FR 2552083 A1 19850322 FR 8314720 A 19830915 1 2552083 La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aminoalcools, répondant à la formule générale suivante: R 2 C R-R 1 2 \ X R O 1-11,\ I 5 R 3 O-CH 2 CH-CH-CH 2 N -CH 2-C-N OH X dans laquelle R 1 représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R 2 et R 3 représentent séparément le radical phényle, un radical alkyle inférieur ou ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cycloalkyle; R 4 représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R 5 représente un radical alkyle inférieur ou le radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, X représente l'hydrogène ou un atome d'halogène. Dans la définition des substituants R 1 à R 4, un "radical alkyle inférieur" désigne un radical alkyle linéaire ou rami20 fié ayant de 1 à 5 atomes de carbone Selon une réalisation préférée le "radical alkyle inférieur" représente le radical méthyle Selon une autre réalisation préférée X représente le chlore substitué en position 4 lorsque ce substituant désigne un atome d'halogène. Le groupe -C-R 5 peut occuper une position queleonque sur le reste phény Se; selon une réalisation préférée, ce groupe est en ortho de l'azote de l'acétamide. L'invention concerne également l'application de ces composés et de leurs sels organiques et inorganiques pharma30 ceutiquement acceptables en thérapeutique en raison de leurs remarquables propriétés anti-angineuses. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon un procédé dont le schéma réactionnel est le suivant: R 2 C C R 1 O \ / -Ro R 3 O-CH 2-cj H-CH 2 N NH + Hal-CH 2-C-NC' OH X (A) (B) R 2 C-C R 1 C R\/O / \ i R 4 C R 5 R 3 O-CH 2-CH-CH -N N-CH 2-C OH C "Hal" désigne un halogène tel que le chlore ou le brome et R 1 à R 5 et X ont les significations précédemment indiquées. La réaction s'effectue de préférence enmettant enjeu des quantités sensiblement éauimoléculaires des composés (A) et (B)en solution dans un solvant organique, en présence d'un dérivé oasigue à une temperature comprise entre la température ambiante et la température de reflux de solvant;le composé recherché est isolé par des moyens habituels comme l'évaporation du 25 solvant,l'extraction à l'éther puis transformé en un sel d'amine pharmaceutiquement acceptable par action d'un acide organique ou inorganique tels que les acides chlorhydrique ou fumarique en solution. A titre de solvant organique,on utilisera par exemple l'éthanol,le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide. A titre de composé basique,on utilisera par exemple le carbonate de potassium ou la triéthylamine. Pour la préparation de la matière première (A), on se reportera avantageusement à la description donnée dans le brevet FR 72 12 893 Pour la préparation de la matière première (B), on fera par exemple agir le chlorure de chloracétyle sur une amino acétophénone ou une amino benzophénone substituées ou non en présence de triéthylamine. Selon une variante du procédé, les composés de l'invention peuvent également être préparés selon le schéma réactionnel suivant: O Il R 5-C R ú 15 R 4 /\ CH Ci 2 N-C-CH 2-Hal + H-N N-H 2 2 \ 2 o X I II R R 5-C 1 (/'CHCR N 2-N N-H (B) (C) i 2 R -C-C R R 5-C R 4 C ( '-N-C-CH 2-N N-H + CH 2 C-CH 2-0 R 3 x K f-/ 1 l 1 // (C) (D) R 2 C C-R 1 C 4 1 i OH O Dans une première étape, on fait agir le composé (B) en solution dans le chlorure de méthylène sur la pipérazine en maintenant la température à 30 C Puis dans une deuxième étape, on fait agir l'époxyde (D) sur le composé (C) préalablement dissous dans l'éthanol absolu Pour la préparation de l'époxyde (D), on se reportera avantageusement à la description donnée dans le brevet FR 72-12893 L'invention est illustrée plus en détails par les exemples ci-après. EXEMPLE 1: /'(propyne-l yl)-l-cyclohexyloxy-1 hydroxy-2 propyl_ 7-4 pipérazinyl-l N(benzoyl-2 phényl)acétamide Dans un premier stade,on a préparé la 2chloroacétamidobenzophénone:dans un tricol de 500 ml,on a introduit ,9 g ( 0,23 M) de chlorure de chloracétyle puis on a ajouté 15 goutte à goutte, en maintenant la température à OOC,un mélange de 19,7 g (O,l M)de 2-amino benzophénone et de 21 g( 0,2 M) de triéthylamine en solution dans 200 ml de chlorure de méthylène,puis on a laissé le mélange sous agitation pendant 1 h 1/2 On a alors lavé la phase chlorure de méthylène 20 à l'acide chlorhydrique à 10 %,puis à l'eau et séché sur Na 2 SO 4 anhydre Après évaporation à sec, on a repris le résidu dans l'éthanol,filtré le précipité obtenu,on l'a lavé à l'éthanol puis à l'éther et séché. On a ainsi obtenu 19 g de l'amide cherchée. Dans un deuxième stadeon a dissous 4,9 g ( 0,018 M)de l'amide précédente dans 100 ml de diméthylformamide, puis on a ajouté 3 g ( 0,021 M)de carbonate de potassium et 5 g ( 0,018 M) de l'(propyne-l) yle 7-1 cyclohexyloxy-l pipérazin-l yl-3 propanol-2,et laissé le mélange sous agitation à tempé30 rature ambiante pendant 4 heures On a ensuite/ajouté 50 ml d'eau,extrait deux fois à l'éther éthylique,lavé la phase éthérée à l'eau,puis on l'a séché sur Na 2 SO 4 anhydre,et évaporé le solvant à sec On a ensuite dissous le résidu obtenu dans leminimumd'acétated'éthyle, puisonaajouté 3,9 g d'aci35 de maléique préalablement dissous dans la quantité minimale d'acétate d'éthyle On a filtré le précipité obtenu,l'a rincé à l'acétate d'éthyle puis à l'éther,et séché sous vide à C On a ainsi obtenu 8,8 g de composé cherché sous forme de mono ou dimaléate ayant pour point de fusion F= 108,4 C EXEMPLE 2: /Tpropyne-1 yl)-l cyclohexyloxy-1 hydroxy-2 propyl 7-4 pipérazinyl-1 Nméthyl N-(chloro-4 benzoyl-2)phényl acétamide. Dans un ballon de 1 litre sous agitation magnétique et à température ambiante,on a introduit 11,2 g ( 0,05 M) de /I (propyne-l)yle 7-1 cyclohexyloxy-l pipérazin-l yl-3 propanol-2 dissous dans 4,35 g( 0,045 M)de triéthylamine et 15 g( 0,041 M) de (N-méthyl) bromoacétamido-2 chloro-5 benzophénone dans 250 ml de chlorure de méthylène et on a maintenu l'agitation à température ambiante pendant 16 heures. On a ensuite lavé à l'eau,séché la phase organique sur Na 2 SO 4 anhydre, et évaporé à sec L'huile résiduelle a été 15 dissoute dans 300 ml d'acétone anhydre puis on a ajouté ,4 g ( 0,089 M)d'acide maléique et porté le mélange à reflux pendant 5 minutes Après refroidissement,on a filtré le précipité obtenu, l'a rincé à l'acétone puis séché. On a obtenu 18 g de composé cherché sous forme de dimaléate 20 ayant pour point de fusion F = 123,6 C. EXEMPLE 3: /propyne-1 yl)-1 cyclohexyloxy-1 hydroxy-2 propyl 7-4 pipérazin N-(acéty 1-2 phnl)acétamide. En procédant comme indiqué au premier stade de l'exemple 1, 25 mais en partant de 25,35 g ( 0,225 M)de chlorure de chloracétyle, de 13,5 g ( 0,1 M)d'amino-2-acétophénone et de 21 g ( 0,2 M)de triéthylamine avec 200 m 1 de chlorure de méthylène comme solvanton a obtenu 11,8 g de chloroacétamido-2 acétophénone. Dans le deuxième stade,on a dissous dans un ballon de 250 ml, 4,2 g ( 0, 0196 M)de l'amide précédente dans 100 ml de diméthylformamide,puis on a ajouté 3,3 g ( 0,023 M) de carbonate de potassium et 5,5 g ( 0,0196 M) de l'aminoalcool utilisé dans les exemples précédents Après avoir laissé la réaction se poursuivre pendant 12 heures à température ambiante,on a 35 repris par l'eau, extrait à l'éther,lavé à l'eau,séché sur Na 2 SO 4 et évaporé à sec. On a ainsi obtenu 9,2 g de base ( 0,02 M)qu'on a traité par 4,7 g ( 0,04 M)d'acide maléique dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 8 g du composé cherché sous forme de dimaléate ayant pour point de fusion F = 139,4 C. EXEMPLE 4: /(éthynyl)-l cyclohexyloxy-l hydroxy-2 propyl 7-4 pipérazinyl-l Nl(chloro-4 (chloro-2) benzoyl-2 phényl)acétamide. Dans un ballon de 500 ml placé sur un agitateur magnétique chauffant,on a introduit 12,8 g ( 0,033 M)de bromoacétamido -2 10 dichloro-2 ' 5 benzophénone, 8 g de (éthynyl-l)cyclohexylcxyl pipérazin-l yl-3 propanol2, 4,15 g ( 0,03 M)de carbonate de potassium et 250 ml d'éthanol absolu, puis on a porté le mélange à reflux pendant 6 heures La réaction terminée, on a éliminé l'éthanol à l'évaporateur rotatif, repris dans du 15 chloroforme, séché sur Na 2 SO 4 anhydre,évaporé le solvant, repris dans l'éthanol absolu et précipité le composé cherché sous forme d'un dichlorhydrate par passage d'un courant d'H Cl gazeux sec dans la solution. On a obtenu 14,7 g de produit ayant pour point de fusion 20 F = 197,2 C. EXEMPLE 5: /-(propyne-1 yl)-l cyclohexyloxy-l hydroxy-2 propyl 7-4 pipérazinyl-l N(benzoyl-4)phényl acétamide En procédant comme indiqué au premier stade de l'exemple 1, 25 mais en partant de 8,2 g ( 0,072 M) de chlorure de chloracétyle, de 9,5 g ( 0,048 M) d'amino-4 benzophénone et de 10,1 g ( 0, 096 M) de triéthylamine dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène,on a obtenu llg de chloroacétamido -4 benzophénone. Dans le deuxième stade,on a dissous 5 g ( 0,018 M)de l'amide 30 précédente dans 100 ml de diméthylformamide,puis on a ajouté 3 g ( 0,02 M) de la pipérazine monosubstituée utilisée dans les exemples 1 à 3, et 3 g ( 0,02 M) de carbonate de potassium et laissé la réaction se poursuivre sous agitation à température ambiante pendant 4 heures On a ensuite repris par de l'eau, extrait à l'éther,lavé, séché sur Na 2 SO 4 et évaporé à sec,puis repris le résidu par l'alcool à 95 B et ajouté 4,1 g d'acide maléique en solution dans l'alcool à 95 B Le précipité obtenu a été filtré,rincé à l'alcool à B puis à l'acétone et à l'éther et séché à 80 C sous vide. On a ainsi obtenu 8 g de composé du titre sous forme de dimaléate ayant pour point de fusion F = 126,70 C. EXEMPLE 6: /_(" -éthynyl)benzyloxy-l hydroxy-2 propyl_ 7-4 pipérazinyl-l N-I (chloro2 benzoyl)-2 chloro-4 /phényl acétamide. Dans un ballon de 500 ml placé sur agitateur magnétique 10 chauffant,on a introduit llg ( 0,032 M)de chloroacétamido2 dichloro-2 ',5 benzophénone, 9,2 g ( 0,032 M) de / (c( -éthynyl) benzyloxy-l pipérazin-l yl-3 propanol2,11,3 g ( 0,112 M)de triéthylamine et 250 ml d'éthanol absolu Puis on a porté le mélange à reflux pendant 5 heures La réaction terminée, 15 on a éliminé l'éthanol à l'évaporateur rotatif,repris dans 200 ml de dichlorométhane,lavé la phase organique à l'eau,séché sur Na 2504 anhydr évaporé le solvant,repris dans l'acétone et précipité le dimaléate en ajoutant la quantité nécessaire d'acide maléique à la solution. On a obtenu 6,5 g de produit ayant pour point de fusion F = 113,50 C. En procédant comme indiqué dans les exemples précédents, on a également préparé les composés dont les caractéristiques sont résumées dans le tableau I ci-après,sans que cette liste de composés puisse être considérée comme limitant 1 ' invention. EXEMPLE 7: /(propyne-l-yl)-l cyclohexyl-1 hydroxy-2 propyl_ 7-4 piperazinyl-l Nmethyl N-(chloro-4 benzoyl-2) phenyl acetamide 30 (Composé de l'exemple 2 selon la variante de procédé) Dans un ballon de 1 litre, on a dissous 51, 7 g ( 0,6 M) de pipérazine (base) dans 200 ml de chlorure de méthylène, puis on a ajouté par petites fractions 36,7 g ( 0,1 M) de chloro-5 Nmethyl N-bromoacetamido-2 benzophenone en main5 tenant la température inférieure à 30 C, puis laissé la réaction se dérouler 1 heure sous agitation à température ambiante. On a ensuite lavé la phase organique avec de l'eau, puis séché sur sulfate de sodium, filtré et évaporé sous vide le 10 solvant du filtrat On a ensuite repris le résidu dans un mélange d'un litre d'eau et i litre d'acétone, filtré l'insoluble, extrait par CH 2 C 12, lavé à l'eau, séché puis évaporé On a ainsi obtenu 14,3 g de / piperazinyl-2 (N-methyl) acetamido_ 7 -2 chloro-5 benzophenone. Dans la deuxième étape, on a dissous 14,3 g du composé précédemment obtenu dans 150 ml d'éthanol absolu, puis on a ajouté 7,5 g de (propyne-l- yl)-l cyclohexyloxy-3 epoxy-l,2 propane et maintenu sous agitation 12 heures à température ambiante. On a ensuite évaporé l'alcool et repris le résidu dans de l'acétate d'éthyle puis ajouté 9,1 g d'acide maléique pour obtenir le composé du titre précipitant sous forme de maléate Après filtration, on a recristallisé le produit dans un mélange éthanol-acétate d'éthyle ( 1/1), filtré puis 25 séché sous vide à 80 C On a ainsi obtenu 13,8 g de produit cherché sous forme de son dimaléate ayant pour point de fusion F = 123,5 C. TABLEAU I. R 2 C=C R 1 o "I, R -R c 142 R R 3 O-C Po 2-CH-CH 2-N N-C,-C-N O -\O Il un O t;)6 ' ST i 'i i i i T t 9 l Te WTP) Dl-1 b HD-1 i H i OT T 0 HV Z i i i i i 1 i DS O ú 1 O i 1 i T, i i i i t I O -i Zt H / ' i S;-j i 1 i t Ta np ú 80 ZSSZ 2552083 L'activité anti-angineuse des composés de l'invention a été étudiée chez l'animal en recherchant leurs effets hémodynamiques sur le chien anesthésié,conformément au protocole résumé ci-après. Chez le chien anesthésié au chloralose ( 100 mg kg 1-IV) les paramètres suivants sont enregistrés: -fréquence cardiaque à l'aide d'électrodes à E C G sous-cutanée reliées à un cardiotachymètre BECKMAN (dérivation D II) débit artériel coronaire enregistré par l'intermédiaire d'un débitmètre électromagnétique STATHAN -on étudie aussi l'action antitachycardisante en mesurant son activité inhibitrice des effets chronotropes positifs de l'isoprénaline. Les différents paramètres sont enregistrés en continu sur un dynographe BECKMAN V,et on mesure en même temps la durée d'action. Les composés de l'invention sont administrés par voie I.V à la dose de 5 mg kg. Les résultats enregistrés,exprimés sous forme de pourcentage de variation, sont résumés dans le tableau II ci-après. Les composés de l'invention ont une faible toxicité administrés à la dose de 640 mg kg'1 par voie orale chez la souris,on n'a observe aucun décès. I 1 ressort des résultats précédents que les composés de l'invention, particulièrement les composés n 2, 4, 6 et 7, peuvent etre utilisés en thérapeutique humaine en tant que médicament pour le traitement des troubles cardiovasculaires,notamment comme antiangoreux. Associés aux excipients pharmaceutiques habituels,ils pourront être administrés à des doses journalières comprises entre 1 et 20 mg par kg de poids corporel selon les modes d'administration. TABLEAU II Composé: Fréquence cardiaque: Débit coronaire Action antitachycardisante no Variation: Durée Variation Durée Variation: Durée %, (mn) % (mn) % (mn) 2 -21 %: 60 + 82 %: 3 -60 %: 60 _, _$ _:l 4 -19 %: 15: + 64 %: 1 -25 %: 35 _: : 6 -17 %: > 45 + 77 % 3 -47 %: 15 7 -19 % > 15 + 124 % 2: -25 % 5 I J l I s 9 ' 13 % 5 + 111 % 2 -19 5 :: J I I 4 : -13 % 15 + 91 % 0,5 -44 % 15 p I_ Ilf-J tn L On U O Une composition pharmaceutique selon l'invention peut être préparée comme suit: EXEMPLE 8: Préparation de comprimés à 100 mg de principe actif Chaque comprimé comprend: composé n 2 100 mg Lactose l OO mg Amidon 50 mg Stéarate de Magnésium 5 mg O 10 Dans un premier temps,-on mélange dans un mélangeur planétaire des quantités égales de composé de l'invention et de lactose, puis on ajoute l'empois d'amidon dans les proportions de la formule centésimale, et on continue à malaxer jusqu'à obtenir une consistance pâteuse Puis on extrude cette masse pâteuse pour obtenir un granulé qui est ensuite séché, calibré puis concassé On ajoute enfin le stéarate dans les proportions de la formule centésimale, puis on confectionne les comprimés dans une presse à comprimer. 13 2552083 REVENDICATIONS 1.Composés de formule: R\ /C c R 10 R CR-C-R 2/ci R 3 0-OCH 2-CH-CH -N N-CH 2 t o 3 2 x OH dans laquelle R 1 représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;R 2 et R 3 représentent séparément le radical phényle, un radical alkyle inférieur ou ensemble avec l'atome de carbone 10 auquel ils sont liés un radical cycloalkyle; R 4 représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;R 5 représente un radical alkyle inférieur ou le radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène; X représente l'hydrogène ou un atome d'halogène et leurs sels d'addition des amines 15 pharmaceutiquement acceptables. 2.Composés selon la revendication 1 dans lesquels R 1 à R 4 sont des radicaux méthyle lorsque ces substituants désignent un radical alkyle inférieur. 3.Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X 20 désigne l'atome de chlore. 4.Composés selon les revendications 1 à 3 caractérisés en ce que le groupe F-R 5 est situé sur le reste phényle en ortho de l'azote amidique 5./'(p ropyne-l yl)-l cyclohexyl oxy-1 hydroxy-2 propyl 7-4 25 pipéra zinyl-L N-méthyl N-(chloro-4 benzoyl-2)phénylacétamide. 6 Procédé pour la préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'on fait agir, à température ambiante, un alkényloxy-l pipérazin-l yl-3 propanol-2 et un N-phényl halogénoacétamide convenablement 30 substitué dans un solvant organique en présence d'un dérivé basique. 7 Procédé selon la revendication 6,caractérisé en ce qu'on utilise comme dérivé basique le carbonate de potassium. 8 Procédé selon la revendication 6,caractérisé en ce qu'on 35 utilise comme dérivé basique la triéthylamine. 9 Procédé pour la préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on fait agir un alkenyloxy3 epoxy-l,2 propane et un N-phényl piperazinel-yl-2 acetamide convenablement substitués au sein d'un sol5 vant organique anhydre. O 10 Composition pharmaceutique, utile notamment pour le traitement des troubles cardiovasculaires, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en O 10 association avec des excipients appropriés.