FR 2565823 A1 19851220 FR 8504777 A 19850329 -1- L'invention concerne des compositions pharma- ceutiques ou cosmétiques qui se caractérisent en ce qu'elles contiennent de l'acide de la 4-oxo- ou de la 4-hydroxy-13-cis-vitamine A. Les acides de la 4-oxo- et de la 4-hydroxy-13- cis- vitamine A (en nomenclature systématique: acide (Z,E,E,E)-3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthyl-3-oxo-l-cyclo- hexène-l-yl)-2,4,6,8-nonatétraénoique et acide (Z,E,E,E) -3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthyl-3-hydroxy-1l-cyclohexène- 1-yl)-2,4,6,8-nonatétraénoique respectivement) sont des métabolites de l'acide de la 13-cis-vitamine A [J. Biol. Chem. 255, 8057 (1980)]. On a maintenant trouvé que les acides de la 4- oxo- et de la 4-hydroxy-13-cis-vitamine A avaient une activité thérapeutique. En particulier, ces composés peuvent être utilisés pour le traitement de l'acné et de la séborrhée. Les compositions selon l'invention peuvent con- sister en compositions pour l'administration systémique ou pour l'application topique. On préfère les compositions pour l'administration orale, par exemple les capsules. Les compositions peuvent contenir avec les substances actives des produits auxiliaires pharmaceutiques usuels tels que des liants, des matières de charge ou des anti- oxydants. Une unité de dosage, par exemple une capsule, peut contenir d'environ 10 à 100 mg de substance active. Pour le traitement de l'acné et de la séborrhée, on peut administrer les substances actives aux humains à des posologies quotidiennes de 0,5 à 5 mg/kg, de pré- férence de 1 à 2 mg/kg par voie orale. -2- Pour l'application topique, les composés peu- vent être mis à l'état de solutions ou de lotions ou être introduits dans des produits de lavage des cheveux (shampooings). Les solutions, lotions et shampooings peuvent contenir environ 0,01 à 2%, de préférence 0,1 à 0, 5% de substance active et être appliqués sur la peau une ou plusieurs fois par jour ou utilisés (shampooings) une fois par jour ou une à deux fois par semaine pour le lavage des cheveux. Les exemples qui suivent illustrent plus com- plètement l'invention. Exemple 1 Préparation des substances actives A 56,2 g de bromure de [5-(3-oxo-2,6,6triméthyl -1-cyclohexène-l-yl)-3-méthyl-2,4-pentadiényl]-triphényl- phosphonium et 11,4 g de 4-hydroxy-3-méthyl-2-buténolide dans 250 ml d'isopropanol, on ajoute à 0-5 C 94,3 ml de KOH 2,12N dans l'isopropanol (0,2 mole). On laisse le mélange de réaction au repos pendant 1 heure à 510 C puis on ramène à température ambiante. 30 mn plus tard, on coule le mélange de réaction dans une saumure à 5%, on acidifie par l'acide sulfurique et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait organique à la saumure, on sèche et on évapore; on obtient un produit brut à partir duquel la cristallisation dans le mélange hexane/acétate d'éthyle donne l'acide (E,E,Z,Z)-3,7-di- méthyl-9-(2,6,6-triméthyl-3-oxo-l-cyclohexène-l-yl)-2,4, 6,8-nonatétraénoique pur fondant à 159-160 C. On traite 13,4 g de cet acide dans 600 ml de méthanol à 0 C par un excès de diazométhane. On laisse -3- le mélange de réaction revenir à température ambiante et au bout de 30 mn, on concentre; on obtient le (E, E, Z,Z)-3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthyl-3-oxo-l-cyclohexène -l-yl)-2,4,6, 8-nonatétraénoate de méthyle à l'état de produit brut. On isomérise 14,2 g du produit brut dans l'acétonitrile par 1,48 g de dichloro-bis-benzonitrile- Pd (II) et 2,5 ml de triéthylamine. La purification par chromatographie donne le (Z,E,E,E)-3,7-diméthyl-9-(2,6, 6-triméthyl-3-oxo-l-cyclohexène-l-yl)-2,4,6,8-nonatétraé- noate de méthyle. On hydrolyse 13,3 g de cet ester par chauffage de 30 mn avec une lessive de potasse hydro- éthanolique (13,8 g de KOH, 300 ml d'éthanol). On refroi- dit le mélange de réaction, on coule dans l'eau glacée, on acidifie par l'acide acétique et on extrait par l'acé- tate d'éthyle. On lave l'extrait à la saumure, on sèche et on évapore; on fait cristalliser le produit brut dans le mélange hexane/acétate d'éthyle. La recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane donne l'acide (Z,E,E,E)-3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthyl-3-oxo-1l-cyclo- hexène-l-yl)-2,4,6,8-nonatétraénoique pur fondant à 164- 166 C. On traite 0,314 g d'acide (Z,E,E,E)-3,7-diméthyl -9-(2,6,6-triméthyl-3-oxo-l-cyclohexène-l-yl)-2,4,6,8- nonatétraénoique pendant 5 mn par du borohydrure de so- dium dans le mélange méthanol/eau. On acidifie le mélange de réaction par l'acide acétique et on extrait par le chlorure de méthylène. On lave l'extrait par la saumure, on sèche, on évapore et on fait cristalliser dans le mélange acétate d'éthyle/hexane. On obtient l'acide (Z, E,E,E)-3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthyl-3-oxo-l-cyclohe- xène-l-yl)-2,4,6,8-nonatétraénoique pur. -4- Exemple 2 Préparation d'une capsule pour l'administration orale On broie une suspension aqueuse de 27% en poids de gélatine (Bloom 30), 41% en poids de maltodextrine MD 05, 7% en poids d'ascorbate de sodium et 25% en poids d'acide (Z,E,E,E)-3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthyl-3-oxo- l-cyclohexène-l-yl)-2,4,6,8-nonatétraénoique à une di- mension de particule moyenne de 0,5 micron et on atomise. On mélange dans chaque cas 25 mg de la poudre ainsi ob- tenue, 20 mg d'Avicel PH 102, (cellulose microcristalline), 34 mg de lactose et 6 mg de Polyplasdone (polyvinylpyrro- lidone réticulée; Crosspovidon) et on introduit dans des capsules de gélatine. Exemple 3 Préparation d'une lotion acide (Z,E,E,E)-3,7-diméthyl-9- (2,6,6-triméthyl-3-oxo-l-cyclohexène- l-yl)-2,4,6,8-nonatétraénoique 0,01 à 2,0 g - alcool éthylique 10,0 à 52, 0 g propylène-glycol à 50,0 g polyéthylène-glycol 0 à 50,0 g diméthylsulfoxyde 0 à50,0 g On dissout la substance active dans le mélange des solvants. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique ou cosmétique carac- térisée en ce qu'elle contient l'acide de la 4-oxo- ou de la 4-hydroxy-13cis-vitamine A. 2. Composition selon la revendication 1, sous la forme de capsules contenant 10 à 100 mg de substance active. 3. Les acides de la 4-oxo- et de la 4-hydroxy-13- cis-vitamine A pour l'utilisation en tant que substances actives thérapeutiques ou cosmétiques. 4. Les acides de la 4-oxo- et de la 4-hydroxy-13- cis-vitamine A pour l'utilisation en tant que substances actives contre l'acné et la séborrhée.