FR 2572727 A1 19860509 FR 8416759 A 19841102 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de 2 azétidinones optiquement actives, des intermédiaires de ce procédé et les produits finals obtenus. L'invention a pour objet un procédé de préparation des produits de formule I: R20-. C02R H | H I dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle éventuellement protégé ou un radical OCH2-C02-R' dans lequel R'représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement protecteur du radical hydroxyle, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II: R02C. 02R À II R20 OH dans laquelle R et R2 ont la signification précédente, par un agent de monosaponification pour obtenir un produit de formule III H02C 02R R I III R20 bH que l'on traite par un dérivé d'hydroxylamine de formule R'1-O-NH2, dans laquelle R'1 représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical CH2-C02-R', R' ayant la signification précédente pour obtenir un produit de formule IV: OR2 \02R Ad H H OH IV NH (4\0OR' que l'on traite par un agent de cyclisation pour obtenir un produit de formule Ia. R20-- C02R COgR H-I>.H Ia O OR'1 dans laquelle R'1, R et R2 ont la signification indiquée précédemment et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle protégé ou un radical OCH2- C02-R', produit que, si désiré, lorsque R'1 représente un groupement protecteur que l'on soumet à une réaction de déprotection sélective pour obtenir un produit de formule Ib: R20--..CO2R -H Ib O.- OH dans laquelle R et R2 ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle non protégé, produit que, si désiré, l'on soumet à un agent de réduction pour obtenir un produit de formule Ic: R20-_ C02R H H Ic dans laquelle R et R2 ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. Parmi les valeurs de R, R2 et de R', on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou terbutyle. Les groupements protecteurs du radical hydroxyle que peut comporter le radical R1 ou représenter le radical R2 sont choisis parmi les groupements classiques connus, notamment dans la chimie des céphalosporines. On peut citer notamment les radicaux benzyle, trityle, benzhydryle, 4-méthoxy benzyle, tétrahydropyrannyle, tert- butoxycarbonyle, Bai3 - trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, éthoxycarbonyle. Parmi les valeurs de R et R', on préfère les valeurs méthyle et éthyle, R1 représente de préférence un radical benzyloxy et R2 représente de préférence un radical benzyle ou méthyle. L'agent de monosaponification que l'on fait agir de préférence sur le produit de formule II peut être une base minérale, telle qu'un carbonate de métal alcalin. On utilise de préférence le carbonate de potassium. La réaction est conduite de préférence en présence d'un excès de base minérale et dans un solvant organique aqueux, tel qu'un mélange alcool-eau ou de préférence un mélange dioxanne-eau. On peut également utiliser une estérase d'origine végétale ou animale. On utilise, par exemple, l'estérase de foie de porc; la réaction est alors effectuée en milieu tamponné, par exemple dans un tampon phosphate. L'action du dérivé d'hydroxylamine de formule R'lONH2 sur le produit de formule II! peut être effectué à température ambiante. On peut utiliser un sel du dérivé d'hydroxylamine, tel que le chlorhydrate. La réaction peut alors être effectuée dans l'eau ou un mélange eau-solvant organique. On opère en présence par exemple d'une carbodiimide, telle que la dicyclohexyl carbodiimide ou, si l'on opère en milieu aqueux, en présence d'une carbodiimide soluble, telle que le chorhydrate de 1-éthyl 3,3diméthylaminopropyl carbodiimide. Le solvant, en présence duquel on peut opérer, est par exemple le tétrahydrofuranne. La cyclisation des produits de formule IV en produits de formule la peut être effectuée par l'intermédiaire d'un dérivé d'acide sulfonique du radical hydroxyle. On peut alors opérer, par exemple, à l'aide d'un halogénure d'acide sulfonique, tel que le chlorure de para toluènesulfonyle ou le chlorure de méthylsulfonyle. On opère alors en présence d'un capteur d'acide halohydrtque, tel qu'une base aminée. On peut également opérer dans un solvant, tel que la pyridine ou un mélange pyridine-solvant organique, tel que le chlorure de méthylène. Le dérivé sulfonyle ainsi obtenu peut alors être traité par une base telle qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple, le carbonate de potassium pour obtenir le produit de formule la attendu. La réaction de cyclisation proprement dite peut être effectuée dans un solvant organique tel que l'acétone. La cyclisation des produits de formule IV peut également être effectuée en présence de triphénylphosphine et d'azedicarboxylate de diétyle. On opère alors dans un solvant organique, tel que le titrahydrefuranne. Le clivage sélectif du radical R'1 lorsque pelui-ci, dans les produits de formule Ia, représente un groupement protecteur du radical hydroxyle est effectuée selon les méthodes usuelles. Lorsque ce radical est un radical clivable par hydrogénolyse, tel que le radical benzyle, le clivage est effectué à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur, tel que le palladium sur charbon. L'agent de réduction auquel on soumet éventuellement les produits de formule Ib est choisi parmi les réactifs usuels. On peut, par exemple, utiliser le chlorure de titane. Il faut également noter que certaines des réactions du procédé, telles qu'indiquées ci-dessus, donnent lieu à la formation de produits secondaires qui peuvent, en général, être éliminés par les méthodes classiques de purification, en particulier, la chromatographie. De telles méthodes sont décrites plus loin dans la partie expérimentale. On peut-notamment relever que l'action du dérivé d'hydroxylamine de formule R'1-ONH2 sur le produit de formule III donne naissance, en plus du produit recherché de formule IV, également aux sous-produits de formules IV': OR2, CONHOR'1 | OH IV' et IV" 9R2, ONHOR' H j / H OH NH OR'1 IV" Les sous-produits de formule IV" peuvent généralement être éliminés facilement par précipitation. Les produits de formule IV' 257Z727 peuvent être facilement éliminés par les méthodes usuelles lors du stade ultérieur de cyclisation. La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé tel que décrit précédemment caractérisé en ce que l'on part d'un produit de formule II dans laquelle le radical R2 représente un radical benzyle ou méthyle et en ce que le dérivé d'hydroxylamine R1'ONH2 que l'on fait agir sur le produit de formule III est la O-benzylhydroxylamine. Selon un mode préféré d'exécution du procédé de la présente invention: a/. L'agent de monosaponification que l'on fait agir sur le produit de formule II est soit le carbonate de potassium, soit une estérase d'origine animale. b/. L'agent de cyclisation avec lequel on traite le produit de formule IV est un dérivé d'un acide sulfonique qui conduit au produit de formule IVa: R2o, 02R H NH Ufi "R'1 dans laquelle X représente le radical tosyle: H3C- -S02 ou mésyle: CH3-S02, lequel produit est cyclisé en présence d'une base pour donner le produit de formule Ia. c/. L'agent de cyclisation avec lequel on traite le produit de formule IV est un mélange de triphényl phosphine et d'un azodicarboxylate de dialkyle. L'invention décrite dans la présente demande de brevet a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule II dans laquelle R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on traite un diester de l'acide tartrique de formule V: R02C C02R V HO OH dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus par un diazoalkane en présence de chlorure d'étain. Dans un mode préféré d'exécution de ce procédé, le produit de formule V est complexé à l'aide de chlorure d'étain avant l'alkylation. Cette réaction peut être effectué dans un solvant organique, tel que l'acétonitrile. La réaction d'alkylation à l'aide d'un diazoalkane, de préférence le diazométhane, est effectuée dans les conditions usuelles, par exemple, dans un solvant organique, tel que l'éther éthylique. L'invention décrite dans la présente demande a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule II dans laquelle R2 représente un groupement protecteur du radical hydroxyle caractérisé en ce que l'on traite un diester de l'acide tartrique de formule V telle que définie ci-dessus par un dérivé réactif du groupement protecteur en présence d'hexaméthyldisilazide de sodium. La réaction peut être effectuée dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques, tels que le tétrahydrofuranne et le toluène. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule II dans laquelle R2 représente un radical benzyle caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule VI: R02C 7 02R 0 VI à un agent de réduction. L'agent de réduction que l'on utilise de préférence est un hydrure ou un borhydrure de métal alcalin. On préfère le cyanoborohydrure de sodium. La réaction peut être effectuée dans un solvant organique, tel que 1 'acétonitrile. L'invention a également pour objet les produits de formule: R902C 02R R2 OH dans laquelle R et R2 ont la signification indiquée ci-dessus et R9 représente un atome d'hydrogène ou R9 représente R, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule I. L'invention a également pour objet les produits de formule I, telle que définie ci-dessus et plus particulièrement les produits de formule I dans laquelle R2 représente un groupement benzyle et R1 représente un atome d'hydrogène. Dans ces produits R représente, de préférence, un radical méthyle ou éthyle. Les produits de formule I sont des intermédiaires utiles dans la synthèse de 3 -lactames décrits comme produits antibiotiques. C'est ainsi que les produits de formule Ic dans laquelle R2 représente un groupement protecteur du radical hydroxyle peuvent être transformés en f lactames comportant, en position 3, un groupement amino. Des exemples de telles réactions sont donnés, par exemple, dans des publications, telles que Liebigs Annalen der Chemie 1974 p 369; ou J.A.C.S. 105, 7.345 (1 983). Les produits ainsi obtenus peuvent ensuite être acylés et sulfonylés selon les procédés classiques de la littérature. On obtient de cette manière des produits du type de ceux décrits dans le brevet français BF 2.495.613. Les produits dans lesquels R1 représente un radical OCH2- C02R peuvent être utilisés pour préparer, selon-les méthodes usuelles, les produits du type oxamazine tels que décrits dans Tet. let. vol 25 n 32 p 3 425. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1: (2 S trans) 1-phénylméthoxy 3-méthoxy 4-oxo 2-azétidine carboxylate de méthyle Stade A: /2 R (R*,R*)/ 2-hydroxy 4-oxo 3-méthoxy 4/(phénylméthoxy) amino/ butanoate de méthyle. 235 mg de /R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-méthoxy butane dioate de diméthyle et 336 mg de K2C03 (2,44 mM) sont dissous dans 6 ml d'un mélange dioxanne/H20, 1/1 et agités à la température ambiante pendant 5 h. Le mélange réactionnel est traité par l'amberlite IRN 77 (H+), filtré et évaporé à sec. Le produit brut obtenu (190 mg) et le chlorhydrate d'Obenzylhydroxylamine (182 mg, 1,1 eq) sont dissous dans ml d'eau puis le chlorhydrate d'éthyl 1-diméthylaminopropyl 3,3- carbodilmide (345 mg, 1,5 eq) dissous dans 5 ml d'eau, est ajouté en maintenant le pH à 4,5 par addition d'une solution d'HC1 1N. Après 1/2 8 257272 heure, par filtration, on isole 35 mg (10 %)de /2 R (R*,R*)/ 2-y1droxy 3-méthoxy N,N'-bis (phénylméthoxy) butanediamide précipité. L'extraction au CH2C12 de la phase aqueuse permet de recueillir 300 mg de produit qui sont purifiés par chromatographie sur plaques préparatives de gel de silice (éluant-: ACOEt/hexane, 8/2). On obtient ainsi 200 mg d'un mélange de /2 R(R*,R*)/ 2-1ydroxy 4-oxo 3-méthoxy 4-/(phénylméthoxy) amino/ butanoate de méthyle et de /2 R (R*,R*)/ 2-méthoxy 4-oxo 3-hydroxy 4-/(phénylméthoxy) amino/ butanoate de méthyle dans le rapport 6,5/3,5 environ d'après la RMN 1H. RMN 1H (60 MHz) des produits obtenus 3,3 ppm et 3,4 (s, 3H, 6,5/3,5); 3,6 et 3,8 (s, 3H), 4,15 (s élargi, 1H); 4,3-4,5 (m, 2H); 4,8 (s élargi, 2H); 7,2 (S 5H); 9,31 (m, 1H). Stade B:(2 S trans) 1-phénylméthoxy 3-méthoxy 4-oxo 2-azétidine carboxylate de métyle. Le mélange obtenu au stade A est dissous dans 5 cm3 d'un mélange pyridine/CH2C12 (1/1), à -10 C, 0,1 ml de chlorure de mésyle est ajouté, et la réaction est agitée 4 h. Après extraction au CH2C12 le produit brut est dissous dans l'acétone et ajouté a une suspension de mg (1,5 eq) de K2C03 dans l'acétone a 600 C. Après i h d'agitation, filtration et chromatographie (éluant: ACOEt/hexane, 1/1), mg de produit attendu sont isolés (Rdt = 22 %). a 25 = +37o (c = 0,54, CHC13) Analyse C13H1505N Calculé: C% 58,85 H% 5,70 N% 5,28 Trouvé: 58,83 5,74 5,53 RMN 1 H (200 MHz) 3,43 ppm (s, 3 H); 3,76 (s, 3H); 4,04 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4,40 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 5,08 (q, 2H); 7,34 (s, 5H). Exemple 2: (2 S trans) 1,3-bis (phénylméthoxy) 4-oxo 2-azitidine carboxylate de méthyle. Stade A:/2 R (R*,R*)/ 2-hydroxy 4-oxo 3-phénylméthoxy 4-/(phénylméthoxy) amino/ butanoate de méthyle. On traite 470 mg de /R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-phénylméthoxy butanedioate de diméthyle comme indiqué au stade A de l'exemple 1 (600 mg de carbonate de potassium). Le résidu brut est directement traité par 840 mg de chlorhydrate de O-benzyl hydroxylamine et 1 g de chlorhydrate d'éthyl 1diméthylaminopropyl 3,3-carbodimilde. Après 2'5 72727 chromatographie sur gel de silice (éluant ACOEt/hexane 8:2), on isole mg de /2 R (R*,R*)/ 2-hydroxy N,N', 3-tris (phénylméthoxy) butanediamide et 400 mg d'un mélange de /2 R (R*,R*)/ 2-hydroxy 4-oxo 3- phénylméthoxy 4-/(phénylméthoxy) amino/butanoate de méthyle et de /2 R (R*, R*)/ 3-hydroxy 4-oxo 2-phénylméthoxy 4-/(phénylméthoxy) amino/ butanoate de méthyle dans le rapport d'environ 6/1 d'après la RMN. Données physico-chimiques des produits obtenus: Analyse: C19H2106N Calculé: C% 63,49 H% 5,89 N% 3,89 Trouvé: 63,23 6,05 3,91 RMN1H (60 MHz) 3,58 ppm (s, 3H); 3,7-4,6 (massif, 5H); 4,85 (s); 7,1 (m, 10H). 8,98 et 9,78 (s élargis, 1 H % 6/1). IR: CO R 1730 CONHOR = 1670 Stade B%: (2 s trans) 1,3-bis (phénylméthoxy) 4-oxo 2-azétidino carboxylate de méthyle. 150 mg du mélange obtenu au stade A sont traités par le chlorure de mésyle (2 eq, 0,6 ml) dans un mélange pyridine/chlorure de méthylène (1/1) à -10 C pendant 2 h. Après extraction et évaporation, le résidu est directement dissous dans l'acétone et ajouté à une suspension de 1,5 eq (83 mg) de K2C03 dans l'acétone à 60 C. Au bout de 20 mn, on filtre et on évapore le solvant. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant: ACOEt/hexane, 1/1). On isole 27 mg de produit attendu (Rdt = 20 %). / /25 = +51 (c= 0,69, CHCl3) D Analyse: C19H1905N Calculé: C% 66,84 H% 5, 61 N% 4,10 Trouvé: 66,82 5,72 3,96 IR:9)CO Me = 1740, v lactame = 1790 RMN 1H (400 MHz, CDC13) 3,75 ppm (s, 3H); 4,04 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4, 54 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4,67 (q, 2H); 5,07 (q, 2H); 7,38 (m, 10H). Stade B2: (2 s trans) 1,3-bis (phénylméthoxy) 4-oxo 2-azétidino carboxylate de méthyle. 300 mg de mélange obtenu au stade A et 435 mg de triphénylphosphine sont dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne sous argon. On ajoute à la seringue 0,26 ml (2 eq) de diéthyl- azodicarboxylate. Après 2 h, la solution est évaporée et le résidu est chromatographié. (éluant: ACOEt/hexanç, 1/1). On isole ainsi 550 mg d'hydroxamates de départ (17 %) et 96 mg de produit attendu identique à celui obtenu au stade B1. Stade B'3: /2 R (R*, R*)/ 2-/(4-méthylphényl sulfonyl) oxy/ 4-oxo 3(phénylméthoxy) 4-/(phénylméthoxy) amino/ butanoate de méthyle. 440 mg de mélange obtenu au stade A sont dissous dans 3 cm3 de pyridine et 2 cm3 de CH2C12 à -10 C. On ajoute 2,5 eq de chlorure de tosyle (580 mg) et on laisse agiter 2 jours à -10 C. Après extraction et chromatographie (ACOEt/hexane, 2/8), on isole 90 mg de produit de départ, 420 mg de produit attendu et /2 R (R*, R*)/ - 3- /(4-méthylphényl sulfonyl) oxy/ 4-oxo 2-(phénylméthoxy) 4-/(phényl- méthoxy) amino/ butanoate de méthyle. RMN 1 H (60 MHz) du produit attendu. 2,3 ppm (s, 3H); 3,55 (s, 3 H); 4,3 (s, 2H); 4,4 (d, 1H, J2,3 = 2 Hz); 4, 6 (s, 2H); 5,25 (d, 1H, J2,3 = 2 Hz); 7-7,25 (7H); 7,6 (d, 2H); 8,7 (m. 1H). Stade B-3: (2 s trans) 1,3-bis (phénylméthoxy) 4-oxo 2- azétidino carboxylate de méthyle. 57 mg de produit obtenu au stade B'3 sont dissous dans 3 cm3 d'acétone et ajoutés à 46 mg de carbonate de potassium dans l'acétone à 60 C. Après 1 h d'agitation, le mélange réactionnel est filtré et évaporé. On obtient quantitativement 28 mg de P lactame identique au produit obtenu précédemment. Exemple 3: (2 S, trans) 1-phénylméthoxy 3-méthoxy 4-oxo 2-azétidine carboxylate d'éthyle. Stade A: /2 R (R*,R*)/ 2-hydroxy 4-oxo 3-méthoxy 4/(phénylméthoxy) amino/ butanoate d'éthyle. 610 mg de /R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-méthoxy butane dioate de diéthyle sont traités par 930 mg de carbonate de potassium dans les conditions décrites au stade A de l'exemple 1. Le produit brut obtenu est traité par 1,34 g de chlorhydrate d'O-benzylhyroxylamine et 1,6 g de chlorhydrate d'éthyl 1-diméthyl- aminopropyl 3,3-carbodiimide. Après une 1/2 h de réaction, on extrait et chromatographie (acétate d'éthyle-hexane 8:2). On isole mg de /2 R (R*,R*) / 2-hydroxy 3-méthoxy N,N' bis (phénylméthoxy) butanediamide précipité ainsi que 460 mg d'un mélange de /2 R (R*,R*)/ 2-hydroxy 4-oxo 3-méthoxy 4-(phénylméthoxy) amino/ butanoate d'éthyle et de /2 R (R*,R*)/ 2-méthoxy 4-oxo 3-hydroxy 4 /(phényl- méthoxy) amino/ butanoate d'éthyle (dans le rapport 7:1). Analyse: C14H1906N Calculé: C % 56,55 H % 6,44 N % 4,71 Trouvé: 56,45 6,32 4,51 RMN1H (60 MHz) 1,25 ppm (t, 3H); 2,8 (s, 1H); 3,22 (s) et 3,35 (s, 3H); 4-4,85 (6H); 7,18 (s, 5H); 8,75 et 9,25 (7/1 = 1H). Stade B':/2 R (R*,R*)/ 2-/4-méthylphényl sulfonyl) oxy/ 4-oxo 3-méthoxy 4/(phénylméthoxy) amino/ butanoate d'éthyle. 475 mg du mélange de produits de /2 (R*, R*)/ 2-hydroxy 4-oxo 3-méthoxy 4/(phénylméthoxy) amino/ butanoate d'éthyle et de /2 R (R*,R*)/ 2-méthoxy 4-oxo 3-hydroxy 4 -/(phénylméthoxy) amino/ butanoate d'éthyle sont dissous dans 5 cm3 de pyridine et 2 cmi3 de chlorure de méthylène. On ajoute à -10 C 457 mg de chlorure de tosyle. Après une nuit à -10 C, on verse le mélange sur l'eau glacée contenant 5, 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On extrait au chlorure de méthylène et chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle- hexane 1:1). On récupère 110 mg de produit de départ 430 mg de produit attendu et 90 mg de /2 R(R*,R*)/ 3-/4-méthylphényl sufonyl) oxy/ 4-oxo 2-méthoxy 4-/(phénylméthoxy) amino/ butanoate d'éthyle. Le produit attendu est recristallisé dans un mélange chlorure de méthylène-hexane (8/2): F = 101-102C /a/ 25 = + 12 (c = 1,03, CHCl3). D Analyse: C21H2508NS Calculé: C% 55,86 H% 5,58 N% 3,10 S% 7,1 Trouvé: 55, 62 5,49 3,13 6,8 RMN1 (60 MHz) 1,25 ppm (t, 3H); 2,34 (s, 3H); 3,3 (s, 3H) ; 4,2 (q, 2H); 4,30 (d, J = 3 Hz, 1H); 4,68 {d, 2H); 5,35 (d, J 3 Hz, 1H); 7,1-7,3 (7H); 7,7'(d, 2H); 8,8 (1H). Stade B": (2 S, trans) 1-phénylméthoxy 3-méthoxy 4-oxo 2-azétidine carboxylate d'éthyle. Le produit obtenu au stade B' (245 mg) est ajouté en solution dans 3 cm3 d'acétone, à une suspension de 223 mg de carbonate de potassium dans l'acétone à 60 C. Après 1 h, le mélange réactionnel est filtré et évaporé à sec. On obtient quantitativement le produit attendu: /a / 25 = + 371 (c = 1,6, CHC13). D Analyse: C14H1705N Calculé: C% 60,20 H% 6,13 N% 5,01 Trouvé: 60,05 6,21 5,05 RMN1H (60 Mhz) 1,3 ppm (t, 3H); 3,4 (s, 3H); 4 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz) ; 104,2 (q, 2H); 4,3 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4,98 (s, 2H); 7,25 (s, 5H); Exemple 4: (2 S trans) 1,3-bis (phénylméthoxy) 4-oxo 2-azétldine carboxylate d'éthyle. Stade A: /2 R (R*,R*) 2-hydroxy 4-oxo 3-phénylméthoxy 4-/(phényl méthoxy) amino/ butanoate d'éthyle. On traite 380 mg de /R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-phénylméthoxy butanedioate de diéthyle, comme indiqué au stade A de l'exemple 1, par 430 mg de carbonate de potassium. Le produit brut obtenu est mis en réaction pendant une 1/2 h avec 624 mg de chlorhydrate de O-benzyl hydroxylamine et 750 mg de chlorhydrate d'éthyl 1-diméthyl aminopropyl 3-3 carbodiimide. Après extraction et chromatographie, on isole mg de produit de départ, 70 mg de /2 R (R*,R*)/ 2-hydroxy N,N', 3-tris (phénylméthoxy) butanediamide et 290 mg d'un mélange de /2 R (R*,R*)/ 2-hydroxy 4-oxo 3- phénylméthoxy 4-/(phénylméthoxy) amino/ butanoate d'éthyle et de /2 R (R*, R*)/ 3-hydroxy 4-oxo 2-phénylméthoxy 4-/(phénylméthoxy)amino/ butanoate d'éthyle. Analyse physico-chimique du produit attendu: RMN1H (60 MHz) 1,2 ppm (2t, 3H); 3,75-3,85 (massif, 9H); 7,18 (1OH); 9,13 et 9,33 (1H, 7/3). Stade B': /2 R (R*,R*) 2-/(4-méthylphényl sulfonyl) oxy/ 4-oxo 3-(phénylméthoxy) 4-/(phénylméthoxy) amino/ butanoate d'éthyle. Le mélange de /2 R (R*,R*)/ 2-hydroxy 4-oxo 3-phénylméthoxy 4/(phénylméthoxy) amino/ butanoate d'éhyle et de /2 R (R*,R*)/ 3-hydroxy 4oxo 2-phénylméthoxy 4-/(phénylméthoxy)amino/ butanoate d'éthyle (560 mg) est dissous dans 3 cm3 de pyridine et 2 cm3 de chlorure de méthylène à 10- C. On ajoute 710 mg de chlorure de tosyle et on laisse 3 jours à -10 C. On verse dans de la glace contenant 3,1 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N. Après extraction et chromatographie (acetate d'éthyle -hexane 1:1), on isole 100 mg de produit de départ, 2S72727 390 mg de produit attendu et 10 mg de /2 R(R*, R*)/ 3-/(4-méthylphényl sulfonyl) oxy/ 4-oxo.2-(phénylmethoxy) 4-/(phénylméthoxy) amino/ butanoate d'éthyle. Le produit attendu est recristallisé dans un mélange chlorure de méthylène-hexane (7/3). F 83-84 C / / 25 = + 20 (c = 0,87, CHC13) D Analyse C27H2908NS: Calculé: C% 61,46 H% 5,54 N% 2,65 S% 6,1 Trouvé: 61,24 5,38 2,62 5,8 RMN1H (60 MHz) 1,15 ppm (t, 3H); 2,3 (s, 3H); 4 (qd, 2H); 4,35 (s, 2H); 4, 4 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 4,58 (s, 2H); 5,25 (d, iH, J = 2,5 Hz); 7,05-7,25 (12H); 7,6 (d, 2H); 8,77 (s élargi, 1H). Stade Bn: (2 S trans) 1,3-bis (phénylméthoxy) 4-oxo 2-azétidine carboxylate d'éthyle. 0,55 mM (290 mg) de produit obtenu au stade B' dissous dans cm3 d'acétone est ajouté à une suspension de 3 eq (228 mg) de K2C03 dans 5 ml d'acétone à 60 C. Après 1 h d'agitation, on filtre et on évapore le solvant à sec. Par chromatographie, on isole 156 mg (Rdt = 80 %) d'azétidinone attendue. / / 25 = + 40 (c = 0,63, CHC13) D Analyse: C20H2105N Calculé: C% 67,59 H% 5,96 N% 3,94 Trouvé: 67,33 5,93 3,88 RMN1H (80 MHz, CDC13) 1,6 ppm (t, 3H); 4,01 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4,23 (q, 2H); 4,55 (d, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4,68 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,4-7,6 (10H). Exemple 5: (2 S trans) 1-hydroxy 4-oxo 3-phénylméthoxy 2-azétidine carboxylate de méthyle mg d'azétidinone obtenue-à l'exemple 2 sont dissous dans cm3 d'acétate d'éthyle et hydrogénés en présence 170 mg de palladium à 5 % sur charbon pendant une heure sous 3 bars de pression. Le catalyseur est filtré. Après évaporation et chromatographie, on isole mg de produit attendu. RMN1H (60 MHz, CDC13) 3,7 (s, 3H); 4,28 (d élargi, 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4, 55 (d élargi 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4,55 (d élargi 1H, J3,4 = 1,5 Hz); 4,62 (s, 2H); 7,2 (s, 5H). ?2?27 Exemple 6: (2 S trans) 1-hydroxy 4-oxo 3-phénylméthoxy 2-azétidine carboxylate d' éthyle. A une solution de 115 mg d'azétidinone obtenue à l'exemple 4 dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 115 mg de palladium à 5 % sur charbon. Après 1 h d'hydrogénation sous 3 bars, on filtre le catalyseur et on évapore le solvant. Par chromatographie, on isole 61 mg (Rdt = 77 %) d'azétidinone attendue. RMN1H (200 MHz, CDC13) 1,9 (td, 3H); 4,22 (qd, 2H); 4,29 (d, 1H, J3,4 = 1, 22 Hz); 4,52 (d, 1H, J3,4 = 1,22 Hz); 4,70 (q, 2H); 7,59 (s, 5H). Exemple 7: (2 S trans) 4-oxo 3-méthoxy 2-azétidlne carboxylate d'éthyle. 270 mg d'azétidinone obtenus à l'exemple 3 en solution dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle sont réduits par l'hydrogène en présence de 270 mg de palladium a 5 % sur charbon à 3 bars pendant une heure. On filtre le catalyseur et évapore le solvant. On dissout le résidu dans S cm3 de méthanol eton l'ajoute sous argon à 30 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium (soit 2,35 g) et 4 cm3 d'une solution aqueuse à 20 % de chlorure de titane (771 mg). On ajuste le PH à 6,5 avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium. Après une heure d'agitation, on extrait à l'acétate d'éthyle et chromatographie/éluant: acétate d'éthyle hexane 2:8). On obtient 50 mg de produit attendu. / 25 = + 15' (c = 1,3, CHCl3) D Analyse: C7H104N Calculé: C% 48,55 H% 6, 40 N% 8,09 Trouvé: 48,01 6,39 7,88 IR: COOR = 1740; lactame = 1795. RMN1H (200 MHz, CDCl3) 1,32 (t, 3H); 3,55 (s, 3H); 4,15 (d, 1H, J3,4 = 2 Hz); 4,27 (q, 2H); 4,63 (t, 1H, J3,4 = J3,1 = 2 Hz); 6,49 (s élargi, 1H). Exemple 8: (2 S trans) 1,3 - bis (phénylméthoxy) 4-oxo 2-azétldlne carboxylate de méthyle. Stade A: 1-méthyl ester de l'acide (2 S (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-phényl méthoxy butane dioique. unités d'estérase de foie de porc (PLE) sont ajoutées sous agitation à une solution de 560 mg de /R(R*,R*)/ 2-hydroxy 3- phénylméthoxy butanedioate de diméthyle dans 3,3 cm3 de tampon phosphate *(0,1 M, pH8). On maintient le pH à 8 par addition d'une solution de soude 1 N. Après 8 Heures de réaction, on extrait à l'éther le produit de départ (30 %). On acidifie la phase aqueuse avec l'amberliteR IRN 77 (H+). On filtre et extrait à l'acétate d'éthyle. Par évaporation, on obtient 240 mg de produit attendu contenant encore environ 10 % de produit de départ. Stade B: /2 R (R*,R*)/ 2-hydroxy 4-oxo 3-phénylméthoxy 4-/(phényl méthoxy) amino/butanoate de méthyle. Le mélange obtenu au stade A est dissous dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne aqueux contenant 150 mg de chlorhydrate d'O-benzyl hydroxylamine et 300 mgde chlorhydrate d'éthyl 1-diméthylaminopropyl 3,3-carbodiimide. Après une 1/2 heure de réaction, on extrait au chlorure de méthylène et l'on obtient unmélange de produit attendu (90 %) et de produit de départ du stade A (10 %). Stade C: /2 R(R*,R*)/ 2-/(4-méthylphényl sulfonyl) oxy/ 4-oxo 3-(phénylméthoxy) 4-/(phénylméthoxy) amino/ butanoate de méthyle. En opérant comme à l'exemple 2 stade B'3 avec 400 mg de chlorure de tosyle dans 5 cm3 de pyridine et de chlorure de méthylène à -10 C à partir du produit obtenu au stade B. On obtient 720 mg de mélange. Après chromatographie, on isole 200 mg de produit attendu. Stade D: (2 S, trans) 1,3 bis phénylméthoxy 4-oxo 2-azétidine carboxylate d'éthyle. En opérant comme au stade B"3 de l'exemple 2, on obtient le produit attendu identique à celui obtenu à l'exemple 2. Préparation: Les produits utilisés au départ des exemples précédents ont été préparés comme suit: Préparation 1: /R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-méthoxy butanedioate de de diméthyle. 450 mg de /R (R*, R*)/ 2,3 dihydroxy butanedioate de diméthyle et mg de chlorure stanneux anhydre sont dissous dans 10 ml d'acétonitrile, et à 0 C on ajoute une solution de diazométhane dans l'éther jusqu'à ce que la solution reste jaune. Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est chromatographié sur une colonne courte de gel de silice (éluant: acétate d'éthyle/hexane, 1/2). Le produit est distillé. On isole 292 mg de produit attendu. Ebo,4 = 350 C / / 25 = + 32 (c = 1,14, CHCl3) D Analyse: C7H1206 Calculé: C% 43,75 H% 6,29 Trouvé: 43,63 6,38 Préparation 2: /R (R*,R*)/ 2- hydroxy 3-phénylméthoxy butanedioate de diméthyle. 3 g de (4 R trans) 2-méthyl 2-phényl 1,3-dioxolane 4,5- dicarboxylate de diméthyle et 3 g de cyanoborohydrure de sodium sont dissous dans 35 cm3 d'acétonitrile. Une solution saturée d'HCl dans l'éther est ajoutée, sous agitation, goutte à goutte jusqu'à pH 2. Après 2 h à température amblante, on verse sur une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et on extrait au CH2Cl2. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur une colonne courte de silice. Par cristallisation dans le cyclohexane, l'éther monobenzylique attendu est obtenu pur (2,55 g). F 69 / / 25 = +87 (c = 0,98; CHC13) D Analyse: C13H1606 Calculé: C% 58, 20 H% 6,01 Trouvé: 58,27 6,03 Préparation 2': /R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3phénylméthoxy butanedioate de diméthyle. 3 g de /R (R*,R*)/ 2,3-dihydroxy butanedioate de diméthyle sont dissous dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sous argon. On ajoute 13,6 ml d'une solution d'hexaméthyldisilazide de sodium 2,5N dans le toluene, et après 10 minutes, 2,4 ml de bromure de benzyle; le mélange est agité 5 h puis versé sur de la glace et extrait au CH2Cl2. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice. Le premier produit élué est le /R (R*,R*)/ 2,3-bis (phénylméthoxy) butane- dioate de diméthyle (1,82 g) puis le produit attendu (1,35 g) identique au produit obtenu à la préparation 2. Préparation 3: /R (R*,R*)/ 2-hydroxy 3-méthoxy butanedioate de diéthyle. 1,5 g de /R (R*,R*)/ 2,3 dihydroxy butanedioate de diéthyle et 100 mg de chlorure stanneux anhydre sont dissous dans 30 cm3 d'acétonitrile; on ajoute à 0 C, une solution de diazométhane dans l'éther jusqu'à ce que la solution reste jaune. Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (éluant: acetate d'éthyle/hexane, 1/3). Le produit obtenu est distillé. On isole 1,2 g de produit attendu. Ebo,5 = 115 C / D /25 = + 37 (c = 1,09, CHC13) Analyse: C9H1606 Calculé: C% 49,09 H% 7,32 Trouvé: 48,82 7,27 Préparation 4: /R (R*,R*)/ 2- hydroxy 3-phénylméthoxy butanedioate de diéthyle. 3 9 de (4 R trans) 2-méthyl 2-phényl 1,3-dioxolane 4,5- dicarboxylate de diéthyle et 3 g de cyanoborohydrure de sodium sont dissous dans 35 cm3 d'acétonitrile. On ajoute, goutte à goutte, une solution saturée d'HC.l dans l'éther pour ajuster le pH à 2. Après 2 h d'agitation à température ordinaire on extrait au CH2C12. Après évaporation des solvants sous vide, le résidu est filtré sur une colonne de gel de silice, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile (2,24 g). / / 25 = + 73 (c = 1,35, CHC13) D Analyse: C15H2006 Calculé: C% 60,80 H% 6,80 Trouvé: 60,70 6,80 REVENDICATIONS 1/. Procédé de préparation des produits de formule I: R20-- =-C02R H ô H I R1 dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle éventuellement protégé ou un radical OCH2-C02-R' dans lequel R'représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement protecteur du radical hydroxyle, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II: R02C C02R R R II R2 OH dans laquelle R et R2 ont la signification précédente, par un agent de monosaponification pour obtenir un produit de formule III H02C C02R \/,II I \ R20 OH que l'on traite par un dérivé d'hydroxylamine de formule R'1-O-NH2, dans laquelle R'1 représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical CH2-C02-R', R' ayant la signification précédente pour obtenir un produit de formule IV: O R2 0 Oe2 CO2R 35. H H OH IV 4 -NH 4OR' 19 2572727 que. l'on traite par',un agent de cyclisation pour obtenir un produit de formule Ia. R20 _ ' C02R H H Ia OR1 dans laquelle R'1, R et R2 ont la signification indiquée précédemment et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle protégé ou un radical OCH2- C02-R', produit que, si désiré, lorsque R'1 représente un groupe- ment protecteur l'on soumet à une réaction de déprotection sélective pour obtenir un produit de formule Ib: R20-. CO2R -H Ib OH dans laquelle R et R2 ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle non protégé, produit que, si désiré, l'on soumet à un agent de réduction pour obtenir un produit de formule Ic: R20- C02R H -H Ic dans laquelle R et R2 ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. 2/. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on part d'un produit de formule II dans laquelle le radical R2 représente un radical benzyle ou méthyle et en ce que le dérivé d. 'hydroxylamine R'1ONH2 que l'on fait agir sur le produit de formule III est la O- benzyl hydroxyl amine. 3/. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'agent de monosaponification que l'on fait agir sur le produit de formule II est soit le carbonate de potassium, soit une estérase d'origine animale. 4/. Procédé selon l'une des revendications i ou 2'caractérisé en ce que l'agent de cyclisation avec lequel on traite le produit de formule IV est un dérivé d'un acide sulfonique qui conduit au produit de formule IVa: R20 02R H H -OX IVa H IOR'1 dans laquelle X représente le radical tosyle H3C- S02 ou mésyle CH3-S02, lequel produit est cyclisé en presence d'une base pour donner le produit de formule Ia. /. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'agent de cyclisation avec lequel on traite le produit de formule IV est un mélange de triphényl phosphine et d'un azodi- carboxylate de dialkyle. 6/. Procédé selon la revendication 1 de préparation des produits de formule II dans laquelle R2 représente un radical alkyle ayant de i à 4 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on traite un diester de l'acide tartrique de formule V: R02C C02R V HO OH dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1 par un diazoalcane en présence de chlorure d'étain. 7/. Procédé selon la revendication i de préparation des produits de formule II dans laquelle R2 représente un groupement protecteur du radical hydroxyle caractérisé en ce que l'on traite un diester de l'acide tartrique de formule V telle que définie à la revendication 6 par un dérivé réactif du groupement protecteur en présence d'hexa- méthyldisilazide de sodium. 8/. Procédé selon la revendication 7 de préparation des produits de formule II dans laquelle R2 représente un radical benzyle caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule VI: R02C C02R H VI t I,0 VI a un agent de réduction. 9/. A titre de produits industriels nouveaux; les produits de de formule: R902C C02R R2 OH dans laquelle R et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1 et R9 représente un atome d'hydrogène ou R9 représente R. /. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule I tels que définis à la revendication 1. 11/. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule I dans laquelle R2 représente un groupement benzyle et R1 représente un atome d'hydrogène.