FR 2563832 A1 19851108 FR 8505281 A 19850405 La présente invention concerne essentiellement de nouveaux dérivés céphem, des procédés de préparation de ces composés, des compositions pharmaceutiques contenant au moins un de ces composés et des intermédiaires de synthèse pour leur préparation. L'invention concerne plus particulièrement des 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(substitué)imino- acétamidoj -3- C3-(ammonium quaternaire)-1-propén-1-yl'l - 3-céphem-4-carboxylates de la formule: S c -CaO 1 il R1HN X N N O. CH=CHCH2-N Q O15C0 IR2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la description et - D N __Q est un groupe ammonium quaternaire tel que défini dans la description, et des sels et esters de ceux-ci. L'invention concerne aussi naturellement des procédés de préparation de ces composés de formule I, des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de la formule I, et des intermédiaires pour leur préparation. Etat de la technique A) Le brevet américain 4 390 534, délivré le 28 Juin 1983 à Tsutomu Teraji et al, révèle des composés céphem et cépham de la formule: R il. C -CONH R3 R2 N. R4 R5 dans laquelle R1 est un groupe amino ou un amino protégé; R2 est de l'hydrogène, un groupe acyle, un aryle éventuel- lement substitué, un alcoyle substitué, un alcényle, un alcynyle, un cycloalcoyle éventuellement substitué, un cycloalcényle ou un noyau ou cycle hétérocyclique à 5 mem- bres contenant 0- ou S- substitué avec un (des) groupe(s) oxo; R3 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle; R est l'hydrogène, un acyloxyalcoyle, acylthioalcoyle, un pyridinioalcoyle éventuellement substitué, un hétérocyclyl- thioalcoyle éventuellement substitué, un alcoyle, un halogène, un hydroxy ou un thiazolioalcoyle éventuellement substitué; et R5 est un carboxy ou un carboxy protégé; pourvu que R5 est COO- lorsque R4 est un pyridinioalcoyle éventuellement substitué ou un thiazolioalcoyle éventuelle- ment substitué; et la ligne en pointillé indique soit une simple ou une double liaison. La demande de brevet européen N 13 762, publiée le 6 Août 1981 etconcordante et présente une description similaire. Les brevets américains 4 381 299 (délivré le 26 Avril 1983), 4 331 665 (délivré le 25 Mai 1982) et 4 332 798 (délivré le 1er Juin 1982) chacun délivré sur des demandes parentes du brevet américain 4 390 534 et présentent des descriptions similaires. B) La demande de brevet européen N 62 321, publiée le 13 Octobre 1982, révèle des composés céphem de la formule: N S R1 C --CONH -5I N 2 N COQ dans laquelle R1 est un groupe amino ou amino protégé; R2 est un groupe hydrocarboné aliphatique inférieur éventuellement substitué, ou un groupe cycloalcényle; et le groupe de la formule _ s -N est un groupe cationique hétérocyclique éventuellement substitué contenantplus qu'un atome d'azote; et des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. On y révèle également des intermédiaires de la formule: S NS R2 0 H2z - N 6 cR R4 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis cidessus, R4 est un groupe carboxyle protégé et X est un résidu acide. C) La demande de brevet européen NO 74 653, publiée le 23 Mars 1983, révèle des composés céphem de la formule RiN C-C0NH s R3 N_R2 coo dans laquelle Ri est un amino ou un amino protégé; R2 est un groupe hydrocarboné aliphatique infé- rieur éventuellement substitué, un cycloalcoyle inférieur ou un cycloalcényle inférieur; R3 est un alcoylamino inférieur, un alcoylamino inférieur N-protégé, un dialcoyl(inférieur)aamino, un sulfoalcoyl(inférieur)amino, un hydroxy alcoyl (inférieur)- amino, un hydroxy alcoyl(inférieur)amino N-protégé, un acyloxy alcoyI(inférieur), un alcoxy(inférieur)alcoxy(infé- rieur) alcoyl inférieur), un dialcoyl (inférieur) amino- alcoyb(inférieur), un alcoyl(inférieur)thio-alcoyb( infé- rieur), un alcoyl(inférieur)thio, un alcoxy inférieur, un alcoxy(inférieur)alcoxy(inférieur), un hydroxy alcoxy- (inférieur), un acylalcoyle inférieur, un hydroxya]coyl- (inf6rieur)thio, un dialcoyl(inférieur)amino-alcoyl(infé- rieur)thio, un groupe hétérocyclique à 5 membres insaturé contenant N, un hétérocyclicthio à 5 membres insaturé contenant N, ou un hétérocyclicthioalcoyXinférieur) à ou 6 membres insaturé contenant N qui peut être substitué avec un(des) substituant(s) appropriés; et R4 est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur; ou un sel de ceux-ci. D) Le brevet américain 4 332 800, délivré le ler Juin 1982 à Tsutomu Teraji et al, révèle inter alia des composés de la formule: RI N C- CO. Se /N X CH2N' OR2 x COo dans laquelle R1 est un amino ou un amino protégé; R2 est un alcoyle inférieur et X est l'hydrogène ou un carbamoyle. E) La demande de brevet européen N 47 977, publiée le 24 Mars 1982 révèle des composés céphem de la formule: (O)m AJA- T -C COMM S N O-R2 N O-R2 CH2R1 | H2 1 COO E dans laquelle m est 0 ou 1; An est un amino éventuelle- ment substitué; T est une fraction thiadiazolyle (liée aux autres groupes par deux de ses atomes de carbone); R2 est l'hydrogène, un alcoyle éventuellement substitué, un cycloalcoyle ou un carbamoyle éventuellement substitué; et R1 est un thiazolio éventuellement substitué, un pyrazolio éventuellement substitué, un trialcoyl(inférieur)- ammonio ou un groupe pyridinio de la formule: Ra N -Rb Rc dans laquelle Ra est un alcoyb(inférieur) substitué [ le substituant étant un cycloalcoyle, phényle, hydroxy, alcoxy, halogène, cyano, carbamoyle, carboxyle ou sulfo], un alcényle inférieur ou un alcényl(inférieur)carboxy substitué, un alcoyl(inférieur)thio ou un alcoyl(inférieur)- thio-carboxy substitué, un amino ou un amino monosubstitué le substituant étant un alcoyle inférieur, un alcanoyle inférieur ou un aminobenzènesulfonyle È, un dialcoyl(infé- rieur)amino, un carbamoyle substitué [le substituant étant un alcoyle inférieur, un hydroxyalcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un hydroxy ou un cyano 3, un dialcoyl- (inférieur)carbamoyle, un thiocarbamoyle, un cycloalcoyle, un phényle, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un halogène, un alcoxy(inférieur)carbonyle, un alcanoyl(inférieur)oxy, un alcanoyle inférieur, un carboxyle, un sulfo, un cyano, un nitro ou un hydroxysulfoalcoyle(inférieur); Rb est l'hydrogène ou un carbamoyle, ou a la même signification que Ra; et Rc est l'hydrogène ou a la même signification que Ra; et des sels de ceux-ci. Bien que non reliée formellement, la demande de brevet européen N 25 017, publiée le 11 Mars 1981, présente une description similaire. F) La demande de brevet européen N 30 630, publiée le 24 Juin 1981, révèle des composés céphem-3- vinylesde la formule: I R A- CONH s 0 H=CH2 R2 dans laquelle R1 est un groupe hétérocyclique amino substitué éventuellement protégé qui peut avoir un halogène, ou un groupe de la formule: R3S0 oHN. dans laquelle R3 est un alcoyle inférieur; R2 est un carboxy ou un carboxy protégé; et A est un alcoylène inférieur qui peut avoir un substituant choisi parmi un amino, un amino protégé, un hydroxy, un oxo et un groupe de la formule =N-v0OR4 dans laquelle R4 est un hydrogène, un cycloalcényXinférieur), un alcynyle inférieur, un alcényle inférieur [éventuellement substitué par un carboxy ou un carboxy protégé 3, un alcoyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs parmi carboxy, carboxy protégé, amino, amino protégé, cyano, phosphono, phosphono-protégé et un groupe hétérocyclique qui lui-même peut être substitué; et des sels de ceux-ci. Cette demande révèle spécifiquement des composés de la formule: N \ - C -CONH. S H2N CH=CH OR CC2 COOH dans laquelle OR4 est méthoxy, carboxyméthoxy, tert- butoxycarbonylméthoxy ou 1-tert-butoxycarbonyléthoxy. G) La demande de brevet U.K. N 1 399 086 publiée le 25 Juin 1975, contient une description générique englobant un vaste nombre de céphalosporines de la formule: B R-C-CO-NH IlN Na OR COOHt C00H1 dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe organique, Ra est un groupe organique monovalent éthérifiant lié à l'oxygène par un atome de carbone, B est DS ou, et P est un groupe organique. Dans un mode de réalisation, P peut être inter alia un groupe vinyle de la formule: R3 -CH=C R4 X 4 dans laquelle R3 et R indépendamment peuvent être l'hydrogène, un nitrile, un alcoxy(inférieur)carbonyle, ou aliphatique substitué ou non substitué, un cyclo- aliphatique substitué ou non substitué, un araliphatique substitué ou non substitué ou un aromatique substitué ou non substitué. Cependant, le groupe 5-amino-1,2,4-thia- diazol-3-yle n'est pas identifié comme un substituant R possible et il n'y a pas de description ou suggestion que P puisse être un groupe propényle substitué d'ammonium quaternaire. Le brevet américain 3 971 778 et ses divisions N s 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346, 4 033 950, 4 079 178, 4 091 209, 4 092 477 et 4 093 803 présentent des descrip- tions similaires. H) La demande de brevet européen N 88 385, publiée le 14 Septembre 1983, décrit des composés de la formule: I IS R1 C---CONH0S il l N tR2 R3 R4 dans laquelle R1 est un thiadiazolyle(non substitué); R2 est un carboxyalcoyle inférieur ou un carboxyalcoyle inférieur protégé; R3 est de l'hydrogène, un halogène ou un alcényle inférieur; et R4 est un carboxy ou un carboxy protégé. Bien que le 1-propényle soit répertorié comme l'une des significations possibles de R3, la demande exemplifie seulement des composés o R3 est de l'hydrogène, un chloro ou un vinyle. I) Le brevet US N 4 307 233 délivré à Daniel Farge et al le 22 Décembre 1981, décrit inter alia, des dérivés de 3-vinylcéphalosporine de la formule: C--CONH O H2N NN.-"' sH2Ns \R5 0 CH=CH-N. O CR4 COOH dans laquelle R5 inter alia peut être un alcoyle, un vinyle, un cyanométhyle ou un groupe de protection tel que 2-méthoxyprop-2-yle, et R3 et R4 sont des groupes alcoyles(éventuellement substitués par hydroxy, alcoxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou des groupes phényles, ou R3 et R4, pris ensemble avec l'azote auquel ils sont liés, peuvent former un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou 6 membres, éventuellement contenant un autre hétéro-atome choisi parmi N, 0 et S, et éventuellement substitué par un groupe alcoyle. Les composés sont utiles comme intermédiaires dans la préparation de dérivés de céphalosporine 3-thiovinyle. Il n'y a pas de description ou de suggestion d'une fraction 5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yle au lieu du substituant 2-aminothiazol-4-yle ou d'une fraction propénylammonio substitué quaternaire pour le substituant 3. La demande de brevet au Royaume-Uni publiée sous le N 2 051 062 est concordante et présente une description similaire. J) La demande de brevet européen N 53 537, publiée le 9 Juin 1982 révèle, inter alia, des dérivés de 3-vinylcéphalosporine de la formule: C --CONH 3 0 i,/ HN 0 HCH-N 0-C-COOR5 4 R a Rb- COOR2 Do R 305 5 dans laquelle Ra et Rb sont identiques ou différents et représentent l'hydrogène ou un alcoyle, ou pris ensemble, forment un groupe alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, R est un groupe de protection acide, R est R2 un groupe de protection acide tel qu'un ester, R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent l'hydrogène, l1 un alcoyle (éventuellement substitué par un hydroxy, alcoxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou des groupes phényles, ou R3 et R4, pris ensemble avec de l'azote auquel ils sont liés peuvent former un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou 6 membres, éventuellement contenant un autre hétéro-atome choisi parmi N, O et S, et éventuellement substitué par un groupe alcoyle. Les composés sont utiles comme intermédiaires dans la préparation de dérivés de céphalosporine 3-thiovinyle. Il n'y a pas de description ou de suggestion de la fraction 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yle au lieu du substituant 2-aminothiazol-4-yle ou du groupe propényl- ammonio substitué quaternaire pour le substituant 3. Le brevet US 4 423 214 est concordant et présente une description similaire. K) La demande de brevet européen N 53 074, publiée le 2 Juin 1982, révèle de manière générique un vaste nombre de dérivés de 3- vinylcéphalosporine de la formule: RO a-NH RO R5 0- t CH=C-R COOR 2a dans laquelle R 0a (dans l'un des différents modes de réalisation) peut être: w-CO- N s - /S _'OR_ H2N O dans laquelle R5 inter alia peut être de l'hydrogène, un alcoyle, un vinyle, un cyanométhyle, un groupe de protec- tion oxime tel que trityle, etc, ou un groupe de la formule: -C-COORc 5. Ra R b R 5 5 dans laquelle Ra5 et Rb5 sont identiques ou différents, et peuvent être l'hydrogène, un alcoyle ou, pris ensemble, un radical alcoylène ayant de 2 ou 3 atomes de carbone, et RC5 est l'hydrogène ou un radical de protection acide; R 2a est l'hydrogène ou un radical de protection acide tel que méthoxyméthyle; R (dans l'un des plusieurs modes de réalisation) peut être un groupe méthyle substitué par un noyau hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 membres contenant un hétéro-atome unique, tel que 2- ou 3-pyridyle, 2- ou 3-thiényle ou 2- ou 3-furyle; et R3 est un groupe de la formule: R4S020- dans laquelle R4 peut être un alcoyle, mun trihalométhyle ou un phényle éventuellement substitué. Ces composés sont mentionnés comme étant des intermédiaires dans la préparation des composés dans lesquels le substituant 3 est un groupe-de la formule Ro I -CH=C-SR qui y sont mentionnés comme présentant une activité antibactérienne. Bien que ce brevet inclue la possibilité que R soit un groupe méthyle substitué par un noyau hétéro- cyclique contenant N, à la fois dans les intermédiaires et les produits finals (en donnant ainsi une fraction propényle substitué hétérocyclique), il enseigne seulement que le noyau hétérocyclique est lié via l'un de ses atomes de carbone. Ainsi, il n'y a pas de suggestion d'un groupe propényle substitué d'ammonium quaternaire. L'exemple exemplifie R dans les intermédiaires et les produits finals seulement comme étant méthyle. En outre, à la fois dans les intermédiaires et le produit final, le groupe propényle peut contenir un second substituant (-03SR ou -SR, respectivement). Egalement il n'y a pas de descrip- tion ou de suggestion d'une fraction 5-amino-1,2,4-thia- diazol-3-yle au lieu du substituant 2-aminothiazol-4-yle. L) La demande de brevet européen N 53 538, publiée le 9 Juin 1982, révèle, inter alia, des intermé- diaires de 3-vinylcéphalosporine de la formule: (O)n t S H2NSNOR 0N N / HC =CH-R3 COOH dans laquelle n est O ou 1, R5 est l'hydrogène, un alcoyle, un vinyle, un cyanométhyle ou un groupe de protection oxime, et R3 est un halogène. Il n'y a pas de description ou de suggestion d'une fraction 5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yle au lieu du substituant 2-aminothiazol-4-yle, et pas de description ou de suggestion d'un substituant 3-halo-1-propén-1-yle à la position 3. Description complète Cette demande concerne des nouveaux dérivés de céphalosporine qui sont des agents antibactériens puis- sants. Plus particulièrement, elle concerne des composés de la formule: N C- CONH I RHN OR2 NXN= R1HN A Sz9 2 + N dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe de protec- tion amino conventionnel, R2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle à chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un noyau cycloalcoyle ou cyclo- alcényle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupe de la formule: R4 R4 COOH -C-CH=CH-R3, -C-C C-R3, ou R4 -C-COOH 1.5 R dans laquelle R3 est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un carboxyle, X est un halogène, un hydroxy ou un alcoxy inférieur, et R4 et R5 sont chacun indépendamment l'hydrogène, un méthyle ou éthyle, ou R4 et R5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, peuvent être un noyau cycloalcoylidène contenant de 3 à atomes de carbone, et -N Q est un groupe ammonio quaternaire, des sels pharmaceuti- quement acceptables non toxiques et des esters physiolo- giquement hydrolysables de ceux-ci. Egalement inclus dans la portée de l'invention sont les solvates (incluant les hydrates) des composés de la formule I, ainsi que les formes tautomères des composés de la formule I, par exemple la forme 2-iminothiazolin-4-yle de la fraction 2-aminothiazol4-yle. Sous un autre aspect, l'invention concerne un procédé pour la préparation des composés de la formule I et certains intermédiaires dans leur préparation. Comme représenté dans la formule structurelle, les composés de la formule I ont la configuration "syn" ou "Z" par rapport au groupe alcoxyimino. Parce que les ccmposés sont des isomères géométriques, quelques-ursde l'isomère "anti" peuvent également être présents. Cette invention comprend des composés de la formule I contenant au moins 90% de l'isomère "syn". De préférence les composés de la formule I sont des isomères "syn" qui sont essen- tiellement dépourvus des isomères "anti" correspondants. En plus des isomères géométriques possibles par rapport au groupe alcoxyimino, les composés de la formule I (et les intermédiaires des formules VIII et IX) également forment des isomères géométriques (cis et trans) à environ la double liaison du groupe propényle. A la fois les isomères cis ("Z") et trans ("E") de ces composés sont inclus spécifiquement dans la portée de l'invention. Les sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques des composés de la formule I incluent des sels avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique, ou avec des acides carboxyliques organiques ou des acides sulfoniques tels que les acides acétique, trifluoroacétique, citrique, formique, maléique, oxalique, succinique, benzolque, tartrique, fumarique, mandélique, ascorbique, malique, méthanesulfonique, benzène sulfonique, ptoluènesulfonique et d'autres acides connus et utilisés dans les arts de la pénicilline et de la céphalosporine. La préparation de ces sels d'addition d'acide est réalisée par des techniques conventionnelles. Des exemples d'esters physiologiquement hydroly- sables des composés de la formule I incluent indanyle, phtalidyle, méthoxyméthyle, acétoxyméthyle, pivaloyloxy- méthyle, glycyloxyméthyle, phénylglycyloxyméthyle, -méthyl-2-oxo-1,3dioxolén-4-ylméthyle et d'autres esters physiologiquement hydrolysables connus et utilisés dans les arts de la pénicilline et de la céphalosporine. De tels esters sont préparés par des techniques convention- nelles connues dans l'art. Les composés de la formule I dans laquelle R1 est l'hydrogène présentent une activité antibactérienne élevée contre diverses bactéries Grampositives et Gram-négatives, et sont utiles dans le traitement d'affections bactérien- nes chez les animaux, incluant l'homme. Les composés de la formule I peuvent être formulés pour un emploi parentéral d'une manière conventionnelle en utilisant des supports et des excipients pharmaceutiques connus, et peuvent être préparés sous forme de dosage unitaire ou dans des conte- neurs multidosages. Les compositions peuvent être sous la forme de solutions, suspensions ou d'émulsions en véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents disper- sants, de suspension ou stabilisants conventionnels. Les compositions peuvent également être sous la forme d'une poudre sèche pour reconstitution avant l'emploi, par exemple avec de l'eau stérile, dépourvue de pyrogène. Les composés de la formule I peuvent également être formulés sous forme de suppositoires en utilisant des bases de suppositoire conventionnelles telles que du beurre du cacao ou d'autres glycérides. Les composés de l'invention peuvent, si désiré, être administrés en combinaison avec d'autres antibiotiques tels que des pénicillines ou d'autres céphalosporines. Lorsqu'elles seront pourvues sous forme de dosage unitaire, les compositions contiendront de préférence d'environ 50 à environ 1.500 mg de l'ingrédient actif de la formule I. Le dosage des composés de la formule I dépend de facteurs tels que le poids et l'âge du patient ainsi que de la nature particulière et de la sévérité de la maladie, et est à la discrétion du médecin ou praticien. Cependant, le dosage pour le traitement adulte sera habi- tuellement dans le domaine d'environ 500 à environ 5.000 mg par jour, selon la fréquence et la route d'administration. Lorsqu'il est administré intramusculairement ou intra- veineusement à un humain adulte, un dosage total d'environ 750 à environ 3.000 mg par jour, en doses divisées, sera normalement suffisant, bien que des doses journalières supérieures de quelques-uns des composés peuvent être souhaitables dans le cas d'infections Pseudomonas. Le groupe ammonio quaternaire de la formule: N Q peut être acyclique, cyclique, ouune combinaison des deux, et peut contenir un ou plusieurs hétéro-atomes supplémen- taires choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène. Un exemple d'un groupe ammonio ou ammonium quaternaire acyclique est un groupe de la formule: R6 R N--R7 R dans laquelle R6, R7 et R8 peuvent être identiques ou différents et peuvent, par exemple, être un alcoyle infé- rieur ou un alcoyle inférieur substitué dans lequel les substituants sont, par exemple, halogène, amino avec la condition que le groupe amino ne puisse pas être sur un carbone O(, hydroxy avec la condition que le groupe hydroxy ne puisse pas être sur un carbone o(, un alcoxy inférieur avec la condition que le groupe alcoxy ne puisse pas être sur un carbone 0(, un alcoyl(inférieur)thio, un alcoyl(inférieur)amino, un dialcoyl(inférieur)amino, un carbamoyle, un alcényle inférieur, un phényl alcoyle- (inférieur), un phényle ou phényle substitué (dans lequel les substituants peuvent être, par exemple, halogène, hydroxy, amino, un alcoyl(inférieur)amino, un di-alcoyl- (inférieur)amino, un acylamino, un alcoyle inférieur, un alcoyl(inférieur)thio, un alcoxy inférieur ou analogues). Des exemples de groupes ammonio quaternaires cycliques sont des systèmes de noyauxhétérocycliquesmono- cycliquescomplètement insaturés, et des systèmes de noyaux hétérocycliquesbicycliques dans lesquels au moins un noyau contenant N est complètement insaturé. Des systèmes de noyaux ammonio quaternaires cycliques incluent, par exemple, ceux des formules - R9 R9 (9 9 R9 R 9 s , R10, R0 e -o.o $e. - s 255R9I R9 -; t 0 t10 ',-,O 10 R10 R R9 R9, 1 -N 1 Ro R9 10 RR N1 é9 -N R N9N - e i5 1 1 R10 Ri 0NX N R9 R10 et analogues, dans lesquelles R9 et R10 sont identiques ou différents et peuvent être, par exemple, hydrogène, halogène, amino, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoyl(inférieur)thio, carboxy, hydroxy, alcoxy inférieur, * alcoxy(inférieur) alcoyle(inférieur), halo alcoyle(infé- rieur), hydroxy alcoyle(inférieur), amino alcoyle(inférieur), alcoyl(inférieur)amino alcoyle(inférieur), di-alcoyl(infé- rieur)amino alcoyle(inférieur), alcoyl(inférieur)amino, dialcoyl(inférieur)amino, carboxy alcoyle(inférieur), carboxy alcoyl(inférieur)amino, carboxy alcoyl(inférieur)- thio, carbamoyle, N-alcoyl(inférieur)carbamoyle, formyl- amino, acylamino, acyloxy, phényle, pyridyle, amidino, guanidino et analogues. Si la structure du noyau hétéro- cyclique le permet, R9 et R10, pris ensemble, peuvent être un groupe alcoylène contenant de 3 à 5 atomes de carbone, par exemple propylène. Des exemples des groupes ammonio quaternaires acycliques/cycliques combinés incluent, par exemple, ceux des formules: 12 12 N 12 R11 R11 R11 12 R12 12 -N 1 ' O '0 -N R11 R11 R11 R12 - 2 N R12 R R - R N N- al2oyN R12 - R R1 et analogues, dans lesquelles R11 peut être, par exemple alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur) alcoyle(inférieur), hydroxy alcoyle(inférieur) à la condition que l'hydroxy ne puisse pas être sur un carbone Of, un carboxy alcoyle- (inférieur), un amino alcoyle(inférieur) avec la condition que l'amino ne puisse pas étresur un carbone o0, alcényle inférieur, halo alcoyle(inférieur), allyle et analogues, et R12 peut être, par exemple, hydrogène, hydroxy, halogène, alcoyle inférieur, hydroxy alcoyle(inférieur), alcoxy(inférieur) alcoyle(inférieur), halo alcoyle(infé- rieur), amino alcoyle(inférieur), alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)thio, alcényle inférieur, amino, alcoyl(inférieur)amino, di-alcoyl(inférieur) amino, acylamino, acyloxy, carbamoyle, amidino alcoyle(inférieur), phényle, pyridyle, amidino, guanidino et analogues. Des groupes ammonio quaternaires préférés sont ceux des formules: R13 G R16 R" -N 16 14 I -N-R, -N, N R15 R17 R17 I Gi N 1 -N Ris -NCH2)n 2 G R18, et I 8 s 21 R18 R20 dans lesquelles R13, R14 et R15 sont identiques ou diffé- rents et sont alcoyle inférieur, alcényle inférieur, amino alcoyle(inférieur) à la condition que l'amino ne puisse pas être sur un carbone cK, ou un hydroxy alcoyle(inférieur) à la condition que le groupe hydroxy ne puisse pas être sur un carbone; R16 est l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un alcoyl(inférieur)thio, amino, alcoyl(inférieur)amino, di-alcoyl(inférieur)amino, un formylamino, alcanoyl(inférieur)amino, carboxy, hydroxy, carboxy alcoyle(inférieur), carboxy alcoyl (inférieur)thio, hydroxy alcoyle(inférieur), halo alcoyle(inférieur, amino alcoyle(inférieur), alcoxy(inférieur) alcoyle (infé- rieur), carbamoyle ou N-alcoyl(inférieur)carbamoyle, ou R16 peut représenter un groupe alcoylène divalent ayant de 3 à 5 atomes de carbone; R17 est un alcoyle inférieur, un alcoxy(infé- rieur) alcoyle(inférieur), un halo alcoyle(inférieur), allyle, hydroxy alcoyle(inférieur) à la condition que le groupe hydroxy ne soit pas sur le carbone O, amino alcoyle(inférieur) à condition que le groupe amino ne soit pas sur le carbone ", ou un phényl alcoyle(infé- rieur); R18 est l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un alcoxy(inférieur) alcoyle(inférieur), un alcoyl(inférieur)thio, amino, alcoyl(inférieur)amino, di-alcoyl(inférieur)amino, carboxy, hydroxy, carboxy alcoyle(inférieur), hydroxy alcoyle(inférieur) amino alcoyle(inférieur), formylamino, alcanoyl(inférieur)amino, carbamoyle ou N-alcoyl(inférieur)carbamoyle; n est un nombre entier allant de 1 à 3, inclus; Z est CH2 ou, lorsque n est 2, Z peut également être S, 0 ou NR19, dans laquelle R19 est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur; et R20 et R21 sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, un alcoyleinférieur, un alcoxy inférieur, un alcoyl(inférieur)thio, amino, alcoyl(inférieur)amino, di-alcoyl(inférieur)amino, carboxy, hydroxy, hydroxy alcoyle(inférieur), amino alcoyle(inférieur), alcoxy- (inférieur) alcoyle(inférieur), carboxy alcoyle(inférieur), amino, alcanoyl(inférieur)amino, carboxy alcanoyl(inf6- rieur)amino, carbamoyle ou N-alcoyle(inférieur)carbamoyle. Des groupes ammonio quaternaires particulièrement préférés sont Nalcoyl(inférieur)pyrrolidinio (spécialement N-méthylpyrrolidinio), trialcoyl(inférieur)ammonio (et spécialement triméthylammonio), pyridinio, aminopyridinio, formylaminopyridinio, carbamoylpyridinio, amino alcoyle- (inférieur)pyridinio, carboxypyridinio, hydroxy alcoyle- (inférieur)pyridinio, N-alcoyl(inférieur)carbamoylpyridini4 alcoylène(inférieur)pyridinio, 2-méthylthiazolio et 2-amino-5-thiazolo [4,5-c] pyridinio. Dans les composés de la formule I, des valeurs particulièrement préférées de R sont alcoyle inférieur (spécialement méthyle), cycloalcoyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, 1-carboxycycloalc-1-yle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, allyle, propargyle et carboxy alcoyle(inférieur) (spécialement 2-carboxyprop-2-yie). Les composés davantage préférés de l'invention sont: 1) 7- e2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamidol-3- C3-(triméthylammonio)1-propén- 1-yl J -3-céphem-4-carboxylate, 2) 7- [ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)2-méthoxy- iminoacétamido3 -3- L 3- ( 1-méthylpyrrolidinio)-1- propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 3) 7-[ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido J -3-[3-pyridinio-1-propén-1-yl J -3- céphem-4-carboxylate, 4) 7- (2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido] -3- [ 3-(3-aminopyridinio) -1-propén- 1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, ) 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2méthoxy- iminoacétamido1 -3- E 3-(3-formylaminopyridinio)-1- propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 6) 7- t 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamidol] -3- [ 3-(3-aminométhylpyridinio)-1- propén-1-yl -3-céphem-4-carboxylate, 7) 7- V2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido l -3- [ 3- ( 3-carbamoylpyridinio)-1- propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 8) 7-t 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido] -3- L 3-(4-carbamoylpyridinio)-1- - propén-1-yll -3-céphem-4-carboxylate, 9) 7- C 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido] -3- [ 3-(2-méthylthiazolio)-1- propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, ) 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido] -3-[ 3-(2-amino-5-thiazolo [4,5-c] - pyridinio)-1-propén-1-ylj] -3-céphem-4-carboxylate, 11) 7- t 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamidoj -3-E 3- ( 4-hydroxyméthylpyridinio) - 1-propén-1-yl] -3-céphem-carboxylate, 12) 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido] -3-L3-(3-hydroxyméthylpyridinio)-1- propén-1-yl -3-céphem-4-carboxylate, 13) 7- 2-(5-amino-, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido_ -3- E 3-(4- JN-méthylcarbamoyl3 - pyridinio)-1-propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 14) 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamidol -3-L 3-(2,3-propylènepyridinio)-1- propén-1-yl --3-céphem-4-carboxylate, ) 7- [ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- éthoxy- iminoacétamido -3- [3-(4-carbamoylpyridinio)-1- propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 16) 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyl- oxyiminoacétamido -3- C3-(4-carbamoylpyridinio)- 1 -propé n-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 17) 7-| 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxy- iminoacétamido -3-ú3-(4-carbamoylpyridinio)-1- propén-1-yl -3-céphem-4-carboxylate, 18) 7- [ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyl- oxyiminoacétamido3 --3- E 3-(4-carbamoylpyridinio)-1- propén-1-yl -3-céphem-4-carboxylate, 19) 7- [ 2-(5-amino-1,2,4:thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido3 -3- 3-(4-carboxypyridinio)-1- propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, ) 7- t 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamido] -3- L 3-(4-carboxypyridinio)-2- propén-1-yl -3-céphem-4-carboxylate, 21) 7- L2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamidol] -3- 3-(3-carboxyméthylpyridinio)- 1-propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate et 22) 7-[ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido l -3-L 3-(4-carboxyméthylthio- pyridinio)-1-propén-1-yl3 -3-céphem-4-carboxylate. Le système de numération utilisé ici pour les divers réactifs, intermédiaires et produits finals est comme suit: [Nombre romain] - Nombre arabe rLettre (si approprié) (si appropriée) Le nombre romain désigne si le composé est un produit final I ou un intermédiaire ou un autre réactif útout autre nombre romain]. Les nombres arabes et les lettres ne sont pas utilisés dans ces exemples o la classe totale (gène) des composés est signifiée. Le nombre arabe désigne la signification particu- lière du substituant R2. Si le groupe particulier R2 contient un groupe carboxyle qui est protégé par un groupe de protection carboxyle conventionnel, un "prime" (') est utilisé après le nombre arabe pour indiquer ce fait. Aucun "prime" n'est utilisé si le groupe carboxyle est non protégé. Un "prime" également est utilisé avec le substituant R2 générique (c'est-à-dire R2) lorsqu'on se réfère généralement à un groupe R2 contenant un groupe carboxyle protégé. La lettre à la fin du nombre du composé se réfère à la signification particulière du groupe ammonio quaternaire -N -Q. Pour convenance, les nombres arabes et les lettres assignés à quelquesuns des groupes R2 préférés et des groupes ammonio quaternaires sont répertoriés ci-dessous. Nombre arabe R2 1 = méthyle 2 = éthyle 3 = allyle 4 = propargyle 5 = cyclopentyle Lettre -N- Q A = 1-méthylpyrrolidinio B = pyridinio C = 2-amino-5-thiazolo [4,5-c] - pyridinio D = triméthylammonio E = 3-aminopyridinio F = 3formylaminopyridinio G = 3-carbamoylpyridinio H = 4-carbamoylpyridinio I = 3-aminométhylpyridinio J = 2-méthylthiazolio K = 3- hydroxyméthylpyridinio L= 4-hydroxyméthylpyridinio M = 4-(N- méthylcarbamoyl)pyridinio N = 4-carboxypyridinio O = 2,3- propylènepyridinio p 3-carboxyméthylpyridinio Q = 4- carboxyméthylthiopyridinio Dans l'évolution primaire des composés de cetteJ invention, les concentrations inhibitrices minimum (MIC's) des composés sont déterminées par la méthode de dilution agar en série en deux fois dans l'agar Mueller-Hinton envers 32 souches d'organismes d'essai dans six groupes. Les moyennes géométriques des MIC's déterminées dans ces essais sont répertoriées au tableau 1. Tableau 1 Confi- Com- Moyenne géométrique de MIC (mcg/ml) gura- tion N à la double (G+)Ia (G+)-Ib (G-)-Ia (G-)-Ib (G-)-II (G-)-ITI liai- (5) (5) (5) (5) (5) (7) son I-1A E/Z =1/1 0,26 0,70 0,05 0,15 0,23 2,4 I-1A E/Z =7/1 0,13 0,35 0,029 0,05 0,17 1,4 I-lB E 0,20 0,40 0,016 0,044 0,11 1,6 I-lB E/Z =1/4 0,35 0,80 0,05 0,11 0,35 3,5 I-1C E 0,10 0,20 0,0071 0,033 0,087 3,8 I-1D E/Z =1/1 0,61 1,4 0,10 0,26 0,46 2,4 I-1D E/Z =10/1 0,30 0,53 0,05 0,076 0,26 1,3 I-1E E 0,20 0,40 0,0094 0,029 0,10 1,4 I-1F E 0,15 0,40 0,0094 0,033 0,099 1,2 I-1G E 0,20 0,35 0,0094 0,033 0,10 1,4 I-1H E 0,20 0,40 0,013 0,043 0,10 0,97 I-I E 0,80 1,6 0,10 0,20 0,69 3,1 I-1J E 0,17 0,35 0,025 0,076 0,15 1,6 I-1K E 0,35 0,80 0,029 0,044 0,20 3,5 I-1L E 0,26 0,61 0,029 0,088 0,15 2,6 I-1M E 0,35 0,70 0,029 0,10 0,17 2,3 I-IN E/Z =7/1 1,2 1,6 0,013 0,066 0,30 5,7 - 1-10 E 0,17 0,35 0,029 0,033 0,11 14 I-2H E 0,20 0,40 0,014 0,057 0,15 1,4 I-2N E 1,2 2,1 0,016 0,11 0,35 4,7 I-2N Z 1,4 3,1 0,044 0,15 0,69 10 I-3H E 0,23 0,40 0,057 0,10: 0,52 1,9 I-4H E 0,26 0,46 0,066 0,11 0,60 2,6 I-5H E 0,13 0,40 0,20 0,46 2,1 4,2 I-1P E 0,8 1,6 0,013 0,087 0,34 14 I-1Q E 0,7 0,92 0,0095 0,044 0,23 14 (G+)-Ia: S. aureus sensible à la pénicilline (5 souches) (G+)-Ib: S. aureus résistant à la pénicilline (5 souches) (G-)-Ia: E. coli sensible à la céphalothine (2 souches), K1. pneumoniae (1 souche) et Pr. mirabilis (2 souches) (G-)-Ib: E. coli résistant à la céphalothine (3 souches) et Kl. pneumoniae (2 souches) (G-)-II: M. morganii (1 souche), Ent. cloacae (2 souches et Ser. marcescens (2 souches) (G-)-III: Ps. aeruginosa (7 souches) Le tableau 2, ci-dessous, donne la dose50 de protection (PD50) chez les souris pour un grand nombre des composés de la formule I contre des micro-organismes choisis. Le tableau 3 donne les niveaux dans le sang des divers composés de la formule I par administration intra- musculaire des composés d'essai chez des souris à un dosage de 20 mg/kg. Tableau 2 PD50 (mg/kg) S. aureus E. coli P. aeruginosa Composé N Smith Juhl A9843A I-lB 0,44 0,028 7,7 I-lB 0,65 0,072 NT- I-1C 0,22 0,013 NT I-1G 0,96 0,021 5,92 I-1H 0,39 0,015 3,9 I-1J 0,35 0,029 NT I-1K 0,53 NT NT I-1M 0,96 NT NT I-1N 2,0 NT NT 1-10 0,26 0,17 NT I-2N 5,0 NT NT NT Non testé NT = Non testé Tableau 3 Cmax T112 AUC Composé NO (Mcgm) mn (mcg/ml)(mn) g h/ml) I-lB 17 21 11 I-1C 21 32 18 I-ID 20 19 11 I-1H 23 16 14 I-1J 19 16 9,7 I-1K 24 14 14 I-1M 20 23 14 I-1N 24 19 18 I-10 28 32 17 I-2N 22 20 12 I-3H 19 47 25 I-4H 27 22 16 I-5H 22 32 18 Sous un autre aspect, cette invention concerne des procédés de préparation des composés de la formule I. Les procédures préférées sont répertoriées ci-dessous dans les schémas de réaction la, lb et lc, tandis qu'une procédure alternative est représentée au schéma de réac- tion 2. L'abréviation "Ph" représente le groupe phényle. Ainsi, la fraction -CH(Ph)2 est le groupe benzhydryle, qui est un groupe de protection carboxyle préféré. Lorsque R2 contient un groupe carboxyle, il est souhaitable de protéger le groupe carboxyle avec un groupe de protection carboxyle conventionnel tel que la fraction t-butyle. Y représente chloro, bromo ou iodo. 2563832 ' Schéma de réaction l a H N S N o 0/ NH2C1 COOCH(Ph)2 C-COOH H2N--s H2N w1NNIII jr s N""OR2 E s C--.CONH;;1I IV H2/SsfN N H2 SOR2 O H2C1 COOCH(Ph)2 NaI ou KI À/ \ s N \\c ---o t s \ N 2.5H] C-CONH N Il Nx Q E N CH2N P(Ph)3 COOCH(Ph)2 Base N C CONH 1II H2 S/N N N CH=P (Ph)3 2 SO" oR2 1 COOCH(Ph) 2 C1CH2CHO N, C -C CONHS vii H NwS--NNN X CH=CHCH2Ci 2OR2 COOCH(Ph)2 NaI ou KI e 00o %N-ZHDH3=Ho N NA / HMO- 0 eMeoolq9p z Iix (Ild)HOOO0 0---M-)HO=OIx NEH (ak 'd fi N au. 00- O- N Tille) '- ' IX (GJTBpuooee OUTTDE)j xi NHl (lqa)HO000 I HOHOH O\" QoD O N 89S Le schéma de réaction la représente deux moyens alternatifs de passage du composé IX au composé XII. La route directe, utilisant une amine tertiaire (XI), est applicable pour la préparation de tous les composés de la formule I. La route indirecte, via le composé X, utilise une amine secondaire comme réactif, et est quaternisée à l'étape suivante. L'amine secondaire RR'NH peut être acyclique (par exemple la diméthylamine) ou cyclique (par exemple la pyrrolidine) et cette procédure indirecte par conséquent est appropriée pour la prépa- ration des composés de la formule I dans lesquels le groupe ammonio quaternaire est acyclique ou acyclique/ cyclique "mixte". La route indirecte n'est pas appropriée pour la préparation des composés de la formule I dans lesquels l'azote quaternaire est dans un noyau hétéro- cyclique complètement insaturé ( par exemple pyridinio, thiazolio, 2amino-5-thiazolo [4,5-c] pyridinio, et analogues). Schéma de réaction lb II - CHO O -CH-- s XIII (t HOl1 OOCH(Ph)2 NaI ou KI Ir (jN s N CH2P(Ph)3 COOCH(Ph)2 base s XVI /N -H=P-S(Ph)3 COOCH(Ph)2 ClCH2CHO 3 CH=N XVII --N CH=CHCH2C1 COO0CH(Ph)2 Réactif de Girard T ou HCl 2 S XVIII N H=CHCH2Cl COCH(Ph)2 /-COOH H2N4- N III \ OR2 I VIII Comme dans le schéma la Le schéma de réaction lb est une variante du schéma de réaction la en ce que le groupe 7-amino du matériau de départ (II) est protégé comme une base de Schiff pendant la plupart des étapes réactionnelles, et la cha ne acide latérale 7 désirée est ajoutée plus tard dans la synthèse. Autrement, la procédure générale est similaire. Schéma de réaction lc CIN XVII N/ "--H=CH-CH2C1 COOCH(Ph)2 NaI ou KI " \ H=NS 4 -N *o COOCH(Ph)2 I! R II HN R, (amine secondaire) S Q CH=N N X H=H XI & N " CH=CHCH2-N9 | C0COOCH(Ph)2 s H2N NZ v XXII COQO ( N-acylation avec III S N- - C-ECONH A>N N\ N. /t H2N S \ 2 CH=CHCH2-N7 Q COO e Le schéma de réaction lc est une autre variante du schéma de réaction lb. Dans les schémas de réaction la et lb, la quaternisation de la chalne latérale 3 est la dernière étape, mais dans le schéma de réaction lc la dernière étape est l'acylation du groupe 7-amino. La relation entre les schémas de réaction la, lb et lc est représentée dans la figure suivante. H2N]ES 0- N cZH2C1 O/II COOCH(Ph)2 lb N - C-CON H rCH=NJ1 s il ZC2IlO H2N iv'OCH2cl 2 OH( 2 laVOH(Ph) COOCH(Ph)2 tlb P {J H2cylat2 HS \ 'OR2 lb CHCHIl o VIII COOCH(Ph)2XVIIIOOCH(P Quaternisation Quaternisation la Déblocage l déblocage lb 7-N- _ac 1ationoéHoN__H -S N Composé I 0 H=CHCH2-N=-=Q XXII Dans les schémas de réaction la, lb et lc, le groupe benzhydryle est représenté comme le groupe de protection carboxyle préféré. Il sera apprécié par les spécialistes dans l'art que d'autres groupes de protection carboxyle, bien connus dans l'art, peuvent être utilisés. L'acide acylant III peut être utilisé sous la forme d'un dérivé tel que son halogénure d'acide, son ester activé, son anhydride d'acide mixte, etc, dont tous sont bien connus dans l'art. Nous préférons l'utiliser sous la forme de son chlorure d'acide. L'acide acylant III peut également avoir son groupe amino protégé par tous groupes de protection amino communs, par exemple N-trityle, N-formyle, ou analogues. La base utilisée pour convertir l'iodure de phosphonium (VI ou XV) pour donner le phosphorylide (VII ou XVI) peut être NaOH, Na2CO3, une résine IRA-410 (OH- ), une résine IRA(C03=), ou analogue, ou un mélange de ceux-ci. Le chloroacétaldéhyde utilisé pour convertir le phosphorylide VII en le composé VIII 3-chloropropényl-3-céphem (ou le composé XVI en le composé XVII) peut être la solution aqueuse à 40-50% commercialement disponible, une solution distillée (par exemple à 70%) ou l'aldéhyde anhydre. Nous avons trouvé que le composé VIII préparé à partir du composé VII (schéma la) a typiquement un rapport Z:E d'environ 2:1 à la double liaison propényle. Le composé VIII préparé à partir du composé XVIII (schéma lb), d'autre part, typiquement est presqu'exclu- sivement l'isomère Z. La différence ne peut pas être dans la route utilisée mais dans les conditions utilisées dans la réaction de Wittig (VII en VIII ou XVI en XVII). Nous avons également trouvé que l'emploi d'un réactif silyle approprié tel que N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide dans la réaction de Wittig (VII en VIII dans le schéma la et XVI à XVII dans le schéma lb) provoque une amélioration des rendements et de pureté de VIII et de XVII. La réaction est de préférence réalisée avec 2-5 équivalents du réactif silyle. Lorsque le chloropropénylcéphem (VIII) est mis à réagir avec NaI dans l'acétone pour donner l'iodopropényl céphem (IX), la double liaison dans le groupe propényle est isomérisée de Z en E pendant l'iodation. Une période de réaction courte retient la configuration du composé parent VIII pour une large proportion, tandis qu'une longue période de réaction donne principalement l'isomère E du composé IX. Cependant, un temps de réaction excessif à des températures élevées donne un composé IX de pureté inférieure. Nous trouvons qu'environ 10 minutes à 25 C et 2 heures à 5 C donne du IX pur en bon rendement. Lorsqu'on utilise le schéma de réaction lc, nous avons trouvé que, en iodant le composé XIV avec NaI, un composé plus pur est obtenu si la solution d'acétone est diluée avec CC14 lorsque l'iodation est essentiellement complète, et la partie d'isomérisation de la réaction est conduite dans le mélange acétone-CC14. Lorsque l'iodation du chloropropényl céphem (XVII) en l'iodopropényl céphem (XIX) est réalisée avec KI dans DMF, l'isomérisation de la double liaison à partir de Z en E a lieu aussi vite que l'iodation le fait. La réaction totale est complète en 45 minutes à la température ambiante pour donner du XIX pur sans dilution avec CC14 au cours de la réaction. Le composé XII normalement est débloqué sans purification, et le produit final (I) est purifié par une chromatographie à colonne en phase inverse en utilisant une colonne en verre contenant l'emballage enlevé d'une cartouche PrepPAK-500/C18 de Waters' Associates. Schéma de réaction 2 N l C CONH X S 'I R1-HN s N \OR2 =CH-CH2I OOCH(Ph)2 N II C CONH o h XXIV R1-HN SJ C OR2N" H=CH-CH2NI.x OOCH(Ph)2 NlC COI IN Nl NO I ' %1 ox R1-HN lNS O 2 SN H=CH-CH2N= Q COOCH(Ph)2 Réducti n N C N _ s i xxvi R_ % "lR H=CH-CH2N C00CH(Ph)2 déblocage * N C CONH /X N Ij c H2N S -R2 H=CH2NQ CO0R Le schéma de réaction 2, représenté sous forme brève ci-dessus, est similaire au schéma de réaction la sauf que le composé XXIII (équivalent au composé IX du schéma de réaction la) est converti en son oxyde S avant la quaternisation. Le composé XXV est subséquemment réduit, et le reste du schéma de réaction 2 est comme le schéma de réaction la. Dans le schéma de réaction 2, on préfère protéger le groupe amino de la chaîne latérale 7 avec un groupe de protection amino connu tel que le groupe trityle. Les acides acylants de la formule III sont ici soit des composés connus ou sont rapidement préparés par les procédures publiées. La description du brevet européen 7 470 publié le 12 Octobre 1983 (demande publiée le 6 février 1980) exemplifie la préparation des composés de la formule III dans laquelle R2 est un méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. Le brevet US 4 390 534, référencé ici dans la partie de l'état de la technique, précédemment, exemplifie la préparation d'une large variété de composés de la formule III dans laquelle R2 est, par exemple, cyolopentyle, 2-cyclopentén-1-yle, allyle, 2-propynyle, 1-tert.butyloxycarbonyl-1-méthyléthyle, 1-tert butyloxy- carbonyl-1-cyclopentyle, 1-éthoxycarbonyl-1-méthyléthyle, tert. butyloxycarbonylméthyle, 1-tert. butyloxycarbonyl-2- méthylpropyle, trityle, et analogues. Le composé II ici (7-amino-3-chlorométhyl-3- céphem-4-carboxylate), utilisé comme matériau de départ dans les schémas de réaction la, lb et lc, est un composé connu. Les amines tertiaires de la formule XI (et les amines secondaires RR'NH) utiliséesdans la préparation des composés ammonio quaternaires de l'invention sont soit des composés connus soit sont facilement préparées par ceux d'expérience ordinaire dans l'art. De nombreuses amines sont commercialement disponibles. La présente invention fournit également un procédé pour la préparation des composés de la formule N C CONH S Ic o ij î N N X R HNl S 2 H=CH-CH2-N Q oo COO dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe de protec- tion amino conventionnel, R2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle à chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un noyau cycloalcoyle ou cycloalcényle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupe de la formule: R4 R4 COOH -C-CH=CH-R3, -C-C C-R3 ou f5 15 R5 R4 X -C-COOH 15 dans lesquelles est l'hydrogne, un alcoye infrieur dans lesquelles R3 est l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un carboxyle, X est un halogène, un hydroxy ou un alcoxy inférieur, et R4 et R5 sont chacun indépendamment l'hydrogène, un méthyle ou un éthyle, ou R4 et R5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, peuvent être un noyau cycloalcoylidène contenant de 3 à atomes de carbone, et -N-Q est un groupe ammonio quaternaire, et des sels pharmaceu- tiquement acceptables non toxiques et des esters physio- logiquement hydrolysables de ceux-ci, lequel procédé comprend la réaction d'un composé de la formule: (o)m s N N B2HN"" N N,,X H=CHCH2Z YOR21 C00B1 dans laquelle R2 est le même que R ou est un groupe de la formule: 00oB1 R4 COOB1 ou -C-COOB1 5 R5 4 55 X dans lesquelles X, R et R5 sont tels que définis précé- demment, B1 est un groupe de protection carboxyle conven- tionnel, B2 est l'hydrogène ou un groupe de protection amino conventionnel, Z est chloro, bromo ou iodo, et m est zéro ou 1, avec une amine tertiaire Q_- N (ou séquentiellement avec une amine secondaire RR'NH et un composé de la formule R"Z), et, si m est 1, en réduisant le sulfoxyde par des moyens conventionnels, en enlevant subséquemment tous les groupes de blocage par des moyens conventionnels. La présente invention fournit également un procédé pour la préparation des composés de la formule: s I N -CONH R1H NN R1HNS S \ O2 NCH=CH-CH2-NQ CO0 dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe de protection amino conventionnel, R2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un noyau cycloalcoyle ou cycloalcényle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupe de la formule: R4 R4 COOH j i -C-CH= CH-R3, -C-C -C-R, ou R15 R5 R4 X R4 -C-COOH 15 dans laquelle R3 est l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un carboxyle, X est un halogène, un hydroxy ou un alcoxy inférieur, et R4 et R5 sont chacun indépendamment l'hydrogène, un méthyle ou éthyle, ou R4 et R5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, peuvent être un noyau cycloalcoylidène contenant de 3 à atomes de carbone, et -N - Q est un groupe ammonio quaternaire, et des sels pharmaceuti- quement acceptables non toxiques et des esters physiologi- quement hydrolysables de ceux-ci, lequel procédé comprend l'acylation d'un composé de la formule: S H N t. 2H=CHCH2-N---Q coo XXII avec un acide de la formule - N C-COOH B2HN OR2 2 ou avec un dérivé acylant dudit acide, dans lequel R est le même que R2 ou est un groupe de la formule COOB1 R4 X1 ou -C--COOB1 X R5 X dans lesquelles X, R4 et R5 sont tels que précédemment définis, B est un groupe de protection carboxyle conventionnel et B2 est l'hydrogène ou un groupe de protection amino conventionnel. Les réactions sont réalisées dans un solvant organique non aqueux tel que le sulfoxyde de diméthyle, l'hexaméthylphosphoramide, le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'éthyléther, l'hexane, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile et analogues, ou des mélanges de tels solvants. Les réactions sont réalisées de manière convenable à une température allant d'environ -10 C à environ +50 C; nous préférons normalement conduire les réactions à la température ambiante. Pendant l'étape de quaternisation, au moins une mole de l'amine tertiaire devrait être utilisée par mole du composé IX, XIX, XXIII ou XXIV; nous préférons normalement utiliser d'environ 25% à 100% en excès de l'amine tertiaire. Des groupes de protection de carboxyle appropriés pour l'emploi comme B1 dans les réactions ci-dessus sont bien connus auxspécialistes dans l'art et incluent des groupes aralcoyles tels que benzyle, p-méthoxybenzyle, pnitrobenzyle et diphénylméthyle (benzhydryle); des groupes alcoyles tels que t-butyle; des groupes haloalcoyles tels que 2,2,2-trichloroéthyle, et d'autres groupes de protection carboxyle décrits dans la littérature, par exemple dans le brevet U.K. 1 399 086. Nous préférons utiliser des groupes de protection carboxyle qui sont facilement enlevés par traitement avec un acide. Des groupes de protection carboxyle particulièrement préférés sont les fractions benzhydryle et t-butyle. Des groupes de protection amino appropriés pour l'emploi comme B2 sont également bien connus dans l'art, et incluent le groupe trityle et les groupes acyles tels que chloroacétyle, formyle et trichloroéthoxycarbonyle. Des groupes de protection amino qui sont facilement enlevés par traitement avec l'acide, par exemple le groupe trityle, sont préférés. Lorsque le noyau céphalosporine est utilisé sous la forme du 1-oxyde (m = 1), le 1-oxyde est préparé par des procédures connues telles que oxydation avec l'acide m-chloroperbenzo!que, acide peracétique, le tungstate de sodium, etc. Le 1-oxyde ultérieurement peut être réduit par des procédures connues, par exemple réduction du sel d'alcoxysulfonium correspondant avec l'ion iodure dans un milieu aqueux. Le sel d'alcoxysulfonium lui-même est facilement préparé par traitement du 1- oxyde avec, par exemple, le chlorure d'acétyle. Sous un autre aspect, l'invention concerne de nouveaux intermédiaires de la formule: s N C--CO H2 NXS / 2 o H=CHCH2Z COOH XXVIII dans laquelle Z est chloro, bromo ou iodo, R2 est l'hydro- gène', un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un noyau cycloalcoyle ou cycloalcényle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupe de la formule: R R4 COOH I I --CCH=CH-R3, -C-C--C-R3, ou R5 R5V R4 X R4 1 -C-COOH Ri dans lesquelles R est l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un carboxyle, X est un halogène, un hydroxy ou un alcoxy inférieur, et R et R5, sont chacun indépendamment de l'hydrogène, un méthyle ou éthyle, ou R4 et R5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent être un noyau cycloalcoylidène contenant de 3 à atomes de carbone, et des sels et des esters de ceux-ci. Egalement inclus sont des composés de la formule XXVIII dans laquelle les groupes amino et/ou carboxyle sont protégés par des groupes de protection amino ou des groupes de protection carboxyle conventionnels. Sous encore un autre aspect, l'invention concerne de nouveaux intermédiaires de la formule: R23 / R24 X. H=N s 1.525 o N 1R25 o N / CH=CHCH2Z COOR22 XXIX dans laquelle R22 est l'hydrogène ou un groupe de protec- tion carboxyle conventionnel, et R23, R24 et R25 sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, un hydroxy, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur; ou un sel, solvate, hydrate ou ester de celui-ci. Sous encore un autre aspect, l'invention concerne de nouveaux intermédiaires de la formule H2N 0 'CH=CH-CH2-N -Q XXII dans laquelle -N=Q est un groupe ammonio quaternaire; ou un sel, ester, solvate ou hydrate de celui-ci. Comme utilisés ici, les termes acylamino et acyloxy se réfèrent à un groupe amino acylé ou un groupe hydroxy acylé dans lequel la fraction acyle est alcanoyle inférieur (par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle,- isovaléryle, etc), aroyle (par exemple benzoyle, etc), alcane(inférieur)sulfonyle (par exemple mésyle, éthanesulfonyle, etc) ou arylsulfonyle (par exemple benzènesulfonyle, tosyle, etc). Comme utilisés ici, les termes "alcoyle inférieur", "alcoxy inférieur", "alcoyl(inférieur)thio (ou analogues) signifient des groupes alcoyle, alcoxy, alcoylthio (ou analogues) à chatne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, inclus. De manière similaire, les termes alcényle inférieur et alcynyle inférieur signifient des groupes alcényle ou alcynyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone. L'invention sera maintenant décrite en relation avec divers exemples donnés simplement à titre d'illustra- tion et qui ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention. EXEPLE 1 - N ----i CONH S ul N CCHCH2'1 H2N S CH- 2- 3À CH3 I-1A *Z/E--1/1 7- r 2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido] -3- [ 3-( 1-méthylpyrrolidinio)-1-propén-1-yl] - 3-céphem-4-carboxylate (I-1A) A une solution de diphénylméthyl 7- [2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-(3-iodo- 1-propén-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-1) (Z/E=2/1, mg, 0,21 mmole) dans l'acétate d'éthyle (2 ml) est ajoutée une solution de 1méthylpyrrolidine (36 mg, 0,42 mmole) dans l'acétate d'éthyle (1 ml) en une portion sous agitation. Le mélange est agité pendant 15 minutes et dilué avec de l'éther d'isopropyle (10 ml) pour former un précipité, qui est recueilli par filtration. Un mélange du solide (103 mg), d'acide formique (1 ml) et de l'HCl concentré (0,1 ml) est agité à la température ambiante. Après 1 heure, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, dilué avec de l'eau (20 ml) et filtré. La solution aqueuse est passée au travers d'une colonne à phase inverse (l'emballage de la cartouche PrepPAK-500/C18, ml), en éluant avec de l'eau-et avec du CH30H à 10%. Les fractions désirées sont recueillies, et concentrées in vacuo en un petit volume et séchées par congélation pour donner 13 mg (12%) du composé du titre (I-1A) (Z/E=1/1), fondantà > 280 C (décomposition). IR: KBr cm-1 3400, 1760, 1660, 1610. max UV: > tampon phosphate (pH 7) nm (E1% cm) 236 (372), max 1 RMN: g D20 2,31 (4H, m, N), 3,12 (3H, s,N-CH3), ppm H m, 2-H & N) , 3,79 (1H, s, 2-H) , 4,1 (2H, d, J=8, CH2N), 4,2 (3H, s, OCH3), 5,36 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5, 95 (3H, m, 7-H & 3-CH=CH) 6,66 (1/2H, d, J=10, 3-CH cis), 7,0 (1/2H, d, J=16, 3-CH trans). EXEMPLE 2 N,C CONH s N H2N o 0OCH3 coOG I-lB *E 7- E2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxvimino- acétamido 3 -3- t 3-pyridinio-1-propén-1-yl-2 - 3-céphem-4- carboxylate (I-lB) Un mélange de diphénylméthyl 7- [2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-(3-iodo-1- propén-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-1) (E, 716 mg, 1 mmole), pyridine (158 mg, 2 mmoles) dans le diméthyl- sulfoxyde (EMSO) (1 ml) est agité pendant 1 heure à la température ambiante. Au mélange on ajoutecel'acétate d'éthyle (20 ml) pour précipiter un solide (620 mg), qui est ajouté à l'acide formique (6 ml) contenant du -bisulfite de sodium (60 mg). Le mélange est agité pendant 30 minutes à 40 C et concentré à sec. On dissout le résidu dans H20 (40 ml) et quelques insolubles sont enlevés. La solution aqueuse est chargée sur une colonne à phase inverse (PrepPAK-500/C18, 100 ml) en éluant avec H20 (300 ml) et du CH30H aqueux à 5% (800 ml), et l'éluat est contrôlé par UV (254 nm) et HPLC. Les fractions (CH30H aqueux à 5%) contenant le produit désiré sont combinées, concentrées à un petit volume et lyophilisées pour obtenir 40 mg (8%) du composé du titre (I-lB), fondant à > 200 C (décompo- sition). KBr c-1 IR: KBr cm1 3350, 1760, 1660, 1600. max UV: tampon phosphate (pH 7) nm (E1%) 240 (352), max 1 cm max I cm 258 (366), 267 (279), 290 (469). RMN D: E 20+tS-d6 3,74 (2H, br-s, 2-H), ppm 4,20 (3H, s, OCH3), 5,92 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,15 (1H, m, 3-CH=CH), 7,04 (1H, d, J=16, 3-CH trans), 8, 2 (2H, m, Py-H3 5), 8,62 (1H, m, Py-H4), 8,97 (2H, m, PY-H2,6). EXEMPLE 3 N- IIC C014H t N / H2N S 0 C CH=CH-CH2-N CO0 I-1B *Z/E=4/1 7-E 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido] -3- [3-pyridinio-1-propén-2-yl] -3-céphem-4 carboxylate (I-lB) Le composé chlorophényle, diphénylméthyl 7- L2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3- (3-chloro-1-propén-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (VIII-1) (Z, 937 mg, 1,5 mmoles) est ajouté à une solution agitée de pyridine (237 mg, 3 mmoles) dans DMSO (3 ml) contenant NaI (11 mg, 0,075 mmole). On laisse le mélange rester toute la nuit à la température ambiante dans le noir. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle (30 ml) pour séparer le précipiter qui est ensuite recueilli par filtra- tion, lavé avec de l'acétate d'éthyle (10 ml) et séché pour donner 350 mg du produit bloqué. On traite le précipité de l'acide formique (3,4 ml) contenant le bisulfite de sodium (34 mg) pendant 30 minutes à 40 C. Après enlèvement de l'acide formique, on purifie le résidu par chromato- graphie en colonne à phase inverse (emballage de cartouche PrepPAK500/C18, 100 ml) en éluant avec du CH30H aqueux à 5%. Les fractions contenant le produit désiré sont combinées sur la base de l'analyse HPLC, évaporées sous pression réduite et lyophilisées pour donner 41 mg (5,5%) du composé du titre (I-lB) (Z/E=4/1). Point de fusion> 200M (décomposition). IR: KBr cm-I 3300, 1760, 1660, 1600. max UV: tampon phosphate (pH 7) nm (E1%) 237 (386), Max I cm 250 (377), 258 (369), 265 (347), 280 (311) RMN: D20 3,45 & 3,76 (chaque 1H, d, J=16, 2-H), ppm 4,18 (3H, s, OCH3), 5, 34 (3H, m, CH=CH-CH2 & 6-H), 5,92 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,58 (4/5H, d, J=11, 3-CH cis), 7,03 (1/5H, d, J=16, 3-CH trans), 8,12 (2H, m, Py-H365). 8,56 (1H, m, Py-H4), 8,82 (2H, m, Py-H2,6) EXEMPLE 4 s HNN - N, * _ H OCH3 CH=CHCH2-, N I-IC *E 7- C 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido) -3- t 3-(amino-5-thiazolo t 4,5-cl pyridinio)-1- propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate (I-1C) Une solution agitée de diphénylméthyl 7- [ 2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3- (3-iodo-1-propén-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-1) (isomère E, 714 mg, 1 mmole), 2-aminothiazolo V4,5-c] - pyridine L préparé selon la procédure de T. Takahashi et al, Pharm. Bull (Japan), 2, 34 (1954)], et du DMSO anhydre (1 ml) est gardé pendant 1 heure à la température ambiante. Au mélange réactionnel on ajoute de l'acétate d'éthyle (20ml) pour obtenir une poudre jaune (710 mg). L'acide formique (7 ml) et le bisulfite de sodium (70 mg) sont ajoutés à la poudre (700 mg), et on agite le mélange pendant 30 minutes à 40-45 C. Après évaporation, on triture le résidu avec H20 (40 ml). Des insolubles sont filtrés et le filtrat est chromatographié sur une colonne à phase inverse (PrepPAK- 500/C18, 100 ml), avec H20 et CH30H à 10% comme éluant. Les fractions contenant le produit désiré sont combinées, et le solvant est enlevé sous pression réduite. La lyophilisation donne le produit désiré(I-1C) sous forme d'une poudre amorphe incolore de l'isomère E. Rendement 110 mg (19%). Point de fusion > 200'C (décom- position). IR:) KBr cm1 3300, 1760, 1660, 1630, 1600. max UV: k tampon de phosphate (pH 7) nm (E1%) 245 (499), max 1 cm 285(286). RMN: DMSO-d6+D20 3,86 (3H, s, OCH3), 4,98 (1H, d, ppm J=4,5, 6-H), 5,2 (2H, m, CHmCH-CH2), ,57 (1H, m, 3-CH=CH), 5,96 (1H, m, 7-e, 7,16 (1H, d, J=16, 3-CH trans), 8,36 & 8,45 (chaque 1H, d, J=7, Py=H), 8,92 (1H, s, Py-H). EXEMPLE 5 S N -- 0C CONH - J zN N Nt( H2N S N CH=CH-CH2-N(CH3)3 bCH 3 3 COO 37 I-1D *Z/E = 1/1 7- t 2-(5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido3 -3-( 3-triméthylammonio-1-propén-1-yl)-3-céphem- 4-carboxylate (I-1D) * A une solution de diphénylméthyl 7- t 2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-méthoxyiminoacétamido]-3-(3-iodo- 1-propén-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-1) (Z/E=2/1, 490 mg, 068 mmole) dans l'acétate d'éthyle (14 ml) est ajouté une solution de triméthylamine 0,1 M dans l'éther (13,6 ml) en une portion. On agite le mélange pendant 10 minutes en on évapore à sec, et on triture le résidu avec de l'éther (20 ml). Le solide résultant (490 mg) est ajouté à l'acide trifluoroacétique (0,2 ml) contenant une goutte d'anisole. Après une agitation d'une heure et demie, on évapore le mélange à sec sous pression réduite et l'huile résiduelle est triturée avec de l'éther (20 ml). Le précipité résultant est recueilli par filtration et dissous dans H20 (20 ml). Quelques insolubles sont enlevés, etla solution aqueuse est éluée sur une colonne à phase inverse en C18 (l'emballage de cartouche PrepPAK-500/C18, Water' 30 ml) en utilisant de l'eau comme éluant. Les fractions contenant le composé désiré sont combinées et concentrées en un petit volume et lyophilisées pour obtenir 30 mg (9,2%) du composé du titre (I-1D) (Z/E = 1/1) comme poudre amorphe incolore, fondant à > 150 C (décomposition). IR: KBr cm-i 3300, 1770, 1670, 1605. max UV: > tampon de phosphate (pH 7) nm (EI%) 236 (389), max cm 287 (343). RMN: D20 3,45 & 3,7 (1H, d, J=16, 2-H), ppm 3,81 (1H, s, 2-H), 4,1 (2H, d, J=8, -CH2N), 4,21 (3H, s, OCH3), 5,39 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,95 (2H, m, 3-CH=CH & 7-H), 6,61 (1/2H, d, J=11, 3-CH cis), 7,05 (1/21 d, J=16, 3-CH trans). EXEMPLE 6 s N.C ---o NH2 c HNS 'N CH=CHCH2- 2N OCHS X 3 C00 I-1E E* 7- E2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido - -3- 3-(3-aminopyridinio)-1-propén-1-ylI -3- céphem-4-carboxylate (I-1E) Du diphénylméthyl 7- [ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-(3-iodo-1-propén-1-yl)- 3-céphem-4-carboxylate (IX-1), 716 mg, 1 mmole) est ajouté à une solution agitée de 3-aminopyridine (188 g, 2 mmoles) dans DMSO (1 ml). On agite le mélange pendant I heure et on dilue avec de l'acétate d'éthyle (20 ml). Le précipité résultant est recueilli par filtration, lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché pour donner 520 mg de poudre jaune. Un mélange de la poudre (500 mg), d'acide formique (5 ml) et de bisulfite de sodium (50 mg) est agité pendant 30 minutes à 40 C. On concentre le mélange in vacuo, on le dissout dans H20 (40 ml) et on le filtre pour enlever des insolubles. La solution aqueuse est chromatographiée sur une colonne à phase inverse (embal- lage de PrepPAK-500/C18, 100 ml), avec une élution de CH30H aqueux à 7,5%. Les fractions contenant le composé 0,7 mmole) dans le diméthylsulfoxyde (1 ml) est agité pendant 20 minutes à la température ambiante. le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle (10 ml) et de l'éther (10 ml), et le précipité résultant est recueilli par filtration, lavé avec de l'éther (10 ml) et séché. Le sel quaternisé est dissous dans l'acide formique (3 ml) contenant de l'HCl concentré (0,3 ml) et agité pendant 1,5 heures à la température ambiante. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans HCl à 2% (10 ml) et filtré. La couche aqueuse est chromatographiée sur une colonne à phase inverse (PrepPAK500/C18, 100 ml). Après lavage avec de l'eau (500 ml), la colonne est éluée avec du CH30H aqueux à 5/. Les fractions contenant le composé du titre sont combinées, concentrées in vacuo et séchées par congélation pour donner 15 mg (4,2%) du composé du titre (I-1E) (Z/E=1/1) comme poudre amorphe incolore. Point de fusion > 160 C (décomposition). KBr IR: max cm-1 3400, 1765, 1675, 1620, 1600. UV: tampon de phosphate (pH 7) nm (E1%) 244 (434), max 1 cm 287 (333). RM: $DMS0-d6+D20 RMN: Spp-d6+D20 3,73 (2H, m), 4,14 (3H, s, OCH3), ppm3 , 35 (3H, m, 6-H & CH=CH-CH2), 6,0 (2H, m, 7-H & 3-CH=CH) 6,6 (1/2H, d, J=11, 3-CH cis), 7,05 (1/2H, d, J=16, 3-CH trans), 8,08 (1H, m, Py-H5), 8, 6 (2H, m, Py-H4,6) 9,4 (lH,m, Py-H2). désiré sont évaporées et lyophilisées pour donner le composé du titre (I1E) (7 mg, 1,4%), fondant à > 185 C (décomposition). IR; ) KBr cm-1 3400, 1765, 1675,1620, 1600. max UV A tampon de phosphate (pH 7) nm (E1%) 246 (403), max 1 cm 290 (468). RM: D20 RMN: ppm 3,72 (2H, m, 2-H), 4,14 (3H, s, OCH3), ,35 (3H, m, 6-H & CH=CHCH2), 5,9 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,1 (1H, m, 3-CH=CH), 7,05 (1H, d, J=16, 3CH, trans), 8,1 (1H, m, Py-H5), 8,54 (1H, br-s, Py-H6), 8,68 (1H, m, Py-H4), 9,4 (1H, m, Py-H2). Traitement de IX-1 (716 mg, 1 mmole) avec de la 3-tbutoxycarbonylaminopyridine (324 mg, 2 mmoles) par une procédure similaire à celle décrite ci-dessus donne 12 mg (2,3/o) de I-1E. EXEMPLE 7 N - C - CONH SNH 0S --N NONCH N CH=CHCH 2- 2 3 I-lE *Z/E = 1/1 7- [ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido 2 -3- ú 3-(3-amino-1-pyridinio)-1-propén-1-yl] - 3-céphem-4-carboxylate (I-1E) Un mélange de diphénylméthyl 7- [2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-(3- iodo-1-propén-1-Yl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-1) (Z/E=2/1, 500 mg, 0,7 mmole) et de 3-aminopyridine (66 mg, EXEMPLE 8 N- C CONH S I i NHCHO HN 9 N M * / \* H N s oH Y CH=CHCH2-N 2 OCH3 e I-I COO v I-1F *E 7- ú2- ( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-méthoxyimino- acétamido -3- E 3-(3-formylaminopyridinio)-1-propén-1-yl] - 3-céphem-4-carboxylate (I-1F) Un mélange de diphénylméthyl 7- [2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-(3- iodo-1-propén-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-1) (E, 716 mg, Immole) et 3-formylaminopyridine préparé selon la procédure de N. Enomoto et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 45, 2665 (1972) (244 mg, 2 mmoles) dans EDMSO (2 ml) est agité à la température ambiante pendant 1 heure, et versé dans de l'acétate d'éthyle (200 ml). Le précipité est recueilli par filtration, bien lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché. Un mélange du sel quaternisé (500 mg) et de bisulfite de sodium (50 mg) dans HCOOH (5 ml) est agité à 40-50 C pendant 80 minutes et évaporé à sec in vacuo. Le résidu est dissous dans l'eau (40 ml), neutra- lisé avec NaHC03 et ensuite filtré pour enlever du matériau insoluble. Le filtrat clair est chromatographié sur colonne à phase inverse, PrepPAK500/C18 (100 ml), avec de l'eau et CH30H à 5%, CH30H à 10%, CH30H à 20% et CH30H à 30%. Les fractions contenant le composé désiré sont combinées, concentrées in vacuo et lyophilisées pour donner 16 mg (2,9%) du composé du titre (I-1F) (E) sous forme d'une poudre tannée. Point de fusion > 170 C (décomposition). KBr IR: KBr cm-1 3340 (br), 1760, 1670,1620(br), 1590. max UV: tampon de phosphate (pH 7) (E1% W: vx nm (E) 218 (428), max 1 cm 248 (362), 290 (474). RMN: D20+NaHCO 3 3,68 (2H, br, 2-H), 4,15 (3H, s, ppm O0CH3), 5,91 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,25 (1H, m, CH=CH-CH2), 6,98 (1H, d, J=16, 3-H trans), 8,87,9 (4H, m, Py-H), 9,38 (1H, br, NHCHO). EXEMPLE 9 C. CO CON2 H2N S H=CHCH2-N 2 OCH3 COQ I-1G *E 7-[ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido 1-3- L 3-(3-carbamoylpyridinio)-1-propén-1-yll - 3-céphem-4-carboxylate (I-1G) A une solution de diphénylméthyl 7- L2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-(3- iodo-1-propén-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-1) (E, 716 mg, 1 mmole) dans DMS0 (2 ml) est ajouté du nicotin- amide (244 mg, 2 mmoles), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 1,5 heures et versé dans de l'acétate d'éthyle (200 ml) sous agitation. Le précipité résultant est recueilli par filtration. Le sel quaternisé (500 mg) est dissous dans HCOOH (5 ml) en présence de bisulfite de sodium (50 mg), et le mélange est chauffé à 40-50 C pendant 40 minutes, sous agitation, et évaporé à sec. Le résidu est dissous dans l'eau (40 ml) et un solide insoluble est filtré et lavé avec une petite quantité d'eau. Le filtrat et le lavage sont combinés et chromatographiés sur une colonne à phase inverse, PrepPAK 500/C18 (100 ml). Après élution avec de l'eau et du CH30H aqueux à 5%, 10% et 20%, successivement, les fractions contenant le matériau désiré sont combinées, concentrées in vacuo et séchées par congélation pour obte- nir 21 mg (3,8%) du composé du titre (I-1G)(E) sous forme d'une poudre jaune. Point de fusion > 1750C (décomposition KBr IR:max cm-1 3340(br), 1760, 1670, 1600). Max330b) UV: tampon de phosphate (pH 7) nm (E1%) 235 (326) max i cm 274 (sh 405), 290 (446). ó D20+NaHCO RMN: @ 23 3,68 (2H, br, 2-H), 4,15 (3H, s, OCH3), - ppm 5,32 (1H, d, J=4, 6-H), 5,45 (1H, d, J=7, CH=CH-CH2), 5,88 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,15 (1H, d-t, J=16 & 7, 3-CH=CH), 7,00 (1H, d, J=16, 3-CH trans), 8,23 (1H, m, Py-H5), 9,03 (2H, m, Py-H4&6), 9,34 (1H, s, Py-H2). EXEMPLE 10 S N C - ONH 7 Nil H2 S N CH=CHCH2 OCH3 C00 2 I-1H *E 7-. 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3- t 3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén-1-yl 3-3- céphem-4-carboxylate (I-1H) A une solution agitée de diphénylméthyl 7-C 2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3 yl)-2-méthoxyiminoacétamido- 3- (3-iodo-1-propén-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-1) (E, 716 mg, 1 mmole) dans DMS0 anhydre (2 ml) est ajouté de l'isonicotinamide (244 mg, 2 mmoles). Le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure et ensuite versé dans l'acétate d'éthyle (200 ml). Le précipité résultant est recueilli par filtration, bien lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché. Un mélange agité du matériau quaternisé (400 mg) et du bisulfite de sodium (40 mg) dans HCOOH (4 ml) est chauffé à 40-50 C pendant 1 heure, et évaporé à sec sous pression réduite. Le solide brut est dissous dans l'eau (40 ml). Après filtration d'un matériau insoluble, le filtrat est chromatographié sur une colonne à phase inverse (emballage de PrepPAK/C18, 100 ml) en utilisant de l'eau et du CH30H aqueux à 5%, 10%, 20% et 30 /o comme éluant. Les fractions contenant le composé désiré sont combinées, évaporées et lyophilisées pour donner 21 mg (3,8%) du composé du titre (I1H) (E) sous forme d'une poudre jaune pâle. Point de fusion > 180 C (décomposition). KBr IR: max cm-1 3340(br), 1760, 1670, 1600. max UV: tampon de phosphate (pH 7) nm (E1%) 222 (362, max I cm 285 (452). D 0+NaHCO0 ERMN: D3O 2 3 3,68 (2H, br, 2-H), 4,15 (3H, s, ppm OCH3), 5,33 (1H, d, J=4,5, 6-H), ,46 (2H, d, J=7, CH=CH-CH2), ,90 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,17 (1H, d-t, J=16 & 7, 3-CH=CH), 7,02 (1H, d, J=16, 3-CH trans), 8,43 & 9,09 (chaque 2H, d, J=7, Py-H). EXEMPLE 11 S CH2NH2 H2N S CH3 CH=CHCH2-9 coo e I-11 *E 7- C 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido 3 -3- ú3-a-eminométhYlpyridinio)-1-propén-1-yl - 3-céphem-4-carboxylate (I-1I) Un mélange de diphénylméthyl 7-[ 2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-(3-iodo-1- propén-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-1) (E, 716 mg, 1 mmole) et de 3(t-butyloxycarbonylaminométhyl)pyridine (516 mg, 2 mmoles) dans DMSO (2 ml) est agité à la tempé- rature ambiante pendant 30 minutes. Le mélange est versé dans l'acétate d'éthyle (200 ml), et le précipité est recueilli par filtration,bien lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché. Un mélange du sel quaternisé (500 mg) , du bisulfite de sodium (50 mg), dans HCOOH (5 ml) est agité à 40-50 C pendant 80 minutes et évapoté à sec sous pression réduite. Le solide résiduel est dissous dans l'eau (40 ml), et le mêlaniige est neutralisé avec NaHC03. Du matériau insoluble est filtré, et le filtrat est chromatographié sur une colonne à phase inverse (emballage de cartouche PrepPAK-500/C18, 100 ml), en éluant avec de l'eau, du CH30H aqueux à 5%96, 10%, 20% et 30%, successive- ment. Les fractions contenant le composé désiré sont combinées, évaporées et lyophilisées pour produire 10 mg (1,8%) du composé du titre (I-1I) (E) sous forme d'une poudre tannée. R: a0KBr -1 IR cm 3380(br), 1760, 1650(sh), 1620(sh). max UV >; tampon de phosphate (pH 7) nm (E1%) 235 (sh, max 1 cm 260), 286 (370). RMN: D20+NaH C03 3,68 (2H, br, 2-H), 4,16 (3H, s, ppm OCH3), 6,98 (1H, d, J=16, 3-CH trans), 8,05 (1H, m, Py-H5), 8,50 (1H, m, Py-H4), 8,80 (2H, m, Py-H2,6). EXEMPLE 12 S N l - CONH N N HAN ' o" v SN CH=CHCH -N CONH H2O0CH3 COO 62 2 I -1H *E 7- C 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido -3- 3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén-1-yl] -3- céphem-4-carboxylate (I-1H) Un mélange de diphénylméthyl 7- ú2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-(3-iodo-1- propén-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-1) (isomère E, 4,1 g, 5,7 mmoles) et d'isonicotinamide (1,4 g, 11 mmoles) dans DMSO anhydre (6ml) est agité pendant 2 heures à la température ambiante tout en contrôlant par CCM (plaque de gel de silice, CHC13:CH30H = 3:1). Le mélange réaction- nel est dilué avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) pour séparer une gomme J.aune, qui est traitée avec de l'acide formique (40 ml) et du bisulfite de sodium (390 mg) à 45 C pendant 30 minutes. La solution résultante est concentrée à sec. Le résidu est dissous dans H20 (100 ml) et des insolubles sont enlevés par filtration. Le filtrat combiné et l'eau de lavage est appliqué au sommet d'une colonne contenant un emballage à phase inverse (PrepPAK-500/C18, ml). La colonne est éluée avec H20. L'éluat est recueilli en fractions de 300 ml et contrôlé par UV (254n)i et HPLC (Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, tampon de phos- phate d'ammonium 0,01 M, pH 7,2 contenant CH30H à 20%). Les fractions N s 4 et 5 sont combinées et concentrées en un petit volume. La lyophilisation donne 250 mg (8,1%) du composé du titre I-1H, fondant à > 180 C (décompo- sition; Les spectres indiquaient que le produit est identique à celui-obtenu à l'exemple 10. Préparation de l'hydrochlorure - A une suspension du composé I-1H (98 mg, 0,18 mmole) dans CH30H (1 ml) on ajoute de l'HCl à 10% (0,1 ml), et on agite le mélange pendant 5 minutes. A la solution jaune résultante on ajoute de l'acétone (100 ml) pour donner un précipité, qui est recueilli par filtration, lavé avec de l'acétone ( 2 x 10 ml) et séché sous vide (in vacuo) pour donner le sel d'hydrochlorure de I-IH sous forme d'une poudre incolore. Rendement 88 mg (79%). Point de fusion > 190 C (décomposition). KBr IR max cm1 3300, 1770, 1680, 1620. max c Tampon de phosphate (pH 7) -1% UV nm(E) 227 (385 I cm 286 (374). D RMN: D2 2,32 (1H, s, acétone-H), 3,79 (2H, br-s, ppm 2-H), 4,17 ( 3H, s, OCH3), 5,34 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,49 (2H, d, J=7, CH=CH-CH2), ,93 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,28 (1H, d-t, J=16 & 7, 3-CH=CH), 7,15 (1H, d, J=16, 3-CH), 8,43 & 9,1 (chaque 2H, d, J=7, Py-H). EXEM4PLE 13 S N C - 1.ONH -5 H\S 1 N CH CH=CHCH -N 2N OCH3 G HO1I COO H 3- S I-1J *E 7- [ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido -3- [ 3-(2-méthylthiazolio)-1-propén-1-y1] -3- céphem-4-carboxylate (I-1J) A un mélange de diphénylméthyl 7-[ 2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido - 3-(3- iodo-1-propén-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-1) (E, 714 mg, I mmole) et de 2-méthylthiazole Cpréparé selon la procédure de R.P. Kurkjy, E. V. Brown, J. Am. Chem. Soc., 74, 5778 (1952)3 (198 mg, 2 mmoles) dans CH2C12 anhydre (10 ml) est ajouté AgBF4 (90% pureté, 217 mg, I mmole) à -20 C. Le mélange est agité pendant 30 minutes à la tempé- rature ambiante et filtré. Le précipité est extrait avec CH30H 10%-CHC13 (3 x 20 ml). Les extraits combinés sont lavés avec de la saumure (2 x 5 ml), séchés sur MgS04 et évaporés à sec pour donner un résidu jaune, qui est trituré avec de l'isopropyl éther et filtré pour obtenir 350 mg du produit quaternisé. Un mélange de ce solide, du bisulfite de sodium (35 mg) et d'acide formique (3,5 ml) est agité à 40 C pendant 30 minutes. Le mélange est concentré pour enlever l'acide formique, et le résidu est dilué avec H20 (40 ml). Quelques insolubles sont enlevés par filtration. Le filtrat est placé sur une colonne à phase inverse (PrepPAK-500/C18, 100 ml). La colonne est éluée avec H20 (200 ml), du CH30H aqueux à 5% (400 ml) et du CH30H aqueux à 10% (300 ml), successivement. Les fractions contenant le produit désiré sont mises en commun sur la base de l'analyse HPLC (Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, tampon de phosphate d'ammonium 0,01 M pH 7,2, contenant % de CH30H). La solution combinée est concentrée en un petit volume et lyophilisée pour donner 40 mg (7,7%) du composé du titre (I-1J) (E). Point de fusion > 195 C (décomposition). KBr -1 IR: cm- 3300, 1760, 1660, 1600. max UV: -Tampon de phosphate (pH 7) nm (E1%) 238 (442), max 1 cm 292 (421). ffD20+DMS0-d6 RMN o D20+DMSO-d6 3,06 (3H, s, thiazole-CH3), ppm 3,74 (2H, br-s, 2-H), 4,19 (3H, s, OCH3), 5,92 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,1 (1H, m, 3CH=CH), 6,8 (1H, d, J=16, 3-CH trans), 8,04 & 8,23 (chaque 1H, d, J=4, thiazole-H). EXEMPLE 14 N -:S N ---Cl- CO SCo 2CH3 O QN CH=CHCH2-.CH20H 2- OCH3 0) COO I-1L *E 7- [ 2-(5-amino-1,2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol-3- [3-(4-hydroxyméthylpyridinio)-1-propén-yl] - 3-céphem-4-carboxylate (I-1L) Un mélange de diphényl 7- [2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-(3-iodo-1- propén-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-1) (isomère E, 1,07 g, 1,5 mmoles) , 4-hydroxy-méthylpyridine (818 mg, 7,5 mmoles) dans CH3CN (4,5 ml) et CH30H (3 ml) est agité à la température ambiante sous atmosphère de N2 pendant 1 heure. Après enlèvement des solvants par évaporation, l'huile résiduelle est triturée avec de l'isopropyl éther, recueillie par filtration, et lavée avec un mélange d'isopropyl éther et de méthanol (3:1, 10 ml) pour donner 1,28 mg de l'ester céphem quaternisé sous forme d'une poudre jaune. Une solution de l'ester quaternisé (1,25 g) et de bisulfite de sodium (600 mg) dans HCOOH à 95% (10 ml) est agitée à la température ambiante sous atmosphère N2 pendant 1 heure. Après l'addition de HCOOH à 85% (5 ml), le mélange est agité dans les mêmes conditions pendant une heure supplémentaire. Le toluène est ajouté et le mélange réactionnel est évaporé azéotropiquement sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'acétone pour obtenir 1,17 g du formate brut du composé du titre. Une suspension de ce composé (1,15 g) dans l'eau (100 ml) est filtrée pour enlever les insolubles, qui sont lavés avec de l'eau (10 ml x 2). Le filtratet les lavages sont combinés et soumis à une chromatographie encolonne à phase inverse. La colonne, qui est emballée avec l'emballage pris d'une cartouche de colonne PrepPAK-500/C18 (Waters) 60 ml), est développée avec de l'eau, du méthanol à 5% et du méthanol à 10%, successivement. Les fractions contenant le composé désiré sont combinées, concentrées sous pression réduite, et précipitées par l'addition d'acétone pour donner 100 mg du composé du titre (I-1L) sous forme d'une poudre jaune pâle.Aune suspension de la poudre (90 mg) dans le méthanol (9 ml) est ajouté de l'HCl 1M dans CH30H (0,5 ml) et le mélange est agité à la température ambiante et concentré in vacuo. Au concentrat on ajoute de l'iso- propanol pour précipiter 77 mg de l'hydrochlorure du composé du titre. Poudre jaune pâle. Point de fusion > 190 C (décomposition). IR: KBr cm-1, 1775, 1670, 1635, 1530. max tampon de phosphate (pH 7) UV: max nm (), 230 (22600), 264 (sh, 16300) RMN: i D20 3,83 (2H, br, 2-CH), 4,17 (3H, s, OCH3), ppm ,06 (2H, s, ND CH20H), 5,36 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,41 (2H, d, J=7 Hz, CH=CH-CH2), 5, 94 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,36 (1H, d-t, J=16 et 7 Hz, CH=CHCH2), 7,13 (1H, d, J=16 Hz, CH=CH-CH2) 8,08 et 8,63 (chaque 2H, d, J=7 Hz, Py-H). EXEMPLE 15 S [Fm- CO 0 I5H2 N N OC/H - -NCH=CHCH2-N CONH2 H2 S \o 0CH- 0 1i5 25 I-2H *E 7- C 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamidoa -3-'3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén-1-ylf - 3-céphem-4-carboxylate (I-2H) A une solution de 200 mg de 7-amino-3-t3-(4- carbamoylpyridinio)-1-propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate hydrochlorure (isomère E) dans 5 ml d'acétone aqueuse à % on ajoute par portions 190 mg de 2-éthoxyimino-2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetyl chlorure hydrochlorure [ préparé selon la procédure décrite dans la demande de brevet japonais publiée (Kokai) 57-24389 (2/8/82)1, et le mélange est ajusté à pH 6,5-7,0 avec Na2C03 2N (environ I ml). Le mélange réactionnel est agité à 10 C pendant I heure, acidifié à pH 2 avec HCl 1N et évaporé in vacuo. Le résidu est filtré et le filtrat est chromatographié sur une colonne HP20, qui est éluée avec 500 ml d'eau et de l'isopropanol aqueux à 25%, successivement. Des fractions contenant le produit désiré sont combinées et évaporées sous pression réduite. Le résidu huileux est traité avec de l'isopropanol (20 ml) pour donner 263 mg (93%) du composé du titre (I-2H). Point de fusion 170 C (décompo- sition). A une suspension-agitée de 225 mg (0,40 mmole) du zwitterion cidessus dans 10 ml de méthanol on ajoute 1 ml d'HCl 1N dans CH30H et le mélange est agité à la température ambiante pendant 30 minutes. La solution est filtrée et concentrée sous pression réduite. Au résidu on ajoute 15 ml d'isopropyl alcool, et le précipité résultant est recueilli par filtration et séché in vacuo (sous vide) pour donner le composé du titre sous forme de son hydrochlorure. Rendement 146 mg (57%). Point de fusion C (décomposition). Pureté estimée 65%. KBr IR: cm1, 3300,- 1780, 1680, 1620. max UV: >k Tampon de phosphate (pH 7)nm (), 227 (22300) max 288 (22800). D 0 RMIN: D2 1,44 (3H, t, J=7 Hz, OCH2-CH3), ppm 3 ppm 3,74 (2H, br. s, 2-H), 4,45 (2H, q, J=7 Hz, OCH2-CH3), 5,36 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), ,46 (2H, d, J=7 Hz, 3-CH=CH-CH2), 5,92 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,20 (1H, m, 3-CH=CH), 7,04 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH=CH), 8,43 (2H, d, J=7 Hz, Py-HA), 9,10 (2H, d, J=7 Hz, Py-HB). EXEMPLE 16 7- E 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido- -3-C 3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén-1-yl 1 - 3-céphem-4-carboxylate (I-1H) (isomère E) Cet exemple montre la préparation du composé I-1H via les quelques dernières étapes du schéma réactionnel la et lb, dans lequel l'intermédiaire benzhydryl 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- méthoxyiminoacétamido] -3- E3- ( 4-carbamoylpyridinio)-1- propén-1-ylî -3-céphem-4-carboxylate formate (XXVII-1H) est isolé. A. Benzhydryl 7- E2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-méthoxyiminoacétamido -3- 3- ( 4-carbamoyl-1- pyridinio) -1 -prop én-1-yl -3-céphem-4-carboxylate formate (isomère E) (XXVII-1H) Une solution de XII-1H (Y C = I (, isomère E) (34 g, 75% pureté) dans un mélange d'acétone et CH30H (1/1, 200 ml) est placée sur une colonne d'Amberlite IRA-410 (forme formate 340 ml). La colonne est éluée avec le même système de solvant. La première fraction (1 litre) est évaporée à environ 100 ml du volume et le résidu brun est trituré avec de l'isopropyl éther (400 ml). La poudre résultante est recueillie par filtration et séchée sous vide pour obtenir 29 g (75% de pureté par IPLC) du composé du titre XVII-1H (isomère E) sous forme d'une poudre brune fondant à > 150 C (décomposition). KBr IR: cmo 3300, 1780, 1680, 1630, 1600. max UV: EtOH nm (E1%) 282 (186). max 1 cm RMN: acétone-d6/CH3OH-d4(1/1) 4,0 (3H, s, OCH3), ppm J=4,5 Hz, 6H), 5,43 (2H, d, J= 7 Hz, CH2N+), 5,99 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,5 (1H, m, 3-CH=(i), 6,92 (1H, s, CHPh2), 7,1 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH), 7,35 (10H, m, Ph-H), 8,36 (1H, s, HCOO), 8,46 & 9,12 (chaque 2H, d, J=8 Hz, Py-H). B. 7- C2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamidol-3-C3-(4-carbamoyl -1 -pyridinio) - * 1-propén-1-yl -3-céphem-4-carboxylate (I-1H) (isomère E) Un mélange de XXVII-IH (isomère E) de l'étape A (29 g, pureté 75%) et d'acide formique à 85% (290 ml) est agité pendant 2 heures à la température ambiante. L'évaporation du mélange donne une huile brune qui est triturée avec de l'acétone (500 ml). La poudre est recueillie par filtration, lavé avec de l'acétone (2 x 100 ml) et séchée in vacuo pour donner 24 g (50% de pureté par HPLC) du composé du titre brut. Le solide brun est traité deux fois avec HCl 2N (1 litre 0,5 litre). Les extraits aqueux sont combinés et placés sur une colonne emballée avec Diaion HP-20 (1,5litres> La colonne est lavée avec de l'eau (8 litres) et éluée avec du CH30H à 30% (5 litres) . La fraction contenant le produit désiré est évaporée à environ 30 ml. Le concentrat est traité avec de l'acétone (200 ml) pour donner un précipité, qui est recueilli par filtration et séché in vacuo pour donner ,1 g (pureté 85%) du composé du titre (forme zwitterion) sous forme d'une poudre jaune. A une suspension de ce produit dans CH30H (100 ml) est ajouté HCl N dans CH30H (55 ml) à la température ambiante et le mélange est agité pendant 30 minutes. La solution claire résultante est filtrée pour enlever les insolubles, concentrée à environ ml du volume et précipitée avec l'isopropanol (200 ml). La poudre résultante est recueillie, lavée avec l'iso- propanol (50 ml) et séchée in vacuo pour donner 10,5 g (pureté 85%) du composé du titre I-1H (isomère E)(sel HCl), fondant à > 180 C (décomposition). Poudre jaune pâle. EXEMPLE 17 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3- [ 3-(4-carbamoylpyridinio)-l-propén-1-yl] - 3-céphem-4-carboxylate (I-lH) (isomère E) Cet exemple montre la préparation du composé I-1H via les quelques dernières étapes du schéma réactionnel la ou lb, dans lequel l'intermédiaire XXVII-1H (le formate) n'est pas isolé. Une solution de IX-1 (isomère E) (27,6 g, 38,5 mmoles) et l'isonicotinamide (22,8 g, 187 mmoles) dans un mélange de CH3CN (120 ml) et de CH30H (100 ml) est agitée à la température ambiante pendant I heure sous atmosphère d'azote. Après évaporation des solvants orga- niques, le résidu huileux est trituré avec de l'isopropyl éther pour donner 50,5 g d'un mélange du sel quaternisé et de l'isonicotinamide. Une solution du mélange (50,3 g) et de bisulfite de sodium (16 g) dans HCOOH à 85% (160 ml) est agitée à la température ambiante pendant 40 minutes et subséquemment à 40 C pendant I heure sous azote. Le mélange est évaporé in vacuo. L'huile résiduelle est mélangée avec du toluène (50 ml), évaporée azéotropique- ment et triturée avec de l'acétone (400 ml) pour donner 27,8 g du composé du titre brut. Ce matériau est traité deux fois avec HCl 2N (1 L et 0,5 L) . Les extraits acides sont combinés et placés sur une colonne de résine HP-20 (1,5 L). La colonne est éluée avec de l'eau (9 L) et du méthanol à 30% (10 L). Les fractions contenant le composé désiré sont combinées et concentrées pour donner une huile jaune, qui est triturée avec de l'acétone (300 ml) pour donner 9,35 g de la forme zwitterion du composé du titre. A une suspension du produit (9,3 g) dans CH30H (180 ml) on ajoute HCl 1N dans CH3OH (55 ml) pour obtenir une solution claire. La solution est concentrée à environ ml et diluée avec de l'isopropanol pour précipiter 9, 50 g (pureté 75%) du composé du titre I-1H (isomère E) sous forme de son hydrochlorure. Poudre amorphe jaune pàle. Point de fusion > 195 C (décomposition). EXEMPLE 18 7- C2-( 5-amino-1,2,.4-thiadiazol-3-yl) -2-méthoxyimino- acétamido]1-3- C 3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén-1-yl]- 3-céphem-4-carboxylate (I-IH) (isomère E) Cet exemple montre la préparation du composé I-1H via la dernière étape (acylation 7-N) du schéma de réaction lc. A une suspension refroidie à la glace du 7-amino- céphem hydrochlorure XXII-H (isomère E) (5,0 g, 12,6 mmoles) dans de l'acétone aqueuse à 50% (100 ml) on ajoute du bicarbonate de sodium en petites portions. Le pH du mélange est contrôlé par un pH-mètre pendant la réaction. A la solution froide (pH environ 7) on ajoute du 2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétyl chlorure hydrochlorure (4,02 g, 15,6 mmoles) en petites portions pendant une période d'une heure, et le pH du mélange réactionnel est maintenu dans le domaine de 6,8-7,5 par des additions occasionnelles de bicarbonate de sodium. La réaction est également contrôlée par CCM. Après que la totalité du composé XXII-H a été consommée, le mélange est acidifié à pH 3 par l'addition d'acide chlorhydrique 2N. Le mélange est filtré, et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dilué avec de l'acétone (400 ml) pour séparer le précipité, qui est recueilli par filtration pour produire 9,59 g du composé du titre brut sous forme d'une poudre jaune clair. La pureté estimée à % par HPLC. Une suspension du produit brut (9,5 g) dans l'acide chlorhydrique 2N (150 ml) est filtrée,ete filtrat est adsorbé sur une colonne de résine HP-20 (500 ml). Après lavage avec de l'eau (1,5 L), la colonne est éluée avec de l'isopropyl alcool aqueux à 25% et l'éluat est recueilli en des fractions de 100 ml. Les fractions désirées sont mises ensemble, acidifiées avec de l'acide chlorhydrique 2N (10 ml) et concentrées. L'huile résiduelle est triturée avec de l'isopropyl alcool (200 ml) et le précipité est recueilli par filtration. Après séchage sur du pentoxyde de phosphore, 5, 18 g du composé du titre I-1H (isomère E) hydrochlorure est obtenu sous forme d'une poudre amorphe jaune. Point de fusion > 190 C (décomposi- tion). Pureté estimée 75%. EXEMPLE 19 Purification et cristallisation du composé 1-H (isomère E) Le composé I1H hydrochlorure obtenu à l'exemple 16 est une poudre amorphe jaune pale de pureté 85%. PROCEDURE 1 Six grammes de l'hydrochlorure de pureté à 85% est dissous dans 20 ml d'H20 et filtré par un tampon de célite. Le filtrat coloré amber (pH 2) est passé au travers d'une colonne à phase inverse (l'emballage de cartouche PrepPAK-500/C18, Waters; 120 ml), qui est éluée avec de l'eau. L'éluat est recueilli en fractions de 120 ml en contrôlant par HPLC. La fraction N 3 à la fraction N 5 sont combinées et concentrées à environ 10 ml,et précipitées pap l'acétone (100 ml) pour donner 3,3 g de la forme zwitterion de I-1H (poudre amorphe jaune pale; pureté estimée 95%). A une suspension de la poudre de pureté 95% (3,2g) dans CH30H (32 ml) on ajoute HC1l N dans CH30H (18 ml), et le mélange est agité à la température ambiante jusqu'à ce qu'une solution claire soit obtenue. La solution est filtrée et le filtrat est concentré à environ 10 ml. Au concentrat on ajoute l'isopropanol (100 ml) pour séparer un précipité jaune pâle, qui est recueilli par filtration, lavé avec l'isopropanol (5 ml) et séché pour obtenir 2,6 g du sel HC1 (poudre amorphe, pureté estimée 95%). Une solution de l'hydrochlorure de pureté 95% (1 g) dans l'eau (4 ml) est ajustée à pH 6,5 avec NaHC03 (200 mg) et agitée pendant 30 minutes. Les cristaux qui séparent pendant l'agitation sont recueillis par filtration, avec de l'eau (2 x 5 ml) et séchés in vacuo pour donner 710 mg de I-1H (forme zwitterion) sous forme de prismes jaune pàle. Point de fusion > 1850C (décomposition). La micro-analyse montre qu'il s'agit du trihydrate. IR KBr - IR: B9 cm 1 1780, 1695, 1660, 1630, 1610. max ATampon de phosphate (pH 7) 227 (22000), uv: ônm (t) 227 (22000), max 290 (23000). DMSO-d +D O RMN: S -d6+ 20 3,45 (2H, br, s, 2-H), 3,9 (3H, s, ppm OCH3), 4,99 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), ,16 (2H, d, J=7 Hz, CH2N+), ,61 (1H, d, J=4, 5 Hz, 7-H), 5,8 (1H, d-t, J=16 & 7 Hz, 3-CH=CH), 6,93 (1H, d, J=16 Hz, 3CH), 8,18 & 8,89 (chaque 2H, d, J=7 Hz, Py-H). Anal. Calcul pour C21H20N806S2'3H20: C, 42,14; H, 4,38; N, 18,72; S, 10,71. Trouvé: C, 42,41; H, 4,35; N, 18,86; S, 11,00. * Colonne, Lichrosorb RP-18, 4x300 mm: phase mobile, tampon de phosphate 0,01 M (pH 7,2)/CH30H = 85/15: détection, UV (254 nm). PROCEDURE 2 Une fois que l'on a obtenu I-1H cristallin à partir de la procédure 1, il est possible d'obtenir la forme zwitterion cristalline de I-1H directement à partir du I-1H hydrochlorure brut en ensemençant avec quelques cristaux du I-1H pur. Une solution de l'hydrochlorure de pureté 85% (250 mg) dans de l'eau (1 ml) est traitée avec du charbon. La solution est ajustée à pH 6,5 avec NaHCO3 (60 mg) et décolorée avec du charbon. Le filtrat est ensemencé avec quelques pièces des cristaux obtenus à partir de la procédure 1 et agité toute la nuit à la température ambiante. Les cristaux séparés sont recueillis par filtra- tion, avec de l'eau (2 x 2 ml) et séchés sous pression réduite pour donner 170 mg (récupération 80%) de prismes jaune pâle de I-1H (forme zwitterion), fondant à > 185 C (décomposition), qui est identique avec celui obtenu par la procédure 1, (comme montré par IR, UV, RMN). La forme zwitterion cristalline du composé I-1H est légèrement soluble dans l'eau (6 mg/ml dans une solution saline à 23 C). EXEMPLE 20 S N - lC -CONH /CH OH t- N N + CH= CH-CH* H2N S 0 0CH3 C00 I-1K *E 7- L 2-(5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl) -2-méthoxyimino- acétamido 1-3- C3-( 3-hydroxyméthylpyridinio)-1-propényl - 3-céphem-4-carboxylate (I-1K) (isomère E) A. Diphénylméthyl 7- t 2-(5-amino-1,2, 4-thiadiazol- 3-yl) -2-méthoxyiminoacétamidol-3- ú3- ( 3-hydroxy- méthylpyridinio)-1-propényli -3-céphem-4- carboxylate iodure (isomère E) (XII-1K) A une solution de IX-1 (isomère E, 1,79 g, 2,5 mmoles) dans 2,5 ml de CH30H et 7,5 ml de CH3CN on ajoute de la 3-hydroxyméthylpyridine (545 mg, 5 mmoles), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est versé dans de l'acé- tate d'éthyle (100 ml) sous vigoureuse agitation. Le précipité résultant est recueilli par filtration, lavé avec une faible quantité d'acétate d'éthyle et séché pour donner 2,06 g (100%) du composé du titre XII-1K sous forme d'une poudre tannée. Point de fusion 170-180 C (décompo- sition). IR: m (KBr) en cm11780, 1727, 1675, 1615, 1530, max KB)e m11385, 1225, 1040, 750, 700. UV: max (C2H5OH) en nm (1) 290 (196). Max 25'cm RMN: (DMSO + D20) en ppm 3,7 (2H, br.s, 2-H), 3,91 (3H, s, OCH3) , 4,70 (2H, s, Py-CH2-OH), 5,28 (2H, m, CH2-N), 5,23 (1H,- d, J=5Hz, 6-H), 5,90 (1H, d, J=5Hz, 7-H), 6,34 (1H, m, 3-CH=CH), 6,86 (1H, d, J=16Hz, 3-CH), 6,89 (1H, s, CHPh2), 7,35 (10H, m, Ph-H), 7,9-8,9 (4H, m, Py-H). B. 7- C2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido -3-[3-(3-hydroxyméthylpyridinio) - 1-propényl 1 -3-céphem-4-carboxylate (I-1K) (isomère E) Un mélange de XII1K (isomère E, 2,0 g, 2,4 mmoles) et du bisulfite de sodium (lg) dans du HCOOH 85% (10 ml) est agité pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré à environ 5 ml sous pression réduite. Le résidu huileux est versé dans de l'acétone (100 ml) sous vigoureuse agitation. Le précipité est recueilli par filtration, lavé avec une petite quantité d'acétone et séché pour donner 1,1 g d'une poudre tannée, qui est purifiée par chromatographie sur colonne en utilisant l'emballage d'une cartouche PrepPAK-500/C18 (Waters) pour donner 283 mg (22%) de I-1K sous forme d'une poudre amorphe.Lapoudreest cristallisée à partir de H2S04 4N et de l'acétone pour donner 144 mg du composé du titre I-1K sous forme d'aiguilles incolores. Point de fusion 185-188 C (décomposition). IR: max (KBr) en cm-1 1775, 1680 sh, 1660, 1630, 1225, 1045, 850. UV: m (tampon de phosphate, pH 7) en nm (E1%: max 1 cm 236,5 (283), 275 sh (280), 292,5 (330). RMN: & (D20) en ppm 3,75 (2H, s, 2-H), 4,18 (3H, s, 0CH 3), 4,97 (2H, s, Py-CH20H), ,35 (1H, d, J=4Hz, 6-H), 5,43 (2H, d, J=6,5Hz, CH2-N+), 5,92 (1H, d, J=4Hz, 7-H), 6,18 (1H, d-t, J=16Hz, J=6,5Hz, 3-CH=CH-), 6,97 (1H, d, J=16Hz, 3-CH), 8,13 (1H, d-d, J= 8Hz, J=6Hz, Py-H), 8,60 (1H, d, J=8Hz, Py-H), 8,84 (1H, d, J=6Hz, Py-H), 8,90 (1H, s, PY-H). EXEMPLE 21 N -iC-9-CONH s NN N * E/\ CONHCHN H2 t S\OCH + I-1M *E 7- C 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-méthoxyimino- acétamido -3-. 3- ( 4-N-méthylcarbamoylpyridinio) -1- propényl2 -3-céphem-4-carboxylate (I-1M) (isomère E) Un mélange de diphénylméthyl 7- C2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-(3- iodo-1-propényl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-1) (isomère E, 450 mg, 0,62 mmole) et de 4-N-méthylcarbamoylpyridine préparé selon la procédure de M. Samejima, Yakugaku Zasshi4 , 1706 (1960) (215 mg, 1,58 mmoles) dans l'acéto- nitrile (2 ml) est agité sous atmosphère d'azote pendant heures à la température ambiante. Le mélange est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré avec de l'éther pour donner 530 mg du sel quaternaire. Un mélange du solide et du bisulfite de sodium (150 mg) dans l'acide formique à 85% (2 ml) est agité pendant 4 heures et ensuite chauffé à 40 C pendant 30 minutes. Le mélange est évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'acétone et le produit brut est recueilli par filtration. Le produit brut est chrominatographié sur une colonne HP-20 (1,5 x 18 cm) et la colonne est éluée avec de l'eau et du méthanol aqueux à 30%. L'éluat méthanolique est évaporé sous pression réduite et le résidu est déché par congélation pour donner 140 mg d'une poudre amorphe, qui est en outre purifiée par GPLC (colonne: Lichrosorb RP-18, solvant: CH30H à 15%) et l'éluat de HPLC est séché par congélation pour donner 60 mg (18%) du produit du titre I-1M. Point de fusion 180-183 C (décomposition). Pureté estimée: 80%. IR:)max (KBr) en cm-1 1760, 1660, 1600. UV: Max (tampon phosphate, pH 7) en nm (t) 230 (22100), 286 (22100). RMN: (D20) en ppm 3,08 (3H, s, CONHCH3), 3,72 (2H, s, 2-H), 4,16 (3H, s, 0CH3), 5,35 1H, d, J=4,5Hz, 6-H), 5,95 (1H, d, J=4,5Hz, 7-H), 7,00 (1H, d, J=16Hz, 3-H), 8,35 (2H, d, J=6Hz, pyridine- H), 9,05 (2H, d, J=16Hz,pyridine-H). EXEMPLE 22 s *C. CONH 2 N I I CH=CH-CHS h H2N OCH3 t 2COOH OC3 ( ooED I-1N *E/z = 7/1 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-Yl)-2-méthoxyimino- acétamido. -3-. 3- ( 4-carboxypyridinio)1 -propényl J -3- céphem-4-_carboxylate (I-1N) A une suspension agitée d'acide isonicotinique (340 mg, 2,8 mmoles) dans du DMF anhydre (3,5 ml) on ajoute du N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide (0,7 ml, 2,8 mmoles) sous atmosphère d'azote. A la solution claire résultante on ajoute du diphénylméthyl 7- [2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido J -3-(3-iodo-1- propényl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-1) (isomère E, 720 mg, 1 mmole) en une portion, et la solution rouge est agitée pendant 1,5 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ajouté goutte à goutte à une solution de chlorure de sodium saturée agitée (50 ml) contenant du thiosulfate de sodium (150 mg). Le précipité Jaune est recueilli par filtration, avec de l'eau, et séché pour obtenir 722 mg d'une poudre Jaune pale. La poudre (700 mg) et le bisulfite de sodium (70 mg) sont dissous dans l'acide formique à 85% (5 ml), et la solution est laissée rester à la température ambiante pendant 1,5 heures. Le mélange est mis en suspension dans du toluène (50 ml) et concentré. Le résidu est trituré avec de l'acétone (70 ml), et le précipité est isolé par filtration pour obtenir 421 mg d'une poudre Jaune. Cette poudre brute (400 mg) est mise en suspension dans de l'eau (2 ml) et à la suspension on ajoute du bicarbonate de sodium. La solution sombre résultante est adsorbée sur une colonne de l'emballage (50 ml) d'une cartouche PrepPAK/C18 (système Water 500), et la colonne est éluée par l'eau (200 ml). L'éluant est fractionné en 10 fractions (chacune de 20 ml) , et les fractions désirées ( fractions N s 4-16) sont combinées, acidifiées à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 2N, et concentrées. Le résidu est trituré avec de l'acétone (30 ml) et le précipité est recueilli par filtration pour donner 201 mg (37%) du composé du titre I- 1N sous forme d'une poudre jaune. E/Z = 7/1; pureté 80%. Point de fusion > 1890 (décomposition). IR: max (KBr) en cm-1 1770, 1665, 1600. UV: >max (tampon phosphate, pH 7) en nm (E) 227 (22500), 290 (22100). RMN: (D20 + NaHCo3) en ppm 3,7 (2H, br.s), 4,15 (3H, s), 5,32 (1H, d, J=4Hz), ,39 (2H, d, J=6Hz), 6,14 (1H, d-t, J=15,5 et 6Hz), 7,03 (1H, d, J=15,5Hz), 8,31 (2H, d, J=7Hz), 8,94 (2H, d, J=7Hz). EXEMPLE 23 S fl - C CONHrz CH=CH-CH HN' S O CH32 COOG@ e I-10 *E 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)2-(Z)-méthoxyimino- acétamido]-3- [ 3-(2,3-cyclopenténopyridinio)-1-propényl] - 3-céphem-4-carboxylate (I-10) (isomère E) Un mélange de diphénylméthyl 7- L2-(5-amino- 1, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-(3- iodo-1-propényl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-1) (isomère E, 450 mg, 0,62 mmole) et de 2,3-cyclopenténopyridine (217 mg, 1,83 mmoles) dans l'acétonitrile (2 ml) est égité sous atmosphère d'azote pendant 4 heures à la température ambiante. Après évaporation sous pression réduite, le mélange est trituré avec de l'éther pour donner 560 mg du sel quaternaire. Un mélange du solide et de l'acide formique à 85% (2 ml) est agité sous azote pendant 3 heures à la température ambiante et ensuite chauffé à 40 C pen- dant 30 minutes. Le mélange est évaporé sous pression réduite et la trituration du résidu produit 391 mg du produit brut, qui est purifié par chromatographie sur une colonne de HP-20 (1, x 18 cm). La colonne est éluée avec de l'eau et du méthanol aqueux à 30%. L'évaporation de l'éluat méthanolique sous pression réduite, suivie par un séchage par congélation fournit 160 mg d'une poudre amorphe, qui est en outre purifiée par HPLC (colonne: Lichrosorb, solvant: CH30H à 10%). L'éluat de HPLC est séché par congélation pour donner 50 mg (15%) du produit du titre 1-10. Point de fusion > 190 C (décomposition). Pureté estimée: 75%. IR: -max (KBr) en cm-1 1765, 1670, 1600. UV: (max (tampon phosphate, pH 7) en nm () 235 (20000), 283 (25000). RMN: (D20 + NaHCO3) en ppm 2,2-2,6 (2H, m, -CH2-), 3,1-3,6 (4H, m, -CH2-), 3,72 (2H, s, 2-H), 4,17'(3H, OCH3), 5,33 (1H, d, J=4,5Hz, 6-H), 5,90 (1H, d, J=4,5Hz, 7-H), 6,75 (1H, d, J=16Hz, 3-CH), 7,65-8,2 (3H, m, pyridine-H). EXEMPLE 24 s N- C-CONH H2k S 2 S eoo C2H COO I-2N 7- C 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-éthoxyimino- acétamido] -3- E 3-(4-carboxypyridinio)-1-propényl] -3- céphem-4-carboxylate (I-2N, isomère E) et 7- [ 2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-éthoxyimino- acétamido 1-3- 3-(4-carboxypyridinio)-1-propényl 3 -3- céphem-4-carboxylate (I-2N, isomère Z) A un mélange refroidi de BSA (1,0 ml, 4,12 mmoles) et d'acide isonicotinique (506 mg, 4,12 mmoles) est ajouté IX-2 (à partir de la préparation N 21) (1,0 g, 1,37 mmoles), et le mélange est agité sous azote à la température am- biante pendant 2 heures. Le mélange est versé dans Na2S203 à 10% (20 ml) pour précipiter 1,3 g du sel quaternaire, qui est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché. Un mélange du solide et du bisulfite de sodium (0,3 g) dans l'acide formique (98%, 5 ml) est chauffé à C pendant 1 heure et évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'acétone et filtré pour donner 900 mg du produit brut (isomère E-propényle: isomère Z-propényle = 2:1). La séparation des isomères est recueil- lie par HPLC (colonne: Lichrosorb, solvant: CH30H à 15%). Les fractions se déplaçant le plus rapidement de HPLC sont recueillies, évaporées sous pression réduite et séchées par congélation pour donner l'isomère E-propényle de I-2N (44 mg, rendement 6%). Les fractions se déplaçant le plus lentement donnent l'isomère Z-propényle de I-2N (32 mg, rendement 4%) dans une procédure similaire. I-2N. isomère E P.F. > 200 C (déc.). IR: max (KBr) en cm-1 1765, 1660, 1620, 1380. max UV: max ( eau) en nm (E) 228 (22200), 291 23600). max RMN: (D20) en ppm: 1,45 (3H, t, J=6Hz, CH2CH3), 3,72 (2H, s, 2-H), 4, 45 (2H, q, CH2CH3), 5,40 (1H, d, J=4Hz, 6-H), ,90 (1H, d, J=4Hz, 7-H), 7, 05 (1H, d, J=15Hz), 8,30 (2H, d, J=6Hz, Py-H), 8,95 (2H, d, J=6Hz, Py-H). I-2N, isomère Z P.F. > 200 C (déc.). IR: -max (KBr) en cm-1 1760, 1660(sh), 1620, 1370. UV: max (tampon phosphate, pH 7) en nm (ú) 225 (22400), max 275 (sh, 16000). RMN: c(D20) en ppm 1,45 (3H, t, J=7Hz, CH2CH3), 3,50 (1H, d, J=17Hz, 2-H), 3,75 (1H, d, J=17Hz, 2-H), 5,38 (1H, d, J=4Hz, 6-H), 5,95 (1H, d, J=4Hz, 7-H), 6,62 (1H, d, J=llHz, 3-CH), 8,35 (2H, d, J=6Hz, Py-H), 8,92 (2H, d, J=6Hz, Py-H). EXEMPLE 25 S N iS0 -CONH NN * H20 H2N ST CH=CH-CH2-NCONH2 CH2-CH=CH2 COO I-3H *E 7- C 2- ( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(propén-3-yloxy- imino)-acétamido 1 -3- [ 3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propényl- 3-céphem-4-carboxylate (I-3H) (isomère E) - A une solution de 35 mg (0,08 mole) de 7-amino- 3- t 3-(4-carbamoylpyridinio)-1-(E)-propényl3 -3-céphem-4- carboxylate hydrochlorure dans 2 ml d'acétone aqueuse à % est ajouté 52 mg de 2- [5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)] -2-(propén-3-yloxyimino) acétylchlorure hydrochlorure (de la préparation N 25)et le mélange est ajusté à pH 6,5-7,0 avec Na2C03 2N. Le mélange est agité à la tempé- rature ambiante pendant I heure, acidifié à pH 2 avec HCl 1N et concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une colonne derésine HP-20 qui est éluée avec 300 ml d'eau et CH30H 30%-H20. Des fractions contenant le produit sont combinées et évaporées sous pression réduite. Le résidu, 73 mg, est purifié par une colonne de support en phase inverse qui est prise d'une cartouche PrepPAK-500/C18 (Waters, 30 ml). La colonne est éluée avec de l'eau, CH30H à 5%, CH30H à 10% et CH30H à %, successivement. Des fractions contenant le produit sont combinées et lyophilisées pour obtenir 26 mg (62%) du produit du titre I-3H. Point de fusion 160 C (décompo- sition). IR: max(KBr) en cm1 3400, 1765, 1680, 1605, 1400. UV: -max (tampon phosphate, pH 7) en nm (t) 226 (24600), 288 (22800). RMN: a (D20) en ppm 3,75 (2H, s, 2-H), 5,41 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5,50 (4H, m, CH2N+ & CH=CH2), 5,98 (1H, d, J=5Hz), 7-H), 6,20 (1H, m, 3-CH=CH), 7, 09 (1H, d, J=17Hz, 3-CH), 8,50 (2H, d, J=7Hz, Py-H), 9,16 (2H, d, J=7Hz, Py-H). EXEMPLE 26 N t C CONHS S H2N N N 0 CH=CH-CH _ ONH2 oe H2CCCO I-4H *E 7- C 2-(5-amino-1,2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyimino- acétamido ' -3-L 3-(4-carbamoylpyridinio)1-propényl -3- céphem-4-carboxylate (I-4H) (isomère E) A une solution de 86 mg ( 0,19 mmole) de 7-amino-3-3-( 4-carbamoylpyridinio) -1-(E)-propényl J -3- céphem-4-carboxylate hydrochlorure (XXII-H) dans 2 ml d'acétone aqueuse à 50% on ajoute 63 mg de 2-propargyloxy- imino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acétylchlorure hydrochlorure (à partir de la préparation N 26). La suspension est maintenue à pH 6,5-7,0 avec Na2C03 2N et ensuite agitée à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est acidifié à pH 2 avec HCl 1N et concentré in vacuo. Le résidu est dilué avec 30 ml d'eau, neutralisé avec NaHC03 et filtré. Le filtrat est transféré au sommet d'une colonne qui est emballée avec un support à phase inverse (30 ml) pris à partir d'une car- touche PrepPAK-500/C18 (Waters). La colonne est éluée avec de l'eau, CH30H à 5%, CH30H à 10%, et CH30H à 20%, succesi- sivement. Des fractions contenant le produit sont combinées et lyophilisées pour obtenir 13 mg (12%) du produit du titre I-4H. Pureté estimée 70%. Point de fusion 160 C. IR: max (KBr) en cm-1 3400, 2120, 1765, 1680, 1610. maxc UV: mx (tampon phosphate, pH 7) en nm (E) 229 (24000), - mx 288 (21200). RMN: S(D20) en ppm 3,78 (2H, s, 2-H), 5,15 (2H, d, J=lHz, -CH2-C- CH), 5, 40 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5,50 (2H, m, CH-N+), ,98 (1H, d, J=5Hz, 7-H), 6, 20 (1H, m, 3-CH=CH), 7,05 (1H, d, J=17Hz, 3-CH), 8,50 (2H, d, J=7Hz, Py-H) , 9,16 (2H, d, J=7Hz, Py-H). EXEMPLE 27 * N Co 0 I Nl H2s N S 0I--, CH=CH-CH2-Q. ONH2 o e00 I-5H *E 7- E 2-(5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyimino- acétamido -3- [ 3-( 4-carbamoylpyridinio)-1-propényl ' -3- céphem-4-carboxylate (I-5H) (isomère E) A une solution agitée de 139 mg (0,31 mmole) de 7-amino-3- 3-(4-carbamoylpyridinio)-2-propényl] -3-céphem- 4-carboxylate hydrochlorure dans 3,5 ml d'acétone aqueuse à 50% dans un bain refroidi à la glace on ajoute par portions 120 mg (0,44 mmole) de 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazo- 3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacétylchlorure hydrochlorure (à partir de la préparation N 27). Le mélange est ajusté à pH 6,5-7,0 avec Na2C0O3 2N (0, 9 ml) et agité pendant I heure à 10 C. Le mélange réactionnel est acidifié à pH 2 avec HCl 1N et évaporé sous pressionréduite. Le résidu est chromatographié sur une colonne de résine HP-20 (20 ml) et est élué avec 300 ml d'eau et CH30H 30%-H20, successi- vement. Des fractions contenant le produit sont combinées et concentrées in vacuo. Le résidu est traité avec-60 ml d'acétone pour donner 111 mg (83%) du composé du titre I-5H. Point de fusion 160 C (décomposition). Pureté estimée 70%. IR: 0)max (KBr) cm-1 3400, 1770, 1680, 1605, 1530. UV: max (tampon phosphate, pH 7) en nm (E) 224 (23300), 286 (24600). RMN: (DMSO-d6) en ppm 1,70 (8H, br.s, H 9,38 (1H, d, J=7Hz, 7-NH). EXEMPLE 28 S N C CO H2COOH N NCE I7I N CH=CH-CH2- H2N S "L I CH* 2@ 00C I-1P *E 7- C 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido] -3- E3-(3-carboxyméthylpyridinio)-1-propényl1 - 3-céphem-4-carboxylate (I-1P) (isomère E) A. Diphénylméthyl 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-3- ú3-(3-carboxy- méthylpyridinio)-1-propényl -3-céphem-4- carboxylate (XII-1P, iodure, isomère E) A une suspension de 3carboxyméthylpyridine hydrochlorure (0,89 g, 5 mmoles) dans 10 ml de CH2Cl2 on ajoute du N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide (4,97 ml, 18 mmoles) et le mélange est agité à la température ambients jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire. A la solution on ajoute IX-1 (1,79 g, 2,5 mmoles) et on laisse le mélange rester à la température ambiante. Après 3 heures, 3 ml de CH30H sont ajoutés au mélange refroidi et la solution est évaporée in vacuo pour donner une huile qui est triturée avec de l'acétate d'éthyle pour produire 2,28 g du composé du titre XII-1P comme poudre tannée. Point de fusion 161 C (décomposition). IR: l)x (KBr) en cm-1 1780, 1720, 1675, 1630, 1530, Max 1385, 1225, 1045, 755, 700. UV:(1 UV;max (C2H5OH) en nm (E %) 295 (188). Max2 5 1 cm RMN: S (DMSO + D20) en ppm 3,70 (2H, br.s, 2-H), 390 (5H, s, OCH3 & Py-CH2C0O), 5,25 (3H, m, -CH2N & 6-H), ,92 (1H, d, J=4,5Hz, 7-H), 6,35 (1H, m, 3-CH=CH-), 6,90 (1H, d, J=16Hz, 3-CH), 6,92 (1H, s, CHPh2), 7,35 (10H, m, Ph-H), 8,8-9,0 (4H, m, Py-H). B. 7- 2-( 5-amino-1 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido l -3- 3- ( 3-carboxyméthylpyridinio) - 1-propényl] -3-céphem-4-carboxylate (I-1P) (isomère E) Un mélange de XII1P (iodure) (2,28 g) de bisulfite de sodium (1,1 g) dans HCOOH à 85% (10 ml) est agité à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réac- - tionnel est concentré à environ 5 ml sous pression réduite. Le résidu huileux est trituré avec de l'acétone (100 ml) pour donner 1,22 g du produit brut, qui est purifié par chromatographie sur colonne (HP-20, 420 ml) pour produire 533 mg du composé du titre I-1P (38%, à partir de IX-1) sous forme d'une poudre amorphe jaune pale. Point de fusion 165 C (décomposition). IR: Vmax (KBr) en cm-1 1770, 1670, 1600, 1530, 1385, 1140, 1040. U: Amax (tampon phosphate, pH 6,2) en nm (E1%) I cm 234 (374), 277sh (390), 290 (402). RMN: S (D20 + NaHC03) en ppm 3,78 (2H, s, 2-H), 3,92(2H, s, 2-H), 3,92 (2H, s, Py-CH2CO), 4,22 (3H, s, OCH3), 5,40 (1H, d, J=4Hz, 6-H), 5,44 (2H, d, J=6,5Hz, -CH2-N+), 5,97 (1H, d, J=4Hz, 7-H), 6,20 (1H, d-t, J=16 & 6, 5 Hz, 3-CH=CH), 7,08 (1H, d, J=16Hz, 3-CH), 8,11 (1H, d-d, J=8 & 7Hz, PyH5), 8,53 (1H, d, J=8HZ, Py-H4), 8,82 (1H, d, J=7Hz, Py-H6), 8,86 (1H, s,Py-H2). EXEMPLE 29 N c- CONH tlI z I* t N s' b o CH 0 H=CH- CH2 -CH2COOH 3 000e I-1Q *E 7- L 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido] -3- E 3-(4-carboxyméthylthiopyridinio) -1-propény - 3-céphem-4-carboxylate (I-1Q (isomère E) A. Diphénylméthyl 7-C 2-(5-amino-1 2, 4-thiadiazol- 3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- C 3-(4-carboxy- méthylthiopyridinio-1-propényl]J -3-céphem-4- carboxylate (XII-1Q, iodure, isomère E) A une suspension de 4carboxyméthylthiopyridine (0,88 g, 5 mmoles) dans 10 ml de CH2Cl2 on ajoute du N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide (5 ml, 18 mmoles), et le mélange est agité à la température ambiante jusqu'à ce qu'une solution claire soit obtenue. A la solution on ajoute IX-1 (isomère E 1,79 g, 2,5 mmoles), et-le mélange est laissé rester à la température ambiante. Après 3 heures, 3 ml de CH3OH sont ajoutés au mélange froid et la solution f -t VrAiio pour rI1nnr-r un r rhui Inux u i F't.,,t'r t_ V -f-li) P.lr rI r. t rt/I ' u t P Il r d Y riill]r 2,14 1 du compo.es du titre XII-1r4 (iodure) comnrme poudre t.rinée_. Poirnt..e uston 155C (dcornposition). i l: -i (Kgs)r en r.m1 1780, 1720), 1670, 1625, 1525, 1385, 1225, 1115, 1040, 755, 700. v: " t(',, (1)T) 1n312 (z99). I cm. tIMN J (DMç:;0-d6 4 Da0) en ppm 3p,70 (2H, br.s, 2-H1), ,93 (siH, s, OCH), 5,07 (2H, m, Cil2-N+), 5,a3 (1H, ai,,-;Sz, 6-fi), 5,90 (1H, d, JH5z, 7-1-), 6,29 (1H, m, 3-CH--CH), 6,87 (1H, d, J-16Hz, 3-CH), 6,91 (1H, s, CiPh2), 7,35 (10H, m, Ph-fH), 7,88 & 8,58 (chaque 2H, d, J-6Hz, t'y-f). B. 2.-_(,-ami n- 1,2,. Zthia.- -tx- 3minoacetamido] -5- t 5- (-carboxymetbx]thio- 25._ S.itnl_ @. I-iQ) C(isomrea E;) Un mélange de XiI-1M (iodure, 2,45 g) et de bisuilfite de sodium (1,1 g) dans HCGOOI h 85% (10 mI) est agité à la temperature ambiante pendant 2 heures. Le so mplange réac tionnel est concettré h environ 5 ml sous pression réduite. Le résidu huilelx. est trituré avec de 1 'ac6tone (100 ml), f].tré et séché pour donner un produit brut (1,39 g), qui est purlfié par chromatographie sur colonne (HP-20,;7O ml) pour produire 577 mg dlu composé du J titre T-1Q (39% à part;ir de IX-1) sous forme d'une poudre amorphe jaune pAle. Point de fusion 188 0C (décomposition). IR: (KB3r) en cm'1 1765, 1670, 1625, 1530, 1380, max 1110, 1035. UV: A (tmpon pthophate, pH 6,2) enm (E1%) n5e1 Qm 234 (459), 310 (678)., RN: S (D20 + NaHC3O) en ppm 3,79 (2H, br.o, 2-H), 4,10 (2H, o, 8-CH2), 4, 23 (3H, s, OCH3), 5,25 (2H, d, J-6,5Hz, CH2-N), ,39 (1H, d, J-4,OHz,6-H), ,97 (1H, d, J-4Hz, 7-H), 6,18 (1H, d-t, J-15,5Hz & 6,5Hz, 3-CH-CH), 7,05 (1H, d, J.15,5Hz, 3-CH), 7,84 & 8,55 (chaque 2H, d, J-7Hz, Py-H). EXEMPLE 30 N C --- 3NH 2A2b A ItécocHH3c@ H2 "'OHiC-.H4 coo e I-1A *E/Z = 7/1 7- C 2'(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-méthoxyimino- acétamido]-3- r 3-(1-méthylpyrrolidinio)-l-prov6nyl -3- c.6phemn-4-carboxylate sulfate (I-1A. sulfate) A. Diphénylméthyl 7- C 2-(5-amino-1,2,4-3-yl)-2- méthoxyiminoacétamidoJ-3- [ 3-(1-méthylpyrrolidinit- -prop ényl J -3-céphem-4-carboxylate (XII-1A. iodure) A une solution froide de diphénylméthyl 7- [2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-méthoxyiminoacétamido] -3- (3-iodo-propényl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-1) (à partir de la préparstion NO 14) (21,5 g, 30 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (300 ml) , on ajoute une solution de 1-méthylpyrrolidine (2,55 g, 30 mmoles) dans l'acétate d'éthyle (30 ml) pendant une période d'une heure à -5 à 0 C, sous agitation. Après agitation pendant 10 minutes supplémentaires, le précipité résultant est recueilli par filtration et lavé avec du chloroforme (200 ml) pour donner 23,0 g (95,8%) du composé du titre (IX1A, iodure) fondant à > 175oC (décomposition). IR: max (KBr) en cm-1 3300, 1780, 1730, 1685, 1615. UV: max (C2H5OH) en nm (E1%) 218 (435, 295 (188). max (2H50H nn 1 cm B. Diphénylméthyl 7- C 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido - -3- L 3-(1-méthyl- pyrrolidinio)-1-propényl 1 -3-céphem-4-carboxylate (XII-1A, chlorure) Le composé (XII-1A, iodure) (23 g, 28,7 mmoles) est dissous dans un mélange d'acétone et de méthanol (1:1, 230 ml) et appliqué sur une colonne d'amberlite IRA-410 (forme chlorure, 230 ml) qui est prétraitée avec le même solvant mixte. La colonne est développée avec le solvant et les fractions contenant le composé désiré sont combinées et concentrées en un résidu huileux, qui est trituré avec de l'acétate d'éthyle (300 ml) pour donner 17,9 g (87,7%) du composé du titre (XII-1A, chlorure), fondant à 190 C (décomposition). IR: Vmax (BBr) en cm-1 3380, 1780, 1680, 1620. UV: max (C2H50H) en nm (E) 220 (369) I cm 290 (232). C. 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido--3- [3-(1-méthylpyrrolidinio)-1- propényl -3-céphem-4-carboxylate sulfate (I-1A, sulfate) Un mélange du composé (XII-1A, chlorure) (17,8 g, mmoles) dans de l'acide formique à 85% (178 ml) est agité à la température ambiante pendant 2 heures sous atmosphère d'azote. Le mélange est évaporé in vacuo et le résidu huileux est trituré avec de l'acétone pour donner 9,80 g de I-1A brut. La concentration du filtrat et des lavages d'acétone produit 2,95 g additionnels de I-1A brut. Deux récoltes du matériau brut sont combinées et extraites avec HCl 2N (1 1 et 0,5 L). Les extraits combinés sont adsorbés sur une résine Diaion HP20 (colonne 1,5 L), qui est éluée avec de l'eau et du méthanol aqueux à 30%. Les fractions désirées sont recueillies et évaporées in vacuo en un résidu huileux, qui est trituré avec de l'isopropanol (200 ml) et de l'acétone (200 ml), successi- vement, pour donner 7,09 g d'une poudre jaune clair. Ce matériau (6,80 g) est dissous dans de l'eau (20 ml) et ensuite soumis à une chromatographie sur colonne sur l'emballage d'une cartouche PrepPAK-500/C18, en utilisant de l'eau et du méthanol aqueux à 10% comme éluant. L'éluat est collecté en des fractions de 20 ml avec contrôle par HPLC E colonne, Nucleocil SSCODS-262, 8 x 100 mm; phase mobile, tampon de phosphate 0,01M (pH 7,2) /CH30H = 90:10; détection, UV (254 nm)]. La fraction N 4 à la fraction N 10 sont combinées, évaporées sous pression réduite et lyophilisées pour donner 2,28 g d'une poudre jaune (E/Z = 7/1, pureté 70%) [récolte 1 J. La fraction No 11 à la fraction N 85 sont prises de la même manière que décrit ci-dessus pour donner 3,27 g de poudre jaune (E/Z = 5/1, pureté 70%) [récolte 2 È. Une partie de la récolte I (1,0 g) est purifiée par rechromatographie sur l'emballage de cartouche PrepPAK-500/C18 (90 ml) . La colonne est éluée avec de l'eau et du méthanol aqueux à %, successivement. L'éluat contenant le composé désiré est concentré et lyophilisé pour donner 638 mg (E/Z= 7/1, pureté 80%) de poudre jaune. Une autre partie de la récolte 1 (1,14 g) est récupérée de la même manière pour donner 880 mg (E/Z = 7/1, pureté 80%) de poudre jaune. Les deux échantillons purifiés sont combinéset une partie (1,45 g) dissoute dans de l'acide sulfurique 1N (5 ml). La solution est diluée avec de l'acétone (315 ml), sous agitation. Le précipité crémeux est recueilli par filtra- tion pour obtenir 1,48 g du composé du titre (I-1A, sulfate) (E/Z = 7/1, pureté 80%), fondant à > 185 C (décomposition). IR: ax (KBr) en cm-1 3380, 3000, 1765, 1675, 1630, max 1535, 1390, 1115. UV: max (tampon phosphate, pH 7) en nm (t) 236 (19900), 291,5 (22500). H RMN: 5 (D20 + NaHC03) en ppm 2,36 (4H, br.,), 3,15 (3H, s, CH3 N3), 3, 62 (5H, br., 2-H et H, I ')' 3,83 (1H, br., 2-H), 4,13 (2H, d, J=8Hz, CH2N+), 4,22 (3H, s, OCH3), ,39 (1H, d, J=4,5Hz, 6-H), 5,96 (1H, d, J=4, 5Hz, 7-H), 6,00 (1H, m, 3-CH=CH), 6,67 (1/8H, d, J=10Hz, 3-H, cis), 7,04 (7/8H, d, J=16Hz, 3-CH, trans). EXEMPLE 31 S N- N C -CNO! S HA " 0 t H CO CH=CH-CH2-N(CH 3)3 I-1D *E/Z: 10/1 7-. 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido 3 -3- E 3-triméthylammonio-1-propényl J -3-céphem- 4-carboxylate (I-1D) A. Diphénylméthyl 7- t 2-(5-amino-1,2, 4-thiadiazol-3- yl) -2-méthoxyiminoacétamido -3-(3-triméthyl- ammonio-1-propényl)-3-céphem-4-carboxylate (XII-1D, iodure) A une solution de 13,0 g (19 mmoles) de diphénylméthyl 7- [2-(5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2- méthoxyiminoacétamido l -3-(3-iodopropényl)-3-céphem-4- carboxylate (IX-1, à partir de la préparation N 10) dans 38 ml d'acétate d'éthyle anhydre on ajoute 1,75 ml (19,1 mmoles) de triméthylamine 1,1N dans de l'acétate d'éthyle à -5 C, et le mélange est agité pendant 1 heure à -5 C. Le précipité résultant est filtré, bien lavé avec CHC13 et séché pour donner 12,5 g (88%) du composé du titre (XII-1D) sous forme d'iodure. IR: V1max (KBr) en cm-1 3300, 1765, 1720, 1665. UV: max (C2H50H) en nm (t) 300 (18400). B. Diphénylméthyl 7- C 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-méthoxyiminoacétamido l -3- ( 3-triméthyl- ammonio-1-propényl) -3-céphem-4-carboxylate L'iodure (XII-1D, 12,5 g) est dissous dans 60 ml de CH30H-acétone (1:1) et passé au travers d'une colonne de résine échangeuse d'ions t IRA-410 (Cl-), 125 ml. La colonne est éluée àvec 300 ml de CH30 OH-acétone (1:1), et l'éluat est évaporé in vacuo et trituré avec 300 ml d'isopropyléther pour obtenir 10,4 g (91%) du sel quater- naire (XII-1D, chlorure). - IR: max (KBr) en cm-1 3300, 1765, 1710, 1665. UV: )max (C2H50H) en nm (t) 298 (15100). C. 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3- E 3-triméthylammonio-1- propényl]-3-céphem-4-carboxylate (I-1D, sulfate, isomère E) Une solution de 10,4 g (16,0 moles) de XII-1D (chlorure) dans 20,8 ml d'acide formique à 85% et est laissé rester pendant 3 heures à la température ambiante et concentré in vacuo. Le résidu est traité avec 210 ml d'isopropanol et le précipité est filtré. Le solide (10,1 g) est trituré avec 210 ml d'eau et neutralisé avec du bicarbonate de sodium. La suspension est filtrée et le filtrat est chromatographié sur une colonne de HP-20 (300 ml) qui est éluée avec de l'eau (1.000 ml), CH30H à % (200 ml) et CH30H à 30% (150 ml), successivement. Des fractions contenant le produit désiré sont combinées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie à phase inverse. La colonne est emballée avec un emballage obtenu à partir d'une cartouche PrepPAK-500/C18 (Waters, 200 ml). L'élution avec de l'eau (600 ml) et CH30H à 30% (200 ml), successi- vement, suivie par une concentration des fractions conte- nant le produit désiré donne 2,52 g (18%) du composé du titre. Une solution de produit zwitterion (1,5 g) dans H2S04 1N (5 ml) est ajouté par parties à 300 ml d'acétone et le précipité résultant est filtré et séché. Le rende- ment de I-1D sulfate est de 1,42 g (80%). Le rapport de E/Z est approximativement de 10/1 basé sur HPLC. IR: max (KBr) en cm-1 3380, 1765, 1665. UV: max (tampon phosphate, pH 7) en nm () 237 (19500), 293 (22400). RMN: (D20) en ppm 3,25 (9H, s, N±CH3), 3,94 (2H, s, 2-H), 4,14 (2H, d, J=7Hz, CH2N+), 4,23 (3H, s, 0-CH3), 5,42 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 6,00 (1H, d, J=4,5Hz, 7-H), 6,23 (1H, d-t, J=7 et 16Hz, 3-CH=CH), 7,23 (1H, d, J=16Hz, 3-CH). EXEMPLE 32 i5 s N - c -----m.COi H2N t S 13 CH=CH-CH2- { CONH2 3COO I-1H *E 7- [2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido 1-3- C 3-(4-carbamoylpyridinio) -1-propényl] -3- céphem-4-carboxylate (I-1H, isomère E) A un mélange d'acide 7-amino-3-C 3-(4-carbamoyl- pyridinio)-1-(E)-propénylj -3-céphem-4-carboxylique hydrochlorure (XXII-H, 397 mg, I mmole) et de NaHCO3 (168 mg, 2 mmoles) dans DMF aqueux (eau, 3, 5 ml et DMF, 7,5 ml) on ajoute du benzotriazol-1-yl-2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétate (479 mg, 1,5 mmoles) (à partir de la préparation N 28). Le mélange est agité à la température ambiante pendant 3,5 heures. Le mélange réactionnel est ajusté à pH 3-4 avec HCl 3N et dilué avec 200 ml d'acétone pour donner un précipité, qui est recueilli par filtration. Le produit brut est - dissous dans un petit volume de THF aqueux et la solution est ajustée à pH 6,8 avec NaHCO3, traité avec du carbone ou charbon décolorant, concentré à environ 1 ml et ensemencé avec quelques pièces de I-1H cristallin. Après agitation toute la nuit, le précipité cristallin est recueilli par filtration pour donner le composé du titre I1H (forme zwitterion). Rendement 83 mg (16%). Point de fusion > 185 C (décomposition). Les données physico- chimiques de ce produit sont identiques à celles du composé de l'exemple 10. Préparation N 1 Diphénylméthyl 7-C 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- méthoxyiminoacétamido -3-chlorométhyl-3-céphem-4- carboxylate (IV-1) A une suspension agitée d'acide 2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétique (III-1) (2,1 g, 10 mmoles) dans CH2Cl2 anhydre (50 ml) on ajoute PC15 (2,09 g, 10 mmoles) à -30 C, et le mélange est agité pendant 20 minutes à -15 à -20 C. A la solution de chlorure d'acide ci-dessus on ajoute une solution de diphénylméthyl 7amino-3-chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate hydrochlorure (II) (4,5 g, 10 mmoles) dans CH2Cl2 (50 ml) contenant du N,0-bis-(triméthylsilyl)acétamide (10 g, 50 mmoles) à -30 C. Après agitation à -10 C pendant 1 heure, le mélange est concentré pour enlever le CH2C12 et dilué avec de l'acétate d'éthyle (200 ml). Le mélange est lavé avec du NaHC03 aqueux à 10% (2 x 40 ml), H20 (2 x 20 ml) et de la saumure (10 ml), successivement, et séché sur MgS04. Le solvant est évaporé in vacuo et le résidu huileux résultant (10 g) est dissous dans CHC13 (20 ml) et chromatographié sur un gel de silice (Wako gel C- 200, 100 g contenant 10 ml de tampon de phosphate pH 7 1/1,5 M) en utilisant du CH30H 1-3%-CHCl3. Des fractions contenant le composé du titre sont évaporées pour donner 5,7 g (95%) de IV-1 sous forme d'une poudre amorphe jaune. Point de fusion > 140 C (décompositionl KBr IR:'ma cm_ 3300, 1780, 1720, 1680, 1620. max c UV: maxHnm (ç) 245 (1800), 280 (9900). RMN: UMS0-d6 3,53 (2H, ABq, 2-H), 3,94 (3H, s,OCH3), ppm 4,42 (2H, s, 3CH2), 5,22 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,92 (1H, d-d, J=4,5 & 6, 7-H), 6,93 (1H, s, CHPh2), 7,36 (10H, m, Ph-H), 8,1 (2H, br-s, NH2), 9,58 (1H, d, J=6, 7-NH). Préparation N 2 Diphnylméthyl 7-[2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol- 3-yl) -2-méthoxy- iminoacétamidQ] -3-iodométhyl-3-céphem-4-carboxylate (V-1) Un mélange de IV-1 à partir de la préparation NO 1 (5,7 mg, 9,5 mmoles) et NaI (4,3 g 29 mmoles) dans de l'acétone anhydre (50 ml) est agité pendant 5 minutes à la température ambiante. Le mélange est concentré sous pression réduite et l'huile résultante est remuée avec un mélange d'acétate d'éthyle (100 mI) et H20 (10 ml). La couche organique est séparée et lavée avec du thiosulfate de sodium à 10% en poids/volume et de la saumure, successi- vement. Après séchage, l'acétate d'éthyle est enlevé in vacuo pour donner 6,1 g (93%) du composé du titre (V-1) sous forme d'une poudre amorphe jaune fondant à > 120'C (décomposition). KBr IR: J cm-1 3300, 1780, 1725, 1680, 1620. max UV: /EtOH nm (_) 245 (17000), 282 (12000). max RMN: DMSO-d6 3,72 (2H, ABq, 2-H), 3,94 (3H, s, OCH3), ppm 4,23 (2H, s, 3-CH2), 5,21 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,89 (1H, d-d, J=4,5 & 6, 7-H), 6,94 (1H, s, CHPh2), 7,35 (10H, m, Ph-H), 8,12 (2H, br-s, NH2), 9,65 (1H, d, J=6, 7-NH). Préparation N 3 Diphénylméthyl 7-t 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- méthoxyiminoacétamido -3-triphénylphosphoniométhyl-3- céphem-4-carboxylate iodure (VI-1) Un mélange de V-1 à partir de la préparation N 2 (690 mg, 1 mmole) et de triphénylphosphine (786 g, 3 mmoles) dans l'acétate d'éthyle (20 ml) est agité toute la nuit à la température ambiante. Le solide qui se sépare est recueilli, lavé avec de l'acétate d'éthyle (2 x 10 ml) et séché pour donner 950 mg (100%) d'iodure de phosphonium de VI-1. Point de fusion 186 C (décomposition). IR: )KBr cm-1 3300, 1780, 1710, 1680, 1610. max UV: EtOH nm (ú) 268(15000), 275 (13000), 300 (7300). max RMN: 8 DMSO-d6 3,52 (2H, br-s, 2H), 3,94 (3H, s, OCH3), ppm 5,34 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,9 (1H, m, 7-H), 6,3 (1H, s), 7,3 (1LH, m, Ph-H), 7,8 (15H, m, Ph-H). Préparation N 4 Diphénylméthyl 7-t 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- méthoxyiminoacétamido] -3- L (triphénylphosphoranylidène) - méthyl]2 -3-céphem-4-carboxylate (VII-1) Un mélange de VI-1 à partir de la préparation N 3 (952 mg, I mmole), Amberlite IRA-410(forme OH, 500 mg) et NaOH N (4 ml) dans CH2Cl2 (10 ml) est agité pendant I heure à la température ambiante. Le mélange est filtré et la couche organique séparée et séchée sur MgS04 et concentrée sous pression diminuée. L'huile résultante est triturée avec de l'acétate d'éthyle et le précipité jaune résultant est recueilli par filtration pour donner 740 mg (90%) du composé du titre VII-1. Point de fusion > 180 C (décomposition). IR: KBr cm-1 3400, 1750, 1630. max EtOH UV: A nm () 268 (12000), 276 (10000), 384 (23000). max Préparation N 5 Diphénylméthyl 7- ú. 2- ( 5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2- méthoxyiminoacétamido -3-(3-chloro-1-propén-1-yl)-3- céphem-4-carboxylate (VIII-1) A une solution de VII-1 à partir de la préparation N 4 (6,9 g, 8,4 mmoles) on ajoute du MgS04 (3 g) et du chloroacétaldéhyde-à 40% (810 mg, 8,4 mmoles). Le mélange est agité pendant 1,5 heures à la température ambiante et ensuite filtré. Le filtrat est élué sur une colonne de gel de silice (Wakogel C-200, 100 g contenant 10 ml de tampon de phosphate 1/1,5 M) en utilisant CHCl3, et CHCl3 contenant CH30H; Des fractions contenant le produit désiré (CH30H 0,5-1%-CHCl3) sont évaporées in vacuo pour donner 1,6 g (30%) du composé du titre VIII-1 sous forme d'une poudre amorphe jaune, qui est un mélange des isomères Z et E par rapport à la fraction chloropropényle (Z/E = 2/1, par RMN). Point de fusion > 130C (décompo- sition). KBr -1 IR: KBr cm1 3300, 1780, 1725, 1680, 1620. max UV: EtH nm (.) 240 (20000), 286 (12000). max RN i DMSO-d6+D20 3,56 & 3,8 (m, 2-H), 3,94 (3H, s, RMN 6 DMd+ 20 ppm OCH3), 4,16 (d, J=7,5, CH2Cl), ,26 (1H, d, J=4,5, 6-H) 5,87 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,28 (2/3H, d, J=11, 3-CH cis-H), 6,72 (1/3H, d, J=16, 3-CH transH), 6,81 (2/3H, s, CHPh2), 6,92 (1/3H, s, CHPh2), 7,4 (10H, m, Ph-H). Préparation N 6 Diphénylméthyl 7-benzylidèneamino-3- ú (triphényl- phosphoranylidène)méthyl-3-céphem-4-carboxylate (XVI) A une solution de diphénylméthyl 7-benzylidène- amino-3- L (triphénylphosphonio)méthyl] -3-céphem-4- carboxylate iodure (XV) ú préparé selon la procédure de la demande de brevet japonais publiée (Kokai) 56-86187 (7/31/81)j (60 g, 70 mmoles) dans CH2Cl2 (350 ml) sont ajoutés NaOH N (140 ml) et Amberlite IRA-410 (forme OH-, 35 g) à 5 C. Le mélange est agité pendant I heure à 5 C et filtré. La couche organique est séparée, séchée su MgS04, concentrée à environ 100 ml de volume et précipitée avec de l'acétate d'éthyle (500 ml). Le solide jaune résultant est recueilli par filtration et séché in vacuo pour produire 48 g (94%) du composé du titreXVI, fondant à 195-8 C (décomposition). IR: KBr cm-1 1770, 1620. max Préparation N 7 Diphénylméthyl 7-benzylidèneamino-3-(chloro-1-propén-1-yl)- * 3-céphem-4-carboxylate (XVII) A une solution agitée de XVI à partir de la préparation N 6 (2,9 g, 4 mmoles) dans un mélange de CH2Cl2 (40 ml) et de H20 (10 ml), on ajoute du chloro- acétaldéhyde anhydre (800 mg) à la température ambiante. Au mélange on ajoute 800 mg additionnels de chloro- acétaldéhyde en trois parties pendant une période d'une heure, tandis que le pH du mélange est maintenu entre 6 et 9 par addition de NaOH N. Après 15 minutes, la couche aqueuse est enlevée et la couche organique est séchée sur MgS04. L'évaporation du solvant donne une huile rouge qui estdissoute dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'isopropyl éther.(1/2, 80 ml). La solution est lavée avec du NaHC03 aqueux saturé (10 ml) et de l'H20 (10 ml), successivement. Après séchage sur MgS04, l'enlèvement du solvant produit 3,3 g d'huile jaune. Une solution de l'huile dans CH2Cl2 (50 ml) est filtrée à l'aide de gel de silice (12 g, Wakogel C-200) contenant du tampon de phosphate 1/1,5 M (1,2 ml, pH 6,4) et le gel de silice est lavé avec CH2Cl2 (50 ml). Le filtrat et le lavage sont combinés et évaporés à sec. Le résidu est trituré avec du n-hexane pour donner 1,7 g (80%) du composé du titre (XVII) sous forme d'une poudre jaune. Le spectre RMN indique que la fraction chloropropényle a la configura- tion Z. Point de fusion > 50 C (décomposition). IR: KBr cm-1 3400, 1775, 1720, 1630. max - UV: XEtOH nm (E) 253 (11000), 258 (11000), 265 (10000), max 273 (8300), 281 (7000), 290 (6300). RMN: DMSO-d6 3,63 (2H, br-s, 2-H), 4,0 (2H, m, ppm CH2-C1), 5,42 (2H, m, 6-H & 3-CH=CH), ,72 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,27 (1H, d, J=11, 3-CH), 6,85 (1H, s, CHPh2), 7,33 (10H, m, Ph-H). Préparation du chloroacétaldéhyde anhydre Du chlorure de calcium anhydre est ajouté à une solution refroidie de chloroacétaldéhyde aqueux à 50% (50 ml), sous agitation, pour le séparer en deux couches. La couche d'hydrate de chloroacétaldéhyde (1) (la couche supérieur) est séparée et diluée avec CHC13 (100 ml), mélangée avec MgS04 (20 g), chauffé au reflux pendant minutes, et filtrée. Le solvant et l'eau sont enlevés azéotropiquement (point d'ébullition 56-64 C) (2), et le résidu est distillé pour donner du chloroacétaldéhyde anhydre (3), point d'ébullition 70-82 C/760 mm. IR: film cm-1 1720. max (1) R.P. Kurkjy, E. V. Brown, J. Amer. Chem. Soc., 74, 5778 (1952). (2) S. Trippett, D. M. Walker, J. Chem. Soc., 1961 1266. (3) H. 0., V. K. Jones, G. A. Frank, J. Org. Chem., 29, 3327 (1964). Préparation N 8 Diphénylméthyl 7-amino-3-(3-chloro-1-propén-1-yl)-3- céphem-4-carboxylate (XVIII) Une solution de XVII à partir de la préparation N 7 (180 mg, 0,34 mmole) dans l'acétate d'éthyle (10 ml) est ajoutée à une solution de réactif de Girard T t hydrazide de chlorure de (carboxyméthyl)triméthyl- ammonium 3 (251 mg, 1,5 mmoles) dans CH30H (10 ml) contenant de l'acide acétique (0,25 ml), à 5 C. Après agitation pendant 30 minutes à 5 C, le mélange est concentré pour enlever le CH30H et ensuite l'acétate d'éthyle (20 ml) est ajouté. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec H20 (2 x 5 ml), du NaHCO3 aqueux saturé (5 ml) et de la saumure (5 ml), successivement et séchée sur MgSO4. L'évaporation du solvant donne 145 mg (97%) du composé du titre XVIII (isomère Z) sous forme d'une poudre jaune. Point de fusion > 100 C (décomposition). - IR:0 KBr cm-1 3400, 1770, 1720. max UV: )EtOH nm (t) 252 (3700), 258 (3800), 260 (4000), max 274 (4000), 285 (4000). Préparation N 9 Diphénylméthyl 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- méthoxyiminoacétamido] -3-(3-chloro-1-propén-1-yl)-3- céphem-4-carboxylate (VIII-1) Un mélanrge d'acide 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- méthoxyiminoacétique (III-1) (10,1 g, 50 mmoles) et de PC15 (10,4 g, 50 mmoles) dans CH2C12 anhydre (100 ml) est agité à -7 à -15 C pendant 2 heures. La solution claire est versée dans du n-hexane (500 ml) pour donner un précipité. La couche organique est mise de coté par décantation et le solide restant est trituré avec du n-hexane (100 ml). Le précipité jaune est recueilli par filtration et séché in vacuo pour donner 12,5 g (99%) du chlorure d'acide, fondant à 80 C (décomposition). IR: nujol cm-1 1770. max Le chlorure d'acide (25 ml, 0,1 mmole) est ajouté à une solution de XVII (isomère Z) à partir de la préparation N 8 (44 mg, 0,1 mmole) dans CH2Cl2 anhydre (5 ml) à la température ambiante, sous agitation. Après minutes, le mélange est concentré sous pression réduite et dilué avec de l'acétate d'éthyle (20 ml) et du NaHC03 ! aqueux saturé (5 ml). La couche aqueuse est lavée avec du NaHCO3 aqueux saturé (5 ml), de la saumure (5 ml), de l'HCl à 10% (5 ml) et de la saumure (5 ml). Le solvant est séché sur MgSO4 et ensuite évaporé à sec pour donner le produit sous forme d'une mousse jaune. La mousse est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (Wakogel C-200, lg, contenant 0,1 ml de tampon de phos- phate 1/1,5 M pH 6,4) par élution avec CH2C12-CH30H (100:1), pour donner 31 mg (50%) du composé du titre VIII-1 (isomère Z) sous forme d'une poudre jaune. Point de fusion > 150 C (décomposition). IR: 9KBr cm-1 3400, 1775, 1720, 1675, 1630. max UV X Et0H nm (t) 240 (17000), 280 (10000).- max RMN: DSO-d6 3,6 (2H, m, 2-H), 3,92 (3H, s, 0-CH3), ppm 4,0 (2H, m, CH2Cl), 5,27 (2H (2H, m, 6-H, & 3-CH=CH), 5,83 (1H, d-d, J=4,5 & 10, 7-H), 6,25 (1H, d, J=11, 3-CH), 6,83 (1H, s, CHPh2), 7,33 (10H, m, Ph-H), 8,0 (2H, br-s, NH2), 9,57 (1H, d, J=10, 7-NH). Préparation 10 Diphénylméthyl 7- t 2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- méthoxyiminoacétamido l -3-(3-iodo-1-propén-1-yl)-3-céphem- 4-carboxylate (IX-1) Une solution de VIII-1 à partir de la préparation No 5 (Z/E=2/1, 480 g, 0,77 mmole) dans l'acétone anhydre (10 ml) contenant NaI (346 mg, 2,3 mmoles) est agitée pendant 30 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. L'huile résultante est séparée en parties entre l'acétate d'éthyle (50 ml) et l'eau (10 ml). La couche supérieure est lavée avec une solution de thiosulfate de sodium aqueuse à 10% en poids/volume (10 ml) et de la saumure (10 ml) successivement,et séchée sur MgS04. L'évaporation du solvant donne 540 mg d(98%) du composé du titre IX-1 (Z/E = 1/1) sous forme d'un solide amorphe rougeâtre, fondant à > 120 C (décomposition). IR: OKBr cm-1 3300, 1780, 1720, 1680, 1620. max W: X EtOH nm (t) 240 (21000), 290 (12000). max RMN: K DMSO+D20 3,67 (2H, m, 2-H), 5,29 (1H, d, J=4,5, ppm 6-H), 5,95 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,27 (1/2H, d, J=11, 3-CH ois), 6,72 (1/2H, d, J=16, 3-CH trans), 6,87 & 6,96 (chaque 1/2H, s, CHPh2), 7,4 (10H, m, Ph-H). Préparation N 11 Diphénylméthyl-7- ú2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- méthoxyiminoacétamido] -3-(3-iodo-1-propén-1-yl)-3-céphem- 4-carboxylate (IX-1) Un mélange de VIII-1 (isomère Z) à partir de la préparation N 9 (5,6 g, 9 mmoles) et NaI (4 g, 27 mmoles) dans l'acétone anhydre (100 ml) est agité pendant 1,5 heu- res à la température ambiante. Le mélange est évaporé et l'huile résultante est diluée avec de l'acétate d'éthyle (90 ml). La couche d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution de thiosulfate de sodium aqueuse à 10% en poids/ volume (10 ml) et H20 (10 ml). L'enlèvement du solvant séché (MgSO4) donne une huile jaune, qui est solidifiée par trituration avec de l'isopropyléther. La filtration du précipité donné 4, 3 g (67%) du composé du titre IX-1 sous forme d'isomère E. Point de fusion > 165 C (décomposition). IR: KBr cm-1 3400, 1780, 1725, 1680, 1610. max UW: X t0H nm (a) 240 (18000, 297 (11000). max RMN: EMSO-d6+D20 3,90 (3H, s, OCH3), 5,25 (1H, m, 6-H), ppm 5,95 (1H, m, 7-H), 6,72 (d, J=16, 3-CH trans), 6,96 (1H, s, CH-Ph2), 7,4 (10H, m, Ph-H). Préparation N 12 Benzhydryl 7-amino-3- t 3-chloro-1-propén-1-yl) -3-céphem- 4-carboxylate (isomère Z) (XVIII) Le composé XVIII est l'intermédiaire commun utilisé dans lesschémasde réaction lb et lc. A. Benzhydryl 7-benzylidèneamino-3-triphénylphosphonio- méthyl-3-céphem-4-carboxylate chlorure (XV) A une suspension de benzhydryl 7-amino-3-chloro- méthyl-3-céphem-4-carboxylate hydrochlorure (hydrochlorure II) (200 g, 0, 44 mole) dans CH2Cl2 (940 ml) on ajoute NaOH 1N (440 ml) à la température ambiante. Le mélange est agité pendant 10 minutes et la couche organique est séparée. A la couche organique on ajoute MgSO4 (75 g) et du benzaldéhyde (51 g, 0,48 mole) et on laisse le mélange rester pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est filtré et les insolubles sont lavés avec CH2Cl2 (200 ml). Au filtrat et aux lavages combinés on ajoute de la triphényl- phosphine (126 g, 0,48 mole). Le mélange est concentré à environ 400 ml et on laisse rester pendant 4 jours. L'huile visqueuse résultante est diluée avec de l'acétate d'éthyle (1 L) et triturée pour séparer le composé du titre XV sous forme d'une poudre cristalline jaune pâle qui est recueillie par filtration et séchée in vacuo. Rendement 322 g (96%). Point de fusion 185-190 C (décompo- sition). IR) KBr cm1 1780, 1720, 1630. max uv > CH2Cl2 nm () 260 (24100). max B. Benzhydryl 7-benzylidèneamino-3- [(triphény!- phosphoranylidène)méthyll -3-céphem-4-carboxylate (XVI) Un mélange de XV (322 g, 0,42 mole) et Na2C03 5N (252 ml) dans CH2C12 (1,6 L) est agité vigoureusement pendant 15 minutes à la température ambiante. La couche organique est séparée, séchée sur MgS04 et concentrée à environ 500 ml de volume. Le concentrat est ajouté à l'acétone (1 L), sous agitation, pour donner une poudre cristalline légèrement jaune qui est recueillie par filtration pour donner 237 g (78%) de XVI, fondant à -198 C (décomposition). IR: % KBr cm-1 1770, 1620. max UV: > CH2Cl2 nm (ú) 254 (23000), 389 (22000). max RMN: CDC13 2,56 & 3,16 (2H, ABq), 5,00 (1H, d, ppmJ = 4 Hz), 5,23 (1H, d, J=4 Hz), ,47 (1H, d, J=22 Hz), 6,95 (1H, s), 7,2-7,8 (30H, m), 8,55 (1H, s). C. Benzhydryl 7-amino-3- Cchloro-1-propén-1-yl3 -3- céphem-4-carboxylate hydrochlorure (isomère Z) (XVIII hydrochlorure) A une solution de reflux de XVI (214 g, 0,294 mole) et de N,0-bis(triméthylsylyl)acétamide (40 ml, 0,15 mole) dans CH2Cl2 anhydre (2,9 L) on ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution à 50% de chloroacétaldéhyde (93 g, 0,59 mole) dans CHCl3 sur une période de 15 minutes. Après avoir laissé pendant 30 minutes, on concentre le mélange à sec. A l'huile résiduelle on ajoute CH2Cl2 (1,5 L), du réactif Girard T (99 g, 0, 59 mole) et de l'HC1 aqueux à 10% (300 ml), et le mélange est agité pendant 1 heure à la température ambiante. La couche organique est lavée avec de l'eau (200 ml) et une solution de NaCl saturé (200 ml), séchée sur MgS04, traitée avec du charbon (5 g) et filtrée. Le filtrat est refroidi à -10 C et traité avec HCl 1N dans CH30H (300 ml). Le mélange est agité-pendant 30 minutes à la température ambiante et concentré à environ 300 ml. Le concentrat est dilué avec de l'acétate d'éthyle (400 ml) et ensemencé avec quelques cristaux de XVIII hydrochlorure. Après 2 heures les cristaux séparés sont recueillis par filtra- tion, lavés avec de l'acétate d'éthyle (200 ml) et séchés in vacuo pour donner 74 g (53%) du composé du titre XVIII' sous forme de son hydrochlorure, fondant à ? 185 C (décomposition). Aiguilles jaune pale. IR: .L) Br cm-1 2830, 1780, 1720. max UV: A EtOH nm () 286 (8800). max RMN: DMSO-d6 3,73 (2H, br, s, 2-H), 3,97 (2H, m, ppm CH2Cl), 5,22 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), ,37 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,77 (1H, m, 3-CH=CH), 6, 45 (1H, d, J=11 Hz, 3-CH), 6,88 (1H, s, CHPh2), 7,33 (10H, br, s, Ph-H). Anal. caloulée pour C23H21N203SClHCl: C, 57,87; H, 4,65; N, 5,87; S, 6,72; Cl, 14,85. Trouvé: C, 57,62; H, 4,53; N, 5,70; S, 6,64; Cl, 14,89. Préparation NI 13 Benzhydryl 7-. 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- méthoxyiminoacétamidol-3- 3-chloro-1-propén-1-yl- -3- céphem-4-carboxylate (isomère Z) (VIII-1) A une solution agitée de XVIII (isomère Z) (20 g, 42 mmoles) dans CH2C12 (420 ml) contenant du N,O-bis- (triméthylsylyl)acétamide (34 ml, 125 mmoles) on ajoute du chlorure de 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- méthoxyiminoacétyle hydrochlorure (15,2 g, 59 mmoles) en trois portions sur une période de 30 minutes à 10 à 0 C. Le mélange est agité pendant 30 minutes à 0-5 C et concentré sous pression réduite. L'huile brune résiduelle est dissoute dans de l'acétate d'éthyle (420 ml) et la solution est lavée successivement avec du NaHC03 aqueux saturé (3 x 15 ml), du NaCl aqueux saturé (15 ml), de l'HCl à 10% (15 ml) et du NaCl aqueux saturé (15 ml), et concentrée à environ 50 ml du volume. Au concentrat on ajoute du n-heptane (200 ml) pour donner 28,5 g (pureté 90%) du composé du titre VIII-1 (isomère Z) sous forme d'une poudre incolore. Point de fusion > 150 C (décomposition). IR: KBr cm-1 3400, 1780, 1720, 1680, 1620. max 3 EOH UV: EtOH nm (i) 240 (20000), 283 (12000). max RMN: acétone-d6 3,6 (2H, m, 2-H), 3,95 (3H, s, OCH3), ppm 4,0 (2H, m, CH2C1), 5,32 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,62 (1H, m, 3-CH=CH), 6,03 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,32 (1H, d, J=11 Hz, 3-CH), 6,87 (1H, s, CHPh2), 7,33 (10H, br, s, Ph-H). Préparation N 14 Benzhydryl 7- ú2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- méthoxyiminoacétamidol -3- [3-iodo-1-propén-1-yll -3- céphem-4-carboxylate (isomère E) (IX-1) Un mélange de VIII-1 (isomère Z) (28,5 g, pureté %) et de l'iodure de sodium (19 g) dans de l'acétone sèche (420 ml) est agité pendant 10 minutes à la tempéra- ture ambiante et on laisse rester à 5 C pendant 2 heures. On concentre le mélange sous pression réduite. Au résidu on ajoute de l'acétate d'éthyle (420 ml) et une solution de thiosulfate de sodium aqueuse à 10% en poids/volume (30 ml), et on agite le mélange. La couche organique est lavée avec de l'eau (30 ml), séchée sur MgSO4 et évaporée à environ 50 ml de volume. Le concentrat est dilué avec n-heptane (200 ml) pour donner 30,6 g (pureté 95%) du composé du titre IX-1 (isomère E) sous forme d'une poudre jaune, fondant à > 120'C (décomposition). IR: 4KBr cm-1 3400, 1780, 1725, 1680, 1620. max UV: EtOH cm (ú) 306 (15000). max RMN:5 acét ne-d6 3,71 (2H, m, 2-H), 3,97 (3H, s, OCH3), ppm 4,0 (2H, d, J=8 Hz, CH2I), 5,26 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 6,03 (1H, d-d, J=4,5 & 8 Hz, changé en doublet J=4,5 Hz avec D20, 7-H), 6,32 (1H, d-t, J=15 & 8 Hz, 3-CH=CH), 6,79 (1H, d, J=15 Hz, 3-CH), 6,98 (1H, s, CHPh2), 7,35 (10H, m, Ph-H), 7,63 (2H, br, s, disparait avec D20, NH2), 8,52 (1H, d, J=8 Hz, disparaIt avec D20, 7-NH). Préparation N 15 Benzhydryl 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- méthoxyiminoacétamido] -3- '3-(4-carbamoyl-1-pyridinio)- 1-propén-l-yll -3-céphem-4-carboxylate iodure (isomère E) (XII-1H) A une suspension de IX-1 (isomère E) (30,5 g) et de l'isonicotinamide (26 g, 212 mmoles) dans CH3CN (120 ml) on ajoute CH30H (100 ml) jusqu'à ce que le mélange devienne clair. La solution est agitée pendant 2 heures sous atmosphère d'azote à la température ambiante et concentrée à environ 100 ml sous pression réduite. Le semi-solide résiduel est trituré avec de l'isopropyléther (200 ml). Le solvant est enlevé par décantation et la poudre jaune résiduelle est lavée avec un mélange d'isopropyléther et de CH30H (3/1; 120 ml). La poudre est recueillie par filtration et séchée in vacuo pour donner 36 g (pureté estimée 75% par HPLC) du composé du titre XII-1H (isomère E) sous forme d'une poudre légère- ment jaune fondant à > 150 C (décomposition). IR: KBr cm1 3300, 1780, 1720, 1680, 1620. max uv X EtOH nm (E1%) 282 (170). max 1 cm RMN: D MSO-d6 3,72 (2H, m, 2-H), 3,90 (3H, s, OCH3), ppm 5,25 (3H, m, 6-H & CHN+), 5,9 (1H, d-d, J=4,5 & 8 Hz, changé en un doublet J=4, 5 Hz par addition de D20, 7-H), 6,35 (1H, m, 3-CH=CH), 6,89 (1H, s, CHPh2) , 6,9 (1H, d, J-=16 Hz, 3-CH), 7,35 (10H, m, Ph-H), 8,06 (2H, br, s, disparaît par addition de D20, 'H2), 8,21 (2H, br, s, disparait par addition de D20, NH2), 8,36 & 9,07 (chaque 2H, d, J=6 Hz, Py-H), 9,57 (1H, d, J=8 Hz, disparaît par addition de D20, 7-NH). Préparation N 16 Benzhydryl 7-benzylidèneamino-3- t3-chloro-1-propén-1-yll- 3-céphem-4-carboxylate (XVII) (isomère Z) A un mélange refroidi à la glace de l'intermédiaire XVIII 7 aminocéphem cristallin (isomère Z) (13,4 g, 28 mmoles) on ajoute goutte à goutte de l'hydroxyde de sodium 0,5 N (56 ml, 28 mmoles) sur une période de minutes, pour maintenir la température du mélange réactionnel en dessous de 10 C. Le mélange est agité sous refroidissement pendant encore 15 minutes, et la couche organique est séparée, lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé (100 ml x 2) et séchée sur du sulfate de magnésium. A la solution séchée on ajoute une petite quantité de charbon et le mélange est filtré. Le filtrat est concentré à sec. L'huile résiduelle est dissoute dans du tétrachlorure de carbone (50 ml), et encore concentrée. Cette procédure est répétée trois fois, et le mélange est contrôlé par chromatographie sur couche mince à phase inverse pour confirmer que toute la 7- aminocéphalosporine de départ est convertie en base de Schiff. L'enlèvement du solvant in vacuo donne 16,45 g du composé du titre XVII (isomère Z) sous forme d'une poudre jaune pale (pureté estimée 85%; point de fusion 74 C (décomposition), qui est utilisée pour l'étape suivante sans purification. IR KBr cm-1 1780, 1725, 1635. max UV: CH2Cl2 nm (E1%) 257 (400). max 1 cm RMN CDCi 3 6,18 (1H, d, J=11 Hz). ppm Préparation N 17 Benzhydryl 7-benzylidèneamino-3- t3-(4-carbamoy -1- pyridinio)-1-propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate iodure (XXI-H) (isomère E) A un mélange refroidi du 3-chloropropénylcéphem XVII (isomère Z) (16,4 g) dans l'acétone (5 ml), on ajoute goutte à goutte une solution d'iodure de sodium (6,3 g, 42 mmoles) dans l'acétone (30 ml) pendant 10 minu- tes sous atmosphère d'azote, et le mélange est agité à la température ambiante. La réaction est contrôlée par le rapport d'absorption UV L E1% (255 nm)/E1% (320 nm) 3. 1 cm 1 cm Lorsque le rapport atteint une valeur inférieure à 1,30 (après 45 minutes), le mélange est dilué avec du tétra- chlorure de carbone (400 ml), et on laisse rester à la température ambiante. Lorsque le rapport devient inférieur à 1,10 (après 3 heures), le mélange est concentré jusqu'à la moitié de son volume. Le concentrat est traité avec une petite quantité de charbon et de terre de diatomée, et filtré. Le gâteau du filtre est lavé avec un mélange 1:1 (100 ml) de chlorure de méthylène et de tétrachlorure de carbone. A la solution combinée du filtrat et des lavages, on ajoute une solution d'isonicotinamide (3,5 g, 28,7 mmoles) dans du diméthylformamide (20 ml) et le mélange est concentré sous pression réduite. On laisse le concentrat rester à la température ambiante pendant 1,5 heures et on lave avec de l'isopropyléther (100 ml x 3).. Le semi-solide brun résiduel est dissous dans du chlorure de méthylène (50 ml) et la solution est ajoutée goutte à goutte, sous agitation, à l'acétate d'éthyle (1,5 L). Le précipité résultant est recueilli par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle (200 ml). Après séchage sur du pentoxyde de phosphore in vacuo, on obtient 17 g du composé du titre XXI-H (isomère E). Poudre amorphe jaune. Point de fusion 150-155 C (décomposition), pureté estimée à 80% par RMN. IR: KBr cm-1 1775, 1725, 1690, 1635. max UV: XCH2Cl2 nm (E1%) 258 (335), 298 (255). max 1 cm RMN: SDMSO-d6 3,4-3,8 (2H, Br.), 5,35 (2H, br.), ppm 5,41 (1H, d, J=4 Hz), 5,73 (1H, d, J=4 Hz), 6,93 (1H, s), 6,97 (1H, d, J=16 Hz), 7,37,5 (15H, br. s), 8,40 (2H, d, J=6,5 Hz), 9,15 (2H, d,-J=6,5 Hz). Préparation N 18 7-amino-3- E 3-(4-carbamoyl-1-pyridinio)-1-propén-1-yll - 3-céphem-4-carboxylate (XII-H) (isomère E) A une suspension du céphem XXIH quaternisé (17 g) dans l'acide formique à 85% (25 ml) on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré (5 ml), et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heu- res et on traite avec une petite quantité de charbon. Le mélange est filtré et lavé avec de l'acide formique à 85% (5 ml). Le filtrat est combiné avec le lavage et versé dans l'acétone (1 L), sous agitation. Le précipité résultant est recueilli par filtration pour donner 9,52 g du produit brut coloré jaune. A une suspension du matériau brut (9,5 g) dans l'eau (50 ml) on ajoute une petite quantité de charbon, et le mélange est filtré. Le filtrat est ajouté goutte à goutte, sous agitation, à l'isopropyl- alcool (700 ml). Le précipité résultant est recueilli par filtration, lavé avec une petite quantité de méthanol (30 ml), et séché pour donner 7, 58 g du composé du titre XXII-H (isomère E) sous forme de l'hydrochlorure. Poudre légèrement jaune. Pureté estimée à 85% par UV. Point de fusion 173-188 C (décomposition). IR: KBr cm-1 1795, 1680, 1620, 1575, 1540; max UV Tampon phosphate (pH 7) nm (E1%) 294 (457). max 1 cm RMN & D20+DCl 3,82 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=5 Hz), ppm 5,33 (2H, d, J=7 Hz), 5,43 (1H, d, J=5 Hz), 6,37 (1H, d-t, J=16 & 7 Hz), 7,23 (1H, d, J=16 Hz), 8,34 (2H, d, J=7 Hz), 9,00 (2H, d, J=7 Hz). Préparation N 19 2- ( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétyl chlorure hydrochlorure (III-1 sous forme de son chlorure d'acide hydrochlorure) A. 2-cyano-2-méthoxyiminoacétamide A un mélange agité d'ôC-cyanoacétamide (252 g, 3 moles) et de nitrite de sodium (414 g, 6 moles) dans l'eau (600 ml) on ajoute de l'acide acétique (371 ml, moles) à 5-10 C pendant 1,5 heures. On laisse le mélange être agité pendant encore 1,5 heures et on ajuste à pH 8,5 avec NaOH 6N. Au mélange on ajoute du sulfate de diméthyle (568 ml, 6 moles) à 15-20 C et le mélange est agité à 45 C pendant 1,5 heures. On ajuste le mélange réactionnel à pH 8,5 avec NaOH 6N et on laisse rester à 5 C toute la nuit pour séparer le précipité, qui est récueilli par filtration, lavé avec de l'eau froide et séché à l'air pour donner 292 g (77%) du composé du titre sous forme d'aiguilles brunes fondant à 170-172 C. IR: KBr cm-1 3400, 3180, 1720(sh), 1715, 1690, 1615, max 1570. HO0 UV: > 2 nm (E.) 238,5 (8290), 268 (sh, 3870). max RMN: DMS-d6 4,20 (3H, s, 0CH3), 7,85 (2H, br. NH2), ppm Anal. calculéepour C4H5N302: C, 37,80; H, 3,97; N, 33,06 Trouvé: C, 37,43; H, 3, 75; N, 32,51 B. 2-méthoxyiminopropanedinitrile Un mélange agité de 2cyano-2-méthoxyiminoacétamide (88,9 g, 0,7 mole), de chlorure de sodium (70 g) et d'oxychlorure de phosphore (97 ml, 1,05 moles) dans du 1dichloroéthane sec (350 ml) est mis au reflux pendant 16 heures. Les insolubles sont filtrés par un tampon de dicalite et lavés avec du dichloroéthane. Le filtrat et le lavage sont combinés, et versés dans de l'eau-glace agitée (1,5 L) pour décomposer l'excès de l'oxychlorure de phosphore. La phase organique est lavée avec du NaHC03 à 10% (500 ml), de l'eau (500 ml x 3) et une solution de NaCl saturé (500 ml) et séchée sur MgS04. Le filtrat est distillé sous pression diminuée pour donner 61,5 g (81%) du composé du titre bouillant à 62 C / 24 mmHg (Littérature, point d'ébullition 47-48 C/12 mmHg). IR: j Film liquide cm-1 3020, 2960, 2245, 2020, 1530, max 1455, 1080. RMN: S CDC1l3 4,35 (3H, s, OCH3). ppm C. Acétate de 2-cyano-2-méthoxyiminoacétamidinium A une solution de chlorure d'ammonium (28,4 g, 0,53 mole) dans de l'ammoniac aqueux à 28% (355 ml) et de l'éthanol (180 ml) on ajoute goutte à goutte une solution de 2-méthoxyiminopropanedinitrile (58,0 g, 0,53 mole) dans l'éthanol (120 ml) à -15 à-10 C pendant une période de minutes, sous agitation. On agite le mélange à -10 C toute la nuit et ensuite à la température ambiante (2025 c pendant 1 jour. On fractionne le mélange réactiomnnel entre l'eau (350 ml) et CH2C12 (350 ml), et la phase aqueuse est saturée avec du chlorure de sodium, et extraite encore avec CH2Cl2 (300 ml). Les extraits organiques sont combi- nés, séchés sur MgS04 et évaporés in vacuo. Une solution du résidu dans l'acétate d'éthyle (1,6 L) est ajustée à pH 3-4 avec l'acide acétique pour précipiter le composé du titre sous forme de cristaux, qui sont recueillis par filtration et lavés avec de l'acétate d'éthyle. Le rendement 67,6 g (69%). Point de fusion 152-4 C (décompo- sition).[ Littérature, point de fusion 150-155 C (décompo- sition) j. IR: Br cm-1 3160, 2900, 2360, 2235, 2000, 1665, 1555, max 1495, 1415. UV: X EtOH nm () 243 (8500), 265 (sh, 5380), max 305 (sh, 1400). RMN: DMSO-d6 1,88 (3H, s, CH3COOH), 4,15 (3H, s, OCH3), ppm 7,60 (4H, br.). Anal. Calculée pour C4H6N40.CH3COOH: C, 38,71; H, 5,41; N, 30,09 Trouvé: C, 38,71; H, 5,59; N, 29,51. D. 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétonitrile A une suspension de 2-cyano-2-méthoxyiminoamidinium acétate (125 g, 0,672 mole) dans CH30H (1,25 L) on ajoute goutte à goutte de la triéthylamine (234 ml, 1,68 moles) à -10 C, et subséquemment Br2 (41,6 ml, 0,806 mole) pen- dant 20 minutes à -15 à -10 C, et le mélange est agité pendant 20 minutes. Au mélange on ajoute goutte à goutte une solution de KSCN (78,3 g, 0,806 mole) dans CH30H (150 ml) pendant 1 heure à -15 à -10 C. Après agitation à 0-5 C pendant I heure, on verse le mélange dans de l'eau-glace (12 L) pour former un précipité cristallin, qui est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché à l'air pour donner 120 g (98%) du composé du titre. Point de fusion 263-5 C (décomposition). Le point de fusion du composé préparé par nous est supérieur d'environ 60 C à celui donné dans la littérature* t point de fusion 210-15 C (décomposition)], mais nos données de spectre et de micro-analyse sont consistantes pour la structure. IR: KBr cm-1 3435, 3260, 3120, 2960, 2245, 2020, 1630, max 1545, 1455, 1415. UV: > EtOH nm () 248 (13300), 310 (3470). max RMN: 5 DMS0-d6 4,21 (3H, s, OCH3), 8,30 (2H, Br. NH2), ppm Anal. Calculée pour C 5H5N50S: C, 32,78; H, 2,75; N, 38,23; S, 17,50 Trouvé: C, 32,76; H, 2,51; N, 38,02; S, 17,50. E. Acide 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétique (III-1) Un mélange de 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl-2- méthoxyiminoacétonitrile (18,3 g, 0,1 mole) dans NaOH 4N (250 ml) est chauffé à 50-55 C sous agitation pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est ajusté à pH 1 avec H3P04, lavé avec de l'acétate d'éthyle (100 ml), saturé avec NaCl, et extrait trois fois avec un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne (3:1, 300 ml x 2, et ml x 1). Les extraits sont combinés, séchés sur MgSO4 et concentrés sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'isopropyléther pour obtenir des cristaux jaune pâle de l'acide du titre. Rendement 16,8 g (83%). Point de fusion 184-5 C (décomposition). ú Littérature*, point de fusion 180-182 C (décomposition)]. IR: KBr cm-1 3460, 3260, 3140, 1725, 1620, 1605, 1545. max UV: H20 nm (_ 234 (13200), 288 (sh, 3620). max - F. 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétyl chlorure hydrochlorure A une suspension d'acide 2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyiminoacétique (III-1) (40,4 g, 0,2 mole) dans CH2Cl2 sec (400 ml) on ajoute PC15 (41,6 g, 0,2 mole) à une partie à 50 C. Le mélange est agité pendant 4 heures à -20 à -5 C, et versé dans un mélange de n-heptane et d'isopropyléther (2:1, 2 L). Le précipité jauneest recueilli par filtration, lavé avec le même mélange de solvants, et séché avec KOH sous pression réduite pour donner 46,0 g (90%) du chlorure d'acide du titre. IR: Nujol cm-1 1775. max * Demande japonaise Kokai 57-158769 publiée le 30 Sep- tembre 1982, de Fujisawa (demande britannique 3/6/81). *Préparation N 20 S N | C- CONH I il* Hli N N v;-- N A H2 S CH=CH-CH2-C1 C2H5 COOCH(Ph)2 VIII-2 *Z Diphénylméthyl 7-ú 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)- éthoxyiminoacétamidol -3 -r3-chloro-1-propény 3 -3-céphem- 4-carboxylate (VIII-2, isomère Z) A un mélange de N,0-bis(triméthylsilyl) acétamide (2,3 ml, 9 mmoles) et de diphénylméthyl 7-amino-3-t 3- chloro-1-(Z)-propén-1-yl3 -3-céphem-4-carboxylate hydro- chlorure cristallin (XVIII) (1,338 g, 2,8 mmoles)(à partir de la préparation N 12) dans le chlorure de méthylène (10 ml) on ajoute du 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (Z)-éthoxyiminoacétyl chlorure hydrochlorure (800 mg, 2,95 mmoles) par parties, sous agitation, à -10 C et le mélange est laissé rester à 0 C pendant 2 heures. Le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle (200 ml) , lavé avec de l'eau et évaporé sous pression réduite. La trituration du résidu avec de l'isopropyléther produit le produit du titre VIII-2sous forme d'une poudre amorphe. Rendement 1,70 g (95%). Point de fusion > 150 C (décompo- sition). IR: max (KBr) en cm-1 3300, 1780, 1720, 1690, 1380, 1220. UV: max (C2H50H) en nm (ú) 285 (11000). RMN:; (DMSO-d6) en ppm 1,26 (H, t, J=7Hz, CH2CH3), 4,25 (2H, q, J=7Hz, CHCH3), ,90 (1H, d-d, J=4 & 8Hz, 7-H), 6,26 (1H, d, J=11Hz, 3-CH), 6,85 (1H, s, CHPh2), 9,53 (1H, d, J=8Hz, 7-NH). Préparation N 21 N G O 1 5 H2N 0/ N0 " \ H=CH-CH2-I H 2N $S j 2 C2H5 COOCH(Ph)2 IX-2 * Un mélange d'isomères E et Z Diphénylméthyl 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)- éthoxyiminoacétamido, -3- 3-iodo-1-propényl] -3-céphem- 4-carboxylate (IX-2) Un mélange de VIII-2 (1,90 g, 3 mmoles) (à partir de la préparation N 20) et d'iodure de sodium (1,4 g, 9 mmoles) dans l'acétone (20 ml) est agité pendant minutes à la température ambiante et laissé rester à C pendant 3 jours. Le mélange est évaporé sous pression réduite, dilué avec de l'acétate d'éthyle (100 ml), lavé avec du thiosulfate de sodium à 10% et de l'eau, et évaporé sous pression réduite. La trituration du résidu avec de l'isopropyléther donne 1,82 g (84%) du produit du titre IX-2 sous forme d'une poudre amorphe légèrement brune. IR (: mx(Er) en cm-1 3290, 1770, 1720, 1670, 1530, max 1370, 1220. UV: max (C2H50H) en nm (E1%) 304 (199). 1cm Préparation N 22 s H=N I* l CHCH-CH?+ C0NH2 COOCH(Ph)2 XXI-H iodure *E Diphénylméthyl 7-benzylidèneamino-3- C (E).-3-carbamoyl- pyridinio)-1-propényl3 -3-céphem-4-carboxylate (XXI-H iodure (isomère E) A une solution refroidie du 3-chloropropénylcéphem (XII, isomère Z, 42,8 g, 90 mmoles) (à partir de la préparation N 16) dans du DMF anhydre (80 ml), on ajoute KI (20 g, 120 mmoles) en une partie, et le mélange est agité à la température ambiante. La réaction est contrôlée par le rapport d'absorption UV ú E1% (255 nm)/ I cm E1% (320 nm)]. Lorsque le rapport devient inférieur à 1 cm 1,10 (après 45 minutes), le mélange est dilué avec 800 ml de chlorure de méthylène, traité avec du charbon actif (4 g), et filtré. Le gâteau de filtre est lavé avec 100 ml de CH2Cl2. Au filtrat et aux lavages combinés on ajoute de l'isonicotinamide (14,64 g), et le mélange est concen- tré sous pression réduite. Le concentrat est maintenu à la température ambiante pendant 1,5 heures et lavé avec un mélange de toluène et de nheptane (1:1, 600 ml). Le semi-solide brun résiduel est dissous dans CH2Cl2 (100 ml) et la solution est ajoutée goutte à goutte à l'acétate d'éthyle (3 L) sous vigoureuse agitation. Après séchage sur P205 in vacuo, on obtient 57,37 g (88%) du produit du titre quaternisé XXI-H sous forme de l'iodure. Poudre amorphe jaune. Point de fusion 150-155 C (décomposition). Ce produit est identique à celui obtenu par iodation avec NaI (préparation NI 17). Préparation N 23 HC1-H2 N CH=-CH-CH2-Cl COOCH(Ph)2 XVIII *Z Diphénylméthyl 7-amino-3-( 3-chloro-1-proDpényl)-3-cephem- 4-carboxylate hydrochlorure (isomère Z) (XVIII, hydro- chlorure) Une solution à 25% de chloroacétaldéhyde (69 g, 0,22 mmole) dans CHC13 est ajoutée à une solution de XVI (80 g, 0,11 mole) dans CH2C12 (1,1 L) contenant du N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide (16,2 ml, 0, 06 mole) à -10 C en une portion, et le mélange est laissé rester toute la nuit à 5 C. Le mélange est concentré à environ 0,3 L, dilué avec un solvant mixte d'acétate d'éthyle et d'isopropyléther (1/2, 0,6 L), traité avec du gel de silice (Wakogel C-100, 60 g) et filtré au travers d'un tampon de dicalite. Le gateau de filtre est lavé avec le même système de solvant (0,2 L). Le filtrat et le lavage combinés sont concentrés à environ 0,2 L, traités avec un réactif'Girard T (60 g, 0,26 mole) et HCl 4N (220 ml), et ensemencés avec quelques cristaux de XVIII hydrochlorure. Après agitation pendant 3 heures, les cristaux résultants sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau (0,5 L) et de l'acétate d'éthyle (0,5 L) et séchés in vacuo pour donner 37 g (70%) du composé du titre XVIII hydrochlorure, fondant à > 185 C (décomposi- tion). Aiguilles jaune pâle. Ce produit est identique à celui obtenu dans la préparation N 12. Préparation N 24 HC 1*H2N I â/ N CH=CH-CH2-Cl COOCH(Ph)2 XVIII *Z Diphénylméthyl 7-amino-3-(3-chloro-1-propényl)-3-céphem- 4-carboxylate hydrochlorure (isomère Z) (XVIII. hydrochlorure) A une solution de chloroacétaldéhyde (solution à % dans CHCl3, 628 mg, 2 mmoles) dans CH2C12 (10 ml) on ajoute du N,0bis(triméthylsilyl)acétamide) (0,135 ml, 0,5 mmole) et XVI (728 mg, 1 mmole), successivement, à C. On laisse le mélange rester toute la nuit à 5 C. Le mélange est évaporé et dilué avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'isopropyléther (1/2, 10 ml). Les insolubles sont enlevés par filtration et le filtrat est concentré à environ 5 ml. Le concentrat est traité avec HCl 4N (2 ml), ensemencé avec XVIII hydrochlorure et agité pendant 1 heure à la température ambiante. Les cristaux sont recueillis par filtration, lavés avec de l'acétate d'éthyle (10 ml), et de l'eau (10 ml) et séchés in vacuo pour donner 384 mg (80%) du composé du titre XVIII hydro- chlorure, fondant à > 1850C (décomposition). Aiguilles jaune pâle. Ce produit est identique à celui obtenu par la préparation N 12. Préparation N 25 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(propén-3-yloxyimino)- acétyl chlorure hydrochlorure (III-3 sous forme du chlorure d'acide hydrochlorure) A. Méthyl 2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2, 4-thiadiazol- 3-yl)-2-(propén-3-yloxyimino)acétate Un mélange de 685 mg (3,37 mmoles) de [N-(propén- 3-yloxy)phtalimide préparé selon la procédure de 128 - Grochosaki & J. Jurczah, Synthesis 1976 682] et de 175 mg (3,35 mmoles) d'hydrate d'hydrazine dans 5 ml de C2H50H est agité pendant 1 heure à la température ambiante. Le précipité résultant est filtré et le filtrat et les lavages sontcombinés. A la solution on ajoute 967 mg (3,37 mmoles) de méthyl 2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-oxoacétate, et le mélange est laissé rester pendant 1 heure à la température ambiante et concentré par un évaporateur rotatoire. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. La colonne est éluée avec n-hexane/acétate d'éthyle (4:1) et les fractions contenant le produit majeur sont combinées et évaporées sous pression réduite. Rendement 514 mg (46%). Point de fusion 83-86 C. IR: >max (KBr) en cm1 3100, 1745, 1710, 1610. UV: max (C2H50H) en nm () 223 (9700), 242 (10000). RMN: (CDC13) en ppm 1,55 (9H, s, BOC-H), 4,40 (2H, d, J=5Hz, O-CH2), 5,21 (2H, m, CH2=CH), 5,90 (1H, m, -CH=CH2), 9,50 (1H, br.s, NH). B. Acide 2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2, 4-thiadiazol- 3-yl)-2-(propén-3-yloxyimino)acétique 1 Une solution de 770 mg (2,3 mmoles) de méthyl 2-(5- t-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(propén-3- yloxyimino)acétate et de 3,5 ml de solution de NaOH 2N (7,0 mmoles) dans 15 ml de CH30H est soumioe au reflux pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est concentré in vacuo et dilué avec 10 ml d'acétate d'éthyle-H20 (1:1). La couche aqueuse est séparée, acidifiée à pH 2 avec HCl 6N et extraite avec de l'acétate d'éthyle (10 ml x 2). cette solution d'acétate d'éthyle est séchée sur MgSO4 et concentrée par un évaporateur rotatoire pour produire 596 mg (81%) du composé du titre. Point de fusion 134-135 C (littérature 1): point de fusion 135-136 C. IR: : max (Nujol) en cm-1 3150, 1745, 1710, 1550. UV: Xmax (02H50H) en nm (tE) 223 (11000), 242 (11300). RMN: g(DMS0-d6) en ppm 1,55 (9H, s, BOC-H), 4,77 (2H, d, J=5Hz, 0-CH2), 5, 22 (2H, m, CH2=CH), 6,0 (1H, m, CH=CH2). 1) I. Csendes, et al., J. Antibiotics, 36, 1020 (1983). C. Acide 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(propén- 3-yloxyimino) acétique (III-3)1) Une solution de 570 mg (1,74 mmoles) de l'acide 2- ( 5-t-butoxycarbonylamino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (propén-3-yloxyimino)acétique dans 6 ml d'acide trifluoro- acétique est laissée rester pendant 1 heure à la tempéra- ture ambiante. L'évaporation suivie par la trituration avec 30 ml d'isopropyléther donne 376 mg (95%) du composé du titre. Point de fusion 109 C (décomposition). IR: )max (Nujol) en cm-1 3180, 1710, 1545, 1460. UV: >max (C2H50H) en nm () 245 (13500). RMN: (DMSO-d6) en ppm 4,77 (2H, d, J=5Hz, 0-CH2), 5,20 (2H, m, CH=CH), 6, 0 (1H, m, CH=CH2). 1) Dma-de japonÈse Kokai 57-112396 (13/7/82,Fujisawa) demande britannique 7935538 (12/10/79). D. 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2(propén-3- yloxyimino)acétyl chlorure hydrochlorure Une solution de 350 mg (1,54 mmoles) de III-3 et 410 mg (1,97 mmoles) de pentachlorure de phosphore dans le dichlorométhane (5 ml) est agitée pendant I heure à 250C. Le mélange réactionnel est versé dans 60 ml de n-hexane et le précipité est filtré. Rendement 323 mg. IR: max (Nujol)en cm1 1765. Préparation N 26 2- ( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyimino- acétyl chlorure hydrochlorure (III-4 sous forme de son chlorure hydrochlorure) A. Méthyl 2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol- 3yl) -2-propargyloxyiminoacétate Une suspension de 870 mg (4,32 mmoles) de N-propargyloxyphtalimide 1) et 200 mg (4,00 mmoles) d'hydrate d'hydrazine dans 5 ml d'éthanol est agitée à 15 C pendant I heure et filtrée. Au filtrat et aux lavages combinés on ajoute 1,0 g (3,86 mmoles) de méthyl 2-(5-t- butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxoacétate 2). La solution est laissée rester pendant I heure et concen- trée sous pression réduite. La purification par chromato- graphie sur gel de silice suivie par évaporation produit 319 mg (27%) du produit du titre. Point de fusion 72-75 C. IR: 0max (KBr) en cm1 3200, 2380, 1745, 1710, 1610. UV: max (C2H50H) en nm (E.) 235 (12200). RMN: S (DMSO-d6) en ppm: 1,56 (9H, s, BOC-H), 3,55 (1H, t, J=2Hz, C--CH), 4,85 (2H, d, J=2Hz, -CH2-C--CH), 8,9 (1H, br.s, NH). 1) Disponible commercialement, Aldrich. 2) I. Csendes et al., J. Antibiotics 36, 1020 (1983). B. Acide 2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-propargyloxyiminoacétique Une solution de 490 g (1,4 mmoles) de méthyl 2-(5- t-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyl- oxyiminoacétate et 2,2 ml de solution de NaOH aqueuse 2N (4,4 mmoles) dans 14 ml de CH30H est soumise au reflux pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et 10 ml d'acétate d'éthyle-H20 (1:1) est ajouté à la solution. La couche d'eau séparée est acidifiée à pH 2 avec HCl 6N et extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 10 ml). Le séchage sur MgSO4 suivie par l'évaporation de la couche organique donne 149 mg (89%) du produit du titre. Point de fusion 135 C (décomposition). IR: max (Nujol) en cm1 3350, 1720, 1670, 1550. max UV: Amax (C2H50H) en nrim () 233 (11500). RMN: S (DMSO-d6) en ppm 1,55 (9H, s, BOC-H), 3,55 (1H, t, J=2Hz, C CH), 4, 89 (2H, d, J=2Hz, CH2C CH), 9,0 (1H, s, NH). C. Acide 2-(5-amino-1,2, 4-thiadiazol-3-yl)-2- propargyloxyiminoacétique (III-4) 3J Une solution de 410 mg (1,26 mmoles) d'acide 2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- propargyloxyiminoacétique dans 5 ml d'acide trifluoro- acétique est laissée rester pendant I heure à 25 C. L'évaporation suivie par la trituration du résidu avec ml d'isopropyléther donne 204 mg (72%) du composé du titre. Point de fusion 156-158 C (décomposition). IR: )max (Nujol) en cm-1 3300, 2480, 1730, 1610. UV: max (C2H50H) en nm (E) 234 (12000). RMN: i(DMS0-d6) en ppm 3,52 (1H, t, J=2Hz, Cr-CH), 4,86 (2H, d, J=2Hz, CH2-C-CH), 8,10 (2H, br.s, NH2). 3) Demande japnaise Kokai 57-112396(1 /7/82, Fujisawa) demande britannique 7935538 (12/10/79). D. 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxy- iminoacétyl chlorure hydrochlorure Un mélange de 175 mg (0,07 mmole) de III-4 et 182 mg (0,88 mmole) de pentachlorure de phosphore dans le dichloro- méthane (2 ml) est agité pendant I heure à -5 C. On verse le mélange réactionnel dans 30 ml de n-hexane et le précipité est filtré. Rendement 65 mg (34%). IR: -max (Nujol) en cm'1 1770. Préparation N 27 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyimino- acétyl chlorure hydrochlorure (III-5 sous forme de son chlorure d'acide hydrochlorure) A. Méthyl 2-(5-t-butoxvcarbonylamino-1.2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacétate Une suspension de 860 mg (3,7 mmoles) de N-(cyclo- pentyloxy)phtalimide1) et de 185 mg (3,7 mmoles) d'hydrate d'hydrazine dans 5 ml de C2H50H est agitée pendant I heure à la température ambiante et filtrée. Le filtrat et les lavages sont combinés et ajoutés à 1,06 g (3,7 mmoles) de méthyl 2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-oxoacétate2). La solution est laissée rester pendant I heure à la température ambiante et concentrée in vacuo. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. L'élution avec n-hexane-acétate d'éthyle (4:1) suivie par l'évaporation donne le produit du titre. Rendement 906 mg (81%). Point de fusion 115-118 C. IR: max (KBr) en cm-1 3200, 1745, 1710, 1550. max UV: >max (C2H50H) en nm (t) 217 (1800, 252 (7600). RMN: i(CDCl3) en ppm 1,51 (9H, s, BOC-H), 1,60 (8H, br.s, H), 3,88 (3H, s, OCH3), H 4,90 (1H, br.s, 8,70 (1H, br.s, NH). 1) Brevet U.S. 3 971 778 (27/7/76; Glaxo), demande britannique 49255 (25/10/72). 2) I. Csendes et al., J. Antibiotics 36, 1020 (1983). B. Acide 2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacétique Une solution de 500 mg (1,34 mmoles) de méthyl 2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- cyclopentyloxyiminoacétate et une solution de NaOH 2N (2 ml, 4 mmoles) dans 15 ml de CH30H est soumise au reflux pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est évaporé et ml d'acétate d'éthyle-H20 (1:1) est ajouté à la solu- tion. La couche aqueuse est séparée, acidifiée à pH 2 avec HCl 6N et extraite avec de l'acétate d'éthyle (10 ml x 2). La couche organique est lavée avec de la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite pour donner 377 mg (78%) du composé du titre. Point de fusion 185 C (décomposition). IR: max (KBr) en cm-1 3160, 1710, 1550. UV: Xmax (C2H50H) en nm (t) 238 (13300). RMN: (DMSO) en ppm 1,51 (9H, s, BOC-H), 1,70 (8H, br.s, H-C][), 4,82 (1H, m, H 0/G) C. Acide 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclo- pentyloxyiminoacétique (III-5, isomère Z) 5) Une solution de 348 mg (0,97 mmoles) d'acide 2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclo- pentyloxyiminoacétique dans 2 ml d'acide trifluoroacétique est laissée rester pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré avec 5 ml d'iso- propyléther et 10 ml d'hexane pour donner 215 mg (86%) du composé du titre. Point de fusion 162-165 C (décomposi- tion). [littérature 3): point de fusion 160-165 C (décomposition). IR: ) max (Nujol) en cm-1 3290, 3200, 1710, 1615, 1600. UV: max (C2H20H) en nm ( ) 238 (13300). RMN: 9(DMS0-d6) en ppm 1,17-2,10 (8H, m), 4,60-4,98 (1H, m), 8,22 (2H, s). 3) Demande japonaise Kokai 57-158769 (309/82,Fujisawa) demande britannique 8107134 (6/3/81). D. 2-(5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl) -2-cyclopentyl- oxyiminoacétyl chlorure hydrochlorure Une solution de 190 mg (0,74 mmole) de III-5 et 219 mg (1,0 mmole) de pentachlorure de phosphore dans le dichlorométhane (5 ml) est agitée pendant 1 heure à la température ambiante). Le mélange réactionnel est versé dans 50 ml de n-hexane. Le précipité résultant est recueilli par filtration. Rendement 122 mg (60%). IR: max (Nujol) en cm1 1760. Préparation N 28 Benzotriazol-1-yl-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- méthoxyiminoacétate Un mélange de 1-hydroxybenzotriazole (2,7 g, 20 mmoles) et de dicyclohexylcarbodiimide (4,12 g, mmoles) dans 65 ml de DMF est agité à la température ambiante. Après 15 minutes, III-1 (4,04 g, 20 mmoles) est ajouté au mélange sous agitation à 0 C, et l'agitation est poursuivie pendant 3 heures, Le mélange réactionnel est filtré pour enlever l'urée insoluble, et le gâteau du filtre est lavé avec un petit volume de DMF. Le filtrat et les lavages sont combinés et versés dans 800 ml d'eau glacée. Le précipité est recueilli par filtration pour donner 5, 24 g (82%) du composé du titre sous forme d'une poudre légèrement grise. Point de fusion 189-192 C (décomposition). IR: Max (KBr) en cm-1 1815, 1620, 1540, 1415, 1090, 1060, 1005, 945, 865, 740. UV: max (C2H5OH) en nm (E1%) 246 (580), 1x cm 283sh (228). R E V E N D I C A T I O N S 1.- Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il présente la formule suivante: s N C C CONH I R1HN S N N + H=CH-CH2-N-Q COo Q - 1- dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe de protection amino conventionnel, R2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de I à 4 atomes de carbone, un noyau cycloalcoyle ou cycloalcényle contenant de 3 à 6 atomesde carbone, ou un groupe de la formule: R4 R4 COOH f 3 -C-CH=CH-R3, -C-C--C-R3, ou 1.5 R R5 X R4 -C-COOH R dans laquelle R3 est l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un carboxyle, X est un halogène, un hydroxy ou un alcoxy inférieur, et R4 et R5 sont chacun indépendamment 4 5 l'hydrogène, un méthyle ou éthyle, ou R et R, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, peuvent être un noyau cycloalcoylidène contenant de 3 à 5 atomes de carbone, et -N== est un groupe ammonio quaternaire; ou un sel pharmaceuti- quement acceptable non toxique, un solvate, un hydrate ou un ester physiologiquement hydrolysable de celui-ci. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que GN-Q est choisi parmi R13 R16 4o-N -N-R1 4 R16 - R g R17 R17 ci (E X -N 18-N (ICH2)n - 18 et I ie e21 R18 R20 dans lesquelles R13, R14 et R15 sont identiques ou diffé- rents et sont alcoyle inférieur, alcényle inférieur, amino alcoyle(inférieur) à la condition que l'amino ne soit pas sur un carbone 0 rieur) à la condition que le groupe hydroxy ne soit pas sur un carbone o; R16 est l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un alcoyl(inférieur)thio, un amino, un alcoyl(inférieur)amino, un dialcoyl(inférieur)amino, un formylamino, un alcanoyl(inférieur)amino, un carboxy, un hydroxy, un carboxy alcoyle(inférieur), un carboxy alcoyl- (inférieur)thio, un hydroxy alcoyle(inférieur), un halo alcoyle(inférieur) , un amino alcoyle(inférieur), un alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), un carbamoyle ou un N-alcoyl(inférieur)carbamoyle, ou R 6 peut représenter un groupe alcoylène divalent ayant de 3 à 5 atomes de carbone; R17 est un alcoyle inférieur, un alcoxy(inférieur) alcoyle(inférieur), un halo alcoyle(inférieur), un allyle, un hydroxy alcoyle(inférieur) à la condition que le groupe hydroxy ne soit pas sur le carbone Q, un amino alcoyle(inférieur) à la condition que le groupe amino ne soit pas sur le carbone 0, ou un phényl alcoyle(infé- rieur); R18 est l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), un alcoyl(inférieur)thio, amino, alcoyl(inférieur)amino, un di-alcoyl(inférieur)amino, un carboxy, un hydroxy, un carboxy alcoyle(inférieur), un hydroxy alcoyle(infé- rieur), un amino alcoyle(inférieur), un formylamino, un alcanoyl(inférieur)amino, un carbamoyle ou un N-alcoyl- (inférieur)carbamoyle; n est un nombre entier de 1 à 3, inclus; Z est CH2 ou, quand n est égal à 2, Z peut également être S, 0 ou N-R19, dans laquelle R19 est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur; et R20 et R21' sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy infé- rieur, un alcoyl(irférieur)thio, un amino, un alcoyl- (inférieur)amino, un di-alcoyl(inférieur)amino, un carboxy, un hydroxy, un hydroxy alcoyle(inférieur), un amino alcoyle(inférieur), un alcoxy(inférieur)alcoyle- (inférieur), un carboxy alcoyle(inférieur), un carboxy alcoyl(inférieur) amino, un alcanoyl(inférieur)amino, un carboxy alcanoyl(inférieur) amino, un carbamoyle ou un N-alcoyl(inférieur)carbamoyle. 3.- Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2 est un alcoyle inférieur, un cycloalcoyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, un 1carboxycycloalc-2-yle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, un allyle, propargyle ou carboxy alcoyle(inférieur). 4.- Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe consistant de 7- L 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido -3- [3-(triméthylammonio)-1-propén-1-yl]I - 3-céphem-4-carboxylate, 7- C 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido -3- [3-(1-méthylpyrrolidinio)-1-propén-1- yl l -3-céphem-4-carboxylate, 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamidol] -3- L 3-pyridinio-1-propén-1-yl] -3-céphem- 4-carboxylate, 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamidol -3- 3-(3-aminopyridinio)-1-propén-1-ylj - 3-céphem-4-carboxylate, 7- [ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido -3- [ 3-(3-formylaminopyridinio) 1-propén- i1-ylî -3-céphem-4-carboxylate, 7- [ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-méthoxy- iminoacétamido] -3- t 3-(3-aminométhylpyridinio)-1-propén- 1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 7- [ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido3 -3- ú 3-(3-carbamoylpyridinio)-1-propén- 1-yl\ -3-céphem-4-carboxylate, 7- 2- ( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido 3 -3-t 3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén- 1-yl l -3-céphem-4-carboxylate, 7- [ 2-(5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido] -3- [ 3-(2-méthyl-thiazolio)-1-propén-1-yl]- 3-céphem-4-carboxylate, 7- [ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3- 13-(2-amino-5-thiazolo [4,5-cl - pyridinio)-1-propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 7- L 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido 3 -3- 3-(4-hydroxyméthylpyridinio)-1 - propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, -7- 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido] -3- [3- ( 3-hydroxyméthylpyridinio)-1- propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 7- [2-(5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamidoj -3- [3-(4- {N-méthylcarbamoyl 1-pyridinio)- 1-propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 7-t 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido l -3- L3-(2,3 -propylènepyridinio)-1- propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 7- [ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy-- iminoacétamido] -3- 13-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén- 1-yl J -3-céphem-4-carboxylate, 7- C2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclo- pentyloxyiminoacétamido] -3- 13-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propén-1-yl3 -3-céphem-4-carboxylate, 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxy- iminoacétamido] -3-t 3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén-1- yl] -3-céphem-4-carboxylate, 7- t 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyl- 2Q oxyiminoacétamido 3 -3-[3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propén- 1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 7- [ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido] -3- 1 3-(4-carboxypyridinio)-1-propén-1-yll- 3-céphem-4-carboxylate, 7- [ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamido] -3- [3-(4-carboxypyridinio)-2-propén-1- yl] -3-céphem-4-carboxylate, 7- t 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-méthoxy- iminoacétamido] -3- 13-(3-carboxyméthylpyridinio)-1- propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 7- L 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido] -3- V3-(4-carboxyméthylthiopyridinio)- 1-propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate; ou un sel pharmaceutiquement acceptable non toxique, un solvate, un hydrate ou un ester physiologiquement hydrolysable de celui-ci. 5.- Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: s N C CONH Il R1HN 'NS -IN N 1HR2S O ' H=CH-CH2Z COOB1 dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe de protection amino conventionnel, R2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un noyau cycloalcoyle ou cycloalcényle contenant de 3 à 6 atomes dd carbone, ou un groupe de la formule: R4 R4 COOH -C-CH=CH-R3, -C-C -C-R3, Xou 1 R H5 R4 X -C-CoOHi R dans]oequelles R3 est l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un carboxyle, X est un halogène, un hydroxy ou un alcoxy inférieur, et R4 et R5 sont chacun indépendamment l'hydrogène, un méthyle ou éthyle, ou R4 et R5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, peuvent être un noyau cycloalcoylidène contenant de 3 à 5 atomes de carbone, B1 est l'hydrogène ou un groupe de protection carboxyle conventionnel et Z est chloro, bromo ou iodo; ou un sel, hydrate, solvate ou ester de celui-ci. 6.- Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que Z est chloro ou iodo, et R2 est un alcoyle inférieur, cycloalcoyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, un 1-carboxycycloalc-1-yle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, un alcoyle, propargyle ou carboxy alcoyle(infé- rieur); ou un sel, hydrate, solvate ou ester de celui-ci. 7.- Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R2 est méthyle, éthyle, cyclopentyle, allyle ou propargyle. 8.- Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que B1 est l'hydrogène ou un groupe benzhydryle et R1 est l'hydrogène ou un groupe trityle. 9.- Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe consistant de diphénylméthyl 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido -3-(3-iodo-1-propén-1-yl) - 3-céphem-4-carboxylate, diphénylméthyl 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-éthoxyiminoacétamidol -3-(3-iodo-1-propén-1-yl)- 3-céphem-4-carboxylate, diphénylméthyl 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacétamido] -3-(3-iodo-1-propén- i-yl)-3-céphem-4-carboxylate, diphénylméthyl 7- 1 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-allyloxyiminoacétamido -3-(3-iodo-1-propén-1-yl)- 3-céphem-4-carboxylate, diphénylméthyl 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-propargyloxyiminoacétamido -3-(3-iodo-1-propén- 1-yl)-3-céphem-4-carboxylate, diphénylméthyl 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-méthoxyiminoacétamido 1 -3-(3-chloro-1-propén-1-yl)- 3-céphem-4-carboxylate, diphénylméthyl 7- t 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido] -3-(3-chloro-1-propén-1-yl)- 3-céphem-4-carboxylate, diphénylméthyl 7-t 2-(5-amino-1, 2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacétamido] -3-(3-chloro-1- propén-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate, diphénylméthyl 7-E2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-allyloxyiminoacétamido] -3-(3-chloro-1-propén-1- yl) -3-céphem-4carboxylate, diphénylméthyl 7- L 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-propargyloxyiminoacétamido 3 -3-(3-chloro-1-propén- 1-yl)-3-céphem-4-carboxylate; ou un sel, hydrate, solvate ou ester de celui-ci. 10.- Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il présente la formule suivante: S ? H2N N H=CH-CH2-N-Q XII dans laquelle -N-=Q est un groupe ammonio quaternaire; ou un sel, ester, solvate ou hydrate de celui-ci. 11.- Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que _N- Q est choisi parmi: R16 R13 -N IN R16 -6 -N-_R14R6 R5s R17 R17 -N -N -(CH2) N N 18R20 et 2 R1 R202 dans laquelle R13, R14 et R15 sont identiques ou différents et sont alcoyle inférieur, alcényle inférieur, amino alcoyle(inférieur) à la condition que l'amino ne soit pas sur un carbone o(, ou un hydroxy alcoyle(inférieur) à la condition que le groupe hydroxy ne soit pas sur un carbone cO; R16 est l'hydrogène, un alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)thio, amino, alcoyl(inférieur)- amino, di-alcoyl(inférieur)amino, formylamino, alcanoyl- (inférieur)amino, carboxy, hydroxy, carboxy alcoyle(infé- rieur), carboxy alcoyl(inférieur)thio, hydroxy alcoyle- (inférieur), halo alcoyle(inférieur), amino alcoyle(infé- rieur), alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), carbamoyle ou Nalcoyl(inférieur)carbamoyle, ou R16 peut représenter un groupe alcoylène divalent ayant de 3 à 5 atomes de carbone; R17 est alcoyle inférieur, alcoxy(inferieur)- alcoyle(inférieur), halo alcoyle(inférieur), allyle, hydroxy alcoyle(inférieur) à la condition que le groupe hydroxy ne soit pas sur le carbone C', un amino alcoyle- (inférieur) à la condition que le groupe amino ne soit pas sur le carbone C alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), carboxy alcoyle- (inférieur), carboxy alcoyl(inférieur)amino, alcanoyl- (inférieur)amino, carboxy alcanoyl(inférieur)amino, carbamoyle ou Nalcoyl(inférieur)carbamoyle, ou un sel, ester, solvate ou hydrate de celui-ci. 12.- Composé selon la revendication 10, O caractérisé en ce que N Q est choisi parmi le groupe consistant de 1-méthylpyrrolidinio; pyridinio; 2amino-5-thiazolo t4,5c 1 pyridinio; triméthylammonio; 3-aminopyridinio; 3-formylaminopyridinio; 3-carbamoyl- pyridinio; 4-carbamoylpyridinio; 3-aminométhylpyridinio; 2-méthylthiazolio; 3-hydroxyméthylpyridinio; 4-hydroxy- méthylpyridinio; 4-(N-méthylcarbamoyl)pyridinio; 4-carboxypyridinio; 2,3propylènepyridinio; 3-carboxyméthylpyridinio; et de 4-carboxyméthylthio- pyridinio. 13.- Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il présente la formule: R23 R24 CH=N s R25 2N - CH=CHCH2Z COOR22 dans laquelle R22 est l'hydrogène ou un groupe de protection carboxyle conventionnel, et R23, R24 et R25 sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, un hydroxy, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur et Z est chloro, bromo ou iodo, ou un sel, solvate, hydrate ou ester de celui-ci. 14.- Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R22 est le groupe benzhydryle et Z est chloro ou iodo. 15.- Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que R23, R24 et R25 sont l'hydrogène, 16.- Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il est benzhydryl 7-benzylidène- amino-3- 3-chloro-1-propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate ou benzhydryl 7-benzylidène-amino-3- 3-iodo-1-propén- 1-yl -3-céphem-4-carboxylate. 17.- Procédé de préparation des composés de la formule: N C CONH./ I N NN.y Ri S XOR2 CH=CH-CH2-N -Q COO ( dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe de protection amino conventionnel, R2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de I à 4 atomes de carbone, un noyau cycloalcoyle ou cycloalcényle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupe de la formule: R4 R4 COOH R4 I3I -__CH=CH-R3, -C-C C-R3, ou -C-COOH, R R X dans lesquelles R3 est l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un carboxyle, X est halogène, un hydroxy, ou un 4 5 alcoxy inférieur, et R et R sont chacun indépendamment l'hydrogène, méthyle ouéthyle, ou R4 et R5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, peuvent être un noyau cycloalcoylidène contenant de 3 à 5 atomes de carbone, et -N- Q est un groupe ammonio quaternaire, et des sels pharmaceu- tiquement acceptables non toxiques et des esters physio- logiquement hydrolysables de ceux-ci, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du composé de la formule: (0)m S N C -CONHo BSH 'XR2 H=CHCH2Z 291 2COOB dans laquelle R2 est identique à'R2 ou est un groupe de la formule: COOB1 R4 ou -C COOB x R5 dans lesquelles X, R4 et R5 sont tels que définis cidessus, B1 est un groupe de protection carboxyle conventionnel, B est l'hydrogène ou un groupe de protection amino conventionnel, Z est chloro, bromo ou iodo, et m est zéro ou 1, avec une amine tertiaire Q EN (ou séquentiel- lement avec une amine secondaire RR'NH et un composé de la formule R"Z), et, si m est égal à 1, en réduisant le sulfoxyde par des moyens conventionnels, et en enlevant subséquemment tous groupes de blocage par des moyens conventionnels. 18.- Procédé de préparation des composés de la formule: I N C CONH dans lequelle R est l'hydrogène, ou un groupe de protec- tion amino conventionnel, R2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle à chalne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un noyau cycloalcoyle ou cycloalcényle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupe de la formule: R4 R4 COOH -C-CH=CH-R3, -C-C C-R, ou R4 R4 X -C-COOH 1.5 3O0 5 dans lesquelles R3 est l'hydrogène, un alcoyle inférieur, ou un carboxyle, X est halogène, hydroxy ou alcoxy infé- rieur, et R4 et R5 sont chacun indépendamment l'hydrogène, méthyle ou éthyle, ou R4 et R5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, peuvent être un noyau cycloalcoylidène contenant de 3 à 5 atomes de carbone, et -N '--Q est un groupe ammonio quaternaire, et des sels pharmaceu- * tiquement acceptables non toxiques et des esters physio- logiquement hydrolysables de ceux-ci, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de la formule: H2N S à0 S C00 G avec un acide de la formule: N C-G- COOH B2H N N J% B HN S / "R2 s \%R2' 2' ou avec un dérivé acylant dudit acide, dans laquelle R est identique à R2 ou est un groupe de la formule: 30. COOB1 R4 ou -C-COOB R5 dans lesquelles X, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, B1 est un groupe de protection carboxyle conventionnel, et B2 est l'hydrogène ou un groupe de protection amino conventionnel. 19.- Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'on fabrique les composés 1-22 suivants: 1) 7-{2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido3 -3-[ 3-(triméthylammonio)-1-propén-1-yl-3- céphem-4-carboxylate, 2) 7- L2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido I -3- l 3--( 1-méthylpyrrolidinio)-1-propén- 1-yll -3-céphem-4-carboxylate, 3) 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol-3- I 3-pyridinio-1-propén-1-yl] -3-céphem- 4-carboxylate, 4) 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3-[3(3-aminopyridinio)-1-propén-1-yl]- 3-céphem-4-carboxylate, ) 7- [ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2méthoxyimino- acétamido] -3-L 3-(3-formylaminopyridinio)-1-propén- 1-yl 3 -3-céphem-4-carboxylate, 6) 7- L2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido] -3- L3- ( 3-aminométhylpyridinio)-l- propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 7) 7- L 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido] -3- [3-(3-carbamoylpyridinio)-1- propén-1-yl J -3-céphem-4-carboxylate, 8) 7- L 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido] -3- C 3-(4-carbamoylpyridinio)-1- propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 9) 7-L 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido 3 -3-E 3-(2-méthylthiazolio)-1-propén- 1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, ) 7- L2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-L 3-(2-amino-5-thiazolo [4,5-c]- pyridinio)-1-propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 11) 7- [ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido] -3- [3-(4-hydroxyméthylpyridinio)- 1-propén-1-yl -3-céphem-4-carboxylate, 12) 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido 3 -3- [ 3-(3-hydroxyméithly1pyridinio)- 1-propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 13) 7-[ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido) -3- [3-(4-N-méthylcarbamoylpyridinio- 1-propén-1-yl -3-céphem-4-carboxylate, 14) 7- [ 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-L 3-(2,3-propylènepyridinio)-1- propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, ) 7- L 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido l -3- [ 3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propén- 1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 16) 7- L 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyl- oxyiminoacétamido] -3- 3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propén-1-yl -3-céphem-4-carboxylate, 17) 7- L 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxy- iminoacétamido] -3- C 3-(4-carbamoylpyridinio)-1- propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, 18) 7- L 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyl- oxyiminoacétamido] -3-L3-(4-carbamoylpyridinio)- 1-propén-1-yl l -3-céphem-4-carboxylate, 19) 7- L 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido] -3- [3-(4-carboxypyridinio)-1- propén-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate, ) 7- C 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]-3- ú 3-(4-carboxypyridinio)-2-prop4n-1- yl] -3-céphem-4-carboxylate, 21) 7- E2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl.)-2-méthoxy- iminoacétamido] -3-t 3-(4-carboxyméthylpyridinio)- 1-propén-1-yl 1-3-céphem-4-carboxylate, et 22) 7- C 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido] -3- L3-(4-carboxyméthylthio- pyridinio)-1l-propén-1-yl 1 -3-c6phem-4-carboxylate. 20.- Procédé de préparation des composés de la formule VIII: R23 R24 5 | H VIII o N z CH=CHCH2Z COOR22 dans laquelle R22 est l'hydrogène ou un groupe-de protec- tion carboxyle conventionnel, et R23, R24 et R25 sont identiques oudifférents et sont l'hydrogène, un hydroxy, un alcoyle inférieur -ou un alcoxy inférieur et Z est chloro, bromo ou iodo; ou un sel, solvate, hydrate ou ester de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de la formule II suivante: R23 R24 /CHO II dans laquelle R23, R24 et R25 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de la formule III suivante: H2N S II 0 N)P\cH2C! COOR22 dans laquelle R22 est un groupe de protection carboxyle conventionnel, pour donner un composé de la formule IV suivante: R23 R24 H -=N IV 5. > N CH2Cl I 22 COOR ensuite en faisant réagir le composé de la formule IV avec de l'iodure de sodium ou de l'iodure de potassium pour donner un composé de la formule V suivante: R23 R24. CH-N s V N - H2I L^22' COOR22 ensuite en faisant réagir un composé de la formule V avec de la triphénylphosphine pour donner un composé de la formule VI suivante: R23 _ VI R24 CH=N R25 N / O H2P(Ph)3 COOR22 - 2S63832 ou en faisant réagir un composé de la formule IV avec de la triphénylphosphine pour donner un composé de la formule VI, ensuite la réaction d'un composé de la formule VI avec une base pour donner un composé de la formule VII: R23 R24 " CH=N s VII COOR22 ensuite en faisant réagir un composé de la formule VII, avec ZCH2CH0, dans laquelle Z est chlore, brome ou iode, pour donner un composé de la formule VIII: X23 2 R24 CH=N S VIII X5 f/ H=CH-CH 2Z COOR22 et finalement si désiré l'enlèvement par des moyens conventionnels du groupe de protection carboxyle R22 pour donner l'acide libre correspondant et la conversion dudit acide libre en son sel. ou ester. 21.- Procédé de préparation des composés de la formule: N C CONH S N R HN \ OR2 N CHCH=CH-CH2Z C00B1 dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe de protection amino conventionnel, R est l'hydrogène, un groupe alcoyle à chatne droite ou ramifiée contenant de I à 4 atomes de carbone, un noyau cycloalcoyle ou cycloalcényle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupe de la formule: R4 R4 COOH I -C-CH=CH-R, -C-C-C-, ou R5 15 R R R4 I -C-COOH R dans lesquelles R3 est l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un carboxyle, X est un halogène, un hydroxy ou un alcoxy inférieur, et R4 et R5 sont chacun indépendamment l'hydrogène, un méthyle ou éthyle, ou R4 et R5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, peuvent être un noyau cycloalcoylidène contenant de 3 à atomes de carbone, B1 est l'hydrogène ou un groupe de protection carboxyle conventionnel et Z est chloro, bromo ou iodo, ou un sel, hydrate, solvate ou ester de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de la formule I suivante: I 0H- N 2 à N C C-COOH \\ II R HN N N II S/ \OR2 dans laquelle R1, R2 et B1 sont tels que définis ci-dessus, pour donner un composé de la formule III N -CONH S Ri HN' S N I R1HN t " / \bR2 0 N Z CH2Cl C0OB1 ensuite la réaction d'un composé de la formule III avec de l'iodure de sodium ou de l'iodure de potassium pour donner un composé de la formule IV: S N C 'cON' IV RSHN \tR2 H21 ensuite la réaction d'un composé de la formule IV avec de la triphénylphosphine pour donner un composé de la formule V suivante: N N C CONH S y N N R1HN S N N CH2P (Ph)3 NR23 COOB V ou la réaction d'un composé de la formule III avec de la triphénylphosphine pour donner un composé de la formule V, ensuite la réaction d'un composé de la formule V avec une base pour donneruncomposé de la formule VI suivante: s N C CONH Ra o l VI R H.-,-\ S 0 / CH=P(Ph)3 OR2 COOB1 ensuite la réaction d'un composé de la formule VI avec ClCH2CHO pour donner un composé de la formule VII: S N \ 1C CONH I VII R}HN S N 0 CH=CHCH2Cl - OR2 COOB1 ensuite la réaction du composé de la formule VII avec de l'iodure de sodium ou de l'iodure de potassium pour donner le composé de la formule VIII, ou la réaction du composé de la formule VII avec le bromure de sodium ou le bromure de potassium pour donner le composé de la formule IX: s N C - CONH S VIII R HN,". S/N R5 1HN5/ \ O H=CHCH2I "' R2 o COOB1 N-- C- ç CONH X ix R.1HNI, II R1HM \ N R2 Y CH=CHCH2Br COOB1 et finalement l'enlevement de tous les groupes de blocage par des moyens conventionnels et si désiré la conversion du composé acide libre en son sel ou ester. 22.- Procédé de préparation des composés de la formule XI suivante: H2 S XI O H=CH-CH2- N-Q coo e dans laquelle -N Q est un groupe ammonio quaternaire, ou un sel, ester, solvate ou hydrate de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de la formule I suivante: O- >HO I avec un composé de 1a formule II suivante H2N TI N. 'CH2C1 COOCH(Ph)2 pour donner un composé de la formule III suivante: -- =N v aIII 0o- N CH2Cl I COOCH(Ph)2 ensuite la réaction d'un composé de la formule III avec l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium pour donner un composé de la formule IV suivante: H=N IV 0 N " H2I COOCH(Ph)2 ensuite la réaction du composé de la formule IV avec la triphénylphosphine ou la réaction d'un composé de la formule III avec la triphénylphosphine pour donner le composé de la formule V suivante: /\ CH=N / \ CH= VII 2 -5 0 N X CH= > S VIII NCH=CH-CH2I CO0CH(Ph)2 ensuite encore la réaction du composé de la formule VIII, R avec une amine secondaire HN 1, dans laquelle R, R sont chacun méthyle ou ensemble forment une pyrrolidine pour donner un composé de la formule IX: / CH=N S IX 0 N COOCH(Ph)2 ensuite la réaction d'un composé IX avec R"Y, dans laquelle R" est une amine tertiaire Q N et Y est chloro, bromo ou iodo, pour donner un composé de la formule X suivante: s H=(P)N d A X N. en un sel, ester, solvate ou hydrate de celui-ci. 23.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité antibactérienne efficace d'au moins un composé de la formule I tel que précédemment défini, en particulier aux revendications 1 à 4 ou tel qu'obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 19.