FR 2567510 A1 19860117 FR 8510729 A 19850712 25675 10 La présente invention concerne des dérivés d'aminophénol ayant une action stimulante sur les 132-adrénorécepteurs, des procédés pour leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur application en médecine. Des dérivés d'aminophénol possédant un substituant sulFonamido ou uréido dans le noyau phénol ont été antérieurement décrits comme broncho- dilatateurs ayant une activité stimulante sur les P-adrénoréoepteurs. Ainsi le brevet britannique N 993584 décrit des composés de structure générale IHSO 2R /\\ l i-ZI'HNR3R4 X/J//' R 2 o R1 représente un alcoyle inférieur, un phényle ou un tolyle; X représente entre autres un hydroxy; Z représente entre autres -CH(OH)-; R2 et R3 représentent chacun entre autres un hydrogène; et R4 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un aralcoyle ou un aryloxyalcoyle o le noyau aryle peut éventuellement être substitué par hydroxy, méthoxy ou méthylènedioxy. Le brevet britannique N 1 286 225 décrit des composés de structure générale R2 RNHCON\ *-- HO - À --úH-îHNHR4 o-. OH R3 o R1 représente un hydrogène, un alcoyle en C1 à C5, un phényle, un diméthyl- aminoéthyle ou un diéthylaminopropyle; R2 et R3 représentent chacun entre autres un hydrogène; et R4 représente un alcoyle en C3 à C5, un cycloalcoyle en C3 à C6, un cycloalcoylméthyle en C3 à C6 ou le groupe R5 -CH( CH 3) CH 2 R 6 o R5 et R6 représentent chacun un hydrogène, un hydroxy ou un méthoxy. On a maintenant trouvé un nouveau groupe de dérivés aminophénol, qui diffèrent dans leur structure de ceux décrits dans les brevets britanniques N 993 584 et 1 286 225, et qui ont un profil d'activité souhaitable et utile. Ainsi, l'invention fournit des composés de formule générale (I) QNH HO--. / '\\--C HO-* A-fHCH2NH (CH2)mO(CH2)nAr (I) *-'-. OH R2 o m est un nombre entier allant de 2 à 8 et n est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que la somme de m*n est de 4 à 12; Q Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis entre les atomes d'halogène, les groupes alcoyle en CI à Ca ou alcoxe en C1 à C6, ou un groupe alcoylènedioxy de formule G(CIH2)p9- oû p représente 1 ou 2; Rl et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Ct à C3 avec la précision que le total des atomes de carbone dans R1 et R2 n'est pas supérieur à 4; 1 représente un groupe R3CO-, R3NHCO-. R3R4NSO - ou RSSQ2 -, o R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C3 et R5 représente un groupe alcoyle en C1 à C4; et leurs sels et produits de solvatation (p. ex. hydrates) physiologiquement acceptables. On appréciera que les composés de formule générale (I) possèdent un ou deux atomes de carbone asymétriques, à savoir l'atome de carbone du groupe -CH- et, lorsque R1 et R2 sont des groupes différents, l'atome OH de carbone auxquels ils sont attachés. Les composés selon l'invention comprennent donc tous leurs énan- tiomères, diastéréoisomères et mélanges, y compris les racémates. On préfère les composés o l'atome de carbone dans le groupe -CH- est en configuration I R. OH Sous un aspect, l'invention fournit des composés de formule (I) o m, n, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis entre les atomes d'halogène, les groupes alcoyle en C1 à C3 ou alcoxy en C1 à C3, ou un groupe alcoylènedioxy de formule -O(CH2)pO- o p vaut 1 ou 2, et Q représente le groupe R3CO-, R3NHCO- ou R5SOz - o R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), et R5 représente un groupe alcoyle en C1 à C3. Dans la formule générale (1), la chaîne -(CH)m- peut être p. ex. (CH2)2" -(CH2)3 -, -(CHz)4 -' -(CH2)5 -, -(CH2)6 - ou -(CH2)7 -, et la chaîne -(CH) - peut être p. ex. -(CHz 2 -' -(CH Z) -, -(CH2) -, 2 n 2 23 2 4 -(CH2)5 - ou -(CH2)6 - De préférence, le nombre total d'atomes de carbone dans les chaînes -(CH2) m- et -(CH2)n- est de 6 à 12 compris et peut être p. ex. 7, 8, 9 ou 10. On préfère en particulier les composés o le total de m+n est 7, 8 ou 9. Les composés préférés de formule générale (I) sont ceux o m vaut 2 ou 3 et n vaut 6, ou m vaut 4 et n vaut 3, 4 ou 5, ou m vaut 5 et n vaut 2, 3 ou 4. De préférence m vaut 5 et n vaut 4. Dans les composés de formule (I), R1 et R2 peuvent être chacun, p. ex., des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle sauf que si l'un des radicaux R1 et R2 est un groupe propyle ou isopropyle, l'autre est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Ainsi p. ex. R1 peut être un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou propyle. R2 peut être, p. ex., un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. R1 et R2 représentent chacun de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Un groupe préféré de composés est celui o R1 et R2 sont tous deux des atomes d'hydrogène, ou R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe alcoyle en C1 à C3, en particulier un groupe méthyle. Dans le groupe Q, R3 et R4 peuvent être chacun p. ex. un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, et R5 peut être p. ex. un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle. De préférence R3 représente un hydrogène ou un méthyle, R4 représente un hydrogène ou un méthyle, et R5 représente un alcoyle en C1 à C3. Les signi- fications préférées pour le groupe Q sont HCO-. CH3 CO-, NH2 CO-, (CH3) 2NS02 -, et R5SO2 o R5 est un alcoyle en C1 à C3, plus particulièrement un méthyle ou un n-propyle. Un groupe préféré de composés est celui o Q est le groupe HCO-, NH. CO- ou, de préférence, CH3 SO 2-' Les exemples des substituants éventuels qui peuvent être présents sur le groupe phényle représenté par Ar comprennent les atomes de brome, d'iode ou, en particulier, de chlore ou de fluor, ou un groupe alcoyle en C1 à C3 (p. ex. méthyle ou éthyle), ou un groupe alcoxy en C1 à C3 (p. ex. méthoxy ou éthoxy). Le groupe phényle représenté par Ar peut p. ex. contenir un ou deux substituants, qui peuvent être présents dans les positions 2, 3, 4, 5 ou 6 sur le noyau phényle. Ar est de préférence un groupe phényle éventuellement substitué par un substituant, en particulier un groupe méthyle ou un atome de fluor. de préférence Ar représente un groupe phényle non substitué. Un groupe préféré de composés est constitué par ceux de formule (Ia) QNH R _ IjHCH 2NHj:(CH.2) m[O(CH 2)nAr (Ia) À- -, OH R2 o m est un nombre entier allant de 2 à 5: n est un nombre entier allant de 2 à 6, et le total de m+n est de 7, 8 ou 9; R1 représente un hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle: 2567.5 10 Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe méthyle ou un atome de fluor; et Q représente HCO-, CH CO-, NH CO-, (CH3) 2 NSO2- ou R5SO2 - o R5 est 3 2 3 2 2 2 un alcoyle en C1 à C3; et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables. Un groupe particulièrement préféré de composés de formule (Ia) est celui o m vaut 5 et n vaut 4. Un autre groupe particulièrement préféré de composés de formule (Ia) est celui o Q est R5SO2 - et R5 est un groupe méthyle. Dans un autre groupe paticulièrement préféré de composés de formule (Ia), Ar est un groupe phényle substitué par un atome de fluor ou, de préfé- rence, un groupe phényle non substitué. Comme composés de l'invention particulièrement importants, on Peut citer: N-[2-hydroxy-5- [ 1-hydroxy-2-[ [ 6-(4-phenyl butoxy)hexyl] aminn] thyl]phénylm]mthanesulfonamide- N-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-[4-(4-fluorophényl) butoxy]hexyl]amino] éthyl]phényl]mjthanesulf onamide; N-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[ [1-méthyl6-(2-phényléthoxy) hexyl]amino]éthyl]phényl]méthanesulfonamide; N-[2hydroxy-5-[ 1-hydroxy-2-[[6-(3-phdnylpropoxy)hexyl] amninol]éthyl] phnyl] formamide; N-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-(4-phénylbutoxy)hexyl] amnino] éthyl]phényl] urée; N-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[3-[(6-phénylhexyl)oxy] propyl]amino]Jthyl]phényl]methanesul f onamide; N-[ 2-hydroxy-5-[ 1 hydroxy-2-[[6-(3-phénylpropoxy)hexyl] amino]éthyl]phényl]uré e; 2 567510 N-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-(3-phénylpropoxy)hexyl] aininol] ethyl] phényl]méthanesul fonamide; N-[2-hydroxy-5-[ l-hydroxy-2-[[6-[4-(4méthylphényl) butoxy]hexyl] amino]éthyl]phenyl]methanesulf onamide: et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables. Les sels physiologiquement acceptables appropriés des composés de formule générale (I) comprennent les sels d'addition d'acides dérivés d'acides inorganiques et organiques, comme les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, maléates, tartrates, citrates, benzoates, 4-méthoxy- benzoates, 2- ou 4-hydroxybenzoates, 4-chlorobenzoates, ptoluènesulfonates, méthanesulfonates, sulfamates, ascorbates, salicylates, acétates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, gluconates, tricarballylates, hydroxynaphta- lènecarboxylates, p. ex. 1-hydroxy- ou 3-hydroxy-2-naphtalènecarboxylates, ou oléates. Les composés peuvent également former des sels avec des bases appropriées. Comme exemples de tels sels on peut citer les sels de métaux alcalins (p. ex. de sodium et de potassium), et les sels de métaux alcalino- terreux (p. ex. de calcium ou de magnésium). Les composés selon l'invention ont une action stimulante sélective sur les B2-adrénorécepteurs, qui en outre est d'un profil particulièrement avanta- geux. L'action stimulante a été mise en évidence sur la trachée de cobaye isolée, o l'on a montré que les composés produisent une relaxation des contractions induites par PGF20. Les composés selon l'invention présentent une durée d'action particulièrement longue dans cette expérience. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des maladies associées à l'obstruction réversible des voies aériennes comme l'asthme et la bronchite chronique. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour le traitement de l'accouchement prématuré, de la dépression et de la défaillance cardiaque par congestion, et sont également indiqués comme utiles pour le traitement des maladies dermatologiques inflammatoires et allergiques, du glaucome, et dans le traitement des états o il y a avantage à abaisser l'acidité gastrique, en particulier dans l'ulcération gastrique et gastro-duodénale. L'invention fournit donc en outre les composés de formule (I) et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables pour application dans le traitement ou la prophylaxie des maladies associées à une obstruction réversible des voies aériennes chez des sujets humains ou animaux. Les composés selon l'invention peuvent être formulés pour l'adminis- tration de n'importe quelle manière commode. L'invention comprend donc dans sa portée les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels ou produits de solvatation physio- logiquement acceptables formulé pour application en médecine humaine ou vétérinaire. Ces compositions peuvent être présentées pour application avec des supports ou excipients physiologiquement acceptables, éventuelle- ment avec des agents médicinaux supplémentaires. Les composés peuvent être formulés sous une forme appropriée à l'administration par inhalation ou insufflation, ou pour l'administration orale, buccale, parentérale, locale (y compris nasale) ou rectale. On préfère l'administration par inhalation ou insufflation. Pour l'administration par inhalation, les composés selon l'invention sont commodément délivrés sous la forme d'une présentation de liquides de pulvérisation en aérosol à partir de récipients sous pression, avec utili- sation d'un vecteur approprié, comme le dichlorodifluorométhane, le trichloro- fluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane, le dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié, ou à partir d'un nébuliseur. Dans le cas d'un aérosol sous pression, on peut déterminer l'unité posologique en fournissant une soupape pour délivrer une quantité mesurée. Autre solution, pour l'administration par inhalation ou insufflation, les composés selon l'invention peuvent prendre la forme d'une composition de poudre sèche, p. ex. un mélange pulvérulent du composé et d'une base de poudre appropriée comme le lactose ou l'amidon. La composition de poudre peut être présentée sous forme posologique unitaire dans p. ex. des capsules ou cartouches, p. ex. de gélatine, ou des blisters à partir desquels on peut administrer la poudre à l'aide d'un inhalateur ou insufflateur. Pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut prendre la forme, p. ex., de comprimés, capsules, poudres, solutions, sirops ou suspensions préparés par des moyens classiques avec des excipients accep- tables. Pour l'administration bucale la composition peut prendre la forme de comprimés, gouttes ou pastilles formulés de façon classique. Les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'administra- tion parentérale. Les formulations injectables peuvent être présentées sous forme posologique unitaire dans des ampoules, ou dans des récipients muti- multi-doses avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent prendre des formes telles que suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation comme des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Autre solution, l'ingrédient actif peut être sous forme de poudre aux fins de recons- titution avec un véhicule approprié, p. ex. l'eau apyrogène stérile, avant l'emploi. Pour l'administration locale la composition pharmaceutique peut prendre la forme d'onguents, de lotions ou de crèmes formulés de façon classique, avec p. ex. une base aqueuse ou huileuse, généralement avec addition d'agents épaississants et/ou solvants appropriés. Pour l'application nasale, la composition peut prendre la forme d'un liquide de pulvérisation, formulé p. ex. sous forme de solution ou suspension aqueuse ou sous forme d'aérosol avec utilisation d'un pulseur approprié. Les composés de l'invention peuvent également être formulés dans des compositions rectales comme des suppositoires ou des lavements à garder, p. ex. contenant des bases pour suppositoires classiques comme le beurre de cacao ou un autre glycéride. Lorsque des compositions pharmaceutiques sont décrites ci-dessus pour l'administration orale, buccale, rectale ou locale, on peut les présenter de façon classique en association avec des formes à libération conrôlée. Une dose quotidienne proposée de composé actif pour le traitement de l'homme est de fl.005 mq à 100 mg, qui peut être commodément administrée en une ou deux doses. La dose précise employée dépend naturellement de l'âge et de l'état du malade et de la voie d'administration. Ainsi une dose appropriée pour l'administration par inhalation est de 0,005 mg à 20 mg, pour l'administration orale de 0,02 mg à 100 mg, et pour l'administration parentérale, de 0,01 mg à 2 mg pour l'administration par injection et de 0,01 mg à 25 mg pour l'administration par perfusion. 2567 5 10 On peut préparer les composés selon l'invention par un certain nombre de procédés, comme il est dit ci-dessous o Q, m, n, Ar, R1 et R2 sont tels que définis pour la formule générale (I) sauf indication contraire. On appréciera que certaines des réactions décrites ci-dessous sont capables d'affecter d'autres groupes dans le produit de départ qui sont désirés dans le produit final; ceci s'applique en particulier dans les procédés de réduction décrits, en particulier lorsqu'on utilise un agent réducteur hydrure et qu'on requiert des produits finals o Q représente le groupe R3CO-, et o l'on utilise l'hydrogène et un catalyseur métallique dans la préparation d'inter- médiaires contenant une liaison éthylène ou acétylène. Il faut donc prendre garde selon la pratique classique, soit d'utiliser des réactifs qui n'affectent pas de tels groupes, soit d'effectuer la réaction comme partie d'une séquence qui évite leur utilisation lorsque de tels groupes sont présents dans le produit de départ. Dans les procédés généraux décrits ci-dessous, l'étape finale dans la réaction peut être l'enlèvement d'un groupe protecteur. Les groupes protecteurs appropriés et leur enlèvement sont décrits dans le procédé général (2) ci-dessous. Selon un procédé général (1), on peut préparer un composé de formule générale (I) par alcoylation. On peut utiliser des procédés classiques d'al- coylation. Ainsi, par exemple, dans un procédé (a), on peut préparer un composé de formule générale (I) o R1 est un atome d'hydrogène par alcoylation d'une amine de formule générale (II) QNH -. R-* do-VHCH2NR7R8 (I) *-* OH (o chacun des radicaux R6 et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R8 est un atome d'hydrogène) suivie par l'enlèvement de n'im- porte quel groupe protecteur lorsqu'il y en a. On peut conduire l'alcoylation (a) en utilisant un agent alcoylant de formule générale (III): LCH(CH2)mO(CH2)nAr (III) R2 o L représente un groupe sortant, p. ex. un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupe hydrocarbylsulfonyloxy comme méthane- sulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy. L'alcoylation est conduite de préférence en présence d'un fixateur d'acide approprié, p. ex. des bases inorganiques comme le carbonate de so- dium ou de potassium, des bases organiques comme la triéthylamine, la diiso- propyléthylamine ou la pyridine, ou des alcovlène-oxydes comme l'éthylénoxyde ou le propylènoxyde. La réaction est commodément conduite dans un solvant comme l'acétonitrile ou un éther, p. ex. le tétrahydrofuranne (THF) ou le dioxanne, une cétone, p. ex. la butanone ou la méthyl-isobutyl-cétone, un amide substitué, p. ex. le diméthylformamide (DMF) ou un hydrocarbure chloré, p. ex. le chloroforme, à une température comprise entre la température ambiante (TA) et la température de reflux du solvant. Selon un autre exemple (b) d'un procédé d'alcoylation, on peut préparer un composé de formule générale (I) o R1 repré&sente un atome d'hydrogène par alcoylation d'une amine de formule générale (IV): QNH\ R0_.// \6.-X -_-CH 2NR 7R 8 /I(Iv) *\ o R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe transformable en un atome d'hydrogène dans les conditions de la réaction, et X1 représente -CH(OH)- Ou /C=O avec un composé de formule générale (V): R2CO(CH2)mO (CH2)nAr (V) en présence d'un agent réducteur, suivie si nécessaire par l'enlèvement des groupes protecteurs éventuels. Comme exemples de groupes R8 appropriés transformables en un atome d'hydrogène on peut citer les groupes arylméthyle comme benzyle, O Les agents réducteurs appropriés comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le platine, l'oxyde de platine, le palladium, l'oxyde de palladium, le nickel de Raney ou le rhodium, sur un support comme le charbon de bois, en utilisant un alcool, p. ex. l'éthanol, ou un ester, p. ex. l'acétate d'éthyle, ou un éther, p. ex. le THF, ou l'eau, comme solvant de la réaction, ou un mélange de solvants, p. ex. un mélange de 2 ou plusieurs de ceux qui viennent d'être mentionnés, à température et pression normales ou augmentées, p. ex. de 20 à 100 C et de 1 à 10 atmosphères. Autre solution, lorsque l'un des radicaux R7 et R8, ou les deux, sont des atomes d'hydrogène, l'agent réducteur peut être un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium, le cyanborohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium-aluminium. Les solvants appropriés pour la réaction avec ces agents réducteurs dépendent de l'hydrure particulier utilisé, mais comprennent les alcools comme le méthanol ou l'éthanol, ou les éthers comme le diéthyléther ou le tertbutyl-méthyl-éther, ou le THF. Lorsqu'on utilise un composé de formule (II) o R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène, on peut former l'imine intermédiaire de formule (VI): QNH Q N Hé 6-C C //6 _ \\V \ -PCH 2N:(CH 2)mO( CH 2) nar (VI) (o R6 est tel que défini pour la formule (II)). La réduction de l'imine en utilisant les conditions décrites ci-dessus, suivie, si nécessaire, par l'enlèvement des groupes protecteurs éventuels, donne un composé de formule générale (I). Lorsqu'on désire utiliser un intermédiaire protégé de formule générale (II) ou (IV) il est particulièrement commode d'utiliser l'hydrogène et un catalyseur comme il est dit ci-dessus avec les groupes protecteurs R6 et R7 qui sont capables d'être transforxrs en un atome d'hydrogène dans ces conditions réductrices, évitant ainsi la nécessité d'une étape séparée de déprotection. Les groupes protecteurs appropriés de ce type comprennent les groupes arylméthyle comme benzyle, benzhydryle et K-méthylbenzyle. Dans un autre procédé général (2), on peut obtenir un composé de formule générale (I) par déprotection d'un intermédiaire protégé de formule générale (VII): QNg *-* R1 R60 --// \ - HCH2NR7 (CH2)m0(CH2)nAr (VII) (o R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus sauf qu'au moins l'un des radicaux R6 et R7 est un groupe protecteur). Le groupe protecteur peut-être n'importe quel groupe protecteur classique, p. ex. tel que décrit dans "Protective Groups in Organic Chemistry", dir. publ. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973). Comme exemples de groupes protecteurs d'hydroxyle appropriés représentés par R6 on peut citer les groupes aralcovle comme benzyle, diphénylméthyle ou triphénylméthyle et tétrahydropyranyle. Comme exemples de groupes protecteurs d'amino appro- priés représentés par R7 on peut citer les groupes aralcoyle comme benzyle, oi-méthybenzyle, diphénylméthyle ou triphénylméthyle et les groupes acyle comme trichloracétyle ou trifluoracétyle. La déprotection pour donner un composé de formule générale (I) peut être conduite en utilisant des techniques classiques. Ainsi, p. ex., lorsque R6 et/ou R7 est un groupe aralcoyle on peut le cliver par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur métallique (p. ex. le palladium sur charbon de bois). Lorsque R6 est le tétrahydropyranyle, on peut le cliver par hydrolyse dans des conditions acides. Les groupes acyle représentés par R7 peuvent être enlevés par hydrolyse, p. ex. avec une base comme l'hydroxyde de so- dium, ou un groupe comme trichloracétyle peut être enlevé par réduction avec, p. ex. le zinc et l'acide acétique. Le choix du groupe acyle R7 et son procédé d'enlèvement dépendent cependant de la nature du groupe Q. Dans un autre procédé général (3), on peut préparer un composé de formule générale (I) par réduction. Ainsi, p. ex., on peut préparer un composé de formule générale (I) en réduisant un intermédiaire de formuloe générale (VIII): QNH R 60- -X 1-X2-X 3-CH 20CH 2X4-Ar (VIII) \_ 2 (o R6 est tel que défini pour la formule générale (II) et au moins l'un des radicaux X1, X2, X3 et X4 représente un groupe réductible et l'(es) autre(s) prend(prennent) la signification appropriée comme suit, à savoir X1 est -CH(OH)-, X2 est -CH 2NR7, X3 est -CRIR2(CH2)m_ 1 - et X4 est -(CH2)n-1 -) puis si nécessaire en enlevant les groupes protecteurs éventuels. Les groupes réductibles appropriés comprennent ceux o X1 est un groupe C=O, X2 est un groupe -CH NY- (o Y représente un groupe transformable en hydrogène par hydrogénation catalytique, p. ex. un groupe arylméthyle comme benzyle, benzhydryle ou "-méthylbenzyle), ou un groupe imine (-CH=N) ou un groupe -CONH-, X3 est un groupe -CO(CH) -1- ou un groupe -CR1R2X5o X5 est un alcénylène en C2 à C7 ou un alcynylène en C2 à C7, ou -X2X3- est ungroupe -CH2 N=CR2(CH2) m-l-' ou X4 est un alcénylène en C2 à C6 ou un alcynylène en C2 à C6. Dans un aspect commode du procédé de réduction, le groupe R6 peut être un groupe transformable en hydrogène dans les conditions réductrices employées et peut être p. ex. un groupe arylméthyle comme benzyle, benzhydryle ou ó-méthylbenzyle. La réduction peut être conduite en utilisant des agents réducteurs commodément employés pour la réduction des cétones, imines, amides, amines protégées, alcènes et alcynes. Ainsi, p. ex., lorsque X1 dans la formule générale (VIII) représente un groupe >C=O ceci peut être réduit en un groupe CH(OH)- en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme il est dit ci-dessus pour le procédé (1) partie (b). Autre solution, l'agent réducteur peut être, p. ex., un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique comme l'hydrure de lithium-aluminium, l'hydrure de sodium-bis(2-méthoxy- éthoxy)aluminium, le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium. La réaction peut être conduite dans un solvant, éventuellement un alcool, p. ex. le méthanol ou l'éthanol, ou un éther comme le THF, ou un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane. Lorsque X2 dans la formule générale (VIII) représente un groupe -CH 2NY- ou le groupe -CH=N-, ou X2-X3 représente -CH2 N=CRZ(CH2) m-1- ceci peut être réduit en un groupe -CH2 NH- ou -CH NHCHR2(CH)m1 - 2 2 (C2) -l en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme il est dit ci-dessus pour le procédé (1) partie (b). Autre solution, lorsque X2 ou -X2-X3 est le groupe -CH=N- ou -CH2N=CR2(CH) - ceci peut être réduit 2 2m- en un groupe -CH2 NH- ou -CH2 NHCHR2(CH2)m_1 - en utilisant un agent réducteur et les conditions qui viennent d'être décrites pour la réduction de Xl lorsque ceci représente un groupe > C=O. Lorsque X2 ou X3 dans la formule générale (VIII) représente un groupe CONH- ou -CO(CH2)m-1 - ceci peut être réduit en un groupe -CH2 NH- ou -CH (CH)1 - en utilisant un hydrure comme le diborane ou un hydrure 2 ? m-1 métallique complexe comme l'hydrure de lithium-aluminium ou l'hydrure de sodium-bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium dans un solvant comme un éther, p. ex. le THF ou le diéthyléther. Lorsque X3 dans la formule générale (VIII) représente un groupe -CRlR2X5ceci peut être réduit en un groupe -CRlR2(CH2)m1 - en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme il est dit antérieurement pour le procédé (1) partie (b). Lorsque X4 est un alcénylène en C2 à C6 ou un alcynylène en C2 à C6 ceci peut être réduit en -(CH2)n-1 - en uLilisant de l'hydurogene et un catalyseur comme il vient d'être décrit. Dans cet aspect du procédé de réduction, Les produits de départ appropriés de formule (VIII) comprennent ceux o CR1R2X5 et/ou X4 contiennent chacun une liaison -C=C- ou -C-=C- Lorsque tous deux contiennent des liaisons non saturées, celles-ci peuvent être semblables ou différentes. Les exemples particuliers du procédé de réduction sont ceux o l'onprépare un composé de formule générale (I) o -(CH2) - représente -(CH2) à partir d'un composé correspondant o -(CH) - représente 2m -CH=CH(CH2) 3-, -C-C(CH2)3 -, -(CH2)2 CH=CHCH2 -ou -(CH 2) 2C CCH2 - Dans d'autres exemples on peut préparer un composé de formule générale (I) o -(CH 2)n- représente -(CH2) 4- ou -(CH 2)3 - par réduction d'un composé correspondant de formule générale (I) o -(CH2)n- représente -CH CH=CH-CH -, -CH C-CCH -,-CH CH CH=CH-,-CH CH C-C- 2 '2 2 22 2 2 -CH CH=CH- ou -CH2C--C-. Dans les procédés généraux décrits ci-dessus, le composé de formule (I) obtenu peut être sous la forme d'un sel, commodément sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable. Si on le désire, ces sels peuvent être transformés en les acides libres correspondant en utilisant des procédés classiques. Les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule générale (I) avec un acide ou une base approprié(e) en présence d'un solvant approprié comme l'acétonitrile, l'acétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, ou d'un alcool, p. ex. le méthanol, l'éthanol ou l'iso-propanol. On peut également préparer les sels physiologiquement acceptables à partir d'autres sels, v compris d'autres sels physiologiquement acceptables, des composés de formule générale (I), en utilisant des procédés classiques. Lorsqu'un énantiomère spécifique d'un composé de formule générale (I) est requis, on peut l'obtenir par résolution d'un racémate correspondant d'un composé de formule générale (I) en utilisant des procédés classiques. Ainsi, dans un exemple on peut utiliser un acide optiquement actif approprié pour former des sels avec le racémate d'un composé de formule générale (I). On peut séparer le mélange de sels isomériques résultant p. ex. par cristallisation fractionnée, en les sels diastéréoisomériques à partir desquels on peut isoler l'énantiomère requis d'un composé de formule générale (I) par transformation en la base libre requise. Autre solution, on peut synthétiser les énantiomères d'un composé de formule générale (I) à partir des intermédiaires optiquement actifs appro- priés en utilisant l'un quelconque des procédés généraux ici décrits. On peut obtenir les diastéréoisomères spécifiques d'un composé de formule (I) par des procédés classiques, p. ex. par synthèse à partir d'un produit de départ asymétrique approprié en utilisant l'un quelconque des procédés ici décrits, ou par transformation d'un mélange d'isomères d'un composé de formule générale (I) en des dérivés diastéréoisomériques appro- priés, p. ex. des sels que l'on peut séparer par des moyens classiques, p. ex. par cristallisation fractionnée. Des procédés appropriés pour préparer les composés intermédiaires utilisés dans les procédés généraux ci-dessus sont décrits ci-dessous. Dans la discussion qui suit, Ar, R1, R2, R6, R7, R8, Q, X1, X2, X3, X4, X5, Y et L sont tels que définis ci-dessus sauf indication contraire. "Hal" représente un atome d'halogène. Lorsqu'on désire un intermédiaire avec un groupe hy- droxyle et/ou amino protégé, on peut l'obtenir en utilisant des procédés de protection classiques, p. ex. ceux décrits par McOmie (cf procédé (2) ci-dessus). On peut préparer les composés intermédiaires de formule générale (VIII) pour application dans le procédé général (3) par un certain nombre de procédés. Ainsi p. ex. on peut préparer les intermédiaires de formule générale (VIII) o X1 est un groupe,C=O à partir d'une halocétone de formule (IX): QNH R60-.//.-COCH2Hal (Ix) I(X -. par réaction avec une amine de formule générale (X): Rl R 7NH (CH 2)mO(CH 2)nAr (X) R2 o R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe ransformable en un tel atome par hydrogénation catalytique. On peut conduire la réaction dans un solvant froid ou chaud, p. ex. le THF, le tert-butyl-méthyl-éther, le dioxanne, le chloroforme, le diméthyi- formamide (DMF), l'acétonitrile ou une cétone comme la butanone ou la méthyl- isobutylcétone, ou un ester, p. ex. l'acétate d'éthyle, de préférence en présence d'une base comme la diisopropyléthylamine, le carbonate de sodium ou un autre fixateur d'acide comme le propylènoxyde. Les intermédiaires de formules (II) et (IX) sont des composés connus ou peuvent être préparés selon les procédés décrits par Kaiser et coll. in J. Med. Chem., 1974, 17, 49 et Larsen et coll. in J. Med. Chem., 1967, 10, 462. Les intermédiaires de formule générale (VIII) o X1 est un groupe C=O peuvent être réduits en l'intermédiaire correspondant o X1 est un groupe -CH(OH)- en utilisant p. ex. un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium dans un solvant, p. ex. l'éthanol. Les iminocétones de formule générale (VIII), c'est-à-dire o X2 est un groupe -CH=N- peuvent être obtenues à partir d'un dérivé phénylglyoxal de formule (XI): QNL R;--/ \\.-00 R60-.- *-COCHO (XI) \ __./ De-. par réaction avec une amine de formule (X) o Y représente un atome d'hy- drogène dans un solvant comme le benzène, le THF ou un alcool, p. ex. l'éthanol à des températures allant jusqu'au reflux. On peut obtenir les dérivés phényl- glyvoxal de formule (XI) à partir d'une halocétone de formule (IX) par l'action d'un dialcoylsulfoxyde comme le diméthylsulfoxyde. On peut préparer les intermédiaires de formule générale (VIII) o X3 est un groupe -CO(CH2)m-1 - par acylation d'une amine de formule (XII): QNH -O R60_-. -X 1CH2NHR7 (XII) \ / en utilisant un ester ou un dérivé activé d'un acide de formule (XIII) : Ar(CH2)nO(CH2)mC02H (XIII) Les dérivés activés appropriés comprennent le chlorure d'acide, un anhydride ou imidazolide. La réaction peut être éventuellement conduite dans un solvant comme le THF, le benzène ou le chloroforme, éventuellement en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine. Les acides (XIII) peuvent être utilisés directement si l'on ajoute un agent de couplage comme le dicyclohexylcarbodiimide. * On peut obtenir les acides de formule (XIII) par traitement d'un alcool de formule générale (XIV): Ar(CH2)nO(CH2)mCH20H (XIV) 1Q avec un agent oxydant approprié, p. ex. le dichromate de pyridinium dans un solvant comme le DMF. On peut obtenir les intermédiaires de formule (VIII) o -X2-X3- représente -CI2 N=CR2(CHI) m - par réaction d'une amine de formule (XII) o R7 est un atome d'hydrogène avec un composé de formule (V) dans un solvant comme l'acétonitrile. On peut préparer les intermédiaires de formule (VIII) o X2 est -CONH- par réaction d'une amine-de formule (X) o R7 est un hydrogène avec un acide de formule (XV): QNH q N \ R 6.0-.-X 'Co 2H (XV) en présence d'un agent de couplage comme le dicyclohexylcarbodiimide. On peut préparer les acides de formule (XV) par des procédés analogues aux procédés classiques pour la préparation des acides 0-céto- et 0-hydroxy- carboxyliques. On peut préparer les intermédiaires de formule (VIII) o X3 est -CR1R2X5- et/ou X4 est un alcénylène en C2 à C6 ou un alcynylène en C2 à C6 par des procédés analogues à ceux qui sont décrits ici pour la prépara- tion de composés de formule (I). On peut préparer les intermédiaires de formules (III), (V), (X) et (XIV) comme il est dit dans le brevet britannique N 2 140 800 A ou par des procédés analogues à ceux qui sont décrits ici. Les exemples suivants précisent l'invention. Les températures sont en C. "Sécher" se refère au séchage en utilisant du sulfate de magnésium sauf indication contraire. On effectue une chromatographie en couche mince (CCM) sur SiO2. La chromatographie sur colonne /C/ et la chromatographie instantanée /FCS/ sont toutes deux conduites sur silice (Merck 9385). On utilise les abréviations suivantes: EA acétate d'éthyle: àpd à partir de ER diéthyléther; TA température ambiante CX cyclohexane; CT composé du titre ME méthanol; THF tétrahydrofuranne; T toluène; ET éthanol; A solution d'ammoniac à 0,88 DMF diméthylformamide Intermédiaire 1 N-[ 2- (Phénylméthoxy)-5-l [.(phénylmëthyl) [ 6-(3- phénylpropoxy)hexyl] amino] aceétyl]ph&nyl] formamide On maintient à 23 pendant 18 h une solution de N-/5-(bromoacétyl)- 2-(phénylméthoxy)phényl/formamide (0,53 9). bromhydrate de N-/6-(3-phényl- propoxy)hexyl/benzèneméthanamine (0,68 9) (Composé A) et,_,N_-diisopropyl- étnylamine (0,65 g) dans le dichlorométhane (10 ml). On dilue le mélange avec de l'eau (20 ml), on extrait avec ER (30 ml) et on lave la phase organique avec de l'eau (20 ml), de la saumure (20 ml), on sèche et on fait évaporer O10 pour donner une huile. La purification par /FCS/ en éluant avec ER-CX (3:2) donne le produit sous la forme d'une huile jaune pâle (0,72 g). CCM (ER-CX 3:2) Rf 0,28. De même on prépare: I ntermdiaire Z N-[2-(Phénylmethoxy)-5-[[(phénylméthyl)[6-(3- phénylpropoxy)hexyl]amino]acedtyl]phnyl]urée (1,01g) CCM Silice désactivée avec Et3N (EA-CX 4:1) à partir de la N-/5(bromoacétyl)- 2-(phénvlméthoxy)phényl/urée (0,8 g) et du composé A (0,91 g). Intermédiaite. 3 N-[2-(Phénylméthoxy)-5-[[(phénylmethyl)[6-(3- phénylpropoxy)hexyl]amino]acéty 1]phényl] methanesu1l onamide (0,5g) CCM (CX-ER 3:2) Rf 0,36 àpd N-/5-(bromoacétyl)-2-(phénylméthoxy)phényl/- méthanesulfonamide (0,45 9) et du composé A (0,46 g). Intermédiaie 4 N-[5-[1-Hydroxy-2-[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl](phénylméethyl) aminn]éthy1]-Z2-(phénylméthoxy)phényl]methanesul onamide A une solution de N-/5-(bromoacétyl)-2-(phénylméthoxv)phényl/- méthanesulfonamide (1,9 g) et de Ni-/6-(4-phénylbutoxy) hexyl/benzèneméthanamine (1,62 g) dans le THF (100 ml) agitée sous azote on ajoute de la N\,Ndiisopropyl- éthylamine (1,23 g) et on agite le mélange sous azote à la TA pendant 40 h. On dilue la solution avec ER (50 ml), on filtre et on fait évaporer sous vide pour donner une huile brune (4,2 9) que l'on dissout dans ME (50 ml) et qu'on traite avec du borohydrure de sodium (0,74 g). On agite le mélange sous azote pendant 1 h, on dilue avec de l'eau (150 ml) et on extrait avec ER (2 x 150 ml). On lave la phase organique avec de l'eau (2 x 100 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une huile brune. La purification par /FCS/ en éluant avec CX-EA (2:1) donne le CT sous la forme d'une huile jaune (1,92 g). CCM (CX-EA 2:1) Rf 0,23. Trouvé C 69,8 H 7,8 N 4,2 C H N O S.J0,75H O nécessite C 70,0 H 7,7 N 4,2%. 39 50 2 5 2 Intermédiaire 5 [5-[ 1 -Hydroxy-2-[ [6-(4-phénylbutoxy)hexyl] (phenylméthyl) amino] éthyl]-2- (phénylméethoxy)phenyl] urea On traite une solution de N-/5-bromoacétyl)-2-(phénylméthoxy)- phénvl/urée (2 g) et N-/6-(4-phénylbutoxy)hexyl/benzèneméthanamine (1,87 g) dans le THF (100 ml) agitée sous azote avec de la N,Ndiisopropyl- éthylamine (1,42 9). On agite le mélange à la TA sous azote pendant 19 h,. on dilue avec ER (50 ml), on filtre et onfait évaporer le filtrat sous vide. On traite une sollution de l'huile orange résultante (4,4 g) dans ME (100 ml) avec du borohydrure de sodium (1,2 g) et on agite sous azote pendant 19 h. On dilue le mélange avec de l'eau (200 ml), on extrait avec ER (2 x 150 ml) et on lave la phase organique avec de l'eau (100 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une huile orange. La purification par /FCS/ en éluant avec EA-CX (2:1) donne le CT sous la forme d'une huile jaune (1,72 g). CCM (EA-ME 3:1) Rf 0,7. Intermediaice 6 (E)-4-(4-Fluorophényl)-3-butén-1-ol On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium (1,6 M dans l'hexane, ml) à une suspension agitée de bromure de (3-hydroxypropyl)triphényl- phosphonium (32,1 g) dans le THF sec (200 ml) refroidi à 0 C sous azote. On ajoute goutte à goutte une solution de 4-fluorobenzaldéhyde (9,93 g) dans le THF sec (100 ml) et on agite le mélange sous azote à 0 C pendant 30 minutes et à la TA pendant encore 1 h 1/2. On dilue avec soin le mélange avec de l'eau (25 ml), on fait évaporer le solvant sous vide à 40 et on répartit le résidu entre EA (200 ml) et l'eau (200 ml). On réextrait la phase aqueuse avec EA (200 ml), on combine les phases organiques, on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une huile brune. La purification par /FCS/ en éluant avec CX-ER (1:1) donne le CT sous la forme d'une huile incolore (6,33 g). CCM (CX-ER 1:1) Rf 0,13. Intermediaire 7 (E)-1-[[4-(6-Bromohexyl)oxy]-2-buteny1]-4-fluorobenzene On agite pendant 18 h un mélange d'intermédiaire 6 (5,73 g), 1,6- l0 dibromohexane (25,2 g), bisulfate de tétrabutylammonium (1,5 9) et solution à 40% d'hydroxyde de sodium (45 ml). on dilue avec de l'eau (200 ml) et on extrait avec EA (2 x 150 ml). On lave la phase organique avec de l'eau (100 ml), de la saumure (100 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune. La purification par /FCS/ en éluant avec CX-EA (10:0 -Y 9:1) donne une huile jaune (8,49 9). CCM (CX-EA 9:1) Rf 0,34. [ntermédiaiúe 8 (E)-N-t2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-[[4-(4-fluorophe'ny1) -3-butényl]oxy]hexyl] amino]ethyl]phJnyl] méthanesul onamide On ajoute l'intermédiaire 7 (1,34 9) à une solution agitée de /5- /(2-amino-1 -hydroxyéthyl)/-2-hydroxyphényl/méthanesulfonamide (1,50 g) et de N,N-diisopropyléthylamine (0,57 g) dans le DMF (25 ml) à 70 sous azote. On agite la solution à 70 pendant 5 h, on dilue avec de l'eau (100 ml) et on extrait avec EA (2 x 100 ml). On lave la phase organique avec de l'eau (100 ml), on sèche (Na2 SO 4) et on fait évaporer sous vide pour donner une huile brune que l'on purifie par /FCS/ sur silice désactivée à la triéthylamine (Merck 9385, 100 g) en éluant avec EA-ME (9:1) pour donner une mousse brune (0,5 g). La trituration avec ER donne le CT sous la forme d'un solide blanc (0,47 g) Pf 79-80 (déc.). Intermédiaire 9 N-[5-Acetyl-2-(phenylméthoxy)pheny1]propanesule onamide On ajoute du chlorure de propanesulfonyle (2,8 g) à une solution agitée de 1-/3-amino-4-(phénylméthoxy)phényl/éthanone (3,95 g) et de tri- éthylamine (3,58 g) dans le dichlorométhane sec (80 ml) à 0 C. On agite la solution à 0 C pendant 2 h, on dilue avec ER (200 ml), on lave successivement avec HCI 2 N (100 ml) et une solution de bicarbonate de sodium à 8% (100 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner un solide crème. On délaye ceci dans CX pour donner un solide qu'on agite dans l'hydroxyde de sodium 1 N (100 ml) et on sépare par filtration. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 2 N extrait avec EA (2 x 150 ml). On fait évaporer sous vide les extraits organiques séchés réunis pour donner un solide crème qu'on recristallise à partir d'EA pour donner un solide blanc (3,40 g), Pf -130,5 . Intermédiaire 10 N-[5-Bromoacétyl-2-(phénylméthoxy)phe'nyl]propane- sul onamide On ajoute goutte à goutte pendant 1 h 1/2 une solution de brome (1,52 g) dans le chloroforme (25 ml) à une solution agitée d'intermédiaire 9 (3 g) dans le chloroforme (25 ml) à la TA. On lave la solution avec de l'eau (30 ml), une solution de bicarbonate de sodium à 8% (30 ml), on sèche (NaXS04), et on fait évaporer sous vide pour donner un produit que l'on recristallise à partir d'EA pour donner un produit qu'on recristallise à partir d'EA ce qui donne le CT sous la forme d'un solide orange pâle (2,75 g), Pf 99,5-100,5 . Intermédiaiúe 11 N-[2-(Phénylmethoxy)-5-[2-[[6-(3-phenyl1propoxy)hexyl] (phenylméthyl)amino]-l-oxoéthyl]phényl] propanesul onamide On agite ensemble sous azote pendant 2 h 1/2 l'intermédiaire 10 (0,65 g), de la N/6-(3-phénylpropoxy)hexyl/benzèneméthanamine (0,5 g) et de la N,Ndiisopropyléthylamine (0,22 g) dans le DMF (10 ml). On dilue la solution avec de l'eau (50 ml), on extrait avec EA (2 x 50 mi) et on lave la phase organique avec HCl 2 N (30 ml), une solution de bicarbonate de sodium à 8% (30 ml), puis on sèche (NIa2 SO4). L'évaporation sous vide donne une huile jaune qu'on purifie par /FCS/ en éluant avec T-EA (9:1) pour donner le CT sous la forme d'une huile incolore (0,77 g). CCM (T-EA 9:1) Rf 0,15. Intermédiaire 12 1-[4-[(6-Bromohexyl)oxy]butyl]-4-methylbenzene On agite à la TA pendant 20 h un mélange de 4-méthylbenzènebutanol (6,5 g), 1,6dibromohexane (24,4 g), hydroxyde de sodium aqueux (50% p/v; 25 ml), et bisulfate de tétrabutylammonium (0,5 g), on dilue avec de l'eau (50 ml), et on extrait avec ER (2 x 100 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu par /C/ en éluant avec CX puis par CX-ER (93:7) pour donner le CT sous la forme d'une huile incolore (9,8 g). CCM (CX-ER 9:1) Rf 0,5. Intermédiaire 13 Chlorhydrate de N-[ 6-[4-(4-MéthylpheQnyl)butoxy]hexyl] benzenemeéthanamine On ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 12 (5,0 g) à de la benzyl- amine (25 ml) à 110 . On chauffe la solution à 110-120 pendant 2 h, on refroidit, on verse dans HCl (2 M; 250 ml), et on filtre pour donner le CT sous la forme d'un solide blanc (5,3 g),-Pf 119-121 . Intermédia7e 14 3-[(6-Phn.nylhexyl)oxy]-1-propanol On dissout du sodium (0,95 g) dans du 1,3-propanediol chaud (9,47 g) puis on ajoute goutte à goutte du (6-bromohexyl)benzène (10 g). On agite le mélange sous azote à 100 pendant 3 h, on le verse dans l'eau (200 ml) et HCl 2 N (30 ml) et on extrait avec ER (2 x 150 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune. La purification par /FCS/ en éluant avec CX- ER (3:1 ->0:1) donne le CT sous la forme d'une huile incolore (5,46 g). CCM (CX-ER 3:1) Rf 0,08. Intermédiaiae 15 [6-(3-Bromopropoxy)hexyi]benzène On ajoute goutte à goutte de la triphénvlphosphine (7,50 g) dans le dichlorométhane sec (50 ml) pendant 10 minutes à une solution agitée d'in- termédiaire 14 (5,2 g) et de tétrabromure de carbone (9,49 g) dans le dichloro- méthane sec (90 ml) à 0 C sous azote. On agite la solution à la TA pendan 2 h. on absorbe sur de la silice (40 g) et on purifie par /FCS/. L'élution avec CX-ER (8:1) donne une huile incolore qu'on distille pour donner le CT sous la forme d'une huile incolore (6,58 g). CCM (ER) Rf 0,63. Intermediaire 16 N,N-Diméthyl-N'-[5-[2-[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl] (phénylmethyl)amino]-1-oxoethyl]-2-(phénylmethoxy)phényl] sulF amide On agite ensemble à la TA sous azote pendant 4 h 1/2 du N-/5- bromoacétyl-2-(phénylméthoxy)phényl/-N,N'-diméthysulfamide (0,8 g), de la N-/6-(4-phénylbutoxy)hexyl/benzèneméthanamine (0,64 9) et de la N,N-diiso- propyléthylamine (0,27 g) dans le DMF (10 ml). On fait évaporer le solvant sous vide et on dissout le résidu dans EA (100 ml) et on lave à l'eau (75 ml). On réextrait la phase aqueuse avec EA (2 x 50 ml) et on sèche les phases organiques réunies et on les fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune. La purification par /FCS/ en 'éluant avec T-EA (10:1) donne le CT sous la forme d'une huile jaune (0,66 g). CCM (T-EA 5:1) Rf 0,35. IntermédiakJe 17 N-[5-(4- Phénylbutoxy)pentyl]benzneméthanamine On ajoute goutte à goutte du /4-/(5-bromopentyl)oxy/butyl/benzène (4,0 g) à de la benzylamine (20 ml) à 110 . On chauffe la solution à 110-120 pendant 90 min et on refroidit. On ajoute HCI (2 M; 125 ml) et on extrait le mélange avec EA (2 x 100 ml). On lave l'extrait organique avec du carbonate de sodium aqueux (100 ml) et de la saumure (100 ml), on sèche, et on fait évaporer. On distille le résidu pour donner le CT sous la forme d'une huile incolore (3,3 g) Peb 190-195 /0,1 mm Hg. CCM (CX-ER 1:1) Rf 0,25. 25675 10 Exemple 1 N-[2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-(3-phénylpropoxy)hexyl] amino]éthy.l] phenyl] formamide On hydrogène une solution d'intermédiaire 1 (0,25 g) dans l'éthanol (20 ml) à la TA et à la pression atmosphérique sur des catalyseurs au palladium à 10% sur charbon (0,15 g) et au platine à 10% sur charbon (0,15 g). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide. On triture le résidu avec ER et on refroidit pour donner le produit sous la forme d'un solide blanc (0,092 g), Pf 85-86 (déc.). CCM silice désactivée avec Et3 N (EA-ME 7:3) Rf 0,68. De même on prépare: Lxemple 2 N-[Z-Hydroxy-5-[ 1-hydroxy-2-[[6-(3phénylpropoxy)hexyl] amino]éthyl]phényl]uréec, Pf 78-80 . CCM silice désactivée avec Et3 N (EA-ME 7:3) Rf 0,62 (0,26 g) à partir de l'intermédiaire 2 (0,6 g). Exem-ple a N-[Z-Hydroxy-5-[ T-hydroxy-2-[[6-(3-phénylpropoxy)hexy1] aminaoeIthyl1]phényl]methanesul onamide Pf 130-134 (déc). CCM silice désactivée avec Et3 N (EA-ME 7:3) Rf 0,62 ([13 g) à partir de l'intermédiaire 3 (0,3 g). Exemple 4 N-[2-Hydroxy-5-[ 1-hydroxy-2-[ [6-(4-phénylbutoxy)hexyl] aminolethyl] phenyl]methanesulP onamide On hydrogène l'intermédiaire 4 (0,98 g) dans l'éthanol absolu (20 (20 ml) sur des catalyseurs au palladium à 10% sur charbon de bois (50 mg) et au platine à 5% sur charbon de bois (50 mg). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide. L'huile brune résiduelle (0,72 g) se soli- difie lorsqu'on la triture avec ER pour donner le CT (0,34 g). Pf 89-91 . Trouvé C 61,8 H 7,7 N 5,55 C25H38 N205 S.0,25H20 nécessite C 62,1 H 8,0 N 5,8%. 2 5 6 7 5 1 0 Exemple 5 N-[Z-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[ [6-(4-phénylbutoxy)hexyl] amino] éthyl] phényl]ure On hydrogène une solution d'intermédiaire 5 (0,7 9) dans l'éthanol (15 ml) sur catalyseurs au palladium à 10% sur charbon de bois (50 mg) et au platine à 5% sur charbon de bois (50 mg). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune qu'on triture avec ER pour donner un solide blanc cassé (0,32 g), Pf 87-89 . CCM (EA-ME 1:1) Rf 0,18. Exemple 6 N-[ 2-Hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[ [ 1-methyl-6-(2-phényléthoxy) hexyl]amino]thyl] pheényl]mét.hanesulf onamide On hydrogène une solution de /7-/2-phényléthoxy/heptan-2-one (0,70 g) et N-/5-/2-/bis(phénylméthyl)amino/-1-oxoéthyl/-2-(phénylméthoxy) - phényl/méthanesulfonamide (1,54 g) dans l'éthanol absolu (50 ml) sur un mélange de catalyseurs au patine à 5% pré-réduit sur charbon de bois (250 mg) et de palladium à 10% sur charbon de bois (250 mg) dans l'éthanol (25 ml). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide pour donner un solide blanc (1,3 g). La purification par /FCS/ sur silice désactivée à la triéthylamine (Merck 9385, 50 g) en éluant avec EA-ME (9:2) suivie par une trituration avec ER donne le CT sous la forme d'un solide blanc (0,88 g), Pf 122,5-123,5 . Trouvé C 60,3 H 7,7 N 5,9 C24 H36 N2 5 S.0,75H2O nécessite C 60,3 H 7,9 N 5,9%. Exemple 7 N-[2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-[4-(4-fluorophényl) butoxy] hexyl]amino]ethyl] phenyl]methanesul onamide On hydrogène une solution d'intermédiaire 8 (0,25 g) dans l'éthanol absolu (10 ml) sur un mélange pré-réduit de catalyseurs au palladium à 10% sur charbon de bois (40 mg) et de platine à 5% sur charbon de bois (40 mg) dans l'éthanol (5 ml). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide pour donner une huile brune qui lorsqu'on la triture avec ER donne le CT sous la forme d'un solide blanc cassé (0,15 g) Pf 84-85 (déc.). Trouvé C 56,5 H 7,4 N 5,4 H37 FN2 05 S.2H2 0 nécessite C 56,4 H 7,8 N 5,3%. Lxemple 8 N-[2-Ilydroxy-5-[ 1-hydroxy-2-[6-(3-phénylpropoXy)hexyl] amino] éthyl] phenyl] propanesul onamide On hydrogène une solution d'intermédiaire 11 (0,65 g) dans l'éthanol absolu (40 ml) sur un mélange de catalyseurs pré-réduits au palladium à 10% sur charbon de bois (150 mg) etau platine à 5% sur charbon de bois (150 mg) dans l'éthanol (10 ml). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune qui lorsqu'on la triture avec ER donne le CT sous la forme d'un solide blanc (170 mg), Pf 82-83,5 (déc.). Trouvé C 62,3 H 7,9 N 5,5 C 26H40 N O S.0,5H O2 nécessite C 62,2 H 8,2 N 5,6%. 26 40 25 2 Example 9 N-[2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[3-[(6-phényihexyl)oxy] propyl] amino]éthyl] phênyl]méthanesu1l onamide, benzoate (sel) On ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 15 (0,69 g) dans le DMF (2 ml) à une solution de N-/5-/(2-amino-1-hydroxyéthyl)/-2-hydroxyphényl/- méthanesulfonamide (0,85 g) et N,N-diisopropyléthylamine (0,33 g) dans le DMF (20 ml) à 80 sous azote. On agite le mélange à 80 pendant 3 h, et on fait évaporer sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans EA (50 ml) et on lave à l'eau (100 ml). On réextrait la phase aqueuse avec EA (75 ml) , on sèche les phases organiques réunies (Na2 SO4) et on fait évaporer sous vide pour donner une huile. La purification par /FCS/ en éluant avec T-ET-A (39:10:1) donne une huile brune que l'on dissout dans ME (10 ml) et qu'on traite avec de l'acide benzoïque (0,08 g). On fait évaporer le solvant sous vide et on triture le résidu avec ER pour donner le CT sous la forme d'un solide ivoire - (140 mg). Pf 133-133,5 . Trouvé C 62,79 H 7,27 N 4,77 H%6 N2OS.C7 H60.0,5H20 nécess.C 62,50 H 7,28 N 470% Fxemple 10 N-[ 2-Hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[ [5-(4-phénylbutoxy) pentyl] amino]ethyl]phenyl]acétamide On agite sous azote pendant 6 h une solution de N-/5-bromoacétyl- 2-(phénylméthoxy)phényl/acétamide (1,00 9), intermédiaire 17 (0,9 g) et N, N- diisopropyléthylamine (0,46 g) dans le DMF (50 ml). On dilue la solution avec de l'eau (50 ml) et on extrait avec EA (2 x 100 ml) et on lave avec HCI 2 N (50 ml), du bicarbonate de sodium 2 N (50 ml), on sèche (Na 2SO4) et on fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune qui cristallise lorsqu'on l0 la laisse reposer. On dissout le solide crème résultant (1,67 g) dans l'éthanol (90 ml) et on hydrogène sur un mélange de catalyseurs pré-réduits à l'oxyde de palladium à 10% sur charbon de bois (300 mg) et à l'oxyde de platine à % sur charbon de bois (300 mg) dans l'éthanol (25 ml). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide pour donner une huile qui après trituration avec ER donne une mousse brune. La purification par /FCS/ en éluant avec T-ET-A (39: 10: 1) donne une huile qui après trituration avec ER donne le CT sous la forme d'une mousse brune (0,31 g). CCM (T-ET- A 39: 10: 1) Rf 0,26. Trouvé C 68,66 H 8,53 N 6,39 E5 H36 N2 4 0,5H O nécessite C 68,62 H 8,52 N 6,40%. Exemple 1 1 N' -[ 2-Hydroxy-5-[ 1-hydroxy-2-[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl] amino] éthyl] phényl]-N,N-diméthylsul amide On hydrogène une solution d'intermédiaire 16 (0,61 g) dans l'éthanol absolu (30 ml) sur un mélange de catalyseurs pré-réduits à l'oxyde de platine à 5% sur charbon de bois (150 mg) et à l'oxyde de palladium à 10% sur charbon de bois (150 mg) dans l'éthanol (10 ml). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide pour donner une huile. La purification par /FCS/ en éluant avec T-ET- A (39: 10: 1) donne une huile brune, qui lorsqu'on la triture avec ER donne un solide crème (0,20 g), Pf 75-77 . Trouvé C 60,96 H 8,12 N 8,16 26 H41 N303 S nécessite C 61,51 H 8,14 N 8,28%. Exemple IZ N-[ 2-Hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[ [6-[4-(4-méthylphenyl) butoxy] hexyllamino]éthyl] phényl]méthanesu1: onamide On laisse à la TA pendant 18 h une solution de N-/5-(bromoacétyl)- 2-(phénvlméthoxy)phényl/méthanesulfonamide (1,0 g), l'amine (0,9 g) obtenue par basification de l'intermédiaire 13, et la N,Ndiisopropyléthylamine (0,4 g) dans le THF (20 ml), on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu par /C/ en éluant avec CX-ER (1:1) pour donner une huile jaune (1,0 g). On hydrogène l'huile dans l'éthanol (50 ml) et le THF (30 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,4 g) et platine à 5% sur charbon de bois (0,3 g) pendant h, on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu par /C/ en éluant avec T-ET-A (80:20:1) pour donner une gomme jaune, qu'on triture avec ER (40 ml) pour donner le CT sous la forme d'un solide jaune (0,2 g), Pf 6567 . CCM (T-ET-A 80:20:1) Rf 0,2. ELxemple 13 N-[2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-(4-phénylbutoxy)hexyl] amino] éthyl]phenyl]méthanesulf onamideacétate(scl) On traite une solution de N-/2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-//6-4-phénvl- butoxy)hexyl/amino/éthyl/phényl/méthanesulfonamide (4,0 g) dans le chloro- forme (50 ml) avec de l'acide acétique (0,8 g) et on fait évaporer lee chlo- roforme. On triture le résidu avec ER (50 ml) pour laisser un solide jaune qu'on recristallise àpd EA-ME pour donner le CT sous la forme d'un solide blanc (3,7 9), Pf 121-123 . Trouvé C 59,3 H 7,9 N 5,1 C25H38 N25 S-C2 H40 2.0,5H20 nécess.C 59,2 H 7,85 N 5,1%. On trouvera ci-dessous des exemples de formulations appropriées de composés de l'invention. Le terme "ingrédient actif" est utilisé ici pour représenter un composé de l'invention et peut être, p. ex., le composé de l'exemple 4. 2567 5 10 COMPRIMES On peut les préparer par les procédés normaux comme par granulation humide ou compression directe. A. Compression directe mg/comprimé Ingrédient actif 2,0 Cellulose microcristalline USP 196,5 Stéarate de magnésium BP 1,5 Poids à la compression 200,0 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié, on mélange avec les excipients et on comprime en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre. On peut préparer des comprimés d'autres concentrations en modifiant le rapport de l'ingrédient actif à la cellulose microcristalline ou le poids à la compression et en utilisant des poinçons appropriés. B. Granulation humide mg/comprimé Ingrédient actif 2,0 Lactose BP 151,5 Amidon BP 30,0 Amidon de maïs prégélatinisé BP 15,0 Stéarate de magnésium BP 1,5 Poids à la compression 200,0 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon de maïs prégélatinisé. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on trie les granules et on les mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime alors les granules en comprimés en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre. On peut préparer des comprimés d'autres concentrations en modi- fiant le rapport de l'ingrédient actif au lactose ou le poids à la compression et en utilisant des poinçons appropriés. C. Pour l'administration buccale mg/comprimé Ingrédient actif 2,0 Lactose BP 94,8 Saccharose BP 86,7 Hvdroxypropylméthylcellulose 15,0 Stéarate de magnésium BP 1,5 Poids à la compression 200,0 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec le lactose, le saccharose et l'hydroxypropylméthylcellulose. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on trie les granules et on les mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime alors les granules en comprimés en utilisant des poinçons appropriés. On peut enrober les comprimés d'une pellicule avec des matières formant pellicule appropriées, comme l'hydroxypropylméthylcellulose, en utilisant des techniques standard. Autre solution, on peut revêtir les comprimés de sucre. CAPSULES mg/capsule Ingrédient actif 2,0 * Amidon 1500 97,0 Stéarate de magnésium BP 1,0 Poids au remplissage 100,0 Forme d'amidon directement compressible. 2S67510 On tamise l'ingrédient actif et on le mélange avec les excipients. On verse le mélange dans des capsules de gélatine dure N 2 en utilisant un appareillage approprié. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids au remplissage etsi nécessaire en changeant la taille de la capsule de façon appropriée. SIROP Il peut s'agir d'une présentation avec ou sans saccharose. mg/dose de 5 ml Ingrédient actif 2,0 Saccharose BP 2750,0 Glycérine BP 500,0 Tampon) Arôme) selon les besoins Colorant Agent de conservation) Eau purifiée BP qsp 5,0 mi On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'arôme, le colorant et l'agent de conservation dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le reste de l'eau pour dissoudre le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on ajuste au volume et on mélange. On clarifie par filtration le sirop produit. B. Sans saccharose mg/dose de 5 ml Ingrédient actif 2,0 mg Hydroxypropylméthylcellulose USP (viscosité type 4000) 22,5 mg Tampon) Arôme) colorant) Agent de conservation) selon les besoins Adoucissant) Eau purifiée BP qsp 5,0 ml On disperse l'hydroxypropyl-méthvlcellulose dans l'eau chaude, on refroidit puis on mélange avec une solution aqueuse contenant l'ingrédient actif et les autres composants de la formulation. On ajuste au volume la solution résultante et on mélange. On clarifie le sirop par filtration. AEROSOL SOUS PRESSION A DOSE MESUREE A. Aérosol en suspension. mg/dose mesurée par récipient Ingrédient actif micronisé 0,100 26,40 mg Acide oléique BP 0,100 2,64 mg Trichlorofluorométhane BP 23,64 5,67 g Dichlorodifluorométhane BP 61,25 14,70 On micronise l'ingrédient actif dans un moulin à énergie liquide jusqu'à un intervalle de tvaille particulaire fine. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15 C et on mélange le médicament micronisé dans la solution avec un mélangeur à haut poouvoir de cisaillement. On mesure la suspension dans des récipients pour aérosol en aluminium, on fixe par gaufrage aux récipients des soupapes de mesure appropriées délivrant 85 mg de suspension et on verse par pression le dichloro- difluorométhane dans les récipients à travers les soupapes. B. Aérosol en solution. mg/dose mesurée par récipient Ingrédient actif 0,055 13,20 mg Ethanol BP 11,100 2,66 g Dichlorotétrafluoroéthane BP 25,160 6,04 g Dichlorodifluorométhane BP 37,740 9,06 g On peut également inclure de l'acide oléique BP, ou un agent tensio- actif approprié, p. ex. le Span 85 (trioléate de sorbitan). On dissoutt l'ingrédient actif dans l'éthanol avec l'acide oléique - ou l'agent tensio-actif si on en utilise. On mesure la solution alcoolique dans des récipients pour aérosol appropriés, puis on y met le trichlorofluoro- méthane. On fixe par gaufrage des soupapes de mesure appropriées sur les récipients et on y déverse sous pression du dichlorodifluorométhane à travers les soupapes. SUPPOSITOIRES Ingrédient actif 2,0 mg *Witepsol H15 qsp 1,0 g Q ualité déposée d'Adeps Solidus Ph. Eur. On prépare une suspension de l'ingrédient actif dans le Witepsol fondu et on verse, en utilisant un appareillage approprié, dans des moules pour suppositoires d'une taille de 1 g. INJECTION POUR L'ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE mg/ml Ingrédient actif 0,5 mg Chlorure de sodium BP selon les besoins Eau injectable BP qsp 1,0 ml On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la tonicité et on peut ajuster le pH, en utilisant un acide ou une base, à celui de la stabilité optimale et/ou pour faciliter la dissolution de l'ingrédient actif. Autre solution, on peut utiliser des sels tampon appropriés. - On prépare la solution, on clarifie et on verse dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre. On stérilise l'injection par chauffage dans un autoclave en utilisant l'un des cycles appropriés. Autre solution, on peut stériliser la solution par filtration et la verser dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut conditionner la solution sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz approprié. CARTOUCHES D'INHALATION mg/cartouche Ingrédient actif micronisé 0,200 Lactose BP qsp 25,0 On micronise l'ingrédient actif dans un moulin à énergie liquide à un intervalle de taille particulaire fine avant de mélanger avec du lactose de qualité normale pour la compression dans un mélangeur à haute énergie. On verse le mélange pulvérulent dans des capsules de gélatine dure N 3 dans une encapsuleuse appropriée. On administre le contenu des cartouches avec un inhalateur de poudre comme le Rotahaler de Glaxo. L'action stimulante des composés selon l'in- vention sur les P2- adrénorécepteurs a été déterminée en utilisant l'expérience suivante: Préparation de lambeau de trachée de cobaye Des anneaux de trachée sont montés dans un appareil à perfusion, et sont continuellement perfusés avec une solution physiologique oxygénée (Kreb's) contenant de l'indométacine (2,4.10 6 M) et de l'atropine (4.10-7 M) à 37 C, à une vitesse de 2 ml/minute. Les changements de tension de la préparation sont mesurés en utilisant une jauge de tension isométri- que. On contracte les préparations pendant la durée du test par l'inclusion de prostaglandine F20(2,9.10- 6 M) dans le liquide de perfusion. Deux courbes "bolus" dose- effet pour le standard, l'isoprénaline, (1.10-12-1.10-9 moles sont obtenues au début de chaque test, de manière cumulatrice, permettant à la relaxation obtenue avec chacune d'atteindre son propre maximum, avant l'augmentation suivante. En complément de cette courbe dose-effet, un temps suffisant (15-30 min) est laissé au tissu pour qu'il récupère. Après ce temps, des courbes séquentielles concentration-effet sont construits pour, premièrement l'isoprénaline, et puis'pour le composé testé. Elles sont construites comme suit: Une faible concentration (isoprénaline 3.10 10 M; composé testé 1.10 10 M) est perfusée jusqu'à l'obtention de réponse maximum, puis la perfusion est stoppée et le tissu récupère pendant un temps de 30 minutes au maximum. Après cette période, la procédure est répétée en utilisant des concentrations progressivement croissantes d'agoniste, et ainsi, des courbes intégrales concentration-effet sont obtenues. L'efficacité est déterminée en comparant les courbes concentration-effet ainsi construites avec celles obtenues préalablement pour l'isoprénaline et est exprimée en concentration de même puissance (isoprénaline = 1) c'est-à-dire, le rapport 50 du composé testé est calculé. CE50 de l'isoprénaline La durée de l'action est aussi mesurée pour chaque réponse, et est le temps mesuré à partir de l'arrêt de la perfusion jusqu'à une récupération de 50%. Des graphes sont dessinés, représentant les temps de durée versus l'amplitude de la réponse, et, à partir de ceux-ci, on détermine les temps de durée pour des réponses correspondant à 50% des réponses maximum. Les composés décrits dans les exemples ont, en général, des efficacités de l'ordre de 0,01 à 5 (exprimé enconcentration de mnme puissance, isoprénaline = 1), ainsi que l'a déterminé le test de trachée de cobaye décrit ci-dessus. Le Tableau 1 ci-dessous donne les efficacités de certains de ces composés: TABLEAU 1 Composé de l'exemple n Efficacité (Isoprénaline = 1) 1 0,37 4 0,25 5 0,6 6 0,01 7 0,2 9 0,8 En général, les composés selon l'invention sont non toxiques à des doses utiles en thérapeutique. Ainsi, par exemple, le composé de l'exemple 4 ne produit pas d'effets secondaires quand on l'administre aux chats par voie intraveineuse à des doses allant jusque 10-9 moles *par kilogramme. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) QNIH if__.*\\. /- 1 HCH 2NH (CH 2)mo (CH 2)nAr ( OH R2 o m est un nombre entier allant de 2 à 8 et n est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que la somme de m+n est de 4 à 12; Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis entre les atomes d'halogène, les groupes alcoyle en C1 à CG ou alcoxy en C1 à CG, ou un groupe alcoylènedioxy de formule O(CH2)p O-, o p représente 1 ou 2; R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C3 avec la précision que le total des atomes de carbone dans R1 et R2 n'est pas supérieur à 4; Q représente un groupe R3CO-, R3NHCO-, R3RIiNSO2 - ou R5SC -, o R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C3 et R5 représente un groupe alcoyle en C1 à C4; et leurs sels et produits de solvatation (p. ex. hydrates) physiologiquement acceptables, 2. Composés selon la revendication 1, o m vaut 2 ou 3 et n vaut 6, ou m vaut 4 et n vaut 3, 4 ou 5, ou m vaut 5 et n vaut 2, 3 ou 4. 3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 o R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 o Q est HCO- CH3 CO-, NH2CO-, (CH3)2 NSO 2-, ou R5SO2- o R5 est un alcovle en C1 à C3. 5. Composés selon l'une quelconque des revedications 1 à 4 o Ar est un groupe phényle non substitué ou est un groupe phényle substitué par un substituant qui est un groupe méthyle ou un atome de fluor. 6. Composés de formule générale (Ia) QNH\ / HO--.. e- HCH 2NH1(CH-2)mO(CH2)nAr (Ia) ÀOH R2. O o m est un nombre entier allant de 2 à 5; n est un nombre entier allant de 2 à 6, et le total de m+n est de 7, 8 ou 9; R1 représente un hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe méthyle ou un atome de fluor; et Q représente HCO-, CH3CO-, NH2 C0-. (CH3I NS02 - ou R5SO2- o R5 est un alcoyle en C1 à C3; et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables. 7. Composés de formule générale (la) selon la revendication 6 o m vaut et n vaut 4, Q est CH SD - et Ar est un groupe phényle ou un groupe 3 2 phényle substitué par un atome de fluor. 8. Le compnsé N-/2-hydroxy-5-/ 1-hydroxy-2//6-(4-phénylbutoxy) hexyl/amino/éthyl/phényl/mé- thanesulfonamide et ses sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables. 9. Les composés N-[2-hydroxy-5-[1-hyd'roxy-2-[[6-(4-phénylbutoxy)hexyl] amnino]é.thyl]phényl].methanesul f onamide; -[ 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2[[6-[4-(4-fluorophényl) butoxy]hexyl]amino]éthyl]phényll]mthanesulf onamide; n-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[ [1-méthyl-6-(2-phényléthoxy) hexylJamino]éthyl]phényl]mgthanesulf onamide; N-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2[[6-(3-phénylpropoxy)hexyl] atlino]lthyl]phenyl]formamide; N-[2-hydroxy-5[1-hydroxy-2-[[6-(4-phénylbutoxy)hexyl] ainino.] éthyl]phényl]'urée; -[2hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[3-[(6-phenylhexyl)oxy] propyl]amino]Jthyl]phenyl] mcthianesul f onamide; N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-phénylpropoxy) hexyl] amino.]éthyl]phényl]uré e; N-[2-hydroxy-5-t1-hydroxy-2-[[6-(3phénylpropoxy)hexyl] ainino]ét ehyl]ph#nyl]mthonosul fonamide; N-[2hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-[4-(4-méthylphényl) butoxy]hexyl]amino])thyl] phenyl]méthanesulf onamide: et leurs sels et produits de solvatation physlologiquement acceptables. 10. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (1) tel que défini dans 1 'une quelconque des revendications 1 à 9 ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, avec un support ou excipient physiologiquement acceptable.