FR 2565489 A1 19851213 FR 8508720 A 19850610 1 Z 2565489 La présente invention est relative à des compositions à base de hyaluronate, et plus particulièrement à de telles compositions qui comportent, en plus du hyaluronate, un polyoxyéthylène de poids moléculaire élevé. L'invention con- cerne également des formulations cosmétiques comportant de telles compositions. L'acide hyaluronique, ci-après dénommé "AH", de même que ses sels, par exemple le hyaluronate de sodium ou des sels de métaux alcalins et des sels de métaux alcalino-ter- reux, ci-après dénommés "NaAH", est un glycosaminoglycan bien connu à haute viscosité, qui se rencontre naturellement et qui présente des liaisons alternées glucoronidiques 1-3 et glucosaminidiques r 1-4. Le poids moléculaire de cette matière est généralement compris entre 50.000 et 8.000.000, bien que certains auteurs citent un poids molécu- laire pouvant aller jusqu'à 13.000.000, selon la source, le procédé d'isolation et le procédé de détermination. Cette matière se rencontre dans les tissus animaux, par exemple le cordon ombilical, l'humeur vitrée, le liquide synovial, les crêtes de coq, les streptocoques hémolytiques des grou- pes A et C, et dans la peau. L'isolation et la caractérisation de l'acide hyaluro- pique sont décrites dans les publications Meyer et autres, J.Biol. Chem. 107, 629 (1934); J. Biol. Chem. 114, 689 (1936); Balazs Fed. Proc. 17, 1086 (1958); Laurent et au- tres; Biochim. Biophys. Acta 42, 476 (1960). La structure de l'acide hyaluronique a été déterminée par geissman et autres, J. Am. Chem. Soc. 76, 1753 (1954) et Meyer, Fed. Proc. 17, 1075 (1958). Pour certaines utilisations, on a besoin de prépara- tions d'acide hyaluronique extrêmement pur; on pourra, par exemple, se référer au brevet américain 4 141 973 qui décrit la préparation et l'utilisation d'un tel acide hya- luronique. Les polyoxyéthylènes sont des homopolymères non-ioni- ques connus solubles dans l'eau d'oxyde d'éthylène présen- tant des poids moléculaires pouvant aller jusqu'à 5.000.000. Les solutions aqueuses de ces polymères sont hautement vis- coélastiques et sont connues pour être utilisées dans de nombreux domaines, notamment les adhésifs, les lubrifiants, les revêtements, les cosmétiques, etc. Le polyoxyéthylène est également connu pour former de forts complexes d'association avec un grand nombre d'au- tres matières, par exemple l'urée, les phénoliques, l'acide polyacrylique, etc. Les produits de réaction formés entre le polyoxyéthylène et les acides polymères polycarboxyliques sont insolubles dans l'eau chaude et dans l'eau froide (brevet américain 3 387 061). Le polyoxyéthylène est bien connu pour être utilisé dans les produits cosmétiques. On pourra par exemple se ré- férer aux brevets américains 2 991 229, 3 783 872, 3 811 349 et 4 192 862. La FIG. 1 est un graphique montrant la viscosité de divers mélanges de polyoxyéthylène et de hyaluronate de so- dium décrits dans les exemples 1 à 5; plus précisément cette Figure montre la viscosité spécifique de solutions aqueuses de hyaluronate de sodium et de polyoxyéthylène et de leurs mélanges à différentes concentrations; et FIG. 2 est un graphique montrant la viscosité spéci- fique d'une solution aqueuse d'un mélange 1/1 de polyoxy- éthylène et de hyaluronate de sodium pour différentes con- centrations de polymères (exemple 6). Les substances hautement viscoélastiques à base d'eau sont très utiles dans les formulations cosmétiques car el- les confèrent à de telles formulations une texture douce et soyeuse qui est souhaitable à la fois dans la fonction et dans le caractère esthétique attractif des cosmétiques. Une telle substance est connue sous la dénomination commercia- le Hyladerm, fabriquée et commercialisée par la déposante et décrite dans le brevet américain 4 303 676. Ces compo- sitions à base de hyaluronate sont onéreuses et, par con- séquent, on a cherché à obtenir facilement de telles subs- tances à des coats relativement bas. Bien que le brevet américain 3 387 061 suggère que les produits de réaction d'un polyoxyéthylène et d'acides polymères polycarboxyliques soient insolubles dans l'eau, on a constaté, de façon tout à fait surprenante, que, lors- que des solutions aqueuses de sel d'acide hyaluronique et 3 2565489 d'un polyoxyéthylene de poids moléculaire élevé sont mélan- géesensemble, il ne se forme pas de produits insolubles dans l'eau, bien que l'acide hyaluronique soit un acide po- lymère polycarboxylique. Au contraire,on observe une subs- tance hautement viscoélastique dans laquelle la viscosité du mélange est située sensiblement au-delà de la somme des viscosités individuelles du hyaluronate et du polyoxyéthy- lène. Cette propriété tout à fait surprenante rend les mé- langes résultants particulièrement bien adaptés à leur uti- lisation dans des formulations cosmétiques, à la fois en raison du souhait d'obtenir une viscosité largement accrue et du coût réduit de cette substance, par rapport à une quantité analogue d'une composition à base de hyaluronate sans polyoxyéthylène. Par suite, suivant l'un de ces aspects, l'invention fournit des compositions viscoélastiques à base d'eau qui comportent un mélange de hyaluronate, de préférence un hyaluronate de métal alcalin ou un hyaluronate de métal alcalino-terreux, et de préférence encore du hyaluronate de sodium, ainsi qu'un polyoxyéthylène. Su4vant un second aspect, l'invention fournit des formulations cosmétiques qui comportent ces compositions, en mélange avec d'autres additifs conventionnels utilisés dans les produits cosmétiques, par exemple les tensioactifs, les épaississants, les agents d'humidification, les fibres, les pigments, les teintures et les parfums. Comme indiqué ci-dessus, l'invention fournit des com- positions hautement viscoélastiques qui comportent un mé- lange de hyalurorate et d'un polyoxyéthylène. D'une maniè- re générale, les hyaluronates sont plus visqueux qcue les polyoxyéthylènes, et ces derniers sont plus élastiques que les hyaluronates. De plus, les hyaluronates appropriés sont d'une fabrication très onéreuse. Contrairement aux enseignements du brevet américain 3 387 061, on a constaté que, lorsqu'on fabrique une composition selon la présente invention, on obtient un produit soluble dans l'eau qui présente les propriétés désirables à la fois du hyaluro- nate et du polyoxyéthylène, et ce à un prix de revient bien inférieur. Selon la présente invention, on peut utiliser, com- me sel d'acide hyaluronique, un sel d'acide hyaluronique pur, par exemple un sel alcalin ou un sel d'un métal alca- lino-terreux, ou encore un mélange de hyaluronates conte- nant des protéines ou d'autres substances qui se rencon- trent naturellement, par exemple le produit décrit dans le brevet américain 4 303 676 auquel on pourra se référer. D'une manière générale, le hyaluronate utilisé dans la pré- sente invention présente un poids moléculaire d'environ 6 6 1 x 106 à 5 x 106 Le polyoxyéthylène peut être un quelconque homopoly- mère linéaire soluble dans l'eau d'oxyéthylène présentant un poids moléculaire d'environ 1 x 106 à 5 x 106. De tels polyoxyéthylènes sont distribués par la Société Union Car- bide Corporation sous la dénomination commerciale Polyox, et une qualité particulièrement appropriée de ce produit - est celle qui est dénommée"Coagulant Polyox" de cette même Société, comme indiqué dans la publication Polyox - Water Soluble Resins Are Unique"c 1967, 1972, 1973, 1978, 1981, de la Société Union Carbide Corporation. Ce polyoxyéthylène présente un poids moléculaire moyen de 5 x 106 et une vis- cosité (pour une solution à 1 %) de 4.500 à 6.500 cps à 250 C. La concentration relative de chacun des constituants dans le mélange peut se situer de 0,01 à 2 %. Le rapport pondéral hyaluronate/polyoxyéthylène dans le mélange peut être situé entre 1/50 et 100/1. Les formulations cosmétiques selon la présente inven- tion peuvent comporter des quantités très variables des mé- langes ci-dessus, par exemple de 0,1 à 50 % d'un mélange hyaluronate-polyoxyéthylène, selon la nature du produit cos- métique et les caractéristiques obtenues désirées pour de telles formulations. De plus, selon le type de formulation, ces formulations contiennent divers ingrédients cosmétiques, notamment des émollients, des alcools de sucre, des poly- saccharides neutres ou anioniques, des conservateurs (qui ne réagissent pas avec le hyaluronate et ne le dégradent pas), des parfums, de l'eau ou analogues. Ces dernières ma- tières sont toutes classiques et bien connues des spécialis- tes de l'industrie cosmétique. Parmi ces formulations cos- métiques, on notera les crèmes et les lotions d'humidifi- cation, les shampooings, les savons liquides, les crèmes à raser, les crèmes oculaires, les crèmes de protection et de maquillage des lèvres, de même que les gouttes oculaires. On décrira maintenant l'invention en détail à l'aide des exemples suivants qui sont donnés seulement à titre illustratif et non pas limitatif. Exemple 1 Une solution aqueuse à 1 % de coagulant Polyox (poids moléculaire d'environ 5.000.000, produit par la Société Union Carbide Corp.) a été mélangée avec du hyaluronate de sodium "BIOMATRIX" de la Déposante (solution aqueuse à 0,5 % de hyaluronate de sodium qui comporte de grandes quan- tités de protéines et de poids moléculaire d'environ 2.000.000) et avw- de l'eau dans des proportions telles qu'on a obtenu un mélange contenant 0,5 % de polyoxvéthylè- ne et 0,05 % de hyaluronate de sodium. La viscosité spéci- fique ( du mélange a été de 451. Les viscositésspécifiques individuelles d'une solution à 0,5 % de polyoxyéthylène et d'une solution à 0,05 % de hyaluronate de sodium ont été respectivement de 100 et 11. Ainsi, la valeur cumulative pour le mélange de ces deux produits est de 111, tandis que la valeur réelle effective de la viscosité du mélange est d'environ quatre fois plus grande que la valeur cumulée à laquelle on pouvait s'attendre. Exemples 2 - 5 L'exemple précédent a été répété avec des mélanges différents présentant des rapports hyaluronate/polyo4yéthy- lène différents. Les viscosités spécifiques des mélanges des solutions de polyoxyéthylène et de hyaluronate de so- dium, à diverses concentrations, ainsi que les valeurs cu- mulées calculées pour les viscosités,sont reproduites à la FIG. 1 et apparaissent dans le tableau 1 ci-après. TABLEAU 1 Exemple Viscosité spécifique - valeur cumulée valeur réelle 1 NaAH il 11 1 451 Polyox 100 2 NaAH 12,5 54,5 250 Polyox 42 3NaAH 35 137,5 Polyox 20 4 NaAH 15 25 70 Polyox 7,5 NaAH 17,5 20 37,5 Polyox 2,5 D'après ces données, on peut voir que la valeur réel- le de la viscosité pour chaque mélange est sensiblement supé- rieure à la valeur cumulée calculée. Exemple 6 On a préparé plusieurs mélanges à partir d'une solu- tion aqueuse à 1 % de coagulant Polyox et de hyaluronate de sodium BIOMATRIX, avec un rapport des deux polymères de 1/1 et pour différentes concentrations de polymères dans les mé- langes. Les valeurs de viscosité ont été reportées sur le graphique de la FIG. 2 en fonction des concentrations de polymères. On constate que, pour ces mélanges, les valeurs mesurées de la viscosité sont sensiblement supérieures aux valeurs cumulées. Exemple 7 On a mélangé une solution aqueuse à 1 % de coagulant Polyox et de Hyladerm (solution aqueuse à 1 % de hyalurona- te de sodium, teneur en protéines de 0,01 %, poids molécu- laire 4.000.000, distribuée par la Société BIOMATRIX Inc.) avec de l'eau dans une proportion telle que le mélange ré- sultant contenait 0,05 % de chaque polymère. La viscosité du mélange a été de 91. La viscosité spécifique des solu- tions de polyoxyéthylène et de hyaluronate de sodium pour les concentrations correspondantes ont été respectivement de 1,8 et 39. Ainsi, la valeur cumulée de la viscosité a été de 40,8, ce qui est inférieur à la moitié de la valeur réelle de la viscosité pour le mélange. Les exemples 8 et 9 suivants concernent respective- ment une crème à raser et une crème oculaire humidifiante. Exemple 8 On a préparé une formulation de rasage sous forme de gel cor..ze suit: % en poids Hyaluronate de sodium,solution à 1% 2,56 (Hyladerm, Biomatrix Inc.) Polyoxyéthylène, solution à 1 % 0,36 (coagulant Polyox) Acide polyacrylique (épaississant) 0,41 (Carbopol 940, B.F. Goodrich) Triéthanolamine 0,41 Hydroxyéthylcellulose,solution à 1% 8,2 (Cellosize, Union Carbide Corporation) Squalène 0,20 (Robane, Robeco Chemicals, Inc.) Huile de noix de coco 0,31 (Cochin, Acme-Hardesty Co, Inc.) Conservateur 0,26 Parfum 0,26 Eau 87,0 Pour préparer cette formulation, la résine Carbopol a été dispersée dans l'eau, après quoi tous les autres constituants, à l'exception de la triéthanolamine, ont été ajoutés sous agitation. Ensuite, la triéthanolamine a été ajoutée sous agitation. On a obtenu une formulation cons- tituée par un mélange visqueux translucide, analogue à un gel. Un test comme gel de rasage a révélé de très bons ré- sultats par un rasage doux et net. De plus, ce gel de rasa- ge a donné une action d'humidification et a pu être laissé sur la peau après rasage. Exemple 9 Cet exemple illustre un gel oculaire humidifiant. % en poids A. Hyladerm 2,0 Polyox, solution aqueuse à 1 % 0,4 Carbopol 940 0,4 Eau 90,9 B. Liponic EG-1 (Lipo Chemicals,Inc.) 0,5 Volpo -5 (Croda, Inc.) 1,0 Solulan C-24 (Amerchol Co.) 1,0 Crodafos N3 neutre (Croda, Inc.) 0,8 Robane 1,0 Crodamol PMP (Croda,Inc.) 0,5 Glucam E-10 (Amerchol Co.) 0,7 Conservateur 0,3 C. Triéthanolamine 0,4 Parfum 0,1 Cette formulation a été préparée suivant les étapes séparées suivantes: la partie A du mélange a été préparée par dispersion du Carbopol dans l'eau, puis par agitation dans les autres constituants. Tous les constituants de la partie B ont été mélangés ensemble et chauffés à 70 C. Les parties A et B ont ensuite été combinées, et la triéthanola- mine et le parfum ont été ajoutés. La crème résultante s'est révélée stable et douce, en présentant de bonnes qualités d'humidification et une excellente sensation sur la peau. Les exemples 10 et 11 suivants illustrent respective- ment des formulations pour une lotion d'humidification des mains et pour une crème humidifiante émolliente. Exemple 10 parties en poids Hyladerm 2,5 Polyox, solution aqueuse à 1 % 0,3 Glycérine 5,0 Alcool éthylique 15,0 Oleth-5 2,0 (Lipocol 0-5.Lipo Chemicals,Inc.) Glucam E-10 0,7 Conservateur 0,3 Parfum 0,15 Eau jusqu'à 100 Cette formulation a été préparée par mélange de tous les constituants. Exemple 11 parties en poids A. Hy]aderm 2,5 Polyox, solution aqueuse à 1% 1,5 Carbopol 940 0,5 Eau 83,5 B. Petrolatum 5,0 Robane 2,0 Lanoxide 59 2,5 Copolymère de silicone(Silicone 1,5 Copolymer F-754) Conservateur 0,3 C. Triéthanolamine 0,5 Parfum 0,1 Cette formulation a été préparée suivant des étapes séparées, comme dans l'exemple 9. La crème résultante s'est révélée riche, avec d'excellentes qualités humidifiantes, et n'a pas donné une sensation graisseuse sur la peau. L'invention vise également des formulations de gout- tes oculaires, notamment des formulations de gouttes ocu- laires contenant un ou plusieurs conservateurs pour assurer la stabilité de la formulation dans un récipient déjà ou- vert contenant le produit, mais également des formulations de gouttes oculaires sous la forme de doses uniques sans conservateur. De telles formulations ne contenant pas un conservateur sont souhaitables car certains utilisateurs ont des yeux qui sont sensibles aux conservateurs générale- ment utilisés. De telles formulations selon l'invention peu- vent être réalisées car, du fait de la très faible teneur en protéines du hyaluronate utilisé, la formulation ne su- bit pas la croissance de la plupart des micro-organismes et, par conséquent, on n'a pas besoin de conservateurs. Les exemp]es 12 et 13 suivants illustrent respective- ment des formulations de gouttes oculaires avec et sans conservateurs. Exemple 12 parties en poids Hyladerm 2,00 Polyox, solution aqueuse à 1 % 2,20 Chlorure de Benzalkonium 0,01 Edétate de Disodium 0,05 Eau jusqu'à 100 Cette formulation, quand elle a été appliquée dans l'oeil, a donné une sensation très confortable. Exemple 13 parties en poids Hyladerm 0,45 Polyox, solution aqueuse à 1 % 0,20 Eau jusqu'à 100 Exemple 14 Cet exemple concerne une formulation oculaire sans conservateur, sous forme de dose unique. La formulation de l'exemple 13, qui ne contient pas de conservateur, a été enfermée dans des récipients sté- riles en matière plastique de 0,2 ml et utilisée comme gouttes oculaires pour une application unique. Le volume peut varier de 0,1 à 0,5 ml, avec une préférence à 0,2 ml. Certains ingrédients des formulations des exemples 8 à 13 sont identifiés par leurs appellations commerciales. On donnera ci-après une liste des noms chimiques de ces ingrédients. Liponic Eg-1 Glycereth-26 éther polyéthy- lene de glycérine) Volpo-5 Oleth-5 (éther polyéthylene glycol d'alcool oléylique) SolulanC-24 Choleth-24 (éther polyéthy- lene glycol de Cholestérol) Crodafos N3 neutre DEA-Oleth-3- Phosphate (sel de diéthanolamine d'un mélange complexe d'esters d'acide phos- phorique et d'Oleth-3) Crodamol PMP (propionate de myristyle propo- xylaté) PPG-3 Propionate d'éther Myristylique Glucam E-10 Méthyl gluceth'10 (éther poly- éthylène glycol de glucose méthylique) Lanoxide Ether polyoxyéthylène glycol d'acide stearique, Lanaetex Products, Inc. Bien entendu, des variantes et modifications peuvent être apportées sans sortir du cadre de l'invention. 12 2Z565489 REVENDICATIONS 1. Composition viscoélastique à base d'eau, caracté- risée par le fait qu'elle comporte un mélange d'un hyaluro- nate et d'un polyoxyéthylène dans l'eau. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le hyaluronate est un hyaluronate d'un mé- tal alcalin ou un hyaluronate de métal alcalino-terreux, notamment du hyaluronate de sodium. 3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que le hyaluronate est un sel d'a- cide hyaluronique pur ou un mélange de hyaluronates avec des protéines ou d'autres substances se rencontrant natu- rellement. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que le hyaluronate présente un poids moléculaire d'environ 1 à 5 millions. 5. Composition selon l'une des revendications i à 4, caractérisée par le fait que le polyoxyéthylène est un homopolymère linéaire soluble dans l'eau d'oxyde d'éthylène présentant un poids moléculaire d'environ 1 à 5 millions. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que la concentration de chaque constituant du mélange est comprise entre O,01 % et envi- ron 2 %, le rapport pondéral hyaluronate/polyoxyéthylène étant d'environ 1/50 à 100/1. 7. Formulation cosmétique caractérisée par le fait qu'elle comporte d'environ 0,1 % à environ 50 % en poids d'une composition selon l'une des revendications 1 à 6, en combinaison avec des ingrédients cosmétiques convention- nels. 8. Formulation selon la revendication 7, caractérisée par le fait qu'elle appartient au groupe constitué par les gels de rasage, les crèmes humidifiantes, les lotions hu- midifiantes pour les mains, les crèmes humidifiantes émol- lientes et les gouttes oculaires. 9. Formulation selon l'une des revendications 7 et 8, caractérisée par le fait que, lorsqu'elle constitue une formulation de gouttes oculaires, elle comporte une quan- tité efficace d'au moins un conservateur. 10. Formulation selon l'une des revendications 7 à 9, caractérisée par le fait que, dans le cas ou elle consti- tue une formulation de gouttes oculaires, elle se présente sous la forme de 0,1 à 0,5 ml, et de préférence 0,2 ml, de ladite formulation dans un récipient stérile fermé.