FR 2570377 A1 19860321 FR 8513747 A 19850917 - i - 2570377 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés hétéro- cycliques aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique humaine ou vétérinaire et en cosmétique. Ces nouveaux dérivés hétérocycliques présentent un profil biologique les apparentant aux composés connus sous la dénomination de "rétino!des" dont les représentants les plus connus sont les acides trans et cis-rétinolques (trétinoine et isotrétinoine) et l'étrétinate. Par rapport aux rétinoldes, les composés hétérocycliques aromatiques selon l'invention, du fait de leur structure, présentent une meilleure stabilité à la lumière et à l'oxygène et par ailleurs, une activité renforcée dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation- prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique ainsi qu'une activité anti-tumorale. En outre, ces produits peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire. Ces composés trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies. Compte-tenu de leur structure chimique et de leur activité, les composés hétérocycliques aromatiques selon l'invention seront désignés ci-après sous la-dénomination de "Hétéro-différines". Les hétéro-différines selon l'invention peuvent être représentées par la formule générale suivante: Arr / (\) R R2 dans laquelle: R1 représente: (i) -CH3 (ii) -CH2OH (iii) -C-R R3 représente un atome d'hydrogène, le radical -OR4, R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un -2radical mono ou polyhydroxyalkyle ou R3 représente le radical - N' \ r" r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hétérocycle, -R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical -CH3, Ar représente un radical aromatique correspondant à l'une des formules suivantes: (a) CH CH ()C(A) CH CH C H3 3 *15 (B) Z étant 0 ou S (c) r_ (C) R5 R5 représentant un radical alkyle inférieur et (d) R 60 C(D) R60 R7 R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 représentant un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle. Y représente CH ou un atome d'azote, et X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical -N R8, R8 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxycarbonyle inférieur, -3 - sous réserve d'une part que lorsque Y représente CH et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de formule (C) dans laquelle R5 = -CH3 et d'autre part que lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un atome d'oxygène, Ar est différent d'un radical de formule (C) ou de formule (D) -dans laquelle R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone. Par radical alkyle inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant 2 ou 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, et 2hydroxypro- pyle. Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical dérivé du glycérol, du pentaérythritol ou du mannitol. Par radical alkoxycarbonyl inférieur on doit entendre un radical ayant une chaine alkyle namifié ou non, de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les radicaux alkoxycarbonyles inférieures préférés on peut citer: le radical méthoxy carbonyle, ethoxy carbonyle, isopropoxy carbonyle et tert-butoxy carbonyle. Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrroli- dino. Lorsque le radical R7 représente un radical cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cyclohexyle, 1-méthyl cyclohexyle ou adamantyle. Selon une forme de réalisation particulière, les Hétéro-différines selon l'invention, répondent à la formule générale suivante: CH3 CH3 (Il) CH C dans laquelle: R1 représente -CH20H ou -C-R3 i 2t 0o R3 représentant -OR4 ou - N/r' 3 4 \ri -4- R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical -CH3 ou -CH2CH20H r' et r" identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un cycle morpholino Y représente CH ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou N-R8, R8 étant un atome d'hydrogène, le radical -CH3 ou -CO2tert-butyle. CH3 X C-0-R 3 0 CH3 dans laquelle: R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3 Y représente CH ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou N-R8, R8 étant un atome d'hydrogène ou le radical -CO2 tert-butyle. y (IV) C-0-R R O R60 R7 dans laquelle: R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3 R6 représente le radical -CH3 ou C1H21 R7 représente le radical tert- butyle, diméthyl-l,1 décyle ou adamantyle Y représente CH ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou N-R8, R8 étant un atome d'hydrogène. Parmi les hétéro-différines préférées de formule (I) on peut notamment citer les suivants: - le 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b) thiophènecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6benzo(b)thiophènecarboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) thiophène- -5- carboxylate de méthyle, -l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)- thiophènecarboxylique, -le 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b) furannecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b) furannecarboxylique, -le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) furanne- carboxylate de méthyle, -l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) - furannecarboxylique, - le 1-ter-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6indolecarboxylate de méthyle -l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6indolecarboxylique, -le 1-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, 8,-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 6-indolecarboxylique, -le 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6indole- carboxylate de méthyle, -l'acide 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxylique, -le 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylate de méthyle, l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole- carboxylate de méthyle, -l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)benzimidazole- carboxylique, -le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole- carboxylate de méthyle, -l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-6benzoxazole- carboxylique, -le morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naph- tyl)-6-benzoxazole carboxylique, - l'éthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5-5,8,8-tétraméthyl-2 naph- tyl)-6-benzoxazole carboxylique, -l'ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétra- méthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, -l'alcool 2-(5,6,7,8tétrahydro-5-5,8-,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyl -6- méthylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -5benzi- midazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[ 3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl] -6benzo- xazole carboxylique, - l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6benzoxazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[ 3-(1-adamantyl)-4 décyloxyphényl] -6ben- zoxazole carboxylique, - l'acide 2 13-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6benzoxazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6benzo- (b) furanne carboxylique, - l'acide 2-[ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl -6-benzo(b) furanne carboxy- lique, - l'ester méthylique de l'acide 2- 3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl] -6benzo- (b) thiophéne carboxylique, - l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)thiophène carboxy- lique, - l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6benzo(b)- furanne carboxylique, - l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6benzo(b)furanne carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[ 3-(1,1diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)furanne carboxylique, - l'acide 2- [3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)furanne carboxylique, - l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -5benzimidazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl-4-hydroxyphényl] -5benzi- midazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- 2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6benzothiazole- carboxylique, et l'ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2-3-dihydro-1-benzopyran- 6-yl)-5 benzimidazole carboxylique. Diverses méthodes de synthèse peuvent être envisagées pour l'obtention des composés de formule (I). Parmi ces méthodes on peut en particulier mentionner les suivantes: A) Première méthode (Schéma I) Cette méthode consiste à faire réagir un dérivé d'acide carboxy- lique aromatique de formule (1) sur un ester d'acide carboxylique aromatique de formule (2) portant un radical amino en position 4 et un radical amino, hydroxy ou thio en position 3. Cette méthode est tout particulièrement préférée lorsque dans les composés de formule (I) le radical Y représente un atome d'azote. Schéma I ]0 Ar/Q ± H OR4- (l) R2 (2) 0 N Ar OR R O (3) Q = OH ou Cl X = NH, O ou S B) Deuxième méthode (Schéma II) Cette méthode consiste à faire réagir le dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (1) sur un ester d'acide carboxylique aromatique de formule (4) portant en position 4 un radical méthyle et un groupe amino, hydroxy ou thio en position 3. Le composé intermédiaire obtenu (5) est ensuite soumis à une bromation conduisant au dérivé bromo méthylé en position 4 (6). Après réaction d'une triaryl ou trialkylphosphine, d'un triaryl ou trialkylphosphite, ou bien d'un oxyde d'arylphosphine on obtient le composé (7) qui est alors cyclisé en composé de formule (8) Cette méthode est tout particulièrement préférée lorsque dans les composés de formule (I) Y représente le radical CH. - 8 - 2570377 Schéma II CH Ar Q 0 CR3 O 1 ArI X OF + R = x HX 4 (1) R2 (4) (5) BrCH2 (7). -- -b _ Ar xo; k (6) R2 A1 =CH2o OR4 J 0 (Z) R (7) pasged _cmos_ 7)acmos_8_etefetueenpésne_'nebs Ar 3 OR4 0 (3) R2 Q = OH ou Cl X = NH, O ou S A1 = -e (V)3 Br- V étant un alkyle ou un aryle ou - - (W)2, W étant un aryle, un alkoxy ou un aryloxy ou - - 2(W>2, 0 Selon cette dernière méthode la réaction de cyclisation c'est-à-dire le passage du composé (7) au composé (8) est effectuée en présence d'une base qui peut être un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin par exemple la lithine ou le carbonate de potassium, un hydrure de métal alcalin par exemple l'hydrure de sodium, un alcoolate de métal alcalin par exemple le méthylate de sodium ou le tert-butoxyde de potassium, une amine tertiaire par exemple la triéthylamine, la di-isopropyléthylamine ou le diazabicycloundécène (DBU) ou encore un amidure alcalin par exemple l'amidure de sodium ou le diisopropy- - 9 - lamidure de lithium. La température de la réaction est comprise entre - 10 C et + 150 C et on peut utiliser, comme solvant, un solvant aprotique dipolaire (diméthylsulfoxyde ou diméthyl formamide), un alcool, un éther (dioxanne ou tétrahydrofuranne). La réaction est avantageusement effectuée dans le tétra- hydrofuranne (THF) entre 0 C et 80 C en utilisant la triéthylamine ou le DBU comme base. La réaction de bromation, c'est-à-dire, l'obtention des composés de formvl- (A est effectuée ea présence de N-bromosuccinimide dans le benzène ou le tétrachlorure de carbone préalablement séchés, la température étant de préférence comprise entre 70 C et 90 C, l'initiateur radicalaire étant de préférence le peroxyde de benzoyle. La réaction d'acylation suivie d'une cyclisation déshydratante selon le schéma I ainsi que la réaction d'acylation selon le schéma II est effectuée de manière classique. Lorsque X représente un groupement NH, la réaction est avantageusement effectuée en utilisant un composé de formule (1) sous forme de chlorure d'acide (Q=Cl) en présence d'une amine tertiaire. La réaction de cyclisation déshydratante selon le schéma I est de préférence effectuée au moyen d'un catalyseur acide par exemple l'acide p-toluène sulfonique au reflux du solvant de préférence le xylène. Les esters obtenus selon les méthodes décrites ci-dessus peuvent être convertis de manière classique en divers analogues faisant l'objet des significations (i) à (iii), du radical R1. Ainsi la saponification de ces esters donne les acides correspon- dants. Ceux-ci peuvent etre transformés en chlorures d'acides qui sont alors facilement convertis en amides. Ces amides peuvent également etre obtenus par action directe d'amines sur les esters obtenus précédemment. La réduction des esters, aldéhydes ou amides par un agent réducteur convenable (par exemple l'Aluminohydrure de lithium) permet l'accès aux alcools et amines correspon- dants. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'amines organiques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous - 10 - forme acide libre, soit de sels d'acides minéraux ou organiques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme amine libre. Les composés selon l'invention présentent une bonne à excellente activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase chez le rat nu après induction par le "tape stripping". Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoldes sur les phénomènes de prolifération cellulaire. Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (diffé- renciation, prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, l'atopie cutanée ou respiratoire notamment: - les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles. - les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosi- formes. - la maladie de Darier. - les kératodermies palmo-plantaires. - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan. - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues. - l'éczéma - l'asthme Ils sont également actifs pour certaines affections rhumatismales notamment le rhumatisme psoriasique ainsi que pour certains problèmes ophtal- mologiques relatifs à la cornée. La présente invention a donc aussipour objet un médicament consti- tué par au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels tel que défini ci-dessus. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle compo- sition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections sus- mentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I). Comme ceci a été précédemment indiqué, les dérivés hétérocycliques selon l'invention présentent, par rapport aux rétinoides classiques, une meilleure stabilité à la lumière et à l'oxygène, ceci étant essentiellement dû au fait qu'ils ne possèdent pas de double liaison facilement isomérisable. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2 pg/kg à 2 mg/kg de poids corporel. - l -2570377 Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous soit à l'état dispersé dans le véhicule. L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques, à base des composés selon l'invention, se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solu- tions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions. Les composi- tions par voie topique contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5 % en poids de composé(s) de formule (I). Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique en particulier dans l'hygiène corpo- relle et capillaire et notamment pour l'acné, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux ou dans le traitement des effets néfastes du soleil, ou encore pour lutter contre les peaux physiologiquement sèches. La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétique acceptable, au moins un composé de formule (I), cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, savon, shampoing ou crème. La concentration en composé (s) de formule (I), dans les compo- sitions cosmétiques est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et de préférence entre 0,01 et 1 % en poids. Les compositions médicamenteuses-et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmé- tiquement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpho- linone et ses dérivés ou l'urée, des agents antiséborrhéiques, tels que la S-carboxyméthyl-cystéine, la S-benzyl-cystéamine et leurs dérivés, la tioxo- lone, des agents anti-acnéiques, des antibiotiques, comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines, les polyméthylénes-4,5 isothia- zolinones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Mino- - 12- 2570377 xidil" (diamino-2, 4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés; l'an- thraline et ses dérivés; le Diazoxide (chlorométhyl-3 benzothiadiazine-1, 2,4 dioxide-l,1), le Phénytoln (diphény-l-5,5 imidazolidinedione-2,4) et l'iodure d'oxapropanium; des agents anti-inflammatoires stéroldiens et non stérol- diens; des caroténoldes et, notamment, le, -carotène; des agents anti- psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétray- nolque 5, 8, 11, 14 et -triynotque 5, 8, 11, leurs esters et amides. Les compositions selon I'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH. des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que l'o(-tocophérol, le butylhy- droxyanisole ou le butylhydroxy toluène. On donne ci-après, a titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant. EXEMPLE 1 2-(p-tert-Butylphényl)-6- benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle. a) 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate de méthyle. Dans 20 ml de TUF sec on ajoute successivement 1,80 g (10 mmol) de 3-mercapto-4-méthyl benzoate de méthyle, 1,11g (1,5 ml, 11 mmol) de triéthy- lamine et 2,20 g (11 mmol) de chlorure de p-tert- butylbenzoyle. On agite 2 heures à 20 C, jette dans l'eau (100 ml), et extrait avec du dichlorométhane (3x100ml). On sèche la phase organique et évapore. On purifie ensuite par passage sur une courte colonne de silice (Sx10 cm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane (50%) et d'hexane (50%). On recueille le produit présentant un Rf=0,35 (éluant: dichlorométhane). On évapore les solvants et obtient ainsi le 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4méthyl benzoate de méthyle (3,08g, 90%). b) 4-Bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoylthio) benzoate de méthyle. 2,80g de l'ester obtenu à l'exemple l(a) sont dissous dans 20 ml de tétra- chlorure de carbone sec, au reflux. On ajoute 20 mg de peroxyde de benzoyle et, par portions, 1,45g (8,15 mmol) de N-bromosuccinimide. On chauffe A reflux pendant 10 heures, ajoute 0,145 g (0,8 mmol) de Nbromosuccinimide, et chauffe encore 4 heures à reflux. On évapore les solvants et purifie grossièrement le résidu par passage à travers une courte colonne de silice (5x10 cm) en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi un mélange de 3 produits présentant des Rf=0,35; 0,40; 0,45. (éluant: dichlorométhane). Ces produits sont, par -13 - - 13 - 2570377 ordre de polarité décroissante: le produit de départ, le produit monobromé et le produit dibromé. Ce dernier est éliminé par chromatographie ("Waters" Prep 500, colonne de silice, éluant: mélange de dichloromethane (50%) et d'hexane (50 %). On obtient ainsi une huile (3,20g) contenant environ 80 % d'ester désiré et environ 20 % de produit de départ. c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle. Dans 20 ml de THF, on dissout 3,10 g du mélange obtenu à l'exemple l(b) et 1,85 g (7mmol) de triphénylphosphine. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures, puis on refroidit et ajoute goutte à goutte 1,06 g (7mmol) de diazabicycloundécène (DBU). Lors de l'addition de chaque goutte on observe l'apparition transitoire d'une couleur jaune foncé. A la fin de l'addition, on observe un léger précipité. On chauffe à 50 C pendant 15 minutes, verse dans l'eau (10Oml), extrait avec du dichlorométhane (3X100 ml), sèche et évapore les solvants. Le produit désiré est obtenu par chromatographie (colonne de silice, éluant: mélange de dichlorométhane (20%) et d'hexane (80%). Le solide * obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtient ainsi le 2-(p-tertbutyl- phényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle (1,60 g, 62 % à partir de l'ester obtenu en 1 (a)). F: 155 C; Rf = 0,70 (éluant: mélange de dichlorométhane (20 %) et d'hexane (80 Z)). EXEMPLE 2 Acide 2-(p-tert-Butyl-phényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique 1,2 g (3,7 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple l(c) sont mis en suspension dans 100 ml d'une solution de soude 2N dans le méthanol. On chauffe 4 heures à reflux, verse dans l'eau (100 ml), acidifie à pH O avec de l'acide chlorhy- drique concentré, extrait avec de l'éther éthylique (3xlOO ml), sèche et évapore. ILe solide obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique. (1,05 g; 91 %). F: 318 C. Rf=0,7 (éluant: mélange de dichlorométhane (80 %) et de méthanol (20 %)). EXEMPLE 3 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) thiophènecarboxylate de méthyle. a) 4-Méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétraméthyl-2-naphtoyl- thio)benzoate de méthyle. - 14 - 2570377 De manière analogue à l'exemple l(a), en partant de 1,83g (10mmol) de 3mercapto-4-méthyl benzoate de méthyle, de 1,5ml de triéthylamine et de 2,76 g (11 mmol) de chlorure de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtoyle, on obtient le 4-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl- -2-naphtoylthio) benzoate de méthyle. (3,50g; 88 %) F: 120 C. Rf=0,7(en utilisant comme éluant le dichlorométhane). b) 4-Bromométhyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-(5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyl- thio)benzoate de méthyle. De manière analogue à l'exemple l(b), en partant de 3,30g (8,3 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 3 (a), de 1,48 g (8,3 mmol) de N-bromosucci- nimide, et de 20 mg de peroxyde de benzoyle, on obtient, après chromatographie ("Waters" prep 500, colonne de silice, éluant: mélange de dichlorométhane (60%) et d'hexane (40 %)), un mélange contenant environ 10 % de produit de départ et 90 % de 4-bromométhyl -3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl- 2-naphtoylthio) benzoate de méthyle. (2,50g). c) De manière analogue à l'exemple l(c), en partant de 2,40 g du mélange obtenu en 3(b) et de 1,6g de triphénylphosphine, dans 15 ml de THF, on obtient, après reflux de 6 heures, un sel de phosphonium qui est immédiatement traité par 0,9ml de DBU. Après traitement de manière analogue à l'exemple l(c) et après chromatographie (colonne de silice, éluant: mélange de dichloromé- thane 30 % et d'heptane 70 %) on obtient le 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle. (1,50g 50 % à partir de l'ester obtenu en 3a)). F: 170 C, Rf=0,8(éluant: dichlorométhane) EXEMPLE 4 Acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo- (b)thiophène carboxylique. De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,10 g (2,9 mmol) d'ester obtenu à l'exemple 3(c), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophène carboxylique. (0,99g, 93 %) F: 297 C, Rf=0,7(éluant: mélange de dichlorométhane (80 %) et de méthanol (20 %)). EXEMPLE 5 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. a) 3-(p-tert-Butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle. De manière analogue à l'exemple l(a), à partir de 3,30g (20mmol) de 3hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, de triéthylamine (2,20g, 22mmol) et de - 2570377 - 15 - chlorure de p-tert-butylbenzoyle (3,90g, 20mmol) dans 40ml de THF, on obtient le 2-(p-tert-butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle. (5, 30g, 81 Z) Rf- 0,45 (éluant: mélange éther éthylique (30%) et hexane (70%)). b) 4-Bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy) benzoate de méthyle. De manière analogue à l'exemple l(b), à partir de 1,60g (Smmol) de l'ester obtenu en 5(a), de 1,30g de N-bromosuccinimide et de peroxyde de benzoyle (10mg), dissous dans 5ml de tétrachlorure de carbone et portés à reflux sous azote pendant 20 mn, on obtient, après chromatographie (HPLC, colonne "ZORBAX SIL", éluant mélange dichlorométhane (80 %) hexane (20%)), le 4-bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy) benzoate de méthyle. (0,94g, 46 t) F: 107 C, Rf=0,40 (éluant: mélange d'éther éthylique (30 Z) et d'hexane (70%)). c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. De manière analogue à l'exemple 1(c), en partant de 0,52g (1,30mmol) d'ester obtenu à l'exemple 5(b), et de triphénylphosphine (O,40g) dans 2ml de THF, on obtient, après chauffage à reflux pendant 4 heures sous azote, puis traitement au DBU (0,30g) pendant 15 minutes à 20 C puis 15 minutes à reflux, l'ester désiré brut. Après purification (HPLC, colonne "ZORBAX SIL", éluant: mélange éther diisopropylique (10 Z), heptane (90 Z) ), on obtient le 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. (0,35g, 87 %) F: 148 C, Rf- 0,55 (éluant: mélange éther éthylique (30%) heptane (70 %)). EXEMPLE 6 Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. 0,30g (lmmol) d'ester obtenu à l'exemple 5(c) sont dissous dans 10ml d'éthanol. On ajoute 2ml de potasse (5N), et chauffe 2 heures à 50 C. Le précipité obtenu est dissous par addition d'eau (30ml), et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique (N). On extrait avec 150 ml d'éther éthylique, lave à l'eau jusqu'à pH-6 et évapore. On obtient un résidu qui est sèché et dissous dans du THF (20ml). Far évaporation du THF, on obtient l'acide 2-(p-tert- butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. (0,28g, 98 Z) F: 294 C, RfO0, 60 (éluant: mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20 Z)). EXEMPLE 7 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2-naphtyl)-6-benzo(b)- furannecarboxylate de méthyle. a) 5'-méthoxycarbonyl-2'-méthylphényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra- méthyl-2-naphtoate. - 16 -2570377 De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 3,32g (20mmol) de 3hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, et de 5,51g (22mmol) de chlorure.de ,6,7,.8,-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient le 5méthoxy- carbonyl-2'mdthylphényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtoate - (7,10g, 93%). F: 159 C, Rfm0,6 (éluant: méla.pge éther éthylique (50 Z), hexane (50 Z)). b) 2'-Bromométhyl-5'-mêthoxycarbonyl-phényl 5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtoate. De manière analogue à l'exemple 5(b), à partir de 1,33g (3,5mmol) d'ester obtenu en 7(a), on obtient le 2'-bromométhyl5'-éithoxycarbonvl phényl ,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtoate (1,00g, 62%). F: 119 C, Rf-0,4 (éluant: mélange éther éthylique (301), hexane (70Z)). c) De manière analogue à l'exemple 5(c), à partir de 0,76g (1,66 mmol) d'ester obtenu en 7(b), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra- méthyl-2-naphtyl-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. (0,51g, 85Z). F: 112 C, Rf=0,55 (éluant: éther éthylique (30 Z), heptane (70 %)). EXEMPLE 8 Acide 2-(5,6,7,8,-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- benzo (b) furannecarboxylique. De manière analogue à l'exemple 6, 3,00g (8,3meol) de l'ester obtenu en 7(c), sont traités par 200ml d'une solution de soude dans le méthanol (2N). Après 4 heures de chauffage à reflux, on évapore, verse dans l'eau (1001al), acidifie pH O avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'éther (3xl00ml), sèche et évapore. Le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- 2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. (2,30g, 80Z). F: 280 C, Rf=0,75 (éluant: éther éthylique). EXEMPLE 9 1-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle. a) 3-(p-tert-Butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de méthyle. 3,30g (20mmol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle dissous dans 40ml de THF, sont traités à 0 C par 3,9g (20mmol) de chlorure de p-tertbutylbenzoyle, en présence de 2,2g (20mmol) de triéthylamine. Après 2 heures, on ajoute 100ml d'eau, et le précipité obtenu est recueilli et lavé à l'eau (3xl00ml). On sèche sous vide et recristallise dans le tétrachlorure de carbone. On obtient ainsi le 3-(p-tert-butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de - 17 - 2570377 méthyle. (5,70g, 88 %) F: 193 C, Rf=0,85 (éluant: éther éthylique). b) 3 [-N(tert-Butoxycarbonyl)-p-tert-butylbenzamidoJ 4 méthyl benzoate de méthyle. 0,97g (3mmol) d'ester obtenu en 9(a) sont dissous dans 5ml de THF et lml de DMF. On ajoute 100 mg d'hydrure de sodium (80% dans l'huile, 3,3mmol) et agite pendant 1 heure. On ajoute ensuite 0,72g de dicarbonate de ditert- butyle et agite 2 heures à 20 C. On verse ensuite dans de l'eau (10Oml), extrait avec du dichlorométhane (3x50 ml), évapore et sèche. On recristallise le résidu obtenu dans le cyclohexane. On obtient ainsi le 3-(tertbutoxycar- bonyl-p-tert-butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de-méthyle. (1,10g, 86%). F:153 C, Rf=0,5 (éluant: mélange éther éthylique (5%), dichlorométhane %)) . c) 4-Bromométhyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate de méthyle. 4,30g (10mmol) de l'ester obtenu en 9(b) sont traités par 1,80 g (10mmol) de N-bromo-succinimide et 20mg de peroxyde de benzoyle, pendant 2 heures dans le tétrachlorure de carbone à reflux. On ajoute 0,20g de Nbromo- succinimide et chauffe à reflux pendant 1 heure. Le solvant est évaporé et on filtre le mélange sur une courte colonne de silice (5xlOcm), en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme (90%) et d'hexane (10 %). Après chromatographie ("Waters" Prep 500, colonne de silice, éluant: mélange éther éthylique (10%), dichlorométhane (20%), hexane (70 %)), on obtient le 4-bromométhyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate de méthyle. (3,60g, 71%). F: 135 C, Rf = 0,6 (éluant: dichlorométhane). d) 1-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle. 3,30g (6,5mmol) de l'ester obtenu en 9(c) sont dissous dans 20 ml de THF. On ajoute 2,05 g (7,8mmol) de triphénylphosphine et chauffe à reflux 6 heures. On refroidit à 20 C et ajoute 1,17ml (7,8mmol) de DBU. On chauffe 30 minutes à reflux, verse dans l'eau (lOOml) çacidifie à pH O avec une solution d'acide chlorhydrique concentré, extrait avec du dichlorométhane (3xlOOml) . Après lavage à l'eau jusqu'à neutralité et sèchage, on évapore. Le résidu obtenu est dissous dans le dich]crométhane et grossièrement purifié par passage sur une courte colonne de silice (5xlOcm). On évapore les solvants et recristallise dans le cyclohexane. On obtient ainsi le 1-tertbutoxycarbonyl- 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 61%) F: 167 C, Rf=0,7 (éluant: éther éthylique (50%), hexane (50%)). - 18 - 2570377 EXEMPLE 10 Acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique. 1,25g (3,1 mmol) de l'ester obtenu en 9(d) sont agités pendant 2 heures avec 10Oml de soude dans le méthanol (2N), au reflux. On évapore, reprend par l'eau (100lml), extrait à l'éther éthylique (3xlOOml), acidifie la phase aqueuse à pH 4 avec une solution d'acide ch]orhydrique N. On extrait à l'éther (3xl00 ml), sèche et évapore la phase organique. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6- indolecarboxylique. (0,75g, 84%). F: 297 C, Rf= 0,5 (éluant: mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20 %)). EXEMPLE 11 1-tert-Butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2- -naphtyl)-6- indole carboxylate de méthyle. a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) 4-méthyl benzoate de méthyle. De manière analogue à l'exemple 9(a), on obtient, à partir de 4,95g (30mmol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle et de chlorure de 2-(5,6, 7,8- tétrahydro 5,5,8,8-tétramethyl) naphtoyle (7,50g, 30mmol), le 3-(5,6,7,8té- trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)4-méthyl-benzoate de méthyle. (9,65g, 93%). F:159 C, Rf=0,75 (éluant: mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthy- lique (5 %)). b) 3- N-tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtamido) 4-méthyl benzoate de méthyle. De manière analogue à l'exemple 9(b), on obtient, à partir de 9,85g (26mmol) de l'ester obtenu en 11(a), le -3-'N tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7, 8-té- trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)] 4-méthyl benzoate de méthyle. (8,50g, 67%) F:132 C, Rf=0,8 (éluant: éther éthylique). c) 4-Bromométhyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2- naphtamido)] benzoate de méthyle. 7,75g (17,3mmol) d'ester obtenu en 11(b) sont traités par 3,08g de Nbromosuccinimide et 40 mg de peroxyde de benzoyde dans 40ml de tétrachlorure de carbone, à reflux, pendant 20 heures. On évapore à sec, filtre sur une courte colonne de silice (5xlOcm), en éluant avec du dichlorométhane. On évapore les solvants et purifie le résidu par chromatographie ("Waters" Prep 500, colonne de silice, éluant: mélange éther éthylique (5%) - 19 - 19 - 2570377 dichlorométhane (15 %), et d'hexane (80 %)). On obtient ainsi un mélange contenant 20 % de produit de départ et 80-% de 4-bromométhyl-3- LN(-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtamido)] benzoate de méthyle. (7,2g). d) 7,10g du mélange obtenu en 11(c) sont dissous dans 40ml de THF et traités par 3,20g (12mmol) de triphénylphosphine. On chauffe 4 heures à reflux, refroidit et ajoute 1,80g (12mmol) de DBU. On agite 2 heures à 20 C. Après traitement de manière analogue à 9(d) on obtient le 1-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8,tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) - 6-indole carboxylate de méthyle. (3,80g, 56 % à partir de l'ester obtenu en 11 (b)). F:162 C, Rf=0,6 (éluant: dichlorométhane). EXEMPLE 12 Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)6-indo- lecarboxylique. De manière analogue à l'exemple 10, en partant de 3,40g (7,3mmol) de l'ester obtenu en 11(d), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- -tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxylique.(2,30g, 90%). F:215 C, Rf=0,6 (éluant: mélange méthanol (20 %), dichlorométhane (80%)). EXEMPLE 13 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétramétlhyl-2-naphtyl)-6-indolecarbo- xylate de méthyle. 1,60 g (4,6mmol) d'acide obtenu à l'exemple 12, sont dissous dans ml de méthanol. On ajoute 0,5ml d'acide sulfurique concentré et chauffe à reflux pendant 8 heures. On évapore le méthanol, reprend par du dichloromé- thane (200ml) et lave avec une solution de bicarbonate de sodium. On recueille la phase organique, sèche et évapore. Le résidu est purifié par passage à travers une courte colonne de silice (5xlOcm) en éluant avec du dichloromé- thane. On obtient ainsi le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naph- tyl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 96%). F:202 C, Rf=0,5 (éluant: mélange d'éther éthylique (50%) et d'heptane (50 %)). EXEMPLE 14 1-Méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxylate de méthyle. 1,40g (3,8mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 13, sont dissous dans ml de THF sec, et traités par 0,14g (4,6mmol) d'hydrure de sodium (80% dans - 20- 2570377 l'huile). On agite pendant 1 heure et ajoute 0,65g (4,4mmol) d'iodure de méthyle. On agite pendant 2 heures, puis verse dans l'eau (100ml), extrait au dichlorométhane (3xlOOml). La phase organique est sèchée et évaporée. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtient ainsi le 1méthyl- -2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxylate de méthyle. (1,30g, 91%). F:156 C, Rf = 0,65 (éluant: mélange éther éthylique (50%), hexane (50 %). EXEMPLE 15 Acide 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph- tyl)-6-indolecarboxylique. 1,00g (2,65mmol) d'ester obtenu à l'exemple 14, sont traités de manière analogue à l'exemple 12. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, l'acide 1- méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6indolecarboxy- lique (0,90g, 93 %). F:256 C, Rf= 0,8 (éluant: éther éthylique). EXEMPLE 16 2-(p-tert-Butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle. a) 4-Amino-3-(p-tert-butylbenzamido)benzoate de méthyle. 1,65g (10mmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle et 1,lOg (11mmol) de triéthylamine dans 150ml d'éther éthylique sont traités goutte-à-goutte, à 0 C par 2,00g (10mmol) de chlorure de p-tert-butylbenzoyle. On laisse revenir à température ambiante et agite 1 heure. On verse dans l'eau (lOOml), extrait au dichlorométhane (3xlOOml), sèche et évapore. On recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et de cyclohexane. On obtient ainsi le 4amino- -3-(p-tert-butyl-benzamido) benzoate de méthyle. (2,40g, 73 %) F: 175 C, Rf=0,6 (éluant: éther éthylique). b) 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle. 2g du produit obtenu en 16(a) sont dissous dans 100ml de xylène, et on ajoute 20mg d'acide p-toluènesulfonique (monohydrate). On chauffe à reflux 16 heures, en éliminant l'eau au fur et à mesure de sa formation. On évapore alors le solvant, reprend par le dichlorométhane (lOOml), et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée, le solvant évaporé et le résidu purifié par passage sur une courte colonne de silice (SxlOcm), en éluant avec un mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthylique (5%). Les solvants sont évaporés et le résidu recristallisé dans un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique. On obtient ainsi le 2-(p- - 21 - -tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle. (1,40g, 74 %). F: 208 C, Rf=0,6 (éluant: éther éthylique). EXEMPLE 17 Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique. 1,20g (3,9mmol) d'ester obtenu à l'exemple 16(b) sont agités pendant 48 heures dans 75ml d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N). On évapore le méthanol et ajoute 10Oml d'eau. On extrait à l'éther éthylique puis acidifie à pH 4 avec une solution d'acide chlorhydrique (N) . On extrait à l'éther éthylique (3xlOOml), sèche et évapore. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5benzimidazolecarboxylique. (0,70g, 61 %). F: 212 C, Rf = 0,6 (éluant: mélange de méthanol (20%) et de dichlorométhane (80%)). EXEMPLE 18 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazo- lecarboxylate de méthyle. a) 4-Amino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) benzoate de méthyle. De manière analogue à l'exemple 16(a), à partir de 2,70g (16,2 mmol) de 3, 4-diaminobenzoate de méthyle, et de 4,05g (16,2mmol) de chlorure de ,6,7, 8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, le 4-amino-3- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) benzoate de méthyle. (5,20g, 84 %). F: 216 C, Rf= 0,7 (éluant: éther éthylique). b) De manière analogue à l'exemple 16(b), à partir de 5,00g (13mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 18(a), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle. (3, 70g, 78 %). F: 223 C, Rf= 0,75 (éluant: éther éthylique) EXEMPLE 19 Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 5-benzimidazolecarboxylique. De manière analogue à l'exemple 17, à partir de 2,90g (8mmol) d'ester obtenu à l'exemple 18(b), traités par 150ml d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N) on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro- - 22 - -5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolecarboxylique.(2,40g, 86%). F: 228 C, Rf= 0,6 (éluant: mélange dichlorométhane (80%), méthanol (20%)). EXEMPLE 20 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)-6-benzoxazole- carboxylate de méthyle. a) 3-Hydroxy-4-nitro benzoate de méthyle. Dans un ballon, on introduit 36,6g(0,2mole) d'acide 3-hydroxy-4- nitro benzoïque, 40ml de méthanol et 5,4ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe à reflux durant 8 heures, évapore le milieu réactionnel, reprend le résidu par l'eau, neutralise et extrait avec un litre d'éther éthylique. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange hexane/cyclohexane. (38,5g,97,7%) (F:89 C, RF=0,55(éluant:éther éthylique(50%)/hexane(50%)). b) 4-Amino-3-hydroxy benzoate de méthyle. Dans un ballon, on introduit 5,9g(0,03mole) de 3-hydroxy-4-nitro benzoate de méthyle, 70ml d'alcool éthylique et 10,1g(0,18mole) de fer en * poudre. On refroidit à 10 C et ajoute goutte à goutte 10ml d'acide chlorhy- drique concentré puis agite à température ambiante deux heures. On filtre le milieu réactionnel, évapore le filtrat. On reprend le résidu dans l'eau bicarbonatée/éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange cyclohexane/éther isopropylique. (4,5g,90%). F:121 C, Rf=0,55(éluant:éther éthylique). c) Dans un ballon, on introduit 3,34g(0,02mole) de 4-amino-3-hydroxy benzoate de méthyle, 4,6g(0,02mole) de l'acide ,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-naphto[que, 1,23g(0,02mole) d'acide borique et 200ml de xylène. On chauffe à reflux durant 30 heures et sépare l'eau formée avec un Dean-Stark. On évapore à sec, reprend par de l'eau bicarbonatée, et extrait au chlorure de méthylène. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore. On purifie le produit par chromatographie flash sur colonne de silice en éluant avec le chlorure de méthylène. On cristallise dans l'hexane.(3,0g, 41,3%). F:149 C, Rf=0,3(éluant:mélange hexane (70%)/éther éthylique(30%)). EXEMPLE 21 Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo- xazolecarboxylique. - 23 - Dans un ballon, on introduit 2,5g(6,88mmoles) de l'ester obtenu en (C) dans 200ml de soude méthanolique (2M); On chauffe, à reflux 4 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à p5=4 avec de l'acide chlorhy- drique concentré, filtre le solide qui a précipité et sèche sur anhydride phosphorique. On recristallise alors, dans un mélange acétate d'éthyle/tétra- hydrofuranne.(1,5g,62,5%). F:310 C,Rf=0,7(éluant:éther éthylique). EXEMPLE 22 Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8, tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique. a) Chlorure de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique. Dans un ballon, on introduit 6,98 g (20 mmoles) de l'acide obtenu à l'exemple 21 dans 100 ml de dichlorométhane anhydre. On ajoute 4 ml (20 mmoles) de dicyclohexylamine et agite pendant 2 heures à 20 C. On évapore les solvants et reprend par de l'éther anhydre. On filtre le sel ainsi obtenu (10,5 g) que l'on utilise tel quel. Le sel est introduit dans un ballon et l'on ajoute 100 ml de dichlo- rométhane sec et 1,45 ml (20 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite pendant 4 heures à 20 C, évapore à sec pour obtenir un solide blanc (7,25 g, 99 %) . b) Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-téraméthyl-2- naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique. Dans un ballon, on introduit 1,05 ml (12 mmoles) de morpholine et 50 ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte 1,4 g (4 mmoles) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On agite pendant 2 heures à 20 C, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants. On recristallise dans l'éther isopropylique et obtient 1,2 g du composé attendu (72 %). F: 149-150 C. EXEMPLE 23 Ethylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique. De manière analogue à l'exemple 22, à partir de 12 mmoles d'éthyla- mine, et de 4 mmoles du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 22 (a), on obtient l'éthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)- 6-benzoxazole carboxylique (1,1 g, 74 %). F: 164-165 C (recristallisé dans un mélange acetate d'éthyle/éther isopro- pylique). -24- EXEMPLE 24 Ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)-6- benzoxazole carboxylique. Dans un ballon, on introduit 6,4 ml (114 mmoles) d'éthylène glycol, 1,9 ml (23 mmoles) de pyridine et 50 ml de dichlorométhane. On refroidit à 0 C et ajoute goutte à goutte 1,4 g (11 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 22 (a), dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On agite ensuite 2 heures à 20 C, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants. Le produit est rapidement chromatographié sur colonne de silice, en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane 90 Z/éther 10 %. (4,0 g; 91 %). F: 126-127 C EXEMPLE 25 - Alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- benzoxazolyl méthylique. Dans un ballon on introduit sous azote, 50 ml de THF, et 330 mg de LiAlH4. On ajoute par petites quantités 2,0 g (5,7 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 20 (c) et chauffe à reflux 1 heure. On traite par une solution de tartrate double de sodium et potassium, filtre, et recueille la phase organique. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane (95 Z) et d'éther (5 %). Le produit est recristallisé dans le cyclohexane. (1 g, 52 %). F: 125-126 C. EXEMPLE 26 Ester méthylique de l'acide 2- L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6benzimidazole carboxylique a) Acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzolque Dans un ballon, on introduit 5,4 g (225 matome g) du magnésium en tournures, et 30 ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solution de 48, 3 g (150 mmoles) de 2-adamantyl-4-bromo anisole, et 6 ml (70 mmoles) de 1,2-dibromoéthane dans 300 ml de THF. On chauffe à reflux 2 heures, refroidit à -70 C et fait passer un courant de CO2 pendant une heure. On laisse remonter la température à 20 C, jette dans l'eau, acidifie à pHl avec de l'acide chlorhydrique concentré, et extrait avec de l'éther éthylique. On décante la phase organique, sèche sur - 25 - sulfate de magnésium et évapore. On recristallise le solide obtenu dans l'acétate d'éthyle (3,7 g, 86 %). F: 238-239 C b) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxy-benzoique. Dans un ballon, on introduit 200 ml de chlorure de thionyle, et ajoute par petites quantités 35 g (122 mmoles) de l'acide obtenu ci-dessus. On chauffe à reflux jusqu'à ce que le dégagement gazeux cesse. On évapore à sec, reprend par 100 ml de benzène anhydre et évapore à sec. On obtient ainsi le chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoique (37 g). F: 153-154 C que l'on utilise tel quel. c) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3- [ 3-(1-adamantyl)-4-métho- xybenzamido] -benzolque. Dans un ballon, on introduit 3,32 g (20 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 3,4-diaminobenzoique, 3,1 ml (22 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther anhydre. On ajoute goutte à goutte à 0 C une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus (6,1 g, 20 mmoles), dans 100 ml d'éther éthylique. On laisse remonter la température à 20 C et agite 2 heures. On jette dans l'eau, décante la phase éthérée, sèche sur sulfate de magnésieum, et évapore les solvants. Le solide obtenu est chauffé dans 100 ml d'éther isopropylique, au reflux pendant 15 mn. On laisse revenir à 20 C puis filtre. On obtient ainsi 7,4 g d'un solide blanc que l'on utilise tel quel pour la suite de la synthèse. d) Ester méthylique de l'acide 2- 3-( -adamantyl)-4-méthoxyphényl] -5- benzimidazole carboxylique. Dans un ballon, on introduit 10,5 g (24 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, 30 ml de xylène et 4,6 g (24 mmoles) d'acide ptoluénesulfonique. On chauffe à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On évapore à sec, reprend le résidu par une solution de bicarbonate de sodium saturée. On filtre le solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène 95 % et d'éther 5 %. On évapore les solvants et obtient un solide blanc que l'on chauffe brièvement à reflux dans 400 ml d'acétate d'éthyle. On laisse refroidir et obtient ainsi l'ester attendu (8,7 g: 87 %). F: 257-8 C EXEMPLE 27 Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzoxazole carboxylique. -26- a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxy- benzoyloxy] -benzolque. Dans un ballon, on introduit 3,8 g (30 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 4-amino-3-hydroxybenzolque, 3,5 ml (25 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther. On refroidit à 0 C et ajoute goutte à goutte 7 g (23 mmoles) de chlorure d'acide obtenu à l'exemple 26 (b) dissous dans 100 ml d'éther éthylique. On agite ensuite à 20 C pendant 4 heures, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ainsi 8,5 g de produit qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. b) Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzoxazole carboxylique. Dans un ballon, on introduit 8,5 g (20 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, 400 ml de xylène et 3,7 g (20 mmoles) d'acide ptoluènesulfonique. On chauffe à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On évapore à sec, reprend le résidu par une solution saturée de bicarbonate de sodium et filtre le solide obtenu que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant le dichlorométhane. Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, on obtient 7,7 g (95 %) de l'ester désiré. F: 183-184 C. EXEMPLE 28 Acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzoxazole carboxy- lique. Dans un ballon, on introduit 6,4 g (15 mmoles) d'ester obtenu à l'exemple 27 (b), et une solution de soude (16 g) dans 300 ml de TRF et 50 ml d'eau. On agite à température ambiante 72 heures, évapore les solvants, reprend par l'eau, acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique N. On filtre le solide obtenu et lave à l'eau. Le solide est extrait par 7 litres d'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore. Le solide est ensuite traité par 500 ml d'acétate d'éthyle, à reflux pendant 1 heure. On refroidit et filtre le solide (5,9 g, 95 %). F: 312314 C EXEMPLE 29 Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6benzoxazolecarboxylique. a) 2-(1-adamantyl)-4-bromodécyloxybenzène. Dans un ballon, on introduit 3,2 g (104 mmoles) d'hydrure de sodium - 27 - (80 % dans l'huile) et 100 ml de N, N-diméthylformamide. On ajoute goutte à goutte une solution de 2-adamantyl-4-bromophénol (29 g, 95 mmoles) dans 100 ml de N, N-diméthylformamide, et agite jusqu'à ce que le dégagement gazeux ait cessé. On ajoute ensuite 23 ml (104 mmoles) de 1-iododécane et agite 8 heures à 20 C. On jette dans l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, (éluant: heptane). On obtient ainsi 40,7 g (96 %) de 2-(1-adamantyl)-4-bromodécyloxy- benzène. F: 69-70 C. b) Acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzolque. De manière analogue à l'exemple 26 (a), à partir de 17,9 g (40 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 29 (a), on obtient, après cristal- lisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, l'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoique (13,5 g; 82 %). F: 151-152 C c) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzolque. De manière analogue à l'exemple 26 (b), on obtient à partir de 7,45 g (18 mmoles) d'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzolque, 7,7 g de chlorure d'acide correspondant (100 %). d) Esters méthyliques des acides 4-amino-3- 3-(1-adamantyl)-4-décy- loxybenzoyloxy] -benzoique et 4- L 3-(l-adamantyl)-4-décyloxybenzamidgj- 3-hydroxybenzolque. Dans un ballon, on introduit 3,0 g (18 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 4-amino-3-hydroxybenzolque, 2,8 ml (20 mmoles) de triéthylamine et ml d'éther. On refroidit à 0 C et ajoute goutte à goutte une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus (7,7 g, 18 mmoles) dans 50 ml d'éther. On agite à 20 C pendant 2 heures, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulphate de magnésium et évapore. On purifie par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec du dichlorométhane et obtient ainsi successivement 2,2 g de l'ester méthylique de l'acide 4-[ 3-(1-adamantyl) 4-décyloxybenzamido] -3hydroxybenzoique puis 5 g de l'ester méthylique de l'acide 4-amino-3- 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoyloxyj benzo;que. e) Ester méthylique de l'acide 2-L3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6benzoxazolecarboxylique. Dans un ballon, on introduit 6,8 g (12 mmoles) du mélange obtenu ci-dessus, 300 ml de xylène, et 2,3 g (12 mmoles) d'acide p-toluène sulfonique. On chauffe à reflux 5 heures en séparant l'eau qui se forme. On évapore à sec, reprend par une solution saturée de bicarbonate de sodium, et extrait avec du dichlorométhane. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans un - 28 - mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi 5,3 g (81 %) d'ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4décyloxyphényl] -6-benzoxazole carboxylique. F: 127-128 C. EXEMPLE 30 Acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphénylJ - 6-benzoxazolecarboxylique. De manière analogue à l'exemple 28, à partir de 4,6 g (8,5 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 29 (e), on obtient 3,9 g (88 %) d'acide 2-| 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6-benzoxazolecarboxylique: F: 200-201 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle). EXEMPLE 31 Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b) furannecarboxylique. a) Ester méthylique de l'acide 3- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxyj 4-méthylbenzolque. De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 4, 99 g (30 mmoles) d'ester de l'acide 3-hydroxy-4-méthylbenzoIque et de 9, 14 g (30 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 26 (b), on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane %/hexame 50 %), 12 g de l'ester désiré (92 Z). F:110 C b) Ester méthylique de l'acide 3- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy] -4bromométhylbenzoique. De manière analogue à l'exemple 5 (b), à partir de 1,70 g (3,9 mmoles) d'ester obtenu ci-dessus, de 0,70 g de Nbromosuccinimide et de mg de peroxyde de benzoyle dans 15 ml de tétrachlorure de carbone portés à reflux sous azote pendant 3 heures, on obtient après chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange d'éther éthylique 30 % et d'hexane 70 %) un mélange du produit désiré et du produit de départ qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. c) Ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl -6- benzo(b) furannecarboxylique. Le mélange obtenu ci-dessus est dissous dans 100 ml de THF sec. On ajoute 4,17 g (16 mmoles) de triphényl-phosphine et chauffe 4 heures à reflux. On refroidit à température ambiante et ajoute 2,4 ml (16 mmoles) de diazabicycloundécène) (DBU), goutte à goutte. On agite 30 mn à 35 C après la fin de l'addition, jette dans l'eau, acidifie à pH 1 (avec de l'acide - 29 - 2570377. chlorhydrique 6N) et extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluant: mélange d'éther éthylique 20 % et d'hexane 80 %). Les fractions fluorescentes (sous irradiation UV à 254 nm) sont recueillies et les solvants évaporés. On obtient ainsi 1,82 g (27 %, rendement pour les étapes 31 (b) et 31 (c) combinées) de l'ester désiré. F: 180 C EXEMPLE 32 Acide 2- [3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)furannecarbo- xylique. De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 1,52 g (3,65 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 31 (c), on obtient l'acide 2-[ 3-(1adamantyl)- 4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)furannecarboxylique (1,32 g, 90 %). F: 290 C EXEMPLE 33 Ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphénylJ -6benzo(b)thiophènecarboxylique. a) Ester méthylique de l'acide 4-t 3-(1adamantyl)-4-méthoxybenzoylthio] -4-méthylbenzoique. De manière analogue à l'exemple 1 (a), en partant de 5,47 g (30 mmoles) de 3-mercapto-4méthylbenzoate de méthyle, de 4,6 ml (33 mml) de triéthylamine, et de 9, 14 g (30 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 26 (b), on obtient l'ester méthylique de l'acide 4- [ 3-(1adaman- tyl)-4-méthoxybenzoylthio] -4-méthylbenzolque (12,83 g, 95 %). F: 140 C b) Ester méthylique de l'acide 4-[ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylthio] -4bromométhylbenzoique. De manière analogue à i'exemple 1 (b), en partant de 12,50 g (28 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, de 4,94 g (28 mmoles) de N-bromosuccinimide et de 100 mg de peroxyde de benzoyle, dans 200 ml de tétrachlorure de carbone, on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange éther éthylique 40 %/hexane 60 %), un mélange contenant le produit de départ et le produit désiré qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. c) Ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl3 -6benzo(b)thiophènecarboxylique. De manière analogue à l'exemple I (c), à partir de la totalité du mélange obtenu ci-dessus, de 4,55 g (17,5 mmoles) de triphénylphosphine, et de - 30 - 2,60 ml (17,5 mmoles) de DBU, on obtient, après chromatographie sur colonne de silice, (éluant: mélange dichlorométhane 40 %/hexane 60 %) l'ester désiré (1,68 g; 14 %- rendement pour les étapes 33 (b) et 33 (c) combinées). F: 172 C EXEMPLE 34 Acide 2- t 3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl] -6-benzo(b)thiophéne- carboxylique. De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,32 g d'ester obtenu à l'exemple 33 (c), on obtient 1,15 g (90 %) de l'acide correspondant. F: 305 C EXEMPLE 35 Ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-ben- zo(b)furannecarboxylique. a) Acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzoique. De manière analogue à l'exemple 26 (a), à partir de 12,16 g (50 mmoles) de 4-bromo-3-tert-butyl-méthoxybenzène, de 1,34 g (55 mAtome g) de magnésium, d'un excès de gaz carbonique, on obtient 8,31 g (80 %) d'acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzoique de'point de fusion 190 C. b) Chlorure de l'acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzolque. De manière analogue à l'exemple 22 (a), à partir de 19,0 g (92 mmoles) d'acide obtenu ci-dessus, de 18,3 ml (92 mmoles) de dicyclohexylamine, le sel obtenu étan.t traité par 6,7 ml (92 mmoles) de chlorure de thionyle, on obtient 19,8 g (95 %) de chlorure d'acide (huile jaune pâle), qui est utilisé tel que pour la suite de la synthèse. c) Ester méthylique de l'acide 3- [ 3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyloxy -4méthylbenzoique. De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 14,5 g (87 mmoles) de 3-hydroxy-4-méthylbenzoate de méthyle et de 19,8 g (87 mmoles) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus, on obtient après chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane 60 %/hexane 40 %), l'ester méthylique de l'acide 3-3-tert-butyl-4méthoxybenzoyloxyJ-4-méthylbenzoique (27,7 g, 94 %). F: 152 C d) Ester méthylique de l'acide 4-bromométhyl-3-(3-tert-butyl-4-métho- xybenzoyloxy)-benzoique. De manière analogue à l'exemple 31 (b), à partir de 27,3 g (76,5 mmoles) d'ester ci-dessus, et de 13,6 g (76,5 mmoles) de N-bromosuccinimide, en utilisant 100 mg de peroxyde de benzoyle comme - 31 - catalyseur, on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane 60 %/hexane 40 %),un mélange du produit de départ et de produit monobromé, contenant des traces de produit dibromé.-Ce mélange est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. e) Ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-ben- zo(b) furannecarboxylique. Le mélange obtenu ci-dessus (27,6 g) est dissous dans 100 ml de THF sec. On ajoute 16,6 g (63 mmoles) de triphénylphosphine, et chauffe à reflux pendant 4 heures. On refroidit à 20 C, on ajoute 9,5 ml (63 mmoles) de DBU, goutte à goutte, sous azote. L'addition terminée, on agite encore 20 mn à 80 C. On jette dans l'eau, acidifie à pHl (avec de l'acide chlorhydrique 6N) et extrait trois fois par 200 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, les solvants sont évaporés et le résidu est purifié par chromatographie colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane 40 %/hexane 60 %). On recueille les fractions fluorescentes (sous irradiation UV à 254 nm) et évapore les solvants on obtient ainsi l'ester méthylique de l'acide 2(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b) furannecarboxylique (11,2 g, 43 %). F: 179 C EXEMPLE 36 Acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecarboxy- lique. De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 7,64 g (22,5 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 35 (e) traités par un mélange de méthanol (500 ml) et de soude aqueuse (135 ml, 5N), on obtient l'acide 2-(3-tert-butyl4-méthoxyphényl)-6-benzo(b) furannecarboxylique (6,74 g, 92 %). F: 235 C. EXEMPLE 37 Ester méthylique de l'acide 2- 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy- phényl] -6-benzo(b) furannecarboxylique. a) 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)-phénol. Un mélange de 2-méthyl-1-undecène (35,6 g, 211 mmoles), de parabromophénol (36,6 g, 211 mmoles) et de résine Dowex 50x12 (100-200 mesh) préalablement lavée à l'eau, rincée à l'acétone et séchée à l'étuve 3 heures à C, est chauffé à 100-110 C pendant 48 heures. On refroidit à température - 32 - ambiante et chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange dichloro- méthane 40 %/hexane 60 %), on obtient ainsi le 4-bromo-2-(1,1diméthyldécyl)- phénol sous la forme d'une huile jaune pâle (30,85 g; 43 %). Le produit est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. b) 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl) anisole Le composé obtenu ci-dessus (30, 85 g, 90 mmoles) est solubilisé dans ml de THF sec, puis traité par 2,7 g (90 mmoles) d'hydrure de sodium (80 Z dans l'huile), que l'on ajoute par petites fractions. L'addition terminée, on agite 30 mn à température ambiante, puis ajoute 12,8 g (90 mmoles) d'iodure de méthyle. On agite 2 heures à 20 C, évapore le- solvant, et purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane %/hexane 60 %). Après évaporation des solvants, on obtient le produit désiré sous la forme d'une huile jaune (29,3 g, 91 %). c) Acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoique. Le dérivé bromé obtenu ci-dessus (28,46 g, 80 mmoles) dissous dans ml de THF sec, est ajouté lentement sur du magnésium en tournures (2,34 g, 96 mAtg) et un cristal d'iode. Au début de l'addition on chauffe jusqu'à ce que la réaction soit initiée (établissement d'un reflux). Ce reflux est ensuite entretenu par la vitesse d'addition du dérivé bromé. L'addition terminée, on continue l'agitation 30 mn à 50 C, refroidit à 0 C et fait passer un courant de gaz carbonique, pendant 3 heures. Le THF est alors évaporé, on ajoute 300 ml d'eau et acidifie à pHI (en utilisant de l'acide chlorhydrique 6N). On extrait par 3x300 ml d'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCI, séchée sur sulfate de magnésium, et les solvants évaporés. Le solide obtenu est lavé avec 50 ml d'hexane froid, et séché à l'étuve à 800C. On obtient 15,25 g d'acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoique (59 %). F: 112 C d) Chlorure de l'acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzolque. De manière analogue à l'exemple 22 (a), à partir de 14,4 g (44,8 mmoles) d'acide obtenu ci-dessus, de 9 ml (44,8 mmoles) de dicyclohexylamine, le sel obtenu étant traité par 3,26 ml (44,8 m moles) de chlorure de thionyle pendant 16 heures à 20 C, on obtient le chlorure d'acide brut utilisé tel quel pour l'étape suivante. e) Ester méthylique de l'acide 3-L3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy- benzoyloxy] -4-méthylbenzolque. De manière analogue à l'exemple 35 (c), à partir de 6,98 g (42 mmoles) de 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, de la totalité du - 33- 2570377 chlorure d'acide brut obtenu à l'exemple 27 (d), et de 4,25 g (42 mmoles) de triéthylamine, on obtient l'ester méthylique de l'acide 3- E 3-(1,1diméthyl- décyl)-4-méthoxybenzoyloxy3-4-méthylbenzoique (17,84 g, 91 % rendement pour étapes 37 (d) et 37 (e) combinées); sous la forme d'une huile jaune qui cristallise. F: 90 C f) Ester méthylique de l'acide 4-bromométhyl- [ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4- méthoxybenzoyloxyj - benzoïque. De manière analogue à l'exemple 35 (d), à partir de 17,4 g (37 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, et de 6,60 g (37 mmoles) de N-bromosuccinimide, on obtient après purification par chromatographie sur colonne (éluant: mélange d'éther éthylique 40 %/hexane 60 %), un mélange contenant le produit monobromé désiré, du produit de départ, et des traces du dérivé dibromé. Ce mélange est utilisé tel quel pour l'étape suivante. g) Ester méthylique de l'acide 2- E 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy- phényl3 -6-benzo(b) furannecarboxylique. De manière analogue à l'exemple 35 (e), à partir de la totalité du mélange obtenu ci-dessus, de 9,73 g (37 mmoles) de triphénylphosphine et de ,5 ml (37 mmoles) de DBU, on obtient après trois recristallisations dans l'hexane, 3,02 g d'ester méthylique de l'acide 2- 3-(1,1-diméthyldécyl)-4- méthoxyphényl -6-benzo(b)furannecarboxylique rendement de 18 % pour l'ensemble des étapes 37 (f) et 37 (g) F: 95 C EXEMPLE 38 Acide 2- [ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b) furan- necarboxylique. De manière analogue à l'exemple 36, à partir de 1,85 g (4 mmoles) d'ester obtenu à l'exemple 37 (g), on obtient l'acide 2-[3-(1,1-diméthyl- décyl)-4-méthoxyphénylj -6-benzo(b)furannecarboxylique (1,47 g, 82 %). F: 150 C EXEMPLE 39 Acide 2- L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl J -5-benzimidazole carboxylique. Dans un ballon, on introduit 7,8 g (19 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 26 (d) et 300 ml de soude méthanolique 2N. On chauffe à reflux 24 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique, filtre le solide, et lave avec l'eau. Le solide est ensuite séché sous vide en présence de P205. Le solide est extrait avec du THF (1 litre), puis le THF est évaporé après filtration de l'insoluble. Le produit - 34 - est chauffé à reflux pendant 1 heure dans un mélange de THF (300 ml) et d'acétate d'éthyle (300 ml). Après refroidissement le solide est filtré et l'on obtient 7 g (93 %) d'acide 2-[ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphénylj -5benzi- *midazolecarboxylique. F: 358-359 C. EXEPLE 40 Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl-4-hydroxyphényl] -5-benzimidazole carboxylique. a) 2-(1-adamantyl)-4-bromo-tert-butyldiméthyl siloxybenzène. Dans un ballon, on introduit 30,7 g (100 mmoles) de 2-(1-adamantyl)- 4-bromophénol, 15,4 ml (110 mmoles) de triéthylamine, 500 mg (4 moles) de 4-(N,N-diméthylamino) pyridine et 200 ml de T.H.F. Sous azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 15,7 g (104 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle dans 100 ml de D.M.F. on agite 4 heures, jette dans l'eau, extrait à l'éther et décante la phase organique. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et évapo- ration des solvants, le résidu obtenu est purifié par passage sur colonne de silice en éluant avec de l'hexane. On obtient ainsi 3,62 g du produit attendu. F: 111-112 C. b) Acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxybenzolque. Dans un ballon, on introduit 1,18 g (48,8 mAtg) de magnésium et ml de T.H. F. on ajoute goutte à goutte 13,7 g (32,5 mmoles) du produit obtenu ci-dessus dans 100 ml de T.H.F., et chauffe à reflux pendant 2 heures. On refroidit à -78 C et fait passer dans le milieu réactionnel un courant de gaz carbonique. On laisse revenir à température ambiante, jette dans l'eau et acidifie jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 5 N. Après extraction à l'éther et traitement classique, le solide obtenu est chauffé dans 200 ml d'éther isopropylique à reflux. Après refroidissement, le solide est filtré et on obtient ainsi 8,2 g (65 %) d'acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxy benzolque. F: 245-246 C. c) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-ter-butyldiméthylsilyloxy benzo!que. Dans un ballon, on introduit 6,45-g (16,7 mmoles) de l'acide obtenu ci-dessus, 3,3 ml (16,7 mmoles) de dicyclohéxylamine et 100 ml de chlorure de méthylène. On agite à température ambiante 2 heures, puis ajoute 1,35-ml (18,4 mmoles) de chlorure de thionyle et agite 2 heures. On évapore à sec, reprend par 200 ml d'éther, filtre le chlorure de dicyclohexylammonium et évapore les solvants. On obtient ainsi 6,9 g d'un solide qui est utilisé tel - 35 -2570377 - - 35 - quel pour l'étape suivante. d) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3- [ 3-(1-adamantyl)-4-tert- butyl diméthylsilyloxy benzamidoj -benzolque. Dans un ballon on introduit 2,77 g (16,7 mmoles) de 3,4-diamino- benzoate de méthyle, 2,6 ml (18,4 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte une solution de 6,75 g (16,7 mmoles) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus dans 100 ml d'éther et agite 2 heures à 20 C. On Jette dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase orga- nique, séche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par passage sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane 95 % - éther 5 Z. On obtient ainsi 6,9 g (78 Z de l'ester attendu. F: 216-217 C. e) Ester méthylique de l'acide 2- 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldimé- thylsilyloxy phényl] -5-benzimidazole carboxylique. Dans un ballon, on introduit 6,3 g (11,6 mmoles) du produit obtenu cidessus, 2,2 g (11,6 mmoles) d'acide p-toluène sulfonique et 100 mI de xylène. On chauffe à reflux durant 2 heures, évapore à sec, reprend par une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On purifie le résidu par passage sur colonne de silice (éluant = mélange de dichlorométhane 95 Z et d'éther 5 %). On obtient ainsi 5,5 g (92 %) de l'ester attendu. F: 277-278 C. f) Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl -5-benzimidazole carboxylique. Dans un ballon, on introduit 5,2 g (10 mmoles) de l'ester obtenu cidessus et 100 ml de T.H.F. On ajoute goutte à goutte 1 ml (11 mmoles) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le T.H.F. (M) et agite 2 heures. On jette dans l'eau, filtre le solide, lave à l'eau et extrait au T.H.F. Le T.H.F. est évaporé et l'on recueille un solide blanc que l'on chauffe dans un mélange de 600 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de T.H.F. On laisse revenir à température ambiante puis filtre le solide obtenu (3,8 g %). F - 328-330 C. EXEMPLE 41 Ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétra- méthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique. a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-té- traméhtyl-2-naphtoylthio benzoique. Dans un ballon, on introduit 5,4 g (14,8 mmoles) de 4,4'-diami- - 36 - no-3,3' dithiodibenzoate de méthyle, 3,9 g (14,8 mmoles) de triphényl phos- phine, 75 ml de dioxanne et 5 ml d'eau. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. On refroidit à 20 C et ajoute goutte à goutte 6,2 ml (44,5 mmoles) de triéthylamine puis 7,4 g (29,6 mmoles) de chlorure de l'acide 5,6,7,8té- trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtolque dissous dans 50 ml d'éther. On agite 1 heure à 20 C, jette le mélange dans l'eau, extrait à l'éther, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recristallise dans un mélange d'éther isopropylique 66 % - acétate d'éthyle 33 X et obtient 8 g de l'ester attendu (68 %). F: 154-155 C. b) Ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé- thyl-2-napthyl)-6-benzothiazole carboxylique. Dans un ballon, on introduit 9 g (22,6 mmoles) de l'ester obtenu cidessus, 4,3 g (22,6 mmoles) d'acide p-toluènesulfonique et 200 ml de xylène. On chauffe au reflux pendant 2 heures, évapore à sec, reprend par du dichlorométhane et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après traitement habituel, on obtient un résidu qui est recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 8,2 g (95 %)-de l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6benzothiazole- carboxylique. F: 143-144 C EXEMPLE 42 Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-6-benzo- thiazolecarboxylique. Dans un ballon, on introduit 5,6 g (14,7 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 41(b), 200 ml d'une solution de soude 2N dans le méthanol et ml de T.H.F. On agite 4 heures à 20 C, évapore à sec, reprend par l'eau et acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique N, filtre le solide obtenu qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité. On extrait le solide à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium, évapore et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4 g (75 %) d'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl- 2-naphtyl)-6-benzothiazolecarboxylique. F = 292-293 C. EXEMPLE 43 Ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-l-benzo- pyran-6-yl)-5-benzimidazolecarboxylique. a) Acide 4,4-diméthyl-2,3-dihydro-l-benzopyran-6-carboxylique. A une solution de soude (21 g) dans 110 ml d'eau refroidie à -5 C, on ajoute goutte à goutte 9 ml de brome. Après 15 mn, on ajoute 6 g de - 37 - 6-acétyl-4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyranne dans du dioxanne (50 ml). On laisse remonter jusqu'à 20 C puis chauffe jusqu'à 50 C, on refroidit et ajoute 70 ml d'une solution de 9,2 g de métabisulfite de sodium puis 42 ml d'acide chlorhydrique concentré. On dilue avec de l'eau, filtre, lave le précipité jusqu'à neutralité. Après cristallisation dans un mélange acétone-eau, on obtient l'acide attendu avec 90 % de rendement. b) Chlorure de l'acide 4,4-diméthyl-2a3-dihydro-1-benzopyran-6-carbo- xylique. Dans un ballon, 90 mg (0,43 mmole) de l'acide obtenu à l'exemple 42(a) sont mis en suspension dans 0,8 ml de dichlorométhane sec. On ajoute goutte à goutte 87 pl (0,43 mmole) de dicyclohexylamine et le milieu réactionnel devient limpide. On agite 30 mn à température ambiante et ajoute 32 pl (0,43 mmole) de chlorure de thionyle. Après agitation une nuit à température ambiante, on filtre le chlorhydrate de dicyclohexylamine, évapore le dichlorométhane et utilise le produit tel quel pour l'étape suivante. c) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-I-ben- zopyran-6-carboxamido)-benzo;que. Le produit brut obtenu ci-dessus est dissous dans 2 ml d'éther éthylique et on ajoute goutte à goutte un mélange de 72,5 mg (0,43 mmole) d'ester méthylique de l'acide 3,4-diamino benzolque, 61 pl (0,43 mmole) de triéthylamine et 2 ml d'éther. On agite 2 heures à température ambiante puis jette dans l'eau (20 ml). On extrait par 3 fractions de 10 ml d'éther éthylique puis la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le résidu obtenu est chromatogra- phié sur colonne de silice (éluant - mélange éther 80 % - hexane 20 %). On obtient ainsi 82 mg (53 Z) du produit attendu. F: 213 C. d) Ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzo- pyran-6-yl)-5-benzimidazole carboxylique. Dans un ballon on place l'ester obtenu ci-dessus (82 mg; 0,23 mmole), 44 mg (0,23 mmole) d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et ml de xylène. Le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure, refroidi à C et chromatographié sur colonne de silice (éluant = éther 80 % - hexane 20 %). On obtient ainsi 20 mg (26 %) de l'ester méthylique de l'acide 2-(4,4diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazolecarboxylîque. F: 110.115'C - 38 - EXEMPLES DE COMPOSITIONS A - VOIE ORALE Exemple 1: Comprimé de 0,2g Composé de l'exemple 4........ 0,001g Amidon.. .................... 0,114g Phosphate bicalcique........ 0,020g Silice....DTD: ........... O,020g Lactose............... 0,030gTalc.....................DTD: ...... 0,010g Stéarate de magnésium........ O,005g Dans cet exemple, le composé de l'exemple 4 peut 'tre remplacé par la même..DTD: quantité du composé de l'exemple 34. Exemple 2: Comprimé de 0,5g, formule de la poudre Composé de l'exemple 1.. .... O,OOlg Amidon de mals................ 0,150g Stéarate de magnésium...DTD: ...... 0,250g Saccharose qsp................ 0,500g La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine et de dioxyde de titane. Dans cet exemple, le composé de l'exemple 1 peut être remplacé par..DTD: la même quantité du composé de l'exemple 35. Exemple 3: Capsule de 0,4g contenant une suspension Composé de l'exemple 8......... 0,005g Glycérine..................... 0,200g Saccharose........ .......... 0,050g Polyéthylène glycol 400....... O,050g Eau purifiée qsp............... 0,400g Cette suspension est conditionnée dans une capsule composée de gélatine,..DTD: glycérine, dioxyde de titane et eau. Dans cet exemple, le composé de l'exemple 8 peut être remplacé par la m8me quantité du composé de l'exemple 31. Exemple 4: Suspension buvable en ampoules 5ml Composé de l'exemple 19..... . 0,001g Glycérine..................... 0,500g Sorbitol à 70%.............DTD: ... 0,500g Saccharinate de sodium....... 0,010g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040g Ar8me......................... qs Eau purifiée qsp...........DTD: .... 5,000ml Dans cet exemple, le composé de l'exemple 19 peut être remplacé par la même..DTD: quantité du composé de l'exemple 39. - 39 - B - VOIE TOPIQUE Exemple 5: Onguent Composé de l'exemple 4........ 0,1OOlg Alcool stéarylique............ 3,000g Lanoline...................... 5,000g Vaseline...................... 15,000g Eau distillée qsp.............100, 000g Exemple 6: Crème huile dans eau non ionique Composé de l'exemple 2... ... 0,050g Alcool cétylique.............. 3,000g Alcool stéarylique.......DTD: ..... 3,400g Alcool cétylique oxyéthyléné (20 moles)......... 0,630g Alcool stéarylique oxyéthyléné (20 moles)........ 1,470g Monostéarate de glycérol...... 2,000g Huile de vaseline.............. 15,000g Glycérine.....DTD: ............... 10,000g Conservateurs................. qs Eau distillée qsp..............100,000g Dans cet exemple, le composé de l'exemple 2 peut être remplacé par la même..DTD: quantité du composé de l'exemple 34. Exemple 7: Onguent Composé de l'exemple 1........ 0,020g Myristate d'isopropyle........ 81,700g Huile de vaseline fluide...... 9,100g Silice vendue par la société Degussa sous le nom de "Aerosil 200"................ . 9,180g Dans cet exemple, le composé de l'exemple 1 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 35. Exemple 8: Crème huile dans l'eau anionique Composé de l'exemple 14....... 0,010g Dodécylsulfate de sodium...... 0,800g Glycérol.................... . 2,000g Alcool stéarylique............. 20,000g Triglycérides d'acides caprique /caprylique vendus par la société Dynamit Nobel sous le nom de..DTD: - 40 - "Miglyol 812".................. 20,000g Conservateurs................. qs Eau déminéralisée.............100,OOOg Exemple 9: Gel Composé de l'exemple 19....... 0,005g Hydroxypropyl cellulose vendue par la société Hercules sous le nom de "Klucel HF"............ 2,000g Eau/éthanol (50:50) QSP....... 100,000g 1 Dans cet exemple, le composé de l'exemple 19 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 39. Exemple 10: Collyre Composé de l'exemple 19 *.... 0,005g Na2 HP04 O,1M.... ......... 80,000m NaH2 PO4 O,1M...............20,000ml *100 % des particules de ce composé doivent être d'un diamètre inférieur à..DTD: microns. Ce collyre est une suspension de pH = 7,4 (pH du liquide lacrymal) et isoto- nique par rapport aux larmes. Après conditionnement dans une ampoule appropriée, le produit est stérilisé. Le produit doit être vigoureusement agité avant l'emploi. - 41 - REVENDICATIONS 1. Composés aromatiques hétérocycliques caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante: y Ar \/ dXIII R. (I) R2 dans laquelle: R1 représente: (i) -CH3 (ii) -CH20H (iii) -C,-R3 O R3 représente un atome d'hydrogène, le radical -OR4, R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle ou R représente le radical - N r' 3 '1>% r" r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hétérocycle, R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical -CH3, Ar représente un radical aromatique correspondant à l'une des formules suivantes: CH CH (a) (A) CH CH (b) (B) Z étant O ou S - 42 - (c) (C) R5 R5 représentant un radical alkyle inférieur et (d) (D) R6 R7 R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 représentant un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle. Y représente CH ou un atome d'azote, et X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical -N-R8, R8 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxycarbonyle inférieur, sous réserve d'une part que lorsque Y représente CH et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de formule (C) dans laquelle R5 = -CH3 et d'autre part que lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un atome d'oxygène, Ar est différent d'un radical de formule (C) ou de formule (D) dans laquelle R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical alkyle inférieur est un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par un radical méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical mono-hydroxyalkyle inférieur est un radical ayant 2 ou 3 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux 2hydroxyéthyle, et 2-hydroxypropyle et que le radical polyhydroxyalkyle est un radical dérivé du glycérol, du pentaérythritol, ou du mannitol. 4. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical alkoxycarbonyle inférieur est un radical méthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, isopropoxy carbonyle ou tert-butoxy carbonyle. - 43 - 5. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que les radicaux r' et r", pris ensemble, forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino. 6. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est un radical cyclohexyle, 1méthylcyclohexyle ou adamantyle. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule suivante: CH3 CH3y CH dans laquelle: R représente -CH O20H ou -C-R 2 0 R représentant -0 R ou - N r 3 4 r" rl R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical -CH3 ou -CH2CH20H r' et r" identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un cycle morpholino Y représente CH ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou N-R8, R8 étant un atome d'hydrogène, le radical -CH3 ou -CO2 tert-butyle. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule suivante: CH X OR CR34 x -o-_ (III) CH3 dans laquelle: R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3 - 44 - Y représente CH ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou N-R8, R8 étant un atome d'hydrogène ou le radical -C02 tert-butyle. 9. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule suivante: Y X 0-R (IV) R60 R? dans laquelle: R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3 R6 représente le radical -CH3 ou C10H21 R7 représente le radical tertbutyle, diméthyl-l,1 décyle ou adamantyle Y représente CH ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou N-R8, R8 étant un atome d'hydrogène. 10. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: le 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophénecarboxylate de méthyle, l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophénecarboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) thiophène- carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)- thiophènecarboxylique, - le 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b) furannecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b) furannecarboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)- furannecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)- furannecarboxylique, - le 1-tert-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6indolecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6indoiecarboxylique, - le 1-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-6-indole carboxylate de méthyle, - 45 - -le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6indolecarboxylate de méthyle, -l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylique, - le 1-méthyl-2-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylate de méthyle, -l'acide 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxylique, -le 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylique, -le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole- carboxylate de méthyle, -l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)benzimidazole- carboxylique, - le 2-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole- carboxylate de méthyle, -l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6benzoxazole- carboxylique, -le morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naph- tyl)-6-benzoxazole carboxylique, -l'éthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5-5,8,8-tétraméthyl-2-naph- tyl)-6-benzoxazole carboxylique, -l'ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétra- méthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, - l'alcool 2-(5,6,7,8tétrahydro-5-5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyl méthylique, -l'ester méthylique de l'acide 2- L3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl -5benzi- midazol carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl] -6benzo- xazole carboxylique, l'acide 2- 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6benzoxazole carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4 décyloxyphényl] -6ben- zoxazole carboxylique, -l'acide 2 [3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6benzoxazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2- 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6benzo- (b) furanne carboxylique, l'acide 2- 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b) furanne carboxy- lique, l'ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl] -6benzo- (b) thiophène carboxylique, -46 - 2570377 - l'acide 2-[ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)thiophène carboxy- lique, - l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6benzo(b)- furanne carboxylique, - l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6benzo(b)furanne carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1,1diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)furanne carboxylique, - - l'acide 2- 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)furanne carboxylique, - l'acide 2-[ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -5-benzimidazole carboxylique. - l'ester méthylique de l'acide 2-[ 3-(1-adamantyl-4-hydroxyphényl] -5benzi- midazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- 2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6benzothia- zolecarboxylique, et l'ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran- 6-yl)-5 benzimidazole carboxylique. 11. Médicament caractérisé par le fait qu'il est un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12. Médicament selon la revendication 11 caractérisée par le fait qu'il est administré à une dose journalière d'environ 2 mg/kg à 2 pg/kg de poids corporel. 13. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 14. Composition selon la revendication 13 caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique et contient de 0,0005 à environ 5 Z en pqids d'pn composé-de formule (I). 15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications l à:10 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des affections dermatologiques, rhumatismales, respira- toires ainsi qu'ophtalmologiques. 16. Composition cosmétique pour l'hygiène corporelle et capillaire caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule cosmétique approprié, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications I à 10. - 47 - - 47 2570377 17. Composition cosmétique selon la revendication 16 caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2% et de préférence entre 0,01 et i % en poids.