FR 2565584 A1 19851213 FR 8408868 A 19840606 -- i -- DERIVES D'ACIDE HEPTANOIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION AINSI QUE LEUR UTILISATION La présente invention se rapporte d'une manière générale, à de nouveaux dérivés d'acide heptanolque ainsi qu'à leur procédé de préparation. En particulier, l'invention concerne les dérivés d'acide heptanoique de formule générale: O OM Il I CH3-CH-CH2-CH-C - CH-CO2R1 CH3-CH-CH2-CH-C=CH-CO2R1 CH3 R M I CH3 R ' dans laquelle R représente un groupement amino protégé, R1 représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle ou éthyle et M représente un atome de métal alcalin, par exemple lithium, sodium ou potassium. On entend par "groupement amino protégé", un groupement amino protégé par des groupements protecteurs facilement éliminables pour groupements amino, tels que, à titre d'exemple, un groupement phtalimido, un groupement alkyl- carbonyle tels que formyle, acétyle ou propionyle, un groupement alcoxy- carbonyle,tel que tert-butoxycarbonyle, un groupement alcoxyalkylcarbonyle tel que méthoxyacétyle ou méthoxypropionyle, un groupement alcoxycarbonyle substitué,tel que trichloroéthoxycarbonyle, un groupement aralkyloxycarbo- nyle,tel que benzyloxycarbonyle, un groupement aralkyloxycarbonyle substi- tuéStel que p-nitrobenzyloxycarbonyle, un groupement trityle ou méthoxytri- tyle, un groupement arylsulfonyle)tel que p-toluènesulfonyle ou un groupe- ment amino protégé avec un proton. Le groupement tert-butoxycarbonyle (BOC) constitue un groupement préféré. Ces composés se sont révélés particulièrement utiles comme produits intermé- diaires notamment pour la synthèse finale de l'acide (3S, 4S)-hydroxy-3 amino-4 méthyl-6 heptanoique ou statine. -2 - Un premier objet de l'invention se rapporte, en conséquence, aux dérivés d'acide heptanoique de formule I-I' en tant que produits industriels nou- veaux utiles notamment comme intermédiaires par exemple pour la synthèse finale de la statine.- Pour des raisons de commodité, on a adopté, dans la suite de la présente - description, une nomenclature basée sur la forme 4-cétonique des composés de l'invention représentée par la formule I. On connaît des peptides dérivés de la statine utiles pour leurs potentiali- tés antihypertensives'par inhibition de l'enzyme de conversion de la rénine en angiotensine. La synthèse de ces peptides nécessite une voie d'accès aisée vers la sta- tine par l'intermédiaire de composés dont les fonctions réactives sont bloquées par des groupements labiles. De tels composés peuvent &tre, par exemple des esters alkyliques d'acide (3S,4S)-hydroxy-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoiquetels que l'ester méthylique [Bull. Soc. Chim. France, No. 7-8, pp.230-232 (1983)] ou l'ester éthylique (Liebigs Ann. Chem., 1975, p. 2245). On a cité dans cette dernière référence, un procédé pour la préparation d' un mélange de deux diastéréoisomères d'hydroxy-3 N-BOC-amino-4 méthyl- 6 heptanoate d'éthyle en l'occurrence les isomères (3S, 4S) et (3R, 4S) en faisant intervenir, comme l'un des produits intermédiaires, le (4S)- oxo-3 (N-BOC-amino)-4 méthyl-6 heptanoate d'éthyle. Toutefois, la séparation du mélange d'isomères obtenu n'a pas été réalisée. Suivant le procédé décrit, le (4S)-oxo-3 (N-BOC-amino)-4 méthyl-6 heptanoate d'éthyle est préparé à partir de l'énolate magnésien du malonate acide d' éthyle qui est condensé dans un éther sur le N-BOC-L-leucine imidazolide. Le dérivé d'heptanoate d'éthyle ainsi obtenu se présente sous forme huileuse cristallisant uniquement après plusieurs semaines. En outre, le rendement après purification par recristallisation fractionnée est faible, de l'ordre de 36,6%. L'hydrogénation de cet ester éthylique est ensuite réalisée, fournissant un mélange de (3S, 4S; 3R, 4S)-hydroxy-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate d'éthyle avec un rendement de 32,5% calculé à partir de la N-BOC-Lleucine. On a trouvé, dans le cadre de la présente invention, que les sels de métaux alcalins de formule I-I' constituent des produits intermédiaires particu- lièrement intéressants pour la préparation des mélanges (3S, 4S; 3R, 4S) d'hydroxy-3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle N-protégés correspondants puisqu'ils permettent d'obtenir ces composés avec un haut degré de pureté et -3- avec des rendements de loin supérieurs à ceux obtenus selon la technique antérieure. Ces mélanges peuvent être séparés avec facilité en leurs diastéréoisomères pour fournir l'isomère (3S, 4S) désiré sous forme particulièrement pure. Par exemple, la préparation de mélanges d'isomères d'hydroxy-3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle, peut être réalisée au départ de composés de formule I-I' ci-dessus, o R représente BOC-NH- et ce, avec un rendement d'au moins 55% calculé à partir de la N-BOC-L-leucine. Parmi les isomères (3S, 4S) des hydroxy-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle cités ci-dessus, l'isomère (3S, 4S) de l'hydroxy-3-N-BOC- amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle se présente sous forme cristalline particulièrement avantageuse. En conséquence, les composés de formule I-I' capables de donner accès à cet isomère constitueront des composés préférés selon l'invention, c'està-dire les composés de formule I-I' dans laquelle R représente le radical BOC-NH-, R1 représente le radical méthyle et M représente le sodium. *Les dérivés d'acide heptanoique de l'invention peuvent être obtenus à partir d'un L-leucine imidazolide N-protégé de formule générale: o il = N CH3-CH-CH2-CH-C-N II 1 I CH3 R dans laquelle R a la même signification que précédemment. On fait tout d'abord réagir cet imidazolide de formule II avec un énolate magnésien d'un malonate acide d'alkyle de formule générale: R10.0 ±i X; III 0 0 \ Mg/ R10 OR1 dans laquelle R1 a la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu à température ambiante et dans un éthertel que le tétrahydrofuranne éventuellement en présence d'un solvant aprotique)tel que le diméthylsulfoxy- de ou le N,N-diméthylformamide pour donner un complexe que l'on hydrolyse en présence d'un acide fort par exemple l'acide chlorhydrique et ainsi fournir les (4S)-oxo-3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle N- protégés de formule générale: - 4 - Il CH3-CH-CH2-CH-C-CH2-CO R. IV CH3 R dans laquelle R et R1 ont la même signification que précédemment. Un tel mélange éther/solvant aprotique est particulièrement indiqué pour la préparation des composés de formule IV dans laquelle R1 représentele groupe méthyle, notamment pour la préparation du (4S)-oxo-3 amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle. Dans ce cas, on utilise de préférence un mélange tétrahydrofuranne/diméthyl- sulfoxyde qui permet l'obtention de rendements de plus de 60% en produit désiré sous forme pure alors que dans le tétrahydrofuranne seul, les rende- ments ne sont que de 25 à 30%. - On forme alors le sel de métal alcalin de formule I-I' par réaction des dérivés d'heptanoate d'alkyle de formule IV en milieu aqueux, avec un hydro- xyde de métal alcalin à température inférieure à 20 C et on sépare le sel formé du milieu réactionnel. Les composés de formule II peuvent être préparés à partir de L-leucine N- protégée et de N,N-thionyldiimidazole suivant une méthode analogue à celle décrite dans Bull. Soc. Chim. France 1964, p 945-951. Les sels de métaux alcalins de l'invention, ainsi obtenus peuvent 9tre utili- sés notamment pour la régénération des (4S)-oxo-3 amino-4 méthyl-6 heptano- ates d'alkyle N-protégés correspondants et ce, par acidification au moyen d' un acide fort, par exemple l'acide chlorhydrique. Dans cette application, l'isolation intermédiaire des sels de métaux alcalins de l'invention constitue une méthode de choix pour la purification des (4S)- oxo-3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle N-protégés de formule IV obtenus à l'état brut lors de la mise en oeuvre du procédé de préparation décrit précédemment. En conséquence, un autre objet de l'invention concerne l'application des dé- rivés d'acide heptanoique de formule I-I' à la purification des (4S)-oxo3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle N-protégés correspondants, obtenus à l'état brut, consistant à former, au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin, le sel de métal alcalin des (4S)-oxo-3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d' alkyle N-protégés en question, à isoler le sel formé puis à régénérer les (4S)-oxo-3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle N-protégés par acidifica- tion au moyen d'un acide fort. Cette purification par passage au sel de métal alcalin correspondant permet d'obtenir les (4S)-oxo-3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle Nprotégés avec des rendements supérieurs à 60% calculés au départ de la L-leucine N- protégée. Ainsi, la purification des composés de formule IV par passage transitoire à leurs sels de métaux alcalins isolés constitue-t-elle un avan- tage indéniable sur la méthode de purification par cristallisation fraction- née selon la technique antérieure. Les (4S)-oxo-3 amind-4 méthyl-6 heptano- ates d'alkyle N-protégés ainsi purifiés pourront être réduits ultérieurement, par exemple par l'hydrogène catalytique pour donner des (3S, 4S; 3R, 4S)- hydroxy-3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle N-protégés sous forme de mélanges de diastéréoisomères pratiquement exempts de produits secondaires. I1 est possible, à ce stade, d'effectuer d'une manière presque quantitative la séparation des deux diastéréoisomères par exemple par chromatographie. On a constaté, en outre, que la préparation des (3S, 4S; 3R, 4S)-hydroxy3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle N-protégés peut être effectuée directe- ment à partir des sels de formule I-I' par réduction de ces composés par exemple par l'hydrogène catalytique. De cette manière, on évite une étape de procédé à savoir la régénération des (4S)-oxo-3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle N-protégés à partir de leurs sels de métaux alcalins. Ainsi, un autre objet de l'invention concerne l'application des dérivés d' acide heptanoique de formule I-I' à la préparation des diastéréoisomères (3S, 4S) et (3R, 4S) des hydroxy-3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle N- protégés correspondants consistant à réduire les composés de formule I-I' par exemple par l'hydrogène catalytique, pour obtenir les (3S, 4S; 3R, 4S) - hydroxy-3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle N-protégés sous forme de mélanges de diastéréoisomères puis à séparer les diastéréoisomères en question par exemple par chromatographie. Les rendements enregistrés avec cette variante sont analogues à ceux obtenus lors de la réduction des (4S)-oxo-3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle N- protégés purifiés par passage intermédiaire au sel de métal alcalin, c'est-à- dire supérieurs à 90%. En conséquence, les avantages apportés par les sels de métaux alcalins de l'invention constituent des améliorations indéniables à la technique connue pour la préparation d'hydroxy-3 amino-4 méthyl-6 hep- tanoate d'alkyle N-protégés dans l'optique d'une extrapolation sur le plan industriel. Les Exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention: -6 - PREPARATIONS A) N.N'-thionyldiimidazole Dans un ballon d'un litre muni d'un agitateur et d'une ampoule à décanter fermée par une garde desséchante, on place 13, 6 g (0,2 mole) d'imidazole dissout dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute alors, sous agitation, une solution de 6 g de chlorure de thionyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne. La précipitation du chlorhydrate d'imidazole commence immédiatement. Après 20 min. d'agitation, on filtre et on lave le précipité avec 50 ml de tétrahydrofuranne. On obtient ainsi une solution limpide de N,N'-thionyl- imidazole utilisée telle quelle pour l'opération suivante. B) Imidazolide de la N-BOC-L-leucine Dans un ballon d'un litre muni d'un agitateur et d'une ampoule à décanter, on place la solution obtenue précédemment puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 11,5 g (0,05 mole) de N-BOC-L-leucine dans 20 ml de tétra- hydrofuranne. On poursuit l'agitation durant 20 min. en évacuant par succion sous vide (environ 2,7 kPa) l'anhydride sulfureux formé. On obtient ainsi une solu- tion légèrement trouble d'imidazolide de la N-BOC-L-leucine utilisé brut. C) Malonate acide de méthyle Dans un ballon de 4 l,muni d'un agitateur et d'une ampoule à décanter, on place 660 g (5 moles) de malonate de diméthyle. On ajoute alors en 8 h envi- ron, une solution à 20 C de 281 g d'hydroxyde de potassium dans 2 lde méthanol. Après 15 à 16 heures d'agitation à la température-ambiante, on filtre le préci- pité de sel potassique du malonate acide de méthyle et on le lave soigneusement à l'éther éthylique. On reprend le précipité par 750 ml d'eau et on acidifie avec de l'acide chlor- hydrique dilué jusqu'à pH=2 à 3 tout en refroidissant par un mélange glace/ méthanol. On extrait 3 fois avec de l'éther éthylique, sèche la phase éthérée et évapore à sec. On isole ainsi 156 g de malonate acide de méthyle brut, ce qui représente un rendement de 26%. Après une distillation sous 6,66 PaTorr à 80-85 C, on isole 135 g de produit pur ce qui représente un rendement de -23%. n 23 = 1,4300 R.M.N.: conforme R.M.N. conforme - 7 - Dosage protométrique: 97,17% De la même manière, mais à partir de malonate de diéthyle, on prépare le malonate acide d'éthyle. D) Enolate magnésien du malonate acide de méthyle Dans un ballon de 2 lmuni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule à décanter, on introduit successivement 4,8 g (0,2 mole) de magnésium, 0,2 ml de tétrachlorure de carbone et 10 ml de méthanol. A ce mélange, on ajoute, sous agitation, 10 ml d'une solution de 23,5 g (0,2 mole) de malonate acide de méthyle dans 50 ml de méthanol. La réaction démarre spontanément. Lorsqu'elle se calme, on ajoute le reste de la solution de malonate de façon à tenir un léger reflux. Après introduc- tion, on chauffe au bain-marie durant 8 heures, on ajoute 200 ml de tétrahy- drofuranne et on poursuit le chauffage au bain-marie durant 12 heures. On distille alors les solvants, d'abord à pression atmosphérique ensuite sous 2,7 kPa environ. Arrivé à sec, on ajoute 100 ml de benzène et on distille à pression atmosphérique puis sous vide. Finalement, on ajoute 100 ml de tétrahydrofuranne. On obtient ainsi une suspension d'énolate magnésien du malonate acide de méthyle. De la même manière, mais à partir de malonate acide d'éthyle, on prépare l'énolate magnésien du malonate acide d'éthyle. EXEMPLE 1 Préparation du sel sodique de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle. On prépare l'imidazolide de la N-BOC-L-leucine à partir de 13,6 g d'imidazole et de 11,5 g de N-BOC-L-leucine suivant la méthode décrite au paragraphe B précédent. De même, on prépare l'énolate magnésien du malonate acide de mé- thyle à partir de 24,7 g de malonate acide de méthyle selon la méthode décri- te au paragraphe D précédent. On ajoute la solution d'imidazolide à la suspension d'énolate magnésien dans le tétrahydrofuranne puis on ajoute 130 ml de diméthylsulfoxyde. Le mélange se clarifie et tout se dissout. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, on acidifie au moyen d' acide chlorhydrique 1M jusqu'à pH neutre. On agite 30 min. à température ambiante afin de parfaire l'hydrolyse. On décante et on extrait 3 fois à l'éther éthylique. On lave la phase éthé- rée successivement avec de l'eau, de l'eau bicarbonatée puis avec de l'eau. 8 - Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore à sec et on obtient 12,2 g de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle brut (rendement: 86%). On reprend le dérivé d'heptanoate de méthyle brut dans 60 ml d'hexane et 20 ml d'eau. On agite le mélange hétérogène et à température inférieure à C, on ajoute 10 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30%. -La préci- pitation du sel sodique commence après environ 5 min. Afin de compléter la précipitation, on continue l'agitation durant 15 min. On filtre le précipité et on le lave avec de l'eau glacée et de l'éther éthy- lique. Après séchage, on obtient 9,5 g de sel sodique de (4S)-oxo-3 N-BOC- amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle, légèrement soluble dans l'éther éthy- lique. Rendement: 62% calculé au départ de la N-BOC-L-leucine P.F.: 187 C (décomposition) Analyse - C14H24NO5Na Calculé C: 54,36% H: 7,82% N: 4,53% Trouvé C: 54,22% H: 7,90% N: 4,70% Dosage acidobasique: 100,6% e 25 = -1,79 (C =1, méthanol) R.M.N. et C.C.M.: conformes EXEMPLE 2 Préparation du sel sodique de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate d'éthyle. Dans un ballon de 2 1,on agite un mélange de N-BOC-L- leucine imidazolide (préparé à partir de 77 g d'imidazole et de 65,5 g (0,28 mole) de N-BOC-L- leucine anhydre suivant la méthode décrite au paragraphe B précédent) et d'énolate magnésien du malonate acide d'éthyle (préparé à partir de 151 g de malonate acide d'éthyle suivant la méthode décrite au paragrapheD précé- dent). Après cette opération, on acidifie la suspension par de l'acide chlorhydrique 1M jusqu'à pH neutre. On agite durant 30 min. à température ambiante afin de parfaire l'hydrolyse. On décante et extrait 3 fois à l'éther éthylique. On lave la phase éthérée successivement avec de l'eau, de l'eau bicarbonatée,puis avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore à sec et on obtient le (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 méthyl6 heptanoate d'éthyle sous forme brute. -9- On reprend le dérivé d'heptanoate d'éthyle brut avec 60 ml d'éther éthylique et 60 ml d'eau. On agite le mélange hétérogène et à température inférieure à 20'C, on ajoute 30 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30% et on poursuit l'agitation durant 15 à 20 minutes. On filtre le précipité et on le lave avec de l'eau glacée et de l'éther éthylique. Après séchage, on obtient 56,5 g de sel sodique de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate d'éthyle. Rendement: 62,2% calculé au départ de la N-BOC-L-leucine. P.F.: 180*C (décomposition). EXEMPLE I Préparation du (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle On prépare l'imidazolide de la N-BOC-L-leucine à partir de 136 g d'imidazole et 115 g de N-BOC-L-leucine suivant la méthode décrite au paragraphe B pré- cédent. De même on prépare l'énolate magnésien du malonate acide de méthyle à partir de 236 g de malonate acide de méthyle selon la méthode décrite au paragraphe D précédent. On ajoute la solution d'imidazolide à la suspension d'énolate magnésien dans le tétrahydrofuranne puis on ajoute 1,31 de diméthylsulfoxyde. Le mélange se clarifie et tout se dissout. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, on acidifie au moyen d' acide chlorhydrique 1M jusqu'à pH neutre. On agite durant 30 min. à tempéra- ture ambiante afin de parfaire l'hydrolyse. On décante et on extrait 3 fois à l'éther éthylique. On lave la phase éthérée successivement avec de l'eau, de l'eau bicarbonatéeypuis avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de so- dium, on évapore à sec et on obtient 129 g de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 mé- thyl-6 heptanoate de méthyle brut (rendement: 89%). On reprend le dérivé d'heptanoate de méthyle brut dans 200 ml d'éther iso- propylique,'200 ml d'hexane et 100 ml d'eau. A température inférieure à 20 C, on ajoute sous agitation, 50 ml d'hydroxyde de sodium à 30%. Après 15 min. d'agitation, on filtre le précipité de sel, sodique de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle formé et on le lave avec de l'hexane. On reprend le précipité mouillé avec un mél- ange d'eau/hexane et on ajoute de l'acide chlorhydrique 1M jusqu'à pH=2 à 3. On extrait 2 fois à l'hexane et on lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium à 10%. Après séchage et évaporation, on isole 86,2 g de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle sous forme huileuse. Rendement: 62% calculé au départ de la N-BOC-L-leucine. - 10 - D = -55,1 (C=1, méthanol) R.M.N. et C.C.M.: conformes. EXEMPLE II Préparation du (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle. A la suspension d'énolate magnésien du malonate acide de méthyle obtenue au paragraphe D précédent (préparée à partir de 23,5 g de malonate acide de mé- thyle) on ajoute, à température ambiante et sous agitation, la solution d' imidazolide obtenue au paragraphe B précédent (préparée à partir de 11, 5 g de N-BOC-L-leucine). On obtient une suspension dans laquelle on verse, sous agitation, 300 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et on observe une dissolution complète. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, on hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique 1M à température de 20 C (pH = 5 à 6). On agite 30 min. afin de parfaire l'hydrolyse. On décante et extrait 3 fois à l'hexane. On lave la phase organique successivement avec de l'eau, de l'eau bicarbonatée puis de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore à sec pour obtenir 26 g de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle brut sous forme huileuse (rendement: 90%). On reprend ce dérivé d'heptanoate de méthyle brut avec 100 ml d'éther isopropylique, 200 ml d'hexane et 100 ml d'eau. A température inférieure à 20 C, on ajoute, sous agitation, 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30%. Après 15 min. d'agitation, on filtre le précipité de sel sodique de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle et on lave avec de l'hexane. On reprend le précipité mouillé avec un mélange eau/hexane et on ajoute de l'acide chlorhydrique 1M jusqu'à pH = 2 à 3. On extrait 2 fois avec de 1' hexane et on lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium à 10%. Après sèchage et évaporation, on isole 18 g de (4S)-oxo-3 N- BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle sous forme huileuse, qui se soli- difie au repos. Rendement: 63% calculé au départ de la N-BOC-L-leucine P.F.: 32-34 C (pentane à environ -30 C) aD5 = _55,1o (C=1, méthanol) R.M.N. et C.C.M.: conformes En utilisant le même procédé que ci-dessus mais en remplaçant le diméthyl- sulfoxyde par le N,N-diméthylformamide, on obtient le (4S)-oxo-3 N-BOCamino- 4 méthyl-6 heptanoate de méthyle avec un rendement de 53%. - 11 - EXEMPLE III Préparation du (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle. * On dissout dans de l'eau, les 9,5 g de sel sodique de (4S)-oxo-3 N-BOCami- no-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle obtenus à l'Exemple 1 et on ajoute de l'acide chlorhydrique 1M jusqu'à pH = 2 à 3. On extrait 2 fois avec de 1' hexane et on lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium à 10%. Après séchage et évaporation, on isole 8,5 g de (4S)-oxo-3 N- BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle pur. Rendement: 96% calculé à partir du sel sodique ou 60% calculé à partir de la N-BOC-L-leucine. De la même manière, mais à partir des 56,5 g de sel sadique de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate d'éthyle obtenus à l'Exemple 1, on obtient 47,4 g de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate. d'éthyle. Rendement: 90% calculé à partir du sel sodique ou 56% calculé à partir de la N-BOC-L-leucine. - -- EXEMPLE IV Préparation du (3S, 4S)-hydroxy-3 N-BOC-amino-4- méthyl-6 heptanoate de méthyle On dissout dans 400 ml de méthanol anhydre les 86,2 g de (4S)-oxo-3 N-BOC- amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle pur obtenu à partir de son sel sodique comme décrit à l'Exemple I. Après addition d'environ 6 g de nickel de Raney, on hydrogène durant 72 heures sous une pression d'environ 7 kg et à tempéra- ture d'environ 20 C. Après cette opération, on filtre et on évapore à sec pour obtenir 81,7 g d' un mélange de deux diastéréoisomères (3S, 4S; 3R, 4S) d'hydroxy-3 N-BOC- amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle sous forme huileuse (rendement: 94% au départ du dérivé oxo-3 ou 58,2% au départ de la N-BOC-L-leucine). On sépare alors cette huile par chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre: 90 mm, hauteur: 500 mm) en utilisant un mélange acétate d'éthy- le/hexane 10:90. Après évaporation des différentes fractions, on isole les deux diastéréoiso- mères qui cristallisent au repos. On obtient ainsi: a) 30,8 g d'isomère (3S, 4S) Rendement: 37% calculé au départ du dérivé oxo-3 P.F.: 59 C 2D _-39,50 (C=1, méthanol) - 1'2 - R.M.N.: conforme b) 48,1 g d'isomère (3R, 4S) Rendement: 58,8% calculé au départ du dérivé oxo-3 P.F.: 63,5 C D = -23,5 (C=I, méthanol) R.M.N.: conforme EXEMPLE V Préparation du (3S, 4S)-hydroxy-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle. On dissout 6 g de sel sodique de (4S}-oxo-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptano- at.e de méthyle dans 150 ml de méthanol. Après addition de 1 g de nickel de Raney, on hydrogène sous une pression de 7 kg durant 24 heures. On neutralise l'alcalinité par de l'acide acétique et on filtre. Après éva- poration, on reprend par l'hexane afin d'éliminer les sels minéraux puis on évapore l'hexane. On obtient ainsi 5,3 g de mélange de deux diastéréoisomères (3S, 4S; 3R, 4S) d'hydroxy-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate de méthyle brut (rendement: 91% au départ du sel sodique ou 56,4% au départ de la N-BOC-L-leucine). On sépare alors ce mélange brut-par chromatographie sur colonne de silice (diamètre: 90 mm, hauteur: 500 mm) en utilisant un mélange acétate d'éthy- le/hexane 10:90. Après évaporation des différentes fractions, on isole les deux diastéréoiso- mères qui cristallisent au repos. On obtient ainsi: a) 1,73 g d'isomère (3S, 4S) Rendement: 30% calculé au départ du sel sodique P.F.: 59 C a25 = -36,3 (C=1, méthanol) D C.C.M.: conforme b) 3,2 g d'isomère (3R, 4S) Rendement: 55% P.F.: 63 C a25 = -21,85 (C=1, méthanol) D EXEMPLE VI Préparation du (3S, 4S)-hydroxy-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate d'éthyle. On dissout dans 80 ml de méthanol anhydre 8,3 g de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino4 - 13 - méthyl-6 heptanoate d'éthyle pur obtenu à partir de son sel sodique comme décrit à l'Exemple II. Après addition d'environ 1 g de nickel de Raney, on hydrogène durant 48 heures sous une pression d'environ 7 kg (7x105 Pa). Après cette opération, on filtre et on évapore à sec pour obtenir un mélange de deux diastéréoisomères (3S, 4S; 3R, 4S) d'hydroxy-3 N-BOCamino-4 méthyl- 6 heptanoate d'éthyle avec un rendement de 90%. On sépare cette huile par chromatographie sur colonne de gel de silice (dia- mètre: 90 mm, hauteur: 500 mm) en utilisant un mélange acétate d'éthyle/ hexane 10:90. Après évaporation des différentes fractions, on isole les deux diastéréoiso- mères sous forme huileuse. On cbtient ainsi: a) 3,3 g d'isomère (3S, 4S) Rendement: 40% calculé au départdu (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate d'éthyle = -31,7 (C=1, méthanol) D R.M.N. et C.C.M.: conformes b) 4,1 g d'isomère (3R, 4S) Rendement: 50% calculé au départ du (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 méthyl-6 heptanoate d'éthyle. "25 = -14,7 (C=1, méthanol) D R.M.N. et C.C.M.: conformes - 14 - REVENDICATIONS 1. Dérivés d'acide heptanolque correspondant à la formule générale: 0 OM Il v I CH -CH-CH -CH-C-CH-CO R 1 C -CH-CH -CH-C=CH-C02 Ri CH3 R M CH3 R dans laquelle R représente un groupement amino protégé, R1 représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et M représente un atome de métal alcalin. Z. Dérivés selon la Revendication 1 caractérisé en ce que R représente le groupement tert-butyloxycarbonylamino. 3. Dérivés selon l'une:des Revendcatio6ns I ou 2, caractérisés en ce que RI représente le groupe méthyle ou éthyle. 4. Dérivés selon l'une des Revéndications 1 ou 2, caractérisés en ce que M represente le sodium. 5. Procédé de préparation de dérivés d'acide heptanolque selon la Revendi- cation 1caractérisé en ce que l'on fait réagir en milieu aqueux et à température inférieure à 20 C, un dérivé de (4S)-oxo-3 amino-4 méthyl-6 heptanoate d'alkyle de formule générale: O Il CH3-CH-CH2-CH-C-CH2-C02R1 I I CH3 R dans laquelle R et R1 ont la même signification que dans la Revendication 1 puis on sépare le sel formé du milieu réactionnel. 6. Procédé selon la Revendication 5,caractérisé en ce que l'on obtient le dérivé de (4S)-oxo-3 amino-4 méthyl-6 heptanoate d'alkyle par réaction entre un L-leucine imidazolide N-protégé de formule générale: 0 N Il CH3 -CH-CH2 -CH-C-N CH3 R dans laquelle R a la même signification que dans la Revendication 5, avec un énolate magnésien d'un malonate acide d'alkyle de formule - 15 - générale: R10 \Mg réaction ayant lieu à température ambiante et dans un éther éventuelle- ment en présence d'un solvant aprotique, ce qui donne un complexe que 1' on hydrolyse en présence d'un acide fort pour fournir le composé désiré. 7. Application des dérivés d'acide heptanolque selon l'une quelconque des Revendications l à 4 à la purification des (4S)-oxo-3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle N-protégés correspondants obtenus à l'état brut carac- térisée en ce que l'on forme, au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin, le sel de métal alcalin des (4S)-oxo-3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle N-protégés, on isole le sel formé puis on régénère les (4S)-oxo- 3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle N-protégés par acidification au moyen d'un acide fort. 8. Application des dérivés d'acide heptanolque selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4 à la préparation des diastéréoisomères (3S, 4S) et (3R, 4S) des hydroxy-3 amino-4 méthyl-6 heptanoates d'alkyle N-protégés correspondants caractérisée en ce que l'on réduit lesdits dérivés d'acide heptanoique pour obtenir les (3S, 4S; 3R, 4S)-hydroxy-3 amino-4 méthyl- 6 heptanoates d'alkyle N-protégés sous forme de mélanges de diastéréo- isomères que l'on sépare ultérieurement.