FR 2554719 A1 19850517 FR 8417481 A 19841116 La présente invention concerne des médicaments à base de nouveaux dérivés de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine. Les principes actifs de ces médicaments sont des dérivés de la dihydro-l, 3 vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I o Ai HO -A1 CH2_ HC N dans laquelle chacun des substituants A1 et A2 représente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical alcoylphényle ou alcènylphényle, chacun de ces substituants A1 ou A2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants: atomes de chlore. ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, a- ou f - alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone; ou leurs sels d'addition thérapeutiquement acceptables. -2- Les médicaments selon la présente invention présentent un intérêt pour leur activité thérapeutique, principalement, dans le domaine de la diurèse sélective: leur administration conduit à une élimination faible des ions K+, associée à une élimination forte de Na+, ainsi qu'à une action uricosurique. Les principes actifs de ces médicaments peuvent être obtenus par un procédé de préparation consistant à faire réagir, dans un solvant non polaire, en proportions équimoléculaires, le dérivé chlorométhyl-6 benzoxy-7 de formule II - A C CÉ2 0- @ II Ci CH2 N dans laquelle A1 et A2 ont la même signification que ci-dessus sur la triphénylphosphine, en présence d'une quantité molaire double de diméthylformamide, à l'ébullition, puis à soumettre le composé obtenu à un traitement par un acide pour libérer le groupement OH en position 7. L'invention concerne, donc, des compositions thérapeutiques comprenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un des dérivés de la dihydro-l,3 vinyl6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine répondant à la formule générale I cidessus ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, associés avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable. Pour l'obtention des produits de départ II portant la substitution chlorométhyle en position 6, on part des composés dihydro-1,3 A13 A2-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- dihdr-l3 1- A2-3mthl-hyrx-fuo3,c- pyridine, obtenus par les méthodes décrites dans le brevet No. 2 499 574 et la demande de brevet No. 84 04806, soumis à la séquence de réactions suivante: o HO 1A+ Br. CH2 H3C N o r L A acide m-chloro vCH -(Xz peroxybenzoique H3C N o A (CF3 CO)2 O 1. o o O SOU12 CH2- 0I HO - C22 -H - CH> -4- L'invention sera, d'ailleurs, mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent: A - Préparation des produits de départ On décrira, ci-après, la préparation d'un de ces produits de départ, le dihydro-l,3 pchlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine; pour l'obtention des dérivés similaires, avec des substitutions différentes en position 3, ils sont obtenus de la même façon et leur préparation ne sera, donc, pas décrite. a) Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens de chauffage et de refroidissement, on verse 400 ml de diméthylformamide, 12,5 g d'hydrure de sodium à 50 %, puis, lentement, sous agitation, 38 g de dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Après avoir agité 90 minutes à la température ambiante, on ajoute alors 16 ml de bromure de benzène et la suspension résultante est maintenue sous agitation pendant toute la nuit. Apres évaporation à sec, le produit obtenu est agité avec un litre de dichlorure de méthylène, lavé à l'eau jusqu'à élimination complète du chlore et du brome, puis séché sur sulfate de sodium anhydre. Le dichlorure de méthylène est alors évacué complètement par évaporation et le résidu dissous dans l'isopropanol à ébullition, traité au noir de carbone, filtré à chaud, puis recristallisé; on le lave alors à l'éther de pétrole et on le sèche, ce qui donne 33 g (74 %) de dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine. b) Dans le même appareillage que ci-dessus, on place 30 g du produit obtenu à l'étape précédente, qui est traité à 0"C en présence de 300 ml de dichlorure de méthylène par 18,2 g d'acide m-peroxybenzoique, ajouté lentement. Après avoir laissé sous agitation une nuit à température ambiante, on ajoute alors -5- ml de sulfite de sodium à 10 %; après agitation et décantation, le produit est lavé par une quantité égale de sulfite de sodium, puis deux fois par 150 ml de NaHCO3 à 5 %, trois fois par 100 ml d'eau et, enfin, séché en présence de sulfate de sodium anhydre; par évaporation à sec on obtient un produit beige qui est lavé à l'éther de pétrole, filtré puis séché. On obtient ainsi 28 g (90 %) de dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine Noxyde. c) Dans le même appareillage que ci-dessus, 28 g du composé obtenu à l'étape précédente sont traités entre 0 et 5 C en présence de 175 ml de dichlorure de méthylène par 4,3 ml d'anhydride trifluoro-acétique, ajouté goutte à goutte sous agitation. Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante, puis refroidi entre 0 et 5 C et additionné, goutte à goutte, de 95 ml de méthanol. Après évaporation à sec, on reprend le résidu par 300 ml de CHC13, on le lave deux fois par 75 ml d'une solution aqueuse à 10 % de NaHCO3, puis trois fois par 100 ml d'eau et, enfin,- on le sèche sur sulfate de soude anhydre. Après évaporation du CHC13, le résidu est lavé à l'éther éthylique puis séché sous pression réduite, ce qui donne 25 g (95 %) de dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 hydroxyméthyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine. d) Dans le même appareillage que ci-dessus mais soumis au préalable à une circulation d'azote, on place 25 g du composé obtenu à l'étape précédente et 400 ml de benzène sec; sous agitation, on ajoute ainsi lentement 6,3 ml de SOC12, à température ambiante. On porte le mélange réactionnel à 70 C pendant une heure, ce qui amène la formation d'un précipité jaune que l'on sépare. On lave ce précipité au benzène, à l'éther éthylique et on le redissout dans 400 ml de dichlorure de méthylène. Cette solution est alors lavée par une solution à % de NaHCO3 jusqu'à pH 8, puis à l'eau; on la traite au -6- noir de carbone, on la filtre et on la concentre jusqu'à cristallisation. Le produit est alors séparé, lavé à l'éther éthylique puis séché, ce qui donne 25 g (92 %) de dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo- (3,4-c) - pyridine. B - Préparation des composés selon l'invention Exemple 1 Dihydro-1,3 méthyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine En utilisant le même appareillage que dans les étapes précédentes, on dissout 14,5 g (0,05 mole) de dihydro-l,3 méthyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine dans 300 ml d'éthanol absolu et on ajoute 13,1 g (0,05 mole) de triphényle phosphine avant de porter l'ensemble au reflux pendant deux heures. On ajoute alors, goutte à goutte, 3 g (0,01 mole) de trioxyméthylène ainsi qu'une solution de 2,3 g de sodium dans 100 ml de méthanol. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est, de nouveau, porté au reflux pendant deux heures puis traité par 3 ml d'acide acétique et évaporé à sec. Le résidu est repris au benzène puis passé à travers une colonne de gel de silice (éluant: benzène). Les fractions contenant la dihydro-1,3 méthyle-3 vinyl-6 benzoxy-7 furo-(3,4- c)-pyridine sont, alors, rassemblées puis évaporées à sec et retraitées par l'isopentane; on obtient, alors, 7,35 g (55 %) d'un produit que l'on traite par 70 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18) et 50 ml d'éthanol, sous agitation, à C pendant trois heures. Après refroidissement et séparation du produit formé, on le lave (à l'éthanol puis à l'eau) et on le sèche, ce qui donne 5,1 g (87 %) de dihydro-l,3 méthyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, fondant à 237-238 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule - 7 - C10HllNO2, HCl. Le rendement global de la séquence réactionnelle s'élève à 48 %. Exemple 2 Dihydro-l,3 propyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-l,3 propyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine. Le rendement global est de 11 g (46 %) d'un produit fondant à 230-232 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C12H15N02, HC1. Exemple 3 Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-l,3 cyclohexyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3, 4-c)-pyridine. Le rendement global est de 14,5 g (52 %) d'un produit fondant à 207 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C15H19N02, HCl. Exemple 4 Dihydro-1,3 phényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-l,3 phényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine. Le rendement global est de 12,25 g (45 %) d'un produit fondant à 241-243 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C15H13N02, HCl. 255471 9 -8-- Exemple 5 Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 pchlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 16,6 g (54 %) d'un produit fondant à 218-221 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C15H12N02Cl, HCl. Exemple 6 Dihydro-l,3 p-fluorophényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 Rfluorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine. Le rendement global est de 17,2 g (58 %) d'un produit fondant à 187 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C15H12NO2F, HCl. Exemple 7 Dihydro-1,3 a -furyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-l,3 a-furyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine. Le rendement global est de 12,15 g (47 %) d'un produit fondant à 210 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C13HllN03, HC1. 9- Exemple 8 Dihydro-l,3 p-méthoxyphényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 pméthoxyphényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 13 g (43 %) d'un produit fondant à 189-191 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C16H15N03, HC1. Exemple 9 Dihydro-l,3 diméthyle-3,3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 diméthyle-3,3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 11,8 g (52 %) d'un produit fondant à 246-248 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C113NO2, HC1. Exemple 10 Dihydro-1,3 méthyle-3 n-pentyle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 méthyle-3 n-pentyle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 14,40 g (51 %) d'un produit fondant à 245 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C15H21 NO 2, HC1. - 10 - Exemple 11 Dihydro-1,3 méthyle-3 p-chlorophényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-l,3 méthyle-3 p-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine. Le rendement global est de ,1 g (47 %) d'un produit fondant à 212 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C17H14NO2C1, HCl. Exemple 12 Dihydro-1,3 méthyle-3 p-fluorophényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-l,3 méthyle-3 p-fluorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine. Le rendement global est de 16,2 g (53 %) d'un produit fondant à 222WC (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule CH C17H 14NO2F, HCl. Exemple 13 Dihydro-l,3 éthyle-3 p-chlorophényle-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-1,3 éthyle-3 p-chlorophényle-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)pyridine. Le rendement global est de 14,8 g (44 %) d'un produit fondant à 199-201 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C18H16NO2C1, HCl. - 11 - Exemple 14 Dihydro-l,3 diphényle-3,3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-l,3 diphényle-3,3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 17,15 g (49 %) d'un produit fondant à 206-208 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C21H7NO2, HCl. 21 17 2 Hl Exemple 15 Dihydro-l,3 di-s -furyle-3,3 vinyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-l,3 di-Q -furyle-3,3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine. Le rendement global est de 13,7 g (42 %) d'un produit fondant à 184-186 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C17H21N04, HC1. Exemple 16 Dihydro-l,3 cyclohexyle-3 (dichlorophényle-2,3)-3 vinyl-6 hydroxy-7 furo(3,4-c)-pyridine La méthode de l'exemple 1 est également utilisée pour l'obtention de ce produit mais en partant de 0,1 mole de dihydro-l,3 cyclohexyle-3 (dichlorophényle-2,3)-3 chlorométhyle-6 benzoxy-7 furo-(3,4c)- pyridine. Le rendement global est de 16,15 g (38 %) d'un produit fondant à 179-1820C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C21H21NO2C12' HC1. - 12 - TOXICITE La toxicité aiguë a été déterminée par les méthodes usuelles, per os et IP, sur la souris. Aucune des DL50 par ces deux voies n'était inférieure à 600 mg/kg. PHARMACOLOGIE L'action diurétique des composés selon l'invention a été appréciée par l'expérimentation conduite sur des rats mâles de souche WISTAR, pesant 180 à 200 g chacun, par la méthode ci-dessous: Les rats utilisés ont été, d'abord, soumis à un jeûne complet pendant 16 heures puis placés dans des cages métaboliques dans lesquelles les urines pouvaient être recueillies. Les rats ont, alors, reçu 2,5 ml/kg de sérum physiologique, per os, pour les témoins, ou un volume égal de sérum contenant, en solution ou en suspension, environ 10 mg/kg de chacun des composés testés. Les urines ont été recueillies après 6 heures et les dosages de Na+, K+ et de l'acide urique ont été effectués. Six composés ont été soumis à cette expérimentation (ils sont identifiés par le numéro de l'exemple correspondant). Sur le plan pratique, on a utilisé sept lots, chacun de huit rats: l'un à titre de témoin et les six autres pour les six composés testés. Les résultats sont reportés dans le tableau suivant, dans lequel les chiffres représentent, dans chacun des cas, les valeurs moyennes pour les animaux du lot correspondant. Chacun de ces chiffres est accompagné par le pourcentage d'augmentation par rapport au lot témoin. 255 4719 - 13 - Témoin EX 1 EX 5 EX 6 EX 7 EX 15 EX 16 Dose per os - 9,7 10,1 10,0 9,9 9, 8 10,3 mg/kg V ml 0,56 1,33 1,60 1,92 1,58 1,18 1,02 (6 h) + 137 % + 185 % + 243 % + 172 % +111% + 82% Na 93 253,0 298,5 285,0 330,0 246,5 298,0 - 3 mEq 0lO3mEq + 172 % + 221% + 206 % + 255 % + 165 % +220 % (6 h) K 76 83,0 86,5 77,0 90,5 83,5 77,5 -3 mEq (-3h)q + 8,5 % + 14 % + 1,3 % + 19 % + 11% + 2 % (6 h) Na+/K+ 1, 24 3,05 3,45 3,70 3,65 2,95 3,85 Acide urique 1,77 3,12 3,33 2,81 2,66 3, 15 2,90 -3 mM +76 % + 88 % + 59 % + 50 % + 78 % + 64 % (6 h) PRESENTATION - POSOLOGIE Les formes préférées pour l'administration par voie orale, en thérapeutique humaine, sont des comprimés ou des gélules contenant, par unité de dosage, 50 mg de principe actif mélangés à l'excipient approprié. Les doses quotidiennes, en thérapeutique humaine, sont de 50 à 200 mg. REVENDICATIONS 1 ) Médicaments comprenant comme principe actif au moins un dérivé de la dihydro-l,3 vinyl-6-furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I F|A1 O HO A1 A N) A2 I CH2 -- HC dans laquelle chacun des substituants A1 et A2 représente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical alcoylphényle ou alcènylphényle, chacun de ces substituants A1 ou A2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants: atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, a - ou e - alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone; ou un de leurs sels d'addition thérapeutiquement acceptables, associé à tout excipient approprié. 2 ) Forme orale d'un médicament selon la revendication 1 comprenant 50 mg de principe actif par unité de dosage.