FR 2565101 A1 19851206 FR 8508411 A 19850604 Granule contenant une substance physiologiquement active, procédé pour le préparer et son utilisation. La présente invention concerne des granules conte- nant une substance physiologiquement active, un procédé pour les préparer et leur utilisation. Elle concerne plus parti- culièrement des granules caractérisés en ce qu'une ou plu- S sieurs substances physiologiquement actives contenues dans ceux-ci sont retenues de manière stable en milieu neutre et dissoutes hors de ceux-ci en milieu acide, un procédé pour les préparer et leur utilisation comme compositions additives pour des aliments. Dans la présente invention, l'expression "milieu neutre" désigne un milieu ayant un pH de 5-8 qui est équiva- lent au milieu dans le rumen d'un ruminant et au milieu dans la cavité buccale et l'oesophage d'un animal monogas- trique. Des granules ayant la propriété qu'une ou plu- sieurs substances physiologiquement actives contenues dans ceux-ci sont retenues de manière stable en milieu neutre, mais dissoutes en milieu acide,sont extrêmement utiles pour les organismes vivants. Par exemple, leur utilité, spécia- lement pour les ruminants, a dernièrement fait l'objet d'une attention considérable. Un ruminant fait vivre divers microorganismes dans son rumen en milieu neutre et utilise leurs activités pour digérer et utiliser des ingrédients tels que la cellu- lose qui ne peut pas,de façon inhérente, être digérée par un animal mo- nogastrique.Des recherches physiologiqueset/ou nutritionnelles sur les ruminants ont montré ces dernières années que l'existence des rumens était une des causes de la produc- tivité limitée des ruminants. C'est pourquoi de gros tra- vaux sont actuellement en cours en vue de faire passer une substance physiologiquement active, dont la consommation dans le rumen n'est pas désirée, à travers le rumen prati- quement sans être altérée, et lui faire subir des désinté- grations et une absorption dans la caillette et le tube digestif qui lui fait suite, de sorte que la substance physiologiquement active puisse être utilisée plus effica- cement. Ainsi, il est apparu une technique attendue depuis longtemps pour préparer des granules qui permettent à une substance physiologiquement active d'être retenue de maniè- re stable en milieu neutre (dans le rumen) et de se dissou- dre en milieu acide (dans la caillette), en vue d'un éle- vage efficace des ruminants. Cette technique est également utile pour les substances physiologiquement actives dont on s'attend à ce qu'elles se dissolvent dans l'estomac d'un animal monogastrique. On a déjà préparé plusieurs procédés apparentés à la technique permettant un passage pratiquement sans al- tération des substances physiologiquement actives à travers le rumen des ruminants. Cependant, aucun de ces procédés ne paraît être pleinement efficace. Par exemple, le brevet DE 2 212 568 décrit des granules composés d'une substance biologiquement active revêtue d'une pellicule comprenant un acide monocarboxylique aliphatique ayant 14 à 22 atomes de carbone, de l'acide ricinoléique ou un mé- lange de ceux-cijoud'une pellicule comprenant un sel de chacun de ces acides ou d'un mélange de ceux-ci. En outre, le brevet publié JA 45224/1974 décrit un procédé de pré- paration d'une capsule d'une graisse contenant un amino- acide, lequel procédé consiste à disperser un amino-acide ou polypeptide dans un mélange fondu constitué d'une graisse ayant un point de fusion de 40 C ou davantage et d'une graisse ayant un point de fusion inférieur à 40 C, et à verser le mélange dispersé obtenu dans de l'eau main- tenue à une température entre 20 et 40 C. Par ailleurs, le brevet publié JA 1057/1981 décrit une substance biologiquement active revêtue d'une matrice formée d'un acide monocarboxylique aliphatique saturé, à chaîne linéaire ou ramifiée, substitué ou non substitué, ayant au moins 14 atomes de carbone, ou d'un de ses selsou d'un mélange d'un tel acide saturé ou de son sel et d'un acide monocarboxylique aliphatique,insaturé,à chaîne linéaire ou ramifiée, substitué ou non substitué, ayant au moins 14 atomes de carbone ou d'un de ses sels. Le brevet mis à la disposition du public JA 154956/1981 dé- crit une substance granulaire biologiquement efficace revêtue d'une- pellicule contenant un acide monocarboxylique aliphatique ayant 14 à 22 atomes de carbone ou un mélange de sels de certains acides monocarboxyliques aliphatiques ayant 14 à 22 atomes de carbone. On peut aussi se référer au brevet mis à la disposition du public JA 175449/1983 qui décrit une substance biologi- quement active enfermée par une pellicule de revêtement d'une matière protectrice qui contient une ou plusieurs substances choisies dans le groupe constitué des acides monocarboxyliques linéaires ou ramifiés, saturés ou insatu- rés, de graisses végétales hydrogénées et de graisses ani- males hydrogénées, et du chitosane. Les techniques du brevet DE 2 212 568, du bre- vet publié JA 45224/1974 et du brevet publié JA 1057/1981 présentent cet inconvénient que le temps dis- ponible pour la digestion et l'absorption est trop court pour réaliser une digestion et une absorption suffisantes, car on se propose principalement d'effectuer la dégradation de la matière de revêtement dans l'intestin grêle et le tractus digestif qui lui fait suite.Dàns les brevets mis à la disposition du public JA 154956/1981 et 175449/1983,on utilise, en vue de surmonter les inconvénients qui précèdent, des matières de revêtement qui se désintègrent en permettant à une ou plu- sieurs substances, efficaces pour l'organisme vivant, de se dissoudre dans la caillette. Cependant, l'efficacité de ces tedh- niquesne peut pas être considérée comme régulière, car la dégrada- tion des matières de revêtement dans la caillette n'est pas suffisamment poussée. Ainsi, dans l'état actuel de la technique, il n'existe pas de granules satisfaisants qui permettent à la substance physiologiquement active contenue dans ceux-ci d'être retenue de manière stable dans le rumen (en milieu neutre) et d'en être extraite dans la caillette (en milieu acide). Par conséquent, dans l'état actuel des choses, il n'existe toujours pas de compositions d'additifs pour ali- ments capables de traverser le rumen pratiquement sans al- tération et de se dissoudre dans la caillette et le tube digestif qui lui fait suite. Un des buts de la présente invention est de four- nir un granule amélioré contenant une substance physiolo- giquement active, lequel granule est stable en milieu neu- tre et se désintègre ou se dissout en milieu acide, et un procédé pour le préparer. Un autre but de la présente invention est de fournir une composition additive pour aliments améliorée capable de traverser le rumen pratiquement sans altération et de se dissoudre dans la caillette des ruminants. D'autres buts de la présente invention apparaî- tront à la lecture de la description ci-dessous. Conformément à la présente invention, il est fourni un granule contenant une substance physiologiquement active comprenant au moins: (A): une substance physiologiquement active; (B): une substance qui est stable en milieu neutre, mais se désintègre ou se dissolve à un pH de 3 ou moins; et (C) au moins une substance choisie dans le groupe constitué des acides monocarboxyliques linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, ayant au moins 14 atomes de carbone et leurs sels, des graisses animales ayant un point de fusion de C ou davantage, des graisses végétales ayant un point de fusion de 400C ou davantage, et des cires ayant un point de fusion de 40"C ou davantage, ce granule étant revêtu d'une pellicule protectrice comprenant au moins les substances (B) et (C) à sa surface. La pellicule protectrice comprend de préférence au moins 10 % en poids de la substance (B) et au plus 90 % en poids de la substance (C) et constitue la portion de couche superficielle dont l'épaisseur est de préférence égale à 20 % ou moins du diamètre du granule. L'expression "substance physiologiquement active (A)" désigne ici dans le cas d'un ruminant, par exemple, la nourriture, des aliments pour animaux contenant de la nourriture et/ou des médicaments qui sont avantageusement absorbés dans la caillette et dans le tube digestif qui lui fait suite dans l'organisme du ruminant en soi sans être consomméspar des microorganismes dans le rumen. D'au- tre part, dans le cas d'un animal monogastrique, elle dé- signe la nourriture et des médicaments qui sont avantageu- sement dissous dans l'estomac. Comme exemples de ces substances, on citera des amino-acides, des dérivés d'amino-acides, des protéines, des vitamines, des enzymes, des hydrates de carbone, des médicaments vétérinaires, des hormones, etc. Comme exemples particuliers de ceux-ci, on citera: comme amino-acides, la méthionine, la lysine, la thréonine, la leucine, l'iso- leucine, le tryptophane, la phénylalanine, la valine et la glycine; comme dérivés d'amino-acides, par exemple, des N-acylamino-acides tels que la Nstéaroylméthionine, la N-oléoylméthionine, le sel de calcium de la N-hydroxymé- thylméthionine, le chlorhydrate de lysine, des analogues hydroxylés de la méthionine et le glutamate de sodium; comme protéines, la farine de plumes, la farine de poisson, la caséine, la protéine de mais et la protéine de pomme de terre; comme vitamines, la vitamine A, le palmitate de vitamine A, l'acétate de vitamine A, le $-carotène, la vi- tamine D2, la vitamine D3, la vitamine E, le ménadione bi- sulfite de sodium, le groupe desvitamines B (thiamine, chlorhydrate de thiamine, riboflavine, acide nicotinique, amide nicotinique, pantothénate de calcium, pantothénate de choline, chlorhydrate de pyridoxine, chlorure de choline, cyanocobalamine, biotine, acide folique et acide p-amino- benzoique; comme enzymes, une préparation de protéase, une préparation d'amylase, une préparation d'enzymes mixtes et une préparation de lipase; comme hydrates de carbone, l'amidon, le glucose et le saccharose; comme médicaments à usage vétérinaire, des antibiotiques tels que les tétra- cyclines, les aminoglycosides, les macrolides, les polypep- tides, les polysaccharides et les polyéthers, des vermifu- ges tels que la Negphone et antiparasitaires tels que les sels de pipérazine; et comme hormones, des hormones oes- trogènes comme l'oestradiol, le stilbestrol et l'hexestrol, et des hormones thyroidiennes comme la thyroprotéine et le goitrigène. Bien que ces substances soient généralement uti- lisées seules, elles peuvent aussi être utilisées en asso- ciation sous forme de mélanges. Ces substances physiologiquement actives peuvent être contenues dans la partie de couche superficielle. On préfère cependant, compte tenu de la stabilité des substan- ces physiologiquement actives dans le rumen, qu'elles ne soient pas contenues dans la partie de couche superficielle. Des exemples particuliers de la substance (B) qui est stable en milieu neutre, mais se désintègre ou se dis- sout à un pH inférieur à 3, par exemple en milieu acide de l'acide chlorhydrique comprend des dérivés de la cellulose tels que la benzylaminométhylcellulose, la diméthylaminométhyl- cellulose, la pipéridyléthylhydroxyéthylcellulose, l'acé- tate diéthylaminoacétate de cellulose, l'acétate de cellu- lose et l'éther dibutylaminohydroxypropylique; des dérivés polyvinyliques tels que le copolymère vinyldiéthylamine- acétate de vinyle, le copolymère vinylbenzylamine-acétate de vinyle, le polyvinyldiéthylaminoacétoacétal, le copoly- mère vinylpipéridylacétoacétal-acétate de vinyle, le poly- vinylacétal diéthylaminoacétate, le polydiéthylaminoéthyl- méthacrylate, le polydiéthylaminométhylstyrène, la polyvi- nyléthylpyridine, le copolymère vinyléthylpyridine-styrène, le copolymère vinyléthylpyridine-acrylonitrile, le copoly- mère méthylvinylpyridine-acrylonitrile et le copolymère méthylvinylpyridine-styrène; des polysaccharides azotés tels que le chitosane et la chitine; des sels métalliques de polysaccharides tels que l'alginate de calcium; et des sels insolubles dans l'eau d'un acide qui est moins acide que l'acide chlorhydrique et est acceptable pour l'organisme vivant tel que le carbonate de calcium, le phosphate tri- calcique, le monohydrogénophosphate de calcium, le triphos- phate de magnésium, le phosphate de zinc, le phosphate d'aluminium, le silicate de calcium, le pyrophosphate de calcium, le carbonate de magnésium, le carbonate de plomb et le carbonate de cobalt. La teneur de la substance(B)dans la partie couche superficielle peut de préférence être d'au moins 10 % en poids. Si la teneur était inférieure à 10 % en poids, la teneur de la substance (C) serait augmentée proportionnel- lement et par conséquent, la substance physiologiquement active aurait des difficultés à se dissoudre dans la cail- lette des ruminants, de sorte que sont effet serait médio- cre. En outre, la substance(B)peut être contenue dans la partie couche interne (c'est-à-dire la partie à l'inté- rieur de la partie couche superficielle) sans aucun incon- vénient. La proportion de la substance (B) à utiliser peut généralement être dans l'intervalle de 5 à 90 % en poids, ou de préférence de 10 à 80 % en poids par rapport à la quantité totale de ces granules. En outre, la teneur dans la partie couche super- ficielle d'au moins une substance (C) choisie dans le grou- pe constitué d'acides monocarboxyliques à chaîne linéaire ou ramifiée, saturés ou insaturés, ayant au moins 14 atomes de carbone et de leurs sels, de graissesanimale ayant un point de fusion de 40"C ou davantage, de graissesvégétales ayant un point de fusion de 40 C ou davantage, et de cires ayant un point de fusion de 40 C ou davantage, peut de pré- férence être inférieure à 90 % en poids. Si la teneur était de 90 % en poids ou davantage, la substance physiologique- ment active aurait des difficultés à se dissoudre dans la caillette des ruminants, et son effet serait médiocre. La substance (C) peut être contenue dans la partie couche in- terne sans aucun inconvénient. La proportion de la substance (C) à utiliser peut généralement être d'au moins 10 % en poids par rapport à la quantité totale de granules à produire. Des proportions in- férieures à 10 % en poids tendraient à compromettre la sta- bilité de la substance physiologiquement active dans une mesure considérable, même en milieu neutre, de sorte qu'au- cun effet significatif ne serait obtenu. Si on utilisait des quantités excessives de la substance (C), il se pose- rait des problèmes tels que l'abaissement concomitant de la teneur en substances efficaces et la difficulté de la dissolution, même à un pH inférieur à 3. On n'obtiendrait donc pas d'effets satisfaisants. Dans la présente invention, il est possible de mélanger un quatrième ingrédient ou plusieurs, en plus des substances (A), (B) et (C) mentionnées précédemment, pour réaliser divers objectifs. Des exemples particuliers du quatrième ingrédient peuvent comprendre un liant,un agent d'ajuste- ment de la masse spécifique, un diluant, un modificateur de goût, un lubrifiant, etc. Les granules contenant une substance physiologi- quement active conformesà l'invention se préparent de la manière suivante: Dans le premier procédé, des granules contenant au moins les substances (A), (B) et (C) sont soumis à un traitement thermique pour traiter uniquement leur surface à une température supérieure au point de fusion de la sub- stance (C), formant ainsi une pellicule protectrice sur la surface des granules. Dans ce procédé, il est nécessaire de préparer tout d'aborddes granules contenant au moins les substances (A), (B) et (C). N'importe quel procédé de gra- nulation classique et n'importe quelle forme granulaire bien connus de la technique peuvent être utilisés respecti- vement comme procédé de granulation et comme forme de gra- nules contenant les substances (A), (B) et (C) ou contenant en outre lesquatrièmesingrédients. Comme procédés utilisables pour granuler les gra- nules, on peut citer des procédés classiques tels que par exemple la granulation par laminage, la granulation par extrusion, la granulation par compactage, la granulation par fluidisation, la granulation par écrasement, la granu- lation par agitation, etc. En outre, le granule peut avoir la forme d'une pastille, d'un granule, d'un granule rectan- gulaire, d'un comprimé, etc. Dans ce procédé, on peut soumettre des granules contenant au moins les substances (A), (B) et (C) à un trai- tement thermique pour ne traiter que sa surface à une tempé- rature supérieure au point de fusion de la substance (C). Le "traitement thermique" consiste ici à exposer les gra- nules à une température prédéterminée. bien que certains effets soient observés en soumettant simplement les granu- les à un traitement thermique à l'état stationnaire, on obtiendra des résultats plus efficaces en soumettant les granules à un traitement thermique fluidisé ou soumis à des vibrations. Comme procédé de fluidisation ou de vi- bration, on peut utiliser n'importe quel procédé de la tech- nique antérieure et on peut l'appliquer d'une manière telle que les granules contenant au moins les substances (A), (B) et (C) ne soient pas brisés. La durée du traitement thermi- que dépend du point de fusion de la substance (C) et de la température du traitement thermique; elle ne peut donc être précisée d'une manière générale. Cependant, si la durée est trop courte, il ne se formera pas de pellicules sur la sur- face, tandis que si elle est trop longue, c'est le granule entier qui subira le traitement thermique. Dans le second procédé, on prépare d'abord des granules contenant au moins les substances (A), et (C) et on les soumet à un traitement thermique à une tempéra- ture supérieure au point de fusion de la substance (C) en présence de la substance (B), formant ainsi une pellicule protectrice à la surface desgranules.- Dans ce procédé, il est nécessaire de préparer des granules contenant au moins les substances (A) et (C) de la même manière que dans le premier procédé. Les granules peuvent contenir la ou les quatrièmes substances (s) qui précèdent et/ou peuvent contenir une partie de la substance (B). La granulation est effectuée de la même manière que dans le premier pro- cédé. Ce procédé peut être effectué en soumettant la surface de granules contenant au moins les substances (A) et-(C) à un traitement thermique à une température supé- rieure au point de fusion de la substance (C) en présence de la substance (B). Le,"traitement thermique"consiste ici à exposer les granules à une température prédéterminée et n'est pas limité par le procédé de traitement thermique. La durée du traitement thermique dépend du point de fusion de la substance (C) et de la température du traitement thermique et elle ne peut donc pas être précisée d'une manière géné- rale. Cependant, si la durée est trop courte, la quantité de pellicule formée n'est pas suffisante et par consé- quent, on préfère en général effectuer le traitement ther- mique pendant une minute au moins. Bien que certains effets soient observés même lorsque les granules sont soumis à un traitement thermique à l'état stationnaire, on obtient des ef- fets améliorés en soumettant les granules au traitement thermique à l'état fluidisé ou sous l'action d'une vibra- tion. La fluidisation ou les vibrations sont effectuées en vue d'appliquer uniformément au moins la substance (B) sur les granules contenant au moins les substances (A) et (C), et elles ne sont pas limitées par leur procédé, leur intensité, etc. Comme procédé de fluidisation ou de vibration, on peut utiliser n'importe quel procédé de la technique antérieure. En ce qui concerne l'intensité, la fluidisation ou les vi- brations sont effectuées à un degré tel que les granules contenant au moins les substances (A) et (C) ne soient pas brisés. La proportion de la substance co-existante (B) peut généralement être dans l'intervalle de 5 à 80 parties en poids ou de préférence de 8 à 70 parties en poids pour parties en poids du granule contenant au moins les substances (A) et (C). Si la proportion de la substance co-existante (B) est inférieure à la limite inférieure in- diquée ci-dessus, la quantité de revêtement produite ne sera pas suffisante et la stabilité de la substance phy- siologiquement active sera compromise même en milieu neutre, 256510 1 de sorte qu'on n'obtiendra pas d'effets satisfaisants. Si la proportion de la substance co-existante (B) dépasse la limite supérieure indiquée ci-dessus, la propor- tion des substances efficaces sera relativement réduite et la dissolution de la substance physiologiquement active se- ra compromise même en milieu acide, de sorte qu'on n'obtien- dra pas non plus d'effets satisfaisants. Dans le troisième procédé, on prépare d'abord des granules contenant au moins les substances CA) et (C) de la même manière que dans le second procédé, puis on revêt les granules obtenus d'au moins la substance (B) par revêtement au mortier, revêtement par fluidisation, revêtement à sec, etc, ou en utilisant des capsules. Comme il a été décrit ci-dessus, les granules revêtus sur leur partie couche superficielle d'une pellicule protectrice comprenant au moins 10 % en poids de la sub- stance (B) et au plus 90 % en poids de la substance (C) peuvent être utilisés comme composition d'additif pour des aliments. Les animaux auxquels la composition d'additif pour aliments est destinée sont en particulier les rumi- nants, dont des exemples particuliers sont le bétail à viande, le bétail laitier, les veaux, les moutons, les chèvres, etc. En utilisant cette composition d'additif pour aliments, la ou les substances physiologiquement actives qui y sont contenues traversent le rumen du ruminant prati- quement sans être altérées et sont dissoutes et absorbées dans la caillette de celui-ci, de sorte que les ruminants peuvent utiliser efficacement les substances utiles. Comme les granules contenant la substance physio- logiquement active conforme à l'invention ont une stabilité satisfaisante en milieu neutre et permettent à la substance ou aux substances physiologiquement actives qui y sont con- tenues de se dissoudre à un pH de 3 ou moins, ils sont particulièrement utiles comme granules pour l'utilisation comme composition d'additif pour aliments pour les ani- maux. En outre, leur procédé de fabrication comportant des stades simples et permettant de choisir les substances (B)' et (C) d'une manière appropriée, est très utile. La présente invention sera illustrée plus parti- culièrement par les exemples et exemples comparatifs sui- vants. Sauf indication contraire, les parties et pourcen- tages sont en poids. * Exemples 1 - 5 et exemples comparatifs 1 et 2: Après avoir mélangé intimement dans un mélangeur à courroie de la DL-méthionine, du phosphate tricalcique, de l'acide stéarique et de la méthylcellulose (dans l'exem- ple 2 seulement), dans les proportions respectives indiquées dans le tableau I, on prépare des pastilles de 2 mm de large et 3 mm de long en utilisant un granulateur. Les pastilles obtenues sont alors soumises à un traitement thermique dans un évaporateur rotatif dans les conditions indiquées dans le tableau I. Les pastilles ainsi préparées sont traitées à chaud sur leur surface seulement, et les essais de lixi- viation des pastilles effectués dans une solution neutre (tampon de phosphate de sodium 0,1 M, pH 7,0) et dans une solution acide (acide chlorhydrique 0,1 N) donnent les résultats indiqués ci-dessous. Chacun des essais de lixi- viation est effectué de la manière suivante. 5 g des pas- tilles préparées ci-dessus sont plongés dans 100 ml de la solution neutre ou acide dans un erlenmeyer. Après l'a- voir agitée à 37'C sur un agitateur pendant un temps pré- déterminé, on mesure la quantité de DL-méthionine extraite des pastilles dans la solution correspondante par la métho- de de titrage iodométrique. Le temps d'agitation est fixé à heures dans le cas de la solution neutre et à 3 heures dans le cas de la solution acide. Les compositions, conditions de traitement ther- 256S101 mique et résultats des essais de lixiviation des exemples et exemples comparatifs sont résumés dans le tableau I. Dans ce tableau, l'exemple comparatif 1 illustre le cas o aucun traitement thermique n'a été effectué et l'exemple ccmparatif 2 lllustre le cas o le traitement thermique a été effectué non seulement sur la surface des granules, mais également à l'intérieur de ceux-ci. Dans ces exemples, l'acide stéarique est la substance choisie dans la catégorie (C) ci-dessus. Comme l'acide stéarique a un point de fusion de 70,1 C, les températures du traitement thermique ont été fixées à 90 C ou 120 C. Exemples 6 et 7 et exemples comparatifs 3 et 4: De la même manière que dans les exemples et exem- ples comparatifs précédents, on prépare des pastilles con- tenant du chlorhydrate de L-lysine, du carbonate de calcium et de l'huile hydrogénée à 54 C et on les soumet à un trai- tement thermique. On détermine la quantité de chlorhydrate de L-lysine extrait par colorimétrie à la ninhydrine. Les compositions, conditions de traitement thermique et résul- tats des essais d'extraction sont résumés dans le tableauII. Exemple 8: De la même manière que dans l'exemple 1, on pré- pare des pastilles contenant du chlorhydrate de L-lysine, du carbonate de calcium et de la cire de candellila et on les soumet à un traitement thermique. On détermine la quan- tité de chlorhydrate de L-lysine extrait par colorimétrie à la ninhydrine. Les compositions, conditions de traitement thermique et les résultats de l'essai d'extTaction sont résumés dans le tableau III. Exemple 9: De la même manière que dans les exemples 1 à 5, on prépare des pastilles contenant de l'amide nicotinique, de la diméthylaminocellulose, de l'huile hydrogénée à 54WC et on les soumet à un traitement thermique. On détermine la quantité d'amide nicotinique extraite en mesurant la teneur en azote par la méthode de Kjeldahl. Les composi- tions, conditions de traitement thermique et résultats de l'essai d'extraction sont résumés dans le tableau IV. Exemples 10 à 19 et exemples comparatifs 5 et 6: Après avoir mélangé intimement dans un mélangeur à courroie de la DL-méthionine, de l'acide stéarique et du polyacrylate de sodium (seulement dans l'exemple 13) dans les proportions respectives indiquées dans le tableauV on prépare des pastilles de 2 mm de large et de 3 mm de long en utilisant un granulateur. On introduit 100 parties de pastilles ainsi obtenues et du phosphate tricalcique dans les proportions indiquées dans le tableau V. dans un évaporateur rotatif dans lequel le mélange est ensuite soumis à un traitement thermique avec rotation dans les conditions indiquées dans le tableau V. En utilisant les pastilles préparées de la ma- nière qui précède, on effectue des essais d'extraction dans une solution neutre (tampon de phosphate de sodium 0,1 M, pH 7,0) et dans une solution acide (acide chlorhydrique 0,1 N). on effectue chacun des essais d'extraction de la manière suivante. On plonge 5 g de pastilles préparées ci-dessus dans 100 ml de la solution neutre ou acide placée dans un erlenmeyer. Après l'avoir agitée à 37 C sur un agitateur pendant un temps prédéterminé, on mesure la quantité de DL- méthionine extraite des pastilles dans la solution corres- pondante par la méthode de titrage iodométrique. Le temps d'agitation est fixé à 10 heures pour la solution neutre et à 3 heures pour la solution acide. La composition, les conditions de traitement ther- mique et les résultats des essais d'extraction sont résumés dans le tableau V. Exemple 20: On prépare des pastilles contenant du chlorhy- drate de L-lysine et de l'huile hydrogénée à 54 C de la même manière que dans les exemples 10-19. On introduit parties des pastilles et 30 parties de carbonate de calcium dans un évaporateur rotatif dans lequel le mélange obtenu est soumis à un traitement thermique avec rotation. On détermine la quantité de chlorhydrate de L-lysine extrai- te par colorimétrie à la ninhydrine. La composition, les conditions de traitement thermique et les résultats des essais d'extraction sont résumés dans le tableau VI. Exemple 21: Après avoir mélangé intimement dans un mélangeur à courroie de l'amide nicotinique et de l'huile hydrogénée 54 C dans les proportions indiquées dans le tableau VII, on prépare des granules sphériques de 2 mm de diamètre dans un granulateur sphérique. On introduit 100 parties de granules sphériques et 30 parties de diaminocellulose dans un évaporateur rotatif dans lequel le mélange obtenu est soumis a un traitement thermique avec rotation. On détermine la quantité d'amide nicotinique extrait en mesu- rant la teneur en N dans chaque solution par la méthode de Kjeldahl.Les compositions, conditions de traitement thermique et résultats de l'essai d'extraction sont résumés dans le tableau VII. Exemples 22 - 25 et exemple comparatif 7: Après avoir mélangé intimement dans un mélangeur à courroie de la DL-méthionine (A), de l'huile hydrogénée à 54 C (C) et de la carboxyméthylcellulose comme liant dans les proportions respectives indiquées dans le tableau VIII,onprépare des granules sphériques ayant un diamètre de 3 mm en utilisant un granulateur, puis on introduit 100 parties de granules obtenus et du bicarbonate de calcium (B) dans les quantités indiquées dans le tableau VIIIdans un évaporateur rotatif dans lequel le mélange obtenu est sou- mis à un traitement thermique à 90 C pendant 40 minutes avec rotation. Le revêtement des granules sphériques est ainsi effectué. En utilisant la composition d'additif pour ali- ments granulaire ainsi obtenue, on effectue des essais d'extraction sur la DL-méthionine dans un suc ruminai ar- tificiel et dans un suc caillettal artificiel et on analyse les compositions de chaque couche de granule sphérique pré- paré. Comme suc ruminai artificiel, utilisé dans les essais d'extraction de la DL-méthionine, on utilise un tampon phosphate de sodium O,1 M. Par ailleurs, de l'acide chlorhy- drique O,1 N est utilisé comme suc caillettal artificiel. Chacun des essais d'extraction est effectué de la manière suivante. On plonge 5 g de granules d'additif pour aliments sphériques préparés cidessus dans 100 ml du suc ruminai ou caillettal artificiel placésdans un erlenmeyer de 300 ml puis on les maintient à 37 C sur un agitateur. Après agita- tion du mélange obtenu pendant un temps déterminé, on mesure la quantité de DL-méthionine extraite des granules dans le suc correspondant par la méthode de titrage iodométrique. Le temps d'agitation est fixé à 10 heures pour le suc rumi- nal artificiel et à 3 heures pour le suc caillettal arti- ficiel. L'analyse des compositions de chaque couche du granule sphérique est effectuée comme suit. 50 granules sphériques préparés sont coupés en deux et environ 0,5 g d'échantillon sont prélevés en utilisant une pincette dans chaque portion représentant 20 % du diamètre granulaire depuis la surface du granule et dans la portion se trouvant à l'intérieur de la première, et sont soumis à une ana- lyse. La quantité de graisse est déterminée par la métho- de de l'indice d'ester celle du bicarbonate de calcium par la méthode d'absorption atomique et celle de la DL-méthionine par la méthode de titrage iodométrique. Les compositions, les résultats de l'essai d'extraction et les résultats d'analyse des compositions de chaque couche dans les exemples et l'exemple comparatif sont résumés dans le tableauvIII.Les résultats d'analyse de chacune des compo- sitions de couche sont exprimés de telle manière que les quantités des trois constituants autres que le liant donnent un total de 100, bien que le liant n'ait pas été analysé. Exemples 26 et 27: Après avoir-mélangé intimement dans un mélangeur à courroie du chlorhydrate de L-lysine (A) et de l'huile de palme durcie (C) dans leurs proportions respectives indi- quées dans le tableau IX,des granules sphériques d'un dia- mètre de 3 mm -sont préparés en utilisant un granulateur. parties de granules sphériques obtenus et 30 parties de phosphate tricalcique sont introduites dans un appa- reil de revêtement fluidisant dans lequel le revêtement de granules est effectué sous fluidisation tandis que ceux-ci sont pulvérisés avec 20-parties d'huile de palme durcie. Sur les compositions-d'additifs aux aliments granulaires ainsi obtenues, des essais d'extraction et l'analyse de chaque couche de granules sphériques sont effectués de la même manière que dans l'exemple 22. La quantité de chlorhydrate de L-lysine extraite est déterminée par colorimétrie à la ninhydrine. Dans-les compositions, on dose le chlorhydrate de L-lysine par colorimétrie à la nin- hydrine, le phosphate tricalcique par la méthode d'absorp- tion atomique et l'huile de palme durcie par la méthode à l'indice d'ester. Les résultats sont résumés dans le ta- bleau IX. T A B L E A U I Conditions de trai- Méthionine \Compositonstement thermique extraite :'xemple- t exemple DL- Phosphate Acide Methyl Tempe- Temps En solu- En solu- comparatif meéthionine tricalci- stéa- cellulose rature tion tion \( %) rque) (%) ('C) (minute) (%) (Z) 1 30 30 40 - 90 10 10 81 2 30 30 40 - 90 60 8 80 Ex. 3 30 30 40 - 120 30 8 81 4 20 65 13 2 90 40 7 85 35 15 50 - 90 40 9 79 Ex. 1 30 30 40 - - 18 78 comp. 2 30 30 40 - 150 360 2 6 ui Ln o' T A B L E A U II Conditions de trai- Chlorhydrate de 2xe bmpen____________________t thermique_ \Compositions tement thermique.L-lysine extrait Etxem ChlorhydrateCarbonate 'Huile hydro- En solu- En solu- et xempi' Cloryrt Temp- Temps tinio comparati de L-lysine de l née à 54 C Tep4 Temps _n ationd gé rature calcium neutreacide ompaatif (%) (%) (%) ( C) (minute) (Z) ( 6 30 30 40 80 60 10 77 Ex. C 7 20 40 40 80 60 9 79 3 30 30 40 - - 18 76 Ex. comp. 4 30 30 40 100 360 3 8 ,,' T A B L E A U III iCompositions Conditions de trai- Chlorhydrate de tement thermique Llysine extrait Carbonate Temp- En solu- En solu- \m Chlorhydrate de Cire de rT emps En solu- tion Exemple\ de L-lysine calcium andililla. (%) (%) (%) (@C) (minutE) neutM aceM > _et 8 30 30 40 90 60 13 79 ,, , Ln O, u% T A B L E A U IV. Compo\itions.onditions de trai- Chlorhydrate de \Compositions tement thermique L-lysine extrait Amide ni- Dimethyl- Huile hydro- Tempe- Tems En solu- En solu- cotinique amino cellulose génée à 540C rature e tion tion neuIà ay Ex emple\ (%) (%) (%) (OC) (minute neuk)a e 9 30 30 40 80' 60 il 82 UV _ _.C T A B L. E A U V Composition Conditions de trait Méthionine 1 tement thermique extraite Exemple DL- Acide Polyacrylate Phosphate Tempé- En solu- En solu- stoa- Temps to et exemple\ m4thionine stea- de sodium t ricalci-rature Temps tion tion comparatif.rique que neutre acide (2)(2) (parties) (2)() (%) (parties)(C) (minute} (Z) () 50 50 - 10 90 60 15 85 11 50 50 - 30 90 60 8 82 12 50 50 - 50 90 60 3 60 13 50 48 2 30 90 60 5 80 14 50 50 - 30 90 5 12 88 Ex. 50 50 - 30 90 30 10 85 16 50 50 - 30 90 120 7 81 17 20 80 - 30 90 60 5 63 18 65 35 - 30 90 60 13 92 19 50 50 - 30 120 30 8 83 Ex. 5 50 50 - - - - 82 96 comp. t cmp. 6 50 50 - - 90 60 25 27 n -9-- ______0 T A B L E A U VI, Cômpositions Conditions de trai- Chlorhydrate de Compositions tement thermique L-lysine extrait Chlorhydrate Huile hydro- Carbonate Temp- Temps En solu- En solu- de L-lysine génée à 54 C( de rature tion tion Exemple \()%)calcium neutre acide (2) ()M (patis) (C)(minutes (Z) (2) .. S j j, 20.50 50 30 100 30 5 88 I%1 0% un o T A B L E A U VII \pmpositions Conditions de traiAmide nicotinique tement thermique extrait \., Amide ni- |Huile hydro-Diamino Tempé Te m En solu- En solu- ocotiniqu g e à 54Ccellulose rature tion tion Exemple X oiiu gne 5 raueneutre acide \(%) (%) (parties) (C) (minute) (Z) (%) 21 50 50 30 100 30 8 87 %> T A B L E A U VIII Teneur de la Teneur de la Compositio n s DL-methionine ex- \Compositions -traith e e *1) fcouche super-couche interne traite '1) ficielle eç exempl LSuc ruminal Suc cail- et exemplek comparatif A C Liant B artificiel lettal ar- A C B A C B parties parties parties parties (%) (%) () () (%) (%) i ON 22 50 50.05 30 7 84 2 30 68 50 46 4 23 70 30 0)5 30 8 86 4 25 69 67 24 9 xemple.- _ -.. 24 70 30 05 50 5 83 2 22 76 68 21 11 50 50 05 7 3 70 2 81 17 49 48 3 Exemple 4 comparatif 7 50 50 0)5 3 3 27 1 93 6 47 49 4 *1) Exprimée en % de DL-méthionine extraite par rapport à la méthionine totale. mn =l T A B L E A U IX \Compositions Chlorhydrate de L-lysine Teneur de la couche Teneur de la extrait *1) superficielle couche interne Suc ruminai Suc caillet- \A C B artificiel tal artifi- C B A C B , '\.ciel emple(Z (parties) emple\ ( () (parties)) ( (%) (Z) (Z) (Z) (Z) (Z) 26 40 60 30 5 81 1 67 32 38 58 4 27 70 30 30 7 83 6 59 35 68 27 5 *1) Exprimée en % de chlorhydrate de L-lysine extrait par rapport au chlorhydrate de L-lysine total. o> Lfs REVENDICATIONS 1. Granule contenant une substance physiologi- quement active qui comprend au moins: (A): une substance physiologiquement active; (B): une substance qui est stable en milieu neutre, mais se désintègre ou se dissout à un pH de 3 ou moins; et (C): au moins une substance choisie dans le groupe constitué des acides monocarboxyliques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, et de leurs sels, des graisses animales ayant un point de fusion de 40 C ou da- vantage, des graisses végétales ayant un point de fusion de 40 C ou davantage, et des cires ayant un point de fusion de 40 C ou davantage, ce granule portant une pellicule pro- tectrice comprenant au moins les substances (B) et (C) sur sa surface. 2. Granule suivant la revendication 1, dans le- quel cette pellicule protectrice a une épaisseur égale à % ou moins du diamètre du granule et comprend au moins 10% en poids ou davantage.de la substance(BY et 90 % en poids ou moins de la substance (C). 3. Procédé de préparation d'un granule contenant une substance physiologiquement active qui comprend au moins: (A): une substance physiologiquement active; (B): une substance qui est stable en milieu neutre, mais se désintègre ou se dissout à un pH de 3 ou moins; et (C): au moins une substance choisie dans le groupe constitué des acides monocarboxyliques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, ayant 14 atomes de carbone ou davantage, et de leurs sels, des graisses ani- males ayant un point de fusion de 40OC ou davantage, des graisses végétales ayant un point de fusion de-40 C ou 256S 101 davantage, et des cires ayant un point de fusion de 40 C ou davantage,caractérisé en ce qu'il comprend l'étape consistant à sou- mettre ce granule à un traitement thermique pour traiter seulement sa surface à une température plus élevée que le point de fusion de la substance (C), formant ainsi une pellicule protectrice comprenant au moins les substances (B) et (C) sur sa surface. 4. Procédé de préparation d'un granule contenant une substance physiologiquement active qui con- tient au moins: (A): une substance physiologiquement active; (B): une substance qui est stable en milieu neutre, mais se désintègre ou se dissout à un pH de 3 ou moins; et (C): au moins une substance choisie dans le groupe constitué des acides monocarboxyliques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, ayant 14 atomes de carbone ou davantage, et de leurs sels, des graisses ani- males ayant un point de fusion de 40 C ou davantage, des graisses végétales ayant un point de fusion de 40 C ou davantage, et des cires ayant un point de fusion de 40 C ou davantage,caractérisé en ce qu'il comprend l'étape consistant à sou- mettre un granule qui a été préparé au préalable et contient au moins les substances (A) et (C) à un traitement thermique pour traiter sa surface à une température plus élevée que le point de fusion de la substance (C) en présence de la substance (B). 5. Utilisation d'un granule contenant une substan- ce physiologiquement active suivant larevendication 1 ou 2 com- me composition d'additif pour aliments. 6. Utilisation suivant la revendication 5 dans laquelle cette composition d'additif pour aliments est uti- lisée pour des ruminants.