FR 2571723 A1 19860418 FR 8415658 A 19841012 2571723' La présente invention concerne des dérivés du dihydro-5, 6-4H-thiéno 2,3c pyrrole et du dihydro-5,6-4H-furo 1'2,3-cj pyrrole, les procédés de préparation de ces caoposés, et les médicaments les contenant. L'histamine présente dans de nombreux tissus animaux, est impliquée dans plusieurs mécanismes physiologiques, par exemple la sécrétion acide de l'estomac. L'histamine agit en se fixant sur des récepteurs tissulaires qui ont été subdivisés en récepteurs de type H1, bloqués par les médicaments anti histaminiques classiques telle la Prom- thazine et en récepteurs de type H2 insensibles à ce type de médicaments et responsables notamment de la sécrétion acide de l'estomac. Divers composés ont été proposés coeme antagonistes des récepteurs H2 à l'histamine et par là de l'acidité gastrique et présentés comme principes actifs de coipositions médicamenteuses utiles dans le traitement des ulcères gastriques et autres affections provoquées ou exacerbées par l'acidité gastrique et notamment la Cimitidine et la Ranitidine. De multiples revues et monographies ont déjà été consacrées à la classe de composés de ce type qui continue de faire l'objet de nombreux travaux visant à trouver de nouveaux composés plus actifs et mieux adaptés au traitement de la maladie ulcéreuse. Chimiquement, la comparaison des composés décrits, montre qu'ils sont généralement constitués d'un cycle aromatique benzénique ou hétérocyclique, relié par l'intermédiaire d'une chaîne aliphatique comportant le plus souvent un hétéroatome, principalement le soufre ou l'oxygène, à un reste choisi parmi les groupements azotés de la chimie organique. Un nombre relativement faible de composés bicycliques condensés possédant des propriétés anti ulcéreuses par le biais d'une action antagoniste des récepteurs H2 à l'histamine semblent avoir fait l'objet d'études. Par le brevet U.S. n 4.238.487 on connait des dérivés du benzofuranne et par le brevet belge 779.775 des imidazopyridines. La demande de brevet international WO 84/00544 décrit des composés doués de propriétés cytoprotectrices et antihistaminiques H2 définis de façon très large ccmme pouvant dériver d'un système bicyclique constitué d'un noyau benzénique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons accolé à un cycle azoté aramatique ou polyhydrogéné, incluant ainsi des dérivés de furo- et thiénopyridines et d'isoquinoléines. 25717 23 Conforméent à la présente invention, on vient de découvrir de façon fortuite que certains dérivés des systèmes bicycliques fusionnés dihydro5,6-4H-thiéno / 2,3-c 3 pyrrole et dihydro-5,6-4H-furo ( 2,3-c 7 pyrrole représentes respectivement par les formules Ia et.Ib ci-dessous, 6 1 6 1 S @ 2 2 I I5 3 3 4 4 (I a) (I b) possèdent des propriétés antisécrétoires et antiulcéreuses particulière- ment intenses et qu'à cet égard ils se sont révélés largement supérieurs aux composés courament utilisés en thérapeutique comme la Cimétidine ou la Ranitidine ou encore aux dérivés de tétrahydroisoquinoléine décrits comnoe produits préférés dans la demande de brevet international WO 84/00544 cité ci-dessus, et auxquels ils ont été comparés en raison de la parenté- structurale qu'on peut estimer exister entre ces divers composés. De plus, on a trouvé que l'action antagoniste des récepteurs H2 à l'histamine exercée par ces composés procède par un mécanisme original pour cette activité, de type faiblement réversible leur conférant ainsi des propriétés antisécrétoires remarquablement durables. Ies comTosés de l'invention répondent à la formale, R1 _ N Xi CH - X -(CH) -U R1 - N R (II) dans laquelle, X et X2 désignent selon le cas un atome d'oxygène ou de soufre,; 7 1723 R désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcynyle de préférence propargyle, un radical alkoxyalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone ou un reste aromatique tel que phényle ou phénylalkyle de préférence benzyle; R2 peut désigner un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, de préférence un radical méthyle auquel cas X1 désigne obligatoirement un atome de soufre; m étant égal à 2, U peut représenter un reste aminosulfonylfor- mamidine ou un reste diamino-3,4 cyclobutène dione-1,2, auxquels cas X1 et X2 désignent tous deux un atome de soufre; avec m = 2, U peut aussi représenter une structure azotée répondant à la formule générale III ou encore un reste hétérocyclique aminotriazole de formule générale IV; U peut aussi représenter un reste aminothiadiazole de formule V, avec la condition que lorsque X1 désigne un atome d'oxygène, m soit égal à 2. N15 NH2 - U: -NH j WA NI NHR -NH -NH HR 3 4 3 (III) (IV) (V) Dans la formule, (III), V peut représenter un atome d'azote ou un fragment CH, W un groupement de préférence insaturé tel que cyano ou nitro et R3 un atome d'hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcynyle de préférence propargyle; dans la formule (IV), R4 peut désigner un groupement alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, mais de préférence un groupe méthyle; dans la formule (V), R3 possède les significations précédenment définies. Il convient de noter que dans les formules III à V ci-dessus, bien que les doubles liaisons aient été placées dans des positions particulières, différentes autres formes tautoreères sont possibles et que l'invention a égaiement pour objet ces formes tautomères tant pour ce qui 257 1723 est des ocaposés de l'invention que pour ce qui est des nouveaux intermédiaires de synthèse. Comme coaposés spécifiques de 1' invention on peut citer: - N-Cyano N' -( E (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno 2,3-c_7 pyrrolyl-2) m6thylthio 1 -2 éthyli7 N" -mnéthyl guanidine - N- r r (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno -2, 3-c 1 pyrrolyl-2) méthylthio 3-2 éthyl mnéthylthio-1 nitro-2 éthnamine N- E (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno 2,3-c_ pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 éthyl.] N' -mnthyl nitro-2 éthène diamine-1,1 - N-Cyano N' - [ ( (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno Z' 2,3-c] pyrrolyl-2) mnthylthio 3-2 éthyl_7 N"isopropyl guanidine - N-Cyano N' -. t (dihydro-5,6 méthyl-5-4H-thiéno 2,3c.7 pyrrolyl-2) étthylthio 3-2 éthyl 1 N" -méthyl guanidine - N-Cyano N' -[ (dihydro-5,6 isopropyl-5-4H-thiéno- 2,3-c] pyrrolyl-2) méthylthio 3-2 éthyl N"-méthyl guanidine - N-, ú(Benzyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno- E 2,3-c pyrrolyl-2)méthylthioj -2 éthyl] N' -cyano N"-méthyl guanidine - t (Ethyl5 dihydro-5,6-4H-thiéno L 2,3-c 7 pyrrolyl-2) néthylthio] -3 N-sulfanmoyl propanamidine - N-Cyano N' -éthyl N" -,E (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno / 2,3-c] pyrrolyl-2) m6thylthio].7 -2 é.thylj7 guanidine - N-E r (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno (2,3-c 3 pyrrolyl-2) méthylthio 7 -2 éthyl 7 méthyl1-lH-triazole-1,2,4 diamine-3,5 - N-Cyano N' - t E (dihydro-5,6 phényl-54H-thiéno 2,3-cj pyrrolyl-2) méthylthio 7 -2 ethyl J N"' -méthyl guanidine - N-. E (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno. 2,3-c] pyrrolyl-2) méthylthio] -2 éthyl J oxyde-1 thiadiazole [ 1,2,5 1 dianine-3,4 - N- E [ (Dihydro-5,6 méthyl-5-4H-thiéno L 2,3-c] pyrrolyl-2) méthyl- thio] -2 éthyl J N' -méthyl nitro-2 éthène diamine-1,1 - N- l- E (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-furo (-2,3-c] pyrrolyl-2) m6thylthio.7 -2 éthyl7 N' néthyl nitro-2 éthène diamine-l,1 - N-Cyano N' - E (éthyl-5 dihydro-5,64H-furo 2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthylthio 7 -2 éthyl J N" -méthyl guanidine N- t. /- (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-furo ( 2,3-c.] pyrrolyl-2) néthylthio 7 -2 éthyl7 J mnéthylthio-1 nitro-2 éthénamine - N-Cyano N' - /./ (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno E 2,3-c 3 pyrrolyl -2) néthylthio J -2 éthyl_7 N" propargyl guanidine 2 5 7 1723 - N- E E (Dihydro-5,6 n. pentyl-5-4H-thiéno E 2,3-c] pyrrolyl-2) néthylthio 7-2 éthyl.] N' -méthyl nitro-2 éthène diamine-1,1 - N- E L (Ethyl-5 dihydro-5,6 méthyl-3-4H-thiéno L' 2,3-c 7 pyrrolyl -2) méthylthioj -2 éthyl7 N' -mnéthyl nitro-2 éthène diamine-1,1 - N- _/ / (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno l 2,3-c] pyrrolyl-2) méthyl- thio_7 -2 éthyl] N' -néthyl oxyde-1 thiadiazole L 1,2,5 7 diamine-3,4 - N- l E(Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno ( 2,3-c 7 pyrrolyl-2) mnéthylthioq7 -2 éthyl N' -propargyl oxyde-1 thiadiazole (-1,2,5]7 diamine-3,4 - N- E [. (Dihydro-5,6 n. propyl-5-4H-thiéno ( 2,3-c3 pyrrolyl-2) méthyl- thio J -2 éthyl 7 oxyde-1 thiadiazole /-1,2,51 diamine-3,4 - N- [ E (Ethyl-5 dihydro-5,6 méthyl-3-4H-thiéno ( 2,3-c _7 pyrrolyl -2) méthylthio/7 -2 éthyl] méthylthio-l nitro-2 éthènamine - N- L E (Dihydro5,6 n. pentyl-5-4H-thiéno [ 2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthylthio J -2 éthyl 7 méthylthio-1 nitro-2 éthènamine - N-Cyano N' - (E (Dihydro-5,6 phényl-54H-thiéno (2,3-cj pyrrolyl-2) méthylthio.7 -2 éthyl_7 S-mrthyl isothiourée - N-Cyano N' - ( E (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno / 2,3-c 7 pyrrolyl -2) méthylthio7 -2 éthyl 3 S-méthyl isothiourée - N-.t - (éthyl- 5 dihydro-5,6-4H-thiéno L 2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthoxy 7 -2 éthyl1 oxyde-1 thiadiazole E 1,2,5] diamine-3,4 - N- - E (n. Butyl-5 dihydro-5,6-4Hthiéno ( 2,3-c.7 pyrrolyl-2) réthylthio_7 -2 éthyl_7 oxyde-1 thiadiazole / 1,2,5.] diamine-3,4 - N- E E Isobutyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno - 2,3-c j7 pyrrolyl-2) néthylthio] -2 éthyl] oxyde-1 thiadiazole ( 1,2,5] diamine3,4 - N- L- (n. Hexyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno r2,3-c] pyrrolyl -2) méthylthio] -2 éthyl 7 oxyde-1 thiadiazole L1,2,5 7 diamine-3,4 - N- L E (Dihydro-5,6 n.pentyl-5-4H-thiéno L' 2,3-c j pyrrolyl-2) méthylthio] -2 éthyl 7 oxyde-1 thiadiazole E 1,2,5 J diamine-3,4 - N- E E (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno (2,3-c.7 pyrrolyl -2) mréthyl- thioJ -3 propyl-7 oxyde-1 thiadiazole (1,2,5 -7 diamine-3,4 - N- E L E Dihydro-5,6 (mnéthoxy-2 éthyl)-5-4H-thiéno E 2,3-c 7pyrrolyl-2/ mréthylthio 7 -2 éthyl] oxyde-1 thiadiazole (-1,2,5] diamine-3,4 - Amino3 ( E (dihydro-5,6 n.propyl-5-4H-thiéno L- 2,3-c] pyrrolyl-2) mréthylthio 7 -2 éthylamino 7 -4 cyclobutène dione-1,2 - N- L E (Dihydro-5,6 n.propyl5-4H-furo E 2,3-c J pyrrolyl -2) méthylthio7 -2 éthyl.7 oxyde-1 thiadiazole _(1,2,5] diamine-3,4 7 1723 Les composés de l'invention forment facilement des sels d'addition avec un acide minéral ou organique; comme sels d'acides minéraux acceptables en thérapeutique on peut citer par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, sulfonates, de même des exemples de sels organiques particulièrement utilisés sont les acétates, tartrates, citrates, camphosulfonates, maléates, fumarates, méthanesulfonates; tous ces sels d'addition rentrent également dans le cadre de l'invention. En raison de leur capacité à inhiber la sécrétion d'acide o10 gastrique dans l'organisme, les composés sont doués d'activité anti-ulcéreuse; cette action particulièrement intense et durable rend extrêmement intéressante leur utilisation dans le traitement des ulcères peptiques et autres manifestations pathologiques similaires. Il convient de noter que la durée et l'intensité des actions antisécrétoires et antiulcéreuses des composés de l'invention de formule I sont fonction de la nature des hétéro-atome X et X mais également pour une grande part de la nature du substituant R et qu'à cet égard les composés de la formule I tout particulièrement préférés sont ceux pour lesquels Xl et X2 désignent un atome de soufre et R représente un groupement tel que défini précédesment et possédant un fragment aliphatique lié à l'atome d'azote du cycle pyrrole d'au moins deux atomes de carbone. Une méthode couramment utilisée pour l'étude des antisécr- toires gastriques est constituée par les rats au pylore lié selon H. Shay et CoUll., Gastroenterology, 1945, 5 43: Des rats femelles d'environ 200 g, à jeun de 72 heures, ont le pylore ligaturé sous légère anesthésie à l'éther. Quatre heures plus tard, les animaux sont sacrifiés et le contenu des estomacs prélevé pour mesure de l'acidité. Les composés sont injectés intrapéritonéalement, juste après la ligature du pylore. La dose abaissant l'acidité gastrique de 50 % (DE 50) est calculée pour chaque composé, par rapport à un lot non traité. Chaque composé est testé à 3 doses gécmétriquement espacées. Chaque lot comprend 10 rats. - Le blocage des récepteurs histaminiques H2 impliqués dans la sécrétion acide de l'estomac a été étudié in vitro sur l'oreillette isolée de cobaye et in vivo par la méthode de l'hyperacidité gastrique à l'histamine chez le rat anesthésié. 7 17 23 Oreillette isolée de cobaye: Des cobayes albinos pesant entre 300 et 400 g sont assommés et saignés. Après ouverture du thorax, l'oreillette droite est rapidement dégagée et placée dans une cuve à or- gane isolé contenant 100 ml de Krebs (composition en g/i: NaCl 6,9 - KCl 0,35 - CaC12 0,28 - Mg S04 0,14 - NaHCO3 2,09 - KH2 P04 0,16, glucose 2) maintenu à 32 C et fortement oxygéné (95 % 02, 5 % C02) L'oreillette est reliée à une jauge de contrainte isomrtrique, sous une tension de 1 g. Les battements spontanés sont enregistrés sur un enregistreur galvanacétrique. Après une période de stabilisation de 1 heure, des doses cumulées d'histamine sont ajoutées au milieu de survie, toutes les 5 minutes, ce qui occasionne une accélération des battements par stimu- lation des récepteurs de l'histamine qui, dans les tissus cardiaques sont de nature H2. L'histamine est ajoutée jusqu'à ce que le rythme de l'oreillette n'augmente plus (effet maximum). On peut alors tracer la courbe représentant la variation du rythme en fonction de la concen- tration d'histamine dans le bain. Après rinçages et repos de 30 minutes, la nmême expérimentation est reprise 30 minutes après avoir ajouté un antagoniste H2 dans le bain (composé de l'invention ou produit de réfé- rence). Chaque ccmposé est ainsi testé à 3 concentrations géomnétrique- ment croissantes qui provoquent, en cas de blocage des récepteurs H2, un déplacement vers la droite des courbes concentration d'histamine/effet chronotrope. Pour chaque composé actif, nous déterminons un pA2, c'est à dire le cologarithme de la concentration du composé de l'essai pour laquelle il faut doubler la concentration d'histamine afin de retrouver un effet chronotrope donné. Le calcul- est effectué par la méthode de 0. Arunlakshana et H.O. Shild, Br. J. Pharmac., 1959, 14, 48. Un minimum de 3 oreillettes est utilisé pour chaque composé essayé. Cette préparation permat aussi de se rendre ccmpte de la nature, réversible ou non, de l'inhibition. Dans le premier cas, il sera toujours possible de déplacer l'antagoniste des récepteurs en pratiquant des rinçages répétés ou en utilisant une concentration plus forte d'his- tamine, ce qui se traduira par des courbes concentration d'histamine/ef- fet chronotrope, parallèles mais superposables. Par contre, dans le deuxième cas (inhibition difficilement réversible), l'antagonisme H2 ne peut être complètement levé, ni par 257 17 23 rinçages ni par des concentrations élevées d'histamine, ce qui se traduit par des courbes dose/effet non superposables (l'effet chronotrope maximum est de plus en plus faible quand la concentration de l'antagoniste H2 croit). Hyperacidité gastrique à l'histamine chez le rat anesthésié: (Black et Coll., Nature, 1972, 236, 385): Des rats anesthésiés à l'éthylurétane reçoivent une perfusion continue d'histamine (25 gg/kg/minute)dans une veine jugulaire. L'estomac est continuellement perfusé par du sérum physiologique à 37 C, sous un débit constant de 3 ml/minute. Une canule pylorique collecte le perfusat dont l'acidité est mesurée de façon continue. Chaque composé à examiner est administré par la voie intraveineuse (une seule dose par rat).L'inhibition de l'acidité est mesurée au délai correspondant au maximum d'action (délai variable d'un composé à un autre). Un minimum de 3 rats est utilisé pour chaque dose essayée. On détermine, pour chaque composé actif de l'invention, la dose diminuant de 50 % (DE 50), l'hyperacidité induite par l'hista- mine. On mesure en outre, pour les coarposés les plus actifs, la durée d'action résultant de l'injection intraveineuse d'une dose unique corres- pondant à la DE 50 arrondie. Les composés de l'invention sont en général très peu toxiques. Par exemple, le composé de l'exmple 22 n'exerce aucun effet toxique quand on l'administre en I.V. à des souris ou a des rats, à une dose représentant 100 fois sa DE 50 dans le test de l'hyperacidité gastrique à l'histamine chez le rat anesthésié. Les tableaux 1 à 4 suivants donnent pour les méthodes décrites ci-dessus les activités des composés de l'invention ainsi que des pro- duits de référence. Il convient de préciser que le comaposé noté A dans les tableaux suivants, désigne la N-méthyl N' - r(méthyl-2 tétrahydro-l,2, 3,4 isoquinoléine-5 oxy)-3 propyl] nitro-2 éthène diamine-l,l1 décrite et revendiquée caome composé préféré dans la demande de brevet international W) 84/00544. Tableau 1 ( () Rats au pylore lié selon Shay) ( Composé: DE 50 et limites: Puissance relative) (: à 95 %: ------------------------------) à9à- ( de l'exemple n : (mg/kg/I.P.): Cimétidine = 1: Ranitidine = 1) ( 1: 19 (9-40): 2,2: 0,75) ( 3: 8 (4,4-14): 5,25: 1,75) ( 6: > 50) ( 8: 18 (7,5-43): 2,3: 0,8) il( 11: 8 (4-16): 5,2: 1,75) ( 13: 1,5 (0,9-2,4): 28: 9,3) ( 18: 15 (8,3-27): 2,8: 0,9) ( 19: > 50) ( 20: 20 (9,5-42): 2,1: 0,7) ( 21: 32 (18-58): 1,3: 0,4) ( 22: 0,5 (0,3-0,8): 84: 28) ( 28: 1 (0,3-3): 42: 14) ( 29: 0,9 (0,3-2,5): 46,7: 15,5) ( 30: 0,5 (0,2-1,2): 84: 28) ( 31: 3,6 (1,9-6,8): 11,7: 3,9) ( 33: 0,7 (0,3-1,6): 60: 20) ( 34: 11 (6 -21): 3,8: 1,3) ( à-- - - - - -:à-- - - - - - -: - - - - - - - -: -- - - -.) ( Ranitidine: 14 (6-32,2): 3: 1) ( Cimetidine: 42 (24,7-71,4): 1: 0,3) ( Composé A: > 50::) (: À: _ 7 1723 TABLEAU 2 ( Oreillette isolée de cobaye ( __ (:: Puissance relative) C( oEposé: 2:-.--------) ( de l'exemple n : et limites à 95 %: Cnmétidine = 1: Ranitidine = 1) (...:...: -: .....) ( ( 1: 6,98 (6,'10-7,27): 1,10: 0,35) ( 3: 7,11 (6,85-7,38): 1,48: 0,47) ( 6: 6,21 (5,97-6,46): 0,19: 0,06) ( 8: 6,89 (6,66-7,13): 0,89: 0,28) ( 11: 6,85 (6,64-7,06): 0,81: 0,26) ( 13: 7,68 (7,46-7,90): 5,50: 1,74) ( 18: *7,05 (6,82-7,29): 1,29: 0,41) ( 19: 5,90 (5,67-6,14): 0,09: 0,03) ( 20: 7,37 (7,17-7,58): 2,69: 0,85) ( 21: 7,10 (6,87-7,34): 1,45: 0,46) ( 22: *7,77 (7,53-8,02): 6,76: 2,14) ( 28: *7,37 (7,08-7,67): 2,69: 0,85) ( 29: *7,55 (7,29-7,81): 4,07: 1,29) ( 30: *7,19 (6,95-7,44): 1,78: 0,56) ( 31: *7,51 (7,26-7,77): 3,72: 1,17) ( 33: *7,31 (7,01-7,62): 2,34: 0,74) ( 34: 7,20 (6,94-7,47): 1,82: 0,58) (.... :__:_: ... ( Ranitidine: 7,44 (7,12-7,76): 3,16: 1) ( Cimntidine: 6,94.(6,77-7,11): 1: 0,32) ( cmposé A: 5,88 (5,66-6,1): 0,087: 0,028) *nii(to dfii trv sbl) *inhibition difficiloemnt réversible 257 17 23 Tableau 3 () ( Hyperacidité gastrique à l'histamine chez le rat anesthésié) (................) ( Ccmposé: DE 50: Puissance relative) (de l'exemple n : et limites à 95 %: ----------------------------) (: (mg/kg/I.V.):Cimntidine = l:Ranitidine = 1) () (:: :) ( 1: 0,6 (0,25-1,5): 0,7: 0,15) ( 3: 0,3 (0,1 -0,9): 1,3: 0,3) ( 6: > 5::) ( 8: 0,5 (0,18-1,4): 0,8: 0,18) il( 11: 0,4 (0,15-1): 1: 0,22) ( 13: 0,03 (0,02-0,05) 13,3: 3) ( 18: 0,5 (0,17-1,5): 0,8: 0,18) ( 19: > 5::) ( 20: 0,1 (0,03-0,3): 4: 0,9) { 21: 0,6 (0,3 -1,2): 0,7: 0,15) ( 22: 0,05 (0,02-0,11): 8: 1,8) ( 28: 0,2 (0,08-0,5): 2: 0,45) ( 29: 0,1 (0,04-0,25): 4: 0,9) ( 30: 0,2 (0,07-0,6) 2: 0,45) ( 31: 0,15 (0,07-0,3): 2,7: 0,6) ( 33: 0,2 (0,08-0,5): 2: 0,45) ( 34: 0,25 (0,12-0,5): 1,6: 0,36) à(......... --------- ----- -..) ( Ranitidine: 0,09 (0,05-0,17): 4,4: 1) ( Cimetidine: 0,4 (0,18-0,9): 1: 0,22) ( Compose A: > 5::) (:: :) Tableau 4 () Hyperacidit6 gastrique à l'histamine chez le rat anesthésié) (:Dur:e d'action: Puissance relative) ( Coposé:) ( de l'exemple n : n*:(minute + E.S.): Cinétidine = l:Ranitidine = 1) ( -) ( 1:3 : 112 + 27: 1,6: 1,4) 3: 4 : 90 + 20: 1,3: 1,2) ( 6: 3 : 128 + 22: 1,8: 1,7) ( 11i: 3: 88 + 24: 1,2: 1,1) 13: 5: 120 + 18: 1,7: 1,6) ( 18: 3: > 8 heures: > 6,2: > 6,7) ( 20: 3: 102 + 22: 1,4: 1,3) ( 21: 3: 76 +20: 1,1: 1) ( 22: 8: > 8 heures: > 6,2: > 6,7) ( 28: 4 : > 8 heures: > 6,2: > 6,7) ( 29: 4: > 8 heures: > 6,2: > 6,7) ( 30: 3 : > 8 heures: > 6,2: > 6,7) ( 31: 3 : > 8 heures: > 6,2: > 6,7) ( 33: 3 : > 8 heures: > 6,2: > 6,7) ( 34: 3 : 85 + 21: 1,2: 1,1) (Ranitidine: 5 : 71 + 13::) Cimutidine: 7 : 77 + 10:: ) ( nbredessais:: : ) * n = nombre d'essais 7 1723 La présente invention concerne les médicaments constitués par les produits de formules générale ii pris tels que, éventuellement sous forme d'un sel, à l'état pur ou sous forme d'associations avec tout autre produit acceptable du point de vue pharmaceutique lequel peut être inerte ou physiologiquement actif. Ces médicaments peuvent être administrés selon une grande variété de formes posologiques différentes telles que comprimés, gélules, capsules, poudres, granulés, etc... Dans ces cmanposi- tions, le principe actif est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que lactose ou amidon, en outre ces compositions peuvent comprendre des substances autres que des diluants par exemple des lubrifiants tels que talc ou stearate de magnésium; lorsqu'on désire des suspensions aqueuses, élixirs ou sirops pour administration orale, l'ingrédient actif essentiel peut y être associé à divers agents édulcorants, et/ou aroma- tisants, le cas échéant des émulsionnants et/ou des agents de mise en suspension en même temps que des diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylène glycol et diverses associations similaires. Une caoposition pharmaceutique se prêtant à l'administration par voie orale et présentée sous forme de dose unitaire contenant 5 à 500 mg de principe actif est considérée ccmme intéressante. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition de ce type. Exemple: Principe actif...................... 10 mg Lactose........................ . 100 mg Amidon dé blé....................... 30 mg Talc..................DTD: ........... 6 mg Polyvidone excipient............... 3 mg Stearate de magnésium.............. 1 mg Pour préparer les corposés de la formule générale II dans laquelle X1 et X2 représentent tous deux un atome de soufre et U un reste diamino-3,4 cyclobutènedione-1,2, on fait réagir successivement, dans les conditions décrites par S. Cohen et S.G. Cohen, J. Amer. Chem. Soc., 1966, 88, 1533-1536 une dialkoxy-3,4 cyclobutènedione-1,2, dont la préparation est également décrite dans cette publication, avec une amine..DTD: de formule générale VI. H2SCH 2CH NH R R2 (VI) 7 1723 dans laquelle R et R2 ont les mèkoes significations que précedLament, puis le composé intermédiaire ainsi obtenu avec l'a1moniac. Les composés de la formule générale II, dans laquelle X1 et représentent un atome de soufre et U un reste N-aninosulfonylamidine, peuvent être préparés par réaction du sulfamide sur un imrinother de for- mule générale VII. 1CH2 SCH2CH 03 R1 -N H3 (VII) dans laquelle R et R2 ont les nmAes significations que précedent. La réaction est effectuée au sein d'un solvant polaire de préférence un alcool tel que le méthanol, sous atmosphère inerte et à une température voisine de la température ambiante. Les coaisés de la fonule générale II dans laquelle m a la valeur 2 et U désigne un reste azoté repcndant à la formule III, peuvent être préparés par la réaction d'un composé de formule générale VIII, -w CH X -CH CH -NH_ R 222 2 R. -ô H > CH R (VIII) dans laquelle X1, X2,, R2, V et W, ont les mâmes significations que prscdenlent, avec iun coeposé amié de formule R3H2, dans laquelle R3 possède les significations précédemment définies; la réaction peut être 7 17 23 exécutée dans tout solvant ou diluant compatible avec les ccmposés en présence, mais de préférence dans un solvant assez polaire tel que l'éthanol, le méthanol ou l'acétonitrile et à une température pouvant être comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé. Un deuxième procédé pour préparer les composés de la formule II dans laquelle m a la valeur 2, U désigne un reste azoté de formule III et X1 représente un atome de soufre, consiste à faire réagir un composé halogéné de formule IX ou l'un de ses sels, de préférence le chlorhydrate, S CH X R - R (Ix) dans laquelle X désigne un halogène de préférence le chlore, R, et R2 ayant les mêmes significations que précédemnent, avec un thiol de formule générale X. v-w v - W HS - CH CH - NH 2 2 NHR3 (x) dans laquelle R3 a les significations précédemment définies. La réaction est exécutée dans un solvant hydroxylé camme un alcool, à température ambiante et en présence d'un agent basique qui peut être un hydrure, un alcoolate, un carbonate ou un bicarbonate alcalin mais de préférence un alcoolate de sodium, préparé "in situ", lorsque c'est un alcool qui est choisi coane solvant. 7 1723 Les thiols de formules X peuvent être préparés à partir d'un composé de formule XI CH3S \ --V-w CH S (XI) dans laquelle V et W ont les mnmes significations que précédemment, que l'on fait réagir avec une amine de formule R3NH2, dans laquelle R3 a les significations précédentes, dans les conditions décrite par J.S. Davidson, Chem. Ind. (London), 1965, 48, 1964-5, et/ou dans le cas o l'enchaînement = V-W représente un groupemnt -NCN, selon le procédé de F.H.S. Curd et Coll., J. Chem. Soc., 1948, 16306, à partir du cyanamide de sodium et d'un isothiocyanate de formule R3NCS; puis le ccposé ainsi obtenu est traité par le chlorhydrate de cystéamine en milieu hydroalcoolique en présence d'un agent basique coame la soude. Les composés de fonrmule générale XI, dans laquelle le motif =V-W représente un groupement = N-CN ou = CH-NO2 sont conmus et leur préparation décrite respectivement par R.J. Timmrns et L.S. Wittenbrook, J. Org., Chem., 1967, 32, 1566-72 et par R. Gompper et H. Schaefer, Chem. Ber., 1967, 100, 591-604. Pour préparer les composés de la formule générale II, dans laquelle m est égal à 2 et U représente un reste aminotriazole de for- * mule générale IV, on fait réagir un caomposé de formule générale VIII dans laquelle le motif =V-W désigne un enchaînment =NCN, avec une alkylhiy- drazine de fornule R4NNH2, dans laquelle R4 a les significations précédentes; la réaction peut être effectuée dans tout solvant inerte vis à vis des ccaposés en présence comme, par exemple, un hydrocarbure aromatique tel que le toluène, le xylène, le triméthylbenzène, etc... et à une température qui peut être comprise entre la temperature ambiante et la température de reflux du solvant utilisé. Les coaposes de la formule II dans laquelle U représente un reste aminothiadiazole de formule V peuvent être obtenus en faisant réa- gir une amine de formule générale XII, 257 1723 X"" CH X -(CH) -NH R -N'.- H2 2 -(H2)m 2 R (XII) successivement, avec un dialkoxy-3,4 thiadiazole ú 1,2,5 J S-oxyde et une amine de formule R3NH2 dans laquelle R3 a les significations précédentes, selon les indications de S. Karady et Coll., Heterocycles, 1981, 16, 1561. Un autre procédé pour la préparation des coeposés de la formule générale II dans laquelle U désigne un reste thiadiazole de formule V et X1 et X2 représentent tous deux un atome de soufre consiste à faire réagir un alcool de formule XIII. /10000, CH2OH 20. 0R x R2 (XIII) dans laquelle R1 et R2 ont les nmmes significations que précédemment,avec un thiol de formule XIV dans laquelle, R3 et m ont les significations précédemment indiquées et qui peut 0 HS-(CH) -NH" NHR 2 m 3 (XIV) être préparé dans les conditions de la publication de S. Karady et Coll., citée ci-dessus, en faisant réagir sur un dialkoxy-3,4 thiadiazole E 1,2,5 J S-oxyde, successivement la cystéamine et une amine de formule R3NH2; la réaction du ccmposé XIII avec le ccposé XIV est effectuée en présence d'un agent de déshydratation de préférence l'acide chlorhydrique concentré et à une température voisine de 0 C. Les dialkoxy-3,4 thiadiazoles 1,2,5 J -S-oxydes utilisés sont des ccxposés connus, qui ont été préparés d'après les indications de S. Karady et Coll., Heterocycles, 1981, 16, 1561. 25717 23 Les amines internYdiaires, de fornule générale VI définie précédemment sont des composés nouveaux qui peuvent être préparés comne le montre le schéma réactionnel 1 suivant, Schéma 1 COOR 2CH H R R -N RR (xv) SHCH2CH2N / (XIII) 222 I 2) Base halogénation R1-N 2 222 R R1 RN1 SHCH CH NH Ci R R 2 2 3 2 Base (VI) (IX) selon lequel on réduit un ester de formule générale XV, dans laquelle R désigne un groupeoent alkyle de préférence méthyle ou éthyle en l'alcool correspondant XIII à l'aide des réducteurs de la fonction ester tels que le diborane ou l'hydrure de lithium et d'aluminium au sein d'un solvant approprié coemme l'éther ou le têtrahydrofuranne. Lorsqu'on met à réagir les alcools XIII ainsi obtenus avec la cystéamine en présence d'un agent déshydratant dans les conditions déjà indiquées (cf. condensation d'un alcool XIII avec un thiol,XIV) on obtient avec un rendement acceptable les amines VI souhaitées. Un deuxième procédé consiste à transformer un alcool XIII en l'halogénure correspondant IX lequel est ensuite traité par la cystéamine en milieu basique dans les conditions déjà mentionnées, (cf. alkylation des thiols de formule X); l'halogénation des alcools XIII peut être effectuée au moyen des réactifs usuels camme le chlorure de thionyle au sein d'un solvant inerte tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène et à une température comprise entre 0 C et la température de reflux mais de préférence à une tenprarture voisine de la température ambiante. 7 17 23 Les iminoëthers de formule générale VII sont obtenus par action du méthanol sur un nitrile de formule générale XVII. s\/ CH2SCH2CH2CN R2 2 1R -N 2 (XVII) dans laquelle R et R2 ont les significations précédentes, dans les conditions habituelles de préparation des iminoéthers telles qu'on peut les trouver décrites par exemple dans Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 1952, 8, 697. Les composés de formule générale XVII sont nouveaux et peuvent être préparés selon la séquence réactionnelle du schéma 2 suivant, Schéma 2 / t 1/CH2X 1) NHCCSNH CH2 SH R 1N -) R1 2) NaOH-H20 R 2 2 2 3) H+ 3) H(XVI) (IX) 2 XCH CH CN 2 2 (XVI) (XVII) Base par alkylation d'un halogénure IX par la thiourée puis hydrolyse du sel d'isothiouronium intermédiaire dans les conditions habituelles telles que décrites notamment dans Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 1955, 9, 14, de façon à obtenir le thiol correspondant de formule XVI lequel peut être ensuite alkylé par un propane nitrile w -halogéné de préférence le chloro-3 propane nitrile; Cette alkylation est effectuée dans un solvant polaire comme le méthanol en présence d'un agent basique tel que le néthylate de sodium et à une temperature comprise entre O0 C et la temperature ambiante. Les composés de formule générale VIII sont préparés en faisant réagir une amine de formule générale XII, dans laquelle m est égal à 2, avec un composé de formule XI au sein de tout solvant ou diluant compatible avec les réactifs en présence, mais de préférence dans un sol- 257 1723 vant assez polaire came l'acétonitrile et à une température qui est le plus souvent la température de reflux du solvant choisi. Les amines de formule générale XII, dans laquelle X1 désigne un atome de soufre, X2 est un atome d'oxygène et m est égal à 2 peuvent être préparées par condensation d'un halogénure de formule IX avec liéthanola- mine, la réaction étant exécutée de préférence au sein d'un excès d'éthanolamine. Les amines de formule générale XII, dans laquelle X et X2 dé- signent tous deux un atome de soufre et m égale 3 peuvent être synthé- tisses par alkylation d'un thiol de formule XVI par une W-halogéno propylamine de préférence la bromo-3 propylamine en milieu basique ou bien par réduction d'un nitrile de formule générale XVII au moyen d'un réducteur connu de la fonction nitrile cxmoe par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant adapté cormoe l'éther ou le têtrahydrofuranne. Les amines de formule générale XII dans laquelle X1 désigne un atcme d'oxygène, X2 un ataoe de soufre et m égale 2 peuvent être préparés par réduction d'un ester de formule générale XIX à l'aide d'un réducteur de la fonction ester dans le solvant approprié puis condensa- tion de l'alcool XVIII ainsi obtenu avec la cystéamine coume illustré sur le schéma 3 suivant, Schéma 3 COOR H OH R - ' 1 (XIX) (XVIII) I 1)HSCH CH NH /HC1 2 2 2 2) Base _0 H2SCH2 CH2NH2 I I 7 1723 Les thiénopyrroles carboxylates d'alkyle de formule générale XV sont pour certains d'entre eux déjà décrits; ces composés peuvent être préparés selon la séquence réactionnelle connue, suivante, g 9 COOR S COOR OOR l HCHOHC1,ZnC12 I RNH2 2 R 2 2 (XXI) (XX) (XV) en partant d'un ester XXI que l'on soumet à une réaction de chloroéthy- lation, on obtient ainsi le dihalogénure XX lequel est ensuite cyclisé en l'ester XV souhaité par réaction avec une amine RNH2, selon la technique de J. Feijen et H. Wynberg Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 1970, 89, 639. Comme agent de chlormaithylation on peut utiliser le mélange polyoxympthylène-acide chlorhydrique tel que décrit par Cho Sone, Nippon Kagaku Zasshi, 1965, 86, 1331 - C.A., 65, 13637c, de préférence au chlo- rométhyl méthyl éther réputé toxique. Les esters de formule générale XIX qui sont des produits nou- veaux, peuvent être préparés à partir du méthyl-5 furanne-2 carboxylate de méthyle comme illustré sur le schéma 4 suivant, Schéma 4 C1CH2 XHL1N C HCHO, HCl, CHC13 C 3 3 CH CO CH |5 C1CH.1[4 -Br R.- 1 BrCH C CH (XIX) 2 23 7 17 23 Sur e schéma, les chlorométhyl-3 méthyl-2 furanne-5 carboxylate de méthyle et bromométhyl-2 chloraomthyl-3 furanne-5 carboxylate de méthyle sont des produits connus et décrits respectivement par A.L. Mndzhoyan et Coll., Doklady Akad. Nauk. Armyan, 1957, 25, 277 -CA 52, 12835 b, et M. Valenta et Coll., Collection Czech. Chem. Caimn., 1964, 29, 1577 - C.A., 61, 6976 g; la réaction de cyclisation avec une amine de formule NH2 est effectuée de préférence dans un solvant polaire aprotique comme l'acétonitrile, sous atmosphère inerte et à une teupérature voisine de la température ambiante. Les amines représentées par la formule, R - R1 2 (XII) dans laquelle R, R2, 1, X2 et m ont les significations précédemment définies avec la condition que lorsque X représente un atome d'oxygène, R2 représente un atome d'hydrogène, X2 un atome de soufre et m égale 2, interédiaires dans la préparation de composés selon la formule II font partie de l'invention. De mûme, les composés de formule XXII R1 R1 2 (XXII) dans laquelle, R et R2 ont les significations précédoeuent définies et Y désigne les groupements: OH, halogène, SH,-S(CH2)2CN, -S(CH2)2 H 0C3 sont des inte diaires dans la préparation des composés de formule II quand X. est un atome de soufre, faisant partie de l'invention. En outre, les composés de formule XXIII, R- (XXIII) 7 1723 dans laquelle R1 a les significations énoncées précédenmment et Z désigne un groupement: -COOCH3 ou -CH20H, sont des intermédiaires dans la prépa- ration des composés de formule II quand X1 représente un atone d'oxygène et, à ce titre, font partie de l'invention. Il est donné ci-après des exemples illustrant l'invention de manière non limitative. Les points de fusion sont indiqués en degrés centigrades et les points d'ébullition en millibars. EX14PLE 1: N-Cyano N'- C/ (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno [ 2,3-c j pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 éthyl.N"-méthyl guanidine (Formule 1) A une solution de néthylate de sodium dans le mnthanol, préparée par dissolution de 0,9 g (0,039 at.gr.) de sodium dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute à une température comprise entre O et 5 C, une solution de 5,6 g (0,035 mole) de N-cyano N'-(mercapto-2 éthyl) N"-méthyl guanidine dans 40 cm de mnéthanol; on agite le mélange pendant 2 heures à 0 C puis on y rajoute à cette température, 4,2 g (0,0176 mole) de chlorhydrate du chloraméthyl-2 éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno C 2,3-c] pyrrole; l'agitation est poursuivie pendant 42 heures à température ambiante, après quoi on évapore le mélange, dissout le résidu dans la quantité suffisante de chloroforme, on lave la solution ainsi obtenue à la soude puis à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre, on évapore le solvant, disperse le résidu dans le diisopropyléther, essore et sèche. Poids = 3,3 g Rdt = 58 % F = 129 - 132 C F. = 142 - 143 C (isopropanol) R.M.N. (DMSO-d6) 1,3 (t) 3H (CH3CH2); 2,6-3,3 (m) 7H (CH3-C_2N, CH3N, SCH2) 3,8-4,3 (m) 8H (CH2S, N-CH2); 6,8- 7,3 (m) 3H (NH, H aromatique) Analyse centésimale: C14 H21 N5 S2 P.M. = 323,48 C H N S % calculé 51,98 6,54 21,65 19,83 % trouvé 52,02 6,55 21,81 19,53 EXE4PLE 2: N- L- ú (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno Z-2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthylthio J -2 éthyl.3 méthylthio-1 nitro-2 éthènamine (Formule 2) On chauffe à reflux pendant 12 heures un mélange de 7,8 g (0,032 rmole) d'/ (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno /_ 2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthylthio.-2 éthylamine et 5,3 g (0,032 mole) de bis méthylthio-2,2' nitro-2 éthène, dans 100 cm3 d'acétonitrile; on filtre ensuite le mélange réactiormnel, on évapore le filtrat à sec, on disperse le résidu ainsi obtenu dans la 257 17 23 quantité dnimn d'acétate d'éthyle, on essore, lave le solide au diisopropyléther, puis on le sèche. Poids = 7 g Rit = 61 % F = 85 - 87 C F. = 93 - 4 C (diisopropyléther - isopropanol, 1-1) R.M.N. (CDCl3) 1,2 (t) 3H(CH3-CH2); 1,8 (s) 1H (NH); 2,4 (s) 3H (CH3S); 2,6-3,1 (m) 4H (SCH2, CH3CH2N); 3,33 - 4,1 (m) 8H (CH2N, CH2S) 6,6 (s) et 6,75 (s) 2H (=CH, H aroatiqu ) Analyse: C14 21 N3 02 S3 P.M. = 359,53 C H N S % calculé 46,77 5,89 11,69 26,75 % trouvé 46,52 5,90 11,85 26,45 EXE4PLE 3: N-C C (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno j 2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthylthio 3-2 éthyl JN'-méthyl nitro-2 éthlnediamine-l, 1 (Formule 3) On chauffe à reflux pendant 11 heures une solution de 5,3 g (0,0147 imle) du composé de l'exemple 2 dans 15 ac3 d'une solution de méthylamine à 33% dans l'éthanol; on évapore ensuite le mélange, on disperse le résidu obtenu dans la quantité suffisante d'acétate d'éthyle, on l'essore et on le sèche. Poids = 4,6 g Rdt = 92 % F = 96 - 101 C F. = 99 - 101 C (acetate d'éthyle -isopropanol, 2-1) R.M.N. (CDC13) 1,2 (t) 3H (CH3-CH2); 2,6-4,08 (m) 15H (CH2); 6,6-7,3 (m) 3H (=CH,NH); 10, 1 (s élargi) 1H (NH) Analyse: C14 H22 N4 02 S2 P.M. = 342,48 C H N S % calculé 49,09 6,48 16,36 18,73 % trouvé 49,09 6,39 16,19 18,90 EXE4PLE 4: N-Cyano N'- [ (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno C 2,3-c 7 pyrrolyl-2) mréthylthio J-2 éthyl 7N"-isopropyl guanidine (Formule 4) A une solution méthanolique de mréthylate de sodium, préparée par dissolution de 1 g (0, 0434 at.gr.) de sodium dans 50 cm3 de méthanol et refroidie entre 0 et 5 C, on ajoute 7,2 g (0,0386 mole) de N-cyano N'-isopropyl N"-(nercapto-2 éthyl) guanidine en solution dans 85 o3 de méthanol; on agite le mélange pendant 2 heures entre O et 5 C puis on y ajoute 4,6 g (0,0193 mole) de chlorhydrate du chlorométhyl-2 dihydro-5,6 éthyl-5-4H-thino L 2,3-c] pyrrole en solution dans 50 om3 de méthanol; on poursuit l'agitation du mélange pendant 24 heures à température ambiante, puis on évapore, on dissout le résidu obtenu dans la quantité 257 1723 suffisante de chloroforme, on lave la solution ainsi obtenue à la soude puis à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre, on évapore le solvant et on disperse le résidu dans l'acétate d'éthyle, on essore et on sèche: Poids = 6,8 g Rdt = 47 % F = 92 - 95 C F. = 97 - 99 C (diisopropyléther-isopropanol, 5-1) Analyse: C16 H25 N5 S2 P. M. = 351,53 C H N S % calculé 54,66 7,17 19,93 18,24 % trouvé 54,40 7,24 20,16 18,31 Les ccaposés des exemples 5,6 et 7 suivants sont préparés selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 en utilisant le chloranéthyl-2 thiéno b,3-c] pyrrole approprié. EXEMPLE 5: N-Cyano N' -E C (dihydro-5,6 réthyl-5-4H-thiéno E. 2,3-c J pyrrolyl-2) méthylthio]-2 éthyljN"-méthyl guanidine (Formule 5) F = 145 147 C (isopropanol) Analyse: C13 H19 N5 S2 P.M. = 309,45 C H N S % calculé 50,46 6,19 22,63 20,72 % trouvé 50,34 6,21 22,45 20,57 EXEM4PLE 6: N-Cyano N' -r E (dihydro-5,6 isopropyl-5-4H-thiéno E 2,3-c J pyrrolyl2) mnéthylthio 7-2 éthyl 7 N" méthyl guanidine (Formule 6) F = 120 - 121 C (diisopropyléther - isopropanol, 2-1) Analyse: C15 H33 N5 S2 P.M.= 337,50 C H N S % calculé 53,38 6,87 20,75 19,00 % trouvé 53,49 6,97 20,99 19,17 EXEMPLE 7: N-E E (Benzyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno C 2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 éthyl_7N'-cyano N"-méthyl guanidine (Formule 7) F = 122 - 123 C (diisopropyléther - isopropanol, 1-3) Analyse: Cl9 H23 N S P.M. = 385,54 19 23 N5 S2 C H N S % calculé 59,19 6,01 18,17 16,63 % trouvé 59,02 6,10 17,90 16,58 EXEMPLE 8: (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno C 2,3-c] pyrrolyl-2) méthylthio_7-3 Nsulfamoyl propanamidine (Formule 8) On agite, dans un réacteur placé sous atmosphère d'azote, pendant 48 heures, un mélange de 11,3 g (0,0397 mole) d' L- (éthyl-5 7 1723 dihydro-5,6-4H-thiéno ( 2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthylthio 7-3 prcpanimnidate de méthyle et 7,6 g (0,08 mole) de sulfamide dans 100 ac3 de méthanol; on évapore, on reprend le résidu par du chloroforme, on filtre, on évapore le filtrat et on cristallise le résidu dans l'isopropanol. Poids = 3,8 g Rdt = 28 % F = 124 - 130 C On dissout ce solide dans le chlorofornme en y ajoutant un peu de néthanol et on chromatographie cette solution sur colonne de gel de silice en utilisant une solution à 5 % de méthanol dans le chloroforme comme éluant. Poids = 1,1 g F = 137 - 139 C (isopropanol - éthanol, 4-1) R.M.N. (DMSO-d6) 1 (t) 3H (CH3); 2,25-3 (m) 6H (CH2-C, SCH2, CH2N); 3-4,2 (m) 6H (CH2S, NCH2); 6,4 (s) 2H (NH2); 6,75 (s) 1H (H thioçpine); 7-8,2 (m) 2H (NH2) P--= 348,51 nlYse: C12 20 N4 2 S3 P.M. = 348,51 C H N S % calculé 41,35 5,79 16,08 27,60 % trouvé 41,58 5,71 16,03 27,40 EXEWIE 9: N-Cyano N' -r t- (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno 2,3-c] pyrrolyl-2) mnéthylthio J-2 éthyl]N"-Cthylguanidine (Formule 9) On chauffe à reflux pendant 5 h 30 une solution de 5 g (0,0147 mole) de N-cyano N'-' ( (éthyl5 dihydro-5,6-4H-thiéno - 2,3-c 7J pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 éthyl 7 Smethyl isothicurée et 19,9 g (0,441 mole) d'éthylamine dans 30 cm3 d'éthanol; on évapore ensuite la solution et on cristallise le résidu obtenu dans la quantité suffisante d'acétate d'éthyle, on essore et on sèche. Poids = 3,4 g Rdt = 68 % F = 91 - 3 C On recristallise ce solide dans un mélange de 20 can3 de diisoprcpyléther et 10 cm3 d'isopropanol puis dans un mélange de 15 cm3a de diisopropyléther et 20 cm3 d'acétate d'éthyle: Poids = 2,4 g F = 95 - 6 C Analyse N5 S P.M. = 337,50 C H N S % calculé 53,38 6,87 20,75 19,00 % trouvé 53,55 6,60 20,95 18,92 EXE4PLE 10: N-Cyano N' -r Z- (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno 2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthylthioJ-2 éthylj7-N"-propargyl guanidine (Fornule 10) On chauffe à reflux pendant 8 heures un mélange de 3 g (0,0088 mole) de N-cyano N'-IL (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno / 2,3-c 7 pyrrolyl-2) 257 1723 méthylthio j-2 éthyl -7 S-méthyl isothiourée et 7,3 g (0,132 mole) de propargylamine dans 30 cm3 de mithanol; on évapore ensuite la solution puis on chromatographie le résidu en solution dans le chloroforme sur colonne de gel de silice en utilisant conoe éluants successivement: chloroforme, acétate d'éthyle, chloroformTe à 5 % de méthanol; les fractions éluées à l'acétate d'éthyle et au chloroforme - méthanol sont réunies et évaporées à sec; on obtient ainsi un solide: Poids = 1,7 g Rdt = 56 % F = 107 - 110 C F = 112 - 114 C (diisopropyléther - acétate d'éthyle, 1-3) R.M.N. (CDC13) 1,2 (t) 3H (CH3); 2,4 (m) 1H (C-H); 2,6-3,3 (m) 4H (S-CH2, CH2-C -); 3,33,6 (m) 2H (CH2N); 3,6-4,2 (m) 8H (NCH2, CH2S); 5,8-6,6 (m) 2H (NH); 6,7 (s) 1H (H thiophène) ays: H Analyse: C16 H21 N5 S2 P.M. = 347,50 C H N S % calculé 55,3 6,09 20,16 18,45 % trouvé 55,35 6,15 20,12 18,17 EXEZIPLE 11: N-E E (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno [2,3-c j pyrrolyl-2) méthylthio J-2 éthyl 7 mnthyl-l-lH-triazole C 1,2,4 j diamine-3,5 (formule 11) On chauffe à reflux, sous atmosphère d'azote pendant 2 heures une solution de 4,25 g (0,0925 mole) de m9thylhydrazine et 6,75 g (0,0925 mole) de N,Ndimrthylformamide sec dans 60 cm3 de toluene; on refroidit ensuite la solution à 30 C et on y ajoute 6,3 g (0,0185 mole) de N-cyano N'-( t (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno Z 2,3-c 7 pyrrolyl-2) néthylthioJ -2 éthyl] S-méthyl isothiourée; on chauffe à reflux le mélange pendant 7 heures puis on évapore le solvant, on lave le résidu à l'eau, on extrait au chloroforme, on sèche la phase chloroformique sur sulfate de sodium, on concentre et on chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluants successivement le chloroforme, l'acétate d'éthyle et une solution de chloroforme à 5 % dans le méthanol. La fraction éluée avec ce dernier mélange fournit, après évaporation et cristallisation du résidu dans du diisopropyléther additionné de quelques gouttes d'acétone, un solide qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle: Poids = 1,8 g Rdt = 28 % F = 109 - 112 C (diisopropyléther - acétate d'éthyle) 7 1723 R.M.N. (CDCl3) 1,08 (t) 3H (CH3-CH2); 2,4-3,1 (m) 4H; 3,1-4,6 (m) 14H; 6, 7 (s) 1H (H thiophane) Analye: C14H22 N6S2 P.M. = 338,5 C H N S % calculé 49,67 6,55 24,83 18,95 % trouvé 49,62 6,52 24,50 18,81 EXEMPLE 12: N-cyano N'-[ E (dihydro-5,6 phényl-5-4H-thiéno E 2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 éthyl] N"-méthyl guanidine (formule 12) On chauffe à reflux un mélange de 2,5 g (0,0064 mole) de N-cyano N'- Z-t (dihydro-5,6 phényl-5-4H-thiéno L- 2,3-c] pyrrolyl-2) méthylthio -2 éthyl 3-S-méthyl isothiourée, 30 cm3 d'une solution de methylamine à 33 % dans l'éthanol et 30 cm3 de DMF et on y fait barboter un courant de méthylamine pendant 5 heures; on évapore ensuite les solvants, on disperse le résidu dans l'isopropanol et on le recristallise dans la quantité suffisante d'un mélange eau-EMF (2-3): Poids = 1,4 g F = 164 - 168 C Rdt = 58 % R.M.N. (DMS0 D6) 2,85-3 (m) 5H (CH2S, CH3N); 3-3,6 (m) 2H (C2MH); 3,8-4,2 (s) 2H (CH2S); 4, 2-4,8 (m) 4H (CH2N); 6,4-7,4 (m) 8H (H aromatique, NH) Analyse: C18H21N5S2 P.M. = 371,5 C H N S % calculé 58,19 5,70 18,85 17,26 % trouvé 58,19 5,73 19,01 17,18 EXEMPLE 13: N-_ C (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno 2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthylthio 72 éthyl y oxyde-1 thiadiazole r 1,2,5.7 diamune-3,4 (formule 13) A une solution de 1,7 g (0,0089 mole) de diéthoxy-3,4 thiadiazole E 1,2,5 7 oxyde-1 dans 20 cm3 de méthanol, on ajoute entre 5 et 10 , une solution de 2,15 g (0,0089 mole) d'r. (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno (2,3-c.7 pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 éthylamnine dans 20 cm3 de méthanol. On agite le mélange pendant 5 h 30 à tempeérature ambiante puis on y fait barboter pendant 10 mn à 0 un courant d'ammoniac. On poursuit l'agitation pendant 4 h à température ambiante puis on essore le solide obtenu: Poids = 1,4 g, F = 174 C (dec), Rdt = 60 %, F. 175 C (dec) (MeOH- EDF, 3-1) 257 1723 Analyse: C13 H19 N5 OS3 P.M. = 357,52 C H N S % calculé 43,67 5,36 19,59 26,91 % trouvé 43,60 5,35 19,62 26,73 MEXE4PLE 14: N-( D (dihydro-5,6 mnéthyl-5-4H-thiéno (2,3-c] pyrrolyl-2) mnthylthioJ-2 éthyl JN'-méthyl nitro-2 éthène diamine-l,l (formule 14) On chauffe à reflux pendant 11 h 30 une solution de 2,4 g (0,0105 nmole) de bis méthylthio-2,2' nitro éthène et de 1,75 g (0,0076 mole) de r(dihydro5,6 méthyl-5-4H-thiéno ' 2,3-c] pyrrolyl-2) néthylthio 7-2 éthylamine dans 30 cm3 d'acétonitrile puis on refroidit à -5 , on essore le solide obtenu (poids = 2,4 g, F = 112 - 114 C) et on le met en suspension dans 15 cm3 d'une solution de méthylamine à 33 % dans l'éthanol; on chauffe ce mélange à reflux pendant 6 h 30 puis on évapore les solvants; on isole ainsi un solide: Poids = 1,9 g, Rdt = 72 %, F = 108 - 112 C (acétate d'éthyle-isopropanol, 5-1) Analyse C3H19N302S3 P.M. = 345,5 C H N S % calculé 47,54 6,14 17,06 19,52 % trouvé 47,65 5,98 16,89 19,78 EXEMPLE 15: N-'- f- (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-furo. 2,3-c J7 pyrrolyl-2) néthylthio. 7-2 éthyl 1 N'-nméthyl nitro-2 éthène diamine-l,1 (formule 15) On chauffe à reflux pendant 9 h 30 une solution de 3,3 g (0,0136 mole) d' E (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-furo Z' 2,3-c j pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 éthylamine et 2, 25 g (0,0136 mole) de bis réthylthio-2,2' nitro éthène dans 35 cm3 d'acétonitrile; on évapore à sec puis on reprend le résidu par 35 cm3 d'une solution de méthylamine à 33 % dans l'éthanol; on chauffe cette solution au reflux pendant 8 heures, puis on évapore et chromatographie le résidu ainsi obtenu en solution dans le mnéthanol sur une colonne de 40 g de gel de silice en utilisant le néthanol comme éluant; on disperse le résidu obtenu après évaporation du méthanol dans l'acétate d'éthyle et on essore: Poids = 1,5 g, Rdt = 33 %, F = 103 - C, F = 110 - 12 C (diisopropyléther - isopropanol, 5-4) Analyse: C14H22N403S P.M. = 326,42 C H N S % calculé 51,51 6,79 17,17 9,82 % trouvé 51,29 6,64 17,36 9,63 257 1723 EMPTLE 16: N-Cyano N'-[ C (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-furo - 2,3-c J pyrrolyl2) réthylthio 7-2 éthyl 17 N"-xéthyl guanidine (formule 16) On chauffe au reflux pendant 6 heures une solution de 2,3 g (0,0095 mole) d'(- (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-furo r 2,3-c 1 pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 éthylamine et 1, 4 g (0,0095 mole) de cyano imido dithio carbonate de diméthyle; puis on évapore le solvant et on disperse le résidu dans l'éther; on reprend le solide ainsi obtenu par 30 cm3 d'acétate d'éthyle, on chauffe au reflux puis on laisse cristalliser; on essore le solide ainsi obtenu et on le chromatographie en solution dans un mélange acetate d'éthyle-néthanol sur une colonne de 15 g de gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle suivi du méthanol coame éluants; après évaporation, on obtient un solide: Poids = 1,5 g, F = 53 - 58 C On chauffe ensuite au reflux une solution de ce solide dans 20 ca3 d'éthanol à 33 % de réthylamine puis on évapore à sec, on disperse le résidu dans l'éther, on l'essore et on le sèche: Poids = 1,3 g, Rdt =44%., : F = 125 - 128 C, F = 129 - 131 C (acetate d'éthyle isopropanol, 3-1) R.M.N. (CDC13) 1,2 (t) (CH3-CH2); 2,6-3,1 (m) (S-CH2, CH3-N, CH3-CH2); 3,5 (q) 2H (CH2NH); 3,8 (s) 6H (CH2S, CH2N); 5,7 (t) 1H (NH); 6,1 (m) 1H (NH); 6,2 (s) 1H (H furanne) Analyse: C14H21N50S P.M. = 307,42 C H N S % calculé 54,69 6,89 22,78 10,43 % trouvé 54,55 6,74 22,60 10,57 EXEMPIE 17: N-- f (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-furo / 2,3-c J pyrrolyl-2) méthylthio 72 éthyl J néthylthio-1 Nitro-2 éthénamine (Formule 17) On chauffe à reflux pendant 6 heures, une solution de 2,3 g (0,0095 mole) d'[ (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-furo ( 2,3-c J pyrrolyl-2) réthylthio 7-2 éthylamine et 1, 6 g (0,0095 mole) de bis méthylthio-2,2' nitro éthène dans 25 cm3 d'acétonitrile; on évapore ensuite la solution et on recristallise le résidu dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de Norit, on essore et on sèche le solide obtenu: Poids = 1,4 g, Rdt = 43 % F = 77 - 79 C, F = 80 - 820C (chrcmatographie sur 10 g de gel de silice: éluants CH2C12 puis méthanol) R.M.N. (CDC13) 1,1 (t) 3H (CH3- H); 2,4 (s) 3H (CH3S); 2,8 (m) 4H (SCH2, CH2N); 3,3-3,9 (m) 8H (CH2N, CH2S); 6,1 (s) 1H (=CH-ND2); 257 172 3 6,5 (s) 1H (H furanne); 10,5 (s) 1H (NH) Analyse: C14H2N303S2 P.M. = 343, 46 C H N S % calculé 48,95 6,16 12,23 18,67 % trouvé 49,20 5,94 12,04 18,45 EXEMPLE 18: N-. Z' (Dihydro-5,6 n.pentyl-5-4H-thiéno l 2,3-c _ pyrrolyl-2) réthylthio]-2 éthyl N'-mnéthyl nitro-2 éthène diamine-1,1 (Formule 18) Préparé dans les conditions de l'exemple 3 à partir de la N-C l- (dihydro5,6 n.pentyl-5-4H-thiéno E 2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthylthioj-2 éthyl J méthylthio-1 nitro-2 éthénamine et de la méthylamine: Poids = 3,6 g, Rdt = 86 %, F = 90 - 93 C, F = 93 - 95 C (diisopropyléther - isopropanol, 1-2) Analyse: C17 H28 N4 02 S2 P.M. = 384,55 C H N S % calculé 53,09 7,34 14,57 16,68 % trouvé 53,24 7,26 14,44 16,75 EXEM4PLE 19: N-C r (Ethyl-5 dihydro-5,6 mnthyl-3-4H-thiéno r 2,3-c pyrrolyl-2) méthylthio 3-2 éthyl] N'-mnthyl nitro-2 éthène diamine-l,1 (Formule 19) Préparé dans les conditions de l'exemple 3 à partir de la N-L J (Ethyl-5 dihydro-5,6 méthyl-3-4H-thiéno 2,3-c 3 pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 éthylZ néthylthio-l nitro-2 éthènamine et de la méthylamine. F = 112 - 113 C (diisopropyléther- isopropanol) Analyse: C15 H24 N4 02 S2 P.M. = 356,5 C H N S % calculé 50,53 6,78 15,72 17,99 % trouvé 50,48 6,72 15,84 18,22 EXEMPLE 20: N-E / (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno t 2,3-c] pyrrolyl-2) inthylthio]2 éthyl JN' -muthyl oxyde-1 thiadiazole-- 1,2,5 3 diamine-3,4 (Formule 20) Préparé dans les conditions de l'exemple 13 en utilisant la méthylamine au lieu de l'ammoniac. F = 144 - 146 C (isopropyléther - isopropanol 1-4) R.M.N. (CDC13) 1,16 (t) 3H (CH3-CH2); 2,35-3,1 (m) 7H (SCH2, CH2N, CH3N) 3,1-4 (m) 8H (CH2-S, NCH2); 6,7 (s) 1H (H thiophène) 7,6-8,4 (s élargi) 2H (NH) 257 1723 Analyse: C14 H21 N5 OS3 P.M. = 371,55 C H N S % calculé 45,25 5,70 18,85 25,89 % trouvé 45,27 5,39 18,74 25,65 EXEMPLE 21: N-L- C (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno ( 2,3-c] pyrrolyl-2) méthylthio 2-2 éthyl 7 N'-propargyl oxyde-1 thiadiazole C- 1,2,5 7 diamine-3,4 (Formule 21). On agite à tenpérature ambiante pendant 6 heures un mélange de 1,7 g (0, 0089 mole) de diéthoxy-3,4 thiadiazole ( 1,2,5 _ oxyde-1 et 0,5 g (0,0089mole) de propargylamine en solution dans 20 cm3 de néthanol; on évapore à sec puis on ajoute entre 5 et 10 C, 2,15 g (0,0089 mole) d' /(éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno C 2,3-c] pyrrolyl-2) méthylthio 7- 2 éthylaminne en solution dans 20 cm3 de méthanol; on agite cette solution à température ambiante pendant 17 heures puis on essore le précipité foré: Poids = 1,8 g Rdt = 51 % F = 164 - 166 C (déc.) F = 165 - 166 C (méthanol - DMF, 1,81) Analyse: C16 H21 N OS P.M. = 395,57 16 H21 N5 S3 C H N S % calculé 48,58 5,35 17,71 24,32 % trouvé 48,58 5,41 17,63 24,40 EXEMPLE 22: N-C C (Dihydro-5,6 n. propyl-5-4H-thiéno C 2,3-c J pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 éthyl.7 oxyde-1 thiadiazole LC 1,2,5 7 diamine-3,4 (Formule 22). A une solution de 2,4 g (0,0126 mole) de diéthoxy-3,4 thiadiazole 11,2,57 oxyde-1 dans 25 can3 de méthanol, on ajoute entre 5 et 10 C une solution de 3,25 g (0,0126 mole) de E (dihydro-5,6 n. propyl-5-4H-thiéno 2,3-c] pyrrolyl-2 méthylthio 2-2 éthylamine dans 25 cm3 de méthanol; on agite ce mnlange pendant 20 heures à la température ambiante puis on y fait barboter, pendant 10 mn entre O et 5 C, un courant d'ammoniac; on poursuit l'agitation pendant 4 heures à température anmbiante puis on refroidit à 0 C et on essore le précipité formé: Poids = 2,4 g Rdt = 51% F = 178 C (déc) F = 179 C (méthanol - DkF, 1-1) Analyse: C14 H21 N5 OS3 P. M. = 371,55 C H N S % calculé 45,25 5,70 18,85 25,89 % trouvé 45,41 5,75 18,70 25,64 2 5 7 17 23 Les composés des exemples 23 et 24 suivants sont préparés selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 à partir des E (dihydro-5,6-4H-thiéno [2, 3-c.2 pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 éthylaminles appropriées: EX4EMPLE 23: NL- f (Ethyl-5 dihydro-5,6 méthyl-3-4H-thiéno E 2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 éthyl 7 mrthylthio-l nitro-2 éthène amine (Formule 23) C15 H23 N3 02 S3 P.M. 373,55, F 74 - 77C (diisopropyléther - isopropanol) R.M. N. (CDC13): 2,46 (s) 3H (CH3S) EXEMPLE 24: N-ff L- (Dihydro-5, 6 n. pentyl-5-4H-thiéno C 2,3-c J pyrrolyl-2) mnthylthio 7-2 éthyl 3 méthylthio-1 nitro-2 éthène amine (Formule 24) C17 H27 N3 02 S3, P.M. = 401,61, F = 72 - 74 C (isopropanol) R.M.N. (CDC13): 2,46 (s) 3H (CH3S) EX'PLE 25: N-Cyano N'-- E (dihydro-5,6 phényl-5-4H-thiéno E 2,3-c] pyrrolyl-2) méthylthio-2 éthyl 7 S-mnthyl isothiourée (Formule 25) C18 H20 N4 S3, P.M. = 388,57 On chauffe au reflux un mélange de 2,6 g (0,0094 mole) de r (dihydro-5,6 phényl-5-4H-thiéno E 2,3-c.7 pyrrolyl-2) méthylthio 3-2 éthylamine et de 1,4 g (0,0094 mole) de cyano imido dithiocarbonate de diméthyle dans 50 cm3 d'acétonitrile; on essore à froid le solide obtenu, on le lave au diisopropyléther et on le sèche: Poids = 3g Rdt = 82 % F = 189 - 193 C F = 195 - 197 C (H20 - DMF, 4-15) -1 I.R. (KBr):,CN 2180 cm EXEMPLE 26: N-Cyano N'-- E (éthyl-5 dihydro-5,64H-thiéno [ 2,3-c 7 pyrrolyl-2) mnéthylthio.7-2 éthyl.7 S-méthyl isothiourée (Formule 26) C14 H20 N4 S3, P.M. = 340,53 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 25, à partir de l'E(éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno [2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthylthio 3-2 éthylamine: F = 112 - 114 C I.R. (KBr):"N = 2170 cm-1 EXEMPLE 27: N-. E (Ethyl-5 dihydro-5,6-4Hthiéno ( 2,3-c 7 pyrrolyl-2) mnéthoxy 7-2 éthyl.7 oxyde-1 thiadiazole. 1, 2,5 7 diamine-3,4 (formule 27) A une solution de 3,2 g (0,0168 mole) de diéthoxy-3,4 thiadiazole f1, 2, 7 oxyde-1 dans 30 cm3 de méthanol, on ajoute entre 5 et 10 C une solution de 3,8 g (0,0168 mole) d'E (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno E2,3-cç7 pyrrolyl-2) méthoxy 3-2 éthylamine dans 20 cm3 de méthanol; on 7 1723 agite le mélange pendant 9 heures à température ambiante puis on y fait barboter, entre 0 et 5 C pendant 10 mn, un courant d'amnmoniac; on poursuit l'agitation à tempéerature ambiante pendant 5 heures puis on évapore à sec; on reprend le résidu par l'eau et le chloroforme, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore le chloroforme, on disperse le résidu dans la quantité suffisante d'isopropanol, on essore, lave au diisopropyléther et sèche: Poids = 1,5 g Rdt = 26 % F = 144 146 C (déc.) F = 149 - 150 C (méthanol) Analyse: C13 H19 N5 02 S2 P.M. = 341,45 C H N S % calculé 45,73 5,61 20,51 18,78 % trouvé 46,01 5,49 20,25 18,68 EXEMPLE 28: N-[ [ (n.Butyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno [ 2,3-c j pyrrolyl-2) mnéthylthio.7-2 éthyl 7 oxyde-1 thiadiazole C 1,2,5.7 diamine-3,4 (Formule 28) A une solution de 4,1 g (0,0214 mole) de di6thoxy-3,4 thiadiazole [1,2,57 oxyde-1 dans 40 cm3 de méthanol on ajoute entre O et 10 C une solution de ,8 g (0,0214 mole) de [ (n.butyl-5 dihydro-5,6-4H- thiéno f 2,3-c] pyrrolyl-2) mthylthio 7-2 éthylamine dans 40 cm3 de méthanol; on agite le mélange pendant 17 heures à température ambiante puis on y fait barboter, entre 0 et 5 C, un courant d'amnmoniac pendant 10 mn; on agite ensuite pendant 4 heures à la température ambiante, on essore le solide formé et on le sèche: Poids = 5,1 g Rdt = 62 % F = 183 - 4 C (C2H50OH-DMF, 2-1) Analyse: C15 H23 N5 0 S3 P.M. = 285,57 C H N S % calculé 46,72 6,01 18,17 24,95 % trouvé 46,88 5,67 18,08 24,49 Les coeposés des exemples 29 à 33 suivants sont préparés selon le mode opératoire de l'exemple 28 à partir des C (dihydro-5,6-4H-thiéno E 2,3-ç7 pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 alkylamines appropriées et du diéthoxy-3,4 thiadiazole ( 1,2,5 7 oxyde-1. EX4EMPLE 29: N-C t (Isobutyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno m 2,3-c J pyrrolyl-2) méthylthio _-2 éthyl.7 oxyde-1 thiadiazole. 1,2,5 diamine-3,4 (Formule 29) Rdt = 57 % F = 178 - 9 C (éthanol - DMF, 7-4) 257 1723 Analyse: C19 H23 N5 OS3 P.M. = 385,57 C H N S % calculé 46,72 6,01 18,17 24,95 % trouvé 46,91 6,06 17,93 24,67 EXEMPLE 30: N- t r (n.Hexyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno C 2,3-c 7 pyrrolyl-2) mnthylthio J-2 éthyl _7 oxyde-1 thiadiazole / 1,2,5 7 diamine-3,4 (Formule 30) F = 180 - 181 C (éthanol - DMF, 7-4) Rdt = 73 % Analyse: C17 H27 N5 OS3 P.M. = 413,63 C H N S % calculé 49,36 6,58 16,93 23,26 % trouvé 49,41 6,59 16,63 22,95 EXEMPLE 31: N-Z' C (Dihydro-5,6 n.pentyl-5-4H-thiéno C 2,3-c _ pyrrolyl-2) méthylthio 2-2 éthyl 7 oxyde-1 thiadiazole E 1,2,5 _7 diamine-3,4 (Formule 31) F = 172 - 173 C (éthanol), Rdt = 60 % Analyse: C16 H25 N5 0 S P.M. = 399,60 *16 3 C H N S % calculé 48,09 6,31 17,53 24,07 % trouvé 48,15 6,33 17,32 23,80 EX4EMPLE 32: N- /-[ (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno E 2,3-c 7 pyrrolyl-2) mnthylthio.7-3 propyl 7 oxyde-1 thiadiazole Lr 1,2,5 7 diamine-3,4 (Formule 32) F = 157 - 158 C (isopropanol) Rdt = 27 % Analyse C14 H21 N5 0 S3 P.M. = 371,55 C H N S % calculé 45,25 5,70 18,85 25,89 % trouvé 44,94 5,60 18,98 25,60 EXEMPLE 33: N-. / Dihydro-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-5-4H-thiéno f 2,3-c37 pyrrolyl-2 _ méthylthio 3-2 éthyl 7 oxyde-1 thiadiazole C 1,2,5 7 diamine-3,4 (Formule 33) F = 174 - 176 C (éthanlol) Rdt = 64 % Analyse: C14 H21 N5 2 S3 P.M. = 387,55 C H N S % calculé 43,39 5,46 18,07 24,82 % trouvé 43,19 5,38 18,18 24,84 EXEIgPLE 34: Amino-3 E L (dihydro-5,6 n.propyl-5-4H-thiéno (/ 2,3-c pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 éthylamino 7-4 cyclobutène dione-1,2 (Formule 34) 7 1723 -36 A une solution de 2,6 g (0,01 mole) de N-ú (dihydro-5,6 n.propyl-5-4Hthiéno E2,3-c] pyrrolyl-2) iéthylthio]7-2 éthylamine dans cm3 de méthanol, on ajoute entre 5 et 10 C, une solution de 1,4 g (0,01 mole) de diîmthoxy-3,4 cyclobutène dione-1,2 dans 20 cm3 de méthanol; on agite le mélange à température ambiante pendant 48 heures puis on y fait barboter, entre 5 et 10 C, pendant 15 ni un courant d'ammoniac après quoi on poursuit l'agitation pendant 4 heures à température ambiante, on filtre le solide obtenu, on le lave à l'éther et on le sèche puis on le recristallise dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 20 ml de D.M.F.: Poids = 0.9 g Rdt= 25 % F > 3200C Analyse: C16 H21 N3 02 S2 P.M. = 351,48 C H N S % calculé 54,67 6,02 11,96 18,25 % trouvé 54,59 5,92 11,94 18,52 EXE4PLE 35: N-Z- C (Dihydro-5,6 n.propyl-5-4H-furo E 2,3-c 7 pyrrolyl-2) réthylthio -2 éthyl1 oxyde-l thiadiazole (1,2,5_7 diamine-3,4 (Formule 35) C14 H21 N5 2 s2 P.M.= 355,48 A une solution de 5,3 g (0,028 mole) de diéthoxy-3,4 thiadiazole [1,2,5_ oxyde-1 dans 50cm3 de méthanol on ajoute entre 5 et 10 C une solution de 6,7 g (0,028 mole) de E (dihydro-5,6 n. propyl-5-4H furo [ 2,3-c 7 pyrrolyl-2) néthylthio 7-2 éthylamine dans 50 cm3 de méthanol; on agite ensuite le mélange pendant 20 heures à température ambiante puis on y fait barboter, entre 5 et 10 C, un courant d'ammniac; on poursuit l'agitation pendant 4 heures à température ambiante puis on évapore à sec, on disperse le résidu ainsi obtenu dans l'éther, on l'essore et on le sèche: Poids = 7 g Rdt = 70 % F = 146 - 8 C, F = 154 6 C (après 3 chromatographies sur colonne de gel de silice avec pour éluants un mélange chloroforme-éthanol, 95-5 puis 90-10). Analyse C H N S % calculé pour C14H21N52S2+1/2H20 46,16 6,09 19,22 17,59 % trouvé 46,46 5,87 19,38 17,91 EXEMPLE 36: Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-furo (2,3-c 7 pyrrole-2 carboxylate de méthyle (Formule 36) On agite pendant 4 jours, sous atmosphère d'azote, un mélange de 44,8 g (0,167 mole) de bromonmthyl-5 chloromnéthyl-4 furanne-2 carboxylate de rmthyle et 22,6 g (0,502 mole) d'éthylamine en solution dans 5 1 d'acétonitrile; on évapore ensuite le solvant et l'excès d'éthylamine qui n'a pas réagi, on reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique 5N, on élimine un insoluble par filtration, on lave le filtrat à l'éther puis on le neutralise par addition de bicarbonate de sodium; on extrait à l'éther, on lave cette phase éthérée à l'eau puis on la sèche sur sulfate de sodium; successivement après évaporation de l'éther, on reprend le résidu à l'hexane, on chauffe à reflux en présence de Norit, on filtre, on décante une huile puis on évapore partiellement l'hexane, on filtre et évapore à sec: Poids = 13 g, Rdt = 40 %, F = 52 - 4 C (diisopropyléther) R.M.N. 1,1 (t) 3H CH3-CH2; 2,8 (q) 2H CH2N; 3 (s) 3H CH30 3-3,9 (m) 4H NCH2; 7,1 (s) 1H H aramatique Analyse: C1 H13 NO3 P.M. = 195,21 C H N % calculé 61,52 6,71 7,18 % trouvé 61,41 6,65 7,23 EXEMPLE 37: Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-furo L 2,3-c _7 pyrrole-2 méthanol (Formule 37) A une solution de 3 g (0,079 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium en solution dans 150 cm3 d'éther, on ajoute à température ambiante, 11,7 g (0,06 mole) d'éthyl-5 dihydro-5,6-4H-furo [ 2,3-c_ pyrrole-2 carboxylate de méthyle en solution dans 70 cm3 d'éther; on chauffe au reflux pendant 2 h 30, puis on ajoute, au nélange refroidi, de l'eau et de la soude diluée; on décante la phase éthérée, on extrait le précipité minéral à l'éther; les différentes fractions d'éther sont réunies et séchées sur sulfate de sodium puis évaporées à sec pour fournir un solide qu'on disperse sous diisopropyléther: Poids = 5,1 g, F = 67 - 69 , Rdt = 51 % R.M.N. (CDC13) 1,2 (t) 3H CH3-; 2,8 (q) 2H CH -CH3; 3,8 (s) 4H CH2-N; 3,9 (mni) 1H OH; 4, 6 (s) 2H CH20; 6,2 (s) 1H H aromatique Analyse: C19 H13 NO2 P.M. = 167,20 C H N % calculé 64,65 7,83 8,37 % trouvé 64,43 7,89 8,42 7 1723 EXEMPLE 38: (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-furo t-2,3-c 7 pyrrolyl-2) mréthylthio_7-2 éthylamine (Formule 38) Cll H8 N2 OS, P.M. = 242,34 A une solution de 2,5 g (0,022 mole) de chlorhydrate de cystéamine dans 8,8 acm3i d'acide chlorydrique concentre, on ajoute par petites portions tout en refroidissant entre O et 4 C 3,7 g (0,022 mole) d'éthyl-5 dihydro-5,64H-furo E2,3-c 7 pvrrole-2 méthanol; on agite ensuite le mélange pendant 2 heures entre 4 et 5 C, puis on le conserve pendant 48 heures à -5 C après quoi on l'alcalinise par addition de bicarbonate de sodium et on extrait à l'éther; après séchage de la phase éthérée sur o10 sulfate de sodium puis évaporation, on obtient une huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante: Poids = 3,3 g, Rdt = 62 % EXEMPLE 39: Dihydro-5,6 n.propyl-5 furo (2,3-cJ7 pyrrole-2 carboxylate de méthyle (Formule 39) Cll H15 NO3, P.M. = 209,24 On agite pendant 7 jours à température ambiante, un mélange de 69 g (0,258 mole) de bromiothyl-5 chloromethyl-4 furanne-2 carboxylate de méthyle et 46 g (0,775 mole) de n. propylamine dans 7,67 litres d'acétonitrile; on filtre le mélange puis on évapore à sec le filtrat, on reprend le résidu obtenu par de l'acide chlorhydrique 5N, on élimine l'insoluble par essorage, on alcalinise le filtrat par addition de bicarbonate de sodium; on extrait à l'éther, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec; on obtient ainsi une huile qu'on utilise telle quelle dans la suite de la synthèse: Poids = 31,4 g, Rdt = 58 % EXEMPLE 40: Dihydro-5,6 n. propyl-5 furo ( 2,3-c.7 pyrrole-2 méthanol (Fonrule 40) C10 H5 NO2 P.M. = 181,23 A une solution de 7 g (0, 1845 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 350 an3 d'éther, on ajoute au reflux, 31,4 g (0,15 mole) de dihydro-5,6 n.propyl-5 furo -E2,3- c 7 pyrrole-2 carboxylate de méthyle en solution dans 176 ca3 d'éther; après quoi, on chauffe au reflux le mélange pendant 4 heures puis on le traite comme dans l'exemple 37; on isole ainsi un solide: Poids = 11 g, Rdt = 40 %, F = 60 -62 C R.M.N. (CDCl3) 0,9 (t) 3H (CH3); 1,5 (sext.) 2H (CH2CH3); 2,7 (t) 2H (NH2CH2-); 3,7 (s) 4H (CH2N); 3,9 (s) 1H (OH); 4,5 (s) 2H (CH20OH); 6,1 (s) 1H arom. EXEMPLE 41:L {Dihydro-5,6 n.propyl-5-4H-furo 2,3-c I pyrrolyl-2) mréthylthio j-2 éthylamine (Formule 41), C12 H20 N2OS P.M. = 240,37 7 1723 Préparée dans les conditions de l'exemple 38 à partir de chlorhydrate de cystéamine et de dihydro-5,6 n.propyl-5 furo L- 2,3-c.7 pyrrole -2 méthanol; on traite le mélange réactionnel de la façon suivante: alcalinisation à la soude 10 N, extraction à l'éther, nouvelle extraction de la phase aqueuse par un mélange éther-méthanol après saturation par de la soude en pastilles; les deux phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, évaporées et distillées: Eb2 = 148 - 150 C, Poids = 6,7 g, Rdt = 46 % R.M.N. (CDC13) 0,9 (t) 3H (CH3); 1,2-1,8 (m) 2H (CH3CH2); 1,5 (s) 1H (NH2); 2,5-3 (m) 6H (CH2); 3,7 (q + s) 6H (CH2S et CH2N); 6,1 (s) 1H (arom.) EXEMPLE 42: Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno L 2,3-c J pyrrole-2 carboxylate d'éthyle (Formule 42), Cll H15 N02S, P.M. = 225,3 Dans un réacteur placé sous atmosphère d'azote, on dissout 126,6g (0,5 mole) de bis chlorcméthyl-4,5 thiophène-2 carboxylate d'éthyle dans 15 litres d'acétonitrile puis on y ajoute 67,6 g (1,5 mole) d'éthylamine; on agite le mélange pendant 8 jours à température ambiante puis on filtre, on évapore à sec le filtrat, on dissout le résidu obtenu dans la quantité suffisante d'acide chlorhydrique 1,5 N, on filtre la solution, on la lave à l'éther puis on alcalinise par addition de carbonate de potassium; on extrait à l'éther; après séchage de la phase éthérée sur sulfate de sodium puis évaporation, on obtient une huile qu'on distille sous pression réduite: Eb 1,5 = 122 - 125 C, Poids = 65,4 g, Rdt = 58 %, C.P.V. SE 30 - 1 mètre - T = 230 C: 1 seul pic Selon le mode opératoire de l'exemple 42, à partir de l'amine appropriée et du bis chlorouêthyl-4,5 thiophène-2 carboxylate d'éthyle ou de méthyle, on prépare les esters suivants: EXEMPLE 43: Dihydro-5,6 méthyl-5-4H-thiéno C 2,3-c J pyrrole-2 carboxylate d'éthyle (Formule 43) C10 H13 NO2 S P.M. = 211,27 utilisé brut dans l'étape suivante. EXEMPLE 44:Benzyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno C 2,3-c 7 pyrrole-2 carboxylate d'éthyle (Formule 44) C16 H17N02S P.M. =:287,28 F = 223 - 4 C EXEMPLE 45: Dihydro-5,6 isopropyl-5-4H-thiéno /: 2,3-c _7 pyrrole-2 carboxylate d'éthyle (Formule 45) C12 H17 NO2 S P.M. = 239,33 Utilisé brut dans l'étape suivante. 257 1723 EXEamPLE 46: Dihydro-5,6 phényl-5-4H-thiéno E 2,3-c j7 pyrrole-2 carboxylate d'éthyle (Formule 46) C15 H15 N02S P.M. = 273,34 F = 147 - 150 C EXEMPLE 47: Dihydro-5,6 n.pentyl-5-4H-thiéno - 2,3-c J7 pyrrole-2 carboxylate d'éthyle (Formule 47) C14 H21 N2 02 S P.M. = 267,38 Eb1 = 136 - 145 C EXEMPLE 48: Dihydro-5,6 n.propyl-5-4H-thiéno E 2,3-c J pyrrole-2 carboxylate d'éthyle (Formule 48) C12 H17 N02S P.M. = 239,44 Utilisé brut dans l'étape suivante. EXEMPLE 49: n.Butyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno E 2,3-c J pyrrole-2 carboxylate de méthyle (Formule 49) C12 H17 N02S P.M. = 239,32 Eb2 = 138 145 C EXEMPLE 50: Isobutyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno Z 2,3-c 7 pyrrole-2 carboxylate de méthyle (Formule 50) C12 H17 NO2S P.M. = 239,23 b1,5 = 120 - 125 C EXEMPLE 51: n.Hexyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno E 2,3-c J pyrrole-2 carboxylate de méthyle (Formule 51) C14 H21 NO2S, P.M. = 267,33 Solide amorphe EXEMPLE 52: Dihydro-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-5-4H-thiéno E 2,3-c J pyrrole-2 carboxylate de méthyle (Formule 52) Cl, H15 NO3S P.M. = 241,30. Utilisé brut EXEMPLE 53: Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno E-2,3-c 7 pyrrole2 mréthanol (Formule 53) A une solution de 20 g (0,527 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 1 litre d'éther placée sous atmosphère d'azote, et chauffée au reflux, on ajoute une solution de 65,1 g (0,289 mole) d'éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno E 2,3-c_7 pyrrole-2 carboxylate d'éthyle dans 400 cm d'éther; on poursuit le chauffage à reflux pendant 4 heures, puis on refroidit le mélange et on y introduit goutte à goutte, 120 cm3 d'eau puis 100 cm3 d'une lessive de soude à 30 %; on décante la phase organique, on y joint l'éther d'extraction du précipité formé, on sèche le tout sur sulfate de sodium, on évapore à sec et on disperse le résidu solide ainsi obtenu sous hexane, on l'essore et on le sèche: Poids = 50 g, Rdt = 88 %, F = 85 - 87 C (hexane - isopropanol, 15-1) R.M.N. (CDCl3) 1,13 (t) 3H (CH3); 2,8 (q) 2H (CH2-CH3); 3,85 (m) 4H (CH2-N); 4, 65 (s) 2H (CH20); 5 (s) 1H (OH); 6,55 (s) 1H (H thiophène) 7 1723 Analyse: C9 H13 NOS P.M. = 183,16 C H N S % calculé 58,98 7,15 7,64 17,50 % trouvé 58,92 7,19 7,61 17,35 Selon le mode opératoire de l'exemple 53 à partir de l'ester approprié, on prépare les alcools suivants: EXEMPLE 54: Dihydro-5,6 mnthyl-5-4H-thiéno [ 2,3-c _ pyrrole-2 mrthanol (Formule 54) C8 H1l NOS P.M. = 169,24 F = 105 - 107 C diisopropyléther - isopropanol EXEM4PLE 55: Dihydro-5,6' isopropyl5-4H-thiéno ú 2,3-c 7 pyrrole-2 methanol (Formule 55) C10 H15 NOS P.M. = 197,29 F = 118- 120 C (chromatographie sur alumine, éluant CHCl3) EXEMPLE 56: Benzyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno ú 2,3-c.7 pyrrole-2 méthanol (Formule 56) C14 H15 NOS P.M. = 245,33 F = 132 - 133 C EXEMPLE 57: Dihydro-5,6 phényl-5-4H-thiéno 2,3-c] pyrrole-2 méthanol (Formule 57) F = 197 - 198 C (THF) Analyse: C13 H13 NOS P.M. = 231,30 C H N S % calculé 67,57 5,66 6,06 13,86 % trouvé 67,44 5,65 6,13 13,77 EXE4PLE 58: Dihydro-5,6 n.propyl-5-4H-thiéno r 2,3-c J pyrrole-2 méthanol (Formule 58) C10 H15 NOS P.M. = 197,29 Utilisé brut. EXEMPLE 59: Dihydro-5,6 n.pentyl-5-4H-thiéno C 2,3-c 7 pyrrole-2 méthanol (Formule 59) C12 H19 NOS P.M. = 295,34 Utilisé brut EXMPLE 60: Ethyl-5 dihydro-5,6 méthyl-3-4H-thiéno 2,3-c j pyrrole-2 méthanol (Formule 60) C10 H15 NOS P.M. = 197,29 Utilisé brut. EXEMPLE 61: Butyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno (-2,3-c J7 pyrrole-2 méthanol (Formule 61) Cll H17 NOS P.M. = 211,32 F = 78 - 80 C EXEMPLE 62: Isobutyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno z 2,3-c J pyrrole-2 méthanol (Formule 62) Cll H17 NOS P.M. = 211,32 F = 73 - 75 C 7 17 Z3 EXEMPLE 63: n.Hexyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno /-2,3-c 7 pyrrole-2 méthanol (Formule 63) C13 H21 NOS P.M. = 239,37 F = 70 - 72 C EXEMPLE 64: Dihydro-5,6 (mnéthoxy-2 méthyl)-5-4H-thiéno / 2,3-ç 7 pyrrole2 méthanol (Formule 64) ClO H15 N02S P.M. = 213,29 F = 76 - 78 C EXEMPLE 65: Chlorométhy1-2 éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno t 2,3-c 7 pyrrole, chlorhydrate (Formule 65) C9 H13 C12 NS P.M. = 238,17 A une solution de 45 g (0,245 mole) d'éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno r 2,3-c 7 pyrrole-2 méthanol dans 500 cm3 de chloroforme, on ajoute à teupérature ambiante (utilisation d'un mélange réfrigérant), 35 g (0,29 mole) de chlorure de thionyle; on agite ensuite la solution pendant 2 heures à terpérature ambiante puis on évapore le solvant et l'excès de chlorure de thionyle n'ayant pas réagi; on disperse le résidu ainsi cbtenu dans 200 cm3 d'isoprcpanol, on essore et on sèche: Poids = 43,3 g Rdt = 74 % F = 151 - 153 C (déc.) Dans les conditions de l'exmaple 65, on prépare à partir des alcools appropriés, les halogenures correspondants des exemples 66 à 68 suivants: EXEMPLE 66: Chlornométhyl-2 dihydro-5,6 méthyl5-4H-thiéno / 2,3-c _] pyrrole, chlorhydrate (Formule 66) C8 Hl1 C12NS P. M. = 224,15 F = 173 - 176 C (dec) (isoprcpanol-mnéthanol) EXEMPLE 67: Benzyl-5 chloricothyl-2 dihydro-5,6-4H-thiéno [ 2,3-c J pyrrole, chlorhydrate (Formule 67) C14 H15 C12 NS P.M. = 300,24 F = 146 - 148 C EXEMPLE 68: Chlorcméthyl-2 dihydro-5,6 isopropyl-5-4H-thiéno ( 2,3-c 7 pyrrole, chlorhydrate (Formule 68) CO H15 C12 NS P.M. = 252,12 F = 148 - 150 C EXEMPLE 69: ú (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno 2,3-c J pyrrolyl-2) méthylthio7-2 éthylamine (Formule 69) Cll H18 N2 S2 P.M. = 242,40 A une solution de 22,8 g (0,2 mole) de chlorhydrate de cystéamine dans 400 mn3 d'acide chlorhydrique concentre, on ajoute lentement entre 0 et C, 36,1 g (0,197 mole) d'éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno E 2,3-c] pyrrole-2 méthanol; on agite ensuite le mélange pendant 3 h 30 à température ambiante puis on neutralise à la soude, on extrait à l'éther, on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et on évapore, on obtient ainsi une huile qu'on distille sous pression réduite: Ebo,7 = 149 - 155 C Poids = 30,9 g Rdt = 65 % 257 1 7 2 3 R.M.N. (CDCl13) 1-1,4 (m) 5H (CH3, NH2); 2,2-3,1 (m) 6H (S-CH2, CH2N); 3, 86 (s élargi) 6H (NCH2, CH2S); 6,7 (s) 1H (H thiophène) EX2MPLE 70: (Dihydro-5,6 méthyl-5-4H-thiéno ( 2,3-c] pyrrolyl-2) réthylthioj-2 éthylamine (Formule 70) C10 H16 N2S2 P.M. = 228,38 A une solution méthanolique de méthylate de sodium préparée par dissolution de 2,6 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute une solution de 5,9 g (0,052 mole) de chlorhydrate de cystéamine dans 50 cm3 de méthanol; on agite le mélange pendant 2 heures entre O et 5 C puis on y ajoute une solution de 5,8 g (0,0258 mole) de chlorhydrate de chlorométhyl-2 dihydro-5,6 méthyl5-4H-thiéno ( 2,3-c] pyrrole dans 60 cm3 de méthanol; on poursuit l'agitation pendant 24 heures à température ambiante, puis on filtre le mélange, on évapore le filtrat, on reprend le résidu par le chloroforme; la phase chloroformique est ensuite lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium; puis on distille sous pression réduite l'huile obtenue après évaporation du chloroforme: Eb0,7 = 127- 145 C Poids = 2,4 g Rdt =41% - EXE4PLE 71: (Benzyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno ( 2,3-c] pyrrolyl-2) méthylthio]-2 éthylamine (Formule 71) C16 H20 N2 S2 P.M. = 304,47 Préparé selon l'exemple 70 à partir du chlorhydrate de benzyl-5 chloromithyl-2 dihydro-5,6-4H-thiéno (2,3-c J pyrrole. Ebo,7 = 155 - 210 C Selon le mode opératoire de l'exemple 69, à partir des alcools appropriés on prépare les amines des exemples 72 à 79 suivants: EXEM4PLE 72: C (Dihydro-5,6 phényl-4H-thiéno E 2,3-c 7 pyrrolyl- 2) méthylthio-J-2 éthylamine (Formule 72) C15 H18 NS2 P.M. = 276,43 F = 128 - 133 C (H20 - DMF, 1-3) EXEMPLE 73: / (Dihydro-5,6 n.pentyl-5-4H-thiéno ( 2,3-c] pyrrolyl-2) méthylthioj-2 éthylamine (Formule 73) C14 H24 N2S2, P.M. = 284,48 Eb2 = 188 - 199 C EXEMPLE 74: (Ethyl-5 dihydro-5,6 néthyl-3-4H-thiéno L- 2,3-c J/ pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 éthylamine (Formule 74) C12 H20 N2 S2 P.M. = 256,43, Ebl 1,5 = 150 - 156 C EXEMPLE 75: t (Dihydro-5,6 propyl-5-4Hthiéno f 2,3-c j pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 éthylamine (Formule 75) C12 H20 N2 S2, P.M. = 256,43 Ebo,5-1 = 158 - 161 C EXEMPLE 76: ú (Butyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno E 2,3-c J pyrrolyl-2) réthylthio 7-2 éthylamine (Fonrmule 76) C13 H22 N2 S2 P.M. = 270,46 Ebo,6 - 0,8 = 147 - 152 C EXEMPLE 77: t- (Isobutyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno - 2,3-c 3 pyrrolyl-2) émthylthioj-2 éthylamine (Fornmule 77) C13 H22 N2 S2 P.M. = 270,46 ,7_0,9 = 150 - 1540C EXEMPLE 78: C n.Hexyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno C 2,3-c J pyrrolyl-2) méthylthioJ-2 éthylamine (Fonrule 78) C15 H26 N2 S2 P.M. = 298,51 Ebl-1,5 = 185 - 190 C EXEMPLE 79: E Dihydro-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-5-4H-thiéno ( 2, 3-c J pyrrolyl-2) méthylthio]-2 éthylamine (Formule 79) C12 H20 N2 OS2 P.M. = 272,43 0bo9_-1 = 170 - 172 C EXEMPIE 80: - (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno C 2,3c J pyrrolyl-2) méthoxy.7-2 éthylamine (Formule 80) Cll H18 N2 OS P.M. = 226,34 On chauffe à 100 C pendant 6 heures un mélange de 12,5 g (0,0525 rmole) de chlorhydrate de chloraoerthyl-2 éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno C 2,3-cj pyrrole et de 150 cm3 d'amino-2 éthanol; on évapore ensuite ce mélange à sec, on reprend le résidu à l'eau, on alcalinise cette solution aqueuse par addition de carbonate de potassium, on extrait à l'éther; on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium, on évapore à sec, on isole une huile qu'on distille sous pression réduite: Eb1 = 155 - 162 C Poids = 4 g, Rdt = 33,6 % R.M.N. (CDC13) 1,15 (t) 3H (C3-CH2); 2,3 (s) 2H (NH2); 2,6-3,1 (m) 4H (CH2N); 3,5-4,1 (m) 8H (NH2, CH20); 6,66 (s) 1H (H thiophéne) EXEMPLE 81: _ (Ethyl-5 dihydro5,6-4H-thiéno C 2,3-c j pyrrolyl-2) mréthylthio -3 propylamine (Fornmule 81) C12 H20 N2 S2 P.M. = 256,43 A une solution de mréthylate de sodium préparée par dissolution de 3 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute entre O et 10 C, une solution de 12,4 g d' (éthyl-5 dihydro-5,6-4Hthiéno C 2,3-c J pyrrolyl-2) méthanethiol dans 30 cm3 de méthanol; on agite le mélange pendant 2 heures à la température antiante, puis on y ajoute entre O et 5 C une solution de 13,6 g de chlorhydrate de brarc-3 propylamine dans 50 cman3 de méthanol; on poursuit i'agitation du mélange à la toEpérature ambiante pendant 18 heures, puis on évapore à sec, on reprend le résidu à l'éther, 257 17 23 on lave à l'eau la phase éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium; on évapore l'éther, on isole ainsi une huile qu'on distille sous pression réduite; Ebo,5 millibar = 154 - 157 C Poids = 7,6 g Rdt = 48 % R.M.N. (CDCl3) 1-1,4 (m) 5H (CH3, NH2); 1,45-2 (m) 2H (CH2-CH2-CH2-N) 2,4-3,1 (m) 6H (S-CH2, CH2N); 3,7-4,2 (m) 6H (N-CH2, CH2S) 6,7 (s) 1H (H thiophêne) EXEMPLE 82: (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno E 2,3-c _ pyrrolyl-2) méthanethiol (Formule 82) C9 H13 NS2 P.M. = 199,33 On chauffe au reflux pendant 4 heures, un mélange de 55,4 g (0,23 mole) de chlorhydrate de chlorométhyl-2 éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno 2,3-c7 pyrrole et 17,7 g (0, 23 mole) de thiourée dans 650 cm3 d'éthanol; on laisse refroidir le mélange, on essore le précipité formé, on le lave au diisopropyléther et on le sèche (poids = 62,3 g); puis on le dissout dans une solution de 28, 5 g de soude en pastilles dans 250 cm3 d'eau; on chauffe cette solution au bain-marie bouillant pendant 4 heures, on filtre à froid, on ajoute au filtrat de l'acide acétique jusqu'à pH = 6 et on extrait au chloroforme; la phase chloroformique est séchée sur sulfate de sodium, puis distillée: Ebo,6_1 = 99 - 115 C Poids = 25 g Rdt = 63 % Chlorhydrate C9 H14 ClNS2: F = 147 - 149 C (diisopropyléther- isopropanol, 1-4) R.M.N. (CDCl3) 1,4 (t) 3H (CH3-); 2 (t) 1H (SH); 3-5 (m) 8H (CH2N, CH2S) 6,6 (s) 1H (H thiophène); 13 (m) 1H (H+) Analyse: C H N Cl S % calculé 45,84 5,98 5,94 15,04 27,2 % trouvé 45,71 6,02 5,92 14,96 26,9 EXE4PLE 83: (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno ( 2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthylthio 7-3 propane nitrile (Formule 83) C12 H16 N2 S2 P.M. = 252,40 A une solution méthanolique de méthylate de sodium préparée par dissolution de 2,8 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute entre O et 10 C, une solution de 22,9 g d' (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno /2,3-c7pyrrolyl-2) mthanethiol dans 100 cm3 de mthanol; on agite le mlange pyrrolyl-2) réthanethiol dans 100 cm de méthanol; on agite le mélange 7 17 23 pendant 2 heures entre 0 et 10 C puis on y ajoute 10,8 g de chloro-3 propane nitrile en solution dans 100 cm3 de méthanol; on poursuit l'agitation pendant 42 heures, puis on filtre le mélange, évapore le filtrat à sec, on reprend le résidu à l'éther, on lave la phase éthére à l'eau, puis on la sèche sur sulfate de sodium; par évaporation de l'éther on isole une huile qu'on distille: ib1 = 175 - 176 C Poids = 19,1 g Rdt = 66 % R.M.N. (CDC13) 1,1 (t) 3H (CH3); 2,15-3 (m) 6H (CH2N, SCH2, CH2CN); 3,6-4,1 (m) 6H (NCH2, CH2S); 6,6 (s) 1H (H thiophène) EXE4PLE 84: C (Ethyl-5 dihydro-5,6-4Hthiéno E 2,3-c _7 pyrrolyl-2) méthylthio]-3 propane imidate de méthyle (Formule 84) C13 H20 N2 OS2 P.M. = 284,44 On fait barboter pendant 4 heures, entre -5 C et +5 C, simultanment un courant de gaz chlorhydrique et d'azote dans une solution de 10 g (0,0396 mole) d' (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno ú 2,3-c -pyrrolyl-2) réthylthioq7 -3 propane nitrile dans 40 cm3 de méthanol et 80 cam3 de chloroforme; on évapore ensuite les solvants et on verse le résidu sur 32 g de carbonate de potassium en solution dans 2 litres d'eau glacée; on extrait immudiaterent à l'éther, on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et on évapore à sec; on obtient ainsi une huile utilisée telle quelle dans la suite de la synthèse: Poids = 11,3 g Rdt quantitatif I.R. C = N: 1650 cm1 EXEMPLE 85: Dichlorhydrate de N-C E (éthyl-5 dihydro-5,6-4H- thiéno L,3-ç, pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 éthyl-7 oxyde-l thiadiazole ( 1, 2,5 J7 diamine-3,4 (Formule 85) Dans une suspension de 2 g (0,0056 mole) de N-[ E (éthyl-5, dihydro-5,6-4H-thiéno C 2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthylthio 3-2 éthyl 7 oxyde-1 thiadiazole ( 1,2,5 7 diamine-3,4 dans 25 cm3 de méthanol refroidi entre O et 5 C on fait barboter un courant de HCl jusqu'à dissolution. On agite ensuite pendant deux heures entre O et 10 C, il y a apparition d'un précipité qu'on filtre, lave au diisopropyléther et sèche: Poids = 2 g, Rdt = 83 %, F = 168 - 170 C 7 1723 Analyse: C13 H21 C1 N5 OS3 P.M. = 430,45 C H C1 N S % calculé 36,27 4,92 16,27 16,47 22,34 % trouvé 36,33 4,87 16,23 16,40 22, 14 EXEMPLE 86: Dichlorhydrate de N-t L (dihydro-5,6 n.propyl-5-4H-thiéno /2,3-c 7 pyrrolyl-2) mnéthylthio.7-2 éthyl.7 oxyde-l thiadiazole t 1,2,5] diamine-3,4 (Formule 86) Préparé dans les conditions de l'exemple 85 à partir de la N-C t (dihydro-5,6 n.propyl-5-4H-thiéno (- 2,3-c 7 pyrrolyl2) méthylthio 1-2 éthyl 1 oxyde-1 tthiadiazole 1,2,5] diamine-3,4 Analyse: C14 H23 Cl2 N5 OS3 P.M. = 444,47 C H C1 N S % calculé 37,83 5,22 15,95 15,76 21,64 % trouvé 37,66 5,21 15,64 16,02 21, 48 EXEMPLE 87: Chlorhydrate de l'amino-3 L r (dihydro-5,6 n.propyl-5-4Hthiéno 2,3-c; pyrrolyl-2) méthylthio 1-2 éthylamino 3-4 cyclobutène dione1,2 (Formule 87), C16 H22 Cl N3 02 S2 P.M. = 387,94 Préparé dans les conditions de l'exemple 85 à partir de l'amino-3 r L' (dihydro-5,6 n. propyl-5-4H-thiéno E 2,3-c.7 pyrrolyl-2) méthylthio 7-2 éthylamino.7-4 cyclobutène dione-1,2. F = 145 - 7 C (éthanol) Analyse: C H Cl N S % calculé pour C16H22C1N302S2+lH20 47,34 5,96 8,73 10,35 15,80 % trouvé 47, 73 5,55 8,75 10,36 15,81 71723 RVENDICATIONS 1. Thiéno et furo- f 2,3-c 7 pyrroles représentés par la formu- le X-N R -N 1 'R R dans laquelle X et X2 désignent un atome d'oxygène ou de soufre;p désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 8 atames de carbone, un radical alcynyle, un radical alkoxyalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone ou un reste aromatique; R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié; m = 2 ou 3, quand m = 2, X et X2 désignent un atome de soufre, U représente un reste diamino3,4- cyclobutène dione-1,2 ou aminosulfonylformamidine; U peut aussi représenter les structures azotées NH 0 V42 I -NH;; NHR -NH -NH NHR dans lesquelles V désigne un atcme d'azote ou un fragment CH; W repré- sente NO2 ou CN; R3 désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 8 atromes de carbone, un radical alcynyle; R4 désigne un groupement alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 2 - Thiéno t-2,3-c_7 pyrroles selon la revendication 1, N-Cyano N' -.-./ (éthyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno f 2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthylthio] -2 éthyl -7 N" -néthylguanidine; N - C (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno r2,3-c] pyrrolyl-2) mnéthyl- thio I -2 éthyl 7 N' -méthyl nitro-2 éthène diamine-l,1; 7 1723 À N-Cyano N' - /- (dihydro-5,6 isopropyl-5-4H-thiino- - 2,3-c pyrrolyl-2) mnthylthio 7 -2 éthyl N" -méthyl guanidine; - (Ethyl-5 dihydro-5,6-4Hthiéno ( 2,3-c 7 pyrrolyl-2) màthylthio 7 -3 N-sulfamoyl propanamidine; 5. N- C F (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno t 2,3-c 1 pyrrolyl-2) mgthyl- thio7 -2 éthyl_7 -5 néthyl-1-lH-triazole ( 1,2,4_7 diamine-3,5; N- t (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno E 2,3-c] pyrrolyl-2) mréthylthi/ -2 éthyl1 oxyde-1 thiadiazole L-1,2,5 7 diamine-3,4; À N- C J (Dihydro-5,6 n.pentyl5-4H-thiéno r 2,3-c 3 pyrrolyl-2) méthylthio] -2 éthyl1 N' -méthyl nitro2 éthène diamine-1,1; N-. f (Ethyl-5 dihydro-5,6 méthyl-3-4H-thiéno E 2,3c 3 pyrrolyl-2) miéthylthio 7 -2 éthyl 7 N' -mnéthyl nitro-2 éthéne diamine-1,1; N- L t (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno L 2,3-c.7 pyrrolyl-2) néthylthiq7 -2 éthyl] N' -méthyl oxyde-1 thiadiazole r1,2,5 7 diamine-3,4; 15. N- C.C (Ethyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno C 2,3-c] pyrrolyl-2) miéthyl- thio 7 -2 éthyl j N' -propargyl oxyde-1 thiadiazole r 1,2,5] diamine- 3,4; N- [t (Dihydro-5,6 n.propyl-5-4H-thiéno [ 2,3-c] pyrrolyl-2) méthyl- thio] -2 éthyl] oxyde-1 thiadiazole f 1, 2,5 J diamine-3,4; 20. N- t ' (n. Butyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno ( 2,3-c] pyrrolyl-2) mréthyl- thio 7 -2 éthyl 7 oxyde-1 thiadiazole ( 1,2,5 3 diamine-3,4; N-. J (Isobutyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno Z 2,3-c_7 pyrrolyl-2) néthyl- thio.7 -2 éthyl 7 oxyde-1 thiadiazole -1,2,5] diamine-3,4; N- F J (n.Hexyl-5 dihydro-5,6-4H-thiéno C 2,3-c J pyrrolyl-2) néthyl- thio.7 -2 éthylJ oxyde-1 thiadiazole 1,2,5 2 diamine-3,4; N- E L (Dihydro-5,6 n. pentyl-5-4H-thiéno t 2,3-c 7 pyrrolyl-2) méthyl- thio] -2 éthyl.7 oxyde-1 thiadiazole r 1,2,5] diamine-3,4; N- /-/ / Dihydro-5,6 (mnéthoxy-2 éthyl)-5-4H-thiéno C 2,3-c] pyrro- lyl-2] méthylthio.7 -2 éthyl.7 oxyde-1 thiadiazole 1-1,2,5] diami- ne-3,4; Amino-3 / (dihydro-5,6 n. propyl-5-4H-thiéno L 2,3-c] pyrrolyl-2) méthylthio 7 -2 éthylamino J -4 cyclobutène dione-1,2. 7 17 23 3. Sels d'addition des composés selon la revendication 1 ou 2, résultant de l'addition avec un acide minéral ou organique, tels les sels d'acides minéraux acceptables en thérapeutique, les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, sulfonates, et les sels organiques particulièrement utilisés, les acétates, tartrates, citrates, camphosulfonates, maléates, fumarates, mréthanesulfonates. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels U est choisi parmi les groupements: H N -NH-'NHR -N Z NHR T -NH NHR -N 0 a la mnme signification que precedeinent, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule générale, /N A CH 2-S-(CH 2) -NH2 R dans laquelle R1, R2, X et m ont les mnmes significations que précédemrent, respectivement avec un composé de formule: O CH3S ÄX CH3 c 0 CH3S CAO5 C H CH 3 7 17 23 puis le composé ainsi obtenu avec une amine R3NH2, dans laquelle R3 a la mme signification que précédement. - Composés intermédiaires dans la préparation des composés de la revendication 1, de formule: /.fx H2X2-(CH2) -NH2 R dans laquelle Ri, R2, X1, X2 et m ont les significations précédemment définies avec la condition que lorsque X1 représente un atome d'oxygè- ne, R2 représente un atome d'hydrogène, X2 un atome de soufre et m égale 2. 6 - Procédé de préparation des composés selon -la revendication 1, dans la formule desquels X1 et X2 désignent un atome de soufre, m = 2 et U un reste NH_ -v - W NHR3 - V,W ayant les mêmes significations que précédemment, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé halogéné de formule: / S CH X R 2 dans laquelle, X est un halogène, R1, R2 ont les mêmes significations que précédemment, ou l'un de ses sels avec un thiol de formule: V-w H$CH 2CH2-NH dans laquelle V, W et % ont les mêmes significations que précédemment. 7 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans la formule desquels X1 et X2 désignent un atome de soufre, m = 2 et U représente un reste aminosulfonylamnidine, caractérisé en ce qu'on 257 1723 fait réagir un i'ninoéther de formule NH CH2SCH2CH R- O CH3 R dans laquelle R1 et 2 ont les mêmes significations que précédemment avec le sulfamide. 8. Procédé de préparation des coeçosés selon la revendication 1 dans la formule desquels R2 désigne l'hydrogène et U désigne un reste mnthyl-l-1Hdiamino-3,5 triazole-1,2,4, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule ANCN CH2SCH1CH2NH4 avec la mnthylhydrazine. 9. COnpOsés inte daires dans la préparation des catposés selon la revendication 1, quand X1 est un atome de soufre, représentés par la fornule générale CH -Y R dans laquelle IR et 2 ont les significations précédetmnt définies et Y désigne les groupements OH, halogène, SH, -S (CH2) 2CN, et - S (CH 2)2 0 H S0 OCH3 10. Caomosés intermédiaires dans la préparation des composés selon la revendication 1, quand X1 est un atome d'oxygène, représentés par la formule R 257'1723 dans laquelle R a les significations énoncées précédemment et Z désigne un groupeoent: -COOCH3 ou -CH20H. 11. Médicament contenant comme principe actif un composé selon une quelconque des revendications 1 à 3, en mélange avec un excipient pharmaceutique. 12. Médicament selon la revendication 11, sous forme d'unité de dosage dans laquelle chaque unité de dosage contient de 5 à 500 mg de principe actif en mélange avec un excipient pharmaceutique.