FR 2567515 A1 19860117 FR 8510531 A 19850708 La présente invention a pour objet un nouveau composé azolique, un procédé de préparation de ce composé et son utilisation comme antifongique et fongicide. En particulier, l'invention concerne l'énan- tiomèm lévogyre du composé de formule I t dûI OH CH 1 eH-C - Cl 2 ?3 CH3 Ci sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique. Les demandes de brevets britanniques n 2 136 423-A et 2 064 520-A décrivent chacuneune large classe de dérivés du triazole et de l'imida- zole. Cependant, ces documents ne mentionnent pas spécifiquement l'énantiomère (-) selon l'invention ou ses propriétés antifongiques avantageuses. L'invention comprend également un procédé de préparatiofi du composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe mé- tallique, procédé selon lequel on fait réagir un composé de formule IL N M - 2 - dans laquelle M représente l'hydrogène, un métal ou un groupe trialkylsilyle, avec l'énantiomère lévogyre d'un composé de for- mule III C C CH CH3 ou un dérivé fonctionnel réactif de ce composé, et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique. Le procédé peut être effectué de manière clas- sique, par exemple comme décrit dans le demande de brevet britannique n0 2 136 423-A ou comme décrit dans les exemples ci-après. Le composé de l'invention est obtenu sous for- me libre ou sous forme de sel ou de complexe métal- lique. Par sel, on entend un sel d'addition avec un acide organique ou minéral. Les sels ou les complexes métalliques peuvent être obtenus selon les méthodes connues à partir de la forme libre correspondante, et vice-versa. Le composé de l'invention,sous forme libre ou sous forme de sel ou de complexe métallique, peut être isolé du mélange réactionnel et être purifié selon des méthodes connues. Les produits de départ de formule II et III sont connus ou peuvent être obtenus selon les procédés connus à partir de produits de départ connus. Le composé de l'invention, sous forme libre ou sous forme de sel acceptable du point de vue phar- - 3 - maceutique ou vétérinaire, possède d'intéressantes propriétés biologiques, en particulier une activi- té antifongique, et peut donc être utilisé en thérapeutique humaine ou vétérinaire comme médi- cament pour le traitement des infections fongiques chez l'homme ou l'animal. Cette activité antifon- gique a été mise en évidence par des essais in vitro. par exemple par des essais de dilution en séries sur diverses familles et espècesde mycètes, telsque levures,moisissures et dermatophytes, à des concentrations comprises entre environ 0,4 et environ 100 ug/ml, et également par des essais in vivo, par exemple par application systémique par voie orale de doses comprises entre environ 0,4 et 100 mg/kg à des souris chez lesquelles on a provoqué une infection intra-vaginale avec Can- dida albicans. Grâce à ces propriétés, le composé de l'in- vention peut être utilisé en thérapeutique humaine ou vétérinaire comme antifongique. Pour cette uti- lisation, il sera administré à une dose quotidien- ne comprise avantageusement entre 70 et 2000 mg, par exemple en doses fractionnées 1 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires, ou sous une forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées par exemple pour l'administration par voie orale contiennent entre 17,5 et 2000 mg, de préférence de 17,5 à 500 mg de substance active. Dans les essais décrits ci-dessus, on a cons- taté que l'énantiomère lévogyre selon l'invention possède une activité considérablement meilleure que le racémate ou l'énantiomère dextrogyre (+) correspondant. C'est ainsi par exemple que dans -4- le modèle de vaginite à Candida albicans chez le rat, on a observé les taux de guérison suivants après deux applications par voie orale. Dose (mg/kg) Racémate Enantiomère(-) Enantiomère(+) 1,6 93 % 93 % 2 % 0,8 73 % 84 % 3 % 0,4 41 % 72 % 0 % Le composé de l'invention peut être utilisé sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. En général, les sels possèdent le même ordre d'activité que les formes libres. Comme acides pour la formation de sels d'addition d'acides on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sul- furique, l'acide nitrique, l'acide fumarique et l'acide naphtalène -1-5-disulfonique. L'invention concerne donc le composé de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire, pour l'utilisation comme médicament, en particulier comme antifongique. L'invention concerne également un médicament contenant, comme substance active, le composé de l'invention sous formé libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. En tant que médicament, le composé de l'inven- tion peut être utilisé sous forme de compositions pharmaceutiquesou vétérinairescontenant la substan- ce active en association avec des véhicules ou - 5 - diluants inertes acceptables du point de vue phar- maceutique ou vétérinaire, et, éventuellement, avec d'autres excipients. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peu- vent se présenter par exemple sous forme de compri- més, de capsules, de crèmes, de teintures ou de préparations injectables destinés à être adminis- trés par voie orale, topique, intraveineuse ou parentérale. Le composé de l'invention,sous forme libre ou sous forme de sel ou de complexe métallique accep- table en agriculture, est également approprié pour combattre les champignons phytopathogènes. Cette activité fongicide a été mise en évidence, entre autres,dans des essais in vivo contre Uromyces appendiculatus (rouille du haricot) sur des haricots à rames, contre d'autres champignons des rouilles (tels que Hemileia, Puccinia) sur le café, le blé, le lin et les plantes ornementa- les (par exemple le géranium et les gueules-de-loup), et contre Erysiphe cichoracearum sur le concombre et autres oïdiums (par exemple E. graminis f. sp. tritici. E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leuco- tricha, Uncinula recator) sur le blé, l'orge, les pommes et la vigne. Dans l'exemple suivant qui illustre l'inven- tion sans aucunement en limiter la portée, les tem- pératures sont données en degrés Celsius. Exemple: (-)-a-(4-chlorophényl')-a-(l-cyclo- propyl-l-méthyléthyl)-lH-1,2,4-triazole-l-éthanol On agite, pendant 2 jours à la température ambiante, 0,5 g de (-)-2-(4-chlorophényl)-2- (l-cyclopropyl-l-méthyléthyl)-oxiranne avec du - 6 - triazole-sodium (prépa;r à partir de 0,29 g de 1,2,4-triazole et 0,1 g de NaH) dans 5 ml de diméthylfQrmamide anhydre. Le mélange résultant est évaporé sous vide et Te résidu est repris dans de l'eau et du dichlorométhane. On isole la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sul- fate de magnésiumet on l'évapore. Le produit brut ainsi obtenu peut être purifié par recris- tallisation dans le n-hexane ou chromatographie sur gel de silice avec de l'acetate d'éthyle.On obtient des cristaux blancs fondant à 104-105 ; [a] D=-87,5 . L'énantiomêre lévogyre ou énantiomère (-) selon l'invention possède la configura- tion absolue "R" et peut donc être dénommé R(-)-a-(4-chlorophényl)-a-(1-cyclopropyl-l-méthyl- éthyl)-lH-1,2,4-triazole-1-éthanol lN N C1 Le produit de départ peut être préparé comme suit: a) Alcool 4-chloro-a-(1-cyclopropyl-1-méthyléthyl)- a-(4-méthylphénylsulfiny1lmthyl-)-benzylique A une solution du sel de lithium de la diisopropylamine dans du tétrahydrofuranne (préparée à partir de 14,4 ml de butyllithium 1,6 N dans de l'hexane et de 2,37 g de disopropylamine dans 120 ml de tétrahydrofuwranne anhydre), on ajoute goutte 7 - à goutte à -5 3,1 9 de R(+) sulfoxyde de méthyleet de ptolyle dans 75 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange pendant une heure à -5 . On ajou- te ensuite 4,6 g de 1-(4-chlorophényl)-2-cyclopro- pyl-2-méthyl-propane-l-one, ce qui fait monter la température à 0 , on laisse revenir le mélange à la température ambiante et on le traite par 40 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle.Les phases or- ganiques réunies sont séchées sur sulfate de magné- sium et évaporées. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec le système n-hexane/acétate d'éthyleafin de séparer les deux diastéréoisomères A-1 et A-2. A-1 = huile incolore, [a]D0= + 115 (acétone) A-2 = huile incolore, La] 20= + 480 (acétone) b) Alcool (-)-4-chloro-a-(1-cyclopropyl-1-méthyl- éthyl)-a-(4-méthylphénylthiométhyl)-benzylique A 2,8 g du composé A-1 préparé sous a) et 1,77 g de CoC12.6H20 dans 120 ml d'éthanol absolu, on ajou- te lentement, par portions et à -10O , 0,75 g de NaBH4. On continue d'agiter pendant 2 heures à la température ambiante et on ajoute ensuite de l'aci- de chlorhydrique 3N jusqu'à ce que la phase aqueuse se colore en rose. On extrait le mélange avec de l'éther diéthylique, on lave la phase éthérée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Le produit brut ainsi obtenu peut être purifié par chromatographie sur gel de silice avec du to- luène. On obtient ainsi une huile incolore, - 8 - [a]DO= -15,7 (acétone). c) (-)-2-(4-chlorophényl)-2-(1-cyclopropyl-1- méthyléthyl)oxiranne A 1 g d'alcool (-)-4-chloro-a-(1-cyclopropyl- l-méthyléthyl)-a-(4-méthylphénylthiométhYl)- ben- zylique dans 10 ml de dichlorométhané anhydre, on ajoute à 0 1,37 g de tétrafluoroborate de tri- éthyloxonium et on agite le mélange pendant deux heu- res et demie à la température ambiante. Apres avoir ajou- té 5 ml d'une solution aqueuse à 10% de NaOH, on agite le mélangependant deux heures et demie à la tempéra- ture ambiante et on sépare la phase organique. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sursulfate de magnésium et on l'évapore. Le pro- duit brut ainsi obtenu peut être purifié par chro- matographie sur gel de silice avec, comme éluant, un mélange à parts égales de toluène et de n-hexane; on obtient des cristaux blancs fondant à 57-58 , [ 5- n25 [0]5D= 440 (acétone). -9 REVENDICATIONS 1.- L'énantiomère lévogyre du composé de formule I N OH CH3 I &2- 1- l CH3 Cl sous forme libre ou sous forme de sel ou de com- plexe métallique. 2.- Le R-(-)-a-(4-chlorophényl)-a-(1-cyclo- propyl-l-méthyléthyl)-lH-1,2,4-triazole-l-éthanol, sous forme libre ou sous forme de sel ou de com- plexe métallique. 3.- Un procédé de préparation du composé spécifié à la revendication l, sous forme libre ou sous forme de sel ou de complexe métallique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II N - II tN N M dans laquelle M représente l'hydrogène, un métal ou un groupe trialkylsilyle-, avec l'énantiomère lévogyre d'un composé de for- mule III CH3 CH2- CH3 Xl - 10- ou un dérivé fonctionnel réactif de ce composé, et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique. 4.- Un composé selon la revendication 1 ou 2, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceu- tiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament. 5.- Un composé selon la revendication 1 ou 2, O10 sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceu- tiquement acceptable, pour l'utilisation comme antifongique. 6.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, un composé selon la revendication 1 ou 2 sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. 7.- Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 ou 2 sous forme libre ou sous for- me d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceu- tiquement acceptable.