FR 2567887 A1 19860124 FR 8411442 A 19840719 Dans la littérature ont été décrits: - des procédés pour la préparation de N-(quinolyl-2) benzamide et son oxyde: M.A. Solekhova et Yu.V. Kurbatov Fiz. Khim. Issled. Sintetich. i Prirod Soedin., Samarkand, 10-16 (1980) LC.A. 96 142665 y], M.A. Solekhova et Yu. V. Kurbatov, Zh. Org. Khim., 17 (5), 1121 (1981) [C.A. 95 187028s3 et Tamura et coll. Chem. Pharm. Bull., 19 (6), 1285-6 (1971), - des dérivés de benzamides utiles comme antiarythmiques de formule générale: (CH2NR2R3)p Ar(CH2)n X(CH 2)M W 102n 2 - des dérivés de naphtyridines-1,8 utiles comme bronchodi- latateurs et vasodilatateurs périphériques ou comme agents hypoten- seurs, de structure: R5 R5 R6 R3 R7_ 0 demande de brevet néerlandais 73 05482 et brevet américain 3 993 656. La présente invention concerne de nouveaux amides subs- titués répondant à la formule générale: R-CONH-Het (I) leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I), le symbole R est un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué (par un atome de fluor en position -2, -3 ou -4, par un radical alcoyle ou alcoy- loxy en position -3 ou -4 o par un radical méthylènedioxy en position -3 et -4) ou un radical hétérocyclyle choisi parmi pyridyle-3, thiényle et pyridazinyle éventuellement substitués par un radical alcoyle (ou alcoyloxy) et le symbole Het représente un radical quinolyle-2 ou naphtyridin-1,8 yle-2 éventuellement substitués en position -7 par un atome d'halo- gène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, étant entendu que, lorsque Het représente un radical quinolyle-2, R est autre que phényle et que les radicaux ou portions alcoyles cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Lorsque le symbole Het comporte un substituant d'halogène, celui-ci est choisi parmi le fluor, le chlore et le brome. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un acide de formule générale: R-COOH (II) dans laquelle R est défini comme précédemment, ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur une amine de formule générale: H2N-Het (III) dans laquelle Het est défini comme précédemment. Lorsque l'on met en oeuvre l'acide de formule générale (II), on opère en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexyl- carbodiimide) ou le N,N'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxy- carbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, dans un solvant organique tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne, glyme, diglyme), un amide (par exemple diméthylformamide), un nitrile (par exemple acétonitrile) ou un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène, dichloréthane ou chloroforme) à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel. De préférence on opère à 20 C. Lorsque l'on met en oeuvre un dérivé réactif de l'acide de formule générale (Il) il est possible de faire réagir l'anhydride, un anhydride mixte, un halogénure d'acide ou un ester [qui peut être choisi parmi les esters activés ou non de l'acide de formule géné- rale (II)7. On opère alors soit en milieu organique, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (par exemple une trialcoylamine, une pyridine, le diaza-1,8 bicyclo (5.4.0] undecène-7 ou le diaza-1,5 bicyclo C4o3.0J nonène-5), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique an présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino terreux à une température comrise entre 0 et 40 C6 Il est également possible d'opérer sans solvant à la température de fusion du mélange réactionnel. Les acides de formule générale (II) peuvent être préparés par application des méthodes ci-dessous (ou par analogie avec ces méthodes): - H.D. HARTOUGH, the Chemistry of heterocyclic compounds, thiophen and its derivatives, Interscience Publishers Inc. Nei-York, page 363 (1952); - J.W. MASON, The Chemistry of heterocyclic compounds, Pyridazine carboxylic acids, John Wiley and Sons Inc. New-York, page 407 (1973); - E.P. OLIVETO, The Chemistry of heterocyclic compounds Pyridine- carboxylic acids, Interscience Publishers Inco., page 179 (1962). Les amines de formule générale (III) peuvent être pré- parées par application des méthodes décrites ci-après dans les exemples ou par application des méthodes décrites par: - S. CARBONI, Gazz. Chim. Italiana, 96, 1456 (1966) - E.V. BROWN, J. Org. Chem., 30, 1607 (1965); G. JONES, The Chemistry of Heterocyclic compounds, Quinolins, John Wiley and Sons Inc., New-York, Part I (1977), Part Il (1982) - ou selon les brevets américains 3 948 917 et 3 884 921. Les nouveaux amides selon la présente invention peuvent être purifiés le cas échéant, par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité comme anxiolytiques, hypnotiques, anticonvul- sivants, antiepileptique et myorelaxants de bon niveau mise en évidence dans les tests ci-dessous. Notamment ils présentent une bonne affinité in vitro pour les sites récepteurs à benzodiazépine à des concentrations comprises entre 5 et 1000 nM selon la technique décrite par J.C. Blanchard et L. Julou, J. of Neurochemistry, 40, 601 (1983)-inspirée des travaux de Squires et Braestrup, Nature, 266, 732 (1977); Chez l'animal (souris) ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 10 et -200 mg/kg par voie orale vis-à-vis des convulsions induites par le pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944). De plus, certains des produits de formule générale (I) présentent une activité immunostimulante et/ou antivirale. L'activité immunostimulante a été mise en évidence in vitro à des concentrations molaires comprises entre 10-5 et 10-6 dans la stimulation de l'activité cytostatique des macrophages péritonéaux de la souris vis-àvis des cellules tumorales P815 selon une technique inspirée de M.I.C. Gy6ngy ssi et coll., Cell. Immunol., 45, 1 (1979), et in vivo chez la souris, ils stimulent les réactions de défense contre l'infection a Klebsiella pneumoniae à des doses comprises entre 2 et 20 mg/kg i.p. selon une technique inspirée de M.A. Parant et coll., Infect. Immun., 27, 826 (1980). Un avantage de l'activité immunostimulante des produits est leur utilisation comme agent anti-infectieux ayant notamment la possibilité de lutter contre des germes devenus résistants aux antibiotiques traditionnels. L'activité antivirale a été mise en évidence in vitro sur virus grippaux A et B à des concentrations comprises entre 1,5 et 7 g/cm3. En outre, ces produits exercent in vivo une activité protectrice significative vis-à-vis de l'infection grippale (A2 Am Arbor) de la souris, à des doses comprises entre 30 et 300 mg/kg par voie orale. Par ailleurs les produits selon l'invention présentent une faible toxicité: leur DL50 par voie orale chez la souris est comprise entre 300 et 900 mg/kg et des doses supérieures à 900 mg/kg. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 A une solution de 10,9 g d'acide p. toluique dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 12,9 g de N,N'-carbonyl- diimidazole. On observe un dégagement gazeux immédiat. Le mélange est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20 C, jusqu'à la fin du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 8,9 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8 et on chauffe à reflux pendant 20 heures. Le mélange est versé sur 1000 cm3 d'eau distillée, le précipité formé est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. Le produit obtenu (13,6 g; F = 222 C) est dissous dans 470 cm3 d'éthanol bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 4 C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 20 cm3 d'éthanol et séché à 40 C sous pression réduite (0,067 kPa). On obtient 10 g de N-(chloro-7 naphtyridin-1,8 yl-2) méthyl-4 benzamide fondant à 228 C. EXEMPLE 2 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 5,2 g d'acide cyclopropylcarboxylique, de 9,8 g de N,N'carbonyldiimidazole et de 7,2 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (10 g; F = 2500C) est dissous dans 530 cm3 de propanol-2 bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 4 C le solide cristal- lisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 20 cm3 de propanol-2 et séché à 40 C sous préssion réduite (0,067 kPa). On obtient 7,5 g de N(chloro-7 naphtyridin-1,8 yl-2) cyclopropylcarboxamide fondant à 250 C. EXEMPLE 3 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 5 g d'acide cyclobutane carboxylique, de 10,5 g de N,N'carbonyldiimidazole et de 7 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par filtration (9 g; F 192 C) est dissous dans 150 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 3 heures de refroidissement à 20C, le solide cristallisé est séparé par filtra- tion, lavé par 3 fois 25 cm3 d'éther éthylique et séché à 35 C sous pression réduite (0,066 kPa). On obtient 6,3 g de N-(chloro-7 naphtyridin-1,8 yl-2) cyclobutanecarboxamide fondant à 192-194 C. EXEMPLE 4 A une solution de 5,4 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine- 1,8 dans 60 cm3 de pyridine, on ajoute lentement 4,2 g de chlorure de benzoyle en maintenant la température au voisinage de 30 C. Après avoir maintenu la solution pendant 3 heures à température voisine de "C, le produit est précipité dans 340 cm3 d'eau distillée. Le solide obtenu après séchage à l'air est dissous dans 88 cm3 d'étha- nol bouillant. Après 3 heures de refroidissement à 4 C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 5 cm3 d'étha- nol et séché à 40 C sous préssion réduite (0,067 kPa). On obtient ainsi 4, 95 g de N-(chloro-7 naphtiridin-1,8 yl-2) benzamide fondant à 198 C. EXEMPLE 5 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 11,2 g d'acide fluoro-2 benzoique, de 12;9 g de N,N'carbonyldiimidazole et de 8,9 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (13,6 g; F = 218 C) est dissous dans 450 cm3 de propanol-1 bouil- lant. Apres 3 heures de refroidissement à 4 C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 20 cm3 de propanol-1 et séché à 40 C sous pression réduite (0,067 kPa). On obtient 8,3 g de N-(chloro-7 naphtyridin-1,8 yl-2) fluoro-2 benzamide fondant à 222 C. EXEMPLE 6 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 20 g d'acide fluoro-3 benzoque, de 23 g de N,N'carbonyldiimidazole et de 16,9 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (25 g; F = 201 C) est dissous dans 230 cm3 d'aceétonitrile bouil- lant. Après 4 heures de refroidissement à 4 C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 20 cm3 dVacétonitrile et séché à 40 C sous pression réduite (0,067 kPa). On obtient 21,4 g de N-(chloro-7 naphtyridin-1,8 yl-2) fluoro-3 benzamide fondant à 202 C. EXEMPLE 7 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 11,2 g d'acide fluoro-4 benzoique, de 12,9 g de N-N'carbonyldiimidazole et de 8,9 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (14,3 g; F = 230 C) est dissous dans 800 cm3 de propanol-2 bouil- lant. Après 4 heures de refroidissement à 4 C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 10 cm3 de propanol-2 et séché à 40 C sous pression réduite (0,067 kPa)o On obtient 10,3 g de N-(chloro-7 naphtyridin-l,8 yl-2) fluoro-4 benzamide fondant à 236 C. EXEMPLE 8 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1,-mais à partir de 12,17 g d'acide méthoxy-3 benzoEque, de 12,9 g de N,N'carbonyldiimidazole et de 8,9 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (15,5 g; F = 176 C) est dissous dans 500 cm3 de propanol-2 bouil- lant. Après 2 heures de refroidissement à 4 C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 25 cm3 de propanol-2 et séché à 40 C sous pression réduite (0,067 kPa). On obtient 11,2 g de N-(chloro-7 naphtyridin-1,8 yl-2) méthoxy-3 benzamide fondant à 178 C. EXEMPLE 9 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 4,6 g d'acide méthoxy-4 benzo!que, de 4,9 g de N,N'carbonyldiimidazole et de 3,6 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (4,3 g; F = 208 C) est dissous dans 660 cm3 d'acétonitrile bouil- lant. Après 3 heures de refroidissement à 4 C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 20 cm3 d'acétonitrile et séché à 50 C sous pression réduite (0,067 kPa). On obtient 3,5 g de N-(chloro-7 naphtyridin-1,8 yl-2) méthoxy-4 benzamide fondant à 208 C. EXEMPLE 10 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 13,3 g d'acide éthoxy-4 benzo;que, de 12,9 g de N,N'carbonyldiimidazole et de 8,9 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (15,3 g; F 170 C) est dissous dans 500 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 16 heures de refroidissement à 4 C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fots. 25 cm3 d'acétonitrile et séché à 40 C sous pression réduite (0,067 kPa). On obtient 8 g de N-(chloro-7 naphtyridin-1,8 yl-2) éthoxy-4 benzamide fondant) à 208 C. EXEMPLE 11 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 15,5 g d'acide butoxy-4 benzoique, de 12,9 g de N-N'carbonyldiimidazole et de 8,9 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (environ 18 g; F 140'C) est purifié par chromatographie sur une colonne de 40 mm de diamètre chargée avec 200 g de silice (0,063- 0,2 mm) en utilisant comme éluant le chlorure de méthylène et en recueillant des fractions de 60 cm3. Après concentration à sec des fractions 8 à 12 à 40'C sous pression réduite (4 kPa) on obtient 6,2 g de N-(chloro-7 naphtyridin-1,8 yl-2) butoxy-4 benzamide fondant à 197 C. EXEMPLE 12 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 10,2 g d'acide méthoxy-4 benzoïque, de ,8 g de N,N'carbonyldiimidazole et de 11,2 g d'amino-2 bromo-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau ->9,8 g; F = 220'C) est dissous dans 1000 cm3 d'acétonitrile bouil- lant. Après 2 heures de refroidissement à 4'C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 10 cm3 d'actéonitrile et séché à 40 C sous pression réduite (0,067 kPa). On obtient 8,3 g de N-(bromo-7 naphtyridin-1,8 yl-2) méthoxy-4 benzamide fondant à 221 C. L'amino-2 bromo-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée selon la méthode décrite par S. CARBONI, Gazz. Chim. Ital. 96, 1464 (1966). EXEMPLE 13 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 16,6 g d'acide méthylènedioxy-3,4 benzoique, de 16,2 g de N,N'carbonyldiimidazole et de 11,7 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipi- tation dans l'eau (15,7 g; F = 256 C) est dissous dans 1000 cm3 de propanol-1. Après 16 heures de refroidissement à 4 C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 20 cm3 de propanol-1 et séché à 40 C sous pression réduite (0,067 kPa). On obtient 8,4 g de N-(chloro-7 naphtyridin-1,8 yl-2) méthylène- dioxy-3,4 benzamide fondant à 256 C. EXEMPLE 14 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 3,7 g d'acide nicotinique, de 4,9 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 3,6 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine- 1,8. Le produit précipité dans le mélange est séparé par filtration, lavé par 3 fois 20 cm3 de tétrahydrofuranne, 3 fois 50 cm3 d'eau et est ensuite séché à 50 C sous pression réduite (0,067 kPa). Le produit obtenu (4,75 g; F = 200 C) est dissous dans 435 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 4 C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 20 cm3 d'actonitrile et séché à 50 C sous pression réduite (0,067 kPa). On obtient 3,9 g de N-(chloro-7 naphtyridin1,8 yl-2) pyridyl-3 carboxamide fondant à 200 C. EXEMPLE 15 On opère d'une manière identique à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,7 g d'acide méthoxy-6 pyridine carboxylique-3, de 1,8 g de N, N'-carbonyldiimidazole et de 1,95 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu (2,5 g; F = 270 C) est dissous dans 190 cm3 d'un mélange diméthylformamide méthanol (1/6). - Après 1 heure de refroidissement à 4 C, le solide cristal- lisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 10 cm3 de méthanol et séché à 40 C sous pression réduite (09066 kIcPa). On obtient 2,1 g de N(chloro-7 naphtyridin-1,8 yl-2) méthoxy-6 pyridinecarboxamide-3 fondant à 270 C. L'acide méthoxy-6 pyridinecarboxylique-3 peut être préparé de la manière suivante A une suspension de 4.15 g d'acide chloro-6 pyridinecarbo- xylique-3 dans 40 cm3 de méthanol, on ajoute 40 cm3 d'une solution méthanolique 4M de méthylate de sodium. Le mélange est chauffé à reflux pendant 60 heures0 Le solvant est distillé sous pression réduite (4 kPa). Le résidu est repris par 100 cm3 d'eau distillée, et le mélange est acidifié à pH 5 par de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse 11,9Mo Le précipité obtenu est séparé par filtra- tion, lavé par 5 fois 10 cm3 d'eau distillée et séché à lVair. On obtient 3,3 g d'acide méthoxy-6 pyridinecarboxylique-3 fondant à C. EXEMPLE 16 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 9 g d'acide thiophènecarboxylique-2, de 11,3 g de N,N'carbonyldiimidazole et de 9,5 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (9,6 g; F = 242 C) est dissous dans 700 cm3 d'éthanol bouillant. Après 1 heure de refroidissement à 4 C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 25 cm3 d'éthanol et séché à C sous pression réduite (0,067 kPa). On obtient 7,5 g de N- (chloro-7 naphtyridin-1,8 yl-2) thiophène-2 carboxamide fondant à 244 C. EXEMPLE 17 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 16 g d'acide thiophènecarboxylique-3, de 20,1 g de N,N'carbonyldiimidazole et de 16,8 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (10,6 g; F 250 C) est dissous dans 980 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 4 C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 25 cm3 d'actonitrile et séché à 40 C sous pression réduite (0,067 kPa). On obtient 7,5 g de N-(chloro-7 naphtyridin-1,8 yl-2) thiphène-3 carboxamide fondant à 254 C. EXEMPLE 18 On opère de manière identique à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de 4,i g d'acide méthyl-5 thiophènecarboxy- lique-2, de 5,6 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 4,85 g d'amino- 2, chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu (3,8 g; F = 220 C) est dissous dans 150 cm3,d'acétonitrile bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 4 C le solide cristallisé est séparé par filtra- tion, lavé par 2 fois 10 cm3 d'acétonitrile et séché à 40 C sous pression réduite (0,066 kPa). On obtient 3,1 g de N-(chloro-7 naphtyridin-1,8 yl-2) méthyl-5 thiophènecarboxamide-2 fondant à 222 C. EXEMPLE 19 A une solution de 12 g d'acide méthyl-6 pyridazine carbo- xylique-3 dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 20 g de N,N'-carbonyldiimidazole. On observe un lent dégagement gazeux. Le mélange est agité à une température voisine de 20 C jusqu'à fin de dégagement gazeux. On ajoute ensuite 11 g 'd'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8 et on chauffe à reflux pendant 20 heures. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé à l'éthanol, séché à l'air puis extrait par 1000 cm3 d'isopropanol au reflux dans un extracteur solideliquide pendant 20 heures. Après 2 heures de refroidissement à 4 C de la solution isopropanolique ainsi obtenue, le. solide cristallisé est séparé par filtration puis dissous dans 300 cm3 de diméthylformamide chaud (120 C). Après 3 heures de refroidissement à 4 C, le solide cristal- lisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 20 cm3 de méthanol et séché à 40 C sous pression réduite (0,066 kPa). On obtient 4,5 g de N-(chloro-7 naphtyridin-1,8 yl-2) méthyl-6 pyridazinecarboxamide- 3 fondant à 258 C. EXEMPLE 20 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 12,2 g d'acide méthoxy-4 benzoïque, de ,3 g de N,N'carbonyldiimidazole et de 9,5 g d'amino-2 méthyl-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (14,4 g; F 110 C) est dissous dans 150 cm3 d'acétonitrile bouil- lant. Après 2 heures de refroidissement à 4 C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 10 cm3 d'acétonitrile et séché à 450C sous pression réduite (0,067 kPa). On obtient 12,7 g de N-(méthyl-7 naphtyridin-1,8 yl-2) méthoxy-4 benzamide fondant à 119 C. L'amino-2 méthyl-7 naphtyridine-1,8 peut etre préparée selon la méthode décrite par E.V. BROWN, J. Org. Chem, 30, 1607 (1965). EXEMPLE 21 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 13,2 g d'acide méthoxy-4 benzo;que, de 14,1 g de N,N'carbonyldiimidazole et de 11,5 g d'amino-2 méthoxy-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau est séché sous pression réduite (0,067 kPa) et purifié par filtration sur une colonne de 5 cm de diamètre chargée avec 400 g de silice (0,063-0,2 mm) en éluant avec du chlorure de méthylène. On recueille des fractions de 100 cm3. Les fractions 8 à 38 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (4 kPa). Le produit obtenu est dissous dans 150 cm3 d'actonitrile bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 4 C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 10 cm3 d'acétonitrile et séché à 40 C sous pression réduite (0,067 kPa). On obtient 10,9 g de N-(méthoxy-7 naphtyridin-1,8 yl-2) méthoxy-4 benzamide fondant à 115 C. L'amino-2 méthoxy-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée selon le brevet US 3 948 917. EXEMPLE 22 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 4,55 g d'acide méthoxy-4 benzotque, de 6,55 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 5,2 g d'amino-2 naphty- ridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (8,35 g; F = 85 C, pateux) est filtré, puis dissous dans 50 cm3 de propanol-1 bouillant. Après 1 heure de refroidissement à 4 C le solide cristal- lisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 5 cm3 de propanol-1 et séché à 35 C sous pr6ssion réduit (0,067 kPa). On obtient 6,9 g de N-(naphtyridin-1,8 yl-2) méthoxy-4 benzamide fondant à 150 C. L'amino-2 naphtyridine-1,8 peut être préparée selon le brevet US 3 948 917.- EXEMPLE 23 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, mais à partir de 10,7 g d'amino-2 chloro-7 quinoléine dans 120 cm3 de pyridine anhydre et de 15,5 g de chlorure de benzoyle. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (16 g; F = 127 C) est isolé par filtration puis dissous dans 1000 cm3 de cyclohexane bouillant. Après 1 heure de refroidissement à 4 C, le solide cristallisé est séparé par filtration et séché à 45 C sous pression réduite (0,067 kPa). On obtient 12,9 g d'un produit fondant à 130 C qui est à nouveau cristallisé dans 60 cm3 d'acétone bouil- lante. Après 1 heure de refroidissement à 40C, le solide recris- tallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 5 cm3 d'acétone et séché à 40 C sous pression réduite (0,067 kPa). On obtient 9 g de N-(chloro-7 quinolyl-2) benzamide fondant à 133 C. La présente invention concerne également les médicaments qui contiennent les produits de formule (1) à l'état pur ou sous forme de compositions dans lesquelles ils sont associés à un adjuvant, un diluant et/ou un enrobage compatible et pharmaceutique- ment acceptables. Ces médicaments peuvent être employes par voie orale, rectale, parentérale ou percutanée. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (généralement dans des capsules de gélatine) ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon Vl'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compo- sitions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent 9tre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylène- glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en parti- culier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions pour administration percutanée sont les crèmes, pommades,lotions et liniments, dans lesquels le produit actif est associé à des excipients liquides ou pâteux, de préférence en association avec un véhicule favorisant la migration percutanée. Les médicaments et compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique- humaine pour leur action anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivante, antiépileptique et myorelaxante et, le cas échéant, pour leur action anti-infectieuse et immunorestauratrice. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 10 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent une composition selon l'invention. EXEMPLE A On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - N-(chloro-7 naphtyridin-1, 8 yl-2) méthoxy-4 benzamide... 0,010 g - amidon........................... ..................... 0,200 g - silice précipitée.........................DTD: ............. 0,036 g - stéarate de magnésium.............................DTD: .... 0,004 g..DTD: EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Il-(chloro-7 naphtyrid n-1, 8 yl-2) fluoro-4 benzamide... 0,010 g - amidon............................ ................... 0,200 g - silice précipitée...........................DTD: ........... 0,0,36 g - stéarate de magnésium..............................DTD: .... 0,004 g..DTD: REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé d'amide substitué caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: R-CONH-Het dans laquelle le symbole R représente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué (par un atome de fluor en position -2, - 3 ou -4)par un radical alcoyle ou alcoyloxy en position -3 ou -4 ou par un radical méthylènedioxy en position -3 ou -4) ou un radical hétérocyclyle choisi parmi pyridyle-3, thiényle et pyridazinyle éventuellement substitués par un radical alcoyle ou alcoyloxy et le symbole Het représente un radical quinolyle-2 ou naphtyridin-1,8 yle-2 éventuellement substitués en position -7 par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, étant entendu que lorsque Het représente un radical quinolyle-2, R'est autre que phényle, et que les radicaux et poritions alcoyles cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide de formule générale: R-COOH dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, ou un dérivé réactif de cet acide sur une amine de formule génrale: H N-Het dans laquelle Het est défini comme dans la revendication 1. 3 - Un procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé réactif de l'acide choisi parmi l'anhydride de l'acide, un anhydride mixte, un halogénure d'acide ou un ester. 4 - Médicament caractérisé en ce qu'il comprend au moins un produit selon la revendication 19 à l'état pur, ou sous forme de composition pharmaceutique en assocation avec tout autre diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable.