FR 2570699 A1 19860328 FR 8414598 A 19840924 1i 2570699 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés du 4 H - 1,2,4 - triazole, les nouveaux triazoles ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. La présente invention aà pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I): N N Ro RI___I N() R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone; un radical alc'3 -N \ alc3, alc3 et alc'3, identiques ou différents représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical -CHOH- alc4, alc4 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical -CH-alc5, alc5 et alc'5 b-CO- alc'5 identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) R3 R1 4R R2 R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations déjà indiquées à l'action d'un agent de chloruration permettant d'obtenir un chlorure d'imidoyle de formule III Cl C = N III R24 que l'on soumet à l'action d'un hydrazide de formule IV: H2N-NH-CO-Z IV sous forme racémique ou optiquement active dans laquelle Z est soit un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un groupe -?Halc4, alc4 étant un radical alcoyle renfermant de i à 4 OH atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule V, sous forme racémique ou optiquement active: No NH CO._ Z Il R C il_ R3 V R1 C - NH - V R2R que l'on cyclise par chauffage pour obtenir un composé de formule (I), sous forme racémique ou optiquement active, dans laquelle R est soit un radical alcoyle, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un groupe CH-alc4, que si désiré, l'on estérifie pour obtenir un produit de OH formule (I) dans laquelle R est un groupe -CH-alc4, produits -CO-alc'4 de formule (I), que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé de préparation décrit ci-dessus pour préparer les produits de formule (I) pour lesquels un des deux substituants R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre substituant représente soit un groupement méthoxy en para, soit un groupement diméthylamino en para et pour lesquels un des deux substituants R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène et l'autre substituant représente soit un groupement méthoxy en para, soit un groupement diméthylamino en para et R représente soit un radical éthyle, soit un radical -CHOH-alc4, alc4 représentant un radical alcoyle renfermant de i à 4 atomes de carbone, ou un radical -CH-alc5, alc5 et alc5 identiques ou différents OCO-alc'5 représentant un radical alcoyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. La présente invention concerne aussi les composés de formule (IA):N. N N N R (,A) I R2 R(3 R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de alc'3 carbone, un radical -N-alc3, alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical N02, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène- dioxy et dans laquelle RA représente un radical -CHOH-alc4, alc4 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical -CH-alc5, alc5 et alc'5 identiques ou différents OCO-alc'5 représentant un radical alcoyle renfermant de i à 4 atomes de carbone sous leurs formes racémiques ou optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Il va de soi que les termes "racémiques ou optiquement actifs" ne peuvent désigner que les composés de formule (I) qui comportent au moins un carbone asymétrique. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, ou les acides organiques tels que les acides acétique, propionique, maléique ou héminisuccinique. Lorsque R1, R2, R3 et R4 représentent un radical 4 2570699 alcoyle dans les produits de formule IA, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butyle. alcl, alc2, alc3, alc'3, alc4, alc5, alc'5 représentent de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butyle. Lorsque R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'halogène, il s'agit d'un atome de fluor de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de chlore ou de brome. L'invention concerne notamment les composés de formule IA pour lesquels un des deux substituants R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, et l'autre substituant représente soit un groupement méthoxy en para, soit un groupement diméthylamino en para et pour lesquels un des deux substituants R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène, et l'autre substituant représente soit un groupement méthoxy en para, soit un groupement diméthylamino en para sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et tout particulièrement le 5-/4- (diméthylamino) phényl/ 4-(4-méthoxy phényl)c>/ - méthyl 4 H - 1,2,4 triazole - 3 - méthanol et ses sels d'addition avec les acides. Les produits de formule (I), à l'exception des produits de formule (IA), ont déja été revendiqués dans le brevet belge n' 890 035. Dans ce brevet, les produits de formule (I) sont préparés notamment par le procédé suivant: - le composé de formule III': S C -NH Iiij:' R $ R3 R3 R4 est soumis à l'action de l'hydrazine pour obtenir un composé de formule: N__Il2 ll N _NEH2 C X NH IV' R1i R3 R4 que l'on soumet à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel d'acide XCO2H dans lequel X représente notamment un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule V': o N- NH.-C - X R1 C _ NH V RI" R R2 R3 9- R4 que l'on cyclise par chauffage, pour obtenir le composé de formule (I), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédem- ment et R représente un radical alcoyle renfermant de i à 4 atomes de carbone. Dans le procédé décrit précédemment, l'amidrazone IV' intermédiaire obtenue est instable et des impuretés, notamment des tétrazines, se forment lors de sa synthèse. La formation de ces produits de dégradation rend difficile la purification de l'amidrazone et de l'acylamidrazone V' formée ensuite. Dans le nouveau procédé de l'invention, il n'y a pas d'intermédiaire instable, l'acylamidrazone V' est obtenue facilement; elle est stable, exempte d'impuretés et donc facilement purifiable. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention: - Le réactif chloré permettant d'obtenir le chlorure d'imidoyle III est avantageusement le chlorure de thionyle ou le phosgène. Le penta- chlorure de phosphore ou l'oxychlorure de phosphore peuvent aussi être utilisés. - La réaction permettant d'obtenir le chlorure d'imidoyle III s'effectue éventuellement, sans solvant, simplement au reflux du réactif de chloruration utilisé. Si la réaction s'effectue en présence d'un solvant, celui-ci est par exemple, le toluène, le benzène ou le dichlorométhane. - Dans le cas ou R1, R2, R3 ou R4 représente une fonction alc3 sensible, telle que par exemple la fonction -N alc'3 le réactif de chloruration est de préférence le phosgène et la réaction est réalisée à basse température, de préférence entre -30 C et -60 C. Par ailleurs, dans ce cas particulier, la réaction peut s'effectuer en présence d'une base tertiaire, telle que la pyridine ou la triéthylamine qui permet d'éliminer l'acide chlorhydrique formé. 6 2570699u - La condensation entre le chlorure d'imidoyle III et l'hydrazide IV s'effectue dans un solvant tel que le toluène, le benzène et la réaction s'effectue éventuellement au reflux de ce solvant. - La réaction d'estérification pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R = -CH-alc5 s'effectue dans les conditions usuelles. O-CO- alc'5 Il va de soi que l'on peut apporter aux substituants R1, R2, R3 et R4 une fois un composé de formule (I) préparé, des variations évidentes pour un chimiste. On peut, par exemple, éthérifier ou estérifier un hydroxyle, oliverungroupement O-alcoyle pour obtenir un groupement hydroxyle, transformer le groupement NO2 en un groupement NH2 ou en un groupement N (alcoyle)2, substituer un dérivé fluoré par une amine. Les composés de formule IA tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent, en particulier, une très bonne activité analgésique. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule IA ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule IA- La présente invention concerne notamminent, à titre de médicament, les composés de formule IA pour lesquels un des deux substituants R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, et l'autre substituant représente soit un groupement méthoxy en para, soit un groupement diméthylamino en para et pour lesquels un des deux substituants R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène, et l'autre substituantreprésente soit un groupement méthoxy en para, soit un groupement diméthylamino en para sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a tout particulièrement pour objet le 5-/4- (diméthylamino) phényl/ 4-(4-méthoxy phényl) c - méthyl 4 H - 1,2,4 triazole - 3 - méthanol et ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des affections rhumatismales, les douleurs dentaires, des zonas et des migraines, et aussi à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. 7 2570699 L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'adminis- tration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale. Les composés de formule II utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention sont préparés comme indiqué dans le brevet belge N 890 035. (Dans ce brevet, les produits de formule II ne sont pas isolés, car ils réagissent directement avec le pentasulfure de phosphore pour donner les produits de formule III'). Les composés de formule IV sont préparés classiquement en faisant réagir sur l'hydrate d'hydrazine, un produit de formule: CH30-Ci-R ou C2H501C-R, R 0 ayant la signification donnée pour les produits de formule I. Les composés de formule III sont des produits chimiques nouveaux à l'exception du chlorure de N-(4-méthoxy phényl) 4-nitrobenzène carboximidoyle et du chlorure de N-(4-méthoxy phényl) 4-méthoxy benzène carboximidoyle. Les exemples donnés ci-dessous illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: 3 - éthyl 4 - (4 méthoxyphényl) 5 - (4 - nitrophényl) 4 H - 1, 2, 4 triazole 8 2570699 Stade A: chlorure de N - (4 - méthoxy phényl) 4 - nitrobenzène carboximidoyle. On chauffe au reflux pendant 6 heures, 1,36 g de N - (4 méthoxy phényl) 4 - nitrobenzamide (préparation donnée ci-dessous) et 5 cm3 de chlorure de thionyle, ajoute ensuite 30 cm3 de benzène, élimine le benzène et le chlorure de thionyle sous pression réduite et obtient le produit attendu fondant à 1200 C-122 C. Préparation du N - (4 - méthoxy phenyl) 4 - nitrobenzamide. On ajoute par petites fractions 12,3 g de para-anisidine dans une suspension contenant 18,6 g de chlorure d'acide 4 - nitrobenzoique dans cm3 de pyridine, chauffe 2 heures au reflux. On revient à température ambiante, verse la solution dans 500 cm3 d'eau glacée, essore le précipité formé, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à ' C et obtient 20 g de produit attendu fondant à 200 C. Stade B: 2 - (1 - oxopropyl) hydrazide de l'acide N - (4 - méthoxy phényl) 4 - nitrobenzène carboximique. On ajoute 2,8 cm3 de triéthylamine à une solution renfermant 1,76 g d'hydrazide de l'acide propionique (préparation donnée ci-dessous) dans 80 cm3 de toluène. On ajoute ensuite en une fois 2,87 g de produit obtenu au stade A, agite 15 minutes, essore, sèche, reprend le résidu obtenu dans 100 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec et obtient 2,2 g de produit attendu fondant l158 C. Préparation de l'hydrazide de l'acide propionique On porte 18 heures au reflux 38,83 cm3 d'hydrate d'hydrazine et 52,42 g de propionate d'éthyle. On obtient le produit attendu E/6mmHg= 100e C. Stade C 3 - éthyl 4 - (4 méthoxy phényl) 5 - (4 - nitrophényl) 4 H - 1, 2, 4 triazole. On porte 2 heures au reflux, 4,38 g de produit obtenu au stade B dans 60 cm3 de toluène, évapore le toluène, reprend le résidu à l'oxyde d'isopropyle, le solide obtenu recristallisé dans un mélange d'oxyde isopropylique et d'isopropanol (2-1). On obtient le produit attendu fondant à 174 C. Exemple 2: 4 - /5 - éthyl 4 - (4 - méthoxy phényl) 4 H 1, 2, 4 triazol - 3 - yl/ benzênamine. On mélange à température ambiante, 100 g de produit obtenu à l'exemple 1 avec 500 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et obtient sous agitation une dissolution partielle puis une recristallisation. On ajoute ensuite 0,5 g d'oxyde de platine 0,5 % et agite pendant 4 9 2570699 jours à +350 C /+380 C, sous atmosphère d'hydrogène. On filtre, lave à l'eau, alcalinise à PH 11 par de la lessive de soude, agite 1 heure à + 20 C/+25 C, essore, lave à l'eau, sèche à +60 C et obtient 90,75 g de produit brut. On effectue une purification par empâtage au reflux dans l'acétate d'éthyle et obtient 90,7 g de produit attendu fondant à 210 C. Exemple 3: 4 - /5 - éthyl 4 - (4 - méthoxy phényl) 4 H - 1, 2, 4 triazol - 3 - yl/ N - méthyl benzénamine. Stade A: N - /4 - (5 - éthyl 4 - (méthoxy phényl) 4 H - 1, 2, 4 triazol - zyl) phényl/ formamide. On agite 16 heures à température ambiante puis 4 heures au bain marie à + 800 C 60 g de produit obtenu à l'exemple 2 et 200 cm3 d'acide formique. On élimine l'excès d'acide formique, ajoute 400 cm3 d'eau au résidu, alcalinise par la lessive de soude jusqu'à précipitation, agite 30 minutes, essore, lave à l'eau, sèche à +70 C/+80 C et obtient 63 g de produit brut. On purifie en dissolvant au reflux le produit brut dans 2 litres d'éthanol. On filtre à chaud, distille 1 200 cm3 d'éthanol, refroidit, glace 1 heure à 0 C, essore, lave à l'éthanol et obtient 49 g de produit attendu fondant à 250 C. Stade B: 4- /5 éthyl 4 - (4 - méthoxy phényl) 4 H - 1, 2, 4 triazol - 3 - yl/ N - méthyl benzénamine. On dissout à température ambiante 30 g de produit obtenu au stade A dans 1 200 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à +7 C, ajoute cm3 de diéthyldihydroaluminate à 25 % dans le toluène dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne et agite 1 heure à +5 C/+7 C. On revient à température ambiante, agite 2 heures, refroidit à + 7 C, et ajoute lentement 120 cm3 de lessive de soude, agite, coule dans un mélange de 3 600 cm3 d'acétate d'éthyle et 600 cm3 d'eau. On agite, décante la phase aqueuse, lave la phase organique avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis de chlorure de sodium. On réextrait à chaque lavage à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre sous pression réduite et obtient 23,5 g de produit brut que l'on purifie en le dissolvant au reflux dans 220 cm3 d'éthanol. On filtre à chaud, lave à l'éthanol bouillant, concentre à 110 cm3 sous pression ambiante, glace, essore, lave à l'éthanol, sèche à +60 C et obtient 10,2 g de produit attendu fondant à 198,5 C. Exemple 4: 3 - éthyl 4 - (4 - méthoxy phényl) 5 - (4 - nitro 3 - méthylphényl) 4 H - 1, 2, 4 triazole. Stade A: chlorure de N (4 - méthoxy phényl) 4 - nitro 3 - méthyl benzène carboximidoyle. 2570699 On chauffe 20 heures au reflux 14 g de N - (4 - méthoxy phényl) 4 - nitro 3 - méthyl benzamide (préparation donnée ci-dessous) en suspension dans 70 cm3 de chlorure de thionyle. On élimine le solvant par entraînement au benzène, sèche sous pression réduite à température ambiante et obtient 15 g de produit fondant vers 80 C. Préparation du N - (4 - mithoxy phényl) 4 nitro 3 - méthylbenzamide On opère comme pour la préparation de la N - (4 - méthoxy phényl) 4 nitrobenzamide (voir stade A, exemple 1) à partir de 15,5 g de chlorure de 4 - nitrométatoluyle et de 9,56 g de para-amisidine en présence de pyridine. On obtient 16,7 g de produit attendu. Stade B: 3 - éthyl 4 - (4 - méthoxy phényl) 5 - (4 - nitro 3 - méthyl phényl) 4 H - 1, 2, 4 triazole. On introduit 1,4 cm3 de triéthylamine, puis 3 g de produit obtenu au stade A dans une solution renfermant 1,76 g de l'hydrazide de l'acide propionique dans 160 cm3 de toluène, celle-ci ayant été portée au reflux puis refroidie. On porte 1 heure au reflux, élimine le toluène sous pression réduite, reprend le résidu par 50 cm3 de chloroforme et cm3 d'eau. On extrait la phase aqueuse au chloroforme, sèche, concentre, et obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice (Mluant acétate d'éthyle-cyclohexane (8-2)). On obtient 3 g d'une huile présentant un Rf. de 0,6 sur chromatograhie couche mince (éluant chloroforme méthanol 9-1). Exemple 5: N,N - diméthyl 4 - /5 - éthyl 4 - ( 4 - méthoxy phényl) 4 H - 1, 2, 4 triazol - 3 - yl/ 2 - méthyl benzénamine. On refroidit à +5 C, 2,6 g de produit obtenu à l'exemple 4, 13 cm3 d'aldéhyde formique et 5,2 g de zinc en poudre, puis introduit lentement 13 cm3 d'acide acétique pur. On laisse remonter à température ambiante, agite 20 heures, essore et lave le zinc par 25 cm3 du mélange acide acétique - eau, 100 cm3 de chlorure de méthylène, cm3 d'eau. On décante le filtrat, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, la sèche, la concentre. On obtient 3 g d'uhe huile qui est reprise par 20 cm3 d'éther isopropylique puis refroidie à -50 C. On revient à température ambiante, essore et sèche sous pression réduite à 60 C. On obtient 1,85 g de produit que l'on recristallise deux fois dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique (4-6). On obtient 1,2 g de produit attendu fondant à 131 C. 11 2570699 Exemple 6: 3 - éthyl 4 - (4 - méthoxy phényl) 5 - (3 nitrophényl) 4 H - 1, 2, 4 triazole. Stade A: chlorure de N - (4 - méthoxy phényl) 3- nitrobenzène carboximidoyle. On opère comme indiqué au stade A de l'exemple i à partir de 13 g de N - (4 - méthoxyphényl) 3 - nitro benzamide (préparé comme indiqué au stade A de l'exemple 1 pour le N - (4 - méthoxyphényl) 4 -nitro- benzamide et fondant à 1700 C) et de 40 cm3 de chlorure de thionyle (reflux pendant 12 heures). On obtient 14,5 g de produit attendu fondant à 1080 C. Stade B: 3 - éthyl 4 - (4 méthoxy phényl) 5 - (3 - nitrophényl) 4 H - 1, 2, 4 triazole. On opère, comme indiqué au stade B de l'exemple 4, à partir de 15 g de produit obtenu au stade A précédent, de 8,8 9 d'hydrazide de l'acide propionique dans 200 cm3 de toluène et de 14 cm3 de triéthylamine. On obtient 9,5 g de produit attendu fondant à 126 C. Exemple 7: N,N diméthyl 3 - /5 - éthyl 4 - (4 - méthoxyphényl) 4 H - 1, 2, 4 triazol - 3 - yl/ benzénamine. On opère comme indiqué à l'exemple 5 à partir de 5 g de produit obtenu à l'exemple 6, de 25 cm3 d'aldéhyde formique, de 10 g de zinc en poudre, et de 25 cm3 d'aldéhyde formique, de 10 9 de zinc en poudre, et de 25 cm3 d'acide acétique. On obtient 2,7 g de produit attendu fondant à 1700 C. Exemple 8: 3 propyl 4 - (4 - méthoxy phényl) 5 - (4 - nitrophényl) 4 H - 1, 2, 4 triazole. Stade A: 2 - /(4 - méthoxy phényl) imino (4 - nitrophényl) méthyl/ hydrazide de l'acide butanoique. On ajoute 9,03 cm3 de triéthylamine à une solution renfermant 13,36 g de l'hydrazide de l'acide butanoique (préparé comme indiqué au stade B de l'exemple 1 pour l'hydrazide de l'acide propionique) dans 760 cm3 de toluène. On ajoute ensuite en une fois 19 g de chlorure de N - (4 - méthoxy phényl) 4 - nitrobenzène carboximidoyle (stade A de l'exemple 1). On laisse 30 minutes en contact, puis agite 65 heures à 20 C. On essore, lave au toluène, empâte à l'eau pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine, sèche sous pression réduite à 70 C et obtient 19,2 g de produit fondant à 155' C. Stade B: 3 - propyl 4 - (- 4 - méthoxy phényl) 5 - (4 - nitrophényl) 4 H - 1, 2, 4 triazole. 12 2570699 On porte i heure au reflux, 19,2 g de produit obtenu au stade A précédent dans 300 cm3 de toluène, refroidit à température ambiante, concentre à sec sous pression réduite. On obtient 18 g de produit brut que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On essore, sèche sous pression réduite à 700 C et obtient 14,2 g de produit fondant 1400 C. Exemple 9: N,N - diméthyl - 4 - /4 - (4 - méthoxy phényl) - - propyl - 4 H - 1, 2, 4 - Triazol - 3 - yl/ benzénamine. On opère comme indiqué à l'exemple 5 3 partir de 13 g de produit de l'exemple 8, 26 g de zinc en poudre, 65 cm3 d'aldéhyde formique et cm3 d'acide acétique. On obtient 8,4 g de produit attendu fondant à 160 C. Exemple 10: 5 - 4 nitro phényl/ 4 - (4 - méthoxy phényl) méthyl 4 H - 1, 2, 4 triazol - 3 - méthanol (forme L). On ajoute 3 cm3 de triéthylamine a température ambiante dans une solution renfermant 2 équivalents d'hydrazide de l'acide JI lactique (préparation donnée ci-dessous) dans 60 cm3 de toluène. On ajoute ensuite, en 2 fois, 4,3 g de chlorure de N - (4 - méthoxy phényl) 4 - nitrobenzène carboximidoyle (stade A de l'exemple 1) et agite 4 heures à température ambiante. On porte ensuite 4 heures au reflux pour obtenir la cyclisation élimine le toluène sous pression réduite, lave à l'eau, essore, sèche et obtient 4,34 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sous pression (éluant: chloroforme - acétate d'éthyle - méthanol: 47-50-3) et obtient 3 g de produit attendu fondant à 140 C. Préparation de l'hydrazide de l'acide lactique On introduit lentement à 50 C, 9,7 cm3 de lactate d'éthyle (forme L') dans 4,1 cm3 d'hydrate d'hydrazine, porte au reflux 4 heures, évapore sous pression réduite et récupère une huile incolore utilisée telle quelle pour la préparation du produit de l'exemple 10. Exemple 11: 5 - /4 - (diméthylamino) - phényl/ 4 - (4 - méthoxy phényl) o( - méthyl 4 H - 1, 2, 4 triazol - 3 - méthanol (forme L). On opère, comme indiqué à l'exemple 5, a partir de 3 g de produit de l'exemple 10, 6 g de zinc en poudre, 15 cm3 d'aldéhyde formique et 15 cm3 d'acide acétique. On obtient 1,12 g de produit attendu fondant à 145 C. Exemple 12: 3 éthyl 4 - (4 - méthoxy phényl) 5 - (4 - NN diméthylamino phényl 4 H - 1, 2, 4 triazole. On introduit sous argon et sous agitation 1 Kg de 4-diméthylamino 4méthoxy benzanilide (préparé comme indiqué au stade A de l'exemple 1 13 2570699 pour le N - (4 - méthoxy phényl) 4 - nitrobenzamide (PF = 1730 C), 8 litres de dichlorométhane et 1 130 cm3 de triétylamine, refroidit à -40 C + 1 C et introduit à cette température 2,6 litres de solution de phosgène dans le toluène, agite, réchauffe à 20 C en 2 heures. On introduit la solution ainsi obtenue dans 40 litres de toluène chauffé précédemment au reflux et ajoute simultanément une deuxième solution contenant 489 g d'hydrazide de l'acide propionique dans 489 cm3 de dichlorométhane tout en maintenant la température du milieu réactionnel 90 C. On distille en continu tout au long de l'introduction des deux solutions. Le volume ainsi distillé en fin d'introduction est d'environ litres et on arrête le chauffage lorsque la température du milieu réactionnel est > 100 C. On refroidit à 20 C et lave successivement à l'eau, à l'eau contenant de la lessive de soude (4-1) et à l'eau. On extrait au dichlorométhane, sèche, ajoute 100 g de charbon actif, agite, essore, lave au dichlorométhane, concentre par distillation sous pression atmosphérique jusqu'à un volume de 2 litres. On refroidit à 20 C et maintient 16 heures sous agitation. On essore, lave au toluène, sèche à 60 C et obtient 984 g de produit brut. On récupère également 61,5 g de produit brut à partir des liqueurs mères de cristallisation toluéniques. Purification On chauffe au reflux, sous agitation et sous azote, 1 045, 5 g de produit brut dans 4 182 cm3 de toluène, ajoute en 15 minutes 104,5 gde charbon actif, maintient sous agitation au reflux pendant minutes, essore à chaud, lave au toluène bouillant puis refroidit à C, agite une nuit à 20 C, essore, lave au toluène, sèche à 60 C et obtient 862,6 g de produit attendu fondant à 167 C. Exemple 13: 3,4 bis - (4 - méthoxy phényl) 5 - éthyl 4 H, 1, 2, 4 - triazole. Stade A: chlorue de N - (4 - méthoxy phényl) 4 - méthoxybenzène carboximidoyle. On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 1 à partir de g de 4 méthoxy N - (4 - méthoxy phényl) benzène carbamide préparé comme indiqué au stade A de l'exemple 1 pour le N - (4 - méthoxy phényl) 4 -nitrobenzamide PF: 205 C, de 120 cm3 de chlorure de thionyle et de 120 cm3 de toluène. On obtient 56,5 g de produit attendu fondant à 116 C. 14 2570699 Stade B: 3,4 bis - (4 - méthoxy phényl) 5 - éthyl 4 H. 1, 2, 4 - triazol e. On opère conmme indiqué au stade B de l'exemple 4 à partir de 3,46 g de produit obtenu au stade A, de 2,21 g d'hydrazide de l'acide propionique, de 1,74 cm3 de triéthylamine et de 50 cm3 de toluène. On obtient 2,8 g de produit attendu fondant à 122 C. Exemple 14: Compositions pharmaceutiques. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 11............................ 50 mg Excipient q.s pour un comprimé terminé à........... 350 mg (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stearate de magnésium). Exemple 15: Etude pharmacologique du produit de l'exemple 11. Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et Coll., (Fed. Proc. 1959, 1B 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persister pendant plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être - considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution d'acide acétique à 1 % dans l'eau. La dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm3/g, soit mg/kg d'acide acétique. Le produit étudié est administré par voie buccale une demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience. Les étirements sont observes et comptés pour chaque souris pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitôt après l'injection d'acide acétique. Les résultats sont exprimés au moyen de la DA50, c'est-à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 % du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins. La DA50 trouvée a été de 4 mg/kg. 2570699 REVENDICATIONS 1/. Procédé de préparation des composés de formule (I): N - N R1 - N,---R Rj( R2 (1) Ré 4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone; un radical alc'3 -N alc3, alc3 et alc'3, identiques ou différents représentant un radical alcoyle renfermant de i à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylènedioxy, R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical -CHOH-alc4, alc4 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical -CH-alc5, alc5 et alc'5 0-CO-alc'5 identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) R Ri --CO -NH -ccII R4 16 2570699 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations déjà indiquées à l'action d'un agent de chloruration permettant d'obtenir un chlorure d'imidoyle de formule III: ci 1R -R2 C = N 3III que l'on soumet à l'action d'un hydrazide de formule IV: H2N-NH-CO-Z IV sous forme racémique ou optiquement active dans laquelle Z est soit un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un groupe -CHalc4, alc4 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 OH atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule V, sous forme racémique ou optiquement active: N-NH CO - Z 2RR4 R1 C -- NH R/3 V que l'on cyclise par chauffage pour obtenir un composé de formule (I), sous forme racémique ou optiquement active, dans laquelle R est soit un radical alcoyle, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un groupe CH-alc4, que si désiré, l'on estérifie pour obtenir un produit de OH formule (I) dans laquelle R est un groupe -CH-alc4, produits O-CO-alc'4 de formule (I), que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. 2/. Procédé de preparation des composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 pour lesquels un des deux substituants R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre substituant représente soit un groupement méthoxy en para, soit un groupement diméthylamino en para et pour lesquels un des deux substituants R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène et l'autre substituant représente soit un groupement méthoxy en para, soit un groupement diméthyl amino en para et R représente soit un radical éthyle, soit un radical -CHOH-alc4, alc4 représentant un radical alcoyle 17 2570699 renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical: CH-alc5, alc5 et alc'5 identiques ou différents I OCO-alc'5 représentant un radical alcoyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 3/. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule III, à l'exception: - du chlorure de N - (4 - méthoxy phényl) 4 nitro benzène carboximi- doyle - et du chlorure de N- (4 - méthoxy phényl) 4 méthoxy benzène carboximidoyle. 4/. Les composés de formule (IA): N- N LN-R. R1 _i'A R2 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de alc'3 carbone, un radical -N-alc3, alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène- dioxy et dans laquelleRA représente un radical -CHOH-alc4, alc4 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical -CH-alc5, alc5 et alc'5 identiques ou différents OCO-alc5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone sous leurs formes racémiques ou optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. /. Les composés de formule (IA) tels que définis à la revendi- cation 4 pour lesquels un des deux substituants R1 ou R2 18 2570699 représente un atome d'hydrogène, et l'autre substituant représente soit un groupement méthoxy en para, soit un groupement diméthylamino en para et pour lesquels un des deux substituants R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène, et l'autre substituant représente soit un groupement méthoxy en para, soit un groupement diméthylamino en para sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 6/. Le 5-/4-(diméthylamino) phényl/ 4-(4 - méthoxy phényl) 4- méthyl 4 H - 1,2,4 triazole - 3 - méthanol et ses sels d'addition avec les acides. 7/.A titre de médicaments, les composés de formule (IA), tels que définis aux revendication 4 et 5 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8/. A titre de médicament, le composé défini à la revendication 6 ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9/. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un médicament défini aux revendications 7 et 8.