FR 2566777 A1 19860103 FR 8504486 A 19850326 l Cette invention concerne un procédé de préparation de la 14-hydroxy-N- éthoxycarbonyl-norcodéinone à partir du diénol acétate de Néthoxycarbonyl-norcodéinone, ainsi qu'un procédé amélioré de préparation de la noroxymorphone à partir de la codéine. Les 14-hydroxymorphinanes, y compris des composés dont le nom commence par le préfixe "nal" tels que la naloxone, la naltrexone et la nalbuphine, sont des dérivés importants de la morphine du fait qu'ils se comportent comme de puissants analgésiques et de puissants antagonistes des narcotiques. Avant la présente invention, parmi les voies de synthèse les plus pratiques pour la préparation de ces produits pharmaceutiques, il existait des procédés qui utilisent la thébaine comme produit de départ. Conformément aux procédés déjà connus, la thébaine est oxydée en 14hydroxycodéinone à l'aide d'acide m-chloroperbenzoique dans un mélange d'acide acétique et d'acide trifluoracétique, ou bien à l'aide d'un mélange de peroxyde d'hydrogène et d'acide formique. La 14hydroxycodéinone est réduite catalytiquement en oxycodone, qui est à son tour O-déméthylée par le tribromure de bore pour donner de l'oxymorphone. Après blocage des groupements hydroxyle avec des agents de blocage convenables tels que les groupements acétyle, on fait réagir le dérivé d'oxymorphone avec du bromure de cyanogène pour obtenir un dérivé de N-cyano- dihydronormorphinone que l'on hydrolyse ensuite en 14- hydroxydihydronormorphinone (la noroxymorphone), intermédiaire important pour la préparation de la naloxone, de la naltrexone et de la nalbuphine. Cependant, de telles synthèses à partir de la thébaine ne sont pas totalement satisfaisantes, pour un certain nombre de raisons. Par exemple, les sources de thébaine sont limitées et son prix de revient est élevé, ce qui contribue à élever le prix de revient de la noroxymorphone et des 14-hydroxymorphinanes qui en dérivent. &6777 Du fait de la rareté et du prix élevé de la thébaine, des efforts ont été faits dans la technique pour imaginer des méthodes permettant la synthèse de la noroxy- morphone et de la noroxycodone à partir de composés dont les sources sont plus abondantes que celles de la thébaine. Schwartz, dans la demande de brevet néerlandais publiée le 16 mars 1983 sous le N 82 03 204, et dans la demande de brevet français publiée le 29 avril 1983 sous le N 2.515.184, fournit une telle voie de rechange pour la préparation de la noroxycodone et de la noroxymorphone ainsi que des composés "nal" susmentionnés qui en dérivent. Dans le procédé de Schwartz, l'oxydation du diénol acétate de N-éthoxycarbonylnorcodéinone (dérivable de la codéine)) avec de l'oxygène mono-atomique donne de la 14-hydroxy-N- éthoxycarbonyl-norcodéinone, qui est ensuite transformée en noroxymorphone en passant par la N-éthoxycarbonyl- noroxycodone. Dans les demandes de brevets Schwartz susmentionnées, qui sont incorporées ici à titre de référence, il est révélé un procédé de synthèse totale permettant de préparer la noroxymorphone à partir de la codéine, dans lequel (A) la codéine est transformée en N-éthoxycarbonyl-norcodéine, (B) la N-éthoxycarbonyl- norcodéine est transformée en N-éthoxycarbonyl-norcodéinone, (C) la Néthoxycarbonyl-norcodéinone est transformée en diénol acétate de Néthoxycarbonyl-norcodéinone, (D) le diénol acétate est transformé en 14-hydroxy-N-éthoxy- carbonyl-norcodéinone, (E) la 14-hydroxy-N-éthoxycarbonyl- norcodéinone est transformée en N-éthoxycarbonyl-noroxy- codone, et (F) la noroxymorphone est formée, ou bien (i) par transformation de la N-éthoxycarbonyl-noroxycodone en noroxycodone, puis transformation de la noroxycodone en noroxymorphone, ou bien (ii) par transformation de la N-éthoxycarbonyl-noroxycodone en N-éthoxycarbonyl-noroxy- morphone, puis transformation de la N-éthoxycarbonyl- noroxymorphone en noroxymorphone. Cependant, il existe dans la technique un besoin important pour un procédé plus efficace et meilleur marché d'introduction d'un groupement 14-B-hydroxy dans le diénol 2566?77 acétate de N-éthoxycarbonyl-norcodéinone. Il existe également dans la technique un besoin important pour un procédé amélioré de préparation de la noroxymorphone à partir de la codéine. Comme indiqué ci-dessus, la préparation de la 14-hydroxycodéinone en passant par une oxydation de la thébaine avec de l'acide m-chloroperbenzoique ou d'autres composés peroxygénés, est déjà connue. Hauser et al., "14-Hydroxycodeinone. Improved Synthesis", Journal of Medicinal Chemistry (1974), Vol. 17, n 10, page 1117, déclarent "La 14-hydroxycodéinone... [Formule A] CH3 est normalement préparée par oxydation de la thébaine C. H30 [Formule B] S0O par du peroxyde d'hydrogène ou par du bichromate de potassium dans de l'acide acétique", citant M. Freund et E. Speyer, J. Prakt. Chem., 94(2), 135(1916). Hauser et al révèlent également la synthèse de 14-hydroxycodéinone à l'aide d'un autre procédé d'oxydation de la thébaine, dans lequel de l'acide m-chloroperbenzQoque ("mClPBA") est ajouté à une solution agitée de thébaine dans un mélange d'acide acétique et d'acide trifluoracétique. Cet article fait état d'un rendement de 74 % de produit recristallisé dans de l'éthanol contenant une petite quantité de chloroforme. Selon cet article, le total des durées des différentes étapes du processus est de 75 minutes, de l'addition initiale d'acide m-chloroperbenzoique à l'agitation finale du mélange réactionnel avant qu'il soit refroidi et versé dans de l'eau glacée. Iiji.ma, Rice and Brossi, "The Oxidation of Thebaine with m- Chloroperbenzoic Acid", Helvetica Chimica Acta (1974) Vol. 60, Fasc. 7-n . 213, pages 2135-37,déclarent "Le procédé [susmentionné] d'oxydation de la thébaine avec... [mClPBA] rapporté par Hauser et al. est, d'après notre expérience, relativement sensible à de petites variations des conditions de réaction". Iijima et al. poursuivent ainsi "L'utilisation de temps de réaction plus courts fournit, après extraction au chloroforme de la solution rendue basique et cristallisation dans l'éthanol, la cétone insaturée 2 [14hydroxycodéinone], mais avec un rendement de 24 % seulement au lieu des 74 % rapportés". Les conditions de la réaction d'oxydation qui sont révélées dans la "partie expérimentale" de l'article d'Iijima et al (page 2136) comprennent un total de 35 minutes, de l'addition initiale du mClPBA à l'agitation finale du mélange réactionnel, avant qu'il soit refroidi et versé dans de l'eau glacée. L'introduction de groupements e-hydroxy dans des 3,5-diènes 3-acétoxy--et 3-alcoxy-stéroidaux par réaction de ceux-ci avec de l'acide mchloroperbenzoique, est elle aussi déjà connue. Cependant, il a été jugé nécessaire d'utiliser comme solvant du dioxanne aqueux pour former les 6ehydroxy-4-ène-3-ones stéroidales avec de bons rendements à partir des 3,5-diènes acétoxy-stéroidaux. Kirk and Wiles, "The Reaction of m-chloroper- benzoic Acid with 3-acetoxy-steroidal 3,5 dienes," Chemical Communications (1970), page 518 ("Kirki") déclarent que: "fl a été rapporté que les énol acétates (cf. I) [formule C ci-dessous] [Formule C] [KirkI Formule I] AóO [3-acétoxyandrosta-3,5-diène-17-one] ou les énol éthers des 4-èn-3-ones stéroldales donnent les 6 8-hydroxy-4-én-3-ones correspondantes (II) [Formule D] 0 [KirkI Formule II] OH par réaction avec des peracides [citant J. Romo et al., J. Org. Chem. 1954, 19, 1509; J.P. Dusza et al., ibid., 1963, 28, 92]. Mais les rendements sont généralement faibles et, d'après notre expérience, ils ne sont pas reproductibles dans les conditions décrites". KirkI révèle que la 3-acétoxy- androsta-3,5-diène-17-one de sa formule I (formule C ci- dessus) réagit rapidement avec le mClPBA dans les solvants de faible polarité (benzène, tétrachlorure de carbone, dichlorométhane, etc.), avec addition de groupements OH et O.CO.C6H4C1 à la double liaison 5,6 de l'énol acétate, en formant un composé d'addition 1:1 instable, de formule o [Formule E] [KirkI Formule III] AcO O OH CO CH4Cl() avec production faible ou nulle du 60-hydroxy-stéroide de sa formule II (formule D ci-dessus). KirkI révèle en outre que "d'autres 3-acétoxy- 3,5-diènes stéroidaux (par exemple l'énol acétate de la cholest-4-én-3one) ont donna des produits d'addition semblables avec le mClPBA..."; en l'absence d'un groupement 17-oxo, des 6a-hydroxy-4-én-3-ones ont été obtenus avec des rendements faibles et irréguliers; "Cependant, ces derniers composés ont été formés avec de bons rendements (jusqu'à 90 %) lorsque la réaction de l'un quelconque de ces énol acétates avec des peracides était effectuée dans du dioxanne aqueux". Dans un article ultérieur de Kirk et Wiles, "Competing Reactions in the Peroxyacid Oxidation of 3-alkoxy- steroidal 3,5 dienes," Chemical Communications (1970), pages 1015-1016 ("Kirki"), il est révélé une réaction entre certains diénol éthers, de formule R o (a); R=C 8H17 (Formule F) (b); R=B-OAc MeO (c); R=O (KirkII Formule II) et des peracides, en utilisant du mClPBA. KirkII révèle que aussi bien dans la série des cholestanes, formule F (a), que dans la série des androstanes, formule F (b) ou (c), les "produits majeurs étaient les 3,4-séco-aldéhyde- esters", de formule (Formule G) o: (a); R=CHO 6rI (b); R=CH2OH Me OXCR (c); R=CO2H (KirkII formule IV) "ou la 6a-hydroxy-4-én-3-one", de formule (Formule H) OH (KirkII formule III) Kirkii ajoute: "Leurs proportions dépendaient, d'une part, du solvant, d'autre part, du procédé de mélange des produits réagissants."; et "Les solutions anhydres (dioxanne, tétra- chlorure de carbone, dichlorométhane, etc.) et l'addition immédiate d'un excès de peracide favorisent l'ester d'aldéhyde [Formule G (Formule IVa de Kirkii) ci-dessus]..., alors que les solvants organiques aqueux, et l'addition progressive de peracide au stéroide, favorisent le composé 6ahydroxy [Formule H (formule III de Kir-kII) ci-dessus]." KirkII révèle en outre (à la page 1016) que le diénol éther (Formule F, formule II de KirkII, ci-dessus) est oxydé préférentiellement sur la liaison 3,4 en l'absence d'eau, mais sur C-6 lorsqu'il y a de l'eau; qu'un tel comportement est "presque unique parmi les réactions connues des 3,5diénol éthers (et esters), qui sont normalement attaqués en C-6 par les réactifs électrophiles, [citant R. Gardi et al., J. Org. Chem., 1967, 32, 2647 à "éthers" et D.N. Kirk et al., "Steroid Reaction Mechanisms," Elsevier, Amsterdam, 1968, p. 184 à "esters".]" Il a maintenant été découvert avec surprise que l'on pouvait former de manière reproductible la 14-hycroxy- N-éthoxycarbonyl norcodéinone, avec des rendements élevés, à des cadences rapides et avec une bonne fiabilité, en mettant en contact le diénol acétate de N-éthoxycarbonyl- norcodéinone avec des acides peroxygénés, en l'absence pratique d'eau. La présente invention répond en substance au besoin susmentionné pour un procédé plus efficace et meilleur marché d'introduction d'un groupement 14e-hydroxy dans le diénol acétate de norcodéinone N-substitué. Cette invention répond également en substance au besoin susmentionné pour un procédé amélioré de préparation de la noroxymorphone à partir de la codéine. En termes généraux, la présente invention fournit un procédé de préparation de la N-éthoxycarbonyl-14-a- hydroxynorcodéinone, qui consiste à mettre en contact le diénol acétate de N-éthoxycarbonylnorcodéinone (i) avec un acide peroxygéné aromatique ou aliphatique, monobasique ou polybasique (ii) dans des conditions de réaction ayant pour effet de substituer un groupement -OH en position 14 du diénol acétate de norcodéinone. Dans une forme de réalisation préférée, les conditions de réaction sont telles que ladite mise en contact s'effectue (1) en présence de (A) un acide modérément fort ayant un pKa d'environ 0,3 à environ 3,5 (B) un solvant organique polaire qui est un solvant pour le diénol acétate de N-éthoxycarbonyl-norcodéinone, ledit acide peroxygéné et ledit acide modérément fort, et qui est pratiquement inerte vis-à-vis d'eux, ledit solvant étant présent dans une quantité suffisante pour solubiliser le diénol acetate de N-éthoxycarbonyl- norcodéinone, ledit acide peroxygéné et ledit acide modérément fort, (2) en l'absence pratique d'eau, et (3) au moins un équivalent-gramme dudit acide peroxygéné étant présent par molécule-gramme du diénol acétate de N-éthoxycarbonyl- norcodéinone. Cette invention fournit également une amélioration aux procédés de synthèse totale de la noroxymorphone à partir de la codéine, du type décrit dans les demandes de brevets publiées susmentionnées. L'amélioration consiste à utiliser le procédé ci-dessus de cette invention comme Etape D de cette synthèse totale de la noroxymorphone à partir de la codéine. Dans le procédé de la présente invention, on prépare la N-éthoxycarbonyl14-8-hydroxynorcodéinone (Formule I ci-dessous) (Formule I) C430 I D gCO0,Czkis en mettant en contact réactif le diénol acétate de N-éthoxy- carbonyl-norcodéinone (Formule J ci-dessous) (Formule J) LO11s ICCOLCHs VewCO 0 v,k. c 00C avec un agent de peroxydation capable d'introduire un groupement -OH S-orienté en position 14 du diénol acétate. Cet agent de peroxydation peut être, par exemple, un acide peroxygéné carboxylique aromatique ou aliphatique, mono- basique ou polybasique. Les acides peroxygénés convenables comprennent, par exemple, l'acide chloroperbenzoique (de préférence l'acide mchloroperbenzoique), l'acide peracétique, l'acide perbenzoique, l'acide perphtalique, l'acide nitro- benzoïque (de préférence l'acide p-nitroperbenzoique), l'acide performique et l'acide permaléique. L'acide per- oxygéné est de préférence l'acide chloroperbenzoique, ou encore mieux l'acide m-chloroperbenzoïque. L'acide peroxygéné peut être formé in situ, c'est- à-dire en présence du diénol acétate, par réaction de per- oxyde d'hydrogène avec l'acide correspondant. Mais, de préférence, la mise en contact du diénol acétate s'effectue avec un acide peroxygéné préparé hors de sa présence. La mise en contact réactif du diénol acetate de norcodéinone de formule J avec l'agent de peroxydation s'effectue dans des conditions de réaction ayant pour effet d'introduire ou de substituer un groupement -OH en position 14 du diénol acétate, de telle sorte que l'on prépare la Néthoxycarbonyl-14-hydroxynorcodéinone de formule I. De préférence, l'agent de peroxydation, quelquefois appelé simplement ici l'acide peroxygéné ou le peracide, est ajouté à une solution ou autre mélange contenant le diénol acétate dans un solvant organique inerte. Autrement dit, le solvant organique est un solvant pour le diénol acétate de Néthoxycarbonyl-norcodéinone et le peracide et sensiblement inerte vis-à-vis d'eux. Le solvant est avantageusement présent dans une quantité suffisante pour solubiliser le diénol acétate de N-éthoxy- carbonyl-norcodéinone et le peracide. Le solvant organique est de préférence un solvant organique polaire. Des classes convenables de solvants comprennent les acides carboxyliques, les solvants polaires aprotiques, les hydrocarbures chlorés, les nitriles d'acides carboxyliques, les esters d'acides carboxyliques, les éthers, leurs mélanges, et les solvants similaires. On préfère généralement les acides carboxyliques, les solvants polaires aprotiques, les hydrocarbures chlorés et leurs mélanges. Des solvants convenables comprennent, par exemple, l'acide acétique, le diméthylformamide, le chloroforme, le chlorure de méthylène (dichlorométhane), l'acétonitrile, le 1,2diméthoxyméthane, l'acétate de propyle et leurs mélanges. On préfère l'acide acétique, tandis que l'acide acétique glacial constitue le meilleur choix. En plus du solvant et du diénol acétate, le mélange réactionnel peut contenir d'autres constituants. Par exemple, le mélange réactionnel peut contenir des agents ayant pour effet d'empêcher la formation de 7,8-époxydes dérivés du diénol acétateet d'autres produits secondaires de la réaction. Bien que l'on puisse obtenir le composé de formule I lorsque des acides très forts ayant un pKa de moins de 0,3 (l'acide trifluoracétique par exemple) se trouvent dans le mélange réactionnel, il est préférable que des acides aussi forts en soient au moins pratiquement absents. De manière surprenante, comme le montreront les exemples ci-dessous, l'absence d'acide trifluoracétique permet d'obtenir un rendement plus élevé du composé voulu. Le mélange réactionnel contient de préférence en outre un acide modérément fort ayant un pKa d'environ 0,3 à environ 3,5. Il a été constaté avec surprise que l'inclusion d'un tel acide modérément fort permet de préparer le composé 14-hydroxylé de formule I avec un rendement supérieur. Les acides modérément forts convenables comprennent, par exemple, l'acide oxalique, l'acide trichloracétique, l'acide phosphorique, l'acide chloracétique, l'acide maléique et leurs mélanges. On préfère l'acide oxalique. Les conditions de réaction comprennent de préférence en outre la mise en contact du diénol acétate avec le peracide en l'absence pratique d'eau, c'est-à-dire en présence d'une quantité d'eau qui ne dépasse pas 5 % en poids par rapport au poids du mélange réactionnel. L'eau n'est de préférence pas présente dans une-proportion supérieure à 2 %, ou encore mieux dans une proportion supérieure à 0,5 %, sur la même base. Le mieux est d'opérer dans des conditions de réaction anhydres. De telles conditions non aqueuses ou anhydres ont pour résultat des rendements plus élevés que ceux qui peuvent généralement être atteints dans des conditions aqueuses. On peut commodément assurer des conditions de réaction anhydres en utilisant des constituants anhydres pour le mélange réactionnel et en menant la réaction sous une atmosphère anhydre inerte, par exemple sous azote sec. Il est préférable qu'il n'y ait pratiquement pas d'eau d'hydratation dans l'un quelconque des constituants du mélange réactionnel. C'est ainsi, par exemple, que l'on peut transformer l'acide oxalique dihydraté en acide oxalique anhydre en chauffant le dihydrate pendant 4 heures à 100- , puis en refroidissant en présence d'un desséchant dans un dessiccateur ou un autre récipient étanche à l'air. De même, on a avantage à sécher de l'acide peracétique du commerce (contenant habituellement 10 à 15 % d'eau), par exemple en le séchant avec du sulfate de sodium (20 g pour lml par exemple) pendant plusieurs heures, en faisant décanter et en séchant pendant au moins 16 heures avec un O tamis moléculaire de 4 A (20 g pour 100 ml par exemple). Le peracide est de préférence ajouté sous forme solide. Les peracides qui sont normalement liquides (par exemple l'acide peracétique et l'acide performique) sont de préférence ajoutés sous forme de solutions dans un solvant polaire inertes qui peut être, par exemple, le chlorure de méthylène ou le parent de l'acide correspondant (c'est- à-dire l'acide acétique et l'acide formique pour l'acide peracétique et l'acide performique, respectivement). Le peracide est de préférence ajouté par fractions au mélange réactionnel contenant le diénol acétate. L'addition peut avantageusement se faire par petites fractions, et-à une cadence moyenne d'environ 0,01 à environ 0,1 équivalent-gramme par minute et par mole du diénol acétate. Il est souhaitable qu'un total d'au moins 1 équivalent-gramme du peracide soit ajouté par mole du diénol acétate. L'addition peut avantageusement être faite en un laps de temps d'environ 30 à environ 120 minutes, de préférence avec agitation du mélange réactionnel. La réaction peut être menée à n'importe quelle température convenable, par exemple d'environ 10 C à environ C, de préférence d'environ 15 C à environ 25 C. L'acide peroxygéné peut être ajouté en quantité totale, par exemple, d'environ 1 à environ 2,5 moles par mole du diénol acetate (supposé pur), de préférence d'environ 1,1L à environ 1,3 mole par mole sur la même base. Il est préférable d'augmenter la quantité d'acide peroxygéné dans le cas o le diénol acétate brut de départ a un faible titre. Par exemple, il a fallu environ 1,5 à 1,6 mole et environ 2,5 à 2, 6 moles d'acide m-chloroperbenzoique pour obtenir un rendement maximal à partir de diénol acétates bruts titrant respectivement 80 % et 43 %. L'acide modérément fort peut être utilisé dans une quantité, par exemple, d'environ 0,01 a environ 0,5 mole par mole du diénol acétate. Le solvant peut être présent dans une quantité, par exemple, d'environ 0,5 à environ 10 litres par mole du diénol acétate. Dans le cas o un acide modérément fort est contenu dans le mélange réactionnel, le solvant est de préférence un solvant pour l'acide modérément fort et est sensiblement inerte vis-à-vis de celui-ci, et il est présent en quantité suffisante pour le solubiliser. A la fin de la réaction, on peut commodément récupérer le composé 14hydroxylé de formule I. On peut facilement réaliser cette récupération en stabilisant le mélange réactionnel avec de l'eau ou avec une solution aqueuse d'une base (l'ammoniaque aqueuse par exemple). Ensuite, le composé 14-hydroxylé peut être séparé par filtration du mélange réactionnel stabilisé, puis extraction du filtrat avec un solvant non miscible à l'eau (le chloroforme par exemple), évaporation du solvant d'extraction et séchage du solide résultant. EXEMPLES La pratique de la présente invention est illustrée par les exemples suivants. Toutes les parties et tous les pourcentages qui sont donnés dans l'ensemble de cette description sont exprimés en poids sauf indication contraire. EXEMPLE 1 Cet exemple illustre la préparation de la 14- hydroxy-N-éthoxycarbonyl-norcodéinone à partir du diénol acétate de Néthoxycarbonyl-norcodéinone en utilisant l'acide m-chloroperbenzoique et un mélange d'acide acétique et d'acide trifluoracétique. A une solution agitée de diénol acétate de N- éthoxycarbonylnorcodéinone (1,00 g) dans de l'acide acétique glacial (10 ml), refroidi à 17 C sous azote, on a ajouté 283 mg d'acide mchloroperbenzoique, puis 0,15 g d'acide trifluoracétique. On a agité le mélange à 13-17 pendant une heure. On a ajouté un supplément d'acide m-chloroper- benzoïque (370 mg au total) en 4 fractions, en agitant, en un laps de temps de 2 heures 1/4 à 12-18 C. On a chauffé le mélange à 40-45 C pendant 30 minutes, on l'a refroidi, et on l'a versé dans un mélange de 20 g de glace, 5 ml d'eau, 14 ml d'ammoniaque concentrée, et 25 ml de chloroforme, en agitant. On a séparé les couches et on a extrait la couche aqueuse deux fois avec 15 ml de chloroforme. On a lavé l'ensemble des couches chloroformiques avec 20 ml S d'eau. Une analyse chromatographique liquide en phase inverse a révélé la présence de 665 mg de 14-hydroxy-N- éthoxycarbonyl-norcodéinone, ce qui correspond à un rendement de 71 % par rapport à la quantité de l'énol acétate de départ. EXEMPLE 2 On a répété l'Exemple 1 sauf que l'on n'a pas utilisé d'acide trifluoracétique. On a obtenu la 14-hydroxy- N-éthoxycarbonyl-norcodéinone recristallisée avec un rendement de 78 %. EXEMPLE 3 Cet exemple sert à illustrer une forme de réalisation préférée de la présente invention. On a dissous du diénol acétate de N-éthoxy- carbonyl-norcodéinone brut, ayant une pureté approximative de 79 % à 81 % et contenant 55,6 grammes (g) de composé pur, dans 230 ml d'acide acétique glacial, pK = 4,76, sous azote, dans un ballon de réaction. On a refroidi la solution résultante à 18 C et on lui a ensuite ajouté, en agitant, de l'acide oxalique pratiquement anhydre (4,1 g; moins de 1 % d'eau). Ensuite, en continuant à agiter le contenu du ballon et tout en maintenant sa température à 15-20 C environ, on a ajouté progressivement de l'acide m-chloroperbenzoique (mClPBA), en environ 5 à 10 fractions décroissant en poids d'environ 5,5 à environ 1,5 g jusqu'à ce qu'un total de 41 g environ ait été ajouté. On a ajouté chaque fraction de mClPBA en un laps de temps de pas plus de une minute environ, le début des différentes additions étant espacé de 10 minutes environ. Environ 10 minutes après le début de la dernière addition de mClPBA, c'est-à-dire environ 40 à 120 minutes aprèsle début de la première addition de mClPBA, on a versé le mélange réactionnel dans un mélange de 100 ml de soude à 50 %, de 400 ml d'ammoniaque et de 400 g de glace, en agitant, et on a extrait le produit à plusieurs reprises avec du chloroforme. On a concentré l'ensemble des extraits chloroformiques pour obtenir un résidu identifié par chromatographie liquide en phase inverse (RFLC) comme étant la N-éthoxycarbonyl- norcodéinone. (Analyse: 48,2 g, ce qui correspond à un rendement de 93 % par rapport à la quantité du diénol acétate de départ). La N-éthoxycarbonyl-14-hydroxycodéinone est un intermédiaire utile qui peut être transformé en noroxy- morphone comme décrit dans les demandes de brevets précitées de la demanderesse. Comme décrit dans celles-ci, cet intermédiaire peut être hydrogéné catalytiquement en N-éthoxycarbonyl-noroxycodone, puis soit (a) hydrolyse acide de celle-ci en noroxycodone et 3-O-déméthylation de celleci par réaction avec un acide de Lewis tel que le tribromure de bore pour donner la noroxymorphone, soit (b) cette même 3-O-déméthylation suivie d'une hydrolyse acide de l'intermédiaire résultant pour donner la noroxy- morphone. La noroxymorphone peut être transformée en antagonistes de narcotiques et autres produits à action thérapeutique tels que la naloxone, la naltrexone et la nalbuphine. Voir les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3.254.088 (naloxone), 3.332.950 (naltrexone), et 3.393.197 (nalbuphine). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de la N-éthoxycarbonyl- 14-B-hydroxynorcodéinone, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact le diénol acétate de N-éthoxycarbonyl- norcodéinone (i) avec un acide peroxygéné aromatique ou aliphatique, monobasique ou polybasique, (ii) dans des conditions de réaction ayant pour effet de substituer un groupement -OH en position 14 du diénol acétate de norcodéinone. 2. Procédé selon la revendiction 1, caractérisé en ce que lesdites conditions de réaction sont telles que ladite mise-en contact se fait en présence d'un acide modérément fort ayant un pKa d'environ 0,3 à environ 3,5. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit acide modérément fort est l'acide oxalique, l'acide trichloracétique, l'acide phosphorique, l'acide chloracétique ou l'acide maléique. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit acide modérément fort est l'acide oxalique. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que lesdites conditions de réaction sont telles que ladite mise en contact se fait en l'absence pratique d'eau. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise un total d'au moins environ 1 équivalent-gramme dudit acide peroxygéné par molécule-gramme du diénol acétate de N- éthoxycarbonyl-norcodéinone. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide peroxygéné est ajouté progressivement audit diénol acétate. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que lesdites conditions de réaction sont telles que ladite mise en contact se fait en présence d'un solvant organique qui est un solvant pour le diénol acétate de N-éthoxycarbonyl- norcodéinone et ledit acide peroxygéné et qui est sensiblement inerte visà-vis d'eux, ledit solvant étant présent en quantité suffisante pour solubiliser le diénol acétate de N-éthoxycarbonyl-norcodéinone et ledit acide peroxygéné. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que ledit solvant est un solvant polaire. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que ledit solvant polaire est un acide carboxylique, un solvant polaire aprotique, un hydrocarbure chloré, un nitrile d'acide carboxylique, un ester d'acide carboxylique, ou un éther. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit solvant polaire est un acide carboxylique, un solvant polaire aprotique ou un hydro- carbure chloré. 12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit solvant est le diméthyl- formamide, le chloroforme, le chlorure de méthylène (di- chlorométhane), l'acétonitrile, le 1,2-diméthoxyméthane ou l'acétate de propyle. 13. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit solvant est l'acide acétique. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'acide acétique est l'acide acétique glacial. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que la quantité d'eau présente dans le mélange réactionnel ne dépasse pas 2 % du poids du mélange réactionnel. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que lesdites conditions de réaction sont telles que ladite mise en contact s'effectue (1) en présence de (A) un acide modérément fort ayant un pK d'environ 0,3 à environ 3,5 a (B) un solvant organique polaire qui est un solvant pour le diénol acétate de N-éthoxycarbonyl- 5.norcodéinone, ledit acide peroxygéné et ledit acide modérément fort, et qui est sensiblement inerte vis-à-vis d'eux, ledit solvant étant présent en quantité suffisante pour solubiliser le diénol acétate de Néthoxycarbonyl-norcodéinone, ledit acide peroxygéné et ledit acide modérément fort, (2) en l'absence pratique d'eau, et (3) en présence d'au moins environ 1 équivalent-gramme dudit acide peroxygéné par moléculegramme du diénol acétate de N-éthoxycarbonyl-norcodéinone. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que lesdites conditions de réaction comprennent en outre une température de réaction d'environ C à environ 100 C (de préférence d'environ 15 à environ C), l'addition progressive dudit acide peroxygéné audit diénol acétate dans une quantité totale d'environ 1 à environ 2,5 moles d'acide peroxygéné par mole dudit diénol acétate, la présence d'environ 0,01 à environ 0,5 mole dudit acide modérément fort par mole dudit diénol acétate, et la présence d'environ 0, 5 à environ 10 litres dudit solvant par mole dudit diénol acétate. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 17, caractérisé en ce que ledit acide peroxygéné est l'acide chloroperbenzoïque, l'acide peracétique, l'acide perbenzoique, l'acide perphtalique, l'acide nitroper- benzoique, l'acide permaléique ou l'acide performique. 19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que ledit acide chloroperbenzoïque est l'acide m-chloroperbenzoique et ledit acide nitroper- benzoique est l'acide p-nitroperbenzoique. 20. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que ledit acide peroxygéné est l'acide chloroperbenfoique. 21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que ledit acide peroxygéné est l'acide m-chloroperbenzoique. 22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, caractérisé en ce que lesdites conditions de réaction sont telles que ladite mise en contact se fait en l'absence pratique d'un acide ayant un pKa de moins de 0,3. 23. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 22, caractérisé en ce que lesdites conditions de réaction comprennent l'absence pratique d'acide trifluoracétique. 24. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisé en ce qu'on ajoute ledit acide peroxygéné par fractions, à une cadence moyenne d'environ 0,01 à environ 0,1 équivalent-gramme par minute et par mole dudit diénol acétate. 25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce qu'on ajoute un total d'au moins 1 équivalent-gramme dudit acide peroxygéné, par fractions discrètes, par mole dudit diénol acétate, en un laps de temps d'environ 30 à environ 120 minutes, en agitant le mélange réactionnel. 26. Procédé de préparation de la noroxymorphone à partir de la codéine, dans lequel (A) la codéine est transformée en N-éthoxycarbonyl-norcodéine, (B) la N-éthoxy- carbonyl-norcodéine est transformée en N-éthoxycarbonyl- norcodéinone, (C) la N-éthoxycarbonyl-norcodéinone est transformée en diénol acétate de N-éthoxycarbonyl- norcodéinone, (D) ce diénol acétate est transformé en 14- hydroxy-N-éthoxycarbonyl-norcodéinone, (E) la 14-hydroxy- N-éthoxycarbonyl-norcodéinone est transformée en N-éthoxy- carbonyl-noroxycodone, et (F) la noroxymorphone est formée soit par transformation de la N-éthoxycarbonyl-noroxycodone ê566777 en noroxycodone, puis transformation de la noroxycodone en noroxymorphone, soit par transformation de la N-éthoxy- carbonyl-noroxycodone en N-éthoxycarbonyl-noroxymorphone, puis transformation de la N-éthoxycarbonyl-noroxymorphone en noroxymorphone, caractérisé en ce que l'Etape (D) consiste A) à mettre en contact le diénol acétate de N-éthoxycarbonyl-norcodéinone (i) avec un acide peroxygéné carboxylique aromatique ou aliphatique, monobasique ou poly- basique, et (ii) dans des conditions de réaction ayant pour effet de substituer un groupement -OH en position 14 du diénol acetate de nor- codéinone. 27. Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que lesdites conditions de réaction sont telles que ladite mise en contact s'effectue (1) en présence de (A) un acide modérément fort ayant un pKa d'environ 3,0 à environ 3,5 (B) un solvant organique polaire qui est un solvant pour le diénol acétate de N-éthoxycarbonyl-norcodéinone, ledit acide peroxygéné et ledit acide modérément fort, et qui est sensiblement inerte vis-à-vis d'eux, ledit solvant étant présent en quantité suffisante pour solubiliser le diénol acétate de N-éthoxy- carbonyl-norcodéinone, ledit acide peroxygéné et ledit acide modérément fort, (2) en l'absence pratique d'eau, et (3) en présence d'au moins environ 1 équivalent-gramme dudit acide peroxygéné par molécule-gramme du diénol acétate de N-éthoxycarbonyl-norcodéinone. 28. Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que l'Etape (D) comprend le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 25.