FR 2558059 A1 19850719 FR 8500260 A 19850109 La présente invention a pour objet un nouveau dérivé de pipéra- zine de formule (I): H-jM N -(CH2)3-C\ (I) ainsi que les sels d'addition non toxiques de celui-ci. L'invention s'étend également au procédé de fabrication du produit. Lé composé faisant l'objet de la présente invention est obtenu selon le schéma suivant: F @ "-y N + X -(CH2,\ 2 3 \o? F () o X, dans le composé de formule générale (III), est le chlore ou le brome. La réaction entre la N-mono-(4,4'-difluorobenzhydryl)pipérazine (II) et le 2-(3-halopropyl)-2-phényl-1,3-dioxolane (III) a lieu convenable- ment dans un milieu constitué par un alcanol de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence l'éthanol, et en présence d'une base choisie entre un carbonate ou un bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux, de préférence le bicarbonate de sodium, à reflux. Le composé faisant l'objet de la présente invention a comme son analogue sans fluor, lequel a été décrit dans le brevet espagnol n0 514.340, des propriétés sur la circulation sanguine en ce sens qu'il est un agent vasoactif, anti-arythmique et hypotenseur. De plus, le composé de formule (I) a fait preuve d'une plus grande activité anti- histaminique par rapport àson analogue sans fluor. Le paramètre de l'activité antihistaminique, exprimé comme DE50(mol/litre), est indiqué comparativement (Tableau I) pour le composé (I) et son analogue sur la cinnarizine et la flunarizine. TABLEAU 1 Compose DE50 R CH \N N/t -C - -2 (mol/litre) Exemple 1 R = F 1,5 x i0-7 Brevet Espagnol R = H 3,5 x 10 7 Nb. 514.340 Cinnarizine i,--7 x 10 7 Flunarizine -- 2,7 x 10 7 L'activité antihistaminique a été déterminée dans l'iléon isolé de cobaye dans un bain de solution Tyrode, d'après la méthode décrite par R.A. Turner ("Screening Methods in Pharmacology. Academic Press, 1965. p. 43). Le composé faisant l'objet de la présente invention peut être administré, mélangé avec les excipients adéquats, par voie orale sous forme de comprimés, de capsules, de sirop, de solution, etc.. par voie injectable et par voie rectale, à des doses comprises entre et 500 mg. A titre d'illustration non limitative de l'invention on décrira plusieurs exemples de procédés possibles pour l'obtention de (I), dans la ligne du procédé préconisé, en employant des quantités plus grandes pour la fabrication industrielle. EXEMPLE 1: 1-(4,4'-Difluorobenzhydryl)-4-(2-phényl-l,3-dioxolane-2-propyl) pipérazine. On dissout 14 g de N-mono-(4,4'-difluorobenzhydryl)pipérazine (0,049 mol) dans 200 ml d'éthanol absolu, en présence de 5,88 g de bicarbonate de sodium (0,07 mol). Le mélange est traité lentement avec une solution de 13,3 g de 2-(3-chloropropyl)-2-phényl-l,3-dioxolane (0,059 mol) dans 50 ml d'éthanol absolu. On reflue le mélange pen- dant 24 heures. Lorsque la masse de réaction est terminée, on filtre et on enlève l'éthanol par distillation sous vide. Le résidu obtenu, dissous dansn-hexane, est soumis à chromatographie sur colonne de silicagel (activée 1 h à 120 C), en faisant une élution avec un mé- lange de nhexane et d'acétone. L'éluat est concentré jusqu'à siccité et l'huile obtenue, on cristallise de n-hexane, en obtenant 9,2 g de cristaux de 1-(4,4'-difluorobenzhydryl)-4-(2-phényl-1,3-dioxolane-2- propyl)pipérazine. Rendement: 39 % - Point de fusion: 76-78 C (d). - IR (KBr), cm-1: 3000-2800, 1600, 1500, 1230, 1010, 840-830, 780,710. EXEMPLE 2: Maleate de 1-(4,4'-difluorobenzhydryl)-4-(2-phényl-1,3-dioxolane-2- propyl)pipérazine. On dissout 11 g de 1-(4,4'-difluorobenzhydryl)-4-(2-phényl-l,3- dioxolane-2-propyl)pipérazine dans 250 ml d'éthanol absolu et on traite le mélange avec une solution éthanolique d'acide maléique 1M jusqu'à pH = 4,0. Ensuite, on laisse cristalliser en réfrigérateur, en obte- nant 8,3 g (crista) de maleate de 1-(4,4'-difluorobenzhydryl)-4-(2- phényl-l1,3-dioxolane-2-propyl)pipérazine. Rendement: 61 % - Point de fusion: 190-193 C IR (KBr), cm-1: 3000-2400, 1700, 1600, 1575, 1350, 1220, 870, 830, 700. REVENDICATIONS l1 - Médicament nouveau à action hypotensive, anti-arythmique et antihistamninique, caractérisé en ce qu'il est constitué par un nouveau dérivé de pipérazine de formule (I): F Hon @ N - (CHC 21) ainsi que par les sels d'addition non toxiques de celui-ci. 2 - Procédé de fabrication du produit de formule (I) et-de ses sels d'addition non toxiques, caractérisé en ce qu'on fait réagir la N-mono-(4,4'-difluorobenzhydryl)pipérazine avec un 2-(3-halopropyl)-2- phényl-l,3-dioxolane de formule générale (III): X(CH2)3- C o X est le chlore ou le brome, dans un milieu constitué par un alca- nol de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence l'éthanol, et en présen- ce d'une base choisie entre un carbonate ou bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux, de préférence le bicarbonate de sodium, à reflux, sui- vi de purification par filtration, élimiration du dissolvant sous vide et recristallisation, en obtenant si on le désire, les sels d'addi- tion par traitement avec les acides correspondants, de préférence dissous dans un alcanol de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol.