FR 2566405 A1 19851227 FR 8409960 A 19840625 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 4- hydroxy-3-quinoléine carboxylique substitués en 2 par une fonction aminée, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les intermédiaires nouveaux obtenus. L'invention a pour objet les composés de formule (I): OH CON-R 1 2 Ri T R (I) N 3 x X dans laquelle X en position 5,6,7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio ou un radical trifluorométhoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle ou tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et phényle, éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, R3 représente un radical 2-pyrrolidinyle H R ou un groupe -CH-N/ 4 R4 dans lesquels R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe -CR4 R'4 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de 35. carbone, un radical aryle ou arylalcoyle, soit un radical protecteur de la fonction amino, R5 représente un.atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de' carbone, un radical aryle ou arylalcoyle, un radical 4-OH benzyle, un groupe 1H-indol 3-yl méthyl, de formule: - CH2H un groupe -CH20H ou -?H-CH3 ou -CH2SH, les fonctions alcool et thiol OH de ces trois derniers groupes étant éventuellement bloquées par des groupes protecteurs,sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Il va de soi que les termes "racémiques ou optiquement actifs" ne peuvent désigner que les composés de formule (I) qui comportent au moins un carbone asymétrique. Lorsque X représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore. Lorsque X représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, nobutyle, n-pentyle, isopropyle ou isobutyle. Lorsque X représente un radical alcoxy, il s'agit de preference du radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy. Lorsque R1 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle. Lorsque R2 représente un radical hétérocyclique substitué par un radical alcoyle, il s'agit de préférence d' un radical hétérocyclique substitué par un radical méthyle ou éthyleo Lorsque R2 représente un radical phényle substitué, il s'agit de préférenced'un radical phényle substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux méthyle et éthyle, les radicaux méthoxy ou éthoxy, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et l'atome de chlore. Lorsque R4 représente -C-R'4, R'4 est de préférence un radical alcoyle, par exemple le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, isobutyle ou n-pentyle. Lorsque R'4 est un radical aryle ou arylalcoyle, il s'agit de préférence respectivement des radicaux. phényle ou benzyle. Par groupement protecteur de la fonction amino, on entend radicaux que l'on peut éventuellement éliminer facilement par exemple par hydrolyse ou réduction. Des radicaux qui sont capables de protéger de façon efficace un radical amino sont généralement des radicaux acides par exemple un 'radical acide dérivant d'un acide carboxylique aliphatique, aromatique, araliphatiqueou hétérocyclique tel que l'acide acétique, l'acide benzoïque ou l'acide pyridine-carboxylique ou un radical acide dérivant d'un acide carbonique tel que le radical éthoxyocarbonyle, benzyloxy-carbonyle (à Z), tertbutyloxy-carbonyle (=Boc) ou p-méthyloxy-benzyloxy-carbonyle, ou un radical acide dérivant d'un acide sylfonique tel que le radical benzène- sulfonyle ou p-toluènesulfonyle, mais on peut également utiliser d'autres radicaux tels que des radicaux aryle ou aralkyle substitués ou non par exemple les radicaux benzyle ou triphénylméthyle ou des radicaux tels que les radicaux o-nitrophényl sulfényle et 2-benzoyl-lméthylvinyle. Lorsque R5 représente un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, il s'agit de préférence des radicaux mentionnés précédemment pour R'4. Les groupements protecteurs de la fonction thiol sont par exemple les groupements benzyle, benzyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle. Les groupements protecteurs de la fonction alcool sont par exemple les groupements benzyle, tert-butyle, benzylo)xycarbonyleo Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ainsi que ceux formés avec les acides sulfoniques tels que les acides alcoyl ou arylsulfoniques, par exemple l'acide méthanesulfonique ou prératoluènesuifonique. L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) pour lesquels X est en position 8 et ceux pour lesquels X représente un radical trifluorométhyle, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et ceux pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène et pour lesquels R2 représente le radical thiazolyle, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acideso L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) pour lesquels les radicaux protecteurs de la fonction amino sont des groupements de formule -C02R'4,R4 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aryle ou arylalcoyle, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et ceux pour lesquels R'4est un groupe terbutyl ou benzylique, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention concerne tout particulièrement les composés de formule (I) 4 2566405 pour Tesquels R4 représente un atome d hydrogène, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et ceux se présentant sous leur forme optiquement active (S), ainsi que leurs sels d'addition avec les acideso - L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I), dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): dn l H2 dans laquelle X conserve la signification donnée ci-dessus, à l'action d'un- acide aminé de formule (III): R3-COOH (IXI) sous forme activée et sous forme racémique ou optiquement active, dans lequel R3 est un groupe: II R4 xH 4 ou un groupe -CH-N N R5 R4 R4 étant soit un groupe oCR'4, R'4 ayant la singification donnée précédemment, soit un radical protecteur de la fonction amino, R5 ayant la signification donnée précédemment, étant entendu que lorsque R5 représente un groupe - H20H ou -CH-CH3 ou -CH2SH, les fonctions I I1 CH3 OH alcool et thiol, sont éventuellement bloquées, pour obenir un composé de formule (IV), sous forme racémique ou optiquement active: O O;,, (IV) X 3 dans laquelle X et R3 conservent.leurs significations précédentes, que l'on soumet en présence d'une base à l'action d'un composé de formule ( - R CH3-CON R (V) 3 R2 dans laquelle R1 et R2 conservent leurs significations précédentes, pour obtenir un composé de formule (VI) sous forme racémique ou optiquement active COCH CON,-- eSK 2 \R (VI) XHCOR3 2 X3 dans laquelle X, R1, R2 et R3 conservent leurs significations précédentes, que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont les significations qui viennent d'être données sous forme racémique ou optiquement active, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un ou plusieurs agents de déblocage des fonctions amino, alcool et thiol, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont les significations précédentes et dans laquelle R3 représente soit un groupe: R4 dans lesquels R4 est un groupe -C-R'4 ou un atome d'hydrogène et R5 a la signification préédente, étant entendu que lorsque R5 représente un groupement CH20H, CH-OH, CH2SH, les fonctions alcool et thiol sont CH3 libres produits de formule (I), sous forme racémique ou optiquement active que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention: - - Le procédé d'activation de l'acide aminé de formule (III) est un procédé non racémisant. On utilise avantageusement l'acide aminé de formule (III) activé sous forme d'anhydride mixte à l'aide du chloroformiate d'isobutyle mais d'autres chloformiates d'alcoyle peuvent être utilisés. L'activation de l'acide aminé peut se faire par d'autres méthodes d'amidification connues en synthèse peptidique, comme par exemple la métho- de utilisant le dicyclohexylcarbodiimide activé par l'hydroxybenzotriazole. - La réaction entre le produit de formule (II) et le produit de formule (III) s'effectue en présence d'une base comme par exemple la N-méthyl morpholine, la N-éthyl morpholine, la triéthylamine, à une température se situant de préférence entre -20 C et 0 C. - La réaction entre le composé de formule (IV) et le composé de formule (V) a lieu en présence d'une base qui est notamment un organolithien comme le n-butyllithium ou un amidure de lithium tel que le diisopropylamidure de lithium. Cette réaction s'effectue de préférence à une basse température de l'ordre de -70 C. - La cyclisation du composé de formule (VI) s'effectue en présence d'un agent alacalin, tel qu'un hydrure ou un carbonate alcalin, ou une amine, par exemple d'hydrure de sodium, de carbonate de sodium ou de potassium, de pipéridine, de 4-aminopyridine, de diméthyl aminopyridine, de triéthylamine, de 1,5-diazabicyclo /4,3,0/ non-5-ène, de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane ou de 1,5-diazabicyclo /5.4,0/ undec-5-ène. - Les agents de déblocage des fonctions amino, alcool et thiol sont variables suivant les groupes proteceurs utilisés. Lorsque le groupe protecteur est le groupe Boc,le déblocage s'effectue par hydrolyse acide, notamment en présence d'acide trifluoroacétique. Si le groupe protecteur utilisé est le groupe Z ou benzyle, le déblocage s'effectue par hydrogénation catalytique. Les composés de-formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addtion avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier, une très bonne activité analgésique ainsi qu'une activité anti-inflammatoire non négligeable. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que les sels d'addition-avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments les composés de formule (I) pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les composés de formule (I) sous leur forme optiquement active (S), ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objets de l'invention, peuvent être préconisés dans le traitement des maladies inflammatoires dégénératives telles que l'ostéoarthrose,collagénoses diverses (tendinites, etc..o), des maladies rhumatismales (la polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite enkylosante), ainsi que dans le traitement d'autres maladies de nature auto-immune telles que le lupus érythémateux disséminé, les glomérulonéphrites, la sclérose en plaques, etc... Les médicaments, objets de l'invention, peuvent également être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, les douleurs dentaires, les migraines, le zona et également, à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et.fébriles. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant conmme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, ies gélules, les granulés les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols,-les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie oraleo- Les composés de formule (II), utilisés comme produits de départ d'un des procédés de l'invention sont des produits connus d'une façon générale, qui peuvent être préparés selon les procédés indiqués dans la demande de brevet français n 2 157 874. Les composés de formule (IV) et (VI) sont des produits chimiques nouveaux; l'invention a donc pour objet ces produits à titre de produits industriels nouveaux, notamment à-titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre d'un des procédés de l'invention, à l'exception des produits de formule (IV) suivants: o 3I0 (IV) X / N/N CH2-NHCOC6H5 X étant soit un atome d'hydrogène, soit un atome de chlore, de brome ou d'iode. EXEMPLE i: //4-hydroxy-8-(trifluorométhyl)-3-/(2-thiazolylamino) carbonyl/ 2-quinoléinyl/ méthyl/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyle. Stade A: /(4-oxo 8-(trifluorométhyl)-4H-3,1-benzoxazin-2-yl) méthyl/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyle. 8 2566405 Of. mélange 17,5 g de N-BOC gTycine, 100 cm3 de chlorure de méthylène et 13,7 cm3 de N-méthyl morpholine, refroidit à -20 C et ajoute 13 cm3 de chloroformiate d'isobutyle en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 30 minutes à -20C et ajoute une solution renfermant 10,25 g d'acide 2-amino 3-trifluoromethyl benzo&que préparé selon le procédé indiqué dans J. Med. Chem. 16 (2) 101,6 (1973) dans 5,49 cm3 de N- méthyl morpholine et 120 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 20 heures à température ambiante, verse sur 500 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acide chlorhydrique 2M, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, concentre sous pression réduiteo Le résidu est empâté dans 50 cm3 de méthanol, glacé, essoré, lavé au méthanol, séché sous pression réduite à Co On obtient 11 g de produit attendu fondant à 1760Co Analyse Calculé C% 52,33 H% 4,39 NM%8,14 F% 16,55 Trouvé: 52,5 4,4 7,9 16,7 Stade B /2-//2-/1,3-dioxo-3-(2=thiazolylamino) propyl/ 6- trifluorométhylphényl/ amino/ 2-oxo-éthyl/ carbamate de-1,1-diméthyl éthyle. On introduit à 0 C, 85,6 cm3 de n-butyllithium en solution dans l'hexane, dans 8,5 g de N-2-thiazolyl acétamide en suspension dans 260 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit à -75 C et ajoute à cette temperature, la solution de 10,33 g de produit obtenu au stade A précédent dans 75 cm3 de tétrahydrofuranneo On verse le mélange réactionnel sur 400 cm3 d'eau et cm3 d'acide chlorhydrique 2N, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'acide chlorhydrique N, puis à l'eau, sèche, concentre sous pression réduite. On obtient une huile orange qui cristallise. On empâte le résidu dans l'éther, essore, lave à l'éther, sèche sous pression réduite et obtient 7,7 g de produit attendu fondant à 166 Co Analyse Calculé: C% 49,38 H% 4,36 N% 11,52 F% 11,72 S% 6,59 Trouvé: 49,2 4,3 11,3 11,7 6,5 Stade C: //4-hydroxy 8-(trifluorométhyl) 3- /(2:thiazolylamino) carbonyl/ 2-quinoléinyl/ méthyl/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyle. On agite 1 heure à température ambiante 7,3 g de produit obtenu au stade B précédent, 140 cm3 de tétrahydrofuranne et 2,4 g de 4diméthylamino- pyridine. On élimine le solvant sous pression réduite, reprend le résidu par 100 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acide chlorhydrique N, extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne (300/200 cm3). On lave à l'eau, sèche, concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 7 g de produit brut que l'Qn empate dans ltéther. Qn essore, lave à l'éther, 9 2566405 sèche sous pression réduite à 60 C et obtient 6,6 g de produit attendu fondant à 238 C. Analyse Calculé: C% 51,28 H% 4,09 N% 11,96 F% 12,17 S% 6,84 Trouvé: 51,1 4,0 11,8 11,9 6,9 EXEMPLE 2: 2-(aminométhyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-=trifluorométhyl 3- quinoléine carboxamide. On agite 1 heure à température ambiante 6,3 g de produit obtenu à l'exemple 1, 125 cm3 de chlorure de méthylène et 63 cm3 d'acide trifluoroacétique. On élimine les solvants sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 cm3 d'eau, amène le pH à 7 avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. On essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 100 C et obtient 4,8 g de produit attendu fondant vers 2800Co Analyse Calculé: C% 48,91 H% 3,01 N% 15,21 F% 15,47 S% 8,70 Trouvé: 49,0 3,2 15,3 15,1 8,6 EXEMPLE 3: N-/(R) 1-/4-hydroxy 3-/(2-thiazolylamino) carbonyl/ 8- trifluorométhyl 2-quinoléinyl/ éthyl/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyleo Stade A: N-/(R) 1-/4-oxo 8-(trifluorométhyl) 4H,3,1-benzoxazin-2-yl/ éthyl/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyleo On mélange 18,9 g de BOC-Dalanine, 25 cm3 de N-méthyl morpholine et cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à -20 C et ajoute 26 cm3 de chloroformiate d'isobutyle en solution dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. On maintient à -20 C la suspension ainsi obtenue et ajoute ,5 g d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl benzoïque préparé selon le procédé indiqué dans J. Med. Chem. 16 (2) 101, 6 (1973) dans 10 cm3 de morpholine et cm3 de chlorure de méthylène. On laisse revenir à température ambiante et agite 2 heures, verse sur 400 cm3 d'acide chlorhydrique, lave la phase chlorométhylénique dans 250 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10%, puis à l'eau, sèche et concentre sous pression réduiteo On obtient 17,6 g de produit attendu fondant à 175 C. //D = +68 + 2 (c = 0,8 % CH3COOH) Stade B: N-/(R) 2-//2/1,3-dioxo 3-(2-thiazolylamino) propyl/ 6- (trifluorométhyl) phényl/ amino/ 1-méthyl 2-oxo éthyl/ carbamate de 1,1- diméthyl éthyle. On ajoute entre -3 et -1 C, sous agitation et sous azote, 128,6 cm3 d'une solution de n-butyllithium dans une solution renfermant 12,78 g de N-(2-thiazolyl) acétamide dans 370cm3 de tétrahydrofuranne. Après 15 minutes, cette solution est refroidie à -70 C et on ajoute à cette 2566405 température 10,75 g de produit obtenu au stade précédent dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne. Apres 30 minutes à -70 C, on verse sur 140 cm3 d'acide chlorhydrique N, extrait en plusieurs fois à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 350 cm3 d'éther et 250 cm3 d'acide chlorhydrique N, concentre sous pression réduite. On obtient 14,1g de produit attendu. Stade C: N-/(R)1-/4-hydroxy 3-/(2-thiazolylamino) carbonyl/ 8- trifluorométhyl 2-quinoléinyl/ éthyl/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyle. On laisse en contact 2 jours à température ambiante 13,8 g de produit obtenu au stade B précédent, 3,8 g de diméthylaminopyridine, 120 cm3 de tétrahydrofuranne, chasse le tétrahydrofuranne, reprend le résidu par cm3 d'acide chlorhydrique N, agite 10 minutes, essore et lave àl'eau. Le produit brut est purifié par traitement au reflux, sous dissolution totale, dans 500 cm3 de méthanol. On obtient après refroidissement 9,4 g de produit attendu fondant à 2650C. /"/D = -66,5 + 1,5 (c = 1% dans l'acide acétique)o Analyse Calculé: C% 52,27 H% 4,39 M% 11,61 F% 11,81 S% 6,64 Trouvé: 52,4 4,4 11,5 11,7 6,8 EXEMPLE 4: 2:/(R) 1:aminoéthyl/ 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8otrifluoro- méthyl 3-quinoléine carboxamide. On met en suspension dans 140 cm3 de chlorure de méthylène, 7 g de produit obtenu à l'exemple 3. On ajoute peu à peu 70 cm3 d'acide trifluoroacétique, la température s'abaissant à 15 Co On suit la réaction par chromatographie sur silice en éuant avec de l'acétate d'éthyle ou le mélange chlorure de méthylène-méthanol (95:5). La réaction est terminée après 2 heures 30 minutes, on maintient le contact pendant 4 heures, concentre sous pression réduite, reprend le résidu par 100 cm3 d'éther et essore les cristauxo Le produit obtenu est ajouté peu à peu à 50 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 10%o On agite, essore, lave à l'eau. Le produit brut ainsi obtenu est traité au reflux par 300 cm3 de méthanol, sous dissolution complète. On refroidit, concentre jusqu'à 50 cm3 et obtient ainsi 2,3 g de produit attendu fondant à 265 C. /q/D = -72 + 2,5 (c = 0,5% CH3COOH)o Analyse Calculé: C% 50,26 H% 3,43 F% 14,90 S% 8,39 N% 14,73 Trouvé: 50,3 3,6 15,0 8,4 14,5 EXEMPLE 5: N-/(S) 1-/4-hydroxy 3-/(2-thiazolylamino) carbonyl/ 8-trifluo- rométhyl 2-quinoléinyl/ éthyl/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyle. Stade A: N-:(S) 1-/4-oxo 8-(trifluorométhyl) 4H-3,1-benzoxazin-2-yl/ 11 2566405 éthyl/ carbamate de 1,1-dimOthyl éthyle. On opère dans des conditions identiques et sur la même unité opératoire que pour l'antipode (R) préparé au stade A de l'exemple 3o A partir de Boc-Lalanine, on obtient 21,49 de produit attendu fondant à 174 C. /A/D = -66,5 + 1,5 (c =,1% CH3COOH). Analyse Calculé: C% 53,63 H% 4,78 N% 7,82 F% 15,90 Trouvé: 54,1 5 7,4:7,6 15,6 Stade B: N-/(S) 2-//2-/1,3-dioxo 3-(2=thiazolylamino) propyl/ 6-(tri- fluorométhyl) phényl/ amino/ 1-méthyl 2-oxo éthyl/ carbamate de 1,1- diméthyl éthyleo On opère dans des conditions identiques et sur la même unité opératoire que pour l'antipode (R) préparé au stade B de l'exemple 30 On obtient 14,1 g de produit attenduo Stade C: N-/(S) 1-/4=hydroxy 3-/2-thiazolylamino) carbonyl/ 8-trifluoro- méthyl 2-quinoléinyl/ éthyl/ carbamate de 191odiméthyl éthyleo On opère dans les mêmes conditions que pour l'antipode (R) préparé au stade C de l'exemple 3 à partir de 13,4 g de produit obtenu au stade B précédent, de 3,7 g de 4-diméthylaminopyridine et de 120 cm3 de tétrahydrofuranneo Le produit est purifié par traitement à l'ébullition dans 700 cm3 demEthanol et refroidissement0 On obtient 6,6 g de produit attendu fondant à 265 Co / EXEMPLE 6: 2-/(S) 1-aminoéthyl/ 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluoro- méthyl 3-quinoléine carboxamideo On utilise le même procédé que celui utilisé pour préparer le produit de l'exemple 4, à partir de 4,95 g de produit de l'exemple 5 et obtient 4,1 g de produit brut. Le produit brut est purifié par traitement à l'ébullition dans 360 cm3 de méthanol. On essore à chaud les cristaux obtenus et obtient 1,5 g de produit attendu fondant à 2700C0 /',YD = +62 + 3 (c = 0,3% dans l'acide acétique)o Analyse Calculé: C% 50,26 H% 3,63 F% 14,90 S% 8,39 N% 14,73 Trouve: 50,1 3,4 15 8,5 14,4 EXEMPLE 7: N-/(S) 1-/4-hydroxy 3-/(2-thiazolylamino) carbonyl/ 8-tri- fluorométhyl 2-quinoléinyl/ propyl/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyleo Stade A: N-/(S) 1-/4-oxo 8-(trifluorométhyl)4H-3,1-benzoxazin-2-yl/ 12 2566405 propyl/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyle. On refroidit à -20 C, une solution contenant 10,16 g d'acide BOC-L-'- amino butyrique dans lOOcm3 de chlorure de méthylène et 1397 cm3 de N- méthyl morpholine. On introduit à cette température 13 cm3 de chloroformiate d'isobutyle et 50 cm3 de chlorure de méthyléne, agite 30 minutes entre -20 C et -15 C, ajoute à =20 C 10,25 g d'acide 2-amino 3- trifluorométhyl benzoique préparé selon le procédé indiqué dans Jo edo Chem. 16 (2) 101,6 (1973) en solution dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 5,49 cm3 de N-méthyl morpholineo On agite 20 heures a temperature ambiante, verse le mélange sur 200 cm3 d'acide chlorhydrique NM, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau la phase chloromiéthylinique, puis au carbonate acide de sodium9 à l'eau de nouveau, sèche et concentre le filtrat sous pression réduite. On empâte le résidu obtenu dans l'isopropanol, essore, lave à lVisopropanol, sèche sous pression réduite à 70 C et obtient 9,9 g de produit attendu fondant à 136-138 Co /"/D = -68 + 1,5 (c = 1% CH3COOH)o Analyse Calculé: C% 54, 84 H% 5914 N% 7052 F% 15,31 Trouvé: 54,9 5,2 7D2 15,4 Stade B: N-/(S) 2-//2-/1,3-dioxo 3o(2-thiazolylamino) propyl/ 6o(tri- fluorométhyl) phényl/ amino/ 1éthyl 2-oxo éthyl/ carbamate de 1,1diméthyl éthyle. On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 3 à partir de 7,78 g de N-(2-thiazolyl) acétamide, de 240 cm3 de tétrahydrofuranne et de 7893 cm3 d'une solution de n-butyllithium dans l'hexane et de 1092 g de produit obtenu au stade A précédent dans 75 cm3 de tétrahydrofuranneo On obtient 8,3 g de produit attendu fondant à 190 C. //D = -36,5 2 (c =095% CH3COOH)o Stade C: N-/(S) 1=/4-hydroxy 3-/(2-thiazolylamino) carbonyl/ 8- trifluorométhyl 2-quinoléinyl/ propyl/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyle. On opère comme indiqué au stade C de l'exemple 3 à partir de 8 g de produit obtenu au stade B précédent, de 80 cm3 de tétrahydrofuranne et de 1,9 g de 4-diméthylaminopyridineo On obtient 6,8 g de produit attendu fondant à 260-262 C. //D = +66,5 + 2,5 (c 0,7% CH3COOH)o Analyse Calculé: C% 53,22 H% 4,67 N% 11928 F% 11D48 S% 6,46 Trouvé: 52,9 4,8 11,1 11,5 694 EXEMPLE 8: 2-/(S) 1-aminopropyl/ 4-hydroxy No(2-thiazolyl) 8-trifluoro- méthyl 3-quinoléine carboxamide. 13 2566405 On mélange, sous agitation, 6,5 g de produit de l'exemple 7, 130 cm3 de chlorure de méthylène et 65 cm3 d'acide trifluoroacétique, agite 2 heures à température ambiante, élimine le chlorure de méthylène et l'acide trifluoroacétique sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'eauglacée et ajuste le pH à 7 avec une solution de carbonate acide de sodium, essore, lave, sèche sous pression réduite à 100 C. Le produit obtenu est dissous au reflux dans 120 cm3 d'acétonitrile, on filtre, concentre à cm3, glace les cristaux obtenus, essore, lave, sèche sous pression réduite à 100 C. On obtient 3,25 g de produit obtenu fondant à 206 C. /D = +177 + 2,5 (c = 0,8% CH3COOH). Analyse Calculé: C% 51,51 H% 3,81 N% 14,13 F% 14,38 S% 8,09 Trouvé: 51,5 3,8 14,0 14,5 8,0 EXEMPLE 9: /4-hydroxy 2-/(2-thiazolylamino) carbonyl/ 8-trifluorométhyl 2- quinoléine/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyle. Stade A: /(S) (2-méthyl 1-(4ooxo 8-trifluorométhyl) 4H-3,1-benzoxazin-2- yl) propyl/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyleo On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 7 à partir de 17,4 g de BOC-L-Valine en solution dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, 20,2 cm3 de N-méthyl morpholine et de 20,8 cm3 de chloroformiate d'isobutyle dans cm3 de chlorure de méthylène et de 16,4 g d'acide 2-amino 3-trifluero- méthyl benzoTque en solution dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et 8,8 cm3 de N-méthyl morpholine. On obtient 12 g de produit attendu fondant à 165 C. /"/D = -61 + 2,5 (c = 0,6% CH3COOH)o Stade B: /(S) 1-//2-/1,3-dioxo 3-(2-thiazolylamino) propyl/ 6-(trifluoro- méthyl) phényl/ aminocarbonyl/ 2-méthyl propyl/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyle. On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 7 à partir de 13, 25 g de 2-acétylaminothiazole dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne, de 133, 15 cm3 de n-butyllithium, de 12 g de produit obtenu au stade A precedent dans 85 cm3 de tétrahydrofuranne. On obtient 15,2 g de produit attendu fondant à C. /x/D = -49,5 2 (c = 0,9% CH3COOH). Stade C: /4-hydroxy 2-/(2-thiazolylamino) carbonyl/ 8-trifluorométhyl 2- quinoléine/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyle. On opère comme indiqué au stade C de l'exemple 7 à partir de 15,2 g de produit obtenu au stade B précédent dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne et de 4 g de 4-diméthylaminopyridine. On obtient 9,35 g de produit attendu fondant à 22 C. /-' 14 2566405 Analyse Calculé: C% 54,11 H% 4,94 F% 11,16 N% 10,97 S% 6,28 Trouvé: 53,80 5,00 11,00 10,80 6,40 EXEMPLE 10 Trifluroacétate de 2-/(S) 1-amino 2-méthylpropyl/ 4-hydroxy N- (2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide. On opère comme indiqué à l'exemple 8 à partir de 10,18 g de produit de l'exemple 9 dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et de 50 cm3 d'acide trifluoroacétique. On obtient 10,2 g de produit attendu sous forme de trifluoroacétate fondant à 164 Co //D = -26,5 + 10 (c = 1,2% CH3COOH)o Analyse Calculé: C% 45,80 H% 3,45 F% 21,73 N% 10,68 S% 6,11 Trouvé: 45,60 3,50 21,80 10,70 6,10 EXEMPLE 11 /(S)1-/4-hydroxy 3-/(2-thiazolylamino) carbonyl/ 8-trifluoro- méthyl) 2-quinoléinyl/ 2-(1H-indol:3:yl) éthyl/ carbaînate de 1,1diméthyl éthyle. Stade A: /(S) 2-/1H-indol-3-yl) 1-/4-oxo 8-trifluorométhyl) 4H-3,1- benzoxazin-2-yl/ éthyl/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyle. On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 7 à partir de 22,8 g de BOC-L-Tryptophane dans 150 cm3 de chlorure de méthylène et 20,6 g de N- méthyl morpholine, de 19,5 cm3 de chloroformiate d'isobutyle dans 75 cm3 de chlorure de méthylène et de 15,4 9 d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl benzoique dans 150 Ccm3 de chlorure de méthylène et 8,3 cm3 de N-méthyl morpholine. On obtient 20,7 g de produit attendu fondant à 166 C. /o/D = -52 + 2,50 (c = 0,4% CH3COOH)o Analyse Calculé: C% 60,88 H% 4,68 N% 8,87 F% 12,04 Trouvé: 61,2 4,8 8,8 11,9 Stade B: /(S) 1-//2-/1,3-dioxo 3-(2-thiazolylamino) propyl/ 6-trifluoro- méthyl/ phényl/ aminocarbonyl/ 2-(1H-indol-3-yl) éthyl/ carbamate de 1,1- diméthyl éthyle. On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 7 à partir de 18,34 g de 2acétylaminothiazole dans 565 cm3 de tétrahydrofuranne, de 184 cm3 d'une solution de n-butyllithium dans l'hexane et de 20,3 g de produit obtenu au stade A précédent dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne. On obtient 28 g d'une huile orange qui est utilisée telle quelle dans le stade suivant. Stade C:/(S) 1-/4-hydroxy 3-/(2-thiazolylamino) carbonyl/ 8-trifluoro- méthyl) 2-quinoléinyl/ 2-(1H-indol-3-yl) éthyl/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyle. On opère comme indiqué au stade C de l'exemple 7 à partir de 28 g de produit obtenu au stade B precédent dans 280 cm3 de tétrahydrofuranne et de ,25 g de diméthylaminopyridine. On obtient 16,9 g de produit attendu fondant à 270 C. //D = +33 + 2 (c = 0,5% CH3COOH). Analyse Calculé: C% 58,28 H% 4,38 N% 11,72 F% 9,54 S% 5,36 Trouvé: 58,3 4,4 11,4 933 5,4 EXEMPLE 12: 2-/(S) 1-amino 2-(1H-indol3-yl) éthyl/ 4=hydroxy N-(2- thiazolyl) 8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide. On mélange 3 heures sous agitation à temperature ambiante 16,9 g de produit obtenu à l'exemple 11, 170 cm3 de chlorure de méthylène et 85 cm3 d'acide trifluoroacétique. On élimine les solvants sous pression réduite, obtient une huile brute qui cristallise dans l'éther;- on essore, rince et sèche sous pression réduite à 50 C. On obtient 16,4 g de produit attendu sous forme de trifluoroacétate fondant vers 190 Co Retour à la base On introduit les 16,4 g précédents dans 200 cm3 d'eau, extrait avec cm3 d'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, concentre sous pression réduite et obtient une mousse orange qui se concrète dans l'éthero On essore, sèche sous pression réduite, dissout le résidu obtenu dans 100 cm3 d'acétonitrile à température ambianteo On glace, essore les cristaux, sèche sous pression réduite à 90 C. On obtient 7,830 g de produit brut que l'on recristallise dans l'isopropanol. Après avoir chassé sous pression réduite l'isopropanol, on empâte le résidu obtenu dans l'acétonitrileo On essore, sèche sous pression réduite, reprend le résidu dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, essore, lave, sèche sous pression réduite à 100 C. On obtient 4,8 g de produit attendu fondant à 190 C. /X/D = +47 + 1 (c = 1% DMF)o. Analyse Calculé: C% 57,94 H% 3,65 N% 14,08 F% 11,46 S% 6,44 Trouvé: 57,7 3,9 13,0 10,6 6,2 EXEMPLE 13: /(S) 1-/4-hydroxy 3-/(2-thiazolylaminocarbonyl) 8-trifluoro- méthyl) 2-quinoléinyl/ 2-(phényl) éthyl/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyle. Stade A: /(S) 2-phényl 1-/4-oxo 8-(trifluorométhyl) 4H-3,1-benzoxazin-2- yl/ éthyl/ carbamate de 1,1-diméthyl éthyle. On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 7 à partir de 19,9 g de BOC-L-phénylalanine dans 150 cm3 de chlorure de méthylène et 20,6 cm3 de N- méthyl morpholine, de 19,5 cm3 de chloroformiate d'isobutyle dans 75 cm3 d'acide 2-amino 3-trifluorométhylbenzoique dans 150 cm3 de chlorure de méthylène et 8,3 cm3 de N-méthyl morpholineo On obtient 14,5 g de produit attendu fondant à 145 C. /D = -33,5 + 2 (c = 0,5% CH3COOH)o Analyse Calculé: C% 60,83 H% 4,87 N% 6,45 F% 13,12 Trouvé 60,6 4,9 6,5 12,8 * Stade B: /(S) 1-//2-/1,3-dioxo 3=(2 thiazolylamino) propyl/ 6:(trifluoro- méthyl) phenyl/ aminocarbonyl/ 2-(phényl) éthyl/ carbamate de 1, 1odiméthyl éthyle. On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 7 à partir de 9,09 g de 2-acétylamiothiazole dans 280 cm3 de tétrahydrofuranne, de 91 cm3 de n- butyllithiUm en solution dans lVhexane, de 13,9 g de produit obtenu au stade A précédent dans 100 cm3 de tétrahydrofuranneo On obtient 19 9 d'une huileo Stade C: /(S) 1 /4=hydro;y 3-/(2-thiazolylaminocarbonyl) 8- trifluorométhyl) 2-quinoléinyl/ 2=(phényl) éthyl/ carbamate de 1,1diméthyl éthyle. On opère comme indiqué au stade C del'exemple 7 à partir de 18,7 9 de produit obtenu au stade B précédent, de 190 cm3 de tétrahYdrofuranne et de 3,9 9 de 4-diméthylaminopyridine. On obtient 17,4 g de produit attendu fondant à 2680C. /P/D = +44 + 3 (c = 0,25% DMF)o Analyse Calculé: C% 58,06 H% 4,51 N% 10, 03 F% 10,2 S% 5,74 Trouvé: 58,0 4,5 9,9 10,4 6,0 EXEMPLE 14: 2 /(S) 1-amino 2-phény1éthyl/ 4-hydroxy N-(2 thiazolyl) 8- (trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide. On mélange 16,9 g de produit obtenu à l'exemple 13, 300 cm3 de chlorure de méthylène et 85 cm3 d'acide trifluoroacétique, agite 2 heures à température ambiante, élimine les solvants sous pression réduiteo On obtient une huile qui cristallise spontanément dans l'éther. On essore, lave, sèche sous pression réduite et obtient 11,9 g de produit attendu sous forme de trifluoroacétate fondant à 190 Co Retour à la-base On introduit le produit obtenu ci-desus dans 100 cm3 d'eau, agite, ajoute une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium jusqu'à l'obtention de pH 8, agite 30 minutes à température ambianteo On essore, lave à l'eau plusieurs fois jusqu'à obtention d'un pH de 2-3, sèche sous pression réduite et obtient 9,3 g de produit brut. Recristallisation: On obtient 2 jets aux points de fusion différents correspondant à 2 formes cristallines différentes. On dissout le produit obtenu ci-dessus dans 80 cm3 de diméthylformamide et filtre; on additionne 160 cm3 d'éther au filtrat. On glace, essore les cristaux obtenus, lave à l'éther, sèche sous pression réduite à température ambiante et obtient 2,5 g de produit attendu fondant à 248-250 C. (lère forme cristalline). On obtient un 2ème jet en reprenant le filtrat diméthylformamide-éther précédent. On élimine sous pression réduite les solvants et obtient une huile orange qui cristallise dans l'éther. On essore, lave, sèche sous pression réduite, dissout le résidu dans du tétrahydrofuranne, filtre, concentre le filtrat et ajoute de l'éther. On glace, essore, lave, sèche sous pression réduite à C les cristaux obtenus et obtient 4,52 g de produit attendu fondant à 234 C (2ème forme cristalline). Exemples de compositions pharmaceutiques. Exemple 15 On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante Produit de l'exemple 6......................................... 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à...................... 350 mg (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnesium). Exemple 16: On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 8......................................... 30 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à...................... 350 mg (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUIT5DES EXEMPLES 6 ET 8 1) Etude de l'activité analgésique. Le test employé est basé sur le fait signalé par Ro KOSTER et Cool., (Fed. Proc. 1959, lB 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement de torsion pouvant persister pendant plus de 6 heures. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution d'acide acétique à 1% dans l'eau. La dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm3/g, soit 100 mg/kg d'acide acétique. Le produit étudié est administré par voie intra-veineuse une demi- heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience. Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris pendant une 18.2566405 une période d'observation de 15 minutes commençant aussitôt apres l'injection acétique. Les résultats sont exprimés au moyen de la DA50, c'est-à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50% du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins. La DA50 trouvée a été de 2 mg/kg et 7 mg /kg respectivement pour les produits des exemples 6 et 8. 2) Activité anti-inflammatoire: arthrite chronique de l'adjuvant (traitement préventif). L'injection d'adjuvant de type Freund dans une patte postérieure provoque, chez le rat, l'apparition rapide d'une lésion inflammatoire primaire dans cette patte, puis, apres un temps de latence de 13 a 15 jours, le déclenchement d'une arthrite secondaire affectant notamment l'autre patte postérieure. Le test est pratiqué sur des rats mâles âgés de 42 à 50 jours, qui reçoivent en injection intraplantaire, 0,1 ml d'adjuvant de type "Freund" (suspension dans l'huile de vaseline de 6 mg par ml de mycobacterium butyricum tués). Les animaux reçoivent le produit étudié, par voie orale, du jour 0 (jour de l'injection de l'adjuvant) jusqu'= la veille du sacrifice, pratiqué le jour 17. Des animaux témoins arthritiques, des animaux témoins normaux ne reçoivent que le véhiculeo Les critères d'appréciation de l'activité des substances étudiées sont les augmentations de volume des pattes postérieures injectées (inflammation primaire et secondaire) et non injectées (inflammation secondaire) par rapport au volume moyen des pattes correspondantes de témoins normaux. On détermine la DA50, c'est-à-dire la dose qui diminue de 50% les augmentations de volume des pattes postérieures des animaux traités par rapport aux animaux témoins. La DA50 trouvée a été de 5 mg/kg et de 3 mg/klg respectivement pour les produits des exemples 6 et 8. REVENDICATIONS 1.- Les composés de formule (I) OH CON-R 2 (I) IR N R 1 R3 X dans laquelle X en position 5,6,7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carboneD un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio ou un radical trifluorométhoxy, RI représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle ou tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de i à 4 atomes de carbone et phényle, éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'haiogène, R3 représente un radical 2-pyrrolidinyle H ou un groupe-CH-N 4 R4 dans lesquels R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe -CR'4, R'4 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de à carbone, un radical aryle ou arylalcoyle, soit un radical protecteur de la fonction amino, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes-de carbone, un-radical aryle ou arylalcoyle, un radical 4-OH benzyle, un groupe 1H-indol 3-yl méthyl, de formule: -CH2 H un groupe -CH20H ou -CH-CH3 ou -CH2SH, les fonctions alcool et thiol OH de ces trois derniers groupes étant éventuellement bloquées par des groupes protecteurs,sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acideso 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, pour lesquels X est en position 8 et ceux pour lesquels X représente un radical trifluorométhyl, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acideso 3) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une des revendications 1 ou 2, pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, et pour lesquels R2 représente le radical thiazolyle, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acideso 4) Les composés de formule (I), tels que définis aux revendications 1 à 3, pour lesquels les radicaux protecteurs de la fonction.amino sont des groupements de formule -CO2R'4, R'4 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aryle ou arylalcoyle sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acideso ) Les composés de formule (I), tels que définis aux revendications 1 à 4, pour lesquels R'4 est un groupe terbutyle ou benzylique, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 6) Les composés de formule {I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 7) Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications i à 6, sous leur forme optiquement active (S), ainsi que leurs sels d'addition avec les acideso 8) Procédé de préparation des produits de formule (I), dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): XC02H () NH2 dans laquelle X conserve la signification donnée ci-dessus, à l'action d'un acide aminé de formule (III): R3-COOH (III) sous forme activée et sous forme racémique ou optiquement active, dans lequel R3 est un groupe: ou un groupe -CH-N I R5 R4 R4 étant soit un groupe -CR'4, R'4 ayant la signification donnée précédemment, soit un radical protecteur de la fonction amino, R5 ayant la signification donnée précédemment, étant entendu que lorsque R5 représente un groupe =CH20H ou -CH-CH3 ou -CH2SH, les fonctions alcool et thiol, sont éventuellement bloquées, pour obenir un composé de formule (IV), sous forme racémique ou optiquement active: o X-.R (IV) X 3 dans laquelle X et R3 conservent leurs significations précédentes, que l'on soumet en présence d'une base à l'action d'un composé de formule (V) : R1 CH3-CON (V)/ R2 dans laquelle R1 et R2 conservent leurs significations précédentes, pour obtenir un composé de formule (VI) sous forme racémique ou optiquement active: CON R j COCH2CON(vi ee1-X 2 R (VI) X NHCOR3 dans laquelle X, R1, R2 et R3 conservent leurs significations précédentes, que l'on cyclise en presence d'un agent alcalin pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont les significations qui viennent d'être données sous forme racémique ou optiquement active, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un ou plusieurs agents de déblocage des fonctions amino, d'alcool et thiol, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont les significations précédentes et dans laquelle R3 représente soit un groupe: sHR soit un groupe -H-NH R4 R5 4 22 2566405 dans lesquels R4 est un groupe -C-R'4 ou un atome d'hydrogène et R5 a la signification précédente, étant entendu que lorsque R5 représente un groupement CH20H, CH-OH, CH2SH, les fonctions alcool et thiol sont c I CH3 libres, produits de formule (I), sous forme racémique ou optiquement active que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. 9) A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications i à 5 sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. ) A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 6, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptableso 11) A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 7, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 12) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis aux revendications 9 à 11. 13) A titre de produits intermédiaires nécessaires a la mise en oeuvre du procédé de la revendication 8, les produits de formule (IV) et (VI) à l'exception des produits de formule (IV) correspondant à la formule suivante: (a '- CH2 NHCOC6H5 (I) X étant soit un atome d'hydrogène, soit un atome de chlore, de brome ou d'iode.