FR 2552766 A1 19850405 FR 8315759 A 19831004 À Nouveau procédé de préparation de dérivés de la sériedela 17 Éhydroxy 19-nor progestérone Les dérivés de la 170 (_hydroxy-19 nor progestérone objet de la présente invention répondent à la formule générale I. H 3 -OR Dans la formule I le substituant R peut représenter un 15 atome d'hydrogène/lun groupe acyle provenant d'un acide carboxylique aliphatique saturé ou insaturé Ces composés présentent un intérêt d'ordre technique et thérapeutique car ils sont doués d'une série d'activité protestatives ou antiandrogène. Les composés répondant à la formule générale I ont déjà été décrits et l'on peut en trouver une description dans la Briti littérature, notamment dans le Brevet / (JM Gastaud), dans lequel les composés de formule I sont préparés à partir de la 17 p -hydroxy 19-nor pregnène-4 3-20 dione que l'on 25 peut dénommer également 19-nor progestérone, une substance stéroidique de la série du 19-nor pregnane L'intérêt pharmacologique des composés de formule I rend nécessaire leur production à une grande échelle et il est donc apparu indispensable de disposer d'une méthode de préparation à l partir de composés stéroidiques plus aisement accessibles à l'échelle industrielle. La présente invention a donc pour objet un procédé qui se caractérise par le fait que les composés de formule I sont préparés à partir de matière première commercialement 35 accessible à l'échelon industriel, 2 2552766 lesproduitsde départ appartenant à la série de l'estrane en l'occurence le 3,17 _dicéto estrène-4 ou le 3-méthoxy 17 _céto estra 1, 3, 5 ( 10) triène,auxquelles on fait subir les transformations chimiques connues des hommes de l'art, que nécessite l'obtention des composés de formule générale II, utiles comme intermédiairespour la préparation des substances de formule générale I, comme par exemple la condensation avec un sel de triphenyl-éthylphosphonium CH 3 CH (II) Dans la formule II le substituant Rl représente un groupe alcoyle ayant-de 1 à 6 atomes de carbone ou un reste cycloalcoyle avant de 3 a 7 atomes de-carbone. Une autre des caracteristiques du present Brevet réside en l'utilisation des composés de formule générale II pour l'obtention- des substances pharmacologiquement actives de formule I, les nouveaux intermédiaires étant compris dans le champ de l'invention La méthode préférée pour cette 25 transformation est illustrée par un schéma de réactions chimiques donné ici à titre d'exemple et que l'on peut décrire ainsi: Un 3-alcoxy 19 nor-pregna 3, 5, 17 ( 20)triène(isomère Z ou E) II est formylé en position 6 par réaction avec un réactif de Vilsmeier obtenu notamment par action du phosgène ou d'oxychlorure de phosphore sur une formamide substituée comme la diméthylformamide/la réaction pouvant être conduite au sein du même solvant avec ou sans adjonction d'un diluant, les solvants chlorés étant préférés dans ce 35 cas On obtient ainsi un 3-alcoxy 6-formyl 19 nor- prégna 3, 5, 17 ( 20)-triène isomère cis ou tran 4, composé III que l'on réduit par un réactif réducteur comme par exemple un hydrure mixte de métal alcalin et particulièrement par un borohydrure BH 4 M o M, peut être un métal alcalin comme le sodium, le potassium ou le lithium Cette transformation fournit un 3-alcoxy 6-hydroxyméthyl-19 nor-pregna 3, 5, 17 ( 20) triène (Z ou E)(IV) qui est transformé en 3-céto 6-méthylène19 norpregna 3, 17 ( 20)-diène,(Z ou E) de formule générale V, par réaction, au sein d'un solvant inerte, avec un acide 10 organique ou minéral, comme par exemple l'acide oxalique, acétique, chlorhydrique, sulfurique, etc L'étape suivante de la transformation consiste en l'isomérisation du composé V en 3-céto 6-méthyl pregna 4, 6, 17 ( 20)triène, (VI) sous l'effet d'un catalyseur d'isomérisation comme par exemple le charbon palladié au sein d'un solvant, un alcool par exemple, à des températures pouvant aller de l'ambiante jusqu'à 120 C I 1 est possible, si désiré, d'ajouter au milieu réactionnel des substances susceptibles de présenter un effet tampon comme par exemple de l'acétate de sodium ou de 20 potassium. Le composé de formule I o R = H est enfin obtenu à partir d'un composé de formule VI par une méthode qui consiste à oxyder le composé à l'aide d'un réactif dihydroxylant, tel que par exemple un hydroperoxyde d'amineoxyde, les réactifs habituellement préférés étant l'hydroperoxyde de triéthylamineoxyde ou l'hydroperoxyde de N-méthyl morpholine oxyde La réaction est conduite au sein d'un solvant inerte comme par exemple un alcool tertiaire, le tert Butanol étant le solvant préféré, en présence de quantité catalytique de tétroxyde 30 d'osmium, et d'une base organique telle la pyridine, par exemple Le dérivé 17 C-hydroxylé ainsi obtenu peut être acylé par les méthodes usuelles de la chimie pour fournir un dérivé 170 2 à 18 atomes de carbone et comportant de 1 à 5 doubles liaisons. -4 Préparation des matières premières de formule générale II A) 3-methoxy 19-nor pregna 3, 5, 17 ( 20) Triène (isomère trans) a) à partir de 17 d% ethynyl-estradiol 3-methyl-ether En utilisant la méthode décrite par F B Colton J of Am Chem Soc 79, 1123 ( 1957) au départ du 17 d ethynylestradiol 3-methyl ether on obtient la 19-nor pregna 4, 17 ( 20)-diène 3 one qui par action de l'orthoformiate de méthyle en milieu acide conduit au 3 methoxy 19 nor 10 pregna 3, 5, 17 ( 20)-Triène (isomère trans). b) à partir du 3-methoxy 19 nor pregna 2, 5 ( 10) 17 ( 20)Triène (isomère trans) On dissout 21 g de 3-methoxy 19-nor pregna 2,5 ( 10) 17 ( 20) Triène (isomère trans) dans 420 ml de chloroforme On y 15 ajoute O g 21 de chlorure de tris (triphenyl-phosphine) Rhodium et on porte le mélange au reflux pendant une-heure. On concentre ensuite sous vide et laisse cristalliser le résidu sec après reprise dans le méthanol On obtient ainsi 17 g de 3-methoxy 19 nor pregna 3, 5, 17 ( 20)20 Triène (isomère trans) soit un rendement de 81 % Le produit fond à 94 C. c) à partir de 3, 17 dioxo 4-estrène. a) 3 méthoxy 17-oxo estra-3,5 diène g de 3,17 dioxo estrène-4 sont agités 1 heure dans 50 ml de méthanol avec 10 ml d'orthoformiate de méthyle et 50 mg d'acide p Toluène sulfonique On ajoute quelques gouttes de Triéthylamine, puis on glace et essore. On obtient 69 % de 3-méthoxy 17-oxo estra-3,5 diène b) On mélange sous agitation 90 ml de tétrahydrofuran anhydre, 9 g de (cyclohexylimino)-2 éthyl phosphonate de diéthyle et 1 g d'hydrure de sodium en suspension huileuse à 80 % sous azote, à O C pendant 1 heure On y ajoute 7 g de 3méthoxy 17-oxo estra-3,5 diène et on garde sous agitation à la température ambiante pendant 35 24 heures On ajoute lentement une solution de 30 ml d'eau, 7 ml d'acide acétique et 14 g d'acétate de potassium et agite 2 heures, puis on additionne d'une solution saturée de chlorure de sodium On décante les phases organiques et après les extractions et lavages habituels avec une solution saturée de chlorure de sodium, on évapore à sec le solvant et on obtient le 3-méthoxy-21oxo 19- nor pregnatriène-3,5, 17 ( 20) brut Ce produit, dissout dans 45 ml de tetrahydrofuran est traité 1 heure à reflux avec une solution éthérée de 2 g d'hydrure 10 de lithium aluminium et 4 g de chlorure d'aluminium anhydre Le milieu est refroidi, traité par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et après extraction on isole 5,5 g de 3-méthoxy 19- nor-pregna 3, 5, 17 ( 20)-triène lisomère trans. B) 3-ethoxy-19-nor pregna-3, 5, 17 ( 20) Triène (isomère trans). g de 3-ceto-19-nor-pregna 4,17 ( 20)-diène (isomère trans) sont dissouts dans 50 ml d'éthanol On ajoute 5 ml d'orthoformiate d'éthyle et 25/Vgacide paratoluène sulfonique On agite pendant 15 mn à température ambiante, puis on neutralise 20 avec quelques gouttes de tri-ethylamine On concentre à faible volume puis on glace et laisse cristalliser en glacière On sépare les cristaux par filtration puis les essore On obtient ainsi le 3-ethoxy-19-nor-pregna 3, 5, 17 ( 20)-Triène (isomère trans) avec un rendement de 78 %. C) 3-methoxy-19-nor pregna 3, 5, 17 ( 20) Triène (isomère cis). a) à partir de 3-methoxy 17-oxo-estra 1,3, 5 ( 10) Triène. Ce produit est converti en 3-methoxy 19-nor pregna 1, 3, 5 ( 10), 17 ( 20) -tetraène (isomère cis) selon la méthode décrite par Krubiner et Oliveto J Org Chem 31 ( 1966) 24. 30 Celui-ci est réduit selon la méthode de Birch-Nelson pour fournir après recristallisation de l'éthanol, 79 % de 3methoxy 19-nor pregna 2,5 ( 10) 17 ( 20)-Triène (isomère cis) fondant à 113 . Par action de l'acide chlorhydrique dilué on forme ensuite 35 le 3-oxo 19nor pregna 4, 17 ( 20)-diène (isomère cis). 6 2552766 Ce dernier est converti en 3-methoxy-19-nor pregna 3, 5, 17 ( 20)-Triène (isomère cis) par action de l'orthoformiate de méthyle en présence d'acide p toluène sulfonique. B) à partir de 3-methoxy-19-nor pregna 3, 5 ( 10) 17 ( 20) Triène (isomère cis). On effectue l'isomèrisation selon le mode opératoire décrit au paragraphe A b). C) au départ du 3, 17 dioxo estra 4-éne On dissout 9 g 6 de 3-methoxy 17oxo estra 3, 5 diène 10 dans 30 ml de dimethylsulfoxyde et on ajoute 7 g de bromure de (triphenylethyl) phosphonium, puis 2 g de terbutylate de potassium On chauffe le mélange 16 heures à 60 , puis après refroidissement on extrait à l'Hexane. Les phases hexaniques sont amenées à sec, puis le résidu 15 sec est repris par du méthanol d'o il cristallise On obtient ainsi le 3-methoxy- 19-nor pregna-3, 5, 17 ( 20) Triène (isomère cis) avec un rendement de 84 %. d) 3-ethoxy-19-nor pregna 3, 5, 17 ( 20) Triène (isomère cis). On prépare ce composé au départ du 3-oxo-19-nor-pregna 4, 20 17 ( 20) diène selon la méthode décrite au paragraphe B. EXEMPLE I 3,20 dicéto, 6-méthyl, 17-hydroxy 19-nor pregna 4, 6-diène Stade A: 3méthoxy 6-formyl 19-nor pregna-3, 5, 17 ( 20)-Triène isomère trans. A une solution de 16,4 g de 3-méthoxy 19-nor pregna-3, 5, 17 ( 20)-triène (isomère trans) dans 135 ml de diméthylformamide on ajoute le réactif de Vilsmeier formé de ldiméthylformamide ( 72 ml), POC 13 ( 9 ml) à O C Après 1/2 heure de contact on ajoute lentement 33 g d'acétate de sodium dans 80 ml d'eau, on 30 extrait la phase aqueuse par du chlorure de méthylène, qu'on lave par une solution de bicarbonate de sodium Après traitements habituels, le résidu est cristallisé dans le méthanol pour obtenir le 3-méthoxy 6-formyl 19-nor pregna 3, 5, 17 ( 20)-triène (isomère trans) avec 84 % de rendement. De la même manière, on obtient le 3-méthoxy 6-formyl 19-nor 7 2552766 pregna 3, 5, 17 ( 20)-triène (isomère cis) à partir du 3méthoxy 19-nor pregna 3, 5, 17 ( 20)-triène (isomère cis). Stade B: 3-méthoxy 6-(hydroxymethyl) 19-nor pregna 3, 5, 17 ( 20) triène (isomère trans). 12 g de 3-méthoxy 6-formyl 19-nor pregna 3, 5, 17 ( 20)-triène (isomère trans) dissouts dans 120 ml de méthanol et 720 mg de borohydrure de sodium sont agités 45 mn à 5 C, puis ajouter 80 ml d'eau, essorer et sécher les cristaux de 3-méthoxy 6(hydroxyméthyl) 19-nor pregna-3, 5, 17 ( 20)-triène (isomère trans). 10 95 % de rendement De la même manière on obtient le 3-méthoxy 6-(hydroxyméthyl) 19-nor pregna 3, 5, 17 ( 20)- triène (isomère cis) à partir du 3-méthoxy 6-formyl 19-nor pregna 3, 5, 17 ( 20)triène (isomère cis). Stade C: 3-ceto 6-(méthylène) 19-nor pregna 4, 17 ( 20) diène 15 (isomère trans) g de 3-méthoxy 6-(hydroxy méthyl) 19-nor pregna 3, 5, 17 ( 20) triène (isomère trans) dans 90 ml de méthanol et 10 ml d'acide chlorhydrique 2 N sont agités 5 mn, puis on essore, lave et sèche les cristaux de 3-céto 6-méthylène 19-nor pregna 4, 17 ( 20) 20 diène (isomère trans) 97 % de rendement. De la même manière, on obtient le 3-céto 6-méthylène 19-nor pregna 4, 17 ( 20)-diène (isomère cis) à partir de 3-méthoxy 6(hydroxyméthyl) 19-nor pregna 3, 5, 17 ( 20)-triène (isomère cis). Stade D: 3-ceto 6-méthyl 19-nor pregna 4, 6, 17 ( 20)-triène 25 (isomère trans) 2 g de 3-céto 6-méthylène 19-nor pregna 4, 17, ( 20)-triène (isomère trans), 2 g d'acétate de sodium,800 mg de charbon palladié à 5 % de palladium dans 200 ml d'éthanol à 95, sont portés à reflux 1 heure, puis on filtre et amène à sec On 30 reprend par du chloroforme, lave par de l'eau et amène à sec à nouveau On obtient une huile incolore après distillation, constituée principalement de 3-céto 6-méthyl 19-nor pregna 4, 6, 17 ( 20)-triène (isomère trans). De la même manière, on obtient le 3-céto 6-méthyl 19-nor-pregna 35 4, 6, 17 ( 20)-triène (isomère cis), à partir de 3-céto 6méthylène 19 Nor pregna 4, 17 ( 20)diène (isomère cis). 8 2552766 EXEMPLE II g de 3-céto 6-méthyl 19 nor pregna 4, 6,17 ( 20)-triène (isomère cis), 100 ml de tertio butanol et 50 mg de tétroxyde d'osmium/S joitÉ nisc de complexe triéthylamine-oxyde, hydroperoxyde et laisser agiter 24 heures à température ambiante. Ajouter 10 g de celite, 6 g de SO 3 Na 2 dans 200 ml d'eau, extraire par le toluène et filtrer la solution toluénique sur une couche de silice pour chromatographie L'éluat est amené à sec et cristallisé dans le méthanol pour donner 63 % de 3, 20-dicéto 6méthyl 17 d -hydroxy 19-nor pregna 4, 6 diène. Le même produit est obtenu par la même technique à partir de 3céto 6-méthyl 19 nor pregnatriène-4, 6, 17 ( 20) (série trans). EXEMPLE III g de 3,20 diceto 6-méthyl 17 O -hydroxy 19-nor pregna 4, 6 diène sont dissous dans 50 ml de chloroforme. 7 ml d'anhydride acétique et 1 g d'acide para-toluène sulfonique sont ajoutés à cette solution. Le mélange est porté au reflux sous azote pendant 1 heure, puis refroidi vers 40 C, et additionné de 10 ml de méthanol et de 1 ml d'acide chlorhydrique concentré On porte à nouveau au reflux pendant 1 heure, refroidit à température ambiante, lave par de la soude diluée puis par de l'eau jusqu'à neutralité. On distille à sec les phases organiques- Le produit repris par le méthanol laisse déposer des cristaux de 3,20-diceto 6-méthyl 17 cacétoxy 19-nor pregna 4, 6 -diène. Le rendement est de 80 %. 9 - REVENDICATIONS 1 ) un nouveau procédé d'obtention des 6-methyl-19-nor-prégna 4,6 diène 3,20-diones de formule générale I COCH 3 OR (I) CH 3 caractérisé en ce que l'on soumet un 3-alcoxy-19-nor pregna or e I formylant 3,5 ( 10), 17 ( 20)-triene/a l'action d'un réactif/dans les conditions de la réaction de Vilsmeier-Hack, pour obtenir le 15 dérivé 6-formylé de formule générale III CH CH 3 (III) R 10 ' (sous forme d'isomère E ou Z) dans laquelle Rlest un radical alcoyle inférieurou cycloi logï que l'on réduit par action d'un hydrure mixte de métal alcalin en dérivé 6 -hydroxyméthylé de formule générale IV CH CH 3 (IV) R 1 A\ L CH 2 OH 2 (sous forme d'isomère E ou Z) (sous forme d'isomère E ou Z) dans laquelle R lest défini comme précédemment soumet celui-ci à l'action d'un acide fortlde l'acide oxalique ou de l'acide acetique, pour obtenir le dérivé 3-céto 6-methylénique de formule générale V CH CH 3 (V) O CH 2 (Sous forme d'isomère E ou Z) isomèrise celui-ci par réaction avec un catalyseur d'isomèrisation pour obtenir un composé 3-ceto-19-nor A 4, 6, 17 ( 20)-pregnatriènique de formule générale VI CH CH 3 H (VI) qui par action d'un réactif de bis-hydroxylation conduit 25 au 170 organique carboxylique saturé ou non saturé.