FR 2571050 A1 19860404 FR 8514252 A 19850926 NOUVEAUX DERIVES SUBSTITUES EN 1 DU METHOXY-4 TRIMETHYL-2,3,6 BENZENE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET COMPOSITIONS MEDI- CAMENTEUSE ET COSMETIQUE LES CONTENANT. L'invention concerne de nouveaux composés chimi- ques constitués par des dérivés substitués en 1 du méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzène, ainsi que le procédé de prépara- tion permettant- d'obtenir ces nouveaux composés. L'inven- tion concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composés soit en cosmétique, soit comme préparations pharmaceuti- ques dans le traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation - prolifération), dans le traitement des affections dermatolo- giques,;'ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno- allergique, dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif et des tumeurs, dans le traitement du psoriasis rhumatoide,ainsi que comme préparations pharmaceu- tiques pour le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies. En. outre, ces produits peuvent. être utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée, telle que l'eczéma. L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool est bien connue en derma- tologie (voir à cet égard la publication "EXPERIENTIA", volume 34, pages 1105-1119 (1978)); cette action dans le traitement des proliférations cutanées,de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après par l'expression générique "action de type rétinolde". On a constaté que des produits ayant une structure ana- logue à la vitamine A présentaient également une action de ty- pe rétinoide, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoique recherché (voir à cet égard "EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-Février 1980, 15, no 1, pages 9-15); P. Loeliger et coll. ont décrit, dans cette dernière publication, un dérivé de formule (I): CH3 H CH3 H CH H3C -Cc/C,cCc/CcCO2 C2H5 H-p C 2 I I I I I I H H H H H3CO CH3 On a constaté, selon l'invention, que l'on pouvait remplacer la chaîne substituante du composé de formule (I) par une autre chaîne substituante comportant un noyau naphtalénique, sans perdre pour cela le bénéfice de l'action rétinoique de ces composes. L'invention a donc pour objet le produit industriel nouveau que constitue un nouveau composé chimique cor- respondant à la formule générale (II) H HC C CH3 H -iNc CH3 C*.0C c% xCO.. 1pC R2 c c ci À ' i I II IL1H I H H HI CH30 H les isonmres et les sels correspondants, formule dans laquelle - a est éggal à O ou 1 - R1 et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydro- g,ène ou un radical alkyle C1-C4 -' R3 représente - un radical CMN - un radical oxazolinyle - un radical de formule (III) -CH OR 2 4 I) formule dans laquelle R4 représente un atome d'hy- drogène, un radical alkyle C1-C4, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, un radical cyclopen- tyle ou cyclohexyle, OR4 pouvant en outre représen- ter un radical tétrahydropyrranyle; - un radical correspondant à la formule (IV): C R5 (IV) 1 formule dans laquelle R5 représente: a) un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C4, un radical -NR'R", R' et R", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C4, un radical alkényle C3-C4, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical aralkyle ou un radical aryle éventuellement substi- tué(s), R' et R" pouvant former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, le radical -NR'R" pouvant, en outre, être le reste d'un amino- acide ou de la glucosamine; b) un radical -OR6, o R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C18, un radical monohydroxyalkyle C2-C3, un radical polyhydroxyalky- le C3-C6 renfermant de 2 à 5 groupes hydroxyle. Parmi les radicaux alkyle C1-C18 particulièrement utilisables dans les significations du radical R6, on citera, de préférence, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. Parmi les radicaux alkyle C1-C4 particulièrement utilisables dans les significations des radicaux R1, R2, R4, R' et R", on citera les radicaux méthyle, éthyle, isopropy- le, butyle et tertiobutyle et, de préférence, pour R1 et R2, le radical méthyle. Lorsque le radical R4 ou R6 représente un monohydroxyal- kyle, celui-ci est, de préférence, un radical hydroxy-2 éthyle ou hydroxy-2 propyle. Lorsque le radical R4 ou R6 représente un polyhydroxyal- kyle, celui-ci est, de préférence, choisi parmi les radicaux dihydroxy-2,3 propyle, trihydroxy-2, 3, 4 butyle, tétrahydroxy- 2,3,4,5 pentyle et le reste de pentaérythritol. Parmi les radicaux aryle, substitu4s ou non, Darti- culièrement utilisables dans les significations des radicaux R' et R", on préfère le radical phényle éventuellement substi- tue par un atome d'halogène, un hydroxyle ou un alkoxy C1-C4. Parmi les radicaux aralkyle particulièrement utilisa- bles dans les significations des radicaux R' et R", on préfè- re le radical benzyle ou le radical phénéthyle, éventuellement substitués par un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy. Lorsque les radicaux R' et R" forment un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, celui-ci est, de préférence, un radical pipéridino, morpholino, pipérazino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino. Des composés de formule (II) particulièrement pré- férés sont ceux pour lesquels a est égal à O ou 1, R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hy- drogène ou un radical méthyle, R3 désigne un radical carboxyle, alcoxycarbonyle, un radical formyle, hydroxyméthyle ou un ra- dical aminocarbonyle. Les composés de formule (II) et leurs isomères peuvent se présenter ------------------------------------------- sous forme de leurs sels; il peut s'agir soit de sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique,lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine. L'invention concerne tous les isomères des com- posés de formule générale (II) et de leurs sels. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux composés de formule (II). Selon l'invention, la synthèse des composés de formule (II) consiste à faire réagir un composé de formule (V): CH3 H3C B IHCCO H3CO CH3 sur un composé de formule (VI): H RH l1 I I r I H H. formules dans lesquelles R1, R2, R3 et a ont les signifi- cations précédemment indiquées,sous réserve que R3 ne puis- se représenter le groupe de formule (IV) quand R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C-C4 - Dans les formules (V) et (VI), les groupes B et B1 représentent, l'un un groupe carbonyle, alors que l'autre est: a) ou bien un groupement méthylène-triarylphospho- nium de formule (VII): -CH2 {[] y (VII) o X est un groupement aryle et Y un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique; b) ou bien un groupement méthylène-dialcoxy- phosphinyle de formule (VIII): - CH2 P [Z]2 (VIII) No o Z représente un alkoxy C1-C4. Lorsque B et B1 représentent, l'un un groupe car- bonyle, et l'autre un groupement méthylène-triarylphos- phonium, la réaction est effectuée en présence d'un al- coolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, ou en présence d'un oxyde d'al kylène éventuellement substitué par un groupe al-kyle, notamment dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide. La température de réaction est comprise entre la tempéra- ture ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Lorsque B et B1 représentent, l'un un groupe carbonyle, et l'autre un groupement méthylène-dialcoxy- phosphinyle, la réaction est effectuée en présence d'une base et, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte; la réaction peut être effectuée, par exemple, au moyen d'hydrure de sodium dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide, du tétrahydrofuranne, du dioxanne, du diméthoxy-1,2 éthane ou également au moyen d'un alcoola- te, par exemple au moyen de méthylate de sodium, dans le méthanol; la réaction est, de préférence, effectuée dans un intervalle de température compris entre O C et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La condensation peut être également réalisée en utilisant une base minérale, telle que la potasse ou la soude, dans un solvant organi- que, tel que le tétrahydrofuranne. On peut ajouter au mélange réactionnel un éther-couronne susceptible de com- plexer le cation métallique contenu dans la base, ce qui permet d'augmenter la force de celle-ci. Les composés de formule (V) et (VI) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues. Le composé de formule (II) obtenu par le procédé de préparation selon l'invention peut subir des modifi- cations fonctionnelles du substituant R3. Parmi les modifications fonctionnelles de ce substituant R3, on citera, par exemple, la saponification d'un ester d'acide carboxylique ou la réduction du groupe ester d'acide carbo- xylique en groupe hydroxyméthyle. Le groupe hydroxyméthyle peut également être oxydé en groupe formyle, ou bien estérifié ou éthérifié. D'autre part, un groupe carboxyle peut être converti en un sel, un ester, un amide, un alcool, un groupe acétyle ou en chlorure d'acide correspondant. Un groupe ester d'acide carboxylique peut être converti en groupe acétyle. Le groupe acétyle peut être converti en groupe alcool secondaire par réduction, et le groupe alcool secondaire peut lui-même être alkylé ou acylé par des modes opératoires connus. Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des modes opé- ratoires connus en soi. Les composés de formule (II) sont obtenus à l'état de mélanges cis/trans qu'on peut séparer, si on le désire, de manière connue en soi, en les composés cis et trans ou isomériser en composés entièrement trans. Selon l'invention, on a constaté que les composés de formule (II) ont une action de type rétinoïde et conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatolo- giques liées à un désordre de la kératinisation (différencia- tionprolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autrespà composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment pour traiter les acnés, les maladies de dégénéres- cense du tissu conjonctif, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, les autres troubles de la kératinisa- tion, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, ainsi que toutes proliférations dermatologiques bénignes ou mali- gnes, sévères ou étendues. Ces composés sont également actifs pour le psoriasis rhumatoide. De plus, ces composés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée telle que l'eczé- ma. Enfin, ces composés trouvent une application dans le domaine ophtalmologique dans le traitement des cornéopathies. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceuti- quement acceptable, au moins un composé de formule (II) et/ou un de ses sels. Lorsque les composés selon la présente invention sont utilisés par voie topique, on observe qu'ils présentent une très bonne activité sur une très grande gamme de dilution; on peut utiliser, notamment, des concentrations en produit actif allant de 0,0005 % à 2 % en poids par rapport au. poids total de la composition. Il est, bien entendu, pos- sible d'utiliser des concentrations supérieures, lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeu- tique particulière; toutefois, les concentrations pré- férées en produit actif sont comprises entre 0,002% et 1 % en poids. Les compositions topiques se présentent avantageuse- ment, sous la forme d'onguents, de pommades, de teintures, de solutions, de gels, de crèmes, de suspensions, d'émulsions, de lotions, de poudres, de sprays, de timbres, de tampons im- bibés. Les composés selon l'invention sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâ- teux, appropriés au traitement par voie topique. Les composés selon l'invention peuvent être utili- sés par voie entérale. Par voie orale, on administre les composés selon l'invention à raison de 2 rg jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; une posologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hyper- vitaminose A reconnaissable à ses symptômes et à une toxicité hépatique éventuelle nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés., les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés; un mode d'administration pré- féré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de produit actif. Les composés selon l'invention peuvent également être administrés par voie parentérale sous forme de so- lutions ou suspensions pour perfusions ou injections intra- veineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre les composés selon l'invention à raison d'environ 2 pg jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg envi- ron de produit actif par ml. Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie oculaire, ils se présentent avantageusement sous forme de solutions ou de'poudres à diluer pour collyres. Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des poly- alcoylèneglycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peu- vent contenir des diluants, des solvants, des épa.ssissants. Les composés de formule (II), selon l'invention, leurs isomères ou leurs sels trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement de l'acné, des séborrhées, de la chute des cheveux et pour la repous- se des cheveux, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, ainsi que dans le traitement des peaux phy- siologiquement sèches. Enfin, ils ont un pouvoir préventif et curatif contre les effets néfastes du soleil. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support cosmétiquement accepta- ble, au moins un composé de formule (II) et/ou un de ses sels; cette composition peut se présenter sous forme de lotion, gel, crème, savon, shampooing ou analogues. Dans le cas d'une composition cosmétique, on peut également utiliser les composés selon l'invention sur une très grande gamme de dilution; on peut avantageuse- ment utiliser des concentrations en produit actif allant de 0,0005 à 2 % en poids par rapport au poids total de la composition et, de préférence, des concentrations comprises entre 0,01 et 1%. 1 1 Dans le traitement des désordres susmentionnés, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions ci-dessus définies, agissent.----- en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules nonadhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés rédui- sent la taille des glandes sébacées et inhibent partiel- lement la sécrétion du sébum. Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs selon qu'il s'agit d'une composi- tion médicamenteuse ou cosmétique. Ces additifs comprennent, notamment, des agents hydratants, comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents anti-séborrhéiques, tels que la S-carboxyméthyl-cystéine, la S-benzyl-cystéami- ne et leurs dérivés, la tioxolone; des agents anti-acnéiques comme le peroxyde de benzoyle;-des antibiotiques,- comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétra- cyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolones-3; des agents favorisant la repousse des cheveuk, comme le "Minoxidil" (dia- mino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chlorométhyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1), le Phénytoin (diphényl-5,5 imidazolinedione-2,4) ou l'iodure d'oxapropanium; des agents anti-inflammatoires stéroidiens et non-stéroidiens; des caroténoides et, notamment, le e-carotène; des agents anti-psoriasi.ques tels que l'anthra- line et ses dérivés, les acides eicosatétraynoique-5,8,11,14 et -triynoique-5,8,11, leurs amides et leurs esters. Les compositions selon l'invention peuvent égale- ment contenir des agents de sapidité, des agents conserva- teurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modi- ficateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UVB et UV-A, et des anti-oxydants, tels que l'c(-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxy- toluène. Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisa- tion. Exemple 1 Préparation du composé de formule: H3CC C02CHC3 CH30 CH3 A une suspension de 10,1 g de bromure de méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzyltriphénylphosphonium dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute, à -30 C sous azote, 10 cm3 de solution 2,5 M de butyllithium. On laisse remonter la tempé- rature à 0 C pendant 30 mn. On refroidit à -78 C puis on ajoute 3,13 g de méthoxycarbonyl-6 naphtaldéhyde en solution dans le minimum de dichlorométhane. On agite pendant une heu- re à -78 C puis on laisse remonter la température à O C. On extrait à l'éther, après dilution à l'eau. La phase organique est séchée et le solvant est distillé. Après chromatographie sur gel de silice (éluant = toluène), on obtient le produit attendu avec un rendement de 60 %. Ce produit a les caracté- ristiques suivantes: Point de fusion; 169 C -max = 333 nm Spectre UV: E = 24000 (chloroforme) Analyse élémentaire: C H 0 Calculé 79,97 6,71 13,32 Trouvé 79,80 6,80 13,06 *Exemple.2: Préparation du composé de formule: H3C CH. C02H CH30 CH3 On chauffe pendant deux heures au reflux 1,3 g du composé obtenu dans l'exemple 2 dans 100 cm3 de méthanol et 20 cm3 de soude 3N. On ajoute 30 cm3 d'eau; puis on distille le méthanol. Après refroidissement, on acidifie par de l'acide chlorhydrique 3N. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans l'acide acétique (rende- ment = 62 %). Ce produit a les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 252 C max = 335 nm Spectre UV = 25600 (diméthylsulfoxyde) = 25600 Analyse élémentaire: C H 0 Calculé 79,74 6,40 13,86 Trouvé 79,90 6,44 13,96 Exemple.3: Préparation du composé de formule: lO CH20H$ H3C CH30 CH3 On ajoute lentement une solution, de 3,3 g de composé obtenu dans l'exemple 2 dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne à une suspension de 0,35 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite sous azote à 0 C pendant une heure. En fin de réaction, on ajoute 5 cm d'acétate d'éthyle puis ondilue lentement à l'eau. La suspension est filtrée sur célite. Le solvant est éva- poré à sec. On obtient 3 g du produit attendu, sous forme d'un liquide incolore qui cristallise rapidement. Ce produit a les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 138 C fmax = 310 nm Spectre UV: = (chloroforme) l f = 20000 Analyse élémentaire: C H O Calculé 83,10 7,28 9,63 Trouvé 83,20 -7,30 9,85 Exemple 4: Préparation du composé de formule: C. CHO3 CH30 CH$ On agite pendant 3 heures à température ambiante 2,8 g de composé obtenu dans l'exemple 3 et 2,2 g de chloro- chromate de pyridinium dans 50 cm3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est filtré sur célite. Le solvant est évaporé et le produit est purifié par reçristallisation dans l'éthanol. On obtient 1,7 g du produit attendu. Ce produit a les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 143 C dSpectre UV: max = 350 nn =2Spectre UV C H 0 Cal culé Calculé 83,60 6,71 9,68 Trouvé Trouvé 83,80 6,70 9,85 Exemple 5: Préparation du composé de formule: 3/ C02H5 CH30 H3 On dissout 1,2 g de phosphonoacétate de triéthyle dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 0,6 g de potasse broyée et on agite à température ambiante pendant mn. On ajoute lentement une solution de 1,5 g du com- posé obtenu dans l'exemple 5 dans 20 cm3 de tétrahydrofu- ranne. On agite pendant deux heures à température ambiante. On ajoute 50 cm3 de toluène puis on filtre le mélange réactionnel sur célite. Le filtrat est lavé à l'eau puis le solvant est évaporé. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1,1 g du produit attendu. Ce produit a les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 148 C max = 348 nm Spectre UV: (chloroforme) { a = 32000 Analyse élémentaire: C H O Calculé 80,97 7,05 11,98 Trouvé 81,14 7,09 11,68 Exemple 6: Préparation du composé de formule: CH3 J C 2H H3C _ CH3 oJ - H3 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, dans lequel le composé de l'exemple J est remplacé par le composé de l'exemple 5. Après recris- tallisation dans l'acétone, on obtient le produit attendu avec un rendement de 82 %. Ce produit a les caractéristi- ques suivantes: Point de fusion: 210 C. (max = 348 nm Spectre UV: (chloroforme) = 30000 Analyse élémentaire: C H 0 |Calculé |80,62 6,49 12,89 |Trouvé -|80,55 6,54 12,77 Exemple 7 On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée dans une gélule: - Composé de l'exemple 1......................... 0,05 g - Amidon de'mais................................. 0,06 g - Lactose...q.s.p......... ..................... 0,3 g Les gélules utilisées sont constituées de gélatine,..DTD: d'oxyde de titane et d'un conservateur. On administre à un individu adulte 1 à 3 gélules par jour pour le traitement du psoriasis et on constate une amélioration significative au bout de 30 jours environ. Exemple 8 On prépare un gel en réalisant la formulation suivante: - Composé de l'exemple 2......................... 0,01 g - Erythromycine base.......... ................. 4 g - Butylhydroxy-toluène........................... 0,05 g - Hydroxypropyl-cellulose vendue par la Société HERCULES sous le nom de "KLUCEL HF".................................... 2 g - Ethanol (à 95 )...q.s.p..................... 100 g Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 6 et..DTD: 12 semaines selon la gravité du cas traité. Exemple 9 On prépare une lotion anti-séborrhéique en réali- sant la formulation suivante: - Composé de l'exemple 5.................... . 0,01 g - Propylène-glycol........................... 5 g - Butylhydroxytoluène....................... 0,1 g - Ethanol (à 95 )...q.s.p............ .... 100 g Cette lotion est-appliquée deux fois par jour et on constate une amélioration significative dans un délai..DTD: compris entre 2 et 6 semaines. Exemple 10 On prépare une composition cosmétique antisolaire en réalisant la formulation suivante: - Composé de l'exemple 2..................... 0,5 g - Benzylidène camphre..................... 4 g - Triglycérides d'acides gras (C8 à C12).....31 g - Monostéarate de glycérol................... 6 g - Acide stéarique............................ 2 g - Alcool cétylique.... ..................... 1,2 g - Lanoline.................................. . 4 g - Conservateurs.............................. 0,3 g - Propane diol....DTD: ........................... 2 g Triéthanolamine.........................DTD: ... 0,5 g Parfum..................................... 0,4 g - Eau déminéralisée.'.q.s.p................ 100 g..DTD: Revendications 1 - Composé correspondant à la formule (II): H R' I II H-CeCC sot cC CHC3C c C c C o Il I I I I' ( i l o Il1,l H H H CH30 CH3eCH les isomères et les sels correspondants, formule dans laquelle - a est égal à Oou 1; - R1 et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle C1-C4; - R3 représente: - un radical C N; - un radical oxazolinyle; - un radical de formule (III); -CH20R4 (III) formule dans laquelle R4 représente un atome d'hydro- gène, un radical alkyle C1-C4, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle C2C6, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle,-OR4 pouvant, en outre, représenter un radical tétrahydropyrranyle; - un radical correspondant à la formule (IV): R5 (IV) formule dans laquelle R5 représente: a) un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C4, un radical -NR'R", R' et R", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un ra- dical alkyle C1-C4, un radical alkényle C3-C4, un ra- dical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical aral- kyle ou un radical aryle éventuellement substitué(s), R' et R" pouvant former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, leradical -NR'R" pouvant, en outre, être le reste d'un amino-acide ou de la glucosamine; b) un radical -OR6, o R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C18, un radical monohydroxyalkyle C2-C3 ou un radical polyhydroxy- alkyle C3-C6 renfermant de 2 à 5 groupes hydroxyle. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que a est égal à 0 ou 1, R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3 désigne un radical carboxyle, alcoxycar- bonyle, un radical formyle, hydroxyméthyle ou un radical aminocarbonyle. 3 - Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, ledit composé étant un sel d'un composé correspondant à la formule (II) ou d'un de ses isomères, caractérisé par le fait que ledit sel est un sel de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique, lorsque le compo- sé de formule (II) comporte au moins une fonction acide libre, ou un sel d'acide minéral ou organique, notamment chlorhydrate, bromhydrate ou citrate, lorsque le composé de formule (II) comporte au moins une fonction amine. 4- Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule (V): CH3 H3C B (V) i0 H3CO CH3 sur un composé de formule (VI): H HR formules dans lesquelles R1, R2, R3 et a ont les signifi- cations indiquées à la revendication 1, sous réserve que R3 ne puisse reprsenter le groupe de formule (IV) - C R5 I UI 0 quand R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle H H C1-C4, les grormules et B1 dans lesquel formles R (VR et (Va ont les signifi- cations indiquées à la revendication 1, sous réserve que nci-de puissus représenterant, l'un un groupe de fcarbonyrmule, alors(IV) quand R5_ est un atome d' hydrogène ou un radical alkyle les groupes B et dans les formules a) ou bien un groupement méthylène-triarylphospho- nium de formule (VII): + CH2- P[X] Y (VII) o X est un groupement aryle et Y un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique; b) ou bien un groupement méthylène-dialcoxy- phosphinyle de formule (VIII): -CH2- P fZ]J (VIII) O o Z représente un alkDxy C1-C4. 5- - Procédé selon la revendication 4., dans lequel B et B1 représentent, l'un un groupe carbonyle, et l'autre un groupement méthylènetriarylphosphonium, caractérisé par le fait que la réaction des composés (V) et (VI) est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, ou en présence d'un oxyde d' alkylène éventuellement substitué par un groupe alkyle, notamment dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide, la température de réaction étant comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. 6 - Procédé selon la revendication 4., dans lequel B et B1 représentent, l'un un groupe carbonyle, et l'autre un groupement méthylènedialcoxyphosphinyle, caractérisé par le fait que la réaction des composés (V) et (VI) est effectuée en présence d'une base et, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte, dans un intervalle de température compris entre O C et le point d'ébullition du mélange réactionnel. 7 - Procédé selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisé-par le fait que le composé obtenu par réac- tion des composés de formules (V) et (VI) subit ultérieure- ment des modifications fonctionnelles du substituant R3. 8 - Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendica- tions 1 à 3. 9 - Composition selon la revendication 8, carac- térisée par le fait qu'elle est destinée au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kérati- lu nisation (différenciation-prolifération), des affec- tions dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallerglque, notamment au traitement des acnés, des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, des for- mes étendues et/ou sévères de psoriasis, des ichtyoses et des états ichtyosiformes, de la maladie de Darier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et états leucoplasiformes, du lichen plan, de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues, du psoriasis rhumatoide, au traitement de l'atopie cutanée telle que l'eczéma, ainsi qu'aux traitements d'ordre ophtal- mologique, notamment au traitement des cornéopathies. - Composition selon l'une des revendications 8 ou 9, utilisable par voie topique, caractérisée par le fait que la concentration en composé(s) selon l'une des revendica- tions 1 à 3 est comprise entre 0,0005% et 2% en poids, et, - de préférence, entre 0,002 % et 1 % en poids. * 11 -Composition selon la revendication 10, carac- térisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre et de tampon imbibé 12 - Composition selon l'une des revendications 8 ou 9, utilisable par voie orale, caractérisée par le fait qu'elle est administrée à raison d'environ 2 Mg jusqu'à 2 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 3,par jour et par kg de poids corporel. 13 - Composition selon la revendication 12, carac- térisée par le fait qu'elle est présentée sous forme de gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 3. 14 - Composition selon l'une des revendications 8 ou 9; caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de solution ou suspension destinée à être administrée par voie parentérale. 15 - Composition selon la revendication 14, carac- térisée par le fait qu'elle est administrée à raison de 2 yg jusqu'à 2 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 3, par jour et par kg de poids corporel. 16 - Composition selon l'une des revendications 14 ou 15, caractérisée par le fait qu'elle contient, par ml de solution ou suspension, de 0,01 à 1 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 3. 17 -Composition selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisée par le fait qu'elle est administrable par voie oculaire, notamment sous forme de collyre. 18 - Composition selon la revendication 8, carac- térisée par le fait que le support pharmaceutiquement accep- table de la composition renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline, la gomme arabique, les poly- alkylèneglycols, le stéarate de magnésium, les diluants, les solvants et les épaississants;- 19 - Composition cosmétique, caractérisée par fait qu'ellé-contient, dans un support cosmétiquement accep- table, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 3. - Composition selon la revendication 19, carac- térisée par le fait que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 3 est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 % et 1 % en poids. 21 - Composition selon l!une des revendications 19 ou 20, caractérisée par le fait qu'elle est utilisée en hygiène corporelle ou capillaire, dans le traitement de l'acné, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux,pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans le traitement des peaux physiologiquement sèches,et dans le traitement et la protection des effets néfastes du soleil. 22 - Composition selon l'une des revendications 19 à 21, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing. 23 - Composition selon l'une des revendications 8 à 22, ca- ractérisée par le fait qu'elle contient au moins un additif actif choisi dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents anti-sébor- réhiques, les agents anti-acnéiques, les antibioti- ------- ques, les agents favorisant la repousse-des cheveux, les agents antiinflammatoires, les caroténoides, les agents anti-psoriasiques, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régu- lateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants.