FR 2570603 A1 19860328 FR 8414777 A 19840926 A2 2570603 PASTILLE PHARMACEUTIQUE DE THEOPHYLLINE A LIBERATION PROLONGEE ET SON PROCEDE DE PREPARATION La présente invention concerne une pastille pharmaceutique de théophyl- line à libération prolongée et son procàdé de préparation. Plus spécifique- ment, elle concerne une pastille pharmaceutique de théophylline à libération prolongée contenant un rapport spécifié de théophylline et d'éthyl- cellu- lose,préparée par une méthode de moulage par compression directe. La théophylline est largement utilisée comme médicament efficace pour la thérapie et la prévention de l'asthme bronchique. La dose de théophylline doit cependant être strictement contrôlée comme on le sait par l'état de la technique et ceci parce que la théophylline présente un intervalle étroit de concentration efficace dans le sang (c'est-à-dire 5 à 20 ig/ml) et elle donne lieu à des effets secondaires pour une concentration qui serait (c'est-à-dire 25 pg/ml ou plus) proche de l'intervalle de la concentration efficace dans le sang. Ces effets secondaires comprennent maux de tête, nau- sées et arhythmie. En outre, la demi-durée de vie biologique de la théo- phylline est relativement courte (c'est-à-dire environ 6 heures). La théophyl- line doit donc être administrée 4 fois par jour (c'est-à-dire toutes les six heures pour maintenir sa concentration efficace dans le sang). Une dose aussi fréquente est très gênante pour les patients. Egalement à cause de la courte demi-durée de vie, lorsque l'on administre la théophylline avant d'aller au lit, on ne peut pas s'attendre à obtenir un effet suffisant contre l'attaque de l'asthme à 1 ' a u be,période la plus favorable à ses attaques. Diverses tentatives ont été faites pour mettre au point des préparations pharmaceutiques à base de théophylline à libération prolongée pour surmonter les problèmes ci-dessus. Plusieurs préparations ont été proposées ou mises sur le marché jusqu'à maintenant. Les brevets des Etats Unis d'Amérique n 3 062 720, 3 402 240 et 3 456 049 décrivent, par exemple, des préparations à libération prolongée, lente ou progressive de pastilles médicinales comprenant des médicaments dis- persés dans les matrices composées de matières grasses ou de cires sensible- mnient insolubles dans l'eau ou légèrement solubles dans l'eau. Les brevets des Etats Unis d'Amérique n 3 080 294, 3 109 775, 3 344 029 et 3 872 998 et la publication de brevet japonais non examinée (Kokai) n 56122311 décrivent des préparations pharmaceutiques à libération prolongée comprenant des médicaments sous la forme de perles ayant différentes vitesses de libé- ration, encapsulés dans des pastilles, comprimés ou capsules. En outre, les brevets des Etats Unis d'Amérique n 3 039 933, 3 322 633 et 3 632 739 dé- crivent des pastilles pharmaceutiques à libération prolongée dans lesquelles est contenue de l'éthyl-cellulose à titre de constituant d'un composant de la matrice bien que l'utilisation de la théophylline ne soit pas enseignée par ces descriptions de brevets. Bien que ces préparations de théophylline à libération prolongée propo- sées diminyent les troubles dos à 1 'administration de la théophylline, elles ne les éliminent pas complètement. C'est-à-dire que ces préparations de théo- phylline à libération prolongée ont une durée effective de 8 à 12 heures. De ce fait, les patients souffrant d'asthme bronchique chronique doivent encore prendre ces préparations de théophylline, deux ou trois fois par jour, en vue d'en maintenir la concentration efficace dans le sang. Tout en étant meilleu- re que celle des préparations de théophylline de type classique, c'est-à- dire à libération non prolongée, cette fréquence est encore plus grande que souhaitable pour des patients chroniques. Les préparations mentionnées ci-dessus faisant usage d'une matrice in- soluble dans l'eau (ou légèrement soluble dans l'eau) présentent encore les inconvénients que le pourcentage en poids du véhicule ou support va jusqu'à % ou plus. Ainsi, la dimension des pastilles devient inévitablement impor- tante dans le cas d'un médicament tel que la théophylline qui doit être ad- ministrée en doses importantes. De même, le contrôle de la vitesse de libé- ration du médicament n'est pas nécessairement facile puisqu'en fonction des types ou des combinaisons de substances constituant la matrice, le taux di- ninue rapidement au fur et à mesure du temps suivant l'administration. En outre, les préparations mentionnées ci-dessus, faisant usage de pastilles revêtues (ou de petites particules de poudre) présentent également l'inconvénient qu'une haute habileté et des opérations compliquées sont né- cessaires pour la préparation des pastilles revêtues, ce qui occasionne des coûts de production élevés. Récemment, un nouveau type de pastilles de théophylline à libération prolongée a été proposé dans la publication de brevet japonais non examinée (Kokai) n 57-112322 (correspondant à la demande de brevet des Etats Unis d'Amérique n de série 147429 déposée le 6 mai 1980). Cette pastille pro- posée comprend de 95 à 99,8% en poids de théophylline sous la forme d'une plaque plate mince de type non désintégrable. Cette pastille est avantageuse en ce sens que sa production est simple et qu'elle contient une grande quan- tité d'ingrédients efficaces. Cependant, elle est encore désavantageuse en ce sens qu'une pastille de petite taille contenant une petite teneur (c'est- a-dire 50 à 150 mg) de théophylline présente une résistance insuffisante et une vitesse de libération trop rapide de l'ingrédient efficace. Ainsi, on ne doit pas encore s'attendre à trouver une pastille de théophylline sou- haitée possédant des propriétés de libération prolongée satisfaisante et une résistance suffisante. Par conséquent, un objet principal de la présente invention est d'éli- miner les inconvénients mentionnés ci-dessus de l'art antérieur et de procu- rer une pastille de théophylline àlibération prolongée capable de fournir une concentration stable et efficace dans le centre de la théophylline pen- dant 12 à 24 heures lorsqu'elle est administrée une ou deux fois par jour. Un autre objet de la présente-invention est de procurer une pastille pharmaceutique de théophylline à libération prolongée de petite taille et facilement applicable ayant une teneur relativement élevée en théophylline. Un autre objet de la présente invention est encore de procurer une pastille pharmaceutique de théophylline à libération prolongée ayant une qualité constante et susceptible d'être préparée facilement. Selon la présente invention, la pastille pharmaceutique à libération prolongée comprend de la théophylline et de l'éthyl-cellulose uniformément disperse dans celle-ci en quantité de 5 à 200 parties en poids d'éthyl- cellulose parrapport à 100 parties en poids de théophylline, la dureté de la pastille etanrit dae 0,5 à 16,0 kg. - Selon la présente invention, le procédé de préparation d'une pastille pharmaceutique de théophylline à libération prolongée comprend les étapes de: mélange uniformément 100 parties en poids de théophylline et 5 à 200 parties en poids d'éthyl-cellulose: et moulage, par compression, du mélange qui en résulte par une méthode de compression directe pour former une pastille. La présente invention sera mieux comprise à partir de la description exposée ci-dessous en se référant au dessin dans lequel la fioure 1 est une courbe montrant le changement avec l'écoulement du temps des concentra- tions de théophylline dans le sang chez l'homme donnéespar une pastille à libération prolongée classique et par la pastille préparée dans l'exem- ple 2 selon la présente invention. Comme mentionné ci-dessus, selon la présente invention, la pastille pharmaceutique de théophylline à libération prolongée' r e c h e r c h é e peut être préparée en mélangeant uniformément la théophylline et l'éthylcellulose dans un rapport en poids de théophyllineléthyl - cellulose de :5 à 200, de préférence 100:10 à 100 et éventuellement, apres avoir mé- langé une petite quantité de lubrifiant, à mouler par compression lemé- lange qui en résulte par une méthode de compression directe. On peut ainsi produire une pastille pharmaceutique à libération prolongée ayant la taille désirée. La théophylline utilisable dans la présente invention peut être un produit quelconque disponible dans le commerce se trouvant, par exemple, sous la forme de poudre. La théophylline en poudre peut être utilisée direc- tement dans la production de la pastille souhaitée, selon la présente inven- tion, ou être utilisée après avoir été broyée, concassée ou pulvérisée de façon appropriée. Les éthyl ---celluloses utilisables dans la présente invention sont celles qui sont compatibles avec la théophylline. Toute éthyl- cellulose disponible dans le commerce peut être utilisée de façon appropriée. Ces pro- duits disponibles dans le commerce sont, par exemple, "l'Ethocel" standard ou moyenne (fabriquee par Dow Chemical Co., Ltd) des produits finement di- visés ayant une dimension de 20 mesh ou moins sont utilisés de préfé- rence, 32 mesh ou moins.étant la dimension préférée. La vitesse de libération (ou dissolution.) de la théophylline contenue dans la pastille de théophylline à libération prolongée selon la présente invention peut être facilement contrôlée en changeant la quantité d'éthyl- cellulose mélangée à la théophylline. Généralement parlant, la vitesse de libération diminue alors que l'on augmente la quantité d'éthyl- cellulose mélangée. La vitesse de libération de la théophylline peut également être contrôlée en changeant la dureté de la pastille. Généralement, la vitesse de libération de la théophylline diminue avec l'augmentation de la dureté de la pastille. La quantité d'éthyl -cellulose mélangée selon la présente invention doit être de 5 à 200 parties en poids, de préférence de 10 à 100 parties en poids par rapport à 100 parties en poids de théophylline. Une quantité d'é- thyl -cellulose mélangée inférieure à l'intervalle spécifié ci-dessus a pour résultat une vitesse de libération trop rapide de la théophylline qui ne procure pas l'effet de libération prolongée souhaité de la théophylline. Au contraire, une quantité d'éthyl -cellulose mélangée plus importante que l'intervalle spécifié ci-dessus donne une libération insuffisante de la théophylline qui ne procure pas un effet médicinal suffisant. En outre, comme mentionné ci-dessus, tandis que la pastille de théo- phylline à libération prolongée selon la présente invention comprend sensi- blement le mélange de quantité spécifiée de théophylline et d'éthylcellu- lose, il peut éventuellement contenir des ingrédients classiques tels qu'un excipient ou un lubrifiant en quantité telle que la vitesse de libération de la théophylline n'en soit pas affectée de façon contraire. Ces excipients sont, par exemple, lactose, sucrose, glucose, mannitol et cellulose cristal- line (par exemple "Avicel"). Des lubrifiants utilisables à l'occasion de la mise en pastille sont, par exemple, stéarate de magnésium, stearate de calcium, anhydride silicique léger (par exemple "Carplex" fabriqué par Shionogi et Co. Ltd) et "Aérosil" (fabriqué par Nippon Aérosil Co.). Comme mentionné ci-dessus, selon la présente invention, la pastille à libération prolongée souhaitée de théophylline peut être préparée par moulage par compression directe d'un mélange uniforme dans le rapport spé- cifié de théophylline et d'éthyl- cellulose. Cette méthode de compression directe est très avantageuse par comparason avec d'autres méthodes de mou- lage de pastille c 1 a s s i q u e car des étapes intermédiaires telles que l'étape de granulation peuvent être omises et l'opération de préparation est très simple. Ainsi, le procédé de préparation de la pastille de théophylline à libération prolongée selon la présente invention est très rapide et écono- mique. La pastille de théophylline à libération prolongée qui en résulte, selon la présente invention, a une dureté de 0,5 à 16 kg telle que détermi- née par un appareil à mesurer la dureté de Kiya {nanufacturé par Kiya Seisakusho Ltd). Selon la présente invention, l'éthyl- cellulose fonctionne également comme excipient et de ce fait l'utilisation d'autres excipients n'est géné- ralemnient pas nécessaire. Pour cette raison, la pastille peut être conformée sous une forme de très petite taille par comparaison avec les pastilles classiques. Une dimension typique de la pastille de théophylline à libé- ration prolongée selon la présente invention est d'approximativement 5 à 10 mm de diamètre et de 2,0 à 4,6 mm d'épaisseur. Ainsi, la pastille de théophylline à libération prolongée selon la présente invention est avanta- geuse en ce sens qu'elle peut être très facilement administrée par voie orale. En outre, la pastille de théophylline à libération prolongée selon la présente invention libère très progressivement et de façon sensiblement complète la théophylline. Par conséquent, lorsque la pastille de théophyl- line à libération prolongée selon la présente invention est administrée à un patient par voie orale, il n'y a pas l'augmentation excessive de concen- tration en théophylline dans le sang immédiatement après administration que l'on observe habituellement dans le cas des pastilles classiques et la concentration efficace de théophylline dans le sang peut être maintenue de façon stable 12 à 24 heures après que la teneur optimum en théophylline dans le sang soit atteinte. Par conséquent, la fréquence d'administration peut être avantageusement diminuée à une ou deux fois par jour lorsque l'on utilise la présente pastille de théophylline. Comme déjà mentionné ci-dessus, la concentration en théophylline dans le sang de 5 à 20 pg/ml doit être maintenue en vue d'obtenir un effet thérapeutique dans le traitement de l'asthme bronchique. Par conséquent, lorsque la présente pastille de théophylline est utilisée à cette fin, des pastilles contenant une quantité de 500 à 800 mg en termes de théophylline (c'est-à-dire 2 à 4 pastilles contenant 200 mg de théophylline) sont admi- nistrées par voie orale une ou deux fois par jour. Exemples La présente invention sera maintenant illustrée plus en détail par les exemples suivants sans y être aucunement limitée. Exemple 1 (exemple de préparation) Une quantité de 10 g de théophylline, 8 g d'éthyl - cellulose (par exemple "Ethocel Standard 10" fabriqué par Dow Chemical Co. Ltd), 0,36 g de stearate de calcium et 0,09 g d'anhydride silicique léger (par exemple "Carplex" fabriqué par Shionogi et Co. Ltd) sont introduits dans un réci- pient. Le mélange est mélangé énergiquement par un mélangeur de type Micro-V (Tsutsui Rikagaku Kikai Co. Ltd) pour préparer un mélange uniforme. Le mélange est moulé par compression par une machine Rotary Tablord (HT-9, Hata Iron Works). On obtient ainsi des pastilles de théophylline ayant un poids de 184,5 mg, un diamètre de 8 min et une épaisseur de 4 mmn. Exemple 2 (exemple de préparation) Des pastilles de théophylline ayant un poids de 164 mg, un diamètre de 7 mm et une épaisseur de 3,8 mm, sont préparées de la même façon que dans l'exemple i à partir de 10 g de théophylline, 6 g d'éthyl- cellulose (par exemple Ethocel Standard 100, fabrique par Dow Cheiical Co. Ltd), 0,32 g de stearate de calcium et 0,08 g d'anhydride silicique léger utilisé dans l'Exemple 1. Exemple 3 (exemple de préparation) Des pastilles de théophylline ayant un poids de 82 mg, un diamètre de 6 mm et une épaisseur de 2,4 mm, sont préparées de la même façon que dans l'Exemple 1 à partir de 10 g de théophylline, 6 g d'éthyl -cellulose utilisée dans l'exemple 2, 0,32 g de stéarate de magnésium et 0,08 g d'an- hydride silicique léger utilisé dans l'exemple 1. Exemple 4 (exemple de préparation) Des pastilles de théophylline ayant un poids de 184,5 mg, un diamètre de 8 mm et une épaisseur de 3,8 mm sont préparées de la même façon que dans l'exemple 1 à partir de 30 g de théophylline, 6 g d'éthyl -cellulose utili- sée dans l'exemple 1, 0,72 g de stéarate de calcium et 0,18 g d'anhydride silicique léger utilisé dans l'exemple 1. Exemple 5 (exemple de préparation) Des pastilles de théophylline ayant un poids de 71,75 mg, un diamètre de 5 mm et une épaisseur de 3,7 mm sont préparées de la même façon que dans l'exemple 1 à partir de 50 g dé théophylline, 20 g d'éthyle cellulose uti- lisée dans l'exemple 2, 1,4 g de stéarate de magnésium et 0,35 g d'anhydride silicique léger utilisé dans l'exemple 1. Exemple 6 (exemple de préparation) Des pastilles de théophylline ayant un poids de 252,8 mg, un diamètre de 8 mm et une épaisseur de 4,6 mm sont préparées de la même façon que dans l'exemple 1 à partir de 60 g de théophylline, 12g d'éthyle cellulose utili- sée dans l'exemple 1, 1,44 g de stearate de calcium et 0,36 g d'anhydride silicique léger utilisé dans l'exemple 1. Exemple 7 (exemple de préparation) Des pastilles de théophylline ayant un poids de 350,6 mg, un diamètre de 10 mm et une épaisseur de 4,3 mm sont préparées de la même façon que dans l'exemple i à partir de 90 g de théophylline, 12 g d'éthyle cellulose utili- see dans l'exemple 1, 2,04 g de stéarate de calcium et 0,51 g d'anhydride silicique léger utilisé dans l'exemple 1. Exemple 8 (test de libération) Les pastilles préparées dans les exemples 1 à 5 ci-dessus sont évaluées, en termes de vitesse de libération (ou de dissolution) de la théophylline, selon la deuxième méthode de test de dissolution (c'est-à-dire une méthode de Paddle, 100 tr/mn) définie dans la pharmacopée du Japon (10ème édition) . Les pastilles sont dissoutes dans la première et la seconde solution de tests définies dans la pharmacopéedu Japon pour faire la solution test et la solu- tion test est recueillie au cours du temps. Les quantités de théophylline dissoutes dans chaque solution test sont déterminées en mesurant l'absorption à 270 nm. Les résultats sont indiqués sur le tableau I TABLEAU I _ ___ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __... .___ _ __ __ _ __ _ Solution temps de vitesse de dissolution de la théophylline en % test dissolution Exempie en heures 1 2 3 4 5 1*1 1 24,3 24,2 32,2 25,8 37,8 II*2 2 36,7 38,5 41,9 43,5 52,7 II*2 4 52,6 57,4 53,6 65,6 67,1 Il2 6 68,8 72,2 62,4 84,6 79,8 Il *28 83,0 86,3 70,4 95,4 91,0 II'2 10 95,2 98,0 77,3 99,8 98,9 1 la première solution test définie dans la pharmacopée du Japon contient NaCI et HCl dilué (pH_= 1,2). 2 la seconde solution teste définie dans la pharmacopée du Japon contient KH2PO4 et NaOH (pH = 6,8). Exemple 9 (exemple d'application) Les changements transitionnels des teneurs en théophylline dans le sang humain à partir des pastilles de théophylline préparées dans l'exemple 2 ci-dessus et d'une pastille de théophylline à libération prolongée conven- tionnelle contenant 100 mg de théophylline sont évalués par une méthode de croisement aléatoire. Deux grains des pastilles échantillons sont administrés à cinq adul- tes mâles en bonne santé ayant un âge de 33 à 52 ans (38,4 de moyenne) et un poids du corps de 51 à 68 kg (59,4 de moyenne). Les deux types mention- nés ci-dessus de pastilles échantillons sont administrées alternativement avec une période de suppression d'une semaine entre la première et la deu- xième administration des deux échantillons. Aux personnes testées, on in- terdit l'ingestion de nourriture et de boisson contenant de la xanthine telle que thé, café et coca cola pendant 12 heures avant l'administration jusqu'à la fin de la période de test. Des échantillons de sang sont prélevés avant l'administration (c'est-à-dire O heure) et 2, 4, 6, 9, 12 et 26 heures après l'administration. Le sérum est séparé du sang échantilloné et il est stocké à l'état gelé jusqu'au dosage. La teneur en théophylline dans le sang est déterminée en mesurant l'absorption à 280nm au moyen d'une chromatographie en phase liquide à vitesse élevée. Les résultats sont indiqués sur le tableau 2 et la figure 1. Comme il est clair à partir des résultats indiqués sur le tableau 2 et la figure 1, la variation de la concentration en théophylline dans le sang à partir de la pastille actuelle est faible et la concentration souhaitée en théophyl- line dans le sang se maintient pendant une période prolongée (entre 2 et 26 heures) par comparaison avec la pastille de théophylline à libération prolongée classique. TABLEAU 2 pastille personne temps en heures testée 0 ___ _ test1ee2 4 6 9 12 26 contrôle (pas- A ND 3,1 4,8 5,2 4,2 3,6 1,7 tille clas- B ND 2,9 5,2 5,3 4,3 3,8 1,9 sique C ND 2,5 4,2 5,3 4,2 3,5 ND D ND 3,5 5,4 5,5 4,8 3,4 ND E ND 1,5 3,2 5,2 5,4 3,7 ND moyenne - 2,70 4,56 5,30 4,58 3,60 0,72 S E - 0,34 0,40 0,05 0,23 0,07 0,44 pastille de A ND ND 2,6 3,4 2,7 2,9 1,7 l'exemple 2 B ND 1,8 2,8 3,4 3,0 2,6 1,9 C ND 1,8 2,5 3,5 3,1 2,7 2,0 D ND 2,3 2,9 3,2 2,6 2,5 1,6 E ND 1,6 3,0 3,5 3,4 2,8 1,5 moyenne - 1,50 2,76 3,40 2,96 2,70 1,74 S E - 0,39 0,09 0,05 0,14 0,07 0,09 ND: inférieur à 0,5 mcg/ml (unité: mcg/ml). Z5 70603 REVENDICATIONS 1.- Pastille pharmaceutique à libération prolongée comprenant de la théophylline et de l'éthyl -cellulose uniformément dispersée dans celleci en quantité de 5 à 200 parties en poids d'éthyl -cellulose par rapport à 100 parties en poids de théophylline, la dureté de la pastille étant de 0,5 à 16,0 kg. 2.- Pastille pharmaceutique à libération prolongée selon la revendi- cation 1, dans laquelle la quantité d'éthyl -cellulose est de 10 à 100 par- ties en poids par rapport à 100 parties en poids de théophylline. 3.- Pastille pharmaceutique à libération prolongée selon la revendi- cation 2, dans laquelle la pastille est préparée par une méthode de compres- sion directe. 4.- Procédé de préparation d'une pastille pharmaceutique à libération prolongée de théophylline comprenant les étapes de: - mélange uniforme de 100 parties en poids de théophylline et 5 à 200 par- ties en poids d'éthyl- cellulose; et -moulage par compression du mélange qui en résulte par une méthode de com- pression directe pour former une pastille. 5.- Procédé selon la revendication 4,dans lequel la quantité d'éthyl- cellulose est de 10 à 100 parties en poids par rapport à 100 parties en poids de théophylline.