FR 2562539 A1 19851011 FR 8405531 A 19840406 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide vinyl-4 benzoique qui ont une activité sur la croissance et la différenciation des tissus biolo- giques et qui peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'acné, du psoriasis, des troubles de la kératinisation, dans certaines formes de cancer et comme agents cicatrisants, notamment dans le domaine oculaire. La vitamine A est essentielle à certaines fonc- tions telles que la vision, la croissance et la reproduc- tion. Elle joue un rôle important dans le contrôle de la croissance et de la différenciation des tissus épithéliaux. La carence en vitamine A provoque une hyperkératose cuta- née et une métaplasie kératinisante des muqueuses. Bien que le mode d'action des rétinoides (analogues de la vitamine A) soit encore méconnu, il a été montré: - qu'ils ralentissaient la croissance et la pro- gression des cellules précancéreuses et cancéreuses;- - qu'ils possédaient un effet anti-inflammatoire et pouvaient intervenir dans le.mécanisme de la cicatri- sation en agissant au niveau de la synthèse de protéines indispensables au processus de réparation tissulaire. - Les rétinoides sont utilisés comme agents théra- peutiques pour le traitement de l'acné et du psoriasis graves, ainsi que des troubles de la kératinisation.- Cependant, bien que très efficaces,ces produits ont l'in- convénient majeur de présenter des effets secondaires non négligeables:hypervitaminose A, toxicité, irritations; Dans FR-A-2 422 620, on a décrit des dérivés du stilbène présentant une certaine analogie de structure et d'activité avec les rétinoides. La présente invention-vise à fournir de nouveaux 2. composés qui se lient au récepteur de l'acide rétinolque (C.R.A.B.P.) au niveau tissulaire et présentent un inté- rêt thérapeutique similaire aux rétinoides sans en avoir les effets toxiques, notamment dans le domaine oculaire. La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule (I) RI 0 I1 O Ar- C = C C - R2 () dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; Ar représente un-groupe phényle, un groupe phé- nyle substitué en position 4 par un groupe alkyle en C -C ou par un groupe phényle, un groupe hydrocarboné aroma- tique bicyclique ayant de 8 à 16 atomes de carbone, tel que-le groupe naphtyle,ou un groupe hétéroaromatique contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène-et le soufre et ayant -de 5 à 11 chaînons,-tel que le groupe thiényle; R2 représente-un groupe hydroxy; un groupe aminé de formule R3 -N \R R4- dans laquelle R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle-en C1-C6 ou amino(alkyle en C1-C6) ou bien R et R4 forment, 3. avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, un groupe hétérocyclique saturé ou non ayant de 5 à 8 chaînons et pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre; un groupe alkoxy en C1-C4; un groupe de formule -O-Ar, Ar ayant la signification donnée ci-dessus; un groupe aminoalkoxy de formule /R5 - O - (CH2)n - N R6 dans laquelle R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1C4 et n = 1 à 4; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a également pour objet des compositions thérapeutiques contenant, à titre de principe actif, un composé de formule (I) ou l'un de ses sels phar- maceutiquement acceptables. Par sels pharmaceutiquement acceptables, on dé- signe les sels d'addition que forment les composés de formule (I) à groupe basique avec des acides pharmaceuti- quement acceptables, ainsi que les sels que forment les composés de formule (I) à groupe-acide avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Les "sels d'addition avec des acides pharmaceu- tiquement acceptables" désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans aàoir d'ef- fet indésirable. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhy- drique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; des sels métalliques aci- des, tels que l'crthophosphate disodique et le sulfate monopotassi.que, et des acides organiques, tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide giycolique, l'acide oxalique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide tartrique et l'acide pamoique. 4. De même, "les sels avec des bases pharmaceuti- quement acceptables" désignent les sels qui ne modifient pas les propriétés biologiques des acides libres. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des bases minérales, telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de magnésium, ou des bases organiques telles que la glucamine, la N-méthyl-glucamine, la N,N- diméthylglucamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la morpholine, la N-méthyl morpholine et la tris-(hydroxy- méthyl)-méthylamine. Une classe préférée de composés de formule (I) est celle formée par les composés ayant une configuration E de la molécule par rapport à la double liaison et plus particulièrement les composés de formule (I), dans la- quelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Les composés de formule (I) peuvent être prépa- rés, d'une manière générale, par réaction de Wittig d'un composé de formule (TI) Ri Ar - H / u avec un benzaldéhyde de formule (III) 5. OHC C-R2 (III) Ar, R1 et R2 ayant la signification donnée précédemment. Cette réaction conduit généralement aux isomères de configuration E. Les isomères Z peuvent être obtenus notamment par irradiation des isomères E par un rayonnement U.V. Les sels de phosphonium de formule (II) sont ob- tenus selon un procédé connu à partir des aldéhydes et cétones correspondants de formule Ar - C = O (IV) Pour préparer les composés de formule (IL, la technique préférée est d'obtenir par le procédé décrit ci-dessus, le composé de formule (I) dans lequel R2 re- présente un groupe éthoxy, puis par hydrolyse, synthéti- ser l'acide correspondant (R = OH); les esters et amides /R5 correspondants (R2 = alkoxy, LOAr, -O-(CHpn - N et R6 /R3 - R =-N) sont obtenus par des procédés courants R4 -connus de l'homme de l'art à partir de l'acide par l'in- termédiaire du chlorure d'acide (R2 = Cl). - 6. Les sels des composés de formule (I) peuvent être prépares de manière classique par réaction avec une base ou un acide, dans un solvant usuel. On donnera ci-après dans le Tableau I des exemples de composés de formule I de configuration E. Les exemples suivants illustrent la préparation de ces composés. EXEMPLE 1 Préparation du (E) - /(isopropyl-4 phényl)-2 propényl7-4 benzoate d'éthyle a) Préparation du bromure d'(isopropyl-4 phényl)-i é t h y 1 triphényl phosphonium A 0,32 mole de p.acétylcumène dissous dans 500 ml de méthanol, on ajoute à 0eC 0,17 mole de NaBH4 On agite 1 heure après l'addition et on verse le mélange réactionnel dans 2 litre d'HCl 1N glacé. On extrait avec de l'éther diéthylique, lave la phase organique avec une solution saturée de NaHCO3, on la sèche et on évapore le solvant. L'huile brute est aussitôt traitée à 0 C dans - un mélange éther-hexane (10-100 v/q) contenant 5 gouttes de pyridine; 15 ml de PBr3 sont alors ajoutés à la solu- tion. On poursuit l'agitation pendant 2 h; on verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée et ektrait avec de l'éther diéthylique; la phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHCO3, puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on ajoute 0, 31 mole de triphényl phosphine à l'huile résiduelle dissoute dans - 200 ml de xylène et on porte à 100 C pendant 48 heures. On essore le bromure d'(isopropyl-4 phényl)-t éthyl tri- phényl phosphonium après refroidissement (Rendemefit: 76 %). b) Préparation du (E) - /(isopropyl-4 phényl)'-2 propényl)-4 benzoate d'éthyle On porte à reflux pendant 12 heures un mélange - de 0,118 mole de bromure d'(isopropyl-4 phényl)-1 éthyl 7. triphrnyi phosphonium, 0,129 mole de p.éthoxycarbonyl benzaldéhyde et 500 ml d'époxy-1,2 butane. On essore le précipité formé après refroidissement. On évapore sous vide le solvant du filtrat. L'huile résiduelie est tritu- rée dans un mélange éther diéthylique-éther de pétrole (200-600 v/v). La fraction insoluble est éliminée par filtration. Le filtrat après évaporation est cristallisé dans 50 ml de méthanol froid. Rendement: 41 %. Cristaux blanc F = 65-67 C. RMN (CDCl3): 1,26 ppm 6 H (d); 1,36 ppm 3 H (E); 2,26 ppm 3 H (d); 2,93 ppm 1 H (m); 4,40 ppm 2 H (q); 6,90 1 H (s.élargi) 7,20 à 8,20 ppm 8 H (min). EXEMPLE 2 Preéparation de l'acide (E) - /(isopropyl-4 phényl)-2 prqyny7-4 benzoigue On porte à reflux pendant 3 heures un mélange de 0,04 mole de (E)/(isopropyl-4 phényl)-2 propényl7-4 benzoate d'éthyle, 0,1 mole de potasse, 200 ml d'éthanol et 60 mi d'eau distillée. Apres refroidissement, on aci- difie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique; L'acide brut est sépare par filtration, puis recristallisé dans du méthanol. Rendement: 90 %. Cristaux blancs - F: 235-240 C. RMN (CDC13, + s DMSO): 1,25 ppm 6 Fi (d); 2,30-ppm 3 H (s.élargi); 2,86 ppm 1 H (m); 6,90 ppm 1 H (s.élargi); 7,16 à 0_,6 ppm 8 H (m). _Préparation de la (E)- /(isopropv!-4 ehényl)-2 propényl7-4 - N-b - Nbenzo i mor holine a) Preparation du chlorure de l'acide (E)- /iso- -5 propyl-4 phényl)-2 propnyl)-4 benzoique 8. On agite à température ambiante pendant 20 heures 0,01 mole d'acide correspondant en présence de 0,02 mole de chlorure de thionyle, 100 ml d'éther diéthylique, 1 ml de pyridine et 3 gouttes de diméthulformamide. Après filtration, la solution éthérée est évaporée et le résidu trituré dans du benzène. Après évaporation sous vide du benzène, le chlorure d'acide est isolé sans autre purifi- cation. Rendement: 84 %. b) Préparation de la (E)- /(isopropyl-4 phényl)- 2 propényl/-4 N-benzoyl morpholine On ajoute goutte à goutte à une solution de 0,01 mole de morpholine dans 20 ml de benzène maintenue à reflux, 0,05 mole de chlorure d'acide (E)- /(isopropyl-4 phényl)-2 propényl7-4 benzoique dans 10 ml de benzène. Apres 4 heures de reflux, la fraction insoluble est sé- parée par filtration, la solution benzénique est évaporée sous vide et le résidu rectristallisé dans un mélange éther diéthylique-éther de pétrole. Rendement: 57 %. Cristaux blancs - F: 100-102 C. RMN (CDC13): 1,28 ppm 6 H (d); 2,28 ppm 3 H (d); 2,95 ppm 1 H (m); 3,72 ppm 8 H (s.élargi); 6,85 ppm 1 H (s.élargi); 7,20 à 7,60 ppm 8 H (m). EXEMPLE 4 8H (m. - Préparation du-chlorhydrate de l'ester N,N-diéthylamino- éthylique de l'acide (E)- /{isopropyl-4 phényl)-2 propé- nyl)-4 benzoique On ajoute goutte à goutte 0,003 mole de chlorure de l'acide (E)- /(isopropyl-4 phényl)-2 propényl_7-4 ben- zoique dans 20 ml de benzène à une solution de 0,006 mole de N,Ndiéthylaminoéthanol dans 30 ml de benzène. Après 3 heures de reflux, la solution benzénique est filtrée, lavée avec de l'eau, puis séchée. Le solvant est évaporé - sous vide et l'ester brut résiduel est transformé en -chlo- rhydrate par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux. Le 9. chlorhydrate de l'ester est ensuite recristallisé dans un mélange méthanol-éther diéthylique. Rendement: 70 %. Cristaux blancs - F: 170-172 C. T A B L E A U I Composés de formule I , i.,, A Composé,. A R R Rendement Sol vant Compos 2 ()F (Oc) de cristallisation _. !,.._ O, Qi' H -011Ol 50 244 - 6 Ethanol .......,,.............._..DTD: 2 " H -0-CH2-C11317 96 - 8 Méthanol 3 CH3 -OH 75 195- 7 Ethanol _ _1,i,... 4 C13 -O-CH3 40 65 7 Méthanol o CH3 S >cH3 Hoe CH3940 235 - 40 Méthanol _ii,_i,1...-- CH3 6. ce3. 84 204 - 6 Ethanol -2 Ether diéthylique- 7 CH357 1002 Ether de pétrole i _ 1.... i.-...J_ _ I t00 T A B L E AU I (Suite) Cormpos Rr Rende mnt Sol vant d N rFIR ( ,C) de cristallisationt 8,H -O-CH2-CH3 41 65 - 7 Méthanol I.-* XCH3 9 I -H-Cl)N44 ChlorhydrateMéthanol --1- GI3 -O-CH2-'.2.'. 'XCH3 183- 5 / Chlorhydrate 10. CH 3 0Ci 2- Xi 2-NN 70 10 - 2 Métharnol CH 50 > 250 Acide acétique. ___ __-i - _ _ " 12. CH{ - O-CH2-CH 51 122 - 4 Méthanol 13 K.), CH 3 -OH 80 229 - 31 Ethanol _5__, 14. , iZ3 &2-Q13 57 392 - 4 MSthanol 14 CH 13 -57 ,, CH3 -OH 90 169- 71 Ethanol 16 C.H3 OCH2-CIFl 51 49 51 Méthanol 0 ________7 -.- 2-- - 2 3' 11 --% - - - _ -OH.,, _i CW > 250 At!de actique - s 12. On donnera ci-après les résultats des études pharmacologiques mettant en évidence les propriétés des composés de formule I. Affinité pour le récepteur cytosolique de l'acide rétinoique (C.R.A.B.P.) des testicules de rats L'affinité des composés de formule I pour le récepteur C.R.A.B.P. est déterminée par mesure de l'inhi- bition de la liaison spécifique de l'acide rétinoique tritié (*AR) par les différents composés suivant la mé- thode de ONG et CHYTIL (J. Biol. Chem., 1975, 250, 6113) modifiée: Les testicules de rats décongelés à 4 C sont placés dans du tampon Tris-HCl 50 mM, DTE 2 mM pH 7,4, puis broyés dans un broyeur Potter téflon/verre (trois fois à 800 t/mn). Le broyat est centrifugé à 4000 x g pendant 10 mn à 4 C. Le surnageant est alors centrifugé 60 mn à 105000 x g à 4 C pour obtenir le cytosol. La concentration finale en protéines du cytosol est ajustée à 2 mg/ml. 200 gl de cytosol'sont incubés pendant 16 h à 4 C en présence d'acide rétinolque trit-ié 20 nM (activité spé- cifique: 30 Ci/mmole), et en présence des ligands à tes- ter à la concentration de 4 gM. Les incubations sont suivies d'un-traitement au charbon-dextran (1 %-0, 0025 %) pendant 30 mn.à 40C. La radioactivité liée est déterminée par comptage en scintil- lation liquide. - Le Tableau II ci-après rapporte les pourcentages d'inhibition de liaison de l'acide rétinoique tritié pour des composés de formule I possédant un groupe -COOH (R2 = OH), l'inhibition de la liaison avec de l'acide rétinoique non marqué correspondant à 100 % d'inhibition. Ce tableau met en évidence l'affinité de ces composés pour le récep- teur C.R.A.B.P. Les composés de formule I qui ne possèdent pas de groupe-acide libre ne lient pas ou peu le récepteur C.R.A.B.P. et ne sont donc pas ou ne sont que peu actifs dans ce test, mais ont cependant une activité pharmacologique analogue, car 13. ils constituent vraisemblablement des précurseurs (pro- drugs) des composés à groupe acide. T A B L E A U I I composé de % d'inhibition no m sde la liaison au récepteur n C.R.A.B.P. Acide rétinoique 100 1 46 3 18,9 68,5 11 15,0 13 47,2 18,5 Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être andministrées à l'homme ou aux animaux par voie topique, orale ou parentérale. Elles peuvent être sous la forme de préparations solides, semi-solides ou liquides. Comme exemple, on peut citer les comprimés, les gélules, les suppositoires, les solutions ou suspensions injectables, les pommades, les collyres huileux ou aqueux, les solutions nasales ou oto- logiques, les colutoires, ainsi que les formes-retard et les formes implantées à libération lente. - Dans ces compositions, le principe actif est gé- néralement mélangé avec un ou plusieurs excipients phar- maceutiquement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art. Les compositions thérapeutiques administrables par voie topique peuvent contenir notamment de 0,001 à 5 % en poids de principe actif. La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'admi- nistration et de la sévérité de la maladie. 14. Les composés de formule I possédant un groupe acide (R2 = OH) et leurs sels peuvent être également utilisés comie ligands stables du récepteur C.R.A.B.P. pour constituer des réactifs biochimiques. Dans cette application, les composés de formule I seront principa- lement utilisés sous forme de composés marqués. 15. REVENDICATIONS 1. Composés de formule Rio -- R Ar C = \ C-R2 (7 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; Ar représente un groupe phényle, un groupe phé- nyle substitué en position 4 par un groupe alkyle en C1-C6 ou par un groupe phényle, un groupe hydrocarboné aroma- tique bicyclique ayant de 8 à 16 atomes de carbone, ou un groupe hét6roaromatique contenant un ou deux hétéro- atomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et-le soufre et ayant de 5 à 11 chaînons; R2 représente un groupe hydroxy; un groupe aminé de formule /R N N R4- dans laquelle R3 et R4 repr4eentent, indépendamment!'ur de l'autre-, un atomrie d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou amïinotalkyle en C1C) ou bien R3 et R. foraent, avec letome d'azote sur lequel ils sont fixés- un groupe héterocyclique saturé ou non avant-de 5 à 8 chainons et pouvant contenir un autre hêtéroatome choisi parmi l'azote, l'lxygène et le soufre; un groupe alkoxy-en C!-C4; un r-,upe de formule -O-Ar, Dr ayant la signification donnée cl-aessus; un groupe am'inoalkoxy de formule 16. R5 - O - (CH2)n - N R dans laquelle R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1-C4 et n = 1 à 4; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 ayant la configuration E. 3. Composés selon la revendication 2 dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 4. Composés selon la revendication 2 ou la reven- dication 3 dans lesquels R2 est un groupe OH. 5. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule Ri -- Ar - C -P U B.; (II) - H- avec un benzaldéhyde-de formule /t=NO OHC C C-R2 (III) Ar, R1 et R2 ayant la signification donnée précédemment. 17. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare par ledit procédé un composé de formule I dans laquelle R2 est un groupe éthoxy, puis on effectue une hydrolyse pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R est un groupe hydroxy, et éventuellement on transforme l'acide en les esters et amides correspondants. 7. Composition thérapeutique qui contient à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 8. Composition selon la revendication 7, carac- tériséeen ce qu'elle est sous une forme administrable par voie topique. 9. Utilisation d'un ccuposé de formule I telle que définie à la revendication 1 et dans laquelle R2 est un groupe hydroxy ou d'un de ses sels comme ligand du récepteur C.R.A.B.P. 10. Réactif biochimique comprenant des récepteurs C.R.A.B.P. liés à un composé de formule I telle que dé- finie à la revendication 1 et dans laquelle R2 est un groupe hydroxy ou à l'un de ses sels.