FR 2569112 A1 19860221 FR 8512416 A 19850814 Système distributeur de médicaments par voie transcutanée. La présente invention fournit un système distri- buteur transcutané de médicaments pour des médicaments de grande efficacité, dans le cas o l'on a besoin d'une ac- tivité systémique prolongée. Le système distributeur trans- cutané est applicable à toute une variété de médicaments, parmi lesquels les préférés sont des agents cholinergiques et anticholinergiques. Le système distributeur de médica- ments convient tout particulièrement pour la distribution transcutanée contrôlée de médicaments basiques actifs pour le traitement de troubles cholinergiques du système central et/ou périphérique. Un certain nombre de maladies a été identifié comme étant associé à une insuffisance cholinergique ou dans une variante, à un hyperfonctionnement cholinergique (tableau I). Ces maladies comprennent des troubles du sys- tème central ainsi que périphérique. Des études récentes ont indiqué que l'hypofonctionnement cholinergique central peut être impliqué dans la pathologie de la démence sénile du type Alzheimer (SDAT), et dans d'autres troubles neuro- logiques et psychiatriques, tels qu'ils sont énumérés dans le tableau I, [A. Fisher et I. Hanin, Life Sci. 27, 1615 (1980); R. Bartus et coll, Science 217, 408 (1982)]. TABLEAU I - Implication du système nerveux cholinergique dans diverses maladies. Cholinergique Hypofonctionnement Hyperfonctionnement Démence sénile du type Maladie de Parkinson Alzheimer (SDAT) (1) Pseudo-maladie de Parkinson Maladie de Pick Torticolis spasmodique Syndrome de Gerstmann- Dépression Strâussler Syndrome de Down Maladie du mouvement Chorée de Huntington (1) Ataxie de Friedrich (1) Dyskinésie tardive (1) Syndrome de Gilles de la Tourette (1) Schizophrénie de l'enfance Intoxication anticholiner- Empoisonnement par l'anti- gique cholinestérase Intoxication par des anti- dépresseurs tricycliques Myasthénie grave Syndrome d'Eaton Lambret Glaucome Troubles des voies gastro- Troubles des voies gastro- intestinales intestinales Dysfonctionnement de la vessie Paralysie supranucléaire Alors que de nombreux médicaments ont été mis au point pour le traitement de désordres cholinergiques péri- phériques, l'élaboration de médicaments pour les troubles cholinergiques du système central, en particulier lorsqu'une hypoactivité cholinergique est impliquée, est encore à son début. Comme le SDAT semble résulter d'un hypofonction- nement cholinergique primaire, on a essayé d'administrer à des malades souffrant de SDAT des précurseurs d'ACh (choline- ou lécithine), des inhibiteurs d'acétylcholines- térase (AChE) (physostigmine ou tétrahydroaminoacridine), ou des agonistes agissant directement (arécoline), en rai- son de l'aptitude de ces agents à augmenter l'activité choli- nergique dans le cerveau. Bien que les résultats n'aient pas été décisifs quant à l'efficacité du traitement avec les agents mentionnés ci-dessus, on a obtenu certains ré- sultats encourageants avec des inhibiteurs d'AChE et des agonistes agissant directement. Malheureusement, certains de ces médicaments, comme la physostigmine, manifestent une brève demi-vie due à un rapide métabolisme à la suite de l'administration systémique. De plus, la physostigmine et quelques autres médicaments cholinergiques ont une étroite"fenêtre"théra- peutique (c'est-à-dire un rapport entre la dose toxique moyenne et la dose efficace moyenne) et provoquent des effets secondaires qui limitent leur utilisation svstéma- tique. Certains des troubles mentionnés nécessitent un traitement chronique, ce qui rend critique l'apparition d'effets secondaires. On a récemment formulé en comprimés la physo- stigmine pour l'administration orale. Lorsque l'on admi- nistre par voie orale des médicaments, il en résulte pres- que inévitablement que la concentration du médicament dans la circulation sanguine augmente subitement à une valeur élevée au moment de l'administration, puis que la concentration dans le sang et dans le corps diminue peu à peu. Lorsqu'on établit une courbe de concentration du médicament dans le sang à la suite de l'administration de plusieurs comprimés par jour, on observe une série de pics, qui peuvent dépasser le seuil toxique et de minima qui peuvent être inférieurs à la dose efficace. Pour ob- tenir l'effet thérapeutique désiré, il est nécessaire d'établir un programme d'administration-de doses unitaires multiples sur une période de 24 heures. Ce régime consti- tue un problème particulier lorsqu'il s'agit de malades atteints de démence, comme des malades souffrant de SDAT. L'administration de médicaments cholinergiques par d'autres voies, telles que par injection, est incommo- de, douloureuse, et en raison de leur brève durée de vie dans le corps, elle n'est pas pratique, en particulier lorsqu'il est nécessaire de procéder à des injections répétées. On peut éviter les problèmes mentionnés ci-dessus en administrant à travers la peau des médicaments actifs par voie systémique. La voie percutanée présente des carac- téristiques supérieures à celles d'autres modes d'adminis- tration systémique de médicaments: 1) Elle permet une administration continue du médicament dans la circulation sanguine sur une période de temps prolongée; 2) Elle fournit un taux de médicament essentiellement stable dans le sang, limitant ainsi des effets secon- daires dûs à un surdosage et une absence d'effets dûs à un sousdosage; 3) Elle permet l'utilisation d'agents pharmacologiquement actifs pourvus d'une brève demi-vie biologique; 4) Elle simplifie le régime de médication. Malgré ces avantages, le mode d'administration transcutanée n'a pas été largement utilisé. Cependant, ces derniers temps, on a mis au point quelques systèmes dis- tributeurs transcutanés. Ceux-ci comprennent des systèmes distributeurs transcutanés pour la scopolamine et pour la nitroglycérine (Chemical Week, 26 Septembre 1984, p. 42). La distribution transcutanée à travers la peau de médicaments ayant une activité systémique présente certaines contraintes qui limitent leur plus vaste appli- cation. La principale réside en ce qu'il est nécessaire de disposer de médicaments très puissants, puisque la peau représente une barrière partielle au passage de nombreuses substances. Ainsi, les médicaments les plus avantageux pour une administration contr6ôlée par l'intermédiaire de cette voie sont ceux qui sont actifs à une dose parentérale O10 de quelques mg par jour ou moins. De nombreux médicaments cholinergiques et anti- cholinergiques sont efficaces dans cette gamme de doses. La présente invention fournit une composition pharmaceutique transcutanée pour la distribution contr6ôlée et graduelle de médicaments puissants. Des médicaments de choixutilisables avecce système sont des médicaments basiques cholinergiques et anticholinergiques. Les nouvelles compo- sitions sont adaptées pour maintenir un effet thérapeutique prolongé à un taux systémique prédéterminé à l'intérieur d'une certaine gamme désirée. Les systèmes distributeurs conformes à la présente invention diminuent les effets secon- daires comparativement aux applications parentérales. Les composi- tions conformes à la présente invention comprennent en association un acide gras de bas poids moléculaire et le composant efficace. L'acide gras ou l'association d'acides sert de solvant pour le médicament basique et de véhicule de transport efficace pour l'administration transcutanée du médicament, qui autrement ne pénétrerait pas la bar- rière cutanée. Il est possible de maintenir un niveau thérapeuti- que essentiellement constant des médicaments avec de tels systèmes distributeurs, pendant une période de temps pré- déterminée. Le malade ne doit intervenir que pour le début et la fin. Le système distributeur percutané (PDS) conforme 6 25 6 9 112 à la présente invention est applicable à une large variété de substances actives du point de vue pharmaceutique, à la fois en médecine humaine et vétérinaire. Parmi les agents cholinergiques pouvant être administrés, on peut mentionner: la physostigmine, la tétrahydroaminoacridine, l'arécoline, l'oxotrémorine, la pilocarpine, l'accéclidine ou une asso- ciation quelconque de ceux-ci. Parmi les agents anticholinergiques, on peut mentionner: la scopolamine, l'atropine, la benzotropine, l'aprophène, l'artane, le trihexylphénidyle et la bénactyzine. Le ou les composant(s) actif(s) est(sont) utili- sé(s) dans un véhicule, comme des acides gras inférieurs, qui servent à la fois de solvant et d'agent distributeur transcutané. On peut mentionner parmi les acides gras: tous les acides alcanoiques inférieurs ayant 2 à 10 atomes de carbone, et en particulier des acides comme l'acide propionique, l'acide valproique ou une association quel- conque de ceux-ci. La présente invention est également applicable à la distribution de médicaments antimuscariniques, tels que la scopolamine, l'atropine, la benzotropine, l'artane, l'aprophène, le trihexyphénidyle, la bénactyzine, qui peuvent être uti- lisés dans les troubles cérébraux indiqués dans le tableau I, dans lesquels a été impliquée une hyperactivité choli- nergique, et pour le traitement d'états dans lesquels l'activité dopaminergique centrale est réduite de façon pathologique. La physostigmine, seule ou en association avec d'autres médicaments, peut également être utilisée-pour agir sur l'activité de l'acétylcholinestérase dans des conditions dans lesquelles on recherche une activité par- tielle transitoire. Dans les dessins: la figure 1 montre la durée de la distribution percutanée de la physostigmine par rapport à l'injection intramusculaire chez les porcs; et r la figure 2 montre la durée de l'application percutanée de la physostigmine par rapport à l'application par injection chez des cobayes. Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention et ne sauraient en limiter la portée. Exemple 1: Système distributeur de physostigmine. On ajoute 1 ml d'acide propionique pur à 1 g de physostigmine base pure. Le mélange est agité jusqu'à ob- tention d'une solution complètement claire. Un test effec- tué sur des cobayes montre que la solution résultante ne provoque pas d'irritation. Exemple 2: Approche polypharmaceutique: par exemple physostigmine: arécoline: acide propionique. 1 g de physostigmine base est additionné de 1 ml d'acide propionique pur et de 1 g d'arécoline base. On pré- pare une base à partir du bromhydrate d'arécoline. La solu- tion résultante est utilisée pour la distribution percuta- née de médicament. De façon analogue, on dissout d'autres composés cholinergiques et anticholinergiques dans de l'acide propionique, de l'acide butyrique, de l'acide isovalérique, de l'acide valproique ou dans d'autres acides organiques de bas poids moléculaire. On effectue de la façon suivante une expérience typique: Les espèces animales de laboratoire utilisées dans cette étude comprennent des cobayes albinosde l'un ou l'autre sexe et appartenant à une souche locale, (origine Dunkin-Hadley), pesant entre 300 et 400 g, et des truies d'une souche importante White et Lundrace, de 8 à 12 se- maines, pesant 8 à 14 kg. La peau des zones d'essai est rasée de près 30 minutes avant l'application dermique des solutions d'essai. On choisit pour cette étude uniquement des animaux dont la peau utilisée en tant que site d'essai est en gros normale et est dépourvue de morsures, égratignures ou meurtrissures. Des solutions de traitement pour l'application cutanée sont fraîchement préparées et appliquées sur une zone prédéterminée d'un tampon disponible dans le commerce (pansement à microtampon 3M N 1610, brevet US 3 285 245) , lequel est fixé sur les zones d'essai dorsales à l'aide d'un pansement adhésif, servant en même temps de pansement occlusif. On prélève des échantillons de sang pour déter- miner le taux d'acétylcholinestérase à des moments indiqués, en effectuant une ponction cardiaque chez les cobayes et une ponction dans la veine cave supérieure chez les porcs. Ces prélèvements sont effectués à des intervalles de 2 heures pour les cobayes et de 30 minutes pour les porcs. Le volume total de sang prélevé dans chaque prise ne dé- passe pas 0,5 ml chez les cobayes et 3 ml chez les porcs. Déterminations de la cholinestérase: On détermine l'acti- vité de la cholinestérase du sang entier selon la méthode de Ellmann (G.L. Ellman et coll, Biochem. Pharmacol. 7, 83 (1961), ou selon la méthode qui est décrite par Johnson et Russell (C.D. Johnson et R.L. Russell, Anal. Biochem. 64, 229 (1975). Les données obtenues sur les animaux d'ex- périence (cobayes et porcs) montrent que la durée de l'ac- tion du médicament appliqué par voie cutanée est remarqua- blement prolongée par rapport à celle que l'on observe avec une administration systémique. Ainsi, lorsqu'on applique la physostigmine dans de l'acide propionique (50 % en p/v) sur la peau des cobayes et des porcs, on observe une con- centration stable du médicament dans le sang pendant plusieurs jours. La durée de l'effet obtenu à la suite d'une injection musculaire est de 2 à 3 heures (figures 1, 2). La vitesse de pénétration de la physostigmine dans l'acide propionique (50 % en p/v) dans le sang lors- qu'elle est appliquée par voie cutanée à des porcs (5-6 cm2/kg) est de 30-40 pg/kg.h. Dans ces conditions expérimentales, on obtient une inhibition d'environ 50 % de la cholinestérase du sang. Une infusion de physostigmine chez des malades souffrant de SDAT, qui provoque une amélioration des trou- bles de la mémoire, est obtenue après infusion intravei- neuse à raison de 3,4 à 14 pg/kg.h. L'activité de l'acétylcholinestérase chez des malades souffrant de SDAT est réduite dans certaines zones du cerveau, telles que le cortex et l'hippocampe en parti- culier. Le CPD doit principalement avoir un effet sur ces zones du cerveau et ne toucher relativement pas d'autres régions, en raison du fait que seules de petites quantités de médicament sont distribuées à chaque moment du traite- ment. Lorsque l'on met en oeuvre la présente invention, on peut employer un quelconque médicament cholinergique ou anticholinergique basique actif par voie générale qui sera absorbé à travers la peau après dissolution dans 1 'acide propio- nique ou un autre acide gras à bas poids moléculaire (avec ou sans additifs). La quantité de médicament actif pénétrant dans la peau à un moment donné dépend de la zone d'application, de la concentration du médicament actif dans le véhicule et de la nature de celui-ci et du système de pansement. Description du système de pansement à utiliser pour le CPD: Un système de pansement spécifique est conçu par la demanderesse et il comprend un réservoir du ou des médi- cament(s) actif(s) dans le véhicule, un film formant bar- lO 2569112 rière imperméable et protectrice et une membrane contrô- lant la diffusion. Le film protecteur peut être constitué de parylène (film polymère thermoplastique - Union Carbide, brevets US 3 288 728 et 3 342 754). La couche extérieure est faite en polymère souple comme du polypropylène ou du polyéthylène, qui est imperméable au médicament utilisé et empêche toute fuite. La couche intérieure du réservoir est une membrane contrôlant la diffusion, qui régule le taux de distribution du médicament sur la peau. Cette membrane est à nouveau recouverte d'un film protecteur à enlever avant utilisation. Quel que soit le support envisagé, le composant représente de préférence d'environ 10 à environ 70 % en poids de la composition. il REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour l'application transcutanée de médicaments basiques de forte activité spécifique intrinsèque comprenant en association le compo- sant actif et un acide gras de bas poids moléculaire. 2. Composition suivant la revendication 1, carac- térisée en ce que l'acide gras est choisi parmi les acides alcanoiques inférieurs en C2 à C10, par exemple l'acide propioni- que, l'acide butyrique, l'acide isovalérique ou l'acide valproique. 3. Composition suivant la revendication 1 ou 2, carac- térisée en ce que le composant actif représente d'environ à environ 70 % en poids. 4. Composition suivant l'une des revendications 1 à 3, carac- térisée en ce que le médicament actif est un agent choli- nergique ou anticholinergique. 5. Composition suivant la revendication 4, carac- térisée en ce que le médicament actif est choisi parmi: la physostigmine, la tétrahydroaminoacridine, l'arécoline, l'oxotrémorine, la pilocarpine, l'accéclidine ou une quel- conque combinaison de ceux-ci, ou parmi: la scopolamine, l'atropine, la benzotropine, l'aprophène, l'artane, le tri- hexyphénidyle et la bénactyzine. 6. Composition suivant l'une des revendications 1 à 5, carac- térisée en ce que le médicament actif et l'acide gras sont supportés par un bandage ou un tampon convenable pour l'ap- plication topique. 7. Composition suivant la revendication 6, carac- térisée en ce que le bandage ou le tampon comprend une cou- che intérieure formant réservoir et un film protecteur for- mant une barrière imperméable de protection. 8. Composition suivant la revendication 7, carac- térisée en ce que l'on dispose entre le réservoir et la peau une membrane contrôlant la diffusion et une membrane imperméable détachable.