FR 2558837 A1 19850802 FR 8401214 A 19840126 Dérivés de l'acide méthylènediphosphonique, procédé d'obtention et médicaments antirhumatismaux les contenant. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide méthylènediphosphonique doués de propriétés thérapeutiques permettant leur utilisation dans le trai- tement des manifestations rhumatismales. Plus précisément, les composés selon l'invention répondent à la formule générale: 0 Nu 0 HO Il I l OH -fI 1 et 6,- les acides de formule (I) sont susceptibles de fournir des sels avec les bases minérales ou organiques. Ces sels font partie intégrante de l'invention. - 2 - 2558837 L'un des composés de formule (I) a déjà été décrit, mais en aucun cas ses propriétés thérapeutiques n'ont été men- tionnées. Ainsi, le brevet en Allemagne Fédérale n 2754821 décrit le composé de formule (1) o R1 = CH3; n = 2. Ce brevet revendique également les sels alcalins et alca- linoterreux correspondants, ainsi que l'utilisation des produits comme additifs dans le traitement des eaux dans l'industrie textile et papetière. Les autres composés (1) sont nouveaux. La présente invention comporte également un procédé de préparation des composés de formule (I). On utilise comme produit de départ un nitrile R1S (CH2)n CN o R1 a la signification précédemment définie. Ces composés sont préparés selon des méthodes connues soit par action d'un cyanure alcalin sur un alkylmercaptan E brome (RlS (CH2)n Br), soit par action d'un nitrile w halogéné sur un thiol en présence d'une base minérale. Dans le cas o n = 2, une variante du procédé consiste à faire réagir le thiol R1SH sur l'acrylonitrile en présence d'une base organique selon le procédé décrit par C.D. HURD et L.L. GERSHBEIN (J. Amer. Chem. Soc. 69 2328 1947). Le nitrile ainsi préparé est ensuite chauffé en présence d'acide phosphoreux à une température comprise entre 140 C et 200 C pendant une période allant de 1 heure à quelques heures. Une variante de ce procédé consiste à ajouter le nitrile È une solution de tribromure de phosphore dans un solvant convenable,tel que le dioxanne en présence de la quantité stoechiométrique d'eau. La température du milieu peut varier selon les cas entre 20 C et 70 C. Le mélange est ensuite agité pendant un temps qui varie de quelques heures à l journée à une température variant entre 300C et 700C. Les acides phosphoriques ainsi obtenus peuvent -étre trans- formés de facon connue en l'un de leurs sels. L'opération est effectuée dans un solvant chaud de façon que le sel cristallise par refroidissement après addition de méthanol. - 3 - 2558837 Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1 Acide amino-1 (méthyl-4 phényl thio)-2 éthylidène diphos- phonique-1,1 tètra sel de sodium, dihydrate (SR 42720). I R1 CH;; n = 1 a) Méthyl 4-phényl thio acétonitrile préparé selon la méthode décrite par A.A. SANTILLI (C.A. 75 P 5935 S). b) Acide amino 1-(méthyl-4 phényl thio)-2 éthylidène diphosphonique- 1,1 A une solution de 133 g de tribromure de phosphore dans ml de dioxanne, on ajoute, a 30 C, 40 g de méthyl-4 phényl thio acétonitrile et on laisse réagir sous agitation pendant 30 minutes. On additionne ensuite goutte à goutte 27 g d'eau en refroi- dissant le milieu réactionnel de telle sorte que la tempé- rature n'excède pas 70 C. Après 3 heures de réaction à 70 C, on concentre partiellement le dioxanne et on précipite 1E produit par addition d'eau. Après filtration du précipité, lavage à l'eau puis à l'acé- tone, ce dernier est séché. Une solution de 5 g du produit précédent et de 2,5 g d'hydro- xyde de sodium dans 100 ml d'eau distillée est chauffée à reflux pendant 5 minutes. La solution est filtrée à chaud puis refroidie à 500C; on ajoute alors 100 ml de méthanol et on laisse refroidir le mélange. Le précipité est filtré, lavé au méthanol puis séché à 80 C sous vioe. On obtient ainsi 4,8 g de tétra sel de sodium de l'acide amino-1 (méthyl-4 phényl thio)-2 éthylidène diphos- phonique-i,i; F > 3000C. Analyse élémentaire avec 2 molécules d'eau Calculé C% 23,95 H% 3,35 Ne 3, 10 S% 7,10 Trouvé 23,67 3,28 3,06 6,83, -4- - 4- 2558837 EXEMPLE 2 Acide amino-1 (trifluoro méthyl -3 phényl thio)-3 propylidène diphosphonique-1,1, tétra sel de sodium trihydrate (SR 42707 A). I RI: maintenue inférieure à 20 C. On laisse reposer le mélange 48 heures puis on le reprend par 300 ml d'éther. Après lavage à l'eau puis séchage de la solution éthérée, on concentre. On obtient une huile qui est chromatographiée sur silice (230-400 Mesh). La fraction éluée par le mélange hexane-acétone (90/10) fournit le produit attendu sous forme d'une huile (21 g) caractérisée par chromatographie en couche mince de silice (éluant: éther isopropylique) par un RF de 0,6. b) tétra sel de sodium de l'acide amino-1 (trifluoro méthyl-3 phényl thio) -3 propylidène diphosphonique-l,1, trihydrate A une solution de 25 g de tribromure de phosphore dans 40 ml de dioxanne, on ajoute goutte à goutte 10,5 g du nitrile précédent, à une température n'excédant pas 70 C. On chauffe ensuite 3 heures à 800C puis on refroidit et on ajoute 150 ml d'eau. L'insoluble est filtré, lavé à l'éther anesthésique puis à l'acétone et enfin séché sous vide. Le précipité séché est dissous dans une solution de 500 mg de soude dans 15 ml d'eau: la solution résultante est filtrée puis on ajoute 50 ml de méthanol. Le précipité obtenu est fil- tré, lavé au méthanol puis à l'éther-et fournit 1,5 g du sel attendu après séchage. F > 300 C. Analyse élémentaire avec 3 molécules d'eau Calculé C% 22,48 H% 3,01 N% 2, 62 Trouvé 22,21 2,38 2,33 EXEMPLE 3 Acide amino-1 (dichloro-3,4 phényl thio)-3 propylidène diphosphonique-1,2, monohydrate (SR 42683). I R1 =: C1; n = 2 Cl a) (dichloro 3,4 phényl)thio-3 propionitrile g de dichloro-3,4 thio phénol sont ajoutés à une solution de 0,2 ml de pipéridine dans 4 ml d'acétonitrile. On agite ensuite le mélange pendant 20 heures à 20 C puis on distille sous 0,2 mm de mercure. On recueille 12 g du produit attendu distillant entre 1380 C et 142 C sous forme d'une huile incolore. Cette dernière est caractérisée en chromatographie en couche mince sur silice (Kieselgel 60 F 54: Merck) avec l'éther isopropylique comme éluant par un RF de 0,53. b) Acide amino-1 (dichloro-3,4 phényl thio)-3 propy- lidéne diphosphonique-l,1, monohydrate A une-solution de 10 ml de tribromure de phosphore dans 18 Inl de dioxanne, on ajoute à 20 C,en 1 minute, 12 g du nitrile précédent. Le mélange est ensuite agité pendant 20 heures à température ordinaire puis on ajoute 5,5 ml d'eau distillée en maintenant la température à 30 C. On chauffe ensuite 3 heures à 60 C. Le mélange refroidi est repris par 200 ml d'acétone auquel on ajoute 10 ml d'eau. Le précipité formé est filtré, lavé à l'acétone puis à l'éther et séché. On obtient 11,5 g du produit attendu. F: 260 - 261 C (sec). Analyse élémentaire avec 1 molécule d'eau Calculé CA 26,10 H% 3,65 N% 3, 38 Trouvé 25,3 3,26 3,58 -6- - 6 - 2558837 EXEMPLE 4 Sel tétrosodique de l'acide amino-l(dichloro-3,4 phényl thio)-3 propylidène diphosphonique-1,2, monohydrate (SR 42683 A). I Ri = / Cl; n = 2 Cl 11,4 g de l'acide préparé dans l'exemple 3 (SR 42683) sont traités à 500C par une solution de 4,6 g de soude dans 125 ml d'eau. Après dissolution complète, on ajoute 300 ml de méthanol. Le précipité est filtré, lavé au méthanol puis à l'éther pour conduire, aprés séchage sous vide à 800C, à 12,6 g du sel tétrasodique attendu. F > 300 C Analyse élémentaire avec 1 molécule d'eau Calculé C% 21,52 H% 2,21 N% 2, 79 Trouvé 21 2,41 2,51 - 7 - 2558837 EXEMPLE 5 Sel tétrasodique de l'acide a:mino-1 phényl thio-4 butylidène diphosphonique-1,1, trihydrate I R1 = - tribromure de phosphore dans 25 ml de dioxanne. Apres 12 heures à 20 C, on ajoute 10 ml d'eau distillée en maintenant la température à O C puis on chauffe à 50-60 C pendant 3 heures. On ajoute ensuite 100 ml d'eau et le précipité formé est filtré, lavé à l'eau, à l'acétone et enfin au méthanol puis séché sous vide. Après séchage, le produit est repris par une solution de 8,5 g de soude dans 100 ml d'eau. Après dissolution complète, on ajoute 200 ml de méthanol au mélange. Le précipité formé est filtré, lavé au méthanol puis séché à 800C sous vide. On obtient 17,9 g du produit attendu. F $ 300 C. Analyse élémentaire avec 3 molécules d'eau Calculé Cé 24,85 H% 3,96 N% 2, 89 Trouvé 24,42 3,92 2,88 -- 8- 2558837 EXEMPLE 6 Sel tétrasodique de l'acide amino-l(chloro-4 phényl thio)-4 butylidène diphosphonique-1,1 (SR 42509 A). I R1 = - 3 Cl; n = 3 a) (chloro-4 phényl)thio-4 butyronitrile A une solution de 4 g de sodium dans 200 ml de méthanol, on ajoute 44 g de chloro-4 thiophénol. Après 5 minutes de chauf- fage à reflux, on ajoute doucement 32 g de chloro-4 butyroni- trile.. - On chauffe ensuite à reflux pendant 3 heures puis on refroidi-. et concentre la solution sous vide. Le résidu est repris par 300 ml d'éther isopropylique. La solution est lavée à l'eau, séchée puis concentrée. Le résidu est distillé et la fraction qui distille entre 150 et 155:C sous 0,03 mm de mercure est séparée. On obtient ainsi 53,5 g du nitrile attendu sous forme d'une huile incolore caractérisée par un RF de 0,64 en chromatographie encouche mince sur gel de silice (Kieselgel F 54 -Merck) avec l'éther isopropylique comme éluant. b) Sel tétrasodique de l'acide amino-1(chloro-4 phényl thio)-4 butylidène diphosphonique-1,1 21,1 g de (chloro-4 phényl)thio-4 butyronitrile sont ajoutés à une solution de 19,6 ml de tribromure de phosphore dans ml de dioxanne en 5 minutes, en maintenant la température à 30:C. Le mélange est ensuite agité 20 heures à 30 C puis 2 heures à 45 C. On ajoute alors 50 ml d'eau en laissant la température monter à 800C. Le précipité formé est filtré, lavé au dioxanne puis repris par 100 ml d'eau. Le mélange est chauffé 1 heure à reflux et après refroidissement, l'insoluble est filtré et lavé à l'alcool absolu et enfin repris par une solution de 100 mi de soude à 5 %. Apres dissolution totale, on ajoute 500 ml de méthanol. Le précipité formé est filtré, lavé au méthanol et séché pour conduire à 12,5 g de produit attendu. F > 300 C. Analyse élémentaire Calculé C% 25,90 NI 3,02 Trouvé 26,25 3,10 9 -2558837 EXEMPLE 7 Sel tétrasodique de l'acide amino-1 cyclohexyl thio-4 butylidène diphosphonique-1,1, monohydrate (SR 42684 A). I R =;n=3 a) cyclohexyl thio-4 butyronitrile A une solution de 3,5 g de sodium dans 75 ml de méthanol, on ajoute 18 g de cyclohexanethiol. On agite à 20 C pendant 1 heure puis on ajoute 14,2 ml de chloro-4 butyronitrile et le mélange est chauffé a reflux pendant 3 heures avant de concentrer sous vide. Le résidu est repris par 300 ml d'éther la solution est lavée à l'eau, puis séchée et concentrée. Le résidu distillé sous un vide de 0,03 mm de mercure, fournit ,8 g d'une huile incolore qui distille entre 120 et 1250C. Le cyciohexyl thio-4 butyronitrile ainsi préparé est carac- térisé par un RF de 0,70 en chromatographie en couche mince sur silice (Kieselgel 60 F 54 Merck); l'éther isopropylique étant utilisé comme éluant. b) Sel tétrasodique de l'acide amino-1 cyclohexyl thio-4 butylidéne diphosphonique-1,1, monohydrate Le mélange de 11 g d'acide phosphoreux et de 10 g de cyclo- hexyl thio-4 butyronitrile est chauffé à 160 C pendant 3 heures. Le résidu est repris par 40 ml d'eau: il cristallis. alors un solide jaune qui est lavé à l'eau puis à l'acétone et enfin à l'éther. Ce composé est repris par une solution de 1,5 g de soude dans ml d'eau distillée. On chauffe le mélange à 50 C sous agi- tation jusqu'à dissolution totale: on laisse refroidir et on ajoute 250 ml de méthanol. Le précipité incolore obtenu est filtré, lavé au méthanol puis séché à 80 C sous 0,1 mm de mercure. F. 300eC. Analyse élémentaire avec 1 molécule d'eau Calculé CI 26,49 H% 4,67 N% 3, 08 Trouvé 25193 4,90o 3,04 - 10 - 2558837 EXEMPLE 8 Disel de sodium de l'acide amino-1 (pyridyl-2 thio)-5 pentilydène diphosphonique-1,1 (SR 42709 A). I R1 =; n = 4 N a) (pyridinyl-2 thio)-5 valéronitrile A une solution de 2, 26 g de sodium dans 200 ml de méthanol, on ajoute successivement 10 g de mercapto-2 pyridine et g de bromo-6 valéronitrile. Après 3 heures de chauffage à reflux, on concentre sous vide. Le résidu est repris par 200 ml d'éther. La solution est lavee à l'eau puis séchée et concentrée on obtient ainsi g du nitrile attendu caractérisé par un RF de 0,39 en chromatographie en couche mince sur silice (Kieselgel F 54 Merck) avec l'éther isopropylique comme éluant. b) Disel de sodium de l'acide amino-1 (pyridyl-2 thio)-5 pentylidène diphosphonique-1,1 On chauffe à 150 C pendant 1 heure puis à 170 C pendant 3 heures le mélange de 10,2 g de (pyridyl-2 thio)-5 valéro- nitrile et 12 g d'acide phosphoreux. Apres refroidissement, le mélange est repris par 100 ml d'eau et on ajoute 2,5 g d'acétate de sodium. Le milieu est ensuite extrait deux fois à l'éther et la phase aqueuse est séparée; on ajoute 300 ml de méthanol dans cette dernière; le précipité formé est filtre, lavé au méthanol puis à l'éther et enfin recristallisé dans un mélange eau- méthanol (60/40). On obtient ainsi 4,2 g du produit attendu. F 300 C. Analyse élémentaire Calculé C% 30,00 H% 4,03 N% 7,00 Trouvé 3)00 4,20 7, 02 - 11 - 2558837 EXEMPLE 9 Disel de sodium de l'acide amino-1 propylthio-6 hexylidène diphosphonique-1,1 (SR 42708 A). I R1 = (CH2)- CH3; n = 5 a) Cyano-1 propylthio-5 pentane A une solution de 8 g de sodium dans 600 ml d'éthanol, on ajoute successivement 26 g de propanethiol puis 45 g de cyano-1 bromo-5 pentane. Après 6 heures de chauffage à reflux, on concentre le solvant puis le résidu est repris par 500 ml d'eau et extrait à l'éthe La phase organique concentrée fournit après chromatographie sur colonne de silice (230-240 Mesh) 28 g du nitrile attendu caractérisé par son RF de 0,60 en chromatographie en couche mince sur gel de silice (Kieselgel 60 F 54 Merck) avec l'éthet isopropylique comme éluant (RF = 0,10 avec un mélange acétone- hexane 1/9 comme éluant). b) Disel de sodium de l'acide amino-1 propyl thio-6 hexylidène diphosphonique-1,1 Une solution de 17,5 g de cyano-1 propyl thio-5 pentane et g d'acide phosphoreux est chauffée à 150 C pendant 1 heure puis à 180 C pendant 2 heures. Après refroidissement, le pré- cipité est repris dans l'acétone, filtré puis séché. On reprend ensuite par une solution de 40 g d'acétate de sodium dans 400 ml d'eau. Le mélange est agité pendant 1 heure puis filtré. On ajoute alors 400 ml de méthanol à la solution aqueuse et on filtre le précipité. Apres séchage, on obtient 11,5 g du produit attendu. F, 300 C. Analyse élémentaire Calculé C% 28,6 HX 65,57 N% 3M7 Trouvé 28,1 5,84 3,46 - 12 - 2558837 Les composés selon l'invention sont avantageusement utilisés comme médicaments anti-inflammatoires et anti-rhumatismaux et leurs propriétés pharmacologiques ont été mises en évidence de la manière suivante: ETUDE "IN VIVO": ARTHRITE A L'ADJUVANT L'injection de mycobacterium chez le rat entraîne une polyarthrite rappelant, par certains aspects, l'arthrite rhumatoide humaine. Protocole Une suspension de Mycobacterium Tuberculosis (0,4 mg) dans l'huile de paraffine (0,05 ml) est injectée par voie intra- dermique dans la queue de rats mâles Sprague-Dawley d'un poids moyen de 150 g. Apres 15 jours, on trie les animaux présentant les symptômes d'arthrite les plus marqués. Ces rats sont répartis en 2 lots de 14 animaux. L'un des groupes est traité par l'un des pro- duits de l'invention à la dose de 50 mg/kg par jour, 6 jours par semaine pendant 3 semaines. Le second groupe reçoit un placebo et sert de témoin. Apres 3 semaines de traitement, la moitié des animaux de chaque groupe est sacrifiée; l'autre moitié est conservée sans traitement pendant 2 semaines puis sacrifiée à son tour. Apres sacrifice, la patte arrière droite est sectionnée au niveau de l'articulation tibiotarsienne puis pesée. Pour chaque demi-groupe on détermine la moyenne et l'erreur stan- dard des poids. L'activité du produit est exprimee par la variation en pour cent du poids moyen des pattes de rats arthritiques traités par rapport à celui des pattes arthritiques des rats non traités (témoins). - 13 - 2558837 Résul tats A titre d'exemple, lorsque les animaux sont traités par le SR 42509 A, on constate, à l'issue de la période de 3 semaines de traitement, une diminution de 17 % du poids de la patte par rapport aux témoins. Cet effet se maintient et même s'accentue pendant la se- conde période, 2 semaines après l'arrêt du traitement (diminution de 23 % par rapport aux témoins). Par ailleurs, les produits selon l'invention sont peu toxiques. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique humaine pour le traitement des affections dues à des phénomènes inflam- matoires et en particulier pour le traitement des états arthritiques. Notamment, les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoTie. Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous les formes appropriées à l'administration par les voies orale, endorectale et parentérale. Il peut s'agir notamment de gélules ou de comprimés conte- nant une quaintité de principe actif de 10 à 500 mg/unité. La posologie quotidienne de ces produits chez l'adulte peut être de l'ordre de 100 mg à 5 g par jour répartis en plusieurs prises. A titre d'exemple, on peut donner la composition galénique suivante: Gélules SR 42509 A 200 mg Aerosil 1 mg Stearate de magnésium 3 mg Amidon STARX 1500 96 mg 300 mg REVENDICATIONS 1. Dérivés de l'acide méthylènediphosphonique de formule; 0 H.2 HO il t 2 Il OR P -- C -P (I (CH2)n S R1 dans laquelle R1 représente: - un groupe alkyle en C - C6, un groupe cycloalkyle en C5 - C7, - un groupe phényle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe trifluorométhyle, - un hétérocycle à 5 ou 6 chatnons comportant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote et le soufre, n représente un nombre entier compris entre 1 et 6, à la condition que R1 soit différent de CH3 lorsque n = 2, et les sels desdits dérivés avec des bases minérales ou organiques. 2. Procédé pour l'obtention des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à chauffer un nitrile de formule R1 S(CH2)n CN, dans laquelle R1 et n sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'acide phosphoreux à une température comprise entre 140 C et 200 C et éventuellement à transformer l'acide obtenu en l'un de ses sels. 3. Procédé pour l'obtention des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter un nitrile de formule R S(CH2) n CN, dans laquelle R1 et n sont tels que définis dans la revendication 1, à une solution de tribromure de phosphore dans un solvant convenable, à agiter le mélange résultant à une température entre 30 et 70 C et éventuellement à transformer l'acide ainsi obtenu en l'un de sels sels. 4. Procédé selon l'une des revendications 2 ou 3. caractérisé en ce que ledit nitrile de formule R1 S(CH2)n CN est obtenu par action d'un cyanure alcalin sur un alkyl-mercaptan W -bromé de formule R1 S(CH2)n Br, dans laquelle R1 et n sont tels que définis dans la revendication 1. 5. Procédé selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que le nitrile de formule R1S(CH2)n CN est obtenu par action d'un nitrile 0 -halogéné sur un thiol en présence d'une base minérale. 6. Procédé selon l'une des revendications2 ou 3, caractérisé en ce que le nitrile de formule R1 S(CH2)n CN dans laquelle Rl est tel que défini dans la revendication 1 et n = 2 est obtenu par réaction du thiol de formule Rl SH sur l'acrylo- nitrile en présence d'une base organique. 7. Médicaments à action notamment antirhumatismale, caractérisés en ce qu'ils contiennent, à titre d'ingrédient actif un dérivé de l'acide méthylènediphosphonique de formule: HO 0 NH OH -. H2 Iil P--_ C-.P Ho o OH) HO (CH2) OH () n S I R1 dans laquelle R1 représente: - un groupe alkyle en Cl - C6, - un groupe cycloalkyle en C5 - C7, - un groupe phényle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe trifluorométhyle, - un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant I ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote et le soufre, n représente un nombre entier compris entre 1 et 6 ou un sel dudit dérivé. 8. Médicaments selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils contiennent 10 à 500 mg dudit ingrédient actif.