FR 2572406 A1 19860502 FR 8515062 A 19851011 Procédé pour la préparation d'acides diphosphoniques La présente invention concerne un procédé pour la préparation d'acides diphosphoniques, en particulier des acides 4-amino-l1-hydroxybutylidène-l, l-diphosphoniques (ABDP) et 6-amino-l-hydroxyhexylidène-l,1l- diphosphoniques (AHDP), qui sont des composés utiles en thérapie humaine dans le traitement des ostéopathies. On connaît différents procédés pour préparer les acides diphosphoniques. Par exemple, la demande de brevet allemand publiée sous le N 2.130.794 décrit la préparation de l'acide 3-amino-l-hydroxypropylidène-l,1diphosphonique en faisant réagir l'acide orthophosphoreux, un trihalogénure de phosphore et un acide carboxylique. Ce procédé a trouvé une application pour d'autres acides diphosphoniques à chaîne aliphatique de diverses longueurs (Kabacnick M.I. et coll. Izv. Akad. Nauk. SSSR, série chimique 2, 433-1978), et il a été ultérieurement développé par des expérimentateurs tchécoslovaques. La demande de brevet allemand publiée sous le N 3.016.289 décrit la préparation des acides 6-amino- 1-hydroxyhexylidène -1,1-diphosphonique et 4-amino-l-hydroxy- butylidène-l,l-diphosphonique, en mentionnant l'opportunité d'effectuer une hydrolyse poussée du produit de réaction avec des acides forts, non oxydants, pour obtenir un produit plus pur. Tous les procédés connus sont fondés sur la mise en oeuvre de la réaction en présence de solvants, en particulier de chlorobenzène, qui doivent être ensuite éliminés au cours du traitement. Les rendements signalés dans les différents procédés oscillent entre 45 % et 55 %. Le procédé de l'invention est caractérisé par le fait que l'on fait réagir des acides carboxyliques, l'acide orthophosphoreux et un trihalogénure de phosphore en l'absence de solvants et dans des rapports propres à maintenir la masse de réaction à l'état fluide et par suite agitable, et que l'hydrolyse est effectuée avec de l'eau uniquement, sans isolement du produit intermédiaire. L'acide diphosphonique est ensuite isolé par addition d'un alcool inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone. On effectue l'hydrolyse à la température d'ébullition pendant un temps compris entre 4 et 12 heures, de préférence d'environ 6 heures. Comme trihalogénure de phosphore, on utilise de préférence le trichlorure de phosphore. Les rendements varient de 60 à 70 % et le produit obtenu est particulièrement pur. Les avantages qui sont obtenus grâce à ce procédé sont multiples. Outre un meilleur rendement de la réaction, l'absence complète de solvants, en particulier de solvants halogénés, est particulièrement désirable pour l'application pharmaceutique prévue de certains des acides diphosphoniques pouvant être obtenus avec le procédé de l'invention, en particulier du ABDP et du AHDP. Il est en effet connu que même des traces résiduelles de solvants halogénés peuvent influencer négativement la sécurité d'utilisation des principes pharmaceutiques actifs. L'absence d'e solvants permet en outre des traitements quantitatifs élevés avec des volumes réduits, en permettant une productivité supérieure, au niveau industriel, pour des volumes de réaction disponibles identiques, avec en conséquence une diminution des coûts de production, ces derniers pouvant être ultérieurement améliorés également par la suppression dans le procédé de deux phases de traitement, à savoir celle de l'élimination du solvant et celle de l'isolement du produit à hydrolyser. Les rapports molaires préférés entre les réactifs sont d'environ 1:1,25:2, respectivement pour l'acide carboxylique, l'acide phosphoreux et le trihalogénure de phosphore. Les exemples suivants illustrent avec plus de détail le procédé de l'invention sans nullement limiter celle-ci dans son cadre et son esprit. EXEMPLE 1 Acide 4-amino-l-hydroxybutylidène-l,1-diphosphonique (ABDP) 257240O Dans un ballon (de 2 litres) placé sur bain- marie thermostatique, muni d'un réfrigérant à reflux, d'un agitateur et d'un entonnoir à robinet ou de goutte à goutte, on introduit de l'acide orthophosphoreux (102,7 g; 1,25 mole), puis on chasse tout l'air par un courant d'azote que l'on maintient pendant toute la durée de la réaction. On fait fondre l'acide en portant le bain-marie à 95 C. Lorsque la fusion est complète, on ajoute sous agitation de l'acide 4-aminobutyrique (103,3 g; 1 mole) et on poursuit l'agitation jusqu'à obtenir un fluide pâteux. Par l'entonnoir à robinet, on ajoute goutte à goutte du trichlorure de phosphore (176 ml; 2 moles)ce qui provoque l'ébullition de la masse et un dégagement d'acide chlorhydrique gazeux que l'on fixe avec un piège convenable. On règle l'addition à une vitesse propre à maintenir un reflux régulier.Ceci exige environ minutes. Vers la fin de l'addition, la masse foisonne en durcissant lentement. On agite tant que cela est possible, puis on chauffe pendant trois heures supplémentaires. Sans refroidir, mais en retirant le bain-marie, on ajoute tout d'abord lentement, puis rapidement de l'eau (300 ml). On remet en marche le chauffage et l'agitation. On ajoute du carbone décolorant, on fait bouillir pendant environ 5 minutes, puis on filtre à chaud sur papier et on fait bouillir le filtrat au reflux pendant 6 heures. Après avoir laissé refroidir, on verse la solution en une seule fois dans du méthanol agité (1500 ml)ce qui provoque laséparation d'un solide blanc que l'on recueille et sèche (161 g; 64,6 %). L'acide diphosphonique ainsi obtenu se présente sous la forme d'une fine poudre blanche ayant les caractéristiques suivantes; Analyse élémentaire pour C H. NO P (249,12) 4 13 7 2 C H N P Calculé (%) 19,28 5,26 5,64 24,86 Trouvé (%) 19,41 5,40 5,50 24,53 Détermination de la teneur en humidité L'échantillon examiné selon KarlFischer présente une teneur en humidité non significative. Titrage potentiométrique On obtient la courbe de titrage potentiométrique par addition de NaOH 0,1 N à une solution de 188 mg d'un échantillon dissous dans 75 ml d'eau. L'allure de cette courbe est caractérisée par deux inflexions nettes à pH 4,4 et 9,0 en correspondance d'une addition respective d'agent titrant de 7,5 et 15,2 ml. A partir des valeurs mentionnées, on calcule un poids équivalent de 250 pour la première neutralisation et de 248 pour la deuxième neutralisation, et un poids équivalent moyen de 249. Le poids moléculaire du ABDP est de 249,12. Titrage complexométrique Le titrage complexométrique effectué avec du nitrate de thorium sur 38,68 mg du composé, montre un point de virage net pour une addition de 5,4 ml d'agent titrant. De cette valeur, il est possible de déduire pour le composé d'essai un poids équivalent de 125 en accord avec la présence de deux groupes phosphoniques par molécule. Absorption infrarouge Le spectre IR enregistré sur pastilles de KBr présente les bandes caractéristiques à: 3600-2500 cm-1 bande complexe due à la superposition des élongations des groupes OH acides et alcooliques, des groupes NH3 et CH aliphatiques 1650, 1605, 1500 bandes dues à la déformation du groupe NH2 partiellement salifié par les groupes phosphoniques 1160 élongation de la liaison P=O 1040 élongation de la liaison C-O 960, 930 élongation de la liaison P-O 600-400 bandes du squelette intéressant essentiel- lement la partie de la molécule contenant des atomes de phosphore. Résonance magnétique nucléaire du proton ( H-RMN) Le spectre H-RMN enregistré drs D20/D)2S04 présente deux signaux élargis à c 2,6 ppm (CHi nfiet CHei du groupe NH2) et 3,5 ppm (CHrno du groupe NH2) ayant une intensité relative de 2:1. Résonance magnétique nucléaire du carbone ( 13C-RMN) Le spectre 13C-RMN enregistrédans D20/D2SO4 présente des signaux à&20 ppm (CHztapdu groupe NH2), 28 ppm (CH2eydu groupe NH2), 39 ppm (CH2enu du groupe NH2) et un triplet centré à 72 ppm(Cens du groupe NH2, JC-P 156 Hz). Résonance magnétique nucléaire du phosphore (31 P-RMN) Le spectre 31P-RMN enregistrédans D2C/D2S04 présente un signal unique à 9 ppm indiquant que les deux atomes de phosphore sont chimiquement et magnétiquement équivalents. EXEMPLE 2 Acide 6-amino-l-hydroxyhexylidène-l,1-diphosphonique (AHDP) On procède de manière identique à l'exemple précédent, en conservant les mêmes rapports moléculaires. Les caractéristiques du produit, obtenu avec un rendement de 71 %, sont les suivantes: Analyse élémentaire pour C6H17NO7P2 (277,14) C H N P Calculé (%) 25,99 6,48 5,05 22,35 Trouvé (%) 26,07 6,26 5,07 22,75 Détermination de la teneur en humidité Le produit d'essai ne montre aucune perte appréciable de poids par dessiccation au pulvérisateur à 100 C/0,1 mm. Titrage potentiométrique La courbe de titrage potentiométrique obtenue par l'addition de NaOH 0,1 N à une solution de 200 mg d'échantil- lon mis en suspension dans 75 ml d'eau, est caractérisée par deux inflexions nettes à pH 4,75 et 9,05 en correspondance d'une addition respective d'agent titrant de 7,1 et 14,4 ml. A partir des valeurs mentionnées, on calcule un poids équivalent de 282 pour la première neutralisation et de 274 pour la deuxième neutralisation, et un poids équivalent moyen de 278 (poids moléculaire du AHDP = 277,153). Titrage complexométrique Le titrage complexométrique effectué avec du nitrate de thorium sur 124,7 mg d'échantillon montre un point de virage net pour une addition de 15,8 ml d'agent titrant. A partir de cette valeur ilest possible de déduire pour le composé d'essai un poids équivalent de 137, égal à la moitié du poids moléculaire, en accord avec la présence de deux groupes phosphoniques par molécule. Absorption infrarouge Le spectre IR enregistré sur pastilles de KBr montre des bandes caractéristiques à: 3600-2000 cm 1 bande complexe due à la superposition des élongations des groupes OH acides et alcooliques, des groupes NH+ et CH aliphatiques 1640, 1580, 1495 bandes dues à la déformation du groupe NH2 partiellement salifié par les groupes phosphoniques 1200-900 bandes dues aux élongations des groupes P=O, C-O et P-O 600-400 bandes du squelette intéressant essentiel- lement la partie de la molécule contenant des atomes de phosphore Résonance magnétique nucléaire du proton (1H-RMN) Le spectre HRMNdasD2O/D2SO4 (1:lvolume/volume) présente un signal élargi entre 1,6 et 3,0 ppm d'intensité relative 4 (CH2 y CH2i CHnp et CHendu groupe NH2) et un triplet élargi centré à 3,5 ppm (CH2modu groupe NH2) d'intensité relative 1. Résonance magnétique nucléaire ducarbone (13C-RMN) Le spectre 13C-RMNdans D20/D2S04 présente des signaux à 27 ppm (CH2enYdu. groupe NH2), 30 (CH2eIdu groupe NH2), 31 (CH2e Pdu groupe NH2), 35 (CHînEdu groupe NH2), 41 (CH2enie du groupe NH2) et un triplet centré à 67 ppm (Cen du groupe NH2, JC-P 160 Hz). 3 1 Résonance magnétique nucléaire du phosphore ( P-RMN) Le spectre 31PRMNdas D20/D2S04 présente un signal unique à 9,5 ppm, indiquant que les deux atomes de phosphore sont magnétiquement et chimiquement équivalents. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'acides di- phosphoniques à partir de l'acide orthophosphoreux, d'acides carboxyliques et d'un trihalogénure de phosphore, caractérisé par le fait que l'on opère en l'absence de solvants et que l'on effectue l'hydrolyse- directement avec de l'eau uniquement sur le produit de réaction brut, à la température d'ébullition pendant un temps variant de 4 à 12 heures. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les rapports molaires entre l'acide carboxylique, l'acide phosphoreux et le trihalogénure de phosphore sont de 1:1,25:2.