FR 2571965 A1 19860425 FR 8515711 A 19851023 La présente invention concerne des médicaments à base de nouveaux dérivés de la 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine. Plus particulieèrement, l'invention concerne des médicaments dont les principes actifs sont des nouveaux dérivés de la (cyano-1 alcoyle-1 Nméthyle N-méthoxy- phénéthyle)-alcoylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)- pyridine répondant à la formule I CH CH3 3 CNR i 2 C--(CH2) n--N---CH2--CH2I CH 3 R 1 CH C3 N 1 3 dans laquelle n est un nombre entier prenant les valeurs allant de 2 à 5 inclus, R1 représente un alcoyle inférieur, en chaîne droite ou ramifiée jusqu'en C5 et R2 représente deux ou trois groupements OCH3; ou leurs sels thérapeutiquement acceptables de ces composés. Ces composés ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables sont intéressants comme principes actifs dans des compositions thérapeutiques agissant comme antagonistes calciques. - 2 Des examens toxicologiques ont montre des valeurs très favorables pour les DL50 sur le rat et sur la souris, tant per os que par voie intra péritoneale. Les principes actifs des médicaments selon la présente invention peuvent être aisément préparés en faisant réagir, en proportions stoechiométriques, la (cyano-l Rl-l)-méthyle-5 triméthyle- 2,2,8 4Hdioxino-(4,5-c)-pyridine correspondante de formule II CH3 CH3 + CN 1I CH II CH3 R1 dans laquelle R1 est défini comme précédemment, sur le chlorure de [Nméthyle N-(méthoxy - phénéthyle - -alcoyle répondant à la formule III R2 Cl- (CH2)n-N-CH2- CH2 IQ CH3 dans laquelle n et R2 sont comme définis ci-dessus, en présence d'une quantité stoechiométrique d'hydrure de sodium dans le diméthylsulfoxide, à une température comprise entre 15 et 65 C. Pour l'obtention des composes II, la matière première -3- de départ est le composé hydroxyméthyle-5 triméthyle-2,2,8 4H- dioxino-(4,5-c)-pyridine décrit dans le brevet n 2 154 465 ultérieurement chloré par SOC12 (ce qui donne le dérive chlorométhyle-5) puis condensé avec KCN (ce qui donne le dérivé cyanométhyle-5); le produit de départ II, c'est-à-dire (cyano-l) alcoyle-5, est obtenu en traitant le dérivé cyanométhyle-5 par R1Br ou R1Cl selon le même procédé décrit ci-dessous pour l'obtention du composé I à partir des composés II et III. L'invention sera d'ailleurs mieux comprise par la description des exemples qui suivent: Exemple 1 [yano-l méthyle-l N-méthyle N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) - propylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine n=2 R méthyle R2 (OCH3)2 Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens de refroidissement, de chauffage et d'agitation, on place (apres la purge de l'appareil par circulation d'azote) 4,9 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium à 50 % et 100 ml de diméthylsulfoxide; le mélange réactionnel est agité et on lui ajoute alors, goutte à goutte, une solution de 23,2 g (0,1 mole) de (cyano-l)-éthyle-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino- (4,5-c)-pyridine dissous dans 150 ml de diméthylsulfoxide. Le mélange réactionnel devient plus foncé pendant que la température s'élève au dessus de 30 C. On maintient l'agitation pendant 30 minutes puis on ajoute, lentement, * -4- ,8 g (0,1 mole) de chlorure de EN-methyle N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle)J amino-2-éthyle dissous dans 100 ml de diméthylsulfoxide. Le mélange réactionnel est alors porté à 50 C et soumis à agitation pendant 4 heures puis versé sur de l'eau glacée et extrait par le dichlorure de méthylène. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, séparée, séchée, traitée par le noir de carbone, filtrée puis concentrée à sec. Le résidu ainsi obtenu est alors repris par l'acide oxalique, dans 100 ml d'acétone, ce qui donne un précipité jaune que l'on sépare, lave et recristallise dans la méthyle-éthyle cétone. Rendement 38,6 g (71 %) d'un produit cristallisé jaune fondant à 164 C (Tottoli) dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C26H35N304, C2H204. Exemple 2 Lcyano-1 n-propyle-l N-méthyle N-(triméthoxy-3,4,5 phéné- thvle1 -n-propylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)- pyridine n = 2 R1 = n-propyle R2 = (OCH3)2 La méthode de l'exemple 1 a été reprise mais en partant de la (cyano-l)-n-butyle-5 triméthyle-2,2,8 4H- dioxino-(4,5-c)-pyridine et du chlorure deEN-méthyle N-(trimé- thoxy-3,4,5 phénéthyle)]-amino-2-éthyle à 40 C, le traitement final a été effectué à l'acide chlorhydrique au lieu de l'acide oxalique. On obtient ainsi 32,5 g (59 %) d'une poudre jaune pâle fondant à 204 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C29H41N305, HC1. Exemple 3 Ecyano-l méthyle-1 N-méthyle N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle)l - n-butylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine n = 3 R.= méthyleR2 = (OCH3)2 - 5 - La méthode de l'exemple 1 a été reprise avec le même dérivé de la pyridine mais avec du chlorure de [N-méthyle N- (diméthoxy-3,4 phénéthyle)] -amino-3 n-propyle à 55 C et le traitement final à l'acide a été omis. On obtient ainsi 29,5 g (63 %) d'un produit blanc fondant à 176-178 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C27H37N304. Exemple 4 Eyano-1 éthyle-l N-méthyle N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle)l- n-butylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine n = 3 R1 éthyle R2 = (OCH3)2 La méthode de l'exemple 3 a été reprise mais en partant de la (cyano-l)-n-propyle-5 triméthyle-2,2,8 4H- dioxino-(4,5-c)-pyridine et du même chlorure d'amine mais à 50 C. On obtient ainsi 25,2 g (52 %) d'une poudre blanche fondant à 197-200 C (Tottoli) dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C28H39N304. Exemple 5 rcyano-1 isopropyle-l N-méthyle N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle)] - n-butylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine n = 3 R1 = isopropyle R2 = (OCH3)2 La méthode de l'exemple 3 a été reprise mais en partant de la (cyano-l méthyle-2)-n-propyle-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino(4,5-c)-pyridine et du même chlorure d'amine, à 40 C avec un traitement ultérieur à l'acide oxalique. On obtient ainsi 40,5 g (69 %) d'une poudre cristallisée blanche, fondant à 185-186 C (Tottoli) dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C29H41N304, C2H204. -6 Exemple 6 Ecyano-1 isopropyle-l N-méthyle N-(triméthoxy-3,4,5 Phéné- thyle)] -n-butylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)- pyridine n = 3 R1 = isopropyle R2 = (OCH3)3 La méthode de l'exemple 5 a été reprise mais en partant du chlorure N-méthyle N-(triméthoxy-3,4,5 phénéthyle)- amino-3 propyle, à 45 C avec un traitement ultérieur à l'acide oxalique. On obtient ainsi 45 g (73 %) d'une poudre cristallisée blanche, fondant à 170-173 C (Tottoli) dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C30H43N305, C2H204- Exemple 7 Ecyano-1 n-butyle-l N-méthyle N-(triméthoxy-3,4,5 phéné- thyle)] -n-butylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)- pyridine n = 3 R1 = n-butyle R2 = (OCH3)3 La méthode de l'exemple 6 a été reprise mais en partant de la (cyano-l)-n-pentyle-5 triméthyle-2,2,8 4Hdioxino-(4,5-c)-pyridine et du même chlorure d'amine, à C. On obtient ainsi 35,7 g (57 %) d'un produit cristallisé blanc, fondant à 144-146 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C31H45N305, C2H204. Exemple 8 Ecyano-1 méthyle-l N-méthyle N-(diméthoxy-3,4 phénéthylel- n-pentylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c) -pyridine n = 4 R1 = méthyle R2 = (OCH3)2 La méthode de l'exemple 3 a été reprise avec le même dérivé de la pyridine mais avec le chlorure [N-méthyle - 7 - N-(diméthoxy3,4 phénéthyle)-amino-4 n-butyle, à 65 C. On obtient ainsi 30,8 g (64 %) d'un produit blanc fondant à 154-155 C (Tottoli), dont 1' analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C28H39N304. Exemple 9 cYvano-1 n-pentyle-l N-méthyle N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) - n-pentylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine n = 4 R1 = npentyle R2 = (OCH3)2 La méthode de l'exemple 8 a été reprise mais en partant de la (cyano-1)-n-hexyle-5:-triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)pyridine et du même chlorure d'amine mais à C et avec un traitement final à l'acide chlorhydrique. On obtient ainsi 29,7 g (52 %) d'une poudre blanche fondant à 167-169 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C32H47N304, HC1. Exemple 10 Lcvano-1 éthyle-l N-méthyle N-(diméthoxy-3,4.phénéthvle)- n-hexylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pYridine n = 5 R1 = éthyle R2 (OCH3)2 La méthode de l'exemple 4 a été reprise avec le même dérivé de la pyridine mais avec le chlorure EN-méthyle N- (diméthoxy-3,4 phénéthyle)-amino-6 n-pentyle, à 35 C. On obtient ainsi 23, 2 g (46 %) d'un produit jaune pâle, fondant à 193-197 C (Tottoli), dont 1' analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C30H43N304. Exemple 11 Ecyano-1 isopropyle-l N-méthyle N-(diméthoxy-3,4 phéné- thyle) -n-hexylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)- pyridine -8 - n = 5 R1 = isopropyle R2 = (OCH3)2 La méthode de l'exemple 10 a été reprise mais en partant de la (cyano-l méthyle-2)-n-propyle-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine et du même chlorure d'amine, à 30 C, avec un traitement ultérieur à l'acide oxalique. On obtient ainsi 39,6 g (65 %) d'un produit cristallisé blanc, fondant à 144 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une très bonne correspondance avec la formule C31H45N304, C2H204. Exemple 12 Ecyano-1 n-butyle-l N-méthyle N-(triméthoxy-3,4,5 phéné- thyle)]-n-hexylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)- pyridine n 5 R = n-butyle R2 = (OCH3)3 La méthode de l'exemple 7 a été reprise mais avec le chlorure de EN-méthyle N-(triméthoxy-3,4,5 phénéthyle)-amino-6 n-pentyle, à 40 C, avec un traitement ultérieur à l'acide oxalique. On obtient ainsi 38,1 g (58 %) d'un produit cristallisé blanc fondant à 131 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une très bonne correspondance avec la formule C33H49N305, C2H204. TOXICITE La DL50 par heure des composés selon 1' invention, déterminée sur la souris, est au minimum de 400 mg/kg pour les composés les plus toxiques. A titre de comparaison, le composé de référence vérapamil (DCI) a une DL50 de 150 mg/kg. La cardiotoxicité sur le chien anesthésié se manifeste à partir de 3 mg/kg IV tandis que pour le vérapamil ce composé est toxique à 1 mg/kg. -9- PHARMACOLOGIE L'intérêt des composés selon l'invention a été mis en évidence par différents tests. A) Test des bandes d'aorte isolée du lapin traitées par différents agents contracturants. Cette expérimentation a été conduite selon les méthodes décrites par FURCHGOTT R.F. and BHADRAKOM S. - Reactions of strips of rabbit aorta to epinephrine, isopropylarterenol, sodium nitrite and other drugs. J. Pharmac. Exp. Therapeut., 1953, 108, 129-143, VAN ROSSUM J.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1963, 143, 299330 and RUNLAKSHANA, O. and SCHILD, H.O., 1959, Brit. J. Pharmac. 14, 4858, en utilisant la noradrénaline (NE), la sérotonine (5-HT), l'histamine (HIST), KC1 et l'angiotensine II comme agonistes. Les composés selon l'invention ont été comparés au vérapamil sur ces agonistes et ont montré des domaines d'activité similaires ou des valeurs significatives, généralement comparables pour le PA2 (pour NE, 5-HT et HIST) ou pour la CI50 (pour KCL ou l'angiotensine); ils sont 5 à 10 fois plus actifs sur la 5-HT (moyenne des valeurs pour l'ensemble des composés selon l'invention: 1,1 x 10-8 et 7 x -8 pour le vérapamil). Ces composés sont des antagonistes compétitifs au niveau du récepteur 5-HT. B) Ulcère expérimental provoqué par le dimaprit, nom commun sous lequel est connu l'ester (diméthylamino)-3 propylique de l'acide carbamimidothiolque. lots contenant chacun 5 rats mâles de souche Sprague Dawley (150 à 200 g) ont été traités comme suit: Lots 1 à 12: Chacun des rats de ces lots a reçu 25 mg per os de l'un des composés selon l'invention, mis en suspension dans 1 ml de sérum physiologique. - 10 - Lots 13 et 14: les rats de ces deux lots ont reçu, chacun, 1 ml de sérum physiologique. Lot 15: les rats de ce lot ont reçu, chacun, 25 mg/kg de ranitidine, à titre de composé de comparaison, mis en suspension dans 1 ml de sérum physiologique. minutes après cette administration, chacun des lots, à l'exception du lot 13, a reçu, par voie intra-péritonéale, 175 ml de dimaprit (NH2-(CNH)-(CH2)3- N(CH3)2). Quatre heures après ce traitement, les animaux sont sacrifiés et les ulcères décomptés. Le lot 13 a été un témoin blanc tandis que le lot 14 a été un témoin d'ulcération. Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection par comparaison au témoin d'ulcération. La protection obtenue par la ranitidine est de 39 % tandis que la protection apportée par les composés selon l'invention était de 39 et 46,5 %. PRESENTATION - POSOLOGIE Pour l'administration orale, les composés selon l'invention peuvent être présentés dans des doses unitaires de mg, associées à un diluant ou excipient approprié, sous forme de comprimés, de gélules ou suspension. La posologie est d'une ou deux unités de dosage par jour. Pour l'administration intra-veineuse, on utilise des ampoules contenant, chacune, 10 mg du composé actif choisi et la posologie est d'une ou deux ampoules par jour. Les indications d'emploi sont, entre autres, l'angor, les vasospasmes et la migraine. - 1l - REVENDICATION 1 ) Médicaments à base de nouveaux dérivés de la (cyano-l alcoyle-l N-méthyle N-méthoxy phénéthyle)-alcoylamino-5 trimé- thyle-2,2,8 4H-dioxino- - (4,5-c)-pyridine répondant à la formule CH 3, cH 3- h CN CH3' C- (CH2) n- N CH2 CH2 R2 CH3 R1 CH3 dans laquelle n est un nombre entier prenant les valeurs allant de 2 à 5 inclus, R1 représente un alcoyle inférieur, en chaîne droite ou ramifiée jusqu'en C5 et R2 représente deux ou trois groupements OCH3; ou de leurs sels thérapeutiquement acceptables.