FR 2560871 A1 19850913 FR 8403686 A 19840309 i La présente invention concerne des dérivés d'acides w-i(hydroxy-2 phényl) méthylène-aminol-phényl- alcane- carboxyliques, leur préparation et leur aplieation en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) t0 O R1 N(CH2) HCN(CH2)n(CH2)mCOR5 (I) R3 R4 dans laquelle R et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de 1 2 l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical (C 4) alk1yle, R3 représente un radical (C 6)alkyle ou un radical phényle pouvant porter un atome d'halogène ou un radical (C1_4)alkyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical (C14)alkyle, R5 représente un radical hydroxy. f-métal alcalin ou alcalinoterreux, (C_) alcoxy ou amino, n et m représentent chacun un nombre entier égal à O, I ou 2. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant OH R1X R;! =O+$ 2N-(CH2) -(CH2)m-COR5 composé,I R3 R (Il) (III) Les radicaux des oomposés (II) et (III) ont les mêmes définitions que ci-dessus. La réaction entre le composé (II) et le composé (III) est effectuée dans un solvant tel que le méthanol, à la température de reflux du solvant, en présence d'un alcoolate alcalin. Les composés (II) sont soit décrits dans la littérature, soit décrits dans les précédents brevets de la demanderesse no 75 24065, 81 21559 et 82 19981. Les composés (III) sont décrits dans la littérature. Il est bien sotr également possible de préparer à partir des acides (I) correspondants les amides (I) dans lesquels R5 est NH2, les esters (I) dans lesquels R5 est un radical (C1_4)alcoxy et les sels (I) dans lesquels R5 est un groupe O-alcalin ou O-alcalinoterreux, selon les méthodes classiques de la littérature. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemle 1 Acidej[(chloro-5 hydroxy-2 phényl)méthylméthylène]aminoi-4 (chloro-4 phényl)-3 butanoique. On évapore, à siccité, sous pression réduite, un mélange de 9 (0,0586 mole) de chloro-4 hydroxy-2 acétophénone, 12,5 g (0,0585 mole) d'acide amino-4 (chloro-4 phényl)-3 butanoique et de 3,2 g (0,0592 mole) de méthylate de sodium dans 600 ml de méthanol. 35. On évapore à siccité 3 fois 500 ml de méthanol. On refroidit, on dissout le résidu dans 1 litre d'eau, puis on acidifie à pH4 par de l'acide citrique. Le produit précipite on agite quelques instants, puis on filtre sur fritté, essore et lave plusieurs fois le produit par de l'eau. On essore et sèche au dessiccateur en présence de P205. 2 5 On dissout le produit dans 1 litre de CH2 C12 et 400 ml de MeOH à chaud: on traite au charbon, filtre sur papier, concentre à 200 ml. Le produit précipite; on le filtre l'essore, et le lave plusieurs fois par de l'éther. On redissout à nouveau le produit dans 700 ml de CH2 Cl2 et 400 ml de MeOM (à chaud) On concentre à environ 150 ml. Le produit précipite: on le filtre, l'essore, et le lave deux fois par 30 ml d'éther. On essore et sèche au dessiccateur à 80 C en présence de P205. Le composé obtenu fond à 220-2210C. Exemple 2 Acide[[(chloro-5 hydroxy-2 propyl-3 phényl)(méthyl-4 phényl)méthylène'amino]-4 (chloro-4 phényl)-3 butanoique. On évapore, à siccité, sous pression réduite, un mélange de g (0,0173 mole) de (chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl) (méthyl-4 phényl) méthanone, de 3,69 g (0,0173 mole) d'acide amino-4 (chloro-4 phényl)-3 butanoique, de 1 g (0,0185 mole) de méthylate de sodium et de 600 ml de méthanol. On évapore 6 fois 500 ml de méthanol, on dissout le résidu dans 1,2 1 d'eau et 0,200 1 de CH2 C12, puis on acidifie à pH4 avec de l'acide citrique. On extrait ensuite par trois lois 500 ml de CH2 C12, on lave la phase organique à l'eau, décante, seèche sur MgS04, filtre et évapore à sec. Le produit précipite: on-l'entraîne sur fritté par 100on ml d'éther de pétrole et on l'essore. On dissout le produit dans 300 ml d'éther et concentre à 100 ml. Le produit cristallise. On le filtre, l'essore et le sèche au dessicoateur. Le composé obtenu fond à 195 - 1960C. i-:' I T T HO ID-t' HD I>D-S H ET i - TG7T O HGO Tb IH 1D-9H Zl 5 9-s6, IT T HO TD-t IH9D->D-t' TD-S LHD-ú TIT Tw Tú'QZ I I HO TD-v VHD-TD-_t TOD- 5 HD-E 0 O iio t951 T T HO TD-vH D-TD-| TO-SLH-E 6 :- T G ZHN H H9T- TOS i "7.' -::s HDH9-TD-4j- L Z I i HO H "H90-TO-tTD-SEHD -: 9 zD Z-T. t'TT HN H tH D-D-ZID-TSHS Z-TS IT HO H tH91b D-TD 5úú- EHEo 8-L9T T T rHN H H9O-TDOT-IS HO-ú ú 9-5691Z Q I H H9D- I-TT-S.E Z l Z-181 Z O HO H H9D-ID- ITD-S HD-E D)S U SE EU uE 170 a7 OEu o,-9 (ZHDI H I H- ( H-D) N-6 (I-l HH9-- D-úhO-E 8O I À g-Sgi' Tableau (suite) 2560871 Ccmposé R R2 R3 R5 n m F( C) 14 H 5C CH3 4-Cl OCH 1 1 huile 3 26 H! 5C1. n26=1v 5940 3-CH3 5-Cl 4 H C 1 hul 36 4 4-Cl4 OCH3i i huile n2 6104 16 3-CH3 5-C1 C6H5 H OH û 2 121-2 17 3-CH3 5-Cl CH3 4-Cl OH 1 1 203-4 18 3-CH13 5-C C2H5 4-Cl OH 1 1 175-6 19 3-CH3 5-Cl CH3 4-C1 OCH3 1 1 75-6 -C2H5 5-Cl 4-C 2 5- 4-Cl OH 1L 1 170170,5 - C6H4 2 1 3-nC3H 5-C C2H5 4-Cl OH 1 1 178-9 22 3-CH 35-Cl C2H5 4Cl ONa 1 1 135-6 23 -nC3H75-Cl CH3 4-Cl OH 1 1 222-3 24 H 5-Cl nC3H7 4-C1 OH 1 1 146-7 huile 3-CH3 5-Cl C2H5 4-Cl OC2H5 1 1 =1,5770 26 3-CH3 5-CH 4Cl- 4-C1 OH 1 1 185-6 0 28 3-C2H5 5-Cl CH3 4-Cl OH 1 1 189-190 29 3-C H5 5-Cl C2H5 4-Cl OH 1 1 160-1 3-C2UH55-Cl 4 6 2560871 Tableau (suite) _,..., ,.... _ Caosé R1 R2 R3 R4 R5 n it (oc) huile 31 3-nC3H7 5-C1 C2H5 4-C1 OnC4H 1 23l -nC3 7CP 5 n 49 n23=15645 huile 32 3-n3H -cli CH3 4-ClI 23 -nC7 5 3 OnC3H7 1 1 n 15690 ' Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur activité sur le système nerveux central. La toxicité aiguë des composés a été déterminée sur la souris, par voie orale; la dose léthale 50 est supérieure à 1000 mg/kg. L'activité des composés sur le réflexe de flexion a été étudiée sur des rats mâles Sprague-Dawley spinalisés (Charles River, France) pesant de 200 à 240 g. 24 heures avant le test, les rats sont anesthésiés avec de l'hydrate de chloral (400 mg/kg i.p.) et leur moelle épinière est sectionnée au niveau de la 6e - 8e vertèbre thoracique. Pour le test, les rats spinalisés sont fixés sur une tablette, la patte gauche reposant sur un support. Le tendon d'Achille de cette patte est relié par un fil (sous une tension de 5 g) à une jauge de contrainte qui est elle-même reliée à un enregistreur. Une électrode en acier inoxydable est introduite en sous cutané dans la voute plantaire. Le reflexe est provoqué par des trains de stimulations électriques d'intensité 7 mA - de durée 200 ms, avec une fréquence de 50 Hz toutes les 5 secondes, pendant 1 minute par un stimulateur électrique GRASS S-48. Les produits à étudier sont injectés par voie intraveineuse sous la forme d'une suspension préparée dans du sérum physiologique additionné de Tween 80 à 0,1 %. La DE 50, dose qui diminue la force du réflexe de 50 % par rapport à la période contrôle, varie de 1 à 10 mg/kg, i.v. L'activité myorelaxante et sédative a également été êvaluee, dans le test du fil de traction. Dans ce test un rat ou une souris témoin, suspendu(e) à un fil par les pattes antérieures, ramène au moins l'une des pattes postérieures sur le fil en moins de 10 s. Si le traitement par un composé affecte le. pouvoir de l'animal à ramener les pattes postérieures sur le fil en moins de 10 s, l'effet est considéré comme myorelaxant - sédatif. A des groupes de 6 rats on injecte par voie intraveineuse. des doses variables des composés de l'invention, en suspension dans du Tween 80 (à 0,1 %) et on note leur activité myorelaxante toutes les 10 minutes pendant 2 h. Le pourcentage d'animaux qui ne peuvent pas grimper est calculé pour chaque dose et chaque période de temps. - Pour les composés de l'invention, la DE 50 (dose qui empêche t des animaux de grimper sur le fil) est supérieure à 10 ce qui montre que les composés de l'invention n'ont pas d'effet sédatif - myorelaxant. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de la spasticité et des problèmes de motricité. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale ou parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 10 à mg. 9 2560871 Revendications 1. Dérivés d'acidesw-hYdroxy2 phényl) méthylène-amino -phénylalcanecarboxyliques; répondant à la formule (I) OH R2 C=N-(CH2)-H- CH2)m COR5 () R3 R4 dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical (C 4) alkyle, R3 représente un radical (C1 6)alkyle ou un radical phényle pouvant porter un atome d'halogène ou un radical (C1-4)alkyle, Ri représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical (Cl 4)alkyle, R représente un radical hydroxy, 0-métal alcalin ou alcalinoterreux, C 14)alcoxy ou amino, n et m représentent chacun un nombre entier égal à 0. 1 ou 2. 2. Composés selon la revendication l,- caractérisés par le fait que R1 est en position 3. 3. Composés selon la revendication 2 caractérisés par le fait que R2 est en position 5 4. Composés selon la revendication 3, caractérisés par le fait que R1 est H ou un radical (C 4)alkyle R2 est un atome de fluor ou de chlore ou le radical méthyle. R3 est soit un radical phényle pouvant porter en position 4 un atome de chlore, le radical méthyle ou éthyle, soit un radical méthyle, éthyle ou propyle, 2560871 R4 est un atome d'hydrogbne ou un atome de chlore en position 4, R5est OH, ONa, NlH2 OCH3 ou OC2H57 n est égal à 0,1 ou 2 et m est égal à 0, 1 ou 2. 5. L'acide[[(chloro-5 hydroxy-2 phényl)méthylméthylène] amino]-4 (chloro-4 phényl)-3 butanoique. 6. L'acide[[(chloro-5 hydroxy-2 phényl) éthylméthylène] amino]-4 (chloro-4 phényl)-3 butanoique. 7. Le (chloro-5 hydroxy-2 phényl)méthyl méthylène amino -4 (chloro-4 phényl)-3 butanoate de méthyle. 8. L'acide [[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phënyl) méthylméthylène]amino]-4(chloro-4 phényl)-3 butanolque. 9. L'acide [g(chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl) L L (chloro-4 phényl) méthylène]amino]-4 (chloro-4 phényl)-3 J butanoique. 10. L'acideLl[ chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthylène amino]-4 (chloro-4 phényl)-3 butanoique. J 11. L'acide [[ (chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl) (méthyl-4 phényl) méthylèneiamino -4 (chloro-4 phényl)-3 butanoique. 12. Procédé de préparation des composés spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) R =02 (I) R2 R3 11 2560871 avec un composé de formule (III) 2N-(CH2)n-CH-(CH2)m -COR- (III) R4t les radicaux ayant les significations données dans la revendication 1. 13. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à il 14. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 en association avec tout excipient approprié. 3;- 33'