FR 2551749 A1 19850315 FR 8413793 A 19840907 La présente invention concerne un nouveau procédé de séparation d'isomères géométriques de composés chimiques, et plus particulièrement de séparation d'isomères géométriques de composés contenant un groupe oxime. On connaît de nombreux types de composés contenant un groupe oxime, c'està-dire des composés contenant un groupe de formule: -C lo' N s Sont particulièrement importants les composés du type céphalosporine possédant un groupement oxime dans une chaîne latérale en position 7 $, de préférence une chaîne latérale ayant la formule: R-C-CONHil N $ 1 OR (dans laquelle R et R 1 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe organique) et les acidesl carboxyliques utilisés dans la formation de telles chaines latérales. Ainsi, des composés d'oxime particulièrement intéressants sont les acides carboxyliques de formule: R-C-COR 2 Il N N (I) OR (dans laquelle R et R 1 ont les significations ci-dessus et R 2 est un groupe hydroxy ou le reste d'un acide 7-aminocéphême-4-carboxylique) et leurs dérivés. 35 Les plus importants des composés de type céphalosporineoxime peuvent être définis par la formule: R C CO NH / S 3 N O ' 3 (II) N 5 OR COOH dans laquelle chaque symbole R, R 1 et R 3 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe organique, B représente -S ou S -0 ( a ou e-), et le pointillé désigne une insaturation A 2 et à 3. Si l'un quelconque des symboles R, R 1 ou R 3 comprend un groupement chargé positivement, le composé de formule I ou II peut exister sous la forme d'un sel interne formé entre ledit groupe chargé positivement et un groupe carboxylate -CO 06 à la position 4 du noyau de céphéme. On se rend compte que les deux configurations possibles du groupe oxime dans les formules I et II ci-dessus donnent une isomérie géométrique Ainsi, les composés ayant la configuration R C CO Il N OR 1 sont désignés par isomères syn, tandis que les composés ayant la configuration R C COil N R 10 sont désignés par isomères anti. On a constaté en général que les céphalosporines possédant un groupe oxime en position 78 de la chaine latérale présentent une grande stabilité vis-à-vis des e-lactamases produites par de nombreux organismes pathogènes. Cependant, on a constaté que les isomères syn de ces céphalosporines présentaient une activité antibactérienne supérieure a celle des isomères anti correspondants, de sorte que les antibiotiques du "type céphalosporine contenant un groupe oxime sont généralement obtenus et utilisés sous la 10 forme de leurs isomères syn Les isomères syn des céphalosporines peuvent être préparés en utilisant un acide de formule I (dans laquelle R 2 est un groupe hydroxy) sensiblement sous la forme de l'isomère syn, ou un dérivé de cet acide, dans la réaction de couplage de la chaine latérale en position 7 et en réglant les conditions de réaction dans cette étape et dans les suivantes afin d'éviter l'isomérisation en l'isomère anti Cependant, dans certains cas, il se forme des mélanges d'isomères syn et anti qu'il est nécessaire de séparer ensuite. La séparation des isomères _y_ et anti des oximes par chromatographie sur gel de silice est connue Par exemple, le brevet britannique N 1 576 625 décrit la séparation d'isomères syn et anti de composés de formule I ou de leurs dérivés par ce procédé Cependant, la séparation obtenue 25 par ce procéde dépend dans une large mesure du système-de solvant utilisé pour éluer les isomères et la séparation d'isomères de différents composés exige souvent des systèmes de solvants très différents En général, une telle façon de procéder ne convient pas pour une application à grande 30 échelle. Un autre procédé connu en pratique pour la séparation des isomères syn et anti d'oximes est la cristallisation fractionnée par laquelle l'un des isomères est cristal'lisé dans une solution des deux isomères, tandis que l'au35 tre isomère reste en solution Cependant, on a constaté que cette technique ne permettait pas une séparation satisfaisante des isomères de céphalosporines. Les résines d'adsorption macroréticulaires non fonctionnelles ont trouvé une application dans la purification de composés chimiques, par exemple dans des procédes dans lesquels une cephalosporine est séparée des autres composants d'une solution de fermentation ou de réaction en chargeant le mélange sur la résine, en lavant pour éliminer les composants indésirables et en éluant le composé désiré. 10 Ainsi, par exemple, l'isolement de la cephalosporine C d'une solution de fermentation en utilisant des résines d'adsorption macroréticulaires non fonctionnelles est décrit dans le brevet britannique N 1 303 728 De même, la purification de cephalosporines semi-synthétiques sur de telles résines est donnée en exemple, notamment, dans les descriptions des brevets britanniques N 1 600 735, 1 581 854 et 2 036 738 A Cependant' cette technique antérieure ne mentionne aucunement que des résines d'adsorption macroréticulaires non fonctionnelles puissent être utilisées pour 20 séparer les isomères géom; triques. La Demanderesse a maintenant découvert, de façon surprenante, que les isomères géométriques de composés contenant un groupe oxime pouvaient être séparés l'un de l'autre avec une grande efficacité en utilisant une élution aqueuse de résines d'adsorption macroréticulaires non fonctionnelles. Ainsi, selon un aspect, l'invention fournit un procédé pour séparer un mélange d'oximes isomères syn et anti l'une de l'autre, qui comprend l'adsorption desdites oxi30 mes en mélange sur une résine-d'adsorption macroréticulaire non fonctionnelle et l'élution de cette résine pour obtenir au moins une fraction d'êluat contenant l'un desdits isomères, sensiblement exempt de l'autre. En général, pour parvenir à une séparation efficace, 35 il est préférable que les oximes isomères soient solubles dans les milieux aqueux ce qui permet leur élution de la résine en utilisant des éluants aqueux En général, la solubilité des isomères dans l'eau pure à la température ambiante est avantageusement d'au moins 0,1 % en poids, de préférence d'au moins 5 %. L'éluant aqueux peut commodément être de l'eau ou une solution aqueuse contenant des sels et/ou des solvants organiques miscibles à l'eau L'eau est l'éluant préféré. En général, ces solutions peuvent contenir jusqu'à environ 10 85 % en volume de solvant organique, mais cette valeur peut éventuellement être dépassée en fonction des composés particuliers à séparer On utilisera normalement un solvant afin d'améliorer la solubilité des oximes isomères dans l'éluant En général, on peut présager d'une plus grande 15 efficacité de la séparation si la quantité de solvant est proche du minimum requis pour obtenir une solubilité suffisante pour l'élution de la résine Des exemples de sels comprennent ceux dérivant d'acides tels que l'acide formique, chloracétique ou acétique, formés avec, par exemple, un cation de métal alcalin tel que sodium ou potassium Des exemples de solvants organiques comprennent les alcools, par exemple méthanol ou isopropanol, ou des cétones, par exemple l'acétone Les isomères en mélanges peuvent être charges sur la résine en solution Cette solution sera gé25 néralement une solution aqueuse, mais on peut également utiliser des solutions dans des solvants organiques. Une solution contenant les isomères à séparer peut être amenée au contact d'une résine d'adsorption macroréticulaire non fonctionnelle, de toute manière désirée, le 30 plus avantageusement en la chargeant sur une colonne ou un lit de résine granulaire, par exemple sous forme de perles classiques. Lorsque la résine est utilisée sous la forme d'une colonne, la séparation selon l'invention peut être essen35 tiellement chromatographique Ainsi, l'élution aura tendance à séparer les isomères en bandes pouvant être éluées sous forme de pics séparés D'après des expériences réalisées par la Demanderesse, et ce qui est surprenant, les isomères syn désirés sont toujours élués en premier lieu, ce qui est particulièrement avantageux en pratique. Les pics contenant les isomères individuels peuvent être élués séparément, auquel cas l'isomère syn obtenu contiendra peu ou pas d'isomères anti Cependant, plus généralement, les pics se chevauchent légèrement en sorte que, 10 après les fractions initiales contenant seulement l'isomère syn, des fractions seront éluées qui contiennent de plus en plus de l'isomère anti en plus de l'isomère syn On se rendra compte que si la totalité de ces fractions "mixtes" sont rejetées, l'isomère syn isolé des fractions pré15 cédentes sera d'une grande pureté par rapport à l'isomère anti, mais il peut se produire des pertes considérables des isomères syn désirés Par ailleurs, le rendement global en isomères syn peut être accru dans ces cas si l'on recueille également des fractions contenant de petites quan20 tités de l'isomère anti provenant de la zone de chevauchement L'opérateur a ainsi le choix, lorsque les pics se chevauchent, de récupérer les isomères syn de très grande pureté mais en un rendement réduit, ou d'une moindre pureté par rapport à l'isomère anti mais en un rendement supérieur. 25 Cependant, dans l'un ou l'autre cas, le procédé de l'invention permet d'obtenir l'isomère syn sensiblement exempt de l'isomère anti, c'est-à-dire exempt d'isomère anti dans la limite de tolérance acceptable pour l'application désirée du produit Lorsque l'oxime est un produit pharmaceutique 30 final, le pourcentage d'isomère anti présent n'est de préférence pas supérieur à 3 % en poids, de préférence encore pas supérieur à 1,5 % Lorsque l'oxime est un intermédiaire, cependant, des proportions quelque peu supérieures d'isomère anti peuvent être acceptables, par exemple jusqu'à 5 % en poids, selon le traitement que doit encore subir le com- posé intermédiaire. La fraction d'éluat recueillie peut éventuellement être ré-appliquée à la résine pour effectuer une autre purification Il peut être souhaitable de concentrer cette fraction d'éluat avant la réapplication. L'élution des isomères de la résine macroréticulaire non fonctionnelle peut être suivie par des techniques classiques, par exemple par chromatographie en phase liquide à haute performance (CPLHP). Les isomères séparés peuvent être isolés de la ou des fractions d'éluat qui les contiennent par des techniques classiques, par exemple par extraction à l'aide de solvants et/ou par cristallisation. Les résines d'adsorption macroréticulaires non fonc15 tionnelles qui peuvent être commodément utilisées selon l'invention ont généralement une surface spécifique comprise entre 100 et 1300 m 2 g 1, par exemple de 140950 m 2 g -1, et un diamètre moyen de pores de 2 à 18 nm, par exemple de 3-15 nm La résine peut par exemple être un copolymère de 20 styrène réticulé avec du divinylbenzène Des exemples de telles résines que l'on peut utiliser comprennent Amberlite XAD-2 et XAD-1180 (Rohm and Haas), Diaison HP-20 et HP-21, et SP 207 (Mitsubhishi), Duolite S-861 et S-8602 (Rohm and Haas) et Kastell-5112 (Montedison) D'autres résines appro25 priées comprennent les polymères d'esters acryliques tels que XAD-7 et XAD-8 de Rohm and Haas Les résines peuvent être régénérées par des moyens classiques et réutilisées. Selon une particularité préférée, l'invention four nit un procédé tel que défini ci-dessus pour la séparation 30 d'oximes isomères syn et anti de composés de formule (I) et de leurs dérivés Des céphalosporines importantes de formule (I) sont celles de formule (II) comme défini ci-dessus Dans la formule II, B est de préférence -S et l'insaturation représentée par le pointillé est de préférence 35 en 3. Le groupe R dans les formules ci-dessus représente, comme indiqué cidessus, un atome d'hydrogène ou un groupe organique Ainsi, par exemple, R peut être choisi entre des groupes carbocycliques contenant de préférence 5 à 12 ato5 mes de carbone et des groupes hétérocycliques; ceux-ci sont de préférence insaturés ou aromatiques et le groupe hétérocyclique possède de préférence 5 ou 6 chaînons et contient 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène; les groupes ci-dessus peuvent être substitués, 10 par exemple par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par des groupes amino ou hydroxy, qui peuvent être sous forme protégée, ou des groupes alkoxy R peut également représenter un groupe alkyle en C 16 qui peut être substitué, par exemple, par un groupe oxo et/ou un halogène Des exemples 15 de tels groupes comprennent les groupes phényle, thiényle, furyle, aminothiazolyle et aminothiadiazolyle. Sont particulièrement importants les composés dans lesquels R représente un groupe fur-2-yle ou un groupe 2-aminothiazole-4yle protégé ou non protegé. Le groupe R 1 dans les formules c i-dessus représente, comme indiqué cidessus, un atome d'hydrogène ou un groupe organique Lorsque Ri représente un groupe organique, celuici est avantageusement un groupe organique monovalent éthérifiant contenant jusqu'à 16 atomes de carbone et relié à 25 l'atome d'oxygène par un atome de carbone. Ainsi, par exemple, R 1 peut être un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique tel qu'un groupe alkyle en C 1-C 6, cycloalkyle en C 3-C 7, cycloalkylalkyle en C 4-Cio, alcényle en C 2-C 6 ou cycloalcényle en C 4C 7, ou un groupe aryle en C 5-Clo (par exemple phényle) ou aralkyle en C 5-Ci O (par exemple benzyle), l'un ou l'autre des groupes ci-dessus pouvant être éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe carboxy libre ou bloqué (par exemple (alkoxy inférieur)carbonyle), ou par un groupe carbamoyle, 35 cyano ou amino protégé ou non protégé. On peut mentionner en particulier les composés dans lesquels R représente un groupe méthyle, un groupe 2-carboxyprop-2-oxy libre ou bloqué ou un groupe cyclopropylméthyle. Le groupe R 3 dans la formule Il ci-dessus représente, comme indiqué précédemment, un atome d'hydrogène ou un groupe organique Lorsque R 3 représente un groupe organique, celui-ci peut être un groupe organique saturé ou insaturé, substitué ou non substitué, comportant 1 à 20 atomes de carl O bone Des groupes organiques saturés importants comprennent les groupes méthyle et éthyle; des groupes organiques insaturés importants comprennent les groupes vinyle et vinyle substitué. Des significations particulièrement importantes pour 15 R 3 dans la formule II ci-dessus comprennent un atome d'hydrogène; un groupe vinyle substitué par un groupe hétérocyclique-thio dans lequel la portion hétérocyclique comprend un noyau penta ou hexagonal comportant jusqu'à quatre atomes d'azote et éventuellement un atome de soufre et substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les groupes méthyle, oxo protégé ou non protegé, formylméthyle, hydroxy protégé ou non protégé et carboxyméthyle libre ou bloqué; ou un groupe de formule -CH 2 Y (dans laquelle Y représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy, acyloxy ou carbamoyloxy, ou le reste d'une base de type pyridine, par exemple la pyridine, la 2,3-cyclopenténo30 pyridine, le nicotinamide ou l'isonicotinamide ou d'un thiol hétérocyclique comportant une portion hétérocyclique pentaou hexagonale comportant jusqu'à quatre atomes d'azote et éventuellement un atome de soufre et substituée par un ou plusieurs, par exemple 1 à 3, groupes choisis indépendamment 35 parmi les groupes méthyle, oxo, protégé ou non, formylméthyle, carbamoylméthyle, hydroxy protégé ou non protégé et carboxyméthyle libre ou bloqué). Les oximes isomères peuvent également être des dérivés des composés de formule I Le groupe carboxyle for5 mé lorsque R est un groupe hydroxy, ou le groupe 4-carboxy d'un reste d'acide 7-aminocéphème-4-carboxylique, peut ainsi être présent sous la forme acide libre, par exemple sous la forme d'un sel formé avec une base ou sous la forme d'une fonction carbonyle bloqué, par exemple un groupement l O ester ou amide ou un groupement ester métaboliquement labile. Ces fonctions carboxyle bloqué peuvent donc être des groupes ester présentant 1 à 12 atomes de carbone dans le groupe estérifiant, par exemple les groupes t-butyle ou diphénylméthyle Les groupes ester métaboliquement labile com15 prennent, par exemple, les groupes acyloxyalkyle, par exemple un groupe acétoxyéthyle. Comme indiqué ci-dessus, il est préférable que les oximes isomères soient solubles dans les éluants aqueux. En général, la molécule comporte au moins un grou20 pement hydrophile, par exemple un groupement formant un sel tel qu'un groupe carboxyle ou amino ou un groupe ammonium quaternaire tel qu'un groupe pyridinium. On doit se rendre compte que les groupes protecteurs sont couramment utilisés dans la technique des cépha25 losporines pour protéger tous groupes sensibles dans la molécule en question afin d'éviter des réactions secondaires indésirables Ainsi, par exemple, les groupes amino, hydroxy, carboxy ou oxo peuvent être protégés en utilisant des groupes protecteurs connus, par des méthodes classiques. 30 Ainsi, par exemple, un groupe amino peut être protégé par tritylation, acylation (par exemple chloracétylation ou formylation) ou protonation Des groupes protecteurs et techniques appropriés sont décrits en détail dans des ouvrages tels que "Protective Groups in Organic Chemistry", publié 35 par J F W McOmie, Plenum Press ( 1973), ou "Protective 1 11 Groups in Organic Synthesis", de T W Greene, Wiley Interscience ( 1981) L'un ou l'autre des groupes protecteurs peut ensuite être éliminé par tout moyen commode ne provoquant pas de décomposition du composé désiré Ces groupes peuvent donc dans certains cas être présents au stade de la synthèse des céphalosporines dans lequel s'effectue la séparation selon l'invention. On se rendra compte que diverses formes tautomères et isomères (par exemple optique, géométrique ou isomère 10 de structure) de l'un quelconque des groupes ou composés ci-dessus peuvent exister, et les définitions indiquées ici englobent, lorsque cela convient, toutes ces formes tautomères et isomères Des exemples d'antibiotiques du type de céphalos15 porines dont les isomères peuvent être séparés par le procédé de la présente invention comprennent en particulier les composés suivants: céfuroxime: acide ( 6 R,7 R)-7-l(Z)-2-(fur-2-yl)2méthoxyiminoacétamidol-3-carbamoyloxyméthylcéph20 3-ème-4-carboxylique et ses analogues 3-acétoxyméthyliques 3-acêtoxyméthyl 3- hydroxyméthyliques; céftazidime: ( 6 R,7 R)-7-l(Z)-2-( 2-aminothiazol4-yl) -2-( 2-carboxyprop-2-oxyimino)acétamidol3-( 1-pyridiniumméthyle) céph-3ème-4-carboxylate; 25 céftizoxime: acide ( 6 R,7 R)-7-l(Z)-2-( 2aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-céph-3-ème4-carboxylique; céftriaxone: sel disodique de l'acide ( 6 R,7 R)-7l(Z)-2-( 2-aminothiazol4-yl)-2-méthoxyiminoacéta30 30 midol 3-l( 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl5-oxo-astriazine-3-yl)thiométhyll-céph-3-ème-4-carboxylique; céfotaxime: acide ( 6 R,7 R)-3-acétoxyméthyl-7-l(Z)2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2méthoxyiminoacétamidojcéph-3-ème-4-carboxylique; 35 céfménoxime: acide ( 6 R,7 R)-7-l(Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-3 (lméthyl-l Htétrazole-5-yl)thiométhyjcéph-3-ème-4-carboxylique; céfodizime: acide ( 6 R,7 R)-7-l(Z)-2-( 2-aminothiazo5 le-4-yl)-2méthoxyiminoacétamidol-3 ( 5-carboxyméthyl4-méthyl-l,3-thiazole-2-yl) thiométhyl céph-3-ème4-carboxylique; acide ( 6 R,7 R)-7-l(Z)-2-( 2aminothiazole-4-yl)-2méthoxyiminoacétamidol-3 2-( 5,6-dioxo-4-formyl10 méthyl-l,4,5,6-tétrahydro-l,2,4-triazine-3-yl)thiovinyl céph-3-ème-4carboxylique; acide ( 6 R, 7 R)-7-l(Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)2(carboxyméthoxyimino)acétamidol 3-vinyl-cêph3-ème-4-carboxylique; céfpirome: ( 6 R,7 R)-7-l(Z)-2-( 2-aminothiazole-4yl)-2méthoxyiminoacétamidol-3 ( 2,3-cyclopenténopyridinium)méthyle ceph-3-éme4-carboxylate ( 6 R,7 R)-7-l(Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2cyclopropylméthoxyiminoacétamidol-3-pyridiniumméthyle 20 céph-3-ème-4carboxylate; et ( 6 R,7 R)-7-l(Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2méthoxyiminoacétamidol-3 (l-méthyl-l-pyrrolidinium)méthyle -céph-3-ème-4carboxylate; Des sels des composés de formule I qui peuvent être 25 utilisés comprennent: (a) des sels de bases minérales tels que les sels d'ammonium, de métal alcalin (par exemple potassium et sodium) ou de métal alcalino-terreux (par exemple calcium), -des sels d'amino-acides (par exemple les sels de lysine et d'arginine), et des sels de bases organiques tels que les sels de procaine, de phényléthylbenzylamine, de dibenzyléthylènediamine, d'éthanolamine, de diéthanolamine et de Nméthylglucosamine, et (b) des sels d'addition d'acides formés avec, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, formique, trifluoracétique, p-toluènesulfonique et méthanesulfonique. Des produits de solvatation importants comprennent les hydrates. Le procédé selon l'invention permet donc la séparation simple et efficace d'isomères géométriques de composés contenant un groupe oxime par un procédé pouvant fonctionner à grande échelle. Les exemples suivants illustrent l'invention Toutes 10 les températures sont exprimées en OC. Exemple 1 Séparation des isomères de ( 6 R,7 R)-3-carbamoyloxy-méthyl-7r 2-(fur-2yl)-2-méthoxyiminoacétamidolcéph-3-ème-4-carboylate de sodium. On dissout un mélange de 27,81 g de l'isomère syn de ( 6 R,7 R)-3carbamoyloxyméthyl-7 l 2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamidolcéph-3-ème-4carboxylate de sodium, sous forme de solvate avec le têtrahydrofuranne, et de 6,03 g de son isomère anti correspondant dans 300 ml d'eau On charge la solution à raison de 500 ml/heure sur une colonne contenant 500 ml de résine Amberlite XAD-1180 Toute la céphalosporine est retenue sur la résine, aucune trace n'étant détectée dans le produit de percolation que l'on jette. La résine est ensuite éluée avec de l'eau à raison de 500 ml/heure et l'éluat est recueilli sous forme de fractions Chaque fraction est examinée par CPLHP pour déceler la présence des isomères syn et anti Les premières fractions d'éluat sont combinées (volume total de 750 ml); on ajoute sous agitation 750 ml d'acétate de méthyle et 150 g 30 de chlorure de sodium Tout en continuant à agiter, on ajoute de l'acide sulfurique à 15 % en volume jusqu'à p H 2,0 Après avoir agité pendant encore 10 minutes à p H 2,0, on sépare la phase aqueuse inférieure et l'extrait avec une seconde portion d'acétate de méthyle ( 100 ml) On com35 bine les fractions d'acétate de méthyle et on ajoute une so- lution de 2-éthylhexanoate de sodium jusqu'à p H 5,5 On filtre la suspension résultante On lave le gâteau de filtre avec de l'acétate de méthyle et le sèche pendant 16 heures environ sous vide à 40 C On constate que le pro5 duit sec ( 24,33 g) contient 22,0 g de l'isomère syn du ( 6 R,7 R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-l 2-(fur-2-yl)-2méthoxyiminoacétamidolréph-3-éme-4-carboxylate de sodium et 0,1 g de l'isomère anti correspondant. Exemple 2 Séparation des isomères de l'acide ( 6 R,7 R)-7-l 2-(fur-2-yl)2méthoxyiminoacétamidoll-3-hydroxyméthylcéph-3-ème-4carboxylique On dissout un échantillon d'acide ( 6 R,7 R)-7-l 2-(fur2-yl)-2méthoxyiminoacétamidol-3-hydroxyméthylcéph-3-ème15 4-carboxylique contenant l'isomère syn ( 33,2 g) et l'isomère anti ( 3,72 g) dans environ 500 mi d'eau en ajoutant du bicarbonate de sodium jusqu'à p H 7,0 en agitant On filtre la solution trouble et on ajuste le p H à 5,0 à l'aide d'acide sulfurique On charge cette solution (environ 600 ml) à rai20 son de 500 ml/heure sur une colonne contenant 500 ml de résine Amberlite XAD-1180 Toute la céphalosporine est retenue sur la résine, aucune trace n'étant décelée dans le produit de percolation que l'on jette On élue la résine avec de l'eau à raison de 500 ml/heure et on recueille l'éluat 25 sous forme de fractions On examine chaque fraction par CPLHP pour déceler la présence des isomères syn et anti. Les premières fractions d'éluat sont combinées (volume total 1300 ml) et refroidies sous agitation à 5 On ajoute 108 ml d'acétate d'éthyle puis de l'acide sulfurique à 20 % 30 en volume jusqu'à p H 2,3 On agite la suspension résultante à 50 pendant 40 minutes, on la filtre, la lave avec de l'eau refroidie ( 6 x 50 ml) et la transfère sur un plateau ouvert pour la faire sécher pendant 16 heures environ sous vide à 40 C On constate que le produit sec ( 28,38 g) con35 tient 28,01 g de l'isomère syn de l'acide ( 6 R,7 R)-7-l 2-(fur- 2-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-3-hydroxyméthylcéph-3-ème-4carboxylique et 0,09 g de l'isomère anti correspondant. Exemple 3 Séparation des isomères de ( 6 R,7 R)-3-carbamoyloxyméthyl-75 l 2-(fur-2yl)-2-méthoxyiminoacétamidolcéph-3-ême-4-carboxylate de sodium. On dissout dans 300 ml d'eau un mélange de 27,81 g d'isomère syn de ( 6 R, 7 R}-3-carbamoyloxyméthyl-7-l 2-(fur-2yl)-2-méthoxyiminoacétamidolcéph-3ème-carboxylate de so10 dium et 6,03 g de l'isomère anti correspondant sous forme de solvate avec le tétrahydrofuranne On charge la solution à raison de 500 ml/heure sur une colonne contenant 500 ml de résine Diaion HP-20 Toute la céphalosporine est retenue sur la résine, aucune trace n'étant décelée dans le pro15 duit de percolation qui est jeté On élue la résine avec de l'eau à raison de 500 ml/heure et on recueille l'éluat sous forme de fractions On examine chaque fraction par CPLHP pour déceler la présence des isomères syn et anti Les premières fractions d'éluat sont combinées (volume total 20 de 610 ml); on ajoute en agitant 750 ml d'acétate de méthyle et 120 g de chlorure de sodium Tout en poursuivant l'agitation, on ajoute de l'acide sulfurique à 15 % en volume jusqu'à p H 2,0 Apres avoir agité pendant 10 minutes à p H 2,0, on sépare la phase aqueuse inférieure et l'extrait 25 avec une seconde portion d'acétate de méthyle ( 100 ml) On combine les fractions d'acétate de méthyle et on ajoute une solution de 2-éthylhexanoate de sodium jusqu'à p H 5,5 On filtre la suspension résultante On lave le gàteau de filtration avec de l'acétate de méthyle et le sèche pendant 16 30 heures environ sous vide à 40 C On constate que le produit sec ( 23,99 g) contient 21,9 g d'isomère syn de ( 6 R,7 R)-3carbamoyloxyméthyl-7-l 2-(fur-2-yl-)-2méthoxyiminoacétamidol céph-3-ème-4-carboxylate de sodium et 0,41 g de l'isomère anti correspondant. Exemple 4 Séparation des isomères de ( 6 R,7 R)-3-carbamoyloxy-méthyl7-E 2-(fur-2 yl)-2-méthoxyiminoacétamidolcéph-3-ème-4carboxylate de sodium On dissout dans 300 ml d'eau un mélange de 27,59 g 5 d'isomère syn de ( 6 R,7 R)-3carbamoyloxyméthyl-7-l 2-(f ur-2yl)-2-méthoxyiminoacétamidolcéph-3-ème-4carboxylate de sodium et 5,38 g de l'isomère anti correspondant sous forme de solvate avec le tetrahydrofuranne On charge la solution à raison de 250 ml par heure sur une colonne contenant 250 10 ml de résine SP 207 de Mitsubishi Toute la cephalosporine est retenue sur la résine,aucune trace n'étant détectée dans le produit de percolation,que l'on jette La résine est diluée avec de l'eau à raison de 250 ml par heure et l'éluat recueilli sous forme de fractions Chaque fraction est exa15 minée par CPLHP pourdéceler la présence d'isomères syn et anti On combine les premièresfractions d'éluat (volume total 400 ml); on ajoute 750 ml d'acétate de méthyle et 80 g de chlorure de sodium sous agitation Tout en continuant l'agitation on ajoute de l'acide sulfurique à 15 % en volume 20 jusqu'à p H 2,0 Après agitation pendant 10 minutes à p H 2,0 on sépare la phase aqueuse inférieure et on extrait avec une seconde portion d'acétate de méthyle ( 100 ml) On combine les fractions d'acétate de méthyle et on ajoute une solution de 2-éthyle hexanoate de sodium jusqu'à p H 5,5 On filtre la suspension résultante,on la lave avec de l'acétate de méthyle et on la sèche jusqu'au lendemain sous vide à 40 C. On constate que le produit sec ( 20,24 g) contient 18,09 g d'isomère syn de ( 6 R,7 R)-3-carbamoyloxy-méthyl-7-l 2-(fur2-yl)-2méthoxyiminoacétamidolcéph-3-ème-4-carboxylate de 30 sodium et 0,43 g de l'isomère anti correspondant. Exemple 5 Séparation des isomères ( 6 R,7 R)-7-l 2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-3-acétoxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. On prépare un mélange de 21,9 g d'isomère syn de ( 6 R,7 R)5 3acétoxymethyl-7-( 2-(fur-2-yl)-2-méthoxyimino acétamidol céph-3-ème-4carboxylate de sodium (sous forme de solvate avec le dioxanne)et 3,2 g de l'isomère anti correspondant dans 250 ml d'eau à p H 6,0 On charge la solution à raison de 1 000 ml/heure sur une colonne contenant une résine XAD 1180 de Rohm and Haas ( 500 ml) Toute la céphalosporine est retenue sur la résine,aucune trace n'étant détectée dans le produit de percolation,qui est jeté On élue la résine avec de l'eau à raison de 1 000 ml/heure et l'éluat est recueilli sous forme de fractions Chaque fraction est 15 examinée par CPLHP pour décéler la présence des isomères syn et anti On combine les premières fractions d'éluat ensemble (volume total 1735 ml) Ces fractions contiennent 17,5 g d'isomère syn et 0,2 g d'isomère anti On concentre cette fraction ( 1684 ml) sous vide pour obtenir 20 une solution contenant environ 10 % poids/volume de céphalosporine. On extrait la solution concentrée ( 10 % poids/volume) dans le dichlorométhane ( 2 x 150 ml) à p H 2,0, on évapore ensuite l'extrait organique pour obtenir un solide qu'on 25 redissout en utilisant 180 ml d'alcool dénaturé. On ajoute 8,4 g d'une solution de 2-éthyl hexanoate de sodium à la solution d'acide céphalosporanique et on agite le mélange pendant 18 heures On filtre le solide, on le lave avec de l'acool dénaturé et on sèche sous vide 30 à 40 C Le produit obtenu (rendement de 75,7 % à partir de l'éluat aqueux de la colonne)est de l'isomère syn de ( 6 R,7 R)3-acétoxyméthyl-7-l 2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol céph-3 ème-4carboxylate de sodium pur contenant 0,7 % en poids d'isomère anti. Exemple 6 Séparation des isomères de ( 6 R,7 R)-7-l 2-(fur-2-yl)-2méthoxyiminoacétamidol-3-acétoxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. On prépare un mélange de 21,9 g d'isomère svn de ( 6 R,7 R)-75 l 2-(fur-2yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-3-acétoxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium (ajouté sous forme desolvate avec le dioxanne) et 3,2 g d'isomère anti correspondant dans 250 ml d'eau à p H 6,0 On charge la solution à raison de 1000 ml/heure sur une colonne contenant 500 ml de résine 10 XAD 1180 de Rohm and Haas Toute la céphalosporine est retenue sur la résine, aucune trace n'est détectée dans le produit de percolation,que l'on jette On élue la résine avec de l'eau contenant 6 % v/p de méthanol à raison de 1000 ml/heure et on recueille l'éluat sous forme de fractions. On examine à chaque fraction par CPLHP pour décéler la présence d'isomère syn et anti On combine les premières fractions éluées ensemble (volume total 1480 ml) Elles contiennent 18,2 g d'isomère syn et 0,2 g d'isomère anti. La fraction ( 1428 ml) est concentrée sous vide pour donner 20 une solution qui a une concentration d'environ 10 % poids/ volume en céphalosporine. On extrait la solution concentrée ( 10 % poids/volume) avec du dichlorométhane ( 2 x 150 ml) à p H 2,0 On évapore ensuite l'extrait organique pour obtenir un solide que l'on 25 redissout en utilisant 180 ml d'alcool dénaturé. On ajoute 8,4 g d'une solution de 2-éthyl hexanoate de soduim à la solution d'acide céphalosporanique et on agite le mélange pendant 18 heures On filtre le solide, on le lave avec de l'alcool dénaturé et on le sèche sous vide à 40 C Le produit séché (rendement 79,3 % à partir de l'éluat aqueux de la colonne) est de l'isomère syn de ( 6 R,7 R)-7l 2(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-3-acétoxyméthylcéph-3-ème-4carboxylate de sodium pur contenant 1,0 % en poids d'isomère anti. Exemple 7 Séparation des isomères de ( 6 R,7 R)-7-l 2-( 2-aminothiazol-4yl)-2-( 2carboxyprop-2-oxyimino)acétamidol 3-( 1-pyridiniumméthyl)céph-3-ème-4carboxylate. On dissout dans 250 ml à p H 6; 0 un mélange de 21,1 g d'isomère syn de ( 6 R,7 R)-7-f 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2( 2-carboxyprop-2-oxyimino) acétamidoj 3-( 1-pyridiniumméthyl) céph-3-ème-4-carboxylate et 0,8 g de l'isomère anti correspondant On charge la solution à raison de 500 ml/heure 10 sur une colonne contenant 500 ml de résine XAD 180 de Rohm and Haas Toute la céphalosporine est retenue sur la résine, aucune trace n'étant décélée dans le produit de percolation,que l'on jette On élue la résine avec de l'eau à raison de 500 ml/heure et l'on recueille l'éluat sous forme de fractions On examine chaque fraction par CPLHP pour décéler la présence d'isomère syn et anti On combine les premières fractions ensemble (volume total 590 ml). Elles contiennent 81,7 % de l"isomère syn introduit Une partie de l'éluat ( 500 ml) est ajusté-à p H 6,0 avec de l'acide phosphorique et lyophilisé pour donner un solide contenant 99,8 % d'isomère syn et 0,2 % d'isomère anti. Exemple 8 Séparation des isomères de l'acide 2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétique. On dissout dans de l'eau un mélange de 5,50 g d'isomère syn de 2-(fur-2yl)-2-méthoxyiminoacétate d'ammonium et 0,50 g d'isomère anti de l'acide 2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétique et on ajuste le p H de la solution à 3,0 pour obtenir 81 ml de solution On charge cette solution à rai30 son de 100 ml/heure sur une colonne contenant 100 ml de résine Amberlite XAD1180 On élue ensuite la colonne avec de l'eau à raison de 100 ml/heure On recueille-en fractions l'éluat provenant de la colonne et l'on examine chaque fraction par CPLHP pour déceler la présence des iso35 mères syn et anti Les premières fractions d'éluat ( 183 ml) contiennent 82 % de l'isomère syn initialement présent (contaminé par 3 % d'isomère anti) On récupère l'isomère syn de l'acide 2-(fur-2-yl)-2-méthyoxyiminoacétique à partir de ces premières fractions par extraction dans le di5 chlorométhane à p H 0,2 Par évaporation de l'extrait organique sec, on obtient un solide contaminé par 2 % de l'isomère anti. Exemple 9 Séparation des isomères de ( 6 R,7 R)-7-l( 2-aminothiazol-410 yl)-2cyclopropylméthoxyiminoacétamidol-3-(l-pyridiniumméthyl)céph-3-ème-4carboxylate. On prépare un mélange de 9,07 g d'isomère syn de ( 6 R,7 R) -7-l( 2aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylméthoxyiminoacétamidol-3-( 1pyridiniumméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate 15 (sous forme de solvate avec le biséthylène glycol) et de 1,56 g d'isomère anti correspondant dans 102 ml d'eau à p H 4,2 On charge la solution à raison de 200 ml/heure sur une colonne contenant 200 ml de résine XAD 1180 de Rohm and Haas Toute la céphalosphorine est retenue sur 20 la résine,aucune trace n'étant détectée dans le produit de percolation,que l'on jette La résine est ensuite lavée avec 200 ml d'eau à raison de 200 ml/heure et l'éluat est recueilli sous forme de fractions Chaque fraction est examinée par CPLHP pour décéler la présence des isomères 25 syn et anti On combine les premières fractions (volume total 450 ml) Elles contiennent 7,37 g d'isomère syn et pas d'isomère anti Ces fractions réunies sont évaporées sous vide pour éliminer le méthanol et lyophilisé pour donner un solide qui ne contient pas d'isomère. 30 anti Exemple 10 Séparation des isomères de (R,S) 3-carbamoyloxyméthyl-7l 2-(fur-2-yl)-2méthoxyiminoacétamidol-céph-3-ème-4carboxylate de l-acétoxyéthyle. On prépare un mélange de 20,13 g d'isomère syn de (R,S) 3carbamoyloxyméthyl-7-l 2 (fur-2-yl)-2-rméthoxyiminoacétamido J-céph-3-ème4-carboxylate de l-acétoxyéthyleet de 1,08 g de l'isomère anti correspondant dans 40 ml de N,N5 diméthylacétamide On charge la solution à raison de 500 ml/heure sur une colonne de résine XAD 1180 de Rohm and Haas ( 500 ml) On fait passer 750 ml d'eau sur la colonne à raison de 500 ml/heure pour éliminer le N,N-diméthylacétamide Toute la céphalosporine est rete10 nue sur la résine,aucune trace n'étant détectée dans le produit de percolation,que l'on jette On élue la résine avec l'eau contenant 60 % en volume de méthanol à raison de 500 ml/heure et l'on recueille l'éluat sous forme de fractions Chaque fraction est examinée par CPLHP pour 15 décéler la présence d'isomère syn et anti Les fractions totalisant 1800 ml riches en isomère syn sont combinées et évaporées sous vide pour donner un volume de 500 ml. On extrait ensuite deux fois avec de l'acétate d'éthyle ( 1 x 250 ml,l x 100 ml) On évapore les extraits combinés 20 dans l'acétate d'éthyle à 100 ml sous vide et on ensemence le concentrat et on l'agite vigoureusement pendant 30 minutes On ajoute 90 ml d'alcool dénaturé puis 180 ml d'eau déminéralisée et l'on concentre le mélange sous vide à 240 ml On agite la suspension pendant 30 minutes 25 à 25 C avant de séparer le solide par filtration et de le laver avec un mélange de 117 ml d'eau et 17 ml d'alcool dénaturé On sèche le produit sous vide à 60 C On trouve que le solide contient 6,16 g d'isomère syn de (R,S)-3carbamoyloxyméthyl-7-l 2(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol 30 -céph-3-ème-4-carboxylate de lacétoxyéthyleet pas de l'isomère anti correspondant. Exemple 11 ____ ____Séparation des isomères de (R,S) 3-carbamoyloxyméthyl7l 2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-céph-3-ème-435 carboxylate de -lacétoxyéthyle. On prépare un mélange de 20,93 g d'isomère syn de (R,S)-3carbamoylo Xyméth Yl-7-l 2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamidolcéph-3-ème-4- carboxylate de l-acétoxyéthyle et 2,15 g d'isomère anti correspondant dans 40 ml de N,N-diméthyl5 acétamide On charge la solution à raison de 500-ml/heure sur une colonne contenant 500 ml de résine XAD 1180 de Rohm and Haas On fait passer 750 ml d'eau sur la colonne à raison de 500 ml/heure pour éliminer le N,N-diméthylacétamide Toute la céphalosporine est retenue sur la colon10 ne, aucune trace n'étant détectée dans le produit de percolation,que l'on jette On élue la résine avec de l'eau contenant 60 % en volume de méthanol à raison de 500 ml/ heure et on recueille l'éluat sous forme de fractions. On examine chaque fraction par CPLHP pour décéler la prél 5.sence d'isomère syn et anti Les fractions riches en isomère syn totalisant 1700 ml sont combinées et évaporées sous vide à un volume de 500 ml On extrait ensuite deux fois avec de l'acétated'éthyle (lx 250 ml, 1 x 100 ml). On évapore les extraits dans l'acétate d'éthyle combinés à 20 100 ml sous vide et on ensemence le concentré et on 1 ' agite vigoureusement pendant 1 heure La suspension résultanteest conservée jusqu'au lendemain On ajoute ml d'alcool dénaturé puis 180 ml d'eau et l'on concentre le mélange sous vide à 240 ml On agite la suspension 25 à 25 C pendant 30 minutes avant de séparer le solide par filtration et le laver avec un mélange de 117 ml d'eau et 17 ml d'alcool dénaturé On sèche le produit sous vide à C On trouve que le produit solide contient 8,50 g d'isomère syn de (R,S) 3-carbamoyloxyméthyl-7-l 2-(fur-230 yl)-2méthoxyiminoacétamidol-céph-3-ème-4-carboxylate de l-acétoxyéthyle et 0,16 g d'isomère anti correspondant. Exemple 12 Séparation des isomères de ( 6 R,7 R)-7-I 2-( 2-aminothiazol4-yl)-2cyclopropylméthoxyiminoacétamidol-3-( 1-pyridi 35 niumméthyl)-céph-3-ème4-carboxylate - On prépare un mélange de 9,22 g d'isomère syn de ( 6 R,7 R)7-l 2 ( 2aminothiazol-4-yl) -2-cyclopropylméthoxyiminoacétamidol-3-(Ipyridiniumméthyl)-céph-3-ème-4-carboxylate (ajouté sous forme de solvate avec le bis-éthylène glycol) et 1,29 g de l'isomère anti correspondant dans 104 ml d'eau à p H 4,1 On charge la solution à raison de 200 ml/heure sur une colonne contenant 200 ml de résine XAD 7 de Rohm and Haas Toute la céephalosporine est retenue sur la résine, aucune trace n'étant détectée dans le produit de percola10 tion,qui est jeté On élue la résine avec de l'eau à raison de 200 ml/heure et l'on recueille l'éluat sous forme de fractions Des fractions additionnelles sont également recueillies en utilisant comme éluant de l'eau contenant % en volume de méthanol à raison de 400 ml/heure On examine chaque fraction par CPLHP pour décéler ia présence d'isomère syn et anti Les fractions d'éluat sont combinées ensemble (volume total 1364 ml) Elles contiennent 6,28 g de l'isomère syn désiré et aucun isomère anti n'est détecté. Exemple 13 Séparation des isomères de ( 6 R,7 R)-74 l 2-( 2-aminothiazol-4yl)-2méthoxyiminoacétamidol-3-acétoxyméthyl-céph-3-ème-4carboxylate de sodium. On prépare un mélange de 5,15 g d'isomère syn de ( 6 R,7 R)25 7-l 2-( 2aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-3acétoxyméthyl-céph-3 ème-4carboxylate de sodium et de 0,40 g de l'isomère anti correspondant dans 106 ml d'eau à p H 5,5. On charge la solution à raison de 240 ml/heure sur une colonne contenant 120 ml de résine XAD 1180 de Rohm and 30 Haas Toute la céphalosporine est retenue, aucune trace n'étant détectée dans le produit de percolation, que l'on jette On élue la résine avec de l'eau à raison de 240 ml/ heure et on recueille l'éluat sous forme de fractions. On examine chaque fraction par CPLHP pour déceler la pré35 sence des isomères syn et anti Les premières fractions d'éluat sont combinées enxemble (volume total 420 ml). Elles contiennent 4,44 g de l'isomère syn et pas plus de 0,02 g de l'isomère anti. Exemple 14 Séparation des isomères de ( 6 R,7 R)-7-l 2-( 2-aminothiazol4-yl)-2méthoxyiminoacétamidolcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. On prépare un mélange de 5,73 g d'isomère syn de ( 6 R,7 R)7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)2-méthoxyiminoacétamidolcéph10 3-ème-4-carboxylate de sodium et de 0,28 g de l'isomère anti correspondant dans 153 ml d'eau à p H 6,0 On charge la solution à raison de 240 ml/heure sur une colonne contenant 120 ml de résine XAD 1180 de Rohm and Haas Toute la céphalosporine est retenue sur la résine, aucune trace 15 n'étant détectée dans le produit de percolation,que l'on jette On élue la résine avec de l'eau à raison de 240 ml/ heure et l'on recueille l'éluat sous forme de fractions. On examine chaque fraction par CPLHP pour déceler la présence des isomères syn et anti On combine ensemble les 20 premières fractions éluées(représentant un volume total de 360 ml) Elles contiennent 5,69 g d'isomère syn et aucun isomère anti n'est détecté. R E V E N D I C A T I ON S 1 Procédé de séparation d'un mélange d'oximes isomères syn et anti l'une de l'autre, comprenant l'adsorption desdites oximes isomères en mélange sur une rési5 ne macroréticulaire non fonctionnelle d'adsorption, et l'élution de ladite résine pour obtenir au moins une fraction d'éluat contenant l'un desdits isomères sensiblement exempt de l'autre. 2 Procédé selon la revendication 1, dans lequel 10 les oximes syn et anti sont des isomères d'une céphalosporine possédant un groupement oxime dans une chaine latérale en position 78. 3 Procédé selon la revendication 1, dans lequel les oximes syn et anti sont des isomères d'un composé de 15 formule générale R C COR 2 Il (I) N Pl 1 OR (dans laquelle chaque symbole R et R 1 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe organique et R 2 représente un groupe hydroxy ou le reste d'un acide 7-aminocéphéme-4-carboxylique) ou d'un de ses dérivés. 4 Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 précédentes, dans lequel les oximes syn et anti sont des isomères d'une céphalosporine hydrosoluble de formule générale: R C CO NH N (II) OR COOH I 3(dans laquelle chacun des symboles R, R: et R représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe organique, 35 B est -S ou)S O (a ou 8-) et le pointillé indique 2 3 une insaturation A ou A) ou d'un ester, sel ou produit de solvatation de ce composé. Procédé selon la revendication 3 ou 4 pour la séparation des oximes isomères syn et anti d'un composé de 5 formule I ou de formule II ou d'un ester, sel ou produit de solvatation de ce composé, dans lequel R est choisi parmi les groupes carbocycliques et les groupes hétérocycliques qui sont insaturés ou aromatiques et tout groupe hétérocyclique possédant 5 ou 6 chainons et contenant 1 à 4 hèté10 roatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, les groupes ci-dessus étant éventuellement substitués, ou bien R est choisi parmi les groupes alkyle en C 1 -C 6 éventuellement substitués. 6 Procédé selon la revendication 3 ou 4 pour la 15 séparation d'oximes isomères syn et anti d'un composé de formule I ou de formule II ou d'un ester, sel ou produit de solvatation de ce composé, dans lequel R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle en C 5-C 10 ou aralkyle en C 5-C 10 ou un groupe aliphatique choisi parmi les groupes al20 kyle en C 1-C 6, cycloalkyle en C 3-C 7, cycloalkylalkyle en C 4-Cl O, alcényle en C 2-C 6 et cycloalcényle en C 4-C 7, chacun des groupes ci- dessus pouvant éventuellement être substitué par un groupe carboxy libre ou bloqué, carbamoyle, cyano ou un groupe amino protégé ou non protégé. 7 Procédé selon la revendication 4 pour la séparation des oximes isomères syn et anti d'un composé de formule II ou d'un ester, sel ou produit de solvatation de ce composé, dans lequel R 3 représente un atome d'hydrogène, un groupe vinyle substitué par un groupe hétérocyclique30 thio dans lequel la portion hétérocyclique comprend 5 ou 6 chaînons contenant jusqu'à quatre atomes d'azote et éventuellement un atome de soufre et substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les groupes méthyle, oxo protégé ou non protégé, formylméthyle, hydroxy 35 protégé ou non protégé et carboxyméthyle libre ou bloqué; ou un groupe de formule -CH 2 Y (o Y représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy, acyloxy ou carbamoyloxy ou le reste de pyridine, de 2,3cyclopenténopyridine, de nicotinamide ou d'isonicotinamide ou d'un thiol hétérocyclique comprenant une portion hétérocyclique penta ou hexagonale contenant jusqu'à quatre atomes d'azote et éventuellement un atome de soufre et substituée par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les groupes méthyle, oxo protégé ou non proté10 gé, formylméthyle, carbamoylméthyle, hydroxy protégé ou non protégé et carboxyméthyle libre ou bloqué). 8 Procédé selon l 'une quelconque des revendications précédentes pour la séparation d'oximes isomères syn et anti d'un composé choisi parmi les suivants: céfuroxime et ses analogues 3-acêtoxyméthyliques et 3-hydroxyméthyliques; céftazidime; ceftizoxime; céftriaxone; céfotaxime; céfménoxime cèfodizime; céfpirome; acide ( 6 R, 7 R)-7-l(Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido-3 2( 5,6-dioxo-4-formylméthyl-l,4,5,6-tétra20 hydro-l,2,4-triazine-3-yl) thiovinyl céph-3-ème-4-carboxylique; acide ( 6 R,7 R)-7-L(Z)-2-( 2aminothiazole-4-yl)-2(carboxyméthoxyimino)acétamido 7-3-vinyl-céph-3-ème4-carb o xy 1 i q u e; ( 6 R, 7 R) -7 (Z)-2 ( 2-amnothiazole-4-yl) -2cyclopropylméthoxyminoacétamido/-3-plridinium-mnthyle-céph-3-èe-4carboxylate et 25 ( 6 R,7 R)-7-_ZZ)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2méthoxyiminoacétamido 7-3-(( 1-méthyl-1-pyrrolidinium)méthyl i-céph-3-ème4carboxylate, d'un acide correspondant à la chaine latérale en position 7 et d'un sel dudit composé ou de l'acide correspondant à la chaine latérale. 9 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la résine macroréticulaire non fonctionnelle utilisée est-un copolymère de styrène réticulé avec du divinyl benzène ou un polymère d'ester acrylique. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les oximes isomères sont solubles dans les milieux aqueux et l-'élution est effectuée à l'aide d'un éluant aqueux -