FR 2571367 A1 19860411 FR 8415494 A 19841009 2S71367 1. La présente invention concerne des composés uti- lisables dans des produits de contraste pour la radiogra- phie. On utilise depuis longtemps comme produits de con- traste des composés iodobenzéniques présentant sur le noyau benzénique plusieurs atomes d'iode, en général 3 atomes d'iode par noyau benzénique, et divers autres sub- stituants. Ces autres substituants sont des groupes pharmacologiquement acceptables qui permettent l'adminis- tration des composés chez l'homme et les animaux. Ces substituants sont d'une manière générale choisis, d'une part, pour conférer aux composés une hydrosolubilité suf- fisante en vue de l'administration de ces composés en solution aqueuse et, d'autre part, pour conférer à ces composés une tolérance suffisante par l'organisme humain. A cet effet, on a proposé des structures non-ioni- ques, c'est-à-dire des dérivés iodobenzéniques possédant des substituants non-ioniques. Ainsi, dans le brevet FR-A-2 053 037, on a proposé des composés carbamoyl iodobenzéniques contenant au total au moins un groupe N-hydroxy alcoyle et au moins deux groupes hydroxy. Un composé illustrant cette classe est le métri- zamide qui s'avère être toutefois d'une stabilité limitée. La présente invention vise à fournir de nouveaux composés non-ioniques qui soient bien tolérés par l'orga- nisme humain, très stables en solution aqueuse et qui puissent être obtenus aisément et avec un faible prix de revient. A cet effet, la présente invention a pour objet des composés choisis parmi les composés de formule R N-R2 xl Ql2 'ia I-R " R' 13R'" 2 R 2 N-R2 X1 2 X2x2 b R -N N R3 N -R' 2-1S12 1 X3 RM1 A3R"I R R R Il I N -R2 N-R2 x x xj,,,x 2 - R2-N N R N -R' R'i XR2 M 2 3 3 2 31 et r N-R2 Xi 2 id R' 2-N N -fCH2- A R1 x R ' 2N M-...... 3o dans lesquelles X1, X2 et X sont choisis indépendamment les uns des autres parmi I et Br R1 R' et R"' sont choisis indépendamment les uns des autres parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe hydroxyalkyle en C1 à C6, un groupe polyhydroxyalkyle en-C1 à C6 et un groupe alkoxy (C1-C6 hydroxyalkyle (C1-C6), R2, R' et R"2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre 2' 2 2 parmi les groupes de formule -C -R5 O R5 étant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, hydroxyalkyle en C1 à C6, polyhydroxyalkyle en C1 à C6, alkoxy (C1-C6) alkyle (C1-C6) ou trifluoroalkyle en Cl-C6 -SO2-R6 R éta R6 étant un groupe alkyle en C1 à C6, hydroxyalkyle en C à C ou polyhydroxyalkyle en C1 à C6, 6 1 6 O Il et -C-O- R7 R7 étant un groupe alkyle en C1 à C6, hydroxyalkyle en C à C6 ou polyhydroxyalkyle en C1 à C6, R3 est un groupe choisi parmi les groupes diacyle de formule -CO-(CH2)n-CO - ou de formule CO-- (CH.OH) -CO- n n étant égal à un nombre entier de 1 à 4, R4 est un groupe choisi parmi les groupes de formule - (CH2)m- 2 m ou de formule -CH2 - (CHOH)n-CH2- m étant un nombre entier de 1 c 6 et n étant un nombre entier de 1 à 4, et A est un groupe -N- ou -CH-. Comme exemples de groupes R1, R'1 et R1 -10 -H, -CH3, -CH2-CH2 H, -CH2-CHOH-CH2OH, -CH2-C (CH20H)3 -CH2-CHOH-CH20CH32 3 Comme exemples de groupes R2, R'2 et R"2on peut citer -CO-CH3, -CO-H, -CO-CF3, -CO-CH20CH3, -CO-CHOH-CH3, -CO-CH20H, _CO-CH2-CHOH-CH20H, -CO-CHOH-CHOH-CH20H, -CO-CHOH-CH20H, 15. -CO-CH-(CH2OH)2, gluconyle, -S02-CH3, -CO-OCH3. Pour des questions de facilité de synthèse une classe préférée de composés de formule Ia est celle formée par les composés de formule R I I R'2 R'i- N3 1 3 1 dans laquelle R1, R'l, R2, R'2 et X3 ontles significations données précédemment. Les composés de formule IIa peuvent être aisément prépa- rés à partir d'un composé de formule CONH2 t. o III 02N NO2- - .35 Z Z dans laquelle Z = H ou Br par réduction en un composé de formule CONH2 do Iv H2N NH 2 2 2 Z iodation du composé de formule IV de façon à obtenir un composé de formule CONH2 I I v H2N NH2 2 2 X3 acylation de ce composé de façon à obtenir un composé de formule CONH2 I VI o VI R' - HN NH-R 2 éventuellement alkylation du composé de formule VI avec un composé dont les groupes hydroxy éventuels sont protégés en un composé de formule CONH2 II VII R'2 1R'N NRR'2 x3 257t367 dont les groupes hydroxy éventuellement présents dans R'1 sont protégés, conversion du composé de formule VI ou du composé de formule VII en aniline correspondante. de formule 5.NH2 VIII R'2R'i1N/ NR' R'2 X3 acylation de cette aniline VIII de façon à obtenir un com- posé de formule NHR I I IX o IX R2R1N YR2 X3 et éventuellement déprotection et/ou alkylation du com- composé de formule IX pour obtenir un composé de formule IIa dans laquelle R1 et R' sont autre que l'hydrogène. a 1 1 Le composé de. formule III dans laquelle Z = H peut être obtenu aisément à partir de l'acide 3,5-dinitrobenzolque par conversion en ester méthylique et conversion de cet ester en 3,5-dinitrobenzamide. Le composé de formule III dans laquelle Z = Br peut être obtenu aisément à partir de l'acide 4-bromobenzoique par nitration en acide 3,5-dinitro-4bromobenzoîque puis conversion en ester méthylique et conversion de cet ester en benzamide. En variante on peut également obtenir des composés de formule IIa dans lesquels X = I à partir de l'acide -nitroisophtalique par esterification en ester diméthy- lique, conversion de cet ester en 5-nitroisophtalamide, réduction de ce composé en 5-aminoisophtalamide et ioda- tion du composé obtenu, acylation du composé iodé obtenu de façon à obtenir un composé de formule NH-R2 I) IX CDX H2N-CO CONH2 I conversion de ce composé en aniline correspondante de formule NH-R2 I t I XI 1H2N R H2 I acylation de cette aniline pour obtenir un composé de formule NH-R2 I II o XII R'2HN 2HR'2 I et éventuellement alkylation pour obtenir un composé de formule IIai dans laquelle R et RI1 sont identiques et - autres-que l'hydrogène. Les composés.de formule I présentant des substituants différents peuvent être préparés en particulier à partir des composés de formule 71367 COOH XII ixi o XX2II H2N NHR"2 x3 par alkylation de façon à obtenir un composé de formule COOH X1 X2XIV H2N NR- 1R,2 transformation de ce composé en-chlorure d'acide COCi Xi xv H N iR Xi)AX2. ...DTD: 2 NR R"2 x3 X3 conversion de ce composé en amide de formule CONH2 X l' H2 N R"i'1R'2 X3 acylation de ce composé de façon à obtenir un composé de formule CONH CONH 2 X1v X2 |t9, | XVII- xv RI'2H X3 alcoylation de ce composé de façon à obtenir un composé de formule CONH2 Xl 2 xiii X R' R' N 1NR" R"2 x3 X3 conversion de ce composé en aniline NH2 X1 2 XIX R'2R'I1N NR"iR" 2 X3 x3 acylation de ce composé de façon à obtenir un composé de formule IIa dans laquelle R1 est l'hydrogène et éven- tuellement alkylation de ce dernier composé pour obtenir un composé de formule II dans laquelle R1 est autre que l'hydrogène. Les composés de formule Ib peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule iRl N-R2 X X XX R'2 N-H R' X R" 1 3 1 dans laquelle Xl, X2, X3, R R, R 1e ' ont la 1' 2' ' 1 ' 1 2 2 signification donnée ci-dessus avec un agent biacylant de formule 71367 Cl CO-(CH2)n-CO Ci XXI ou ClCO-(CHOH) -COC1 XXII n n ayant la signification donnée ci-dessus. Les composés de formule I peuvent être obtenus par c réaction d'un composé de formule Ia dans laquelle R"' est 1 l'hydrogène avec un agent bialkylant de formule X-(CH2)m-X XXIII ou X CH2-(CHOH)n-CH2X XXIV dans laquelle X = Cl, Br ou I et m et n ont la significa- tion donnée ci-dessus. Les composés de formule Id peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule N-R2 1 v XXV Xl AO X2 Re2 N' NH2 R'1 1 X3 dont les groupes hydroxy, présents éventuellement dans les radicaux R1, R2, R'l R2 sont protégés avec un trichlorure de formule A-(CH2COCl)3 et éventuellement de protection des groupes hydroxy pour obtenir un composé de formule Id dans laquelle R'"1 est un atome d'hydrogène et éventuellement alkylation pour obtenir un composé de formule Id dans laquelle R'"1 est autre que l'hydrogène. La présente invention a également pour objet des produits de contraste qui comprennent des composés de formule Ia, Ib, Ic et/ou Id La forme pharmaceutique préférée des produits de contraste selon l'invention est constituée par des solutions aqueuses des composés. Les solutions aqueuses contiennent généralement un total de 5 à 100g de composés pour 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier généralement de 5 à 1000 ml. On donnera ci-après un exemple de composition selon la présente invention. Composition Composé de l'exemple 1 50 g Eau pour préparation injectable Q. S.P. 100 ml Les exemples suivants illustrent la préparation des composés selon l'invention. Dans ces exemples les composés ont été caractérisés par chromatographie en couche mince mesurée sur plaque de Silicagel 60 F 254 Merck avec les éluants suivants: Eluant 1 Méthanol/Dichlorométhane (2/3) Eluant 2 Toluêne/Méthyléthylcétone/Acide Formique (60/25/25) Eluant 3 Chloroforme/Méthanol/NH4OH (6/4/0,1) Eluant 4 Dioxanne/Eau/NH4OH (90/10/10) Eluant 5 Acétate d'éthyle/Isopropanol/NH4OH (55/35/20) -Préparation du 2, 4, 6-triiodo-1, 3,5-triacétamidobenzène a)Préparation du 3,5-dinitro-benzoate de méthyle A une suspension de 214 g (1 mole) de l'acide 3,5- dinitrobenzoique dans 930 cm3 de méthanol anhydre sont ajoutés goutte à goutte 9ml d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel est ensuite porté 15 heures à 70 C, l'ester méthylique cristallisé est filtré puis lavé avec un minimum de méthanol (rendement 84%) F = 112 C (littérature 113 C) CCM Eluant 1 Rf = 0,87 b) Préparation du 3,5-dinitrobenzamide 113 g (0,53 mole) de 3,5dinitrobenzoate de méthyle sont dissous dans 225 ml de CHC13 auxquels sont ajoutés 565 ml d'ammoniaque à 28%. Le système biphasique est agité une nuit à température ambiante. L'amide qui précipite du milieu réactionnel est filtré puis lavé à l'eau (rendement 82%) F = 182 C (littérature 183 C) CCM Eluant 2 Rf = 0,6 c) Préparation du 3,5-diamino-2, 4,6-triodobenzamide g (0,0284 mole) de 3,5-dinitrobenzamide et 0,1 g de charbon palladié à 5% sont mis en suspension dans un auto- clave avec 125 cm3 de méthanol. La suspension est hydrogénée sous une pression de 3.105Pa et à une température de 70 C. Le catalyseur est séparé par filtration, la solution résul- tante est introduite dans un mélange constitué de 125 cm3 d'eau et 18 cm3 d'acide chlorydrique concentré. 46 cm3 de chlorure d'iode (à70% en iode) sont ensuite introduits goutté à goutte à 60 C. Après une nuit à température ambiante, le précipité est filtré, lavé à l'eau, avec une solution bisul- fitique, puis relavé à l'eau (rendement 91%) - Pureté en iode: 100,4%- - Point de fusion 300 C avec décomposition CCM Eluant THF Rf = 0,92 Eluant 2 Rf = 0,48 d) Préparation du 3,5-di(N-acétylamino)-2, 4,6-triodobenza- mide 41 g (0,0775 mole) de 3,5-diamino-2,4,6-triodobenzamide sont introduits dans une solution à 80 C de 100 cm3 d'acide acétique et 25 cm3 d'anhydride acétique. 2,2 cm3 d'acide sulfurique concentré sont ajoutés goutte à goutte et le mélange réactionnel est porté à 110 C. Après 10 minutes de réaction, la suspension est refroidie à température ambiante puis reprise avec 100 cm3 d'eau. Le précipité obtenu est filtré puis redissous dans une solution de soude 2N. La solution est décolorée au noir et acidifiée avec HC1 dilué. Le 3,5 di(N acétylamino)-2,4,6-triodobenzamide précipite immédiatement. Après filtration le produit est lavé à l'eau et séché à 80 C. Rendement 76% - Pureté en iode 96% - CCM Eluant THF Rf = 0,56 e)Préparation du 3,5 di(N-acétylamino)-2,4,6-triodoaniline g (0,0326 mole) de 3,5-di(N-acétylamino)-2,4,6-triodo- benzamide sont dissous dans une solution à 0 C d'hypo- bromite de sodium préparée extemporanément (250 cm3 d'eau 6,5 g de soude et 1,9 cm3 de brome). Le mélange réactionnel est agité 1/2 heure à température ambiante, puis chauffé 5 heures à 70 C. Après une nuit à température ambiante le précipité formé est filtré puis lavé à l'eau. Rendement 90% - Pureté en iode 96% - CCM Eluant THF Rf = 0, 77 - spectre infrarouge conforme. f) Préparation du 2,4,6-triodo-l,3,5-triacétamidobenzène 31 g (0,053 mole) de 3,5 di(N-acétylamino)-2,4,6- triodobenzamide sont ajoutés à une solution de 31 cm3 d'acide acétique et 10 cm3 d'anhydride acétique à 80 C. Après addi- tion goutte à goutte de 2 cm3 d'acide sulfurique concentré, la solution est laissée à 105 C quelques minutes. Le milieu réactionnel est refroidit à la température ambiante puis repris à l'eau. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché. Rendement 97% - Pureté en iode 98% Spectre infrarouge et Spectre RMN conformes - CCM Eluant 3 Rf = 0,84 Exemple 2 Préparation du -2,4,6-triiodo-l,3,5-tris [N(2,3-di h ydroxy propyl) acétamido] benzène g de 2,4,6 triodo-l,3,5-tri acétamido benzène (0,016 mole) sont dissous dans une solution constituée de 100 cm3 d'eau et 4 g de soude à 40 C. Le chloro-propane-2,3-diol (11 cm3) est additionné goutte à goutte au milieu réactionnel. La réaction est ensuite laissée 15 heures à 70 C sous agitation. La suspension obtenue est concentrée à sec puis reprise avec de l'alcool isopropylique. Après filtration du précipité, le solide récupéré est purifié par passages successifs sur- résines H+et OH- Rendement: 52% Pureté en iode: 97% - IR et RMN conforme - CCM Eluant Rf 0,59 0,54 Eluant 3 Rf 0,41 0,36 Exemple 3 Préparation du 2,4,6-triiodo-1,3,5-triacétamidobenzène a) Préparation du 5-nitro-isophtalate de méthyle 1,5 mole (320 g) d'acide 5-nitroisophtalique sont dissous dans 1,4 1 de méthanol et 13 ml d'acide sulfu- rique concentré. Le mélange réactionnel est chauffé 10 heures en reflux. Après cristallisation progressive de l'ester, le pro- duit est filtré puis séché à l'étuve à 70 C. - F = 123 C - CCM Eluant 4 Rf =0,9 Eluant 5 Rf =0,9 b) Préparation du 5-nitroisophtalamide g de 5-nitro-isophtalate de méthyle (0,105 mole) en suspension dans 250 ml de methanol et 80 ml d'ammonia- que 10 N sont chauffés 16 heures à 40 C. Le produit obte- nu est essoré et lavé au méthanol. - Rendement 73% - CCM Eluant 4 Rf =0,8 - F = 225 C c) Préparation du 2,4,6-triodo-5-amino-isophtalamide 10 g de 5-nitroisophtalamide (0,048 mole) sont mis en suspension dans 400 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acide chlo- rydrique 5N,puis hydrogénés 1 heure à température ambiante sous une pression de 3.105Pa en présence de noir polladié. Après filtration du catalyseur les jus d'hydrogénation sont iodés directement par addition goutte à goutte à 70"C de 34,8 cm3 de chorure d'iode (70% en I2). Le milieu réactionnel est laissé 48 heures à 70 C-sous agitation. Après refroidissement à température ambiante, l'amine triodée est essorée, lavée au bisulfite dilué à l'eau puis séché à l'étuve à 80 C. - Rendement 5% - CCM Eluant 5 Rf= 0,5 Eluant 2 Rf= 0,45 - pureté en iode 98% - spectre infrarouge conforme d) Préparation du 2,4,6-triiodo-5acétamido isophtalamide 16 cm3 de chlorure d'acétyle (0,224 mole) sont ajoutés goutte à goutte à une suspension constituée de 64 g de 2,4,6triiodo-5-amino isophtalamide dans 120 cm3 de diméthylacétamide anhydre. Au cours de l'addition la température s'élève jusqu'à C. Après dissolution complète du produit de départ, le produit acylé précipite progressivement. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et à l'acétone, puis séché 16 heures à l'étuve (70 C). - Rendement 89% - pureté en iode 98,5% - CCM Eluant HCO2H/MEC/Toluène (25/25/50) Rf = 0,2 CHC13/CH20H (60/40) Rf = 0,65 - spectre infrarouge conforme. e) Préparation du 2,4,6-triiodo-5-acétamido-1,3-diamino benzène 14 g de 2,4,6-triiodo-5-acétamido isophtalamide (0,023 mole> sont ajoutés à une solution à 0 C d'hypobronite de sodium préparée extemporanément par addition de 2,36 cm3 de brome dans 460 cm3 de soude 1N. Le mélange réactionnel est agité 1/2 heure à température ambiante puis chauffé 5 heures à 70 C, le produit réaction- nel précipite lentement, Après refroidissement à tempéra- * ture ambiante, le produit est essoré, lavé à l'eau et séché à l'étuve à 70 C. - Rendement 59,2% Un deuxième jet est obtenu par précipitation à l'acide chlorhydrique. - Rendement global 81% - pureté en iode 99,7% - dosage d'acidité au méthylate de sodium 100,1% - CCM Eluant 2 Rf = 0,65 - Spectre infrarouge conforme f)Préparation du 2,4,6-triiodo-l,3,5-triacétamidobenzène Aune suspension de 7,1 g de 2,4,6-triodo-5-acétamido 1,3diaminobenzène dans 14 cm3 de DMAC sont ajoutés goutte à goutte 3,8 cm3 de CH3COC1. Après 16 heures de réaction à température ambiante, le produit qui a précipité dans le milieu réactionnel est essoré, lavé à l'éther puis à l'eau afin d'éliminer le DMAC et l'acide acétique formé. - rendement 83% - pureté en iode 97,6% - spectre infrarouge conforme - CCM Eluant 2 Rf = 0,25 Eluant 3 Rf = 0,84 Exemple 4 Préparation de la tris 3,5-[bis N,N'-(2,3-dihydroxypropyl)- diacétamido]2,4,6-triiodophénylcarbamoyl méthyl amine NHCOCH2- N I CH3CON NCOCH 1H2 I ji2 HO-CH CH-OH HO-CH2 CH2-OH a) Préparation de la 3,5-bis N-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan- ne-4-yl) méthyl acétamido-2,4,6-triiodo-aniline 2 g de 3,5-diacétamido-2, 4,6-triiodo-aniline sont ajoutés à température ambiante à une suspension de 0,36 g de NaH à % dans 20 cm3 de DMF anhydre. Apres une heure de réaction, 1,2 cm3 de 2,2-diméthyl-4-bromométhyl-1,3-dioxolanne en solution dans 5 cm3 de DMF sont rapidement additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé une nuit à 60 C, puis repris à l'eau et extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium,puis éva- porée à sec. La gomme obtenue est triturée dans le diiso- propyléther, le précipité résultant est filtré puis séché. - rendement 40% - pureté en iode 98,5% - RMN conforme - CCM Eluant méthanol/CH2C12(2/8) deux tâches isomères à Rf 0,7 et 0,75 b) Préparation de la tris t 3,5-[bis N,N'-(2,3-dihydroxy- propyl)-diacétamidol-2,4,6-triiodophénylcarbamoyl méthyl laissé une heure à température ambiante. La phase benzénique est lavée à l'eau bicarbonatée puis à l'eau et séchée sur MgSO4 L'évaporation à sec du benzène permet de récupérer le trimère protégé. Après déprotection en présence d'acide chlorydrique 2N, le trimère est purifié par passage sur résine OH-. REVENDICATIONS 1. Composés choisis parmi les composés de formule h N-R2 Q ' X1 R'I-N N-R" 2; 2 R'1 X3 R"1 3 i N-R2 Rl 2- N-R2 1 R'-N N __ R NRI 2-1 3i 2 R'13 R31 1 3 R1 R1 R N 2N-R2 NR2 Xl [ X2 X2 xl x R' -NN R N N N--R' 2 4 2 R' R" R" ' K. 1x'2 2 1 3 3 27 1367 et N-R2 xlx O R 2- N-j-CH2- -A R'i X R"10 __3 dans lesquelles X1, X2 et X sont choisis indépendamment les uns des autres parmi I et Br R1, R'1 et RI'1sont choisis indépendamment les uns des autres parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C à C6, un groupe hydroxyalkyle en C1 à C6, un groupe polyhydroxyalkyle en C1 à C6 et un groupe alkoxy (C -C6 hydroxyalkyle (C1-C6), R2, R'2 et R"2 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes de formule -C -R5 Il I O R5 étant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, hydroxyalkyle en C1 à C6, polyhydroxyalkyle en C à C6, alkoxy (C1-C6) alkyle (C1-C6) ou trifluoroalkyle en C -C6 Cl-c6 -SO2 R6 R6 étant un groupe alkyle en C1 à C6, hydroxyalkyle en C C6 ou polyhydroxyalkyle en C1 à C6, O Il et - C -O- R7 R7 étant un groupe alkyle en C1 à C6, hydroxyalkyle en C à C6 ou polyhydroxyalkyle en C1 à C6, R3 est un groupe choisi parmi les groupes diacyle de formule - CO- (CH2)n-CO ou de formule - CO-- (CH OH) CO-- n n étant égal à un nombre entier de 1 à 4, R4 est un groupe choisi parmi les groupes de formule - CH2)m- ou de formule -CH2- (CH OH)n - CH2- m étant un nombre entier de 1 à 6 et n étant un nombre entier de 1 à 4, et A est un groupe - -N- ou -CH--. 1 2. Composes de formule R N-R2 I I -Ia R'2- N N-R' 2- 2 1 3 R' dans laquelle R1, R'i, R2 et X3 ont la signification donnée à la revendication 1. 3. Procédé de préparation de composés selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on effectue une réduction d'un composé de formule CONH2 e III O2N NO 2 2 z dans laquelle Z = H ou Br en un composé de formule CONH2 o IV H2N NH z 257 1367 on effectue une iodation du composé de formule IV de façon à obtenir un composé de formule CONH2 I X I V H2N NH2 x3 X3 on effectue une acylation de ce composé de façon à obtenir un composé de formule CONH I I VI R'2 - HN NH-R'2 x3 on effectue éventuellement une alkylation du composé de formule VI avec un composé dont les groupes hydroxy éventuels sont protégés en un composé de formule CONH2 I t I teI IVII R' R'iN NR'i R' 21 1 2 3 dont les groupes hydroxy éventuellement présents dans R sont prot9gés, on convertit le composé de formule VI ou le composé de formule VII en aniline correspondante de formule NH I @ 'VIII 2R'2R'N NR 'R'2 X3 on effectue une acylation de cette aniline VIII de façon à obtenir un composé de formule NHR2 I I o, Ix R'2R'N/X NR 1R R2 X3 et éventuellement on effectue une déprotection et/ou une alkylation du composé de formule IX pour obtenir un composé de formule IIa dans laquelle R et R'1 sont autre que l'hydrogène. 4. Produit de contraste caractérisé en ce qu'il contient au moins-un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2. 5. Produit de contraste caractérisé en ce qu'il est constitué par une solution aqueuse du.ou des composés.