FR 2569195 A1 19860221 FR 8319876 A 19831212 La présente invention concerne des dérivés du 7-carboxyméthoxyphénylacétamido-3-cêphème utiles comme mé- dicaments antibactériens et des procédés pour leur prépara- tion. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés du 7-carboxyméthoxyphénylacétamido-3-cêphe- me représentés par la formule: R: R. COOHl H0oc-c o NH-cN Ri/ dans laquelle R1 représente un hydroxy, un alcanoyloxy en C1-C4 ou un alcoxy(en Cl-C4)carbonyloxy, R2 est un hydrogène ou un méthoxy, R3 représente un alcanoyloxy en Cl-C4, un hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué ou un pyri- dinium substitué ou non substitué sous réserve que, lorsque R3 représente un pyridinium substitué ou non substitué, R3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau céphème et A est un groupe répondant aux formules suivantes: k ou dans lesquelles R4 et R5 représentent individuellement un hydrogène ou un alkyle en C1-C4, et leurs sels acceptables en pharmacie, des procédés pour leur préparation et des préparations antibactériennes les contenant. Dans la formule (I) ci-dessus, on peut citer 2569195- comme exemples de groupes alcanoyloxy en C1-C4 représentés par R1 et R3, les groupes acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc, et on peut mentionner comme exemples de groupes alkyles en C1-C4 représentés par R4 et R5 les grou- pes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle et similaires. Comme exemples de groupes alcoxy(en Cl-C4) carbonyloxy représentés par R1, on peut citer les groupes éthoxycarbonyloxy et méthoxycarbonyl- oxy. Le terme "hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué' représenté par R3 dans la formule (I) désigne un hétérocyclothio substitué ou non substitué contenant un ou plusieurs atomes d'azote comme hétéro-atomes ou atomes du noyau hétérocyclique. Le groupe peut être un groupe mono- cyclothio ou polycyclothio et peut éventuellement contenir un ou plusieurs atomes de soufre et/ou d'oxygène dans le noyau hétérocyclique, en plus du ou des atomes d'azote. On peut citer comme exemples du noyau hétérocyclique azoté de l'hétérocyclothio, les pyrrolyle, pyridyle et le N-oxyde cor- respondant, imidazolyle, parazolyle, pyrimidinyle, pyridazi- nyle, têtrazolo[4,5-b]pyridazinyle, 1H-1,2,4-triazolyle, 4H-1,2,4-triazolyle, 1H-1,2,3-triazolyle, 2H-1,2,3-triazo- lyle, 1,2,5,6-tétrahydro-5,6-dioxo-as-triazinyle, 1H-tétra- zolyle, 2H-tétrazolyle, thiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, oxazolyle, 1,3,4- oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, morpholino, benzothiazolyle, benzoxazolyle, etc. Ces noyaux hétérocycliques et le groupe pyridinium peuvent chacun contenir un ou plusieurs substi- tuants choisis parmi les groupes alkyles en C1-C4 tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle et similaires; les groupes carboxy- alkyles tels que carboxyméthyle, carboxyéthyle et similaires; les groupes sulfoalkyles tels que sulfométhyle, sulfoéthyle, etc; les groupes amino; les groupes N,N-dialkylaminoalkyles tels que N,N-diméthylaminométhyle, N, N-diéthylaminoéthyle, N,N-diméthylaminoêthyle; les groupes carbamoyles; les groupes N-alkylcarbamoyles tels que N-éthylcarbamoyle, Nméthylcarbamoyle, etc; les groupes alcoxycarbonyles tels que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle et similaires; le groupe carboxy; le groupe sulfo; le groupe cyano; le groupe N-hydroxycarbamoyle; les groupes N-hydroxycarbamoyl- alkyles tels que N-hydroxycarbamoylméthyle, N-hydroxycarba- moyléthyle et similaires; les groupes carbamoylalkyles tels que carbamoyléthyle, carbamoylméthyle, etc; les groupes N,N- dialkylcarbamoyles tels que N,N-diméthylcarbamoyle, N,N- diéthylcarbamoyle, etc; les groupes N-hydroxy-N-alkylcarba- moyles tels que N-hydroxy-N-méthylcarbamoyle, N-hydroxy-N- éthylcarbamoyle et similaires; le groupe hvdroxy; les groupes hydroxyalkyles tels qu'hydroxyméthyle, hydroxyéthyle et similaires; et les groupes alcoxycarbonylalkyle tels que méthoxycarbonylméthyle, méthoxycarbonyléthyle et similaires. Comme groupes spécifiques représentés par R3, on peut mentionner par exemple (1-méthyl-5-tétrazolyl)thio, (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thio, /5-méthyl-2-(1,3,4-thia- diazolyl)7thio, h-(2-N,N-diméthylaminoéthyl)-5-tétrazolyL7- thio, /l-carboxyméthyl-2-(1,3,4-thiadiazolylj7thio, /3-carbo- xyméthyl-2-(1,3,4-oxadiazolyl)7thio, pyridinium, 4-carbamoyl- pyridinium, 4-(2-sulfoéthyl)pyridinium, 3-carboxyméthylpyri- dinium, 3-carboxypyridinium, 4-carboxypyridinium, 4-cyano- pyridinium, 4-sulfopyridinium, 3-carbamoylpyridinium, 4-N- hydroxycarbamoylpyridinium, 4-N-hydroxy-N-méthylcarbamoyl- pyridinium et 4-(2-N,N-diméthylaminoéthyl)pyridinium. De plus, on peut par exemple mentionner les grou- pes suivants comme groupes spécifiques représentés par A dans la formule (I): f ' f CHx ' 1et ' C3' Comme sels acceptables en pharmacie des composés de formule générale (I), on peut mentionner ceux couramment employés pour les dérivés de la céphalosporine. Ils peuvent par exemple être les sels de sodium, potassium, calcium, ammonium, triéthylamine, dicyclohexylamine et procane. Des dérivés de 7-phénylacétamido-3-céphèmes con- tenant une portion benzopyranne ou quinoléine ont été propo- sés ces dernières années comme indiqué dans les demandes de brevets japonais non examinées N 136292/1980, 5487/1981, 73087/1981, 122384/1981, 45185/1982, 165389/1982, 48 439/1981, etc. Ces composés ont des activités antibactériennes puis- santes contre les bactéries à gram négatif, notamment Pseud. aeruginosa, Kleb. pneumoniae, Ser. marcescens et similaires et sont très efficaces contre diverses maladies infectieuses. Cependant, chacun de ces composés est principalement excrété dans la bile lorsqu'on l'administre à des animaux et son taux d'excrétion dans l'urine n'atteint même pas 1 % lors- qu'on l'administre à la souris par voie sous-cutanée. Ces composés sont cependant efficaces, même à un taux d'excré- tion dans l'urine aussi faible que celui mentionné ci-dessus, contre les infections des voies urinaires par suite de leurs activités antibactériennes très puissantes. Cependant, on recherche toujours à mettre au point des dérivés de 7-phényl- acétamido-3-céphèmes ayant des taux d'excrétion dans l'urine plus élevés. Le but de l'invention est de fournir de nouveaux composés présentant d'excellents effets thérapeutiques con- tre les maladies infectieuses. Ce but a été atteint par in- troduction d'un groupe carboxyméthoxy en position para du groupe phényle de chacun des dérivés de 7-phénylacétamido- 3-céphèmes de l'art antérieur précédemment décrits dont la position para est soit non substituée soit substituée par un groupe hydroxy. Grâce à l'introduction du groupe carboxy- méthoxy, chacun des composés selon l'invention présente une amélioration importante du taux d'excrétion dans l'urine. De plus, ces composés se sont révélés conserver des activi- tés antibactériennes aussi puissantes que celles des compo- sés de l'art antérieur décrits ci-dessus et possèdent d'ex- cellentes activités antibactériennes contre les bactéries à gram négatif, notamment Pseud. aeruginosa, Kleb. pneumoniae, Ser. marcescens et similaires. Alors que les composés connus décrits ci-dessus ont généralement une faible solubilité dans l'eau et que la solubilité de celui de ces composés connus qui est le plus soluble dans l'eau soit encore aussi faible qu'un peu plus de 10 %, la solubilité dans l'eau de chacun des composés selon l'invention a également été amé- liorée. Ceci est avantageux en particulier pour la production de préparations injectables. L'invention va maintenant être décrite de façon détaillée. Les composés de l'invention peuvent être prépares selon les procédés suivants. Procédé de préparation (1). On obtient les composés de formule (I) ou leurs sels acceptables en pharmacie par réaction d'un composé re- présenté par la formule: HOOC-CH0CH-CONH t SaI NH2 CHt-B: COOH dans laquelle R2 et R3 ont-la même signification que celle définie ci-dessus sous réserve que, lorsque R3 représente un pyridinium substitué ou non substitué, R3 forme un sel intra- moléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau céphème, ou un de ses sels, avec un composé représenté par la formule: Ri jjJJQ0COOH Ri dans laquelle R1 et A ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, ou un de ses dérivés réactifs. On préfère effectuer la réaction ci-dessus en présence d'un agent de condensation tel que par exemple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, le N, N'-diéthylcarbodiimide, le N-cyclohexyl-N'-(2-morpholinoéthyl)carbodiimide, le phos- phite d'éthyle, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle ou similaires, lorsqu'on utilise le composé de formule (III) tel quel. Lorsqu'on utilise un dérivé réactif du composé de formule (III), lequel dérivé a été obtenu par modification du groupe carboxy, le dérivé réactif peut être un halogénure d'acide, tel que le chlorure d'acide ou le bromure d'acide; un anhydride d'acide symétrique; un anhy- dride d'acide mixte formé avec un ester d'acide chlorocarbo- nique, l'acide triméthylacétique, l'acide diphénylacétique ou similaires, et un ester actif formé avec la 2-mercapto- pyridine, le cyanométhanol, le p-nitrophénol, le 2,4-dinitro- phénol, le pentachlorophénol, le N-hydroxysuccinimide, le 1hydroxybenzotriazole ou similaires; ou un amide actif tel qu'une N-acylsaccharine, un N-acylphtalimide ou similaires. La réaction ci-dessus peut être effectuée dans un solvant inerte en présence ou non d'un agent basique ou d'un agent de silylation et à une température de -5o0 C à +500C, de préférence de -20 C à +30 C. Comme solvant inerte, on peut mentionner par exemple l'acétone, le tétrahydrofuranne, le diméthylacétami- de, le diméthylformamide, le dioxanne, le dichlorométhane, le chloroforme, le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile ou un mélange solvant correspondant. Des exemples d'agents basiques sont les hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium et l'hydro- xyde de potassium; les carbonates de métaux alcalins, tels que le carbonate de sodium et le carbonate de potassium; les hydrogénocarbonates de métaux alcalins tels que l'hydro- génocarbonate de sodium et l'hydrogénocarbonate de potassium; 2569'195 et les amines, telles que la triéthylamine, la pyridine, la diméthylaniline et la N-méthylmorpholine. Des exemples d'agents de silylation peuvent com- prendre le N,O-bis-(triméthylsilyl)acétamide, l'hexaméthyl- disilazane et le N-triméthylsilylacétamide. Procédé de préparation (2). On obtient un composé représenté par la formule: R: o0 HOOC-CH204-1 HCONH S CH2-R3 No o o (I-2) i-OHO dans laquelle A, R2 et R3 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, sous réserve que lorsque R3 re- présente un pyridinium substitué ou non substitué, R3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau céphème, ou un sel acceptable en pharmacie correspon- dant, par hydrolyse d'un composé représenté par la formule: R, HOOC-CHO--CH -CONH - NH t N H-z-R: I1 R:' COOH R, dans laquelle A, R2 et R3 ont la même signification que celle définie cidessus et R'1 représente un alcanoyloxy en Cl-C4 ou un alcanoyl(en C1-C4) carbonyloxy, ou un de ses sels, en présence d'une base. 2569195' On peut effectuer la réaction d'hydrolyse ci-des- sus selon un procédé couramment employé dans l'hydrolyse des esters. Comme base, on peut mentionner par exemple un hydro- xyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hy- droxyde de potassium, un hydrogénocarbonate de métal alcalin, tel que l'hydrogénocarbonate de sodium ou l'hydrogénocarbo- nate de potassium, ou un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. - Procédé de préparation (3). On obtient un composé représenté par la formule: HOOC-CH20-r'3-CH-CONH R NH oH-R3w I4 R1 NH COOH Ri dans laquelle R1, R2 et A ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus et R"3 est un hétérocyclothio azo- té substitué ou non substitué ou un pyridinium substitué ou non substitué, sous réserve que lorsque R"3 représente un pyridinium substitué ou non substitué, R"3 forme un sel in- tramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau céphè- me, ou un sel acceptable en pharmacie correspondant, par réaction d'un composé représenté par la formule: HOOC-CH204CIH-ONS NH CH -R (T-3) Ri ^ o COOH dans laquelle R1, R2 etA ont les mêmes significations que dans laquelle Rl, R2 et A ont les mêmes significations que celles précédemment définies et R'3 représente un alcanoyl- oxy en C1-C4, ou un de ses sels, avec un hétérocyclothiol azoté substitué ou non substitué ou une pyridine substituée ou non substituée. Dans la préparation d'un composé de formule (I - 4) o R"3 représente un hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué, on peut effectuer la réaction ci-dessus de façon connue en soi dans l'art comme décrit dans les deman- des de brevets japonais non examinées 5487/1981, 122384/1981, 130689/1978, etc. On peut par exemple opérer dans un solvant tel que l'eau ou un tampon en présence d'hydrogénocarbonate de sodium, d'hydroxyde de sodium ou similaires à une tempéra- ture comprise dans la gamme de 50 C à 70 C. Dans la préparation d'un composé de formule (I - 4) o R"3 représente un pyridinium substitué ou non substi- tué, il est souhaitable d'effectuer la réaction en présence d'un sel de métal alcalin. On peut citer comme exemples de sels de métaux alcalins l'iodure de sodium, l'iodure de po- tassium, le bromure de sodium, le bromure de potassium, le thiocyanate de potassium, le thiocyanate de sodium, le ni- trate de potassium, le nitrate de-sodium et similaires. Comme solvant, on peut mentionner un solvant aqueux, tel que l'eau ou un tampon, un solvant hydrophile, tel que le formamide, le tétrahydrofuranne, le méthanol, le diméthyl- formamide, l'acétonitrile ou le dioxanne ou un de leurs mélanges. La température réactionnelle peut de façon appro- priée être comprise dans la gamme de 30 C à 90 C. Procédé de préparation (4). On obtient un composé représenté par la formule: HOOC-CHO -C-H-CONH / Ri N CHZ -*" CO(I-) co 2569'195- dans laquelle R1, R2 etA ont les mêmes significations que celles précédemment définies et R"'''3 est un pyridinium substitué ou non substitué ou un sel acceptable en pharmacie correspondant, par réaction d'un composé représenté par la formule: HOOC-CH00O-2H CONH S Q_ R.CO N_ __/3CHH-s - co Ri COOH R1 dans laquelle R1, R2 et A ont les mêmes significations que celles précédemment définies ou un de ses sels, avec une pyridine substituée ou non substituée. La réaction ci-dessus peut être effectuée selon le procédé décrit par exemple dans le brevet US 4 015 000. Par exemple, on peut effectuer la réaction dans un solvant inerte tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le di- méthoxyéthane en présence de perchlorate mercurique ou si- milaires à une température comprise dans la gamme de 30'C à 90 C. Un sel acceptable en pharmacie d'un composé de formule (I) peut être obtenu à partir du composé isolé de formule (I) selon une réaction habituelle de salification. Dans chacun des procédés de préparation (1) - (4) ci-dessus, chaque composé obtenu peut être soumis, après achèvement de la réaction, directement à la réaction ultérieure de sali- fication sans avoir été isolé, après quoi on isole le compo- sé de formule (I) sous forme d'un sel acceptable en pharma- cie. Les composés de formule générale (II) qui sont des composés de départ dans la présente invention, peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant: HO - -CH-CONH)_S /NH CH2-R3 (V) Y COOH Etherification (X-CH2COOZ) ZOOC-CH20 e CH-CCONH __(SI N=J-I I(VI) Y 'HR COOH (1) Méthoxylation (1) Méthoxylation en position 7a en position 7a (2)Ethérification Elimination (2) Elimination (S-CH2COOZ) du groupe du groupe (3)Elimination protecteur protecteur du groupe protecteur R2 HOOC-CH20 -CH-CON.c HRS) OOH dans lequel R2 et R3 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, X représente un atome d'halogène, Y re- présente un groupe protecteur du groupe amino et Z est un groupe protecteur du groupe carboxy, sous réserve que lors- que R3 représente un pyridinium substitué ou non substitué, R3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau céphème. Les composés de formule (II) peuvent également être obtenus selon le schéma réactionnel suivant: NH2 S O7I Q COOH ZOOC-CH20-CH-COOH NHl y (VIII) ZOOC-CH20- CH-CONH C -R (. NH COOH groupe protecteur en position 7a (2)Elimination du j,> JZ s groupe protecteur Rt HOOC-CHP-Q-1CH-CONH, RSÀ NH, oI N CH2-R' ( COOH dans lequel R2, R3, X, Y et Z ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, sous réserve que lorsque R3 représente un pyridinium substitué ou non substitué, R3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau céphème. Le composé de formule (II) dans laquelle R3 repré- sente un hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué ou un pyridinium substitué ou non substitué, peut également être préparé comme suit: 1. On obtient le composé de formule (VI) dans laquelle R3 est un alcanoyloxy en C1-C4 comme indiqué par les schémas; 2. On transforme l'alcanoyloxy en C1-C4 en un hétérocyclo- thio azoté substitué ou non substitué ou un pyridinium substitué ou non substitué selon un procédé semblable à celui utilisé dans le procédé de préparation (3);,et 3. On obtient le composé de formule (II) comme indiqué sur les schémas. Comme composés spécifiques de l'invention, on peut par exemple citer les composés suivants et leurs sels acceptables en pharmacie en particulier leurs sels de sodium; Acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)-acétamidoJ-7a- méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème- 4-carboxylique; Acide 78-fD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)-acétamido]-7a- méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème- 4-carboxylique; Acide 70-Lb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)-acétamidoj-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carbo- *xylique; Acide 7B-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)-acétamido]-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carbo- xylique; Acide 7B-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-. oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7"-méthoxy- 3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)-thiométhyl-3-céphème-4- carboxylique; Acide 7e-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4- oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidQ-7a-méthoxy- 3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-car- boxylique; Acide 78-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4- oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(1-carboxy- méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7 B-D-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4- oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-(1-carboxy- méthyl-5têtrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7 -1b-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- propyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)-acétamido--7a- méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème- 4-carboxylique; Acide 70-/D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- éthyl-4-oxo-4H-l1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido--7a- méthoxy-3-(1-carboxymnéthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphême- 4-carboxylique; Acide 70-D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- oxo-2H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoJ-7a-méthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhy1-3-céphème-4-carbo- xylique; Acide 7e-/D-2-(4-carboxymnéthoxyphényl) -2-(7,8-dihydroxy-2- oxo-2H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy- 3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-car- boxylique; Acide 70-Ab-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- oxo-2H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-(1-carboxy- méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7 -eb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1- éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido]- 7a-méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-cé- phème-4-carboxylique; Acide 7$-_b-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1- éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)-acétamido7- 3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-car- boxylique; Acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-1- éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido7- 7a-méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-cé- phème-4-carboxylique; Acide 7B-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7"- méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 78-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)-acétamidoJ-7a- méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxvlique; Acide 7e-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3- acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7B-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido_-3- acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7e-fD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoJ-7a-méthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7$-[D-2-(4-carboxymnéthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3-acétoxy- méthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7e-ZD-2-(4-carboxvméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-acétoxy- méthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7--[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- oxo-2H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-7a-méthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 74-[D-2-(4-carboxymnéthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- oxo-2H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-acetoxy- méthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7 -úD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1- éthvl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido7- 7a-méthoxy-3-acétoxymnéthyl-3-céphème-4-carboxyliue; Acide 7 B-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1- éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido]- 3acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7 -[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-7=- méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4- carboxylique; Acide 7 -Z1-2- (4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoJ-7a- méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4- carboxylique; Acide 7a--D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3- (1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7 e-b- 2-(4-carboxymnéthoxyphényl) -2-(6,7-dihydroxy-4- oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido_-7a-méthoxy- 3- (1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7 -Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4- oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3- (1-méthyi- -tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4)carboxylique; Acide 7 -Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido]-3-(1-méthyl- -tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7 e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- oxo-2H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acêtamido]-3- (1-méthyl- -tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7 e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1- éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido]- 7a-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphàme-4- carboxylique; Acide 7e-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1- éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamido)acétamido]- 3-(1-méthyl-5-t&trazolyl)thiomfthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido--7a- méthoxy-3-Z1-(2-N,N-diméthylaminoethyl)-5-têtrazolyljthiomé- thyl-3-céphême-4-carboxylique; Acide 7e-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-. l-(2-N,N-diméthylaminoéthyl)-5-tétrazolyl7thiométhyl-3- cephème-4-carboxylique; Acide 78-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-7a-méthoxy- 3-ZL-(2-N,N-diméthylaminoéthyl)-5-tétrazolyl7thiométhyl-3- céphème-4-carboxylique; Acide 78-/b-2-(4-carboxvméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-/l-(2-N,N- diméthylaminoéthyl)-5-tétrazolyl]thiométhyl-3-c&éphème-4- carboxylique; Acide 76-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-79- méthoxy-3-z5-méthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)7thiométhyl-3- céphème-4-carboxylique; Acide 7-Z-D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3- L5-méthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)Jthiométhyl-3-céphème-4- carboxylique; Acide 7 -LD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy- 3-e5-méthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thiométhyl-3-céphème-4- carboxylique; Acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-/5-méthyl- 2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7e-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoJ-7a- mêthoxy-3-/-carboxyméthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)7thiométhyl- 3-céphème-4-carboxylique Acide 7-/ZD-2-(4-carboxymêthoxyphényl)-2-(6,7dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3- e5-carboxyméthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)7thiométhyl-3-céphème- 4-carboxylique; Acide 7 B-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4- oxo- 4 H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidQ7-7 a-méthoxy- 3-/Z5-carboxyméthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)7thiométhyl-3-cé- phème-4-carboxylique; - Acide 7 B-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4- oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidq7-3-Z5-carboxy- méthyl-2- (1f3,4-thiadiazolyl)7thiométhyl-3-cêphème-4-carbo- xylique; Acide 7 -/D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido]-7a- methoxy-3-/1-(2-sulfoéthyl)-5-tétrazolylthiométhyl-3-cé- phème-4-carboxylique; Acide 7 -ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-2- méthyl-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-- méthoxy-3- (1l-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème- 4-carboxylique; Acide 7 -jD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-diacétoxy-22- méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidQ7-7a- méthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème- 4-carboxylique; - Acide 75-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-cé-phme-4-carbo- xylique; 2569195' Acide 7-[D-2-(4-carboxyméthoxyphênyl)-2-(7,8-diacétoxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiomêthyl-3-cephème-4-carbo- xylique; Acide 7B-fD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-7a-méthoxy- 3-(1-carboxyrnéthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-car- boxylique; Acide 7e--D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-diacétoxy-4-. oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido_-7a-méthoxy- 3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-car- boxylique; Acide 7e-/D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(1-carboxy- methyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4rcarboxylique; Acide 7B--D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-diacétoxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(1-carboxy- méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7e-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-2- oxo-2H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-7a-méthoxy- 3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4- carboxylique; Acide 7 0-/b-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-2- oxo-2H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(1-carboxy- méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7e-/t-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-1- éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido7- 7a-méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3- céphème-4-carboxylique; Acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-1- éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido)- 3-(1-carboxyméthyl-5-têtrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-car- boxylique; Acide 70-/D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-diacétoxy-1- méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido_- 7a-méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3- céphème-4-carboxylique; Acide 7e-fD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7diacétoxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidg7-7a- méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-diacétoxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-7a- méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxvlique; Acide 75-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-caboxamido)acétamido]-3- acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7e-/D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-diacétoxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3- acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7B-fD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-cêphème-4-carboxylique; Acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-diacétoxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3-acétoxy- méthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7e-/D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-diacétoxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-acétoxy- méthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7e-fD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-2- oxo-2H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7--[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-1- éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido7- 7a-méthoxy-3-acétoxymnéthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7e-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-1- éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido]- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7e-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-2- méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a- méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4- *carboxylique; Acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-4- oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy- 3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-(1-méthyl- -tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; Acide 7e-/D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-1- éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido7- 7a-méthoxy-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphême-4- carboxylique; Acide 70-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-1- éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido]- 3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphême-4-carboxylique; Acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-2- méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-7a- méthoxy-3-/5-méthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)7thiométhyl-3- céphème-4-carboxylique; Acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-2- méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-7x- méthoxy-3-[5-carboxymnéthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)jthiométhyl- 3-céphême-4-carboxylique; Acide 7 e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-[6,7-bis(éthoxycar- bonyloxy)-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzcpyranne -3-carboxamidolacé- tamido7-3-acétoxyméthy1-3-céphème-4-carboxylique; Acide 75-/D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-[6,7-bis(éthoxycar- bonyloxy)-2-méthyl-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-3-carboxamido7acé- tamido7-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhy1-3-céphème- 4-carboxylique; -[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(4-car- bamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7B-/D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2- (6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3-(4-carbamoylpyri- dinium)méthyl3-céphème-4-carboxylate; 7 -[D-2-(4-carboxymthoxyphénvl) -2-(7,8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acêtamido]-3-(4-carba- moylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 78-/D-2-(4-carboxymnéthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(4-carbamoylpyri- dinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7-[DZ-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-[4-(2- sulfoéthyl)pyridinium]méthyl-3-céphême-4-carboxylate; 7?-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidQo7-3-[4-(2-sulfoéthyl)- pyridinium]méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 78-!D-2-(4-carboxyméthoxyphényl) -2-(7,8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3-[4-(2- sulfoéthyl)pyridiniumnméthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7 -ZD-2-(4-carboxyméthoxyphény1) -2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-/4-(2-sulfoéthyl)- pyridinium7méthyl-3-c6phème-4-carboxylate; 7e-/D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(3-carbo- xyméthylpyridinium)méthyl-3-céphême-4-carboxylate; 7 B-_b-2-(4-carbdxyméthoxyphényl) -2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidq7-3-(3-carboxyméthyl- pyridinium)méthyl-3-céphême-4-carboxylate; 7B-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-2-mêthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-(3-carbo- xyméthylpyridinium)méthyl-3-céphème-4)carboxylate; 2569195' 7B-ZD-2-(4-carboxyméthoxyph&nyl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-(3-carboxyméthyl- pyridinium)méthyl-3-céphême-4-carboxylate; 7B-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido_-3-pyridi- niumméthyl-3céphème-4-carboxylate; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido--3-pyridiniumméthyl- 3-céphème-4-carboxylate; 7g-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl) 2-(7,8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-pyridi- niumméthyl-3-céphème-4-carboxylate; --D-2-(4-carboxyméthoxyphényl) 2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-pyridiniumméthyl- 3-céphème-4-carboxylate; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3-(4-N-hy- droxycarbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(4-N-hydroxycarba- moylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate'; 7-Z[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3-(4-N-hy- droxycarbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7B-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(4-N-hydroxycarba- moylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphënyl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidQ7-3-(4-cyano- pyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7-/ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-(4-cyanopyridiniun)- méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 2569 195 7 -Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(4-cyano- pyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7o-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl) -2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3-(4-cyanopyridinium)- méthyl-3céphème-4-carboxylate; 7 -Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoJ-3-/"4-(2- N,N-diméthylaminoéthyl)pyridiniumjméthyl-3-céphème-4-carbo- xylate; 7 e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3-[4-(2-N,N-dimé- thylaminoéthyl)pyridinium7méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7 e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-[4-(2- N,N-diméthylaminoéthyl)pyridinium]méthyl1-3-céphème-4-carbo- xylate; 7B-fD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2- (7,8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-/4-(2-N,N-diméthyl- aminoéthyl)pyridinium7méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7 e-jD-2-(4-carboxyméthoxyphényl) -2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-(4-sul- fopyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 78-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-(4-sulfopyridi- nium) mthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7 -/D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(3-carbo- xypyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e-Z/-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido_-3-(3-carboxypyridi- nium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7?-ZD-2-(5-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1-éthyl- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido]-3-(4- carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7B-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1,4-di- hydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido]-3-(4-carba- moylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-1-éthyl- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido]-3-(4- carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1-éthyl- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido7-3-[4- (2-sulfoéthyl)pyridiniumiméthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e-/b-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1-éthyl- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido_-3-(3- carboxyméthylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7s-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-7=-méthoxy- 3-(4-carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7$-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy-3-(4-car- bamoylpyridinium)méthyl-3-cêphème-4-carboxylate; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido-7a-méthoxy- 3-(4-carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido'-7=-méthoxy-3-(4-car- bamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e--D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy- 3-[4-(2-sulfoéthyl)pyridiniumJméthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy-3-f4-(2- sulfoéthyl)pyridiniumxméthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy- 3-[4-(2-sulfoethyl)pyridinium]méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e-Z4-2-(4-carboxym thoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acêtamido_7-7a-méthoxy-3-[4-(2- sulfoéthyl) pyridinium]méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7B-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido-7-7-méthoxy- 3-(3-carboxyméthylpyridinium)méthyl-3-cêphème-4-carboxylate; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-7a-méthoxy-3-(3-car- boxyméthylpyridinium)méthyl-3-cêphême-4-carboxylate; 7B-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl) -2-(7,8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7- 7a-méthoxy- 3-(3-carboxyméthylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7B-Z/-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido_-7a-méthoxy-3-(3-car- boxyméthylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7-D- -2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-7a-méthoxy- 3-pyridiniumméthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7 -Z/-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- l-benzopyranne-3-carboxamido) acétamidoj-7a-méthoxy-3-pyri- diniumméthyl-3-céphème- 4-carboxylate; 7 -/b-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-7 "-méthoxy- 3-pyridiniumméthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7 -/b-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido_-7 -méthoxy-3-pyri- diniumméthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl) -2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido--7 -méthoxy- 3-(4-N-hydroxycarbamoylpyridinium)méthyl-3-céphême-4-carbo- xylate; 7?-[D-2-(4-carboxymiéthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7-?-méthoxy-3-(4-N- hydroxycarbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate 7 -fD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-2-méthyl- -5 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy- 3-(4-N-hydroxycarbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carbo- xylate; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido--7a-méthoxy-3- (4-N- hydroxycarbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidô7-7cL-méthoxy- 3-(4-cyanopyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl) -2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy-3-(4- cyanopyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 78-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-7a-méthoxy- 3-(4-cyanopyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7 -fD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-7"-méthoxy-3-(4-cya- nopyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7 e-[D-2-(4-carboxymnéthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7ac-méthoxy- 3-Z4-(2-N,N-diméthylaminoéthyl)pyridiniumjméthyl-3-céphème- 4-carboxylate; 78-Z/-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-7 a-méthoxy-3-[4- (2- N,N-diméthylaminoéthyl)pyridinium7méthyl1-3-céphème-4-carbo- xylate; 7--[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoJ-7a-méthoxy- 3-[4-(2-N,N-diméthylaminoéthyl)pyridinium]méthyl-3-céphème- 4-carboxylate ';- 7?--D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido-7-?-méthoxy-3-[4-(2- N,N-diméthylaminoéthyl)pyridinium-méthyl-3-céphème-4-carbo- xylate; 7e-jD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy- 3-(4-sulfopyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7"-méthoxy-3-(4- sulfopyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7B-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-i-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy- 3-(3-carboxypvridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e--D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido_-7a-méthoxy-3-(3- carboxypyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7?-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1-éthyl- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido7-7a- méthoxy-3-(4-carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carbo- xylate; 7B-LD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1,4-dihy- dro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy-3- * (4-carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-1-éthyl- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido]-7a- méthoxy-3-(4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carbo- xylate; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1-éthyl- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamidoj-7a- méthoxy-3-/4-(2-sulfoéthyl)pyridinium]méthyl-3-céphème-4- carboxylate; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1-éthyl- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido]-7a- méthoxy-3-(3-carboxyméthylpyridinium)méthyl-3-céphème-4- carboxylate; 7?-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoJ-3-(4-carbo- xypyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3-(3-carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4)carboxylate; et 7e-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-(4-N-hy- droxy-N-méthyl-carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-car- boxylate. Les composés selon l'invention présentent des activités antibactériennes puissantes, en particulier contre les bactéries à gram négatif, telles que Pseud. aeruginosa, Kleb. pneumonias et Ser. marcescens. Les toxicités aiguës (DL50 (souris, orales)) des composés suivants sont toutes égales ou supérieures à 4 g/kg. 7e-LD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy- 3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-car- boxylate de sodium; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-(1-car- boxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidQ7-7a-méthoxy-3-(1-car- boxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium; Acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-1- éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido7- 3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique; 7 e-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido_-3-(4-carba- moylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium; 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-[4-(2- sulfoéthyl)pyridinium7méthyl-3-céphème-4-carboxylate de di- sodium; 7B-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(3-car- boxyméthylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate de di- sodium; 7B-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1-éthyl- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido7-3-(4- carbamoylpyridinium)méthyI-3-céphème-4-carboxylate de sodium; 7e-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-7a-méthoxy- 3-pyridiniumméthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium; 7e-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy- 3-(4-carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium; - 7B-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-1-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-(4-carba- moylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium; et 7e-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(4-carbo- xypyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. Donc, les composés selon l'invention sont utiles comme agents antibactériens. Lorsqu'on utilise les composés de l'invention comme agents antibactériens, leurs posologies peuvent généralement être de 2 à 300 mg/kg par jour et mieux de 10 à 100 mg/kg par jour. Les agents antibactériens selon l'invention peuvent être chacun administrés par voie orale sous forme de poudre, de granulés, de capsules ou de compri- més ou par voie parentérale sous forme de préparations in- jectables ou de suppositoires. Ces préparations peuvent être obtenues selon des procédés couramment connus dans l'art par emploi d'une quantité thérapeutique efficace d'un composé de l'invention et d'un support acceptable en phar- macie. Les exemples suivants illustrent l'invention sans être conçus pour en limiter la portée. Exemple 1. Acide 75-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3-acétoxy- méthyl-3-céphème-4-carboxylique. a) Bromoacétate de p-méthoxybenzyle: On dissout 24 g de bromure de bromoacétyle dans ml de dichlorométhane puis on ajoute goutte à goutte ml d'une solution dans le dichlorométhane de 16, 4 g d'alcool p-méthoxybenzylique et 9,41 g de pyridine en agi- tant à O C. On agite le mélange obtenu pendant encore 30 minutes. Après lavage à l'eau du mélange réactionnel, on sèche avec du sulfate de magnésium anhydre et on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (hexane/benzène = 2/3) pour obtenir 27,15 g du produit désiré. b) Acide 7-/LD-2-(4-hydroxyphényl)-2-(p-méthoxybenzyloxy- carbonylamino)acétamidoj-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4- carboxylique: On agite en refroidissant par la glace un mélange de 10,45 ml de triéthylamine et 70 ml d'eau et on lui ajoute 21,1 g d'acide 7e-[D-2-(4-hydroxyphényl)-2-aminoacétamido7- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique que l'on dissout. A la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte en 15 mi- nutes en refroidissant par la glace, 75 ml d'une solution dans le diméthylformamide de 15,2 g de S-(4,6-diméthylpyri- din-2-yl)thiocarbonate de p-méthoxybenzyle. Après agitation du mélange ainsi obtenu à la même température pendant 20 minutes, on l'agite à la température ordinaire pendant en- core 1 heure et 30 minutes. On ajoute 300 ml d'eau au més lange réactionnel liquide puis on lave la solution aqueuse obtenue avec de l'acétate d'éthyle. On ajoute alors à la couche aqueuse 200 ml d'acétate d'éthyle puis on ajoute en agitant à 0 C 60 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On sépare l'une de l'autre la couche d'acétate d'éthyle et la couche aqueuse. On extrait trois fois la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (200 ml au total) et on combine la solu- tion dans l'acétate d'éthyle obtenue avec la couche d'acé- tate d'éthyle ci-dessus. Apres séchage de la solution dans l'acétate d'éthyle ainsi obtenue sur du sulfate de magnésium anhydre, on évapore le solvant. On met le résidu en suspen- sion dans un solvant mixte constitué d'un mélange 2/1 d'é- ther éthylique et d'hexane puis on agite. On recueille le solide obtenu par filtration pour obtenir 25,86 g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1780, 1720, 1665, 1610. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 2,01 (3H, s), 3,34 (1H, d, J=18Hz), 3,54 (1H, d, J+18Hz), 3,73 (3H, s), 4,63 (1H, d, J=12Hz), 4,85-5,1 (4H, m), ,26 (1H, d, J=8Hz), 5,68 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,65 (2H, d, J=8Hz), 6,88 (2H, d, J=8Hz), 7,20 (2H, d, J=8Hz), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, d, J=8Hz), 9,06 (1H, d, J=8Hz). c) Acide 7B-/D-2-[4-(p-méthoxybenzyloxycarbonylméthoxy)phé- nyl]-2-(p-méthoxybenzyloxvcarbonylamino)acétamido7-3-acé- toxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique. A une suspension d'hydrure de sodium à 55 % (44 mg, une millimole) dans 4 ml d'un mélange 1/1 de diméthyl- formamide et de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte en agitant et en refroidissant avec un bain de neige carbo- nique et d'acétone, une solution du composé obtenu selon le mode opératoire b) ci-dessus (293 mg) dans 4 ml d'un mélange 1/1 de diméthylformamide et de tétrahydrofuranne. Apres agi- tation du mélange obtenu pendant 5 minutes, en le refroidis- sant à la même temperature, on ajoute une solution de 130 mg de bromoacétate de p-méthoxybenzyle dans 1 ml de tétrahydro- furanne goutte a goutte et en agitant. On agite le mélange obtenu pendant encore 20 minutes en le refroidissant à la même température puis pendant encore 2 heures à la tempéra- ture ordinaire. On verse le mélange réactionnel liquide dans 100 ml d'acétate d'éthyle eton lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,2 N, de l'eau et une solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre du mélange réactionnel liquide ainsi lavé, on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur une couche mince de gel de silice pour obtenir 149 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1755, 1720, 1650, 1610. Spectre de RMN (d, DMSO-d6-D20): 2,01 (3H, s), 3,28 (1H, d, J=17Hz), 3,52 (1H, d, J=17Hz), 3,73 (6H, s), 4,65 (1H, d, J=13Hz), 4,8-5,03 (4H, m), , 10 (2H, s), 5,28 (1H, s), 5,64 (1H, d, J=4,5Hz), 6,7-7,0 (6H, m), 7,1-7,45 (6H, m). d) Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 70-ZD-2-ami- no-2-(4-carboxyméthoxyphényl)acétamido]-3-acétoxym&thyl- 3-céphème-4-carboxylique: On ajoute le composé obtenu dans le mode opéra- toire c) ci-dessus (125 mg) en agitant à 0 C à 1,5 ml d'un mélange liquide 2,5/1 d'acide trifluoroacétique et d'anisole. Après agitation du mélange obtenu à 0 C pendant 2 heures et minutes, on ajoute 15 ml d'un mélange 2/1 d'éther éthyli- que et d'hexane. On recueille par filtration le précipité obtenu puis on le lave avec de l'éther-éthylique pour obte- nir 90 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1765, 1720, 1660-1710, 1605. Spectre de RMN (d, DMSO-d6-D20): 2,00 (3H, s), 3,30 (1H, d, J=18Hz), 3,54 (1H, d, J=18Hz), 4,64 (1H, d, J=12Hz), 4,69 (2H, s), 4,8-5,1 (3H, m), 5, 51 (1H, d, J=5Hz), 6,96 (2H, d, J=8Hz), 7,40 (2H, d, J=8Hz). e) Acide 7e-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-acé- toxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique; On met en suspension le composé obtenu dans le mode opératoire d) ci-dessus (59 mg) dans du tétrahydrofu- ranne puis on ajoute 111 p1 de N,O-bis(triméthylsilyl)acé- tamide. On refroidit le mélange obtenu à 0 C et on lui ajoute 26 mg de chlorure de 6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzo- pyranne-3-carbonyle. On agite ensuite le mélange obtenu pendant 2 heures. Apres addition de 60 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel liquide, on lave successivement le mélange obtenu avec de l'acide chlorhydrique 0, 2 N, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite sur sulfate de magnésium anhydre le mélange ainsi lavé et on évapore le solvant. On dissout le résidu dans 2 ml de tétrahydrofuranne puis on l'ajoute goutte à goutte en agitant à 30 ml d'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité obtenu et on le lave avec de l'éther éthylique pour obtenir 50 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1750-1780, 1710-1740, 1655, 1605. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 2,01 (3H, s), 4,65 (1H, d, J=12Hz), 4,66 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=12Hz), 5,03 (1H, d, J=5Hz), ,65-5,85 (2H, m), 6,89 (2H, d, J=8,5Hz), 6,97 (1H, s), 7,36 (2H, d, J=8,5Hz), 7,41 (1H, s), 8,83 (1H, s), 9,40 (1H, d, J=8Hz), 10,30 (1H, d, J=8Hz). Exemple 2. 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4- carboxylate de disodium. On ajoute 277 pl d'une solution 1 M d'acétate de sodium dans le méthanol à un mélange de 90 mg d'acide 70- Lb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1- benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-acétoxyméthyl-3- céphème-4-carboxylique et 5 ml de méthanol puis on ajoute ml de méthanol. On sépare par filtration la matière in- soluble et on concentre le filtrat. On lave le résidu d'a- bord avec de l'éthanol puis avec de l'éther éthylique pour obtenir 84 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm -1, Nujol (nom commer- cial)): 1740-1770, 1660, 1600. Spectre de RMN (S, DMSO-d6): 2,00 (3H, s), 3,17 (1H, d, J=17Hz), 3,42 (1H, d, J=17Hz), 4,31 (2H, s), 4,75 (1H, d, J=12Hz), 4,82 (1H, d, J=5Hz), ,02 (1H, d, J=12Hz), 5,58 (1H, dd, J=8Hz, 5 Hz), ,80 (1H, d, J=8Hz), 6,77 (1H, s), 6,84 (2H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, s), 7,34 (2H, d, J=8Hz,) 8,76 (1H, s). Solubilité (dans l'eau distillée à 25 C): 20 % ou plus. Exemple 3. Acide 75-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(1-méthyl- -tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique. a) Acide 7e-[D-2-[4-(p-méthoxybenzyloxycarbonylméthoxy)phé- nyl7- 2-(p-méthoxybenzyloxycarbonylamino)acétamido]-3-(1- méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique: On chauffe à reflux pendant 9 heures un mélange de 1,528 g d'acide 7e-[D-2-[4-(p-méthoxybenzyloxycarbonyl- méthoxy)phényl]-2-(p-méthoxybenzyloxycarbonylamino)acétami- do]-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique, 1,16 g de 1- méthyl-5-mercaptotétrazole et 60 ml d'acétonitrile puis on évapore le solvant. On reprend le résidu dans 10 ml de té- trahydrofuranne puis on ajoute la solution obtenue goutte à goutte en agitant à 150 ml d'éther éthylique. On recueille le précipité par filtration puis on purifie par chromatogra- phie sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle/ méthanol/acide formique = 990/10/1) pour obtenir 755 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- 2569195' cial)): 1780, 1720, 1660, 1605. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 3,47 (1H, d, J=18Hz), 3,68 (1H, d, J=18Hz), 3,71 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,17 (1H, d, J=13Hz), 4,33 (1H, d, J=13Hz), 4,77 (2H, s), 4,93 (2H, s), 4,96 (d, J=5Hz), 5,08 (2H, s), 5, 32 (1H, d, J=8Hz), ,65 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,7-7,0 (6H, m), 7,05-7,4 (6H, m). b) Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 70-/D-2- amino-2-(4-carboxymnéthoxyphényl)acétamido]-3-(1-méthyl- -tétrazolyl)thiométhyl-3-céphme-4-carboxylique; On ajoute le composé obtenu dans le mode opéra- toire a) ci-dessus (328 mg) en agitant à 0 C, 4 ml d'un mélange liquide 2,5/1 d'acide trifluoroacétique et d'anisole. On agite le mélange obtenu à la même température pendant 5 heures et on ajoute 30 ml d'un mélange liquide 3/1 d'éther éthylique et d'hexane. On recueille le précipité par filtra- tion puis on le lave avec de l'éther éthylique pour obtenir 230 mg du produit désiré. -1 Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1750-1780, 1660-1710, 1605. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 3,44 (1H, d, J=18Hz), 3,64 (1H, d, J=18Hz), 3,90 (3H, s), 4,24 (2H, s large), 4,67 (2H, s), 4,95 (1H, s), 4,98 (1H, d, J=5Hz), 5,71 (1H, m), 6,94 (2H, d, J..9Hz), 7,39 (2H, d, J=9Hz). c) Acide 7 -[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj7-3-(1- méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique: On met en suspension le. composé obtenu dans le mode opératoire b) ci-dessus (130 mg) dans 5 ml de têtra- hydrofuranne, puis on ajoute 198 p1 de N,O-bis(triméthyl- silyl)acétamide. On refroidit le mélange obtenu au bain glacé. On ajoute en agitant au mélange 53 mg de chlorure de 6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-lbenzopyranne-3-carbonyle et on 2569 1 95- agite le mélange à 0 C pendant encore 2 heures. On ajoute ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel liquide puis on le lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,2 N, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On ajoute du sulfate de magnésium anhydre au mé- lange réactionnel ainsi traité pour le sécher puis on éva- pore le solvant. On dissout le résidu dans 5 ml de tétra- hydrofuranne et on ajoute la solution obtenue en agitant à ml d'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité obtenu puis on sèche pour obtenir 114 mg du pro- duit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1655, 1605. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 3,52 (1H, d, J=18Hz), 3,72 (1H, d, J=18Hz), 3,93 (3H, s), 4,21 (1H, d, J=13Hz), 4,37 (1H, d, J=13Hz), 4,67 (2H, s), 5, 02 (1H, d, J=5Hz), 5,65-5,85 (2H, m), 6,90 (2H, d, J=8Hz), 6,99 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8Hz), 7,43 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,45 (1H, d, J=8Hz), 10,32 (1H, d, J=8Hz). Exemple 4. 7B-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(1-méthyl-5-tétra- zolyl)thiométhyl-3-céphàme-4-carboxylate de disodium. On met en suspension dans 3 ml de méthanol 90 mg d'acide 7e-/T-2-(4-carboxymnéthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3-(1-mé- thyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique, puis on ajoute en agitant 256 pil d'une solution d'acétate de so- dium 1 M dans le méthanol. On rajoute 12 ml de méthanol et après avoir éliminé par filtration la matière insoluble, on concentre le filtrat. On lave le résidu d'abord avec de l'éthanol puis avec de l'éther éthylique puis on sèche sous vide pour obtenir 88 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1740-1780, 1655, 1605. Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20): 3,27 (1H, d, J=l8Hz), 3,50 (1H, d, J=18Hz), 3,88 (3H, s), 4,14 (1H, d, J=13Hz), 4,21 (3H, s), 4,32 (1H, d, J=13Hz), 4,83 (1H, d, J=5Hz), 5,64 (1H, d, J=5Hz), 5,69 (1H, s), 6,80 (2H, d, J=8Hz), 6,87 (1H, s), 7,30 (2H, d, J=8Hz), 7,35 (1H, s), 8,77 (1H, s). Solubilité (dans l'eau distillée à 25 C): 20 % ou plus. Exemple 5. Acide 70-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-Z5-méthyl- 2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique. a) Acide 70-ZD-2-/Z4-(p-méthoxybenzyloxycarbonylméthoxy)phé- nyl7-2-(p-méthoxybenzyloxycarbonylamino)acétamido-7-3-5- méthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thiométhyl-3-céphème-4- carboxylique: On chauffe à reflux pendant 10 heures un mélange de 1,528 g d'acide 7B-ZD-2-[4-(p-méthoxybenzyloxycarbonyl- méthoxy)phényl7-2-(p-méthoxybenzoyloxycarbonylamino)acétami- do]-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique, 1,32 g de 2- mercapto-5-méthyl-1,3,4-thiadiazole et 60 ml d'acétonitrile, puis on évapore le solvant. On dissout le résidu en chauf- * fant dans environ 15 ml d'acétonitrile puis on laisse repo- ser à la température ordinaire. On sépare par filtration les cristaux précipités et on concentre le filtrat. On dis- sout le résidu dans une petite quantité de têtrahydrofuran- ne puis on l'ajoute en agitant à un mélange liquide à 10 % de tétrahydrofuranne dans l'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité obtenu. On le purifie par chro- matographie sur une colonne garnie de 100 g de gel de sili- ce. On recueille les fractions contenant le produit désiré et on évapore le solvant. On dissout le résidu dans une petite quantité de tétrahydrofuranne et on l'ajoute en agi- tant à un mélange liquide à 5 % de tétrahydrofuranne dans l'éther éthylique. On recueille par filtration le précipite 2569195' obtenu. On le purifie par chromatographie sur une colonne garnie de 100 g de gel de silice. On recueille les frac- tions contenant le produit désiré et on évapore le solvant. On dissout le résidu dans une petite quantité de tétrahydro- furanne et on l'ajoute en agitant à un mélange liquide à % de tétrahydrofuranne dans l'éther éthylique. On recueil- le par filtration le précipité obtenu puis on sèche sous vide pour obtenir 482 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge(cm -1, Nujol (nom commer- cial)): 1780, 1740, 1720, 1680, 1650, 1610. Spectre de RMN (5,-DMSO-D6): 2,66 (3H, s), 3,44 (1H, d, J=18Hz), 3,68 (1H, d, J=18Hz), 3,72 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,17 (1H, d, J=13Hz), 4,47 (1H, d, J=13Hz), 4,77 (2H, s), 4,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=5Hz), 5,09 (2H, s), 5,33 (1H, d, J=8Hz), ,66 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,75-7,00 (6H, m), 7,15-7,45 (6H, m), 7,84 (1H, d, J=8Hz),. 9,12 (1H, d, J=8Hz). b) Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7e-[D-2-ami- no-2-(4-carboxyméthoxy) phényl]acétamido-3-[5-méthyl-2- (1,3,4-thiadiazolyl)]7thiométhyl-3-cé'hême-4-carboxylique: On ajoute en agitant le composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-dessus (350 mg) à 0 C à un mélange liquide 2,5/1 d'acide trifluoroacétique et d'anisole et on agite le mélange obtenu à la même température pendant 4 heures puis on lui ajoute 30 ml d'un mélange 3/1 d'éther éthylique et d'hexane. On recueille par filtration le pré- cipité obtenu, on le lave avec de l'éther éthylique puis on sèche pour obtenir 159 mg du produit désiré.- Spectre d'absorption infrarouge (cm1, Nujol (nom commer- cial)): 1760-1780, 1660-1690, 1605. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 2,67 (3H, s), 3,43 (1H, d, J=18Hz), 3,68 (1H, d, J=18Hz), 4,19 (1H, d, J=13Hz), 4,47 (1H, d, J=13Hz), 4,69 (2H, s), 4, 96 (1H, s large), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,74 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,96 (2H, d, J=8,5Hz), 2569195' 7,41 (2H, d, J=8,5Hz), 9,46 (1H, d, J=8Hz). c) Acide 7e-[D-2-(4-carboxvméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-L5- méthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)7thiométhyl-3-céphème-4- carboxylique: On dissout le composé obtenu dans le mode opéra- toire b) ci-dessus (133 mg) dans 5 ml de tétrahydrofuranne et après addition de 198 pi de N,O-bis(triméthylsilyl)acé- tamide, on refroidit au bain glacé. On ajoute au mélange liquide ainsi refroidi 53 mg de chlorure de 6,7-dihydroxy- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonyle en agitant et on agite le mélange obtenu à 0 C pendant 2 heures. On dilue le mé- lange réactionnel liquide avec 100 ml d'acétate d'éthyle puis on lave successivement avec 20 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N, 4 fois 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Apres addition de sulfate de magnésium anhydre à la solution ainsi lavée pour la sécher, on évapore le solvant. On dissout le résidu dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on l'ajoute en agitant à de l'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité obtenu et on sèche sous vide pour obtenir 111 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm -1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1720, 1655, 1605. Spectre de RMN (d, DMSO-d6): 2,67 (3H, s), 3,46 (1H, d, J=18Hz), 3,70 (1H, d, J=18Hz), 4,18 (1H, d, J=13Hz), 4,50 (1H, d, J=13Hz), 4,65 (2H, s), , 02 (1H, d, J=5Hz), 5,6-5,85 (2H, m), 6,89 (2H, d, J=8,5Hz), 6,98 (1H, s), 7,35 (2H, d, J=8,5Hz), 7,42 (1H, s), 8,94 (1H, s), 9,43 (1H, d, J=8Hz), 10,32 (1H, d, J=8Hz). ExemDle 6. 7eB-D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxv-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido) acétamido_-3-e5-méthyl-2-(1,3, 4-thiadiazolyl)]thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de diso- dium. On agite 90 mg d'acide 7e-D-2-(4-carboxyméthoxy- phényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxa- mido)acétamido7-3-/5-méthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)7thiomé- thyl-3-céphème-4-carboxylique dans un mélange de 5 ml de méthanol et 250 pl d'une solution 1 M d'acétate de sodium dans le méthanol et on sépare la matière insoluble par fil- tration. On concentre le filtrat et on ajoute de l'éthanol au résidu. On recueille par filtration le précipité obtenu, on lave avec de l'éther éthylique puis on sèche pour obte- nir 85 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1660, 1605. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 2,66 (3H, s), 3,48 (1H, d, J=18Hz), 3,52 (1H, d, J=18Hz), 4,18 (1H, d, J=13Hz), 4,32 (2H, s large), 4,52 (1H, d, J=13Hz), 4,90 (1H, d, J=5Hz), ,56 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,86 (1H, d, J=8Hz), 6,72 (1H, s), 6,83 (2H, d, J=8,5Hz), 7,25 (1H, s), 7,32 (2H, d, J=8,5Hz), 8,73 (1H, s), 9,32 (1H, d, J=8Hz), 10,50 (1H, d, J=8Hz). Exemple 7. Acide 7 -4D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(1-carboxy- méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique. a) Acide 7e-[D-2-(4-tert-butoxycarbonylméthoxyphényl)-2-(p- méthoxybenzyloxycarbonylamino)acétamido7-3-(1-carboxymé- thyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique: On agite 45 ml d'une solution dans le diméthyl- formamide de 11,65 g d'acide D-2-(4-tert-butoxycarbonyl- méthoxyphényl)-2-(p-méthoxybenzyloxycarbonylamino)acétique entre -40 et -45 C et on ajoute goutte à goutte successive- ment 2,57 ml de chloroformiate d'éthyle et 2,97 ml de N-mé- thylmorpholine. On agite le mélange obtenu à la même tempé- rature pendant encore 30 minutes pour obtenir une solution trouble. 2569195' On ajoute 10,05 g d'acide 7e-amino-3-(1-carboxy- méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-cêphème-4-carboxylique à ml d'une solution dans le diméthylformamide de 20,20 g de N-triméthylsilylacétamide et 0,622 g d'acide méthane- sulfonique. On agite le mélange obtenu à la température ordinaire pendant 30 minutes. On refroidit la solution ainsi obtenue à -40 C puis on l'ajoute en agitant à la solution trouble préparée ci-dessus. On agite la solution ainsi obte- nue pendant 1 heure entre -45 et -20 C. Après addition de 2 ml de méthanol au mélange réactionnel liquide, on ajoute 300 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N et 200 ml d'acétate d'é- thyle qu'on a refroidi par la glace et on agite le mélange obtenu. On sépare la couche d'acétate d'éthyle en extrayant à nouveau la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On combine les deux couches d'acétate d'éthyle et, après avoir lavé deux fois avec de l'eau glacée (200 ml au total), on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On concentre la solution obtenue sous pression réduite et on purifie le résidu ainsi formé par chromatographie sur gel de silice. On charge le résidu en utilisant du chloroforme et on élue la colonne successivement avec un solvant mixte 975/25/2 de chloroforme, méthanol et acide formique, un solvant mixte 970/30/2 des mêmes solvants et un solvant mixte 960/40/2 des mêmes solvants. On combine les fractions contenant le produit désiré puis on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans 10 ml de tétrahydrofuranne puis on filtre. On ajoute goutte à goutte le filtrat en agitant à 300 ml d'un mélange 1/2 d'éther éthylique et d'éther de pétrole. On recueille par filtration le précipité obtenu, on lave avec de l'éther de pétrole, puis on sèche sous pres- sion réduite pour obtenir le produit désiré sous forme d'une poudre blanc jauntre (6,02 g). Spectre d'absorption infrarouge (cm 1 Nujol (nom commer- cial)): 1770, 1700, 1600. Spectre de RMN (d, DMSO-d6): 1,40 (9H, s), 3,72 (3H, s), 4,16 (1H, d, J=13Hz), 4,38 (1H, d, J=13Hz), 4,60 (2H, s), 4,93 (2H, s), 4,94 (1H, d, J=5Hz), 5,22 (2H, s), 5,30 (1H, d, J=8Hz), ,64 (1H, dd, J-8Hz, 5Hz), 6,80 (2H, d, J=8Hz), 6,87 (2H, d, J=8Hz), 7,26 (2H, d, J=8Hz), 7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,88 (1H, d, J=8Hz), 9,11 (1H, d, J=8Hz). b) Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 73-[D-2-ami- no-2-(4-carboxyméthoxyphényl)acétamido7-3-(1-carboxymé- thyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique: On ajoute en agitant à 0 C le composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-dessus (3,8 g) à 49 ml d'un mélange liquide 2,5/1 d'acide trifluoroacétique et d'anisole et on agite le mélange obtenu à la même température pendant 4,5 heures. On ajoute au mélange obtenu 250 ml d'un mélange 1/1 d'éther éthylique et d'éther de pétrole. On recueille par filtration le précipité obtenu et on lave à l'éther - éthylique pour obtenir 2,668 g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1770, 1680, 1605. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 4,21 (2H, s large), 4,65 (2H, s), 4,8-5,2 (4H, m), ,69 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,92 (2H, d, J=8,5Hz), 7,36 (2H, d, J=8,5Hz), 9,45 (1H, d, J=8Hz). c) Acide 7$-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-(1- carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carbo- xylique: - On met en suspension le composé obtenu dans le mode opératoire b) ci-dessus (110 mg) dans 5 ml de tétra- hydrofuranne. On ajoute à la suspension obtenue 197 P1 de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide puis on refroidit le mé- lange obtenu au bain glacé. On ajoute ensuite au mélange en agitant 42,1 mg de chlorure de 6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1- benzopyranne-3-carbonyle et on agite le mélange obtenu à 0 C pendant 2 heures. On ajoute le mélange réactionnel li- quide à 150 ml d'acétate d'éthyle puis on lave successive- ment avec 50 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N, quatre fois avec 40 ml d'eau et 40 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Apres séchage de la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre, on évapore le solvant. On dissout le résidu dans une petite quantité de têtrahydro- furanne et on ajoute la solution obtenue en agitant à de l'éther éthylique. On recueille le précipité par filtration pour obtenir 100 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1730, 1655, 1605. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 4,18 (1H, d, J=13Hz), 4,44 (1H, d, J=13Hz), 4,64 (2H, s), 4,97 (1H, d, J=5Hz), 5,28 (2H, s), ,6-5,8 (2H, m), 6,87 (2H, d, J=8,5Hz), 6,94 (1H, s), 7,33 (2H, d, J=8,5Hz), 7,40 (1H, s), 8,81 (1H, s), 9,40 (1H, d, J=8Hz), 10,29 (1H, d, J=8Hz). Exemple 8. 7 -ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-(1-carboxyméthyl- -tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de triso- dium. On dissout 90 mg d'acide 7C-fD-2-(4-carboxymétho- xyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbo- xamido)acétamidoj-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl- 3-céphème-4-carboxylique dans un mélange liquide de 2 ml de méthanol et 0, 3 ml de diméthyvlformamide puis on ajoute 460 pi d'une solution 1 M d'acétate de sodium dans le métha- nol. Après transformation du mélange obtenu en une solution limpide par addition de 0,3 ml de diméthylformamide, on éva- pore le méthanol. On ajoute de l'éther éthylique au résidu et on recueille le précipité obtenu (95 mg) par filtration. On sépare une portion de 88 mg du précipité et on la dissout dans 6 ml de méthanol. Apres addition de 5,3 p1 d'acide acétique, on évapore le solvant et on lave le résidu d'abord avec de l'éthanol puis avec de l'éther éthylique pour obte- nir 80 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1730-1770, 1680, 1670, 1630-1660. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 4, 10 (1H, d, J=13Hz), 4,22 (2H, s), 4,33 (1H, d, J=13Hz), 4,57 (2H, s), 4, 86 (1H, d, J=5Hz), ,51 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,71 (1H, d, J=8Hz), 6,32 (1H, s), 6,80 (2H, d, J=8,5Hz), 7,07 (1H, s), 7,29 (2H, d, J=8,5Hz), 8,59 (1H, s). Solubilité (dans l'eau distillée à 25 C): 30 % ou plus. Exemple 9. Acide 7-Z-D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(1-méthyl- -tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique. On ajoute 10 ml de chlorure de thionyle à 22,2 mg d'acide 7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxylique et on porte le mélange obtenu à'reflux pendant 3 heures. On évapore ensuite le chlorure de thionyle. On ajoute 5 ml de benzène au résidu et on évapore à nouveau le solvant. On sèche le résidu ainsi formé sous pression réduite pour ob- tenir le chlorure d'acide. On met en suspension 65 mg du sel de l'acide tri- fluoroacétique de l'acide 7e-LD-2-amino-2-(4-carboxyméthoxy- phényl)acétamido7-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-cé- phème-4-carboxylique dans 3 ml de tétrahydrofuranne. Après addition de 99 p1 de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide à la suspension, on refroidit le mélange par la glace. On ajoute au mélange la totalité du chlorure d'acide ci-dessus avec 2 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange obtenu en refroidissant par la glace pendant 2 heures. Après addition de 100 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel liquide, on lave successivement le mélange obtenu avec 20 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, quatre fois 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Apres sé- chage du mélange réactionnel liquide par addition de sul- fate de magnésium anhydre, on évapore le solvant. On dissout le résidu dans 2,5 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute la solution ainsi formée en agitant à 25 ml d'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité obtenu puis on sèche pour obtenir 50 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1750-1785, 1720, 1660, 1610. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 3,52 (1H, d, J=18Hz), 3,72 (1H, d, J=18Hz), 3,94 (3H, s), 4,20 (1H, d, J=13Hz), 4,37 (1H, d, J=13Hz), 4,67 (2H, s), 5, 02 (1H, d, J=4,5Hz), 5,65-5,85 (2H, m), 6,91 (2H, d, J=8,5Hz), 7,07 (1H, d, J=8,5Hz), 7,39 (2H, d, J=8,5Hz), 7,57 (1H, d, J=8,SHz), 8,92 (1H, s). Exemple 10. Acide 7 -ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy- phényl) - 2-(7,8-dihydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyranne-3-carboxa- mido)acétamido7-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-cé- phème-4-carboxylique. Comme dans l'exemple 9, on transforme 22,2 mg d'acide 7,8-dihydroxy-2-oxo-lH-benzopyranne-3-carboxylique en le chlorure d'acide avec du chlorure de thionyle. On fait réagir mutuellement la totalité de ce chlorure d'acide et 65 mg du sel d'acide trifluoroacétique de l'acide 7$-[D- 2-amino-2-(4-carboxyméthoxyphényl)acétamido7-3-(1-méthyl-5- têtrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique pour obtenir 38 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm -, Nujol (nom commer- cial)): 1760-1780, 1705, 1665, 1620, 1605. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 3,52 (1H, d, J=18Hz), 3,72 (1H, d, J=18Hz), 3,94 (3H, s), 4,21 (1H, d, J=13Hz), 4,38 (1H, d, J=13Hz), 4,67 (2H, s), 5, 03 (1H, d, J=4,5Hz), 5,65-5,85 (2H, m), 2569195' 6,91 (3H, d, J=8,5Hz), 7,34 (1H, d, J=8,5Hz), 7,36 (2H, d, J=8,5Hz), 8,76 (1H, s). ExemDle 11. Acide 78-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-1 4- dihydro-1-éthyl-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido7-3- (1-méthyl-5tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique. Apres agitation de 93 mg du sel de l'acide tri- fluoroacétique de l'acide 7e-[D-2-amino-2-(4-carboxyméthoxy- phényl)acétamido]-3-(1-méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-cé- phème-4-carboxylique, 150 p1 de N,O-bis(triméthylsilyl)acé- tamide et 20 ml d'acétate d'éthyle pendant 20 minutes, on ajoute 52 mg de chlorure de 6,7-diacétoxy-1,4-dihydro-1- éthyl-4-oxoquinolëine-3-carbonyle. Apres agitation du mé- lange obtenu pendant 1 heure, on lave le mélange réactionnel liquide successivement avec 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N, ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite sur sulfate de magné- sium anhydre et on évapore le solvant. On solidifie ensuite le résidu par addition d'alcool éthylique puis on recueille par filtration pour obtenir 72 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1640, 1600. Spectre de RMN (d, DMSO,d6) 1,35 (3H, t, J=7Hz), 2,32 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,60 (2H, s), 4,96 (1H, d, J=5Hz), - ,79 (1H, dd, J=lOHz, 5Hz), 6,83 (2H, d, J=8Hz), 7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,88 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,79 (1H, s). Exemple 12. Acide 7e-ED-2-(4-carboxyméthoxvyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1,4- dihydro-1-éthyl-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido7-3- (1-méthyl-5-têtrazolyl) thiométhyl=3-céphème-4-carboxylique. On agite à 50 C pendant 2,5 heures 37 mg d'acide 7e-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-1,4-dihy- dro-1-éthyl-4-oxoquinoléine-3-carboxamido) acétamido7-3-(1- 2569195- méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-cephème-4-carboxylique, mg d'hydrogénocarbonate de sodium, 2 ml d'éthanol et 2 ml d'eau. Apres acidification du mélange réactionnel liquide avec de l'acide chlorhydrique dilué, on extrait le mélange obtenu par addition de 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'eau puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On concentre la solution sous pression réduite. On ajoute un solvant mixte constitué d'éther éthylique et d'hexane au résidu puis on recueille le précipité obtenu par filtration pour obtenir 9 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1640, 1600. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 1,38 (3H, t, J=8Hz), 3,97 (3H, s), 4,68 (2H, s), ,03 (1H, d, J=5Hz), 5,60-5,92 (1H, m), 6,92 (2H, d, J=8Hz), 7,12 (1H, s), 7,40 (2H, d, J=8Hz), 7,67 (1H, s), 8,63 (1H, s). Exemple 13. Acide 70-/D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4- oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-[1-(2-N,N- diméthylaminoéthyl)-5-tétrazolylJthiométhyl-3-céphème-4- carboxylique. On dissout dans 10 ml de tampon phosphate (pH 6,4) 293 mg d'acide 7e-[D-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzo- pyranne-3-carboxamido7-3-acétoxyméthyl-4-carboxylique, 277 mg de 1-(2-N,Ndiméthylaminoéthyl)-5-mercaptotétrazole et 34 mg d'hydrogénocarbonate de sodium. On agite la solu- tion obtenue à 65 C pendant 6 heures. On refroidit par la glace le mélange réactionnel liquide et on ajuste son pH à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique 1 N. On recueille par filtration le précipité obtenu, on lave à l'eau puis on sè- che pour obtenir 185 mg du produit désiré. Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20): 2,18 (3H, s), 3,00 (2H, m), 4,24 (2H, m), 4,63 (2H, m), 4,93 (1H, d, J=4,5Hz), 5,64 (1H, d, J=4,5Hz), ,66 (1H, s), 6,77 (2H, d, J=8Hz), 6,98 (1H, s), 7,35 (2H, d, J=8Hz), 7,42 (1H, s), 8,82 (1H, s). Exemple 14. 7 -lD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-/l- (2-N,N-diméthyl- aminoéthyl)-5-tétrazolylthiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. On dissout dans 1,6 ml d'eau 168 mg d'acide 78- [D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1- benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-l1-(2-N,N-diméthyl- aminoéthyl)-5-tétrazolyl]thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique puis on ajoute 45 mg d'acétate de sodium. Après refroidis- sement par la glace, on ajoute goutte à goutte 4,8 ml d'é- thanol et on recueille par filtration le précipité obtenu. On lave le précipité avec de l'éther éthylique puis on sèche pour obtenir 117 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1660, 1605. * Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20): 2,18 (5H, s), 2,76 (2H, m), 3,40 (2H, m), 4,34 (4H, m), 4,82 (1H, d, J=4,5Hz), 5,52 (1H, d, J=4,5Hz), ,70 (1H, s), 6,80 (2H, d, J=8Hz), 6,90 (1H, s), 7,30 (2H, d, J=8Hz), 7,36 (1H, s), 8,76 (1H, s). Exemple 15. 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoQ7-3-(1-car- boxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium. a) Chlorure de 6,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyran- ne-3-carbonyle: On porte à reflux pendant 1 heure un mélange de mg d'acide 6,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyran- ne-3-carboxylique, 2,5 ml de chlorure de thionyle et une petite goutte de diméthylformamide. On concentre le mélange réactionnel liquide sous pression réduite pour obtenir le produit désiré. b) 7B-tD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]- 3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4- carboxylate de trisodium: On ajoute 0,416 g du sel d'acide trifluoroacé- tique de l'acide 70-[D-2-amino-2-(4-carboxyméthoxyphényl)- acétamidoQ7-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3- céphème-4-carboxylique à un mélange de 25 ml d'acétate d'éthyle, 0,4 ml de N,N-diméthylacétamide et 0,6 g de N- triméthylsilylacétamide. On agite le mélange obtenu à la température ordinaire pendant 10 minutes. On refroidit par la glace la solution ainsi obtenue et on lui ajoute en agi- tant, sous forme d'une solution dans 1 ml d'acétate d'éthy- le, la totalité du chlorure d'acide obtenu dans le mode opé- ratoire a) ci-dessus. On agite le mélange obtenu à la même température pendant 30 minutes et on ajoute au mélange réac- tionnel liquide 1,8 ml d'une solution aqueuse de 147 mg d'a- cétate de sodium pour l'extraire. On sépare la couche aqueu- se et on lui ajoute 10 ml d'éthanol. On recueille le préci- pité obtenu par filtration et, après lavage successivement avec de l'éthanol et de l'éther diéthylique, on sèche pour obtenir 106 mg du produit désiré. -1 (o omr Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1750, 1650, 1600. Spectre de RMN (8, DMSO-d6-D20): 2,60 (3H, s), 3,44 (2H, m), 4,20 (4H, m), 4,63 (2H, m), 4,87 (1H, d, J=5Hz), 5,58 (2H, m), 6,65 (1H, s), 6,85 (2H, d, J=8Hz), 7,09 (1H, s), 7,34 (2H, d, J=8Hz). Solubilité (dans l'eau distillée à 25 C): 30 % ou plus. Exemple 16. Acide 70-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-diacétoxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(1-carboxy- méthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique. On ajoute 1 ml d'une solution dans l'acétate d'éthyle de 1,88 mg de Ntriméthylsilylacétamide en agitant à un mélange de 0,988 g du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7e-f-D-2-amino-2-(4-carboxyméthoxyphényl)acétami- do]-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4- carboxylique, 30 ml d'acétate d'éthyle et 1,5 ml de N,N-di- méthylacétamide à la température ordinaire. On agite le mé- lange obtenu à la même température pendant encore 30 minutes. On refroidit la solution ainsi obtenue par de la glace puis on ajouteen agitant 0,464 g de chlorure de 6,7-diacétoxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonyle. On agite le mélange ob- tenu à la même température pendant 30 minutes. On ajoute au mélange réactionnel liquide 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N, ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'éthanol. On agite le mélange obtenu et on le sépare en une couche aqueuse et une couche organique. On lave trois fois la couche organique avec de l'eau (30 ml au total) et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On évapore le solvant et on ajoute de l'éther éthylique au résidu pour le solidifier. On recueille le solide obtenu par filtration et, après lavage à l'éther éthylique, on sèche pour obtenir 1,059 g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1780, 1730, 1660, 1605. Spectre de RMN (6n DMSO-d6-D20): 2,36 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,60 (2H, m), 4,18 (1H, d, J=13Hz), 4,36 (1H, d, J=13Hz), 4,64 (2H, s), 4,96 (1H, d, J=5Hz), 5,20 (2H, s), ,69 (1H, d, J=5Hz), 5,71 (1H, s), 6,88 (2H, d, J=8Hz), 7,36 (2H, d, J=8Hz), 7,53 (1H, d, J=9Hz), 8,12 (1H, d, J=9Hz), 8,93 (1H, s). Exemple 17. Acide 7e-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-diacétoxy-4- oxo-4H-1-benzopyranne-3)carboxamido)acétamido_-3-acétoxy- méthyl-3-cêphème-4-carboxylique. On ajoute 5 ml d'une solution dans l'acétate 2569195: d'éthyle de 8,0 g de N,N-triméthylsilylacétamide en agitant à la température ordinaire à un mélange de 6,12 g du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7e-D-2-amino-2-(4- carboxyméthoxyphényl)acétamidoj-3-acétoxyméthyl-3-céphème- 4-carboxylique, 200 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de N,Ndiméthylacétamide. On refroidit à 10 C la solution ainsi obtenue et on lui ajoute en agitant 3,25 g de chlorure de 6,7-diacétoxy-4-oxo-4H-lbenzopyranne-3-carbonyle. Après agitation du mélange obtenu à la même température pendant 30 minutes, on ajoute 40 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, ml d'acétate d'éthyle et 20 ml de méthanol et on agite le mélange obtenu. On sépare la couche organique et on la lave trois fois avec un mélange liquide 5/1 d'eau et de méthanol (120 ml au total) puis on ajoute du sulfate de magnésium anhydre pour sécher la solution. On évapore le solvant et on ajoute du méthanol au résidu pour le solidi- fier. On recueille le solide obtenu par filtration. On éva- pore le solvant de la liqueur mère et on ajoute du méthanol au résidu pour le solidifier. On recueille également par filtration le solide ainsi formé. On combine les deux soli- des ainsi recueillis et, après les avoir lavés successive- ment avec du méthanol et de l'éther éthylique, on les sèche pour obtenir 5,00 g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1780, 1730, 1660, 1610. Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20): 2,00 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,44 (2H, m), 4,64 (2H, s), 4,67 (1H, d, J=13Hz), 4,92 (1H, d, J=13Hz), 4,99 (1H, d, J=5Hz), 5,70 (1H, d, J=5Hz), 5,72 (1H, s), 6,84 (2H, d, J=8Hz), 7,36 (2H, d, J=8Hz), 7,53 (1H, d, J=9Hz), 8,13 (1H, d, J=9Hz), 8,94 (1H, s). Exemple 18. Acide 7e-[D-2-(4-carboxymêthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-acétoxy- méthyl-3-céphème-4-carboxylique. A un mélange liquide de 52 ml d'une solution aqueuse 0,5 N d'hydrogénocarbonate de sodium et 22 ml d'éthanol, on ajoute en agitant à la température ordinaire 5,00 g d'acide 7B-[D-2-(4carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-di- acétoxy-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoJ-3- acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique. On chauffe à 45 C la solution ainsi obtenue et on agite pendant 30 minutes. On refroidit par la glace le mélange réactionnel liquide et on lui ajoute en agitant de l'acide chlorhydrique 1 N pour ajuster son pH à 2,0. On recueille par filtration le précipité obtenu, on lave à l'eau puis on sèche pour obtenir 4,21 g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1710, 1660, 1605. Spectre de RMN (d, DMSO-d6-D20): 2,01 (3H, s), 3,46 (2H, m), 4,64 (2H, s), 4,66 (1H, d, J=13Hz), 4,92 (1H, d, J=13Hz), 4,99 (1H, d, J=5Hz), 5,70 (1H, d, J=5Hz), 5,72 (1H, s), 6,88 (2H, d, J=8Hz), 7,04 (1H, d, J=8Hz), 7,36 (2H, d, J=8Hz), 7,54 (1H, d, J=8Hz), 8,88 (1H, s). Exemple 19. 7 s-JD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-acétoxyméthyl-3- céphème-4-carboxylate de disodium. On dissout 4,020 g d'acide 75-[D-2-(4-carboxy- méthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3- carboxamido)acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxy- lique dans 700 ml d'un solvant mixte 6/1 d'acétate d'éthyle et d'éthanol puis on ajoute 100 ml. d'une solution aqueuse de 1 g d'acétate de sodium dans l'eau. On sépare la couche aqueuse et on iui ajoute 400 ml d'éthanol en agitant. On refroidit par la glace la solution obtenue. On recueille le précipité obtenu par filtration et, après lavage du pré- cipité successivement avec de l'éthanol et de l'éther éthy- lique, on sèche pour obtenir 2,0 g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1755, 1650, 1600. Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20): 1,97 (3H, s), 3,34 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,72 (1H, d, J=13Hz), 4,86 (1H, d, J=5Hz), 4,92 (1H, d, J=13Hz), 5,53 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, s), 6,76 (2H, d, J=9Hz), 6,92 (1H, d, J=9Hz), 7, 27 (2H, d, J=9Hz), 7,44 (1H, d, J=9Hz), 8,80 (1H, s). Exemple 20. 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3-(1-carboxyméthyl- -tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium. On ajoute 1,041 g d'acide 7$-/D-2-(4-carboxymé- thoxyphényl)-2-(7,8-diacétoxy-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3- carboxamido)acétamidoj-4-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thio- méthyl-3-céphème-4-carboxylique en agitant à la température ordinaire à un mélange liquide de 4 ml d'éthanol et 12 ml d'une solution aqueuse 0,5 N d'hydrogénocarbonate de sodium. On chauffe la solution obtenue à 45"C et on l'agite pendant minutes. Apres refroidissement du mélange réactionnel liquide avec de la glace et addition de 25 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute de l'acide chlorhydrique 1 N pour ajus- ter son pH à 2,0. On sépare la couche organique et on lave successivement deux fois avec un mélange 10/1 d'eau et d'éthanol (21 ml au total), deux fois avec de l'eau (20 ml au total) et une fois avec un mélange 10/1 d'eau et d'étha- nol (11 ml au total). On ajoute ensuite une solution aqueuse de 295 mg d'acétate de sodium dans 10 ml d'eau à la couche organique ainsi lavée et on sépare la couche aqueuse. On ajoute ensuite 10 ml d'isopropanol et 30 ml d'éthanol en agitant à la couche aqueuse et on refroidit par la glace le mélange obtenu. On recueille par filtration le précipité obtenu et, après lavage successivement avec de l'éthanol et de l'éther éthylique, on sèche pour obtenir 0,540 g du pro- duit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1755, 1650, 1600. Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20): 3,44 (2H, m), 4,16 (1H, d, J=13Hz), 4,17 (2H, s), 4,28 (1H, d, J=13Hz), 4,60 (2H, s), 4,86 (1H, d, J=4,5Hz), ,54 (1H, d, J=4,5Hz), 5,72 (1H, s), 6,81 (2H, d, J=9Hz), 6,95 (1H, d, J=9Hz), 7,30 (2H, d, J=9Hz), 7,48 (1H, d, J=9Hz), 8,84 (1H, s). Exemple 21. Acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a- méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphè- me-4-carboxylique. a) Acide 6,7-diacêtoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3- carboxylique: On agite à la température ordinaire pendant 3 heures un mélange de 2,24 g d'acide 6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxylique, 30 ml de diméthyl- formamide, 10 ml d'acétate d'éthyle, 2,3 ml de pyridine et 2,3 ml d'anhydride acétique. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel liquide. Après lavage du mélange obtenu avec de l'acide chlorhydrique 6 N et de l'eau, on ajoute du sulfate de magnésium anhydre pour sé- cher le mélange. On évapore le solvant et on ajoute de l'éther éthylique au résidu pour le solidifier. On recueille le solide par filtration et, après lavage avec un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle et d'éther, on sèche sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous forme de cris- taux blancs (1,93 g). Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1780, 1750, 1720, 1605. b) Chlorure de 6,7-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyran- ne-3-carbonyle: On porte à reflux pendant 1 heure un mélange de 1,0 g de l'acide 6,7-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopy- ranne-3-carboxylique obtenu dans le mode opératoire a) ci- dessus, 0,04 ml de diméthylformamide, 0,54 ml de chlorure de thionyle et 100 ml de benzène. On concentre le mélange réactionnel liquide sous pression réduite et on ajoute du n-hexane au résidu pour le solidifier. On recueille le so- lide par filtration et on le sèche sous pression réduite pour obtenir 1,0 g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1770, 1650, 1620. c) Acide 7e-Z/-2-(4-tert-butoxycarbonylméthoxyphényl)-2-(p- méthoxybenzyloxycarbonylamino)acétamido]-7a-méthoxy-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4- carboxylique: On ajoute 1,14 g de méthylate de lithium à 24 ml de méthanol. On agite le mélange obtenu à la température ordinaire pour dissoudre le premier composé. On ajoute en- suite 90 ml d'un mélange 1/1 de tétrahydrofuranne et de di- méthylformamide et on refroidit le mélange obtenu à -55 C puis on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 4,71 g du composé obtenu dans le mode opératoire a) de l'exemple 7 dans 24 ml-d'un mélange 1/1 de tétrahydrofuranne et de diméthylformamide. Deux minutes après, on ajoute gout- te à goutte 0,93 ml d'hypochlorite de tert-butyle et on agite le mélange obtenu à la même température pendant 15 minutes puis on ajoute 0,3 ml d'acide acétique. On dilue ensuite la solution ainsi formée avec 600 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec 300 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. On extrait la couche aqueuse avec 300 ml d'acétate d'éthyle et on combine la couche d'acétate d'éthyle obtenue avec la couche d'acétate d'éthyle obtenue ci-dessus. On lave ensuite à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de Chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On évapore le solvant et on dissout le résidu dans 36 ml de chloroforme. On ajoute goutte à goutte la solution ainsi formée à 600 ml d'un mélange 1/1 de n-hexane et d'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité obtenu, on lave avec un mélange 1/1 de n-hexane et d'éther éthylique puis on sèche pour obtenir le produit désiré sous forme d'une poudre jaunâtre pâle (4,0 g). Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1770, 1700, 1605. Spectre de RMN (d, DMSO-d6): 1,39 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4, 21 (1H, d, J=13Hz), 4,43 (1H, d, J=13Hz), 4,58 (2H, s), 4,92 (2H, s), 4, 96 (1H, s), 5,19 (2H, s), ,29 (1H, d, J=8Hz), 6,78 (2H, d, J=8Hz), 6,85 (2H, d, J=8Hz), 7,24 (2H, d, J=8Hz), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, d, J=8Hz), 9,39 (1H, s). d) Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7e-[D-2-ami- no-2-(4-carboxyméthoxyphényl)acétamido2-7a-méthoxy-3-(1- carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carbo- xylique: On refroidit par la glace 45,5 ml d'un mélange 1/1 d'acide trifluoroacétique et d'anisole auquel on ajoute en agitant 3,5 g du composé obtenu dans le mode opératoire c) ci-dessus. On agite le mélange obtenu à la même tempéra- ture pendant encore 3 heures. On ajoute ensuite le mélange réactionnel liquide en agitant à 250 ml d'un mélange 1/1 d'éther de pétrole et d'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité formé, on lave avec un mélange 1/1 d'éther de pétrole et d'éther éthylique puis on sèche pour obtenir 2,95 g du produit désiré sous forme d'une poudre. -1 Spectre d'absorption infrarouge (cm., Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1700, 1660, 1600. Spectre de RMN (d, DMSO-d6): 3,40 (3H, s), 4,10 (1H, d, J=13Hz), 4,36 (1H, d, J=13Hz), 4,66 (2H, s), 4,96 (1H, s), 5,06 (1H, s), 5,13 (2H, s), 6,93 (2H, d, J=8Hz), 7,41 (2H, d, J.8Hz). e) Acide 7B-Z-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy- 2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7- 7a-méthoxv-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3- céphème-4-carboxylique: On ajoute 1 ml d'une solution de 1,43 g de n-tri- méthylsilylacétamide dans l'acétate d'éthyle à un mélange de 1,035 g du composé obtenu dans le mode opératoire d) ci- dessus, 30 ml d'acétate d'éthyle et 1,5 ml de N,N-diméthyl- acétamide. On agite le mélange obtenu pendant 60 minutes. On refroidit à 0 C la solution ainsi obtenue puis on ajoute 484 mg du chlorure de 6,7-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-1- benzopyranne-3-carbonyle obtenu dans le mode opératoire b) ci-dessus. On agite le mélange obtenu à la même température pendant 30 minutes. On ajoute au mélange réactionnel liquide ml d'acétate d'éthyle, 30 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 1 ml de méthanol. Après agitation du mélange obtenu, on le sépare en une couche d'acétate d'éthyle et une couche aqueu- se. On lave la couche d'acétate d'éthyle successivement avec de l'acide chlorhydrique 1 N et de l'eau puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (éluant: mélange 960/40/2 de chloroforme, de méthanol et d'acide formique). On combine les fractions d'éluat contenant le produit désiré puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 2 ml de tétra- hydrofuranne auquel on ajoute de l'éther éthylique. On re- cueille par filtration le précipité obtenu, on lave avec de l'éther éthylique puis on sèche pour obtenir 294 mg du produit désiré sous forme d'une poudre blanche. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial): 1760, 1650, 1620. Spectre de RMN (d, DMSO,d6): 2,30 (3H, s),-2,32 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3, 40 (3H, s), 3,56 (2H, s), 4,10 (1H, d, J=13Hz), 4,24 (1H, d, J=13Hz), 4, 62 (2H, s), 4,99 (1H, s), 5,20 (2H, s), ,61 (1H, d, J=8Hz), 6,86 (2H, d, J=8Hz), 7,38 (2H, d, J=8Hz), 7,68 (1H, s), 7,86 (1H, s), 9,36 (1H, d, J=8Hz), 9,58 (1H, s large). Exemple 22. Acide 7e-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carbo- xylique. On ajoute 0,5 ml d'une solution de 0,40 g de N- triméthylsilylacétamide dans l'acétate d'éthyle à la tempé- rature ordinaire à un mélange de 0,277 g du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7-/ZD-2-amino-2-(4-carboxymé- thoxyphényl)acétamido]-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thio- méthyl-3-céphème-4-carboxylique, 10 ml d'acétate d'éthyle et 0,4 ml de N,N-diméthylacétamide. On agite le mélange ob- tenu pendant 60 minutes. On refroidit la solution ainsi ob- tenue à 5 C et on ajoute en agitant 0,135 g de chlorure de 6,7-diacétoxy2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonyleo On agite le mélange obtenu à la même température pendant 30 minutes. On ajoute au mélange réactionnel liquide 10 ml d'acétate d'éthyle, 15 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 0,5 ml de méthanol et on agite le mélange obtenu. On le sépare ensuite en une couche d'acétate d'éthyle et une couche aqueuse. On lave successivement la couche d'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis avec de l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On concentre la so- lution. On ajoute un mélange 2/1 d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique aux cristaux obtenus. On recueille ensuite les cristaux par filtration.On les lave avec un mélange 2/1 d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique puis on sèche pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux jaunâtre clair (190 mg). Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1720, 1650, 1610. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 2,31 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3, 54 (2H, m), 4,16 (1H, d, J=13Hz), 4.,42 (1H, d, J=13Hz), 4,63 (2H, s), 4, 96 (1H, d, J=5Hz), 5,27 (2H, s), 5,60-5,77 (2H, m), 6,85 (2H, d, J=8Hz), 7,36 (2H, d, J=8Hz), 7,69 (1H, s), 7,89 (1H, s), 9,32 (2H, d, J=8Hz), 9,50 (2H, d, J=8Hz). Exemple 23. Acide 7B-{D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-diacétoxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3- (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carbo- xylique. De la même façon que dans l'exemple 22, on fait réagir 0,486 g du sel de l'acide trifluoroacétique de l'aci- de 7--D-2-amino-2-(4-carboxyméthoxyphényl)acétamido7-3-(1- carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxy- lique et 0,237 g de chlorure de 7,8-diactoxy-2-méthyl-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonyle pour obtenir 316 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commer- cial)): 1765, 1655, 1635, 1610. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 2,35 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3, 56 (2H, m), 4,16 (1H, d, J=13Hz), 4,42 (1H, d, J=13Hz), 4,64 (2H, s), 4, 95 (1H, d, J=5Hz), 5,28 (2H, s), ,62-5,78 (2H, m), 6,85 (2H, d, J=8Hz), 7, 28 (2H, d, J=8Hz), 7,31 (1H, d, J=9Hz), 7,97 (1H, d, J=9Hz), 9,30 (1H, d, J=8Hz), 9,44 (1H, d, J=8Hz). Exemple 24. Acide 7e-[D-2-(4-carboxvmêthoxyphényl)-2-(7,8-diacétoxy-2- méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido--7a- méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-4-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphê- me-4-carboxylique. De la même façon que dans l'exemple 21, on fait réagir 0,506 g du sel de l'acide trifluoroacétique de l'aci- de 7e-fD-2-amino-2-(4-carboxyméthoxyphényl)acétamidoj-7a- méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphè- me-4-carboxylique et 0,237 g de chlorure de 7,8-diacétoxy- 2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonvle pour obtenir 0,143 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commer- *cial)): 1760, 1650, 1605. Spectre de RMN (d, DMSO-d6): 2,34 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3, 52 (2H, s), 4,08 (1H, d, J=13Hz), 4,46 (1H, d, J=13Hz), 4,63 (2H, s), 4, 99 (1H, s), 5,24 (2H, s), ,61 (1H, d, J=8Hz), 6,87 (2H, d, J=8Hz), 7,39 (4H, d, J=8Hz), 7,95 (1H, d, J=8Hz), 9,30 (1H, d, J=8Hz), 9,58 (1H, s large). Exemple 25. 7$-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamidoJ-7a-méthoxy-3-(1-car- boxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium. On dissout 274 mg d'acide 7-Z/b-2-(4-carboxymétho- xyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne- 3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5- tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique dans un mé- lange liquide constitué de 3 ml d'une solution aqueuse 0,5 N d'hydrogénocarbonate de sodium et 0,7 ml d'éthanol. On agite la solution obtenue à 45 C pendant 60 minutes. Après refroi- dissement par la glace du mélange réactionnel liquide, on ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange ob- tenu, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique 1 N pour ajus- ter le pH du mélange à 2,0. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et, après addition d'une petite quantité d'éthanol à la couche d'acétate d'éthyle, on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau puis on filtre. On ajoute 3 ml d'une solution aqueuse 0,3 N d'acétate de sodium au filtrat et on agite le mélange obtenu. On sépare la couche aqueuse et on lui ajoute de l'éthanol en agitant. On recueille par filtra- tion le précipité obtenu. On le lave à l'éthanol et à l'éther éthylique puis on sèche pour obtenir le produit désiré sous forme d'une poudre jaunâtre clair (123 mg). Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commer- cial)): 1755, 1650, 1610. Spectre de RMN. (6, DMSO-d6-D20): 2,58 (3H, s),-3,40 (3H, s), 4,22 (4H, s) , 4,61 (2H, s), 4,87 (1H, s), 5,62 (1H, s), 6,69 (1H, s), 6,82 (2H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, s), 7,34 (2H, d, J=8Hz). Solubilité (dans l'eau distillée à 25 C): 30 % ou plus. Exemple 26. -[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1- benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(1-car- boxyméthyl-5-tétrazolyl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium. De la même façon que dans l'exemple 25, on hydro- lyse 168 mg d'acide 70-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7- diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)- acétamido]-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3- céphème-4-carboxylique pour obtenir 5 mg du produit désiré. Le spectre d'absorption infrarouge et le spectre de RMN du composé ainsi obtenu sont identiques à ceux du composé de l'exemple 15. Exemple 27. 7-Z[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxyamido) acétamidoj-3-(1-car- boxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium. De la même façon que dans l'exemple 25, on hy- drolyse 264 mg d'acide 7$-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2- (7,8-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxa- mido)acétamido]-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl- 3-céphème-4-carboxylique pour obtenir 122 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1755, 1645, 1600. Spectre de RMN (d, DMSO-d6-D20): 2,62 (3H, s), 3,40 (2H, m), 4,12 (1H, d, J=12Hz), 4,28 (1H, d, J=12Hz), 4,36 (2H, s), 4,62 2H, s), 4,95 (1H, d, J=5Hz), 5,53 (1H, d, J=5Hz), 5,60 (1H, s), 6,82 (2H, d, J=8Hz), 6,96 (1H, d, J=8Hz), 7,34 (2H, d, J=8Hz), 7,43 (1H, d, J=8Hz). Exemple 28. 7 -ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-7a-méthoxy- 3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-car- boxylate de trisodium. De la même façon que dans l'exemple 25,ion hydro- lyse 119 mg de l'acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2- (7,8-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l1-benzopyranne-3-carboxami- do)acétamido]-7a-méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)- thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique pour obtenir 30 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1650, 1600. Spectre de RMN (d, DMSO-d6-D20): 2,59 (3H, s), 3,40 (3H, s), 4,17 (4H, m), 4,60 (2H, s), 4,88 (1H, s), 5,63 (1H, s), 6,80 (2H, d, J=8Hz), 6,87 (2H, d, J=8Hz), 7,34 (2H, d, J=8Hz), 7,35 (1H, d, J=8Hz). Exemple 29. 7e-/D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3-acétoxy- méthyl-3-cêphème-4-carboxylate de disodium. a) Acide 7$-ID-2-(4-carboxyméthoxyphényl) -2-(6,7-diacétoxy- 2-méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoJ- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique On met en suspension dans 25 ml de tétrahydrofu- ranne 500 mg du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7e-[D-2-amino-2-(4-carboxyméthoxyphényl)acétamidoj-3-acéto- xyméthyl-3-céphème-4-carboxylique et on refroidit par la glace la suspension ainsi formée. Apres addition de 1,15 ml de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide à la suspension et mé- lange du mélange obtenu, on ajoute 285 mg de chlorure de 6,7-diacétoxy-2méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonyle. On agite le mélange obtenu pendant 2 heures et 50 minutes en refroidissant par la glace. On ajoute 300 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel liquide et on lave succes- sivement le mélange obtenu avec de l'acide chlorhydrique 1 N, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de so- dium puis on ajoute du sulfate de sodium anhydre pour sécher la solution. On concentre la solution sous pression réduite et on ajoute goutte à goutte 200 ml d'éther éthylique. On recueille par filtration le précipité obtenu puis on sèche pour obtenir 302 mg du produit désiré. b) 7B-LD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-mé- thyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3- acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium: A 100 mg du composé obtenu dans le mode opéra- toire a) ci-dessus, on ajoute 1,02 ml d'une solution aqueuse 0,5 N d'hydrogénocarbonate de sodium et 0,45 ml d'éthanol. On agite le mélange obtenu à 45 C pendant 30 minutes. On ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml d'acide chlorhy- drique 1 N au mélange réactionnel liquide et on agite le mélange obtenu. On sépare la couche d'acétate d'éthyle puis on lave successivement avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et de l'eau. On ajoute ensuite une solution aqueuse de 21 mg d'acétate de sodium dans 0,8 ml d'eau et on agite le mélange obtenu. On sépare la couche aqueuse et on ajoute goutte à goutte 7 ml d'éthanol. On re- cueille par filtration le précipité obtenu puis on sèche pour obtenir 30 mg du produit désiré. -1 Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1600, 1620, 1650, 1750. Spectre de RMN (d, DMSO-d6-D20): 1,99 (3H, s), 2,60 (3H, s), 3,12 (1H, d, J=18Hz), 3,40 (1H, d, J=18Hz), 4,75 (2H, s), 4,82 (2H, dd, J=13,5Hz, 23Hz) , 4,83 (1H, d, J=5Hz), 5,52 (1H, d, J=5Hz), 5,63 (1H, s), 6,57 (1H, s), 6,77 (2H, d, J=8,5Hz), 7,16 (1H, s), 7,30 (2H, d, J=8,5Hz). Exemple 30. 7$-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphénvyl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy-3-(1-car- boxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de trisodium. On agite pendant 20 minutes 191 mg du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 70-Zb-2-amino-2-(4- carboxyméthoxyphényl)acétamido7-7a-méthoxy-3-(1-carboxymé- thyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique, 261 p1 de N,Obis(triméthylsilyl)acétamide et 15 ml d'acétate d'éthyle puis on ajoute 60 mg de chlorure de 6,7-dihydroxy- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonyle. Après 1 heure d'agita- tion, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N puis on ex- trait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait d'abord à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on ajoute à la solution du sulfate de magnésium anhydre pour la sécher. On évapore le solvant puis on ajoute de l'éther éthylique au résidu pour le solidifier puis on recueille le solide par filtration. On purifie par chromato- graphie sur une colonne de gel de silice (solvant: mélange /10/1 de chloroforme, de méthanol et d'acide formique). On ajoute 14 mg d'acétate de sodium et 2 ml de méthanol au solide ainsi obtenu (40 mg) et on élimine la matière inso- luble par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite puis on ajoute de l'éthanol. On recueille le préci- pité obtenu par filtration, on lave à l'éther éthylique puis on sèche pour obtenir 50 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1660, 1600. Spectre de RMN (d, DMSO-d6): - 3,40 (3H, s), 4,28 (2H, s), 4,60 (2H, s), 4,85 (1H, s), 6,28 (1H, s), 6, 80 (2H, d, J=8Hz), 7,03 (1H, s), 7,35 (2H, d, J=8Hz), 8,58 (1H, s). Exemple 31. Acide 7 -/b-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4- oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7c-méthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-céphême-4-carboxylique. a) Acide 7e-ZD-2-(p-méthoxybenzyloxycarbonylamino)-2-(4-(p- méthoxybenzyloxycarbonylméthoxy)phényl]acétamido]-7"-mé- thoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique: On ajoute 349 mg d'hydrure de sodium à 55 % à ml d'un mélange liquide 1/1 de diméthylformamide et de tétrahydrofuranne. On agite le mélange obtenu à - 78 C. A la même température, on ajoute goutte à goutte en 20 minutes 2,46 g d'acide 78-/D-2-(4-hydroxyphényl)-2-(p-méthoxybenzyl- oxycarbonylamino)acétamido_-7=-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3- céphème-4-carboxylique dans 20 ml d'un mélange 1/1 de dimé- thylformamide et de tétrahydrofuranne. Après achèvement de l'addition goutte à goutte, on remplace le bain réfrigérant par un bain glacé. Une heure plus tard, on ajoute goutte à goutte à 0 C en 5 minutes 1,036 g de bromoacétate de p-mé- thoxybenzyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange obtenu pendant une nuit à la température ordinaire. On dilue le mélange réactionnel liquide avec 150 ml d'acé- tate d'éthyle, on lave successivement avec 100 ml d'acide chlorhydrique 0, 5 N, trois fois avec de l'eau (100 ml au total) et avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlo- rure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium anhy- dre. On évapore ensuite le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (éluant: mélange 9,5/0, 8/0,2 de chloroforme, de méthanol et d'acide formique) pour obtenir 1,114 g du produit désiré sous forme d'un solide. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1770, 1660-1730, 1600. Spectre de RMN (d, DMSO-d6-D20): 1,98 (3H, s), 3,14 (1H, d, J=19Hz), 3,34 (3H, s), 3,71 (6H, s), 4,57 (1H, d, J=14Hz), 4,74 (2H, s large), 4,86 (1H, d, J=l9Hz), 4,92 (2H, s), 5,03 (1H, s), ,07 (2H, s), 5,29 (1H, s), 6,7-6, 95 (6H, m), 7,1-7,45 (6H, m). b) Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7e-Zb-2-ari- no-2-(4-carboxyméthoxyphényl)acétamido]-7a-méthoxy-3- acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique: On refroidit au bain glacé 6 ml d'un mélange 2,5/1 d'acide trifluoroacétique et d'anisole et on ajoute en agitant 600 mg du composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-dessus. On agite le mélange obtenu pendant 2 heures et 30 minutes. On ajoute au mélange réactionnel liquide 60 ml d'un mélange 1/1 d'éther éthylique et de n-hexane. On re- cueille par filtration le précipité obtenu, on lave avec de l'éther éthylique puis on sache pour obtenir 440 mg du pro- duit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1770, 1670-1720, 1600. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 1,99 (3H, s), 3,42 (3H, s), 4,57 (1H, d, J=13Hz), 4,66 (2H, s), 4,88 (1H, d, J=13Hz), 4,95 (1H, s), 5,15 (1H, s), 6,92 (1H, d, J=8,5Hz), 7,42 (1H, d, J=8,5Hz). c) Acide 7 -ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6, 7-dihydroxy- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-7a-mé- thoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique: On met en suspension 374 mg du composé obtenu dans le mode opératoire b) ci-dessus dans 15 ml de tétrahy- drofuranne puis on ajoute à 0 C 593 pl de N,O-bis(triméthyl- silyl)acétamide. On agite le mélange obtenu pendant 15 minu- tes et on ajoute 144 mg de chlorure de 6,7-dihydroxy-4-oxo- 4H-l-benzopyranne-3-carbonyle. On agite le mélange ainsi formé à 0 C pendant 2 heures. On traite ensuite de la même façon que dans l'exemple le pour obtenir 250 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1770, 1690-1620, 1650, 1600. Spectre de RMN (d, DMSO-d6): 2,00 (3H, s), 3,41 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5, 09 (1H, s), ,73 (1H, d, J=7Hz), 6,91 (2H, d, J=8Hz), 6,99 (1H, s), 7,41 (2H, d, J=8Hz), 7,41 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,70 (1H, s), 10,21 (1H, d, J=7Hz). Exemple 32. Acide 7-Z[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-7a- méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-cêphème-4-carboxylique. a) Acide 7 -Z-D-2-(p-méthoxybenzyloxycarbonylamino)-2-Z[4-(p- méthoxybenzyloxycarbonylméthoxy)phényl]acétamido]-7z-mé- thoxy-3-acétoxyméthvl-3-céphème-4-carboxylique: On ajoute 349 mg d'hydrure de sodium à 55 % à 25 ml d'un mélange liquide 1/1 de diméthylformamide et de têtra- hydrofuranne et on agite le mélange obtenu à -78 C. A la même température, on ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solution de 2,46 g d'acide 7e-[D-2-(4-hydroxyphényl)-2- (p-méthoxybenzyloxycarbonylamino)acétamido]-7 "-méthoxy-3- acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique dans 25 ml d'un mé- lange 1/1 de diméthylformamide et de tétrahydrofuranne. Après achèvement de l'addition goutté à goutte, on remplace le bain réfrigérant par un bain glacé. Une heure plus tard, on ajoute à 0 C en 5 minutes une solution de 1,036 g de bromoacétate de p-méthoxybenzyle dans 3 ml de tétrahydro- furanne. On agite le mélange obtenu pendant une nuit à la température ordinaire. On ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel liquide et on lave successivement le mélange obtenu avec 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, trois fois avec de l'eau (100 ml au total) et 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (chloroforme/méthanol/acide formique = 9,5/ 0,8/0,2) pour obtenir le produit désiré sous forme d'un solide (1,114 g). Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commer- cial)): 1770, 1660-1730, 1600. Spectre de RMN (6, DMSO,d6-D20) 1,98 (3H, s), 3,14 (1H, d, J=19Hz), 3,34 (3H, s), 3,71 (6H, s), 4,57 (1H, d, J=14Hz), 4,74 (2H, s large), 4,86 (1H, d, J=19Hz), 4,92 (2H, s), ,03 (1H, s), 5,07 (2H, s), ,29 (1H, s), 6,7-6, 95 (6H, m), 7,1-7,45 (6H, m). b) Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7e-[D-2-ami- no-2-(4-carboxyméthoxyphényl)acétamido_7-7a-méthoxy-3- acetoxyméthyvl-3-céphème-4-carboxylique: On refroidit au bain glacé 6 ml d'un mélange 2,5/1 d'acide trifluoroacétique et d'anisole et on ajoute 600 mg du composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-des- sus en agitant. On agite le mélange obtenu pendant encore 2 heures et 30 minutes. On ajoute au mélange réactionnel liquide 60 ml d'un mélange 1/1 d'éther éthylique et de n- hexane. On recueille par filtration le précipité obtenu, on lave avec de l'éther éthylique puis on sèche pour obtenir 440 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1770, 1670-1720, 1600. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 1,99 (3H, s), 3,42 (3H, s), 4,57 (1H, d, J=3Hz), 4,66 (2H, s), 4,88 (1H, d, J=13Hz), 4,95 (1H, s), ,15 (1H, s), 6, 92 (1H, d, J=8,5Hz), 7,42 (1H, d, J=8,5Hz). c) Acide 7e--D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy- 2-méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]- 7a-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphême-4-carboxylique: On agite pendant 10 minutes un mélange de 5,2 g du composé obtenu dans le mode opératoire b) ci-dessus, 8,2 ml de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide et 200 ml de tétrahydro- furanne puis on ajoute 2,69 g de chlorure de 6,7-diacétoxy- 2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carbonyle. Apres agitation du mélange obtenu pendant 1 heure, on ajoute de l'acide chlorhydrique 1 N au mélange pour l'acidifier. On extrait le mélange acide obtenu avec 400 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à l'eau et avec une solution aqueuse satu- rée de chlorure de sodium puis on ajoute du sulfate de sodium anhydre pour sécher la solution. On évapore le solvant et on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle. On ajoute la solu- tion obtenue à 400 ml d'éther éthylique. On recueille par fil- tration le précipité obtenu puis on sèche pour obtenir 6,1 g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1770, 1690-1760, 1650, 1620. Spectre de RMN (8, DMSO-d6): 2,00 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2, 57 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,59 (1H, d, J=12Hz), 4,66 (2H, s), 4,90 (1H, d, J=12Hz), 5,10 (1H, s), 5,63 (1H, d, J=8Hz), 6,88 (2H, d, J=8Hz), 7,41 (2H, d, J=8Hz), 7,71 (1H, s), 7,91 (1H, s), 9,39 (1H, d, J=8Hz), 9,66 (1H, s). d) Acide 7B-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy- 2-méthyl-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]- 7"-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4)carboxylique: On met en suspension 6,1 g du composé obtenu dans le mode opératoire c) ci-dessus dans 100 ml d'éthanol puis on ajoute 60 ml d'une solution aqueuse 0,5 N d'hydrogénocar- bonate de sodium. On agite le mélange obtenu à 40 C pendant 1 heure et 30 minutes. On acidifie le mélange réactionnel liquide avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On ajoute ensuite du sulfate de magnésium anhydre à la solution ainsi lavée pour la sécher. On évapore le sol- vant et on ajoute de l'éther éthylique au résidu pour le so- lidifier. On recueille la matière solide obtenue pour obtenir 3,28 g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1770, 1750, 1705, 1620. Spectre de RMN (", DMSO-d6): 2,01 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,43 (3H, s), 4, 60 (1H, d, J=12Hz), 4,66 (2H, s), 4,90 (1H, d, J=12Hz), ,09 (1H, s), 5,66 (1H, d, J=8Hz), 6,88 (1H, s), 6,93 (2H, d, J=8Hz), 7,31 (1H, s), 7,40 (2H, d, J=8Hz). Exemple 33. 7$-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy- 3-acétoxyméthyl-3-c phème-4-carboxylate de disodium. On ajoute 9,8 ml d'eau à un mélange de 3,28 g du composé obtenu dans l'exemple 32 et 914 mg d'acétate de so- dium. On agite le mélange obtenu pour le dissoudre dans l'eau. On ajoute 20 ml de méthanol à la solution et on ajoute la solution ainsi formée à 200 ml d'alcool isopropy- lique. On recueille par filtration le précipité obtenu et on le lave avec de l'alcool isopropylique et de l'éther éthylique pour obtenir 3,12 g du produit désiré. * Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1750, 1610-1650. Spectre de RMN (d, DMSO-d6): 1,98 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,97 (1H, d, J=17Hz), 3,41 (3H, s), 2569 195 3,44 (1H, d, J=17Hz), 4,26 (2H, s), 4,90 (1H, s), 5,65 (1H, d, J=8Hz), 6, 71 (1H, s) r 6,82 (2H, d, J=8Hz), 7,17 (1H, s), 7,38 (2H, d, J=8Hz). Exemple 34. 7e--D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy-3-acéto- xyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. On met en suspension 1,900 g du sel de l'acide trifluoroacêtique de l'acide 70-[D-2-amino-2-(4-carboxymé- thoxyphényl)acétamido]-7i-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphàme- 4-carboxylique dans 95 ml de tétrahydrofuranne et on refroi- dit par la glace la suspension obtenue. Apres addition de 3,77 ml de N,O-bis(triméthyl- silyl)acétamide à la suspension et agitation du mélange ob- tenu, on ajoute 806 mg de chlorure de 6,7-dihvdroxy-4-oxo- 4H-l-benzopyranne-3-carbonyle et on agite le mélange ainsi obtenu à 0 C pendant 2 heures et 10 minutes. On ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel liquide et on lave le mélange obtenu avec de l'acide chlorhydrique 1 N, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On extrait le mélange ainsi lavé avec 15,2 ml d'une solution aqueuse-de 550 mg d'acétate de sodium puis on sépare la couche aqueuse. On ajoute 70 ml d'éthanol et 70 ml d'isopropanol à la couche aqueuse. On recueille par filtration le précipité obtenu puis on le lave avec de l'iso- propanol et de l'éther éthylique pour obtenir 1,412 g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commer- cial)): 1755, 1720, 1650, 1595. Spectre de RMN (d, DMSO-d6-D20): 1,90 (3H, s), 2,97 (1H, d, J=18Hz), 3,97 (1H, d, J=18Hz), 3,41 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,63 (1H, d, J=13,5Hz), 4,82 (1H, d, J=13,5Hz), 4,90 (1H, s), ,70 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,83 (2H, d, J=8,5Hz), 7,22 (1H, s), 7,36 (2H, d, J=8,5Hz), 8,71 (1H, s). Exemple 35. 7B-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1-éthyl- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamidoj-3- acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. a) Acide 7e-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy- 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acéta- midol-3-acétoxyméthyl1-3-céphème-4-carboxylique: On agite pendant 20 minutes un mélange de 5,26 g du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7e-ZD-2-ami- no-2-(4-carboxyméthoxyphényl)acétamido]-3-acêtoxyméthyl-3- céphème-4-carboxylique, 9,3 ml de N,O-bis(triméthylsilyl)- acétamide et 200 ml de tétrahydrofuranne puis on ajoute 2,7 g de chlorure de 6,7-diacétoxy-1-éthyl-1,4-dihydro-4- oxoquinoléine-3-carbonyle. On agite le mélange obtenu pen- dant 2 heures. On ajoute au mélange réactionnel liquide 300 ml d'eau et 400 ml d'acétate d'éthyle et on sépare par filtration le précipité obtenu. On sépare la couche organi- que et, après lavage avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on ajoute du sulfate de magnésium anhydre à la solution organique ainsi lavée pour la sécher. On chasse ensuite le solvant et on ajoute de l'éther éthylique au résidu pour le solidifier. On re- cueille le solide obtenu par filtration pour obtenir 3,01 g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1700-1780, 1600. Spectre de RMN (d, DMSO-d6): 1,38 (3H, t, J=7Hz), 2,00 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,33 (1H, d, J=21Hz), 3,58 (1H, d, J=21Hz), 4,1-4,60 (2H, m), 4,62 (2H, s), 4,63 (1H, d, J=14Hz), 4,97 (1H, d, J=14Hz), ,00 (1H, d, J=5Hz), 5,6-5,9 (2H, m), 6,84 (2H, d, J=8Hz), 7,34 (2H, d, J=8Hz), 7,90 (1H,.s), 8,16 (1H, s), 8,82 (1H, s). b) Acide 75-LD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy- 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acéta- mido_-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique: On agite à 40 C pendant 1 heure et 15 minutes 1,91 g du composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-des- sus, 1,19 g d'hydrogénocarbonate de sodium, 25 ml d'eau et ml d'éthanol. On acidifie le mélange réactionnel liquide avec de l'acide chlorhydrique dilué puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on ajoute du sulfate de magnésium anhydre à l'extrait ainsi lavé pour le sécher. On évapore le solvant et on ajoute de l'éther éthylique au résidu pour le solidifier. On recueille la matière solide obtenue par filtration pour obtenir 2,146 g du produit désiré. -1 Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1700, 1650, 1600. c) 70-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1- éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétami- do--3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium: On dissout avec agitation dans 14 ml d'eau 2,146 g du composé obtenu dans le mode opératoire b) ci-dessus et 594 mg d'acétate de sodium puis on ajoute 140 ml d'éthanol. On recueille le précipité obtenu par filtration, on le lave à l'éther éthylique puis on le sèche pour obtenir 2,2 g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1750, 1630, 1600. Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20): 1,36 (3H, t, J=6Hz), 3,12 (1H, d, J=17Hz) , 3,42 (1H, d, J=17Hz), 4,17 (2H, s), 4,68 (1H, d, J=lOHz), 4,83 (1H, d, J=5Hz), 4,92 (1H, d, J=lOHz), 5,53 (1H, d, J=5Hz), ,74 (1H, d, J=lOHz), 6, 79 (2H, d, J=8Hz), 7,03 (1H, s), 7,30 (2H, d, J=8Hz), 7,60 (1H, s), 8,54 (1H, s). Exemple 36. Acide 7e-ZD-2--6,7-bis(éthoxycarbonyloxy)-2-méthyl-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido]acétamido_-3-acétoxyméthyl-3- céphème-4-carboxylique. On ajoute 1,187 g du sel de l'acide trifluoro- acétique de l'acide 7e-[D-2-amino-2-(4-carboxyméthoxyphényl)- acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique en re- froidissant par la glace à un mélange liquide de 24 ml de tétrahydrofuranne et 1,98 ml de N,O-bis(triméthylsilyl)acé- tamide. On agite ensuite le mélange obtenu pour dissoudre le sel dans le mélange liquide. On refroidit avec un bain de glace salée un mé- lange de 472 mg d'acide 6,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-4H-1- benzopyranne-3-carboxylique et.20 ml de tétrahydrofuranne puis on ajoute 878 p1 de triéthylamine et on ajoute de plus 600 pl de chloroformiate d'éthyle-en agitant. On ajoute ensuite le mélange ainsi obtenu à la solution préparée ci-dessus. On laisse les composés réagissants réagir pen- dant 20 minutes. Après addition de 50 ml d'acide chiorhy- drique 0,4 N au mélange réactionnel liquide, on extrait le mélange obtenu avec 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'ex- trait à l'eau et, après addition de sulfate de magnésium anhydre à l'extrait ainsi lavé pour le sécher, on évapore le solvant. On ajoute de l'éther éthylique au résidu pour le solidifier pour obtenir 1,145 g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1730, 1640, 1610. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 1,29 (6H, t, J=7,5Hz), 2,00 (3H, s), 2,57 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7,5Hz), 4,29 (2H, q, J=7,5Hz), 4,63 (2H, s), 4,63 (2H, d, J=llHz), 4,95 (2H, d, J=llHz), 4,99 (1H, d, J=5Hz), 5,6-5,8 (2H, m), 6,87 (2H, d, J=9Hz), 7,37 (2H, d, J=9Hz), 7,88 (1H, s), 8,05 (1H, s). Exemple 37. 7o-fD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-acétoxy- méthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. On chauffe à 45 C-50 C et on agite pendant 1,5 - heure un mélange de 944 mg du composé obtenu dans l'exemple 36, 377 mg d'hydrogénocarbonate de sodium, 8,8 ml d'eau et 4,4 ml d'éthanol. Après addition de 12 ml d'acide chlorhy- drique 0,5 N au mélange réactionnel liquide, on extrait le mélange obtenu avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'ex- trait avec une solution aqueuse à 15 % de méthanol. Pour extraire la couche organique obtenue, on lui ajoute 2,5 ml d'eau contenant 201 mg d'acétate de sodium. On ajoute 35 ml d'alcool isopropylique à la couche aqueuse obtenue pour pro- voquer la précipitation d'un solide. On recueille le solide par filtration et on le lave d'abord avec de l'éthanol puis avec de l'éther éthylique pour obtenir-590 mg du produit désiré. Le spectre d'absorption infrarouge et le spectre de RMN du composé ainsi obtenu sont identiques à ceux du composé obtenu dans l'exemple 29. Exemple 38. 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3-acétoxy- méthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. On dissout 1,187 g du sel de l'acide trifluoro- acétique de l'acide 7e-[D-2-amino-2-(4-carboxyméthoxyphényl)- acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique en re- froidissant par la glace dans 24 ml d'acétonitrile contenant 1,98 ml de N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide. On refroidit dans un bain de glace salée un mé- lange de 472 mg d'acide 6,7-dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-4H-1- benzopyranne-3-carboxylique et 20 ml d'acétonitrile puis on ajoute 878 pi de triéthylamine puis 60 pi de chloroformiate d'éthyle en agitant. On fait ensuite réagir le mélange ob- tenu avec la solution obtenue ci-dessus. On laisse les com- posés réagissants réagir pendant 20 minutes. Apres addition de 50 ml d'acide chlorhydrique 0,4 N au mélange réactionnel liquide, on extrait le mélange obtenu avec 120 ml d'acétate d'éthyle. On lave d'abord l'extrait avec de l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium dans l'eau. On extrait la couche organique d'abord avec 24 ml d'eau conte- nant 672 mg d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec 6 ml d'eau. On combine ensemble les deux couches aqueuses puis on lave avec de l'acétate d'éthyle. On chauffe ensuite le mélange obtenu pendant 1 heure et 20 minutes au bain d'huile à 50 C. Après avoir laissé le mélange obtenu refroidir, on ajoute au mélange réactionnel liquide 80 ml d'acétate d'é- thyle, 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 10 ml de méthanol. On agite soigneusement le mélange obtenu et on sépare la couche d'acétate d'éthyle qu'on recueille. Apres lavage de la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau, on extrait la couche d'acétate d'éthyle avec 3 ml d'eau contenant 345 mg d'acétate de sodium. On ajoute ensuite à la couche aqueuse obtenue 30 ml d'isopropanol pour former un précipité qu'on recueille par filtration. On lave le précipité d'abord avec de l'éthanol puis avec de l'éther éthylique pour obtenir 552 mg du produit désiré. Le spectre d'absorption infrarouge et le spectre de RMN du composé ainsi obtenu sont identiques à ceux du composé obtenu dans l'exemple 29. ExemDle 39. 7e--D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-acétoxy- méthyl-3-céphême-4-carboxylate de disodium. a) Ester N-hydroxysuccinimidique de l'acide 6,7-dihydroxy- 2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxylique: On ajoute 4,33 ml de chlorure de thionyle en re- froidissant par la glace à un mélange de 4,72 g d'acide 6,7- dihydroxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxylique, 5,75 g de Nhydroxysuccinimide, 71 ml de diméthylformamide et 4,85 ml de pyridine. On agite le mélange obtenu à la même température pendant 10 minutes. On laisse ensuite la tempé- rature du mélange réactionnel liquide s'élever à la tempéra- ture ordinaire. Après addition de 0,3 1 d'acide chlorhydrique 0,2 N, on extrait le mélange obtenu avec 1 litre d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau puis on ajoute 5 ml de méthanol. On ajoute du charbon activé au mélange obtenu pour le décolorer puis on ajoute du sulfate de magnésium anhydre pour le sécher. On évapore le solvant. On ajoute de l'éther éthylique au résidu pour le solidifier et pour obtenir 3,662g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1800, 1780, 1720, 1615, 1590. Spectre de RMN (d, DMSO-d6): 2,63 (3H, s), 2,88 (4H, s), 6,90 (1H, s), 7,28 (1H, s). b) 7e-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-mé- thyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3- acetoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium: On ajoute en refroidissant par la glace 1,78 g du sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 7e-[D-2-amino- 2-(4-carboxyméthoxyphényl)acétamido7-3-acétoxyméthyl-3-cé- phème-4-carboxylique à un mélange liquide de 36 ml de tétra- hydrofuranne et 3,37 ml de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide. On agite le mélange obtenu pour dissoudre le premier composé dans le second. On ajoute à la solution obtenue 1 g du com- posé obtenu dans le mode opératoire a) ci-dessus. On agite le mélange obtenu en refroidissant par la glace pendant 2 heures,puis pendant encore 2 heures à la température ordi- naire. Après addition de 200 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N au mélange réactionnel liquide, on extrait le mélange obtenu avec 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau puis on l'extrait avec 3 ml d'eau contenant 541 mg d'acétate de sodium. On extrait à nouveau la couche organique avec 1,5 ml d'eau. On combine ensemble les deux couches et on recueille par filtration le précipité obtenu. On lave le précipité d'abord avec de l'éthanol puis avec de l'éther éthylique pour obtenir 1, 233 g du produit désiré. En plus, on ajoute 15 ml d'éthanol au filtrat et on recueille par filtration le précipité obtenu. On le lave avec de l'éthanol et de l'éther éthylique pour obtenir 0,391 g du produit dé- siré. Le rendement total du produit désiré ainsi obtenu est de 1,624 g. Le spectre d'absorption infrarouge et le spectre de RMN du composé ainsi obtenu sont identiques à ceux du composé obtenu dans l'exemple 29. Exemple 40. 7e-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-pyridi- niumméthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium. On agite à 60 C pendant 2 heures un mélange de 2 g du composé obtenu dans l'exemple 29, 1 g de pyridine, g d'iodure de sodium et 20 ml d'eau et on ajoute 200 ml d'éthanol au mélange réactionnel liquide. On recueille par filtration le précipité obtenu puis on lave avec de l'étha- nol et de l'éther éthylique. On reprend dans 30 ml d'eau le produit solide ainsi obtenu puis on ajoute 200 ml d'étha- nol. On recueille par filtration le précipité ainsi formé. On dissout la matière solide obtenue dans 70 ml d'eau puis on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On recueille le précipité obtenu par filtration puis on le lave avec de l'acétone et de l'éther éthylique. On dissout le précipité ainsi lavé dans 10 ml de diméthylformamide auxquels on ajou- te 20 ml d'acétone. On recueille le précipité obtenu par filtration. On dissout la matière solide ainsi obtenue dans 10 ml de diméthylformamide auxquels on ajoute 30 ml d'acé- tone. On recueille le précipité obtenu par filtration. On ajoute 71 mg d'acétate de sodium et 8 ml d'eau au précipité ainsi obtenu pour le dissoudre. On ajoute 100 ml d'éthanol à la solution obtenue et on recueille le précipité ainsi formé par filtration pour obtenir 377 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1610-1650. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 2,58 (3H, s), 3,02 (1H, d, J=18Hz), 3,48 (1H, d, J=18Hz), 4,35 (2H, s), 4,95 (1H, d, J=5Hz), 5,00 (1H, d, J=llHz), ,26 (1H, d, J=llHz), 5,43-5,82 (2H, m), 6,81 (2H, d, J=8Hz), 6,92 (1H, s), 7, 24 (1H, s), 7,24 (2H, d, J=8Hz), 8,02-8,20 (2H, m), 8,50-8,50 (1H, m), 9,25 (2H, d, J=8Hz). Solubilité (dans l'eau distillée à 25 C): 30 % ou plus. Exemple 41. 7 i-Db-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoS-3-(4-car- -amoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4)carboxylate de sodium. On agite à 70 C pendant 1 heure et 35 minutes un mélange de 2,93 g du composé obtenu dans l'exemple 29, 14,6 g d'isonicotinamide, 58,5 g d'iodure de sodium et 44 ml d'eau. On ajoute 290 ml d'éthanol au mélange réactionnel liquide et on recueille le précipité obtenu par filtration et on le lave avec de l'éthanol, de l'acétone et de l'éther éthylique. On dissout le précipité ainsi lavé dans 83 ml d'eau puis on ajoute 12 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. On recueille le précipité obtenu par filtration et on le lave successivement avec de l'eau, un mélange 1/1 d'éthanol et d'éther éthylique et de l'éthanol pour obtenir 1,67 g d'une poudre blanches. On dissout ensuite dans 16,7 ml de diméthylformamide puis on ajoute goutte à goutte 48 ml d'acétone. On recueille par fil- tration le précipité ainsi formé et on le lave tout d'abord avec un mélange 1/1 de diméthylformamide et d'acétone puis avec de l'acétone pour obtenir 1,43 g d'une poudre blanche. On la reprend dans 14,3 ml d'une solution aqueuse de 185 mg d'acétate de sodium puis, après addition goutte à goutte de 13 ml d'éthanol, on refroidit par la glace le mélange obte- nu. On recueille le précipité obtenu par filtration et on le lave avec de l'éthanol et de l'éther éthylique pour obte- nir 1,29 g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1680, 1590. Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20): 2,57 (3H, s), 4,30 (2H, s), 4,88 (1H, d, J=5Hz), 5,12 (1H, d, J=14Hz), ,58 (1H, s), 5,61 (1H, d, J=5Hz), 5,68 (1H, d, J=14Hz), 6,75 (2H, d, J=8,5Hz), 6,85 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,30 (2H, d, J=8,5Hz), 8,38 (2H, d, J=7Hz), 9,44 (2H, d, J=7Hz). Solubilité (dans l'eau distillée à 25 C): 30 % ou plus. Exemple 42. B-D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-Z4-(2- sulfoéthyl)pyridinium7méthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. On agite à 70 C pendant 1 heure et 45 minutes un mélange de 1,50 g du composé obtenu dans l'exemple 29, 25,5g d'iodure de sodium, 9,90 g d'acide 2-(4-pyridyl)éthanesulfo- nique, 10,5 ml d'une solution aqueuse 4 N d'hydroxyde de so- dium et 20 ml d'eau. On ajoute le mélange réactionnel liqui- de à 120 ml d'éthanol et on recueille par filtration le pré- cipité obtenu. On lave ensuite avec de l'éthanol, de l'acé- tone et de l'éther éthylique. On dissout le précipité ainsi lavé dans 25 ml d'eau puis on ajoute 9 ml d'acide chlorhy- drique 0,5 N. On recueille le précipité obtenu par filtra- tion, on le lave avec de l'eau, de l'acétone et de l'éther éthylique. On reprend ensuite le précipité obtenu dans 3,8 ml de diméthylformamide puis on ajoute goutte à goutte 8 ml d'acétone. On recueille par filtration le précipité ainsi formé puis on le lave avec de l'acétone. On dissout dans 1,9 ml d'une solution aqueuse de 59 mg d'acétate de sodium et on ajoute de l'éthanol. On recueille le précipité obtenu par filtration pour obtenir 270 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commer- cial)): 1765, 1668, 1640, 1605. Spectre de RMN (d, DMSO-d6-D20): 2,61 (3H, s), 2,93 (4H, s), 4,20 (2H, s), 4,94 (1H, d, J=5Hz), 4,8-5,7 (2H), 5,59 (1H, s), ,65 (1H, d, J=5Hz), 6, 78 (2H, d, J=5Hz), 6,83 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,34 (2H, d, J=8Hz), 8,01 (2H, d, J=7Hz), 9,12 (2H, d, J=7Hz). Solubilité (dans l'eau distillée à 25 C): 30 % ou plus. Exemple 43. 78- -2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-(3-carbo- xyméthylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate de diso- dium. On agite à 69 C pendant 2 heures et 30 minutes un mélange de 1,50 g du composé obtenu dans l'exemple 29, 25,5 g d'iodure de sodium, 9,9 g de chlorhydrate de l'acide 3-pyri- dylacétique, 25,1 ml d'une solution aqueuse 4 N d'hydroxyde de sodium et 14,5 ml d'eau. On ajoute le mélange réactionnel liquide à 150 ml d'éthanol et on recueille le précipité ob- tenu par filtration puis on le lave avec de l'éthanol et de l'éther éthylique. On dissout ensuite dans 70 ml d'eau puis on ajoute 9,5 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. On recueille le précipité obtenu par filtration et on le lave avec de l'eau, de l'acétone et de l'éther éthylique. On reprend dans 4,3 ml de diméthylformamide auxquels on ajoute goutte à goutte 9 ml d'acétone. On recueille par filtration le pré- cipité obtenu et on le lave avec de l'acétone et de l'éther éthylique. On le dissout ensuite dans 2,7 ml d'une solution aqueuse de 77 mg d'acétate de sodium, puis on ajoute de l'éthanol. On recueille le précipité obtenu par filtration pour obtenir 324 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1750, 1680, 1650, 1600. Spectre de RMN (d, DMSO-d6-D20): 2,60 (3H, s), 4,23 (2H, s), 4,92 (1H, d, J=5Hz), 5,05 (1H, d, J=14Hz), ,6 (1H, d, J=14Hz), 5,58 (1H, s), ,62 (1H, d, J=5Hz), 6,76 (2H, d, J=8Hz), 6,85 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,30 (2H, d, J=8Hz), 7,8-8,1 (1H, m), 8,21 (1H, d, J=8Hz), 9,05 (1H, s), 9,20 (1H, d, J=6Hz). Solubilité (dans l'eau distillée à 25 C): 30 % ou plus. Exemple 44. 7e-fD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-pyridiniumméthyl- 3-céphème-4-carboxylate de sodium. On agite à 50 C pendant 16 heures un mélange de 2,00 g du composé obtenu dans l'exemple 1, 10,7 g de thio- cyanate de potassium, 4 ml d'eau, 2,2 ml de pyridine et 3 ml d'acide chlorhydrique 2 N. On ajoute le mélange réactionnel liquide à 100 ml d'éthanol et on recueille par filtration le précipité obtenu qu'on lave avec de l'éthanol, de l'acé- tone et de l'éther éthylique. On dissout la matière solide ainsi obtenue dans de l'eau à raison de 8 fois le poids de la matière solide puis on ajoute de l'éthanol à raison de 10 fois le poids de l'eau. On recueille le précipité obtenu par filtration. On répète ces opérations de dissolution, précipi- tation et filtration pour obtenir une poudre jaune. On la dissout ensuite dans 76 ml d'eau puis on ajoute 4,6 ml d'aci- * de chlorhydrique 1 N. On recueille le précipité obtenu par filtration puis on le lave avec de l'eau, de l'éthanol et de l'éther éthylique. On dissout la matière solide ainsi obtenue dans du diméthylformamide à raison de 10 fois le poids du solide et on ajoute goutte à goutte la solution obtenue dans une quantité d'acétone égale à 2,2 fois le poids du diméthyl- formamide. On recueille par filtration le précipité obtenu. On répète deux fois ces opérations puis on dissout la matière solide obtenue dans 2,7 ml d'une solution aqueuse de 40,7 mg d'acétate de sodium. On ajoute 27 ml d'éthanol à la solution obtenue et on recueille le précipité obtenu par filtration. On dissout la matière solide ainsi obtenue dans de l'eau à laquelle on ajoute de l'éthanol pour former un précipité. On recueille le précipité par filtration puis on le lave avec de l'éthanol et de l'éther éthylique pour obtenir 259 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1770, 1655, 1605. Spectre de RMN (d, DMSO-d6): 4,50 (2H, s), 4,93 (1H, d, J=5Hz), ,4-5,8 (2H, m), 6,79 (2H, d, J=8Hz), 6,93 (1H, s), 7,30 (2H, d, J=8Hz), 7,38 (1H, s), 8,1 (2H, m), 8,55 (1H, m), 8,78 (1H, s), 10,28 (1H, À, J=7Hz). Solubilité (dans l'eau distillée à 25 C): 30 % ou plus. Exemple 45. 7e-Z-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1- benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(4-carbamoylpyridi- nium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium. On agite à 60 C pendant 3 heures un mélange de mg du composé obtenu dans l'exemple 1, 1,45 mg d'isoni- cotinamide, 187 mg d'iodure de sodium et 0,6 ml d'eau. On ajoute au mélange réactionnel liquide 3 ml d'eau et 3 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On charge du mélange obtenu une colonne garnie de "Dia-Ion HP20" (300 ml; marque d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène produit et commercialisé par Mitsubishi Chemical Industries, Ltd). On fait passer 100 ml d'eau à travers la colonne. On élue la colonne selon la méthode du gradient en utilisant 2 litres d'eau et 2 litres de méthanol. On recueille les fractions qui contiennent le produit désiré. Après évaporation du méthanol, on lyophilise le résidu pour obtenir 19 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1655, 1605. Spectre de RMN (d, DMSO-d6-D20): 4,15 (2H, s), 4,92 (1H, d, J=5Hz), ,5-5, 8 (2H, m), 6,35 (1H, s), 6,76 (2H, d, J=8Hz), 7,08 (1H, s), 7,25 (2H, d, J=8Hz), 8,33 (2H, d, J=7Hz), 8,59 (1H, s), 9,34 (2H, d, J=7Hz). Solubilité (dans l'eau distillée à 25 C): 30 % ou plus. Exemple 46. 7 -Z/-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-[4-(2-sylfoéthyl)- pyridiniumJméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium. On ajoute une solution 1 N d'hydroxyde de sodium à un mélange de 100 ml du composé obtenu dans l'exemple 1, 54 mg d'acide 2-(4-pyridyl) éthanesulfonique, 550 mg d'iodure de sodium et 6 ml d'eau pour ajuster le pH de la solution obtenue à 7,0. Après agitation à 60 C pendant 5 heures et minutes, on ajoute au mélange réactionnel liquide 1,5 ml d'eau et 1,5 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogéno- carbonate de sodium. On en charge ensuite une colonne garnie de 150 ml de "Dia-Ion HP20" et on y fait passer 50 ml d'eau. On élue la colonne selon la méthode du gradient en utilisant 1 litre d'eau et 1 litre de méthanol. On recueille les frac- tions contenant le produit désiré. Après évaporation du mé- thanol, on lyophilise le résidu pour obtenir 13 mg du pro- duit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1655, 1600. Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20): 4,12 (2H, s), 4,93 (1H, d, J=5Hz), ,5-5, 8 (2H, m), 6,43 (1H, s), 6,75 (2H, d, J=8Hz), 8,00 (2H, d, J=7Hz), 8,62 (1H, s), 9,16 (2H, d, J=7Hz). Solubilité (dans l'eau distillée à 25 C): 30 % ou plus. Exemple 47. 7-/ZD-2-(carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H- 1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-pyridiniummêthyl- 3-céphème-4-carboxylate de sodium. a) Acide 7 -[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acêtamido7-3-ben- zoylthiométhyl-3-céphème-4-carboxylique: On dissout 946 mg de 7$-ZD-2-(4-carboxyméthoxy- phényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxa- mido)acétamido_-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de disodium dans 12 ml d'eau et on ajoute 551 p1 d'acide thio- benzoïque. On ajoute ensuite une solution de 393 mg d'hydro- génocarbonate de sodium dans 5 ml d'eau. On agite le mélange obtenu à 55 C pendant 14 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel liquide, on l'ajoute à 500 ml d'acétate d'éthyle. On lave le mélange obtenu successivement avec ml d'acide chlorhydrique 0,2 N et trois fois 100 ml d'eau et on ajoute du sulfate de magnésium au mélange ainsi lavé pour le sécher. On évapore le solvant et on lave le résidu avec de l'éther pour obtenir 695 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1720, 1660, 1630, 1605. Spectre de RMN (5, DMSO-d6): 3,95 (1H, d, J=13Hz), 4,31 (1H, d, J=13Hz), 4,64 (2H, s), 5,04 (1H, d, J=5Hz), 5,6-5,9 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=8,5Hz), 6,99 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=8,5Hz), 7,43 (1H, s), 7,5-8,0 (5H, m), 8,85 (1H, s), 9,44 (1H, d, J=8Hz), ,32 (1H, d, J=8Hz). b) Sel de disodium du composé obtenu dans le mode opératoire a) cidessus: On dissout 668 mg du composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-dessus dans un mélange 1/1/1 de tétrahydro- furanne, de méthanol et de diméthylformamide auquel on ajoute en agitant 1,84 ml d'une solution 1 M d'acétate de sodium dans le méthanol. Dix minutes après, on évapore la majeure partie du tétrahydrofuranne et du méthanol et on ajoute en agitant 100 ml d'éthanol au résidu. On recueille le précipi- té par filtration et on le lave successivement avec de l'é- thanol puis avec de l'éther éthylique pour obtenir 530 mg du produit désiré. De plus, on récupère également 49 mg du produit désiré dans le filtrat ci-dessus. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1660, 1605. Spectre de RMN (8, DMSO-d6): 4,17 (2H, s large), 4,28 (2H, s), 4,90 (1H, d, J=5Hz), 5,57 (1H, d, J=5Hz), ,72 (1H, s), 6,84 (2H, d, J=8,5Hz), 6,96 (1H, s), 7,34 (2H, d, J=8,5Hz), 7,41 (1H, s), 7,5-8,0 (5H, m), 8,81 (1H, s). c) 7B-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo- 4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-3-pyridinitun- méthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium: On met en suspension 700 mg du composé obtenu dans le mode opératoire b) ci-dessus dans un mélange liquide de 7 ml de pyridine et 7 ml de dioxanne auquel on ajoute 4,7 ml d'une solution aqueuse à 40 % de perchlorate mercu- rique. On agite le mélange obtenu à 55 C pendant 45 minutes. On refroidit le mélange réactionnel liquide avec de la glace puis on ajoute 2,3 ml d'acide thiobenzoique. On agite le mélange obtenu à la température ordinaire pendant 10 minutes puis on concentre la solution sous pression réduite. On ajoute 50 ml d'eau au résidu et on filtre le mélange obtenu en utilisant de la Célite. On lave ensuite la Célite avec ml d'eau. On combine le filtrat et les liquides de lava- ge et après un lavage par le chloroforme et deux lavages par l'éther éthylique, on concentre sous pression réduite. On met le résidu en suspension dans 20 ml d'eau puis on ajoute en refroidissant par la glace 1,8 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium pour dissoudre la matière solide. On charge de la solution obtenue une colonne garnie de 1 li- tre de "Dia-Ion HP20" et on fait passer 200 ml d'eau à tra- vers la colonne. On élue la colonne selon la méthode du gra- dient en utilisant de l'eau et du méthanol. On recueille les fractions contenant le produit désiré. Apres évaporation du méthanol, on lyophilise le résidu pour obtenir 84 mg du pro- duit désiré. Le composé ainsi obtenu a le même spectre d'ab- sorption infrarouge et le même spectre de RMN que le composé de l'exemple 44. Exemple 48. 7e-/D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-7a-méthoxy- 3-pyridiniumméthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium. - On agite à 75 C pendant 1 heure et 30 minutes un mélange de 2,59 g du composé obtenu dans l'exemple 32, 12,9 ml d'eau, 5,8 ml de pyridine et 3,88 g d'iodure de so- dium. On ajoute le mélange réactionnel liquide à 100 ml d'éthanol et on recueille le précipité obtenu par filtration. On lave le précipité avec de l'acétone et de l'éther éthyli- que. On le dissout ensuite dans 80 ml d'eau puis on ajoute 8 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. On recueille le précipité obtenu par filtration puis on le lave avec de-l'eau et de l'éther éthylique. On dissout la matière solide ainsi obtenue dans une quantité de diméthylformamide égale a 10 fois le poids de la matière solide et on ajoute la solution obtenue goutte à goutte à de l'acétone en une quantité double du poids du diméthylformamide. On recueille par filtration le précipité ainsi formé. On répète ces opérations et on dis- sout la matière solide obtenue dans 6, 5 ml d'une solution aqueuse de 107 mg d'acétate de sodium. On ajoute 25 mld'éthanol à la solution obtenue et on recueille le précipité obtenu par filtration. On charge ensuite du précipité une colonne contenant 120 g de "Sephadex G 25 superfine" (mar- que déposée, produit de Pharmacia AB) puis on élue avec un mélange 1/9 de méthanol et d'eau. On recueille les fractions qui contiennent le produit désiré. On évapore le méthanol et on lyophilise le résidu pour obtenir 106 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1655, 1600. Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20): 2,57 (3H, s), 3,42 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,95 (1H, s), ,12 (1H, d, J=14Hz), 5,50 (1H, d, J=14Hz), ,58 (1H, s), 6, 74-(2H, d, J=9Hz), 6,84 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,35 (2H, d, J=9Hz), 7,9-8, 2 (2H, m), 8,4-8,7 (1H, m), 9,0-9,3 (2H, m). Solubilité (dans l'eau distillée à 25 C): 30 % ou plus. Exemple 49. 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a-méthoxy- 3-(4-carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate. On agite à 70 C pendant 4 heures un mélange de 2,8 g du composé obtenu dans l'exemple 33, 56 g d'iodure de sodium, 14 g d'isonicotinamide et 47, 6 ml d'eau. On ajoute 500 ml d'éthanol au mélange réactionnel liquide. On recueil- le le précipité par filtration et on le lave avec de l'étha- nol et de l'éther éthylique. On reprend dans 10 ml d'eau et on acidifie la solution aqueuse obtenue avec de l'acide chlorhydrique dilué. On recueille le précipité obtenu par filtration et on le lave avec de l'acétone et de l'éther éthylique. On dissout ensuite dans 17 ml de diméthylforma- mide puis on ajoute 34 ml d'acétone pour former un précipité. On recueille le précipité par filtration et on dissout à nouveau dans 4 ml de diméthylformamide. On ajoute 8 ml d'a- cétone pour former un précipite qu'on recueille par filtra- tion pour obtenir 360 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1680, 1650, 1620. Spectre de RMN (8, DMSO-d6): 2,58 (3H, s), 3,42 (3H, s), 4,60 (2H, s), 4, 99 (1H, s), ,22 (1H, d, J=12Hz), 5,50-5,70 (2H, m), 6,80 (2H, d, J=8Hz), 6,89 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,38 (2H, d, J=8Hz), 8,38 (2H, d, J=8Hz), 9,38 (2H, d, J=8Hz). Exemple 50. 78-/b-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido--7a-méthoxy- 3-(4-carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium. On dissout 340 mg du compose obtenu dans l'exem- ple 49 et 42 mg d'acétate de sodium dans 4 ml d'eau et on sépare par filtration la matière insoluble. On ajoute à la solution d'abord 5 ml de méthanol puis 50 ml d'éthanol. On recueille par filtration le précipité obtenu, on le lave avec de l'éthanol et de l'éther éthylique et on sèche pour obtenir 225 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1610-1660. Spectre de RMN (d, DMSO-d6): 2,57 (3H, s), 3,42 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4, 96 (1H, s), ,18 (1H, d, J=13Hz), 5,56 (1H, d, J=13Hz), 6,75 (2H, d, J=8Hz) , 6,80 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,34 (2H, d, J=8Hz), 8,37 (2H, d, J=8Hz), 9, 30 (2H, d, J=8Hz). Solubilité (dans l'eau distillée à 25 C): 30 % ou plus. Exemple 51. 7e-bD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo- 4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acdtamido]-7a-méthoxy-3- (4-carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate de sodium. On agite à 73 C pendant 2 heures et 15 minutes un mélange de 2,88 g du composé obtenu dans l'exemple 34, 14,4 mg d'isonicotinamide, 57,6 g d'iodure de sodium et 50 ml d'eau. On ajoute le mélange réactionnel liquide à 400 ml d'éthanol et on recueille le précipité obtenu par filtration puis on le lave avec de l'éthanol, de l'acétone et de l'éther éthylique. On le dissout ensuite dans 19 ml d'eau auxquels on ajoute 35 ml d'éthanol. On recueille le précipité obtenu par filtration. On dissout à nouveau dans 41 ml d'eau puis on ajoute 5,2 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. On recueille par filtration le précipité obtenu puis on lave successivement avec de l'eau, un mélange liquide d'acétone et d'éther éthylique et de l'acétone. On dissout la matière solide ainsi obtenue dans une quantité de dimé- thylformamide égale à 10 fois le poids de la matière solide. On ajoute goutte à goutte la solution obtenue à une quantité d'acétone égale à 2,8 fois le poids du diméthylformamide et on recueille le précipité obtenu par filtration. On répète deux fois ces opérations et on reprend la matière solide ainsi obtenue dans 3,3 ml d'une solution aqueuse de 42 mg d'acétate de sodium. On ajoute goutte à goutte 5,5 ml d'é- thanol à la solution et on refroidit le mélange par la glace. On lave le précipité obtenu avec de l'éthanol et de l'éther éthylique pour obtenir 280 mg du produit désire. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1770, 1720, 1690, 1660, 1630, 1610. Spectre de RMN (6, DMSO-d6-D20): 3,43 (3H, s), 4,22 (2H, s), 4,99 (1H, s), 5,0-5,7 (2H), ,66 (1H, s), 6,78 (2H, d, J=8Hz), 6,90 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,36 (2H, d, J=8Hz), 8,38 (2H, d, J=7Hz), 8,81 (1H, s), 9,32 (2H, d, J=7Hz). Solubilité (dans l'eau distillée à 25 C): 30 % ou plus. ExemDle 52. 7B-fD-2-(4-carbox-yméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-1-éthyl- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamidoj-3-(4- carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate. On agite à 70 C pendant 2 heures un mélange de 2,1 g du composé obtenu dans l'exemple 35, 10,5 g d'iso- nicotinamide, 42 mg d'iodure de sodium et 35,7 mi d'eau. On ajoute 300 ml d'éthanol au mélange réactionnel liquide et on recueille par filtration le précipité obtenu puis on lave avec de l'éthanol et de l'éther éthylique. On dissout dans 60 ml d'eau auxquels on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué pour acidifier la solution. On recueille le précipité par filtration et on lave d'abord avec de l'eau puis avec de l'acétone. On reprend la matière solide ainsi obtenue dans 8 ml de diméthylformamide puis on ajoute 16 ml d'acé- tone. On recueille le précipité obtenu par filtration puis on le lave avec de l'éther éthylique. On répète ces opéra- tions pour obtenir 857 mg du produit désiré. - Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commer- cial)): 1765, 1680, 1650, 1630, 1600. Spectre de RMN (S, DMSO-d6): 1,36 (3H, t, J=7Hz), 4,60 (2H, s), 4,93 (1H, d, J=5Hz), 5,13 (1H, d, J=14Hz), ,50-5,90 (3H, m), 6,81 (2H, d, J=8Hz), 7, 13 (1H, s), 7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,62 (1H, s), 8,42 (2H, d, J=8Hz), 8,58 (1H, s), 9,53 (2H, d, J=8Hz). Exemple 53. 7e-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl) -2-(6,7-dihydroxy-1-éthyl- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxamido)acétamido7-3-(4- carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate de so- dium. On agite pour les dissoudre 845 mg du composé obtenu dans l'exemple 52, 110 mg d'acétate de sodium et 8 ml d'eau, puis on ajoute goutte à goutte 100 ml d'éthanol. On recueille par filtration le précipité obtenu, on lave avec de l'éthanol et de l'éther éthylique puis on sèche pour ob- tenir 748 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1680, 1630, 1600. Spectre de RMN (8, DMSO-d6-D20): 1,38 (3H, t, J=7Hz), 3,24 (1H, d, J=22Hz) , 4,22 (2H, s), 4,95 (1H, d, J=5Hz), ,18 (1H, d, J=13Hz), 5,45-5,80 (3H, m), 6,82 (2H, d, J=8Hz), 7,12 (1H, s), 7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,63 (1H, s), 8,34 (2H, d, J=8hz), 8,58 (1H, s), 9,30 (1H, d, J=8Hz). Solubilité (dans l'eau distillée à 25 C): 30 % ou plus. Exemple 54. 7 e-ZD-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidQo7-3-(4-carbo- xypyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate. On met en suspension 40 g d'iodure de sodium et 5,7 g d'acide isonicotinique dans 10 ml d'eau. On ajuste le pH de la suspension obtenue à 6,5 avec une solution aqueuse 4 N d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange à 70 C puis on ajoute 1,14 g du composé obtenu dans l'exemple 29. On agite le mélange obtenu à la même température pendant 1 heure et 45 minutes. On ajoute 50 ml d'éthanol au mélange réactionnel liquide pour former un précipité qu'on lave ensuite avec de l'éthanol et de l'éther éthylique. On met le précipité ainsi lavé en suspension dans 15 ml d'eau aux- quels on ajoute ensuite une solution aqueuse 1 N d'acétate de sodium pour dissoudre le précipité. On neutralise la solution obtenue en refroidissant par la glace avec de l'acide chlorhydrique 1 N pour former un précipité. On re- cueille le précipité par filtration puis on lave à l'eau. On dissout dans 3 ml de diméthylformamide et on ajoute gout- te à goutte la solution obtenue à 14 ml d'aeétone. On re- cueille par filtration le précipité obtenu et on lave avec un solvant mixte constitué de diméthylformamide et d'acétone, de l'acétone et de l'éther éthylique pour obtenir 170 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1 Nujol (nom commer- cial)): 1770, 1625. Spectre de RMN (d, DMSO-d6-D20): 2,60 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,03 (1H, d, J=5Hz), ,1-5,8 (2H), 5,62 (1H, s), 5,75 (1H, d, J=5Hz), 6,87 (2H, d, J=8, 5Hz), 6,92 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8,5Hz), 8,32 (2H, d, J=7Hz), 9,10 (2H, d, J=7Hz). Exemple 55. 7e-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoJ-3-(4-carbo- xypyridinium)méthyl-3-céphême-4-carboxylate de disodium. On ajoute 0,5 ml d'eau refroidie à 100 mg du com- posé obtenu dans l'exemple 54 et 15,3 mg de carbonate de sodium pour dissoudre le composé et le carbonate. On ajoute 5 ml d'éthanol à la solution obtenue pour former un précipi- té qu'on recueille par filtration. On lave le précipité avec de l'éthanol et de l'éther éthylique pour obtenir 106 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1605. Spectre de RMN (d, DMSO-d6-D20): 2,60 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,91 (1H, d, J=5Hz), 4,9-5,7 (2H), 5,56 (1H, s), 5,62 (1H, d, J=5Hz), 6,48 (1H, s), 6, 75 (2H, d, J=8,5Hz), 7,12 (1H, s), 7,29 (2H, d, J=8,5Hz), 8,18 (2H, d, J=7Hz), 9,18 (2H, d, J=7Hz). ExemDle 56. 7 -Z-D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-(4-car- bamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate. a) 7 -amino-3-(4-carbamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4- carboxylate: On ajoute 10,8 g d'acide 7$-amino-3-acétoxyméthyl- 3-céphème-4-carboxylique à 80 ml d'un tampon phosphate con- tenant 3,2 g d'hydrogénocarbonate de sodium. Ensuite, on ajoute respectivement 21,2 g d'isonicotinamide et 40 g d'io- dure de sodium. On agite le mélange obtenu à 60 C pendant 2,5 heures. Apres avoir laissé refroidir le mélange réac- tionnel liquide, on l'ajoute goutte à goutte et en agitant à 1 litre d'acétone. On laisse reposer le mélange obtenu pour former un précipité huileux qu'on recueille ensuite et qu'on reprend dans 80 ml d'eau. On ajoute 30 ml de mé- thanol à la solution aqueuse obtenue et on sépare la matière insoluble par filtration. On évapore ensuite le méthanol sous pression réduite. On charge le résidu sur une colonne (diamètre: 5,5 cm; longueur: 50 cm) garnie de 'Dia-Ion HP20" (marque du commerce). On élue la colonne avec de l'eau. On recueille les fractions contenant le produit désiré et on lyophilise pour obtenir 3,0 g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, Nujol (nom commer- cial)): 1740, 1650. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 3,01 (1H, d, J=18Hz), 3,46 (1H, d, J=18Hz), 4,62 (1H, d, J=5Hz), 4,88 (1H, d, J=5Hz), 5,16 (1H, d, J=14Hz), 5,65 (1H, d, J=14Hz), 8,38 (2H, d, J=8Hz), 9,44 (2H, d, J=8Hz). b) 7e-ZD-2-ú4-(p-méthoxybenzyloxycarbonylméthoxy)phényl]- 2-(p-méthoxybenzyloxycarbonylamino)acétamido7-3-(4-car- bamoylpyridinium) méthyl-3-céphème-4-carboxylate: On dissout 2 g d'acide D-2-[4-(p-méthoxybenzyl- oxycarbonylméthoxy)phényl7-2-(p-méthoxybenzyloxycarbonyl- amino)acétique dans 15 ml de diméthylformamide puis on ajoute successivement 400 p1 de N-méthylmorpholine et 420 pi de chloroformiate d'éthyle en refroidissant avec un bain de glace salée. On agite le mélange obtenu pendant 30 minu- tes. Séparément, on reprend 660 mg du composé obtenu dans le mode opératoire a) ci-dessus dans un mélange liquide de 3 ml d'eau et 8 ml de diméthylformamide. On ajoute la so- lution préparée ci-dessus au mélange obtenu en refroidissant * par la glace. On agite le mélange obtenu pendant 1 heure. On ajoute le mélange réactionnel liquide à un mélange liqui- de de 80 ml de méthanol et 200 ml d'isopropanol pour former un précipité qu'on recueille ensuite par filtration et qu'on lave avec de l'isopropanol et de l'éther isopropylique. On dissout le précipité ainsi lavé dans un mélange liquide de ml d'eau et 150 ml de tétrahydrofuranne puis on évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite. On recueille le précipité obtenu par filtration pour obtenir 75 mg du pro- duit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol (nom commer- cial)): 1710-1750, 1620-1660. Spectre de RMN (5, DMSO-d6): 3,71 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,73 (2H, s), 4, 94 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,30 (1H, d, J=lOHz), ,50-5,70 (1H, m), 6,75-7, 00 (6H, m), 7,15-7,40 (6H, m), 8,38 (2H, d, J=8Hz), 9,57 (2H, d, J=8Hz). c) Sel de l'acide trifluoroacétique de l'acide 70-fD-2- amino-2-(4-carboxyméthoxyphényl)acétamidoJ-3-(4-carba- moylpyridinium)méthyl-3-céphême-4-carboxylique: On agite pendant 1 heure en refroidissant par la glace 70 mg du composé obtenu dans le mode opératoire b) ci- dessus, 0,4 ml d'acide trifluoroacétique et 0,8 ml d'anisole. On ajoute ensuite au mélange réactionnel liquide obtenu 50 ml d'éther isopropylique pour former un précipité. On recueille le précipité par filtration pour obtenir 59 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1700, 1600-1650. Spectre de RMN (6, DMSO-d6): 4,62 (2H, s), 4,92 (1H, s), 5,03 (1H, d, J=5Hz), ,32 (1H, d, J=14Hz), 5,63 (1H, d, J=14Hz), ,7-5,9 (1H, m), 6,90 (2H, d, J=8Hz), 7,36 (2H, d, J=8Hz), 8,42 (2H, d, J=8Hz), 9,22 (2H, d, J=8Hz). d) 7 -/D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-diacétoxy-2-mé- thyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido'-3- (4-carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate: On met en suspension 71 mg du composé obtenu dans le mode opératoire c) ci-dessus dans 5 ml d'acétonitrile puis on ajoute 107 p1 de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide. On agite le mélange obtenu auquel on ajoute 35 mg de chlo- rure de 6,7-diacétoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3- carbonyle. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 1 heure. On ajoute successivement au mélange réactionnel liquide 2 ml de méthanol et 50 ml d'éther isopropylique pour former un précipité. On recueille le précipité par filtration pour obtenir 70 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1750-1780, 1610-1660. Spectre de RMN (d, DMSO-d6): 1,30 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,57 (3H, s), 4, 60 (2H, s), ,05 (1H, d, J=5Hz), 5,4-5,9 (3H, m), 6,82 (2H, d, J=8Hz), 7, 36 (2H, d, J=8Hz), 7,70 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,48 (2H, d, J=8Hz), 9,16 (2H, d, J=8Hz). Exemple 57. 7 -[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(4-car- bamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate. A 50 mg du composé obtenu dans l'exemple 56 et mg d'hydrogénocarbonate de sodium, on ajoute 650 pi1 d'eau et 500 p1 d'éthanol. On agite le mélange obtenu pendant 1 heure. On ajoute 15 ml d'isopropanol au mélange réactionnel liquide pour former un précipité qu'on recueille par filtra- tion. On le dissout dans 650 p1 d'eau puis on élimine la matière insoluble par filtration. On ajoute ensuite au fil- trat 32 pi d'acide chlorhydrique 1 N et on recueille le pré- cipité obtenu par filtration. On lave le précipité successi- vement avec de l'eau, de l'éther éthylique, de l'éthanol et de l'éther éthylique pour obtenir 17 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge (cm, Nujol (nom commer- cial)): 1760, 1670, 1620. Spectre de RMN (d, DMSO-d6): 2,58 (3H, s), 3,08 (1H, d, J=18Hz), 3,45 (1H, d, J=18Hz), 4,58 (2H, s), 4,92 (1H, d, J=5Hz), 5,17 (1H, d, J=14Hz), ,55,8 (3H), 6,80 (2H, d, J=8,5Hz), 6,87 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,34 (2H, d, J=8,5Hz), 8,20 (1H, s), 8,42 (2H, d, J=7Hz), 8,66 (1H, s), 9,28 (1H, d, J=8Hz), 9,45 (2H, d, J=7Hz), 10,04 (1H, d, J=7Hz). Les activités antibactériennes et les taux d'ex- crétion dans l'urine de certains composés de l'invention vont maintenant être décrits. (1) Activités antibactériennes (CMI): CMI (pg/ml) Bactéries Staph. Escher. Kleb. Proteus Pseud. Ser. Proteus étudiées aureus coli pneumoniae morganii aeruginosa marcescens vulgaris Composé étudié 209-P NIHJ EK-6 EP- 14 EP-01 ES-75 E-18 Exemple 1 25 0,2 $ 0,05 6,25. 0,05 0,2 - Exemple 4 6,25 0,8 0,05 0,8. 0,05 0,2 - Exemple 6 3,13 0,8 $ 0,05 1,56 $ 0,05 0,2 - Exemple 8 50 0,8 - 0,05 1,56 0,1 0,2 - Exemple 9 25 0,4 $ 0,05 1,56 ' 0,05 0,2 - Exemple 10 12,5 0,4 $ 0,05 3,13. 0,05 0,1 - Exemple 1i 12,5 0,2 0,05, 0,1 0,05 - Exemple 12 50 0,4 5 0,05 1,56 0,1. 0,05 - Exemple 14 25 0,4. s 0,05 3,13 0,1 0,2 - Exemple!5 100 0,2 5 0,05 3,13 0,2 0,1 - Exemple 16 100 0,8 0,2, 6,25 0,8 0,8 - Exemple 17 50 0,8 4 0,05 12,5 0,8 1,56 - Bactéries productrices de e-lactamase. os tA J' CMI (pg/ml) Bactéries Staph. Escher. Kleb. Proteus Pseud. Ser. Proteus étudiées aureus coli pneumoniae morganii aeruginosa marcescens vulgaris Composé étudie \ 209-P NIHJ EK-6 EP-14 EP-01 ES-75 E-18 Exemple 20 100 0,8 0,1 6,25 0,8 0,8 - Exemple 21 100 0,4 Exemple 22 100 0,2 $ 0,05 3,13 0,2, 0,1 - Exemple 23 100 0,4. 0,05 6,25 0,8 0,8 - Exemple 24 100 0,8 0,05 12,5 0,8. 0,8 3,13 Exemple 25 100 0,4 0,05 3,13 0, 4 0,1 0,4 Exemple 27 100 0,4 4 0,05 6,25 0,8 0,8 - o Exemple 28 100 0,8. $ 0,05 6,25 0,8 0,8 3,13 Exemple 29 50 0,4 0,05 12,5 0,2 0,4 Exemple 30 100 0,8 $ 0,05 6,25 0,4 0,2 0,8 Exemple 31 50 0,8 5 0,05 6,25 0,4 0,4 1, 56 Exemple 33 50 0,8. 0,05 12,5 0,2 0,8 1,56 Exemple 35 50 0,8 $ 0,05 12,5 0,2 1,56 - Exemple 36 25 0,8. 0,05 12,5 0,1 0,8 * Bactéries productrices de lactamase. L 0Bactéries productrices de $-lactamase. %0 ..... CMI (pg/ml) Bactéries Staph. Escher. Kleb. Proteus Pseud. Ser. Proteus étudiées aureus coli pneumoniae morganii aeruginosa marcescens vulgaris Composé étudié 209-P NIHJ EK-6 EP-14 EP-01 ES-75 E-18 Exemple 40 100 0,8 0,1 12,5 0,2 0,6 - Exemple 41 50 0,4 Exemple 42 100 0,2. 0,05 3,13 0,2 0,2 - Exemple 43 100 0,8. 0,05 12,5 0,1 0,2 - Exemple 44 25 0,8 4 0,05 25 0,1 0,8 - Exemple 45 25 0,8. 0,05 6,25 0,1 0,8 - Exemple 46 50 0,4 S 0,05 25 0,4 0,8 - Exemple 48 100 0,2. 0,05 6,25 0,2 0,1 1,56 Exemple 50 100 1,56 0,1 12,5 0, 4 0,8 3,13 Exemple 51 50 1,56 5 0,05 25 0,4 0,8 3,13 Exemple 53 50 0,4 $ 0,05 6,25 0,2 0,8 - Exemple 55 100 0,4 $ 0,05 6,25 $ 0,05 0,4 - Exemple 56 25 0,8. 0,05 6,25 0,2 0,8 - Exemple 57 50 0,4 $ 0,05 6,25 0,2 0,4 - Bactries productrices de B-lactamase. n Bactéries productrices de'e-lactamnase. tn (2) Taux d'excrétion urinaire: On utilise des souris mâles ICR (poids corporel -30 g). On dissout chaque composé dans du tampon phosphate M/15 (pH 7,0) et on les administre à raison de 20 mg/kg par voie sous-cutanée. On recueille les urines jusqu'à 6 heures après l'administration. On détermine la concentration du composé par dosage biologique (réservoir découpé dans la gélose) en utilisant Pseudomonas aeruginosa comme micro- organisme d'étude. A partir de la concentration ainsi dé- terminée, on obtient la quantité excrétée. On calcule en- suite le taux d'excrétion urinaire à partir de la quantité excrétée en fonction de la quantité administrée. Composé Taux d'excrétion urinaire chez la souris (%) Exemple 8 20 Exemple 15 32 Exemple 20. 16 Exemple 25 20. Exemple 27 30 Exemple 28 24 Exemple 40 3g Exemple 41 74 Exemple 42. 46 Exemple 43' 25. Exemple 44 40 Exemple 45' 38 - Exemple 46 62. Exemple 48 45 Exemple 49 35 Exemple 51 16. Exemple 53 13 REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule: R2 HOOC-CH20C-2H-CONH S doo)---o oN H2-R3 R10 COOH Ri R, dans laquelle-R1 représente un hydroxy, un alcanoyloxy en C1-C4 ou un alcoxy(en C1-C4)carbonyloxy, R2 est un hydro- gène ou un méthoxy, R3 représente un alcanoyloxy en C1-C4, un hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué ou un pyridinium substitué ou non substitué, sous réserve que, lorsque R3 représente un pyridinium substitué ou non substi- tué, R3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau céphème, et A est un groupe répondant aux formules suivantes: ou R5 dans lesquelles R4 et R5 représentent individuellement un hydrogène ou un alkyle en C1-C4, et leurs sels acceptables en pharmacie. 2. Composés selon la revendication 1, o R3 re- présente un alcanoyloxy en C1-C4, un hétérocyclothio azoté ou un pyridinium, le noyau hétérocyclique dudit hétérocyclo- thio azoté étant un noyau pyrrolyle, pyridyle et son N- oxyde, imidazolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, tétrazolo[4,5-bjpyridazinyle, 1H-1,2,4-triazolyle, 4H-1,2,4- triazolyle, 1H-1,2,3-triazolyle, 2H-1,2,3-triazolyle, 1,2, ,6-tétrahydro5,6-as-triazinyle, 1H-tétrazolyle, 2H-têtra- zolyle, thiazolyle, 1,2,3thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, oxazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,5- oxadiazolyle, morpholino, benzothiazolyle ou benzoxazolyle, et ledit noyau hétérocyclique et ledit pyridinium étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un alkyle en C1-C4, un carboxyalkyle, un sulfoalkyle, un carboxy, un sulfo, un amino, un N,N-dialkyl- aminoalkyle, un carbamoyle, un alkylcarbamoyle, un alcoxy- carbonyle, un cyano, un hydroxycarbamoyle, un N-hydroxy- carbamoylalkyle, un carbamoylalkyle, un dialkylcarbamoyle, un N-hydroxy-Nalkylcarbamoyle, un hydroxy, un hydroxyalkyle et un alcoxycarbonylalkyle, et leurs sels acceptables en pharmacie. 3. Composés selon la revendication 1, o R3 re- présente un groupe acétoxy, (1-méthyl-5-tétrazolyl)thio, (1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thio, ZS-méthyl-2-(1,3,4-thia- diazolyl)]thio, fi-(2-N,N-diméthylaminoéthyl)-5-tétrazolyl]- thio, pyridinium, 4-carbamoylpyridinium, 4-(2-sulfoéthyl)- pyridinium, 3-carbamoylpyridiniumn ou 4-carboxypyridinium, et leurs sels acceptables en pharmacie. 4. Composés selon la revendication 1, o A est un groupe répondant aux formules suivantes: o %CH ' et leurs sels acceptables en pharmacie. 5. Composés selon la revendication 1, o R1 re- présente un hydroxy, un acétoxy ou un éthoxycarbonyloxy, et leurs sels acceptables en pharmacie. 6. Composé selon la revendication l, qui est- l'acide 7?-LZ-2-(4-carboxymnéthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy- 2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]- 7a-méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3- céphème-4-carboxylique, et ses sels acceptables en pharmacie. 7. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 70-[D-2-(4carboxyméthoxyphényl)-2-(7,8-dihydroxy- 2-méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]- 7e-méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3- céphème-4-carboxylique, et ses sels acceptables en pharmacie. 8. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 7$-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy- 4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido_-7a-méthoxy- 3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-car- boxylique, et ses sels acceptables en pharmacie. 9. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 7B-Zb-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy- 2-méthyl-4-oxo-4H-1-benzopyranne-3-carboxamid6)acétamidoj- 3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-car- boxylique, et ses sels acceptables en pharmacie. 10. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3-(1-car- boxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique, et ses sels acceptables en pharmacie. 11. Composé selon la revendication 1, qui est le 7B-/b-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-mé- thyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-(4- carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate, et ses sels acceptables en pharmacie. 12. Composé selon la revendication 1, qui est le 7B-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl) -2-(6,7-dihydroxy-4-oxo- 4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidc7-3-Z4-(2-sulfo- éthyl)pyridinium]méthyl-3-cépheme-4-carboxylate, et ses sels acceptables en pharmacie. 13. Composé selon la revendication 1, qui est le 7e-ZD-2-(carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-méthyl- 4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3-Z4-(2- sulfoéthyl)pyridiniJum]mthyl-3-céphème-4-carboxylate, et ses sels acceptables en pharmacie. 14. Composé selon la revendication 1, qui est le 70-[D-2-(4carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-mé- thyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamidoj-7a- méthoxy-3-pyridiniumméthyl-3-céphême-4-carboxylate, et ses sels acceptables en pharmacie. 15. Composé selon la revendication 1, qui est le 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-mé- thyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-7a- méthoxy-3-(4-carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphème-4-carbo- xylate, et ses sels acceptables en pharmacie. 16. Composé selon la revendication 1, qui est le 7B-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-mé- thyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido_-3-py- ridiniumméthyl-3-céphème-4-carboxylate, et ses sels-accep- tables en pharmacie. 17. Composé selon la revendication 1, qui est le 7--[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2-mé- thyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido7-3- (4-carboxypyridinium)méthyl-3-céphème-4-carboxylate, et ses sels acceptables en pharmacie. 18. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 7e-[D-2-(4-carboxyméthoxyphényl)-2-(6,7-dihydroxy-2- méthyl-4-oxo-4H-l-benzopyranne-3-carboxamido)acétamido]-3- acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique, et ses sels accep- tables en pharmacie. 19. Procédé de préparation d'un composé de for- mule: R2 HOOC-CH20O -CH-_CONH_ _S NH t CH:-R3 COOH Ri dans laquelle R1 représente un hydroxy, un alcanoyloxy en Cl-C4 ou un alcoxy(en Cl-C4)carbonyloxy, R2 est un hydro- gène ou un méthoxy, R3 représente un alcanoyloxy en C1-C4, un hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué ou un pyridinium substitué ou non substitué, sous réserve que, lorsque R3 représente un pyridinium substitué ou non substi- tué, R3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau céphème et A est un groupe répondant aux formules suivantes: ou dans lesquelles R4 et R5 représentent individuellement un hydrogène ou un alkyle en C1-C4, ou un de ses sels accep- tables en pharmacie, qui comprend la réaction d'un composé de formule H0OC-CH20- H-CO-NHO_ -S> NH2 N CH,-Rs COOH dans laquelle R2 et R3 ont les mêmes significations que celles précédemment définies, ou un de ses sels avec un composé de formule: R1 Ri N JCOOH Ri dans laquelle R1 et A ont les mêmes significations que celles précédemment définies, ou un de ses dérivés réactifs. 20. Procédé de préparation d'un composé de for- mule: HOOC-CH2? O CH-CONH -S H(s /O COOH dans laquelle R2 est un hydrogène ou un méthoxy, R3 repré- sente un alcanoyloxy en C1-C4, un hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué ou un pyridinium substitué ou non substitué sous-réserve que, lorsque R3 représente un pyridinium substitué ou non substitué, R3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau céphème et A est un groupe répondant aux formules suivantes: ou & dans lesquelles R4 et R5 sont individuellement un hydrogène ou un alkyle en C1-C4, ou un de ses sels acceptables en pharmacie, qui comprend l'hydrolyse en présence d'une base d'un composé de formule: HOOC-CH:O 2 O CH-CONH - S NH CH,2-Ri ' Ri COOH. Ri dans laquelle R'1 représente un alcanoyloxv en C1-C4 ou un alcoxy(en C1-C4)carbonyloxy, et R2, R3 et A ont les mêmes significations que celles précédemment définies, ou un de ses sels. 21. Procédé de préparation d'un composé de for- mule: HOOC-CH20OCH-CONH S NH CH,-R; Ri,/C:f " n R1 COOH Ri dans laquelle R1 représente un hydroxy, un alcanoyloxy en C1-C4 ou un alcoxy(en C1-C4)carbonyloxy, R2 est un hydro- gène ou un méthoxy, R"3 représente un hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué ou un pyridinium substitué ou non substitué, sous réserve que lorsque R"3 représente un pyridinium substitué ou non substitué, R"3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau cé- phème et A est un groupe répondant aux formules suivantes: ou % I R5 dans lesquelles R4 et R5 représentent individuellement un hydrogène ou un alkyle en C1-C4, ou un de ses sels accepta- bles en pharmacie, qui comprend la réaction d'un composé de formule: HOOC-CH20 3--H-CONH- OSRI 3> Co COOH l ol RI dans laquelle R1, R2 et A ont les mêmes significations que celles précédemment définies et R'3 représente un alcanoyl- oxy en C1-C4 ou un de ses sels, avec un thiol hétérocyclique azoté substitué ou non substitué ou une pyridine substituée ou non substituée. 22. Procédé de préparation d'un composé de for- mule: R2 HOOC-CH0Q C-CONH S O COO- R m R1 dans laquelle R1 représente un hydroxy, un alcanoyloxy en Cl-C4 ou un alcoxy(en Ci-C4)carbonyloxy, R2 est un hydrogène ou un méthoxy, R" représente un pyridinium substitué ou non lll substitué et A est un groupe répondant aux formules sui- vantes: 'ou R: dans lesquelles R4 et R5 représentent individuellement un hydrogène ou un alkyle en C1-C4, ou un de ses sels accepta- bles en pharmacie, qui comprend la réaction d'un composé de formule: HOOCCHzO0- -t -CH-CONH t S NH oCH2-_sco R. > A& COOH dans laquelle R1, R2 et A ont les mêmes significations que celles précédemment définies, ou un de ses sels, avec une pyridine substituée ou non substituée. 23. Préparation antibactérienne comprenant une quantité thérapeutique efficace d'un composé de formule HOOC-CHD4 t -CH-CONH NH CH2-R3 Ri A,/O COO0 Ri dans laquelle R1 représente un hydroxy, un alcanoyloxy en C1-C4 ou un alcoxy(en Cl-C4)carbonyloxy, R2 est un hydrogène ou un méthoxy, R3 représente un alcanoyloxy en C1-C4, un hétérocyclothio azoté substitué ou non substitué ou un py- ridinium substitué ou non substitué, sous réserve que lors- que R3 représente un pyridinium substitué ou non substitué, R3 forme un sel intramoléculaire avec le carboxy en position 4 du noyau céphème et A est un groupe répondant aux formules suivantes: À ou Rs dans lesquelles R4 et R5 représentent individuellement un hydrogène ou un alkyle en Cl-C4, ou un de ses sels accepta- bles en pharmacie, et un véhicule approprié acceptable en pharmacie.