FR 2569194 A1 19860221 FR 8512410 A 19850814 2569194. La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'une aminolactone de formule (I). H k/ HO 0C"" " HOOC\\ X H NH2 HC Le composé de formule (I) est un intermédiaire dans la synthèse totale de l'antibiotique connu thiénamycine et des composés apparentés. Ladite synthèse totale ainsi que le procédé pour la préparation de l'amino- lactone sont décrits dans le brevet européen publié sous le N 32400. Ce procédé part du diéthyl-(E)-2-acétyl-3-benzylamino-2pentènedioate, que l'on traite tout d'abord avec du cyanoborohydrure puis avec de l'acide chlor- hydrique aqueux concentré, et après une étape de débenzylation réductrice on obtient l'aminolactone sous la forme d'une huile avec un rendement total de 20-25%. L'objectif des demandeurs est de trouver une meilleure voie de synthèse pour la préparation de l'aminolactone. On a trouvé que via le clivage réducteur d'un dérivé d'isoxazole de formule générale (III) ROOC-H2C COOR ( -III) NO.CH 0 C H3 2 2569194 o R représente un groupe alcoyle en Cl à C6, on obtient un composé de formule générale (11), COOR ROOC-H2C CH3 cCH Il H o R a la même signification que donnée ci-dessus, que l'on traite avec un hydrure complexe puis avec de l'acide chlorhydrique aqueux concentré pour donner l'aminolactone cristalline avec un rendement total de 40%. Cette voie de synthèse élimine l'introduction et l'enlèvement du groupe benzyle protecteur, ou autremeent dit, deux étapes essentielles du procédé antérieur. Les produits de départ de formule générale (III) ainsi que les procédés pour leur préparation ont été décrits dans les demandes de brevet hongrois antérieures des demandeurs N 661/83 (=8E 899007) et 939/84; cependant leur procédé de préparation est également donné dans la présente demande à titre de précision. Ainsi, l'invention concerne un procédé de préparation d'une amino- lactone de formule (I), o a 1) on soumet un composé de formule générale (III), o R représente un groupe alcoyle en C1 à C6, à une réduction pour donner un composé de formule générale (Il), o R a la même signification que ci-dessus, et l'on traite le composé ainsi obtenu, en présence d'un acide alcanecarboxylique ayant une chaîne alcoyle inférieur dans la fraction alcane, avec un hydrure complexe puis avec de l'acide chlorhydrique aqueux concentré pour donner le composé de formule (1), ou a 2) on traite un composé de formule générale (II), o R a la même signification que ci-dessus, en présence d'un acide alcanecarboxylique ayant une chaîne alcoyle inférieur dans la fraction alcane, avec un hydrure complexe puis avec de l'acide chlorhydrique concentré pour donner le composé de formule_ (I). Selon la variante a 1 du procédé, la synthèse part d'un dérivé d'iso- xazole de formule générale (III), o R représente un groupe alcoyle en C1 à C6, plus particulièrement un groupe éthyle ou n-butyle. Pour transformer le composé de formule générale (III) en le composé respectif de formule géné- rale (II), on soumet la substance de départ à une réduction, de préférence à une hydrogénation catalytique. L'hydrogénation s'effectue en présence d'un catalyseur au platine métal, de préférence en présence de palladium sur charbon de bois dans un solvant organique approprié, c'est- à-dire dans un alcanol inférieur ou un acide alcane-carboxylique, à la pression atmosphé- rique. On fait alors réagir le composé de formule générale (II) avec un hydrure complexe, plus particulièrement avec du borohydrure de sodium ou du cyanoborohydrure de sodium en présence d'un acide alcane inférieur- carboxylique, dont des exemples sont l'acide acétique glacial ou l'acide propionique, puis on traite dans le même milieu avec de l'acide chlorhydrique aqueux concentré. Le traitement avec ledit acide s'effectue à température élevée, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, on conduit les trois étapes réactionnelles sans recueillir aucun des intermé- diaires, ainsi p. ex. dans l'acide acétique glacial dans une synthèse enune étape on obtient directement le composé visé, que l'on peut recueillir après évaporation et cristallisation. L'invention est précisée en détail à l'aide des exemples non limitatifs ci-dessous. Exemple 1 Dibutyl (E)-2-acétyl-3-amino-2-pentènedioate On dissout 20 g (0,067 mole) de n-butyl-5-méthyl-4-n-butoxycarbonyl- isoxazole-3-yl-acétate dans 130 ml de méthanol et on hydrogèpe en présence de 2 g de palladium sur charbon de bois à la pression atmosphérique et à la température ambiante (TAY. Lorsque l'hydrogénation est terminée, on sépare le mélange réactionnel par filtration, et on fait évaporer le filtrat. On triture le résidu avec du pentane pour donner 17,8 g (88%) du composé du titre cris- tallin. Pf 45-46 C (pentane). LH-RMN (CDC13): j 0X93 t (3HI); 0,95 t (3H); 1,15-1,9 m (8H); 2,29 s (3H); 3, 6 s (2H); 4,15 t ( 2H); 4X18 t (2H). On donne ci-dessous deux procédés de préparation du produit de départ, le procédé A et le procédé 8. PROCEDE A A 1) A une solution de 229 9 (10 mMoles) d'éthyl trans-5-méthy-4-méthoxy- carbonyl-4,5-dihydroisoxazole-3-yl-acétate dans 7,5 ml de tétrahydrofuranne (THF) on ajoute une solution de 5,68 g (34 mMoles) d'iodure de potassium et 2,68 9 (10,5 mMoles) d'iode dans 25 ml d'eau et on fait refluer le mélange réactionnel pendant 6 h tout en agitant. On décompose l'excès d'iode avec du sulfite acide de sodium puis on extrait le mélange réactionnel 5 fois avec des fractions de 10 ml de dichlorométhane. On combine les couches organiques, on lave 2 fois avec des fractions de 10 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et enfin on sèche la couche organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre le filtrat. On triture le résidu avec de l'éther pour donner 1,56 g (79%) d'acide 5-méthyl-4méthoxycarbonylisoxa- zole-3-yl-acétique cristallin. Pf 135 C. IR (IKBr): 3500-2400, 1730 (sh), 1710, 1600 cm1 tH- RMN (CDC13): c2 2,63 s (31H); 3,76 s t 3H); 3,88 s (2H); ,10 s (1H). 256e194 A 2) A 1,99 g (10 mMoles) d'acide 5-méthyl-4-méthoxycarbonylisoxazole-3- yl-acétique préparé selon l'étape A 1, on ajoute 10 ml d'eau et 10 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré, et on fait refluer pendant'2 h 'i'émulsion ainsi obtenue. On clarifie à l'état chaud la solution résultapte, on filtre et on concentre le filtrat à la moitié de son volume. Lorsqu'il se refroidit, le résidu se cristallise. On sépare par filtration le résidu cristallin et on sèche, ce qui donne 1,78 g (96%) d'acide 4-carboxy-5-méthylisoxazole-3-yl- acétique. Pf 230 (eau). -J. IR (IKBr): 3600-2400, 1720, 1690, 1610 cm 1 1H-RMN (D20): c 2,55 (3H); 3 s (s (2H). IH- RMN (DMSSO.-d6): J 2,4 s (3H); 3,55 s (2H). A 3) On fait refluer 13 g (70,2 mMoles) d'acide 4-carboxy-5méthylisoxazole- 3-vl-acétique préparé selon l'étape A 2) dans un mélange de 60 ml de n- butanol, 150 ml de benzène et 15 ml d'acide sulfurique concentré pendant 16 h en utilisant un réfrigérant au reflux équipé d'un séparateur d'eau. On verse alors le mélange réactionnel dans de la glace. On sépare les phases. On extrait 2 fois la couche aqueuse avec des fractions de 75 ml de benzène. On combine les phases organiques, on lave 2 fois avec des fractions de ml d'eau, puis 2 fois avec des fractions de solution aqueuse à 5% de carbonate acide de sodium puis à nouveau 2 fois avec des fractions de ml d'eau. On sèche la couche organique sur chlorure de calcium puis on enlève le solvant par distillation sous vide pour donner 23 g de produit sous la forme d'une huile, directement applicable sans autre purification. Si on le désire, on peut purifier par distillation sous vide (Peb: 130131 C/0,01 mm Hg) pour donner le n-butyl-5-méthyl-4-nbutoxycarbonylisoxazole-3-yl-acétate pur. PROCEDE B B 1) On dissout 350 g (1,88 Mole) d'o des fractions de 300 ml d'eau. On sépare les phases, et on enlève par distil- lation le dichlorométhane de la couche organique sous vide pour donner 281 g (96%) d'éthyl-5-méthyl-4-isoxazolecarboxylate; Peb 58-60.C (0,3 mm Hg), que l'on peut utiliser dans les étapes réactionnelles ultérieures sans puri- fication. 1H-RMN (CDCl3): " 1,4 t (-II); 2,7 s (3I); 4,25 q (2H), 8,5 s (1H). B 2) On fait refluer 2,81 g (1,81 Mole) du produit obtenu dans l'étape B 1) dans un mélange de 200 ml d'acide acétique glacial, 200 ml d'eau et 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré pendant 8 h. On fait alors évaporer le mélange'réactionnel jusqu'à siccité. Au résidu on ajoute 400 ml d'acétone et on sépare par distillation. On sèche le résidu pour donner 201 g (87%) d'acide 5-méthyl-4-isoxazolecarboxylique; Pf 146-147 CC (toluène). B 3) A 201 g (1,58 Mole) du produit obtenu dans l'étape B 2) on ajoute - 350 ml de chlorure de thionyle tout en agitant pendant 10 minutes, puis on fait refluer le mélange réactionnel sur un bain d'huile à une température de 120 C pendant 1 h. On enlève par distillation l'excès de chlorure de thionyle et on purifie le résidu par distillation sous vide pour donner 191 g (83%) de chlorure de l'acide 5-méthyl-4-isoxazolecarboxylique; Peb 100-102 C/18 mm Hg. Analyse: calculé pour C5H4C1N02 (145,55): C 41,25; H 2,77; N 9,68; Cl 24, 36 %; trouvé: C 41.19; H 2,92; N 9,57; Cl 24,22 % B 4) On fait refluer 66, 5 g (2,73 atomes) de tournures de magnésium dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 1 ml de tétrachlorure de carbone. A ce mélange bouillant on ajoute 436 ml (2,73 Moles) de diéthyl-malonate dans un mélange de 600 ml de benzène et 140 ml d'éthanol pendant 1 h puis on : fait refluer le mélange réactionnel pendant encore 3 h. On enlève par distil- lation une fraction d'environ 500 ml du solvant et on ajoute au résidu tout d'abord 400 ml de dioxanne, puis dans 200 ml de benzène on ajoute 191 g du produit obtenu dans l'étape B 3) tout en agitant vigoureusement à 35- C. On agite le mélange réactionnel pendant encore 10 minutes, puis on le refroidit et on le verse dans un mélange de 400 ml d'acide. chlorhydrique aqueux concentré, 600 g de glace et 1 litre d'eau. On sépare les phases, on extrait la couche aqueuse 2 fois avec des fractions de 300 ml de benzène. On combine les couches organiques et on lave tout d'abord avec un mélange de 80 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré et 400 ml d'eau puis 2 fois avec des fractions de 400 ml d'eau. On filtre la couche organique, et on sépare par distillation sa teneur en benzène. Au résidu on ajoute tout d'abord 1 litre de dichlorométhane et on distille, puis on enlèvel'excès de diéthyl- malonate sur un bain d'huile d'une température de 135-140 C (Peb 7080 C/0,4 mm Hg; env. 230 ml). Après refroidissement à partir du résidu on obtient l'éthyl 1-éthoxycarbonyl-2-hydroxy-2-(5-méthyl-4-isoxazolyl) acrylate cristallin avec un rendement de 330 g (94%), Peb 140-144 C/0,4 mm Hg; Pf 56 C (éther-hexane, 1:1). HI-RMN (CDCI0: o 1,3 t (3H); 2,7 s (3I); 4,25 q (2Ii); 4,9 s (1H); 8,5 s (11). - B 5) On fait refluer 292 g (1,08 Mole) du produit obtenu dans-l'étape B 4) dans 1 litre d'éthanol avec 100 g (1,45 Mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine. On concentre alors le mélange réactionnel, on dissout le résidu chaud dans 1,2 litre de dichlorométhane et on filtre. On lave le résidu 2 fois avec des fractions de 200 ml de dichlorométhane. On combine les eaux de lavage avec le filtrat, on lave 2 fois avec des fractions de 300 ml d'eau. On concentre la couche organique sous vide. Au résidu on ajoute 750 ml de dichlorométhane puis on distille, on triture le résidu avec 120 ml d'acétate d'éthyle et on laisse reposer à une température de 0 C. On filtre les cristaux, on lave 2 fois avec des fractions de 25 ml d'acétate d'éthyle froid, puis 2 fois avec des fractions de 200 ml de n-hexane et on sèche pour donner 154 g (62%) d'éthyl 3-(5-méthyl-4-isoxazolyl)-5-hydroxy-4-isoxazolecarboxylate; Pf 153- 154 C (acétate d'éthyle). 1- RMN (DMSO-d6): 1,1 t (3H); 2,4 s (3H); 4,0 q (2H); 8, 6 s (1H); l1j 0 s (IH). B 6) On fait refluer 154 g (0,646 Mole) du produit obtenu dans l'étape B 5) dans 650 ml d'acide acétique en présence de 14 ml d'acide sulfurique concentré pendant 15 minutes. Lorsque le dégagement de dioxyde de carbone est terminé, on ajoute 40 g d'acétate de sodium à la solution qu'on concentre alors sous vide. Au résidu on ajoute 300 ml d'eau et on extrait 2 fois avec des fractions de 500 ml de dichlorométhane. On combine les couches organiques,- on lave 2 fois avec des fractions de 250 ml d'eau et on concentre la couche organique. On enlève tout d'abord par distillation 500 ml de dichlorométhane puis 300 ml de n-heptane du résidu qu'enfin on recristallise à partir de 130 ml de 2-propanol. On filtre les cristaux, on lave 2 fois avec des fractions de ml de 2-propanol glacé puis 2 fois avec des fractions de 75 ml de n-hexane et on sèche à l'air pour donner 93,4 g (87%) de 3-(5-méthyl-4-isoxazolyl)- 4,5-dihydro-5-isoxazolone; Pf 94-95 C. 11H-RMN (CDC1): Co 2,7 s (3H); 3,8 s (2H); 8,4 s (1H). B 7) A une solution de 57 g (1,42 Mole) d'hydroxyde de sodium dans 350 ml d'eau, on ajoute 93,4 g (0,563 Mole) du composé obtenu dans l'étape B 6) en une fraction, tout en agitant à 25 C. On continue d'agiter pendant environ 2 minutes tandis que la température s'élève à environ 70 C. On refroidit le mélange réactionnel sur un bain d'eau glacée puis on ajoute 150 ml d'HCl aqueux concentré au mélange qu'alors on refroidit de façon répétée. On extrait le mélange réactionnel tout d'abord avec 300 ml, puis 2 fois avec des fractions de 150 ml de dichlorométhane. On sépare les phases, on lave la couche organique 2 fois avec des fractions de 80 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on concentre sous vide. On enlève par distillation à partir du résidu tout d'abord 250 ml de dichlorométhane puis ml de n-hexane. A partir du résidu on obtient en laissant reposer l'acide 4-cyano-5-méthyl-3-isoxazoleacétique cristalliin avec un rendement de 91,5 g (98%); Pf 90-910C (benzène). H-RMN (CDC13): C 2,-6 s (3H); 4,0 s ( 2H). B 8) Dans un mélange de 100 ml d'eau et 100 ml d'HCl aqueux concentré on fait refluer pendant 3 h 91,5 g (0,55 Mole) du composé obtenu dans l'étape B 7). On refroidit le mélange réactionnel, on lave Z fois le produit précipité avec de l'eau glacée et on sèche à l'air pour donner 95, 7 g (92%) d'acide 4-carboxy-5-méthyl-3-isoxazoleacétique, produit ayant des caractéristiques identiques à celles du produit donné dans l'étape A 2). Exemple 2 Chlorhydrate de l'acide (2RS, 3RS, 4SR)-4-amino-2-méthyl-6-oxo-tétrahydro- pyrane-3-carboxylique On dissout 10 g (0,0334 Mole de dibutyl (E)-2-acétyl-3-amino-2-pentène- dioate préparé selon l'exemple 1 dans 60 ml d'acide acétique glacial. A cette solution on ajoute 3,8 g (100 mMoles) de borohydrure de sodium tout en agitant et avec refroidissement externe pendant environ 2 h. On laisse reposer le mélange réactionnel à la TA pendant la nuit, puis on concentre sous vide. On répartit le résidu entre 100 ml de solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium et 100 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute du carbonate de sodium solide jusqu'à ce le barbotage cesse. On sépare les phases, on réépuise 2 fois la couche aqueuse avec des fractions de 20 ml d'acétate d'éthyle. On combine les couches organiques, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre le filtrat. Au résidu on ajoute 40 ml de solution aqueuse à 20% d'acide chlorhydrique, on fait refluer le mélange pendant 5 h. puis on concentre. On dissout le résidu dans 10 ml d'HCl aqueux concentré à -50 C, puis on refroidit à -10 C pour donner 3 g (43%) du composé du titre sous la forme d'un solide cristallin; Pf 150-155 C (déc.). 1H-.RMN (CD30D): o 1,36 d (3H, J = 6,5 Hz); 2,82 t (1H, J = 3,5 Hz); 2,85 d (2H, J = 6.5 Hz); 3,9 98 dt (1H, J = 6,5 et 3,5 Hz); 4, 30 dq (J = 6,5 et 3,5 Hz). Exemple 3 Chlorhydrate de l'acide (2RS, 3RS, 4SR)-4-amino-2-méthyl-6-oxo-tétrahydro- pyrane-3-carboxylique On dissout 70 g (0,235 Mole) de n-butyl (5-méthyl-4-n.-qbutoxycarbonyl- isoxazole-3-yl)-acétate dans 350 ml d'acide acétique glacial, et on hydrogène en présence de 14 g de catalyseur au palladium sur charbon de bois à la pression atmosphérique. La température du mélange réactionnel s'élève à environ 40 C. Lorsque la réaction est terminée, on sépare le catalyseur par filtration, et au filtrat on ajoute 26,8 g (0,705 Mole) de borohydrure de sodium en refroidissant à l'extérieur avec de la glace en environ 2 h. On agite le mélange réactionnel à la TA pendant 3 h. on laisse reposer pendant la nuit puis on concentre sous vide. On répartit le résidu entre 300 ml d'acétate d'éthyle et 300 ml de solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis tout en agitant vigoureusement on ajoute du carbonate acide de sodium jusqu'à ce que le barbotage cesse. On sépare les phases, on extrait 2 fois la couche aqueuse avec des fractions de 50 mi d'acétate d'éthyle. On combine les couches organiques, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre le filtrat. On absorbe le résidu avec 200 ml de solution aqueuse d'HCl à 20%, on fait refluer pendant 5 h puis on concentre. On dissout le résidu dans ml d'iCl aqueux concentré en chauffant de façon modérée puis on cristallise dans un congélateur pour donner 19,8 g (40 %) du composé du titre. Les constantes physiques sont identiques à celles données dans l'exemple précédent. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une aminolactone de formule (I), H HO OC ô H NH.2- HCI dans lequel a 1) on réduit un composé de formule générale ROOC cH2. _ COOR i 1l ( III) o R représente un groupe alcoyle en C1 à C6, pour donner un composé de formule générale (II), COOR ROOC- H2C CH3 l là (II) H o R a la même signification que ci-dessus, on traite ce dernier composé en présence d'un acide alcanecarboxylique ayant une chaîne alcoyle inférieur dans la fraction alcoyle, avec un hydrure complexe puis avec de l'acide chlorhydrique aqueux concentré et on recueille l'aminolactone; ou a 2) on traite un composé de formule générale (Il), o R a la même signification que ci-dessus, en présence d'un acide alcanecarboxylique ayant une chaîne alcoyle inférieur dans la fraction alcane, avec un hydrure complexe puis avec de l'acide chlorhydrique aqueux concentré, et on recueille l'aminolactone. 2. Procédé de la revendication 1, procédé a 1) o la réduction est une hydro- génation catalytique. 3. Procédé de la revendication 1, procédé a 1 ou a 2, o l'hydrure complexe est le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium. 4. Procédé de la revendication 1, substantiellement tel que décrit cidessus avec référence aux exemples.