FR 2563107 A1 19851025 FR 8506206 A 19850424 -'1 i 2563107 La présente invention concerne des médicaments à base de nouveaux dérivés du bornane répondant à la formule: O il Ci V e z ou Y dans laquelle Z représente: I II N ou avec X = H, Cl ou Br, T = O ou S, et Y représente un reste arabinose, xylose ou ribose, ou la forme acétylée de ce reste sous configuration pyrane ou furane, rattachée à la portion R de la molécule pour conduire soit à l'anomère a soit à l'anomère B. Ces médicaments sont plus particulièrement intéressants pour leur action thérapeutique dans le domaine des maladies induites par les virus et les bactéries et, pour certains d'entre eux, pour leur activité dans le domaine cardio vasculaire. -2 - Les principes actifs de ces médicaments peuvent être préparés en faisant réagir, dans l'acétonitrile, à la température ambiante et sous agitation, pendant 12 à 24 heures et sous circulation d'azote des proportions stoechiométriques du composé R - H et du sucre choisi sous sa forme acétylée, en présence d'hexaméthyl-1,1,l,3,3,3 disilazane, de triméthyle chlorosilane et de tetrachlorure d'étain. Ceci conduit à la forme acétylée des principes actifs des médicaments selon l'invention. Les formes non acétylées correspondantes sont obtenues par les techniques usuelles de désacétylation. L'invention concerne donc des compositions thérapeutiques contenant, à titre d'ingrédient essentiel, une quantité suffisante de l'un des composés selon l'invention associée à un excipient approprié. En ce qui concerne les produits de départ: A - Les sucres acétylés sont obtenus à partir des sucres non acétylés par une réaction usuelle d'acétylation conduite par un excès d'anhydre acétique, en présence d'acide perchlorique sous agitation; et à la température ambiante (une demi-heure à une heure). Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée ce qui donne un produit huileux extrait au chloroforme pour sécher. L'évaporation de chloroforme sous pression réduite donne une huile avec un rendement de 55 à 85 % environ selon le produit. Comme, en outre, ces sucres existent soit sous forme pyrane, soit sous forme furane, chacune de ces formes ou leur mélange en des proportions variables peut être utilisé. B - Les différents noyaux condensés RH sont obtenus comme suit: a) Z est le composé I: RH = a - 3 - COOH COC1 x Socî2 r X 0 1X + -- 0 N/ H2 Il O c c [ >N + NaOH 3NJ H La réaction sera décrite avec X = H mais elle se conduit de la même façon lorsque X est l'un des substituants choisis. Dans un réacteur d'un litre on verse 196 g (1 mole) d'acide camphocarbonique et 95 ml (1,25 mole) de chlorure de thiényle; le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant environ 12 heures à température ambiante. Après l'élimination de la fraction n'ayant pas réagi au chlorure de thiényle, le produit résultant est traité par le benzène puis par l'éther de pétrole qui est évaporé sous pression réduite, on obtient ainsi un produit huileux qui est porté au reflux dans un réacteur de six litres pendant 4 heures avec 3,5 litres de benzène et 119 g (1,1 mole) de phényle hydrazine. Après une agitation d'environ 12 heures et l'élimination d'une petite fraction insoluble par filtration, le mélange réactionnel est concentré à sec ce qui donne un produit cristallin que l'on recristallise dans l'éther de pétrole. Le rendement est de 267,5 g (93 %) en un amide qui est traité par - 4 - 72 g (1,8 mole) de NaOH et 1,5 litre d'eau, dans un réacteur de 4 litres, au reflux, après refroidissement au bain de glace et acidification (HC1), on obtient un précipité qui est lavé et séché. Rendement 206,5 g (85 %). b) Zest le composé II: RH= b o NH -_ tNS H Cette réaction est conduite comme précédemment si ce n'est que l'on remplace le phényle hydrazine par la thiourée (80 g ou 1,05 mole) ce qui donne 230 g (rendement %) du produit intermédiaire et 173 g (rendement 82 %) du produit final. Lorsque dans la formule T = O on emploie l'urée au lieu de la thiourée. En conséquence, les matières premières de départ RH sont: O O x f %/s x t' %" NH a) ou b) H H T avec X = H, Cl ou Br, T S ou O. -5 L'invention sera d'ailleurs mieux comprise à partir de la description des exemples qui suivent. Comme le procédé est strictement le même pour tous les composés on ne décrira en détail que le premier exemple, pour les exemples suivants, seuls seront indiqués les produits de départ et les caractéristiques des produits obtenus. Exemple A: RH = a 1) N-(B -D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-l phényle-2 tétrahydro-4,5,6,7 triméthyle-7,8,8 méthano-4,7 indazole-one-3 X = H -D-ribopyranose Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens d'agitation on verse, sous circulation d'azote, 21,4 g (0,08 mole) de phényle-2 tétrahydro-4,5,6,7 triméthyle-7,8,8 méthano-4,7-indazole-one-3, 12,3 ml (0,0585 mole) d'hexaméthyldisilazane, 27,3 ml (0,0215 mole) de tetraméthylchlorosilane, 18,7 ml (0,16 mole) de SnCl4 et 250 ml d'acétonitrile. Après agitation, on obtient une solution à laquelle on ajoute 25,5 g (0,08 mole) de -D- tetraacétyle-ribopyranose. On maintient l'agitation pendant 24 heures sous circulation d'azote. Le mélange réactionnel est alors versé dans une solution froide à 10 % de NaHCO3 et on ajuste le pH à 6,7; après addition de 300 ml de CHCl3 et agitation, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec. Le produit sec obtenu est alors trituré dans l'éther éthylique puis recristallisé dans l'éthanol à chaud. Après séparation, lavage et séchage on obtient 13 g (rendement 31 %) d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C28H34 N 208. Point de fusion 191 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide. 256 3 1 0 7 -6- La forme désacétylée correspondante (formule C H N a 22H28N205) est un produit cristallisé blanc fondant à 175 - 177 C (Tottoli), soluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide. 2) N-( B -D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-l phényle-2 tétrahydro-4,5,6,7 triméthyle-7,8,8 méthano-4,7-indazole- one-3. X = H B -D-ribofuranose La durée de réaction est de 19 heures, rendement 29,5 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 135 C (Tottoli). Ce corps est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C28H34N208. La forme désacétylée correspondante (formule C22H28N205) est une poudre beige fondant à 230 - 231 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthyl sulfoxide. 3) N-( e-D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-l p-chloro- phényle-2 tétrahydro-4,5,6,7 triméthyle-7,8,8, méthano-4,7- indazole-one-3. X = C1 g -D-ribofuranose La durée de réaction est de 13 heures, rendement 33 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 178 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C28H33N208C1. La forme désacétylée correspondante (formule C22H27N205C1) est un produit cristallisé beige fondant à -7- 187 - 189 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide. 4) N-(O -D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinopyranosyle)-l phényle-2 tétrahydro-4,5,6,7 triméthyle-7,8,8 méthano-4,7-indazole- one-3. X = H a -D-arabinopyranose La durée de réaction est de 17 heures, rendement 37 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 167 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C28H34N208. La forme désacétylée correspondante (formule C22H28N205) est une poudre blanche fondant à 183 - 185 C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. Exemple B: RH = b 1) N-(e -D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-l tétrahydro- ,6,7,8 triméthyle-8,9,9 méthano-5,8 thioxo-2 quinazoline- one-4. T = S -Dribopyranose La durée de réaction est de 22 heures, rendement 30.5 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 170 C (Tottoli), avec décomposition. Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une -parfaite correspondance avec la formule C23H30N208S. La forme désacétylée correspondante (formule C17H24N205S) est un produit blanc fondant à 217 C (Tottoli), soluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide. -8- 2) N-( 8-D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-l tétrahydro- ,6,7,8 triméthyle-8,9,9 méthano-5,8 thioxo-2 quinazoline- one-4. T = S 5 D-ribofuranose La durée de réaction est de 20 heures, rendement 28 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 148 C (Tottoli), avec décomposition. Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C23H30N208S. La forme désacétylée correspondante (formule C17H24N205S) est un produit blanc fondant à 227 C (Tottoli), soluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide. 3) N- (D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranose)-l tétrahydto- ,6,7,8 triméthyle-8,9,9 méthano-5,8 thioxo-2 quinazoline- one-4. T = S a + e arabinopyranose La durée de réaction est de 16 heures, rendement 26 % d'une poudre blanche fondant à 127 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C H NO0S. 23H30N208S- La forme désacétylée correspondante (formule C17H24N205S) est un produit blanc fondant à 204 C (Tottoli), soluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide. 4) N-(D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranose)-l tétrahydro- ,6,7,8 triméthyle-8,9,9 méthano-5,8 thioxo-2 quinazoline- one-4. T = S a + furanose - 9 - La durée de réaction est de 17 heures, rendement 26 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 127 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C23H30N208S. La forme désacétylée correspondante (formule C17H24N205S) est un produit blanc fondant à 193 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. ) N-( -D-tri-O-acéthyle-2,3,4 ribopyranosyle)-l tétrahydro- 5,6,7,8 triméthyle-8,9,9 méthano-5,8 qcuinazoline-dione-2,4. T = O -D-ribopyranose La durée de réaction est de 21 heures, rendement 28, 5 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 181 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C23H30N209. La forme désacétylée correspondante (formule C17H24N206) est un produit blanc fondant à 212 C (Tottoli), soluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide. 6) N-( -D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribofuranosyle)-l tétrahydro- ,6,7,8 triméthyle-8,9,9 méthano-5,8 quinazoline-dione-2,4. T = O e-Dribofuranose La durée de réaction est de 18 heures, rendement 31,5 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 196 C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C23H30N209. - 10 - La forme désacétylée correspondante (formule C17H24N206) est un produit blanc fondant à 166 C (Tottoli), soluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide. TOXICITE Des études préliminaires de toxicité par voie orale sur le rat et la souris n'ont pas révélé de toxicité aux doses de 600 mg / kg pour aucun des composés de l'invention. Comme les doses thérapeutiques efficaces maximales sont de l'ordre de 50 mg / kg, variant légèrement avec le composé considéré, des doses supérieures à 600 mg / kg n'ont pas été testées. PHARMACOLOGIE 1 ) L'activité des composés de l'invention a été recherchée par un test de protection in vivo chez la souris, infectée par voie intra-vaginale, par le virus Herpes Simplex type II (HSV-II). Les souris ont été infectées et traitées selon la méthode décrite par A. K. Field, M. E. Davies et al. (Proc. Natl. Acad. Sci., 80, 4139; 1983) légèrement modifiée. Des souris femelles de souche CD1 ont été réparties en des lots de dix sauf en ce qui concerne le lot témoin qui en comprenait vingt. Après une période d'isolement de deux semaines, chaque lot de souris a été soumis à un lavage vaginal à l'aide d'une solution saline et un tampon saturé avec un virus HSV-II, non dilué, a été mis en place dans le vagin. Une heure après la mise en place du tampon chaque groupe de dix souris a reçu, par voie orale, 0,1 ml de la substance à tester, mise en suspension dans de la méthylcellulose. Quelques heures plus tard, les souris ont reçu un nouveau traitement oral à l'aide de la substance à tester. Le lendemain les tampons ont été retirés et remplacés par de nouveaux tampons fraîchement imprégnés d'HSV-II. Les souris ont alors reçu, deux fois par jour, par voie orale, la substance à tester. Au troisième jour, les tampons ont été définitivement retirés et l'administration orale des composés - il - à tester a été continuée au même rythme pendant 10 jours. Les animaux ont été observés, pour la détermination de la mortalité, pendant 21 jours. Des résultats détaillés pour chacun des composés testés sont reportés dans le tableau suivant. On a utilisé, à titre de produit de référence, l'Acyclovir, administré également par voie orale deux fois par jour pendant 10 jours à la même dose de 50 mg / kg que les composés testés. Les composés sont identifiés par le numéro de leur exemple, tel quel lorsqu'il s'agit de la forme acétylée ou suivi par (OH) lorsqu'il s'agit de la forme désacétylée. Pour chaque colonne de jour, I représente le pourcentage de mortalité et II le pourcentage de protection. 2 ) La détermination de l'activité antivirale in vitro des composés selon l'invention a été déterminée par un test de réduction de plaque effectué sur le virus Herpes Simplex type I (HSV-I) et le virus Herpes Simplex type II (HSV-II). Chacun des composés synthétisés a été testé à des concentrations allant de 0,0125 pg/ml à 10 pg/ml dissout dans un milieu de culture de tissu contenant 0,2 % de carboxyméthylcellulose (CMC) et 0,2 % de tween 80. Généralement, un effet de plateau est observé avec 1'HSV-I pour chaque composé, pour des concentrations comprises entre 0,5 et 10 l g/ml; aux concentrations inférieures, l'effet d'inhibition de plaque est moins important. On a obtenu les mêmes résultats avec HSV-II, avec un effet de plateau observé pour les concentrations comprises entre 1 et 10 pg/ml. En dessous de 1 vg/ml l'effet de réduction de plaque est réduit. A partir de ces résultats l'activité maximale des composés selon l'invention peut être mise en évidence mais à des concentrations d'environ 0,5 pg/ml contre le HSV-I et comprise entre 0,5 et 1 gg/ml contre le HSV-II. A des concentrations supérieures, les composés ne sont probablement pas absorbés tandis qu'aux concentrations inférieures ils présentent une activité antivirale moindre. - 12 - PRESENTATION - POSOLOGIE Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous forme de comprimés ou de gélules pour l'administration par voie orale, en unités de dosage comprenant 100 mg de principe actif associé à un excipient approprié. La posologie par voie orale en thérapeutique humaine est de 1 à 8 doses par jour. Les préparations pour application locale comprennent des gels, des lotions et des pulvérisations contenant 1 à 0,5 % en poids de principe actif dissout par exemple dans l'éther monoéthylène du diéthylèneglycol. Posologie, une à quatre applications locales par jour. 6 3 1 0 7 - 13 - TABLEAU T A B L E A U JOUR 10 JOUR 16 JOUR 21 COMPOSE I II I II I II Témoin 10 -- 40 -- 45 -- Acyclovir 20 0 26 35 27 40 A1(OH) 10 0 30 25 30 33 A1 0 100 20 50 20 56 A2 0 100 10 75 10 78 A2(OH) 10 0 20 50 20 56 A4 0 100 20 50 20 56 B1 0 100 10 75 10 78 B3 0 100 10 75 10 78 B4 10 0 10 75 10 78 REVENDICATION Médicaments contenant, à titre d'ingrédient essentiel au moins un dérivé du bornane répondant à la formule: Il z ou D û} Y y dans laquelle Z représente: I II \ NH- N ou avec X = H, Cl ou Br, N.? 4 ou A T O ou S, et Y représente un reste arabinose, xylose ou ribose, ou la forme acétylée de ce reste sous configuration pyrane ou furane, rattachée à la portion R de la molécule pour conduire soit à l'anomère a soit à l'anomère B, associé avec un diluant ou un excipient approprié.