FR 2559771 A1 19850823 FR 8402469 A 19840217 Dérivés de la 3-pyrrolidinopropiophénone et procédé pour leur préparation. L'invention concerne de nouveaux dérivés de la 3-pyrrolidino- propiophénone et leurs sels d'addition avec un acide pharma- ceutiquement acceptables, présentant une puissante activité de relaxation des muscles, et un procédé pour leur préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne les dérivés de la 3pyrrolidinopropiophénone représentés par la formule (I) R X CO-CH-CH2- () CH3 dans laquelle R représente un groupe éthyle, propyle, isopro- pyle, butyle et isobutyle ou un groupe cycloalcoyle comprenant de 5 à 7 atomes de carbone et leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptables, de même qu'un procédé pour leur préparation. Jusqu'ici, comme médicament ayant une activité sur la relaxa- tion des muscles, c'est la Tolpérisone (nom générique, Index Merck, 9ème Edition, 9219) représenté par la formule (II): CH3 e CO-CH-CH2-N (II), / CH3 qui était commercialisée et qui a été largement utiisée clini- quement pour le traitement de la paralysie contractive et spasmodique des muscles. Récemment, dans le but d'améliorer l'activité de la Tolpérisone sur la relaxation des muscles, on a préparé l'Epérisone (WHO Chronicle, 36(2), Noms Internationaux Proposes pour Non Spécia- lités: Liste 47) représentée par la formule (III): C2H5 CO-CH-CH2-N (III) 1CH3 qui est déjà utilisée cliniquement. L'Epérisone de formule (III) présente une amélioration en ce qui concerne l'activité de relaxation des muscles. Cependant, l'Epérisone ne présente pas une amélioration en ce qui con- cerne la toxicité et a exactement la même forte toxicité que la Tolpérisone. En outre et en ce qui concerne les effets latéraux, l'Epérisone provoque des désordres fonctionnels hépa- tiques et rénaux, alors que la Tolpérisone ne provoque que des désordres fonctionnels hépatiques. L'Epérisone est donc plus régressive que la Tolpérisone en ce qui concerne les effets latéraux indésirables. La Tolpérisone et l'Epérisone, sous forme des médicaments dis- ponibles dans le commerce, ne sont pas totalement satisfaisantes. Suite à des recherches poussées sur de nouveaux composés pré- sentant une activité puissante sur la relaxation des muscles, il a été trouvé que les composés de formule (I) ont une toxici- té extrêmement faible et possèdent une activité efficace sur la relaxation des muscles, par comparaison à ceux des formules (II) et (III), et c'est la raison pour laquelle la présente invention a été faite. Dans la formule (I) qui précède, des exemples du groupe cyclo- alcoyle représenté par R sont les groupes cyclopentyle, cyclo- hexyle et cycloheptyle. Les composés représentés par la formule (I) peuvent être con- vertis en sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement ac- ceptables correspondants de manière classique et la base peut être libérée des sels d'addition avec un acide ainsi prépares, si nécessaire. Des exemples des sels d'addition avec un acide pharmaceutique- ment acceptables des composés représentés par la formule (I) sont des sels contenant un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique et analogues, et un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide tartrique et analogues. Conformément à la présente invention, le nouveau dérivé de la 3pyrrolidinopropiophénone représenté par la formule (I) peut être préparé en faisant réagir un dérivé de la propiophénone représenté par la formule (IV) R R CO-CH2-CH3 (IV), dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec un formal- déhyde et une pyrrolidine représentée par la formule (V) r X J (v) ou un de leurs sels dans un solvant. En ce qui concerne le formaldéhyde à utiliser pour la prépa- ration, on peut envisager le formaldéhyde, un polymère linéaire ou cyclique du formaldehyde tel que le paraformaldéhyde, le trioxanne et analogues. La pyrrolidine est utilisée habituellement sous forme d'un sel d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide nitrique, alors que la pyrrolidine sous forme de base est mise en réaction dans un milieu de réac- tion acide en ajoutant la quantité suffisante d'un acide miné- ral au mélange réactionnel. Le rapport molaire des réactifs peut être choisi librement. Cependant, on fait réagir une mole de la pyrrolidine représen- tée par la formule (V) avec au moins 1 mole, et de préférence 1,1 mole, d'un dérivé de propiophénone représenté par la for- mule (IV) et au moins 1 mole, et de préférence 1,5 mole, de formaldehyde de manière que la pyrrolidine utilisée puisse être éliminée du mélange réactionnel, qui doit être soumis à un traitement ultérieur. Le solvant utilisé dans le procédé de l'invention est un sol- vant alcoolique tel que du méthanol, de l'éthanol, du propanol, de l'isopropanol et analogues, un solvant nitroalcanique tel que du nitrométhane, dunitroéthane et analogues, un ester alcoylique inférieur d'un acide aliphatique inférieur tel que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, le propionate d'éthyle et analogues. De préférence, on peut utiliser l'ester alcoylique inférieur d'un acide aliphatique inférieur. La réaction peut être effectuée à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence au point d'ébullition du sol- vant. Les dérivés de la propiophénone représentés par la formule (IV) que l'on peut utiliser comme substance de départ pour le pro- cédé de l'invention sont bien connus et peuvent être préparés de la manière décrite par exemple dans Pharmazie, 24, 735(1969), le Journal of the American Chemical Society, 78, 5899(1953), les Annalen der Chemie, Justus Liebigs, 546, 273(1941), DB-A-2.059.618, etc. Les dérivés de la 3pyrrolidinopropiophénone représentés par la formule (I) ainsi préparés et leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptables présentent une activité efficace sur la relaxation des muscles, l'inhibition du réflexe, spinal, les convulsions induites par la nicotine et les trem- blements induits par l'oxotrémorine, et peuvent être utilisés extrêmement favorablement en tant que médicament pour le trai- tement de contractions musculaires spasmodiques dues à des maladies d'un organe kinesthésique telles que douleur du bas des reins, hernie de disques intervertébraux et ostéoarthrite de l'épine dorsale. Les composés de la présente invention présentent une forte activité relaxatrice sur les muscles, avec peu d'effets secon- daires. L'ordre élevé de ces activité de l'agent actif de la présente invention est mis en évidence par des tests effectués sur des animaux inférieurs dont certains qui en sont représentatifs sont indiqués plus loin. Le composé de la présente invention peut être administré per os, par exemple sous forme de pilules ou de tablettes dans lesquelles il peut être présent avec les véhicules pharmaceutiques habituels, de façon classique en agglomérant les composés de l'invention avec un véhicule ou adjuvant usuel tel que du talc, du stéarate de magnésium, de l'amidon, du lactose, de la gélatine, l'une quelconque des nombreuses gommes et analogues. Ainsi sous leur forme la plus avantageuse, les compositions de l'invention contiennent un véhicule pharmaceutique non toxique en plus de l'ingrédient actif de l'invention. Des exemples de véhicules solides sont le lactose, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, l'amidon, le kaolin, le dicalcium d'acacia ou analogues. Des véhicules liquides représentatifs sont l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'huile d'olive, l'eau et analogues. Les agents actifs de l'invention peuvent être administrés conve- nablement sous forme de compositions contenant l'ingrédient actif de façon à être éventuellement dans les limites des plages de dosage illustrées ci-après. Ainsi, on peut utiliser une grande variété de formes pharmaceutiques convenant à de nombreux modes d'administration et de dosage. Pour l'administration orale, on peut utiliser l'ingrédient actif et des formes pharmaceutiques-convenant à de nombreux m o d e s d'administration et de dosage. Pour l'administra- tion orale, l'ingrédient actif et le véhicule pharmaceutique peuvent se présenter par exemple sous la forme d'un granulé, d'une pilule, d'une tablette, d'un comprimé, d'un élixir, d'un sirop ou d'une autre suspension ou émulsion liquide, alors que, pour l'administration parentérale, la composition peut se pré- senter sous la forme d'une solution stérile ou d'un supposi- toire. La méthode d'utilisation des composés de l'invention comprend l'administration interne ou externe desdits composés, de préfé- rence par voie orale ou parentérale, et, de préférence, mélan- gés au véhicule pharmaceutique, par exemple sous la forme de l'une quelconque des compositions ci-dessus, ou à l'état encapsulés, pour soulager les conditions à traiter et leurs symptômes dans un corps animal vivant. A titre d'illustration, on peut l'utiliser à raison d'environ 1 à environ 100 mg par dose unitaire, de préférence de 30 à 80 mg pour une dose orale, alors que les dosages parentéraux sont en général inférieurs et habituellement de la moitié environ de la dose orale. La dose unitaire est de préférence administrée en un nombre appro- prié de fois chaque jour, et typiquement trois fois. La dose quotidienne peut varier en fonction du nombre de prises. Natu- rellement, on peut ajuster la dose clinique en fonction de la condition, de l'Age et du poids du patient et il va sans dire que les activités améliorées des composés de l'invention, du fait également de leurs effets latéraux réduits, les rendent valables pour des conditions très variées, et l'invention ne doit en conséquence pas être limitée aux gammes exactes indi- quées. Le dosage exact, aussi bien le dosage unitaire que le dosage quotidien, doit naturellement être déterminé selon les principes médicaux établis. L'activité effective sur la relaxation des muscles (test du barreau tournant), sur les convulsions induites par la nico- tine et les tremblements induits par l'oxotrémorine est repré- sentée respectivement dans les Tableaux 1 et 2 ceci constituant un exemple montrant l'effet pharmacologique accru des composés de l'invention. La toxicité aiguë qui a été déterminée est indiquée dans le Tableau 3, dans lequel on a utilisé en tant que-composé de référence de l'Epérisone, produit existant sur le marche et représenté par la formule (III). Composés essayes: Composé de l'invention 1 (Exemple 3) CH3(CH2) 3 \ CO-CH-CH -N.HC1 CH3 Composé de l'invention 2 (Exemple 6) CH3 CH2 _H Médicament de référence (chlorhydrate d'Epérisone) CH CH CO-CH-CH2-N XHC1 3 2 C C CH3 1. Activité sur la relaxation des muscles (test du barreau tournant) Expérience: On a utilisé des souris mâles ddY âgées de 5 semaines à raison de 10 animaux par groupe. Les souris ont été soumises préalable- ment à des tests en utilisant un barreau de 3 cm de diamètre tournant à la vitesse de 10 tours par minute, et l'on a sélec- tionné pour le test les souris pouvant rester sur le barreau tournant pendant plus de 60 secondes. Les composés ont été administrés per os sous une dose de 200 mg/kg et on a mis les souris sur le barreau tournant 10, 20, 30 et 60 minutes après l'administration du médicament. On a mesuré les durées (secon- des) pendant lesquelles les souris sont restées sur le barreau. On a considéré que le composé était efficace si les souris tom- baient du barreau avant 60 secondes. Les résultats sont indi- qués dans les Tableaux. 2. Activité sur les convulsions induites par la nicotine. Expérience: On a utilisé des souris mâles ddY âgées de 5 semaines à raison de 5 animaux par groupe. Les composés ont été administrés per os selon une dose de 25 mg/kg. 15 minutes après l'administra- tion du médicament, on a administré par voie intraveineuse du tartrate de nicotine, sous une quantité de 3mg/kg, et on a mesuré les convulsions toniques et le nombre d'animaux morts à la suite des convulsions. L'effet des composés a été indiqué en pourcentage de l'apparition des convulsions toniques et de la mortalité. Les résultats sont donnés dans le Tableau 1. Tableau 1: Activité sur les convulsions induites par la nicotine. Médicaments Apparition de con- mortalité I vulsions toniques. Composé 1 de 20 40 l'invention Composé 2 de 40 60 l'invention Médicament de 60 100 référence60 100 Contrôle 100 100 3. Effets sur les tremblements induits par l'oxotrémorine Expérience: On a utilisé des souris males ddY agées de 5 semaines à raison de 5 animaux par groupe. Les composés ont été administrés per os sous une dose de 100 mg/kg et on a administré 15 minutes après de l'oxotrémorine par voie intrapéritonéale sous une dose de 1 mg/kg. On a mesuré l'importance des tremblements induits par la méthode de Suzuki et al (Folia Pharmacologica Japonica, 83, 127(1983) et on a donné des notes par rapport à la durée comme suit: 0 = absente, 1 = très légère, 2 = légère, 3 = modérée, 4 = sévère, 5 = manque de réflexe de redressement. Les résultats sont donnés dans le Tableau 2. Tableau 2: Effets sur les tremblements induits par l'oxotrémorin, Durée. (min 0Notes 2Médicamen t5 10 15 20 30 Composé 1 de 0 0,4 0,4 0,9 0,8 l'invention Composé 2 de iComposé 2 de0 0,4 0,3 0,4 0,4 l'invention Médicament de 0 0,4 0,3 0,2 0 référence ContrOle 3,2 3,2 3,1 2,7 2,4 4. Essai de toxicité aiguë On a utilisé des souris males ddY Agées de 5 semaines à raison de 5 animaux par groupe. Les composés ont été administrés par voie orale pour chaque dosage. La DL50 a été déterminée par la méthode Probit à partir des animaux morts dans les 7 jours. Les résultats sont donnés dans le Tableau 3. Tableau 3: Toxicité aiguë Composé LD5 (mg/kg) Composé 1 de 520 l'invention Composé 2 de 425 l'invention Médicament de 332 référence Il ressort clairement des résultats ci-dessus que les composés de l'invention ont une activité puissante sur la relaxation des muscles et une activité excellente sur les convulsions induites par la nicotine, par comparaison avec le médicament de réfé- rence. En outre, l'essai de toxicité aiguë montre que les composés de l'invention ont une valeur de DL50 plus faible que celle de l'Epérisone. Il est donc clair que les composés de l'invention sont très utiles en tant que médicaments à usage clinique du fait de leurs effets pharmacologiques supérieurs et de leur plus faible toxicité. L'invention sera maintenant décrite en détail en référence aux Exemples ci-dessous: EXEMPLE 1 4'-propyl-2-méthyl-3-pyrrolidinopropiophénone On a ajouté à une solution de 5,00 g de 4'-propylpropiophénone dans 10 ml d'isopropanol 3,00 g de chlorhydrate de pyrrolidine, 1,30 g de paraformaldéhyde et 0,5 ml d'une solution éthanoli- que à 40% d'acide chlorhydrique, et le mélange a été chauffé au reflux pendant 4,5 heures et évaporé. Le résidu a été dissous dans de l'acide chlorhydrique aqueux et lavé à l'éther. La couche aqueuse a été rendue alcaline au moyen de carbonate de potassium et extraite à l'éther. L'extrait a été lavé à l'eau, séché et évaporé. Le résidu a été dissous dans de l'éther et solidifié avec une solution étano- lique à 40% d'acide chlorhydrique. Le précipité a été filtré, lavé avec un mélange d'éthanol et d'éther, et recristallisé à partir de méthyléthylcétone, pour donner 1,50 g de chlorhy- drate du composé désiré sous forme d'aiguilles incolores, pf 151-152 C. Analyse pour C17H25NO-HCl % calculé C, 69,02; H, 8,86; N, 4,73 % Trouvé C, 68,75; H, 9,23; N, 4,64 EXEMPLE 2 4'-isopropyl-2-méthyl-3-pyrrolidinopropiophénone On a ajouté à une solution de 10,00 g de 4'-isopropylpropio- phénone dans 80 ml d'acétat d'éthyle, 2,00 g de pyrrolidine et 2,50 g de paraformaldéhyde. Le mélange a été acidifié par addi- tion d'acide chlorhydrique gazeux et chauffé au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été extrait à l'eau. La couche aqueuse a été rendue alcaline avec du carbo- nate de potassium et extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé à l'eau, séché et évaporé. Le résidu a été dissous dans de l'éthanol et acidifié au moyen d'une solu- tion éthanolique à 15% d'acide chlorhydrique. La solution a été évaporée et le résidu a été lavé avec un mélange d'acétone et d'éther et ensuite recristallisé à partir de méthyléthylcétone pour donner 3,58 g du chlorhydrate du composé désiré sous forme d'aiguilles incolores, pf 131-133 C. Analyse pour C17H25NO-HC1 % Calculé C, 69,02; H, 8,86; N, 4,73 % trouvé C, 68,62; H, 9,01; N, 4,62. EXEMPLE 3 4'-butyl-2-méthyl-3-pyrrolidinopropiophénone On a ajouté à une solution de 5,40 g de 4'-butylpropiophénone dans 15 ml d'acétate d'éthyle, 3,00 g de chlorhydrate de pyrrolidine, 1,30 g de paraformald hyde et 0,5 ml d'une solu- tion à 22% d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle et le mélange a été chauffé au reflux pendant 4,5 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été extrait avec de l'acide chlorhydrique aqueux. La couche aqueuse a été rendue alcaline au moyen de carbonate de potassium et extraite à l'éther. L'extrait a été lavé avec de l'eau, séché et évaporé. Le résidu a été dissous dans de l'éthanol et acidifié au moyen d'une solution éthanolique à 40% d'acide chlorhydrique. La solution a été évaporée et le résidu a été lavé avec de l'éther isopropylique et ensuite recristallisé à partir de méthyléthyl- cétone pour donner 2,93 g de chlorhydrate du composé désiré sous forme de paillettes incolores, pf 116-117 Co Analyse pour C18H27NO-HC1 % calculé C, 69,77; H, 9,11; N, 4,52 % trouvé C, 69,51; H, 9,25; N, 4,55. EXEMPLE 4 4'-isobutyl-2-méthyl-3-pyrrolidinopropiophénone On a traité une solution de 5,40 g de 4'-isobutylpropiophênone dans 15 ml d'acétate d'éthyle, 3,00 g de chlorhydrate de pyrro- lidine, 1,30 g de paraformaldéhyde et 0,5 ml d'une solution d'acétate d'éthyle à 22% d'acide chlorhydrique de la même ma- nière que celle décrite pour l'Exemple 3, et on a obtenu 3,53 g de chlorhydrate du composé désiré qui ont été recristallisés à partir de méthyléthylcétone sous forme de paillettes inco- lores,pf 127-128 C. Analyse pour C18H27NO'HCl % Calculé C, 69,77; H, 9,11; N, 4,52 % trouvé C, 70,13; H, 9,51; N, 4,66. EXEMPLE 5 4'-cyclohexyl-2-méthyl-3-pyrrolidinopropiophénone On a traité une solution de 5,10 g de 4'-cyclohexylpropio- phénone dans 15 ml d'acétate d'éthyle, 2,50 g de chlorhydrate de pyrrolidine, 1,30 g de paraformaldéhyde et 0,5 ml d'une solution d'acétate d'éthyle à 22% d'acide chlorhydrique de la même manière que décrite pour l'Exemple 3 et on a obtenu 3,65g de chlorhydrate du composé désiré qui ont été recristallisés à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther sous formes d'aiguil- les incolores, pf 186-187 C. Analyse pour C20H29NO.HCl % calculé C, 71,51; H, 9,00; N, 4,17 % trouvé C, 71,64; H, 8,86; N, 4,12. EXEMPLE 6 4'-éthyl-2-méthyl-3-pyrrolidinopropiophénone On a ajouté à une solution de 6,80 g de 4'-éthylpropiophénone dans 60 ml d'acétate d'éthyle,1l,50g de pyrrolidine et 1,90 g de paraformaldéhyde. Le mélange a été acidifié par addition d'acide chlorhydrique gazeux et chauffé au reflux pendant 2 heures. Après refroidis- sement, le mélange réactionnel a été extrait avec de l'acide chlorhydrique aqueux. La couche aqueuse a été rendue alcaline au moyen de carbonate de potassium et extraite avec de l'acéta- te d'éthyle. L'extrait a été lavé à l'eau, séché et évaporé. Le résidu a été dissous dans de l'éthanol et acidifié avec une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. La solution a été évaporée et le résidu a été lavé avec de l'acétate d'éthyle et ensuite recristallisé à partir de méthyléthyl- cétone et on a obtenu 3,00 g de chlorhydrate du composé désiré sous forme d'aiguilles incolores, pf 152-153"C. Analyse pour C16H23NO-HCl'l/4H20 % calculé C, 67,12; H, 8,62; N, 4,89 % trouvé C, 67,35; H, 8,65; N, 5,01. 46- 2559771 Revendications 1. Dérivés de la 3-pyrrolidinopropiophénone représentés par la formule (I) R CO - CH - CH2 -N (I), CH3 dans laquelle R représente un groupe éthyle, propyle, isopropyle, butyle et isobutyle ou un groupe cycloalcoyle comprenant de 5 à 7 atomes de carbone et leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation de dérivés de la 3-pyrrolidino- propiophénone représentés par la formule (I) et de leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptables, qui consiste à faire réagir un dérivé de la propiophénone repré- senté par la formule (IV) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec un formal- dehyde ou son équivalent et de la pyrrolidine ou leurs sels.