FR 2554718 A1 19850517 FR 8318003 A 19831114 Nouvelles formes galéniques du Sulpiride utilisables Dar voie orale L'invention concerne des nouvelles formes galéniques du Sulpiri- de, utilisables par voie orale, ainsi que leur procédé de prépa- ration. Le Su]piride, de formule développée N-L(éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthylj méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide, est connu comme étant un excellent neuroleptique désinhibiteur, ayant comme indication thérapeutique principale le traitement des psychoses aigies et chroniques, et ses caractéristiques et ses propriétés sont notam- ment décrites dans les brevets français no 1.472.025, 4879 M et 5916 M. Les médicaments actifs par voie orale contenant du Sulpiride se présentent actuellement sous la forme de comprimés, de gélules ou de solutés buvables mais, et les résultats exposés ci-après le démontrent, ces formes actuelles sont relativement mal absor- bées par les patients. On a par conséquent cherché à modifier la forme galénique, de façon à améliorer de façon sensible son acceptation par les pa- tients, en réduisant le nombre de prises journalières, la dose minimale journalière étant de 3 comprimés par jour, doses à mg de Sulriride. La demi-vie plasmatique du principe actif Sulpiride étant d'en- viron 8 h 30, il apparait à priori possible de réaliser une for- me galénique du produit, permettant de réduire la prise journa- lière moyenne à 2 gélules ou comprimés par jour, dosés en Sulpi- ride à 100 mg par gélules ou comprimés (avec une prise le matin et une prise le soir), sinon à 1 gélule ou 1 comprimé par jour, dosé à 200 mg de Sulpiride. -2- Pour cela, on a réalisé des microgranules à effet prolongé, selon les techniques classiques décrites notamment dans les brevets français n 2.313.915 (Corneille) ou n 2.453.642 (Labaz). Clas- siquement, on a utilisé des grains neutres dont la taille était d'environ 0,50 mm de dia.ètre, et constitués de 25 % d'amidon et de 75 % de saccharose, sur lesquels on a projeté en turbine le Sulpiride au moyen d'une solution alcoolique de polyvinylpyr- rolidone, puis on a appliqué des fibres d'enrobage classiques, à base de polymères du type gomime laque, méthacrylates ou éthyl- cellulose, de façon à obtenir une cinétique de libération du principe actif Sulpiride in vitro dars des milieux gastriques et intestinaux pré-établie standarC, conformément aux spécifica- tions ci-après: - lère heure: libération inférieure à 40 % - 4ème heure: libération inférieure à 75 % - 8ème heure: libération inférieure à 75 % La libération à la première heure est effectuée dans un suc gas- trique artificiel à pH 1,3, à la quatrième heure et à la huitiè- me heure respectivement dans des sucs intestinaux artificiels à pH 4,5 et pH 7. Les conditions opératoires pour étudier la libé- ration du principe actif sont connues et décrites dans les bre- vets précités. On a ensuite réalisé avec ces microgranules des gélules et des comprimés dosés à 100 mg et on a étudié l'absorption du Sulpiride en déterminant les taux plasmatiaues circulant du Sulpiride par radio-irmmunologie, nuis on a comparé les résultats obtenus avec ceux issus de la forme gélules actuellement sur le marché. Les résultats sont consignés dans le tableau A ci-après et mon- trert ru'avec les deux formulations de ricroaranules utilisés (forme I et forme II), la perte en taux de principe actif circu- - 3 - lant est trop importante par rapport à celui de la forme normale en gélules (forme IV), pour permettre de réaliser un médicament à effet prolongé efficace. A titre indicatif, pour l'homme de l'art, les formes I et II utilisées possédaient les cinétiques suivantes de libération in vitro en milieux artificiels: forme I forme II Libération à la première heure dans un milieu de pH: 1,3 20,0 % 29,2 % Libération à la quatrième heure dans un milieu de pH: 4,5 68,6 % 58,4 % Libération à la huitième heure dans un milieu de pH: 7 90,8 % 98,2 % Après l'étude d'une série de formulations à effet prolongé qui ont ioutes donné des résultats incompatibles avec l'obtention d'une bonne forme orale bien absorbée, on a eu l'idée de conser- ver la forme microgranules (grains sensiblement sphériques de diamètre compris entre 0,2 à 2 mm) qui doit permettre en pratique une meilleure absorption du principe actif au'une poudre clas- sique de la gélule ou du comprimé, mais en ayant une cinétique de libération in vitro beaucoup plus proche de ces formes immé- diates, c'est-à-dire libérant sensiblement 90 % du principe ac- tif au bout d'une heure dans un milieu aastrique artificiel de pH 1,3. De façon surprenante, les résultats des microgranules selon cette cinétique in vitro ont montré cue, en fonction des taux plasma- tiques comparatifs, cette forme III constituée de microgranules mis en gélules dosées à 100 ma permet d'obtenir une absorption double de celle obtenue avec les gélules classiques de Sulpiride - 4- (forme IV) tout en conservant une durée d'action vraisemblable légèrement supérieure. Ces résultats sont exprimés dans le Tableau A, ainsi que par la figure 1, montrant l'évolution des taux plasmatiques circulant exprimés en ng/ml de Sulpiride, entre C et 32 heures par corpa- raison entre la forme III et la forme IV. Des expérimentations complémentaires au cours desquelles on a fait varier les enrobages externes des microgranules selon l'in- vention ont permis de déterminer que la forme préférentielle à absorption améliorée du Sulpiride devait répondre sensiblement aux conditions analytiques suivantes de libération in vitro: 15. 15 minutes: libération comprise entre 35 et 50 % dans un milieu gastrique artificiel de pH 1,3 minutes: libération comprise entre 60 et 75 % dans un milieu gastrique artificiel de pH 1,3 * 60 minutes: libération comprise entre 80 et 95 % dans un milieu intestinal artificiel de pH 4,5 * Au-delà:libération supérieure à 90 % dans un milieu intestinal artificiel de pH 6,9 Comme exemple de réalisation, on a indiqué ci-après la formule de fabrication pour 2.500 gélules dosées à 100 mg de la forme III, ainsi que son procédé de fabrication. On utilise 50 g de grains neutres constitués d'environ 25 % d'a- midon et-de 75 % de saccharose, de taille sensiblement égale à 0,50 mm de diamètre, sur lesquels on applique en turbine 250 g de Sulpiride incorporé dans une solution alcoolique (éthanol) de polyvinylpyrrolidone à 20 %. Apres séchage et tamisage, on a appliqué des couches extérieures - composés de polymères métacryliques commercialisés sous le. nom d'Eudragit (R) par la société R5hm et Haas en solutions alcooliques à raison de 4 parties en poids d'Eudragit type L, pour 1 partie en poids d'Eudragit type RL. On sèche ensuite avec du talc en faibles proportions, jusqu'à l'obtention de microgranules libérant sensiblement 100% en une heure selon les conditions analytiques définies ci-dessus. On sèche ensuite à l'étuve à 37 C pendant environ deux jours, puis on termine la couche externe par projection de 40g d'une solution éthanolique à 13,5% d'Eudragit type RL. Le titre constaté est d'environ 730 mg de principe actif par gramme de microgranules. Les microgranules ainsi obtenus répondent aux normes de libé- ration in vitro définies ci-dessus, comme étant représentatives des formes galéniques nouvelles du Sulpiride selon l'invention. Leurs stabilités accélérée et naturelle se sont révélées excel- lentes sans apparition de toxicité pontentialisée. Ils peuvent être utilisés en géllules, en comprimés ou en sus- pension, dans des milieux neutres. Bien entendu, l'homme de l'art pourra introduire des variantes, notamment dans les proportions respectives des excipients et du principe actif, la composition des grains neutres et dans la nature des polymères constituant les couches externes, sans pour cela sortir du cadre de l'invention. TABLEAU A Paramètres I Concentration Temps correspondant Aire sous la courbe observée (AUC) cinétiques maximale moyenne au Cmax moyen l (Cmax) en ng/ml (Tmax) moyen 0-8 heures1 h 0-24 heuresh en heure en ng/ml en ng/ml Forme I 75 + 40 4 + 1,50 3,40 + 75 720 + 190 Forme II 80 + 45 3,90 + 1,40 3,65 + 80 780 + 200 Forme III 315 + 65 3,30 + 1,30 1480 + 230 2970 + 400 Forme IV 150 + 60 3,20 + 1,30 715 + 320 1565 + 430 Cn Lf -7- Revendications 1. Nouvelles formes galéniques du Sulpiride, utilisables par voie orale, comprenant des microgranules constitués par un grain neutre du type mélange de saccharose, d'amidon, de talc ou d'acide stéarique, sur lequel est appliqué le Sulpi- ride, puis une couche extérieure de polymères microporeux du type éthylcellulose, gomme laque, méthacrylates ou polyvinyl- pyrrolidone, caractérisées en ce que la libération in vitro du Sulpiride dans des milieux gastrique et intestinal arti- ficiel: - au bout de 15 minutes est sensiblement comprise entre 35 et 50%, dans un milieu de pH 1,3 - au bout de 30 minutes est sensiblement comprise entre 60 et 75%, dans un milieu de pH 1,3 - au bout de 60 minutes est sensiblement comprise entre 80 et 95% dans un milieu de pH 4, 5 - à plus de 2 heures est sensiblement supérieure à 90%, dans un milieu de pH 6,9. 2. Nouvelles formes galéniques du Sulpiride, selon la reven- dication 1, caractérisées en ce que la couche externe desdits microgranules est composée d'un ou plusieurs méthacrylates du type Eudragit . 3. Nouvelles formes galéniques du Sulpiride, selon la revendi- cation 1, caractérisées en ce que la couche externe desdits microgranules est composée de mélanges de méthacrylates compor- tant environ 3 à 4 parties en poids de méthacrylates du type Eudragit L et 0,5 à 2 parties en poids de méthacrylates du type Eudragit RL. 4. Nouvelles formes galéniques du Sulpiride, selon une des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que la couche conte- nant le Sulpiride appliqué sur le grain neutre comporte de 0,5 à 5% en poids de polyvinylpyrrolidone. 5. Nouvelles formes galéniques du Sulpiride, selon une des -8- revendications 1 à 4, caractérisées en ce que la couche contenant le Sulpiride contient du talc en faibles propor- tions. 6. Procédé de préparation des nouvelles formes galéniques du Sulpiride, selon une des revendications 1 à 5, caractéri- sées en ce qu'on projette en turbine, au moyen d'une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone, environ 70% en poids de Sulpiride sur 20% en poids de grains neutres, que l'on sèche et tamise lesdits microgranules, puis qu'on applique une solu- tion alcoolique de polymères méthacryliques comportant environ 4 parties en poids d'Eudragit du type L et environ 1 partie en poids d'Eudragit du type RL, que l'on sèche avec du talc puis à l'étuve à 37 C, pendant une période suffisante, avant de terminer la couche externe au moyen d'une solution alcoo- lique d'Eudragit du type RL, de façon à ajuster la ciné- tique de libération in vitro du Sulpiride, selon lesdites valeurs caractéristiques.