FR 2551069 A1 19850301 FR 8313777 A 19830826 17-oxo-21-thioesters d'hydrocortisone, leur préparation et leurs applications comme médicament, Au brevet belge No 893 957, on décrit des composés de formule: CH 2CO S CO-A O CO -B /Z 1 Z 2 U V V dans laquelle A et B sont chacun, indépendemment l'un de l'autre, un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement mono ou plurisubstitué par des radicaux alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou halo25 gène, T et U sont, indépendamment l'un de l'autre, des atomes d'hydrogène ou forment ensemble une 2 2551069 double liaison, V est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a, W est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène en position a, X est un radical hydroxy en position e et Y est un atome d'hy5 drogène ou X et Y peuvent représenter ensemble un atome d'oxygène, et Z 1 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle en position a ou B, alors que Z 2 est un atome d'hydrogène ou Z 1 et Z 2 forment ensemble un radical méthylène. Ces composés se sont révélés posséder des propriétés antiinflammatoires supérieures, parfois de plus de 100 fois, à celles de stéroides antiinflammatoires locaux dont les activités sont reconnues être les meilleures pour les produits de cette classe. Or on a maintenant trouvé que parmi ces com15 posés de valeur, deux d'entre eux, le 21-thioacetate 17-butyrate de 3,20-dione 11-hydroxy-prègn4-ène et le 21-thiopropionate 17-butyrate de 3,20-dione 11 ehydroxy-prègn4-ène ont des propriétés anti-inflammatoires locales particulières et inattendues très su20 périeures à celles des meilleurs composés du brevet belge. L'invention vise donc, à titre d'invention de sélection, les deux composés mentionnés ci-dessus utiles notamment comme médicament anti-inflammatoire, 25 ainsi que leur procédé de préparation. Le procédé de préparation des produits de la présente invention consiste essentiellement à faire réagir un 21-sulfonate de stéroïde de formule: CH 2 O O 502 -R CO HO -O-CO-CH 2 _ CH 2-CH 3 O dans laquelle R correspond à un radical alcoyle, ayant notamment de 1 à 6 atomes de carbone, avec un thiocarboxylate de métal alcalin de formule: 15 M S-CO R 1 dans laquelle M représente un atome de métal alcalin et R 1 est méthyle ou éthyle. Ces produits de départ sont connus en soi et leur préparation est réalisée par des méthodes déjà décrites (cf brevet belge No 893 957). La réaction de condensation entre ces produits s'effectue dans un solvant aprotique de nature 25 appropriée comme l'acétone ou l'hexaméthylphosphorotriamide (H M P T). Le produit brut obtenu est généralement purifié par chromatographie sur colonne, puis recristallisé dans un alcool, notamment un alcool de bas poids 30 moléculaire, pour obtenir un produit de pureté convenable pour une utilisation thérapeutique. La pureté des produits obtenus est déterminée par des méthodes connues de l'homme de l'art: chromatographie sur couches minces, spectrographies ultra35 violette et infrarouge, analyse élémentaire. 4 2551069 A titre d'illustration dans les exemples qui suivent les produits de l'invention sont caractérisés par leurs points de fusion non corrigés déterminés sur un appareil "FP 1 Mettler" et par les princi5 paux signaux de leurs spectres de résonnance magnétiques nucléaires du proton (R M N) Ces spectres ont été enregistrés en solution dans le deutérochloroforme sur un appareil de 60 M Hz et les déplacements chimiques sont exprimés en p p m par rapport au tétraméthylsilane 10 pris comme référence. EXEMPLE 1 21-thioacétate, 17-butyrate de 3,20-dione, 11 l hydroxy-prègn-4-ène (ou d'hydrocortisone). Dans un réacteur on introduit 10,0 grammes ( 0,129 mole) d'acide S-thioacétique et 220-ml d'hexaméthylphosphorotriamide (H M P T). Sous agitation, à une température voisine de C, on introduit 27,7 ml d'une solution méthanoli20 que de méthylate de sodium 4,65 N ( 0,129 mole) Après introduction, la solution beige est maintenue une heure sous agitation à la température ambiante. En 10 minutes on introduit une solution de 44,0 grammes ( 0,086 mole) de 21-mésylate, 17-butyrate 25 de cortisol dans 440 ml d'H M P T. La solution est maintenue 2,5 heures sous agitation à la température ambiante La solution orangée est précipitée dans 8 litres d'eau glacée. L'insoluble qui se forme est filtré puis repris par 30 l'éther éthylique. La solution éthérée est extraite à deux reprises par 250 ml de solution d'hydroxyde de sodium N puis 3 fois par 500 ml de solution saturée de chlorure de sodium Après séchage de la phase éthérée le 35 solvant est éliminé par distillation. 2551069 Le résidu ( 39,0 grammes) est purifié par chromatographie sur colonne à l'aide de 1,00 kg de "Florisil". L'élution par un mélange dichlorométhane5 acétone 95-5 (v/v) permet de recueillir 21,0 grammes de produit purifié. Ce produit est finalement recristallisé dans ml de mélange méthanol-eau 8-2 (v/v). Poids = 19,0 grammes. Rendement = 44,3 %. Point de fusion = 130 C. R.M N = 1,00 (s, 18 CH 3); 1,48 (s, 19 CH 3); 1,70 (m, 11 e OH); 2,35 (s, CH 3 ester en 21); 3,8 (s, 21 CH 2); 4,55 (m, 1 il CH); 5,70 (s, 4 CH). 15 EXEMPLE 2 21-thiopropionate, 17-butyrate de 3,20-dione-11 e hydroxy-prègn-4-ène (ou d'hydrocortisone). D'une façon identique à celle décrite dans 20 l'exemple 1, à partir de 225,0 grammes ( 0,44 mole) de 21-mésylate 17-butyrate de cortisol, de 59, 6 grammes ( 0,66 mole) d'acide S-thiopropionique et de 142,0 ml de solution méthanolique de méthylate de sodium 4,65 N ( 0,66 mole), on obtient 200,0 grammes de 25 produit purifié qui sont finalement recristallisés dans 450,0 ml de méthanol. Poids = 95,0 grammes. Rendement = 42,8 %. Point de fusion = 140,5 C. R M N = 1,00 (s, 18 CH 3); 1,50 (s, 19 CH 3); 1,70 (m, le OH); 3,90 (s, 21 CH 2); 4,50 (m, 11 CH); ,75 (s, 4 CH). La puissante activité de certains stéroides les rend particulièrement utiles pour le traitement 35 d'affections diverses en administration par voie générale et/ou locale Ces traitement sont le plus souvent délicats et doivent être conduits avec précautions sous surveillance médicale. Il est fréquent que l'activité anti-inflamma5 toire de ces structures soit accompagnée d'activités secondaires parallèles qui induisent des effets néfastes parfois graves et irréversibles Ces effets sont le plus souvent causés par la nature même du stéroide Pour la classe des produits d'activité locale, ces effets et les précautions nécessaires à leur utilisation ont été souvent décrits et récemment par A Fritz (Ann of Allergy, vol 50, No 2, page 68, 1983). La dissociation de ces activités est donc un critère de choix majeur pour l'utilisation thérapeutique de tels produits A cet égard, les produits de la présente invention montrent, d'une façon imprévisible, une activité anti-inflammatoire remarquable pratiquement dénuée d'effets secondaires. Des études classiques chez l'homme et l'animal permettent de déterminer les qualités des pro* duits d'activité anti-inflammatoire locale. Détermination de l'activité anti-inflammatoire locale Chez l'homme, il est fait couramment appel 25 au test de vasoconstriction, appelé aussi test de blanchiment selon Mac Kenzie et Stoughton (Arch. Dermatol vol 86, page 608, 1962) Ce test est reconnu refléter fidèlement l'activité thérapeutique d'un produit. Chez l'animal, les tests les plus utilisés sont le test du granulome au pellet de coton d'après C.A Winter ou Meler (J Am Pharm Ass, vol 46, No 9, page 515, 1957 et Experentia, vol 6, page 608, 1962) et le test de l'érythème à l'huile de cro35 ton selon la méthode décrite par Tonelli (Endocrino- 7 2551069 logy, vol 77, page 625, 1965). Ce dernier test conduit à des résultats comparables à ceux du test de vasoconstriction (O J. Lorenzetti Curr Therap Res, vol 25, No 1, page 92, 1979), par conséquence il est, chez l'animal, le plus représentatif de l'activité thérapeutique d'un produit chez l'homme. O.J Lorenzetti et N Bodor (réf déjà citée et J Med Chem, vol 26, page 318, 1983) présentent 10 comparativement au test de vasoconstriction les résultats obtenus avec les tests de l'érythème et celui du granulome L'exemple du 17-butyrate d'hydrocortisone, stéroide réputé et commercialisé pour son activité antiinflammatoire locale (Locoid) a conduit la 15 demanderesse à préférer pour l'étude des produits de la présente invention le test de l'érythème selon Tonelli. En effet, d'après N Bodor, ce produit ne présente qu'une faible activité dans le test du gra20 nulome, ce qui le place dans la classe des produits peu ou pas actifs, alors que les résultats du test à l'érythème rapportés par O J Lorenzetti, montrent une bonne similitude d'activité vis-à-vis du test de vasoconstriction. Détermination des effets secondaires-activité systémique. Ces effets ont été évalués par l'intermédiaire de leur activité thymolytique. L'administration répétée de produits d'acti30 vité systémique provoque un affaiblissement des systèmes de défense de l'organisme Cette diminution se traduit, particulièrement chez les jeunes animaux, par une régression de poids de deux organes du système réticuloendothélial: la rate et le thymus, ce 35 dernier étant le plus sensible à cet effet. Les résultats obtenus par cette étude permettent de calculer le rapport d'activité: activité locale anti-inflammatoire activité systémique rapport d'autant plus favorable et significatif d'une dissociation d'activités que le résultat obtenu se traduit par un chiffre faible. Les propriétés particulièrement intéressan10 tes des produits de la présente invention ont été étudiées comparativement aux structures suivantes: 21-propionate 17-butyrate d'hydrocortisone 21-acetate 17valérate de prednisolone 15 21-thiopivalate d'hydrocortisone 21thioacetate 17-valérate de prednisolone 21-thioacetate 17-valérate de 6-cméthylprednisolone* 21-thiopropionate 17-acetate de bêtaméthasone* 20 21thioacetate 17-propionate de bêtaméthasone* 21-thiopropionate 17propionate de bétaméthasone * 21-thiotertiobutylacétate 17-acetate de dexaméthasone* 21-thiopropionate 17-propionate de béclométhasone* 25 *Produits qui correspondent dans l'ordre respectivement aux exemples 7, 9, 10, 11, 14 et 15 du brevet belge No 893 957. Dans cette étude, le 21-acetate d'hydrocorti30 sone a été utilisé comme substance de référence du présent mémoire. On donne ci-dessous les protocoles opératoires et les résultats des études pharmacologiques. D'une façon générale, les composés suivant 35 l'invention, administrés à l'animal par des voies 9 2551069 compatibles à leurs propriétés d'insolubilité dans l'eau, ne présentent pas de phénomènes de toxicité aiguë. I Techniques 1 1 Activité antiinflammatoire locale Cette étude a été réalisée selon une technique dérivée de celle de Tonelli (Endocrinology, vol. 77, page 625, 1965). Le test consiste à provoquer une inflammation 10 de l'oreille chez la souris à l'aide d'une solution irritante à base d'huile de croton. L'addition d'une substance anti-inflammatoire locale à cette solution a pour conséquence de provoquer une inflammation inférieure à celle des ani15 maix témoins, c'est-à-dire traités par la solution irritante seule. Les résultats de l'étude sont exprimés en CE 50 Cette expression est la concentration en % p/v du produit en solution capable d'entraîner une 20 diminution de 50 % de l'inflammation par rapport à celle provoquée chez les animaux témoins. 1.2 Activité systémique Cette activité a été déterminée au moyen de l'étude de l'activité des produits sur la régression 25 du poids des thymus des animaux. Les produits à étudier en suspension dans la gomme arabique à 5 % p/v sont administrés quotidiennement par voie orale et ce pendant quatre jours consécutifs à de jeunes rats de souche Wistar Un lot témoin d'animaux reçoit dans les mêmes conditions un volume identique de l'excipient. Quatre vingt-seize heures après la première administration, les animaux sont sacrifiés, leurs thymus prélevés et pesés immédiatement. Les résultats de l'étude sont exprimés en 2551069 DE 50, expression qui correspond à la dose en milligrammes par jour de traitement capable de provoquer une diminution de 50 % du poids des thymus pour un kilogramme d'animal par rapport aux animaux du lot témoin (mg/kg-1/jour -1). II Résultats et commentaires II.1 Résultats Ces résultats pour les deux tests précédemment décrits sont rapportés dans le tableau I qui 10 suit. TABLEAU I I __ -1 A Activité anti-inflammatoire Activité systémique Produit étudié _ 1 _ CE 50 % p/v Activité/ref. 21 act hydro DE 50 1 mcr/ka-1/4-i- Activité/ref. 21 =-4 1, A n _ _ _ *, *-: -, J t j o;t S 21-acetate d'hydrocortisone 0,30 1 14 1 ci cortisone 1 21-propionate 17-butyrate dhydrocortibutsoney 0,0047 63,8 7,2 1,95 21-acetate 17-valérate 0,0018 167 9,0 1,60 de prednisolone o e 21-thiopivalate d'hydro-z cortisone 2,5 0,12 3600 0,0038 ficortisone I 2, 21-thioacetate 17valérate de prednisolone 0,008 37 '5 58 0,24 o o 21-thioacetate 17-valérate de 6-a- méthyl 0,5 0,6 43 0,325 I prednisolone 21-thiopropionate 170 acetate de bêtaméthasone 0,012 25,0 2,4 5,83 o 21-thioacetate 17-pro o,010 4 pionate de bêtaméthasone 30,0 2,5 5,60 21-thiopropionate 17propionate de bêta 0, 0013 231 3,0 4,66 méthasone Vo tn LMI o 0 % %o TABLEAU I (suite 1) r I. Activité anti-inflammatoire Activité systémique i Produit étudié CE 50 % p/v Activité/ref. 21 act hydro Dk E 501/j mg/kg-1/j-1 Activité/ref. 21 act hydro 21-thio-t-butylacétate o o 17-acétate de dexa 0,0092 32,6 3,0 4, 67 t méthasone *^ 21-thiopropionate 17-propionate de béclo 0,0175 17,1 19 0,74 O O méthasone f Exemple 1: 21-thioacé 0,0082 36,6 350 0,04 o tate, 17-butyrate d'hydro-P r cortisone *H a> Exemple 2: 21-thioprord Exemple 2:21-thiopro 0,021 14,3 > 1450 est grande. Cette valeur a été calculée d'après l'expression: CE 50 activité antiinflammatoire locale 4 R = _ DE 50 activité systémique x 10 Une comparaison avec le 21-acétate d'hydrocortisone est également présentée dans le tableau II suivant. TABLEAU II R 21-acet hydroc. 1 __ __ - Produit étudié R R produit étudié t'-', a> 21-acétate d'hydrocortisone 214 1 21-propionate 17-butyrate d'hydro 6,52 32,8 cortisone 21-acétate 17valérate de prednisolone 2,0 107,0 21-thiopivalate d'hydrocortisone 6,90 31,0 o 21-thioacétate 17-val Orate de 1,38 155 prednisolone C 21thioacétate 17-valérate de 6-a 3 185 méthylprednisolone 116,, o 21thiopropionate 17-acetate de 50,0 4,30 ,0 4,30 bêtaméthasone 21-thioacetate 17-propionate de 40,0 5,35 4 J 40,0 5,35 *H bêtaméthasone rd 21-thiopropionate 17-propionate de 433 49,40 0 bêtaméthasone 21-thio-t-butylacétate 17-acétate de 30,7 7,0 dexaméthasone 21-thiopropionate 17-propionate de 9,21 23,20 beclométhasone _, , Ln o 0 o 0 % TABLEAU II (suite 1) Produit étui Ai R R 21-acet hydroc. R produit étudié o ' Exemple: -H '21-thioacétate, 17-butyrate 0,23 930 d 'hydrocortisone Exemple 2: o P 21-thiopropionate, 17-butv 0,14 1528 rate d'hydrocortisone un ru Ln Ln o' os %o Les dérivés de la présente invention montrent, de façon générale, une activité anti-inflammatoire intéressante La valeur de cette activité est dans l'ensemble comparable à celle des 21-thio 175 oxo diesters de stéroides utilisés comme substance de comparaison et notamment pour des dérivés semblables en série bêtaméthasone, béclométhasone et dexaméthasone qui sont considérés comme des structures de base de puissante activité. Toutefois les produits de l'invention ont une activité sensiblement inférieure aux diesters oxygénés étudiés. Hormis pour le 21-thiopivalate d'hydrocortisone, les produits de l'invention montrent, de façon 15 surprenante, une spectaculaire diminution d'activité systémique par rapport aux produits de comparaison étudiés En effet il est constaté que, dans cet essai, le produit de l'exemple 1, qui donne les moins bons résultats, parmi les deux produits sélec20 tionnés, possède cependant une activité 6 fois inférieure au 21-thioacétate 17-valérate de prednisolone, qui est le meilleur dans la série des produits de comparaison. Le rapport de dissociation de ces activités 25 montre, de façon indiscutable, la supériorité des produits de l'invention par rapport aux autres produits étudiés Dans le cas particulier du produit de l'exemple 2, la dissociation des activités est plus de 45 fois supérieure à celle de son homologue, le 30 21-propionate 17-butyrate d'hydrocortisone produit du brevet français No 2 421 480, alors qu'en série prednisolone le 21- thioacétate 17-valérate ne montre qu'une dissociation environ 1,5 fois supérieure à celle de son homologue oxygéné (comparaison des 2 ème 35 et 4 ème produits de comparaison). Ces propriétés suprenantes démontrent la supériorité remarquable des produits de l'invention et leur intérêt comme agents anti-inflammatoires. Les produits de la présente invention peuvent être administrés par voie générale et locale sous forme de composition pharmaceutique adaptée à leur utilisation De même, ces propriétés permettent d'envisager des quantités d'agent actif de 0,1 à mg par unité de dosage et journellement les agents actifs peuventêtre administrés en quantités comprises entre 0, 1 et 500 mg selon la nature et le site de l'affection à traiter. A titre de composition administrable par voie générale il est retenu des formes solides ou 15 liquides, telles que des solutions et des suspensions, injectables ou non, des comprimés, capsules, granulés et gélules. Par voie locale, les compositions préférées sont les pommades, les onguents, les crèmes, des émulsions, des lotions, des gouttes, des lavements, des suppositoires, des ovules, des instillations et des aérosols. Il va de soi que ces compositions pharmaceutiques peuvent contenir d'autres principes actifs 25 compatibles avec les produits de l'invention comme, sans que cette énumération soit limitative, des agents de conservation, des agents bactériostatiques, des antibiotiques, des agents antimycotiques et des anesthésiques locaux. Pour les compositions pharmaceutiques dans lesquelles les produits de l'invention se trouvent à l'état de suspension, il est avantageux d'utiliser des principes actifs sous forme micronisée d'une granulométrie moyenne de 5 microns Dans cer35 tains cas particuliers, notamment pour les formes 25510 o 69 aérosols, il est nécessaire d'utiliser le principe actif sous forme micronisée de granulométrie voisine de 2 microns. Ces compositions pharmaceutiques-sont prépa5 rées selon des formulations et des conditions bien connues de l'homme de l'art et en respect des normes de l'industrie pharmaceutique. Les propriétés des produits de la présente invention sont utiles pour le traitement d'affec10 tions inflammatoires d'origines les plus diverses. Leur action est particulièrement utile pour le traitement des inflammations des muqueuses de la sphère O R L et des bronches, notamment dans le traitement de l'asthme. Ils sont également utiles pour le traitement des affections de la peau, comme par exemple l'eczéma et le psoriasis Par ailleurs, leur action est bénéfique dans le traitement des affections rectales et du colon. Des affections internes, d'origines diverses comme les arthrites, les polyarthrites et diverses maladies d'origine allergique peuvent être traitées par les produits de la présente invention. REVENDICATIONS 1 Le 21-thioacetate 17-butyrate de 3,20dione 11-hydroxy-prègn-4-ène. 2 Le 21-thiopropionate 17-butyrate de 3,205 dione 11-hydroxy-prègn-4-ène. 3 Procédé de préparation du 21-thioacétate 17-butyrate de 3,20-dione 11 bhydroxy-prègn-4-ène et du 21-thiopropionate 17-butyrate de 3,20-dione 11 e-hydroxy-prègn-4-ène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un 21-sulfonate de stéroide de formule: CH 2 O SO -2 CO COV 20 0-CO CH 2 CH 2-CH 3 HO O dans laquelle R est alcoyle inférieur sur un thiocarboxylate de métal alcalin de formule: M S-CO -R 1 dans laquelle M est un atome de métal alcalin et R 1 est méthyle ou éthyle. 4 Médicament notamment anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il comprend l'un des composés des re vendications 1 et 2.