FR 2551435 A1 19850308 FR 8413504 A 19840831 L'invention concerne un nouveau procédé amélioré de préparation de la 6- déméthyl-6-déoxy-6méthylène-5-oxytétracycline et de son dérivé lia-chloro. Selon le procédé de l'invention, on prépare la 6-déméthyl-6-déoxy-6méthylène-5-oxytétracycline et son dérivé lia-chloro par déshydratation du ila-chloro-5-oxytétracycline-6,12-hémiacétal en traitant ce composé ou son sel acide par un mélange déshydratant formé par réaction de l'acide chlorosulfoni10 que et de l'acide formique et en isolant le sel acide de la lla-chloro-6-déméthyl-6-déoxy-6-méthylène-5oxytétracycline ainsi obtenu, et/ou en déshalogénant ce dernier par réaction avec un agent réducteur. La 11 a-chloro-6-déméthyl-6-déoxy-615 méthylène-5-oxytétracycline est un intermédiaire intéressant dans la fabrication des antibiotiques du type de la tétracycline; le chlorhydrate de la 6-déméthyl6-déoxy-6-méthylène-5oxytétracycline est un antibiotique bien connu (de dénomination générique: métacycline). 20 On prépare généralement ces composés en déshydratant le lla-halogéno-5-oxytétracycline-6,12-hémiacétal, en isolant le 11 a-halogéno-6-déméthyl-6-déoxy-6méthylène-5-oxytétracycline généralement sous forme de son sel acide, en convertissant le produit ainsi obtenu 25 en 6-déméthyl-6-déoxy-6-méthylène-5-oxytétracycline par déshalogénation et en isolant ce composé, soit sous forme de la base libre, soit sous forme de son sel acide. L'opération clef dans la synthèse ci-dessus est la réaction de déshydratation que l'on peut effectuer sui30 vant diverses méthodes connues Selon l'un des procédés les plus répandus, on emploie l'acide fluorhydrique anhydre comme agent déshydratant; suivant cette méthode on obtient le produit déshydraté avec un rendement excellent et sous une forme très pure Ce procédé est décrit par 35 exemple dans les brevets: USA 2 984 686 et 3 200 149; DE-A-1 283 834 et 2 131 944; GB-A-995 032; et HU-A-150 507 Malgré son caractère avantageux, le procédé s'accompagne d'inconvénients sérieux, dûs notamment au caractère toxique de l'acide fluorhydrique et à son fort effet corrosif sur les métaux, le verre et les surfaces émaillées L'acide fluorhydrique est un liquide qui bout à 19, 5 C Pour cette raison, il se convertit rapidement en gaz à la température ambiante, en formant avec l'humidité de l'air un mélange nébuleux 10 (toxique); il forme, en outre, avec l'air un mélange explosif L'acide fluorhydrique cause des lésions sérieuses aux yeux, sur la peau, les membranes muqueuses et les poumons; ces lésions peuvent être très douloureuses La valeur dite de MAK de l'acide fluorhydrique s'élève à 0,5 mg/m 3, qui est pratiquement du même ordre de grandeur que pour l'acide cyanhydrique. En raison des propriétés très dangereuses de l'acide fluorhydrique, des mesures de sécurité très sévères doivent être prises pour assurer son transport, sa 20 conservation et son emploi sans danger, ce qui augmente considérablement le coût de l'investissement. On a tenté à diverses reprises d'éliminer l'emploi de l'acide fluorhydrique On a utilisé d'autres acides, ou dérivés d'acides, déshydratants, par exemple 25 l'acide sulfurique à 90-95 %, l'acide phosphorique à 8085 %, l'acide perchlorique à 60-70 %, le chlorure de thionyle, l'acide chlorosulfonique, l'acide chlorhydrique alcoolique, un mélange d'un acide organique et d'acide alkylsulfonique (brevets HU-A-150 507, 158 392 et 175 213 et brevets DE-A-1 283 834, 2 037 292, 2 131 944 et 2 533 741). Les procédés ci-dessus donnent généralement un rendement plus faible que la méthode à l'acide fluorhydrique et la qualité du produit est aussi moins 35 bonne C'est pour cette raison que les rendements ne sont souvent pas indiqués dans les brevets précités. Les brevets HU-A-168 392 et 175 213 sont décrits et discutés ci-après en plus grands détails Selon le brevet HU-A-168 392, on effectue la déshydratation par l'acide chlorosulfonique ou l'acide sulfurique en présence de composés nitrés. Les rendements indiqués s'élèvent à-90 % de produit brut La pureté médiocre du produit est prouvée par un rendement en tosylate de llachloro-métacycline de 80 % et un point de fusion fortement prolongé (dans l'intervalle de 180 à 220 C) L'emploi de solvants nitrés constitue un inconvénient supplémentaire pour des raisons de risques de santé et de sécurité L'isolement des produits est compliqué par le fait que l'emploi des solvants nitrés rend nécessaire la précipitation des produits par l'éther Ceci pose de nouveaux problèmes de sécurité et d'économie; de plus, le traitement du mélange formé, comprenant un solvant nitré, de l'éther et un acide, représente un 20 problème additionnel à résoudre. Le procédé décrit dans le brevet HU-A-175 213 rencontre pratiquement les mêmes difficultés L'emploi du chlorure de thionyle nécessite de précipiter le produit par l'éther et le rendement en tosylate de lla-chloro-métacycline s'élève à 65-81 %. Un inconvénient supplémentaire provient de ce que dans la réaction, outre l'acide chlorhydrique, il se forme aussi de l'anhydride sulfureux, comme produit secondaire La déshydratation par l'acide sulfurique ne peut 30 donner qu'un rendement de 58 % Un autre inconvénient de ces procédés provient de ce que les produits obtenus contiennent généralement de petites quantités de produits de contamination qui ne sont pas présents dans le produit provenant du procédé à l'acide fluorhydrique. 35 C'est pour cette raison que la purification des produits obtenus par lesdits procédés est plus compliquée et plus coûteuse En bref, on peut dire qu'aucun des procédés précités n'est compétitif avec le procédé à l'acide fluorhydrique. L'invention est basée sur la découverte que si on fait réagir l'acide formique avec l'acide chlorosulfonique, à une température inférieure à 0 OC, de l'acide chlorhydrique est libéré et il se forme un agent déshydratant contenant probablement 10 l'anhydride mixte de l'acide formique et de l'acide sulfurique qui convient particulièrement à la déshydratation du lla-chloro-5-oxytétracycline-6,12hémiacétal et fournit le produit déshydraté avec de très bons rendements, et d'une grande pureté On peut effectuer la réaction de façon simple et isoler les produits selon divers procédés. On effectue la réaction de l'acide formique et de l'acide chlorosulfonique à une température comprise entre O C et -20 C Les températures 20 plus élevées provoquent un début de décomposition et les températures plus basses ne sont pas nécessaires. La déshydratation peut préférablement s'effectuer entre -20 C et + 30 C Une température plus basse ne donne aucun avantage supplémentaire, tandis qu'à une température plus élevée se produit une décomposition et le produit devient coloré. L'acide formique présente l'avantage additionnel que lorsqu'on en utilise un excès, il peut jouer le rôle de solvant, en constituant un excellent 30 milieu réactionnel. On peut utiliser dans la réaction des solvants inertes de préférence des solvants chlorés et diluants. On peut préparer le mélange déshydratant 35 soit avant l'addition du llachloro-5-oxytétracycline6,12-hémiacétal, soit en la présence de ce composé. Diverses méthodes de déshalogénation sont connues dans l'art antérieur A titre d'exemples, on peut citer les brevets: US-A-2 984 666 et 3 200 149; GB-A-995 032; HU-A-169 605; et BE-A-820 475 Lesdits brevets décrivent une réduction par la poudre de zinc, une hydrogénation catalytique ou une réduction par des agents réducteurs chimiques (par exemple le bisulfite de sodium ou la triphénylphosphine). On constate, selon l'invention, que dans la réaction de déshydratation, on obtient un milieu réactionnel qui convient à l'emploi dans la réaction de déshalogénation et permet d'isoler le produit déshalogéné avec une pureté satisfaisante, 15 sans nécessité d'isoler les intermédiaires. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui suit et de plusieurs exemples donnés à titre non limitatif Dans ces exemples, le point de fusion est désigné par l'abréviation P F. 20 EXEMPLE 1 On forme un mélange de 100 ml d'acide formique et de 100 ml de dichlorométhane qu'on refroidit à -10 C avant de lui ajouter, goutte à goutte, 27 ml d'acide chlorosulfonique; il se dégage de l'acide chlorhydrique Sous agitation et refroidissement, après environ 10-15 mn, on ajoute 54,8 g du trihydrate de lla-chloro-5oxytétracycline6,12-hémiacétal On agite la solution obtenue à -10 C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 30 8 heures On sépare les deux phases qui se sont formées On extrait la phase inférieure, huileuse, trois fois avec, chaque fois, 80 ml de dichlorométhane, on agite et on sépare On dissout la phase inférieure huileuse dans 500 ml d'isopropanol, on ajoute 75 g d'acide para-toluène sulfonique et on chauffe le mélange jusqu'à ébullition pendant 30 mn La précipitation de cristaux commence bient Ot On cristallise le mélange par refroidissement à O C pendant 2 heures. Les cristaux sont filtrés, lavés à l'acétone et séchés On obtient ainsi 61 g de tosylate de 11 a-chloro-6-déméthyl-6-déoxy-6-méthylène-5-oxytétracycline, avec un rendement de 94 %. PF: 188-189 C (décomposition) C 1 % = 5,40 (calc: 5,46). H 20 1 %. Spectre IR: une bande caractéristique apparaît -1 à 1780 cm 1, ce qui prouve qu'il s'est formé une structure C C C I l; Cl, c'est-à-dire que la déshydratation s'est effectuée. EXEMPLE 2 On dissout 54,8 g ( 0,1 mole) du trihydrate de lla-chloro-5oxytétracycline-6,12hémiacétal dans un mélange de 100 ml de dichloro20 méthane et 100 ml d'acide formique Sous agitation et refroidissement à 10 C, on ajoute, en moins de mn environ, une solution de 30 ml d'acide chlorosulfonique et 100 ml de dichlorométhane, puis on agite le mélange réactionnel à -10 C pendant 1 heure, et à température ambiante pendant 8 heures On sépare entre elles les deux couches formées, on extrait la couche inférieure huileuse trois fois avec chaque fois 80 ml de dichlorométhane et on sépare On dissout la couche huileuse dans 500 ml d'isopropanol, on ajoute 75 g d'acide para-toluène sulfonique et on chauffe le mélange jusqu'à ébullition pendant 30 mn La précipitation des cristaux commence bientôt On cristallise le mélange par refroidissement à O C pendant 2 heures, on filtre les cristaux qu'on lave deux fois avec chaque fois 50 ml d'acétone et on sèche On obtient ainsi 61,6 g de tosylate de 11 a-chloro-6-déméthyl-6-déoxy-6-méthylène5oxytétracycline, avec un rendement de 95 %. EXEMPLE 3 On prépare un mélange de 80 ml de dichlorométhane et 7,2 ml ( 0,19 mole) d'acide formique qu'on refroidit à -10 C, on ajoute 12,7 ml ( 0,19 mole) d'acide chlorosulfonique, puis on ajoute à cette solution à -10 C, 22 g ( 0,04 mole) du trihydrate de lla-chloro-5-oxytétracycline-6,12- hémiacétal On obtient un mélange réactionnel, hétérogène et collant, difficile à agiter On l'agite à O C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 24 heures On décante la portion liquide, on reprend la masse collante par 200 ml d'isopropanol, on ajoute 30 g d'acide para- toluène sulfonique, on chauffe le mélange jusqu'à ébullition pendant 30 mn, et on cristallise par refroidissement On obtient ainsi 22 g de 11 achloro-6déméthyl-6-déoxy-6-méthylène-5-oxytétracycline avec un rendement de 85 %. EXEMPLE 4 On dissout 53 g ( 0,1 mole) du dihydrate de 11 a-chloro-5-oxytétracycline6,12-hémiacétal dans un mélange de 100 ml de dichlorométhane et 100 ml d'acide formique On ajoute à la solution à -10 C, 25 après 10-15 mn, une solution de 19,8 ml d'acide chlorosulfonique et 100 ml de dichlorométhane On agite le mélange réactionnel à 10 C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 8 heures On sépare les deux phases formées on extrait trois fois la phase 30 huileuse avec, chaque fois, 80 ml de dichlorométhane, et on sépare On reprend la phase huileuse par une solution de 26,2 g de triphényl-phosphine et 200 ml de méthanol, on chauffe jusqu'à ébullition, puis on ajoute ml d'acide chlorhydrique concentré On cristallise 35 le mélange par refroidissement, on filtre les cristaux, qu'on lave à l'acétone et sèche On obtient ainsi 42 g du chlorhydrate de 6-déméthyl-6-déoxy-6-méthylène5-oxytétracycline, avec un rendement de 88 %. Par chromatographie en couche mince, on constate que le produit est uniforme et que le taux de contamination est inférieur à 1 %, 1 cm 1 cm E 490 = 0,035 E 349 = 0,310 Activité biologique: 977 U/mg Le spectre IR est identique à celui du standard. EXEMPLE 5 On dissout 5,3 g ( 0,01 mole) du dihydrate de lla-chloro-5oxytétracycline-6,12-hémiacétal dans un mélange de 10 ml de dichlorométhane et 10 ml d'acide 15 formique, puis on ajoute, goutte à goutte, à -10 C une solution de 2 ml d'acide chlorosulfonique et ml de dichlorométhane On agite le mélange réactionnel à -10 C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 5 heures On sépare les deux couches, on 20 extrait la couche huileuse deux fois avec 10 ml de dichlorométhane chaque fois, on sépare la couche huileuse et on chasse le solvant par distillation sous vide On reprend le résidu par un mélange de 20 ml de méthanol et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis 25 on ajoute 5,4 g d'acide sulfosalicylique et 1 g de poudre de zinc On agite le mélange à 35-40 C pendant 5 heures et on cristallise par refroidissement sur la glace On obtient ainsi 5 g de sulfosalicylate de 6-déméthyl-6-déoxy-6méthylène-5-oxytétracycline. 30 EXEMPLE 6 On dissout 28,57 g ( 0,05 mole) du chlorhydrate monohydraté de lla-chloro-5-oxytétracycline-6, 12hémiacétal dans un mélange de 50 ml d'acide formique et 35 ml de dichlorométhane; on ajoute ensuite, goutte à goutte, à -10 C, une solution de 9,5 ml d'acide chloro- 255143 $ sulfonique et 10 ml de dichlorométhane On agite le mélange réactionnel à 10 C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 5 heures On ajoute à ce mélange 250 ml d'isopropanol et 37,5 g d'acide para-toluène sulfonique On chauffe le mélange à ébullition pendant 30 mn, et on cristallise par refroidissement à O O C pendant 2 heures On filtre les cristaux, qu'on lave à l'acétone et sèche On obtient ainsi 31 g de tosylate de 11 a-chloro-6-déméthyl10 6-déoxy-6-méthylène-5oxytétracycline, avec un rendement de 95 %. Bien entendu l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits Elle est susceptible de nombreuses variantes, selon les applications envisagées, sans qu'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention. R E V E N D I C A T I ONS 1. Procédé de préparation de la 6-déméthyl6-déoxy-6-méthylène-5oxytétracycline et de son dérivé 11 a-chloro, par déshydratation du 11 achloro-5-oxytétracycline-6,12-hémiacétal, caractérisé en ce qu'on traite 5 le 11 a-chloro-5-oxytétracycline-6,12-hémiacétal ou son sel acide par un mélange déshydratant formé par la réaction d'acide chlorosulfonique et d'acide formique, et en ce qu'on isole le sel acide de la 11 a-chloro-6-déméthyl6-déoxy-6-méthylène-5-oxytétracycline ainsi obtenu, et/ou 10 on le déshalogène par réaction avec un agent réducteur. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction entre l'acide chlorosulfonique et l'acide formique à une température comprise entre O C et -20 C. 3 Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on prépare le mélange déshydratant directement dans le mélange réactionnel. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction de 20 déshydratation à une température comprise entre -20 C et + 30 C. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise un excès d'acide formique comme solvant. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue l'opération de déshydratation en présence d'un solvant inerte comme diluant, en utilisant de préférence un hydrocarbure chloré. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on effectue la suite des réactions, à partir du 11 a-chloro-5-oxytétracyclinehémiacétal ou de son sel acide comme produit de départ, 10 jusqu'au produit désiré, en une seule opération, sans isoler les intermédiaires.