FR 2560194 A1 19850830 FR 8402951 A 19840227 3-aminoazétidine, ses sels, procédé pour leur préparation et intermédiaires de synthèse. La présente invention concerne la 3-aminoazéti- dine de formule l | 2 |HJ I ses sels, un procédé pour leur préparation et les inter- médiaires utilisables dans la synthèse du produit. La 3-aminoazétidine n'a jamais été décrite en littérature. En effet, le noyau azétidinique est parti- culièrement sensible aux conditions hydrolytiques qui pro- voquent son ouverture en présence d'eau ou d'un radical nucléophile (C. Manniéh, G. Baumgarter Chem. Ber. 1937, 70, 210-213). Il est aussi possible que l'ouverture du noyau donne lieu à une réaction de polymérisation (C.F. Gibbs, C.S. Marvel J. Am. Chem. Soc. 1935, 57, 1137-1139). On a maintenant trouvé que la 3-aminoazétidine peut être préparée à partir d'une 3-gulfonyloxyazétidine dont l'azote est protégé. Par substitution du groupe sulfonyloxy avec un groupe phtalimido, on obtient des intermédiaires nouveaux, qui, par deux réactions successives d'hydrolyse et d'hydrogénation catalytique, donnent la 3-aminoazétidine, sous forme d'un de ses sels. Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet la 3aminoazétidine de formule I ci-dessus et ses sels d'addition avec des acides in- organiques ou organiques, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'acétate, le maleate, le fumarate, l'oxalate, le picrate, le méthanesulfonate et similaires. Ces produits sont utiles dans la préparation de composés correspondants 1-substitués à action psycho- trope. Plus particulièrement par protection de l'azote cyclique sous forme de dérivé benzhydryle, on prépare le dérivé 3-acétylamino qui aprsélimination du groupe benzhydryle et réaction avec la 2,6dichloropyridine donne un composé qui par hydrolyse acide fournit la 3-amino-1- (6-chloropyrid-2-yl)-azétidine douée de propriétés séroto- ninergiques centrales et d'une activité anorexigène. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de la 3-amino-azétidine et de ses sels, caractérisé en ce que l'on traite une 3-sulfonyloxyazétidine protégée en position 1 de formule OI-S02-R II X-li dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe toluyle et X représente un groupe protecteur, avec une phtalimide alcaline, on soumet la 3-phtalimidoazé- tidine protégée en position 1 à deux réactions succes- sives d'hydrolyse avec une solution aqueuse d'hydrazine à 60-90% et d'hydrogénation catalytique ou, lorsque le groupe protecteur est legroupe trityle,d'hydrolyse dans des conditions acides douces et l'on transforme le produit ainsi obtenu en ses sels d'addition avec des acides inorganiques ou organiques. Les groupes protecteurs préférés comprennent le benzyle éventuellement substitué, le benzhydryle éventuellement substitué, le trityle éventuellement substitué et le 2,2,2-trichloroéthyle. Le procédé de la présente invention est re- présenté par le schéma suivant: O-SQ2-R x_ l X-N II X- o e i \ III H2 H2N-NH2 O _ V HHIIIi NH2 H N I o X et R sont tels que définis ci-dessus. La réaction entre la 3-sulfonyloxyazétidine l-substituée (II) et la phtalimide potassique est effec- tuee dans un solvant organique, tel que le toluène, l'hexane et similaires en présence d'un catalyseur de transfert de phase, tel qu'un sel d'ammonium ou de phosphonium, par exemple le bromure de t9trabutylammonium ou le bromure d'hexadécyltributylphosphonium à une température de 100 à 140 C. La 3-phtalimidoazétidine l-substituée ainsi obtenue peut être traitée de façon à débloquer le groupe protecteur. Le debloquage est généralement effectué par hydrogénation catalytique en utilisant de préférence, comme catalyseur, le palladium hydroxyde sur charbon en présence d'acide chlorhydrique. La 3-phtalimidoazétidine (IV) ainsi obtenue est hydrolysée par action de l'hydrazine. L'hydrolyse est conduite dans un solvant organique, te] que le méthanol en utilisant l'hydrate d'hydrazine. Selon une variante du procédé de la présente invention, la 3phtalimidoazétidine 1-substituée de formule III est d'abord soumise à la réaction d'hydrolyse aveclhydrazine dans les conditions décrites ci-dessus. La 3-aminoazétidine 1-substituée (V) ainsi obtenue est ensuite débloquée comme décrit ci-dessus pour le composé III et la 3-aminoazétidine est isolée sous forme d'un de ses sels. Lorsque le groupe protecteur X présent dans les composés III- et V-est un groupe trityle éventuellement substitué, le débloquage peut être effectué dans des conditions douces d'hydrolyse acide, par exemple par action d'une solution aqueuse d'acide formique à 50% à une température de 20 à 50 C. La 3-aminoazétidine peut être isolée sous forme de base libre, très volatile, à partir des sels corres- pondants et caractérisée chimiquement en la transformant dans son dérivé l,N-dibenzoylé. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet des intermédiaires utiles pour la synthèse de la 3-aminoazétidine et de ses dérivés sur l'amine primaire, caractérisés par la formule suivante: X" N X'-l2 VI dans laquelle X' représentel'hydrogène ou un groupe pro- tecteur, les deux X" représentent l'hydrogène ou, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe phtalimido, X' et les deux X" n'étant pas en même temps l'hydrogène, et leurs sels d'addition avec des acides inorganiques ou organiques. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les spectres RMN ont été obtenus à l'aide d'un appareil WP-80 CW Brucker à 80 Mhz a une concentration de 5% p/v. EXEMPLE 1. On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 0,362 mol de 1benzhydryl-3-mésiloxyazétidine (J. Org. Chem. 1972, 37, 3953-3955), 0,44 mol de phtalimide potassique et 0,045 mol de bromure d'hexa- décyltributylphosphonium dans 500 ml de toluène anhydre, puis on refroidit à 20 C. On filtre le précipité, on le lave avec 400 ml d'acétate d'éthyle et on l'élimine. On lave la solution organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre sur charbon et on la concentre sous pression réduite. On cristallise le résidu huileux avec 600 ml d'éther diisopropylique. On obtient ainsi 80 g (rendement: 67,4% de la théorie) de l-benzhydryl-3-phtalimidoazétidine; p.f. 118-120 C. Des eaux mères on obtient 10 g supplémentaires de produit. IR: max (KBr): 1750, 1710(b), 1390 cm-l. 1H-RMN (CDCl3):, TMS (ppm): 3,64 (4H, m---d), 4,63 (1H, s), 4,83 (1H, m--t), 7,0-7,8 (14H, m). De la même façon, on obtient le même produit, avec un rendement de 20%, en utilisant le bromure de tétrabutyl- ammonium comme catalyseur de transfert de phase. EXEMPLE 2. On chauffe au reflux pendant 15 minutes 0,244mol de l-benzhydryl-3phtalimidoazétidine dans 1000 ml de méthanol anhydre, puis on éloigne le bain chauffant et on ajoute 0,339 mol d'hydrate d'hydrazine à 85%. On chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes, puis un produit solide blanc commence à précipiter de la solution limpide ainsi obtenue. On chauffe encore le mélange pendant 90 minutes, puis on le refroidit à 10 C. On ajoute I 1 d'éther diéthylique, on filtre et on lave avec de l'éther. On élimine le produit solide (35 g) ainsi obtenu et l'on concentre les eaux mères sous pression réduite. On reprend le résidu avec 500 ml d'eau et on ajuste le pH de la solution à 11 avec de l'hy- droxide de sodium. On extrait avec I 1 d'éther diéthylique, on lave la phase éthérée à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite. On obtient la 3-amino-lbenzhydrylazétidine sous forme d'une huile qui tend à solidifier. Rendement 96,3 %. Par réaction avec de l'acide chlor- hydrique dans de l'isopropanol/acétone on obtient le dichlorhydrate de 3amino-l-benzhydrylazétidine qui, après cristallisation dans de l'isopropanol, fond à 108-110 C. 1H-RMN (CDC13):i TMS (ppm): 1,65 C2H, s(b)/, 2,6 (2H, m), 3,5 (3H, m), 4,25 (1H, s), 7,0-7,5 (1OH, m). EXEMPLE 3. Un mélange de 0,044 mol de 3-amino-l-benz- hydrylazétidine, 110 ml de méthanol anhydre, 2,8 g d'hydroxyde de palladium sur charbon (catalyseur de Pearlman, Lot Midy E 21/13 - W.M. Pearlman, Tetra- hedron Letters 1967, 1663-1664) et 3,6 ml d'acide chlorhydrique concentré est hydrogéné à 35-40 C pendant heures sous une pression de 4 bars. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et concentré sous pression réduite et à une température extérieure de 40 C. Le résidu semi-solide est repris avec 110 ml d'isopropanol. Le dichlorhydrate de 3-aminoazétidine ainsi obtenu est filtré et séché. Rendement: 4,9 g (76,7%); p.f. 159-162 C (déc). 1H-RMN (DMSO-6)S TMS (ppm): 4,1 (5H, m), 9,2 E-H,s(b)7. EXEMPLE 4. En opérant comme décrit dans l'exemple 3, par hydrogénation de la l-benzhydryl-3-phtalimidoazé- tidine on obtient le chlorhydrate de 3-phtalimidoazéti- dine. EXEMPLE 5. A un mélange de 20 g d'hydroxyde de potassium et de glace, refroidi à 5 C,on ajoute, par portions, 14 g de 3-aminoazétidine préparé selon l'exemple 3. On décante l'huile qui se sépare et on la conserve sur des pastilles d'hydroxyde de potassium. Par cristallisation sous atmosphère d'argon à 1 bar, on obtient 1 g de 3- aminoazétidine base; point d'ébullition 135-142 C. Le produit ainsi obtenu est dissous dans du chlorure de méthylène et la solution résultante est traitée avec deux équivalents de chlorure de benzoyle dans du chlorure de méthylène. On agite la solution à la température ambiante pendant 8 heures, on reprend le résidu avec de l'éther diéthylique, on lave avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et l'on évapore le solvant. Par cristallisation du résidu dans de l'acétate d'éthyle on obtient la l-benzoyl-3-benzoyl- aminoazétidine; point de fusion 120-1220C. N Analyse pour C17H16N202 Calculé: C 72,84 H 5,75 N 9,99 Trouvé: 72,96 5,87 9,78 Les spectresIR et RMN confirment la structure du produit. REVENDICATIONS 1. La 3-aminoazétidine et ses sels d'addition avec des acides inorganiques ou organiques. 2. Le dichlorhydrate de 3-aminoazétidine. 3. Procédé pour la préparation de la 3-aminoazé- tidine et de ses sels, caractérisé en ce que l'on traite une 3-sulfonyloxyazgtidine protégée en position 1 de formule: X-N- dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe toluyle et X représente un groupe protecteur, avec une phtalimide alcaline, on soumet la 3-phtalimido- azétidine protégée en position 1 à deux réactions succes- sives d'hydrolyse avec une solution aqueuse d'hydrazine à 60-90% et d'hydrogénation catalytique ou, lorsque le groupe protecteur est trityle, d'hydrolyse dans des conditions acides douces et l'on transforme le produit ainsi obtenu en ses sels d'addition avec des acides inorganiques ou organiques. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le groupe protecteur X du composé de départ est un groupe benzyle éventuellement substitué, un groupe benzhydryle éventuellement substitue, un groupe trityle éventuellement substitué ou un groupe 2,2,2-trichloro- éthyle. 5. Procédé selon l'une des revendications 3 ou 4, caractérisé en ce que la 1-benzhydryl-3-mésiloxy- azétidine est utilisée comme composé de départ. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 3 à 5, caractérisé en ce que la réaction avec la phtalimide alcaline est effectuée en présence d'un catalyseur de transfert de phases 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le bromure de tétrabutylammonium ou le bromure d'hexadgcyltributylphosphonium est utilisé comme cata- lyseur de transfert de phase. 8. A' titre d'intermédiaires dans la synthèse de la 3-aminoazétidine et de ses dérivés sur l'amine primaire, les composés de formule XII /x N :N. lO | ç X- NX XI-N dans laquelle X' représente l'hydrogène ou un groupe protecteur, les deux X" représentent l'hydrogène ou, avec l'atome d'azote auquel ils sont attaches, un groupe phtalimido, X' et les deux X" n'étant pas en même temps l'hydrogène, et leurs sels d'addition avec des acides inorganiques ou organiques. 9. La l-benzhydryI-3-phtalimidoazgtidine et ses sels d'addition avec des acides inorganiques ou organiques. 10. La 3-amino-l-benzhydrylazétidine et ses sels d'addition avec des acides inorganiques ou organiques. 11. Le dichlorhydrate de 3-amino-l-benzhydrylazéti- dine. 12. La 3- phtalimidoazétidine et ses sels d'addition avec des acides inorganiques ou organiques.