FR 2552082 A1 19850322 FR 8414463 A 19840920 i Certain 2,5-disubstituées-4 ( 3 H)-pyrimidones ayant la formule suivante: o O R HN A-(CH 2)m Z(CH 2)n NH N (I) dans laquelle A, m, Z, N et R 1 sont tels que définis ci-après, et leursselspharmaceutiquement acceptables non toxiques, sont de puissants antagonistes récepteurs histamine H 2 qui inhibent la secrétion d'acide gastrique et sont utiles dans le traitement d'lc-res peptiques et d'autres conditions 15 d'hypersécrétions pathologiques. Le burimamide (I Ia) est le premier antagoniste récepteur histamine H 2 cliniquement efficace Il inhibe la secretion gastrique chez les animaux, incluant l'homme, mais son absorption orale est mauvaise. R N x N CH ZCH CH NH 3 C-HC 3 H I Ia; R=H, Z=CH 2, X=S Burimamide b; R=CH 3, Z=S, X=S Metiamide c; R=CH 3, Z=S, X=NCN Cimetidine Le métiamide (I Ib), un antagoniste histamine H 2-ultérieurement évalué, est plus puissant que le burimamide et est oralement actif chez l'homme L'utilité clinique est limitée, cependant, à cause de sa toxicité (agranulocytose) La cimétidine (I Ic) est un antagoniste histamine H 2 efficace 10 comme le métiamide, sans la production d'agranulocytose, et a été récemment mis sur le marché en tant que médicament anti-ulcère. On peut trouver des rapports sur le développement des antagonistes d'histamine H 2, incluant ceux discutés dans 15 le paragraphe précédent, dans C R Ganellin, et al, Federation Proceedings, 35, 1924 ( 1976), in Drugs of the Future, 1, 13 ( 1976) et dans les documents cités dans ceux-ci. Un grand nombre de 2,5-disubstituées pyrimidone antagoniste récepteur d'histamine H 2 ayant la formule 20 générale suivante: R 1 HN R-NHN >NO sont connus dans l'art Ainsi, la demande de brevet Europeen n 4 793, publiée le 17 Octobre 1979; la demande de brevet Europeen n 3 677, publiée le 22 Août 1979; la demande de brevet europeen n 15 138, publiée le 3 Septembre 1980; la demande de brevet Europeen n 24 873, publiée le 11 Mars 1981; la demande de brevet Europeen n 49 173, publiée le 7 Avril 1982; et la demande de brevet mondial (demande PCT) n 8 000 966, publiée le 15 Mai 1980, révèlent de tels composés dans lesquels R peut être un groupe similaire au groupe substitué sur le groupe 2-amino des composés décrits et revendiqués dans la présente demande et R 1 peut être l'hydrogène, un alcoyle et un alcoyle substitué Cependant, aucune de ces demandes ne révèlent de tels composés substitués à la position 5 avec un groupe nitro ou un groupe amino comme c'est le cas avec les composés décrits et revendiqués dans la présente demande. La présente demande concerne les antagonistes histamine 10 H 2 qui sont des inhibiteurs efficaces de la secrétion d'acide gastrique chez les animaux, incluant l'homme, qui sont utiles dans le traitement d'ulcère peptique et d'autres conditions provoquées ou exacerbées par l'acidité gastrique, et qui ont la formule suivante: O HN 1 A-(CH 2)m Z(CH 2)n NH> I () dans laquelle m est un nombre entier allant de zéro à 2, inclus; n est un nombre entier allant de 2 à 5 inclus; Z est le soufre, l'oxygèneou le méthylène; R 1 est NO 2 ou NR 2 R 3; R 2 et R représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (inférieur) alcoyle, ou, lorsque R 2 est l'hydrogène, R 3 peut également être un formyle, carboalcoaxy, alcanoyle, ou benzoyle; A est phényle, furyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, imidazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrimidinyle, pyrazolyle, pyridazinyle ou pyrazinyle; pourvu que A contienne un ou deux substituants, le premier substituant étant choisi parmi: NHR 4 -(CH 2)q N=C et -(CH 2)q NR 6 R 7 2 q ' H 2 q \NH 2 et le second substituant étant choisi parmi (inférieur)alcoyle, hydroxy, trifluorométhyle, halogène, amino, 10 hydroxyméthyle et (inférieur) alcoxy; q est un nombre entier allant de O à 6, inclus; R 4 est un atome d'hydrogène, un groupe (inférieur) alcoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur 15 l'atome de carbone lié à l'atome d'azote, un groupe cyclo (inférieur) alcoyle, cyclo (inférieur) alcoyle (inférieur) alcoyle, (inférieur) alcanoyle ou benzoyle; R 6 et R 7 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un groupe (inférieur) alcoyle, (inférieur) alcényle, (inférieur) alcynyle, phényl (inférieur) alcoyle ou (inférieur) alcoxy (inférieur) alcoyle dans lesquels la partie (inférieure) alcoxy est à au moins deux atomes de carbone séparés de l'atome d'azote, ou R 6 et R 7 pris ensemble-avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés,peuvent être pyrrolidino, 25 mèthylpyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpipéridino, diméthylpipéridino, hydroxypipéridino, N-méthylpipérazino, homopipéridino, heptaméthyléneimino, octaméthylène-imino ou 3-azabicyclo t 3.2 2 l non-3-yle; ou un seld'addition d'acide pharmaceu30 tiquement acceptable non toxique de ceux-ci. La présente invention concerne également des procédés de préparation des composés de la formule I et des intermédiaires utiles dans la préparation des composés de formule I. La présente invention inclut dans sa portée toutes les formes possibles tautomères, les isomères géométriques, les isomères optiques et les formes zwitterions des composés de la formule I, ainsi que des mélangesde celles-ci Bien que les composés de la formule I soient indiqués comme des 4-pyrimidones, les spécialistes dans l'art apprécieront que, ainsi que les intermédiaires pour la préparation de ceux-ci,ils peuvent exister également comme tautomères de 4hydroxypyrimidines, par exemple, OH NR 1 A-(CH 2)m Z (CH 2) n NHX N I Comme cela est utilisé iciet dans les revendications, le terme "inférieur" lorsqu'il est utilisé en conjonction avec les termes "(inférieur)-alcoyle", "(inférieur)alcoxy", "(inférieur)alcanoyl", "(inférieur)-alcényle", "(inférieur) alcynyle", "phényl(inférieur) alcoyle" et "(inférieur)alcoxy (inférieur)alcoyle" signifie des groupes à chàine droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone De préférence, ces groupes contiennent de 1 à 4 atomes de carbone et, encore de préférence, contiennent de 1 à 2 atomes de carbone. Le terme "sels pharmaceutiquement acceptables" a pour but 25 d'inclure les sels des composés de la formule I avec tout acide pharmaceutiquement acceptable non toxique De tels acides sont bien connus et incluent l'acide chlorhydrique, bromidrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique, nitrique, maléique, fumarique, succinique, oxalique, benzoïque, méthanesulfonique, tartrique, citrique, camphresulfonique, lévulinique et analogues Les sels sont réalisés par des procédés connus dans l'art. Dans les composés de la formule I, R est de préférence NO 2 NH 2, NHC 02 C 2 H 5, ou NHCHO Le substituant A est de préférence pipéridinométhylphényle, dimêthylaminométhylthiényle, pipéridinomethylthiényle, ou dimethylaminométhylfuryle Le substituant R 4 est de préférence l'hydroqane, (inférieur) alcoyle ou 2,2,-trifluroéthyle Le substituant Z est de préférence du soufre ou l'oxygène Il est préféré que msoit égal à zéro ou 1 et N soit égal à 2 ou 3. Comme présentement envisagé, les composés les plus 10 préférés de la formule I sont: 1) 5-carbéthoxyamino-2 ú 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy) propylaminol -4 ( 3 H)-pyrimidone; 2) 5-amino-2 r 3-( 3piperidinométhylphenoxy)propylaminol -4 ( 3 H)-pyrimidone; 3) 5-nitro-2 l 3-( 3-pipéridinométhylphenoxy)propylaminol -4 ( 3 H)-pyrimidone; 4) 5nitro-2-E 2 l( 5-diméthylaminométhyl-3thiényl)méthylthioj éthylamini-4 ( 3 H)-pyrimidone; ) 5-nitro-2 { 2 E( 5-pipéridinométhyl-320 thiènyl) mèthylthioj éthylaminol-4 ( 3 H)-pyrimidone; 6) 2-{ 2 l( 5diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthiol éthylamin OJ-5-nitro-4 ( 3 H)pyrimidone; 7) 5-amino-2-l 2 C( 5-diméthylaminométhyl-3thiényl) méthylthiol éthylamino} 4 ( 3 H)-pyrimidone; 25 8) 5-amino-2-| 2 ( 5pipéridionméthyl-3thiényl)méthylthio ethylamino 3 -4 ( 3 H)-pyrimidone; 9) 5-amino-2-l 2 l( 5-diméthylaminométhyl-2furyl)méthylthiol éthylaminoj -4( 3 H)-pyrimidone; et ) 5-formamido-2 l 3-( 3-pipéridinométhyl30 phenoxy) propylaminoj -4 ( 3 H)-pyrimidone; et leursselsd'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables non toxiques. Les composés de la formule I peuvent être préparés par divers schémas réactionnels. Schéma de réaction 1 HN/ONO 2 HN NO R 8 A-(CH 2)m Z (CH 2)n NH 2 + solvant non réactif A-C(H)NH NO 2 EN NO 2 A-(CH 2)m Z (CH 2)n NH 11,I Ia 1 1 Hz /2 HN j A (CH 2)m Z (CH 2)n NH LIN Rduction Réduction dans lequel R 8 est un bon groupe enlevable ou séparable tel que fluoro,chloro, bromo, iodo, alcoylthio, nitroamino, phénoxy, phénoxyl, substitué, alcoxy, ou analogue Les groupes enlevables ou séparables appropriés sont bien connus dans l'art Les réactions sont conduites dans un solvant inerte tel que le méthanol ou l'éthanol On préfère réaliser la réaction initiale en chauffant les réactifs au reflux La réduction peut être réalisée avec de l'hydrogène gaz en présence d'un catalyseur approprié 10 tel que le nickel Raney ou un catalyseur de réduction tel que le dithionite de sodium. Schéma de réaction 2 NH R 9 -C-NH A-(CH 2)m Z(CH 2) n NH 2 NH A (CH) m Z(CH) NH-C-NH 2 m 2)n 2 O HN A (CH 2) Z (CH 2)n NH E-N II R 10 N-C-CO 2 C 2 H 5 11 / 11 Il CHO Na o R 10 C-R 11 0 I o III hydrolyse NHR 10 Ib HN A (CH 2) m Z (CH 2) n NH CH 3 N - dans laquelle R 9 est thioxalcoxy ou I R 10 est H Ou alcoyle inférieur, et R 11 est alcoyle inférieur, aryle, alcoxy ou aryloxy Les réactions sont conduites dans un solvant inerte tel que le méthanol ou l'éthanol On préfère conduire la réaction initiale pour obtenir le composé de la formule II en chauffant les réactifs au reflux; et conduire la seconde réaction pour obtenir la réaction de la formule III à partir de la température ambiante jusqu'à la température de reflux du solvant. Schéma de réaction 3 O HN 'N 02 R 8 N + HSCH 2 CH 2 NH 2 25 HN / 02 HSCH 2 CH 2 H N N IV A-(CH 2)m X O /NO 2 A CH 2 m 22 N A-(CH 2) OSCH 2 CH 2 NH N Ic Réduction 0 O N est égal à 1, la réaction est conduite dans un milieu acide. Schéma de réaction 4 Or o X-CRC 2 CHH N 2 "Li N OV X-CH 2 CH 2 CH 2 NE I 4 l + XCH 2 CH 2 CH 2 NH 2 _ VI R 6 N (CH 2)q OHVI R 6 N(CH 2) N (CH) q O-N: NH '" N Réduction Ie N(CH 2)q X S NH 2 If R/ dans laquelle q, R 6, R 7 et R 8 sont tel que précédemment définis et X est un groupe séparable ou enlevable conventionnel comme décrit précédemment, ou hydroxy Lorsque X est 10 hydroxy dans le composé V, il est converti en un groupe enlevable ou séparable conventionnel par réaction avec un agent d'activation tel que le chlorure de thionyle, l'acide toluène sulfonique ou analogue La réaction est conduite dans un solvant inerte a partir de la température 15 ambiante jusqu'à la température de reflux du solvant Le composé V est mis à réagir avec-le composé VI dans un solvant inerte, de préférence en présence d'environ un équivalent de base, encore de préférence en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel que l'hydroxyde de 20 tétrabutylammonium. Pour un emploi thérapeutique, les composés pharmacologiquemment actifs de la formule I seront normalement administrés sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant comme le (ou un) ingrédient 25 actif essentiel au moins un tel composé sous sa forme basique ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable non toxique, en association avec un support, véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées oralement, parentéralement ou par suppositoire rectal Une grande variété de formes pharmaceutiques peut être employée Ainsi, si un support solide est utilise, la préparation peut être réalisée sous forme de comprimés, placée dans une capsule de gélatine dure en poudre ou sous forme de pastilles, ou sous la forme de tablette ou lozange. Si un support liquide est employé, la préparation peut être sous la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule de gélatine mole, d'une solution stérile pour injection, ou une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse Les compositions pharmaceutiques sont préparées par des techniques conventionnelles appropriées pour la préparation désirée. Le dosage des composés de la présente invention dépendra non seulement de facteurs tel que le poids du patient mais également du degré de l'inhibition d'acide 10 gastrique désiré et la puissance du composé particulier à utiliser La décision en ce qui concerne le dosage particulier à employer (et le nombre de fois à administrer par jour) est à la discrétion du médecin ou clinicien, ou peut varier par titrage du dosage aux circonstances particulières du 15 patient spécifique Avec les composés de cette invention, chaque unité de dosage orale contiendra l'ingrédient actif à une quantité allant d'environ 2 mg à environ 300 mg, et encore de préférence d'environ 4 mg à environ 100 mg. L'ingrédient actif de préférence sera administré en doses 20 égalesd'une à quatre fois par jour. Les antagonistes récepteurs d'histamine H 2 ont été montrés pour constituer des inhibiteurs efficaces de secrétion gastrique chez les animaux et l'homme, Brimblecombe et al, J Int Med Res, 3, 86 ( 1975) Une évaluation clinique de la cimétidine antagoniste récepteur d'histamine H 2 a montré qu'elle est un agent thérapeutique efficace dans le traitement de maladie d'ulcère peptique, Gray et al, Lancet, 1, 8001 ( 1977) L'un des composés préférés de la présente invention a été comparé avec la cimétidine dans divers essais et on a trouvé qu'il est plus puissant que la cimétidine comme antagoniste récepteur histamine H 2 comme répertorié auxtableaux 1 et 2. Détermination de l'activité antisecrétion gastrique chez le rata fistule gastrique Des rats mâles Long Evans pesant environ 240-260 grammes au moment de l'implantation de canul sont utilisés. Le modèle et l'implantation de la canule en acier inoxydable par la paroi antérieure de la partie avant de l'estomac sont réalisés essentiellement comme décrit par Pare et al, Laboratory Animal Science, 27, 244 1977) Les composants de fistule sont modelés et la procédure opératoire est réalisée exactement commroe décrit dans les documents ci-dessus. Posteopératoirement les animaux sont individuellement logés dans des cages à fond solide avec de la sciure de bois et on les laissent s'alimenter et boire de l'eau ad libitum 10 pendant l'entière période de récupération Les animaux ne sont pas utilisés dans des buts d'essai pendant au moins jours après la procédure opératoire. Les animaux sont au je 6 ne mais laissés prendre de l'eau ad libitum pendant 20 heures avant de commencer la procédure 15 d'essai Immédiatement avant la prise ou le recueillement, la canicule est ouverte et l'estomac lavé doucement avec -40 ml d'eau saline ou distillée chaude pour enlever tout contenu résiduel Le cathétère est ensuite vissé dans la canule à la place de l'écrou formant tampon et le rat 20 est placé dans une cage rectangulaire en plastique claire mesurant 40 cm de long, 15 cm de large et 13 cm de hauteur. Le fond de la cage a une fente, approximativement 1,5 cm de large et 25 cm de long, courant à partir du centre, pour accommoder le cathètère qui pend au travers de celle-ci. De cette manière, le rat n'est pas limité et peut se déplacer librement autour de la cage pendant les périodes de prélèvement Le reste de l'essai est réalisé comme décrit par Ridley et al, Research Comm Chem Path Pharm, 17, 365 ( 1977). Les sécrétions gastriques recueillies pendant la première heure après lavage de l'estomac sont mises de côté étant donné qu'elles peuvent être contaminés Pour une évaluation orale, le cathètère est ensuite enlevé de la canule et remplacé par l'écrou formant tampon. De l'eau ( 2 ml/kg) est administrée oralement via intubation gastrique et l'animal est retourné à la cage pendant minutes Après cette période l'écrou formant tampon est enlevé et remplacé par un cathètère auquel une petite fiole plastique a été fixée pour recueillir les secrétions gastriques Un échantillon de deux heures est recueilli (ceci représente la secrétion de contrôle), le cathètère est enlevé et remplacé par l'écrou formant tampon Le médicament d'essai est maintenant administré oralement en un volume de 2 ml/kg via intubation gastrique. 10 45 minutes plus tard l'écrou formant tampon est encore enlevé, remplacé par le cathètère fixé à une petite fiole plastique et un autre échantillon de 2 heures est recueilli. Les secrétions dans le second échantillon sont comparées à celles de l'échantillon de contrôle de façon à déterminer 15 les effets du médicament d'essai. Lorsque les composés d'essai sont à évaluer parentéralement, l'animal est injecté ip ou sc avec le véhicule de composés d'essai en un volume de 2 ml/kg immédiatement après la mise de côté du prélevèment de 60 minutes initial Un échantillon de deux heures est recueilli ou prélevé (sécrétion de contrôle) et les animaux sont injectés soit ip ou sc avec le composé d'essai en un volume de 2 ml/kg Un échantillon de 2 heures est recueilli ou collecté et ses sécrétions sont comparées à celles de la période de 25 contrôle pour déterminer les effets du médicament. Les échantillons sont centrifugés et placés dans une tube centrifuge gradué pour une détermination volumique. L'acidité titrable estmesurée par titrage d'un échantillon de 1 ml à p H 7,0 avec du Na OH 0,02 N, en utilisant une autoburette et un p H mètre électrométrique (radiomètre). La sortie d'acide titrable est calculée en microéquivalent en multipliant le volume en millilitre par la concentration acide en milliéanivalents par litre. Les résultats sont exprimés en tant que pourcentage 35 d'inhibition relativement auxlectur Esde contrôle Les courbes de réponse de dose sont construites et les valeurs ED 50 sont calcules par des analyses de régression Au moins trois rats sont utilisés à chaque niveau de dosage et un mininum de trois niveaux de dosage est utilisé pour la détermination d'une courbe de réponse de dose. TABLEAU 1. Activité antisécrétion gastrique chez le rat à fiscule gastrique ED 50 sc Rapport de puissance Composé Ltmoles/kg (cimétidine = 1,0) cimétidine 3, 48 1,0 ( 2,3-5,5)* Exemple 2 0,15 26 ( 0,08-0,2)* ( 13-50) * 95 % limites de confiance Détermination de l'activité antisécrétion gastrique chez le chien Heidenhain à Poche Ventrale Avant la chirurgie, des profils d'hématologie et de chimie sanguine sont obtenus et une évaluation est réalisée 20 en ce qui concerne la santé générale des chiens femelles sélectionnés Des chiens sont vaccinnés avec Tissue Vax 5 (DHLP Pitman-Moore) et logés dans des quartiers d'animaux généraux pendant quatre semaines d'observation de manière que des maladies naissantes puissent devenir apparentes. 25 Les chiens sont mis à jeuner avec de l'eau ad libitum 24 heures avant la chirurgie. L'anesthésie est induite avec le Pentothal de sodium (Abbott) 25-30 mg/kg iv Une anesthésie subséquente est maintenue avec le méthoxyflurane (Pitman-Moore) Une incision à la ligne d'albe à mi-ligne depuis le xiphodle jusqu'à l'ombilic fournit une bonne exposition et une facilité de fermeture L'estomac est tiré ou hissé dans le champ opératoire, la courbure la plus grande est étirée en des points multiples et des colliers placés le long de la ligne choisie d'incision La poche ventrale est préparée à partir du corps de l'estomac de manière à ce que le jus cellulaire pariétal vrai soit obtenu Environ 30 % du volume du corps est réséqué La canule est réalisée en matériau biologiquement inerte de faible poids tel que 10 le nylon ou Delrin avec des dimensions et des fixations d'après De Vito et Harkins (J Appl Physiol 14, 138 ( 1959). Post opératoirement, les chiens sont traités médicalement avec des antibiotiques et un analgésique Ils sont laissés 2 à 3 mois pour la récupération Les expériences sont 15 réalisées de la manière suivante: les chiens sont mis à jeun toute la nuit (environ 18 heures) avec de l'eau ad libitum avant chaque expérience Les chiens sont placés dans une écharpe bandoulière et une veine saphène es$ canulée pour l'administration de médicaments L'histamine comme base ( 100 g/kg/hr) et le maléate de chlorpheniramine ( 0,25 mg/kg/h) sont infusés continuellement (en un volume de 6 ml/h) avec une pompe à infusion Harvard. On laisse une infusion de 90 minutes pour les chiens pour atteindre un état constant de sortie d'acide A ce moment le médicament ou la solution saline normale (contrôle) est administré de manière concomitante avec le secrétagogue en un volume de 0,5 ml/kg pendant une période de 30 secondes. Lorsque des études orales doivent être réalisées, le médicament est administré via gavage gastrique en un volume 30 de 5 ml/kg L'infusion du secrétagogue est continuée et des échantillons de 15 ml de jus gastrique sont pris pendant 4,5 heures Chaque échantillon est mesuré au 0,5 ml le plus près et l'acidité titrable est déterminée par titrage d'un échantillon d'1 ml à p H 7,0 avec du Ne OH 0,2 N 35 en utilisant une autoburette et un p H mètre électrométrique (radiomètre) La sortie d'acide titrable est calculée en microéquivalent en multipliant le volume en millilitres par la concentration d'acide en milliéquivalentspar litre. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition relative par rapport auxlecturs de contrôle et la réponse est la moyenne pour cinq chiens à ce niveau de dose. TABLEAU 2 Activité antisécrétrice gastrique dans 10 le chien àPoche Heidenhain Dose* Composé Ldmoles/k J Inhibition Maximum (%) Rapport de puissance rcimétidine = 1,01 (Intrav 6 neu Cimétidine 15 Composé de l'exemple 2 (Oral) Cimétidine Composé de 20 l'exemple 2 ) 6 r O 0,094 12,0 0,5 1,0 O 1,0 *On utilise une dose unique chez 5 chiens pour le composé de l'exemple 2 En plus des résultats répertoriés au tableau 2, l'activité antisécrétrice du composé de l'exemple 2 à la fois dans les modèles de chiens intraveneux et oral représente une durée prolongée d'action par rapport à la cimétidine. EXEMPLE 1 -Carbéthoxyamino-2 C 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy) propylaminel -4 ( 3 H) -pyrimidone A Nitrate de N E 3-( 3-Pipéridinomethylphenoxy)propylj guanidine Une solution de 3-( 3-pipéridinométhylphenoxy) propylamine obtenue à partir du dihydrochlorure ( 7,45 g; 30,0 mmoles) et de nitrate de 3,5 diméthylpyrazole-1-carboxamidine ( 6,04 g; 30,0 mmoles) dans 100 ml d'éthanol absolu est chauffée à la température de reflux pendant 1 heure, ensuite maintenue à la température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est trituré avec de l'éther, filtré et séché pour donner 9,82 g du composé du titre, point de fusion 74-76 C. B 5-Carbéthoxyamino-2 l 3-( 3-pipéridinométhylphenoxy)propylaminol -4 ( 3 H)-pyrimidone Un mélange de nitrate de 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy) 20 propylguanidine ( 10,5 g; 29,71 mmoles) préparé dans l'étape AJ, et le sel de sodium de l'éthyl carbéthoxyaminoformylacétate ( 6,69 g; 29,8 mmoles) dans 57 ml de méthanol est traité avec une dispersion d'hydrure de sodium à 57 % ( 1,25 g; 29,8 mmoles) Le mélange résultant est chauffé à une température de bain d'huile de 60 C pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris avec de l'acétronitrile La solution turbideest filtrée, lavée avec du n-pentane et évaporée pour obtenir le produit brut Le produit semisolide 30 est placé sur 250 g de gel de silice (taille de grain selon le tamis standard américain mesh = 230-400) et chromatrographié par chromatographie éclair ("flash") en utilisant une dilution à gradient de méthanol-chlorure de méthylène contenant 1 % de NH 40 H Les fractions appropriées sont combinées, évaporées et le résidu solide est recristallisé à partir d'acétonitrile pour donner le composé dutitre, point de fusion 171-173 C. Anal Calc pour C 22 H 31 N 504: C; 61,52; H, 7,28; N; 16,31 trouvé: C; 61, 13; H; 7,27; N; 16,24 EXEMPLE 2 -Amino-2 L 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy) propylaminoj 4 ( 3 H) yrimidone Une suspension de 5-carbethoxyamino-2 l 3-( 3pipéridinométhylphenoxy)propylaminol -4 ( 3 H)-pyrimidone( 1,70 g; 3,96 mmoles) dans 11,2 ml ( 28,3 meq) de Na OH aqueux à 10 %est chauffée à une température de bain d'huile de 120 C pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel est neutralisé avec de l'acide acétique 15 et évaporé sous pression réduite Le résidu est placé sur 250 g de gel de silice (dimension des particules selon le tamis standard américain mesh = 230-400) et chromatographié par chromatographie éclaire ("flash") en utilisant CH 2 CI 2/CH 3 OH/NH 4 OH ( 80:20:1) comme éluant Les fractions appropriées contenant le 20 produit sont combinées, évaporées et traitées avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, et ensuite dilué avec detl'éther pour donner 0,28 g du composé du titre sous sa forme de son selchlorhydrique Le spectre RMN ( 100 M Hz) dans le sulfoxyde de diméthyle d 6 donne les résonances suivantes 6: 7,14 (m,4 H); 25 6,94 (s, 1 H); 4,0 (m, 4 H); 3,32 (t, 2 H); 2,84 (m, 4 H); 1,94 (m, 2 H); 1,66 (m, 6 H). Anal Calc pour C 19 H 27 N 502 HC 1: C,57,93; H, 7,16; N, 17,78; Cl, 9,00; Trouvé (corr pour 2,37 % H 20): C, 56,67; H, 7,27; 30 N, 15,60; Cl, 8,87; EXEMPLE 3 -Nitro-2 13-( 3-pipéridinométhylphenoxy)propylaminoj 4 ( 3 H)-pyrimidone Une solution de 3-( 3-pipéridinométhylphenoxy) pro5 pylamine ( 8,20 g; 33 0 mmoles) et de 2-méthylthio-5-nitro4-hydroxypyrimidine ( 6,20 g; 32,5 mmoles) préparée selon la procédure décrite dans le brevet américain 4 241 056 l dans 35 ml d'éthanol est agitée à la température de reflux pendant 18 heures Le mélange réactionnel a été évaporé sous pression réduite, et le résidu est placé sur 250 g de gel de silice (dimension de grains selon le tamis standard américain mesh = 230-400) et chromatographié par chromatographie éclair ("flash") en utilisant une élution à gradient de méthanol-chlorure de méthylène. Les fractions appropriées sont combinées et évaporées, et le produit est recristallisé à partir du t trahydrofuranne pour donner le composé du titre, point de fusion 161-164 C. Le spectre RMN ( 90 M Hz) dans le sulfoxyde de diméthyle d 6 montre la présence d'approximativement 0,25 moles de 20 tétrahydrofuranne. Anal Cal pour C 19 H 28 N 504 0,25 C 4 H 80: C, 59 19; H, 6,71; N, 17,27 Trouvé (corr pour 0,19 % H 20): C,59,22; H,6,70; N, 17,54 EXEMPLE 4 -Amino-2 L 3-( 3-piperidinomethylphenoxy)propylaminoj 4 ( 3 H)-pyrimidone Une suspension de 5-nitro-2 l 3-( 3-pipéridinométhxylphènoxy)propylamino 7 -4 ( 3 H)-pyrimidone ( 0,50 g; 1,29 mmoles) et une quantité catalytique de nickel Raney (approximativement 0,7 cm 3) dans 50 ml de méthanol hydrogéné dans un appareil Parr à une pression d'environ 344,70 Kilo Pascals (K Pa) pendant 2,75 heures Le mélange réactionnel est filtré et évaporé, et le résidu est placé sur 90 g de gel de silice (dimension de grains selon le tamis standard américain 5 mesh = 230-400) et chromatographié par chromatographie éclair en utilisant un gradient d'élution de méthanol-chlorure de méthylène contenant 1 % NH 4 OH Les fractions appropriées sont combinées et évaporées, et le produit semi- solide est acidifié avec de l'acidechlorhydrique méthanolique et précipité avec de l'éther pour donner le composé du titre sous forme du sel dihydrochlorure, point de fusion 182-184 C. Anal Cal pour C 19 N 27 N 502 2 H Cl: C, 50,87; H, 6,63; N, 15,61; Cl, 19, 76 trouvé (corr pour 1,3 % H 20): C, 49,89; H, 6,56; N, 15,48; Cl, 19,52 Dans une-expérience séparée, le produit obtenu après chromagraphie éclair est traité avec 20 ml de H Cl méthanolique 3, 1 N ensuite évaporé sous pression réduite et séchépour donner 20 les 5,8 g du composé du titre comme sel trihydrochlorure. Anal Calc pour C 19 H 27 N 502 3 H Cl O 3 CH 40: C, 48,65; H, 6 t 60; N, 14,70; Cl, 22,33 Trouvé: (corr pour 1 22 % H 20): C, 47,54; H, 6,50; N, 14 > 54; Cl, 21,93 EXEMPLE 5 -Nitro-2 2 l( 5-diméthylaminomethyl-3-thiényl)methylthioj ethylamino) -4 ( 3 H)-pyrimidone Un mélange contenant la 2 f( 5-diméthylaminométhyl3thiènyl) méthylthioj éthylamine ( 2,88 g; 12,5 mmoles) et la 30 2méthylthio-5-nitro-4-hydroxypyrimidine ( 2133 g; 12,44 mmoles) dans 10 ml d'éthanol est chauffé température de reflux pendant 13 heures Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite, et le résidu est placé sur 150 g de gel de silice et chromatographié par la chromatographie éclair en utilisant un gradient d'élution de méthanolchlorure de méthylène Les fractions appropriées donnent 2,92 g du produit qui est recristallisé à partir du tétrahydrofuranne pour obtenir le composé du titre, point de fusion 150-153 C. Anal; Calc pour C 14 H 19 N 50352 C, 45,51; H, 5,18; N, 18,96; S, 17,36 trouvé: C, 45,87; H, 5,20; N, 19,13; S, 17,45 EXEMPLE 6 -Nitro-2 L 2 E( 5-pipéridinométhyl-3-thieényl)méthylthio 3 ethylaminoj-4 ( 3 H)-pyrimidone Un mélange contenant la 2 l( 5-pipéridinométhyl-3thiényl) methylthioj éthylamine ( 4,85 g; 17,93 mmoles) et la 2méthylthio-5-nitro-4-hydroxypyrimidine ( 3,30 g; 17,62 mmoles) dans 15 ml d'éthanol est chauffé à la température de reflux pendant 18 heures Le mélange réactionnel est évaporé sous 20 pression réduite et le résidu chromatographié sur 190 g de gel de silice en chromatographie éclair en utilisant un gradient d'élution de méthanol-chlorure de méthylène. Les fractions appropriées donnent 5,86 g de produit qui est recristallisé à partir du tétrahydrofuranne pour donner le composé du titre, point de fusion 144-145 C avec resolidification et refusion à 193-194 C. Le spectre RMN ( 100 M Hz) dans le sulfoxyde de diméthyle d 6 montre la présence d'approximativement 0,25 moles de tétrahydrofuranne. Anal Cal pour C 17 H 25 N 50352 0,25 C 4 H 80: C, 50 X 56; H, 5,89; N, 16138; S, 15,00 trouvé: C, 50,80; H, 6,07; N, 15,91; S, 14,68 EXEMPLE 7 2 L 2 l( 5-Diméthylaminométhyl-2-furyl) mthylthio 3 éthylaminoj -5-nitro4 ( 3 H)-pyrimidone Un mélange contenant la 2 l( 5-diméthylaminométhyl2furyl) méthylthiol éthylamine ( 4,72 g; 22,0 mmoles) et le 10 2méthylthio-5-nitro-4-hydroxypyrimidine ( 4 0 g; 21 37 mmoles) dans 20 ml d'éthanol échauffé à la température de reflux pendant 18 heures Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite, et le résidu est recristallisé à partir de 2-méthoxyethanol pour donner 5,96 g du composé 15 du titre, point de fusion 201-204 C. Anal Calc pour C 14 H 19 N 504 S: C, 47 > 58; H, 5,42; N, 19,82; S, 9107 trouvé: C, 47,22; H, 5,36; N, 19; 76; S, 9,06 EXEMPLE 8 -Amino-2 l 2 ( 5-diméthylaminométhyl-3-thiényl) methylthio ethylamino J 4 ( 3 H) -pyrimidone Un mélange de 5-nitro-2 l 2 ( 5-dimethylaminomethyl3-thienyl)méthylthioj ethylaminol -4 ( 3 H)-pyrimidone 25 ( 1,3 g; 3,51 mmoles) et une quantité catalytique de nickel Raney n 28 (approximativeme-nt 1,4 cm 3) dans 108 ml de méthanolest hydrogéné dans un appareil Parr à une pression d'environ 344,70 K Pa pendant 2,5 heures Le mélange réactionnel est filtré, traité avec de l'acide chlorhydrique méthanolique 1,55 N ( 7,0 ml, 10,9 ml équivalent) et ensuite évaporé sous pression réduite Le résidu est placé sur g de gel de silice et chromatographié par chromatographie éclair en utilisant un gradient d'élution de méthanol: CH 2 C 12:H 20 allant de 20:80: 1 à 30:70:1 Les fractions appropriées sont combinées et traitées avec 7,0 ml H Cl méthanolique 1,55 N, et ensuite évaporées sous pression réduite et séchées sous vide élevé à 56 C pendant 6 heures pour donner 0,41 g du composé du titre comme sel trihydrochlorure 10 qui a un point de fusion indéterminé Le spectre RMN ( 100 M Hz) dans le sulfoxyde de diméthyle d 6 donne les résonances suivantes J: 8,88 (m, 6 H); 8,18 (m, 1 H); 7,82 (s, 1 H); 7,56 (s, 1 H); 7,40 (s, 1 H); 4,50 (s, 2 H); 3,82 (s, 2 H); 3,50 (m, 2 H); 2,73 (m, 8 H). Anal Calc pour C 14 H 21 N 5052 3,5 H Cl: C, 36; 00; H, 5,29; N, 14 ? 99; S, 13,73; Cl, 26,57 Trouvé: C, 36,12; H, 4,77; N, 14,57; S, 13,90; Cl, 25, 16 EXEMPLE 9 5-Amino-2 C 2 ( 5-pipéridinométhyl-3-thiényl)méthylthioj èthylamino J -4 ( 3 H)-pyrimidone Un mélange de 5-nitro-2 l 2 l( 5-piperidinomethyl3thienyl)methylthio 3 éthylaminol -4 ( 3 H)-pyrimidone ( 5 32 g; 12.96 mmoles) et une quantité catalytique de nickel Raney 25 n 28 (approximativement 3,5 cm 3) dans 300 ml de méthanol est hydrogéné dans un appareil Parr à une pression d'environ 344,70 K Pa pendant 3,0 heures Le mélange réactionnel est filtré, traité avec de l'H Cl méthanolique 1, 55 N ( 24,0 ml; 37,2 ml équivalent) est évaporé souspression réduite Le résidu 30 est placé sur 18 Og de gel de silice et chromatographié par chromagraphie éclair en utilisant un gradient d'élution de méthanolchlorure de méthylène Les fractions appropriées sont combinées, évaporéesensuite rechromatographiées en utilisant un gradient d'élution de CH 3 CN:CH 3 OH:CH 2 C 12 à partir de 7:14:86 à 8:18:80 Les fractions appropriées sont combinées et traitées avec 20 ml de H Cl méthanolique 1, 55 N, et ensuite évaporées sous pression réduite et séchées sous vide élevé à 56 C pour obtenir 2,35 g du composé du titre sous forme du trihydrochlorure, point de fusion 150-155 C. Anal Calc pour C 17 H 25 N 5 052 3 '25 H Cl O 1 CH 40 C, 40)97; H, 5 t 76; N, 13,97; S, 12,79; Cl, 22,98 Trouvé (corr pour 1,94 % H 20): C, 40,77; H, 5,92; N, 14,29; S, 12,52; Cl, 22,80 EXEMPLE 10 5-Amino-2 L 2 L( 5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio 3 éthylamino -43 H)-pyrimidone A une solution de 2 l 2 l( 5-dimethylaminomethyl2furylnéthylthiol éthylamino J -5-nitro-4 ( 3 H)-pyrimidone ( 4.26 g; 12 05 mmoles) dans 50 ml de 2-méthoxyethanol contenant du H Cl méthanolique 1,55 N ( 7,75 ml; 12,01 ml équivalent) est ajouté une quantité catalytique de nickel Raney n 28 (approximativement 2,8 cm 3), et le mélange est hydrogéné dans un appareil Parr à une pression d'environ 344, 70 K Pa pendant 1,25 heures Le mélange réactionnel est filtré 25 et traité avec 20 ml de H Cl méthanolique 1,55 N et évaporé sous pression réduite Le résidu est placé sur 190 g de gel de silice et chromatographié par chromatographie éclair en utilisant CH 3 OH:CH 3 CN:NH 4 OH ( 20:80:1) comme éluant Les fractions appropriées sont combinées et évaporées à sec. 30 Le résidu est dissous dans 25 ml ( 38, 8 ml équivalent) de H Cl méthanolique 1,55 N, évaporé sous pression réduite et séché sous vide élevé à 56 C pour-donner 3,53 g du composé du titre sous forme de trihydrochlorure, point de fusion 127-132 C. Anal Calc pour C 14 H 21 N 5025 3 H Cl: C, 38185; H, 5,59; N, 16,18; S, 7, 41; Cl, 24,58 Trouvé: C, 38,97; H, 5,59; N, 16114; S, 7,72; Cl, 23,70 EXEMPLE 1 i -Formamido-2 L 3-( 3-piperidinomethylphenoxy)propylamino 4 ( 3 H)-pyrimidone A une suspension de trihydrochlorure de 5-amino-2l 3pipéridinométhylphénoxy)propylamino-4 ( 3 H)-pyrimidone ( 1,51 g; 3,23 mmoles) fpréparé dans l'exemple 4 J dans 10 ml d'acétonitrile et 2 ml de méthanol est ajouté 6 ml ( 43 0 mmoles) de triéthylamine La solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 15 minutes et ensuite évaporée sous pression réduite Le résidu est dissous dans 10 ml d'acétonitrile et traité avec du phénylformate ( 2,17 g; 16,0 mmoles) Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est placé sur 120 g de gel de silice (taille de grains passant au travers le tamis standard américain tyler en mesh = 230-400) et chromatographié par 20 chromatographie éclaire en utilisant un gradient d'élution de C 30 H:CH 2 Cl:NH 40 H allant de 5:95:0,4 à 10:90:0,7. Les fractions appropriées sont combinées et évaporées pour donner 1,04 g du produit Recristallisation à partir d'éthanol absolu donne le composé du titre pointde fusion 25 173-174 C. Anal Calc pour C 20 H 27 N 503: C, 62,32; H, 7,06; N, 18,17 Trouvé (corr pour 3,0 % H 20): C,62,19; H, 6,93; N, 18,56 EXEMPLE 12 La procédure générale de l'exemple 3 est répétée et le produit obtenu par celle-ci est traité par la procédure générale de l'exemple 4 sauf que la 3-( 3-piperidino- méthylphénoxy) propylamine utilisée estremplacé par une quantité équimolaire de: (a)3-( 3-diméthylaminométhylphenoxy)propylamine, (b)3 ( 3diéthylaminométhylphenoxy)propylamine, (c)3-( 3-pyrrolidinomethylphénoxy) propyl amine, (d)3-t 3-( 2-méthylpyrrolidino)méthylphenoxyj propylamine, (e)3-L 3-( 3-méthylpyrro idino) meéthylphénoxyj propylamine, (f)3-l 3-( 4mn thylpipe'ridino)méthylphenoxy J propylamine, (g)3-( 3morpholinométhylphenoxy)propylamine, (h)3-13-(N-méthylpiperazino) méthylphenoxyl propylamine, (i)3- 3-( 1,2,3,6-tétrahydro-1-pyridyl) méthylphenoxy 3propylamine, (j) 3-( 3-hexaméthyléneiminométhylphenoxy) propylamine, (k)3-( 3-heptaméthylèneiminome'thylphènoxy)propylamine, 15 ( 1)3-l 3-( 3-azabicyclo C 3 2 2 J non-3-yl)méthylphéhoxy 3propylamine, (m) 2 _( 5-pipéridinomethyl-2-furyl)méthylthio J éthylamine, (n)2 C( 2guanidinothiazol-4-yl)méthylthioj éthylamine, 20 (o)2 l ( 2diméthylaminométhylthiazol-4-yl)méthylthiol ethylamine, (p)2 l( 5diméthylaminométhyl-2-thienyl)methylthioj ethylamine, (q)2 C( 5pyrrolidinométhyl-3-thiényl)m 6thylthio 3 25 éthylamine, (r)3-( 5diméthylaminométhyl-3-thienyloxy)propylamine, (s) 3 ( 5-piperidinomethyl3-thienyloxy)propylamine, (t)2 l ( 5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2thiényl) méthylthiol éthylamine, (u)2 l( 5-pipéridinométhyl-4-méthyl-2thiényl)méthylthioj éthylamine, (v)3 ( 3-pipéridinométhylthiophénoxy) propylamine, (w)2 l( 6-diméthylaminométhyl-2-pyridyl)méthylthio 3 éthylamine, (x) 3-( 6-pipêridinométhyl-2-pyridyloxy)propylamine, (y) 3-( 6-diméthylaminométhyl-2-pyridyloxy)propylamine, (z) 2 ú 4diméthylaminométhyl-2-pyridyl)méthylthio 3 ethylamine, (aa) 2 L( 4piperidinométhy 1-2-pyridyl)méthylthioj thylamine, (bb) 3-( 4diméthylaminométhyl-2-pyridyloxy)propylamine, et (cc) 3-( 4piperidinométhyl-2-pyridyloxy)propylamine, et on produit ainsi: (a) 5amino-2 L 3-( 3-didiméthylaminométhylphénoxy)propylaminol 4 ( 3 H)pyrimidone, (b) 5-amino-2 l 3-( 3-diéthylaminométhylphénoxy)propylaminol 4 ( 3 H)-pyrimidone, (c) 5-amino-2 L 3-( 3-pyrrolidinométhylphénoxy) propylaminol -4 ( 3 H)-pyrimidone, (d) 5-amino-2 l 3-( 2méthylpyrrolidino) méthylphénoxyjpropylamino -4 ( 3 H)-pyrimidone (e) 5amino-2 f 3-( 3-méthylpyrrolidino)méthylphénoxy 20 propylaminol -4 ( 3 H)pyrimidone, (f) 5-amino-2 r 3 L 3-( 4-methylpiperidino)méthylphénoxyj propylamino l -4 ( 3 H)-pyrimidone, (g) 5-amino-2 l 3-( 3morpholinométhylphénoxy) propylaminol -4 ( 3 H)-pyrimidone, (h) 5-amino-2 E 3 L 3-(N-méthylpipérazino)méthylphénoxy propylamino 3 -4 ( 3 H)pyrimidone, (i) 5-amino-2 L 3 L 3-( 1,2,3,6-tétrahydro-1-pyridyl)m 6 éthylphenoxy 3 propylamino -4 ( 3 H)-pyrimidone, (j) 5-amino-2 L 3-( 3hexaméthylèneiminométhylphénoxy)30 propylamino J -4 ( 3 H)-pyrimidone, (k) 5-amino-2 ( 3-( 3-heptaméthylèneiminométhylphénoxy)propylamino J -4 ( 3 H)-pyrimidone, ( 1) 5-amino-2 l 3 U 3-azabicyclo l 3 2 2 4 non-3-yl) mnéthylphénoxy J propylaminoj -4 ( 3 H)-pyrimidone, (m) 5-amino-2 2 L( 5pipéridinométhyl-2-furyl)méthylthio l éthylaminoj -4 ( 3 H)-pyrimidone, (n) 5-amino-2 l 2 l ( 2-guanidinothiazol-4-yl)m 6thylthiol éthylaminol -4 ( 3 H)-pyrimidone, (o) 5-amino-2 l 2 ( 2-diméthylaminométhylthiazol-4 yl) methylthio 3 éthylaminol -4 ( 3 H)-pyrimidone, (p) 5-amino-2 l 2 ( 5diméthylaminomethyl-2thiényl)méthylthio 3 éthylaminoj -4 ( 3 H)pyrimidone, (q) 5-amino-2 l 2 l( 5-pyrrolidinomethyl-3-thieyyl) 10 méthylthioj ethylamino 3 -4 ( 3 H)-pyrimidone, (r) 5-amino-2 l 3-( 5diméthylaminométhyl-3-thiényloxy)propylaminol -4 ( 3 H)-pyrimidone, (s) 5amino-2 l 3-( 5-piperidinométhyl-3-thienyloxy)propylamino D -4 ( 3 H)pyrimidone, (t) 5-amino-2 l 2 l( 5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2thienyl) méthylthioj éthylaminoj -4 ( 3 H)-pyrimidone, (u) 5-amino-2 L 2 L( 5pipéridinométhyl-4-méthyl-2thienyl)méthylthiol ethylaminol -4 ( 3 H)pyrimidone, (v) 5-amino-2 l 3-( 3-Dipéridinométhylthiophénoxy)20 propylaminoj -4 ( 3 H)-pyrimidone, (w) 5-amino-2 E 2-L ( 6diméthylaminométhyl-2-pyridyl)methylthiol ethylaminol -4 ( 3 H)pyrimidone, (x) 5-amino-2 l 3-( 6-pipéridinomethyl-2-pyridyloxy) propylaminol -4 ( 3 H)-pyrimidone, (y) 5-amino-2 l 3-( 6diméthylaminométhyl-2-pyridyloxy)propylamino -4 ( 3 H)-pyrimidone, (z) 5amino-2 l 2 l ( 4-diméthylaminométhyl-2-pyridyl)méthylthio l éthylaminoll -4 ( 3 H)-pyrimidone, (aa) 5-amino-2 l 2 E ( 4-pipéridinométhyl-2-pyridyl) 30 méthylthiol éthylaminoj -4 ( 3 H)-pyrimidone, (bb) 5-amino-2 l 3-( 4diméthylaminométhyl-2-pyridyloxy)propylaminol -4 ( 3 H)-pyrimidone, et (cc) 5-amino-2 l 3-( 4-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)35 propylaminol -4 ( 3 H)-pyrimidone. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée a mod E de réalisation décritscar ceux-ci ne sont donnés qu'à titre d'exemples L'invention comprend donc tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs diverses combinaisons. R E V E N D I C AT I O N S ======================= 1 Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il présente la formule I suivante: R 1 A-(CH 2)m Z(CH 2) NH dans laquelle inclus; m est un nombre entier allant de zéro à 2, n est un nombre entier allant de 2 à 5 inclus; Z est le soufre, l'oxygène ou le méthylène; 2 R 1 est NO 2 ou NR 2 R 3 R 2 et R 3 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (inférieur) alcoyle, ou lorsque R 2 est l'hydrogène, R 3 peut également être formyle, carboalcoxy, alcanoyle ou benzoyle; A est phényle, furyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, imidazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrimidinyle, pyrazolyle, pyrridazinyle ou pyrazinyle; pourvu que A contienne un ou deux substituants, le premier substituant 20 étant choisi parmi: NHR 4"I, (CH 2)q N=C et -(CH 2)q NR 6 R 7 NH 2 et le second substituant étant choisi parmi(inférieur)alcoyle, hydroxy, trifluorométhyle, halogène,amino, hydroxyméthyle et (inférieur) alcoxy; q est un nombre entier allant de O à 6, inclus; R 4 est un atome d'hydrogène, un groupe (inférieur) alcoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote, ou un groupe cyclo (inférieur) alcoyle, cyclo (inférieur) alcoyle (inférieur) alcoyle, (inférieur) alcanoyle ou benzoyle; R 6 et R 7 représentent chacun indépendamment l'hydrogène,(inférieur)-alcoyle, (inférieur) alcényle, (inférieur) alcynyle, phényl (inférieur) alcoyle ou (inférieur) alcoxy (inférieur) alcoyle dans lequel la partie (inférieure) alcoxy est éloignée d'au moins deux atomes de carbone de l'atome d'azote, ou R 6 et R 7, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent être pyrrolidino, méthylpyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpipéridino, diméthylpipéridino, hydroxypipéridino, N-méthylpiperazino, homopipéridino, heptamèthylèneimino, octaméthylèneimino ou 3-azabicyclo l 3 2 2 non-3-yle; ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable non toxique de celui-ci. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 1 est NO 2, NH 2, NHCO 2 C 2 H 5, ou NHCHO; le substituant A est pipéridinométhylphényle,diméthylaminométhylthiênyle, pipéridinométhylthiènyle, ou diméthylaminométhylfuryle; le substituant R 4 est l'hydrogène, (inférieur) alcoyle ou 30 2, 2, 2-trifluoroéthyle; le substituant Z est le soufre ou l'oxygène m est égal à zéro ou 1; et N est égal à 2 ou 3. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 5-carbéthoxyamino-2L 3 ( 3-pipéridinométhylphenoxy)propylamino j 4 ( 3 H) pyrimidone et des sels d'addition d'acide pharmaceutiqu Ement acceptables non toxiquesde celle-ci. 4 Composé selon la revendicati 4 on 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 5-amino-2 C 3-( 3-piperidinomethylphénoxy)propylamino -4 ( 3 H)-pyrimidone et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptablesnon toxiques de celle-ci. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 5-nitro-2 L 3-( 3-piperidinométhylphénoxy) propylaminoj -4 ( 3 H)-pyrimidone et des sels d'addition 15 d'acide pharmaceutiqu Ement acceptable non toxiques de celle-ci. 6 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par 5-nitro-2-( 2 L( 5-diméthylaminométhyl-3-thiényl) méthylthiol l éthylaminoj 4 ( 3 H)-pyrimidone et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables 20 non toxiques de celle-ci. 7 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 5-nitro-2 E 2 i ( 5-pipéridinométhyl3-hiényl) méthylthio éthylamino J -4-( 3 H)-pyrimidone et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables non 25 toxiques de celle-ci. 8.Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2 E 2 L( 5-diméthylaminométhyl2-furyl)méthylthio éthylaminoj -5nitro-4 ( 3 H)-pyrimidone et des sels d'additions d'acide pharmaceutiquement acceptables 30 non toxiques de celle-ci. 9 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 5-amino-2 l 2 L( 5-diméthylaminométhyl-3-thiényl)méthylthiol éthylaminol -4 ( 3 H)-pyrimidone et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables 35 non toxiques de celle-ci. 2552 082 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 5-amino-2 2 L( 5-pipéridinométhyl3-thiényl)méthylthio l éthylaminoj -4 ( 3 H)-pyrimidone et des sels d'additions d'acide pharmaceutiquement acceptables, non toxiques de celle-ci. 11 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 5- amino-2 L 2 L( 5-diméthyléminométhyl-2-furyl)méthylthioj éthylaminol -4-( 3 H)-pyrimidone et des sels d'additions d'acide pharmaceutiquement acceptables, 10 non toxiques de celle-ci. 12 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 5-formamido-2 C 3-( 3-piperidinométhylphénoxy) propylaminol -4 ( 3 H)-pyrimidone et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables non toxiques de celle-ci. 15 13 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre d'ingrédient actif au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 12. * 14 Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, ou des sels d'addition 20 d'acide pharmaceutiquement acceptables non toxiques de ceux-ci, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction, de préférence à la température de reflux, d'un composé de la formule: A-(CH 2)m Z (CH 2)n NH 2 dans laquelle A, m (cas inférieur) Z et N (cas inférieur) sont tels que définis à la revendication 1; avec un composé de la formule: NO 2 HN R 8 dans laquelle R 8 est un groupe détachable, ou enlevable, de préférence un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, alcoylthio, nitroamino, phénoxy, phénoxysubstitué, ou alcoxy, en présence d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction de préférence choisi parmi le méthanol ou l'éthanol, pour produire ledit composé de la formule I dans laquelle R 1 est nitro;et lorsque le composé de la formule I, dans laquelle Rlest NR 2 R 3 dans laquelle R 2 et R 3 sont l'hydrogène, 10 et désiré, la soumission dudit composé de la formule I dans laquelle R 1 est nitro, à une réduction, de préférence avec de l'hydrogène gaz et en présence de nickel Raney; et lorsqu'un composé de ladite formule I dans laquelle R 1 est NR 2 R 3 dans laquelle R 2 est hydrogène et R est formyle, 15 est désiré, la réaction dudit composé de formule I dans laquelle R 1 est NR 1 R 3 dans laquelle R 2 et R 3 sont l'hydrogène avec le phénolformate et si le sel d'addition d'acide est désiré, la préparation de ceux-ci par des procédés connus en soi. Procédé de préparation des composés de la formule 20 I, tels que définisà la revendication 1, ou de sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables non toxiques de ceux-ci, comprenant la réaction, dans un solvant inerte à la réaction, de préférence le méthanol ou l'éthanol, de préférence à la température de reflux,d'unmcomposé de 25 la formule: A(CH 2)m Z(CH 2 n NH 2 dans laquelle A, m (cas inférieur) Z et N (cas inférieur) sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de la formule 30 NH R 9 C NH 2 dans laquelle R 9 est thioalcoxy ou un radical de la formule CH 3 CH 3 I pour produire un composé de la formule II suivante: NH il A (CH 2)m Z(CH 2) NH-C-NH II dans laquelle A, m(cas inférieur), z et N (cas inférieur) 10 sont tels que précédemment définis; la réaction du composé de la formule II dans un solvant inerte à la réaction, de préférence à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant, avec un composé de la formule: R 10 \ N C CO 2 C 2 H il ï 2 25 R-ó CHO^ a D O dans laquelle R 10 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R 11 est un alcoyle inférieur, aryle, alcoxy ou aryloxy, de préférence R 10 est l'hydrogène et R 11 est un groupe éthoxy, pour produire un composé de la formule III: O H NNC RîN H XCR 11 Il H)ZH)n III A (CH 2)m Z (CH 2) n N dans laquelle A, m(cas inférieur) Z, n(cas inférieur), R 10 et R 11 sont tels que précédemment définis, et éventuellement l'hydrolyse dudit composé de la formule III pour produire ledit composé de la formule I dans laquelle R est NR R dans laquelle R et R sont à la fois l'hydrogène et si ledit sel d'addition d'acide est désiré, la préparation de celui-ci par des procédés connus en soi. 16 Procédé de préparation d'un composé de 10 formule ID NH 2 H> A-(CH 2)m S 2 CH 2 CH 2 NH ou A et M sont tels que définis à la revendication 1, 15 ou de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable non toxique de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction, de préférence dans un solvant inerte et 4 la température ambiante 'température de reflux du solvant, d'un composé de formule , HN NO 2 R 8 R 8 A dans laquelle R 8 est un groupe détachable ou enlevable de préférence fluoro, chloro, bromo, iodo, alcoylthio, 25 nitroamino, phénoxy, phénoxy substitué, alcoxy ou analogues, avec HSCH 2 CH 2 NH 2 pour produire un composé de formule IV 0 NO H IV, HSCH 2 CH 2 N NN O la réaction du composé de la formule IV avec un composé de formule A (CH 2)MX, oX est un groupe enlevable ou hydroxy, le groupe enlêvable étant de préférence choisi dans le groupe consistant en fluoro, chloro, bromo, iodo, -03 SR 12 dans laquelle R 12 est (inférieure) alcoyle Upar exemple, méthanesulfonatej, -03 SR 13 dans laquelle R 3 est aryle ou aryle substitué lpar exemple, benzenesulfonate, p-bromobenzenesulfonate ou ptoluènesulfonate 3, -03 SF, acétoxy et 2,4-dinitrophénoxy, pour obtenir un composé de la formule IC 1 5 Ha 02 O H O kj i A et M sont tels que définis précédemment. 17.Procédé de préparation d'un composé de formule IG ou N R 6 /Cr N (CH 2) q O R 7 2 R 7 ço Z est bo 2 o Mq 2 et o R 6,R 7 et Q sont tels que définis à la revendication 1, ou de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable non toxique de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction, de préférence dans un solvant inerte et 4 &lhtempérature ambiante àl/température 15 de reflux du solvant, d'un composé de formule NO 2 HN R 8 N avec un composé de formule XCH 2 CH 2 CH 2 NH 2 ou X est hydroxy ou un groupe enlevable, ledit groupe enlevable étant choisi de préférence parmi le groupe consistant en fluoro, chloro, bromo, iodo, -03 SR 12 dans laquelle R 12 est (inférieure) alcoyle lpar exemple, méthanesulfonatej 03 SR 13 dans laquelle R 3 est aryle ou aryle substitué lpar exemple, benzenesulfonate, p-bromobenzênesulfonate ou p-toluènesulfonatel, -O 3 SF, acétoxy et 2,4-dinitrophénoxy, pour produire un composé de formule V HN N 2 X-CH 2 CH 2 CH 2 NH-N V o X est tel que défini précédemment et lorsque X est autre que hydroxy, la réaction, de preférence dans un solvant inerte à la température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant et en présence d'environ un équivalent de base, de préférence en présence d'un catalyseur de transferbde phase,d'un compose de formule V avec un composé de formule VI, oil Q, 10 R 6 et R 7 sont tels qẻ définis dans la revendication 1, pour produire un composé de formule Ig o Z est O 02, et lorsque le composé de formule Ig o R Z est NH 2 est désiré, la réduction du composé de formule Ig o A Z est NO 2, à la condition que lorsque dans le composé X est hydroxy, le 15 composé de formule V est mis préalablement en réaction avec le composé de formule VI, avec un agent d'activation, de préférence chlorure de thionyl ou acide toluene sulfonique, pour convertir ledit groupe hydroxy en un groupe enlevable conventionnel.