FR 2555587 A1 19850531 FR 8418307 A 19841130 -1 - L'invention concerne des dérivés nouveaux de 14-dés(hydroxyméthyl)- mycaminosyltylonolide. Elle concerne plus particulièrement un composé de formule: HO CH3 CHO HO N(CH3)2 0 -- t SOH CH3 R CH3 dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, le radical -COOR11 ou -CON 1, Rl l étant un radical alkyle i__Ril il inférieur facultativement substitué, R12 étant un radical hydrocarboné facultativement substitué, un radical alkyle hétdrocyclique ou alkyle inférieur hétérocyclique, R13 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou R12 et R13 constituent ensemble un hétérocycle en combinaison avec l'atome d'azote fixé, et R2 représente un atome d'hydrogène, hydroxyle, ou un sel de ce composé. Un sel du composé 1 est un sel pharmacologi- quement acceptable. On peut citer, comme exemple, des sels d'acides minéraux tels que les chlorhydrates, sulfates ou phosphates ou des sels d'acides organiques, tels que les acétates, propionates, tartrates, citrates, oxalates, succinates, malates, aspartates ou glutamates. On peut aussi incorporer un autre sel non toxique. - 2- Le composé nouveau ci-dessus (1) n'a pas seulement une plus forte activité anti-bactérienne contre les bactéries Gram-positives par comparaison avec l'activité anti-bactérienne des composés de tylosine connus avec dilution par butalso contre les souches résistantes et contre les bactéries Gram- iégatives et il est stable in vivo de sorte que ce composé (1) est un agent anti-bactérien efficace possédant un effet supérieur aux anticipations dans le cadre d'un traitement clinique avec administration par voie orale ou parentérale. D'autre part, ce composé est un médicament utile à usage vétérinaire et aussi un excellent additif aux aliments pour contribuer à la croissance. L'identification du composé de la présente invention dépend d'un composé de formule: H 1920 HO N(CH3)2 O O R 2 t 3C 0 CH3 OH 12CH3 H.>0 (23 2-3 CH3 dans laquelle quand R2 est un radical hydroxyle, le composé est Omycaminosyltylonolide (Tetrahedron Letters, 4737 - 4740 (1970)) et quand R2 est un radical hydroxyle, -3- le composé est 4'-désoxy-Omycaminosyltylonolide (J. Antibiotics, 34(10), 1374 - 1336 (1981)). On peut préparer un composé (1) de la présente invention par les procédés ci-après: (A) Un composé(1) dans lequel R1 est un atome d'hydrogène, répondant à la formule (Ia): CH3 CHO Ho N(CH3)2 0 0ROH ? ^OH CH3 SCH3 CH3 dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle. On produit le composé ci-dessus par déformyla- tion du composé (5) de formule: OR5 R40 N(CH3)2 O2 -R3 H3CS CH 3 CO H3CCH O5) OH CH3 - 4 - dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène ou un radical -OR4, R4 est un groupe protecteur de I'hydroxyle, R5 et R6 sont chacun un radical alkyle inférieur ou bien forment ensemble un radical alkylène inférieur, et enlèvement du groupe protecteur d'hydroxyle et sa désacétylation. On peut préparer un composé de départ (5) de la présente invention en oxydant un groupe -CH2OH en -CHO dans le composé de formule: CH3 OR5 R40 N(CH3)2 - 0s /04OR3 OH3c. ' 0 - 3 -/ ''/ OH Ho a k CH3 0 (4) dans laquelle R3, R4, R5 et R6 sont les mêmes que ci- dessus, et qui est un composé dans lequel les groupes hydroxyle en position 2' et 4' ou le groupe hydroxyle en position 2' du composé (2) sont protégés et leur groupe aldéhyde est protégé par acétalation. Dans ce procédé, l'aldéhyde peut être préalable- ment protégé par acétalation et ensuite ledit groupe hydroxy peut être protégé. Comme-exemples de groupes de protection du radical hydroxyle, on peut citer les radicaux alcanoyle - 5 - inférieurs tels que acétyle, propionyle ou butyryle et acétyle halogéné tel que chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle ou trifluoroac6tyle, et on préfère particulièrement un groupe acétyle. L'introduction du groupe acétyle peut se faire par réaction du composé (2) précité avec l'anhydride acétique au sein d'un solvant organique inerte tel que le dichlorométhane, le chloro- forme ou l'acétone. La réaction se déroule à la tempéra- ture ambiante. On peut suivre la progression de la réaction par chromatographie en couche mince (CCM) ou par chromatographie liquide à hautes performances (CLHP) et on peut arrêter la réaction en vérifiant la disparition du composé (2). On peut isoler un composé (3) de formule 0 0 R2 0HOR40 N(CH3)2 O .,,,-0..DTD: -CH3 HO- 3 CH3 (3) dans laquelle R3 et R4 sont comme ci-dessus, du mélange de réaction en ajoutant de l'eau et en extrayant avec un solvant organique non miscible à l'eau tels que le chloroforme, le dichloréthane, la méthylisobutylcétone, - 6 - l'acétate d'éthyle ou de butyle à pH 8-9,5. On peut effectuer un supplément de purification par chromatogra- phie sur colonne en utilisant un adsorbant tel qu'un gel de silice, une alumine active ou une résine d'adsorption avec élution par un mélange de benzène et d'acétone ou de chloroforme et de méthanol. La production du composé (3) est décrite dans les demandes non examinées de brevets japonais 57-5000 et 58-140096 et les demandes de brevets japonais 57-78895 et 57-78897. On peut effectuer l'acétalation par un procédé connu d'acétalation du composé (3), par exemple par réaction avec un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol ou un glycol inférieur tel que l'éthylène- glycol ou le propylène-glycol en présence d'acide trifluoracétique, trichloracétique ou p-toluènesulfonique. On peut isoler l'acétal (4) ainsi obtenu par la même technique que pour le composé (3). Un exemple de l'acétal (4) est donné dans la demande non examinée de brevet japonais 57-28100 et dans la demande de brevet japonais 57-78897. L'oxydation de -CH2OH en position 14 de l'acétal (4) en -CHO peut se faire en faisant réagir l'acétal (4) avec un produit de réaction de (CH3)2S et de N-chloro- succinéimide dans un solvant organique inerte tel que le dichloréthane, le benzène ou le toluène, en faisant réagir l'acétal (4) avec un produit de réaction de (CH3)2SO et de chlorure de p-toluène-sulfonyle, d'anhydride p-toluène-sulfonique ou d'anhydride méthane- sulfonique, ou bien en faisant réagir l'acétal (4) et (CH3)2S0 avec le N, N'-dicyclohexylcarbodiimide en présence d'acide trifluoracétique et en traitant le sel de sulfoxonium obtenu avec une base comme la triéthyl- amine ou l'ammoniac. - 7 - La matière de départ (5) ainsi obtenue peut être isolée et purifiée de la même façon que le com- posé (3). La déformylation du composé de départ (5) se fait par réaction du composé (5) avec un halogénure de tris-(trisphénylphosphine)-rhodium tel que [(C6H5)3P]3RhCl dans un solvant organique inerte avec chauffage. Le solvant organique préféré est un solvant de la série du benzène tel que le benzène. On peut effectuer le chauffage sous reflux du solvant de réaction. On peut surveiller la réaction par CCM ou CLHP et on peut l'arrêter en vérifiant la disparition du composé de départ (5). L'isolement et la purification du produit de réaction de formule (6) C H3,R5 R40 N(CH3)2 ORO 0 0 "R3 -( XCH3 >CH39 '- OH C) 6 CH3 dans laquelle R3, R4, R5 et R6 sont comme ci-dessus, peuvent être effectués colime pour le composé (3). On peut enlever un groupe protecteur de l'hydroxyle, surtout le groupe acétyle dans le composé - 8 - (6), en chauffant dans une solution aqueuse d'un alcool inférieur. Comme exemples de l'alcools inférieurs, on peut citer le méthanol et l'éthanol mais on préfère le méthanol. On peut contrôler la réaction par CCM ou CLHP et on l'arrête en vérifiant la disparition du composé (6). On peut effectuer la désacétalation du composé (6) par hydrolyse avec de l'eau acidifiée. On peut effectuer ladite désacétalation avant l'enlèvement du groupe pro- tecteur de l'hydroxyle. On peut isoler le produit (la) en réglant un mélange de réaction à pH 9 à 10 avec une solution aqueuse alcaline par exemple d'ammoniac, en extrayant avec un solvant organique non miscible à l'eau comme le chloro- forme et en distillant le solvant. On peut effectuer un supplément de purification par un procédé d'isolement et de purification des antibiotiques macrolides connus, par exemple une chromatographie sur gel de silice, sur alumine activée ou sur une résine adsorbante. (B) Un composé (1) dans lequel R représente -COOR11 de formule (Ib): CH3 H3]-CHO HO N(CH3)2 0 0 R2 O C0H3 CH3 (l b) RlOO C CH3 dans laquelle R11 est un radical alkyle inférieur faculta- tivement substitué et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle. - 9 - On peut préparer un composé (1lb) en estérifiant le composé (7) de formule: CH3 _/OR5 R40 N(CH3)2 0 0 R3 t tOH -CH3 (7) HOOCC"OC=0 CH3 dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène ou le groupe -OR4, R4 est un groupe protecteur pour l'hydroxyle, R5 et R6 représentent chacun un radical alkyle inférieur ou, ensemble, un radical alkylène inférieur, avec un alcool de formule: R11-OH (8) dans laquelle R11 a la même signification que ci-dessus, en enlevant le groupe protecteur de l'hydroxyle et en désacétalisant. On peut obtenir un composé de départ (7) en oxydant le groupe -CHO dans le composé (5) en -COOH. Le procédé de préparation du composé (5) est illustré dans le procédé (A) ci-dessus. On effectue l'oxydation du composé intermédiaire (5) pour obtenir le composé de départ (7) en oxydant avec un acide chloreux tel que NaOCl2 au sein d'un solvant - 10 - organique inerte tel que l'acétone. On peut contrôler cette réaction par CCM ou CLHP et on l'arrête en vérifiant la disparition de l'intermédiaire (5). On peut obtenir le composé de départ (7) à partir du mélange de réaction ci-dessus en réglant le pH à une valeur de 5 à 7 avec un alcali tel que l'ammoniac aqueux, en extrayant avec un solvant organique non mis- cible à l'eau comme le chloroforme et en éliminant le solvant. On peut effectuer l'estérification du carboxyle dans le composé de départ (7) par un procédé connu d'estérification. Le procédé préféré est celui aux anhydrides mixtes. Par exemple, on fait réagir le composé de départ (6) avec un ester de l'acide chloro- formique tel que le chloroformiate d'éthyle en présence d'une amine organique tertiaire au sein d'un solvant organique inerte et ensuite on fait réagir avec l'alcool (8) précité. Comme exemples de l'alcool (8), on peut citer les alcools inférieurs, tels que méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, butanol et isobutanol. Ils peuvent être facultativement substitués. Les substituants préférés sont, par exemple, les groupes alcoxy inférieurs alcoxycarbonyle inférieurs et alcoxy inférieurs - alcoxy inférieurs. La réaction d'estérification se déroule à la température ambiante et on peut la surveiller par CCM ou CLHP, puis on peut arrêter la réaction en contrôlant la production maximale du produit de réaction de formule: CH3 0OR5 R40 N(CH3)2 0 0 2' R3 H 3 $n o IlOOC H CH3 CH%3 CH dans laquelle Rll, R,, R4y R5 et R6 ont les mêmes signifi- cations que précédemment. On peut effectuer l'isolement et la purification du composé (8) à partir du mélange de réaction par le même procédé que pour le composé (3) ci- dessus. Le stade suivant pour l'enlèvement du groupe protecteur de l'hydroxyle, surtout du radical acétyle dans le composé (5), peut se faire par chauffage dans un alcool aqueux inférieur, tel que l'éthanol et surtout le méthanol. On peut surveiller la réaction par CCM ou CLHP et on l'arrête en contrôlant la disparition du composé (9). On effectue la désacétalation du composé (9) par hydrolyse avec de l'eau acidifiées on peut effectuer cette opération avant l'enlèvement du groupe protecteur d'hydroxyle. On peut obtenir le produit (1b) par le même procédé que l'isolement et la purification du composé (la) dans le procédé (A) précédemment décrit. - 12 - (C) Un composé (1) dans lequel R représente -CON R 12 de formule:R13 HO N(CH3)2 0 $00 R2 R ZsNH 0 iC OHCH3 CH3 CH R12 0(Ic) RI3,N dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, R12 est un radical hydrocarbure facultativement substitué, hétérocyclique ou hétérocyclique-alkyle inférieur, R13 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou R12 et R13 forment conjointement un hétérocycle ajdacent à l'atome d'azote. On peut obtenir une amine de formule (10) -2N H (10) R13ô dans laquelle R12 et R13 sont tels que définis plus haut, pour former un amide, puis en enlevant le groupe protecteur de l'hydroxyle et enfin en désacétalisant. On peut préparer un composé de départ (7) par la même technique que dans le procédé (B) décrit plus haut. - 13 - On peut appliquer un procédé connu d'amidation pour amider le radical carboxyle dans le composé de départ (7). Le procédé d'amidation qu'on préfère est celui avec anhydrides d'acides mixtes. Par exemple, on fait réagir le composé de départ (7) avec un ester d'acide chloroformique tel que le chloroformiate d'éthyle au sein d'un solvant organique inerte en présence d'une amine organique tertiaire et on fait réagir avec ce produit l'amine (10) précitée. Comme exemples d'amines (10), on peut citer des amines primaires connues telles que alkylamine, alcényl- amine, cycloalkylamine, arylamine ou aralkylamine. Le radical hydrocarbure peut être facultativement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy inférieurs ou alcoxy(inf)-carbonyle. On peut également utiliser une amine hétérocyclique et une amine inférieure hétéro- cyclique. Il convient aussi de mentionner les amines secondaires telles qu'une amine primaire portant un radical N-alkyle inférieur. Enfin, on peut utiliser une amine cyclique de 3 à 8 éléments pouvant contenir de l'azote, de l'oxygène ou du soufre. La réaction d'amidation se déroule à température ambiante et on peut la surveiller par CCM ou CLHP, puis on peut arrêter la réaction en contrôlant la production maximale d'un composé de formule - 14 - CH3 _OR5 R40 N(CH3)2 0R R3 OH -(,H3CH3 R,3NOC CH3 dans laquelle R12, R13 et à R6 sont tels que définis plus haut. On peut isoler et purifier le produit (11) par la même technique que pour le composé (3). Le stade suivant consiste à enlever le groupe protecteur de l'hydroxyle dans le composé (11), surtout l'acétyle et on l'effectue en chauffant dans une solution aqueuse d'alcool inférieur, comme le méthanol ou l'éthanol, avec une préférence pour le méthanol. On peut surveiller la réaction par CCM ou CLHP et on peut l'arrêter en vérifiant la disparition du composé (11). On peut effectuer la réaction de désacétalation par hydrolyse dans l'eau acidifiée. On peut effectuer cette opération avant le procédé d'enlèvement du groupe protecteur de l'hydroxyle. L'isolement du composé (1c) peut se faire comme celui du composé (la) dont il a été question. La concentration inhibitrice minimum (CIM) du composé (1) selon l'invention est indiquée dans le Tableau - 15 - I. Dans ce Tableau, les abréviations ont les significations suivantes: A: le produit de l'Exemple 1. B: le produit de l'Exemple 2. C: le produit de l'Exemple 3. D: le produit de l'Exemple 4. E: le produit de l'Exemple 5. F: le produit de l'Exemple 6. G: le produit de l'exemple 10. H: le produit de l'Exemple 11. I: le produit de l'Exemple 12. TS: tylosine. EM: érythromycine. *: souche du groupe A résistant aux anti- biotiques macrolides (produits cliniquement isolés de souches résistantes à l'xrythromycine, olénadomycine, et antibiotiques macrolides à 16 éléments). -16- CIM (ig/ml) Organisme A B TS Staph.aureus 0,2 0,2 0,8 ATCC 6538P Staph. aureus,2 2 MS 353 0,2 0,2 0,8 MS 353 Staph.epidermidis 0,1 0,1 0,4 ap-al- Strept.pyogenes 0 0,5 5 0,05 0,1 N.Y.5 Strept.pyogenes > 25 > 0 1022* 1> 100 Strept.faecalis 0,2 0,4 1,6 Strept. agalactiae 0,05 0, 0, 1020. 0,05 0,1 0, 4 E.co 1iNIHJ-JC2 25 6,3 > 100 Kleb. pneumoniae 1,6 0,8 50 ATCC10031 Proteus vulgaris 6,3 3,1 > 100 OX 19 Serratia marcesce 12,5 13,1 > îoo ns TABLEAU I (suite) Ecatil lon. Organisme s c 0E G H I EM TS G E M T 8 Stalh. aureus ATCC6538P 0,0 5 0,2 0,1 0,1 0,4 0,2 0,1 0,: 0,8 # rm MS353_ o0,0 5 0,2 0,1 0,1 0,4 0,2 0, 1 O, 2 0,8 = MS353C36* 0,0o 5 0,2 0,1 0,2 0, 8 0, 4 0,1 > 100 > 100 epidermidie sp-al-I_0,0;5_00 5 s 0,0 5_ n0 5 0,2 0, 1 _0 05 0, I 0,4 Strept. pyoQenes N Y.5 s _0,0 5 Q0,0 5 00 5 -0,0 5; 1 0 0>1 00 >1 00 >1 0 0 oo > 100 1oo oo>1oo >100 >100 n faecalis 1501 Ol 0,2 50,0 5 0,2 0,2 501 05 0,2 0,2 1,6 À aga. Iactiao 1020 0,0 5 00 5 0,0 5 0, s,05 D O05 _J 05 5,4 r_, tn. n. - 18 - Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. Dans ces exemples, les valeurs indiquées Rf sont obtenues par les supports et révélateurs suivants. Support: Merck DC + plaques préparées Kieselgel 60 F254, Art 5715. Révélateur: a: benzène - acétone (3: 1) b: benzène-acétone (5:: 1) c: chloroforme - méthanol - ammoniac aqueux concentré (100: 10: 1) d: chloroforme - méthanol (3: 1) EXEMPLE DE REFERENCE 1 DIMETHYLACETAL DE 2 -4' -DI-O-ACETYL-O- MYCAMINOSYLTYLONOLIDE On ajoute 3 ml d'acide trifluoracétique à 4,23 g de 2',4'-di-O-acétyl-Omycaminosyltylonolide dissous dans 27 ml de méthanol et on agite à température ambiante pendant 2 heures. On verse le mélange de réaction dans une solution aqueuse à 7 % d'ammoniac et on extrait avec du chloroforme. On lave avec de l'eau la couche chloro- formée, on filtre à travers un papier filtrant IPS de Whatman, ensuite on sèche sous vide pour obtenir 3,96 g d'un solide moussant qui est le produit du titre. CCM: Rfa = 0,35, Rfb = 0,15 EXEMPLE DE REFERENCE 2 DIMETHYLACETAL DE 3',4'-DI-O-ACETYL-23- DEDIHYDRO-O-MYCAMINOSYLTYLONOLIDE On ajoute rapidement 1,03 ml de sulfure de diméthyle avec refroidissement à la glace à 1,37 g de N-chlorosuccinimide dissous dans 40 ml de dichlorométhane sec pour former un précipité blanc. On refroidit à -25 C le mélange de réaction. On ajoute 5,0 g de diméthylacétal - 19 - de 2',4'-di-O-acétyl-O-mycaminosyltylonolide dans 10 ml de dichlorométhane sec sous couverture d'un courant d'argon en 10 minutes et on agite à -250C pendant 2 heures à sec. On ajoute 0,24 ml de triéthylamine en solution dans 2 ml de chlorure de méthylène et on agite pendant 5 minutes. On porte le mélange de réaction à la température ambiante, on ajoute de l'eau et ensuite on laisse au repos pour sépara- tion. On filtre la couche de dichlorométhane avec un papier filtre Whatman IPS et on concentre sous vide. On charge le résidu sur une colonne de gel de silice (MerckART 7734, g) et on élue avec un mélange (12:1) de benzène et d'acétone. On recueille les fractions montrant Rfa = 0,53 et on concentre sous vide pour obtenir 2,6 g du produit. PMR (CDC13, 100 M ppm: i r86 (s., 3H, 12-CH3), 2.06 (s., 6H, OCOCH3 X 2), 2t35 (s., 6H, -N(CH3)2), 3122 (s. 3H, OCH3), 3729 (s., 3H, OCH3), 4,39 (d., 1H, H-i'), 4r50 (d.d., 1H, H-20) , 477 (t., 1H, H-4'), 4,91 (d.d., a1H, H-2'),5.25 (d.t., 1H, H-15), 5r82 (d., 1H, H-13), 6r37 (d., 1H, H-10), 7r29 (d., 1H, H-11), 9.,69 (do, 1H, CHO, J=2.7). Masse (CI, isobutane): 726 (MH, très peu), 694 (ME--- 32), * 676, 664, 662, (694 - 32), 258, 216, 156, 129. EXEMPLE 1 14-DE(HYDROXYMETHYL)-O-MYCAMINOSYLTYLONOLIDE On ajoute 400 mg de E(C6H5)3PJ3RhC1 à 320 ml de diméthylacétal de 2',4 '-di-O-acêtyl-23-déshydro-O- mycaminosyltylonolide dissous dans 7,5 ml de benzène sec et on soumet au reflux à 80'C pendant 1 heure. Après vérification de la disparition de la matière de départ par CCM sur gel de silice en utilisant un mélanqe 3:1 de benzène et d'acétone, on concentre le mélange de réaction - 20 - sous vide. On charge le résidu sur une colonne de 10 g de gel de silice (Merck Art 9385) et on élue avec un mélange :1 - 15:1 de benzène et d'acétone. On recueille les fractions éluées avec le-mélange benzèneacétone (18:1) et on concentre sous vide. On ajoute 5 ml de méthanol au résidu et ou soumet au reflux pendant 16 heures. On concentre le mélange de réaction sous vide et on dissout le résidu dans 10 ml de benzène, puis on extrait à deux reprises avec 25 ml de HCl 0,2N. On lave la couche aqueuse avec de l'hexane, on agite à température ambiante pendant 1 heure et on soumet à une désacétalation. On règle le mélange de réaction à pH 9 avec une solution aqueuse diluée d'ammoniac et on extrait à deux reprises avec 25 ml de chloroforme. On filtre la couche chloro- formée à travers le papier filtrant Whatman IPS et on concentre sous vide. On charge le résidu sur une colonne de 5 g de gel de silice (Merck Art 9385) et on élue avec un mélange 30:1 de chloroforme et de méthanol pour obtenir mg de produit. PMR (CDCl3, 100 MHz)- 6f: 1179 (s., 3H), 2,50 (s., 6H), 4.25 (d., 1H, Hl'), 5,08 (m., 1H, H-i5), 5 91 (d.d., 1H, H-13, J=5.7 and 10 Hz), 6,23 (d. , 1H, H-10), 7T33 (d., 1H, H-11), 9.70 (s., 1H, CHO). I Mass_(CI, isobutane): 568 (MH+), 174, 132. EXEMPLE DE REFERENCE 3 2'-O-ACETYL-41'-DESOXY-O-MYCAMINOSYLTYLONOLIDE On ajoute 1,36 ml d'anhydride acétique (2,5 d'excès molaire) à 2,35 g de 4'-désoxy-O-mycaminosyl- tylonolide dissous dans 20 ml de dichlorométhane sous refroidissement à la glace et on agite à température ambiante pendant 2,5 heures. On verse le mélange de réaction dans de l'ammoniac dilué aqueux et on extrait avec du chloroforme à pH 8 - 9. On filtre la couche - 21 - chloroformée avec un papier-filtre Whatman IPS et on concentre sous vide pour obtenir le produit du titre. Production: 3,56 g (rendement: 99,1%) CCM: Rfc = 0,35 RMN (FX-100, CDC3) ppm: 1.82 (s., 3H, C2-CH3), 3ppm ' 2 2708 (s., 3H, OCOCH3), 2t25 (s., 6H, -N(CH3)2), 3,74 (d., 2H, H-23), 4124 (d., 1H, H-l'), 4175 (d.d., 1H, H-2'), 4196 (d. t., 1H H-15), 5.88 (d., 1H, H-13), 6T32 (d., 1H, H-10), 7X34 (d., 1H, H11), 9 69 (s., 1H, CHO) Masse(CI): 624 (MH), 606, 582, 218, 200. EXEMPLE DE REFERENCE 4 DIMETHYLACETAL DE 2'-O-ACETYL-4'-DESOXY-O- MYCAMINOSYLTYLONOLIDE On ajoute 2,5 ml d'acide trifluoracétique à 5 g de 2'-O-ac6tyl-4'-désoxyO-micaminosyltylonolide dissous dans 100 ml de méthanol et on agite à température ambiante pendant 4,5 heures. On contrôle le point final de la réac- tion par CCM sur gel de silice dans laquelle on confirme qu'un spot de la matière de départ disparait et un nouveau spot apparalt à Rfc = 0,43. On verse le mélange de réaction dans 250 ml d'ammoniac aqueux dilué et on extrait deux fois avec 250 ml de chloroforme. On déshydrate la couche chloroformée avec du sulfate de magnésium anhydre et on sèche sous vide pour obtenir 4,7 g d'un produit mousseux qui est le produit du titre. EXEMPLE 2 14-DE(HYDROXYMETHYL)-4'-DESOXY-O- MYCAMINOSYLTYLONOLIDE On ajoute 0,816 ml de sulfure de diméthyle dans 600 mg de Nchlorosuccinimide dissous dans 18 ml de - 22 - dichlorométhane sec avec refroidissement à la glace. On ajoute goutte à goutte à -25 C une solution dans laquelle 4 ml de dichlorométhane sec de 1,0 g de diméthylacétal de 2'-O-acétyl-4'-désoxy-O-micaminosyltylonolide avec protection par un courant d'argon et on agite à l'état sec à -25 C pendant 2 heures. On ajoute 0,865 ml de triéthylamine et on agite pendant 5 minutes. On porte le mélange de réaction à la température ambiante, on lave à l'eau et on effectue la séparation. On filtre la couche de dichlorométhane à travers un papier filtrant Whatman IPS et on concentre sous vide. On charge le résidu sur 20 g de gel de silice (Merck Art 7734) et on élue avec un mélange 3:1 de benzène et d'acétone. On recueille les fractions montrant Rfa = 0,2 et on concentre sous vide pour obtenir 163 mg de 2'-O-acétyl-23-déshydro- 4'-désoxy-O-mycaminosyltylonolide (diméthylacétal), qu'on dissout immédiatement dans 4 ml de benzène sec. On ajoute 220 mg de f(C6Hs)3P73RhCl, on chauffe à 80 C pendant 1 heure, puis on concentre sous vide. On charge le résidu sur une colomnne de 5 g de gel de silice (Merck Art 9385) et on élue avec un mélange 4:1 de benzène et d'acétone, puis on concentre sous vide. On ajoute du méthanol au résidu et on chauffe à 55 C pendant 16 heures. On concentre le mélange de réaction sous vide. On ajoute 5,1 ml d'un mélange de 3:2:0,1 en volume d'acétonitrile, d'eau et d'acide trifluoracétique au résidu et on agite à température ambiante pendant 2 heures pour la désacétalation. On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée, on règle à pH 9 et on extrait deux fois avec 20 ml de chloroforme. On sèche la couche chloroformée sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide. On charge le résidu sur une colonne de 4 g de gel de silice et on élue avec un mélange :1 de chloroforme et de méthanol pour obtenir 38 mg du produit. - 23 - PMR (CDC13, 100 MHz) ppMS 178 (s., 3H), 2127 1H, CHO) SM (CI, isobutane): 552 (MH+) 158, 116. EXEMPLE DE REFERENCE 5 DIMETHYLACETAL DE 2', 4' -DI-O-ACETYL-14-CARBOXY- 14-DES (HYDROXYMETHYL)-O-MYCA4INOSYLTYLONOLIDE On ajoute 17,9 ml d'acide sulfamique aqueux 0,3 M et 19,3 ml d'hypochlorite de sodium aqueux 0,2 M à 2,6 g de diméthylacétal de 2',4'-di-O-acétyl-23-déshydro- O-mycaminosyltylonolide dissous dans 36 ml d'acétone et on agite pendant 30 minutes à température ambiante. On règle le mélange de réaction à pH 56 avec de l'ammoniac aqueux dilué et on extrait deux fois avec 100 ml de chloroforme. On sèche!'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre et on sèche sous vide pour obtenir 2,5 g du produit. CCM: Rfa = 0, Rfd = 0r66 PMR (CDC13, 100 MHz) 6Tppm: 1r8l (s. 3H), 2y06 207 (chaque s., 3H, OCOCH3), 2,38 (s., 6H, -N(CH3)2), 3122 (s., 3H, OCH3), 3129 (s., 3Ht OCH3), 4f40 (d.; 1H, H-11) 4151 ( 1, 1H, H-20), 4t79 (t., 1H, H-4'), 4 93 (ddo., 1H, 11H2'), 5,2 (m,,!H, H-15), 5795 (d., 1H, H13), 6,31 (d., 1H, H-10), 7,27 (d., 1H, H-11). Mass9 (CI, isobutane): -666 (Me -CO232), 634 (666 - 32), 258, 216, 156, 129. 5587 - 24- EXEMPLE 3 - 14-BUTYLOXYCARBONYL-14-DES(HYDROXY- METHYL)-O-MYCAMINOSYLTYLONOLIDE On ajoute 95 g1 de triéthylamine à 200 mg de diméthylacétal de 2',4'-di-Oacétyl-14-carboxy-14-des (hydroxyméthyl)-O-mycaminosyltylonolide dissous dans 2 ml de dichlorométhane, et on ajoute à 0 C 49 g1 de chloroformiate d'éthyle, puis on agite à 0 C pendant minutes. On ajoute 0,5 ml de butanol au mélange de réaction, puis environ 10 mg de diméthylaminopyridine, puis on agite à température ambiante pendant 2 heures. On verse le mélange de réaction dans 20 ml d'eau et on extrait deux fois avec 20 ml de chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec une solution de chlorure de sodium saturée, on filtre à travers un papierfiltre Whatman IPS et on concentre sous vide. On charge le résidu dans une colonne de gel de silice (Merck, Art 9385, 5 g) et on élue avec un mélange de benzène-acétone (15:1 - 12:1), puis on concentre sous vide. On dissout le résidu dans 5 ml de méthanol, puis on agite à 55 C pendant 16 heures pour la désacétylation. On distille le méthanol sous vide et on dissout le résidu dans un mélange d'acétonitrile - eau - acide trifluorac6tique (3:2:0,1 en volume, 5 ml) puis on agite à température ambiante pendant 1 heure pour la désacétylation. On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée, on règle le pH à 9 en ajoutant de l'ammoniac aqueux dilué, puis on extrait deux fois avec 20 ml de chloroforme. On sèche la couche de chloroforme sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide pour obtenir 60 ml de produit. PMR (CEC13, 100 Hz) 6TMS: 0 94 (t. 3H, -O(CH2)3CH3 3 "' ppm 7 2 3--3' 1T84 (s., 3H, 12-CH3), 251 (s., 6H, -N(CH3)2), 4t14 (t. 2H, -CH200C-), 4r25 (d.,-lH, H-l'), 5.25 (m., 1H, H-15), r91 (d., 1H, H13), 6732 (d., 1H, H-10), 7.i30 (d., 1H, H-11), 9.70 (s., 1H, CHO). Mass (CI, isobutane): 668 (MH), 650, 192, 190, 174, 173, 151, 150, 133, 132. 2,55587 - 25 - EXEMPLE 4 14- (2-METHOXYETHYL)OXYCARBONYL-14-DES (HYDROXYMETHYL)-O-MYCAMINOSYLTYLONOLIDE On remplace le butanol de l'Exemple 3 par du 2-méthoxyéthanol pour obtenir le produit mentionné. Production: 60,5 mg. PMR (CDC13, 100 MHz) pp6TMS 184 (s., 3H, 12-CH3), 2151 ppm'' (s.,6H, N(CH3)2), 3738 (s., 3H, OCH3), 3F59 (t., 2H, CH3OCH2- CH 20-), 4,25 (d., 1H, H-1'), 4t30 (t., 2H, -CH200C-), 5,25 (m.,lH, H-15), 5 93 (d., 1H, H-13), 6.33 (d., 1H, H-10), 7r31 (d.,1H, H-13), 9 70 (s., 1H, CHO). Masse(CI, isobutane): 670 (MH), 192, 174, 133. EXEMPLE 5 14-ISOPROPYLOXYCARBONYL-14-DES(HYDROXYMETHYL)- O-MYCAMINOSYLTYLONOLIDE On remplace le butanol de l' exemple 3 par de 1'isopropanol pour obtenir le produit mentionné. Production: 59 mg. PMR (CDC13, 100 MHz) 6TMS: 1;27 (d.,6H, -CH cH3 ppm \CH, 1,84 (s., 3H, 12CH3), 2t50 (s., 6H, -N(CH3)2), 4,25 (d., 1H, H-i'), 5705 (m., 1H, -OCH(CH3)2), [24 (m., 1H, H-15), 5t91 (d., 1H, H-13), 6 32 (d., 1H H-10), 7.31 (d., 1H, H-11), 9,70 (s., 1E, CHO). Masse(CI, isobutane): 654 (ME), 636, 192, 174, 132. - 26 - EXEMPLE 6 14-ETHYLOXYCARBONYL-14-DES (HYDROXYMETHYL)-O- MYCAMINOSYLTYLONOLIDE On remplace le butanol de l'exemple 3 par de l'éthanol pour obtenir le produit. Production 83,4 mg. PMR (CDC13, 100 MHz) TMS 1i28 (t., 3H, -CH2CH) 31 100 MHz) 6ppm 2 --3' 1r84 (s., 3H, 12-CH3), 2i50 (s., 6H, -N(CH3)2), 4120 (q., 2H, -OCH2CH3), 4125 (d., 1H, H-1'), 5 25 (m., 1H, H-15), ,92 (d., 1H, H-13), 6.32 (d., 1H, H-10), 7 30 (d., 1H, H-11), 9,70 (S., 1H, CHO). Mass (CI, isobutane): 640 (MH), 622, 192, 190, 174, 133, 132. EXEMPLE 7 14- - (-ETHYLOXYCARBONYL)-ETHYL]-OXYDICARBONYLJ - 14-DES(HYDROXYMETHYL)-O-MYCAMINOSYLTYLONOLIDE On remplace le butanol de l'exemple 3 par du lactate d'éthyle pour obtenir le produit. Production: 83,4 mg. PMR (CDC13, 100 MHz) 6ppm: 1,27 (t., 3H), 1r51, 1153 ppm'' (d., 3H, OCHCH3), 1,84 (s., 3H, 12-CH3), 2751 (s., 6H), 4120 (q., 2H, -COOCH2CH3), 4.25 (d., 1H, H-1'), 5.10 (m., 1H, -OCH-), ,25 (m., 1H, H-15), 5.91 (d., 1H, H-13), 6732 (d., 1H, H-10), 7 31 (d., 1H, H-11), 9 70(s., 1H, CHO). Massf(CI, isobutane): 712(MH), 640, 626, 504, 174, 133. - 27 - EXEMPLE 8 14- L(2-ETHYLOXYCARBONYL)-ISOPROPYIJ-OXYCARBONYL- 14-DES(HYDROXYMETHYL)-O-MYCAMINOSYLTYLONOLIDE On remplace le butanol de l'exemple 3 par du 2-hydroxylactate d'éthyle pour obtenir le produit. Production: 74,2 mg. PMR (CEC13, 100 MHz) TMS: 1 26 (t., 3H), 1783 (s., 3H, 3' MH1)8ppm3 12CH3), 2,50 (s., 6H), 4.20 (m., 2H, -OCH2CH3), 4725 (d., 1H, H-1'), -513 (d., 1H, H-13), 6r32 (d., 1H, H-10), 7.30 (d., 1H, H-11), 9T70 (s., 1H, CHO). Masse(CI, isobutane): 726 (MH+), 640, 626, 192, 174, 165, 133, 115. EXEMPLE 9 14-{2- E(2-METHOXYETHYLOXY) -ETHYLkOXYCARBONY L- 14-DES (HYDROXYMETHYL)-O-MYCAMINOSYLTYLONOLIDE On remplace 1e butanol de l'exemple 3 par du 2-(2-méthoxyéthoxy)-éthanol pour obtenir le produit. Production: 54 mg. PMR (CDC13, 100 MHz) p m: 1j83 (s., 3H), 2 51 (s, 6H) 3 138 (s., 3H, OCH3) , 4?25 (d., 1H, H-1'), 4129 (t., 21-, -CH2CH2OOC-), 5125 (m., 1H, H-15), 5p90 (d., 1H, H-13), 6.32 (d., 1H, H-10), 7,30 (d., 1H, H-l), 9/70 (so., 1H, CHO). MassP(CI, isobutane): 714 (MH+), 506, 253, 192, 177, 174, 133. 255558 7 - 28 - EXEMPLE 10 14-BUTYLCARBAMOYL-14-DES(HYDROXYMETHYL)-O- MYCAMINOSYLTYLONOLIDE On ajoute 95 gl de triéthylamine à 200 mg de 2',4'-di-O-acétyl-23déshydro-O-mycaminosyltylonolide dissous dans 2 ml de dichlorométhane sec. On ajoute 49 gl de chloroformiate d'éthyle sous refroidissement à 0 C puis on agite à 0 C pendant 30 minutes. On ajoute 0,27 ml de butylamine et on agite à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute 20 ml de chloroforme puis on lave avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau et de l'ammoniac aqueux dilué. On filtre la couche de chloro- forme sur un papier-filtre Whatman IPS et on concentre sous vide. On charge le résidu dans une colonne de gel de silice (5 g, Merck, Art 9385), on élue avec un mélange de benzène-acétone (6:1, 4:1) et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans 5 ml de méthanol et on chauffe à 55 C pendant 16 heures pour la désacétylation. On enlève le méthanol sous vide et on dissout le résidu dans un mélange d'acétonitrile-eau-acide trifluoracétique (3:2:0,1 en volume, 5 ml), puis on agite à température ambiante pendant 1 heure pour désacétylation. On verse le mélange de réaction dans 10 ml d'eau, on règle le pH à 9 avec de l'ammoniac aqueux dilué et on extrait deux fois avec 20 ml de chloroforme. On sèche la couche de chloroforme sur du sulfate de magnésium anhydre et on sèche sous vide pour obtenir le produit (76 mg). Mass((CI, isobutane): 667 (MH), 649, 192, 174, 133. PNR (CDCl3, 100 Ez) pTpmS: O (98 (t., 3H, -NH(CH2)3CH3), 1183 (s., 3H,12CH3), 2t50 (s., 6H, -N(CH3}2), 4125 (d., 1H, H-1'), 5.29 (d.t., 1H, H-15), 5r71 (t., 1H, NH), 5.95 (d.,lH, H-13), 6r32 (d., 1H, H-10), 7.30 (d., 1H, H-il), 9.69 (s., 1H, CHO). - 29 EXEMPLE 11 14-BENZYLCARBAMOYL-14-DES (HYDROXYMETHYL) -O- MYCAMINOSYLTYLONOLIDE On remplace 0,27 ml de butylamine de l'exemple par 0,3 ml de benzylamine pour obtenir le produit. Production: 85,6 mg. Massf(CI, isobutane): 701 (MH), 683, 493, 475, 192, 174, 133. PMR (CDC13, 100 1Hz) Tppm: 1 80 (s.,3H, 12-CH3)-, 2t51 (s., 6H, -N(CH3)2), 4!24 (d., 1H, H-1'), 4 44 (d., 2H, -CH2NH), ,29 (d.t., 1H, H-15), 5.95 (d., 1H, H13), 6,00 (1..t., 1H, NH), 6130 (d., 1H, H-10), 711 - 714 (6H, H-11, pron d phényle) 9i68 (s., 1H, CHO). -26- EXEMPLE 12 14-(N-METHYLBENZYLCARBAMOYL)-14-DES(HYDROXY- METHYL)-O-MYCAMINOSYLTYLONOLIDE On remplace 0,27 ml de butylamine de l'exemple par 0,35 ml de Nmethylbenzylamine pour obtenir le produit. Production: 60,5 mg. Mass?(CI, isobutane): 715 (MH+), 697, 507, 192, 13.90, 174. PMR (CDCl3, 100 MHZ> ppm: 1r69, 187 (chaque 1. so, 3H, 12-CH3), 2r,50 ( s. , 6H, -N(CH3)2), 2f85, 3/01 (chaque s., 3H, -CONCH3), 4y25 ( 1. d., 1H, H1'), 4 47, 4y59 (chaque 1.s., 2H, -CH2NCH3), 55 (m., 1H, H-15), 5/92 ( 1, d., 1H, H-13), 6,29, 6735 (chaque 1. d., 1H, H-10), 7.0 - 7.4 (6H, H-11, proton de ph6nyle, 9;70 (s., 1H, CHO). eS55587 - 30 - EXEMPLE 13 14-DIETHYLCARBAMOYL-14-DES(HYDROXYMETHYL)-O- MYCAMINOSYLTYLONOLIDE n remplace 0,27 ml de butylamine de l'exemple par 0,28 ml de diéthylamine pour obtenir le produit. Production: 53 mg. MASS.(CI, isobutane): 667 (MH), 649, 476, 192, 190, 174, 156, 132. IR (KBr): 1640 cm-1 (-CON-) /CH2CH3 PMR (CDC13 100 MHz).TMS 1 17(t., 6H, -N 3 Jd ppm 1 -N\ >) CH2CH3 l187 (s., 3H, 12-CH3), 2,50 (s., 6H, -N(CH3)2), 4.25 (d., 1H, H-1'), 5147 (d.t., 1H, H-15), 5;91 (d., 1H, H-13), 6735 (d., 1H, H-10), 7733 (d.,.lH, H-11), 9170 (s., 1H, CHO). EXEMPLE 14 14-DIMETHYLCARBAMOYL-14-DES(HYDROXYMETHYL)-O- MYCAMINOSYLTYLONOLIDE On remplace 0,27 ml de butylamine de l'exemple par 223 mg de chlorhydrate de diméthylamine et 0,38 ml de triéthylamine dissous dans 4 ml de dichlorométhane pour obtenir le produit. Production: 49 mg. Masse(CI, isobutane): 639 (MH), 621, 192, 190, 174, 132. PMR (CDC13 100 MHz) pTMS: 1 89 (s., 3H, 12-CH3), 2 51 Vppm I CH3 3 (s., 6H, -N(CH3)2), 2197 (s., 6H, -CON), 4f25 (d., CH3 1H, H-1'), 5146 (d.t., 1H, H-15), 5H94 (d., 1H, H-13), 6 35 (d., 1H, H-10), 7)32 (d., 1H, H-11), 9/70 (s., 1H, CHO). Il va de soi qu'on peut apporter diverses modifications au mode de mise en oeuvre qui ont été décrits sans sortir pour cela du cadre de l'invention. -55587 - 32 - REV E N D I C AT I ON S 1.- Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule CH3.CHO HO N(CH3)2 0 0 R2 $H,3C H Q3- RiCH3 Rl CH3 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un /R12 groupe -COOR11 ou -CON, Rl représente un radical D R13 alkyle inférieur facultativement substitué, R12 représente un radical hydrocarboné facultativement substitué, un radical hétérocyclique ou hétérocycliquealkyle inférieur, R13 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou bien R12 et R13 représentent conjointement et facultati- vement un hétérocycle ensemble avec l'atome d'azote fixé, et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, ou un sel de ce composé. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène. - 33 - 3.- Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit composé est le 14-déshydroxyméthyl-O- mycaminosyltylonolide ou le 14-des (hydroxyméthyl)-4'- désoxy-O-mycaminosyltylonolide. 4.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente -COOR11. 5.- Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R11 est un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur- alkyle inférieur-alcoxycarbonyl inférieur-alkyle inférieur ou alcoxy inférieur-alcoxy inférieur-alkyle inférieur. 6.- Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que ledit composé est l'un des suivants: 14-butyloxycarbonyl-14-de(hycroxyméthyl)-O-mycaminosyl- tylonolide, 14-(2-methoxyethyl)oxycarbonyl-14-de(hydroxymethyl)-O-mycaminosyl- tylonolide, 14-isopropyloxycarbonyl-14-dethydroxymethyl)-0mycaminosyltylonolide 14-ethy1oxycarbonyl-14-de(hycroxymethyl)-Omycaminosyltylonolide, I i 14-{ 1-[ethyloxycarbonyl)ethyl] oxycarbonyl}14-der(hydroxymethyl) O-mycaminosyltylonolide, 14-[2-ethyloxycarbonyl)isopropyl]oxycarbonyl-14-de"hydroxy- methyl)-O-mycaminosyltylonolide ou 14-{2-[(2-methoxyethyloxy) -ethyll]oxycarbonyl}-14-delhydroxy- ! methvl)-O-mvcaminosvltvlonolide. 7.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R12 R est -CON R13 - 34 - 8.- Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce R "' _N/R12 que -N est un radical alkylamino facultativement \R. - R13 substitué par un radical alcoxy inférieur ou alcoxy- carbonyle inférieur, dialkylamino, alcénylamino, cycloalkylamino, N-alkyl(inf)-cycloalkylamino, arylamino, N-alkyl(inf)-arylamino, aralkylamino, N- alkyl(inf)-aralkylamino, amino hétérocyclique, N- alkyl(inf)-amino hétérocyclique, hétérocyclique-alkyl (inf)-amino, N-alkyl(inf)-hétérocyclique-alkyl(inf)- amino ou un noyau amino-cyclique de 3 à 8 éléments portant facultativement dans le noyau des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. 9.- Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que ledit composé est choisi parmi les suivants: 14-butylcarbamoyl-14-des(hydroxyméthyl)-O-mycaminosyl- tylonolide, 14-benzylcarbamoyl-14-des(hydroxymnéthyl)-O- mycaminosyltylonolide, 14-(N-méthyl-benzylcarbamoyl)-14- des(hydroxyméthyl)-O- mycaminosyltylonolide ou 14-di- éthylcarbamoyl-14-des(hydroxyméthyl)-O-mycaminosyl- tylonolide. 10.- Procédé de préparation d'un composé tel que défini dans la revendication 1 ou d'un sel de celui-ci, carac- térisé en ce qu'il consiste: (A) à déformyler un composé de formule 5 - 35 - OR35 H OOR5R40N(CH3)2 *ORR C H H3 tCH 30 OHC CH3 dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe -OR4, R4 est un groupe protecteur de l'hydroxyle, R5 et R6 sont chacun un radical alkyle inférieur ou ensemble un radical alkylène in-érieur; (B) à oxyder un radical formyle en position 14 dans le composé (5) par. rapport au groupe carboxyle et à estérifier le composé obtenu de formule (7) CH3 /OR5 s R6 R40 N(CH3)2 /,[% /r,.OR6 H3C CH3 H HOH CH3 HOC0 0 (7) HOOC CH3 - 36 - dans laquelle R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis plus haut, avec un alcool de formule Rll-OH dans laquelle Rll est tel que défini plus haut; ou (C) à amider le composé (7) avec une amine de formule R12 NH R13 dans laquelle R12 et R13 ont les mêmes significations que précédemment pour obtenir le composé de formule S i s R40 N(CH 3)2 O O R3 H3 \0o+ (7) R. i CH3 dans laquelle R1 à R6 ont les mêmes significations que précédemment, à enlever le groupe protecteur d'hydroxyle et à soumettre à une désacétalation.