FR 2554717 A1 19850517 FR 8416990 A 19841108 Comprimés pharmaceutiques à libération étalée et procédé pour les préparer. La présente invention est relative à la préparation de comprimés libérant leur constituant de façon prolongée, plus particulièrement à des comprimés comprenant une matrice consistant en un copolymère de vinylpyrrolidone-acétate de vinyle et en un polyacrylate réticulé avec une polyallyl- saccharose, et à un procédé de préparation de ceux-ci. Des comprimés, offrant un profil de libération étalée de leur constituant actif et du type à matrice hydro- phile, constituent un groupe notable de compositions libérant le constituant actif de façon soutenue. Si l'on applique des polymères à haut poids moléculaire solubles dans l'eau ou leurs mélanges comme composants de la matrice, on obtient des compositions plus simples ayant un profil de libération moins régulier. Le brevet US N 3 362 881 décrit entre autre, l'uti- lisation de carboxyméthyl cellulose de sodium (CMC-Na) et d'acide polyacrylique, tandis que les brevets US 3 590 117 et 3 870 790 suggèrent l'utilisation de plusieurs dérivés de la cellulose (par exemple, l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxy- propylméthyl cellulose, la CMC et'ieurs mélanges) pour le même propos. Des compositions dans lesquelles la matrice est faite de polymères solubles dans l'eau en eux-mêmes, mais capables de former un complexe insoluble dans l'eau et ressemblent à du caoutchouc, lorsqu'ils réagissent entre eux dans un milieu aqueux, fournissent une libération plus régulière du constituant actif. Ces compositions sont décrites dans les brevets US N 3 458 622 et 3 634 584 qui proposent l'acide polyacrylique réticulé avec la polyallyl-saccharose comme composant "acide" du complexe qui forme la matrice. Ces polymères peuvent être préparés par la méthode qui est décrite dans le brevet US N 2 909 462 et sont commercialisés par le B.F. Goodrich Chemical Co, sous les dénominations commerciales de Carbopol 934, 940 et 941. A titre de composants "basiques" formant le complexe insoluble dans l'eau dans le milieu aqueux avec le composant "acide" mentionné plus haut, le brevet US N 3 458 622 cite la polyvinylpyrrolidone (PVP) tandis que le brevet US N 3 634 584 se réfère aux polymères de type polyoxyéthylène. Bien que des comprimés comprenant des matrices cons- tituées de tels complexes, soient supérieurs aux comprimés à matrice hydrophile "simple", en ce qui concerne leur capacité à libérer leur constituant actif, qui est indépendante du pH du milieu aqueux, ou in vivo du pH des voies gastrointestinales, respectivement et en ce qu'ils libèrent leur constituant actif de façon assez régulière, il subsiste encore l'inconvénient - qui concerne de même tous les comprimés à matrice hydrophile - tel que la matrice capable de retarder la dissolution du constituant actif n'est formée qu'au moment o le milieu sol- vant pénètre dans le comprimé. La libération initiale du constituant actif est donc tout à fait rapide (généralement supérieure à 40 % dans la première heure). On peut surmonter l'inconvénient ci-dessus en mettant en oeuvre la méthode qui est décrite dans le brevet hongrois N 175 540, comprenant l'application d'un revêtement pellicu- laire sur la surface des comprimés. Ce revêtement pelliculaire consiste en polymères solubles dans l'eau et insolubles dans l'eau. L'enduit lui- même n'est dissous que lentement dans un milieu aqueux, tandis qu'il joue le rôle d'une membrane semi- perméable tout au long de sa dissolution. Le comportement de la membrane semi-perméable signifieque l'eau seule peut diffuser à l'intérieur de la matrice, tandis que la libération du constituant actif est inhibée. Ainsi, jusqu'au moment o la formation du complexe insoluble dans l'eau est amorcée, la libération du constituant actif sera retardée par l'effet de barrière exercé par le revêtement pelliculaire. Le principal problème accompagnant la préparation des comprimés à matrice hydrophile reposant sur une formation de complexe, consiste à fournir un granulat ayant une dimension de grain appropriée et à assurer que celuici puisse être pressé en comprimés. Conformément à des méthodes connues, le granulat complexe comprenant le ou les constituants actifs peut-être produit par le procédé de granulation dit par voie sèche. Dans cette technique, les polymères formant le complexe, les constituants actifs et, - éventuellement- d'autres agents auxiliaires sont mélanges en une poudre, puis le mélange est soumis-à une compression ou mise sous forme de briquettes et enfin, le granulat est obtenu par broyage. Ainsi qu'il est indiqué dans le brevet hongrois N 175 540, le procédé de granulation humide, le plus largement répandu dans la pratique pharmaceutique industrielle actuelle, ne peut pas être mis en oeuvre avec profit pour préparer le granulat de matrice. Dans cette procédure, le mélange pulvéru- lent contenant les composants de la matrice, le ou les cons- tituants actifs et éventuellement d'autres adjuvants, est humidifié avec un liquide de granulation, par exemple du dichlorométhane, du chloroforme, du dichloroéthane, du trichlo- roéthylène, de l'éthanol ou de l'isopropanol, ou bien avec une solution contenant un quelconque des solvants ci-dessus, et un liant, par exemple l'éthyl-cellulose, la gomme laque, comme soluté. Les ingrédients du mélange sont malaxés, puis la masse résultante est envoyée à travers un tamis ayant la dimension de maille appropriée et ensuite soumis à un séchage. La masse séchée est criblée de façon répétée. L'inconvénient de ce procédé réside en ce que le complexe formé également lors du malaxage du mélange pulvérulent avec les alcools mentionnés ci-dessus, rend difficile la dispersion des agrégats humides (c'est-à-dire pendant le passage de la masse humide à travers le tamis). D'un autre côté, l'utilisation de solvants hydro- carbonés chlorés, dont on sait qu'ils sont inertes par rapport à la formation du complexe, constitue un important risque pour l'environnement et exerce des effets nocifs pour la santé des personnes qui sont en contact avec de tels solvants. On peut attribuer un autre inconvénient présenté par les comprimés contenant la PVP comme composant "basique", à la forte nature hygroscopique de la PVP, ce qui se traduit par une médiocre stabilité au stockage des comprimés dans des environnements plus humides. (Dans une atmosphère caractérisée par plus de 75 % d'humidité relative, il s'avère que la sta- bilité de ces comprimés n'est pas satisfaisante: leur surface tend à devenir collante et leur aspect extérieur déplaisant). La présente invention a pour objet de surmonter les difficultés ci-dessus, en améliorant la régularité de la libération du constituant actif, en réduisant celle-ci dans la première heure suivant l'ingestion et également en mettant au point une technique de granulation par voie humide facile à reproduire pour préparer le granulat de la matrice et, de plus, en améliorant la stabilité au stockage des comprimés dans des environnements plus humides. On a trouvé de façon inattendue que l'on peut préparer des comprimés à matrice offrant de nettes propriétés avantageu- ses, même à l'échelle industrielle, en utilisant un polymère d'acide acrylique de type Carbopol 934 en tant que composant "acide", avec un copolymère de vinylpyrrolidone-acétate de vinyle comme composant "basique" de la matrice et en effec- tuant la granulation au moyen d'un alcool aliphatique, de préfé- rence l'isopropanol, en présence d'un composant "basique"'et d'une substance cireuse, de préference selon une technique de granulation à lit fluidisé. La substance cireuse utilisée comme additif de granulation, conformément à la présente inven- tion, peut être un alcool aliphatique à longue chaîne, un acide gras ou un ester de celui-ci ou un mélange de ceux-ci. Le composant "basique" de la matrice conforme à la présente invention contient 60 % en poids de vinylpyrrolidone et 40 % en poids d'acétate de vinyle. Ces pourcentages se réfèrent à la composition du mélange monomère de départ. Le nombre K, caractérisant l'état d'avancement de la polymérisation, est d'environ 30. Par exemple, on peut utiliser avec de bons résultats, des vinyl- pyrrolidones, par exemple sous la dénomination commerciale "Plasdone VA 630" de la General Aniline and Film Co, et des acétates de vinyle, par exemple ceux qui sont commercialisés sous les dénominations de "Kollidon VA 64" ou "Luviskol VA 64" tous deux de la Badische Anilin und Sodafabrik AG. La matière liante utilisée dans la solution alcoo- lique de granulation, peut être le copolymère de VP-AV lui- même mentionné ci-dessus ou un polyoxyéthylène (dénommé aussi polyéthylene glycol), par exemple, ceux qui ont la dénomination commerciale "Carbowax"; de plus, la PVP, une hydroxy cellulose - par exemple l'hydroxypropyl-cellulose, commercialisée sous la dénomination "Methocel E50", ou une hydroxyéthyl-cellulose, connue sous la dénomination commerciale "Tylose", etc.. - peuvent aussi être mises en peuvre. La solution alcoolique appliquée pour la granulation doit, en plus de l'ingrédient "basique" formant un complexe, contenir 0,5 à 10 % en poids d'une substance cireuse, calculée par rapport à la quantité de matières de départ, afin d'amé- liorer la granulabilité. A ce propos, on peut utiliser des graisses, des acides gras, des alcools gras ou des esters d'acides gras et d'alcanols inférieurs, c'est-à-dire ceux qui contiennent 1 à 3 atomes de carbone, et qui possèdent une solubilité appropriée dans l'alcool mis en oeuvre, ainsi par exemple, l'huile de ricin hydrogénée, l'acide stéarique, l'alcool cétylique, l'alcool cétylstéarylique, le palmitate d'isopropyle, etc.. La solution peut éventuellement être chauffée à 40 ou 60 C environ pour faciliter la dissolution de la substance cireuse ajoutée. Le rapport des composants "acide" à "basique" utilisés pour constituer la matrice, peut éventuellement être dans la gamme de 5:1 à 1:5 et de préférence, être de 1:1 cependant. La quantité de polymère "basique" dissous dans la solution de granulation peut être de 0,5 à 10 % en poids, calculée par rapport au poidî total de la composition. On préfère utiliser une quantité entre 2 % et 6 %. La quantité de polymères for- mant le complexe doit être d'au moins 10 % en poids, calculée par rapport au poids total du comprimé. La matrice, comprenant la ou les substances actives, les polymères formant un complexe et le ou les adjuvants de granulation, peut éventuellement contenir, de plus, une ou des charges appliquées habituelle- ment dans la fabrication de comprimés pharmaceutiques. La quantité de charges peut être dans la gamme de 0 % à 79 % en poids des comprimés. Ces charges sont de préférence du lactose de la cellulose microcristalline ou du polyvinylbutyral (commercialisé sous la dénomination "Mowital 30T"). Le poids du comprimé prêt à l'emploi, peut atteindre 1 g au maximum; des comprimés pesant moins de 0,75 g peuvent cependant être appliqués avantageusement, étant donné la facilité d'ingestion des comprimés. Le procédé décrit plus haut convient pour fabriquer des-comprimés libérant progressivement leurs constituants et administrés par voie orale, comprenant une large gamme dé constituants actifs. La composition réelle des comprimés peut varier évidemment - à la suite des doses différentes de substances actives et en raison de leurs propriétés physiques divergentes - mais la composition préférée du comprimé assu- rant un profil de libération régulière du constituant actif, est facile à déterminer pour un spécialiste, à l'aide d'un petit nombre d'expériences, en tenant compte de ce qui précède. Des substances actives du point de vue pharmaceutiques pouvant être utilisées de préférence dans le procédé confor- me à la présente invention, sont par exemple le trinitrate de glycérol, la N-(p-chlorobenzyl)-N-(2-pyridyl)-N',N'-diméthyl- -éthylènediamine(chloropyramine), le (4-benzyl)-pipérazide d'acide pyridine-2-carboxylique (piberaline), l'hydrazide N-(a)-benzylcarbamoyléthyl-isonicotinique (nialamide, le (+,-)(1-isopropylamino-3-p-(2-méthoxyéthyl)-phénoxy)-2-propanol- -métoprolol), le 5-(3-diméthylamino-2-méthylpropyl)-10,11- -dihydro/5H/-dibenzo/b,b/azépine (trimipramine, la 2-méthyl- thio-10-(2-(1'-méthyl-2-pipéridyl)-éthyl)-phénothiazine(thiori- dazine), le 5-(3-diméthylaminopropyl)-10,11-dihydro/5H/- dibenzo/b,b/azépine(imipramine), la 2,4-diamino-5-(3,4!,5'- triméthoxybenzyl)-pyrimidine (triméthoprimel la 2-éthylthio- -(3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-propyl)-phénothiazine(thiétil- pérazine), le 1-(3,5-dihydroxyphényl)-2-(ter-butylamino)- éthanol (terbutaline), la 2-(2-(1-(4-chlorophényl)-1-phényl- éthoxy)éthyl)-l-méthylpyrrolidine(clémastine), la N, N-dimé- thyl-3-((1-phényl-méthyl)-cycloheptyloxy)-propanamine(bency- clan, le 1-(lH-indol-4-yloxy)-3-((1-méthyléthyl)amino)-2- propanol(pindolol), la 2-amino-3,5-dibromo-N-cyclohexyl-N- méthylbenzylamine (bromhexine), le 3-aminosulfonyl-4-chloro- N-(2,6-diméthyl-l-pipéridinyl)-benzamide (clopamide), la N,N-diméthyl-3-(dibenzo/c,d/cycloheptadiène-5-ylidène)- propylamine (amitriptyline), le 2-mêthyl-2n-propyl-triméthylène- dicarbamate (méprobamate), la 1-(3,4-diméthoxyphényl)-5-éthyl- 7,8-diméthoxy-4-méthyl-/5H/-2,3-benzodiazépine (tofizopam), l'acide acétylsalicylique, la 4-hydroxyacétanilide(paracé- tamol), le sulfate de chinidine, le sulfate de fer, la théophylline, la ()-3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-méthyl-alanine (méthyldopa) etc...(Les noms respectifs internationaux qui ne sont pas des spécialités et acceptés par le WHO, sont entre parenthèse). Par rapport à l'art antérieur, les caractéristiques avantageuses pouvant être obtenues grâce à la méthode de granu- lation et à l'observation des instructions concernant la compo- sition des comprimés, décrites dansla présente invention - c'est-à-dire la régularité améliorée de la libération de la substance active, la procédure de granulation humide sûre qui peut être utilisée à l'échelle industrielle et la meilleure stabilité au stockage des comprimés - peuvent être expliquées par l'hypothèse suivante, sans que celle-ci limite la portée de l'invention. La libération plus régulière du constituant actif, plus exactement la diminution de la vitesse initiale de sa libération, est probablement due au fait que la granulation est effectuée avec une solution contenant le composant "basique" du mélange de polymères formant la matrice et qu'il s'est ainsi formé un revêtement pelliculaire autour des particules du composant "acide".Cet enduit, sensible au milieu solvant, se dissout plus rapidement et réagit plus vite et avec plus d'uniformité avec les couches superficielles des particules de polymère "acide; par rapport à ce qu'on observe avec d'autres techniques de granulation, dans lesquelles les par- ticules des deux polymères formant la matrice sont présentes sous la forme d'un simple mélange dans la matrice. Le procédé de granulation humide est facilité par l'utilisation d'un copolymère de VP-AV en plus de la substance cireuse dissoute dans le liquide pour la granulation. Lorsqu' on utilise ces substances, il en résulte que la formation du complexe n'apparaît que de façon limitée au cours du procédé de granulation (par rapport à ce qui a lieu lors de l'utilisa- tion de la PVP elle-même); tandis que dans le cas o l'on effectue un malaxage pendant le procédé de fabrication, le tamisage des agrégats humides devient plus facile, et d'un autre côté, on peut éviter la formation de trop grands granulés en utilisant une technique de granulation à lit fluidisé (par exemple, des granulés quelques cm de diamètre). Conformément à la présente invention, la granulation du mélange pulvérulent peut être réalisée même si le mélange ne renferme pas de constituant actif ou de charge inerte. Ainsi, en suivant la méthode qui est décrite ci-après, on peut également préparer un granulat de placebo,comprenant la matrice résultant de la formation du complexe. On peut ajouter le constituant actif sous forme pulvérulente au granulat de placebo pour préparer des formes à faible dose, ayant une teneur en constituant actif inférieure à 100 mg. De cette façon, ia composition à libération étalée recherchée, peut-être facilement obtenue. La meilleure stabilité au stockage peut aussi être attribuée à l'effet du copolymère de VP-AV; ce dernier mani- feste une hygroscopicité notablement inférieure à celle de la PVP, utilisée principalement en pratique jusqu'à maintenant. Les comprimés peuvent donc être stockés même dans des atmos- phères plus riches en humidité. (Conformément aux données de la BASF, producteur de ces polymères, à un taux de 75 % d'humidité relative, la capacité d'absorption d'eau d'homo- polymère de vinyl-pyrrolidone est d'environ 28 %, tandis que celle du Luviskol VA 64 un copolymère de VP AV à 40 % de AV, n'atteint que 17 %. Les chiffres respectifs à 90 % d'humi- dité relative sont les suivants: 60 % et 38 %. Source: Technisches Merkblatt Luviskol VA-Marken, Badische Anilin und Sodafabrik AG, June 1972). Les remarquables caractéristiques des produits préparés conformément à la présente invention, en ce qui concerne l'hygroscopicité, sont mises en évidence par les données fournies dans le Tableau I. Les granulats de matrice préparés, conformément à l'exemple 3, sont soumis à une compres- sion - avec ou sans mélange avec du lactose imprégné de trini- trate de glycérol - pour former des comprimés de 0,6 cm de diamètre et pesant 80 mg. On a déterminé les pertes au séchage des comprimés, puis on a disposé ceux-ci dans des récipients ouverts, placés dans une atmosphère à 75 % ou à 90 % d'humidité à l'équilibre, respectivement. On a mesuré successivement les pertes pondérales jusqu'à obtention des teneurs en humidité à l'équilibre,La capacité d'absorption d'eau des compositions est évaluée par détermination de leur teneur respective en humidité à l'équilibre. Les résultats obtenus sont rassemblés dans les ableauxI et II. Tableau I Comparaison de la capacité d'absorption d'eau de préparation de placebo contenant la PVP ou du Luviskol respectivement. Teneur en Valeurs à l'équilibre dans une humidité pièce initiale à 75% d'humidité à 90% d'humi- relative dité relative Comprimés à matrice contenant de la PVP 7,4 % 17,3 % 22,7 % Comprimés à matrice contenant du Luviskol 3,8 % 13,4 % 19,8 % Les pertes au séchage sont mesurées à 105 C, 2 heures. Tableau II Comparaison de la capacité d'absorption d'eau des comprimés contenant du trinitrate de glycérol, le constituant actif et la PVP ou le Luviskol, comme polymères formant la matrice, respectivement. Teneur en Valeurs à l'équilibre dans une humidité pièce initiale à 75% d'humidité à 90% d'humi- relative dité relative Comprimés contenant de la PVP 3,8 % 9,1 % 14,2 % Comprimés contenant du Luviskol 2,1 % 7,8 % 11,5 % Les pertes au séchage sont mesurées à 80 C, 3 heures. il La présente invention fournit donc un procédé pour la fabrication de comprimés à libération contrôlée, contenant 800 mg au maximum de constituant actif, par applica- tion d'une technique de granulation humide, de préférence une granulation humide en lit fluidisé. Le procédé conforme à la présente invention comprend l'utilisation d'un mélange selon un rapport pondéral de 5:1 à 1:5 d'un copolymère de VP - AV et d'un acide polyacrylique, réticulé avec du polyallyl- saccharose et - si cela est désiré - l'application également de matières de charge inertes. De plus, il comprend l'utilisation d'un liquide pour la granulation contenant un polymère qui forme un complexe insoluble dans l'eau avec l'acide polyacrylique en milieu aqueux et une substance cireuse, ainsi qu'un alca- nol en Clà5 comme solvant. Le procédé peut essentiellement être réalisé de deux façons: on prépare des granulats de matrice contenant le ou les constituants actifs, ou bien on ajoute ces dernières au granulat ne contenant aucun constituant actif, dans une étape distincte. Les comprimés à libération contrôlée préparés conformément à la présente invention, manifestent des proprié- tés de libération plus régulière du constituant actif et des capacités réduites d'absorption d'eau, par rapport à celles des comprimés d'un type analogue et les polymères utilisés dans la fabrication des granulats ne forment pas d'amas, ce qui consti- tue un autre avantage technologique. La présente invention est davantage illustrée à l'aide d'exemples comparatifs. Les exemples mettent l'accent sur les caractéristiques favorables du procédé conforme à la présen- te invention, sans en limiter la portée. Les aspects avantageux impliqués dans le procédé conforme à la présente invention, sont les suivants: - le composant "basique" formant un complexe exerce un rôle favorable sur la vitesse de dissolution du cons- tituant actif, - le procédé est applicable à une large gammne de constituants actifs, qui diffèrent considérablement les uns des autres du point de vue de leurs paramètres physiques. Les exemples suivants se réfèrent à la fabrica- tion de préparations comprenant les composés énumérés ci- dessus, en tant que constituants actifs et révèlent un procédé convenable de préparation de comprimés placebo également. Les produits pharmaceutiques suivants sont formu- lés en comprimés conformément au procédé de la présente inven- tion: N-(p-chlorobenzyl) -N- (2-pyridyl) -N',N'-diméthyléthylè ne- diamine (chloropyramine); le trinitrate de glycérol; la N,N-diméthyl-3- ( (1-phénylméthyl)-cycloheptyloxy)-propanamine (bencyclan); (4-benzyl)-pipérazide d'acide pyridine-2-carbo- xylique (piberaline); sulfate de fer + acide ascorbique. Exemple 1 Préparation de comprimés contenant du chlorhy- drate de chloropyramine comme constituant actif. Les quantités suivantes des matières: chlorhydrate de chloropyramine 700 g Carbopol 934 350 g TLuviskol VA 64 350 g sont introduites dans le bas d'un équipement de granulateur à pulvérisation avec fluidisation, Type "GLATT:SG 1' La granu- lation est réalisée avec des solutions dont les compositions sont indiquées dans le Tableau III. Tableau III Préparation de comprimés de chlorhydrate de chloropyramine avec différents additifs de granulation Additifs de granulation Ntméro de l'expérience (selon1la pré- 2 3 sente invention) références) Isopropanol 600 ml 600 ml 600 ml Acide stéarique 50 g 50 g aucun Polyéthylèneglycol 50 g aucun aucun Hydroxypropyl-,cellulose 50 g aucun aucun carbowax 6000; Klucel LF Conditions de granulation: température de l'air fluidisant: C, débit du liquide de granulation: 25 ml/minute, pression de pulvérisation: 0,5 bar (50 kPa). La demanderesse n'a pas réussi à préparer un granulat convenable puis un traitement ultérieur au cours de l'expérience 3, car en raison de l'injection d'isopropanol, il ne s'est pas formé un granulat contenant des grains ayant une dimension d'environ quelques dixièmes de mm comme prévu, mais des agrégats de quelques cm. Les granulats préparés dans les expériences 1 et 2 sont mélangés avec 1 % de stéarate de magnésium et 2 % de talc; les homogénéisats sont ensuite traités dans une empastil- leuse tournante, du type "Fette EXI" pourvue d'un outil de compression à face plate de 8 mm de diamètre, exerçant une pres- sion de 15000 N. On obtient ainsi des comprimés pesant en tout 0,17 g, contenant 75 mg de chlorhydrate de chloropyramine. La libération du constituant actif est déterminée à l'aide d'un appareil d'essai de désagrégation selon la norme USP XX. On applique de l'acide chlorhydrique 0,1N comme milieu d'essai et maintient une température constante de 37"C au cours du test. On introduit 700 ml du liquide d'extraction dans la chambre d'extraction du dispositif et place six comprimés dans le panier d'extraction. On agite les comprimés dans le liquide d'extraction en déplaçant de façon prédéterminée standard le panier dans le milieu. On prélève un échantillon du milieu d'essai toutes les heures; les teneurs en substance active de ces échantillons sont déterminées de façon spectrophotomé- trique. Ces teneurs en substance active, mesurées sur une période de 7 heures et caractérisant le profil de libération, sont indiquées dans le Tableau IV suivant. Tableau IV Dynamique de la libération du constituant actif. Durée d'extraction Expérience 1 Expérience 2 (heures) (comprimé préparé selon (référence) la présente invention) 1 23,8 % 38,8 % 2 41,0 % 60,9 % 3 54,2 % 80,6 % 4 66,6 % 86,5 % 5 79,7 % 93,5 % 6 87,7 % 98,0 % 7 92,5 % - Exemple 2 Préparation de qranulat de placebo. En appliquant la méthode de granulation avec fluidi- sation qui est décrite dans l'exemple 1, on prépare les granu- lats de matrice placebo suivants: Composition des mélanges de poudres à granuler: Constituants Numéro de l'expérience 1 2 3 4 5 Luviskol VA 64 750 g 750 g 450 g 450 g 450 g Carbopol 934 750 g 750 g 450 g 450 g 450 g Avicel PH 101 - - 600 g - - Lactose - - - 600 g - Mowital B30T - - - - 600 g Composition des solutions de granulation: Composants Numéro de l'expérience 1 2 3 4 5 Isopropanol 800 ml 800 ml 800 ml 800 ml 800 ml Luviskol VA 64 - 150 g 150 g 150 g 150 g Stearine 50 g 50 g - 50 g - Alcool cétyl- stéarylique - - 50 g - 50 g La solution de granulation de l'expérience 1 ne contient pas de polymère "basique" formant un complexe; cette expérience sert de comparaison pour l'évaluation des expérien- ces 2 à 5 réalisées conformément au procédé de la présente invention. Du lactose contenant 10 % de trinitrate de glycérol et des lubrifiants sont ajoutés au mélange granulaire de placebo produit selon la procédure qui est décrite plus haut, puis les mélanges de poudre 1 à 5 de l'exemple 2 sont mis sous forme de comprimés pesant 80 mg et de 6 mm de diamètre, conte- nant chacun 2,5 mg de trinitrate de glycérol. La libération du constituant actif des comprimés est étudiée par la méthode du "changement de la moitié" avec un appareil d'essai de la désagrégation selon la norme USP XX. On introduit 700 ml de fluide gastrique artificiel dans le réci- pient de l'appareil et l'on place 6 comprimés de chaque expé- rience dans le panier d'extraction. La moitié du milieu dis- solvant est remplacée toutes les heures par du fluide intesti- nal artificiel. La libération du trinitrate de glycérol des comprimés est suivie par titrage spectrophotométrique des méta- bolites formés par hydrolyse dans le milieu de base. Les résultats des expériences de dissolution sont rassemblés dans le Tableau suivant: Durée pH de la Numéro de l'expérience (heures) solution 1 2 3 4 5 1 1,1 37,3% 26,9% 32,1% 31,1% 20,5% 2 2,1 40,0% 32,1% 44,6% 40,4% 30,8% 3 5,5 62,8% 39,4% 55,0% 61,1% 40,1% 4 - 6,3 83,2% 48,2% 61,2% 78,7% 56,7% 5 6,7 100 % 58,7% 67,4% 96,8% 67,0% 6 7,0 70,6% 73,6% 74,3% 7 7,2 75,0% 79,8% 83,6% *8 7,2 83,6% 86,1% 89,0% Exemple 3 Préparation de comprimés à libération prolongée, contenant du trinitrate de glycérol comme constituant actif. On introduit 25,0 kg de Luviskol VA 64 et la même quantité de Carbopol 934 dans le récipient d'un granulateur à pulvérisation en lit fluidisé, modèle WSG 120, Fa. W. Glatt, Haltingen, FRG, puis on soumet le mélange de poudres à une granulation en utilisant une solution comprenant 32 kg d'iso- propanol, 2,7 g d'acide stéarique et 2,7 kg de "Carbowax 6000". Le taux d'injection du liquide de granulation est ajusté à 1000 ml/minute; la pression de pulvérisation atteint 3 bars, la vitesse de l'air dans la chambre de fluidisation est fixée entre 1000 et 1200 m3/heure, la température de l'air d'entrée est de 40 C. Le granulat est séché jusqu'à une teneur de 4.% en humidité, puis soumis à une, homogénéisation avec du lactose contenant 10 % de trinitrate de glycéroltajouté, conformément à l'expérience 2. L'homogénéisat est compressé en comprimés pesant 80 mg, de 6 mm de diamètre, contenant chacun 2,5 mg de trinitrate de glycérol. La libération du constituant actif est ensuite mesurée selon la méthode du "changement de la moitié" qui est décrite dans l'exemble 2. Les quantitésde trinitrate de glycérol dissous à partir de ces comprimés en une période de 8 heures sont exprimées en pourcen- tages de la teneur initiale en constituant actif et indiquées dans le tableau suivant: - 1 h 2h 3 h 4 h 5 h 6 h 7 h 8h 21,1% 29,9% 46,6% 60,7% 73,4% 91,0% 100 % - Exemple 4 Préparation de comprimés contenant du bencyclan à titre de constituant actif. On pèse 200 parties de fumarate de bencyclan, 57,5 parties de Kollidon VA 64 et 57,5 parties de Carbopol 934 et on les mélange vigoureusement. Le mélange des poudres est ensuite humidifié avec une solution contenant 9 parties de Carbowax 6000 et 9 parties d'acide stéarique dans 80 parties d'isopropanol. (Toutes les parties indiquées ici sont en poids). Les agrégats humides sont envoyés à travers un tamis de 20 mesh, séchés et criblés à nouveau. On les mélange ensuite avec 7 parties de stéarate de magnésium et 10 parties de talc. L'homogénéisat est mis sous forme de comprimés pesant 350 mg, de 10 mm de diamètre, contenant chacun 200 mg de substance active. La libération du constituant actif est étudiée selon la méthode du "changement de la moitié", avec un appareil à tester la désagrégation selon la norme USP XX. Les résultats suivants sont obtenus: 1 h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h ,0% 42,4% 44,7% 50,7% 59,0% 68,7% 77,4% 84,8% Exemple 5 Préparation de comprimés contenant la piberaline à titre de constituant actif. parties en poids de piberaline, 33,6 parties de Plasdone VA 630 et 33,6 parties de Carbopol 934 sont mélangées, puis humidifiées avec une solution comprenant 3,2 parties de Carbowax 6000, 1,6 parties d'acide stéarique et 50 parties d'éthanol. (Les parties sont ici en poids, sauf indication contraire). Les agrégats humides sont d'abord envoyés à travers un tamis de 16 mesh, puis, après séchage complet, à travers un second tamis de 20 mesh. On mélange ensuite 4,8 parties de talc et 3,2 parties de stéarate de magnésium. Des compri- més pesant 1 60 mg, de 8 mm de diamètre, contenant 80 mg de constituant actif sont obtenus par compression. La libération du constituant actif est suivie par la méthode de "changement de la moitié" qui est décrite dans l'exemple 2. Les valeurs suivantes sont obtenues en une période d'essai de 8 heures: 1 h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h 31,8% 44,3% 53,8% 61,8% 70,5% 79,4% 84,5% 92,0% Exemple 6 Préparation de comprimés contenant du sulfate de fer et de l'acide ascorbique comme constituants actifs. On mélange 3,20 kg de FeSO4, 1,5 H20, 0,20 kg de Mowital B30T (une marque de polyvinylbutyral), 0,40 kg d'acide ascorbique (Vitamine C), 0,15 kg de talc et 0,05 kg de stearate de magnésium à 1,00 kg de granulat de matrice pla- cebo préparé selon la procédure de l'exemple 2. L'homogénéi- sat est ensuite mis sous forme de comprimés pesant 500 mg, de 12 mm de diamètre, contenant chacun 100 mg de Fe++ et 40 mg d'acide ascorbique avec un granulateur de type tournant, modèle Manesty B3B. La dissolution du Fe++ à partir des compri- més est étudiée selon la méthode du "changement de la moitié", dans un appareil à essayer la désagrégation muni d'une palette, selon la norme USP XX, à 100 tpm. Le tableau suivant fournit des données caractérisant la libération du fer à partir de la composition: 1 h 2h 3h 4h 5h 6h 42,4% 62i2% 75,0% 79,5% 82,5% 85,5% Exemple 7 Préparation de comprimés à libération étalée contenant du chlorhydrate d'imipramine comme constituant actif. On mélange étroitement 100,0 g de chlorhydrate d'imi- pramine, 75,0 g de Luviskol VA 64 et 75,0 g de Carbopol 934 et on homogénéise le système résultant. L'homogénéisat est complètement humidifié avec une solution comprenant: ,0 g de Carbowax 6000 /polyoxyéthylèneglycol/. ,0 g d'acide stéarique et ,0 ml d'isopropanol; à une température de 40 C. La masse humide est envoyée à travers un tamis de 18 mesh, en acier inoxydable, puis les granulés humides sont séchés à 400C jusqu'à une teneur en humidité inférieure à 1 %. Les granules secs obtenus sont regranulés et mélangés avec 6,0 g de talc et 4,0 g de stearate de magnésium, puis le mélange est ensuite homogénéisé. Le granulat final résultant est encore traité par compression pour fournir des comprimés pesant 0,135 g et de 7 mm de diamètre. La libération du constituant actif à partir de ces comprimés est suivie selon la méthode du "changement de la moitié", qui est décrite dans l'exemple 2. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant: 1 h 2h 3h 4h 5h 6h -35% 45-55% 55-65% 65-75% 75-85% 85-95% Les pourcentages ci-dessus se réfèrent aux quantités relatives de constituant actif qui se sont libérées pendant une période de temps prédéterminée, dans différentes expériences et représentent des valeurs finales. Exemple 8 Préparation de comprimés à libération contrôlée contenant la théophylline comme constituant actif. On prépare conformément à la procédure de l'expérien- ce 4 de l'exemple 2, un granulat de matrice ne contenant pas de constituant actif, puis on forme à partir de celui-ci la composition suivante: théophylline 200,0 g granulat de matrice 117,5 g Carbowax 6000 15,0 g stearate de magnésium 7,0 g talc 10,5 g 350,0 g Le mélange de poudres est soumis à une compression pour donner des comprimés pesant 0, 350 g et de 10 mm de diamètre. La dynamique de la dissolution du constituant actif, mesurée selon la méthode du "changement de la moitié", est caractérisée par les données qui sont rassemblées ci-après: 1 h 2h 3h 4h 5h 6h -25 % 28-33 % 34-40 % 50-55 % 65-70 % 80-90 %. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement A ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de comprimés à libération étalée ne contenant pas plus de 800 mg de constituant actif, par granulation humide, de préférence par granulation en lit fluidisé, caractérisé en ce qu'on utilise un mélange, selon un rapport pondéral de 5:1 à 1:5 d'un copolymère de vinylpyr- rolidone-acétate de vinyle et d'un polymère d'acide acrylique, réticulé avec du polyallyl-saccharose, en une quantité d'au moins 10 % en poids de la composition, éventuellement avec une charge inerte et que l'on applique une solution de granu- lation comprenant un polymère qui forme un complexe insoluble dans l'eau avec le polymère d'acide acrylique en milieu aqueux en une substance cireuse comme solutés, avec un alcanol en Clà5 comme solvant, soit pour préparer directement un granulat contenant le constituant actif, soit pour mélanger le constituant actif avec le granulat préparé au préalable sans un quelconque constituant actif, dans une étape distincte. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le copolymère consiste en 60 % de vinylpyrrolidone et 40 % d'acétate de vinyle. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, carac- térisé en ce qu'on applique pour la granulation, une solution isopropanolique contenant 0,5 % à 10 % de copolymère de VP-AV et/ou de polyoxyéthylène, ainsi que 0,5 à 10 % en poids d'acide stéarique et/ou d'alcool cétylstéarylique, par rapport au poids total du comprimé. 4. Procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, caractérisé en ce que l'on applique de la cellu- lose microcristalline et/ou du polyvinylbutyral à titre d'agent(s) auxiliaires) inerte(s). 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4, caractérisé en ce que la N-(p-chlorobenzyl)-N- (2-pyridyl)-N,N'-diméthylèthylènediamine est utilisée comme constituant actif. 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendica- 2554717. tions 1 à 4, caractérisé en ce que le trinitrate de glycérol est utilisé comme constituant actif. 7. Procédé suivant l'une quelconque des revendi- cations 1 à 4, caractérisé en ce que la N,N-diméthyl-3-((1- phénylméthyl)-cycloheptyloxy)-propanamine est utilisée comme constituant actif. 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4, caractérisé en ce que le (4-benzyl)-pipérazide d'acide pyridine-2-carboxylique est utilisé comme constituant actif. 9. Procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4, caractérisé en ce que le sulfate ferreux est utilisé comme constituant actif. 10. Procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4, caractérisé en ce que la 5-(3-diméthylamino-propyl)- ,11-dihydro/5H/-dibenzo(b,b)azépine est appliquée comme constituant actif. 11. Procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4, caractérisé en ce que la théophylline est appliquée comme constituant actif. 12. Comprimé libérant un constituant actif de façon étalée ne contenant pas plus de 800 mg de constituant actif, caractérisé en ce qu'il comprend un mélange, en un rapport pondéral de 5:1 à 1:5, d'un copolymère de vinylpyrroli- done-acétate de vinyleet d'un polymère d'acide acrylique, réticulé avec du polyallylsaccharose, la quantité de ce mélange étant d'au moins 10 % en poids du comprimé. 13. Granulat de matrice (placebo) ne contenant aucun ingrédient actif, caractérisé en ce qu'il comprend un mélange en un rapport pondéral de 5:1 à 1:5 d'un copolymère de vinylpyrrolidone-acétate de vinyle et d'un polymère d'acide acrylique, réticulé avec du polyallylsaccharose, éventuelle- ment avec une charge inerte.