FR 2551753 A2 19850315 FR 8314508 A 19830913 La présente addition concerne de nouvelles benzotriazine1, 2,3 ones-4, des procédés permettant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeutique. Le brevet principal décrit des composés représentés par la formule générale I dans laquelle X est le groupe vinyle nue - CE = CH - ou un atome de soufre. Lorsque X est -CH = CH, R peut occuper une position quelconque sur le noyau aromatique et peut entre %'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou le groupe nitro, n étant 0,1,2 ; lorsque X est un atome de soufre, R est lthydrogène ou R constitue une chaine - (CH2)4 - entre les deux positions libres du cycle thiophénique. R1 et R2 peuvent autre égaux ou différents et sont l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle.Ri et R2 peuvent occuper n'importe quelle position sur le noyau aromatique. Les composés de la présente addition sont représentés par la même formule générale dans laquelle X est le groupe vinylene, R, R1, R2 et n ont les significations données dans le brevet principal et m peut être 2, 3 su 4. Le terme inférieur appliqué à un groupe alcoyle ou alcoxy signifie que le groupe peut être linéaire ou ramifié et qu'il peut contenir de 1 à 3 atomes de carbone. Les sels pharmaceutiquement acceptables font partie intégrante de l'invention. Ce peuvent être des sels préparés soit à partir d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, soit à partir d'acides organiques comme l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide oxalique, 1' acide méthanesulfonique. Les composés de l'invention peuvent se préparer selon l'une au moins des méthodes suivantes a) une benzotriazine - 1, 2, 3 one-4 de formule Il est alcoylée par un dérivé de formule III Dans les formules II etili R, R1, R2, n et a ont les significations données précédemment. La réaction s'effectue dans us solvant inerte en présence d'un agent alcalin. Les solvants préférés sont les alcanols de bas poids moléculaire et surtout l'acétonitrile et le N,N-diméthylformamide. Les bases utilisées peuvent être des alcoolates, des hydroxydes ou des carbonates alcalins. La tempéra- ture peut varier entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant utilisé. Le temps de réaction est généralement compris entre 1 et 12 heures. b) une benzotriazine-1,213 one-4 de formule générale IV est condensée sur une phényl-1 pipérazine convenablement substituée, de formule générale V Dans les formules IV et V, R,R1,R2 n et m ont les significations données précédemment. Z représente un groupe facilement déplaçable par une amine et est de préférence un atome d'halogène ou un groupe tosyle ou mésyle. La réaction s'effectue dans un solvant inerte comme l'acétonitrile, le N, N-diméthylformamide ou un alcanol de bas poids moléculaire. On peut opérer indifféremment avec un excès de phénylpipérazine V ou en présence d'un hydroxyde ou d'un carbonate alcalin. La température peut varier entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant utilisé. Le temps de réaction est généralement compris entre 10 et 60 heures. Les dérivés IV stobtiennent à partir des dérivés hydroxylés correspondants, de formule générale VI dans laquelle R, n et m ont les significations données précédemment. Certains intermédiaires de formule VI sont connus. Les autres ont été préparés selon des techniques classiques décrites dans la partie expérimentale. Les composés de la présente addition, comme ceux décrits dans le brevet principal, manifestent une activité sur le système nerveux central qui les rend utiles dans le traitement des états dépressifs et des troubles psychiques. Cette activité modificatrice de l'humeur a été mise en évidence par le test de potentialisation des effets centraux de l'hydroxy-5 tryptophane (5-RTP) selon la technique de T.N. Pugsley et X. Lippmann gExperientia , 57 (1977) g décrite dans le brevet principal. Les doses efficaces 50 (D.E. 50) obtenues pour quelques produits de l'invention et celle obtenue pour le chlorhydrate de la Trazodone pris comme étalon sont consignées dans le tableau ci-dessous: ( Produits Potentialisation du 5-HTP ) ) @@ 50 (mg/kg/I.P.) ( Exemple 7 5 ) Exemple 2 # 12 ( razodone chlorhydrate 20 ) ( : La présente demande a également pour objet 11 application des composés I à titre de médicaments et notamment de médicaments antidépresseurs.Ces médicaments peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés ou de gélules ou par voie rectale sous forme de suppositoires. Le principe actif est associé à divers excipients pharmaceutiquement compatibles. Les posologies journalières peuvent varier de 0,010 g à 0,5 g de principe actif selon l'âge du patient et la gravité de l'affection traitée. On donne, ci-dessous, à titre d'exemple n@@ limitatif, quelques formulations pharmaceutiques - Composition d'un comprimé de 100 mg éventuellement enrobé principe actif ................................ 10 mg lactose ................................... 40 mg amidon de blé 37 mg gélatine .................................. 2 mg acide alginique ................................. 5 mg talc ....................................... 5 mg stéarate de magnésium ...................... 1 mg - Composition d'une gélule principe actif .............................. 10 mg lactose .................................... 32 mg amidon de blé 0 25 mg talc ...................................... 2,5 mg stéarate de magnésium ....................... 0,5 mg - Composition d'un suppositoire de 3 g principe actif .............................. 20 mg triglycérides semi-synthétiques q.s.p. .... 3 g Les exemples suivants illustrent l'invention à titre non limitatif. EXEMPLE 1. Chloro-6 [(phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-3-3H-benzotriazine1, 2, 3 one-4, dichlorhydrate Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 du brevet principal, à partir de 6 g (33 m.moles) de chloro-6-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 7,9 g (33 m.moles) de (chloro-3 propyl)-1 phe'nyl-4 pipérazine, de 9,1 g (66 m. moles) de carbonate de potassium et de i65 cm3 d'acétonitrile. Rdt : 6,8 g (45 %) F = 223-225 C (éthanol) Analyse centésimale : C20H24Cl3N5O M = 456,80 C % H% Cl% N% Calculé 52,58 5,30 23,29 15,33 Trouvé 52,63 5,32 23,37 15,39 I.R. : # (C=O) = 1680 cm-1 EXEMPLE 2. [(Diméthoxy - 3,4 phényl)-4 pipérazayl-1] -3 propyl]-3-3Hbenzotriazine-1,2-3 one-4, dichlorhydrate. Un mélange de 6,9 g (47 m. moles) de 3H-benzotriazine-1, 2,3 one-4 de 14 g (47 m-moles) de (chloro-3 propyl)-1 (diméthoxy-3,4 phényl)-4 plpérazine, de 6,5 g (47 m.moles) de carbonate de potassium et de 130 cm3 de N,N-diméthylformamide est porté à 800G pendant 1 heure. Après refroidissement, les produits minéraux sont filtrés et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est chro matographié sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle-méthanol 95:5). On obtien 4,7 g d'un solide fondant â 94-95 C. Ce solide est dissous dans 250 cm3 d'éthanol. A la solution obtenue, on ajoute 2,6 cm d'acide chlorhydrique 10 N et évapore à sec sous pression réduite.La recristallisation du résidu dans un mélange éthanol- diméthylformamide fournit le dichlorhydrate du produit cherché. Rdt : 3,2 g (14 %) F = 204-206 C Analyse centésimale : C22H29Cl2N5O3 M = 482,40 C% H% Cl% Calculé 54,77 6,06 14,70 Trouvé 54,74 6,11 14,75 14,57. I.R. : V (C=O) = 1695 cm La (chloro-3 propyl)-1 (diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipérazine est préparée de la manière suivante : 11,5 g (70,2 m. moles) de bromo- 1 chloro-3 propane sont ajoutés rapidement sous agitation à un mélange de 13 g (58,5 m.moles) de (diméthoxy-3,4 phényl)-1 pipérazine [préparée selon P.c. Jain et Coll. J. Med. Chem. 10, 812 (1967)] et de 9,7 g (70,2 m.moles) de carbonate de potassium dans 60 cm de N,N-diméthylformamide. L'agitation est poursuivie pendant 4h30 à température ambiante. Les produits minéraux sont alors filtrés et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'éther et la solution obtenue lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium.Après évaporation de l'éther, on obtient 14 g (Rdt 80 %) de (chloro-3 propyl)-1 (diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipérazine que l'on utilise sans autre purification. EXEMPLE 3. [[(Chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-1] - 3 dichloro-6,8 3H- benzotriazine-1 ,2,3 one-4, chlorhydrate. Obtenu en opérant comme dans l'exemple 2 ci-dessus, à partir de 450 mg (2,1 m. moles) de dichloro-6,8-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 [préparée selon S.H. Gadekar et E. Rosa J. Org. Chem. 26, 613 (1961J), de 570 mg (2,1 m. moles) de (chloro-3 phényl)-1 (chloro-3 propyl)-4 pipérazine, de 290 mg (2,1 m. moles) de carbonate de potassium et de 20 cm3 de N,N-diméthylformamide. Rdt :0,15 g (15 %), F= 256-2590C (éthanol-DHF) Analyse centésimale: C20H21Cl4N50 M = 489,24 C% H% Cl% N% Calculé 49,10 4,33 28,99 14,32 Trouvé 48,90 4,28 28,68 13,99 I.R. : V (C=O) = 1685 cm-1 EXEMPLE 4. [[(Chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-3-3H-benzotriazine -1,2,3 one-4, chlorhydrate. Un mélange de 10,5 g (50 m. moles) de (chloro-2 éthyl)-33H-benzotriazine -1,2,3 one-4 [préparée selon K. Basspaeker et G. Ohnacker , brevet américain 3,316,262 C.A. 67. 64445 q (1967) de 27 g (100 m. moles) de dichlorhydrate de (chloro-3 phenyl)-1 pipérazine, de 42,3 g (300 m. moles) de carbonate de poassium, de 0,1 g d'iodure de potassium et de 150 cm3 d'acéfonitrile est porté à reflux pendant 40 heures. Le mélange est dilué avec 500 cm3 d'eau et filtré. Le solide ainsi isolé est purifié par filtration sur silice (éluant acétate d'éthyle). On obtient la [ [(chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl1]-2 éthyl 3 - 3 - 3H -benzotriazine-1,2,3 one-4 fondant à 154-157 C. Elle est dissoute dans de l'éthanol. A cette solution on ajoute 9,8 cm3 d'acide chlorhydrique 10 N et évapore à sec sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans un mélange éthanol- DMF fournit le chlorhydrate cherché. Rdt : 11,5 g (57 %). F = 225-2270C. Analyse centésimale : C19H21Cl2N5O M = 406,31. C% H% Cl% N% Calculé 56,16 5,21 17,45 17,24 Trouvé 55,97 5,45 17,32 17,01. I.R. : # (C=O) = 1685 cm-1 EXEMPLE 3. [ [(Méthoxy-2 ph6nyl) - 4 pipérezinyl-1]-2 éthyl] - 3 - 3H - benzotriazine-1,2,3 one-4, chorhydrate. Une solution de 7,7 g (40 m. moles) de (méthoxy-2 phényl)-1 pipérazine dans 20 cm de N,N-diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte à un mélange de 13,8 g (40 m. moles0 de [(méthyl-4 benzènesulfonyl)-2 éthyl] - 3 - 3H - benzotriazine-1,2,3 one-4 [préparée selon A.J. Barker et Coll. J. Chem. Soc. Perkin 1, 1979, 2203] et de 6,1 g (44 m. moles) de carbonate de potassium dans 100 cm de N,N-diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 1 h à température ambiante puis porté 2 h30 à 80 C. Après refroidissement, les produits minéraux sont éliminés par filtration et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par un mélange d'eau et de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est dissous dans 250 cm3 d'éthanol. A cette solution on ajoute 9,4 cna d'acide chlorhydrique 10 N e+ évapore à sec sous pression réduite. Le chlorhydrate de [ [ (méthoxy-2 ph6nyl)-4 pipérazinyl-1] -2 éthyl]- 3-3H-benzotriazine-1 ,23 one-4 obtenu est purifié par recris- tallisation dans un mélange éthanol-D.M.F. Rdt : 8,7 g (54 %), F = 225-227 C. Analyse cen+ésimale : C20H24ClN502 H = 401,89 C% H% Cl% N% Calculé 59,77 6,02 8,82 17,43 Trouvé 59,60 6,12 8,74 17,32 I.R. : 9 (C=O) = 1680 cm-1 EXEMPLE 6. [ [(Chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 butyl] - 3 - 3H-benzotriazine - 1,2,3 one-4. a) [Hydroxy-4 butyl) - 1] - 3 -3H - benzotriazine-1,2,3 one-4. Une solution de 32,7 g (0,30 mole) de chloro-4 bu+anol-1 dans 235 cm3 de N,N diméthylformamide est ajoutée goutte a goutte, à température ambiante, à un mélange de 27,7 g (0,188 mole) de 3Hbenzotriazine-1,2,3 one-4 et de 28,6 g (0,207 mole) de carbonate de potassium dans 235 cm3 de N,N-diméthylformamide. Le milieu réactionnel est porté à 80 C pendant 3 heures. Les produite minéraux sont filtrés et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est filtré sur silice (éluant hexane-acétate d'éthyle i 4). On obtient 24,2 g (Rdt : 59%) d' [(hydroxy-4 butyl)-1] - 3 - 3H-benzotriazine-1,2-3 one-4.F = 47-49,5 C- I.R. p (C=O) = 1665 cm b) t [(Methyl-4 benzènesulfonyl)-4butyl]- 1]. - 3 - 3H -benzotriazine-1,2,3 one-4. On ajoute par porfions 7,3 g t38 m. n7es3 de chlorure d- méthyl-4 benzênesulfonyle à une solution refroidie à O C de 4,2 g (18 m. moles) d't(hydroxy-4 butyl)-1]- 3 - 3H -benzotriaine-1,2,3 one-4 dans 90 cm3 de pyridine. Le mélange est agité 4 h à 09C puis abandonné 4 jours à cette température. Il est alors jeé dans 750 cm3 d'eau glacée. Le précipité est filtré, lavé à l'eau et. séché. On obtient 4,9 g (Rdt 69 %) de [ [(méthyl-4 benzènesulfonyl)-4 butyl] -1 ] - 3 - 3H - benzotriazine-1,2,3 one-4 fondant à 80-84 C et ntilisé dans la suite sans autre purification. c)[ [(Chloro-3 phényl)- 4 pipérazinyl-1] - 4 butyl] - 3 - 3H benzoteiazine-1,2,3 one-4. Un mélange de 17,5 g (46,9 m. moles) de [ [ (méthyl-4 benzenesulfonyl)-4 butyl] - 1] - 3 - 3H-benzotriazine- 1, 2, 3 one-4, de 9,2 g (46,9 m. moles) de (chloro-3 phényl) - 1 pipérazine,de 7,1 g (51,4 m. moles) de carbonate de potassium et de 190 cm3 de N, N-diméthylformamide est agité 7 h à température ambiante puis 3 h à 800C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué avec 1 litre d'eau Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché: Il est filtré sur colonne de silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 1 : 1) puis recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. On obtient ainsi 9,9 g (Rdt 53%) de [ [ (chloro-3 phényl) -4 pipérazinyl-1] -4 butyl]-3 - 3H - benzotriazine-1,2,3 one-4, F = 107,5 - 109,5 C. Analyse centésimale : C21H24ClN50 M = 397,90 C% H% Cl% N% Calculé 63,39 6,08 8,91 17,60 Trouvé 63,38 6,12 8,78 17s50 I.R. : # (C=O) = 1685 cm-1 REVENDICATIONS 1. Renzotriazine-i,2,3 ones-4 selon le brevet principal quand dans la formule de la revendication 1, X est-le groupe viny lène, caractérisées par la formule dans laquelle R1 et R2 peuvent être égaux on différents et sont l'hydrogène un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle ; R est l'hydrogène, un halogènes un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou le groupe nitro ; n est 0,1 ou 2 ; m est 2,3 ou 4 ; et leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaoeutiquement acceptables. 2. Benzotriazine-1,2,3 ones-4 selon la revendication 1, carac térisées en be que m = 3 ; et leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite une benzotriazine-1,2,3 one-4 de formule : X (R)n O par un dérivé de formule : R, R1, R2, m et n ayant les significations données dans la revendication 1. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant inerte en présence d'un agent alcalin, de préférence dans l'acétonitrile ou le N,N-diméthyl- formamide en présence d'un carbonate alcalin. 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite une benzotriazine-1,2,3 one-4 de formule dans laquelle Z est un halogène, un groupe tosyle ou mésyle, par une phénylpipérazine de formule R, R1, R2, m ef n ayant les significations données dans la revendication 1. 6. Procédé solon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant inerte en présonce d'un agent alcalin ou d'un excès de la phénylpipérazine utilisée, de préférence dans l'acétonitrile, le N,H-diméthylformamide ou un alcanel de bas poids moléculaire, en présence d'un carbonate alcalin. 7. Médicament contenant comme principe actif une benzotriazine-1,2,3 one-4, caractérisée par la formule dans laquelle R1 et R2 peuvent êre égaux ou différents et sont l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle; R est l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou le groupe nitro ; n est 0,1 ou 2 ; m est 2,3 ou 4 ; et leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.