FR 2548899 A1 19850118 FR 8407799 A 19840518 La présente invention se rapporte à la médecine et a notamment pour objet un produit médicamenteux pour la thérapie de la maladie hypertensive et de l'infarctus du myocarde. ?On sait, que pour la prévention et la thérapie de l'infarctus du myocarde, on utilise un ensemble de produits médicamenteux différents et bien connus, tels que les nitrates organiques, les nitrites, les /adrénobloquants, les analgésiques, les anticoagulants et les agents fibrinolytiques, les produits antiarythmiques et cardiotoniques, et,ces derniers temps, les antagonistes du calcium. Dans le but de réduire la tension artérielle, ainsi que de réduire les surcharges cardiaques, on a recours à des médicaments de divers mécanismes d'action Les produits hypotensifs neurotropes agissent sur différents maillons de la régulation nerveuse: les agents cholinolytiques réduisent le tonus musculaire des organes qui possedent une innervation cholinergique, tandis que les produits antia20 drénergiques réduisent le tonus de divers organes et systèmes, possédant une innervation adrénergique Cependant, il est difficile d'utiliser ces produits dans les cas d'insuffisance cardiaque aiguë/ ainsi que dans les états postinfarctus. Les produits possédant une action sédative centrale (les sédatifs, les tranquilisants, les somnifères) limitent le flux des impulsions nerveuses efférentes, ce qui entraîne une réduction de la tension artérielle, et une diminution de la consommation du coeur en oxygène Toute30 fois, l'utilisation prolongée desdits produits médicamenteux fait courir un risque d'accoutumance et de narcomanie. Les gangliobloquants, qui inhibent la transmission de l'excitation dans les ganglions sympathiques et parasympathiques, entraînent une action hypotensive, mais leur appli35 cation est contreindiquée dans les insuffisances cardiaques aiguës et les états postinfarctus. On connaît différents -adrénobloquants, tels que l'indéral, la benzodixine, l'oxyprénolol, mais tous ces produits présentent une série d'effets secondaires à la suite de leur application Ces produits sont toxiques (la DL 50 de l'indéral chez la souris blanche est égale à 30-50 mg/kg) Ils présentent une action inotrope négative et sont contreindiqués lors de différentes pathologies cardiaques, par exemple la bradycardie sinusale, l'asthme bronchique, etc, et 10 peuvent provoquer des réactions allergiques chez le malade. A l'heure actuelle, parmi les antagonistes du calcium, la niphédipine trouve une application de plus en plus large Cependant, l'action de ce produit, 15 de même que l'action des autres produits de ce groupe, n'est pas suffisamment prolongée,elle ne dépasse pas 8 heures), ce qui exige son administration trois fois par jour Par ailleurs, après la cessation de l'administration dudit produit, la hausse de l'hyperten20 sion artérielle et l'accroissement de la consommation cardiaque en oxygène recommencent. On connaît également l'alcaloïde naturel, le formiate de ( 1,1-diméthylpyrrolidine-1-io-2-yl)stachydrine (Rodina L G,"Détermination de l'action pharmacologique de quelques composants de Leonurus guingulobatus", "Farmacia", 1968, 17, ( 2), pp 55-58). L'alcaloïde mentionné a été isolé dans l'extrait de l'herbe de léonure et possède une action hypotensive. Cependant, ce produit réduit fortement la fréquence des 30 battements cardiaques (en moyenne de 19 %), ce qui limite fortement les possibilités de son application Par ailleurs, la stachydrine perturbe considérablement la coagulabilité sanguine. On connaît un composé, à savoir l'acétate de ( 1,1-di35 méthyl-3oxopyrazolidine-1-io-4-yl) (L K Dalton, S Demerae, B C Elmes, "The reactions of some 1,1-dialkylhydra- 2548899, zines with unsaturated and bromoaliphatic acids", "Aust J. Chem", 1980, 17 ( 2), 55-58). L'activité biologique de ce produit n'est pas décrite dans la littérature. Le problème que la présente invention est destinée à résoudre consiste à procurer un nouveau produit médicamenteux pour la thérapie de la maladie hypertensive et de l'infarctus du myocarde, caractérisé par une haute activité, une action prolongée, une basse toxicité et l'absence d'effets secondaires à la suite de son application. Le produit médicamenteux revendiqué, pour la thérapie de la maladie hypertensive et de l'infarctus du myocarde, est un produit nouveau, et n'est pas décrit dans la littérature. Le problème précité est résolu du fait que le produit médicamenteux pour la thérapie de la maladie hypertensive et l'infarctus du myocarde, du type comprenant un principe actif et un solvant pharmaceutique, est caractérisé, selon l'invention, en ce qu'il comprend,à 20 titre de principe actif, de l'acétate de ( 1,1diméthyl3-oxopyrazolidine-1-io-4-yl) de formule suivante: + H-COOH 3 C 2 H C H Le produit médicamenteux revendiqué, quand il est destiné à être administré par injection, contient de préférence le principe actif à raison de 1 à 2,5 % en 25 masse Il comprend de préférence, à titre de solvant pharmaceutique, de l'eau distillée ou un soluté isotonique Pour l'administration perorale ou sublinguale, le produit médicamenteux conforme à l'invention contient le principe actif à raison de 0,4 à 0,45 g par comprimé 30 ou par gélule Pour l'administration perorale ou sublinguale, il est avantageux d'utiliser à titre d'adju- vant pharmaceutique de l'amidon, del"'Aérosil" et du stearate de magnésium. On a réalisé une étude de l'action hypotensive du produit revendiqué, ainsi que de sa toxicité et de son influence sur la survie d'animaux de laboratoire en utilisant le modèle d'infarctus à l'isadrine. L'étude de l'effet hypotensif du produit revendiqué a été réalisée par des expériences portant sur des rats mâles de la lignée Akamoto-Aoki, âgés de 25 à 50 semaines, 10 et présentant une hypertension spontanée Pour la comparaison, on a utilisé le produit hypotensif bien connu, à savoir, la niphédipine La mesure de la tension artérielle a été réalisée à partir de la veine caudale, pour réaliser la mesure de la tension artérielle par voie indirecte. 15 Les animaux ont été répartis en lots (à raison de 10 animaux par lot), et on les a entraînés au cours de deux semaines afin de les habituer au dispositif pour la mesure de la tension artérielle La mesure de la tension artérielle a été réalisée à trois reprises avant l'in20 jection des produits médicamenteux, objets de l'étude, et plus précisément: deux jours avant,un jour avant et juste avant l'injection desdits produits Le produit revendiqué a été injecté sous la forme d'une solution aqueuse à 2,5 %, et la niphédipine,sous la forme d'une suspension à 2,5 % dans du Tween80 (dénomination commerciale) par voie intrapéritonéale On a mesuré la tension artérielle 30 minutes, 1, 2, 4 et 24 heures après l'injection Les résultats de cette étude sont résumés 30 dans le Tableau 1 ci-dessous. 2548899 i 20 25 30 No Produit Dose,mg/kg, Modification de la tend'or par voie sion artérielle en % dre intrapérito-n par rapport à la tension neale initiale, apres: min 1 h s +)) S D 1 2 3 4 5 6 7 1 Niphédipine 1 4 -8 -11 -14 2 Produit re 50 -17 -23 -12 -28 revendiqué 25 -3 -1 -5 -7 Tableau 1 (suite) N Modification de la tension artérielle d'ordre en % par rapport a la tension initiale aprèsa 2 h 4 h 24 h S D S D S D 1 8 9 10 11 12 13 1 -8 -21 -11 -31 O O 2 -18 -26 -21 -41 -17 -19 -3 -19 7 -18 +) tension systolique x) tension diastolique La toxicité aiguë a été déterminée par des expériences portant sur des souris blanches sans lignée (introduction intrapéritonéale) La DL 50 du produit revendiqué était égale à 2239 mg/kg (de 1279 à 3917 mg/kg). 2548899; On a également étudié l'efficacité de la forme perorale du produit médicamenteux revendiqué On a administré par voie buccale à des rats spontanément hypertensifs une suspension aqueuse du produit revendiqué, de telle façon que la concentration en principe actif ne puisse pas dépasser 2,5 % On a étudié l'efficacité pour des doses allant de 50 à 100 mg/kg La mesure de la tension artérielle a été également réalisée 0,5, 1, 2, 4 et 24 heures après l'administration du produit Les résultats de cette 10 étude sont présentés dans le Tableau 2 ci-dessous. Tableau 2 Influence de la forme perorale du produit revendiqué sur la tension artérielle de rats spontanément hypertensifs à la suite d'une seule injection 20 25 N Dose} Modification de la tension d'ordre Produit mg/kg artérielle en % par rapport à la tension initiale, après: 30 min 1 h S+)) S) 1 2 3 4 5 6 7 1 Produit 50 -3 -10 _O + 2 revendiqué 2 " 75 -16 -12 -10 -17 3 " 100 -13 -11 -7 -8 4 Niphédipine 10 -10 -14 -14 -18 2548899; Tableau 2 (suite) N Modification de la tension artérielle d'ordre en % par rapport à la tension initiale, après: 2 h 4 h 24 h S D S D S D 1 8 9 10 11 12 13 1 -5 -8 -3 -3 -7 -2 2 -18 -18 -8 -11 -20 -22 3 -8 -7 -13 -13 -12 -3 4 -10 -16 -18 -20 O O +) tension systolique x) tension diastolique Le produit hypotensif revendiqué présente une faible toxicité (DL 50 2239 mg/kg en injection intrapérito20 néale chez les souris blanches), et est hautement efficace à des doses atteignant 1/50 et inférieures à la DL 50, ce qui assure l'inocuité de son application, tout en apportant, de plus, une augmentation de la différence des valeurs des tensions systolique et diastolique (tableau 1). Les avantages du produit médicamenteux revendiqué par rapport à la niphédipine sont les suivants: plus basse toxicité (la DL 50 de la niphédipine en injection intrapéritonéale chez les souris blanches est égale à 185 mg/kg), rapidité d'action et effet hypotensif plus prolongé. Ainsi, au bout de 30 minutes après l'injection intrapéritonéale du produit revendiqué, à raison de 50 mg/kg, on observe une réduction des tensions systolique et diastolique de 17,6 et 23,5 %, respectivement, alors que la niphédipine (à raison de 1 mg/kg par voie intrapérito35 néale), pendant ce même temps, réduit la tension systolique de 4,3 %, et la tension diastolique, de 7,6 % Le maximum d'efficacité de la niphédipine par rapport à la réduction de la tension se situe à la quatrième heure après l'administration du produit, après quoi on observe une forte diminution de l'effet hypotensif, et, au bout de 8 heuresl'action de la niphédipine cesse pratiquement complètement Par contre, le produit revendiqué,24 heures après une injection unique, assure une réduction efficace de la tension artérielle (de 18,8 % pour la tension systolique 10 et de 28,5 % pour la tension diastolique) Il en ressort que, pour maintenir un effet thérapeutique stable, la niphédipine doit être administrée au moins 3 fois par jour, alors que la fréquence d'administration du-produit revendiqué est d'une fois par jour, ce qui présente des 15 avantages incontestables quand le malade doit subir une cure extra-hospitalière prolongée. En administration perorale, la dose la plus efficace est de 75 mg/kg, qui provoque une diminution stable de la tension artérielle d'environ 20 %, même 24 heures après 20 l'injection dudit produit, ce qui veut dire que la durée de son action est supérieure d'au moins trois fois à celle de la niphédipine. L'étude de l'influence du produit médicamenteux revendiqué sur la survie des animaux présentant le modèle 25 d'infarctus à l'isadrine, a été réalisée en comparaison avec les agents médicamenteux connus Obsidan et Phinoptine. Le modèle à l'isadrine d'infarctus du myocarde (nécrose focale) chez les rats était obtenu par injection sous-cutanée journalière d'isadrine à raison de 3 mg/kg 30 durant 7 jours aux rats de la lignée Wistard'une masse de 160 à 200 g Les agents médicamenteux, objets de l'étude, étaient administrés aux rats par voie sous-cutanée, sous forme de solutions aqueuses à 1,25 % et à raison de 25 mg/kg, une demi-heure après l'injection de l'isadri35 ne, et également au cours de 7 jours On a observé les animaux durant 19 jours en enregistrant leur survie dans chaque lot, comprenant au début 12 animaux Les résultats de cette étude sont résumés dans le Tableau 3. Tableau 3 Etude de l'influence des médicaments sur la survie des rats présentant le modèle d'infarctus à l'isadrine Produit Dose, Nombre d'animaux % de mg/kg en vie au bout survie de 19 jours Témoins 4 (eau distillée) Obsidan 25 6 Phinoptine 25 6 Produit revendiqué 25 11 33 50 50 L'influence du produit médicamenteux revendiqué sur la tension artérielle et les réactions végétatives à été étudiée par des expériences aiguës sur des chats narcotisés à l'oc -glucochloralose ( 90 mg/kg) et à l'uréthane ( 100 mg/kg, en injection intrapéritonéale), la masse des chats étant de 2,8 à 4 kg On a enregistre la respiration, la tension artérielle dans la carotide commune, et l'électrocardiogramme en seconde déviation standard. On a étudié l'action du produit revendiqué sur les effet hémodynamiques de l'acétylcholine (O,1/tg/kg), de 25 l'isadrine ( 0,2/kg/kg), de la noradrénaline ( 1/ g/kg), de l'histamine ( 1,5 Mg/kg) et de l'angiotensine ( 0,1 ltg/kg). Le produit revendiqué a été administré par voie intraveineuse, en solution à 2,5 % et à raison de 0,5 à 10 mg/kg. On a excité la partie périphérique du nerf vague par des 30 impulsions supramaximales d'une fréquence de 30 Hz et d'une durée de 0,1 ms. Il a été établi que le produit revendiqué, aux doses précitées, et en administration intraveineuse, n'agit pratiquement pas sur la respiration et l'électrocardiogramme des animaux L'influence du produit revendiqué sur les réactions en réponse à l'administration des amines biogènes est présentée dans le Tableau 4 ci-dessous. Tableau 4 Influence du produit conforme à l'invention sur la tension artérielle et les réactions végétatives chez les animaux narcotisés 15 20 N Dose de Modifica Modification d'ordre produit, tion de la tensi de l'effet de mg/kg on artérielle, l'acétylcholine % I 2 3 4 1 0,5 à 3,0 + O t O 2 5 -16 +o 3 10 -5 à -10 -15 à 20 Tableau 4 (suite) N Effet hémodynamique, % d'ordre Noradréna Isadrine Angio Histaline tensi mine ne 1 2 3 4 5 1 -10 O à -10 O O 2 -10 à -15 O à -10 t O 20 3 -20 à -25 -35 to 50 Il ressort du Tableau 4 que le produit revendiqué, à des doses plus importantes ( 10 mg/kg), bloque sensiblement les récepteurs, etj ainsi que le système cholinergique, tout en n'exerçant pas une action directe sur les effets de l'angiotensine et de l'histamine A la suite de l'administration du produit revendiqué, on observe également une réduction de la résistance périphérique, ce qui représente l'un des facteurs déterminants de l'effet hypotensif dudit produit. On a également réalisé l'étude comparative de l'action du produit revendiqué et de la phinoptine sur la nécrose expérimentale du myocarde provoquée par l'administration d'adrénaline. Les expériences ont porté sur des rats de la lignée 15 Wistar en élevage des deux sexes, d'une masse de 170 à 225 g Chaque produit a été étudié sur un lot d'animaux distinct (lot à l'adrénaline, servant de témoin, lot à la phinoptine, et lot au produit revendiqué) Au total on a utilisé dans ces expériences 72 rats Les lésions du 20 myocarde étaient provoquées par une injection souscutanée unique d'une solution à 0,1 % d'hydrochlorure d'adrénaline à raison de 3 mg/kg de poids du rat Le produit revendiqué et la phinoptine ont été injectés journellement durant 5 jours à raison de 25 mg/kg sous 25 forme de solution à 1,25 % Le produit revendiqué a été administré par voie sous-cutanée, la phinoptine par voie buccale Le premier jour de l'expérience, les produits mentionnés ont été administrés 30 minutes après l'injection d'hydrochlorure d'adrénaline L'expérience 30 a duré 19 jours Les animaux ont été sacrifiés aux 4 ème, 8 ème, 12 ème et 19 ème jour de l'expérience Les animaux ont été décapités Le coeur a été placé dans une solution à 10 % de formol neutre, puis coulé par la paraffine Les coupes en série d'une épaisseur de 5 à 6 microns ont été 35 colorées à l'hématoxyline d'Erlich (éosine) A l'histologie, on a évalué l'état des vaisseaux du myocarde, l'état des cardiomyocytes et du tissu interstitiel. Chez les animeux du lot de témoins on a observé au 4 ème jour de l'expérience un tableau caractéristique d'atteinte adrénalique du myocarde Chez quelques animaux on a observé dans les parois des vaisseaux coronaires des nécroses focales plus ou moins significatives, ainsi qu'une infiltration de l'adventice desdits vaisseaux coronaires par les cellules lymphoîdes On a noté dans les parois de certaines artères une répartition irrégulière des cellules endothé10 liales Les noyaux des cardiomyocytes, adjacentes aux vaisseaux coronaires modifiés, étaient au stade de la pycnose, et les cellules, à l'état d'une destruction à blocsgranuleux Dans les zones modifiées des cardiomyocytes, il y a une liaison accrue avec les colorants acides (éosino15 philie) Chez la plupart des animaux la nécrose touchait dans la paroi du ventricule gauche 3 à 5 cellules Dans la paroi du ventricule gauche la destruction à blocsgranuleux se manifestait de façon diffuse dans presque toutes les cellules, et on y observait des modifications du type 20 contracture. Le tissu interstitiel est oedémateux, et il se forme autour des fibres musculaires nécrosées des infiltrats à cellules rondes Dans la couche subendocardique de la paroi du ventricule gauche on observe de nombreux granulomes. 25 Dans le myocarde des rats ayant reçu le produit revendiqué, on note une pléthore descapillaires du ventricule gauche Dans deux cas on a observé une infiltration insignifiante de l'adventice par les cellules lymphoïdes. La destruction à blocsgranuleux, la nécrose de 3 à 5 cellules ne touchaient que la moitié des animaux de ce lot. Chez tous les animaux on a constaté la formation de granulomes dans le tissu interstitiel. Le tableau morphologique du myocarde chez les animaux auxquels on a administre la phinoptine était 35 le suivant Les atteintes du système vasculaire sont moins prononcées qu'avec l'adrénaline; on constate de légères répartitions irrégulières de l'endothélium et une infiltration insignifiante de l'adventice des artères par les cellules lympholdes; la destruction en blocs granuleux et la pycnose des noyaux étaient moins prononcées que chez les animaux du lot témoin Ceci a été constate chez la moitié des animaux La nécrose et l'éosinophilie, ainsi que les phénomènes de contracture dans les cellules musculaires, n'ont été observèsque dans 50 % des cas En ce qui concerne le tissu interstitiel, l'oedeme était réduit, chez la moitié 10 des animaux on a constaté une infiltration diffuse par les cellules rondes, et la formation de granulomes était identique à celle que l'on a observée chez les animaux témoins. Il convient de noter que des modifications des cellules musculaires autour des artières coronaires n'ont été constatées que chez les animaux du lot témoin (adrénaline) Au 8 ème jour de l'expérience, les zones de nécrobiose dans les parois des vaisseaux coronaires chez les animaux du lot témoin étaient réduits par rapport à celles du 4 ème jour, mais on a constaté une certaine augmentation dans l'ad20 ventice du nombre de cellules lymphoïdes Pour ce qui est des cellules endothéliales, on a également noté quelques modifications sous forme d'un gonflement des cellules et de leur extériorisation dans la lumière des vaisseaux En ce qui concerne les cardiomyocytes, les modifications 25 par destruction en blocs granuleux étaient limitéesen comparaison de cellesdu 4 ème jour (cette destruction étant plus localisée) Les cellules présentant des signes de nécrose (de coagulation, qui est un stade plus avance de la nécrose) étaient au nombre de 3 à 5 cellules 30 par rapport au 4 ème jour L'éosinophilie et les modifications du type contracture étaient plus prononcées qu'au 4 ème jour En ce qui concerne les modifications du tissu interstitiel, on a observé une diminution de l'infiltration du stroma par les cellules rondes et l'apparition 35 d'un tissu cicatriciel à,fibres élastiques. Dans le lot d'animaux auxquels on a administré le produit, les vaisseaux coronaires ne présentaient pas de modifications au 8 ème jour,dans quelques cas isolés on a observé une faible pléthore vasculaire et des modi5 fications cellulaires sous forme de gonflements En ce qui concerne les cardiomyocytes, on a constaté une nette réduction de la destruction en blocs granuleux par rapport au 8 ème jour chez les animaux du lot témoin (adrénaline), ainsi que par rapport au 4 ème jour chez 10 les animaux ayant reçu le produit revendiqué On a constaté une légère augmentation de l'éosinophilie des modifications du type contracture dans les cardiomy Qcytes par rapport au 4 ème jour de l'expérience Ces modifications morphologiques sont le résultat d'une nécrose de coagulation 15 plus prononcée qui se développe au cours de la transformation des cellules nécrosées En comparaison du 8 ème jour des témoins (lot à l'adrénaline), ces modifications étaient beaucoup moins prononcées. En ce qui concerne le tissu interstitiel, la formation 20 du tissu cicatriciel est moins prononcée que dans le lot de témoins. Dans le lot d'animaux ayant reçu la phinoptine, au 8 ème jour de l'expérience/on a observé une infiltration insignifiante de l'adventice vasculaire par les cellules 25 lympholdes (chez la moitié des animaux concernés); pour ce qui est des cellules endothéliales, on a constaté un gonflement plus prononcé par rapport au lot d'animaux ayant reçu le produit revendiqué. En ce qui concerne les modifications des cardiomyocytes, 30 la destruction en blocs granuleux, l'éosinophilie et les modifications du type contracture étaient plus prononcées que dans le lot d'animaux ayant reçu le produit revendiqué, mais moins prononcées que dans le lot témoin (adrénaline). Par rapport au 4 ème jour de l'expérience, ces modifications 35 s'étaient accrues, ce qui était dû à la transformation naturelle des cardiomyocytes nécrosés au cours du développement de l'infarctus du myocarde. Modifications du tissu interstitiel: on a constaté une formation plus intense du tissu cicatriciel en comparaison de celle des animaux du lot ayant reçu le produit revendiqué, et une formation légèrement diminuée du tissu cicatriciel par rapport au lot témoin (adrénaline). Au 12 ème jour de l'expérience, on a constaté dans le lot témoin (adrénaline) une stabilisation plus prononcée du processus touchant les zones atteintes par rapport au 8 ème jour, et il n'y avait pas de progression de la lésion du myocarde Il faut noter qu'il se produit dans le tissu interstitiel un durcissement du tissu cicatriciel (ce qui entraîne par la suite une cardiosclérose) Il s'est produit une croissance du tissu conjonctif (jeune), qui 15 s'est renforcée vers le 19 ème jour. En ce qui concerne les vaisseaux du myocarde et les cardiomyocytes, on n'a pas constaté de modifications sensibles au 12 ème jour en comparaison du 19 ème jour. Dans le lot des animaux ayant reçu le produit reven20 diqué, on a observé au 12 ème jour de l'expérience une faible pléthore vasculaire Vers le 19 ème jour,ce phénomène s'est accentué En ce qui concerne les modifications des cardiomyocytes, on n'a pas constaté de modifications sensibles au 12 ème jour de l'expérience par rapport au 25 19 ème jour Par rapport au 8 ème jour, on a constaté une réduction de l'éosinophilie et des modifications du type contracture Pour ce qui est du tissu interstitiel, il s'est produit une formation plus marquée du tissu cicatriciel, bien que ces modifications fussent nettement moins prononcées 30 que les modifications dans le lot de témoins (adrénaline). Dans le lot des animaux ayant reçu la phinoptine, on a pu noter au 12 ème jour de l'expérience des modifications des cellules endothéliales (gonflement) En ce qui concerne les cardiomyocytes, on a constaté une stabilisation du processus L'éosinophilie et les phénomènes de contracture ont persisté et étaient plus manifestes que chez les animaux ayant reçu le produit revendiqué Vers le 19 ème jour, ces modifications ont diminué. En ce qui concerne les modifications du tissu interstitiel, on a constaté une formation accrue du tissu cicatriciel, nettement plus prononcée que dans le lot ayant reçu le produit revendiqué. Au 19 ème jour de l'expérience, dans le lot ayant reçu l'adrénaline (témoin), on a constaté une persistance peu prononcée de l'infiltration par les cellules lymphoides; 10 dans quelques cas on a noté des modifications de l'endothélium vasculaire, la destruction en blocs granuleux persistait, les nécroses impliquant 3 à 5 cellules étaient moins prononcées qu'au 4 ème jour de l'expérience, l'éosinophilie et les modifications du type contracture ont persis15 taient elles aussi; pour ce qui est du tissu interstitiel, on a observé chez tous les animaux une croissance du tissu conjonctif grossier. Dans le lot ayant reçu le produit revendiqué, on n'a pas constaté, au 19 ème jour de l'expérience, de modifica20 tions des vaisseaux coronaires On a noté une pléthore capillaire dans la paroi du ventricule gauche Chez la moitié des animaux, la destruction en blocs granuleux était peu prononcée On a remarqué une nécrose de quelques cellules isolées et une éosinophilie, ainsi que des modifications du type contracture En ce qui concerne le tissu conjonctif, on a pu noter une plus faible formation du tissu cicatriciel que dans le lot témoin. Dans le lot ayant reçu la phinoptine, on n'a pas constaté, au 19 ème jour de l'expérience, de modifications 30 des vaisseaux coronaires Chez la moitié des animaux a persisté une destruction en blocs granuleux modérément prononcée, ainsi qu'une éosinophilie, des nécroses des cellules et des modifications du type contracture. Les résultats de ces études sont donnés dans le 35 tableau 5 ci-dessous. En comparant les données obtenues aux 4 ème, 8 èmef 12 ème et 19 ème jours de l'expérience, on peut noter que le produit revendique exerce un effet thérapeutique prononcé en s'opposant à la formation de modifications étendues dans le myocarde, prévient la croissance du tissu cicatriciel et contribue à la reconstitution des structures morphologiques du myocarde. Tableau 5 N I 2 d'ordre i Jour de l'expérience 4 ème jour 2 Nombre d'animaux 6 lots adrénaline (témoin) Modifications dans les vaisseaux du myocarde 1) pléthore vasculaire 2) nécrose pariétale 3) zones de nécrobiose dans la paroi 4) infiltration de l'adventice par les cellules lymphoides 5) Modifications de l'endothélium 0/6 +/4 0/4 0/2 0/2 +/2 +/4 ++/2 Modifications dans les cardiomyocytes 1) destruction en blocs granuleux 2) noyaux (pycnose) 3) nécrose de 3 à 5 cellules 4) nécrose de plus de cellules ) éosinophilie 6) modifications du type contracture (lumière polarisée) +/4 0/3 0/2 0/2 ++/4 +/2 ++/2 +/2 ++/2 +++/2 +/1 ++/2 +++/3 Tableau 5 (suite) N d'ordre 1 2 Modifications de l'interstice 1) oedème 0/5 +/1 6 2) infiltration diffuse de cellules rondes 0/4 +/2 3) grandsfoyers d'infiltrats de cellules rondes et croissance d'un tissu de granulation +/1 ++/1 +++/4 Tableau 5 (suite) d'ordre 3 4 1 4 me jour 4 ime jour 2 6 6 3 adrénaline + adrénaline + produit revendiqué phinoptine 1) 0/2 ++/2 +++/2 0/2 ++/2 +++/2 2) 0/6 0/6 4 3) 0/6 0/6 4) 0/4 +/2 0/4 +/2 ) 0/4 +/2 0/4 +/2 1) 0/2 +/3 ++/1 0/3 +/2 +++/1 2) 0/3 +/2 ++/1 0/3 + 2 ++/1 3) 0/4 +/2 0/3 +/1 ++/2 4) 0/6 0/6 ) 0/3 +/2 ++/1 0/3 +/2 ++/1 6) 0/2 +/3 ++/1 0/3 ++/2 +++/1 1) 2) +/3 3) +/2 0/6 0/5 ++/3 0/3 +++/1 +/2 +/1 +/1 ++/2 ++/1 +++/3 ++/3 Tableau 5 (suite) No 5 6 d'ordre 1 Jour de l'expérience 8 ème jour 2 Nombre d'animaux 6 3 Lot adrénaline (témoin) Modifications dans les vaisseaux du myocarde 1) pléthore vasculaire 0/6 4 2) nécrose pariétale 0/6 3) zones de bionécrose dans la paroi /1 0/5 4) infiltration de l'adventice par les cellules lymphoides ++/1 +/1 0/4 ) modifications de l'endothélium ++/2 0/4 Modifications dans les cardiomyocytes 1) noyaux (pycnose) 0/6 2) destruction en blocs granuleux +++/3 ++/3 3) nécrose de 3 à 5 cellules (de coagulation) ++/2 +/2 0/2 4) nécrose de plus de 5 cellules 0/4 +/2 ) éosinophilie +++/3 ++/3 6) modifications du type contracture (lumière polarisée)+++/3 ++/3 Modifications de l'interstice 1) oedème 0/6 6 2) infiltration diffuse de cellules rondes +/2 +/1 0/4 3) granulome en voie de cicatrisation ++/4 +++/2 2548899, Tableau 5 (suite) N d'ordre 7 8 I 8 ème jour 8 ème jour 2 6 6 3 adrénaline + produit adrénaline + phinoprevendiqué tine 1) +/1 0/5 0/6 2) 0/6 0/6 4 3) 0/6 0/6 4) 0/6 +/3 0/3 ) 0/4 +/2 ++/2 +/1 0/2 1) 0/6 0/6 2) ++/2 0/4 ++/3 +/2 0/1 3) ++/1 +/1 0/4 ++/4 0/2 4) 0/6 0/6 ) ++/1 +/2 0/3 ++/1 ++/2 0/3 6) ++/2 +/1 0/3 ++/3 0/3 1) 0/6 0/6 6 2) 0/6 0/6 3) +++/1 ++/2 0/3 +++/3 ++/1 0/2 2548899: Tableau 5 (suite) No d'ordre 9 10 1 Jour de l'expérience 12 ème jour 2 Nombre d'animaux 6 3 Lot adrénaline (témoin) Modifications dans les vaisseaux du myocarde 1) pléthore vasculaire 0/6 2) nécrose pariétale 0/6 3) zones de nécrobiose avec modifications de la paroi vasculaire 0/6 4) infiltration de l'adventice par les cellules lymphoides +/5 0/1 ) modifications de l'endothélium ++/2 0/4 Modifications dans les cardiomyocytes 1) noyaux (pycnose) 2) destruction en blocs granuleux 3) nécrose de 3 à 5 cellu ++/4 les 0/6 +/5 +/2 4) nécrose de plus de 5 cellules ) éosinophilie 6) modifications du type contracture (lumière polarisée) 0/6 ±+/5 -++/2 ++/3 0/1 0/1 Modifications de l'interstice 1) oedème 2) infiltration diffuse de cellules rondes 3) granulome en voie de cicatrisation ++/3 0/6 0/6 + 13 Tableau 5 (suite) N d'ordre 11 12 1 12 ème jour 12 ème jour 2 6 6 3 adrénaline revendiqué + produit adrénaline + ne phinopti- 1) 0/5 +/1 0/6 4 2) 0/6 0/6 3) 0/6 0/6 4) 0/5 0/5 ) +/1 0/5 ++/1 0/5 1) 0/6 0/6 2) ++/3 0/3 ++/3 +/1 0/2 3) +/1 0/5 ++/1 +/2 0/3 4) 0/6 0/6 ) ++/3 0/3 ++/3 0/3 6) ++/2 0/4 +++/1 +/3 0/2 1) 0/6 0/6 6 2) 0/6 0/6 3) ++/2 +/1 0/3 ++/2 +/3 0/1 / O /, 1 2548899, Tableau 5 (suite) N d'ordre 13 14 1 Jour de l'expérience 19 ème jour 2 Nombre d'animaux 5 3 Lots adrénaline (témoin) Modifications dans les vaisseaux dumyocarde 1) pléthore vasculaire 0/5 2) nécrose pariétale 0/5 4 3) zones de nécrobiose avec modifications de la 0/5 paroi vasculaire 4) infiltration de l'adventice par les cellules lympholdes +/5 ) modifications de l'endothélium 0/3 ++/2 Modifications des cardiomyocytes 1) noyaux (pycnose) 0/5 2) destruction en blocs granuleux ++/3 +++/2 3) nécrose de 3 à 5 cellules +/1 ++/4 4) nécrose de plus de cellules 0/5 ) éosinophilie +/1 ++/4 6) modifications du type contracture (lumière polarisée) ++/1 +++/4 Modifications de l'interstice 1) croissance de tissu conjonctif (jeune) +/4 ++/1 6 2) tissu conjonctif grossier (cicatrisation de type granuleux ++/5 _ +/ 2548899 l Tableau 5 (suite) No N d'ordre 15 16 1 19 ème jour 19 ème jour 2 5 5 3 adrénaline + produit adrénaline + phinoptine revendiqué 1) +/4 0/5 2) 0/5 0/5 4 3) 0/5 0/5 4) 0/5 0/5 ) 0/5 +/1 0/4 1) 0/5 0/5 *2) 0/2 +/2 ++/1 0/1 +/3 ++/1 3) 0/3 +/2 0/2 ++/3 4) 0/5 0/5 ) 0/2 +/3 0/3 +/1 ++/1 6) 0/2 +/3 0/2 +/2 ++/1 1) 0/3 +/2 0/1 +/3 ++/1 G 2) 0/2 +/1 ++/2 0/1 +/2 ++/2 Notes absence de signes: O signes peu prononcés: + signes moyennement prononcés: ++ signes fortement prononcés: +++ les chiffres indiquent le hombre d'animaux présentant les signes en question. 2548899 l Le produit médicamenteux revendiqué peut être utilisé sous différentes formes pharmaceutiques: solutés injectables, comprimes, gélules Les formes pharmaceutiques sont préparées par des procédés connus Le principe actif du produit médicamenteux revendiqué est obtenu par une méthode connue. A titre de solvant pour les solutés injectables on utilise de préférence de l'eau distillée ou du soluté isotonique. Pour les injections on utilise de préférence une solution à 1 2,5 % de principe actif. A titre d'adjuvant pour les comprimés et les gélules on utilise de préférence de l'amidon, le produit connu sous la dénomination commerciale "Aérosil",du stearate de magnésium On peut également ajouter de la méthylcellulose ou de l'éthyl-cellulose On peut également avoir recours à 15 tout autre adjuvant pharmaceutique approprié Dans les comprimés et les gélules, la teneur en principe actif sera de préférence de 0,4 & 0,45 g. On utilise le médicament revendiqué une fois par jour à raison de 0,4-0,45 g La durée du traitement est de 20 10 jours. On n'a pas constaté d'effets secondaires et de contreindications à l'emploi du médicament revendiqué. R E V E N D I C A T I 0 N S REVENDICATIONS 1 Produit médicamenteux pour la thérapie de la maladie hypertensive et de l'infarctus du myocarde, du type comportant un principe actif et un solvant pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, de l'acétate de ( 1,1-diméthyl-3oxopyrazolidine-1-io-4-yl) de formule suivante: I 3 C ' 'CH 2-COO H 3 C H 3 C-> + N QO H 2 Produit médicamenteux suivant la revendication 1, destiné à être administré en injection, caractérisé en ce qu'il contient ledit principe actif à raison de 1 à 2,5 % en masse. 3 Produit médicamenteux suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il contient à titre de solvant pharmaceutique, de l'eau distillée ou du soluté isotonique. 4 Produit médicamenteux suivant la revendication 1, 20 pour administration perorale ou sublinguale, caractérisé en ce qu'il contient ledit principe actif à raison de 0,4 à 0,45 g par comprimé ou par gélule. Produit médicamenteux selon l'une des revendications 1 et 4, caractérisé en ce qu'il contient à titre de solvant 25 pharmaceutique, un adjuvant tel que notamment l'amidon, le produit connu sous la dénomination commerciale "Aérosil" ou le stéarate de magnésium.