FR 2559486 A1 19850816 FR 8402138 A 19840213 La présente demande concerne de nouveaux dérivés de l'acide 1-déthia 2- thia céphalosporanique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. La présente demande a pour objet les produits de formule générale (I): R R,4 _(0)n2 R 2 dans laquelle R représente soit un radical Ra-C-NH- dans lequel Ra I représente un radical organique, soit un radical Rji N-CH=N- dans lequel RjX" Ri et Rj identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique ou aromatique, un radical hétérocyclique ou Ri et Rj forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical cyclique éventuellement substitué, soit un radical Rb-NHdans lequel Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué. R1 représente, soit: a) un radical -Z-R2, dans lequel R2 est un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué ou interrompu par un hétéroatome et Z représente un atome de soufre éventuellement oxydé, de sélénium, d'oxygène ou -NH- b) un radical Za-R3, dans lequel R3 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué ou un ammonium quaternaire éventuellement substitué et Za représente un radical méthylène, un atome de soufre, de sélénium, d'oxygène ou -NH-, soit Za représente une simple liaison, soit Za représente un radical -CH2-S- c) un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou interrompu par un hétéroatome d) un atome d'halogène, un radical nitrile, azido, thiocyanato ou isothiocyanato e) un radical azidométhyle, amino ou amino mono ou disubstitué méthyle, thiocyanato méthyle, isothiocyanatométhyle, carbamoyloxyméthyle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester ou C02A représente un groupement coP n2 représente un entier égal à O, 1 ou 2 ainsi que les sels, les produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Les produits de formule (I) peuvent se présenter sous forme racémique ou optiquement active. Parmi les valeurs de R, une première classe de produits, objet de la présente demande, est constituée par les produits dans lesquels R représente un radical acylamino de formule: Ra-C-NH- II 0 dans laquelle Ra représente un radical organique. Parmi les valeurs de Ra, on peut citer les valeurs suivantes: 1) Ar-(CH2) R; Ar-CH-; Ar-CH20-; Ar-OCH2- Ar-S-CH2-; à5 Ar-CH2-S-; Ar-C-, formules dans lesquelles Ar représente un radical phényle éventuellement mono ou polysubstitué ou un radical hétérocyclique aromatique à 5,6 ou 7 chaînons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'oxygène ou l'azote, n représente un entier de O à 4, R5 peut représenter un radical amino, hydroxyle, azido, hydrazino, carboxyle libre, estérifié ou salifié, sulfo libre ou salifié, sulfoamino, halogéno, alkyl hydrazino, phényl hydrazino, foroWloxy. Parmi les substituants des radicaux phényle ou hétérocycliques, on peut citer les atomes d'halogènes et les radicaux alkyles, alkoxy C1.-4, amino alkyle C1.4, de préférence amino méthyle, hydroxyle, nitro, amino, trifluorométhyle ou cyano. Parmi les radicaux hétérocycliques aromatiques, on peut citer les radicaux thiazolyle, furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, morpholinyle, têtrazolyle. On préfère les radicaux furyle, amino thiazolyle, amino halo thiazolyle, amino thiadiazolyle, amino pyrimidinyle. 2) Ra peut également représenter un radical alkyle, cycloalkyle, alcoxyle, alcényle, cycloalcényle; chacun de ces radicaux peut éventuellement être mono ou polysubstitué par un ou plusieurs radicaux tels que alkylthio ou cyanoalkylthio, mercapto, nitro, cyano, amino. 3) Ra peut également représenter un radical: 3 2559486 R -C- N Rd Rc peut avoir la même définition que Ar; parmi les valeurs préférées de Rc, on peut citer particulièrement: 2-amino 4-thiazolyle; 2-amino 5chloro ou 5-bromo thiazolyle; 5-amino 1,2,4-thiadiazolyle, 4-thiazolyle, 2-thiényle ou 2-furyle; Rd peut représenter un radical acyle, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, alcényle ou alcynyle éventuellement substitué, un radical carbamoyle éventuellement substitué. Parmi les substituants du radical Rd, on peut citer les radicaux halogène, cyano, nitro, amino, mercapto alkylthio, un radical carboxyle libre, estérifié ou salifié. Parmi les valeurs de Rd, on préfere les valeurs méthyle, hydrogène, éthyle 1-méthyle 1-carboxyéthyle, carboxyméthyle ou difluorométhyle. 4) Ra peut également représenter un radical: Re - CH - NH C= O Re peut représenter les mêmes valeurs que Ar. On préfère la valeur phényle non substitué. Rf peut représenter un radical alkyle éventuellement substitué, ou un radical -N=CH-Rg dans lequel Rg peut représenter un radical aryle tel que défini ci-dessus pour Ra. On préfère pour Rf les valeurs éthyle, phényle ou furyle. ) Ra peut également représenter un radical: URh - CH- NH - C= O Rk Rh peut avoir les valeurs indiquées pour Ar; Rk peut être un radical: - R -R1 4 2S9486 dans lequel Rl peut être un atome d'hydrogène, alkylsulfonyle; -N = CH-Rm o Rm a la même valeur que Ar, en particulier furyle; Rk peut être un radical aryle éventuellement substitué, par exemple, un radical imidazolyle substitué par un carboxyle; Rk peut également représenter un radical amino substitué,par exemple, un acylamido tel que N-méthyl benzoylamido ou furylcarbonyle ou un amino substitue par un hétérocycle éventuellement substitué; Rk peut également représenterun radical arylique éventuellement substitué et condensé; Rk peut éventuellement également représenter un aralkyle éventuellement substitué. Dans cette première classe de produits, on préfère les produits dans lesquels Ra a les valeurs suivantes: 1 M 4-G-;8 oC Syn OCtM OtC W 0 5 OCH3 C H$aHtj c%4= Nw CoA i t v- C>ca O YC=O - S/9A-14Sc - OO ""a4 BO'ssHO' h- ' Hrotc -cW =cLi-S -ctiSw",A; % Hoj Soss o oiW$ N fi?, WifN IU N - HO NI*oC 1 0 3/ c o H3c-sop-N Jv-Cofuw1434VT-COP)14CA4 / ôC '(J C or1 - 0 0 N3c-$o&-CH-SoJ-c14- _;o0-o)- ' 3cc-CO'cH -F- 3:,9; 0-Q>-CM-; I C I ki c^Cs,; co o$ 0 N H'j, \ -vi; N4), I S0314 - X; C^_t_ " ' cO,, f-.. H5C2, ( i-'oI;) >.$-1c-cz-Co1- /C- O C. C. c-' it 6 2S59486 o ItJ 1 -c- -- C - >e OCH3 N /NC. Ce, cH3 lu C-O N3S N - HC = N- RJ. dans lequel Ri et Rj, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, soit Ri et Rj forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, une amine cyclique éventuellement substituée. Ri De préférence, le radical N représente un radical: Q - ou ou H2N - (CH2)3 O - 7 25S59486 3) R peut également représenter un radical Rb-NH- dans lequel Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué. Parmi les valeurs préférées de cette signification de R, on peut citer les radicaux suivants: Rp - NH_ Rp es- NHN Rq Rp Rp JIk H Rq_/ NH- dans lesquels Rp représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle éthyle, isopropyle éventuellement interrompu par un hétéroatome tel que méthoxy méthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes tel que trichloréthoxy méthyle ou trifluoroéthoxy méthyle; alkoxy tel que éthoxy. Rp peut également représenter un radical arylalkyle tel que benzyle ou phényléthyle éventuellement substitué par un radical alkyle tel que méthyle, alkoxy tel que méthoxy, cyano, halogéno tel que fluoro. Rp peut également représenter un radical furfuryle, phényl méthoxy méthyle éventuellement substitué. Rq peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthyle, un radical alkoxycarbonyle tel que méthoxy carbonyle ou tert-butoxy carbonyle. Parmi les valeurs préférées de cette catégorie de R, on préfère la valeur: à_CH29 PENH \C" - Parmi les valeurs de R1, on peut citer les valeurs méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tertbutylthio, secbutylthio, pentylthio, hexylthio. On préfère les valeurs de Z-R2 dans lesquelles R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. R1 peut également représenter un radical alkénylthio tel que vinylthio, allylthio, 1-propénylthio, buténylthio. On préfère les radicaux alkényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone. Enfin, R1 peut représenter un radical alkynylthio tel que 6thynylthio ou propargylthio. 8 25948 Parmi les valeurs de R1, on peut également citer les radicaux formés avec un substituant Z représentant un atome de sélénium, d'oxygène ou NH, par exemple les valeurs méthyle sélényle, méthoxy, méthylamino. Parmi les substituants possibles du radical Z-R2, on peut citer les groupements nitro, cyano, carboxy libre, estérifié ou salifié, amino éventuellement substitué ou protégé, hydroxyle éventuellement acylé ou protégé, azido, sulfo libre ou salifié, halogéno. Le radical R2 peut éventuellement être interrompu par un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, de soufre, NH, de sélénium. Parmi les valeurs de R3, on peut citer les radicaux phényle, diphényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, thiazinyle, oxazinyle, triazinyle, thiadiazinyle, oxadiazinyle, tétrazinyle, imidazolinyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, benzoxazol e. Parmi les différents radicaux aryles, on préfère les radicaux thiazol- 2-yle, 1l3,4-thiadiazol-5-yle et 1,2,4-thiadiazol-5-yle, imidazol-2-yle, 1,3,4-triazol-6-yle, 1,3,4-thiadiazol-2-yle, 1,2,3-thiadiazol-5-yle, 1H- tétrazol-5-yle, pyridin-2-yl e, 1,3,4-triazin-2-yl e, 1,3,5-triazin-4-yl e, pyrldinium, quinolinium, isoquinolinium, cyclopentylpyridinium, triméthylammonium. Les radicaux R3 peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle linéaire ou ramifié. Les radicaux alkyle peuvent eux-mêmes être substitués par un radical aryle tel que phényle ou thiényle, aryloxy tel que phénoxy alkyloxy inférieur tel que méthoxy, alcoxy carbonyle tel que éthoxy carbonyle, par un halogène tel que chloro ou bromo hydroxy libre ou protégé, carboxy libre estérifié ou salifié, amino, alkylamino ou dialkylamino, acylamido. Les radicaux R3 peuvent également être substitués par un ou plusieurs radicaux alcényle tel que vinyle, allyle, butényle, un radical alkynyle tel que éthynyle ou propargyle, un groupe aryle tel que phényle, tolyle, un halogène tel que chloro, bromo, iodo, fluoro, un groupe amino ou nitro, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthoxy, alkylthio tel que méthylthio, un radical hydroxy, mercapto, amino, carboxyle libre estérifié ou salifié, carbamoyle, R3 peut également être substitué par deux substituants formant ensemble un radical cyclique tel que cyclopentyle ou cyclohexyle. Za peut représenter un radical méthylène, éthylène ou propylène de 9 2S59486 préférence méthylène. Les valeurs alkyle, alkynyle que peut également représenter le substituant R1, peuvent être choisies parmi les valeurs citées ci-dessus. On peut rappeler en particulier les valeurs éthyle et isopropyle. L'hétéroatome par lequel le radical R1 peut être interrompu, peut être choisi de préférence parmi les atomes de soufre, d'oxygène ou NH. R1 peut également représenter un radical alkyle interrompu par un hétéroatome et substitué, par exemple le radical: 1OH20 -CH2 - Une catégorie particulièrement préférée est constituée par les substituants R1 comportant un ammonium quaternaire en particulier les substituants: CH2 03 ou - CH2 CH3 de symbole représentant le reste d'un cycle. R1 peut également représenter, de préférence, un radical ammonium quaternaire non cyclique. Parmi les valeurs de A, on peut citer un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N- diméthyléthanolamine, le tris(hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaTne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N- méthylglucamine. On peut citer entre autres restes de groupements ester facilement clivables que peut représenter A, les groupements méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropyloxyméthyle, c isovaléryloxyéthyle, 1-acétyloxyéthyle, 1-propionyloxyéthyle, 1- butyryloxyéthyle, 1-tert-butylcarbonyloxyéthyle, 1-acétyloxypropyle, 1- hexadécanoyloxyéthyle, 1-propionyloxypropyle, 1-méthoxycarbonyloxyéthyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, 1-acétyloxybutyle, 1-acétyloxyhexyle, 1- acétyloxyheptyle, phtalidyle, 5,6-dimithoxyphtalidyle, tert- 2559486 butylcarbonylméthyle, allyle, 2-chloroallyle, miéthoxycarbonylméthyle, benzyle ou tert-butyle. On peut encore citer entre autres restes de groupements esters que peut représenter A, les groupements méthoxyéthoxyméthyle, diméthylaminoêthyle, cyanométhyle, tert-butyloxycarbonyméthyle, 2,2- éthylinedioxyéthyle, cyanoithyl e, 2,2-diméthoxyéthyl e, 2- chloroéthoxyméthyle, 2-hydroxyéthoxyéthyle, 2,3-époxypropyle, 3- diméthylamino, 2-hydroxypropyle, 2-hydroxyéthyle, 2- méthylaminoéthoxyméthyle, 2-aminoéthoxyméthyle, 3-méthoxy 2,4-thiadiazol5- yle, 2-tétrahydropyranyl e, 2-méthoxyprop-2-yle, 1-hydroxyprop-2-yle, isopropyle, carbamoylméthyle, chlorométhyle, 2-chloroéthyle, acétylméthyle, 2-méthylthioéthyle ou thiocyanatométhyle. On peut encore citer entres autres resters de groupements esters que peut représenter A, les groupements 2-chloro 1-acityloxyéthyle, 2-bromo 1- acétyloxyithyle, 2-fluoro 1-acétyloxyéthyle, 2-méthoxy 1-acétyloxyéthyle, 2-méthyl 1-acityloxypropyle, 2-acétyloxyprop-2-yle, 1- méthoxyacétyloxyéthyle, 1-acétylcarbonyloxyéthyle, 1- hydroxyacétyloxyéthyle, 1-fornylcarbonyloxyéthyle, 1-(2-thiényl) carbonyloxyéthyle, 1-(2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1-(5-nitro 2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1-(2-pyrrolyl) carbonyloxyéthyle, 1- (propionyloxycarbonyloxy)éthyle, 1-( propyloxycarbonyloxy)éthyle, 1- (isopropyloxycarbonyloxy)éthyle, 1-(méthoxyéthoxycarbonyloxy) éthyle, 1- (allyloxycarbonyloxy)éthyle, 1-(2,3-époxy)propyloxycarbonyloxy éthyle, 1- (2-furyl)méthyloxycarbonyloxy éthyle, 1-(2-fluoro)éthyloxycarbonyloxy éthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy)propyle, (2-méthoxycarbonyloxy)prop-2-yle, (méthoxycarbonyloxy)chlorométhyle, 1-(méthoxycarbonyloxy)2-chloroéthyle, 1- (méthoxycarbonyloxy)2-méthoxyéthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy)1-allyle. A peut également représenter le groupement: - C 2 - Les produits de formule (I) peuvent également se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier le ou les groupements amino des produits (I), on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléiTque, tartrique, méthanesulfonique, benzene sulfonique, p-toluene sulfonique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique. Parmi les valeurs de A, on peut notamment citer les groupements esters de formule:- CH - 0 - C - D 1i 2 5 942SS9486 dans lesquels B représente: un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié éventuell -;_nt substitué, renfermant de i à 5 atomes de carbone et D représente un M-:dical alcoyle ou alcoxy linéaire ou ramifié, éventuellement substitue -ô'nfermant de 1 à 15 atomesde carbone et notamment de 1 à 5 atom.- de carbone, et plus particulièrement les groupements esters dans l- a uels B représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou étjt] L D représente un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy. Parmi les produits - formule (I), la présente demande a plus spécialement pour objet - -d, uits répondant à la formule (I'): NH2 - (0 t - C12A (I') isomère syn dans laquelle R' repre -. arome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes Dû t-: n éventuellement substitué, R'1 représente soit: a) un radical Z'-R'2 d::; -_ll R'2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de "aK-Lc ' évntuellement interrompu par un hétéroatome et éventuellement subi:'L_ par un radical amino, carboxy libre estérifié ou salifié ou par;. 1al aryle ou arylthio éventuellement substitué, Z' représente un ato,:.-, ou d'oxygène; b) un radical lequel R'3 représente un radical phényl, aryle hét'rocy, i. lement substitué ou un radical ammonium éventuellement sLq, représente un radical méthylène,-CH2-S- ou un atome de scû1..l.e, de sélénium ou un simple liaison; c) un radical a.: lkényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement int,-.)rt un atome d'oxygène ou substitué par un aryle; d) un radical azidon!, sinométhyle ou carbamoyloxy méthyle.; n'2 représente les u-:, ou 1 et A a la valeur indiquée ci-dessus. Parmi les valeu- on préfère la valeur méthyle, carboxyméthyle et 1-méthyl 1-carbox... e, ces deux radicaux étant éventuellement estérifiés ou salifiés. Parmi les valeurs de P:F] _ IJ préfère les valeurs suivantes: 12 25594 C / C.; ó%43 OCI-43 M3et2 - sc4- cozy i s- ct4-co% 6:,'-SÀé-o e _ 5cF c 4jC y;- %; C -ç*too6x3 j-iO;-ii-*4 j-ScCo If -,Seocti3i-%; S; F ; CH 3 8 ct;_oc^ -oca 3 -ct N9%-é{;4 5 c 3; C S X _, 13 2559486 CHo --Cfst; -cC:c-sW -cO"i,- 3O; CH3 -- I I Sos CCt4i')a N CC $') t t43c -cet CH Fl2o p;] -C E N) CiS U; 2 t 5 lc, so3H sS03 I4 >éi9C 3 33n NIl2 _S- ç -S4; -SCt2.SD -S c-S s c-S oF a t, C0.2 onI_ 14 2559486 I o C143ca 3 3 o -CH - Ca2 -- 9_' - 2-,j0 _- 5- ó4-_ri _ j -Uw S i C t" _ 5. Ca.$ Ui/.),lca3 ca -SC,.H ?,- S u s-. oA T - u AC o 'o CH3 Scm 7 Parmi les produits de formule (I') telle que définie ci-dessus, on préfère les produits dans lesquels R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R'1 représente un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux méthoxyméthyle, pyridinylthio, pyridinyle, phényl ou phénylthio éventuellement substitués par les radicaux nitro, chloro ou méthoxy, phénylsélényle, méthylthio ou éthylthio éventuellement substitué par un radical carboxy ou éthoxycarbonyle ou un radical amino; éthyle ou isopropyle, méthyltétrazolylthio, méthyl ou thionméthyl thiadiazolylthio, méthyloxadiazolylthio, ainsi que ceux dans lesquels R'1 représente un radical Z'a-R'3 dans lequel Z'a représente un atome de soufre et R'3 représente un radical aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement 2559486 substitué. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits définis ci- après dans les exemples et spécialement: - l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxy imino acétamido/ 3-(3- nitrophénylthio) 8-oxo 4-thia-1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-ène 2carboxylique isomère syn; - l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-(4- nitrophényl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-ène 2-carboxylique isomère syn; - l'acide 7-/2-(2-amniothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-/(1-méthyl (1-H) tétrazol-5-yl) thio/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-ène 2- carboxylique isomère syn; - l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3/(1- méthyl l1H-tétrazol-5-yl) thiométhyl/ 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2ine 2-carboxylique isomère syn; - le 1-//7-(2-amino thiazol-4-yl) (méthoxyimino) acétamido/ 2-carboxylate 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct 2-ène 3-yl/ méthyl/ pyridinium isomère syn; - le 1-//7-(2-aminothiazol-4-yl) (méthoxyimino) acétamido/ 2-carboxylate 8- oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-êne 3-yl/ méthyl/ (6,7-dihydro) 5- H/1/ pyridinium isomère syn. L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, caractérise en ce que l'on traite un produit de formule (II): R (0)n C02A (II) dans laquelle R1, R4, A et n2 ont la signification précédente, soit par un acide de formule (IVa)-: Ra C02H (IVa) ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (IVa) dans laquelle Ra représente un groupement organique, soit par un produit de formule ( IVb): Ri - N - CH = Xb (IVb) 16 2559486 dans laquelle Ri et Rj ont la signification indiquée ci-dessus et Xb représente un atome de soufre ou d'oxygène, soit par un produit de formule (IVc): Rb Xc (IVc) dans laquelle Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué et Xc représente un atome d'halogine, pour obtenir un produit de formule (I), produit que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy ou sulfo; c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphime. Le radical Ra peut représenter un des radicaux cités précédemment. Lorsque le radical Ra comporte des groupements fonctionnels tels que amino, hydroxy, carboxy, sulfo, ces groupements peuvent être protégés. Dans un mode préférentiel d'éxêcution du procédé, on traite le produit de formule (II) par un dérivé fonctionnel d'un produit de formule (IVa). Ce dérivés fonctionnel peut être par exemple un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé. Commne exemple d'anhydride mixte, on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carboxylique sulfonique formés par exemple avec le chlorure de paratoluinesulfonyle. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol et celui formé avec l'hydroxybenzothiazole. Comme exemple d'halogénure, on peut citer le chlorure ou le bromure. On peut citer également l'azide d'acide ou l'amide d'acide. L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodiimide NN'- disubstitué, par exemple la N,N-dicyclohexylcarbodiimide. La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le choroforme ou le diméthylformamide. Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de manière générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la 17 2559486 réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine. La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante. Dans un mode préféré d'éxécution du procédé, les produits de formule (IVb) sont transformés en dérivés réactifs tels que des halogénures d'acides, qui peuvent être préparés en faisant réagir les produits de formule (IVb) avec des agents d'halogénation tels que le phosgène, le chlorure d'aoxalyle, le chlorure de thionyle. On peut également préparer des complexes avec les sulfates de dialkyle de préférence le sulfate de diméthyle. Les conditions opératoires pour de telles réactions sont connues de l'homme de métier. De telles réactions sont décrites par exemple dans le brevet français 2.073.338. Dans un mode préféré d'éxécutilon du procédé, les halogènes utilisés dans les produits de formule (IVc) sont le chlorure ou le fluorure. On utilise de préférence un dérivé de pyridinium. Le contre ion est alors de préférence un ion iodure, tosylate, bromure, BF4. La préparation des produits de formule (IVc) et la réaction de ces produits avec les produits de formule (II) sont effectuées dans les conditions décrites par exemple dans la publication Journal of Medicinal Chemistry 1982, Vol 25, N 4, p. 457-469. Les réactions subséquentes de déprotection des groupements fonctionnels, d'estérification, de salification, de dédoublement et d'oxydation sont effectuées dans les conditions usuelles rappelées ci-après pour les produits de formule (I'). La présente invention a plus spécialement pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I') telle que décrite précédemment, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II'): H2N _[") n2 (II ')COA dans laquelle R'1, A et n'2 ont la signification précédente par un acide de formule (IV'): 18 2559486 rCC02H lî, (IV') \ R"p ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (IV') dans laquelle R'p représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R"p représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R"p représente R' pour obtenir un produit de formule (Y'): NHR'p N CO'jn'- *o oi- \R"p C02A produit que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy; c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphême. En plus des groupements cités ci-dessus, le groupement ester facilement éliminable que peut représenter A peut être par exemple l'ester formé avecles radicaux butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, valéryoxyméthyle, pivaloyloxyméthyl e, 2-acitoxyéthyl e, 2-propionyloxyithyl e, 2- butyryloxyethyle. On peut également citer les radicaux 2-lodiéthyle, /fl.trichloroéthyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, benzyle, 4- méthoxybenzyle, 4-nitrobenzyle, phényléthyle, trityle, diphénylméthyle, 3, 4-diméthoxyphényle. On peut également citer les radicaux phényle, 4chlorophényle, tolyle, tert-butylphényle. Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R'p peut 19 2559486 être par exemple un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que, préférentiellement, tert-butyle ou tert-amyle. R'p peut également représenter un groupement acyle, aliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle. On peut citer les groupements alcanoyle inférieurs tels que par exemple fornVle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle. R'p peut également représenter un groupe alkoxy ou cycloalkoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1- cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle, tert- butyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle ou un groupe aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle. Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle. R'p peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle, phénylbenzyle, trityle, 3,4-di-méthoxybenzyle ou benzhydrile. R'p peut également représenter un groupe haloalkyle tel que trichloroéthyle. R'p peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, para= nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phénoxyacétyl e, caprylyle, n- décanoyle, acryloyle, trichloroéthoxycarbonyle. R'p peut également représenter un groupement methylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants. La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, groupements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent également être utilisés. Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter R"p, peut être choisi dans la liste ce-dessous: R"p peut représenter un groupe acyle tel que par exemple formule, acétyle, chloroacétyle, bromoacêtyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, f/g -trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert- butoxycarbonyle, 1-cyclo propyléthoxycarbonyle, tétrahydroyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, miéthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4- 2559486 méthoxybenzyle, benzydryle, trichloroéthyle, 1-méthyl 1-miéthoxyéthyle, phtaloyle. On peut également citer d'autres acyles tels que propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle. On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mesyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule (II') par un dérivé fonctionnel d'un produit de formule (IV'). Ce dérivé peut être choisi parmi les dérivés cités ci-dessus. Selon les valeurs de R'p, R"p et A, les produits de formule (IV') peuvent ou non constituer des produits de formule (I'). Les produits de formule (IV') constituent des produits de formule (I') lorsque R'p représente un atome d'hydrogène, lorsque R"p ne représente pas un groupement protecteur du radical hydroxyle que l'on désire éliminer, par exemple, 1-méthoxyithyle, et lorsque A ne représente pas, parmi les groupements esters facilement clivables, l'un de ceux que l'on désire éliminer. Dans les autres cas, l'action sur le produit de formule (IV') d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée a pour but d'éliminer le radical R'p lorsque celui-ci représente un radical protecteur du radical amino, d'éliminer le radical R"p lorsque celui-ci est différent de R' et/ou d'éliminer le radical A lorsque celui- ci représente, parmi les groupements ester facilement clivables, l'un de ceux que l'on désire éliminer. Cependant, il est bien entendu possible d'éliminer R'p sans toucher aux substituants R"p et A lorsque ceux-ci doivent être conservés. Il en est ainsi par exemple lorsque A représente un groupement ester que l'on souhaite conserver tel qu'un groupement propionyloxyméthyle. La nature des réactifs à mettre en jeu dans tous ces cas est bien connue de l'homme de métier. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale. On donne ci-après une énumération non exhaustive des moyens pouvant être mis en oeuvre pour éliminer les différents groupements. L'élimination du groupe R'p peut être effectuée par hydrolyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hydrazine. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alkoxy et cycloaikoxycarbonyle éventuellement substitués, tels que tert-pentyloxycarbonyle ou tert-butyloxycarbonyle, les groupements 21 2559486 aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, benzhydryle, tert-butyle ou 4-méthoxybenzyle. L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques. L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyle tels que trifluoroacétyle. La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbonate ou carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases. On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle. Le groupement R'p peut également être éliminé par le système zinc-acide acétique (pour le groupement trichloroéthyle), les groupements benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur. Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI J.A.C.S., 90, 4508, (1968). On peut également utiliser d'autres méthodes de déprotection connues dans la littérature. Parmi les groupes préférés, on peut citer les groupements fornyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacityle, trityle. On préfère particulièrement les radicaux trityle et chloroacétyle. L'acide que l'on utilise de préférence est l'acide trifluoroacétique. L'élimination du radical A ou R"p, lorsque celle-ci est nécessaire, est réalisée dans des conditions semblables a celles décrites précédemment pour l'élimination de R'p. On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux alkyle ou aralkyle éventuellement substitués. On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe formé par les acides chlorhydrique, formique, trifluoroacétique et para-toluène sulfonique. Les autres valeurs des radicaux A ou R"p sont, lorsque ce la est désiré, éliminées selon les procédés connus de l'homme de métier. On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-a-dire, à température 22 2559486 ambiante ou en chauffant légèrement. Naturellement, on peut lorsque par exemple R'p et A ou R"p sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits (IV') plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes. La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. Comme sels d'acides organiques, on peut mentionner, par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou substitués par des radicaux aryle, conmme par exemple: phényle, thiényle, furyle, ou par ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. De plus, on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzoTques substitués, de préférence, par des radicaux alkyles inférieurs. Comme exemples de tels acides organiques, on peut mentionner: les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n- caproîque, isocaproTque, chloropropioniques, crotonique, phénylacétique, 2- thiénylacétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoique, heptanoTque, décanofque, oléTque, stéarique, palmitique, 3- hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyrique, 4-chloro- butyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phénoxybutyrique, 4-éthylbenzoique, 1- propylbenzoTque. On utilise cependant de préférence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base 23 2 9486 organique conmme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl-éthanolamine, le tris(hydroxyméthyl) amino méthane, la méthylamine, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine et la benzylamine. Elle peut également être obtenue par action de l'arginine, de la lysine, de la procaTne, de l'histidine, de la N-méthyl glucamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium. La salification des produits par les acides minéraux ou organiques est effectuée dans les conditions usuelles. L'estérification éventuelle des produits est effectuée dans les conditions classiques. On opère en général en faisant réagir l'acide de formule (I') avec un dérivé de formule: Z-Rs dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, l'iode et Rs désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non exhaustive figure ci-dessus. Dans certains cas, il peut être avantageux d'effectuer une estérification sur un produit dont l'amine est bloquée avant d'enlever le groupement protecteur de l'amine. L'éventuel dédoublement des composés de-formule générale (II) ou des composés de formule générale (V') peut être effectué au moyen d'un acide organique carboxylique ou sulfonique optiquement actif comme l'acide tartrique, dibenzoyltartrique, camphosulfonique ou glutamique, la décomposition du sel ainsi obtenue étant effectuée au moyen d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou d'une base organique telle qu'une amine tertiaire comme la triéthylamine. De plus, on peut éventuellement utiliser une base optiquement active. L'oxydation éventuelle des produits de formule (IV') peut être effectuée à l'aide d'oxygène, de peroxydes, d'hydropéroxydes, de péracides ou d'eau oxygénée. La réaction est avantageusement sensibilisée à la lumière. Ces réactifs peuvent être en mélange avec des acides organiques ou minéraux. On utilise de préférence l'acide métachloro perbenzoique. Les conditions réactionnelles sont connues de l'hommune de métier. On trouve de 24 2559486 telles conditions exposées par exemple dans le brevet français 2.387.234. La présente demande a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (A): R4 A )n2 (A) dans laquelle RA représente soit un radical amino libre ou protégé par un groupement protecteur mono ou divalent soit RA représente le radical R, R ayant la signification indiquée ci-dessus, R1, R4, A et n2 ont la signification indiquée cidessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule: R4 SH H (IIA) dans laquelle RA et R4 ont la signification indiquée ci-dessus avec un produit de formule (IIIA): Hal - CH - CO - C02A (IIIA) R1 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R1 et A ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (A), produit que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque -: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy; c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, le radical amino que peut représenter RA est protégé par un groupement protecteur tel que trityle ou phtalimido. Hal représente de préférence un atome de chlore ou de brome, de préférence de chlore. A représente de préférence un radical alkyle, très préférentiellement un radical tert-butyle. L'action du produit de formule (IIIA) sur le produit de 2559486 formule (IIA) est effectuée de préférence en présence d'une base telle qu'une base aminée, la triéthylamine de préférence ou d'une base telle que le carbonate de lithium. On peut également opérer en présence de diazabicyclooctane. On obtient intermédiairement les produits de formules (Ai): R. > (O)n2 H0 C02H (Ai) qui peuvent ou non être isolés. Le stade ultérieur consiste en une déshydratation qui peut être effecutée par exemple à l'aide d'un réactif tel que l'anhydride trifluoroacétique, le trichlorure ou le tribromure ou le triiodure de phosphore, le chlorure de méthanesulfonyle, le diisopropyl carbodiimide, le chlorure de sulfuryle, le chlorure de N,N-dimithyl-thiocarbamoyle, l 'oxychlorure de phosphore, le tétraiodure de diphosphore. On opère de préférence en présence d'une base telle que la pyridine. Eventuellement, avant l'obtention de l'intermédiaire Ai, on peut isoler un précurseur de formule: R -7 ( )n2 qui est généralement transformé in situ en produit de formule (Ai), lui- méme conduisant au produit A. Le procédé peut également être effectué au départ de produits de formule (IIA) optiquement actifs, préparés selon le procédé du brevet belge BB 887.428. L'invention a plus spécialement pour objet un procédé de préparation des produits de formule (A'): Ri (O)n2 R' 0nA (A') 26 '2559486 dans laquelle A, R'1 et n'2 ont la signification indiquée ci-dessus et R'A représente un radical amino libre ou protégé par un groupement protecteur mono ou divalent, soit R'A représente un radical: 1P ONH- dans laquelle R'p et R"p ont la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II'A): R' S RA SH O H (II 'A) par un produit de formule (III'A): Hal - CH - C0 - C02A (III'A) R'1 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R'1 et A ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (A'), produit que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes, dans un'ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy- c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphime. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (III'A1): Hal - CH - CO - C02A (III'A1) R'u dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R'u représente les valeurs de R1 liées par un atome de carbone, R1 et A ayant la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule R'uCHO par un produit de formule (Hal1)2 CH C02A en présence d'une base forte pour obtenir un produit de formule: /0,. "C02A R'u - CH - C Hal (III'Ai) Hai1 27 2559486 formules dans lesquelles Hall représente un atome d'halogène, produit que l'on traite par un halogénure pour obtenir le produit de formule (III'A1) attendu. Les valeurs de R'u correspondant aux valeurs de R1 liées par un atome de carbone sont les valeurs Za-R3, dans laquelle Za représente un radical -(CH2)a-, une simple liaison ou un radical -CH2-S-, R3 ayant les valeurs indiquées ci-dessus, les valeurs alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou interrompu par un hétéroatome. La base forte en présence de laquelle on fait agir les produits de formule R'u CHO avec les produits de formule (Hal1)2 CH CO2A,peut être de préférence le tert-butylate de potassium. On peut cependant utiliser d'autres bases telles que le diisopropylamidure de lithium, l'hydrure de sodium ou le butyl lithium. On opère de préférence dans un solvant apolaire tel que le trétrahydrofuranne. On fait ensuite agir sur le produit de formule (III'Ai) un halogénure qui est de préférence un halogénure de métal alcalin tel que le bromure de lithium. Une variante de ce procédé peut également être utilisée. Elle consiste en l'action d'un produit de formule: Hal1 0 Si Me3 C = C Hal1 OA avec le produit de formule R'u CHO en présence d'un fluorure, par exemple un fluorure de tétralkylammonium ou un fluorure de métal alcalin. On obtient alors intermédiairement un produit de formule: Me3Si 0 Hal1 Hal1 R'u - CH - - C - C02A 1 Hal1 produit qui redonne le produit de formule Les produits de formule (III'Ai) peuvent également être utilisés directement à la place des produits de formule (IIIA) dans la réaction avec les produits de formule (IIA). L'action des produits de formule (III'Ai) avec les produits de formule (IIA) est effectuée de préférence en présence d'un carbonate de métal alcalin, de préférence le carbonate de lithium. La présente invention a donc pour objet une variante du procédé décrit ci-dessus de préparation des produits de formule (A'): 28 25S9486 RA 2 0 - lu (A') c02A dans laquelle R4, RA, n2, A et R'u ont la signification indiquée ci- dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (IIA) tel que décrit ci-dessus par un produit de formule (III'Ai) tel que décrit ci-dessus. Les opérations subséquentes décrites ci-dessus (coupure des groupements protecteurs, estérification, salification, dédoublement ou oxydation) sont bien entendu effectuées comme précédemment. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (III"AI): Hal - CH - CO - C02A (III"A1) R"u dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R"u représente les valeurs de R1 liées par un hitérotaome, R1 et A ayant la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule: N2 = CH - CO - C02A (III"AI) avec un produit de formule R"u Hal pour obtenir le produit de formule (III"A1) attendu. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, l'action des produits de formule (III"Ai) avec les produits de formule R"u Hal est effectuée dans un solvant tel que le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone ou le benzène, préférentiellement le chlorure de méthylène à une température de l'ordre de O'C à la température ambiante. Parmi les produits de formule (III"A1), on préfère ceux dans lesquels R"u représente les valeurs Z-R2 et Za-R3 dans laquelle Za représente un hétéroatome. Il faut noter que les produits de formules (IIIA), (III'A), (III'A1) et (III"A1) peuvent se trouver sous deux formes tantomères différentes. Par exemple, (IIIA) peut être également sous la forme: Hal OH \C = C - CO2A R/ E ouZ La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (IH): 29 2559486 R4 R(O)n o R R /)n2 > N.@ Hal2 (VI) vr_ 02A formule dans laquelle R, R4, A et n2 ont la signification précédente et Hal2 représente un atome d'halogène, soit l'on fait agir une amine ou une imine sur un produit de formule (VII) R R4 O)n2 N f H (VII) 02A pour obtenir un produit de formule (IH) que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy ou sulfo; c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. On opère de préférence avec un sel de sodium du produit de formule R'HSH. L'amine ou l'imine que l'on fait agir sur le produit de formule (VII) correspond à l'ammonium quaternaire que l'on veut former; notamment si l'on veut introduire un radical pyridinium, on opèrera avec la pyridine. On opère de préférence en présence d'un anhydride tel que l'anhydride 30. 2559486 trifluorométhanesulfonique. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (VI) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (IIB): R R 8> SH -(IIB) dans laquelle R et R4 ont la signification indiquée ci-dessus, par un produit de formule (IIIB): Gp -0- CH2 - - C (IIIB) HHal3 dans laquelle A a la signification indiquée ci-dessus, Hal3 représente un atome d'halogine et Gp un groupement protecteur du radical hydroxyle pour obtenir un produit de formule (VIII) R 4 R C02A produit que l'on soumet à une réaction de déprotection pour obtenir le produit de formule (VII'): 9 OH R4 (VII') produit que l'on soumet éventuellement d'abord à un réactif d'oxydation ou que l'on soumet à une réaction d'halogénation pour obtenir le produit de formule (VI') R4 R & H 2 (VI') 02A produit que l'on soumet éventuellement à une réaction d'oxydation. Le groupement protecteur préféré pour Gp est le triméthylsilyle. Hal3 représente de préférence un atome de chlore. Le groupement protecteur est clivé de préférence en milieu acide, par exemple, par l'acide chlorhydrique dilué après que la réaction des produits (IIB) et (IIIB) soit effectuée dans les conditions précédemment décrites. Les réactions éventuelles d'oxydation sont également effectuées dans les 31 2S59486 conditions usuelles. Le réactif d'halogénation est de préférence le chlorure de tosyle en présence de diméthylaminopyridine. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et, notamment, sur les staphylocoques pénicillinorésistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-), notamment, sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella et les proteus est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphycocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigUes primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaire. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, a titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I), tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet, a titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I'): NH2 È CONH > (o) R' C02A isomère syn R dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué, R'1 représente soit: a) un radical Z'-R'2 dans lequel R'2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome et éventuellement substitué par un radical amino, carboxy libre estérifié ou salifié ou par un radical aryle ou arylthioéventuellement substitué, Z' représente un atome de soufre ou d'oxygène; 32 2559486 b) un radical Z'a-R'3 dans lequel R'3 représente un radical phényl, aryle hétérocyclique éventuellement substitué, ou un radical ammonium éventuellement substitué et Z'a représente un radical méthylène, CH2-S ou un atome de soufre, d'oxygène, de sélénium ou un simple liaison; c) un radical alkyle ou alkényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou substitué par un aryle; d) un radical azidométhyle, aminométhyle ou carbamoyloxy méthyle; n'2 représente les nombres de 0 ou 1 et A a la valeur indiquée ci- 1 0 dessus. Parmi ces produits de formule (I'), l'invention a également plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamnent de médicaments antibiotiques, les produits dans lesquels R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R'1 représente un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux méthoxyméthyle, pyridinyl thio, pyridinyle, phényl ou phénylthio éventuellement susbtitués par les radicaux nitro, chloro ou méthoxy, phénylsélényle, méthylthio ou éthylthio éventuellement substitué par un radical carboxy ou éthoxy carbonyle ou un radical amino, éthyle ou isopropyle, méthyl- tétrazolylthlo, méthyl ou thiométhyl thiadiazolylthio, méthyloxadiazolylthio et ceux dans lesquels R'1 représente un radical Z'a- R'3 dans lequel Z'a représente un atome de soufre et R'3 représente un radical aryle hétérocyclique à 5 ou 6 charnons éventuellement substitué. L'invention a également plus particulièrement pour objet à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits décrits dans les exemples et plus spécialement: - l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxy imino acétamido/ 3-(3- nitrophénylthio) 8-oxo 4-thia-1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-ène 2carboxylique isomère syn; - l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-(4- nitrophényl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-ène 2-carboxylique isomère syn; - l'acide 7-/2-(2-amniothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-/(1-méthyl (1-H) tétrazol-5-yl) thio/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-ène 2- carboxylique isomère syn; - l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3/(1- méthyl 1H-tétrazol-5-yl) thiométhyl/ 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2ène 2-carboxylique isomère syn; - le 1-//7-(2-amino thiazol-4-yl) (méthoxyimino) acétamido/ 2-carboxylate 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct 2-ène 3-yl/ méthyl/ pyridinium 33 2559486 - isomère syn; - le 1-//7-(2-aminothiazol-4-yl) (méthoxyimino) acétamido/ 2-carboxylate 8- oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-ène 3-yl/ méthyl/ (6,7-dihydro) 5- H/l/ pyridinium isomère syn, plus particulièrement encore: - l'acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-/(1- méthyl (1-H) titrazol-5-yl) thio/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2- ene 2-carboxylique isomère syn; - l'acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3/(1- méthyl 1H-tétrazol-5-yl) thiométhyl /4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-in 2-carboxylique isomère syn; - le 1-//7-(2-aminothiazol-4-yl) (méthoxyimino) acétamido /2-carboxylate 8- oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-ène 3-yl/ méthyl/ pyridinium isomère syn; - le i //7-(2-aminothiazol-4-yl) (méthoxyimino) acétylamino/ 2-carboxylate 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-ène 3-yl/ méthyl/ (6,7-dihydro) 5H /1/ pyridlnium isomère syn. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. En particulier, les produits de formule (I) dans laquelle A représente un ester clivable tel que l'ester de propionyloxyméthyle peuvent être administrés par voie orale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine coimie par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous forme d'une poudre destinées a être dissoute extemporanément dans un véhicule appropriés, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en *34 2S59486 cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'home, avec les produits décrits aux exemples 23, 27, 28 ou 29, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire. Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. L'invention a enfin pour objet,- à titre de produits industriels nouveaux et, notamment, à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale (IIIA): Hal - CH - CO - C02A (IIIA) R1 dans laquelle R1, A et Hal ont la signification indiquée ci-dessus, les produits de formule (III'AI): w- 2 R'u - HC - C (III'Ai) \ Hal 1 dans laquelle R'u, Hal1 et A ont la signification indiquée ci-dessus, les produits de formule: R4 Ri 4 (O)n2 dans laquelle R4, R1, A et n2 ont la signification indiquée ci-dessus et RiA représente un radical amino libre ou protégé par un groupement protecteur mono ou divalent. Les produits de formule (IVb) sont décrits ou peuvent être préparés selon le procédé du brevet français BF 2.073.338. Les produits de formule (IVc) peuvent être préparés ou sont décrits dans la publication J. of Med. Chem. 1982, Vol 25, N 4 p 457. Les produits de formule (IIA) sont décrits ou peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 894.795. Les produits de formule (III'Ai) sont décrits ou peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la publication J.O.C., 44, (25) 4741 (1983). En plus des produits décrits dans les exemples qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention. 3 a 25S59486 Ces produits répondent à la formule: R. " (0)n2 C02A > t 1 dans laquelle R, R1, A et n2 ont la signification indiquée dans les tableaux ci-dessous. aot 2 s | 0 Z;ODO _, la fi0l|là laoA O$ -'94 *,LflI3-lil n l uuQ s -,,uOú ( úHÈ) M+ZHD, X4 là lài HO) N "0- HO nIlOs- -",sos" Ilt- .l HZo.Hu00 0 ç 0nni O nI nEODSn - n n NI _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ r u.p l, l i A, {:aIDHV0-HSH R R1 n2Co2A R R1 n2 Co2A -c.2 0 CO N CO 2H Cor%4 - 20 H -_ 2 - c - " 1 n" '1n n l, é CIt n rit -t'1 0 COH f it- f ça If1,l S t f - - â " a O0 -_5 k ", n - 'n1. " " _s $ > óF W, -,,, fi'1 l-Stttt -5c. E t C t 2 5 t tN "Il Sc4.,,N t,I S-" O v - 5 _ ", SCN t, u-It, H, -S-C02Eto ''g (I iIu;l;.lc-I I l f icAks-., * SKt5S lanl nl 6n 5 0ii 1a I" Il\>II1I11I, 1fi nn - n ain n, ' InII J0 n -- '] - S H=, ii C 14 '3' o') t5 - fiLi HZODO% )5-HéJOOO - -_"oJ fif,.. H IiosZu fiu ieizoi- H 0D 000 s VEO 2u'1,tt V OOzuI' H R R1 n2C02A R R1 n2 Co2A Nfrt O C02A Né1 - 2esr N -.6-s 0 C02H|- uc,s ó3|0 C2H Il fii I j-' _ $. _alltl l -Srio t, -., l tt t, --IIf tl, aO)4 1w521""I " 1-5C431I tI, 0 I,l II "O eto _________________ ________________________-________ ____________ _ fi _ if, Ln -iUVl. coc.3c gai il Il| ai l| s, *:n? * An N0- 0 H O llv 00ll N)@X")-S - l 1 I Il 1 Qç"- -v33 VI i l IS I1 li a |- I| H OD O 6HOt S -H avS HOD O H oe 5 _ n À H ti II)m VDOO Hu HVOO Out R R1 n2Co2AR R1 n2Co2A C0A> 9>corôld-|_5 il|O|C02H |__óoe.|- (ipo|O|C OCO HúOft>14 IX-S -1H2 I d Xl -5-c9^@sotEn 0 CO2H " -S-Cti2@ Ad" ol- S- Atoll13 1II IB-o,çtoal úI4 " - Sca/. II Il1 I Ifif CF3 -S-CH2-CN, " "55-u " _D II!l II ' ce i _,c -Ct 42 2559486 R R1 n2.C02A enoc(4 ";_5 v03 C02 H %,OO C(C3 ifsc2 ilfg -S- C - cm." I S..Ct4v 't t' ','1-G %ILi *: I n ' l t ' * Z FlSiltI * (s laIl Il t8:>S Ii SII ç"v &)ç -Il 11ll5-*SIla 4lll|iÉ: Sc4 | [ |7'0 No5| laaiar la aiSIl l-"s l i IJ) %,/' ll ii Il ail 111L A -5-820ws")so")zOrs- _ HOHo-S' >6 i ai Iilah Si Si IiII54O> i i" 5,(t -H- H-, la la [hII II H0 O - HO 3O -h 0 0 V ZO3Zuu u vZOsZU u. e P'z 0, S-I O aIVI,lHI) r/il la - Il N ,,S,,, WS-, IS- la la la IIúFJv l Il i 1VI lS la II Ii -acc MZOI au HZODau as I II II II IlIl IIrv.II -' ai IIJ a s. H 0ZU ./r j ',- ,i 2IlNOD H, o. s--,a la ai I i _ _ _ _ __ _ _ _ _ H000 HVO H NE00 ?u L y HOD"/ tno * %* kN IIiII ii*I t.a 9 5-@-;- I Ii C ri riIV Ln n LA Il s /il è,'ZOD balv-, (B)V. l il Ca S IV '4 ii I! l' 9- ii II II 'OCll -lsil S,,,, e Ve ai0 OA -H oJb> H 00 " O 0 Hu H VO _ o0 0 [ _ 2" 7 ^ Z. I o -- S. I 7. I Go9) '%,,..:,l>5t -t - tan a;.i- i * b143%," aiIlil i itgI laCH làlà ,, H30OO0)S5 VOO o O - s- cn_ s". ú143 II--c.0 o,!1 N CH. c It _COS-A/ o,-s t,IIl %'e _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __!1 R R1 n2 Co2A R R1 n2 Co2A NJH2 C A2 l0 tu, L 00 2 Sr """ O C02H ó.., s 5Itl. - _C l 4, 8 t ll ll C43 -S t " o'% - - r-r-x> > .l ll _S-QtX l lL..o N "- -- ',, 3 tsS,,P L. S.o oQ " __ g,S n, g. I S-laSy tt-, fii o t443 t, - -- - --'g.., g, -S -SrrAO%.. l c3c n I l i N *Ln l i',H _ _ H _.//, l. - - - il18fu NjI la ruez, IV: .,h f2^.,Cg" c _- J s la laI I IIII S --II *bo ve0ozuId v2roD?u m HD-D- R R1 n2C02AR R1 n2Co2A Coa -b 2 ff w,,="LC3NC0. COHC c1#. 1,,c.j,, " "I CH2-N ( CH3) 30 " " -5I,, " " 1 " " -S-CF3,, n t, | ó tl'l|.,|-c-5 5|I 0 C C2H lCXa-t1'l 'IéNt 14It ,,,, ll - Ih % "1|9sPG I l Il CO42...4SU hi - 1 IVI I1 glCNt@2 0l-Ss 11CWLl tf .S R R1 n2 CO2AR R1 n2 Co2A iuvivJt I, O CO2QI I CO2H I N., %, ó"5 2 f 0% J 'x o,,.:* ")10 " i, 1 ""_ st "S ç"3O" " o% 4,', " fi| 4ó. |'i|,,,, 0 fi "-S c. Z-cc 0"" ' "S f S""C 5H - H -t-,02Ett, f. _z. .X-,ytl fI vt k j',, A/..ivre SCNIlS,ul. -.5% 0 t H -S-CO2EtHn tsIl "________ 2 ' ___ '__,,___ _____________ ___ II i l II la -(N la C%.A,,, " t F+r or ú^oetHEO Il yo 5 h- Il Il hl h.S l 3 S. h ' h-I S 'l Il Il ' g5, 4,3.J3?s il e ú,>W -, 14 - ai ai s.. I" l p i %,e %h$ &' OD é lat'S aiaiail @ - la ISllll,iS2_S_ll laai aao5 , HNO-H=H-S-.., - la tal aiI aIII'Il HtF104al I"-H OD0. U I H1.' 'S-4 II 0 v i z HNOD -Hd =9 5-" -O'd - z o s n u'..._uY ZOS Z UuX. îs "& > zSli5,i"l Sl 'X > tui iiir-Nl &l I!gHU-D-gHD-S1ll | rNl IIIIf -h') =- S -.II, m\H i t. ll t > s ll olos,,.s-, ( /9 S- 1.1.0..)/' - II@I s"P z a I I III II IV -.=. vzosZu1H:u vzosZu1u u VODuLU H VO00t H * Cu *'l, ,, ,,FID,, o all la i a' ri i II il IJS' là n S % s)l l S _, 'i H O 5- 0 _EOOU 1HHNOO bH vai Eu i u vo ?D z lu v 56 25'59486 R R1n CO2A It - NSos "_ ó$''t47-. O C02H t! -5 C2ll -c A J t' 5C4ait R R1 n2 C02A R R1 n2 C02A \Z.SCOAR n2 C02Aco 2,_cdt 5g\sOC 20 COH_ ôt'4_c; %5\e CO H :(2,cv",..co. c H" -2, 2 "cHEsO"C 2l i "-'HesO'lC02 H G Il -ct$ ".ó.. '1m C02H I-S - "- >. 1C 2Ht -S -" CólS:C02H I! - S i ilII11 o COAJ.4.CI1-COJ..If. VI _t-%_ CH %'>311C 2,, cezo2H,, u1 C02 c% r3. Co 2 '%=I"CO2 C R RR1 n2 Co2A R R1 n2 C02A -c0C o oo Co C3v-c-- | _cs 8| | C2(9 X cr|_c | O| 2 G Zt-5 - CH a -- -CH_,s- -,0 C02H "cHb3c v I- C _ S 1 -Ce c. It t 1-3X 1IV ("'I w M-4CH HC, H3t4_ s\' C2, -O 1\",C2 0t> 0 II -r I!I!\! Co I "-t" C 0 H Cosc. r\, 'Y C2 2'v- L) R R1 n2 C02A R R1 n2 CO2A -02H" 9 "ó CO2 i0 | 3^., l] op -e -(.o tud c 00. -C CI02 Coo2 H fV-N% li li C"ffX\. 'w'D- I.'I l ni o; 41' 1 IV N, H zoo IV,, As O.- - Es u o 6Sc - 09 61 594 EXEMPLE 1: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/8- oxo 4-thia 3-méthoxyméthyl 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique syn cis racémique. STADE A: méthoxyacétaldéhyde. On porte au reflux 100 cm3 de diméthycétal du méthoxyacétaldéhyde, cm3 d'eau et 3,2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré puis effectue plusieurs distillations fractionnées et obtient 8,7 g de produit attendu. STADE B: 2-chloro 3-méthoxyméthyl oxirane carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On refroidit à -20 C un mélange constitué de 2,106 g de méthoxyacétaldéhyde, 3,8 cm3 de dichloroacétate de terbutyle et 25 cm3 de tétrahydrofuranne. On introduit en 15 minutes 29 cm3 de terbutylate de potassium dans du tétrahydrofuranne (0,9 M/1) et laisse en contact 1 heure minutes. On ajoute 25 cm3 d'éther et 25 cm3 d'eau et extrait a l'éther. On lave la phase organique à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie sur silice le résidu obtenu, élue au chlorure de méthylène et obtient 1,44 g de produit attendu. STADE C: 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2- méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 2-hydroxy 3-méthoxyméthyl 4-thia 1- azabicyclo /4-2-0/ octane 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. On mélange 1,38 g de 2-chloro 3-méthoxyméthyl oxirane carboxylate de 1,1-diméthyléthyle, 2,736 g de 4-mercaptométhyl 3-/2-(2tritylaminothiazol- 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo 1-azétidine cis syn racémique préparé selon le procédé décrit dans le brevet belge 894.795 et 12 cm3 de diméthylformamide. Après 10 minutes de contact, on ajoute 458 mg de carbonate de lithium et agite pendant 2 heures 50 minutes. On verse le mélange réactionnel dans 100 cm3 d'eau et 60 cm3 d'acétate d'éthyle. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à l'éther et obtient 3,058 g de produit attendu. Analyse: C38H4107N5S2: 743,91 Calculé C% 61,35 H% 5,56 N% 9,41 S% 8,62 Trouvé 61,1 5,7 8,9 8,4 STADE D: 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxy imino acétamido/ 8- oxo-3-méthoxy méthyl 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-êne 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. On met en suspension 4,44 g de tétraiodure de diphosphore dans 35 cm3 de pyridine, agite 5 minutes et ajoute, en une seule fois, 3,058 g de 7/2- (2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 2-hydroxy 3- 62 2559486 méthoxymiéthyl 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ octane 2-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle et agite pendant 2 heures 40 minutes. On distille la pyridine, reprend le résidu avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre, ajoute cm3 d'acide chlorhydrique N au filtrat, agite vigoureusement et décante la phase organique, lave à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (85-15). On concentre à sec les fractions intéressantes, recristallise dans le méthanol et obtient 703 mg de produit attendu. Analyse C38H3906N5S2: 725,89 Calculé CS 62,88 H% 5,41 N% 9,65 S% 8,83 Trouvé 62,7 5,4 9,6 8,8 STADE E: Acide 7-/2-(2- aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 4-thia 3-méthoxyméthyl 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique syn cis racémique. On dissout 246 mg de 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido 8-oxo 3-méthoxyméthyl 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 1 cm3 d'acide trifluoroacétique et laisse en contact pendant 50 minutes à température ambiante. On ajoute 12 cm3 d'éther isopropylique, filtre le précipité formé et obtient 176 mg de trifluoroacétate brut que l'on dissout dans l'éthanol. On ajoute 2 gouttes de pyridine, laisse cristalliser pendant 1 heure et obtient 88 mg de produit attendu. Analyse C15H1706N5S2: 427,46 Calculé C% 42,15 H% 4,01 N% 16,38 S% 15,00 Trouvé 42,2 4,0 16,2 15,0 EXEMPLE 2: 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 4-thia 3-méthoxyméthyl 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylique syn cis racémique. STADE A: 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2- méthoxyimino acétamido/ 8-oxo-3-méthoxyméthyl 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl-éthyle. On dissout 660 mg de 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido 8-oxo 3-méthoxy méthyl 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ene 2- carboxylate de 1,1-dinméthyléthyle et 257 mg d'acide métachloro perbenzoTque à 85 % dans 9 cm3 de chlorure de méthylène et agite pendant 1 heure. On ajoute de l'eau et 2 cm3 d'une solution de bicarbonate de sodium saturée. On extrait au chlorure de méthylène, sèche la phase organique et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (1-1) et obtient 63 2559486 515 mg de produit attendu isomère. STADE B: 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 4-thia 3-méthoxyméthyl 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylique syn cis racémique. On opère comme au stade E de l'exemple i à partir de 515 mg d'iso- mère 168 mg de produit attendu. Analyse C15H1707N5S2: 443,46 Calculé C% 40,63 H% 3,86 N% 15,79 S% 14,46 Trouvé 40,7 3,9 15,5 14,2 EXEMPLE 3: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8- oxo 3-/(2-pyridyl) thio/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylique syn cis racémique. STADE A: 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8oxo 3-/(2-pyridyl) thio/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ octane-2-hydroxy 2- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. Préparation du chlorure de 2-pyridyl sulfényle (selon DN Harp et coll Synthesis 181 (1979). On refroidit à OeC en agitant, 2,31 g de 2,2'-dipyridyl disulfure à 98 % dans 25 cm3 de tétrachlorure de carbone et 2 gouttes de triéthylamine, introduit en 1/2 heure, à 0 C, 1,489 g de chlorure de sulfuryle en solution dans 15 cm3 de tétrachlorure de carbone et agite 1/2 heure à 0 C. On décante la solution, évapore à sec sous pression réduite et obtient 2, 85 g de produit brut instable. On ajoute, en 1/4 heure, 1,60 g de chlorure de 2- pyridyl-sulfényle dans 25 cm3 de chlorure de méthylène à 1,70 g de 3diazo- pyruvate de 1,1-diméthyléthyle dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 45 minutes à température ambiante sous atmosphère inerte et obtient une solution de 3-chloro 3-(2-pyridyl)-thio-pyruvate de 1,1diméthyléthyle à laquelle on ajoute en une fois 5,81 g de 4-mercaptométhyl 3-/2-(2- tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo 1-azétidine puis 1,5 cm3 de triéthylamine. On agite pendant 2 heures à température ambiante, essore l'insoluble et verse le filtrat sur 350 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On décante, lave à l'eau la phase organique, traite au charbon actif et sèche, concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice avec un mélange chlorure de méthylène- acétate d'éthyle (75-25) et obtient 4,22 g de produit attendu. STADE B: 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxy imino acétamido/ 8- oxo 3-/(2-pyridyl) thio/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylate de 1,1-dinéthyléthyle. A 395 mg de produit obtenu ci-dessus, dissous dans 5 cm3 de pyridine, 64 2559486 on ajoute 556 mg de tétralodure de diphosphore et agite pendant 2 heures 30 minutes sous atmosphère inerte. On ajoute 5 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre l'insoluble, évapore à sec le filtrat sous pression réduite et reprend le résidu par 25 cm3 de chlorure de méthylène. On lave à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle et obtient 106,5 g de produit attendu F=160'C. STADE C: Acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-méthoxy imino acétamido/ 8- oxo 3-/(2-pyridyl) thio/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylique syn cis racémique. On chauffe à 60 C pendant 2 heures 30 minutes 237,3 mg de produit obtenu au stade B et 3 cm3 d'acide formique à 66 %. On dilue avec 3 cm3 d'eau, essore l'insoluble et concentre à sec le filtrat à 60 C sous pression réduite. On reprend le résidu par 6 cm3 d'eau, évapore à nouveau et traite 2 fois par 6 cm3 du mélange d'acétonitrile-éthanol (1-1) en évaporant à chaque fois afin d'éliminer l'eau. On obtient 160 mg de produit que l'on reprend dans 7 cm3 d'éther anhydride et 0,3 cm3 d'acétonitrile, laisse reposer 1 heure, essore, lave à l'éther et obtient 120 mg de produit attendu F* 230C (décomposition). Spectre IR (Nujol) Absence de trityle Présence de lactame C=O 1766 cm-1 C=O 1663 cm-1 Spectre UV - dans EtOH maxi: 335 mm max: 299-300 mm - dans Et OH - HCl 0,1N infl: 310 mm EXEMPLE 4: Acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-méthoxy imino acétamido/ 8- oxo 3-/(4-nitrophényl) méthyl thio/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-caboxylique syn cis racémique. STADE A: 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2- hydroxy 3-/(4-nitrophényl) méthyl thio/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ octane 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle syn cis racémique. On opère comme au stade A de l'exemple 3 au départ de 925 mg de disulfure de 4,4'-dinitrobenzyle décrit dans Chem. Ber., 88, 1995 (1955), 2,75 mmole de chlore, 1,12 g de diazopyruvate de 1,1-diméthyléthyle, 1,23 g de 3-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo 1- azétidine cis syn racémique et 0,77 cm3 de triéthylamine. On obtient 1,07 g 2559486 de produit attendu. STADE B: 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3/(4 nitrophényl) méthyl thio/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ine 2- carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle syn cis racémique. On opère conmme au stade B de l'exemple 3 au départ de 922 mg de produit obtenu au stade A et 1,21 g de tétraiodure de diphosphore dans 10 cm3 de pyridine. On obtient, après chromatographie, 339 mg de produit attendu. STADE C: Acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-méthoxy imino acétamido/ 8- oxo 3-/(4-nitrophényl) miéthyl thio/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2éne 2-carboxylique syn cis racémique. On agite 200 mg de produit obtenu au stade B dans 4 cm3 d'acide formique aqueux à 66 % pendant 3 heures. On refroidit, filtre et évapore sous pression réduite. On redissout dans 10 cm3 d'acétonitrile et 5 cm3 de méthanol. On évapore la solution, ajoute 5 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 de méthanol. On agite la suspension pendant la nuit, essore, sèche sous vide et obtient 103 mg de produit attendu. Ultra-violet - dans l'éthanol infl: 233 nm E1l = 434 sufl: 257 nm E11 = 356 ú= 19600 max: 294 nm E1l = 353 ú= 19400 EXEMPLE 5: 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-mithoxy imino acitamido/ 8-oxo 3- (1-méthyl éthyle) 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique syn cis racémique. STADE A: 2-chloro 3-(1-méthyl éthyl) oxirane carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On refroidit à -20 C, 9,25 g de dichloroacétate de tertbutyle et 5 cm3 d'isobutyraldéhyde et ajoute en 20 minutes, 50 cm3 de terbutylate de potassium dans le tétrahydrofuranne 1M/l. On laisse remonter la température du milieu pendant 1 h 25 et ajoute 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'éther. On extrait à l'éther, lave à l'eau saturée au chlorure de sodium la solution organique, sache et concentre à sec sous pression réduite. On obtient ,7 g de produit attendu. STADE B: 3-bromo 4-méthyl 2-oxo pentanoate de 1,1-diméthyl éthyle. On introduit 16,2 g de bromure de lithium anhydre dans 20,5 cm3 de tétrahydrofuranne. Apres dissolution et refroidissement à 27 C, on ajoute ,2 g de 2-chloro 3-(1-méthyléthyle) oxirane carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle et laisse en contact 1/2 heure. On verse alors le mélange réactionnel dans 90 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à demi saturée et extrait à l'éther. On sèche la phase organique, concentre à sec 66 2559486 sous pression réduite et obtient 8,9 g de produit attendu contenant _-12 % d'homologue chloré. STADE C: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-(1-méthyl éthyle) 4-thia-1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène-2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. On met en suspension et sous agitation 1,2 g de 4-mercaptométhyl 3-/2- (2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo 1-azétidine cis syn racémique, 15 cm3 de dichlorométhane et 636 mg de 3-bromo 4méthyl 2-oxo pentanoate de 1,1-diméthyléthyle. On ajoute, goutte à goutte, 0,34 cm3 de triéthylamine. Après 1/2 heure, on ajoute 1,25 cm3 de pyridine puis, goutte à goutte, 2,67 cm3 d'une solution de tribromure de phosphore dans du chlorure de méthylène (0,48 cm3 PBr3 dilué à 10 cm3 Cl2CH2) et laisse en contact 45 minutes. On ajoute 18 cm3 d'acide chlorhydrique N et extrait au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique et concentre à sec sous pression réduite. Après chromatographie sur silice du résidu obtenu, en éluant au chlorure de méthylène à 10 % d'acétate d'éthyle, on recueille 374 mg de produit que l'on recristallise dans un mélange éther-éther isopropylique. On obtient 293 mg de produit attendu. STADE D: 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-(1- méthyléthyle) 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique syn cis racémique. On mélange 455 mg de produit obtenu au stade précédent et 1,82 cm3 d'acide trifluoroacétique et laisse au repos pendant 20 minutes. Onajoute cm3 d'éther isopropylique et essore le précipité formé puis le dissout dans 2 cm3 d'eau contenant 1 cm3 de bicarbonate de-sodium en solution saturée, agite, filtre l'insoluble et ajoute au filtrat de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 4. Après 1 heure, on filtre, rince à l'eau puis à l'éther et obtient 73 mg de produit attendu. Analyse C16H1905N5S2: 425,49 Calculé C% 45,17 H% 4,50 N% 16,46 S% 15,07 Trouvé 44,6 4,4 16,1 14,2 Spectre UV - dans EtOH max: 225 nm E1l: 465 E= 19800 max: 296 nm E1l: 396 = 16800 EXEMPLE 6: 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 4-thia 3-(1-méthyl éthyl) 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène- 2-carboxylique syn cis racémique. STADE A: 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2- méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 4-thia 3-(1-méthyl éthyl) 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-êne 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On opêre commne à l'exemple 2 en partant de 602 mg de 7-/2-(2- tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 4-thia 3-(1- méthyléthyl) 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle et de 235 mg d'acide métachloro perbenzoîque et obtient 317 mg de produit attendu. STADE B: 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 4-thia 3-(1-méthyléthyl) 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylique syn cis racémique. On opère comme au stade E de l'exemple 1 à partir de 307 mg de produit obtenu ci-dessus et de 1,3 cm3 d'acide trifluoroacétique. On obtient 148 mg de produit attendu. Analyse C16Hl906N5S2: 441,49 Calculé C% 43,53 H% 4,34 N% 15,86 S% 14,52 Trouvé 43,9 4,4 15,5 14,1 EXEMPLE 7: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8- * oxo 4-thia 3-éthyl 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique syn cis racémique. STADE A: 2-chloro 3-éthyl oxirane carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On mélange 4 cm3 de dichloroacétate de tertbutyle et 2 cm3 de propanol dilué dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à -20 C et introduit en 12 minutes à cette température 28 cm3 de terbutylate de potassium 0,9 M/1 dans le tétrahydrofuranne. On laisse remonter la température à 20 C pendant 1 heure 20 minutes et ajoute 25 cm3 d'éther et 25 cm3 d'eau, agite, décante et réextrait à l'éther. On lave la phase organique à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche, concentre à sec et obtient 4,7 g de produit attendu. STADE B: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-éthyl 2-hydroxy 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ octane 2-carboxylate de 1,1- dyméthyl éthyle. On agite 1,157 g de 2-chloro 3-éthyl oxirane carboxylate de 1,1- diméthyl éthyle et 2,39 g de 4-mercaptométhyl 3-/2-(2-tritylaminothiazol4- yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo 1-azétidine cis syn racémique dans cm3 de diméthylformamide, ajoute 414 mg de carbonate de lithium et laisse en contact pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à l'éther isopropylique et après quelques heures, filtre et isole 3,197 g de produit attendu. Analyse C38H4106N5S2: 727,91 68 2559486 Calculé C% 62,70 H% 5,68 N% 9,62 S% 8,81 Trouvé 62,2 5,7 9,3 8,'6 STADE C: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3- éthyl 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1- dinméthyl éthyle. On opère comme à l'exemple i en partant de 560 mg de tétraiodure de diphosphore, 4,5 cm3 de pyridine et 394 mg du produit obtenu ci-dessus et obtient 125 mg de produit attendu. Analyse C38H3905N5S2: 709,89 Calculé C% 64,29 H% 5,54 N% 9,86 S% 9,03 Trouvé 63,9 5,6 9,7 8,8 STADE D: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 4-thia 3-éthyl 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2ène 2-carboxylique syn cis racémique. On obtient 155 mg de produit attendu en opérant comme au stade E de l'exemple 1 à partir de 489 mg de produit obtenu au stade C, 1,95 cm3 d'acide trifluoroacétique. EXEMPLE 8: 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-éthyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène-2- carboxylique syn cis racémique. STADE A: 4-oxyde de 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-éthyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-4ne 2- carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. En utilisant la méme technique qu'à l'exemple 2 à partir de 517 mg de 7/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-éthyl 4thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle, on obtient 387 mg de produit attendu. STADE B: 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-éthyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ine-2- carboxylique syn cis racémique. A partir de 366 mg de produit obtenu ci-dessus en opérant comme à l'exemple 1, stade E, on obtient 86 mg de produit attendu. Analyse C15H1706N5S2: 427,46 Calculé C% 42,15 H% 4,01 N% 16,38 S% 15,00 Trouvé 42,6 4,2 16 14,1 Spectre UV - dans EtOH/HCl 0,1N max: 272 nm E11: 527: 22500 EXEMPLE 9: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8- oxo 3-(2-pyridyl) 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique cis 69 2559486 syn racémique. STADE A: 2-chloro 3-(2-pyridyl) oxirane carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On mélange 4 cm3 de dichloroacétate de tertbutyle dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne et 2,6 cm3 de picolinaldéhyde, refoidit à -20 C/-25 C et introduit en 15 minutes a cette température 28 cm3 de terbutylate de potassium dans le tétrahydrofuranne à 0,9M/1. On laisse le mélange se réchauffer à température ambiante. Après 1 heure 25 minutes, on ajoute cm3 d'eau, extrait au tétrahydrofuranne. On lave la phase organique à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche et conserve à -25 C la solution contenant le produit attendu utilisée pour la suite de la synthèse. STADE B: 3-/3-/(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino amido/ 2-oxo 4- azétidinyl méthyl thio/ 3-(1,2-dihydro 2-pyridinylidène) pyruvate de 1,1- diméthyl éthyle. On dissout 2,39 g de 4-mercaptométhyl 3-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2méthoxyimino acétamido/ 2-oxo 1-azétidine cis syn racémique dans 22 cm3 de diméthyl formamide, ajoute 12,8 cm3 de la solution obtenue ci-dessus puis 480 mg de carbonate de lithium et agite pendant 2 heures. On distille le solvant, ajoute 100 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à l'éthanol, fait cristalliser pendant 2 heures et isole 2,357 g de produit attendu. Analyse C41H40O6N6S2: 776,94 Calculé C% 63,47 H% 5,07 N% 10,83 S% 8,26 Trouvé 63,3 5,2 10,7 8,0 STADE C: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2mithoxyimino acétamido 8-oxo 2-hydroxy 3-(2-pyridyl) 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ octane 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On dissout 3,053 g de produit obtenu ci-dessus et 1,3 g de triéthylène diamine dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 1 heure 30, ajoute 28 cm3 d'acide chlorhydrique N et extrait au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice avec un mélange chlorure de méthylène- acétate d'éthyle, recueille les fractions riches en produit attendu, chasse les solvants et reprend les cristaux formés dans l'éther. On obtient 1,885 g de produit attendu. STADE D: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-(2-pyridyl) 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-4ne 2-carboxylate de 1,1- diméthyl éthyle. On opère comme au stade D de l'exemple 1 à partir de 743 mg de produit 2559486 obtenu précédemment et recristallise le produit brut obtenu dans l'acétate dans l'acétate d'éthyle. On obtient 284 mg de produit attendu. Analyse C41H3805N6S2: 758,92 Calculé C% 64,88 H% 5,05 N% 11,07 S% 8,45 Trouvé 64,5 5,1 10,9 8,2 STADE E: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-(2-pyridyl) 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique. On opère comme au stade E de l'exemple 1 à partir de 413 mg de produit obtenu au stade précédent et obtient 343 mg de trifluoroacétate que l'on dissout dans 1,5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On filtre, acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 4, distille une partie de l'eau et laisse cristalliser pendant 1 heure. On filtre, rince à l'eau et obtient 131 mg de produit attendu. Analyse C18H1605N6S2: 460,49 Calculé C% 46,95 H% 3,50 N% 18,25 S% 13,93 Trouvé 46,4 3,4 17,9 13,5 EXEMPLE 10: 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-(2-pyridyl) 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylique cis syn racémique. STADE A: 4-oxyde du 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétmido/ 8-oxo 3-pyridyl 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-êne 2- carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 537 mg de produit obtenu à l'exemple 9 et obtient 243 mg de produit attendu correspondant à l'iso- mère o(. STADE B: 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acitamido/ 8-oxo 3-(2-pyridyl) 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ine 2- carboxylique cis syn racémique. On opère comme au stade E de l'exemple 1, on dissout le trifluoroacétate obtenu dans le méthanol, ajoute de la triéthylamine jusqu'à pH 4, laisse cristalliser pendant 15 minutes et obtient 92 mg de produit attendu. Analyse C18H1606N6S2: 476,49 Calculé C% 45,31 H% 3,38 N% 17,64 S% 13,46 Trouvé 45,3 3,6 16,9 12,9 EXEMPLE 11: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3- phényl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique syn cis racémique. STADE A: Acide 3-bromo 3-phényl pyruvique. On mélange 12,31 g d'acide phényl pyruvique et 50 cm3 d'acide acétique, 71 2559486 ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution de 12,34 g de brome dans 4 cm3 d'acide acétique. On agite encore 15 minutes après la fin d'introduction et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 40 cm3 de dichloroéthane, concentre à sec sous pression réduite, ajoute 30 cm3 de dichloroéthane et laisse cristalliser pendant 2 heures à C. On obtient 12,6 g de produit attendu f=110 C. STADE B: 3-bromo 3-phényl pyruvate de 1,1-diméthyl éthyle. On refroidit à 0+5 C 12,05 g d'acide 3-bromo 3-phényl pyruvique dans cm3 d'acétate d'éthyle, introduit en 20 minutes 14,9 g de O-tertbutyle isourée dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et agite pendant 1 heure à 0+5 C puis 3 heures à 20 C. On filtre l'urée formée, lave la solution d'acétate d'éthyle par une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On empâte le résidu à l'éther, amène à sec et chromatographie sur silice le résidu obtenu par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (70-30) et isole 3,14 g de produit attendu. Analyse C13Hl5BrO3: 299,172 Calculé C% 52,15 H% 5,05 Br% 26,71 Trouvé 53, 4 5,4 23,6 Spectre IR Présence de ICH3 C = 0 1746 cm1 1723 cm'1 Ester terbutylique 1372 cm'1 1155 cm-1 STADE C: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3- phényl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1- diméthyl éthyle. Dans une solution constituée par 6,13 g de 4-mercapto méthyl 3-/2-(2- tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acitamido/ 2-oxo 1-azétidine (cis syn racémique) et 120 cm3 de chlorure de méthylène, on introduit sous agitation 3,94 g de 3-bromo 3-phényl pyruvate de 1,1-diméthyl éthyle et 1, 93 cm3 de triéthylamine. On agite pendant 20 minutes à 200C, ajoute 7,5 cm3 de pyridine pure, puis en 15 minutes, 2,98 g de tribromure de phosphore dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et agite encore pendant 20 minutes. On verse le mélange réactionnel dans 1 litre d'eau et de glace et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (85-15). On isole 1,14 g de produit attendu. 72 2559486 Spectre UV - dans l'éthanol (+2 cm3 DMSO pour dissoudre) max: 310 nm E11: 203 ú= 15300 - dans l'éthanol HCl 0,1N infl: 284 nm E1l: 246 18500 max: 293 nm E1l: 256 ó= 19200 infl: 302 nm E1l: 246:= 18500 infl: 315 nm E1l: 187 ú= 14000 STADE D: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3- phényl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique syn cis racémique. On agite pendant 20 minutes i 20 C 400 mg de produit obtenu au stade précédent et 2 cm3 d'acide trifluoroacétique et ajoute goutte à goutte en minutes, 20 cm3 d'éther isopropylique, agite encore 20 minutes, essore, sèche et obtient 297 mg de trifluoroacétate. Celui-ci est repris par 2 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,046 cm3 de pyridine puis 2 cm3 d'éthanol et agite minutes. On obtient 138 mg de produit attendu Fc220C (décomposition). Spectre UV 1) dans l'éthanol (+1 cm3 DMSO pour dissoudre) max: 308 nm Eil: 276 = 14200 2) dans l'éthanol HCl 0,1N max: 248 nm E1l: 378 ú =19500 infi: 254 nm E1l: 370 max: 283 nm E1l: 296 - 15300 infl: 309 nm E1l: 234 E = 12000 EXEMPLE 12: 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2méthoxyimino acétamido/ 3-phényl - 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylique syn cis racémique. STAOE A: 4-oxyde de 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-phényl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On dissout 600 mg de 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-phényl 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute en une fois 193 mg d'acide métachloro perbenzoique à 85 % et agite pendant 40 minutes. On ajoute 10 cm3 d'une solution d'hyposulfite de sodium 0,5M, agite 10 minutes, décante et lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On -chromatographie sur silice le résidu,-élue par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (60-40) et obtient 59 mg 73 2559486 d'isomère c et 364 mg d'isomère J F 200 C (décomposition). Analyse C42H39N506S2: 773,936 Calculé C% 65,18 H% 5,08 N% 9,05 S% 8,29 Trouvé 64,6 5,2 8,6 8,1 Spectre UV 1) dans EtOH infl: 224 nm E1l: 403 = 19200 maxi: 299 nm El: 322 = 15300 2) dans EtOH/HCl 0,1N infl: 221 nm E11: 310 maxi: 283 nm E1l: 370 = 17600 infl: 309 nm E11: 243:= 11500 STADE B: 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-phényl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylique syn cis racémique. On opère comme au stade D de l'exemple 11 a partir de 325 mg de produit obtenu ci-dessus et 1,7 cm3 d'acide trifluoroacétique, ajoute 15 cm3 d'éther isopropylique, agite pendant 20 minutes a 15-20 C pour précipiter 176 mg de produit attendu brut. On empite celui-ci à l'acétate d'éthyle, chromatographie sur silice par un mélange chlorure de méthylène-méthanol (92-8) et concentre à sec la fraction intéressante. On reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, essore et obtient 55 mg de produit attendu. Spectre UV 1) dans EtOH infl: 224 nm E1l 403 = 19200 max: 299 nm E1l: 322:= 15300 2) dans EtOH/HCl 0,1N infl: 221 nm E11: 310 max: 283 nm E11: 370 17600 infl: 309 nm E1l: 243 ú= 11500 EXEMPLE 13: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido 3- (4-nitrophényl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2carboxylique cis syn racémique. STADE A: 2-chloro 3-(4-nitrophényl) oxirane carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On refroidit à -20 C, 5,55 g de dichloroacétate de tertbutyle dans cm3 de tétrahydrofuranne et 4,99 g de 4-nitrobenzaldehyde dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute, goutte à goutte à -20 C et en 20 minutes, cm3 d'une solution molaire de terbutylate de potassium dans le tétrahydrofuranne. On agite en laissant remonter la température à 20 C et 74 2559486 verse le mélange réactionnel dans 100 cm3 d'eau et de glace, extrait à l'éther. On lave la phase organique à l'eau saturée de chlorure de sodium puis à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice au chlorure de méthylène et isole 6, 44 g de produit F=60 C. STADE B: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2- hydroxy 3-(4-nitrophényl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ octane 2- carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. - On dissout 4,32 g de produit obtenu ci-dessus dans 130 cm3 de diméthyl formamide, ajoute 7,24 g de 4-mercaptométhyl 3-/(2-tritylaminothiazol-4yl) 2-méthoximino acétamido/ 2-oxo 1-azétidine cis syn racémique, agite minutes et introduit en une seule fois 1,06 g de carbonate de lithium. On agite pendant 1 heure, verse le mélange réactionnel dans 1,2 litre d'eau et de glace, extrait à l'acétate d'éthyle puis lave à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (85-15) et isole 7,4 g de produit. On dissout celui-ci dans un mélange de 30 cm3 d'éther isopropylique et 15 cm3 de chlorure de méthylène au reflux et évapore le chlorure de méthylène. Le produit attendu cristallise à chaud. Après 1 heure à 20C, on essore et obtient 6,074 g de produit attendu cristallisé F=265-C. STADE C: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido 3-(4- nitrophényl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1, 1-diméthyl éthyle. On dissout 7,41 g de produit obtenu comme ci-dessus dans 74 cm3 de pyridine puis introduit en 2 fractions sensiblement égales, à 10 mn d'intervalle, 10,28 g de tétraiodure de diphosphore. On refroidit à 20C et agite pendant 50 minutes. On verse le mélange réactionnel dans i litre d'eau et glace, amène le pH à 4 par addition lente et 260 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice par un mélange chlorure de méthylène- acétate d'éthyle (85-15). Après isolement du produit intéressant, on le reprend au reflux par un mélange de 30 cm3 d'éther isopropylique et 20 cm3 de chlorure de méthylène, puis distille le chlorure de méthylène et obtient la cristallisation à chaud. On laisse revenir à température ambiante et après une heure de repos à 20 C on essore le produit attendu, soit 3,97 g F=197'C. STADE D: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido 3-(4- nitrophényl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique cis 2559486 syn racémique. On agite sous atmosphere inerte pendant 50 minutes 800 mg de produit obtenu ci-dessus dans 4 cm3 d'acide trifluoroacétique puis on ajoute lentement 50 cm3 d'éther-isopropylique. On essore le précipité formé, ajoute 3,5 cm3 d'acide trifluoroacétique et agite pendant 3 heures. On rajoute 50 cm3 d'éther isopropylique, agite pendant 10 minutes. On essore le trifluoroacétate, le reprend par 10 cm3 d'éthanol, agite 10 minutes, ajoute 0,2 cm3 de pyridine et agite encore 15 minutes. On essore le produit puis le dissout dans 15 cm3 d'eau saturée en bicarbonate de sodium. On amène le pH à 2 par addition d'acide chlorhydrique 2N. Après 15 minutes, on essore, lave à l'eau et obtient 200 mg de produit attendu F >260 C. EXEMPLE 14: 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido 3-(4-nitrophényl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylique cis syn racémique. STADE A: 4-oxyde de 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-(4-nitrophényl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On agite 1,9 g de 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-(4-nitrophényl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle dans 57 cm3 de chlorure de méthylène et 750 mg d'acide métachloroperbenzoTque à 85 % pendant 2 heures. On dilue au chlorure de méthylène et ajoute 5 cm3 d'une solution aqueuse à 0, 5 M/1 d'hyposulfite de sodium, agite 5 minutes et décanteo On lave la phase organique dans 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur silice. On élue par un m2lange de chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (75-25). Chacun des 2 isomères isolés est recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 110 mg d'isomère F F 180 C (fusion pâteuse) et 592 mg d'isomère o F=210 C (décomposition). STADE B: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido 3-(4- nitrophényl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique cis syn racémique. On agite 200 mg de produit obtenu ci-dessus (isomèred) avec 1 cm3 d'acide trifluoroacétique pendant 2 heures puis précipite le trifluoroacétate par addition lente de 20 cm3 d'éther isopropylique. Après minutes, on essore et reprend le trifluoroacétate dans 2 cm3 d'éthanol et 8 cm3 de méthanol. On ajoute en 2 fois 0,04 cm3 de pyridine, laisse cristalliser pendant 1 heure et obtient 82 mg de produit attendu. Analyse C19H16N608N2: 520,503 Calculé C% 43,84 H% 3,10 N% 16,15 S% 12,32 76 25594865 Trouvé C% 44,3 H% 3,1 N% 15,7 S% 11,6 Spectre UV 1) dans EtOH maxi: 234 nm Ell: 369 = 19200 infl: 308 nm E11:264 maxi: 327 nm El: 283 = 14700 2) dans EtOH/HCl 0,1N maxi: 270 nm E1l:361 = 18800 infl: 282 nm El:352 = 18300 maxi: 322 nm E1l:279 = 14500 EXEMPLE 15: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3- (4-chlorophényl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2carboxylique syn cis racémique. STADE A: 2-chloro 3-(4-chlorophényl) oxirane carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On agite 5,55 9 de dichloroacétate de terbutyle et 30 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 4,64 g de 4-chlorobenzaldehyde puis refroidit à -20C pour ajouter 30 cm3 de solution N de terbutylate de potassium dans le tétrahydrofuranne. On laisse remonter la température à 20C et après 20 minutes, on ajoute 50 cm3 d'éther et 40 cm3 d'eau saturée en chlorure de sodium, agite 5 minutes et décante. On lave la phase organique à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice au chlorure de méthylène et obtient 1,90 g de produit attendu. Analyse C13H14C1203 Calculé C% 54,00 H% 4,88 C1% 24,52 Trouvé 52,8 4,9 24,6 STADE B: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2- hydroxy 3-(4-chlorophényl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ octane 2- carboxylate de 1,1-dimithyl éthyle. On opère conmme au stade de l'exemple 13 à partir de 4,86 g de produit obtenu précédemment et obtient 8,37 g de produit attendu cristallisé F=191C après purification par chromatographie sur silice (éluant: CH2Cl2-ACOEt 85-15). STADE C: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-(4- chlorophényl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle syn cis racémique. On opère comme au stade C de l'exemple 13 à partir de 8,060 g de produit obtenu ci-dessus et obtient 3,680 g de produit attendu F=183C. STADE D: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-(4- 77 2559486 chlorophényl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-éne 2-carboxylique syn cis racémique. Comme indiqué au stade D de l'exemple 11, on prépare 238 mg de produit attendu F> 260 C. Analyse C19H16ClN505S2 Calculé C% 46,20 H% 3,27 N% 14,18 Cl% 7,18 Trouvé 45,7 3,3 13,5 6,9 Spectre IR C = 0 1760 cm-1 ( 2-carboxylique syn cis racémique. STADE A: 4-oxyde de 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-(4-chlorophényl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2oène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On opère conmme au stade A de l'exemple 14 i partir de 2,4 g de 7-/2-(2- tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-(4-chlorophényl) 8oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle et obtient, après cristallisation dans l'éther isopropylique, 173 mg d'isomère/ F=185-190 C et 1,27 g d'isomère o F=185-190 C après cristallisation dans l'éther. STADE B: 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-(4-chlorophényl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique syn cis racémique. - On opère-conmme au stade B de l'exemple 14 à partir de 300 mg de produit obtenu au stade précédent. On obtient 119 mg FC260C (décomposition). EXEMPLE 17: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8- oxo 3-(phénylséléno) 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique syn cis racémique. STADE A: Chlorure de l'acide terbutyloxalique. On refroidit à -60 C 84 cm3 de chlorure d'oxalyle dans 800 cm3 d'éther et ajoute en 1/2 heure, une solution de 94 cm3 de terbutanol, 80 cm3 de pyridine et 200 cm3 d'éther. On laisse remonter la température à 0 C et 78 2559486 agite encore pendant 1 heure. On filtre et concentre à sec le filtrat, distille le résidu sous pression réduite et obtient 93 g de produit attendu Eb 13 mm Hg = 45-46 C. STADE B: diazopyruvate de tertbutyle. On refroidit à 0-/5 C 16 g de produit obtenu ci-dessus dans 400 cm3 d'éther et ajoute 350 cm3 de diazométhane en solution chlorométhylénique (25,5 g/litre). On agite encore 1/2 heure à 0 C après l'introduction puis concentre à sec sous pression réduite, reprend le résidu avec très peu de n-pentane, essore et obtient 11 g de produit attendu F=100 C. STADE C: 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8oxo 4-thia 2-hydroxy 3-phényl séléno 1-azabicyclo /4-2-0/ octan-2carboxylate de tertbutyle. On met en suspension 557 mg de 4-mercaptométhyl 3-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo 1-azétidine dans 4 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute- en une seule fois la solution de phényl séléno pyruvate préparée ci-dessous, puis 0,2 cm3 de triéthylamine. On agite 1 heure à température ambiante sous atmosphère inerte et verse dans cm3 d'un mélange eau et glace puis extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre à sec sous pression réduite et obtient 950 mg de produit attendu brut. On chromatographie sursilice le résidu obtenu par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (70-30) et isole 280 mg de produit attendu F.2300C (décomposition). Préparation du 3-chloro 3-phénylséléno pyruvate de tertbutyle. On dissout 170 mg de diazopyruvate de tertbutyle dans 2 cm3 de chlorure de méthylène puis ajoute 191 mg de chlorure de phénylsélényle et agite le mélange à température ambiante jusqu'à fin de dégagement gazeux. STADE D: 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8oxo 4-thia 3-(phénylséléno) 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de tertbutyle. On agite 4 g de produit brut obtenu ci-dessus et 40 cm3 de pyridine et ajoute en 2 fois, en 10 minutes, 5,24 g de tétraiodure de diphosphore et laisse sous agitation à température ambiante pendant 1 heure. On verse le mélange dans 500 cm3 d'eau, 200 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'acide chlorhydrique N. agite 1/4 d'heure, décante et réextrait la phaseaqueuse à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées et concentrées à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1) et obtient 370 mg de produit que l'on reprend dans l'éther isopropylique pour isoler 300 mg de produit attendu F_- 150 C (pâteuse). 79 2559486 STADE E: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-mithoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-(phénylséléno) 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique syn cis racémique. On chauffe à 60 C pendant 1 heure 1/4 300 mg du produit obtenu ci- dessus dans 6 cm3 d'acide formique à 66 %. On essore le triphénylcarbinol formé et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. On reprend le résidu par 15 cm3 d'éther isopropylique et obtient 190 mg de produit attendu Fc 190 C. Analyse C18H17N505S2Se: 538,46 Calculé C% 42,38 H% 3,18 N% 13,00 S% 11,90 Trouvé 42,9 3,3 12,5 13,4 Spectre UV 1) dans EtOH infl: 216 nm Ell: 505 infl: 233 nm Ell: 399 6 21500 max: 310 nm E11:244 13100 2) dans EtOH/HCl 0,1N infl: 216 nm E1l: 430 max: 276 nm E11: 318 E= 17100 infl: 283 nm E11: 315 max: 322 nm E1: 212:= 11400 EXEMPLE 18: Acide 7-/2-(2aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3= (3-nitrophénylthio) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-éne 2- carboxylique cis racémique. STADE A: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2- hydroxy 3-(3-nitrophénylthio) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ octane 2- carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On refroidit à 0 C une solution de 678 mg de-di-(3-nitrophényl) di- sulfure dans 5 cm3 de chlorure de méthylêne, ajoute goutte à goutte une solution de 142 mg de chlore dans 1,12 cm3 de tétrachlorure et agite pendant 10 minutes à 0 C et 20 minutes à température ambiante. On refroidit à 0 C et ajoute lentement une solution de 681 mg de diazopyruvate de tertbutyle dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 30 minutes à température ambiante puis ajoute 1,6 g de 4-mercaptométhyl 3-/2-(2- tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo 1-azétidine et 0,56 cm3 de triéthylamine et maintient l'agitation encore 1 heure. On filtre, lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 0,1N, sèche et concentre à sec puis chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange chloroforme-acétone (9-1). On obtient 800 mg de produit attendu. Spectre UV 2559486 1) dans EtOH maxi: 248 nm El:373 31800 infl: 295 nm E11: 90 = 7700 2) dans EtOH/HCl 0,1N maxi: 252 nm E1l: 310 = 26400 infl: 290 nm E1l: 189 e = 16100 infl: 300 nm E11: 133 ú= 11300 STADE B: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-(3- nitrophénylthio) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle racémique. On agite la suspension de 677 mg de tétraiodure de diphosphore dans 7 cm3 de pyridine sous atmosphère inerte pendant 5 minutes, ajoute 780 mg du produit obtenu ci-dessus et agite pendant 2 heures. On ajoute à nouveau 363 mg de tétraiodure de diphosphore et maintient l'agitation pendant 1 h. On verse le mélange réactionnel dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre puis évapore à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène, lave avec de l'acide chlorhydrique 0,1N, puis à l'eau. On sèche les phases organiques et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice par un mélange chloroforme-acétone (10-0,5) et obtient 348 mg de produit cristallisé avec l'éther. Spectre UV 1) dans EtOH maxi: 241 nm El: 470 = 39200 maxi: 309 nm E1l: 227 19000 2) dans EtOH/HCl 0,1N infl: 242 nm E1l: 425 = 35500 maxi: 270 nm E11: 309 = 25800 infl: 291 nm E1l: 290 infl: 303 nm E1l: 265 = 22100 infl: 317 nm E1l: 203:= 16900 STADE C: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-(3- nitrophénylthio) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2carboxylique cis racémique. On dissout à 50 C, 286 mg de produit obtenu au stade précédent dans 3 cm3 d'acide formique à 66 %, agite pendant 4 heures, filtre et concentre à sec le filtrat. On dissout le résidu dans un mélange acétonitrile éthanol puis évapore les solvants. On recristallise le résidu dans l'isopropanol et obtient 82 mg de produit attendu. On récupère 65 mg du même produit des liqueurs mères F=180 -200 C (décomposition). *Spectre UV 81 2559485 - dans EtOH/HCl 0,lN infl: 219 nm E11: 439 maxi: 250 nm E1l: 495 = 26500 infl: 280 nm Ell: 386 infl: 291 nm E11: 352 infl: 310 nm E1l: 289 E =15500 EXEMPLE 19: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8- oxo 3-(4-nitrophényl thio) 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylique syn racémique. STADE A: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2- hydroxy 3-(4-nitrophénylthio) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ octane 2- carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On refroidit à 5 /10 C sous atmosphère inerte, 13,4 g de N- chlorosuccinimide dans 80 cm3 de benzène. En 30 minutes, on introduit 15, 5 g de 4-nitro thiophénol à moins de 10 C et agite pendant 16 heures à température ambiante. On filtre, évapore les solvants et sèche sous pression réduite à température ambiante. On reprend 1,33 g du résidu dans cm3 de chlorure de méthylène et ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, cette solution à une solution refroidie à 0O/5 C de 0,8 g de diazopyruvate de terbutyle dans 15 cm3 de chlorure de méthylène sous atmosphère inerte. On agite 30 minutes puis ajoute 2,62 g de 4-mercaptométhyl 3-/2-(2- tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2ooxo 1-azétidine et 0, 505 g de triéthylamine. On agite pendant 1 heure, lave avec de l'acide chlorhydrique O,1N, de l'eau, et concentre a sec. On chromatographie le résidu sur silice avec un mélange chloroforme-acétone (9-1) et obtient 2,5 g de produit attendu. Spectre UV 1) dans EtOH infl: 236 nm El1: 317 E = 27000 infl: 259 nm E1l:185 c = 15800 infl: 266 nm Ell:163 maxi: 316 nm E1l:164 = 14000 2) dans EtOH/HC1 0,1N infl: 271 nm E1l:194 maxi: 280 nm E1l:206 e = 17600 infl: 289 nm E1l:205 infl: 301 nm E1l:190 E = 16200 infl: 321 nm E1l:148 E = 12600 STADE B: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-(4- nitrophénylthio) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2carboxylate 82 2559486 de 1,1-diméthyl éthyle. On opère comme au stade B de l'exemple 18 à partir de 1,79 g de produit obtenu précédemment et obtient 500 mg de produit attendu. Spectre UV - dans EtOH/HCl O,1N maxi: 292 nm Ell: 280 E =23400 infl: 319 nm E11: 246 ú = 20500 STADE C: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-(4-nitrophénylthio) 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique syn racémique. On traite comme à l'exemple 18, stade C, 200 mg de produit obtenu ci- dessus. On reprend le résidu à l'acétonitrile, évapore le solvant puis cristallise le produit avec l'éther. On obtient 80 mg de produit F=190- 'C (décomposition). Spectre UV - Ethanol maxi: 223 nm El: 481 maxi: 307 nm E1l: 363 Ethanol/HCl 0,1N maxi: 222 nm E1: 400 lnfl: 265-274 nm maxi: 290 nm E11: 361 infl: 310 nm E1l: 331 EXEMPLE 20: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8- oxo 3-(4-méthoxyphénylthio) 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylique syn racémique. STADE A: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2- hydroxy 3-(4-méthoxyphénylthio) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ octane 2- carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On opère comme au stade A de l'exemple 19 à partir de 14,0 g de 4- méthoxy thiophénol et obtient après distillation du résidu 5,16 g de chlorure de 4-méthoxyphényl sulfényle Eb 0,12 mm Hg = 78C. On refroidit à 0'/5 C, 1 g de diazopyruvate de tertbutyle dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute goutte à goutte une solution de 1,12 g de chlorure de 4-méthoxy phényl sulfényle dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et agite le mélange. Après 30 minutes, on ajoute 3,27 g de 4-mercaptométhyl 3-/2-(2- tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo 1-azétidine et 0, 82 cm3 de triéthylamine puis agite pendant 1 heure. On lave le mélange réactionnel à l'acide chlorhydrique O,1N, à l'eau, le sèche et concentre à sec. On obtient 3,7 g de produit attendu après cristallisation avec de 83 2559486 1 'éther. Spectre UV 1) dans EtOH infl: 227 nm El: 430 36000 infl: 241 nm E1l:355 29700 infl: 280 nm Ell: 124 infl: 296 nm E1l: 84.= 7000 2) EtOH/HCl 0,1N maxi: 252 nm Ell:237 19900 maxi: 273 nm Ell: 211 ú= 17700 infl: 289 nm Ell:187 15700 infl: 301 nm E1l: 132 STADE B: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-(4- méthoxyphénylthio) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle cis racémique. On opère conmme au stade B de l'exemple 18 à partir de 2 g de produit obtenu ci-dessus, évapore la pyridine sous pression réduite a moins de C, ajoute de l'eau, acidifie à pH 2 et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques, concentre à sec sous pression réduite et chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétone (10-0,5). On obtient 841 mg de produit attendu cristallisé avec l'éther F) 215 C (décomposition). Spectre UV 1) dans EtOH maxi: 238 nm E1l: 446 36600 infl: 267 nm E1l: 227 maxi: 315 nm E1l:215 17600 2) dans EtOH/HCl 0,1N infl: 235 nm Ell: 371 infl: 271 nm E1l: 250 maxi: 281 nm Ell: 255 = 20900 maxi: 293 nm Ell 253 20700 infl: 303 nm Ell:240 infl:320 nm El: 198 16200 STADE C: 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-(4- méthoxyphénylthio) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ene 2- carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle racémique. On dissout 810 mg de produit obtenu précédemment dans 10 cm3 d'acide formique à 66 %, agite 1 heure à température ambiante, filtre et concentre à sec sous pression réduite à moins de 30 C. On dissout le résidu dans un 84 2559486 mélange acétonitrile-miéthanol, évapore les solvants et cristallise le résidu avec l'éther. On obtient 516 mg de produit attendu. Spectre UV 1) dans EtOH maxi: 236 nm Ell: 496 = 28700 maxi: 310 nm E11 292 E= 16900 2) dans EtOH/HCl 0,1N maxi 240 nm Ell: 416 = 24000 infl: 259 nm E1l: 352 infl: 281 nm E1l: 316 E = 18200 maxi: 317 nm E1l: 259 ú= 15000 STADE D: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoximino acétamido/ 8-oxo 3-(4-méthoxyphénylthio) 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ine 2- carboxylique syn racémique. On dissout 108 mg du produit obtenu au stade précédent dans 2 cm3 d'acide formique à 66 % et chauffe à 50 C pendant 3 heures sous agitation puis concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à l'acétonitrile, évapore le solvant et cristallise le produit brut dans l'éther. On le dissous dans du chlorure de méthylène à 10 % de méthanol, traite au charbon actif, filtre, concentre à sec le filtrat et cristallise le résidu obtenu avec l'éther. On obtient 80 mg de produit attendu F=185-190C (décomposition). Spectre UV - dans EtOH/HCl 0,1N maxi: 242 nm E1l: 458 ú= 23900 infl: 250 nm Ell: 358 infl: 282 nm E1l: 319 maxi: 316 nm E1l: 279 E= 14500 EXEMPLE 21: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8- oxo 3-phénylthio 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique syn racémique. STADE A: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2- hydroxy 8-oxo 3-phénylthio 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ octane 2carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On opère conmme au stade A de l'exemple 19 à partir de 11 g de thiophénol et obtient après distillation sous pression réduite du résidu, ,9 g de chlorure de phénylsulfényle Eb 4 mm Hg = 68'C. On en dissout 0,17 g dans 2 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 0,15 g de diazopyruvate de tertbutyle dans 0,5 cm3 de chlorure de méthylène, agite 15 minutes puis ajoute 5 cm3 de chlorure de méthylène, 0,56 g de 4-mercaptométhyl 3-/2-(2- 2559486 tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo 1-azétidine et 0, 1 g de triéthylamine. On agite pendant 30 minutes, lave a l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice avec un mélange chloroforme-acétone (8-2) et obtient 545 mg de produit attendu. Spectre UV 1) dans EtOH infl: 237 nm E1l: 310 = 25000 infl: 246 nm E1l: 301 = 24300 infl: 270 nm E1l: 151 infl: 295 nm E11: 75 = 6000 2) dans EtOH/HCl 0,1N maxi: 252 nm E1l: 230 = 18600 maxi: 274 nm E11: 194 = 15700 infl: 288 nm E1l: 170:= 13700 infl: 300 nm E1l: 124 STADE B: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-phénylthio 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1- diméthyl éthyle. On opère commne au stade B de l'exemple 20 à partir de 1,5 g de produit obtenu ci-dessus et obtient 580 mg de produit attendu F=200-202 C (décomposition). Spectre UV 1) dans EtOH infl: 235 nm E1l: 410 infl: 273 nm E1l: 190 maxi: 310 nm E1l: 216 2) dans EtOH/HCl 0,1N maxi: 281-282 nm E1l: 266 maxi: 292 nm Ell: 274 infl: 304 nm Ell: 255 infl: 320 nm Ell: 191 STADE C: 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3- phénylthio 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1- diméthyl éthyle. On dissout 200 mg de produit obtenu au stade précédent dans 5 cm3 d'acide formique à 66 %, agite pendant 1 heure à température ambiante et concentre à sec sous pression réduite à moins de 30 C. On dissout le résidu dans un mélange acétonitrile-méthanol, évapore le solvant et cristallise avec l'éther pour obtenir 110 mg de produit attendu Rf: 0,42 (CH2C12 86 2559486 MeOH (9-1)). STADE D: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-phénylthio 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-éne 2-carboxylique syn racémique. On refroidit à -20C, 0,8 cm3 d'acide trifluoroacitique, 0,2 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 168 mg du produit obtenu comme précédemment, agite à -20C pendant 1 heure puis a 0 C pendant 1 heure. On évapore les solvants à 0 C par courant d'azote. On ajoute 5 cm3 d'éther isopropylique, agite à température ambiante pendant 10 minutes et on essore le sel de trifluoroacétate du produit attendu. On le dissous dans 1 cm3 d'éthanol. On ajoute de l'acétate d'éthyle et 3 gouttes de pyridine. On cristallise le produit. On purifie ce produit impur par chromatographie sur silice avec un mélange d'iluant chlorure de méthylène- méthanol (7:3). On évapore les fractions intéressantes et on cristallise le produit avec le chlorure de méthylène contenant quelques gouttes de méthanol. On obtient mg de produit attendu. Spectre UV 1) dans EtOH maxi: 304 nm E1l: 314 = 15400 infl: 221 nm E1:457 infl: 231 nm E1l:430 2) dans EtOH/HCl O,1N infl: 220 nm E11:381 = 16500 infl: 225 nm Ell: 329 maxi: 263 nm E1l:336 i infl: 280 nm El: 323 infl: 291 nm E1l: 308 infl: 331 nm E1l:258 EXEMPLE 22: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3- (éthoxy carbonyl méthyl thio) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxyl ique racémique. STADE A: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3- (éthoxy carbonyl méthyl thio) 2-hydro 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ octane 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On met en suspension 1,47 g de N-chlorosuccinimide dans 6 cm3 de tétrachlorure de carbone sous atmosphère inerte et ajoute goutte à goutte 1,2 g de mercapto acétate d'éthyle dans 2 cm3 de tétrachlorure de carbbne, en agitant fortement pendant 1 heure. Après 10 minutes, on filtre la solution de chlorure d'éthoxy carbonyl méthyl sulfényle obtenu et l'ajoute goutte à goutte à une solution de 1,7 g de diazopyruvate de tertbutyle dans cm3 de tétrachlorure de carbone. On agite 10 minutes puis évapore les solvants. On chromatographie le résidu sur silice par un mélange hexane- acétate d'éthyle (6-4) et obtient 1,48 g de 3-chloro 3-(éthoxy carbonyl méthyl thio) pyruvate de tertbutyle. On dissout ce dernier dans 10 cm3 de chlorure de méthyle, ajoute 2,23 g de 4-mercaptométhyl 3-/2-(2tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo 1-azétidine et 0,7 cm3 de triéthylamine, agite pendant 30 minutes, concentre a sec et chromatographie sur silice le résidu obtenu en gluant par un mélange chlorure de nméthylène- acétone (8,5-1,5). Après cristallisation avec l'éther, on obtient 1,55 g de produit attendu F=190 /195 C (décomposition). Spectre UV 1) dans EtOH infl: 265 nm E11: 155 12700 infl: 271 nm E11: 135 infl: 293 nm Ei1: 82:= 6700 2) dans EtOH/HCl 0,1N maxi: 280 nm E1l: 201 16400 infl: 290 nm E1l: 184 STADE B: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3- (éthoxy carbonyl méthyl thio) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle racémique. On dissout 1,55 g de produit obtenu ci-dessus dans 30 cm3 de pyridine, ajoute sous atmosphère inerte 1,4 g de tétraiodure de diphosphore et agite pendant 30 minutes. On ajoute encore 0,76 g de tétraiodure de diphosphore et agite pendant 1 heure. On ajoute 100 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre, concentre à sec sous pression réduite à une temperature inférieure a 30 C. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, filtre, lave avec de l'acide chlorhydrique O,1N, avec une solution de bicarbonate de sodium, avec une solution de chlorure de sodium, sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice par un mélange chlorure de méthylène- acétone (10-0,75) et obtient, après cristallisation à l'éther, 675 mg de produit attendu F=212 /2140C (décomposition). Spectre UV 1) dans EtOH infl: 227 nm E1: 407 infl: 265 nm E1l: 195 1 =5600 maxi: 306 nm El1: 203 ú= 16200 2) dans EtOH/HC1 0,1N infl: 285 nm E1l: 260 maxi: 292 nm El1: 270 = 21600 88 2559486 infl: 300 nm E11: 257 infl: 315 nm E1l: 180 ú = 14400 STADE C: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3- (éthoxy carbonyl méthyl thio) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique racémique. On dissout à 50C, 200 mg de produit obtenu au stade B dans 4 cm3 d'acide formique à 66 %, agite pendant 2 heures. On refroidit, filtre la solution et concentre à sec le filtrat sous pression réduite. On redissout le résidu dans l'éthanol puis évapore le solvant. On ajoute 20 cm3 d'éther, agite 30 minutes, essore le produit brut et le chromatographie sur silice par un mélange chlorure de méthyline-méthanol (8-2). Apres cristallisation avec l'éther, on obtient 70 mg de produit attendu F> 210 C (décomposition). Spectre UV 1) dans EtOH maxi: 221-222 nm Ell: 327 16400 maxi: 301 nm E11: 251 = 12600 2) dans EtOH/HCl 0,1N maxi: 225 nm E1l: 246 = 12500 maxi: 262 nm Ell: 264 ú = 13200 infl: 290 nm E1l: 258 infl: 310 nm Ell: 190 E = 9800 EXEMPLE 23: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8- oxo 3-/(1-méthyl (1H) tétrazol-5-yl) thio/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct- 2-êne 2-carboxylique syn cis racémique. STADE A: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-/(1-méthyl (1H) têtrazol-5-yl) thio/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ octane- 2-hydroxy 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. Le disulfure de bis (1-méthyl (1H) tétrazol-5-yl) utilisé au début de l'exemple a été préparé conmme suit: On dissout 1,26 g de sel de sodium de 1-méthyl 1,2-dihydro (5H) tétrazol-5-thione dans 25 cm3 d'eau, ajoute 5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On introduit alors, par petites portions, en 5 minutes, 2 cm3 d'eau oxygénée à 30 % puis on chauffe pendant 1/4 d'heure entre 20- et 45C. On refroidit à 0*/5'C, essore les cristaux formés que l'on recristallise dans 9 cm3 d'éthanol. On obtient 446 mg de produit attendu F=114 0C. On met en suspension 437 mg de disulfure de bis (1-mêthyl (1H) tétrazol-5yl) dans 7,5 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à -200C et ajoute, sous agitation et sous atmosphère inerte, une solution de 124 mg de chlore dans 0,975 cm3 de tétrachlorure de carbone. On laisse remonter la température à 0 C et agite 5 minutes à 0 C. A la solution de chlorure de 1- méthyl (1H) tétrazol-5-yl sulfényle obtenue, on ajoute en 10 minutes 595 mg de diazopyruvate de tertbutyle en solution dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et agite 1/4 d'heure à 0 C et laisse remonter à température ambiante. On n'isole pas le 3-chloro 3-/(1-méthyl (1H) tétrazol-5-yl) thio/ pyruvate de tertbutyle formé, mais ajoute à la solution, en une seule fois, 2,16 g de 4-mercapto méthyl 3-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo 1-azétidine, 0,61 cm3 de triéthylamine et 10 cm3 de chlorure de méthylène. Après une agitation de 3 heures, on filtre l'insoluble, lave le filtrat avec 50 cm3 d'eau additionnée de 2 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (75-25) et obtient 1,393 g de produit attendu. Analyse C38H39N906S3 PM: 813,983 Calculé C% 56,07 H% 4,83 N% 15,49 S% 11, 82 Trouvé 56,1 5,0 14,5 11,8 Spectre UV 1) dans EtOH infl: 240 nm infl: 265 nm infl: 278 nm infl: 298 nm 2) dans EtOH/HCl 0,1N infl: 270 nm infl: 289 nm maxi: 278 nm STADE B:7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-/(1-méthyl (1H) tétrazol-5-yl) thio/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2- ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle syn cis racémique. A une solution de 1,135 g de produit obtenu ci-dessus dans 14 cm3 de pyridine, on ajoute d'abord 1,19 g de tétraiodure de diphosphore puis, 1/2 heure plus tard, 0,4 g. -On agite ensuie pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur 400 cm3 d'eau, 76 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et cm3 d'acétate d'éthyle. On décante et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les phases organiques réunies, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (85-15) et obtient 3,544 g de produit attendu F2'150C. Spectre UV 1) dans EtOH infl: 230 nm maxi: 310 nm 2) dans EtOH/HCl O,1N infl: 284 nm infl: 302 nm infl: 315 nm maxi: 292 nm STADE C: Acide 7-/2(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-/(1-méthyl (1H) tétrazol-5-yl) thio/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2- ène 2-carboxylique syn cis racémique. On dissout 248 mg de produit obtenu au stade précédent dans 3,5 cm3 d'acide formique a 66 %, agite et chauffe i 55 /60C pendant 7 heures. On dilue avec 3,5 cm3 d'eau, essore l'insoluble, concentre à sec le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu 3 fois consécutives par 5 cm3 d'éthanol en évaporant à chaque fois. On triture dans 10 cm3 d'éther les 152 mg de résine obtenus, essore après 16 heures et obtient 128 mg de produit attendu F-210C (décomposition). Spectre UV 1) dans EtOH maxi: 231 nm lnfl: 250 nm maxi: 305 nm 2) dans EtOH/HCl 0,1N maxi: 229 nm maxi: 260 nm maxi: 284 nm infl: 291 nm infl: 311 nm EXEMPLE 24: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3- (carboxy méthyl thio) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylique racémique. STADE A: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-//2- (1,1-diméthyl éthoxy) 2-oxo éthyl/ thio/ 2-hydroxy 8-oxo 4-thia 1- azabicyclo /4-2-0/ octane carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On opère comme au stade A de l'exemple 23 en partant de 1,48 g de mercaptoacétate de 1,1-diméthyl éthyle. On refroidit à -10'C la solution de chlorure de 2-(1,1-diméthyl éthoxy) 2-oxo éthyl sulfényle obtenue, ajoute goutte à goutte une solution de 1,7 g de diazopyruvate dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, laisse remonter la température àZ20 C, maintient l'agitation pendant 20 minutes, filtre et obtient une solution de 3-chloro 3-/2-(1,1-dimiéthyl éthoxy) 2-oxo éthyl thio/ pyruvate de tertbutyle. A celle-ci, on ajoute 20 cm3 de chlorure de méthylène, 2,78 g de 4- mercaptométhyl 3-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo 1-azétidine et 1,68 cm3 de triéthylamine. Après une heure d'agitation, on filtre le mélange réactionnel, lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique N, une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche et concentre a sec. On chromatographie sur silice le résidu par un mélange chlorure de méthylène- acétone (9-1) et obtient 1,07 g de produit attendu. Spectre UV 1) dans EtOH infl: 236 nm Ell: 273 = 23000 infl: 258 nm E1l: 167 infl: 266 nm Ell: 144: 12200 infl: 296 nm E11: 74:= 6300 2) dans EtOH/HCl 0,1N maxi: 279 nm E11: 182 = 15400 infl: 289 nm E1: 164 13900 Le mercapto acétate de 1,1-diméthyl éthyle utilisé au début de l'exemple a été préparé de la manière suivante: On refroidit à 0 /2 C un mélange de 8, 81 g de O-éthyl dithiocarbonate de potassium dans 20 cm3 d'acétone, ajoute sous agitation, 9,79 g de bromoacétate de 1,1-diméthyl éthyle en 10 minutes. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 200 cm3 d'éther, filtre et concentre à sec. On reprend le résidu dans cm3 d'éther, filtre, évapore à nouveau et obtient 11,6 g de (éthoxy thio carbonyl) thio acétate de 1,1-diméthyl éthyle. On refroidit celui-ci a 0 C sous atmosphère inerte et sous agitation, ajoute goutte à goutte, 1,62 g de 1,2-diaminoéthane et agite pendant 2 heures a température ambiante. On ajoute alors 50 cm3 d'hexane, agite fortement pendant minutes, sépare la phase hexanique et extrait le résidu à l'hexane. On lave la solution hexanique avec de l'acide chlorhydrique 0, 1N, une solution de bicarbonate de sodium, sèche et concentre à sec. On distille le résidu sous pression réduite et sous atmosphère inerte et obtient 4,5 g de produit attendu Eb21 nmm/Hg = 72C. STADE B: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-//2- (1,1-diméthyl éthoxy) 2-oxo éthyl/ thio/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-20/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On dissout 675 mg de produit obtenu ci-dessus dans 13,5 cm3 de pyridine, ajoute sous atmosphère inerte 592 mg de tétraiodure de diphosphore, agite pendant 1/2 heure puis ajoute encore 320 mg de ce dernier et maintient l'agitation pendant 2 heures. On ajoute alors cm3 d'acétate d'éthyle, filtre, concentre à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, lave avec de l'acide chlorhydrique N, une solution de bicarbonate de sodium, à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice par un mélange chlorure de méthylène-acétone (10-0,75) et obtient, après cristallisation dans l'éther, 312 mg de produit attendu. Spectre UV 1) dans EtOH infl: 233 nm Ell: 351 - infl: 263 nm E1l: 190 15500 infl: 271 nm E1l: 166 maxi: 308-309 nm E1l: 191 ú= 15600 2) dans EtOH/HCl O,1N maxi: 282n El: 240 maxi: 292 nm El: 246 úF =20100 infl: 301 nm E11: 232 infl: 312 nm E1l: 185 _= 15100 STADE C: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxylmino acétamido/ 3- (carboxy méthyl thio) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylique racémique. On agite à 50'C pendant 2 heures et demie une solution de 200 mg de produit obtenu au stade B dans 4 cm3 d'acide formique aqueux à 66 %. On opère comme suit: on filtre la solution refroidie puis l'évapore. On redissout le résidu dans un mélange méthanol-acétonitrile que l'on évapore. On répète le traitement. On redissout le résidu dans 5 cm3 de méthanol, ajoute du noir, agite pendant 2 heures puis filtre. On ajoute sous agitation 30 cm3 d'éther goutte à goutte pendant 1 heure puis essore le précipité blanc. On sèche à 50'C et obtient 53 mg de produit attendu. F=190-200C avec décomposition Ultra-violet (dans l'éthanol + HC1 0,1N) maxi: 266 nm E1l: 308 E = 14600 maxi: 213 nm E1l: 308 E = 14600 infl: 310 nm E1l: 230 E = 10900 EXEMPLE 25: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2mêthoxyimino acétamido/ 3-/(2-amidoéthyl) thio/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-èn 2- carboxylique isomère syn racémique. STADE A: 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-/2//(1,1-diméthyl éthoxy) carbonyl/ amino/ éthyl/ thio 2-hydroxy 8-oxo 4thia 1-azabicyclo /4-2-0/ octane 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle isomère syn racémique. a) On ajoute sous agitation et sous azote à -20 C, une solution de 1,3 cm3 de chlore dans le tétrachlorure de carbone (titre 127,5 mg/l) à une solution de 881,3 mg de disulfure de bis //(1,1-diméthyl éthoxy) carbonyl/ amino/ éthyle dans 15 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse remonter la température à 0 C. On agite 5 minutes. b) On ajoute à cette solution à +5 C une solution de 783 mg de diazopyruvate de tertbutyle en solution dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse remonter à température ambiante. c) A ce mélange réactionnel, on ajoute successivement 2,85 g de 4- mercaptométhyl 3-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo 1-azétidine solvaté à 11 % de chlorure de méthylène et 581,8 mg de triéthylamine. On opère ensuite comme au stade A de l'exemple 23 et isole 3,857 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice ( de produit pur F=#210 C. Analyse C43H50N608S3: 875,1 Calculé C% 59,02 H% 5,76 N% 9,60 S% 10,99 Trouvé 59,2 5,8 9,5 10,7 Le disulfure de bis //(1,1-diméthyl éthoxy) carbonyl/ amino/ éthyle utilisé au départ du stade A a été préparé comme suit: On ajoute 3,04 g de triéthylamine à une suspension de 3,38 g de dichlorhydrate de cystamine dans 30 cm3 de méthanol puis, en 5 minutes, une solution de 7,25 g de carbonate de ditertbutyle dans 10 cm3 de méthanol. On agite 45 minutes à température ambiante, évapore à sec, reprend par 75 cm3 d'acétate d'éthyle, essore le chlorhydrate de triéthylamine. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. On obtient 5, 64 g d'un solide incolore F=104 -106 C. STADE B: 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8oxo 3-//2-//(1,1-diméthyl éthoxy) carbonyl/ amino/ éthyl/ thio/ 4-thia 1- azabicyclo /4-2-0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle isomère syn racémique. On opère comme au stade B de l'exemple 23 au départ de 1,321 g de produit obtenu au stade A en solution dans 13 cm3 de pyridine et 1,719 g de tétraiodure de diphosphore. On obtient 1,08 g de produit brut. On joint mg de produit obtenu dans une autre manipulation et chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 85:15). On obtient 539 mg de produit attendu. Analyse C43H48N607S3: 857,09 Calculé C% 60,26 H% 5,64 N% 9,8 Trouvé 59,9 5,6 9,3 STADE C: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-/(2- amino éthyl) thio/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-èn 2- carboxylique isomère syn racémique. On dissout 428,5 mg de produit obtenu au stade B dans 5 cm3 d'acide formique à 66 %. On porte la solution en bain d'huile à 50'-55'C. On chauffe pendant 5 heures, ajoute 5 cm3 d'eau, essore l'insoluble, le lave avec 0,2 cm3 d'eau (104 mg de triphénylcarbinol). On évapore à sec et obtient 277 mg de résine. On triture dans 5 cm3 de méthanol. On laisse une nuit et le lendemain, on essore un solide ocre: poids 162 mg F#270 C. Spectre UV 1) dans EtOH + diméthyl sulfoxyde maxi: 298 nm E1l: 345 nm -= 15800 2) dans EtOH/HCl N/10 2 inflexions: 275 nm Ell: 327 310 nm E1l: 256 E =11700 i maximum: 285 nm E1l: 342 = 15700 EXEMPLE 26 En opérant comme dans les exemples décrits précédemment, on obtient les produits suivants: a) acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-/(5-méthyl 1,3,4-thiadiazol 2-yl) thio/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-êne 2- carboxylique syn cis racémique; Spectre UV - dans EtOH + HC1 N/10 max: 228 nm Ell: 340 = 17500 max:262 nm E11: 363: 18600 inflexion: 281 nm Ell: 336 ú = 17300 inflexion: 291 nm Ell: 314 inflexion: 309 nm Ell: 250 = 12800 b) acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8- oxo 3-/ (5-/méthylthio/ 1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-éne 2-carboxylique syn cis racémique; Spectre UV 1) dans EtOH max: 225 nm E1l: 331 18000 max: 299-300 nm Ell: 305 = 16600 2) dans EtOH + HC1 N/10 maxi: 224 nm E11: 245 ú = 13400 inflexion: 264 nm E11: 275 inflexion: 275 nm E1l: 305 max: 286 nm Ell: 333 = 18200 inflexion: 310 nm Ell: 254: = 13900 c) trifluoro acetate de l'acide 7-/2-(2- aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acitamido/ 3-/(5-méthyl 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio/ 8-oxo 4-thia 1- azabicyclo /4-2-0/ oct-2-êne 2-carboxylique syn cis racémique; Spectre UV 1) dans EtOH max: 228 nm El1: 343: =21000 max: 306 nm Ell: 221 = 13500 2) dans EtOH + HC1 N/10 inflexion: 222 nm Ell: 274 max: 261-262 nm E1l: 245 = 15000 max: 284 nm E1l: 238 & = 14500 inflexion: 310 nm E11: 190 ú = 11600 EXEMPLE 27: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8- oxo 3-/(1-méthyl 1H tetrazol-5-yl) thio méthyl/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-êne 2-carboxylique syn cis racémique. STADE A: 2-(1,1-dimithyl éthyl) diméthyl silyloxy/ éthanol. A 20 C, on mélange sous azote: - 18 g de chlorure de tertbutyl de méthyl silyle, - 150 cm3 de dichloro méthane, - 17,5 cm3 de diméthyl formamide, - 33,6 cm3 d'éthylène glycol. Après dissolution complete, on ajoute en 5 minutes, 20,1 cm3 de triéthylamine puis ajoute 1,8 g de 4-diméthyl amino pyridine. Apres 2 h 45 d'agitation, on verse la solution dans 120 cm3 d'eau et neutralise avec de l'acide chlorhydrique N (environ 40 cm3) de manière a obtenir un pH de 3. On décante, réextrait la phase aqueuse avec 20 cm3 de pentane, puis on lave la phase organique avec 60 cm3 d'eau qu'on réextrait avec cm3 de pentane. La phase organique est séchée et distillée sous pression réduite. Après rectification, on isole 13,9 g de produit attendu. Eb 16 mm/Hg = 82 -86 C STADE B: 2-/(1,1-diméthyl éthyl) diméthyl silyloxy/ acétaldéhyde. Sous agitation et azote, on dissout 4,71 cm3 de chlorure d'oxalyle dans cm3 de dichloromethane. On refroidit i -70 C et introduit en 12 minutes en maintenant la température à -65 C, une solution comprenant 8,6 cm3 de diméthylsulfoxyde et 26 cm3 de dichlorométhane. Puis après 10 minutes de contact à cette température, on inroduit en 12 minutes la solution suivante à -65 C qui comprend 8,81 g de 2/(1,1-diméthyl éthyl) diméthyl silyloxy/ éthanol obtenu au stade A, 50 cm3 de dichlorométhane et 8,86 cm3 de pyridine. Après 15 minutes de contact à cette température, on ajoute en 8 minutes à -65óC, 35 cm3 de triéthylamine. A +13 C, on neutralise par de l'acide chlorhydrique N, de manière à obtenir un pH de 4. On décante, réextrait avec 50 cm3 de dichlorométhane, sèche la phase organique et distille sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur silice en éluant au dichlorométhane. On isole finalement 7,95 g de produit attendu. STADE C: 2-chloro 3-(tertbutyl diméthyl silyloxy méthyl) oxirane carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On opère comme au stade B de l'exemple 1 en prenant la précaution d'introduire en mnme temps les solutions de terbutylate de potassium et 7, 95 g d'aldéhyde obtenu au stade B à -20 C, dans une solution de dichloroacétate de 1,1-diméthyl éthyle et obtient, après chromatographie sur silice (éluant: hexane-dichlorométhane 6-4), 9,4 g de produit attendu. STADE D: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 2-hydroxy 3-/(1,1-dimithyl éthyl) diméthyl silyloxy méthyl/ 4-thia 1- azabicyclo /4-2-0/ octane-2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On opère comme au stade C de l'exemple 1, avec un temps de réaction de 16 heures. Après chromatographie sur silice et élution au dichlorométhane- acétate d'éthyle (75-25), on isole à partir de 8,3i g de 4-mercaptométhyl 3 /2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxolazétidine cis syn racémique et du produit obtenu ci-dessus, 9,09 g de produit cyclisé. STADE E: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-/(1,1-diméthyl éthyl) diméthyl silyloxy méthyl/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On opère comme précédemment dans l'exemple 1, stade D. Le contact est réduit à 55 mm. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau, acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 1,4 et extrait à l'acétate d'éthyle. En partant de 9,09 g de produit obtenu ci-dessus, on isole, après chromatographie, 4 g de produit attendu. Spectre UV - dans l'éthanol infl: 233 nm Ell: 364 infl: 265 nm E11: 173 max: 302 nm E1l: 229' = 18900 STADE F: 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-hydroxy méthyl 4-thia 1-azabicyclo /4-20/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On met en suspension 2,595 g de dérivé silylé obtenu au stade E dans cm3 d'acétone et 4,7 cm3 d'acide chlorhydrique N. La solution devient limpide peu à peu et après 3 heures d'agitation, on ajoute 7,7 cm3 d'eau bicarbonatée saturée et distille l'acétone sous pression réduite. On ajoute cm3 de dichlorométhane, agite, décante, réextrait et sèche la phase organique et distille sous pression réduite. La gomme résiduelle est dissoute avec 5,5 cm3 d'acétate d'éthyle, auquel on ajoute 43 cm3 d'éther. Apres 3 h 15 d'agitation, on filtre les cristaux formés, rince et sèche. On isole ainsi 2,232 g de produit attendu. STADE G: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acitamido/ 8-oxo 3-chlorométhyl 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1- diméthyl éthyle. On dissout 623 mg d'alcool obtenu au stade F dans 8 cm3 de dichlorométhane avec 834 mg de chlorure de tosyle et introduit en 20 minutes, la solution suivante comprenant 534 mg de 4-diméthyl amino pyridine et 5 cm3 de dichlorométhane. Apres 1 heure d'agitation, on ajoute 2,2 cm3 d'acide chlorhydrique N. agite, décante, sèche la phase organique. Apres distillation sous pression réduite, le résidu est chromatographié sur silice én éluant avec du dichlorométhane-acétate d'éthyle (9-1). Le produit attendu cristallise dans l'éther; on en obtient 245 mg. Spectre UV - dans EtOH infl: 224 nm E1l: 441 ú = 38200 infl: 264 nm E1l: 179 infl: 271 nm E1l: 164 max: 306 nm E11: 222 = 19200 STADE H: 7-/2-(2tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-/(1-méthyl 1H tétrazol-5-yl) thiométhyl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On dissout 301 mg du produit obtenu au stade G, 114 mg du sel de sodium du 1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazole dans 3 cm3 de diméthylformamide. Apres 1 h 40 d'agitation, on verse la solution dans 30 cm3 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et distillée sous pression réduite. La gomme obtenue est dissoute dans de l'acétate d'éthyle (2 cm3) et on ajoute de l'éther jusqu'à la limite de la solubilité. On filtre les cristaux obtenus après 45 minutes, rince à l'éther, sèche et obtient en 2 jets, 283 mg du dérivé cherché. STADE I: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo L40 3-/(1-méthyl 1H tétrazol 5-yl) thiométhyl/ 4-thia 1-azabicyclo /4-20/ oct- 2-ène 2-carboxylique. On opère comme dans l'exemple 1, stade E, mais le produit brut est dissout dans l'eau bicarbonatée et acidifiée à pH 4, puis filtré après avoir distillé une grande partie de l'eau. A partir de 371 mg de produit obtenu au stade H, on isole 61 mg de produit attendu. Spectre UV 1) dans EtOH max: 302 nm Ell: 295 15100 2) dans EtOH/HCl N/10 infl: 273 nm E1l: 304 max: 285 nm E11: 318 = 16300 infl: 292 nm Ell: 312 ú = 16000 infl: 309 n Ell: 245 12500 EXEMPLE 28: trifulorométhane sulfonate de 1-//7-(2aminothiazol-4-yl) méthoxyimino acétamido/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2- ène 3-yl/ méthyl/ pyridinium. * STADE A: trifluorométhane sulfonate de 1-/7-(2-tritylaminothiazol-4-yl) méthoxyimino acétamido/ 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle 8-oxo 4-thia l1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 3-yl/ méthyl pyridinium. On dissout 356 mg d'alcool obtenu au stade F de l'exemple 27 dans 4 cm3 d'une solution contenant 0,4 cm3 de pyridine dilués à 10 cm3 dans du dichlorométhane. On refroidit sous azote à -70 C et introduit, en minutes, 2,6 cm3 d'une solution comprenant 0,84 cm3 d'anhydride trifluorométhane sulfonique étendu à 20 cm3 avec du dichiorométhane (130 %). La solution est abandonnée au réchauffement spontané pendant 1 h 05 puis le solvant est évaporé sous vide. On dissout le résidu dans l'éthanol et laisse cristalliser le sel durant 17 heures. On filtre, rince et sèche 215 mg de produit attendu. STADE B: trifluorométhane sulfonate de 1-//7-(2-aminothiazol-4-yl) méthoxyimino acétamido/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2- ène 3-yl/ méthyl/ pyridinium. On dissout les 215 mg d'ester tritylé obtenus au stade A dans 0,9 cm3 d'acide trifluoroacétique et abandonne le milieu en atmosphère close pendant 50 minutes puis dilue avec 10 cm3 d'éther isopropylique, filtre le précipité, rince et sèche. Le précipité est dissout dans de l'éthanol auquel est ajouté 2 gouttes de pyridine. Apres 15 minutes, on filtre les cristaux formés, rince, sèche et obtient 65 mg de produit attendu. Spectre UV - dans EtOH infl: 215 nm E1l: 410 infl: 256 nm E1l: 276 ú= 17200 infl: 264 nm Ell: 251 max: 293 nm E1l: 279 = 17400 EXEMPLE 29: trifluoromethane sulfonate de 1-//7-(2-aminothiazol-4-yl) méthoxyimino acétamido/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2- ène-3)yl/ méthyl/ (6,7-dihydro) 5H 1-pyridinium. STADE A:trifluorométhane sulfonate de 1-//7-(2-triphényl méthyl amino thiazol-4-yl) méthoxyimino acétamido/ 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-êne-3-yl/ méthyl/ (6,7- dihydro) 5H 1-pyridinium. On dissout 356 mg d'alcool obtenu au stade F de l'exemple 27 dans 2 cm3 de dichlorométhane et 4 cm3 d'une solution comprenant 0,58 cm3 de 6,7dihydro 5H 1-pyridine ajustés à 10 cm3 dans du dichlorométhane, puis on refroidit à -70 C et introduit en 2 minutes, 3 cm3 d'une solution comprenant 0,84 cm3 d'anhydride trifluoromethane sulfonique étendu à 20 cm3 dans le dichlorométhane. Ensuite, la solution est réchauffée à la température ambiante pendant 2 heures et distillée sous pression réduite. On empâte la résidu à l'éther, filtre, dissout l'insoluble dans l'éthanol et filtre les cristaux formes apres 1 heure de repos. On isole ainsi 281 mg de produit attendu. STADE B: trifluorométhane sulfonate de 1-//7-(2-aminothiazol4-yl) mthoxyimino acétamido/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct=2- ène-3)yl/ méthyl/ (6,7-dihydro) 5H 1-pyridinium. On procède comme à l'exemple 28, à partir de 281 mg du produit obtenu au stade A. On isole 93 mg de produit attendu. Spectre UV - dans EtOH/HCl N/10 max: 223 nm E1l: 315 =20900 max: 282 nm E11: 394 E = 26200 infl: 310 nm E11: 200 ú = 13300 EXEMPLE 30: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxyimino acétamido/ 8- oxo 3-/(1-carboxy méthyl 1H-tétrazol-5-yl) thio/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2- O/ oct -2-éne 2-carboxylique syn cis racémique. En opérant comme à l'exemple 3 au départ d'un produit dont le groupement carboxylique est protégé sous forme d'ester diphénylméthy- lique, on obtient le produit attendu. Spectre UV 1) dans l'éthanol 2 max: 229 nm E1l: 393 E= 21300 305 nm EJ1: 261 = 14100 2559486 2) dans l'éthanol HCl N/10 2 inflexions: 220 nm E1l: 306 310 nm E1l: 228 12300 2 maximum: 263 nm E1l: 293 = 15900 284 nm E1l: 287 ú= 15500 EXEMPLE 31:Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8- oxo 3-/(phényl méthoxy méthyl)/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylique syn cis racémique. En opérant comme à l'exemple 2, on obtient le produit attendu. Analyse Calculé C% 50,09 H% 4,20 N% 13,91 S% 12,73 Trouvé 50,0 4,2 13,6 12,4 EXEMPLE 32 On a réalisé des préparations pour injections de formule: A) Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-/(1- méthyl (1H) tétrazol-5-yl) thio/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylique isomère syn................................... 500 mg excipient aqueux stérile q.s.p............................ 5 cm3 B) Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-(4- nitrophénylthio) 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique isomère syn.......................... 500 mg - excipient aqueux stérile q. s.p............................ 5 cm3 C) Trifluorométhane sulfonate de 1//7-//2-amino 4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 3-yl/ méthyl/ pyridinium isomère syn.............................. 500 mg - excipient aqueux stérile q.s.p. ......................... 5 cm3..DTD: ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION - Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Apres incubation de vingt-quatre ou quarante- huit heures à l'étuve a 37'C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en pg/cm3. Les résultats suivants sont obtenus: 101 2559486 Prod.ex. 19 Prod.ex. 23 Prod.ex. 28 Prod.ex. 29 SOUCHES- -- SOUCHES 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H Staphylococcus aureus SG 511 1,2 2,5 1,2 1,2 1,2 2,5 0,3 0,6 St2phylococcus aureus 285 0,6 5 1,2 1,2 2,5 5 1,2 5 Staphylococcus aureus 54146 1,2 2,5 5 5 5 10 2,5 5 Streptococcus pyogenes A 561 Streptococcus pyogenes 77 A " " 078 - - 0,6 0,6 0,08 0,08 0,15 0,15 " "TEM - - 2,5 2,5 0,3 0,3 0,6 0,6 " " 1507 E - - 0,6 0,6 0,08 0,08 0,15 0,15 " " DC0 - - 2,5 2,5 0,15 0,15 0,6 0,6 l " " DC2 - - 0,3 0,3 0,08 0,08 0,08 0,08 Salmonella typhimuriumn iZ 11 - 1,2 1,2 0,08 0,08 0,15 0,3 Kebsiella pneumoniae 52145 - - 2,5 2,5 0,15 0,15 0,6 0,6 " aerogenes 522 E - - 1,2 1,2 0,08 0,08 0,3 0,3 Enterobacter cloacae 321 E - - 0,6 1,2 0,08 0,08 0,15 0,3 ?roteus mirabilis k 235 - - 0,6 0,6 0,15 0,15 0,6 0,6 roteus vulgaris 232 - - 2,5 5 0,15 0,3 0,3 0,6 102 2559486 REVENDICATIONS 1) Lesproduits de formule générale (I): R R (4 ()n2 0A dans laquelle R représente soit un radical Ra- -NH- dans lequel Ra Ris% représente un radical organique, soit un radical Rj. N-CH=N- dans lequel Ri et Rj identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique ou aromatique, un radical hétérocyclique ou Ri et Rj forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical cyclique éventuellement substitué, soit un radical Rb-NH-dans lequel Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué. R1 représente, soit: a) un radical -Z-R2, dans lequel R2 est un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué ou interrompu par un hétéroatome et Z représente un atome de soufre éventuellement oxydé, de sélénium, d'oxygène ou -NH- b) un radical Za-R3, dans lequel R3 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué ou un ammonium quaternaire éventuellement substitué et Za représente un radical méthylène, un atome de soufre, de sélénium, d'oxygène ou -NH-, soit Za représente une simple liaison, soit Za représente un radical -CH2-S- c) un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou interrompu par un hétéroatome d) un atome d'halogène, un radical nitrile, azido, thiocyanato ou isothiocyanato e) un radical azidométhyle, amino ou amino mono ou disubstitué méthyle, thiocyanato méthyle, isothiocyanatométhyle, carbamoyloxyméthyle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester ou C02A représente un groupement 103 2559486 CgO2 n2représente un entier égal à 0, 1 ou 2 ainsi que les sels, les produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. isomère syn 2) Les produits de formule générale (I'): NH2 -CONH 7(O)n 2 R' C02A (' 1 0 Os aeNtAR ' 1 (VI') isomère syn dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué, R'1 représente soit: a) un radical Z'-R'2 dans lequel R'2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome et éventuellement substitué par un radical amino, carboxy libre estérifié ou salifié ou par un radical aryle ou arylthio éventuellement substitué, Z' représente un atome de soufre ou d'oxygène; b) un radical Z'a-R'3 dans lequel R'3 représente un radical phênyl, aryle hétérocyclique éventuellement substitué ou un radical amsionium éventuellement substitué et Z'a représente un radical méthylène,-CH2-S- ou un atome de soufre, d'oxygène, de sélénium ou un simple liaison; c) un radical alkyle ou aikényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou substitué par un aryle; d) un radical azidométhyle, aminométhyle ou carbamoyloxy méthyle; n'2 représente les nombres 0 ou 1 et A a la valeur indiquée à la revendication 1. 3) Les produits de formule générale (I') telle que définie à la revendication 2, dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R'1 représente un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux méthoxyméthyle, pyridinylthio, pyridinyle, phényl ou phénylthio éventuellement substitués par les radicaux nitro chloro ou méthoxy, phénylsélényle, méthylthio ou éthylthio éventuellement substitué par un radical carboxy ou éthoxy carbonyle ou un radical amino; éthyle ou isopropyle, méthyl tétrazolylthio, méthyl ou thiométhyl thiadiazolylthio, méthyloxadiazolylthio. 4) Les produits de formule générale (I') telle que définie à la revendication 2 dans laquelle R'1 représente un radical Z'aR'3 dans lequel Z'a représente un atome de soufre et R'3 représente un radical aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué. ) Les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 répondant aux formules suivantes: - l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxy imino acétamido/ 3-(3- nitrophénylthio) 8-oxo 4-thia-1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-éne 2carboxylique isomère syn; - l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-(4- nitrophényl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-ène 2-carboxylique isomère syn; - l'acide 7-/2-(2-amniothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 3-/(1-méthyl (1-H) tétrazol-5-yl) thio/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-ène 2- carboxylique isomère syn; - l'acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3/(1- méthyl 1H-tétrazol-5-yl) thiométhyl/ 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2ène 2-carboxylique Isomère syn; - le 1-//7-(2-amino thlazol-4-yl) (méthoxyimino) acétamido/ 2-carboxylate 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct 2-éne 3-yl/ méthyl/ pyridinium Isomère syn; - le 1-//7-(2-aminothiazol-4-yl) (méthoxyimino) acétamido/ 2-carboxylate 8- oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-êne 3-yl/ méthyl/ (6,7-dihydro) 5- H/l/ pyridinium isomère syn. 6) Procédé de préparation des produits de formule générale (I): R R 4. (O)n2 (1) 0A dans laquelle R, R1, A, R4 et n2 ont la signification indiquée à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II) R H 2N:4 (0)n 2 dans laquelle R1, R4, A et n2 ont la signification précédente, soit par un acide de formule (IVa): Ra C02H (IVa) ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (IVa) dans laquelle Ra représente un groupement organique, soit par un produit de formule (IVb):Ri N - CH= Xb (IVb) RJi dans laquelle Ri et Rj ont la signification indiquée à la revendication 1 et Xb représente un atome de soufre ou d'oxygène, soit par un produit de formule (IVc): Rb Xc (IVc) dans laquelle Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué et Xc représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (I), produit que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy; c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. 7) Procédé de préparation des produits de formule générale (I'): NH2 CONH (O)n'2 \ 3 1 (I,) R' C02A isomère syn dans laquelle R', R'1, A et n'2 ont la signification indiquée à la revendication 2 caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II'): 106 2559486 H2N (O)n2 AA; (II t) (2A dans laquelle R'1, A et n'2 ont la signification précédente par un acide de formule (IV'): NHR' lo t (IV') \ R"p ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (IV') dans laquelle R'p représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R"p représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R"p représente R' pour obtenir un produit de formule (V'): NHR 'p 2CONH. O)n'2 o R1 - (V') R"p C02A produit que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy; c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. 8) Procédé de préparation des produits de formule (A): R RtK R4,(O)n2 R( A (A) dans laquelle RA représente soit un radical amino libre ou protégé par un groupement protecteur mono ou divalent soit RAreprésente le radical R, R ayant la signification indiquée à la revendication 1, R1, R4, A et n2 ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule: R SH (IIA) OH dans laquelle RA et R4 ont la signification indiquée -ci-dessus avec un produit de formule (IIIA) : Hal - CH - CO - C02A (IIIA) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R1 et A ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (A), produit que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse,. hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy; c) salification par un acide du ou des groupements amine; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. 9) Procédé de préparation des produits de formule (A'): R'+n (O)n2 O>-PRI' (A') 3O CO2A dans laquelle A, R'1 et n'2 ont la signification indiquée à la revendication 2 et R'A représente un radical amino libre ou protégé par un groupement protecteur mono ou divalent, soit R'A représente un radical:p ONH- R"p dans laquelle R'p et R"p ont la signification indiquée à la revendica- tion 7, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II'A): R' SH 0- NH (II'A) par un produit de formule (III'A): Hal - CH - CO - C02A (III'A) R'1 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R'1 et A ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (A'), produit que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy; c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphime. ) Procédé selon la revendication 8 de préparation des produits de formule (III'A): Hal - CH - CO - C02A (III'Al) R'u dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R'u représente les valeurs de R1 liées par un atome de carbone, R1 et A ayant la signification indiquée à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule R'uCHO par un produit de formule (Hal1)2 CHCO2A en présence d'une base forte pour obtenir un produit de for- mule: / 0 / C02A - RI R'u - CH C ' (III'Ai) Hal Ai formules dans lesquelles Hal1 représente un atome d'halogène, produit que l'on traite par un halogénure pour obtenir le produit de formule (III'A1) attendu. 11) Variante du procédé tel que décrit à la revendication 8 de préparation des produits de formule (A') R: _ (O)n' 0 "- N/'Ru (A') 02A 109 2559486 dans laquelle R4, RA, n2 et A ont la signification indiquée à la revendication 8 et R'u a la signification indiquée à la revendication 10, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (IIA) tel que décrit à la revendication 8 par un produit de formule (III'Ai) telle que décrit à la revendication 10. 12) Procédé selon la revendication 8 de préparation des produits de for- mule (III"A1): Hal - CH - CO - C02A (II R "u dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R"u représente les valeurs de R1 liées par un hétéroatome, R1 et A ayant la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule: N2 CH - COC02A (III"A1) avec un produit de formule R"u-Hal pour obtenir le produit de for- mule (III"A1) attendu. 13) Procédé selon la revendication 6 de préparation des produits de for- mule (IH): R,4 (O)n -o 2s" (IH) 202A dans laquelle R, R4, A et n2 ont la signification indiquée à la revendication 1 et RH représente un ammonium quaternaire éventuellement substitué ou un radical S-R'H dans lequel R'H représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, caractérisé en ce que, soit l'on fait agir un produit de formule R'H SH sur un produit de formule (VI): R4 R O4 0)n2 Ha Ha12 (VI) 02A formule dans laquelle R, R4, A et n2 ont la signification précédente et Hal2 représente un atome d'halogène, soit l'on fait agir une amine ou une imine sur un produit de formule (VII) 2559486 R R4 on2 R OH O,- O oH (vII) 02A pour obtenir un produit de formule (IH) que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy; c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphime. 14) Procédé selon la revendication 13 de préparation des produits de formule (VI) telle que définie à la revendication 13 caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (IIB): R:4 (IIB) H dans laquelle R et R4 ont la signification indiquée à la revendication 1 par un produit de formule (IIIB): 0 CO2A Gp - 0 - CH2 - CH - C (IIIB) Hal3 dans laquelle A a la signification indiquée à la revendication 1, Hal3 représente un atome d'halogéne et Gp un groupement protecteur du radical hydroxyle pour obtenir un produit de formule (VIII): R 4 R R OGp (VIII) C02A produit que l'on soumet à une réaction de déprotection pour obtenir le produit de formule (VII'): RQ R,_ OH e t (VII 111 2559486 produit que l'on soumet éventuellement d'abord à un réactif d'oxydation ou que l'on soumet à une réaction d'halogénation pour obtenir le produit de formule (VI') R4 R a12 (VI') produit que l'on soumet éventuellement à une réaction d'oxydation. - ) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables. 16) A titre de médicaments, les produits de formule (I') telle que définie à la revendication 2, ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables. 17) A titre de médicaments, les produits tels que définis aux revendications 3,4 ou 5, ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables. 18) A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, les produits de formules (IIIA): Hal - CH - CO - C02A (III A) :(1 et (III'Ai): C ZO\XCO2A R'u - CH - C (III'Ai) -Hal1 formules dans lesquelles Hal, R1 et A ont la signification indiquée à la revendication 8 et R'u et Hal1 ont la signification indiquée à la revendication 10. 19 A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la preparation des produits de formule (I) telle que définie i la revendication 1, les produits de formule: RiA R D (0)n2 dans laquelle R4, R1, A et n2 ont la signification indiquée à la revendication 1 et RiA représente un radical amino libre ou protégé par un groupement protecteur mono ou divalent.