FR 2571963 A1 19860425 FR 8416312 A 19841024 i COMPOSITION A USAGE COSMETIQUE OU PHARMACEUTIQUE CONTENANT DES NIOSOMES ET AU MOINS UN POLYAMIDE HYDROSOLUBLE, ET PROCEDE DE PREPA- RATTCON DE CETTE COMPOSITION. La présente invention concerne une composition consistant en une dispersion aqueuse de sphérules lipidiques qui contient un polymère polyamide hydrosoluble; une telle composition est utilisable dans les domaines cosmétique et pharmaceutique. On entend par polymère polyamide hydrosoluble aussi bien un polymère naturel qu'un polymère synthétique. 10 Dans le brevet français n 2 315 991, on a déjà décrit les dispersions de sphérules lipidiques; ces sphérules sont caractérisées par leur structure en feuillets constituée de deux ou plusieurs couches lipidiques séparées les unes des autres par des couches de phase aqueuse; elles peuvent ainsi servir à encapsuler dans les compartiments aqueux compris entre les couches lipidiques, des substances actives hydrosolubles, par exemple pharmaceutiques ou cosmétiques, et à les protéger des conditions extérieures. Le brevet français précité décrit également un procédé de préparation de ces dispersions. Les composés lipidiques utilisables pour constituer de telles sphérules peuvent être des composés ioniques, auquel cas on obtient des liposomes, ou des composés non-ioniques, auquel cas on obtier des niosomes. Dans les brevetsfrançais n 2 485 921 et 2 490 504, on a également décrit des compositions consistant en une dispersion aqueuse de sphérules du type précité dans la phase aqueuse externe desquelles on prévoyait une dispersion d'huile. On a constaté que, de façon surprenante, la présence des sphérules lipidiques permettait de stabiliser la dispersion d'huile et qu'en outre on obtenait avec de telles compositions un effet combiné des sphérules et des gouttelettes d'huile, ce qui présentait un avantage important dans le domaine de la cosmétique ou de la pharmacie. Dans la demande de brevet français n 83-04674, on a proposé un procédé de préparation de vésicules lipidiques unilamellaire ayant un diamètre moyen supérieur à 1000 Angstrnms 71I963 permettant d'encapsuler le glucose ou des dérivés protéiniques. On a déjà remarqué que le comportement des liposomes dans le milieu aqueux o ils sont dispersés est très fortement influencé par la présence de diverses protéines (voir à cet égard l'article "Interactions of liposomes with plasma pro- teins and components of the immunesystem" de Gerrit Scherphof, Jan Damen and Dick Hoekstra, publié pages 299-322 dans l'ouvrage "Liposomes: From physical structure to therapeutic applications", 1981). Le même phénomène ------------------ a été mis en évidence entre des liposomes et du polyéthylène- glycol (voir article de Boni, Stewart, Alderfer et Hui, J. Membrane Biol. 62, pages 65-70 (1981)). Les liposomes étant constitués de lipide ionique, les interactions mises en évidence dans les publications précitées se font par liaison ionique, ce qui entraîne des détériorations considé- rables des sphérules se traduisant par une perte au moins partielle de la phase aqueuse encapsulée et même, dans certains cas, par une destruction totale des sphérules. Jusqu'à ce jour, le comportement des niosomes en présence de protéines ou de polymères n'a pas encore été étudié en détail. Selon l'invention, la société demanderesse a trouvé que, contrairement à ce que l'on pouvait craindre, l'inter- action entre certaines protéines ou certains polymères, d'une part, et les niosomes, d'autre part, avait un effet beaucoup moins destructeur que les effets notés dans l'état de la technique avec les liposomes. On a cependant constaté que tous les polymères ne donnaient pas un niveau d'interaction favorable et que,pour bénéficier d'un effet d'interaction significatif, il était souhaitable que le polymère comporte des groupements amide. On a noté, selon l'invention, que la concentration du polymère dans le milieu aqueux ou il est dissous, son mode d'incorporation dans la dispersion de sphérules et le choix de la structure du polymère sont des paramètres qui modulent l'interaction et, par conséquent, les propriétés des dispersions obtenues. Le polymère peut être dissous dans le milieu aqueux externe des sphérules mais il peut également être dissous dans le milieu aqueux encapsulé dans les sphérules. Dans le premier cas, son interaction avec les molécules lipidiques constitutives des couches des sphé- rules s'effectue sur les têtes polaires externes de ces couches, alors que dans le deuxième cas, elle s'effectue sur les têtes polaires internes; bien entendu, si le polymère est dissous dans les deux phases aqueuses, toutes les têtes polaires sont intéressées. Etant donné que les feuillets lipidiques des niosomes sont constitués de lipides non-ioniques, il n'y a entre le polymère et les sphérules que des interactions du type liaison hydrogène en raison de la présence des groupements hydroxyles sur la molécule lipidique non-ionique ou du type forces de Van der Waals. Cependant, selon les paramètres mentionnés précédemment, on obtient des interactions plus ou moins intenses que l'on peut mettre à profit selon les buts recherchés. Une interaction polymère/niosome de faible inten- sité se traduira par un changement dans le comportement rhéolo- gique de la dispersion avec un certain rassemblement des vésicules dans la préparation; on pourra noter une réduction de viscosité d'autant plus faible que l'interaction sera plus faible. Au contraire, dans le cas d'une interaction polymère/ niosome de forte intensité, on peut constater la précipitation des sphérules au sein de l'échantillon, ce qui peut être mis à profit pour purifier les dispersions de niosomes, ou même la coalescence des sphérules, ce qui peut être mis à profit pour l'obtention de grosses vacuoles aqueuses avec un taux d'encapsulation élevé, souhaitable notamment pour les appli- cations thérapeutiques. Dans le cas d'une interaction polymère/niosome d'intensité moyenne, on constate l'enrobage des sphérules par les molécules de polymère sans phénomène de fusion ou de précipitation, ce qui permet de conférer aux sphérules des affinités différentes pour les membranes ou les tissus biologiques en choisissant convenablement le polymère d'enrobage. A partir des interactions connues polymère/liposome, il n'était pas possible de prévoir les interactions avec les niosomes. A titre d'exemple, on peut indiquer que, d'après les essais réalisés, le polyéthylèneglycol n'a présenté aucune interaction avec les niosomes alors qu'il en présente une très forte avec les liposomes. Il ne semblait guère possible de pré- voir l'intensité de l'interaction entre un polymère et un nio- some car cette interaction dépend de la structure du polymère et de la répartition des poids moléculaires. On peut cependant indiquer, à titre d'exemples, que certains hydrolysats de col- lagène ("Nutrilan 1" de poids moléculaire égal à environ 1000, "Colamar"), certains hydrolysats de gélatine ("Crotéine C" de- poids moléculaire égal à environ 10000), ont montré une inter- action forte; la poly-bêta-alanine a montré une interaction moyenne; certains polysaccharides ("Dextran T 70") et le po- lyacrylamide ont montré une interaction faible; la polyvi- nylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique, le polyéthylèneglycol, certains hydrolysats de collagène ('Lexein X 30d'de poids molé- culaire égal à environ 1000) et certains hydrolysats lactiques ('erméat GR 6 P"de poids moléculaire 2 1000) n'ont pas présen- té d'interaction. Les polymères selon l'invention, doivent présenter, comme la poly-bêtaalanine, une interaction avec les niosomes, qui ne soit ni trop forte, ni trop faible. Ainsi, selon l'in- vention, on a constaté que l'on pouvait bénéficier d'une in- teraction significative, utilisable favorablement sur le plan technique, en mettant en présence des niosomesi un polymère polyamide hydrosoluble ayant un poids moléculaire compris entre 1000 et 200 000. Dans le cadre ainsi défini pour l'in- vention, on a constaté plusieurs répercussions possibles des interactions polymère/niosome: a) dans certains cas, la présence du polymère permet d'augmenter la taille des sphérules, ce qui peut être intéres- sant pour empêcher le passage des sphérules à travers la peau; c'est ainsi que la préparation de niosomes en présence d'une solution de polybêta-alanine ayant un poids moléculaire d'environ 90 000 permet d'obtenir des sphérules ayant un diamètre de 1150 nanomètres, alors que les sphérules obtenues de la même façon, mais en l'absence de polymère,ont un dia- mètre de 650 nanomètres; or, il est intéressant de disposer de sphérules de grande taille pour améliorer le rendement d'encapsulation. b) dans d'autres cas, la présence de polymère permet de modifier la rhéologie des dispersions de niosomes: c'est ainsi que l'addition dans une dispersion de niosomes, d'une solution aqueuse à 1,5 % en poids de poly-beta-alanine entraîne une diminution de moitié de la viscosité de la dispersion mesurée au rhéomètre "Deer" avec un taux de contrainte de 5. 101 N/m2 (la viscosité passe de 10 cPo à cPo). c) dans d'autres cas encore, la présence de poly- mère peut affecter la diffusion des niosomes dans les tissus ou membranes biologiques; c'est ainsi que, si l'on utilise une dispersion de niosomes en solution aqueuse ou en solution aqueu- se contenant 1,5% en poids de poly-bêta-alanine pour traiter la peau d'un sujet, on note, dans les effets du traitement, une variation de 10 % du module d'élasticité du stratum- cornéum traité. d) dans le cas de l'utilisationde la poly-bêta- alar.nne en tant que polymère associé aux niosomes, on a constaté que la présence du polymère entraîne une diminution de la viscosité membranaire des niosomes qui atteint alors une valeur voisine de celle de la membrane érythrocytaire, ce qui permet d'envisager l'utilisation de telles dispersions, encapsulant une solution d'hémoglobine,comme substitut du sang. - Il est précisé que la poly-beta-alanine mentionnée dans la présente demande correspond à la définition de poly- mère, qui est donnée à la revendication 1 du brevet belge 893.738 au rnom de la société demanderesse. Il résulte donc des explications ci-dessus données que la presence d'un polymère qui interagit avec les composés lipidiques constitutifs des niosomes permet notamment d'agir sur l'adsorption des sphérules sur les surfaces cellulaires, d'agir sur la pharmacocinétique de produits traitants encap- sulés dans les niosomes et d'éviter les interactions possi- bles entre les niosomes et les protéines plasmatiques ou les composants du système immunitaire lorsque les niosomes sont injectés dans le système sanguin. La présente invention a, en conséquence, pour objet, le produit industriel nouveau que constitue une composition, à usage cosmétique ou pharmaceutique, consis- tant en une dispersion dans un milieu aqueux D de sphérules composées de couches moléculaires lipidiques organisées, dans lesquelles est encapsulée une phase aqueuse interne E, au moins une partie desdites sphérules étant formée de cou- ches constituées d'au moins un lipide amphiphile non-ionique, le(s) lipide(s) qui forme(nt) les couches organisées desdites sphérules constituant 2 à 10% en poids du poids total de la composition, caractérisée par le fait que, dans l'une au moins des phases aqueuses E et D, est dissous au moins un polymère polyamide hydrosoluble ayant un poids moléculaire compris entre 1000 et 200 000, dont la concentration est de 0,01 % à 5% en poids par rapport au poids total de la com- position. La proportion pondérale relative de lipide(s) amphi- phile(s) non ionique(s) constituant les parois des sphérules par rapport au(x) polymère(s) polyamide(s) est avantageusement comprise entre 100 et 1. Les polymères,dissous en phase aqueuse dans la com- position selon l'invention,peuvent être des polyamides de syn- thèse ou des protéines. Si ces polymères sont des polyamides de synthèse, ils sont avantageusement choisis dans le groupe formé par le polyacrylamide, la poly-beta-alanine, le poly(acide glutamique), la polytyrosine, la polylysine et le poly(acide aspartique). Dans le cas o au contraire, les polymères dissous en phase aqueuse, dans la composition selon l'invention,sont des protéines, celles-ci sont avantageu- sement choisies dans le groupe formé par l'cj-lactalbumine, le sérum albumine, les hydrolysats lactiques, les hydroly- sats de collagène et les hydrolysats de gélatine. Dans une première variante, toutes les sphérules de la composition selon l'invention sont des niosomes. Dans une deuxième variante, ces sphérules sont constituées pour une part, de niosomes et, pour une autre part, de liposomes, les lipides ioniques constituant au plus 90 % des lipides formateurs de sphérules. Quand on utilise des sphérules multilamellaires, on préfère utiliser des sphérules ayant un diamètre moyen 0o compris entre 1000 et 50 000 A telles que celles qui sont décrites dans le brevet français 2 315 991. Quand on utilise des sphérules unilamellaires, on préfère utiliser celles qui ont un diamètre supérieur à 1000 A dont le procédé d'obten- tion est décrit dans la demande de brevet français 83.04674. Les lipides formant les sphérules de la composition selon l'invention ont, de préférence, un rapport lipophilé/ hydrophile tel que le lipide gonfle en phase aqueuse pour former une phase lamellaire, les groupes lipophiles desdits lipides étant constitués d'une chaîne comportant de 12 à atomes de carbone. Ces lipides sont avantageusement choisis parmi ceux comportant une chaîne oléique, lanolique, tétra- décylique, hexadécylique, isostéarylique, laurique ou alcoyl- phényle. On préfère que,pour les composés lipidiques non ioniques constitutifs de sphérules dans la composition selon l'invention, les groupes hydrophiles soient des groupes polyoxyéthylénés, ou polyglycérolés, ou des groupes dérivant d'esters de polyols oxyéthylénés ou non. --------------- -------------------- Avantageusement, ces composés lipidiques non ioniques sont choisis dans le groupe formé par: - les éthers de polyglycérol linéaires-ou ramifiés de formules respectives: R - (OCH- CH-CH ---OH 2 n t OH et R - (O0-CHf- CHn --OH CH2 OH n étant un entier compris entre 1 et 6, R étant une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, com- prenant de 12 à 30 atomes de carbone, les radicaux hydrocar- bonés des alcools de lanoline, les restes hydroxy-2 alkyle des alphadiols à longue chaîne; - les alcools gras polyoxyéthylénés; - les stérols polyoxyéthylénés; - les esters de polyols oxyéthylénés ou non et, en particulier, les esters de sorbitol polyoxyéthylénés; - - les glycolipides d'origine naturelle ou synthéti- que, par exemple les cérébrosides. Dans le cas o la composition selon l'invention comporte des liposomes ayant un groupement hydrophile ionique, ledit groupement hydrophile est avantageusement dérivé d'un composé amphotère comportant deux chaînes lipophiles ou une association de deux ions organiques à longue chaîne de signes opposes. De façon connue, divers additifs peuvent être associés aux composés lipidiques en vue de modifier la perméabilité ou la charge superficielle des sphérules. On citera à cet égard l'addition éventuelle des alcools et diols à longue chaîne, des stérols, par exemple le cholestérol et le sitostérol, des amines à longue chaîne et de leurs dérivés ammonium quaternaires, des hydroxyalkylamines, des amines grasses polyoxyéthylénées, des esters d'amino-alcools à longue chaîne, de leurs sels et dérivés ammonium quaternaires, des esters phosphoriques d'alcools gras, par exemple le dicétyl-phosphate de sodium, et des alkyl-sulfates, par exemple le cétylsulfate de sodium, des dérivés ioniques de stérolspar exemple le sulfate ou le phosphate de cholestérol. Dans un mode de réalisation particulièrement intéressant, le Dolymère hydrosoluble est dissous uniquement dans la phase aqueuse D qui entoure les sphérules de la composition. On peut prévoir que la phase aqueuse E à encapsuler dans les sphérules soit une solution aqueuse de substance active, de préférence isoosmotique par rapport à la phase D de la dispersion. Pour une composition cosmétique, la phase aqueuse E encapsulée dans les sphérules contient par exemple au moins un produit pris dans le groupe formé par des humectants, tels que la glycérine, le sorbitol, le penta- érythritol, l'inositol, l'acide pyrrolidone-carboxylique et ses sels; des agents de brunissage artificiel, tels que la dihydroxy- acétone, l'érythrulose, la glycéraldéhyde, les alpha-dialdéhydes, tel que l'aldéhyde tartrique, éventuellement associées à - 1963 des colorants; des agents anti-solaires hydrosolubles; des anti-perspirants; des déodorants; des astringents; des pro- duits rafraîchissants, toniques, cicatrisants, kératolytiques, dépilatoires; des extraits de tissus animaux ou végétaux; des eaux parfumées; des colorants hydrosolubles; des agents antipelliculaires; des agents anti-séborrhéiques; des oxydants tels que l'eau oxygénée et des réducteurs tels que l'acide thioglycolique et ses sels. Dans le cas d'une composition selon l'invention utilisable en pharmacie, la phase aqueuse E encapsulée dans les sphérules contient, de préférence, au moins un produit pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les enzymes, tels que la superoxyde dismutase, les vaccins, les anti-inflammatoires, tels que l'hydrocortisone, les antibiotiques et les bactéricides. Selon une caractéristique intéressante de la compo- sition selon l'invention, on peut prévoir que la phase aqueu- se D entourant les sphérules contienne au moins une phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans ladite phase a- queuse D. Cette phase liquide non miscible à l'eau peut être une huile ou un constituant pris dans le groupe formé par les hydrocarbures, les carbures halogénés, les polysiloxanes, les esters d'acides minéraux, les éthers et polyéthers. Avantageusement, la quantité de phase liquide non miscible à l'eau,dispersée dans la phase aqueuse D, est comprise en- tre 2 et 40% en poids par rapport au poids total de la compo- sition, la proportion pondérale relative de lipide amphiphi- le constitutif de sphérules par rapport à la (ou aux) phase(s) liquide(s) non miscible(s) à l'eau, dispersée(s), étant comprise entre 0,2 et 1. L'huile utilisée pour être dispersée dans la phase aqueuse D est avantageusement prise dans le groupe formé par les esters d'acides gras et de polyols, notamment les tri- glycérides liquides, et les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R - COOR', formule dans laquelle R 257 1963 1 1 représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 8 à 20 atomes de carbone et R' représente une chaîne hydro- carbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone. Dans un tel cas, si l'huile est un ester d'acide gras et de polyol, on préfère qu'elle soit choisie dans le groupe formé par les huiles de tournesol, de maîs, de soja, de courge, de pépins de raisins, de -jojoba et le tri-capro-ca- prylate de glycérol; si, au contraire, l'huile est un ester d'acide gras supérieur et d'alcool ramifié, on préfère que ladite huile soit l'huile de Purcellin. Pour constituer la phase liquide non miscible à l'eau, on peut encore avantageusement choisir l'hexadécane, l'huile de paraffine, le perhydrosqualène, la perfluorotri- butylamine et le perfluorodécahydronaphtalènp. On peut également prévoir que la phase aqueuse D, qui entoure les sphérules, contienne au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par les opacifiants, les gélifiants, les aromes, les parfums, les filtres anti-solaires et-les colorants, ceux de ces adjuvants qui sont liposolubles pouvant être dis- sous dans la phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans la phase aqueuse D au cas o on utilise une telle dispersion. Pour préparer les compositions cosmétiques ou phar- maceutiques selon l'invention, qui contiennent le polymère dans la phase D, on peut, dans une première phase, préparer une dispersion de sphérules selon les procédés décrits dans les brevets français 2 221 122, 2 315 991 ou la demande de brevet français 83-04674; dans une deuxième phase, on ajoute le polymère dans la phase aqueuse D, le mélange étant effec- tué par agitation mécanique intense, de préférence à une température comprise entre 10 et 50 C; dans une éventuelle troisième phase, si on désire ajouter une dispersion de liqui- de(s) non miscible(s) à l'eau, dans la phase aqueuse D, on introduit ce(s) liquide(s) dans la phase aqueuse continue qui entoure les sphérules et on agite pour obtenir la dispersion comme indiqué dans le brevet français 2 485 921. L'agitation indiquée pour la deuxième phase peut être supprimée et rem- placée par celle de la troisième phase, quand on ajoute un (ou plusieurs) liquide(s) non miscible(s) à l'eau à la phase D. Bien entendu, si la phase aqueuse extérieure aux sphérules doit contenir des adjuvants, lesdits adjuvants peu- vent être introduits avant, après ou en même temps que le po- lymère; si le liquide non miscible à l'eau dispersé rajou- té dans la dernière étape doit contenir des adjuvants dissous, la dissolution de ces adjuvants est réalisée avant d'effectuer la dispersion. Quand on réalise une composition comportant une dispersion de liquide(s) non miscible(s) à l'eau, on constate que cette dispersion est stable sans utilisation d'émulsion- nant,conduisant à une émulsion du type huile-dans-l'eau. Si la dispersion de sphérules comporte des sphéru- les de plusieurs types, par exemple des niosomes et des li- posomes, on prépare séparément les deux types de sphérules et on mélange les deux dispersions, de préférence avant de procéder à la dissolution du polymère polyamide hydrosoluble. Pour préparer les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon l'invention, qui contiennent le - polymère dans la phase E, on dissout ledit polymère dans la phase E avant de préparer la dispersion de sphérules, la phase aqueuse D de cette dispersion étant l'eau; si l'on dé- sire que la phase D contienne également un polymère, on ajou- te ledit polymère dans la phase D après obtention des sphéru- les et l'on procède comme dans la deuxième phase du procédé précédemment défini. Là encore, la troisième phase éventuelle du procédé antérieurement décrit est également utilisable si l'on désire ajouter une dispersion de liquide(s) non misci- ble(s) à l'eau dans la phase aqueuse D. Dans le cas o l'on réalise la composition selon l'invention, en utilisant des sphérules multilamellaires, on utilise, de préférence, le procédé de préparation tel que décrit dans le brevet français n 2 315 991: ainsi, pour obtenir la disper- sion de sphérules, on met en contact, d'une part, au moins un lipide destiné à former les couches des sphérules, et, d'autre part, la phase aqueuse E à encapsuler, le rapport de la partie Iipophile/ partie hydrophile du lipide étant tel que ce dernier gonfle, dans la phase aqueuse à encapsuler, pour former une phase lamellaire; on agite pour assurer le mélange et obtenir une phase lamel- laire; on ajoute le liquide de dispersion D en quantité supérieure à la quantité de phase lamellaire obtenue; et on secoue énergiquement pendant un temps variant de 15 minutes à 3 heures environ. Dans le cas o l'on désire utiliser des sphérules unila- mellaires, on utilise de préférence, pour leur préparation, le procédé décrit dans la demande de brevet français n 83-04674: ainsi, on solubilise le (ou les) lipide(s) desti- né(s) à former le feuillet des vésicules dans au moins un solvant insoluble dans l'eau; on conditionne la solution li- pidique à l'état liquide, dans un récipient, à une pression P et à une température G1; on conditionne la phase aqueuse à encapsuler E à une pression P2 et à une température 82' et on injecte la solution lipidique dans la phase aqueuse de telle sorte que le (ou les) solvant(s) de la solution lipidi- que se vaporise(nt) lorsqu'il(s) arrive(nt) au contact de ladite phase aqueuse, ladite injection étant réalisée avec un débit réduit pour constituer initialement des gouttelettes, la pression P2 étant inférieure à P1 et à la tension de vapeur du (ou des) solvant(s) dans lesdites gouttelettes à la tempé- rature 2' Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant, à titre d'exemples purement illustratifs et non limitatifs, plusieurs modes de réalisa- tion. Y1963 Exemple 1 Fluide de soins pour peau sèche Dans une première phase, on utilise le procédé décrit dans le brevet français n 2 315 991 pour obtenir une dispersion de niosomes à partir de la formulation suivante: - Lipide amphiphile non ionique de formule: R 3,8 g R- (-OCH2 - H), OH............. ............. 3,8 g CH2OH dans laquelle R est un radical hexadecyl et f a une valeur..DTD: statistique moyenne égale à 3. - Cholestérol.................................... 3,8 g - Dicétyl phosphate.............................. 0,4 g - Parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur). 0,3 g - Glycérine................................ .... 3,0 g - Eau déminéralisée.............................. 35,5 g On obtient une dispersion de niosomés ayant un..DTD: diamètre moyen de 10.000 Angstrôms. Dans une deuxième phase, on ajoute, à la dispersion aqueuse obtenue dans la première phase,7 g de solution aqueuse à 20 % de matière active de poly- @-alanine ayant un poids moléculaire d'environ 50000. Dans une troisième phase on ajoute au mélange ainsi obtenu grammes d'huile de sésame. On soumet le tout à une agita- tion mécanique jusqu'à ce que la phase externe de la dispersion forme une émulsion huile dans eau. On ajoute enfin les substances suivantes Parfum........................... .................. 0,4 g Acide polyvinylcarboxylique commercialisé sous le nom de "Carbopol 940".0,4 g Triéthanoiamine..............................DTD: ..... 0,4 g Eau déminéralisée.....................................20,0 g..DTD: On a testé le fluide de soins ainsi préparé en effec- tuant des essais comparatifs sur quarante personnes à peau sèche; la comparaison était effectuée-entre le fluide de soins décrit au présent exemple et une composition identique à cette différence près que la quantité de poly-beta-alanine était rem- placée par de l'eau. Les conclusions du médecin expert montrent qu'en présence de poly-beta-alanine, le produit est plus efficace (100 %d'amélioration de l'état clinique de la peau des sujets traités) et mieux toléré (aucun cas d'intolérance). Exemple 2 Fluide de soins pour peau âgée Dans une première phase, on prépare séparément deux dispersions de sphérules contenant l'une des niosomes et l'autre des liposomes. La dispersion de niosomes a été obtenue en mettant en oeuvre le procédé décrit dans le brevet frahnçais 2 315 991 avec la formulation suivante: Lipide amphiphile non ionique de formule: R---O - CH2- - CH OH............ .......... 1,9 g CH20H..DTD: dans laquelle R est un radical hexadcecyl et n a une valeur sta- tistique moyenne égale à 3. - Cholestérol.............1,9 g - Dicétyl phosphate.....0,2 g Parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur).... 0,15 g Hydroxyproline.................................. 0,7 g - Eau déminéralisée.................... 21,4 g Les niosomes obtenus ont un diamètre moyen de 10.000 Angstrôms. On utilise le même procédé de préparation pour fabri- quer une dispersion de liposomes à partir de la formulation suivante: - Lécithine de soja Epikuron E200 produit commericalisé par la Société Lukas Meyer.... 3,3 g - Dicétyl phosphate.... ............................. 0,2 g DLt.tocophérol......................DTD: ......... 0,25 g - Acide linoléique............................... 0,25 g - Parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur)....... 0,15 g - Eau déminéralisée 21,4 g Les liposomes de la dispersion ont un diamètre moyen..DTD: d'environ 5000 Angstrôms. On mélange les deux dispersions ainsi obtenues. Dans une deuxième phase, on ajoute au mélange ainsi préparé 7 g de solution aqueuse à 2î0 en poids de protéines collagéniques ayant un poids moléculaire d'environ 1000 et commercialisées sous le nom de "NUTRILAN 1" par la société CRODA. Dans une troisième phase, on ajoute au mélange précé- * demment préparé 20 g ---d'huile d'amandes douces. On soumet le tout à une agitation mécanique jusqu'à -ce que la phase ex- terne de la dispersion forme une émulsion huile dans eau. On ajoute alors les substances suivantes: - Parfum........................ ................. 0,4 g - Acide pol'yvinylcarboxylique commercialisé sous le nom de "Carbopol 940"..................... 0,4 g Triéthanolamine................................... 0,4 g - Eau déminéralisée.................................. 20,0 g..DTD: On constate que ce fluide de soins, utilisé en appli- cation topique une fois par jour sur des sujets ggés donne des résultats satisfaisants après trente jours d'application. Si l'on prépare le même fluide sans y introduire les protéines collagèniques, on constate une efficacité réduite de façon si- gnificative. Exemple 3 Substitut sanguin Dans une première phase, on prépare une dispersion de sphérules unilamellaires en mettant en oeuvre le procédé décrit dans la demande de brevet français 83-04674. Dans un récipient aérosol de 150 ml, on introduit 0,5 g -------d'un mélange lipidique répondant à la formulation suivante: Composé lipidique non ionique de formule générale: R B 0O CH2- CH ->.-- OH 47,5 % en poids R---- O C2--H OH H20H dans laquelle R est un radical hexadécyl et n a une valeur sta- tistique moyenne égale à 3. Cholestérol...................... 47,5 % Dicétyl phosphate................ 5 % On ajoute dans le récipient aérosol 100 g de trichlorofluorométhane et on sertit le récipient de façon her- métique. On introduit dans le récipient 4 g de protoxyde d'azote. On branche sur le récipient aérosol ainsi préparé le dispositif de transfert à microvanne représenté à la figure 2 de la demande de brevet français 83-04674; on immerge le capil- laire de distribution dans 50 ml d'une solution aqueuse d'hémoglobine concentrée à 15 % contenue dans un récipient du type'ERLENMEYER" à fond plat muni d'une prise de vide. On introduit un barreau aimanté dans la solution d'hémoglobine et on place 1' "ERLENMEYER" dans un bain-marie thermostaté à 20 o C sur un agitateur magnétique. On établit dans 1' "ERLEN- MEYER" au moyen d'une trompe à eau une pression de 15 mBar. On règle la microvanne pour obtenir, du récipient aérosol dans l'hémoglobine, un débit de 3 ml/mn. On obtient ainsi une dispersion aqueuse de sphérules que l'on soumet à une pression réduite de 0,1 mBar pendant une heure afin de chasser les dernières traces de solvant. La taille moyenne des sphérules unilamellaires ainsi obtenue est d'environ 300 nanomètres. f '1963 On soumet la dispersion aqueuse de sphérules à une centrifugation pendant une heure à 14 000 tours/minute; on récupère un culot de sphérules que l'on redisperse avec 15 ml - -- d'une solution aqueuse de sérum physiologique; on renouvelle deux fois cette opération de centrifugation/redis- persion afin d'éliminer toutes traces d'hémoglobine libre. Dans une deuxième phase, après une nouvelle centrifu- gation, on redisperse le culot de sphérules dans 8 ml de sérum physiologique contenant 0,1 g ---- d' -lactalbumine. Dans une troisième phase, on ajoute 2 g de perfluorodécahydronaphtalène et on soumet le tout pendant dix minutes à l'agitation donnée par un ultradisperseur "VIRTIS" à la vitesse de 30 000 tours/minute. On obtient ainsi un fluide pouvant servir de substitut sanguin. REVENDICATIONS 1 - Composition à usage cosmétique ou pharmaceuti- que, consistant en une dispersion dans un milieu aqueux D de sphérules composées de couches moléculaires lipidioues organisées, dans lesquelles est encapsulée une phase aqueuse interne E, au moins une partie desdites sphérules étant formée de couches constituées d'au moins un lipide amphiphile non-ionique, le(s) lipide(s), qui forme(nt) les couches- organisées desdites sphérules constituant 2 à 10% en poids du poids total de la composition, caractérisée par le fait que, dans l'une au moins des phases aqueuses E et D, est dissous au moins un polymère polyamide hydrosoluble ayant un poids moléculaire compris entre 1000 et 200 000, dont la con- centration est de 0,01% à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. 2 - Composition selon la revendication 1, carac- térisée par le fait que les polymères dissous en phase aqueuse sont des polyamides de synthèse ou des protéines. 3 - Composition selon la revendication 2, dans laquelle les polymères dissous en phase aqueuse sont des polyamides de synthèse, caractérisée par le fait que lesdits polymères sont choisis dans le groupe formé par le polyacry- lamide, la poly-beta-alanine, le poly(acide glutamique) la polytyrosine, la polylysine et le poly(acide aspartique). 4 - Composition selon la revendication 2, dans laquelle les polymères dissous en phase aqueuse sont des protéines, caractérisée par le fait que lesdites protéines sont choisies dans le groupe formé par l'ôlactalbumine, le sérum albumine, les hydrolysats lactiques, les hydrolysats de collagène et les hydrolysats de gélatine. - Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que la proportion pondérale rela- tive de(s) lipide(s) amphiphile(s) non-ionique(s) constituant les parois des sphérules, par rapport au(x) polymère(s) polya- mide(s) hydrosoluble(s)-est comprise entre 100 et 1. 6 - Composition selon l'une des revendications 1 à , caractérisée par le fait que les sphérules sont en to- talité des niosomes. 7 - Composition selon l'une des revendications 1 à , caractérisée par le fait que les sphérules sont constituées, pour une part, au moyen de lipides non-ioniques formant des niosomes et, pour la part restante, au moyen de lipides ioniques formant des liposomes, les lipides ioniques cons- tituant au plus 90% en poids des lipides formateurs de sphérules. 8 -Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait que les lipides formant des sphérules ont un rapport lipophile/hydrophile tel que le lipide gonfle en phase aqueuse pour former une phase lamel- laire, les groupes lipophiles desdits lipides étant cons- titués d'une chaîne comportant de 12 à 30 atomes de carbone. 9 - Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait que les lipides non ioniques cons- titutifs de sphérules ont des groupes hydrophiles choisis parmi les groupes polyoxyéthylénés, polyglycérolés ou des groupes dérivant d'esters de polyols, oxyéthylénés ou non. - Composition selon la revendication 9, carac- térisée par le fait que les lipides non-ioniques constitu- tifs des sphérules sont choisis dans le groupe formé par: - les éthers de polyglycérol linéaires ou ramifiés de formules respectives: R-(OCH2-CHCH2 n OH -2 H et R- H -CH2- n =--C,n OH 1 CH2 OH n étant un entier compris entre 1 et 6, R étant une chalne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, com- prenant de 12 à 30 atomes de carbone, les radicaux hydrocar- bonés des alcools de lanoline, les restes hydroxy-2 alkyle des alphadiols à longue chaîne; - les alcools gras polyoxyéthylénés; - les stérols polyoxyéthylénés; - les esters de polyols oxyéthylénés ou non et, en particulier, les esters de sorbitol polyoxyéthylénés; - les glycolipides d'origine naturelle ou synthéti- que. 11 - Composition selon l'une des revendications 1 à , caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs pris dans le groupe formé par des alcools et diols à longue chaîne, des stérols, des amines à longue chaîne et leurs dérivés ammonium quaternaires, des hydroxyalkylamines, des amines grasses polyoxyéthylénées, des esters d'aminoalcools à longue chaîne, de leurs sels et dérivés ammonium quaternai- res, des esters phosphoriques d'alcools gras, des alkylsulfates, des dérivés ioniques de stérols. 12 - Composition selon l'une des revendications 1 11, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E encap- sulée dans les sphérules est une solution aqueuse de substan- ce(s) active(s),de préférence isoosmotique par rapport à la phase D qui entoure les sphérules. 13 - Composition selon la revendication 12, utilisable en cosmétique, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E contient au moins un produit pris dans le groupe formé par des humectants, des agents de brunissage artificiel, des agents antisolaires hydrosolubles, des agents antiperspirants, des déodorants, des astringents, des pro- duits rafraîchissants, des produits toniques, des produits cicatrisants, des produits kératolytiques, des produits dépilatoires, des eaux parfu- mées, des colorants hydrosolubles, des agents antipellicu- laires, des agents antiséborrhéiques, des oxydants, des réduc- teurs et des extraits de tissus animaux ou végétaux. 14 - Composition selon la revendication 12, utilisable en pharmacie, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E-contient au moins un produit pris dans 1 963 le groupe formé par les vitamines, les hormones, les enzy- mes, les vaccins, les anti-inflammatoires, les antibiotiques et les bactéricides. - Composition selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée par le fait que la phase aqueuse D entourant les sphérules contient au moins une phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans ladite phase aqueuse D. 16 - Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait que la quantité dé phase liquide non miscible à l'eau -- est comprise entre 2 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, la proportion pondérale relative de lipide(s) amphiphile(s) constitutif(s) de sphé- rules par rapport à la-phase liquide non miscible à l'eau dispersée étant comprise entre 0,2 et 1. 17 - Composition selon l'une des revendications 15 ou 16, caractérisée par le fait que la phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans la phase aqueuse D est choisie dans le groupe constitué par les huiles, telles que les esters d'acides gras et de polyols, et les esters d'acides gras et d'alcoolsramifiés de formule R-COOR', formule dans laquelle R représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 8 à 20 atomes de carbone et R' représente une chaîne hydro- carbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone, les hydrocarbures tels que l'hexadécane, l'huile de paraffine, le perhydrosqualène; les carbures halogénés tels que le perfluorodécahydronaphtalène; la perfluorotributylamine; les polysiloxanes; les esters d'acides minéraux; les éthers et polyéthers. 18 -Composition selon l'une des revendications 1 à 17, utilisable en cosmétique, caractérisée par le fait que la phase aqueuse D, qui entoure les sphérules, contient au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par les opa- cifiants, les gélifiants, les arômes, les parfums, les filtres anti-solaires et les colorants. 19 - Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisé par le fait que: - éventuellement, dans une première étape, on dis- sout un (ou des) polymère(s) polyamide(s)hydrosoluble(s) dans une phase aqueuse E; - dans une seconde étape, on prépare la dispersion de sphérules définie à la revendication 1, la phase E ren- fermant, le cas échéant, ledit (ou lesdits) polymère(s); - dans une troisième étape, qui est éventuelle dans le cas o la première étape a été réellement effectuée, on ajoute un (ou des) polymère(s) polyamide(s) hydrosoluble(s) dans une phase aqueuse D, on effectue le mélange par agitation mécanique intense, de préférence, à une température comprise entre 10 C et 50 C - éventuellement, dans une quatrième étape, on in- troduit, dans la phase aqueuse continue qui entoure les sphé- rules, un (ou des) liquide(s) non miscible(s) à l'eau, le cas échéant, après avoir dissous des adjuvants dans ce (ou ces) liquide(s), et on agite pour obtenir la dispersion, l'agitation indiquée pour la troisième étape pouvant être supprimée et remplacée par celle de la quatrième étape, quand on ajoute un (ou plusieurs)liquide(s) non miscible(s) à l'eau à la phase D. - Procédé selon la revendication 19, pour la préparation d'une composition dont la phase aqueuse extérieu- re aux sphérules contient des adjuvants, caractérisée par le fait qu'on introduit lesdits adjuvants avant, après, ou en même temps que le (ou les) polymère(s)polyamide(s) hydroso- luble(s). 21 - Procédé selon l'une des revendications 19 et , pour la préparation d'une composition dont la dispersion de sphérules comporte des sphérules de plusieurs types, carac- térisé par le fait qu'on prépare séparément des dispersions des sphérules de chaque type et qu'on mélange ces dispersions, de préférence avant de procéder à la dissolution du (ou des) polymère(s) polyamide 22 - Procédé selon l'une des revendications 19 à 21, dans lequel on utilise des sphérules multilamellaires, caractérisé par le fait que, pour la mise en oeuvre de la seconde étape définie à la revendication -19, on met en con- tact, d'une part, au moins un lipide destiné à former les couches des sphérules, et, d'autre part, la phase aqueuse E à encapsuler dans les sphérules, le rapport delapartie lipophile/partie hy- drophile du lipide étant tel que ce dernier gonfle dans la phase aqueuse E, pour former une phase lamellaire, on agite pour assurer le mélange et obtenir une phase lamellaire, on ajoute ensuite le liquide de dispersion D en quantité supérieure à la quantité de phase lamellaire obtenue et on secoue énergiquement pendant un temps variant de 15 minutes à 3 heures environ. 23 - Procédé selon l'une des revendications 19 à 21, suivant lequel on utilise des sphérules unilamellaires, caractérisé par le fait que, pour l'obtention des sphérules, on solubilise --------------------------- le (ou les) lipide(s) destiné(s) à former le feuillet des vésicules dans au moins un solvant insoluble dans l'eau; on conditionne la solution lipidique à l'état liquide, dans un récipient à une pression P1 et à une température 1 on solubilise la (ou les) substance(s) à encapsuler pour obtenir une phase aqueuse; on conditionne ladite phase aqueuse à encapsuler à une pression P2 et à une température 2, et on injecte la solution lipidique dans la phase aqueuse de telle sorte que le (ou les) solvant(s) de la solution lipidique se vaporise(nt) lorsqu'il(s) arrive(nt) au contact de ladite phase aqueuse, cette injection étant effectuée avec un débit réduit pour constituer initialement des gouttelettes, la pression P étant inférieure à P1 et à la tension de vapeur du (ou des) solvant(s) dans lesdites gouttelettes à la température 92.