FR 2566779 A2 19860103 FR 8410304 A 19840629 1 2566779 Dans sa demande de brevet déposée le 9 Janvier 1981 sous le n 81.00272 et publiée sous la n 2.497.80C7, la demanderesse a décrit de nouveaux produits 19-nor stéroîdes ou 19-nor D-homostéroides substitués en position 11i de formule I: R R2 dans laquelle R1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'insaturation, le groupement C = A en position 3 représente un groupement oxo, libre ou - bloqué sous forme de cétal, un =H _H H groupement C C,un groupement C = NOH, 0H Nalcl b-CO-alc2 un groupement C=NO alc3, ou un groupement CH2, alc1, alc2 et alc3 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule I. La demanderesse a également décrit un procédé de préparation de ces produits ainsi que leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques renfermant ces médicaments. Parmi les produits de formule I, la demanderesse a décrit, à l'exemple 4 de la demande principale n 81.00272, le produit 119-(4-diméthylamino- phényl) 1713 -hydroxy- 17d -(1-propynyle) estra 4,9-dien-3-one de formule: N OH /oe 2 2566779 La présente demande de premier certificat d'addition a pour objet d'illustrer, par de nouveaux exemples, la formule générale I, telle que figurant à la revendication i du brevet principal. Elle concerne les produits suivants: - la 11P -/4(diméthylamino-phényl/ 17e -hydroxy 17o 17(- pregna 4,9-dien 20-yne 21-carboxylique. Ces produits sont susceptibles de constituer des métabolites de la 11 - /4-(diméthylamino)-phényl/ 1713-hydroxy 17o -(1-propynyl) estra 4,9- dien 3-one décrite dans la demande principale. Les produits objets de la présente demande de premier certificat d'addition ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu- tiquement acceptables sont des produits particulièrement intéressants du point de vue pharmacologique; ils possèdent en particulier une remarquable activité antiglucocorticoYde. L'étude des produits a également permis de mettre en évidence une remarquable activité anti-progestomimétique. Les produits objets de la présente demande de premier certificat d'addition, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoYdes; ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoldes et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l'insomnie. Les produits de formule (I) objets de la présente demande de premier certificat d'addition, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, qui possèdent des propriétés antiproges- tomimétiques peuvent être utilisés pour préparer des contraceptifs originaux; ils peuvent également être utilisés contre les-dérèglements hormonaux et, par ailleurs, ils peuvent présenter un intérêt dans le traitement des cancers hormonodépendants. Les composés de formule (I) objets de la présente demande de premier 3 2566779 certificat d'addition, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être utilisés dans le traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales. L'invention a donc pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) objets de la présente demande de premier certificat d'addition pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses utilisées ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 10 mg à I g et préférentiellement de 100 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale. Les nouveaux composés de formule (I) objets de la présente demande de premier certificat d'addition et leurs sels, tels que définis ci-dessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits composés. Les composés de formule (I) objets de la présente demande de premier certificat d'addition et leurs sels sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans les compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) objet de la présente demande de premier certificat d'addition et ses sels d'addition avec les acides. Comme sels d'addition des produits de formule I avec les acides, on peut citer notamment les chlorhydrates et les méthane-sulfonates. Les produits objets de la présente demande de premier certificat d'addition peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet principal. Les produits de formules A H-N OH R 11 C=C-CH3 A O- dans laquelle Rll représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle peuvent également être préparés comme suit: On soumet, en présence de chlorure cuivreux, un produit de formule IIIa OH KJ X oCmC- CH3 Iia dans laquelle K représente un groupe cétonique protégé, à l'action d'un R'il magnésien de formule t-N. dans lequel R'11 et R"11 sont R" 11 tels que soit ils représentent tous les deux u n radical allyle, soit l'unte représente un radical allyle et l'autre un radical méthyle et X représente un atome d'halogéne, pour obtenir un produit de formule: RIll, OH "CEC-CH3 B dans laquelle R'11, R"11 et K ont la signification précédente, que l'on traite par un réactif de désallylatlon pour obtenir un produit de formule RH1- N sOH R11 C=C-CH3 C K OH dans laquelle Rll et K ont la signification précédente, produit que l'on traite par un réactif de déshydratation susceptible de libérer la fonction cétone pour obtenir les produits de formule A précitée. Le groupe cétonique représenté par K peut être de préférence un radical diméthoxy ou éthylènedioxy. X représente un atome de chlore ou de brome. Le réactif de désallylation est de préférence le réactif de Wilkinson en présence de diazabicyclo octane. Le réactif de déshydratation susceptible de libérer la fonction cétone est de préférence d'acide chlorhydrique dilué. Le produit de formule A1 NX CCC-CO2 H A1 peut également être préparé comme suit: On fait agir un produit de formule HC-C-CO2 T dans laquelle T représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en Présence d'une base forte, sur un produit de formule N Agi D OH dans laquelle K a la signification précédente, pour obtenir un produit de formule N OH tC-C- CO2 T E OH que l'on traite par un agent ae déshydratation susceptible de libérer la fonction cétone pour obtenir un produit de formule N N OH C=-C-CO2 T F 6 t 2566779 produit que, l'on traite lorsque T représente un radical alkyle par un agent de saponification pour obtenir un produit de formule A1. La base forte que l'on utilise de préférence est le butyllithium. Lorsque T représente un atome d'hydrogène, on utilise les deux équivalents de la base. L'agent de saponification est de préférence la soude en milieu alcoolique. La présente demande de premier certificat d'addition a donc pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre d'intermédiaires nécessaires pour la préparation des produits de formule I objets de la présente demande de certificat d'addition, les produits de formule R'11'N R"I1 1 _, /OH *C=C-CH3 K OH OH dans laquelle K représente un groupe cétonique protégé sous forme de cétal et R'11 et R"'11 sont tels que: - soit ils représentent tous les deux un radical allyle, - soit l'un représente un radical allyle et l'autre un radical méthyle, ainsi que les produits de formule: H C HCN H-C-=C-C02 - Alk dans laquelle Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les produits de formule IIIa sont décrits dans la demande principale ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles. Exemple 1: 11[ /4-(diméthylamino)phényl/ 17P-hydroxy 17*(-(3- hydroxy prop-1-ynyl) estra-4,9-dien-3-one. A une solution 1,6 M dans l'éther de méthyl lithium ou introduit goutte à goutte sous argon entre 10 et 15 et sous agitation,3,1 g d'éther tétrahydropyramylique de l'alcool propargylique dans 6 cm3 d'éther. On maintient la température au dessous de 15 c, agite pendant minutes, puis ajoute en 15 minutes une solution de 2 9 de 3,3-(1,2- éthane diyl bis (oxy)/llZ-/4-(diméthylaminophényl)/ 5d-hydroxy - estr-9 èn-17-one préparée à l'exemple 7 A (de la demande européenne 0057 ) dans 15 cm3 de tetrahydrofuranne. A la fin de l'introduction, on rajoute 15 cm3 de tetrahydrofuranne et poursuit l'agitation pendant 30 minutes à température ambiante. On dilue le milieu avec une solution de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution de chlorure de sodium sèche et distilie à sec. L'huile obtenue est dissoute dans 20cm3 de méthanol. On ajoute 5cm3 d'acide chlorhydrique au 1/2 (ou environ 5 N) et laisse 2 heures à température ambiante. On ajoute de la glace, 5 cm3 d'ammoniaque concentrée et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, puis avec une solution de chlorure de sodium, sèche, distille-à sec, cristallise le résidu dans l'éther éthylique. On ajoute de ltéther isopropylique puis filtre, lave et séche vers 50 C. On obtient 1,42 g de produit recherché que l'on purifie comme suit. On dissout le produit dans le chloroforme, filtre la solution et concentre à sec. On ajoute 3 cm3 de chloroforme, le dissout à chaud et ajoute 3 cm3 d'éther isopropylique. On amorce la cristallisation et laisse refroidir lentement. On ajoute 6 cm3 d'éther isopropylique, laisse deux heures à température ambiante puis essore. On lave avec un mélange chloroforme-éther isopropylique (1:3) et sèche vers 50 C. On obtient 1,36 g de produit que l'on redissout dans 4 cm3 de chloroforme et ajoute 2 fois 4 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 1,3 g de produit attendu F = 229 C () D = +133 + 2,5 ) (C = 1 % CHC13) Analyse: C29 H35 NO3 Calculé C %: 76,45 Trouvé C %: 76,8 H %: 7,57 H %: 8,0 N %: 3,06 N %: 3,1 C1 %: 2,23 C1l%: 2,3 Exemple 2: 11 - (4-aminophényl) 17P -hydroxy 17do(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one. Stade A: 3,3-diméthoxy 11J -/4-(diallylamino)phényl/-17h -(prop-1- ynyl) estra-9-one 5d,17 P-diol. a) Préparation de la N,N-diallyl 4-bromo aniline. On ajoute à température ambiante une solution de 300 cm3 de benzène, 11,8 g de bromure de tétradécyl triméthyl ammonium, 60,2 g de 4 bromoaniline et 60 cm3 de bromure d'allyle dans 150 g de soude en pastille dissous dans 300 cm3 d'eau. On agite 87 heures à température ambiante. On extrait à l'acétate -66779 éhyle, lave, sèche, évapore sous pression réduite et obtient 89 g d'une huile que l'on purifie par filtration sur silice (éluant cyclohexane). On sépare 81,7 g de liquide jaune par distillation, on obtient un composé pur (Eb=105O C/1.10-1mmHg). Analyse C12H14BrN Calculé C%: 57,16 H%: 5,59 Br%: 31,69 N% = 5,55 Trouvé: 56,9 5,7 31,9 5,5 b) Préparation du magnésien On chauffe 3 55 C sous azote 5,25 g de magnésium dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, verse quelques gouttes de bromure d'éthylène et ajoute goutte à goutte une solution de 15,3 g de N,N-diallyl 4-bromo aniline dans le tétrahydrofuranne (quantité suffisante pour 120 cm3). On maintient 40 minutes la température antérieure à 55'C puis laisse revenir à température ambiante. c) Condensation On dissout 5,6 g de 3,3-diméthoxy 5c 10-époxy 17o-(proplynyl) estr 9(11) en 17i -ol préparé selon le brevet français 2 522.328 (prép.4) dans cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 560 mg de chlorure cuivreux et refroidit sous azote a O/-5 C. On ajoute goutte à goutte en 40 minutes 125 cm3 de magnésien préparé ci-dessus. On laisse réagir 18 heures, verse le mélange réactionnel dans une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave, sèche et obtient après évaporation du solvant environ 16 g d'une huile jaune que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange benzène-acétate d'éthyle 85:15 à 1 % retriéthylamine et sépare 7,3 g de produit. Après cristallisation dans l'éther isopropylique de 1,52 g de produit obtenu par chromatographie, on recueille 1,04 g de produit pur.. Stade B: 3,3-diméthoxy 111 -(4 aminophényl)-17 -(prop.l-ynyl) estra-9-&n 5c, 1.713-diol. On dissout 4,3 g de produit obtenu au stade A dans 80 cm3 d'éthanol et 5 cm3 d'eau. On ajoute 215 mg de diazabicyclo octane et 430 mg de réactif de Wilkinson /chlorotris (triphénylphosphine) rhodium /. On chauffe minutes au reflux, refroit, dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient le produit attendu après évaporation de la phase organique. Stade C: 11i -(4-aminophényl) 17i - hydroxy 171 -(prop-1-ynyl) estra 4,9dien-3-one. Le produit obtenu au stade B est dissous dans 50 cm3 de méthanol et cm3 de méthanol et 15 cm3 d'acide chloryhdrique 2 N. On laisse 1 heure 15 mn à température ambiante puis verse la solution dans une solution de carbonate acide de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave, sèche, évapore la phase organique et obtient 4 g de produit brut que l'on dissout dans du chlorure de méthylène. On purifie par chromatographie sur silice en éluant d'abord à l'éther éthylique puis avec le mélange éther-acétate d'éthyle (9-1) et recueille 1,5 g de produit attendu. 2,4 g de produit obtenu de cette façon sont dissous dans le chlorure de méthylène, la solution filtrée est diluée par de l'éther isopropylique puis concentrée pour chasser le chlorure de méthylène. On glace, essore, et obtient 2,18 g de produit cristallisé. On obtient un produit purifié en recristallisant dans un mélange chlorure de méthylène- éthanol puis en empâtant dans l'éthanol au reflux F = 286 C D = + 112,50 + 1,50 (c = 1% CHC13) Analyse C27 H31 NO2 Calculé: C%: 80,76 H% 7,78 N%: 3,49 Trouvé: 80,6 8,1 3,3 Exemple 3: 175-hydroxy 11p-/4-(méthylamino) phényl/ 17 -(prop-1- ynyl) estra 4,9-dien 3- one. Stade A: 3,3-(éthanediyl bisoxy) 11p-/4-(N-méthyl N-allyl amino/ phényll 171-(prop-1-ynyl) estra-9 èn 5d, 17p-diol 1) Préparation du 4-bromo Nméthyl N-allyl aniline a) N-méthyl 4-bromo aniline On ajoute sous atomosphère inerte en 45 minutes une solution contenant 179 g de brome dans 120 cm3 d'acide acétique à un mélange de 120 g de N- méthylaniline dans 600 cm3 d'acide acétique, en maintenant la température inférieure à 40 C. On agite 1 heure et quart, en laissant revenir à température ambiante puis verse sur un mélange d'eau et de glace, alcalinise par de la lessive de soude jusqu'à pH=10, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases chlorométhyléniques avec une solution saturée en chlorure de sodium, les sèche et les concentre à sec sous pression réduite; on recueille 213 g de produit attendu. b) 4-bromo N-méthyl N-allyl aniline On ajoute goutte à goutte sous atmosphère inerte 280 cm3 d'une solution éthérée de bromure d'éthyl magnésium dans 50,05 g du produit obtenu au stade a) en maintenant la température inférieure à 20 C. On agite 30 minutes puis ajoute en 15 minutes 28 cm3 de bromure d'allyle et chauffe au reflux pendant 40 minutes. On laisse refroidir, ajoute goutte à goutte cm3 d'une solution N de bromure d'éthyl magnésium, agite 25 minutes. On verse le mélange réactionnel sur une solution glacée de chlorure d'ammonium, décante la phase aqueuse, extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec et recueille 61,35g de produit attendu. 2) Préparation du magnésien On chauffe à 40 C une suspension de 1,4 g de magnésium dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute quelques gouttes de la solution de 9,4 g de 4-bromo N-méthyl N-allylaniline dans 26 cm3 de tétrahydrofuranne. On amorce le démarrage du magnésien en ajoutant quelques gouttes de bromure d'éthylène puis poursuit l'addition en 30 minutes de la solution de dérivé bromé de façon à maintenir la température à 60 C. On maintient la température à 600C par un bain d'huile pendant encore minutes. On refroidit et titre par l'iode - 0,93 Mo/litre. 3) Condensation On refroidit par un bain à 0 C une solution de 4,4 g de 5 i 1Oc0 - époxy 3,3 - (1,2 éthanediyl bis (oxy)/17o sèche, évapore sous pression réduite et obtient 10,7 g de produit impur. Le produit est filtré sur silice (éluant: benzene-acétate d'éthyle 7:3). On obtient 5,2 g de produit attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Stade B: 3,3-(éthanédiyl bisoxy) 1113-/4-(méthylamino)phénl/ 174 - prop-1-ynyl) estr-9-ène 5o,1715-diol. A une solution de 1 g de produit obtenu au stade A dans 10 cm3 d'éthanol on ajoute 100 mg de réactif de Wilkinson /chloro tris (triphényl phosphine) rhodium/ et chauffe au reflux. Après 30 minutes de reflux, on évapore sous pression réduitezet filtre le produit obtenu sur silice (éluant chIrorure méthylène puis éther). On réunit les éluants, amène à sec et cristallise dans l'éther ispropylique. On essore, lave, sèche et obtient 805 mg de cristaux F = 225 C. Analyse: C30 H39 NO4 = 477,65 Calculé: C%: 75,44 H%: 8,23 N%: 2,93 Trouvé: 75,7 8,4 2,9 Stade C: 17f -hydroxy 11p -/4-(méthylamino)phényl/- 17ç -(prop-1-ynyl) estr 4,9-dien-3-one. On dissout 770 mg de produit obtenu au stade B dans 7,7 cm3 de méthanol et 7,7 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. Après une heure de réaction, ondilue avec 10 cm3 d'eau. On filtre, dilue par une solution de bicarbonate de sodium, précipite et sèche à 70 C sous pression Il réduite. On obtient 640 mg de produit brut que l'on cristallise dans un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique. On obtient 567 mg de produit purifié. On obtient un échantillon analytique en purifiant par chromatographie et recristallisation dans un mélange chloroforme-éther isopropylique F = 238 C Analyse: C28 H33 NO2 = 415,58 Calculé: C%: 79,96 H%: 7,9 N%: 3,32 Cl%:1,2 Trouvé: 80,1 8,1 3,3 1,2 ( c ID = +128,50 3 (c =1% CHC13) Exemple 4: N-/4-/170 hydroxy-3-oxo 17Q -(prop-l-ynyl) estra 4,9 dien-llf- yl/phényl/acétamide 1,42 g de 11P-(4-aminophényl) 17f-hydroxy 171-(prop-1- ynyl) estra 4,9-dien-3-one sont mis en suspension dans 14 cm3 de benzene et 3,5 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 0,37 cm3 d'anhydride acétique et agite à température ambiante pendant une heure puis verse sur une solution saturée de carbonate acide de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis sèche. Après évaporation du solvant on obtient 1,62 g de produit brut que l'on purifie par chomatographie sur silice en éluant par de l'acétate d'éthylique. On obtient 1,524 g de produit purifié que l'on dissout dans le minimum de chlorure de méthylène puis précipite par addition d'éther isopropylique. On essore, lave à l'éther isopropylique puis sèche sous pression réduite. On obtient 1,47 g deproduit pur Rf = 0, 28 (acétate d'éthyle pur) RMN: CDC13 ppm 0,51 (18-Mé); 1,91 (CH3-CaC-); 2, 16 (CH3-CO); 4,4 (H en 11) 5,8 (H en 4); Exemple 5: Acide 1113/4-(diméthylamino)phényl/ 173-hydroxy 3-oxo 19- nor 17 - prégna 4,9-dien 20-yne 21-carboxylique Stade A: 3,3-(éthane diyl bis oxy)5 d, 17-dihydroxy 11/3-/4-diméthylamino phényl/ 19-nor 17 q - pregna 4,9-dien 20-yne 21-carboxylate d'éthyle. A une solution de 10 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,51 cm3 de propiolate d'éthyle on ajoute en 30 minutes à -70 C, 3 cm3 d'une solution 1,68 M de n-butyl lithium dans l'hexane. On agite la solution obtenue pendant 10 minutes puis introduit en 15 minutes 452 mg de 3,3-(éthane diyl bisoxy) 5o isopropylique puis sèche sous pression réduite. On obtient 370 mg de produit pur F = 255 C. Stade B: 11 -/4-(diméthylamino) phényl/ 17 -hydroxy 3-oxo 19-nor 17 - pregna 4,9-dien 20-yne 21-carboxylate d'éthyle. On met en suspension sous azote à température ambiante 360 mg de produit obtenu au stade A dans 7 cm3 d'éthanol et ajoute 0,7 cm3 d'acide chlorhydrique au demi. On chauffe la solution obtenue pendant 1 heure à 50 C, distille l'éthanol, ajoute du carbonate acide de sodium, agite, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche puis amène à sec. On obtient 300 mg de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par un mélange éther de pétrole eb.60*-80 C-acétate d'éthyle 1:1. On obtient 190 mg de produit attendu. Analyse: C31 H37 NO4 Calculé: C %: 76,35 H %:7,65 N %: 2,87 Trouvé: 76,1 7,8 2,9 Io)nD-= + 78 + 1,5 (c = 1% dans le chloroforme). Stade C: Acide 11/4-(diméthylamino)phényl/ 17P -hydroxy 3-oxo 19-nor 17 c - pregna 4,9-dien 20-yne 21-carboxylique. On ajoute 0,4 cm3 de soude 2N dans une solution de 350 mg de produit préparé comme au stade B dans 7 cm3 d'éthanol. On chauffe à 60C pendant minutes, ramène à température ambiante, neutralise par 0,4 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On distille l'éthanol, reprend le résidu avec cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche puis amène à sec. On obtient 300 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol 8:2). On amène à sec les fractions de Rf = 0,15. On obtient 200 mg de produit attendu amorphe. 13 2566779 REVENDICATIONS 1) Les produits répondant à la formule I du brevet principal dont les noms suivent: - la 11 p-/4(diméthylamino-phényl/ 17j -hydroxy 17c,-(3-hydroxy prop-1- ynyl) estra-4,9-dien 3-one - la 11 -(4-aminophényl) 17 13-hydroxy 17 d'addition avec les acides. 2) La 11P -/4-(diméthylamino)phényl/ 17f -hydroxy 17o( -(3-hydroxy prop-1- ynyl) estra-4,9-dien 3-one 3) La 11P-(4-aminophényl) 17/-hydroxy 17d(prop-1-ynyl)estra 4,9-dien-3-one 4) La 11p-/4-(méthylamino)phényl/ 17P3-hydroxy 17o-(prop-1-ynyl) estra 4, 9- dien 3-one S) Le N-/4-/17P-hydroxy 3-oxo 17o - (prop-1-ynyl) estra 4,9-dlien 111p- yl/phényl/acétamide 6) L'acide 11" -/4-(diméthylamino)phlnyl/ 17/-hydroxy 3-oxo 19-nor 17c -pregna 4,9-dien 20-yne 21-carboxylique 7) A titre de médicaments, les produits définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, pharmaceutiquement acceptables. 8) Les compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 7. 9) A titre de produits industriels nouveaux nécessaires â la préparation des produits définis à la revendication 1, les produits de formule R1'ii R' "1 01 II | > ECCH3 6H dans laquelle K représente un groupe cétonique-protégé sous forme de cétal et R'i11 et R"11 sont tels que: 14 2566779 soit ils représentent tous les deux un radical allyle, soit l'un représente un radical allyle et l'autre un radical méthyle. ) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule: H3C H5C -OH - CN--C=C-CO2 - Alk dans laquelle Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.