FR 2563106 A1 19851025 FR 8506204 A 19850424 La présente invention concerne des médicaments à base de nouveaux dérivés du pyrane répondant à la formule: o CH3 il X C R Z ou y I Y dans laquelle X1 représente H, Cl ou Br et Z est l'un des groupements: II X2 NC/X X2 ou N ou T dans lesquels X2 représente H, Cl ou Br, T représente O ou S et Y est un reste arabinose, xylose ou ribose, la forme acétylée de ce reste sous configuration pyrane ou furane, lié au reste R de la molécule pour conduire, soit à l'anomère a, soit à l'anomère S. Ces médicaments sont plus particulièrement intéressants pour leur action thérapeutique dans le domaine -2- des maladies induites par les virus et les bactéries et, pour certains d'entre eux, pour leur activité dans le domaine cardio-vasculaire. Les principes actifs des médicaments selon l'invention peuvent être préparés en faisant réagir, dans l'acétonitrile, à la température ambiante et sous agitation, pendant 12 à 24 heures et sous circulation d'azote, des proportions stoechiométriques du composé R - H et du sucre choisi sous sa forme acétylée, en présence d'hexaméthyl-l,l,l,3,3,3 disilazane, de triméthyle chlorosilane et de tétrachlorure d'étain. Ceci conduit à la forme acétylée des composés selon l'invention. Les formes non acétylées correspondantes sont obtenues par les techniques usuelles de désacétylation. L'invention concerne donc des compositions thérapeutiques contenant, à titre d'ingrédient essentiel, une quantité suffisante de l'un des composés selon l'invention associée à un excipient approprié. En ce qui concerne les produits de départ: A - Les sucres acétylés sont obtenus à partir des sucres non acétylés par une réaction usuelle d'acétylation.conduite par un excès d'anhydre acétique, en présence d'acide perchlorique sous agitation et à la température ambiante (une demi-heure à une heure). Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée ce qui donne un produit huileux extrait au chloroforme et séché. L'évaporation de chloroforme sous pression réduite donne une huile avec un rendement de 55 à 85 % environ selon le produit. Comme, en outre, ces sucres existent, soit sous forme pyrane, soit sous forme furane, chacune de ces formes ou leur mélange en des proportions variables peut être utilisé. - 3 - B - Les différents noyaux condensés RH sont obtenus comme suit: a) Z est le composé I RH = c CH3 | OH X C t Xl +2 0 OC2H5 HO N CH3 O O H ot:Nf Pour le composé dans lequel les deux X sont H, 123 g de phényle-l dihydroxy-3,5 pyrazole (0,7 mole) sont traités par 0,27 1 d'acétylacétate d'éthyle (2,1 mole) à 130 C. Après élimination, par distillation, de l'eau et de l'éthanol produits dans la réaction, la température s'élève jusqu'à C. Après 3 heures, on refroidit le mélange réactionnel et on verse dans le mélange bouillant 50/50 (en volume) d'eau et d'éthanol, ce qui conduit à une suspension. La suspension est agitée, filtrée, lavée par 0,1 1 d'un mélange 50/50 (en volume) d'eau et de méthanol, séchée sous pression réduite et recristallisée dans l'éther mono méthylique de l'éthylène glycol; rendement 105 g (73 %). Le procédé est le même quand les deux X sont des atomes d'halogène. b) Zest le composé II: RH = d - 4 - CH3 I OH CH3 O X1X C tIXl: N O.C H O H) SH H N oc2H5 H 0 S Le procédé est le même que a) ci-dessus, mais l'on part de 100 g (0,7 mole) d'acide thiobarbiturique, le rendement est de 101 g (68 %). Pour le composé dans lequel T = O, on utilise l'acide barbiturique. En conséquence, la matière première de départ RH est: CH. O CH3 O X xi Xl NH c F N X2 ou d N T H H avec X1 et X2 = H, Cl ou Br, T = S ou O. L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce a la description des exemples qui suivent. Comme le procédé est strictement le même pour tous les composés, seul le premier exemple sera décrit en détail: pour les autres exemples on donnera simplement les produits de départ et les caractéristiques des produits obtenus. - Exemple C: RH = c 1) N-(e-D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-l phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c)-pyrazole-dione-3,6. X = X= H a-D-ribofuranose Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens d'agitation, on verse sous circulation d'azote, 19,4 g (0,08 mole) de phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c)-pyrazole- dione-3,6, 12,3 ml (0,0585 mole) d'hexaméthyldisilazane, 27,3 ml (0,0215 mole) de tétraméthylchlorosilane, 18,7 ml (0,16 mole de SnCl4 et 250 ml d'acétonitrile; après agitation on obtient une solution à laquelle on ajoute 25,5 g (0,08 mole) de B-D- tetraacétyle ribofuranose. L'agitation est maintenue pendant 19 heures sous circulation d'azote. Le mélange réactionnel est alors versé dans une solution aqueuse froide contenant 10 % de NaHCO3 et le pH est ajusté à 6,7; on ajoute 320 ml de CHCl3 sous agitation et la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu sec obtenu est ensuite trituré avec de l'éther éthylique et recristallisé dans l'éthanol à chaud. Après séparation, lavage et séchage, on obtient 12,4 g (rendement 31 %) d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C24H25N2010. Point de fusion 157 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. La forme désacétylée correspondante (formule C18H19N207 est une poudre blanche fondant à 173 - 175 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 2) N-( -D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)l phényle-2 méthyle-4 chloro-5 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6. X1= H X2 = Ci B-D-ribofuranose - 6 - La durée de réaction est de 15 heures, rendement 36,5 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 168 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C24H24N2010 Cl. La forme désacétylée correspondante (formule C18H18N207Cl) est une poudre beige fondant à 1890C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 3) N-(a -D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-l p-chloro- phényle-2 méthyle-4 chloro-5 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6 X1 = X2 = Cl e -D-ribofuranose La durée de réaction est de 12 heures, rendement 38 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 193 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. t'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C24H23N2010C 2 La forme désacétylée correspondante (formule C18H17N207C12) est une poudre beige fondant à 233 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 4) N-($ -D-tri-O-acétyle-2,3,4 xylopyranosyle)-l phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6. X1 = X2 = H B -D-xylopyranose La durée de réaction est de 17 heures, rendement 39 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 201 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthyl- sulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H25N2010. 7- La forme désacétylée correspondante (formule C18H19N207) est une poudre beige fondant à 246 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 5) N-(e -D-tri-O-acétyle-2,3, 5 xylofuranosyle)-l phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6. X1 = X2 = H -D-xylofuranose La durée de réaction est de 22 heures, rendement 29,5 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 1680C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H25N2010. La forme désacétylée correspondante (formule C18H19N207) est une poudre beige fondant à 218 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 6) N-(B -D-tri-O-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-l p-bromo- phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6. X = H X2 = Br e-D-xylofuranose 1 2 La durée de réaction est de 16 heures, rendement 27 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 1590C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H24N2010Br. La forme désacétylée correspondante (formule C18H18N207Br) est une poudre beige fondant à 241oC (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. -8- 7) N-( S-D-tri-O-acétyle-2,3,4 xylopyranosyle)-l phényle-2 méthyle-4 chloro-5 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6. X1= C x2 = H S-D-xylopyranose La durée de la réaction est de 23 heures, rendement 42 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 188 C (Tottoli). Ce composé est très peu soluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H24N2010Cl. La forme désacétylée correspondante (formule C18H18N207Cl) est une poudre beige fondant à 262 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 8) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-l phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6. X1= X2 = H a -D-arabinofuranose La durée de réaction est de 17 heures, rendement 28 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 144 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H25N2010. La forme désacétylée correspondante (formule C18H19N207) est une poudre beige fondant à 244 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 9) N-( -D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-l p-chloro- phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6. X1= H X2 = C1 5-D-arabinofuranose La durée de réaction est de 17 heures, rendement 39 % d'un produit cristallisé *blanc fondant à 177 C (Tottoli). Ce -9- composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H24N2010C1l. La forme désacétylée correspondante (formule C18H18N207Cl) est une poudre beige fondant à 201 C (Tottoli) insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. ) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-l p-chloro- phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6. X1 = H X2 = C a -D-arabinofuranose La durée de la réaction est de 18 heures, rendement 32,5 % d'une poudre blanche - grise fondant à 189 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H24N2010Cl. La forme désacétylée correspondante (formule C18H18N207Cl) est une poudre beige fondant à 249 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. Exemple D: RH = d 1) N-(B -D-tri-O-acétyle-2,3,5-arabinofuranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7. X1 = H T = O -D-arabinofuranose La durée de réaction est de 22 heures, rendement 33 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 190 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthyl- sulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C19H20N2O11. La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N208) est une poudre beige fondant à 210 - 212 C - 10 - (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 2) N-( B-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-l méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-l,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- trione-2,4,7. X1 = Cl T = O e-D-arabinofuranose La durée de réaction est de 13 heures, rendement 29,5 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 203 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C19H19N2OllCl. La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N208C1) est une poudre beige fondant à 255 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide. 3) N-( B-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-l méthyle-5 bromo-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- trione-2,4,7. X1 = Br T = O B -D-arabinofuranose La durée de réaction est de 17 heures, rendement 26 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 180 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C H19 19N2OllBr. La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N208Br) est une poudre beige fondant à 222 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide. - il - 4) N-( e-D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7. X1 = H T = O B-D-arabinopyranose La durée de réaction est de 18 heures, rendement 41 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 175 C (Tottoli) . Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C19H20N2Oll. La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N208) est une poudre beige fondant à 218 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. ) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- dione-4,7- thioxo-2. 1 = H T = S a-D-arabinofuranose La durée de réaction est de 20 heures, rendement 36 % d'une poudre fondant à 202 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C19H20N2010S. La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre beige fondant à 184 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 6) N-( a -D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-l,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione 4,7- thioxo-2. X1 H T = S a-D-arabinofuranose - 12 - La durée de réaction est de 20 heures, rendement 24,5 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 165 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C19H20N2010S. La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre beige fondant à 242 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 7) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,5-arabinofuranosyle)-l méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-l,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- dione-4,7-thioxo-2. X = Cl T = S a-D-arabinofuranose La durée de réaction est de 15 heures, rendement 36,5 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 194 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C 9H19N2010SC1. La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N207SC1) est une poudre beige fondant à 229 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 8) N-( a -D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-l,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2. X1 = H T = S a-D-arabinopyranose La durée de réaction est de 19 heures, rendement 36 % d'une poudre cristallisée blanche - grise fondant à 230 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne 6 3 1 0 6 - 13 - correspondance avec la formule C 19H20N2010 S. La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre beige fondant à 207 209C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 9) N-( 8-D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2. X1 = H T = S B-D-arabinopyranose La durée de réaction est de 21 heures, rendement 34 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 226 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C19H20N2010S. La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre beige fondant à 248 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. ) N-(D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-l,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2. X1 = H T = S a + B-D-arabinopyranose La durée de réaction est de 23 heures, rendement 44 % d'une poudre cristallisée fondant à 163 C (Tottoli) . Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse - montre une parfaite correspondance avec la formule C19H20N20 10S. La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre beige fondant à 239 C (Tottoli), 13 14 2 7(otol) -63106 - 14 - insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthysulfoxide. 11) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-l méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-l,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- dione-4,7-thioxo-2. X1 = Ci T = S a-D-arabinopyranose La durée de réaction est de 22 heures, rendement ,5 % d'une poudre cristallisée jaune pâle fondant à 193 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C 19H19N2010 SC1. La forme désacétylée correspondante (formule C13H 13N207SCl) est une poudre beige fondant à 235 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 12) N-( a+ B -D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-l,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- dione-4,7-thioxo-2. X = H T = S a + e-D-arabinopyranose (produit commercial) La durée de réaction est de 20 heures, rendement 39,5 % d'une poudre cristallisée jaune pâle fondant à 214 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C19H20N2010S. La forme désacétylée correspondante (formule C13H 14N207S) est une poudre beige fondant à 241 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. - 15 - 13) N-( -D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7. X1 = H T = O B -D-ribofuranose La durée de réaction est de 18 heures, rendement 26 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 165 C (Tottoli) . Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C19H20N2Oll. La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N208) est une poudre beige fondant à 249 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 14) N-( e-D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-l méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-l,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- trione-2,4,7. X1 = Ci T = O e-D-ribofuranose La durée de réaction est de 15 heures, rendement 32 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 208 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C 19H19N2OllCl. La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N208Cl1) est une poudre beige fondant à 199 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. ) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-l méthyle-5 bromo-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- trione-2,4,7. X1 = Br T = O -D-ribofuranose - 16 - La durée de réaction est de 16 heures, rendement 31 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 271 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C 19H 19N2OllBr. La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N208Br) est une poudre beige fondant à 260 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 16) N-( e-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7. X= H T = O e-D-ribopyranose La durée de réaction est de 14 heures, rendement 38 % d'une poudre blanche fondant à 123 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C19 20 2 11À La forme désacétylée correspondante (formule C13H 4N208) est une poudre beige fondant à 190 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 17) N-( 8-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-l méthyle-5 bromo-6 tétrahydro-l,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- trione-2,4,7. X1 = Br T = O -D-ribopyranose La durée de réaction est de 21 heures, rendement 24 % d'une poudre cristallisée blanche fondant au dessus de 300 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C19H19N2O11Br. - 17 - La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N208Br) est une poudre beige fondant à 255 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 18) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-l, 2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7. 1 = H T = O a-Dribopyranose La durée de réaction est de 22 heures, rendement 33 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 172 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C19H20N2Oll. La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N208) est une poudre beige fondant à 233 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. 19) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-l,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2. X = H T = S a-D-ribofuranose La durée de réaction est de 20 heures, rendement 43 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 188 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C 19H20N2010 S La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre beige fondant à 212 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. - 18 - ) N-( e-D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-l,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2. X = H T = S B-D-ribofuranose La durée de la réaction est de 15 heures, rendement % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 295 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C19H20N2010S. La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre beige fondant à 260 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 21) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-l,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2. X1= H T = S a-D-ribofuranose La durée de réaction est de 19 heures, rendement 37 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 276 C (Tottoli). * Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C H20N2 0 S. 19 20 2 10 La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre beige fondant à 236 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 22) N-( a+ -D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2. X = H T = S a + -D-ribopyranose - 19 - La durée de la réaction est de 17 heures, rendement 27% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 215 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C19H20N2010S. La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre blanche fondant à 260 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans NaHCO3. 23) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-l,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2. X1 = H T = S a-D-ribopyranose La durée de réaction est de 22 heures, rendement 34 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 233 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C 19H20N2010 S. La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre blanche fondant à 174 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans NaHCO3. 24) N-( B-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-l,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2. X1 = H T = S -D-ribopyranose La durée de réaction est de 21 heures, rendement 37 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 199 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C 19H20N2010 S. - 20 - La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S,H20) est une poudre cristallisée blanche fondant à 280 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans NaHCO3. ) N-( 8-D-tri-O-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-1,2, 3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7. X = H T = O B-Dxylofuranose La durée de réaction est de 17 heures, rendement 28 % d'une poudre cristallisée jaune pâle fondant à 218 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfbxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C H20N2Oll. 19 20 2 11, La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N208) est une poudre beige fondant à 249 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 26) N-( a-D-tri-O-acétyle xylofuranosyle)-l méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- trione-2,4,7.- X1= C1 T = O e-D-xylofuranose La durée de réaction est de 19 heures, rendement 26 % d'une poudre jaune pâle fondant à 247 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C19H19N21llCl. La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N208C1) est une poudre beige fondant à 208 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide. - 21 - 27) N-( e-D-tri-O-acétyle-2,3,4 xylopyranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7. X1 = H T = O B-D-xylopyranose La durée de réaction est de 22 heures, rendement 34 % d'une poudre jaune fondant à 270 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule 19 20 2 11l La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N208) est une poudre beige fondant à 243 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 28) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-l,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2. X1 = H T = S a-D-xylofuranose La durée de réaction est de 20 heures, rendement 29 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 202 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C 19H20N2010 S. La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre beige fondant à 234 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. 29) N-( -D-tri-O-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-l,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2. X1 = H T = S e-D-xylofuranose - 22 - La durée de réaction est de 19 heures, rendement 30 % d'une poudre fondant à 222 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C19H20N2010S. La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre beige fondant à 255 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. ) N-( B-D-tri-O-acétyle-2,3,4 xylopyranosyle)-l méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2. X1 = H T = S B-D-xylopyranose La durée de réaction est de 22 heures, rendement 31 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 221 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C 19H20N2010 S. La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N207S) est une poudre beige fondant à 260 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. TOXICITE Des études préliminaires de toxicité per os sur le rat et la souris n'ont pas révélé de toxicité aux doses de 650 mg/kg pour aucun des composés. Comme les doses thérapeutiques efficaces maximales sont de l'ordre de 50 mg/kg, variant légèrement selon les composés, des doses supérieures à 650 mg/kg n'ont pas été testées. - 23 - PHARMACOLOGIE I) Effet du traitement local de l'infection génitale des cobayes à l'aide des composés selon l'invention. Des groupes comprenant chacun 4 cobayes âgés de 3 à 4 mois et pesant approximativement 200 g ont été inoculés, par voie vaginale, à l'aide de tampons de coton imprégnés, soit de l'Herpes Simplex Virus type I (HSV I), souche WAL, à la dose de 107'5 pfu/ml), soit de l'Herpes Simplex Virus type II (HSV II), souche 333, à la dose de 107'3 pfu/ml; les tampons imprégnés du virus ont été maintenus en place, à l'aide d'adhésifs externes, après introduction dans le vagin. Vingt quatre heures après l'inoculation du virus les animaux ont été répartis en 18 groupes dont 17 ont été traités par application locale d'une crème: pour 15 groupes la crème contenait 1,5 % en poids de principe actif, constituée par l'un des 15 composés selon l'invention, pour un groupe, la crème contenait 1,5 % d'Acyclovir et pour le dernier, la base de crème ne contenait aucun principe actif et servait de placebo; le 18ème groupe constituait celui des témoins non traités. Les traitements ont été administrés quatre fois par jour pendant la période d'observation de 11 jours. Tous les animaux étaient vérifiés chaque jour pour contrôler cliniquement l'infection HSV; cette infection s'est manifestée par l'apparition d'érythèmes, d'exsudats, d'une combinaison d'érythèmes et d'exsudats, ainsi que par un phénomène de rétention d'urine, qui sont les traits caractéristiques de la phase finale de l'infection HSV. Des expérimentations préliminaires avaient montré que l'infection génitale, soit par l'HSV-I, soit par 1'HSV-II, provoquait des érythèmes et des exsudats sans qu'il y ait nécessairement formation de vésicules. Les résultats sont reportés dans le tableau I, partie centrale, montrant le score clinique en fonction des jours. Dans ce tableau, les composés sont identifiés par le - 24 - numéro de l'exemple dans lequel ils sont décrits, tel quel lorsqu'il s'agit de la forme ac6tylée, ou suivi par (OH) lorsqu'il s'agit de la forme désacétylée. Les observations des réactions cliniques ont été faites du jour 1 au jour 11 suivant l'inoculation du virus. Pour les témoins infectés par 1'HSV I aucune réaction n'a pu être notée avant le 6ème jour suivant l'inoculation. A partir de ce jour, des érythèmes assez importants et des exsudats ont été notés et cela jusqu'au 11ème jour o la rétention d'urine apparaissait. Ce processus d'infection précède en général une encéphalite fatale mais l'expérimentation n'a pas été conduite jusqu'à ce stade. Les animaux traités avec la crème placebo ont montré des réactions tout-à-fait similaires à celles des animaux infectés et non traités. Par contre, les animaux traités avec les composés selon l'invention et avec l'Acyclovir ont présenté une apparition plus tardive d'érythèmes et d'exsudats faibles pendant la période de 7 à 11 jours suivant l'inoculation du virus. Ces résultats indiquent une nette amélioration clinique des symptômes de l'infection génitale du cobaye par 1'HSV-I, lorsqu'elle est traitée par les produits selon l'invention ou par l'Acyclovir. En ce qui concerne les animaux inoculés avec l'HSV-II et traités par les composés selon l'invention, le résultat est encore plus net. Les témoins inoculés et traités par placebo ont présenté des érythèmes, avec ou sans exsudats à partir du 6ème jour ou du 7ème jour après l'inoculation, avec rétention d'urine vers le 10ème ou le 11ème jour. Par contre, aucun signe clinique d'infection (ni érythèmes, ni exsudats, ni rétention d'urine) n'a pu être observé avec l'Acyclovir; seul un léger érythème a pu être noté avec certains des composés selon l'invention. Les résultats sont reportés dans le mime tableau I, partie de droite. A partir de ces chiffres, il apparaît clairement qu'en comparaison avec l'Acyclovir les composés selon l'invention ont une activité similaire sur le virus - 25 - HSV-II mais une activité bien supérieure sur le virus HSV-I. II) L'activité antivirale des composés selon l'invention sur l'infection de la souris par le virus de la grippe A/Bangkok/79/. Un lot de souris de souche SWISS A appartenant à un élevage contrôlé de l'université de Sheffield, âgées de 4 à 5 semaines et pesant environ 15 à 20 gr a étéréparti en groupes de 25. Les souris de chaque groupe ont été inoculées quotidiennement pendant 6 jours, par voie intra-péritonéale avec les composés à tester contenus dans un volume de 0,2 ml: tous les composés ont été dissous dans un tampon de phosphate salin (TPS) contenant 0,2 % de carboxyméthyle cellulose et 0,2 % de tween 80, en poids. Vingt quatre heures après cette administration toutes les souris ont été inoculées par voie intra-nasale avec une dose de 105 EID20 et le virus de la grippe A contenu dans un volume constant de 0,05 ml de TPS. Dans chaque groupe, trois souris ont été sacrifiées quotidiennement pendant 5 jours après l'inoculation virale, les poumons ont été retirés, broyés séparément dans du TPS contenant, en plus, 2 % de sérum albumine bovin afin de conduire à une suspension à 40 % qui est ensuite centrifugée à 2000 tours minute pendant dix minutes; on sépare alors le surnageant et on le titre à l'allantoine pour déterminer son pouvoir d'infection. Pour compléter l'expérience, le 10ème jour, les dix animaux restant de chaque groupe ont été, à leur tour, sacrifiés et leurs poumons examinés pour déterminer la consolidation. Des essais préliminaires ont montré que les doses à utiliser étaient, pour les composés testés, de l'ordre de 1 mg/kg, si bien que c'est cette dose qui a été retenue pour ce test. En utilisant le protocole expérimental ci-dessus, 15 groupes de chacun 25 souris furent traités, chacun par l'un des 15 composés selon l'invention, par voie intra-péritonéale 6 3 1 0 6 - 26 - comme indiqué ci-dessus. Un groupe de souris témoins n'a reçu que le tampon de phosphate salin (TPS). Toutes les souris recevant un composé selon l'invention étaient traitées une fois par jour pendant 6 jours, l'infection avec le virus de la grippe A s'effectuant vingt-quatre heures après le premier traitement. Dans le tableau II, ci-après, partie de gauche, apparaissent les titres des virus trouvés dans les poumons aux jours 1 à 5 suivant l'infection virale. Pour les souris non traitées les titres des virus ont augmenté à un maximum de 102'5 à 102'9 EBID50/ml aux jours 2 et 3 après l'inoculation. Après cela les titres baissaient mais au jour 5 après l'inoculation les titres moyens des virus présents dans les poumons étaient de 101'8 EBID50/ml. Le degré de consolidation des poumons après l'infection des souris à l'aide du virus groupe A/Bangkok/79 a été mesuré comme suit: les poumons de chaque animal étaient cotés I pour une consolidation de 25. %, 2 pour une consolidation de 25 à 50 %, 3 pour une consolidation de 50 à 75 % et 4 pour une consolidation totale. Le score moyen pour chaque groupe d'animaux est reporté dans le même tableau II, colonne de droite. Pour les souris témoins, la consolidation des poumons étaient comprise entre 2 et 3 avec une valeur moyenne de 2,6. Conclusion Les résultats montrent que les composés selon l'invention à la concentration i.p. de 1 mg/kg abaissent, de façon significative chez la souris, le titre de virus présent dans les poumons et ont un effet favorable sur le degré de consolidation du poumon, comparé à ce qui est obtenu pour les animaux témoins. Une expérimentation comparable a été effectuée avec un - 27 - traitement par voie orale: on a obtenu des résultats tout-à-fait similaires, à des doses qui varient avec le composé choisi et qui sont comprises entre 15 et 60 mg/kg. PRESENTATION - POSOLOGIE Pour les applications locales, les composés selon l'invention peuvent être présentés sous la forme de crèmes, de gels, de lotions et de pulvérisations contenant 1 à 5 % en poids d'ingrédient actif, dissout par exemple dans l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol; la posologie usuelle en thérapeutique humaine prévoit 1 à 4 applications par jour. Pour l'administration orale, on peut utiliser des comprimés ou des gélules en unités de dosage comprenant 100 mg de principe actif associé à un excipient approprié. En thérapeutique humaine, la posologie est de 1 à 8 doses unitaires par jour. - 28 - TABLEAU 1 HSV-1 (WAL) HSV-2 (333) COMPOSES COMPOSES Score clinique aux jours 7 8 9 10 11 7 8 9 10 il11 Placebo 2 2 2 2 2 3 3 3 2R 2R Acyclovir 2 1 2 1 1.. . C4 1 - - 1 - - 1 - - C7 C7 - i - 1 - - 1 - - - C8 - - - D5 13 _ _- - 1......- D8 - - - - l - D - - 1 l -.... i 10 D13.... 19 - - - _ _ _ _ D16 - i. 1 1 - D17 - i - - 1. D9 - i i - - '. . .. - D19 D20 (OH) - - i - - - 1 - - - 24 _ _-. - 1 - - D27 -1. - -. - - 1 - - i - - D30 D30 (OH) - i.. . . Les symboles suivants correspondent à: -: même aspect que les sujets non infectés, 1 érythème léger, 2: érythème, 3: érythème + exsudat profus et R: rétention d'urine. 1'T ú-1 (HO)0OE S' 0 s 0S O 0 s 0 5 0 9'1 Z-l ocú s'O '0 5' 0 9'0 S'O úIl ú-1 4ZOa s' 0 o' 0 o s0 9'0 s'o T'T ú-1 pz s o0 s' 0 9'0 s'0 s'o Z'T Z-l (HO) oz s' o s0 o, o s0 o s 0 Z'l Z-l 610 5'0 s'O S'0 5 '0 5 '0 9'I 1 -l Lia S'0 5'0 5'0 5'0 5'0 ú'91 -1 91a 5'0 s'O S'0 9'0 s'0 Z'l Z-l 0 TO 5'0 5'0 s'0 s'0 5'0 1 Z-l 8c 5'0 s'O S'0 5 '0 5 '0 9'I E-1 Sa 5'0 5'0 5'0 s'0 s 0 V 1 Z-l 8D 5'0 5'0 5'0 9'0 s'0 VIT ú-1 LD s'0 s'0 S'O s'0 5'0 "I' ú-1 VD s'O s'O S'0 s'0 5'0 9' E- S T 9 Z ú-Z uTowai noC ne (i/O GiHS) auuGJaow;q4aawjno, T crE suownod saI suep snaTA np aTlT sasodwoD uounod np uoTqoejui saide s7noú uoTqepTIOSUOD - 6Z - lú95Z l REVENDICATION Médicaments contenant à titre d'ingrédient essentiel au moins un dérivé du pyrane répondant à la formule: o CH3 Io N ou X Y Ny I y dans laquelle X1 représente H, Cl ou Br et Z est l'un des groupements I II NH N ou T dans lesquels X2 représente H, Cl ou Br, T représente 0 ou S et Y est un reste arabinose, xylose ou ribose, la forme acétylée de ce reste sous configuration pyrane ou furane, lié au reste R de la molécule pour conduire, soit à l'anomère a, soit à l'anomère S, associé avec un diluent ou un excipient appropriée.