FR 2551441 A1 19850308 FR 8413501 A 19840831 La présente invention concerne de nouveaux composés 2-aminométhyl-penem, un procedé pour leur préparation, les préparations pharmaceutiques qui contiennent de tels composés, et leur application à la préparation de préparations pharmaceutiques ou comme composés pharmacologiquement actifs. L'invention concerne en particulier les composés 2-aminométhyl-pénem essentiellement optiquement purs de formule R \ / ( 1, R o R 1 est un alcoyle inférieur substitué par un hydroxy ou un hydroxy protégé, R 2 est un carboxyle ou un carboxyle fonctionnellement modifié, et R 3 est un amino, un amino substitué par un alcoyle inférieur, un méthylèneamino substitué ou un amino protégé, les isomères optiques des 15 composés de formule I qui possèdent dans le radical R 1 un centre de chiralité, les mélanges de ces isomères optiques et les sels de tels composés de formule I qui présentent un groupe salificateur. Les définitions utilisées ci-dessus et ci20 dessous ont dans le cadre de la présente description de préférence les significations suivantes: Carboxyle fonctionnellement modifié R 2 est en particulier un carboxyle estérifié, séparable dans les conditions physiologiques, ou un carboxyle protégé R 2. Un groupe carboxyle estérifié séparable dans les conditions physiologiques R 2 protège les composés de formule I contre la salification dans l'appareil gastrointestinal en cas d'administration orale, en empêchant l'excrétion prématurée, et est en premier lieu un groupe acyloxyméthoxycarbonyle, o acyle représente p ex le radical d'un acide carboxylique organique, en premier lieu d'un acide alcane inférieurcarboxylique éventuellement substitué, ou bien o acyloxyméthyle forme le radical d'une lactone Ces groupes sont p ex alcanoyloxyinférieurméthoxycarbonyle, aminoalcanoyloxy inférieur10 méthoxycarbonyle, en particulier e-aminoalcanoyloxy inférieurméthoxycarbonyle, 4crotonolactonyle et 4butyrolacton-4-yle D'autres groupes carboxyle estérifiés séparables dans les conditions physiologiques R 2 sont p ex le 5-indanyloxycarbonyle, le 3-phtalidyloxycar15 bonyle, le l-alcoxy inférieur-carbonyloxalcoxy inférieurcarbonyle, le l-alcoxy inférieuralcoxy inférieur-carbonyle ou le 2-oxo-l,3-dioxolén-4-ylméthoxycarbonyle, qui est éventuellement substitué en position 5 par un alcoyle inférieur ou un phényle. Amino substitué par un alcoyle inférieur R 3 est p ex un alcoyle inférieur-amino ou un dialcoyle inférieur-amino. Dans le méthylèneamino substitué R 3 le radical méthylène est de préférence mono ou disubstitué. 25 Méthylèneamino substitué est p ex un groupe de formule X N = C/ (IA) \ 2 o X 1 représente un hydrogène, un amino éventuellement substitué, p ex un amino, un alcoyle inférieur-amino, un dialcoyle inférieur-amino, un alcoylène inférieuramino, un nitroamino, un hydrazinoou un anilino, un hydroxy éthérifié, p ex un alcoxy inférieur ouun phénylalcoxy inférieur, un mercapto éthérifié, p ex. un alcoyle inférieur-thio, un alcoyle inférieur éventuellement substitué, p ex un alcoyle inférieur, un 5 aminoalcoyle inférieur, un N-alcoyle inférieur-aminoalcoyle inférieur ou un N,N-dialcoyle inférieur-aminoalcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un phényle ou un hétéroaryle monocyclique, comme un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons correspondant ayant 1 ou 2 atomes d'azote et/ou un atome d'oxygène ou de soufre, comme un pyridyle, p ex un 2 ou 4-pyridyle, un thiényle,p ex. un 2-thiényle, ou un thiazolyle, p ex un 4-thiazolyle, et X 2 représente un amino éventuellement substitué, p. ex un amino, un alcoyle inférieur-amino, un dialcoyle inférieur-amino, un alcoylène inférieur-amino, un cyanamino, un hydrazino ou un anilino, un hydroxy éthérifié, p ex un alcoxy inférieur ou un phénylalcoxy inférieur, ou un mercapto éthérifié, p ex un alcoyle inférieurthio. Dans les radicaux de formule (IA) préférés, X 1 est un hydrogène, un amino, un alcoyle inferieuramino ou un alcoyle inférieur et X 2 est un amino. Les radicaux de formule (IA) qui possèdent sur l'atome C du substituant X 1 et /ou du substituant 25 X 2 un atome d'hydrogène, p ex les radicaux de formule (IA) o X 1 représente un amino, un alcoyle inférieuramino, un nitroamino, un hydrazino, un anilino ou un alcoyle inférieur éventuellement substitué et/ou X 2 est un amino, un alcoyle inférieuramino, un hydrazino ou 30 un anilino, peuvent également se présenter sous l'une des formes tautomères -NH NF 1 -NH-41 ou 2 2 (IB) (IC), o Xi ou selon les cas X est un méthylène substitué ou non substitué correspondant ou un imino. Dans la description ci-dessus, l'expression "inférieur" utilisée en liaison avec les définitions de groupes et de composés signifie que les groupes ou composés correspondants, sauf définition expresse contraire, contiennent jusqu'à 7, de préférence jusqu'à 4, atomes de carbone. Alcoyle inférieur substitué par un hydroxy 10 R 1 est en particulier un alcoyle inférieur substitué en position alpha par rapport à l'ossature cyclique pénem par un hydroxy et représente p ex un l-hydroxyprop-lyle, un 2-hydroxybut2-yle et en premier lieu un hydroxyméthyle et un l-hydroxyéthyle. Alcanoyloxy inférieur-méthoxycarbonyle est p ex acétoxyméthoxycarbonyle ou pivaloyloxyméthoxycarbonyle. %-aminoalcanoyloxy inférieur-méthoxycarbonyle est p ex glycyloxyméthoxycarbonyle, L(valyloxyméthoxy20 carbonyle ou Lleucyloxyméthoxycarbonyle. 1-alcoxy lnférieur-car Donyloxyalcoxy inférieurcarbonyle est p ex éthoxycarbonyloxyméthoxycarbonyle ou 1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbonyle. l-alcoxy inférieur-alcoxy inférieur-carbonyle 25 est p ex méthoxyméthoxycarbonyle ou 1-méthoxyéthoxycarbonyle. Dans un groupe 2-oxo-1,3-dioxolén-4-ylméthoxy qui est substitué en position 5 du noyau dioxolène le cas échéant par un alcoyle inférieur ou un phényle, il 30 s'agit surtout d'un groupe 5-phényl et en premier lieu d'un groupe 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-ylméthoxy. Alcoyle inférieur-amino est p ex méthylamino, éthylamino, n-propylamino, isopropylamino ou n-butylamino, tandis que dialcoyle inférieur-amino représente p ex. diméthylamino, diéthylamino, di-n-propylamino ou di-nbutylamino. Alcoylène inférieur-amino présente en parti5 culier de 4 à 6 chaînons carbone et représente p ex. pyrrolidino ou pipéridino. Alcoxy inférieur est p Ex méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, nbutoxy ou tert-butoxy, tandis que phénylalcoxy inférieur est p Ex benzyloxy. Alcoyle inférieur-thio est p ex méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio ou n-butylthio. Alcoyle inférieur est po ex méthyle, éthyle,n-propyle, isopropyle, nbutyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle. Aminoalcoyle inférieur est po ex 2-aminoéthyle ou 3-aminopropyle. N-alcoyle inférieur-aminoalcoyle inférieur est p ex 2-méthyl ou 2-éthylaminoéthyle, tandis que N,N-dialcoyle ifnérieuraminoalcoyle inférieur représente 20 p ex 2diméthylaminoéthyle ou 2-diéthylaminoéthyle. Alcényle inférieur est p ex allyle, n-propényle ou isopropényle. Les groupes carboxyle estérifiés séparables dnas les conditions physiologiques préférés R 2 sont p ex. 25 phtalidyloxycarbonyle, alcanoyloxy inférieur-méthoxycarbonyle, p ex acétoxyméthoxycarbonyle ou pivaloyloxyméthoxycarbonyle, et l-alcoxy inférieurcarboxynoxyalcoxy inférieur-carbonyle, p ex léthoxycarbonyloxyethoxycarbonyle. Une variante préférés de l'invention concerne les composés de formule I o R 1 est un hydroxyméthyle et R 2 et R 3 ont les significations données pour la formule I. Les groupes fonctionnels présents dans les composés de formule I, comme les groupes hydroxy, carboxy ou amino, en particulier le groupe hydroxy dans le radical R 1 et le groupe carboxyle R 2, sont éventuel5 lement protégés par des groupes protecteurs que l'on utilise dans la chimie des pénem, de la pénicilline, de la céphalosporine et des peptides Ces groupes protecteurs protègent les groupes fonctionnels concernés contre les réactions de condensation, les réactions de 10 substitutions, etc, indésirables, pendant la synthèse du composé de formule I à partir de ses précurseurs. Ces groupes protecteurs sont faciles à séparer, c'est-à-dire sans que n'apparaissent de réactions secondaires indésirables, p ex par solvolyse, par réduction ou encore dans les conditions physiologiques. Les groupes protecteurs de cetype ainsi que leur introduction et séparation sont décrits p ex dans J.F W McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, New York, 1973,, T W Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981, "The Peptides", Vol I, Schroeder & Luebke, Academic Press, Londres, New York, 1965 et Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", 25 Vol 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Dans les composés de formule (I) le groupe hydroxy dans le radical R 1 peut être protégé p ex par des radicaux acyle Les radicaux acyle appropriés sont p ex alcanoyle inférieur éventuellement substitué par 30 un halogène, p ex acétyle ou trifluoracétyle, benzoyle éventuellement substitué par un nitro, p ex benzoyle, 4-nitrobenzoyle ou 2,4dinitrobenzoyle, alcoxy inférieurcarbonyle éventuellement substitué par un halogène, p ex. 2-brométhoxycarbonyle ou 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle, alcényloxy inférieur-carbonyle, p ex allyloxycarbonyle, ou phenylalcoxy inférieur-carbonyle éventuellement substitué par un nitro, p ex 4nitrobenzyloxycarbonyleo D'autres groupes protecteurs d'hydroxy appropriés sont p ex silyle trisubstitué, comme trialcoyle inférieursilyle, p ex triméthylsilyle ou tert-butyl-diméthylsilyle, les groueps 2-halogènealcoyle inférieur, p ex 2-chloro-, 2-bromo-, 2-iodo et 2,2,2-trichloro10 éthyle, et phénylalcoyle inférieur évnetuellement substitué par un halogène, p ex un chlore, un alcoxy inférieur, p ex un méthoxy, et/ou un nitro, comme le bnezyle correspondant On préfère comme groupes proteceurs d'hydroxy trialcoyle inférieur"silyle, alcényloxy15 inférieur-carbonyle et alcoxy inférieur-carbonyle substitué par un halogène. Un groupe acrboxyle R 2 est habituellement protégé sous forme estérifiée, o le groupe ester est facielment séparable dans des conditions douces, p ex. 20 dans des conditions réductrices douces, comme par hydrogénolyse, ou solvolytiques douces, comme par acidolyse ou en particulier par hydrolyse basique ou neutre. Un groupe carboxyle protégé peut en outre représenter un groupe carboxyle estérifié facilement transformable 25 en un autre groupe carboxyle fonctionnellement modifié, comme en un autre groupe carboxyle estérifié. Ces groupes carboxyle estérifies contiennent comme groupes estérifiants en premier lieu des groupes alcoyle inférieur ramifiés en position 1 ou substitués 30 de façon appropriée en position 1 ou 2 Les groupes carboxyle présents sous forme estérifiée préférés sont entre autres alcoxy inférieur-carbonyle, p ex méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle ou tert-butoxycarbonyle, et (hétéro-) arylméthoxycarbonyle avec de I à 3 radicaux aryle ou un radical hétéroaryle monocyclique, o ceux-ci sont éventuellement mono ou polysubstitués p ex par un alcoyle inférieur, comme un tert-alcoyle inférieur, p ex un tert-butyle, un halogène, p ex un chlore, et/ou un nitro Comme exemples de tels groupes on peut citer benzyloxycarbonyle éventuellement substitué, p ex comme il est dit ci-dessus, p ex 4nitrobenzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle éventuellement substitué, p ex comme il est dit ci-dessus, p ex diphénylméthoxycarbonyle, ou triphénylméthoxycarbonyle, ou picolyloxycarbonyle éventuellement substitué, p ex comme il est dit ci-dessus, p ex 4 picolyloxycarbonyle, ou furfuryloxycarbonyle, comme 2furfuryloxycarbonyle D'autres groupes appropriés sont alcanoyle inférieur-méthoxycarbonyle, comme acétonyloxycarbonyle, aroylméthoxycarbonyle, o le groupe aroyle représente de préférence un benzoyle éventuellement substitué, p ex par un halogène, comme le brome, p ex. phénacyloxycarbonyle, halogène-alcoxy inférieur-carbo20 nyle, comme 2-halogène-alcoxy inférieur-carbonyle, p ex. 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle, 2-chloréthoxycarbonyle, 2brométhoxycarbonyle ou 2-iodéthoxycarbonyle, ou qhalogène-alcoxy inférieur-carbonyle, o alcoxy inférieur contient de 4 à 7 atomes de carbone, p ex 4-chloro25 butoxycarbonyle, phtalimidométhoxycarbonyle, alcényloxy inférieur-carbonyle, p ex allyloxycarbonyle, ou éthoxycarbonyle substitué en position 2 par un alcoyle inférieursulfonyle,un cyano ou un silyle trisubstitué, comme trialcoyle inférieur-silyle ou triphénylsilyle, p ex 2-mé30 thylsulfonyléthoxycarbonyle, 2-cyanoéthoxycarbonyle, 2triméthylsilyléthoxycarbonyle ou 2-(di-n-butyl-méthylsilyl)éthoxycarbonyle. D'autres groupes carboxyle protégés présents sous forme estérifiée sont les groupes silyloxycarbonyle organiques correspondants, ou encore les groupes stannyloxycarbonyle organiques correspondants Dans ceux-ci l'atome de silicium ou selon les cas d'étain contient de préférence un alcoyle inférieur, en particulier un méthyle ou un éthyle, ou encore un alcoxy inférieur, p ex un méthoxy, comme substituants Les groupes silyle ou stannyle appropriés sont en premier lieu trialcoyle inférieur-silyle, en particulier triméthylsilyle ou diméthyl-tert-butylsilyle, ou les groupes stannyle substi10 tués de façon correspondante, p ex tri-n-butylstannyle. Les groupes carboxyle protégés préférés R' sont 4-nitrobenzyloxycarbonyle, alcényloxy inférieurcarbonyle, en particulier allyloxycarbonyle, et le groupe ethoxycarbonyle substitué en position 2 par un alcoyle inférieur-sulfonyle, un cyano ou un trialcoyle inférieursilyle, p ex triméthylsilyle ou di-n-butyl-méthylsilyle. Un groupe amino protegé dans le radical R 3 peut se présenter p ex sous la forme d'un groupe acylamino, acylimino, mercaptoamino éthérifié, silyl ou 20 stannylamino facilement séparable, ou sous la forme d'un groupe énamino, nitro ou azido. Dans un groupe acylamino correspondant, acyle est p ex le radical acyle d'un acide organique avec p ex jusqu'à 18 atomes de carbone, en particulier d'un 25 acide alcanecarboxylique éventuellement substitué, p ex. par un halogène ou un phényle, ou-d'un acide benzoïque éventuellement substitué, p ex par un halogène, un alcoxy inférieur ou un nitro, ou d'un hémiester de l'acide carbonique Ces groupes acyle sont par exemple alcanoyle inférieur, comme formyle, acétyle ou propionyle, halogènealcanoyle inférieur, comme 2-halogène-acétyle, en particulier 2fluoro-, 2-bromo-, 2-iodo-, 2,2,2-trifluoro ou 2,2,2-trichloracétyle, benzoyle éventuellement substitué, p ex benzoyle, halogène-benzoyle comme 4-chlorobenzoyle, alcoxy inférieur-benzoyle, comme 4-méthoxybenzoyle, ou nitrobenzoyle,comme 4-nitro Denzoyle En particulier alcényloxy inférieurcarbonyle, p ex allyloxycarbonyle, ou alcoxy inférieur-carbonyle éventuellement substitué en position 1 ou 2 convient également, comme alcoxy inférieur-carbonyle, p ex méthoxy ou éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle éventuellement substitué, p ex. bnezyloxycarbonyle ou 4-nitrobenzyloxycarbonyle, aroylméthoxycarbonyle, o le groupe aroyle représente de préférence un benzoyle éventuellement substitué, p ex. par halogène, comme brome, p ex phénacyloxycarbonyle, 2-halogène-alcoxy inférieur-carbonyle, p ex 2,2,2 trichloréthoxycarbonyle, 2chloréthoxycarbonyle, 2brométhoxycarbonyle ou 2-iodéthoxycarbonyle, ou 2(sily15 le trisubstitué)-éthoxycarbonyle, comme 2-trialcoyle inférieur-silyléthoxycarbonyle, p ex 2-triméthylsilyléthoxycarbonyle ou 2(di-n-butylméthyl-silyl)-éthoxycarbonyle, ou 2-triarylsilyléthoxycarbony Le, comme 2-triphénylsilyléthoxycarbonyle. Dans un groupe acylimino, acyle est p ex. le radical acyle d'un acide dicarboxylique organique avec p Ex jusqu'à 12 atomes de carbone, en aprticulier d'un acide dicarboxylique aromatique correspondant, comme l'acide phtalique Un tel groupe est en premier 25 lieu un phtalimino. Un groupe mercaptoamino éthérifié est en premier lieu un groupe phénylthioamino éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, comme un méthyle ou un tert-butyle, un alcoxy inférieur, comme un méthoxy, un halogène, comme un chlore ou un brome, et/ou un nitro, ou un groupe pyridylthioamino Les groupes correspondants sont p ex le 2 ou 4-nitrophénylthioamino ou le 2pyridylthioamino. Un groupe silyl ou stannylamino est en premier lieu un groupe silyle ou stannyle organique, o l'atome de silicium ou selon les cas d'étain contient de préférence un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un éthyle, un n-butyle ou un tert-butyle, ou encore un alcoxy inférieur, p ex un methoxy, comme substituants Les groupes silyle ou stannyle correspondants sont en premier lieu trialcoyle inférieur-silyle, en particulier triméthylsilyle, ou encore diméthyl-tertbutylsilyle, ou stannyle 10 substitué de manière correspondante, p ex trin-butylstannyle. D'autres groupes amino protégés sont p ex. les groupes énamino qui contiennnet surla double liaison en position 2 un substituant electrophile, p ex un groupe carbonyle Les groupes protecteurs de ce type sont p ex les radicaux l-acyl-alctinférieur)-l-én-2-yle, o acyle représente p ex le radical correspondant d'un acide alcane inférieurcarboxylique, p ex l'acide acétique, d'un acide benzoïque éventuellement substitué, 20 p ex par un alcoyle inférieur, comme le méthyle ou le tertbutyle, un alcoxy inférieur, comme le méthoxy, un halogène, comme le chlore, et/ ou un nitro, ou ne particulier d'un hémiester de l'acide carbonique, comme d'un alcoyle inférieur-hémiester de l'acide carbonique, p ex. 25 le méthylhémiester ou l'éthylhémiester, et alc(inférieur)1-ène représente en particulier le 1-propene Les groupes protecteurs correspondants sont en premier lieu l-alcanoylinférieur-prop-l-én-2-yle, p ex 1-acétyl-prop-1-én-2-yle, ou 1-alcoxy inférieurcarbonyl-prop-l-én-2-yle, p ex. 30 1-éthoxycarbonylprop-1-én-2-yle. Les groupes amino protégés préférés sont p. ex azido, phtalimido, nitro, alcényloxy inférieurcarbonylamino, benzyloxycarbonylamino éventuellement substitué par un nitro, l-alcanoyle inférieur-alc(inférieur)35 1-én-2ylamino ou l-alcoxy inférieur-carbonyl-alc(in- férieur)-l-én-2-ylamino. Les sels des composés selon l'invention sont en premier lieu les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I Ces sels sont formés p ex par les groupes acides présents dans les composés de formule I, p ex les groupes carboxyle R 2 et sont en premier lieu des sels métalliques ou d'ammonium, comme des sels de métaux alcalins et alcalinoterreux, p ex les sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium, ainsi que les sels d'ammonium avec de l'ammoniac ou des amines organiques appropriées, comme des alcoyle inférieur-amines, p ex la triéthylamine, des hydroxyalcoyle inférieuramines, p ex la 2-hydroxyéthylamine, la bis-( 2-hydroxyéthyl)-amine ou la tris-( 2-hydroxyéthyl)-amine, les esters aliphatiques basiques d'acides carboxyliques, p ex le 2-diéthylaminoéthylester de l'acide 4aminobenzoïque, les alcoylénamines inférieures, p ex la 1-éthylpipéridine, les cycloalcoylamines, p ex la dicyclohexylamine, ou les benzylamines, 20 p ex la N,N'-dibenzyléthylènediamine, la dibenzylamine ou la N-benzyl-@-phénéthylamine Les composés de formule I avec un groupe basique, p ex avec un groupe amino, peuvent former des sels d'addition d'acides, p ex avec des acides inorganiques, comme l'acide chlorhydrique, 25 l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou avec un acide carboxylique ou sulfonique organique approprié, p ex l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide mandélique, l'acide malique, l'acide ascorbique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide 4-toluènesulfonique Les composés de formule I avec un groupe acide et avec un groupe basique peuvent également se présenter sous forme de sels internes, clest,à"dire sous forme hermaphrodite. Aux fins d'isolement ou de purification, on peut également utiliser des sels pharmaceutiquement non appropriés On n'utilise pour les applications thérapeutiques que les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, qui sont donc préférés. Les composés pénem de formule I présentent sur l'atome de carbone 5 la configuration R et sur l'atome de carbone 6 la configuration S Les composés de formule I peuvent posséder dans le substituant R 1 un autre centre l O de chiralité, qui peut se situer dans les configurations R, S ou la configuration racémique R,S Dans les composés de formule I préferes un radical R 1, qui est substitué de façon asymétrique en position î (sur l'atome de carDone 1 ') par un hydroxy, en particulier un l'-hydroxy15 éthyle, présente la configuration R. Les composés de formule I se présentent sous une forme essentiellement optiquement pure, c'est-à-dire qu'ils sont essentiellement dépourvus d'isomères ayant uen configuration autre que ( 5 R,6 S), en aprticulier 20 dépourvus des isomères ( 5 S,6 R) correspondants. Dans un groupe préféré de composes de formule 1, R 1 est un alcoyle inférieur substitué par un hydroxy ou un hydroxy protégé, R 2 est un carboxyle ou un carboxyle fonctionnellement modifié et R 3 est un amino ou un amino 25 protégé. Dans un autre groupe preféré de composés de formule I R 1 est un alcoyle inférieur substitué par un hydroxy ou un hydroxy protégé, R 2 est un carboxyle ou un carboxyle fonctionnellement modifié et R 3 est un amino substitué par un alcoyle inférieur ou un méthylène-amino substitue. L'invention concerne en particulier les composés de formule I o R 1 est un alcoyle inférieur substitué par un hydroxy ou un hydroxy protégé, R 2 est un carboxyle, un carboxyle estérifié séparable dans les conditions physiologiques ou un carboxyle protégé Rà, et R 3 est un amino, un alcoyle inférieur-amino, un dialcoyle inférieur-amino, un groupe de formule -N=C(X 1,X 2), o X 1 représente un hydrogène, un amino, un alcoyle inférieur-amino, un dialcoyle inférieur-amino, un alcoylène inférieur-amino, un nitroamino, un hydrazino, un anilino, un alcoxy inférieur, un phénylalcoxy infé10 rieur, un alcoyle inférieur-thio, un alcoyle inférieur, un amino-alcoyle inférieur, un N-alcoyle inférieuraminoalcoyle inférieur, un N,N-dialcoyle inférieuraminoalcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un phényle, un pyridyle, p ex un 2 ou 4-pyridyle, un thiényle, p ex un 215 thiényle, ou un thiazolyle, p ex un 4-thiazolyle, et X 2 est un amino, un alcoyle inférieur-amino, un dialcoyle inférieuramino, un alcoylène inférieur-amino, un cyanamino, un hydrazino, un anilino, un alcoxy inférieur, un phénylalcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur-thio, ou est un 20 amino protégé, les isomères optiques des composés de formule I qui possèdent dans le radical R 1 un centre de chiralité, les mélanges de ces isomères optiques et les sels de tels composés de formule I qui contiennent un groupe salificateur, sous une forme essentiellement 25 optiquement pure. L'invention concerne surtout les composés de formule I o R 1 est un alcoyle inférieur substitué en position " par un hydroxy, un trialcoyle inférieursilyloxy, un 2-halogène-alcoxy inférieur, un 2-halogène30 alcoxy inférieur-carbonyloxy, un alcényloxy inférieurcarboxyloxy ou un phénylalcoxy inférieur-carbonyloxy éventuellement substitué par un nitro, R 2 représente un carboxyle, un alcényloxy inférieur-carbonyle, un benzyloxycarbonyle éventuellement substitué par un nitro, un alc- anoyle inférieur-méthoxycarbonyle, un 2-halogène-alcoxy inférieurcarbonyle, un 2-trialcoyle inférieur-silyléthoxycar Donyle ou un groupe carboxyle estérifié séparable dans les conditions physiologiques, po ex un 1-alcoxy infé5 rieur-carzonyloxy-alcoxy inférieur-carbonyle, un alcanoyloxy inférieurméthoxycarbonyle, un o 0-aminoalcanoyloxyinférieurméthoxycarbonyle on un pht-lidyloxycarbonyle, R 3 est un amino, un alcoyle inférieur-amino, un dialcoyle inferieur-amino, un groupe de formule -N=C(XIX 2), o 10 X 1 est un hydrogène, un amino, un alcoyle inférieuramino, un alcoyle inférieur, un phényle ou un pyridyle, p ex un 2-pyridyle, et X 2 est un amino, un alcoyle inférieur-amino ou un dialcoyle inférieur-amino, un azido, un phtalimino, un nitro, un alcényloxy inférieur15 carbonylamino, un benzyloxycarbonylamino éventuellement substitué par un nitro, un 1-alcanoyle inférieuralc(inférieur)-l-én-2-ylamino ou un 1-alcoxy inférieurcarbonylalc(inférieur)-l-én-2-ylamino, les isomères optiques des composés de formule I qui présentent dans le radical R 1 20 un centre de chiralité, les mélanges de ces isomères optiques et les sels de tels composés de formule I qui contiennent un groupe salificateur, sous une forme essentiellement optiquement pure. L'invention concerne en premier lieu les 25 composés de formule T o R 1 est un alcoyle inférieur substitué en position Y par un hydroxy, R 2 est un carboxyle ou un groupe carboxyle esterifié séparable dans les conditions physiologiques, p ex un l-alcoxy inférieurcarbonyloxy-alcoxy inférieur-carbonyle ou un alcanoyloxy inférieur-méthoxycarbonyle, et R 3 est un amino, un alcoyle inferieur-amino ou un formamidino, les siomères optiques des composés de formule I qui possèdent dans le radical R 1 un centre de chiralité, les mélanges de ces isomères optiques et les sels de tels composés de formule I qui contiennent un groupe salificateur, sous une forme essentiellement optiquement pure. L'invention concerne principalement les com5 posés de formule I o R 1 représente un hydroxyméthyle ou un l-hydroxyéthyle, R 2 est un carboxyle et R 3 représente un amino, et leurs sels, sous une forme essentiellement optiquement pure. L'invention concerne en outre surtout les 10 isomères optiques purs de tels composés de formule I qui possèdent dans le substituant R 1 un centre de chiralité, en particulier l'isomère (i'R) des composés de formule I o R 1 est un l'-hydroxyéthyle, et les sels de tels composés de formule I qui contiennent un groupe 15 salificateur. L'invention concerne en particulier les composés de formule I mentionnés dans les exemples et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l'invention peuvent être 20 préparés selon des procédés connus. On peut p ex préparer les nouveaux composés a) dans un composé de formule R 1 ffi ( 1), era R' o R 1 a la signification donnée pour la formule (I), R' est un groupe carboxyle protégé et Q est un groupe trans25 formable en le radical R 3, en transformant le groupe Q en le radical R 3, ou b) en cyclisant un composé ylide de formule z il R 11 R v S-C-CH 2-R 3 I I(I) -N \C G -X G R 2 o R 1 et R 3 ont les significations données pour la formule I, R' est un groupe carboxyle protégé, Z représente un oxygène ou un soufre et X représente soit un groupe phosphonio trisubstitué, soit un groupe phosphono doublement estérifié avec un cation, ou c) en traitant un composé de formule R 1, A S-C-CH 2-R 3 t I z l_ z (III), O-N \C=O I R' o R 1 et R 3 ont les significations données pour la formule I, Z est un oxygène ou un soufre et R 2 est un groupe car10 boxyle protégé, avec un composé organique du phosphore trivalent, d) dans un composé de formule R 1 X -N c o CH-R 3 2.551441 o R 1 et R 3 ont les significations données pour la formule I, R' représente un groupe carboxyle portégé et X représente le groupe -S ou le groupe -502, en séparant le radical X, et si on le désire ou si nécessaire, en transformant dans un composé de formule I obtenu un groupe hydroxy protégé en le groupe hydroxy libre, et/ou, si on le désire, en transformant dans un composé de formule I obtenu un groupe carboxyle protégé Rà en le groupe carboxyle libre, en un groupe carboxyle esté10 rifié séparable dans les conditions physiologiques ou en un autre groupe carboxyle protégé R& ou un groupe carboxyle libre R 2 en un groupe carboxyle estérifié séparable dnas les conditions physiologiques ou en un groupe carboxyle protégé Rà, et/ou, si on le désire, en transformant 15 un groupe amino protégé R 3 en le groupe amino libre ou un groupe amino libre R 3 en un groupe amino substitué, et/ou si on le désire, en transformant un composé obtenu avec un groupe salificateur en un sel ou un sel obtenu en le composé libre ou en un autre sel, et/ou, si on le désire, 20 en dédoublant un mélange obtenu de composés isomères de formule I en les isomères isolés. Dans les composés de départ de formules I', II et III, les groupes fonctionnels, comme un groupe hydroxy libre dans le radical R 1 et en particulier un groupe 25 amino libre R 3, sont protégés de préférence par des groupes protecteurs classiques, p ex l'un de ceux qui sont mentionnés ci-dessus. a) Introduction du radical R 3 Un groupe Q transformable en un radical R 3 est en particulier un groupe correspondant, transformable par réaction nucléophile Ces groupes Q sont en particulier des groupes hydroxy estérifiés, comme par un acide halohydrique, un acide dialcoyle inférieur ou diaryl-phospho- rique, un acide alcane inférieur-carboxylique éventuellement substitué par un oxo ou un halogène, un acide alcane inférieur-sulfonique éventuellement substitué par un halogène ou un acide benzènesulfonique éventuel5 lement substitué par un halogène ou un alcoyle inférieur. Ces groupes Q sont p ex halogène, comme chlore, brome ou iode, dialcoyle inférieur ou diarylphosphoryloxy, p ex diméthyl-, diéthyl ou diphénylphosphoryloxy, alcanoyloxy inférieur éventuellement substitué par un halogène ou un oxo, p ex formyloxy, acétyloxy ou acétoacétyloxy, alcane inférieur-sulfonyloxy éventuellement substitué par un halogène, p ex méthanesulfonyloxy ou trifluorométhanesulfonyloxy, ou benzènesulfonyloxy éventuellement substitue par un nalogène ou un alcoyle inférieur, p ex benzènesulfonyloxy, 4-chloro-, 4-bromoou 4méthylbenzènesulfonyloxy. La réaction s'effectue avec un composé de formule R 3-H, o R 3 a les significations données cidessus, ou un sel, comme un sel de métal alcalin, p ex. le sel de sodium ou de potassium de ce corps, c'est-à-dire avec l'acide hydrazoïque ou avec le phtalimide ou en particulier avec ses sels de métaux alcalins, p ex le sel de sodium ou de potassium, ou encore avec de l'ammoniac, des alcoyle inférieur et dialcoyle inférieur-amines, des 25 amidines, guanidines, etc, qui se présentent éventuellement sous forme protégée, mais o au moins un atome d'hydrogène doit être présent sur le groupe amino qui réagit La réaction est conduite dans un solvant inerte, comme p ex un alcanol inférieur, le DMF, un éther cy30 clique, p ex le dioxanne, ou dans le DMSO, à la température ambiante ou à une température un peu augmentée ou a Daissee, p ex à environ 0 à 40 C, en particulier à la température ambiante. On peut preparer les composés de départ de formule (I') de manière analogue, comme il est dit en b), par cyclisation du phosphorane de formule z Il RI., 96-C-CH 2-Q J l (II '), 0 ' \C O _x R 2 ou Z et X ont les significations données pour la formule (II). b) Cyclisation du composé de formule II Le groupe X dans le produit de départ de formule II est l'un des groupes phosphonio ou phosphono utilisés dans les réactions de condensation de Wittig, 10 en particulier un groupe triaryl,, p ex triphényl-, ou trialcoyle inférieur-, p ex tri-n-butylphosphonio, ou un groupe phosphono doublement estérifié par un alcoyle inférieur, p ex un éthyle, o le symbole X pour le cas du groupe phosphono comprend en outre le cation d'une base forte, en particulier un ion métallique approprié, comme un ion de métal alcalin, p ex l'ion lithium, sodium ou potassium On préfère comme groupe X d'un côté le triphénylphosphonio et d'un autre côté le diéthylphosphono avec un ion de métal alcalin, p ex. 20 l'ion sodium. Dans les composés phosphonio de formule II, la charge négative est neutralisée par le groupe phosphonio chargé positivement Dans les composés phosphono de formule II, la charge négative est neutralisée par le cation d'une base forte qui peut être selon le mode de préparation du produit de départ phosphono p ex un ion de métal alcalin, p ex sodium, lithium ou potassium. Les produits de départ phosphono sont donc utilisés 5 sous forme de sels dans la réaction La cyclisation peut s'effectuer spontanément, c'est-àdire dans la préparation des produits de départ, ou par chauffage, p ex. dans un intervalle de température allant d'environ 30 C à 160 C, de préférence d'environ 50 C à environ 100 C. 10 La réaction est conduite de préférence dans un solvant inerte approprié, comme dans un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique, p ex le cyclohexane, le benzène ou le toluène, un hydrocarbure halogéné, p. ex le chlorure de méthylène, un éther, p ex le diéthyl15 éther, un éther cyclique, p exo le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un amide d'acide carboxylique, p ex le diméthylformamide, un dialcoyle inférleur-sulfoxyde, p. ex le diméthylsulfoxyde, ou un alcanol inférieur, p ex l'éthanol, ou dans un de leurs mélanges et, si 20 nécessaire, dans une atmosphère de gaz inerte, p ex. d'azote. c) Cyclisation du composé de formule III Un composé organique du phosphore trivalent dérive p ex de l'acide phosphoreux et est en particu25 lier un ester de ce corps avec un alcanol inférieur, p ex le méthanol ou l'éthanol, et/ou un composé hydroxy aromatique éventuellement substitué, p ex le phénol ou la pyrocatéchine, ou un amidester de ce corps de formule P(O Ra N(Rb)2, o Raet Rb représentent indépen30 damment l'un de l'autre un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, ou un aryle, p ex un phényle Les composés préférés du phosphore trivalent sont des trialcoyle inférieur-phosphites, p ex le triméthylphosphite ou le triéthylphosphite. La réaction est conduite de préférence dans un solvant inerte, comme un hydrocarbure aromatique, p ex le toluène ou le xylène, un éther, p ex le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure halogéné, p ex le chlorure de méthylène ou le chloroforme, à une température d'environ 20 " à 150 C, de préférence d'environ 40 à environ 120 C, et l'on fait réagir 1 équivalent molaire d'un composé de formule III 10 avec 2 équivalents molaires du composé de phosphore. On dispose de préférence le composé de formule III dans un solvant inerte et on ajoute goutte à goutte le composé de phosphore, de préférence dissous dans le même solvant inerte, sur un intervalle de temps plus long, p ex. 15 pendant un intervalle de temps de 2 à 4 h. Dans un mode de réalisation préféré du procédé on prépare le produit de départ de formule III comme il est dit plus loin et on le fait réagir sans l'isoler du mélange réactionnel avec le composé organi20 que du phosphore trivalent, et les produits finals de formule I apparaissent. d) Elimination du radical X à partir de composés de formule III' Dans les composés de formule III' il s'agit 25 d'acides 2-thia-3-cephem-4carboxyliques substitués de façon correspondante ou en particulier de 1,1dioxydes de l'acide 2-thia-3-cephem-4-carboxylique. L'élimination du soufre à partir d'un acide 2-thia-3-cephem-4carboxylique de formule III' ( X = S) s'effectue par exemple avec un composé organique du phosphore trivalent, comme p ex un des composés mentionnés dans le procédé c) Les composés appropriés du phosphore trivalent sont p ex des trialcoyle inférieur-phosphites, p ex le triéthylphosphite, et en particulier la triphénylphosphine L'élimination s'effectue à la température ambiante ou à une température légèrement augmentée, p. ex à environ 200 à environ 60 C, dans-un solvant ou mélange de solvants inerte, p ex dans un hydrocarbure, p ex le benzène, un hydrocarbure chloré, p ex le chloroforme, ou une alcanone inférieure, p ex l'acétone, si nécessaire dans une atmosphère de gaz inerte, comme une atmosphère d'azote. L'élimination du dioxyde de soufre à partir d'un composé de formule III', o X représente SO 2, s'effectue par exemple dans une solution contenant ce composé en chauffant doucement à modérément, p ex à environ 30 à environ 80 C, et il faut mentionner comme 15 solvant en particulier les solvants inertes, comme p ex. les hydrocarbures eventuellement chlorés, p ex le chloroforme, les éthers aliphatiques, ou les hydrocarbures aliphatiques, p ex le benzène On utilise de préférence les porduits de départ de formules I', II, III 20 et III' qui conduisent aux composés de formule I mentionnes ci-dessus comme particulièrement préférés. Dans un composé de formule I obtenu o un ou plusieurs groupes fonctionnels sont protégés, ceux-ci, p ex les groupes carboxyle, hydroxy et amino 25 protégés, peuvent être libérés de façon connue au moyen d'une solvolyse, en particulier une hydrolyse, une alcoolyse ou une acidolyse, ou au moyen d'une réduction chimique, éventuellement par étapes ou simultanément. Dans un procédé de formule I obtenu selon le 30 procédé, o R 2 représente un groupe carboxyle protégé, on peut libérer le groupe carboxyle protége de façon connue On peut ainsi transformer en carboxyle libre un tert-alcoxy inférieur-carbonyle ou un alcoxy inférieurcarbonyle substitué en position 2 par un groupe silyle trisubstitué ou en position 1 par un alcoxy inférieur ou un diphénylméthoxycarbonyle éventuellement substitué, p ex par traitement avec un acide carboxylique, comme l'acide formique ou l'acide trifluoracétique, éventuel5 lement avec addition d'un composé nucléophile, comme le phénol ou l'anisol On peut séparer un benzyloxycarbonyle éventuellement substitué p ex au moyen d'une hydrogénolyse, c-à-d par traitement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation métallique, 10 comme un catalyseur au palladium En outre on peut transformer en carboxyle libre un bnezyloxycarbonyle substitué de façon appropriée, comme un 4- nitrobenzyloxycarbonyle, également au moyen d'une réduction chimique, p ex par traitement avec un dithionite de métal alcalin, 15 p ex le dithionite de sodium, ou avec un métal réducteur, p ex l'étain, ou un sel métallique, comme un sel de chrome-II, p ex le chlorure de chrome-II, habituellement en présence d'un agent donneur d'hydrogène, qui peut avec le métal produire de l'hydrogène naissant, comme un 20 acide carboxylique approprié, p ex un acide alcane inférieur-carboxylique éventuellement substitué, p ex par un hydroxy, p ex l'acide acétique, l'acide formique ou l'acide glycolique, ou d'un alcool ou d'un thiol, et l'on ajoute de préférence de l'eau. La séparation d'un groupe protecteur d'allyle peut s'effectuer p ex par réaction avec un composé du palladium, p ex le tétrakls(triphénylphosphine)-palladium, en présence de triphénylphosphine et avec addition d'un acide carboxylique, p ex l'acide 2-éthylhexanoique, 30 ou d'un de ses sels Par traitement avec un métal réducteur ou un sel métallique, comme il est dit ci-dessus, on peut également transformer en carboxyle libre un 2-halogène-alcoxy inférieur-carbonyle (éventuellement après transformation d'un groupe 2-bromoalcoxy inférieur-carbonyle 255144 1 en un groupe 2-iodoalcoxy inférieur-carbonyle correspondant) ou un aroylméthoxycarbonyle, tandis qu'on peut égalemetn séparer un aroylméthoxycarbonyle par traitement avec un réactif nucléophile, de preférence salificateur, 5 comme le thiophénolate de sodium ou l'iodure de sodium. On peut également transformer en carboxyle libre un 2silyléthoxycarbonyle substitué par traitement avec un sel de l'acide fluorhydrique donnant l'anion fluorure, comme un fluorure de métal alcalin, p ex le fluorure 10 de sodium, en présence d'un polyéther macrocyclique ("éther-couronne") ou avec un fluorure d'une base quaternaire organique, comme un fluorure de tetraalcoyle inférieurammonium, p ex le fluorure de tétrabutylammonium Avec un groupe silyle ou stannyle organique, 15 comme un trialcoyle inférieur-silyle ou -stannyle, on peut libérer un carboxyle estérifié de manière habituelle par solvolyse, p ex par traitement avec de l'eau ou un alcool On peut transformer en carboxyle libre un groupe alcoxy inférieur-carbonyle substitué en position 2 par 20 un alcoyle ir=érieur-sulfonyle ou un cyano, p ex par traitement avec un agent basique, comme un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, p ex l'nydroxyde de sodium ou de potassium ou le carbonate de sodium ou de potassium. D'un autre côté on peut également transformer les composés de formule I o R 2 représente un car Doxy en composés de formule I o R 2 représente un groupe carboxyle protégé, en particulier un groupe carboxyle estérifié, ou un groupe carboxyle estérifié séparable dans les con30 ditions physiologiques On peut ainsi estérifier le groupe carboxyle libre p ex par traitement avec un composé diazoïque apporprié, comme un diazoalcane inférieur, p ex le diazométhane, ou un phényldiazoalcane inférieur, p ex le diphényldiazométhane, si nécessaire en présence d'un acide de Lewis, comme p ex le trifluorure de bore, ou par réaction avec un alcool approprié à l'estérification en présence d'un agent estérifiant, comme d'un carbodiimide, p ex le dicyclohexylcarbodiimide, ainsi que le carbonyldiimidazole On peut également préparer les esters par réaction d'un sel éventuellement préparé in situ de l'acide avec un ester réactif d'un alcool et d'un acide organique fort, comme l'acide sulfurique, ou d'un acide sulfonique organique fort, comme l'acide 410 toluènesulfonique On peut en outre transformer en groupe carboxyle estérifié les halogénures d'acide, comme les chlorures (préparés p ex par traitement avec du chlorure d'oxalyle), les esters activés (formés p ex avec les composés N-hydroxy-azotés, comme le N-hydroxysucci15 nimide) ou les anhydrides mixtes (obtenus p ex avec des alcoyle inférieur-esters d'acides haloformiques, comme l'éthylester ou l'isobutylester de l'acide chloroformique, ou avec des halogénures d'acides halogène-acétiques, comme le chlorure de l'acide trichloracétique) par réac20 tion avec des alcools appropriés, éventuellement en présence d'une base, comme la pyridine. Dans un composé de formule I avec un groupe car Doxyle estérifié, on peut transformer celui-ci en un autre groupe carboxyle estérifié, p ex 2chloréthoxy25 carbonyle ou 2-brométhoxycarbonyle par traitement avec un sel d'iode, p ex l'iodure de sodium, en 2-iodéthoxycarbonyle En outre on peut dans les composés de formule I qui contiennent un groupe carboxyle protégé sous forme estérifiée séparer le groupe protecteur de carboxyle comme il est dit ci-dessus et transformer un composé de formule I apparu avec un groupe carboxyle libre ou un de ses sels par réaction avec l'ester réactif d'un alcool correspondant, en un composé de formule I o R 2 représente un groupe carboxyle estérifié séparable dans les conditions Z 551441 physiologiques. Dans les composés de formule I obtenus selon le procédé on peut transformer un groupe hydroxy protégé contenu dans le radical R 1 de façon connue en le groupe hydroxy libre Par exemple on libère un groupe hydroxy protégé par un groupe acyle approprié ou un groupe silyle ou stannyle organique comme un groupe amino protégé de façon correspondante (voir ci-dessous); un groupe trialcoyle inférieur-silyle p ex également avec du fluo10 rure de tétrabutylammonium et de l'acide acétique (dans ces conditions les groupes carboxy protégés par un silyléthoxy trisubstitué ne sont pas séparés) Un groupe 2-halogène-alcoyle inférieur et un groupe benzyle éventuellement substitué sont séparés par réduction. Dans un composé de formule I obtenu selon l'invention ayant un groupe amino protégé R 3, on peut transformer celui-ci en le groupe amino libre de façon connue, p ex selon le type du groupe protecteur, de préférence au moyen d'une solvolyse ou d'une réduction. On peut par exemple séparer un 2-halogène-alcoxy inférieurcarbonylamino (éventuellement après transformation d'un groupe 2-bromoalcoxyinférieurcarbonylamino en un groupe 2-iodoalcoxy inférieurcar Donylamino), un aroylméthoxycarbonylamino ou un 4-nitrobenzyloxycarbonylamino par 25 traitement avec un réducteur chimique approprié, comme le zinc en présence d'un acide carboxylique approprié, comme l'acide acétique aqueux, ou catalytiquement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium. On peut également séparer un aroylméthoxycarbonylamino par traitement avec un réactif nucléophile, de préférence salificateur, comme le thiophénolate de sodium, et un 4-nitrobenzyloxycarbonylamino également par traitement avec un dithionite de métal alcalin, p ex le dithionite de sodium On peut séparer un benzyloxycarbonylamino éventuellement substitué p ex au moyen d'une hydrogénolyse, c'est-a-dire par traitement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation approprié, 5 comme d'un catalyseur au palladium, et un allyloxycarbonylamino par réaction avec un composé du palladium, p. ex le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, en présence de triphénylphosphine et par traitement avec un acide carboxylique, p ex l'acide 2- éthylhexanoique, ou d'un 10 de ses sels On peut libérer un groupe amino protégé par un groupe silyle ou stannyle organique p ex au moyen d'une hydrolyse ou d'une alcoolyse, un groupe amino protégé par un 2-halogène- alcanoyle inférieur, p ex un 2-chloracétyle, par traitement avec de la thiourée en 15 présence d'une base ou avec un sel de thiolate, comme un thiolate de métal alcalin, de la thiourée, puis par solvolyse, comme par alcoolyse ou hydrolyse du produit de condensation apparu On peut transformer en le groupe amino libre un groupe amino protégé par un silyléthoxy20 carbonyle substitué en 2, par traitement avec un sel de l'acide fluorhydrique donneur d'anion fluorure, comme un fluorure de métal alcalin, p ex le fluorure de sodium, en présence d'un polyéther macrocyclique ("'éthercouronne") ou avec un fluorure d'une base quaternaire organique, comme un fluorure de tétraalcoyle inférieurammonium, p ex le fluorure de tétraéthylammonium. Un groupe amino protégé sous la forme d'un groupe azido ou nitro est transformé en amino libre p ex par réduction, p ex par hydrogénation catalytique avec de l'hy30 drogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme l'oxyde de platime ou le palladium ou par traitement avec du zinc en présence d'un acide, comme l'acide acétique. On peut transformer en le groupe amino libre un groupe amino protégé sous la forme d'un groupe phtalimido par réaction avec de l'hydrazine En outre on peut transformer en amino un groupe arylthioamino par traitement avec un réactif nucléophile, comme l'acide sulfureux. En outre on peut transformer un groupe amino libre R 3 de façon connue en un groupe amino substitué. On peut ainsi p ex transformer un amino par réaction avec un halogenure d'acyle correspondant, comme le chlorure, en acylamino R 3 et avec un compose 3-dicarbonyle, U 10 comme une 1-alcanoyle inférieur-acetone ou un alcoyle inférieur-ester de l'acide acétoacétique, en 1-alcanolye inférieur ou selon les cas 1-alcoxy inférieur-carbonylprop-l-en-2-ylamino La transformation des groupes amino en groupes amidino, guanidino, isourée, imidoéther et 15 imidothioether peut s'effectuer p Ex selon l'un des procédés mentionnes dans la demande de brevet publiée en Allemagne sous le N 26 52 679 On peut ainsi p ex. transformer en amidine des composes de formule I o R 3 représente un amino, par réaction avec un imido20 halogénure ou -ester de formule L(X 1,Y 1)C=XHJ @Y 2, o X 1 represente un hydrogène, un alcoyle inferieur, un alcoyle inferieur substitue, un alcenyle inferieur, un phényle ou un hétéroaryle monocyclique, X 2 est un imino éventuellement substitué, Y 1 est un halogène, p. ex un chlore, ou un alcoxy inférieur, p Ex un éthoxy, et Y 2 représente un anion, p ex un chlorure, ou, par réaction avec une thiouree de formule X 1-Ct=S)-X 2, o X 1 et X 2 représentent des radicaux amino semblables ou différents, eventuellement substitues, ou avec une thio30 urée ou selon les cas une isothiouree de formule (X 1 Y 3)C=X, ou Y 3 est un alcoxy inférieur ou un alcoyle inferieur-thio, X 1 représente un amino éventuellement substitué et X 2 représente un imino éventuellement substitué, en guanidine En outre on peut transformer un groupe amino libre R 3 en un groupe amino mono ou disubstitué par un alcoyle inférieur L'introduction du ou des groupes alcoyle inférieur s'effectue p ex. par réaction avec des alcoyle inférieur-esters réactifs correspondants, comme des halogénures, p ex des chlorures ou bromures, ou des sulfonates, p ex méthaneou p-toluènesulfonates, en présence d'un agent de condensation basique, comme d'un hydroxyde ou carbonate 10 de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, p ex. l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de sodium, dans un solvant inerte, comme un alcanol inférieur, à la température ambiante ou à une température augmentée ou abaissée, p ex à environ -20 à + 80 . Les sels des composés de formule I avec des groupes salificateurs peuvent être préparés de façon connue On peut ainsi former des sels de composés de formule I avec un groupe carboxyle ou sulfo libre p ex. par traitement avec des composés métalliques, comme des 20 sels de métaux alcalins d'un acide carboxylique organique approprié, p ex le sel de sodium de l'acide " -éthylcaproique, ou avec des sels inorganiques de métaux alcalins ou alcalino-terreux, p ex le carbonate acide de sodium, ou avec de l'ammoniac ou avec une amine 25 organique appropriée, et l'on utilise de préférence des quantités stoechoimétriques ou seulement un léger excès de l'agent salificateur On obtient les sels d'addition d'acides des composés de formule I de manière habituelle, p ex par traitement avec un acide approprié ou un réac30 tif échangeur d'anions approprié On peut former les sels internes de composés de formule I p ex par neutralisation de sels, comme de sels d'addition d'acides, au point isoélectrique, p ex avec des bases faibles, ou par traitement avec des échangeurs d'ions. On peut transformer les sels de manière habituelle en les composés libres, les sels métalliques et d'ammonium p ex par traitement avec des acides appropriés et les sels d'addition d'acides p ex par traite5 ment avec un agent basique approprié. Les mélanges de composés isomères obtenus peuvent être dédoublés selon des procédés connus pour donner les isomères isolés. On peut par exemple faire réagir un racémate 10 obtenu avec un adjuvant optiquement actif, séparer le mélange de deux composés diastéréomères alors apparu à l'aide de procédes physico-chimiques appropriés (p ex cristallisation fractionnée, chromatographie d'adsorption) puis séparer les composés diastéréomères isolés en les composés optiquement actifs Les racémates particulièrement appropriés à la séparation en antipodes sont ceux qui possèdent un groupe acide, comme p ex les racémates de composés de formule I o R 2 est un carboxy On peut faire réagir ces racémates acides avec des bases opti20 quement actives, p ex des esters d'acides aminés optiquement actifs, ou la (-)-brucine, la (+)-quinidine, la (-)quinine, la (+)-cincnonine, la (+)-deshydroabietylamine, la (+) et la (-)éphedrine, la (+) et la (-)1-phényléthylamine ou leurs dérives N-mono ou N,N-dial25 coylés pour donner des mélanges composés de deux sels diastéreomères. Dans les racémates ocntenant des groupes car Doxyle, on peut également estérifier ce groupe carboxyle par un alcool optiquement actif, comme le (-)30 menthol, le (+)-bornéol, le (+) ou le (-)-2-octanol, et on libère le groupe carboxyle après isolement du diasteréomère désiré. Pour la séparation du racémate, on peut également estérifier un groupe hydroxy présent avec des acides optiquement actifs ou leurs dérivés fonctionnels réactifs, et il se forme des esters diastéréomères Ces acides sont p ex les acides (-)-abiétique, D(+) et L(-)-malique, les acides aminés optiquement actifs N-acylés, les acides (+) et (-)- camphanique, (+) et (-)-cétopinique, L(+)-ascorbique, (+)-camphrique, (+)campno-10-sulfonique(&), (+) ou (-)-t-bromocampho7 r-sulfonique, D(-)quinique, D(-)-isoascorbique, D(-)et L(+)-mandélique, (+)-lmenthoxyacétique, D(-) et L(+)-tartrique et leurs dérivés di-O-benzoyle et di-Op-tolyle. Par réaction avec des isocyanates optiquement actifs, comme avec le (+) ou (-)-l-phényléthylisocyanate, on peut transformes les composés de formule (I) 15 o R 2 représente un carboxy protégé et R 1 un alcoyle inférieur substitué par un hydroxy, en un mélange d'uréthanes diastéréomères. Les racémates Dasiques, p ex les composés de formule I o R 3 est un amino, peuvent former avec les acides optiquement actifs mentionnés des sels diastéréomères. Le clivage des diastéréomères séparés en les composés optiquement actifs de formule I s'effectue également selon des procédés habituels A partir des sels on libère les acides ou les bases p ex par traitement avec des acides ou bases plus forts que ceux utilisés à l'origine A partir des esters et uréthanes on obtient les composés optiquement actifs désirés par exemple après hydrolyse alcaline ou après réduction avec un hydrure 30 complexe, comme l'hydrure de lithium-aluminium. Un autre procédé de séparation des racémates consiste en une chromatographie sur couches d'adsorption optiquement actives, par exemple sur sucre de canne. Selon un troisième procédé on peut dissoudre les racémates dans des solvants optiquement actifs et séparer par cristallisation l'antipode optique le plus difficilement soluble. Dans un quatriaÀe procédé on tire parti des différences de réactivité des antipodes optiques visà-vis d'une matière biologique, comme des microorganismes ou des enzymes isoles. Selon un cinquième procédé on dissout les 10 racémates et on cristallise l'un des antipodes optiques en inoculant une petite quantité d'un produit optiquement actif obtenu selon les procédés ci-dessus. La séparation des racemates en les antipodes optiques peut s'effectuer dans une étape quelconque du 15 procédé, c'est-à-dire p ex également dans l'étape des composés de départ de formules I', II, III ou III' ou dans une étape quelconque du porcédé décrit ci-dessous pour la préparation des composés de départ de formules I', II, III ou III'. Dans toutes les transformations ultérieures des composés de formule I obtenus, on préfère les réactions qui s'effectuent dans des conditions alcalines ou en particulier neutres. Le procédé comprend également les variantes 25 selon lesquelles on utilise comme porduits de départ des composes apparus comme produitsintermédiaires et l'on effectue avec ceux-ci les étapes restantes du procédé, ou bien o l'on interrompt le procédé à une étape quelconque En outre, on peut utiliser les pro30 duits de départ sous forme de dérives ou les préparer in situ, éventuellement dans les conditions de la réaction. On peut préparer les composes de départ de formules II et III comme indiqué dans le schéma réactionnel I 35 ci-dessous: Schéma reactionnel I R 1 W 1 'l I I o À NH Etape 1 (IV) (Iv) z il R 1 S-C-CH 2-R 4 I 2 À NH // (V) o Etape 3 z Il R 1 S-C-CH 2-R 4 l I N // \ 0 CH >X *{ o R' (VI) K 2 I Etape 2 (R 4 = R 3) Rl S-C-CH -R f 123 I I 0 z -N // \ o C:0 R R' (III) Etape 4 Il R 1 S-C-CH 2-R 4 *" Etape I I N // \e o Ce-x (II) R 1 SM M I I N o// \ ex O C -X I (VII) R 2 Dans les composes ae formules Iú, V et VI, R 4 est soit le radical R 3, soit un groupe Q. Etape 1 On obtient une thioazétidinone de formule V en faisant réagir un composé de formule IV avec un composé introduisant le radical -S-C(=Z)-CH 2 R 4 Dans un produit de départ de formule IV, W est un radical nucléofuge, remplaçable par le groupe -S-C(=Z)-CH 2-R 4 Ces radicaux W sont par exemple des radicaux acyloxy, des radicaux sulfonyle R -S O 2, o R est un radical organique, un azido ou un halogène. o Dans un radical acyloxy W, acyle est p ex le radical d'un acide car Doxylique organique et représente par exemple un alcanoyle inférieur, p ex un acétyle ou un propionyle, un benzoyle éventuellement substitué, p ex. un benzoyle ou un 2,4-dinitrobenzoyle, ou un phénylal15 canoyle inférieur,-p ex un phénylacétyle Dans un radical sulfonyle Ro O SO 2, R est par exemple un alcoyle inférieur éventuellement substitue par un hydroxy, comme un méthyle, éthyle, tert-butyle, l-hydroxyprop-2-yle, lhydroxy-2-méthyl-prop-2-yle ou un 2-hydroxyéthyle, un 20 benzyle ou un phényle éventuellement substitué, comme un phényle, un 4-bromophényle ou un 4-méthylphényle. Un radical halogène W est p Ex un brome, un iode ou en particulier un chlore W est de préférence un méthyl-, tert-butyl ou 2-hydroxyéthylsulfonyle, un acétoxy ou 25 un chlore. Un composé introduisant le radical -S-C(=Z)CH 2-R 4 est p ex un acide de formule R 4-CH 2-C(=Z)-SH ou en particulier un sel, p ex un sel de métal alcalin, comme le sel de sodium ou de potassium, de ce corps La 30 substitution peut s'effectuer dans un solvant organique, comme dans un alcanol inférieur, p ex le méthanol ou l'éthanol, une alcanone inférieure, p ex l'acétone, un amide d'acide alcane inférieur-carboxylique, p ex. le diméthylformamide, un éther cyclique, p ex le tétra- hydrofuranne ou le dioxanne, ou dans un solvant inerte analogue La réaction est conduite habituellement à la température ambiante, mais peut également être conduite à une température augmentée ou abaissée, p ex à envi5 ron O' à environ 40 C En ajoutant un sel de l'acide iodhydrique ou de l'acide thiocyanique, p ex un sel de métal alcalin, comme de sodium, on peut accélérer la réaction. Le groupe entrant -S-C(=Z)-CH 2-R 4 est dirigé 10 par le radical R 1 de préférence en position trans On peut alors utiliser des composés de départ de formule IV de configuration tant ( 3 S,4 R) que ( 3 S,4 S) Bien que les isomères trans soient formés de façon prédominante, de faibles quantités de l'isomère cis peuvent également apparaître de temps à autre La séparation des isomères cis s'effectue, comme il est dit ci-dessus, selon des procédés classiques, en particulier pachromatographie et/ou par cristallisation. Les composés de départ de formule IV appro20 priés sont par exemple connus d'après la demande de brevet européen N O 82113, es demandes de brevet publiées en Allemagne sous 19 N 3013997 et 3224055 ou peuvent être préparés de manière analogue On peut également les préparer selon des procédés décrits dans les exemples. Etape 2 On obtient un composé de départ de formule (III) en traitant une azétidinone de formule (V), o R 4 représente le radical R 3,avec un acide de formule R 2-COOH ou en particulier un de ses dérivés réactifs, comme un ester ou halogénure d'acide, p ex le chlorure d'acide, à une température allant de -20 à 80 C, de préférence entre -20 et 40 C, dans un solvant inerte, comme un de ceux qui sont mentionnés dans la réaction de composés de formule III en composés de formule I Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide, on travaille de préférence en présence d'un agent liant acide, comme d'une amine 5 aliphatique tertiaire, p ex la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine ("base de Hnig"), d'uen amine aromatique, p ex la pyridine, ou en aprticulier d'un carbonate ou carbonate acide de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, p ex le carbonate de potassium 10 ou la carbonate de calcium. Etape 3 On prépare les composés de formule VI o X o représente un groupe hydroxy estérifié réactif, en particulier un halogène, p ex le chlore ou le brome, ou 15 un sulfonyloxy organique, p ex un alcane inférieursulfonyloxy, comme le méthanesulfonyloxy, ou un arènesulfonyloxy, p ex le benzène ou le 4-méthylbenzènesulfonyloxy, en faisant réagir un composé de formule V avec un composé d'acide glyoxylique de formule OHC-R 20 ou un de ses dérivés appropriés, comme un hydrate, un hémihydrate ou un hemiacétal, p ex un hemiacétal avec un alcanol inférieur, p ex le méthanol ou l'éthanol, et en transformant dans un composé de formule VI obtenu o X O représente un hydroxy, le groupe hydroxy 25 en un groupe hydroxy estérifié réactif. Les composés de formule VI s'o Dtiennent habituellement sous forme de mélange des deux isomères Len ce qui concerne le groupement -CH(R 1)-%Xol Mais on peut également en isoler les siomères purs, p ex. 30 par chromatographie. La fixation du composé ester d'acide glyoxylique sur l'atome d'azote du noyau lactame dans le compose de formule V s'effectue à la température ambiante ou, si nécessaire, en chauffant, p ex à environ 100 C, et ceci en l'absence d'un agent de condensation propre. Lorsqu'on utilise l'hydrate du composé d'acide glyoxylique il se forme de l'eau, que l'on retire, si nécessaire, par distillation, p ex azeotropique, ou en utilisant un agent déshydratant approprié, comme un tamis moléculaire On travaille de préférence en présence d'un solvant approprié, comme p ex le dioxanne, le toluène ou le diméthylformamide, ou d'un mélange de solvants, et, 10 si on le désire ou si nécessaire, dans l'atmosphère d'un gaz inerte, comme l'azote. La transformation d'un groupe hydroxy X en o un groupe fydroxy estérifié réactif XO dans un composé de formule VI s'effectue par traitement avec un agent 15 estérifiant approprié, p ex avec un halogénure de thionyle, p ex le chlorure, un oxyhalogénure de phosphore, en particulier le chlorure, un halogénure d'halogène-phosphonium, comme le dibromure ou le dichlorure de triphénylphosphonium ou un halogénure d'acide sulfo20 nique organique approprié, comme le chlorure, de préférence en présence d'un agent basique, en premier lieu d'un agent basique organique, comme d'une amine tertiaire aliphatique, p ex la triéthylamine ou la diisopropylamine, ou d'une base hétérocyclique du type pyridine, p ex la pyridine ou la collidine On travaille de préférence en présence d'un solvant approprié, p ex le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, en d'un melange de solvants, si nécessaire en refroidissant, p ex à environ -30 à environ 30 C, et eventuellement dans l'at30 mosphère d'un gaz inerte, comme l'azote. Etape 4 On obtient le produit de départ de formule (II) en traitant un composé de formule (VI) avec un composé de phosphine approprié, comme une trialcoyle inférieurphosphine, p ex la tri-n-butyl-phosphine, ou une triaryl-phosphine, p ex la triphénylphosphine, ou avec un composé de phosphite approprié, comme un trialcoyle inférieur-phosphite, p ex le triéthylphosphite, ou un dialcoyle inférieur-phosphite de métal alcalin, po ex. le diétnylphosphite. La réaction ci-dessus est conduite de préférence 10 en présence d'un solvant inerte approprieé, comme d'un hydrocarbure, p ex le cyclohexane ou le benzène, ou d'un éther, p ex le dioxanne, ou d'un mélange de solvants Selon la réactivité, on travaille en refroidissant ou à une température augmentée, p ex entre environ -10 et + 100 C, de préférence à environ 20 à 80 C, et/ou dans l'atmosphère d'un gaz inerte, comme l'azote Pour empêcher les processus d'oxydation on peut ajouter des quantités catalytiques d'un antioxydant, p ex l'hydroquinone. On travaille alors habituellement en présence d'un agent basique, comme d'une base organique, p ex. d'une amine, comme la triethylamine, la diisopropylethylamine, la pyridine, la lutidine, ou une "base de H nig a base de polystyrène"), ou d'une base inorgani25 que, p ex d'un carbonate de métal alcalin, p ex le carbonate de sodium ou de potassium, ou l'on transforme le sel de phosphonium, apparu de façon primaire, de formule Z Il S CH 2-R R I}ll S 2 4 R I (-I Ia), À N // \ O CH-X' R' o X' représente un groupe phosphono ou un groupe phosphonio avec un anion, selon la signification du groupe X p ex un chlorure, pour donner le produit de départ ylide de formule II Mais on peut égalemetn travailler en l'absence de base et isoler un composé de formule (I Ia), en particulier un composé phosphono correspondant, et transformer celui- ci in situ dans la préparation des produits finals de formule (I) pour donner le produit de départ de formule II. Etape V On peut en outre obtenir un composé de formule (II) en traitant un mercaptide de formule (VII) o M represente un cation métallique avec un agent acylant introduisant le radical R 4-CH 2-C(=Z)-. Dans le produit de départ de formule (VII) le cation métallique M est par exemple un cation de formule M+ ou M 2 +/2, o M+ représente en particulier un cation argent et M+ en particulier le cation bivalent d'un métal de transition approprié, p ex le cuivre, 20 le plomb ou le mercure. Un agent acylant introduisant le radical R 4-CH 2-C(=Z) est p ex l'acide R 4-CH 2-C(=Z)-OH ou en particulier un de ses dérivés fonctionnels réactifs, comme un halogénure d'acide, p ex le chlorure ou le 25 bromure, un azide ou un anhydride, de ce corps. L'acylation s'effectue, lorsqu'on utilise un dérivé fonctionnel réactif de l'acide de formule R 4-CH 2-C(=Z)-OH, p ex le chlorure d'acide, dans un solvant inerte, comme un hydrocarbure chloré, p ex le 30 chlorure de méthylène, ou un éther, p ex le diéthylether ou le dioxanne, à la température ambiante ou en chauffant ou en refroidissant, p ex dans un intervalle de températures allant d'environ -50 à environ + 60 C, ? 551441 en particulier entre environ -30 et environ + 20 C. On peut par exemple préparer les composés de départ de formule (VII) en transformant une azétidinone de formule R W I I (Iv) NH par réaction avec un sel de métal alcalin, p ex le sel de sodium,d'unacide thioalcane inférieur-carboxylique, p ex l'acide thioacétique, ou du triphénylméthylmercaptan en un composé de formule R W' l l (VIII) e-NH o O o W' représente un triphénylméthylthio ou un alcanoyle 10 inférieur-thio, p ex l'acétylthio, en transformant celui-ci de manière analogue au procédé décrit dans les étapes réactionnelles 3 et 4 en un composé de formule R 1 W' I I (Ix) I l (IX) e-N O C -X O o R' et en faisant réagir celui-ci en présence d'une base, p ex la pyridine ou la tri-n-butylamine, dans un solvant approprié, p ex le diéthyléther ou le méthanol, avec un sel de formule MA, o M a la signification donnée ci5 dessus, mais représente en particulier un cation argent, et A représente un anion habituel qui favorise la solubilité du sel MA dans le solvant choisi, p ex l'anion nitrate, acétate ou fluorure. Les ylides de formule II peuvent être utilisés 10 directement dans la réaction de cyclisation pour préparer les produits finals de formule I Mais on peut également tout d'abord séparer le groupe protecteur d'hydroxy dans les composés de formule II o R 1 est un alcoyle inférieur substitué par un groupe hydroxy pro15 tége, p ex un groupe hydroxy protégé facilement séparable par hydrolyse, comme un silyloxy trisubstitue, puis utiliser le composé de formule II obtenu, o R 1 est un alcoyle inférieur substitué par un hydroxy, dans la réaction de cyclisation. Les composes de départ de formule III', o X représente le groupe -S-, sont connus (p ex d'après le brevet belge N O 898 382 et d'après Tetrahedron Letters 1983, 1631-1634) ou peuvent être préparés de manière analogue On prépare les composés de formule III' ou X 25 représente un groupe sulfonyle -SO 2 en faisant réagir un composé de formule Ri 0 CH-R (X), i R 2 R 2 ' o R et R 3 ont les significations données pour la formule I et R' est un carboxyle protégé, avec un acide percarboxylique aliphatique ou aromatique, p ex l'acide peracétique, l'acide m-chloroperbenzoïque ou l'acide monoperpntalique, dans un solvant ou mélange de solvants inerte, p ex dans un hydrocarbure halogéné, p ex le chloroforme, un éther ou un hydrocarbure aromatique, p ex le benzène, à une température allant d'environ 0 ' à environ 60 C. Les groupes fonctionnels contenus dans les produits de départ ou selon les cas les produits intermédiaires de formules I', II, III, III' et IV-X peuvent être protéges par des groupes protecteurs classiques de manière analogue à ce qui est dit pour les produits 15 finals de formule I. Dans les composés de formules (II)-(X), on peut transformer les groupes fonctionnels présents en groupes fonctionnels protégés ou les groupes fonctionnels protégés présents en les groupes li Dres ou en groupes 20 protéges de manière différente En outre on peut dans les composés de formules (II), (III), (III'), (V) et (VI) transformer un radical R 3 en un autre radical R 3 Dans ces transformations on peut, en tenant compte des autres substituants contenus dans la molécule, employer les mêmes procédés que ce qui est indique dans les transformations correspondantes en les composés de formule (I). On peut conduire le procéae décrit dans le shcéma réactionnel 1 pour préparer les compsoés de formules (I'), (II), (III) et (V)-(VII), ainsi que les pro30 cédés indiqués pour préparer les produits finals de formule (I) également avec des composés optiquement inactifs et isoler a une étape quelconque du procédé à partir d'un mélange de diastéréomères ou racémate obtenu, comme il est dit ci-dessus, les composés optiquement actifs selon l'invention. L'invention concerne également les nouveaux composés de départ ainsi que les nouveaux produits intermédiaires que l'on peut obtenir selon le procédé, comme ceux de formules (II), (III), (V)-(VII), (IX) et (X), ainsi que les procédés indiqués pour leur préparation. On utilise de préférence des produits de départ tels, et des conditions réactionnelles telles, que l'on aboutit aux composés indiqués ci-dessus comme 10 particulièrement préférés. Les composés de formule I présentent des propriétes pharmacologiques intéressantes ou peuvent être utilisés comme produits intermédiaires pour preparer de tels composés ayant des propriétés pharmacologiques intéressantes Les composés de formule I ou R 1 représente un hydroxyalcoyle inférieur, R 2 représente un carboxyle ou un groupe carboxyle estérifié séparable dans les conditions physiologiques et R 3 représente un amino, un alcoyle inférieur-amino, un dialcoyle inférieuramino 20 ou un méthylènamino su Dstitué comme il est dit, et les sels pharmacologiquement acceptables de tels composés avec des groupes salificateurs ont des actions anti-bactériennes Ils sont en particulier actifs in vitro contre les coques gram-positifs et gram-négatifs, p ex. 25 Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisserla meningitidis et Neisseria gonorrhoeae, contre les enterobactéries, p ex Escnerichia coli, Proteus mirabills et Klebsiella pneumoniae, contre Haemophilus influenzae, 30 Pseudomonas aeruginosa et les anaerobies, p ex. Bacteroides sp, et Clostridium sp à des concentrations minimales d'environ 0,02 à env 64 ig/ml In vivo, dans l'infection générale de la souris, p ex par Staphylococcus aureus, Escherichia coli ou Streptococcus pyogenes, on obtient par application sous-cutanée ou orale des valeurs de DE 50 d'environ 0,3 à env 30 mg/kg. Ainsi l'acide ( 5 R,6 S)-2-aminométhyl-6-(l'R)l-hydroxyethyl J-2-pénem-3carboxylique (Composé A) et 5 l'acide ( 5 R,6 S)-2-aminométhyl-6hydroxyméthyl-2-pénem3-carboxylique (Composé C) présentent in vitro par comparaison avec l'acide ( 1 'R,5 R,6 S + l'S,5 S,6 R)-2-aminomethyl-6-( 1 '-hydroxyéthyl)-2-penem-3-carboxylique (Composé 8) racemique préalablement connu d'après le 10 brevet américain N 4 272 437 les actions superieures suivantes: Ta Dleau 1: Action antibiotique des composes de formule I et du composé de comparaison b anterieurement connu in vitro. CMI in vitr Microorganism e Composé A ro (-g / ml) Compose B Composé C Staphylococcus aureus 10 B 0,05 0,1 0,2 Staphylococcus aureus 2999 i+p+ 0, 05 0,2 0,5 Staphylococcus aureus A 124 0,1 0,2 1 Staphylococcus aureus Wood 46 0,05 0,1 0,2 Streptococcus pyogenes Aronson 129 0,2 0,5 2 Streptococcus pneumoniae III/84 0,1 0,2 O 05 Neisseria meningitidis 1316 0,5 1 I Neisseria gonorrhoeae 1317/4 0,5 1 1 Haemophilus influenzae NCTC 4560 1 2 1 Escherichia coli 205 2 8 1 Escherichia coli 205 R + TEM 4 8 2 Escherichia coli 16 4 8 2 Escherichia coli 2018 2 4 1 Escherichia coli UB 1005 4 16 2 Escherichia coli DC 2 8 16 4 Escherichia coli B-1385 4 8 2 Klebsiella pneumoniae 327 2 4 1 Serratia marcescens 344 4 8 2 Enterobacter cloacae P 99 4 8 4 Enterobacter cloacae ATCC 13047 4 16 4 Proteus mirabilis 774 1 4 1 Proteus mirabilis 1219 2 8 4 Proteus rettgeri 856 0,5 1 0,5 Proteus morganii 2359 0,5 2 1 Proteus morganii 1518 2 4 2 Pseudomonas aeruginosa ATCC 12055 0,05 0,1 0,2 Pseudomonas aeruginosa K 799/61 0,1 O 02 O 05 Pseudomonas aeruginosa 143738 R O 05 2 2 Clostridium perfringens 2 4 32 Bacteroides fragilis L 01 0,5 1 2 Par rapport au racémate antérieurement connu correspondant (Composé B), le compose optiquement actif selon l'invention présente pour toutes les souches testées une activité supérieure d'un facteur de 2 à 4 Le composé C optiquement actif selon l'invention présente pour toutes les souches testées une activite remarquablement constante et est superieur à l'homologue racemique antérieurement connu (Composé B) d'un facteur de 2 à 8 en particulier dans le domaine gram-négatif. Les composés A, B et C présentent vis-à-vis de l'enzyme déshydropeptidase provenant des reins humains les stabilités suivantes (exprimées en périodes tl/2): te (heures) Composé A 6,75 Composé B 2,20 Composé C 5,50 Par rapport au racémate antérieurement décrit (Compose B), les composes A et C selon l'invention pre20 sentent de façon surprenante une période notablement plus grande lors de l'action de la déshydropeptidase rénale. Les nouveaux composes peuvent donc être appliqués comme antibiotiques antibactériens applicables 25 par voie orale ou parentérale, p ex sous forme de préparations pharmaceutiques correspondantes, pour le traitement des infections. Les composés de formule I o au moins l'un des groupes fonctionnels présents se présente sous forme 30 protégée, o un groupe carboxyle protégé est différent d'un groupe carboxyle estérifié physiologiquement séparable, peuvent être utilisés comme produits intermédiaires dans la préparation des composés de formule I pharmaco- logiquement actifs mentionnes ci-dessus. Les composés pnarmacologiquement acceptables de l'invention peuvent être utilisés p ex pour la preparation de préparations pharmaceutiques qui contiennent une quantité efficace de la substance active avec ou mélangée a des supports inorganiques ou organiques, solides ou liquides, pharmaceutiquement acceptables, qui conviennent à l'administration orale ou parentérale, c'est-a-dire intramusculaire, sous-cuntaee ou intralu péritonéale. Aux fins d'administration orale, on utilise des comprimés ou des capsules de gélatine qui contiennent la substance active avec des diluants, p ex le lactose, le dextrose, le saccharose, le mannitol, le sorbitol, la 15 cellulose et/ou la glycine, et des lubrifiants, p ex. la silice, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, comme le stearate de magnésium ou de calcium, et/ou le polyéthylèneglycol; les comprimés contiennent également des liants, p ex le silicate de magnésium-aluminium, les 20 amidons, comme les amidons de maïs, de blée, de riz ou de marante arundinacée, la gélatine, la gomme adragante, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique et/ou la polyvinylpyrrolidone et, si on le désire, des solvants, p ex les amidons, l'agar-agar, l'acide al25 ginique ou un de ses sels, comme l'alginate de sodium, et/ou des mélanges effervescents ou des adsorbants, des colorants, des agents de sapidité ou des adoucissants. Pour l'administration parentérale on peut utiliser en premier lieu les solutions pour transfusion, 30 de préférence les solutions ou suspensions aqueuses isotoniques, celles-ci pouvant être préparées avant l'emploi p ex à partir de préparations lyophilisees qui contiennent la substance active seule ou avec un support, p ex. le mannitol Ces preparations peuvent être stérilisées et/ou contiennent des additifs, p ex des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents mouillants et/ou des émulsifiants, des tiers solvants, des sels pour regler la pression osmotique et/ou des tampons. Les présentes préparations pharmaceutiques, qui, si on le désire, peuvent contenir d'autres corps pharmacologiquement interessants, se préparent de façon connue, p ex au moyen de procedes classiques de mélange, de dissolution ou de lyophilisation et contiennent d'environ 0,1 % à 100 %, en particulier d'environ 1 % à environ 50 %, les lyophilisats jusqu'à 100 % de substance active. Selon le type d'infection et l'état de l'or15 ganisme infecte, on utilise des doses quotidiennes allant de 125 mg a environ 5 g pour le traitement des nomeotnermes (hommes et animaux) pesant environ 70 kg. Les exemples suivants servent a preclser l'invention Les temperatures sont données en degrés 20 Celsius. Dans les exemples on utilise les abrevlations suivantes: CCM: cnromatogramme en coucne mince, IR: spectre infra-rouge, UV: spectre ultra-violet, RMN: spectre de resonance magnetlque nucléaire, DBU: 1,5diazabicyclo L 5 4 U Jundec-5-ene, THF: tétrahydrofuranne, DMF: dimethylformamide. Partie expérimentale Exemple 1: Allylester de l'acide ( 5 R,6 S)-2-(allyloxycar Donylaminométhyl)-6-(tert-Dutyldiméthylsilyloxyméthyl)2-pénem-3-car Doxylique. eeeeee On agite sous une atmosphère d'argon pendant minutes a la température de reflux une solution de 3,05 g d'allylester de l'acide 2-L( 3 S,4 R)-3-(tert-butyldiméthylsilyloxyméthyl)-4-(allyloxycarbonylaminoacétyltnio)-2-oxo-azétidin-l-yl J-2-triphénylphosphoranylidène10 acétique dans 200 ml de toluène absolu On concentre alors le solvant et on purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice (Eluant toluène-acétate d'ethyle 9:1) IR (CH 2 C 12): 3435; 1785; 1710; 1580 cm 1. On prepare le produit de départ comme suit: 15 a) ( 3 S,4 R)-3-(tertbutyl-diméthylsilyloxyméthyl)-4-triphenylméthylthio-azétidin-2-one On met en suspension 12,5 g de triphénylméthylmercaptan dans 70 ml de méthanol à O , et on mélange pendant 10 minutes en plusieurs fois avec au total 20 2,2 g d'une suspension à 55 % d'hydrure de sodium dans l'nulle On verse ensuite goutte à goutte pendant 30 minutes une émulsion de 11,1 g de ( 3 S,4 R)-(tert butyldiméthylsilyloxyméthyl)-4-méthylsulfonyl-azétidin-2-one (demande de brevet européen N O 82113) dans 70 ml d'acétone 25 et 70 ml d'eau Après avoir agité pendant 30 minutes à 0 et 1 h à la température ambiante on concentre le melange réactionnel sur un évaporateur rotatif, on mélange avec du chlorure de methylène, et on sépare la phase aqueuse On lave la solution organique avec de la sau30 mure et on sèche sur sulfate de sodium Apreès concentration on purifie le composé du titre brut par chromatographie sur gel de silice (Eluant toluène/acétate d'éthyle 19:1) CCM (toluène-acétate d'éthyle 19:1): Rf = 0,64; IR (chlorure de méthylène): 3390, 1760, 1117, 835 cmb) Allylester de l'acide 2-l( 3 S,4 R)-3-(tert butyl-diméthylsilyloxyméthyl)-4-triphénylméthylthio2-oxo-azétidin-1yl J-2-hydroxyacétique On mélange 8,4 g de ( 3 S,4 R)-3(tert butyldiméthylsilyloxyméthyl)-4-triphénylméthylthio-azétidin2-one et 8,23 g d'allylester-éthylhémiacétal de l'acide glyoxylique dans 170 ml de toluène absolu avec 27 g de tamis moléculaire ( 4 A) et on agite pendant 10 h à 55 10 Après filtration et concentration sur un évaporateur rotatif à pression réduite on purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice (éluant toluène/ acétate d'éthyle 95:5); CCM (gel de silice, toluène/acétate d'éthyle 10:1); Rf = 0,37 et 0,27; IR (CH 2 Ci 2) : -1 3520, 1760, 1745 cm -. c) Allylester de l'acide 2-L( 3 S,4 R)-3-(tert butyldiméthylsilyloxyméthyl)-4-triphénylméthylthio-2-oxoazetidin-l-yll-2triphénylphosphoranylidèneacétique A une solution de 604 mg d'allylester de l'a20 cide 2-L( 3 S,4 R)-3-(tert butyl-diméthylsilyloxyméthyl)4triphénylméthylthio-2-oxo-azetidin-l-yll-2-hydroxyacétique dans 5 ml de tetrahydrofuranne on ajoute tout en agitant à -15 successivement 80 pl de chlorure de thionyle et 88 ul de pyridine pendant 5 minutes On agite la suspen25 sion blanche pendant 1 h à -10 et on filtre sur Hyflo. Après lavage du résidu avec du toluène on concentre sur un évaporateur rotatif On dissout le résidu dans 3 ml de dioxanne, on mélange avec 293 mg de triphénylphosphine et 0,13 ml de 2,6-lutidine et on agite pendant 2 h 30 a une température de b ain de 1150 On filtre le mélange sur Hyflo et on lave ce résidu avec du toluène On concentre les filtrats réunis La chromatographie du résidu sur gel de silice donne le produit Drut (éluant toluène/ acétate d'éthyle 95:5); CCM (gel de silice, tolueneacétate d'éthyle 1:1): Rf = 0,18; IR (CH 2 C 12): 1745, -1 1605 cm 1. d) Sel d'argent de l'allylester de l'acide 2-L( 354 R)-3(tert Dutyldiméthylsilyloxyméthyl)-4-mercapto-2-oxoazétidin-l-yll-2triphénylphosphoranylidèneacétique On dispose 7,5 g d'allylester de l'acide 2-l ( 3 S,4 R)-3-(tert butyl-diméthylsilyloxyméthyl)-410 triphénylméthylthio-2-oxo-azétidin-1-yli J-2triphénylphosphoranylidèneacetique dans 87 ml d'ether et on melange à la temperature ambiante avec 70 ml d'une solution aqueuse de nitrate d'argent 0,5 M On y ajoute alors goutte à goutte un mélange de 3,6 ml de tributyl15 amine, 0,18 ml d'acide trifluoracétique et 25 ml d'éther et on agite le mélange réactionnel pendant encore 20 minutes On filtre alors le corps solide avec un entonnoir filtrant et on lave avec de l'éther, de l'eau et de l'éther On met en suspension le corps solide aux fins 20 de purification dans 40 ml d'éther et 40 ml d'eau, on filtre avec un entonnoir filtrant et on sèche. -1 IR (CH 2 C 12): 1760, 1620 cm e) Allylester de l'acide 2-L( 3 S,4 R)-3(tert butyldiméthylsilyloxyméthyl)-4-(allyloxycarbonylamino25 acétylthio)2-oxo-azétidin-l-yll-2-triphénylphosphoranylidèneacétique On mélange 5 g de sel d'argent de l'allylester de l'acide 2-L( 3 S,4 R)-3-(tert butyl-diméthylsilyloxyméthyl)-4-mercapto-2-oxo-azétidin-l-yl)-2-triphényl30 phosphoranylidèneacétique dans 20 ml de chlorure de méthylène absolu avec 1,7 ml de pyridine puis on mélange goutte à goutte à O avec un mélange de 1,87 g de chlorure 255 1441 d'allyloxycar Donylaminoacétyle et 10 ml de chlorure de méthylène absolu Après avoir agité pendant 30 minutes on sépare le corps solide par filtration sur Hyflo et on lave le filtrat avec une solution aqueuse de Na HCO 3 puis avec de la saumure Après séchage sur Na 25 04 on concentre sous vide On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice (Eluant toluène/acétate d'éthyle 4:1) IR: (CH 2 C 12): 3435, 1750, 1735, 1695, -1 1615 cm-. On peut préparer le produit de départ chlorure d'allyloxycarbonylaminoacétyle comme suit: ea Acide allyloxycarbonylaminoacétique A une solution de 7,51 g de glycine dans 20 ml d'eau et 44 ml de solution de Na OH 5 N on ajoute goutte a goutte à O 12 ml d'allylester de l'acide chloroformique. On agite la suspension pendant 16 N à la température ambiante Après avoir retiré la fraction insoluble par filtration, on dilue le filtrat avec 100 ml d'eau et on le lave 2 fois avec CH 2 C 12 On amène la phase aqueuse 2 a p H 2 avec HC 1 4 N et on extrait 2 fois avec CH 2 C 12. On lave une fois les extraits organiques reunis avec de la saumure, on sèche sur Mg SO 4 et on concentre pour donner les cristaux blancs du composé du titre IR dans -1 CH 2 C 12: 3450, 1715 cm eb Chlorure d'allyloxycarbonylaminoacétyle. On mélange 3,18 g d'acide allyloxycarbonylaminoacétique à O avec 5,7 ml de chlorure de thionyle. On agite alors le mélange à la même température pendant 2 h sous un gaz protecteur On dilue ensuite avec du toluène absolu et on concentre sur un évaporateur rotatif. -1 IR (CH 2 Ci 2): 3455, 1800, 1725 cm Exemple 2: Allylester de l'acide (SR,6 S)-2-(allyloxycarbonylaminométhyl)-6-hydroxyméthyl-2-pénem-3carboxylique On mélange une solution de 1,79 g d'allylester de l'acide ( 5 R,6 S)-2-(allyloxycarbonylaminométhyl)-65 (tert Dutyldiméthylsilyloxyméthyl)-2-pénem-3-carboxylique dans 50 ml de THF absolu successivement avec 1,83 ml d'acide acétique et 80 ml d'une solution 0,1 N de fluorure de tétrabutylammonium dans le THF Après avoir agité pendant 4 h X on dilue avec 1,4 1 de CH 2 C 12 et on lave 10 avec 200 ml d'une solution saturée de Na HCO 3 dans H 20. On lave alors la phase organique avec de la saumure, on sèche sur Mg SO 4 et on concentre après avoir séparé par filtration On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice (Eluant: depuis le toluène/ acétate d'éthyle 1:1 3 usqu'à l'acétate d'éthyle absolu). -1 IR (CH 2 C 12): 3600, 3435, 1785, 1695, 1615 cm Exemple 3: Acide ( 5 R, 6 S)-2-aminométhyl-6-hydroxyméthyl-2pénem-3-car Doxylique On mélange une solution de 550 mg d'allylester 20 de l'acide ( 5 R,6 S)-2allyloxycarbonylamlnométhyl-6hydroxyéuethyl-2-pénem-3-carboxylique dans 20 ml de THF absolu à -10 avec 60 mg de tétrakis-(triphenylphosphine)palladium puis avec 1 ml d'hydrure de tributylétain. Après avoir agite pendant 20 minutes à -10 on ajoute 25 0,2 ml d'acide acétique et on agite encore le mélange réactionnel pendant 30 minutes apres avoir enleve le bain réfrigérant Après concentration sur un évaporateur rotatif, on absorbe le résidu dans l'eau-acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on extrait encore 3 fois 30 la phase organique avec de l'eau On lyophilise les phases aqueuses réunies après une courte concentration sur un évaporateur rotatif UV (Tampon phosphaté p H 7,4): max = 309 nm. Exemple 4: Allylester de l'acide ( 5 R,6 S)-2(allyloxycarbonylaminométhyl)-6-t(l'R)-l-allyloxycarbonyloxyéthyl J-2pénem-3-carboxylique On agite sous une atmosphère d'argon pendant 24 h à la température de reflux une solution de 2,42 g d'allylester de l'acide 2l( 3 S,4 R)-3-l(l'R)-l-allyloxycarbonyloxyéthyl J-4(allyloxycarbonylaminoacétylthio)2-oxo-azétidin-1-yl J-2triphénylphosphoranylidèneacétique dans 300 ml de toluène absolu On concentre alors le solvant et on purifie le produit brut sur gel de silice (Eluant toluène-acetate d'éthyle 9:1) IR (CH 2 C 12): -1 3435, 1790, 1740, 1720, 1580 cm. On prépare le produit de départ comme suit: a) Chlorure de N-pmetnoxybenzyl-N-tert-butylthiométhyl= 15 ammonium On mélange à la température ambiante une solution de 10,69 g ( 23,9 m Mol) de 1,3,5-tris(p-méthoxybenzyl)-hexahydro-1,3,5-triazine, que l'on peut préparer de manière analogue aux prescriptions de la demande de 20 brevet publiée en Allemagne sous le N 2 431 862, dans ml d'acétonitrile, successivement avec une solution de 2,88 g ( 78,8 m Mol) d'acide chlorhydrique dans 20 ml d'acetonitrile et 6,45 g ( 71,66 m Mol) de tert butylmercaptan On agite le mélange pendant 22 h On filtre avec 25 un entonnoir filtrant la matière non dissoute et on concentre le filtrat à pression réduite On obtient un résidu cristallin que l'on délaye avec de l'éther et que l'on filtre par succion Pf 142 . b) ( 2 S,3 R)-N-p-méthoxybenzyl-N-tert butylthiométhyl-2bromo-3hydroxybutyramide On mélange à la température ambiante une solution de 1, 83 g ( 10 m Mol) d'acide ( 2 S,3 R)-2-bromo-35 hydroxybutyrique, préparée de manière analogue à une prescription de Shimohigashi et coll, Bull Chem Soc. Japan 52, 949 ( 1979), successivement avec 2,76 g ( 10 m Mol) de chlorure de N-p-méthoxybenzyl-N-tert Dutylthiométhylammonium, 2,06 g ( 10 m Mol) de dicyclohexylcarbodiimide et goutte à goutte avec 1,40 ml ( 10 m Mol) de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel obtenu à la température ambiante pendant 2 h On filtre avec un entonnoir filtrantla dicyclohexylurée séparée, on dilue le filtrat avec du chlorure de méthylène et on lave avec de l'eau et une 15 solution de tampon phosphaté à p H 8 On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on concentre et on chromatographie le résidu huileux sur gel de silice avec du toluène-acétate d'éthyle On obtient le composé du titre sous la forme d'une huile visqueuse incolore. 20 Rf (toluène-acétate d'éthyle 1:1): 0,55; Ir (dans le cnlorure de méthylène): 3550-3200, 2950-2850, 1632, 1608, 1508, 1457, 1438, 1407, 1360, 1242, 1202, 1175, 1150, -1 1028 cm. c) ( 2 S, 3 R)-N-p-méthoxybenzyl-N-tert butylsulfonylméthyl25 2-bromo-3hydroxybutyramide On mélange à -140 tout en agitant une solution de 1,97 g ( 4,89 m Mol) de ( 2 S,3 R)-N-p-méthoxybenzyl-N-tert Dutylthiométhyl-2bromo-3-hydroxybutyramide dans 50 ml de chlorure de méthylène avec 2,06 g (env 2,2 équivalents) 30 d'acide m-chloroper Denzoïque à 90 % On agite le mélange réactionnel pendant 80 minutes à 00 On sépare par filtration l'acide m-chloroperbenzoïque précipité, on dilue le filtrat avec du chlorure de méthylène et on l'agite successivement avec une solution aqueuse à 3 % de sulfite acide de sodium et une solution aqueuse à 8 % de carbonate acide de sodium On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on concentre à pression réduite et on chroma5 tographie le résidu sur gel de silice avec du toluèneacétate d'éthyle ( 7:1) et ( 6:1 i) On obtient le composé du titre sous la forme d'une huile visqueuse incolore. Rf (toluène-acétate d'éthyle 1:1): 0,43; l Jl = + 88 + 1 i ( 1,01 % dans le chloroforme) Le spectre H-RMN ( 400 M Hz 10 dans CDC 13) indique l'existence de deux rotamères dans un rapport de 1,3:1. d) ( 2 R,3 R)-N-p-méthoxy Denzyl-N-tert butylsulfonylmethyl2,3époxybutyramide A une solution de 486 mg ( 1,1 m Mol) de ( 2 S,3 R)-N-pméthoxybenzyl-N-tert butylsulfonylméthyl-2bromo-3-hydroxybutyramide dans 8 ml de tétrahydrofuranne on ajoute à -14 et a l'exclusion d'humidité 340 ml de 1,5-diazabicyclo L 5 4 Ojundéc-5-ène dans 1 ml de tétrahydrofuranne On agite la solution pendant 75 minutes à la température ambiante Après addition de chlorure de méthylène on secoue la phase organique avec une solution aqueuse à 15 % d'acide citrique et une solution aqueuse à 8 % de carbonate acide de sodium On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre à pres25 sion réduite Après chromatographie du résidu sur gel de silice avec du toluene-acétate d'étnyle ( 4:1) on obtient le composé du titre sous la forme d'uen huile visqueuse incolore Rf (toluène-acétate d'ethyle 1:1): 0,29; LJ = + 45 + 1 ( 1,065 % dans CHC 13) Le spectre H-RMN ( 400 M Hz dans CDC 13) indique l'existence de deux rotamères dans un rapport 1:2,8. e) ( 3 S,4 R)-l-p-méthoxybenzyl-3-l(l'R)-l-nydroxyéthyll-4tert butylsulfonyl-2-azétidinone On mélange une solution de 398 mg ( 1,12 m Mol) de ( 2 R,3 R)-N-p-méthoxy Denzyl-N-tert butylsulfonylméthyl5 2,3époxybutyramide dans 2,5 ml de tétrahydrofuranne à O tout en agitant et à l'axclusion d'humidité, goutte à goutte, avec 7 ml d'une solution de fluorure de tétran-butyl-ammonium déshydratée dans le THF, préparée en déshydratant 5 g de fluorure de tétra-n-butylammonium 10 trihydraté à 55 et 0,1 Torr et en complétant à 20 ml avec du tétrahydrofuranne On mélange le mélange réactionnel avec un tamis moléculaire activé de 4 A et on agite pendant 2 n On filtre avec un entonnoir filtrant le tamis moléculaire et on le lave 4 fois avec à chaque 15 fois 20 ml de cnlorure de métnylène On melange séparement chaque filtrat avec 5 parties de diéthyléther et on lave successivement avec une solution aqueuse de tampon phosphaté à p H 8 On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et on concentre à pression réduite On chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice avec du toluène- acetate d'éthyle ( 3:1) et on obtient le composé du titre cristallin Pf 112-113 (Kofler, à partir du chlorure de méthylène, diéthyléther, pentane); Rf (toluène-acétate d'éthyle 1:1): 0,27; LOl = + 9 + 1 ( 1, 105 % dans le chloroforme); Spectre 1 H-RMN ( 400 M Hz dans CDC 13): S = 4,65 pour le proton (a) sur l'atome de carbone 4 (R), '= 3,61 pour le proton (b) sur l'atome de carbone 3 (S) et;= 4,09 pour le proton (c) sur l'atome de carbone 1 '(R) du groupe hydroxyéthyle; 30 J a-b: env 2, J b-c: env 7. f) ( 3 S,4 R)-l-p-méthoxybenzyl-3-l(l'R)-l-allyloxycarbonyloxyéthyl)-4tert butylsulfonyl-2-azétidinone On mélange un système à 2 phases constitué d'une solution de 1,77 g ( 5 Mol) de ( 3 S,4 R)-l-p-méthoxy5 benzyl-3-l(l'R)-l-hydroxyéthylj-4-tert butylsulfonyl-2azétidinone dans 20 ml de chlorure de méthylène et de -ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium avec 0,68 g ( 2 m Mol) de sulfate acide de tétra-nbutylammonium En agitant fortement on ajoute à O 0,8 ml 10 ( 7,5 m Mol) d'allylester de l'acide chloroformique Au Dout de 20 et de 40 minutes on ajoute encore 0,8 ml d'allylester de l'acide chloroformique Au bout de 60 minutes de réaction, on mélange le mélange avec du chlorure de méthylène, on sépare la phase aqueuse et on lave 15 la phase organique successivement avec une solution aqueuse à 5 % d'acide citrique et avec une solution aqueuse a 8 % de carbonate acide de sodium Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium et concentration à pression réduite on obtient le produit brut sous la 20 forme d'un residu que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice Merck avec du toluène- acetate d'éthyle ( 9:1) Pf 90-91 l; Rf (toluène-acétate d'éthyle 4:1): 0,43; LlJ = + 460 + 1 ( 1,49 % dans le chloroforme). g) ( 3 S,4 R)-3-L(l'R)-l-allyloxycarbonyloxyétnyl J-4-tert 25 butylsulfonyl-2-azétidinone On mélange a O une solution de 518 mg ( 1, 18 m Mol) de ( 3 S,4 R)-l-p-methoxybenzyl-3-L(l'R)-lallyloxycarbonyloxyethylj-4-tert butylsulfonyl-2-azétidinone dans 12 ml d'acetonitrile avec une solution de 2,46 g 30 ( 4,48 m Mol) de nitrate de Cer(IV)-ammonium dans 6 ml d'eau et on agite pendant 1 h a la temperature ambiante. Après extraction avec de l'acetate d'éthyle, séchage de 255144 1 la phase organique sur sulfate de sodium et concentration à pression réduite on obtient le produit brut que l'on purifie par chromatographie sur 20 g de gel de silice Merck avec du toluène-acétate d'éthyle ( 4:1 et 1:1) Pf 137-138 '; LXl = + 49 + 1 ( 1,067 % dans le chloroforme); Rf (toluene-acétate d'éthyle 1:1): 0,48. h) ( 3 S,4 R)-3-L( 1 'R)-lallyloxycarbonyloxyéthylj-4triphénylméthylthioazétidin-2-one De manière analogue à l'exemple la) on trans10 forme 0,86 g de ( 3 S,4 R)3-l(l'R)-allyloxycarbonyloxyéthyl J-4-tert butylsulfonyl-azétidin-2-one en le composé du titre. IR (CH 2 C 12): 3395, 1770, 1750 cm 1. i) Allylester de l'acide 2-L( 3 S,4 R)-3-l(l'R)-l-allyloxy15 carbonyloxyéthyl J-4-triphénylméthylthio-2-oxo-azétidinl-yl J-2nydroxyacétique De manière analogue à l'exemple lb) on transforme 0,82 g de ( 3 S,4 R)-3-L(l'R)-l-allyloxycarbonyloxyéthyll-4tert butylsulfonyl-azetidin-2-one en le com20 posé du titre. IR (CH 2 C 12) 3510, 1770, 1745 cm 1. k) Allylester de l'acide 2-L( 3 S,4 R)-3-(l'R)-l-allyloxycarbonyloxyéthyl J-4-triphénylméthylthio-2-oxo-azétidinl-yl J-2triphénylphospnoranylidèneacetique De manière analogue à l'exemple lc on transforme 1 g d'allylester de l'acide 2-L( 3 S,4 R)-3-L(l'R)allyloxycarbonyloxyéthyl l-4-triphénylméthylthio-2-oxo-azétidinl-yl J-2hydroxyacétique en le composé du titre. IR: (CH 2 C 12): 1745, 1620 cm. IR: (CH 2 ci 2): 1745, 1620 cm- 2551 44 1 1) Sel d'argent de l'ailylester de l'acide 2-L( 3 S,4 R)-3( 1 ' R)-lallyloxycarbonyloxyéthyl l-4-mercapto-2-oxoazétidin-l-yl l-2triphénylphosphoranylidèneacétique De manière analogue à l'exemple ld) on transforme 0,46 g d'allylester de l'acide 2-l( 3 S,4 R)-3t ( 1 ' R)allyloxycarbonyloxyéthyll-4-triphénylméthylthio2-oxo-azetidin-l-yl J-2tripnénylphosphoranylidèneacétique en la composé du titre. IR (CH 2 C 12): 1765, 1745, 1630 cm-1. m) Allylester de l'acide 2-L( 3 S,4 R)-3-L(l'R)-l-al Lyloxycarbonyloxyethyl J-4 (allyloxycar Donylaminoacétylthio)2-oxoazétidin-1-yl l-2-triphénylphosphoranylidèneacétique De manière analogue à l'exemple le) on trans15 forme 0,385 g d'allylester de l'acide 2-t( 3 S, 4 R)-3-l(l'R)l-allyloxycarbonyloxyéthyl J-4-mercapto-2-oxo-azétidinl-yl J2-triphenylphosphoranylidèneacetique (sel d'argent) avec du chlorure d'allyloxycarbonylaminoacétyle en le composé du titre. IR (CH 2 C 12): 3440, 1750, 1740, 1700, 1260 cmExemple 5: Acide ( 5 R,b S) -2-aminométnyl-6-L( 1,R)-lnydroxyéthyl l-2-pénem 3-carboxylique On mélange à -10 une solution de 425 mg d'allylester de l'acide ( 5 R,6 S)2-allyloxycarbonylamino25 méthyl-6-L ( 1 'R)-l-allyloxycarbonyloxyethylj2-penem-3carboxylique dans 20 ml de THF absolu avec 60 mg de tétrakis(triphénylphosphine)-palladium puis avec 1,07 ml d'hydrure de tributylétain Après avoir agité pendant minutes à -10 on ajoute 0,3 ml d'acide acétique et on agite encore le mélange reactionnel pendant 30 minutes après avoir retiré le bain réfrigérant Après concentration sur un évaporateur rotatif on absorbe le résidu 1 44 1 dans l'eau-acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on extrait la phase organique encore 3 fois avec de l'eau On lyophilise les phases aqueuses réunies après une courte concentration sur un évaporateur rotatif. UV (tampon phosphaté à p H 7,4):) max = 308 nm LîJ O ( O 0,07 % dans l'eau) = + 220 + 11 . Exemple 6: Allylester de l'acide ( 5 R,6 S)-2-(Nméthyl-Nallyloxycarbonylaminométhyl)-6-L(l'R)-l-allyloxycarbonyloxyéthyll2-pénem-3-carboxylique De manière analogue à l'exemple 4 on transforme 2, 42 g d'allylester de l'acide 2-l( 3 S,4 R)-3-L(l'R)lallyloxycarbonyloxyéthyll-4-(N-méthyl-N-allyloxycarbonylaminoacétylthio)2-oxo-azétidin-l-yl J-2-triphénylphosphoranylidèneacétique en le composé du titre IR -1 (chlorure de méthylène): 1780, 1745, 1705, 1580 cm On prépare le produit de depart comme suit: a N-allyoxycarbonylsarcosine De manière analogue a l'exemple 1 ea) on transforme 15 g de sarcosine en le composé du titre. -1 IR (chlorure de méthylène): 1705 cm b Chlorure de N-allyloxycar Donylaminosarcosyle De manière analogue a l'exemple 1 eb) on transforme 3, 46 g de N-allyloxycar Donylsarcosine avec 6,27 ml de chlorure de thionyle en le composé du titre. 25 IR (chlorure de méthylène): 1800, 1710 cm-1. c Allylester de l'acide 2-E( 3 S,4 R)-3-l(l'R)-l-allyloxycarbonyloxyethyl J-4-(N-méthyl-N-allyloxycarbonylaminoacétylthio)-2-oxo-azétidin-1 l-yl J2-triphényl J-phosphoranylidèneacétique De manière analogue à l'exemple 1 e) on trans- 255144 1 forme 3,75 g de sel d'argent de l'allylester de l'acide 2-l( 3 S,4 R)-3l(l'R)-l-allyloxycarbonyloxyéthyll-4-mercapto-2-oxo-azétidin-l-yll-2triphénylphosphoranylidèneacétique (cf exemple 4 1) avec 1,55 g de chlorure de N-allyloxycarbonylsarcosyle en le composé du titre. IR (chlorure de méthylène): 1750, 1700, 1620 cm-1. Exemple 7: Acide 2-(N-méthyl-aminomethyl)-6-l(l IR)-lnydroxyéthyl J-2pénem-3-carbo xylique De manière analogue à l'exemple 5 on trans10 forme 1,3 g d'allylester de l'acide ( 5 R,6 S)-2-(N-méthylNallyloxycarbonylaminométhyl)-6-t(l'R)-l-allyloxycarbonyloxyéthyljl-2pénem-3-carboxylique en le composé du titre UV (Tampon phosphaté à p H 7,4) ' max = 311 nm. Exemple 8: Acide ( 5 R,6 S)-2-(N-formamidinométhyl)-6-hy15 droxymethyl-2pénem-3-car Doxylique On mélange à la température ambiante une solution de 109,5 mg de chlorhydrate de formimidate d'éthyle et de 84 mg de carbonate acide de sodium dans 4 ml d'eau avec une solution de 23 mg d'acide ( 5 R,6 S)-2-amlnométhyl20 6-hydroxymethyl-2-pénem-3-carboxylique et 8,4 mg de bicarbonate de sodium dans 1 ml d'eau Après avoir agite pendant 50 min a la température ambiante on mélange avec 1 ml d'H Cl 1 N et on concentre sous un vide poussé. On purifie la substance brute par cnromatographie sur OPTI-UP C 12 UV (tampon phosphaté à p H 7,4): > max 306,5 nm. Exemple 9: Acide (SR,6 S)-2-(N-formamidlnométhyl)-6-L(l'R)l-hydroxyethylj2-penem-3-carboxylique. De manière analogue à l'exemple 8 on transforme 51 mg d'acide (SR,6 S)-2aminométhyl-6-L(l'R)-l-hydroxyéthyl J30 2-penem-3-carboxylique en le compose du titre UV (Tampon phosphaté à p H 7,4):)-max 310 nm. Exemple 10: Allylester de l'acide l( 5 R,6 S)-2-chlorométhyl6-(tert butyldiméthylsilyloxyméthyl)-2-pénem-3-carboxylique De manière analogue à l'exemple 1 on transforme 0,71 g d'allylester de l'acide 2-L( 3 S,4 R)-3(tert butyldimethylsilyloxyméthyl)-4-chloracétylthio-2-oxoazétidinl-ylj-2triphénylphosphoranylidèneacétique en le composé du titre IR (chlorure de méthylène): 1790, 1705, 1560 cm-1. On prépare le produit de départ comme suit: 10 Allylester de l'acide 2-l( 3 S,4 R)-3-(tert butyldiméthylsilyloxyméthyl)-4-chloracétylthio-2-oxoazétidin-l-yl J2-triphénylphosphoranylidèneacétique On dissout 30 g de sel d'argent du 2-allylester de l'acide 2-l( 3 S,4 R)-3-(tert butyldiméthylsilyloxyméthyl)15 4-mercapto-2-oxo-azetidin-l-yl J-2triphénylphosphoranylidèneacétique (Exemple ld) dans 600 ml de chlorure de méthylène absolu, on refroidit à O et on mélange avec mg de 4-diméthylaminopyridine et 6,8 ml de pyridine. Après addition de 5,04 ml de chlorure de chloracétyle et d'encore 1,5 ml de pyridine, on agite le mélange réactionnel pendant 30 min à O On sépare le précipité par filtration et on lave le filtrat avec une solution aqueuse de Na HCO 3 puis avec de la saumure, on sèche sur Na 2 SO 4 et on concentre Après purification sur gel de silice (éluant toluene/acetate d'etnyle 9:1) on obtient le composé du titre pur CCM (gel de silice, toluène/ acétate d'éthyle 1:1): Rf = 0,5; IR (CH 2 C 12): 1750, 1680, 1610 cm-1. Exemple 11: Allylester de l'acide ( 5 R,6 S)-2-azidométhyl30 6-(tert butyldiméthylsilyloxyméthyl)-2-pénem-3-carboxylique On dissout 4,04 g d'allylester de l'acide ( 5 R,6 S)-2-chloromethyl-6-(tert butyldiméthylsilyloxyméthyl - 2-penem-3-carboxylique dans 40 ml de DMF et on mélange avec 0,9 g d'azlde de sodium Après avoir agite pendant b h on réduit le solvant à 1/5 de son volume et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium on fait évaporer le solvant On purifie le mélange brut par chromatographie sur gel de silice (éluant toluène/acétate d'éthyle) -1 IR (chlorure de méthylène): 2110, 1790, 1705, 1585 cm Exemple 12: Allylester de l'acide (SR,6 S)-2-azidométhyl10 6hydroxyméthyl-2-pénem-3-carboxylique De manière analogue à l'exemple 2 on transforme1,2 g d'allylester de l'acide ( 5 R,6 S)-2-azidométhyl-6(tert Dutyldiméthylsilyloxyméthyl)-2-pénem-3-carboxylique en le composé du titre IR (chlorure de méthylène): -1 3595; 2120; 1790; 1710; 1585 cm Exemple 13: Acide ( 5 Rb S)-2-azidométnyl-6-hydroxyméthyl2-penem-3- carboxylique De manlere analogue a l'exemple 3 on transforme U,d 9 g d'allylester de l'acide ( 5 R,b S)-2-azido20 méthyl-6-nydroxyméthyl-2- pénem-3-car Doxylique en le composé du titre UV (tampon phosphaté a p H 7, 4): max 309 nm. Exemple 14: Acide ( 5 R,6 S)-2-aminométhyl-6-hydroxyméthyl2-penem-3carboxylique On dissout 0,53 g d'acide (SR,b S)-2-azidométhyl-6hydroxyméthyl-2-penem-3-carboxylique dans 10 ml d'un melange THF/eau ( 1:1) et on hydrogène en présence de 0,53 g de Pd/C a 10 % a la température ambiante (TA) pendant 4 N à pression normale Ensuite on filtre, on 30 concentre et on purifie le mélange brut par chromatographie sur colonne à phases inversées (éluant: eau). UV (tampon phosphaté à p H 7,4)) max = 309 nm. Le produit est identique au composé préparé selon l'exemple 3. Exemple 15: Allyle-ter de l'acide ( 5 R,b S)-2-(allyloxycar5 Donylaminométhyl)-b-l(l'R)-l-allyloxycarbonylo Xyéthyll2-pénem-3carboxylique On dissout 317 mg ( 0,852 m Mol) de ( 35,4 R)3-(lallyloxycarbonyloxyéthyl)-4-allyloxycarbonylaminoacétylthio-azétidin-2one dans 5 ml de chlorure de mé10 tnylène et on refroidit à -15 On mélange ensuite avec U,143 ml ( 1,28 m Mol) de chlorure d'allyloxvoxalyle et 0,217 ml de base de H nig et on agite pena-nt 30 minutes à -15 On lave la solution réactionnelle une fois avec HC 1 0,1 N (refroidi) et 2 fois avec une solution saturée 15 de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sur un évaporateur rotatif On enlève 2 fois le résidu avec du toluène sur un évaporateur rotatif. On dissout le résidu huileux, contenant l'allylester de l'acide 2-L( 3 S, 4 R)-3-L(l'R)-l-allyloxycar Donyl20 oxyethy -4allyloxycarbonylaminoacetylthlo-2-oxo-1azetidlnyll-2-oxo-acetique brut, dans 20 ml de toluène, on mélange avec 0,32 ml de triéthylpnosphite et on chauffe sous argon à 103 pendant 17 n On concentre la solution et on purifie sur gel de silice par cnromato25 graphie preparative en couche mince (système: toluène/ acétate d'éthyle 3:1) Le produit est identique à celui qui est décrit dans l'exemple 4. On prépare le produit de départ ( 3 S,4 R)-3( 1-allyloxycarbonyloxyéthyl)4-allyloxycarbonylamin Oace30 tylthio-azétidin-2-one comme suit: On met en suspension 450 mg ( 2,57 m Mol) d'acide allyloxycarbonylaminothioacetique dans 4 ml d'eau et on mélange à la TA et sous une atmosphère d'azote avec 2,5 ml de lessive de soude 1 N; on ajoute ensuite une 5 solution de 585 mg ( 1,83 m Mol) de ( 3 S,4 R)-3-L(l'R)lallyloxycarbonyloxyétnyl J-4-tert butylsulfonyl-2-azétidinone (cf exemple 4 g) dans 5 ml de chlorure de méthylène et on agite l'émulsion pendant 1 h fortement à la TA sous une atmosphère d'azote On sépare le mé10 lange réactionnel et on lave 2 fois la phase organique avec une solution saturée de sel de cuisine On extrait 2 fois les phases aqueuses avec du chlorure de méthylene. On sèche les solutions organiques sur sulfate de sodium et on concentre sur un évaporateur rotatif On purifie le porduit brut par chromatographle préparative en couche mince (Système: hexane/étner 1:9) o Exemple 16: De manière analogue à ce qui est dit dans les exemples précédents, on peut préparer en partant des composés de départ correspondants les composés 20 suivants: Aclde ( 5 R,6 S)-2-(N-acétamidinométnyl)-6-nydroxyméthyl2-penem3-carboxylique UV (Tampon phosphate p H 7,4) max = 307 nm. Acide (SR,6 S)-2-(N-acetamidinométhyl)-6-L( 1 'R)-l-hydroxy25 ethyl J-2penem-3-carboxyllque UV (Tampon phosphaté p H 7,4) max = 311 nm. Acide ( 5 R,6 S)-2-(N-guanldinylmethyl)-6-hydroxymétnyl-2penem-3carboxylique UV (Tampon phosphaté p H 7,4) max = 306 nm. Acide ( 5 R,6 S)-2-(N-guanidinylmétnyl)-b-L(l'R-1-nydroxyéthyl J-2-pénem3-carboxylique UV (Tampon phosphaté p H 7,4) > max = 310 nm. Acide ( 5 R,6 S)-2-(N-éthylaminométhyl)-6-L(l'R)-l-hydroxy5 éethyl J-2penem-3-carboxylique UV (Tampon phosphate p H 7,4) > max = 310 nm. Acide ( 5 R,6 S)-2-(N-éthylaminométhyl)-6-nydroxyméthyl-2pénem-3carboxylique UV (Tampon phosphate p H 7,4) max = 311 nm. Acide ( 5 R,6 S)-2-(N-propylaminométhyl)-6-L(l'R)-l-hydroxyethyl J-2penem-3-car Doxylique UV (Tampon phosphaté p H 7,4) > max = 312 nm. Acide ( 5 R, b S)-2-(N-propylaminométhyl)-6-hydroxymethyl-2penem-3carboxylique UV (Tampon phosphate p H 7,4) max = 311 nm. Acide ( 5 R,6 S)-2-(N-méthylaminométhyl)-6-hydroxyméthyl-2penem-3carboxylique UV (Tampon phosphate p H 7,4) max = 30 b nm. Exemple 17: 1-éthoxycar Donyloxyéthylester de l'acide 20 ( 5 R,6 S)-2aminométhyl-6-hydroxyméthyl-2-pénem-3carboxylique On dissout 1,2 g d'iodure de sodium dans 3,7 ml d'acétone et on mélange avec 0,275 ml de lchloroéthylcarbonate d'ethyle On agite le mélange a la TA pendant 25 3 h On verse ensuite goutte à goutte la solution sur ,0 ml de chlorure de méthylène et on sépare par filtration des sels inorganiques précipites On concentre la solution de chlorure de méthylène à 2 ml et on l'ajoute a O à une solution de 0,23 g ( 1 m Mol) d'acide ( 5 R,6 S)-2-aminométhyl-6hydroxymethyi-2-pénem-3-carboxylique dans 4 ml de diméthylacetamide On agite alors pendant 3 h à 00, puis on dilue avec de l'acétate d'ée5 tnyle et on lave 3 fois avec de l'eau On sècne les phases organiques sur sulfate de sodium et on concentre sur un évaporateur rotatif On purifie le produit brut sur 10 g de gel de silice avec l'eluant acetate d'étnyle. * On obtient le composé du titre sous la forme d'une mousse 10 blanche Spectre IR (chlorure de méthylène: bandes d'ab-1 sorption à 1790 et 1740 cm. Exemple 18: Pivaloyloxyméthylester de l'acide ( 5 R,65)2-amlnometnyl-6hydroxyméthyl-2-pénem-3-carboxylique On dissout 0,6 g d'iodure de sodium dans 2 ml 15 d'acetone et on mélange avec 0,15 ml de chlorométnylester de l'acide pivalique On agite le mélange à la TA pendant 3 N puis on le verse goutte à goutte sur 7,5 ml de chlorure de metnylène On sépare par filtration les sels inorganiques précipités On concentre la solution 20 de chlorure de méthylène à 1 ml et on l'ajoute a une solution de 0,092 g ( 0,4 m Mol) d'acide ( 5 R,b S)-2-amlnometnyl-6-hydroxyméthyl-2-penem-3carboxyllque et 0,U 7 ml de diisopropyléthylamine dans 4 ml de N,Ndimethylacetamide a O On agite ensuite pendant 3 N à O , puis on 25 dilue avec de l'acétate d'ethyle et on lave 3 fols avec de l'eau On sècne la pnase organique sur sulfate de sodium et on concentre sur un évaporateur rotatif On purifie le produit brut sur 10 g de gel de silice avec l'éluant acétate d'éthyle On obtient le compose du titre 30 sous la forme d'une mousse blanche Spectre IR (chlorure -de méthylène): bandes d'absorption à 1790 et 1730 cm de méthylène): bandes d'absorption a 1790 et 1730 cm Exemple 19: De manière analogue à ce qui est décrit dans les exemples précédents, on obtient les composes suivants: léthoxycarbonyloxyéthylester de l'acide ( 5 S,65)-25 amlnométhyl-6-(l'R)-l-nydroxyéthylj-2-pénem-3carboxylique -1 IR (CH 2 Ci 2) 1785, 1740 cm Pivaloyloxyméthylester de l'acide ( 5 R,6 S)-2-aminométhyl6-L(l'R)-lhydroxyéthyl J-2-penem-3-carboxylique IR (CH 2 C 12): 1790, 1735 cm Exemple 20: On prépare des ampoules sèches ou des flacons contenant 0,5 g d'acide ( 5 R,6 S)-2-aminomethyl-6-L(l'R)l-hydroxyéthyll-2-pénem-3carboxylique comme substance active de la façon suivante: Composition (pour 1 ampoule ou un flacon): Substance active 0,5 g Mannitol 0,05 g On soumet à une lyophilisatlon une solution aqueuse stérile de la substance active et du mannitol dans des conditions aspetiques dans des ampoules ou des flacons de 5 ml et on scelle et on teste les ampoules ou les flacons. A la place de la substance active mentionnée ci-dessus, on peut également utiliser la même quantité 25 d'une autre substance active des exemples précédents, comme p ex l'acide ( 5 R,6 S)-2-aminométhyl-6-hydroxymethyl2-pénem-3carboxylique. REVENDICATIONS 1 Composes de configuration (SR,6 S) essentiellement optiquement purs de formule R 1. N 23 t (I), R o R 1 est un alcoyle inférieur substitué par un hydroxy ou un hydroxy protégé, R 2 est un carboxyle ou un carboxyle fonctionnellement modifié, et R 3 est un amino, un amino substitué par un alcoyle inférieur, un méthylèneamino substitué ou un amino protégé, les isomères optiques des composés de formule I qui possèdent dans le radical R un 10 centre de chiralité, les mélanges de ces isomères optiques et les sels de tels composés de formule I qui présentent un groupe salificateur. 2 Composés de formule I selon la revendication 1, ou R 1 est un alcoyle inferieur substitue b par un hydroxy ou un nydroxy protégé, R 2 est un carboxyle, un carboxyle estérifié séparable dans les conditions physiologiques ou un carboxyle protégé RI et R 3 est un amino, un alcoyle inférieur-amino, un dialcoyle inférieur-amino, un groupe de formule N=C(Xi X 2), o X 1 représente un hydrogène, un amino, un alcoyle inférieur-amino, un dialcoyle inférieur-amino, un alcoylène inférieuramino, un nitroamino, un hydrazino, un anilino, un alcoxy inférieur, un phénylalcoxy inférieur, un alcoyle inférieur-thio, un alcoyle inférieur, un amino-alcoyle inférieur, un N-alcoyle inférieur-amino- $D 551441 alcoyle inférieur, un N,N-dialcoyle inférieuraminoalcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un phényle, un pyridyle, p ex un 2 ou 4-pyridyle, un thiényle, p ex un 2thiényle, ou un thiazolyle, p ex un 4-thiazolyle, et X 2 est un amino, un alcoyle inférieur-amino, un dialcoyle inférieur-amino, un alcoylène inférieur-amino, un cyanamino, un hydrazino, un anilino, un alcoxy inférieur, un phénylalcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur-thio, ou est un amino protegé, les isomères optiques des composés de formule I qui possèdent dans le radical R 1 un centre de chiralité, les mélanges de ces isomères optiques et les sels de tels composés de formule I qui contiennent un groupe salificateur, sous une forme essentiellement optiquement pure. 3 Composés de formule I selon la revendication 1, o R 1 est un alcoyle inférieur substitué en position " par un hydroxy, un trialcoyle inférieursilyloxy, un 2-halogène-alcoxy inférieur, un 2-halogènealcoxy inférieur-carbonyloxy, un alcényloxy inférieur20 carboxyloxy ou un phénylalcoxy inférieur-carbonyloxy éventuellement substitué par un nitro, R 2 représente un carboxyle, un alcényloxy inférieur-carbonyle, un benzyloxycarbonyle éventuellement substitué par un nitro, un alc- ":'5 441 i anoyle inférieur-méthoxycarbonyle, un 2-halogène-alcoxy inférieur-carbonyle, un 2-trialcoyle inférieur-silyléthoxycarbonyle ou un groupe carboxyle estérifié séparable dans les conditions physiologiques, p ex un l-alcoxy infé5 rieur-car Donyloxy-alcoxy inférieur-carbonyle, un alcanoyloxy inférieurméthoxycarbonyle, un oç-aminoalcanoyloxyinférieurméthoxycarbonyle ou un phtalidyloxycarbonyle, R 3 est un amino, un alcoyle inférieur-amino, un dialcoyle inférieur-amino, un groupe de formule -N=C(X 1,X 2), o 1 u X 1 est un hydrogène, un amino, un alcoyle inférieuramino, un alcoyle inférieur, un phényle ou un pyridyle, p ex un 2-pyridyle, et X 2 est un amino, un alcoyle inférieur-amino ou un dialcoyle inférieur-amino, un azido, un phtalimino, un nitro, un alcényloxy inférieur15 carbonylamino, un benzyloxycarbonylamino éventuellement substitue par un nitro, un l-alcanoyle inférieuralc(inférieur)-l-én-2-ylamino ou un 1-alcoxy inférieurcarbonylalc(inférieur)-l-én-2-ylamino, les isomères optiques des composés de formule I qui présentent dans le radical R 1 2 U un centre de chiralité, les mélanges de ces isomères optiques et les sels de tels composés de formule I qui contiennent un groupe salificateur, sous une forme essentiellement optiquement pure. 4 Composés de formule I selon la revendication 1, 25 o R 1 est un alcoyle inférieur substitué en position " par un hydroxy, R 2 est un carboxyle ou un groupe carboxyle estérifié séparable dans les conditions physiologiques, p ex un l-alcoxy inférieurcarbonyloxy-alcoxy inférieurcarbonyle ou un alcanoyloxy 3 U inférieur-méthoxycarbonyle, et R 3 est un amino, un alcoyle inférieur-amino ou un formamidino, les isomères optiques des composes de formule I qui possèdent dans le radical R 1 un centre de cniralité, les mélanges de ces isomères optiques et les sels de tels composés de formule I qui contiennent un groupe saliflcateur, sous une forme essen5 tlellement optiquement pure. Composés de formule I selon la revendication 1, ou a 1 represente un nydroxymétnyle ou un l-nydroxyethyle, R 2 est un carboxyle et R 3 représente un amino, et leurs sels sous une forme essentiellement optiquement pure. lu 6 Les isomères optiques purs de composés de formule I selon la revendication 1, qui possèdent dans le radical R un centre de chiralité. 7 Les isomères ( 1 R) de composes de formule I selon la revendication 1, ou R 1 est un l-nydroxyethyle et R 2 et R 3 ont les significations données dans la revendication 1. d Les sels pharmaceutiquement acceptaoles de composes de formule I selon la revendication 1. 9 Les esters separables dans les conditions physiologiques de composes de formule I selon la revendication 1. 10 L'acide ( 5 R,6 S)-2-aminometnyl-6-nyaroxyméthyl-2penem-3-cari Doxylique et ses sels pnarmaceutiquement acceptables sous une forme essentiellement optiquement pure selon la revendication 1. 11 L'aclde 2-(N-methyl-amlnomethyl)-6-l(l'R)-l-hydroxy25 éthyl J-2-pénem3-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables sous une forme essentiellement optiquement pure selon la revendication 1. 12 L'acide ( 5 R,6 s)-2-(N-formamidonométhyl)-6-hydroxyméthyl-2-pénem-3car Doxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables sous une forme essentiellement optiquement pure selon la revendication 1. 13 L'acide (SR,6 S)-2-(N-formamidinomethyl)-6-L(l'R)l-nydroxyethyl J-2penem-3-car Doxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables sous une forme essentiellement optiquement pure selon la revendication 1. 14 L'acide (SR,6 S)-2-(N-acétamldinométhyl)-6-l(l'R)-l1 U nydroxyetnylj-2pénem-3-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables sous une forme essentiellement optlquement pure selon la revendication 19 L'acide ( 5 R,6 S)-2-(N-méthyl-aminométhyl)-6-hydroxymetnyl-2-penem-3- carboxylique et ses sels pnarmaceuti15 quement acceptables sous une forme essentiellement optlquement pure selon la revendication 1. 16 L 4 aclde (SR,6 S)-2-amlnometnyl-b-l('1 R)-l-hydroxyetnyl J-2-penem-3car Doxylique et ses sels pnarmaceutiquement acceptables sous une forme essentiellement 20 optiquement pure selon la revendication 1. 17 Compose selon la revendication 1 et ses sels pharmaceutiquement acceptables aux fins d'application dans un procédé de traitement thérapeutique du corps humain et animal. 18 Preparations pharmaceutiques contenant les composés de formule I selon la revendication I ou les sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés avec des groupes salificateurs. 19 Application de composes de formule I selon la revendication 1 et des sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés avec des groupes salificateurs à la préparation de préparations pharmaceutiques. 20 Composés de formule I et ses sels pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1 comme agents antibiotiques. 21 Procédé de préparation de composes de configuration ( 5 R,6 S) essentiellement optiquement purs de formule D "I *-C 3 1 R l 5 o R 1 est un alcoyle inférieur substitué par un hydroxy ou un hydroxy protégé, R 2 est un carboxyle ou un carboxyle fonctionnellement modifié, et R 3 est un amino, un amino substitué par un alcoyle inférieur, un méthylèneamino substitué ou un amino protégé, les isomères optiques des 20 composés de formule I qui possèdent dans le radical R un centre de chiralité, les mélanges de ces isomères optiques et les sels de tels composés de formule I qui présentent un groupe salificateur k 55 1441 caractérise en ce qu'on procède a) dans un composé de formule R 1. S 0 12 o R' o Rl a la signification donnée pour la formule (I), R 2 est un groupe carboxyle protégé et Q est un groupe transformable en le radical R 3, en transformant le groupe Q en le radical R 3, ou 255 144 i b) en cyclioant un composé ylide de formule z R 1 *i S-C-CH -R 2 3 R 2 o R 1 et R 3 ont les significations données pour la formule l, Rà est un groupe carboxyle protégé, Z représente un oxygène ou un soufre et X O représente soit un groupe phosphonio trisubstitué, soit un groupe phosphono doublement estérifié avec un cation, ou c) en traitant un composé de formule R 1 S-C-rÉ 2-R 3 R 1 O, Ii I z (u II), o R.) o R 1 et R 3 ont les significations données pour la formule 1, Z est un oxygène ou un soufre et R est un groupe car10 boxyle protégé, avec un composé organique du phosphore trivalent, d) dans un composé de formule R 1 X II *-N R' :51441 ou R 1 et R 3 ont les significations données pour la formule I, R 2 représente un groupe carboxyle portege et X represente le groupe -S ou le groupe -SO 2, en separant le radical X, et si on le désire ou si nécessaire, en transformant dans un composé de formule I obtenu un groupe hydroxy protége en le groupe hydroxy libre, et/ou, si on le désire, en transformant dans un composé de formule I obtenu un groupe carboxyle protégé R 2 en le groupe carboxyle libre, en un groupe carboxyle esté10 rifié séparable dans les conditions physiologiques ou en un autre groupe carboxyle protégé R 2 ou un groupe carboxyle libre R 2 en un groupe car Doxyle esterifié séparable dnas les conditions physiologiques ou en un groupe carboxyle protégé R 2, et/ou, si on le désire, en transformant 15 un groupe amino protégé R 3 en le groupe amino libre ou un groupe amino libre R 3 en un groupe amino substitué, et/ou si on le désire, en transformant un compose obtenu avec un groupe salificateur en un sel ou un sel obtenu en le compose libre ou en un autre sel, et/ou, si on le désire, 20 en dédoublant un mélange obtenu de composés isomères de formule I en les isomères isolés. 22 Les composes que l'on peut obtenir selon le procede de la revendication 21. 23 Composes de configuration ( 3 S,4 R) essentiellement 25 optlquement purs de formule z R 1 II R 1 AS-C-CH 2-R 3 i I À NH -551 '441 o R 1 est un alcoyle inférieur substitué par un hydroxy ou un hydroxy protégé, Z est un oxygene ou un soufre et R 3 est un amino, un amino substitué par un alcoyle inférieur, un méthylèneamino substitue ou un amino pro5 tege, les isomères optiques des composés de formule V' qui possèdent dans le radical R 1 un centre de chiralité et les mélanges de ces isomères optiques. 24 Composés de configuration ( 3 S,4 R) essentiellement optiquement purs de formule R 1 "S-C-CH 2-R 3 t l (III), e r 2 o O 'c=o R' ou R 1 est un alcoyle inférieur su Dstitué par un hydroxy ou un hydroxy protégé, R 2 est un car Doxyle protége, R 3 est un amino, un amlno substitué par un alcoyle inférieur, un métnyleneamino su Dstitué ou un amlno protége et Z est un oxygène ou un soufre, les isomères optiques des compp15 ses de formule III qui possèdent dans le radical R 1 un centre de chiralite, et les mélanges de ces isomères optiques.