FR 2558373 A1 19850726 FR 8400927 A 19840120 La présente invention concerne un médicament anti- oestrogène, applicable notamment au traitement de certaines formes de tumeurs, en particulier de la glande mammaire dans ses formes hormonodépendantes. On connait à l'heure actuelle un antioestrogène administrable par voie orale, dit tamoxifène, et constitué par le l(p-P -diméthylaminoéthoxyphényl)-trans-1,2- diphénylbut-1-ène, qui est commercialisé sous l'appellation "Nolvadex". Toutefois, pour obtenir une activité anti- oestrogène au niveau des récepteurs oestrogéniques, notamment de la glande mammaire, l'administration per os de 10 à mg par jour de ce composé est nécessaire, ce qui entraîne des effets secondaires nuisibles, notamment une stimulation paradoxale des ovaires. Ces derniers effets limitent dans une large mesure l'utilisation du tamoxifène. On a montré en outre que le tamoxifène administré par voie orale se transforme lors de son passage hépatique en de nombreux métabolites dont le 1-(p-g -diméthylamino- éthoxyphényl)-trans-l-(p-hydroxyphényl)-2-phénylbut-1l-ène, ou 4hydroxytamoxifène, qui est la forme active du produit au niveau moléculaire. En revanche, ce dérivé 4-hydroxy directement administré par voie orale serait plus vite dégra- dé que le tamoxifène, d'oh l'inutilité de son administration par cette voie. Or, on sait également que le dérivé 4-hydroxy est de vingt à cent fois plus actif que le tamoxifène en tant qu'antioestrogène au niveau des récepteurs oestrogéniques. Toutefois, l'administration orale ou parentérale autre que percutanée aboutit à une diffusion de ce produit dans tout l'organisme, entraînant entre autre - une stimulation paradoxale nocive des ovaires. On a d'ailleurs décrit le dérivé 4-hydroxytamoxifène en tant qa'agent antioestrogène en vue de son administration par voie orale ou éventuellement parentérale, limitée elle- mneme à l'injection. Conmme mentionné ci-dessus, l'administra- tion orale parait d'une efficacité restreinte due à la destruction du composé lui-même par l'intermédiaire du foie, tandis que l'injection, conduisant à l'introduction dudit composé dans la circulation sanguine, peut induire les actions ovariennes nocives précédemment indiquées, par effet systémique. Compte-tenu des précédents travaux des demandeurs (cf par exemple Mauvais-Jarvis et coll.: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism - USA, 1969, 29, 1580) il avait été démontré pour la première fois qu'une hormone à faible pouvoir antioestrogène, la progestérone, pouvait être concen- trée dans le sein lorsqu'elle était administrée par voie percutanée en solution alcoolique, la rétention locorégionale durant vingt quatre heures et le coefficient d'absorption percutanée étant de 10% de la dose administrée. Par contre, la progestérone est détruite à 90% lors de son. premier passage hépatique en cas d'administration orale. Les demandeurs ont donc été amenés dans leurs travaux à essayer l'administration du dérivé 4-hydroxytamo- xifène par voie percutanée afin d'éviter tout effet systémique et ils ont été surpris de constater qu'en solution alcoolique à 60%, ce composé appliqué sur la peau recouvrant une tumeur mammaire cancéreuse s'est révélé capable de passer la barrière cutanée et d'être capté sur les molécules réceptrices de cette tumeur. Les demandeurs ont par contre constaté que le tamoxifène ne peut-être activé en son dérivé 4-hydroxy par voie percutanée, car le sein ne dispose pas comme le foie des enzymes nécessaires à sa transformation. Le médicament antioestrogène selon l'invention, dérivant du tamoxifène, dont le produit actif est constitué par le 1-(p-P -diméthylaminoéthoxyphényl)-trans-1l(p-hydroxy- phényl)-2-phénylbut-l-ène dit 4-hydroxytamoxifène est exclu- sivement présenté en un gel hydroalcoolique administrable par voie percutanée locorégionale, et pharmacologiquement acceptable. Il est notoirement admis que le 4-hydroxytamoxi- fène possède - outre sa propriété de bloquer le site hormo- bal du récepteur des oestrogènes (action antioestrogène) - une action stimulante sur les récepteurs d'une autre hormone impliquée dans la bonne qualité trophique du sein: la progestérone. En conséquence, les demandeurs ont vérifié que l'administration concomitante par voie percutanée de 4-hydroxytamoxifène et de progestérone permet trois actions complémentaires et synergiques: - une action antioestrogène - la stimulation du récepteur de la progestérone - l'occupation du récepteur de la progestérone par son hormone, ce qui amplifie son activité. En effet, la progestérone se lie à son propre récepteur qu'elle active. Ainsi est réalisée une synergie d'action, car progestérone et oestrogène sont antagonistes au niveau de leurs organes cibles. Le franchissement de la barrière cutanée par le 4-hydroxytamnoxifène a été mis en évidence en utilisant des doses traceuses de 4- hydroxytamoxifène tritié appliqué en solution alcoolique 24 heures avant l'ablation d'un sein cancéreux. Les études effectuées en laboratoire ont démontré que le 4-hydroxytamoxifène était retrouvé sous sa forme originelle au niveau des structures protéiques correspondant à des récepteurs hormonaux. Il est donc capable d'avoir à ce niveau une activité antioestrogène. Une faible partie de la radioactivité est métabolisée en produits non identifiés (3%). Parallèlement, l'on a appliqué sur la peau d'un sujet sain ce même produit sous forme radioactive et l'on a calculé la radioactivité retrouvée dans les urines dans les 15 jours suivant l'administration du produit. Le taux d'élimination urinaire montre une destruction faible et progressive du produit. Dans le sang circulant, aucune trace du produit n'est décelable - il n'y a donc pas d'accumulation. Ce n'est que secondairement qu'il atteint le foie o il est inactive. Au cours d'une autre expérience, des doses traceuses de progestérone tritiée furement administrées dans les mêmes conditions que le 4-hydroxytamoxifène. La progestérone a été retrouvée là encore sous sa forme originelle en partie liée aux récepteurs de la progestérone, en partie métabo- lisée. Dans le sang, aucune radioactivité ne circule; dans les urines, différents métabolites de la progestérone sont retrouvés dans les 56 heures suivant l'expérience. On peut conclure que la progestérone est captée par des récepteurs spécifiques et qu'elle est inactivée en majeure partie in situ. Le fait que le 4-hydroxytamoxifène et la progesté- rone soient solubles dans l'alcool et absorbables par la peau permet la présentation en un gel alcoolique adapté à l'administration par voie percutanée, les travaux des deman- deurs faisant apparaître un coefficient d'absorption cutanée de 10% pour la progestérone et voisin de 1% pour le 4-hydroxy- tamoxifène. De manière connue en soi, le gel alcoolique comporte, outre la progestérone et le 4-hydroxytamoxifène, divers excipients nécessaires au conditionnement et permettant la pénétration percutanée, notamment du "Carbopol",de l'alcool éthylique et de l'eau. Les doses quotidiennes de produit à administrer sont faciles à calculer en fonction des coefficients d'absorption des médicaments et des doses que l'on veut obtenir pour le 4-hydroxytamoxifène et la progestérone au niveau de leurs molécules réceptrices. On donne ci-après, à titre d'exemple nullement limi- tatif, une formulation d'un gel conforme à l'invention pour administration percutanée: Progestérone 1,5 g 4-hydroxytamoxifène 0,15 g "Carbopol 934" 1 g Triéthanolamine 1,5 g Alcool éthylique à 950 50 ml Eau qsp 100 g (Le Carbopol 934 est un polymère carboxyvinylique à groupes carboxyliques actifs, contribuant à former avec les amines des émulsions stables). Ces produits, administrés par voie percutanée sur le sein, se concentrent électivement dans la glande mammaire et sont ensuite éliminés dans les humeurs à des taux infimes. L'effet obtenu est à l'inverse de ce que l'on observe en cas d'administration digestive o il faut obtenir une forte concentration plasmatique afin d'avoir une faible concen- tration locale. Dans le cas de l'administration percutanée, les taux sont maxima près du site d'administration, minima dans la circulation sanguine et le foie. Cette technique répond donc à la demande posée: médication locorégionale antioestrogénique dans un but éventuel de traitement (maladie du sein) et ce sans effets secondaires nocifs. La technique d'administration locorégionale 4hydroxytamoxifbne/progestérone est donc adaptée de telle façon qu'elle réalise une optimisation des effets d'un anti- oestrogène sur un organe cible spécifique. Aucune autre médication ne répond à ces normes: la progestérone ne peut en effet être utilisée par voie orale car elle est totalement détruite lors de son passage par le foie. L'association 4-hydroxytamoxifène/progestérone est capable in vitro de bloquer l'activité des oestrogènes fac- teurs de multiplication cellulaire et en même temps d'amélio- rer l'activité de la progestérone: ce sont là des actions de synergie et complémentaires que ne réalisent pas d'admi- nistration isolée de chacun des constituants de la formula- tion en gel mentionnée ci-dessus. La préparation du 4-hydroxytamoxifène est connlue en soi et peut par exemple être réalisée selon la synthèse décrite par Roberson et Katzenellenbogen (J. Org. Chem. 1982, 47, 2387 et J. Steroid. 3iochem. 1982, 16, 1) modifiée, qui a lieu en plusieurE étapes: 3J 1) Réaction entre le 4-(r -diméthylaminoéthoxy)- - éthyldésoxybenzoine et du bromure de p-(2-tétrahydropyranyl- oxy)-phénylmagnés ium. 2) par ailleurs, formation de 1-(4-hydroxyphényl)- 2-phényl-1-butanone par bydroxylation de 1, 2-diphényl-1- butanone. 3) La réaction entre produits (1) et (2) aboutit a la formation de: 1- ( p- -diméthylaminoéthoxy-phényl)-1- [(p-2- tétrahydropyranyloxy)phérnyl] -2-phénylbutane-1-ol. 4) La déshydratation par méthanol-acide chlorhydrique produit le 1 - (p-P -diméthylaminoéthoxy-phényl)-1- p-hydroxy- phényl] -2-phénylbutène-1 = 4-OH-tamoxifène, mélange des iso- mères cis et trans. ) Séparation des isomères cis et trans par chroma- tographie et cristallisation à activité spécifique constante. Il est bien entendu que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif mais nullement limitatif et qu'on pourra y apporter toute modification utile sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS M1.,MIic ent antioestrogbne, dont le produit actif est constitué par le 1(p-> -diméthylaminoéthoxyphéinyl)trans- 1-(p-hydroxyphényl)-2-phénylbut-1-ène, caractérisé par le fait qu'il est exclusivement présenté en un gel du type hydro-al- coolique administrable par voie percutanée locorégionale. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le gel comprend des excipients tels que polymère carboxyvinylique, triéthanolamine, éthanol et eau. 3. Médicament selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait qu'il est en outre associé à la progestérone conférant un effet de synergie, et présenté en un gel hydro-alcoolique administrable par voie percutanée. 4. Médicament selon la revendication 3, caractérisé par le fait que dans sa formulation le rapport du produit actif à la progestérone est d'environ 1 à 10, ou qu'il est fonction des doses choisies pour leurs molécules réceptrices respectives. 5. Médicament selon l'une des revendications 3 ou 4, caractérisé par le fait qu'il répond à la formulation en gel hydroalcoolique pour 100g: progestérone 1,5 g; 4-hydroxytamoxifène 0,15 g; polymère carboxyvinylique 1 g; triéthanolamine 1,5 g; éthanol à 95 50 ml; eau qsp 100 g.