radical hydroxyle en position 17a des produits comportant en position 178 un atome d'hydrogène ou un radical R4: 7/- A titre de médicaments, les produits de formule générale I' R R6 -Y dans laquelle R représente: - soit un atome d'hydrogène - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué - soit un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué - soit un radical hydroxyle protégé, carboxy éventuellement estérifié amino, amino protégé, mono ou dialkylamino, soit un atome d'halogène - soit un radical trialkylesilyle R6et R7 sont tels que soit R6 et R7 forment avec les carbones les portent un radical cyclopropyle, soit, R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente le radical R1, R1 représentant: - soit un atome d'hydrogène - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué - soit un radical acétylthio R2 représente un radical méthyle ou éthyle X et Y sont tels que: - soit X représente un radical hydroxyle et Y représente ou bien un radical -CH2CH2C02M dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un radical ammonium, ou bien un radical -CH2CH20H - soit X et Y représentent ensemble un radical: 0O - soit X représente un radical hydroxyle éventuellement acylé ou éthérifié et Y représente ou bien un atome d'hydrogène ou bien Y représente R4, R4 représentant un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone. Les traits pointillés en position 1 (2) et 6 (7) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent étant entendu qu'il ne peut pas y avoir de seconde liaison en position 6 (7) lorsque R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle. Le trait pointillé sur le substituant R-C'C en position 10 indique la présence éventuelle d'une troisième liaison entre les carbones qui les portent. Le trait ondulé en position 7 indique que le substituant R1 peut se trouver dans l'une des positions possibles a ou. 8/- A titre de médicaments, les produits de formule générale I' dans laquelle R est choisi dans le groupe formé par un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical hydroxyméthyl et un radical phényle, R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical ac6tylthto et X et Y sont tels que soit X représente un radical hydroxy et Y représente ou bien un radical CH2CH2C02M' dans lequel M' représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou bien Y représente un atome d'hydrogène soit X et Y repri- sentent un radical O 9/- A titre de médicaments les produits de formule générale I' dont les noms suivent: - la -lactone de l'acide 10P -éthynyl 17 P-hydroxy 3-oxo 19-nor 17a -pregna 4,9 (ll)-diène 21-carboxylique - la 6-lactone de l'acide 10/ -(l-propyayl) 17/ -hydroxy 3-oxo 19- nor 17 a-pregna 4,9 (11)-diène 21-carboxylique - et la 10 A-gthynyl 17/ -hydroxy estra 4,9 (11)-diène-3-one. /- Les compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un médicament défini à l'une quelconque des revendications 7 à 9.