FR 2555449 A1 19850531 FR 8318881 A 19831125 La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique pour le traitement topique des parasitoses cutarnées et notamment de la gale et de la trombidiose autom- nale (aoûtats). Les produits utilisés pour traiter la gale affection de la peau due à un parasite du type sarcopte,sont en général appliqués par badigeonnage mais après un traitement mécani- que superficiel de façon à permettre aux produits actifs de pénétrer dans les galeries creusées dans la couche cornée et dans lesquelles se logent les parasites. Ceci impose de baigner le malade avant l'application avec un pinceau de produits à base de disulfirame, de lindane, de DDT et autres. En outre, ces produits sont très irritants, et leur emploi est douloureux pour le patient, qui doit les supporter un certain temps car leur action n'est pas rapide. Enfin,ces produits sont toxiques et une toxicité systémique se manifes- te fréquemment notamment sur les structures nerveuses du malade. On a maintenant trouvé une composition qui ne présente pas de tels inconvénients. L'agent parasiticide est particu- lièrement efficace et agit rapidementle véhicule auquel il est associé est tel que le principe actif pénètre dans l'épiderme o se trouvent les galeries creusées par l'insecte et o logent la femelle et les oeufs, sans qu'il soit nécessaire de les mettre à nu par un prétraitement mécanique, sans pour autant pénétrer dans le derme, puisqu'cn n'a retrou- vé qu'une très faible quantité du principe actif dans le sang des patients après traitement. Selon l'invention, la composition pharmaceutique pour le traitement local des parasitoses cutanées comprend: a) de 0,1 à 10% en poids d'isomère insecticide d'un pyré- throlde, ester de L'acide gem-diméthylcycLopropane carboxylique de formule I: CH3 CH Ri C=CH COOR R3 dans LaqueLLe: R1 et R2 représentent un groupe méthyle ou un haLogène ou R1 est Le groupe méthyLe, et R2 Le groupe carboxyméthyte, et R3 est CH3 _ CH2- CH = CHR avec R' représente H, CH3, C2H5 ou CH = CH2 ou R3 estCH2-_ _ CN -CH X -úHz C2 I -CH2\ y o b) de 0,5 à 50% en poids d'un synergiste des pyréthroides insecticides, à groupe méthylène dioxyphényle de for- mule: dans LaqueLLe: R est une chaîne aLkyle oxygénée ou soufrée; c) de 20 à 80% en poids de monoaLkyLéther de diéthylène glycol répondant à la formule CnH2n-OCH2CH20CH COH, n 2n 2 2OC2CI20H dans laquelle n est 1 à 4; d) de 20 à 80% en poids de "gLycérides d'acides gras poly- éthoxylés '. Selon une forme particulière de L'invention, on ajoute aux composants précédents de 1 à 20% en poids d'un alcool inférieur, tel que L'alcool éthylique ou isopropylique. Les compositions pharmaceutiques selon l'in- vention sont particulièrement adaptées au traitement Lo- cal de La gale et seront présentées notamment sous forme d'aérosol, associées aux gaz propulseurs habituels et conditionnéesdans des récipients courants, ou encore sous forme de lotion (après diLution). Les pyréthroides insecticides sont des com- posés de synthèse bien connus de L'homme du métier et différentes revues des études effectuées des relations entre la structure chimique et stéréochimique et l'ac- tivité insecticide de ces composés ont été publiées. On peut citer notamment "Structure-acttSvity relation- ships of some pyrethroids in rats" de R.D.Verschoyle et W.N. ALdridge, publié dans Archives of Toxicology, , p.325-329 (1980) ou "Quantitative Structure-âctivity ielationships of pyrethroid insecticides" de Martin G. Ford, publié dans Pestic. Sci. 10, p. 39-49 (1979). Les pyréthroides de synthèse particulièrement préférés selon l'invention sont ceux présentant un bon index thérapeutique, c'est-à-dire une forte activité insecticide, que l'on peut mettre par exemple en évidence in vitro sur des acariens proches du sarcopte de La gale, ce dernier ne pouvant être cultivé in vitro, tels que celui de la tique duchien ou ceux des poussières domestiques, avec une toxicité minimale, étudiée de la manière habituelle chez les animaux comme rats, souris, chiens. Selon l'invention, afin de diminuer les risques inhérents à la toxicité des pyréthrinoldes pour Les ani- maux supérieurs et l'homme, on l'utilise associé à un agent synergiste connu, qui en augmente l'activité beaucoup plus que la toxicité. Certains de ces composés sont décrits dans l'ouvrage John E. CASIDA "pyrethrum" Academic press (1973) "Mode of action of Synergists in enhancing the insecticidal activity of pyrethrum and pyrethrolds" de Izuru Yamamoto, p. 195-210. Les zo composés particulièrement préférés sont ceux comportant un groupe méthylène dioxyphényle mais d'autres peuvent aussi convenir. On peut citer les composés suivants (dénomination commune du Merck Index): piperonyl butoxyde et analogues, Sesamin et analogues, sulfoxyde, synepirin 500 et analogues, octachlorodipropyléther, et dérivés phosphorés. Il était important de combiner un-tel principe actif à un véhicule dans lequel il soit soluble, stable, qui assure la pénétrtion du principe actif dans l'épiderme o se logent/ parasite et ses oeufs, dans des galeries creusées dans la couche cornée, et limite simultanément la pénétration du même principe actif dans le derme d'o il pourrait passer dans la circulation sanguine, ce qui pourrait être la cause de manifestations d'effets secondaires chez le patient. 2555449 La composition résultante doit en outre s'étaler facilement sur la peau, et donc être suffisamment fluide, et surtout ne pas être irritante et donc douloureuse pour les malades. On a trouvé qu'une association d'un monoéther de diéthylène glycol,favorisant la pénétration percutanée des produits auxquels il est mélangé et de glycérides d'acides gras poly- éthoxylés (huiles végétales naturelles polyéthoxylés)avait ces propriétés. Le véhicule préféré est un mélange de mono- éther éthylique de diéthylèneglycol et de 'lycérides oléi- ques polyoxyéthylénés", vendus par les Etablissements GATTEFOSSE. SaintPriest-France sous le nom LABRAFIL M 1944 CS(marque déposée). Enfin, un alcool, aqueux ou non,peut être introduit dans la composition,notamment dans le cas o elle est destinée à une utilisation en lotion;il en augmente la fluidité. On préfère l'éthanol à 95% en volume dont l'ac- tion antiseptique est connue et complète avantageusement les propriétés thérapeutiques de la composition. La composition selon l'invention est utilisée de préférence sous forme aérosol,par pulvérisation soit à partir d'un vaporisateur actionné manuellement, soit à partir d'un récipient,avec une valvecontenant un gaz liquéfié,propul- seurselon une technique connue de l'homme de l'art. La quantité de la composition pharmaceutique appli- quée sur chaque patient par pulvérisation ou badigeonnage dépend de l'étendue des lésions. Pour le traitement de la ga- le, on appliquera par pulvérisation généralement sur l'en- semble du corps en évitant le visage 80 g de la composition pour un adulte et 40g pour un enfant de moins de 13 ans,et la laissera sur la peau durant 12 heures environ. Dans ce qui suit,on décrit un exemple de composition pharmaceutique selon l'invention et son utilisation.dans le traitement de la gale humaine,mais l'invention ne saurait être limitée à ce mode de réalisation et type d'application thérapeutique. EXEMPLE 1 On prépare une composition scabicide en mélangeant, à température ambiante, 64g de monoéther éthylique du diéthylène glycol, 18g de Labrafil M 1944 CS, 7,2g de 0O-méthylènedioxy-3,4 propyl-6 benzyl O-butyl diéthylène glycol (butoxyde de pipéronyle), 0,90 g du d-transchrysanthéma- te de d-alléthrolone et 9g d'éthanol aqueux à 95% (en volume). 56g de ce mélange sont introduits dans un récipient qui est ensuite serti avec une valve en formant un pulvéri- sateur dans lequel sont introduits 24g de gaz propulseur, tel qu'un hydrocarbure en C3 et C4. Le pouvoir irritant des compositions selon l'invention a été étudié chez le lapin,par un test d'irritation cutanée primaire, dont les conditions de réalisation sont définies dans le Journal Officiel de la République Française du 21 Avril 1971, complété par celui du 5 3uin 1973. Il a été comparé à celui de compositions à base de pyréthrines natu- relles au lieu des pyréthrinoldes de synthèse et de composi- tions à base de ces dernières,mais avec comme excipient de l'huile de vaseline ou de l'isododécane. Les résultats obtenus figurent dans le tableau I ci-après. TABLEAUI Pourcentage en poids dans la formule Constituants...-- -. .. . -- -. I II III IV V VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII - - - - - - - _ - -..... d-transchrysanthémate de d-alléthrolone - 4,8 - - - -_ 4,8 4,8 4,8 4,8. . d-transchrysanthémate 9 - 9 9 9 9 - - - - de dl-alléthrolone Pyréthrine naturelle - - - - - - - - - - 11 11 11 11 11 Ethanol. . 9,1 9,1 9,52 9,52 9,52 - 8,9 8,9 8,9 - Labrafil M 1944 CS - - - 9,1 18,2 9,1 9,52 9,52 19,0 9,52 8,9 8,9 17 8,9 Isododécane pur - - - QSp10oc 9,1 - 9,1 9,5219,0 - 9,52 8,9 17,8 - 8,9 QSp100 Ether monoéthylique du diéthylène glycol. - 63,763,7 72,8 6,6 57,1 6,6 76,1 62,353,4 62,3 71,2 Huile de vaseLine QSp100 QSp100 QSp100 - - - - - - - - - - - - Indice d'irritation primaire cutanée estimé 1,17 0,79 1,17 2,25 1,83 0,58 1,0 0,83 2,08 0,50 1,08 1,17 2,330,67 1,92 3,17 -,--- _ _ _ - __ _: vi Ol uO On constate que le pyréthrinolde de l'exemple 1 est beaucoup moins irritant que d'autres isomères de l'allé- thrine et qu'une pyréthrine naturelle (tableau I)et que d'autre part,les véhicules selon l'invention donnent des compositions nettement moins irritantes que celles contenant un hydrocarbure,couramment utilisé Jusqu'à présent. Dans ces essais,l'agent synergiste n'avait pas été introduit,mais on a.pu constater ultérieurement,qu'il ne modifiait pas le pouvoir irritant de telles compositions. EXEMPLE 2 On prépare une lotion scabicide selon l'invention en dissolvant à température ambiante,dans 100 ml d'excipient composé de 10% d'éthanol à 95 , 20% de Labrafil \ 1944 CS résultant de l'action du polyoxyéthylèneglycol sur les glycérides oléiques et 70% d'éther monoéthylique du diéthy- lène glycol, 0,8 g de d-transchrysanthémate de d-alléthrolo- ne et 6,5g de butoxyde de pipéronyle. Cette lotion sera appliquée sur le corps du malade à raison de 60 ml environ pour un adulte. La toxicité de chacun des constituants des compo- sitions de l'invention est bien connue,et on a constaté qu'il n'y avait pas de potentialisation de celle-ci,par exemple chez le rat,après administration intraveineuse et que chez le lapin après administration répétée par voie der- mique, très peu du principe actif se retrouve dans le plasma de l'animal. L'activité scabicide des compositions selon l'inven- tion a été mise en évidence chez des malades présentant un tableau clinique caractéristique de gale,compliquée ou non d'eczéma et de surinfection. On a pulvérisé sur plus de malades adultes, en une seule fois 80g de la composition de l'exemple l,en évitant le visage;12 heures après,ils ont été douchés et ont changé de linge. On a vérifié 8 Jours, puis 31 Jours plus tard que les parasites n'étaient pas réapparus,ce qui démontrait l'efficacité des compositions de l'invention,sauf dans deux cas. En outre,aucune variation des paramètres biologiques imputable au traitement n'a été relevée. Les malades n'ont pas ressenti d'irritation cutanée, uniquement et parfois des picotements au 9 2555449 au moment de la pulvérisation du produit. Enfin,une enquête allergologiquea montré que cette composition ne présentait pas une activité allergéni- que particulière. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour te traite- ment local des parasitoses cutanées, caractérisée en ce qu'eLLe contient: a) de 0,1 à 10% en poids d'isomère insecticide d'un pyré- throlde, ester de l'acide gem-diméthyLcyclopropane carboxylique de formule I: CH3 CH3 "1 C=C R C=CH > s. CH2 2CO -CH2 -N /2\ b) de 0,5 à 50% en poids d'un synergiste despyréthroldes insecticides, à groupe méthylène dioxyphényle de for- mule: R dans laquelle: R est une chaîne alkyle oxygénée ou soufrée; c) de 20 à 80% en poids de monoalkyléther de diéthylène glycol répondant à la formule CnH2n-OCH2CH20CH2C20H, dans laquelle n est 1 à 4; d) de 20 à 80% en poids de "glycérides d'acides gras poly- -éthoxyLés". 2. Composition pharmaceutique selon la reven- dication 1, caractérisée en ce qu'elle contient en outre de 1 à 20% d'alcool éthylique ou isopropylique pur ou en mélange avec jusqu'à 30% d'eau en volume. 3. Composition pharmaceutique selon la reven- dication I ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de pyréthrolde le d-trans diméthyl-2,2 (méthyl-2 propényl)3cyclopropanecarboxyLate de d-allyl-2' hydroxy-4' méthyl-3' cyclopentène2' one-1l' de formule: H3C CH2 - CH = CH2 3C CH3 3 2 2C- CH3 CH C=HC _Iqq H C3 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent synergiste du pyréthrolde est le com- posé de formule: 0 z (CH2)2CH3 0 CHPO(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3CH3 5. Composition pharmaceutique selon la reven- dication 2, caractérisée en ce qu'elle contient: a) de 0,8 à 1% en poids de d-trans diméthyl-2,2 (méthyl-2 propényg-3 cyclopropane-carboxylate de d-allyl-2' hydroxy-4' méthyl-3' cyclopentène-2' one-1'; b) de 7 à 7,5% en poids de 0-méthylènedioxy-3,4 propyl-6 benzyl 0-butyl diéthylène glycoL; c) de 60 à 65% en poids d'éther monoéthylique du diéthyLène gLycol; d) de 16 à 20% en poids de glycérides d'acides gras poly- éthoxyLés; e) de 8 à 10% en poids d'éthanol aqueux à 95% en volume; 6. Composition pharmaceutique selon L'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée pour une utilisation sous forme d'aérosol, associée ou non à un gaz propulseur. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est utilisée sous forme de lotion