FR 2568879 A1 19860214 FR 8412446 A 19840807 La présente invention a pour objet des dérivés d'imidazo 1,2-a]quinolines de formule générale I, figurant dans le schéma de la page suivante, formule dans laquelle X représente un halogène, et Ri et R2, pris séparément, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien Rl et R2 forment ensemble une chalne tétraméthylène, penta- méthylène, méthyl-3 aza-3 pentaméthylène, éthoxycarbonyl-3 aza-3 pentaméthylène ou oxa-3 pentaméthylène. Les sels d'addition que peuvent former ces composés avec des acides font également partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma de la page suivante. On soumet d'abord la quinoline de formule II ou l'amino-2 quinoline de formule IV à l'action d'une O-bromo-acétophé- none substituée en para par l'atome X défini ci-dessus. Dans le cas de la quinoline (II), la réaction a lieu à chaud dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le dichloro-1,2 éthane. On obtient un composé ionique de formule III que l'on cyclise à chaud en présence d'acétate d'ammonium et de chlorure ferrique pour obtenir le composé de formule V. Dans le cas de l'amino-2 quinoline (IV), on obtient direc- tement le composé de formule V en effectuant la réaction en présence d'une base et dans un solvant alcoolique. On effectue ensuite une formylation du composé (V) ainsi obtenu, par exemple au moyen du réactif que l'on obtient par action du chlorure d'oxalyle sur le diméthylformamide, puis hydrolyse de cet adduit. On réduit ensuite l'aldéhyde (VI) ainsi obtenu en un alcool de formule VII, de manière connue, par exemple par action du borohydrure de sodium ou de potassium. Puis on soumet l'alcool (VII) d'abord à une tosylation, par exemple au moyen de chlorure de paratoluènesulfonyle, en présence de pyridine, et ensuite à l'action du cyanure de sodium ou de potassium en milieu aqueux, obtenant ainsi le nitrile de formule VIII. 2 2568879 Schéma (iv) N NH2 HO (VI HN (VI N. (II I) () N SN x.. N,,/ x HO(VII) I CHO (VI) HO VN x - N! (VIII) 0 O(IX) OH g R R 1/'N--R 2 On hydrolyse ensuite ce nitrile en acide carboxylique de manière connue, par exemple à chaud et en milieu acide chlor- hydrique, pour obtenir le composé de formule IX. On en prépare finalement l'amide correspondant en soumettant l'acide (IX) d'abord è l'action du carbonyldiimidazole, puis à l'action d'une amine de formule R1-NH-R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. Dans le cas de l'amide non substitué de formule I (Rl=R2=H), on peut obtenir directement le composé final par hydrolyse partielle du nitrile (VIII) en milieu basique aqueux. Enfin il va de soi que l'on peut aussi obtenir les amides N,N-diméthylés par méthylation de l'amide non substitué (Rl=R2=H) au moyen de iodométhane en présence d'hydrure de sodium. Les exemples A et B ci- dessous illustrent les deux variantes de la préparation du composé de formule V. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment leur structure. Exemple A. (Chloro-4 phényl)-2 imidazo[l,2-a]quinoline. On mélange 17,7 g (0,123 mole) d'amino-2 quinoline, 28,7 g (1 équivalent) de "-bromo-p-chloroacétophénone et 20,6 g (2 équivalents) de bicarbonate de sodium dans 180 ml de n-propanol et on chauffe au reflux pendant 20 heures. On filtre le précipité obtenu, le lave è l'éthanol, à l'eau et on le sèche. On obtient un solide blanc que l'on recris- tallise dans le nitrométhane. F = 206-208 C. 25688?9 Exemple B.' (Chloro-4 phényl)-2 imidazo[1,2-a]quinoline. On mélange 23,3 g (0,1 mole) de oL-bromo-p-chloro acétophé- none et 13 ml (1,1 équivalent) de quinoline avec 100 ml de chlorure de méthylène. On chauffe au reflux 1 heure puis ajoute au mélange réactionnel 100 ml d'éther et on refroi- dit. On filtre et sèche le précipité jaune obtenu. Dans un autoclave de 1 litre on mélange 38,3 g (0,105 mole) de l'ammonium quaternaire précédent, 48,6 g (0,63 mole) d'acétate d'ammonium, 55 g (0, 34 mole) de chlorure ferrique dans 270 ml d'acide acétique, et on chauffe à 140 C pendant 13 heures. On filtre le solide obtenu, le lave à l'acide acétique puis à l'eau; on le sèche, le recristallise dans l'éthanol puis dans le nitrométhane. Exemple 1. (Chloro-4 phényl)-2 imidazo[1,2-a]quinoline-1-acétamide. a) (Chloro-4 phényl)-2 imidazo[l,2-a]quinoline-1-carbox- aldéhyde. On refroidit à -20 C 150 ml de diméthylformamide sec et on y ajoute goutte à goutte 17,4 ml (0,2 mole) de chlorure d'oxa- lyle. On ajoute ensuite 13,6 g (0,05 mole) du composé obtenu selon l'exemple A-ou B et on agite 15 heures à température ambiante et 15 heures à 55 C. Puis on verse le mélange dans 1 litre d'eau, on filtre, on alcalinise le précipité, on le lave à l'eau jusqu'à pH neutre et on le sèche. On le recristallise dans le nitromé- thane. F = 199-2000C. b) Hydroxyméthyl-l (chloro-4 phényl)-2 imidazo[l,2-a] quinoline. On met 13,3 g (0,043 mole) de l'aldéhyde précédent en suspen- sion dans 300 ml d'éthanol absolu sec. On y ajoute 825 mg (0,5 équivalent) de borohydrure de sodium et on agite 18 heures à température ambiante. Puis on éva- pore à sec, on reprend le résidu à l'eau, on ajuste le pH à 8 par de l'acide chlorhydrique dilué, on filtre, on lave le précipité à l'eau, à l'acétone, puis à l'éther, et on le sèche. F = 236-237 C (décomposition). c) Cyanométhyl-l (chloro-4 phényl)-2 imidazo[l,2-a] quinoline. On mélange 7,8 g (0,025 mole) de l'alcool précédent et 5,3 g (1,1 équivalent) de chlorure de p-toluènesulfonyle dans ml de pyridine. On chauffe le mélange réactionnel à 40 C pendant 8 heures, puis on l'agite à température ambiante pendant 60 heures. On le reprend ensuite avec 700 ml d'eau et 300 ml de chlorure de méthylène, on filtre le précipité entre les deux phases et on le verse dans 400 ml d'eau con- tenant 3,7 g (0,075 mole) de cyanure de sodium et 2,1 g (0,025 mole) de bicarbonate de sodium. On chauffe le mélange au reflux pendant 15 heures puis on le refroidit et on le filtre. On lave le précipité à l'eau, on l'extrait avec du chlorure de méthylène et on sèche l'extrait sur sulfate de sodium. On purifie le nitrile par chromatographie sur gel de silice. Après cristallisation dans l'éther et séchage on obtient un solide blanc. F = 221-223 C. d) (Chloro-4 phényl)-2 imidazo[l,2-a]quinoline-1-acétamide. On mélange 7 g (0,022 mole) du nitrile précédent et 6 g (5 équivalents) de potasse dans 200 ml d'éthanol et 50 ml d'eau, et on chauffe 3 heures au reflux. Puis on évapore à sec, on reprend le résidu à l'eau, on le filtre, on le lave à l'eau jusqu à pH neutre et on le sèche. F = 298-300 C. Exemple 2. (Chloro-4 phényl)-2 N-méthyl imidazo[l,2-a] quinoline-1- acétamide. a) Acide (chloro-4 phényl)-2 imidazo[l,2-a] quinoline-1acétique. On verse 3,5 g (0,011 mole) du nitrile obtenu selon l'exem- ple lc) dans un mélange de 10 ml d'acide chlorhydrique con- centré et de 20 ml d'acide acétique. On porte ce mélange réactionnel au reflux pendant 8 heures, puis on ajoute encore 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et rechauffe au reflux pendant 8 heures. Puis on évapore à sec, on reprend le résidu à l'eau et on filtre le précipité. On remet le précipité en suspension dans l'eau, on ajuste le pH à 5 par de la soude diluée, on le filtre, on le lave à l'éthanol, à l'acétone et à l'éther et on le sèche. F = 246-248eC (décomposition). b) (Chloro-4 phényl)-2 N-méthyl imidazo[l,2-a]quinoline-1- acétamide. On met 2,5 g (0,0074 mole) de l'acide précédent en suspen- sion dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 1,4 g (1,2 équivalent) de carbonyldiimidazole et on chauffe le mélange vers 40 C pendant 2 heures. Puis on y fait barboter de la méthylamine pendant 30 mi- nutes, et on continue l'agitation pendant 15 heures. On évapore-le mélange à sec, on reprend le résidu avec de l'eau et du chlorure de méthylène, on sépare la phase orga- nique, on la lave à l'eau, on la sèche et on l'évapore. On purifie le résidu par chromatographie et on le laisse cris- talliser dans l'éther. F = 284-286 C (décomposition). Exemple 3. (Chloro-4 phényl)-2 N,N-diméthyl imidazo[l,2-a]quinoline-1- acétamide. A une suspension de 3,35 g (0,01 mole) du composé obtenu selon l'exemple ld) dans 200 ml de tétrahydrofuranne on ajoute 1,05 g (0,022 mole) d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 0,1 ml de diméthylformamide puis, rapidement, 1,9 ml (3 équivalents) de iodométhane. On agite 15 heures sous argon à température ambiante puis on évapore à sec, on reprend le résidu avec de l'eau et du chlorure de méthylène, on lave à l'eau la phase organique, on la sèche et on l'éva- pore. On purifie le résidu par chromatographie. F = 190-191,50C. Exemple 4. (Chloro-4 phényl)-2 N,N-tétraméthylène imidazo[l,2-a]quino- line-l-acétamide. On met 2,5 g (0,0-074 mole) de l'acide obtenu selon l'exemple 2a) en suspension dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 1,4 g (1,2 équivalent) de carbonyldiimidazole et on chauffe le mélange vers 40 C pendant 2 heures. Puis on ajoute 0,63 g (1,2 équivalent) de pyrrolidine et on continue d'agiter à température ambiante pendant 15 heures. On évapore le mélange à sec, on reprend le résidu avec de l'eau et du chlorure de méthylène, on sépare la phase orgs- nique, on la lave à l'eau, on la sèche et on l'évapore. On purifie le résidu par chromatographie et on le laisse cris- talliser dans l'éther.e F = 217-218 C. Le tableau ci-après illustre les structures et propriétés physiques des composés de l'invention. B Tableau b J (I) N R Ri Composé X Ri R2 Base/Sel F( C) 1 C1 H H Base 298-300 2 Ci H CH3 Base 284-286 3 C1 CH3 CH3 Base 190-191,5 4 Ci -(CH2)4- Base 217-218 C1 -(CH2)5Base 163-164 6 Ci -(CH2)2-N-(CH2)2- Méthanesulfonate 162-165 CH3 7 C (CH2)2-N-(CH2)2- Base 188-190 COOC2H5 8 C1 -(CH2)2-0-(CH2)2- Base 228-232 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharma- cologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme sub- stances à activités thérapeutiques. Antagonisme vis-à-vis des convulsions cloniques induites par le Cardiazol chez la souris. L'essai est inspiré du protocole décrit par Goodman et al., J. Pharm. Exp. Ther., 108, 168-176. Les souris reçoivent les produits à tester, ou le solvant seul, 30 minutes (voie i.p.) ou 60 minutes (voie orale) avant l'injection de mg/kg de Cardiazol par voie intraveineuse. Les animaux sont ensuite observés pendant une heure et, pour chaque lot, le pourcentage de souris présentant des convulsions clo- niques est noté (100 % de convulsions cloniques et 10 à 20 % de convulsions toniques chez les animaux de contrôle). Pour chaque dose, on calcule le pourcentage de protection par rapport aux animaux de contrôle, ce qui permet de déter- miner graphiquement la DA50, dose qui protège 50 % des animaux vis-à-vis des effets convulsivants du Cardiazol. Les DA50 des composés de l'invention se situent entre 0,15 et 7 mg/kg pour la voie intrapéritonéale et entre 0,6 et 6 mg/kg pour la voie orale. Test "d'enfouissement" chez la souris ("Burying test"). Ce test est inspiré de la méthode décrite par Pinel J.P.J., Treit D., Ladak F. et MacLennan A.J. dans Animal learning and behavior, 8,447-451, (1980). La présence de corps étrangers dans l'environnement habituel d'un animal constitue une situation aversive à laquelle l'animal réagit en enfouissant l'objet de l'agression (billes de verre) dans la sciure de sa cage. Les anxiolytiques ont pour effet de diminuer l'appréhension causée par la présence étrangère: les animaux enfouissent moins. On compte alors le nombre de billes restées non en- fouies. Les produits à étudier sont administrés à des souris mâles de souche CD1 (Charles River) 30 minutes (voie intrapérito- néale) ou 60 minutes (voie orale) avant que ces dernières soient placées dans des cages contenant 25 billes de verre. Au bout de 30 minutes on compte le nombre de billes restées non enfouies. Un pourcentage est calculé entre les animaux traités et les animaux témoins. On détermine ainsi la DA50, dose active 50%, qui est la dose de composé (en mg/kg) diminuant de moitié le nombre de billes enfouies, en comparaison avec les animaux témoins. Les DA50 des composés de l'invention se situent entre 0,3 et mg/kg par voie intrapéritonéale. Test de conflit de la boisson chez le rat Ce test est décrit par Vogel J.R., Beer B. et Clody D.E. dans Psychopharmacologia, 21, 1-7, (1971) Des rats mâles Wistar (IFFA Credo) sont utilisés. L'eau de boisson leur est retirée 24 h avant le test. Le jour du test, 30 minutes après traitement par voie intrapéritonéale avec les composés de l'invention, chaque rat est placé dans une cage en matière plastique transparente (24 x 20 x 21 cm) à plancher grillagé électrifiable. De l'eau de boisson est distribuée par l'intermédiaire d'une pipette sortant de 2 cm d'une paroi de la cage et placée à 3 cm au-dessus du plan- cher de la cage. Après une exploration de 10 à 90 secondes, l'animal trouve la pipette et commence à boire. Après avoir donné 20 coups de langue (enregistrés par un anxiomètre OMNITECH), le rat reçoit, au niveau de la langue un choc électrique de 0,07 mA (délivré par l'anxiomètre) qui s'arrête lorsque le rat quitte la pipette. Une session de 3 minutes commence après un premier choc, l'animal continuant de recevoir un choc tous les 20 coups de langue jusqu'à ce qu'il s'arrête ou jusqu'à la fin de la session. Dans ces conditions expérimentales, les animaux de contrôle acceptent, en moyenne, 3 à 6 chocs. Le nombre de chocs obte- nus avec les animaux traités est noté, et on compare ce nombre avec celui des animaux témoins par un test de Dunett. On détermine ainsi la DEM, dose efficace minimale, qui est la première dose augmentant de façon significative le nombre de chocs acceptés par un animal, par rapport aux témoins. Les DEM se situent entre 10 et 30 mg/kg par voie intrapérito- néale. Action sur l'électrocorticogramme du rat curarisé ventilé. L'activité sédative ou hypnotique des composés a été déter- minée par l'observation de leur action sur l'électrocortico- gramme du rat selon la méthode décrite par H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol.,10, 3, 207-214 (1980) et par H. Depoortere et M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, -265 (1983). Les produits à étudier ont été administrés par voie intra- péritonéale aux doses croissantes de 1 è 30 mg/kg. Ils induisent des tracés de sommeil à partir de doses allant de 10 à 30 mg/kg. Effets sur la durée du "sommeil" induit par le hydroxy-4 butyrate de sodium. Cette action a été déterminée par l'influence d'un composé sur la durée du "sommeil" induit par le hydroxy-4 butyrate de sodium (GHB) chez le rat curarisé. Les animaux utilisés sont des rats mâles de souche Charles River de 200 + 20 g. Les animaux, curarisés par l'alloférine à raison de 1 mg/kg par voie i.p., sont placés sous respira- tion artificielle à l'aide d'un masque appliqué sur le mu- seau (fréquence respiratoire = 50/minute; volume respira- toire = 14 ml). L'oesophage est préalablement ligaturé afin d'éviter l'entrée de l'air dans l'estomac. Des électrodes corticales front-pariétales et occipitales permettent l'enregistrement de l'activité électrocortico- graphique sur un polygraphe Grass modèle 79 P à la vitesse de 6 mm/sec. La préparation de l'animal est effectuée sous anesthésie locale (xylocaine à 2 %). Les rats sont maintenus tout au long de l'expérience à température constante (37,5 C). Dix minutes après la fin de la préparation du rat, une dose de mg/kg de hydroxy-4 butyrate de sodium est injectée par voie intraveineuse au niveau de la queue. Une dose de 10 mg/kg du composé è étudier est administrée par voie intrapéritonéale 3 minutes après l'administration du hydroxy-4 butyrate de sodium. L'évaluation des tracés s'effectue par périodes de 15 mi- nutes durant 75 minutes après l'injection de GHB. Durant cette période d'analyse, la durée totale du "sommeil" est déterminée. Une série de 15 témoins permet de préciser la durée du "sommeil GHB". L'analyse statistique des résultats est réalisée à l'aide du test "U" de Mann-Whitney. Certains composés réduisent les effets du GHB (jusqu'à 24% de diminution de la durée du sommeil à la dose de 10 mg/kg), tandis que d'autres potentialisent ces effets (jusqu'à 16% d'augmentation de la durée du sommeil à la dose de 10 mg/kg, ou 30% à la dose de 30 mg/kg). On constate également que les effets peuvent être- opposés selon que les composés sont admi- nistrés à fortes doses ou à faibles doses. Les résultats de ces différents test montrent que les compo- sés de l'invention possèdent des propriétés anxiolytiques, inductrices de sommeil,hypnotiques et anticonvulsivantes; les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des états d'anxiété, des troubles du sommeil et autres affec- tions neurologiques et psychiatriques, pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens et pour le traitement des encépha- lopathies métaboliques. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables etc, en association avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 1 à 1000 mg. Revendications 1. Composés répondant à la formule générale I 4) N b X la ( 1/'NR2 Rl dans laquelle X-représente un halogène, et Rl et R2, pris séparément, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien R1 et R2 forment ensemble une chaîne tétraméthylène, penta- méthylène, méthyl-3 aza-3 pentaméthylène, éthoxycarbonyl-3 aza-3 pentaméthylène, ou oxa-3 pentaméthylène, ainsi que leurs sels d'addition acceptables en pharmaco- logie. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que soit on soumet la quinoline de formule II X30N(II) à l'action d'une o-bromo-acétophénone substituée en para par l'atome X défini à la revendication 1, pour obtenir un com- posé ionique de formule III X (III) que l'on cyclise à chaud, soit on soumet l'amino-2 quinoline de formule IV (Iv) NH2 à l'action d'une Obromo-acétophénone substituée en para par l'atome X défini à la revendication 1, obtenant ainsi le composé de formule V // x (V) que l'on soumet à une formylation pour obtenir l'aldéhyde de formule VI N - CHO (VI) puis on réduit ce composé en un alcool de formule VII X N HO que l'on transforme en nitrile de formule VIXI (VIII) que l'on hydrolyse pour obtenir l'acide de formule IX 0e (IX) OH et finalement on amidifie ce dernier en le faisant réagir avec une amine de formule RlNH-R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis i la revendication 1. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on prépare l'amide de formule I dans laquelle R1 et R2 repré- sentent chacun l'hydrogène par hydrolyse du nitrile de formule VIII. 4. Procédé selon l'une des revendications 2 et 3, caracté- risé en ce qu'on prépare l'amide de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle par méthyla- tion directe de l'amide de formule I dans laquelle Ri et R2 représentent chacun l'hydrogène. 5. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, en association avec un excipient approprié.