FR 2556724 A1 19850621 FR 8402307 A 19840215 La présente invention se rapporte à un procédé nouveau pour préparer des acyluréidopénicillines utiles en tant qu'agents antibactériens en médecine humaine et animale, et concerne plus précisément un procédé économique pour préparer avec des rendements élevés des dérivés de pénicillines répondant à la formule H-N N-CO-NH-CH-CO-NH CO (1 jC C3 2 I 0 dans laquelle R1 représente un groupe phényle ou hydroxyphényle et R est choisi parmi l'hydrogène, lesgroupesprotecteurs, le sodium, le potassium et le calcium. On décrit des dérivés de pénicillines portant un groupe acyluréido en position a de la chalne latérale 6-acylamide dans le brevet belge n 767 648, lesbreve tsde la République Fédérale d'Allemagne n 2 025 415 et n 2 104 579, le brevet japonais n 7 107 335, le brevet de République d'Afrique du Sud n 7 103 274 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique n" 3 933 795. Les procédés utilisés couramment pour préparer les acyluréidopenicillines partent de la l-chlorocarbonyl-imida- zolidine-2-one elle-même obtenue par une synthèse avec utilisation de phosgène gazeux très toxique; la 1-chlorocarbonyl-imidazoli- dine-2-one est ensuite convertie en les composés recherchés par réaction avec des dérivés de pénicilline. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 933 795, on décrit un procédé de préparation d'une uréidoacétamidopénicilline par réaction de l'acide 6-aminopénicillanique avec un chlorure de carbonyle de formule A-CO-NH-CH-COC1. On n'a jamais décrit antérieurement de procédés partant de l'éthylène-diisocyanate. L'invention concerne un procédé nouveau pour pré- parer les dérivés de pénicilline définis ci-dessus de manière plus facile et avec des rendements élevés, ce procédé différant de ceux décrits dans les brevets antérieurs et constituant un procédé particulièrement économique pour préparer des acyluréidopénicillines ayant une activité puissante sur les bactéries à gram positif et à gram négatif, en partant de l'éthylène-diisocyanate. Deux modes de réalisation du procédé selon l'inven- tion peuvent être illustrés par le schéma suivant: :1 (1) OCN-CH2-CH2-NCO + H2N-CH-C-OH Mr8 (I-) ( II I) l-pOc- CH- CH2-NH- C-NH- CH- C-OHJ R1 o Il 0 0 -) H-N N-C-NH-CH-C-OH R (IV) 0 II 0 0 il ilO CH3 H-N N-C-NH-CH-C-OH + H2N t CH3 R/ N COOR2 (IV) (V) 0 I ) H-N N-CO-NH-CH-CO-NH - -S CH3 i I I CH3 Ri / COOR2 0ooM (1) o (2) ONC-CH2-CH2-CNO + H2N-CH -C-NH CH3 +' H! JN-Hl..HCH3 R,, , -- COOR2 O (II) (VI) o Il -N /S,CH3 -H-N N-CO-NH-CH-CO-NH 3 C i Lii _fCH 3 " IR..! L 3 Rl. / 'COOR (I dans le schéma ci-dessus, 1 2 R et R ont les significations indiquées ci-dessus. L'éthylène-diisocyanate de formule II peut être préparé par des procédés connus. Conformément à l'invention, on peut donc préparer les composés recherchés répondant à la formule I en faisant réagir l'éthylène-diisocyanate de formule II avec un aminoacide de formule III, ce qui donne des dérivés en acyluréido de formule IV qu'on fait ensuite réagir avec l'acide 6aminopénicillanique ou un sel de cet acide, de formule V. L'éthylènediisocyanate de formule Il et l'aminoacide de formule III sont de préférence utilisés en proportions stoechiométriques.Cette réaction est effectuée dans un solvant organique approprié ou dans une solution aqueuse d'un solvant organique approprié tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétone, l'acétonitrile, le diméthylsulfoxyde ou leurs solutions aqueuses réglées à un pH de 7,0 à 10,0 par la triéthylamine ou l'hydroxyde de sodium, à une température de réaction allant de -10 C jusqu'à la température de reflux. Les durées de réaction sont de préférence d'l à 7 h. La réaction entre les dérivés en acyluréido de formule IV ou l'acide 6-aminopénicillanique ou son sel de formule V peut être effectuéeselon un mode opératoire connu. Dans un autre mode de réalisation du procédé selon l'invention, on peut préparer les composés recherchés répondant à la formule I en faisant réagir l'éthylènediisocyanate de formule II avec des dérivés de pénicilline de formule VI. L'éthylène-diisocyanate de formule II et les dérivés de pénicilline de formule VI sont de préférence utilisés en proportions stoechiométriques; cette réaction est effectuée dans un solvant organique approprié ou une solution aqueuse d'un tel solvant qui peut consister en le diméthylsulfoxyde, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou leurs solutions aqueuses réglées à un pH de 7,5 à 10,0 par la triéthylamine ou l'hydroxyde de sodium. Les températures de réaction vont de -10 C jusqu'à la température de reflux, de préférence de 5 C jusqu'à la température ambiante et les durées de réaction vont de 30 min à 8 h. de préférence de 1 à 3 h. Le procédé selon l'invention permet donc de préparer de manière aisée et économique les acyluréidopénicillines recherchéesau départ de l'éthylène-diisocyanate. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples les indi- cations de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 On met en suspension 8,7 g de D-(-)-a-aminobenzyl- pénicilline dans 90 ml de tétrahydrofuranne contenant 20 % d'eau, et on provoque la dissolution par addition goutte à goutte de triéthylamine sous agitation. A cette solution maintenue à 5 C par refroidissement on ajoute de l'acide chlorhydrique aqueux 2N jusqu'à pH 7,5 à 8,2. On ajoute ensuite goutte à goutte en 30 min 2,8 g d'éthylène-diisocyanate. On agite tout le mélange pendant 1 h à la même température. On laisse revenir à température ambiante et on agite pendant encore 30 min à température ambiante. On ajoute 50 ml d'eau distillée. On élimine la totalité du tétrahydro- furanne par distillation sous vide à température ambiante, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et on maintient le pH du mélange à 1,5 par l'acide chlorhydrique. On agite le mélange de réaction pendant 30 min à la même température. On filtre les cristaux et on lave à l'acétate d'éthyle puis on sèche à 40 C sous vide; on obtient ,8 g de D-(-)-a-(imidazolidine-2-one-l-yl-carbonylamino)-benzyl- pénicilline. Spectre IR(KBr): 3380, 3230, 1784, 1782, 1687, 1639, 1520, 1375, 1219, 735 cm 1 Exemple 2 On met en suspension 30 g de D-(-)-a-phénylglycine dans 50 ml de diméthylformamide à 30 % d'eau et on provoque la dissolution par addition goutte à goutte sous agitation d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. Après refroidissement de la solution à 5 C on règle à pH 7,6 par HC1-2N. On ajoute goutte a goutte en 20 min 2,3 g d'éthylène-diisocyanate. On agite le mélange à la même température pendant 1 h. On laisse revenir à température ambiante au repos et on agite à température ambiante pendant 30 min. On ajoute 30 ml d'eau distillée au mélange de réaction et on distille la totalité du diméthylformamide sous vide à une température inférieure à 50 C. On filtre les insolubles éventuels, on refroidit le filtrat à 5 C et on ajoute 4,5 ml d'acétate d'éthyle. On règle à pH 1l5 par HCl-2N et on agite à la même température pendant 30 min. On sépare les couches et on sèche la couche organique sur sulfate de magnésium puis on distille le mélange de réaction sous vide; on obtient 3,9 g d'acide D(-)-a-(imidazolidine-2-one-l-yl)-carbonylamino-phénylacétique. Spectre IR(DMSO): 1720, 1670, 1525, 1480 cm Exemple 3 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 mais en utilisant comme produits de départ la D-(-)-a-amino-(p-hydroxy)- benzyl-pénicilline et l'éthylène-diisocyanate, on obtient avec un rendement analogue la D-(-)-a-(imidazolidine-2-one-l-yl-carbonyl- amino)-(p-hydroxy)-benzyl-pénicilline. Exemple 4 On suit le mode opératoire de l'exemple 2 mais on utilise comme produits de départ la D-(-)-a-(p-hydroxy)-phényl- glycine et l'éthylène-diisocyanate; on obtient ainsi l'acide D-(-)-a-[(imidazolidine-2-one-l-yl)-carbonylamino]-(p-hydroxy)- phénylacétique. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'acyluréidopénicillines de formule: H-N N-COiNH-CH-CO-NH V C 3 (I) 0 A /s 1 H3 dans laquelle R représente un groupe phényle ou hydroxyphényle, R est choisi parmi l'hydrogène, les groupes protecteurs, le sodium, le potassium et le calcium, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'éthylène-diisocyanate de formule: ONC-CH2-CH2-CNO (II) avec des dérivés de pénicillines de formule: H2N-CH-C-NlH 3,( 0D'" N -----'COR2 (IV) dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus, dans un solvant organique approprié ou une solution aqueuse d'un tel solvant en milieu alcalin à une température de réaction allant de -10 C jusqu'à la température de reflux. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'éthylène-diisocyanate de formule: ONC-CH -CH -CNO (II) avec un aminoacide de formule: Il NH -CH-C-OH (III) dans un solvant organique approprié ou une solution aqueuse d'un tel solvant en milieu alcalin à une température de réaction allant de 0 C jusqu'à la température ambiante, ce qui donne des dérivés en acyluréido de formule: R-N N-CO-NH-CH-C-0-H (IV) 1R R ayant les significations indiquées dans la revendication 1, qu'on fait réagir avec la 6-aminopénicilline ou un sel de ce composé répondant à la formule: CH H2 CH (V) COOR2 dans laquelle R a les significations indiquées dans la revendi- cation 1.