FR 2553776 A1 19850426 FR 8416278 A 19841024 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de ( 1,3)oxazino- ( 4,3-a)isoquinoléine représentés par la formule (I) ci-après, R 1 R 2 R 3 R 4 O (I) R 5 25 30 dans laquelle R 1 et R 2 sont un groupe hydroxy ou alcoxy ayant d'un à 6 atomes de carbone, R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle contenant d'un à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle ou cycloalcényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, aralcoyle ayant d'un à 4 atomes de carbone dans la partie alcoyle ou bien hétéroaryle, R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant d'un à 4 atomes de carbone,ou RR et R forment ensemble un groupe -(CH 2)n dans lequel N est un entier de 3 à 7, R 5 est un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe -O-C-R dans lequel X R 6 est un groupe phényle éventuellement substitué et, X est un atome d'oxygène ou de soufre, et à des sels de ceux-ci. Conformément à un autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé de préparation des composés de formule (I), dans laquelle les substituants sont tels que définis plus haut et des sels de ceux-ci Conformément à la présente invention, on fait réagir un composé de formule (II) ci-après 1 R 2 NSH {I R {Il) R 52 H o R 1, R et R 5 sont tels que définis plus haut, ou un sel d'addition acide de celui-ci, avec un composé ayant la formule (III) ci-après, ZO R 3 \ / C C (TIII) W R dans laquelle, R 3 et R 4 sont tels que définis plus haut, Z est un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe acyle, W est un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alcyloxy ou un atome d'hydrogène, ou bien Z et W peuvent former ensemble une seconde liaison de valence, pous fournir un composé correspondant de formule ( 1). Dans les composés de formule (I), les groupes R 1 et/ou R et/ou R 5 peuvent être convertis en d'autres substituants 1 2 5 inclus dans la définition de R 1, R et R respectivement Si 35 cela est désiré, on peut convertir des composés de formule (I) 25537 6 en leurs sels d'addition acides ou ils peuvent être libérés à partir de ceux-ci. Des composés de formule (I) sont biologiquement actifs et en particulier, ils présentent une activité immuno5 suppressive, antidépressive, analgésique, antipyrétique ou inhibitrice de la sécrétion d'acide gastrique. Le terme d"'alcoyle" en tant que tel ou que partie d'autres groupes, est utilisé dans les définitions ci-dessus pour indiquer des groupes alcoyles à chaîne droit ou ramifié, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle,npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, ter-butyle, npentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, etc en tenant compte des limites données à propos du nombre d'atome de carbone. Le terme d'"aralcoyle ayant d'un à 4 atomes de carbone dans la partie alcoyle" dans la définition de R 3, représente de préférence un groupe alcoyl {en Cla 4)-phényle, plus avantageusement un groupe benzyle ou phényléthyle. Des représentants préférés des groupes cycloalcoyles et cycloalcénylesdans la définition de R 3, sont, par exemple 20 les groupes cyclohexyles et cyclohexényle respectivement. Dans la définition de R 3, le groupe phényle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents, choisis de préférence dans le groupe comprenant un atome d'halogène, un groupe alcoxy 25 ayant un à 4 atomes de carbone ou un radical nitro. Les composés de formule (II) servant de matières de départ dans le procédé conforme à la présente invention sont des produits nouveaux Leur préparation est décrite dans les demandes de brevet hongrois N 3651-83 et 3652/83 30 respectivement Plus particulièrement, on peut préparer des composés de formule (II), dans laquelle R 5 est un groupe hydroxy en faisant réagir les dérivés de l-méthyl-3,4dihydroisoquinoléine ou de 1-( hydroxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléine correspondants avec du formaldéhyde, ou son hydrate ou des dérivés trimères de celui-là, de préférence dans un milieu alcalin et en hydrogénant les composés obtenus. Les autres composés de formule (II) sont généralement préparés à partir des composés contenant le groupe hydroxy à la place de R 5 selon des réactions classiques. Des composés de formule générale (III) sont des substances connues, disponibles industriellement ou ils peuvent être préparés de façon connue Leurs représentants préférés sont englobés par la formule (II/1) ciaprès: o __ (III/1) 0 4 dans laquelle R et R sont tels que définis plus haut. Le procédé conforme à la présente invention est de préférence effectué dans un solvant organique inerte, de préférence un alcool aliphatique ayant un à 6 atomes de carbone-, par exemple le méthanol ou l'éthanol ou un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzene La réaction est de préférence réalisée en présence d'une quantité catalytique d'un acide, par exemple de l'acide chlorhydrique ou de l'acide acétique. La température de réaction peut être modifiée entre de larges limites, mais elle est de préférence comprise 25 entre la température ambiante et la température de reflux. Plus avantageusement, on réalise la réaction à reflux La durée de réaction est fonction de la température de-la réaction et d'autres conditions de la réaction, par exemple des réactifs et du milieu mis en oeuvre. Des composés offrant une structure analogue sont publiés par W Schneider et K Schilken úArch Pharm 299, 997 ( 1966)l et prépares par la réaction d'homocalicotomine avec des composés oxo appropriés Crabb et coll ont effectué la cyclisation de la 1-(Bhydroxyéthyle)-1,2,3,4-tétrahydro35 isoquinoléine avec du formaldéhyde et du p-nitrobenzaldéhyde dans des conditions analogues Zbrg Magn Res 8, 258,( 1976); J Chem Soc Perkin II, 370 ( 1977)J Les articles cités n'indiquent cependant aucune activité pharmaceutique des composés en question. Des composés de formule (I) peuvent être convertis en leurs sels d'addition acides par réaction avec des acides convenables On préfère à ce propos des acides acceptables du point de vue pharmaceutique. On peut former un sel, par exemple dans un solvant 10 organique inerte comme un alcool aliphatique en Clà 6, par exemple en dissolvant le composéde formule (I) dans un solvant, puis en ajoutant l'acide choisi ou une solution de celui-ci dans le même solvant à la première solution jusqu'à ce que celle-là devienne légèrement acide (p H 5 à 6) Il se sépare ensuite un sel d'addition acide que l'on peut éliminer du mélange réactionnel, par exemple par filtration. Les composés de formule (I) ou leurs sels, peuvent être éventuellement soumis à une purification supplémentaire, par exemple à une recristallisation Les solvants utilisés 20 à ce propos, sont choisis en fonction des propriétés de solubilité et de cristallisation du composé devant être cristallisé. Si cela est désiré, les composés de formule (I) obtenus sous la forme d'un sel, peuvent être convertis en des 25 composés libres correspondants, selon une méthode connue. Ainsi qu'il est mentionné plus haut, on peut 1 2 5 convertir les groupes R et/ou R et/ôou R dans les composés de formule (I), en d'autres groupes compris dans les définitions fournies ci-dessus Par exemple, des composés de 30 formule (I) dans laquelle R 1 et/ou R sont des radicaux hydroxy, peuvent être convertisen composés correspondants de formule (I), o R 1 et/ou R 2 représentent un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, selon des méthodes connues en elles-mêmes Les composés 6,7-diméthoxy sont très commo35 dément préparés par méthylation des composés 6,7-dihydroxy correspondants avec du diazométhane ou du sulfate de diméthyle. Les éthers supérieurs peuvent être préparés par exemple, par la synthèse de Williamson utilisant des iodures d'alcoyle. D'un autre côté, on peut obtenir des composés de formule (I) 5 dans laquelle R 1 et/ou R 2 sont des radicaux hydroxy à partir des composants correspondants dans lesquels R 1 et/ou R 2 représentent un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, à l'aide de réactions connues, par exemple par chauffage avec de l'acide iodhydrique ou bien au moyen de 10 chlorure d'aluminium anhydre Des composés dans lesquels R 5 est un radical hydroxy, peuvent être préparés par exemple à partir des dérivés halogénés correspondants, tandis que les groupes -O-C-R 6, par l'un quelconque des réactifs d'acylation X convenables pour l'introduction d'un tel groupe. Les nouveaux composés de formule (I) et leurs sels acceptables du point de vue physiologique, peuvent être formulés dans des buts thérapeutiques La présente invention est aussi relative à des compositions pharmaceutiques compre20 nant à titre de constituant actif, au moins un composé de formule (I) ou un sel acceptable du point de vue physiologique de celui-ci, en association avec un excipient ou un support pharmaceutique On peut utiliser des supports classiques à ce propos et convenables pour une administration parentérale 25 ou entérale, ainsi que d'autres additifs. Des supports utilisables sont, par exemple, des composés solides ou liquides, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, le sucre de lait, l'amidon, la pectine, le stiarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc des huiles 30 végétales, comme l'huile d'arachide, l'huile d'olive, la gomme arabique, des polyalcoylène-glycols et la Vaseline (marque déposée) Les composés peuvent être formulés sous forme de formulatiorspharmaceutiques classiques, par exemple, sous forme solide (pilules sphériques ou anguleuses, dragées, 35 capsules, par exemple des capsules de gélatine dure) ou liquide (suspensions ou solutions injectables huileuses ou aqueuses) La quantité de support solide peut varier entre de larges limites, mais elle est de préférence de mg à 1 g Les compositions contiennent éventuellement des additifs pharmaceutiques classiques, comme des agents conservateurs, mouillants, des sels pour ajuster la pression osmotique, des tampons, des parfums et des aromes Les compositions conformes à la présente invention contiennent éventuellement les composés de formule (I) en association avec 10 d'autres constituants actifs connus Les doses unitaires sont choisies en fonction du mode d'administration Les compositions pharmaceutiques sont préparées selon des techniques classiques, comprenant le tamisage, le mélange, la granulation, la compression ou la dissolution des constituants actifs Les formulationsainsi obtenues sont alors soumises à des traitements classiques supplémentaires, tels que la stérilisation. Pour réaliser les tests pharmacologiques, on a utilisé des souris CFLP (LATI) des deux sexes pesant 18 à 20 22 g chacune et des rats mâles Han Nistar (LATI) pesant à 180 g chacun Les substances d'essai sont administrées par voie orale, à des doses de 30 mg/kg, sous forme d'une suspension contenant 5 % de Tween 80, une heure avant les tests. Mâthode des tests 1 Electrochoc maximum (souris) On applique le choc par l'intermédiaire d'une électrode cornéenne ( 20 m A, 0,2 msec HSE Schockgerât typ 207) On considère que des animaux qui ne présentent pas de convulsion tonique avec extension à la suite du traitement par électrochoc, sont protégés (voir Swinyard et coll; J Pharmacol Exp Ther 106, 319 ( 1952)) 2 Spasme induit par du Métrazole (souris) Les animaux reçoivent 125 mg/kg de pentylènetétrazo35 le par voie souscutanée, après le prétraitement On consi- dêre que des animaux qui ne présentent pas: a) un spasme clonique, b) une convulsion tonique avec extension et qui survivent au traitement sont protégés Durée d'observation: une heure C Everett L M et Richards R K: J Pharmacol Exp Ther 81, 402 ( 1944)l. 3 Inhibition de la catalepsie induite par la tétrabenazine On effectue le test sur des rats mâles pesant chacun 160 à 180 g On administre les substances d'essai par 10 voie intrapéritonéale, à la dose de 30 mg/kg, une heure avant d'administrer la têtrabenazine On considère que des animauxsont cataleptiques lorsque, dans le cas o l'on pose leurs pattes avant sur un montant de 7 cm de haut, ils ne corrigent pas cette position bizarre dans les 30 secondes. Zielay J et Denicker P: Compt Rend Congr Med Alenistens Neurologists 19, 497 (Luxemb)7. 4 Activité analgésique (souris) Une heure après le prétraitement, on administre par voie intrapéritonéale à des souris, 0,4 ml d'une solu20 tion d'acide acétique à 0,6 %, pour provoquer la douleur. On enregistre pendant 30 minutes la fréquence de syndrome de contorsions Les modifications observées à la suite du traitement avec les composés d'essai sont reliées à la valeur moyenne de la fréquence de syndrome de contorsions 25 dans le groupe témoin et la différence est exprimée en pourcentage Koster R et coll: Exp Ther 72, 74 ( 1941)l. Activité antipyrétique (rats) On induit une hyperthermie chez des rats avec une suspension de levure de brasserie ( 0,5 % de levure de brasserie, 1 % de gomme arabique dans un volume de 0,3 ml, s.c) Les animaux sont traités avec les matières d'essai quatre heures plus tard et la température trachéale des animaux est enregistrée avec un thermomètre ELAB (type TE-3) pendant quatre heures L'activité antipyrétique est exprimée en pourcentage des animaux qui ont une température inférieure d'au moins un degré centigrade à la température moyenne du groupe témoin traité avec le solvant Z Nimegeers C.J E et coll: Arzneimittel Forsch 25:15/9 ( 1975)l. 6 Intoxication alcoolique aigse Des rats males pesant 160 à 180 g sont traités avec des doses de 30 mg/kg des matières d'essai et une heure plus tard, avec 3,5 mg/kg d'éthanol par voie intrapéritonéale. La durée de la narcose des animaux est enregistrée. Les résultats montrent que le dichlorhydrate de 10 1-(hydroxyméthyl)-4-( 4-pyridyl)-8,10-diéthoxy-l,6,7,11 btétrahydro-2 H,4 H-/i,37 oxazinol U,3aisoquinoléine (Composé A) ou le chlorhydrate de 1-(hydroxyméthyl)-4phényléthyl)-9,10-diméthoxy-l,6,7,11 b-tétrahydro-2 H,4 H 1,3 joxazino,3a Jisoquinoléine (ComposéB) sont des agents analgésiques environ 2 à 3 fois plus puissants que le salicylate de sodium utilisé à titre de substance de référence (Tableau I) En plus de son activité analgésique, le composé B diminue notablement l'intoxication alcoolique aig Ue (Tableau II). TABLEAU I Substances Activité anti Activité anti Activité Activité convulsion têtrabénazine analgési-antipyrque tique électro métrazole choc max a b ( %) (%) (%) Composé A 24,0 x 40,0 30,0 x 20,0 x Composé B 20,0 20,0 50,0 20,0 Salycilate x x de Na 20,0 113,0 110,0 = inefficace x = DE 50 mg/kg p o. TABLEAU II Substances Durée de la narcose alcoolique min (X SE)) Solvant 113,2 10,41 Composé B 66,8 8,11 41 Les animaux reçoivent une dose orale de 10 mg/kg du composé B une heure avant la dose de 3,5 g/kg d'éthanol. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de 15 la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère aux exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils-ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 Préparation de la 1-(hydroxyméthyl)-9,10-diméthoxy25 1,6,7,11 btétrahydro-2 H,4 H-( 1,3)oxazino( 4,3-a)-isoquinoléine. On mélange une suspension de 6 mmoles ( 1,6 g) de 1-/bis(hydroxyméthyl)méthylj-6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine dans 50 ml de benzene absolu avec une suspension de 7 mmoles ( 0,02 gi de paraformaldéhyde dans 10 ml de méthanol absolu Le mélange réactionnel est chauffé reflux pendant deux heures en présence d'une quantité catalytique d'acide chlorhydrique ou d'acide acétique, puis la solution jaune clair ainsi obtenue est évaporée sous vide Le produit huileux résultant est trituré avec une petite quan35 tité d'acétone pour obtenir le composé recherché sous forme cristalline, avec un rendement de 89 %. Point de fusion: Analyse Valeurs calculées Valeurs trouvées On peut selon une méthode Point de fusion: Analyse Valeurs calculées Valeurs trouvées à 127 C (acétone/éther). pour C 15 H 1 NO 4 ( 279,32): ' 21 4 : C 64,50 %, H 7,58 %, N 5,01 %; : C 64,92 %, H 7,14 %, N 5,16 %. préparer le dérivé diéthoxy correspondant analogue, avec un rendement de 85 %. 143 à 147 C (éthanol/éther). pour C 17 H 25 NO 4 ( 307,39):: C 66,43 %, H 8,20 %, N 4, 65 %,; : C 66,15 %, H 8,66 %, N 4,68 %. Exemple 2 Préparation de la 1-(hydroxyméthyl)-4-phényl-9,1015 diéthoxy-l,6,7,11 btétrahydro-2 H,4 H-( 1,3)oxazino( 4,3-a)isoquinoléine. On chauffe à reflux 10 mmoles ( 2,8 g) de 1jbis(hydroxyméthyl)-méthyll-6, 7-diéthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et 11 mmoles ( 1,17 g) de benzaldéhyde fraîchement distillé dans 50 ml de benzène absolu, en présence d'une quantité catalytique d'acide chlorhydrique ou d'acide acétique pendant 4 heures Le solvant est chassé par distillation et l'huile jaune pale résiduelle est cristallisée pae trituration avec de l'éther Le composé recherché est 25 obtenu avec un rendement de 70 %. Point de fusion: 94 à 97 C. Les composés représentés par la formule (I/1) ciaprès: R 1 35 (I/1) R 3 R 4 OH indiqués dans le Tableau 1, peuvent etre prépares selon une méthode analogue à partir des matières de départ appropriées. TABLEAU -1. Composés de formule (I/1) i l 1 2 3 4 _ Rende Exenmple Exemple R 1 =R 2 R 3 R Formule p f / 7 Analyse /%_ 7 ment Poids Mol solvet Valeurs: /% 7 référ. calculées-trouvées 3 -C 2 H 50 -CH 2-CH 3 H C 19 H 29 N 04 111-113 C: 68,03 68,43 333 > 45 éther H: 8,71 9,05 71 2 N: 4,17 4,10 4 C 2 H 50 /CH 3 H C 20 H 31 NO 4 113-115 C: 68,74 69,30 -CH 349,47 benzene/ H: 8,94 8,57 63 2 CH 3 CH 3 / éther de N: 4,01 4,18 Détrole -C 2 H 5 3-cyclo H C 23 H 33 NO 4 233-234 C: 71,28 71,24 hexenyle 387,50 acetone/ H: 8,58 8,89 73 2 /éther /ther N: 3,61 3,31 6 -C 2 H 50 -C 6 H 5 H C 23 H 29 N 04 94-97 C: 72,04 71,62 383 > 49 ethanol/ H: 7,62 7,58 70 2 /ether N: 3,65 3,54 l w l N L 4 V 4 C 4 TABLEAU I (suite) Formule Exemple Exemple R 1 =R 2 R 3 R 4 Formule pf /'C 7 Analyse /'%_ 7 Rende d e Exemple 4 * /c 0-7 Analyse /-% 7 Rende de Poids mol Solvant Valeurs / _ 7 Ref. cllcules trouvées À 7 CH 30 C 6 H 5 CH 3 C 22 H 28 N 04 197-201 C: 71,32 71 53 I 370,45 n hexane/ H: 7,62 7,39 10 3 /acetone N: 3; 78 3; 56 8 CH 30 C 6 H 40 CH 3 (p) H C 22 H 27 NO 5 140-143 C: 68,55 68,31 385,46 ethanol/ H: 7,06 6,87 42 2 /éther éther N: 3,65 3,52 ,, i, " 9 CH 30 C 6 H 2 (OCH 3)3 H C 24 H 31 NO 7 202-204 C: 64,70 65,06 (m.p m) 445,50 benzene H: 7,01 7,34 90 2 N: 3 r 14 3,08 C 2 H 50 C 6 H 2 (OCH 3)3 H C 26 H 35 NO 7 214-217 C: 65,94 66,02 (m.pl _m) 473,55 methanol/ H: 7,45 7,81 84 2 /ether N: 2,96 3,28 29 3; 2 l Ln Ln WA 0 S - LM LA C% r-i l 2 T'C WC{ N Z ú 9 ú 69 L 49:H 6 oueq' W 6 LTI 09 '99 OT 199 O 991-9 T %DNTIOHúE H () F Oi T 9 DO O XHO 9 l E 9 '9 6 '9:N 06 q 9 OZ'9:H 88 68 C TC ú 9 69 '99:) ú 91-09 t ONTDOHI H ET)TO 7 H 9 O OúHO ú 1 9 ú'9 q 59:N T 8 16 " 9 6 G'9:H o 698 z L'q 9 'g 9:D úO:-ZOZ 90 NSEH E H (r)0 ON H 93 OHOD Z 09 '9 OO'L:N o O L cú 9 qo O '9:H / u Ot 4 99 t 0097 LG'Z 9 66 'Z 9:D 98 I-981 90 N HIO H (W)?ON H 9 D OúHD _Tos *san W SP Tn Od ap a 91 a a p Galdaxs Z x L L %divan 'lier -apu -, rd Z-%: T v A asxleuv q u L- h 10 (g z-OD-7 'J"l e'nwjod A CH ealdwaex 3 (lrçnsy) IL liuâ,'lt LZL TABLEAU I (suite) Exemple R 1 H=R 2 R 3 R 4 Formule pf /-Co 7 Analyse /-%_ 7 Rende Exemple de ment Poids Mol Solveant Valeurs /m % 7 réf. calculées trav*es H 30 C 6 H 4 C 12 (m 2) H C 21 H 23 C 12 N 04 157-160 C: 59144 59,64 424/32 ethanol H: 5,46 5,72 73 2 N: 3 r 30 3,11 16 CH 30 2pyridyle H C 20 H 24 N 204 235-236 C: 67,40 67 46 356143 ether H: 7,79 7, 26 85 2 N: 7,86 7,77 17 C 2 H 50 2-pyridyle H C 22 H 28 N 204 228-230 C: 68,72 68,80 384,48 acetone/ H: 7,34 7,57 78 2 /éther N: 7,28 7,81 18 C 2 H 50 furyle H C 21 H 27 N 05 97-100 C: 67 t 52 66,84 373/45 éthanol/ H: 7,29 7 t 86 57 2 /éther _,, L I vi -.1 Exemple 19 Préparation de la l-(hydroxyméthyl)-4-(spirocyclohexane)-9,10-diméthoxy-1, 6,7,11 b-tétrahydro-2 H,4 H-( 1,3)oxazino( 4,3-a)isoquinoléine. On porte à ébullition 0,01 mole ( 2,7 g) de 1-Z Sis(hydroxyméthyl)méthyll-6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et 0,03 mole ( 2,9 g) de cyclohexanone dans 100 ml de benzène absolu, en présence d'une quantité catalytique d'acide chlorhydrique ou d'acide acétique pendant 36 heures, 10 en utilisant un séparateur d'eau Les excès de benzène et de cyclohexanone sont chassés par distillation L'huile jaune résiduelle est cristallisée à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole Le composé recherché est recueilli avec un rendement de 49 %. Point de fusion: 129 à 132 C. La 1-(hydroxyméthyl)-4-méthyl-4-phényl-9,10diméthoxy-l,6,7,11 btétrahydro-2 H,4 H-( 1,3)oxazino( 4,3-a)isoquinoléine peut être préparée selon une méthode analogue avec de l'acétophénone en tant que réactif. 20 Rendement: 10 %. Point de fusion: 197 à 201 C. Exemple 20 Préparation des chlorhydrates de l-(hydroxyméthyl)9,10-dialcoxy-1,6,7,11 b-tétrahydro-2 H,4 H( 1,3)oxazino( 4,3-a)25 isoquinoléine. Les 1-(hydroxyméthyl)-9,10-dialcoxy-l,6,7,11 btétrahydro-2 H,4 H-( 1,3) oxazino( 4,3-a)isoquinoléines préparées conformément à la méthode qui est décrite dans les exemples 1 à 19, ou de façon analogue, sont dissoutes dans une solu30 tion d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol absolu La solution résultante est additionnée d'éther absolu, jusqu'à ce qu'elle devienne trouble, puis elle est conservée pendant une nuit, après laquelle les cristaux précipités sont séparés par filtration Les rendements sont pratiquement quantitatifs. Les données physiques et analytiques des composés obtenus, sont indiquées dans le Tableau 2. %o N 1 r.N Lnl cm % 1 oo l'N H ú 8 C 9 ú 16: N et L L 99 &L S:H ase Touc 4 'p Lei Lçú ú 6 '65 IW'09:O 61 T-LI VO O T 9 ?H 8 IT H úHOC(ZH) OCHD Lg,ú 9 L'C:N aql/ I,-i ú 14:Mll /sq? 1 Uvq'4 16 'TLú 99 T 19 9 C% 19:O 9 LI-89 T O o MDO H 6 O H CHO-HD O H O 96 'C LO': N 6 L', Z 9 'L:H 'Sq 1 u 4 5 'ú Z 6 '6 S 8 ú'65:0 OLI-L 9 T ONID 9 ZHLT O H H Oi HZ% I 9 '9 Z 9 9:N Ja 4 q lú'IL Z O IL:H /-sqe T U-elqqg 08#51 ú O 9 '9 S S Oi L 5:3 IúT-6 ?I 9 ONTD O H 5 T H H OúHD sg saglno Te D,U Ie A 'os -N Sp T Od sana Tle A %-7 ase TUUV Co-o_ 7 3 d a Inwaog 9 H C 8 d H=I ( 1/>) alnwao; ap sisodwoo sap Se Mp o 01 Z z nrvara TABLEAU 2 (suite) R 1 =R 2 R 3 R 4 Formule pf /'C _ 7 Analyse /'%_ 7 Poids Mol Solvant Valeurs,s C 2 H 50,CH 3 H C 20 H 32 C 1 N 04 161-165 C: 62,24 62,70 CH 385; 93 thanol abs H: 8,36 8 t 29 CH 3 N: 3,63 3,83 C 2 H 50 3-cyclohexènyle H C 23 H 24 Cl N 04 162-167 C: 65,15 65,71 l 423, 97 ethanol/ether H: 8 e 08 8 t 18 N: 3,30 3,01 CH 30 -(CH 2)5 C 20 H 30 C 1 NO)4 202-204 C: 62 t 57 62,16 383,98 méthanol/éther H: 7,88 7 t 83 N: 3 t 65 4,05 _,,,, CH 30 C 6 H 5 H C 21 H 26 C 1 N 04 197-200 C: 64,36 63,98 391,89 éthanol ab H: 6; 69 7,00 /ther N: 357 327 /ether N: 3,57 3,27 H l l vi 0 % tn on %o r, **I o N U 8 EL ' sq-P Tou-eq-9 Z' 619:H * 6 96499 60 '9,:D ONT 1-09 I 'o NDNEHED H (H)úHHDH 9 o O HD I' úZ ú:N L SsL úq L:H /sqe Iou Wq 4 96 Jú 6 v 899 Z 7 q 99: ZT 81-6 LI 'ONTOCH'7 % H ( N 9 '7 L 56 '9:H /sq O e L z 3:HDH 9 C 99 '79 o T'59:D 66 T-L 61 'ONTD 8 H O ED H (')CH Dg H 9 úH OZ,ú úúE'ú:N jaqqe 4 ú'L o EL:H /-sqe Ioutq; 9 G 6 '6 t' '59 89 L 59:O L 81-8 11 O NTD Oc HCED H 5 H 90 OS Hz D u"AL'IQJ 4 apln D L 4 Lue Lo 1 ow sp Tod sana Te A Z %_ 7 ae XT Mu V *o;d O Tnwjo 7 I E zg: (a-4 Tnw) TABLEAU 2 (suite) R 1 =:R 2 R 3 R 4 Formule Poids Mol. pf /-Cu_ 7 solvant Analyse / %_/ Valeurs =-'1 v'Ii 1 P 4 t: rouvées 2 7 '_( CH 30 C 6 H 40 CH 3 (p) H C 22 H 28 C 1 NO 5 421/93 183-185 méthanol abs / /éther C: 62163 H: 6 t 69 N: 3,32 62,77 6,87 3,45 H ç 2 H 32 C 1 NO 178-180 C: 64,06 63 77 C 2 H 50 C 6 H 40 CH 3 () H H C 24 H 32 CN 5 449,98 178-180 éthanol/ether C: 64106 H: 7,17 N: 3,11 63,77 7,15 2,87 l t'., Fo I 164-167 C: 62,63 61 93 CH 30 c 6 H 40 CH 31 m) H C 22 H 28 C 1 NO 5 164-167 C: 62,63 6193 421191 Othanol abs H: 6,69 7,03 N: 3132 3,82 CH 30 C 6 H 2 (OCH 3)3 (m p m H C 24 H 32 C 1 N 07 191-192 C: 59,80 58,86 481; 97 éthanol abs H: 6,69 7 r 20 N: 2,91 2,52 171 17, 1 -J ô' TABLEAU 2 (suite) R 3 R 4 Formule n A: A t_ pf /-C_ 7 Analyse /-%_ 7 Valeurs ru.1 us MQO 1 MJ vanrlt calculées trouvées C HO O C H (OCH 3 mp H C H Cill 183-186 C: 61,23 61 f 21 2 5 06 2 (OCH 3)3 rn 2 rn C 26 H 36 C 1 WO 7 510101 éthanol abs H: 7 p 12 7,76 N: 2,75 2,72 C 2 H 50 C 6 H 4 N 02 (p) H C 23 H 29 Cl N 206 150-153 C: 59 r 42 59,18 464 f 95 éthanol abh H: 6 t 29 6,62 N: 6,02 6,13 CH 30 C 6 H 4 C 1 (p) H C 21 H 25 Ci 2 N 04 196-199 C: 59,16 58,87 426 f 34 éthanol abs / H: 5,91 6,00 /ether N: 3,28 3,44 C 2 H 50 C 6 H 4 C 1 (i) H C 23 H 29 C 12 N 04 162-166 C: 60,80 60,77 454 40 éthanol abs H: 6143 6,41 N: 3 O,08 3,59 i vi M u Ln U 4 -4 TABLEAU 2 (suite) R 1 R 2 R 3 R 4 Formule pf /-c 7 Analyse / %_ 7 Valeurs poidls mol solvan/ Pl MOI * solvant calculées trouves CH 30 C 6 H 3 C 12 (m N: 3,04 2,92 C 2 H 50 C 6 H 3 C 1 p) H Ci NC 23 H 28 C 3 N 489 C: 56,51 56,53 2 C 56 5 5 r 323234 488 t 83 méthanol mhs / H: 5,77 6,20 f O /ether N: 2,87 2,24 _ _ _ _ S 5, ,iCH 30 2-pyridylc H C 20 H 26 C 12 N 204 168-172 C: 55,95 55,47 429,35 acetone/ether H: 6 tl O 6,59 N: 6,52 6,54 C 2 H 50 2-pyridyle H C 22 H 30 C 12 N 204 181-184 C: 57 r 77 57,23 457; 41 ethanol/ether H: 6161 7 t 05 N: 6,12 5,30 l w Ln -4 ON %o Un cr 04- a 1 04 j o E T 'ú:N L 5 9 'L:H ' sqv Ioueuqr 86 WLA I'LA 9 ?O'L 9:D 9 LTELI ONITDEHSD H GH 9 DZ Z(HD) Os HD u i I Ll OIL:j H 86 X C Vú L ú:N N H Hc( H) O H 6 6 L 59 LL&s 9:D 55 T-7ST OID OCHNZO H H 9 DZ (ZHD) OCHO ull l _ _ _ _ _I sag Ano; oeg Tno Tuo t"not VA U 8 % a çvou u-A OS Co D-7 D;d ÀTowa p To, O Tnwioj (u T; * e;Tne) z _ Exemple 21 Préparation du chlorhydrate de l-(chlorométhyl)9,10-diéthoxy-l,6,7,11 btétrahydro-2 H-4 H-( 1,3)oxazino( 4,3-a)isoquinoléine. On dissout 0,01 mole ( 3,08 g) de 1-(hydroxyméthyl)9,10-diéthoxy-1,6,7,11 b-tétrahydro-2 H,4 H-( 1,3)oxazino( 4,3-a)isoquinoléine dans 50 ml de benzène absolu La solution est additionnée goutte à goutte de 0,05 mole ( 6 g) de dichlorure de sulfinyle, tandis que le système est agité et refroidi par de la glace Ensuite, on chauffe légèrement à reflux le mélange réactionnel pendant 3 heures Le solvant et le dichlorure de sulfinyle en excès sont chassés par distillation sous vide L'huile brune résiduelle est triturée avec une petite quantité d'éther pour donner le composé désiré sous 15 forme cristalline, avec un rendement de 37 %. Point de fusion: 149 à 153 C (éthanol/éther). Analyse pour C 17 H 21 C 12 NO 3 ( 362,30 Valeurs calculées: C 56,36 %, H 6,98 %, N 3,86 %; Valeurs trouvées: C 56,38 %, H 6,64 %, N 3,62 %. ; Exemple 22 Préparation de la 1-(hydroxméthyl)-9,10-diméthoxy1,6,7,11 b-tétrahydro-2 H,4 H-( 1,3)oxazino-( 4,3)isoquinolêine. On agite 6 mmoles ( 1,6 g) de 1-Bis(hydroxyméthyl)25 méthy 17-6,7diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine avec ml de formaldéhyde aqueux ( 30 à 35 %) pendant une demieheure Le mélange réactionnel est alcalinisé avec 10 ml d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle Le séchage, puis l'évaporation de l'extrait fournissent le produit recherché avec un rendement de 89 %. Point de fusion: 126 à 127 C (acétone/éther). Le produit ne donne pas d'abaissement du point de fusion lorsqu'il est mélangé au produit de l'exemple 1. Exemple 23 * Préparation de la l-(hydroxyméthyl)-4-phényl9,10-diéthoxy-1,6,7, 11 btétrahydro-2 H,4 H-( 1,3)-oxazino( 4,3-a)isoquinoléine. On porte à ébullition 5 mmoles ( 1,47 g) de 1-Ais(hydroxyméthyl)-méthyl 76,7-diéthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et 5,5 mmoles ( 0,84 g) de benzaldéhyde diméthylacétal dans 50 ml d'éthanol On catalyse la cyclisation en ajoutant une goutte d'acide acétique ou d'acide 10 chlorhydrique-éthanolique Lorsque la réaction est achevée ( 4 à 6 heures), le solvant est chassé par distillation et l'huile jaune clair obtenue est cristallisée par trituration avec de l'éther. Rendement: 56 %. Point de fusion: 93 à 96 C. Le composé ne donne pas d'abaissement de point de fusion lorsqu'il est mélangé avec le produit préparé dans l'exemple 6. Exemple 24 Préparation de la l-(hydroxyméthyl)-4-phényl9,10-diéthoxy-1,6,7,11 btétrahydro-2 H,4 H-( 1,3)oxazino( 4,3-a)isoquinoléine. En suivant la procédure de l'exemple 23 et en utilisant 5,5 mmoles de benzaldéhyde, on obtient le composé 25 recherché avec un rendement de 47 %. Point de fusion: 93 à 95 C. Le composé ne donne pas d'abaissement de point de fusion lorsqu'il est mélangé avec le produit préparé dans l'exemple 6 ou l'exemple 23. 30 Exemple 25 Préparation de la 1-(benzoyloxyméthyl)-9,10diméthoxy-l,6,7,11 btétrahydro-2 H,4 H-( 1,3)oxazino( 4,3-a)isoquinoléine. On agite 0,01 mole ( 4,08 g) de l-fl'-(benzoyloxy35 méthyl)-l'(hydroxyméthyl)-méthyll-6,7-diméthoxy-l,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine dans 30 ml d'une solution aqueuse à 36 % de formaldéhyde à la température ambiante pendant 4 heures Le mélange réactionnel est évaporé à siccité et le résidu est cristallisé à partir d'un mélange d'acétone et d'éther. Rendement: 82 %. Point de fusion: 142 à 143 C (éther diisopropylique /éthano, Analyse pour Cl Hg QNO, ( 459,52): 1) Valeurs calculées: 10 Valeurs trouvées: C 73,18 %, H 6,36 %, N 3,05 %; C 73,00 %, H 6,23 %, N 2,68 %. Exemple 26 Préparation de la l-(benzoyloxyméthyl)-9,10-diméthoxy-l,6,7,llbtétrahydro-2 H,4 H-( 1,3)oxazino-( 4,3-a)isoqui15 noléine. On porte à ébullition 0,01 mole ( 2,79 g) de 1-(hydroxyméthyl)-9,10diméthoxy-l,6,7, llb-tetrahydro-2 H,4 H( 1,3)oxazino-( 4,3-a) isoquinoléine dans 30 ml de pyridine absolue, avec 0,012 mole ( 1,69 g) de chlorure de benzoyle 20 pendant trois heures Le mélange est alors versé sur 100 g de glace Les cristaux séparés sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et recristallisés dans un mélange d'éther diisopropylique et d'éthanol. Rendement: 55 %. Le point de fusion et les données spectroscopiques de ce composé sont identiques à ceux du produit préparé dans l'exemple 25. Exemple 27 Préparation de la l-(hydroxyméthyl)-9,10-diméthoxy30 1,6,7,11 btétrahydro-2 H,4 H-( 1,3)oxazino( 4,3-a)isoquinoléine. On dissout 0,01 mole ( 2,67 g) de l-Zbis(hydroxyméthyl)-méthyl 7-6,7diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine dans 30 ml d'éthanol et l'on agite la solution avec 0,015 mole d'acétaldéhye pendant une heure Le mélange réactionnel est 35 évaporé à siccité pour fournir le composé recherché sous une forme cristalline Point de fusion: 14 C Analyse pc Valeurs calculées: 5 Valeurs trouvées: ) à 141 C (acétate d'éthyle) >ur C 16 H 23 NO 4 ( 293,35): C 65,50 %, H 7,90 %, N C 65,42 %, R 7,86 %, N 4,78 %; 4,90 %. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1 Dérivés de ( 1,3)oxazino( 4,3-a)-isouinoléine représentés par la formule (I) ci-après: 10 R 1 R 3 R 4 ( 1) R 5 dans laquelle: R 1 et R 2 sont un radical hydroxy ou alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R 3 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 20 1 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle ou cycloalcényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, aralcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alcoyle ou bien hétéroaryle, R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou R 3 et R forment ensemble un groupe -(CH 2)n -, dans lequel 2 n n est un entier de 3 à 7, R 5 est un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe -O-C-R 6 dans lequel R 6 est un groupe phényle éventuelIl X lement substitué, X est un atome d'oxygène ou de soufre, et sels de ceux-ci. 2 Compositions pharmaceutiques, caractérisées en 35 ce qu'elles comprennent en tant que constituant actif au moins un composé de formule (I), dans laquelle R R,R,R,RR 5, R 6, X et N sont tels que définis suivant la revendication 1, ou des sels acceptables du point de vue physiologique de ceux-ci, en association avec des excipients et/ou des supports pharmaceutiques. 3 Procédé de préparation des composés de formule (I) ci-après: R 1 R 3 RR R 5 dans laquelle: R 1 et R 2 représentent un groupe hydroxy ou alcoxy ayant 1 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle ou cycloalcényle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, aralcoyle ayant 1 à 4 25 atomes de carbone dans sa partie alcoyle ou bien hétéroaryle, R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 forment ensemble un groupe -(CH 2)n-, dans lequel n 30 est un entier de 3 à 7, R 5 est un radical hydroxy, un atome d'halogène ou un 6 slqe 6 etu groupe -O-C-R 6, dans lequel R est un groupe phéX nyle éventuellement substitué et X est un atome 35 d'oxygène ou de soufre, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé représenté par la formule (II) ci-après: R R 2 NH (II) R OH o R 1,R et R 5 sont tels que définis plus haut, ou d'un sel d'addition acide de celui-ci, avec un composé représenté par 15 la formule (III) ciaprès: ZO R 3 C (III) W R 4 o R 3 et R 4 sont tels que définis plus haut, Z est un groupe alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe acyle, W est un groupe alooxy ayant 1 à 4 atomes de carbone acyloxy ou un atome d'hydrogène, ou Z et W forment ensemble une seconde liaison de Valence, et, si cela est désiré, la conversion des groupes R et/ou 30 R et/ou R 5 dans un composé de formule (I) ainsi obtenu, en d'autres groupes compris dans la définition des groupes R, 2 5 R et R 5, et/ou, si cela est désiré, la conversion d'un composé de formule (I) ainsi obtenu en un sel de celui-ci, ou la libération d'une base de formule (I) 35 à partir d'un sel de celle-ci. 4 Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'un composé de formule (II), o R 1, R 2 et R 5 sont tels que définis dans la revendication 3, est traité avec un composé représenté-par la formule (III/1) ci-après: o c (Ill/1) R 4 R 3 4 o R et R sont tels que définis dans la revendication 3. Procédé suivant la revendication 3 ou la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant organique inerte, entre la température ambiante et la température de reflux. 6 Procédé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce qu'un alcool aliphatique ou un hydrocarbure aromatique est employé comme solvant.