FR 2568248 A1 19860131 FR 8510988 A 19850716 - 1 - La présente invention a pour objet de nouveaux composés naphtaléniques et leur prépara- tion. L'invention comprend également l'application de ces composés pour inhiber la biosynthèse du cholestérol et abaisser les taux de cholestérol sanguin et, par conséquent, dans le traitement de l'hyperlipoprotéinémie et de l'athérosclérose, ainsi que les compositions pharmaceutiques conte- nant ces composés. L'invention concerne en particulier les composés de formule I CH3 H Z -CH-CH2-CH-CH2-COOR7 / H2 OH OH (a) C (b) o R7 représente l'hydrogène, R8 ou M, 0 R8 signifyant un reste formant un groupe ester physiologiq9uement acceptable et hydrolysable et M signi(fint un cation. - 2 - La demande de brevet européen n 0117228A1 décrit une large classe d'analogues naphtaléniques de la mévalonolactone utilisables comme agents hypo- lipoprotéinémiants et anti-athéroscléreux. Ce docu- ment cependant ne fait aucune mention du type de com- posésde la présente invention. Par l'expression "reste formant un groupe ester physiologiquement acceptable et hydrolysable", on entend un reste qui, avec le groupement -COO- auquel il est fixé, forme un groupe ester qui est physiologiquement acceptable et hydrolysable sous des conditions physiologiques pour donner un compo- sé de formule I dans laquelle R7 signifie l'hydro- gène, et un alcool qui est lui-même physiologique- ment acceptable, c'est-à-dire non toxique aux doses administrées. On notera que chaque composé de formule I comporte deux centres d'asymétrie, à savoir dans la formule) les deux atomes de carbone substitués par un groupe hydroxy et dans la formule (b)l'atome de carbone substitué par le groupe hydroxy et l'ato- me de carbone ayant la valence libre. Il existe par consequent deux formes stéréoisomères (énantiomères) de chaque composé (un racémique). Les deux stéréo- isomères des composés de formule I dans laquelle Z représente un groupe de formule (a), sont les isomères 3R,5S et 3S,5R, et les deux stéréoisomères des com- posés de formule I dans laquelle Z représente un groupe de formule 0), sont les isomères 4R,6S et 4S,6R. L'invention comprend aussi bien les stéréo- isomères individuels que les racémiques. Lorsque R7 contient un centre d'asymétrie ou plus, il existe quatre stéréoisomères ou davantage. De préférence, 3- R7 ne contient aucun centre d'asymétrie. Le stéréoisomère préféré de chaque composé de formule I dans laquelle Z signifie un groupe de formule (a) est l'isomère 3R,5S et le stéréoisomère préféré de chaque composé de formule I dans laquelle Z signifie un groupe de formule(b) est l'isomère 4R,6S. Ces préférences s'appliquent également aux composés de formule I comportant plus de deux cen- tres d'asymétrie et représentent les configurations préférées des positions indiquees. R1 signifie de préférence un groupe méthyle ou isopropyle. R7 signifie de préférence R, c'est-a-dire l'hydro- gène, un groupe alkyle en C1-C3 ou M, plus parti- culièrement R7, c'est-à-dire l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C2 ou M, et plus particuliè- rement M, spécialement le sodium. M signifie de préférence M' et plus particulièrement le sodium. R8 est de préférence exempt de centre d'asymétrie et signifie spécialement R8, c'est-à-dire un groupe alkyle en C1-C3, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle ou benzyle, plus particulièrement un groupe alkyle en C1-C3 et tout particulièrement un groupe méthyle ou éthyle. M signifie de préférence un cation pharmaceutiquement acceptable et en plus exempt de centre d'asymétrie, et plus particulièrement M', c'est-àdire le sodium, le potassium ou un groupe ammonium, et plus spécialement le sodium. Pour des raisons de simplicité, M a été indiqué comme étant mono- valent. 4 - Cependant, il peut également être divalent ou trivalent et, dans ce cas, il compense la charge respectivement de deux ou trois groupes carboxy. M est de préférence monovalent. Les composés préférés de formule I' dans laquelle Z signifie un groupe de formule O sont ceux i) dans lesquels R7 signifie Rj, ii) ceux de i) dans lesquels R signifie R', R7 s i 7fi iii) ceux de ii) dans lesquels R7 signifie M, iv) ceux deiii)dans lesquels R7 signifie M', v) ceux de iv) dans lesquels R7 signifie le sodium, vi) - x) ceux de i) à v) dans lesquels Rl signi- fie un groupe méthyle ou isopropyle. Les groupes i) - x) comprennent les racé- miques 3R,5S-3S,5R et les énantiomères 3R,5S et 3S,5R, les racémiques et les énantiomères 3R,5S étant préférés. Les composés préférés de formule I dans laquelle Z signifie un groupe de formule ")sont ceux dans lesquels R1 signifie un groupe méthyle ou isopropyle. Ce groupe comprend les racémiques 4R,6S-4S,6R et les énantiomères 4R,6S et 4S,6R, les racémiques et les énantiomères 4R,6S étant préférés. Conformément à l'invention, les composés de formule I peuvent être préparés par exemple a) par réduction stéréosélective d'un composé de formule I dans laquelle Z signifie Z' o Z' signifie -5- dans laquelle Rg représente un reste for- mant un ester physiologiquement hydrolysa- ble et acceptable, b) par hydrolyse d'un composé de formule I sous forme d'ester physiologiquement hydrolysable ou de lactone, ou c) par estérification ou lactonisation d'un com- posé de formule I sous forme d'acide libre, et lorsque un groupe carboxy libre est présent, récupération du composé obtenu sous forme d'acide libre ou sous forme d'un sel. Dans le procédé a),R9 signifie de préfé- rence un groupe alkyle en C1-C3, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle ou benzyle, en particulier un groupe alkyle en C1-C3 et plus particulièrement un groupe méthyle ou éthyle. On notera que les différentes formes des composés de formule I peuvent être transformées l'une dans l'autre comme indiqué sous b) et c) cidessus. De même, les composés obtenus selon a) peuvent être hydrolysés en acides libres et les acides libres être estérifiés ou lactonisés pour donner un produit final désiré. L'invention par conséquent concerne également un procédé de pré- paration d'un composé de formule I, procédé selon lequel on hydrolyse un composé de formule I sous forme d'ester ou de lactone ou on estérifie ou on lactonise un composé de formule I sous forme d'aci- de libre, et,lorsqu'un groupe carboxy libre est présent, on récupère le composé obtenu sous forme d'acide libre ou sous forme de sel. Les Drocédés peuvent être effectués selon les méthodes classiques. - 6 - Les produits finals sont obtenus sous forme de racémiques que l'on peut dédoubler selon les métho- des classiques. Lorsque la préparation des produits de dé- part n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peu- vent être obtenus selon les procédés connus ou de manière analogue aux procédes décrits dans la présente demande. Les produits intermédiaires et les pro- duits finals peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes connues. Les procédes de préparation des produits intermédiaires et des produits finals, de sépara- tion des isomères, d'isolement et de purification ainsi que de formation des sels, sont effectués selon les méthodes connues, par exemple comme dé- crit dans les exemples ci-après ou de manière analogue aux exemples décrits ci-après, ou comme décrit par exemple dans les demandes de brevets européens n 0117228 ou 0114027. Ces demandes de brevets décrivent également d'autres procédés ap- propriés pour la préparation des produits intermé- diaires et des produits finals. L'invention comprend également les produits intermédiaires de l'exemple 1 décrit ci-après, étapesl à 6 (composés i) à vi)), et ceux correspon- dant à l'exemple 1 étapes2 à 6 ayant un groupe 3'-alkyle en C-C3 à la place d'un groupe 3'-méthyle, par exemple le5 composés vii) et viii). Les composés de formule I possèdent une activité phariacologique et peuvent par conséquent être utilises en thérapeutique comme médicaments. -7- En particulier, les composés de formule I sont des inhibiteurs compétitifs de la 3-hydroxy-3-méthyl- glutaryl-coenzyme A réductase (HMG-CoA réductase) et sont par conséquent des inhibiteurs de la-bio- synthèse du cholestérol. L'activité pharmacologique des composés de formule I a été mise en évidence dans les tests suivants: Test A: In Vitro: Essai sur les microsomes de l'inhibitiondela HMG-CoA réductase, comme décrit dans les demandes de brevets européens n 0114027 ou 0117228. Test B: In Vitro: Essai de biosynthèse du choles- térol en culture cellulaire, comme décrit dans les demandes de brevets européens n 0114027 ou 0117228. Test C: In Vivo: Inhibition de la biosynthèse du cholestérol, comme décrit dans les demandes de brevets européens n 0114027 ou 0117228. Grâce à ses propriétés, les composés de formule I peuvent donc être utilisés en thérapeuti- que comme agents hypolipoprotéinémiants et anti- athéroscléreux. Pour l'utilisation dans le traitement de l'hyperlipoprotéinémie et l'athérosclérose, on admi- nistrera les composés de formule I à une dose quo- tidienne comprise entre environ 1 et 1000 mg, de préférence 1 à 150 mg, administrée avantageusement en doses fractionnées une à quatre fois par jour sous forme de dosesunitaires,ou sous une forme à libération orolongée. Pour l'administration par voie orale, les doses unitaires peuvent contenir de 0,5 à 500 mg de principe actif. 8- Les composés de formule I peuvent être administrés sous forme d'acide libre ou sous forme d'un ester physiologiquement hydrolysable et accep- table ou de lactone, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable. La présente invention par conséquent con- cerne également un composé de formule I sous forme d'acide libre ou sous forme d'un ester physiologique- ment hydrolysable et acceptable ou d'une lactone, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament, par exemple comme agent hypolipoprotéinémiant et anti-athéroscléreux. L'invention comprend également un médi- cament comprenant, comme principe actif, un compo- sé de formule I sous forme d'acide libre ou sous forme d'un'ester physiologiquement hydrolysable et acceptable ou de lactone, ou d'un sel pharmaceu- tiquement acceptable. En tant que médicaments, les composés de formule I sont administrés avantageusement sous for- me d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I sous forme d'acide libre ou sous forme d'ester physiologiquement hydrolysable et acceptable ou de lactone, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceu- tiquement acceptable et, éventuellement, d'autres excipients. De telles compositions, qui font égale- ment partie de la présente invention, peuvent se présenter sous forme de comprimés, d'élixirs, de capsules ou de suspensions destinés à l'adminis- tration par voie orale ou sous forme de solutions g- ou de suspensions injectables destinées à l'admi- nistration par voie parentérale. Les compositions pharmaceutiques préférées du point de vue de la préparation et de l'administration sont les compo- sitions solides, en particulier les comprimés et les capsules à remplissage liquide ou solide. Les exemples suivants illustrent la pré- sente invention sans aucunement en limiter la por- tée. Les températures sont indiquées en degrés Celsius. - 10 - Exemple 1 Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[1'-(3",5"-diméthylphénylY- 3'-méthylnaphtyl-2']-6- heptenoate d'éthyle (composé n0 1, Ri = CH3, Z = a, R7 = C2H5) Etape 1 4,4-diméthyl-2-El'-(3",5"-diméthylphényl)naphtyl-2']- 2-oxazoline (composé (i)) (a) Préparation du réactif de Grignard: 80 g de 1-bromo-3,5-diméthylbenzène sont ajoutés en l'espace d'une heure, à une vitesse appropriée pour maintenir un reflux modéré, à 10,8 g de tournures de magnésium et une trace d'iode dans 545 ml de tétra- hydrofuranne anhydre (distillé sur sodium) sous agitation et sous atmosphère d'azote, le mélange réactionnel étant chauffé au départ à 4045 pour amorcer la réaction. La réaction terminée, le mélange réactionnel est chauffé au re- flux pendant deux heures sous azote et est ensuite refroidi à 20-25 . (b) La solution du réactif de Grignard ob- tenuesous (a) est ajouteelentement en l'espace de 45 minutes à 84,0 g de 4,4-diméthyl-2-(l'-méthoxynaphtyl- 2')-2-oxozoline dans 500 ml de tétrahydrofuranneanhydre, sous agitation à 45 , sous azote et sous refroidis- sement (la réaction étant exothermique),Le mélange réactionnel est agité à 20-25 sous azote pendant seize heures et la réaction est interrompue par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammo- nium. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite jusqu'à un faible volume. Tout en agitant et en re- froidissant, on ajoute de l'éther diéthylique puis - 1l - de l'éther de pétrole. On recueille le produit solide résultant par filtration et on le sèche sous vide à , ce qui donne un produit cristallin blanc, fon- dant à 97-100 Etape 2 4,4-diméthyl-2-[l'-(3",5"-dimêthylphényl)-3'-méthyl- naphtyl-2']-2-oxazoline (composé ii) A 108 g de composé i)dans 1,8 litre d'éther diéthylique anhydre sous agitation à -5 , on ajoute en l'espace de 30 minutes 236,1 ml de solution 1,6M de n-butyllithium dans de l'hexane, on agite le mélan- ge réactionnel à -5 pendant une heure, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 15 minutes sous agita- tion à -5 85,8 g d'iodure de méthyle, on laisse revenir le mélange à 2025 et on l'agite pendant seize heures à 20-25 , le mélange réactionnel étant maintenu sous atmosphère d'azote d'un bout à l'autre des opérations. On verse avec précaution le mélange réactionnel dans un mélange d'une solution saturée de chlorure de sodium et de glace et on le filtre pour éliminer les produits insolubles. On sépare la phase éthérée, on extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique, on réunit les phases éthérées, on sèche la solution globale sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite jusqu'à un faible volume. On ajoute ensuite de l'éther de pétrole, on recueille le produit cristallin et on le sèche sous vide. Le produit fond à 153-156 Etape 3 Iodure de 2-[l - naphtyl-2']-3,4,4-triméthyl-2-oxazolinium (composé iii) A 19 g de composé ii) dans 600 ml de nitrométhane, on ajoute 220 ml d'iodure de méthyle, - 12 - on chauffe le mélange réactionnel à 60 sous atmos- phère d'azote, on l'agite à 60 sous atmosphère d'a- zote pendant une heure et on le refroidit à 30 , période durant laquelle le produit commence à cris- talliser. On ajoute à 30 1 litred'éther diéthylique, on agite le mélange pendant 15-20 minutes,on recueille le produit par filtration, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche sous vide à 45 , ce qui donne un produit cristallin fondant au-dessus de 290 (avec décomposition). Etape 4 1-(3,5'-diméthylphényl)-3-méthyl-2-naphtaldehyde (composé iv) (a) A 150 g de composé iii) dans 1,8 litre de tétrahydrofuranne anhydre (séché sur tamis molé- culaire) et 720 ml.d'éthanol absolu (séché sur tamis moléculaire) on ajoute par portions, en l'espace de trois heures sous agitation entre -15 et -5 et sous atmosphère d'azote, 37 g de borohydrure de li- thium. On agite le mélange réactionnel pendant deux heures à -10 sous atmosphère d'azote et on ajoute un mélange de glace et de solution saturée de chlorure de sodium. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pres- sion réduite jusqu'à un faible volume. Par addition d'éther diéthylique puis d'éther de pétrole, on obtient l'oxazolidine sous forme d'un produit cristallin fon- dant à 151-155 . (b) A 99 g du produit obtenu sous (a) dans 1,8 litred'éthanol et 600 ml de têtrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 15 minutes, sousagitation et à 150, 1,5 litre d'acide chlorhydrique - 13 2N et on agite le mélange réactionnel pendant quatre heures à 20-25 . On ajoute ensuite de l'eau, on ex- trait le mélange avec de l'éther diéthylique, on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'éther de pétrole et on sèche le pro- duit sous vide poussé à 20-25 ; F = 105-107 Etape 5 (E)-3-[l'-(3",5"-diméthylphényl)-3'-méthylnaphtyl- 2']-2-propénal (composé v) (a) Préparation du cis-l-éthoxy-2-tri- n-butyl-stannyléthylène: A 29,1 g d'hydrure de tri- n-butylétain, on ajoute en l'espace d'une heure, sous agitation à 50 et sous atmosphère d'azote, 7 g d'éthoxyacetylène et on chauffe le mélange réactionnel pendant trois heures à 50-55 sous atmosphère d'azote et pendant une heure à 60-70 . (b) Préparation du cis-l-lithium-2-éthoxy- éthylène: A 28,9 g de cis-l-éthoxy-2-tri-n-butylstan- nyléthylène dans 700 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 15 minutes, sous agitation à -60 et sous atmosphère d'azote, 50,14 ml de solution 1,6M de n-butyllithium dans de l'hexane et on agite le mélange réactionnel pendant une heure à -60 sous atmosphère d'azote, ce qui donne une solu- tion du cis-l-lithium-2-éthoxyethylène. (c) Au produit obtenu sous (b), on ajoute g du composé iv) dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on agite le mélange réactionnel pendant deux heures à -60 sous atmosphère d'azote. On interrompt la réaction en ajoutant avec précaution une solution saturée de chlorure d'ammonium, la tem- pérature du mélange s'élevant à 20-25 durant l'ad- - 14 - dition. On extrait ensuite le mélange avec de l'acé- tate d'éthyle, on sèche l'extrait d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec sous pression réduite. On répartit le résidu entre de l'acetonitrile et du n-hexane, on extrait à nou- veau la phase d'acétonitrile avec du n-hexane et on l'évapore à sec sous pression réduite, ce qui donne l'éther énolique intermédiaire à l'état brut. (d) A 10 g de l'éther énolique obtenu sous (c), on ajoute 400 ml de tétrahydrofuranne, ml d'eau et 1 g d'acide p -toluènesulfonique monohydraté et on agite le mélange réactionnel pen- dant seize heures à 20-25 . On ajoute ensuite 1,5 litre d'eau et on extrait le mélange à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits d'acé- tate d'éthyle, on lave la solution globale avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la lave avec 50 à 60 ml d'une solution à 10% de bicarbonate de sodium, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite. On sèche le résidu pendant cinq heures à 40 sous vide poussé, ce qui donne le produit à l'état brut sous forme d'une huile jaune. Etape 6 (E)-7-[l'-(3",5"-diméthylphényl)-3'-méthylnaphtyl- 2']-5-hydroxy-3-oxo-6-hepténoate d'éthyle (composé vi) (a) A 13,4 g de diisopropylamine dans 360 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous agitation à -5 et sous atmosphère d'azote, 82,9 ml de solution 1,6M de n-butyllithium dans de l'hexane et on agite le mélange réactionnel pendant minutes sous les mêmes conditions, ce qui donne une - 15 - solution du sel de lithium de la diisopropylamine. (b) Au produit obtenu sous (a), on ajoute goutte à goutte, sous agitation entre -5 et 0 , 8,6 g d'acétoacétate d'éthyle, on agite le mélange réac- tionnel pendant une heure entre -5 et 0 , on le refroi- dit à -60 , o.n ajoute lentement une solution de 12 g du produit brut v) dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, et on agite le mélange réactionnel pendant deux heures à -60 , le mélange réactionnel étant O10 maintenu sous atmosphère d'azote d'un bout à l'autre des opérations. On ajoute lentement le mélange réac- tionnel à une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec sous pression réduite, ce qui donne le produit brut sous forme d'une huile. Le produit est un racémique qui peut être dédoublé en ses énantiomères 5R et 5S. Etape 7 Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[l'-(3",5"-diméthylphényl)- 3'-méthylnaphtyl-2']6-hepténoate d'éthyle (composé n0 1) (a) A 11,6 g de produit brut vi) dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre (distillé sur sodium), on ajoute goutte à goutte, sous agitation à 20-25 et sous atmosphère d'azote, 42 ml de solution 1M de trié- thylborane dans du tétrahydrofuranne. On fait barboter ml d'air dans le mélange réactionnel (à 760 mm * Hg et à 25 ), on agite le mélange réactionnel pen- dant une heure à 20-25 et on le refroidit entre -78 et - 69 . On ajoute ensuite 1,9 g de borohydrure de sodium et on agite le mélange réactionnel pendant seize heures sous atmosphère d'azote et entre -78 et -69 . On chauffe le mélange à -20 et on ajoute - 16 - goutte à goutte, en l'espace de 15 minutes et sous rapide agitation, 150 ml d'acide chlorhydrique 2N. On ajoute ensuite de l'eau, on extrait le mélange avec de l'éther diéthylique, on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium anhydre, on l'évapore à sec sous pression réduite et on ajoute 50 ml d'isopropanol (de qualité réactif). On chauffe le mélange au bain d'huile pendant environ une minute (température du bain = 100 ) on le laisse refroidir, on l'ensemence avec un cristal de produit provenantd'uneopération précédente et on le laisse pendant seize heures au réfrigérateur. On recueille le précipité par fil- tration, on le lave avec de l'isopropanol froid et on le sèche sous vide poussé, ce qui donne 1' ester cyclique de bore, F = 80-81 . (b) On agite pendant cinq heures à -25 4,49 g de l'ester cyclique de bore obtenu sous (a) dans 250 ml de méthanol (de qualité réactif). On évapore le mélange réactionnel à sec sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'éther diéthyli- que, on lave la solution éthérée avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfa- te de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite, ce qui donne le produit (composé n l) sous forme d'une huile jaune claire. Spectre RMN (CDC13): 1,30 (t, 3H (J = 1,5 Hz)), 1,45 (m, 2H), 2,35 (s, 6H) , 2,42 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,65 (bm, 1H), 4,10 (bm, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,20 (q, 2H (J = 1,5 Hz)), 4,35 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H (J = 1,5 Hz et 2 Hz) ), 6,50 (d, 1H (J = 3,5 Hz)), 6,85 (d, 2H), 7,0 (bs, 1H), 7,35 (m, 3H), 7, 75 (m, 2H) - 17- Ce composé peut également être préparé par exemplepar réaction du composé n 4 avec l'éthylate de sodium ou de potassium par exemple dans l'éthanol. Exemple 2 Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[l '-(3",5"-diméthylphényl)- 3'-méthylnaphtyl2']-6-hepténoate de sodium (composé n 2 R1 = CH3, Z = a), R7 = Na). A 4,01 g du composé n 1 dans 250 ml d'étha- nol absolu on ajoute goutte à goutte en l'espace de minutes sous agitation et à 0-5 , 9,0 ml de solution lN d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant deux heures, période durant laquelle le mélange est laissé revenir à 20-25 . On évapore le mélange réactionnel à sec sous pression réduite, on sèche le résidu pendant deux heures sous vide poussé et on le dissout dans du chloroforme (de qualité spectrale). On sèche la solution de chloroforme sur sulfate de sodium anhydre, on la concentre sous pression réduite jusqu'à un volume de 50 ml et, sous refroidissement et agitation, on ajoute de l'éther diéthylique anhydre. on recueille le précipité par filtration, on le sèche sous azote, on le lave avec de l'éther diéthylique anhydre et on le sèche sous vide, ce qui donne le produit; il fond au-dessus de 230 (avec décomposition). Spectre R M N (CDC13 + CD30D): 1,3 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2, 52 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H (J = 1,25 Hz et 2,0 Hz)), 6,45 (d, 1H (J = 3,5 Hz)), 6,85 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,70 (m, 2H) - 18- Ce composé peut également être préparé par réaction du composé n 4 avec NaOH IN. Exemple 3 Acideérythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-El-(3",5"-diméthyl- pihényl-3'-méthylnaphtyl-2']-6-hepténoique(omposé n 3, R1= CH3, Z = a), R7 = H) Le produit est préparé par exemple à partir du composé n l par réaction avec NaOH puis HC1. Exemple 4 (E)-trans-6-(2'-[1l"-(3"',5"'-diméthylphényl)-3"- méthylnaphtyl-2"]éthényl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tétra- hydro-2H-pyranne-2-one (composé n 4, R1 = CH3, Z = b) Le produit est préparé par exemple par lactonisation du composé rinD3; F = 53-56 (Mélange cis/trans 1:5,7). Spectre R M N (CDC13): 1,65 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 2,39 (s,6H), 2,52 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H (J = 1,25 Hz et 2 Hz)), 6,55 (d, 1H (J = 3,25 Hz)), 6,85 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,75 (m, 2H) Le produit de départ pour les composés de formule I dans laquelle R1 signifie un groupe isopropyle, peut être préparé de manière analogue aux étapes 7 et 8 de l'exemple 10 de la demande de brevet européen n 0117228. Etape 1 4,4-diméthyl-2-[1'-(3",5"-diméthylphényl)-3'-méthoxy- naphtyl-2']-2-oxazoline (composé n vii). - 19- Etape 2 4,4-diméthyl -2-[1 '-(3",5"-diméthylphényl)-3'-(l"-méthyl- éthyl)-naphtyl-2']-2-oxazoline (composé n viii). Les composés obtenus aux exemples 1 à 4 peuvent contenir une faible quantité de racémique cor- respondant thréo (Z = a)) ou cis (Z = b)). Cettequantité peut varier par exemple entre 5 et 15 % selon le procé- dé utilisé et les conditions sous lesquelles on opère. Les deux racémiques peuvent être séparés l'un de l'autre 0l selon les méthodes classiques, et chacun peut être dé- doublé selon les méthodes classiques. Le racémique érythro donne les énantiomères 3R,5S et 3S,5R, et le racemique thréo donne les énantiomères 3R,5R et 3S,5S. Dans les exemples, l'expression "pression réduite" indique la pression de la trompe à eau. Lorsque aucunsolvant n'est spécifié pour une solution, lesolvant est l'eau et tous les mélanges de solvants sonten volume. Lorsqu'une réaction est effectuée sousatmosphère d'azote, de l'azote sec a été utilisé pourmaintenir les conditions anhydres. Tous les spectres R M N ont été pris à latempérature ambiante sur un spectrométre de 200 MHz. Tous les déplacements chimiques sont donnés en p.p.m. (6) par rapport au tétraméthylsilane et lorsqu'une simple valeur S est donnee pour autre chose qu'un singulet étroit, il s'agitdu point central. Dans lesspectresR M N, les abréviations suivantes ont été utilisées: bm = large multiplet bs = large singulet d = doublet dd = doublet d'un doublet m = multiplet q = quartet s = singulet t: triplet - 20 - Les produits de départ peuvent être obte- nus par exemple comme décrit dans la demande de brevet européen n 0117228, en particulier les exemples 10 et 14 de cette demande. - 21 - REVENDICATIONS 1. Les composés répondant à la formule I CH3 3? 3 H Z 1 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en Cl-C3 et Z représente un groupe de formule (a) ou (b) H -C H-CH'-CH-C H-COOR7 1 OH OH (a), C 2 (b), o R7 représente l'hydrogène, R8 ou M, 0 R8 signifiant un reste formant un groupe ester physiologiquement acceptable et hydrolysable et M signifiant un cation. 2. L'acide érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7- El[1'-(3",5"-diméthylphényl)-3'-méthylnaphtyl-2']-6- hepténoTique. 3. 'n composé selon la revendication 1 ou 2, caracted:sé en ce qu'il se présente sous forme libre ou sous firme d'ester éthylique ou de sel de sodium. - 22 - 4. Procédé de préparation des composés Spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule I, tel que défini à la revendication 1, sous forme d'ester ou de lactone ou on estérifie ou on lactonise un com- posé de formule I sous forme d'acide libre, et, lorsqu'un groupe carboxy libre est présent, on récu- père le composé obtenu sous forme d'acide libre ou sous forme de sel. 5. Procédé de préparation des composés spéci- fiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend a) la réduction stéréosélective d'un composé de formule I dans laquelle Z signifie Z' o VZ signifie -CH-CH2-C-CH2COOR9 c) OH O dans laquelle R9 représente un reste formant un ester physiologiquement hydrolysable et accepta- ble, b) l'hydrolyse d'un composé de formule I sous forme d'ester physiologiquement hydrolysable ou de lac- tone, ou c) l'estérification ou la lactonisation d'un composé de formule I sous forme d'acide libre, et lorsqu'un groupe carboxy libre est présent, la récupération du composé obtenu sous forme d'acide libre ou d'un sel. 6. Un composé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 3, sous forme d'acide libre ou sous forme d'un ester physiologicuement hydrolysable et acceptable ou de lactone ou d'un sel pharmaceutiquement - 23 - acceptable, pour l'utilisation comme médicament. 7. Un médicament, caractérisé en ce qu'il comprend, comme principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, sous forme d'acide libre ou sous forme d'ester physiologique- ment hydrolysable et acceptable ou de lactone, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable. 8. Une composition pharmaceutique, carac- 1.0 térisée en ce qu'elle comprend un.composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, sous forme d'acide libre ou sous forme d'ester physiologique- ment hydrolysable et acceptable ou de lactone, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhi- cule pharmaceutiquement acceptable. 9. La 4,4-diméthyl-2-[l'-(3",5"-diméthyl- phényl)naphtyl-2']-2-oxazoline, la 4,4-diméthyl-2- [1'-(3",5"-diméthylphényl)-3'-méthylnaphtyl -2']- 2-oxazoline, l'iodure de 2-[1'-(3",5"-diméthyl- phényl)-3'-méthylnaphtyl-2']-3,4,4-triméthyl-2- oxazolinium, le 1-(3',5'-diméthylphényl)-3-méthyl- 2-naphtaldéhyde, le (E)-3-[l'-(3",5"-diméthylphényl)- 3' -méthylnaphtyl-2']-2-propénal, le (E)-7-[1'- (3",5"-diméthylphényl)-3'-méthylnaphtyl-2']-5-hydroxy- 3 -oxo-6-hepténoate d'éthyle, la 4,4-diméthyl-2- El'-(3",5"-diméthylphényl)-3'-méthoxynaphtyl-2']- 2-oxazoline et la 4,4-diméthyl-2-[1'-(3",5"-diméthyl- phényl)-3'-(l"-méthyléthyl)-naphtyl-2']-2-oxazoline.