FR 2571048 A1 19860404 FR 8514251 A 19850926 NOUVEAUX DERIVES NAPHTALENIQUES A ACTION RETINOIQUE, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSE ET COSMETIQUE LES CONTENANT. L'invention concerne de nouveaux composés chimi- ques constitués par des dérivés substitués en 2 du naphtaline ainsi que deux procédés de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés. L'invention concerne aussi l'utilisa- tion de ces nouveaux composés soit en cosmétique, soit comme préparations pharmaceutiques dans le traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et dans le traitement des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflamma- toire et/ou immuno-allergique,ainsi que comme préparations pharmaceutiques pour le domaine ophtalmologiques notamment dans le traitementdes cornéopathies.Fn outre, ces produits peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée telle que l'eczéma, ou dans le traitement du psoriasis rhumatoïde, ainsi que dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif et des tumeurs. L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool, est bien connue en dermato- logie (voir à cet égard la publication "EXPERIENTIA", volume 34, pages 1105-1119 (1978)); cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après par l'expression générique "action de type rétinoide". On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient égalementune action de type rétinoide mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multi- plicatif de l'effet rétinoique recherché (voir à cet égard "EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-Février 1980, 15, n 1, pages 9-15); P. Loeliger et coll. ont décrit, dans cette dernière publication, un dérivé de formule (I) H CH H CH3 s5.3 CCO2C2H5 I) 3CL H La demanderesse a antérieurement constaté que l'on pouvait remplacer la chaîne substituante du composé de formule (I) par une autre chaîne substituante compor- tant un ou deux noyaux benzéniques, sans perdre pour cela le bénéfice de l'action de type rétinoide de ces produits. On a maintenant constaté, selon l'invention, que l'on pouvait aussi, avec une chaîne substituante compor- tant un noyau benzénique, remplacer le noyau méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzène par un noyau naphtalénique, sans perdre pour cela le bénéfice de l'action de type rétinolde de ces composes. L'invention a.donc pour objet le produit indus- triel nouveau que constitue un nouveau composé chimique correspondant à la formule générale (II) 32 0 R2R et les isomères et les sels ----correspondants, formule dans laquelle: - a et b sont des entiers pouvant prendre, indépendam- ment l'un de l'autre, les valeurs 0 ou I; -4 R1, R3 et R4, pouant tre rpartis sur l'un ou l'autre des noyaux, ou surH lba fois, reprsen- H liHna R3 R2 - a et b sont des entiers pouvant prendre, indépendam- ment l'un de l'autre, les valeurs O ou 1 - R1, R2, R3 et R4, pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux, ou sur les deux à la fois, représen- tent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C6 ou un radical alkoxy Ci-C4; - R6 représente un radical alkyle Cl-C6; - R5 et R12 représentent un atome d'hydrogène, ou un radi- cal alkyle C1-C6, sous réserve que R5 ne peut représenter l'hydrogène si a: b = O; - R11 représente un groupement -COR dans lequel R9 représente-: a) un atome d'hydrogène;un radical alkyle C1-C6; un radical amino: un radical aryl-amino ou un-radical benzylamino éventuellement substitué(s); le reste d'une amine hétérocyclique; un radical alkyl(Cl-C6)amino; un radical dialkyl(C1-C6)amino, les chalnes alkyle de ces radicaux alkylamino ou dialkylamino pouvant être substituées par un ou des- groupements hydroxyle et/ou être interrompues par un hétéroatome, le groupement -COR9 pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou de la glucosamine; b) un radical OR1o o RIR représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1- C6, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle C2-C6, un radical aryle ou benzyle subs- titué(s) ou non, le radical OR10 pouvant également être dérivé d'un sucre tel que le glucose ou le mannitol; R11 pouvant représenter, en outre, si b = O, un radical hydroxyle, un radical alkoxy C1-C4, un radicalalkyle C1C6, un radical alkyl(C1-C6)thio, un radical alkyl(C1-C6)sulfi- nyle, un radical alkyl(C1-C6)sulfonyle, un radical sulfo- namidé de formule (III) R -7 -.So2.. N(III) R8 o R7 représente un radical alkyle Cl-C6 et R8,soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle C1-C6; R11 pouvant enfin représenter un radical de formule (IV) -CH2OR8 (IV) formule dans laquelle R8 a la signification ci-dessus indiquée. Parmi les radicaux alkyle C1-C6 particulièrement utilisables dans les significations des radicaux R1 à R12 ci-dessus mentionnés, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, t-butyle, et, de préférence, pour R1, R2, R4, R5, R6 et R12, le radical méthyle. Parmi les radicaux aryle substitués ou non, particulièrement utilisables dans les significations des radicaux R et RlO, on préfère le radical phényle, éven- tuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle, un alkoxy en C1-C6. Les composés de formule (II) peuvent se présen- ter sous forme de leurs sels; il peut s'agir soit de selsde zinc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine orga- nique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine. L'invention concerne aussi les isomères des composés de formule (II) et de leurs sels. Parmi les composés préférés, on peut mentionner ceux correspondant à la formule (II) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R12, a et b ont les valeurs ou significa- tions indiquées ci-dessus et dans laquelle R11 signifie - COR9, R9 représentant un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou arylamino éventuellement substitué, ou en- core le radical -OR10, R10 étant défini comme précédemment. Parmi les composés de formule (II) plus parti- culièrement préférés, on peut mentionner ceux représentés par la formule (A) suivante: IR4 - I (A) dans laquelle: - R5, R6, R12, a et b sont définis comme précédemment; -R3 désigne un radical alkoxy en C-C4; - R2 et R4 représentent chacun un radical alkyle en C-C4; - Rll prend la signification -CORg, R9 représentant un radical amino; alkylamino;dialkylamino;arylamino ou benzylamino éventuellement substitué(s); le reste d'une amine hétérocycliQue, d'un amino-acide ou de la glucosamine; la chaîne alkyle des radicaux alkyl-amino et dialkylamino comportant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être substituée par un ou des groupements hydroxyle et/ou inter- rompue par un hétéroatome; ou encore un radical -OR10, R10 étant défini comme précédemment. L'invention a également pour objet un premier procédé de préparation des nouveaux composés de formule (II). Selon ce premier procédé, on réalise la synthèse par réaction de Wittig; le procédé consiste donc, à la derniè- re étape, à faire réagir, en milieu basique, sur un aldéhy- de OCHR, un sel de (triphénylphosphonium-1') alkyl-2 naphtalène substitué ou non, selon la réaction 4. RR4R RS R4 R4 I + OCHR-p H R3 R2 R3 R2 R représentant la chaîne substituante de formule (V) R1P I (iV H Hb o R, R12, REl, a et b ont les significations indiquées précédemment. L'invention a également pour objet un deuxième procédé de préparation des nouveaux composés.de formule ? (II) selon lequel on utilise une réaction de Wittig modifiée. Selon ce deuxième procédé, on fait réagir un acyl-2 naphtalène de formule (VI): R IR (VI) R3 R2 sur un dérivé phosphoné de formule (VII) R'0 P - CH2R (VII) R'O 0 ou sur un sel de triphénylphosphonium de formule (VIII): R - CH2 - P(C6H5)3 X (VIII) formules dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5 et R ont les significations précédemment indiquées, X représente un atome d'halogène et R' représente un radical alkyle Cl-C4À Dans le premier procédé de préparation ci-dessus mentionné, les sels de (triphénylphosphonium-1')alkyl-2 naphtalène sont des composés connus que l'on peut avantageusement obtenir de la façon suivante: a) dans une première étape on acyle le noyau naphtalène par une réaction de Friedel et Craft; b) dans une deuxième étape, on réduit l'acyl- naphtalène obtenu au moyen de borohydrure de sodium pour obtenir l'alcool correspondant; c) dans une troisième étapes on fait agir sur ledit alcool le tribromure de phosphore pour obtenir le (bromo-l' alkyl)-2 naphtalène; d) dans une quatrième étape, on fait agir environ un équivalent de triphénylphosphine pour obtenir le sel désiré. L'ensemble de cette préparation peut être repré- senté par le schéma opératoire ci-dessous: R5COG N_ BH4 R3 R23R2 R RR5 Les aldéhydes qui sont utilisés dans le premier procédé de préparation susmentionné sont des produits com- merciaux ou des produits connus que l'on prépare suivant des méthodes connues. Les composés de formule (II) sont obtenus à l'état de mélange cis/trans que l'on peut séparer, si on le dé- sire, de manière connue en soi, en'les composés purs cis et trans. Selon l'invention, on a constaté que les composés de formule (II) ont une action de type rétinoîde et conviennent particulièrement bien pour traiter les affections derma- tologiques liées à un désordre de la kératinisation (dif- férenciation-prolifération) ainsi que les affections derma- tologiques,ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-aller- gique, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comé- doniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasifor- mes, le lichen plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues; ils sont égale- ment actifs contre le psoriasis rhumatoide. Ces composés peuvent être aussi utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée telle que l'eczéma. Enfin, ils trouvent une appli- cation dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies. Ils peuvent être préconisés dans les épidermolyses bulleuses dystrophiques et dans la pathologie moléculaire du collagène. Ils trouvent aussi une indication dans les carcinomes induits par les UV (carcinogénèse solaire), dans l'épidermodysplasie verruciforme et formes apparentées. Ces composés présentent une bonne activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase (ODC) après induction, par "tape stripping", chez le rat nu (Dermatologica 169 n 4 (1984) "A Rapid and Simple Test System for the Evaluation of the Inhibitory Activity of Topical Retinoids on Cellotape Stripping Induced ODC Activity in the Hairless Rat" M. BOUCLIER and al). Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoides sur les phénomènes de prolifération cellulaire. Les composés selon l'invention présentent une excellente activité comédolytique dans le test sur la souris Rhino décrit par BONNE et al dans International Journal of Cosmetic Science 3, 23-28 (1981). Cette expérimentation est effectuée sur la peau de souris Hairless Rhino préconi- sée comme modèle de screening d'agents comédolytiques par VAN SCOTT, en 1972, et basée sur l'image histologique. Dans ce test, le composé de l'exemple 11, à une concentra- tion de 0,1% dans l'acétone, s'est révélé très actif. L'invention porte donc également sur des compo- sitions médicamenteuses contenant les composés de formule (II). La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceuti- quement acceptable, au moins un composé de formule (II) et/ou un de ses isomères et/ou un de ses sels. Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie topique, on observe qu'ils présentent une bonne activité sur une très grande gamme de dilution; on peut utiliser, notamment, des concentrations en compo- sé(s) actif(s) allant de 0,0005% à 2% en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,002% et 1% en poids. Les compositions topiques se présentent, avan- tageusement, sous la forme d'onguents, de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d'émulsions, de lotions, de sprays, de timbres, de tampons imbibés. Les composés selon l'invention sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généra- lement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique. Les composés selon l'invention peuvent être uti- lisés par voie entérale. Par voie orale, on administre les composés selon l'invention à raison d'environ 2 pg jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; une posologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervi- taminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés; un mode d'administration préfé- ré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance active. Les composés selon l'invention peuvent également être administrés par voie parentérale sous forme de so- lutions ou suspensions pour perfusions ou injections intra- veineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre les composés selon l'invention à raison d'environ 2 (g jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg environ de substance active par mi. Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie oculaire, ils se présentent, avantageusement, sous forme de solutions ou de poudres à diluer pour collyres. 12 -2571048 Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des poly- al kylèneglycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragées, granules ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants. Les composés de formnule (II) selon l'invention, leurs isomè- res et leurs sels, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement de l'acné, des veaux sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, pour la protection et le traitement des effets néfastes du soleil, ainsi que dans le traitement des peaux physiologiquement sèches. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (II) et/ou un de ses isomères et/ou un de ses sels; cette composition peut se présenter sous forme de lotions, gels, crèmes, savons, shampooings ou analogues. La concentration en composé(s) de formule (II), et/ou en isomère(s) et/ou en sel(s) de ce (ou ces) composé(s), dans ces compositions cosmétiques, est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition. Dans le traitement des.désordres sus-indiqué6, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions ---ci-dessus définies, agissent en accroissant la production épithéliale fol- liculaire des cellules non-adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum. Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamique- ment ou cosmétiquement actifs et, notamment, - des agents hydratants comme la thiamorpholino- ne et ses dérivés ou l'urée; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques tels que ceux décrits dans les brevets français n 1 472 021, 1 505 874, 1 560 250, 2 002 461, 2 035 799, 2 011 940, 2 060 407, 2 126 996, 2 133 991, 2 133 992, 2 139 876, 2 158 018, 2 296 406, 2 428 436, 2 446 277, 2 447 189, 2 468 362 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 332 418 et, en particulier, la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la t-ioxolone, ou encore le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques tels que l'érythromycine et ses esters, par exemple ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 862 921 ou la demande de brevet français 85-05785, la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3, telles que décrites dans le brevet français n 2 492 376; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chlorométhyl-3 ben- zothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1),le Phénytoin (diphényl-5,5 imidazolidinedione-2,4), l'iodure d'oxapropanium ou encore l'anthraline et ses dérivés; - des agents anti-inflammatoires (stéroidiens et nonstéroîdiens); - des caroténoides et, notamment, le -carotène; - des agents anti-psoriasiques comme les acides eicosatétraynolque-5,8,11,14 et triynoique-5,8,11, leurs esters et leurs amides, l'anthraline et ses dérivés, tels que ceux décrits dans les brevets français 2 113 952, 2 492 372, 2 492 373, 2 495 934, 2 499 556 ou les demandes de brevet français n 84-09203 et 84-10324, ou le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 299 846, les dérivés naphtalé- niques et naphtoquinoniques tels que ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 229 478, le brevet européen 7985 ou dans le J.I.D. 84 (4) 358 (1985). Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents de sapidité, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régula- teurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsion- nants, des filtres UV-A et UV-B tels que ceux décrits dans les brevets français n 1 179 387 ou 2 528 420, et des anti-oxydants tels que l'oC-tocophérol, le butylhydroxy- anisole ou le butylhydroxytoluène. Pour mieux faire comprendre l'objet de l'inven- tion, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation. Les exemples A et B, qui sont ci-après décrits, ne font pas partie de l'invention et correspondent à la préparation respectivement du bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène et du bromure Àde diméthyl-5,8 méthoxy-6(triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène, qui sont utilisés comme matières premières pour les exemples de préparation des composés de formule (II) selon l'invention. Les exemples de préparation 1 à 14 conduisent à des composés selon l'invention ayant tous la structure trans. EXEMPLE A Préparation du bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphospho- nium-1' éthyl)-2 naphtalène Première étape préparation de l'acétyl2 diméthyl-6,7 naphtalène A un mélange de 94 g de chlorure d'aluminium (10, 70 mole) et de 50 cm3 de chlorure d'acétyle (0,70 mole) agité sous atmosphère inerte dans un litre de dichlorométhane, on ajoute, en environ une heure, par petites portions, 100 g de diméthyl-2,3 naphtalène. L'agitation est main- tenue pendant 5 heures après la fin de l'addition. Le mélange réactionnel est alors versé sous agitation dans l'eau. La phase organique est décantée, lavée jusqu'à neutralité des eaux de lavage et séchée sur sulfate de magnésium. Par évaporation à l'évaporateur rotatif du chlorure de méthylène, on obtient, après séchage et recristallisa- tion dans l'hexane, 65 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7 naphtalène. Deuxième étape: Préparation du diméthyl-6,7 (hydroxy-1' éthyl)-2 naphtalène A une solution de 50 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7 naphtalène (0, 26 mole) dans 500 cm3 de méthanol agité à la température ordinaire et sous atmosphère inerte, on ajoute, par petites fractions, deux équivalents de boro- hydrure de sodium. A l'aide d'un bain de glace, la tempé- rature est maintenue inférieure à 50 C. Une heure après la fin de l'addition, la totalité du produit de départ est transformée. On ajoute alors au mélange 400 cm3 d'eau. Le méthanol est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est alors neutralisée par addition d'acide chlorhydrique puis extraite à l'éther. La phase organique est lavée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 45 g d'un liquide visqueux dont le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond à la struc- ture attendue Troisième étape: Préparation du (bromo-l' éthyl)-2 diméthyl6,7 naphtalène A la température ordinaire, sous atmosphère iner- te, on ajoute, goutte à goutte, 36 cm3 de tribromure de phosphore à une solution, dans 500 cm3 de dichloro- méthane, de 50 g de l'alcool préparé à la deuxième étape. Après trois heures d'agitation à la température ordinaire, le mélange réactionnel est abandonné pendant une nuit. Le réactif en excès est détruit par addition de 200 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée sous pression réduite. On obtient, après séchage prolongé, 60 g de (bromo-l' éthyl)-2 diméthyl-6, 7 naphtalène. Quatrième étape: Préparation du bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphosphonium-1'éthyl)-2 naphtalène A une solution de 50 g du composé préparé à la troisième étape dans 300 cm3 de toluène, on ajoute, à la température ordinaire, 1,1 équivalent de triphényl- phosphine. Le mélange est alors porté sous agitation à la température d'ébullition du toluène pendant 48 heures. Le bromure de triphénylphosphonium précipite au fur et à mesure de sa formation. A la fin de la réaction, il est essoré puis séché. On obtient ainsi 90 g de bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène. EXEMPLE B Préparation du bromure de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (triphé- nylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène Première étape: Préparation de 1'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène. Ce produit est préparé à partir du diméthyl-1,4 méthoxy-3 naphtalène que l'on synthétise suivant une métho- de décrite par M. FETIZON et N. T. ANH, Bull. Soc. Chim. Fr, 3028, 1965. A une suspension de 70 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 800 cm3 de chlorure de méthylène, agitée à 0 C sous atmosphère inerte, on introduit goutte à goutte une solution contenant un mélange de 65 g de diméthyl-1,4 méthoxy-3 naphtalène et de 24,8 cm3 de chlorure d'acétyle dans 300 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. L'addition terminée, le mélange réactionnel est agité 4 heures à température ordinaire puis abandonné une nuit. Le lende- main, il est versé sur de la glace pilée et extrait trois fois à l'aide de 250 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau bicar- bonatée puis à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de ma- gnésium puis concentrées à environ 200 cm3. Par refroidis- sement de la solution,25,5 g de produit cristallisé sont isolés.Au filtrat, on ajoute de l'hexane et on isole 10 g de produit supplémentaire. En solution reste le diméthyl- 1,4 méthoxy-3 naphtalène n'ayant pas réagi. L'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène ainsi isolé est une poudre blanche fondant à 118 C. Son spectre de résonance magnétique nucléaire 1 H correspond à la structure attendue. Deuxième étape: Préparation du diméthyl-5,8 méthoxy-6 *(hydroxy-1' éthyl)-2 naphtalène. A une suspension agitée à 0 C de 50 g d'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène dans un litre de métha- nol, on ajoute par petites portions 14,2 g de borohydrure de sodium de façon que la température ne dépasse pas 50C. L'agitation est ensuite maintenue à cette température pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est abandonné à la température ambiante une nuit et versé ensuite sur de la glace pilée. Le méthanol est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse est acidifiée par addition d'acide chlorhydrique 2N. Le précipité formé est essoré puis séché. On obtient 48 g de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (hydroxy-1' éthyl)-2 naphtalène sous forme de cristaux blancs de point de fusion de 78 C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H correspondant à la structure atten- due. Troisième étape: Préparation du bromure de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène. A un mélange de 40 g de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (hydroxy-1'éthyl)-2 naphtalène et de 45,6 g de triphényl phosphine dans 1,5 litre de méthanol agité à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 19,7 cm3 d'acide bromhydrique à 48%. A la fin de l'addition, le mélange est encore agité pendant cinq heures puis abandonné une nuit. Le méthanol est éliminé sous pression réduite. Le produit obtenu sous forme d'un liquide visqueux est solubilisé dans le minimum de dichlorométhane. La solu- tion est alors versée, sous agitation, dans de l'éther éthylique glacé. Le sel attendu cristallise. Il est essoré et séché. On obtient 83 g de bromure Se diméthyl-5,8 méthoxy-6 (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène. Ce sont des cristaux jaune pile de point de fusion-décomposition 145 C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H correspond à la structure attendue. EXEMPLE 1 Préparation du (méthyl-4' 9-méthyl styryl)-2 naphtalène Un mélange de 7,5 g de bromure de (triphényl- phosphonium-1')éthyl-2 naphtalène (0,015 mole), de 2 cm3 de paratoluylaldéhyde (1,1 équivalent), de 4,2 g de carbonate de potassium (2 équivalents) dans 75 cm3 d'isopropanol est porté sous agitation à unetempérature d'environ 800C. L'évolution de la réaction est suivie par chromatographie sur plaque. Trois heures de chauffage sont nécessaires pour transformer la majorité du produit de départ. Le mélange réactionnel est filtré à chaud. Par refroidissement du filtrat, le produit cristallise. Il est essoré, dissous dans le minimum de chlorure de méthylène et déposé en solution sur une colonne de gel de silice. Après concentration des phases d'élution au chlorure de méthylène, on obtient 2,5 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 109 C. Analyse élémentaire: C H Calculé pour C20H18 92,98 7,02 Trouvé 92,67 7,04 EXEMPLE 2 Préparation du (méthoxy-4' &-méthyl styryl)-2 naphtalène Un mélange de 5, 5 g de bromure de (triphényl phosphonium-1')éthyl-2 naphtalène (0,011 mole) de 1,6 cm3 de paraanisaldéhyde (0,013 mole), de 3,8 g de carbonate de potassium (2,5 équivalents) dans 50 cm3 d'isopropanol est porté à une température d'environ 800C pendant 8 heures, temps au bout duquel la majorité de produit de départ est transformée. Le mélange réactionnel est filtré à chaud et le carbonate de potassium est rincé à l'isopropanol. Le fil- trat est refroidi à 0 C. Le produit cristallisé est es- soré, dissous dans du chlorure de méthylène et la solution obtenue est déposée sur une colonne de gel de silice. Après concentration des phases d'élution, on obtient 2 g de (méthoxy-4' f-méthyl styryl)-2 naphtalène fondant à 141oC. Analyse élémentaire: C H Calculé pour C20H180 87,56 6,61 Trouvé 87,02 6,62 {5 ITov EXEMPLE 3 Préparation du (méthylthio-4' e-méthyl styryl)-2 naphtalène A partir du mélange de 25 g de bromure de ( triphénylphosphonium - 1 ') éthyl - 2 naphtalène, de 7,2 cm3 de méthylthio-4 benzaldéhyde, de 13,8 g de carbonate de potassium dans 300 cm3 d'iso- propanol porté à 800C pendant trois heures, on obtient, après évaporation du solvant, un solide que l'on extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène. Après évapora- tion à sec, sous pression réduite, du solvant, on obtient ,7 g d'un solide blanc, qui est recristallisé dans le toluène. On isole ainsi 6,5 g de (méthylthio-4' P-méthyl styryl)-2 naphtalène pur fondant à 161 C. Analyse élémentaire: C H S Calculé pour C20H18S 82,71 6,25 11,04 Trouvé 83,08 6,29 10,57 1 1 EXEMPLE 4 Préparation du (méthyl sulfonyl-4' -méthyl styryl)-2 naphtalène Dans un premier stade, on prépare le méthyl sulfonyl-4 benzaldéhyde. A une solution de 5 cm3 de méthylthio-4 benzal- déhyde dans 50 cm3 d'acide formique, on ajoute, goutte à goutte, sous agitation, 2,1 équivalents d'eau oxygénée à 30 %. La réaction est exothermique et la température s'élève jusqu'à 75 C. L'agitation est maintenue pendant une demi- heure après la fin de l'addition. A la température ambiante, la sulfone attendue est cristallisée. Elle est essorée, lavée plusieurs fois à l'eau puis séchée. On obtient ainsi 4,5 g de méthyl sulfonyl-4 benzaldéhyde pur. Un mélange de 2,2 g de cette sulfone, de 5 g de bromure de (triphénylphosphonium- 1')éthyl-2 naphtalène de 2,5 g de carbonate de potassium dans 50 cm3 d'isopro- panol est porté à une température de 80 C pendant trois heures. Le mélange réactionnel est filtré. Le carbonate de potassium est extrait au chlorure de méthylè- ne. Après évaporation du chlorure de méthylène, on obtient 1,5 g de produit brut. L'isopropanol du filtrat est refroidi. Le produit cristallise; il est essoré et séché. On obtient ainsi 1 g de produit. 2,5 g de (méthyl sulfonyl-4' i-méthyl styryl)-2 naphtalène sont purifiés par chromatographie sur une colonne de gel de silice. Après concentration des phases d'élution, on obtient 1,9 g de cristaux blancs fondant à 146 C. Analyse élémentaire: C H 0 S |Calculé pour C20H1802S 74,50 5,63 9,93 9,94 Trouvé 74,59 5,70 9,65 9,40 EXEMPLE 5 Préparation du (méthyl sulfinyl-4'e-méthyl styryl)-2 naphtalène A une solution de 2 g de (méthylthio-4' 0-méthyl styryl)-2 naphtalène préparé suivant l'exemple 3 dans 80 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, sous agitation et à la température ordinaire, 1,1 équivalent d'acide méta-chloro- perbenzolque par petites portions. Le mélange réactionnel est alors abandonné pendant une nuit, et versé ensuite sur 200 cm3 d'eau. La phase aqueuse est neutralisée sous agitation au bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfa- te de magnésium et filtrée. Le chlorure de méthylène est évaporé sous vide et le produit est déposé sur une colonne de chromato- graphie de gel de silice. Après concentration des phases d'élution (chlorure de méthylène et chlorure de méthy- lène/acétate d'éthyle 1/1), on obtient 1,6 g de cristaux blancs, dont le point de fusion est de 157 C. Analyse élémentaire: C H Calculé pour C20H18 OS 78,40 5,92 Trouvé 78,80 6,08 EXEMPLE 6 Préparation du [tout-trans(naphtyl-2')-2 propènyl] -4 cinnarnate d'éthyle On porte à la température d'ébullition de l'iso- propanol un mélange de 10 g de bromure de (triphényl- phosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène, de 4 g de formyl-4 cinnamate d'éthyle et de 10 g de carbonate de potassium dans 100 cm3 d'isopropanol. Après quatre heures de reflux, le mélange est filtré à chaud, le solide est lavé au chlorure de méthylène. Les filtrats sont concentrés sous pression réduite. Le solide obtenu est recristallisé deux fois dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. On obtient 3,5 g de [trans (naphtyl-2')-2 propènyl] -4 cinnamate d'éthyle. Ce sont des cristaux blancs dont le point de fusion est de 132-1330C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H 250 MHz est conforme à la structure tout-trans du produit. EXEMPLE ?' Préparation de l'(éthoxycarbonyl-4' p-méthyl styryl)-2 naphtaline A une suspension de 5,5 g d'hydrure de sodium dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 31 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle et quelques gouttes de penta-oxa-1,4,7,10,13 cyclopentadécane. On agite à 45 C pendant une heure puis on ajoute 17 g d'acétyl-2 naphtalène. On maintient a 45 C pendant trois heures. On laisse refroidir puis on dilue avec du dichlo- roéthane. On filtre l'insoluble et on évapore le filtrat sous pression réduite. Le résidu est recristallisé deux fois dans l'éthanol. On obtient 14 g de produit attendu. Point de fusion: 96 C Spectre UV:max 27315n00(chloroforme) E =27100 : max = 275 nm (chloroforme) c = 26000 Analyse élémentaire: C H 0 Calculé pourC22 H20 02 83,51 6,37 10,11 -Trouvé 83,58 6,43 10,09 EXEMPLE 8 Préparation du (carboxy-4' A-méthyl styryl)-2 naphtalène On dissout 10 g de potasse dans 50 cm3 d'eau et cm3 d'éthanol. On ajoute 10 g de composé préparé dans l'exemple 7 et on chauffe au reflux pendant une heure. On refroidit, puis on acidifie le mélange réaction- nel. Le précipité est filtré et l'insoluble est recris- tallisé dans l'acide acétique. On obtient 7 g de produit attendu. Point de fusion: 238 C Spectre UV.Pmax 304,nm (méthanol) := 25600 Analyse élémentaire: C H 0 Calculé pourC20 H16 02 83,31 5,59 11,10 Trouvé 83,12 5,59 11,14 EXEMPLE 9 Préparation du [(méthoxycarbonyl-4' phényl)-4 méthyl-3 butadiènyl]-2 naphtalène On ajoute 32,6 g de (méthoxycarbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propen-2-yl phosphonate de diéthyle à une sus- pension de 5 g d'hydrure de sodium dans 100 cm3 de tétra- hydrofuranne contenant quelques gouttes de penta-oxa-1,4,7,10,13 cyclopentadécane. La température s'élève à 35 C. On intro- duit, goutte à goutte, sous agitation, 15,6 g de naphtal- déhyde-2 en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne en maintenant la température au voisinage de 30 C. On agite pendant deux heures puis on neutralise par de l'acide chlorhydrique dilué. Le produit attendu précipite. On filtre et on recristallise le précipité dans le di- chlorométhane. On obtient 3 g de cristaux jaunes. Point de fusion: 1820C. =347 nm Spectre UV ax:= 47000nm (chloroforme) Analyse élémentaire: C H O0 Calculé pour C23 H20 02 84,12 6,14 9,74 Trouvé 84,20 6,18 9,50 EXEMPLE 10 Préparation du [(carboxy-4' phényl)-4 méthyl-3 butadieny-2 naphtalène On chauffe au reflux pendant trois heures une suspension de 2,5 g de composé obtenu dans l'exemple.9 dans 250 cm3 d'éthanol et 100 cm3 de soude 3N. On laisse refroidir, on dilue à l'eau et on évapore l'éthanol sous pression réduite. On acidifie par de l'acide chlorhydri- que puis on filtre le précipité. Après recristallisation dans l'acide acétique, on obtient 1,4 g du produit attendu. Point de fusion: 265 C. Spectre UVma= 338 m (diméthylsulfoxyde Spectre UV:: 50700 + méthanol) Analyse élémentaire: C H O Calculé pour C22 H18 02 84,05 5,77 10,18 Trouvé 84,12 5,81 10,15 EXEMPLE 11 Préparation du trans N-éthyl[(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propenyl]-4 benzamide Une suspension de 15 g de sel de triphénylphospho- nium (préparé suivant l'exemple B) dans 80 cm3 d'isopropa- nol contenant 9,3 g de bicarbonate de potassium est portée à 80 C, sous agitation, pendant une heure. On introduit ensuite, à l'abri de la lumière, 4,8 g de N-éthyl formyl-4 benzamide etle mélange réactionnel est alors porté sous reflux pendant 20 heures. A une température d'environ 80 C, le mélange est alors passé sur un filtre de gel de silice. Le filtre est lavé à l'isopropanol bouillant. L'isopropa- nol est éliminé par évaporationsous vide. Le produit obtenu est solubilisé dans 250 cm3 d'acétonitrile porté à ébullition. Par refroidissement, le N-éthyl(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propenylJ-4 benzamide cristallise. I1 est essoré et séché. On obtient 6 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 1850C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H 250 MHz correspond à la structure trans. Analyse élémentaire: C H N 0 Calculé pour C25H27N02 80,39 7,29 3,75 8,57 Trouvé 80,14 7,28 3,67 8,85 EXEMPLE 12 Préparation du transl(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propenyl]-4 benzoate de méthyle A une suspension de 15 g de sel de triphénylphos- phonium (préparé suivant l'exemple B) et de 9,3 g de bicar- bonate de potassium dans 250 cm3 d'isopropanol,agitée à l'abri de la lumière,à une température d'environ 80 C, on ajoute,par petites portions, 4,43 g de formyl-4 benzoate de méthyle. Le mélange est porté sous reflux pendant 6 heures. La solution bouillante est alors passée sur un fil- tre de gel de silice. Le filtre est rincé au dichlorométha- ne. Les filtrats d'isopropanol et de chlorure de méthylène sont rassemblés et concentrés jusqu'au moment o l'ester attendu commence à cristalliser. Après refroidissement, les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 4,5 g de trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propenyli- 4 benzoate de méthyle sous forme de cristaux blancs de point de fusion de 128 C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire] H HHz correspond à la structure attendue. EXEMPLE 13 Préparation du trans [(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propény 1-4 benzoate d'éthyle. A une suspension de 0,85 g d'hydrure de sodium dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre agitée à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte, on ajoute quelques gouttes de l'éther couronne: pentaoxa-1,4,7,10,13 cyclo- pentadécane; ensuite, on introduit rapidement un mélange de 3,5 g d'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène et de 4,5 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate. L'ensemble est porté pendant trois heures sous re- flux. A la température ordinaire, le milieu réactionnel est versé sur de la glace.puis extrait au chlorure de méthylène.La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésiumj puis concentrée. Le produit attendu est purifié par passage sur colonne de gel de silice et élué au mélange hexane-éther éthylique 95/5. Après évaporation de l'éluant, on isole 2,5 g de produit qui contient des traces d'isomère cis. Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on isole 1,5 g de trans C(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propenylJ-4 benzoate d'éthyle sous forme de cristaux fondant à 94 C. Analyse élémentaire: I C H 0 3 0 Calculé pour C25H2603 80,18 6,99 12,81 Trouvé 80,19 7,02 12,86 7 10 48 EXEMPLE 14 Préparation de l'acide trans diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzolque. Un mélange de 8,5 g de trans[(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propenyl-4 benzoate de méthyle, dans 100 cm3 d'éthanol et 100 cm3 de potasse 6N est agité à l'abri de la lumière sous atmosphère inerte à une tempé- rature d'environ 60 C pendant 4 heures. Ensuite à la tempé- rature ordinaire le mélange est acidifié par addition d'aci- de chlorhydrique 5N. L'acide attendu précipite, il est fil- tré, séché, puis recristallisé dans le tétrahydrofuranne. On obtient 6 g de trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzolque sous forme de cristaux de couleur jaune pâle fondant à 238 C. Le spectre de résonance magnétique nucélaire 1H 250MHz correspond à la structure trans. Analyse élémentaire: C H O Calculé pour C23H2203 79,74 6,40 13,85 Trouvé 79,04 6,43 13,50 EXEMPLE 15 Préparation du N-(hydroxy-4'phényl)[(diméthyl-5,8méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènyl) -4 benzamide. CONH H CH30! On dissout 500 mg d'acide trans [(diméthyl-5,8 méthoxy- 6 naphtyl-2)-2 propènyll -4 benzo!que dans environ 20 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière. On ajoute 300 mg de 1,1'-carbonyl-diimidazole et on chauffe la solution à 50 C pendant 1 heure, puis on refroidit le milieu réactionnel à 00C et on ajoute 200 mg de paraaminophénol. On laisse revenir la solution à température ambiante pendant une nuit. On verse dans 200 cm3 d'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle), on récupère 150 mg d'une poudre légèrement jaune fondant à partir de 195 C dont le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H correspond à la structure attendue. EXEMPLE 16 Préparation du N-(hydroxy-2 éthyl oxyéthyl) [(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènyl]-4 benzamide. cIL CO NH(C)2 O(C5)2 OH CH0 S On dissout 500 mg d'acide trans [(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) -2 propènyl -4 benzolque dans environ 20cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière. On ajoute 300 mg de 1,1'-carbonyldiimidazole et on chauffe la solution à 50 C pendant 1 heure, puis on refroidit le milieu réactionnel à 0 C et on ajoute 250 mg d'hydroxy-2 éthyloxyéthylamine. On laisse revenir la solution à tempéra- ture ambiante pendant une nuit. On verse dans 200 cm3 d'eau. Il se forme un précipité important difficile à filtrer. On extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique, on sèche sur sulfate de magnesium et-on concentre sous pression réduite. Après recristallisation dans un mélange hexane/acéta- te d'éthyle, on récupère 400 mg d'une poudre blanche fondant à 134-136 C dont le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H correspond à la structure attendue. EXEMPLE 17 - Préparation du N-(carboxy-1 méthylthio-3 propyl) ( diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propmny1] -4 benzamide. 1) Synthèse du N-(éthoxycarbonyl-1 méthylthio-3 propyl)|(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènyl-4 benzamide. On dissout 500 mg de l'acide trans [ (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènylf -4 benzotque dans environ cm3 de diméthylformamide anhydre à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte. On ajoute 250 mg de 1,1'-carbo- nyldiimidazole et on chauffe la solution à 500C pendant 1 heure. On refroidit à 0 C, on ajoute 700 mg (2éq) du chlor- hydrate de l'éthylester de la L-méthionine, puis 0,50 cm3 de triéthylamine anhydre. On laisse revenir à température ambiante pendant une nuit, puis on chauffe à 50 C pendant heures. On verse le milieu réactionnel sur 200 cm3 d'eau, on extrait à l'éther et on sèche sur sulfate-de magnésium. Par purification sur gel de silice (éluant: toluène/ acétate d'éthyle 8/2), on obtient 250 mg de cristaux légè- rement jaunes, purs en H.P.L.C. qui fondent à 92-95 C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H 60 MHz est conforme à la structure attendue. 2) Synthèse du N-(carboxy-1 méthylthio-3 propyl) 1(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènyl] -4 benzamide. On dissout 150 mg de l'ester obtenu précédemment dans 25 cm3 d'éthanol, à l'abri de la lumière, on ajoute 5 cm3 de KOH 6N et on chauffe pendant 30 minutes à 50-60 C. On évapore l'alcool et on ajoute 50 cm3 d'eau. On extrait à l'éther. On acidifie la phase aqueuse et on filtre le précipité blanc obtenu. Après sèchage, on récupère 90 mg d'une poudre blan- che qui fond à- 176-178 C, pure en H.P.L.C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H 60 MHz est conforme à la structure attendue. EXEMPLE 18 * Préparation du composé représenté par la formule: CH3 CH3 CH30 CH3 C - O À CH3 À O0 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 9, dans lequel le naphtaldéhyde-2 est remplacé par le diméthyl-1,4-formyl-6-méthoxy-2 naphtalène. Après chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle 99/1), on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes possédant les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 139 DEGRES C Analyse élémentaire: c H 0 Calculé pour C26H2603 80,83 6,74 12,44 Trouvé 80,72 6,82 12,51 Spectre de résonance magnétique nucléaire 1H (CDC13/TMS): conforme à la structure attendue. EXEMPLE 19 On prépare une lotion anti-séborrhéique de la façon suivante: à une solution constituée de 10 cm3 d'éthanol à 950 et de 30 cm3 de polyéthylèneglycol (masse moléculaire: environ 400) contenant 20 mg de butylhyd-roxytoluène, on ajoute 0,2 g du composé de l'exemple 1 ou de l'exemple 11. _______________________________-__________________________ Après solubilisation sous agitation, on applique la lotion sur l'ensemble de la chevelure. De préférence, on effectue un traitement deux fois par jour. Après 15 jours de traitement, on constate un résultat satisfaisant. Cette composition peut être appliquée également sur peaux grasses. EXEMPLE 20 On prépare un gel de la façon suivante: - Composé de l'exemple 8 ou de l'exemple 11....... 0,05 g - Hydroxypropyl cellulose vendue par la société HERCULES sous le nom de "KLUCEL HF"............................... . 2,00 g - Eau/éthanol (50/50).. qs....................100 g Ce gel est utilisé une à trois par jour pour le traitement de l'acné. Après 6 à 12 semaines de traitement,..DTD: selon la gravité du cas, on obtient un résultat satis- faisant. EXEMPLE 21 On prépare une crème de la façon suivante: - Composé de l'exemple 6....... .............. 1 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs et de..DTD: cires et d'huiles raffinées à base d'hy- drocarbures vendu par la société B.D.F. Medical sous le nom de "EUCERIN anhydre"..... 40 g - Conservateurs...qs.......................... - Eau déminéralisée stérile... qsp.100 g Dans cette crème, le 1 % du composé de l'exemple 6 peut être remplacé par 0,1 % du composé de l'exemple 14. 10 4 8 On obtient ainsi, dans les deux cas, une suspen- sion non-ionique constituant une crème. Ces crèmes, utilisées pour le traitement du psoriasis, par applica- tion une à trois fois par jour, donnent de bons résultats dans un délai de 30 jours. EXEMPLE 22 On prépare un onguent de la façon suivante: - Composé de l'exemple 7 ou de l'exemple 11.... 0,005 g - Polyéthylèneglycol (poids molécu- laire: 400).......................... 60 g - Polyéthylèneglycol (poids molécu- laire: 4000)......................... 25 g - Huile de vaseline..qsp....... ...... 100 g..DTD: On obtient ainsi un onguent éliminable à l'eau. Cette préparation, utilisée sur les peaux ichtyosiques, donne de bons résultats. EXEMPLE 23 On prépare une poudre de la façon suivante: - Composé de l'exemple 5, ou de l'exem- ple 12, ou de l'exemple 13, ou de l'exem- ple 14, ou encore de l'exemple 17......... 0,001 g - Amidon de mais....... .............. 0,150 g - Stéarate de magnésium................. 0,250 g Saccharose...qsp...................... 0,500 g La poudre est conditionnée dans une gélule..DTD: de 0,5 g composée de gélatine et de dioxyde de titane. On administre à un individu adulte une à trois gélules par jour pour le traitement du psoriasis et on constate une amélioration significative au bout de 30 jours environ. EXEMPLE 24 On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante: - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination de "MYRJ 52" par la société "ATLAS"............ ................ 4 g - Mélange d'esters laurique de sorbitol..DTD: et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20- moles d'oxyde d'éthylènevendu sous la dénomination de "TWEEN 20" par la société "ATLAS"............................ 1,8 g - Mélange de mono-et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la société "GATTEFOSSE"................. 4,2 g - Propylèneglycol. 10 g Butylhydroxyanisole......................... 0,01 g - Butylhydroxytoluène 0,02 g - Alcool céto-stéarylique..................... 6,2 g Conservateurs............................... qs - Perhydrosqualène........ .................. 18 g..DTD: - Mélange de triglycérides caprylique- caprique vendu sous la dénomination de "MIGLYOL 812" par la société "DYNAMIT NOBEL"............................. 4 g - S-carboxyméthyl cystéine.................... 3 g - Triethanolamine 99 %................... ... 2,5 g - Composé de l'exemple il11..................... 0,05' g Eau......................... q.s.p.......... 100 g Dans cette crème, on peut remplacer le composé de l'exemple 11 par 1 g du composé de l'exemple 5 ou par 0,05g..DTD: des oomposés des exemples 15 et 16. EXEMPLE 25 On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante: - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination de "MYRJ 52" par la société "ATLAS"............ .............. 4 g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylènevendu sous la dénomination "TWEEN 20" par la société "ATLAS"............................ 1,8 g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la société "GATTEFOSSE"........................DTD: ........ 4,2 g - Propylène glycol.......................... 10 g Butylhydroxyanisole........................ 0,01 g Butylhydroxytoluène....DTD: .................... 0,02 g - Alcool céto-stéarylique................... . 6,2 g Conservateurs.............................. qs Perhydrosqualène........................... 18 g..DTD: -Mélange de triglycérides caprylique - caprique vendu sous la dénomination de "MIGLYOL 812" par la société "DYNAMIT NOBEL"........................... 4 g - Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium................. 3 g - Composé de l'exemple 11.................... 0,05 g - Eau.......................q. s.p............ 100 g Dans cette crème, le composé de l'exemple 11 peut être remplacé par 1 g du composé de l'exemple 4. 38 25 7104 8 EXEMPLE 26 On prépare une lotion anhydre en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Ethanol.................................... 45 g Propylèneglycol.......................... 44,85 g - Diméthyléther du polytétrahydrofuranne.... 10 g - Composé de l'exemple 14.................. 0,01 g - Butylhydroxytoluène........................ 0,05 g..DTD: EXEMPLE 27 On prépare un gel filtrant en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Alcool éthylique........................... 44 g Propylèneglycol............................ 44,15 g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de "CARBOPOL 940" par la société "GOODRICH CHEMICAL CO".......... 1 g - Triéthanolamine 99 %............... ..... 0,5 g - Butylhydroxyanisole........................ 0,01 g Butylhydroxytoluene........................ 0,02 g - Composé de l'exemple 14.................... 0,02 g - Dihydrate de l'acide téréphtalylidène-3, 3' dicamphosulfonique-10,10'.................. 0,5 g - Eau purifiée.........DTD: ..q.s.p............... 100 g..DTD: EXEMPLE 28 On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylène.-glycol (75 moles) vendu sous la dénomination de "GELOT 64" par la société "GATTEFOSSE"....................... 15 g - Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue sous la dénomi- nation de "LABRAFIL M 2330 CS"par la société"GATTEFOSSE. 8 g société,G T EF S E....................... - Perhydrosqualène.......................... 10 - Colorant................ ............... qs - Conservateurs............................. qs Parfums.............. qs - Tioxolone................................ 0,4 g - Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400)............................DTD: .......... 8 g - Eau purifiée...................... 58,5 g..DTD: - Sel disodique de l'acide éthylène- diaminetétracétique....................... 0,05 g - Composé de l'exemple 14..0,05 g EXEMPLE 29 On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Propylèneglycol....................... .. 20 g - Ethanol........ 34,92 g - Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400)...................................... 40 g - Eau.........DTD: .............................. 4 g Butylhydroxyanisole..................DTD: .... 0,01 g Butylhydroxytoluene........................ 0,02 g - Composé de l'exemple14 ou de l'exemple 18.. 0,05 g - Minoxidil.............DTD: ..................... 1 g..DTD: EXEMPLE 30 On prépare une crème anti-acné en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination de "MYRJ 52" par la société "ATLAS"............ ............. 4 g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination de "TWEEN 20" par la société "ATLAS"......................... 1,8 g Mélange de mono-et distéarate de glycérol..........................DTD: ....... 4,2 g - Propylèneglycol........................... 10 g Butylhydroxyanisole....................... 0,01 g Butylhydroxytot-uène.-..DTD: -.... '..-.'... - - 0' g - Alcool ceto-stéarylique................... 6,2 g Conservateurs........................... qs - Diméthyl_-éther du polytétrahydrofuranne... 18 g..DTD: - Mélange de triglycérides caprylique - caprique vendu sous la dénomination de "MYGLYOL 812" par la société "DYNAMIT NOBEL".................................... 4 g - Composé de l'exemple 11.................... 0,05 g - Eau.................q.s.p....... 100 g..DTD: EXEMPLE 31. On prépare un gel anti-acné en réalisant la formulation suivante: Composé de l'exemple 11.................... 0,05 g - Alcool isopropylique. ................... 40 g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de "CARBOPOL 940" par la société "GOODRICH CHEMICAL CO"........DTD: ..... 1 g - Triéthanolamine 99 %.................... 0,6 g - Butylhydroxyanisole....................... 0,01 g Butylhydroxytoluène.....DTD: .................. 0,02 g Tioxolone................................. 0,5 g Propylèneglycol........................... 8 g - Eau purifiée.......DTD: .....q.s;p... 100 g..DTD: EXEMPLE 32 On prépare une crème filtrante en réalisant la formulation suivante: Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination de "MYRJ 52" par la société "ATLAS".......................... . 4,4 g - Alcool céto-stéarylique..................... 6,2 g - Mélange de mono-et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination "GELEOL" par la société "GATTEFOSSE"..................... 4,3 g Butylhydroxyanisole....DTD: ..................... 0,05 g Butylhydroxytoluène........................DTD: . 0,05 g - Gomme de xanthane........................... 0,25 g - Myristate d'isopropyle...................... 4 g - Composé de l'exemple 11..................... 0,1 g - Dihydrate de l'acide téréphtalylidène-3, 3' dicamphosulfonique-10,10'................... 2 g - Triéthanolamine 99 %........................ 1 g - Eau déminéralisée........q.s.p..............DTD: 100 g..DTD: EXEMPLE 33 On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Propylèneglycol....................... .... 13,96 g - Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 300)...............DTD: ......................... 40 g Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 1500)....................................... 32 g Isopropanol...........DTD: ...................... 12 g Butylhydroxyanisole.........................DTD: . 0,01 g Butylhydroxytoluène......................... 0,02 g - Composé de l'exemple 11..................... 0,01 g - Minoxidil.............DTD: ...................... 2 g..DTD: EXEMPLE 34 Il s'agit d'un kit anti-acné comprenant deux parties: a) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante: - Alcool éthylique.............. ....... 48,4 g - Propylène.glycol.......................... 50 g Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de "CARBOPOL 940" par la société "GOODRICH CHEMICAL CO"..... 1 g - Diisopropanolamine 99 %.................. 0,3 g - Butylhydroxyanisole....................... 0,05 g - Butylhydroxytoluêne....................... 0,05 g C-tocophérol...DTD: .......................... 0,1 g - Composé de l'exemple 11................DTD: ... 0,1 g Dans cette partie, on peut remplacer le composé..DTD: de l'exemple 11 par celui de l'exemple 14. b) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante: - Alcool éthylique.......................... 5 g - Propylene.-glycol............... ........ 5 g..DTD: - Sel disodique de l'acide éthylène- diaminetétracétique....................... 0,05 g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de "CARBOPOL 940" par la société "GOODRICH CHEMICAL CO"..... 1 g - Triéthanolamine 99 %.................... 1 g - Lauryl-sulfate de sodium.................. 0,1 g - Eau purifiée.... ........................ 75,05 g - Peroxyde de benzoyle hydraté à 25 %....DTD: ... 12,8 g Le mélange des deux gels se fera extemporanément, poids..DTD: pour poids. Il est bien entendu que les exemples ci-dessus décrits ne sont aucunement limitatifs et pourront donner lieu à toutes modifications désirables, sans sortir pour cela du cadre de l'invention. Revendications 1 - Nouveau composé chimique correspondant à la formule générale (II) 1o R H H a (II) R 112R 3c H L H a R et les sels -correspondants et les isomères corres- pondants, formule dans laquelle: - a et b sont des entiers pouvant prendre, indépendam- ment l'un de l'autre, les valeurs O ou 1; - R1, R2, R3 et R4, pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux ou sur les deux à la fois, représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1-C6 ou un radical alkoxy C1-C4; - R6 représente un radical alkyle C1-C6; - R5 et R12 représentent un atome d'hydrogène, ou un radi- cal alkyle C1-C6, sous réserve que R5 ne peut représenter l'hydrogène si a = b = 0; - Ril représente un groupement -COR9 dans lequel R9 repré- sente: a) un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, un radical amino, un radical arylamino ou benzylamino éventuellement substitué(s), le reste d'une amine hétérocyclique, un radical alkyl(C1-C6)amino, un radical dialkyl(C1-C6)amino, les chaînes alkyle de ces radicaux alkylamino ou dialkylamino pouvant être substituées par un ou plusieurs groupes hydro- xyle et/ou interrompues par un hétéroatome; le groupement -COR9 pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou de la glucosamine; b) un radical OR10o Q R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2 -C6, un radical aryle ou benzyle substitué(s) ou non, le radical OR10 pouvant également être un dérivé d'un sucre, Rl pouvant représenter, en outre, si b = O, un radical il hydroxyle, un radical alkoxy C1-C4, un radical alkyle C1-C6, un radical alkyl(C1-C6) thio, un radical alkyl(C1-C6)sulfinyle, un radical alkyl(C1-%)sulfo- nyle, un radical sulfonamide de formule (III) R 7 -SQ N (III) S0 2--N"R o R7 représente un radical alkyle C1-C6 et R s,soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle C1-C6; enfin R11l représente un radical de formule (IV) -CH2OR8 (IV) formule dans laquelle R8 a la signification ci-dessus indiquée. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les radicaux alkyle qui y interviennent pour les significations des radicaux R1 à R12 sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, t-butyle. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les radicaux aryle, substitués ou non, qui interviennent dans les significations de R9 et R10, sont choisis dans le groupe formé par le radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hy- droxyle ou un alkoxy en C1-C6. 4 - Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, se présentant sous forme de sel, caractérisé par le fait que, si le composé de formule (II) comporte au moins une fonction acide libre, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels de zinc, de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'amine organique et que, si le composé de formule (II) comporte au moins une fonction amine, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels d'un acide minéral ou organique et, notamment, le chlorhydrate, bromhydrate ou citrate. - Composé selon la revendication 1, caractéri- sé par le fait qu'il est représenté par la formule indiquée à la revendication 1, dans laquelle: R1 à R6, R12,. a et b ont les significations indiQuées à la revendication 1; - R11 prend la valeur -COR9, R9 représentant un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou arylamino éventuellement substitué, ou encore le radical -OR10, R10 étant tel que défini à la revendication 1, et les isomères et les sels d'acide correspondants. 6 - Composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule(A): R3 dans laquelle: - R51R6,R12, a et b sont définis comme dans la revendication 1; - R3 désigne un radical alkoxy en C1-C4; -32e 4 R2 et R4 représentent chacun un radical akyle en C1-C4; 257 1048 - R11 désigne le radical -OR10, R10 étant défini commne dans la revendi- cation 1, ou encore Rl1 prend la signification -COR9, R9 representant un radical amino; un radical arylamino ou benzylamino éventuelleoent substitué(s); le reste d'une amine hétérocyclique, d'un amino-acide ou de la glucosamine; un radical alkylamino, dialkylamino, la chaîne alkyle de ces radicaux alkylamino et dialkylamino comportant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être substituée par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou interrompue par un hétéroatome. 7 - Procédé de préparation des composés de formule (II) uti- iisant une réaction de Wittig, caractérisé par le fait que l'on fait réagir, en milieu basique, sur un aldéhyde OCHR, un sel de (triphényl- phosphonitmn-1') alkyl-2 naphtalène substitué ou non selon la réaction X4 pa R4 R I + O>HR- H R3 N. R3 R représentant la chaîne substituante de formule (V) R6R1 !C 11 I i Ho H b 0 o R6, R12, Rl,, a et b ont les significations indiquées à la revendication 1. 8 - Procédé de préparation des nouveaux composés de formule (II), utilisant une réaction de Wittig modifiée, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un acyl-2 naphtalène de formule (VI) R (VI) B3 R2 R2 sur un dérivé phosphoné de formule (VII) R'0 P - CH2R (VII) R'0 O' ou sur un sel de triphénylphosphonium de formule (VIII): R - CH2 - P(C6H5)3 X (VIII) formules dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5 ont les signi- fications indiquées à 'la revendication 1, R a la significa- tion indiquée à la revendication 7, X représente:un atome d'halogène et R' représente un radical alkyle C1-C4. 9 - Composition médicamenteuse caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendica- tions 1 à 6. 10- Composition selon la revendication 9, caracté- risée par le fait qu'elle est destinée au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kéra- tinisation et des affections dermatologiques,ou autres,à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment au traitement des acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, des acnés séniles, solaires et des acnés médicamenteuses ou professionnelles, des formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et des autres troubles de la kératinisation et, notamment, des ichtyoses et états ichtyosiformes, de la maladie de Darier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et états leucoplasiformes, du lichen plan, de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues, au traitement du poriasis rhumatoîde, au traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, au traitement de l'atopie cutanée telle que l'eczéma ainsi qu'aux traitements d'ordre ophtalmologique, notamment au traitement des cornéopathies. 11 - Composition selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisée par le fait qu'elle est utilisable par voie topique, la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 6 étant comprise entre 0,0005% et 2% en poids, et, de préférence, entre 0,002% et 1% en poids. 12 - Composition selon ------la revendication 11 -----, caractérisée par le fait qu'elle se-présente sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommade, de pou- dre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre et de tampon imbibé. 13 - Composition selon l'une des revendications 9 ou 1q caractérisée par le fait qu'elle est utilisable par voie entérale.. 14 - Composition selon la revendication 13,utili- sable par voie orale, caractérisée par le fait qu'elle est administrée à raison d'environ 2 pg jusqu'à 2 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 6, par jour et par kg de poids corporel. 15- Composition selon l'une des revendications 9 oulO, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de solution ou suspension destinée à être administrée par voie parentérale. 16- Composition selon la revendication 15, carac- térisée par le fait qu'elle est administrée à raison de 2 pg jusqu'à 2 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 6, par jour et par kg de poids corporel. 17- Composition selon l'une des revendications ou 16, caractérisée par le fait qu'elle contient, par ml de solution ou suspension, de 0,01 à 1 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 6. 18 - Composition selon l'une des revendications9 à 11 caractérisée par le fait qu'elle est administrée par voie oculaire, notamment sous forme de collyre. 19q - Composition selon l'une des revendications 9 à 18,caractérisée par le fait que le support pharmaceutiquement acceptable de la composition renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline, la gomme arabique, les poly- alcoylèneglycols, le stéarate de magnésium, les diluants, les solvants et les épaississants. - Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendica- tions 1 à 6. 21 - Composition selon la revendication 20, caractérisée par le fait qu'elle trouve une application en hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement de l'acné, des peaux sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux et dans la protection et le traitement des effets néfastes du soleil, et dans le traitement des peaux physiologiquement sèches. 22 - Composition selon la revendication 20 ou 21, caractérisée par le fait que le(s) composé(s) selon l'une des revendications 1 à 6 est (ou sont) présent(s) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1 %. 23 - Composition selon l'une des revendications à 22, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing. 24 - Composition selon l'une des revendications 9 à 23, caractérisée par le fait qu'elle contient des addi- tifs inertes ou pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs pris dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents anti-sé- hnrrhéiques et anti-acnéiques, les antibiotiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents anti-inflam- matoires, les caroténoides, les agents anti-psoriasiques, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants.