FR 2556343 A1 19850614 FR 8418973 A 19841212 L'invention concerne de nouveaux dérivés d'amino- guanidine de formule générale (I): R R NI? R Il N-NH-C-N Rs I R dans laquelle: R1, R2et R représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro, tri- fluorométhyle ou alcoxyle de 1 à 4 atomes de carbone, R et R un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et en outre NR4R5 peut former, avec un ou deux atomes d'azote ou avec un atome d'azote et un atome d'oxygène, un groupe hétérocyclique saturé de 5 à 7 chaînons qui est substitué si on le désire par un ou deux groupes méthyle, un groupe hydroxymé- thyle ou un groupe hydroxyethyle, et R6 et R représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcényle de 2 à 4 atomes de carbone, et leum sels d'addition d'acide thêrapeutiquement acceptables, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. Plusieurs dérivés d'aminoguanidine sont connus par la littérature spécialisée. Les dérivés l-aryloxy-alkyl- aminoguanidine sont des bloqueurs adrénergiques de neurones D. Med. Chem. 10, 391 (1967L7, les dérivés l,l-dialkyl- aminoguanidine sont des pesticides (demande de brevet ZA 69 03 667), les 1-phényl-alkyl-aminoguanidines iemande de brevet NL 6 505 684 et J. Med. Chem. 13, 1051 (1970)], les 4-phényl-aminoguanidines (DE-OS 2 452 691 et brevet US 4 101 675 et les 1-phényl-4-monoalkyl-aminoguanidines (demande de brevet ZA 69 04 823) sont des hypotenseurs. La structure chimique des composés de formule (I) conforme à la présente invention - qui sont des dérivés de 1-phényl-aminoguanidine disubstitués en 4,4 - est différente de celle des dérivés 1-phényl-aminoguanidine connus et ils ont des propriétés biologiques précieuses étant donné qu'il remédient aux troubles du rythme cardiaque, et qu'ils exercent une activité antiarythmique. Les composés de formule générale (I) se préparent selon l'invention comme suit: a) à un dérivé de phénylhydrazine de formule générale (II): R N-NHI 25.9 R dans laquelle R1, R, R R3 et R ont la même signification que ci-dessus, ou à son sel d'addition d'acide, on ajoute soit un cyanamide disubstitué sur N,N, de formule générale (III): R4 /R NC, N I R5 I1 dans laquelle R4, R5 ou NR4R5 ont la même signification que ci-dessus, soit un dérivé d'isothiocarbamide de formule géné- rale (IV): NR' Il, CH3S --N \ R IV dans laquelle R, R5 ou NR4R5 et R6 ont la même signification que cidessus, ou son sel d'addition d'acide; ou b) à une isothiosemicarbazide de formule générale (V) NRG p3 ' N-NHI-C'-SCH 3 T; R R dans laquelle R1, R, R, R6 et R ont la même signification que cidessus, ou à son sel d'addition d'acide, on ajoute une amine secondaire de formule générale (VI): R4 HN VI N R5 dans laquelle R, R ou NR R ont la même signification que ci-dessus, ou son sel d'addition d'acide, et, si on le désire, on libère de son sel la base libre de formule générale (I) et/ou on convertit la base en un sel d'addition d'acide thérapeutiquement acceptable. L'invention concerne également les tautomères des composés ci-dessus ainsi que des mélanges de ceux-ci. Selon un mode d'exécution avantageux du procédé a) selon l'invention, à 1, 0 mole du dérivé de phénylhydrazine de formule générale (II) ou à son sel, de préférence à son halo- génhydrate, on ajoute 1,1 a 1,25 mole du dérivé de cyanamide de formule générale (III) ou 1,0 mole du dérivé d'isothiocar- bamide de formule générale (IV) ou de son sel, de préférence de son halogénhydrate, dans un solvant inerte, dans un inter- valle de température de 80 à 160 C, de préférence de 90 à C, sous azote. Le cyclohexanol, les alcools aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le n-butanol, l'alcool amylique et l'alcool hexylique, sont des solvants préférentiels de la réaction. Selon le solvant utilisé et la température appliquée, le temps de réaction peut être de 3 a 72 heures. Selon un autre mode d'exécution avantageux du procédé a), selon l'invention, on fond les matières premières sous atmosphère d'azote, de préférence entre 100 et 130 C. Dans la réaction des composés de formules générales (II) et (IV), on fond prudemment les matières premières à 110C sous azote et on agite la masse fondue pendant plusieurs heures à 1300C. Etant donné que pendant la réaction de condensation il se forme du méthylmercaptan gazeux, on peut remarquer la fin de la réaction par l'absence de formation de gaz. Dans la réaction des composés de formules générales (II) et (III), on peut suivre le déroulement de la réaction par chromatographie en couche mince. Selon un mode d'exécution avantageux du procédé b), selon l'invention, ou bien, à 1 mole d'un sel de thiosemi- carbazide de formule générale (V), de préférence à son bromhydrate ou à son iodhydrate, on ajoute i mole d'une amine secondaire de formule (VI), ou bien, à i mole d'une tiosemi- carbazide de formule générale (V), on ajoute un sel de l'amine secondaire de formule générale (VI), de préférence son chlo- rhydrate, en présence ou en l'absence d'un solvant, dans un intervalle de température de 20 à 130 C pendant 3 à 72 heures. Les solvants peuvent avantageusement être les mêmes qu'indiqués pour le procédé a). La température de la réaction-à l'état fondu, que l'on conduit en l'absence de solvants, est de préférence de 110 à 130 C. On peut remarquer la fin de la réaction par l'absence de formation de méthylmercaptan gazeux. Dans la réaction, que l'on conduit par le mode opératoire a) ou b) dans le solvant, le produit précipite le plus souvent du mélange réactionnel lors du refroidissement et on peutle filtrer. Dans les cas o le produit ne précipite pas du mélange au refroidissement, on peut amorcer sa préci- pitation par l'addition d'hexane, d'éther ou d'acétone. Dans la réaction à l'état fondu, on dissout la masse fondue refroidie dans l'éthanol, on élimine par filtration la partie insoluble et on précipite le produit du filtrat par addition d'hexane, d'éther ou d'acétone. On purifie le produit brut de façon similaire. Si l'on utilise la matière première sous la forme de son sel d'addition d'acide, il se forme pendant la réaction le sel d'addition d'acide du produit final. On peut libérer de celui-ci la base libre par addition d'une base inorganique ou organique, de préférence de carbonate acide de sodium solide ou de triéthylamine aqueuse. Si on le désire, on peut convertir la base en un autre sel d'addition d'acide, au moyen d'un acide organique ou inorganique correspondant. Les matières premières de formules générales (II), (III), (IV), (V), et (VI) ainsi que leurs procédés de prépa- ration sont connus par la littérature spécialisée (J.Am. Chem. Soc. 81 4678 (1959); American Chem. J. 42, 23; Zeitschrift fur Elecktrochemie 22, 342; J. Am. Chem.Soc. 72, 4699 (1950)). Dans le procédé selon l'invention, on utilise de préférence les ph&nylhydrazines initiales suivantes de formule (II) ou leurs sels: la phénylhydrazine, les 2-méthyl-, 4-méthyl-,2,chloro-, 3-chloro-, 4-chloro-, 2-trifluorométhyl-, 3-trifluorométhyl-, 2-méthoxy-, 2,3-diméthyl-, 2,4diméthyl-, 2,5-diméthyl-, 2,6-diméthyl-, 2-méthyl-6-éthyl-, 2,4,6-tri- méthyl-, 2-méthyl-3-chloro-, 2-méthyl-4-chloro-, 2-méthoxy-, 3,4diméthoxy- et 4-nitro-phénylhydrazine, ainsi que les a-méthyl-, a-isopropyl- et a-allyl-phénylhydrazines. Dans le procédé selon l'invention, on utilise de préférence comme matières premières les cyanamides suivantes, disubstituôes sur N,N, de formule générale (III): la diméthyl- cyanamide, la diéthylcyanamide, la l-cyanopyrrolidi4e, la 1- cyanopipéridine, la l-cyano-2-méthyl- et la 1-cyano-3-méthyl- pipéridine, les 4-cyano-l-méthyl, 4-cyano-2,6-diméthyl- et 4-cyano-l-(2-hydroxyéthyl)-pipérazines, les 4-cyano-, 4-cyano- - 2- hexahydroazépine. Les S-méthyl-isothiocarbamides suivantes de formule générale (IV) et leurs sels peuvent avantageusement être uti- lisés comme matières premières; la N,N,S-triméthyl-isothio- carbamide, la N,N-diéthyl-S-méthyl-isothiocarbamide, la N,N- tétraméthylène-S-méthyl-isothiocarbamide, la N,N-pentaméthylè- ne-S-méthyl-isothiocarbamide, la N,N,N',S-tétraméthyl-isothiocar- bamide et la N,N-diéthyl-N',S-diméthyl-isothiocarbamide. Les dérigés d'isothiosemicarbazide suivants de formule générale (V) et leur sels peuvent avantageusement être utilisés comme matières premières; les 2-méthyl-phényl-S- méthyl-, 2-chlorophényl-S-méthyl-, 3-chlorophényl-S-méthyl, 2,6dichlorophényl-S-méthyl-, 2,6-diméthylphényl-S-méthyl, 2-méthylphényl-N,Sdiméthyl-, 2-chlorophényl-N,S-diméthyl-, 2,6-diméthylphényl-N,S-diméthyl- et 2,6-dichlorophényl-N,S- diméthyl-isothiosemicarbazides. Les amines secondaires suivantes de formule géné- rale (VI) et leurs sels peuvent être utilises avantageuse- ment comme matières premières: la diméthylamine, la diêthy- lamine, la pyrrolidine, la pipéridine, la 2-méthyl- et la 3-méthylpip&ridine, les N-méthyl-, 2,6-diméthyl- et N-(2-hydro- xyethyl)-pipérazine, la morpholine, la 2-méthyl- et la 2,6-dim6thyl-morpholine et l'hexaméthylène-imine. Les composés conformes à l'invention de formule générale (I) présentent une action antiarythmique précieuse chez la souris, le chat, le cobaye et le chien. Dans une série d'essais, à des doses de 10-50-100 mg/kg, cette activité anti- arythmique est apparue significative et stable, aussi bien à l'administration parentérale qu'Orale. On a vérifié l'action antiarythmique par les méthodes suivantes: 1. Arythmie due à l'aconitine chez la souris. Chez des souris mâles pesant 20 à 25 g, on a pro- voqué de l'arythmie par une injection massive continue d'aconitine dont la vitesse était de 0,2 ml/mn et la concen- tration de 5 pg/kg. On a administré la substance à l'essai par voie intrapêritonéale (injection dans la cavité abdominale) minutes et par voie orale 60 minutes avant le début de l'injection. On a mesuré le moment de l'apparition de l'aryth- mie ou le retard de l'apparition en comparaison des animaux témoins prétraiths par une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et on l'a exprime en pourcentage E. Vargaftig et J.L. Coignet: European J. of Pharmacology 6, 39 à 55 (1969); N.K. Dadkar et B.K. Bhattachariya: Arch. Int. Pharmacodyn. 212, 297 à 301 (1974); D.U. Nwagwu, T.L. Holcslaw et S.J. Stohs: Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 219 à 226 (1977)]. Les résultats ont été récapitulés aux Tableaux 1 et 2. Comme substances de comparaison, on a utilise le chlo- rhydrate de 1-(2,6-diméthylphénoxy)-2-aminopropane (mexilétine) et/ou la quinidine. On a calculé les valeurs de toxicité aigue (DL50) par la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Phar- mocol. Exp. Ther. 96, 99 à 113 (1949). TABLEAU 1 Etude de l'action antiarythmique dans le cas de l'arythmie due à l'aconitine chez des souris sous narcose, la substance à l'essai étant administrée par voie intrapéritondale. cbmposé Dose, Retard de l'ap- Nombre DL50, mg/kg, Exemple N mg/kg parition de des voie intraplri- l'arythmie, animaux tonéale +164 18 1 81 +174 18 +79 16 2 73 +156 16 +108 12 +68* 12 - - - - - - +28 5 +77* 9 +113 20 5 130 +155 20 6 50 +114 6 +50 10 7 +128 20 +32 6 +110* 7 - - - - - - - - - - - TABLEAU 1 (suite) 9 50 +171 12 50 +67 6 +110 6 +86** 9 à-- - - - - - - - - - - - - -.. 22. 50 +100 20 Comparaison: 5 +3,5 20 1-(2,6-dimô- 10 +7,7 20 thyl-phén- +33 20 114 oxy)2-ami- +83 20 nopropane. +162 16 HC1 (Mexil1tine) Le composé est toxique à dose plus élevée Le composé est toxique à dose plus (levée et cause de la bradycardie. TABLEAU 2 Etude de l'action antiarythmique dans le cas de l'arythmie due & l'aconitine chez des souris sous narcose, la substance à l'essai étant administrée par voie orale. Compose Dose Retard de l'ap- Nombre DL5, mg/kg, des Exemle m/kgparition dede 0 Exemple N mg/kg l'arythmie, animaux voie intrapéri- tonéale 50 +102 5 1 203 +197 14 +39 15 2 50 +71 5 220 +150 5 100 +111 20 400 6 100 +70 6 +54 6 +137 8 18 100 +74 6 oxmçaraison: -lC0 +93 20 390 Méxilétine 2. Mesure du seuil de fibrillation chez des chats sous narcose. Sur le coeur d'un chat dont on avait ouvert la cage thoracique sous narcose par chloralose et uréthanne, on a cousu une électrode bipolaire avec laquelle on a donné, à une intensité croissante, des stimulations électriques d'une fréquence de 20 Hz, jusqu'à ce que la fibrillation intervienne. On a considéré cette intensité de courant comme le seuil de fibrillation de l'animal et on a examine dans quelle mesure les antiarythmiques connus et les composés selon l'invention augmentent cette valeur lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse (i.v.) ou intraduodénale (i.d.) (Szekeres et Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias and Antiarrhythmic Drugs, Akadémiai Kiado, Budapest, 1971). Les valeurs mesurées sont récapitulées aux Tableaux 3 et 4. TABLEAU 3 Action des composés étudiés sur le seuil de fibrillation chez des chats sous narcose après administration intraveineuse. Composé Dose Variation, %, du seuil de fibrillation l m/2 mn 10 min. 20 min. N e mg/kg après le traitement N0 i.v. 0,5 +18,75 +40,75 +37,6 1r,0 +35,2 +55,2 +48,4 2,0 +101,1 +93,0 +94,15 4,0 +153,3 +125,65 +124,0 8tO +392,8 +354,5 +310,25 11 2,0 +130,6 +149,0 +163,3 4,0 +176,0 +32810 +316,0 Mexiletire 10o0 - +161,2 +92,0 w w M M v u O ut o ue o ut TABLEAU 4 Action des composés étudiés sur le seuil de fibrillation chez des chats sous narcose après administration intraduodénale Composé Dose Nombre Variation, %, du seuil de fibrillation Exemple N mg/kg es i.d. an mÈaux 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 minutes après le traitement 20 7 +22,2 +29, 0 +94,0 +103,7 +10074 +10518 +100,3 +121,5 +132,8 +132t3 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 11 20 4 +5,8 +22,0 +43.8 +79,6 +115 +118 +141 +198 +209,5 +272,5 _ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - Quinidine 10 5 +0,4 +26,7 +58,5 +48,5 +32;1 +20,8 +9,5 +8t8 +3,8 0,0 in n w 3. Mesures 6lectrophysiologiques sur le coeur de lapin isole On a prépare des valves cardiaques droites et gauches ou une bande de ventricules droit du coeur de lapins des deux sexes pesant 1 à 2 kg et on les a places dans un bain pour organes qui contenait la solution nutritive. A l'aide d'électrodes bipolaires en platine de dérivation et de stimulation, on a mesuré le seuil de stimulation électrique, la vitesse de conduction de la stimulation et, à l'aide de la fréquence maximale d'entraînement, la période réfractaire effective. Les résultats ont 4té lus sur l'écran d'un oscil- loscope (Szekeres et Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias, Akadémiai Kiado, Budapest, 1971). Les résultats d'études sont indiqués au Tableau 5. L'activité êlectrophysiologique des composés selon l'inven- tion a été démontrée d'après l'exemple du chlorhydrate de 1-(2-mêthyl-ph6nyl)-4,4-dimthyl-aminoguanidine (exemple 1). Le tableau montre que le temps de conduction de stimulation, aussi bien dans la valve gauche du coeur que dans le ventricule droit, était allonge par les composés selon l'invention, sous la dépendance de la dose, ce qui signifie une diminution de la vitesse de conduction de stimulation. Le compose diminue la fréquence maximale d'entraînement, ce qui entraîne l'allongement de la période réfractaire. La contractilité atriale n'est que peu diminuée par le composé, bien que cela dépende de la dose. TABLEAU 5 Action 61ectrophysiologique sur le coeur de lapin isol. Paramètre Composé 0,25 mg/i 0,5 mg/i 1,0 mg/i 2,0 mg/i 4,0 mg/i 8,0 mg/i çxp4rimen- Exemple Rapports dose/action, %, dans le ventricule droit n = 4 tal NO Variation du temps de conduc- 1 +0,2 +3,31 +14,85 +36,75 +52,45 + 77,82 Mgxildtine tion +11 Variation d seuil de 1 0 -1,43 +5,42 +20,6 +23, 6 +35,8 stimflatidnMêxi1êtine +6 électrique Variation de la fré- quence maxi- 1 -0,88 -0,38 -1,82 -10,33 -17,43 -36,8 Méxilétine -28 male d'en- traInement rN Ln - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - TABLEAU 5 (suite) Rapports dose/action, %, dans la valve droite du coeur n - 4 Variation du temps 1 +0,54 +8,66 +12,55 +28,42 +47,87 +114,03 de conduc- tion Méxilétine +24 Variation du seuil de 1 0 -1,82 -11,8 +30,84 +43,4 + 83,9 stimulationMxiltine 36L Méxilétine 36 4lectrique Variation de la fré1 -0,08 -0,98 -9,21 -17,09 -28,82 -59,1 quance M6xilétine -32 maximale d' entraînement Contractilité 1 -2,61 -7,57 -15,5 -18,12 -27,08 -37,92 ., i Uf U' O Par les tableaux, on peut voir que l'action de quelques composés selon l'invention surpasse l'action du chlorhydrate de 1-(2,6diméthylphénoxy)-2-aminopropane (mexilétine), antiarythmique qui se trouve actuellement dans le commerce et qu'en même temps ils n'exercent pas sur la circulation d'effets secondaires défavorables - généralement typiques des antiarythmiques connus - ainsi ils ne causent pas, dans une gamme de dosage de 0,5 à 4,0 mg/kg, d'abais- sement de pression dans la grande circulation sanguine, ni d'élévation de pression dans la petite circulation sanguine ni de bradycardie chez des animaux à cage thoracique intacte ni chez des animaux sous narcose portant une canule à demeure. En outre, ils n'exercent pas d'action sur le système nerveux végétatif, donc les composés n'ont pas d'activité de blocage des récepteurs adrénergiques a ni 0 ni de blocage adrénergique des neurones, ni d'activité parasympatholytique. Les composés selon l'invention présentent en outre une action cardio-pro tectrice significative, leur activité antiarythmique s'exerce même dans le coeur ischémique. Cette activité cardio-protectrice est triple de celle de la diéthylamino-2,6-diméthylacétanilide (lidocaine). Les composés selon l'invention peuvent être trans- formés en produits pharmaceutiques finis, avec des adjuvants pharmaceutiques, par des procédés usuels en eux-mêmes connus. Pour des usages thérapeutiques, on prévoit chez l'homme une dose journalière des composés selon l'invention de 75 mg/70 kg de poids du sujet. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé- ment de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne consti- tuent en aucune manière une limitation. Exemple 1 Chlorhydrate de 1-(2-méthylphényl)-4,4-diméthyl- aminoguanidine. Mode opératoire a) On agite à 130 C pendant 5 heures sous azote un mélange de 1,59 g (0,01 mole) de chlorhydrate de 2-mêthylphényl- hydrazine, 3 ml de n-propanol absolu et 1 mi (0,0125 mole) de diméthylcyanamise, puis on refroidit la solution à 0 C et on y ajoute par portions 15 ml d'hexane. On filtre sur un filtre en verre le précipité blanc qui s'est sépare, on le * lave avec un mélange 4:1 d'hexane et d'éthanol et on le sèche. Rendement: 1,45 g (63,4 %); point de fusion: 219 à 2210C. Mode opératoire b) On utilise le procédé décrit en a), avec cette différence que comme solvant on utilise le n-butanol. Rendement: 1,33 g (58,2 %), point de fusion: 219 à 221 C. Modeopratoire c) On utilise le procédé décrit en a) avec cette différence que comme solvant on utilise le cyclohexanol. Rendement: 1,37 g (60,1 %), point de fusion: 219 à 221 C. Mode oératoire d) On utilise le procédé décrit en a), avec cette différence que l'on conduit la réaction sans solvant, à 110 C à l'état fondu. On met en suspension la masse fondue obte- nue dans un mélange 4:1 d'hexane et d'éthanol, on la filtre et on la sèche. Rendement: 1,28 g (55,9 %), point de fusion: 219 à 2210C. Exemple 2 1-(2,6-dichlorophényl)-4,4-diméthyl-aminoguanidine On agite à 130"C sous azote pendant 5 heures une solution de 3,54 g (0,02 mole) de 2,6dichlorophénylhydrazine, 6 ml de n-propanol absolu et 1,56 g (0,022 mole) de diméthyl- cyanamide, puis on refroidit la solution à 0 C et on y ajoute par portions 60 ml d'hexane. On filtre sur un filtre en verre le produit beige séparé, on le lave avec un mélange 9:1 d'hexane et d'éthanol et on le sèche. Rendement: 3,20 g (64,8 %), point de fusion: 153 à 154 C. Préparation du chlorhydrate On dissout la base obtenue ci-dessus dans 10 ml d'éthanol, puis, à la température ambiante et en agitant cons- tamment, on y ajoute goutte à goutte 10 ml de solution saturée de HC1 dans l'éthanol. On agite cette suspension à 70 C pendant minutes. On refroidit la solution jaune à 40 C et on la mélange, en agitant, à 80 ml d'hexane. On refroidit à 0 C le produit blanc séparé et ensuite on le filtre sur un filtre en verre, on le lave avec un mélange 4:1 d'hexane et d'éthanol et on le sèche. Rendement: 3,59 g (61,5 %), point de fusion: 255 à 257 C. Exemple 3 Chlorhydrate de 1-(2-chlorophényl)-4,4-diéthyl- aminoguanidine On fond avec précaution à 110 C sous azote un mélange homogénéisé de 2,14 g (0,015 mole) de 2-chlorophénylhydrazine et 4,11 g (0,015 mole) d'iodhydrate de N,N-diéthyl-S-méthyl- isothiocarbamide. On agite la masse fondue pendant 1 heure à C et pendant 2 heures à 130 C. Pendant la réaction, il se dégage du méthylmercaptan gazeux. Quand le dégagement de gaz cesse, on refroidit la masse fondue à la température ambiante, on dissout la masse solide dans 15 ml d'eau, on refroidit la solution à 0 C, on règle son pH entre 8 et 9 avec de l'hydro- génocarbonate de sodium solice, puis on filtre sur un filtre en verre les cristaux beiges séparés et on les lave à l'eau glacée. On dissout à la température ambiante la masse humide qui se trouve sur le filtre dans 25 ml d'acide chlorhydrique 1N, on traite la solution par le charbon activé et ensuite on la concentre par évaporation sous vide. On dissout le résidu dans 12 ml d'éthanol absolu chaud, puis on le refroidit entre et 50 C et on y ajoute par portions 50 ml d'hexane. On refroidit à 0 C les lamelles cristallines séparées, on les filtre sur un filtre en verre, on les lave avec un mélange 4:1 d'hexane et d'éthanol et on les sèche. Rendement: 2,55 g( 38,5 %), point de fusion: 191,5 à 192,5 C. Exemple 4 Chlorhydrate de 1-(2-méthylphényl)-4,4-diéthyl- aminoguanidine A une solution de 3,23 g (0,01 mole) d'iodhydrate de 1-(2méthylphényl)-3-(S-méthyl)-sothiosemicarbazide dans ml d'éthanol, on ajoute 0,73 g (0,01 mole) de diéthylamine fraîchement distillée et on ajoute la solution à 40 C pendant 72 heures. Pendant la réaction, il se dégage du méthylmercap- tan gazeux. Après la fin de la réaction, on concentre la solution sous vide, on dissout le résidu dans 10 ml d'eau, on refroidit la solution à 0 C et on règle son pH entre 8 et 9 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium solide. On filtre sur le filtre en verre le produit beige précipité et on le lave à l'eau glacée. On dissout à la température ambiante la masse humide qui se trouve sur le filtre dans 13 ml d'acide chlorhy- drique 1N, on la traite par le charbon activé et on concentre par évaporation sous vide. On dissout le résidu sec dans un mélange chaud de 10 ml d'acétone et 2 ml d'éthanol, on filtre la solution trouble, on refroidit le filtrat à la température ambiante et on y ajoute 25 ml d'éther. On refroidit à 0 C la matière cristalline beige qui s'est séparée, puis on la filtre sur un filtre en verre, on la lave avec un mélange 3:1 d'éther et d'acétone et on la sèche. Rendement: 0,95 g (37 %), point de fusion: 174 à 176 C. Exemples 5 à 54 Les composés indiqués au Tableau 6 peuvent être préparés selon les procédés décrits aux exemples 1 a 4. Le tableau récapitule aussi les points de fusion et les rendements. ztz. ?qçzIL H H 1H H Lt o Lnl tum A{Z,izça H H - LZZZ'LZú2t H H DN- H HO-9 iOz l SL[Z. 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Exemple R1 R2 R3 4 R6 R7 Rendement Point de fusion du N - % chlorhydrate, OC 41 2-CH3 6-CH3 H -_ H H 52 229 231 42 2-CH3 6-CH3 H -n -CH H H 54 205à211 43 2-CH3 H H -1(J- -CH3 H H 12 1963198 CH3 44 2-CH3 6-CH3 Hl - H H 24 2163219 2-CH3 H H H H 10 20A 205 46 2-CII3 6-CH5 Hl -G O H H 12 2093211 47 2-CHI H H - Il H 28 198è204 48 3-C1 H 13 - H H 28 2223226 -l 9Ze I*ZZ5ú H H H H D1Z 3- H D'os ap.xoipJiçCjtLeV99?91 H H HHú{:9 E) 5 6LZ YLL 6 H a E>- H 10- 0-z z O.4 I @ IZZ Y61Z 't H E 0{HH t-Z 15 65.ZizIt, H H H H HD-? O úH OúZe8ZZ LZ H H - H H 19- 6G 0::pXqolt:) % o np uo'sn;, auv UToauauapuae N Idx _ présente invention. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés d'aminoguanidine de formule géné- rale (I): N-N-H-C-N Rs À I C2 Rw -. dans laquelle: R, R et R représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro, tri- fluorométhyle ou alcoxyle de 1 à 4 atomes de carbone, R4 et R5 un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et en outre, NR4R5 peut. former, avec un ou deux atomes d'azote ou avec un atome d'azote et un atome d' oxygène, un groupe hétérocyclique saturé de 5 à 7 chaînons qui est substitué si on le désire par un ou deux groupes méthyle, un groupe hydroxymé- thyle ou un groupe hydroxyéthyle, et R6 R représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcényle de 2 à 4 atomes de carbone et leurs sels d'addition d'acide thérapeutiquement acceptables. 2. Chlorhydrate de 1-(2-méthylphényl)-4,4-diméthyl- aminoguanidine. 3. Chlorhydrate de 1-(2,6-dichlorophényl)-4,4- diméthylaminoguanidine. 4. Chlorhydrate de 1-(2,6-dimfôthylphényl)-4,4- diméthylaminoguanidine. 5. Médicaments à action antiarythmique qui contien- nent comme substance active au moins un composé de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont la même signification que dans la revendication 1 - ainsi que des adjuvants et/ou additifs usuels inertes non toxiques, solides ou liquides. 6. Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'aminoguanidine de formule générale (I): il R4 N N-NH-C-N I R2R dans laquelle: R1, R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro, trifluorométhyle ou alcoxyle de 1 à 4 atomes de carbone, R4 et R5 un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et en outre, NR R5 peut former, avec un ou deux atomes d'azote ou avec un atome d'azote et un atome d'oxygène, un groupe hétérocyclique saturé de 5 7 chalnons qui est substitut si on le désire par un ou deux groupes méthyle, un groupe hydroxy- méthyle ou un groupe hydroxyôthyle, et R6 R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaine droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcênyle de 2 & 4 atomes de carbone, et de leurs sels d'addition d'acide thérapeutiquement accep- tables, caractérisé par les mesures suivantes: a) à un dérivé de phénylhydrazine de formule générale (II): R' N-NHa --II dans laquelle R, R, R et R ont la même signification que ci-dessus, ou à son sel d'addition d'acide, on ajoute soit un cyanamide disubstitué sur N,N, de formule générale (III): R4 x NC-N III R5 dans laquelle R4, R5 ou NR4R5 ont la même signification que ci-dessus, soit un dérivé d'isothiocarbamide de formule générale (IV): NR6 CH3S - C - N IV H3-G N.R5 dans laquelle R4, R5 ou NR4R5 et R6 ont la même signification que cidessus, ou son sel d'addition d'acide; ou b) à une isothiosemicarbazide de formule générale (VI NRP R N-NH-C-sCH R R dans laquelle R, R, R, R6 et R ont la même signification que ci-dessus, ou a son sel d'addition d'acide, on ajoute une amine secondaire de formule générale (VI): HN VI VI dans laquelle R, R ou NR R ont la mime signification que ci-dessus, ou son sel d'addition d'acide, et, si on le désire, on libère de son sel la base libre de formule générale (I) et/ou on convertit la base en un sel d'addition d'acide thérapeutiquement acceptable. 7. Procédé de préparation de médicaments à action antiarythmique, caractérisé par le fait que l'on transforme en un médicament, de manière en elle-même connue, un ou plusieurs composés de formule générale (I) - dans laquelle R1,R R2, R3, R, R5, R6 et R7 sont tels que définis à la revendication 6 - ou leurs sels d'addition d'acide thérapeuti- quement acceptables, avec des adjuvants ou additifs inertes non toxiques, solides ou liquides, usuels dans la préparation de médicaments.