FR 2550190 A1 19850208 FR 8412222 A 19840801 -2550 190 i Les f -phénylsérines représentent un type d' camino-acides, et sont intéressantes non seulement comme substances à action biologique, mais également comme intermédiaires dans la production de dérivés de P -phénylalani05 ne. Il existe des procédés de préparation de dérivés de -phénylalanine Par exemple, il existe ( 1) un procédé qui consiste à faire réagir un complexe de cuivre de glycine avec un benzaldéhyde (par exemple, brevet de la 10 R F A 960 722) Cependant, l'utilisation du sel de cuivre pose un problème de pollution, et le traitement de l'eau résiduaire devient fastidieux De plus, ce procédé a généralement comme inconvénient de donner de faibles rendements Un autre procédé bien connu est ( 2) un procédé 15 de préparation d'une P -phénylsérine qui consiste à faire réagir la glycine et un benzaldéhyde en présence d'un alcali, puis à traiter le produit avec un acide Par exemple, selon Kenneth N F Shaw et Sidney W Fox, Journal of American Chemical Society, 75, 3419 ( 1953), on obtient 20 la -phénylsérine en un rendement de 70 % en faisant réagir la glycine et le benzaldéhyde en présence d'hydroxyde de sodium dans l'eau et en traitant le produit à l'acide chlorhydrique Cependant, ce procédé présente un grave inconvénient Comme indiqué dans le document précité, le sel 25 de sodium de la N-benzylidène P-phénylsérine, qui est le produit de la réaction de la glycine et du benzaldéhyde, précipite d'abord, puis le mélange réactionnel se solidifie complètement Par suite, il devient impossible d'agiter le mélange réactionnel mécaniquement Selon le mécanisme de 30 réaction tel que représenté dans le schéma réactionnel ( 1) ci-après, on condense tout d'abord 1 mole de glycine avec 1 mole de benzaldéhyde pour former la N-benzylidène phénylsérine En traitant cette N-benzylidène e-phénylsérine avec un acide, on forme la Pphénylsérine désirée. N OH H 2 NCH 2 CO 2 H + CHO a > O 5 & CHO OH NH 2 Par consequent, la réaction nécessite au moins 2 moles de benzaldéhyde par mole de glycine, et 1 mole de benzaldéhyde est régénérée dans l'étape de traitement du produit intermédiaire la N-benzylidène 3-phénylsérine. Dans le procédé antérieur, les cristaux de -phénylsérine sont lavés avec un alcool pour éliminer le benzaldéhyde qui y adhère afin de séparer le benzaldéhyde du produit (O -phénylsérine) Ceci a pour inconvénient que la séparation du benzaldéhyde du filtrat restant après la séparation de la e -phénylsérine devient complexe Les procédés 30 classiques de préparation de j -phénylsérines présentent les divers inconvénients décrits ci-dessus, et ne sont pas totalement satisfaisants pour la pratique industrielle. La présente invention se propose de fournir un procédé industriel de production de e -phénylsérines Plus 35 particulièrement, la présente invention se propose de fournir un procédé industriel de production de e phénylsérines avec de plus grands rendements, dans lequel, pendant la réaction de la glycine avec le benzaldéhyde en présence d'un alcali, l'aptitude à l'écoulement du mélange réactionnel est améliorée et son agitation est très aisée. Ce but est atteint grâce à un procédé de pré05 paration d'une j phénylsérine qui consiste à faire réagir de la glycine avec un benzaldéhyde en présence d'un alcali, et à traiter le produit avec un acide, la réaction étant effectuée dans un solvant mixte constitué d'eau et d'un solvant organique hydrophobe Le but ci10 dessus est également atteint avec de meilleurs résultats en effectuant la réaction ci-dessus en présence encore d'un catalyseur de transfert de phase, ou d'un agent tensio-actif, en particulier un agent tensio-actif non ionique. Selon le procédé de la présente invention, le problème de l'agitation en solution aqueuse posé par les procédés connus précités peut être résolu De plus, la f phénylsérine et le benzaldéhyde peuvent être séparés l'un de l'autre facilement en dissolvant la e -phénylsérine sous forme d'un sel d'acide minéral dans l'eau et le benzaldéhyde dans un solvant organique, et en séparant la phase aqueuse de la phase organique De plus, la phase de solvant organique ainsi séparée peut être recyclée sans séparation ni récupération du benzaldéhyde qui y est dis25 sous, en introduisant simplement une certaine quantité du benzaldéhyde qui correspond à celle consommée par la réaction Ceci constitue également une particularité importante de la présente invention. Lorsque l'agent tensio-actif est également uti30 lisé dans la réaction, la phase de solvant organique peut être recyclée sans séparation ni récupération de l'agent tensio-actif qui y est dissous. Ainsi, le procédé de préparation de f -phénylsérines selon la présente invention, non seulement résoud 35 les inconvénients des techniques classiques, mais il permet également au benzaldéhyde et à l'agent tensioactif, qui est un composant facultatif, d'être recyclés effica- cement; il permet des rendements de réaction élevés et assure un bon rendement Par suite, son intérêt industriel est grand. Le benzaldéhyde utilisé comme matière de départ 05 dans le procédé de la présente invention est du benzaldéhyde (non substitué) ou du benzaldéhyde portant un substituant Des exemples de substituant utilisables pour le benzaldéhyde substitué sont des groupes alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, des groupes alcoxy de 1 à 4 atomes 10 de carbone, des groupes aryloxy, un groupe benzyloxy, des atomes d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe phényle et un groupe méthylènedioxy Il n'y a pas de limitations particulières quant aux positions et nombres des substituants. Des exemples particuliers de benzaldéhyde comprennent le benzaldéhyde, le o-tolualdéhyde, le m-tolualdéhyde, le p-t Olualdéhyde, le péthylbenzaldéhyde, l'o-anisaldéhyde, le m-anisaldéhyde, le p-anisaldéhyde, le 3,4méthylènedioxybenzaldéhyde, le m-phénoxybenzaldéhyde, le 20 mbenzyloxybenzaldéhyde, le p-benzyloxybenzaldéhyde, le 3,4dibenzyloxybenzaldéhyde, le o-chlorobenzaldéhyde, le m-chlorobenzaldéhyde, le p-chlorobenzaldéhyde, le o-bromobenzaldéhyde, le m-bromobenzaldéhyde, le p-bromobenzaldéhyde, le 2,4-dichlorobenzaldéhyde, le 3,4-dichloroben25 zaldéhyde, le o-nitrobenzaldéhyde, le m-nitrobenzaldéhyde, le p-nitrobenzaldéhyde, le p-cyanobenzaldéhyde et le pdiphénylaldéhyde La quantité de benzaldéhyde utilisée est d'au moins 2 moles par mole de glycine, et il n'y a pas de limite supérieure particulière En général, la quantité de 30 benzaldéhyde peut être de 2,0 à 4,0 moles par mole de glycine. Le soivant organique hydrophobe utilisé dans le procédé de la présente invention peut être tout solvant organique hydrophobe qui est inerte vis-à-vis de la réac35 tion, et forme une phase aqueuse et une phase organique. Des exemples particuliers comprennent des hydrocarbures tels que le benzene, le toluene, le xylène et l'éthylben- zène; des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloréthane, le dichloréthylène, le trichloréthane, le trichloréthylène, le chloro05 benzène, l'o-dichlorobenzène et le trichlorobenzène; des alcools tels que le 1-butanol, le 2-butanol, l'isobutanol, le 1-pentanol, le 2-pentanol, le 3-pentanol, le 1-heptanol, le 2-heptanol et le 3heptanol; des éthers tels que l'éther diéthylique, l'éther dipropylique et l'éther diisopropylique; des cétones telles que la méthylisobutyl- cétone et la diisobutyl-cétone; et des esters tels que les esters d'acide acétique et les esters d'acide phosphorique Ce ne sont 1 t que des exemples illustratifs. Ces solvants sont normalement utilisés seuls, mais on peut utiliser un mélange de deux d'entre eux ou davantage sans que cela nuise à la réaction La quantité de solvant organique sera au moins une quantité pouvant dissoudre le benzaldéhyde de départ à la température de 20 réaction Du point de vue du fonctionnement de la réaction et de son rendement en volume, cette quantité est généralement de 0,3 à 20 fois, de préférence de 0,5 à 10 fois le poids du benzaldéhyde. Selon la présente invention, la réaction est 25 effectuée dans un solvant mixte constitué d'eau et d'au moins l'un des solvants organiques hydrophobes Il n'y a pas de limitation particulière quant au rapport existant entre l'eau et le solvant organique dans le mélange En général, il suffit d'utiliser 20 à 500 parties en poids 30 de solvant organique pour 100 parties d'eau. La quantité d'eau utilisée dans la réaction de la présente invention est au moins égale à deux fois, de préférence égale à 3 à 20 fois, le poids de la glycine de départ Lorsque la quantité d'eau dépasse 20 fois le 35 poids de la glycine, le rendement en produit réactionnel est diminué, ce qui est défavorable L'alcali utilisé dans le procédé de la présen- te invention est un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux, par exemple l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium ou l'hydroxyde de magnésium La quantité 05 d'alcali peut être supérieure à la quantité théorique, et elle est de préférence d'au moins 1,2 équivalent sur la base de la glycine de départ Il n'y a pas de limite supérieure quant à la quantité d'alcali Cependant, si l'alcali est utilisé en une trop forte proportion, la quantité 10 de l'acide à utiliser au moment du traitement à l'acide augmente Par suite, en général, on l'utilise en une proportion ne dépassant pas 4 moles par mole de glycine. Fondamentalement, le procédé de la présente invention consiste à effectuer la réaction de la glycine et du benzaldéhyde en présence d'un alcali dans un mélange d'eau et de solvant organique hydrophobe. On peut ajouter à volonté au système réactionnel un catalyseur de transfert de phase Ceci favorise la réaction, et le rendement en e phénylsérine s'en trouve 20 ainsi augmenté L'effet de l'addition du catalyseur de transfert de phase est particulièrement remarquable lorsque la quantité d'alcali utilisée n'est pas supérieure à 1,5 équivalent sur la base de la glycine de départ. Des exemples de catalyseur de transfert de pha25 se comprennent des sels d'ammonium quaternaires tels que le chlorure de tétraméthyl-ammonium, le chlorure de benzyltriméthyl-ammonium, le chlorure de benzyltriéthylammonium, le chlorure de benzyltributyl-ammonium, l'hydrogéno-sulfate de tétrabutyl-ammonium et le chlorure de tri30 octylméthyl-ammonium; et des sels de phosphonium quaternaires tels que le chlorure de tétrabutylphosphonium, le bromure de têtrabutyl-phosphonium, le chlorure d'hexadécyltributyl-phosphonium et le bromure d'éthyltrioctylphosphonium La quantité de catalyseur de transfert de 35 phase sera une quantité catalytique Plus particulièrement, une quantité suffisante de catalyseur de transfert de phase est de 0,01 à 2,0 g pour 100 g de la glycine de départ. Au lieu du catalyseur de transfert de phase, on peut ajouter un certain type d'agent tensio-actif. L'addition de l'agent tensio-actif améliore encore l'ap05 titude à l'écoulement du mélange réactionnel au cours de la réaction en présence d'un alcali et permet une agitation plus aisée du mélange réactionnel, ce qui augmente la facilité des opérations En outre, ceci entraîne une augmentation du rendement en P -phénylsérine. L'agent tensio-actif peut être un agent anionique, cationique ou non ionique qui ne gêne pas la séparation de la phase aqueuse et de la phase de solvant organique dans l'étape du traitement du produit réactionnel par un acide qui doit être exécutée après la réaction en 15 présence d'un alcali L'agent tensio-actif non ionique est particulièrement efficace Des exemples particuliers comprennent les éthers alkyliques de polyoxyéthylène, les éthers alkylaryliques de polyoxyéthylène, les esters de sorbitanne, les ester-éthers de sorbitanne et les copoly20 mères séquences oxyéthylène-oxypropylène. En général, les agents tensio-actifs sont utilisés seuls, mais on peut les utiliser en un mélange de deux d'entre eux ou davantage Si la quantité de l'agent tensio-actif est trop faible, il n'a pas d'effet Si elle 25 est trop importante, l'aptitude à l'agitation du mélange réactionnel pendant la réaction devient mauvaise En général, la quantité appropriée de l'agent tensio-actif est de 0,2 à 20 % en poids, de préférence de 0,5 à 15 % en poids, sur la base de la glycine de départ L'utilisation 30 du tensio-actif non ionique a l'avantage qu'on n'a pas besoin d'introduire un supplément d'agents tensio-actif lorsqu'on réutilise la phase de solvant organique obtenue après le traitement à l'acide Il en est-ainsi car, en général, le tensio-actif non ionique est soluble dans les 35 solvants organiques, mais difficilement soluble dans l'eau. Dans le procédé de la présente invention, il n'y a pas de limitation particulière quant à l'ordre d'introduction des matières de départ, du solvant et des autres matières Par exemple, un solvant organique dans lequel est dissoute la glycine, l'eau et l'aldéhyde et éven05 tuellement le catalyseur de transfert de phase sont introduits, puis sous agitation, l'alcali, sous forme d'un solide ou d'une solution aqueuse, est introduit ou ajouté goutte à goutte pour que s'effectue la réaction En variante, il est possible de dissoudre la glycine dans l'eau 10 et l'alcali, puis d'ajouter goutte à goutte une solution de benzaldéhyde et de l'agent tensio-actif dans un solvant organique pour effectuer la réaction Un autre procédé consiste à introduire dans un mélange de glycine, d'eau, du benzaldéhyde, du solvant organique et de l'agent ten15 sio-actif, ou à ajouter goutte à goutte dans ce mélange, l'alcali sous forme d'un solide ou d'une solution aqueuse afin que s'effectue la réaction La réaction peut s'effectuer à une température de O à 80 C pendant 1 à 50 heures, de préférence de 10 à 60 C pendant 3 à 30 heures Le sel 20 de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux de la Nbenzylidène phénylsérine est ainsi formé. Le produit réactionnel sans isolement du sel de métal alcalin ou alcalinoterreux de la N-benzylidène -phénylsérine est ensuite traité avec un acide minéral 25 pour hydrolyser le groupe N-benzylidène et former une phénylsérine Plus particulièrement, l'acide minéral est ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel en une quantité égale ou supérieure à l'équivalent total de glycine et d'alcali utilisé dans la réaction, et-le mélange est 30 traité à 0-80 C, de préférence à 10-60 C Ainsi, la Nbenzylidène -phénylsérine est facilement hydrolysée en donnant la f phénylsérine correspondante Le produit se dissout sous forme d'un seld'acide minéral dans la phase aqueuse sous l'effet de l'excès d'acide minéral L'acide 35 utilisé à ce moment est un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide borique La quantité d'acide minéral est une quantité suffisante pour transformer la f -phénylsérine résultante en son sel d'acide minéral, c'est-à-dire une quantité égale ou supérieure à l'équivalent total de la glycine et de la substance alcaline que l'on utilise dans 05 la réaction Pendant ce temps, l'excès de benzaldéhyde qui n'est pas consommé par la réaction et le benzaldéhyde engendré par l'hydrolyse du groupe Nbenzylidène lors du traitement à l'acide se dissolvent dans la phase de solvant organique Après le traitement à l'acide, la phase 10 aqueuse est séparée de la phase de solvant organique La phase aqueuse est neutralisée avec un alcali tel que l'hydroxyde de sodium afin de précipiter des cristaux de phénylsérine Les cristaux peuvent être isolés par filtration La phase de solvant organique contient le benzaldé15 hyde qui n'a pas réagi et l'agent tensio-actif éventuellement ajouté La phase de solvant organique peut être recyclée telle quelle sans récupération de ces matières simplement en introduisant une certaine quantité de benzaldéhyde correspondant à celle consommée par la réaction. Les exemples suivants illustrent la présente invention plus en détail. Exemple 1 On ajoute 400 g d'eau, 212 g de benzaldéhyde et 120 g de toluène à 60 g de glycine Tout en agitant à 1025 15 C, on ajoute goutte à goutte, en 2 heures, 177,8 g d'hydroxyde de sodium à 45 % La température de réaction est alors élevée progressivement à 20 C, et la réaction est conduite à 20-25 C pendant 20 heures Après la réaction, on ajoute goutte à goutte 292,0 g d'acide chlorhy30 drique à 35 % à une température ne dépassant pas 40 C en minutes On agite encore le mélange à la température ambiante pendant 1 heure Après repos, on sépare la phase inférieure aqueuse et on l'analyse par chromatographie en phase liquide à haute performance Le taux de formation 35 de i -phénylsérine est de 92,6 % (sur la base de la glycine) On neutralise la phase aqueuse a un p H de 6 avec de l'hydroxyde de sodium à 45 %, on la refroidit à 0-5 C, on l'agite à la même température pendant 1 heure, on la filtre, on la lave à l'eau, puis on la sèche sous pression réduite à 50 Q C pour obtenir 131,4 g de cristaux blancs de e -phénylsérine La pureté de ce produit d'après une ana05 lyse par chromatographie en phase liquide à haute performance est de 90,5 % L'analyse thermique différentielle révèle que le produit présente une molécule d'eau de cristallisation Le rendement en produit (sur la base de la glycine) est de 82,0 %. Point de fusion: 198-200 C (décomposition). Analyse élémentaire (%) pour C 9 H 13 NO 4 C H N Calculé: 54,26 6,57 7,03 Trouvé: 54,18 6,37 7,15 Exemple 2 On obtient 130,6 g de fi -phénylsérine en effectuant la même réaction que dans l'Exemple 1, la différence qu'on ajoute de plus 89,0 g de benzaldéhyde dans la solution toluénique de benzaldéhyde récupérée dans l'Exem20 ple 1. Exemple -3 On obtient 129,5 g de e -phénylsérine de la même manière que dans l'Exemple 1 à la différence qu'on utilise 200 g de dichloréthane à la place du toluène, qu'on 25 utilise 224 g d'hydroxyde de potassium à 50 % à la place de l'hydroxyde de sodium à 45 %, qu'on modifie la température de réaction à 30-35 C, et qu'on modifie la durée de réaction à 18 heures La pureté du produit est de 90,9 %. Le rendement, sur la base de la glycine, est de 81,2 %. 30 Exemple 4 On dissout 60 g-de glycine et 48 g d'hydroxyde de sodium dans 500 g d'eau On ajoute ensuite 0,5 g de chlorure de trioctylméthylammonium, et en agitant entre et 30 C, on ajoute goutte à goutte, en 1 heure envi35 ron, une solution de 169,6 g de benzaldéhyde dans 150 g de toluène On laisse encore la réaction s'effectuer entre 25-et 35 C pendant 20 heures A la fin de la réac- tion, on ajoute goutte à goutte, à une température inférieure à 40 C, 209 g d'acide chlorhydrique à 35 % On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure Après repos, on sépare la phase inférieure aqueuse, 05 on la neutralise avec de l'hydroxyde de sodium à 45 %O à p H 6 à la température ambiante, on l'agite entre O et 5 C pendant 1 heure, on la filtre, la lave à l'eau froide, et la sèche pour obtenir 125,3 g de f -phénylsérine La pureté du produit est de 90,6 % Le rendement, sur la ba10 se de la glycine, est de 78,3 %. Exemples 5 à 8 On effectue la synthèse de la 1 -phénylsérine à partir de glycine et de benzaldéhyde de la même manière que dans l'Exemple 1 à la-différence qu'on fait varier le 15 solvant organique, comme indiqué sur le Tableau ll Les résultats sont indiqués au Tableau 1. Exemples 9 à 13 On répète les opérations de l'Exemple 1 à la différence que chacun des benzaldéhydes Aubstitus 5 indi20 qués sur le Tableau 2 est utilisé à la place du benzaldéhyde Les résultats sont indiqués sur le Tableau 2. Tableau 1 Synthèsede la P-phénylsérine (sur la base de 60 g de glycine) Exemple Solvant organique Eau Benzalde Na OH Cnditions de -phéwlsérie àa reaction Typ uanti (S) t 6 mn Typeteî (g) hyde 45 % Temperature Dur Quan Pureté Rende (g) (g) (g) (o C) (heu (g) (%) (%) res) (*) (t*) iso-Butanol 150 400 212 150 30-35 16 118,2 98,9 73 p 4 6 Diisobutyl étone 150 f 123 6 99, 5 77 2 Ether 7 dipropylique 150 " 20-25 20 129 4 99, 6 80, 9 8 Phosphate de 200 10-15 24 125,9 99; 2 78,3 tributyle (*): Pureté sous forme du monohydrate (**) Rendement sur la base de la glycine J um n o, Résultats de la réaction avec Tableau 2 divers benzaldéhydes substitués (*) (sur la base de 1,50 g ( 0,2 mole) de glycine) Exemple Benzaldéhyde substitué Solvan Qt Cqnditions de organique reaction Type Quan Quan Temperature Durée Type tité Type tite (g) ()> (OC) (heures) 9 p-Chlorobenzaldehyde 61,8 Toluene 60 20-25 12 mPhénoxybenzaldehyde 83,2 " 80 30-35 15 11 m-Benzyloxybenzaldehyde 89,0 " 90 30-35 15 12 p-Benzyloxybenzaldehyde " Dichloro 20 40-45 20 (**) e fthane 13 3,4-Dibenzyloxybenzaldehyde 133; 6 " 150 " (* 1) f H (*): Comme alcali, on utilise 44,4 g d'hydroxyde de sodium à 45 %. La quantité d'eau utilisée est de 10 g. (**): On utilise comme catalyseur le chlorure de trioctylméthyl-ammonium. K 3 Ln > 1 o o Tableau 2 (suite) Exemple P-phénylsérine substituée Type Rendement Point de (% sur la fusion base de la glycine) ( C) 9 -(póhlorophenyl)serine 84,5 176-177 (decomp) /3-(m-phenoxyphenyl)serlne 77 j 6 178-179 (decomp) 11 /-(m-benzyloxyphenyl)serine 68,5 183-184 (decomp) 12 t'-(p-benzyloxyphenyl)serine 60,5 188-190 (decomp) 13 A-( 3,4dlbenzyloxyphenyl)serine 62; 8 178-180 (decomp) mm, m _,,,i, 4 H N Ln 74 > o ou NO O> Exemple 14 On répète les opérations de l'Exemple 1 à la différence qu'on fait varier la quantité d'hydroxyde de sodium à 1,5 ou 2,1 équivalents sur la base de la glycine, 05 et qu'on conduit la réaction en présence de 0,5 g de chlorure de trioctylbenzyl-ammonium comme catalyseur de transfert de phase On détermine le taux de formation de ? phénylsérine dans la phase aqueuse par traitement du mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique A titre 10 de comparaison, on conduit la réaction en l'absence du catalyseur de transfert de phase Les résultats sont récapitulés sur le Tableau 3. TABLEAU 3 25 30 Quantité de Cataly Conditions de Taux de for-a Na OH (moles seur de réaction mnation de B par mole de transfert __ ____ _ phénylsérine glycine) de phase Durée (moles % sur la Temper Dure(moles % sur la e d h Tempr base de la ature (heures) glycine) ( C) 1,5 Present 25-35 20 86 X 8 1,5 Absent,, 77 > 6 2,1 Present si 905 2,1 Absent, " 89,3 Exeuple 15 On dissout 30 g de glycine dans 90 g d'eau et 88,9 g d'hydroxyde de sodium à 45 % Tout en agitant la solution à 250 C, on ajoute goutte à goutte à 2530 C en 30 minutes environ, une solution de 110,2 g de benzaldéhyde et 3,0 g de tensio-actif "Rheodol AO-15 " (du type ester de sorbitanne), un produit de Kao Soap Co, Ltd, dans 150 g de toluène, et on conduit la réaction entre 30 et 35 C pendant 8 heures Pendant la réaction, on pourrait agiter facilement le mélange réactionnel Ensuite, on ajoute goutte à goutte 146 g d'acide chlorhydrique à 35 % à une température inférieure à 40 C en environ 40 minutes, et on agite encore le mélange à la température ambiante pendant 1 heure Apres repos, on sépare la phase aqueuse inférieure et l'analyse par chromatographie en phase li05 quide à haute performance On constate que le taux de formation de -phénylsérine, sur la base de la glycine, est de 95,7 moles %. On neutralise la phase aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium à 45 % à p H de 5,6 à la température am10 biante, on la refroidit à 0-5 C, on l'agite à la même température pendant 1 heure, puis la filtre, la lave à l'eau froide et la sèche sous pression réduite à 60-70 C pour obtenir 69,8 g de cristaux blancs de e -phénylsérine. La pureté du produit, d'après l'analyse par chromatogra15 phie en phase liquide à haute performance, est de 90,6 %. Par analyse thermique différentielle et détermination de l'humidité par la méthode Karl-Fischer, on constate que le produit contient 1 molécule d'eau de cristallisation. Le rendement en produit isolé est de 87,2 % (sur la base de la glycine), et le produit a un point de fusion de 197-199 C (décomposition). Analyse élémentaire pour C 9 H 13 NO 4 (%) C H N Trouvé: 54,10 6,78 6,81 Calculé: 54,26 6,57 7,03 Exemple comparatif 1 On n'utilise pas de solvant organique (toluène) ni d'agent tensio-actif dans le mode opératoire de l'Exemple 15, et on effectue la réaction dans l'eau comme sol30 vant Après l'addition goutte à goutte de benzaldéhyde, le mélange entier se solidifie et-ne pourrait être agité. Exemple 16 On ajoute encore 44,5 g de benzaldéhyde à la solution toluénique de benzaldéhyde récupérée dans l'Exem35 ple 15, et on effectue la même réaction que dans l'Exemple 15 La phase aqueuse obtenue après le traitement à l'acide est analysée par chromatographie en phase liquide à haute performance On constate que le taux de formation de -phénylsérine est de 95,1 % sur la base de la glycine L'aptitude du mélange réactionnel à l'écoulement au cours de la réaction est tout à fait le même que dans 05 l'Exemple 15. Exemples 17 à 21 On répète les opérations de l'Exemple 15 à la différence qu'on fait varier le type et la quantité d'agent tensio-actif comme indiqué sur le Tableau 4 Les ré10 sultats sont récapitulés sur le Tableau 4 (sur la base de g de glycine). Tableau 4 Exemple Agent tensio-actif P-Phenylsérine _un utt 'nls Quan Résultats d'analyse Quantité Pureté Rendement en Type tité de la phase aqueuse obtenue (g) séparée (moles % sur)produit la base de la (g) isolé glycine) e) 17 Rheodol AO-15 O; 3 93 > 8 68,2 98; 9 84,6 18 Emulgen 404 a) 1,5 9316 6714 99,3 84,0 19 Emulgen 905 b) 1,5 9411 67,6 99; O 84,9 Emulgen PP- 150) 15 92,6 67 t 5 98; 6 83 5 21 Rheodol Tw-810 d) 4; 5 94 J 7 68 3 9914 85,2 a): Ether oléylique de polyoxyéthylène produit par Kao Soap Co, Ltd. b): Ether nonylphénylique de polyoxyéthylène produit par Kao Soap Co, Ltd. c): Copolymère séquencé oxyéthylène/oxypropylène produit par Kao Soap Co, Ltd. d): Monostéarate de polyoxyéthylène-sorbitanne produit par Kao Soap Co, Ltd. e): Puret& sous forme du monohydrate -J Co ut V 1 > o o. % O Exemples 22 à 25 On répète les opérations de l'Exemple 15, à la différence qu'on fait varier le type de solvant, la quantité du solvant, la température de réaction et la durée 05 de réaction, comme indiqué sur le Tableau 5 Les résultats sont récapitulés sur le Tableau 5 (sur la base de 30 g de glycine; on utilise 15 g de Rheodol AO-15 comme agent tensioactif). Tableau 5 _r A S " _, , _ _ Solvant organique Exemple I III _ Conditions de réaction Quantité (g) Type Tempéra ture ( C) Durée (heures) p -enenyiserine I I III I I I I Résultats de l'analyse de la phase aqueuse spparée (moles % sur la base de la glycine) = Quantité de produit isolé (g) Pureté (%) (*) I A _ Rnemn Rendement en produit isolé (moles % sur la base de l E glycine) 22 iso-Butanol 150 20-25 10 86,5 61,5 98,6 76,1 23 1,2-Dichlor 150 30-35 8 9458 68,6 99,5 85)7 éthane 24 Diisobutyl 120 45-50 5 91 X 7 66 > 9 99)3 83 > 4 cetone Xylène 300 30-35 10 92 e 3 67,4 99 j 0 83 > 8 o ('): Pureté sous forme du monohydrate.Ln Ln o c> -o, c O Exemple 26 On dissout 30 g de glycine dans 90 g d'eau et 112,2 g d'une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de sodium On refroidit la solution à 10 C, et on ajoute gout05 te à goutte entre 10 et 15 C en environ 1 heure une solution de 127,2 g de benzaldéhyde et 15 g de Rheodol AO-15 (sesquioléate de sorbitanne produit par Kao Soap Co, Ltd) dans 150 g de toluène On conduit encore la réaction à la même température pendant 20 heures Après la réaction, on ajoute goutte a goutte 146 g d'acide chlorhydrique à 35 % à une température inférieure à 20 C On agite encore le mélange à la température ambiante pendant 1 heure Après repos, on sépare la phase inférieure aqueuse et l'analyse par chromatographie en phase liquide à haute performance Le taux de -phênylsérine formée dans la phase aqueuse est de 86,0 moles % sur la base de la glycine. On neutralise la phase aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium à 45 % a p H 5, 6, on la refroidit à 5 C, 20 l'agite entre O et 5 C pendant 1 heure, la filtre, la lave à l'eau froide et la sèche sous pression réduite a 70 C pour obtenir 58,9 g de P -phénylsérine blanche. La pureté de la P -phénylsérine sous forme de son monohydrate est de 98,4 % Le rendement en produit isolé est 25 de 72,7 moles,%(sur la base de la glycine). Exemples 27 à 30 On répète les opérations de l'Exemple 15 à la différence qu'on utilise chacun des benzaldéhydes substitués indiqués sur le Tableau 6 à la place du benzaldéhyde. 30 Les résultats sont récapitulés sur le Tableau 6. Tableau 6 Exemple Benzaldéhyde substitué Solvant Conditions de orqaniaue réeaction Type Quantit Type Quan Température Durée tite (heures) (g) ( O h) 27 pchlorobenzaldehyde 124 P 5 toluene 150 20-25 5 28 m-phenoxybenzaldehyde 174 e 2 200 30-35 8 29 m-benzyloxybenzaldehyde 212 1,2-di 200 40-45 10 chloréthane 3,4-dibenzyloxybenzald 4 hyde 302 250 tn t A Ol O 1 o Tableau 6 (suite) Exemple f-phenylsérine substituée Rendement en Point de Type Iproduit isolé fusion (moles % sur la base de (OC) la glycine) 27 p-(pchlorophenyl)serine 88,5 175,5-176,5 (décomj) 28 rn / 1 28 -(mphenoxyphenyl)serine 821 178-179; 5 (decomp) 29 p-(p-benzy 1 oxypheny 1) sérine 66; 5 188-190 29 P-(p-benzyloxyphenyl)s (decomp) -( 3,4dibenzyloxypheny 11)serine 6514 179-180 (décomp) ,,, ,,, N) ANX N Ln t Af o o _> REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation d'une j -phénylsérine, caractérisé en ce qu'on fait réagir la glycine et un benzaldéhyde en présence d'un alcali, puis on traite le pro05 duit de la réaction avec un acide, ladite réaction étant effectuée dans un solvant mixte constitué d'eau et d'un solvant organique hydrophobe. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique hydrophobe est un hy10 drocarbure tel que le benzène, le toluène, le xylène ou l'éthylbenzène; un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloréthane, le dichloréthylène, le trichloréthylène, le chlorobenzène, le o-dichloro15 benzène ou le trichlorobenzène; un alcool tel que le 1butanol, le 2-butanol, l'isobutanol, le 1-pentanol, le 2pentanol, le 3-pentanol, le 1-heptanol, le 2-heptanol ou le 3-heptanol; un éther tel que l'éther diéthylique, l'éther dipropylique ou l'éther diisopropylique; une cétone 20 telle que la méthylisobutylcêtone ou la diisobutylcétone; ou un ester tel qu'un ester d'acide acétique ou un ester d'acide phosphorique. 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la quantité de solvant organique est de 20 à 25 500 parties en poids pour 100 parties en poids d'eau. 4 Procédé de préparation d'une P -phénylsérine, caractérisé en ce qu'il consiste a faire réagir la glycine et un benzaldéhyde en présence d'un alcali, puis on traite le produit de la réaction avec un acide, la ré30 action étant effectuée dans un solvant mixte constitué d'eau et d'un solvant organique hydrophobe en présence d'un catalyseur de transfert de phase Procédé de préparation d'une -phénylsérine, caractérisé en ce qu'on fait réagir la glycine et un 35 benzaldéhyde en présence d'un alcali, puis on traite le produit de la réaction avec un acide, ladite réaction étant effectuée dans un solvant mixte constitué d'eau et d'un solvant organique hydrophobe en présence d'un agent tensio-actif. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent tensioactif est un agent tensio05 actif non ionique.