FR 2566404 A1 19851227 FR 8509671 A 19850625 Nouveaux dérivés de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procédé pour les préparer, et compositions pharmaceutiques les contenant Cette invention concerne de nouveaux dérivés de la 1,4-dihydropydirine, ainsi que leurs sels, qui ont une action vasodilatatrice et une action d'inhibition de l'agrégation plaquettaire, des procédés pour les préparer, et des compositions pharmaceutiques les contenant. On sait déjà que le diméthyl 2,6-diméthyl-4-(2- nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate [dénomination commune : nifédipine (brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3.644.627)] et le chlorhydrate de 3-[2-(N-benzyl-N-méthyl- amino)éthyl]-5-méthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate [dénomination commune: nicardipine (publication de brevet japonais N 45.075/80)], et les composés similaires, sont utilisables comme médicaments pour soigner les troubles de la circulation cérébrale et les troubles de la circulation cardiaque. Cependant, on ne peut dire que tous ces composés ont une activité suffisante pour soigner la thrombose qui est l'un des facteurs des troubles de la circulation cérébrale et de la circulation cardiaque, bien qu'ils aient une forte action vasodilatatrice. En conséquence, il était souhaitable de mettre au point des composés ayant une action d'inhibition de l'agrégation plaquettaire ainsi qu'une action vasodilatatrice. Dans ces circonstances, les auteurs de la présente invention ont procédé à des recherches extensives et, à la suite de ces recherches, ils ont découvert qu'un composé obtenu en introduisant dans le groupe carboxyle d'un dérivé de 1,4-dihydropyridine connu,un groupement représenté par la formule générale: -A-X-B Z-R2 Y *2 dans laquelle R, A, B, X, Y et Z sont tels q.ue définis ci- 2 2566404 après, à savoir, un nouveau dérivé de la 1,4-dihydropyridine et ses sels ayant la formule générale (I) qui est représentée ci-après, possèdent non seulement une action vasodilatatrice mais aussi une excellente action d'inhibition de l'agrégation plaquettaire, et sont très utiles comme médicaments pour soigner les troubles de la circulation, et ils ont également découvert un procédé de préparation. desdits composés, ainsi que des intermédiaires utilisables pour préparer ces composés. Les objectifs de l'invention sont de procurer de nouveaux dérivés de la 1, 4-dihydropyridine, ainsi que leurs sels; des procédés de préparation des nouveaux dérivés de 1,4-dihydropyridine ou de leurs sels; et des compositions pharmaceutiques contenant les nouveaux dérivés de 1,4-dihydro- pyridine ou leurs sels. Les composés de cette invention sont décrits plus en détail ci-après. Selon cette invention, il est fourni de nouveaux dérivés de la 1,4dihydropyridine qui sont représentés par la formule générale (I), éventuellement sous forme de sels: R3 R4 COO-AX-B Z-R R5 H R1 _2( Dans cette formule, R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle inférieur; R2 représente un groupement hétérocyclique azoté; R3 représente un radical aryle ou hétérocyclique aromatique, éventuellement substitué'; R représente un groupement carboxyle estérifié; A représente un groupement alkylène, alkylèneoxyalkylène ou alkylènethioalkylène; B représente un groupement alkylène ou alcénylène ou une liaison; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement de formule -N- dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène A6 3 2566404 ou un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement vinylène; et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement alkylène. Dans la présente description, sauf indication contraire, le radical alkyle inférieur est un radical alkyle en C1i4 tel que le radical méthyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, etc.; le radical alcoxy inférieur est un radical alcoxy en C14 tel que le radical méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tertbutoxy, etc.; le radical aryle comprend, par exemple, les radicaux phényle et naphtyle; le radical aralkyle est un radical aryl-alkyle inférieur, éventuellement substitué,tel que le radical benzyle, phénéthyle, méthylbenzyle, chlorobenzyle ou méthoxybenzyle; le groupement alkylène est un groupement alkylène en C1i6 tel que le groupement méthylène, éthylène, propylène, tri- méthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, 1méthyltriméthylène; le groupement alkylèneoxyalkylène est un groupement alkylèneoxy en C1 6-alkylène en C1-6 tel que le groupement méthylèneoxyéthylène, éthylèneoxyéthylène ou propylèneoxyéthylène; le groupemdnt alkylènethioalkylène est un groupement alkylène en Cl 6thioalkylène en C1-6 tel que le groupement méthylènethioéthylène, éthylènethioéthylène ou propylènethioéthylène; le groupement alcénylène est un groupement alcénylène en C2-4 tel que le groupement propénylène ou méthylpropénylène; l'atome d'halogène peut être un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Le groupement hétérocyclique azoté désigné par R peut être un groupement hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons et à noyaux condensés,contenant de l'azote, tel que le radical pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyie, pyridazinyle, indolyle, indolinyle, isoindolyle, indazolyle, quinolizinyle, quinoléyle, isoquinoléyle, purinyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, benzimidazolyle, pyrrolo- 4 2566404 pyridyle, imidazopyridyle ou imidazopipéridinyle. Le groupement aryle ou hétérocyclique aromatique, éventuellement substitué,qui est désigné par R comprend ceux qui sont classiquement connus dans la technique. Le groupement hétérocyclique aromatique peut être un groupement hétéro- cyclique à 5 ou 6 chaînons tel que le radical thiényle, furyle, pyrrolyle ou pyridyle. Le substituant du groupement aryle ou hétérocyclique aromatique qui est désigné par R3 peut être, par exemple, un atome d'halogène; un groupement nitro; un groupement cyano; un groupement azide; un radical alkyle inférieur; un radical alcoxy inférieur; un radical trihalo-alkyle inférieur tel que le radical trifluorométhyle; un radical alcanesulfonyle inférieur tel que le radical méthanesulfonyle, éthanesulfonyle ou propanesulfonyle; un radical aralkyle; un radical aryle; un radical aralcoxy tel que le radical benzyloxy, phénéthyloxy, pchlorobenzyloxy, p-méthoxybenzyloxy; un radical aryloxy tel que le radical phénoxy, naphtoxy ou p-méthylphénoxy; un radical alkylthio inférieur tel que le radical méthylthio, éthylthio, propyl- thio ou butylthio; un radical arylthio tel que le radical phénylthio, naphtylthio ou para-méthylphénylthio; un radical aralkylthio tel que le radical benzylthio, phénéthylthio, para-chlorobenzylthio ou pméthoxybenzylthio; ou un radical alcoxyCinférieur)carbonyletel que le radical méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propoxycarbonyle. Le groupement aryle ou hétérocyclique aromatique qui est désigné par R3 peut être substitué par au moins un des substituants ci-dessus. Le groupement formateur d'ester dans le groupement carboxyle estérifié qui est désigné par R comprend les groupements formateurs d'esters qui sont classiquement connus dans la technique, par exemple: les radicaux alkyle inférieur; les radicaux alcoxy inférieur-alkyle inférieur tels que les radicaux méthoxyéthyle, méthoxypropyle, éthoxy- éthyle, propoxyéthyle, butoxyéthyle; des radicaux alkylthio 2566404 inférieur-alkyle inférieur tels que les radicaux méthylthio- éthyle, éthylthioéthyle, propylthioéthyle ou butylthioéthyle; des radicaux N,N-di(alkyl inférieur)amino-alkyle inférieur tels que les radicaux N,N-diméthylaminoéthyle, N,N-diéthyl- aminoéthyle, N,N-dipropylaminoéthyle; des radicaux N-aralkyl- N-alkyl inférieur amino-alkyle inférieur tels que les radicaux N-benzyl-N-méthylaminoéthyle, N-(4-chlorobenzyl)-N-méthylamino- éthyle, N-benzyl-N-méthylaminopropyle; des radicaux N-aryl- N-alkylinférieur amino-alkyle inférieur tels que le radical N-phényl-N-méthylaminoéthyle; et des radicaux N,N-di- aralkylamino-alkyle inférieur tels que le radical N,N-dibenzyl- aminoéthyle; etc. Comme sels des dérivés de 1,4-dihydropyridine qui sont représentés par la formule générale (I), on peut citer, à titre d'exemple, les sels pharmaceutiquement acceptables, et ceux-ci comprennent les sels formés avec des acides minéraux ou organiques, par exemple les sels formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique; les sels formés avec des acides carboxyliques organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide aspartique; les sels formés avec des acides sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide toluènesulfonique, l'acide hydroxybenzènesulfonique, l'acide dihydroxybenzènesulfonique ou l'acide naphtalène- sulfonique. Les composés de cette invention comprennent les isomères optiques, les isomères géométriques et les tautomères, ainsi que toutes les formes hydratées et cristallines. Les dérivés de 1,4-dihydropyridine qui sont représentés par la formule générale (I), ou leurs sels, peuvent être obtenus par un procédé connu en soi, par exemple un des procédés suivants: Procédé de préparation N 1 R3-CHO + R 5-C=CH-R4 + R1-COCH2COO-A-X-BZ-R2 INH H2 (IV) (Il) (III) (I I1) (ou son sel Procédé de préparation N 2 3I _ l-5 Rlc=CHCOO-A-K -B - R-CH=C-C-R+ RC R2: R NH2 V) (VI). R4 RX COO A XB40ZARX R5 (la) ou son sel Procédé de préparation N 3 R5 R4 COOH 3R5N + HO-AX-B Z-R2 ----->(Ia) ou son sel Hy (VII) (VIIIa) ou un dérivéou un sel réactif dansde celui-ci le groupement carboxyle de celui-ci Procédé de production N 4 R 3 H /R R4 - H + R -B -> Z-R H (X) (IX) ou un sel de ce composé R3 H H R54 0A-Z-B Z-R2 (Rb) ou un sel de ce composé Procédé de préparation N 5 R3 R4 X COOAN E 2NH R $ C25OH H+ OHC-D1 Z-R2 R H y (XI) (X) 3 R4 5 0-A-NCH-D Z-R2 y (XIII) H R3 H 2 R4 COO-A-N-B Z R R5 (Ic) ou un sel de ce composé Dans les formules ci-dessus, R7 représente un atome d'halogène ou un groupement alcanesulfonyloxy ou arênesulfonyl- oxy, B et D représentent des groupements alkylène ou al- cénylène, X1 représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou bien un groupement de formule -N- dans laquelle R6a représente R6a le même radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle que R6 1 2 3 4 5 6 et R, R, R R R et R, A, B, Xe Y et Z ont les mêmes significations que cidessuso Les sels des composés représentés par les formules générales (III) , (IV), (VI), (VII), (VIIIa), (IX), (X), (XI), (XII) et (XIII) comprennent les sels classiques auniveau des groupes basiques et des groupes acideso Les sels au ni',eaudes groupes basiques comprennent, par exemple, les sels formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, 'lacide sulfurique et les acides similaires; les sels formés avec des acides carboxyliques organiques tels que l'acide oxalique, l'acide formique, l'acide trichloracétique ou l'acide trifluor- acétique; les sels formés avec des acides sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, l acide para-toluènesulfonique ou l'acide naphtalènesulfoniqueo Les sels au niveau des groupes acides comprennent, par exemple, les sels formés avec des métaux alcalins tels que le sodium et le potassium; les sels formés avec des métaux alcalino-terreux tels que le calcium ou le magnésium; les sels d'ammonium; et les sels formés avec des bases organiques azotées telles que la procalne, la di- benzylamine, la N-benzyl-8-phénéthylamine, la 1-éphènamine, la N,N-dibenzyléthylènediamine, la triéthylamine, la triméthyl- 9 2566404 amine, la tributylamine, la pyridine, la N,N-diméthylaniline, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, la diéthylamine- ou la dicyclohexylamine. Procédés de préparation N s 1 et 2 On peut obtenir un composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci en mettant en réaction le composé de formule générale (II), le composé de formule générale (III) ou un sel de celui-ci, et le composé de formule générale (IV) ou un sel de celui-ci, ou bien en mettant en réaction un composé de formule générale (V) et le composé de formule générale (VI) ou un sel de celui-ci, en présence ou en l'absence d'un solvant. Le solvant éventuellement utilisé peut être n'importe quel solvant qui n'a pas d'effet néfaste sur la réaction, et comprend, par exemple, des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le 2propanol, le butanol, l'éthylèneglycol ou le 2-méthoxyéthanol; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène ou le toluène; des hydrocar- bures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le l, 2-dichloréthane; des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le l,2-diméthoxyéthane; des esters tels que l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle; des nitriles tels que l'acétonitrile; des acides carboxyliques tels que l'acide acétique, l'acide propionique ou l'acide dichloracétique; des amides tels que le N,N-diméthylformamide ou le NNdiméthylacétamide; l'eau; etc. Ces solvant peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou plus. Dans la réaction ci-dessus, la quantité de chacun des composés de formule générale (II) et des composés de formule générale (III) ou de leurs sels est de préférence de 0,5 à 2,0 moles par mole du composé de formule générale (IV), et la quantité du composé de formule générale (V) est de préférence de 0,5 à 2,0 moles par mole du composé de formule générale (VI) ou d'un sel de celui-ci. La réaction ci-dessus peut être menée à une température de 30 à 150 C pendant une durée de 1 à 24 heures. Procédé de préparation N 3 On peut obtenir le composé de formule générale (Ia) ou un sel de celui-ci en faisant réagir le composé de formule générale (VII) ou un sel de celui-ci avec le composé de formule générale (VIIIa) ou avec un sel de celui-ci, en présence d'un agent de condensation, ou bien en faisant réagir un dérivé au niveau du groupe carboxyle du composé de formule générale (VII) ou d'un sel de celui-ci avec le composé de formule générale (VIIIa) ou avec un sel de celui-ci, en présence ou en l'absence d'un agent fixateur d'acide, les deux réactions étant effectuées de la même manière comme dans l'estérification des acides carboxyliques classiques, par exemple en présence ou en l'absence d'un solvant qui n'a pas d'effet néfaste sur la réaction. Le solvant éventuellement utilisé dansces réactions comprend l'eau et des solvants organiques, par exemple des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène ou le toluène; des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le 1,2-dichlor- éthane; des éthers tels que. l'éther diéthylique, le tétra- hydrofuranne ou le dioxanne; des cétones telles que l'acétone ou la méthyléthylcétone; des esters tels que l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle; des nitriles tels que l'acétonitrile; des amides tels que le N,Ndiméthylformamide ou le N,N-diméthylacétamide; et ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou plus. L'agent de condensation utilisé dans la réaction ci-dessus comprend des agents déshydratants, par exemple des carbodiimides N,N-di- substitués tels que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide; la N-éthoxycarbonyl2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine; etc. Le dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle du composé de formule générale (VII) comprend, par exemple, des halogénures d'acide tels que les chlorures d'acide et les bromures d'acide; des anhydrides d'acide tels que les anhydrides d'acide symétriques entre deux molécules du composé de formule générale(VII); des anhydrides d'acide mixtes tels que l'anhydride d'acide mixte avec le carbonate de mbnoéthyle; des esters actifs tels que l'ester dinitrophénylique, l'ester cyanométhylique ou l'ester succinimido; des amides d'acide actifs tels que les amides d'acide avec l'imidazole; etc. L'agent fixateur d'acide utilisé comprend, par exemple, la triéthylamine, la N,N-diméthylaniline, la pyridine, les hydroxydes alcalins, etc. Dans les réactions ci-dessus, la quantité du composé de formule générale (VII) ou du dérivé réactif au niveau du groupement carboxyle de celui-ci, ou d'un sel de celui-ci, est de préférence d'environ 0,2 à environ 1 mole par mole du composé de formule générale (VIIIa) ou d'un sel de celui-ci. L'agent fixateur d'acide peut être utilisé comme solvant. La réaction ci-dessus est de préférence menée à une température de - 20 C à 50 C pendant une durée de 5 minutes à 5 heures. Procédé de préparation N 4 On peut obtenir un composé de formule généraie (Ib) ou un sel de celui-ci en faisant réagir le composé de formule générale (IX) ou un sel de celui-ci avec le composé de formule générale (X) ou un sel de celui-ci, en la présence ou en l'absence d'un agent fixateur d'acide et d'un solvant. L'agent fixateur d'acide éventuellement utilisé comprend, par exemple, des amines tels que la triéthylamine, la diisopropylamine, la pyridine, la 4-diméthylaminopyridine ou la N,N-diméthyl- aniline, et le solvant peut être n'importe quel solvant qui n'a pas d'effet néfaste sur la réaction, et comprend, par exemple, les mêmes solvants que ceux qui sont mentionnés pour le procédé de prépration N 1. Dans la réaction ci-dessus, la quantité du composé de formule générale (X) ou d'un sel de celui-ci qui est utilisée est de preférence de 0,5 à 1,0 mole par mole du composé de formule générale (IX) ou d'un sel de celui-ci, et la quantité de l'agent fixateur d'acide utilisée peut être 12 2566404 au moins équimolaire par rapport au composé de formule générale (X) ou par rapport à un sel de celui-ci; cependant, quand il est utilisé en excès, il peut également servir de solvant. La réaction ci-dessus peut être menée à une température de à 120 C pendant une durée de 10 minutes à 20 heures.- Procédé de préparation N 5 On peut également obtenir les composés de formule générale (Ib) ou leurs sels, dans lesquels R6 est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les composés de formule générale (Ic) ou leurssels, en réduisant les composés de formule générale (XIII) ou leurs sels, obtenus en faisant subir une déshydratation-condensation aux composés de formule générale (XI) ou à leurs sels et aux composés de formule générale (XII) ou à leurs sels. La réaction de déshydratation-condensation est effectuée dans un solvant, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène; dans un alcool tel que l'éthanol ou le 2-propanol; dans un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène ou le 1,2-dichlor- éthane et, si nécessaire, en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide para-toluènesulfonique, l'acide méthane- sulfonique, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, et/ou en présence d'un agent déshydratant tel qu'un tamis moléculaire. Dans la réaction ci-dessus, la quantité utilisée du composé de formule générale (XII) ou d'un sel de celui-ci est de préférence de 1,0 à 1,5 mole par mole du composé de formule générale (XI) ou d'un sel de celui-ci. La réaction ci-dessus peut être effectuée à une température de 30 à 120 C pendant une durée de -1 à 12 heures. Le composé de formule générale (XIII) ou un sel de celui-ci qui est ainsi obtenu peut - être utilisé sans isolement pour la réaction suivante. La réaction de réduction ci-dessus est effectuée à l'aide d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium 13 2566404 ou le boro cyanohydrure de sodium, dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol. Dans cette réaction, la quantité d'agent réducteur utilisée est de préférence de 0,25 à 1,0 mole par mole du composé de formule générale(XIII)ou d'un sel de celui-ci. Cette réaction peut être menée à une température de 0 à 30 C pendant une durée de 0,5 à 5 heures. Les composés de formule générale (I) ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés par un mode opératoire classique tel que l'extraction, la cristallisation ou la chromatographie sur colonne. Le sel descompos& de formule générale (I) peut lui aussi être obtenu par un mode opératoire connu en soi. Par ailleurs, les composés de formules générales (III), (IV), (V), (VI), (VIIIa), (X) et (XII) qui constituent les composés de départ permettant d'obtenir les composés de la présente invention peuvent être obtenus, par exemple, par le procédé suivant, par un procédé connu en soi, ou par une combinaison des deux: 1) Procédé de préparation du composé de formule générale (III) R5COCH2R4- > R5-C=CHR4 NH2 (XIV) (III) ou R4 et R5 ont les mêmes significations que ci-dessus. On peut obtenir un composé de formule générale (III) en faisant réagir un composé de formule générale (XIV) avec de l'ammoniac selon le procédé qui est décrit, par exemple, dans J. Am. Chem. Soc. 67, 1019 (1945). 2) Procédé de préparation du composé de formule générale (V) On peut obtenir un composé de formule générale (V) en faisant réagir un composé de formule générale (XIV) avec un composé de formule générale (II) dans les conditions qui 14 2566404' sont décrites, par exemple, dans Tetrahedron, Vol. 28, 663 (1972). 3) Procédé de préparation du composé de formule générale (VI) On peut obtenir le composé de formule générale (VI) en faisant réagir le composé de formule générale (IV) avec de l'ammoniac, de la même manière que dans le procédé 1) ci- dessus. 4) Procédé de préparation des composés de formules générales (IV), (VIIIa) et (X), ou de leurs sels On peut obtenir les composés de formules générales (IV), (VIIIa) et (X), ou leurs sels, à l'aide, par exemple, des procédés suivants: 2566404' HO Z-R2 (XVIa) or R 8 -D{ Z-R2 0y (XV) (XVI) R-=B -Z-R 2R9E=X2 B. Z R y (X) (XVII) HO-=A=X=E H-A-OXA=X-B ZR2 tUIVIIT) yR2 (Iyi) ou un sel de celui-ci (IV) ou un sel de celui-ci Dans les formules ci-dessus, R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy; R représente un radical alcoxycarbonyle; D1 représente le même groupement alkylène ou alcénylène que B; X représente un atome d'oxygène; E reprsente un groupement alkylne2 R7 A B D, E représente un groupement alkylène et R R, A, B, D, 16 2566404 X, Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus. On peut obtenir le composé de formule générale (XVI) en faisant subir à un composé de formule générale (XV) une réaction de réduction classique avec un agent réducteur, par exemple avec l'hydrure de lithium et d ' aluminium ou le borohydrure de sodium. On peut obtenir le composé de formule générale (X) en faisant réagir un composé de formule générale (XVI) ou (XVIa) avec un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle ou le tribromure de phosphore, ou bien avec un halogénure de sulfonyle tel qu'un halogénure d'alcanesulfonyle, par exemple le chlorure de méthane- sulfonyle ou le bromure de méthanesulfonyle; un halogénure d'arènesulfonyle; par exemple le chlorure de benzènesulfonyle ou le chlorure de para-toluènesulfonyle; ou avec un agent similaire. On peut obtenir le composé de formule générale (XVII) en faisant réagir un composé de formule générale (XVI) ou (XVIa) avec un agent d'alkylation tel qu'un ester alkylique d'acide gras halogéné, par exemple le bromoacétate d'éthyle; un ester alkylique d'acide gras diazoté, par exemple le diazo- acetate d'éthyle; ou avec un agent similaire. On peut obtenir le composé de formule générale (VIII) ou un sel de celuici en faisant subir à un composé de formule générale (X) ainsi obtenu, une réaction avec un composé de formule générale (XVIII), ou bien en faisant subir à un composé de formule générale (XVII) une réaction de réduction classique avec un agent réducteur, par exemple avec l'hydrure de lithium et d'alumium ou le borohydrure de sodium. Par ailleurs, on peut obtenir le composé de formule générale (VIII) ou un sel de celui-ci en faisant réagir un composé de formule générale (XVI) avec un époxyde tel que l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de-propylène. On peut obtenir le composé de formule générale (IV) en faisant réagir un 2566404' composé de formule générale (VIII) avec le dicétène ou avec un composé similaire, dans les conditions qui sont décrites, par exemple, dans J. Chem. Soc., 97, 1978 (1910). - D'autre part, on peut obtenir le composé de formule générale (VIII) dans laquelle Z est un groupement méthylène, ou un sel de ce composé, à l'aide, par exemple, du procédé suivant: R8-CD10- O-C-D HO-AX-B R10 (XIX) (XX) 12 OH Rl-0-A-X-B R10 RR-lC-AX-B 12 (XXII) R CH- (XXI) (XXIII) P2Rll-O-A -X -B -Y7 CH_ -Rl R--ABaR2 R11-0-A-X-B f CH 2-R2 -R3OAXBCR \ (XXV) (XXIV) RHO-A-X-B O) CH2-R12 (XXVI) 18 2566404 Dans les formules ci-dessus, RIo représente un atome d'halogène, R1 représente un groupement protecteur du groupement hydroxyle; R12 représente un groupement hétéro- cyclique azoté lié, par l'intermédiaire de l'un des atomes de carbone du cycle, à l'atome de carbone adjacent, R13 représente un atome d'halogène ou un radical acétoxy, et R8, A, B, D, X et Y ont les mêmes significations que ci-dessus. On obtient le composé de formule générale (XXIII) à partir du composé de formule générale (XIX), de la même manière que dans le procédé susmentionné de préparation du composé de formule générale (VIII) ou d'un sel de celui-ci à partir du composé du formule générale (XV). On obtient le composé de formule générale (XXI) en faisant subir à un composé de formule générale (XX) une réaction classique de formation de groupement protecteur. Le groupement protecteur du groupement hydroxyle comprend ceux qui sont classiquement connus comme groupements protecteurs du groupement hydroxyle, par exemple le radical tétrahydropyranyle, le radical tertbutyldiméthylsilyle ou le radical benzyle. On obtient le composé de formule générale (XXIII) en faisant subir au composé de formule générale (XXI) et au- composé de formule générale (XXII) une réaction de condensation en présence, par exemple, de n-butyllithium. On obtient le composé de formule générale (XXIV) en faisant subir au composé de formule générale (XXIII) une réaction d'halogénation avec un agent halogénant, par exemple le chlorure de thionyle, ou bien une réaction d'acétylation avec un agent acetylant, par exemple l'anhydride acétique. On obtient le composé de formule générale (XXV) en faisant subir aucomposé de formule générale (XXIV) une réaction de réduction, par exemple avec de la poudre de zinc dans de l'acide acétique. En faisant subir au composé de formule générale (XXV) ainsi obtenu une réaction classique d'élimination du groupement protecteur du groupement hydroxyle, on obtient le composé de formule générale (XXVI). Les réactions susmentionnées de formation du groupement protecteur, de condensation, d'halogénation, d'acétylation, de réduction et d'élimination du groupement protecteur sont effectuées par les procédés décrits, par exemple, dans Protective Groups in Organic Synthesis (John - Wiley & Sons), second chapitre; dans J. Med. Chem., 24, 1149 (1981); etc. D'autre part, le composé de formule générale (VIIIb) qui constitue le composé de départ du composé de cette invention, peut être obtenu par le procédé suivant R5 (C 2)n -C-CH ZZ-R Agent d'halogénation OH (XXVII) R15- () CHC Z R2 Agent fixateur d'acide ilY R 16 (XXVIII) a15 (CH2)n C=CÉ Z-R 2 R (VIIb) 2566404 Dans les formules ci-dessus, R2 Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus; R14 représente un atome - d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R représente un groupement de formule -OR17 dans laquelle R17 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement hydroxyle, ou bien un groupement de formule -O-A 1-OR18 dans laquelle R18 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement hydroxyle; A1 représente le même groupement alkylène que A; R16 représente un atome d'halogène; et n est égal à 1 ou 2. La réaction ci-dessus peut être menée par le procédé connu en soi de production des oléfines, par exemple par le procédé qui est décrit, par exemple, dans Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons), Section 198 et Section 205. On utilise par exemple le procédé suivant On peut effectuer la réaction du composé de formule générale (XXVII) avec un agent halogénant pour obtenir le composé de formule générale (XXVIII) en utilisant l'agent halogénant dans une quantité au moins équimolaire à celle du composé de formule générale( XVII)et à une température de - 20 à 120 C pendant une durée de plusieurs minutes à plusieurs dizaines d'heures. D'autre part, on peut effectuer la réaction précédente en la présence ou en l'absence d'un solvant, et le solvant éventuellement utilisé peut être n'importe quel solvant qui n'a pas d'effet néfaste sur la réaction, et comprend, par exemple, des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le l,2-dichloréthane; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène ou le toluène; des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le l,2-diméthoxyéthane; des nitriles tels que l'acétonitrile; des cétones telles que l'acétone, la méthyléthylcétone ou la méthylisobutylcétone; des esters tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle; des acides carboxyliques tels que l'acide acétique, l'acide dichloracétique et l'acide trifluoracétique; des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'iso- propanol, le butanol ou l'isobutanol; des amides tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide ou la N- méthylpyrrolidone; des amines tels que la pyridine, la picoline, la lutidine ou la. N,N-diméthylaniline; l'eau; et les solvants similaires. Ces solvant peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou plus. D'autre part, l'agent halogénant comprend, par exemple, le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle, le phosgène, l'association tétrachlorure de carbonetriphénylphosphine, l'association brome-triphénylphosphine, l'acide chlorhydrique *ou l'acide bromhydrique. La réaction suivante du composé de formule générale (XXVIII) avec l'agent fixateur d'acide pour former le composé de formule générale (VIIIb) peut être effectuée en utilisant l'agent fixateur d'acide dans une proportion de 1 à 10 moles par mole du composé de formule générale (XXVIII), à une température allant de la température ambiante à 200 C pendant une durée de quelques minutes à plusieurs dizaines d'heures. La réaction précédente peut être effectuée en la présence ou en l'absence d'un solvant. Le solvant éventuellement utilisé peut être n'importe quel solvant qui n'a pas d'effet néfaste sur le réaction et comprend, par exemple, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène; des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le 1, 2-diméthoxyéthane; des nitriles tels que l'acétonitrile; des cétones telles que l'acétone, la méthyléthylcétone ou la méthylisobutylcétone; des esters tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle; des acides carboxyliques tels que l'acide acétique; des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le 2-propanol, le butanol, l'isobutanol ou le tert-butanol; des amides tels que le N,Ndiméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide ou la N-méthylpyrrolidone; des sulfoxydes tels que le diméthyl- sulfoxyde; l'hexaméthylènephosphoramide; l'eau; et les solvants similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou plus. Par ailleurs, l'agent fixateur d'acide comprend, par exemple, des bases organiques telles que la 1,8-diaza- bicyclo[5,4,0]undéc-7-ène (DBU), la 1,5-diazabicyclo[4,3,0]- non-5-ène (DBN), le 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane (Dabco), la triéthylamine, la pyridine ou la NN-diméthylaniline; des alcoolates de métaux alcalins tels que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium; et des bases minérales telles que la soude, la potasse, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium. Dans une série de réactions visant à préparer le composé de formule générale (VIIIb) à partir du composé de formule générale (XXVII) par l'intermédiaire du composé de formule générale (XXVIII), la réaction seconde peut être effectuée sans isolement préalable du composé de formule générale (XXVIII). De plus, quand dans le composé de formule générale (VIIb) ou (XXVIII), par exemple, R17 et R18 sont des groupements protecteurs du groupement hydroxyle, R15 peut être transformé en un groupement hydroxyle ou en rngroupement de formule -O-A 1-OH dans laquelle A1 a la même signification que ci-dessus, respectivement, en faisant subir à ce composé la réaction d'élimination du groupement protecteur de la fonction hydroxyle, ou inversement, quand R15 est un groupement hydroxyle ou un groupement de formule -O-A 1-OH dans laquelle A1 a la même définition que ci-dessus, on peut transformer R17 ou R18 en un groupement protecteur du groupement hydroxyle en faisant subir à ce composé la réaction de formation d'un 23 2566404 groupement protecteur du groupement hydroxyle. A noter que la réaction d'élimination du groupement protecteur du groupement hydroxyle et la réaction de formation d'un groupement protecteur du groupement hydroxyle peuvent être effectuées par un procédé connu, par exemple,celui qui est décrit dans le second chapitre de Protective Group in Organic Synthesis (John Wiley & Sons). On peut effectuer l'élimination du groupement protecteur, si celui-ci est, par exemple, un radical méthyle, en faisant agir sur lui du chlorure d'aluminium ou de l'iodo- triméthylsilane; si le groupement protecteur est un radical benzyle, diphénylméthyle=ou triphénylméthyle, on peut effectuer l'élimination en faisant agir sur lui de l'iodotriméthylsilane de l'acide acétique, de l'acide trifluoracétique ou de l'acide chlorhydrique, ou bien en faisant subir une hydrogénation au composé; si le groupement protecteur est un radical 1- éthoxyéthyle ou tétrahydropyranyle, on peut effectuer l'élimination en faisant agir sur lui de l'acide chlorhydrique ou de l'acide paratoluènesulfonique; si le groupement protecteur est un radical formyle ou acétyle, on peut effectuer l'élimination en faisant agir sur lui du bicarbonate de potassium, du méthylate de sodium ou de l'acide chlor- hydrique; et si le groupement protecteur est un radical tri- méthylsilyle ou tert-butyldiméthylsilyle, on peut effectuer l'élimination en faisant agir sur lui de l'acide chlorhydrique ou du fluorure de tétrabutylammonium. On peut obtenir le composé de formule générale (XXVII) par les réactions suivantes: 24 2566404' 2 1919 (H)C-CZ2 R2 + Cl-C-CH-(CH 2) n(-RR 2)>n Z-R2 OR141 O (XXIX) (XXX) (XXXI) OR17H, HOA1O-OR8 (XXIXXa) (XXXIIb) NHwR20 1516 ou NH==A -OR R6 (XXVII) ((XXXIIIId) (xi) 2 6 14 15 1 le même groupement alkylène que A; et R2 R, R6 R14 R15, R17, R18, Y, Z et n ont les mêmes significations que ci-dessus. Autrement dit, on peut obtenir le composé de formule générale (XXVII) en faisant subir au composé de formule générale (XXIX) et au composé de formule générale (XXX) une réaction classique de Friedel-Crafts, en faisant réagir le composé résultant de formule générale (XXXI) avec le composé de formule générale (XXXIIa), (XXXIIb), (XXXIIc) ou (XXXIId) dans les conditions qui sont habituellement utilisées pour une réaction de substitution d'atome d'halogène, et en réduisant ensuite le produit de réaction ainsi obtenu avec un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le boro cyanohydrure de sodium, de la manière classique. On mène la réaction de Friedel-Crafts en présence d'un catalyseur habituellement utilisé dans la réaction de Friedel-Crafts, tel que le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore, le chlorure de zinc, le chlorure stannique ou l'acide trifluoro- méthanesulfonique. On va maintenant décrire l'activité pharmacologique de composés types de cette invention. Composés à tester: 1. 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)- phényl]-2-méthylallyl]amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6- diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate 2. 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)- phényl]-2-méthylallyl]amino]éthyl] 5-méthyl 2,6- diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate 3. 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)- phényl]-2-méthylallyl]aminoléthyl] 5-(2-méthoxy)- éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate 4. 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)- phényl]-2-méthylallyl]amino]léthyl] 5-éthyl 2,6- diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate 5. 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)- phényl]-2-méthylallyl]aminoléthyl] 5-isopropyl 2,6- diméthyl-4-(2,3-dichlorophényl)-1,4-dihydropyridine- 26 2566404 3,5-dicarboxylate 6. 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)- phényl]-2-méthylallyl]amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6- diméthyl-4-(2-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5dicarboxylate 7. 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)- phényl]allyl]amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl- 4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-di- carboxylate 8. 3-[2-[N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2- méthylallyl]amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3, 5-di- carboxylate 9. 3-[2-[N-méthyl-N-[3-[4-(imidazol-1-ylméthyl)phényl]- allyl]amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 10. 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phényl]- 2-méthylallyl]amino]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3g5-di- carboxylate 11. 3-[2-[3-[4-(Imidazol-l-ylméthyl)phényl]propyloxy]- éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 12. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthyl- allyloxy]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 13. 3-[2-[(E)-3-[4-(imidazol-1-ylméthyl)phényl]allyl- oxy]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 14. 3-[2-[4-(Imidazol-l-ylméthyl)benzyloxy]éthyl] 5- éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate 15. 3-[2-[4-(Pyridin-3-ylméthyl)benzyloxyléthyl] 5- éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate 16. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyl- oxyléthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 17. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthyl- allyloxyléthyl] 5-méthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 18. 3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-ylméthyl)phényl]propyloxy]- éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,$5dicarboxylate 19o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phényl]-2-méthyl- allyloxy]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 20. 3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phényl]propyloxyléthyl]- -éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5dicarboxylate 21. 3-[2-[(E)-3-[5-(pyridin-3-ylméthyl)thiophen-2-yl]- 2-méthylallyloxyéthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-1,l4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 22. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyl- oxy]éthyl] 5-méthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 1,l4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 23. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyl- oxyléthyl] 5-[2-(N-benzyl-N-méthylamino)éthyl] 2,6- diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate 24. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyloxy]- éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 25. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyl- oxyléthyl] 5-méthyl 2,6-diméthyl-4-(2,3-dichloro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 26. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyl- oxy]éthyll 5-méthyl 2,6-diméthyl-4-(2-trifluoro- méthylphényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 28 2566404 27. 3-[2-[2-[4-(Pyridin-3-ylméthyl)phényl]éthyloxy]- éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 28. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl) phényl]allyl- thio]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 29. 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthyl- allyloxy]éthyl] 5-isopropyl 2, 6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-.1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Nicardipine: Chlorhydrate de 3-[2-(N-benzyl-N-méthylamino)- éthyl] 5-méthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate OKY-1581: (E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthyl- propénoate de sodium. Les composés de cette invention à tester étaient utilisés sous la forme d'un chlorhydrateo 1. Action de vasodilatation coronaire On a isolé le coeur d'un cochon d'Inde (race Hartley, mâle, 500-700 g, 3 têtes par groupe) et on l'a placé dans l'appareil de perfusion de Langendorffo. On a introduit dans cet appareil 0,5 % environ de sang défibriné, et on a fait perfuser sur le coeur la solution de bicarbonate de Krebs, dans laquelle on avait fait barboter un gaz mixte composé de 95 % d'oxygène et 5 % de gaz carbonique, après quoi on a préparé une solution de 1 mg/ml du composé à tester dans une solution aqueuse contenant 10 % en volume de diméthyl- sulfoxyde et 10 % de glycéride d'acide polyoxyéthylgras (Cremophor EL, nom commercial de Sigma), on l'a diluée avec une solution saline à la concentration voulue, puis on l'a fait passer dans le coeur, dans une quantité de 0,1 ml, par le tube de caoutchouc qui était fixé à une canule introduite parrétrogression dans l'aorte. On a déterminé l'action vaso- dilatatrice en mesurant la quantité de l'effluent de solution du vaisseau coronaire après passage dans l'aorte, au moyen d'un compteur électrique de gouttes (compteur de gouttes universel fabriqué par Natsume Seisakusho) et on l'a indiquée sous la forme de valeur DE50, qui représente la quantité nécessaire pour que la quantité de la solution d'effluent augmente de 50 % par rapport à la quantité avant addition du composé à tester. Les résultats obtenus sont donnés dans le Tableau 1. Tableau 1 Composé d'essai DE50 (/g/i.c.) 12 0,026 13 0,036 14 0,023 0,0092 16 0,0105 17 0,012 18 0,026 19 0,017 0,024 22 0,016 23 0,019 29 0,019 Nicardipine 0,042 2. Action d'accroissement du débit sanguin dans l'artère vertébrale On a mesuré le débit sanguin dans l'artère vertébrale d'un chien (bâtard, 12-22 kg, 2 à 3 têtes par groupe), anesthésié avec du pentobarbital sodique (30 mg/kg, i.v.) au moyen d'un débimètre électromagnétique (MFV-2100 de Nihon Kohden Kogyo). On a déterminé la quantité du composé d'essai qui était nécessaire pour exercer le même effet que 1 mg/kg (i.v.) de chlorhydrate de papavérine, et on a calculé le rapport de cette quantité à la quantité de chlorhydrate de papavérine (1 mg/kg), et on l'a appelée "rapport d'effet". On a amené les composés d'essai N 1, 3 et 10 à une concentration de 1 mg/ml avec de l'eau distillée, puis on les a dilués avec une solution saline aux concentrations voulues, après quoi on a administré par voie intraveineuse les solutions ainsi diluées, et on a mis les composés d'essai N 12, 15, 19, 20 et 24 sous forme de solutions, de la même manière que dans l'essai N 1 ci-dessus, puis on les a administrés par voie intraveineuse. Les résultats obtenus sont donnés dans le Tableau 2. 2. Tableau 2 Composé d'essai Rapport d'effet 1 238 3 385 10 641 12 345 238 18 233 19 550 20 535 24 286 29 426 Nicardipine 220 3. Action d'inhibition de l'enzyme de synthèse de la thromboxane A un rat (race Wistar, mâle, 300-350 g, 4 têtes par groupe) que l'on avait fait jeûner pendant une nuit, on a administré par voie orale une solution du composé d'essai, et au bout d'une heure on a prélevé du sang de l'aorte abdominale en utilisant de l'acide citrique. On a fait pré- incuber à 37 C pendant 2 minutes 2 ml d'un.plasma riche en plaquettes (PRP) (1 x 109/ml). On a ensuite ajouté 0,1 ml d'arachidonate de sodium 10mM, et on a fait subir au mélange résultant une réaction pendant 6 minutes, après quoi on lui a ajouté de l'indométhacine pour mettre fin à la réaction. On a fait subir au mélange- réactionnel un traitement d'élimination des protéines et on l'a fait réagir avec de l'acide thiobarbiturique (TBA), après quoi on a fait subir au mélange réactionnel une extraction avec 3 ml de n-butanol. On a fait subir à l'extrait résultant une analyse colori- métrique ( A= 532 nm) pour déterminer la quantité de malon- dialdéhyde (MDA) produite. On a répété le même mode opératoire que cidessus avec un plasma pauvre en plaquettes (PPP) obtenu à partir du même rat que ci-dessus, pour déterminer la quantité de MDA produite, la différence entre les deux valeurs étant appelée "valeur MDA"o On a déterminé le pourcentage d'inhibi- tion de.la production du MDA par comparaison avec les valeurs MDA du groupe témoin. On a amené les composés d'essai N 1 à 9 aux concentrations voulues avec de l'eau, et on a amené les composés d'essai N 11 à 28 et la nicardipine à une concentration de 5 mg/ml avec une solution aqueuse contenant % de diméthylsulfoxyde et 10 % de Cremophor, puis on les a dilués avec de l'eau aux concentrations voulues. Les résultats obtenus sont donnés dans le Tableau 3, Tableau 3 Composé Dose Pourcentage d'iinhibition de la d'essai (mg/kg) production du MDA (%) 1 3 5974 -23 63t2 3 3 6598 4 3 53?6 3 5779 6 3 609$ 7 3 S28 8 3 9 19 3 - 73 11 3 3798 12 3 - 13 3 472 À 16 3 3126 17 3 5086 18 3 4019 27 3 35,7 28 3.31?2 29 3 5698 Nicardipine 3 2 7 4. Action antithrombose (action sur modèle d'infarctus pulmonaire de la souris). Selon la méthode de G. DiMinno et M.J. Silver (J. Pharmacol. Exp. Therap., 225 (1) 57-60 (1983)), on a administré par voie orale une solution du composé à tester à une souris (race ICR, mâle,âgée de 4 semaines), et on a administré par voie intraveineuse à la souris, au bout d'une heure, 0,15 ml d'une solution mixte d'épinéphrine (100 pM) et de collagène (150 pg/ml), après quoi on a mesuré le temps de paralysie. Par comparaison avec le temps de paralysie du groupe témoin, on a déterminé le pourcentage de raccourcisse- ment du temps de paralysie provoqué par le composé à tester. Les résultats obtenus sont donnés dans le Tableau 4, dans lequel le cas o le temps de paralysie était de 15 minutes a été assimilé à la mort. Par ailleurs, on a répété la même expérience, excepté que l'on a administré à la souris par voie intraveineuse 0,10 ml de solution mixte d'épinéphrine (100 pM) et de collagène (150 pg/ml), et on a vérifié l'effet de prévention de l'apparition de la mort et un cas o le temps de paralysie était de 10 minutes ou plus, les résultats de cette expérience étant donnés dans le Tableau 5 ci-après. Les composés d'essai qui sont indiqués dans le Tableau 4 étaient amenés aux concentrations voulues avec de l'eau, et les composés d'essai qui sont indiqués dans le Tableau 5 étaient amenés à une concentration de 5 mg/ml avec une solution aqueuse contenant 10 % en volume de diméthyl- sulfoxyde et 10 % en volume de Cremophor, puis étaient dilués avec de l'eau aux concentrations voulues. Tableau 4 Composé Nombre de Dose Pourcentage de d'essai souris sou- (mg/kg) raccourcissement mises à du temps de l'essai paralysie(%) 1 10 10 52p3 2 10 10 0491 4 10 10 38,6 10 10 93;9 6 10 10 87,9 7 10 10 36,4 8 10 10 47,9 10 10 79;2 Nicardipine 10 10 6,3 OKY-1581 10 300 9r5 Tableau 5 Composé Nombre de Dose Pourcentage de préven- d'essai souris sou- (mg/kg) tion de la mort et mises à d'une paralysie de l'essai 10 minutes ou plus(%) Témoin 35 - 25,7 12 18 10 77,8 17 8 10 100,0 Tableau 5 (suite) *19 9 10 77,8 20 10 10 70,0 21 10 10 80,0 24 10 10 90,0 26 10 10 90,0 27 9 10 77,8 29 10 10 90,0 Nicardipine 10 10 O OKY-1581 10 30 10,0 5. Toxicité aiguë Les valeurs de la DL50 obtenues par administration intraveineuse du composé d'essai N 2, 7, 8, 9 et 10 àdes souris (race ICR, mâles, âgées de 4 semaines, 5 têtes par groupe) étaient d'au moins 30 mg/kg, et les valeurs de la DL50 obtenues par administration intraveineuse des composés d'essai N 12, 16, 17, 19 et 21 étaient d'au moins 75 mg/kg. D'après les résultats précédents, on peut aisément comprendre que les composés de cette invention possèdent une excellente action vasodilatatrice et une excellente action d'inhibition de l'agrégation plaquettaire basée sur l'action d'inhibition de l'enzyme de synthèse de la thromboxane, à savoir une action anti-thrombose, et qu'ils ont une faible toxicité. En conséquence, les composés de cette invention sont des composés utilisables comme médicaments pour soigner les troubles de la circulation. Quand on utilise comme médicament un composé selon cette invention, on peut administrer le composé par voie orale ou parentérale, tel quel ou en mélange avec un additif tel qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable, un véhicule ou un diluant, sous forme de comprimés, de capsules, de granules, de cachets à mettre sous la langue, de préparations externes, de poudres ou d'injections. La posologie du composé, en cas d'administration par voie orale, est habituellement d'environ 10 à 600 mg par adulte et par jour, et cette quantité est administrée en une seule fois ou en plusieurs fractions, et on peut la faire varier en fonction de l'âge, du poids et des symptômes d'un patient. Cette invention est expliquée plus en détail ci- dessous à l'aide d'exemples et d'exemples de préparation, mais elle ne s'y limite pas. Exemple 1 Dans 200 ml d'éther diéthylique anhydre on a dissous 24,0 g de (E)-3-[4(pyridin-3-ylméthyl)phényl]acrylate d'éthyle, et on a ajouté à cette solution, petit à petit, 2,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, en refroidissant dans la glace, en une heure. On a fait subir au mélange résultant une réaction pendant une heure avec refroidissement dans la glace, puis pendant encore une heure à la température ambiante, apres quoi on a ajouté, petit à petit, 91 ml de tétrahydro- furanne hydraté (teneur en eau: 10 % en volume). On a séparé par filtration les matières insolubles et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a dissous le produit huileux résultant dans 200 ml de chloroforme, et on a ajouté 40 ml d'eau à la solution résultante, après quoi on a ajusté son pH à 7 avec de l'acide chlorhydrique 2 No On a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: benzène: acétate d'éthyle (1:1 en volume)) pour obtenir 10,5 g (rendement 52,0 %) d'alcool (E)-3-[4-(pyridin- 3-ylméthyl)phényl]allylique huileux et incolore. On a fait 37 2566404 cristalliser celui-ci dans un solvant mixte de chloroforme et d'éther diéthylique pour obtenir des cristaux aciculaires incolores ayant un point de fusion de 81-82 C. IR (KBr) cm-: 3240 RMN (CDC13) valeurs 6: 3,85 (2H, s), 4,23 (1H, s), 4, 27 (2H, d, J = 4,5 Hz), 6,28 (1H, dt, J = 16 Hz, 4,5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 16 Hz), 6,85-7,55 (6H, m), 8,20-8,51 (2H, m). De la même manière que ci-dessus, on a obtenu les composés suivants: o Alcool (E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthyl- allylique (incolore et huileux) -1 IR (film) cm1: 3350-3230 RMN (CDC13) valeurs ô: 1,92 (3H, ls), 3,98 (2H, s), 4,25 (3H, ls), 6,63 (1H, 1s), 6, 90-7,68 (6H, m), 8,40-8,70 (2H, m) o Alcool (E)-3-[5-(pyridin-3-ylméthyl)thiophén-2-yl]-2- méthylallylique (cristaux aciculaires incolores) point de fusion: 79-80 C IR (KBr) cm-1: 3275 RMN (CDC13) valeurs: 1,88 (3H, s), 4,01 (2H, s), 4,11 (2H, ls), 4,59 (1H, ls), 6,42-7,57 (5H, m), 8,21-8,42 (2H, m) o Alcool (E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phényl]-2-méthyl- allylique (incolore et huileux) IR (film) cm-1: 3500-3100, 1600 RMN(CDC13) valeurs 6: 1,89 (3H, s), 3,50 (1H, ls), 4,16 (2H, s), 6,46 (1H, s) , 6,82-7,36 (6H, m), 8,20-8,42 (2H, m) 38 2566404 o Alcool 4-(imidazol-l-ylméthyl)benzylique (cristaux aciculaires incolores) point de fusion: 72-73 C -1 IR (KBr) cm: 3100 RMN (CDC13) valeurs 6: 4,69 (2H, s), 5,04 (2H, s), 5,97 (1H, s), 6,85-7,47 (7H, m) o 3-[4-(Imidazol-l-ylméthyl)phényl]propanol (incolore et huileux) -1 IR (film) cm: 3300 RMN (CDC13) valeurs 6: 1,57-2,12 (2H, m), 2,58-2,82 (2H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 4,35 (1H, s), 4,95 (2H, s), 6,70-7,50 (7H, m) o 2[4-(Pyridin-3-ylméthyl)phényl]éthanol (incolore et huileux) IR (film) cm1: 3270 RMN (CDC13) valeurs 6: 2,85 (2H, t, J = 7 Hz), 3,88 (2H, t, J = 7 Hz), 3,95 (2H, s), 4,36 (1H, s), 6,52-7,82 (6H, m), 8,22-8,63 (2H, m) o Alcool (E)-3-[4-(pyridin-4-ylméthyl)phényl]allylique point de fusion: 6669 C -1 IR (KBr) cm: 3200, 1595 RMN (CDC13) valeurs 6: 3,83 (2H, s), 4,24 (2H, d, J = 4,5 Hz), 4,30 (1H, s), 6,28 (1H, dt, J = 16 Hz, 4,5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 16 Hz), 6,80-7,35 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m) Exemple 2 Dans 36 ml d'éther diéthylique anhydre, on a dissous 39 -2566-404 1,6 g de chlorure d'aluminium anhydre, et à la solution résultante on a ajouté 1,3 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, petit à petit, en refroidissant dans la glace, en 10 minutes. On a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 minutes, et à la solution ainsi obtenue on a ajouté goutte à goutte une solution de 5,9 g de (E)-3-[4-(imidazol- l-ylméthyl)phényl]acrylate d'éthyle dans 48 ml de tétrahydro- furanne anhydre, en refroidissant dans la glace, en 30 minutes, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction à la température ambiante pendant une heure. On a ensuite ajouté 50 ml de tétrahydrofuranne hydraté (teneur en eau % en volume), en refroidissant dans la glace, et on a éliminé les matières insolubles par filtration, puis on les a lavées avec5fractions de 20 ml de méthanol. On a combiné les eaux de lavage au filtrat, et on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite. Au produit huileux résultant on a ajouté 100 ml de chloroforme et 50 ml d'eau pour former une solution. On a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: chloroforme: éthanol (20: 1 en volume)) pour obtenir 4,0 g (rendement 81, 3 %) d'alcool (E)-3-[4-(imidazol-I-ylméthyl)phényl]allylique incolore et huileux. On a fait cristalliser celui-ci à partir d'un solvant mixte de chlorure de méthylène et d'éther diisopropylique pour obtenir des cristaux aciculaires incolores ayant un point de fusion de 97-99 Co. -1 IR (KBr). cm 3170 RMN (CDC13) valeurs 6: 4,29 (2H, d, J = 4,5 Hz), 4, 50 (1H, s), 5,01 (2H, s), 6,08-7,46 (9H, m). 2566404 Exemple 3 Dans 10 ml d'éthanol on a dissous 500 mg d'alcool (E)-3-[4-(pyridin-3ylméthyl)phényl]allylique, et à la solution résultante on a ajouté 100 mg de palladium sur charbon à 5 %, et on a agité le mélange résultant à la température ambiante dans une atmosphère d'hydrogène pendant 2,5 heures. On a filtré le mélange réactionnel ainsi obtenu et on a concentré le filtrat ainsi obtenu sous pression réduite pour obtenir 500 mg (rendement 99,1 %) de 3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]- propanol huileux et incolore -1 IR (film) cm: 3300 RMN (CDC13) valeurs 6: 1,62-2,14 (2H, m), 2,51-2,84-(2H,'m), 3,50-3,97 (4H, m), 5,51 (1H, ls), 6, 82-7,55 (6H, m), 8,16-8,60 (2H, m). Exemple 4 (1) Dans 100 ml de chlorure de méthylène on a dissous ,5 g d'alcool (E)-3[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allylique, et à la solution résultante on a ajouté goutte à goutte 17 ml de chlorure de thionyle, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction au reflux pendant 30 minutes. On a chassé le solvant et l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite, pour obtenir comme résidu du chlorhydrate de chlorure de (E)- 3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyle. On a dissous ce résidu dans 40 ml de diméthylsulfoxyde. (2) A 100 ml d'éthylène glycol on a ajouté 25 g de tert- butylate de potassium, petit à petit à la température ambiante et en agitant. A cette solution on a ajouté goutte à goutte la solution dans le diméthylsulfoxyde obtenue au paragraphe (1) ci-dessus, à la même température, et on a ensuite fait subir au mélange résultant une réaction à 50 C pendant une heure. On a ensuite ajouté 400 ml d'eau au mélange réactionnel, en refroidissant dans la glace, et on a ajusté son pH à 7 avec de l'acide chlorhydrique 6 N, après quoi on a fait subir au mélange une extraction avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait successivement avec 200 ml d'eau et 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distiltion sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: benzène: acétate d'éthyle (1: 2 en volume)), pour obtenir 5,4 g (rendement 43,2 %)de 2-[(E)-3-[ 4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyloxy]- éthanol huileux et incolore. IR (film) cm1: 3270 RMN (CDC13) valeurs 6: 3,45-4,00 (7H, m), 4,15 (2H, d, J = 5 Hz), 6,25 (1H, dt, J = 16 Hz, 5 Hz), 6,54 (1H, d, J = 16 Hz), 6,95-7,60 (6H, m), 8,30-8,60 (2H, m). De la même manière que ci-dessus, on a obtenu les composéssuivants: o 2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthyl-allyl- oxy]éthanol (incolore et huileux) IR (film) cm 1: 3350 RMN (CDC13) valeurs 6: 1,93 (3H, ls), 3,33-4,20 (m) 3,98 (s) (8H), 4,14 (s) J 4,35 (1H, s), 6,59 (1H, 3s), 6,95-7,83 (6H, m), 8,35-8,75 (2H, m) o 2-[(E)-3-[5-pyridin-3-ylméthyl)thiophén-2-yl)-2-méthyl- allyloxy]éthanol (incolore et huileux) -1 IR (CHC13) cm: 3350-3200 RMN (CDC13) valeurs 6: 1,92 (3H, s), 3,20-3,90 (5H, m), 4,02 (2H, s), 4,09 (2H, s), 6,41-7,62 (5H, m), 8,30-8,54 (2H, m). 42 2566404 o 2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phényl]-2-méthylallyloxy]- éthanol (incolore et huileux) -1 IR (film) cm: 3500-3150 RMN (CDC13) valeurs 6: 1,89 {3H, s), 2,80 (1H, s), 3,40-3,90 (4H, m), 4,05 (2H, s), 6, 42 (1H, s), 6,82-7,40 (6H, m), 8,15-8,48 (2H, m). o 2.-[4-(Imidazol-l-ylméthyl)benzyloxy] éthanol (incolore et huileux) IR (film) cm-1: 3110 RMN (CDC13) valeurs 6: 3,53-3,92 (4H, m), 4,04 (1H, s), 4,63 (2H, s), ,14 (2H, s), 6,91-7,59 (7H, m). o 2-[(E)-3-[4-(imidazol-lylméthyl)phényl]allyloxy]éthanol (cristaux incolores) point de fusion: 7071 C -1 IR (KBr) cm: 3200-3100 RMN (CDC13) valeurs ô: 3,44-3,98 (4H, m), 4,12 (2H, d, J = 4 Hz), 4,24 (1H, s), 5,07 (2H, s), 6,04-7,76 (9H, m). o 2-[4-(Pyridin-3-ylméthyl)benzyloxy]éthanol (incolore et huileux) -1 IR (film) cm: 3400-3200 RMN (CDCl3) valeurs 6: 3,28 (1H, ls), 3,38-4,03 (m) 3,90 (s) (6H), 4,51 (2H, s), 6,80-7,78 (6H, m), 8,20-8,63 (2H, m). o 2-[(E)-3-[4-(pyridin-4-ylméthyl)phényl]allyloxy]éthanol point de fusion: 71-72 C -1 IR (KBr) cm: 3200, 1595 RMN (CDC13) valeurs 6: 3,33-3, 96 (7H, m), 4,13 (2H, d, J=5Hz), 6,28 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,50 (lH,d, J=16Hz), 6,75-7,36 (6H, m), 8,14-8,48 (2H, m) (3) On a répété le même mode opératoire qu'en (2) ci- dessus, sauf que l'on a remplacé l'éthylène glycol par le triméthylène glycol, le diéthylène glycol et le propylène glycol, respectivement, pour obtenir les composés suivants: o 3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl] allyloxy]propanol (incolore et huileux) IR (film) cm: 3420-3360 RMN (CDC13) valeurs 6: 1,82 (2H, dt, J = 12 Hz, 6 Hz), 2,81 (1H, ls), 3,43-3, 99 (m) 3,90 (s) (6H), 4,08 (2H, d, J = 5 Hz), 6,13 (1H, dt, J = 16 Hz Hz), 6,56 (1H, d, J = 16 Hz), 6,90-7,53 (6H, m), 8,23-8,53 (2H, m). - o 2-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyloxy]- éthyloxy]éthanol (incolore et huileux) IR (film) cm-1: 3410-3340 RMN (CDC13) valeurs 6 3,36 (1H, ls), 3,44-3,81 (8H, m), 3,91 (2H, s), 4,14 (2H, d, J = 5 Hz), 6,14 (1H, dt, J = 16 Hz, 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 16 Hz) , 6,86-7,56 (6H, m), 8,24-8,51 (2H, m). o 2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyloxy]-1-. méthyléthanol (incolore et huileux) -1 IR (film) cm: 3420-3370 RMN (CDC13) valeurs S: 1,15 (3H, d, J = 6 Hz), 2,86 (1H, l1s), 3,19-3,60 (3H, m), 3, 92 (2H, s), 4,14 (2H, d, J = 5 Hz), 6,14 (1H, dt, J = 16 Hz, 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 16 Hz), 6,54-6,89 (6H, m), 8,27-8,52 (2H, m). Exemple 5 (1) Dans 10 ml de chlorure de méthylène on a dissous 500 mg de 3-[4(pyridin-3-ylméthyl)phényl]propanol, et à la solution résultante on a ajouté 0,80 ml de chlorure de thionyle, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction au reflux pendant 44 2566404 une heure. On a chassé le solvant et l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite, pour obtenir comme résidu du chlorhydrate de chlorure de 3-[4-(pyridin- 53-ylméthyl)phényl]propyle. On a dissous ce résidu dans 4 ml de diméthylsulfoxyde. (2) A 5 ml d'éthylène glycol on a ajouté 1,2 g de tert- butylate de potassium, petit à petit, à la température ambiante, en agitant. A la solution résultante on a ajouté goutte à goutte la solution dans le diméthylsulfoxyde obtenue en (1) ci-dessus, à la même température, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction à 90 C pendant une heure. On a ensuite ajouté 40 ml d'eau, en refroidissant dans la glace, et on a ajusté le pH à 7 avec de l'acide chlorhydrique 2 N, après quoi on a fait subir au mélange une extraction avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait successivement avec 20 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydreo On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: benzène: acétate d'éthyle (3: 1 en volume)) pour obtenir 420 mg (rendement 60,0 %) de 2-[3-[4- (pyridin-3-ylméthyl)phényl]propyloxy]léthanol incolore et huileux. -1 IR (film) cm: 3300 RMN (CDC13) valeurs 6: 1,68-2,10 (2H, m), 2,52-2,78 (2H, m), 3,30-3,95 (9H, m), 6,87-7,55 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m). De la même manière que ci-dessus, on a obtenu le composé suivant: o 2-[3[4-(Imidazol-l-ylméthyl)phényl]propyloxy]éthanol (incolore et huileux) IR (film) cm: 3250 2566404 RMN (CDC13) valeurs: 1,62-2,10 (2H, m), 2,57-2,84 (2H, m), 3,36-3,91 (6H, m), 4,94 (1H, s), 5,07 (2H, s), 6,91-7,66 (7H, m). Exemple 6 Dans 10 ml de chlorure de méthylène on a dissous 1,0 g de 2-[4-(pyridin-3ylméthyl)phényl]éthanol, et on a ajouté à la solution 980 mg de monohydrate d'acide para-toluène sulfonique, en refroidissant dans la glace. A la solution résultante on a ajouté 2,7 g de diazoacétate d'éthyle, en refroidissant dans la glace, après quoi on a versé goutte à goutte dans la solution 700 mg de complexe trifluorure de bore-éther diéthylique. On a fait subir au mélange résultant une réaction à la même température pendant une heure. On a ensuite ajouté au mélange réactionnel 20 ml d'eau et 20 ml de chlorure de méthylène, et on a ajusté le pH à 8 avec une solution de soude aqueuse 1 N, après quoi on a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: toluène: acétate d'éthyle (1: 1 en volume)), pour obtenir 220 mg (rendement ,7 %) de 2-[4-(pyridin-3-ylméthyl) phénylléthyloxyacétate d'éthyle huileux. -1 IR (film) cm: 1730 RMN (CDC13) valeurs 8: 1,48 (3H, t, J =-7 Hz), 3,12 (2H, t, J = 7 Hz), 3,64-4,92 (8H, m), 6,72-7,92 (6H, m), 8,44-8,79 (2H, m). Exemple 7 Dans 6 ml de tétrahydrofuranne anhydre on a dissous 370 mg de 4-(imidazoll-ylméthyl)phényloxyacétate d'éthyle, et on a ajouté à la solution 0,06 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction à la tepérature ambiante pendant une heure. On a ensuite ajouté petit à petit 2,2 ml de tétrahydrofuranne hydraté (teneur en eau: 1% en volume), à la même température, et on séparé par filtration les matières insolubles. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a dissous le résidu ainsi obtenu dans un solvant mixte composé de 20 ml de chlorure de méthylène et de 20 ml d'eau. On a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 20 ml d'eau et 1 mi d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a recristallisé le résidu ainsi obtenu dans un solvant mixte composé déthannl et d'éther diéthylique, pour obtenir 250 mg (rendement ,6 %) de cristaux aciculaires incolores de 2-[4-Zimidazol- l-ylméthyl)phényloxy]éthanol ayant un point de fusionde 81- 82 C. -1 IR (KBr) cm: 3160 RMN (CDCl3) valeurs 6: 3,80-4,30 (4H, m), 4,70 (1H, s), 5,10 (2H, s), 6,80-7,66 (7H, m). De la même manière que ci-dessus, on a obtenu les composés suivants: o 2[2-[4-(Pyridin-3-ylméthyl)phényl]éthyloxy]éthanoDl (incolore et huileux) =1 IR (film) cm: 3400-3240 RMN (CDC13) valeurs S: 2,86 (2H, t, J = 7 Hz), 3,27-4,01 (m)| 3,92 (s) J(9H), 6,50-7,71 (6H, m), 8,27-8,58 (2H, m). o 2-[4-(Pyridin-3-ylméthyl)phényloxy]éthanol (cristaux incolores) point de fusion: 81-82 C IR (KBr) cm 3220 RMN (CDC13) valeurs &: 47 2566404 3,73-4,25 (7H, m), 6,70-7,62 (6H, m), 8,30-8,57 (2H, m). Exemple 8 (1) Dans 6 ml de tétrahydrofuranne anhydre on a mis en suspension 700 mg d'hydrure de sodium (pureté: 50 %), et dans cette suspension on a fait couler goutte à goutte un mélange de 3,65 g de diéthylphosphonoacétate d'éthyle et de 3 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une température de 30 à 35 C, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction à la température ambiante pendant une heure Au mélange réactionnel on a ajouté goutte à goutte un mélange de 3,0 g de 4-(pyridin-3-yloxy)benzaldéhyde et de 3 ml de tétrahydrofuranne anhydre à la température ambiante, et on a progressivement élevé la température. On a fait subir au mélange une réaction à 60 C pendant 15 minutes. On a ensuite refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante, et on a ajouté 20 ml d'eau au mélange, après quoi on a fait subir au mélange résultant une extraction avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant-: chloroforme), pour obtenir 3,64 g (rendement 89,8 %) de (E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phényl] - acrylate d'éthyle incolore et huileux. IR (film) cm 1: 1710 RMN (CDC13) valeurs: 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 6,18 (1H, d, J = 16 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8 Hz), 7,00-7,80 (5H, m), 7,10-8,40 (2H, m). (2) Dans 20 ml d'éthanol on a dissous 2,0 g de (E)-3- [4-(pyridin-3-yloxy)phényl acrylate d'éthyle, et à la solution résultante on a ajouté 1,0 g de palladium sur charbon à 5 %, 48 2566404 après quoi on a agité le mélange résultant dans une atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 5 heures. On a filtré le mélange réactionnel et on a concentré sous pression réduite le filtrat ainsi obtenu pour obtenir 2,0 g (rendement 99 %) de 3-[4-(pyridin-3-yloxy) phényl propionate d'éthyle incolore et huileux. IR (film) cm1: 1730 RMN (CDC13) valeurs 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 2,40-3,20 (4H, m), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9 Hz), 7,10-7,40 (4H, m) , 8,20-8,50 (2H, m)o (3) De la même manière que dans l'Exemple 1, on a obtenu 1,4 g (rendement 86,9 %) de 3- 4-pyridin-3-yloxy)phényl - propanol incolore et huileux, à partir de 1,91 g de 3-[4- (pyridin-3-yloxy)phényJ propionate d'éthyle. -1 IR (film) cm: 3500-3100 RMN (CDC13) valeurs: 1,60-2,18 (2H, m), 2,58-2, 80 (2H, m), 3,52-3,78 (2H, m), 3,90 (1H, s), 6,72-7,32 - (6H, m), 8,12-8,36 (2H, m). (4) A partir de 1,40 g de 3-[4-(pyridin-3-yloxy)phényl]- propanol, on a obtenu 0,66 g (rendement 40 %) de 2-[3-[4- (pyridin-3-yloxy)phényl]propyloxy]éthanol incolore et huileux, de la même manière que dans l'Exemple 4. -1 IR (film) cm: 3550-3150 RMN (CDC13) valeurs g: 1,65-2,12 (2H, m), 2,582,84 (2H, m), 2,92 (1H, s), 3,35-4,0 (6H, m), 6,76-7,42 (6H, m), 8,22-8, 50 (2H, m)o Exemple 9 (1) A partir de 5,0 g de (E)-3-(4-bromophényl)- méthacrylate d'éthyle, on a obtenu, de la même manière que dans l'Exemple 2, 3,5 g (rendement 83 %) de cristaux aciculaires incolores d'alcool (E)-3-(4-bromophényl)-2-méthyl- 49 2566404 4 9 allylique ayant un point de fusion de 820C. -1 IR (KBr) cm: 3330, 1655 RMN (CDC13) valeurs: 1,82 (3H, is), 2,49 (1H, s), 4,14 (2H, s), 6,41 (1H, ls), 7,06, 7,40 (4H, A2'B2', J = 8 Hz). (2) A partir de 3,2 g d'alcool (E)-3-(4-bromophényl)- 2-méthylallylique, on a obtenu, de la même manière que dans l'Exemple 4, 2,13 g (rendement 55,7 %) de 2-[(E)-3-(4-bromo- phényl)-2-méthylallyloxy]éthanol incolore et huileux. -1 IR (film) cm: 3400, 1660 RMN (CDC13) valeurs 6 1,84 (3H, d, J = 2 Hz), 2,93 (1H, s), 3,41-3,93 (4H, m), 4,03 (2H, s), 6,40 (1H, is), 7,07, 7,43 (4H, A2 'B2' J = 8 Hz)o (3) Dans 20 ml de chlorure de méthylène on a dissous 2,13 g de 2-[(E)-3-(4-bromophényl)-2-méthylallyloxy]éthanol et 1, 43 ml de 3,4-dihydro-2H-pyranne, puis on a ajouté mg de monohydrate d'acide para-toluènesulfonique à la solution résultante, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction à la température ambiante pendant 3 heures. On a ensuite ajouté au mélange réactionnel 30 ml de chlorure de méthylène et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et on a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: toluène: acétate d'éthyle (20: 1 en volume)) pour obtenir 2,6 g (rendement 93 %) d'éther tétrahydropyranylique huileux de 2-[(E)-3-(4-bromophényl)-2-méthylallyloxy]éthanol. -1 IR (film) cm1: 1665, 1125, 1070, 1035 RMN (CDC13) valeurs: 2566404 1,21-2,11 (m) 3,29-4,20 (m) 1,88 (Is J (9H), 4,05 (s) J (8H), 4,67 (1H, ls), 6,46 (1H, ls), 7,12, 7,44 (4H, A2'B2', J = 8 Hz). (4) Dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre on a dissous 910 mg d'éther tétrahydropyranylique de 2-[(E)-3-(4-bromo- phényl)-2-méthylallyloxy]éthanol, et on a fait couler goutte à goutte dans la solution résultante 1,9 ml d'une solution 1,5 M de n-butyl lithium dans l'hexane, à une température de - 70 C à - 65 C, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction à la même température pendant une heure. Au mélange réactionnel on a ajouté goutte à goutte 1 ml de tétrahydrofuranne anhydre contenant 0,27 ml d'aldéhyde nicotinique, à une température de - 70 C à - 65 C, et on a fait subir au mélange résultant une réaction à la même température pendant une heure. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et au résidu ainsi obtenu on a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, après quoi on a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: toluène: acétate d'éthyle (1: 3 en volume)) pour obtenir 230 mg (rendement 23,4 %) d'éther tétra- hydropyranylique, incolore et huileux, de 2-[(E)-3-[4- pyridin-3-yl-hydroxyméthyl)phényl]-2-méthylallyloxy]éthanol. -1 IR (film) cm: 3400, 1120, 1070, 1030 RMN (CDC13) valeurs i: 1,12-2,31 (m)) 3,23-4,23 (m) 1,86 (îs) - (9H), 4,02 (s) (8H), 4,61 (1H, ls), 5,22 (1H, ls), 5,73 (1H, s), 6,44 (1H, Is), 6,92-7,92 (6H, m), 8,04-8,52 (2H, m). (5) Dans 5 ml de chlorure de méthylène on a dissous 180 mg d'éther tétrahydropyranylique de 2-[(E)-3-[4-(pyridin- 3-yl-hydroxyméthyl)phényl]2-méthylallyloxy]éthanol, et on a ajouté0,08 ml de pyridine à la solution résultante, après quoi on lui a encore ajouté 0,12 ml de chlorure de thionyleo On a fait subir au mélange résultant une réaction au reflux pendant deux heures. On a chassé par distillation sous pression réduite l'excès de chlorure de thionyle et le solvant, et on a dissous le résidu ainsi obtenu dans un solvant mixte composé de 20 ml1d'acétate d'éthyle et de 20 ml d'eau, après quoi on a ajusté le pH de la solution résultante à7,5 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On a ensuite séparé la couche organique, on l'a lavée successive- ment avec 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, pour obtenir de l'éther tétrahydro- pyranylique brut de 2-[(E)-3-[4-pyridin-3-ylchlorométhyl)- phényl]-2-méthylallyloxy]éthanol. On a dissous ce dernier dans 2 ml d'acide acétique, et on a ajouté 62 mg de poudre de zinc à la solution résultante, à la température ambiante, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction à la même température pendant une heure. On a ensuite ajouté au mélange réactionnel 30 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau, - et on a ajusté son pH à 7,5 avec du bicarbonate de sodium, après quoi on a séparé la couche organique. On a lavé cette couche organique successivement avec 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir de l'éther tétrahydropyranylique brut de 2-[(E)-3- [4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthylallyloxy]éthanol. On a dissous celui-ci dans 5 ml d'éthanol, et on a ajouté 180 mg de monohydrate d'acide para-toluènesulfonique à la solution résultante, à la température ambianteg après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction à la même température pendant une heure. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté au résidu ainsi obtenu 20 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau, après quoi on a ajusté son pH à 7,5 avec du bicarbonate de sodium. On a ensuite séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant O toluène: acétate déthyle (1: 1 en volume)) pour obtenir 50 mg (rendement 37,6 %) de 2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthylallyloxy]- éthanol incolore et huileuxo Les propriétés physiques de ce produit étaient identiques à celles du produit obtenu dans l'Exemple 4. De la même manière que ci-dessus on a obtenu les composés suivants: o 2[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyloxy]éthanol o 2-[3-[4-(Pyridin3-ylméthyl)phényl]propyloxy]éthanol Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques à celles des produits obtenus dans les Exemples 4 et 5. Exemple 10 (1) Dans 5 ml de chlorure de méthylène on a dissous 300 mg d'alcool (E)-3[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allylique, et on a fait couler goutte à goutte dans la solution résultante 0,58 ml de chlorure de thionyle, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction au reflux pendant 30 minutes. On a chassé le solvant et l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite, pour obtenir comme résidu du chlorhydrate de chlorure de (E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl allyle. On a dissous celui-ci dans 3 ml de N,N-diméthylformamide. (2) Dans 3 ml d'éthanol on a dissous310 mg de soude, et on a ajouté à la solution résultante 0,37 ml de mercapto- éthanol. A cette solution on a ajouté goutte à goutte la solution dans le diméthylformamide obtenue en (1) ci-dessus, en refroidissant dans la glace, et on a fait subir au mélange résultant une réaction à la température ambiante pendant 30 minutes. On a ensuite ajouté au mélange réactionnel 30 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée avec trois fractions de 20 ml d'eau, puis avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on l'a ensuite séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 340 mg (rendement 89,5 %) de cristaux incolores de (E)-2-[3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl] - allylthio]éthanol ayant un point de fusion de 73-74 Co IR (KBr) cm: 32903230 RMN (CDC13) valeurs : 2,68 (2H, t, J = 6 Hz), 3,25 (1H, s), 3,29 (2H, d, J = 6 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6 Hz), 3,92 (2H, s), 6,07 (1H, dt, J = 16 Hz, 6 Hz), 6,44 (1H, d, J = 16 Hz), 6,84-7,57 (6H, m), 8,23-8,55 (2H, m). Exemple 11 (1) Dans 9,25 ml de chlorure de méthylène on a dissous 1,85 g d'alcool (E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthyl- allylique, et on a fait couler goutte à goutte 2,80 ml de chlorure de thionyle dans la solution résultante, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction au reflux pendant 30 minutes. On a chassé le solvant et l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite pour obtenir du chlorhydrate de chlorure de (E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl] - 2-méthylallyle huileux. Point de fusion: 118-120 C (solvant de recristallisation: mélange d'alcool isopropylique et d'acétate d'éthyle) -1 IR (KBr) cm: NH 2550 C=C 1600 RMN (CDC13) valeurs 6: 1,98 (3H, d, J = 1,5 Hz), 4,18 (2H, s), 4,28 (2H, s), 6,54 (1H, s), 7,22 (4H, ls), 7,84-9,00 (4H, m), 16,55 (1H, ls). On a ensuite dissous le produit dans 9,25 ml de chlorure de méthylène. (2) On a fait couler goutte à goutte la solution dans le chlorure de méthylène obtenue en (1) ci-dessus, dans un mélange de 1,86 ml de 2méthylaminoéthanol et de 9,25 ml de chlorure de méthylène, enrefroidissant dans la glace, et on a fait subir au mélange résultant une réaction à la température ambiante pendant une nuit. On a ensuite lavé le mélange réactionnel avec trois fractions de 10 ml d'eau, et on a ajouté 18 ml d'eau au mélange, après quoi on a ajusté son pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2 No On a séparé la couche aqueuse et on l'a lavée avec quatre fractions de 9 ml de chloroforme, puis on a ajouté 18 ml d'acétate d'éthyle à la couche aqueuse, après quoi on a ajusté son pH à 8, 0 avec du bicarbonate de sodium. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 9 ml d'eau, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange de chloroforme: éthanol (20: 1 en volume)) pour obtenir 1,36 g (rendement 59,4 %) de 2- N-méthyl- N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthylallyJ amino]- éthanol incolore et huileux. IR (film) cm:OH 3400 RMN (CDC13) valeurs: 1,90 (3H, ls), 2,24 (3H, s), 2, 54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,04 (2H, S)F 3,64 (t, J = 6 Hz) (5H), 3,75 (s), 3, 89 (s) J 6,35 (1H, ls), 6,70-7,60 (6H, m), 8,10-8,50 (2H, m). Exemple 12 (1) Dans 10 ml de chlorure de méthylène on a dissous 2,04 g de 3-[4(pyridin-3-ylméthyl)phényl]propanol, et on a ajouté goutte à goutte à la solution résultante 3,26 ml de chlorure de thionyle, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction au reflux pendant une heure. On a chassé le solvant et l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite pour obtenir du chlorhydrate de chlorure de 3-[4-(pyridin-3- ylméthyl)phényl]propyle huileux. (2) Au chlorhydrate obtenu en (1) ci-dessus on a ajouté 7 ml de 2méthylaminoéthanol, et on a fait subir au mélange résultant une réaction à 100 C pendant 30 minutes. On a chassé l'excès de 2-méthylaminoéthanol par distillation sous pression réduite, et on a ajouté au résidu ainsi obtenu 30 ml de chlorure de méthylène et 20 ml d'eau/ après quoi on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 minutes. On a ensuite séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 20 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 2,44 g (rendement 95,7 %) de 2-[N-méthyl-N-[3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl] propyl - amino]éthanol incolore et huileux. IR (film) cm:OH 3350 RMN (CDC13) valeurs: 1,56-2,81 (m) 2,23 (s) (H), 3, 28 (1H, s), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,91 (2H, s), 6,82-7,59 (6H, m), 8,29-8,59 (2H, m). Exemple 13 (1) Dans 11 ml de chlorure de méthylène on a dissous 2,11 g d'alcool (E)3-[4-(imidazol-l-ylméthyl)phényl allylique, et on a fait couler goutte à goutte 3,57 ml de chlorure de thionyle dans la solution résultante, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction au reflux pendant une heure. On a chassé le solvant et l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite pour obtenir du chlorhy4rate de chlorure de (E)-3-[4-(imidazol-lylméthyl)phényl allyle huileux. On a dissous celui-ci dans 8 ml de chlorure de méthylène. (2) On a fait couler goutte à goutte la solution dans le chlorure de méthylène obtenue en (1) ci-dessus, dans un mélange de 3,94 ml de 2méthylaminoéthanol et de 6 ml de chlorure de méthylène, en refroidissant dans la glace, et on a fait subir au mélange résultant une réaction pendant une nuit à la température ambiante. On a lavé le mélange réactionnel successivement avec deux fractions de 20 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant z mélange de chloroforme: éthanol (20: 1 à 10 l:1 en volume)) pour obtenir 1,7 g (rendement 63,7 %) de 2-[N-méthyl-N-[(E)-3- [4-(imidazol-l-ylméthyl)phényl]allyl aminoléthanol incolore et huileux. IR (film) cm-1: OH 3200 RMN (d6-DMSO) valeurs: 2,23 (3H, s), 2,48 (2H, t, J = 6 Hz), 3,14 (2H, d, J = 6 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6 Hz), 4,15 (1H, s), 5,16 (2H, s), 6,21 (1H, dt, J = 16 Hz, 6 Hz), * 6,56 (1H, d, J = 16 Hz), 6,84-7,81 (7H, m). De la même manière que ci-dessus, on a obtenu les composés suivants: o 2[N-méthyl-N-I(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]- allyl]amino]éthanol (incolore et huileux) RMN (CDC13) valeurs: 2,30 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,20 (2H, d, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 6 Hz), 3,92 (3H, s), 6,18 (1H, dt, J = 16 Hz, 6 Hz), 6,52 (1H, d, J = 16 Hz), 6,80-7,60 (6H, m), 8,28-8,68 (2H, m). o 2-[N-benzyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2- méthylallyl]amino]éthanol (incolore et huileux) RMN (CDC13) valeurs J: 1, 86 (3H, ls), 2,60 (2H, t, J = 5 Hz), 2,92 (1H, s), 3,12 (2H, s), 3,36-3, 82 (m) 3,60 (s) 3 (4H); 3,90 (2H, s), 6,38 (1H, ls), 6,85-7,55 (11H, m), 8,25-8,60 (2H, m). Exemple 14 Dans 5 ml de benzène on a dissous 500 mg d'alcool (E)-3-[4-(pyridin-3ylméthyl)phényl]-2-méthylallylique, et on a ajouté à la solution résultante 1,4 g de peroxyde de nickel, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction à 50 C pendant 12 heures. On a ensuite séparé par filtration les matières insolubles, puis on les a lavées avec ml de benzène. On a rassemblé le solvant de lavage avec le filtrat, et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, après quoi on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange benzène: acétate d'éthyle (5: 1 en volume)) pour obtenir 480 mg (rendement 96,0 %) d'aldéhyde(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényll -2-méthyl- acrylique jaune pâle et huileux. IR (film) cm-: C=O 1665 58 2566404 RMN (CDC13) valeurs: 2,01 (3H, d, J = 2 Hz), 3,96 (2H, s), 6,86-7,56 (7H, m), 8,20-8,50 (2H, m), 9,45 (lH, s). Exemple 15 Dans 25 ml de chlorure de méthylène on a mis en suspension 13,3 g de chlorure d'aluminium anhydre, et on a ajouté à cette suspension 7,3 g de chlorure de 3-chloro-2- méthylpropionyle, en refroidissant dans la glace, après quoi on a ajouté petit à petit à la suspension 8,2 g de chlorhydrate de 3-benzylpyridine. on a fait subir au mélange résultant une réaction avec refroidissement daTs la glace pendant deux heures, et à la température ambiante pendant une heure. On a ajouté petit à petit le mélange réactionnel à un mélange de 246 ml d'eau glacée et de 49 ml de chlorure de méthylène, puis on a séparé la couche organiques tandis que l'on extrayait la couche aqueuse avec 40 ml de chlorure de méthylène. On a rassemblé les couches organiques puis on leur a ajouté 80 ml d'eau, après quoi on a neutralisé le mélange résultant avec du bicarbonate de sodium. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 50 ml d'eau, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydreo On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange de chloroforme: acétate d'éthyle (1: 1 en volume) pour obtenir 10,53 g (rendement 96,0 %) de 3-[p-(3-chloro-2-méthylpropionyl)benzy] pyridine incolore et huileuse. IR (film) cm1 QC= 1675 RMN (CDC13) valeurs: 1,25 (3H, d, J = 6 Hz), 3,384,10 (m)) 4,00 (s) J (5H), 7,00-7,60 (4H, m), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 8,36-8,70 (2H, m). Exemple 16 Dans 50 ml d'éthylène glycol on a dissous 5,0 g de tert-butylate de potassium, et on a ajouté petit à petit à la solution obtenue une solution mixte composée de 6 ml de N,N-diméthylformamide et de 5,0 g de 3-[p-(3-chloro-2- méthylpropionyl)benzyl]pyridine, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction à la même température pendant deux heures, puis on l'a neutralisé avec 9 ml d'acide chlorhydrique 2 N et on l'a dilué avec 50 ml d'eau. On a extrait le mélange résultant avec deux fractions de 50 ml de chlorure de méthylène. On a rassemblé les extraits, on les a lavés à l'eau, puis on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a - purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange de chloroforme: acétate d'éthyle (1:3 en volume)) pour obtenir 5,63 g. (rendement 85,8 %) de 3-[p-[3-(2-hydroxyéthyl)oxy-2-méthyl- propionyl]benzyl]pyridine huileuse et incolore. IR (film) cm1 C=O 1675 RMN (CDC13) valeurs: 1,15 (3H, d, J = 6 Hz), 3,244,12 (m)) 4,00 (s) J (10H), 7,00-7,56 (4H, m), 7,82-(2H, d, J = 8 Hz), 8,20-8,50 (2H, m). Exemple 17 (1) Dans 3 ml de pyridine on a dissous 2,0 g de 3-[p- [3-(2-hydroxyéthyl)oxy-2-méthylpropionyl]benzyl]pyridine, et on a ajouté 0,76 ml d'anhydride acétique à la solution résultante, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction à la température ambiante pendant 12 heures. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a dissous le résidu ainsi obtenu dans 16 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé la solution résultante avec 5 ml d'eau, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir de la 3-[p- [3-(2-acétoxyéthyl)oxy-2-méthylpropionyl]benzyJ pyridine huileuse brute. On a dissous celle-ci dans 17 ml d'éthanol. (2) A la solution éthanolique obtenue en (1) ci-dessus on a ajouté 0,25 g de borohydrure de sodium, petit à petit en refroidissant dans la glace, et on a fait subir au mélange résultant une réaction à la même température pendant une heure. Au mélange réactionnel on a ajouté 0,38 ml d'acide acétique, et on a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite, après quoi on a ajouté au résidu ainsi obtenu 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On a extrait le mélange résultant avec 20 ml d'acétate d'éthyle, et on a lavé la couche organique avec de l'eau puis on l'a séchée sur sulfate de nagnésiun anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange chloroforme acétate d'éthyle (1:1 en volume)) pour obtenir 2,07 g (rendement 90,4 %) de 3-[p-[3-(2-acétoxyéthyl)oxy-1- hydroxy-2-méthylpropyll benzyl pyridine incolore et huileuse. IR (film) cm1 QOH 3400, - C=O 1740 RMN (CDC13) valeurs -: 0,75 (d, J = 6 Hz) 1,80-2,35 (m) (3H),- (4H), 0,85 (d, J = 6 Hz) J (3H) 2,05 (s) J 4H), 3,34-3,74 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,10-4,32 (2H, m), 4,50 (d, J = 8 Hz) 4,80 (d, J = 4 Hz) J (1H), 6,95-7,58 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m). Exemple 18 Dans 22,5 ml d'éthanol on a dissous 4,51 g de 3- [p-[3-(2-hydroxyéthyl)oxy-2-méthylpropionyl]benzyl]pyridine, et on a ajouté petit à petit à la solution résultante 286 mg de borohydrure de sodium, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction à la même température pendant une heure. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté au résidu ainsi obtenu 22,5 ml d'eau et 22,5 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on a ajusté son pH à 7,0 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 10 ml d'eau et on a ajouté 22,5 ml d'eau à la couche organique, après quoi on a ajusté son pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On a séparé la couche aqueuse, puis on l'a lavée avec 10 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on a ajouté à la couche aqueuse 22,5 ml d'acétate d'éthyle. On a neutralisé le mélange résultant avec du bicarbonate de sodium. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec ml d'eau, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillatioin sous pression réduite pour obtenir 4,2 g (rendement 92,5 %) de 3-Ep-[1-hydroxy-3-(2-hydroxyéthyl)oxy-2-méthylpropyl]benzyl - pyridine huileuse et incolore. IR (film) cm1: OH 3300 RMN (CDC13) valeurs: 0,70 (d, J = 6 Hz)) 0,80 (d, J = 6 Hz) (3H), 1,80-2,35 (1H, m), 3,10-4,10 (m) 3,94 (s) (10H), 4,52 (d, J = 8 Hz) 4,82 (d, J = 4 Hz) (1H), 6,85-7,60 (6H, m), 8,10-8,60 (2H, m). Exemple 19 (1) Dans 15 ml de chlorure de méthylène on a mis en suspension 8,1 g de chlorure d'aluminium anhydre, et on a ajouté à la suspension 3,0 ml de chlorure de 3-chloro- propionyle, en refroidissant dans la glace, après quoi on a ajouté petit à petit 5,0 g de chlorhydrate de 3-benzyl- pyridine au mélange résultant, en 30 minutes. On a fait subir au mélange résultant une réaction à la température ambiante pendant une heure, puis on a ajouté le mélange réactionnel à 30 ml d'eau glacée. On a recueilli par filtration les cristaux ainsi précipités, et on les a mis en suspension dans un mélange de 50 ml d'acétate d'éthyle et de 30 ml d'eau, après quoi on a neutralisé la suspension résultante avec du bicarbonate de sodium, en refroidissant dans la glace. On a éliminé par filtration les matières insolubles, et on a séparé la couche organique du filtrat, on l'a lavée avec ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 5,5 g (rendement 86,6 %) de 3-[p-(3- chloropropionyl)benzyl]pyridine huileuse jaune pâle. IR (film) cm:C=O 1675 (2) Dans un mélange de 3,5 ml de NNdiméthylformamide et de 3,5 ml d'éthylène glycol on a dissous 700 mg de la 3- Ep-(3-chloropropionyl)benzyl]pyridine obtenue en (1) ci-dessus, et dans la solution résultante on a fait couler goutte à goutte une solution de 130 mg d'hydrure de sodium (pureté 60 %) dans 3,5 ml d'éthylène glycol, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction à la même température pendant 20 minutes. On a ensuite dilué le mélange réactionnel avec 20 ml d'eau, et on a ajusté son pH à 7,0 avec de l'acide chlorhydrique 2 N, après quoi on a extrait le mélange avec quatre fractions de 20 ml d'acétate d'éthyle. On a rassemblé les extraits, on les a lavés avec ml d'eau puis on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange benzène: acétate d'éthyle (1:1 en volume)) pour obtenir 630 mg (rendement 82,9 %) de 3-[p-[3- (2-hydroxyéthyl)oxypropionyl]benzyl]pyridine. IR (film) cm: OH 3400 Q C=o 1675 RMN (CDC13) valeurs: 3,03-3,33 (2H, m), 3,40-4,08 (m) 3,98 (s) J (9H) , 6,98-8,00 (m) 7,18, 7,82 (A2'B2', J = 8 Hz)} (6H), 8,20-8,50 (2H, m). Exemple 20 Dans 30 ml de chlorure de méthylène on a dissous 3,0 g de 3-[p-[3-(2hydroxyéthyl)oxypropionyl]benzyl]pyridine et 1,61 ml de triéthylamine, et dans la solution résultante on a fait couler goutte à goutte 0,90 ml de chlorure d'acétyle, en 30 minutes en refroidissant dans la glace. On a fait subir au mélange résultant une réaction à la température ambiante pendant deux heures, après quoi on a ajouté 20 ml d'eau au mélange réactionnel. On a ajusté le pH du mélange à 7 avec du bicarbonate de sodium, et on a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 10 ml d'eau, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange benzène: acétate d'éthyle (1:1 en volume)) pour obtenir 2,94 g (rendement 85,7 %) de 3-Ep-[3- (2-acétoxyéthyl)oxypropionyl]benzyl pyridine huileuse jaune pâle. IR (film) cm1:C=O 1735, 1675 RMN (CDC13) valeurs d: 2,00 (3H, s), 3,20 (2H, t, J = 6 Hz), 3,40-4,30 (8H, m), 6,85-8,08 (m) 7,22, 7,86 (A2'B2', J = 8 Hz) (6H), 8,20-8,60 (2H, m)o Exemple 21 Dans 27 ml d'éthanol on a dissous 2,70 g de 3-[p- [3-(2-acétoxyéthyl)oxypropionyl]benzyl]pyridine, et à la solutionrésultante on a- ajouté 0,34 g de borohydrure de sodium, petit à petit en refroidissant dans la glace, en 30 minutes, après quoi on a fait subir au mélange résultant une réaction à la même température pendant une heure. Au mélange réactionnel on a ajouté 30 ml d'eau glacée et 20 ml d'acétate d'éthyle, puis on a ajusté son pH à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2 No On a séparé la couche aqueuse, et on lui a ajouté 30 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on a ajusté son pH à 7 avec du bicarbonate de sodium. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 10 ml d'eau, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydreo On a chassé le solvant- par distillation pour obtenir 2,25 g (rendement 82,7 %) de 3- [p-[3-(2-acétoxyêthyl)oxy-l-hydroxypropy] benzyl pyridine incolore et huileuse. IR (film) cm1:eOH 3400 C=O 1735 RMN (CDC13) valeurs : 2,00 (3H, s), 3,20-4,50 (m) 3,88 (s) j (11H), 4,80 (1H, t, J = 6 Hz), 6,75-7,56 (6H, m), 8,00-8,40 (2H, m). Exemple 22 De la même manière que dans l'Exemple 19 (2), on a fait réagir de la 3-[p(3-chloropropionyl)benzyl]pyridine avec du 2-tert-butoxyéthanol pour obtenir de la 3-[p-[3-(2- tert-butoxyéthyl)oxypropionyl]benzyl]pyridine incolore et huileuse, avec un rendement de 80,9 %0 IR (film) cm: C=O 1670 RMN (CDC13) valeurs,: 1,19 (9H, s), 3,01-4,10 (10H, m), 7,01-7,99 (6H, m), 8,25-8,57 (2H, m). Exemple 23 De la même manière que dans l'Exemple 21, on a fait réagir de la 3-[p-[3-(2-tert-butoxyéthyl)oxypropionyl benzyl]- pyridine avec du borohydrure de sodium pour obtenir de la 3-[p-[3-(2-tert-butoxyéthyl)oxy-l-hydroxypropyl]benzyl]- pyridine incolore et huileuse, avec un rendement de 99,6 %. IR (film) cm-1: OH 3400 RMN (CDC13) valeurs: 1,20 (9H, s), 1,94 (2H, q, J = 7 Hz), 3,39-3,70 (7H, m), 3,88 (2H, s), 4,82 (1H, t, J = 7 Hz), 6,90-7,46 (6H, m), 8,18-8,41 (2H, m). Exemple 24 Dans 17 ml d'éthanol on a dissous 2,28 g de 3-[p- (3-chloro-2-méthylpropionyl)benzyl]pyridine, et à la solution résultante on a ajouté 0,3 g de borohydrure de sodium, petit à petit en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait subir au mélange résultant Ane réaction à la même température pendant une heure. Au mélange réactionnel on a ajouté successivement 0,54 ml d'acide acétique et 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on a extrait le mélange résultant avec deux fractions de 20 ml d'acétate d'éthyle. On a rassemblé les extraits, on les a lavés à l'eau, puis on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange chloroforme: acétate d'éthyle (1:1 en volume)) pour obtenir 2,29 g (rendement 99,0 %) de 3-[p-(3-chloro-l-hydroxy-2-méthyl- propyl)benzyl]pyridine incolore et huileuse. IR (film) cm-1: OH 3300 RMN (CDC13) valeurs 6: 0,80 (d, J = 6 Hz) 1,80-2, 32 (1H, m), 0,98 (d, J = 6 Hz) (3H), - 3,02-4,00 (m) 4,50 (d, J = 8 Hz) 3,88 (s) (5H), 4,78 (d, J = 4 Hz) J( H) 6,85-7,52 (6H, m), 8,10-8242 (2H, m)o Exemple 25 Dans 11 ml de N,N-diméthylformamide on a dissous 2,29 g de 3-[p-(3-chloro-l-hydroxy-2-méthylpropyl)benzyl]-- pyridine, et à la solution résultante on a ajouté 1,36.g d'acétate de sodium, après quoi on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 2 heures. On a chassé le solvant. par distillation sous pression réduite, et au résidu ainsi- obtenu on a ajouté 20 ml d'une solution aqueuse saturée de - chlorure de sodium et 20 ml d'acétate d'éthyleo On a séparé la couche organique, on l'a lavée.avec 10 ml d'eau, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant a chloroforme) pour obtenir 910 mg (rendement 36,7 %) de 3-[p-(3-acétoxy-l-hydroxy-2- méthylpropyl)benzyl]pyridine. incolore et huileuse. IR (film) cm1: C=O 1730 RMN (CDC13) valeurs: 0,78-'(d, J = 6 Hz) - 1,80-2, 48 (m) 0,90 (d, J = 6 Hz) (3H), 1,98 (s) (4H), 3,40-4,80 (m) 6,85-7,55 (6H, m), 4,45 (d, J = 8 Hz) (6H), 4,65 (d, J = 4 Hz) 8,05-8,50 (2H, m). Exemple 26 Dans 8 ml de 2-propanol on a dissous 2,0 g d'acéto- acétate de 2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthyl- allyloxy]éthyle, et on a introduit de l'ammoniac gazeux dans la solution résultante pendant deux heures en refroidissant dans la glace. Puis on a fait réagir la solution à la température ambiante pendant 15 heures. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et au résidu ainsi obtenu on a ajouté 2 ml de 2-propanol et 8 ml de n- hexane, après quoi on a agité le mélange résultant. On a recueilli par filtration les cristaux ainsi précipités pour obtenir 1,6 g (rendement 80,2 %) de 3-aminocrotonate de 2- [(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthylallyloxy]éthyle. Point de fusion: 67-70 C -1 IR (KBr) cm 3400, 3150, 1660, 1620, 1550 RMN (CDC13) valeurs: 1,88 (6H, s), 3,62 (2H, t, J = 5 Hz), 3,93 (2H, s), 4,03 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 5 Hz), 4,53 (lH, s), 6,44 (1H, s), 6,98-7,50 (6H, m), 8,35-8,46. (2H, m)o Exemple 27 (1) Dans 50 ml de tétrahydrofuranne on a dissous 5,4 g de 2-[(E)-3-[4(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyloxy]éthanol, et on a ajouté une goutte de triéthylamine à la solution résultante. A cette solution on a ajouté goutte à goutte un mélange de 1,8 g de dicétène et de 4 ml de tétrahydrofuranne, au reflux en une heure, puis on a fait réagir le mélange résultant à la même température pendant encore 30 minutes. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange benzène: d'acétate d'éthyle (2:1 en volume)) pour obtenir 5,1 g (rendement 72,2 %) d'acétoacétate de 2-[(E)-3[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyloxy]éthyle huileux. IR (film) cm 1: 1740, 1715 RMN (CDC13) valeurs 6: 2,22 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,58-3,83 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,06-4,45 (4H, m), 6,25 (1H, dt, J = 16 Hz, 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 16 Hz), 6,98-7,65 (6H, m), 8,30-8,63 (2H, m). De la même manière que ci-dessus, on a obtenu les composés suivants: o Acétoacétate de 2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2- méthylallyloxy] éthyle (incolore et huileux) -1 IR (film) cm: 1740, 1715 RMN (CDCl3) valeurs: 1,95 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,63-3,89 (2H, m), 4, 04 (2H, s), 4,13 (2H, s), 4,24-4,54 (2H, m), 6,54 (1H, ls), 6,76-7,56 (6H, m), 8,23-8,58 (2H, m)o o Acétoacétate de 2-[4-(imidazol-l-ylméthyl) phényloxy]éthyle (incolore et huileux) i5 IR (film cm1: 1745, 1715 RMN (CDC13) valeurs C: 2,27 (3H, s), 3,55 (2H, s), 4,12-4,70 (4H, m), ,10 (2H, s), 6,85-7,40 (6H, m), 7,65 (1H, ls) o Acétoacétate de 2-[(E)-3-[4-(imidazol-1-ylméthyl)phényl] - allyloxy]éthyle (incolore et huileux) -1 IR (film) cm: 1735, 1715 RMN (CDCl3) valeurs i: 2,30 (3H, s), 3,53 (2H, s), 3,63-3,93 (2H, m), 4,10-4, 53 (4H, m), 5,10 (2H, s), 6,28 (1H, dt, J = 16 Hz, 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 16 Hz), 6,82-7,63 (7H, m) o Acétoacétate de 2-[4-(pyridin-3-ylméthyl) phényloxy]éthyle (incolore et huileux) IR (film) cm: 1745, 1720, 1705 RMN (CDCl3) valeurs 3: 2,23 (3H, s), 3,45 (2H, s), 3,85 (2H, s), 4,00-4,25 (2H, m), 4,27-4,56 (2H, m), 6,60-7,52 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m). (2) Dans 10 ml d'éthanol on a dissous 320 mg d'acéto- acétate de 2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyloxy]- éthyle, 140 mg de 3-aminocrotonate d'éthyle et 160 mg de 3- nitrobenzaldéhyde, et on a fait réagir la solution résultante au reflux pendant 10 heures. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange benzène acétate d'éthyle (3:1 en volume)) pour obtenir 440 mg (rendement 81,5 %) de 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyloxy]- éthyl]-5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate jaune et huileux. -1 IR (KBr) cm: 3325, 1690, 1525, 1345 RMN (CDC13) valeurs 8: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,36 (6H, s), 3,51-3,80 (2H, m), 3,87-4,38 (8H, m), 5,13 (1H, s), 6,20 (1H, dt, J=16 Hz, 5 Hz), 6,52 (1H, d, J = 16 Hz), 6,97-8,25 (11H, m), 8,35-8,53 (2H, m). De la même manière que ci-dessus, on a obtenu les composés suivants o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthyl- allyloxy]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (jaune et huileux) IR (film) cm-: 3330, 1685, 1620, 1525, 1345 RMN (CDC13) valeurs: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,90 (3H, s), 2,39 (6H, s), 3,32-3,75 (2H, m), 3,79-4,35 (8H, m), 5,08 (1H, s), 6,37 (1H, ls), 6,46 (1H, ls), 6,83-8,13 (10H, m), 8,25-8,53 (2H, m). o 3-[2-[4-(Imidazol-l-ylméthyl)phényloxy]éthyl]-5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate (cristaux jaunes) point de fusion: 177-179 C -1 IR (KBr) cm: 3300, 1690, 1520, 1345 RMN (d6-DMSO) valeurs 6: 1,15 (3H, t, J = 7 Hz) , 2,37 (6H, s), 3,75-4,50 (6H, m), 5,09 (1H, s), 5,18 (2H, s), 6,72-8,20 (11H, m), 9,16 (1H, ls). o 3-[2-[(E)-3-[4-(imidazol-l-ylméthyl)phényl allyloxy]- éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l,4-di- hydropyridine-3,5dicarboxylate (poudre jaune) -1 IR (KBr) cm: 1695, 1530, 1350 RMN (CDC13) valeurs: 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (6H, s), 3,51-3,82 (2H, m), 3,88-4, 44 (6H, m), 5,15 (3H, ls), 6,29-8,32 (14H, m) o 3-[2-[4-(Pyridin-3ylméthyl)phényloxy]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate (poudre jaune) IR (KBr) cm 1 3320, 1690, 1520, 1345 RMN (CDC13) valeurs a 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,36 (6H, s), 3,75-4,65 (8H, m), 5,14 (1H, s), 6,60-8,24 (11H, m), 8,30-8,63 (2H, m). (3) Dans 4,4 ml d'éthanol on a dissous 440 mg de 3- [2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl allyloxy]éthyl]-5- éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate, et à la solution résultante on a ajouté 0,26 ml d'acide chlorhydrique 4,23 N (solution dans le dioxanne) en refroidissant dans la glace, après quoi on a agité le mélange résultant à la même température pendant 15 minutes. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 470 mg de chlorhydrate de 3-[2-[(E)-3- [4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyloxy]éthyl] 5-éthyl 2,6- diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-di- carboxylate jaune et pulvérulent. -1 IR (KBr) cm: 3420-3200, 1685, 1520, 1345 Exemple 28 Dans 8 ml de tétrahydrofuranne on a dissous 400 mg de 2-[3-[4-(pyridin-3ylméthyl)phényl]propyloxyléthanol, et on a ajouté une goutte detriéthylamine à la solution résultante. A la solution on a ajouté goutte à goutte un_ mélange de 150 mg de dicétène et de 2 ml de tétrahydrofuranne, au reflux en une heure, et on a fait réagir le mélange résultant à la même température pendant 30 minutes, après quoi on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 500 mg d'un produit huileux. Dans 10 ml d'éthanol on a dissous ce produit huileux, 220 mg de 3-amino- crotonate d'éthyle et 260 mg de 3-nitrobenzaldéhyde, et on a fait réagir la solution résultante au reflux pendant 10 heures. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C- 200, éluant: mélange benzène: acétate d'éthyle (3:1 en volume)) pour obtenir 550 mg (rendement 63,0 %) de 3-[2-[3- [4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]propyloxy]éthyl] 5-éthyl 2,6- diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-di- carboxylate jaune et huileux. IR (KBr) cm 1: 3330, 1690, 1525, 1345 RMN (CDC13) valeurs e: 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,62-2,10 (2H, m), 2,36 (6H, s), 2,46-2,82 (2H, m), 3,37-3,72 (4H, m), 3,86-4,43 (6H, m), 5,09 (1H, s), 6,93-8,17 (11H, m), 8,27-8,50 (2H, m). De la même manière que ci-dessus, on a obtenu les composés suivants: o 3-[2-[(E)-3-[5-(pyridin-3-ylméthyl)thiophèn-2-yl]-2- méthylallyloxy]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (jaune et huileux) IR (film) cm: 3325, 1685, 1525, 1350 RMN (CDCl3) valeurs - - 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,89 (3H, s), 2,33 (6H, s), 3,43-3,71 (2H, m), 3, 85-4,35 (8H, m), 5,10 (1H, s), 6,34-8,17 (10H, m), 8,28-8,59 (2H, m) o 3-[2-[(E)-3-E4-(pyridin-3-yloxy)phényl]-2-méthylallyloxy]- éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate (jaune et huileux) IR (film) cm1:3320, 1680, 1640, 1620, 1525, 1345 RMN (CDC13) valeurs: 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,90 (3H, s),- 2,38 (6H, s), 3,48-3,84 (2H, m), 3,84-4,92 (6H, m), 5,16 (1H, s), 6,24-8, 42 (14H, nm) o 3-[2-[4-(Imidazol-l-ylméthyl)benzyloxy]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,l4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate (poudre jaune) -1 IR (KBr) cm 1680, 1640, 1520, 1345 RMN (CDC13) valeurs 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,36 (6H, s), 3,50-3,80 (2H, m), 3,89-4,40 (4H, m), 4,53 (2H, s), 5,17 (3H, s), 6,96-8,26 (12H, m) o 3-[2[3-[4-(Imidazol-l-ylméthyl)phényll propyloxy]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylate (poudre jaune) IR (KBr) cm 1685, 1640, 1525, 1350 RMN (CDC13) valeurs 6: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,71-2,11 (2H, m), 2,38 (6H, s) , 2,58-2,84 (2H, m), 3,39-3,78 (4H, m), 3,95-4,37 (4H, m), 5,16 (2H. s), , 23 (1H, s), 7,03-8,32 (12H, m) o 3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phényl]propyioxy]éthyl]5- éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylate (jaune et huileux) IR (film) cm -: 3325, 1690, 1650, 1620, 1525, 1350 RMN (CDC13) valeurs 6 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate (jaune et huileux) -1 IR (film) cm: 3340, 1690, 1530, 1345 RMN (CDC13) valeurs: 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 2,28 (3H,s), 2,31 (3H, s), 3, 37-3,70 (2H, m), 3,78-4,28 (m)1 3,91 (s) (6H), 4,41 (2H, s), 5,05 (1H, s), 6,68 (1H, ls), 6,83-8,06 (10H, m), 8,21-8,53 (2H, m) o 3-[2-[2-[4(Pyridin-3-ylméthyl)phényl]éthyloxy]éthyl] -éthyl 2,6-diméthyl-4-(3nitrophényl)-l,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylate (jaune et huileux) -1 IR (film) cm: 3325, 3200, 1690, 1525, 1350 RMN (CDC13) valeurs: 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 2,27 (3H, s), 2,41 -(3H, s), 2,87 (2H, t, J = 6 Hz), 3,25-4, 45 (m) 3,95 (s) (10H), ,19 (1H, s), 6,56-8,30 (11H, m), 8,38-8,65 (2H, m) o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allylthio]- éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate (jaune et huileux) -1 IR (film) cm: 3325, 1690, 1525, 1350 RMN (CDCl3) valeurs (: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,33 (6H, s), 2,66 (2H, t, J = 7 Hz), 3,29 (2H, d, J = 6 Hz), 3,82-4,37 (mf 3,97 (s) J(6H), ,09 (1H, s), 6,02 (1H, dt, J = 16 Hz, 5 Hz), 6,42 (1H, d, J = 16 Hz), 6,73-8,21 (11H, m), 8,39-8,53 (2H, m) o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényJ allyloxy]- éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate (poudre jaune) -1 IR (KBr) cm: 3320, 1685, 1520, 1345 RMN (CDC13) valeurs: 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 2,34 (6H, s), 3, 35-4,63 (10H, m), 5,10 (1H, s), 6,18 (1H, dt, J = 16 Hz, Hz), 6,52 (1H, d, J = 16 Hz), 6,88-8,20 (11H, m), 8,28-8,52 (2H, m) o 3-[3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyloxy]- éthyloxy]éthyl 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (jaune et huileux) IR (film) cm1: 3320, 2950, 1680, 1520, 1345, 1210 RMN (CDC13) valeurs J: 1,19 (3H! t, J = 7 Hz), t1,55-2,07 (2H, m), 2,29 (6H, s), 3,10-3,57 (2H, m), 3,82-4,36 (8H, m), ,05 (lH, s), 6,07 (dt, J = 16 Hz, 5 Hz) 6,52 (d, J = 16 Hz) (3H), 6,64 (is) 6,87-8,19 (10H, m), 8,27-8,47 (2H, m) o 3-[2-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl] allyloxy]- éthyloxy]éthyl] 5-éthyl 2, 6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (jaune et huileux) IR (film) cm: 3320, 2970, 2920, 1685, 1520, 1345 RMN (CDC13) valeurs î: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,34 (6H, s), 3,47-3,77 (6H, m), 3,83-4,34 (8H, m),5,11 (1H, s), 6,17 (dt, J = 16 Hz, 5 Hz) 6,56 (ls) (3H), 6,60 (d, J = 16 Hz) 6,94-8,19 (10H, m), 8,34-8,56 (2H, m) o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyloxy]l-- méthyléthyl 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (jaune et huileux) IR (film) cm1: 3320, 2970, 1680, 1520, 1345, RMN (CDC13) valeurs: 1,08 (d, J = 6 Hz) 2,34 (6H, s), 1,19 (t, J = 7 Hz) (6H), 1,20 (d, J = 6 Hz) 3,37 (d, J = 6 Hz) 3,79-4, 28 (7H, m), 3,52 (d, J =6 Hz),(2H), ,10 (1H, s), 5,88-8,22 (13H, m), 8,328,60 (2H, m) Exemple 29 Dans 10 ml d'éthanol on a dissous 1,0 g d'acéto- acétate de 2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl allyloxy]- éthyle, 330 mg de 3-aminocrotonate de méthyle et 430 mg de 3nitrobenzaldéhyde, et on a fait réagir la solution résultante au reflux pendant 9 heures. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne -(gel de silice Wako C-200, éluant: mélange toluène: acétate d'éthyle (1:1 en volume)) pour obtenir 1,0 g (rendement ,6 %) de 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyl- oxy]éthyl]5-méthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate jaune et huileux. -1 IR (film) cm: 3325, 1685, 1520, 1345 - RMN (CDC13) valeursg 2,33 (6H, s), 3,44-3,75 (m) =- 3,57 (s) (5H), 3,85-4, 34 (6H, m), 5,10 (1H, s), 6,11 (1H, dt, J = 16 Hz, 5 Hz), 6,54 (lH, d, J = 16 Hz), 6,77-8,13 (11H, m), 8,30-8,56 (2H, m) De la même manière que cidessus, on a obtenu les composés suivants: o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl] allyloxy]- éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (jaune et huileux) -1 IR (film) cm: 3325, 1685, 1650, 1620, 1520, 1345 RMN (CDC13) valeurs d: 1,10 (3H, d, J = 6 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6 Hz), 2,38 (6H, s), 3,44-3,82 (2H, m), 3,90-4, 40 (m) 3,95 (s) (6H), 4,60-5,22 (m) 5,98-6,85 (3H, m), ,16 (s) (2H), 6,968,60 (12H, m) o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl allyloxy]éthyl] -(2-méthoxy)éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l,4- dihydropyridine-3,5dicarboxylate (jaune et huileux) -1 IR (film) cm: 3350, 1690, 1650, 1620, 1525, 1350 RMN (CDC13) valeurs: 2,35 (6H, s), 3-30 (3H, s), 3,38-3,80 (4H, m), = 3,80-4,40 (m)1 5,15 (lH, s), 5,90-6,80 3,95 (s) (8H), (3H, m), 6, 98-8,60 (12H, m) o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyloxy] éthyl] -[2-(N-benzyl-N-méthylamino)éthyl] 2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (jaune et huileux) -1 IR (film) cm: 3300, 1690, 1650, 1620, 1520, 1345 RMN (CDC13) valeurs 6: 2,12 (3H, s), 2, 31 (6H, s), 2,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,32-3,74 (m) 3,80-4,35 (m) 3,42 (s) o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthylallyl- oxy]éthyl] 5-méthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (jaune et huileux) IR (CHCl3) cm1: 3325, 1695, 1525, 1350 RMN (CDC13) valeurs: 1,87 (3H, s), 2,36 (6H, s), 3,44-3, 80 (m)} 3,59 (s) (5H), 3,80-4,37 (6H, m), 5,14 (1H, s), 6,32 (1H, ls), 6, 48 (1H, ls), 7,03-8,69 (12H, m) o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthylallyl- oxy]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Point de fusion: 124-126 C (solvant de recristallisation: acétonitrile) IR (KBr) cm-: C= 1695, 1640 RMN (CDC13) valeurs: 1,08 (3H, d, J = 6 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6 Hz), 1,87 (3H, s), 2,35 (6H, s), 3,44-3,76 (2H, m), 3,82-4,35 (6H, m), 4,68-5,20 (m)7 , 12 (s) (2H), 6,41 (1H, ls), 6,94-8,23 (11H, m), 8,32-8,56 (2H, m). Exemple 30 Dans 5 ml d'éthanol on a dissous 500 mg d'acétoacétate de 2-[(E)-3-[4-(3pyridylméthyl)phényl]allyloxy]éthyle, 0,20 g de 3-aminocrotonate de méthyle et 300 mg de 3-trifluorométhyl- benzaldéhyde, et on a fait réagir la solution résultante au reflux pendant 15 heures. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange chloroforme: éthanol (100:1 en volume)) pour obtenir 660 mg (rendement 72, 8 %), de 3- 2[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl allyloxy]éthyl] - méthyl 2,6-diméthyl-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5dicarboxylate sous la forme d'une poudre jaune pâle. -1 IR (KBr) cm: 3320, - 1685, 1640, 1615 RMN (CDC13) valeurs Y: 2,27 (6H, s) 3,53 (s) 3,43-3,70 (m) f (5H), 3,83-4,28 (6H, m), 5,01 (1H, s), 6,05 (1H, dt, J = 16 Hz, 5 Hz), 6,48 (1H, d, J = 16 Hz), 6,73 (1H, s), 6,86-7,43 (10H, m), 8,21-8,36 (2H, m) De la même manière que ci-dessus, on a obtenu les composés suivants: o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl] alcoxyléthyl] méthyl 2,6-diméthyl-4-(2-trifluorométhylphényl)-1,4- dihydropyridine-3,5dicarboxylate (poudre jaune pâle) -1 IR (KBr) cm-1: 3320, 1695, 1640, 1615 RMN (CDC13) valeurs : 2,23 (6H, s), 3,45-3,68 (m)} 3,52 (s) (5H), 3, 80-4,24 (6H, m), 5,52 (1H, s), 6,08 (1H, dt, J = 16 Hz, 5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 16 Hz), 6,69 (1H, Is), 6,92-7,53 (10H, m), 8,28-8,40 (2H, m) o 3[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényJ allyloxyléthyl] -méthyl 2,6diméthyl-4-(2, 3-dichlorophényl)-1, 4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate (poudre jaune pâle) IR (KBr) cm 3310, 1685, 1640, 1615 RMN (CDC13) valeurs: 2,25 (6H, s), 3,45-3,67 (m) 3,51 (s) J (5H), 3,85-4,25 (6H, m), 5,40 (1H, s), 6,04 (1H, dt, J = 16 Hz, 5 Hz), 6,33 (s) 6,47 (d, J = 16 Hz) (2H), 6,84-7,44 (9H, m), 8,24-8,36 (2H, m) Exemple 31 (1) Dans 5 ml d'acétate d'éthyle on a dissous 1,26 g de 2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2- méthylallyl]amino]éthanol, et à la solution résultante on a ajouté goutte à goutte un mélange de 0,36 ml de dicétène et de 1 ml d'acétate d'éthyle, au reflux en une heure, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la même température pendant 30 minutes. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange benzène: acétate d'éthyle (1:1 en volume)) pour obtenir 1,06 g (rendement * ,8 %) d'acétoacétate de 2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin- 3-ylméthyl)phényl]-2-méthylallyl]amino]éthyle incolore et huileux. IR (film) cm-1: 1C=O 1740120 RMN (CDC13) valeurs: i,99 (3H, ls), 2,22 (3H, s) , 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 2,66 (3H, s), 3,05 (2H, s), 3,45 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,26 (2H, t, J = 6 Hz), 6,39 (1H, ls), 6,92-7,68 (6H, m), 8,25-8, 65 (2H, m) De la même manière que ci-dessus, on a obtenu les composés suivants o Acétoacétate de 2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yl- méthyl)phényl]allyl]amino]éthyle (incolore et huileux) IR (film) cm1: CO 1740, 1720 RMN (CDC13) valeurs: 2,21 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 3,16 (2H, d, J = 6 Hz), 3,44 (2H, s),- 3,90 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 6 Hz), 6,10 (1H, dt, J = 16 Hz, 6 Hz), 6, 50 (1H, d, J 16 Hz), 6,84-7,60 (6H, m), 8,22-8,62 (2H, m) o Acétoacétate de 2-[N-benzyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yl- méthyl)phényl]-2-méthylallyl]aminoléthyle (incolore et huileux) IR (film) cm 1740, 1720 RMN (CDC13) valeurs 1,90 (3H, ls), 2,20 (3H, s), 2,74 (2H, t, J = 5 Hz), 3,14 (2H, s), 3,38 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,92 (2H, s), 4, 21 (3H, t, J = 5 Hz), 6,42 (1H, Js), 6,90-7,65 (11H, m), 8,32-8,70 (2H, m) o Acétoacétate de 2-[N-méthyl-N-[3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)- phényl]propyl]amino]éthyle (incolore et huileux) IR (film) cm1: C= 1740, 1710 o Acétoacétate de 2-[N-méthyl-N-E(E)-3-[4-(imidazol-l-yl- méthyl)phényl]allyl]amino]éthyle (incolore et huileux) IR (film) cm1:? C=O 17357 1710 (2) Dans 4 ml de 2-propanol on a dissous 1,01 g d'acéto- acétate de 2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]- 2-méthylallyl]amino]éthyle, 0,38 g de-3-aminocrotonate d'iso- propyle et 0,40 g de 3-nitrobenzaldéhyde, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 3 heures. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange benzène: acétate d'éthyle (1:1 en volume)) pour obtenir 1,28 g (rendement 71,5 %) de 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4- pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthylallyl]amino]éthyl] 5-iso- propyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylate. IR (film) cm:NH 3320 QC=O 1680 RMN (CDC13) valeurs & 1,10 (d, J = 6 Hz) 1,85 (3H, ls), 1,22 (d, J = 6 Hz) (6H), 2,25 (3H, s), 2,36 (6H, s), 2,60 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 6 Hz), 4,68-5,30 (m)] ,15 (s) (2H), 6,35 (1H, is), 6,88-8,68 (13H, m) De la même manière que ci-dessus on a obtenu les composés indiqués dans les Tableaux 6 et 7. TABLEAU 6 R3 CH3 R4 COOCH2CH2N-CH2 CH N H CH3Q CH2 t H N Composé IR (film) R4 R3. 1RMN (CDCl3) valeurs: R4 R3c NVNH 3330 1184 (3H, ls), 2?20 (3H, s), 2,34 (6H, s), -COOCH3 2 VC=Ol690 2,60 (2H, t, J=6Hz), 2,99 (2H, s), 3,60 H Jaune et (3H, s), huileux 3,96 (s) 5,12 (1H, s), 4, 15 (t, J=6Hz) 6,36 (1H, ls), 6,48 (1H, 1 s), 6r98-8123 ({10H, m), 8,338y57 (2H, m) rc Ln 0s Tableau 6 (suite) 1,20 (3H, t, J=8Hz), 1,86 (3H, 1 s), VNH 3320 2225 (3H, s), 2,38 (6H, s), 2?30-2,82 -COOCH2CH3 O NO2 v00 1690 (2H, m), 3,00 (2H, s), -COOCH2CH3 C=0 Jaune et 3,52-4,62 (m) 5,16 (1H, s), 6,35 huileux (6H), 3,96 (s) (1H, is), 6p70-8,75 (13H, m) 1,82 (3H, ls), 2,20 (3H, s), 2,32 (6H, s), NO2 VNH 3320 2,56 (2H, te J=6Hz), 2,96 (2H, s), -COOCH2CH20CH3 v\0c=o 1690 3,29 (3H, s), 3,48 (2H, t, J=6Hz), Jaune et 3p85-405 (m) 1 5,10 (1H, s), 6,30 huileux (6H) 3,95.(s) (1H, is), 6t68 (1HE, is), 6,90-8,20 (10H, m), 8,288,60 (2H, m) Tableau 6 (suite) lt00 (d, J=6Hz) ' 1,82 (3H, 1s), (6H), VNH 3350 1,18 (d, J=6Hz) J NH 335 *C=0 1690 2,15 (s) 2,60 (2H, t, J=6Hz), 3,00 = (9H), CH3 Jaune pâle 2,20 (s) -COOCH et huileux CH3 CF3 (2H, s), 3l88-4,45 (m)l H) 4,60-5,32 395 {(s) (lH, ml), 5p58 (1H, ls), 6t35 {1H, ls), O0 6 52 (1H, ls), 6,90-7,72 (10H, m), w 8p30-8?70 (2H, m) 1,02 (d, J=6Hz) 1,82 (3H, ls), (6H) 3320 1,20 (d, J=6Hz) J NH 32 CH3 C1 9C=O 1690 2,25 (9H, ls), 2e30-2y80 (2H, m), 2,98 /CH3c -COOCH 3 Jaune pâle (2H, s), 3s78-4y50 (m) 4 64-5r30 CH3 et huileu:x (4H), Cl 3,94 (s) (1H, m), 5,45 (1H, s), 6,34 (1H, ls), 6?65-7,75 10H, m), 8,24-8,70'(2H, m) Tableau 7 NO2 SN02 R6 CH3 - 2 C- CHOOC COOCH2CH2N-B Q CH2-R CH3 N CH3 H Composé IR (film) R2 - R6 Compoe B I îm-1 RMNi (CDC13) valeurs: R2 R6 B,O 142 (do J=6Hz) i VNH 3350 p,25 (de J=6Hz) vC=O 1690 2931 (s}, 2 38 (S) (11H) 2 r68 (te J=6Hz) -CH - CH. Jaune et Q -C3 -C2 huileux 3918 (2H, de J=6Hz), -CH2__ ' 3,98 ()(H 4920 (t J=G6Hz) 4968-5D35 (m)î 2H)} 6912 (1H, dt, 5915 (S) J=16Hz, 6Hz), 654 (1H, d, J=16Hz), 6p92-8972 (13H, m) _______ o'4 Tableau 7 (suite) 1,10 (d, J=6Hz) (6H) lt84 (3H, Is), 1,22 (d, J=6Hz) (6H) N 3320 2,28 (s) (6H) 2,70 (2H, t, J=6Hz), "'NH 2,32 (s) H) -CH -CH 2 -CH2 Q -CH2= 1690 3,06 (2H, s), 3,60 (2H, s), CH3 3 Jaune et 3180-4,30 (m) 4H huileux 3195 (s) (4H), 4,70-5,25 (m) (2H), 6,38 (1H, ls), ,08 (s) 6, 70 (1H, ls), 6,90-8'60 (17H, m) c lt07 (d, J=6Hz) (6H) 1,22 (d, J=6Hz) (6H, vNH 3320- 2,22 (s) 2,33 (s) (17H), -CH -(CH2)3- 9c-o 1685 1,47-2,77 (m 3 2 3 vC=0 1685 3,95 (s) (4H), 4,11 (t, J=6Hz) (4H), Jaune et huileux 4,66-5,26 (m) (2H) 6,88 (1H, 1 s), ,10 (s) 6,99-8,59 (12H, m) r> c,, Tableau 7 (suite) 1,09 (d, J=6Hz) (6H) 1,23 (d, J=6Hz) Exemple 32 (1) Dans 5 ml de chlorure de méthylène on a mis en suspension 350 mg de chlorhydrate d'alcool (E)-3-[4-(pyridin- 3-yloxy)phényl]-2-méthylallylique, et à la suspension on a ajouté 0,18 ml de chlorure de thionyle, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 30 minutes On a chassé le solvant et l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite pour obtenir du chlorhydrate de chlorure de (E)-3- [4-(pyridin-3-yloxy)phényl]-2-méthylallyle huileux. On a dissous celui-ci dans 2 ml de chlorure de méthylène. (2) Dans 3 ml de chlorure de méthylène on a dissous 760 mg de 3-(2-méthylaminoéthyl) 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, et à la solution résultante on a ajouté 0,35 ml de triéthylamine ainsi que la solution dans le chlorure de méthylène obtenue en (1) ci-dessus, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 10 heures. On a lavé le mélange réactionnel avec deux fractions de 2 ml d'eau puis on les a séchées sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange benzène: acétate d'éthyle(2:l en volume)) pour obtenir 480 mg (rendement 60,8 %), de 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4- (pyridin-3-yloxy)phényl]-2-méthylallyl aminoléthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate jaune et pulvérulent. IR (KBr) cm1 NH 3330 DC=O 1690 RMN (CDCl3) valeurs: 1,17 (3H, t, J = 8 Hz), 1,84 (3H, ls-), 2,22 (3H, s), 2,34 (6H, s), 2,60 (2H, t, J = 6 Hz), 2,98 (2H, s), 3,87-4,25 (4H, m), 5, 10- (1H, s), 6,36 (2H, ls), 6,84-8,41 (12H, m) (3) Dans 4 ml de chloroforme on a dissous 400 mg de la poudre jaune obtenue en (2) cidessus, et à la solution résultante on a ajouté 0,2 ml d'acide chlorhydrique 7 N (solution dans l'éthanol) en refroidissant dans la glace, après quoi on a agité le mélange résultant à la même température pendant 5 minutes. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 440 mg de chlorhydrate de 3-[2-[N-méthyl-N- [(E)-3-[4-(pyridin-3- yloxy)phényl]-2-méthylallyl amino éthyll 5-éthyl 2,6-diméthyl- 4-(3-nitrophényl)-1,4.-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate jaune et pulvérulent. IR (KBr) cm-: l C=O 1680 Exemple 33 (1) Dans 10 ml de chlorure de méthylène on a dissous 1,0 g de 3-(2-aminoéthyl)-5-isopropyl 2,-6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, et à la solution résultante on a ajouté 590 mg d'aldéhyde (E)-3-[4-(pyridin- 3-ylméthyl)phényl] -2-méthylacrylique et 1,0 g de tamis moléculaire 4 A, après quoi on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant 3 heures. On a éliminé par filtration le tamis moléculaire, puis on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir du 3- [2-[N- [(E)-3- [4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl -2-méthyl- allylidène]amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate jaune pâle et huileux. On a dissous celui-ci dans 8 ml d'éthanol. (2) A la solution éthanolique obtenue en (1) ci-dessus on a ajouté 0,10 g de borohydrure de sodium, petit à petit en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait réagir le mélange résultant en refroidissant dans la glace pendant minutes. On a ensuite ajouté 0,15 ml d'acide acétique au mélange réactionnel, et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, après quoi on a ajouté au résidu ainsi obtenu 20 ml de chlorure de méthylène et 20 ml d'eau pour former une solution. On a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 20 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on l'a ensuite séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange chloroforme: éthanol (20:1 en volume)) pour obtenir 1,33 g (rendement 85,8 %) de 3-[2-[N-[ (E)-3- [4-pyridin-3-méthyl)phényl -2-méthylallyl]- amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate jaune et huileux. IR (film) cm1: NH 3330 gC=0 1685 RMN (CDC13) valeurs 6: 1,09 (d, J = 6 Hz) 1,53 (1H, ls), 1,84 (3H, ls), 1,22 (d, J = 6 Hz) J (6H), 2,35 (6H, s), 2, 80 (2H, t, J = 6 Hz), 3,25 (2H, s), 3,95 (s)) 4,70-5,25 (m)) 4,15 (t, J = 6 Hz) (4H), 507 (s 2H), 6,31 (1H, is), 6,68 (1H, ls), 6,94-8,59 (12H, m) Exemple 34 De la même manière que dans l'Exemple 32 (3), on a effectué une réaction pour obtenir le composé suivant: o Chlorhydrate de 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3- ylméthyl)phényl]-2-méthylallyl]amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate (poudre jaune) IR (KBr) cm 1: C=O 1690 Exemple 35 Dans 1,36 ml d'isopropanol on a dissous 340 mg de 3-aminocrotonate de 2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]- 2-méthylallyloxy]éthyle et 257 mg de 2-(3-nitrobenzylidène)- acétoacétate d'isopropyle, et on a fait réagir la solution résultante au reflux pendant deux heures. On a ensuite agité le mélange réactionnel en refroidissant dans la glace, et on a recueilli par filtration les cristaux ainsi précipités, pour obtenir 440 mg (rendement 7598 %) de 3-[2-[(E)-3-[4- (pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthylallyloxy]éthylj 5-iso- propyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l 4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylate ayant un point de fusion de 124-126GC. Les propriétés physiques de ce produit étaient identiques à celles du composé obtenu dans l'Exemple 29 De la même manière que ci-dessus, on a obtenu les composés suivants: o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthylallyl- oxyléthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[4-(Imidazol-l-ylméthyl)phényloxy]éthyl]-5-éthyl 2,6- diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-di- carboxylate o 3-[2-[(E)-3-[4-(imidazol-1-ylméthyl)phényllallyloxy]éthylJ éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine- 3,5dicarboxylate o 3-[2-[4-(Pyridin-3-ylméthyl)phényloxy]éthyl]-5-éthyl 2,6- diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate o 3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-ylméthyl)phényl]propyloxy]éthylJ éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine- 3,5dicarboxylate o 3-[2-[(E)-3-[5-(pyridin-3-ylméthyl)thiophèn-2-yl]-2- méthylallyloxyléthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phényl]-2-méthyl- allyloxy]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 1 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2- [4-(Imidazol-l-ylmethyl)benzoyloxy]ethyl] -ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4dihydropyridine- 3,5-dicarboxylate o 3-[2-[3-[4- (Imidazol-l-ymethyl) phenyl] propyloxy] - ethyl] 5-éthyl 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[3-[4- (Pyridin-3-yloxy)phenyl]propyloxy] - ethyl] 5-thyl 2,6-diméthyl-4- (3-nitrophenyl)-1, 4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[4-(Pyridin-3-ylméthyl)benzyloxy] ethyl] 5- éthyl 2, 6-diméthyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridine- 3g 5-dicarboxylate o 3- [2- [2-[4-(Pyridin-3-ylméthyl) phényl] ethyloxy]- ethyl] 5-ethyl 2, 6-diméthyl-4-(3-nitrophenyl) =1, 4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[(E) -3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phenyl] allyl- thio]ethyl] 5-ethyI 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[(E)-3-[4- (pyridin-4-ylmethyl)phenyl'ally- loxy] ethyll- 5-éthyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[3-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]ally- loxy] propyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate o 3-[2-[2-[(E) -3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- allyloxy] 0thy1oxy]ethyl]5- thy1 2,6-dimethyl-4-(3-nitro- phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 92 2566404 1 O 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)ph nyl]- allyloxyl -1-méthylethyl] 5-eéthyl 2 6-dimethyl-C- {3 nitrophenyl)-1, 4dihydropyridine-3, 5-dicarboxylaEe o 3-[2-[(E)-3-[4- (pyridin-3=ylmethyl)pheny1]- allyloxy] thyl] 5-methyl 2, 6-dimethyl 4- (3-nitrophsnyl) 1, 4dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate o 3-[2-[(E)-3-[4- (pyridin-3-ylmithyl)phenyl]- allyloxy]éethyl] 5-isopropyl 2,6odiméthyl=40 3-nitro= phényl)-1, 4dihydropyridine-3e 5-dicarboxylate o 3- [2-[(E) -3-[4- (pyridin-3oylmtthyl}phanyl!allyl- oxy] Athyl] 5-(2-methoxy)ethyl 2 6=dimethyl4 {3-nitro- phenyl)-1,4-dihydropyridine-3 5-dicarboxylate o 3-[2- [(E) 3-[4- (pyridin-3-ylmethyl) phenyl] allyl- oxy]ethyl] 5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl] 2,6 dimethyl-4-(3-nitrophenyl) 1 4-dihydropyridine=3 5-dicar- boxylate o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl] -2- methylallyloxy] éthyl] 5-methyl 2, 6-dimeéthyl-4- (3- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3e 5-dicarboxylate o 3- [2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2- methylallyloxylcthyl] 5-isopropyl 2 e 6-diméthyl=4-(3- nitrophényl)-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate -o 3-[2- [ (E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- allyloxyl thyl] 5-méthyl 2,6-dimethyl-4- (3-trifluoro- methylphényl)-1,4-dihydropyridine3, 5-dicarboxylate o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényll- allyloxy]lethyl] 5-méethyl 2,6-dimethyl-4-(2-trifluoro- methylphenyl)-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyloxy]éthyf -méthyl 2,6-diméthyl-4-(2,3dichlorophényl)-l,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate Les propriétés physiques des composés mentionnés ci-dessus étaient identiques à celles des composés obtenus dans les Exemples 27 à 30. Exemple 36 (1) Dans 5 ml de chlorure de méthylène on a mis en suspension 260 mg d'acide 5-éthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxylique,- et à la suspension résultante on a ajouté 190 mg de chlorure d'oxalyle, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure. On a ensuite chassé l'excès de chlorure d'oxalyle et de chlorure de méthylène par distillation sous pression réduite. On a dissous le résidu ainsi obtenu dans 5 ml de chlorure de méthylène. (2) Dans 10 ml de chlorure de méthylène on a dissous 1,0 g de 2- [(E)-3- [4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl] allyloxy] - éthanol, puis on a ajouté 0,11 ml de triéthylamine à la solution. A la solution résultante on a ajouté goutte à goutte la solution dans le chlorure de méthylène obtenue en (1) ci- dessus, en refroidissant dans la glace, et on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure. Au mélange réactionnel on a ajouté 20 ml de chlorure de méthylène et 20 ml d'eau, et on a ajusté son pH à 10 avec une solution aqueuse à 10 % en poids de carbonate de sodium. On a ensuite séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange: toluène acétate d'éthyle (1:1 en volume)) pour obtenir 170 mg (rendement 37,8 %) de 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl] allyloxy]éthyl] -éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine3,5-dicarboxylate jaune et huileux. Les propriétés physiques de ce produit étaient identiques à celles du produit obtenu dans l'Exemple 27. De la même manière que ci-dessus on a obtenu les composés suivants: o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthylallyl- oxy éthyl 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l,4-di- hydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[4-(Imidazol-l-ylméthyl)phényloxy] éthyl]-5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate o 3-[2-[(E)-3-[4-(imidazol-l-ylméthyl)phényl]allyloxy]- éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phényloxy]éthyl]5-éthyl 2,6- diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate o 3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-ylméthyl)phényl]propyloxy]- 1 ethyl] 5-ethyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[(E)-3-[5-(pyridin-3-ylméthyl)thiophén-2-yl] - 2-méthylallyloxyl éthyl] 5-éthyl 2 6-dimethyl-4- (3-nitro- phenyl)-1, 4-dihydropyridine-3 5-dicarboxylate o 3-[2- [ (E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phenyl] -2- m'thylallyloxy] éthyl] 5-ethyl 2, 6-dimethyl-4- (3-nitro= phenyl)-1, 4dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate o 3-[2-[4- (Imidazol-1-ylmethyl) benzoyloxy] ethyl]l 5-ethyl 2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl) -1,4-dihydro- pyridine-3, 5-dicarboxylate o 3-[2- [3- [4 (Imidazol-1-ylméthyl)phényl] propyloxy] éthyl] 5-ethyl 2, 6-diméthyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate o 3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl] propyloxy]- éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-14- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[4-(Pyridin-3-ylméethyl) benzyloxy]lethyl] 54ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[2-[4-(Pyridin-3-ylméthyl)phenyllethyloxy] - éthyl] 5-éthyl 2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophlnyl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[(E)-3- [4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl] - allylthio]èJthyl] 5-ethyl 2r 6-diméthyl-4- (3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-4-yiméthyl)phdnyl]- allyloxyléthyll -5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 96 2566404 1 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[3-[(E) -3-[4-(pyridin-3-ylméthyl) phenyl] - allyloxy] propyl] 5- éthyl 2, 6-dimethy1o4- (3-nitrophenyl)- 1, 4-dihydropyridine-3e 5-dicarboxylate o 3-[2-[2-[(E)-3-f 4- (pyridin-3ylmthyl)phenyl]- allyloxy] ethyloxy] ethyl] 5-4thyl 2, 6-diméthyl-=4- (3- nitrophényl) -1, 4-dihydropyridine-3 5-dicarboxylate o 3- [2- [ (E) -3- [4- (pyr-idin-3-ylméthyl) phenyl]- allyloxyl-!lmethyléthyl] 5-e'thyl 2, 6-dimethyl-4= (3= nitrophenyl) -l 4dihydropyridine-3 5-dicarboxylate o 3-[2- [(E) -3- [4- (pyridin-3=y lmtAhyl)phenyl] o allyloxylethyl] 5-methyl 2 6=dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate o 3-[2-[(E)-3= [4-(pyrid-in-3-ylmethyl)phenyll- allyloxylethyl] 5-isopropyl 2,6-dimethyl-A- (3-nitro- phenyl)-1,4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate o 3-[2-[(E)-3- [4-pyridin-3-ylme.thyl) phenyl] - allyloxy]éthyl] 5-(2-méthoxyD)thyl 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate o 3-[2- [ (E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phényl]- allyloxyl éthyl] 5- [2-(N=benzyl-N-methylamino) ethyl] 2,6-dimethyl4- (3-nitrophenyl) -1 4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylate o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl] - 2-methylallyloxy]ethyl] 5-methyl 2;'6-dimethyl-4- (3- * nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl] - 2-methylallyloxylethyl] 5-isopropyl 2,6-dimethyl 4- 97 2566404 1 (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[ (E) -3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl] - allyloxy]lthyl] 5-methyl 2,6.-dimethyl-4-(3-trifluoro- methylphenyl)-1,4-dihydriopyridine-3,5-dicarboxylate o 3- [2-[(E)-3-[4(pyridin-3-ylmethyl)phényl]- allyloxy] ethyl] 5-methyl 2, 6-dimethyl-4-(2-trifluoro- methylphenyl)-1,4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate o 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin3-ylmethyl)phenyl]- allyloxy] ethyl] 5-méethyl 2, 6dimethyl-4-(2, 3-dichloro- phenyl)-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate o 3-[2-[N-methyl-N= [(E)-3-[4- (pyridin-3-ylméthyl) - phenyl] -2-méthylallyl] amino] ethyl] 5-isopropyl 2,6- dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate o 3-[2-[N-methyl-N- [ (E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-2-methylallyl] amino] ethyl] 5-méthyl 2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4- (pyridin-3-ylmethyl)- phenyl] -2-methylallyl] amino] ethyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate o 3-[2- [N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) - phenyl] -2-méthylallyl] amino] ethyl] 5-(2-méthoxyethyl) 2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate o 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)- phenyl] -2-methylallyl] amino] ethyl] 5-isopropyl 2,6- dimethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylate 1 o 3-[2-[N-methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)- phenyl] -2-méthylallyllamino] ethyl] 5-isopropyl 2, 6- dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl)-1, 4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate o 3- [2- [N-methyl-N- [(E)-3-[4- (pyridin-3=ylmethyl)- phenyl] allyl] amino] ethyll 5-isopropyl 2, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine- 3, 5-dicarboxylate o 3-[2- [N-benzyl-N- [(E} 3-[4- pyridin3-ylmthyl)- phenyl] 2-ne dimethyl-4-(3-nitrophenyl)1, 4=dihydropyridine-3, 5 dicarboxylate o 3-[2- [N-methyl-N- [ 3= 4= (pyridin-3-ylmethy1) - phenyl] propyl] aminol chyll 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate o 3-[2- [N-methyl-N-[(E)-3- [4-(imidazol-1-ylmethyl)- phenyl] allyl] amino] ethyl] 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate Les propriétés physiques des composés susmentionnés étaient identiques à celles des composés obtenus dans les Exemples 27 à 34. Exemple 37 Dans 10 ml de chlorure de méthylène on a dissous 2,07 g de 3-[p-[3-(2-acétoxyéthyl)oxy-l-hydroxy-2-méthyl- propyl]benzyl]pyridine, et à la solution résultante on a ajouté 0,88 ml de chlorure de thionyle, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la même température pendant une heure. On a chassé le solvant et l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite. On a dissous-le résidu ainsi obtenu dans ml de NN-diméthylformamide, et à la solution résultante on a ajouté goutte à goutte 4,5 ml de DBU, après quoi on a agité le mélange résultant entre 100 et 110 C pendant deux heures. On a ensuite fait couler goutte à goutte 5 ml d'eau dans le mélange, et on a fait réagir le mélange à 100 C pendant deux heures. Ona versé le mélange réactionnel dans 80 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on a extrait le mélange résultant avec deux fractions de 40 ml d'acétate d'éthyle. On a rassemblé les extraits, on les a lavés avec ml d'eau puis on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: chloroforme) pour obtenir 850 mg (rendement 50,0o %) de 3-[p-[3-(2-hydroxyéthyl)oxy-2-méthyl-l-propényl]benzyl]- pyridine incolore et huileuse. IR (film> cm:1 OH 3350 RMN (CDC13) valeurs: 1,88 (3H, ls), 3,33-4,14 (m) 6,42 (1H, is), 3,90 (s) (9H), 4,02 (s) 6,90-7,54 (6H, m), 8,30-8,55 (2H, m) Exemple 38 (1) Dans 13,7 ml d'éthanol on a dissous 2,74 g de 3- [ p-[l-hydroxy-3-(2-hydroxyéthyl)oxy-2-méthylpropyl]benzyl]- pyridine, et on a saturé la solution résultante dUacide chlorhydrique en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait réagir la solution à la température ambiante pendant deux heures. On-a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et au résidu ainsi obtenu on a ajouté 10 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on a ajusté le pH du mélange résultant à 7,0 avec du bicarbonate de sodium. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec ml d'eau, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 2,85 g (rendement 98 %) de 3-[p-[l- chloro-3-(2-hydroxyéthyl)oxy-2-méthylpropyl]benzyl]pyridine incolore et huileuse. IR (film) cm OH 3300 RMN (CDC13) valeurs 6: 0,82 (d, J = 6 Hz) 1,92-2,62 (1H, m), 0,98 (d, J = 6 Hz)3 (3H) 3,12-4,30 (m) 4,98 (d, J = 8 Hz) 3,92 (s) (9H), 5,18 (d, J = 4 Hz) (1H), 4,12 (s) 6,82-7t58 (6H, m), 8,22-8,60 (2H, m) (2) Dans 29,1 ml de diméthylsulfoxyde on a dissous ,82 g de 3-[p[1-chloro-3-(2-hydrokyéthyl)oxy-2-méthyl- propyl]benzyl]pyridine, et on a ajouté 5,44 ml de DBU à la solution résultante, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à une température de 100 à 110 C pendant deux heures. On a versé le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau, puis on a extrait le mélange résultant avec deux fractions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On a rassemblé les extraits, on les a lavés avec 20 ml d'eau, puis on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel-àde:-silice Wako C-200, éluant: chloroforme) pour obtenir 3,20 g -' (rendement 62,0 t) de 3-[p-[3-(2-hydroxyéthyl)oxy-2-méthyl- l-propenyl]benzyljpyridine incolore et huileuse.-' Les spectres IR et RMN de ce produit étaient'- identiques à ceux du produit obtenu dans l'Exemple 37. Par ailleurs, quand on a fait réagir le produit ci-dessus avec de l'acide chlorhydrique en quantités-- équimolaires dans de l'acétonitrile, et que l'on a recueilli par filtration les cristaux ainsi précipités,- on a obtenu du chlorhydrate de3-[p-[(E)-3-(2-hydroxyéthyl)oxy-2-méthyl- l-propényl]benzyl]pyridine aciculaire et incolore. Point de fusion: 11i0-112 C RMN (d6-DMSO) valeurs - 1,85 (3H, s), 3,30-3,80 (4H, m), 4,02 (2H, s), 4,22 (2H, s), 6,48 (1H, ls) , 7,05-7,62 (4H, m), 7,00-9,20 (4H, m), 9,85 (2H, les) Exemple 39 A partir de 3-[p-[3-( 2-acétoxyéthyl)oxy-l-hydroxy- propyl]benzyl]pyridine, on a obtenu de la 3-[p-[3-(2-hydroxy- éthyl)oxy-l-propényl]benzyl]pyridine incolore et huileuse (rendement 73,3 %) de la même manière que dans l'Exemple 37. IR (film) cm:1 OH 3350 RMN (CDC13) valeurs 6-:. 3,45-4,00 (m)] 4,15 (2H, d, J = 5 Hz), 3,86 (s) J (7H), 6,16 (1H, dt, J = 16 Hz, 5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 16 Hz), 6,85-7,50 (6H, m), 8,30-8,55 (2H, m) Exemple-40. Dans 3 ml de chlorure- de méthylène on a dissous 630 mg de 3- p- [3-(2-tert-butoxyéthyl)oxy-l-hydroxypropyl] - benzyl]pyridine, et à la solution-résu1tante on a-ajouté 0,27 ml dechlorure de thionyle-, en- refroidissant dans la glace, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 minutes. On a chassé le solvant et l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite, et on a dissous le résidu ainsi obtenu dans 3 ml de N,N-diméthylformamide, puis on a ajouté 1,38 ml de DBU à la solution résultante, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à une température de 110 à 1150C pendant deux heures. Au mélange réactionnel on a ajouté 10 ml d'eau et 10 ml de toluène, et on a ajusté le pH du mélange à 7,5 avec de l'acide chlorhydrique 2 No. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 5 ml d'eau, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange toluène o acétate d'éthyle (10:1 en volume)) pour obtenir 450 mg (rendement 75,0 %) de 3-[p-[3-(2-tert-butoxyéthyl)oxy-l-propényl] benzyll pyridine incolore et huileuse. RMN (CDC13) valeurs: 1,20 (9H, s), 3,55 (4H, s), 3,01 (2H, s), 4,15 (2H, d, J = 5 Hz), 6,17 (1H, dt, J = 16 Hz, 5 Hz), 6,58 (1H, d, J = 16 Hz), 6, 92-7,51 (6H, m), 8,32-8,52 (2H, m) Exemple 41 (1) Dans 4,6 ml de chlorure de méthylène on a dissous 910 mg de 3-[p-(3-acétoxy-l-hydroxy-2-méthylpropyl)benzyll- pyridine, et à la solution résultante on a ajouté 0,48 ml de chlorure de thionyle, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la même température pendant une heure. On a chassé le solvant et l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite, et au résidu ainsi obtenu on a ajouté 10 ml d!acétate de méthyle et 10 ml d'eau, après quoi on a neutralisé le mélange résultant avec du bicarbonate:de sodium. On a'séparé la couche organique, on l'a lavée avec 5 ml d'eau, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, Iéluant: mélange benzène acétate d'éthyle (5:1 en volume)) pour obtenir 740 mg (rendement 86,0 %) de 3-[p-(3-acétoxy-1-chloro-2-méthylpropyl)benzyl - pyridine incolore et huileuse. IR (film) cm: DC=O 1740 RMN (CDC13) valeurs 6: 0,85 (d, J = 6 Hz 1,80-2, 70 (m) 1,02 (d, J = 6 Hz) (3H), 98 (s 2,00 (s)3 (4H), ) 1,98 (s), 2,00 (s) (4) 3,25-4,30 (m) 4,80 (d, J = 8 Hz)} 3,90 (s) (4H), 4,95 (d, J = 6 Hz) (1H) 6,90-7,55 (6H, m), 8,22-8,55 (2H, m) (2) Dans 10 mi de méthanol on a dissous 740 mg de 3- p-(3-acétoxy-l-chloro-2-méthylpropyl)benzyl pyridine, et à la solution résultante on a ajouté 40 mg de méthylate de sodium, en refroidissant. dans la glace, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant minutes. Au mélange réactionnel on a ajouté 0,1 ml d'acide acétique, et on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, après quoi on a dissous le résidu ainsi obtenu dans 10 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé la solution résultante avec 5 ml d'eau puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C200, éluant: mélange benzene -,; acétate d'éthyle (1:lien volume)) pour obtenir 400 mg (rendement 62,3 %) de 3-[p-(1- - chloro-3-hydroxy-2-méthylpropyl)benzyl] pyridine incolore et huileuse. IR (film) cm OH 3300 t1 OH 3300 RMN (CDC13) valeurs 6 a: 0,98 (3H, d, J = 6 Hz), 1,'80-2,42 (lH, m), 3,30-4,00 (mn) '5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 3,92 (s) (5H), 6,85-7,58 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m) (3) Dans 1,3 ml de N,Ndiméthylformamide on a dissous 260 mg de 3-[p-(1-chloro-3-hydroxy-2-méthylpropyl)benzyll- pyridine, et on a ajouté 0,28 ml de DBU à la solution résultante, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à une température de 110 à 120WC pendant une heure. Au mélange *10 réactionnel on a ajouté 5 ml d'eau, et on a extrait le mélange obtenu avec deux fractions de 5 ml d'acétate d'éthyle. On a rassemblé les extraits, on les a lavés avec 3 ml d'eau, puis on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C200, éluant a mélange benzène.: acétate d'éthyle (3:1 en volume)) pour obtenir 150 mg (rendement 62,7 %) de 3-1p (3-hydroxy-2- méthyl-i-propényl)benzyl]pyridine incolore et huileuse. IR (film) cm1: OH 3300 RMN (CDC13) valeurs 6: 1,88 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,16 (2H, s), 4,55 (1H, s), 6,46 (1H, s), 6,82-7,56 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m) Exemple 42 (1) Dans 3 ml de 2-propanol on'a dissous 760 mg d'acéto- acétate de 2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)- phényi]-2-méthylallyl]amino]éthyle, et dans la solution résultante on a introduit de l'ammoniac pendant une heure en refroidissant dans la glace. On a laissé reposer le mélange résultant à la température ambiante pendant 15 heures, puis on a chassé le solvant par distillation sons pression réduite pour obtenir du 3-aminocrotonate de 2-[N-méthyl-N-[(E)-3- [4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthylallyl] aminoléthyle jaune pâle et huileux. On a ensuite dissous ce produit dans 3,36 ml de 2-propanol. (2) A la solution dans le 2-propanol obtenue en (1) ci-dessus on a ajouté 584 mg de 2-(3-nitrobenzylidène)acéto- acétate d'isopropyle, et on a fait réagir le mélange résultant au reflux pendant deux heures. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange acétone: hexane=l:2 en volume) pour obtenir 1,20 g (rendement 98,7 %) de 3-[2-[N- méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2-méthylallyl]- amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate jaune et huileux. De la même manière que ci-dessus, on a obtenu les composés suivants: o 3-[2- N-méthyl-N-[(E)-3-[4-pyridin-3-ylméthyl)phényl - 2-méthylallyl] aminoléthyli 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3- 2- N-méthyl-N- [(E)-3- 4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]i-2- méthylallyl]amino]éthyl] 5-méthy-1 2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl -2- methylallyl]amino]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2- méthylallyl]amino]éthyl] 5-(2-méthoxyéthyl) 2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3- 4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl1-2- méthylallyl]amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(2- trifluorométhylphényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3- [2-[N-méthyl-N- [(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényfl -2- méthylallyl]amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(2,3- dichlorophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[N-méthyl-N- [(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl] - allyl]aminoléthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2- N-benzyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2- méthylallyl]amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3- I2-[N-méthyl-N-[3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phény3 propyl]- amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate o 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(imidazol-l-ylméthyl)phényl - allyl]amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Les propriétés physiques des composés susmentionnés étaient identiques à celles des composés obtenus dans l'Exemple 31. Exemple de préparation N 1 On a obtenu, d'une manière connue en soi, des comprimés contenant 25 mg par comprimés de chlorhydrate de 3- [2-[(E)-3- [4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]allyloxy]éthyl] 5- éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate, en utilisant les additifs suivants: Pour 10.000 comprimés: Composé ci-dessus 250 g Cellulose 700 g Lactose 780 g Amidon de mais 700 g Stéarate de magnésium 20 g Eau Quantité appropriée Exemple de préparation N 2 On a préparé, d'une manière connue en soi, des comprimés contenant 25 mg par comprimé de chlorhydrate de 3- [2-[N-méthyl-N- [(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl -2- méthylallyl]amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, en utilisant les additifs suivants Pour 10.000 comprimés: Composé ci-dessus 250 g Cellulose 700 g Lactose 780 g Amidon de mais 700 g Stéarate de magnésium 20 g Eau Quantité appropriée REVENDICATIONS 1. Dérivé de la 1,4-dihydropyridine représenté par la formule générale (I) , ou sel de ce dérivé R3 H R4 COO-A-X-B Z-R2 (I) H -1 5 ou R et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle inférieur; R2 représente un groupement hétérocyclique azoté; R représente un groupement aryle ou hétérocyclique aromatique, éventuellement 4- substitué; R représente un groupement carboxyle estérifié; A représente un groupement alkylènet alkylèneoxyalkylène ou alkylènethioalkylène; B représente un groupement alkylène ou alcénylène ou une liaison, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou bien un groupement de formule -N- dans laquelle R R6 R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infërieur, aryle ou aralkyle; Y représente un- atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement vinylène; et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement alkylène. 2.- Dérivé de 1,4-dihydropyridine ou sel de ce dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est un atome d'oxygène ou de soufre. 3. Dérivé de la 1,4-dihydropyridine ou sel de ce dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Xil représente un groupement de formule -N- dans laquelle R6 a Rg6 la même signification que dans la revendication 1. 4. Dérivé de la 1,4-dihydropyridine ou sel de ce dérivé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que R3 est un radical phényleéventuellement substitué. 5. Dérivé de la 1,4-dihydropyridine ou sel de ce dérivé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R3 est un radical phényle substitué. 6. Dérivé de la 1,4-dihydropyridine ou sel de ce dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que A est un groupement alkylène. 7. Dérivé de la 1,4-dihydropyridine ou sel de ce dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que Y est un groupement vinyleneo 8. Dérivé de la 1,4-dihydropyridine ou sel de celui- ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que Z est un groupement alkylène. 9. Dérivé de la 1,4-dihydropyridine ou sel de ce dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R est un radical pyridyle ou pyrrolyle. 10. Dérivé de la 1,4-dihydropyridine ou sel de dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé est choisi dans le groupe comprenant: - le 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)- phényl]-2-méthylallyl]aminoléthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl- 4-(3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, - le 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-pyridin-3-ylméthyl)- phényl]-2-méthylallyl]amino]éthyl] 5-méthyl 2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylateî -le 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)- phényl]-2-méthylallyl]amino]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate; -le 3-[2-[N-méthyl-N-(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)- phényl]-2-méthylallyl]amino]éthyl] 5-(2-méthoxy)éthyl 2,6- diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate, - le 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yl- méthyl)phényl]-2-méthylallyl]amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6- diméthyl-4-(2,3-dichlorophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate, - le3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)- phényl]-2-méthylallyl]amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4- (2-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate, - le 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yl- méthyl)phényl]allyl]aminoJéthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, - le 3-[2-[N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)- phényl]-2-méthylallyl]amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl- 4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylatet - le 3-[2-[N-méthyl-N-[3-[4-(imidazol-1-ylméthyl)- phényl]allyl]amino]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, - le 3-[2-[N-méthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)- phényl]-2-méthylallyl]amino]éthyl] 5-éthyl 2g6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, - le3-[2-[3-[4-(imidazol-1-ylméthyl)phényI propyl- oxy]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate; -le 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]-2- méthylallyloxy]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, -le 3-[2-[(E)-3-[4-(imidazol-1-ylméthyl)phényl - allyloxy]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, - le3-[2-[4-(imidazol-l-ylméthyl)benzyloxy]- éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate, - le 3-[2-[4-(pyridin-3-ylméthyl) benzyloxyléthyl] -éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4dihydropyridine- 3,5-dicarboxylate, -le 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]- allyloxy]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,-5-dicarboxylate, - le 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl - 2-méthylallyloxy]éthyl] 5-méthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, - le 3-[2-[3- [4-(pyridin-3-ylméthyl)-phényl propyl- oxy]é thyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine3,5-dicarboxylate, - le 3-[2-[(E)-3-[ 4-(pyridin-3-yloxy)phényl -2- -10 méthylallyloxy]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate-, _ le 3-[2-[3- [4-(pyridin-3-yloxy)phényll propyl- oxy]éthyl].5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-l,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, - le 3-[2-[(E)-3-[5-(pyridin-3-ylméthyi)thiophèn- 2-yl]-2-méthylallyloxy]éthyl] 5-éthyl 2, 6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, _ le 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényll - allyloxy]éthyl]5-méthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate,. _le 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]- allyloxy]éthyl] 5-[2-(N-benzyl-N-méthylamino)éthyl] 2,6- diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate, -le 3- [2- [(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényli - allyloxy]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, le 3-[2-[(E)-3-[4-pyridin-3-ylméthyl)phény2 - 2-méthylallyloxy]éthyl] 5-isopropyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, -le 3-[2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl]- allyloxy]éthyl] 5-méthyl 2,6-diméthyl-4-(2,3-dichlorophényl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-diEarboxylate, _ le 3-[2=f(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl] - allyloxy]éthyl] 5-méthyl 2,6-diméthyl-4-(2-trifluorométhyl- phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate; - le 3-[2- r2-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl éthyl- oxy]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylate, et -le 3-[2- [(E)-3-[4-(pyridin-3-ylméthyl)phényl] - allylthio]éthyl] 5-éthyl 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate. llo Procédé de préparation d'un dérivé de la 1,4- dihydropyridine représenté par la formule générale (I), ou d'un sel de ce dérivé: R3 H R4 COO-A-X-B ZR2 (I) R R1 H o R et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle inférieur; R2 représente un groupement hétérocyclique azoté; R3 représente un groupement aryle ou hétérocyclique aromatique, éventuellement substitué; R représente un groupement carboxyle estérifié; A représente un groupement alkylène, alkylèneoxyalkylène ou alkylènethioalkylène; B représente un groupement alkylène ou alcénylène ou une liaison; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement de formule -N- dans laquelle t6 R R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre-ou un groupement vinylène; et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement alkylène, caractérisé en ce qu'il consiste (A) à faire réagir un composé représenté par la formule générale (II): R - CHO (II) dans laquelle R3 a la même signification que ci-dessus, un composé représenté par la formule générale (III) ou un sel de celui-ci: R5 - C = CH - R4 (III) NH2 o R et R5 ont les mêmes significations que ci-dessus, et un composé représenté par la formule générale (IV) ou un sel de celui-ci:. R COCH2COO - A - X - B Z=R2 (IV) 1 2 o R, R, A, B, X, Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus, ou (B) à faire réagir un composé représenté par la formule générale (V): R4 O 3 1 1l R 5 R - CH = C - C - R(V) dans laquelle R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule générale (VI) ou avec un sel de celui-ci R2 (VI) R1 C = CHCOO - A X1 B- Z = R2 (VI) NH2 o R, R2 A,B, Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus et X représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe de formule -N- o R6 représente un groupe alkyle inférieur,aryle ou 16a aralkyle, ou (C) à faire réagir un composé représenté par la formule générale (VII) ou un dérivé réactif au niveau du groupement carboxyle de celui-ci ou un sel de celui-ci: R3 H R4 COOH R 3 R H (VII) H i 3 4 5 o R, R3, R et R ont les mêmes significations que ci- dessus, avec un composé représenté-par la formule générale (VIIIa) ou avec un sel de celui-ci HO-A X - A- X1 B 2 (VIIIa) y ou R 2, A, B, Y et Z ont les.mêmes significations que ci- dessus et X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou 6a un groupement de formule -N- dans laquelle R6a représente R'6a R un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle, ou (D) à faire réagir un composé représenté par la formule générale (IX) ou un sel de celui-ci R4 / COO-ANEHR6 (IX) R5 J J 1 R5 H = 3 4 5 6 ou R, R3, R R, R et A ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule générale (X) ou avec un sel de celui-ci: R- - B - R (X) o R, B, Y et Z. ont les mêmes significations que ci-dessus et R7 représente un atome d'halogène ou un groupement alcanesulfonyloxy ou arènesulfonyloxy, ou enfin (E) à faire réagir un composé représenté par la formule générale (XI) ou un sel de celui-ci: R3 R3 H R4 R COO-A-NH2 (XI) R5 e N R H 1 3 4 5 o R, R3, R, R et A ont les mêmes significations que ci- dessus, avec un composé représenté par la formule générale (XII) ou avec un sel de celui-ci: OHC - DZ - R2 (XII) ou R2, Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus et D représente un groupement alkylène ou alcénylène, pour un obtenir un composé représenté par la formule générale (XIII) ou un sel de celui-ci: R2 COO-A-N--CH-D Z-R2 (XIII) R5 NyR R Nz H -1 2 3 4 5 ou R1, R, R3, R; R5, A, D, Y et Z ont les mêmes significations que cidessus, puis à faire subir au compose obtenu une réaction de réduction. 12. Procédé de préparation d'un dérivé de la 1,4- dihydropyridine représenté par la formule générale (I) ou un sel de ce dérivé: R3 H E4COO-A-X-B y Z-R2 R N R H o R1 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle inférieur; R2 représente un groupement hétérocyclique azoté; R représente un groupement aryle ou hétérocyclique aromatiqueéventuellement substitué; R4 représente un groupement carboxyle estérifié; A représente un groupement alkylène, alkylèneoxyalkylène ou alkylènethioalkylène; B représente un groupement alkylène ou alcénylène ou une liaison; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou bien un groupement de formule - R6 dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical aikyle inférieur, aryle ou aralkyle; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement vinylène; et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement alkylène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule générale (II): R - CHO (II) dans laquelle R3 a la même signification que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule générale (III) ou avec un sel de celui-ci: R5 - C = CH - R (III) NH2 o R4 et R5 ont les mêmes significations que ci-dessus, et avec un composé représenté par la formule générale (IV) ou avec un sel de celuici: R1-COCH2COO-A-X-B 4 Z-R (IV) o R, R, A, B, X, Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus. 13Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la température de réaction est de 30 à 150 C. 14. Procédé de préparation d'un dérivé de la 1,4-dihydropyridine représenté par la formule générale (Ia) ou d'un sel de ce dérivé 3 R3 H R4 COO-A-X1-B Z-R2 (Ia) R NfL R1 H. 1 5 o R et R5 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle inférieur; R2 représente un groupement hétérocyclique azoté; R3 représente un groupement aryle ou hétérocyclique aromatique, éventuellement substitué; R4 représente un. groupement carboxyle estérifié; A représente un groupement alkylène, alkylèneoxyalkylène ou alkylènethioalkylène; B représente un groupement alkylène ou alcénylène ou une liaison; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou bien un groupement de formule -N- dans R R6 laquelle R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyie inférieur, aryle ou aralkyle; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement vinylène; et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement alkylène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule générale (V): R4 O0 3 'i R3 -CH= C - C - R5(V) 3 4 5 dans laquelle R, R et R ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule générale (VI) ou avec un sel de celui-ci Ri-C=CHCOO-A-X1 -B Z-R2 (VI) NH2 1 2 o R, R, A, B, X, Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la température de réaction est de 30 à 150 Co 16. Procédé de préparation d'un dérivé de la 1,4- dihydropyridine représenté par la formule générale (Ia), ou d'un sel de ce dérivé: R R R4 COO-A-X1=B _ZR2 (Ia) y R5 R1 H 1 1 o R et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle inférieur; R2 représente un groupement hétérocyclique azoté; R représente un groupement aryle ou hétérocyclique aromatique> éventuellement -4 substitué; R représente un groupement carboxyle estérifié; A représente un groupement alkylène, alkylèneoxyalkylène ou alkylènethioalkylène; B représente un groupement alkylène ou alcénylène ou une liaison; X1 représente un atome d'oxygène ou de soufre ou bien un groupement de formule -N- dans laquelle 16a R R 6a R6a représente un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement vinylène; et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement alkylène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule générale (VII) ou un dérivé réactif au niveau du groupement cartoxyle de celui-ci ou un sel de celui-ci: R3 H R400 R4 COOK C(VII) R5 R1 H -1 3 4 5 -ess ou R1, R3, R et R ont les mêmes significations que cidessus, avec un composé représenté par la formule générale (VIIIa) ou avec un sel de celui-ci HO-A-X1-BB ZR2 (VIIIa) R2 o R2, A, B, X, Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la température de réaction est de - 20 à 50 C. 18. Procédé de préparation d'un dérivé de la 1,4- dihydropyridine représenté par la formule générale (Ib), ou d'un sel de ce dérivé: R H R COO-A-N-B Z-R2 (lb) R 16 y H i 5 o R et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle inférieur; R2 représente un groupement hétérocyclique azoté; R représente un groupement aryle ou hétérocyclique aromatique, éventuellement substitué; R4 représente un groupement carboxyle estérifié; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical. alkyle inférieur, aryle ou aralkyle; A représente un groupement alkylène, alkylèneoxyalkylène ou alkylènethioalkylène; B représente un groupement alkylène ou alcénylène ou une liaison; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement vinylène; et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement alkylène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule générale (IX) ou un sel de celui-ci R H 4 co__ 6 c x) R4 R5 N R H ou R, R, R, R, R et A ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule générale (X) ou avec un sel de celuici: R7-B Z 'R X (X) R- Z-R Ny o R2, BY et Z ont les mêmes significations que ci-dessus et R7 représente un atome:d'halogène ou un groupement alcanesulfonyloxy ou arènesulfonyloxy. 19. Procédé selon la revendication18, caractérisé en ce que la température de réaction est de 30 à 120 C. 20. Procédé de préparation d'un dérivé.de la 1,4- dihydropyridine représenté par la formule générale (Ic),.ou d'un sel de ce dérivé: R H H R4 COO-A-NH-B1--- Z-R2 (Ic) R N R H - 1 5 ou R et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle inférieur; R2 représente un groupement hétérocyclique azoté; R3 représente un groupement aryle ou hétérocyclique aromatique, éventuellement R 4 substitué; R4 représente un groupement carboxyle estérifié A représente un groupement aikylène, alkylèneoxyalkylène ou alkylènethioalkylène; B1 représente un groupement alkylène ou alcénylène; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement vinylène; et Z représente un atome d'oxygène ou du soufre, ou un groupement alkylène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule générale (XI) ou un sel de celui-ci: R3 H R COO-A-NH2 (XI) R -o_ &N R H i 3 4 5 iain u o R, R, R, R et A ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule générale (XII) ou avec un sel de celui-ci: OHC-D R3 H A -R5 ZR (COQ=CE D n zR (XIII) -25 R N R1 H -1 2 3 4 s o R, R , R, R, A, D Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus, puis à faire subir à ce composé une réaction de réduction. 21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce quela température de la première réaction est de 30 à 120 C et que la température de la réaction de réduction est de 0 à 30 C. 22. Médicament pour le traitement des troubles de la circulation, caractérisé en ce qu' il comprend un dérivé de la 1,4-dihydropyridine représenté par la formule générale (I) ou un sel de ce dérivé: 3 R H R4 COO-A-X-B z-R2 R5 3. H * dans laquelle R et R 5 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle inférieur; R2 représente un groupement hétérocyclique azoté; R3 représente un groupement aryle ou hétérocyclique aromatique éventuellement substitué; R4 représente un groupement carboxyle estérifié; A représente un groupement alkylène, alkylèneoxyalkylène ou alkylènethioalkylène; B représente un groupement alkylène ou alcénylène ou une liaison; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou bien un groupement de formule -N- dans laquelle R6 représente un R atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement vinylène; et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement alkylène.