FR 2565225 A1 19851206 FR 8408762 A 19840605 La présente invention se rapporte à un procédé de synthèse d'un a-amino- acide, ou de l'un de ses sels, par hydrolyse catalytique chimique. De façon particulière, la présente invention a pour objet un procédé de synthèse en continu d' a-amino-aci- des par hydrolyse catalytique chimique à partir d' a-amino- nitriles, ou leurs sels, correspondants. La présente invention concerne également un dispo- sitif permettant la mise en oeuvre de ce procédé de synthèse. Il convient à ce propos de rappeler que les a-amino- acides, en particulier les a-amino-acides dits essentiels, revêtent un intérêt industriel incontestable et sans cesse croissant. Certains d'entre eux peuvent en effet être uti- lisés en médecine humaine ou animale, notamment pour pallier certaines carences alimentaires en protéines animales dans les pays en voie de développement, ou pour la supplé- mentation des protéines végétales utilisées pour la nourri- ture du bétail ou des volailles. D'autres de ces composés peuvent également entrer par exemple dans la composition de savons ou de cosmétiques. Dans la technique antérieure, les a-amino-acides sont préparés à partir de leurs précurseurs aldéhydiques correspondants, par la réaction de Strecker ou encore par une des nombreuses modifications apportées à la réaction originale, et en particulier par la mise en oeuvre du pro- cédé décrit dans le brevet français no 2 372 797. Confor- mément au procédé de ce brevet antérieur, 1' a-amino-nitrile intermédiaire ou l'un de ses sels est hydrolysé catalyti- quement en milieu basique, en faisant réagir une solution aqueuse contenant au moins un dérivé carbonylé sur ledit a-amino-nitrile ou sur l'un de ses sels, en présence d'ions hydroxydes. Un tel procédé, extrêmement sélectif et écono- miquement favorable, nécessite cependant la séparation du catalyseur carbonylé du milieu réactionnel et son éventuel recyclage. De plus, dans ce procédé antérieur, le choix du catalyseur carbonylé se trouve fortement limité par sa nécessaire stabilité en milieu basique homogène. La demande de brevet français publiée sous le n 2 519 973 décrit un procédé de préparation d' a-amino- acides permettant d'éviter en partie les inconvénients qui viennent d'être signalés. En effet, selon ce procédé anté- rieur, l'hydrolyse catalytique chimique de 1' a-amino-nitrile de départ ne s'effectue plus en phase homogène, mais en phase hétérogène. Pour ce faire, on utilise un catalyseur carbo- nylé non plus en solution dans le milieu réactionnel, mais une résine polymère appropriée, comportant des groupe- ments carbonyles. Conformément à ce procédé anté- rieur, on constate qu'en introduisant un a-amino-nitrile ou l'un de ses sels, dans une solution aqueuse contenant une suspensicn d'une résine polymère carbonylée insoluble et des ions hydroxydes, on obtient très rapidement, 1' "-amino-amide correspondant à 1' a-amino-nitrile de départ. La résine carbonylée insoluble en milieu basique aqueux peut alors être séparée du milieu réactionnel par simple filtration ou centrifugation, puis être recyclée sans qu'un processus de régénération soit nécessaire. De plus, au lieu d'être effectué de façon discontinue, avec recyclage du catalyseur, l'emploi d'une résine polymère carbonylée permet la mise en oeuvre du procédé de façon continue par contact d'une solution d' c-aminonitrile ou de l'un de ses sels avec le catalyseur carbonylé immobilisé. Cependant, la mise en oeuvre d'un tel procédé de préparation d' a-amino-acides par hydrolyse catalytique chi- mique en continu se révèle beaucoup plus délicate qu'il n'y paraît au premier abord. En particulier, on observe une diminution progressive de l'activité catalytique de la résine due à un empoisonnement des groupements carbonylés terminaux. Cette décroissance sensible de l'activité cata- lytique limite considérablement l'application industrielle d'un tel procédé et constitue un obstacle majeur à la géné- ralisation de celui-ci dans la synthèse des a-amino-acides dont le marché international est en pleine expansion. La présente invention a précisément pour but de remédier à cet inconvénient relatif à l'empoisonnement du catalyseur carbonylé. C'est pourquoi la présente invention concerne un procédé de synthèse en continu d'un "-amino-acide par hydro- lyse catalytique chimique en milieu basique aqueux, d'un a-amino-nitrile ou d'un de ses sels, en présence d'au moins un dérivé carbonylé, comprenant: a) une première étape d'hydratation catalytique de l'(-aminonitrile de départ ou l'un de ses sels, en 1' a-amino-amide corres- pondant, en présence d'une faible concentration d'ions hydroxydes et en utilisant en tant que catalyseur une résine polymère carbonylée insoluble en milieu basique aqueux, b) une deuxième étape d'hydrolyse de 1' a-aminoamide ainsi formé en un sel de 1' a-amino-acide correspondant en pré- sence d'ions hydroxydes en concentration sensiblement équimolaire par rapport à la concentration de 1' c-amino- amide, caractérisé en ce qu'on prélève une fraction du volume du milieu réactionnel de la deuxième étape en vue de son recy- clage, après refroidissement, vers le milieu réactionnel de la première étape, ladite fraction étant déterminée de fa- con à assurer la dilution de 1' -amino-nitrile ou l'un de ses sels, introduit dans le milieu de la première étape, et à maintenir en-dessous du seuil d'empoisonnement de la résine polymère carbonylée la concentration en a-amino- amide du milieu réactionnel de la première étape. Il apparait en effet que deux paramètres - concentration en ions hydroxydes au niveau de chacune des deux étapes du procédé et concentration en a-amino-amide dans le milieu réactionnel de la première étape - inter- viennent de façon déterminante dans le procédé selon l'in- vention. Des études approfondies ont permis à la Demanderesse de mieux comprendre le mécanisme d'empoisonnement de la ré- sine carbonylée par 1' c-amino-amide formé et d'établir les valeurs de la concentration en a-amino-amide compatible avec une synthèse en continu de 1' a-amino-acide que l'on désire préparer. Ainsi, selon une autre caractéristique du procédé de la présente invention, le seuil d'empoisonnement de la résine polymère carbonylée est défini par une concentration moyenne du milieu réactionnel de la première étape en a-amino- amide inférieure à environ 0,20 M/1. Selon la présente invention, un procédé de synthèse d'un ramino-acide, sous forme de l'un de ses sels, à une concentration de xM à partir d'un oamino-nitrile, ou d'un de ses sels, à la même concentration xM, est caractérisé en ce que la fraction du volume du milieu réactionnel de la deuxième étape, prélevée et recyclée, est déterminée de manière que la concentration en a-amino-amide, dans le milieu de la première étape, soit sensiblement de T M. De façon plus particulière, un procédé de synthèse d'un m-amino-acide, sous forme de l'un de ses sels, à une concentration de 1 M à partir d'un a-amino-nitrile, ou d'un de ses sels, à la même concentration 1M, selon la présente invention, est caractérisé en ce que la fraction du volume du milieu réactionnel de la deuxième étape, pré- levée et recyclée est déterminée de manière que la concentration en aamino-amide, dans le milieu réactionnel de la première étape, soit sensiblement décimolaire. Selon une autre caractéristique du procédé de la présente invention, les ions hydroxydes sont introduits dans le milieu réactionnel de la deuxième étape à raison d'une quantité sensiblement équimolaire par rapport à 1' a-amino-amide issu de la première étape. Selon une autre caractéristique du procédé de la présente invention, la quantité d'ions hydroxydes néces- saires à la catalyse provient du recyclage d'une fraction du volume réactionnel de la deuxième étape. Les études ayant permis d'établir les conditions optimales qui viennent d'être définies, pour la mise en oeuvre du procédé de synthèse en continu selon la présente invention sont rapportées ci-après. En ce qui concerne les résines polymères carbo- nylées appropriées à la mise en oeuvre de ce procédé, on se référera, sans pour autant que celles-ci soient limitatives, aux résines polymères porteuses de chaînes latérales à groupement carbonylé terminal, ainsi que leurs procédésde préparation respectifs, décrites dans la demande de brevet francais n 2 519 973. L'activité catalytique de ces résines a été tes- tée dans un montage en continu. Suite à ces essais prélimi- naires, on a retenu la résine poly-N-acyl pipéridone dont le motif actif est illustré par la formule I: CH2 CH- Co - O CH2 y H - CO - N-CO H (I) CH2 "-' (1 AH - CO - N > 2\ c CH - CO - = O CH2 CH2 Cette résine est obtenue par olymérisation d'acryloylpipé- ridone: CH2 = CH - CO - 0 (80 %) et, réticulée avec 20 % de N,N'-bisacryloylpipérazine: CH2 = CH - CO - C/N - CO - CH - CH2. Elle s'est avérée très efficace (capacité * 2,5 miq./g, après condition- nement en milieu basique), en outre sa préparation est relativement facile. Le mécanisme de la catalyse est représenté de façon simplifiée ci-après sur le schéma 1. La réaction se réduit cinétiquement à deux étapes, d'une part la formation de l'intermédiaire imine et d'autre part, l'hydrolyse de l'imine avec régénération du catalyseur qui est l'étape cinétiquement déterminante. Pour des commodités d'analyse, notamment en RMN, on a étudié le mécanisme de cette catalyse en utilisant essen- tiellement comme substrat 1' a-aminopropionitrile - formule II. Ce composé est cependant représentatif de la réactivité de l' a-aminométhylmercaptobutyronitrile - formule III - précurseur de la méthionine. CH3 CN CH3- S -CH2 - CH2 CN H>KNH (II) (III) H /\NH2 H X NH2 !. v s Miuécanism & prxoesms catalytiacme d'hydratation. I e g' CW N pi x): matrice du polymère HS4$Ia I matrice du polymère RI: résine carbonylée, qui est assorti d'un comportement ciné- tique complexe, repose sur le principe d'une distribution de réactivité, qui traduit la non équivalence des sites catalytiques fixes sur le polymère. On observe qu'à la concentration 0,1 molaire en a-aminonitrile, le catalyseur (I) présente une activité catalytique satisfaisante, notamment supérieure à celle de l'acétone. Dans ces conditions, et en utilisant une concentration en soude de l'ordre de 0,1 mole/l et à 25 C, le catalyseur transforme quantitativement 1' a-aminonitrile en a-aminoamide en ne subissant aucun vieillissement no- table. Pour des concentrations molaires-en a-amino- nitrile, on observe une diminution progressive de l'acti- vité catalytique. L'origine de cet empoisonnement du cata- lyseur correspond à la formation de l'imidazolidinone-4, selon un mécanisme qui dépend de la nature du composé car- bonylé. Dans le cas particulier des composés cétoniques, l'imidazolidinone se forme à partir de l'intermédiaire imine suivant le schéma réactionnel: . N - C R Cc NH Z- * O NN>KH imine H H H N O -imidazolidinone C R H2N>KH - Co - 00 o t représente la matrice du polymère. Cette réaction secondaire est favorisée par l'accroissement de la concentration en a-aminonitrile qui conduit à l'accumulation de l'imine de 1' a-aminoamide sur les sites catalytiques de la résine. La réaction étant équilibrée l'empoisonnement du catalyseur est réversible. Ainsi, on peut par exemple régénérer une résine ainsi inactivée en faisant circuler sur cette dernière de l'eau à 80 C. L'imidazolidinone est dans ces conditions hydrolysée en a-aminoamide tandis que la résine recouvre son activité catalytique initiale. Pour dégager les conditions optimales d'utilisa- tion du catalyseur il convient donc de tenir compte des impératifs liés non seulement au processus catalytique lui- même, mais également à ceux afférents aux réactions secon- daires à savoir, la réaction autocatalytique et la formation de l'imidazolidinone. Lors de la réaction d'hydratation, l'étape lente est l'hydrolyse de l'imine; son énergie d'activation est de l'ordre de 16 kcal/mole c'est-àdire nettement supérieure à celle de la première étape, o elle n'est globalement que de 3 kcal/mole. Par conséquent, pour éviter la saturation des sites catalytiques et accroître le "turn over" du catalyseur, il semble logique d'augmenter la température réactionnelle pour accélérer la 2ème étape. En outre, ceci serait en fa- veur d'une augmentation du taux de forme carbonylée par rapport à la forme hydratée et corollairement d'un accrois- sement de réactivité. On ne peut toutefois s'en tenir à cette seule observation,en effet d'autres phénomènes interviennent. En premier lieu, dans les conditions basiques requises pour l'hydratation de 1' a-aminonitrile ce der- nier se décompose lentement (kD=3,3 10 -3 mn-1 pour R'=CH3) selon la réaction: R' C N R H 0 kD +H20 >C = O + HCN + NH3 H NH2 H indépendante du pH, mais fortement accélérée par une élé- vation de température (EA=23 kcal/Mol pour R'=CH3). L'aldéhyde apparaissant dans le milieu, peut, en raison de sa grande réactivité, jouer le rôle de cata- lyseur d'hydratation du nitrile (k'H=4.103 mn 1 moles2 12 pour R'=CH3). R' C = N R' R' CONH X C+ C = O2 H/ HNH2 H H N C RI dégradation - C = O + R' CONH H X H NH2 Contrairement aux apparences, cette réaction est néfaste car l'aldéhyde, en milieu basique, se dégrade rapi- dement par diverses réactions (addition sur les amines pré- sentes dans le milieu, aldolisation - crotonisation) en abaissant considérablement le rendement global de la réac- tion. (70 % dans le cas de 1' a-aminométhyl mercapto- butyramide). Il est donc nécessaire de supplanter la réac- tion autocatalytique par le processus catalytique, donc d'opérer dans des conditions d'efficacité maximale de la colonne, c'est-à-dire de telle sorte que le rapport ú soit le plus grand possible. il ú = nombre de sites catalytiques = mCPC=_ nombre de molécules de substrat R CN Vr. H NH2 m: masse de résine Cpc=o: capacité de la résine Vr: volume résiduel de la colonne (occupé par la solution) [HNX2À = concentration de la solution injectée en amincnitrile. "2J Pour une colonne de résine donnée, correctement rem- plie, la seule possibilité d'augmenter le rapport C est de diminuer la concentration en a-aminonitrile. Il découle de cette observation que l'on ne peut opérer avec une concentration en a-aminonitrile élevée. Cet- te limitation rejoint celle imposée par la réaction de for- mation de l'imidazolidinone, qui implique de ne pas utili- ser une forte concentration en a-aminoamide, donc en a-aminonitrile qui est son précurseur. Il ressort donc de cette analyse des conditions d'utilisation des catalyseurs carbonylés supportés: Premièrement, que la température réactionnelle doit être limitée. Un compromis acceptable se situe aux alentours de 30 C. Deuxièmement que la concentration en a-amino- nitrile ne doit pas excéder une valeur de l'ordre de 0,2 mole/litre, sous peine de favoriser les réactions secondai- res, avec comme conséquence une diminution du rendement de la réaction et un empoisonnement du catalyseur, qui bien que réversible est tout de même à éviter. Ces conditions d'utilisation du catalyseur sont en opposition avec un impératif d'ordre économique qui impose d'opérer sur des solutions d' c-aminonitriles rela- tivement concentrées, afin d'obtenir au stade final 1' c-aminoacide à une concentration-acceptable de l'ordre de 1 mole/litre. Il importe en effet d'éviter de coûteuses opérations de concentration et de limiter les dimensions de l'installation. C'est pour pallier ces difficultés et concilier les impératifs d'ordres réactionnels et économiques que la présente invention propose une solution technologique consis- - tant à diluer sur la colonne de catalyse 1' a-aminonitrile avec une solution de 1' c-amino-acide correspondant. Le principe de ce procédé de synthèse en continu des a-amino- acides est représenté sur la figure annexée qui illustre schématiquement un mode de réalisation particulier de l'ins- tallation selon l'invention. Les débits, concentrations et températures qui apparaissent sur cette figure correspon- dent à la préparation de l'alanine. Ces études relatives à ce principe de synthèse en continu d' - -amino-acides par hydrolyse catalytique chi- mique ont abouti à la mise au point d'un dispositif permet- tant de mettre en oeuvre, de façon optimale, ce procédé. C'est pourquoi un autre objet de la présente inven- tion se rapporteà un dispositif pour la mise en oeuvre du procédé de synthèse en continu d'un a-amino-acide, ledit dispositif comportant: a) une cuve d'alimentation 10 en u-amino-nitrile, ou en l'un de ses sels, b) un conduit de raccordement 12 sur lequel est montée une pompe 14, reliant la cuve d'alimentation 10 à c) une colonne de catalyse 16 contenant une résine polymère carbonylée 18 insoluble en milieu basique aqueux, d) un conduit de raccordement 20 de la colonne de catalyse 16 à e) un réacteur d'hydrolyse 22, faisant simultanément office de réservoir pour le sel d' a-amino-acide formé, com - portant des moyens de chauffage et d'agitation du mi- lieu réactionnel, et muni f) de moyens d'alimentation en ions hydroxydes comprenant une cuve d'alimentation 24, un conduit 26 et une pompe 28, g) d'un conduit de soutirage 30 du sel d' a-amino-acide formé, caractérisé en ce que ledit dispositif comporte, en outre, un conduit de recyclage 32 équipé d'un réfrigérant 34 et d'une pompe 36, ledit conduit de recyclage raccordant le réacteur d'hydrolyse 22 au conduit d'entrée de la colonne de catalyse 16 afin d'assurer la dilution du courant d' a-amino-nitrile, ou d'un de ses sels, alimentant ladite colonne de catalyse. Selon une autre caractéristique dudit dispositif, les pompes 14,28 et 36, respectivement montées sur les con- duits - d'alimentation en e-amino-nitrile, ou l'un de ses sels 12, d'alimentation en ions hydroxydes 26, et - de recyclage 32 du milieu réactionnel de la deuxième étape, sont des pompes centrifuges à débits réglables. Selon une autre caractéristique de ce même dis- positif, le réacteur d'hydrolyse 22 possède en outre un conduit 38 débouchant dans le ciel gazeux dudit réacteur et destiné à recycler l'ammoniac dégagé lors de la deuxième étape en vue de son utilisation pour la préparation in situ de 1' a-amino-nitrile de départ, ou l'un de ses sels,. Selon une autre caractéristique, le dispositif de la présente invention, comporte au moins une deuxième colonne de catalyse montée en parallèle par rapport à la première colonne 16 pour fonctionner en alternance par rap- port à celle-ci, chacune de ces colonnes étant équipée de moyens aptes à régénérer la résine polymère carbonylée, et d'un système de vannes permettant le fonctionnement alter- natif des colonnes de catalyse. Les moyens aptes à régénérer la résine polymère carbonylée comportent un circuit de lavage à l'eau compre- nant (i) une arrivée d'eau chauffée à environ 80 C, (ii) une colonne de régénération dans laquelle est disposée une résine sulfonique pour fixer l'amide entraînée dans ledit circuit, ladite colonne de régénération étant raccordée par (iii) des conduits de raccordement à l'entrée et à la sor- tie de la colonne de catalyse. La résine sulfonique peut elle-même être régénérée par une élution à l'ammoniaque. Le fonctionnement détaillé sera développé ci-après, mais d'une manière simplifiée, il se déroule de la façon suivante: L' a-aminonitrile est stocké à la concentration de I mole/litre en présence d'ammoniaque 5M, et à basse tempé- rature (O C) ce qui assure sa stabilisation thermodynamique optimale. Il est introduit en continu dans la colonne de catalyse d'hydratation remplie de résine carbonyle, après avoir été dilué par recyclage de 1' a-amino-acide en solu- tion basique. En sortie de colonne 1' a-amino-amide formé par hydratation du nitrile et dont la concentration Am2 est de l'ordre de 0,1 mole/l est introduit dans le réacteur d'hydrolyse porté à 80 C o il est hydrolysé en a-amino- acide. La soude nécessaire à l'hydrolyse est ajoutée en continu en solution très concentrée et à très faible débit. L'ammoniac, d'une part introduit dans le réacteur, et * d'autre part formé par hydrolyse de l'amide, peut être faci- lement récupéré et réutilisé pour synthétiser,avec l'aldéhyde et l'acide cyanhydriquel' a-amino-nitrile. L' a-amino-acide produit, sous forme de sel, est soutiré du réacteur d'hydrolyse à un débit pratiquement égal à celui de 1' a-amino-nitrile introduit (si l'on néglige le débit extrêmement faible de la solution de soude addition- née). La concentration de 1' a-amino-acide ainsi synthétisé est de l'ordre de 1 mole/litre. A titre d'illustration, on mentionnera ci-après quelques exemples particuliers de synthèse en continu d' a-amino-acides par le procédé d'hydrolyse catalytique chimique, et en utilisant l'installation selon la présente invention. EXEMPLE I * PREPARATION D'ALANINE EN CONTINU A PARTIR DE L' -AMINO-PROPIONITRILE A - DETERMINATION DES CONDITIONS OPERATOIRES: Les résultats de l'étude fondamentale appro- fondie du processus de transformation d'un aldéhyde en l'acide a-aminé correspondant, tant au niveau des mécanis- mes réactionnels, que des différents paramètres cinétiques, ont permis de prévoir les valeurs des différents paramè- tres (débits, concentrations, températures) conditionnant le bon fonctionnement de l'installation pilote. 1/ - Réaction d'hydratation (catalyse) On utilise une colonne (hauteur: 250 nm diamètre: 6 mm) thermostatée à 30 C, contenant 1,5 g de résine Nacyl pipéridone (I), ce qui correspond à 5,5 g de résine mouillée. Le volume résiduel Vr est de 5 cm3 environ. La capacité de la résine étant de 2,5 meq./g, la colonne comporte donc environ 3,7 milliéquivalents de grou- pements cétoniques accessibles et efficaces. La réaction d'hydratation de 1' a-amino-nitrile est sous contrôle chimique; la vitesse de disparition de 1' a-aminonitrile est proportionnelle au nombre de sites carbonylés du catalyseur,et du 1er ordre par rapport aux concentrations en a-aminonitrile et en ions hydroxyles. Pour l'ensemble de conditions suivantes: - 1,5 g de résine pipéridone (I) - OH = 0,15M RN CN _ XH$(NH2I = 0,10M H NH - volume de la solution: 5cm -t = 20 C. le temps de 1/2 vie de la réaction de dispari- tion de 1' c-aminonitrile déterminé en "batch" est de l'ordre de la minute. On peut donc considérer que la disparition du nitrile sera totale en 3 minutes soit 3 x tl/2. On peut transposer ces résultats au fonction- nement continu de la colonne. La concentration en a-amino- nitrile en sortie de colonne "C" est reliée à la concentra- tion en a-aminonitrile en tête de colonne "Co" par la relation: C =Co.eK T: temps séjour dans la colonne K = cte de vitesse expérimentale. On peut déterminer approximativement le débit "d" d'-écoulement du nitrile dans la colonne pour avoir une hydratation totale. = V d =15 -=.3,3 cm/min. d, L'utilisation d'un débit de 1 cm3/min. permet d'avoir une marge de sécurité suffisante pour tenir compte en particulier de l'occupation partielle des sites cataly- tiques par l'imine de 1' a-aminoamide. 2/ - Réaction d'hydrolyse La vitesse d'hydrolyse de I'c-amino-amide en aamino-acide en milieu basique est du premier ordre par rapport aux concentrations en amide et en ions hydroxyles. L'énergie d'activation de la réaction est de 13,5 Kcal/mole et la constante de vitesse K = 2,9.10 2 M1 à 35 C. Le volume V du réacteur d'hydrolyse peut être déterminé à par- tir de la balance massique d'entrée et de sortie de 1' a-amino-amide dans le réacteur fonctionnant en régime stationnaire. Les variables intervenant dans les équations ci-dessous sont définies dans le schéma: d2 [ 2 = d3[Am] + V.k [oH3 [Ai amide introduit amide résiduel amide hydrolysé recyclé soit:d2H[2 = d3 + V. k [OHJ [Am]Am V = d2 rA] - d3 K [O Si l'on fixe à priori un taux de conversion de 90 % [An]2 = 10 Les différents paramètres intervenant dans l'équa- tion peuvent être déterminés comme suit: a) débits: Suite au calcul de temps de séjour dans la colonne de catalyse, le débit a été fixé à 1 ml/minute. Donc: d2 = 1 ml/min. Par ailleurs, le rapport do est choisi égal à 1/10 de façon que la concentration en d2 nitrile dans la colonne de catalyse soit 0,1 molaire par conséquent do = 0,1 ml/min. Le débit de recyclage sera donc d3=d2-d0 d3 = 0,90 ml/min. b) Détermination de la concentration de la solution de soude dans le réacteur d'hydrolyse: Le bilan massique de la soude à l'entrée et à la sortie de la colonne de catalyse peut s'écrire sous la forme: [d2 do3 [Oir = d2 [OH] 2 d'o: H3 = - [oH2 La valeur est fixée au départ: [o 2 = 0,15M/l par suite: [OH = 0,15 x - 0,166 mole/l c) Volume du réacteur d'hydrolyse: Afin de limiter le volume du réacteur d'hydrolyse, on a choisi d'opérer à 80 C (cette valeur n'est pas limitative). Dans ces conditions, la constante de vitesse d'hydrolyse K est de l'ordre de 0,36 M min-1. Le volume du réacteur est donné par l'expression précédemment établie: | =32 2 dk [OH-] vLd2. [ d3 V= 5l x 10 - 0, x 1 = 152 cm3 0,36 X 0,166 V = 152 cm3 d) Concentration en amide résiduel en sortie du réacteur d'hydrolyse: Les relations suivantes expriment la balance mas- sique concernant 1' a-amino-amide respectivement dans la colonne de catalyse et dans le réacteur d'hydrolyse. do0x0 + (d2 -d0) [Am] = d2 LAm]2 nitrile introduit amide recyclé amide formé d2 [Am]2 = d3 + Vk LO1 [Amo amide introduit amide recyclé acide formé en les égalant, on obtient: d3 A1 + Vk H AmI = dxo = dx - do) [Am] d x [AJj dOOX d3-d2 + do + Vk CH mais d3 = d2 + d1 d x : (do + d0 + Vk on fixe pour d1 une valeur très faible 0,01/min. pour éviter la dilution du milieu. DAmJ] =0,1 x 1 [AMI] (0,1 + 0,01) + 152 x 0,36 x 0166 [Am] = 0,01 mole/l e) Calcul de la ocncentraticon de la solution de soude ajoutée en continu: A partir des relations suivantes exprimant le bilan massique de la soude à l'entrée et à la sortie respectivement de la colon- ne de catalyse et du réacteur d'hydrolyse. (d - do) [OH: = d2 [o] soude introduite soude sortante d, [OH]1 + d2 [O..2 = d3 [OH:- + V.k. [OH] CAm]. soude ajoutée soude entrante soude recyclée soude consommée d1 [OH1 + (d2 - do) [OH = d3 [OH. + V.k [OH [rAm] d3 d1 +d2 d1 [OHfl = (dl - d2) - (d2 do [OH- + V k [OH. EAm3 dl [OH_-i = [OHT (di + do) + V.k. [Am] [o HJ - (dl + do) + Vk [Am] 0,i6 IOHi1 0=16 (0,01 + 0,1) + 152 x 0,36 x 0,01 [OH1 = 10,9 moleSlitre Evaluaticn de la concentration en ammoniac dans le réacteur d'hydrolyse: Comme précédemment, on écrit le bilan massique de l'ammoniac respectivement dans la colonne de catalyse et dans le réacteur d'hydrolyse. do ENH3J0 + (d2 - do) [NH3] = d2 ENH3]2 V.k. [OH [Arm] + d2 ENH3]2 = d3 ENH3] en combinant ces deux relations, il vient: d3 - d2 + d0) CNH3] - do [NH3] = V.k. [OH CAmD[ (d1 + do) INH3] - do [NH3] = V.k. [r] [ Am] CN3] d1+d (do [NH3]0 + V.k. COr] [Am]) 31=d +d 3o ENH3]' 0,1+0,01 (0,1 x 5 + 152xO,36x0,166x0,01) [NH3] = 5,36 moles/litre. h) Evaluation de la concentration en acide a-aminé formé: Le bilan massique de l'amino-acide dans le réacteur d'hydrolyse et dans la colonne de catalyse, s'ex- prime respectivement par les relations suivantes (d2 -do0) [Ac] = d2 [Ac] 2 V.k. EOH [CAm] + d2 [Ac]2 = d3 [Ac] moyennant ces deux relations on peut écrire: (d3 - d2 + do) EAc] = V.k. [oH] EAm] par ailleurs, il a précédemment été établi que: V.k. EOH E[Am] = d0x0 - (do + dl) [Am] en outre d3 = d2 4 d1 on a donc (d1 + do EAc] = d0x0 - (d0 + d1) EAM] dX AC] = oxo - Am] dl+do 0,lxl rACJ = 0,01+0,1 - 0,01 0,899 = 0,90 mole /1. Dans les conditions opératoires retenues la concen- tration de l'acide amine formé est égale à 90 % de la concen- tration de l'a-amino-nitrile introduit. L'a-amino-acide est soutiré à un débit D: do0+d1 = 0,11 ml/minute. i) Contrôle de fonctionnement de l'installation: Le contrôle du fonctionnement est réalisé à diffé- rents niveaux et ce par plusieurs méthodes. Les effluents de la colonne de catalyse sont analy- sés par RMN. On vérifie dans la série de l'alanine que l'hy- dratation dela-amino-nitrile en amide est totale. Au pH auquel on opère, les signaux du groupement méthyle de l'acide aminé, delot-amino-nitrile et del'a-amino-amide sont en effet séparés. De même, on contrôle par RMN le fonctionnement du réacteur d'hydrolyse. La pureté de l'a-amino-acide est également contrôlée par CCM(SiO2 éluant; propanol-2/ammoniaque 34 %: 70/30 - révélateur: ninhydrine). Au moyen d'un titrateur potentiométrique, on dose par HCl (1N), sur des prises d'essai de 1 cm3 dilués avec 50 cm3 de méthanol, successivement: les ions hydroxyles [OH-], l'ammoniac ENH3], la fonction amine de l'acide aminé, puis les groupe- ments carboxyliques de l'a-amino-acide. On peut également chasser au préalable l'ammoniac. Le fait d'obtenir: RI COZH = COOH LH NH2 J H NH2 constitue un critère de pureté supplémentaire. B - SYNTHESE EN CONTINU D'ALANINE Le réacteur d'hydrolyse est chargé avec cm3 d'une solution: 0,88M en alaninate de sodium, 0,166M en soude, 5,4M en anmmoniaque, de façon à atteindre immédiatement l'état stationnaire. Il est porté à 80-85 C. L'a-amino-propionitrile 1M, en solution ammonia- cale SM, stocké à 0 C, est injecté avec un débit xo= 0,10 ml/m. Il est dilué à l'entrée de la colonne de catalyse par la solution d'a-aminoacide basique recyclé à un débit de 0,9ml/min.La soude 10,9M alimente le réacteur d'hydro- lyse avec un débit dl = 0,01 ml/mnin. Après plus de 150 heures de fonctionnement continu l'efficacité de là colonne de catalyse maintenue à -29-30 C demeure inaltérée. Le rendement déterminé par dosage de l'acide aminé soutiré est de 96 %. Pendant cette période on recueille: 150x60x0,1 = 900ml de solution d'alaninate de sodium 0,863M. EXEMPLE II: PREPARATION DE LA METHIONINE EN CONTINU, A PARTIR DE L'a-HYDROXYMETHYL- MERCAPTO-BUTYRONITRILE; Le procédé est le même que dans le cas de l'alanine (exemple I). Toutefois, l'a-amino-méthylmercapto butyro- nitrile molaire, est obtenu par chauffage à 45C pendant 1 heure 30 min. de l'a-hydroxyméthylmercapto butyronitrile dans l'ammoniaque 15N. On le stocke à température de 35 C, et l'injecte à débit de 0,06 ml/minute dans la colonne de catalyse thermostatée à 37 C et contenant 2 g de résine pipéridone (CpC=O = 2,4 meq./q). L'a-amino-nitrile est dilué à l'entrée de la colonne de catalyse par la solution d'a-amino-acide basi- que 1M, et 0,15N en soude recyclée avec un débit de 0,92 ml/minute. Le réacteur d'hydrolyse est maintenu à 90 C. Le rendement déterminé par dosage du groupement carboxylique de l'acide aminé est de 95 %. Le contrôle du fonctionnement est effectué par RMN. Au pH auquel on opère, le signal du groupement méthyle de l'a-amino-nitrile, et de l'a-amino-amide sont suffi- samment séparés pour permettre de contrôler la réaction d'hydratation. EXEMPLE III: COMPARAISON "PROCEDE CATALYTIQUE - PROCEDE BUCHERER: Pour mieux situer l'efficacité du procédé catalytique, il a été jugé intéressant de le comparer au procédé "BUCHERER" actuellement utilisé industriellement pour la synthèse de la méthionine, et qui est basé sur la réaction de Bucherer-Bergs. Ces deux procédés, dont les phases essentielles sont regroupées dans le tableau 1 passent tous deux par le même intermédiaire réactionnel à savoir l'a-amino-nitrile, et conduisent au sel de sodium de l'a-amino- acide, soit par l'intermédiaire de l'hydantolne (procédé Bucherer) soit par l'intermédiaire de l'a-amino-amide (procédé catalytique). Dans le procédé catalytique l'a-amino-nitrile est préalablement synthétisé avant d'être hydraté cataly- tiquement. Par contre, dans le procédé Bucherer les deux étapes de formation de l'a-amino-nitrile, et de l'hydantolne sont effectuées dans le même milieu réactionnel, ce qui ne présente pas que des avantages. En effet, pour obtenir une vitesse de formation de l'hydantolne satisfaisante, il faut se placer dans des conditions de température relativement élevées, qui favorisent thermodynamiquement les produits de décomposition de l'a-amino-nitrile. La comparaison portera sur quatre aspects importants de ces deux procédés: - rendement, - réactivité, - bilan global matière, - recyclage des intermédiaires de synthèse, successivement analysés ci-après. 1/ - Rendement: Il a été constaté que dans l'installation pilote décrite ci-dessus le rendement en sel de sodium de l'alanine par rapport à l'acétaldéhyde de départ est de l'ordre de 96 %. Dans le procédé Bucherer le rendement également en sel de sodium de l'alanine se situe selon les cas entre 85 et 90 % par rapport à l'acétaldéhyde. TABLEAU 1 Bilan et Recyclage du "Procédé catalytique" Bilan et Recyclage du "Procédé Bucherer" àr0 CaRCP ao "C.(i,)N, *4.#. a,A'zoo ff(Cs) #jO *ô,$ CO03s Pba.f, CO..Sj F - #-o#z O oS A% lie..,,, 3, Sko '. L3oI i *.d fiel g 20 4z- AJ %lot %a eu - Cao.1 O. O, 5 Aka 30,6 do- e_ 00, H 4U5z I. l JoisfL M-V #vol Bilan théorique en régime stationnaire Bilan théorique en régime stationnaire c,,po C"ontL 0% 4^Ic,,oeNfiàoqsuA4o4 _,..4-aff, oa*,60, úCNo*c'4'2".+5'/a^. # fa5bO g lJ r', 2/ - Réactivité: La comparaison cinétique des deux procédés peut être conduite depuis l'a-amino-nitrile intermédiaire commun aux deux processus, jusqu'à la formation du sel de sodium de l'acide amine. La vitesse de chacun des processus est réglée d'une part par les vitesses de formation (klB) et d'hydrolyse (k2B) de l'hydantolne, et d'autre part par les vitesses de formation (klc) et d'hydrolyse (k2C) de l'a-amino-amide. Les valeurs de ces constantes de vitesse seront comparées uniquement dans le cas de l'alanine, mais on sait qu'elles sont représentatives, à un ordre de grandeur prés, de la réactivité des précurseurs de la méthionine. Formation de 1'hydantoine - kB B La vitesse de formation de l'hydantoine est du premier ordre par rapport à la concentration en carbamate de l'aamino-nitrile. En faisant l'hypothèse (techniquement irréalisable) que l'on se place dans les conditions (pression partielle de CO2, pH, décomposition de l'a-amino-nitrile négligeable) les plus favorables pour lesquelles l'a-amino- nitrile est entièrement sous forme de carbamate, les valeurs de la constante de vitesse klB d'apparition de l'hydantoine en fonction de la température sont: t klB min1l C 0,028.10-2 C 0,4.10 2 Ea = 23 kcal/mole 2 a OC 5.10 2 rapide C02 Produits e R' CN R' CN de dégradation H" NH2 O H NH-CO2 G R I I HC 4o lente Hk H 0O Hydrolyse de l'hydantolne k2B - La vitesse de cette réaction est du premier ordre par rapport à la concentration en hydantoIne. En milieu suf- fisamment basique (EOH-: = 0,1N), l'hydantolne a est de façon prédominante sous forme ionique b. L'étape lente de la réaction d'hydrolyse indépendante du pH du milieu réactionnel, est l'attaque de OH- sur l'hydantolne non ionisée: t k2B mn-1 R'=CH3 60C 6,5 103 E -= 18 Kcal/mole C 3 10-2 lente 5 La vitesse d'hydratation catalytique de l'a-amino- nitrile, proportionnelle à la masse de résine carbonylée est du premier ordre par rapport à la concentration en a-amino- rnitrile et en ions hydroxyles. On a ainsi pu déterminer lors d'essais en "batch" les valeurs de constante de vitesse à différentes températures. klC M-1 -1 R'=CH3 t k1C M 1 min 1 (par gramme de résine) 8 C 3,26 4,08 EA = 3 Kcal/mole. 34 5,31 5.Hydrolyse basique de l'a-amino-amide - k2C: Cette réaction est analogue du point de vue mécanis- tique a l'hydrolyse basique des amides monofonctionnels. Elle est du premier ordre par rapport aux concentrations en a-amino- amide, et en ions hydroxyles t k2C M lmin-1 C 0,0263 C 0,0063 EA = 13,5 Kcal/mole. 0,029 0,36 Le tableau ci-dessous regroupe les valeurs des différentes constantes de vitesse, précédemment définies. Procédé bucherer Procédé catalytique klB: 0,05mirS1 (75 C) k1C = 4 M-lmin-1/g de résine (30 C) k2B: 0,03minz1 (80 C) k2C = 0,36 M-lmin-1 (80 C) La comparaison directe des valeurs numériques des constantes de vitesse k B et klC est relativement délicate. Y 1 Il est cependant évident que la formation de l'a-amino-amide effectuée à température ambiante (Ea pratiquement nulle) est nettement plus rapide que celle de l'hydantolne. Ainsi, le temps de 1/2 formation de l'hydantoine à C est de l'ordre de 15 min(valeur théorique optimale ne tenant pas compte de la décomposition équilibrée de l'a-amino- nitrile). Dans des conditions représentatives ([nitrile7= [OH-] = 0,05M, masse de résine 1.5g CpC=0=l,4 meq./g volume de solution 15 cm3 t=20 ) le temps de 1/2 réaction d'hydra- tation de l'a-amino-nitrile n'est que de 2 minutes. Les valeurs des constantes de vitesse k2C et k2B de formation de l'alaninate de sodium, dans la soude 1N sont, elles, directement comparables. On constate que dans les conditions précisées (80 C) l'hydrolyse de l'a-amino- amide est 10 fois plus rapide que celle de l'hydantoine. Cet écart s'atténue toutefois à température plus élevée, en raison de la différence observée entre les énergies d'acti- vation des deux réactions. 3/ - Bilan global de matière: Le bilan matière est nettement en faveur du procédé catalytique. Par mole d'acide aminé produit n'est formé en effet que 0,5 mole de SO4Na2 provenant exclusivement de la neutralisation de l'alaninate de sodium. Par contre, le pro- cédé Bucherer, qui utilise comme réactif NaCN au lieu de HCN, conduit par mole d'acide aminé produit, à la formation de 1,5 mole de SO4Na2, provenant de la neutralisation de l'a- laninate de sodium, et du carbonate de sodium formé lors de l'hydrolyse de l'hydantoine. Cette comparaison, quant à la formation de sous produits non valorisables (SO4Na2), revêt toute sa signifi- cation, si l'on prend en considération l'important tonnage de méthionine actuellement produit par le procédé Bucherer. 4/ - Recyclage des intermédiairesde synthèse: Si les avantages du procédé catalytique apparaissent clairement tant au niveau réactivité, que quantité de sous produits formés, la simplicité de fonctionnement par rapport au procédé Bucherer est encore plus évidente. Le procédé catalytique ne nécessite qu'un seul recyclage relativement facile de l'ammoniac, alors que le procédé Bucherer implique trois recyclages successifs, de deux produits (C02 et NH3) au niveau des trois étapes réac- tionnelles. Cette analyse démontre clairement les avantages liés au procédé objet de la présente invention. REVENDICATIONS 1. - Procédé de synthèse en continu d'un acide par hydrolyse catalytique chimique en milieu basique aqueux, d'un camino-nitrile ou d'un de ses sels, en présence d'au moins un dérivé carbonylé, comportant: a) une première étape d'hydratation catalytique de 1l'-amino-nitrile de départ ou l'un de ses sels, en 1' t -amino-amide corres- pondant, en présence d'une faible concentration d'ions hydroxydes et en utilisant en tant que catalyseur une résine polymère carbonylée insoluble en milieu basique aqueux,, b) une deuxième étape d'hydrolyse de 1' oamino-amide ainsi formé en un sel de 1' o(-amino-acide correspondant en pré- sence d'ions hydroxydes en concentration sensiblement équimolaire par rapport à la concentration de 1' o-amnino- amide, caractérisé en ce qu'on prélève une fraction du volume du milieu réactionnel de la deuxième étape en vue de son recy- clage, après refroidissement, vers le milieu réactionnel de la première étape, ladite fraction étant déterminée de façon à assurer la dilution de 1' c-amino-nitrile ou l'un de ses sels, introduit dans le milieu de la première étape, et à maintenir en-dessous du seuil d'empoisonnement de la résine polymère carbonylée la concentration en o-amino-amide du milieu réactionnel de la première étape. 2. - Procédé de synthèse selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit seuil d'empoisonnement de la résine polymère carbonylée est défini par une concentration moyenne du milieu réactionnel de la première étape en tc-amino-amide inférieure à environ 0,20 M/1. 3. - Procédé de synthèse d'un a-amino-acide, sous forme de l'un de ses sels, à une concentration de xM à partir d'un q-amino-nitrile, ou d'un de sesisels, à la même concentration xM, selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la fraction du volume du milieu réactionnel de la deuxième étape, prélevée et recyclée, est déterminée de manière à ce que la concentration eno forme de l'un de ses sels, à une concentration de 1 M à par- tir d'unoc-amino-nitrile, ou d'un de ses sels, à la même concentration 1M, selon la revendication 3, caractérisé en ce que la fraction du volume du milieu réactionnel de la deuxième étape, prélevée et recyclée est déterminée de ma- nière à ce que la concentration enoC-amino-amide, dans le milieu réactionnel de la première étape, soit sensiblement décimolaire. 5. - Procédé de synthèse selon l'une des revendi- cations 1 à 4, caractérisé en ce que les ions hydroxydes sont introduits dans le milieu réactionnel de la deuxième étape à raison d'une quantité sensiblement équimolaire par rapport à l'oL-amino-amide issu de la première étape. 6. - Procédé de synthèse selon l'une des revendications 1à5, caractérisé en ce que la quantité d'ions hydroxydes néces- saires à la catalyse provient du recyclage d'une fraction du volume réactionnel de la deuxième étape. 7. - Dispositif pour la mise en oeuvre du procédé de synthèse en continu d'un a-amino-acide selon l'une des revendications 1 à 6, comportant: a) une cuve d'alimentation (10) en a-amino-nitrile, ou en l'un de ses sels, b) un conduit de raccordement (12) sur lequel est montée une pompe (14), reliant la cuve d'alimentation (10) à c) une colonne de catalyse (16) contenant une résine polymère carbonylée (18) insoluble en milieu basique aqueux, d) un conduit de raccordement (20) de la colonne de cata- lyse (16) à e) un réacteur d'hydrolyse (22), faisant simultanément office de réservoir pour le sel d'a-amino-acide formé, compor- tant des moyens de chauffage et d'agitation du milieu réactionnel, et muni f) de moyens d'alimentation en ions hydroxydes comprenant une cuve d'alimentation (24), un conduit (26) et une pompe (28), g) d'un conduit de soutirage (30) dusel d'a-amino-acide formé, caractérisé en ce que ledit dispositif comporte, en outre, un conduit de recyclage (32) équipé d'un réfrigérant (34) et d'une pompe (36), ledit conduit de recyclage raccordant le réacteur d'hydrolyse (22) au conduit d'entrée de la colon- ne de catalyse (16) afin d'assurer la dilution du courant d'a-aminonitrile, ou d'un de ses sels, alimentant ladite colonne de catalyse. 8.- Dispositif selon la revendication 7, caractérisé en ce que les pompes (14,28,36) respectivement montées sur les conduits - d'alimentation en oamino-nitrile, ou l'un de ses sels (12), - d'alimentation en ions hydroxydes (26), et - de recyclage (32) du milieu réactionnel de la deuxième étape, sont des pompes centrifuges à débits réglables. 9. - Dispositif selon l'une des revendications 7 et 8, caractérisé en ce que le réacteur d'hydrolyse (22) possè- de en outre un conduit (38) débouchant dans le ciel gazeux dudit réacteur et destiné à recycler l'ammoniac dégagé lors de la deuxième étape en vue de son utilisation pour la prépa- ration in situ de l'a-amino-nitrile de départ, ou l'un de ses sels. 10. - Dispositif selon l'une des revendications 7 à 9, caractérisé en ce qu'il comporte au moins une deuxième colonne de catalyse montée en parallèle par rapport à la première colonne (16) pour fonctionner en alternance par rapport à celle-ci, chacune de ces colonnes étant équipée de moyens aptes à régénérer la résine polymère carbonylée (18), et d'un système de vannes permettant le fonctionnement al- ternatif des colonnes de catalyse. 11. - Dlspositif selon la revendication 10, carac- térisé en ce que lesdits moyens aptes à régénérer la résine polymère carbonylée comportent un circuit de lavage à l'eau comprenant (i) une arrivée d'eau chauffée à environ C, (ii) une colonne de régénération dans laquelle est disposée une résine sulfonique pour fixer l'amide entraînée dans ledit circuit, ladite colonne de régénération étant raccordée par (iii) des conduits de raccordement à l'entrée et à la sortie de la colonne de catalyse.