FR 2567125 A1 19860110 FR 8410861 A 19840709 "ACIDES DIHYDRO-5,6-4H-CYCLOPENTA /-b 7 THIOPHENECARBOXYLIQUES-6,PROCEDES DE PREPARATION ET MEDICAMENTS LES CONTENANT ". Invention de Gérard FERRAND,Jacques BARBANTON et Jean-Claude DEPIN Au nom de la société dite:LIPHA,LYONNAISE INDUSTRIELLE PHARMACEUTIQUE. aF. prente inve:l-on concerne aes acices aroyi-3 cihycro- ,6-4E-cyclopenta[b thioph&necarboxyliques-o, Les procdes permettant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeutique. beaucoup de produits antiinflammatoires non stéroidiens ont été aécouverts au cours des vingt dernières années. Cependant, la re- cherche ae composés plus efficaces et mieux tolérés par rapport aux proauits actuels continue et leur déve.loppemrnent reste un objectif ma- jeur de la recherche thérapeutique. k. brmi.i et L. Salamon ont décrit quelques acides aryl-2 alcoyl-6 dihydro-5, 6-4T-cyclopenta[b] thiophènecarboxyliques-5 ainsi que des acides aryl-2 alcoyl-6 dihydro-5,6-4H-cyclopenta[b]thiophène- carboxyliques-4 /Ann. Chim. (Rome) 1969, 59, 375J. Le brevet allemand 2. 443. 086 a pour objet des acides aryl-2 hydroxy ou alcoxy-3 dihydro- ,6-4H-cyclopenta[b]thiophènecarboxyliques-4. Dans le brevet espagnol 468. 064 on trouve mention de l'acide dihydro-5,6-4H-cyclopenta [b] thiophènecarboxylique-4. Des acides dihydro-5, 6-4H-cyclopenta[b]thio- phènecarboxyliques-4 pouvant porter un groupement benzoyle en posi- tion 2 ou 3 ont été présentés comme agents antiinflammatoires dans le brevet espagnol 487.841, le produit préféré étant l'acide isobutyl -2 dihydro-5, 6-4H-cyclopenta [b] thiophènecarboxylique-4. Enfin, la préparation de l'acide éthyl-5 dihydro-5, 6-4E-cyclopenta[b] thiophène- carboxylique-6 figure dans le brevet espagnol 468.129. Il a été trouvé une nouvelle série de composés très effi- caces et bien tolérés, pouvant être utilisés dans le traitement de l'inflammation, de la douleur et de la pyrexie. Les composés de la présente invention sont représentés par la formule générale I Ar-C R' I COOH aans laquelle &r est un groupe thiényle, furyle ou phényle éventuel- lement substitué; R est un radical alcoyle inférieur. Quand Ar représente un groupe phényle, le ou les substitu- ants peuvent occuper n'importe quelle position et peuvent être un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur. Quand Ar représente les groupes thiényle ou furyle, ceux- ci peuvent être liés au reste de la molécule par leur sommet 2 ou 3. Le terme inférieur appliqué à un groupe alcoyle ou alcoxy signifie que le groupe peut être linéaire ou ramifie et qu'il peut comprendre de 1 à 6 atomes de carbone. Les sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que les com- posés oui aerivent de la conversion du groupement carboxy.Le comme les esters ou les amides font partie intégrante de l'invention. Les sels peuvent être des sels de métaux alcalins comme le sodium et le potassium, de métaux alcalino-terreux comme le calcium ou le magnésium ou de métaux comme l'aluminium. Ce peuvent être des sels d'ammonium ou des sels dérivant de bases organiques comme les mono-, di-, ou trialcoylamines de bas poids moléculaire, l'éthanola- mine, la trométhamine, la lysine, l'arginine ou la glucosamine. Les dérivés des acides I peuvent être des esters tels que les esters aliphatiques, aryliques, benzyliques, des amino-esters tels que les esters de dialcoylaminoalcoyles, des amides tels que les carboxamides éventuellement substitués sur l'atome d'azote. Les composés répondant à la formuleI ainsi que leurs dé- rivés esters et amides possédant un carbone asymétrique existent sous forme de paires d'isomères optiques. Chaque isomère optique de même que leur mélange font partie de l'invention. Les isomères optiques peuvent être séparés par résolution à l'aide de bases optiquement ac- tives telles que la brucine, la cinchonidine ou la strychnine. Les composés de l'invention sont obtenus selon la suite de réactions cidessous: S COOH COOAlk II III 0 0 Il Il Ar-C A \r-C 1 1/I COOH COOAlk I V dans laquelle R et Ar ont les significations données précédemment. Dans une première étape, un acide alcoyl-2 dinydro-5,6-4H- cyclopentafo]thiophènecarboxylique-6 de formule générale II est es- térifié pour conduire au dérivé de formule III dans laquelle Alk re- présente un groupe alcoyle de bas poids moléculaire, préférentielle- ment le groupe méthyle ou éthyle. La réaction s'effectue selon les techniques classiques par exemple en traitant les acides II par du méthanol ou de l'éthanol en présence d'un catalyseur acide comme l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique. Les esters III sont ensuite traités par un halogenure d'aroyle de formule générale IV Ar-CU-X IV X désignant un atome d'halogène, pour conduire aux dérivés de formule générale V. Cette réaction de type Friedel-Crafts peut s'effectuer avec ou sans solvant, mais préférentiellement avec solvant, en présen- ce d'un catalyseur de Lewis. Les solvants les plus convenables au dé- roulement de cette réaction sont le chlorure de méthylène, le dichlo- ro-1,2 éthane, le tétrachloroéthanes le chlorobensène, le dichloroben- zène, le sulfure de carbone ou le nitrobenzène. Les catalyseurs de Lewis utilisés sont ceux traditionnellement employés dans ce genre de réaction. Ainsi on peut mentionner le chlorure d'aluminium, le bromu- re d'aluminiums le chlorure de titane, le chlorure de fers le chlorure d'étain, le chlorure de bore. Le chlorure d'aluminium est un cataly- seur particulièrement préféré. Les réactifs utilisés peuvent être pré- sents en quantité stoechiométrique ou en excès. Il est souvent avanta- geux d'opérer avec un excès d'halogénure d'aroyle pouvant aller jus- qu'à 200 % et avec un excès de catalyseur pouvant aller jusqu'à 400 %. La température de la réaction est comprise entre la température ambian- te et la température d'ébullition du solvant utilisé. Le temps de ré- action peut varier de 1 heure à 12 heures. On peut selon les cas, soit ajouter le catalyseur à une solution de chlorure d'aroyle et d'ester III soit ajouter le chlorure d'aroyle à un mélange de catalyseur et d'ester lII dans le solvant choisi. Les esters V sont enfin hydrolysés en acides I. Cette hy- drolyse peut se faire soit en milieu acide avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, soit préféren- tiellement en milieu alcalin. Les bases utilisées sont des hydroxydes ou des carbonates de métaux alcalins, par exemple la soude, la potasse, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium. La réaction s'effeo- tue en solution dans un mélange d'eau et d'un alcool de bas poids mo- léculaire comme le méthanol ou l'éthanol, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, pendant une période se situant entre 1 heure et 12 heures. De préférence on effec- tue cette hydrolyse en utilisant le carbonate de sodium ou de potas- sium dans de l'éthanol aqueux à reflux. Les acides alcoyl-2 dihydro-5, 6-4H-ocyclopenta[b] thiophène- carboxyLiques-6 de formule générale l peuvent s'obtenir de la maniè- re suivante. a) Un alcoyl-5 thiophènecarboxaldéhyde-2 de formule VI R CHO dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur, est traité par un malonate d'alcoyle de formule VII coOR1 GH2 oII dans laquelle R1 représente un groupe alooyle de bas poids moléculaire, préférentiellement le groupe méthyle ou éthyle, pour conduire aux dies- ters de formule générale VIII u /7 000oCoR1VIII COOR1 La réaction s'effectue avec élimination azéotropique d'eau en présence d'acide acétique et de pipéridine, selon la eobhnique décrite par C.F.H. Allen et Fi.W. Spangler 2Organic Syntheses, Coll. Vol. III, 377]. b) Les diesters VIII sont transformés en acides sucoiniques IX selon la séquence réactionnelle suivante: 1 C R FVi1 R La synthèse d'acides succiniques substitués par cette méthode s'effeo- tue selon C. F.H. Allen et H.B. Johnson, Organic Syntheses Coll. Vol. IV, 804 et K. Petterson, Arkiv. for Kemi 1954, 7, 39. Les détails opé- ratoires sont donnés en partie expérimentale. c) Les acides succiniques IX sont cyclisés pour donner les composés de formule générale X o0 X R COOH Cette cyclisation peut être mise en oeuvre de plusieurs manières dif- férentes. Selon une méthode, on peut chauffer le diacide 1X dans un mélange d'acide polyphosphorique et d'un solvant inerte. Les solvants préférés sont les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le to- luène, le xylène..a réaction s'effectue à une température comprise entre 60 0 et la température d'ébullition du solvant utilisé. Le temps de réaction est compris entre 30 minutes et 5 heures. Des bons résultats ont été obtenus en opérant dans le xylène à 100 0. Une autre méthode préférée consiste à opérer en deux étapes. Le diacide IX est d'abord cyclisé en anhydride XI ai C2/ 0o XI R S ' 0O La cyclisation se fait par exemple en chauffant le diacide IX dans de l'anhydride acétique ou préférentiellement du chlorure d'acétyle. Dans une deuxième étape l'anhydride XI est cyclisé en opérant dans les con- ditions de Friedel-Crafts, c'est-à-dire en présence d'un acide de Lewis comme catalyseur. Les acides de Lewis utilisés sont par exemple le chlorure d'aluminiums le bromure d'aluminium, le chlorure de titane, le chlorure d'étain, le chlorure de bore. Les solvants les plus conve- nables sont les hydrocarbures halogénés, le sulfure de carbone, le diméthylformamide ou le nitrobenzène. Des résultats particulièrement 3u intéressants ont été obtenus en utilisant le chlorure d'aluminium et en opérant dans le diméthylforfamide et surtout dans le nitrobenzène. La température de réaction est comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant utilisé. Le temps de réac- tion peut varier de 15 minutes à 5 heures. d) Les céto-acides X sont ensuite réduits en acides alcoyl-2 dihydro- ,6-4H-cyclopentaFb]thiophènecarboxyliques-6 de formule générale II. Cette réduction de type Clemmensen se fait par l'amalgame de zinc en milieu acide. Les détails sont donnés en partie expérimentale. Les esters et amides dérivant de la conversion du groupe carboxyle des produits de:L'invention sont préparés selon les méthodes habi- zueiles. Linsi les esters peuvent être obtenus par traitement des acides I par un alcool en présence d'un catalyseur acide ou par un halogénure en présence d'une base. Les amides peuvent être préparés par traitement des acides I par un agent halogénant comme le chloru- re de thionyle puis réaction du chlorure d'acide formé avec une amine. Les composés de l'invention représentés par la formule générale I possèdent de remarquables propriétées analgésiques et anti- inflammatoires qui les rendent utiles en médecine humaine. 0 L'activité analgésique a été déterminée chez le rat par la méthode de Randall et Selitto (Arch. Int. Pharmacodn. 1957, 111,409). Des jeunes rats mâles groupés en lots de 10 sont traités oralement avec les produits de l'essai en solution gommeuse à 10 %, 1 heure et immédiatement avant l'injection sous-plantaire de 0,1 ml de levure de bière en suspension à 20 % dans le sérum physiologique apyrogène. L'a- nalgésie est évaluée 3 heures après l'injection de levure de bière en exerçant une pression régulièrement croissante sur la face du pied oe- dématié et en notant la valeur seuil déterminant chez les animaux une réaction de douleur. On calcule pour chaque produit testé la dose éle- vant de 50 % (DE 50) le seuil de douleur. L'activité antiinflammatoire a été recherchée par le test de l'oedème à la carragénine selon Winter et coll. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544). Un oedème d'une patte postérieure est pro- voqué chez le rat mâle par l'injection sous-plantaire d'une suspension à 1% de carragénine dans le soluté physiologique apyrogène. La mesu- re de l'oedéme par pléthysmographie a lieu 3 heures plus tard. Les produits étudiés sont administrés oralement 1 heure avant la carragéni- ne. La protection conférée par le traitement est déterminée par le cal- cul de la DE 30 (dose modérant l'oedéme de 30 % par rapport aux auni- maux non traités). L'activité protectrice vis-à-vis de l'inflammation précoce a été déterminée sur le cobaye selon la méthode de Winter et coll. (Arch. Int. Pharmacodyn. 1958, 116, 261). Des cobayes albinos ayant le dos fraichement épilé sont irradiés individuellement par exposition au rayonnement d'une lampe U.V. placée 25 cm au dessus du dos de l'animal pendant 1 mn 30 s. La zone à irradier est délimitée par un manteau per- cé de trous circulaires enveloppant chaque animal. L'érythème est coté visuellement 2 heures après irradiation. Les cobayes sont traités ora- lement par les produits de l'essai 1 heure avant exposition aux UV. On recherche pour chaque produit la dose diminuant de 50 % (DE 50) l'in- tensité de l'érythème. Dans le tableau I sont consignés les résultats obtenus dans cnacun des tests ci-dessus pour quelques produits de l'invention et ceux obtenus pour 1'indométhacine [acide (chloro-4 benzoyl)-1 méthoxy-5 méthyl-2 indolyle-3 acétique] prise comme étalon. TABLEAU I Oedéme à la Protection aux UV Randall-Selitto Produits carragénine De 30 (mg/kg) DE 50 (mg/kg) De 50 (mg/kg) ,,,,,,,,... IND01'TBAcINE 5 4,5 2 X 4 Exemple 7 0,7 0,4 2 X 0,7 - àà---à ----- ------- - Exemple 8 3 0,2 2 X 8 Exemple 21 > 50 > 50 > 2 X 50 Exemple 27 6 2 2 X 5 Le produit décrit dans l'exemple 7 de la présente inven- tion (acide benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5, 6-4H-cyclopentab] thiophène- carbo ylique-6) manifeste donc des propriétés particulièrement inté- ressautes. Son activité, supérieure à celle de l'Indométhacine, est considérablement plus grande que celle des acides dihydro-5,6-4H-cy- clopenta[b]thiophènecarbox.Yliques-4 isomères, comme le montre le ta- bleau II dans lequel sont consignés les résultats obtenus dans les tests de l'oedème à la carragénine, de la protection aux U.V. et de Bandall et Selitto pour quelques uns de ces acides, pour le produit de l'exemple 7 de la présente invention et pour son isomère l'acide benzoyl-3 méthyl-2 dibhydro-5, 6-4H-cyclopenta [b]thiophènecarboxylique-4- TABLBAU II Oedème à la Protection Randall et Produit Formule oarragénine aux UV Selitto DE 30 (mg/ka) DM 50 (mg/kg) VE 50(mg/kg) Acide benzoyl-2 dihydxo- ,6-4H-cyclopentaL[b].. > 30 > 50 > 2 X 50 thiophènecarboxz.ylique-4 -- C 0 7 ____ ____ ________FOOH.W-______ _ Acide isobutyl-2 dihydro- ,6-4H-oyclopenta[b] 3 \ H 30 50 > 2 X 50 thiophènecarboxylique-4 3 a COOH -_ Acide benzoyl-3 isobuatyl C _ -2 dihydro-5, 6-43-cyclo- 30 > 50 2 X 50 penta[b] thiophènocarboxylique-4 H3C / 2 Aoide benzoyl-3 méthyl-2 COOK2 dihydro-59 6-4H-oyolopentaVs >30 >50 >- 2 50 [b]thiophênecarboxylique- 4 3 Acide benzoyl-3 méthyl-2 dihydro Oi -5, 6-41-oyolopenta [b] thiophène- OE, 07 0,4 2 X 07 oarbozylique -6 (exemp!e 7) 3 000E Les produits de l'invention manifestent une faible toxicité, Les doses léthales 50 (DL 5u) sont déterminées par administration ora- le chez la souris Swiss. La mortalité est relevee 15 jours plus tard. Les résultats obtenus pour quelques uns des dérivés les plus actifs sont donnés dans le tableau III. TA3LEAU III Produit L 50 P. O. (mg/kg) INDOIETHACiNE 25 --- - Exemple 7 275 Exemple 8 275 Les médicaments de l'invention contenant comme principe ac- tif un composé de formule I à titre de médicament antiinflammatoire, analgésique et antipyrétique, peuvent être administrés par voie ora- le sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés ou de gélules ou par voie rectale sous forme de suppositoires. Le principe actif est asso- cié à divers excipients pharmaceutiquement compatibles. Les posologies journalières peuvent varier de 1 à 100 mg de principe actif selon l'âge du patient et la gravité de l'affection traitée.On donne,ci-dessous, à titre d'examples non limitatifs,quelques formulationspharmaceutiques. - Composition d'un comprimé de 100 mg éventuellement enrobé: principe actif............................ 5 mg lactose............................ .... 41 mg À amidon de blé............................. 41 mg gélatine....DTD: .......................... 2 mg 30. acide alginique.......................DTD: .... 5 mg talc...................................... 5 mg À stéarate de magnésium..............o....... 1 mg -Composition d'une gélule: principe actif. ......... 10 mg o lactose........................, 34 mg amidon de blé............................. 25 mg t a lc...................... 2,5 mg stearate de magnésium......e........... 0,5 mg - Composition d'un suppositoire de3 g - principe actif............................... 10 mg triglycérides semi-synthétiques qsp.......... 3 g Des exemples suivants illustrent l'invention à titre non..DTD: limitatif. Dans les données de résonance magnétique nucléaire (R.k.. 5. l.) les abrévations suivantes ont été utilisées:s.,pour singulet,d., pour doublet,t.,pour triplet et m. pour multiplet. ExemDle 1: Acide (méthyl-5 thiénylI-2) succinique a) (iéthyl-5_ thiényl-2)_ méthylènemalonate de diéthZle: 013H1604S. On ajoute 219 g (1,37 mole) de malonate d'éthyle à un mélange de 135g (1, 07 mole) de méthyl-5 thiophènecarboxaldéhyde-2, de 33 cm3 d'acide acétique, de 33 cm3 de pipéridine et de 1150 cm3 de benzène. Le milieu réactionnel est porté 5 heures à reflux tout en éliminant l'eau formée au moyen d'un appareil de Dean-Stark, puis il est concentré sous pres- sion réduite. Le résidu est repris au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concen- trée. La distillation du malonate d'éthyle en excès fournit 263,6g (Rdt = 91,5 %) de (méthyl-5 thiényl-2) méthylènemalonate de diéthyle sous forme d'un résidu solide jaune utilisé dans la suite sans autre purification. Un échantillon analytique peut être obtenu par recris- tallisation dans du pentane. F = 60-62o0. Analyse centésimale C % H % S % Calculé 58,18 6,01 11,95 Trouvé 58,36 6, 11 11,74 I.R.9 (o=o) = 1715 cm-1 R.M.N. (CD1 3) $= 1,2-1,6 (m.,6); 2,5 (s.,3H); 4,1-4,6 (m.,4H); 6,8 (d.,l); 7,2 (d.,1H); 7,7 (s.,1H). b) Acide _(metn tin_-_2_ succinue: C h104 S _ _ _____ ____ ___- -- 9 10 4 On ajoute une solution de 120,8 g (1,86 mole) de cyanure de potassium dans 800 cm3 d'eau à une solution de 255,3 g (0,95 mole) de (méthyl-5 thiényl-2) méthylènemalonate de diéthyle dans 4 1. d'éthanol. Le mé- lange est porté 3 heures à reflux. On ajoute alors une solution de 45g (1,13 mole) de soude dans 800 cm3 d'eau et porte 1 heure à reflux. L'éthanol est éliminé par distillation tout en maintenant constant le volume du milieu réactionnel par addition simultanée d'eau. Après re- froidissement à 4000, on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 1 et porte à nouveau 1 heure à reflux. Après retour à température ambian- te le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 161,8 g (Rdt = 79,5 %.) d'acide (méthyl-5 thiényl-2) suocinique sous forme 1 1 d'un solide fondant à 180-182 C, utilisé dans la suite sans autre purification. Un échantillon analytique est obtenu par recristallisa- tion dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. F = 186-188oC. Analyse centésimale C % % S - Calculé 50,45 4,71 14,97 Trouvé 50,64 4,67 14,66 I.R. s(C=o) = 1710 et 16d5 cm-1 R.M.N. (Dc013) = 2,3-3,4 (m.,5HE); 4,0-4,4 (m.,1H); 6,6 (d.,1H); 6,8 (d.,1H). Exemple 2: Acide méthyl-2 oxo-4 dihydro-5, 6-4E-cyclopenta rbl thiophè- necarboxylique-6 C9E H803 S. On ajoute 23,5 g d'acide (méthyl-5 thiényl-2) succinique à un mélange préalablement chauffé à 1000C de 1,2 kg d'acide polyphosphorique et de 200 cm3 de xylène et agite 3 heures à cette température. Après re- froidissement à 80 C le milieu réactionnel est versé dans 41. d'eau et extrait A l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluants succes- sifs hexane-acétate d'éthyle 1/1 puis chlorare de méthylène-éthanol- acide acétique 9/ 0,9/ 0,1). On obtient 5,7 g (Rdt = 26 %) d'acide méthyl2 oxo-4 dihydro-5, 6-4-cyclopenta [b]thiophènecarboxylique-6 que l'on purifie par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'é- thyle. F - 140-143 C. Analyse centésimale C % H % S % Calculé 55,09 4,11 16,34 Trouvé 54,90 3, 98 16,09 I.R. '(C=0) = 1720 et 1660 cm-1 R.M.N. (oDo13) 6= 2,5 (s., 3H); 3,1-3,4 (m.,2R); 4,2-4,5 (m.,1H); 6,8 (s.,1l); 9,8-10,3 (pic élargi, 1H, échangeable par CF3C000D). leemple 3: Acide méthyl-2 oxo-4 dihydro-5,6-4E-cyclopentarbl thiophè- necarboxyliaue-6 a) _Znhdride (m__th-5 thinZL-2. succiniue 09H 8_______ 03S On ajoute 15,8 g d'acide (méthyl-5 thiényl-2) succinique à 75 cm3 de chlorure d'acétyle et porte le mélange 1 heure 30 à reflux. L'excès de chlorure d'acétyle est évaporé sous pression réduite. La bi-distil- lation du résidu fournit 10 g (Rdt = 69 %) d'anhydride (méthyl-5 thié- nyl-2) succinique..b 1= 155-1600C. * Analyse centésimale C % E % S % Cal culé 55,09 4,11 16,34 Trouvé 54,95 4, 21 16,12 I.R. 7(C=O): 1785 et 1870'cm-1 b) Acide méthyl-2 oxo-4 dihydro-26:4H-ccl? enta[bthiophènecarbo- Éligue-6 On ajoute rapidement, à température ambiante, 21,1 g (0,16 mole) de chlorure d'aluminium à 100 cm3 de nitrobenzène. Tout en maintenant la température du milieu réactionnel à 30 0, on ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 11,3 g (0,058 mole) d'anhydride (méthyl-5 thiényl-2) succinique dans 50 cm3 de nitrobenzène. Le mélange est por- té à 80 0 pendant 30 mn, refroidi à température ambiante puis versé dans un mélange glace-acide chlorhydrique et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séparée et extraite avec une solu- tion aqueuse de carbonate de sodium. La phase aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique dilué puis extraite à l'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée à l'eaus séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Un obtient 6,4 g (Rdt = 56 %) d'acide méthyl-2 oxo-4 dihydro-5, 6-4H-cyclopenta [b]thiophènecarboxy- lique-6 fondant à 137-139 0. Par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle, on obtient un produit de point de fusion 140- 143t0O en tous points identique-à celui obtenu dans l'exemple 2. Exemple 4:Acide méthyl-2 oxo-4 dihydro-5.6-4H-cyclopenta[bjthiophène- carboxylique-6 On ajoute goutte à goutte, en 30 minutes, 12,6 cm3 de NN-diméthyl- formamide à 76,6 g (0,575 mole) de chlorure d'aluminium. La températu- re s'élève à 6500. On ajoute ensuite, à cette température, une solu- tion de 11,3 g (0,058 mole) d'anhydride (méthyl-5 thiényl-2) succini- que dans 5cm3de N,N-diméthylformamide et agite le mélange pendant 1 heure à 70 0. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans un mélange glace-acide chlorhydrique et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séparée puis extraite avec une solution aqueuse de carbonate de sodium. L'extrait aqueux est acidifié par de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité est filtré, lavé et séché. Après recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle, on obtient 2,1 g (Rdt - 18 %) d'acide méthyl- 2 oxo-4 dihydro-5,6-4H-oyclopenta[b]thiophènecarboxylique-6 (F - 139- 143 0) en tous points identique à celui obtenu dans l'exemple 2. Exremple 5: Acide méthyl-2 dihydro-5.6-4E-cyclopentarbl thiophènecar- boxylique-6 019H1002S. On ajoute 6,5 cm3 d'acide acétique à une suspension de 64,1g (0,98 at. g) de poudre de zinc et de 6,4 g (0,024 mole) de nchlorure mer- curique dans 65 cm3 d'eau et agite le mélange pendant 5U mn. On ajoute ensuite successivement une solution de 14 g (0,076 mole) d'a- cide méthyl-2 oxo-4 dihydro-5, 6-4H-cyclopenta[b]thiophènecarboxyli- que-6 dans 140 cm3 de toluène puis 60 cm3 d'acide chlorhydrique 1ON. Le mélange est porté 5 heures à reflux puis décanté après refroidisse- ment à température ambiante. La phase organique est séparée. La pha- se aqueuse est extraite au toluène. Les solutions organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium. L'éva- poration du solvant sous pression réduite fournit 9,8 g (Rdt = 71 %) d'acide méthyl-2 dihydro-5, 6-4E-cyclopenta [b thiophènecarboxylique-6 (F = 105-107 0) que l'on utilise dans la suite sans autre purifica- tion. Un échantillon analytique est obtenu par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. F = 107-109 0C. Analyse centésimale CO % H % S % Calculé 59,31 5,53 17,59 Trouvé 59,30 5, 46 17,41 I.R. T(C=O) = 1700 cm1 R.1LN. (CODC3) 6 = 2,5 (s.,3H); 2,6-2,9 (m.,4E); 2,8-3,3 (massif complexe, 1E); 6,5 (s.,1EH). Exemple 6: baéthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta rb thiophènecarboxylate- 6 d'éthyle C11H1402S. Une solution de 19,3 g d'acide méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta[b] thiophénecarboxylique-6 et de 10 cm3 d'acide sulfurique dans 500 cm3 d'éthanol est portee à reflux pendant 8 heures puis concentrée sous pression réduite jusqu'à un volume de 100 cm3. Le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle et agité avec une solution aqueuse de bicar- bonate de sodium. La phase organique est séparée, lavée à l'eau et sé- chée sur sulfate de sodium. Apres évaporation du solvant sous pression réduite le résidu est disOilé. On obtient 18,2 g (Rdt = 81%) de méthyl -2 dihydro-5, 6-4H-cyclopenta [b] thiophenecarboxylate-6 d' éthyle. Ebo 7 = 90"0. Analyse centésimale C % H % S % Calculé 62,82 6,71 15,25 Trouvé 63,15 6, 73 14,95 I.L '(C=o) = 174u cm1 R.M.N. (CDCl3) s= 1,3 (t.,3H); 2,5 (s., 3H) ; 2,6-3,0 (massif complexe, 4E) 3,5-4,5 (massif complexe, 3H); 6,5,(s.,1H). Exemple 7: Acide benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta[bi tniophènecarbox.rLique-6. a) Benzol-3_ méthyvl-2 caihydro-5, 6-4Hcyclopenta[bJ thiophènecarbox- late-6 d'éthyle: C 0 S. 618H83 On ajoute 85 g (0,64 mole) de chlorure d'aluminium à une solution maintenue à 20 0 de 47,5 g (0,226 mole) de méthyl-2 dihydro-5,6-4H- cyclopentaCblthiophènecarboxylate-6 d'éthyle et de 42 g (0,30 mole) dechlorure de benzoyle dans 500 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange est porté 7 heures à reflux. Après refroidissement à tempé- rature ambiante le milieu réactionnel est versé dans un mélange gla- ce-acide chlorhydrique. La phase organique est séparée. La phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylène. Les solutions organi- ques sont rassemblées, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de so- dium. Le solvant est évaporé et le résidu distillé. On obtient 59,7g (Rdt = 84 %) de benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta[b] thio- phènecarboxylate-6 d'éthyle. Eb1 = 178-1830 C. Analyse centésimale C % H % S % Calculé 68,76 5,77 10,20 Trouvé 68,74 5, 77 10,03 I.: #(C-O) = 1735 et 1650 cm- R.X.N. (CD0l3) S= 1,3 (t.,3H); 2,3-2,9 (m.,7H); 3,5-4,5 (m.,3H); 7,2-8,0 (massif complexe, 5H). b) Acide benzozl-3 méth l2_dihyro-5_6-4H-ccloenta [b] thiophène - car3_ y_ - C: H1403S. On ajoute une solution de 9,5 g (0,031 mole) de benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5, 6-4E-cyclopenta [b] thiophènecarboxylate-6 d' éthyle dans 250 cm3 d'éthanol à une solution de 6,6 g (0,062 mole) de carbonate de sodium dans 150 cm3 d'eau. Le mélange est porté 2 heures à reflux puis évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est repris à l'eau. La solution est lavée à l'acétate d'éthyle puis acidifiée avec de l'aci- de chlorhydrique dilué. L'acide benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H- cyclopentab]Dthiophènecarboxylique-6 se sépare. Il est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. F = 145-147C. Rdt = 5 g (59 %). Analyse centésimale C ?; H; S YO Calculé 67,11 4,93 11,20 C 5s E o S % Trouvé 67,25 4,93 11,19 R. M. N. (ODC0l3) S= 2,4-3,0 (m., 7H); 3,9-4s4 (massif complexe, 1H); 7,3-8,0 (massif complexe,5H); 10,9-11,4 (pic é. LargiIH, échangeable par CF3 COOD) Exemple 8: Acide méthyl-2 (thénoyî-2)3 dihydro-5,6-4H-cyclopenta[bi thiophènecarbox.vlique-6: C14H1203S2. En opérant comme dans l'exemple 7 à partir de 10 g (0,048 mole) de méthyl2 dihydro-5, 6-4H-cyclopenta[b]thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 16 g (0,12 mole) de chlorure d'aluminium et de 12,6 g (0,085 mole) de chlorure de thénoyle-2, on obtient 9,5 g (Rdt = 62 %) de méthyl-2 (thénoyl-2)-3 dihydro-5,6-4H-cyclopenta[bj thiophènecarboxylate-6 d'é- thyle. La saponification de 9,5 g de cet ester dans les conditions de l'exemple 7 fournit 5,8 g (Rdt = 66 %) de l'acide cherché. F = 128- 1300C (hexane-acétate d'6thyle). Analyse centésimale C % H % S % Calculé 57,51 4,14 21,93 Trouvé 57,22 4, 02 21,80 Exemple 9 Acide (chloro-4 benzol)-3 m6thyl-2 dihydro-5,6-4-cyclo- pentarblthiophènecarboxylique-6: C16H130103S. En opérant comme dans l'exemple 7 à partir de 7g (0,033 mole) de mé- thyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta[b]thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 10, 8 g (0,062 mole) de chlorure de chloro-4 benzoyle et de 17,7 g (0,133 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient 9,9 g (Rdt = 85 %) de (chloro-4 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta[b]thiophè- necarboxylate-6 d'éthyle. Eb1 = 198-202 C. La saponification de cet ester dans les conditions de l'exemple 7 fournit 5,8 g (Rdt = 64 %) de l'acide cherch6. F = 139-1410 C (hexane-acétate d'éthyle). Analyse centésimale C % H % Cl % S % Calculé 59,90 4,08 11,05 10,00 TrouvAé 60,12 3,95 11,09 9,88 âxemple 10: Acide (ohloro-2 benzovl)-3 méthyl-2 dihydro-5, 6-4,-cyc- penta i thiophènecarboxzlique-6: C16H13C0103S. En opérant comme dans l'exemple 7 à partir de 7 g (0,033 mole) de mé- thyl-2 dihydro-5,6-4R-cyclopenta[b]thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 10, 8 g (0,062 mole) de chlorure de chloro-2 benzoyle et de 17,7 g (0,133 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient 8,6 g (Rdt = 74 %) de (chloro-2 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5, 6-4H-oyclopenta[b]thiophè- necarboxylate-6 d'éthyle. Eb = 193-1970C. La saponification de cet ester dans les conditions de l'exemple 7 fournit 2,5 g (Rdt = 32 %) de l'acide cherché. F = 113-115 C (hexane-acétate d'éthyle). Analyse centésimale C % ' H % Cl % S % Calculé 59,90 4,08 11,05 10,u0 - Trouvé 60,02 4,17 11,16 9,85 ixempie 11: Acide méthyl-2 (méthyl-4 benzoyl)-3 dihydro-5,6-4H-cy- clopenta l thiophènecarboxylique-6: C17E1603S. En opérant comme dans l'exempie 7 à partir de 7 g (0,033 mole) de méthyl2 dihydro-5, 6-4H-cyclopenta[bJ thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 9,5 g (0,062 mole) de chlorure de méthyl-4 benzoyle et de 17,7 g (0,133 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient 10,3 g (Rdt = 97 %) de méthyl-2 (méthyl-4 benzoyl)-3 dihydro-5, 6-4a-cyclopenta [b)]thiophè- necarboxylate-6 d'éthyle-Eb1 = 194-198 C. La saponification de cet ester dans les conditions de l'exemple 7 fournit 6,1 g (Rdt = 65 %) de l'acide cherché. F = 150-152 C (hexane-acétate d'éthyle). Analyse centésimale C % H % S % Calculé 67,97 5,37 10,68 Trouvé 67,81 5, 29 10,69 Exemple 12: Acide (furoyl-2)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cylopenta b thiophènecarboxylique-6: 0 14H1204S. 14 12 4 En opérant comme dans l'exemple 7 à partir de 5,5 g (0,026 mole) de méthyl-2 dihydro-5, 6-4E-cyclopenta[b]thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 6;6 g (0,051 mole) de chlorure de furoyle-2 et de 14,4 g (0,108 mo- le) de chlorure d'aluminium, on obtient 2,5 g (Rat = 32 %) de (furoyl- 2)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta[b] thiophènecarboxylate-6 d'é- thyle. La saponification de cet ester dans les conditions de l'exemple 7 fournit 1,2 g (Rdt = 53 %) de l'acide cherché. F = 120-1220C (hezane -acétate d'éthyle). Analyse centésimale C % H % S % Calculé 60,85 4,38 11,60 Trouvé 60,s75 4, 35 11,59 xemple 13: Acide méthyl-2 (méthyi-3 benzoyl)-3 dihydro-5.6-4R-cyclo- penta lb] thiophènecarboxylique-6: C17H1603S. En opérant comme dans l'exemple 7 à partir de 9,1 g (0,043 mole) de méthyl-2 dihydro-5, 6-4E-cyclopenta [b] thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 12,4 g (0,081 mole) de chlorure de méthyl-3 benzoyle et de 23 g (0,173 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient 12 g (Rdt - 84 %) de méthyl-2 (méthyl-3 benzoyl)-3 dihydro-5, 6-4H-cyclopenta[b] thiophêne- carboxylate-6 d'éthyle. b1 = 190-1950C. La saponification de cet ester dans les conditions de l'exemple 7 fournit 7,8 g (Rdt = 71 j) de l'acide cherché. E = 98-100%0 (hexane-acetate d'éthyle). Analyse centésimale C j H % S Calculé 67,97 5, 37 10,67 Trouvé 67,70 5,43 10,61 Exemple 14: Acide (méthoxy-4 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6- -Cy- clopenta rb thiophenecarboxyiiaue-6: C17 H 04S. 17 1b 4 En opérant comme dans l'exemple 7 à partir de 9,1 g (0,043 mole) de méthyl-2 dihydro-5, 6-4H-cyclopenta LbJ thiophènecarboxylate-6 d' éthyl e, de 13,7 g (0,081 mole) de chlorure de méthoxy-4 benzoyle et de 23 g (0,173 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient 11 g (Rdt = 74 %) de (méthoxy-4 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5, 6-4H-cyclopentaE[b thiophène- carboxylate-6 d'éthyle-Eb1 = 203-207%C. La saponification de cet ester dans les conditions de l'exemple 7 fournit 7 g (Rdt = 69 %) de l'aci- de cherché. F = 120-122%0 (hexane-acétate d'ethyle). Analyse centésimale C; H % S % Calculé 64,54 5,10 10,14 Trouvé 64,36 5,17 10,27 Exemple 15 s Acide (chloro-3 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4E-cyclo- penta[blthiophènecarboxylipue-6: 016H13Cl03S. ln opérant comme dans l'exemple 7 à partir de 9,1 g (0,043 mole) de méthyl-2 dihydro-5, 6-4H-cyclopenta[bJ thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 14 g (0,081 mole) de chlorure de chloro-3 bensoyle et de 23 g(0,173 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient 12,1 g (Rdt = 80 %) de (chlo- ro-3 benzoyl)-3 méthyl-2 dihydro-5, 6-4H-cyclopenta [b]thiophènecarboxy- late-6 d'éthyle. Eb1 = 2O5-209'C. La saponification de cet ester dans les conditions de l'exemple 7 fournit 6,2 g (Rdt = 57 %) de l'acide cherché. F = 100-102 0C (hexane-acétate d'éthyle). Analyse centesimale C % Cl % S % Calculé 59,90 4,08 11,05 9,99 Trouvé 60, 09 4,16 10,99 9,94 Lxemple 16: Acide méthyl-2 (méthyl-2 benzoyl)-3 dihydro-5,6-4H-cyclo- penta[bthiophènecarboxylique-6: C17H1603S. En opérant comme dans l'exemple 7 a partir de 9,1 g (0,043 mole) de méthyl-2 dihydro-j,6-4H-cyclopenta[b thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 12,4 g (0,081 mole) de chlorure de méthyl-2 benzoyle et de 23 g (0,173 mole) de cnlorure d'aluminium, on obtient 11,2 g (Rdt = 79 %) de méthyl-2 (méthyl-2 benzoyl)-3 dihydro-5,6-4H-cyclopenta[b]thiophè- necarboxylate-6 d'éthyle-Eb1 = 200-205C. La saponification de cet ester dans les conditions de l'exemple 7 fournit 6 g (Rdt = 58 %) de l'acide cherché. F = 110-112 C (hexane-acétate d'éthyle). Analyse centésimale C G H % S % Calculé 67,97 5,37 10,68 Trouvé 67,88 5, 44 10,51 Bxemple 17: Acide (isobutyl-5 thiényl-2) succinique. a) (isobutl-5 thiényl-2_ méthïlènemalonate de diéthyle: C 16H2204S. _ ___ _______ _ -- - _- __- - 1 22 4 On ajoute 295 g (1,84 mole) de malonate d'éthyle à un mélange de 242 g (1, 44 mole) d'isobutyl-5 thiophènecarboxaldéhyde-2 (obtenu selon le O0 procédé décrit par W.P. Buu-Hoi et coll.,J. Chem. Soc. 1951, 4590), de cm3 d'acide acétique, de 45 cm3 de pipéridine et de 1550 cm3 de ben- zène. Le milieu réactionnel est porté 2 heures à reflux tout en éli- minant l'eau formée au moyen d'un appareil de Dean-Stark puis il est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. La distillation du résidu fournit 417,2 g (Rdt 93 %) d' (isobutyl-5 thiényl-2) méthylènemalonate de diéthyle. Eb1 = 163-167o0C. Analyse centésimale C % H i S % Caloulé 61,91 7,15 10,33 Trouvé 62,18 7, 01 10,26 I.R. ?(0=0) = 1730 cm-1 R.M.N. (ODC13) S= 1,0 (dL, 6H); 1,2-2,3 (m.,7H); 2,7 (dL,2H); 4,1-4,7 (m.,4H) 6,8 (d.1,H); 7,3 (d.,IH); 7,8 (s.,1H). b) Acide isobutl1-5 thién -2 succinique: C H 6 S __id Du_52[_:.__ n_.[__Z. ...- --:c1 16 4 On ajoute une solution de 169 g (2,60 moles) de cyanure de potassium dans 580 cm3 d'eau à une solution de 415 g (1,33 mole) d'(isobutyl-5 thiényl-2) méthylènemalonate de diéthyle dans 2300 cm3 d'éthanol. Le mélange est porté 3 heures à reflux. On ajoute alors une solution de..DTD: 63 g (1,57 mole) de soude dans 580 cm3 d'eau et porte 1 heure à re- flux. L'éthanol est éliminé par distillation tout en maintenant cons- tant le volume du milieu réactionnel par addition simultanée d'eau. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 1 et porte à nouveau 45 minutes à reflux. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La solution organique est elle même extraite par une solution aqueuse de carbonate de potassium. La phase aqueuse est séparée et acidifiée par de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. Il est purifié par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle; on obtient 250,2 g (Rdt = 73 ") d'acide (isobutyl-5 thiényl-2) succini- que. F = 106-108 C. Analyse centésimale C p H % S % Calculé 56,23 6,29 12,51 Trouvé 56,18 6, 57 12,50 I.L.:(C-O) = 1700 cm- (large) R.Xm.N (CDlc3) = 1,0 (d.,6H); 1,52,2 (m.,1H); 2,7 (d.,2H); 2,9-3,6 (m.,2H) 4,1-4,6 (m.,IH); 6,7 (a.,1H); 6,9 (d.,1H). kxemple18:Acide isobutyl-2 oxo-4 dihydro-5, 6-4H-c:coentabtio- phênecarboxylique-6. a) Anh ie iobut 5 thiényl -2 succinique: S. 1014 -3 On ajoute 10 g d'acide (isobutyl-5 thiényl-2) succinique à 40 cm3 de chlorure d'acétyle et porte le mélange 1 heure 30 à reflux. L'excès de chlorure d'acétyle est évaporé sous pression réduite. La distilla- tion du résidu fournit 7,9 g (Rdt = 85 %) d'anhydride (isobutyl-5 thiényl-2) succinique. Ebo 4 - 155 C. Analyse centésimale C % H % S % Oalculé 60,48 5,92 13,46 Trouvé 60,28 6, 04 13,25 I.R.S: 7(C=O) = 1870 et 1790 om-1 b) Acide isobuty_-2 oxo-4 dih o-56-4-y_ clopentab]thio nearbo- xrliAue-6: C12a1403S. On ajoute goutte à goutte une solution de 5,2 g (0,022 mole) d'anhy- dride (isobutyl-5 thiényl-2) sucoinique dans 20 cm3 de nitrobenzène à une solution de 8 g (0,06 mole) de chlorure d'aluminium dans 40 cm3 de nitrobenzène. Le mélange est porté 1 heure à 40oC. Après refroidisse- ment à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans un mélange glace-acide chlorhydrique puis extrait au chlorure de méthy- lène. La solution organique est extraite avec une solution aqueuse de carbonate de sodium. La phase aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique dilué. L'huile qui se sépare est extraite par de l'acé- tate d'éthyle. Après élimination du solvant sous pression réduite le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silioe (éluant chlorure de méthylène-méthanol-acide acétique 9/1/0,05). On obtient 2,3 g (Rdt = 44 %) d'acide isobutyl-2 oxo-4 dihydro-5,6-4H-cyclopenta [b]thiophènecarboxylique-6 fondant à 800C et utilisé dans l'étape sui- vante sans autre purification. Un échantillon analytique est obtenu par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. F 884 0 C. Analyse centésimale: C % H S % Calculé 60,48 5,92 13,45 Trouvé 60,18 5,85 13,31 I.R. 7(C=O) = 1745 et 1660 cm-1 R.M.N. (DC013) ú= 1,0 (d.,6H); 1,7-2,3 (m.,1H); 2,8 (d.,2H); 3,2-3,5 (m.,2H); 4,3-4,6 (m. ,1H); 6,9 (s.,iH); 10,5 (s.,1H échangeable par CF30COD). Exemple 19: Acide isobutyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopentaLbJthiophène- carboxylique-6 C 02H1 602S. Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 par réduction de 20 g (0,084 mole) d'acide isobutyl-2 oxo-4 dihydro-5,6-4H-cyclopenta [b] thiophène- carboxyiique-6 par un amaIgame de zinc préparé à partir de 56,1 g (0,86 at.g.) de poudre de zinc et de 5,6 g (0,021 mole) de chlorure mercurique. Rdt = 14,2 g (75 %). Un échantillon analytique est obte- nu par recristallisation dans l'heptane. F = 50-51 0C. Analyse centésimale C % H % S % Calculé 64,25 7,19 14,30' Trouvé 64,46 7, 21 14,16 I.R. (0=--O) = 1690 cm-1 R.P.N (CD Cl3) S= 0,9 (d.,6H); 1,4-2,3 (m.,1H); 2,4-3,0 (massif complexe,6H);3,8-4,3 (massif complexe, 1H); 10,310,8 (pic élargi, lE échangeable par OF300oD). Exemple 20: Isobutyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta [b]thiophènecarboxy- late-6 d'éthyle: 01 2002S. Obtenu en opérant comme dans l'exemple 6 à partir de 14,2 g (0,063 mole) d'acide isobutyl-2 dihydro-5, 6-4E-cyclopenta [b]thiophènecarbo- xylique-6, de 6 cm3 d'acide sulfurique et de 300 cm3 d'éthanol. Rdt = ,5 g (66 %). Ebo0,6 = 103-107o0C. Analyse centésimale C % H % S p Calculé 66,63 7,99 12,71 Trouvé 66,81 8, 19 12,68 I.. 7(-=O) = 1735 cm-1 Exemple 21: Acide benzoyl-3 isobutyl-2 dihydro-5,6-4E-cyclopenta[b] thiophènecarboxylioue-6. a) Benzoyl-3 isobul2_dthiehèneoarbory- late-6 d'éthly: C 2H 0 S. 21 24 3 A une suspension de 19,8 g (0,15 mole) de chlorure d'aluminium dans cm3 de chlorure de méthylène on ajoute successivement goutte à goutte 9,4 g (0,037 mole) d'isobutyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopentaLbJ thiophènecarboxylate-6 d'éthyle puis 9,8 g (0,070 mole) de chlorure de benzoyle. Le milieu réactionnel est porté 6 heures a reflux. Après refroidissement il est versé dans un mélange glace-acide calorhydri- que. La phase organique est séparée et la phase aqueuse extraite au chlorure de méthylène. Les solutions organiques sont rassemblées, la- vées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium. Le solvant et l'excès de chlorure de benzoyle sont éliminés par distillation sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 4/1). On obtient 11,8 g (Rat = 89 %) de benzoyl-3 isobutyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta[blthiophène- carboxylate-6 d'éthyle sous forme d'une huile utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. Un échantillon analytique est ob- tenu par distillation Eb O9 = 1850C. Analyse centésimale C % H % S % Caloulé 70,75 6,79 9,00 Trouvé 70, 56 6, 93 8,79 -i I.. e (C=O) = 1735 et 1655 cm b) Acide benzo.l-3 isobutyl-2dihydro_5L6-4_-cyclopenta[bj thiophène- carboxyliUe-6: 019H2003S. On ajoute une solution de 7,7 g (0,073 mole) de carbonate de sodium dans 300 cm3 d'eau à une solution de 11,3 g (0,037 mole) de benzoyl-3 isobutyl2 dihydro-5, 6-4R-cyclopenta [b] thiophènecarboxylate-6 d' éthyl e dans 85 cm3 d'éthanol. Le mélange est porté 1 heure à reflux. On ajou- te 4 g de noir animal poursuit le reflux encore 1 heure et filtre. Le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris à l'eau, la solution lavée à l'éther puis acidifiée par de l'acide chlorhydrique dilué. L 'acide benzoyl-3 isobutyl-2 dihydro-5, 6-4R-cyclopenta [b] thiophènecar- boxylique-6 précipite. Il est filtré, lavé à l'eau, séché et recris- tallise dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. Rdt = 7,3 g (61 %) F = 106-108 0. Analyse centésimale C H S 7 Calculé 69,48 6,14 9,76 Trouvé 69,49 6,05 9, 72 I.R. '(C=O) = 1710 et 1635 cm R.M.N. (CDC13) 8= 0,9 (d.,6H); 1,3-2,2 (m.,1H); 2,3-2,9 (massif complexe,6H); 3,9-4,3 (m. ,lH); 7,3-8,0 (massif complexe, 5h); 11,0-11,3 (pic élargi, 1H échangeable par CF3COOD). Exemple 22: Acide isobutyl-2 (thénoyl-2)-3 dihydro-5,6-4H-cyclopen- ta N thiophènecarboxylique-6 a) IsoDutyl-2 (thenoyl -2X3 dihyaro-5,6-4H-cycloDenta[b]thiophène- carboxylate-6 d'éthyLe: 19H2203S2. 19 223 2 n opérant comme dans l'exemple 21 à partir de 9,4 g (0,037 mole) * d'isobutyl-2 dihydro-5, 6-4H-cyclopentaEb] thiophènecarboxylate-6 d'é- thyle, de 19,8 g (0,15 mole) de chlorure d'aluminium et de 10,2 g (0,070 mole) de chlorure de thénoyle-2, on obtient après purification sur colonne de silice 12,4 g (Rdt = 92 %) d'isobutyl-2 (thénoyl-2)-3 dihydro-5,6-4H-cyclopenta[b]thiophènecarboxylate-6 d'éthyle sous for- me d'une huile utilisée dans la suite sans autre purification. Un échantillon analytique est obtenu par distillation.Eb1 = 16000. Analyse centésimale C % H % S % Calculé6 62,95 6,12 17,69 Trouvé 63,25 6, 13 17,48 I.R. ?(C=O) = 1740 et 1640 cm-1 b) Acide isobutyl-2 (thénoyl-2)-3 dihdo__6-4H-clopentabthioh- _ _.___ ___ __ _LZ _ _ __ __j_j nerbo=Yliue-6: 017H1803s2À En opérant comme dans l'exemple 21 à partir de 10,9 g (0,033 mole) de l'ester précédent et de 6,4 g (0,06 mole) de carbonate de sodium, on obtient 6,4 g (Rdt = 58 %) de l'acide cherché. F = 129-131o0 (hezane- acétate d'éthyle). Analyse centésimale C % H % S % Calculé 61,05 5,42 19,18 Trouvé 60,89 5, 70 19,13 Exemple 23: Acide (éthyl-5 thiényl-2) suocinique. a) (Ethyl-5 thiényl-2) méthylènemalonate de diéth le Obtenu en opérant comme dans l'exemple 17 à partir de 194,5 g (1,38 mole) d'éthyl-5 thiophènecarboxaldéhyde-2 [préparé selon W.J. King et F.K. Noro, J. Org. Ghem. 1948, 13, 635J et de 318,2 g (2 moles) de malonate d'éthyle. Rdt 372 g (95 %) '%1,5 = 155 C. b) Acide _hinn:l2)s C1H1204S. Obtenu en opérant comme dans l'exemple 17 à partir de 362,2 g (1,28 mole) d'(éthyl-5 thiényl-2) méthylènemalonate de diéthyle et de 163,1 g (2,50 moles) de cyanure de potassium. Rdt = 189,4 g (65 %). F - 165- 1660C (hezane-acétate d'éthyle). Analyse centésimale C, H O S % Calculé 52,61 5,30 14,05 Trouvé 52,88 5,26 13,98 Exemple 24: Acide éthyl-2 oxo-4 dihy.dro-5, 6-4H-cyclopenta[b] thiophène- carboxyliQue-6 a) Anh;drie (éthy1-5!Eú2lue: C o S. La cyclisation de 20 g (0,088 mole) d'acide (éthyl-5 thiényl-2) succi- nique par 90 cm3 de chlorure d'acétyle, conduite dans les conditions de l'exemple 3 fournit 14,4 g (Rdt = 78 %)d'anhydride (éthyl-5 thié- nyl-2) succinique. EbO,4 = 145-1480C. Analyse centésimale C % H % S % Calculé 57,12 4,79 15,25 Trouvé 57,24 4, 65 15,09 I.L. 7(=O) = 1865 et 1790 cm b) Acide éthl2 oxo-4 dih _ 9_-T 6-4c _lo pa[bj iophtneaaob lique-6 s CO1Hi1003S. Obtenu en opérant comme dans l'exemple 3 à partir de 11,7 g (o0,056 mo- le) de l'anhydride précédent et de 20,1 g (0,15 mole) de chlorure d'aluminium. On obtient 8,8 g (Rdt = 75 %) de l'acide cherché (F =128- 13200) utilisé dans l'étape suivante sans purification. Un échantillon analytique est obtenu par recristallisation dans un mélange hexane- acétate d'éthyle. F = 143-1450C. Analyse centésimale C % H % S % - Calculé 57,12 4,79 15,25 Trouvé 57,39 4,66 15,26 I.B. '(C=O) = 1720 et 1655 cm-1 R.M.N. (CDCl3) 8 = 1,3 (t., 3H); 2,6-3,4 (m.,4H); 4,3-4,6 (m., 1H); 6,9 (s.,1H); ,1 (s.,1H échangeable par CF3000OD). S Exemple 25: Acide éthyl-2 dihydro-5.6-AH-cyolopenta[b]thiophênecarbo- xiliQue-6: 010H1202S. En opérant comme dans l'exemple 5 à partir de 10 g (0,048 mole) d'aci- de éthyl-2 oxo-4 dihydro-5,6-4H-cyclopenta[b] thiophènecarboxyiique-6, de 40 g (0,61 at. g.) de poudre de zinc et de 4 g (0,015 mole) de chlorure mercurique,on obtient 4,7 g (Rdt = 50 %) de l'acide cherché. F = 81-82 C (hexane-acétate d'éthyle). Analyse centésimale 0 % H % S % Calculé 61,19 6,17 16,34 Trouvé 60,86 6, 23 16,15 I.. T(c=) =) 1700 cm 1. N.- (acCl3) $= 1,3 (t.,3H); 2,5-3,3 (m.,6H); 3,9-4,4 (m.,1H); 6,6 (s.,1H); ,8-11sl (pic élargi, iH échangeable par CF3C00D). Exemple 26: Ethyl-2 dih.ydro-5.6-4H-cyclopenta[blthiophènecarboxylate -6 d'éthyle: 012H1602S. L'estéri ication de 40 g (0,20 mole) d'acide éthyl-2 dihydro-5,6-4E- cyclopenta[b]thiophènecarboxy.Lique-6 effectuée dans les conditions de l'exemple 6 fournit i'ester cherché. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de siiice (éluant héxane-acétate d'éthy- le 4/1). Il est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Rdt = 39,9 g (89 %). Un échantillon analytique est obtenu par distil- lation. Eb0,6 = 98-101 0C. Analyse centésimale a % H % S % Calculé 64,25 7,19 14,29 Trouvé 63,98 7, 05 14,01 I.. (c=o) = 1740 cm-1 Exemple 27:Acide benzoyl-3 éthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta[b]thio- phéne-carboxyliique-6. a) Benzoz1-3 éth -2 dihydro-5,6-4E-cyclopenta[b] thiophnecarboxylate -6 d'éthyle_: 019H2003S. Ln opérant comme dans l'exemple 21 à partir de 5 g (0,022 mole) d'éthyl 2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta[b]thiophènecarboxylate-6 d'éthyles de 6,1 g (0,043 mole) de chlorure de benzoyle et de 12,2 g (0,092 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient après purification sur colonne de silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 4/1) 4,9 g (Rdt = 68 %) de l'ester cherché. Un échantillon analytique est obtenu par distilla- tion. Eb2 = 172-1760C. Analyse centésimale C % H % S % Caloulé 69,48 6,14 9,76 Trouvé 69,24 6s, 11 9,54 - -1 I.R. L(C=0) = 1740 et 1650 cm1. b) Acide benzoyl-3 éthyl-2 dihydro-5, 6-4-Ecyclopentab h eèncar- boxylique-6 s 017 E1603S. La saponification de 14,9 g (0,046 mole) de l'ester précédent dans les conditions décrites dans l'exemple 21 fournit 5 g (Rdt = 36 %) de l'a- cide cherché. F = 123-124 C (cyclohezane). Analyse centésimale C % H % S % Calculé 67,97 5,37 10,67 Z567125 2 o5 Trouvé 66,10 5,49 10,52 I.R.: (C=O) = 1695 et 1640 cm-1. R.. (0CDl3) = 1,3 (t.,3H) 2,5-3,2 (m.,61); 3,9-4,3 (massif complexe, iH) 7,3-$,0 (m.,5); 10,5 (pic elargi, lE échangeable par UF 300D). txemple 28: Acide (chloro-4 benzoyl)-3 éthl-1-2 dihydro-5,6-4E-cyclo- penta[b]thiophènecarboxyj.icue-6: 17 1 5E; 03S. L;n opérant comme dans l'exemple 21 a partir de 6,6 g (0,029 mole) d'éthyl-2 dihydro-5,6-4;-cyclopenta[b thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 9,6 g (0,055 mole) de chlorure de chloro-4 benzoyle et de 15,8 g (0,118 mole) de chlorure d'aluminium, on obtient, après filtration sur colonne de silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 4/1) puis distilla- tion 9,4 g (Rdt = 89 %) de (chloro-4 benzoyl)-3 éthyl-2 dihydro-5,6- 4H-cyclopentaLb]thiophènecarboxylate-6 d'éthyle. EbO 7 = 196-200o0C. a saponification de cet ester dans les conditions décrites dans l'exemple 21 fournit 4,5 g (Hidt = 52 %) de l'acide cherché. F = 136- 138 >0 (hexane-acétate d'éthyle). Analyse centésimale o 7 H 5 % C % S % Calculé 60,98 4,52 10,59 9,58 Trouvé 61,01 4,48 10,89 9,64 àixemple 29: Acide éthyl-2 (thénoyl-2)-3 dihydro-5,6-4E-cyclopenta[b] thiophènecarboxylique-6: C 1 1403 S2. En opérant comme dans l'exemple 21 à partir de 15 g (U0,0U67 mole) d'éthyl-2 dihydro-5, 6-4H-cyclopenta[o thiophènecarboxylate-6 d'éthyle, de 14,6 g (0,1 mole) de chlorure de thénoyle-2 et de 35,8 g (0,268 mo- le)de chlorure d'aluminium, on obtient, après filtration sur colonne de silice puis distillation, 17,2 g (Rdt = 77 %) d'éthyl-2 (thénoyl-2) -3 dihydro-5, 6-4H-cyclopenta[b]thiophènecarboxylate-6 d'éthyle. bO 8 = 188-192QC. La saponification de 5,7 g de cet ester dans les condi- tions décrites dans l'exemple 21 fournit 2,5 g (Rdt = 48 %) de l'aci- de cherché. = o2-o5 C (hexane-benzène). À.nalyse centésimale O,o H S 0 Calculé 58,80 4,60 20,93 Trouvé 58665 4,4o 21,19 Exemple 30: Benzoyl-3 méthyl-2 dihdro-,6-4H-cy clopenta[ thioDhè- necarboxamide-6: C 16H152S. 1615 2 On ajoute 5,6 g (0,047 mole) de chlorure de thionyle à un mélange de ,4 g (0,019 mole) d'acide benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4E-oyclo- penta[o] thiophènecarboxyiique-6 et ae 80 cm de benzène. Le mélange est porte 2 heures à reflux puis concentré à sec sous pression réaui- te. Le résidu est dissous dans luu cm3 de benzène. La solution est refroidie à 15oC et traitée par un courant d'ammoniac pendant 20 mi- nutes. Le préci-pité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 3,7 g (r.dt =6070) de benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5, 6-43-cyclopenta [b] tiophènecarboxami- de-6. = 165-1o8 C. Analyse centésimale C %c H > li % S % ảlculé 67,34 5,30 4,91 11,24 Trouvé 67,52 5,08 4,90 10,95 I.R.: Z (C=0) = 1660 et i65o cm 1 Exemple 31: Benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopentaEb]thiophène- carboxylate-6 de méthyle: C17Hl1603S. On maintient pendant 8 heures un faible barbotage de gaz chlorhydrique dans une solution portée à reflux de 17,7 g (0,062 mole) d'acide ben- zoyl-3 méthyl-2 dihydro-5, 6-4I-cyclopenta[b] thiophènecarboxylique-6 dans 300 cm3 de méthanol. Le solvant est évaporé sous pression rédui- te et le résidu est repris à l'eau et extrait à l'éther. La solution éthérée est lavée avec une solution de carbonate de sodium puis à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après élimination du solvant le résidu est recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. Rdt = 9 g (48 %). F = 78-80oC. Analyse centésimaie C >b H S % Calculé 67,97 5,37 10,68 Trouvé 67,71 5,32 10,85 I.?.: T(C=0) = 1740 et 1660 cm-1 Exemple 32: Benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5, 6-4H-cyclopenta [b] thiophène- carboxylate-6 de diéthylamino-2 éthyle, oxalate: C24H29 N07S. Un mélange de 6,9 g (0,024 mole) d'acide benzoyl-3 méthyl-2 dihydro- ,6-4H-cyclopenta[b]thiophènecarboxylique-6, de 8,3 g (0,048 mole) de chlorhydrate de diéthylamino-2 chloroéthane, de 7,9 g (0,057 mole) de carbonate de potassium et de 100 cm3 d'acétone est porté à reflux pen- dant 16 heures. Après refroidissement le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'acide chlorhydrique 0,1 N et extrait à l'éther. La phase aqueuse est séparée et basifiée par de la soude 4N. L'huile qui se sépare est extraite & l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et ooncentrée à sec. La distilla- tion du résidu fournit 6,3 g (Rdt = 68a) de benzoyl-3 méthyl-2 dihy- dro-5, 6-4H-cyclopenta [bD thiophènecarboxylate-6 de diéthylamino-2 éthyle (Eb, 6 205-208 C). L'oxalate est préparé de la manière sui- vante: une solution de 4,9 g de base dans 15 cm' d'acétone est trai- tee par une solution de 1,5 g d'acide oxalique dans 20 cm3 d'acétone. Le précipité d'oxalate est filtré et recristallisé dans un mélange isopropanol-acétate d'éthyle. F= 93-95eC. Anaiyse centésimale e H N ai% S l Ualculé 60,61 6,15 2,94 6,74 'i'rouvé 60,50 6,08 2,96 6,98 R VL-DICATIONS 1. Aci des dihydro-5, 6-4E-cyci openta [L lthiophènecarbo.yli- cues-6 caractérisés par la formule 0 Il Ar-C R S COOH dans laquelle Ar est un groupe thiényle, furyle ou phényle éventuel- lement substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alcoyle in- férieur ou alcoxy inférieur et R est un radical alcoyle inférieur, leurs sels pharmaceutiquement acceptablestels les sels de métaux al- calins, alcalino-terreux, de métaux comme l'aluminium, des sels d'am- monium, des sels dérivant de bases organiques comme les mono, die ou trialcoylamines de bas pois moléculaire, l'éthanolamine, la trométha- mine, la lysine, l'arginine ou la glucosamine, ainsi que les dérivés de ces acides tels les esters et les amides. 2. Acide dihydro-5, 6-4H-cyclopenta [b] thiophènecarboxyli- ques-6 selon la revendication 1 caractérisés en ce que R est le grou- pe méthyle, leurs sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que les dérivés de ces acides tels les esters et les amides. 3. Acide méthyl-2 (thénoyl-2)-3 dihydro-5,6-4E-cyclopenta Mojthiophènecarboxylique-6, selon la revendication 1, ses sels phar- maceutiquement acceptables et ses dérivés tels les esters et les ami- des. 4. Acide benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta [b thiophènecarboxylique-6, selon la revendication 1, ses sels pharma- ceutiquement acceptables et ses dérivés tels les esters et les amides. 5. Procédé de préparation des composés selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse en milieu acide ou alcalin, préférentiellement avec un carbonate alcalin, un ester de formule gé- nerale 0 Ar-C IS > R COOAlk dans laquelle Ar et R ont les significations données précédemment et AlK est un groupe a.coyle inférieur. 6. Procédé de préparation des composés de formule générale 2 5 6 7 12 5 o0 I Ar- R S COOAlk dans laquelle Ar, R et Alk ont les significations données précédemment, caractérisé en ce qu'on traite un ester de formule I- îo R S-1 COOAlk par un composé de formule Ar-CO-X, X étant un atome d'halogène, la réaction se faisant en présence d'un acide de Lewis, tel le chlorure d'aluminium, dans un solvant inerte. 7. Procédé de préparaton des composés de formule générale R S 00 H R étant un groupe alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on cyclise intramoléculairement un composé de formule R S o en présence d'un acide de Lewis, selon les conditions de Friedel Crafts, de préférence dans le nitrobenzène. 8. Médicament contenant comme principe actif un acide dihy- dro-5,6-4H-cyclopenta [b] thiophènecarboxylique-6, ses sels pharmaceuti- quement acceptables, ses dérivés esters et amides, selon la revendication 1. 9. Médicament selon la revendication 8, contenant comme principe actif l'acide méthyl-2 (thénoyl-2)-3 dihydro-5,6-4H-cyclopenta [bJ thiophènecarboxylique-6, ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses dérivés esters et amides. 10. Médicament selon la revendiccation 8, contenant comme principe actif l'acide benzoyl-3 méthyl-2 dihydro-5,6-4H-cyclopenta L-k thiophène- carboxylique-6, ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses dérivés esters et amides.