FR 2550788 A1 19850222 FR 8412815 A 19840814 La présente invention concerne un procédé nouveau pour la préparation d'a- 6-désoxy-tétracyclines, lequel a l'avantage de fournir des produits pratiquement purs avec des rendements élevés; en outre il est considérablement plus économi5 que par rapport aux procédés connus antérieurement Plus exactement, la présente invention concerne la préparation des composés de la formule I CH 3 X N(CH 3)2 OH CONH 2 OH O OH O ( 1) dans laquelle X est hydrogène ou un groupe hydroxyle, à partir 10 de la 6-méthylènetétracycline correspondante ou son analogue lla-halo des formules II et III, respectivement ( II) CH 2 X N(CH 3) OH CONH 2 OH O O ( III) dans lesquelles X est hydrogène ou un groupe hydroxyle et Y est un atome de chlore ou brome Ainsi, l'hydrogénation hétérogène stéréo-sélective du groupe méthylène exocyclique d'un composé ayant la formule II ou d'un sel d'addition d'acide du même, ou la déshalogénation et l'hydrogénation stéréosélective simultanée d'un composé ayant la formule III ou d' un sel d'addition d'acide du même, se déroule en présence d'un 5 catalyseur de sel de rhodium, o le rodhium est lié à un poly-siloxane par un résidu d'amine. D'autre part, on a trouvé que la quantité de ces catalyseurs hétérogènes, en termes du rhodium en soi, nécessaire pour achever l'hydrogénation, est nettement inférieure à celle 10 utilisée dans des préparations hétérogènes par rapport aux procédés de la littérature antérieure En plus, la quantité du rhodium est inférieure à celles utilisées dans les procédés homogènes connus antérieurement Un autre avantage remarquable, qui rend la présente invention extrêmement économique, 15 est le fait que les catalyseurs peuvent être récupérés après utilisation, tout simplement par filtration Les catalyseurs récupérés peuvent ensuite être utilisés, ou on peut récupérer le rhodium par des méthodes classiques chimiques/physiques. Selon les hydrogénations homogènes de la littérature antérieu20 re de telles récupérations ne sont pas faisables ou donnent des rendements bas, en représentant donc des procédés difficiles et dispendieux. Les composés de la formule I sont des antibiotiques semisynthétiques bien connus, lesquels sont utilisés dans le monde 25 entier pour le traitement de nombreuses infections aussi bien chez l'homme que chez les animaux Parmi eux le plus important est l'a-6-désoxy-5-hydroxy-tétracycline, ayant X comme groupe hydroxyle, et qui est couramment désigné sous le nom de doxycycline Le 0-épimère, soit la 6-épi-doxycycline, est 30 dépourvu d'intérêt clinique, ainsi il est extrêmement important que l'hydrogénation ne produise simultanément de diastéréoisomère De fait, la limite établie dans la Pharmacopée Britannique 1980 est de 2 %, donc il est évident que cette exigence implique qu'il faille trouver un ou plusieurs pas de purification, au cas o le produit isolé contiendrait plus de 2 % du 0-épimère. Dans la littérature antérieure, soit avant 1972 il n' était enseigné que la catalyse hérérogène, tandis qu'après cette date la méthode préférée était la catalyse homogène. Le brevet américain 3 200 149, déposé en 1960, a décrit pour la première fois la préparation et l'isolement de la doxycycline sous forme pure Le catalyseur utilisé était le rhodium-sur-charbon à 5 %, en fournissant un rendement de 23,9 % poids/poids, contaminé par une quantité égale du sépimère indésiré L'a-6-désoxy-5-hydroxy-tétracycline était obtenue par distribution à contre-courant. Le brevet américain 3 444 198 (priorité de 1967) démontrait que l'utilisation de poisons de catalyseur, tels que le 10 sulfure de quinoléine, avec du palladium-sur-charbon à 5 % ou du rhodium-sur-charbon à 5 %, améliorait la teneur de l'aépimère par rapport au 0-épymère Cependant, le rendement était encore faible et il subsistait toujours le problème d' une purification étendue du à la présence du e-épimère et des 15 produits de dégradation. Le brevet britannique 1 360 006 (priorité portugaises de 1970 et 1971) indiquait que l'utilisation d'un mélange d' hydrazine et de palladium-surcharbon ou platine-sur-charbon, sans addition d'hydrogène, donnait une spécificité améliorée 20 pour l'a-épimère Cependant, dans ce cas-là, l'impureté principale était la 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5hydroxytétracycline lorsque le procédé se déroulait à partir de 1 ' intermédiaire lla-chloro. En 1973, le brevet américain 3 954 862 revendiquait 1 ' utilisation de rhodium-sur-charbon, une phosphine telle que la triphénylphosphine et un promoteur, tel que le chlorure stanneux ou l'acide chlorhydrique, avec une amélioration remarquable de la sélectivité, bien que les rendements variaient de % à 80 %. Plus tard, le brevet hongrois 12042 (priorité de 1974), comme indiqué dans "Chemical Abstracts" 86, 89476 f, ( 1977), revendiquait l'utilisation d'un catalyseur hétérogène de palladium-sur-charbon actif ultramicroporeux Dans ce cas-ci, la quantité de e-isomère demeurait toujours en dehors de la 35 limite de 2 %. En plus de ces brevets, d'autres ont apparu, tels que les brevets américains 3 397 231, 3 795 707 et 4 061 676, dont le but était uniquement de trouver des techniques de purification améliorées Ces procédés étaient souvent longs et com- pliqués à exécuter, en démontrant clairement l'insuffisante qualité des produits obtenus par les procédés hérérogènes jusque-là. Le tableau I fait la comparaison des procédés énumérés ci-dessus avec celui de la présente invention En résumé, Ies avantages de la présente invention sont les suivants: 1 Le rendement stoechiométrique du produit pur, dans le cas présent la doxycycline, est entre 18 % et 80 %, plus élevé que celui des procédés antérieurs. 2 La co-production du e-épimère indésiré est minime, avec une formation typique de moins de 0,2 % Ceci a été démontré tant par chromatographie sur papier circulaire que par chromatographie liquide à haute pression (clhp), qui ont aussi prouvé l'absence, ou la présence dans le produit final en quantités négligeables, de la substance de départ ou de produits de dégradation D'autre part, le produit obtenu dans seulement cinq exemples de la-littérature antérieure dépassait la limite de 2 % établi dans la Pharmacopée Bri20 tannique Les exemples plus représentatifs ont- indiqué une teneur du 0-épimère de 0,7 %, en plus de 21,2 % de substance de-départ et de produits de dégradation. 3 La quantité de métal noble nécessaire pour achever la réaction était considérablement réduite Ainsi, dans 25 le cas o la substance de départ était la 6-déméthyl6-désoxy-6-méthylène-hydroxy-tétracycline, la réduction était entre 278 et 9 fois, et dans le cas o 1 ' analogue lla- chloro était utilisé, la réduction était entre 358 et 11 fois. Ainsi, on peut conclure que la présente invention fournit des produits plus purs avec des rendements plus élevés par rapport aux procédés antérieurs, combinée avec l'usage considérablement plus réduit de métal noble Ceci constitue une amélioration du stade de l'art tant du point de vue technique 35 que du point de vue économique. L'utilisation d'un catalyseur homogène a été décrite pour la première fois dans le brevet américain 4 207 258 (priorité italienne de 1972), o le catalyseur était un complexe de rhodium avec un licand qui peut être une phosphine tertia'e, arsine ou stibine tertiaire Le brevet américain 3 962 331 (priorité italienne de 1973) étendait le procédé ci-dessus référé à la dêshalogénation et réduction simultanée d'une lla-chloro-6-désoxy6déméthyl-6-méthylène-tétracycline Toutefois, la teneur du e-épimère dans le produit était encore d'environ 5 % Le brevet français 2 216 268 (priorité américaine de 1973) divulgait l'utilisation du même catalyseur, et l'analyse par clhp d'un mélange réactionnel représentatif indiquait une teneur du e-épimère de 8 %. D'autres brevets ont apparu, tels que les brevets américains n : 3 907 890, 4 001 321 et 3 962 131, lesquels décrivent tous des variations du système catalytique et revendiquent une stéréo-spécificité améliorée. La demande de brevet américain n de Série 458 067 (priorité portugaise de 1982) revendiquait l'utilisation de.-catalyseurs homogènes de rhodiumhydrazine-phosphine tertiaire Ceci a permis de réduire condisérablement la quantité de métal noble nécessaire pour achever l'hydrogénation, en plus du fait que la co-productuion du 0-épimère indésiré 20 était presque négligeable. Tableau I pages 6 et 7 TABLE I Brevet Exemle Substance Métal Quantité de de départ Noble M 5 tal Noble par g Mot (cg) Quantité de Mâtal Noble par g CI Mot (ng) Rendemmnt Stoequiom. du produit Analyse du Produit a-6 pimre 8-èpimnre Mot Rendement stoe Produits chiom docycy Dgcompos cline pure Brevet E U A. 3,200,149 32 Mot 33 Mot Ic 1 Rh 50,0 Rh 27,1 ,87 50,0 % 88,0 % 21,8 % ,0 % 9,4 % 23,5 % NI 22,9 W. 19,2 % Brevet E U A. 3,444,198 Mot pts 24 Cl Mot pts C"bot pts 31 CI Mot pts 32 C 1 Mbt pts 64 C 1 Mot pts 69 C 1 Mot pts Pd Rh Rh Pd Pd Pd Pd 69,5 68,1 68,1 68,1 68,1 17,0 17,0 NI 48,5 % 74,0 % 62,5 % 67,1 % 57,6 % 68,6 % 48,0 % 66, 7 %* 50,0/ * 48,0 % 51,8 % 93,6 % 78,1 % 7,3 % 33,37 %* 50,07 * 5,6 % 7,0 % NI 0,7 % NI NI NI NI NI NI NI NI NI NI NI NI NI NI 48,0/. 32, 37 %* 37,C 70 * 30,0 % 34,8 % 53,97. 53,6 % Brevet britan. 1,360,006 ci Mot HF Pt 52,1 57,0 % 53,0 % 4,0 % 41,0 % 2,0 % ,2 %. Brevet E U A. 3,954,862 3 Mot HC 1 4 Mobt o 1 6 Cl Mot pts 17 CI Mot pts Rh Rh Rh Rh 2,3 23,0 NI NI 71,5 % 86,7 % 81,0 % 4 80,0 % (t> 55,5 % 59,9 % 1,6 %% 1,5 % 1,8 % 1,33 % NI NI 2,0 % 0,8 % NI NI NI NI ,c. 78,0 f/. 39,7 % 51,9 % ,3 2,1 Brevet hongr. Chem Abs 86, 89476 f, ( 1977) Mot SS Pd 12,4 -& 5 % 92,0 % 1,0 NI ,4 % 0 'J= o CO. GO anbjpu T sed IN alawpzo? -i na Tllui np Psleuw, j 3 p mnçxual _ uo TIsodoma p ap s:inpoad ap aouasqui timsoddns onbt IXO Ie S Oylnsf apipe Isa SS enbtuoj Insouanlol-d opine Isa sd anblap J,(aon Ij ap Tz sa a 1 vnbfaliorqz appe l sa 1 op: r-. % 8 '68 % I 1 '0 % 00 O Z' O % L'66 % I'06 8 ú'0,l sld :1 q'll E 1 %f'16 ZZ'0 %l'0 % g'O %'66 %W'16 ' O T Illt:o I{ 01 % 5 '68 %'0 % O % 7 D O % O '66 % 6 '68 ' 610 l M sld:IqqlD 9 %.9 86 % 8 " O %,0 %Z'O % /'66 % 1 66 Wo O t M 31 li uoua Au I %O'L 8 ZZ'0/0 /e Z'O % 9 '66 %/'L 8 SZ'O tq IOH:lc I aquosgid ( 2 w) (au) a Jnd oul l duwatro':Inpoad np Iqof D S aed :Soh 2 aed 7 op ap -mwiq D sllnpwd Iqc oaqda $ vada woll Daoos lq ON le 3 e alqo N Ie alqo N iardap ap ao 3 S:uimlxra linpoacd np os,lLu V U m aip c' 13 t Uc 1 o ap ot 1 Uc,{b lefl I aotelsqns ald Urrm 3 aoua$g (ai l s) I a Il a Bien que les procédés ne soient pas strictement comparables étant donné leur dissimilarité, la présente invention représente une amélioration par rapport aux procédés homocgènes de la littérature antérieure Le tableau II décrit les exemples plus représentatifs des procédés antérieurs Ce tableau montre clairement que la présente invention a les avantages suivants: 1 Les rendements et les puretés sont en généralité supérieures aux procédés considérés les plus représen10 tifs, comme par exemple ceux indiqués dans la demande de brevet américain n de Série 458 067. 2 La quantité de catalyseur nécessaire est inférieure à celles indiquées dans la demande de brevet américain n de Série 458 067 et nettement inférieure à n'imnpor15 te quelle citée dans les procédés antérieurs. 3 Les catalyseurs de laprésente invention peuvent être aisément récupéréspar simple filtration, tandis que les catalyseurs homogènes ne sont pas récupérables ou ils le sont seulement à travers des méthodes compliquées 20 et onéreuses En effet, dans aucun des brevets cidessus une méthode de récupération n'est indiquée. Compte tenu de la supériorité notable de l'hydrogénation homogène par rapport à l'hydrogénation hétérogène dans la préparation des a-6-désoxytétracyclines de la littérature anté25 rieure, il était tout à fait inattendu et surprenant que les conditions de l'hydrogénation hétérogène de la présente invention soient aussi supérieures aux procédés de l'hydrogénation homogène connus antérieurement En effet, la présente invention représente le premier procédé d'hydrogénation hétérogène 30 pour préparer les a-6désoxy-tétracyclines, qui soit effectivement stéréo-spécifique. Ainsi, la présente invention permettant d'obtenir la doxycycline avec des rendements et pureté très élevés, et la récup Dération facile du métal noble présente des avantages éco35 nomiques extrêmement importants par rapport aux procédés de la littérature antérieure. Tableau II paces 9 et 10 Co N. C:> an Cu IN IN I O %L'66 % 9 '86 I 1 ú'Z 96 'ú TOR:4 z 'V'fnla la Aala %V 189 I 1 IN 1 %-Z 0 %Oi C 6 %L' 6 l'0 ' 9 71 'EúL 0 7 L'89 O %D 69 7 YL'IL q 7 Dç 519 7 DI'OZ on IN f P D'98 O % 6 '1 L 0 Z 9 'ZL 0 %Z'EZ IN IN s 2 lesa A N %Oi'Z IN IN % 086 YDZ'L IZE'I 00 '9 Tai qi 1 v'nr laeau 068 'L 06 'E va i OH:IO ç lna &ali sld 4 qi Z TEú 'Z 96 'ú qt sid c D I vna:la Aat IN IN L'Z 1 H 4 %O'S IN IN IN % IN IN IN IN ININ IN % 9 YD 6 Z 188 'D % 17 'SL Y '68. IN % O '56 MIL % %O'U IN f YZO' 6 4 > % O 6 4, D'56 %Z'18 Y 1 '8 L u 4 > %Z'68 % 9 '06 M O 'g Y Oiçg % O ú 8 1 9 % ICH 1 tw OH cw wa T a 1 q 4 I O H lq 4 qg H a I 4 w IOH T 3 Mc 5 w? I s E E IN s 8 g Psa A sS 8 A IN IN IN f 75 'g 1 H 1 H'S IN IN IN 89 Zg'9 I'Z slmuea; Ia A aag 851 'L Ol' I I '1 S V TABLE II(suite) Brevet Exmple Substance Mltal Qyantité de de départ Noble Métal Noble par g Mot (mg) (mg) Quantité de Métal Noble par g Cl Mot P Rendement stoechiom. du produit Analyse du Produit ao -épimere B -épirmre Mot Produits Décompos. Rendement stoe chiaom daoxyc cline pure Demande de Brevet E U A. N de Série 458,067 2 Mot HC 1 Eh 3 A Cl Mot pts Rh 4 Mbt HC 1 Rh 0,37 Rh 0,67 0,35 0,38 ,2 % 99,5 % 84,2 % 99,8 % 99,1 % 99,89 % ,7 % 99,6 % ,9 % 99,65 % 0,45 % Vestiges O % 0 % O % Vestiges légers 0 % O % Vestiges légers 0,3 % O % Vestiges légers 0 % Vestiges Vestiges légers 89,7 % 84,0 % s 99,4 90,3 % 13 CI Diot pts 16 Cl Mot pts Rh 0,22 ,67 % o Pr Osente Invention 1 Mot u C 1 4 Mot HC 1 6 CI Mot pts Mot HC 1 13 CI Mot pts Rh Rh Rh Rh Rh 0,25 0,41 0,37 0,19 0,38 87,4 % 99,1 % 89,9 % 91,4 % 90,1 % 99,6 % 99,5 % 99,5 % 99,5 % 7 99,7 % 0,2 % 0,2 % 0,17 0,2 % 0,2 % 0 % 0 % 0,1 % 0 % 0,2 % 0,3 % 0,4 % 0,2 % 0,1 % 87,0 % 98,6 % 89,5 %. 91,0 C% 89,8 % Notes: Mot Ci Mot HC 1 pts Ne 0 NI est est est est m 6-déthyl-6-d's ei éthylè 15-hydroxy-tétraqclin lloacbloro-6-dmethyl-6-d&m étlhylène-5-hydr t tracycine acide chlorhydrique acide p-toluènesulfonique teneur de l'analyse du relange reactionnel bas& sur les deux fractions obtenues teneur de l'analyse U V. pu indiqué tn N w/ O Qo La présente invention concerne l'hydrogénation stéréospécifique du groupe 6-méthylène exocyclique des composés de la formule II, et la déshalogénation réductive simultanément avec l'hydrogénation stéréo-sélective du groupe 65 méthylène exocyclique des composés de la formule III. CH 2 X N(CH 3)2 OH CONH 2 OH O OH O ( "I) CH 2 X N(CH 3)2 \ O > O HO CONH 2 Cette hydrogénation peut être réalisée dans un hydrogénateur conventionnel en acier inoxydable La température de la 10 réaction se situe, de préférence, entre 50 C et 100 C, mais la température idéale se situe entre 60 C et 90 C La réaction est très lente à des températures au-dessous de 50 C et audessus de 100 C on constate une dégradation tant de la substance de départ que du produit La pression d'hydrogène utilisée 15 dans la réaction est de préférence entre 0,1 bar et 20 bars, mais celle préférée se situe entre 4 bars et 10 bars. Les substances de départ peuvent être préparées selon n'importe quel des procédés connus, à condition qu'aucun poison de catalyseur ne soit présent dans le produit ainsi pré20 paré Les substances de départ ayant la formule II, par exemple la méthacycline, peuvent être aisément préparées selon les procédés du brevet britannique 1 360 006, qui décrit aussi la synthèse d'une des substances de départ préférées de la formule III, soit la lla-chloro-méthacycline. Les catalyseurs peuvent être préparés selon la demande de brevet européen 82 106 356 7, et ils sont disponibles sur le marché Les formules des catalyseurs sont Catalyseur A Rh C 13 lN {(CH 2)3 Si 03/2} 3110 5 Catalyseur B Rh C 13 lN {(CH 2)3 Si 03/2 33 112 Catalyseur C Rh C 13 lN {(CH 2)3 Si 03/2} 3115 Catalyseur D Rh C 13 lHN {(CH 2)3 Si 03/2} i 4 Catalyseur E Rh C 13 lHN{ (CH 2)3 Si 03/2} 2 l 8 Bien que polymériques, ce sont les formules qui s'adaptent le mieux aux teneurs élémentaires La quantité de catalyseur, et par conséquent de rhodium, est une caractéristique inventive importante de la présente invention, dans la mesure o elle est considérablement inférieure aux quantités généralement utilisées dans les procédés antérieurs Le rhodium est présent de préférence, entre 0,1 à 5 mmoles par mole du substrat 6méthylène. Dans le cas de la substance de départ ayant la formule II, comme, par exemple, la méthacycline, la réaction est réalisée 20 en présence d'une phosphine tertiaire de la formule suivante: R 1 P R. R 3 o R 1 et R 2 sont des groupes phényle, phényle substitué ou diméthylamino, et R 3 est un groupe phényle, phényle substitué, alkyle, aralkyle, benzyle ou diméthylamino La phosphine tertiaire préférée est la triphénylphosphine. La quantité de phosphine tertiaire est une variable importante Selon l'exemple 8, o l'on a utilisé une quantité 30 de phosphine tertiaire inférieure à la quantité équimolaire par rapport à la substance de départ, soit la lla-chloro, la réaction n'était pas achevée après 6 heures et 30 minutes, mais elle l'était après 8 heures dans l'exemple 9 Dans les exemples 6 et 7, la phosphine tertiaire était présente en quantité légèrement supérieure à l'équimolaire, et dans les deux cas les hydrogénations étaient complètes après 6 heures et 30 minutes De plus, dans l'exemple 2, il n'y a pas eu de réaction en l'absence de phosphine tertiaire Toutefois, en y ajoutant une quantité minime de ladite phosphine tertiaire 5 la réaction est devenue complète Ainsi, on a observé que la phosphine tertiaire active le cours de l'hydrogénation De toute façon, la quantité du promoteur de phosphine tertiaire doit être contrôlée soigneusement, étant donné que des quantités supérieures à la quantité optimale provoquent une réac10 tion compétitive et un déroulement plus lent La quantité optimale peut être déterminée par des essais de routine pour chaque cas en particulier. Dans le cas o la substance de départ a la formule III, comme, par exemple, la lla-dhloro-méthacycline, la phosphine 15 tertiaire, telle que définie ci-dessus, doit au moins être présente en environ une quantité équimolaire par rapport à la tétracycline de départ Un excès au-delà de cette quantité équimolaire doit être contr 8 ôlé soigneusement, comme dans le cas précédent De nouveau, des essais permettront de détermi20 ner avec précision la quantité optimale. On a vérifié que le p H du milieu réactionnel influence le cours de la réaction Ainsi, l'addition de quantités minimes de, par exemple, acide chlorhydrique concentré ou d'une solution aqueuse d'acide fluorhydrique à 40 %, de l'ordre de 0,05 à 0,50 % volume/volume suivant la quantité de solvant présent, augmente les rendements et diminue la durée de la réaction. Le solvant utilisé dans la réaction doit être inerte dans la réaction, c'est-à-dire qu'il ne doit pas avoir une influen30 ce négative sur le cours de la réaction Ainsi, un groupe de tels solvants préférés est constitué par des alcools inférieurs, ayant entre 1 et 6 atomes de carbone Le solvant de choix est le méthanol. La durée de la réaction dépend de plusieurs facteurs, tels que la température de la réaction, la quantité de catalyseur et le type de l'hydrogénateur Une durée satisfaisante est d'environ 3 à 10 heures, mais on peut également obtenir de bons résultats avec des temps plus longs, comme par exemple jusqu'à 16 heures. L'hydrogénation doit être arrêtée lorsque la vitesse de consommation d'hydrogène diminue d'une façon marquée A ce stade, le mélange réactionnel ne contient habituellement aucune ou seulement des quantités négligeables de la substance 5 de départ La quantité des sous-produits ou des produits de dégradation est négligeable, tandis que la teneur du s- épimère indésiré est typiquement inférieure à 0,2 %, généralement entre 0 et 0,1 %. Le fait que le mélange réactionnel contient presque ex10 clusivement l'aépimère désiré, permet la cristallisation directe du produit par addition d'acide p-toluènesulfonique. Naturellement, le sel d'acide p-toluènesulfonique ne doit pas être soluble dans le solvant choisi pour la réaction Dans le cas de préparation de doxycycline p-toluènesulfonate le solvant 15 préféré est le méthanol La doxycycline p-toluènesulfonate ainsi obtenue peut être transformée dans d'autres sels et complexes de doxycycline par des méthodes conventionnelles connues des techniciens La transformation en doxycycline chlorhydrate hémihydrate hémi20 -éthanolate (doxycycline hyclate) peut être accomplie dans un seul pas avec un rendement presque quantitatif, et le produit est identifié selon les monographies des pharmacopiées reconnues internationalement sans besoin d'autres purification. D'après les avantages du présent procédé par rapport à ceux de la littérature antérieure, la facilité pratique d'utilisation de la présente invention démontre clairement la supériorité inattendue des catalyseurs contenant du chlororhodium-(aminopolysiloxane). Les exemples qui suivent sont donnés à titre illustratif 30 et ne limitent d'aucune façon la portée de la présente invention. EXEMPLE 1 On introduit du catalyseur A ( 50,0 mg; 3,47 % rhodium) et du méthanol ( 20 ml) dans un hydrogénateur conventionnel en 35 acier inoxydable, contenant de la 6-déméthyl-6-désoxy-6méthylène-5-hydroxy-tétracycline chlorhydrate ( 7,35 g; 15,35 mmoles) et de la triphénylphosphine ( 100,0 mg; 0,38 mmoles) dans du méthanol ( 40 ml), sous agitation magnétique Apres 1 ' avoir purgé avec de l'azote, on y ajoute de l'hydrogène à une pression de 8,0 bars, et on chauffe le mélange à 88 C Apres 6 heures et 30 minutes, la consommation d'hydrogène est effectivement nulle Après avoir refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante, on le filtre sur un filtre G 4 en 5 verre; le solide filtré est récupéré et séché On ajoute au filtrat de l'acide p-toluènesulfonique ( 3,30 g; 17,35 mmoles) sous agitation Les cristaux de l'a-6-désoxy-5-hydroxy-tétracycline p-toluènesulfonate obtenus par filtration sont lavés avec de l'acétone ( 2 x 10 ml) et séchés à 35 C, et fournissent 10 8,27 g Le produit a été analysé par chromatographie liquide à haute pression (colonne: Machery-Nagel Cat n 715382; solvant: tétrahydrofuranne ( 690 ml), diméthylformamide ( 110 ml), acide acétique ( 160 ml), eau bidistillée ( 40 ml), acide éthylènediaminotétracétique disodique ( 15 mg) ajusté à un p H 15 de 3,65; taux du flux: 1,5 ml; température de la colonne: C; détection: U V 268 nm, indiquant que la teneur de l'aépimère est de 99,6 %, celle du e-épimère 0,2 %, celle de la substance de départ nulle,et celle de l'impureté nonidentifiée 0,2 % Ainsi, le rendement stoechiométrique du pro20 duit "tel quel" est 87,4 % et de la doxycycline p-toluène-fulfonate pure 87,0 %. EXEMPLE 2 On répète les conditions de l'exemple 1, en utilisant le catalyseur A ( 92,0 mg; 3,02 % rhodium) mais sans triphényl25 -phosphine. Il n'y a pas de consommation de l'hydrogène et la substance de départ reste inaltérée. EXEMPLE 3 On répète les conditions de l'exemple 1, en modifiant lé30 gèrement les quantités de catalyseur A ( 80,0-mg; 3,47 % rhodium) et de triphénylphosphine ( 50,0 mg; 0,19 mmoles). Le produit ainsi obtenu, soit la doxycycline p-toluène-sulfonate, pèse 8, 40 g et donne par chromatographie liquide à haute pression 99,7 % de l'aépimère, 0,1 % du 8-épimère, 35 0,1 % de la substance de départ, le restant étant constitué par deux impuretés non-identifiées Le rendement stoechiométrique du produit pur est de 88,5 %. EXEMPLE 4 On introduit du catalyseur A ( 92,5 mg; 3,00 % rhodium) dans du méthanol ( 20 mi) dans un hydrogénateur conventionnel en acier inoxydable, contenant de la 6-déméthyl-6-désoxv-6methyvlène-5-hydroxy-tétracycline chiorhydrate ( 7,32 g; 15,29 mmoles), de la triphénylphosphine ( 25,0 mg; 0,10 mmoles) et de l'acide chlorhydrique concentré ( 10 p 1) dans du méthanol ( 40 ml), sous agitation magnétique Apres l'avoir purgé avec de l'azote, on y ajoute de l'hydrogène à une pression de 8,0 bars et on chauffe le mélange à 88 C Après 5 heures et 30 minutes, le taux de consommation d'hydrogène est effectivement 10 nul, et ensuite on refroidit le mélange à la température ambiante On filtre le mélange réactionnel sur un filtre G 4 en verre et ensuite le solide récupéré est séché On ajoute au filtrat de l'acide p-toluènesulfonique ( 3,30 g; 17,35 mmoles) sous agitation Les cristaux d'a-6-désoxy-515 hydroxytêtracycline p-toluènesulfonate obtenus par filtration sont lavés avec de l'acétone ( 2 x 10 ml) et séchés à 35 C, et fournissent 9,34 g Le produit est analysé par chromatographie liquide à haute pression, indiquant que la teneur de l'aépimère est de 99,5 %, celle du B-épimère 0,2 %, celle de la substance de départ nulle, et celle de la pureté non-identifiée 0,3 % Ainsi, le rendement stoechiométrique du produit "tel quel" est 99,1 % et de la doxycycline p-toluènesulfonate pure 98,6 %. On suspend la doxycycline p-toluènesulfonate ( 40,0 g), préparée selon le procédé ci-dessus, dans un mélange contenant de l'éthanol ( 72,0 ml) et de l'eau ( 24,0 ml) sous agitation On y ajoute une solution contenant de la triéthylamine ( 9,04 ml) dans de l'éthanol ( 9,04 ml), ce qui provoque la dissolution et la cristallisation du produit Apres agitation pendant 20 minutes, on ajoute de l'éthanol ( 144 ml) et on agite le mélange pendant une période supplémentaire de 1 heure et 30 minutes. Les cristaux sont filtrés, lavés avec de l'éthanol ( 25 ml), puis avec de l'acétone ( 12,5 ml) et séchés à 35 C Le produit ainsi obtenu, doxycycline monohydrate, pèse 22,12 g et est 35 conforme aux exigences de la monographie de la Pharmacopée des Etats-Unis On dilue les eaux-mères avec un volume équivalent d'eau et on y ajoute de l'acide 5-sulfosalicylique ( 2,0 g). Apres agitation pendant une nuit, on filtre le solide déposé, lequel est lavé avec une solution aqueuse de méthanol à 66 % et ensuite avec de l'acétone, et séché à 35 C, en fournissant 1,53 g de doxycycline sulfosalicylate. On dissout la doxycycline monohydrate ( 5,0 g) ainsi préparée dans un mélange contenant de l'éthanol ( 5 ml), de l'eau ( 2,5 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré ( 1,08 ml) On filtre le mélange à l'aide d'un filtre en cellulose, et on ajoute au filtrat limpide de l'éthanol contenant du chlorure d'hydrogène à 18 % ( 10 ml) et de l'acide chlorhydrique ( 2,5 ml). On agite le mélange pendant 2 heures, et à la fin la doxy10 -cycline hyclate cristallise Les cristaux sont filtrés, lavés avec de l'acétone ( 3,0 ml), et séchés à 35 C, en fournissant ,06 g Le produit est conforme à toutes les exigences des monographies respectives de la Pharmacopée Britannique 1980 et Phamacopée des Etats-Unis XX. 15 EXEMPLE 5 On répète les conditions de l'exemple 4, mais on substitue à l'acide chlorhydrique concentré une solution aqueuse d'acide fluorhydrique à 40 % Le rendement en doxycycline ptoluènesulfonate est de 8,56 g L'analyse par chromatographie 20 liquide à haute pression montre une teneur en aépimère de 99,7 % et en 0-épimère de 0,2 %, indiquant un rendement stoéchiométrique en produit pur de 90,5 %. EXEMPLE 6 On introduit une suspension de catalyseur A ( 92,0 mg; 3,02 % rhodium) dans du méthanol ( 15 ml) dans un hydrogénateur en acier inoxydable contenant du lla-chloro-6-déméthyl-6désoxy-6-méthylène-5hydroxytétracycline p-toluènesulfonate ( 20,00 g; 30,81 mmoles) et on y ajoute de la triphényl-phosphine ( 8,10 g; 30,88 mmoles) dans du méthanol ( 105 ml), 30 avec agitation Après l'avoir purgé avec de l'azote, on chauffe l'hydrogénateur à 88-89 C et on le remplit avec de l'hydrogène à une pression de 8 bars Après 7 heures et 30 minutes, on refroidit le mélange réactionnel à environ 45 C, et on ajoute de l'acide ptoluènesulfonique ( 6,60 g; 34,70 mmoles). 35 On agite le mélange pendant 2 heures, tout en le refroidissant à O C Les cristaux ainsi obtenus sont filtrés, lavés avec du méthanol ( 2 x 5,5 ml), puis avec de l'acétone ( 2 x 5,5 ml), et séchés à 35-40 C en fournissant 17,09 g L'analyse par chromatographie liquide à haute pression indique une teneur en a-épimère de 99,5 % par rapport a 0,1 % du $-épimère. On dissout la doxycycline p-toluènesulfonate ( 35,0 g), préparée comme ci-dessus dans un mélange contenant de l'acétone ( 105 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré ( 16,45 ml). * On filtre ensuite la solution et on sèche le solide récupéré On ajoute au filtrat limpide de l'éthanol ( 35 ml), et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et 30 minutes Les cristaux ainsi obtenus sont filtrés, lavés avec de l'éthanol ( 41,5 ml), puis avec de l'acétone 10 ( 20,75 ml), et séchés à 35 C, fournissant ainsi 23,3 g de doxycycline hyclate Ce produit est semblable à celui obtenu selon l'exemple 4, et est conforme dans toutes ses caractéristiquesaux monographies respectives de la Pharmacopée Britannique 1980 et la Pharmacopée des Etats-Unis XX On dilue les 15 eaux-mères avec un volume équivalent d'eau et on ajoute de 1 ' acide 5-sulfosalicylique ( 5,25 g) Apres agitation pendant une nuit et récupération selon la méthode habituelle, on obtient de la doxycycline sulfosalicylate pesant 5,96 g. EXEMPLE 7 On introduit dans un hydrogénateur conventionnel en acier inoxydable de la lla-chloro-6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène5-hydroxy-tétracycline ptoluènesulfonate ( 0,00 g; 15,41 mmoles), et de la triphénylphosphine ( 4, 10 g; 15,63 mmoles) dans du méthanol ( 40 ml), et on y ajoute une suspension de 25 catalyseur A ( 40,0 mg; 3,47 % rhodium) dans du méthanol ( 20 ml) L'hydrogénation est effectuée à 88 C pendant 6 heures et minutes; on filtre alors le mélange réactionnel et on ajoute de l'acide ptoluènesulfonique ( 3,30 g; 17,35 mmoles). Après cristallisation, on filtre la doxycycline p-toluene30 -sulfonate, on la lave avec de l'acétone ( 2 x 10 ml), et on sèche à 35 C, avec un rendement de 8,32 g L'analyse par chromatographie liquide à haute pression indique une teneur de 99,8 % en a-épimère et moins de 0,1 % du 0- épimère, et un rendement stoechiométrique de 87,4 % en produit pur. 35 EXEMPLE 8 On répète les conditions de l'exemple 7, en modifiant légèrement les quantités de catalyseur A ( 46,0 mg; 3,02 % rhodium) et de triphénylphosphine ( 4,00 g; 15,25 mmoles). Ainsi, on utilise la triphénylphosphine en quantité inférieure à l'équimolaire par rapport à la quantité de la substance de départ L'isolement du produit par la technique habituelle fournit 7,37 g, selon la chromatographie sur papier circulaire (Papier:Schleicher & Sch Ull, diamètre 265 mm, référence 2045 B; phase stationnaire: de l'acide citrique 0,1 M ( 100 ml) et du phosphate disodique anhydre 0,2 M ( 40 ml) mélangés de façon à fournir un tampon à p H 3,5; phase mobile: nitrométhane:chloroforme:pyridine 20:10:3) en indiquant la présence d'a-6désoxy-5-hydroxy-tétracycline, et environ 5 % de 6-déméthyl-6-désoxy-6méthylène-5-hydroxy-tétracycline On ne détecte aucun e-épimère. EXEMPLE 9 On répète les conditions de l'exemple 8, mais on continue l'hydrogénation pendant 8 heures On obtient 7,83 g de doxy15 -cycline p-toluènesulfonate, et on vérifie par chromatographie sur papier circulaire que le produit contient seulement 1 ' a-épimère, ce qui est aussi confirmé par chromatographie liquide à haute pression, la teneur du 0-épimère étant 0,2 %. EXEMPLE 10 On introduit du catalyseur B ( 120,0 mg; 2,08 % rhodium) dans du méthanol ( 20 ml) dans un hydrogénateur conventionnel en acier inoxydable, contenant de la 6-déméthyl-6-désoxy-6méthylène-5-hydroxy-tétracycline chlorhydrate ( 7,38 g; 15,41 mmoles), de l'acide chlorhydrique concentré ( 10 ul) et de la 25 triphénylphosphine ( 50,0 mg; 0,19 mmoles) dans du méthanol ( 40 ml), avec agitation magnétique Après l'avoir purgé avec de l'azote, on ajoute de l'hydrogène à une pression de 8,0 bars, et on chauffe le mélange à 88 C Après 6 heures, le taux de consommation d'hydrogène est effectivement nul, et on re30 froidit le mélange à la température ambiante On filtre le mélange réactionnel par un filtre G 4 en verre, on récupère le solide filtré et on le sèche On ajoute au filtrat de l'acide p-toluènesulfonique ( 3,30 g; 17,35 mmoles) sous agitation. On récupère les cristaux d'a-6-désoxy-5-hydroxy-tétracycline 35 ptoluènesulfonate par filtration, on les laves avec de l'acétone ( 2 x 10 ml) et on les sèche à 35 C, en obtenant 8,69 g. L'analyse par chromatographie liquide à haute pression indique que la teneur de l'a-épimère est 99,5 % et celle du e-épimère 0,2 % Ainsi, le rendement stoechiométrique du produit "tel quel" est 91,4 % et de la doxycycline p-toluènesulfonate pure 91,0 %. EXE: IPLE 11 On répète les conditions de l'exemple 10, mais en utili5 sant du catalyseur D ( 33,0 mg; 8,37 % rhodium), sans addition d'acide chlorhydrique La doxvcvcline p-toluènesulfonate, obtenue selon la technique usuelle, pèse 3,58 g, ce qui correspond à un rendement stoechiométrique de 90,3 % Sélon l'analyse par chromatographie liquide de haute pression, le produit contient 99,9 % d'a-épimère et 0,1 % de $épimère On ne détecte aucune substance de départ ou produits de dégradation. EXEMPLE 12 On introduit de la lla-chloro-6-déméthyl-6-désoxy-6methylène-5-hydroxytétracycline p-toluènesulfonate ( 10,00 g; 15 15,41 mmoles), une solution aqueuse d'acide fluorhydrique à % ( 10 pi) et de la triphénylphosphine ( 4,10 g; 15,63 mmole) dans du méthanol ( 40 ml) dans un hydrogénateur en acier inoxydable, et on ajoute une suspension contenant du catalyseur C ( 80,0 mg; 2,42 % rhodium) dans du méthanol ( 20 ml) Apres, l'hydrogénation est effectuée à 88 C pendant 6 heures, on filtre le mélange réactionnel et on ajoute de l'acide p-toluènefulfonique ( 3,30 g; 17,35 mmoles) Apres cristallisation de la doxycycline p-toluènesulfonate, on la lave avec de l'acétone ( 2 x 5 ml), et on sèche à 35 C, en obtenant 8,40 g L' 25 analyse par chromatographie liquide à haute pression indique que la teneur de l'a-épimère est 99,6 % et du e-épimère environ 0,2 %, ce qui correspond à un rendement stoechiométrique de 88,1 % en produit pur. EXEMPLE 13 On introduit de la lla-chloro-6-déméthyl-6-d 6 sox sèche à 35 C, en obtenant 8,56 g Par chromatographie liquide à haute pression on vérifie que le produit contient 99,7 % d' a-épimère, ce qui correspond à un rendement stoechiométrique de 89,8 %. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation d'a-6-désoxy-tétracyclines par hydrogénation hétérogène stéréo-sélective d'une 6-déméthyl-6désoxy-6-méthylènetétracycline ou d'un sel d'addition d'acide de la même, en présence d'une phosphine tertiaire, ou la déshalogénation et hydrogénation stéréosélective simultanées d'une lla-halo-6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylènetétracycline ou d'un sel d'addition d'acide de la même, en presence d'une phosphine tertiaire, caractérisé par l'emploi d'un catalyseur 10 de sel de rhodium, o le rhodium est lié à une aminopoly-siloxane, en permettant une récupération facile du rhodium. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par 1 ' obtention du produit directement du mélange réactionnel sous forme de sel p-toluènesulfonate. 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par 1 ' utilisation d'une phosphine tertiaire avant la formule suivante: R 1 P R 3 o R 1 et R 2 sont des groupes phényle, phényle substitué ou diméthylamino, et R 3 est un groupe phényle, phényle substitué, alkyle, aralkyle, benzyle ou diméthylamino. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le 25 fait que la phosphine tertiaire est la triphénylphosphine. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le rhodium nécessaire pour compléter la réaction est présent entre 0,1 et 5 mmoles par mole du substrat 6-méthylène. 6 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par 1 ' utilisation de catalyseurs de sel de rhodium liés par un groupement contenant de l'azote à un support de polysiloxane et ayant les formules suivantes: Rh C 13 lN {(CH 2)3 Si 03/2} 3 310 Rh C 13 lN 7 Procédé selon les revendicationsantérieures, caractérisé p-ar le fait que l'hydrogénation est effectuée à une pression comprise entre 0,1 bar et 20 barset à une température entre 50 C et 1000 C, et le milieu réactionnel est un sol5 vant qui n'influence pas défavorablement le cours de l'hydrogénation, de préférence un alcool inférieur, tel que le méthanol.