FR 2550539 A1 19850215 FR 8412703 A 19840810 Cette invention concerne un procédé de fabrication de cellulose glycolate de calcium insoluble et doué de bonnes propriétés de gonflement dans l'eau, par réaction directe d'un agent de substitution de calcium sur le cellu5 lose glycolate de sodium (carboxyméthylcellulose de Na). Le cellulose glycolate de calcium est un dérivé cellulosique dépourvu de goût et d'odeur, est utilisé industriellement comme agent désagréageant pour des comprimés à usage médical, alimentaire et similaires, étant donné que le cellulose glycolate de calcium en poudre est insoluble dans l'eau mais gonfle en se désagréageant après absorption d'eau, et possède en même temps l'aptitude au moulage par compression. Le cellulose glycolate de calcium actuellement dis15 ponible dans le commerce est en principe produit selon le procédé décrit dans la publication de brevet japonais n 7960/1968 Plus précisément, l'acide cellulose glycolique purifié, c à d l'acide libre, est neutralisé avec du carbonate de calcium en présence d'eau, 20 séché et ensuite pulvérisé Dans la description de la publication de brevet cidessus, on passe en revue et compare l'emploi de l'hydroxyde de calcium, de l'acétate de calcium, du chlorure de calcium, etc comme agentsde substitution de calcium et il y est mentionné que le trait caractéristique de cette invention réside dans l'emploi de carbonate de calcium puisque le sousproduit, dans ce cas, est l'anhydride carbonique gazeux qui peut éviter la purification du produit de réaction et permet d'obtenir aisément le produit recherché avec un degré de pureté élevé. 30 L'acide cellulose glycolique purifié en tant que produit de départ pour le procédé peut être obtenu, à l'échelle industrielle, par addition d'un acide fort tel que l'acide sulfurique et l'acide chlorhydrique à du cellulose glycolate de sodium et élimination ensuite du sel résultant en 35 tant que sous-produit. Le cellulose glycolate de sodium est préparé par réaction de pâte avec de l'hydroxyde de sodium et de l'acide monochloracétique La préparation comprend des procédés, à savoir un procédé utilisant de l'eau et 5 un procédé utilisant un alcool alkylique inférieur contenant de l'eau comme milieu réactionnel, le premier étant dénommé par procédé en milieu aqueux et le second procédé au suivant. Etant donné que, comparativement au procédé en mi10 lieu aqueux, le procédé au solvant conduit à un rendement plus élevé de la réaction de l'acide monochloracétique et peut fournir un produit ayant undegré de substitution élevé par un réglage approprié des conditions réactionnelles, il est plus avantageux comme procédé 15 pour la fabrication de cellulose glycolate de sodium. Toutefois, lors de la conversion en sel de calcium par application du procédé exposé dans la publication de brevet japonais n 7960/1968, le sel de sodium doit être tout d'abord transformé en acide libre. Par contre, dans le procédé en milieu aqueux, l'acide cellulose glycolique peut être obtenu avec un degré de pureté élevé au cours de l'étape de purification puisque le cellulose glycolate de sodium une fois préparé est transformé en acide libre dans le milieu aqueux et que l'acide cellulose glycolique est précipité et lavé en vue de la purification Par conséquent, l'emploi de l'acide cellulose glycolique comme produit de départ pour le procédé de la publication de brevet japonais n 7960/1968 est plutôt avantageux par rapport à l'emploi comme ma30 tière de départ du produit provenant du procédé au solvant. De fait, les produits partant du cellulose glycolate de sodium obtenu par le procédé en milieu aqueux et converti en cellulose glycolate de calcium sont à présent utilisés exclusivement à l'échelle industrielle Cependant, le procédé en milieu aqueux pose un problème en ce sens que le taux d'utilisation effectif de l'agent d'éthérification au cours de l'dthérification est plus faible par rapport au procédé au solvant et il est difficile d'obtenir un produit fortement éthérifié. Compte tenu de l'état de la technique exposé plus haut, la demanderesse a entrepris une étude sur le pro5 cédé de transformation en une seule étape du cellulose glycolate de sodium en le cellulose glycolate de calcium recherché en faisant réagir directement le cellulose glycolate de sodium sur un agent de substitution de calcium sans passer par la forme acide libre et a ainsi 10 réalisé cette invention. La réaction directe du cellulose glycolate de sodium sur un agent de substitution de calcium pour la fabrication directe de son sel de calcium n'a pas été réalisée jusqu'ici sur le plan pratique pour les raisons exposées 15 ci-après. Tout d'abord, vu la différence minime entre les potentiels d'ionisation du sodium et du calcium, la réaction est en principe difficile àconduire dans un système réactionnel homogène Bien que, par ailleurs, les condi20 tions réactionnelles puissent généralement être réglées pour que le système réactionnel soit homogène et qu'un système de production soit hétérogène pour la conduite de la réaction décrite ci-dessus, il se pose un problème, lors de la réaction des substances de poids moléculaire 25 élevé et dans le cas de la précipitation du produit de réaction à partir de la solution réactionnelle, en ce sens qu'il est très difficile de poursuivre la réaction suivante, à l'exception du cas o les précipités possèdent une surface spécifique relativement grande. A la suite de l'étude approfondie, la demanderesse a constaté queadans ce cas, on peut aisément poursuivre la réaction et obtenir un produit recherché d'un degré de pureté élevé en choisissant les conditions réactionnelles pour que la réaction se déroule dans un système hé35 térogène, tout en maintenant à un état de gonflement convenable la substance de haut poids moléculaire mise en jeu dans la réaction, à savoir les dérivés cellulosiques. Bien que, dans la réaction de transformation du cellulose glycolate de sodium en sel de calcium, un solvant mixte composé d'eau et d'un alcool alkylique inférieur convienne comme milieu réactionnel pour le maintien à la fois de la substance de départ de poids moléculaire élevé et du produit de réaction dans un état bien gonflé, il est nécessaire, dans ce cas, que la quantité d'eau coexistante soit faible par rapport au produit de départ et que la quantité d'eau coexistante soit suf10 fisante par rapport au produit de réaction Cette condition peut être satisfaite par mise en oeuvre de la réaction en présence d'une faible quantité d'eau dans l'étape initiale et augmentation de la quantité d'eau par tout moyen approprié en cours de réaction. L'agent de substitution de calcium est un facteur important dans la présente invention et le chlorure de calcium convient à cet effet, puisqu'il possède une solubilité élevée dans le solvant mixte eau/alcool alkylique inférieur De plus, le sous-produit de la réaction est le 20 chlorure de sodium dans le cas de l'emploi de chlorure de calcium et il peut être éliminé par lavage avec le solvant mixte eau/alcool alkylique inférieur. Cette invention concerne, de manière spécifique, un procédé de fabrication de cellulose glycolate de calcium 25 qui consiste à ajouter du chlorure de calcium, en quantité équivalente ou supérieure, à du cellulose glycolate de sodium dispersé et en suspension dans un alcool alkylique inférieur contenant de l'eau et à les faire réagir tout en ajustant la quantité d'eau dans le -système 30 réactionnel à plus de 2 fois et à moins de 20 fois par rapport au cellulose glycolate de sodium. Bien que, dans le procédé conforme à cette invention, on utilise de préférence le cellulose glycolate de sodium purifié, on peut également se servir du produit de réaction 35 non purifié obtenu par le p-océdé au solvant Dans ce dernier cas,en particulier,o un solvant mixte alcool al- kylique inférieur/eau est utilisé comme solvant de réaction pour l'éthérification, on réalise le procédé de transformation en sel de calcium en combinant le produit de réaction avec le solvant de même type et on peut réaliser dans le procédé de fabrication une économie sur le coût total pour l'obtention du sel de calcium final. Cette invention sera à présent décrite par référence à des exemples qui ne limitent en aucune façon cette invention. Exemple 1 On a utilisé du cellulose glycolate de sodium possédant la composition analytique telle qu'indiquée ciaprès. Solution aqueuse à 1 %: viscosité 154 m Pa S ( 250 C) 15 Solution aqueuse à 1 %: p H 6,9 Degré d'éthérification 0,46 Na lié 5,3 % Teneur en Na Cl 0, 76 % g de cellulose glycolate de sodium finement pul20 vérisé possédant la composition analytique ci-dessus ont été dispersés et mis en suspension dans un solvant mixte consistant en 357 g de méthanol et 125 g d'eau 54 g de chlorure de calcium ont été ajoutés à la suspension, agités à 70 C pendant 30 min et dissous, après quoi ils ont été mis à 25 réagir avec le cellulose glycolate de sodium coexistant. 600 g d'eau ont été ensuite ajoutés et on a poursuivi l'agitation pendant une heure à 70 C Le système réactionnel se maintenait toujours à l'état de suspension. Après une période de temps prédéterminée, le système réac30 tionnel a été filtré en vue de la collecte des matières solides qui ont été lavées deux fois avec 400 ml d'une solution aqueuse de méthanol à 75 % et ensuite séchées Le rapport molaire de l'agent de substitution de calcium au Na lié dans le produit de départ était de 10 et le rap35 port pondéral de l'eau au cellulose glycolate de sodium de départ dans le système réactionnel était de 14,5 dans cette réaction. Le produit de réaction obtenu était du cellulose glycolate de calcium possédant d'excellentes caractéristiques comme agent désagrégeant pour comprimés. Les propriétés physiques et les données analytiques étaient celles indiquées ci-dessous Insoluble dans l'eau mais doté de propriétés de gonflement. p H du milieu sous forme de suspension aqueuse à 1 % 6,0 Na lié O % Ca lié 7,59 % Exemple comparatif Du cellulose glycolate de sodium ayant la composition analytique suivante a été utilisé pour la réaction. Solution aqueuse à 1 %: viscosité 161 mni Pa S ( 25 C) Solution aqueuse à 1 %: p H 6,9 Degré d'éthérification 0,73 Na lié 7,6 % Teneur en Na Cl 0, 63 % Après dissolution de 183,7 g de chlorure de calcium dans un solvant mixte consistant en 378 g de méthanol et g d'eau, 100 g de cellulose glycolate de sodium ayant la composition analytique ci-dessus ont été ajoutés et mis à réagir sous agitation à 40-50 C pendant 2 heures. 25 Les matières solides ont été séparées par filtration et lavées 3 fois avec une solution aqueuse de méthanol à %. Le rapport molaire entre l'agent de substitution de calcium et le Na lié dans le produit de départ était 30 de 10 et le rapport pondéral entre l' eau et le produit de départ dans le système réactionnel était de 1,25 dans cette réaction. Les propriétés physiques et les données analytiques du produit de réaction sont indiquées ci-après. 35 Soluble dans l'eau p H de la solution aqueuse à 1 % 7,0 Na lié 4,42 % Ca lié 4,58 % Dans le produit de réaction de l'exemple compa5 ratif ci-dessus, le Na n'était pas entièrement remplacé par Ca et le produit conservait sa solubilité dans l'eau Bien que le produit puisse également être utilisé comme agent désagrégeant, il présentait des caractéristiques de désagrégation plus mauvaises que le 10 cellulose glycolate de calcium actuellement disponible dans le commerce (nom commercial ECG). Exemple 2 Du cellulose glycolate de sodium possédant la composition analytique suivante a été utilisé pour la 15 réaction. Solution à 1 %: viscosité 630 m Pa S ( 25 C) Solution à 1 %: p H 6,6 Degré d'éthérification 0,63 Na lié 6,8 % Teneur en Na Cl 0,46 % g de cellulose glycolate de sodium et 20,5 g de chlorure de sodium ont été chargés et mélangés dans un solvant mixte consistant en 568 g d'isopropanol et 85 g d'eau, agités pendant 15 min à 35 C, uais agités à une température ac25 crue de 70 C pendant 60 min en vue de la réaction 75 g d'eau ont été ensuite ajoutés en plus et on a poursuivi l'agitation pendant 60 min à 70 C Après achèvement de la réaction, les matieres solides ont été séparées par filtration, lavées 4 fois avec 80 ml d'une solution de 30 méthanol à 70 % et ensuite séchées Le rapport molaire entre l'agent de substitution de calcium et le sodium lié dans le produit de départ utilisé pour la réaction était de 5 et le rapport pondéral entre l'eau et la matière de départ était de 6,4. Le produit présentait les données analytiques suivantes et d'excellentes caractéristiques comme agent désagrégeant destiné aux comprimés. Insoluble dans l'eau mais doté de propriétés de gonflement p H du milieu sous forme de suspension aqueuse à I % 7,5 Na lié O % Ca lié 7,3 % Revendication 1 Un procédé de fabrication de cellulose glycolate de calcium qui consiste à ajouter du chlorure de calcium, en une quantité équivalente ou supérieure, à du cellulose glycolate de sodium dispersé et en suspension dans un alcool alkylique inférieur contenant de l'eau et à les faire réagir tout en ajustant la quantité d'eau dans le système réactionnel à plus de 2 fois et à moins de 20 fois par rapport au cellulose glyco10 late de sodium.