FR 2567888 A1 19860124 FR 8509167 A 19850617 L'invention a pour objet des dérivés pénem oDtiquement actifs répondant à La formule générale I suivante, et Leurs sels pharmaceutiquement actifs: On R1 'il RioNS OR2 O' COOR dans laquelle n = O, R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un groupe 1-hydroxyéthyle (CH3CH(OH)), R2 représente un groupe carbamoyle (-CONH2). Les composés préférés de l'invention sont l'acide (5R)-2-(carbamoyloxyméthyl)-6 -(1-hydroxyéthyl)-2-pénem-3- -carboxylique et son sel de sodium. -Axv N. ( 0 N BAIXI t Dvoo t 4Zoos 1ú00D 100D IA ost T aoos AI Nlia (I T OO Il NDc ElOJ t SiO T a 888[ 1 OSI s Rf Y OPG M N O /CHOH COOR XI \R1 S "/"OP G dû CHC1 xi ON O COOR OPG XII | l/PXV O/ tPPh COOR COOR R1 s 1\ S. ^^OH\ OH xaii 0 NO > o t PPh3 COOR I COOR R1 S R1 I OR2 OR2 -tPPh COOR COOR L'invention propose trois voies pour arriver au composé X et trois voies à partir du composé XII pour arriver au composé I. Toutes ces voies passent par une séquence commune de réactions relatives à la conversion du composé X en composé XII. La première voie pour arriver au composé X comprend la protection du groupe hydroxy libre du composé II tpréparé comme décrit dans le brevet britannique 2 043 639) à l'aide d'un groupe protecteur, la réduction de la fonc- tion sulfoxyde dans le composé résultant III, l'ozonolyse des deux doubles liaisons carbone-carbone dans le composé résultant IV, la méthanolyse du substituant N dans le composé résultant IVa et la condensation du composé résul- tant v avec un éther glyoxylique de formule générale CHOCOOR dans laquelle R est tel que défini plus haut. La réduction peut s'effectuer à l'aide de tribromure de phosphore à une température de -40 C à -20 C dans un solvant comme le dimêthylformamide anhydre. La réaction d'ozonolyse peut être effectuée à une température de -80 C à -50 C dans un solvant comme l'éther diéthylique, le méthanol ou de préférence le dichlorométhane. La métha- nolyse est conduite de préférence en présence de gel de silice ou d'une quantité catalytique d'une base forte comme le méthoxyde de sodium. La condensation du composé V avec l'ester glyoxylique s'effectue avantageusement à température élevée de 70 à 100 C dans un solvant organique comme le benzène ou le toluène. La seconde voie vers le composé X suit la première voie du composé II au composé IVa mais elle court-circuite le composé V par une réduction directe de la fonction oxamide en une fonction carbinolamide. Ceci peut être exécuté à l'aide de zinc et d'acide acétique. La troisième voie, grandement préférable, pour arriver au composé X commence à partir du composé VI préparé comme décrit dans le brevet britannique 2 043 639. Ce composé peut être converti en composé VII par traitement à l'aide d'acide acétique et de triméthylphosphite dans un solvant inerte comme le toluène, sous reflux. Cette réaction a été décrite par A. Suarato et al (Tet. Lett., 1978, 42, 4059-62). La réaction d'isoméeisation du substituant isopropényle du composé VII à i'aide d'une base, de préfé- rence la triéthylamine, dans un solvant organique inerte comme le dichlorométhane à une température de 0 à 20 C, conduit au composé VIII et ce dernier peut être converti en composé IX par des réactions d'oxonolyse et de méthanolyse analogues à celles décrites pour la conversion du composé IV en composé V. Une variante de conversion du composé VIII en composé IX est le processus décrit par E.G. Brain et al (J.C.S. Chem. Comm., 1972, 229). Le composé IX est mis à réagir avec de l'acide hydroxythiol-acétique avec 0-protégé de formule générale HSCOCH2OPG, dans laquelle PG est tel que défini plus haut, pour donner le composé V. Cette réac- tion est effectuée de préférence dans un mélange acétone: : eau et dans des conditions basiques à une température de o à 20 C. La conversion du composé V en composé X est la même que celle décrite pour la première voie. La séquence commune des réactionspour la conversion du composé X en composé XII comprend une chlora- tion du composé X et une réaction du composé résultant XI avecla triphénylphosphine. La chloration peut être effectuée avantageusement à l'aide de chlorure de thionyle à une température de -20 à 0 C dans un solvant inerte comme le tétrahydrofuranne. La réaction avec la triphénylphosphine peut être conduite à une température de 30 à 60 C, de préférence à 40 C dans un solvant organique comme le tétrahydrofuranne en présence d'une base comme la pyridine ou la lutidine. En variante, cette réaction peut être conduite en présence d'un gel de silice à la température ambiante pendant plusieurs heures. Chacune des trois voies du composé XI au composé I comprend trois étapes: la cyclisation, l'élimi- nation du groupe protecteur PG et l'introduction du groupe désiré R2. Naturellement l'introduction du groupe R2 suit l'élimination du groupe protecteure-t les trois voies différent seulement sur le point de savoir si la cyclisation s'effectue à la première, à la seconde ou à la troisième des trois étapes. La cyclisation peut être effectuée par chauf- fage sous une atmosphère d'azote à une température de 80 à C dans un solvant inerte comme le benzène, le toluène ou le xylène. Les conditions d'élimination du groupe protec- teur PG dépendent de la nature de ce dernier. Le groupe R2 tel que défini ci-dessus peut être introduit par une réaction à l'aide d'un anhydride ou d'un chlorure d'acyle de formule générale (R2CO)20 ou R2COCl dans lesquelles R2 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle ou aryle, ou par réaction avec un isocyanate tel que le trichloroacétylisocyanate ou le chlorosulphonyliso- cyanate (conduisant aux composés I dans lesquels R2 représente un groupe carbamoyle ou un groupe carbamoyle substitué), ou avec un diazoalcane ayant de 1 à 5 atomes de carbone. Si le composé désiré I est l'un de ceux dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, la cyclisation s'effectue alors comme première ou seconde étape des trois voies à partir du composé XII et l'étape d'introduction du groupe R2 est omise, Ceci est dé à ce que le composé XVI est le composé I (R2=H, n=O). Quand le composé I désiré est l'un de ceux dans lesquels n est 1, alors l'atome de soufre du composé I obtenu par l'un des procédés décrits peut être oxydé de manière classique. Deux caractéristiques de l'invention méritent des explications supplémentaires. L'atome de carbone en posi- tion 5, la configuration R qui est "l'unique exigence sté- réochimique essentielle pour une activité antibiotique" (H.R. Pfaendler, J. Gosteli and R.B. Woodward, J. Am. Chem. Soc., 101, 1979, 6306), retient sa configuration du composé II jusqu'au composé I. La liaison carbone-soufre n'est déran- gée dans aucune étape. Dans le cas d'une préparation à partir du composé VI, la réaction du composé IX avec l'acide hydroxythiolacétique avec 0protégé a lieu de manière stéréospécifique pour donner seulement la 3S,4R azétidinone V. Deuxièmement, le groupe R2 est introduit à un stade très tardif dans la synthèse, ce qui permet de préparer un grand nombre de composés I. Les composés de formule I ont un large spectre d'activité antibactérienne aussi bien qu'une activité inhi- bitrice de P lactamase; ils font l'objet du brevet britan- nique n 2 043 639 o ils sont décrits. La présente invention est iilustrée par les exemples que l'on donnera maintenant, sans intention limitative, au cours desquels on utilisera les abréviations PNB pour pnitrobenzyle, TBDPS pour t-butyl-diphénylsilyle et TBDMS pour t-butyl-diméthylsilyle. Exemple 1 4-acétoxy-3R-(lR-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-éthyl)- azétidine-2-one IX: R1=CH3CH(OCOOPNB) Une solution de 9,1 g'(0,02 mole) de 1-oxyde 6"-(1R-pnitrobenzyloxycarbonyloxy-thyl) pénicillate de méthyle (VI: R=CH3, Rl=CH3CH(OCOOPNB) dans 100 ml de toluène a été traitée avec 4 ml (0,07 mole) d'acide acétique et 13,4 ml de triméthylphosphite. Le mélange résultant a été tenu sous reflux pendant 3 heures, refroidi à la température de la pièce, lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (3 x50 ml), de l'eau (50 ml), séché sur du sulfate de sodium anhydre et soumis à évaporation sous vide. Le résidu huileux obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (cyclohexane:ac*tate d'éthyle) pour donner la 4-acétoxy-3R-(1R-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-éthyl)-l- -(1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-2-propényl)-azétidine-2-one (VII: R=CH3, R1=CH3CH (OCOOPNB)) sous forme d'une huile légèrement jaune (7,9 g, rendement 85%). La moitié isopro- pényle de ce composé a été isomérisée par traitement avec de la triéthylamine dans du dichlorométhane à 5 C pour donner la 4-acétoxy-3R-(lR-2-nitrobenzyloxycarbonyloxy- -éthyl)-l-(1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-azétidine- -2-one (VIII: R=CH3, R1=CH3CH(OCOOPNB) - rendement 92%). Le composé indiqué en titre a été préparé sous forme d'un mélange d'acétate cis et trans à partir de cette matière et conformément aux procédés de synthèse qui suivent: Procédé A A une solution de 2,46 g (5, 29 mmoles) du composé VIII préparé comme décrit ci-dessus dans 200 ml d'acétone on a ajouté une solution de 4,51 g (21,08 mmoles) de métapériodate de sodium dans 140 ml d'eau. On a ajouté ml d'une solution de tampon phosphaté O,1M pH 7 en maintenant la température entre 10 et 15 C. On a ajouté mg (0,41 mmole) de permanganate de potassium. Le mélange résultant a été agité à la température de la pièce pendant cinq heures. Le précipité a été éliminé par filtration. Le filtrat a été concentré à 200 ml environ. La phase aqueuse a été soumise à extraction à l'aide d'acétate d'éthyle. La couche organique a été recueillie, lavée avec une saumure, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été soumis à chromatographie sur gel de silice avec le mélange cyclohexane:acétate d'éthyle comme éluant et on a obtenu le composé indiqué en titre sous forme d'une mousse (1,48 g; 79%). Procédé B A une solution agitée de 1-(1-méthoxycarbonyl- -2-méthyl-1-propényl)-3 (R) -LI-(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl_/-4(R,S) acétoxy acétidine-2-one (7,9 g: 17 mmoles) dans de l'acétone (180 ml), de l'eau (25 ml) et d'une solu- tion tampon phosphaté 1M pH 7 (5 ml), on a ajouté du permanganate de potassium (5,37 g; 34 mmoles) par parties successives à une température maintenue entre +15 et +20 C. Le mélange a été agité sous une atmosphère d'azote à la température de la pièce pendant 40 minutes. Le solvant organique a été éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse a été couverte d'acétate d'éthyle. Le mélange résultant a été agité et traité avec du thiosulfate de sodium froid aqueux afin d'éliminer l'excès de permanganate de potassium. La couche organique a été lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous une pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromato- graphie sur colonne et a donné le composé indiqué en titre (4,96 g; 83%). Procédé C La 4-acétoxy-3(R)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7- -1-(1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)azétidine-2-one a été transformée en composé indiqué en titre par ozonolyse et méthanolyse subséquente (rendement général 75%). IR (pur); 1770-1740 cm-1 RMP (CDCl3) : 1,5 et 1,53 (3H, d, J=7 Hz); 1,98 et 2,1 (2H, s); 5,3 (1H, m); 5,88 et 5,95 (1H, d, J=1,5 et 4,0 Hz); 6,8 (1H, bs); 7,57 (2H, d, J =8 Hz); 8,25 (2H, d, J =8 Hz). Exemple 2 4(R)-t-butyldiphénylsilyloxyacêtylthio-3(S)-/ l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl 7-azétidine-2-one. OC02PNB OC PNB H OAc H CH20TBDPS S COSH TBDPS v NH o o TBDPS signifie t-butyldiphénylsilyie. On a fait dissoudre le thioacide (4,2 g) dans une solution d'hydroxyde de sodium (0,56 g) dans de l'eau (60 ml) à 5 C; après 10 minutes on a ajouté de la 4-acétoxy- -3(S)-/-l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl_7-azétidine-2- -one (4,24 g) dans CH2C12. Le mélange en réaction a été agité vigoureuse- ment pendant 1 heure; une solution d'acide citrique dilué (70 ml) a été ajoutée et la phase organique a été séparée. La phase aqueuse a été soumise à uneextraction supplémentaire à l'aide d'acétate d'éthyle (3x50 ml). Les extraits organiques combinés ont été séchés (Na2SO4), soumis à évaporation et à chromatographie sur gel de silice avec le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle comme éluant et a donné le composé indiqué en titre (4,42 g) sous forme d'une mousse blanche. IR (pur): > max 1770-1740, 1690 cm-1 RMP (CDCl3): 1,13 (9H, S); 1,48 (3H, d, J = 7 Hz); 3,48 (1, dd, J =2, 6,5 Hz); 4,25 (2H, s); 5,2 (1H, m); ,25 (2H, s); 5,31 (1H, d, J = 2 Hz); 6,4 (1H, bs); 7,5 - 7,7 (12 H, m); 8,22 (2H, d, J = 8 Hz). Exemple 3 4(R)-t-butyl-diphénylsilyloxyacétylthio--3(S)-/1 (R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl_ 7-- (1-p nitrobenzyloxycarbonyl-1- hydroxyméthyl)-azétidine-2-one. OC02PNB -OC02PNB éw TOTBDPS S TBDPS O N y OH 0H COOPNB Une solution de 4(R)-t-butyldiphénylsilyloxy- acétylthio-3(S)-/1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl_7- -azétidine-2-one (3,11 g, 5 mmoles) et de glyoxylate de p-nitrobenzyle (3, 20 g, 12,5 mmoles) dans du benzène (100 ml) a été tenue sous reflux pour élimination de l'eau par distillation azéotropique jusqu'à arriver presque à la siccité (5 ml). Après reflux pendant 2 heures, on a soumis le mélange en réaction à chromatographie sur du gel de silice (acetate d'éthyle/cyclohexane),ce qui a donné un mélange d'épimères de carbinolamides. Exemple 4 4(R)-t-butyldiphénylsilyloxyacétylthio-3(S) -/1 (R)-p nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl /-1-(l -p-nitrobenzyloxycarbonyl- -1-chlorométhyl)-azétidine-2-one. OCO PNB OCO9PINB 2S X t.! t BDPS yi P BDPS -- COOPNE3-- c 0J C COOPNB COOPNB l1 Une solution agitée de 4(R)-t-butyl-diphényl- silyloxyacétylthio-3-(S)-/ 1-(R)-p nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl_7-1- (i-p nitrobenzyloxycarbonyl-l-hydroxyméthyl)- -azétidine-2-one (3,5 g, 4,2 mmoles) dans THF sec à 0 C, -5 C a été traitée à l'aide de pyridine (0,48 ml, 6 mmoles) et de chlorure de thionyle (0,43 ml, 6 mmoles). Après une demie heure, le mélange en réaction a été soumis à filtration et le filtrat a été soumis à évaporation sous vide et a donné les chloroesters sous forme d'une gomme jaune. Exemple 5 4-(R)-t-butyldiphénylsilyloxyacétylthio-3(S)-/ l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl_ 7-!- (l-p nitrobenzyloxycarbonyl-1- -triphénylphosphoranylidèneméthyl)-azgtidine-2-one. (CC P5TB (C02 0C0 P'B S 2 TBDPS S C00P2 OTBDPS C OPNB 3 PPh3 COOPNB Une solution dans THF de 4(R)-t-butyldiphényl- silyloxyacétylthio-3-(S)-/- l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl/-1-(l1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-chlorométhyl) -azétidine-2-one, obtenue de l'exemple précédent, a été traitée avec Ph3P (2,2 g, 8,5 mmoles) et du gel-de silice (20 g). Le mélange a été soumis à évaporation sous vide jusqu'à siccité et la poudre résultante a été laissée pendant deux heures à la température de la pièce. Cette poudre a été chargée ensuite au sommet d'une colonne et le phosphorane a été élué avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle et on a obtenu le produit indiqué en titre (3,2 g) sous forme d'une mousse jaune clair. Exemple 6 4(R)-hydroxyacétylthio-3(S)-/ l(R)-p nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl7-l-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphénylphospho- ranylidèneméthyl)-azétidine-2-one. O2OIPNB OCO PNB 02P 0 ' s OBD p S c e p 3 COOPNB COOPNB De l'acide trifluoroacétique (4 ml) a été ajouté à une solution en agitation de 4(R)-t-butyldiphényl- silyloxyacétylthio-3-(S)-/ -l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl/-1-(l1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphénylphospho- ranylidêneméthyl)-azétidine-2-one (1,07 g, 1 mmole) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml). Après quinze minutes on a éliminé le solvant, on a ajouté du toluène (50 ml) et on a fait évaporer le solvant à nouveau pour obtenir le sel de phosphonium (1,3 g) que l'on a fait dissoudre dans THF (50 ml) et que l'on a traité avec 4 eq de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF). Apres une heure on a soumis le mélange à évaporation, on l'a fait dissoudre dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on l'a lavé avec une solution saturée de carbonate acide de sodium (3 x25 ml) et de l'eau (25 ml). On a séparé la phase organique, on l'a fait sécher sur Na2SO4 anhydre et on l'a soumise à évaporation sous vide. Le résidu huileux a été soumis à chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle) et a donné le composé indiqué en titre (0,75 g) sous forme d'une mousse. Exemple 7 (5R)-2-hydroxyméthyl-6(S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl/-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. Oo02PNB 00 PNB COt OH OH 3 COOPNB COOP*NB Une solution de 4(R)-hydroxyacétylthio-3(S)- -/ 1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl-1- (1-.p-nitro- benzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidènem.éthyl) - -azétidine-2-one (0,6 g) dans du toluène (200 ml), avec une quantité catalytique d'hydroquinone, a été tenue sous reflux pendant 2 heures. Le solvant a été évaporé ensuite sous vide et le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec le mélange toluène / /acétate d'éthyle comme éluant et on a obtenu le composé indiqué en titre (0,42 g). UV: max (EtOH 95%) 260 nm (t 19100); 319 nm (E 8400) max IR: max (CHC13) 3600-3200, 1790, 1745, 1710, 1605, 1580 cm-1 RMP (CDC13): 1,51 (3H, d, J = 7 Hz); 3,99 (1H, dd; J=2, 7,5 Hz); 4,69 (2H, bs); 5,15 (1H, m); 5,23 et 5,46 (2H, centres de ABq, J =14 Hz); 5,26 (2H, s); 5,64 (1H, d, J = 2 Hz); 7,51 (2H, d, J = 8 Hz); 7,61 (2H, d, J = 8 Hz); 8,20 (4H, d, J = 8 Hz). Exemple 8 (5R)-2-t-butyldiphénylsilyloxyméthyl-6 (S)-/ 1-(R) -p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl7-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. C002PNB OCO2PNB 2 2 N N OTBDPS NOBDPS N PPh3 COOPNB COOPNB Une solution de 4(R)-t-butyldiphénylsilyloxy- acétylthio-3(S)--/1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl 7- -1-(1-p nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidène méthyl)azétidine-2-one (0,3 g) dans du toluène sec a été tenue sous reflux pendant 3 heures. Le solvant a été éliminé et le mélange a été soumis à chromatographie sur gel de silice avec le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle comme éluant, ce qui a permis d'obtenir le composé indiqué en titre (0,12 g). Exemple 9 (5R)-2-hydroxyméthyl-6(S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl/-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. OCO2PNB S OTBDPS OH j N N 0 COOPNB COOPNB Une solution de (5R)-2-t-butyldiphénylsilyl- oxyméthyl-6(S)-/-l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-2- -pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,1 g) dans THF a été traitée avec 3 eq de TBAF à -15 C avec agitation. Le mélange en réaction a été versé dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et lavé avec de l'eau (3x30 ml). La phase organique séchée a été soumise à évaporation et chromato- graphiée sur du gel de silice avec le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane comme éluant et on a obtenu le composé indiqué en titre (20 mg). Cette matière s'est révélée être identique à celle obtenue à l'exemple 7. Exemple 10 (5R)-2-hydroxyméthyl-6(S)-/ -l(R)-hydroxyéthyl7-2-pénem-3- -carboxylate de sodium. OC02PNB OH 2 =- OOH SOH OH COOPNB a A une solution de 54 mg de (5R)-2-hydroxy- méthyl-6(S)-/-l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl_ 7-2- -pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau contenant NaHCO3 (6 mg), on a ajouté Pd/C à 5% (40 mg). Le mélange a été soumis à hydrogénation à la pression atmosphérique pendant 1 heure. Une autre partie de Pd/C à 5% (20 mg) a été ajoutée alors et on a maintenu en agitation pendant unedemie heure. On a filtré le mélange, on a séparé la phase aqueuse et on l'a lavée à l'aide d'acétate d'éthyie. Après évaporation de la phase aqueuse, on a purifié le résidu sur colonne en phase inverse en éluant avec de l'eau. On a obtenu le composé indiqué en titre (12 mg) sous forme d'un solide amorphe. U.V.: max (EtOH 95%) 263 nm, 304 nm. max Exemple 11 (5R)-2-acétoxyméthyl-6(S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl7-2--pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyleo OCo0 PNB 00002PNB 2 2BOOzY 0 H OCQCX CO0PNB C02PNB Une solution de (5R)-2-hydroxyméthyl-6(S)- -/ -l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-2-pénem-3- * -carboxylate de p-nitrobenzyle (350 mg, 0,58 mmole) dans CH2C12 sec (5 ml) a été traitée séquentiellement avec de la pyridine (140 mg) et de l'anhydride acétique (80 mg) puis agitée à la température de la pièce pendant six heures. Le mélange a été lavé avec une solution de carbonate acide de sodium (3 x5 ml) et de l'eau. La phase organique séchée a été soumise à évaporation et le résidu huileux a été soumis à chromatographie sur gel de silice avec le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle comme éluant; on a obtenu le composé indiqué en titre (200 mg). UV:m (EtOH) 95%) 265, 321 nm max -1 IR (CHC1 max 1795, 1750, 1715, 1610, 1585 cm- 3 max RMP (CDC13); 1,50 (3H, d, J = 7 Hz); 2,11 (3H, s), 4,01 i1H, dd, J = 1,8, 7,5 Hz); 5,11 et 5,50 (2H, centres de ABq, J = 14 Hz); 5,15 (1H, m) ; 5,24 et 5,38 (2H, centres de ABq, J = 12 Hz); 5,28 (2H, s); 5,70 (1H, d, J =1,8 Hz) 7,55 (2H, d, J = 8 Hz); 7,64 (2H, d, J = 8 Hz); 8,22 (4H, d, J = 8 Hz). Exemple 12 4(R)-acétoxyacétylthio-3(S)-/-l(R)-p nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl7-i-/ -l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphénylphos- phoranylidèneméthyl7-azétidine-2-one. OC02PNB OCo 0NB 2C OOPNPN 1 5 Hs OH Y OCOCH3 Y PPh3 O Y PPh3 COPN COOPNB Une solution agitée de 4(R)-hydroxyacétylthio- -3(S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-1-(l-p-nitro- benzyloxycarbonyl-l-triphénylphosphoranylidèneméthyl)- -azétidine-2-one (418 mg, 0,5 mmole) dans CH2Cl2 (5 ml) a été traitée séquentiellement avec de la pyridine (162 mg) et de l'anhydride acétique (90 mg) puis agitée à la tempéra- ture de la pièce pendant six heures. La solution a été lavée avec une solution de carbonate acide de sodium (3 x5 ml) et de l'eau. La phase organiqueséchée a été soumise à évaporation sous vide et a laissé une gomme qui a été purifiée par chromatographie sur colonne et a donné le phosphorane indiqué en titre (300 mg). Exemple 13 (5R)-2-acétoxyméthyl-6(S)-/ i(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl_7/-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. 2PNB OCO PNB H s s _CO H3 OCOCHJ t pPh3 NC33 0 3oCOOPNB COO M On a fait dissoudre dans du toluène 300 mg de 4(R)-acétoxyacétylthio-3(S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl7-1-/ -l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphénylphospho- ranylidèneméthyl7-azétidine-2-one et on a tenu la solution résultante sous reflux pendant 3 heures. On a éliminé le solvant et on a soumis le mélange à chromatographie sur gel de silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle / /cyclohexane, ce qui a permis d'obtenir le composé pénem indiqué en titre (140 mg). Ce produit s'est révélé être identique à celui obtenu à l'exemple 11. Exemple 14 (5R)-2-acétoxyméthyl-6(S)-/ l(R)-hydroxyéthyl7-2-pénem-3- -carboxylate de sodium OO2 OH H s -W 2 5 0 COOPNB COONa 0' 0 A une solution de 200 mg de (5R)-2-acétoxy- méthyl-6(S)-/-l(R)-hydroxyéthyl7-2-pénem-3-carboxylate de sodium dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau contenant NaHCO3 (26 mg), on a ajouté Pd/C à 5% (200 mg) et on a sou- mis à hydrogénation le mélange résultant à la pression atmosphérique pendant 1 heure. Apres cette durée on a ajouté une autre partie de Pd/c à 5% (100 mg) jusqu'à complète absorption de H2. Le mélange résultant a été soumis à filtration et la phase aqueuse a été séparée puis lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique a été écartée et la phase aqueuse a été soumise à évaporation sous vide. Le résidu a été purifié sur une colonne à phase inverse avec de l'eau comme éluant. L'évaporation de la solution aqueuse a permis d'obtenir le produit indiqué en titre sous forme d'un solide amorphe (60 mg). UV: max (ETOH 95%) 263 (E 4630); 305 (E 5500) max RMN: J ppm (D20): 1,31 (3H, d, J = 6,5 Hz); 2,19 (3H, s); 3,92 (1H, dd, J = 1,5, 7,0 Hz); 4,21 (1H, m); 5,10 et ,44 (2H, centres de ABq, J, 14 Hz), 5,67 (1H, d, J =1,5 Hz) / o7 = + 116,9 (c 0,1, ETOH 95%) Analyse: CllH12NO6SNa, H20 nécessite C 40,37; H 4,31; N 4,28 trouvé: C 40, 41; H 4,26; N 4,29 Exemple 15 S-oxyde de 4(R)-(1-t-butyldiméthylsilyloxyméthylvinylthio)- -3(S)- -l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-1-(1-méthoxy- carbonyl-2-méthyl-1-propényl)-azétidine-2-one. OCO0PNB 0 OCOPNB O 2A 2w; CH, I 3 CH s S --3 OH 0--Si-C 3 COOCH3 ó3 On a fait dissoudre 1,9 g de S-oxyde de 4(R)-(l-hydroxyméthylvinylthio)-3(S)-/-l(R)-p-nitrobenzyl- oxycarbonyloxyéthyl7-1-(1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1- -propényl)-azétidine-2-one dans 20 ml de dichlorométhane. On a ajouté sous atmosphère d'azote 0,7 ml de triéthylamine, 640 mg de chlorure de t-butyldiméthylsilyle et 20 mg de diméthylaminopyridine. Apres agitation pendant une nuit à la température de la pièce on a lavé la solution avec de l'eau, une solution de chlorure d'ammonium et on a fait évaporer le solvant. On a soumis le résidu à chromatogra- phie sur gel de silice avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1:1) comme éluant, ce qui a permis d'obtenir 0,83 g du composé indiqué en titre. RMP (CDC13) c (ppm): 0,07 (s, 6H, Si(CH3)2) 0,88 (s, 9H, SiC(CH3)3) 1,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH) 2,14 (s, 3H, /3) 2,30 (s, 3H, --CH3) 3,75 (s, 3H, COOCH3) 3,7-3,9 (m, 1H, H-6) 4,48 (bs, 2H, CH2 OSi) 5,25 (s, 2H, CH2Ph) ,1-5,2 (m, 2H, H-5, CH3CH) ,85 (bs, 1H, -H) ,98 (bs, 1H, -) 7,4-8, 4 (m, 4H, PhNO2) I.R. (CH2C12), (cm-1): 1730 C=0 ester insaturé 1755 C=0 OCOO 1780 C=0 P -lactame Spectre de masse (FD): m/e 624 Exemple 16 4 (R) - (l-t-butyldiméthylsilyloxyméthylvinylthio)-3(S)- -/-1 (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-1- (l-méthoxy- carbonyl-2-méthyl-'1-propènyl)-azétidine-2-one. OCO PNB OCO2PNB Ilt TBDMS TBDMS a, OOX COOCH3 COOCH3 TBDMS signifie t-butyldiméthylsilyle. Une solution de 0,8 g de S-oxyde de 4(R)- - (1-t-butyldiméthylsilyloxyméthylvinylthio)-3(S)- -/- 1l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-1- (1-méthoxy- carbonyl-2-méthyl-1-propényl)-azétidine-2-one dans 30 ml de diméthylformamide anhydre a été refroidie à -20 C et on y a ajouté 0,25 ml de tribromure phosphoreux. Après minutes d'attente, on a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé deux fois avec une solution saturée de NaHC03, puis avec de l'eau et on l'a séché (Na2S04). L'évaporation du solvant a permis d'obtenir 0,7 g du composé indiqué en titre. RMP (CDC13), c (ppm): 0,05 (s, 6H, Si(CH3)2) 0,90 (s, 9H, SiC(CH3)3) 1,48 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH) 2,01 (s, 3H, --H3) 2,24 (s, 3H, =--CH3) 3,35 (dd, J = 2,5, 7,0 Hz, 1H, H-6) 3,73 (s, 3H, COOCH3) 4,08 (t, J = 2,0 Hz, 2H, CH20Si) ,26 (s, 2H, CH2Ph) ,2-5,35 (m, 3H, CH3CH, H-5, --H) ,56 (d, J = 2,0, 1H,=-) 7,4-8,4 (m, 4H, PhN02) Exemple 17 4(R)-t-butyldiméthylsilyloxyacétylthio-3(S)-/ 1l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl7- 1-méthoxy-oxaloyl-azétidine-2-one oeo p OC02PNB OC02PNB Oc 2PB H- S r OTBDMS S o0. . 0 o COOCH3 COOCH COOCH3 3 On a fait dissoudre dans 30 ml de dichloro- méthane et 10 ml de méthanol 0,7 g de 4(R)-(1-t-butyl- diméthylsilyloxyméthylvinylthio)-3(S)-/-l(R)-p-nitrobenzyl- oxycarbonyloxyéthyl/-l-(1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1- -propényl)-azétidine-2-one. On a refroidi la solution jusqu'à -78 C et on a fait barboter de l'ozone dans de l'oxygène à travers la solution jusqu'à l'apparition d'une couleur bleue. Après agitation avec une solution aqueuse de Na2S205 et séchage sur Na2SO4, l'évaporation du solvant a permis d'obtenir 0,6 g du composé indiqué en titre. Exemple 18 4(R)-t-butyldiméthylsilyloxyacétylthio-3(S)-/ l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl7-azétidine-2-one. C0C2PNB C000 FNB H O > t-0 IH 0 0 COOCH3 On a fait dissoudre dans 30 ml de méthanol 0,6 g de 4(R)-t-butyldiméthylsilyloxyacétylthio-3(S)- -/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyêthyl7-l-méthoxyoxaloyl- -azétidine-2-one et on a ajouté quelques grammes de gel de silice. Après agitation pendant 1 heure, on a filtré le mélange et on a fait évaporer le solvant du filtrat. Le résidu a été soumis à chromatographie sur gel de silice avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (3:2) comme éluant et on a obtenu 0,28 g du composé indiqué en titre. RMP (CDC13), J (ppm) 0,15 (s, 6H, Si(CH3)2) 0,95 (s, 9H, SiC(CH3)3) 1,45 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH) 3,42 (dd, J = 3,0, 6,0 Hz, 1H, H-6) 4,25 (s, 2H, CH2OSi) ,26 (s, 2H, CH2Ph) ,1-5,3 (m, 2H, CHCH3, H-S) 6,70 (bs, 1H, NH) 7,4-8,4 (m, 4H, Ph,N02) I.R. (CH2C12),) (cm-1): 1695 C=O 1750 -0C00- 1787 P-lactame Exemple 19 4(R)-t-butyldiméthylsilyloxyacétylthio-3(S)-/1 (R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl7-1-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1- -hydroxyméthyl)-azétidine-2-one- OCO2PNB OC02PNB 2 27N H H S OTB.DMS 001* OTBDMS _/7- 0 H H H On a tenu à la température de reflux pendant deux heures 0,34 g de 4(R)-t-butyldiméthylsilyloxyacétyl- thio-3(S)-/1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-azétidine- -2-one et 0,34 g de glyoxylate de p-nitrobenzyle dans 10 ml de benzene. Après évaporation du solvant, purification du résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec le mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (3:2), on a obtenu 0,27 g du composé indiqué en titre. RMP (CDC13), J (ppm): 0,13 (s, 6H, Si(CH3)2) 0,95 (s, 9H, SiC(CH3)3) 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH) 3,52 (m, 1H, H-6) 4,27 (s, 2H, CH2OSi) 4,0-4,6 (m, 2H, CHOH, CHOH) ,25 (s, 4H, deux CH2Ph) ,1-5,6 (m, 2H, CHCH3, H-5) 7, 3-8,3 (m, 8H, deux Ph-NO2) - 2 Exemple 20 4(R)-t-butyldiméthylsilyloxyacétylthio-3(S)-/1 (R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl/-l- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyl- -1-chlorométhyl)-azétidine-2-one. in CC2O PNB OCOPWB 2 2 OTBDMS CYOTBDMS o ci 0 0oC ] 5 C02PNB 02PNB Une solution de 0,27 g de 4(R)-t-butyl- diméthylsilyloxyacétylthio-3(S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxy- carbonyloxyéthyl/-1- (l1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-hydroxy- méthyl)-azêtidine-2-one dans 3 ml de tétrahydrofuranne anhydre a été refroidie à 0 C. On a ajouté 0,045 ml de pyridine et 0,03 ml de chlorure de thionyle. Après 10 minutes on a filtré le mélange. L'évaporation du solvant a donné 0,3 g du composé indiqué en titre, que lUon a utilisé tel quel pour l'étape suivante. Exemple 21 4(R)-t-butyldiméthylsilyloxyacétylthio-3(S)-/1 (R)-p-nitro- Denzyloxycarbonyloxyéthyl/-1- (l1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1- -triphénylphosphoranylidèneméthyl)-azétidine-2-one. OC2 P 02FPN %> DMS O ci.> î C01 CO PNB 3 C02PNB 2 On a fait dissoudre dans 5 ml de dichloro- méthane 0,3 g de 4(R)-t-butyldiméthylsilyloxyacétylthio- -3(S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-1-(l-p- -nitrobenzyloxycarbonyl-l-chlorométhyl)-azétidine-2-one et 0,45 g de triphénylphosphine, puis on a ajouté 2 à 3 g de gel de silice. Après évaporation du solvant, le gel de silice ajouté a été séché, conservé à la température de la pièce pendant une nuit puis lavé avec du cyclohexane pour éliminer la triphénylphosphine en excès. Le produit adsorbé sur la silice a été chromatographié sur gel de silice avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 3:2 comme éluant; on a obtenu 0,26 g du composé indiqué en titre. RMP (CDC13), cf (ppm) 0,08, 0,15 (deux s, 6H, Si(CH3)2) 0,89, 0,93 (deux s, 9H, SiC(CH3)3) 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH) 4,1-4,2 (m, 2H, CH2OSi) 4,6-5,0 (m, 1H, CHCH3) ,20 (bs, 4H, deux CH2 -Ph-NO2) 7,56 (bs, 15H, P(Ph) 3) 7,6-8,4 (m, 8H, deux Ph-NO2) Exemple 22 4(R)-hydroxyacétylthio-3(S)-/-l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl/-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphénylphospho- ranylidèneméthyl)-azétidine-2-one. CC02PNB OC02PN s j O'TBDMS S _ _ OH -"--'PPh3 P 02P 3 CO PNB Une solution de 0,26 g de 4(R)-t-butyl- diméthylsilyloxyacétylthio-3(S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxy- carbonyloxyéthyl7-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphényl- phosphoranylidèneméthyl)-azétidine-2-one et de 0,07 ml d'acide acétique dans 2 ml de tétrahydrofuranne anhydre a été traitée avec une solution de 0,18 g de fluorure de tétrabutylammonium dans 2 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation à la température de la pièce pendant 1 heure, on a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec de l'eau, avec une solution saturée de NaHCO3 et avec de l'eau à nouveau. Après séchage et évaporation du solvant, on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1:3), ce qui a donné 0,13 g du composé indiqué en titre. - RMP (CDC13), J (ppm): 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH) 4,2 (m, 2H, CH2OH) 4,9 (m, 1H, CH3CH) ,25 (m, 5H, deux CH2Ph, H-5) 7,55 (s, 15H, P(Ph)3) 7,68,4 (m, 8H, deux PhNO2) Exemple 23 (5R)-2-hydroxyméthyl-6(S)--l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthy7--2-pénem-3-carbonylate de p-nitrobenzyle OC02PNB PNB S OH CH2OH /- PPh CO0PNB C2P OHNB N N 0C0OPNB -26 Une solution de 0,13 g de 4(R)-hydroxyacétyl- thio-3(S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl/-l- -(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphénylphosphoranylidène- méthyl)-azétidine-2-one dans 10 ml de xylène a été tenue sous reflux sous atmosphère d'azote pendant 1 heure. L'évaporation du solvant et la purification par chromato- graphie préparative sur couche mince (gel de silice) ont permis d'obtenir 50 mg du composé indiqué en titre. / - 720 + 66 (c 1,3, CHC13) D RMP (CDC13), (ppm): 1,51 (d, J =6,5, 3H, CH3CH) 3,55 (bs, 1H, OH) 3,97 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H, H-6) 4,68 (s, 2H, CH2OH) 5,19 (dq, J = 6,5, 8,0 Hz, 1H, CHCH3) ,25-5,45 (m, 4H, deux CH2Ph) ,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-5) 7,4-8,5 (m, 8H, deux PhNO2) Spectre de masse (F.D.) m/l 559 U.V.: max (CH2C12): 269 nm (E 17.000), 323 (6800) I.R. (CH2Cl2) (cm-1), 1795, 1755, 1710 Exemple 24 (5R)-2-t-butyldiméthylsilyloxyméthyl-6(S)-/ l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl/-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle oco2PNB OCo2PNB s OTBDMS 2OTBDMS' r-PPh -2 CO PNB Une solution de 0,15 g de 4(R)-t-butyldiméthyl- silyloxyacétylthio-3(S)-/-l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- éthyl7-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphénylphospho- ranylidèneméthyl)-azétidine-2-one dans 15 ml de xylène a S été agitée à la température de reflux sous une atmosphère d'azote pendant 1 heure. Le solvant a été évaporé et le résidu a été purifié par chromatographie préparative sur couche mince (gel de silice), ce qui a permis d'obtenir mg du composé indiqué en titre. Exemple 25 (5R)-2-hydroxyméthyl-6(S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl/7-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. C02PNB ' OCO2PNB oTgS OTBDMS OH CO2PNB C02P On a fait dissoudre 70 mg de (5R)-2-t-butyl- diméthylsilyloxyméthyl-6(S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyéthyl/-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 1 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On a ajouté 0,025 ml d'acide acétique et une solution de 68 mg de fluorure de tétrabutyl- ammonium dans 0,5 ml de tétrahydrofuranne. On a agité le mélange à la température de la pièce pendant 1 heure, on l'a dilué avec de l'acétate. d'éthyle, on l'a lavé avec de l'eau, avec une solution saturée de NaHCO3 et avec de l'eau à nouveau. Après évaporation du solvant, on a purifié le résidu par chromatographie préparative sur couche mince (gel de silice) en éluant avec le mélange cyclohexane - -acetate d'éthyle 3:7. On a obtenu 30 mg du composé indiqué en titre. Cette matière est identique (d'après les spectres IR et RMN) à celle qui a été obtenue à l'exemple 23. Exemple 26 -- (5R)-2-i(N-trichloroacétylcarbamoyloxyméthyl)-6(S)- -/1-(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-2-pénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle 0Co2Ph B OCO2PNB S CH2OH S s - X- @C t eCONHCOCC13 0 CO2PNB o C2PNB 2 Go2 A une solution de 50 mg de (5R)-2-hydroxy- méthyl-6(S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl)-2- -pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 1 ml d'acétone purifiée, refroidie à 0 C, on a ajouté goutte à goutte une - 15 solution de 0,06 ml d'isocyanate de trichloroacétyle dans i mi d'acétone purifiée. Après 20 minutes, l'évaporation du solvant a permis d'obtenir 100 mg du composé brut indiqué en titre. RMP (CDC13) cf (ppm): 1,50 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH3CH); 4,00 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H, H-6); 5,1-5,9 (m, 8H, EH-5, CHO, deux CH2Ph, CH2OCO); 7,5-8,4 (m, 8H, deux PhNO2); 8,90 (bs, 1H, NH). Exemple 27 (5R)-2-carbamoyloxyméthyl-6-(S)-/1 (R)-p-nitrobenzyloxy- carbonyloxyéthyl7-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. L)COPNB OCOc PNB I N Co2PNB 0 Co02PNB On a fait dissoudre dans 4 ml de méthanol mg de (5R)-2(N-trichloroacétylcarbamoyloxyméthyl)-6 (S)-/-l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-2-pénem-3- -carboxylate de p-nitrobenzyle à l'état brut. On a ajouté du gel de silice (40-63 pm) et on a agité le mélange pendant 3 heures à la température de la pièce puis on l'a filtré. On a lavé avec de l'acétone. Après évaporation du solvant à partir du filtrat, on a purifié le résidu par chromatogra- phie préparative sur couche mince (gel de silice) avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 3:7 comme éluant et on a obtenu 33 mg du composé indiqué en titre. /- -20 50 / -7D + 50 (c 2,4, acétone) RMP (CDC13), cf (ppm): 1,48 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH) 3,95 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H, H-6) 4,85 (bs, 2H, NH2) ,1-5,5 (m, 7H, CHCH3, deux CH2Ph, CH20CO) ,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-5) ]5 7,4-8, 5 (m, 8H, deux PhNO2) I.R. (KBr),) (cm-): 1795, 1750, 1710. Exemple 28 * 4(R)-(N-trichloroacétylcarbamoyloxyacétylthio)-3(S)- -/-1-(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7-1-(1-p-nitro- benzyloxycarbonyl-l-triphénylphosphoranylidèneméthyl)- -azétidine-2-one. OC02PNB OC02PNB H / PPhPPh 0 / -3 '-ph 3 c C02PNB On a 'fait dissoudre 120 mg de 4(R)-hydroxy- acétylthio-3(S)-/-l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl7- -1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidène- méthyl)-azétidine-2-one dans 2 ml-d'acétone purifiéeet on a refroidi à 0 C. On a ajouté goutte à goutte une solution de 0,1 ml d'isocyanate de trichloroacétyle dans 2 ml d'acétone purifiée et on a agité le mélange pendant une demie heure. L'évaporation du solvant a permis d'ob- tenir 180 mg du composé brut indiqué en titre. Exemple 29 4(R)-carbamoyloxyacétylthio-3(S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxy- carbonyloxyéthyl/-1-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphényl- phosphoranylidèneméthyl)-azétidine-2-one. OC02 PNB 2 BC0 PNB 7 O C02FwB,/PPh3 C02PNB Un mélange de 180 mg de 4(R)-(N-trichloro- acétylcarbamoyloxyacétylthio)-3(S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxy- carbonyloxyéthyl/-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphényl- phosphoranylidêneméthyl)-azétidine-2-one brute dans 8 ml de méthanol et de gel de silice (40-63 pm) a été agité pendant 4 heures à la température de la pièce. Le mélange a été filtré, avec de l'acétone, et le filtrat a été soumis à évaporation. La purification du résidu par chromatographie préparative sur couche mince (gel de silice) à l'aide du mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1:4) comme éluant a permis d'obtenir 70 mg du composé indiqué en titre. Exemple 30 (5R)-2-carbamoyloxyméthyl-6(S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxy- carbonyloxyéthyl7-2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle. OC02PNB OC02PNB H ss O 2 OCONH2 -PPh 3 CO2 On a chauffé à la température de reflux pendant 1 heure sous une atmosphère d'azote 70 mg de 4(R)-carbamoyloxyacétylthio-3(S)-/-l(R)-p-nitrobenzyloxy- carbonyloxyéthy-l--(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1- -triphénylphosphoranylidèneméthyl)-azétidine-2-one dans 8 ml de xylène. Après évaporation du solvant, la prépa- ration du résidu par chromatographie préparative sur couche mince (gel de silice) a permis d'obtenir 30 mg du composé indiqué en titre, qui était identique (d'après les to spectres IR et RMN) à celui obtenu à l'exemple 27. Exemple 31 (5R)-2-carbamoyloxyméthyl-6(S)-/ l(R)-hydroxyéthyl/- -2-pénem-3-carboxylate de sodium. CCO 2-B OH H 1 C OC ONH2 OCONH? 2PNB C Na On a fait dissoudre dans 3 ml d'acétate d'éthyle mg de (5R)-2-carbamoyloxyméthyl-6(S)-/- l(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyéthyl7-2-pénem-3-carboxylate de p-nitro- benzyle. On a ajouté 2 ml d'eau, 4,2 mg de NaHCO3 et 45 mg de palladium à 5% sur charbon et on a soumis le mélange à hydrogénation à la température de la pièce pendant 2 heures. Apres filtration à travers du kieselguhr, on a lavé la phase aqueuse avec une petite quantité d'acétate d'éthyle froid, on a filtré à travers des cartouches connues sous le nom de Waters Sep-Pak C18 et on l'a soumise à lyophilisation. On a purifié le résidu par chromatographie en phaseinverse sur des cartouches de Waters Sep-Pak C18 en éluant avec de l'eau. On a obtenu 8 mg du composé indiqué en titre. UV: max (H20) 259 nm ( E 3600), 308 (5400) RMP (D20), c (ppm): 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH); i,91 (dd, J = 1,5, 6,0 Hz, 1H, H-6); 4,25 (m, 1H, CHOH); ,02, 5,36 (deux d, 2H, CH20CO); 5,66 (d, J =1,5 Hz, 1H, H-5). /-. 20 /o /20 = + 1430 (c 0,97 H20) --D REVENDICATIONS 1. Composé qui est L'acide (5R)-2-(carbamoyloxy- méthyl)-6 c-(1-hydroxyéthyL)-2-pénem-3-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé seLon la revendication 1 qui est son sel de sodium.