FR 2564464 A1 19851122 FR 8507483 A 19850517 1 Les endoperoxydes que sont les prostaglandines G2 et H2 et le thromboxane sont des métabolites réactifs naturels de l'acide arachidonique dans les plaquettes humaines. Ce ne sont non seulement de puissants agents 5 d'agglutination, mais également des constricteurs des muscles lisses vasculaires et bronchiques et, de ce fait, des substances qui contrecarrent leurs effets présentent un intérêt considérable en médecine humaine. La demanderesse a découvert à présent un nouveau 10 groupe de composés qui ont manifesté une activité anta- goniste des endoperoxydes et du thromboxane et ces sub- stances présentent par conséquent un intérêt pour le trai- tement de maladies cardiovasculaires, de l'asthme et du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte ainsi que 15 pour l'utilisation au cours de la dialyse et de la trans- plantation rénale, comme aussi pour la prévention des rechutes d'ulcères peptiques guéris ou cicatrisés. La présente invention a par conséquent pour objet des composés qui répondent à la formule générale (1) 2 OR2 A iO({CH2)nX (CH2)mC02R1 y dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthy- le; X représente le radical cis ou trans -CH=CH- ou 5 -CH2CH2-, m est égal à 2, 3 ou 4 et n est égal à 1; ou bien X représente le radical trans -CH=CH-,m est égal à 0 et n est égal à 3; Y représente un radical amino hétérocyclique saturé (attaché au noyau cyclopentane par l'atome d'azote) 10 qui comporte de 5 à 8 chalnons cycliques et (a) con- tient éventuellement dans le noyau -0-, -S-, -S02-, ou -NR3- (o R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C7 ou un radical alkyle dont le groupe alkyle possède de 1 à 4 atomes de carbone); 15 et/ou (b) est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en C1-C4; R2 représente (i) un radical alkyle en C1-C5, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, substitué par (a) des radicaux phényle [éventuellement substitué par des 20 radicaux alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C5-C7, phé- nylalkyle dont le groupe alkyle possède de 1 à 3 ato- mes de carbone, thiényle, phényle (éventuellement substitué par des radicaux alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou phényle)3, (b) thiényle (éventuellement 25 substitué par des radicaux cycloalkyle en C5-C7 ou 3 phényle (éventuellement substitué par des radicaux alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3 ou des halogènes), ou (c) naphtyle (éventuellement substitué par des radicaux alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4) (ii) 5 le radical cinnamyle; ainsi que les sels physiologiquement acceptables de ces composés et leurs solvates. Les formules de structure présentées dans le présent mémoire doivent se comprendre comme incluant les énantiomorphes de chacun des composés concernés, comme aussi des mélanges des énantiomorphes, racémiques y compris, même si la structure précise telle que donnée ne se rapporte seulement qu'à un énantiomorphe. Il faut comprendre que la portée de l'invention s' 15 étend aux composés des for::-les (la) et (lb) : OR2 OR2 2o 20 coD O(CH2)nXDXR(A (CH2)M 2R' X(CH 2)m C02R ' (la) as (lb) (la) %y y 25 Comme sels physiologiquement acceptables appropriés des composés de la formule générale (1), on peut citer des sels d'addition d'acides obtenus avec des acides inorganiques et des acides organiques, comme les chlorhy- drates, bromhydrates, sulfates, phosphates, maléates, 30 tartrates, citrates, 2-chlorbenzoates, p-toluène sulfona- tes, méthane sulfonates, salicylates, fumarates, lacta- tes, hydroxynaphtalène carboxylates (par exemple 1-hydro- xy- ou 3-hydroxy-2-naphtalène carboxylates) ou furoates. Lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, les 4 composés peuvent également engendrer des sels avec des bases convenables. A titre d'exemples de sels de ce gen- re, on peut citer ceux obtenus avec des métaux alcalins (par exemple sodium et potassium) des métaux alcalino- 5 -terreux (par exemple calcium ou magnésium), l'ammonium et l'ammonium substitué (par exemple diméthylammonium, triéthylammonium, 2-hydroxyéthyldiméthylammonium, pipé- razine, N,N-diméthylpipérazine, pipéridine, éthylène- diamine et choline). 10 Le groupe amino hétérocyclique Y peut comporter, par exemple, un noyau à 5, 6 ou 7 chatnons, par exemple, ce peut être un radical pyrrolidino, pipéridino, morpho- lino, pipérazino, thiomorpholino, 1,1-dioxothiomorpholi- no, homomorpholino et hexaméthylène-imino. A titre d' 15 exemples des substituants facultatifs (R3) qui peuvent dtre présents sur un second atome d'azote dans le cycle, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, butyle, he- xyle, benzyle et phénétyle. Les atomes de carbone des noyaux hétérocycliques peuvent, par exemple, être sub- 20 stitués par des radicaux méthyle, éthyle ou butyle et le groupe Y peut être, par exemple, le radical 4-méthyl- pipéridino. Y représente, de préférence, le radical thio- morpholino, pipéridino ou hexaméthylène-imino, plus particulièrement pipéridino ou hexaméthylène-imino. 25 En général, R1 représente, de préférence, un atome d'hydrogène. Lorsque R2 représente un radical alkyle substitué du type (i), le groupement alkylène peut, par exemple, contenir de 1 à 3 atomes de carbone (par exemple méthy- 30 lène, éthylène ou propylène) et représente, de préféren- ce, le radical méthylène ou propylène. Dans les radicaux R2 du type (i) (a), le groupe phényle peut être substitué, par exemple, par des radi- caux méthyle, éthyle, t-butyle, cyclohexyle, thiényle, benzyle, phénétyle, ou phényle (éventuellement substi- tué par des groupes méthyle, éthyle, méthoxy ou butoxy). Dans les radicaux R2 du type (i) (b), le groupe thiényle peut être substitué, par exemple, par des radi- 5 caux cyclohexyle ou phényle (éventuellement substitué par des radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, chlo- ro ou bromo). En général, R2 représente, de préférence, (i) un groupe alkyle en C1-C5 (particulièrement méthyle, éthy- 10 le ou propyle) substitué par (a) des radicaux phényle ou phényle substitué par des radicaux phénylalkyle (C1-C3), thiényle, phényle, alkyl (C1-C4) phényle ou alcoxy (C1- C4)phényle, (b) thiényle ou phénylthiényle ou (c) naph- tyle ou (ii) le radical cinnamyle. 15 Ainsi, R2 peut, par exemple, représenter (i) un radical méthyle, éthyle ou propyle substitué par des ra- dicaux naphtyle, thiényle substitué par des radicaux phényle et phényle substitué (de préférence en position para) par des radicaux thiényle, benzyle, phényle ou phé- 20 nyle substitué (de préférence en position para) par des radicaux méthyle ou méthoxy, ou (ii) le radical cinnamy- le. Comme groupes R2 particulièrement préférés, on peut citer les radicaux benzyle substituéspar des groupes phé- nyle ou méthoxyphényle (par exemple E(1,1'-biphényl)-4-y7 25 -méthyle ou [4Lméthoxy(1,1'-biphényl)-4-ylJméthyle) ou phénpropyle substitué par des radicaux phényle (par exem- ple 3-[1,1 '-biphényl)-4-ylJpropyle. X représente, de préférence, le radical cis ou trans -CH=CH-, plus particulièrement cis -CH=CH-, lorsque n est 30 égal à 1 et m est égal à 2, 3 ou 4. Lorsque n est égal à 1,-(CH2)m_ est, plus particu- lièrement, le radical -(CH2)2- ou -(CH2)4-. Les préférences précédemment indiquées s'appliquent tant séparément qu'en combinaison avec une ou plusieurs des autres préférences susmentionnées. Ainsi, un groupe préféré de composés est celui for- mé par les substances qui répondent à la formule (1) dans laquelle : 5 R1 représente un atome d'hydrogène; n est égal à 1, m est égal à 2 et X représente le ra- dical cis -CH=CH-; Y représente le radical pipéridino ou hexaméthylène- imino; 10 R2 représente un radical benzyle substitué par des grou- pes phényle ou méthoxyphényle; ou phénpropyle substitué par des groupes phényle; ainsi que les sels physiologiquement acceptables de ces composés et leurs solvates. 15 En général, dans les composés de la formule (la), les isomères dans lesquels l'atome de carbone portant le radical -O(CH2)nX(CH2)mCOOR1 se troumnt en configuration R (et les mélanges contenant cet isomère) constituent des substances préférées. 20 A titre de composés conformes à l'invention tout par- ticulièrement préférés, on peut citer les acides qui sui- vent : [la(Z),2a,5S]-(+)-6-[[2-[[(1,1'-biphenyl)4-yl]méthoxy]-5-(1-pip6ridinyl)cyclopentyl]oXy]- 25 4-hexénoique ; 7 2564464 [lR-[l(Z),2a,5S]]-(+)-6-[[2-[[(1,1'-biphenyl)4-yllm6thoxy]l-5-(1-pipéridinyl)cyclopentyl]oxy]- 4-hexénoique; [la(Z),2a,5e]-( )-6-[[2-[[(1,1'-biphenyl)- 5 4-yl]méthoxy]-5-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyclopentyl] oxy]-4-hexénoique; [la(Z),2",58]-(+)-6-[[2-[3-[(1,1'-biphényl)4-yl]propoxy]-5-(1-pipéridinyl)cyclopentyl]oxy]- 4-hexenoique; 10 [la(Z),28,58]-(+)-6-[[2-[[4,-méthoxy-(1,1,biphényl)-4-yl]m'éthoxy]-5-(1-piperidinyl)cyclopentyl] oxyl-4-hexénoique; [l1(Z),2e,58]-(+)-6-[[2-[[(1,1 -biphényl)4-yl]méthoxy]l-5-(hexahydro-lH-azépin-l-yl)cyclopentyl] 15 oxy]-4-hexénoigue; et les sels physiologiquement acceptables de ces composés et leurs solvates. Les composés de la formule (1) inhibent la thrombo- agglutination, la bronchoconstriction et la vasoconstriction. Un essai pour déterminer l'inhibition de la throm- bo-agglutination est décrit par G.V.Born (Nature 194, 927-929, (1962)), à l'exception que l'on utilise du col- lagène au lieu d'ADP à titre d'agent pro-agglutination. L'aptitude des composés conformes à l'invention à 25 inhiber la vasoconstriction ou la bronchoconstriction est déterminée en utilisant le tissu isolé concerné (par ex- emple une bandelette de parenchyme pulmonaire de cobaye 8 ou une bandelette de tissu aortique de rat découpée en spirale), en mesurant l'effet du composé soumis à l'es- sai sur la contraction du tissu par rapport à l'acide (IR-[1 , 4c, 5 P(Z),6"(1E, 3S*7)]-?-[6-(3-hydroxy-1-octényl)- 5 -2-oxabicyclo[2,2,,1jhept-5-yl]-5-hepténolque (U-46619). Les composés présentent par conséquent un intérêt pour le traitement de l'asthme et également comme inhi- biteurs de la thrombo-agglutination et de thromboses ainsi que pour l'emploi au cours de la dialyse et de la 10 transplantation rénale, comme aussi pour le traitement et la prévention de maladies vasculaires par occlusion, comme l'athérosclérose, les maladies vasculaires péri- phériques, les maladies vasculaires cérébrales y compris les attaques d'ischémie passagères, les attaques brus- 15 ques et graves, les embolies pulmonaires, les rétinopa- thies diabétiques, les thromboses post-opératoires, les angines de poitrine et les infarctus du myocarde. Les composés sont également d'une utilisation po- tentielle pour le traitement du syndrome de la détresse 20 respiratoire de l'adulte et pour la prévention de la re- chute d'ulcères peptiques guéris ou cicatrisés. On peut transformer les composés d'une manière clas- sique en préparations à l'aide d'un ou plusieurs véhi- cules ou excipients pharmaceutiques. 25 Pour l'administration par la voie orale, les com- positions ou préparations pharmaceutiques peuvent pren- dre la forme, par exemple, de comprimés, de gélules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions que l'on prépare par des moyens classiques avec des excipients acceptables. Les composés peuvent également être présentés sous une forme convenant à l'administration par la voie par- entérale par perfusion continue. On peut présenter des compositions pour injections sous la forme de doses uni- 9 taires dans des ampoules, ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, avec conservateur addi- tionnel. Les compositions peuvent adopter des formes telles que des suspensions, des solutions ou des émulsions 5 dans de l'huile ou des véhicules aqueux et peuvent con- tenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, stabilisants et/ou dispersifs. Le ingrédient actif peut également se présenter sous la for- me d'une poudre que l'on doit mélanger à un véhicule ap- 10 proprié, par exemple de l'eau apyrogène stérile en vue de la reconstitution du médicament. Pour l'administration par inhalation, on débite com- modément les composés sous la forme d'un spray d'aérosol à partir d'emballages sous pression ou d'un nébuliseur 5 ou vaporisateur, ou sous la forme d'une cartouche à par- tir de laquelle on peut inhaler la composition pulvéru- lente avec l'aide d'un dispositif approprié. Dans le cas d'un aérosol sous pression, la dose unitaire peut être déterminée en munissant le dispositif d'une soupape des- 20 tinée à débiter une quantité dosée de la composition. Pour l'utilisationà titre d'agents anti-thromboti- ques, les composés s'administrent, de préférence, par la voie orale, par exemple en quantités correspondant à 0,05 à 10 mg/kg de poids corporel, de 1 à 4 fois par 25 jour, ou par la voie intraveineuse, par exemple en quan- tités correspondant à 0,01 à 25 mg/kg de poids corporel, de 1 à 4 fois par jour. Lorsqu'on les utilise pour le traitement de l'asthme, on peut également administrer les composés par la voie 30 orale en quantités correspondant à 0,05 à 10 mg/kg de poids corporel, de 1 à 4 fois par jour; cependant, on les administre de préférence par inhalation en doses va- riant de 0,02 à 30 mg, de préférence de 0,02 à 3,0 mg de 1 à 4 fois par jour. On peut utiliser les composés en 10 combinaison avec d'autres agents anti-asthmatiques. La dose de composé précise que l'on administre dé- pend bien évidemment de l'âge et de l'état du patient. On décrira ci-dessous des procédés appropriés de 5 préparation des composés de la formule (1) et, sauf spé- cification contraire, les symboles R1, R2, X et Y possè- dent les significations qui leur ont été précédemment attribuées. a) On peut préparer les composés de la formule (1) dans 10 laquelle X représente le radical -CH=CH- par la réaction d'un aldéhyde répondant à la formule (2) OR2 15 4 CH O (2) sur un réactif de Wittiç approprié, par exemple un phos- 20 phorane de la formule R3P=CH(CH2)mCO2R1 (dans laquelle R4 représente un radical alkyle en C-C6 ou un radical aryle, par exemple un radical aryle monocyclique, tel que phényle) ou un sel d'un tel composé, par exemple le sel de potassium. Comme solvants appropriés à la mise en 25 oeuvre de la réaction, on peut citer des hydrocarbures (par exemple benzène et toluène), des éthers (par exemple tétrahydrofuranne) et des sulfoxydes de dialkyle (par ex- emple sulfoxyde de diméthyle). On peut mettre la réaction en oeuvre à n'importe quelle température convenable va- 30 riant de -70 à 70 C, par exemple, à la température am- biante lorsque m est égal à 2, 3 ou 4. La réaction convient tout particulièrement bien à la préparation de composés dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène. 11il~ 2564464 Lorsqu'il se forme initialement un composé dans le- quel n est égal à 1 et X représente le radical cis -CH=CH-, la configuration de X peut être modifiée, si on le souhaite (en utilisant le procédé (e) décrit dans la 5 suite du présent mémoire), ou bien X peut être réduit (en utilisant le procédé (f)). R1 peut également être modifié comme on le souhaite, en utilisant les procédés (d) ou (c). (b) On peut préparer les composés de la formule (1) par 10 l'alkylation d'un alcoolate (par exemple un alcoolate de métal alcalin) provenant d'un alcool répondant à la for- mule (3) OR2 15 OH (3) 20 v avec un agent d'alkylation de la formule L(CH2)nX(CH2)mCOORIa (dans laquelle Ria représente un groupe protégeant la fonction acide carboxylique et L re- 25 présente un groupe labile, tel qu'un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un radical hydrocarbylsulfonyloxy, par exemple méthane sul- fonyloxy ou p-toluène sulfonyloxy) cette alkylation étant au besoin suivie de l'élimination du groupe protecteur. 30 A titre de bases convenant à la préparation de l'alcoola- te, on peut citer, par exemple l'hydrure de sodium. L' alcoolate peut être formé dans un solvant (par exemple un amide substitué, comme le diméthylformamide) à une tempé- rature appropriée variant de la température ambiante à 1000C. L'agent d-'alkylation est ensuite aJouté à la solu- tion refroidie (par exemple à O C) de l'alcoolate. Le groupe protecteur peut être éliminé par hydrolyse, par exemple, de la manière décrite dans le-procédé c) qui 5 suit. Suivant une forme de réalisation commode de ce pro- cédé, le groupe Rla est un radical butyle tertiaire et on réalise l'alkylation enutilisantde l'hydrure de sodium. Les agents d'alkylation de la formule 10 L(CH2)nX(CH2)mCOORIa sont des composés connus ou peuvent se préparer par mise en oeuvre de procédés analogues à ceux employés pour la préparation des composés connus. c) On peut préparer des composés de la formule (1) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, par hydrolyse 15 d'un ester correspondant (par exemple un ester alkylique en C1-C6, comme l'ester méthylique ou l'ester t-butylique), par exemple en utilisant une base telle que NaOH ou KOH dans un solvant convenable (par exemple un alcool, tel que le méthanol ou l'éthanol) à une température appropriée 20 allant jusqu'à la température de reflux. d) Des composés dans lesquels Ri représente le radical méthyle peuvent se préparer par l'estérification de 1' acide carboxylique correspondant. On peut utiliser des techniques d'estérification classiques, par exemple, par 25 réaction sur le méthanol en présence d'un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. e) Des composés de la formule (1) dans laquelle X re- présente le radical trans -CH=CH- peuvent se préparer par l'isomérisation du composé cis correspondant. On peut réa- 30 liser l'isomérisation, par exemple en procédant à un trai- tement par de l'acide p-toluène sulfinique dans du dio- xanne (par exemple à la température de reflux) ou de l' azobisisobutyronitrile et du thiophénol, en se servant, 13 par exemple, d'un solvant hydrocarboné (par exemple ben- zène) et en travaillant à n'importe quelle température appropriée allant Jusqu'au reflux. f) Des composés de la formule (1) dans laquelle X re- 5 présente un groupe -CH2CH2- peuvent se préparer par la réduction du composé correspondant dans lequel X repr'e- sente le radical cis ou trans -CH=CH-. Des procédés de réduction qui conviennent font appel à de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, tel que le palladium, sur un 10 support (par exemple du carbone). Comme solvant appropri~ on peut citer l'acétate d'éthyle, l'éthanol et le méthanol. g) Lorsque l'on souhaite obtenir des sels de composés de la formule (1), ces sels peuvent être formés par mise 15 en oeuvre de procédés classiques, par exemple, par trai- tement par un acide ou par une base. On peut réaliser le traitement, par exemple dans un solvant approprié, tel qu'un éther (par exemple l'éther diéthylique), l'acétonitrile, l'acétone, le chloroformes 20 le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'iso- propyle, ou un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. Des sels peuvent également être formés par la con- version d'un sel d'un composé suivant l'invention en un 25 autre, par exemple en ayant recours à des procédés clas- siques faisant appel à un échange d'ions. Les aldéhydes intermédiaires de la formule (2) peu- vent se préparer par l'hydrolyse des intermédiaires cor- respondants de la formule (4) 14 OR2 Y . ~ ,'"x^0 (CH21 n _5 dans laquelle R5 représente le radical -CH(OR6)2 (o R6 représente un radical alkyle en C1-C4) en utilisant, par exemple, de l'acide chlorhydrique, dans un solvant, tel que l'acétone, ou par la réduction des nitriles corres- 5 pondants de la formule (4) (dans laquelle R5 représente le radical -CN) en utilisant un agent réducteur convena- ble (par exemple l'hydrure de diisobutylaluminium), dans un solvant, comme le dichlorométhane, à une température appropriée (par exemple-78 C). On peut prépareun acé- 10 tal ou un nitrile de la formule (4) par l'alkylation d' un alcool correspondant de la formule (3) en utilisant un agent d'alkylation L(CH2)nR5 tel que décrit dans le procédé b) susmentionné. On peut préparer les alcools intermédiaires de la 15 formule (3) à partir des époxy-éthers de la formule (5) OR2 20 15 On peut préparer des époxy-éthers de la formule (5) par l'époxylation des éthers de la formule (6) OR2 5 X5 1~ (6) 10 en utilisant un peracide, comme l'acide m-chloroperben- zoIque, dans un solvant, tel que le dichlorométhane. On peut obtenir l'éther de la formule (6) par l'alkylation de l'alcool de la formule (7) 15 OH 20 avec un composé R2L dans les conditions décrites à pro- pos du procédé b) susmentionné. On peut aussi préparer les époxy-éthers de la for- mule (5) dans laquelle le groupe -OR2 se trouve en posi- 25 tion o, par l'alkylation de l'alcool de la formule (8) OH 30 X , (8) avec un composé R2L, dans les conditions décrites à pro- pos du procédé b) susmentionné. On peut obtenir l'alcool de la formule (8) à partir 16 de l'alcool de la formule (7) comme décrit par T. Itoh et coll.-dans J. Amer. Chem. Soc., 1979, 101, 159. Lorsque l'on souhaite obtenir un énantiomorphe spé- 5 cifique de la formule (1), il faut utiliser les matières de départ possédant la configuration stéréochimique sou- haitée lors de la mise en oeuvre des procédés décrits plus haut. Par exemple, on peut obtenir des énantiomor- phes individuels de l'alcool de la formule (7) 10 à partir de l'alcool racémique correspondant, en utilisant des procédés tels que ceux décrits par V.S. Martin et coll. dans J. Amer. Chem. Soc., 1981, 103, 6237. On peut encore préparer les énantiomorphes d'un alcool de la formule (3) en faisant appel, par exemple, à un agent i5 de résolution chiral convenable, comme l'isocyanate de 1-(1-naphtyl)éthyle résous, comme on le décrit dans les exemples qui suivent et tel que décrit par W.H. Pirkle et M.S. Hoekstra dans J. Org. Chem., 1974, 39, 3904. Les exemples qui suivent illustrent la présente in- 20 vention. Les températures qui apparaissent dans les exemples sont données en degrés Celsius. La chromatographie et la chromatographie en couche mince (T.l.c.) ont été effectuées en se servant des sys- 25 tèmes suivants : (A) Silice (B) Silice désactivée à la triéthylamine (C) Alumine neutre (activité 2 pour chromatographie sur colonne) Séché se rapporte au séchage à l'aide de MgS04o -5 NaH se rapporte à une dispersion d'hydrure de sodium dans de l'huile. On a utilisé les abréviations qui suivent : I.r. - Spectre infrarouge N.m.r. - Spectre de résonance magnétique nucléaire 10 MA Acétate d'éthyle ER - Ether diéthylique DMF - Diméthylformamide THF Tétrahydrofuranne PE - Ether de pétrole (P.E. 40-60 C). 15 Intermédiaire 1 1la) (1a,2.,5a)-(+)-2-fl.,1 '-Biphényl)-4-ylJmétho -6-oxabicyclo-L/.1.0Q7hexane On a ajouté du NaH (0,44 g; 60 %) à une solution froide (0 ), agitée, de (la,,25,5c)-(+)-6-oxabicyclo[3.1.0hexan-2-ol (1 g) et de 4-(bromométhyl)-(1,1'-biphényle) (2,72 g) dans du DMF sec (6 ml). Après une heure, on a versé la suspension dans une saumure (100 ml) et on a extrait le tout par de l'ER (3 x 50 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié le 25 résidu par chromatographie (A) en utilisant du PE-ER 3 : 2 comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (2,44 g) P.F. 65-67 . On a préparé les composés qui suivent d'un manière 30 similaire : lb) (1% 2B, 5c)-( )-2-[4-Phénylméthyl)phénylméthoxyJ-6oxabicyclo-[3.1.0]hexane, P.F. 38-42 en utilisant le 18 - 1 -(bromométhyl)-4-(phénylméthyl)-benzène Purification par chromatographie (A) en utilisant PE-ER 2 : 1, suivi de 3 : 2, comme hluant. 1 c) (1 a. 2. 5a)-( ) -2-/(5-Phénvl-3-thiénvl)méthoxvJ-6- 5 oxabicyclo-/3.1.03hexane, P.F. 38-40 en utilisant le 4-(bromométhyl)-2-phénylthiophène. Purification par chro- matographie (A) en utilisant initialement CH2Cl2 suivi de CH2Cl2-ER 3 : 1 comme éluant. 1 d) ( )-4-L[2-Cyclopentén-1 -yloxvyméthvl7(1.1' -biphényle), 10 à partir de 2-cyclopenténol et de 4-(bromométhyl)(1,1'- -biphényle). Purification par chromatographie (A) en uti- lisant PE-ER 19 : 1 comme éluant. Analyse trouvée : C, 86,6; H, 7,4. C18H180 exige C, 86,4; H, 7,3 %. 15 le) () -4-[3-[2-Cyclopentén-1-yloxypropvl7 (1.1 '-biphény- le),à partir de 2-cyclopenténol et de 3-((1,1'-biphényl)- -4-ylJpropanol, 4-méthylbenz&nesulfonate en utilisant NaH à 80 %. Purification par chromatographie (A) en utili- sant PE-ER 19 : 1 comme éluant. 20 Analyse trouvée : C, 86,3; H, 8,1. C20H220 exige C, 86,3; H, 8,0 %. lf) (*)-4-[[2-Cyclopentén-1-vloxvyméthvy7-4'-méthoxy(1.1 '- -biDhényle), P.F. 54-59 à partir de le 2-cyclopenténol et de 4-(bromométhyl)-4'-méthoxy(1,1'-biphényle) en utili- 25 sant NaH à 80 %. Purification par chromatographie (A) en utilisant PE-ER 5 : 1 comme éluant. Intermédiaire 2 2a) (1. 2a. 5) -( )-2-[( 1,1'-Biphényl)-4-y!jméthoxyJ-6- -oxabicyclo-n3.1.Q7hexane 30 On a ajouté de l'acide m-chloroperoxybenzoïque (85 %, 812 mg), en l'espace ie1,5 heure, à une solution froide 19 (0o), agitée, de l'intermédiaire ld (1 g) dans du CH2Cl2 (30 ml). Après 20 heures à la température ambian- te, on a filtré le mélange et on a lavé le filtrat avec une solution de K2C03 (5 g) et de Na2S03 (1 g) dans de 5 l'eau (20 ml). On a extrait la couche aqueuse avec du CH2Cl2 ( 2 x 25 ml) et on a séché les couches organiques réunies puis on les a évaporées. On a purifié le résidu par chromatographie (A) en utilisant PE-ER 3 : 1 comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le ti- 10 tre sous la forme d'une huile (635 mg). Analyse trouvé : C, 81,5; H, 7,2. C18H1802 exige C, 81,2; H, 6,8 %. La poursuite de l'élution de la colonne en utilisant PE-tR 3 : 1 a donné un composé isomère (370 mg) identi- 15 que au produit de l'intermédiaire la. On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire : 2h) (1cx.2x.5a)-( )-2-[3-[1.1' -Biphénvl)-4-vljpropoxvY- -6-oxabicyclo-n.1.0]hexane, à partir de l'intermédiaire 20 le. Purification par chromatographie (A) en utilisant PE-ER 3 : 1 comme éluant. Analyse trouvé : C, 81,8; H, 7,6. C20H2202 exige C, 81,6; H, 7,5 %. La poursuite de l'élution de la colonne en utilisant 25 PE-ER 3 : 1 a permis d'obtenir le composé isomère : 2c) (1 a, 2 P. 5 a)- ( )-2-[3-[(1,1 '-Biphényl)-4-v37propoxU-6-oxabicyclo3.1.Q7hexane, P.F. 40-41 . 2d) (1a. 2a.5a)-( )-2-r[4'-Méthoxv-(1.1'-biphényl)-4- 17 méthoxyJ-6-oxabicyclo[3.1.Q7hexane, P.F. 78,5-80,50à patlrde 30 l'intermédiaire lf. Purification par chromatographie (A) en utilisant PE-ER 3 : 1 comme éluant. La poursuite de l'élution de la colonne en utilisant PE-ER 3 : 1 a donné le composé isomère : 20 2e) (1a,2P,5a)-(+)-2-[i4'-Méthoxy--(1.1'-biphénvl)-4-Y 2 méthoxy--6-oxabicyclo/3,1. O0hexane, P.F. 77-78,5o. Intermédiaire 3 3a) (1 a.2a,,50)-( )-2-[[î.1'-Biphényl)-4-vl7méthoxyj- 5 -5-(1 -pipéridinyl)cyclopentanol On a chauffé une solution de l'intermédiaire la (1,35 g) et de pipéridine (6 ml) dans du butan-l-ol (18 ml) au reflux pendant 24 heures. On a chassé le solvant et l' excès de-pipéridine sous vide et on a cristallisé le ré- 10 sidu dans de l'ER pour obtenir le composé indiqué dans le titre (1,05 g) P.F. 47-480. On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire : 3b) (la, 2a(,5 )-( )-2-(Phénylméthoxy)-5-(1-pipéridinyl)cy- clopentanol, à partir de (1c,2P,5a)-(+)-2-(phénylméthoxy)- 15 -6-oxabicyclo[3.1.0hexane et de pipéridine. Purification par chromatographie (A) en utilisant EA-méthanol 4 : 1 comme éluant. Analyse trouvé : C, 74,4; H, 9,2;- N, 5,3. C17H25N02 egixe C, 74,1; H, 9,15; N, 5,1 %. 20 3c) (1. 2a. 5B)-(+)-2-[3-f1,.1 '-Biphénvl)-4-yvlpropoxy--5- -(1-pipéridinyl)cyclopentanol, P.F. 27-29 à partir de l'intermédiaire 2c et de ppéridine. Purification parchromatographie (C) en utilisant EA comme éluant. 3d) (1ax,2a,5 )-(+)-2-[[4'-Méthoxy-(1 l'-biphénvl)-4-Vl 25 méthoxv7-5-(1-pipéridinyl)cyclopentanol, à partir de l' intermédiaire 2e et de pipéridine. Purification par chroma- tographie (A) en utilisant EA-méthanol-Et3N 89 : 10 : 1 comme éluant. Analyse trouvé : C, 75,8; H, 8,7; N, 3,7. 30 C24H31N02 exige C, 75,6; H, 8,2; N, 3,7 %. 3e) (1a,2%,5 )-( )-2-14-(Phénylméthyl)phénylméthoxv--5- 21 -(1-pipéridinyl)cyclopentanol, à partir de l'intermédiai- re lb et de pipéridine. Purification par chromatographie (A) en utilisant EA-méthanol-Et3N 100 : 5 : 2, suivi de 90 : 10 : 2, comme éluant. 5 Analyse trouvé : C, 78,6; H, 8,55; N, 3,9. C24H31N02 exige C, 78,9; H, 8,55; N, 3,8 %. 3f) (1 , 2x, 5 ) -( )-2-ú(5-Phénvl-3-thiénvl)méthoxv5-(1-pipéridinyl5cyclopentanol, P.F. 106-108 à partir de l'intermédiaire lc et de pipéridine. Purification par 10 cristallisation dans de l'EA. 3g) (1a,2a.5 8)-(+)-2-~F(1,1'-Biphényl)-4-V -(4-morpholinyl)cyclopentanol, P.F. 97-9895o à partir de l'intermédiaire la et de morpholine. Purification initia- lement par chromatographie (C) en utilisant de l'ER com- 15 me éluant et ensuite par cristallisation dans de l'ERo 3h) (la, 2c.58)-( )-2-[(1.1 '-Biphénl)-4-vJm4thoxr-5-(hexahydro-lH-azépin-l-y7cyclopentanol, à partir de l'intermédiaire EA et de l'hexahydro-lH-azépine. Purifi- cation par chromatographie (C) en utilisant BA comme 20 éluant. I.r. (CHBr3) 3540cm-1. 3i) (1c,2a,5 )-(t)-2-ZL(1.1'-Biphén1l)-4-yl2méthoxy-5- -(1-pyrrolidinvl)cyclopentanol, à partir de l' intermédi- aire la et de pyrrolidine. Purification par chromatogra- 25 phie (C) en utilisant EA-ER 2 : I comme éluant. Analyse trouvé : C, 78,0; H, 8,5; N, 4,2. C22H27N02 exige C, 78,3 ; H, 8,1 ; N, 4,15 %. 3; ) ( 1 a, 2", 5 à) -(+) -2-f[( 1,1'-Biphényl)-4-ym méthoxyj-5-(4-thiomorpholinvl)cvclopentanol, P.F. 76-80 à partir 30 de l'intermédiaire la et de thiomorpholine. Purification initialement par chromatographie (A) en utilisant EA-mé- thanol-Et3N 95 : 5 : 2 comme éluant et ensuite par cris- 22 tallisation dans du PE-acétate d'isopropyle. 3k) (1L.2P.50f)-( )-2-L[[(l l'-Biphényl)-4-yvljméthoxy-5..(1-pipéridinvl)cyclopentanol, P.F. 89-90 à partir de l'intermédiaire 2a et de pipéridine. Purification par 5 chromatographie (C) en utilisant EA-FR 1 : 1 comme éluant. 31) (1a,22.5,)-)-(+ 2- r[( 11 '-Biphényl)-4- ]Jm6thox~Y-5- -(hexahydro-1H-azépin-1-vl)cyclopentanol, P.F. 62-63 à partir de l'intermédiaire 2a et de l'hexahydro-lH-azépi- ne. Purification par chromatographie (C) en utilisant EA 10 comme éluant. 3m) (la.,2 ,5 )-(+)-2-[3-[(1,1 '-Biphényl)-4-vyv)propoxvj-5-(1-pipéridinyl)cvclopentanol, P.F. 47-48 à partir de l'intermédiaire 2b et de pipéridine. Purification par chromatographie (C) en utilisant de l'EA comme éluant. 15 3n) (1a,2,5 ')-( )-2-[E4'-Méthoxv-(ll'-biphényl)-4-y 2 méthoxy7-5-(1-pipéridinyl)cyclopentanol, P.F. 55-58 à partir de l'intermédiaire 2d et de pipéridine. Purifica- tion par chromatographie (A) en utilisant EA-méthanol- -Et3N 89 : 10 : 1 comme éluant. 20 Intermédiaire 4 4a) (1 c. 2 , 3 )-(+) -I-3-f(1.1 '-Biphényl)-4-yméthox7-2-E(2,2-diméthoxy) éthoxV7cyclopentvl7pipéridine On a ajouté du NaH (165 mg; 60 %), sous atmosphère d'azote, à une solution agitée de bromacétaldéhyde dimé- 25 thylacétal (0,49 ml) et de l'intermédiaire 3a (0,8 g) dans du DMF sec (8 ml). Après 20 heures, on a versé la suspension dans une saumure (150 ml) et on l'a extraite par de l'2A (3 x 50 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu par chromatogra- 30 phie (C) en utilisant EA-ER 1 : 1 comme éluant pour obte- nir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un 23 solide (0,6 g). P.F. 35-36 . On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire : 4b) (la, 2,.3a)-( )-1-a3-ú2.1'-Biphén l)-4-vlZméthoxu7- 5 -2-1(2.,2-diméthoxv) éthoxy7cyclopentv apipéridine, a par- tir de l'intermédiaire 3k. Purification par chromato- graphie (C) en utilisant PE-ER 1 : 1 comme éluant. T.l.c. (C) I : 1 PE-ER Rf 0,29 40) (1, 2a, 5) -(+ )-4-[[2-,[(1 .1 '-Biphényl) -4-vlJméthox- 10 -5-(1-pipéridinyl)cyclopenty 7ox_7butanenitrile, par 1' intermédiaire de 3a et de 4-bromobutyronitrile. Purifica- tion initialement par chromatographie (A) en utilisant CH2Cl2-méthanol-Et3N 95 : 4 : 1 comme éluant, suivie d' une chromatographie (C) en utilisant ER-EA 9 : 1 comme 15 éluant. I.r. (CHBr3) 2240cm-1. Intermédiaire 5 5a) (1qx,2a,5g)-(+)-lE2-[[(1 .,1'-Biphényl)-4-y)Jméthoxyj- -5-(1 -pipéridinyl)cyclopent )L7oxy7éthanal 20 On a lentement ajouté de l'acide chlorhydrique con- centré (3 ml) à une solution agitée de l'intermédiaire 4a (0,56 g) dans de l'acétone (20 ml) et de l'eau (6 mil). Après 3 heures, on a ajouté une solution de K2C03 (3 g) dans de l'eau (20 ml) à 0 o On a dilué la solution avec 25 un tampon au phosphate de pH 6,5 (150 ml) et on l'a ex- traite par du CH2Cl2 (3 x 50 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (0,5 g). I.r. (CHBr3) 1733cm-1. 30 On a préparé le composé qui suit d'une manière simi- laire : 24 5b) (1ax2P,5 5)-(+) - [[2-f[(1.1' -Biphénvl)-4- S méthoxV7-5-(1-pipéridinvl)cyclopentyvoxV7éthanal, à partir de l'intermédiaire 4b. T.l.c. (A) EA-méthanol-Et3N I : 1 : 0,01.Rf 0,62. 5 Intermédiaire 6 (1 c, 2c., 5 ) - (+) -4-[[2-4L( ,1 '-Biphénvl)-4-yl7méthoxv7-5- -(1 -pipéridinyl) cyclopentyvloxvy7butanal On a ajouté de l'hydrure de diisobutylaluminium (1,44 ml, 1M dans de l'hexane), goutte à goutte et sous 10 atmosphère d'azote, à une solution froide (-78 ), agitée de l'intermédiaire 4c (200 mg) dans du CH2C12 (15 ml). On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la tempéra- ture ambiante et on l'a agité pendant 2 heures. On a ajouté du méthanol (2 ml) et on a versé le mélange dans 15 du H2S04 2N (50 ml). On a ajusté la suspension à un pH de 8-9 en utilisant une solution de NaOH 2N et on l'a extraite par du CH2C12 (3 x 50 ml). On a séché les ex- traits réunis et on les a évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile 20 (200 mg). T.l.c. (C) ER-EA 9 : 1.Rf 0,28. Intermédiaire 7 7a) ~IR-~la(R*) 2%SB~/-(+)-~2-É_(1.1'-Biphényl)-4-Vl méthoxv[-5-(1 -pipéridinvl)cyclopentvl7-1-(naphtalényl) 25 éthylcarbamate On a chauffé un mélange de l'intermédiaire 3a (3,28 g) et de R-(-)-1-(1-naphtyl)éthylisocyanate (2,78 g) dans du toluène-Et3N 9 : 1 à 100 dans un récipient herméti- quement clos pendant 20 heures. On a chassé la plus gran- 30 de partie du solvant sous vide et on a purifié le résidu 25 par chromatographie répétée (B) en utilisant CH2C12-EA 4 : I comme éluant. Le dîastéréoîsomère se deolain le plus vite (T.l~c,) fuat cr.rsta!lis4 dans CH à 0* pour obtenir le composé indiqué dans le %ire (~0o6 g)o 5 On a recristallisé une partie du produit dans A tha~ nol, P.F. 131-135 [ú&y20 _ +19,70 (CHCl3) N.m.r. (CDC13) 2,86 (CHN); 4,0 (CHOCH2). La poursuite de l'élution de la colonne a donné le 10 diastéréoisomère se déplaçant le plus lentement que leon a davantage purifié par chromatographie (C) en utilisant CH2C12-EA 9 : 1 comme éluant et en procédant à une cris- tallisation dans de 1'EA pour obtenir le composé qui suit: 15 mréthoxjv-5-(1 -pipéridinyl) cyclopentyvl-1-(1 -napht alénivl) éthylcarbamate, (850 mg). P.F. 148-1500, []721,2 -11,7 (CHCl3) N.m.r. (CDC13) 2,96 (CN); 3,95 (CHOCH2) 20 Ona préparé les composés ci-dessous d'une manière si- milaire méthoxv_7-5- (1 -piperidin l) cyclopentylj-l -(1 -naphtalényl) éthVlcarbamate, à partir de l'intermédiaire 3k. Purification par chromatographie (A) en utilisant CH2Cl2-ER 9 : 1, suivie d'une élution à gradient jusqu'à CH2Cl2-ER 1 : 1. On a rechromatographié (B) le diastéréoisomère se déplaçant le plus rapidement en utilisant CH2C12-ER 5 : 1 comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans 30 le titre sous la forme d'une mousse. ~~26 ~2564464 23 = +11,30 (CHCl3) T.1.c. (C) 5 1 CH2C12-ER,Rf 0,5 N.m.r. (CDCl3) 2,77 (CHN); 3,82 (CHOCH2) On a rechromatographié (B) le diast6réoisomère se 5 déplaçant le plus lentement en utilisant CH2C12-zq 5 : 1 pour obtenir le composé qui suit : 7d) r1S-É1a(S*). 2 .5 ~~7-(+)-,2-['(1 1'-Biphényl)-4-vlF méthoxy-5(1-pipéridinyl)cyclopentvl7-1- (1 -naphtalényl) éthylcarbamate 10 T.l.c. (C) 5 : 1 CH2C12-ER,Rf 0,3 [&D24 = +8,4 (CHCl3) N.m.r. (CDC13) 2,8 (CHN); 3,72 (CHOCH2). Intermédiaire 8 8a) 2 R-(la, 2%5p)J-(+)-2-Z[(1.1'-Biphényl)-4-vl7métho- 15 xvy-5-(1 -Pipéridinyl) cvclopentanol On a traité une solution de l'intermédiaire 7a (0,8 g) dans du CH2C12 (11 ml)-par de l'Et3N (374 mg) et du Cl3SiH (498 mg) et on a agité le mélange à 20 pendant 2 heures. On a dilué le mélange avec du CH2Cl2 (50 ml) et 20 un tampon au phosphate de pH 6,5 (50 ml) et on l'a agité pendant 18 heures. On a séparé des solides par filtration et on les a convenablement lavés avec du CH2Cl2 et le tam- pon. On a séché les couches organiques réunies et on les a évaporées et on a purifié le résidu par chromatographie 25 (B) en utilisant de l'EA suivi de EA-méthanol 9 :1 comme éluant. On a lavé le produit ainsi obtenu dans du CH2Cl2 (50 ml) avec un tampon au phosphate de pH 6,5 (2 x 25 ml) et on a séché la couche organique et on l'a évaporée de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous 30 la forme d'un solide possédant un point de fusion de 8486 . [D3 =+37o (CHC13) On a préparé les composés qui suivent d'une maniè- re similaire : 8b) lS-(1m. 2x.5B)Y-(-)-2-,[(1.1'-Biphényl)-4-l-7métho- 5 xy]-5-(1-pipéridinyl)cyclopentanol, P.F. 86-88 à partir de l'intermédiaire 7b. [J5D = _340 (CHC13) 8c) [1R-(1 c.2.5 )J7-(+) -2-Lr[(1.1'-Biphényl)-4-vlZméthoxv- (5-(1-pipéridinyl)cyclopentanol, P.F. 103-104 à partir 10 de l'intermédiaire 7c. ú2p1,7 = +8,9 (CHC13) 8d) [1S-(2a.2 .5f)J-(-)-2-[[l.1'-Biphénvl)-4-y!vméthox-7-5-(1-piDpéridinyl)cyclopentanol, PoF. 99-101O à partir de l'intermédiaire 7d. 15 r[c23 = -9,8o (CHC13). Intermédiaire 9 9a) 0 -DimSthv18thyl 6-z2-,(1. 1 ' -biphénv'l) -4-yvlméthoxyJ-5-(1 -pipéridinyl) cyclopentylJ ox_7-4-hexénoate 20 On a gité une solution de l'intermédiaire 8a (416 mg) dans du DMF sec (4 ml) contenant du NaHi (70 mg, 80 %o) sous atmosphère d'azote et on l'a chauffée jusqu'à la cessation du dégagement d'hydrogène. On a traité le mé- lange refroidi (0 ) par l'intermédiaire 10 (0,47 ml) et, 25 après 30 minutes, on a enlevé le bain de refroidissement et on agité le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heure. On a précautionneusement ajouté un tampon au phosphate jusqu'à pH de 6,5 (75 ml) et on a procédé à une extraction par de l'EA (3 x 60 ml). On a séché les ex- 30 traits réunis et on les a évaporés et on a purifié le ré- sidu par chromatographie (B) en utilisant de l'EA comme 28 éluant pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (461 mg). I.r. (CHBr3) 1720 cm-1 [L723,l = +52,6 (CHCl3). 5 On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire : 9b) [1R-[lc(Z).2=,571-(-)-1.1-Diméthyléthyl 6-f 2- -/f( 1.1 ' -biphényl) -4-yvjméthoxvl7-5- (1 -pipéridinyl) cyclo- pentyloxyJ-4-hexénoate, à partir de l'intermédiaire 8b. 10 Purification par chromatographie (B) en utilisant de 1' EA comme éluant. I.r. (CHBr3) 1720cm-1 [72l,3 - 52,80 (CHC3). 9c) [1lc(Z),2x,50--(+)-1,1-Diméthyléthyl 6-úÀ2-(phénvlméthoxy)-5-(1 -pipéridinyl)cyclopenty]Joxy7-4-hexénoate, à partir de l'intermédiaire 3b. Purification par chroma- tographie (C) en utilisant CH2Cl2-ER 9 : 1 comme éluant. Analyse trouvée : C, 72,9; H, 9,0; N, 3,4. C27H41N04 exige C, 73,1; H, 9,3; N, 3,2 %. 20 9d) [Vl(Z),2c,5e7-(+)-1,1-Diméthyléthyl 6-L/2-[3-E(1.1'- -biphényl) -4-ylJpropoxy]-5-(1 -pipéridinyl) cyclopentvl] oxy]-4-hexénoate, à partir de l'intermédiaire 3c. Puri- fication par chromatographie (B) en utilisant de l'ER comme éluant. 25 I.r. (CHBr3) 1720cm-1. 9e) [la(Z).2ca.5B7-(i)-1,1-Diméthyléthyl 6-[ú2-ú[4'-mé- thoxy- ( 1,t-biphényl)-4-ym6méthoxvy7-5-(1-pipéridinyl)cyclopentylox_7-4-hexénoate, à partir de l'intermédiaire 3d. Purification par chromatographie (C) en utilisant 30 ER-PE 1 : 1 comme éluant. Analyse trouvé : C, 74,4; H, 8,95; N,2,5. C34H47N04 exige C, 74,3; H, 8,6; N, 2,55%. 9f) [l1(Z),2a,5 -(+)-1,1-Diméthyléthyl 6-f[2-[4-(phé- nvlméthvl)-Dhénvlméthoxy7-5-( 1-Dipéridinyi) cyclopentvl7 oxy7-4-hexénoate, à partir de l'intermédiaire 3e. Puri- 5 fication par chromatographie (A) en utilisant ER-CH2Cl2- -Et3N 50 : 25 : 1 comme éluant. I.r. (CHBr3) 1720cm1. 9g) [úI(Z) 2a.5f7-(t)-1,1-Diméthyléthyl 6-5L2-E(5-hé- nyl-3-thiénvl)-méthoxv7-5-( 1 -pipéridinyl) cyclopentyl] 10 oxy7-4-hexénoate, à partir de l'intermédiaire 3f. Puri- fication par chromatographie (B) en utilisant RE, suivi de méthanol-ER 49 : 1 comme éluant. Analyse trouvé : C, 70,3; H, 8,4; N, 2,7. C31H43N04S exige C, 70,8; H, 8,2; N, 2,7 % 15 9h) [1l(Z),2a,5_7-(+)-1,1-Diméthyléthyl 6-[[2-[(1,1 '- biphényl) -4-yl7méthoxyV-5- (4-morpholinyl)cyclopentyv7 oxy- -4-hexénoate, à partir de l'intermédiaire 3q. Purification par chromatographie (C) en utilisant CH2C12 suivi de CH2Cl2-ER 19 : 1 comme éluant. 20 Analyse trouvé : C, 74,05; H, 8,0; N, 3,2. C32H43N05 exige C, 73,7; H, 8,3; N, 2,7 %. 9i) ["l(Z),2%,597-(+)-1.1-Diméthvyléthyl 6-[E2-l7(1 1'-biohényl)-4-vl7méthoxy7-5-(hexahydro-1H-azépin-1 -yl)cyclopentVl7oxv7-4-hexénoate, à partir de l'intermédiaire 25 3h. Purification par chromatographie (B) en utilisant ER comme éluant. Analyse trouvé : C, 76,25; H, 9,05; N, 2,9. C34H47N04 exige C, 76,5; H, 8,9; N, 2,6 %. 9J) f1. (Z).2a.5@7-( ()-1.1-Diméth1léthvl 6-Z2-~/(1.1'-biphényl) -4-yvl7méthoxv7-5-1 -Pvrrolidinyl) cyclopentyl7 oxy]-4-hexénoate,à partir de l'intermédiaire 3i. Purifi- cation par chromatographie (A) en utilisant EA-méthanol- -Et3N 95 : 5 : 2 comme éluant. 3 Analyse trouvé : C, 75,6; H, 9,1; N, 3,0. C32H43N04 exige C, 76,0; H, 8,6; N, 2,8 %. 5 9k) [1 c(Z).2u..5 7-(i)-1.1-Diméthyléthyl 6-[f2-El. 1.'-biphényl)-4-vl7méthoxy-5-(4-thiomorpholinyl) cyclopentyVI oxvj-4-hexénoate, à partir de l'intermédiaire 3j. Puri- fication par chromatographie (A) en utilisant EA-métha- nol-Et3N 100 : 1 : 1 comme éluant, suivie d'une chroma- 10 tographie (C) en utilisant PE-ER I : I comme éluant. Analyse trouvé : C, 71,7; H, 8,4; N, 2,6. C32H43N04S exige C, 71,5; H, 8,1; N, 2,6 %. 91) (1a,2a,5P)-(+)-1.1 '-Diméthyléthvl 6-L[2-,[1.1 '-bi- 15 phényl)-4-vl2-méthoxv7-5-(1 -piépridin l)cyclopentylJ oxylhexanoate, à partir de l'intermédiaire 3a et de 1,1- -diméthyléthyl 6-iodohexanoate. Purification par chroma- tographie (C) en utilisant de l'ER comme éluant. Analyse trouvé : C, 75,8; H, 9,4; N, 2,8. 20 C33H47N04 exige C, 76,0; H, 9,1; N, 2,7 5%. 9m) .(1 : 2~. ~ B) -(+)-I. .1-Diméth 1éthvl 7-Lr~2-CE(11 1'-bi- phényl)-4-yl]-méthoxy_-5-(1 -pipéridinyl)cyclopentylJoxyJ heptanoate, à partir de l'intermédiaire 3a et de 1,1-di- méthyléthyl 7-iodoheptanoate. Purification par chromatographie (C) en utilisant ER-PE 4 : I comme éluant. Analyse trouvé : C, 76,0; H, 9,1; N, 2,6. C34H49N04 exige C, 76,2; H, 9,2; N, 2,6 %. 9n) [al(Z),2P,57-(+)-1.1-Diméthyléthvl 6-[[2-,[(l.1'-biphényl)-4-yljméthoxyj-5-(hexahydro-IH-azépin-1 -yl)cyclopentyl7oxyJ-4-hexénoate, à partir de l'intermédiaire 31. Purification par chromatographie (B) en utilisant FR comme éluant. 31 I.r. (CHBr3) 1720cm-1; 9o) ~1R-rla(Z).2B.5~PY-(+)-l.1-Diméthyléthyl 6-1~2 - -Zli,1 'l-biphénvl)-4-ylj7méthoxvj-5-(1 -pipéridinyl)cyclopentyl7oxv7-4-hexénoate,à partir de l'intemédiaire 8c. 5 Purification par chromatographie (B) en utilisant EA comme éluant. Analyse trouvé : C, 76,3; H, 9,0; N, 2,9. C33H45N04 exige C, 76,3; H, 8,7; N, 2,7 o. [a72O,7 = +1,9 (CHCl3) 10 9p) úlS-Lla(Z) .2 .55i7-(-)-1.1-Diméthyléth-l 6-fE2-E[(1.1 '-biphényl)-4-vl-méthox,7-5-(1-pipéridinyl)cyclopenty!]oxv]-4-hexénoate, à partir de l'intermédiaire 8d. Purification par chromatographie (B) en utilisant ER comme éluant. 15 Analyse trouvé : C, 76,45; H, 9,1; N, 2,6. C33H45N04 exige C, 76,3; H, 8,6; N, 2,7 %. y1995 = -1,1 (CHCl3). 9q) [L1a(Z). 2e.5 2-(+)-1.1-DiméthVléthvl 6-1[2-[3-.1 1'-biDhénvl) -4-yvL7Jropoxv]-5-(1-pin éridinyl)cyclopentyl] 20 o:7~-4-hexénoate, à partir de l'intermédiaire 3m. Puri- fication par chromatographie (B) en utilisant ER comme éluant. I.r. (CHBr3) 1720cm-1. 9r) ú1a(7),2,5~7-(_+)-1,1-Diméthyléthyl 6-IZr2-L-4'-mé- 25 thoxy-(1,1 '-biphényl)-4-vl-7méthoxy7-5-(1 -pipéridinvl) cycloDentylloxmy-4-hexénoate, à partir de 1'intermédiaire 3n. Purification par chromatographie (C) en utilisant ER-PE 1 : 1 comme éluant. Analyse trouvé : C, 73,8; H, 8,5; N, 2,5. 30 C34H47N05 exige C, 74,3; H, 8,6; N, 2,55 %. Intermédiaire 10 Z-1,1-Diméthyléthyl 6-chloro-4-hexénoate On a ajouté du n-BuLi (1,6M, 6 ml) en l'espace de 5 minutes à une solution agitée, refroidie(-10 ), de 5 cyclohexylisopropylamine (1,64 ml) dans du THF sec (10 ml), sous atmosphère d'azote. Après 5 minutes, on a re- froidi la solution jusqu'à -78 et 15 minutes plus tard, on y a ajouté de l'acétate de tert-butyle (1,35 ml) en l'espace de 5 minutes. Après 20 minutes on a ajouté du 10 cis-1,4-dichloro-2-butène (4 ml) et on a laissé le mélan- ge se réchauffer jusqu'à 10 en l'espace de 4 heures. On a dilué le mélange avec de l'HCl 1N (25 ml) et on l'a extrait par de l'ER (2 x 30 ml). On a lavé les extraits réunis successivement avec de l'HC1 1N (20 ml), une sau15 mure (20 ml) et une solution à 8 % de NaHC03 (20 ml), puis on les a séchés et évaporés. On a chassé l'excès de dichlorométhane sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie (A) en utilisant PE, suivi de CH2C12-PE I : I s'accroissant jusqu'à CH2C12, comme éluant de façon 20 à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,66 g). Analyse trouvé : C, 58,6; H, 8,3. C10H17C102 exige C, 58,7; H, 8,4 %. Exemple 1 25 Acide Ela(Z) .2a.557-(+)-6-f-2-Ef(1.1 '-biDhényl)-4-vlméthoxy]-5-(1 -pipéridinyl) c.clopentvl7oxv7-4-hexénoIque, chlorhydrate On a ajouté du bromure de 3-carboxypropyl- triphénylphosphonium (1,64 g) à une solution agitée de tert-butylate de potassium (0,86 g) dans du DHF sec 30 (30 ml), sous atmosphère d'azote. Après 15 minutes, on a ajouté une solution de l'intermédiaire 5a (0,5 g) dans du DHF sec (15 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 0,5 heure .On a ajouté de l'eau (5 ml) et on a chassé le 33 solvant sous vide. On a lavé le résidu dans de l'eau (50 ml) par de l'ER (2 x 30 ml; écartés) et on l'a en- suite ajusté jusqu'à un pH de 6,5 en utilisant de l'aci- de chlorhydrique dilué. On a extrait la solution aqueuse 5 par du CH2Cl2 (3 x 50 ml) et on a séché les extraits réu- nis et on les a évaporés. On a purifié le résidu par chromatographie (A) en utilisant de l'EA-méthanol-Et3N 1 : 1 : 0,01 comme éluant, de façon à obtenir une huile. On a lavé l'huile dans du CH2C12 (10 ml) avec un tampon 10 au phosphate de pH 6,5, on l'a séchée et traitée par un excès d'acide chlorhydrique en solution éthérée. On a chas- sé le solvant sous vide et on a trituré le résidu par de l'ER pour obtenir un solide (0,31 g). On a cristallisé une fraction du produit dans de 1'EA pour obtenir le com- 15 posé indiqué dans le titre possédant un point de fusion de 109,5-110,5 . Analyse trouvé : C, 69,5; H, 7,5; N, 2,7. C29H37N04HC1 exige C, 69,65; H, 7,65; N, 2,8 %. Exemnle 2 20 2a) [1CZ),2S.5E7-($)-Méth l 6-[[2-[(1.1 't-biphényl)-4-y21méthoxyj-5-(1-pipéridinyl)cvclopentylJoxyZ-4-hexé- noate On a ajouté du bromure de 3-carboxypropyltriphényl- phosphonium (2,83 g) sous atmosphère d'azote, à une solu- 25 tion agitée de t-butylate de potassium (1,48 g) dans du TIF sec (40 ml). Après 15 minutes, on a ajouté goutte à goutte une solution de l'intermédiaire 5b (865 mg) dans du THF sec (20 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 1,5 heure. On a ajouté de l'eau (7,5 ml) et on a chassé 30 le solvant sous vide. On a dissous le résidu dans de l'eau (75 ml) et on l'a lavé par de l'ER (250 ml). On a ajusté la couche aqueuse Jusqu'à un pH de 6,5 avec de l'acide 34 2564464 chlorhydrique 2N et on l'a extraite par du CH2C12 (3 x 50 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a dissous le résidu dans du méthanol (25 ml) et on a traité la solution par de l'H2S04 concentré 5 (0,5 ml). Après 2 heures, on a neutralisé la solution avec une solution à 8 % de NaHC03 et on l'a extraite par du CH2Cl2 (3 x 30 ml). On a séché les extraits et on les a évaporés et on a purifié le résidu par chromatographie (A) en utilisant ZR-Et3N 99 : 1 comme éluant de façon à 10 obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (520 mg). T.l.c. (A) 99 : 1 ER-Et3N,Rf 0,32. Analyse trouvée : C, 75,5; H, 8,3, N, 2,9. C30H39N04 exige C, 75,4; HE, 8,2; N, 2,9 V'. 15 On a obtenu les composés qui suivent d'une manière similaire: 2b)[1()2,7-±éhl-[2[(.-bhél- -4-vl!m éthoxy7-5-(1 -Dipéridinyl)cyclopentyJoxvy]-4-hexé- noate, à partir de l'intermédiaire 5a. Purification par 20 chromatographie (A) en utilisant EA-Et3N 99 : I suivi de EA-méthanol-Et 3N 95 : 4 : 1 comme éluants. T.l.c. (A) ESL-méthanol-Et3N 95 : 4 : 1,Rf 0,3 Analyse trouvé : C, 74,9; He, 8,5; N, 2,9. C30H39N04 exige C, 75,4; He, 8,2; N, 2,9 %. 25 2c) [1C(Z).2u..5b7-(+)-Méthvl 7-1[2-[1.1 '-biphénvl)-4- -vl7méthoxy-5-(1 -pipéridinyl)cyclopentvyloxy]-5-hepté- noate, à partir de l'intermédiaire 5a et de bromure de 4-carboxybutyltriphénylphosphonium. Purification par chromatographie (B) en utilisant ER suivi de ER-méthanol 30 99 : I comme éluants. 35 T.l.c. (B) ER élué 2 fois,Rf 0,21 Analyse trouvé : C, 75,4; H, 8,6; N, 2,75. C31H41NO4 exige C, 75,7; H, 8,4; N, 2,85 %. 2d) [ a(Z), 2a, 5117-( )-Méthyl 8-ffff2-ff(11t-biphSnvl)- 5 -4-yljTméthoxv7-5-(1-pipéridinvl) cvclopentylvjoxv-6-oc- tanoate, à partir de l'intermédiaire 5a et de bromure de 5-carboxypentyltriphénylphosphonium. Purification par chromatographie initialement sur (B) en procédant à l' élution avec du CH2Cl2, suivi de CH2Cl2-méthanol 49 : 1 10 et en second lieu sur (A) en procédant à l'élution avec EA-méthanol 19 : 1, suivi de EA-méthanol 9 : 1. T.l.c. (A) EA-méthanol 9 : 1,Rf 0,13. I.r. (CFBr3) 1730cm-. Exemole 3 15 [Ia(s) 2a%5 7--(+)-Séthyl 6-[-2-[( ,1 '.t-biphényl)-4-vJ mêéthoxyv-5-(1 -ninéridinvl) cvclopentvl7oxyJ-4-hexénoate On a chauffé un mélange d'acide p-toluène sulfini- que (192 mg) et du produit de l'exemple 2 (480 mg) dans du 1,4-dioxanne (25 ml) au reflux pendant 5 jours. On a 20 chassé le solvant sous vide et on a extrait le résidu en solution à 8 % de NaHCO3 (100 ml) par du CH2Cl2 (3 x 50 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu par chromatographie (B) en procédant à l'élution avec EA-méthanol 19 : I de façon à 25 obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (260 mg). T.l.c. (B) ZA-méthanol 19 : 1,Rf 0,3 I.r. (CHBr3) 1730, 970cm-1. Le composé contenait 17 % d'isomère Z, comme la 30 chromatographie en phase gazeuse-liquide l'a révélé. Exemple 4 4a) Acide úla(Z),2,5 j-(+ )-6-[[2-[(1 .1 '-biphényl)-4-vYlJméthoxyv-5- (1-ipéridinyl) cvclopentyl7oxy7-4-hexénol- que. chlorhvdrate 5 On a agité une solution du produit de l'exemple 2a (330 mg) dans de l'éthanol (3 ml) avec du NaOH 5N (1,5 ml) pendant une heure. On a dilué la solution avec un tampon au phosphate de pH 6,5 (80 ml) et on a l'extrait par du CH2Cl2 (3 x 40 ml). On a séché les extraits réu- 10 nis et on les a évaporés et on a traité le résidu dans du CH2Cl2 par un excès d'acide chlorhydrique en solution éthérée. On a chassé les solvants sous vide et on a tri- turé le résidu par de l'ER et on a cristallisé la solution ainsi obtenue dans EA-méthanol de façon à obtenir 15 le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un soli- de (25 mg) possédant un point de fusion de 165-1660. Analyse trouvé : C, 69,3; H, 7,6; N, 2,6. C29H37N04.HC1 exige C, 69,7; H, 7,7; N, 2,8 %. On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire : 4b)A~e O 2a, 5 P-(+) -6-tf2-- f( 1.1' -biphényl)-4-yl mé- thoxyJ-5-(1 -pipéridinyl)cyclopentyljoxy]-4-hexénoqlgue, chlorhydrate, P.F. 146-1509 à partir du produit de l'ex- emple 3. 25 I.r. (CHBr3) 1725, 970cm-1. 4c) Acide [ia(Z),2a,5bJ-( +)-7-[[2-[[(1,1'-biphényl)-4- -vlméthoxy]-5-(1 -pipéridinyl) cyclopentvl]Joxyv-5-hepté- noYque, chlorhydrate, P.F. 112-117 à partir du produit de l'exemple 2c. 30 I.r. (CHBr3) 1730, 1705cm-1. 37 4d) Acide [1a(Z).2a,5aJ-( )-8-[[2-[(1,1l-biphényl)-4-vl7méthoxv7-5-(1-pipéridinvl)cvclopentyl7oxy]-6-octé- noIque, chlorhydrate, P.F. 102-1040 à partir du produit de l'exemple 2d. 5 I.r. (CHBr3) 1730cm-1. Exemple 5 ola(E).2a.55-Y-(+)-Méthyl 6-[[2-[(J .1 '-biphLnvl)-4- 1] méthoxv]-5-(1 -Dipéridinyl)cyclopentVyloxy]-2-hexénoate On a aJouté du carbométhoxyméthylènetriphényl-phos- 10 phorane (0,4 g) sous atmosphère d'azote à une solution agitée de l'intermédiaire 6 (0,2 g) dans du THF sec (10 mi). On a chauffé le mélange au reflux pendant 3 heures. On a ensuite chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie (C) en utilisant de l'ER 15 comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,113 g). T.l.c. (C) ER,Rf 0,36 Analyse trouvé : C, 75,2; H, 8,2; N, 3,1. C30H39N04 exige C, 75,4; H, 8,2; N, 2,9 %. 20 Exemple 6 Acide [1c(E).2a.5 7-(+)-6-[[2-[(1.1 '-biphénvl)-4-ylZmé- thoxy7-5- (1 -ripéridinvl) cvclopentyljoxwY-2-hexénoqlgue. chlorhydrate On a vigoureusement agité un mélange d'hydroxyde de 25 tétrabutylammonium (0,3 ml, 40 % p/v), du produit de 1' exemple 5 (0,14 g), d'une solution de NaOH 2N (6 ml) et de THF (6 ml), à la température ambiante pendant 24 heu- res, puis on en a ajusté le pH à 7 en utilisant de 1' H2S04 2N, on a dilué le mélange ainsi obtenu avec un 30 tampon au phosphate de pH 6,5 (50 ml) et on l'a extrait 38 2564464 par du CH2C12 (3 x 25 ml). On a séché les extraits réu- nis et on les a évaporés et on a traité le résidu dans du CH2Cl2 (2 ml) par un excès d'acide chlorhydrique en solution éthérée. On a chassé les solvants sous vide et 5 on a trituré le résidu par de l'ER de manière à obtenir un solide que l'on a cristallisé dans de l'ER pour recueillir un solide que l'on recristallisé dans un mélan- ge de CH2Cl2 et d'acétate d'isopropyle pour obtenir le composé indiqué dans le titre (0,103 g). P.F. 155-156 . 10 I.r. (CHBr3) 3490, 1720, 1692, 978cm1. Exemple 7 7a) Acide [1R-,1a(Z).2,.5fJ-(+)-6-[f2-fú[(1.1'-biphényl)-4-ylJzméthoxvy-5-(1 -Dipéridinvl)cyclopentvl]oxy7-4-hexé- noïque. chlorhydrate 15 On a chauffé une solution de l'intermédiaire 9a (415 mg) dans de l'éthanol (15 ml) et du NaOH 2N (5 ml) au reflux pendant 20 heures. On a chassé la plus grande partie de l'éthanol sous vide et on a extrait le résidu dans un tampon au phosphate de pH 6,5 (50 ml) par du 2 ' CH2C12 (4 x 25 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés Jusqu'à un faible volume et on a ajouté un excès d'acide chlorhydrique en solution éthérée. On a chassé les solvants sous vide et on a trituré le résidu par de l'ER de façon à obtenir le composé indiqué dans 25 le titre sous la forme d'un solide (353 mg). P.F. 115- 117 . T.l.c. (B) EA-méthanol I : 1, Rf 0,2 7Dï24,1 = +114,2 (CHC13). On a préparé les composés qui suivent d'une manière 30 similaire : '~6 8a.Tepgm.a.uTtl ap .TI$.d e ' anb;ouxa8t-i/-/'co(E&,uadOIo-, (t.urp' -dcTd- I, ) -ç-(.ixoq 40 $ ~ :z: g8 : z úçH-OZH-TIOUBdO O S$T-YV (V) 'o'I'r * ;6 e.rsTpamea 1~u e ap a$laBd Bs n b z -Iouxaeq-17-/xo/Uaoto&o l (IÀUTpT.9dtda- ~ ) ç-f-Axotq. mtÀu * UIOI9b 'SILI '('I) 00ú (eRode) 'a'I ú'0 ;' : 8 : g5 : 5Z çH-0ZH-lOUBd -t ST-VY (y) *'o'', 'e6 a.e.TpPaJUTAI ep al:..med z 'anblougxeaq---fxo oz ,;i&%EuadoIoAo u$p$ ?ad$- ~ ) -g-Aoq% em-[IA-~- ( IAuoqcl~q- -, ~' )-~xo~%,oz-,~J"-z]]-9-(+)-ú~5'z' (z)~ J ap;o= (~/ *_mo56çb 'O1LI (çaEHO) '. I 1'O $u'ev (a) *-cI'; *P6 aaTuTpgJawlUT.1 opaTlaud m Téis 51 *:_mOLg '5L1Z '(I't) OZV (aqoe!) 'nI zc'O m'8 :8 : 9~ : 5Z HN-OzH-IouedoidosT-Va (y) 'o'I'& anbTdooso.AXq 0O essnom eun !.T'.T9 9sodumoo el '06 e.TTp.am.aaWuTl ap z$! -a~d '. x eeapqJroIqo À e%8ou9xetq-17--/xoAt%4uadoto (tI ulp:PT -9 a-~)-g-(AXOq~gmIAUgc)-].]--9-(+)-Z~] ~ u8 (Z.)" !, (o4 '~'o $H'~ : . Toueqqgm-Va (g) *0'o'l (~DHO) oú'g1 - = 6' zú7 'q6 eaTTP9mIJl8eUT ,I op .rl:aed B LI51 -J~'&'cI'e.eipúo'E qo 'enbougxaq- -i.,-A-Xo: ,.uadoloAo (IÀu$p$agd$d-)-[oq-a (. -qqE$q-,1'i)2~Z^779~(~)~ " GôV (qL 40 T.l.c. (A) EA-isopropanol-H20-NH3 25 : 15 : 8 : 2,Rf 0,33 I.r. (CHBr3) 1700-1600cm-1. 7h) úl (Z) ,2a.5~7-(+)-6-[[2-[[~1.1 '-Biphénvl)-4- !T7mé5 thoxy7-5-(4-morpholinyl)cvyclopentyl7oxy]-4-hexénoate,à partir de l'intermédiaire 9h. T.l.c. (A) EA-isopropanol-H20-NH3 25 : 15 : 8 :2,Rf 0,25 I.r. (CHBr3) 1710, 1600cm-1. 7i) [cI(Z).2c..5e-(+)-6-[[2-f[(1.1 '-BiPhénvl)-4-vlmé- 10 thoxy--5-(hexahydro-1lH-azépin-1 -l) cyclopentyl7oxyv-4- -hexénoate, chlorhydrate, P.F. 127-129 à partir de l'in- termédiaire 9i. I.r. (CHBr3) 3500, 1720cm-1. 7J) - Acide [a1(Z).2c.5_7-(i)-6-[E2-[[(1.1 '-biDhényl)-4- 15 -ylj7méthoxy]-5- (1s-o lidinyl)cyclopentyljoxy]-4-hexénoI- que, à partir de l'intermédiaire 9j. T.l.c (A) EA-isopropanol-H20-NH3 25 : 15 : 8 : 2,Rf 0,34 I.r. (CHBr3) 1710, 1595cm-1. 7k) Acide ú1(Z).2a.5V]-(+_-6-[f2-[[(1.1'-biphényl)-4-ylJméthoxv]-5-(4-thiomorpholinyl) cyclopentyl7oxy7-4-he- xénolque, à partir de l'intermédiaire 9k. T.1.c. (A) EA-isopropanol-H20-NH3 25 : 15 : 8 :2,Rf 0,44 71) Acide (l1a.2=.5e)-(+)-6-[ú2-tú(1.1'-biphénvl)-4-vll méthoxv]-5-(1--ipéridinvl) cyclopentv7oxyvJ7hexanoIque, chlor- 25 hydrate, P.F. 116-117 à partir de l'intermédiaire 91. T.l.c. (A) EA-isopropanol-H20-NH3 25 : 15 : 8 :2,Rf 0,5 7m) Acide (1c.2.,5$)-( )-7-[-2-[[(1.1 '-biihényl)-4-vl1 méthoxv]-5- (1 -pipéridinvl) cyclopentvl-oxvyheptanoique. chlorhydrate, P.F. 126-127 à partir de l'intermédiaire 30 9m. 41 2564464 T.l.c. (A) EA-isopropanol-H20-NH3 25 : 15 : 8 : 2,Rf 0,5 7n) Acide [1a(Z) ,2,597-(+ )-6-[[2-[[(1 .1 '-bh -yl]mé thoxv]-5- (hexahvdro-lH-azépin-1 -v1) c clopentyl] oxy--4-hexénoique, chlorhydrate, P.F. 70-71 à partir de 5 l'intermédiaire 9n. T.l.c. (B) EA-méthanol I : 1,Rf 0,37. 70) Acide ú1R-[1o(Z).2.25U7Z-(+)-6-[21,1'-biPhényL -4-vl7Jméthoxvj-5-(1-Dipéridinyl) cyclopentyloxy7-4-hexe noIque, chlorhydrate, P.F. 110-113" à partir de l'inter- 10 médiaire 9o. /_22 = +15,8' (CHC13) T1 .c. (B) EA-méthanol 1 : 1 Rf 0,28. 7p) Acide [1S-[1l(Z).2P.5Bi7-(-)-6-[[2-- (1,1 '-biphény!}-4-ylJméthoxy7-5-(1-pipéridinyl) cyclopentyvIoxy_-4-hexé- 15 noique, chlorhydrate, P.F. 110-113 à partir de l'inter- médiaire 9p. []2J2 = -14,8o (CHC13) T.l.c. (B) EA-méthanol 1 : 1, Rf 0,28. 7q) Acide Ila(Z),2$,57-(- )-6-/2-[3-ú(1.1 '-bihén)-4- 20 -V Zproopoxv--5-(1 -pipéridinyl) cyclopenty!Joxyy-4-hexénol- que à partir de l'intermédiaire 9q. 7r) Acide [1a(Z),2f.57-(+)-6-[ú2-[/4,-méthoxv-(1.g'-biohényl)-4-vlJméthoxv7-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentZyloxyl-4-hexénolque à-partir de l'intermédiaire 9r. 25 T.l.c. (A) EA-isopropanol-H20-NH3 25 : 15 : 8 : 2,Rf 0,34 I.r. (CHBr3) 1710,1610cm-1. IbExemple 8 Acide (1 , 2a., 5)-(+)-6-[L2-/[(1.1 '-biphénvl)-4-vlZméthoxy]-5-(hexahydro-1H-azépin-1 -yl) cyclopentv Zoxv]hexanoi- 30 que. chlorhydrate 42 On a hydrogéné une solution du produit de l'exemple 7i (350 mg) dans du méthanol (25 ml) sur du Pd à 10 % sur du carbone (200 mg) à la pression et à la températu- re normales, Jusqu'à la cessation du dégagement d'hydro- 5 gène. On a séparé le catalyseur par filtration et on a évaporé le filtrat sous vide. On a trituré le résidu par de l'ER de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (320 mg) P.F. 168170 . 10 Analyse trouvé : C, 69,4; H, 8,4; N, 2,8. C30H41N04.HCl exige C, 69,8; H, 8,2; N, 2,7 %. L'expression "ingrédient actif" telle qu'on l'utili- se dans le présent mémoire, se rapporte à un composé con- forme à la présente invention et celui-ci peut être, par 15 exemple, un composé tel que décrit dans l'un des exemples précédents, comme l'acide [1R-[ia(Z),2%,5jJ7-(+)-6-jt2- -[[(1,1 '-biphényl)-4-yl/méthoxy7-5-(1 -pipéridinyl)cyclo- -entylJoxy]-4-hexénoique. ixemples pharmaceutiques 20 Dans ces exemples l'abréviation B.P. désigne la pharma- copée britannique et l'abréviation B.P.C. désigne le codex de la pharmacopée britannique. Comprimés Ceux-ci peuvent être préparés par la compression di- 25 recte ou par granulation à l'état humide. On préfère le procédé qui a recours à la compression directe, mais ce- lui-ci peut ne pas convenir dans tous les cas, étant don- né qu'il dépend de la proportion de la dose et des caractéristiques physiques de l'ingrédient actif. A. Compression directe mg/comprimé Ingrédient actif 100,00 Cellulose microcristalline B.P.C. 298,00 Stéarate de magnésium 2,00 5 Poids après compression 400,00 mg On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis de 250 m-6, on le mélange aux excipients et on comprime le mélange en se servant de poinçons de 10,0 mm. On peut pré- parer des comprimés à hautes teneurs en ingrédient actif 10 en modifiant le poids après compression et en utilisant les poinçons convenables. B. Granulation à l'état humide mg/comprimé Ingrédient actif 100,00 Lactose B.P. 238,00 15 Amidon B.P. 40,00 Amidon de mals prégélatinisé B.P. 20,00 Stéarate de magnésium B.Po 2,00 Poids après compression 400,00 mg On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis de 20 250 m 6 et on le mélange au lactose, à-l'amidon et à 1' amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mixtes à l'aide d'eau purifiée, on en fabrique des granules que l'on qèche, tamise et mélange au stéarate de magnésium. On comprime les granules lubrifiés en comprimés de la 25 même manière que celle décrite à propos de la formule à compression directe. Les comprimés en question peuvent être enrobés d'une pellicule en se servant de matières appropriées qui engen- drent des pellicules, par exemple la méthylcellulose ou 30 l'hydroxypropylméthylcellulose, par mise en oeuvre de techniques classique. On peut aussi enrober les compri- més de sucre. 44 Gélules mg/gélule Ingrédient actif 100,00 *STA-RX 1500 99,00 Stéarate de magnésium B.P. 1.00 5 Poids après remplissage 200,00 mg * Une forme d'amidon directement compressible fournie par la société Colorcorn Ltd., Orpington, Kent, Grande- Bretagne. On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis de 10 250 m-6 et on le mélange aux autres matières. On introduit le mélange dans des gélules en gélatine dure N 2 en utilisant une machine de remplissage convenable. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids après remplissage et, si cela se révèle nécessaire, en changeant 15 de calibre de gélule selon qu'il convient. Cartouches pour inhalation mg/cartouche Ingrédient actif (micronisé) 3,00 Lactose B.P. jusqu'à 25,00 On soumet l'ingrédient actif à une micronisation dans 20 un broyeur à énergie d'un fluide jusqu'à obtenir une fine granulométrie avant de procéder au mélange au lactose de qualité normale pour la fabrication de comprimés dans un mélangeur à haute énergie. On introduit le mélange pulvé- rulent dans des gélules en gélatine dure No 3 en se ser- 25 vant d'une machine de remplissage de gélules convenable. On administre le contenu de la cartouche en se ser- vant d'un inhalateur de poudre. 45 Dose mesurée d'aérosol sous pression mg/dose mesurée par botte Ingrédient actif (micronisé) 0,500 120 mg Acide oléique B.P. 0,050 12 mg Trichlorofluorométhane B.P. 22,25 5,34 g Dichlorodifluorométhane 5 B.P. 60,90 14,62 g On micronise l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie d'un fluide jusqu'à une fine granulométrie. On mélange l'acide oléique au trichlorofluorométhane à une température de 10 à 15 C et on mélange l'ingrédient actif 10 micronisé à cette solution à l'aide d'un mélangeur à ci- saillement élevé. On introduit une proportion mesurée de la suspension dans des boîtes pour aérosol en aluminium et on sertit des soupapes doseuses appropriées, débitant une dose mesurée de 85 mg de suspension, sur-les bottes 15 et on introduit le d~hlorodifluorométhane sous pression dans les boites à travers les soupapes. Sirop mg/dose de 5 ml Ingrédient actif 100,00 Tampon 20 Agent aromatisant Colorant selon les besoins Conservateur Agent épaississant Agent édulcorant 25 Eau purifiée Jusqu'à 5,00 ml On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'agent aromatisant, le colorant, le conservateur, l'agent épais- sissant et l'agent édulcorant dans une certaine partie de l'eau, on ajuste le volume de la solution et on mélange le tout. On clarifie le sirop produit par filtration. Injection pour administration intraveineuse Ingrédient actif 50 mg Eau pour injection suivant B.P. Jusqu'à 5 ml 5 On peut ajouter du chlorure de sodium ou tout au- tre matière appropriée pour ajuster la tonicité de la solution et on peut régler le pH sur celui correspondant à la stabilité maximale de l'ingrédient actif en utili- sant un alcali ou un acide dilué ou par l'addition de 10 sels tampons convenables. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduitdans des ampoules du calibre approprié que l'on pelle ensuite par fusion du verre. On stérilise l'injection par chauffage à l'autoclave en uti- lisant l'un des cycles acceptables. On peut aussi stéri- 15 liser la solution par filtration et l'introduire dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut emballer la solution sous une atmosphère inerte d' azote. Suspensions mg/dose de 5 ml 20 Ingrédient actif 100,00 Monostéarate d'aluminium 75,00 Agent édulcorant suivant les Agent aromatisant I ~~~~~~besoins Colorant besoins 25 Huile de noix de coco fractionnée jusqu'à 5,00 ml On introduit le monostéarate d'aluminium dans envi- ron 90 % de l'huile de noix de coco fractionnée. On chauf- fe la suspension ainsi obtenue Jusqu'à 115 C sous agita- tion et on la refroidit ensuite. On aJoute l'agent édul- 30 corant, l'agent aromatisant et le colorant et on disper- 47 se l'ingrédient actif de manière appropriée. On amène ensuite la suspension au volume voulu avec l'huile de noix de coco fractionnée résiduelle et on mélange le tout. 5 Les composés suivant l'invention ne sont pas toxi- ques aux doses thérapeutiquement utiles. C'est ainsi, par exemple, que les composés des exemples ne produisent aucune action néfaste quand on les administre par voie orale à des chiens à la dose de lmg/kg. REVENDICATIONS 1. Composés de la formule générale (1) OR2 5 R' pA j ,O(CH2)nX (CH2)mC02R (1) 10 dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical mé- thyle; 15 X représente le radical cis ou trans -CH=CH- ou -CH2CH2-, m est égal à 2, 3 ou 4 et n est égal à 1; ou bien X représente le radical trans -CH=CH-, m est égal à 0 et nest égal à 3; Y représente un radical amino hétérocyclique saturé 20 (attaché au noyau cyclopentane par l'atome d'azote) qui comporte de 5 à 8 cha.nons et (a) contient éven- tuellement dans le cycle -0-, -S-, -S02-, ou -NR3- (o R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C7 ou aralkyle dont le groupe alkyle 25 est en C1-C4); et/ou (b) est éventuellement substi- tué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4; R2 représente (i) un radical alkyle en C1-C5, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, substitué par (a) des radicaux phényle [éventuellement substitué par des 30 radicaux alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C5-C7, phé- nylalkyle à radical alkyle en C1-C3, thiényle, phé- nyle (éventuellement substitué par des radicaux al- kyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou phényle)7, (b) 49 thiényle béventuellement substitué par les radicaux cycloalkyle en C5-C7 ou phényle (éventuellement substitué par des radicaux alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3 ou des halogènes)] ou (c) naphtyle 2. Composés suivant la revendication 1, caractéri- sés en ce que Y représente le radical pipéridino ou hexa- méthylène-imino. 3. Composéssuivant l'une quelconque des revendica- tions 1 et 2, caractérisés en ce que R2 représente un 15 radical benzyle phénylsubstitué ou méthoxyphénylsubsti- tué, ou un radical phénpropyle phénylsubstitué. 4. Composés suivant l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisés en ce que n est égal à 1, m est égal à 2 ou à 4, X représente le radical cis 20 -CH=CH- et R1 représente un atome d'hydrogène. 5. Composés suivant la revendication 1, dans les- quels : R1 représente un atome d'hydrogène; n est égal à 1, m est égal à 2 et X représente le ra25 dical cis -CH=CH-; Y représente le radical pipéridino ou hexaméthylèneimino; R2 représente un radical benzyle à substitution phényl- ique ou méthoxyphénylique; 30 ou un radical phénpropyle à substitution phénylique; ainsi que les sels physiologiquement acceptables de ces composés et leurs solvates. 50 2564464 6. Composés suivant l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisés en ce que le groupe -OR2 se trouve en position a et l'atome de carbone portant le radical -O(CH2)nX(CH2)mCOOR1 se trouve en configuration 5 R. 7. Composés suivant la revendication 1, caractéri- sés en ce que ce sont l'acide : ,[R-1 a(Z) 2a,5P 1-(+)-6- r2-[r(1,1 -biphényl)-4-ylJméthoxyJ-5-(1-pipéridinyl)cyclopentyl/oxy/-4-hexé- 10 noIque, ainsi que les sels physiologiquement acceptables et les solvates de ce composé. 8. Composés suivant la revendication 1, caractéri- sés en ce que ce sont les acides qui suivent :. 15 [l1~(Z),2a,5B]-(+)-6-[[2-[[(1,1'-biphényl)4-yl]méthoxy]-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]oxy]- 4-hexénoique ; [l"(z),2a,5e]-(+)-6-[[2-[[(1,1'-biphényl)4-yl]méthoxy]-5-(hexahydro-lH-az6pin-l-yl)cyclopentyl]oxy]4-hexénoique ; .[lI(Z),2a,5B]-(+)-6-[[2-[3-[(1,1'-biphbnyl)4-yll]propoxy]-5-(1l-pipéridinyl)cyclopentyl]oxy]l- 4-hexénoique ; [la(Z),2B,58]-(+)-6-[[2-[[4'-méthoxy-(1,1'biphényl)-4-yl]méthoxy]-5-(1-pipéridinyl)cyclopentyl]oxy]- 4-hexénoique ; [l 9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce 10 qu'elle contient au moins un composé suivant l'une quel- conque des revendications précédentes, en môme temps qu' un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques. 10. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que : 15 (a) on fait réagir un composé de la formule (2) OR2 0 C~~tHO ~~~~20 ({CH2)n (2) 20~~~~~~~~~~~~~~~~~~ y sur un composé de la formule R4P=CH(CH)mCO02R1(o R4 re- 3 - 2am2e présente un radical phényle ou un radical alkyle en C1- 25 C6)' ou un sel d'un tel composé, de façon à préparer une substance de la formule (1) dans laquelle X représente le radical -CH=CH-; (b) on procède à l'alkylation d'un alcoolate d'un alcool de la formule (3) 52 OR2 (3) "^OH Y (c) au cours de la préparation d'un composé o R1 re- présente un atome d'hydrogène, on hydrolyse un ester correspondant; (d) au cours de la préparation d'un composé dans lequel 5 R1 représente le radical méthyle, on procède à la méthylation du composé correspondant dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène; (e) au cours de la préparation d'un composé dans lequel X représente le radical trans -CH=CH-, on procède à 10 l'isomérisation du composé cis correspondant; (f) au cours de la préparation d'un composé dans lequel X représente le radical -CH2CH2-, on réduit le com- posé correspondant dans lequel X représente le radi- cal -CH=CH-; et/ou 15 (g) au cours de la préparation d'un sel, on traite un composé de la formule (1) par un acide ou (lorsque R1 représente un atome d'hydrogène) par une base.