FR 2568570 A1 19860207 FR 8511799 A 19850801 La présente invention concerne un nouveau pro- cédé pour la fabrication de dérivés 3-substitués du 1-amino-2- hydroxypropane sous la forme des diastéréoisomères séparés, certains de ces diastéréoisomères,et des composés qui sont des intermédiaires dans le nouveau procédé de l'invention. Selon l'invention, on prépare les diastéréoisomères séparés de dérivés 3-substitués du 1-amino-2hydroxypropane de formule (I) suivante: !0 0 - O X (I) R H HO NH2 dans laquelle R est un groupe alcoxy en C1-C6 ou trihalogénométhyle, par un procédé comprenant les étapes suivantes: (a) on époxyde l'alcool transcinnamique,de manière à obtenir le composé de formule (II) N OH (II) (b) on fait réagir le composé de formule (II) avec un dérivé du phénol de formule (III) OH R- (III) dans laquelle R est comme défini ci-dessus, de manière à obtenir un dérivé 3-substitué du 1,2-dihydroxypropane de formule (IV) R (IV) N HO dans laquelle R est comme défini ci-dessus; et,ou bien (c) on estérifie un composé de formule (IV) par un acide sulfonique ou son dérivé réactif de manière à obtenir un mono- ester de formule (V) - R -f l O y dans laquelle R est comme défini ci-dessus et R1 est le résidu d'un acide sulfonique, et ensuite on fait réagir un composé de formule (V) avec l'ammoniaque de manière à obtenir un diastéréo- isomère de formule (I); ou bien (d) on estérifie un composé de formule (IV) avec un acide carboxylique ou son dérivé réactif de manière à obtenir un composé de formule (VI) OcO R "-OR (VI) dans laquelle R2 est le résidu d'un acide carboxylique et R est comme défini ci-dessus; (e) on estérifie un composé de formule (VI) avec un acide sulfonique ou son dérivé réactif de manière à obtenir un diester de formule (VII) 1R oR (VII) RlO2 dans laquelle R R1 et R2 sont comme définis ci-dessus; (f) on époxyde un composé de formule (VII) de manière à obtenir un composé de formule (VIII) *0 0 (VIII) R I dans laquelle R est comme défini ci-dessus,et ensuite on fait réagir un composé de formule (VIII) avec l'ammoniaque,de manière à obtenir l'autre diastéréoisomère de formule (I). Dans les formules ci-dessus, lorsque R est un groupe alcoxy en C1-C6, des groupes préférés sont méthoxy et éthoxy, en particulier éthoxy. Lorsque R est un groupe trihalogénométhyle, on préfère le groupe trifluorométhyle. De préférence,R est un groupe éthoxy en position ortho du noyau benzénique. Un acide sulfonique est par exemple l'acide méthane- sulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique. Un acide carboxylique peut être soit aliphatique, soit aromatique. Un acide carboxylique aliphatique peut être par exemple un acide carboxylique en C2-C6, par exemple acide acétique ou acide propionique. Un acide carboxylique aromatique est par exemple un acide benzo'que facultativement substitué, comme par exemple l'acide benzolque et l'acide p-nitrobenzolque. Un dérivé réactif d'un acide soit sulfonique, soit carboxylique peut être par exemple un halogénure correspondant, par exemple le chlorure, ou l'anhydride correspondant ou un anhy- dride mixte. Ainsi, par exemple, le résidu R1 d'un acide sulfo- nique dans les formules (V) et (VII) ci-dessus est par exemple un reste méthanesulfonyle ou p-toluènesulfonyle; de préférence R1 est un groupe ptoluènesulfonyle dans la formule (V) et un groupe méthanesulfonyle dans la formule (VII). De manière semblable,le résidu R2 d'un acide carboxylique dans les formules (VI) et (VII) ci-dessus est par exemple le groupe acétyle, propionyle, benzoyle ou p-nitrobenzoyle. Comme on l'a déjà dit, le nouveau procédé de l'invention permet d'obtenir les composés de formule (I) sous la t- forme des diastéréoisomères isolés:conformément aux sections A, B, C, D, E. F et H des Règles de Nomenclature de Chimie Organique de I'UICPA, édition de 1979, on peut dénommer diastéréoisomàres (RSRS) et (RS,SR), respectivement, chaque diastéréoisomère compre- nant comme on le sait un couple d'énantiomères. En conséquence, un diastéréoisomère (RS,RS) s'entend pour désigner un racémate des énantiomères (R,R) et (S.S) et un diastéréoisomère (RS,SR) s'entend pour désigner un racémate des énantiomères (R,S) et (S,R). Lorsque l'on met en oeuvre les étapes (a), (b) et (c) du nouveau procédé de l'invention, on obtient un diastéréoisomère (RS,SR); lorsque l'on met en oeuvre les étapes (a), (b), (d), (e) et (f), on obtient un diastéréoisomère (RSRS). L'époxydation de l'alcool trans-cinnamiqoe pour donner l'époxyde de formule (II) peut être mise en oeuvre par l'utilisa- tion d'un agent oxydant convenable, par exemple par l'anhydride vanadique et le peroxyde d'hydrogène, ou par un peroxyacide, comme par exemple, l'acide perbenzoique, l'acide m-chloroperbenzoique, l'acide peracétique, l'acide mono- ou diperoxyphtalique ou l'acide peroxytrifluoroacétique. La réaction peut être mise en oeuvre à n'importe quelle température convenable entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence à la tempéra- ture ambiante, dans un solvant approprié qui peut être par exemple un hydrocarbure facultativement halogéné par exemple benzène, chloroforme ou chlorure de méthylène ou un éther linéaire ou cyclique,par exemple le dioxanne,ou également l'acide acétique. La réaction entre un composé de formule (II) et un composé de formule (III) est mise en oeuvre de préférence par chauffage à une température comprise entre environ 60 et environ C en présence d'une base comme par exemple hydroxyde de sodium ou de potassium aqueux, de préférence en l'absence de tout autre solvant. L'estérification d'un composé de formule (IV) pour donner un composé de formule (V) est mise en oeuvre de préférence avec un dérivé réactif d'un acide sulfonique, de préférence un halogénure de sulfonyle, en particulier le chlorure par exemple, chlorure de méthanesulfonyle ou chlorure de p-tolubnesulfonyle, en présence d'un accepteur d'acide qui peut être par exemple une base organique telle que triéthylamine ou pyridine. La réaction est effectuée de préférence en refroi- dissant, par exemple entre -10 et 50 C,en particulier entre -10 et 0 C,dans un solvant anhydre convenable tel que par exemple, benzène, - toluène ou pyridine: lorsque l'on utilise la pyridine comme solvant, elle agit également comme base. 2568570 La réaction d'un composé de formule (V) avec l'ammoniaque pour donner l'un des diastéréoisomères de formule CI), le diastéréoisomère (RS,SR), est effectuée de préférence entre environ 0 C et la température ambiante, en particulier à la température ambiante avec l'ammoniaque aqueuse à 30- 32 % dans un solvant convenable qui peut être par exemple le diméthylacétamide ou un alcool aliphatique, par exemple méthanol ou éthanol. L'estérification d'un composé de formule (IV) pour donner un composé de formule (VI) est de préférence effectuée avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique, de préférence un halogénure d'acide carboxylique, en particulier le chlorure, en refroidissant,par exemple entre -10 et 50 C, en particulier entre environ -10 et 0 C ou à la température ambiante,dans un solvant organique anhydre,par exemple benzène ou toluène, en présence d'une base qui peut être par exemple une base organique, par exemple triéthylamine ou pyridine: selon un mode de mise en oeuvre préféré, on utilise la pyridine comme solvant en l'absence de toute autre base. L'estérification ultérieure d'un composé de formule (VI) pour donner un composé de formule (VII) est mise en oeuvre en utilisant des conditions de réaction semblables à celles décrites ci-dessus pour la conversion d'un composé de formule (IV) en un composé de formule (V). La transformation d'un composé de formule (VII) en un composé de formule (VIII) est mise en oeuvre par réaction avec une base convenable, de préférence une base inorganique, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux, de préfé- rence hydroxyde de sodium ou de potassium. De préférence, lIa réaction est mise en oeuvre entre environ 0"C et environ 50 C,en particulier à la température ambiante,dans un solvant organique aqueux tel que par exemple dioxanne ou diméthylformamide. La réaction suivante de l'époxyde de formule (VIII) avec l'ammoniaque pour donner l'autre diastéréoisomère de formule (I), le diastéréoisomère (RS,RS), peut être effectuée dans des conditions semblables à celles indiquées pour la réaction analogue d'un composé de formule (V). Les composés de formule (II) et les composés de formule (III) sont des produits connus disponibles dans le commerce. Tandis que l'on connaît des mélanges de diastéréo- isomères de composés de formule (I) (description de brevet britan- nique 2 014 981B), les composés de formule (I) sous la forme des diastéréoisomères isolés ne sont que partiellement connus. L'invention propose donc,en outre, les composés de formule (I) ci-dessus dans lesquels R est un groupes éthoxy ou trifluorométhyle, sous la forme des diastéréoisomères isolés. L'invention concerne également les diastéréoisomères isolés des composés de formules (IV), (V), (VI), (VII) et (VIII) ci-dessus. En suivant des procédés connus, par exemple les m8mes séries d'étapes que celles décrites dans le brevet britannique 2 014 981B, on peut transformer les diastéréoisomères isolés (RS,RS) ou (RS,SR) de formule (I) obtenus par le nouveau procédé de l'inven- tion en les morpholines diastéréoisomères (RS,RS) ou (RS,SR) corres- pondantes, respectivement: ces dernières sont décrites également dans le brevet britannique 2 014 981B et y sont indiquées comme des agents antidépresseurs très intéressants. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 A une solution de 20 g d'alcool trans-cinnamique dans 550 ml de chlorure de méthylène,refroidie à 0-5 C, on ajoute 36 g d'acide mchloroperbenzoTque aqueux à 77 % en 75 min. On laisse le mélange de réaction se réchauffer à la température ambiante et on continue à agiter pendant 2,5 h. On filtre sous vide l'acide m-chlorobenzolque formé et on le lave au chlorure de méthylène frais. On lave la phase organique par une solution aqueuse de métabisulfite de sodium, par Na2C03 aqueux à 20 % et ensuite par une solution aqueuse saturée de NaCl; enfin, on la sèche sur Na2S04 et on filtre et on élimine le solvant sous pression réduite à une tempé- rature externe de 350C pour donner 20,7 g de trans-3-phényl-2-hydroxy- méthyloxiranne sous forme d'une huile transparente. Spectre de RMN (CDC13) 90 MHz6: 2,70 (1H, 1) 3,22 (1H, td) J = 2,1 Hz 3, 95 (1H, d) J = 2,1 Hz 3,76 (1H, dd) 4,04 (1H, dd) 7,32 (5H, sl) Exemple 2 A une solution de 2,66 g de pastilles de NaOH dans lOml d'eau, on ajoute goutte à goutte 27,6 g de 2-éthoxyphénol en agitant vigoureusement et sous atmosphère de gaz inerte et avec un bain externe à 70 C. Le solide qui se forme pendant l'addition se dissout en 15-30 min,et ensuite on ajoute 11,76 g de trans-3-phényl- 2-hydroxyméthyloxiranne. On agite le mélange de réaction pendant 2,5 h à 70 C,puis on le verse dans 250 ml-de NaOH aqueux 1N en maintenant par un bain-marie la température à 10-15 C, et enfin on extrait par le chlorure de méthylène. On lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, on sèche sur Na2S04, on filtre 2 4-1 et on élimine le solvant sous vide en maintenant la température externe à 35 C. On traite le résidu huileux par le n-hexane pour donner 1,72 g de 1,2-dihydroxy-3-(2éthoxyphénoxy)-3-phénylpropane sous forme du diastéréoisomère (RS,SR), F 68-70 C. Exemple 3 A une solution de 5 g de (RS,SR)-1,2-dihydroxy-3- (2-éthoxyphénoxy)-3-phénylpropane dans 50 ml de pyridine anhydre, refroidie à -10 C, on ajoute goutte à goutte en 1,5 h une solution de 3, 22 g de chlorure de p-nitrobenzoyle dans 50 ml de pyridine anhydre. Après agitation pendant 30 min à -10 C, on verse le mélange de réaction dans 1 1 de HC1 aqueux 2M et 600 g de glace, puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave successivement la phase organique par 400 ml d'eau, 400 ml d'une solution aqueuse à 5 % de NaHC03 et une solution aqueuse saturée de NaCl et enfin on sèche sur Na2SO4 et on filtre. L'évaporation du solvant sous vide conduit à une huile qui se transforme en solide par traitement par le n-hexane: on obtient 4,5 g de 1-(4-nitrobenzoyloxy)-2-hydroxy-3-(2-éthoxyphénoxy)- 3-phénylpropane, diastéréoisomère (RS,SR), F 90-92"C. Exemple 4 A une solution de 4 g de (RS,SR)-l-(4-nitrobenzoyl- oxy)-2-hydroxy-3-(2-éthoxyphénoxy)-3-phénylpropane dans 45 ml de chlorure de méthylène et 1,93 ml de triéthylamine, refroidie à -5 C, on ajoute goutte à goutte 0,77 ml de chlorure de méthanesulfonyle. Après agitation pendant 1 h à -5 C, on dilue le mélange de réaction par le chlorure de méthylène et lave successivement par 50 ml de HC1 aqueux à 10 7., 50 ml d'eau, 50 ml de solution aqueuse à 5 % de NaHC03 et 50 ml de NaCI aqueux saturé. On sèche ensuite la phase organique séparée sur Na2S04 et on filtre et on évapore le solvant sous vide pour donner un résidu huileux qui donne, par traitement par 30 ml d'éther isopropylique, 3,95 g de 1-(4-nitrobenzoyloxy)- 2-méthanesulfonyloxy-3-(2-éthoxyphénoxy) -3-phénylpropane solide, diastéréoisomère (RS,SR), F 89-90 C. Exemple 5 A une solution de 3,95 g de (RS,SR)-l-(4-nitro- benzoyloxy)-2-méthanesulfonyloxy-3-(2-éthoxyphénoxy)-3-phényl- propane dans 40 ml de dioxanne, on ajoute 16 ml de NaOH aqueux 2N. Après agitation pendant 4 h à la température ambiante, on verse le mélange de réaction dans 200 ml d'eau glacée et ensuite on extrait par 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement la phase organique par 75 ml de NaHCO3 aqueux à 5 % et trois fois 75 ml de solution aqueuse saturée de NaCl et ensuite on sèche sur Na2SO4 et on filtre. L'évaporation du solvant sous vide avec une température externe de 35 C donne 2,05 g de (RS,RS)- a-(2-éthoxyphénoxy)-benzyloxiranne ayant un titre chromatographi- que de 97 %. Spectre de RUN (CDC13) 90 MHz J: 1,4 (3H, t); 2,70 (2H, m); 3,25 (H, m); 4,03 (3H, q); 4,75 (H, d); 6,85 (4H, m); 7,30 (5H, sl). Exemple 6 A une solution de 4,9 g de (RS,RS)-a-(2-éthoxy- phénoxy)-benzyloxiranne dans 50 ml de méthanol, on ajoute 50 ml d'ammoniaque aqueuse à 32 %. On agite ensuite le mélange de réac- tion pendant 6 h à température ambiante dans un récipient fermé hermétiquement. On concentre ensuite le mélange de réaction sous vide et on reprend le résidu par deux fois 50 ml d'éthanol à 99 % et ensuite par 50 ml de benzène, en évaporant chaque fois le solvant à siccité. La cristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle donne le 1-amino-2-hydroxy-3-(2-éthoxyphénoxy)-3-phényl- propane sous forme du diastéréoisomère (RS,RS) isolé, F 105-107 C. De manière analogue, en partant des intermédiaires appropriés séparés selon les modes opératoires décrits dans les exemples 1 à 5, on obtient le 1-amino-2-hydroxy-3-(4-trichloro- méthylphénoxy)-3-phénylpropane sous forme du diastéréoisomère (RS,RS) isolé. Exemple 7 A une solution de 5 g de (RS,SR)-l-2-dihydroxy- 2-(2-éthoxyphénoxy)-3-phénylpropane dans 50 ml de pyridine, refroi- die à -10 C, on ajoute goutte à goutte en 1,5 h une solution de 3,9 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 50 ml de pyridine. On agite le mélange de réaction à -10 C pendant 30 min, puis on le laisse atteindre la température ambiante, on agite pendant encore 3 h et enfin on le verse dans un mélange de 1 1 de HCl aqueux 2N et 650 g de glace. Après extraction par l'acétate d'éthyle, on lave successivement la phase organique par 400 ml d'eau, 400 ml de NaHCO3 aqueux à 5 % et NaCl aqueux saturé, on sèche sur Na2SO4 et on filtre. L'évaporation du solvant sous vide conduit à un résidu que l'on purifie sur colonne chromatographique (toluène- acétone 190:7,5 comme éluant) pour donner 4,3 g de (RS,SR)-l-(p- toluènesulfonyloxy)-2-hydroxy-3-(2-éthoxyphénoxy)-3-phénylpropane. Spectre de RMN (CDC93) 90 MHz 6: 1,41 (3H, t); 2,42 (3H, s); 3,13 (1H, 1); 4,04 (2H, q); 4,0-4,3 (3H, m); 5,01 (1H, d); 6,6-7,8 (13H, m). Exemple 8 A une solution de 4,3 g de (RS,SR)-l-(p-toluène- sulfonyloxy)-2-hydroxy-3-(2 -é thoxyphénoxy)-3-phénylpropane dans ml de diméthylacétamide, on ajoute 125 ml d'ammoniaque aqueuse à 30 % et on maintient le mélange de réaction pendant 12 h à la température ambiante dans un récipient fermé hermétiquement. On concentre ensuite le mélange sous vide jusqu'à un faible volume, on le verse dans l'eau, on sature par NaCl et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par l'eau, on sèche sur Na2S04, on filtre et on évapore le solvant sous vide. On purifie le résidu huileux obtenu sur colonne chromatographique (CHC13-CH30H- NH40H 180:20:2 comme éluant) pour donner 1,1 g de 1-amino-2-hydroxy- 3-(2-éthoxyphénoxy)-3-phénylpropane sous forme du diastéréoisomère (RS,SR) isolé, F 115-117 C. De manière analogue, en utilisant les composés de départ appropriés préparés selon le mode opératoire décrit dans les exemples 1, 2 et 7, on obtient le 1-amino-2-hydroxy-3-(4-trifluoro- méthylphénoxy)-3-phénylpropane sous forme du diastéréoisomère (RS,SR) isolé, F 120-122 C. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus- tration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifica- tions et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la fabrication des diastéréoisomères isolés de dérivés 3substitués du 1-amino-2-hydroxypropane de formule suivante 0 HO NH2 dans laquelle R.est un groupe alcoxy en Ci-C6 ou trihalogénométhyle, ledit procédé étant caractérisé en ce que: (a) on époxyde l'alcool transcinnamique de manière à obtenir le composé de formule (Il) O I OH (II) (b) on fait réagir le composé de formule (II) avec un dérivé du phénol de formule (III) OH R.(III) dans laquelle R est comme défini ci-dessus de manière à obtenir un dérivé 3-substitué du 1,2-dihydroxypropane de formule (IV) R OH (IV) dans laquelle R est comme défini ci-dessus; et ensuite ou bien, pour obtenir l'un des diastéréoisomères de formule (1) (c) on estérifie un composé de formule (IV) par un acide sulfonique ou son dérivé réactif de manière à obtenir un monoaster de formule (V) 0 R () R (V) dans laquelle R est comme défini ci-dessus et R1 est le résidu d'un acide sulfonique, et ensuite on fait réagir un composé de formule (V) avec l'ammoniaque; ou bien pour obtenir l'autre diastéréoisomère de formule (I) : M(d) on estérifie un composé de formule (IV) avec un acide carboxylique ou son dérivé réactif de manière à obtenir un composé de formule (VI) R dans laquelle R2 est le résidu d'un acide carboxylique et R est comme défini ci-dessus; (e) on estérifie un composé de formule (VI) avec un acide sulfonique ou son dérivé réactif de manière à obtenir un diester de formule (VII) R 0i OR2 (VII) R dans laquelle R, R1 et R2 sont comme définis ci-dessus; (f) on époxyde un composé de formule (VII) de manière à obtenir un composé de formule (VIII) R 00 (VIII) dans laquelle R est comme défini ci-dessus et ensuite on fait réagir un composé de formule (VIII) avec l'ammoniaque. 2. Composé de formule (VIII) mentionné à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en diastéréo- isomère (RS, SR). 3. Procédé pour la fabrication d'un composé de formule (VIII) selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on époxyde un diastéréoisomnre (RS,SR) de formule (VII) telle que définie dans la revendication 1. 4. Composé de formule (VII) mentionné à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le diastéréo- isomère (RS, SR). 5. Composé de formule (VI) mentionné à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le diastéréo- isomère (RS, SR). 6. Composé de formule (V) mentionné à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le diastéréo- isomère (RS, SR). 7. Composé de formule (IV) mentionné à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le diastéréo- isomère (RS, SR). 8. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe éthoxy ou trifluorométhyle, sous forme d'un diastéréoisomère isolé. 9. Composé de formule (IV) selon la revendica- tion 7, caractérisé en ce qu'il consiste en (RS,SR)-l,2-dihydroxy- 3-(2-éthoxyphénoxy)-3-phénylpropane. 10. Composé de formule (VI) selon la revendica- tion 5, caractérisé en ce qu'il consiste en (RS,SR)-l-(4-nitro- benzoyloxy)-2-hydroxy-3 - (2 -éthoxyphénoxy)-3-phényipropane. 11. Composé de formule (VII) selon la revendica- tion 4, caractérisé en ce qu'il consiste en (RS,SR)-l-(4-nitro- benzoyloxy)-2-méthanesulfonyloxy-3-(2-éthoxyphénoxy)-3-phényl- propane. 12. Composé de formule (VIII) selon la revendi- cation 2, caractérisé en ce qu'il consiste en (RS,RS-a-(2-éthoxy- phénoxy)-benzyloxiranne. 13. Composé de formule (1) selon la revendication 8, caractérisé en (RS,RS) ou (RS,SR)-l-amino-2-hydroxy-3-(2-éthoxy- phénoxy)-3-phénylpropane. 14. Composé de formule (V) selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste en (RS,SR)-l-(p-toluènesulfonyloxy)- 2-hydroxy-3-(2-éthoxyphénoxy)-3-phénylpropane. 15. Composé de formule (I) selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il consiste en (RS,RS) ou (RS,SR)-l-amino-2- hydroxy-3-(4-trifluorométhylphénoxy)-3-phénylpropane.