FR 2551057 A1 19850301 FR 8313877 A 19830830 - 1 La présente invention est relative à des nouveaux aglycones utiles pour la préparation des antibiotiques et des antitumoraux de la série des anthracyclines et leurs procédés de préparation. Les anthracyclines représentées par la formule générale ci-après (I): o 1 12 11 10 13 2 4 5 (I) o O _, 4 constituent une famille importante d'antibiotiques et d'antitumoraux Certains membres de cette famille (comme par exemple la daunorubicine et la doxorubicine) sont utilisés cliniquement avec succès pour le traitement de diverses formes de cancer (leucémies aig Ues, cancers du sein, cancers 20 des voies urinaires, maladie de HODGKIN, etc). Leur remarquable activité cytotoxique est néanmoins limitée par des effets secondaires néfastes, et en particulier par une cardiotoxicité importante Celle-ci liée à la dose d'antibiotique utilisée nécessite l'interruption irré25 versible du traitement à partir d'un certain seuil. De nombreux efforts ont donc été poursuivis au cours de ces dernières années pour améliorer l'index thérapeutique de ces composés: une diminution de la cardiotoxicité apparaît plus importante qu'une augmentation de leur efficacité 30 pondérale. Les modifications effectuées portent sur l'aglycone et/ou sur le sucre par synthèse totale ou par biosynthèse ou encore par hémisynthèse. Les modifications effectuées portent sur tous les cycles (A-B-C-D) ainsi que sur le sucre Les produits obtenus sont classés généralement en diverses catégories suivant la substitution du cycle B: I Dérivés dihydroxylés en 6 et en 11 (à cette catégorie appartiennent la daunorubicine composé II et la doxorubicine composé III). O OH O Me COMPOSE(II) = R = H Me O OH È COMPOSE III)= R = OH HO O NH 2 DAUNORUBICINE îI): découverte simultanément en Italie (Farmitalia) et en France (Rhône-Poulenc) DOXORUBICINE (II): Isolée de streptomyces peucetius var. 20 caesius en 1969 (Farmitalia). II Dérivés monohydroxylés en 6 (Série désoxy-11) III Dérivés monohydroxylés en 11 (Série désoxy-6) I EXEMPLES DES DERIVES DIHYDROXYLES EN 6 ET EN 11 1 Essais de modification du cycle D Les analogues déméthoxylés en position 4 des composés (II)et(III)ont été préparés et présentent un index thérapeutique supérieur aux composés naturels, (F ARCAMONE, Anticancer Antibiotics, Acadèmic Press, 1981, chapitre 7). De plus, divers substituants ont été introduits: en position 30 1 et 4 (Cl, CH 3), ou 2 et 3 (Cl, CH 3 ou benzo) (Cf. F ARCAMONE et A 1 Experientia 34, 1255, 1978). Le cycle D benzénique a été remplacé par un hétérocycle soufré aromatique (A S KENDE, B NEWMAN, Eur Pat Appli, 17469, 15 Octobre 1980). 2 Essais de modification du cycle Relativement peu effectués Il faut toutefois citer la préparation de 1 ' imino-5 daunorubicine (L TONG, D.W HENRY et E M ACTON, J Med Chem, 22, 36 ( 1979)). 3 Essais de modification du cycle A Des analogues nombreux ont été préparés le plus souvent par hémisynthèse par transformation des produits naturels: dérivés avec OCH 3 en 10 ou en 8, déoxy-9 (avec ou sans double liaison A-9) composés à chaînes latérales modifiées (déacyl-9), produits réduits, dérivés du carbonyle en position 13 (Cf F ARCAMONE, Anticancer Antibiotics, déjà cité). 4 Essais de modification du sucre Des modifications ont été effectuées sur toutes les positions ( 1 ', 2 ', 3 ', 4 ', 5 ', 6 ') du cycle pyrannosique, 15 l'activité antitumorale "in vivo" a souvent été conservée voire améliorée. II EXEMPLE DES Dr IES MONOHYDROXYLES EN 6 (Série désoxy-1 1) Les désoxy11 dauno-et doxorubicines ont été obtenues par fermentation en 1980 par Famitalia Elles présentent une 20 activité antitumorale "in vivo" similaire à celle des composés (I)et(III)à des doses plus importantes mais avec une toxicité moindre. De nombreuses synthèses totales des aglycones correspondants ont été décrits (Cf notamment J P GESSON et M MONDON, Chem Comm, 1982, 421), de mémie que celle de la deméthoxy-4 désoxy-1 ldaunorubicine et doxorubicine (H UMEZAWA et Coll, J Of Antibiotics 33, 1581 ( 1980). Il faut également signaler l'existence de composés naturels de la famille des anthracyclines ne possédant pas 30 d'hydroxyle en position 11: aclacinomycines, pyrromycines, cinérubines, etc III EXEMPLE DES DERIVES EN 11 (Série désoxy-6) On connaît certaines anthracyclines naturelles ne possédant pas d'hydroxyle en position 6: a-citromycine, c 2-rhodo35 mycine. Par contre les désoxy-6 dauno ou doxorubicines n'ont pas encore été isolées ou synthétisées. Dans une publication récente F ARCAMONE et Coll. (J Org Chem, 48, 405, 1983) décrivent la synthèse de 5 la déméthoxy-4 désoxy 6 daunorubicine dont les premiers tests in vitro (cellules He La) montrent une cytotoxicité similaire à celle de la daunorubicine. Le mode d'action de toutes ces molécules est probablement complexe Il est admis qu'il implique une intercalation 10 dans la chaine de l'ADN, processus favorable en raison de la planéité partielle du système tétracyclique. La molécule subit ensuite une réduction conduisant intermédiairement à un ion radical qui serait à l'origine de la formation d'*ntités toxiques (ex: HO', H 202) au 15 niveau des tissus, puis de celle d'une forme réduite du système quinonique Cette forme serait responsable de l'élimination du sucre et de la formation d'aglycone libre (sans fonction oxygénée en position 7). Ces considérations ont conduit HANSCH et Coll (Il 20 Farmaco 35, 12, 965 ( 1980)) à suggérer l'introduction de petits groupements donneurs (OH, OCH 3) en position 2 ou 3. On peut en effet penser que l'introduction de substituants divers dans le cycle D, en modifiant le potentiel d'oxydo-réduction du système quinonique, pourrait limiter 25 ces diverses réactions et conduire à des composés à index thérapeutique supérieur Ceci implique la synthèse de composés nouveaux par de nombreux chercheurs, et la recherche d'une éventuelle corrélation entre le potentiel d'oxydo-réduction et/ou l'activité antitumorale et/ou la toxicité. La Demanderesse en étudiant et en examinant tous ces résultats obtenus par les différents chercheurs d'une part, en remarquant d'autre part que: I en série désoxy-11, toutes autres choses étant égales, certains composés naturels ayant un hydroxyle en position 35 1 ont une activité antitumorale plus marquée que les -7 composés non hydroxylés sur la même position (exemple: activités relatives de la cinérubine A et de l'aclacinomycine A) (Réf S T CROOK et S D. REICH, Anthracyclines, Academic Pres 1980, Chapitre 6). 2 le processus d'élimination réductrice de la L-daunosamine est certainement accéléré par la présence du phénol en position péri et cela par analogie avec l'hydrogénolyse rapide et sélective d'une 10 fonction alcool benzylique en position 10 dans la a-citromycinone. O OH OH O OH H 2 Pd/Ba 504 OH H O OH a citromycinone y citromycinone a pu synthétiser toute une série de composés aglycones susceptibles de fournir des médicaments très actifs et 20 peu toxiques. La présente invention a pour objet de nouveaux aglycones utiles pour la préparation des antibiotiques et des antitumoraux caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale IV ci-après: 25 R 1 O R 7 R 2 OR 8 R 3 R 5 O R 6 OH dans laquelle: R 1, R 2, R 3, R 5 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe OH, O Métal, OR 4, R 4 étant un groupe alkyle substitué ou non en 35 Cl à C 6. 2551 057 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe COCH 2 R', R' étant de l 'hydrogène ou un groupe alkyle, hydroxyle, alcaxyle ou aryle. R 6 et R 7, qui sont toujours différents, représentent soit un atome d'hydrogène soit un groupe OH. R 8 représente un atroe d'hydrogène ou le groupe CH 3 COsous réserve que: 1 R 1, R 2 et R 3 ne soient jamais de l'hydrogène à la fois quand R 7 et R 8 représentent l'atome d'hydrogène et R est le groupe COCH 2 R'. 2 Si R 1, R 2, R 3, et R 6 sont de l'hydrogène, R 5 est différent de 10 l'hydrogène et de OCH 3. Confonmréent à l'invention, les deux groupes OH du cycle A sont en position cis ou trans l'un par rapport à l'autre. Selon un mode de réalisation avantageux de 1 'objet de l'invention, les produits obtenus sont des aglycones désocy-11. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, les produits obtenus sont des aglycones déscxy-6. Conformément à l'invention, les aglycones dsoxcy-11 sont pris dans le groupe qui comprend: l'aglycone dans lequel R 1 = OH; R 2 = R 3 = R 5 = H; R 6 = OH; R=COCH 3;R 8 = H 20 l'aglyccne dans lequel R 1 R = 3 R 5 = H; R 2 =OCH 3;R 6 = OH; R=COXH 3;R 8 = H l'aglycone dans lequel R 1 = R 2 = R 5 = H; R 3 =OCH 3;R 6 = CH; R=COCH 3;R 8 = H l'aglycone dans lequel R 1 = R 2 = R 3 = = R = H; R 6 = CH; R 8 = COCH 3 Selon un mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, l'aglycone désoxy-6 correspond au produit dans lequel: R 1 = R 2 = R 3 = R 6 = H; R 7 = OH; R 5 = OH; R = COCH 3 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des aglycones désoxy-11 conformément à la présente invention, lequel procédé se caractérise par les étapes suivantes: 7 - 1 ère étape: R 2 Préparation de l'éther d'énol de formule générale V R 1 O O-Alkyle (V) R 3 R 1, R 2, R 3, et R 5 ayant la même signification que précédemment par action d'une naphtoquinone halogénée de formule générale VI sur un diène de formule genérale VII. R 1 O O-Alkyle R 5 I Alkyle O Si Alkyle Alkyle (VI) (VII) R 1, R 2, R 3 et. 2 ème étape R 5 ayant la même signification que ci-dessus et X représente un atome d'halogène. Hydrolyse de l'éther d'énol V en cétone correspondante de formule générale VIII. R 1 O R 20 R 5 O OH R (VITI) : Ethy nylation de la cétone VIII en produit de formule IX correspondant. 3 ème étape Rî O C CH 'OH (IX) R 5 O OH -2551057 suivie d'hydratation en produit de formule générale X R 1 O (X) R 2 I H R 3 R 5 O OH 4 ème étape: Bromation-benzyliauesuivie d'hydro 2 yse 10 basigue conduisant au produit recherché. La présente invention a en outre pour objet un procédé de préparation des aglycones désoxy-6 conformément à la présente invention, lequel procédé se caractérise en ce qu'au cours de la lère étape, on utilise un diène de 15 formule générale XI O-Alkvle O Alkyle Alkyle Alkyle Si-o (XI) Alkyle/3 XI Les autres étapes étant similaires au procédé décrit pour les dérivés désoxy-11. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre qui se réfère à des exemples de préparation de produits conformesà la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. 9 - EXEMPLE 1 PREPARATION DE L'HYDROXY-5 METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 1 H-NAPHTACENETRIONE-2,6,11, A une solution de chloro-3 méthoxy-6 naphtoquinone-1,4 (I,9 g; 8,6 mmoles) dans le tétrahydrofuranne (THF) ( 20 ml), on ajoute goutte à goutte à O C l'acétal de cétène VII ( 2,5 g; 8,9 mmoles) en solution dans le THF ( 3 ml) Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante. Après évaporation du solvant, le solide obtenu est ajouté lentement à une solution de HF ( 25 ml)-Sb F 5 ( 5 ml) à 40 C 10 dans un flacon de téflon Le mélange est maintenu à -40 C pendant 20 minutes puis versé lentement sur 500 ml d'un mélange eau-glace Après extraction au chlorure de méthylène, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée La cétone tétracyclique est puri15 fiée par chromatographie sous pression (éluant: CH 2 C 12) ( 1,11 g; 40 %). EXEMPLE 2 PREPARATION DE LA ( ) DIHYDROXY-2, 5 ETHYNYL-2 METHOXY-8 TETRAHYDRO-1,2,3,4 NAPHTACENEDIONE6,11 On fait buller pendant 1 heure de l'acétylène purifié par un premier passage par un piège refroidi avec de la glace puis par un piège contenant de l'acide sulfurique concentre, à travers 40 ml de THF anhydre Le bromure d'éthylmagnésien ( 40 ml, 1 M dans le THF, 40 mmoles) est 25 alors ajouté goutte à goutte Après addition, la solution est évaporée sous pression réduite, reprise par 80 ml de chlorure de méthylène (CH 2 C 12) distillé sur P 205 A cette solution refroidie à 40 C, on ajoute goutte à goutte la cétone préparée dans l'exemple 1 ( 386 mg; 1,2 mmoles) dissoute dans CH 2 C 12 ( 150 ml) Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 1 heure entre 40 C et 20 C avant d'être hydrolysé par une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N puis extrait de façon classique au chlorure de méthylène Une chromatographie sous pression (CH 2 C 12) 35 permet de séparer la cétone de départ qui n'a pas réagi - ( 148 mg, 38 %) de l'éthynylcarbinol formé ( 165 mg, 43 %). EXEMPLE 3 PREPARATION DE LA ( ) DEMETHOXY-4 DIDESOXY-7,11 METHOXY-3 DAUNOMYCINONE Le traitement de la résine Amberlite IRN-77 par l'oxyde mercurique Hg O est effectué de la manière suivante: la résine ( 50 g) est mise en suspension dans une solution de H 2504 diluée, puis lavée plusieurs fois à l'eau par décantation On ajoute alors à la résine une solution d'oxyde mercurique ( 0,5 g) dans 1 litre d'acide sulfurique dilué. 10 La résine est de nouveau lavée à l'eau puis séchée sous pression réduite. Un mélange d'éthynylcarbinol, préparé comme indiqué dans l'exemple 2) ( 140 mg; 0,4 mmole) et de résine traitée par Hg O ( 2 g) dans 200 ml d'éthanol et 40 ml d'eau est porté 15 à reflux pendant 16 heures Le mélange réactionnel refroidi est filtré Le filtrat est extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium L'évaporation du chlorure de méthylène sous pression réduite conduit à l'hydroxycétone ( 145 mg; 98 %) 20 qui est utilisée sans purification ultérieure EXEMPLE 4 PREPARATION DE LA ( ) DEMETHOXY-4 DESOXY-11 METHOXY-3 DAUNOMYCINONE Une solution, mise sous azote, d'hydroxycétone X (I Omg; 0,27 mmole) d'époxyclohexane ( 132 mg; 1,35 mmoles) dans 250 ml de C C 14 et 50 ml de CH 2 C 12 est irradiée avec une lampe de 60 W pendant que l'on ajoute goutte à goutte une solution de brome dans C C 14 ( 0,36 mi d'une solution 0,1 M diluée dans ml de CC 14) Apres addition, la solution est laissée à agiter 30 minutes puis ccncentréesous pression réduite Le milieu 30 réactionnel est repris par 60 ml d'acétone Une solution d'hydroxyde de calcium obtenue à partir d'oxyde de calcium ( 48 mg de Ca O, 0,82 mmole dans 50 ml d'eau) est ajoutée à la solution Le mélange réactionnel violet est laissé sous agi35 tation 30 minutes avant d'être neutralisé par une solution d'acide oxalique saturée et extraite de façon classique au chlorure _ 1 l _ 551057 de méthylène Une chromatographie sous pression (CH 2 C 12-Me OH, 99-1) permet de séparer la ( ) déméthoxy- 4 désoxy-ll méthoxy-3 daunomycinone ( 37,2 mg; 36 %) de la ( ) épi-7 déméthoxy-4 désoxy-1 l méthoxy-3 daunomycinone ( 43,8 mg; 42,5 %). EXEMPLE 5 PREPARATION DE LA ( ) (ETHYLENEDIOXY-1,1 ETHYL) -2 TRIHYDROXY-2,7,12 TETRAHYDRO-1,2,3,4 NAPHTACENEDIONE-6,ll Une solution de la ( ) acetyl-2 trihydroxy-2,7,12 10 tétrahydro-1,2,3,4 naphtacènedione-6,11 ( 740 mg; 2,1 mmoles) et d'éthylène glycol ( 280 mg; 4,4 nmoles) en présence d'une quantité catalytique d'acide paratoluène sulfonique dans 400 ml de benzène est portée à reflux 12 heures dans un ballon de 500 ml Le ballon est équipé d'un "Dean Stark" (permettant d'éliminer l'eau formée sous forme d'azéotrope avec le benzène). Après avoir été lavée à l'eau, séchée au sulfate de sodium, la phase organique est évaporée pour donner le dioxolanne ( 816 mg; 98 %). EXEMPLE 6 PREPARATION DE LA ( ) DEMETHO Xy-4 DESOXY-6 HYDROXY-4 DAUNOMYCINONE A un solution de dioxolanne obtenue comme indiqué dans l'exemple 5 ( 260 mg; 0,66 mmole), d'époxycyclohexane ( 324 mg; 3,3 mmoles) d'azobis isobutyronitrile ( 30 mg; 25 0,18 mmole) dans 400 ml de CC 14, on ajoute à 45 C une solution de brome ( 8 ml d'une solution 0,1 M; 0,8 mmole). La solution est maintenue à cette température 3 heures puis concentrée sous pression réduite Le milieu réactionnel est repris par une solution de THF et de soude 0,5 N ( 1 pour 1) et laissé à agiter la nuit à température ambiante. Après neutralisation avec H Cl 0,1 N et extraction classique au chlorure de méthylène, le brut réactionnel est repris par une solution de CF 3 COOH ( 20 ml)-H 20 ( 4 ml) refroidie à O C et laissé à agiter 4 heures à cette température La 35 solution est jetée sur 200 ml d'un mélange eau- glace et extraite au chlorure de méthylène. 2 2551057 L'aglycone ( 66 mg; 28 %) obtenu O O OH O I OH est purifié par chrnmatographie sur couche mince (CH 2 C 12-Me OH; 98-2) EXEMPLE 7 PREPARATION DE LA ( ) DEMETHOXY-4 DESACETYL-9 10 DIDESOXY-7,11 DAUNOMYCINONE A une solution de cétone têtracyclique VIII ( 3 g; 10,2 mmoles) dans 900 ml de THF et 90 ml d'eau, on ajoute lentement le cyanoborohydrurec sodium ( 6,2 g; 102 mmoles) Pendant la durée de l'addition, le milieu réactionnel est maintenu à un p H de 2-3 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique IN La solution est laissée sous agitation 30 minutes supplémentaires puis extraite au chlorure de méthylène La phase organique lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium est évaporée sous pression 20 réduite pour conduire à l'alcool correspondant ( 2,95 g; 98 %) qui ne nécessite pas de purification ultérieure. EXEMPLE 8 PREPARATION DE LA ( ) O-ACETYL-9 DEMETHOXY-4 DESACETYL-9 DIDESOXY-7,11 DAUNOMYCINONE Une solution de l'alcool obtenu comme indiqué dans 25 l'exemple 7 ( 470 mg; 1,6 mmoles) dans 15 ml d'anhydride acétique et 30 ml de pyridine est laissée à agiter 16 heures à -10 C Le milieu réactionnel versé sur un mélange eau-glace est extrait au chlorure de méthylène La phase organique, lavée avec une solution d'acide chlorhydrique IN puis à 30 l'eau, est séchée sur sulfate de sodium Le solvant est évaporé sous pression réduite Une chromatographie sous pression (éluant: CH 2 C 12)du résidu permet de séparer l'acétate ( 430 mg; 80 %) du diacétate formé ( 54 mg; 9 %) et de l'alcool de départ ( 24 mg; 5 %). 13 2551057 EXEMPLE 9 PREPARATION DE LA ( ) O-ACETYL-9 DEMETHOXY-4 DESACETYL-9 DESOXY11 DAUNOMYCINONE Une solution du composé précédent ( 145 mg; 0,43 mmole) dans 700 ml de CC 14, mise sous azote en présence d'époxycy5 clohexane ( 216 mg; 2,2 mmoles) est irradiée avec une lampe de 60 W pendant que l'on ajoute goutte à goutte une solution de brome dans CC 14 ( 4,8 ml d'une solution 0,1 M diluée dans ml de CC 14) Après addition, la solution est laissée à agiter 30 minutes puis concentrée sous pression réduite. 10 Le milieu réactionnel est repris par 100 ml de THF et 50 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N, laissé à agiter à température ordinaire 1 H 30 avant d'être extrait au chlorure de méthylène d'une façon classique. Une chromatographie sous pression (éluant: CH 2 C 12) 15 du produit brut, permet de séparer la ( ) O-acetyl-9 déméthoxy-4 désacétyl-9 désoxy- 11 daunomycinone ( 43 mg; 28 %) de la ( ) épi-7 O-acetyl-9 déméthoxy-4 désacétyl-9 désoxy-ll daunomycinone ( 74 mg; 49 %). CARACTERISTIQUES DES PRODUITS OBTENUS 14 - 255 1 057 CH 3 ( Hvdroxy-5 méthoxy-9 dihydro-314 _IH-naphtacènetrione-26 j 111 Rendement: 40 %. P.F: 232-234 C. S.M: m/z = 322 ( 96 %), 294 ( 75 %), 293 ( 67 %), 280 ( 100 %). -l I R (Pastille K Br): 2960 cm, 1710, 1670, 1630, 1590, 1570, 1490, 1470, 1430,1420, 1370, 1345, 1310, 1295, 1280, 1230, 1170, 11 l 10, 1085,1060, 1030, 1000, 960, RMN (CD C 13): 2,6 ppm (triplet, J = 7 Hz, 2 H); 3,27 (triplet, J = 7 Hz, 2 H); 3,68 (singulet, 2 H); 3,98 (singulet, 3 H); 7, 23 (doublet de doublet, o J = 7 Hz et 2 Hz, 1 H); 7,53 (singulet, lH); 7, 68 (doublet, J = 2 Hz, 1 H); 8,20 (doublet, J = 7 Hz, 1 H); 13,1 (singulet, 1 H), CH 3 Q' OH O OH Dihydroxy-2 5 éth nyl-2 methoxy-9 tétrahydro 1 _ 3,4 napbtacènedione-6 11 Rendement: 50 % 2 O T de décomposition 230 C. S.M m/z = 348 ( 57 %), 330 ( 70 %), 322 ( 57 %), 280 ( 100 %). -I.R (Pastille K Br): 3530 cm 1, 3440 3290, 3240, 2960, 1670, 1630, 1600, I.R (Pastille K Br):3530 cm, 3440, 3290, 3240, 2960, 1670, 1630, 1600, 1470,1430, 1380, 1370, 1340, l 295, 1270, 1230, 1200, 1090, 1020,1010, 980, 940, 850, 820, 800, 750. RMN (CD C 13): 2,16 ppm (triplet, J = 7 Hz, 2 H); 2,47 (singulet, J 1 H); 3,22 (singulet 2 H); 3,03 (triplet, J = 7 Hz, 2 H); 3,99 (singulet, 3 H); 7,24 (doublet de doublet, J = 7 Hz, et 2 Hz, 1 H); 7,54 (singulet, 1 H); 7,69 (doublet,J = 2 Hz, lH); 8,20 (doublet, J = 7 Hz, 1 H); 13,l 5 (singulet, 1 H). 551 057 - o o CH 3 () Acétyl 2 dibvdroxy-25 _méthoxv-9 tétrahydro-1,223 z 4 na Ehtacènedione-6 z 11 ( ) Déméthoxy-4 didésoxv-71 mnéthoxy-2 daunomycinone Rendement: 98 % P F = 244-2460 C S.M: m/z = 366 ( 10 %), 348 ( 6 %), 323 ( 100 %), 305 ( 33 %), 293 ( 25 %) , 280 ( 18 %). -2 1.R (Pastille K Br): 3600 cm (fine), 2965, 1715, 1670, 1630, 1595, l 570, 1500,1470, l 460, 1450, 1425, 1410, 1390, 1360, 1350, 1340, 15 1300, 1270, 1250, 1230, 1200, 1175, 1105, 1090, 1060, 1040, 1025,990, 960, 940, 920, 895, 880, 850, 815, 795, 780, 770, 750,720, 680, 630, 610. RMN (CDC 1): _ 3 multiplet, 4 H); 2 Hz,1 H); (doublet, 2,02 ppm (multiplet, 3,99 (singulet, 3 H); 7,58 (singulet, 1 H); J = 7 Hz, lH); 13,18 2 H); 2,37 (singulet, 3 H); 3,12 7,25 (doublet de doublet, J = 7 Hz et 7, 71 (doublet, J = 2 Hz, 1 H); 8,20 (singulet, 1 H). -16 O O CH 30 0 OH OH ( L Acêtyi-2 thox X-9 trihyroxy-2 a,_ 4 a 5 tétrahydro 12,3,4 naht acènedione-6,1 l (i) Dénmthox-4 désoxy-l 1 méthoxy-2 daunomycinone Iendement: 35 % P F = 220-2230 C S.M: m/z = 382 ( 15 %), 346 ( 100 %), 331 ( 66 %), 321 ( 49 %), 293 ( 30 %), 247 ( 22 %). I.R (Pastille K Br): 3250 cm (large), 2960, 1715, 1670, 1630, 1595, l 500, 1475, 1440, 1390, 1370, 1350, 1340, 1320, 1300, 1270, 1230, 15 1215, 1205, 1175, 1 l 25, 1105, 1085, 1060, 1040, 1030, 1005, 985,930, 9 l 0, 900, 870, 850, 830, 810, 785, 775, 750, 740, 730,635. RMN (CD C 13): 2,28 ppm ( 2 H); 2,42 (singulet, 3 H); 3,06 (singulet, IH); 3,18 20 (singulet, IH); 4,00 (singulet, 3 H); 4,58 (IH); 5,30 (multiplet, L /2 = 8,5 Hz, lH); 7,26 (doublet de doublet, J = 7 Hz et 2 Hz, 1 H); 7, 63 (singulet, lH); 7,70 (doublet, J = 2 Hz, 1 H); 8,26 (doublet, J = 7 Hz, IH); 13,43 (singulet, IH). 17 - CH 30 ' 2 Lcét Xj-2 méthoxv-9 trihydroxv-2 (x 4 e, _ú___ _ 2 _létrahyÈE 21 lx 2 13 j_ 4 _na Rhta. cédione-6,il ( _E Lpi-7 dimethoxy-4 dsoxy-1 1 méthoxy-2 daunomycinone Rendement: 34 % P.F = 203-204 C S _M m/z = 382 ( 15 %), 346 ( 65 %), 321 ( 100 %), 293 ( 58 %), 268 ( 20 %). I.R (Pastille K Br): 3250 cm-1 (large), 2970, 2930, 1710, 1670, 1630, 1595, 1570,1500, 1470, 1425, 1390, 1360, 1340, 1300, 1280, 1230, 1200, 1100, 1070, 1025, 985, 820. 20 RMN (CDC 13): 2,39 ppm (singulet; 3 H); 3, 99 (singulet, 3 H); 5,4 l (triplet large, L 1/2 = 20 Hz); 7,25 (doublet de doublet, J = 7 Hz et 2 Hz, 1 E); 7,59 (singulet, 1 H); 7,72 (doublet, J = 2 Hz, IH); 8,25 (doublet, J = 7 Hz, 1 H); 13,68 (singulet, lH). CH 30 o Hldrúxy:5 _ thoxy- _dihydlro-3,4 IH-naphtacènetrione-2 6,11 Rendement: 40 % P F = 248-250 C S.M: m/z = 322 ( 73 %), 294 ( 39 %), 293 ( 24 %), 280 (l 00 %). -l I.R (Pastille K Br): 2970 cm, 1710, 1660, 1620, l 590, 1570, 1490, 1455, 1450, 1430, 1415, 1375, 1340, 1290, 1260, 1230, 1190, 1150, 1075, 1020, 1000, 915, 875, 860, 845, 820, 770, 750, 740, 680, 15 650,630. Re (CDC 13): 2,6 ppm (triplet, J = 7 Hz, 2 H); 3,25 (triplet, J = 7 Hz, 2 H); 3,68 (singulet, 2 H); 3,98 (singulet, 3 H); 7,25 (doublet de doublet, J = 7 Hz et 2 Hz, 11 H); 7 53 (singulet, 1 H); 7,70 (doublet, J = 20 7 Hz, 1 H); 8,20 (doublet, J = 7 Hz, lH); l 2,93 (singulet, lH). 2551 057 19- 0 O CH 30 ( 5) Dihydrox -2 5 éthynyl-2 mnéthox-v 8 tttrahvdro-lx 2,3, 4 naphtacènedione-6 _ -L _L cn d e 1 Rendement: 43 % P.F = 230-2310 C S} 1: m/z = 348 ( 73 %), 330 ( 99 %), 280 ( 100 %), I.P (Pastille K Br): 3600 cm (large), 3260, 2975, 2930, 1670, 1630, 1595, 1570, 1500, 1470, 1430, 1420, 1390, 1350, 1330, 1320, 1300, 1280, 1240, 1170, l 100, 1090, 1050, 1025, 1010, 990, 970, 930,910,860, 850, 840, 810, 785, 770, 755, 690. RM__ (CD C 13): 2,17 ppm (triplet, J = 7 Hz, 2 H); 2,49 (singulet, IH); 3, 22 (singulet, 2 H), 3,08 (triplet, J = 7 Hz, 2 H); 3,99 (singulet, 3 H); 7,27 (doublet de doublet, J = 7 Hz et 2 Hz, lH); 7,54 (singulet, 1 H); 7, 72 (doublet, J = 2 Hz, lH); 8,22 (doublet, J = 7 Hz, 1 H); l 2,97 (singulet, 1 H). 2551 057 _ 20 - CH 30 (-) Acétvl-2 dihydroxy-2,5 méthoxv-8 tétrahydro-1,2,3,4 na 2 htacènedione-6 ll ( ) Déméthoxy-4 didésoxy-7 1 I méthoxy-3 daunomnycinone Rendement: 98 % P F = 208-210 C S.M: m/z = 366 ( 8 %), 343 ( 4 %), 323 ( 100 %), 305 ( 25 %), 293 ( 16 %), 280 ( 12 %), I.R (Pastille K Br): 3500 cm, 3060, 2960, l 700, 1660, 1630, 1590, 1560, 1540, 1480, 1420, 1380, 1350, 1340, l 330, 1290, 1275, 1240, 1200, l 160, 1105, 1080, 1030, 1000, 990, 980, 950, 925, 910, 895, 860, 850, 825, 810, 800, 770, 750, 720, 710, 630. R 1 'U (CD C 13): 2,02 ppm (triplet, 2 H); 2,37 (singulet, 3 H); 3,07 (multiplet,4 H)3,99 (singulet, 3 H); 7,26 (doublet de doublet, J = 7 Hz et 2 Hz, 1 H); 7,54 (singulet, IH); 7,72 (doublet, J = 2 Hz, IH); 8,23 20 (doublet, J = 7 Hz, lH); 12,99 (singulet, 1 H) _ 2 I O O CH 30 H OH () 2 Acêtyl-2 méthoxy trihdroxy -2 ao_ 4 a 5 tétrahydro-1 2 3 4 naphtacenedione-611( ) Déméthoxy-4 désoxy-11 méthoxy-3 daunomycinone Rendement: 36 % P F = 222-2230 C S.M: m/z = 382 ( 15 %), 346 ( 100 %), 331 ( 66 %), 321 ( 49 %), 293 ( 30 %), 247 ( 22 %). I.R (Pastille K Br): 3540 cm-l, 2980, 2970, 1700, 1660, 1630, 1590, 1570, 1450, 1420, 1380, 1350, 1330 p 1310, 1300, l 280, 1250, 1240, 15 1200, 1160, 1120, 1105, 1100, 1080, 1020, 1010, 990, 970, 930,900,880, 840, 820 ? 800, 770, 760, 630. Pan I (CD C 13): 2,28 ppm (multiplet, 2 H); 2,4 l (singulet, 3 H); 4,00 (singulet, 3 H); 5,23 (multiplet, L 1/2 = 10 Hz, IH) ; 7,25 (doublet de doublet, J = 7 H) et 2 Hz, IH); 7,61 (singulet, 1 H); 7,70 (doublet, J= 2 HZ 1 IH) 20 8,26 (doublet, J = 7 Hz, 1 H); 13,19 (singulet, lH). _ 22 _ 2-5 51 0 5 7 (+) Acety H 2 m -OH CH 3 O ( ) Acétv-2 méthoxy-8 trihydroxyna_ 4 _ 5 _ttahyd E 2 zl,2,z 4 h dione-6 I 1 l. ( Epi-7 déméthox xy-ll methoxy-3 daun mycinope Rendement: 42,5 % * S.M: m/z = 382 ( 11 %), 346 ( 100 %), 321 ( 97 %), 293 ( 50 %), 268 ( 16 %), 247 ( 21 %). -1 I.R (Pastille K Br) 3490 cm (large), 2960, 2930, 1720, 1670, 1640, 1600, 14301390, 1360, 1340, 1290, l 240, 1170, 1105, 1095, 1040, 15 1020, 910. RMN (CD C 13): 2,40 ppm (singulet, 3 H); 4,30 (singulet, 3 H); 5,43 (triplet large,L 1/2 = 20 Hz, IH); 7,25 (doublet de doublet, J = 2 Hz et 7 Hz, 1 H); 7,60 (singulet, 1 H); 7,73 (doublet, J = 2 Hz, 1 H); 8,25 (doublet, 20 J =7 Hz,lH) 13,45 (singulet, 1 H). O OH O OH O ( ) Démethoxy-4 didésoxy-6,7 hydroxy-4 daunomycinone ( ) Acetyl-2 trihyrox-Z 22 t bxttraydro-1234 na Ehtacènedione-6,11 Rendement: 97 % P.F = l S:M: m/z = 352 ( 6 %), 334 ( 20 %), 309 ( 100 %), 291 ( 24 %), 280 ( 20 %), 279 ( 23 %), 266 -1 _l ( 32 %) I.R (Pastille K Br): 3505 cm, 2940, 2860, 1700, 1630, 1590, 1490, 1460, 1430, 1400, 1340, 1290, 1230, 1190, 1170, l 120, 1090, 1060, 1050, 965, 930, 915, 835, 815, 790, 730, 700. RMN (CDC 13): 2,39 (singulet, 3 H); 3,08 (multiplet, 4 H); 7,2-7,8 (multiplet, 36 4 H); 12,70 (singulet, IH); 13,09 (singulet, lH). 23 - O OH OH O l)(Ethyllnedioy-l:lt h Yl)-2 dtridro_ y-2 _- 12 tétrahydrog 12 3,4 Laphtacènedione T-611 Rendement: 98 % P.F = 216-217 C S M: m/z = 396 ( 0, 5 %), 308 ( 85 %), 266 ( 100 %) I.R (Pastille K Br): 3440 cm, 3000, 2950, 1640, l 600, l 570, 1480, 1460, 1430,1400, 1380, l 360, 1320, 1310, 1280, 1260, l 200, 1170, 1100,l 090, 1080, l 060, 1040, 970, 955, 930, 910, 890, 850 15 840,800, 780, 730, 700, 650. RMN (CDC 13): l,43 ppm (singulet, 3 H); 2,0 (multiplet, 2 H); 2,94 (multiplet,4 H); 4,08 (singulet, 4 H); 7,5 (multiplet, 4 H); 12,73 (singulet, 1 H); 13,08 (singulet, 1 H). O OH O (J OH H O OH Acétyl-2 etrahd 4 x 712 ttradro-123, nahtacedione (t) Deméthoxy-4 désoxy6 hydroxy-4 daun inone ou () désoxy-6 carminomycinon Rendement: 28 % P.F = 219-221 "C S.M: m/z = 368 ( 8 %), 350 ( 19 %), 332 ( 32 %), 307 ( 78 %), 279 ( 100 %) . 30 -1 l.R (Pastille K Br): 3530 cm 3360, 2960, 2930, 1710, 1630, 1600, l 570, 1470, 1450, l 420, 1390, 1250, 1220, 1180, 1170, 1130, 1080, 1055, 1030, 950, 910, 900, 840, 790. RMN (CDC 13): 2,3 ppm (multiplet, 2 H); 2, 42 (singulet, 3 H); 3,07 (singulet,2 H); 4,95 (multiplet, L 1/2 = 8,6 Hz, IH); 7,25-8,04 (multiplet, 4 H 11); 12,71 (singulet, 1 H); 13,14 ( 1 H). 255 1 O 5 7 _ 24 - o l) Dihydroxy-2,5 tétrahydro-1 2 3 4 na htacónedione-6 11 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ X _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ 2 i DPém Eithoxy-4 désacétyl-9 désoxy 71 1 daunomci none. 10 Rendement: 98 % P.F = 283-2850 C S.M: m/z = 294, 276 I 1 R (Pastille K Br): 3400 cm (large), 2960, 1660, 1630, 1590, 1570, 1470, 1410, l 380, 1360, 1330, l 320, 1270, 1250, 1200, 11 ll 60, 1090, 1060, l 050, 1000, 970, 920, 820, 800, 710. ( ) Acetox Z_-2 hydroxy 5 tétrahydro-12,3 4 naphtacenedione-6111 ú )Oacêtyl-9-déméthoxy-4 désacétl-9 désoxy-7 _ 1 dal _dunomcinone Rendement: 80 % P.F = 205-206 C S.M: m/z = 336 ( 7 %); 276 (l 00 %). I R (Pastille K Br): 3440 cm (large), 2975, 1730, 1670, 1625, 1590, 1570, 1480, 1430, 1410, 1380, 1370, 1350, 1290, 1280, 1250, l 220, 1060, 1040, 970, 930, 790, 750, 725. RIMN (CD C 13): 2,0 ppm (multiplet, 2 H); 2,07 (singulet, 3 H); 2,9 (multiplet,4 H; 5,23 (triplet large, Ll/2 = 13 Hz, 1 H); 7,4 (singulet, 1 H); 35 7,7 (multiplet, 2 H); 8,15 (multiplet, 2 H); 12,8 (singulet, 1 H). "O Ac o OH OH 2 22 Acetoxy-2 adihvdroxv-4 _ t 2 trahvdro-J 23 4 htacènedi'one-6 L( )0-acty 1 l-9 déméthoxy-4 désacétyl-9 désoxy-ll daunomycinone Rendement: 28 % P F = 182-183 C S.M: m/z = 352 ( 1,5 %), 292 ( 60 %), 274 (l 00 %). I.R (Pastille K Br): 3500 cm, 2980, 2960, l 730, 1670, 1630, 1590, 1520, 1480,1 1430, 1420, 1390, l 370, l 290, 1270, 1250, 1060, 1030, 15 970,800, 790, 720. RMN (CDC 13): 2,07 ppm (singulet, 3 H); 2,33 (multiplet, 2 H); 3,1 (doublet, J = 4 Hz, 2 H); 3,67 (doublet, J = 4 Hz, IH); 5,23 (multiplet, L/2 = 16 Hz, 2 H); 7,5 (singulet, lH); 7,8 (multiplet, 2 H); 8,23 (multiplet, 2 H); 13,2 (singulet, 1 H). 5 1 0 5 7 _ 26 Q OAC O OH OH () Acétoxy-2 dihydroxy-4,5 tétrahydro-1 L 2 3 L 4 _naphtacènedione-6 11 1 _Eúi-Zp-ac:tyl-9 deméthoxy-4 désacéty_-9 _désox ldaunomycinone Rendement: 49 % P F = 222-227 C (dec) S.M: m/z = 352 ( 1 %), 292 ( 18 %), 274 ( 100 %). I.R (Pastille K Br): 2980, 2960, 1720, 1670, 1630, 1590, 1570, 1480, 1450, 1420,1390, l 365, 1355, 1330 ? 1290, 1280, 1250, 1240, 1100, 15 1070, 1060, 1040, 980, 950910, 830, 790, 730. RMN (CD C 13): 2,07 ppm (singulet, 3 H); 5,36 (multiplet, L 1/2 = 11,5 Hz, 2 H); 7,59 (singulet, 1 H); 7,80 (multiplet, 2 H); 8,25 (multiplet, 2 H); 13,37 (singulet, 111). HO O CCH O OH (E) thynyl-2 trihydroxy-L 5,10 tétrahydro-I 1213 k na 11 htacènedione-6111 Rendement: 60 % F = 225-226 C -l I R (CH 2 C 12): 3420 cm, 3300, 2960, 2940, 1640, 1610, 1580, 1485, 1475, 1460,1430, 1395, 1340, 1320, 1270, 1205, 1195, 1165, 1150, 1095, o 1060,1050, 1030, 1000, 960, 9 l 5, 840, 780. S.M: m/z = 334 ( 12 %), 333 ( 54 %), 316 ( 45 %), 307 ( 55 %), 280 ( 39 %) , 266 ( 100 %). 2551 057 _ 27 _ HO O (+) Acetyl-2 trih Xdroxy -2 z 5,O tétrahydro-12 3 L 4 na Ehtacènedione-6 11 __ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _l _ _ _ _ _ _ _ _ _ Rendement quantitatif 10 F = 226-228 C S.N: m/z = 352 ( 26 %), 309 ( 100 %), 291 ( 42 %), 279 ( 37 %), 266 ( 18 %)9 205 ( 24 %), 189 ( 24 %), 164 ( 22 %), 152 ( 25 %), 121 ( 53 %), 115 ( 41 %), 93 ( 46 %), 91 ( 46 %). I.R (K Br) 20 25 : 3460 cm, 2920, 1860, 1705, 1635, 1625, 1615, 1610, 1600, 1580, l 570, 1470, 1450, 14 O, 1395, 1365, 1335, 1280, 1270, 1190, 1160, 1105, 1090, 1050, 970, 950, 905, 800, 785, 710. HO O O OH OH 0 OH OH ( 2 Acétyl-2 ttrahydroxy:L 2 oc-4 X-5 lo ttrahdro 1 2 z 3 L 4 _Unhtac nedione-6,11 F = 209-211 lC I.R (K Br) -l : 3500 cm, 3350, 2940, 1695 p 16 l 5, 1610, 1580, 1475, 1455, 1420,1395, 1 l 375, 1340 ? 1320, 1275, 1245, 1210, 1160, 1120, l 090, lo 80,1060, 1030, 975, 940, 905, 900, 840, 810, 800, 730, 695. lg 'OE 6 '07 o O 'OLO '080 l'0 't T' 'çirr ' Lr E 'OZZI 'S LZl 06 ZI 'O I ' KIl '00 Il ' "l O O OH 8 Z- L 50 LSSZ REVENDICATIONS 1 Nouveaux aglycones utiles pour la préparation des antibiotiques et des antitumoraux caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale IV ci-après: R 1 Q,R 7 R 2 (IV) R 3 R 5 O R 6 OH dans laquelle: R 1, R 2, R 3, R 5 qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe OH, OMétal, OR 4, R 4 étant un groupe alkyle substitué ou non en 15 C 1 à C 6. R représente mun atome d'hydrogène ou un groupe OCH 2 R', R' étant de 1 'hydrogène ou un groupe alkyle, hydroyle, alcoxyle ou aryle. R 6 et R 7, qui sont toujours différents, représentent soit un atome d'hydrogène soit un groupe OH. R% représente un atome d'hydrogène ou le groupe CH 3 OOsous réserve que: 1) *R 1, R 2 et R 3 ne soient jamais de l'hydrogène à la fois quand R 7 et R 8 représentent l'atome d'hydrogène et le R est le groupe COCH 2 R'. 2 ) Si R 1, R 2, R 3 et R 6 sont de l'hydrogène, R 5 est différent de l'hydrogène et de OCH 3. 2 Aglycones selon la revendication 1, caractérisés en ce que les deux groupes OH du cycle A sont en position cis l'un par rapport à l'autre. 3 Aglycones selon la revendication 1, caractérisés en ce que les deux groupes OH du cycle A sont en position trans l'un par rapport à l'autre. 4 Aglycones selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils sont des aglycones 35 désoxy-11. i:10 5 7 Aglycones selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils sont des aglycones désoxy-6. 6 Aglycones selon la revendication 4, caractérisés en ce qu'ils sont prisdans le groupe qui comprend l'aglycone dans lequel R 1 = CH; R 2 = R 3 = R 5 = H; R 6 = OH; R=COCH 3;R 8 = H l'aglycone dans lequel R 1 = R 3 = R 5 = H; R 2 =COCH 3;R 6 = CH; R=COCH 3;R 8 = H l'aglycone dans lequel R 1 = R 2 = R = H; R 3 =OCH 3;R 6 = OH; R=CCH 3;R 8 = H l'aglycone dans lequel R 1 = R 2 = R 3 = R 5 = R = H; R 6 = CH; R 8 = COCH 3 10 7 Aglycones selon la revendication 5, caractérisés en ce qu'ils correspondent au produit dans lequel: R 1 = R 2 = R 3 = R 6 = H; R 7 = OH; R 5 = OH; R = COCH 3 8 Procédé de préparation des aglycones désoxy-11, conformes à la présente invention, lequel procédé 15 se caractérise par les étapes suivantes: è Ire étape: Pr Eéaration de l'éther d'énol de formule générale V R 1 O-Alkyle Re R 3 R 5 O H R 1, R 2, R 3, et R 5 ayant la même signification que précédemment par action d'une naphtoquinone halogénée de formule générale VI sur un diène de fornmule générale VII. R 1 O R 30 R 3 + Alkyle-O O-Alkyle 3: O Alkyle-0 Alkyle O-Si / Alkyle (VI) (VII) Alkyle R 1, R 2, R 3 et R 5 ayant la même signification que ci-dessus et X représente un atome d'halogène. 31 - À 2 ème étape: Hydrolyse de l'éther d'énol-V en cétone correspondante de formule générale VIII. R 1 O O (VIII) 3 ème été 15 ape: Ethynylation de la cétone VIII en produit de formule IX correspondant. Ri 1 R C CH "H (IX) R 5 O OH suivie d'hydratation en produit de formule générale X R 1 O O R 2 (x) R 3 O 4 ème étape: Bromation benzyligue suivie d'hydrolyse basique conduisant au produit recherché. 25 9 Procédé de préparation des aglycones désoxy-6 conformes à la présente invention, lequel procédé se caractérise en ce qu'au cours de la lère étape on utilise un diène de formule générale XI. Alkyle O Alkyle Alkyle Si_ _O Alkyle / (XI) les autres étapes étant similaires au procédé décrit pour 35 les dérivés désoxy-11 selon la revendication 8. 2551057 32 Composé dont l'un des antipodes est représenté par la formule générale XII R C-CH OH (XII) O OH dans laquelle Ri, R 2, R 3 ont la même signification que ci-dessus, intermédiaire de synthèse des aglycones selon la revendication 1. Composé dont l'un des antipodes est représenté par la formule générale XIII R 1 O O 11 - R 2 R 3 (XIII) 30 dans laquelle R 1, R 2 et R 3, ont la même signification que ci-dessus, intermédiaire de synthèse des aglycones selon la revendication 1. 12 Composé dont l'un des antipodes est représenté par la formule XIV O OH O o (X Iv) intermédiaire de synthèse des aglycones selon la revendication 1. 13 Composé dont l'un des antipodes est représenté par la formule XV 0 OH 61 b o H (XV) intermédiaire de synthèse des aglycones selon la revendication 1. 33 - 14 Composé dont l'un des antipodes est représenté par la formule XVI O OH x OH (XVI) HO O OH intermédiaire de synthèse des aglycones selon la revendication 1. Composé dont l'un des antipodes est representé par la formule XVIII (XVIII) O OH intermédiaire de synthèse des aglycones selon la revendication 1. 16 ' Composé dont l'un des antipodes est représenté par la formule XVII OAC (XVII) intermédiaire de synthèse des aglycones selon la revendication 1. 17 Composé dont l'un des antipodes est représenté par la formule XIX O A / A,, O Ac (XIX) OH intermédiaire de synthèse des aglycones selon la revendication 1.