FR 2571623 A1 19860418 FR 8509707 A 19850626 La présente invention concerne l'apport parentéral de substances à activité biologique et plus particulièrement l'apport au corps humain à travers la peau laissée intacte de telles substances en quantités thérapeutiques. On connaît dans l'art de nombreux dispositifs per- mettant de délivrer à travers la peau divers médicaments ou autres agents à activité biologique (ci-après dénommés "agents"). Des brevets des E.U.A. représentatifs sont, par exemple, les brevets NO 3 598 122, 4 144 317, 4 201 211, 4 262 003 et 4 379 454, qui sont cités ici à titre de références. Le type le plus simple de dispositif d'apport transdermique comprend une réserve d'agent, qui peut être simplement un mélange d'une matière de base constituant une matrice avec un agent qui y est dispersé ou dissous, cette réserve étant maintenue sur la peau pendant une période de temps prédéterminée par un moyen adhésif ou autre, par exemple une bande. Les dispo- sitifs à matrice présentent l'avantage d'une fabrication aisée et sont en général d'un coût inférieur à celui des dispositifs à débit régulé plus complexes. La vitesse de libé- ration d'un agent à partir d'une matrice décroît cependant comme une fonction de t=. Ce type de déclin de la vitesse de libération a lieu lorsque l'agent est incorporé dans la matrice à une concentration supérieure au point de satura- tion de l'agent dans la matrice, et il devient même plus prononcé (par exemple exponentiel) lorsque la concentration de l'agent dans la réserve sursaturée tombe en dessous du point de saturation ou lorsque l'agent est initialement incorporé dans la matrice à une concentration égale ou inférieure au point de saturation. Pour cette raison, il est en général souhaitable de fabriquer des dispositifs d'apport transdermique conte- nant une quantité suffisante d'agent en excès dans la ma- trice, afin de maintenir la matrice à un niveau unité d'ac- tivité (soit à saturation) pendant une part importante de sa durée de vie utile. Outre l'utilisation d'éléments régu- lant la vitesse de libération afin de rendre celle-ci plus constante dans le temps, il a été proposé diverses voies d'amélioration des caractéristiques de libération pour des dispositifs du type à matrice simple. Voir par exemple les brevets des E.U.A. N 3 923 939 et 4 286 592, qui sont cités ici à titre de références. Dans certains cas, cependant, il n'est non seule- ment pas nécessaire de maintenir la réserve de médicament au-dessus de la saturation durant sa vie utile, mais il est réellement indésirable de le faire. Par exemple, avec des agents coûteux, il serait souhaitable de ne laisser dans le dispositif qu'un minimum d'agent résiduel après utilisation. Dans le cas d'un dispositif pour lequel l'activité unité est maintenue du début à la fin de sa vie utile, l'agent rési- duel ne serait cependant jamais présent dans la réserve à une concentration inférieure à celle de saturation. De même, il n'est pas toujours opportun que l'apport d'agent soit relativement constant, notamment lorsqu'on tente de suivre les taux sanguins normalement fluctuants d'un agent endogène, par exemple dans une thérapie de complémentation hormonale ou pour l'administration d'insuline. Dans de tels cas, les taux sanguins normaux de l'agent varient d'un niveau élevé à un niveau bas au cours de diverses périodes du cycle cor- porel et il serait souhaitable que l'administration d'agent évolue parallèlement à la variation cyclique des taux san- guins normaux. La vitesse de libération à partir d'une matrice sous-saturée, caractérisée par une vitesse de libération ini- tialement élevé qui décline rapidement, peut néanmoins s'avérer inappropriée même pour ces applications et il serait souhaitable de disposer de quelque moyen permettant d'apla- tir la courbe de libération et de prolonger la vie utile d'un dispositif sous-saturé. Le terme "sous-saturé", tel qu'employé ici, se rapporte à une matrice qui est sensible- ment exempte de tout agent à l'état dispersé, non dissous, y compris à une matrice dans laquelle l'agent peut être ini- tialement présent au niveau de saturation avant usage. Conformément à la présente invention, la Demande- resse a conçu un dispositif thérapeutique transdermique-uti- lisant une réserve d'agent sous-saturée qui présente des caractéristiques améliorées quant à la libération de l'agent. La Demanderesse a également prévu des dispositifs thérapeu- tiques transdermiques faits en particulier pour l'adminis- tration d'androgènes tels que la testostérone, de progesta- tifs tels que l'oestradiol, de stéroides tels que l'hydro- cortisone et d'agents antiviraux tels que l'acyclovir, par exemple. La Demanderesse a également prévu un dispositif thérapeutique transdermique fait en particulier pour l'ad- ministration scrotale ou labiale de médicaments. Ainsi, un but de la présente invention est de fournir un dispositif thérapeutique transdermique perfec- tionné utilisant une réserve sous-saturée. Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif thérapeutique transdermique fait en particulier pour l'administration scrotale ou labiale de médicaments. Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif thérapeutique transdermique simple et bon marché doué de caractéristiques de libération améliorées. Ces buts, ainsi que d'autres, de la présente in- vention se dégageront mieux au vu de la description suivante qui est faite en regard des dessins annexés sur lesquels: la figure 1 est une vue en perspective et coupe transversale d'une forme de réalisation de l'invention; la figure 2 est une représentation graphique de la vitesse de libération in vitro en fonction du temps, qui met en comparaison les dispositifs thérapeutiques transdermiques de la présente invention avec ceux de l'art antérieur; et la figure 3 est une représentation graphique com- parative de la libération théorique d'agent in vitro et de la libération réelle d'agent observée avec une forme de réa- lisation de la présente invention. La figure 1 montre sous sa forme la plus simple un dispositif thérapeutique transdermique 1 conforme à la présente invention. Ce dispositif l comprend une réserve 2 de médicament qui se présente typiquement sous forme d'un gel aqueux ou non aqueux ou d'une matière polymère contenant l'agent à apporter à l'état dissous à une concentration ne dépassant pas le point de saturation de l'agent dans la matière formant matrice. Si nécessaire, la matrice peut aussi contenir des activateurs de pénétration cutanée, des stabi- lisants, des supports, ou autres additifs connus dans l'art. Dans la forme de réalisation représentée sur la figure 1, il n'est pas prévu d'adhésif additionnel ni de moyens de fixation du fait que la matière de la matrice a été choisie pour présenter une adhésivité qui suffit à main- tenir le dispositif en contact étroit avec la peau au site d'application. Dans d'autres dispositifs, il est possible d'utiliser des revêtements ou substrats adhésifs ou des courroies ou des agrafes. Dans le but de renforcer mécaniquement la réserve 2, de faciliter la manipulation, l'application et l'enlève- ment du dispositif, et de protéger la partie du dispositif la plus éloignée du corps, la surface éloignée du corps est munie d'un moyen de renforcement 3, typiquement constitué d'un tissu tissé ou non tissé relativement lâche, chimique- ment.inerte vis-à-vis des autres composants du dispositif, incorporé dans la surface supérieure du dispositif 1. Une feuille imperméable à retirer 4, faite pour être facilement retirée, avant usage, de la surface de la réserve de médi- cament 2 qui vient au contact du corps, est normalement eXévué poir'protéger' 1-e -dis-osîtif dans son' êniballagè'. Conformément à la présente invention, une partie au moins du moyen de renforcement 3 est constituée d'une matière dans laquelle l'agent à apporter présente une solu- bilité mesurable distincte Cr, cette solubilité n'étant pas supérieure à la concentration initiale CO de l'agent dans la matière de la matrice 2, et un coefficient de diffusion Dr qui est choisi en fonction du coefficient de diffusion Dm de l'agent dans la matrice, de telle façon que soit vérifiée la relation suivante: Cr. Dr du dispositif 1 et un aplatissement de la courbe représenta- tive de la vitesse de libération. Cela provient du fait que la partie du moyen de renforcement qui contient l'agent dissous tend à agir comme une réserve auxiliaire d'agent qui continue à libérer de l'agent après que la concentration de celui-ci dans la matrice s'est abaissée au niveau de concentration du moyen de renforcement, abaissement dû au transfert de l'agent depuis la matrice 2 jusque dans la peau. Exprimé mathématiquement, la vitesse initiale de libération à partir de la matrice est déterminée par la se- conde loi de Fick: dMt _D Md, _D t) (2) dt - Me,2t o M, est la masse initiale d'agent, Dm est le coefficient de diffusion de l'agent dans la matrice,. est l'épaisseur de la matrice et t est le temps. Après un certain temps, la vitesse de libération d'un dispositif à matrice simple est théoriquement déterminée par: dMt 8DmMO 7r2 Dm t dt 2 exp (3) dt: 2 e xp 2 Cependant, conformément à la présente invention, après épuisement partiel de l'agent dans la matrice, le dernier stade de libération sera régi par la réserve auxi- liaire qui présente une vitesse de libération pseudo-sta- tionnaire déterminée par: dMt DmCr (4) dt o Crest la concentration (ou solubilité) de l'agent dans la réserve auxiliaire constituée par au moins une partie du moyen de renforcement, et les autres symboles ont les signi- fications données ci-dessus. Ces relations sont représentées graphiquement sur la figure 2 qui montre en trait continu la libération théo- rique in vitro d'agent depuis une matrice sous-saturée vers un absorbant infini et en trait interrompu un profil typique de libération obtenu conformément à la présente invention lorsqu'au moins une partie du moyen de renforcement est tel que l'agent y présente la solubilité requise. L'importance de l'écart par rapport à la vitesse de libération théorique peut être modifié par réglage de divers paramètres du dispositif. Bien que les grandeurs ab- solues des coefficients de diffusion et de solubilité de l'agent dans le moyen de renforcement et la matrice ne soient pas déterminantes, le produit de Dr et Cr doit être inférieur d'au moins 10 % et de préférence d'environ 100 % au produit de Dm et Co. Plus est grand le pourcentage constitué, sur la base de l'ensemble du dispositif, par la partie du moyen de renforcement qui dissout l'agent, plus prononcé sera l'effet pour une différence donnée des produits D * C. Ainsi, par un choix approprié des coefficients de concentration initiale et de diffusion de l'agent dans la matrice, des coefficients de solubilité et de diffusion de l'agent dans le moyen de renforcement, et des proportions relatives des matières dans l'ensemble du dispositif, on dispose d'un haut degré de souplesse de conception pour l'obtention d'un pro- fil désiré de la vitesse de libération. Il est à remarquer que le moyen de renforcement n'a pas nécessairement à être entièrement constitué d'une matière dans laquelle l'agent présente le degré voulu de solubilité. Par exemple, dans un moyen de renforcement ty- pique, qui est un tissu de polyester lié au filage, les fibres de polyester sont individuellement enduites d'un agent de liaison polyoléfinique ou d'une matière soudable à chaud telle que le polyéthylène, qui lie les fibres indi- viduelles en un tissu. Dans une forme préférée de réalisa- tion de l'invention, l'agent est soluble dans l'agent liant polyéthylènique mais n'est pas soluble dans les fibres de renforcement elles-mêmes. Les matières de base qui conviennent à la fabri- cation de la réserve peuvent être choisies parmi une grande diversité de matières connues dans l'art comme indiqué dans les brevets des E.U.A. cités ci-dessus et comprennent, sans limitation, des polymères naturels et synthétiques tels que des caoutchoucs naturels ou synthétiques, du polyéthylène basse densité et des copolymères éthylène-acétate de vinyle (EVA) tels que ceux décrits par exemple dans les brevets des E.U.A. N 4 069 307 et 4 144 317; des systèmes à base aqueuse y compris les réserves aqueuses gélifiées par la carboxy- méthyl-cellulose, le dioxyde de silicium colloidal ou l'un quelconque de la grande diversité des autres agents géli- fiants connus dans l'art. Les mauvaises propriétés d'adhé- sivité que présentent les gels aqueux obligent en général à faire usage d'un revêtement adhésif ou-d'une courroie ou agrafe pour maintenir le dispositif en contact avec la peau. Les moyens de renforcement appropriés comprennent, comme indiqué ci-dessus, les tissus liés au filage de poly- ester et de polyamide, ainsi que des tissus tissés naturels ou synthétiques et des mèches hachées qui peuvent, dans tous les cas, être enduits d'une matière appropriée présentant les caractéristiques de dissolution requises vis-à-vis de l'agent et de la matrice à laquelle elle est incorporée. Etant donné que les fibres n'ont pas, par elles-mêmes, à présenter les caractéristiques de dissolution requises, il est seulement nécessaire d'enduire les fibres ou d'imprégner le tissu avec une matière ayant les caractéristiques voulues pour obtenir les résultats souhaités conformément à la pré- sente invention.. .. Les formes préférées de réalisation de la présente invention sont faites en particulier pour l'administration scrotale ou labiale de divers médicaments tels que la testo- stérone et la progestérone. Il est connu que la progestérone et la testostérone peuvent être absorbées à travers la peau et tant la testostérone que la progestérone ont été ainsi administrées. Ben Galim et coll. dans "Topically Applied Testosterone and Phallic Growth", Am. J. Dis. Child. 134: 296-298 (1980); Jacobs et coll. dans "Topical Testosterone Therapy for Penile Growth", Urol. 6:708-710 (1975); et Klugo et coll. dans "Response of Micropenis to Topical Tes- tosterone and Gonadotropin", J. Urol. 119:667-668 (1978), rapportent que l'application d'une crème contenant 5 à 10 pour cent de testostérone soit sur le pénis, soit sur la peau axillaire d'enfants atteints de microcaulie a stimulé le développement phallique et élevé les taux sériques de testostérone. Un gel alcoolique vendu en doses de 100 mg pour application trois fois par semaine est également dis- ponible en France sous le nom de spécialité: Percutacrine Androgénique Forte, fabriqué par Besins-Iscovesco et des- tiné à l'apport supplétif de testostérone. Goldzieher et coll. dans "The Percutaneous Absorp- tion of Estradiol-17B and Progesterone" font état de l'ab- sorption percutanée de progestérone à partir d'une pommade. Les dispositifs d'apport transdermique destinés à 1 'administration de testostérone ou de progestérone conformes à la présente invention se constituent d'une pièce rectan- gulaire d'environ 35 cm2 aux coins arrondis qui est conçue pour libérer environ 5 mg de médicament sur une période de 24 heures. Les pièces sont destinées à être appliquées soit sur le scrotum, soit sur les lèvres et laissées en place jusqu'à 24 heures ou pendant telle période plus courte qui peut être requise pour obtenir les taux sanguins désirés chez un individu particulier. On préfère les voies d'admi- nistration scrotale et labiale en raison de la grande per- méabilité des tissus scrotal et labial. L'effet psychologi- que d'une administration au site scrotal lorsqu'une carence en testostérone a entraîné un dysfonctionnement sexuel est également un facteur du choix. La sensibilité des tissus scrotal et labial ainsi que leurs configurations irrégulières imposent des contraintes importantes quant aux caractéristiques que doit présenter un dispositif transdermique destiné à l'administration scro- tale ou labiale de médicaments. Par exemple, le dispositif doit être suffisamment mince et flexible pour pouvoir faci- lement se conformer à la configuration des lèvres ou du sac scrotal et doit être suffisamment adhérent pour pouvoir se maintenir de lui-même en place sans l'être au point de pro- voquer une gêne lors de l'enlèvement. Pour de tel-les appli- cations, la Demanderesse a déterminé que l'épaisseur du dis- positif doit être dans une plage allant d'environ 50,8 pm à environ 254 um, la plage de 76,2 à 127 um étant celle que l'on préfère. La surface au contact de la peau doit présen- ter une résistance à l'arrachement suffisamment forte pour que le contact soit maintenu en cours d'utilisation et suf- fisamment faible pour permettre un enlèvement sans douleur ni irritation. On envisage des résistance à l'arrachement de l'ordre de 1 à 20 g/cm. Des copolymères EVA contenant 40 à 60 % d'acétate de vinyle présentent une combinaison satisfaisante d'adhésivité, de pouvoir solvant et de coef- ficient de diffusion pour une utilisation avec des médica- ments tels que la testostérone et la progestérone, par exemple. Les exemples suivants illustrent plus particuliè- rement la présente invention. EXEMPLE 1 On mélange jusqu'à dissolution une solution à 24,38 % de EVA (51 % d'acétate de vinyle) dissous dans du chlorure de méthylène à laquelle a été ajouté 0,625 % de testostérone. Puis, on coule au solvant la solution sous forme d'une pellicule de 76,2 him sur une feuille imperméable à retirer et on fait évaporer le solvant pour obtenir une matière consistant en 97,5 % de EVA et 2,5 % de testostérone. On applique sur la couche de EVA, ayant environ 76,2 pm d'épaisseur, un tissu de polyester lié au filage, pesant 16,95 g/m2, vendu par Chicopee Mills sous le n de code de tissu 9123. On découpe ensuite l'échantillon d'essai à l'emporte-pièce en pièces de 35 cm2 mesurantapproximative- ment 5 x 7 cm, le tissu de polyester lié au filage étant au cours de ce processus incorporé dans la surface supérieure de la couche de EVA. On laisse les dispositifs au repos pen- dant au moins 48 heures au cours desquelles la testostérone se dissout dans l'agent liant polyéthylénique dont les fi- bres ont été enduites dans la fabrication du tissu lié au filage. Le profil de vitesse de libération in vitro de la testostérone en fonction du temps à partir du dispositif ainsi réalisé vers un absorbant infini est représenté sur la figure 3 comparativement à celui de la vitesse de libé- ration théorique à partir d'une matrice simple. EXEMPLE 2 Après avoir ôté la feuille imperméable à retirer, on peut appliquer les dispositifs d'apport transdermique conformes à l'Exemple 1 sur le scrotum d'un sujet mâle présentant une déficience en testostérone, puis laisser en place sans autre intervention pour une durée comprise entre 8 et 24 heures selon le taux sanguin cyclique de testostérone souhaité pour la thérapie d'apport supplétif de testostérone. Après l'application initiale, on peut appliquer de nouveaux dis- positifs immédiatement ou après un temps prédéterminé comme méthode de thérapie chronique. On peut aussi appliquer le dispositif de l'Exemple 1 sur la peau de la cuisse ou d'une autre partie du corps relativement dépourvue de pilosité pour obtenir des résultats similaires. EXEMPLE 3 On a préparé un dispositif chargé de progestérone suivant le procédé décrit à l'Exemple 1, la testostérone étant remplacée par de la progestérone. On a appliqué sur la peau intacte d'un sujet humain deux des pièces rectangu- laires de 35 cm2. A divers moments, on a prélevé des échan- tillons de sang et les a analysés pour rechercher leur te- neur en progestérone. Le Tableau 1 montre les résultats comparativement aux taux de base. tl TABLEAU 1 Date Heure Taux Sanguin de Progestérone (unités) Jour 1 8.53 34 ng/dl Jour 1 11.45 33 ngldl Jour 23 8.15* 37 ng/dl Jour 23 10.22 156 ng/dl Jour 23 12.22 191 ng/dl Jour 23 16.09 176 ng/dl Jour 24 7.00** Jour 24 8.57 53 ng/dl * Application du dispositif **Enlèvement du dispositif EXEMPLE 4 On fabrique un dispositif thérapeutique transder- mique contenant de l'hydrocortisone par coulée au solvant au chlorure de méthylène sous forme d'une pellicule de 254pm d'épaisseur d'un copolymère séquence de styrène-butadiène, Kraton 2104 disponible auprès de la firme Shell Chemical Company, contenant 0,27 pour cent en poids d'hydrocortisone. On incorpore par pression dans la surface supérieure de la pellicule de Kraton un polyarylamide aromatique thermorésis- tant en fibres, Nomex disponible auprès de la firme DuPont Chemical Company, et on découpe le tout à l'emporte-pièce en pièces rectangulaires de 35 cm2 aux coins arrondis con- tenant chacune 2,4 mg d'hydrocortisone. Le Tableau 2 indique le coefficient de diffusion et la concentration de satura- tion de l'hydrocortisone dans la matrice et la matière de renforcement. Les dispositifs sont laissés au repos pendant au moins 48 heures pour permettre à l'hydrocortisone de se mettre en équilibre entre la matrice et le Nomex de renfor- cement. Les dispositifs sont de préférence appliqués sur la peau intacte en vue de l'apport transdermique d'hydrocor- tisone. TABLEAU 2 Matière D (cm2/s) Cs (Pg/cm3) DCs (pg/cm/s) Nomex 3 x 10-9 2000 6 x 10-6 Kraton 2104 1 x 10 10 3000 3 x 10-10 La présente invention a été décrite en référence à certaines formes de réalisation particulières mais non limitatives, diverses variantes et modifications pouvant y être apportées sans sortir du cadre de ladite invention tel qu'il est défini par les revendications annexées. REVENDICATIONS 1. Dispositif thérapeutique transdermique fait en particulier pour l'apport scrotal ou labial d'agents à acti- vité biologique durant une période prolongée de temps, caractérisé en ce qu'il comprend, en combinaison, une matrice (2) contenant ledit agent uniformément réparti en elle, et un moyen de renforcement fibreux (3) incorporé dans la sur- face de ladite matrice la plus éloignée du corps receveur, ladite matrice étant apte à adhérer à la peau du scrotum ou des lèvres avec une résistance à l'arrachement suffisamment forte pour maintenir en place le dispositif durant une pé- riode prolongée de temps et suffisamment faible pour per- mettre l'enlèvement sans gêne du dispositif. 2. Dispositif selon la revendication 1, caracté- risé en ce que la résistance à l'arrachement que présente ladite matrice se situe dans la plage de 1 à 20 g/cm. 3. Dispositif selon la revendication 2, caracté- risé en ce que ledit agent est dissous dans ladite matrice à une concentration inférieure à celle de saturation. 4. Dispositif selon la revendication 3, caracté- risé en ce qu'une partie au moins dudit moyen de renforce- ment est un solvant pour ledit agent qui y présente une solubilité Cr inférieure à la concentration initiale CO dudit agent dans ladite matrice. 5. Dispositif selon la revendication 4, caracté- risé en ce que le coefficient de diffusion Dm dudit agent dans la matrice, le coefficient de diffusion Dr dudit agent dans le moyen de renforcement, et Co0 et Cr, sont liés par la relation: Dr. Cr 6. Dispositif selon la revendication 3, caracté- risé en ce que l'épaisseur totale du dispositif se situe dans la plage de 50,8 à 254 pm. 7. Dispositif selon la revendication 3, caracté- risé en ce que ledit agent est choisi entre la testostérone et la progestérone, ladite matrice est constituée d'un co- polymère éthylène-acétate de vinyle contenant environ 40 à % d'acétate de vinyle, et ledit dispositif a une épais- seur d'environ 50,8 à 254 >m. 8., Dispositif thérapeutique transdermique sous- saturé ayant des caractéristiques de libération améliorées, caractérisé en ce qu'il comprend, en combinaison, (a) une matrice (2) contenant un agent actif devant en être délivré, à une concentration Co ne dépassant pas la concentration de saturation de l'agent dans la matrice, et (b) un moyen de renforcement (3) disposé dans la matrice, au moins une par- tie dudit moyen de renforcement étant un solvant pour ledit agent qui y présente une solubilité Cr inférieure à la concentration initiale de l'agent dans la matrice. 9. Dispositif thérapeutique transdermique selon la revendication 8, caractérisé en ce que le coefficient de diffusion D dudit agent dans ladite matrice, le coeffi- m cient de diffusion Dr dudit agent dans la partie solvante dudit moyen de renforcement, et C et Cr sont choisis en sorte que soit vérifiée la relation: Dr. C la revendication 8, caractérisé en ce que Dr. Cr est inf6- rieur d'au moins 10 % à Dm. CO. 11. Dispositif thérapeutique transdermique selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit moyen de renforcement consiste en un tissu incorporé dans la partie du dispositif la plus éloignée du corps receveur. 12. Dispositif thérapeutique transdermique selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'épaisseur totale dudit dispositif se situe dans la plage de 50,8 à 254 tm.