FR 2561104 A1 19850920 FR 8503221 A 19850305 6 1104 ETOPOSIDE SOUS FORME DE DOSE DESTINEE A UNE UTILISATION ORALE La présente invention concerne une composition pharmacologique ayant une efficacité biologique et contenant un constituant glycosidique actif. L'étoposide est un produit semi-synthétique dérivé de la podophyl- lotoxine. Ce produit est identifié par son nom chimique de 4'-déméthylé- pipodophyllotoxine-9-{4,6-O(R)-éthylidène-béta-D-glucopyranoside}. Il est désigné dans la littérature sous le nom de VP-16-213, VePesid , éthylidène-Lignan P et EPEG. L'utilité de ce produit auquel on a conféré le n NSC-131540, dans le traitement du cancer a été évaluée sous les hospices du National Cancer Institute. Ce produit a récemment reçu l'agrément de la Federal Food and Drug Administration pour être utilisé dans le traitement du cancer réfractaire du testicule et on a proposé son utilisation pour le traitement des petites cellules pulmonaires cancéreuses. Dans les recherches conduites sous la responsabilité du National Cancer Institute, le médicament était mis sous la forme d'une solution injectable ayant la composition suivante: 20. étoposide ......... ................. 100 mg acide citrique anhydre............... 10 mg alcool benzylique................... 150 mg polysorbate 80 purifié..........DTD: ..... 400 mg polyéthylène glycol 300.............. 3,25 g 25. alcool absolu........................ qsp 5,12 g Chaque ampoule de cette composition est constituée de 5 ml de solution, que l'on a dilué de 20 à 50 fois avec du chlorure de sodium à 0,9% ou du dextrose à 5% pour injection, avant de l'administrer par perfusion..DTD: intraveineuse lente. Lorsque la composition intraveineuse précédente est administrée par voie buccale plutôt que par voie parentérale, l'ampoule de 5 ml est soit prise à la dose d'une cuillère à café, soit tout d'abord diluée dans de l'eau, et on constate que la disponibilité biologique par voie orale est d'approximativement 90% de celle de la voie intraveineuse (M. D'Incalci et coll., Cancer Chemoterapy and Pharmacology (1981) 7:141-145). Une dose semblable prise par l'intermédiaire d'un cachet dans lequel 100 mg d'ingrédient actif sont contenus dans environ 1,3 ml de solution encapsulee, dont le vehicule est constitué de polyéthylène glycol 400, de glycérine, d'eau et d'acide citrique, ne permet d'obtenir qu'environ la moitié de la disponibilité biologique de la solution intraveineuse lorsqu'elle prise par ingestion (M. D'Incalci et coll., loc. cit.). La présente invention traite ce problème de la disponibilité biologique réduite de la forme de dosage en cachet et elle procure une formulation liquide de concentration suffisanmmnent élevée pour être encapsulée et qui donne lors de l'ingestion une disponibilité biologique égale à celle de la solution intraveineuse. La présente invention est basée sur la constatation que l'acide taurocholique lorsqu'il est contenu dans une composition sous forme de dose en solution avec de l'étoposide a pour effet d'améliorer notable- ment l'absorption du médicament lorsque la composition est administrée par voie orale. On pense que ceci est du à la formation d'une solution micellaire de l'étoposide par dilution avec le contenu de l'estomac. Dans l'étude de cette question, on a constaté que la formulation mise sous forme de cachet indiquée ci-dessus, lorsqu'elle est mélangée avec de l'eau en proportion d'environ 10 ml d'eau pour 100 mg d'étopo- side, conduit à la formation immédiate d'un précipité lourd, blanc laiteux. Lorsqu'une quantité aussi faible qu'un poids d'acide taurocho- lique équivalent à l'étopos!de est inclus dans la formulation liquide en cachet, la formation du précipité est retardée pendant plus d'une heure lorsque l'on mélange la formulation avec 10 ml d'eau. Le tableau suivant illustre cet effet de l'acide taurocholique et d'autres acides biliai- res. Des mesures de tension superficielles effectuees sur des dilutions aqueuses de formulations d'acides biliaires indiquées dans le tableau cidessous ont bien confirmé qu'il se formait des solutions micellaires d'étoposide. Ceci résulte du fait qu'il ne se produit pas de diminution supplémentaire de la tension superficielle alors qu'il y a augmentation de la concentration en acide taurocholique dans la solution. Cette concentration a laquelle ne se produit pas de diminution supplémentaire de la tension superficielle est indiquée sous le nom de concentration micellaire critique. EFFET DE LA BILE AJOUTEE SUR LA FORMATION DU PRECIPITE Expé- Acide ou Quantité Quantité d'acide/ Temps de for- pH de la rience sel de d'étoposide* sel biliaire mation du pré- solution no la bile (mg) (mg) cipité (h) 1 Acide 200 1 000 1,5 2 taurocholique 200 500 1,0 3 100 1000 21,0 4,7 4 100 500 5,0 100 200 2,0 6 100 100 1,5 7 100 10 instantané 8 Cholate de 200 1 000 >24 9 sodium 200 500 1,0 10,9 100 1 000 >24 il 100 500 4,0 12 Déoxycholate de 200 1 000 >24 13 sodium 200 500 >24 11, 0 *fournie sous la forme d'une solution ayant la composition suivante: étoposide micronisé................ 100,0 mg 20. polyéthylène glycol 400.. ........ 1 084,0 mg glycérol........................... 81,5 mg eau.......DTD: ......................... 77,6 mg acide citrique..................... 2, 0 mg..DTD: Le phénomène de solubilisation micellaire de médicaments faible- ment solubles dans l'eau favorisé par les acides biliaires y compris l'acide taurocholique a été indiqué auparavant pour la griséofulvine, l'hexestérol, le glutêthimide (Bates et coll., Journal of Pharmaceutical Sciences, 55, 191-199), la réserpine, {Malone et coll., ibido 55, 972-974 (1966)1, acides gras, et cholestérol {Westergaard et coll., Journal of Clinical Investigation, 58, 97-108 (1976)}. La présente invention implique une solution pharmaceutique d'éto- poside qui a la propriété unique de procurer une solution apparemment stable du médicament lors de sa dissolution dans 1 à 100 volumes d'eau. La solution est stable et elle est exempte de précipité pendant une durée d'au moins 2 heures, durée qui est suffisante pour permettre l'administration et son absorption par le mammifère. On a trouvé que la disponibilité biologique de l'étoposide à la suite de l'administration orale sous la forme du dosage indiquée dans la présente est essentielle- nient équivalente à celle obtenue par administration intraveineuse de la solution d'un médicament. On pense que l'ingestion de la dose selon l'invention et la dilution par le contenu de l'estomac qui en résulte conduit à la formation dans l'estomac d'une solution micellaire d'éto- poside, solution qui est facilement absorbée par le tractus gastro- intestinal. La demanderesse n'entend pas cependant être limitée par une explication théorique quelconque du mécanisme par lequel on obtient une disponibilité biologique supérieure pour une administration par voie orale de la présente formulation. Le polyéthylène glycol ayant un poids moléculaire de 200 à 400 a été choisi comme véhicule pour la présente composition. Le polyethylene glycol possède la qualité de solvant nécessaire pour l'étoposide et il présente une viscosité et une dispersibilité acceptables dans l'eau pour satisfaire aux exigences de la présente invention. On préfère un polyé- thylène glycol ayant un poids moléculaire de 200 à 300 parce qu'il est moins visqueux que le polyethylene glycol 400. Une plus faible viscosité facilite les manipulations lors de la fabrication et elle augmente la dispersibilité de la composition lors du mélange avec de l'eau ou avec le contenu de l'estomac. D'autres ingrédients de la composition servent à améliorer la dispersibilité et à faciliter la formation de micelles lors du mélange avec de l'eau ou à améliorer la compatibilité de la solution avec l'enveloppe du cachet lorsque selon un mode de réalisation préféré de l'invention le produit est encapsulé dans une enveloppe de gélatine tendre. On emploie de préférence de 5 à 9 parties en poids de polyethylene glycol 300 par partie en poids d'étoposide. Dans cet intervalle, la quantité de solution d'étoposide est suffisante pour les commodités de fabrication, on obtient un mélange suffisamment fluide pour une manipu- lation commode et la solution est suffisamment concentrée pour qu'une dose unitaire puisse être contenue dans un volume de solution suffisam- ment petit pour permettre l'encapsulation dans un cachet de gélatine tendre. On peut naturellement préparer des solutions plus diluées si l'on doit les doser au compte-goutte ou a la petite cuillère et ceci entre également dans le cadre de la présente invention. L'étoposide est de préférence micronisé avant sa formulation dans la présente composition mais ceci est surtout une commodité mais non une nécessité puisqu'il se forme une solution vraie d'étoposide dans le polyéthylène glycol. D'ordinaire, lorsque l'étoposide est dissous dans un solvant organique soluble dans l'eau et que la solution qui en 6 1104 résulte est mélangée avec de l'eau, l'étoposide précipite a cause de sa solubilité très faible dans l'eau. Selon la présente invention, l'acide taurocholique est compris dans la composition et la présence de cet ingrédient conduit, semble-t-il à la formation d'une solution micellaire lorsque l'on mélange la composition avec de l'eau. D'autres acides biliaires favorisent de façon semblable la forma- tion de solutions micellaires apparentes lors du mélange de la solution de polyethylène glycol avec de l'eau, mais ils ne conviennent pas à l'utilisation dans les présentes compositions puisque les solutions micellaires ainsi produites sont instables et ne se forment pas pour un pH acide. Le déoxycholate de sodium ou le cholate de sodium forment des solutions micellaires avec l'étoposide mais ces solutions micellaires ont respectivement des valeurs de pH de 10,9 et 11,0. Lors de l'acidifi- cation, l'étoposide précipite de ces solutions. Elles ne conviennent donc pas pour l'ingestion à cause de la nature acide du contenu de- l'estoniac. En outre, pour l'encapsulation dans une enveloppe ou capsule de gélatine tendre, on préfère un pH acide parce que l'enveloppe de gélatine se brise lorsque les solutions de remplissage ont des valeurs de pH dépassant 8,0. On a trouvé par expérimentation qu'il était souhal- table d'observer de préférence des concentrations d'environ 3,5 parties en poids d'acide taurocholique par partie en poids d'étoposide pour obtenir une solution micellaire stable lors de la dissolution de la composition avec de l'eau. Des quantités plus faibles, par exemple 2,0 parties en poids, et des quantités plus importante d'acide taurocho- lique peuvent être employées. Il n'y a pas d'utilité à utiliser plus d'environ 10 parties en poids d'acide taurocholique par partie en poids d'étoposide. Un acide soluble dans l'eau est inclus dans la composition pour garantir l'obtention d'une valeur de pH acide lors de la dilution qui doit conduire à la solution micellaire. A des fins d'élégance pharma- ceutique et de commodité de manipulation lors de la fabrication, on préfère utiliser un acide carboxylique organique solide et soluble dans l'eau, quoique d'autres acides peuvent être employés. On préfère les acides maléique, tartrique, citrique, gluconique ou ascorbique qui sont solubles dans l'eau, qui ne sont pas toxiques et qui sont commodes à manipuler dans une opération de fabrication pharmaceutique. Celui que l'on préfère particulièrement est l'acide citrique dont on a trouvé qu'il était convenable d'utiliser de 0,1 à 0,5 parties en poids par 2 5 6 1104 partie en poids d'étoposide. La proportion que l'on préfère particuliè- remnient est de 0,2 partie en poids d'acide citrique par partie en poids d'étoposide. L'éthanol remplit dans la composition le rôle important de favori- ser la dispersion rapide lors du mélange avec de l'eau et de faciliter la formation de la solution micellaire. D'autres solvants organiques polaires solubles dans l'eau, tels que méthanol, propanol, acétone, etc. qui sont également efficaces, ne conviennent pas pour l'ingestion et c'est pour cette raison que l'éthanol a été choisi à cette fin. Un poids d'éthanol représentant au moins 5% de la composition est nécessaire à cette fin mais on peut utiliser des quantités plus importantes allant jusqu'à 20%, particulièrement pour une utilisation au compte-goutte ou à la petite cuillère. Pour l'encapsulation dans une capsule de gélatine tendre, on peut utiliser un maximum de poids d'éthanol équivalent à 10% de la composi- tion. Des solutions ayant des concentrations en éthanol superieures à % en poids peuvent occasionner une déshydratation des parois du cachet de gélatine et, de ce fait, ne pas convenir à l'encapsulation avec ce type de capsule. Finalement, pour l'utilisation de la présente composition sous la forme de dose unitaire contenue dans un cachet de gélatine tendre, il est souhaitable d'employer jusqu'à environ une partie en poids d'eau par partie en poids d'étoposide pour améliorer la compatibilfti de la composition avec la paroi de la capsule de gélatine tendre. La nature hydrophile du polyéthylène glycol, de l'éthanol, de l'acide citrique et de l'acide taurocholique produit l'extraction de l'eau de la paroi de la capsule et conduit à la rupture de la capsule lors d'un stockage pro- longé. Une quantité suffisante d'eau est donc comprise dans la composi- tion, de préférence une partie en poids d'eau par partie en poids d'étoposide, pour rendre la composition compatible avec la paroi du cachet et en prévenir la déshydratation. Il est souhaitable de choisir une quantité d'eau qui confère une stabilité pendant une période de stockage de deux années à la température ambiante lorsque les cachets sont stockés dans un emballage fermé. Les modes de réalisation préférés de la présente Invention sont des compositions liquides stables sous la forme de solutions vraies ayant la composition suivante: Ingrédient Parties en poids À polyéthylène glycol 300........... 5 à 9 é étoposide......................... 1 À acide citrique.................... 0,1 à 0,5 acide taurocholique............... 2,0 à 10 éthanol........................... 5 à 20% en poids par rapport au poids total de la solution Le mode de réalisation de la présente invention que l'on préfère particulièrement est la composition suivante: Ingrédient Parties en poids À polyéthylène glycol 300........... 6,8 étoposide micronise............... 1,0 À acide citrique................... . 0,2 éthanol........................... 1,0 15. acide taurocholique...... ....... 3,5 eau............................... 1,0..DTD: L'exemple suivant constitue une description de la composition: utilisée de préférence selon la présente invention. EXEMPLE On pèse les ingrédients suivants: étoposide......................... 25,0 g acide citrique anhydre, USP....... 5,0 g polyéthylène glycol 300........ . 170,0 g alcool, USP....................... 25,0 g 25. acide taurocholique, USP.......... 87,5 g À eau purifiée, USP................. 25,0 g L'acide taurocholique est ajouté par portion au polyéthylène glycol 300 sous agitation pour former une suspension. L'eau est alors ajoutée et on ajoute ensuite l'alcool et l'acide citrique. Il se forme une solution que l'on chauffe à 650C, puis laisse refroidir à 35 C et on filtre (sur millipore AP 25 29325). On maintient une atmosphère d'azote au-dessus de la solution pendant ces étapes. Le filtrat est maintenu à - 35 C et l'étoposide y est alors dissous. La solution est alors dosée (on trouve 71,3 mg/g d'êtoposide) et on l'introduit dans des cachets de..DTD: gélatine tendre a la dose de 100 mg par cachet. La solution de remplissage de cachet précédente présente les caractéristiques et la stabilité suivantes: 6 1104 Caractéristiques 1. couleur.............................. brun foncé 2. pH................................... 4,6 3. viscosité.................... ...... satisfaisante 4. dispersibilité....................... facilement dispersible 5. compatibilité physique avec l'enveloppe compatible 6. temps de formation de la précipitation par dilution avec H20 à 1/1, 1/5, 1/10 et 1/100............................. > 3 heures Stabilité Température de stockage Temps de stockage % restants (jours) 4 C (contrôle) 8 100..DTD: C 5 102 70 C 8 102 56 C 8 102 37 C 8 105 C 8 99 2 5 6 1 l 0 4 REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique sous forme de dose adaptée à l'administration orale d'étoposide comprenant de l'étoposide, du polyé- thylene glycol, de l'acide taurocholique, de l'éthanol et un acide soluble dans l'eau dans des proportions permettant l'obtention d'un liquide homogène. 2.- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ce liquide homogène est contenu dans un cachet de gélatine tendre. 3.- Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que cette dose contient de 10 à 100 mg d'étoposide. 4.- Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que ce liquide homogène contient également de l'eau en quantité suffisante pour empècher la déshydratation de l'enveloppe du cachet et pour rendre cette enveloppe stable pendant une durée de stockage d'au moins deux ans !5 a la température ambiante dans un emballage fermé. 5.- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le poids moléculaire du polyéthyline glycol se situe est de l'ordre d'environ 200 à 400. 6.- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le poids moléculaire du polyéthylène glycol est d'environ 300. 7.- Composition selon la revendication 6, caractérisé en ce que le poids du poiyéthylène glycol est de 5 à 9 fois égal au poids de l'éto- poside. 8.- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide soluble dans l'eau est un acide carboxylique organique non toxique. 9.- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide soluble dans l'eau est l'acide citrique. 10.- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'on emploie de 2,0 à 10 parties en poids d'acide taurocholique par partie en poids d'étoposide. 11.- Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'on emploie 3,5 parties ern poids d'acide taurocholique par partie en poids d'étoposide. 12.- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la auantitè d'éthanol est de 5 à 20% en poids. 13.- Compoesitior. pharmaceutique liquide sous forme de dose, caraco trisée en ce qu:elle consiste en une solution ayant la composition suivante, en parties en poids: polyéthylene glycol 300......... 5 à 9 étoposide....................... 1 acide citrique.................. 0,1 à 0,5 5. acide taurocholique............. 2,0 à 10 éthanol. à 20% par rapport au poids de la composition 14.- Composition selon la revendication 13, caractérisee en ce qu'elle comprend une solution adaptée à l'encapsulation dans un cachet en gélatine tendre ayant la composition suivante, en parties en poids: polyéthylène glycol 300........ . 6,8 etoposide micronisé............1,0 acide citrique.................. 0,2 éthanoi......................... 1,0 15. acide taurocholique.......... . 3,5 eau............................. 1,0..CLMF: