FR 2567517 A1 19860117 FR 8411174 A 19840713 La présente invention a pour objet de nouveaux N- [2-(1,2,3,4, 4a,10a-hexahydro)dibenzo [b,e] [1,4] dioxin-4-yloxy] ethyl N- alkyl ammonium substitués, les intermédiaires nécessaires à leur préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés répondent à la formule (I) 1 (i) X X 3 (I 10. O-Z-N R3 X R4 dans laquelle R1 représente H, un halogène ou un groupe alkoxy ou alkyle en C1 à C3 linéaire ou ramifié, R2, R3 et R4 représentent séparément un groupe alkyle en C1 à C4 linéaire ou ramifié ou R2 et R3 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique saturé, Z représente un groupe alkylène en C1 à C4 linéaire ou ramifié et X représente un halogénure. Par alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, on entend les groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle et les butyles,pour R1 on préfère le groupe méthyle tandis que pour R2 et R3 on préfère les groupes isopropyles. Par hétérocycle saturé que représente NR2R3,on entend les groupes morpholino, pipéridino, pyrrolidino. Par ion halogénure, on entend Cl, Br, I; le bromure est l'ion préféré. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon l'invention en effectuant les deux réactions suivantes: a) action sur les alcools de formule (II) R é $) (II) R 2 2567517- d'une halogénoalkylamine de formule /R2 X- Z -N R3 dans laquelle X, Z, R2, R3 ont les significations précéden- tes, dans des conditions classiques en présence d'une base. On peut opérer dans un solvant organique inerte en présence de NaH, tBuOK ou un alcoolate alcalin, mais on préfère réaliser cette éthérification en présence d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse concentrée et d'un catalyseur de transfert de phase sans solvant ou dans un solvant tel que le benzène, ou le toluène. b) action sur l'amine précédemment obtenue de formule (III) R R (III) R2 O-Z-N R3 d'un halogénure d'alkyle de formule X-R4 dans des conditions classiques. Les composés de formule (II) sont, à la connaissance de la demanderesse des composés nouveaux qui sont utiles comme intermédiaires dans la synthèse de différents types de composés ayant notamment une activité thérapeutique. Ils sont préparés en deux étapes: a) par réaction sur une orthohydroxybenzaldéhyde d'un 3-halogéocyclohexène en présence d'une base X + RCHO O- R COR1 CHO 3 2567517 suivie de la cyclisation par b) action d'un peroxyacide puis d'une base forte sur le composé obtenu avant un traitement par la méthylamine OH L'étape a) peut être réalisée avec le bromo-3 cyclohexène et on opère alors avantageusement en présence de carbonate de potassium, à température ambiante dans l'acétone; L'étape b) est effectuée par exemple par action de l'acide méta-chloroperbenzoique dans un solvant chloré connue le 2O-O,,a par la méthylaxmine en solution alcoolique. Les ammoniumns quaternaires de formule (1) ont des activi- tés pharmacologiques, notamment antispasmodiques, et d'autres objets de l'invention sont les compositions pharmaceutiques comprenant au moins l'un des composés de formule (1) à titre de principe actif. Ces compositions l1 Cao R O-C- O 1 - > R1 4 0 OH L'étpharmaceutiques seront utiles en thlrapeutique cyclohexèumaine notamment dans le traitement des syndromes spasmodiques. Dans ce qui suit on dcrit des exemplen présence de carbomposs selonate l'inventionum, deà températurocd de syambianthse danet l'acétone;sultats L'étape b) est effectuée par exemple par action de l'acide métachloroperbenzoique dans un solvant chloré comme le dichlorométhane, le milieu réactionnel est ensuite traité par une solution concentrée d'hydroxyde alcalin puis le mélange obtenu après élimination ders solvants est tharmacolo-ité par la méthylamine en solution alcoolique. Les ammo'niums quaternaires de formule (I) ont des activi- tés pharmacologiques, notamment antispasmodiques, et d'autres objets de l'invention sont les compositions pharmaceutiques comprenant au moins l'un des composés de formule (I) à titre de principe actif. Ces compositions pharmaceutiques seront utiles en thérapeutique humaine notamment dans le traitement des syndromes spasmodiques. Dans ce qui suit on décrit des exemples de composés selon l'invention, de leur procédé de synthèse et les résultats obtenus pour certains composés lors d'essais pharmacolo- giques classiques. 4 2567517 EXEMPLE 1 1,2,3,4,4a,1Oa hexahydro dibenzo [b,e] [1,41 dioxin-4-ol. OH Dans un réacteur de 10 1 on a introduit 633,4 g (5,19 M) d'aldehyde salicylique, 5 1 d'acétone et 717,3 g de carbo- nate de potassium et laissé sous agitation à température ambiante. Apres précipitation du phénate on a ajouté rapide- ment goutte à goutte 836 g (5,19 M) de 3-bromocyclohexene, et porté 2 h 1/2 au reflux. Apres élimination des sels minéraux par filtrationet évaporation de solvant, on a repris le résidu par de l'éther éthylique, lavé à la soude à 10 % puis à l'eau et ensuite séché la phase éther sur Na2 SO4. Apres filtration et élimination de l'éther on a obtenu 975 g de 1-(2-formyl phenoxy) 2-3 cyclohexene utilisé directement dans l'étape suivante. Daux une deuxième étape on a introduit dans un réacteur de 10 1 maintenu dans un bain de glace 2159 g (12,5 M) d'acide méta-chloeo-peroxybenzolque et 5 1 de dichloromé- thane, puis on a ajouté goutte à goutte 975 g du composé précédent en solution dans 1 1 de dichlorométhane et maintenu la température inférieure à 30 C en laissant la réaction se poursuivre pendant 1 h. On a ensuite filtré l'acide formé et réintroduit le filtrat dans le réacteur; en maintenant la température inférieure à 30 C on a ajouté goutte à goutte 1 000 g de lessive de soude à 50 % (12,5 M). Apres avoir laissé une heure sous agitation à température ambiante, on a séparé et lavé la phase organique à l'eau, séché sur Na2 SO4, filtré, évaporé le solvant puis repris le concentrat par 1 1 d'éthanol absolu et 0,5 1 d'une solution alcoolique à 33 % de méthylamine et porté à reflux pendant 3 ho On a ensuite évaporé l'éthanol, repris par de l'éther éthylique,lavé à l'eau, séché sur Na2 SO4, filtré puis concentré à sec. Par addition de pentane le composé du titre cristallise. On a ainsi obtenu 587,15 g de produit ayant pour point de fusion F = 81 - 82 C et pour analyse élémentaire C % H % Calculé 69,88 6,84 Trouvé 69,84 6,85 EXEMPLE 2: 9-methoxy 1,2,3,4,4a,10a hexahydro dibenzo [b,e] [1,4] dioxin-4-ol. OCH OH En procédant comme indiqué à l'exemple 1, mais en partant de 64 g de 2-hydroxy 3-methoxy benzaldehyde, on a obtenu 29 g de composé du titre ayant pour point d'ébullition E=2250C sous une pression de 6,5 Pa. et pour analyse élémentaire: C % H % Calculé 66,08 6,82 Trouvé 65,99 6,83 EXEMPLE 3: 4-(2-morpholino)ethoxy 1, 2,3,4,4a,10a bexahydro dibenzo [b,e [1,4] dioxine. O O-CH2-CH2-N O 6 2567517 Dans un réacteur de 10 1 on a introduit 6 kg de lessive de soude à 50%, 1150 g (5,576 M) de l'alcool de l'exemple 1 et 986 g (5,3 M)de chlorhydrate de 4-(2-chloro) éthyl morpholine et 0,5 g d'éther couronnec 18-6 (hexaoxa- i 1,4,7,10,13,16 cyclooctadécane) puis on a porté le mélange h à 120 C sous agitation. Après refroidissement on a extrait à l'éther, lavé à l'eau,séché sur Na2SO4,filtré, évaporé le solvant et distillé sous vide On a ainsi obtenu 1;3 g de composé du titre ayant pour point d'ébulli- tion E = 1800C sous une pression de 65 Pa et pour ana- lyse élémentaire C % H% N% Calculé 67,69 7,89 4,38 Trouvé 67,70 8,12 4,35 EXEMPLE 4:: 4-(2morpholino)éthoxy-9-méthoxy 1,Z,3,4,4a, a hexahydro dibenzo /!b, ej7 /1, 4_7 dioxine. OCH3 I0 O-CH2-CH2-N 0 En procédant comme indiqué dans l'exemple 3 mais en partant de O10g (0, 042 M)de l'alcool de l'exemple 2 et de 9 g (0,038 M) de chlorhydrate de 4(2-chloro) éthyl morpholine, on a obtenu 7,4 g de composé du titre ayant pour point d'ébullition - E = 192-195 C sous une pression de 65 Pa et pour analyse élémentaire C % H% N%- Calculé 65,31 7,79 4,01 Trouvé 64,98 7,80 3,97 EXEMPLE 5: 4-(2diisopropylamino)ethoxy 1,2,3,4,4a,10a hexahydroxy dibenzo [b,e] [1,4] dioxine. O-CH2-CH2- CH s CH3- En procédant comme indiqué dans l'exemple 3 mais en partant de 12,4 g (0, 06 M) de l'alcool de l'exemple 1 et de 10 g (0,05 M) de chlorhydrate de 1chloro-2-diisopropylamino ethane, on a obtenu 13,7 g de composé du titre ayant pour point de fusion F = 63,4 0C et pour analyse élémentaire 0-CH -C NN 3 Calculé 72,03 9,37 4,20 Trouvé 72,04 9,31 4,19 EXEMPLE 6: 4-(3dimethylamino)propoxy 1,2,3,4,4a,lOa hexahydro dibenzo [b,e] [1,4] dioxine. > 4 / CH O-CH2-CH2-C 2-NC H3 CH En procédant comme indiqué dans l'exemple 5 mais en partant de 10 g (0, 048 M) de l'alcool de l'exemple 1 et de 6,6 g (0,042 M) de chlorhydrate de 3-(dimethylamino)-1-chloro propane on a obtenu 6,8 g de composé du titre ayant pour point d'ébullition ' E = 165 C sous une pression de-I,33 Pa et pour analyse élementaire. C % H % N % Calculé 70,07 8,65 4,81 Trouvé 68,93 8,78 4,76 EXEMPLE 7: 4-(2,2-dimethyl3-dimethylamino)propoxy 1,2,3,4,4a,10a hexahydro dibenzo [b,e] [1,4] dioxine. a10 I 3,,CH3 O-CH2-C-CH -N 2 z 2CH3 CH3 En procédant comme indiqué dans l'exemple 5 mais en partant de 10 g (0,048 M) de l'alcool de l'exemple 1 et de 8,6 g (0,046 M) de chlorhydrate de 1-chloro-2,2- dimethyl-3-dimethylamino propane on a obtenu 8,6 g de composé du titre ayant pour point d'ébullition E = 135 C, Sous une pression de 6,5 Paget pour analyse élémentaire C % H % N % Calculé 71,44 9,15 4,38 Trouvé 71,57 9,18 4,31 EXEMPLE 8: Bromure de N-[2(1,2,3,4,4a,10a hexahydro dibenzo [b,e] [1,4] dioxin 4-yloxy)] ethyl N- methyl morpholinium. Dans un autoclave on a dissous 900 g (2-,82 M) d'amino- ether de l'exemple 3 dans 3 1 d'acétone, puis on a ajouté 535,6 g (5,64 M) de bromure de methyle. Apres début de cristallisation on a laissé sous agitation pendant 2 h à température ambiante. Apres filtration et rinçage à l'acétone, on a remis le solide formé en suspension dans de l'éther de pétrole, agité, filtré, séché sous vide, puis recristallisé dans un minimum du mélange éther diisopropy- 25675.17 lique/isopropanol (7/3). On a ainsi obtenu 1 000 g de composé du titre ayant pour point de fusion F = 155 C et pour analyse élémentaire C % H % N % Calculé 55,07 6,81 3,38 Trouvé 55,40 6,80 3,37 EXEMPLE 9: Bromure de N-[2(9-methoxy 1,2,3,4,4a,10a hexahydro dibenzo [b,e] [1,4] dioxin 4-yloxy)] ethyl N-methyl morpholinium. Selon le même procédé que celui de l'exemple 8, on est parti de 3,5 g (0, 01 M) de l'aminoether de l'exemple 4 pour obtenir apres action du bromure de méthyle,3,3 g de ú5 produit du titre ayant pour point de fusion F = 167,1 C et pour analyse élémentaire C % H % N % 2Q Calculé 54,06 6,81 3,15 Trouvé 53,89 6,90 3,13 EXEMPLE 10: Bromure de N-12-(1,2,3,4,4a,10a hexahydro dibenzo [b,e [1,4] dioxin 4-yloxy)] ethyl N- methyl diisopropyl ammonium. Selon le même procédé que celui de l'exemple 8, partant de 5,6 g (0,017 M) de l'aminoether de l'exemple 5, on a obtenu 4,5 g de produit du titre ayant pour point de fusion F = 155,5 C et pour analyse élémentaire C% N Calculé 58,87 8,00 3,27 Trouvé 58,06 8,15 3,21 2567517 Les ammonium quaternaires de formule (I) se sont révélés posséder d'intéressantes propriétés antispasmodiques mises en évidence in vitro selon les méthodes usuelles de pharmacologie moléculaire. Pour l'activité anticholinergique, on a utilisé comme agoniste l'acetylcholine et comme effectueur biologique le jéjunum de rat. Pour l'activité antihistaminique et pour l'activité inhibitrice de la perméabilité membranaire induite par BaC12, on a utilisé respectivement l'histamine et BaC12, et comme effectueur biologique l'iléon de cobaye. Les pA2 caractéristiques des substances étudiées, calculés selon la méthode de VAN ROSSUM [Arch. int. Pharmacodyn. 143 299-330 (1963)1 sont rapportés dans le tableau ci-après: Composés Activité Activité,Inhibition perméa- n janticholinergique.antihistaminiqueibilité membranaire I!! 8 5,45 + 0,151 5,5 + 0,24! 5,0 + 0,22 i II -4 4,1 (à 10 M 9 4,6 + 0,10!inactif à 10-4 Mi41 ( 10 M 20. seulement) !! 6,1 + 0,12. 4,1 + 0,11! 5,3 + 0,35 !!! Ces résultats montrent que les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés antispasmodiques, le composé n 8 ayant des niveaux d'activité comparables vis à vis des trois agonistes utilisés. Ces composés présentent en outre une très faible toxicité. A 640 mg/kg, voie orale chez la souris, on n'a relevé aucune mortalité: la DL50 peut donc être estimée>2 g/kg per os. On peut donc envisager leur utilisation en thérapeutique humaine dans le traitement des manifestations spasmodiques de toutes origines. Associés aux excipients pharmaceutiques habituels ils pourront être administrés à des doses journa- lières comprises entre 10 mg et 1 000 mg selon les modes d'administration. 1l 2567517 REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule I R 1x + R / 2 O-Z-N- R3 X R4 dans laquelle R1 représente H, un halogène ou un groupe alkoxy ou alkyle en C1 à C3 linéaire ou ramifié, R2,R3 et R4 représentent séparément un groupe alkyle en C1 à C4 linéaire ou ramifié ou R2 et R3 forment avec l'atome d'azo- te auquel ils sont liés un radical hétérocyclique saturé, Z représente un groupe alkylène en C1 à C4 linéaire ou ramifié et X représente un halogène. 2. Composés selon la revendication 1 de formule I dans laquelle Z représente -CH2-CH2- 3. Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2 de formule I dans laquelle R2 et R3 représentent l'isopropyle. 4. Composés selon la revendication 1 ou 2 de formule I dans laquelle -N R2 représente le radical morpholino. 5. Composés selon l'une quelconque des revendi- cations précédentes de formule I dans laquelle R1 représen- te le méthyle. 6. Composés selon l'une quelconque des revendi- cations précédentes de formule I dans laquelle X représen- te Br. 12 2567517 7. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractéri- sé en ce qu'on fait réagir mr une amine de formule III R xI III R i R O-ZN R3 un halogénure d'alkyle de formule X-R4 dans lesquels R1)R2e3, R4,Z et X ont les mêmes significations que précédemment. 8.Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on obtient l'amine de formule III en faisant agir sur l'alcool de formule II en présence d'une base R R '' - lO Il OH une halogénoamine de formule X - - "R R3 dans lesquelles X, Z, R1, R2, R3 ont les significations précédentes. 9.Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications précédentes,caractérisé en ce qu'on effectue les réactions suivantes pour obtenir l'alcool de formule II, a)action sur une ortho-hydroxybenzaldéhyde d'un 3- halogénocyclohexène en milieu basique, b)action d'un peroxyacide sur le composé obtenu. 13 2567517 a') action d'un hydroxyde alcalin puis de la méthylamine pour obtenir l'alcool de formule II R 0 2 (il) R1 OH 10. Composés répondant à la formule II O Rl X X (II) OH dans laquelle R1 représente H, un halogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C3. 11. Composés répondant à la formule III R R1 X- O - 2 R3 dans laquelle R1, Z, R2, R3 ont les significations données dans la revendication 1. 12. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 13. Composition pharmaceutique selon la reven- dication 12 pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'agent antispasmodique, de 10 mg à 1 000 mg d'au moins l'un des composés selon les revendi- cations 1 à 6. 14 2567517 14. Composition pharmaceutique selon la.revendi- cation 13, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif de 10 mg à 1 000 mg du composé de formule 0-CHl2-CH 2N H 2 HBr CH-'