FR 2563520 A1 19851031 FR 8506123 A 19850423 Nouveaux dérivés d'apovincaminol, procédé pour leur prépa- ration et compositions pharmaceutiques les contenant La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'apovincaminol représentés par la formule généra- le (I) 1 B /I/ wCH2 H5 0 R4 C -O R2 dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical nitro, R2 est un groupe phényle ou alcoyle sub- stitué ou non substitué, R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence ou ils représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou -OR5, dans le- quel R5 est un groupe alcanoyle ou benzoyle substitué ou non-substitué, à condition que, dans le cas o R2 est un groupe 3,4,5-triméthoxyphényle et R1 est un atome d'hydro- gène, R3 et R4 ne forment pas ensemble une liaison de va- lence; ou, si R2 est un groupe 3,4,5-triméthoxyphényle et R3 et R4 sont tous deux un atome d'hydrogène, R1 est autre qu'un atome d'hydrogène, un radical nitro ou un atome de brome, et à leurs sels d'addition acides. Lorsque R1 est un atome d'halogène, il est de pré- férence un atome de brome ou de chlore; R2 en tant que groupe alcoyle représente de préférence un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 20, de préférence 1 à 15, plus avantageusement 1 à 6 atomes de carbone, par exemple, un groupe méthyle, éthyle ou pentadécyle. Dans la définition de R2, le radical phényle est éventuellement substitué, de préférence par un ou plusieurs groupes nitro ou/et méthoxy. Dans la définitionde R5,le terme d'"alcanoy- le" se réfère à un groupe alcanoyle à chaIne droite ou ra- mifiée, de préférence ayant 1 à 20, plus avantageusement 1 à 15 et le plus avantageusement 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe acétyle, et le groupe benzoyle est de préférence substitué par un radical méthoxy et est donc avantageusement un groupe 3,4,5-triméthoxybenzoyle. Les composés de formule (I) sont nouveaux. Des composés ayant une structure apparentée sont par exemple décrits dans les brevets britanniques N 892 069, 891 991 et 892 070, pour l'apovincaminol et dans le N 892 070 pour l'apovincaminol et les triméthoxybenzoates de 17,18-déhy- droapoyincaminol et les triméthoxybenzoates de 9-nitro, 11-nitro, 10-bromo, 11-bromo et 10-méthoxyapovincaminol. Selon la littérature, ces composés inhibent efficacement l'activité de la phosphodiestérase et conviennent en parti- culier pour traiter des maladies cutanées accompagnées d'une prolifération cellulaire pathologique. Les composés suivantla présente invention peu- vent aussi être utilisés dans le traitement de diverses maladies cutanées et,en plus de leur excellente activité, ils sont avantageux en ce que leur photostabilité est consi- dérablement supérieure à celle des composés connus jusqu'à maintenant. On sait que des maladies cutanées accompagnées d'une prolifération pathologique de l'épiderme sont rela- tivement fréquents et comprennent à la fois des maladies bénignes et malignes. Certaines maladies sont caractéristi- ques de l'être humain, tandis que d'autres peuvent être ob- servées également chez les animaux. Comme certaines des maladies cutanées accompagnées d'une prolifération cellulaire pathogène n'apparaissent pas sur les animaux, par exemple le psoriasis, on ne peut démon- trer l'activité antipsoriatique des composés que de façon indirecte sur des animaux d'expérience. Voorhees et coll. /Arch. Derm. 104, 359-365 (1971) _ ont établi que la prolifération pathologique est accompagnée d'une diminution du taux d'adénozine monophos- phate cyclique (c-AMP). La c-AMP est produite par l'adé- nyl cyclase et elle est décomposée par la phosphodiesté- rase. Voorhees a obtenu un effet favorable sur le psoria- sis à l'aide d'agents stimulant l'activité de l'adényl cy- clase (par exemple la noréphinephrine) ou inhibant l'acti- vité de la phosphodiestérase (par exemple la papavérine). La demanderesse a vérifié dans ses expériences modèles que les composés, manifestant in vitro une activité d'inhibition de la phosphodiestérase, se révèlent effica- ces dans le traitement clinique du psoriasis. Les expériences modèles sont effectuées au moyen de phosphodiestérase isolée à partir de tissus animaux (cervelle de rat, cervelle de bestiaux, coeur de bestiaux). L'enzyme est isolée selon la technique de J. Schroder and H.V. Richenberg [Biochem. Biphys. Acta 302, 50 (1973) J, puis la phosphodiestérase isolée est purifiée selon la mé- thode de J.G. Hardman et E.W. Sutherland [Ji. Biol. Chem. 240, 3704 (1965) _ et l'activité de l'enzyme purifiée est mesurée par une méthode radioisotopique mise au point par G. Poch, dans un incubateur, d'abord sans la substance inhi- bitrice, puis en présence de la substance d'essai en tant qu'agent inhibiteur, après une durée d'incubation de 20 minutes (N.S. Arch. Pharmacol. 268, 272 (1971) 7. On a préparé une solution-mère (1 mmole) à partir des composés d'essai avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et on a ajouté différentes quantités de la solution-mère aux préparations d'enzyme, correspondant à 5.10-6, 1.10-5 et 5.10-5 mole/litre du composé d'essai. Une solution de pa- pavérine servant de composé de référence est ajoutée à la préparation d'enzyme de façon analogue. L'activité de solution du composé d'essai et de la papavérine est exprimée en pourcentage de celle d'une solution témoin (solution d'enzyme, sans aucune sub- stance inhibitrice, à laquelle est attribuée la valeur de %). Les tests sont effectués de façon anlogue sur une enzyme isolée à partir de la cervelle de bestiaux et du coeur de bestiaux, respectivement. A partir des résultats ainsi obtenus, on a reporté l'activité de l'enzyme en fonc- tion du logarithme de la concentration de l'inhibiteur d'enzyme (gmoles) et l'on a lu la valeur I50 qui corres- pondait à une diminution de 50% de l'activité de l'enzyme, à partir de la courbe de la concentration d'inhibiteur. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau I à la page sui- vante. -/ / / apUUop aunonv: PN ZS S H Kx ealu9tqdXx. -Olpxq -oql9WTa H /TOUTWDuTAode -5 ' t ' E -AxoxpXq- dL ap a;eozuaq KXOT49Wta-, S','p'.ú/ 6LOL 09 00L OZL H GI X aT q94UI H /TouTueDuTAodv oapÀq -Axo2pAq-8L [p apBj9Dv/[10L Z Oú 0E H TAI -goD-o- aeTqq;u H /TOUTueDUTAodu _I: 9D2O-0>8.L.p aP e;'49De/ 9S6 Z s OL " " eT upqd x OIqTU /TOUTUWDUTAOduOapAqgp -oqi9ulTa -SL'LL-O:qTU-LL ap ajeoz -Sv-Ua'ú -uqxoqltuTaq-,.S',&'*ú/ 688 0 L 0ú ' u u Tugqdx OxITU / TOUTWODUTAOdeOapK9p -o0q9tWTl -8L'LL-OzqTU-6 3p aqeoz t'ú -uaqXxoqqg;l9T-, S',p',E/ 888 p'*u 'p'*u 0.ú. altq9u O4TU / TOUTutDUTaOdeOlp qgp- 8L'OI4TU-LL ap 0elDoe/ L988 aouaTVa p'u p'u os ap UOSTTI eI&K4q OTU /TouTUeDUTAode-oLpAKqgp-8L LL-oZITU-6 ap aqeu9De/ 988 0os 00L OZL auTapAeded ap eqapAqaolqD xneT4saq xneTisaq qe1 ap ap ap V? ú Zu L nao:: alalD alaa xnaooD OeIGAaAoZeITaeAZ/I/ eatuu.oa ei se Tessa,p 9sodwoD /I/ aInuizoa UT suep squen;g;sqns sap uoTTuTj9G aPOD ap Oa9wnN Les résultats indiqués dans le tableau montrent claire- ment que les nouveaux composés conformes à la présente in- vention sont plusieurs fois plus efficaces sur l'enzyme isolée à partir de la cervelle de bestiaux, du coeur de bestiaux et de la cervelle de rat respectivement, que la papavérine utilisée comme substance de référence. Les premiers tests cliniques sont effectués avec des préparation à usage local (par exemple des pommades, des crèmes des solutions, desteintures, des pâtes, des aéro- sols, etc.) contenant les nouveaux composés conformes à la présente invention en tant que composant actif. Plus parti- culièrement, on a utilisé des crèmes contenant 2%, 1%, 0,5%, 0,25% et 0,11% respectivement de composant actif. Des tests cliniques sont effectués sur des patients souffrant de psoriasis. Pendant les tests, les malades n'ont reçu aucun traitement général, par exemple immunosuppresseur, cytostatique ou glucocorticolde pour leur maladie fondamen- tale. On a examiné des groupes de 5 selon la méthode di- te de la plaque. On traite un côté des liaisons cutanées symétriques avec une crème contenant le composant actif à la concentration désirée, tandis qu'on applique un placebo sur l'autre côté. Les sites psoriatiques restants sur la peau sont soumis à d'autres traitements locaux, par exem- ple avec des pommades contenant du pivalate de flumethaso- ne et de l'acide salicylique comme composants actifs, qui sont largement utilisées pour le traitement du psoriasis. On commence les essais avec des crèmes ayant une plus grande concentration en composant actif et on traite d'autres malades avec des préparations contenant la plus faible concentration en composant actif. On traite la peau 2 à 3 fois par jour jusqu'à la disparition des symptômes ou à leur notable amélioration (1 à 6 semaines). On évalue l'efficacité en observant trois symptÈ- mes:inflammation, infiltration et desquamation (la peau pè- le). L'intensité des symptômes est indiquée par des notes entre 0 et 3. Les résultats sont évalués par des méthodes de statistiquss mathématiques. Les résultats montrent sans ambiguité que les com- positions peuvent être utilisées avec succès pour traiter le psoriasis. On n'a noté aucun effet secondaire dans l'un quelconque des tests. Conformément à un aspect de la présente invention, on fournit un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'apovincaminol représentés par la formule (I) ci-après: IR I R3 /CH2 - C= R4 2 dans laquelle les substituants sont tels que définis plus haut, et de leurs sels d'addition acides, selon lequel: a) on fait réagir un dérivé d'apovincaminol de for- mule (II) ci-après: Ri A H /II/ R R3 CH, C H HO R4 dans laquelle les substituants sont tels que définis à pro- pos de la formule (I), avec un acide de formule (I>I) ci- après R2 COOH /III/ o R2 est tel que défini plus haut, ou bien b) on soumet à une nitration et/ou unehalogénation et/ou une hydroxylation et/ou une acylation un composé de formule (I),dans laquelle R2 est tel que défini plus haut, R1 est un atome d'hydrogène, R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence et,si cela est désiré, on conver- tit un composé de formule (I) ainsi obtenu en un sel d'ad- dition acide. Conformément à un autre aspect de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques ayant une activité d'inhibition de la phosphodiestérase, en particulier pour le traitement et la prophylaxie des maladies cutanées accompagnées d'une prolifération cellu- laire pathologique, qui comprend, en tant que composant actif, une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'un composé de formule (I) ou d'un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, en association avec au moins un support ou un diluant inerte du point de vue pharmaceutique et éventuellement d'autres substances actives du point de vue pharmaceutique. Les composés de formule (II) servant de matières de départ dans le procédé conforme à la présente invention sont soit nouveaux, soit connus dans'l'art. Des composés de formule (II), dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou de brome ou un radical nitro, R3 et R4 représentent une double liaison, sont connus et décrits dans les brevets belges N 891 991, 892 069 et 892 070. La préparation des nouveaux composés de formule (II) est longuement illustrée dans les exemples ci-après. Les composés de formule (III) sont connus dans l'art. L'acylation réalisée conformément à la présente invention est effectuée en présence d'un solvant organique, de préférence du benzène ou un homologue deceui-ci, des hydrocarbures chlorés ou des cétones aliphatiques ou la pyridine. Si la réaction a lieu avec un dérivé convenable de l'acide de formule (III), par exemple avec un halogénu- re de 3,4,5-triméthoxy-benzoyle, on ajoute un agent fixant l'acide au mélange réactionnel en une quantité équivalente à celle de l'acide halohydrique formé dans la réaction ou en léger excès. L'agent fixant l'acide est par exemple choi- si parmi les carbonates de métal alcalin, les carbonates a- cides de métal alcalin ou des amines basiques organiques, comme la pyridine. Si la réaction est effectuée avec l'a- cide de formule (III), de préférence l'acide 3,4,5-trimétho- xybenzolque, on ajoute une quantité catalytique d'un acide, de préférence d'acide chlorhydrique ou sulfurique ou un ac- tivateur de carboxyle et/ou un agent déshydratant dans le mélange réactionnel. L'activateur de carboxyle est par exemple choisi parmi des phénols halogénés de préférence le pentachlorophénol, et l'agent déshydratant peut être par exemple le N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide. L'acylation est réalisée à une température entre-20 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel,de préférence entre et 60 C. Le produit est généralement isolé du mélange ré- actionnel par extraction et/ou évaporation. Dans une variante, la nitration, l'halogénation, l'hydroxylation dans le cycle A- et B- et l'acylation-dans le cycle E peuvent être réalisés après l'introduction du groupe R2. Le produit obtenu peut être converti en son sel d'addition acide, si cela est désiré. Les sels d'addition acides inorganiques préférés sont par exemple les chlorhy- drate, sulfate et phosphate. Les sels d'addition acides or- ganiques préférés comprennent le tartrate acide, le succi- nate, le citrate et l'ascorbate. On prépare les sels, par exemple, en ajoutant une solution alcoolique, éthérée ou dans l'acétone de composant acide en produit de formule (I). La préparation des sels est de préférence effectuée entre pH 3 et pH 6. Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention contiennent 0,1 à 8,0% en poids, de préférence 0,2 à 2,0% en poids de composant actif. Les compositions contiennent éventuellement également d'autres composants pharmaceutiquement actifs, par exemple des anti- biotiques, des agents cytostatiques, des prostaglandines, du ditranol, l'acide salicylique, du goudron, des agents anti-inflammatoires, dse agents immunosuppresseurs, des glucocorticoTdes et,dans le cas d'une administration paren- térale, des anesthésiques locaux. Le triamcinolone acétoni- de est de préférence employé comme glucocortico!de. Les compositions sont de préférence formulées finalement pour une application locale, topique, par exemple des crèmes, des pommades, des solutions, des gelées, des aérosols, des mousses aérosols, des emplâtres. Le composant actif est de préférence incorporé dans une crème, facile à éliminer par lavage. On prépare des crèmes en dissolvant le composant actif dans un solvant alcoolique, de préférence du propy- lène ou du dipropylène glycol ou un mélange de ceux-ci et d'eau, puis en mélangeant la solution obtenue avec une phase grasse compatible avec la peau et facile à étaler. La phase grasse peut contenir de l'acide cétyli- que, stéarylique, cétostéarylique, de l'huile de paraffine, du monostéarate de glycérine, etc. Les crèmes peuvent de plus contenir des agents émulsifiants, de préférence du monooléate ou dumonostéarate de polyoxyéthylène-sorbitane et des agents conservateurs, par exemple divers dérivés d'acide benzolque, de préférence du p-hydroxy-benzoate de méthyle. Les crèmes renferment de préférence 0,25 à 2,0% en poids de composant actif, 45 à 50% en poids de glycol, 23 à 27% en poids d'huile de paraffine, 11 à 15% en poids d'alcool stéarylique et d'autre(s) additif(s) jusqu'à con- currence de 100%. Le composant actif peut aussi être formulé en pommade qui ne peut pas être éliminée par un lavage à l'eau. Dans ce cas, le composant actif est directement incorporé dans la phase grasse. On peut préparer des solutions,par exemple avec à 40% en poids de propylène glycol ou dipropylène gly- col, 40 à 55% en poids d'éthanol à 96% et de l'eau distil- lée jusqu'à 100%. On peut préparer une formulation aérosol en ajou- tant à une solution du composant actif dans du propylène glycol, une graisse, de préférence du myristate d'isopro- pyle et un agent propulseur convenable, de préférence du fréon. On peut préparer une mousse aérosol, par exemple en ajoutant une solution alcoolique du composant actif à un mélange de 0,5 à 1,5% en poids d'alcool cétostéarylique, 1 à 3% en poids d'alcool benzylique, 15 à 20% en poids de monooléate ou monostéarate de polyoxyéthylène-sorbitane et à 30% en poids d'eau, puis en introduisant du fréon. On prépare, pour une administration parentérale, de préférence des solutions d'injection convenables pour une administration sous-cutanée ou intraveineuse. A ce propos, on dissout un sel du composant actif dans une solution a- queuse à 0,72% de chlorure de sodium et l'on ajuste le pH de la solution à 5. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du com- plément de description qui va suivre, qui se réfère à des 2563E20 exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne cons- tituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 Acétate de 9-Nitro-17,18-déhydroapovincaminol A) 9-Nitro-17,18déhydroapovincamine 15 g (45 mmoles) de 17,18-déhydroapovincamine (préparée de la façon qui est décrite dans le brevet belge NI 892 069) sont dissous dans un mélange de 75 ml d'acide acétique glacial et 75 ml d'acétonitrile anhydre et la solution est refroidie à -50C. On mélange à titre d'agent de nitration, 60 ml d'acide nitrique fumant avec 30 ml d'acide acétique glacial et 30 ml d'acétonitrile anhydre, on refroidit le mélange à -50C, tout en chassant les gaz ni- treux en faisant barboter de l'azote gazeux dans le mélange. Le mélange nitrant est ajouté goutte-à-goutte à la solution de déhydroapovincamine, sous une vigoureuse agita- tion et un refroidissement par un mélange de glace et de sel, en une période de 10 minutes, tandis que la températu- re est maintenue soigneusement entre -5 et 0C. On poursuit l'agitation et le refroidissement pendant 15 minutes supplé- mentaires, puis on verse le mélange réactionnel sur 600 g de glace et on le neutralise en ajoutant avec soin du car- bonate de sodium solide. On extrait les bases précipitées avec du chloroforme, on extrait la solution chloroformique en secouant avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore à siccité. Le résidu représente 17,5g d'un mélange de base brute. La première fraction d'élution fournit après éva- poration 5,4 g (14,2 mmoles; 31,7%) de 9-nitro-17,18-dé- hydroapovincamine qui est ensuite recristallisée dans 1'é- thanol. Formule: C21H210403 (masse molaire: 379) Point de fusion: 140 à 142 C. úd70 = +456 (chloroforme) D Spectre U.V. (méthanol) Amax: 217, 247 et 293 nm. L'évaporation de la fraction d'élution suivante fournit 4,8 g (12,7 mmoles; 28%)de 11-nitro-17,18-déhy- droapovincamine, qui est ensuite cristallisée dans un al- cool. Formule: C21H2104N3 (masse molaire: 379) Point de fusion: 153 à 154 C. fj20 = +81 (chloroforme) Spectre U.V. (méthanol)) max: 218, 258 et 333 nm. B) 9-Nitro-17,18-déhydroapovincaminol 1,5 g (4mmoles) de 9-nitro-17,18-déhydroapovinca- mine est dissous dans 50 ml d'éthanol absolu, puis addi- tionné de 1,5g d'hydrure borohydrique et le mélange est laissé reposer à la température ambiante pendant une nuit. La solution est diluée avec 250 ml d'eau, puis les bases précipitées sont extraites avec trois portions de 50 ml de benzène.Les solutions benzéniques réunies sont réextraites avec de l'eau, séchées sur du sulfate de sodium et évapo- rées. Le résidu représente 1,32g d'un produit brut, qui est alors chromatographié sur une colonne d'alumine ayant une activité Brockmann-II. Une élution avec un mélange 98: 2 en volumes de benzène et d'éthanol absolu, fournit la fraction contenant du 9-nitro-17,18-déhydroapovincami- nol pur, qui est séparée et évaporée. On recueille ainsi 1,05 g (3 mmoles, 75%) d'un produit amorphe. Formule: C20H2103N3 (masse molaire: 351) [d720 -127 (méthanol), Spectre U.V. (méthanol) \max: 217, 279 et 288 nim. C) Acétate de 9-nitro-17,17-déhydroapovincaminol 0,9 g (2,8 mmoles) de 9-nitro-17,18-déhydroapo- vincaminol est dissous dans 60 ml de chloroforme absolu; 5 ml de pyridine absolue et 2,4g de chlorure d'acétyle sont alors ajoutés et le mélange est laissé reposer une nuit. On le verse ensuite sur 200 ml d'eau glacée et on l'alcalinise en le refroidissant. On sépare les phases et extrait la phase aqueuse alcaline aux deux autres portions de 40 ml de chloroforme. Les phases chloroformiques réunies sont réextraites par secousses avec 50 ml d'eau, séchées sur du sulfate de sodium et évaporées à siccité. On recueille ainsi 1,04 g (2,65 mmole, 94%) d'acétate de 9-nitro-17,18- déhydroapovincaminol. Le produit est cristallisé à partir de l'éthanol. Formule: C22H2304N3 (masse molaire: 393) []D20 = +880 (chloroforme) Spectre U.V. (méthanol): max: 217, 280 et 287 nm Point de fusion: 164 à 166 C. EXEMPLE 2 * 3',4',5'-triméthoxybenzoate de 9-nitro-17,18-déhydroapovin- caminol i1,05g (3 mmoles) de 9-nitro-17,18-déhydroapovinca- minol est dissous dans 40 ml de benzène anhydre, puis addi- tionné de 1 ml de pyridine absolue et de 1,0 g de chlorure de 3,4,5triméthoxybenzoyle (4,3 mmoles) et le mélange est laissé reposer à 40 C pendant deux heures. Le mélange réac- tionnel est dilué avec du benzène de façon à doubler son volume d'origine et secoué avec 20 ml d'une solution d'hy- droxyde de sodium In prérefroidie avec de la glace. La pha- se aqueuse est secouée avec 40 ml de benzène, les solutions benzéniques combinées sont réextraites avec 30 ml d'eau et le produit est séché et chromatographié sur une colonne gar- nie de 20g d'alumine. L'évaporation de l'éluat contenant le produit purifié fournit 0,75 g (1,38 mmoles,46%) de trimé- thoxybenzoate de 9-nitro-17,18-déhydroapovincaminol Formule: C30H3107N3 (masse molaire: 545) = +380 (chloroforme) Spectre U.V. (méthanol) max: 215 et 284 nm EXEMPLE 3 Acétate de 11-nitro-apovincaminol 1,05 g (3 mmoles) de 11-nitro-apovincaminol(prépa- ré selon le brevet belge N 183 325) est acétylé selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 2 et fournit 1,1g (2,8 mmoles) d'acétate de 11nitro-apovincaminol, qui est recristallisé ensuite dans l'éthanol. Formule: C22H2304N3 (masse molaire: 393) []D20= _150o (chloroforme) Point de fusion: 155 à 156 C Spectre U.V. (méthanol) max: 208, 248 et 259 nm. max EXEMPLE 4 Acétate de 18 -O-acétoxy-apovincaminol A) 18 -Hydroxy-apovincamine 11,1 g (30 mmoles) de 18 p-hydroxy-vincamine sont dissous dans 200 ml de chloroforme absolu, puis addi- tionnés d'acide formique et la solution est alors déshydra- tée avec du chlorure d'acétyle. L'évaporation du mélange ré- actionnel donne 11g d'un produit brut contenant principale- ment le composé dihydroxy recherché et, en une quantité plus petite, son dérivé acétylé. Le mélange est dissous dans 150 ml d'éthanol absolu contenant 2g d'éthylate de so- dium fratchement préparé et désacétylé par repos à la tem- pérature ambiante pendant 1,5 heure. Le mélange désacétylé est évaporé à 20 ml, versé sur 200 ml d'eau glacée et ex- trait avec cinq portions de 50 ml de benzène. Les phases benzéniques combinées sont secouées avec 50 ml d'eau, sé- chées sur sulfate de sodium et décolorées par passage à travers une colonne garnie de 50 g d'alumine. L'adsorbant est lavé avec du benzène. L'évaporation de la solution ben- zénique décolorée produit 9,37 g de 18f-hydroxy-apovinca- mine pure (26,6 mmoles, 88,6%) sous forme de produit amor- phe. Formule: C21H2403N2 (masse molaire: 352) ]20: +1340 (chloroforme) ["D Son chlorhydrate est préparé de façon classique à l'aide d'une solution normale de la base. Formule: C21H2403N2 HCl Point de fusion: 120 à 1229C Ce.720 = =100 (éthanol) E.D Spectre U.V. (méthanol) ma: 204, 229, 274 et 314 nm max B) 18 (-Hydroxy-apovincaminol et son chlorhydrate 7,0 g (20 mmoles) de 18 (hydroxy-apovincamine sont réduits avec de l'hydrure aluminolithique dans une solution éthérée absolue, selon la procédure qui est dé- crite dans l'exemple 1. Après évaporation, on recueille 6,15 g (19 mmoles, 95%) de la 18-hydroxy-apovincaminol base. Point de fusion (après recristallisation dans du benzène): 105 C (décomposition) Formule: C20H2402N2 (masse molaire: 324) Le produit est ensuite converti en son chlorhydra- te avec de l'acide chlorhydrique 1 n. Formule: C20H2402N2, HCl Point de fusion: 190 à 192"C (décomposition) Spectre U.V. (méthanol) max: 224,256, 301 et 312 nm. C) Acétate de 18 f -acétoxy-apovincaminol 1,62 g (5 mmoles) de 18jhydroxy-apovincaminol est dissous dans 50 ml de chloroforme absolu, puis addi- - tionné de 2 ml de pyridine et de 1,6g (20 mmoles) de chlo- rure d'acétyle, et le mélange est laissé reposer une nuit à la température ambiante. La solution est ensuite versée sur 200 ml d'eau glacée, la phase aqueuse est alcalinisée et les deux phases sont secouées à plusieurs reprises. La phase aqueuse est séparée et secouée avec deux portions de ml de chloroforme; les phases chloroformiques réunies sont réextraites par secousses avec 20 ml d'eau, séchées sur du sulfate de sodium et évaporées à siccité. Une éva- poration donne 1,75g de produit amorphe, qui est dissous dans du benzène et décoloré par passage à travers une colon- ne garnie de 10g d'alumine. L'évaporation de l'éluat benzé- nique fournit 1,6g (3,92 mmoles, 78%) d'acétate de 181-a- cétoxy-apovincaminol pur, qui est recristallisé ensuite à partir d'un alcool. Formule: C24H2804N2 (masse molaire: 408) Point de fusion: 122 à 1240C [À 20 = +18oC (chloroforme) Spectre U.V. (méthanol) > max: 223, 251, 301 et 311 nm. EXEMPLE 5 A) Acétate de 18 ( -acétoxy-apovincaminol 1,62 g (5mmoles) de 18 ahydroxy-apovincaminol est acylé avec 1,2g (15 mmoles) de chlorure d'acétyle sui- vant la procédure qui est décrite dans l'exemple 4 C. Le produit estchromatographié sur une colonne garnie de 100g d'alumine (activité Brockmann-II), éluée par du benzène. L'éluat benzénique fournit 0,84g (2,06 mmoles, 41%) d'acé- tate de 18 (-acétoxy-apovincaminol. L'élution est alors poursuivie avec un mélange 98: 2 en volumes de benzène et d'éthanol.L'évaporation et la première fraction d'éluat obtenue fournit 0,28 g (0,77 mmoles, 15%) de 18 re peut également être vérifiée par spectrométrie de masse. Formule: C22H2603N2 (masse molaire: 366) Point de fusion (après recristallisation dans l'éthanol): 119 à 120 C l]20: 0O (éthanol) D Teneur en acétyle: 12% Spectre U.V.: (méthanol)1 max: 225,257, 302 et 313 nm B) Acétate de 18 (-hydroxy-apovincaminol 1,62 g (5 mmoles) de 18 Q,-hydroxy-apovincaminol est acylé avec 0,66 g (8,4 mmoles) de chlorure d'acétyle suivant la procédure qui est décrite dans l'exemple 4 C. Le mélange produit est chromatographié sur une colonne gar- nie de 100g d'alumine ayant une activité Brockmann-II. Une élution par du benzène permet l'isolation de 0,5 g (1,23 mmoles, 24,5 %) l'acétate de 18( -acétoxy-apo- vincaminol. L'élution est poursuivie avec un mélange 98:2 en volumes de benzène et d'éthanol. L'évaporation de la première fraction d'éluat obtenue avec ce mélange fournit 0,17g (0,46 mmoles, 93%) de 18 fournit 0,85g (2,32 mmoles, 46,5%) de 18(-hydroxy-apo- vincaminol-1 4-acétate. Formule: C22H2603N2 (masse molaire: 366) &10]D20 = -20 (éthanol) Teneur en acétyle: 11,9% Spectre U.V. (méthanol) àmax: 225, 257, 302 et 313 nm. EXEMPLE 6 3', 4, 5 '-triméthoxy-benzoate de 18 f -hydroxy-apovincaminol 2,27 g (7 mmoles) de 18-hydroxy-apovincaminol sont acylés avec 1,10g (14 mmoles) de chlorure de 3,4,5- triméthoxybenzoyle suivant la procédure qui est décrite dans l'exemple 4. Le mélange produit est fractionné sur une colonne chromatographique garnie de 100g d'alumine. Apres élution avec du benzène et ensuite avec un mélange 98:2 en volumes de benzène et d'éthanol, on recueille 1,05g (2, 03 mmoles, 29%) de triméthoxybenzoate de 18 puis 1,34g (4,14 mmoles, 59%) de matière de départ in- changée. Le triméthoxybenzoate de 18Q-hydroxy-apovincami- nol est un produit amorphe. Formule: C30H3406N2 (masse molaire: 518) [ 0]D: 0 (métharol, c = 0,5) [JD Spectre U.V. (méthanol) > max: 215,258, 301 et 312 nm. EXEMPLE 7 p-nitro-benzoate de 17,18-déhydroapovincaminol ,0 g de 17,18déhydroapovincaminol (16,3 mmoles) préparé selon le brevet belge N 892 069 sont dissous dans 30 ml de pyridine absolue. On y ajoute 4,5g (24 mmoles) de chlorure de p-nitro-benzoyle et laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant trois heures. On chasse la plus grande partie de la pyridine par distillation sous pression réduite, on combine le résidu avec 200 ml d'eau glacée, on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec trois portions de 50 ml de chloroforme. La phase chloroformique est secouée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le ré- sidu est dissous dans du benzène et décoloré par passage à travers une colonne garnie de 200g d'alumine, avec du benzène comme éluant. On recueille 5,1 g du p-nitrobenzoate en évaporant l'éluat (11,2 mmoles, 69%) . Le produit est recristallisé dans un mélange de 10 ml de benzène et de 50 ml d'éthanol pour fournir 4,4g de p-nitro-benzoate de 17,18- déhydroapovincaminol cristallin Formule: C27H2504N3 (masse molaire: 455) Point de fusion: 175 à 176 C [0= O (chloroforme) D Spectre U.V. (méthanol)) max: 227, 260, 303 et 314 nm. EXEMPLE 8 Palmitate de 18f-O-Palmitoyl-apovincaminol 0,66g de 18f-hydroxyapovincaminol (2,03 moles) préparé de la façon qui est décrite dans l'exemple 5B, est dissous dans 40 ml de chloroforme,puis additionné de 2, 8 ml de pyridine absolue et de 2,8 g de chlorure d'acide palmiti- que et le mélange est laissé reposer à la température am- biante pendant deux jours. La solution est alors secouée avec 20 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueux 2N et ensuite avec deux portions de 20 ml d'eau; elle est séchée et évaporée à siccité. Le résidu d'évaporation est décoloré avec 50g d'alumine dans une solution de benzène. L'évapo- ration de la solution décolorée fournit 4,58g (1,98 mmoles, 97%) du palmitate, qui est ensuite recristallisé à partir de 10 ml d'acétone pour fournir 1,28 g du palmitate de 18-O- palmitoyl-apovincaminol purifié. Formule: C52H8404N2 (masse molaire; 800) Point de fusion; 56 à 58 C : Oo (chloroforme) Spectre U.V. (méthanol) > max: 224,258,301 et 312 nm. EXEMPLE 9 Benzoate de 18 du chlorure d'acide benzo!que à la place du chlorure d'a- cide palmitique. Formule: C34H3304N2 (masse molaire: 533) e EXEMPLE 10 Acétate de 18 f-acétoxy-apovincaminol 2 g Propylène glycol 50 g Huile de paraffine 26 g Polyéthylène glycol 400 5 g Alcool stéarylique 15 g Monostéarate de glycérine 2 g Le composant actif est dissous dans du propylène glycol, dans un bain d'eau dont la température ne dépasse pas 50 C. Les autres composants sont fondus puis refroidis à 40-50 C sous agitation continue. La solution du compo- sant actif est ensuite ajoutée à la masse fondue sous agi- tation et la crème résultante est agitée tout en étant re- froidie à la température ambiante. EXEMPLE 11 Acétate de 11-nitro-apovincaminol 1,0 g Triamcinolone acétonide 0,1 g Monostéarate de glycérine 3,0 g Polyéthylène glycol 400 5,0 g Alcool stéarylique 13,0 g Huile de paraffine 24,9 g Propylène glycol 53,0 g On répète la procédure qui est décrite dans l'e- xemple 10, si ce n'est que deux composants actifs sont dis- sous dans du propylène glycol. EXEMPLE 12 3',4',5'-triméthoxybenzoate de 9- nitro-17,18-déhydroapovincaminol 1% Propylène glycol 30% Ethanol à 96% 69% On obtient une préparation sous forme de teinture à partir des composants ci-dessus. Ainsi que cela ressort de ce gui précède, l'in- vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre qui viennent d'être décrits de façon expli- cite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. Revendications 1. Dérivés d'apovincaminol de formule (I) ci-après: /I! N R3 R4 C _ 0 R2 dans laquelle Ri est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe nitro, R2 est un groupe alcoyle ou phényl sub- stitué ou non-substitué, R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence ou ils représentent chacun indépendam- ment un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou -OR5, o -R5 est un groupe alcanoyle ou benzoyle substitué ou non substitué, à la condition que dans le cas o R2 est un groupe 3,4,5-triméthoxyphényle et R1 est un atome d'hydro- gène, R3 et R4 ne forment pas ensemble une liaison de va- lence, ou bien si R2 est un groupe 3,4,5-triméthoxyphényle et R3 et R4 sont tous deux un atome d'hydrogène, R1 est autre qu'un atome d'hydrogène, de brome ou un radical nitro, et leurs sels d'addition acides. 2. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend,comme composant actif, une quantité effi- cace du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé de formule (I), dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1, ou d'un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, en association avec au moins un diluant ou support inerte du point de vue pharmaceutique et éventuelle- ment d'autres composants actifs du point de vue pharmaceu- tique. 3. Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés d'apovincaminol représentés par la formule (I) ci-après: IR1'Rl N /CH2 3 C- 0 4 R2 dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical nitro, R2 est un groupe alcoyle ou phényle sub- stitué ou non-substitué, R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence ou ils représentent chacun indépendam- ment un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou -OR5, o R5 est un groupe alcanoyle ou benzoyle non-substitué ou substitué, à la condition que dans lecas o R2 est un groupe 3,4,5-triméthoxyphényle et R1 est un atome d'hydro- gène, R3 et R4 ne forment pas ensemble une liaison de va- lence, ou bien dans le cas o R2 est un groupe 3,4,5-tri- méthoxyphényle et R3 et R4 sont tous deux un atome d'hy- drogène, R1 est autre qu'un atome d'hydrogène, de brome ou un radical nitro, et de leurs sels d'addition acides: caractérisé en ce qu'il comprend: a) la réaction d'un dérivé d'apovincaminol représenté par la formule (II) ci-après \ s R1- R3 / 2 %%H \ HO R4 o les substituants sont tels que définis à propos de la formule (I), avec un acide de formule (III) ci-après: R2 COOOH /III/ dans laquelle R2 est tel que défini plus haut, ou b) la nitration et/ou l'halogénation et/ou l'hydroxy- lation et/ou l'acylation d'un composé de formule (I), o R2 est tel que défini plus haut, R1 est un atome d'hydro- gène, R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence, et, si cela est désiré, la conversion d'un composé de formule (I) ainsi obtenu en un sel d'addition acide de celui-ci. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un sol- vant organique. 5. Procédé de préparation de compositionspharmaceuti- ques, caractérisé en ce qu'on mélange une quantité effica- ce du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé de formule (I), dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 3, ou d'un sel d'ad- dition acide de celui-ci, acceptable du point de vue phar- maceutique, avec au moins un diluant ou-un apport inerte du point de vue pharmaceutique et éventuellement d'autres composants actifs du point de vue pharmaceutique.