FR 2549064 A1 19850118 FR 8311706 A 19830713 2549064 1: La présente invention concerne de nouveaux dérivés de s-ergiústines de formule générale: N H O CH 3 -CE CI HN O N Ht N L 3 N ( 1 y H 0 % -o utilea comme i otermédiaires 'or la preéparation d'autres dérivés de synergistines thérapeutiquement actifs, ainsi que leurs sels lorsq'l ls e::istent. Dans la formule générale (I), Y représente un atome d'hydrogène ou un radical diméthylamino et R représente a) soit un atome d'hydrogène b) soit un radical de formule générale R. R 2 dans laquelle R et R 2, identiques or, différents, représentent un atome d'hyr-ogène ou unr radical phényle ou pyridyle (éventuellement substitués par un radical dialocoylamino dont la partie alcooyle contient 15 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée) ou un radieca aleoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone en chalne droite ou ramifiée léventuellement substitué par -ca radical hydroxy, me -capto, carboxy, anilino, alcoylamino ou dialcoylamino dont lae ou les parties alcoyle peuvent elles-m-mes être substituées par un ra ic-l ihydroxy, i meroapto, ca'boy, anilin o ou rmer ensemble dans le cas de dialcoylamino Vu t érocojc 7 a ou 6 chainons contenant éventuellemernt un a:,tre éterocyccle e q-e l'oxygène, le soufre ou l'azote 2549064 1 (éventuellement substitué par un radica Lalcoyle)l, ou un radical alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, ou un radical alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, ou bien R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle), c) soit un radical tosyloxy, acétyloxy, triméthylsilyloxy ou dialcoyloxyphosph yloxy dont les parties 10 alcoyle contiennent i à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou bien un atome de ohloreo Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale: /1 N CH n OH t' X 2 v N 2 dans laquelle ou bien X 1 représente un radical alcoyloxy et X 2 représente un radical alcoyloxy ou diméthylamino, ou bien X 1 et X 2 représentent tous deux un radical dimêthylamino lde préférence le tert-butoxy bis (diméthylamino) méthanle sur un produit de formule générale: o N 2 o HN 1 H (IV) 2549064 l dans laquelle Y est défini comme précédemment, poux obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Y est défini comme précédemment et R 1 et R 2 représentent tous deux un radical méthyle, c'est-à-dire un produit de formule générale: CH 3 0 NY HN CH 2 CH 3 O N CH 3 CH 3 O NH "CH 3 suivie éventuellement: 1 soit de l'action d'un cyanoborohydrure alcalin tel que le cyanoborohydrure de sodium pour obtenir un produit de formu10 le générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, 2 soit de l'action d'une amine de formule générale: f.X R'1 mir R'2 (v) dans laquelle R'I et R'2 ont la définition donnée précédemment pour R 1 et R 2 à l'exception de représenter chacun un radical méthyle, 15 pour obtenir mu produit de formule générale (I) dans laquelle Y est défini comme précédemment et R est défini comme précédemment en b) à l'exception pour R 1 et R 2 de représenter un radical méthyle, 3 soit d'une hydrolyse pour obtenir intermédiaire Went un produit de formule générale: 2549064 li o C ? 4 CH 3 01 N H C H 3 o H NO HN HCH 3 O H N OH (Vi) H o H No O NH > O I H i N suivie: O) ou bien de l'action d'un produit de formule générale: R'X (VII) dans laquelle R' représente un radical tosyle, acétyle ou dialcoyloxyphosphoryle et X représente un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Y est défini comme précédemment et R est défini comme précédemment en b) à l'exception de représenter un 10 atome de chlore, ( 3) ou bien de l'action d'un produit de formule: (C 6 H 5 o)3 P Ci 2 (VIII) pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Y est défini comme précédemment et R représente un atome de chlore. 15 Dans la pratique, la réaction du produit de formule générale (III) sur le produit de formule générale (IV) s'effectue. généralement dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré comme le dichloro-1,2 éthane, à une température comprise entre-O et 25 C, de préférence à une température voisine de 200 C. La réaction du cyanoborohydrure alcalin sur le produit de formule générale (I') s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne en présence d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique, à une température comprise entre O C et la température de reflux du mélange réac25 tionnel, de préférence à une température voisine de 200 C. La réaction de l'amine de fozmule générale (v) sur le produ it de formule générale (I') s'effectue généralement dans un solvant organique tel que l'acide acétique ouun aleool tel que ?'- thaznol à une température comprise entre O et 25 C, de préférence à une température voisine de 2000 o L'hydrolyse du produit de formule générale (I') pour obtenir le produit de formule générale (VI) s'effectue généralement dans l'eau à une température voisine de 20 0. La réaction du produit de formule générale (VII) sur le 10 produit de formule génr 4 rale (v I) e'effect-ue généralement dans un sol- vant organiquae tel que le chlorure de méthylène en préesence d'un accepteur d'acide tel une base organ que eo ae la triéthylamirne ou une b ase minérale comme un carbonate O u bicarbonate alcalin, par exemple le bicarbonate de sodium ou de pollaaiumo On opère générale15 ment à une tempéxat 1 ure 3 comprise entre -209 et + 20 o O; La réaction du prodait de forzule (VI Ii) sur le produit de formule générale (VI) S'effectae g: aiement dauns un solv ant chloré tel que le chlorure de méthylène, -ue température comnrise entre 20: * 20, Les produits de fomaule générale l V) correspondent à des produ:ts connus: la pr tinarci Lne:: loz Isque Y reprsente le radical diméthylamino, et la rvirginiamycúne S lorsque Y représente un atose d'hydrogènee Les nouveaux produitsis-de formule gênérale ( 1) Scnt utiles 2,i notamment comme produits intermédiaires pour la préparation de dérivés de 3 ynergiîtines théapewtiquenent actives, de formule gênérale S (Ix) _t_ 1 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un radical diméthylamino et A) soit R 5 et R 6 représentent chacun un atome d'hydrogène et R 4 représente un radical pyrrolidinyl-3 thio ou pipéridyl-3 ou 4 thio (ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical alcoyle) ou bien R 4 représente un radical alcoythio substitué par un ou deux radicaux hydroxysulfonyle, alioylanino, dialcoylam no ou par un ou deux cycles choisis parmi pipérazino (éventuellement substitué par un radical alcoyle), morpholino, thiomorpho10 lino, pipéridino, pyrrolidinyle-1, pipéridyl-2, 3 ou 4 et pyrrolidinyle-2 ou 3 (ces deux derniers cycles étant éventuellement substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle), B) soit R 5 et R 6 forment ensemble une liaison de valence et R 4 représente un radical pyrrolidinyl-3 amino, pipéridyl-3 ou 4 amino, pyrrolidinyl-3 cxy, pipéridy I-3 ou 4 oxy, pyrrolidinrlyl-3 thio, pipéridyl-5 ou 4 thio (ces radicaux étant éventuellement substitués sur l'atome d'azote du cycle par un radical alcoyle), ou bien R 4 représente un radical alcoylamino, alcoyloxy ou alcoylthio substitués par un ou deux radicaux hydroxysulfonyle 20 alcoylamino, dialcoylamino, trialcoylammonio ou imidazolyle-4 ou ou par un ou deux cycles choisis parmi pipérazino (éventuell E ent substitué par un radical alcoyle), morpholino, thiomorpholino, pipéridino, pyrrolidinyle-1, pipéridyle-2, 3 ou 4 et Pyrrolidinyle-2 ou 3 (ces deux derniers cycles étant éventuellement substitués 25 sur l'atome d'azote par un radical alcoyle), étant entendu que, dans la formule générale (IX) les radicaux alcoyle et portions alecoyle contiennent, à 5 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée. Pour obtenir les produits de formule générale (IX) thérapeutiquement actifs, les produits selon l'invention peuvent être mis en oeuvre de la façon suivante: Pour préparer un produit de formule générale (IX) dans laquelle les symboles sont définis comme précédemment en),on fait réagir un produit de formule générale: R 4 -H (X) dans laquelle R' a la définition donnée précédemment en A)poux R 4 a sur un produit de formule générale (I) dans laquelle Y est défini comme précédemment et R est défini comme précédemment en a), c'est-à-dire représente un atome d'hydrogène. On opère généralement dans mun solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol ou un solvant chloré comme le chloroforme ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre O O c et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à une température de 20 Co. Pour préparer un produit de formule générale (IX) dans laquelle les symboles sont définis comme précédemment en B) l'exception pour R,, de représenter tn radical pyrrolidinyloxy, pipêri est défini comrnme précédemment en b). On opère généralement dans -oun solvant organique tel eue l'acide acétique ou un éther comme le tétrahydr:ofura-nne ou un alcool comde l'éthanol, à une température comprise entre O et 25 C, de péférfence à une température voisine de 20 C, éventuellement en présence d'acide trifluoroacétique. Pour prêparer un produit de formule générale (IX) dans laquelle les symboles sont définis comme précédemment en' B), on L fait réagir un produit de formule générale "' (XII) 254904-} dans laquelle R"' a la définition donnée précédemment en B)pour R 4, sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R est défini comme précédemment en c). On opère généralement dans un solvant organique tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne ou un alcool comme l'éthanol à une température voisine de 20 C,en présence d'une base telle qu'un alcoolate alcalin comme l'éthylate de sodium ou le tertbutylate de potassium. Pour la préparation des composés thérapeutiquement actifs de formule générale (IX), il est entendu pour l'homme du métier que, lorsque les différents radicaux de formules générales (X), (XI) ou (XII) renferment une fonction amine secondaire, celleci doit être protégée avant de faire réagir les produits de formule générale (I), au moyen d'un radical protecteur que l'on élimine 15 ensuite On utilise à cet effet tout moyen de blocage habituel employé poux protéger une fonction amine secondaire et pouvant être éliminé par la suite, sans toucher au reste de la molécule Il est particulièrement avantageux d'utiliser comme radical protecteur le radical trifluoroacétyle Celui-ci peut ensuite être éliminé à 20 l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate alcalin tel que le bicarbonate de sodium ou de potassium. Il est bien connu que les synergistines obtenus par fermentation constituent des produits très recherchés par les médecins pour le traitement de beaucoup d'affections dues à des 25 bactéries Grampositives (du genre Staphylocoques, Streptocoques, pneumocoques, entérocoques) et Gram-négatives (du genre Haemophilus, gonocoques, méningocoques)o Toutefois, ces produits présentent l'inconvénient d'être insolubles en milieu aqueux et ne peuvent donc être administrés que par voie orale, généralement 30 sous forme de gélules, de dragées ou de comprimés Compte tenu de cette insolubilité, il est impossible d'utiliser les synergistines connues jusqu'ici lorsque le malade n'est pas en l'état de déglutir; c'est notamment le cas en pédiatrie et en réanimation, alors que le spectre d'activité de ces produits en ferait une indication précieuse dans un grand nombre de circonstances, par exemple dans les cas de septicémies comateuses. Les nou-e-au: produits de formule générale (IX) présentent l'avantage considérable de pouvoir être solubilisés dans l'eau, à l'état de sels, aux doses thérapeutiquement utilisables, tout en conservant le spectre général d'activité des synergistines. Ils sont notamment actifs in vitro sur Staohylococcus aureus Smith à des concentrations comprises entre 0,1 et 125 ug/ml. Leur toxicité est généralement faible Leur DL 50 est généralement supérieure 2 300 mg/kg chez la souris par voie sous cutanée Les nouveaux produits de formule générale {I) ainsi que les produits thérapeutiquement actifs de formule générale (i X) peuvent être purifiés par les méthodes habituelles telles que cristallisation, chromatographie et, le cas échéant, extractions successives en milieu acide et asique Pour l'homme du métier i 5 connaissant la sensibilité des synergistines en milieu alcalin, il est évident ou'on entend par "milieu basique" un milieu juste suffisamment alcalin pour libérer la substance-mère de son sel d'addition avec u acide, c'est-à-dire un milieu dont le p H n'excède pas 7,5 à 8 a Les nouveaux produits thérapeutiquement actifs de formule générale(IX) peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides par action d'lsn acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un ester ou un solvant chloré Le sel précipite, éventuellement apres concentration de sa solution; 25 il est séparé par filtration ou dècantation Les sels d'addition avec les acides peuvent également être obtenus à l:eétat de solutions aqueuses par addition d'une solution aqueuse d'acide correspondant sur le produit de formule générale (IX) Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent également, le 50 cas échéant, être transformées en sels d'addition avec les acides dans des conditions analogues à celles décrites ci-dessus. En outre, les produits de formule générale (IX) dans laauelle R 4 représente un radical contenant une fonction acide organique et les prouits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical contenant une fonction carboxy, peuvent être transformés enr sels mtalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées, de manière analogue à celle décrite précédemment pour les sels d'addition avec les acides mais en remplaçant l'acide par un hydroxyde métallique ou une base azotée. Pour l'emploi thérapeutique des produits de formule générale (IX), il peut être fait usage de ces nouveaux produits zels quels, c'est-à-dire à l'état de base, mais pour l'emploi en solution aqueuse, ce qui constitue l'avantage principal de ces produits, il est particulièrement avantageux de faire usage de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire de sels 10 non toxiques aux doses d'utilisation. Comme sels pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, iodhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates,-succinates, maléates, fumarates, méthanesulfona 15 tes, iséthionates ou des dérivés de substitution de ces composés Comme sels pharmaceutiquement acceptables, on peut encore citer les sels d'ammonium quaternaires lorsque R 4 représente un radical trialcoylammonio; ces sels correspondent aux anions des sels énumérés ci-dessus. Comme sels pharmaceutiquement acceptables, lorsque R 4 représente un radical contenant une fonction acide organique, on peut citer les sels avec les métaux alcalins tels que les sels de sodium ou de pota Fiium ou avec les métaux alcalino-terreux tels que les sels de magnésium ou encore les sels d'addition avec 25 les bases organiques telles que les sels d'éthanolamine ou de lysine. Comme sels en lesquels on peut transformer les produits de formule générale (I) lorsqu'ils existent, on peut citer les sels thérapeutiquement acceptables cités ci-dessus pour les pro-. 30 duits de formule générale (IX). Les exemples suivants, donnés à t itre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique Les exemples d'application donnés également à titre non limitatif, montrent comment on peut mettre en pratique les produits de l'invention pour les transformer en produit de formule générale (IX) thérapeutiquement actifs Les spectres de RP' des produits 2549064 4il ilustrés dans les exemples et les exemples d'application présentent des caractéristiques générales qui sont communes à tous les produits et des caractéristiques particuliîres qui sont propres à chacun des produits en fonction des substituants variables dans les formules générales (i) et (IX) Dans l'exemple 1, il est donné l'attribution de tous les protons de la molécule; dans les exemples et exemples d'applicationsuivants ne sont mentionnés que les caractéristiques particulières dues aux radicaux variables. Tous les protons sont désignés selon la numérotation indiquée 10 dans la formule de base suivante, recommandée par J O TEUNIS et Coll lEur J Biochem, 58, 259 ( 1975)l. (XIII) 1 H 6 1 'H 5 Dans les exemples qui suivent, on appelle chromatographie "flash" ume techlique de purification caractérisée en ce 15 qu'on utilise une colonne de chromatographie oourte et qu'on opère sous pression ( 50 k Pa) en utbilisant une silice de granulométrie 40-63 pm selon W C 55 TILL, M YIA Mfl et A MITRA EJ org. Chem 43, 2923 ( 1978)l. 2549064 1 ' Tous les spectres ont-été faits à 250 MHZ dans le deutérochloroforme; les déplacements chimiques sont exprimés en p pm, par rapport au signal du tétraméthylsilane Les abréviations utilisées dans la suite sont les suivantes: S = singulet d = doublet t = triplet mt = multiplet m = massif dd = doublet de doublet dt = doublet de triplet ddd = doublet de doublet de doublet dddd = doublet de doublet de doublet de doublet Dans les exemples 2 à 21 ainsi que dans les exemples d'ap15 plication sont dotinés entre parenthèses, respectivement: le déplacement chimique, la forme du signal, l'intégration (nombre de protons, avec éventuellement le pourcentage d'isomères) et l'attribution des protons. Dans les exemples et exemples d'application qui suivent, 20 on appelle chromatographie "flash" une technique de purification caractérisée en ce qu'on utilise une colonne de chromatographie courte et qu'on opère sous une pression moyenne ( 50 k Pa) en utilisant une silice de granulométrie 40-63 pm, selon W C STILL, N. KAEN et A MITRA lJ Org Chem, 43, 2923 ( 1978)l. EXEMPE 1 A une solution de 46 g de pristinamycine IA dans 460 cm 3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute 230 cm 3 de tert-bu-toxy bis (diméthylamino)méthane; la solution obtenue est agitée pendant 18 heures à une température voisine de 20 C Le mélange réactionnel 30 est dilué par 1 litre de chlorure de méthylène puis lavé 3 fois par 3 litres au total d'une solution aqueuse à 0,4 % de chlorure d'ammonium La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium,filtrée, puis concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C Le résidu obtenu est trituré avec 600 cm 3 d'eau 2549064 ' distillée; le mélange est filtré et le filtrat est séché et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 20 C On obtient 41 g de diméthylamino-5 pristiriamycinei A brute sous forme d'une poudre beige Ce produit est d'lne qualité suffisante pour être utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures Il peut toutefois être purifié de la manière suivante: 23,5 g de dimébhylaminométhylène-5 J pristinamycine i A brute sont chromatographiés par chromatographie "flash" élaant: chloroforme méthanol l 98-2 en volumesl Les fractions 16 à 25 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite i O ( 2,7 k Pa) à 3050. On obtient ainsi 12 g de diméthyla mino-5 jpristinamycine T sous forme d'une poudre blanche fondant vers 195 C. l r (ppm) Forme 1 Atstribution I 11,6 s 6 OH 8,65 d 6 i 8,40 d 1 I 7,75 dd 1 'E 6 7,40 = O 7, LAC, S =CH-_N 7,35 a 720 M 6 C + 6-+ 6 E + 1 ' + 'H 5 6, 9 R 5 dd) systèem 6,555 d AB 4 44 6,55 2 NH 5,85 m ,77 a d 6 m ,50 d 5 & ,25 d 4. ,17 d 5 4,85 dd 4,80 m 2 x 4,55 dd 3 M i 2549064 ÀY (ppm) Forme Attribution 3,70 d 52 3,50 et 3,30 m 3 c 1 + 3 o 2 3,2 S 4 NCHE 3 3,0 S =CH-N(CH 3)2 2,94 S 4 N(C 3)2 4 c 3)2 2,94 m 4 P 2, 50 d 5 P 1 2,05 m 31 1,60 m 2 ó 1 + 2 P 2 + 3 Y 1 1, 25 d lv 1,22 m 32 + 3 'y 2 dd 5 ó 2 0,9 t 2 y EX% 2 LE 2 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 2 g de virginiamycine S, et 10 om 3 bis (diméthylamino) tertbutoxy méthane et après purification par chromatographie flash léluant:chloroforme méthanol ( 98-2 en volu-mes)l et concentration à sec des fractions 9 à 12 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 0,8 g de diméthylaminométhylène-5 c virginiamycine S sous forme d'une poudre jaune fondant vers 1750 C. Spectre RMN: 0,9 (m; 4 H: 2 y + 552) 3,05 (s; 6 H: =CE-N(CH 3)2) 3,65 (d; 1 EH: 522 4,85 (d: 51 ) ,15 (dd; 1 H: 5 c) 7,10 à 7,40 (m; aromatiques + = CH N) 7,70 (dd; H: 1 'H 6) 2549064 ' ELEMPLE 3 A une solution de 1,84 g de diméthylaminométhylène-5 c pristinamycine IA dans 20 cm 3 d'acide acétique, on ajoute lentement 10 i O cm 3 d'une solution éthanolique 4 N d'ammoniac gazeux La 5 solution obtenue est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 20 C, puis est versée lentement dans 200 cm 3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium La suspension obtenue est extraite 3 fois par 300 cm 3 au total de chlorure de motbylene; les phases organiques sont réunies, séchées sur du 10 sulfate de mag:ésium, filtrées et concentréas à sec sous pression re,duúte ( 2,7 k Pa) à 3 O'C Le résidu obtenu est purifié par chrroma-bographie "'flash 7 ' léluant: chloroforme méthanol ( 92-8 en -oi Unes I)E Par onen, rtion a sec des fractions 11 à 13 sous pression réduita ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 1,3 g d'amino15 méthycneo) pni-sti i 5 mycine I sous forme d'une poudre beige fondant vers 1 Q 90 OC. Spectre p FJ: 0,7 à 1,10 (mt, 4 H: 2 Y 5 P 2) 7,15 à 7,53 (mt, 9 R (dont 1 échangeable) 6 y+ 6 J+ 6 G+ 1 H du N% 2 + 20 = CH -EH 2 + 1 H 4 + 1 'H 5) 9,12 (s large, 1 H (échangeable); 1 H du EP 2). EE.Â 3 PLE 4 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à pazrei de 1,84 g de diméthylaminométhylène-54 25 pristinamycine IA et 1,9 cm 3 d'une solution éthanolique 7 N de méthylamine et après purification par chromatographie "flash" LEé uant: chloroforme -méthanol ( 98-2 en volumes)l et concentration a sec des fractions 16 et 17 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 300 C,on obtient 0,9 g de métjhylaminométhylne-5 pristinamycine 30 IA sous forme d'une poudre jaune fondant vers 180 C. Spectre RIGI: 0,98 (dd, 1 H: 5 P 2) 3,01 (d, 3 H: -:T:i CI-) 7,17 à 7,42 (m, 8 H: 6 y + 6 + 6 E+ 1 'H 5 + l H 4 + = IIGECHI) 9,80 (mt, 1 H (échanrgeable): l,CH). 2549064 3 ' EXEMPLE 5 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 1,84 g de diméthylaminométhylène-5 J pristinamycine IA et 3,1 g de décylamine et après purification par chromatographie "flash" léluant: chloroforme-méthanol ( 98-2 en volumes)l et concentration à sec des fractions 6 et 7 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C,-on obtient 1, 3 g de décylaminométhylène-5 J pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 120 C. Spectre RMN: 0,8 à 1,0 (mt; 7 H:2 y+ 552 ±(CH 2)9 C 3) 1,10 à 1,45 (m; 21 H: ly+ 352 + 3 y 2 ±CE 2 (CH 2)8 O C 3) 3,10 à 3,45 (m; 7 E: 4 i O CH 3 + 3 *d 2 + 41 l =CH-NH-C% (CH 2)8-) 7,20 à 7,50 (m; 8 H: 6 y+ 65 + 6 E+ 115 + 1 'H 4 + CH-NH-) 15 9,95 (m;, 1 H(échangeable);=CH-NH-) EXEMPLE 6 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 1,84 g de diméthylaminométhylène-5 pristinamycine IA et 1,42 g de pyrrolidineet après purification par chromato20 graphie "flash" léluant: chloroforme-méthanol ( 98-2 en volumes)l et concentration à sec des fractions 12 à 22 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 0,8 g de (pyrrolidinyl-1 méthylène)-5 J pristinamycine IA sous forme d'une poudre jaune fondant vers 260 C 0. Spectre RMN: 0,9 (mt; 4 H: 2 y + 532) 1,48 à 2,08 (m; 8 H: 2 ó 7 + 2 f 2 + 3 Y 1 + 31 + - IC 2 3,4 à 3,79 (m; 6 H 3 "l+ 5 E 2 + \CH) 7,67 (s; 1 i: =CH N) 2549064 Y EXEIPLE 7 En opérant d'une manière analogue à celle décrite l'exemple 3, mais à partir de 1,84 g de diméthylaminométhylène-5 éo pristinamycine i A et 1,4 g de N-méthyl propargylamine et après purification par chromatographie "flash" léluant: acétate d'éthyle-méthanol ( 90-10 en volumes)l et concentration à sec des fractions 9 à 21 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 3 00 C, on obtient 0,7 g de (N-méthyl propargylamino)méthylène-5 J pristinamycine IA sous forme d'une poudre jaunme fondant vers 175 0. Spectre RMN: 0,72 (dd; 1 H: 512) 2,32 à 2,58 (mt + t; 2 H: 5 + -on C-H) , 05 à 3,37 (m; SH: i NOH 3 + 4-NCH 3 + 3 Y 2 + 45 l) 4 (mt; 2:-N-CEO CC-H) -2 7,06 à 7,54 (m; 8 H: 6 L + 6 + 6 E, =CH -N l'H + 1 'H 5) EXENIE 8 En opérant d'une manière analogue à celle décrite a l'exemple 3, mais à partir de 1,84 g de dim-thylaminométhylène-5 i pristinamycine IA et 0,36 g d'aniline et après purification par ehromatographie "flash" e&uant acetate d'éthyle l et concentration à sec des fractions 4 à 10 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à C 0, on obtient 1,6 g de phénylaminométhylène-5 J pristinamycine I; fondant vers 270 C (avec décomposition). Spectre ?YT: 0,95 (dd; 1 H 531 2,45 (; 1 H: 5 '1) 3,60 (d; 1 H: 52) ,05 (d; 1 H 5:) 5,20 (d; 1 H: 5 c) 3 7,25 (d; 1 H: m -0 H 5)7 à 7,50 (m T 13 H: 6 v + 65 ç 6 E + 1 'H 4 1 'H 6-5 + =) 7,75 (ad;i: 1 'H=) 7,795 (dd; l E i'i 116) EX:b LE 9 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 0,90 g de diméthylaminomnéthylène-50 pristinamycine i et 0,22 g de N-méthyl aniline et après purifica5 tiorn par chromatographie "flash" léluant: acétate d'éthyle-méthanc ( 90-10 en volumes)l et concentration à sec des fractions 10 à 14 sous pression réduite ( 2,7-ka) à 30 C, on obtient 0,4 g de (_.-méthyl phénylamino)méthylène-5 pristinamycine Ih sous forme d'une poudre jaune fondant vers 170 O C. 10 Spectre ?PN: 0,90 (m; 4 E: 5 P 2 + 2 y) 2,50 (d; 11: 5 B) 3,50 (s; 3 H: N\) 06 H 5 ,15 (m; 2 H 4 c: + 5) 7 1,0 à 7,10 (m; 13 H: 6 vy + 6 J + 6 + 1 I'H 4 + 1 'H 5 N E 3 + U =c E -N() 7,75 (dd; 1 H: 1 'H 6) EXEMPLE 10 En opérant d'une manière analogue à, celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 1,84 g de diméthylaminométhylène-5 Y pristinamycine IA et 1,36 g de diméthylamino-4 aniline et après purification par chromatographie "flash" léluant: chloroforme-méthanol ( 98-2 en volumes)let concentration à sec des fractions 3 à 5 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 3000, on obtient I g 25 de (diméthylamino-4 phenyl) aminométhylène-5 pristinamycine I sous forme d'une poudre brune fondant vers 165 C. Spectre RMN: 0,90 (m; 4 H: 2 v + 5 + 2) 2,40 (d; i H: 5) 2,95 (s; 6 E: EN CE -3 2 )32 2549064 4 4,55 (d; 1 H 5 t 2) 5,05 (d; 1 H: 5 Ei) ,15 (m; 2 H: 4 c + 5 m) H H 7 (m 4: N -N(C\ 3)2) H H 7,30 (dans massif: =C:H) 7,80 (dd; 1 I: 1 H 6) YILP 1 En opérant dmne manière analogue à celle décrite à l'exemple, mais pa;i de 2,77 g diméthylaminométhyl Une-5 jc pristinamycine IA et 53,54 g de N(hydroxy-2 éthyl) propylènediamine et après purification par chromatographie "flash"' léluant:chlorofo e-m-6thanol ( 8515 en volumes)l et concentration à sec des fractions 19 a; 25 so Ut S pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 O C, on obtient 0,95 g de l(hydro:y-2 éthylamino)-3 propyll aminométhyl ne-5 g pristina yci15 ne IA sous forme d'une poudre jaune 'ondant vers 162 Co Spectre PM 2: 0,90 ( 1 H 1 sous 2 y: 5 ó 2) 2, 45 (d, H: 51) 2,80 (m; 2 H: =CH-hr H-CH-) 20 3,15 (m; 4 H::-2-NZH-0 H 2-) 3,50 (large d il: 5 e) ,75 (large m; 1 H -CH 2-0) ,15 (large s; 1 H 5 m) 6,60 (m; 1 H -:i 2 1 = H 225 7,20 à 7,50 (n aromatiques -C7,80 (dd; 1 H: 'H 6) ,00 (large m; 1 H: =CH-I-) EXEMPLE 12 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 2,76 g de diméthylaminométhylène-5 o pristinamycine i A et 4,86 g de N-(amino-3 propyl)diéthanolamine et après purification par chromatographie "flash" léluant chloroforme-méthanol ( 85-15 en volumes)l et concentration à sec des fractions 13 à 19 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 0,95 g de lN-bis(hydrox 2 é{hyl)amino-3 propyll aminométhylène-5 j pristinamycine IA sous forme d' une poudre jaune fondant vers 164 C. 10 Spectre L:F 0,90 (sous le triplet de 2 y, H: 52 2, 50 (d; 1 H: 561) 2,60 (m; 4-:2 fois -N-CH 2 de la chaîne) -2 3,10 (m; 4 H:2 fois-N-CH de la chaîne) -2 3,45 (large d; 1 H: 5 E 2) 3,65 (large m; 4 H:2 fois -CE 2 H) 4,90 (large d; 1 H: 51) ,15 (large d; 1 H: 5 î) 7,75 (dd; 1 H:1 'H 6) 20 10,25 (m; 1 H: =CH-NE-) EXEMPLE 13 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 1,84 g de diméthylaminométhylène-5 cj pristinamycine IA et 1,54 g d'amino-2 éthanethiol et après purification par chromatographie "'flash"' léluant: acétate d'éthyleméthanol ( 90-10 en volumes)l et concentration à sec des fractions 8 à 14 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 300 C, on obtient 0,6 g de (mercapto-2 éthylamino)méthylène-5 pristinamycine IA sous forme. d'une poudre jaune fondant vers 16000 C. 30 Spectre RMN: 0,90 (m; 4 H: 2 y + 5 P 2) 1,45 (t; 1 H: -SH) 2,45 (d; 1 H: 5 B') 2,70 (m; 2 H: -CH 25-) 3,40 (; 2 H -NE -CH 2-) 3,50 (a; 1: 5 H) 4,95 (dd; 1 H 5 E) 7,15 à 7,50 (m; 8 E: 6 y + 6 Y+ 6 t + 1 ' + l'H 5 =-_BC-H-) 7,80 (dda; 1 H: l'6) (; l E: =CH-m-I-) EXE,>WLE 14 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exenple 3, mais à partir de 2,76 g de diméthylaminométhylène5 rizti namycine IA et 4, O i g de N-phenyléthy Zlènediamine et après purification par chrcmatographie 'Tflash" lrluant chloroforme-méthanol ( 98-2 en volnes)l et concentration à sec des frac15 tions 14 à 24 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 1,2 g de (phénylamino-2 éthyl)aminomd-thylène-5 pristinamycine TA sous forme d'une poudre Jaune fondan' vers 172 C, Spectre MIN: 0,95 (sous le méthyle 2 y,: 5 12) 2,45 (a; l E 5 p) 3,10-3,40 (m 47: -C_ 2 N 2 NC 6 H 5) ,45 (d; l E: 5 E 2) ,15 (large d; 1 H: 5 c) H -6,55 à 6,80 (m; 4 H -i) 7,25 à 7,50 (n; sans es aomatiques =: -C 7,80 (aad IH:'H') ,00 (m; 1: =CH-w H -) 2549064. EXEMPLE 15 - En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 1,84 g de diméthylaminométhylène-55 pristinamycine I et 2,44 g d'(amino-2 éthyl)-2 pyridine et après purification par chromatographie "flash" léluant chloroformeméthanol ( 95-5 en volumes)l et concentration à sec des fractions 9 à 12 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 1,2 g de L(pyridyl-2)-2 éthyl' aminométhylàne-5 r pristinamycine IA sous forme d'une poudre jaune fondan T vers,70 C. 10 Spectre RMZ: 0, 90 (sous t de 2 y, i: 5 12) 2,45 (d; 1 H: 5 Pi) 3,25 (m; 2 H:-C 2-N) 3,45 (m; 3 H: dont 52) 15 4,85 (m; 3 E: dont 5 EJ) ,10 (d; 1 H: 5 m) -CH N 7, 10 à 7,45 (m; axomatiques dont 3 H 2 +Esc , H H: =CH-) 7,75 (dd; 1 H: 1 'H 6) IN H 8,55 (large d; 1: H_ 20 10,00 (m; 1 H: NE=-CH 2-) ous ques EXEMPLE 16 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 1,84 g de pristinamycine i A et 1,5 g de glycine et après purification par chromatographie "flash" 25 léluant: chlorure de méthylène-méthanol ( 80-20 en volumes)l et concentration à sec des fractions 9 à 16 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 0, 7 g de (carboxcnyméthylaminométhylène-5 J pristinamycire I sous forme d'une poudre ocre fondant à une température supérieure à 270 C. 2549064; Le spectre infrarouge présente les bandes caractéristiques des pristinamycines: 35300 cm,,745 cm 1, 1660 1620 cm-1 ' -1 -I -1 1525 cm, 810 cm, 700 cm ainsi que celles du groupe -C 02 (sous forme d'un sel interne):1660 à 1620 cm '1 et 1410 cm 1EXEI LE 17 Z A une solution de 12 g de diméthylaminométhylène-5 pristinamycine I dans 230 cm 3 de tétrahydrofuranne contenant 1,2 cm" d'acide trifluoroacétique on ajoute 0, 43 g de cyanobo10 rohydrure de sodiumf la solution obtenue est agitée pendant 4 es à une température voisine de 20 C, puis est corncentrée à sec sous pression reduite ( 2,7 k Pa) à 50 CX Le résidu obtenu est purifié par chro-matog rph+e ' "flash" Ll-uant: chloroforme-méthapurl fi LI chmoz pn, nol ( 95-5 en volumes)l; les fractions 4 à 15 sont concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 530 Co On obtient ainsi 5,5 g de methylene-5 SO pristinamycine IA sous forme de cristaux blancs fondant à 245 C. Spectre RM: 0,55 (dd; 1 H: 52) 2,40 (d; l E: 5 %,) 3,55 (dd; 1: 5 Ea) ,25 lm; 2 H: 5 + 51) ,30 et 6,10 ( 2 s; 2 H =C/ 7,85 (dd; 1 H:,l'6) La diméthylaminométhylène-5 pristinamycine IA peut être préparée comnme décrit à l'exemple 1. XEYPWLE 18 A une solution de 178 g d'hydroxyméthylène-5 r pristinamycine IA dans 20 cm 3 de chlorure de méthylène contenant 0,2 g 0 de trièthylamine, on ajoute à une température voisine de -20 C 0,14 cm 3 de chlorure d'acétyle puis on laisse remonter la tempé rature à environ 200 C 2549064. Le mélange réactionnel est agité ensuite pendant 20 heures à cette température, puis concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C; le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" léluant: acétate d'éthylel Après concentration 5 à sec des fractions 4 a 7 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 0,7 g d'acétoxyméthylène5 pristinamycine IA sous forme d'une poudre jaune fondant vers 16000 C. Spectre RMN: 0,60 (dd; 1 H: 552) 2,25 (s; 3 H: -C 0-CH) 2,45 (d; 1 H: 581) 3,45 (dd; 1 H: 52) ,25 (dd; H: 5 M) 5,45 (d; IEH: 5 l) 7,10 à 7,45 (m; 8 H: 6 y + 6 &+ 6 ú 'H+ 1 'HH + 1 'H CH-o) 7,85 (dd; E 1 H: 1 'H 6) L'hydroxyméthylène-5 ( pristinamycine IA peut être préparée de la manière suivante: A 420 cm 3 d'une solution aqueuse 0,1 N d'acide chlorhydri20 que, on ajoute sous agitation 10; 6 g de diméthylaminométhylène-55 pristinamycine IA La solution obtenue est ensuite agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20 C On ajoute alors goutte à goutte 30 cm 3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium de manière à obtenir un p HE voisin de 4 Le produit qui 25 précipite est séparé par filtration puis lavé 3 fois par 30 cm 3 au total d'eau distillée Après séchage sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C, on obtient 9,5 g d'hydroxyméthylène-5 pristinamycine 'IA sous forme d'une poudre' beige Ce produit est d'une qualité suffisante pour être utilisé 30 tel quel dans les phases ultérieures Il peut toutefois être purifié de la manière suivante: 9,5 g d'hydrox:yméthyllne-5 pristinamycine IA brute sont dissous dans 50 cm 3 d'acétate d'éthyleet la solution obtenue est versée sur 100 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,8 cm de diamètre On élue d'abord avec 400 cm 3 d'acétate d'éthyle; lléluat correspondant est éliminé On élue ensuite avec 1600 cm 3 d'acétate d'éthyle; l'éluat correspondant est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C On obtient ainsi 6,3 g d'hydroxmétnhylène-5 ó pristinamycine IA sous forme de cristaux blancs fondant à 220 C. 10 Spectre RMN: 0,69 (dd; 1 H: 5 f 2) 2,43 (d; 1 H: zz) 5,40 (d; l E: 5 E 2) 4,0 à 42 (m; 3 H 4: 4 5 E l 500 15 8,15 (s; 1 H =CS) H 11,63 (s lare; 1 E: =E-O O H En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 17, mais à partil de 1,8 g d'hyfdroxyméthylène-5 s pristinamycine IA et 0,34 g de chlorophosphate de diéthyle et après purification par chromatographie "flash'" léluant: acetate d'éthyle- méthanol ( 90-10 en volumes)l et concentration à seo des fractions 6 à 14 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 OC, on obtient 0,8 g de diéthoxyphosphoryloxyméthylène-5 pristinamycine IA sous 25 forme d'une poudre jaune fondant vers 150 C. Spectre M: 0,55 (dd; H: 512) 1,30 (td; 6 H: -P O (o-c 2-03)2) 2,40 (d 1 H: 53) 5,40 (dd; JE 5 _ 2) 4,25 (ddd 4 E: -PO(Co-c H 2-C)2 ,25 (d; E: 5) 5,40 (d; l H 51) 7,10 à 7,55 (m; SE: 6 6 6 + =CH-0 'H 5 * 7,85 (dd; OE x 0,85: 1 'E 6 ler isomère) E (dd; 1 E x 0,15: 1 'E 6 2 eme isomère) 2549064 1 EXEMPLE 20 A une solution de 2, 7 g d'hydroxyméthylène-5 d pristinamycine IA dans 30 cm 3 de chlorure de méthylène on ajoute à une température voisine de -30 C 0,42 cm 3 de triéthylamine puis 0,57 g de chlorure de l'acide ptoluèriesulfonique et on laisse remonter la température à environ 20 O C. Le mélange réactionnel est agité ensuite pendant deux heures à cette température, puis concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C; le résidu obtenu est purifié par chro10 matographie "flash" léluant: chlorure de méthylène-méthanol ( 96-4 en volumes)l Après concentration à sec des fractions 4 à 6 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 2,2 g de (méthyl-4 phényl)sulfonyloxyméthylène-5 epristinamycine l A sous forme d'une poudre blanche fondant vers 265 C. 15 Spectre RIN: 0,50 (dd; 1: 512) 2,35 (s; 3 H: -So 2 CH) 3,30 (dd; 1 H: 52) ,25 (d; 1: 5 c) 5,30 (dd; 1 H: 5 El) H H 7,35 à 7,90 (système AB + m; 8 H: 4 f+ 4 E + -502 H) H H 7,85 (dd; 1 H: 1 'H 6) EXEMTLE 21 Dans une solution de 1,3 cm 3 de triphénylphosphite dans 25 cm 3 de chlorure de méthylène, on fait passer un courant de chlore gazeux jusqu'à obtenir une couleur jaune-vert persistante, en maintenant la température entre -20 C et -1500 C On ajoute ensuite 6 gouttes de triphénylphosphite pour décolorer la solution, puis 4,1 g d'hydroxyméthylè-ne-5-pristinamycine IA,' toujours en maintenant la température ente -20 C O et -15 C On agite la solution obtenue pendant 1 heure à -15 C, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 0,4 cm 3 de pyridine dans 25 cm 3 de chlorure de méthylène. On agite ensuite le mélange réactionnel 30 minutes à une températu5 re voisine de 20 C, puis on ajoute 0,46 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19)et 50 cm 5 de chlorure de méthylène Le mélange est lavé 4 fois par 100 cm 3 au total d'eau distillée; la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concenr U- ée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, Le résidu 10 ob tenu est purifié par chromatographie "flash" luant: acétate d'té 4 hylel;après concentration à sec des fractions 7 à 9 sous pression réduite '257 ka) à 3000 C, on obtient 1,2 g de ohlorométhylène-5 Cpristinamycine IA sous forme d'1 une poudre beige fondant vers 190 C. Spectre PLM 0,55 (dd; 1 i: 5 P 23 2,45 (d; 1 Hi 55 r) 3,45 (dd; 1 H: 5 ú 2) ,30 ( L; 1 H 5 c) 5,45 (d; 1 H 5 C) 7,15 à 7,60 (m; 8 H: 6 y + 6 6 E + 'H 4 'H 5 + H =OH Cl) 7,85 (dd; 1 H: 1 'H 6) SXEWMLE D'APPLICATION 1 A une solution de 5,5 g de diméthvlaminométhylène-55 pristinamycine I, dans 60 cm 3 d'acide acétique on ajoute goutte à goutte 5,3 g de diméthyvlamnino-2 éthyiamine de manière à ne pas dépasser 25 C La solution ob Dtenue est agitée pendant 20 heures à -ne température voisine de 20 'C, puis est versée lentement dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium; le mélange obtenu est extrait 2 fois par 750 cóm 3 au total de chiorure de méthylèneo Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate 10 de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 c C Le résidu est purifié par chroratographie "flash" éluant: chloroforme-1 éthanol ( 90-10 en volumes) 7; les fractions à 12 sont concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à C On obtient ainsi 3 g de (diméthylamino-2 éthyl) aminométhy15 lène-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 180 C. Spectre I: 0,90 (mt, 4 H: 2 y + 52) 2,25 (mtt, 6 H: -N(CHP 3)2) 2,50 (m t, 3 H: CK 2 N + 5 1) 3,25 (mt, 2 H: -N-CH 2-) 3,50 (mt, 2 H: 5 c 2 + 361) A,90 (mtt 1: 5 E 1) NE entre 7,15 et 7,4 (m l H: =C H) 9,90 (mtt l' (échangeable D 20): -N) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (diméthylamino-2 éthyl) aminométhylène-56 pristinamycine i A (produit AG), avec produit AG 0,1 g eau distillée qsp 10 cn 3 EXEMPLE D'APPLICATION 2En opérant d'une ranière analogue à celle décrite à l'exemple d:application 1 mais à partir de 1,84 g &e pristinamycine i Aet 2,8 cm 3 de diéthylamino-2 éthylamine et après purification par 2549064 s chromatographie "flash" reluant: chloroforme-méthanol ( 96-4 en volues>J et concentration à sec des fractions 9 à 13 sous Dression réduite ( 2,7 k Pa) à 3 OCC, on obtient 1 g de (diéthylamino-2 éthyl) aminométhylène-56 pristinamycine i A sous forme d'une poudre jaune fondant vers 15 OCC. Spectre Rf:l 0,9 (mrt, 4 H: 2 y + 5 2) l,l (mr, 6 H:-N(CH 2-C 3)2) 2,45 (d, 1 H: 5 R 1) 1 HC l O 3,1 a 3 4 (m, 6 H:-C,) 3,50 (ut, 2 H: 5 E 4 3,t) 490 (r, 1 H: S) 9,9 (m, 1 r (échangeable): =CH-NE-) On obtient une solutionr aqueuse à 5 %' de (diéthvla Tmino-2 1 éthyl) arm inomrthylène56 pristinaîrycine IA (produit AH), à l'état de chblorhydrate avec produit AF g 0, g acide chlorhydrique 0,1 N 1 cn 3 eau distillée qsp 2 cm 3 EXElL D'APPLICATION 5 En opérant d:ane manière analogae à celle déorite à l'exemple d'application 1, mais à partir de 2,76 g de diméthylaminométhylène5 pristinamycine IA et 2,22 g de Nméthyléthylènediamine et après purificatior par chromatographie "flash" réluant: chloroforme25 méthanol ( 95-5 en volumes)7 et concentration à sec des fractions 16 à 20 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 OC, on obtient 1,3 g de (mth-nviamino-2 éthrl)aminométhylène-5 î ristinamycine IA sous forme c-'une poudre jaune fondant à 1740 C. Spectre R,: c 9 C (r, 4 5 A) 2,50 ( 1 H 5:) 2,7-3 6 ( 4 H:-NH-(CH 2)-) -22 3.0 (sous un massif, s, 3 H:-HCH) 7.15 -7,40 (m, i E: =C Hnr-) 9,90 (m, l: =CH-NCH) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (méthylamino-2 S éthyi a Dinométhylène-5 & pristinamycine 1 A (produit AI) à l'état de chiorhydrate, avec produit AI - 0,03 g acide ch lcrhydrique 0,1 E 0,3 i cm 3 eau distillée qsp cm 3 E_ XEMP=i D I 1 'APPLICAPTION 4E'n optéan d'une manière analogue à celle-décrite à l'exemple d'application 1, mais à partir de 1,84 g de pristinamycine i A et 2,5 cm 3 de diméthylamino-3 propylamine et après purification par chromatographie "flash" féluant: chloroforme-méthanol ( 90-10 15 en vo 1 umes forme d'une poudre jeune fondant vers 155 C. Spectre RPE: 0,80 1,05 (mt: 4 F,: 2 y + 5 2) 1.80 (Mt, 2 H: -CH 2 CH 2 -C Z-) 2 '2 2 2,35 (s, 6 H x 0 85: -N(CH 3)2 ler isonère) 2,40 (s, 6 H x 0,15: -N(CH 3) 2 2 ème isomère) 2,40 à 2,60 (mt, 3 H: 5 + -C 2 N) 3,30 (mt, 2 H: -NB-CH 2-) 3:50 (mt, 2 H: 361 + 5 i) 4,90 (mrt, 1 H: 5 Et) 9:65 (m, 1 H x 0,15: =CH-NH 2 ème isomère) 9,90 (m, LH x 0,85: =CH-NH_-ler isomère) On obtient une solution à 6 6 % de (diméthylamino-3 propyl)aminomêthylène-56 pristiramycine 1 A (produit AJ), l'état de chlorhydrate, avec produit AJ 0,1 g acide chlorhydrique 0,2 ' 0,51 cm 3 eau distillée qsp 1,5 cm 3 JIU PLE D 1 APPLICATION _ 5 En opéran'l; d'lune manière analogue à celle décrite à l'exemple d'application 1,mais à partir de 2,76 g de dimé-thyla Minométhyllec -5 rir na ycine E et 3,06 g de diméethylamino-1 r rooylamine-2 et après puriication par chromatographie 'las uant ch 1 crofome-'éthanol ( 99-1 en volumes)7 et concentration 2 sec des 10 fractions 1 i 22 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 300 C, on obtient 100 g de (dimethyllaino-3 propyl2) aninométhylàne-5 E pristinamycine 1 sous fornme d'une poudre jaune fondant vers 160 C Spectre 1 f 2;: 1,05 (d, 3 11 q Cri V 3) 2,30 (s, 6 H: -CH 2-N (C_ 3)22 2,45 (d, 1 H: 51) 2,80 (m, E: -OCCH 3) 1 3 3,30 (sous un massif: -NI-CR 2) 3.& 5 2 o, 5: U 2 1) 4,90 (m, l I: 5 c) 7,15-7,40 (m, 1 H: =CHHE-) 9,90 (n M, 1: =(H-NH-) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (diîéthylamino-3 propyl-2) aminométhylène-5 e pristinamycine TA (produit AR), à 25 l'état de chiorhydrate, avec produit A 20 ns acide h lrhyrque-O 01 l N m 2 eide chlorhyd ique O,1 E 0,2 cn 3 eau distillée qs 2 cD.IEMPLE D 'APPLICATION 6En omèrant d'une maniere analogue à celle d 4 crite à l'exemple d'application 1,mais à partui de 2,76 g de déhylaminométhylène-5 J 25490 64 pristinamycine IA et 1,53 g de diméthylamino-2 propylamine et après purification par chromatographie "flash" réluant: chloroformeméthanol ( 95-5 en volumes) et concentration à sec des fractions à 14 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 'C, on obtient 0,85 g de (diméthylamino-2 propyl) aminométhylène-5 c pristinamycine 1, sous forme d'une poudre orange fondant vers 175 C. Spectre R:0,90 (m 4 H: 2 Y + 52) (d, 3 Y: >CH-CH 3) 2,30 (s, 6 H:-CH(CH 3) N(CH 3)2) 3 -2 2,45 (d 1 H: 58) 2,80 (m 1 P: -CH Ci 3) 3,30 (sous un massif, 2 H: -NE-CF H 2-) 3,45 (m, 2 H 5 c 2 361) 15 4 90 (r, 1 H 5 c) 7,15-7,40 (m, 1 H: CHINT) 9,90 (m, 1 HX: =CH-Yh-) On obtient une solution aqueuse à 10 % de (diméthylamino-2 propyl) aminométhylène-56 pristina Mycine IA (produit AL) , 20 à l'état de chlorhydrate, avec: produit AL 0,03 g acide chlorhydrique 0,11 0,31 cm 3 EXMPEM D'APPLICATION 7En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exem25 ple d'application l,mais à partir de 1,84 g de diméthylaminométhylène-5 j pristinamycine IA et 3,16 g d'amino-2 diéthylamino-5 pentane et après purification par chromatographie "flash" réluant: chloroformeméthanol ( 90-10 en volumes)7 et concentration à sec des fractions 15 à-27 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 'C, on obtient 0,9 g 30 de (diéthyila ino-5 pentvl-2) aminométhylène-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 160 C. Spectre F-n: 1,00 (dd, 1 H 55 1,25 (mt, 6 H -N(C Ho C)) 2,45 (d, t P: 5 '1) 51 2,7-3,0 (m 6 H: -_Ch 2 _ 2) 2 CH,3.45 (dd,:1 50) 7.30 (sous les aromatiques: =CH-I-) " 85 (dd, 1 H 1 'i 6 (r ge, l: - -CH-) l On obtient une solution aqueuse à 1 % de (diéthylamino-5 pentyl-2) aminom thylène-5 pristinamycine IA (produit AI), i l'état de chlorhYdrate, avec: produit A 0,02 g acide chlorhydrique 01 0,2 cm 3 1 eau distillée sp 2 cm 3 -XED'LE b I'Al PLIGATION 8En opérant d'une manière analogue à celle déorite à l'exem*ple d'application 1, mais à partir de 1 84 g de dirméthylaminométhylène-5-pristinamyoine IA et 2,28 S de N -(amino-2 éthyl)pyrrolidine 20 et après purification pamr-chiomatographie 1 'flash" léluant: chloroforme-méthanol ( 98-2 en voiumes)J et concentration à sec des fractions 15 à 4 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) è 30 C, on obtient 0,95 g de (pyrrolidino-2 éthyl) a irnométhvylne-5 e pristinamycine 'A sous forme d'une poudre jaune fondant à 183 =C. 25 Soectre Rt IQ 0,90 (t, t:' 2 y + 5) 1,80 (mtc H 4 H -N 2 32,a 5 Lm H:-NH-CH 2 i + 5 e 2 + 3 g 5 4 g 90 1 (m H: 5 e) 7,2-7,4 (m: Ar + Ii + 'H =C-) 9,90 (mt, M: =CHI CR 2-) 2549064 I On obtient une solution à 1 % de (pyrrolidino-2 éthvl) a inométhylène-50 pristinamycine TI (produit AN), à l'état de chlorhydrate, avec produit AN 0,02 g acide ch lor-, drique 0,1 N 0,2 cr 3 eau distillée qsp 2 cm 3 EXEFPLE D'APPLICATION 9 En opérarnt d'une manière analogue à celle décrite àA l'exemple d'application 1, mais à partir de 2,76 g de diméthylaminométhylène 10 -5 Jpristinamycine IA et 1,92 g de N-(amino-3 propyl)pyrrolidine et après purification par chromatographie "flash" Léluant: chloroformeméthanol ( 95-5 en volumes)j et concentration à sec des fractions à 15 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C: on obtient 1,25 g de (pyrrolidino-3 propyl) am inométhylène-56 pristinamvycine IA 15 sous forme d'une poudre jaune fondant à 170 'C. Spectre RI 2;: 0,95 (m, 1 F 52) CP, 1,95 (m, 7 H 1: -N 12 31 -C 2 CH 2 C 2-_ 22-) 2,45 (d large, IH: 5 J) 2,80 (sous un massif, 6 H:-_CH 2 i Cl) 3,30 (mt, 2 H: - 1 -CH 2-) 3,50 (mrt, 211: 3 + 5 ú 2) 4,90 (m, IH: 5 c) 7,15-7,40 (m, E: =CHNH-) 25 9,90 (r Mt 1 H: =Cr-l H-) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (pyrrolidino-3 propyi) a Einométhvylène-5 o pristinamycine IA (produit AO), avec: produit AO 003 g eau distillée c 3 EXEIPLE D'APPLICATIO Ni 10 En opéran t d Vne mani&er analogue à celle décrite à l'exemple d'application 1, mais à partir de 2,76 g de diméthylamino-5 j pristinamycine I et 3,85 g de N-(amino-2 éthyl) pipéridine et après purification par chromatographie "flash" éluant: chloroform-e-néthanol ( 99-1 en volumes) et concentration à sec des fractions 13 à 17 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C: on obtient 1; 5 g de (pipéridino-2 éthyl) aminonéthylène-56 pristinanrycine IA sous forme d'unns poudre jaune fondant vers 162 C. 10 O Spectre P:: 0,90 (m, 4 H:25 ' + 5 E 2) 0 H 2 640 (m 6, 6: C) xx_ CH /-: -2 2,7-3,5 (m sous un massif, 2 P: -NH-CH 2-) 15 3,45 (mt, 2 H: 361 + 5 ú 2) 4,90 (mt:H 5 I) 7, 15-7,40 (m, 1: =CHNH-) 9,90 (mt, 1 H =CH-r H-) On obtient une solution aqueuse à 1 v, de (pipéridino-2 20 éthyl) aminométhylène-5 pristinamycine T (produit AP), à l'état de chlorhydrate, a-ec: produit A 0,02 g acide chnlorhydrique 0,1 E 0,2 cm 3 eau distillée qsp 2 cm 3 32 EXE'E 11-X En opérant d'une maniere analogue à celle décrite à l'exemple d'application mais à-partir de 2,6 g de 1 T-(amino-2 éthyl) morpholine et 1,84 g die di thylaminométhylène-5 Ypristinamycine IA et après purification par chromatog;aphie "flash" léluant:chloroforme- réthanol ( 95-5 en volumesr 7 et concentration à sec des fractions 21 à 30 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 c C, on obtient 0,8 g de (morh; olino-2 éthyl) aminométhylène-56 pristinamycine IA sous * forme d'une poudre beige fondant vers 172 'C. Spectre R 2 P 2 0,95 (m, 1 H: 52 2.50 C(m, 7 H: 5 e 1 + -CH 3,30 (m, 2 H: -N-CH -) z-2 3,50 fr, 2 H: 5 e 2 + 361) CH 0 3,370 f(mt; 4 H: O -) s CH 2 -2 4,90 (m, 1 H: 5 c 1) 7:2-7,4 (m, 1 H: =CH-) 9,90 (mt 1 H: =CH-N/ -CH) 2 On obtient une solution aqueuse à 1 Z de (morpholino-2 15 éthyl) aminométhylêne-56 pristinamycine IA (produit AQ), à l'état de chlorhydrate, avec: produit AQ 0,02 g acide chlorhydrique 0,11 \N' 0,2 cm 3 eau distillée qsp 2 cm 3 EY 20 2 EMPLE D'APPLICATION 12En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple dtapplication 1,mais à partir de 2,76 g de diméthylaminométhylène-5 * pristinamycine IA et 3,66 g d'aminométhyl-2 éthyl-1 pyrrolidine et après purificatiot par chromatographie "flash" léluant: chloroforme-méthanoi ( 99-1 en voluî es) _ 7 et concentration à sec des fractions 10 à 14 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 300 C, on obtient 1,3 g d'(éthyl-l pyrrolidinyl-2) méthylaminométhyvlène-56 pristinamrycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 160 'C. Spectre R;,: 1,10 (t, 3 H: -C 2-C Hi) 1,60 (m, 4 H: ) CE -C Hl 1,95 (m, 1 H: =CH-N 2 i) 2,8-3,6 (m H:-C'À N + -C Ho N 1-1-) 7 15-7,40 (r, 1 H: C Hl H-) On obtient une solution aqueuse à 1 % d'(éthvl-1 pyrrotidinyl-2) méthylaminométhylène-5 pristinamycine IA (?roduit AR) à i'État de chlorbvhydrate, avec produit AR 0,02 g acide lorhydrique 01 N 0,2 cm 3 eau oistillée qsp 2 cm 3 S-1:?L IVAPLICATIONV En opérant dtune manière analogile à celle dêcrite à l'exem15 ple d'application à,mais à partir de 2,77 g de diméthylaminométhylè15 p 1 ne5 Spristinamycine i et 3,4 g d'amino-3 mé%hyl-l piperidine et apxes purfication par chromatographie "flash"I éluant:chloroformeméthancl ( 955 en volumes)_ 7 et concentration à sec des fractions 7 à 16 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 e C, on obtient O; 8 g de (méthyl-l pipéridyl-3) aminométhyvlène-5 pristinamycine IA sous fc.mie d'une poudre beige fondant à 177 C. Spectre RM: 0,90 (mt, 4 H 2:, 5 $ 2) 1,5-2,10 (mt, 7 H 2 E i + 2 + 3 Y 1 + -2 2,30 (s 3 ?:_-c E) 245 (d 1 E 55) 2,65 (nt H: -CH',) I I 2,90 (rit, 4 H: 4 C 2 + ou H 2) N 3.20 (r, 7 E: -_,r K e + 352 + 41 + ' 2 H CH l E s 2 ou) _ * x:' =- ' 9,9 (t i: = -'60 (s large, l E: OH) on obtient une solution aqueuse à % de (méthyl-l ipéridvl-3) azinonézhvllène56 Dristinaimvcine T (produit AS), à l'état de chlorhydrate avec I O produit AS 0,02 g acide chlorhydrique 0,1 N 0,2 cm 3 eau distillée qsp 2 cm 3 L'amino-3 méthyl-l piperidine peut être préparée selon la méthode décrite par L M WEERBEL, A CURRY, E F ELSLAGER, 15 C HESS, J Heterocyclic Cliem 10, 363 ( 1973). EXEMPLE D'APPLICATI O N 14 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l' exemple d'application 1,mais à partir de 13,8 g de diméthylaminométhylène-5 S pristinamycine IA et 3,4 g d'amino-4 méthyl-1 pipéridine et après purification par chromatograohie "flash" léluant:chloroformemnethanol ( 92,5-7,5 en volumes'J et concentration à sec des fractions à 20 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 4,0 g de (méthzyl-l pipéridyl-4) aminométhylène-5 g pristinamycine TA sous forme d'une poudre jaune fondant à 208 GC. 25 Spectre RU: 0 40 (D LH: 2 y 2 B) , 2,0 (m, 4 =: - 2549064 ' 2-,35 2 45 (s, 3 a: -c H 3) (d, IH: 551) C': 2,90 ( K) CH}Ii -21 3,20 (sous un massif, 1 H: -CP N) '3,50 (d i H: 52) L,5 (sous un massif 1 H: 51) 6,65 (d, ln: =CHNH-) 9, 70 (dd, l E x O 25: =CH-NH ler isorère 10903 (dd, i E x 0,85: =CF 2 eme isomère) Or cttient une solution aqueuse à 10 % de (méthyl-1 pipéridy 1-L) aminométhxylne-5 pristinamycine I (produit AT), à l'état de chlorhydrate, avec produit AT 0,03 g acide chlorhydrique O,l N 0,3 cm 3 eau distillée sp 0,3 cm 3 L'amino-4 méthyl-1 pipéridine peut être préparée par la méthode décrite par E F ELSLAGER, L M ERBEL, A CURRY, N HEADEN,, J JOHNSON, J Med Chem 17, 99 ( 1974). ElEIPLE D 2 'APPLICA Ti ON 1 _ En opérant diune manière analogne à celle décrite à l'exemple d'application 1,mais à partir de 0,8 g de diméthylaminométhylène-r virginiamycine S et 1,02 g d'amino-4 méthyl-1 pipéridine et après purification par chromatographie "flash" lé 2 uant:chloroformeméthanol ( 90-10 er volumes)7 et concentration à sec des fractions 25 3 à 7 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 CC, on obtient 0,3 g de (méthvyl-l pipéridvl-) aminrométhyvlène-55 virginiam'cine S sous. forme d 'une poudre beige fondant vers 195 C. Sectre:IN O,9 (m, 4 E: 2; 5 E 2) 2,30 (s, 3 H: '-CE) 7-3 2,30 à 3,30 (m: 5 H:-HN) CH 3,55 (dd 1:) &',90 (r, i: 5 E,) 7.10 à 7,40 (;: aromatiques + =CH-r-H-) 7.70 (dd 1 F: 1 ' 6 ,1 (m ii: =CH-ZH 1-) On obtient une solution aqueuse à 5 % de (méthyl-1 pipéridyv-4) aminométhylène-56 virginiamycine S (produit AU), à; 0 l'état de chlorhydrate, avec: produit AU 0,1 g acide chlorhydrique 0,l N 1,05 cm 3 eau distillée qsp 2 cm 3EXEMPLE D'APPLIOATION 16 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple d'application 1,mais à partir de 2,76 g de diméthylaminométhylène-5 j pristinamycine IA et 2,15 g d'(amino-2 éthyl)-1 méthyl-4 pipérazine et après purification par chromatographie "flash" léluant: chloroformeméthanol ( 95-5 en volumes)l et concentration à sec des 20 fractions 10 à 16 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 0 9 g de f(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl J aminométhylène-56 pristinamycine I sous forme d'une poudre jaune fondant à 150 C. Spectre Rt ME: 1,00 (m, 1 H: 52) 2,30 (s, 3 H:)N-CH 3) 2,50 (m, 9 H: -CH 2 pipérazine + 5 e 1) 2,90 (sous un massif: -C 2-C 2) 3,30 (m, 2 F -NEI- CH 25-2 -,50 (m, 2 H 52 + 31) 30 4,90 (m, 1: 5 c 1) 7,15-7,40 (m, _P: =C Hk N-) 9,90 (n, l E: =C) On obtient une solution aqueuse à ó 10 % de Leméthyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthy 17 aminomethyiene-5 c pristinamycine IA (produit A V), à l'état de chlorhydrate, avec: produit AV 15 mg acide chlorhydrique O, 11 0,15 cmi 3 L'(ari&no-2 éthyl)-l méthyi-& pipérazne peut être préparée de la -'anière suivante: l O A une solution de 10:0 g de brominydrate de brom-2 éthvlamine cdans 60 cm 3 d'éthanol absolu, on ajoute 9,75 g de -néthy 1îipérazine La solution obtenue est agitée pendant i 6 heures à une tenp,érature voisine de 20 C puis l'éthanol est éliminé sous pression réduite ( 2,7 ka) à 30 C Le résidu huileux est repris par 50 cm 3 de chloroforme; le mélange obtenu est agité avec 20 cm 3 d'une solution aqueuse de soude l ON La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 150 c 3 au total de chloroforme Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 'C Le résidu 20 est distillé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) on obtient ainsi 4,5 g d'(amino-2 éthyl)-I méthyl-4 pipérazine sous forme d'une huile jaune LDE ( 2,7 k Pa) ll=-ll 9 cóQ. EXPM T,2 LE DI' -PLICATIN,17 En opérant d'une manième analogue à celle décrite à l'exem25 ple d'application 1,mais à part-r de 4,0 g de diméthylaminométhylène5 J pristinamycine IA et de 0,55 g d'histamine et après purification par chromatographie "flash" éluant: chloroform-e-méthaol ( 95-5 en volunes)V et concentration a sec des -fractions à 50 sous rression réduite ( 2 7 k Pa) à 30 c C, on obtient 2 O ' g d' (inidazo30 i\ -,) éthy J a'ino thyiène-5 pristinatvcine i sous forme d'une poudre jaure àoncr 135 'C. Spectre RM: 0.90 (m 4 E: 2 Y + 52) 2,6 O (d large,: 5 ) 2.90 (sous un massif, M, l H 5 E) 3 50 (d, LE: 5 3 + 3 + -H-CH-) L,80 (sous un massif 1: 5 El) 6 65 (m, 2 E: FR E hzs-amine' 7.50 (s, 1 E E e 2 de l'istaine) entre 7,15 e: 7,AO (r, l: =C) 9,65 (r m: E x O 15: =CH-E 2 ème isomère) 9, 95 (r, l E x O 85: =CE-N' ler isomère) On obtient une solution aqueuse à 10 % d'r(iriidazoly 1-4)-2 thnyiaminoz éthylène J-56 pristinamvcine IA (produit A 7); l'état de chlorhydrate, avec: produit AW 0,1 g acide clorhydrique Oi qsp i cm 3 EXEPILE D'APPLICATION 18 A une solution de 1,84 g de diméthylaminométhylène-56 pristin 2 mycine IA dans 40 cmr 3 e'acide acétique, on ajoute 2,1 g 20 de diméthylaéino-2 éthanethiol La solution obtenue est agitée pendant 20 heures à une température voisine de O 10 C, puis est versée lentement dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium; le mélange obtenu est extrait 3 fois par LOO cm 3 au total de chlorure de méthyvlène Les phases organiques sont réunies. 25 séchées sur du sulfate de magnésium-, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) ' 30 OC Le résidu obtenu est purifié par chromatographie "'lash" -éluant: chloroformne-méthanol ( 96-4 en volumes)?; les fractions 5 et 6 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (' k a) à 30 C On obtient ainsi 0,8 g o Ge (diméthv la inc-2 é tnhvl thiomthvylène-56 pristinamnycine, sous forme cd une poudre jaune fondant vers 150 C. Spectre,N: 0:68 (dd, 1 H: 58) 2,32 (s, 6 H x 0,85: -CH 2 N(CH 3)2 ler isomère) 2.35 (s, 6 H x 0,15: -CH 2 N(CH 3) 2 ème isomère) 2,45 (d, 1 H: 51) 2,65 (m:t, 2 H: -SCH-) 3,05 (t, 2: -CH), 3,43 (dd, 1 H 5 E 2) ,1 '5 (dans un massif: 51) 10 7,60 (s large,: =CHS-) 7.83 (rt l E: 1 'E 6 deux isomères) On obtient une solution aqueuse à I de (diméthvylamniro-2 éthyl) :hiom,éthylène-56 pristinamycine I, (produit AX) à l'état de cniorhvdrate avec: produit AX 0,1 g i o, oo Q,1 g acide chlorhydrique 0,IN 1 cm 3 eau distillée qsp 10 cm 3 EXEMPLE D' APPLICATION 19 En opérant d'une sanière anralogue à celie décrite à l'exen20 p Ie d'applicat{on & 89 mais à partir de 5,68 g de diméthylaminométhylè ne-5 r pristi Bamycine IA et 8,5 g de diéthylamino-2 éthanethiol et après purification par chromatographie "flash"léluant:chloroforme methanol ( 964 en volumes)let concentration à sec 'des fractions 13 à 20 sous pression rdiite( 2, 7 k P,)à 30 C,on obtient 0,85 g de (diéthyl25 amin-2 éthyvl) thiométhvlène-56 pristinamycine I sous forme d'une poudre beige fondant vers 192 'C. Spectre ?: 0,65 (dd, 1 H: 5 2 1,05 (t 6 E: -N(CHCH)2 30 2 A,42 (d, l B: 5, 1) 2,60 (c 4 H -N(C C h 3)) 3,42 (ddà 1 H 5 e 2) 3,Z: : ,10 (sous un massi, 1 i H: 5 E 1) 7,58 (s large, 1 H: =CH-S-) 7,82 (dd, i E x 0,95: ''H 6 ler isomère) 7,98 (dd, l E x 0,05: l'H 6 2 ème isomère) Onr obtient une solution acueuse à 1 %' de (diéthylamino-2 éthyi) thiomc-thylène-5 E pris tinamycine A (produit AY), à I'état de chlorhydrate, avec: produit AY O 04 g acide chlorhvdrique O 1 N 0,4 cm 3 eau distillée s cm 3 EXEMPLE D'APPLICATION 20 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple d'applieation i 8,mais à partir de 3 g de diméthylaminométhylène5 jrpristinamycine IA et 0,4 g de diméthylamino-3 propanethiol et 15 après purification par chromatographie "flash" Leluant: chloroforme-méthanol ( 92,5-7,5 en volumes L 7 et concentration à sec des fractions 10 à 17 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 0,85 g de (diméthylamino3 propyl) thiométhylène-56 pristinamycine I sous forme d'une poudre beige fondant vers 170 C. A Spectre RMN: 0,70 (dd, 1 H: 5 2) 1,90 (m, 2 H: -S-C Ha CH 2 CH 21) 2,20 (s, 6 E: -N(C-")2) 2,40 (d, 1 H: 5 el) 2,90 (m, 2 H: -CH -N) -2 3,45 (dd, l E: 5 E 2) 7,65 (s large, l H: =CE-S-) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (diméthylamino-3 propyi) thiométhylène-56 pristinamycine IA (produit AZ), à l'état 30 de chlorhydrate, avec: produit AZ 0,03 g acide chlorhydrique 0,l N 0,3 cm 3 eau distillée qsp 3 cm 3 EX El IPLE ID' PPLICATION 21 En operant d'une manière analogue à eelle décrite à 1 'exemple d'application 18,mais à partir de 1,8 g de diméthylaminomchylène-5 éfvirginiamyoine S et 0,48 g de diméthylamino-3 propanethiol et après purification par chromatographie "flash" féluant: chlorofor eméthanol ( 05-5 en volumes)7 et concentration à sec des fractions 5 à 1 L sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 0,7 g de (diméthylamino-3 propyi) thiométhylène-56 virginiamyvcine S sous forme d'une poudre bege fondant vers 140 C. i O Spectre P i': C,50 (dd l E: 53 2 (n 2 E: -SCE -C, E -CE,. 2 -2 2 ' 2 35 (s, 6 H:-S(C)E(CH,) 260 (t, 2 H: -SCH 2-CH 2 H 2-E 3 (rt, 2: -SCH CE) 2 -2 ( dd, l E: r 2 A.4, (édd l-E 3 z) ,20 (m Ei 50) 7,60 (s large, 11: =CE-E-) 20 7,80 (dd, 1 H: 'h 6) On obtient une solution aqueuse à 10 % de (diméthvlamino-3 propyl) thiom thylè e-5 virginiamycine S (produit AAA), à l'état de chlorhydrate, avec produi t AA 4 O,1 l acide chlorhydrique 0, 2 0,52 cm 3 eau distillée qsp 1 cm 3 E Xt E _D'APLIICATIO Ni 22 En oe- rant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple d'application i 8 mais à poartim de 4 g de dimnthylam-lnom 6thylène. 5,T pz' 'finarycie " et 0,7 g de diméthy-lamno-3 méthyl-2 propanethiol et apres purification par ckiomatographie" lasn"léluant:ch Lorofe- e-tethanol ( 9 L-6 en volumes) et concentration à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 'C: or obtient 0,96 g de (diméthvla-ino-3 méthyl-2 propyl) thiomëthylène- 5 & pristinamycine 1 i sous forme d'une poudre beige fondant à ê 340 C. Spectre P:: - O 65 (dd, 1 H 5:) l O 5 (d 3 H: -CHC Hr) 2.25 (s 6 H: (C 2: 2,LC (d, 'E: 5 ' *S et 2,9 G (svstème ABX, 2 E:-C 2,') 10 3,45 (d large, 2 H: 5 E J,75 (dd, l E x 0 80:l'P ler isomère) 7.95 (dd, IH x 0,20:l'H 6 2 ème isomè:re On obtient une solutior acueuse à 1 % de (diméthanlamino-3 mthy 1-2 propyl) thiométhylène-56 pristinamycine I, (produit AAB), 15 à l'état de chlorhydrate avec produit KAB 0,03 g acide chlorhydrique 01,N 0, 3 cm 3 eau distillée qsp 3 cm 3 Le diméthvlamrino-3 méthyl-2 propanethiol peut être préparé 20 de la manière suivante: A une solution de 5,33 g de N,l diméthyl acétylthio-3 méthvyl-2 propylamine dans 50 cm 3 de méthanol an ydre, on ajoute 0,026 g de sodium Le mélange obtenu est chauffé au reflux pendant 7 heures puis le méthanol est éliminé sous pression réduite ( 2 7 k Pa) 25 à 50 OC Le résidu est distillé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient ainsi 0,9 g de diméthylamino-3 méthyl-2 propanethiol sous forme d'une huile jaune distillant à 56 'C sous 2,7 k Pa. La \-diméthyl acétylthio-3 nétyvl-2 propylamine peut être pr-éarée de la manière suivante: A une solution de 29 o 5 g de " N-diméthvl cl'oro-l r, éthv'-2 propya 1 ine dans 120 c- 3 d'isoropanol on ajoute S, c, 3 d'acide :.iolacét cue Le mélange obtenu est chauffé au reflux pendant LA heures, puis l'isopropanol est éliminé sous pression réduite 2549064 ' ( 2,7 ka) à 60 c C Le résidu obtenu est traité par 100 cm 3 d'une soluton aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et la phase aqueuse est ex:traite 3 fois avec 600 cm 3 au total d'éther éthylicue. Les phases organiques sont réunies séchées sur du sulfate de magné5 sium, filtrées et concentrées à sec Le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" Eéluant: chloroforme-méthanol ( 90-10 en volumes) l; les fractions 6 à 10 sont réunies et concentrées é sec sous pression réduite ( 2 7 k Pa) à 30 OC On obtient ainsi 5 57 g de i:XL-diméthyl acétylthio-3 méthyl-^ propylamine sous forme diune 10 huile rouge. La ' N-diméthyl chloro-il méthyl-2 propylamine peut 9 tre préparée selon la méthode décrite par J P BOURQUIN et coll, Hell Chim Acta, 41: 1072 ( 1958). E Xi,PLE 2 'APPLIOCTIN 23 En opérant d'une manière analogue à-celle décrite à l'exemple d'application J 8,mais à patti de 4 g de diméthylaminométhylne 5 JU pristinamycine IA et 1,14 g de diméthylamino-2 méthyl-2 propanethiol et après purification par chromatographie "flash" léluant:chloroforme-méthanol ( 92-8 en volimes)l et concentration à sec des fractions 20 12 à 30 soup pression reduite ( 2,7 k Pa) à 30 1 oenobtinnt i,4 g de (diméthylamino-2 méthyl-2 lreyl) thiométhylène -5 pristinamycine Ik sous forme d'une poudre beige fondant vers 2000 Co Spectre RMZ: 0,55 (dd, 1 H x 0,20: 552 2 ème isomère) 25 0,68 (dd, 1 H x 0,80: 52 ler isomère) 1115 (s 6: -C(çii)) 2.30 (s 6 H x O 80: -N(CH 3)2 ler isomère) 2,42 (s, 6 P Hx O 20: -N(CH) 2 ème iscmère)) 32 2.40 (d,: 5 1) C 2 80 (sous un massif: -S-CH-) 4.2 (dd 1 ':) 7 55 (s large, 1 H: =CHS) 780 (dd 1 x 0,80: O 'E ler isomère) 7.98 (dd 1 E x 0,20: l'H 6 2 ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (diméthylamino-2 méthyl2 propyl) thiométhylène-5 e pristinamycine IA (produit AAC), à l'dtat de chiorhydrate, avec produit AAC 0,03 mg J acide chlorhydrique 03 ml eau distillée qsp 3 mi Le diméthylamino-2 méthyl-2 propanethiol peut être préparé selon la méthode décrite par H R SNYDER, J M STEWART, J.B ZIEGLER, J Am Chem Soc, 69, 2672 ( 1947). 10 EXMPLE D'APPLIOATION 24 En opérant dt'une manière analogue à celle décrite à l'exemp 7.e d'application 18, mais à partir de 4 g de diméthylaminométhylène5 J pristinamycine i A et 1, " g de (pyrrolidinyl-1)-2 éthanethiol et après purification par chromatographie "flash" úéluant: chloroforme15 méthanol ( 96-4 en volumes) 7 et concentration à sec des fractions 9 à 15 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 1,3 g de E(pyrrolidinyl-1)-2 éthyj 7 thiométhylène-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 180 C. Spectre RMN: 0,65 (dd, l H: 5 2) i 185 (m, 4 H: 2) CH 1 -2 2,45 (d, l H 551) i CH /C-2 2,75 et 2,90 (m, 8 H: -R 2 2 et -SCH 2-) 3,43 (dd, 2 H: 5 c) 25 7,60 (s large, 1 H: =CH-S-) 7,85 (dd, 1 H: l'H 6) On Dbtient une solution aqueuse à 1 % de E(pyrrolidinyl-1)-2 éthyll thio:hylvne-58 pristinamycine IA (produit AAD), à l'état A de chlorhydrate, avec produit AA 0,03 g acide chlorhydrique O,l N 0,3 ml eau distillée qsp 3 ml Le (érrolidinvl-l)-2 éthanethiol peut être préparé selon la méthode décrite par J W EFFEL=, R W BROGE Proc Sci Toilet Goods Assoc 32 52 ( 1959) C Chem Abstr 5 L 17234 e ( 1960). -EXEIIPE D' APPLICATI Ol 25 En op 6 rant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple d' application 18,mais àa partir de 4 g de diméthylaminométhylène5 pristinamycine IA et 1,74 g de (méthyl-1 pyrrolidinyl-2)-2 éthanethiol et après purification par chromatographie "flash" luar: chloroor, e-éhanoi ( 2 en volumes)7 et conceanration 0 à sec des fractions 12 à 22 sous pression réduite ( 27 k Pa) G C, on obtient 1,33 g de ú(mézhyl-1 pyrrolidinyl-2)-2 éthy J 7 thinom th -:ne-5 c pris tinamycine _ sous forme d'une poudre beige fondant vers 215 C. Spectre ? 4 1, or 0:65 (dd l H: 5 E) CHCF 1 4 2-23 m, 6 H: _-C 2) 2.40 (d, 1 H 56) CH 3 2,48 (s, 3 H:N-CH 3 pyrrolidine) 3,40 (dd, 1 'H 5:2) 7,50 (s large, 1 H: =CH-) 7,80 (dd, 1 H x 0,85: 1 'H 6 ler isomère) 8.00 (dde 1 H x O 15: l'H 6 2 ème isomère) Cn obtient une solution aqueuse à 0,6 % de {(méthyl-l py.rolidinyl-2)-2 éthy 17 thiomnthylène-56 pristinamycire IA 25 (produit AE); * '1 état de chlorhyd-rate avec vroduit A E, 003 g ac:de chlorhvdrioue 0,1 E O 3 cm 3 eau disti e qsn 5 cm 3 Le hyn-' (nvrrolidinv-2)-2 éc net iol peut être g préparé d'ue manira analogue G celle décrite à l'exemple d'application 22 pour préparer le di"- th ylamino-3 méthy l-2 propanethiol,mais à partir de 15:7 c 'e-yltnio-, éthyl)-2 mié i-,-l pyrrolidine et 0,07 g de sodium On obtient ainsi 12 2 g de produit sous forme d'une huile rouge. "L'(cétylthio-2 ézhely-2 réthvi-l pyrrolidine peut être préparéed'une manière analogue à celle décrite à l'exemple d'eppliration 22 pour péparer la,-imétl acét-1thio-3 méthyl-2 propylamine mais à partir de 12,7 g de (chloro-2 éthyl)-2 méthyl-1 pyrrolidine et 6,8 cm 5 d'acide thiolace ioue On obtient ainsi 15,7 g de-produit sous forme d'une huile ouge. EX El LE D'At PPLICATION 26 C En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple d'aeplication 18,mais à partir de 3,0 g de diméthylaminométhylène-5 d pristinamycine IA et 0,48 g de mercapto-4 méthyl-i pipéridine et après purification par chromatographie "flash" léluant:chloroforme-méthanol ( 99-1 Oen volumes) et concenàration I sec des fractions 15 I 19 sous pressior réduite ( 2,7 k Pa) 30 =C, on obtient 1 2 g de (mnéthyl-1 pipéridvl-4) thiométhylène-56 pristinamvcine 1 A sous forme d'une poudre jaune fondant vers 17 O=C. Spectre 'LU: 0,68 (dd, 1 H: 52) 2,0-2 2 (m 4 H: -CH)N z:.2 2,30 (s, 3 H: N-CH 3) 2,45 (d, l H: 5 e,) 2,85 (m, 4 H: -N) C 2 3,05 (mt i: -S-CH) (d, 1 H: 5 c) 7,67 (s large, 1 =CH-S-) 7,85 (dd 11 x O 85: '6 ler isomère) 8. 0 (dd, l E x 0,15 1 ' 2 ème iso Mère On obtient une solution aqueuse à 1 e (ét -l pipéridyl-4) thiométhylène-56 pristinamvcine IA (produit -AF) l'état de chlorhydrate, avec: produit AF 0,05 g acide chlorhydrique 0,1 O 5 cm 3 eau distillée qsp 5 cm 3 La mercapto-4 méthyl-l pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par HP BARRER et R E LYLE, J Org Chem. 27 641 ( 1962). EYP}LE D'APPLICATION 27 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à 1 'exem20 ple d'application 18,mais à partir de 4 g de diméthylaminométhylène5 Lfpristinamycine IA et 0,8 g d'éthyl-1 mercapto-5 pipéridine et après purification par chromatographie '"Tfiash" Téluant: chloroformeméthanol ( 92-8 en volumes)l et concentration à sec des fractions 6 à 9 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 11 g d'(éthyl-1 pipéridyl- 3) thiométhylène-56 pristinamycine TA fondant vers 175 C. Spectre PM: 0,70 (s large, 1 E: 52) 1,20 (t, 3 H: -CH 2 CH 3) 2 -3 2,45 (d large, 1 X: 5 e) 2,90 (m, 6 H: -CFE) -2 CH -2 7,50 (s large, 1 H: =CH- S-) 7.80 (dd, 1 H x 0,80: l'H 6 1 er isomère) 7,95 (dd, l H x 0,20: 1 'M 62 ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 1 % d'(éthyv-l pipéridyl-3) thiométhylène-56 pristinam-ycine IA (produit AAG), à l'état de chlorhydrate, avec produit AAG 0,03 g acide chlorhydrique O,1 N 0,3 cm 3 ea distillé qsp 3 cm 3 L'éthyl-l mercapto-3 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par J H Bl EL et coll, J Am Che_ Soc 77, 2250 ( 1955). 2549064: EYXEMPLE D'APPLICATION 28 En opérant d'une manière analogue à celle déc 'te à l'exemple d'application 18,mais à partir de 3,0 g de diméthylaminométhylène5 cfpristinanycine IA et 0,55 g de N-(mercapto-2 éthyl)N,N',N'-trimé5 thyléthylènediamine et après purification par chromatographie "flash" éluant: chloroforme-méthanol ( 90-10 en volumes)3 et concentration à sec des fractions 17 à 24 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C or o Dtient 1,0 g de ú(irmhthyla 2 inc-^ éthvl) méthylamino-2 éthy 7 J thiometyhvlène-56 pristiamvycine I sous forme d'une poudre jaune 10 fondant vers 160 c C. Spectre RMN: 0,68 (dd, l E: 52) 2,30 (s, 3 H: -NCH) I -3 2,40 (d, l E: 5:1) 2, l (m 8 H: -S(CPH)2 N-(CH 2)2 N\) 4 2 -2 2 \ 3340 (dd, 1 H: 5 e 2) ,10 (sous un massif, 1 H: 5 E 1) 7,53 (s large, 1 H: =CH-S-) 7,80 (dd, 1 H': 1 ' 6) On obtient une solution aqueuse à 1 % de E(diméthylamino-2 éthyl) méthylamino-2 éthvl J thiomnthylène-56 pristinamycine IA (produit A AH), avec produit AAH 0,03 g eau distillée qsp 3 cm 3 La N-(mercapto-2 éthyl) N,N',N'-tri éthvléthylènediamine peut être préparée de la manière suivante: on ajoute 5,0 g de carbonate d'éthyle et de mercapto-2 éthyle à une solution de 10,2 g de NN',N'triméthvléthvlènediamine dans 40 cm 3 de toluène portée au reflux Après 5 heures à reflux, le toluene est éliminé sous pression 30 réduite ( 2,7 k Pa) à 50 C et le résidu distillé à cette pression On obtient la K(mercavto-2 éthyl) N N' ll'-trimthvlléthyllnediamine sous forme d'un liquide jaune distillant à 105 'C sous 2 7 k Pa. Le carbonate d'éthyle et de mercaptc-2 éthyle peut être préparé selon la méthode décrite par D D REYIOLDS, D L YIELDS, D.L JOHINSON, J Org Chem, 26; 5125 ( 1961). E 23 IPLE D'APPLICATION 29 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple d'application 18,mais à partir de 4 g de diméthylaminométhylène-51 pristinamycine I Aet 2 g de bis(diméthylamino)-1,3 propanethiol-2 et après purification par chromatographie "flash"léluant: chloroforme- méthanol ( 92-S en volumes)l et concentration à sec des -0 fractions 32 à 56 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 'C, on obtient 1.6 g de Ebis(dimé lamin)-o,3 propyl-2 J thioethvlene-5 c pristinan ycine sous forme d'une poudre beige fondant vers 190 'C. Spectre 1: 0,55 (dd, Il x 0,80: 52 2 ème isomère) 15 0,67 (dd, 1 H x 0, 20: 5,, ler isomère) 2,30 (m, 6 H: -N(C)) 2,8-3,z (r, 4 H: -S-CF(,Cb 2,\I -2 \ 2 ' 7,62 (m, 1 Y: =CE-S-) 7,80 (dd, l H x 0,80: l'E ler isomère) 20 7,98 (dd, 1 H x 0,20: 1 'P 6 2 ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 1 % de hbis(diméthylamir Lo)-1,3 propyl-27 thiométhvylène-56 pristinarm cine IA (produit}AI), à l'état de chlorhydrate, avec produit AI 0,03 g acide chlorhydrique O,1 N 0,3 cm 3 eau distillée qsp 3 cm 3 Le bis(dimétbylamino)-1,3 propanethiol-2 peut être préparé en opérant d'une manière ana 1 oeue à celle décrite dans l'exemple d'application 22 pour préparer le diméthylamino-5 méthyl-2 propanethiol, mais à partir de 17,0 g d'acétylthio-2 bis (diméthylamino)-i,3 propane et 0,07 g de sodium On obtient 12,7 g de bis(diméthylamino)-1,3 roa e-tio sous for-,e d'une huile incolore disti 11 ant vers 'C sous 2,7 k Pa. TL'a:étvlthic-2 bis(diméthylamino)-i:3 propane peut être préparé une ai're a-a ccue à celle décrite dans t'exe' ple d'applicatiorn 22 po-or préparer la N,N-dimétkyl acétylthio-3 méthyl-2 propylamine, mais a parzir de 51,3 g de chloro-2 bis(diméthylamino)-1,3 propane et 25, g d'acide thiolacétioque On obtient ainsi 17,-8 g de produi sous formne d'une huile jaune distillant vers 130 C sous 2,7 k Pa. e ^-(crc-ú 'bis neéthvla:ino)-,3 propane peut être rgpare selon a ?ode cécrt e Dar k OC ' =OV ' VAOROTNIKOVA :ur -s;-cn ei: r c 532 ( 195 ) f Chem Astr 4 3,Ci ( 1960). i O EXE SLE D'APPLICATION O En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exempie d'application 18,mais àgpartir de 3,0 g de diméthylaminométhylène-53 pr-stinamycine IA et 0,58 g de (meroapto-2 éthyl)-1 méthyl-4 pipérazine et après purification par chromatographie "flash" 1 Léluant: chioroforme-méthanol ( 87,5-12,5 ern volumes)7 et concentration à sec des fractions 16 à 30 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 'C on obtient 1,6 g de E(méthyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthy 37 thiométhylène-58 pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 170 'C. Spectre RZ: 0,56 (dd, 1 H x 0,20: 52 ler isomère) 0,68 (dd i H x 0,80: 52 2 ème isomère) -'2 N 2, C (s 3 E: __C:-) 2,5-3 'm C, 12 H -S(C) + tousles -CE de pipérazine) __ 2 2 -d iéaie 3,42 (dd, i H: 52) 2 ' ,12 (d large 5 c:) 7.60 (s large, 1 H: =CHS-) 7,80 (dd, H: l'E 6, mélange des 2 isomères) On obtient une solution aqueuse à 1 % de E(=mthyl-4 -C pip'raziny 1-2 l- 2 éthyl_ 7 tliométhylène-5 pristir ar;vcire I A (prcduit AAJ i'tat de chl orhydrate avec -ro u t -'_, Cg acide chlorhydrique O 1 OK C, c eau C stie qsp 5 cm 3 La (mercaptc-2 éthvl)-I méthyl-4 ri Dérazine Deut être préparée selon la méthode décrite par D D REYNOLDS et ccll, J Org Chem 26 5125 ( 1961). EXLS El D'1 P 2 PLIA 2 TION 31 En opérant d'une manière analogme à celle décrite à l'exemple d'application 18,mais à partir de 4,0 g de diméthylaminométhylène-5 ? pristinamycine IA et 1,5 g de (mercavto-3 propyl)-1 méthyl-4 pi.perazine et après purification par chromatographie "flash' flluant: chloroforme-méthanol ( 95-5 en volumes)J et concentration 1 C a sec des fractions 24 à 4 i sous pression réduite \ 2 7 k Pa) à 300 C, cn obtient 2,06 g de -(méthyl-4 pipérazinyl-'-3 propylj thiométhylène-5 o pristinamycine I sous forme d'une poudre beige A fondant vers 1290 e C. Spectre R Mi: 5 2 1 S 0,68 (dd, 7 "') 1,90 (mt, 2 H: -CH 2 CR 2 CH 2 N) 2,40 (s 3:NCH 3), 2:3 à 28 (m, 8 H: -S-CH -±CPH 2-N N) -2 -2 3.t 5 (m, l H: 552) 7,64 (s large, 1 H x 0,80: =CH-S ler isomère) 7,70 (s large, 1 X x 0,20: =CH-S 2 ème isomère) 7.80 (dd 1 H x O 80: l'H ler isomère) 7,98 (dd, 1 H x 0,20: l 'H 6 2 ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 10 % de lméthyl-4 25 pipérazinyl-,)-3 pro Dpyl J thiométhylène-56 pristinamycine IA (produit Aj LR), à l'état de chlorhydrate: avec produit A 4 A,05 g acide chlorhyd-rique-0,1 N qsp 0:5 ml La (mercapto-3 propyl)-l méthyl-4 pipérazine peut être. préparée d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple d'application 22 poulr préparer le diméthylamino-3 méth 11-2 propanethiol, mais à part-ir de 109 g d'(acétylthio-3 propyl)-i méthyi-4 pipérazine et O,L 6 g de sodium On obient 64,8 g de (mercapt-2 propyl)-;éthl-L oipérazine sous forme d'une huile jaune distillant à 133 C 35 sous 0,13 k Pa. L'(acétylthio-3 propyl)-l méthyl pipérazine peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple d'application 22 pour préparer la N,N-diméthyl acétylthio-3 méthyl-2 propylamine, mais à partir de 158 g de (chloro-3 propyl)-1 méthyl-4 pipé5 razine et 68,5 g d'acide thiolacétiaue On obtient ainsi 109 g d'(acétylthio-3 Dropyl)-I) méthyl-4 pipérazine sous forme d'une huile jaune distillant vers 160 C sous 0,13 k Pa. EXEMPLE D'APPLICATION 32 En opérant d'une anière analogue à celle décrite à l'exemple d'application 18,mais à partir de 4,0 g de diméthylaminométhylène-5 pristinamycine IA et 1,3 g d'iodcre de mercapto-3 méthyl -2 propylammonium et après purification par chromatographie "flash" léluant: chloroforme-méthanol( 80-20 en volumes)let concentration à sec des fraction 12 à 22 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 0, on 15 obtient 1,05 g d'iodure de (mtéthyl-2 triméthylammonio-3 propyl) amrinométhylène-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre ocre fondant vers 150 C. Spectre 'e e R: 1, 05 1,35 (m, 8 H: 1 Y + 3 y + 3 ±CH-CH 3) 2 -3 2,40 (m, 2 H 58 ±CH-CH 3) 2,90 (, 3 H: 42 ±S-C-) 3,20 (mt 7 H: 4 NCH 3 + 4 3 -CH (C He 3)3) 3,40 (mt, 9 H: -'(CH 3)3 On obtient une solution aqueuse à 1 % de (méthyl-2 triméthvlammonio-3 propyl) aminométhylène-56 pristinamycine IA, iodure, (produit _AAL): à l'état de chlorhydrate, avec produit AA 0,02 g acide chlorhydrique 0,1 N 0,2 cm 3 eau distillée s qp 2 cm 3 T'iodure de nercapto-3 méthyl-2 propylar_ onium peut étre préparé de la manière suivante: on ajoute 0,024 g de méthylate de sodium à une solution de 3,6 g d'iodure d'acétylthio-3 méthyl-2 propylar Immoniumr dans 1 E cm 3 de méthanol à une température voisine de C Le mélange obtenu est porté au reflux pendant 1 heure puis laissé à température ambiante pendant 16 heures Le méthano 1 est éliminé sous pression réduite ( 2 7 k Pa) à 50 OC Le résidu est agité pendant 1 heure avec 35 cm 3 d'isopropanol et la suspension blanche est filtrée puis séchée On obtient ainsi 3:1 g d'iodure de mercapto-3 méthyl-2 propylamnonium sous forme d'une poudre beige fondant a 120 C. L'iodure d'acétylthio-3 T'éthyl propylanzoniîu peut être préparé de la manière suivante: on ajoute 1:4 cm 3 d'iodure de méthyle à une solution de 3,5 g de N,1 -dimét'h 7 acétylthio-2 méthyi-2 10 propylamine dans 35 cmr 3 d'acétonitrile, après 18 heures d'atation à une température voisine de 20 OC, le précipité est filtré puis séché. On obtient ainsi 3,8 g d'ioduire d'acétylthi-c-3 méthyi-2 propylammonium sous forme d'une poudre blanche zfondant à 81-C. SYE?LE D'APPLICATION 53 1 > En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple d'application 18,mais à partir de 1,84 g de diméthylaminométhylène-5 pristinamycine i T et 3,28 g de sel de sodium de l'acide mercapto-2 éthanesulfonique et après purification par chromatographie "flash" Léluant:chlorure de méthylène-mêthanol( 90-ll en volumes)7 20 et concentration à sec des fractions 6 à 1 i sous pression réduite ( 2.7 k Pa) à 300 C on obtient 0,8 g d'(hydroxysulfonyl-2 éthyl) thiométhylène-56 pristinamycine I sous forme d'une poudre jaune fondant à une température sunérieure à 280 C. Le spectre infra-rouge comporte les bandes caractéristiques 1 des pristinamycines: 1745, 1680 1650, 1525, 815, 740 et 705 cm % plus les bandes caractéristiques du groupe -SO 3 H l 1200 cm (large) et 10 C 50 cm J. On obtient une solution aqueuse à 5 % d'(nydrcoysulfonyl- 2 eényi? thiométhylène-55 pristinamycine IA (produit LEM), avec 3 C produit O g eau distillée esp 2 c 3 EXEMPLE D'APPLICA:TION 34 A une solution de 0:87 g de (mercaptc-2 Fropyl)-i méthyl-4 ipérazine dans 50 cm 3 d'éthanol additionnée de O _ 1:4 g d'éthylate de sodium on aioute une solution de 5,2 c de (m-thvl 4 phé''I) sufioylloxy'rthylvne-56 pristinarimcine dans 50 cm 3 de chlorure de rméthylène Le mélange réactiornel est agité pendant 16 heures une température vo-sine de 20:C puis dilué avec 50 C cm de c"lcrure ce ézhv 1-ène et l OC c-_ d'eau disti Aaee Après gita Zic: - _hase acueuse est extraite 2 fois par 50 cm 3 dechlorure de méthyhr ne au 10 total Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de r agnésiurm, filtrées puis concentrées à sec sous p Dressior réduite ( 2,7 k Pa) à 30 c C Le résidu est purifié par chromatcgrahie "flash _éluant: chlorofor-ne-méthanol ( 97,5-2,5 en volumes)J Les fractions 33 à 80 sont réunies et concentrées 2 sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C On obtient ainsi 1 25 g de ú(méthyl4 pipérazinyl-l)-3 propyl-27 thiométhylène-5 E pristinarycine I sous forme d'une poudre beige fondant vers 195 C. Spectre R_: 0,70 {dd, 1 H: 5 2) 1,25 (d, 3 P: -CH-CH 3) 2,30 (s, 3 H:" CEH 3) C CH 2,50 (m: 101: -CH -1 N-CH,) z ' CH 2 Ci__ o -2 3,40 (ddt 1 X: 5 ú 2) 7,85 (dd large, 1 H: 'E 6) On obtient une solution aqueuse à 10 % de L(méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propy I-27 thiométhvylène-5 d pristinamycine I, (produit AAN) sous forme de chiorhydrate, avec produit A ' 03 g acide c l orhydrque 0,1 N O 3 cm 3 3 La (nercapto-2 nropyl) éthyl-4 pipr Lazine est préparée en chauffant à 100 C pendant 16 heures un mélange de 19 cri 3 de sulfure de propylène et de 29 cm 3 de Nméthyipiperazine On obtient ainsi 32 g d'une huile incolore distillant 105 'C sous 1,3 k Pa. La (méthyl-4 phényl) sulfonyloxyréthylène-56 pristinanycine i A peut être obtenue de la manière suivante: A une solution de 2,7 g d'hydroxvméthyvlène-56 pristinamycine T dans 30 cm 3 de chlorure de réthylène, on ajoute à une température vcisine de -30 C, 0,42 cni 3 de triéthylamine puis 0,57 g de chlorure de l'acide p-toluènesulfoninue Le mélange réactionnel est agité ensuite pendant 2 heures à une température voisine de 20 C, puis 10 concentré G sec sous pression réduite ( 2,7 kPa) à 30 C; le résidu cbtsnu est purifié par chromatographie "flash" éluant: cnhlorure de t 1-'-lène-méthanol ( 96-4 en volumes)J Après concentration a sec des fractions L à 6 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 2,2 g de (méthyl-4 phényl) sulfonyloxyméthylène-56 pristina15 mvcine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 265 C. Spectre RMN: 0,50 odd, l H: '521 2,33 (s 3 H: -So 2 CE 3) 3,30 (dd,: 5 e 2) 5,25 (d 1 H: 5 c) ,30 (dd, 1 H: 5 c) 7,35 à 7,90 (système AB + m, 8 H: 46 + 4 + H H -SO 2 3) 2 -OH 3 7,85 (dd, 1: 'E 6) Lhvydro%-méthylène-5 o pristinamycine A peut être 25 préparée de la manière suivante: A 420 cr 3 d'une solution aqueuse O,1 d'acide chlorhydrique, on ajoute sous agitation 10 06 g de dim éthylaminométhylène-56 pristinamycine IA La solution obtenue est ensuite agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20 C On ajoute alors goutte à goutte 30 cm 3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium de manière à obtenir un p H voisin de 4 Le produit aui précipite est séparé par filtration puis lavé 3 fois par 30 cm 3 au total d'eau distillée Après séchage sous pression réduite ( 2, k Pa) à une te-n Dérature vois:ne de 20 C on obtient 9 5 d'hydrox-vméthvylène-56 Dristinair: cine 1 sous forme d'une poudre beige Ce produit est d'une qualité suffisante pour être utilisé tel quel dans les phases ultérieures Il peut toutefois être 10 purifié de ia manière suivante G 9,5 g d'hydroxymêthylne-5 cpristinamycine I brute sont A dissous dans 50 cm 3 d'acétate d'éthyle; la solution obtenue est versée sur 100 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,8 cm de diamètre On élue d'abord avec LO O cm 3 d'acétate d'éthyle 15 et élimine l'éluat correspondant on élue ensuite avec 1600 cm 3 d'acétate d'éthyle et concentre l'éluat correspondant à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 e C On obtient ainsi 6,3 g d'hydrox,méthylène-5 c pristinamycine IA sous forme de cristaux blancs fondant à 2200 C. Spectre RMN: 0,69 (dd, 1 H: 52) 2,43 (d, 1 H: 51) 3,40 (d, 1 H: 52) 4,0 à 42 (m, 3 H: 4 a + 5 c + 50) 8,15 (s, 1 H: =CH-OH) 11,63 (s large, 1 H: =CH-OH) EXEMPLE DA'PPLICATION 35 En opérant d'une manière analogue à celle déorite à l'exem30 ple d'application 34,mais à partir de 5,2 g de (méthyl-4 phényl) sulfonyloxyméthylène-5 rpristinamycine IA, 0,6 g de diméthylaminio-1 propanethiol-2 et 0,34 g d'éthylate de sodium et après purification par chromatographie "flash" léluant: chloroforme-méthanol) 95-5 en vclumes)7 et concentration à sec des fractions 16 à 38 sous pression réduite ( 2:7 k Pa) à 30 c C, on obtient l g de (diméth-ylamino-3 propl-2) thioaéthylène-5 E Dristinamvcine I sous forme d'une poudre -A jaune fondant à 172 c C. Spectre M= 2: (dd 7 E: 5 ( 1964). EXELE D' APPLICATION 36 En opérant d'une manière analogue à celle déecrite à 1 'exem ple d'application 34,mais à partir de 6,3 g de (méthyl-4 phényl)sulfonyloxyméthylène-5 rpmistinamyoine IA, de 1,05 g de diéthylamino-5 pentanethiol-2 et 0,408 g d'éthylate de sodium et après purification 25 par chromatographie "flash" f Eluant: chioroforme-méthanol ( 97,52,5 en volumes)j et concentration à sec des fractions 47 à 65 sous pression réduite { 2,7 k Pa) à 30 C on obtient 1,32 g de (diêthyiaitino-5 penrty 72) thiométhylène-5 c pristinamycine IA sous crme cd'une poudre beige fondant vers 385 C. 30 Spectre RP-N C:6 _ dd 1 E: 5 ú 2) l 20 (t ' -H, I:CH)7 1, 2 ( t ú z ( C ' O Z)2 2 -3 2549064: l 40 (d 3 H: -C-Có) 1.70 (s large H: -c H(, -CH ' 2.65 (, 'E: - -(C= -C' J) :3 2 3:50 (dd, i E: 5 a 1) 7,65 (s large l: =Cr-S-) 7.85 (de l E:l, x H On obtient une solution aqecueuse 10 % de (diéthylamino-5 per:y 1-2) t ioméhyine-5 i srns, a;mcine IA (,roduit AAP) sous -c.o ce chlorhydraze: avec 1 C proouit AL? 0,05 acide chlorhydricue O 1 r 0,5 cr 3 Le diéthylamino-5 pentanethiol-2 peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exem Dle d'application 22 pour préparer le diméthylamino-3 méthll-2 pzopanethiol, mais à partir de 4,0 g 15 de ',Ndiéthyl acétylthio-4 pentanamine-1 et 0,946 g de soaium Apr ès purification par chromatographie "flash léluant: acétate d'éthyleméthanol ( 70-30 en volumes)l et concentration à sec des fractions 16 à 24, on obtient 2:0 g de diéthylamino-5 pentanethioi-2 sous forme d'une huile jaune. La N,N-diéthyl acétylthio-4 pentanamine-1 peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple d'applïcation 22 pour préparer la N,N-diméthyl acétylthio-3 méthyl-2 propylamine, mais à partir de 32 g de N-N-diéthyl chloro-4 pentamine-1 et ,2 g d'acide thiolacétique On obtient ainsi 4,31 g de produit 25 sous forme d'une huile jaune. La 2 I\ N-diéthylchloro-' pentanamine-1 peut être préparée selon la méthode décrite par M S KHARASE et C F FUCHS brevet US 2 432 905. EXESTIE D'APPLICATION 37 3 C M Une solution de 7:6 g de (miéthvl-4 phényl) sulfonyloxymethyiène 75 pristinarycine i A dans 60 cnm 3 de tétrahvdrofuranne est refroidie à une température voisine de -11 OC On y ajoute lentement en maintenant cette température une solution de 0,65 g de diméthy-amino-2 éthanol dans 60 cm 3 de tétrahvdrofuranne additionnée de 0,35 g d'une dispersion a 50 À d'hydrure de sodium dans l"uile minérale A la fin de i'addition or laisse remonter lentement la tempnérature au voisinage de 20 'C Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à cette température puis dilué avec 500 cm 3 de chlorure de méthylène et lavé 2 fois avec 50 cm 3 d'une solution saturée de chlorure d'armnonium La thase organique est sécrheé sur du sulfate de agnesium; filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à =v C Le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" reluant: chloroforme-méthanoi ( 95-5 en volumes)J Les fractio S 12 à 17 sont réunies et concentrées à sec l sous oression réduite ( 2 7 k Pa) à 25 'C On obtient ainsi 1,5 g de itéthrlam in é Tho:xyméthyl:ne)-5 c pristina-y cine I sous forme d'une poudre beige fondant vers 160 C. Spectre R"" 0,65 (dd 1 E: 5 g 2) 2,3 (s, 6 H: -N(CH M) ) -3 / 2,65 (m 2 H: -CH N) 3,42 (dd 1 H: 5 E 2) 4,15 (t, 2 H -OCH-) -2 , 15 (d, 1 H 5: 1) 7,45 (sous les aromatiques, 1 H: C=CO-) 7,80 (dd, 1 E: i'H 6) On obtient une solution aqueuse à 1 ' de (diméthylamino-2 éthoxyméthylène)-5 é pristinamycine I (produit AQ), sous forme de chlorhydrate avec: produit AAQ 0,03 g acide chlorhydrique 0,1 N 0,3 cm 3 eau distillée qsp 3 cm 3 EXEMPLE D'APPLICA Ti 2 ON A une solution de 0,5 g de (méthyl-4 phényl)sulfonyloxy 30 méthylène-5 I prisinaamycine IA dans 25 cm 3 d'éthanol, on ajoute 0,12 g d'amino-4 méthy-1-I pipéridine a une température voisine de C Après 16 heures d'agitation à cette température, le mélange réactionnel est dilué avec 100 cm 3 de chlorure de méthylène, lavé deux fois avec 100 cm 3 au total d'eau distillée La phase organioue est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 oc Le résidu est agité avec 15 cm 3 d'éther 7 éthylique Après filtration, on obtient 0,42 g de (méthyl-1 pipéridyi-4) aminométhylène-5 pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristioues sont identiques à celles décrites l 'exemple d'application 15. L'amino-4 méthyl-1 pipéridine peut être préparée comme 10 indiqué à l'exemple d'application 14. EXEMPLE D'APPLICATION 39 A partir des produits de formule générale (I) décrits dans les exemples 3, 5, 6, 8, 10, 1, 12,13, 14, 15, 18, 19 et 21 ont été préparées la (méthyl-1 pipéridyl-4) aminométhylène-5. pristinamycine IA décrite à l'exemple d'application 14 (ci-après désignée par "Amine d'application 1411) et la (diméthylamino-3 propyl) thiométhylène-53 pristinamycine IA, décrire à l'exemple d'application 20 (ci-après désignée par "Thiol d'application 20 "). Les conditions opératoires sont indiquées dans le tableau suivant: 25 50 Produit de départ Conditions de la Produit (référence de réaction préparé l'exemple' (Solvant, Température, Durée) 1 1 12 CH 3 COOH,20 C,20 heures CH 3 COOH/CF 3 COOH 20 o C, 20 heures CH 3 COOH, 200 C,20 heures CH 3 COOH/CFC 00 OH,20 C, 48 heures CH 3 COH/C 3 C 00 H, 20 C, 20 heures C 3 COOH/CF 3 COOH,20 C, 48 heures Amine d'application Thiol d'application Amine d'application Thiol d'application Thiol d'application Thiol d'application Produit de départ Conditions de la Produit prcparé (référence de rnaction l'exemple) (Solvant, Température,' Durée) 13 Cil COH,20 'C,20 heures 1 Thiol d'application 14 CHC 00 H,200 C, 10 jours Amine d'a-iolication CH 5 HI 103 00 OE, 20-0 Thiol d'application heures 20 18 CE 3 C 00 H, 20 C, Amine de référence 6 heures 14 19 CHE 500 H,201 C,20 heures Amine de référence 21 C 250 H,200 C,20 heures Thiol de référence En thérapeutique humaine, les produits de formule générale (IX) sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; pour %uz adulte elles sont généralement comprise entre 2000 et 4000 mg par jour par voie parentérale, particulièrement mar voie intraveineuse en perfusion lente. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie 25 qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet i traiter. R E V E N D I C A T I O N S 1 Nouveau dérivé de synergistines, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un radical diméthylamino et R représente: a) soit un atome d'hydrogène b) soit un radical de formule générale: /R 1 -N N R 2 dans laquelle R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical phényle ou pyridyle (éventuellement substitués par un radical dialcoylamino dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée) ou un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone en chaîne 15 droite ou ramifiée léventuellement substitué par un radical hydroxy, mercapto, carboxy, anilino, alcoylamino ou dialcoylamino dont la ou les parties alcoyle peuvent elles-mêmes être substituées par un radical hydroxy, mercapto carboxy, anilino ou former ensemble dans le cas de dialcolamino un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons conten ant 20 éventuellement un autre hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote (éventuellement substitué par an radical alboyle)l, ou un radical alc 6 nyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, ou un radical alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, ou bien Ri et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou G chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou ltazote (éventuellement substitué par un radical alcoyle), c) soit un radical tosyloxy, ac 6 tyloxy, trlméthylsilylo:xy ou dialcoyloxryphosphoiyloxy dont les parties alcoyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou 10 ramifiée, ou bien un atome de chlo:'e. 2 Procédé pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 A caractérise en ce que l'orn fait réagir un produit de formule gélnéral e: O N 1 CH 5/ \Xa 3 2 dans laquelle ou bien X 1 représente mu radical alcoyloxy et X 2 représente un radical alcoyloxy ou diméthylamino, ou bien X et X 2 représentent tous deux un radical diméthylamino, sur un produit de formule générale ' CH 3 0 (N -L c 2 C 3 O u cv o. È> O dans laquelle Y est défini comme à la revendication pour obtenir un produit selon la revendication 1 dans laquelle Y est défini comme à la revendication 1 et R 1 et R 2 représentent tous deux un radical méthyle, c'est-à-dire un produit de formule générale: 254906 E -wo CH 3 suivie éventuellement, 1 soit de l'action d'un cyanolorohydrmlre alcalin pour obtenir un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel R est défini comme en a) 2 soit de l'action d'une amine de formule générale: R' m/E 1 N R'2 R 2 dans laquelle RI et R' ont la définition donnée à la revendication,1 ' 2 1 pour R 1 et R 2 à l'exception de représenter chacun un radical m 6 hy. 10 -le, pour obtenir un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel R est défini comme en b) à l'exception pour R 1 et R 2 de représenter un radical méthyle,. 3 soit d'une hydrolyse pour obtenir intermédiairement un produit de formule générale: dans laquelle Y est défini comme à la revendication 1, suivie o) ou bien de l'action d'un produit de formule générale: R'X dans laquelle R' représente un radical tosyle, acétyle ou dialcoyloxyphosphoryle et X représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel Y est défini comme à la revendication 1 et R est défini comme à la revendication 1 en b) à l'exception de représenter 10 un atome de chlore, o) u bien de l'action d'un produit de formule: ( 650)3 P m 2 pour obtenir un produit selon la rsvendication 1 dans la formule duquel R reprunente un atome de chlore, puis isole le produit 15 obtenu et le transforme le cas échéant, en un sel,