FR 2556348 A1 19850614 FR 8418617 A 19841206 -1 _ La présente invention concerne de nouveaux ré- tinoides, leur préparation et leurs utilisations théra-- peutiques, notamment dans le traitement des néoplasies, du psoriasis et de l'acné. Ces nouveaux rétinoides sont des composés qui répondent à la formule générale CH CH CH n 3 t, 3 ' Il C 3 CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-C--R -3 x -3 dans laquelle R est le reste d'un sucre relié par une liaison du type ester ou un reste d'un aminosucre relié par une liaison du type amide, ou de dérivés de tels sucres, et n est égal & I ou 2. Les sucres contenus dans les composés de for- mule I sous la forme du reste R sont en particulier des monosaccharides et des aminosucres tels que le glucose, le fructose, le mannose, le galactose, le ribose, le xy- lose, la glucosamine, la fructosamine, la mannosamine et la galactosamine; et des disaccharides tels que le sac- charose, le lactose, le maltose et le tréhalose. De pré- férence, les sucres sont dans la configuration natu- relle (D). Parmi les dérivés de ces sucres ou aminosu- cres, on citera par exemple des 0- ou N-acylates, des glucosides, des désoxysucres, des acétals et des acides uroniques. Comme exemples d'acylates, on citera les su- cres ou aminosucres dans lesquels un ou plusieurs grou- pes hydroxy ou le groupe amino portent un radical acyle, par exemple un radical alcanoyle en C 1-C 6 comme le ra- dical acétyle; ainsi par exemple le 2,3,4-tri-0-acétyl- -2- -glucose. Comme exemples de glucosides, on citera les alkylglucosides comme le méthylglucoside et les amino- -alkylglucosides comme 1' (aminoéthyl)-glucoside, 1 '(aminoéthyl)-2-désoxy-2-aminoglucoside et 1' (amino- -éthyl)-N-acétyl-tri-O-acétyl-2-désoxy-2-aminoglucoside. Les doubles liaisons de la chaine polyénique, c'est-à-dire le reste 9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthyl- -phényl)-3,7-diméthyl-2,4,6,8-nonatétraényle des compo- sés de formule I, peuvent être en configuration cis ou trans. On préfère les composés de formule I dans les- quels la chalne polyénique est entièrement en configu- ration trans. On peut préparer les composés de formule I conformément a l'invention en faisant réagir un sucre ou un aminosucre ou un dérivé d'un tel sucre contenant au moins un groupe hydroxy ou amino libre, avec un déri- vé réactif de l'acide 9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphé- nyl)-3,7-diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoique, après quoi, si on le désire, on soumet les groupes réactifs conte- nus dans le produit obtenu à des modifications fonc- tionnelles. Comme exemples de dérivés réactifs de l'acide 9-(4-méthoxy-2, 3,6-triméthylphényl)-3,7-diméthyl-2,4,6, 8-nonatétraénoIque, on citera les halogénures, en par- ticulier le chlorure, les amides réactifs comme l'imida- zolide, et les anhydrides mixtes. L'acylation selon l'invention peut être effectuée dans un solvant organi- que inerte, par exemple un hydrocarbure comme le benzène ou le toluène, ou un éther tel que le dioxanne ou le t6- trahydrofuranne, en présence d'une base, par exemple une amine telle que la pyridine (qui peut également servir simultanément de solvant). La température de réaction ne constitue pas un facteur critique. On opère avantageuse- ment A des températures de O à 50 et plus spécialement de O & 30 C. -3- Si on le désire, on peut -soumettre les grou- pes réactifs contenus dans le produit de réaction & des modifications fonctionnelles. Ainsi par exemple, dans des produits de réaction de formule I dans lesquels R est relié par des liaisons du type amide, on peut sapo- nifier les groupes O-acyle contenus dans le reste R par traitement à l'aide de bases telles que des alcoolates de métaux alcalins. Les composés de formule I peuvent être utili- sés comme médicaments, par exemple pour le traitement des néoplasies, en particulier par application topique. Ils peuvent en outre être utilisés pour le traitement de l'acné et du psoriasis et pour le traitement des derma- toses inflammatoires et allergiques. Les composés se distinguent en particulier par une bonne tolérance, par exemple l'absence d'irritation de la peau en applica- tion topique. L'effet inhibiteur des composés sur les tu- meurs a été mis en évidence sur des souris chez les- quelles on avait provoqué des papillomes de la peau par traitement au diméthylbenzanthracene et à l'huile de croton. L'administration des composés de formule I a con- duit à une résorption des papillomes. On a en outre dé- terminé la toxicité des composés par leur activité de vitamine A. Le mode opératoire d'essai utilisé à cet ef- fet est décrit dans Europ. J. Cancer volume 10, 731-737 (1974). Les résultats de ces essais sont rapportés dans le tableau I ci-après. -4- Tableau I Composé Hypervitaminose A, Effet d'inhibition sur les de l'ex.dose active, mg/kg Do tumeurs ne Dose, Régression % du mg/kg diamètre des _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _papillomes 3 100 100 -56 -48 7 200 200 -84 80 -72 -42 8 200 200 -72 -41 9 200 200 -65 - Les composés de formule I peuvent donc être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques. On peut préparer les compositions servant en administration systémique en ajoutant à un composé de formule I, le constituant ac- tif, des véhicules solides ou liquides inertes, non toxiques, usuels dans ce type de compositions. Les com- positions peuvent être administrées par voie entérale ou parentérale. Pour l'administration entérale, les com- positions qui conviennent sont par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions ou de suppositoires. Pour l'ad- ministration parentérale, on pourra utiliser des compo- sitions sous la forme de solutions pour perfusions ou pour injections. Les doses auxquelles on administre les pro- duits selon l'invention peuvent varier selon le mode d'administration, la voie d'administration et les be- soins du patient. -5- Les produits selon l'invention peuvent être administrés en quantités d'environ 5 à 200 mg par jour en une ou plusieurs doses. Une forme d'administration préférée consiste en capsules contenant environ 10 a 100 mg de substance active. Ces compositions peuvent contenir des additifs inertes ou des additifs ayant une activité pharmacodyna- mique. Les comprimés ou granulés peuvent contenir par exemple de nombreux liants, matières de charge, véhi- cules ou diluants. Les compositions liquides peuvent être par exemple sous la forme de solutions stériles et miscibles à l'eau. Les capsules peuvent contenir, outre la substance active, une matière de charge ou un agent épaississant. En outre, on peut introduire des additifs améliorant les qualités gustatives, ainsi que les subs- tances utilisées habituellement en tant que conserva- teurs, stabilisants, humectants et émulsionnants, et en- core des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons et d'autres additifs. Les véhicules et diluants mentionnés ci-dessus peuvent consister en substances organiques ou minérales, par exemple en eau, gélatine, lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc, gomme arabique, polyalkylène- glycols et produits analogues. Naturellement, tous les produits auxiliaires utilisés pour la préparation des composi- tions doivent être non toxiques. Pour l'application topique, les produits selon l'invention sont avantageusement utilisés sous la forme de pommades, teintures, crèmes, solutions, lotions, aé- rosols, suspensions et sous des formes analogues. On préfère les pommades et les crèmes et également les so- lutions. On peut préparer ces compositions prévues pour l'application topique en mélangeant avec les produits selon l'invention, constituants actifs, des véhicules solides ou liquides inertes, non toxiques, convenant -6- pour l'application topique et usuels dans ce type de compositions. Pour l'application topique, on utilisera avan- tageusement des solutions contenant d'environ 0,01 & 0,3 %, de préférence de 0,02 à 0,1% de substance ac- tive, ou des pommades ou crèmes contenant d'environ 0,05 à 5 %, de préférence d'environ 0,1 à 2 % de subs- tance active. On peut le cas échéant introduire dans les compositions un agent anti-oxydant, par exemple du toco- phérol, de la N-méthyl-gamma-tocophéramine ou de l'hy- droxyanisole butylé ou de l'hydroxytoluène butylé. Les exemples qui suivent illustrent l'inven- tion sans toutefois en limiter la portée; dans ces exem- ples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 On agite pendant 2 heures en atmosphère d'ar- gon une solution de 15,6 g de méthyl-alpha-D-glucopyran- noside dans 150 ml de pyridine, à 0 0C, avec une solution de chlorure de 9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,7- diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoyle (préparé à partir de g de l'acide correspondant) dans 200 ml de toluène. On agite le mélange pendant encore 2 heures à 0 0 et pendant encore 2 heures à température ambiante, puis on évapore à sec. La chromatographie sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle comme éluant donne 4 produits. On obtient en tant que fraction la moins polaire 2,1 g de (méthyl)-2,6-bis-0-[9-(4-méthoxy-2,3,6- trimé thylphényl)-3,7-diméthyl-2,4, 6,8-nonatétraénoyl] - alpha-D-glucopyrannoside fondant à 144-1450C (après re- cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éther isopropylique), [a]25 = +59,0 (c = 1 dans le chloro- forme). Le produit suivant consiste en 0,6 g de (mé- -7- thyl)-4-0-[9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,7- diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoyl] -alpha-D-glucopyranno- side fondant à 159-1600 C (après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éther isopropylique), []25 = +147,6 (c = 1 dans le chloroforme). La troisième substance consiste en 2 g de (méthyl)-2-0-[9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl-)-3,7- diméthyl-2, 4, 6,8-nonatétraénoyl] -alpha-D-glucopyranno- side fondant à 1970 C (après recristallisation dans l'a- cétate d'éthyle), [a]25 = +176,6 (c = I dans la pyri- dine). Le dernier produit consiste en 1 g de (méthyl) -6-0-[9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,7-diméthyl- 2,4,6,8-nonatétraénoyl]-alpha-D-glucopyrannoside, sous forme d'une mousse, [î]25 = +28,9o (c = 1 dans le chlo- roforme). Exemple 2 En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on a obtenu par acylation du Dtréhalose dihydraté par un équivalent de chlorure d'acide, le 6,6-bis-0-[9-(4- méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,7-diméthyl-2,4,6,8- nonatétraénoyl]-D-tréhalose fondant à 163-1640 (après recristallisation dans le méthanol), [1]25 - +58,2 (c = 1 dans le chloroforme) avec un rendement de 8 %. Exemple 3 A une suspension de 16,3 g d'acide 9-(4- méthoxy-2,3,6-triméthyl)-3,7-diméthyl-2,4,6,8-nonatétra- énoique dans 200 ml de dioxanne, on ajoute à 0 C, sous agitation, 6,9 ml de triéthylamine et 4,8 ml de chloro- -formiate d'éthyle. On agite le mélange pendant 2 heures à température ambiante puis on ajoute une solution de ,8 g de chlorhydrate de la Dglucosamine dans 15 ml d'eau et 6,9 ml de triéthylamine. Après 5 heures d'agi- tation, on recueille le précipité, on le lave à l'éther et on chromatographie sur gel de silice. L'élution par -8- le mélange méthanol/dioxanne donne 12,9 g de 2-désoxy- 2-[9-(4-méthoxy-2,3,6-diméthylphényl)-3,7-diméthyl- 2,4,6,8-nonatétraénamido]-D-glucose fondant à 1950C (après recristallisation dans l'éthanol, déc.), [a'25 = +43,1 (c = 1 dans la pyridine). Exemple 4 On acyle comme décrit dans l'exemple I une solution de 19,5 g de (2-aminoéthyl)-2-acétamido-3,4,6- tri-O-acétyl-2-désoxy- -D-glucopyrannoside dans 400 ml de pyridine. On redissout le résidu sec obtenu par éva- poration du mélange de réaction dans 3 litres de chlo- roforme, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de so- dium et on évapore; on obtient un sirop qu'on chromato- graphie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluants le chloroforme et l'éthanol; on obtient 19,8 g de [2-[9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,4- diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénamido] -éthyl] -2-acétamido- 3,4,6-tri-0-acétyl-2-dé soxy-0-D-glucopyrannoside fondant à 228 C (après recristallisation dans l'isopropanol), [a]25 = -49,9 (c. X dans le chloroforme). Exemple 5 On traite une suspension de 12 g de [2-[9-(4- méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,4-diméthyl-2,4,6,8- nonatétraénamido] -éthyl] -2-acétamido-3,4,6-tri-0-acétyl- 2-désoxy-0-D-glucopyrannoside dans 500 ml de méthanol par 40 ml de méthylate de sodium en solution méthano- lique 0,5 N. Après 20 minutes d'agitation à température ambiante, on filtre les cristaux, on les lave au métha- nol et on recristallise dans le méthanol. On obtient 7,4 g de [2-[9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,7- diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénamido]-éthyl]-2-acétamido- 2-désoxy-3-D-glucopyrannoside fondant & 223 C. [iDi5 = -25,0O (c = I dans le diméthylsulfoxyde). Exemple 6 On agite pendant 5 heures à 30 C une solution -9- de 1,6 g de 1-[9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,7- diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoyl]-imidazole et 5,62 g de 0-D-glucose dans 160 ml de pyridine après addition d'une pointe de spatule de sel de sodium de l'imidazole. On évapore ensuite le mélange de réaction sous vide, on redissout le résidu dans 500 ml de n-butanol et on ex- trait la solution à deux reprises avec 150 ml à chaque fois de tampon phosphaté (pH 7) et à quatre reprises avec 200 ml à chaque fois d'eau glacée. On évapore en- suite la solution organique sous vide et on chromatogra- phie le résidu sur 90 g de gel de silice. L'élution par un mélange isopropanol/chlorure de méthylène, 1:1 donne le 9-(4-méthoxy-2,3,6triméthylphényl)-3,7-diméthyl-2,4 9 6,8-nonatétraénoate de Dglucopyrannosyle à l'état de mélange des anomères a et È. L'imidazolide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante: on dissout 25,1 g d'acide 9-(4-méthoxy-2,3,6- triméthylphényl)-3,7-diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoique et 37,3 g de N,N-carbonyldiimidazole dans 890 ml de t&- trahydrofuranne et on agite pendant 18 heures à tempéra- ture ambiante. On coule ensuite le mélange de réaction sous agitation dans 9 litres d'eau, on agite pendant minutes et on filtre. On redissout le résidu dans 1 litre de chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. La recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/pentane donne le 1-9-(4 méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,7-dim thyl-2,4,6,8- nonatétraénoyl]-imidazole à l'état de cristaux jaune orangé fondant à 184-185 C. Exemple 7 On dissout 7,0 g de 1-[9-(4-méthoxy-2,3,6- triméthylphényl)-3,7-diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoyl]- imidazole et 6,34 g de D-(+)-maltose dans 500 ml de py- ridine, et après addition d'une pointe de spatule de sel -10- de sodium de l'imidazole, on agite pendant 18 heures à température ambiante. On évapore le mélange de réaction sous vide, on redissout le résidu dans 2 litres de n- butanol et on extrait à 4 reprises avec 250 ml à chaque fois de tampon phosphaté (pH 7). On évapore la phase organique et on chromatographie le résidu sur 180 g de gel de silice. L'élution par le mélange isopropanol/ chlorure de méthylène donne le 9-(4-méthoxy-2,3,6-tri- -méthylphényl)-3,7-diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoate de 4-0-a-Dglucopyrannosyl-D-glucopyrannosyle à l'état de mélange des anomères a et À. Exemple 8 En opérant comme décrit dans l'exemple 7, on obtient à partir du 1-[9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphé- nyl)-5,7-diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoyl] -imidazole et du D-ribose le 9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,7- diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoate de D-ribofurannosyle à l'état de mélange des anomères a et 6. Exemple 9 En opérant comme décrit dans l'exemple 7, on obtient à partir du [9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)- 3,7-diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoyl]-imidazole et du L- rhamnose, le 1-O-[9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)- 3,7-diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoyl] -L-rhamnose, [ =]25 = +6,99 (c = I dans le chloroforme). Exemple 10 En opérant comme décrit dans l'exemple 7, on obtient à partir du 2acétamido-2-désoxy-D-glucose et du 1-[ 9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-5,7-diméthyl- 2,4,6,8-nonatétraénoyl]-imidazole, le 2-acétamido-2- * désoxy-1,6-bis-O-[ 9-(4-méthoxy-2,, 36-triméthylphényl) - 3,7-diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoyl]-D-glucose fondant à 128-130' C (après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane). -11- Exemple 11 En opérant comme décrit dans l'exemple 7, on a obtenu à partir du 4,6-Oéthylidène-D-glucose et du 1-[9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,7-diméthyl- 2,4,6,8-nonatétraénoyl]-imidazole, le 4,6-0-éthylidène- 1-0-[9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,7-diméthyl- 2,4,6,8-nonatétraénoyl]-D-glucose fondant à 146-147 0 (après recristallisation dans le mélange tétrahydrofu- ranne/hexane). Exemple A On peut préparer des capsules pour l'adminis- tration orale à la composition suivante: Pour I capsule composé de formule I 0,1 mg mélange de cires 50,5 mg huile végétale 98,9 mg sel trisodique de l'acide éthylène-diamino-tétracétique 0,5 mg Exemple B On peut préparer de la manière habituelle une pommade à partir des constituants suivants: composé de formule I 0,1 g vaseline blanche 35,0 g cire blanche 10,0 g huile de paraffine épaisse 18,0 g DEEYMULS E * 7,0 g acide benzoique pur 0,2 g eau déminéralisée complément à 100,0 g * ester aliphatique mélangé A haut poids moléculaire de la firme Henkel. -12- - REVENDICATIONS - 1 - Composés répondant à la formule générale - CH CH3 CH3 0 3 H=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-C- -R H3C H3 n dans laquelle R représente le reste d'un sucre relié par une liaison du type ester ou le reste d'un amino- -sucre relié par une liaison du type amide, ou de déri- vés de tels sucres, et n est égal à 1 ou 2. 2 - Composés selon la revendication 1, carac- térisés en ce que le sucre est un mono- ou di-saccharide. 3 - Composés selon la revendication 1, carac- térisés en ce que le reste de sucre dérive du glucose, du maltose, du tréhalose ou du ribose ou d'un dérivé de ces sucres. 4 - Composés selon l'une quelconque des reven- dications 1 & 3, caractérisés en ce que la chaine poly- énique est entièrement en configuration trans. - Composé selon la revendication 1, caracté- risé en ce qu'il consiste en le 9-(4-méthoxy-2,3,6- triméthylphényl)-3,7?-diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoate de 4-0-a-D-glucopyrannosyl-D-glucopyrannosyle. 6 - Composé selon la revendication 1, pris dans le groupe formé par les suivants: (m6thyl)-2,6-bis-0-[9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)- 3,7-diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoyl] --D-glucopyranno- side, (méthyl)-4-O-[9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,?- -13- diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoyl] -D-glucopyrannoside, (méthyl) -2-0-[ 9-(4-méthoxy-23,,6-triméthylphényl) -3,7- dimé thyl-2,4,6,8-nonatétraénoyl] -a-D-glucopyrannoside, (méthyl)-6-0-[ 9-(4-méthoxy-2, 3,6-triméthylphényl) -3,7- diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoyl] -.D-glucopyrannos ide, 6,6-bis-O-[ 9-(4-méthoxy-2,3,6-trimé thylphényl)-3,7- diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoyl] -D-tréhalose, 2-désoxy-2-[ 9-(4-méthoxy-2, 3,6-triméthylphényl)-3,7- diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénamido] -D-glucose, [2-[ 9-(4-méthoxy-2, 3,6-triméthylphényl)-3 7-diméthyl- 2,4,6,8-nonatétraénamido] -éthyl] -2-acétamido- 3,4 6- tri-O-acétyl-2-désoxy-1-D-glucopyrannoside, [2-[9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,7-diméthyl- 2,4,6,8-nonatétraénamido] -éthyl] 2-acétamido-2-désoxy- 5-D-glucopyrannoside, 9-(4-mélthoxy-2,53,6-triméthylphényl)-5,7-diméthyl2,4,6, 8-nonatétraénoate de D-glucopyrannosyle, 9-(4-méthoxy-2,3,6triméthylphényl)-3,7-diméthyl-2,4,69 8-nonatétraénoate de Dribofurannosyle, 1-0-[ 9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,7-diméthyl- 2,4,6,8-nonatétraénoyl]-L-rhamnose, 2-acétamido-2-désoxy-1,6-bis-O-[9-(4-méthoxy-2,3,6- triméthylphényl)-3,7-diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoyl]- D-glucose, 4,6-0-éthylidène-1-0-[9-(4-méthoxy-2,35,6-triméthylphé- nyl)-3,7-diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoyl]-D-glucose. 7 - Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sucre ou un aminosucre ou un dérivé de sucre ou d'aminosucre avec un dérivé réactif de l'acide 9-(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)-3,7- diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénolque, et si on le désire, on soumet des groupes réactifs contenus dans le produit de réaction à des modifications fonctionnelles. 2556348; -14- 8 - A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement des néoplasies, de l'acné ou de psoriasis, les composés selon l'une quelconque des revendications I à 6. j 9 - Compositions pharmaceutiques contenant en tant que composant actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications I & 6. - Formes d'administration des compositions pharmaceutiques selon la revendication 9.