FR 2555901 A1 19850607 FR 8418208 A 19841129 Cette invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique sèche à effet retard contrôlé utilisant un véhicule ou matière de base en mélange avec une quan- tité efficace d'un agent thérapeutique ou médicament. La composition particulière des matières de base peut être utilisée pour des comprimés "en une prise quoti- dienne" à libération contrôlée d'ordre zéro renfermant divers médicaments. La composition à libération prolof- gée peut être façonnée en une pastille, un comprimé ou un suppositoire. Du fait de ses propriétés, la composi- tion peut également être utilisée comme composition de base dans des comprimés pour l'administration orale. Cadre de l'invention Les avantages des produits à effet retard ou à li- bération prolongée sont bien connus. Ces produits pré- sentent un grand intérêt dans le domaine pharmaceutique du fait que le médicament peut être administré en vue d'une libération régulière et continue pendant une pé- riode prolongée pour obtenir un taux sanguin du principe actif stable et souhaité ne nécessitant pas des adminis- trations fréquentes de médicament. La composition à li- bération prolongée doit satisfaire à certains critères, elle doit en effet assurer une dissolution régulière et constante et de l'efficacité pendant une durée prolon- gée, être facile à préparer, posséder un go t acceptable et pouvoir s'adapter à l'emploi avec divers agents thé- rapeutiques. L'emploi de matières cellulosiques telles que l'hy- droxypropyl méthylcellulose comme constituant dans des formulations pharmaceutiques est connu. Par exemple, le brevet US 3.590.117 décrit l'emploi d'hydroxypropyl mé- thylcellulose dans des trochisques longue durée utilisés comme véhicules pour l'administration de médicaments ac- tifs. Le brevet US 3.870.790 décrit le mélange d'un prin- cipe thérapeutique actif avec un copolymère de poudre d'hydroxypropyl méthylcellulose préhumidifié, éventuel- lement en mélange avec de la poudre d'éthylcellulose. La période de libération du médicament actif est fonc- tion de la teneur en humidité du véhicule cellulosique. Dans le brevet US 4.259.314 sont décrites des com- positions faisant appel à de l'hydroxypropyl méthylcel- lulose de différents degrés de Viscosité et à de l'hy- droxypropylcellulose dans une composition pulvérulente sèche qui présente un intérêt particulier pour l'emploi avec des constituants actifs hygroscopiques. Le brevet US 4.292.299 au nom de Suzuki et coll. décrit une préparation orale longue durée qui comporte une couche externe adhésive renfermant des polymères qui présentent de l'adhésivité vis à vis d'une surface mu- queuse humide et gonflent après humidification avec une couche non adhésive qui est soluble ou désagrégeable dans l'eau. Il est fait en sorte qu'au moins une des couches contienne le principe actif. Les polymères dont l'utilisation a été suggérée dans la couche adhésive comprennent des homopolymères de monomères d'acide acry- lique tels que le polyacide acrylique) et les sels appa- rentés. Aucune des compositions décrites dans la technique antérieure n'a manifesté des propriétés entièrement satis- faisantes pour l'administration de grosses molécules de principe actif. En particulier, les compositions de la technique antérieure n'ont pas résolu de façon satisfai- sante le problème de l'administration de telles molécules par désorption à partir de la composition dans la cavité buccale. De même, les compositions de la technique anté- rieure n'ont pas manifesté de caractéristiques entière- ment satisfaisantes dans le cas o l'on souhaite adminis- trer des constituants actifs sur une période de 12 à 24 heures. Objets de l'invention C'est par conséquent un objet de l'invention que de fournir une composition pharmaceutique à effet retard contrôlé pour l'administration efficace d'agents théra- peutiques. C'est un autre objet de l'invention que de fournir une nouvelle matière de base ou véhicule qui peut être employée en mélange avec divers agents thérapeutiques et être fabriquée de manière aisée et peu co teuse. C'est un autre objet que de fournir un procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique à effet re- tard contrôlé pouvant être utilisée pour l'administra- tion de grosses molécules de principe actif. C'est un autre objet encore de l'invention que de fournir un procédé et une composition pour la préparation d'une formulation pharmaceutique à libération prolongée susceptible d'être utilisée pour l'administration de grosses molécules de principe actif par la cavité buccale. C'est encore un autre objet de l'invention que de fournir un procédé et une composition pour la préparation d'une formulation pharmaceutique à libération prolongée pouvant être utilisée pour l'administration de principes actifs sur une période de 12 à 24 heures, à savoir une composition à libération prolongée dite "d'ordre zéro"'- D'autres objets de l'invention apparaîtront au cours de la discussion qui suit. Description générale Ces objectifs de l'invention et d'autres sont atteints grâce à l'emploi d'un véhicule préparé à partir d'au moins trois constituants. Grosso modo, le véhicule est consti- tué par a) 5,5 à 98,5% en poids d'hydroxypropyl méthyl- cellulose; b) 0,25 à 4,5% en poids d'hydroxypropyl cel- lulose; et c) 1 à 90% en poids d'un polymère carboxyviny- lique. Le véhicule est avantageusement constitué par a) 10 à 80% en poids d'hydroxypropyl méthylcel- lulose; b) 1,0 à 3,5% en poids d'hydroxypropyl cellu- lose; et c) 3 à 75% en poids d'un polymère carboxyviny- lique. Dans une forme de réalisation préférée, le vé- hicule est composé de a) 2 à 35% en poids d'hydroxypropyl méthylcel- lulose ayant une viscosité d'environ 50 centipoises pour une solution aqueuse à 2% à 20"C; b) 3 à 85% en poids d'hydroxypropyl méthylcel- lulose ayant une viscosité d'environ 4.000 centi- poises pour une solution aqueuse à 2% à 20'C; et c) 2 à 40% en poids d'hydroxypropyl méthylcellu- lose ayant une viscosité d'environ 15.000 centi- poises à 20 C pour une solution aqueuse à 2%; d) 0,5 à 40% en poids d'hydroxypropyl méthyl- cellulose ayant une viscosité d'environ 100.000 cen- tipoises pour une solution aqueuse à 2% à 20 C; e) 0,25 à 4,5% en poids d'hydroxypropyl cellu- lose; et f) 1 à 90% en poids d'un polymère carboxyviny- lique ayant une viscosité de 30.000 à 40.000 centi- poises pour une solution neutralisée à 3% en poids. L'hydroxypropyl cellulose employée possède de pré- férence une viscosité de 1000 à 4500 centipoises, mesu- rée sous forme de solution aqueuse à 2% en poids. Les hydroxypropyl méthylcellulos% ayant des visco- sités de 50 à 4000 centipoises pour des solutions aqueuses à 2% à 20"C sont connues et disponibles dans le commerce sous les dénominations respectives de Methocel E-50 et E-4M (marques déposées de Dow Chemical Company). Les 2555901, hydroxypropyl méthylcelluloses ayant des viscosités de 15.000 à 100.000 centipoises pour des solutions aqueuses à 2% à 20 C sont connues et disponibles dans le commerce sous les appellations respectives de Metho- cel K-15M et K-100M (marques déposées de Dow Chemical Company). L'hydroxypropyl cellulose telle qu'utilisée conformément à l'invention est connue et disponible dans le commerce sous l'appellation Klucel (une marque déposée d'Hercules Inc.) Les polymères carboxyvinyliques employés dans l'invention sont des polymères d'acide acrylique réti- culés avec un polyalkényl polyéther. Les polymères sont disponibles auprès de B.F. Goodrich Company sous la marque Carbopol. Ils possèdent des viscosités de 30.000 à 40.000 centipoises pour des solutions aqueuses à 3%. Le polymère est un acide faible et réagit en formant des sels. Leur efficacité réside dans le fait qu'ils assurent une vitesse de libération d'ordre zéro dans les conditions alcalines rencontrées dans l'intestin grêle. Les mélanges d'hydroxypropyl méthylcellulose, d'hydroxypropyl cellulose et de poly(acide acrylique) sont préparés par un procédé direct. Les différents cons- tituants sont ajoutés les uns aux autres dans les pro- portions désirées et intimement mélangés pour former une composition uniforme. Apres cela, on ajoute 2 à 700 mg d'un constituant actif au véhicule et la composition phar- maceutique est comprimée et façonnée en une forme phar- maceutique appropriée. Suivant les conditions dans les- quelles la matière est comprimée et en outre selon les proportions relatives des différents constituants, on ob- tient un produit doué d'une caractéristique de libéra- tion prolongée exceptionnelle. La caractéristique de libé- ration prolongée de la composition peut tre prédétermii- née et modifiée par ajustement du complément de la compo- sition dans les limites susmentionnées et/ou par réglage de la compression du comprimé. En comprimant la composition pharmaceutique sous une faible pression, on peut préparer un trochisque ou un comprimé buccal pouvant être sucé ou utilisé dans la bouche. On obtient une libération contrôlée de l'agent thérapeutique actif qui est absorbé par la muqueuse en dixction du courant sanguin. En utilisant des pressions plus élevées pour comprimer la substance pharmaceutique, on peut préparer une composition pharmaceutique plus dure et à durée plus longue se prêtant à l'application rectale ou vaginale ou à l'ingestion sous la forme d'un comprimé. Les produits finaux peuvent en outre contenir des adjuvants tels que colorants, agents aromatisants, édulcorants synthétiques et agents de conservation. Pour rendre possible l'absorption de grosses mo- lécules à travers la cavité buccale, un édulcorant tel que saccharine, cyclamate, Aspartame ou toue autre subs- tance chimique qui est au moins 30 fois aussi douce que le sucre est ajouté à la matière de base à raison de 2 mg ou plus. Les compositions pharmaceutiques obtenues à par- tir de la matière de base de l'invention en tant que vé- hicule sec possèdent une aptitude longue durée contrôlée si bien que des agents thérapeutiquement actifs peuvent être libérés de façon régulière et continue pendant des périodes prolongées s'étendant d'environ 2 à 24 heures ou plus. La durée, la régularité et la continuité de li- bération du principe thérapeutiquement actif peuvent être convenablement réglées par variation des quantités rela- tives d'hydroxypropyl méthylcellulose, d'hydroxypropyl cellulose et de polymère carboxyvinylique et/ou par modifi- cation de la surface du produit fini. La formulation phar- maceutique sèche de l'invention possède une souplesse et une polyvalence considérables selon la forme sous laquelle elle est administrée et la nature particulière de l'agent thérapeutique actif combiné avec la matière de base en tant que véhicule sec. 255590 1. Exemples Dans chacun des exemples suivants, la composition de véhicule définie a été préparée par mélange des dif- férents constituants dans une cuve de mélange dans les proportions désirées. Le mélange a été énergiquement agité jusqu'à obtention de l'uniformité, après quoi la quantité désirée de principe actif et des autres adju- vants a été ajoutée aux doses indiquées. - Le véhicule, les excipients et les principes ac- tifs ont été ensuite intimement mélangés et ensuite pres- ses en des comprimés sous une pression de 6 à 10 kg/cm Composition de la Poids base en pourcent EXEMPLE I Pseudéphédrine.HCl 120 mg E-4M 55 mg 73,3333% K-15M 15 " 20,0000% Klucel 3 " 4,0000% Carbopol 2 " 2,6667% EXEMPLE II Méthylsulfate d'hexo- cyclium 50 mg E-4M 42,5 ": K-15M 5,0 " 98,5% K-100M 1,75", Carbopol 0,5 " 1,0% Klucel 0,25" 0,5% EXEMPLE III Procainamide.HCL 250 mg - E-50 12,5 " 9,6525% E-4M 80 " 61,7761% K-15M 30 " 2311660% Carbopol 5 " 3;8610% Klucel 2 " 1J5444% 2555901, Composition de la Poids base en pourcent EXEMPLE IV Ethavérine.HCL 150 mg K-15M 6,75 " 4,5% K-100M 1,5 " 1,0% Carbopol 135 " 90,0% Klucel 6,75" 4,5% EXEMPLE V Imipramine.HCL 50 mg E-4M 30 " 52,6316% K-100M 15 " 26,3158%:- Carbopol 10 " 17,5438% Klucel 2 " 3,5088% EXEMPLE VI Fumarate ferreux 320 mg K-15M 120 " 69,3641% K-100M 25 " 14,4509% Klucel 3 " 1,7341% Carbopol 25 " 14,4509% EXEMPLE VII Dextrometorphan.HBR 15 mg (pastille) E-4M 13,5 " 3,8849% Hexanitrate de mannitol 320 " 92,0863% Carbopol 13,5 " 3,8849% Klucel 0,5 " 0,1439% EXEMPLE VIII Hydralazine.HCL 100 mg E-4M 75 " 72,1154% K-100M 20 " 19,2308% Klucel 4 " 3,8461% Carbopol 5 " 4,8077% Composition de la Poids base en pourcent EXEMPLE IX Indométhacine 75 mg E-4M 40 '" 53,33% K-15M 25 " 33,33% Klucel 3 " 4,00% Carbopol 7 " 9,33% EXEMPLE X Méprobamate 400 mg E-50 70 "t 34,3137% K-15M 80 " 39,2157% K-10OM 30 " 14,7059% Carbopol 20 " 9,8039% Klucel 4 " 1'9608% EXEMPLE XI Sécobarbital de sodium (suppositoires) 200 mg K-15M 130 " 19,9386% K-100M 80 " 12,2700% Carbopol 40 " 6,1350% Klucel 2 " 0,3067% Excipients 400 " 61,3497% EXEMPLE XII Phénylpropanolamine 75 mg E-4M 30 " 38,4615% K-15M 20 " 25,6410% K-100M 10 " 12,8205% Carbopol 15 " 19,2308% Klucel 3 " 3,8462% Les nouveaux véhicules de l'invention peuvent être employés avec une grande variété d'agents thérapeu- tiques actifs. Les compositions à effet de longue durée améliorées peuvent être utilisées sans limitation comme cardiovasculaires, antiinflammatoires, analgésiques, antiarythmisants, bronchodilatateurs, tranquillisants, bloqueurs de calcium, bêtabloquants, décongestionnants, antispasmodiques, pour le contrôle du poids, comme anti- acides, produits contre le rhume et l'allergie et séda- tifs. Il est bien évident pour l'homme de l'art que certains équivalents, tels qu'indiqués, peuvent être utilisés et il est admis que diverses modifications sont possiblesdans le cadre de l'invention tel que défini dans les revendications suivantes. Revendications 1. Un véhicule pharmaceutique à libération pro- longée convenant au mélange avec des principes actifs, renfermant: a) 5,5 à 98,5% en poids d'hydroxypropyl mé- thylcellulose; b) 0,25 à 4,5% en poids d'hydroxypropyl cel- lulose c) 1 à 90% en poids d'un polymère carboxy- vinylique. 2. Un véhicule pharmaceutique à libération pro- longée convenant au mélange avec des principes actifs, renfermant: a) 10 à 80% en poids d'hydroxypropyl méthyl- cellulose; b) 1,0 à 3,5% en poids d'hydroxypropyl cellu- lose; c) 3 à 75% en poids d'un polymère carboxyvi- nylique. 3. Un véhicule pharmaceutique à libération pro- longée convenant au mélange avec des principes actifs et destiné en particulier à la préparation de composi- tions convenant à l'administration de principes actifs à travers la cavité buccale, caractérisé en ce qu'il renferme: a) 2 à 35% en poids d'hydroxypropyl méthylcel- lulose ayant une viscosité d'environ 50 centi- poises pour une solution aqueuse à 2% à 20 C; b) 3 à 85% en poids d'hydroxypropyl méthyl- cellulose ayant une viscosité d'environ 4.000 cen- tipoises pour une solution aqueuse à 2% à 20C; et c) 2 à 40% en poids d'hydroxypropyl méthylcel- lulose ayant une viscosité d'environ 15.000 cen- poises pour une solution aqueuse à 2% à 20"C; d) 0,5 à 40% en poids d'hydroxypropyl méthyl- cellulose ayant une viscosité d'environ 100.000 centipoises pour une solution aqueuse à 2% à 20OC; e) 0,25 à 4,5% en poids d'hydroxypropyl cellu- lose; et f) i à 90% en poids d'un polymère carboxyviny- lique ayant une viscosité de 30.000 à 40.000 centi- poises pour une solution neutralisée à 3% en poids. 4. Une composition pharmaceutique à libération prolongée qui comprend un véhicule et un agent théra- peutique actif incorporé a ce véhicule, ledit véhicule renfermant: a) 5,5 à 98,5% en poids d'hydroxypropyl méthyl- cellulose; b) 0,25 à 4,5% en poids d'hydroxypropyl cellu- lose; c) 1 à 90% en poids d'un polymère carboxyviny- lique. 5. Une composition pharmaceutique à libération prolongée qui comprend un véhicule et un agent théra- peutique actif incorporé à ce véhicule, ledit véhicule renfermant: a) 10 à 80% en poids d'hydroxypropyl méthyl- cellulose; b) 1,0 à 3,5% en poids d'hydroxypropyl cellu- lose; et c) 3 à 75% en poids d'un polymère carboxyvi- nylique.. 6. Une composition pharmaceutique à libération prolongée destinée à l'administration à travers la ca- vité buccale qui comprend un véhicule à libération con- trôlée et un agent thérapeutique actif, ledit véhicule renfermant-: a) 2 à 35% en poids dhydroxypropyl méthylcel- lulose ayant une viscosité d'environ 50 centi- poises pour une solution aqueuse à 2% à 20 C; b) 3 à 85% en poids d'hydroxypropyl méthylcel- lulose ayant une viscosité d'environ 4.000 centi- poises pour une solution aqueuse à 2% à 20 C; et c) 2 à 40% en poids d'hydroxypropyl méthylcel- lulose ayant une viscosité d'environ 15.000 centi- poises pour une solution aqueuse à 2% à 20 C; d) 0,5 à 40% en poids d'hydroxypropyl méthyl- cellulose ayant une viscosité d'environ 100.000 centipoises pour une solution aqueuse à 2% à 20 C; e) 0,25 à 4,5% en poids d'hydroxypropyl cellu- lose; et f) 1 à 90% en poids d'un polymère carboxyviny- lique ayant une viscosité de 30.000 à 40.000 centi- poises pour une solution neutralisée à 3% en poids.