FR 2552329 A1 19850329 FR 8414619 A 19840924 Méthode et appareil pour le traitement du plasma sanguin. La présente invention est relative au traitement du plasma sanguin. Il est souvent souhaitable d'éliminer les substances d'un plasma sanguin afin de récolter les substan5 ces désirables provenant de donneurs ou d'éliminer des substances indésirables du sang d'un patient. Par exemple, Tsuda et coll brevet US 4 243 532 décrit un traitement en continu du plasma séparé des cellules sanguines d'un malade, selon lequel on fait couler 10 celui-ci sur un agent purifiant sur lequel sont adsorbées des impuretés (par exemple du charbon actif, de l'alumine, de la silice, de la silice-alumine, du phosphate de zirconium, une zéolite, une résine échangeuse d'ions), on mélange le plasma traité aux cellules san15 guines séparées et on le renvoie au malade. La demanderesse a constaté que l'on peut traiter avantageusement du plasma sanguin séparé d'autres composants du sang en ajoutant au plasma un agent pour faire précipiter des composants du plasma de façon à former un 20 précipité, en éliminant le précipité du plasma et en enlevant l'agent précipitant du plasma, avant de mélanger celui-ci avec les composants séparés. Selon des mises en oeuvre préférées, l'agent précipitant est un sel (plus avantageusement le Na 2504) des immunoglobulines sont précipitées; on prélève en continu le sang d'un malade et on mélange en continu le plasma traité avec des composants du sang séparés, puis on le renvoie au malade. L'agent précipitant peut être ajouté au plasma soit directement, soit par dialyse, pour agir sur la formation du précipité; un fluide d'appoint peut être ajouté au plasma traité avant son retour au patient et la concen5 tration du précipité peut être suivie par la mesure de la densité optique du plasma après addition de l'agent et avant élimination du précipité. L'appareil préféré comprend un dispositif à membrane microporeuse pour séparer le plasma des autres compo10 sants du sang, un filtre à membrane microporeuse pour éliminer le précipité, un dialyseur pour éliminer l'agent précipitant et l'eau en excès et une soupape shunt de dérivation pour diriger le plasma séparé directement vers une conduite de retour dans le cas o la conductivité du 15 plasma traité n'est pas dans des limites acceptables. La structure et le fonctionnement d'une mise en oeuvre préférée de la présente invention seront maintenant décrits après une première brève description du dessin, qui est un diagramme d'un appareil pour traiter le plasma 20 sanguin conformément à la présente invention. Structure. En se référant au dessin, on peut voir un appareil 10 pour traiter en continu du sang Bl fourni par un pati-iet par l'intermédiaire de la conduite 12 et pour ren25 voyer le sang traité B par l'intermédiaire de la conduio te 14 La conduite 12 est reliée par une pompe 16 de sang péristaltique à un séparateur à membrane 18 (la structure et le fonctionnement de celui-ci sont décrits dans la demande de brevet US de la demanderesse S N 307 489 déposée 30 le ler Octobre 1981) qui fournit un plasma P à la sortie et un mélange concentré Bc des autres composants du sang à la sortie 22. A la fois la conduite de plasma 24, reliée à la sortie de plasma 20, et la conduite 26, reliée à une source d'agent salin de précipitation S, à savoir 24 g/100 ml de Na 2504, passent à travers une pompe péristaltique 28 à ligne double, le diamètre intérieur des conduites 24, 26 étant choisi de façon à fournir un rapport du débit de Na 2 SO 4 au débit de plasma de 3,9 à 1 Après la pompe 28, la conduite de plasma 24 passe à travers une soupape de déviation 30 (qui provoque la liaison directe de la conduite de plasma 24 avec la conduite de retour 14 dans un état de dérivation) et rejoint la conduite 26 au point de 10 jonction 32 o un précipité Ppt comprenant des immunoglobulines se forme par mélange du plasma P et du sel S, le Na 25 04 2 4 ' La conduite 34 de plasma/sel relie la jonction 32 au filtre de précipité 36, dont la construction est analogue à celle du dialyseur à membrane plissée indiqué dans le brevet US 4 239 625, si ce n'est qu'une membrane microporeuse ayant environ 0,17 mm d'épaisseur, et ayant une dimension de pores moyenne de 0,6 micron, est utilisée, qu'il y a des éléments d'écartement Vexar sur les deux 20 côtés de la membrane plissée et que les extrémités des plis de la membrane n'ont pas besoin d'être protégées. Le plasma entre par un orifice de sang et sort par un orifice de dialysat (à l'autre extrémité du dialyseur), et les orifices restants de sang et de dialysat sont blo25 qués. I 1 y a en aval du filtre de précipité 36 un système dialyseur 38 éliminant l'agent précipitant, trois dialyseurs reliés en série dont la construction de chacun est analogue à celle qui est décrite dans le brevet US 30 4 239 625, sauf que dans les deux premiers dialyseurs, les membranes sont des membranes à flux élevé de 1,9 m Enka 280 HDF Le système dialyseur 38 est relié à un appareil de préparation et d'approvisionnement en dialysat (par exemple analogue au système centry 2 des Cobe Laboratories, Lakewood, Colorado, montré dans le brevet US 3 990 973). Le dialysat est analogue à un dialysat standard. Il y a en aval du système dialyseur 38 une pompe de retour péristaltique 40 à double ligne, que traversent la conduite de plasma 42 et la conduite de fluide d'appoint 44 Les conduites 42 et 44 sont de la même dimension, si bien que des débits égaux seront dans celle-ci lorsque toutes les deux seront ouvertes Il y a un détecteur d'air 46 et une soupape 48 sur la conduite 44 afin lÈ d'empêcher un écoulement à travers la conduite 44 lorsqu'un fluide d'appoint n'est pas ajouté Les conduites 42, 44 se réunissent à la jonction 50, reliées par la conduite 52 à la jonction 54 par l'intermédiaire de la soupape de dérivation 30 (qui, dans l'état de dérivation, réunit non 15 seulement la conduite de plasma 24 à la conduite de retour 14, mais également relie la conduite 52 à la jonction 32). La conduite de retour 14 est reliée à la jonction 54. Des conduites 56 et 58 reliées à un sac collecteur et des soupapes 60 et 62 associées sont disposées sur les conduites 34, 42 pour le prélèvement d'échantillons. -" Un système 64 sensible à la conductivité est disposé sur la conduite 42. Fonctionnement. Unpatient est relié aux conduites 12, 14 au cours du fonctionnement Une pompe de sang 16, une pompe 28 de plasma à ligne double, une pompe de retour 40 et un séparateur 18 sont commandés de la façon décrite dans la demande de brevet US Série N 307 489, pour fournir la 30 séparation désirée du plasma et des cellules sanguines dans un séparateur 18 sans endommager les cellules A la jonction 32, 3,9 parties d'un courant de 24 g/100 ml de Na 2 SO 4 sont diluées avec 1 partie de plasma pour fournir environ 19 g/100 ml de Na 2504 dans l'association plasma/ 2552 Z 29 sel dans la conduite 34 A cette concentration de Na 25 04, il se forme rapidement des précipités d'immunoglobuline et d'autres protéines, et les précipités sont séparés par filtration dans le filtre de précipité 36, qui a une capa5 cité suffisante grâce à ses éléments d'écartement sur la face en amont de la membrane pour recueillir le précipité d'immunoglobuline éliminé pendant le traitement d'un seul malade avec des concentrations d'immunoglobuline normales. Le Na 2 SO 4 et l'eau en excès (provoquée par le mélange de 10 3,9 parties de la solution saline avec 1 partie de plasma à la jonction 32) sont éliminés dans le système dialyseur 38 et le plasma traité est pompé par l'intermédiaire de la pompe 40 vers la jonction 54, o il se mélange avec le mélange Bc riche en cellules sanguines, puis il est ren15 voyé au patient On fait fonctionner la pompe 40 avec un débit qui est en rapport avec le débit de la pompe 28, typiquement le débit est le même si la soupape 48 est fermée ou bien le débit est moitié du débit de la pompe 28 si la soupape 48 est ouverte, si bien que le volume ren20 voyé Pu patient est le même que celui qui est prélevé. Le débit de la pompe 40 peut également être modifié pour agir sur l'ultrafiltration obtenue dans le système de dialyse 38. Si pendant le fonctionnement, une conductivité 25 incorrecte est détectée par le système sensible 64, la soupape de dérivation 30 est actionnée et dirige le plasma dans la conduite 24 directement vers la jonction 54 et relie la conduite 52 à la jonction 32. Autres mises en oeuvre. D'autres mises en oeuvre conformes à la présente invention sont comprises dans la portée de celle-ci. Conformément à la mise en oeuvre la plus avantageuse actuellement, l'appareil de traitement ne comprend pas le moyen pour séparer le plasma des autres com- posants du sang, mais il est plutôt conçu pour être relié au système d'échange de plasma thérapeutique des Cobe Laboratories, Therapeutic Plasma Exchange System (TPE) décrit dans la demande de brevet mentionnée plus haut Dans cette 5 mise en oeuvre, la conduite de plasma 24 est reliée de façon à recevoir le plasma provenant de la pompe à plasma du système TPE; la conduite 52 est reliée à la jonction du système TPE correspondant à la jonction 54 et une soupape de dérivation 30 est remplacée par une soupape de dériva10 tion entre la ligne 24 en amont de la pompe 28 et la conduite 52 Cette mise en oeuvre pourrait également être utilisée avec d'autres moyens pour séparer le plasma des autres composants du sang. De même, on peut utiliser d'autres agents préci15 pitants ou d'autres concentrations pour agir sur les types de précipités qui se forment D'autres sels, décrits comme étant capables de faire précipiter des protéines, sont ceux qui comprennent des ions de la série Hofmeister, t e2 p -3 -1 c 1 -1 _ -1 comprenant So 4-2, PO 4-3, F-, C 1 i, Br 1, I-, NO 3 C 104 1, CNS-1 (énumérés en aptitude décroissante à initier la précipitation; Franks, F, "Solvent Mediated Influence on Conformation and Activity of Proteins", p 45 (Symposium Press, London) De même, on peut ajouter l'agent précipitant de façon plus graduelle, par exemple en uti25 lisant un dialyseur à la place de la jonction 32, pour agir sur la formation des précipités D'autres moyens peuvent également être utilisés pour éliminer le précipité et l'agent précipitant ou pour séparer le plasma des autres composants du sang. REVENDICATIONS 1 Méthode pour traiter le plasma du sang d'un patient, caractérisée en ce qu'elle comprend: la séparation du plasma des autres composants du sang, l'addition au plasma d'un agent précipitant pour faire précipiter des composants du plasma et former un précipité, l'élimination du précipité du plasma, l'élimination de l'agent précipitant du plasma, et le mélange des autres composants du sang avec ce plasma pour fournir un mélange de plasma traité et d'autres composants du sang. 2 Méthode suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent précipitant est un sel. 3 Méthode selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'élimination de l'agent précipitant comprend l'élimination par dialyse et l'élimination du li20 quide en excès par ultrafiltration. 4 Méthode selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'élimination du précipité est effectuée par filtration. Méthode selon la revendication 4, caractéri25 sée en ce que la filtration est une filtration avec une membrane microporeuse. 6 Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de plus le prélèvement en continu du sang d'un patient avant cette séparation et le re30 tour en continu vers le patient de ce plasma traité et des autres composants du sang. 7 Méthode selon la revendication 6, caractérisée en ce que la séparation est effectuée avec une membrane microporeuse. 8 Méthode selon la revendication 2, caractérisée en ce que le précipité comprend des immunoglobulines. 9 Méthode selon la revendication 2, caractérisée en ce que cette addition comprend le mélange d'une so5 lution de cet agent avec ce plasma. Méthode selon la revendication 2, caractérisée en ce que cette addition d'un agent comprend une dialyse. 11 Méthode selon la revendication 1, caractéri10 sée en ce qu'elle comprend de plus la récolte du précipité. 12 Méthode selon la revendication 2, caractérisée en ce que ce sel comprend 504-2 13 Méthode selon la revendication 12, caractérisée en ce que le sel comprend du Na 2504. 14 Méthode selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend de plus l'addition d'un fluide d'appoint avant ce retour. Méthode selon la revendication 9, caractérisée en ce que cette addition comprend le pompage du plasma 20 et du sel à travers deux conduites par l'intermédiaire d'une seule pompe péristaltique. 16 Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que cette addition comprend le pompage du plasma et de l'agent précipitant à travers deux conduites par l'intermédiaire d'une seule pompe péristaltique, et que ce mélange comprend le pompage d'une quantité de plasma traité à un débit qui est un multiple constant du débit de pompage du plasma. 17 Méthode selon la revendication 2, caractéri30 sée en ce qu'elle comprend de plus la surveillance de la conductivité du plasma après élimination de cet agent précipitant et la mise en action d'une soupape de dérivation pour éviter cette addition et cette élimination dans le cas d'une conductivité incorrecte. 18. Appareil pour le traitement du sang d'un patient, caractérisé en ce qu'il comprend: des moyens ( 24)pour recevoir en continu des composants du plasma séparés des autres composants du sang, des moyens ( 26,32) pour ajouter au plasma un agent précipitant pour faire précipiter des composants du plasma et former un précipité, des moyens ( 36) pour éliminer le précipité du 10 plasma, des moyens ( 38) pour éliminer l'agent précipitant du plasma, et des moyens ( 54) pour renvoyer en continu ce plasma et le mélanger aux autres composants du sang pour fournir 15 un mélange de plasma traité et d'autres composants du sang. 19. Appareil selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'il comprend de plus des moyens ( 18) pour séparer le plasma des autres composants du 20 sang. 20. Appareil selon la revendication 18, caractérisé en ce que les moyens ( 26,32) pour ajouter un agent précipitant sont des moyens pour ajouter une solution saline. 21. Appareil selon la revendication 20, caractérisé en ce que les moyens pour éliminer l'agent précipitant sont des dialyseurs ( 38). 22. Appareil selon la revendication 20, caractérisé en ce que les moyens pour éliminer le précipité comprennent un filtre ( 36). 23 Appareil selon la revendication 22, caractérisé en ce quele filtre ( 36) comprend une membrane microporeuse. 24. Appareil selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il comprend de plus des moyens ( 12,16) pour prélever en continu le sang d'un patient et l'envoyer vers les moyens de séparation, et des moyens ( 14) pour fournir en continu au malade le plasma traité et d'autres composants du sang. 5 25 Appareil selon la revendication 24, caractérisé en ce que ces moyens deoséparation ( 18) comprennent une membrane microporeuse. 26. Appareil selon la revendication 20, caractérisé en ce que le précipité comprend des immunoglobulines. 10 27 Appareil selon la revendication 20, caractérisé en ce que ces moyens d'addition ( 26,32) comprennent des moyens pour mélanger une solution de cet agent avec le plasma. 28. Appareil selon la revendication 20, caractérisé en ce que les moyens d'addition sont des dialyseurs. 29. Appareil selon la revendication 18, caractérisé en ce que les moyens d'addition comprennent une pompe péristaltique ( 28) recevant une conduite de plas20 ma ( 24)et une conduite de solution saline ( 26) qui se réunissent en aval de la pompe. 30. Appareil selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il comprend de plus un système de surveillance de la conductivité ( 64) pour mesurer la conductivité du plasma en aval des moyens d'élimination de l'agent précipitant ( 38) et une soupape shunt de dérivation ( 30) pour courtcircuiter ces moyens d'addition et de mesure en réponse à la conductivité détectée. 31 Appareil selon la revendication 24, caractérisé en ce qu'il comprendde plus une conduite de fluide d'appoint ( 44) rejoignant la conduite de plasma ( 42) entre lesmoyens d'élimination ( 38) et les moyens de mélange ( 54). 32. Appareil selon la revendication 31, caractérisé en ce qu'il comprend de plus une pompe péristaltique ( 40) recevant la conduite de plasma ( 42) et la conduite de fluide d'appoint ( 44) cette conduite de plasma ( 42) et cette conduite de fluide d'appoint ( 44) se réunissant en aval de la pompe, et une soupape ( 48) placée sur cette conduite de fluide d'appoint ( 44) en amont de la pompe ( 40).