FR 2562069 A1 19851004 FR 8504483 A 19850326 La présente invention concerne une nouvelle série de composés qui ont une puissante activité antagoniste du calcium et sont utiles dans le traitement de l'hypertension, de l'angine de poitrine et d'autres trou- bles cardio-vasculaires. Les composés de l'invention sont apparentés chimiquement aux inhibiteurs des canaux calciques du groupe des 1,4-dihydropyridines et exercent un effet relaxant sur le muscle cardiaque et les muscles lisses vascu- laires. Les inhibiteurs des canaux calciques forment une famille de composés très importante, de structures chimiques variées, utiles dans le trai- tement des troubles cardio-vasculaires. Les dihydropyridines représentent une nouvelle classe d'antagonistes du calcium qui ont une activité relaxante des muscles lisses. Le composé le plus représentatif de cette série, la nifédipine (figure 1), est déjà utilisé dans de nombreux pays, comme. antihyper- tenseur et antiangineux et la nitrendipine (figure 2), actuellement en cours d'étude, est un antihypertenseur prometteur. NO2 H3C OOC COOCH3 H3COOC C2H5 H CH HC3 CH3 C3 CH3> H H Figure 1 Figure 2 La présente invention concerne de nouvelles 1,4dihydropyridines qui ont des propriétés antiangineuses, antihypertensives et vasodilatatrices. Les composés de l'invention sont représentés par la formule (I): (R) n R2OOc COOR1 (I) CH CH a N/ " a 3 H dans laquelle: - R est un groupe hydroxy, un groupe C1-C4 alcoxy linéaire ou ramifié, non substitué ou substitué tel que méthoxy ou méthoxy-méthoxy, ou bien deux groupes R adjacents sont liés entre eux pour former un groupe alkylènedioxy tel que méthylènedioxy ou éthylènedioxy. - n est égal à 1, 2 ou 3. -R1 et R2 sont des groupes C1-C4 alkyle, linéaire ou ramifié, non subs- titué ou substitué, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, méthoxyéthyle ou 2-pyridylméthyle. 1 Les groupes R1 et R2 peuvent être identiques, ce qui donne des struc- tures symétriques, ou différents, et, dans ce cas la structure présente un centre asymétrique et il existe deux diastéréoisomères. Parmi les composés de formule (I), certains, dans lesquels deux subs- tituants R, en positions 2 et 3 du noyau phényle, sont liés entre eux pour former un groupe méthylènedioxy ou éthylènedioxy (en particulier les composés IQB-837 V et IQB-838 V et surtout le composé IQB-837 V) se sont révélés très actifs aussi bien "in vitro" que "in vivo". o o H 5C2 OC COOCH3 H5 C2 aoC OOCH3 CH3 N CH3 CH3 CH j I H H IQB-837V IQB-838V La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I). Ce procédé consiste à traiter un benzaldéhyde substitué de formule (II): (R)n C O H CsH dans laquelle R est défini comme précédemment, par un ester de l'acide acétoacétique, de formule (III) HOC - C - CH - COOR (III) 3 Il 2 1 on dans laquelle PR1 est défini comme précédemment, puis à traiter l'ester de l'acide o-acétyl-l- (phényl substitué) acrylique, de formule (IV): (R) n (IV) CH = C - COOR COCH3 ainsi obtenu, par un ester de l'acide 3-amino crotonique, de for- mule (V): CH H2N - C = CH - COOR2 (0) dans laquelle R2 est défini comme précédemment. La présente invention concerne aussi les compositions pharmaceutiques -contenant un composé de formule (I), qui peuvent être administrées par voie orale, rectale, nasale ou sublinguale ou par injection. Ces compo- sitions pharmaceutiques sont formées du principe actif, éventuellement sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un excipient qui peut être un solide, un semi-solide ou un liquide ou une gélule comestible. En général, le principe actif constitue O,1% à 99% en poids de la compo- sition, par exemple 0,5 à 10% pour les compositions injectables et 10 à 80% pour les compositions administrées par voie orale. Pour préparer les compositions pharmaceutiques sous forme de doses uni- taires à usage oral, le principe actif peut être mélangé à un excipient solide, pulvérulent, tel que lactose, saccharose, sorbitol, un amidon tel que amidon de mais, amylopectine, agar, un dérivé de cellulose, la polyvinylpyrrolidone ou la gélatine. On peut également ajouter des lubrifiants tels que stéarate de magnésium ou de calcium, Carbowax ou d'autres cires de polyéthylèneglycol. On prépare ensuite les comprimés et les dragées par compression du mélange. Dans le cas des dragées, les noyaux sont enrobés, par exemple à l'aide de solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir de la gomme ara- bique, du talc et/ou du dioxyde de titane ou bien à l'aide d'agents fil- mogènes dissous dans un solvant organique volatil. On peut ajouter des colorants à ces enrobages pour distinguer par exemple les différents principes actifs. Pour préparer les gélules molles, on peut dissoudre le principe actif dans une huile telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile d'arachide. Les gélules dures peuvent contenir des granules de principe actif et des excipients solides pulvérulents tels que lactose, saccharose, amidons, dérivés de cellulose, polyvinylpyrrolidone ou gélatine. On peut éga- lement ajouter des lubrifiants tels le stéarate de magnésium ou l'acide stéarique. Les composés de l'invention peuvent également être présentés sous des formes à libération prolongée, en choisissant les excipients appropriés. On peut utiliser différentes méthodes de contrôle de libération: micro- granules ou particules enrobés, principe actif enrobé dans une matrice ou formes peu solubles. Les compositions liquides à usage oral peuvent se présenter sous forme d'élixirs, sirops ou suspensions. Les solutions peuvent contenir par exemple, environ 0,1 à 10%, en poids de principe actif, du sucre et un mélange d'alcool, d'eau, de glycérol et de propylèneglycol, éventuel- lement un arôme et de la saccharine et/ou de la carboxyméthyl-cellulose ou de la pectine comme agent de dispersion. Pour les compositions à usage parentéral, les composés susceptibles de former des sels avec des acides tels l'acide chlorhydrique, phospho- rique, tartrique ou d'autres acides minéraux ou organiques, peuvent être mis en solution aqueuse, à des concentrations de l'ordre de 0,1-0,5o. Des agents stabilisants et/ou des substances tampons peuvent éventuel- lement être ajoutés. Les doses unitaires peuvent par exemple être présentées sous forme d'am- poules ou de flacons. Les doses administrées sont variables et dépendent de différents fac- teurs, en particulier des besoins individuels de chaque patient. Par voie orale, le dosage journalier est de préférence de 10 à 50mg, en une ou trois prises. Pour l'administration parentérale, le dosage préférentiel est de 1 à lOmg. Les exemples suivants décrivent la préparation des composés de l'in- vention. EXEMPLE 1 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3',4',5'-triméthoxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle (IQB-831 V) a/ a-acétyl-B-(3,4,5-triméthoxyphényl) acrylate d'éthyle. Dans un ballon relié à un séparateur Dean-Stark contenant 10Oml de ben- zène, on a introduit une solution de 19,6g (0;11 mol.) de triméthoxyben- zaldéhyde et 7ml de benzène, puis ajouté 13g (0,1 mol.) d'acétoacétate d'éthyle. On a agité le mélange à 60-70 C jusqu'à dissolution totale, puis ajouté O,4ml de pipéridine et 1,2ml d'acide acétique. On a chauffé au reflux 2 à 3 heures jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de séparation d'eau. Après refroidissement, les cristaux ont été filtrés. On a obtenu 11ig. Le filtrat a été dilué à l'éther puis lavé avec 50ml d'acide chlorhy- drique à 5%, 50ml de bicarbonate de sodium à 5% et 50ml d'eau. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée sous vide. On a obtenu 13g supplémentaires. Les deux fonctions ont été recristallisées dans l'éthanol. Rendement: 75% - PF = 113,40C b/ 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3',4',5'-triméthoxyphényl)-3,5-pyri- dine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle. On a dissous 8g de a-acétyl-8-(3,4e5-triméthoxyphényl) acrylate d'éthyle dans 50ml d'isopropanol en chauffant doucement, puis ajouté 2,98g d'ami- nocrotonate de méthyle. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 48 heures puis filtré le solide obtenu. Le filtrat a été évaporé sous vide, donnant un semi-solide huileux qui a été recristallisé dans le méthanol. Rendement: 5g (50%) - PF = 186 C. EXEMPLE 2 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3',4'-diméthoxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle (IQB-834 V) a/ Q-acétyl-3-(3,4-diméthoxyphényl) acrylate d'éthyle. Dans un ballon relié à un séparateur Dean-Stark contenant du benzène annlydre, on a introduit 4,lg (0,025 mol.) de 3.4-diméthoxy benzaldéhyde et 3,25g (0,025 mol.) d'acétoacétate d'éthyle dans 5ml de benzène anhydre. On a chauffé le mélange jusqu'à dissolution totale puis ajouté O,lml de pipéridine et 0,3ml d'acide acétique glacial. On a chauffé au reflux jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de séparation d'eau. Après refroidissement, le félange- a été dilué avec du benzène puis lavé deux fois avec 25ml d'acide chlorhydrique à 5%, 25ml de bicarbonate de sodium à 5% et de l'eau. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre et éva- porée sous vide, donnant une huile utilisée sans autre purification à l'étape suivante. Rendement: 5,8g (85 ) b/ 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3',4'diméthoxyphényl)-3,5-pyridine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle. On a dissous 4,8g de a-acétyl-B-(3,4-diméthoxyphényl) acrylate d'éthyle dans 25ml d'isopropanol puis ajouté 2g d'aminocrotonate de méthyle. On a agité le mélange pendant 48 heures à la température ambiante puis éli- miné le solvant sous vide. On a obtenu un produit huileux qui a été recristallisé dans l'éthanol. Rendement: 5g (77%) - PF = 169 C EXEMPLE 3 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3',5'-diméthoxy-4'-hydroxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle (IQB-832 V) a/ a-acétyl-$-(3,5-diméthoxy-4-hydroxyphényl) acrylate d'6thyle. Dans un ballon relié à un séparateur Dean-Stark contenant du benzène anhydre, on a introduit 9,lg (0,05 mol.) de 3,5-diméthoxy-4-hydroxy-ben- zaldéhyde, 6,5g (0,05 mol.) d'acétoacétate d'éthyle et 5ml de benzène. On a chauffé jusqu'à dissolution totale puis ajouté 0,2ml de pipéridine et O,7ml d'acide acétique glacial. La solution a été chauffée au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le précipité formé a été filtré puis recristallisé dans l'éthanol. Rendement: llg (75,%) b/ l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3',5'-diméthoxy-4'-hydroxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle. On a dissous llg de a-acétyl-$-(3,5.diméthoxy-4-hydroxyphényl) acrylate d'éthyle dans lOOml d'isopropanol puis ajouté 3,9g d'aminocrotonate de méthyle. On a agité le mélange pendant 48 heures à la température am- biante. Le solvant a été évaporé sous vide puis le composé huileux obtenu a été lavé trois fois avec 15ml de n-hexane. Le solide obtenu a été recristal- lisé dans l'isopropanol. Rendement: 8g (55%) - PF = 1860C EXEMPLE 4 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-diméthoxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle (IQB-835 V) a/ a-acétyl-S-(2,3-diméthoxyphényl) acrylate d'éthyle. La préparation de ce composé est décrite dans Organic Synthesis, Coil. vol. IV, page 408. b/ 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-diméthoxyphényl)-3,5-pyridine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle. On a dissous 14g de a-acétyl-B-(2,3-diméthoxyphényl) acrylate d'éthyle dans 50ml d'isopropanol puis ajouté 5,8g d'aminocrotonate de méthyle. Le mélange a été agité pendant 48 heures à la température-ambiante, puis le solide obtenu a été filtré. Par élimination du solvant sous vide, on a obtenu une seconde fraction. Les deux fractions on été recristallisées dans l'isopropanol. Rendement: 11,5g (61%) - PF = 175 C EXEMPLE 5 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3',5'-diméthoxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle (IQB-833 V) a/ a-acétyl-S-(3,5-diméthoxyphényl) acrylate d'éthyle. Dans un ballon relié à un séparateur Dean-Stark contenant du benzène, on a introduit 4,lg de 3,5-diméthoxybenzaldéhyde et 3,25g d'acétoacétate d'éthyle dans 5ml de benzène anhydre. On a chauffé le mélange doucement jusqu'à dissolution puis ajouté O,lml de pipéridine et 0,3ml d'acide acétique glacial. La solution a été chauffée au reflux pendant 2 heures jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de séparation d'eau Après refroidissement, le précipité obtenu a été filtré. Le filtrat a été lavé deux fois avec de l'acide chlorhydrique à 5%, du bicarbonate de sodium à 5% et de l'eau puis le solvant a été éliminé sous vide, donnant un semi-solide huileux qui a été recristallisé dans l'éthanol. Rendement total: 3,8g (55%) - PF = 73 - 75 C b/ 1,4-dihydro-2,6-diméthyl4-(3',5'-diméthoxyphényl)-3,5-pyridine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle. On a dissous 3,5g de a-acétyl-6-(3,5-diméthoxyphényl) acrylate d'éthyle dans 50ml d'isopropanol chaud puis on a ajouté 2,25g d'aminocrotonate de méthyle. On a chauffé le mélange pendant 48 heures à 40 C puis éliminé le solvant sous vide. Le composé huileux obtenu a été chauffé à l'ébul- lition dans du n-hexane. Par refroidissement, on a obtenu un précipité solide. Rendement: 4g (85%) - PF = 122 C EXEMPLE 6 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2'-méthoxyméthoxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle (IQB-836 V) a/ 2-méthoxyméthoxy benzaldéhyde. On a dissous 36,6g (0,3 mol.) de salicylaldéhyde et 7,3g de sodium dans un mélange de 72ml de toluène anhydre et de 18ml d'éthanol absolu. On a rajouté 10Oml de toluène pour dissoudre l'abondant précipité de sel de sodium puis agité le mélange pendant 1 heure. il Après refroidissement du mélange dans un bain glace-sel, on a ajouté lentement 24,7g de monochlorométhyléther fraichement distillé, tout en agitant vigoureusement. Le mélange a été agité ensuite pendant 24 heures à la température am- biante, le degré d'avancement de la réaction se remarquant à la for- mation d'un précipité blanc de chlorure de sodium. Le chlorure de sodium a été filtré puis le filtrat a été lavé plusieurs fois à la soude diluée pour éliminer les restes de salicylaldéhyde. Après lavage à l'eau, le filtrat a été séché sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant évaporé sous vide, donnant un produit huileux qui a été utilisé sans autre purification à l'étape suivante. Rendement: 23g (46%) b/ C-acétyl-S-(2-méthoxyméthoxy-phényl) acrylate d'éthyle. Dans un ballon relié à un séparateur Dean-Stark contenant du benzène, on a introduit 23g de 2-méthoxyméthoxy-benzaldéhyde, 18g d'acétoacétate d'éthyle et 10ml de benzène anhydre. On a chauffé jusqu'à dissolution totale puis ajouté 0,55ml de pipéridine et 1,6ml d'acide acétique gla- cial. La solution a ensuite été chauffée au reflux pendant 2 heures jus- qu'à ce qu'il n'y ait plus de séparation d'eau. Après refroidissement, le mélange a été dilué au diéthyléther et lavé avec 10Oml d'acide chlorhydrique à 5%, 10Oml de bicarbonate de sodium et de l'eau. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre puis le solvant éliminé sous vide, donnant un composé huileux qui a été purifié par distillation sous 2mm Hg. La fraction passant à 135-1450C a été utilisée à l'étape suivante, Rendement: 21g (55%) c/ l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2'-méthoxyméthoxy-phényl)-3,5-pyri- dine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle. On a dissous 21g de a-acétyl-B-(2-méthoxyméthoxy-phényl) acrylate d'éthyle dans 50ml d'isopropanol, ajouté 8,6g d'aminocrotonate de méthyle et agité le mélange pendant 48 heures à la température ambiante. Le solvant a été évaporé sous vide, donnant un composé huileux qui a été cristallisé dans le diisopropyléther. Le produit a ensuite été recris- tallisé dans l'acétate d'éthyle-cyclohexane (10/90). Rendement: 17g (60%) - PF = 129,6 C EXEMPLE 7 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle (IQB-837 V) a/ 2,3-méthylènedioxy-benzaldéhyde. On a dissous 69g (0,5 mol) de 2,3-dihydroxybenzald.éhyde dans 825ml de diméthylformamide puis ajouté 144,9g de fluorure de potassium. On a refroidi le mélange dans un bain de glace puis ajouté lentement 96g de dibromomêthane, tout en agitant vigoureusement. Le mélange a ensuite été chauffé à 11O-1200C pendant 2 heures. Après refroidissement, la solution a été filtrée sur filtre de verre et-le résidu lavé avec 300ml de chloroforme. Les solvants ont été éliminés sous vide donnant un produit huileux qui a été distillé sous pression réduite (5mm Hg). On a obtenu 54,5g (73%) d'und huile visqueuse (PE=109 C, 5mm Hg) qui s'est solidifiée lentement. b/ a-acétyl-$-(2,3-méthylènedioxyphényl) acrylate d'éthyle. 13 2562069 Méthode 1: Dans un ballon relié à un séparateur Dean-Stark, on a intro- duit 36g de 2,3-méthylènedioxy benzaldéhyde et 31,2g d'acétoacétate d'éthyle dans 17ml de benzène. On a chauffé le mélange à 60-70 C puis ajouté 0,96ml de pipéridine et 3, 84ml d'acide acétique glacial. La solution obtenue a été chauffée au reflux pendant 2 heures jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de séparation d'eau. Le solvant a été éliminé sous vide, donnant un composé huileux qui s'est solidifié et a été recristallisé dans l'éthanol. Rendement: 55g (85%,) - PF = 97-100 C Méthode 2: On a dissous 5g de 2,3méthylènedioxy benzaldéhyde, 4,5g d'acétoacétate d'éthyle, O,13ml de pipéridine et 0,39ml d'acide acétique glacial dans 50ml d'éthanol absolu. Le mélange a été chauffé au reflux pendant 2 heures puis le solvant éva- poré presque jusqu'à siecité. On a rajouté 50ml d'éthanol puis chauffé de nouveau au reflux pendant 2 heures. Le solvant a été éliminé sous vide. Le produit huileux obtenu, qui s'est solidifié après une période de repos à 4 C, a été recristallisé dans l'éthanol. Rendement: 7,3g (83%) - PF = 97-100 C c/ 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)-3,5-pyri- dine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle. On a dissous 56g de a-acétyl--(2,3-méthylènedioxyphényl) acrylate * d'éthyle dans 250ml d'isopropanol chaud, puis ajouté 24g d'amino-croto- nate de méthyle. Le mélange a été agité pendant 48 heures à 40 C puis le solvant a été éliminé sous vide. Le solide obtenu a été lavé au diisopropyl éther puis recristallisé deux fois dans l'éthanol. Rendement: 55g (72%) - PF = 166,5 C EXEMPLE 8 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2'1,3'-éthylènedioxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle (IQB-838 V) a/ 2,s3éthylènedioxy-benzaldéhyde. On a dissous 5,52g (0,04 mol.) de 2,3dihydroxy-benzaldéhyde dans 75ml de diméthylformamide puis ajouté 11,6g de fluorure de potassium. On a refroidi le mélange dans un bain de glace puis ajouté lentement 7,5g de 1,2-dibromoéthane, tout en agitant vigoureusement. Le mélange a ensuite été chauffé pendant 2 heures à 110-120 C. Après refroidissement, la solution a été filtrée sur filtre de verre. Le résidu solide a été lavé au chloroforme puis les filtrats ont été dilués par 100ml d'eau puis extraits au chloroforme. La phase organique a été décantée, lavée à la soude (1 N) et à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre puis évaporée sous vide. Le produit-huileux obtenu a été utilisé sans autre purification à l'étape suivante. Rendement: 4,5g (70%) b/ a-acétyl-B-(2,3-éthylènedioxyphényl) acrylate d'éthyle. Dans un ballon relié à un séparateur Dean-Stark contenant du benzène anhydre, on a introduit 4,5g de 2,3-éthylènedioxy-benzaldéhyde, 3,5g d'acétoacétate d'éthyle et 10ml de benzène. Le mélange a été chauffé doucement jusqu'à dissolution totale, puis on a ajouté 0,2ml1 de pipéridine et 0,4ml d'acide acétique glacial. La solu- tion a été chauffée au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange a été dilué par du benzène puis lavé 3 fois avec 25ml d'acide chlorhydrique à 5%, du bicarbonate de sodium à 5% et de l'eau. La phase organique a été décantée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre puis le solvant a été évaporé sous vide. Le produit huileux obtenu qui s'est solidifié lentement, a été recris- tallisé dans l'éthanol. Rendement: 6,5g (85%) c/ 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-éthylènedioxyphényl)-3,5-pyri- dine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle. On a dissous 6,5q de a-acétylB-(2,3-éthylènedioxyphényl) acrylate d'éthyle dans 50ml d'isopropanol chaud puis ajouté 2,7g d'aminocrotonate de méthyle. Le mélange a été agité pendant 48 heures à 40 C puis le solvant a été éliminé sous vide, donnant un produit huileux qui a été recristallisé dans l'éthanol. Rendement: 6,8g (77%) - PF 169 C EXEMPLE 9 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate de méthyle (IQB-841) a/ a-acétyl-3-(2,3-méthylènedioxyphényl) acrylate de méthyle. Dans un ballon relié à un séparateur Dean-Stark, on a introduit 28g de 2, 3-méthylènedioxy-benzaldéhyde et 21,6g d'acétoacétate de méthyle dans 13ml de benzène anhydre. Le mélange a été chauffé jusqu'à disssolution puis on a ajouté 0,74ml de pipéridine et 2,24ml d'acide acétique glacial. La solution obtenue a été chauffée au reflux pendant 2 heures jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de séparation d'eau. Après refroidissement, le mélange a été dilué par du benzène, lavé avec 20ml d'acide chlorhydrique à 5%, du bicarbonate de sodium et de l'eau. La phase organique a été décantée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée sous vide, donnant un produit huileux qui a été uti- lisé tel quel à l'étape suivante. Rendement: 25g (54%) - Un échantillon a été purifié par recristalli- sation dans l'éthanol à 90 , donnant un solide blanc-jaune - PF = 73-740C b/ l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)-3,5-pyri- dine dicarboxylate de méthyle. On a dissous 0lg de a-acétyl-B-(2,3méthylènedioxyphényl) acrylate de méthyle dans 50ml d'isopropanol chaud puis ajouté 4,3g d'aminocrotonate de méthyle. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 48 heures. Le précipité solide a été filtré et le filtrat évaporé sous vide. On a obtenu un produit huileux qui a été recristallisé deux fois dans le méthanol chaud. Rendement: 6g (43%) - PF = 202 C EXEMPLE 10 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate de méthyle et d'isobutyle (IQB-842) a/ a-acétyl-e-(2,3-méthylènedioxyphényl) acrylate d'isobutyle. Dans un ballon relié à un séparateur Dean-Stark contenant du benzène anhydre, on a introduit 10g de 2,3-méthylènedioxybenzaldéhyde, 10,5g d'acétoacétate d'isobutyle et 5ml de benzène. Le mélange a été chauffé jusqu'à dissolution puis on a ajouté 0,26ml de pipéridine et O,80ml d'acide acétique glacial. La solution obtenue a été chauffée au reflux pendant 2 heures puis le mélange a été dilué par du benzène et lavé trois fois avec 20ml d'acide chlorhydrique à 5%, du bicarbonate de sodium à 5% et de l'eau. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre puis le solvant éliminé sous vide, donnant un produit huileux qui a été cristal- lisé dans le n-hexane. Le produit a été purifié par recristallisation dans l'isopropanojn-he- xane. Rendement: 13,3g (69%) - PF = 62-64 C b/ 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)-3,5-pyri- dine dicarboxylate de méthyle et d'isobutyle. On a dissous 10 g de a-acétyl-8-(2,3-méthylènedioxyphényl) acrylate d'isobutyle dans 50ml d'isopropanol chauds puis ajouté 4g d'aminocroto- nate de méthyle. Le mélange a été agité 48 heures à la température am- biante puis le solvant a été éliminé sous vide. Le produit huileux obtenu a été solidifié après ébullition dans le n-he- xane et refroidissement. Rendement: 10og (80%) - PF = 153 C EXEMPLE 11 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate d'isopropyle et de méthoxy-éthyle (IQB-843) a/ a-acétyl-B-(2,3-méthylènedioxyphényl) acrylate de méthoxyéthyle. Dans un ballon relié à un séparateur Dean-Stark contenant du benzène anhydre, on a introduit 10g de 2,3-méthylènedioxybenzaldéhyde et 10,6g d'acétoacétate de méthoxyéthyle dans lOml de benzène. Le mélange a été chauffé jusqu'à dissolution totale, puis on a ajouté 0,26ml de pipéridine et 0,78ml d'acide acétique glacial. La solution obtenue a été chauffée au reflux pendant 2 heures jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de séparation d'eau. Le mélange a été dilué par 25ml de benzène puis lavé avec 25ml d'acide chlorhydrique à 5%, 25ml de bicarbonate de sodium à 5% et de l'eau. La phase organique a été décantée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée sous vide, donnant un produit huileux solidifié par refroidissement. Le produit a été purifié par recristallisation dans l'isopropanol. Rendement: 13,3g (69%) - PF = 870C b/ 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)-3,5-pyri- dine dicarboxylate d'isopropyle et de méthoxyéthyle. On a dissous 3,5g de ao-acétyl-B-(2,3-méthylènedioxyphényl) acrylate de méthoxyéthyle dans 25ml d'isopropanol chaud puis ajouté 1,71g d'amino- crotonate d'isopropyle. Le mélange a été agité pendant 48 heures à 40 C puis le solvant a été éliminé sous vide, donnant un produit huileux, solidifié par addition de n-hexane. Le produit a été purifié par recristallisation dans l'isopropanol-n- hexane. Rendement: 4g (80%) - PF = 129,60C EXEMPLE 12 l,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate d'isopropyle (IQB-844) a/ a-acétyl-$-(2,3-méthylènedioxyphényl acrylate d'isopropyle. Dans un ballon relié à un séparateur Dean-Stark contenant du benzène, on aintroduit 5g de 2,3-méthylènedioxybenzaldéhyde, 4,8q d'acétoacétate d'isopropyle et 4ml de benzène anhydre. Le mélange a été chauffé jusqu'à dissolution puis on a ajouté 0,13ml de pipéridine et 0,39ml d'acide acétique glacial. La solution obtenue a été chauffée au reflux pendant 2 heures jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de séparation d'eau. Après refroidissement, le mélange a été dissous dans du benzène puis lavé avec 20ml d'acide chlo- rhydrique à 5%, 20ml de bicarbonate de sodium et de l'eau. La phase organique -a été décantée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée sous vide, donnant un produit solide qui a été recristallisé dans le n-hexane-isopropanol. Rendement: 7g (77%) - PF = 88 C b/ 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)-3,5-pyri- dine dicarboxylate d'isopropyle. On a dissous 5g de a-acétyl-e-(2,3-méthylènedioxyphényl) acrylate d'iso- propyle dans 50ml d'isopropanol chaud puis ajouté 2,5g d'aminocrotonate d'isopropyle. La solution a été agitée pendant 48 heures à 400C puis le solvant a été évaporé sous vide, donnant d'abord un produit huileux, solidifié par la suite, qui a été recristallisé dans le n-hexane-isopro- panol. Rendement: 3,5g (48%) - PF = 158 C EXEMPLE 13 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate d'isopropyle et de méthyle.(IQB-845) a/ a-acétyl-B-(2,3-méthylènedioxyphényl)acrylate de méthyle. Cet intermédiaire est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 9. b/ 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)-3,5-pyri- dine dicarboxylate d'isopropyle et de méthyle. On a dissous 5g de a-acétyl--(2,3-méthylènedioxyphény) acrylate de méthyle dans 30ml d'isopropanol chaud, puis ajouté 2,8g d'aminocrotonate d'isopropryle. Le mélange a été agité pendant 48 heures à la température ambiante puis le solvant a été éliminé sous vide, donnant un produit huileux, soli- difié par addition de n-hexane. Le produit a été purifié par recristallisation dans le n-hexane-iso- propanol. Rendement: 3g (40%) EXEMPLE 14 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate d'éthyle (IQB-846) a/ a-acétyl-B-(2,3méthylènedioxyphényl) acrylate d'éthyle. Cet intermédiaire est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 7. b/ 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)-3,5-pyri- dine dicarboxylate d'éthyle On a dissous 5g (0,019 mol) de a-acétyl-e-(2, 3-méthylènedioxyphenyl) acrylate d'éthyle dans 35ml d'isopropanol à 40 C, puis ajouté 2,45g (0,019 moi) de 3-aminocrotonate d'éthyle. Le mélange a été agité pendant 48 heures à 40 C. Après refroidissement, on a ajouté du n-hexane jusqu'à ce que la solution devienne trouble puis filtré. Le filtrat a été refroidi à 4 C pendant une nuit puis le précipité a été filtré et séché. -Rendement: 3,66g.(51%) - PF 173 C EXEMPLE 15 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2'1,3'-méthylènedioxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate d'isopropyle et d'éthyle (IQB-847). a/ o-acétyl-e-(2,3-méthylènedioxyphényl) acrylate d'éthyle. Cet intermédiaire est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 7. b/ 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)-3,5-pyri- dine dicarboxylate d'isopropyle et d'éthyle. On a dissous 5g de a-acétyl-B-(2,3-méthylènedioxyphényl) acrylate d'éthyle dans 50ml d'isopropanol chaud puis ajouté 2,66g d'aminocro- tonate d'isopropyle. Le mélange a été chauffé pendant 48 heures à 40 C puis le solvant évaporé sous vide, donnant un solide qui a été recris- tallisé dans le n-hexane. Rendement: 4,5g (62%) - PF = 165 C EXEMPLE 16 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate de méthoxyéthyle (1QB-848) a/ a-acétyl-$-(2,3-méthylènedioxyphényl) acrylate de méthoxyéthyle. Ce composé est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 11. b/ 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)-3,5-pyri- dine dicarboxylate de méthoxyéthyle. On a dissous 4g de a-acétyl-8-(2,3-méthylènedioxyphényl) acrylate de mé- thoxyéthyle dans 15ml d'isopropanol chaud puis ajouté 1,6g d'aminocro- tonate de méthoxyéthyle. Le mélange a été agité pendant 48 heures à C, puis le solvant a été évaporé sous vide, donnant un produit hui- leux, solidifié par refroidissement. Le produit a été recristallisé dans le n-hexane-isopropanol. Rendement: 3,5g (59%) - PF = 1450C EXEMPLE 17 Chlorydrate de 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'- méthylènedioxyphényl)-3,5-pyridine dicarboxylate de 2-pyridylméthyle et de méthyle (IQB-849) a/ 3-aminocrotonate de 2-pyridylméthyle. Dans un ballon de lOOml, on a introduit 10g (0,091 mol) de 2-hydro- xyméthylpyridine. On a chauffé à 80-850C puis ajouté 37mg d'acétate de sodium fondu. On a ensuite versé goutte à goutte 7,64g (7ml - 0,091 mol) de dicétène, en agitant vigoureusement et en maintenant la température en dessous de 120 C. Le mélange a été chauffé pendant 2 heures à 80-90 C, puis refroidi et distillé sous vide (lmm Hg). On a recueilli la fraction passant à 1100 C. Le distillat a été dilué par 5ml de méthanol, refroidi dans un bain de glace puis on a fait barboter un courant d'ammoniac pendant 3 heures. Le produit solide obtenu a été filtré, séché puis recristallisé dans le nhexane. Rendement: 1,92g (11%) - PF = 93 C b/ c-acétyl-6-(2,3-méthylènedioxyphényl) acrylate de méthyle. Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 9. c/ 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)-3,5-pyri- dine dicarboxylate de 2-pyridylméthyle et de méthyle. On a dissous 2,39g (9,6 mol) de a-acétyl-B-(2,3-méthylènedioxyphényl) acrylate de méthyle dans 18ml d'isopropanol chaud puis ajouté 1,86g (9,6 mol) d'aminocrotonate de 2-pyridylméthyle. On a agité le mélange pendant 2 heures à 40 C puis éliminé le solvant sous vide. Le résidu solide a été dissous dans 2ml d'éthanol à 96 et quelques gouttes de n-hexane. On a refroidi à 4 C pendant une nuit. Rendement: 3g (74%) - PF = 161 - 162 C d/ Chlorhydrate de 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxy- phényl)-3,5-pyridine-dicarboxylate de 2-pyridylméthyle et de méthyle. On a dissous 1,4g de base obtenue à l'étape précédente, dans 20ml d'iso- propanol chaud. Après refroidissement, on a versé goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol, jusqu'à un pH voisin de 2. Un précipité solide s'est formé au repos. Rendement: 1,44g (95%) - PF = 134 - 136 C (avec décomposition) Les composés de l'invention ont fait l'objet de tests pharmacologiques mettant en évidence leurs propriétés inhibitrices des canaux calciques. Ces tests on été réalisés "in vitro" et "in vivo", selon des méthodes classiques. 1. Tests "in vitro" Effets inhibiteurs des contractions induites, par le chlorure de potassium, dans l'aorte de rat. Des rats Wistar de 220-250g, ont été décapités puis leurs aortes ont été enlevées et placées dans un bain de 20ml, à 34 C, contenant une solution de Krebs de composition suivante (en mmol/l): NaCl 137;KCl: 2,7; MgCi2, 6H20: 1,04; CaC12, 2H20: 0,8; Na2HP04, H0: 0,42; NaHCO3: 11,9; glucose: 5, oxygéné par 02 (95%) + CO2 (5%). (Furchgott and Bhadakrom, 1956). Après une période de stabilisation de 45 minutes, sous 2g de tension, les contractions maximales de l'artère ont été induites par addition de chlorure de potassium dans le bain, jusqu'à l'obtention d'une con- centration finale de 80 mmol/l. Après stabilisation des contractions, les composés de l'invention ou la nifédipine (utilisée comme composé de référence) ont été ajoutés à des doses cumulatives, à des intervalles d'au moins 10 minutes pour permettre la stabilisation de la relaxation. Des solutions de réserve à environ lmg/ml avaient été préparées par dissolution des composés de l'invention dans l'éthanol. A partir de ces solutions, on avait obtenu des dilutions de 10-0M à -6M par addition de sérum physiologique. Les concentrations inhibitrices 50 (C.I. 50) on été déterminées par analyse de régression. 2. Tests "in vivo" La pression sanguine systolique a été mesurée, sur la queue de rats spontanément hypertendus (RSH) et conscients, au moyen d'un brassard gonflable et d'un tensiomètre digital LE 5000 (Letica Instruments, Barcelone - Espagne). Les mesures ont été réalisées avant l'administration du produit ainsi que 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 6 heures et 24 heures après. Pendant les mesures, les animaux étaient maintenus dans des cylindres de plastique pré-chauffés. Les rats dont la pression sanguine était inférieure à 160mm Ho ont été écartés de l'expérience. Chaque composé a été testé sur 5 ani- maux. Les composés de l'invention ainsi que la nitrendipine, (uti- lisée comme composé de référence), ont été administrés par voie orale, sous forme de suspensions dans la qomme arabique à 5%. Le tableau I montre l'activité in vitro des composés de l'invention sur les contractions induites dans l'aorte de rat par le chlorure de potassium (80 m M). On peut voir que le composé 7, avec une CI50 de 3.5.10-9 M est le plus actif de la série des dérivés de diesters d'éthyle et de méthyle. Dans le même test, avec une CI50 de 7.5.10'9 M, la nifédipine est environ deux fois moins active que le composé 7. On a trouvé que les composés 1, 2 et 3 avec un substituant en posi- tion para du groupe phényle étaient peu ou pas actifs. Le composé 6, avec un groupe ortho-méthoxyméthoxy ainsi que le com- posé 8 ont montré une assez bonne activité. Parmi les dérivés du composé 7, ce sont les dérivés asymétriques qui se sont révélés les plus actifs. Cette caractéristique est commune à tous les inhibiteurs calciques dérivés de 1,4-dihydropyridine, les composés symétriques étant en général moins actifs que les composés -9 asymétriques. Le composé 15, avec une CI50 de 2,1.10-9 M s'est révélé aussi actif que le composé 7. Le tableau 2 montre l'activité in vivo sur la pression sanguine de rats RSH. Dans ce test, le composé 7 (8mg/kg P.O.) est aussi actif que la nitrendipine (8mg/kg P.O.), abaissant de 30% la pression sanguine de rats RSH. Le composé 8, qui était assez actif in vitro, n'a révélé qu'un faible effet antihypertenseur alors que les composés 6,10 et 15 se sont mon- trés également actifs in vivo. Tableau.: Activité in vitro des composés de l'invention sur l'aorte de rat dépolarisée au chlorure de potassium Composé N- IQB Ci x108 I CI xlO-8 R I R1 R2 3',4',5'-trimethoxy éthyl méthyl 1 831 V > 3',4'-diméthoxy ethyl methyl 2 834 V >10 3',5'-dimethoxy ethyl methyl 3 832 V >10 4'-hydroxy 2' 3'dimethoxy * thyl méthyl 4 835 V > 10 I. I 3',5'-dimethoxy ethyl methyl 5 833 V 9>2 I À 2'-methoxymethoxy éthyl méthyl 6 836 V 1)2 2' 3'-méthylenedioxy - ethyl methyl 7 837 V 0,31 2',3'éthylènedioxy éthyl méthyl 8 838 V 4)5 2',3'-méthylènedioxy méthyl methyl 9 841 8)3 I 2',3'-méthylènedioxy isobutyl méthyl 10 842 1)2 2',3'méthylènedioxy methoxyéthyl isopropyl 1I 843 9) 1 2',3'-méthylènedioxy isopropyl isopropyl 12 844 > 10 2',3'-methyl1nedioxy methyl isopropyl 13 845 33 4 2',3'-méthylènedioxy éthyl éthyl 14 846 > 10 2',3'méthylènedioxy éthyl isopropyl 15 847 0 21 2',3'-méthylènedioxy méthoxyethyl méthoxyéthyl 16 848 > 10 2',3'-méthylènedioxy methyl 2pyridyl- - 17 849 > 10 méthyl Nifedipine 0 71 Tableau 2: Action antihypertensive des composés de l'invention sur des rats spontanément hypertendus (RSH). (dose = 8mg/kg P.O - nombre d'animaux = 5) à____ __ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Composé diminution maximum de la pression sanguine mm Hg % 6 34 152 - 7 65 33 8 1!2 7>2 48 23 5 13 10 52 62 32,4 nitrendiFine 54 26 3 R E V E N D I C A T I O N S 1. Dérivés de 1,4-dihydropyridine de formule générale (I): (R)n (1) R200C COOR1 H C CH3 H3c N C3 H dans laquelle: - R est un groupe hydroxy, un groupe C1-C4 alcoxy linéaire ou ramifié, non substitué ou substitué, tel que méthoxy ou méthoxy-méthoxy, ou bien deux groupes R adjacents sont liés entre eux pour former un groupe alkylènedioxy tel que méthylènedioxy ou éthylènedioxy. - n est égal à 1, 2 ou 3. - R1 et R2 sont des groupes C1-C4 alkyle linéaire ou ramifié, non subs- titué ou substitué tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, méthoxyéthyle ou 2-pyridylméthyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides minéraux ou organiques pharma- ceutiques acceptables. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est cons- titué par le 1,4-dih9dro-2,6-diméthyl-4-(2'-méthoxyméthoxy-phényl)-3,5- pyridine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle. 3. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est cons- titué par le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',31'-méthylènedioxyphényl)- -3,5-pyridine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle. 4. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est cons- titué par le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-éthylènedioxyphényl)-3,5- pyridine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle. 5. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est cons- titué par le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)3,5- -pyridine dicarboxylate de méthyle et d'isobutyle. 6. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est cons- titué par le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate de méthyle et d'isopropyle. 7. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est cons- titué par le 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2',3'-méthylènedioxyphényl)- 3,5-pyridine dicarboxylate d'éthyle et d'isopropyle. 8. Procédé de préparation des composés de formule générale (I), tels que revendiqués dans la revendication 1, qui-consiste à traiter un ben- zaldéhyde de formule (II): (R)n (I) O C' H dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, par un ester de l'acide acétoacétique, de formule (III) H3 C - C CH- COOR (III) 3 il 2- 1 on dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, puis à trai- ter l'ester de l'acide a-(acétyl)-S-(phényl substitué) acrylique obtenu, de formule (IV): > (R) n Y (IV) CH C COOR1 tIUM COCH3 par un ester de l'acide 3-aminocrotonique, de formule (V): CH3 H2N - C = CH - COOR2 (V) dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication 1. 9. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, utilisé comme médi- cament pour le traitement des troubles cardio-vasculaires. 10. Composition pharmaceutique comprenant comme principe actif, un com- posé tel que revendiqué dans l'une des revendications 1 à 7, et un exci- pient pharmaceutiquement acceptable.