FR 2566775 A1 19860103 FR 8410108 A 19840627 La présente invention a pour objet des dérivés de tétra- hydro-4,5,6,7 furo ou lH-pyrrolo[2,3-c]pyridine. Les composés de l'invention répondent à la formule générale I N"R dans laquelle X représente un atone d'oxygène ou un groupe NH, R1 représente soit un groupe phényle portant éventuellement un ou deux atomes d'halogène ou un groupe méthyle, éthyle, trifluorométhyle, méthoxy, phényle ou amino, soit un groupe naphtyle, soit un groupe benzodioxannyle, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle. Ces composés (1) peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie, ces derniers faisant également partie de l'invention. Les composés (I) que l'on préfère sont ceux dans la formule desquels R2 représente l'hydrogène. Les composés de l'invention peuvent être préparés confor- mément au schéma donné ci-après. La première étape du procédé consiste à cycliser un diester de formule II, de préférence l'ester diéthylique, en pré- sence d'un hydrure alcalin, à la température de reflux d'un solvant tel que le toluène. Le composé de formule III ainsi obtenu est ensuite mis à réagir avec une acétophénone de formule IV portant un groupe labile tel qu'un atome de brome, et convenablement substi- tuée par R1sur le noyau benzénique. Cette réaction s'effectue de préférence à température ambiante. C2H50 / C O N NaH/ C H CO0 N, 2 5 0 (II) / III) R1 O (IV) COOC2H5 R1 O N (v) CH3COONH4 H CH3COOH (pour obtenir / (pour obtenir X = NH) X = O COOC H 3R 0. 1) NaOH --->(I, R =CH2 -C H R N 2) HC1l_/ _(iR2=CH2_C6H5) H R 2) HC12 ' (VI) Selon le composé (I) à préparer, c'est-à-dire selon que X représente 0 ou NH, le composé de formule V obtenu est alors soumis à deux types de réactions. Si l'on souhaite préparer un dérivé de pyrrolopyridine (X=NH), on effectue d'abord une cyclisation en présence d'acétate d'ammonium et d'acide acétique, puis on décar- boxyle et on déshydrate le composé de formule VI résultant en le traitant d'abord par de la soude puis par de l'acide chlorhydrique. Si l'on souhaite préparer un dérivé de furopyridine (X=O), on fait subir au composé (V) une cyclisation en milieu acide fort. Les composés de formule I ainsi obtenus portent nécessai- rement un substituant R2 qui est un groupe benzyle. C'est pourquoi, si on le désire, on peut effectuer une débenzy- lation pour obtenir un composé (I) ou R2 est l'hydrogène, par exemple en effectuant une hydrogénation catalytique ou encore en faisant d'abord réagir le composé (I) benzylé avec du chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle et en fragmen- tant le carbamate obtenu par le zinc en présence d'acide acétique. Le composé de départ de formule II peut être préparé par- exemple par action du bromo-4 butanoate d'éthyle sur le phénylméthylaminoacétate d'éthyle en présence d'une base telle que la diméthyl-2,6 pyridine. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les structures des composés préparés sont confirmées par les micro-analyses et les spectres IR et RMN. Exemple 1. Phényl-2 phénylméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 1H-pyrro- 1o[2,3-c]pyridine et son chlorhydrate. a) A une solution de 20 g (0,065 mole) de [(éthoxy-2 oxo-2 éthyl) (phënylméthyl)]amino-4 butanoate d'éthyle dans 440 ml de toluène on ajoute 3,25 g (0,065 mole) d'une suspension d'hydrure de sodium à 50 % dans de l'huile minérale, on chauffe au reflux et on ajoute quelques- gouttes d'éthanol anhydre. La réaction est exothermique, et on obtient une solution qu'on maintient encore 4 heures au reflux, puis on la re- froidit sur bain de glace. b) On ajoute à la solution précédemment préparée 14 g (0,070 mole) de bromo-l acétophénone et on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante. On ajoute 200 ml d'eau, on agite, et on sépare la phase organique que l'on sèche et évapore. Il reste une huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. c) A 24,6 g (0,065 mole) de l'huile précédemment obtenue on ajoute une solution de 15 g (0,195 mole) d'acétate d'ammo- nium dans 120 ml d'acide acétique et on agite le mélange pendant 5 heures à température ambiante. On le verse sur un mélange refroidi de 300 ml d'eau et de glace, 160 ml d'ammoniaque concentrée et 50 ml d'acétate d'éthyle. On agite le tout pendant 10 minutes à température ambiante, on filtre le précipité formé, on le lave à l'éthanol et on le sèche. d) On introduit 10,4 g du solide précédemment obtenu dans un mélange de 200 ml d'eau, 200 ml d'éthanol et 200 ml de lessive de soude, et on agite à température ambiante pendant 3 heures. On sépare un léger louche par filtration et, sur bain de glace, on ajoute au filtrat, goutte à goutte, 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite pendant 2 heures à température ambiante, puis on filtre le précipité, on le lave à l'eau et à l'éthanol, on le sèche, on le recristallise dans l'éthanol à 95 % et on le sèche. Point de fusion: 236-2380C. Exemple 2 (Méthoxy-4 phényl)-2 phénylméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 lH-pyrrolo[2,3-c]pyridine et son chlorhydrate. a) On prépare une solution de 0,1 mole de l'anion du oxo-3 phénylméthyl-l pipéridinecarboxylate-4 d'éthyle selon l'exemple la) ci-dessus, dans 700 ml de toluène. b) On ajoute à la solution ainsi préparée 22,9 g (0,1 mole) de bromo-l méthoxy-4'acétophénone et on agite une nuit à température ambiante. On ajoute 100 ml d'eau, on agite 15 minutes, on sépare la phase organique, on la sèche et on l'évapore. Il reste une huile qu'on utilise telle qu'elle dans l'étape suivante. c) A 26,6 g (0,065 mole) de l'huile précédemment obtenue on ajoute une solution de 15 g (0,195 mole) d'acétate d'ammo- nium dans 120 ml d'acide acétique. On termine la préparation comme indiqué à l'exemple lc) ci-dessus est on recueille un solide que l'on utilise tel quel. d) On introduit 8,4 g (0,0205 mole) de ce solide dans un mélange de 170 ml d'eau, 170 ml d'éthanol et 170 ml de lessive de soude, et on agite le mélange pendant 3 h 30 à température ambiante. On le refroidit sur un bain de glace et on ajoute goutte à goutte 170 ml d'acide chlorhydrique concentré et on laisse agir une nuit à température ambiante. On filtre le précipité, on le lave à l'eau puis à l'acétone, on le sèche et on le recristallise dans un mélange éthanol/eau. Après séchage il reste des cristaux légèrement bleu-vert. Point de fusion: 237-238 C. Exemple 3 (Bromo-4 phényl)-2 phénylméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 lH-pyrolo[2,3-c]pyridine et son chlorhydrate. a) On prépare une solution de 0,2 mole de l'anion du oxo-3 phénylméthyl-1 pipéridinecarboxylate-4 d'éthyle selon l'exem- ple la) ci-dessus. b) A la solution ainsi préparée on ajoute 55,6 g (0,2 mole) de dibromo-l, 4' acétophénone et on laisse réagir pendant une nuit. Ensuite on ajoute 200 ml d'eau, on agite, on sépare la phase organique par décantation, on la sèche et on l'évapore. Il reste une huile. c) On en introduit 45,8 g (0,1 mole) dans une solution de 23 g (0,3 mole) d'acétate d'ammonium et 180 ml d'acide acé- tique, et on agite à température ambiante pendant 3 heures. Puis, tout en refroidissant, on verse le mélange sur une solution de 600 ml d'eau et de glace, 280 ml d'ammoniaque concentrée et 50 ml d'acétate d'éthyle. On agite quelques minutes, on filtre le précipité, on le lave à l'éther de pétrole et on le sèche. Point de fusion: 160 C environ. d) On en introduit 18,7 g (0,041 mole) dans un mélange de ml d'éthanol, 180 ml d'eau et 180 ml de lessive de soude, on agite le mélange pendant 6 heures à température ambiante, on filtre un léger louche, on refroidit le mélange et on ajoute goutte à goutte 180 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après 45 minutes d'agitation on filtre le précipité, on le lave à l'eau puis à l'éther, on le sèche, on le recristal- lise dans un mélange 50/50 d'éthanol/eau, et on le sèche. Point de fusion: 264-266 C, avec décomposition. Exemple 4 (Fluoro-' ohényl)-2 phénylméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 lH-pyrrolo[2,3-c]pyridine et son chlorhydrate. a) On prépare une solution de l'anion du oxo-3 phénylmé- thyl-l pipéridinecarboxylate-4 d'éthyle à partir de 30,7 g (0,1 mole) de [(éthoxy-2 oxo-2 éthyl) (phénylméthyl)]amino-4 butanoate d'éthyle, selon la méthode exposée à l'exemple la) ci-dessus. b) A la solution refroidie on ajoute 21,7 g (0,1 mole) de bromo-l fluoro-4' acétophénone, et on laisse réagir une nuit à température ambiante. On sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on l'évapore. Il reste une huile que l'on utilise telle quelle. c) On introduit 19,9 g (0,05 mole) de cette huile dans une solution de 11, 5 g d'acétate d'ammonium dans 95 ml d'acide acétique et on agite le mélange pendant 3 h 30 à température ambiante. On le verse ensuite sur une solution de 300 ml- de glace, ml d'ammoniaque concentrée et 25 ml d'acétate d'éthyle. On agite 15 minutes en refroidissant, on filtre le précipi- té, on le lave à l'eau puis à l'éther et on le sèche. Point de fusion: 176 C. d) A 10,5 g (0,0264 mole) de ce solide on ajoute 100 mi d'éthanol, 100 ml d'eau et 100 mi de lessive de soude, et on laisse réagir une nuit à température ambiante. Puis on ajoute à la solution obtenue, au goutte à goutte, mi d'acide chlorhydrique concentré, et on agite encore 2 heures. On filtre le précipité, on le lave à l'eau et à l'éther, on le sèche, on le recristallise dans 350 ml d'un mélange éthanol/eau à 1% d'acide chlorhydrique concentré et on le sèche. Point de fusion: 246-248 C. Exemple 5 (Méthoxy-4 phényl)-2 tétrahydro-4,5,6,7 1H-pyrrolo[2,3-c] pyridine et son chlorhydrate.. On prépare un mélange de 7,1 g (0,02 mole) du composé obtenu selon l'exemple 2, 70 ml d'acide acétique, 70 ml d'eau et 0,7 g de charbon palladié à 10%, et on le soumet pendant 7 heures à une hydrogénation sous une pression de 0,35 MPa à 500C. Après une nuit de repos on replace sous hydrogénation dans les mêmes conditions pendant 5 heures. On sépare le catalyseur, on évapore le filtrat, on reprend le résidu cristallisé avec 10 mi d'éthanol à 10% d'acide chlorhydrique concentré, on l'agite 15 minutes sur bain de glace, on filtre le solide, on le lave à l'éther, on le recristallise dans 100 ml d'éthanol à 1% d'acide chlorhy- drique concentré et on le sèche. Point de fusion: 235"C avec décomposition. Exemple 6 Phényl-2 tétrahydro-4,5,6,7 lH-pyrrolo[2,3-c pyridine et son chlorhydrate. A 1 g (0,003 mole) du chlorhydrate obtenu selon l'exemple 1 on ajoute 10 ml d'acide acétique, 10 ml d'eau et 100 mg de charbon palladié à 5%, et-on soumet le mélange à une hydro- génation sous 0,35 MPa pendant 7 heures à 50 C. On filtre le catalyseur, on évapore le filtrat, on reprend le résidu solide avec 10 mi d'éthanol à 1% d'acide chlorhy- drique concentré, on filtre le précipité, on le lave à l'éther, on le sèche, on en libère la base dans de l'acétate d'éthyle au moyen d'ammoniaque et on la purifie par chroma- tographie sur silice en éluant avec un mélange 8/2 de chloroforme/méthanol. Point de fusion: 179-1810C. On en prépare le chlorhydrate dans de l'éthanol. Point de fusion: 249-251 C. Exemple 7 (Méthoxy-4 phényl)-2 phénylméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 furo [2,3-c]pyridine et son chlorydrate. a) On prépare l'anion du oxo-3 phénylméthyl-1 pipéridine- carboxylate-4 d'éthyle selon l'exemple la) ci-dessus. b) On prépare le [(méthoxy-4 phényl)-2 oxo-2 éthyl]-4 oxo-3 phénylméthyl1 pipéridinecarboxylate-4 d'éthyle selon l'exemple 2b) ci-dessus. c) On dissout 18 g (0,044 mole) de l'huile ainsi obtenue dans 18 ml d'éthanol, on ajoute 270 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on chauffe au reflux pendant 1 h 30, puis on refroidit le mélange sur de la glace. On filtre le précipité formé, on le lave à l'eau puis à l'éther puis au chloroforme, on le recristallise dans un mélange 75/25 d'éthanol/eau et on le sèche. Point de fusion: 252-253 C. Exemple 8 (Méthyl-4 phényl)-2 phénylméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 furo [2,3-c]pyridine et son chlorhydrate. a) On prépare l'anion du oxo-3 phénylméthyl-l pipéridine- carboxylate-4 d'éthyle selon l'exemple la) ci-dessus. b) On refroidit la solution obtenue, on ajoute 21,3 g (0,1 mole) de bromol méthyl-4' acétophénone en solution dans ml de toluène et on laisse agir une -Lit à température ambiante. On ajoute 100 ml d'eau, on agite, on sépare la phase organique et on l'évapore. Il reste un huile qu'on utilise telle quelle. c) On dissout l'huile ainsi obtenue dans 40 ml d'éthanol, on ajoute 500 ml d'acide chlorhydrique concentré, on chauffe au reflux pendant i h 30 et on refroidit le mélange sur de la glace. On filtre le précipité formé, on le lave au chloroforme puis à l'éther, on le sèche, on le recristallise dans de l'éthanol. Il reste un produit blanc. Point de fusion: 251-253 C. Exemple 9 (Bromo-4 phényl)-2 phénylméthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 furo [2,3-c]pyridine et son chlorhydrate. a) On prépare une solution de l'anion du oxo-3 phényl- méthyl-l pipéridinecarboxylate-4 d'éthyle selon la méthode exposée à l'exemple la) ci-dessus. b) On prépare le [(bromo-4 phényl)-2 oxo-2 éthyl]-4 oxo-3 phénylméthyl-l pipéridinecarboxylate-4 d'éthyle selon la méthode exposée à l'exemple 3b) ci-dessus. c) On dissout 45,8 g (0,1 mole) de l'huile ainsi obtenue dans 40 ml d'éthanol, on ajoute 500 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe au reflux pendant 2 h 30. On refroidit le mélange, on filtre le précipité marron, on le lave au chloroforme puis à l'éther, on le recristallise dans un mélange 1/1 d'éthanol/eau et on le sèche. Il reste un produit blanc. Point de fusion: 263-265 C avec décompo- sition. Exemple 10 (Méthoxy-4 phényl)-2 tétrahydro-4,5,6,7 furo[2,3-c]pyridine et son chlorhydrate. On prépare une suspension de 11 g (0,309 mole) du composé préparé selon l'exemple 7 dans 100 ml d'acide acétique et 100 ml d'eau, on ajoute 250 mg de charbon palladié à 5%, et on soumet le mélange à une hydrogénation sous environ 0,35 MPa pendant 7 heures à 50 C. On filtre le catalyseur, on évapore le filtrat, on reprend le résidu cristallisé avec 25 ml d'éthanol à 1% d'acide chlorhydrique concentré, on en libère la base pour la purifier par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange 8/2 de chloroforme/méthanol. La base pure fond à 112 C. On en prépare le chlorydrate dans 100 ml d'éthanol à 1% d'acide chlorhydrique concentré, on chaufffe à reflux pour recristalliser le sel, on le filtre et on le sèche. Point de fusion: 226-228 C. Exemple 11 (Bromo-4 phényl)-2 tétrahydro-4,5,6,7 furo[2,3-c]pyridine et son chlorhydrate. On introduit 5,8 g (0,0157 mole) du composé préparé selon l'exemple 9 dans 120 ml de toluène, on ajoute 6,35 ml (0,0471 mole) de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle et on chauffe au reflux pendant 12 heures. On laisse reposer une nuit, on ajoute encore 2 ml de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle et on reporte au reflux pendant il 4 heures. On chasse le solvant et o-n reprend le (bromo-4 phényl)-2 tétrahydro-4,5, 6,7 furo[2,3-c_]pyridinecarboxylate-6 de trichloro-2,2,2 éthyle résiduel par 75 ml d'acide acétique, on ajoute 5 g de poudre de zinc, on agite pendant 7 heures et on laisse reposer. On filtre, on évapore le filtrat, on le reprend avec 1l0 ml d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle après avoir ajouté de l'ammoniaque. On évapore les phases organiques on les purifie sur silice avec un mélange 8/2 de chloroforme/mé- thanol, on dissout la base purifiée dans 5 ml d'éthanol et on ajoute quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité et on le recristallise dans de l'éthanol à 1% d'acide chlorhydrique concentré. Point de fusion: 274-275 C. Exemple 12 (Méthyl-4 phényl)-2 tétrahydro-4,5,6,7 furo[2,3 -c] pyridine et son chlorhydrate. On introduit 8,5 g (0,025 mole) du composé préparé-selon l'exemple 8 dans une solution de 100 ml d'acide acétique et ml d'eau, on ajoute 250 mg de charbon palladié à 5% et on soumet l'ensemble à une hydrogénation sous environ 0,35 MPa pendant 7 heures à 50 C. On sépare le catalyseur, on évapore le filtrat, on libère la base du résidu avec de l'ammoniaque 1 N dans de l'acétate d'éthyle, on décante et on évapore la phase organique, on purifie la base en éluant sur silice avec un mélange de chloroforme/méthanol, on la dissout dans 40 ml d'éthanol et on ajoute 40 ml d'éthanol à 1% d'acide chlorhydrique con- centré. On recristallise le précipité et on le sèche. Point de fusion: 250-252 C. Le tableau ci-aprbs illustre les structures et les pro- priétés physiques de divers composs selon l'invention priétés physiques de divers composés selon l'invention. Tableau R1 X N X 2 Composé ExempleX R1 R2 Base/Sel F(OC) 1 1 NH C6H5- -CH2-C6H5 HC1 236-238 2 2 NH 4-CH30-C6H4- -CH2-C6H5HCl 237-238 3 NH4-CH3-C6H4- -CH2-C6H5HC1 246-248 4 6 4NH. 4 3 NH4-Br-C6H4--CH2-C6H5 HCl 264-266- 64C 264-65 NH 3-CH30-C6H4- -CH2-C6H5HC1 216-218 6 NH4-C1-C6H4--CH2-C6H5 HC1 257-259 76 42NH 7 4 NH4-F-C6H4--CH2-C6H5 HCl 246-248 8 NHnaphtyl-2-CH2-C6H5 HC1 236-238 9 5 NH 4-CH30-C6H4H HC 235 6 NH C6H5- H Base 189-191 il C6H5- -CH-CH5 HC1 244-245 C 244654 12 7 O 4-CH30-C6H4- -CH2-C6H5HC1 252-253 13 8 O 4-CH3-C6H4--CH2-C7 H5HC1 251-253 14 0 3-CH30-C6H4- -CH2-C6H5HC1 219-221 Tableau (suite) Composé ExempleX R1 R2 Base/Sel F( C) 9 0 4-Br-C6H4--CH2CH5 HC 63-265 16 0 4-Cl-C6H4- -CH2-C6H5 HCl 265-267 64 C 263-65 17 0 4-F-C6H4- -CH2-C6H5 HCl 248-250 18 0 C H H HC1 255-257 17 0 19 O 4-CH-C6H4--CH2-C6H 19 0 4-C6H -C6H4 --CH2-C6H5 HC1 270-272 *10 0 4-CH30-C6H4- H HC1 266-268 21 11 0 4-Br-C6H4- H HC1 274-275 22 12 0 4-CH3-C6H4- H HC1 250-252 23 0 naphtyl-2 CH2-C6H5 HC1 249-251 24 0 3,4-C12-C6H3 H HC1 261-263 0 naphtyl-2 H HC1 265-267 26 0 4-F-C6H4- H HCL 254-255 27 0 3-CH3-C6H4- H HCl 257-259 28 0 2-CH3-C6H4- H HC1 245-247 29 0 3-CF3-C6H4- H HC1 273-275 0 2-F-C6H4- H HC1 284-286 t. .. . _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ 2566?75 Tableau(fin) Composé Exemple' X R1 R2 Base/Sel F( C) 31 '0 3-F-C6H4- H HC1 258-260 32 0 4-CI-C6H4- H HCl 267-269 33 H HCl 260-262 34 0 4-C2H5-C6H4- H HC1 235-237 0 4-NH2-C6H4- H HC1 258-260 36 0 3-C2H5-C6H4- H HC1 125-226 37 0 4-NH2-C6H4- H 2HC1 > 300 _ _ _ _ _ _ _, - - -- i I Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques. La toxicité (dose létale 50, DL 50) des composés a été déterminée chez des souris de souche CD1 par méthode graphique. Les DL 50 vont de 0l0 à 300 mg/kg par voie intrapéritonéale pour les composés non substitués en 6 (R2=H) et de 600 à plus de lO00 mg/kg par voie intrapéritonéale pour les composés benzylés (R2=CH2C6H5). Les composés de l'invention ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale complète. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de MgCl2. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de MgCl2 et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de MgCl2. Des souris mâles (Charles River CDl) sont étudiées par groupes de 10. Les souris sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'inven- tion. Les résultats sont donnés sous-la forme de la diffé- rence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de O10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la dose effective 3 secon- des (DE3,,), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes dans le temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. 16 - Les DE3,, des composés de l'invention vont de 6 à 60 mg/kg par voie i.p. Les composés de l'invention ont également été soumis au test de l'hypoxie hypobare. Des souris de souche CDI sont maintenue dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 mm de mercure correspondant à 5,25% d'oxygène). Le mercure de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés, à plusieurs doses, par voie intrapérito- néale, 10 minutes avant l'essai. Les pourcentages d'augmen- tation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues - chez les animaux témoins sont calculés. La dose active moyenne (DAM), dose qui augmente le temps de survie de 100%, est déterminée graphiquement. La DAM des composés de l'inven- tion est de 10 à 32 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'un essai de fixation (binding) de 3H-imipramine sur le cortex total de rat. La préparation du tissu comprend: a) Une homogénéisation dans 50 volumes (par gramme de tissu) de tampon d'incubation, suivie d'une centrifugation à 20 000 t/mn pendant 10 mn. b) Une répétition de l'opération précédente avec le culot de centrifugation. c) Une reprise du culot final dans 33 volumes (par gramme de tissu) dans le tampon d'incubation, d'o une suspension de *30 mg de tissu par ml. Le tampon d'incubation contient, par litre, 120 millimoles de chlorure de sodium, 50 millimoles de Tris et 5 millimoles de chlorure de potassium, et présente un pH de 7,4 à OaC. Pour la détermination de la fixation totale, on introduit dans chaque tube d'incubation pl de membrane de cortex à 30 mg/ml, pl de tampon, et pl de 3H-imipramine. Pour la détermination de la fixation non spécifique, on introduit dans chaque tube d'incubation p1 de membrane de cortex à 30 mg/ml, 140.pl de tampon, pl de désipramine à 30.10 4 moles/l, et 1 de 3H-imipramine. Pour les déplacements par les substances à étudier, la con- centration de 3H-imipramine est de 2,5 nM, et celles des substances actives vont jusqu'à 100 JM. L'incubation est effectuée à O C pendant 1 heure. Pour évaluer l'activité des composés on établit une courbe du pourcentage d'inhibition de la fixation spécifique 3H-imipramine en fonction de la concentration en drogue déplaçante. L'IC50 est la concentration en drogue déplaçante 3 qui inhibe 50% de la fixation spécifique H-imipramine (détermination graphique) et à la concentration de ligand tritié de 2,5 nM. Les concentrations IC50 des composés de l'invention se situent pour la plupart à moins de 100 VM, et descendent jusqu'à 0,01 pM pour certains d'entre eux. Enfin les composés de l'invention ont fait l'objet d'un essai quant à leur inhibition de la capture de la noradré- naline et de la sérotonine dans une préparation de synap- tosomes non purifiés d'hypothalamus de rats, essai inspiré de la méthode de Ross S.B. et Renyi A.L. (Acta Pharmacolog. Toxicol., 36, 382-394, 1975). Chaque mélange d'incubation comprend 0,1 nmole de 3H-nora- drénaline, 0,1 nmole de 14C-sérotonine, 100 ul de la pré- paration de synaptosomes non purifiés (correspondant à 10 mg de tissu cérébral initial), le composé à étudier, et 1,8 ml de tampon de Krebs-Henseleit (pH '7,4, 1,25 Vmole de niala- mide, 114 pmoles d'acide ascorbique, 59,5 pmoles d'EDTA disodique et 1111 Vmoles de glucose pour 100 ml de tampon). Le processus de capture est déclenché par l'addition des amines marquées, et l'incubation est effectuée pendant 5 mn dans des tubes de centrifugation maintenus à 37 C. On in- terrompt la réaction en filtrant le milieu d'incubation sur des filtres millipore MF (mélange d'esters de cellulose) de 0,45 pm (ref HAWP 02500) puis en rinçant avec 2,5 ml de sérum physiologique. On introduit ensuite les filtres secs qui ont retenu les synaptosomes dans des flacons à scin- tillation, on ajoute 10 ml de liquide scintillant (Aqua- sol-NEN). On laisse reposer pendant 2 heures au cours desquelles les filtres sont dissouts puis on mesure la radioactivité. La capture effective est obtenue en retranchant la capture passive dans les mêmes conditions mais dans la glace. L'inhibition de la capture est déterminée en pourcentage de la capture effective, avec et sans le composé à étudier, dans le même essai. La concentration IC50, c'est-à-dire la concentration (en pM) qui provoque 50% d'inhibition, est établie à partir d'une courbe logarithmique de la réponse en fonction de la concentration. La concentration IC50 des composés de l'invention va de 0,23 à 10 PM dans le cas de la noradrénaline et de 0,08 à 10 pM dans le cas de la sérotonine. L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils possèdent une activité antianoxique et qu'ils peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des trou- bles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vascu- laires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des encéphalopathies métabo- liques, et pour le traitement des états dépressifs. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voies d'administration peuvent être les voies orale et parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 1 à 100 mg par voie parentérale et de 5 à 500 mg par voie orale. Revendications 1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un groupe NH, R1 représente soit un groupe phényle portant éventuellement un ou deux atomes d'halogène ou un groupe méthyle, éthyle, trifluorométhyle, méthoxy, phényle ou amino, soit un groupe naphtyle, soit un groupe benzodioxannyle, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que, dans la formule I, R2 représente un atome d'hydrogène. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendica- tion, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule II C2H5 O q/ C2 H5. (If) en présence d'un hydrure alcalin, puis on fait réagir le produit. obtenu, de formule III C2H50 C (III) avec une acétophénone de formule IV R1 O (IV) dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1, pour obtenir un composé de formule V, COOC2H5 Ri - soit on effectue une cyclisation du composé (Y) en pré- sence d'acétate d'ammonium et d'acide acétique et on traite le composé obtenu, de formule VI, COOC H. R1 H (VI) d'abord avec de la soude puis avec de l'acide chlorhydrique, - soit on effectue une cyclisation du composé (V) en pré- sence d'un acide fort, et finalement, si on le désire, on effectue une débenzy- lation du composé (I) ainsi obtenu pour obtenir un composé dans la formule duquel R2 représente un atome d'hydrogène. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.