FR 2572282 A1 19860502 FR 8516065 A 19851029 FORMULATIONS A LIBERATION PROGRESSIVE, PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET COMPOSITIONS LES RENFERMANT La présente invention concerne des formulations à libération progressive, un procédé pour leur prépara- tion et des compositions les renfermant. L'invention vise plus particulièrement des poudres à libération pro- gressive constituées de microparticules distinctes. On connait de nombreux types de pastilles à li- bération progressive ou prolongée dont on charge des capsules pour l'administration orale. Ces pastilles peu- vent être décrites comme des macroparticules et elles ont régulièrement une taille moyenne supérieure à 400 pm. Ces pastilles constituent par exemple l'objet des EP-A-O 122 077, EP-A-O 123 470, EP-A-O 156 077 et EP-A-O 149 920 de la Demanderesse. Les pastilles à libération prolongée ne peuvent pas facilement être préparées sous forme de liquides. Ces liquides à libération prolongée sont souhaitables pour l'emploi dans des compositions gériatriques et pé- diatriques. On connait divers procédés pour la production de microsphères utilisant des techniques d'évaporation du solvant d'émulsions. Les techniques de micro- encapsulation classiques sont généralement employées pour une transformation de phase, telle que la conver- sion des liquides en solides. En variante, ces techni- ques peuvent être utilisées pour protéger une matière active, par exemple -pour revêtir l'aspirine, afin de masquer ses propriétés d'irritation gastrique. On connaît des liquides à libération prolongée qui contiennent des résines échangeuses d'ions. Dans ces liquides à libération prolongée, l'ingrédient actif est fixé à une résine échangeuse d'ions sous forme d'un com- plexe réversible et en est déplacé in vivo. Ces liquides à libération prolongée sont décrits par exemple dans le brevet français publié n' 2 278 325. Un des buts de la présente invention est de fournir une poudre à libération progressive de micropar- ticules distinctes que l'on peut facilement formuler en un liquide, mais qui également peut être formulée en d'autres formes à libération prolongée, telles que des comprimés ayant des propriétés améliorées par rapport aux formes connues. Par conséquent, l'invention fournit une poudre à libération progressive contenant des microparticules distinctes pour l'emploi dans des compositions pharmaceutiques comestibles et d'autres compositions à libération prolongée, ladite poudre com- prenant des particules contenant un ingrédient actif et éventuellement un excipient en mélange intime avec au moins un polymère non toxique, chacune desdites parti- cules étant sous forme d'une micromatrice avec l'ingré- dient actif et l'excipient, lorsqu'il est présent, uni- formément distribué dans le polymère, lesdites particu- les ayant une taille moyenne entre 0,1 et 125 pm et ayant une libération prédéterminée de l'ingrédient actif lorsqu'on en détermine le taux de dissolution-selon la Paddle Method de l'US Pharmacopoeia XX à 37C et à tr/mn. De préférence, les particules ont une taille moyenne entre 5 et 100 pm. La Demanderesse a forgé le terme "pharmasomes" pour désigner les microparticules de la poudre selon l'invention et ce terme est utilisé ciaprès dans la description. Les poudres à libération progressive de l'inven- tion peuvent permettre une libération prolongée de l'in- grédient actif comme démontré ci-après. De plus, de préférence, l'ingrédient actif est un médicament, une substance nutritive, un colorant, un parfum, un herbicide, un pesticide, un agent d'aromati- sation ou un agent édulcorant. La poudre peut être dispersée ou mise en suspen- sion dans un véhicule liquide et elle conserve ses ca- ractéristiques de libération progressive pendant une pé- riode utile. Ces dispersions ou suspensions présentent à la fois une stabilité chimique et une stabilité en ter- mes de taux de dissolution. Le polymère peut être soluble, insoluble, per- méable, imperméable ou biodégradable. Les polymères peu- vent être des polymères ou des copolymères. Le polymère peut être un polymère naturel ou synthétique. Les poly- mères naturels comprennent les polypeptides, les poly- saccharides et l'acide alginique. Un polypeptide appro- prié est la zéine, et un polysaccharide approprié est la cellulose. Des polymères synthétiques représentatifs com- prennent les alcoylcelluloses, les hydroxyalcoylcellulo- ses, les éthers de la cellulose, les esters de la cel- lulose, les nitrocelluloses, les polymères des acides acrylique et méthacrylique et leurs esters, les polyami- des, les polycarbonates, les polyalcoylènes, les polyal- coylèneglycols, les poly(oxydes d'alcoylène), les poly- téréphtalates d'alcoylène, les alcools polyvinyliques, les éthers polyvinyliques, les esters polyvinyliques, les halogénures polyvinyliques, la polyvinylpyrrolidone, les polyglycolides, les polysiloxanes et les polyurétha- nes et leurs copolymères. Des polymères particulièrement appropriés com- prennent: la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hy- droxypropylcellulose, l 'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxybutylméthylcellulose, l'acétate de cellulose, le propionate de cellulose (de poids moléculaire faible, moyen ou élevé), l'acétatepropionate de cellulose, l'acétate-butyrate de cellulose, l'acétatephtalate de cellulose, la carboxyméthylcellulose, le triacétate de cellulose, le cellulosesulfate de sodium, le poly(mé- thacrylate de méthyle), le poly(méthacrylate d'éthyle), le poly(méthacrylate de butyle), le poly(méthacrylate d'isobutyle), le poly(méthacrylate d'hexyle), le poly- (méthacrylate d'isodécyle), le poly(méthacrylate de lauryle), le poly(méthacrylate de phényle), le poly- (acrylate de méthyle), le poly(acrylate d'isopropyle), le poly(acrylate d'isobutyle), le poly(acrylate d'oc- tadécyle), le poly(éthylène), le poly(éthylène) basse densité, le poly(éthylène) haute densité, le poly(pro- pylène), le poly(éthylèneglycol), le poly(oxyde d'é- thylène), le poly(téréphtalate d'éthylène), le poly- (alcool vinylique), le poly(éther vinylisobutylique), le poly(acétate de vinyle), 'le poly(chlorure de vinyle) et la polyvinylpyrrolidone. Des copolymères particulièrement appropriés com- prennent: un copolymère de méthacrylate de butyle/- méthacrylate d'isobutyle, un copolymère de poids molécu- laire élevé d'éther méthylvinylique/acide maléique, un copolymère d'éther méthylvinylique/ester monoéthylique de l'acide maléique, un copolymère d'éther méthylvinyli- que/anhydride maléique et un copolymère d'alcool vinyli- que/acétate de vinyle. Des polymères biodégradables représentatifs com- prennent les polyglycolides, le poly(téréphtalate d'é- thylène) et le polyuréthane. Des acrylates et méthacrylates représentatifs sont les polymères vendus sous le nom de marque Eudragit. Lorsque l'ingrédient actif est un médicament, il n'y a essentiellement pas de limitation à la nature du médicament qui peut être utilisé. Des ingrédients actifs représentatifs compren- nent les antiacides, les substances anti-inflammatoires, les dilatateurs coronariens, les dilatateurs cérébraux, les vasodilatateurs périphériques, les anti-infectieux, les psychotropes, les régulateurs du psychisme, les sti- mulants, les antihistaminiques, les laxatifs, les décon- gestifs, les vitamines, les sédatifs gastro-intestinaux, les préparations antidiarrhéiques, les médicaments anti- angoreux, les vasodilatateurs, les antiarythmiques, les antihypertenseurs, les vasoconstricteurs et les antimi- graineux, les médicaments anticoagulants et antithrombo- tiques, les analgésiques, les antipyrétiques, les hypno- tiques, les sédatifs, les antiémétiques, les antinau- séeux, les anticonvulsivants, les médicaments neuromus- culaires, les agents hyper et hypoglycémiants, les pré- parations à activité thyroidienne et antithyroidienne, les diurétiques, les antispasmodiques, les utéro- relaxants, les additifs minéraux et nutritionnels, les médicaments contre l'obésité, les anabolisants, les mé- dicaments érythropoiétiques, les antiasthmatiques, les bronchodilatateurs, les expectorants, les antitussifs, les mucolytiques et les antiuricémiques. Des ingrédients actifs typiques comprennent des sédatifs gastrointestinaux tels que le métoclopramide et le bromure de propanthéline, des antiacides tels que le trisilicate d'aluminium, l'hydroxyde d'aluminium et la cimétidine, des médicaments anti-inflammatoires tels que la phénylbutazone, l'indométhacine, le naproxen, l'ibuprofène, le flurbiprofène, le diclofénac, la dexaméthasone, la prednisone et la prednisolone, des médicaments vasodilatateurs coronariens tels que le tri- nitrate de glycéryle, le dinitrate d'isosorbide et le tétranitrate de pentaérythritol, des vasodilatateurs pé- riphériques et cérébraux tels que le soloctidilum, la vincamine, l'oxalate de nattidrofuryle, le mésylate de codergocrine, le cyclandélate, la papavérine et l'acide nicotinique, des substances anti-infectieuses telles que le stéarate d'érythromycine, la céfalexine, l'acide na- lidixique, le chlorhydrate de tétracyline, l'ampicilli- ne, la flucloxacilline sodique, le mandélate d'hexamine et l'hippurate d'hexamine, des médicaments neurolepti- ques tels que le flurazépam, le diazépam, le témazépam, l'amitryptyline, la doxépine, le carbonate de lithium, le sulfate de lithium, la chlorpromazine, la thiorida- zine, la triflupérazine, la fluphénazine, la pipérothia- zine, l'halopéridol, le chlorhydrate de maprotiline, l'imipramine et la desméthylimipramine, des stimulants du système nerveux central tels que le méthylphénidate, l'éphédrine, l'épinéphrine, l'isoproterénol, le sulfate d'amphétamine et le chlorhydrate d'amphétamine, des mé- dicaments antihistaminiques tels que la diphénhydramine, la diphénylpyraline, la chlorphéniramine et la bromphé- niramine, des médicaments antidiarrhéiques tels que le bisacodyl et le bromure de magnésium, le médicament laxatif qu'est le dioctylsulfosuccinate de sodium, des additifs nutritionnels tels que l'acide ascorbique, l'a-tocophérol, la thiamine et la pyridoxine, des médi- caments antispasmodiques tels que la dicyclomine et le diphénoxylate, des médicaments influant sur le rythme cardiaque tels que le vérapamil, la nifédipine, le dilthiazem, le procainamide, le disopyramide, le tosy- late de brétylium, le sulfate de quinidine et le gluco- nate de quinidine, des médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension tels que le chlorhydrate de propanolol, le monosulfate de guanéthidine, la méthyl- dopa, le chlorhydrate d'oxprénolol, le captopril et l'hydralazine, des médicaments utilisés dans le traite- ment de la migraine tels que l'ergotamine, des médica- ments influant sur la coagulabilité du sang tels que l'acide Eaminocaproique et le sulfate de protamine, des médicaments analgésiques tels que l'acide acétylsalicy- lique, l'acétaminophène, le phosphate de codéine, le sulfate de codéine, l'oxycodone, le tartrate de dihydro- codéine, l'oxycodéinone, la morphine, l'héroïne, la nalbuphine, le tartrate de butorphanol, le chlorhydrate de pentazocine, la cyclazacine, la péthidine, la bupré- norphine, la scopolamine et l'acide méfénamique, des médicaments antiépileptiques tels que la phénytoine so- dique et le valproate de sodium, des médicaments neuro- musculaires tels que le dantrolène sodique, des substances utilisées dans le traitement du diabète tels que le tolbutamide, la disbenase, le glucagon et l'in- - suline, des médicaments utilisés dans le traitement des troubles fonctionnels de la thyroide tels que la tri- iodothyronine, la thyroxine et le propylthiouracile, des médicaments diurétiques tels que le furosémide, la chlorthalidone, l'hydrochlorthiazide, la spironolactone et le triamtérène, le médicament utéro relaxant qu'est la ritodrine, des anorexigènes tels que le chlorhydrate de fenfluramine, la phentermine et le chlorhydrate de diéthylpropion, des médicaments antiasthmatiques et bronchodilatateurs tels que l'aminophylline, la théo- phylline, le salbutamol, le sulfate d'orciprénaline et le sulfate de terbutaline, des médicaments expectorants tels que la guaifénésine, des antitussifs tels que le dextrométhorphane et la noscapine, des médicaments mu- colytiques tels que la carbocystéine, des antiseptiques tels que le chlorure de cétylpyridinium, la tyrothricine et la chlorhexidine, des médicaments décongestifs tels que la phénylpropanolamine et la pseudoéphédrine, des médicaments hypnotiques tels que la dichloralphénazone et le nitrazépam, des médicaments antinauséeux tels que le théoclate de prométhazine, des médicaments hémato- poétiques tels que le sulfate ferreux, l'acide folique et le gluconate de calcium et des médicaments uricosuri- ques tels que la sulfinpyrazone, l'allopurinol et le probénécide. Des ingrédients actifs particulièrement préférés sont l'ibuprofène, le paracétamol, l'acide 5-amino- salicylique, le dextrométhorphane, le propranolol, la théophylline, le diltiazème, la.méthyldopa, la pseudo- éphédrine, la cimétidine, la céfalexine, le céfaclor, la céphradine, le naproxen, le piroxicam, le diazépam, le diclofénac, l'indométhacine, l'amoxycilline, la pivampicilline, la bacampicilline, la dicloxacilline, l'érythromycine, le stéarate d'érythromycine, la linco- mycine, le mésylate de co-dergocrine, la doxycycline, le dipyridamole, le frusémide, le triamtérène, le sulindac, la nifédipine, l'aténolol, le lorazépam, le glibenclami- de, le salbutamol, le triméthroprime/sulfaméthoxazole, la spironolactone, le maléate de carbinoxamine, la guai- fénésine, le chlorure de potassium et le tartrate de métoprolol. Les ingrédients actifs particulièrement préférés comprennent la théophylline, le paracétamol, et le chlo- rure de potassium. L'ingrédient actif peut également être une sac- charine pour l'emploi dans des compositions comestibles o l'on désire obtenir une libération progressive de la saccharine, telles que par exemple dans des chewing- gums. L'ingrédient actif peut également être constitué d'autres agents édulcorants tels que par exemple l'as- partam qui est particulièrement approprié à l'emploi dans les chewing-gums. L'invention fournit également un procédé pour la préparation de la poudre à libération progressive selon l'invention qui comprend: a) la formation d'une solution du polymère ou des polymères dans un solvant; b) la dissolution ou la dispersion de l'ingré- dient actif dans ladite solution polymère de façon à former un mélange uniforme; et c) l'élimination du solvant du mélange de façon à obtenir des microparticules ayant une taille moyenne dans la gamme de 0,1 à 125 pm. Le solvant est choisi parmi l'eau, les alcools, les cétones, les composés aliphatiques halogénés, les composés hydrocarbonés aromatiques halogénés, les compo- sés hydrocarbonés aromatiques et les éthers cycliques ou leurs mélanges. - Les solvants particulièrement préférés compren- nent l'eau, l'hexane, l'heptane, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutyl- cétone, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le toluène, le xylène et le tétrahydrofuranne. Le choix du solvant ou des solvants est imposé par le polymère ou les polymères particuliers choisis. Par exemple des solvants appropriés à l'emploi avec les celluloses sont l'acétone ou un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène. La concentration du polymère dans le solvant est normalement inférieure à 75 % en poids. Normalement, la concentration est dans la gamme de 10 à 30 % en poids. Si l'ingrédient actif n'est pas soluble dans la solution polymère, la taille des particules de l'ingré- dient actif est réduite en-dessous de 10 pm. La réduc- tion de la taille des particules peut être obtenue par broyage, par exemple par traitement avec un broyeur à billes ou un broyeur à jet. L'ingrédient actif peut bien sûr être un li- quide. Le rapport du médicament au polymère varie dans des limites étendues, par exemple dans la gamme de 0,1/10 à 10/1. Le mélange uniforme de l'ingrédient actif dans la solution polymère peut être obtenu par mélange rapide et continu. L'élimination du solvant et la formation des particules ayant la taille désirée, peuvent être obte- nues de nombreuses façons. 1. Séchaqe Par pulvérisation On pulvérise le mélange de l'ingrédient actif et du polymère dans le solvant, dans un courant d'air chaud, de 2 S572282 - 11 - façon classique. Cela provoque l'évaporation du solvant et on recueille la poudre dans le récipient de séchage par pulvérisation. La taille des particules peut être ajustée de nombreuses façons, par exemple par choix préalable de la température d'entrée et de sortie du récipient de séchage par pulvérisation; et ajustement de la vitesse d'introduction de la pulvérisation, de la taille de l'embout de pulvérisation ou du rapport de la concentration de l'ingrédient actif au polymère. 2. Emploi d'une phase liquide externe. On verse le mélange de l'ingrédient actif et du polymère, qui est sous forme d'une solution ou d'une suspension, dans une phase liquide externe. La phase liquide externe comprend un solvant qui est non miscible ou est partiellement miscible avec le mélange ingrédient actif/polymère. Le choix de la phase liquide externe est déterminé par la combinaison particulière de l'ingrédient actif et du polymère choisi. Des liquides appropriés pour constituer la phase liquide externe comprennent l'eau, les solutions aqueuses, par exemple les solutions de sucre, les solvants organiques, l'huile minérale, les huiles végétales, les,huiles fixes, les sirops ou les silicones. La solution aqueuse peut comprendre un agent épaississant tel que la gomme de xanthane pour accroïtre sa viscosité. Les huiles peuvent être rendues plus visqueuses par addition de substances telles que le stéarate de magnésium. La phase liquide externe peut également comprendre une solution d'un pH différent, par exemple un tampon. Le rapport de la phase liquide externe au mélange polymère doit être d'au moins 2/1. Après l'addition du mélange ingrédient actif/polymère à la phase liquide externe, on émulsifie le mélange en deux phases obtenu, par exemple - 12 - par mélange rapide. L'émulsion formée peut être stable ou instable. Des globules de l'ingrédient actif/polymère sont ainsi formés dans l'émulsion. Le solvant peut être éliminé de plusieurs façons. Si le solvant est volatil il peut être éliminé passivement. Par exemple si le solvant est l'acétone, elle est normalement éliminée par évaporation pendant le stade de mélange. Les particules formées sont ensuite recueillies par filtration ou centrifugation. Le solvant peut également être éliminé par chauffage au cours du mélange des deux phases. Par exemple le solvant peut être éliminé avec un évaporateur rotatif à pellicule. Le solvant peut également être éliminé sous vide avec ou sans chauffage. Un chauffage par micro-ondes peut également être employé avec ou sans application du vide. Un autre mode d'élimination du solvant est la lyophilisation. Après récolte des microparticules, on les soumet 2X normalement à des lavages successifs avec un solvant approprié puis on sèche. Par exemple, lorsque le solvant utilisé est l'acétone et la phase liquide externe est l'huile minérale, on soumet les microparticules à des lavages successifs avec de l'hexane et on sèche à 45 C. A l'échelle commerciale, l'émulsification du mélange peut être obtenue par émulsification avec un ou plusieurs mélangeurs en canalisation. La taille des particules peut être ajustée de nombreuses façons. Par exemple, la ta ille des particules peut être ajustée par la vitesse de mélange, la viscosité de la phase liquide externe, la viscosité de la phase interne, la taille des particules de l'ingrédient actif ou la volatilité du solvant. * 3. D'autres procédés d'élimination du solvant comprennent la séparation de phase, le dépôt interfacial d'un polymère et la coacervation. - 13 - L'excipient facultatif utilisé en association avec l'ingrédient actif ou chaque ingrédient actif a souvent un rôle actif à jouer, après l'administration. Par exemple l'excipient peut être un agent tensio-a etif qui facilite le transport de l'eau dans les particules, par exemple le laurylsulfate de sodium ou un agent tensioactif vendu sous le nom de marque Tween. L'excipient peut également être un agent de transport actif, par exemple le glucose, ou un ou plusieurs amino -acides. L'excipient peut comprendre un ou plusieurs acides organiques qui facilitent la dissolution des médicaments qui sont peu solubles dans les milieux alcalins. Ces acides comprennent par exemple l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide succinique et l'acide tartrique. De même l'excipient peut comprendre une ou plusieurs matières basiques qui facilitent la dissolution des médicaments qui sont peu solubles 2X dans les milieux acides.Ces matières basiques comprennent le carbonate de sodium, le citrate de sodium et le bicarbonate de sodium. Lorsque l'ingrédient actif est un médicament, les microparticules selon l'invention peuvent être 23 présentées sous une grande diversité de formes. Les présentations pharmaceutiques selon l'invention comprennent les pilules et les comprimés, par exemple les comprimés enrobés, les comprimés effervescents, les comprimés à croquer, les comprimés moulés et les comprimés fondants. Les particules selon l'invention peuvent être pressées en comprimés et éventuellement enrobées sans pratiquement aucun changement des particules. De plus, en raison de leur nature microparticulaire, les particules n'ont pas tendance à être notablement dégradées ou broyées, par mastication. - 14 - Les compositions en poudre selon l'invention comprennent les poudres pour poudrage et les poudres pour douche. Les particules selon l'invention peuvent également être introduites dans des capsules qui peuvent être des capsules de gélatine molle ou des capsules de gélatine dure. D'autres formes solides d'administration comprennent les pessaires, les suppositoires, les ovules et les inserts vaginaux. Les particules selon l'invention peuvent également être utilisées dans des implants et des inserts oculaires. Les poudres peuvent également être présentées sous des formes appropriées à l'application locale, par exemple de crèmes ou de pommades, et pour l'administration transcutanée, par exemple sous forme d'emplâtres transcutanés. Les poudres en microparticules selon l'invention 2X peuvent égalementêtre utilisées sous forme de mousses, de gels, de pâtes, de gommes, de mucilages et de gelées. D'autres présentations appropriées contenant les microparticules selon l'invention, comprennent 23 les compositions à inhaler, les magmas, les dispositifs intra-utérins, les emplâtres, les pansements biodégradables et d'autres pansements locaux. Les poudres en microparticules selon l'invention sont particulièrement appropriées à la préparation de liquides pour l'administration orale, locale ou parentérale. On peut ainsi les présenter sous des formes liquides pour l'emploi comme gouttes oculaires, gouttes nasales, gouttes auriculaires, suspensions, sirops, perfusions et solutions injectables. Les poudres peuvent également être présentées sous forme de pulvérisations nasales.Les solutions injectables - 15 - comprennent les solutions injectables intraveineuses, sous-cutanées et intramusculaires. Les suspensions orales et les sirops selon l'invention conviennent particulièrement bien à l'emploi en médecine gériatrique et pédiatrique. Les liquides formés sont agréables à la bouche. De plus, comme le polymère enrobe essentiellement l'ingrédient actif, le revêtement masque toute saveur désagréable. Les comprimés à croquer et effervescents sont également agréables à la bouche. En raison de la nature microparticulaire de la poudre, on ne ressent pas de sensation granuleuse. Les liquides pédiatriques préférés selon l'invention sont les suspensions ou sirops de relaxants bronchiques, d'analgésiques, d'antipyrétiques,- d'antitussifs, d'antispasmodiques, d'antinauséeux, d'antihistaminiques, d'antiépileptiques et d'antibiotiques. D'autres présentations liquides appropriées selon l'invention sont les suspensions non aqueuses d'ingrédients actifs très solubles dans l'eau ou insolubles dans l'eau. Des médicaments appropriés à une telle présentation comprennent le dextrométhorphane, la guaifénésine et la pseudo- éphédrine ou un de leurs sels ou le chlorure de potassium. Les présentations liquides ont une bonne durée de conservation et sont stables du point de vue chimique et du point de vue des taux de dissolution pendant 30 jours. On estime que la durée de conservation peut attendre 5 ans. Dans les présentations liquides selon l'invention, on peut obetnir une concentration de l'ingrédient actif atteignant lg/5ml. A ce jour, de nombreux médicaments ne sont pas stables sous une forme liquide, et c'est par exemple le cas des analgésiques, ce qui nécessite une administration - 16 - toutes les 4 à 6 heures. Les liquides selon l'invention présentent une souplesse d'emploi et permettent une administration biquotidienne d'un médicament, par exemple d'analgésiques, d'antihistaminiques et de relaxants bronchiques. La propriété de dissimuler la saveur, que présentent les poudres selon l'invention, est très importante en médecine pédiatrique. Cependant cette caractéristique est également importante en médecine vétérinaire. Par exemple, dans le cas des antibiotiques tels que l'érythromycine, qui ont une saveur amère extrêmement désagréable, il est pratiquement impossible de les administrer par voie orale aux animaux, car on ne parvient pas à dissimuler la saveur amère. Donc les compositions orales connues peuvent être rejetées par les animaux. La présente invention, selon un aspect important, fournit des compositions antibiotiques à libération progressive, essentiellement dépourvues de la saveur 2X de l'antibiotique pour l'emploi pharmaceutique ou vétérinairequi: a) sont sous forme de poudres selon l'invention b) sont sous forme de suspensions non aqueuses des poudres selon l'invention; ou c) sont sous forme de suspensions aqueuses reconstituables à partir des poudres selon l'invention. Les ' poudres selon l'invention peuvent être utilisées dans des prémélanges pour aliments pour animaux ou dans d'autres additifs alimentaires. En plus des médicaments, des additifs nutritionels tels que des vitamines peuvent être administrés par voie orale à des animaux par emploi des poudres selon l'invention. Des préparations vétérinaires appropriées selon l'invention comprennent les aliments vétérinaires, les bols, les breuvages et les liquides de lavage. Dans le domaine agricole, les poudres selon - 17 - l'invention peuvent également être utilisées pour la préparation d'herbicides et de pesticides à libération progressive. Dans le domaine cosmétique, on peut utiliser les poudres à libération progressive selon l'invention, comme particules libérant progressivement un parfum pour l'emploi dans du talc en poudre, des crèmes, des lotions et d'autres préparations cosmétiques. Chacune des particules des poudres à libération progressive selon l'invention représente une micromatrice vraie dans laquelle l'ingrédient actif et éventuellement un ou plusieurs excipients sont distribués uniformément comme illustré par la figure 1 des dessins annexés, qui est un dessin en demi- teinte préparé à partir d'une micrographie électronique de "pharmasomes" contenant de la théophylline préparés comme décrit dans l'exemple 1 ciaprès. On peut observer que la théophylline forme des veines ou un labyrinthe dans la matière polymère du "pharmasome". 2X La figure 2 est un dessin en demi-teinte préparé à partir d'une micrographie électronique des "pharmasomes" après que la théophylline ait été - lixiviée par dissolution dans l'eau pendant 24 heures. Il demeure une structure constituée d'une matrice de matière polymère. Le caractère de micromatrice des particules peut également être établi à partir de leur profil de dissolution. Selon par exemple les exemples 1 et 2 cia près, on constate que le taux de dissolution (D) est directement proportionnel à la racine carrée du temps (t) selon l'équation suivante D = a4 V- après une poussée initiale de libération de l'ingrédient actif qui semble être l'ingrédient actif proche de la surface des particules. Le taux de dissolution dépend de la quantité d'ingrédient actif - 18 - demeurant dans la matrice des particules à un temps donné quelconque. Théoriquement la dernière molécule d'ingrédient actif n'est jamais lixivés. On considère que le taux de dissolution atteint 100% à l'infini. Les particules selon l'invention ont un degré de porosité que l'on peut calculer à partir de la densité absolue des particules mesurée avec un pycnomètre. Le taux de dissolution des particules selon l'invention s'est également révélé lié au degré de porosité desdites particules. Les microparticules selon l'invention doivent être différenciées des microcapsules en ce que dans ces dernières l'ingrédient actif est encapsulé par un revêtement polymère tandis que dans les premières, l'ingrédient actif est réparti uniformément dans la matière polymère comme décrit ci-dessus et comme illustré par les figures 1 et 2 des dessins annexés. L'invention va de plus être illustrée par les exemples suivants. Dans les exemples, le taux de dissolution des diverses présentations pharmaceutiques est mesuré selon la Paddle Method de 1 U.S. Pharmacopeia XX à 37 C et à 75 tr/min en utilisant mg d'échantillon pour 900 ml de suc intestinal artificiel sans enzyme. 235 MIEMPLE 1 Préparation des microparticules contenant de la théophylline. On broie de la théophylline dans un broyeur à billes à moteur, puis on fait passer à travers un tamis de 38,um d'ouverture de maille. On dissout de l'ac6tate-bu-tyraze ce cellulose (ABC) dans de l'acétone pour obtenir une concentration d'ABC dans l'acétone de 15% p/v. On ajoute 20 ml d'hexane à une portion de 100g de la solution d'ABC- aec agitation constante. On ajoute ensuite une portion de 10g de la théophylline tamisée à la solution polymère - 19 -, avec agitation constante pour assurer une dispersion régulière de la théophylline. Ce produit constitue la phase interne du stade ultérieur d'émulsification. On dissout du stéarate de magnésium dans l'huile minérale lourde de 1'U.S. Pharmacopoeia pour obtenir une concentration de 1,5 % p/v. On utilise cette solution comme phase liquide externe. On dé- cante 150 ml de la phase liquide externe dans un becher forme haute de 600 ml et on ajoute la phase interne préparée ci-dessus. On effectue l'émulsification en utilisant un mélangeur Silverson (Silverson est une marque du commerce) à vitesse maximale pendant 2 minu- tes, puis en réduisant la vitesse à la demande, pour obtenir la taille désirée des particules. On introduit ensuite la suspension des particu- les dans la phase externe, dans un évaporateur rotatif, et on chasse l'acétone sous vide. La suspension est alors constituée uniquement de théophylline enrobée de polymère ou "pharmasomes" en suspension dans la phase liquide externe. L'examen microscopique montre que la taille des particules est dans la gamme de 10 à 180>um. On centrifuge les particules et on décante la phase externe. On lave ensuite plusieurs fois les par- ticules avec de l'heptane pour éliminer la phase liqui- de externe. On filtre ensuite le produit final et on sèche à 45 C pendant 2 heures. On tamise ensuite les particules avec des ouvertures de mailles de 50, 90, 125 et 180,um. La majeure partie des particules est retenue au tamis de 90/um. On évalue le taux de dissolution de la fraction de 90-125,um des particules en utilisant la Paddle Method de 1'U.S. Pharmacopoeia XX comme indiqué ci- dessus. Les résultats sont les suivants. Temps(h) % de libération 0;5 42 I 57 2 62 3 65 4 69 73 6 78 7 85 8 8 91 9 95 97 On constate que les particules sont dépour- vues de saveur, la saveur normalement amère de la théo- phylline étant totalement dissimulée. EXEMPLE 2 Préparation de microparticules contenant du paracétamol On répète l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise 20 g de paracétamol au lieu de 10 g de théophyl- line. Dans la phase liquide externe, on remplace l'huile minérale lourde par de l'huile minérale légère. Une proportion majeure des particules a une taille moyenne de 90 um. On détermine le taux de dissolution des particu- les et on constate qu'il est le suivant: Temps(h) % de libération 0 0 0,5 43 1 55 2 67 - 75 4 80 85 6 89 7 91 8 96 Les particules se révèlent être sans saveur. EXEMPLE 3 Préparation de microparticules contenant de la nifédipine On répète l'exemple 1, si ce n'est qu'on utilise 16 g de nifédipine au lieu de théophylline. La phase interne est constituée d'Eudragit RS 100 (Eudragit RS 100 est une marque du commerce) dans le méthanol, à la con- centration de 38% p/v. La phase externe est constituée de stéarate de magnésium dans l'huile minérale légère à une concentration de 2,5% p/v. On détermine le taux de dissolution des particules et on constate qu'il est le suivant: Temps(h) % de libération 0,/5 25 1 30 2 35 3 55 4 70 6 85 Les particules se révèlent être sans saveur. EXEMPLE 4 Préparation de microparticules contenant du bromhydrate de dextrométhorphane On répète l'exemple 1, si ce n'est que l'on remplace les 10 g de théophylline par 10 g de bromhydrate de dextrométhorphane. On détermine le taux de dissolution des parti- cules qui se révèle être le suivant: Temps(h) % de libération 0 5 45 0;5 1 55 2 70 3 74 4 80 6' 90 EXEMPLE 5 Préparation de microparticules contenant du saccharinate de sodium On répète l'exemple 1, si ce n'est que l'on rem- place la théophylline par 6,5 g de saccharinate de sodium. La phase interne est constituée d'Ethocel (éthylcellulose) (Ethocel est un nom de marque) de cP dissous dans de l'éthanol pour que la concentra- tion soit de 15% p/v. On ajoute le saccharinate de sodium à 50 g de la solution polymère. La phase liquide externe est constituée d'huile minérale lourde de 1'U.S. Pharmacopoeia. On détermine le taux de dissolution des parti- cules et on constate qu'il est le suivant: Temps(h) % de libération 60 75 - 89 94 100 EXEMPLE 6 Préparation de microparticules contenant du chlorhy- drate de pseudo-éphédrine. On répète le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est que l'on remplace la théophylline par 10 g de chlorhydrate de pseudo-éphédrine. On utilise 50 g d'ABC que l'on dissout dans 20 ml d'hexane pour former la solution polymère. On détermine le taux de dissolution des parti- cules et on constate qu'il est le suivant: Temps (h) % de libération 35 1 55 2 60 3 68 4 73 80 6 84 7 90 8 94 EXEMPLE 7 Préparation de microparticules contenant du maléate de carbinoxamine. On répète l'exemple 1 en utilisant du maléate de carbinoxamine à la place de la théophylline. On détermine le taux de dissolution des particules et on constate qu'il est le suivant: Temps (h) % de libération O05 20 l 25 2 30 3 45 4 55 65 6 70 7 73 8 78 EXEMPLE 8 Préparation de microparticules contenant de la guaifé- nésine. On répète l'exemple 1, si ce n'est que l'on remplace la théophylline par 12,5 g de guaifénésine. La solution polymère est constituée d'Ethocel (Ethocel est une marque du commerce) (éthylcellulose) de 4 cP dissous dans l'éther pour que la concentration soit de 25 % p/v. La phase externe est constituée d'une solution aqueuse de sorbitol à 70 % p/v (solution de sorbitol B.P.). Après élimination du solvant de la phase interne, les particules ou "pharmasomes" demeurent en suspension dans la solution de sorbitol. On recueille les parti- cules par décantation de la solution de sorbitol. On détermine le taux de dissolution des particules et on constate qu'il est le suivant: Temps (h) % de libération 0>5 50 1 55 2 61 3 64 4 70 76 6 81 7 87 e8 93 EXEMPLE 9 On répète l'exemple 8, sans décantation de la solution de sorbitol. On aromatise la suspension ainsi obtenue et on la porte à la concentration requise pour l'emploi comme suspension orale. EXEMPLE 10 Préparation de microparticules contenant de l'érythromy- cine base On répète l'exemple 1, si ce n'est que l'on remplace la théophylline par l'érythromycine base. Le polymère utilisé est un mélange d'acétate-butyrate de cellulose et d'acétate-phtalate de cellulose dans un rapport de 2/1. On détermine le taux de dissolution des particules et on constate qu'il est le suivant Temps (h) % de libération 0t5 20 1 30 2 40 3 55 4 70 78 6 87 7 95 i0 On utilise d'autres polymères mixtes dans la phase aqueuse et ils se révèlent capables d'assurer une libération de 100 % de l'ingrédient actif à partir des particules formées. Des exemples des po- lymères mixtes utilisés sont les suivants: Polymères Rapport * Acétate-butyrate de cellulose/poly- vinyl-pyrrolidone 9/1 Acétate-butyrate de cellulose/poly- vinyl-pyrrolidone 4/1 Acétate-butyrate de cellulose/poly (méthacrylate de méthyle) 1/1 Acétate-butyrate de cellulose/poly (méthacrylate de méthyle) 3/1 Eudragit RS/Eudragit RL 9/1 Ethocel/polyvinylpyrrolidone 9/1. EXEMPLE 11 Préparation d'un sirop de théophylline ' On met en suspension des particules préparées selon l'exemple 1 dans une solution aqueuse de sucre (66 %) pour obtenir un sirop de théophylline contenant mg de théophylline pour 5 ml de sirop. Lorsqu'on l'administre par voie orale, la saveurnormalement amère de la théophylline est totalement dissimulée. Données pharmacologiques Le profil des taux plasmatiques de théophylline a été obtenu à partir des valeurs moyennes provenant de deux sujets selon les données figurant dans les ta- bleaux 1 et 2. La figure 3 est un graphique des taux plasmatiques (,Pg/ml) en fonction du temps écoulé après l'administration (heures) pour le sirop préparé selon l'exemple 11, à partir des valeurs indiquées dans les tableaux 1 et 2. La figure 3 et les tableaux 1 et 2 montrent que les taux plasmatiques, après 10 heures, ne diffèrent pas notablement des taux plasmatiques après une heure. Par conséquent le graphique montre une phase d'absor- ption prolongée avec un minimum de fluctuation des taux plasmatiques en 10 heures. Normalement la théo- phylline (libération rapide ou immédiate) atteint un maximum à 2 heures. La demi-vie biologique apparente de la théophylline s'est révélée située dans la gamme de 4 à 9 heures. On s'attendrait normalement à obtenir la moitié du taux plasmatique maximal à 7 heures et environ le tiers du taux plasmatique maximal à 10 heures. Ces résultats suggèrent que le sirop préparé selon l'exemple 1 pourrait être administré tout à fait sans risque à des intervalles de 12 heures, c'est-à- dire deux fois par jour. Celà constitue la moitié de la fréquence d'aministration de la théophylline clas- sique à libération non progressive ou immédiate. TABLEAU 1 RESULTATS DE L'ETUDE DU TAUX SANGUIN. RESUME DES DONNEES PHARMACOCINETIQUES. THEOPHYLLINE - 600 mg prise unique TAUX PLASMATIQUES ug/ml HEURES APRES L'ADMINISTRATION Sujets 0100 1,00 2700 4,00 6>00 8)00 10J00 i 0/00 3,15 4,25 4;70 3/45 3, 00 2,85 2 0,00 2>90 4,85 5,05 5>00 4>30 4,25 Moyenne 0,00 3,03 4,55 4,88 4,23 3,65 3,55 Ecart type 0,00 0,18 0>42 0,25 1/10 0,92 0,99 * CV (%) 0,00 5, 84 9>32 5,08 25,94 25,18 27,89 MmX 0,00 3,15 4,85 5,05 5,00 4,30 4,25 MIN 000 2.,90 4/25 4,70 3,45 3,00 2>85 * Coefficient de variation TABLEAU 2 THEOPHYLLINE - 600 mg, prise unique PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES AUC* temps d'ob. hauteur C(max)/ taux d'é- Demi-vie (0,00- tention du maxi. C(min) à limination T 1/2 ,00 h) du max. 10,00 K EL T(max) C(max) heures 1 34,67 4,00 4,70 1,65 0,05 14,51 2 43,13 4,00 5,05 1,19 0,03 20,74 moyenne 38,90 4,00 4,88 1,42 0,04 17,62 écart type 5,98 0,00 0,25 0,33 0, 01 4,41 CV(%) 15,36 0,00 5,08 22,91 25,00 25,00 A PARTIR DE LA COURBE DU TAUX SANGUIN MOYEN. moyenne 4,00 4,88 1,37 * Aire sans la courbe EXEMPLE 12 Suspension de théophylline On met des microparticules "pharmasomes" de théophylline (préparées comme dans l'exemple 1) en suspension dans un véhicule liquide constitué de: solution à 70 % de sorbitol 89,9 % en poids glycérine 10,0 % en poids polysorbate-80 (nom de marque) 0,1 % en poids pour obtenir une suspension contenant 200 mg de théophylline pour 5 ml. On conserve des échantillons de la suspension à la température ordinaire et on les analyse à des intervalles pour déterminer la stabilité des "pharma- somes" dans la suspension. Lors de la préparation, le titre en théophylline est de 188,4 mg/5 ml et, après 15 semaines, il est de ,5 mg/5 ml ce qui indique qu'il n'y a pas eu de décomposition chimique du médicament. On détermine également le taux de dissolution en une période de 15 semaines et les résultats sont présentés dans le tableau 3 et illustrés par la figure 4. En résumé, les données montrent que la suspension conserve son activité et ses caractéristiques de disso- lution pendant au moins 15 semaines après la préparation. Données pharmacologiques On soumet la suspension préparée dans l'exemple 12 à une étude de la biodisponibilité chez 6 sujets, à une dose de 720 mg (18 ml) par comparaison avec un sirop classique (Somophylline) administré sous forme de 2 prises de 360 mg à 0 et à 6 heures. Les résultats sont regroupés dans le tableau 4 et illustrés par la figu- re 5. Sur la figure 5, la courbe (a) correspond à la suspension de l'exemple 12 et la courbe (b) au sirop Somophylline utilisé comme référence. TABLEAU 3 STABILITE DE DISSOLUTION DE LA SUSPENSION DE THEOPHYLLINE DE L'EXEMPLE 12 (200 mg/5 ml) Pourcentage de dissolution TEMPS (HEURES) 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 24,00 semai- nes 0 0,00 43,30 59,20 75,60 80,00 '84,30 87,70 100,00 3 0,00 39,50 59,10 70,70 77,90 84,20 87,70 99,50 0,00 40,00 60,10 69,80 78,20 85,10.85,90 99,00 7 0,00 42,00 63,00 79,20 84,20 90,00 90,60 100,00 0,00 45,80 60,90 72,50 80,70 84,90 88,00 99,90 TABLEAU 4 CONCENTRATION PHARMATIQUE MOYENNE DE LA THEOPHYLLINE (pg/ml) SUSPENSION TEMPS (h) SOMOPHYLLINE DE THEOPHYLLINE 0,0 0,0 0,0 0,5 7,98 1,38 1,0 10,24 3,57 1,5 8,68 6,09 2,0 8,17 7;31 3,0 7,68 8,81 4,0 5,93 9t75 6,0 5,25 9,17 6,5 10,94 9,75 7,0 11,20 9/08 7,5 11,75 8,84 8,0 12,37 9,14 9,0 11,98 8,37 10,0 10,76 7;52 12,0 8t99 6;26 Ces donnés montrent nettement que bien que la suspension de théophylline de l'exemple 12 ait une biodisponibilité légèrement moindre (87 %) par rapport au sirop de référence, le temps d'obtention du maximum et la durée des taux sanguins importants autorisent une administration biquotidienne. Normalement la théo- phylline est administrée quatre fois par jour. EXEMPLES 13 et 14 On prépare des microparticules "pharmasomes" de théophylline selon l'exemple 1 et on les tamise en deux fractions: Exemple 13 - microparticules ayant une taille moyenne inférieure à 90 micromètres Exemple 14 - microparticules ayant une taille moyenne supérieure à 90 micromètres. On met les "pharmasomes" en suspension dans un véhicule constitué de: En poids: Solution à 70 % de sorbitol 85.3 Avicel RC 591 (nom de marque) 0,7 Sorbate de potassium 0,3 Bioxyde de titane à 25 % (dans du sorbitol - à 70%) 2,7 Simethicone (nom de marque) émulsion à 10 %..0,01 Glycérine 10,8 Acide citrique 0,3 Laurylsulfate de sodium 0,04 afin de produire une suspension contenant 300 mg de théo- phylline pour 5 ml. Données pharmacologiques On soumet les suspensions des exemples 13 et 14 à des déterminations de la biodisponibilité chez 4 sujets, à une dose de 690 mg (11,5 ml) pour les sirops des exemples 13 et 14 par rapport à un sirop classique (Somophylline) admi- nistré en deux prises de 320 mg à 0 et à 6 heures. Les résul- tats sont regroupés dans le tableau 5 et illustrés par la figure 6. Sur la figure 6, la courbe (a) correspond à la suspension de l'exemple 13, la courbe (b) à la suspension de l'exemple 14 et la courbe(c) au sirop Somophylline utilisé comme référence. TABLEAU 5 CONCENTRATIONS PLASMATIQUES MOYENNES DE LA THEOPHYLLINE - ?g/ml Suspension Suspension de de Temps (h) Somophylline l'exemple 13 l'exemple 14 0 0 0 0 o o O O 0,5 9153 2;65 1,98 1 10114 5,08 4,07 1,5 9;21 6794 6145 2 8r64 7116 6,81 3 7;74 6793 7167 4 6,82 7174 7r99 6 5,21 6746 7;08 6,5 8,79 - - 7 12100 6774 6193 7,5 12t01 - - 8 12,11 6J03 6147 9 11761 - - 10,17 5135 5,82 12 8;07 4106 5702 - 2;77 4704 18 - 2722 2767 21 2744 1;79 1,95 24 1,55 1,28 1,59 Les résultats confirment les constations de l'exemple 12, comme indiqué par la figure 7, o la courbe (a) corres- pond à la suspension del'exemple 12, la courbe (b) à la suspension de l'exemple 13 et la courbe (c) à la suspension de l'exemple 14. EXEMPLE 15 Suspension de paracétamol On met en suspension des "pharmasomes" de paracétamol préparés comme dans l'exemple 2 dans un véhicule liquide préparé comme dans l'exemple 12, pour obtenir une suspen- sion contenant 300 mg de paracétamol pour 5 ml. On conserve la suspension à la température ordinaire et on l'analyse à des intervalles pendant 30 semaines. Au moment de la préparation, le titre est de 299,8 mg (paracétamol) pour 5ml et, après 30 semaines, il est de 297,0 mg/5 ml, ce qui indique qu'il n'y a pas eu de baisse significative de l'activité. Pendant la période ci-dessus, on étudie également la dissolution, et les résultats figurent dans le tableau 6. TABLEAU 6 POURCENTAGE DE DISSOLUTION Semaines Temps (h) 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 0 semaine 0r00 56r50 70,60 76t00 81;30 83,80 86;30 2 seaines 0,00 58t40 71t80 80;40 81,70 86140 87,90 " 0,00 56r90 72,50 77,20 80,40 83f90 84,40 7 0;00 55,30 69710 75,40 80,30 82,90 84r70 '" 000 58,90 69,30 76;78 80,60 82780 84130 " 0,00 58110 71,50 76,90 81,90 84r70 87,30 Une représentation graphique de ces résultats est illustrée par la figure 8. On détermine la biodisponibilité de la suspension chez 6 sujets à une dose de 1 000 mg par rapport à une solution de référence (Dozol-Elixir (Dozol est une marque du commerce)) qui est administrée en deux prises divisées de 500 mg. Les résultats figurent dans le tableau 7. TABLEAU 7 CONSENTRATIONS PLASMATIQUES MOYENNES DU PARACETAMOL (pg/ml) Temps (h) Référence Suspension de (DOZOL) l'exemple 15 __ _,_ _ _ _ _ _ _ _ _ ___ _ 0;0 Or0 0,0 7,74 3144 6149 6105 2.0 4.14 7136 310 3,04 5,80 410 2,04 4X60 6t0 1708 3115 6,5 5,33 2165 750 5s88 2126 810 4179 1.88 9t0 4,00 1,63 1010 3105 1144 12,0 1s81 1106 140 0ltlO 0172 16.0 0169 0,49 24r0 0118 0114 Une représentation graphlque est présentée par la figure 9 sur laquelle la courbe (a) représente la suspension de l'exemple 15 et la courbe (b) l'élixir classique. Les données montrent que bien que la suspension de l'exemple présente une blodlsponlblllté légèrement moindre (90%) que la solution de référence, le taux sanguin est malntenu pendant presque deux fois plus longtemps, ce qui permet de rédulre de moitié la fréquence d'administratlon. EXEMPLE 16 On prépare des "pharmasomes" comme dans l'exemple 2 et on les met en suspension dans un llquide comme dans l'exemple 3513, pour obtenir une suspension contenant 320 mg pour 5 ml. On détermine la biodisponibilité de cette suspension chez 6 sujets en utilisant comme référence un élixir classique (Tylenol (marque du commerce)). On administre une dose unique de 2 000 mg de "pharmasomes"' de paracétamol (31,25 ml) et deux doses de Tylenol (1 000 mg) à 0 et 6 heures. Les résultats figurent dans le tableau 8. TABLEAU 8 CONCENTRATIONS PLASMATIQUES MOYENNES DU PARACETAMOL (jg/ml) Référence Suspension de Temps (h) (Elixir Tylenol) l'exemple 16 0,0 OrO 0,0 0,5 14,33 8727 1,0 14,05 15,09 2,0 6,69 14,34 3,0 6,95 13,24 4,0 4193 11,53 4,5 15,53 9,52 ,0 14,67 8,08 6,0 12172 6,10 7,0 8,92 4,43 8,0 6161 3754 10o0 3,64 2,43 12t0 2,17 lr10 14r0 1,31 1,10 16,0 0,77 0,68 24,0 r0t02 017 3U Les résultats sont représentés graphiquement sur la figure 10 o la courbe (a) correspond à la suspension de l'exemple 16 et la courbe (b) correspond à-l'elixir de réfé- rence. Le profil d'absorption prolongée s'observe également sans diminution notable de la biodisponlbilité, ce qui indique la possibilité de réduire la fréquence d'administration. EXEMPLE 17 On prépare des "pharmasomes" comme dans l'exemple 2, en remplaçant l'acétate-butyrate de cellulose par de l'acétate de cellulose. On prépare la suspension comme dans l'exemple 16. On étudie la biodisponibillté de la suspension chez 6 sujets à une dose unique de 200 mg par rapport à une solu- tion de référence (Elixir Tylenol) administrée en deux prises de 1 000 mg. Les résultats figurent dans le tableau 9. TABLEAU 9 CONCENTRATIONS PLASMATIQUES MOYENNES DU PARACETAMOL (,g/ml) Elixir Tylenol Suspension de Temps (h) 1 g x 2 l'exemple 17 2 g x 1 2gxl -0 O 0O0 0,00 0t5 12730 5rl 0?75 12t88 7107 r10 12729 9715 1t5 10t17 12.01 2X0 8.19 12747 3,0 6.00 11,17 4t0 4135 9,40 4'5 13,54 8.37 4,75 14.00 8.04 5.0 13,02 7.55 r5 13r09 6.57 6,0 11.20 5,71 7t0 8117 4r54 8,0 5r98 3,76 o0 3742 2 66 1210 1t98 1,60 14t0 1;24 1T03 I 16t0 0,82 0.83 24t0 0,26 0.39 Les valeurs du tableau 9 et les figures 11 et 12 - montrent également l'absorption prolongée du produit. Sur la figure 11, la courbe (a) correspond à la suspension de l'exemple 19 et la courbe (b) à l'élixir Tylenol de réfé- rence. Sur la figure 12, la courbe (a) correspond à la suspension de l'exemple 15, la courbe (b) à la suspension de l'exemple 16 et la courbe (c) à la suspension de l'exemple 17. EXEMPLE 18 On prépare de la façon suivante un chewing-gum contenant des microparticules d'aspartam. On prépare une phase interne par dissolution d'éthylcellulose (45cP) dans suffisamment d'éthanol pour obtenir 200 g de solution. On disperse, dans 300 g d'acétone, 100 g d'aspartam (taille des particules inférieure à 60 micromètres). On mélange ensuite les deuy liquides par agitation mécanique. On prépare la phase externe selon l'exemple 1, deux litres étant nécessaires. On mélange la phase interne et la phase externe par agita- tion mécanique puis on les fait passer à travers un émulsi- ficateur. On place l'émulsion sous vide et on évapore les solvants (acétone et éthanol). On recueille par centrifugation les microparticules d'aspartam/ethylcellulose. Pour évaluer les "pharmasomes" contenant de l'aspartam, on utilise un chewing-gum non "édulcoré". On enrobe la poudre d'aspartam pure et les "pharmasomes" préparés dans la gomme de façon à obtenir une concentration en aspartam de 0,2%. On fait mastiquer les deux types de gomme par un groupe de 24 volontaires à l'insu et avec permutation. On demande aux volontaires d'indiquer leur perception de l'intensité (sur une échelle de 0 à 10) et de durée de la saveur sucrée. En moyenne, la durée de la saveur sucrée pour la gomme contenant de l'aspartam pur est de 10 minutes. La gomme contenant "pharmasomes" est perçue comme sucrée de façon moins intense mais une saveur sucrée demeure observable en moyenne pendant 30 minutes. Les résultats sont illustrés par la figure 13 qui est une représentation graphique de l'essai de la saveur sucrée de l'aspartam correspondant aux valeurs moyennes du groupe d'essai de 24 volontaires. EXEMPLE 19 Comprlmé à croquer contenant du paracétamol On mélange ensemble les matières suivantes: 1 000 g de "pharmasomes" de paracétamol - comme dans l'exemple 2 (équivalent à 500 g de paracétamol) 250 g de Dipac (marque du commerce) (saccharose 97%, dextrines 3%) 250 g de manitol g de bioxyde de silicium colloïdal g d'amidon de mais g de stéarate de magnésium 15 g d'arôme d'orange g de colorant orange On presse le mélange avec un poidsde 960 mg en comprimés contenant chacun 300 mg de paracétamol. Les comprimés sont agréables à croquer et les caractéristiques de dissolution des "pharmasomes" sont inchangées, comme le montrent le tableau 10 et la figure 14. TABLEAU 10 Taux de Dissolution Temps (h) "Pharmasomes" Comprimés 1 58,7% 59,2% 3 79,8% 80,7% 6 95,6% 95,8% Sur la figure 14, la courbe (a) correspond au profil de dissolution des "pharmasomes" de l'exemple 19 et la courbe (b) aux comprimés à croquer qui en dérivent. EXEMPLE 20 * Comprimés "fondants" contenant du paracétamol Les comprimés fondants sont semblables aux comprimés à croquer, si ce n'est qu'ils se désintègrent rapidement dans la bouche et n'ont pas besoin d'être croqués. Ces comprimés sont préparés comme suit: 1 000 g de "pharmasomes" de paracétamol (comme dans l'exem- ple 2) (équivalent à 500 g de paracétamol) g de mannitol 250 g de cellulose microcristalline g d'ar6me de fraise g de colorant rouge 60 g de Cross-Povidone g de laurylsulfate de sodium g de carboxyméthylamidon g de stéarate de magnésium g de talc On presse le mélange sous un poids de 882 mg pour obtenir des comprimés contenant chacun 300 mg de para- cétamol. Le temps de désintégration des comprimés est inférieur à 30 secondes et le taux de dissolution des "pharmasomes" est inchangé comme l'indiquent le tableau 11 et la figure 15. TABLEAU 11 Taux de Dissolution Temps (h) "Pharmasomes" Comprlmés 1 58,7% 60,1% 3 79,8% 81,2% 6 95,6% 95,5% Sur la figure 15, la courbe (a) correspond au profil de dissolution des "pharmasomes" de l'exemple 20 et la courbe (b) aux comprimés fondants qui en dérivent. EXEMPLE 21 Capsules contenant de la nifédipine On prépare des "pharmasomes" comme dans l'exemple 3. Par nature ils sont fluides et il suffit d'ajouter 0,5% de stéarate de magnésium pour éviter l'adhérence pendant le remplissage des capsules. On encapsule l'équivalent de 20 mg de nifédipine dans des capsules de gélatine dure en deux parties, de taille n 4. Le taux de dissolution demeure inchangé comme le montrent le tableau 12 et la figure 16. Sur la figure 16, la courbe (a) correspond au profil de dissolution des "pharmasomes" de l'exemple 21 et la courbe (b) aux capsules qui en dérivent. TABLEAU 12 Taux de Dissolution Temps (h) "Pharmasomes" Comprimés 0,5 42,6% 41,7% 1 56,1% 54,9% 3 74,6% 73,6% 85,9% 84,4% 8 98,7% 97,6% Sans souhaiter se lier à une explication théorique quelconque de l'invention, il semble que le polymère enrobe dans une grande mesure mais non totalement l'ingré- dient actif, car une libération de 100% de l'ingrédient actif peut être obtenue même lorsqu'on emploie un polymère insoluble. EXEMPLE 22 Suspension non aqueuse de chlorure de potassium On prépare une suspension non aqueuse de "pharmasomes" contenant du chlorure de potassium ayant une concentration en chlorure de potassium de 300 mg/5ml et qui en plus des "pharmasomes" contient les ingrédients suivants: Huile USP (soja, graines de coton) 425,00 ml Poudre de sorbitol USP 100,00 g Aerosil R 972 (marque du commerce) 12,50 g Tenox GT 1 (marque du commerce) 0,20 g Acide citrique 0,025 g Arôme de chocolat n 396 676 0,52 ml Arôme de chocolat à la menthe n 395 496 0,37 ml Exhausteur d'arôme 1,00 g Colorant Brown Lake 0,05 g Bioxyde de titane 0,10 g Le volume total de la suspension sans les "pharmasomes" est de 500 ml. On mélange à sec la poudre de sorbitol USP et l'Aerosil R 972 (marque du commerce) puis on traite avec un broyeur à billes avec le mélange d'huiles pour obtenir une dis- persion régulière. On mélange à sec le Tenox GT 1 (marque du commerce) qui est un antioxydant et l'acide citrique, puis on disperse avec agitation constante dans le mélange d'huiles. On disperse dans le mélange d'huiles les arômes de chocolat et de chocolat à la menthe et l'exhausteur d'arôme. Enfin, on ajoute le colorant Brown Lake et le bioxyde de titane au mélange d'hulles et on agite le mélange obtenu pendant une heure pour assurer une dispersion régulière des divers ingrédients. On mélange avec le mélange d'huiles une quantité de "pharmasomes" contenant du chlorure de potassium préparés selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais en remplaçant la théophylline par le chlorure de potassium et équivalant à 300 mg de chlorure de potassium pour 5 ml pour obtenir une suspension sous forme d'un mélange homogène. REVENDICATIONS 1. Poudre à libération progressive pour l'emploi dans des compositions comestibles, pharmaceutiques et d'autres compositions à libération progressive, ladite poudre étant caractérisée en ce qu'elle comprend des mi- croparticules distinctes contenant un ingrédient actif et éventuellement un excipient en mélange intime avec au moins un polymère non toxique, chacune desdites particu- les étant sous forme d'une micromatrice avec l'ingré- dient actif et l'excipient, lorsqu'il est présent, uni- formément distribués dans le polymère et en ce que les- dites particules ont une taille moyenne dans la gamme de 0,1 à 125 pm et une libération prédéterminée de l'ingré- dient actif lorsqu'on en mesure le taux de dissolution selon la Paddle Method de l'US Pharmacopoeia XX à 37C et à 75 tr/mn. 2. Poudre à libération progressive selon la re- vendication 1, caractérisée en ce que les particules ont une taille moyenne dans la gamme de 5 à 100 pm. 3. Poudre à libération progressive selon la re- vendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un médicament, une substance nutritive, un agent d'aromatisation ou un agent édulcorant. 4. Poudre à libération progressive selon la re- vendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un agent colorant, un parfum, un herbicide ou un pesticide. 5. Poudre à libération progressive selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le polymère est choisi parmi les alcoylcelluloses, les hydroxyalcoylcelluloses, les éthers de la cellulose, les esters de la cellulose, les nitrocelluloses, les po- lymères des acides acrylique et méthacrylique et leurs esters, les polyamides, les polycarbonates, les poly- alcoylènes, les polyalcoylèneglycols, les poly(oxydes d'alcoylène), les polytéréphtalates d'alcoylène, les alcools polyvinyliques, les éthers polyvinyliques, les esters polyvinyliques, les halogénures polyvinyliques, la polyvinylpyrrolidone, les polyglycolides, les poly- siloxanes et les polyuréthanes ainsi que leurs copoly- mères. 6. Procédé pour préparer une poudre à libération progressive selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend les stades de: a) formation d'une solution du polymère ou des polymères dans un solvant; b) dissolution ou dispersion de l'ingrédient actif dans ladite solution polymère de façon à former un mélange uniforme; et c) élimination du solvant du mélange de façon à obtenir des microparticules ayant une taille moyenne dans la gamme de 0,1 à 125 pm. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les particules obtenues ont une taille moyenne dans la gamme de 5 à 100 pm. 8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, carac- térisé en ce que le solvant est choisi parmi l'eau, les alcools, les cétones, les composés aliphatiques halogé- nés, les composés hydrocarbonés aromatiques halogénés, les composés hydrocarbonés aromatiques et les éthers cy- cliques ainsi que leurs mélanges et en ce que le solvant est éliminé dans le stade (c) par séchage par pulvérisa- tion, emploi d'une phase liquide externe, séparation de phase, dépôt interfacial de polymère ou coacervation. 9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une poudre à libération progressive selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une poudre à libération progressive selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et en ce qu'elle est sous forme de comprimés, de capsules, de suppositoires, d'implants ou d'inserts oculaires. 11. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 9, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de comprimés à croquer ou de comprimés fondants. 12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une poudre à libération progressive selon l'une quelconque des. revendications 1 à 5 et en ce qu'elle est sous forme d'une crème, d'une pommade ou d'une préparation convenant à l'administration transcu- tanée. 13. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une poudre à libération progressive selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et en ce qu'elle est sous forme d'un liquide pour l'administra- tion orale, locale ou parentérale. 14. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 12, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de gouttes oculaires, de gouttes nasales ou de gouttes au- riculaires, d'une suspension, d'un sirop, d'une perfu- sion ou d'une solution injectable. 15. Composition pharmaceutique selon l'une quel- conque des revendications 8 à 14, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est choisi parmi: l'ibuprofène, le paracétamol, l'acide 5-amino-salicylique, le destromé- thorphane, le propranolol, la théophylline, le diltiazè- me, la méthyldopa, la pseudo-éphédrine, la cimétidine, la céfalexine, le céfaclor, la céphradine, le naproxen, le piroxicam, le diazépam, le diclofénac, l'indométha- cine, l'amoxycilline, la pivampicilline, la bacampicil- line, la dicloxacilline, l'érythromycine, le stéarate d'érythromycine, la lincomycine, le mésylate de co- dergocrine, la doxycycline, le dipyridamole, le frusé- mide, le triamtérène, le sulindac, la nifédipine, l'a- ténolol, le stéarate d'érythromycine, le lorazépam, le glibenclamide, le salbutamol, le triméthoprime/- sulfaméthoxazole, la spironolactone, le maléate de car- binoxamine, la guaifénésine et le tartrate de métopro- lol. 16. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 9 pour l'administration orale, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est la théophylline. 17. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 9 pour l'administration orale, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le paracétamol. 18. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 9 pour l'administration orale, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le chlorure de potassium. 19. Préparation orale pour l'administration à l'homme et à des animaux autres que l'homme qui est es- sentiellement dépourvue de la saveur de l'ingrédient ac- tif, caractérisée en ce qu'elle comprend une poudre à libération progressive selon l'une quelconque des reven- dications I à 5. 20. Préparation orale selon la revendication 19, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'un liquide, d'un comprimé à croquer, d'un comprimé fondant, d'une mousse, d'un gel ou d'une gomme. 21. Chewing-gum caractérisé en ce qu'il contient comme agent édulcorant des microparticules contenant de l'aspartam selon la revendication 1. 22. Suspension non aqueuse d'un ingrédient très soluble dans l'eau ou insoluble dans l'eau, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est sous forme de micropar- ticules d'une poudre à libération progressive, selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 23. Suspension non aqueuse selon la revendica- tion 22, caractérisée en ce que l'ingrédient actif très soluble dans l'eau est choisi parmi le dextrométhorpha- ne, la guaifénésine et la pseudo-éphédrine ainsi que leurs sels et le chlorure de potassium. 24. Préparation antibiotique à libération pro- gressive essentiellement dépourvue de la saveur dudit antibiotique pour l'utilisation pharmaceutique ou vété- rinaire, caractérisée en ce qu'elle comprend une poudre à libération progressive selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 5. 25. Préparation antibiotique selon la revendica- tion 24, caractérisée en ce que la poudre est sous forme d'une suspension non aqueuse. 26. Préparation antibiotique selon la revendica- tion 24, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une suspension aqueuse reconstituable.