FR 2556594 A1 19850621 FR 8320383 A 19831220 SOLUTIONS D-ACIDES AMINES La présente invention concerne des solutions d'acides aminés adaptées à l'alimentation des enfants de faible poids de naissance, nouveau-nés à terme et jeunes nourrissons, pouvant être utilisées par voie orale, entérale ou parentérale. Le déséquilibre nutritionnel en période néonatale risque d'entraîner des perturbations définitives du développement psychomoteur. La vitesse de croissance du foetus in utero au cours des trois derniers mois de la gestation est très rapide: entre la 28ème et la 36ème semaine de gestation, le foetus fixe environ 2 grammes de protéines par kg de poids corporel et par jour. La croissance de l'enfant de faible poids de naissance dans les premières semaines de vie doit être semblable quantitativement à celle du foetus pendant les trois derniers mois de la gestation. Pour obtenir un tel résultat, il est nécessaire d'alimenter les enfants de faible poids de naissance à l'aide, notamment, de solutions d'acides aminés spécialement adaptées à leurs besoins. L'efficacité de cette alimentation spécifique sera jugée sur les dosages d'acides aminés plasmatiques, le bilan azoté et l'état protidique sanguin qui reflètent l'état nutritionnel protéique. Il faut pour cela déterminer des valeurs de référence, c'est-à-dire une amino-acidémie, une rétention azotée et une protidémie normales pour l'enfant de faible poids de naissance. Chez le foetus in utero, les substrats nutritifs sont apportés par la circulation materno-foetale. Le sang du cordon représente la résultante des apports maternels, du métabolisme foetal et des échanges foeto-maternels au niveau du placenta. L'aminoacidémie du cordon est stable durant le dernier trimestre de la gestation et correspond à l'aminoacidémie foetale. Elle reflète la concentration d'acides aminés disponible pour la croissance tissulaire du foetus. Il paraît donc logique de prendre en considération l'aminoacidémie cordonale pour déterminer l'apport optimal en acides aminés pour les enfants de faible poids de naissance. Ces taux plasmatiques d'acides aminés observés dans le sang de cordon sont une garantie de non toxicité pour le développement neurologique. L'apport optimal en acides aminés pour l'enfant de faible poids de naissance sera celui qui procurera une aminoacidémie comparable à celle du sang de cordon des nouveau-nés à terme puisque cette aminoacidémie assure une croissance normale. L'influence de différents apports nutritionnels sur le bilan azoté, la protidémie et l'aminoacidémie des enfants de faible poids de naissance a fait l'objet de nombreuses études. Ceci a permis de déterminer les apports protéiques procurant chez ces enfants de faible poids de naissance des taux plasmatiques d'acides aminés comparable à ceux du sang de cordon des nouveau-nés: - quantitativement, l'apport doit être de 3,1 g/kg/jour qualitativement, les quantités d'acides aminés essentiels et semi-essentiels doivent être telles que le rapport pondéral: acides aminés essentiels + acides aminés semi-essentiels acides aminés totaux soit de 55 S. Les acides aminés essentiels pour l'enfant de faible poids de naissance sont les suivants: thréonine, leucine, isoleucine, valine, méthionine, phénylalanine, tryptophane, lysine et histidine. Les acides aminés semi-essentiels pour l'enfant de faible poids de naissance sont la cystéine, la taurine et la tyrosine. Les quantités optimales d'acides aminés essentiels et semi-essentiels ainsi déterminées pour ces enfants sont de mg/kg/jour Thréonine.......... 114 Leucine....... ... 307 Isoleucine......... 206 Valine............. 233 Méthionine........DTD: . 74 Cystéine............ 58 Taurine............ 18 Phénylalanine...... 129 Tyrosine........... 28 Lysine............. 338 Histidine.......... 117 Tryptophane........ 61 Pour les nouveau-nés à terme et les jeunes nourrissons souffrant de différents troubles, les valeurs de référence, c'est-à-dire aminoacidémie, rétention azotée et protidémie, sont les valeurs obtenues pour une alimentation d'un nourrisson normal nourri au lait maternel. Les études montrent que, dans ce cas, quantitativement l'apport doit être de 2,5 g/kg/jour d'acides aminés et, qualitativement, les quantités d'acides aminés essentiels et semi-essentieIls sont les mêmes que celles qui ont été données précédemment pour l'enfant de faible poids de naissance, compte tenu du fait que les immaturités enzymatiques persistent chez le..DTD: nouveau-né pendant plusieurs semaines. Les solutions d'acides aminés de l'invention sont constituées de la manière suivante (les quantités exprimées sont des pourcentages en poids) Isoleucine............... 5,7 à 7,7 Leucine.................. 8,5 à 11,4 Valine................... 6,4 à 8,7 Lysine................... 9,3 à 12,6 Méthionine............... 2,0 à 2,7 Phénylalanine............ 3,6 à 4,8 Thréonine................ 3,1 à 4,2 Tryptophane............... 1,7 à 2,3 Arginine................. 7,1 à 9,6 Histidine................ 3,2 à 4,4 Alanine.................. 6,8 à 9,2 Acide aspartique......... 5,1 à 6,9 Cystéine................. 1,6 à 2,2 Acide glutamique......... 8,5 à 11,4 Glycine.................. 3,4 à 4,6 Proline.................. 2,5 à 3,4 Sérine.................... 3,4 à 4,6 Tyrosine................. 0,4 à 1,0 Ornithine................ 1,9 à 2,6 Taurine.................. 0,5 à 0,7 Le rapport pondérail acides aminés essentiels + acides aminés semiessentiels acides aminés totaux va de 46 à 63 S. Les solutions de l'invention apportent de 2 à 10 g d'acides aminés par 100 ml de solution. Les solutions d'acides aminés de l'invention peuvent être administrées soit par voie intraveineuse sous forme d'un soluté d'acides aminés cristallisés, soit par voie entérale à l'aide d'une sonde, soit par voie orale. Les acides aminés sont utilisés sous forme L. Certains acides aminés peuvent être présents sous forme de sels: chlorhydrate, acétate ou autre. Des antioxydants tels que -5 vitamine C ou hydrosulfite de sodium peuvent être ajoutés à la solution. Les solutions de l'invention peuvent être utilisées telles quelles ou après addition d'électrolytes, d'oligoéléments, de minéraux et/ou de vitamines et/ou en association avec des solutions d'ose (glucose, maltose, fructose ou sorbitol) et/ou de lipides, en fonction des besoins nutritionnels des enfants de faible poids de naissance, nouveau-nés à terme et jeunes nourrissons. Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 La solution d'acides aminés a la formule suivante: mg/100 ml Isoleucine... .......... 335 Leucine.................. 500 Valine................... 380 Lysine................... 550 iéthionine............... 120 Phénylalanine............ 210 Thréonine................ 185 Tryptophane.....DTD: ......... 100 Arginine................. 420 Histidine................ 190 Alanine.................. 400 Acide aspartique......... 300 Cystéine (chlorhydrate).. 123 Acide glutamique......... 500 Clycine..................DTD: 200 Proline.................. 150 Sérine................... 200 Tyrosine................. 45 Ornithine................ 113 Taurine..........DTD: ........ 30 Eau q.s.p................ 100 ml Cette composition apporte 5,051 g d'acides aminés pour 100 mi. Le rapport pondérai acides aminés essentiels+ acides aminés semi-essentiels..DTD: ________________________________________________________ acides aminés totaux est égal à 55 %. Exemple 2 A la solution de l'exemple 1, il peut être ajouté des électrolytes, des minéraux et des oligoéléments selon les proportions suivantes: Solution d'acides aminés de l'exemple 1... 100 ml Sodium........................... ........4,4 mEq Potassium..................................4,7 mEq Chlore.....................................4,4 mEq Calcium..................DTD: .................75 mg Phosphore.................................70 mg Magnésium................................. 7,5 mg Zinc......................DTD: ................ 0,6 mg Cuivre.................................... 0,06 mg..DTD: Exemple 3 La solution de l'exemple 2 peut être mélangée avec une solution de glucose à 20 % dans les quantités suivantes (1 partie pour 2 parties respectivement): Solution d'acides aminés avec électrolytes, oligoéléments et minéraux de l'exemple 2..................... 50 mi Solution de glucose à 20 %.................. 100 mi 2556594. Exemple 4 La solution de l'exemple 1 peut être mélangée avec une solution de glucose à 20 % dans les quantités (1 partie pour 2 parties respectivement) : Solution d'acides aminés de l'exemple 1..... 50 ml Solution de glucose à 20 %..................100 ml Exemple 5 La solution de l'exemple 1 peut être mélangée avec une solution de glucose à 30 % et une émulsion lipidique à 20 selon les proportions suivantes: Solutions d'acides aminés de l'exemple 1..... 60 ml Solution de glucose à 30 %................... 40 ml Emulsion lipidique à 20 % (par exemple huile de soja émulsionnée par des phosphatides de jaune d'oeuf ou de soja)..................... 10 ml Les solutions de l'invention sont administrées par voie orale, parentérale ou entérale de manière à apporter 3,1 g/kg/jour d'acides aminés aux enfants de faible poids de naissance ou 2,5 g/kg/jour d'acides aminés aux nouveau-nés à terme et jeunes nourrissons. Revendications 1. Solutions d'acides aminés pour enfants de faible poids de naissance, nouveau-nés à terme et jeunes nourrissons, pouvant 8tre utilisées par voie orale, entérale ou parentérale, solutions caractérisées par le fait qu'elles contiennent des acides aminés essentiels (thr, leu, ileu, val, mét, phé, try, lys, his) et semi-essentiels (cys, tau, tyr) dans un rapport pondéral entre les acides aminés essentiels et semi-essentiels et les acides aminés totaux de 46 à 63 %. 2. Solutions d'acides aminés selon la revendication 1, caractérisées par le fait qu'elles contiennent de 20,4 à 27,7 % en poids d'acides aminés ramifiés, de 6,0 à 8,1 % en poids d'acides aminés aromatiques, des acides aminés soufrés en quantité telle que le pourcentage pondérai de méthionine soit de 2,0 à 2,7 %, celui de cystéine de 2,1 à 2,8 % et celui de la taurine de 0,5 à 0,7 %, et de 1,9 à 2,6 % en poids d'ornithine. 3. Solutions d'acides aminés, selon la revendication 1 ou 2, caractérisées par le fait qu'elles peuvent être administrées en association avec des solutions d'ose (glucose, maltose, fructose, sorbitol), d'électrolytes, de minéraux, d'oligoéléments, de vitamines et/ou de lipides. 4. Solutions d'acides aminés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées par le fait que la concentration en acides aminés est de 2 à 10 g/100 ml de solution. 5. Solution d'acides aminés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait qu'elle contient les acides aminés suivants dans les quantités suivantes exprimées en pourcentages en poids Isoleucine............... 5,7 à 7,7 Leucine.................. 8,5 à 11,4 V ai n e...................6,4 à 8,7 Lysine................ 9,3 à 12,6 Méthionine.............. 2,0 à 2,7 Phénylvalanine............ 3,6 à 4,8 Thréonine....... 3,1 à 4,2 Tryptophane.............. 1,7 à 2,3 Arginine.................7,1 à 9,6 Histidine................ 3,2 à 4,4 Alanine.. ................ 6,8 à 9,2 Acide aspartique......... 5,1 à 6,9 Cystéine.................1,6 à 2,2 Acide glutamique......... 8,5 à 11,4 Clycine..................3,4 à 4,6 Proline.................. 2,5 à 3,4 Sérine...................3,4 à 4,6 - Tyrosine.................0,4 à 1,0 Ornithine......... 1,9 à 2,6 Taurine... .............0,5 à 0,7 6. Solution selon la revendication 1, 2, 3, 4 ou 5, caractérisée par le fait qu'elle a la formule suivante mg/100 ml Isoleucine.............. 335 Leucine.................. 500 Valine...........CLMF: ........ 380 Lysine................... 550 Méthionine............... 120 Phénylalanine............ 210 Thréonine................ 185 Tryptophane.............. 100 Arginine................. 420 Histidine.......CLMF: ......... 190 Alanine.................. 400 Acide aspartique......... 300 Cystéine (chlorhydrate).. 123 Acide glutamique........ 500 Glycine......CLMF: ............ 200 Proline.................. 150 Sérine................... 200 Tyrosine................. 45 Ornithine................ 113 Taurine.....CLMF: ............. 30 Eau q.s.p................ 100 ml 7. Solution selon la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle est constituée par un mélange contenant: solution d'acides aminés de la revendication 6.. 100 ml sodium.......................................... 4,4 mEq potassium.......CLMF: ................................ 4,7 mEq chlore...........................CLMF: .............. 4,4 mEq calcium......................................... 75 mg phosphore....................................... 70 mg magnésium......CLMF: ................................. 7,5 mg zinc.............................CLMF: ............... 0,6 mg cuivre.......................................... 0,06 mg 8. Solution selon la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle est constituée par le mélange suivant: Solution d'acides aminés de la revendication 7.. 50 ml Solution d'ose à 20 %.........................CLMF: .100 ml 9. Solution selon la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle est constituée par le mélange suivant: Solution d'acides aminés de la revendication 6..... 60 ml Solution de glucose à 30...................CLMF: ....... 40 ml Emulsion lipidique à 20 %.......................... 10 ml..CLMF: