FR 2558372 A1 19850726 FR 8401131 A 19840125 COMPOSITION MEDiCAMENTEUSE POUR LE TRAITEMENT DE L'ACNE La présente invention se rapporte à une composi- tion médicamenteuse pour le traitement de l'acné par voie orale ou par application topique. Jusqu'à une époque relativement récente, on n'avait pas remarqué de grandes différences dans les compositions qualitatives des lipides cutanés de surface sécrétés par la peau des sujets acnéiques et non-acnéiques. Par utilisation de la chromatographie sur couche mince, on a pu étudier la présence des oxydes de lipides dans les sécrétions lipidiques cutanées fourbies par les glandes sébacées et à l'intérieur d'un comédon ouvert ou fermé. Ainsi, dans une chromatographie sur couche mince des lipides cutanés de surface, l'élution a donné une succession de taches correspondant respectivement à un squalène poly- mérisé et oxydé, à du cholestérol, à des acides gras, à des triglycérides, à deux autres états d'oxydation différents du squalène, à des cires et à du squalène non-oxydé, ce dernier étant présent dans la sécrétion à raison de 10 à 15 % en poids. Les trois substances, qui correspondent à du squalène oxydé, sont trois substances différentes; celle éluée en premier lieu a subi, par rapport au squalène, une polymérisation en raison de la présence d'oxygène: ce squa- lène oxydé est un polymère-gomme très polaire ayant une teneur en oxygène de 25 à 28 % en poids. La Société déposante a effectué des mesures statis- tiques, qui 'ont permis de vérifier qu'il y a une forte corre- lation entre le caractère acnéique d'une peau et la présence de lipides oxydés d'origine sébacée et/ou épidermique, et notamment de squalène oxydé, dans les couches de ladite peau. Cette constatation figurait déjà dans une publication "Free Communications 289, FC 16-4 D, article N 386, Ayako Yamamoto", relatant le 16ème Congrès Dermatologique de Mai 1982, et donnant comme conclusion que la peau humaine normale possè- _5 derait un facteur qui joue un r8le dans l'inhibition de la perméabilité des oxydes de lipides à l'intérieur de l'épi- derme, et que l'irritation de la peau et la cytotoxicité par les oxydes de squalène ont lieu en fonction, non seulement du taux des oxydes de lipides, mais également de leur structure chimique. Par ailleurs, les travaux de K. MOTOYOSHI, rapportés dans la revue "British Journal of Dermatology" l1983) 109, 191-198, ont mis en évidence que la présence de lipides oxydés, et particulièrement des oxydes de squalène, dans l'infundibulum folliculaire, est fortement comédogène. Ainsi, les lipides oxydés, qui s'avèrent cytoto- xiques et comédogènes pour le tissu cutané, peuvent être estimés largement responsables de la pathogénèse de l'acné. On sait, en outre, par les travaux de O. H. MILLS, M. PORTE et A. M. KLIGMAN, "British Journal of Dermatology" (1978) 98, 145, qui le rayonnement UV-A augmente la capacité du sébum humain et du squalène à produire des comédons; on a donc suggéré que ce rayonnement pouvaitaugmenter les taux des oxydes de lipides, ces oxydes irritant l'épithélium dans l'infundibulum folliculaire et augmentant donc la formation de comédons. Parallèlement aux travaux ainsi effectués par les spécialistes de la recherche fondamentale dans le domaine thérapeutique, les spécialistes en cosmétologie ont, de leur côté, réalisés des expériences ayant abouti aux constatations suivantes: - les comédons seraient la conséquence de l'irri- tation provoquée par certains agents comme les oxydes de squalène: ainsi, on a pu remarquer la formation de comédons sur une oreille de lapin ayant reçu, par application topique, de l'oxyde de squalène. - les caroténoîdes sont des agents naturels utilisés en cosmétique pour la protection du tissu cutané contre les phénomènes de peroxydation et de photo-sensibilisation, et en règle générale, d'irritation par voie chimique ou par irradiation. Ainsi, en dehors de leur fonction de coloration de la peau en vue du bronzage, illustrée notamment par le brevet français n 2.384.500 qui décrit une formulation pour gélules à base de (-carotène, et par le brevet français n 2.430.765, qui décrit un produit consistant en du caro- tène pur dans un support, les caroténoides, en règle générale, sont connus pour leur fonction de protection vis-à-vis de l'érythème solaire. Ainsi, la demande de brevet français nO 2.392.673 décrit une formulation pour gélules dont la fonction est de colorer la peau, d'accélérer la mélanogénèse et de protéger de l'érythème solaire; cette formulation contient de la ó,0 -carotène-4,4'-dione (canthaxanthine) et/ou du (carotène. On connaît également, par le brevet britannique n 1.375.436, un procédé pour préparer une com- position cosmétique, procédé suivant lequel on met en contact une grande proportion d'une huile végétale avec une petite proportion d'une source de vitamine K et de C-carotène pendant un temps suffisant pour que l'huile ait extrait une partie de la vitamine K et du Q-carotène; le produit obtenu est utilisable en applications topiques en vue de protéger la peau contre les coups de soleil. Dans tous ces documents, il n'est question que d'applications cosmétiques liées au bronzage de la peau et à sa protection contre les coups de soleil. La Société déposante, se basant sur les constata- tions qui ont été décrites ci-dessus et dont on'doit remarquer qu'elles ont été faites par des spécialistes de deux domaines techniques différents, à savoir les dermatologues et les cosméticiens, a alors formulé l'hypothèse que les caroténoides pourraient protéger le tissu cutané contre toute agression de nature irritante, et, entre autres, préviendraient la formation de comédons. Il n'était pas évident que cette hypothèse se trouve vérifiée du moment que l'on savait que les comédons dans l'acné sont provoqués par une irritation due aux oxydes de squalène, alors que les caroténoides sont connus pour leur action protectrice dans le cas d'une irritation par irradiation, c'est-à-dire d'une irritation d'une nature différente de celle provoquée par les oxydes de squalène. D'une façon surprenante, il s'est avéré que les caroténoides ont donné des résultats exceptionnellement bons pour le traitement de l'acné sous toutes ses formes, notamment acné vulgaris, acné nodulo-cystique, acné rosacea. La présente invention a donc pour but de décrire une utilisation thérapeutique des caroténoides, dont l'effet toxique chez l'homme est nul; l'invention concerne à la fois l'aspect préventif de l'affection acnéique et son aspect curatif. La présente invention a pour objet le médicament nouveau que constitue une composition pour le traitement de l'acné par voie orale ou par application topique, cette composition étant caractérisée par le fait qu'elle renferme, à titre de principe actif, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins une substance appartenant à la famille des caroténoides. Selon l'invention, le principe actif de la compo- sition pour le traitement de l'acné est pris notamment dans le groupe constitué par le e,e -carotène ( -carotène-), la -carotène-4,4'-dione (canthaxanthine), le 8'-apo- - carotène-8'-oate d'éthyle, le e-apo-8'-caroténal, le Y,Y-carotène (lycopène), le,y -carotène-16,16'-diol et le Y,q -carotène-16-ol (lycoxanthine). L'activité pharmacologique que présentent les caroténoides, est une activité inhibitrice dans la formation des comédons de nature acnéique. Cette activité a été mise en évidence par l'expérimentation in-vivo, dont le mode opératoire, en conformité avec la publication de Kligman A.M., Kwongt, "British Journal of Dermat.ology" (1979) volume 100, page 99, est indiqué ci-après: On effectue cette expérimentation sur une série de 5 lapins mâles de race Bouscat pesant environ 2,5 kg chacun. Pendant toute la durée de l'expérimentation, les lapins reçoivent, ad libitum, nourriture et boisson. Chaque matin, pendant cinq jours sur sept, on applique, sur l'une des oreilles de chaque lapin, 0,1 ml d'une suspension de Q-carotène dans du propylène glycol, cette suspension étant formulée à raison de lmg de ecarotène pour 1 ml de propylène glycol. Ce traitement est arrêté après que l'on ait réalisé dix applications au total sur chaque lapin. Tous les après-midi des jours o les cinq lapins ont subi le traitement précédent, on applique, sur les deux oreilles de chacun de ces lapins, 0, 1 ml d'o*yde de squalène par oreille. Ensuite, on sacrifie les cinq lapins et on sépare l'épiderme du derme de chaque oreille. On examine l'épiderme ainsi prélevé à l'aide d'un stéréomicroscope. On évalue les comédons selon leur grosseur, en utilisant une échelle visuelle allant de 0 & 3, la valeur O correspondant à une absence de formation de comédons et la valeur 3 à un dévelop- pement maximum de ces derniers. Les résultats obtenus sont les suivants: les cinq oreilles prétraitées au Q-carotène comportent des comédons ayant une grosseur moyenne évaluée à 1,2 sur l'echelle précitée; quant aux cinq oreilles non prétraitées, ellies comportent des comédons dont la grosseur a pu etre evaluée à 1,8 en moyenne. Les co-positions thérapeutiques selon la présente invention contiennent, en général, de 0,001 à 10 % en poids de principe actif par rapport au poids total de la composition. Par ailleurs, les compositions thérapeutiques selon la orésente invention peuvent également renfermer au moins une substance active connue pour le traitement de l'acné, différente de celle(s) appartenant à la famille des caroté- n-oideso Elles contiennent, par exemple, de 0,001 à 15 %" en poids de cette autre substance active par rapport au poids total de la composition. Pour la préparation des compositions thérapeutiques contenant, comme constituants actifs, les caroténoides, on peut faire appel à des véhicules et produits auxiliaires décrits dans la littérature pour la pharmacie, la cosmétique et les domaines apparentés. Pour la préparation des solutions, on peut utiliser par exemple l'eau et/ou un (ou des) solvant(s) organique(s) acceptable(s) du point de vue physiologique, à raison de à 50 % en poids par rapport au poids total de la compo- sition. Les solvants organiques acceptables du point de vue physiologique sont pris, notamment, dans le groupe constitue par l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, les glycols et les éthers de glycols. Les compositions selon l'invention peuvent égale- ment renfermer des épaississants tels que la cellulose et/ou des dérivés de la cellulose à raison de 2 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. On peut, en outre, ajouter au moins un adjuvant usuel pris dans le groupe formé par les agents de pénétra- tion, les agents anti-oxydants, les agents conservateurs, les parfums et les colorants. Parmi les anti-oxydants utili- sables, on citera, par exemple, la t-butyl hydroxy quinone, le butyl hydroxyanisole et le butyl hydroxytoluène. Les transformations pharmacologiques et galéniques des composés selon l'invention s'effectuent de- façon connue. Les caroténoides ne présentent strictement aucune toxicité, si bien qu'il n'y a théoriquement pas de limite supérieure pour leur administration. Les caroténoides peuvent être utilisés, comme indiqué plus haut, soit en thérapeutique préventive, soit en thérapeutique curative. En raison de leur faible toxicité et de leur action douce, on peut également préconiser leur utilisation en alternance avec des médicaments soignant l'acné qui, en raison de leur toxicité et de leur action très forte, nécessitent une surveillance médicale et doivent obligatoi- rement être administrés sur des périodes de temps limitées. En thérapeutique préventive, les caroténoides ne sont pas administrés en combinaison avec d'autres substances actives dans le traitement de l'acné. En revanche, en thérapeutique curative, les caroténoides sont utilisés, soit seuls, soit en combinaison avec d'autres substances actives, nctamment des substances actives dans le traitement de l'acné. Dans ce second cas, on administre au patient ou bien une formulation unique renfermant simultanément le (ou les) caroténoîde(s) désiré(s) et au moins une autre substance active, soit deux formulations différentes, l'une renfermant le (ou les) caroténoîde(s) et l'autre la (ou les) subs- tance(s) active(s) dont on attend un effet traitant complé- mentaire. Les dosages auxquels les caroténofdes sont admi- nistrés peuvent varier selon le genre d'application et la voie d'administration et selon les conditions du sujet. Les formes galéniques peuvent être, pour la voie orale, des doses de poudres en sachets ou sous forme de cachets, de capsules, de pilules, de dragées, de gélules, et, pour la voie topique, des crèmes, des laits ou des gels, des lo- tions, des lotions portées par des tampons; des sticks, ou bien des formulations aérosols se présentant sous la forme de sprays ou de mousses. Dans les deux cas, on peut également adminis- trer le médicament selon l'invention sous forme de liquide c'est-à-dire solutions, suspensions ou émulsions huileuses ou aqueuses. La dose unitaire se situe par exemple a) entre 0,1 et 200/Lg, et notamment entre 2 et 10og de caroténoide(s) par cm de peau à traiter dans une applica- tion topique, et.- b) entre 0,1 et 50 mg pour les compositions pour ]Uadministration orale. Comme cela a été indiqué ci-dessus, il n'y a pas 315 de limite supérieure pour iladministration, tant par voie orale que par voie topique; toutefois, il sera bon de se placer à un dosage unitaire évitant tout effet de pigmenta- tion de la peau. Ainsi, pour les applications topiques, la poso- logie quotidienne est, de préférence, de 1 à 300 mg de composition à base de caroténoîde(s) par cm2 de peau à traiter, ce qui est obtenu, par exemple, par l'application deux fois par jour, matin et soir, d'un gel, crème ou solution contenant de 0,001 à 10 % en poids de principe actif. Pour l'administration orale, la posologie quotidienne est, de préférence, de 0,3 à 300 mg de caroténoide(s), ce qui est obtenu, par exemple, par l'administration de deux à six comprimés ou gélules renfermant de 0,1 à 80 % en poids de principe actif. Les indications ci-dessus sont données à titre purement indicatif dans le cadre d'un traitement à l'aide de caroténoides seuls en tant que substances actives. Si le (ou les) caroténoides(s) est (ou sont) administré(s) en association avec d'autres médicaments actifs dans le traite- ment de l'acné, on peut diminuer quelque peu les doses indi- quées ci-dessus. Parmi les médicaments, qui peuvent être associés aux caroténoides, on peut citer, dans le cadre des applica- tions topiques, l'acide rétinoîque et ses isomères; les cyclines comme la minocycline, le peroxyde de benzoyle, par exemple à 5 à 10 % dans un gel hydro-alcoolique, l'érythro- mycine et la lincomycine. Dans le cas de l'administration par voie orale, il est possible d'associer aux caroténoides selon l'invention, au moins une substance active du type antibiotique'comme les tétracyclines. Pour mieux faire comprendre l'objet de la présente invention, on va en décrire maintenant, à titre d'exemples purement illustratifs et non limitatifs, plusieurs formula- tions de compositions médicamenteuses selon l'invention. EXEMPLE 1 On prépare un gel ayant la composition suivante: -,e -carotène............ ......... 0,005 g -(,e-carotne.0,005 g Hydroxypropylcellulose...........DTD: ... 2 g - Alcool éthylique.................... 30 g..DTD: - Anti-oxydant q.s. - Eau q.s.p...........................100 g On applique régulièrement, matin et soir, pendant jours, cette composition topique, à raison de 20 à 100 mg par cm2 de peau et par application, sur le visage d'un patient ayant tendance à présenter de l'acné. On évite ainsi son apparition. De la même façon, on a appliqué régulièrement, matin et soir, pendant 15 jours, cette composition topique, a raison de 20 à 100 mg par cm2 de peau et par application, sur le visage d'un patient venant de subir pendant 15 jours, un traitement anti-acné classique à la vitamine A acide. On a évité ainsi la réapparition de l'acné. EXEMPLE 2 On prépare une solution hydroalcoolique ayant la composition suivante: (apo-8'-caroténal.................0,1 g Alcool éthylique................... 40 g Antioxydant q.s. - Eau q.s.p...........................100 g On applique cette solution, selon les mêmes modalités que celles indiquées à l'exemple 1, d'une part, sur le visage et le dos d'un patient ayant tendance à présen- ter de l'acné, et. d'autre part, sur le visage et le dos d'un patient venant de subir, pendant 1 mois, un traitement anti-acné classique à la vitamine A acide. On évite ainsi, dans le premier cas, l'apparition de l'acné, et dans le second cas, sa réapparition. EXEMPLE 3 On prépare une gélule ayant la composition suivante - (-carotène sous forme enrobée à 10 % en poids de substance active.... 10 mg Canthaxanthine sous forme enrobée à 10 % en poids de substance active.... 15 mg - Polyoxyéthylèneglycol (poids moléculaire = 6000).................. 9,5 mg - Cellulose microcristalline q.s.p....... une gélule remplie à 260 mg environ L'enveloppe de la gélule est constituée par l'association..DTD: gélatine-oxyde de fer-oxyde de titane. On administre régulièrement, matin-et soir, pendant jours, une gélule ayant la composition définie ci-dessus à un sujet acnéique, qui vient de subir pendant 1 mois un traitement anti-acné au peroxyde de benzoyle et dont certains comédons n'ont pas encore totalement disparu. On observe une régression progressive du développement et du nombre de ces comédons. On a traité de la même façon un autre sujet acnéique, qui venait lui aussi de subir pendant 2 mois un traitement anti-acné au peroxyde de benzoyle, traitement à la suite duquel les comédons avaient totalement disparu. On a pu observer une amélioration de l'aspect général de sa peau sans réapparition de comédons. EXEMPLE 4 On prépare une gélule ayant la composition suivante - e-carotène sous forme enrobée à 10 % en poids de substance active.... 10 mg Canthaxanthine sous forme enrobée à 10 % en poids de substance active.... 15 mg - Tétracycline........................... 20 mg Polyoxyéthylèneglycol (poids moléculaire = 6000).................... 9,5 mg - Cellulose microcristalline q.s.p....... une gélule remplie à 260 mg environ il L'enveloppe de la gélule est constituée par l'association définie à l'exemple 3. On administre régulièrement, matin et soir, pendant 15 jours une gélule ayant la composition définie ci-dessus à un patient présentant une peau acnéique. On observe une régression importante du développement et du nombre des comédons. 255837Z REVENDICATIONS 1 - Composition médicamenteuse pour le traitement de l'acné par application topique ou administration orale, caractérisée par le fait qu'elle renferme, à titre de principe actif, dans un support pharmaceutiquement accepta- ble, au moins une substance appartenant à la famille des caroténoides. 2 - Composition selon la revendication 1, carac- térisée par le fait que le principe actif est pris dans le groupe constitué par le e, -carotène, la (-carotène-4,4'- dione, le 8'-apo- (-carotène-8'-oate d'éthyle, le Q-apo-8'-caroténal, le, y-carotène, le W,,-carotène- 16,16'-diol et le Y,W -carotène-16-ol. 3 - Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,001 à % en poids de principe actif par rapport au poids total de la composition. 4 - Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait qu'elle renferme au-moins une substance active dans le traitement de l'acné différente de celle appartenant à la famille des caroténoldes. - Composition selon la revendication 4, carac- térisée par le fait qu'elle contient de 0,001 à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition de la substance active différente de celle appartenant à la famille des caroténoldes. 6 - Composition selon l'une des revendications 4 et , destinée à une application topique, caractérisée par le fait que la substance active différente de celle appartenant à la famille des caroténoides est choisie dans le groupe constitué par l'acide rétinoique et ses isomères, les cyclines, le peroxyde de benzoyle, l'érythromycine et la lincomycine. 7 - Composition selon l'une des revendications 4 et , destinée à être administrée par voie orale, caractérisée par le fait que la substance active différente de celle appartenant à la famille des caroténoides est une substance antibiotique. 8 - Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait qu'elle renferme de l'eau et/ou un (ou des) solvant(s) organique(s) acceptable(s) du point de vue physiologique, à raison de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. 9 - Composition selon la revendication 8, carac- térisée par le fait que les solvants organiques acceptables du point de vue physiologique sont pris dans le groupe constitué par l'alcool éthylique, l'alcool iÈopropylique, les glycols et les éthers de glycols. - Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée par le fait qu'elle renferme des épais- sissants, tels que la cellulose et/ou des dérivés de la cellulose, à raison de 2-à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. 11 - Composition selon l'une des revendications 1 à , caractérisée par le fait qu'elle renferme au moins un adjuvant usuel pris dans le groupe formé par les agents de pénétration, les agents anti-oxydants, les agents conserva- teurs, les parfums et les colorants. 12 - Composition selon l'une des revendications I à 11, destinée à être utilisée pour des applications topiques, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, d'une lotion, d'une lotion-portée par un tampon, d'un stick, d'une suspen- cion, d'une émulsion ou qu'elle est formulée en aérosol sous lforme de spray ou de mousse. 13 - Composition selon l'une des revendications i à 11, destinée à être administrée par voie orale, caracté- risée par le fait qu'elle se présente sous la forme de cachets, de capsules, de gélules, de dragées, de pilules, de poudres, de solutions, de suspensions ou d'émulsions.