FR 2549836 A1 19850201 FR 8412008 A 19840727 -1 L'invention concerne des améliorations a u x, ou relatives aux antibiotiques Plus précisément, elle concerne des améliorations relatives à un procédé pour la préparation du sel de sodium de céfuroxime. Le céfuroxime, l'acide ( 6 R,7 R)-7-Z-2-(fur-2-yl)-2méthoxyiminoacétamido J-3-carbamoyloxyméthyl-céph-3-ème-4carboxylique, tel que décrit et revendiqué dans le brevet GB 1 453 049, est un antibiotique à large spectre intéressant, caractérisé par une forte activité contre une 10 gamme étendue de microorganismes gram-positifs et gramnégatifs, cette propriété étant renforcée par la très grande stabilité du composé vis à vis des S-lactamases produites -par jyvers microorganismes gram-négatifs. Le céfuroxime peut être administré, en médecine humaine 15 ou vétérinaire, comma un dérivé non-toxique, c'est à dire un dérivé physiologiquement acceptable aux doses auxquelles il est administré De tels dérivés nontoxiques comprennent avantageusement des sels, par exemples des sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et de bases organiques, 20 qui, en mélange avec de l'eau stérile, apyrogène, forment des solutions ou des suspensions aqueuses pour injection. Dans 1 e b r e v e t GB 1 453 049, le sel de sodium de céfuroxime est décrit comme étant une substance bien appropriée à une administration par injection et il est mainte25 nant reconnu comme un antibiotique de grande valeur. Dans 1 e b r e v e t G B 2 043 070, la demanderesse a décrit un procédé pour la préparation du sel de sodium de céfuroxime en partant de l'acide ( 6 R,7 R)-7-/_-2-(fur-2-yl)2-méthoxyiminoacétamido 7-3-hydroxyméthylcéph3-ème-4-carbo30 xylique, lequel procédé consiste à faire réagir ce composé avec l'isocyanate de trichloroacétyle, puis à traiter le produit avec un alcool et une solution de 2-éthylhexanoate da sodium Bien que cette réaction présente un certain nombre d'avantages sur les procédés préalablement proposés, 35 étant donné le petit nombre d'opérations impliquées et sa -2 simplicité générale, on cherche encore à pouvoir préparer un produit plus pur et un procédé encore plus simple ou plus économique capable de le fournir. En particulier, le procédé du brevet GB 2 043 070 exige comme opération spécifique l'addition au produit d'un alcool en présence d'une base pour alcoolyser le groupe protecteur Ceci crée un système de solvants organiques à multiples constituants à partir duquel le sel de sodium de céfuroxime cristallise sous forme d'un solvate, 10 normalement le solvate de tétrahydrofuranne et ce solvate doit être séché pour produire le sel de sodium de céfuroxime. La demanderesse a maintenant été capable de mettre au point un procédé pour la préparation du sel de sodium de céfuroxime à un grand degré de pureté et qui évite la plupart des complications du procédé précédent Ce nouveau procédé permet en fait de fournir le sel de sodium de céfuroxime à un degré de pureté suffisamment élevé pour qu'il puisse être utilisé directement comme matériau de départ soit dans la préparation du sel de sodium de céfuroxime dans 20 une pureté convenant parfaitement comme matériau de base pour obtenir un produit commercial stérile, très pur, soit comme matériau de départ permettant d'obtenir d'autres produits pharmaceutiques intéressants, très purs et avec un rendement élevé Comme autres produits pharmaceutiques particulière25 ment intéressants qui peuvent tre préparés à partir du sel de sodium de céfuroxime obtenu selon l'invention, on citera des esters de céfuroxime tels que l'ester de 1-acétoxyéthyle de céfuroxime (céfuroxime axétil) Ceci ne peut pas être facilement obtenu en utilisant le produit 30 d u b r e v e t GB 2 043 070 de la demanderesse. En conséquence, l'invention fournit un procédé pour la préparation du sel de sodium de céfuroxime à l'état très pur, lequel procédé consiste à faire réagir l'acide ( 6 R,TR)-7/2 Z-2-(fur-2-yl)-2-méthoxyimino- acétamido J-3-hydroxyméthyl35 céph-3-ème-4-carboxylique avec un isocyanate d'halosulfonyle dans un acétate d'alkyle comme solvant avantageusement à une température comprise entre -25 et + 25 C, à hydrolyser le produit intermédiaire résultant, de préférence in situ à une température commodément choisie entre + 10 et + 30 C, à former le sel de sodium de céfuroxime p a r addition du sel de sodium d'un acide faible et à isoler le sel de sodium de céfuroxime à l'état très pur. L'acétate d'alkyle solvant dans lequel-a lieu la réaction avec l'isocyanate d'halosulfonyle, est de préférence un acétate d'alkyle inférieur (par exemple en C 1-C 4), 10 par exemple l'acétate de méthyle ou d'éthyle L'isocyanate d'halosulfonyle est de préférence l'isocyanate de chlorosulfonyle La réaction est avantageusement effectuée entre env-'en T-15 et -5 C. L'hydrolyse qui constitue une partie du procédé global, est de préférence effectuée en ajoutant un milieu aqueux au mélange réactionnel Le milieu aqueux est de préférence l'eau, bien qu'on puisse également utiliser un mélange d'eau et d'un solvant organique approprié, par exemple une cétone 20 telle que l'acétone De manière souhaitable, le milieu aqueux est ajouté rapidement au mélange réactionnel L'hydrolyse est effectuée avantageusement entre 10 et 250 C. Le sel d'un acide faible utilisable pour former le sel de sodium de céfuroxime dans le procédé ci-dessus est de 25 préférence le sel de sodium d'un acide ayant une valeur p Ka supérieure à 3,5 Le sel est de préférence un sel d'un acide carboxylique, en particulier un acide alcanoïque en C 210; on citera comme exemples de ces sels l'acétate de sodium, le propionate de sodium, le lactate de sodium et le 2-éthylhexanoate de sodium, ce dernier étant particulièrement préféré Le sel peut être ajouté à une solution du produit d'hydrolyse soit sous forme solide, soit sous forme d'une solution dans un solvant organique, par exemple un ester d'alkyle inférieur, un alcool ou une cétone, notamment 35 l'acétate de méthyle ou d'éthyle, l'éthanol ou l'acétone; ou l'eau, Le sel de sodium de céfuroxime produit par le procédé de l'invention est très pur, avec un taux de pureté dépassant souvent 90 % en masse/masse (m/m) (sans correction quant aux solvants résiduels) Ce matériau convient très bien pour une autre mise en oeuvre, par exemple pour la préparation de céfuroxime stérile très pur ou d'un ester de céfuroxime tel que l'ester de 1-acétoxyéthyle de céfuroxime (céfuroxime axétil) avec un grand degré de pureté. L'invention sera maintenant décrite en détail à 10 l'aide des exemples non-limitatifs suivants. Exemple 1 Sel de sodium de céfuroxime On ajoute 226 ml d'isocyanàte de chlorosulfonyle à une solution de 10 ml de triéthylamine dans 3,7 litres 15 d'acétate de méthyle On refroidit la solution claire résultante à -15 C et en 10 minutes on ajoute une suspension de 763 g d'acide ( 6 R,7 R)3-hydroxyméthyl-7-Z-2-(fur2-yll-2-méthoxyimino-acétamido 7-céph-3-ème-4carboxylique dans 2,3 Iitres d'acétate de méthyle, pré-refroidi à -15 C. 20 On rince le solide résiduel avec 700 ml d'acétate de méthyle On agite le mélange à -5 C pendant 30 minutes, une solution claire étant obtenue en 10 minutes On ajoute rapidement au mélange réactionnel 1,2 litre d'eau à 18 C, la température s'élevant rapidement à 100 C, puis lente25 ment jusqu'à 170 C On agite le mélange réactionnel pendant minutes à 150 C pour obtenir une suspension épaisse, blanche On ajoute 3,6 litres d'acétate de méthyle, puis de manière continue une solution de 288 g d'hydroxyde de sodium dans 5,2 litres d'eau On obtient alors un mélange 30 à 2 phases, clair, à 260 C avec un p H de 2,35 On sépare les couches et on lave la couche organique supérieure avec une solution de 600 g de chlorure de sodium dans 2 litres d'eau. On lave les deux couches aqueuses avec chacune 2 litres d'acétate de méthyle On rassemble les couches organiques, 35 on agite avec du charbon dr bois Norit SX Plus ( 76 g) pendant 30 minutes et on filtre sur un lit de Hyflo Supercel, le lit étant lavé avec 1,5 litre d'acétate de méthyle On réunit le filtrat et le solvant de lavage et on agite à 200 C, tout en ajoutant en 20 minutes une solution de 388 g de 2-éthylhexanoate de sodium dans un mélange de 2 litres d'acétate de méthyle et 40 ml d'eau, de manière à obtenir une suspension blanche avec un p H de ,5 On agite la suspension pendant 10 minutes et on filtre, puis on lave le gateau de filtration avec 5 fois 1 litre d'acétate de méthyle, on essore par succion et on 10 sèche à 301 C sous vide pendant 24 heures pour obtenir 851,9 g de sel de sodium de céfuroxime; 2 O + 60 (c 0,5; 0,1 M de tampon de p H 4,5); max (H 20) = 273 nm (E 1 %'m 387); impuretés par chromatographie en phase liquide ha&e pression 2,0 % m/m Analyse (chromatdgraphie en 15 phase liquide haute pression) 92 % m/m; teneur en eau (Karl Fischer) 2,8 % m/m; solvants (chromatographie liquide/ gaz) 0,5 % m/m. Exemple 2 Sel de sodium de céfuroxime On ajoute 39,0 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle à une solution agitée de 1,5 ml de triéthylamine dans 280 ml d'acétate d'éthyle pré-refroidieà -10 C, la température du mélange s'élevant alors à O O C On refroidit ce mélange à -10 C et au moyen d'un courant d'azote sous pression on injecte une suspension de 114,4 g d'acide ( 6 R,7 R)-3-hydroxyméthyl-7-Z-2-(fur-2-yl)-2- méthoxyiminoacétamidoz 6 éph-3-ème4-carboxylique dans 350 ml d'acétate d'éfthyle, pré-refroidie à -12 C On utilise 60 ml d'acétate d'éthyle pour laver le solide résiduel La température du mélange réactionnel 30 s'élève à O C On agite ensuite le mélange entre O et 30 C pendant 40 minutes de manière à obtenir une solution claire qu'on injecte en 2,5 minutes au moyen d'un courant d'azote sous pression dans un mélange agité de 180 ml d'eau et 300 ml d'acétone pré-refroidi à 8 C On utilise 60 ml d'acétate d'éthyle pour laver la conduite La température du mélange s'élève progressivement à 251 C et après environ 10 minutes -6 il se forme un précipité granulé, blanc légrement teinté. On poursuit l'agitation pendant un total de 60 minutes avant d'ajouter 450 ml d'acétone, puis en 5 minutes une solution, pré-refroidie à 50 C, de 48 g d'hydroxyde de sodium dans 300 ml d'eau On obtient un mélange clair, à deux phases à 29 C avec un p H de 2,2 On sépare les couches et on lave la couche organique supérieure avec une solution de 90 g de chlorure de sodium dans 300 ml d'eau On extrait successivement les deux couches aqueuses avec la même quantité ( 150 ml) d'acétate d'éthyle On rassemble-les couches organiques et on agite avec 11,5 g de charbon de bois SS 110 pendans 1 heure On sépare le charbon de bois par filtration sur un lit de Hyflo Supercel qu'on lave avec un mélange de ml d'acétone et 150 ml d'acétate d'éthyle appliqué en 15 deux parties, en rassemblant le filtrat et le solvant de lavage On dissout 54,9 g de 2-éthylhexanoate de sodium dans un mélange de 300 ml d'acétone et de 3 ml d'eau et on clarifie la solution par filtration sur un lit de Hyflo Supercel qu'on lave avec 150 ml d'acétone On ajoute en 25 minutes 20 le solvant de lavage et le filtrat-réunis à la solution agitée de céfuroxime pour obtenir une suspension avec un p H de 6,3 On agite la suspension pendant 10 minutes et on filtre, puis on lave le gâteau de filtration par déplacement avec 4 fois 150 ml d'acétone, on essore par succion pendant 10 minutes et on sèche sous vide à 201 C pour obtenir ,25 g de sel de sodium de céfuroxime; E m/m; solvants (chromatographie liquide/gaz) 0,75 % m/m. -7 REVENDICATIONS 1 Procédé pour la préparation du sel de sodium de céfuroxime, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'acide ( 6 R,7 R)-7-Z 2-(fur-2-yl)-2méthoxyiminoacétamido;5 3-hydroxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique avec un isocyanate d'halosulfonyle dans un acetate d'alkyle commesolvant, à hydrolyser le produit intermédiaire résultant, à former le sel de sodium de céfuroxime par l'addition du sel de sodium d'un acide faible et à isoler le sel de sodium de céfuroxime 10 à l'état très pur. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée in situ. 3 Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, cari Etérisé en ce que l'acétate d'alkyle solrant est 15 l'acétate de méthyle ou l'acétate d'éthyle. 4 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'isocyanate d'halosulfonyle est l'isocyanate de chlorosulfonyle. Procédé selon l'une quelconque des revendications 20 précédentes, caractérisé en ce que la réaction de i'acide ( 6 R,7 R)-7-/Z-2-(fur-2-yl)-2-méthoxyimino-acétamido_-3hydroxyméthylcéph3-ème-4-carboxylique avec l'isocyanate d'halosulfonyle est effectuée à une température comprise entre -25 et + 250 C. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction de l'acide ( 6 R,7 R)7-/Z-2-(fur-2-yl)2-méthoxyimino-acétamido J-3-hydroxyméthylcéph-3-ème4carboxylique avec l'isocyanate d'halosulfonyle est effectuée à une température comprise entre -15 et -50 C. 7 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'hydrolyse du produit intermédiaire est effectuée à une température comprise entre + 10 et + 30 C. 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en 35 ce que l'hydrolyse du produit intermédiaire est effectuée à une température comprise entre + 10 et 250 C. a 9 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'hydrolyse du produit intermédiaire est effectuée dans un milieu aqueux. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'hydrolyse du produit intermédiaire est effectuée dans de l'eau ou dans un mélange d'eau et d'une cétone. 11 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le sel d'un acide faible 10 qui est utilisé pour former le sel de sodium de céfuroxime, est le sel de sodium d'un acide ayant une valeur p Ka supérieure à 3,5. 12 Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce Ds-le sel de l'acide faible utilisé pour former le sel 15 de sodium de céfuroxime est le sel d'un acide alcanoique ayant de 2 à 10 atomes de carbone. 13 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le sel utilisé pour former le sel de sodium de céfuroxime est le 2-éthylhexanoate de 20 sodium. 14 Sel de sodium de céfuroxime ayant une pureté supérieure à 90 % en masse/masse, lorsqu'il est prépare par par un procédé-selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.