FR 2549065 A1 19850118 FR 8311707 A 19830713 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pristinamycine IIB de formule générale: NH O (H) O CH o C Hu CH leurs sels, leur prépeia'-ior et les compositions pharmaceutiques qui i-s contierneot. Dans la foramule ginérale ( 1), P représente sit un radical alcovl thio substitué i) pai un radical alcoylamino ou dialcoylamino dont les partes ai Cy peuveut éveutl:lement former ensemble avec 1 'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle saturé choisi parmi pyrrolidinyl-li, pipèridino, azétidinyle-l, azépinyle-1, morpholino, thiomorpholino et pipérazinyle-l (eventuellemient substitué par un radical alcoyle), ou bien ii) par un radical pyrrolidinyle-2 ou 3, pipérid Yle-2, 15 3 ou 4, azétidinyle-2 ou 3 ou azépinyle-2, 3 ou 4 soit un radical de formule générale: Bet-S (II) dans laquelle Het représente un radical pyrrolidinyle-3, pipéridyle-3 u 4 azécidelnyle-3 ou azépinyle-3 ou 4, soit un radical dialcoylaino dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former ensemb 3 e avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un, hétérocycle saturé choisi parmi pyrrolidinyle-l, pipéridino, azêtidiny-le-i, azepinyle-l, morpholino, thiomorpholino et pipérazinyle-1 (éventuellement substitué par un radical alcoyle), étant entendu que les radicaux alcoyle et portions aleoyle cités ci-dessus ou qui seront cités par la suite contiennent 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale: R-H (III) dans laquelle est défini comme précédemment sur le produit de formule O OH NH o o c, (iv) CH" CH 3 C O C(IV) CHN CH 3 I c'est-à-dire la pristinamycine IIA. La réaction s'effectue généralement sans solvant ou dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol ou un solvant chloré comme le chlorure de méthylène ou le dichloro-l,2 éthane à une température voisine de 20 C. Lorsque R représente un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment, la réaction est avantageusement effectuée en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine. Il est entendu pour l'homme du métier que, lorsque R représente un radical qui contient une fonction amine secondaire, cette dernière fonction devra être préalablement protégée avant de faire réagir le produit de formule générale (III) sur le produit de formule (IV) On peut utiliser à cet effet tout moyen habituel permettant de bloquer une fonction amine secondaire sous forme d'un 25 radical labile qui pourra être éliminé après réaction du produit de Z 549065 formule générale (III) sur le produit de formule (IV) Il est particulièrement avantageux d'utiliser comme radical bloquant le radical trifluoroacétyle Celui-ci pourra ensuite être éliminé à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate alcalin tel que le bicarbonate de sodium ou de potassium. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple cristallisation, chromatographie ou extractions successives en milieu acide et basique Pour t Uhomme du métier connaissant la sensibilité aux 10 alcalis de la pristinamycine et des produits apparentés, on entend par "milieu basique" un milieu juste suffisamment alcalin pour libérer la substance-mère de son sel d'addition avec un acide, c'est-à-dire un milieu dont le p H n'excède pas 7,5 à 8. Il est bien connu que les synergistines obtenues par 15 fermentation constituent des produits très recherchés par les médecins pour le traitement de beaucoup d'affections dues à des bactéries Grat positives (du genre Staphylocoques, Streptocques, pneumocoques, entérocoques) et Gram-négatives (du genre Haemophilus, gonocoques, méningocoques) Toutefois ces produits présentent l'inconvénient d'être insolubles en milieu aqueux et ne peuvent donc être administrés que par voie orale, généralement sous forme de gellules, de draeées ou de comprimés Compte tenu de cette insolubilité, il est impossible d'utiliser les synergistines connues jusqu'ici lorsque le malade n'est pas en l'état de déglutir; c'est 25 notamment le cas en pédiatrie et en réanimation, alors que le spectre d'activité de ces produits en ferait une indication précieuse dans un grand nombre de circonstances, par exemple dans les cas de septicémies comateuses. Les nouveaux produits selon l'invention présentent l'avantage considérable de pouvoir être solubilisés dans l'eau, généralement à l'état de sels, aux doses thérapeutiques utilisables et d'exalter par un phénomène de synergie l'action antibactérienne de nouveaux dérivés de synergistines solubles de formule générale: 2549065 1 CH 3 0 Ny HN X 2 C H 3 O N( 9 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un radical diméthylamino et 1) ou bien-=représente une liaison simple, Z et Rl représentent 5 un atome d'hydrogène et X représente un radical de formule générale: HN c C, O O R 0 0 'R N (VI) H N R 3 dans laquelle: dans laquelle RY représente un atome d'hydrogène ouet R représente un radical hydroxy ou alcoyle éventuellement substitué par un radical carboxy, dimt 10 alcoyloxycarbonyle, hydroxy, aloylaminoo, ou bien)R 3 représou biente u reprsenteadical cycloaloyle cliaison simple, Z e 7 atomes dentent carbone ou un hétérocycle saturé à 4 à 7 chaînons choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine et azépine, ces hétérocycles pouvant être éventuellement substitues par un radical alcoyle, un atome d'hydrogne et X représente un radical de formyle gou aloylcarbonylrale et R 3 -Nf R (VI) dans laquelle: soit R 2 représente un atome d'hydrogène et R 3 représente un radical hydreprésente un radical alcoye ventueoylemnt substitué par un radical carboxy, 10 alcoyloxycarbonyle, hydroxy, acoylamino ou dialcoylamino, ou bi représente un hétérocycle saturé R 3 représente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 7 atomes de carbone ou un hàtrocycle satur 4 à 7 chaînons choisi parmi les cycles aztidine, pyrrolidine, cycles aztidine, pyrrolidine, pipéridine et azépine, ces hétérocycles pouvant tre substtués par 20 cycles pouant tre ventuellement sstitus par un radical alcoyele, soit R 2 er 3, identiques ou différents, représentent un radical foryle ou alcoylcaony et R repralsenoyle éveun radical aecoylement substitué par un radical carboxy, aloyloxycarbonyle hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino, ou R 3 reprsete un htrocycle satur à 4 à 7 chaînons choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine et azépine, ces hétérocycles pouvant être substitués pay 20 un radical alcoyle, soit R 2 et R 3, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle éventuellement substitué par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamimao, soit R 2 et R 3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 4 à 7 chaînons choisi parmi les cycles azétidine pyrrolidine, pipéridine, morpholine et pipérazine éventuellement substitué par un radical alcoyle 2) ou bien _ represeite une double liaison, X représente un atome d'oxygène et Z représente un radical de formule générale: -C Hl/4 (VII) N R,. défini de la manière suivante a) soit R 1 et R 5 représentent chacun un atome d'hydrogène 10 et R 4 représente un radical pyrrolidinyl-3 thio ou pipérivl-3 ou 4 thio sont en chaîne droite ou ramifiée. Les produits de formule générale (V) définis comme précédemment en 1) à l'exception de ceux pour lesquels R 2 représente un radical formyle ou alcoylcarbonyle, peuvent être préparés par action d'une amine de formule générale: HRNR 2 (VI Ii) dans laquelle R 2 et R 3 sont définis comme précédemment a à l'exception de représenter ur radical fornyle ou alcoylcarbonyvle sur une synergistine de formule générale: CH 3 HN-CPHCHH O - b HO. H O O N 9 NH H o dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène (virginiamycine S) 15 ou le radicai diméthylamino (pristinamycine IA). A On opère cenéralement avec un excès d amine de formule générale(VIII)en présence d'un cyanoborohydrure alcalin comme le cyanoboroh -ydrure de sodium, dans un solvant organique tel qu'un alcool dans lequel cn a dissout de i 'acide chlorhydrique gazeux '\éthanol chlorhydricue ou éthanol chlorhydrique), une zer érature comprise entre O'C et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence è une température voisine de 20 C. La réaction peut être avantageusement effectuée en présence d'un agent de dessication tel que des tamis moléculaires. en 1) Les produits de formule générale (V) définis conmme précédemment 7 dans laquelle R 2 représente un radical formyle ou alcoylcarbonyle et R 3 représente un radical alcoyle substitué par un radical carboxy, alcoylamino ou dialcoylamino, ou représente un hétérocycle saturé à 4 à 7 chaînons choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, 10 pipéridine et azépine, ces hétéroc O EN Y H No CHH 2 CH 3 0/ N H 33 dans laquelle Y est défini comme précédemment et R'3 a la définition 20 de R 3 correspondante donnée ci-dessus. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel que la pyridine, dans un solvant chloré (chlorure de méthylène) ou un éther (tétrahydrofuranne) en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique comme la triéthvlamine ou une base minérale telle qu'un carbonate ou un bicarbonate alcalin conaie le bicarbonate de sodium en opérant à une température comprise entre O C et la température de reflux du mélange réactionnel. _ est entendu pour l'homme du métier que, lorsque R'3 représente un radical contenant une fonction amine secondaire, ladite fonction doit être protégée avant de faire réagir le produit de formule générale (X) sur le produit de formule générale (XI). On utilise à cet effet tout moyen de blocage habituel employé pour protéger une fonction amine et pouvant être éliminé par la suite, i G sans toucher au reste de la molécule Il est particulièrement avantageux d'utiliser comme radical bloquant le radical trifluoracétyle celui-ci peut ensuite être éliminé à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate alcalin tel que le bicarbonate de sodium ou de potassium. Il est également entendu pour l'homme du métier que, lorsque dans ia formule gënérale(VI Ii)R 2 et/ou R représentent un radical contenant une fonction amine secondaire, cette dernière doit être préalablement protégée avant de faire réagir le produit de formule générale(VIII)sur le produit de formule générale (IX). 20 Le blocage et le déblocage s'effectuent comme précédemment. Les produits de formule générale (V) définis comme précédemment en 2) dans laquelle Y est défini comme précédemment et les autres symboles sont définis conne précédemment en 2)a) peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale 25 R'4-H (Xi I) dans laquelle R'4 a la définition de R 4 donnée précédemment en 2)a) sur un produit de formule générale: CH 3 0 NY N N CH 2 (XIII) Y O C N a NII H O 254906 'S dans laquelle Y est défini co Qmme précédemment. On or-père généralement dans un solvant or-anique tel qu'un a.Lcool comme le méthanol ou un solvant chloré conmme le chloroforme ou un melange de ces solvants, à une temporature comprise entre O:C et la température de reflux du mélange réactionnell de préférence à une température voisine de 20 OC. Les produits de formule générale (XII Ijpeuvent être prépares par action d'un cyanoborohydrure alcalin tel que le cyat:oborohyrure de sod su un produit de formule générale ( s) CH 3 Cm Ho ' Nio 0/ t 3-> o 3 l-S, dans laqcuelle Y est défini corme precêodenment. On opère généralement dans un solvant organique tel qulun ther commne le tétrahydrofurannve en présence d'un acide tel que l'acide trifluoroactique, > une températu:e comorise entre O'C 15 et ia température da reflux du mélange réacticnnel, de préférence a une temp=erture voisine de 2 O'C. Les produits de formule générale (-T V)peuvent être obtenus par action d'un produit de formule: C "? CH (XV) C 71 i 3 X 2 2 ' dans lacuelle ou ie 'epréente una radica-' alcoyloxyv et X. resré-ente un radcai eicovyloxy ou dim y amino, ou en X et representent tous les deux un radical diméthylaminc sur un produit de formule générale (IX). Dans la pratique, il est avantageux de faire réagir sur le produit de formule générale (IX) le tert-butoxy bis(diméthylamino) méthane en opérant dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré cornme le dichloro-1,2 éthane à une température comprise entre O OC 5 et:a température de reflux du-mélange réactionnel, de préférence une température voisine de 20 C. Les produits de formule générale (V) définis comme précédemment dans laquelle Y es, défini con u 7 e précéde nment et les autres syvmboles son définis comme précédemment en 2)b) à l'exception pour RL de 10 représenter un radical pyrroiidinyl-3 oxy, pipéridyl-3 ou 4 oxv ou alcoyloxy féventuellement substitués comme défini en 2)b)J 7, peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale: R" H (XV 7 I) dans laquelle Râ"a la définition de R 4 donnée précédemment en 2)b) 15 à l'exception de représenter un radical pyrrolidinyl-3 oxy, pipéridyl-3 ou L oxy ou alcoyloxy reventuellement substitué comme défini cn 2)b),sur uan produit de formule générale (XIV)dans laquelle Y est défini comme précédemment. On opère généralement dans un solvant organique tel que 20 l'acide acétique ou un éther comme le tétrahydrofuranne ou un alcool comme l'éthanol, à une température comprise entre O et 25 =C, de préférence à une température voisine de 20 C. Les produits de formule généraie (V) définis comme précédemment dans laquelle Y est défini comme précédemment et les autres symboles -25 sont définis comme précédemment en 2)b) peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale: R" 4-H R'l' 4-E (XVII) dans laquelle R"' est défini comme R en 2)b), sur un produit de 4 4 formule générale: 2549065: il P Nj C NCH 30 O N Zi C e NH O ii dans laquelle Y est défini corme précéde-,ment et Zlreprésente un radical tosyloxy, acétyloxy,, triméthylsillvoxy ou dialcoyloxvplosphoryloxy dont les parties alcoyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou bien ZI représente un atome de chlore. On opère généralement cdans un solvant organique tel qu'un éther coz ze le té:rahydrofuranne ou un alcool comme l'éthanol à une température voisine de 20 C en présence d'une base telle qu'un 10 alcoolate alcelin comane l'éthylate de sodium ou le tert-butylate de potassiumr. Les uroduits de formule générale(XVII Ipeuvent être préparées par hydrolyse acide d un produit de formule générale (XIV) pour obtenir un produit de formule générale: CH 3 O y N t (XIX) s OH 2549065 I suivie: a) ou bien de l'action d'un produit de formule générale: z'1-x (xx) dans laquelle Z'la la définition donnée précédemment pour Z à l'exception de représenter un atome de chlore ) ou bien de l'action d'un produit de formule: ( 6 H 5)3 2 (XXI) pour obtenir un produit de formule générale dans laquelle Z représente un atome de chlore. L'hydrolyse du produit de formule générale (XIV) en produit de formule générale (XVIII) s'effectue au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minérai tel qu'une solution aqueuse O,l N d'acide chlorhydrique en opérant à une température voisine de 20 C. La réaction du produit de formule générale(XX) sur le 15 produit de formule générale(XIX)s'effectue généralement dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique comme la triéthylamine ou une base minérale comme un carbonate ou un bicarbonate alcalin, par exemple le bicarbonate de sodium ou de potassium On opère 20 généralement-à une température comprise entre -20 et + 20 C. La réaction du produit de formule générale(%xî) sur le produit de formule générale (XIX)s'effectue généralement dans un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène à une température comprise entre -20 et + 200 C. Il est entendu pour l'homme du métier que, lorsque les radicaux R A,-" 4 et R 4 dans les produits de formules générales(x II). (XVI) et (XVII) contiennent une fonction amine secondaire, celle-ci doit être protégée avant de faire réagir les produits correspondants respectivementavec les produits de formules générales(XIII), (XIV) et 30 (XVIII) Le radical protecteur est éliminé après réaction On utilise à cet effet tout moyen de blocage habituel employé pour protéger une 2549065 i fonction amine secondaire qui ne touche pas au reste de la molécule et qui s'élimine facilement Il est particulièrement avantageux d'utiliser com e radical protecteur le radical trifluoroacétyle celui-ci peut ensuite être éliminé à l'aide d'une solution acueuse de bicarbonate alcalin tel que le bicarbonate de sodium ou de potassium. Les nouveaux produits de formule générale (V) peuvent être purifies cormme il a éLé dit précédemment pour 1 E produit de formule générale (T), Ao laboratoire, les produits de formule générale (I) synergisent l'action antî-mirobi- nn:e des produits de formule générale (V) à des doses comrprtses entre 5 et 200 mg/kg chez la souris par voie sous-cutanée, notamment dans la septicémie provoquée par 3 taphylococcus aureus Smith lorsqu'ils sont mélangés aux produits de formule générale CV) dans des proportions variant entre l 0-9 C et 90-10 %. De plus, les produits de formule générale ( 1) présentent une faible toxicité Leur toxicité aigue, exprimée par la DL 50, est géneralement comprise entre 300 et 900 mg/kg par voie 20 sous-cutaaae chez la souris. 2549065 i Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nouveaux produits selon l'invention tels quels c'est-à-dire à l'état de base en association avec des synergestines déjà connues, mais comme le principal avantage des produits selon l'invention est leur solubilisation possible dans l'eau, il est particulièrement avantageux de les utiliser sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec les synergistines nouvelles de formule générale (V) elles-mêmes solubilisées soit à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables soit, le cas échéant, à l'état 10 de base lorsque la solubilité est suffisante pour que la solution obtenue contienne une quantité de produit au moins égale à la dose thérapeutiquement active. Comme sels pharmaceutiquement acceptables, aussi bien pour les produits de formule générale (I) qua pour les produits de formule générale (V), on peut citer les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, iodhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, maléates, fumarates, méthanesulfonates, iséthionates ou des dérivés de substitution de ces composés Comme sels pharma20 ceutiquement acceptables, on peut encore citer, le cas échéant, les sels avec les métaux alcalins tels que les sels de sodium, de potassium, de lithium, avec les métaux alcalino- terreux tels que les sels de calcium ou de magnésium, et les sels d'addition avec les bases organiques tels que les sels d'éthanolamine ou de lysine. Comme sels pharmaceutiquement acceptables pour les produits de formule générale (V) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (VII) dans laquelle R 4 représente un radical trialcoylammonio, on peut citer les sels d'ammonium quaternaire correspondant aux anions énumérés ci-dessus. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique Les spectres de RMN des produits illustrés dans ces exemples présentent des caractéristiques générales qui sont communes à tous les produits et des caractéristiques particulières qui sont propres à chacun des produits en fonction du substituant R Dans l'exemple 1, il est donné l'attribution de tous les protons de la molécule; dans les exemples suivants ne sont mentionnées que les caractéristiques particulières dues aux radicaux variables Tous les protons sont désignés selon la numérotation indiquée dans la formule suivante: O 6 N H'il 13 'OH 6 n N H 'G H C H O CH 23 15 o o O O C Ht X'29 94 l 28 (YXII) C, 7 217 CH 3 24 O 19 Dans les exemaples de référence concernant la préparation 1 o des produits de formule générale (J), les spectres de RMNT présentent égaeliment des caractéristiques générales cormmunes à tous les produits et d'autres qui sont spécifiques en fonction de la nature des substituants X, Y, Z et P 1 Dansles exemples de référence 1 et 16 il est donné l'attribution de tous les protons de la molécule; dans les 15 aut- es e'-emples de réfeérnce ne sont mentionnées que les caractéristiques particulières dues aux radicaux variables Tous les protons sont désignés selon la numérotation indiquée dans la formule générale(xxi Il);cette numérotation est celle recommandée par J O ANTEUNIS et coll Eur J Biochem, 58, 259 ( 1975)J. 2549065; 3 Y 4 CH 3 36 t CH 3 4 Eú o N N y 2 NH H N C HCH 3 O O N 56 (XXIII) i YCHS O y R O O 6 NH X O NH CN H O N 1 'H 6 1 'H 4 l'H 5 5 Tous les spectres ont été faits à 250 M Hz dans le deutérochloroforme; les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au signal du tétraméthylsilane Les abréviations utilisées dans la suite sont les suivantes: s = singulet d = doublet t =triplet mt =multiplet i O m = massif dd =doublet de doublet dt = doublet de triplet ddd = doublet de doublet de doublet dddd = doublet de doublet de doublet de doublet Dans les exemples 2 à 9 et les exemples de référence 2,15 et 17 à 58 sont donnés entre parenthèses,respectivement: le déplacement chimique, la forme du signal, l'intégration (nombre de protons, avec éventuellement le pourcentage d'isomère) et l'attribution des protons. Dans les exemples qui suivent, on appelle chromatographie "flash" une technique de purification caractérisée en ce qu'on utilise une colonne de chromatographie courte et qu'on opère sous une pression moyenne ( 50 k Pa) en utilisant une silice de granulo5 mêtrie 4053 pm, selon W C STILL, M KHN et A MITRA. lJ Org Chem, 43, 2923 ( 1978)3. EXEMPLE 1 A une suspension de 13,1 g de pristinamycine Il A dans cm 3 de mstharl Gl, on ajoute une solution de 3,7 g de diéthyl70 amiro êthanethiol dans 15 cm 3 de chiorure de mdthylène La solution obtenue est agitde pendant 18 heures à une température voisine de 'C, puie versée dans 1500 cm 3 d'eau distillde; le mélange obtenu ent extrait 3 fois par 1000 cm 3 au total de ehlorure de méthylène. es F Ls vers 185 =C. 6 (ppm) Forme Attribution 8,10 S ' P 20 6,60 S large NH 8 6,55 dd H 5 6,.15 d M 11 ,80 dd H 6 ,65 ddd R IO G 5-d H 13 4,95 ddd 1 14 4,77 dd I 3 254 o 65; 6 (ppm) Forme Attribution 4,75 d H 27 4,27 ddd H 24 4,05 ddd H 9 3,87 ddd H 9 3,80 S H 17 3,55 ddd H 24 3,40 ddd H 26 3,10 dd) système H 15 2,9 dd ABX H 15 2,75 S S-CH 2 CH 22,74 m H 4 2,60 q (HC -N-(CH 2 CH 3)2 2,60 q -2 32 2,15 à 1,85 m j H 25, H 29 1,70 S H 33 1,05 m -N(CH 2 CH 3)2 + H 32 0,95 dd l 30 + H 31 On obtient une solution aqueuse à 2 % de (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (produit BA),à l'état de 20 chlorhydrate, avec: produit BA 0,1 g acide chlorhydrique 0,05 N 3 cm 3 eau distillée qsp 5 cm 3 EXEMPLE 2 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partit de 2,7 g de pristinamycine IIA et 0,58 g de diméthylamino-2 éthanethiol et après purification par chromatographie "flash" úêluant * chloroforme-méthanol ( 90-10 en volumes)l et concentration à sec des fractions 11 à 17 sous 30 pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 1,1 g de(diméthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamnycine IIB sous forme d'une poudre 254906 s; jaune fondant vers 100 C. Spectre RMN: 2,35 (s, 6 H: -N(CH 3)2) 2,80 (m, 4 H: -S-CH 2 CH 2-N() 3,40 (ddd, 1 H: H 26) 4,75 (d, 1 H: H 27) 8,10 (s, 1 H: H 20) On obtient une solution aqueuse à 2 % de (diméthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine II (produit BB 3),à l'état de 10 chlorhydrate, avec: produit BB O,1 g acide chlorhydrique O,1 N 1,6 cm 3 eau distillée qsp 5 cm 3 EXEMLE 3 En opérant d'une manière analogue h celle décrite à lecxemple 1, mais h partir de 5,25 g de pristinamnycine l IA et 1,3 g de diméthylamino-3 propanethiol et après purification par chromatographie "flash" Leluant: chloroforme-méthanol ( 90-10 en volumes DJ et concentration h sac des fractions 6 à 29 sous pression 20 réduite ( 2 7 k Pa) à 30 C, on obtient 3,3 g de (diméthylamino-3 propyl) thio-26 pristinamycine Il IB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 100 C. Spectre Mid: 1,50 (s, 3 H x 0,5: H 33 ler isomère) 25 1,70 (s, 3 H x 0,5: H 33 2 ème isomère) 1,80 (m, 211: -SCH 2 CH 2-CH 2 N 2 2 2 2,70 (m, 2 H: -SCH 2-CH 2-CH 2 N) 3,35 H 3,45 ( 2 m, 1 H: H 26 de chaque isomère) 4,60 ( 2 d, H: H 27 de chaque isomère) 4,70 0} ( 2 s, 1 H: H 20 de chaque isomère) 8,10 On obtient une solution aqueuse à 3,3 % de (diméthylamino-3 propyl) thio-26 pristinamycine IIB (produit BC), avec: produit BC 0,1 g acide chlorhydrique O,1 N 1,55 cm 3 eau distillée qsp 3 cm 3 EXEMLE 4 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 5,25 g de pristinamycine IIA et 1,7 g de (pyrrolidinyl-1)-2 éthanethiol et après purification par chromatographie "flash" leluant: chloroforme-méthanol ( 95-5 en volumes)7 15 et concentration à sec des fractions 19 à 60 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 3, 9 g de L(pyrrolidinyl-1)-2 éthy 17 thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 115 C. Spectre RMN CH 1,90 (mt, 4 H -N)-2 CH c 2 H 2 c 2,50 à 2,80 (m, 6 H: -SCH 2 CH 2 N) 3,40 (d, 1 H: H 26) 4,75 (d, 1 H: H 27) 8,10 (s, 1 H: H 20) On obtient une solution aqueuse à 5 % de l(pyrrolidinyl-1)-2 éthyll thio-26 pristinamycine IIB (produit BD), à l'état de chlorhy-. drate, avec: produit BD O,1 g acide chlorhydrique O,1 N 1,5 cm 3 eau distillée qsp 2 cm 3 Le (pyrrolidinyl-1)-2 éthanethiol peut être préparé selon la méthode décrite par J W RAEFFELE et R W BROGE, Proc Sci. Toilet Goods Assoc 32, 52 ( 1959) C Chem Abstr 54, 17234 e ( 1960)7. EXE}PLE 5 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 3,15 g de pristinamycine IA et 1,1 g A de (mercapto-2 éthyl)-l méthyl-4 pipérazine et après purification par chromatographie "flash" iéluant: chloroforme-méthanol ( 95-5 en volumes)7 et concentration à sec des fractions 14 à 20 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) ' 30 C, on obtient 1,4 g de (méthyl-4 10 p-ipérazinyl-l)-2 ét hy'7 thio-26 pristlnamycine IB sous forme d&une poudre jauine fondant vers 115 C. Spectre:Mn: 2:30 (s, 3 H:>N-C 7 H w CH\ 2,40 à 2 " 80,, 12 E: -S-Ci H 2CH 2 N 2 \N 4,40 > _q I, '\ 3,35 (d, 1 H: H 26) 4,75 (d, i 1: H 27) 8,10 (s, 1 H: H 20) On obtient une solution aqueuse à 2 % de l?méthyl-4 pipérazrinyl-l)-2 éthy 17 thio-26 pristinamycine il B (produit BE), 20 à 1 '4 tat de chlorhydrate, avec: produit BE 0,1 g acide chlothydrique O,IN 1,46 cm 3 eau distillée qsp 5 cm 3 La (mercapto-2 éthyl)-l méthyl-4 pipérazine peut être 25 préparée selon 3 a améthode décrite par D D REYNIOLDS et coll, J Org Cher, 26, 5125 ( 1961). EXFMP 7 E 6 Eà opérant d'une maniâre analogue à celle décrite a l'exemple 1, mais à partir de 3,15 g de pristinamycine Il A et 1,$ g de diéthylamino-1 propanethiol-2 et après purification par chromatographie "flash" éluant: chlorure de méthylène-méthanol -J ( 90-10 en volumes)l et concentration à sec des fractions 3 È 5 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 1,4 g de (diéthylamino-1 propyl-2) thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 160 C. Spectre RMN: 1 (m 9 H: H 32 + -N(CH 2 CH 3)2) 2,50 (m, 6 H: -CH N(CH 2 CH 3)) 2 z 2 32 3,30 (m, 1 H: H 26) 4,70 (d, 1 H: H 27) c,12 (s, 1 H: H 20) On obtient une solution aqueuse à 5 % de (diéthylamino-1 propyl-2) thio26 pristinarmycine IIB (produit BF), à l'état de chlorhydrate, avec: produit BFP 20 mg acide chlorhydrique O,1 N 0,3 cm 3 eau distillée qsp 0, 4 cm 3 Le diéthylamino-1 propanethol-2 peut être préparé par la méthode décrite par R T WRAGG, J Chem Soc (C), 16, 2087 ( 1969). EXMPLE 7 En opérant d'une manièra analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 3,15 g de pristinamycine IIA et 1,6 g de méthyl-l pipéridinethiol-4 et addition de 0,6 g de triéthylamine au mélange réactionnel et après purification par chromatographie "flash" úêluant: chlorure de mnthylène-méthanol ( 92-8 en volumes)l 25 et concentration à sec des fractions 4 à 20 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 0,9 g de (méthyl-l pipéridinyl-4) thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre jaune fondant vets 180 C. B Spectre RMN: C 2,10 (m, 4 H: -S) CE 2 -= 2 2549065 ' 2,25 (s, 3 H: -S N-C H 3) Cil 2,80 (m, 4 H: -S x N) c H 2 3,55 (m, 1 H: H 26) 4,62 (m, 1 H: H 27) 5 7,70 (m, 1 H: H 8) 8,10 (s, 1 H: H 20). On obtient une solution aqueuse à 5 % de méthyl-1 pipéridinvl-4) th-o-26 pristinamycine IIB(produit BG), à l'état de chlorhydrate, avec: produit BG 10 mg acide chlorhydrique 0,14 cm 3 eau distillée qsp 2 cm 3 Le méihyl- 1 pipéridinethiol-4 peut être préparé par la méthode décrite par H BARRER et R E LYLE, J Org Chem, 27, 15 641 ( 1962). EXEJLE 8 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 5,25 g_ de pristinamycine IIA et A cm 3 d'une solution éthanolique 5 N de diméthylamine gazeuse 20 et après purification par chromatographie "flash" Eéluant: chloroforme-aiéthanol ( 90-10 en volumes) 7 et concentration à sec des fractions 14 à 24 sous pression réduite ( 2, 7 k Pa) à 30 C, on obtient 0,8 g de diméthylamino 26 pristinamycine TB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 230 C. Spectre RMN (CDC 13 + 10 % CD 3 OD) 2,35 (s, 61 ú -N(CH 3)2) 3,25 (d, 1 H: H 26) 5,05 (d, 1 H:-H 27) 8,20 (s, 1 H: H 20) On obtient une solution aqueuse à 2 % de diméthylamino-26 pristinamycine I"B (produit BH),à l'état de chlorhydrate, avec: 2549065: produit BH 0,1 g acide chlorhydrique O,l N 1,75 cm 3 eau distillée qsp 5 cm 3 EXEMPLE 9 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 5,25 g de pristinamycine IIA et 5 g de méthyl-4 pipérazine et après purification par chromatographie "flash" téluant: chloroformeméthanol ( 90-10 en volumes)l et concentration à sec des fractions 20 à 44 sous pression réduite 10 ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 0,7 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 140 C. Spectre MN: 2,30 (s, 3 H: N-CH 3) 2,40 à 2,65 (m, 8 H: _-/C 2 N) -CH -CH Z 3,40 à 3,70 (m contenant H 26) ,75 (d, 1 H: H 27) 8,10 (s, 1 H: H 20) On obtient une solution aqueuse à 3,3 % de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-26 pristinamycine IIB (produit BI), à l'état de 20 chlorhydrate, avec: produit BI 0,1 g acide chlorhydrique O,l N 1,6 cm 3 eau distillée qsp 3 cm 3 EXEMPLE 10 Une solution de 5,2 g de pristinamycine IIA dans 20 cm 3 de méthyl-1 pipérazine est agitée 1 heure 30 minutes à une température voisine de 20 C, puis est versée dans 600 cm 3 d'eau distillée. L'émulsion obtenue est extraite 3 fois par 600 cm 3 au total de chlorure de méthylène; les phases organiques sont réunies, séchées 30 sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec-sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C Le résidu obtenu-est purifié par chromatographie "flash" Eéluant: chloroforme-méthanol ( 90-10 en volumrles)J; après concentration à sec des fractions 13 à 30 sous pression réduite ( 2,7 k'Pa) à 30 C, on obtient 2,6 g de (méthyl-4 pipérazinyl-l)-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre beige fondant vers 140 C. Le spectre M Z de ce produit est identique à celui du produit décrit à l'exemp 1 e 9. r x P 8 e r Di REFEPE 1 Ä, CE I A une soluticn de 0,41 cm 3 de diméthylarinc-3 propyl110 mairn dans 15 cri 3 de méthacl conrenant 2,4 cm 3 dune solution méthanolique 2 d'acide chlorhydrique gazeux rnaintenue 5535 C, or aoute 05 g de pristinan cine I Aet 20 nmg de canoborohcdrure A de sodium (n laisse ensu te revenir la solution obttenue à une temp 4 rat^re -vosine de 20 C pendant environ 2 heures, puis on la 15 concerntre ê ea sous pression réduite ( 2,7 ki Pa) à 30 C Le résidu obtenu es: trituré avec un mélange de 50 c= 3 de chlorure de méthylène et de 50 cnm 3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodiumn la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 20 cm,3 au total de chlcrure de méthylène Les phases organiques sont réunies s'chées sur du sulfate de maagnesiur,. filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à c C Le résidu ob L enu est putiié par chromatographie "flash" é 3 luant: hloroorme-néthanod ( 80-20 en volumes)7 Les fractions a 30 ' sont réunies et concentres à sec sous pression réduite ( 27 '-Pa) à 300 C; le rés-idu obtenu est trituré avec 5 cm 3 d'éther éeth fl ue, filtré et séché sous pression réduite ( O 027 Pa) à 20 a C. On obtient ainsi 60 mg de désoxySY (dinethylamino protyl)aino-5 pristinamycine IA sous forme doune poudre crème fondant vers 160 OC. e specrre de P'-'C romlet grésente les caracréristioues 30 suivantes: 6 (ppm) Forme du signal Attribution _ 15 20 25 30 8,40 8,25 7,55 7,05 6,90 6,70 6,40 6,50 1 5,75 ,45 5,25 4.75 4,60 4,45 4,40 3,4 3,20 3 3 2,80 2,65 2,35 2,25 2,20 1,60 1 25 0,90 0,50 d d dd 'n l 1 d dd d d d ddd d dd s(large) dd ra d(large) dd dd (large) de ( l arge) s m s t t s n dddd dddd 6 NE 1 NE I 'E, 6 y + 6 ^ + 6 1 'H 5 1 i 5 I 46 + 4 2 NH 18 6 a 4 a 5 a la 2 a E 1 3 a 361 4 CH 3 ' + 1 et 2 4 N(CE 3)2 -N Ci' (chaîne) E 2 + 5 e 1 -NCH 2 (chafîne) -N(CH) 2 (chaîne) -CH 2 (chaîne) 2 + 3 y ly 2 Y 82 On obtient une solution aqueuse à 10 % de désoxy-5 y (diméthylamino-3 propyl)amino-5 y pristinamycine Ih (produit A) , à l'état de chlorhydrate, avec produit A 0,1 g acide chlorhydrique 2 N 0,52 cm 3 eau distillée qsp 1 cm 3 EMFLE DE REFERENCE 2 A une solution de 2 g de pristinamycine I dans 25 cm 3 de méthanol, on ajoute 2 8 cnm 3 dune solution éthanolique 5 N de io diméthvlamine puis 2 cmn 3 d'une solution mnthanolique 5 N d'acide chlorhydrique gazeux A la solution ainsi obtenue, on ajoute 76 mg de cyanoborohydrure de sodium puis on egite pendant 48 heures à une température vcisine de 20 C Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite ( 2, 7 k Pa) à 30 C Le résidu 15 est trituré avec un mélange de 25 cm 3 de chlorure de méthyline et cmi 3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium; la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 cm 3 au total de chlorure de méthylène Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées 20 puis concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C. Le résidu est purifié par chromatographie "flash" léluant: chloroforme- méthanol ( 92-8 en volumes)J Les fractions 5 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2 7 k Pa) à 30 C. On cbtient ainsi 0,7 g de désoxy-5 y dinméthylamino-5 y pristinamycine IA 25 sous forme d'une poudre beige fondant vers 170 C. Spectre RI: 0,70 (dt 1 H: 552) 2,10 à 2,60 (m, 4 H: 56 562 + 5 l) 2,15 (s, 3 H x O 8: -N(CH 3)2 er isomère) 32 2,20 (s, 3 H x 0,2: -N(CH), 2 ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 2 % de désoxy-5 y diméthylamino-5 y pristinamycine IA (produit B), à l'état de chlorhydrate avec produit B 050 g acide chlorhydrique 0,1 N 0,56 cm 3 eau distillée qsp 2,5 cm 3 EXEM LE DE REFERENCE 3 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 2 mais à partir de 1 g de pristinamycine IA, 1 cm 3 de solution éthanolique de méthylamine 7 E et 0,088 g de cyanoborohydrure de sodium, et après chromatographie "flash" féluant: 10 chloroforme-méthanol ( 88-12 en volumes)l et concentration à sec des fractions il à 19 sous pression réduite ( 2 7 k Pa) à 30 C, on obtient 0,35 g de désoxy-5 y méthylamino5 y pristinamycine IA sous forme de poudre jaune fondant vers 185 C. Spectre RM: 0,5 (mt, 1 H 582) 2,4 (mt, 6 H: -NCH + 56 + 5 51) 3 1 2 1 7,75 (mtr 1 H x 0,8: l'H 6 ler isomère) 7,97 (mt, 1 H x 0,2 1 'H 6 2 ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 1 % de désoxy-5 y 20 méthylamino-5 y pristinamycine IA (produit C), à l'état de chlorhydrate avec: produit C 0,05 g produit 0,05 g acide chlorhydrique O,N 0,57 cm 3 eau distillée qsp 5 cm 3 EXEMPLE DE REFERENCE 4 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 2, mais à partir de 6 g de pristinamycine IA, 5,4 cm 3 de (diméthylamino-2 éthvl) méthylamine, 18 cm 3 de solution m 4thanolique 5 N d'acide chlorhydrique gazeux et 0,3 g de cyano30 borohydrure de sodium et après purification par chromatographie "flash"' Léluant: chloroforme- méthanol ( 85 15 en volumes,) et concentration à sec des fractions 10 à 17 sous pression réduite 2549065 ' ( 2,7 k Pa) à 30 'C on obtient 1,2 g de désoxy-5 ' EK-(diméthylamino-2 ëthyl) N'-méthylamino,-5 pristihamycine A sous forme d'une poudre *blanche fondant -vers 120 C. Spectre Rf: 0,75 (dt, i H: 52) 2.15 (s, 3 H: 3 N-CH 3 2,35 (r, 7 H -(CH 32 + 5 e 2.4 à 2,8 (m, 7 H: N-C 2 _CH 2-_ N + 56 + 5 ') 7,75 (mt, H: I'H 6 ri seul isomèrej) On obtient une solution aqueuse à 10 Il de déscxy-5-y c-(diméthlsa Tamino-2 éthyl) N' méthylamino 7-5 y pristinanycine I'A p:oduit D), à l'état de chlorbydrate, avec produit D 0,5 g acide chlorhydrique 1 1,05 cm 3 t eau distillée qsp 5 cm 3 E Xam LE 2 Ri EFRENCE 5 En opérant d'une manière analogae à celle décrite à l'exemple de réféîence 1, mais à partir de 10 g de pristinamycine IA, 6,2 g de diméthylamino-2 dthylamine et 0,38 g de cyanoborohydrure de sodium 20 et après purification par chromatographie "flash" Eéluant: chlorcformeméthanol (M 8-12 en volumes)l et concentration à sec des fractions 16 à 30 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient I 1 g de déso>?- 5 (dimriéthylarmino-2 éthyl)a Tr ino-5 Y pristinamycine IA sous forne d'une poudre jaune fondant vers 10 OC. Spectre: 0 8 (m, 1 H: 5) 2,3 (s, 61: -N(CH_)) 3 2 2,4 à 2,8 (m, 8 H P-CH 4 ( + 51 f 5 + 5 1 5) 2 22 1 5 2 7,70 'mt 1 H x 0,75 1 'E 6 ler isomère) 7,95 (m IH x 0,25: 'H 6 2 éme iscmère) On obtient une solution 13 O, de désoxv-5 y (dimétnvlamino-2 ethyl)amino-5 y pristinerycinre A (produit E)X à l'étar de 2549065: chlorhydrate, avec produit E 01 g acide chlorhydrique 0,2 N 0,53 cm 3 eau distillée sp 1 cr 3 EXYSLE DE REFERENCE 6 O.n ajoute 5 g de tamis meléculaire 3 A à une solution de 3 g de pristinar ycne A 3 g de dithymino mthyDutyvlarnine O 1 de cyanoborohydrure et 9 cm 3 d'une solution méthanolique 5 N d'acide chlorhydrique gazeux dans 75 cn 3 de O 10 méthanol La suspension obtenue est agitée pendant 4 jours à une température voisine de 20:C, puis est filtrée; le filtrat est concentré à sec sous pression réduite ( 2 7 k Pa) à 30 'C Le résidu est trituré avec un mélange de 50 cm 3 de chlorure de méthylène et de 50 cm 3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium 15 la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 cm 3 au total de chlorure de méthylène Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magr ésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 'C Le résidu est purifié par chromatographie "flash" éluant: 20 chloroforme-méthanol ( 90-10 en volumes)3 On obtient ainsi 0,7 g de désoxy-5 y (diméthylamino-4 méthyl-l butyl)amino-5 y pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 160 C. Spectre R: 1,10 (mt, 9 H: -N(CHCH 3)2 + -CH-CH 2-32 i -3 vers 1,7 (m, H: -C Hi-CE -CH 2-N(C 52 i 5 ' ' -2 -2 2 25 '2 2,9 G (m, 6 H: -CH 2 N(CH 2 C 3)2 7,70 (mt l E 1 x 0,45: i'HI 6 ler isomère) 7,77 (rt, 1 H x 0,55: l'H 2 ème isomère' On obtient une solution aqueuse à 10 % de désoxv-'-5 (îiméthviamino-4 méthyl-l butrvyl)am ino-5 v, pristinamvcine IA (produit r) à l'état de chlorhvyrate avec produit C, g acide chlcrhydrique Ol s S 1 cn 3 ELXMPLE DE REFERENCE 7 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 1, mais à partir de 4 g de pristinamycine IA, 2,7 g de N- méthylpipérazine et 0,16 g de cyanoborohydrure de sodium et après purification par chromatographie "flash" léluant: chloroformeméthanol ( 95-5 en volumes)J et concentration à sec des fractions 12 à 23 sous pression réduite -2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 0,7 g de désoxy-5 y (méthyl-4 pipérazinvl-l)-5 y pristinamycine IA sous 1 A forme d'une poudre blanche fondant vers 195 C. 10 Spectre RN: 0,8 (m, 1 H: 52) 2,05 à 2,30 (m, 3 H: 56 + 562 + 5) 1 2 2,30 (s, 3 H:N -CH) 2,50 (m, 9 E -N M 5 cçi -CH CHCH-2 -2 7,70 (mt, 1 IE x 0-9 l 'H ler isomere) 7,98 (m It, 1 H x 0,1: l'H 6 2 ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 10 % de désoxy-5 y (méthyl-4 pipérazinyl-1)-5 y pristinamycine IA (produit G), à l'état de chlorhydrate avec produit G 0,1 g acide chlorhydrique 0,2 N 0,52 cm 3 eau distillée qsp 1 cm 3 E>EMPLE DE REVERENCE 8 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à 'exemple 25 de référence 1, mais à partir de 6,0 g de pristinamycine IA, 0,24 g de cyanroboro'iydrure de sodium et 4,65 g d'amino-4 méthvl-l piperidine et après purification par chromatographie "flash" réluant: chloroformeméthanol ( 80-20 en volunes)j et concentration à sec des fractions 12 à 36 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 OC, on 30 obtient 1,75 g de désoxy-5 Y (mthyl-1 piéridyl L amino)-5 y pristinamycine Ih sous forme d'une poudre beige fondant vers 195 C. (méthyl-i à l'état Spectre RZ: 0,25 (ddd, 1 H: 52) 2,3 (m: 3 H:N-CH) 2,40 (d, 1 H: 5 c) 3 (m, 4 H 2 ') ,10 (s, 1 H: 5 a) 7,75 (dd, 1 H x 0,8 1: i'6 ler isomère) 8 (dd 1 H x 0,2: i'H 2 ème isomère) On obtier t une solution aqueuse à 3,7 % de désoxy-5 y i pipéridyl-4 amino)-5 y pristinamycine IA (produit H), de chlorhydrate: avec produit 0,03 g acide chlorhydrique,1 N 0,8 c 3 EMIPLE DE REFERENCE 9 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 1, mais à partir de 2 g de pristinamycine IA, 0,97 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,076 g de cyanoborohydrure de sodium et après purification par chromatographie "flash" léluant: chloroforme- méthanol ( 95-5 en volumes)l et concentration 20 à sec des fractions 10 à 17 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à C, on obtient 1,1 g de désoxy-5 y hydroxyamino-5 Y pristinamvcine I sous forme d'une poudre blanche fondant vers 170 OC. A Spectre RMN: 0,4 (m, l H: 52) 2,45 (d, 1 H: 52) 3.1 (d: 5 y dans un massif complexe) 7,80 (mt, 1 H x 0,75: l'H 6 er isomère) 7,95 (mt, 1 H x 0 25: l'H 2 ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 1 i O % de déscxy-5 y 30 hydroxyamino-5 y pristinamycine IA (produit i), à l'état de chlorhydrate, avec: produit I 0,1 g acide chlorhydride 0,2 M 057 c 3 eau distillée qsp 1 cm 3 EMI PLE DE REFERENCE 10 A une solution de 12,5 g de désoxv-5 y hydroxyimnino-5 y pristinamycine IA dans 300 cm 3 'de méthbano contenant 10 cm 3 d'une soutrion méthanolique 2 N d'acide chlorhydrique gazeux, on ajoute i g de cyanrborohydrure de sodium La solution obtenue est agitée 2 jours à une température voisine de 20 OC, puis concentrée sec i O Sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C Le résidu est trituré dans un miélange de 200 cm 3 de chlorure de métnylène et de 100 cm 3 d'une >iu:;-ion aqueuse S atuee de bicarbona-de e sodium la phase organiv-e est décant e et la phase squzuse est extraite par 100 cm 3 de chlorurc de emthvyine Les phases organiques sont réunies, séc' ées 15 su du sul-ate de meanésium úiltrêe et concentrées a sea sous pression réduit ( 2,7 k Pa) à 300 C On obtient après purification par chroma-o raphie "flashi" léluant: chloroforme-méthanol ( 95-5 en vo umes I 6,8 g de dêsoxy-5 v hydroxyamino- 5 priscinamycine I sous forme d&une poudre blanche fondant vers 170 C. Le spectre Mu N est identique à celui obtenu à partir du produit préparé à l'exemple de référence 9. La désoxy-5 y hydroxyimino-5 y pristinamycine I peut être obtenue en agitant pendant 5 heures à une température voisine de o CC 15 g de pristinamycine I et 7,5 g de chlorhydrate d'hydroxy25 lamine en solution dans 150 cm 3 de méthanoi contenant 8 cm 3 d'une solution méthanolic ue 2 N d'acide chlorhydrique gazeux Le mélange ré?ctionnel est c s ite concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k'e P a 3 C' Le résîie est tritur avec un mélange de 100 crm 3 de chloroer-'e e de c 3 d'une solution aoueuse saturée de bicarbonate . D l-, a ea use ( de sodium; ia se organiue est décantée e la chase acueuse est extraite 2 ois par 200 cm 3 au total de h'lloroforme Les phases g.aniques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, 2549065 ' filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2:7 k Pa) c C On obtient ainsi 14 g de désoxy-5 y hydroxyimino-5 y r:stinamyvcine I sous forme d'une poudre beige fondant à 210 C. A Spectre P: r 35 (dd, iv: W 2 *,2-i (,: 42 + 5-l) ,05 (d, l: 5;) :5 lira 2 H dont 5 t) 7,80 (dd i E: O 40:l'h ler isomère) 7,90 (dd, i 1 x 0,60: i'H 6 2 ème isomère) E WLE DE REFERENCE 11 l En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 1, mais à partir de 4 g de pristinamycine IA, 3 g d'amino-3 propancl-1 et O,16 g de cyanoborohydrure de sodium et après purification par chromatographie "flash" Céluant: chloroformeméthanol ( 90-10 en volumes)J et concentration à sec des fractions 9 16 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 'C on obtient 1,1 g de désoxy-5 y (hydroxy-3 propyl)amino-5 y pristinamycine I sous forme d'une poudre crème fondant vers 160 C. 20 Spectre RM: 0,45 (m, l E: 52 1,70 (m, 2 H -CH 2-CR 2-CH 2-) 2 2 2,0 (m, 1 i H: 56) 2,40 (m, 2 H 56 + 5 e 1 25 2 90 (m, 2 H:-NH-CH 2-) 3, 30 (m: 51) 3,75 (t 2 E: -CH -CX 7,80 (mrt, l H x 09: 'H 6 ler ison ère) 7, 95 (mt, 1 H x 0, 1: 'E 2 ème iso'ère) Or obtient une solution aque-se à 2, ' de diésoxvy-5 y iyd(roxv-3 propyl)amino-5 Y pristinamycine I (produit J) , à l'éta de chlorhydrate, avec 2549065:; produit J 01 g acide chlorhydrique O,1 N 108 cm 3 eau distillée qsp 5 cm 3 EXEMLE DE REFERENCE 12 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 6, mais à partir de 4 g de pristinamycine IA, 2,5 g 'A' d'acide -K-méthylaminoacétique et 0,076 g de cyanoborohydrure de sodium et après purificatior par chromatographie "flash" Léluant: chloroforme-méthanol ( 20-20 en volumes)j et concentration à sec 10 des fractions 6 à 12 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtienr 0,c de éN-(carboxyméthvy) méthylamino 7-5 y désoxv 5 y pristinamycine IA sous forme de poudre crème fondant vers 140 C. Spectre p x': m, H: 529) 2,2 (m, 2 H: 51 52 2,40 (m 4 H -: + 51 2,$ (m: 5 y) 3,5 (m, 2 H:z-CHC O Ti) 8,0 (Mr, 11: i'H) On obtient une solution aqueuse à 2 % de t N-(carboxyméthyl) nénthylaiino-57-y désoxy-5 y pristinamycine IA (produit K) avec produit K 0,2 g eau distillée qsp 10 cm 3 XEM- LE DE REFEME-CE 13 A une solution de 3,2 g de désoxy-5 Y (diméthvlamino-2 éthyl)amino-5 y pristinîmycine I dans 50 cm 3 de chlorof'crme contenant 0,6 cm 3 de triétbylamine, on ajoute 0,3 cm 3 de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de 20 OC, puis concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) R, à 3 C'C Le résidu est purifié par chromatographie "flash" léluant chloroforme-méthanol ( 90-10 en volumes)l;par concentration à sec des fractions 10 à 21 sous pression réduite ( 2 7 k Pa) à 30 C on obtient 1, 8 g de désoxy-_ 5, -1-(diméthylamino-2 éthyl)acétamidoj-Sy 5 pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 170 c C. Spectre RMN: 0,9 (m, 4 E: 2 y + 52 2.05 à 2,15 (m 3 H::56 + 552 5 Y) 2.15 (s, 3 E: -COCH 3 2,L 5 (s 6 H -N(CH)2 3 '2 2,35 à 2 60 (m, 511: Ch 2 CH 2 N 51) 7,8 (nt, 1 H x 0,75: 1 'E 6 ler isomère) 8,25 (mt, 1 H x 0,25: l'h 2 me isomre) e mme Ec Mere) On obtient une solution aqueuse à 10 % de désoxy-5 y lN-(diméthvylamino-2 éthyl) acétamido Q-57 pristinamvcine l, (produit L), à l'état de chlorhydrate, avec: -5 produit L 0,i g acide chlorhydrique 0,2 N 1 0,51 cm 3 eau distillée qsp i cm 3 La désoxv-5 y (diméthylamino-2 éthvl)arino-5 y pristinamycine A peut être préparée comme décrit à l'exemple 5. 20 E 1 WTLE DE REFERENCE 14 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 13, mais à partir de 2,4 g de désoxy-5 y (diméthylamino-3 propvl)amino-5 y pristinamycine IA et 0,2 cm 3 de chlorure d'acétyle et après purification par chromatographie "flash" Eéluant: chloroforme-méthanol ( 90-10 en volumes)l et concentration à sec des fractions 13 à 18 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 1,6 g de désoxy-5 y N- (diméthylamino-D propvl)acétamidoj 7-5 y pristina mycine I sous forme d'une poudre ocre fondant à 210 C. A Spectre RM: O 8 (m, 1 H: 52) 1,4 (m, 2 H: -CH CH-CH-) 0 (s: COB 3 le 2 2 2 2,20 (s: -COCH 1 er isomère).3 Z 5490 S:' 2,40 (s: -COCH 2 ème isomère) 2,6 (s, 6 H:-N(CH 3)2 2,4 à 2,6 (ri 1: 5 y) 2,9 (mi,: -CH /)H 7,8 (mt 11 H x 0,9 1 'H ler isomnère) O 8,0 (mrt 1 HE x 0,1: IH 6 2 ène isomère) On obtient une solution aqueuse à 10 % de desoxy5 y f (di cylamino-3 propy' acé ta midoj-5 y pristinamycine i A (produit l): c 1 a Ect de c Io:hydrate aevc: p^=odiu 'M J,,= , O, a{d P chlorhydrique Ou,2 îc 0,5 cm 3 eau dist le esp l 3 Ia d é so- S-y ( imét 1 ylamino-2 -5 rr-stira ci re I, pe't utre Tp-parée eomme dé-ri: 1 ' emp e i. l 5 i E Sjr"y P 7 _ DE P J' R::i NCE 15 En ope-ranit d'une anianière analogue à celle décrite à l'exemple de rf reance 1, mais à partir de 2,5 g de virginaiycine S-et O 1 g de ea no ydrue de soziuim 2 t après purification pa-r chron togr-phie l Sh" Lleuant: chloroforme-méthanol ( 90-10 en vol Tum Tes) et concentration ' r: es fractin-as 8 à 15 sous pression rd-duite ( 2 7 k Pa) à 30 C, on obti nt 0, O 17 g de déso>y-5 y (diméthylamino-3 propyl) a.nino-5 y virginiatrycine S sous ferme d'une poudre beige fondant vets $L O C. Spectre RIMN: oi 0,6 (dd, l 5:) -NHCH 2-CH 2-CE 21 x,) 23 ' et 2,70 (nc, 4- i -NH CW-?CF -O -Nf o 26 ld, i'X: 552) 3-^-:0,0 (m, i H R 5 a 1 " 7 r (d, 1 E: 1 l Ho) On obtient une solution acueuse à 10 % de déscxy-5 y, (dim éthvliamino-3 propyl)amino-5 y virginiamycine S (produit N) l'état de chlorhvdrate avec produit N 10 mg acide chlorhydricue 02 N 0,055 cm 3 ea distillée qsp 0,1 cm 3 f E)Z 5 LE Dl REFERENCE 16 A une so-_icz de 3,6 g de n Fthylène-5 E pristinamycine l dans un mélange de 25 c 3 de méthanol et de 5 cm 3 de chloroforme cn 10 ajoute 1,95 g de diméthylamino- 3 propanethiol, puis on agite la solutior obtenue pendant 20 heures à une température voisine de 20 c C. Le rééange réactionnel est ensuite versé d^ns 250 cm 3 d'eau disti'fée; i'é ulsion cbtenue est extraite 3 fois par 250 cn 3 au total de chiorure de méthylène Les phases organiques sont réunies, séchées 15 sur du suifate de magnésiumn filtrées puis concentréee a sec sous pression réduite ( 2:7 k Pa) à 30 "C Le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" {éluant: chloroforme- mérhanol ( 95-5 en volumes)7; les fractions 10 à 38 sont concentrées à sec sous pression réduire ( 2,7 k Pa) à 30 C Le résidu obtenu est trituré 20 dans 30 cr 3 d'éther éthylique; les cristaux obtenus sont séparés par filtration, puis séchés sous pression reduite ( 27 Pa) ' 20 C. On obtient ainsi 2,4 g de (diméthylamino-3 propyl)thiométhyl-55 pristinamycine IA sous forme de cristaux biancs fondant à 23 LAC. 2549065 ' Spectre RMN: _ 5 | (pp) Forme J Attribution 3,25 m 32 -, gos 4 N NCH 2,90 s 42 -2 CH 4 2,4 t i -CHNSCH 3 2,50 d'd 5 c-2 ,40 -CH 25 CE 2 2,40 à 2,20 m 5 C + 5 A 2,25 s N(CH s -CH N(CH)2 n 36 -3 2 M m -3 ú 1 1, 75, mn -S CH CHCH1,8 à 1,45 2 1 2 + 3 Y 1,30 l d 1,25 à 1,05 3 3 3 32 t,2 0:60 dd lû On obtient une solution aqueuse à 10 % de (diméthyvlamino-3 propyl)thiométhy I-56 pristinamycine I (produit A 4), avec produit AA 30 mg acide chlorhydrique O,1 N qsp 3 cm 3 La m 6thylène56 pristinanmycine IA peut être préparée de la manière suivante: A une solution de 12 g de diméthylaminométhyllne-56 pristinamycine IA dans 230 cm 3 de tétrahydrofuranne contenant 25 1,2 cm 3 d'acide trifluoroacétique, on ajoute 0,43 g de cyanoborohydrure de sodium La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20 C, puis est concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 'C Le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" réluant: chloroforme30 méthanol ( 95-5 en vclumes)_; les fractions 4 à 15 sont concentrées f 2549065 ' sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 300 C On obtient ainsi 5,5 g de méthylène-5 F pristinamycine IA sous forme de cristaux A blancs fondant à 245 c C. Spectre R_: 0,55 (dd 1: 5 $) z 2,40 (d i E: 5 I 1 (dd i T: 52) , 25 (m, 2 EH: 5 +) ,l O et 6,10 ( 2 s, 2 =C) 7 o 5 (dd: 1 H 'E 6) La d étehylmlnoée,,e 5 o pristinanycine I peut être pr-parée de 1 i mai're sulv t: e soluion de e prstinayie i A dans O O c 13 ude cralcro-l 2 et hae; on ajoute 23 c 3 d ert-butoxy is(diéhyl15 amino)z;ét hane; la solu ion olbenue es agitée pendant 18 heures à une emira'ure oisine de 20 óC Le mélange réactionnel est dilué par i litre de chlorure de méthylène puis lasé 3 fois par 3 litres au total d'une solution aqueuse à 0,4 % de chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnsium, filzrée 20 puis concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 e C. Le résidu obtenu est trituré avec 600 cm 3 d'eau distillée; le mélange est filtré et le produit solide est séché sous pression réduite ( 2 A 7 k Pa) à 200 C On obtient A 1 g de diméthylamincmcth 'ène-56 pristinamycine 1 i A brute sous forme d'une poudre beige. 25 Ce picduit est d'une qualité suffisante pour être utilisé tel ruel dans les phases ultérieures Il peut toutefois être purifié de la manière suivante: 23,5 g de diméthyamin méthylène-5 S pristinamycine I Abrute A sont purifie S par chro atographie "flash" úéluant: chloroformei C méthanol ( 9 $-2 en volumîes J 7 L-s fractions 16 à 25 sont réunies et corcen èées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C On obtient îi.nsi 12 g de di-m thy amincmthylèee-5 c pristinam oine IA sous orme 'une poudre beige ondant ves 95 C A d'une poudre beige fondant vers 1 L 9500. 25.49065 Spectre RP 2: 0,9 (t, 3 H: 2 Y) 1,0 (dd, i H: 5 2) 2,50 (d, 1 H: 5 i) I , 1 O (s, 6 E : -N,(C 3) (d, IH À)J 5,50 (d, 1 E: 5 E, 7,40 (s, 1 E: =C CE) 7,75 (dd, H: l'H) l O EXEMPL DE REFERENCE 17 n opérant d'une mani're analogue celle déc-rite l'exempie de référence 16, mais à partir de 0,9 g de méthylène-5 â virginiamycine S et 0,52 g de diméthylamino-3 propanethiol et après purification par chro-_atographi-e "flash" Léluant: chloroforme-méthanoi ( 90-10 en volu- es)7 et concentration à sec des fractions 13 à 25 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 0, 3 g de (diméthylamino-3 propyl) thiométhyl-56 virginiamycine S sous forme d'une poudre blanche fondant vers 142 C. Spectre RMW: 0,45 (dd, l E: 5 $ 2) J.90 (m, 2 H: -SCHECH 2 CH 2 N) 2,40 (s, 6 H: -CH 2 -NCH 3 2,60 (ir, 4 H: -S-CH 2-CE -CE 2-NT_) -2 -24 -2 3,45 (d, 1 H: 52) 4,85 (m, 3 H dont 5 E) ,25 (dd, 1 H: 5 a) 7.78 (dd, 1 H: 1 'H 6) On obtient une solution aqueuse à 10 % de (diméthyvlamnino-3 propyl)thiom,éthyi-5 ê virginiamycine S (produit AB) à l'état de 30 chlorhydrate, avec: produit, g acide chlorhydrique qsp 1 cm 3 2549065 ' La méthylène-58 virginiamycine S peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple i pour la méthylène-5 pristinamycine 1 A, mais à partir de 2 g de diméthvlaminométhylène-5 é virginiamrycine S et 74 mg de cyanoborohydrure de sodium Après purificatiorn par chromatographie "flash" déluant: chloroformeméthanol ( 98-2 en volumes)7 et concentration à sec des fractions 2 à 5 sous pression réduite ( 2,? k Pa) à 30 C, on obtient 1 g de mthylène-5 o virginriamycine S sous forme d'une poudre beige fondant vers 190 C. Spectre RMN: 0,35 (dd, 1 H 552) 2,45 (dd, 1 H: 55) i 3,55 (d, 1 H: 5 ú 2) 5,25 (dd, i H: 5 C 1) 15 5,25 (m, 1 H: 5) ,30 et 6,15 ( 2 s, 2 H: =CH) 7, 75 (dd, i H: 1 'H 6) La diméthvlaminoraéthylènre-5 virginiamycine S peut être obtenue en opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la diméthylaminoéthylène-56 pristinamycine IA, mais à Dartir de 2 g de virginiamycine S et 10 cm 3 de bis-dimé-thylamino tert- butoxyméthane et apres purification par chromatographie "flash"t' éluant: chloroforme-méthanol ( 98-2 en volumes)j 7 et concentration sec-des fractions 9 à 12 sous pression réduite 25 ( 2,7 k Pa) à 300 C, on obtient 0,8 g de diméthylaminométhvlène-58 vi.giniamyvcine S sous forme d'une poudre jaune fondant vers 175 C. Spectre RM: 0,9 (m, 4 H: 2 y+ 52) 3,-05 (s, 6 H: =CH-NI(CH 3 2) 3 G 3,65 (d, 1 H: 5 g 2) 385 (d, l: 5 E) 5,15 (dd, 1 E: 5) 7,10 à 7,40 (m: aromatiques + =CH-N) 7,70 (dd, 1 H: 1 'H 6) 2549065: EMPLE DE REFERENCE 18 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 16, mais à partir de 6 g de méthylène-56 pristinamycine I A et 4 cm 3 de (méthyl-4 pipérazinyl-l)-2 éthanethiol et après purification par chromatographie "flash" léluant: chloroformeméthanol ( 97-3 en volumes)7 et concentration à sec des fractions 8 à 20 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C on obtient 2,6 g de l(méthyi-4 pipérazinyl-1)- 2 éthyll thiométhyl-56 pristinamycine I 1 sous forme de cristaux blancs fondant à 216 c C. 10 Spectre RMN: 0,60 (dd, l H: 532) 2,27 (s, 3 H: N-CH 3) 2,40 à 2,80 (m, 11 H: -CH -N N + -2 CF CP - 2 -2 ,05 (dd, 1 H: 5 1) 5,27 (m 2 H: 5 a + 4 a) 7,85 (mt, 1 H x 0,8: l'H 6 ler isomère) 7,95 (mt, 1 H x 0,2: l'H 6 2 ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 5 % de l(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl J 1 thiométhyl-56 pristinamycine IA (produit AC, 20 à l'état de chlorhydrate, avec: produit AC 0, g acide chlorhydrique O,1 N 0,96 cm 3 eau distillée qsp 2 cm 3 EX Eam LE DE REFERENCE 19 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 16, mais à partir de 2 g de méthylène-5 S pristinamycine IA et 3 cm 3 de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propanethiol et apres purificaticn Dar chromatographie "flash" léluant: chloroformeréthanol ( 90-10 en volumes)7 et concentration à sec des fractions 30 10 à 25 sous pression réduite ( 24,7 k Pa) à 300 C, on obtient 1,9 g de l(méthvl-4 pipérazinyl-l)-3 prop y thiométhyl-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 156 'C. Spectre tl: 0,65 (dd,H:l 5,) 2,30 (s, 3 E: N-C E 3 2,50 (m, 13 H -CH N +SCH-+ 521) ( " CH 2 C 2 12 -2 2 ,27 (m, 2 H: 5 a + 4) 7,85 (dd: 1 H x 0,: l'H 6 ler isomère) (ad 1 Elv x, l' H 6 2 ème isomere) On obtient une solution aqueuse 10 % de '(méthyi-4 ic pir-rezinyl-l)-3 propy 3 j thiomfthy I-50 pristinamvcine I (produit AD), c l'état de chlorvhydrate avec: produit AD Oi g acide chlorbhyriqe 0,5 0,38 cm 3 eau distiilée qsp 1 cm 2 :5 E YELE DE REFEREPCE 20 En opérarnt de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 16, mais à partir de 4 g de méthylène-56 pristinamycine IA A et 4 cm 3 de bis dimréthylaminro-1,3 propanethiol-2 et après purification par chromatographie "flash" réluanr: chloroforme-méthanol 20 ( 95-5 an volumes)J et concentration à sec des fractions 20 à 60 sous pression réduite ( 2,7 k Pa') à 30 C, on obtient 0,59 g de Lis (âiméthylamino)-1, 3 propyi-27 thiométhyl-5 e pristinamycine IA A sous fcrime d'une poudre blanche fondant vers 170 C. S-pectre RM'f: 0,63 (dd, l E: 52) 2,40 (s 6 Ii - (CI 3 H 2) 2,50 (m 1 OH:0 C 3, + C Hl N) Chj 1 I:, 2 4,97 (s:: 5 E 1) , 30 (m 2 H: 5 r + 4 a) ; 7 85 (nt, l E x O 85: 1 ii H ler isomère) 7,95 (mt, 1 H x 015: 1 'H 6 2 ème isomère) 2549 065 ' On obtient une solution aqueuse à 7,5 % de bisú(diméthylamino)- 11,3 propyl-2 j thiométhv I-56 pristinamycine IA (produit E) à l'-tat de chlorhydrate, avec produit A 0,03 g -5 acide chlorhvdrioue O 1 N 0,3 cm 3 eau distillée S O 4 cm 3 E._>LEL DE PEFERENCE 21 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 16, mais à partir de 3 g de méthylène-56 pristinarnycine IA 10 et 0,97 g de méthyl-1 mercapto-L pipéridine et après purification par chromatographie "flash" féluant: cloroforme-méthanol ( 95-5 en volumes)? et concentration à sec des fractions 10 à 16 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 300 C, on obtient 1,1 g de (méthyl-l pipéridyl-4) thiométhy I-56 pristinarycine I sous forme d'une poudre A blanche fondant à 2600 C. Spectre Ri: 0,6 (dd, 1 i: 52) 2 (m, 4 H: -S- EYXZLE DE REFERENCE 22 A une solution de 5; 5 g de diméthylaminométhylène-56 pristinamycine 1 A dans 60 cra 3 d'acide acétique on ajoute goutte goutte 5,3 g de diméthylamino-2 éthylamine de manière à ne pas dépasser 25 C La solution obtenue est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 200 Q, puis est versée lentement dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium le mélange obtenu est extrait 2 fois par 750 cm 3 au total de chlorure de méthylène Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate 10 de mn 3 nésium, filtrées et concentrées a sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 300 C Le résidu est purifié par chrometoraphie "flash" éluant: chloroforme-méthanol ( 90-10 en volumes)I 7; les fractions 12 sont concentrées à sec sous pression réduite ( 2, k Pa) à 300 C On obtient ainsi 3 g de (diméthylamino-2 éthyl) amninométhy15 lène-56 pristinamycine I sous forme d'une poudre beige fondant vers 1800 C. Spectre PRN: 0,90 (mt, 4 P: 2 y 5 R 2) 2.25 (mt, 6 H -IN(C 3) 2) 3 2 2, 50 (mt, 3 H: C 2 I\ E} LE' DE REFERENCE 23 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 22; mais à partir de t P 4 2 de pristinamycine IA et 2,8 cm 3 de diéthylamino-2 éthylamine et après purification par 2549065 ' chromatographie "flash" féluant: chloroforme-méthanol ( 96-4 en volum es) J et concentration à sec des fractions 9 à 13 sous pression réduite ( 2,7 ka) à 30 'C, on obtient 1 g de (diéthylamino-2 éthvl) aminométhylène-56 pristinamycine I sous forme d'une poudre A jaune fondant vers 150 C. Spectre:20,9 (nt, 4 H 2 y + 52) ii (mot 6 E:-N(CH, C)23 2,45 (d,: IH 3,1 à 3,4 (m, 6 E -2 i 3,50 (mt, 2 H: 52 + 361) 2 i L,90 (m, 1 H: 5 c) 9,9 (n, IH (échangeable),: On obtient une solution aqueuse à 5 %' de (diéthylaminro-2 15 éthyl) aminométhylène-56 pristinamycine I, (produit AH), È l'état de chlorhydrate, avec: produit AH 0,1 g acide chlorhydrique O,1 N 1 cm 3 eau distillée qsp 2 cm 3 EXEMPLE DE REFERENCE 24 En opérant d'une manière analogue à celle décrite àl'exemple de référence 22, mais à partir de 2,76 g de diméthylaminométhylène-56 pristinamycine I Aet 2,22 g de Nthlènediamine et après purification par chromatographie "flash" féluant: chloroforme25 méthanol ( 95-5 en volumes)3 et concentration à sec des fractions 16 à 20 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 1,3 g de (méthylamino-2 éthyl)aminonéthylène-56 pristinamycirne IA sous forme d'une poudre jaune fondant à 174 C. Spectre R 1 L: 0,90 (m, 4: 562) 2,50 (m, 1 H: 561) 2,7-3,6 (m, 4 H:-NH(CH 2)2 NE-) 2549065 ' 3,0 (sous un massif, s, 3 H:- N CHC) 7,15 -7,40 (m, 1 H 1: =CHNCH-) 9,90 (m, i HE: =CH-NHCF 3) On obtient une sclution aqueuse à 1 de (méthvlainino-2 éthyl) aminométhylène-56 pristinamycine IA (produit AI), l'état de chlorhyvdrate, avec produit AI O 03 g acide chldrhydrique 0,1 N 0,31 cm 3 eau distillée qsp 3 cm 3 O EXEPLE DE REFERENCE 25 En o,_rant d'une manière analogue 2 celle décrite l'exemple de refércce 22, miais à partir:ee 1,84 g de pr-sti namycine IA et 2,5 cm 3 de di thylamino-3 pro,?lamine et apes purification par chromatograpie "flasu" /r cant: ahloroforzhe-mtha ncl ( 90-10 en voluumes 17 et concentration à sec des fractionrs 12 à 15 sous pression rvduit-e ( 2,7 k Pa) à 155 'C, on obtient 07 g de (dimé,thylaninro-3 propyl)arinométhylène-56 pristinamycine 1 A sous forme d'une poudre jaune fondann vers 155 C. Spectre P 2: ov O > 80 à 1,03 (ut, 4 H: 2 + 52) 1,80 (r:, 2 H: -ç'r CH 2CH 2-) 2 -2 -2 2,35 (s, 6 H x 0,85: -',(CH 3)2 ler isomère) 2,40 (s, 61 H x 0,15: -N(C 3) 2 2 ème isomère) 240 2,60 (mt, 3 H: 51 + -CH 2-N") 3,30 (,at, 2 E: H '23, 50 (mt, 2 H: 361 5) 4,90 (ult, i H: 5 z 9.6 c 5 m, 1 H x 0,15: -C-N-2 ème isomère) 9:90 (m, 1 H x 0,85: =CH-NP-ler isomère) O N obtient une solution - 66 5 ' de (diméthylarmino-3 propyl)aminom Ethvin = p stina c e I (sroduit AJ) à leade chlorhydrat e avec: 2549065 ' produit AJ 0,1 g acide chlorhvdrique O 0,51 cm 3 e._u cistie *sp qs 115 cm 3 z-' L DE IREFERENCE 26 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 22, mais à partir de 2,76 g de diméthylaminométhylène-55 pristina,ycine l A et 3,06 g de dmthyiaminc-l propyla; ine-2 e après orification par chromatogr-hi e "fl ash" iéluant: c: crofonie-métheanol - e N volumes et concentration à sec des f O fractions 1 i à 22 sous pression réduite ( 2 7 k Pa) à 30 c C, on obtient 1 O g de (diméthylamlno-3 propyl-2) aminonéthy:ne 5pristinamycine I scos forme d'une poudre jaune fondant vers i 60 'C. Spectre R>;: 1 05 (de, 3: -CF-C) > 2,30 (s, 6 H:C -C 2-N(CH 32) 2 -32 2,45 (d, 1 H: 55) 2,80 (m, 1 H -CHCH 3) 3,30 (sous un massif -NH-CH 2-) 3, 45 ( 5, 2 H: 5 e 2 + 31) 20 4,90 (m, 1 H: 5 l) ?,15-7,40 (m, 'E: =CHNH-) 9,90 (m, 171: =CH-NH_-) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (diméthylamino-3 propyl-2) aminomréthylène-5 pristinamy cine i A (produit A>, à A l i'état de chlorhydrate, avec: produit A 20 mg acide chlorhydrique O,1 0,2 cm 3 eau distillée qsp 2 cm 3 -LE DE REERENCE 27 En opérant d'une mar ire analogue à celle décrite àl'exemple de référence 22, mais à partir de 2,76 g de diméthylaminométhylène-56 1 ( pristinaeyicine I et 1,53 g de diméthylamrino-2 propylamine et A apres purification par chromatographie "fiash" fluant: chloroformeméthanol ( 95-5 en volumes)? et concentration à sec des fractions à 14 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 QC, on obtien: 0,85 g de (diméthylamino-2 propyl) aminométhylène-56 pristinamycine I sous forme d'une poudre orange fondant vers 175 C. Spectre R 2: 0,90 (m, 4 H 2:, + 5 2) 1 05 (d, 3 H: /: 2,30 (,:5 -C( 2 i,45 (d 1, i H: 5 2549065 À Spectre N: 1.00 (dd, 1 H 55,) 1,25 (mt, 6 H: -N(CH 2 CH)) 2 _-3 2 2.45 (d I: 561) 2,7-3,0 (m, 6 P -CH N -2 -2 3,L 5 (dd 1 H 5 E:) 7.30 (sous les aromatiqaues: =CH) 7 85 (dd, 1 H: i'6 (m large,: -NE-CH-) I On obtient une solution aqueuse à 1 de (diéthylamino-5 penrvl-2) aminométhvlène-5 E pristinamycine T, (produit AM), à l'état de chlorhydrate avec produit AM 0,02 g acide chlorhydrique 0,1 N 0,2 cm 3 eau distillée qsp 2 cm 3 EM PLE DE REFERENCE 29 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 22, mais à partir de 1,84 g de diméthyvlaminométhylène-56 pristinamycine IA et 2,28 g de N-(amino-2 éthyl) pyrrolidine et 20 après purification par chromatographie "flash" éluant: chloroforme-méthanol ( 98-2 en volumes)7 et concentration à sec des fractions 15 à 24 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C on obtient 0,95 g de (pyrrclidino-2 éthyi) aminométhylène-56 pristinamycine IA sous forme l'une poudre jaune fondant à 1830 C. 25 Spectre RMN: 0,90 (mt, 4 H 2 Y + 5 2) 1,60 (mt, 4 H: -N 2) Il CH 2 -CH 2 -N H-2 2,70 (mr, 6 X: CH 2 \X Ghd) 3,L 5 ( 4: 4 E -NE-CH + 5 c 2 + 31) -2 2- 490 (mn 1: 51) 7,2-7,4 (m:Ar + l',4 + 1 'H 5 + =Cî-) 9490 (mt, 1: =CHCH 2 9,90 (mt, 1 H:::CHIHCH 2-) On obtient une solution à i % de (pyrroiidino2 éthyl) aminométhylène-56 pristinamycine IA (produit AN), à l'état de chlorhydrate, avec produit AN 0,02 g acide ch Iorhydrique O,l 0,2 crn 3 eau distillée sp 2 cm 3 EXMPLE DE r EFRNCE 30 En p Dérant d'une mai'ère analo-gue à celle décrite à l'exemlle de ré 3 rence 22, mais pari-: de 276 g de di-éthylaminonéthvlè e-5 D O -iîs -il FA " gn te 1 t a- mio 3 propyl)pyrrolioine et aorta purif'catian par cnromazographie 'ash" Léluant chloror O e. ( 95 ' e corncentration a sec des fractions i O à 15 S O us pressiron reduie ( k Pa) O C, or obtiert i 1,25 À ir ( Tprroiidino-3 propyl) a innom hylén-56 prltina ycine I 1 q 5 f forme 'ne poudre j a ?e ndat à C O M Szectre PIZ: 0,95 (m, l E: 52) -" K -CH -CH, 2 CH 2 N 2) l. 5 (r 7 H " _ _c H 2 + + 2 2,45 (d large, H 2: 531) 28,0 fsous u 7 N mnassi, 6 H -C-? -Ns C 7, 3,30 (, 3 H: - H-t ZR -) 3,50 {m t 2 H: 30 i 5 z) 4,90 (m l: 5 El) 72157 40 {r l E: r 7 N,) o 90 'e ai 7 =CE-,Il-) 9 O fe NlÀtH-, On r une solution aqueuse a 1 2549065; E->XLE DE REFERENCE 31 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 22, mais à partir de 2,76 g de diméthylamino-56 Dr-istinamycine I et 3,85 g de N-(amino-2 éthyl) pipéridine et a-rès purification par chromatographie "flash" luant: chloroornme-méthanol ( 99-1 en volumes)3 j et concentration à sec des fractions 13 à 17 sous -ression réduite '2,7 k Pa) à 30 e C on cbtient 1,5 g de (pipéridino-2 éthyl) amincméthylène-5 S pristinamycine i A sous forme d'une poudre jaune fondant vers 162 'C. i O Spectre R: 0,90 (m, 4 H 2 y 52) (mt 6 i: CE r 2 z ( -1 ' C-N 2 2,40 (m, 6 E: 2 C _.NC CH 2) 2.7-3,5 (m sous un massif, 2 H: -IE-CH 215 3,45 (mt, 2 H 36, + 5 C) 4, 90 (mt, l E: 55 c 1) 7,15-7,40 (m, 1 E: =CPEH-) 9,90 (mt, l H: =CH-NH-) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (pipéridino-2 20 éthyl) aminométhylène-56 pristinamycine A (produit Ar, à l'état de chlorhydrate, avec produit P 0,02 g acide chlorhydrique O,1 0,2 cm 3 eau distillée qsp 2 cm 3 EE>LE DE PEFERENCE 32 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 22, mais à partir de 2,6 g de N-(ainino-2 éthyl)morpholine et ' 8 $ g de diméthylaminométhlène-56 pristinamycine l et aorès purification par chromatographie "flash" /é ant: chioroforme- méthanol ( 95-5 en volumes_ 7 et concentration à sec des fractions 21 à 30 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 OC, on obtient 0,8 g de (morpholino-2 éthyl) aminométhylène-5 é pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 172 C. Spectre R-MN: 0,95 (m, 1 H: 5 Q 2) 2,50 (m, 7 H: 5 81 + -CH 2 N O) 1 -2 3, 30 (m, 211 -: H-CH 2-) 3,50 (mi, 2 H: 2 31) 2 1 3,70 (nmrt 4 H C Hu/ (m, 1 H: 5 C 1) 7,2-7,4 (m, 1 H À =CH-) 9,90 (Mt, 1 H: =CH-'h CH 2) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (morpholino-2 '5 ethyl) aminométhyl&ne-56 pristinamycine IA (produit AQ), à l'état de chlorhydrate, avec produit AQ 0,02 g acide chlorhydrique 0,1 N 0,2 cm 3 eau distillée qsp 2 cm 3 EXE -7 LE DE REERENCE 33 En opérant d'une manière analogue à celle décrite al'exemple de référence 22, mais à partir de 2,76 g de diméthylaminométhylène-56 pristinamycine IA et 3,66 g d'aminométhyl-2 éthyl-l pyrrolidine et apres purification par chromatographie "flash" téluant: chloroforme-méthanol ( 99-1 en volumes 17 et concentration à sec des fractions 10 3 l L sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 1,3 g d'(éthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthyvlaminométhyvène-56 pristinamycine i A sous forme d'une poudre beige fondant vers 160 'C. Spectre RMN: l 10 (t, 3: -c 2-C Hg) 2 -3 I 1,60 (m 4 H: / 1 CE -CH C 2 H 2 1.95 (m, l H: -Cn-N_-j 2,E-3 6 ( 4: CF 2 + CH 2 z-) 715-7 40 (mr, E: =CEH) On obtient une solution aoueuse à 1 d'(éthyvl-l pyrrolidinyl-2) méthylaminométhylène-56 pristinamycine IA (produit AR), à l'état de chlorhydrate, avec: i O O produit AR 0,02 g acide chlorhydrique 0, 11 N 0, 2 cm 3 eau distillée qsp 2 cm 3 EXE-"LE DE REFERENCE 34 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 15 de référence 22,-mais a partir de 2,77 g de diméthylaminométhylène-56 pristinamycine IA et 3,4 g d'amino-3 méthyl-l pipéridine et après purification par chromatographie "flash" Eéluant: chloroformeméthanol ( 95-5 en volumes)7 et concentration à sec des fractions 7 à 16 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 0,8 g de (méthyl-l pipéridyl-3) aninométhylène-56 pristinamycine I sous A forme d'une poudre beige fondant à 177 C. Spectre RN: 0,90 (mt, 4 H: 2 y + 5 e 2) N 1,5-2,10 (mt, 7 H: 2 i + 282 + 3 1 + * CH 2) - 2 CF C 2 2,30 (s, 3 E:r N-CT 1) 2,45 (d, i H: 5 81) 2,65 (mnt, 1: -C) 2549 C 65 (mt, AH: 45,2 + ou CH 3,20 (mt, 7 H -NI'CH en 4 + 3 E 41 + la méthode décrite par L M WERBEL, A CURRY E F ELSLAGER, 15 C HESS J Hieterocyclic Chem 10, 363 ( 1973). EX LE 12 DE MFEP ENCE 35 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 22, mais à partit de 13, 8 g de diméthylaminométhylène-58 pristinamycine IA et 3,4 g d'amino-4 méthyl-1 pipéridine et après 20 purification par chromatographie "flash" Bluant: chloroformeméthanol ( 92, 5-7,5 en volumesà 7 et concentration à sec des fractions à 20 sous rass- :on éduite ( 2 7 ka) à 30 =C, on cbtient 4 O g oe (méthv 11 pipeéridyl-4) aminométhylne-5 pistinamycine sus forme d'une pouere jaune fondant à 208 'C. r_ Sp Dectre ? 2: 0 C 40 (m, E: 2 y 2 G 2 r O (m, a H: N) -2 2549065: 2,35 (s 3 H: N-CH 3) 2,45 (d, H: 551) Hi I 2,90 ' {-) CH 2 3,20 (sous un massif, l E: -C N) _,50 (d 1 H: 5 E 2) 4,85 (sous un massif, l E: 51) 6,65 (d, 1 H: =CHN-) 9,70 (dd, l H x 0,25: =CH-N ler isomere) ,03 (dd, 1 H x 0,85: =CEH-N 2 ème isomère) O Or obtient une solution aqueuse -à O 7 de kméthyl-l pipéridyi-4) aminométhylène-56 pristin amycine IA (produit AT), à l'état de chiorhydrate, avec produit AT O,03 g acide chlorhydrique O,,3 cm 3 eau distillée qsp 0,3 cm 3 L'aminr o-4 méthyl-l pipéridine peut être préparée par la méthode décrite par E F ELSLAGER, L M WIERBEL, A CURRY, W HEADEN, j JOHISON, J Med Chem 17, 99 ( 1974). EXEM LE DE REFERENCE 36 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 22, mais à partir de 0,8 g de diméthylaminonéthylène 50 virginiamycine S et 1,02 g 'amino-4 méthyl-l pipéridine et après purification par chromatographie "flash" rluant: chloroformeméthanol ( 90- 10 en volumes), et concentratior à sec des fractions 25 3 à 7 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 0,3 g de (méthyl-l pipéridyl-4) aminométhyvlne-56 virciniamycine S sous. forme d'une poudre beige fondant vers 195 C. Spectre RMN: 0,9 L:H:2 y + 5 2) 2,30 (s, 3 H: %-CH 3) -CH 2,80 à 3,30 (m, 5 H:-HN 2 \N) H C_ 22 3,55 (dd, l E: 5 c 2) 4,90 (m, 1 H: 5 E) 7,10 à 7,40 (m: aromatiques + =CH-NH-) 7,70 (dd, l EH: l'H 6) 104 (,1 rj 11: =CH-?H-) On obtient une solution acueuse à 5 % de (méthvl-1 pipéridyl-4 aminomêthy Iène-58 virginiamnycine S (produit AU), à úk l'état de chlorhydrate, avec produit AU 0,1 g acide chlorhydrique O,1 N 1,05 cim 3 eau distillée qsp 2 cmn 3 EXEMPLE DE REFEPEIJCE 37 En opérant d'une mnanière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 22, mais à partir de 2,76 g de diméthylaminométhylène-56 pristinamycine IA et 2,15 g d'(amino-2 éthyl)-l méthyl-4 pipérazine et après purification par chromatographie "flash" Eeluant: chloroformeméthanol ( 95-5 en vollumes)7 et concentration à sec des 20 fractions 10 à 16 sous pression réduita ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 0,9 g de t(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl J aminométhylène-58 pristinamycine IA sous forme d'une poudre jaune fondant à 150 'C. Spectre ER 1: 1,00 (m 1 H: 582) 2,30 (s, 3 H:>\-CH 3) 2,50 (m, 9 H -CH 2 pipérazine + 5 r 1) 2,90 (sous un massif: -C CH 2-N) 3,30 (m 2 E: -NH-CH ) 3,50 (m, 2 H: 52 + 31) 4,90 (m, 1 H: 5 e 1) 7,15-7,40 (m, 1 H: =CHNH-) 9 90 (m, 1 H: =C-NE-) On obtient une solution aqueuse à 10 % dellméthyl- L pipérazinyl-1)-2 éthy 17 aminométhylène-56 pristinamycine I (produit AV) , à l'état de chlorhydrate, avec: produit AV 15 mg acide chlorhydrique O 0,15 cm 3 L'(amino-2 éthyl)-l méthyl-4 pipérazine peut être préparée de la manière suivante: A une solution de 10,0 g de brohnydrate de bromo-2 éthylamine dans 60 cm 3 d'éthanol absolu, on ajoute 9,75 g de Nméthylpipérazine La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20 C puis l'éthanol est éliminé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C Le résidu huileux est repris par 50 cm 3 de chloroforme; le mélange obtenu est agité avec 20 cm 3 d'une solution aqueuse de soude i ON La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 150 cm 3 au total de chloroforme Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 c C Le résidu 20 est distillé sous pression réduite ( 2, 7 k Pa); on obtient ainsi 4,5 g d'(amino-2 éthyl)-l méthyl-4 pipérazine sous forme d'une huile jaune DE ( 2,7 k Pa) = 118-119 e Q 7. EMPLE DE REFERENCE 38 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 25 de référence 22, mais à partir de 4,0 g de diméthylaminométhylène-56 pristinamycine I Aet de 0,55 g d'histamine et après purification par chromatographie "flash" eéluant: chloroforme-méthanol ( 95-5 en volumes)J et concentration à sec des fractions 25 à 50 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 2,04 g d'-(imidazo30 iyl-4)-2 éthyll aminométhylène-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre jaune fondant à 138:C. Spectre R> 2: 0,90 (r, 4 H: 2 y + 5 '2) 2,AO (d large, l H: 581) 2,90(sous un massif, m, 1 H: 5) 3,50 (d, 4 H: 5 3 +, -N CH, 4,80 (sous un massif, 1 H 5 E 1) 6,65 (m, 2 H: H 5 NH histamine) 7,50 (s, l F, H en 2 de l'histamine) entre 7 15 et 7,40 (i;: =CHNE-) i O O 9,65 (m, l x 0,5 2 ème isomère) 9:95 (ni 1 H x 0,85 =: CH-Nr H ler isomère) On cbtient Une S Ou-tilon aqueuse a 10 % d'(im''dazolyl-'-2 e,-nlat;ino 7 té hylan%/-Sa p Dristinaeycine z A {rodui 2 Al): c i'dtaa de chie o-'ydrate avec: produit A 0,1 g acide chlorhydrique O,1 N qsp 1 cm 3 EX Ef 2 LE DE PEFERENCE 39 A une solution de 1,84 g de diméthylaminométhylène-56 pristinamycine i dans 40 cm 3 d'acide acétique, on ajoute 2,1 g 20 de diméthyiamino-2 éthanethiol La solution obtenue est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 20 C, puis est versée lentement dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium; le mélange obtenu est extrait 3 fois par 400 cm 3 au total de chlorrure de méthylène Les phases organiques sont réunies, 25 schées su du lfe de -aenésium, filtrées et concentrées à sec sois pressin reui-e ( 2 ? 7 i a 3 OD Le résidu c-btenu es't Uri,par chromatograpjie "fl'ash luat: choroformeméthanol ( 96-4 en v- lumes)7; les fractions 5 et 6 sont réunies et concentrées sec sons pres irn réduite ( k Pa à 30 C On obtient ainsi c O C de 'di{nythyiaino-2 - thvi) tfhiom 4 tbylène-56 pristinamvcine IA souc corme d'une p Dcudtre jaune fondent vers 150 '-C. Spectre R N: 0,68 (dd, 1 H: 52) 2,32 (s: 6 H x 0,85: -CH 2 N(C 3)2 ler isomère) 2,35 (s, 6 H x 0,15 -CH'2 (CH 3)2 2 ème isomère) ''2,45 (d l: 5:i 2.65 (z 2 E: -SC -) -H 3.05 (t, 7 ': - -2. 4 _ (cid 1 F: 5-2) ,15 (dans un massif: 5 E,) '0 7,60 (s large, l E: CHS-) 7 3 (mt 1 H: l'E deux isomèzes) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (diméthylamino-2 éthyl) thiomtéhylène-56 pristinamycine IA (rroduit AY), à l'état de chlcrhvdrate, avec produit AX 0,1 g acide chlorvydrique O 0,1 N 1 cm 3 eau distillée qsp 10 cm 3 EXEPLLE DE REFERENCE 40 En opvérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 20 de référence 39, mais à partir de 3,68 g de pristinamycine IA et 8,5 g de diéthylamino-2 éthanethicl et après purification par chromatographie "f'lash" Lluant: chioroforme-méthanol ( 96-4 en volumes)J et concentration à sec des fractions 13 à 20 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 0,85 g de (diéthyl25 amino-2 étn-v') thiométhylène- 56 pristamcine sous forme d'une poudre beige fondant vers 192:C. Spectra P-': 0,65 (dd 1 H: 5 2) i,05 (t 6 H: -2 (CHCH)0 2,42 (d 1 E 5 i) 2 6 ú (c 4 E: -(CH 2 CH 3)) _,42 (dd i H: 52) 2549065. ,10 (sous un massif 1 H: 5 c) 1 * 7,58 (s large, l E: =CH-S-) 7,82 (dd, 1 H x 0,95: 'H 6 ler isomère) 7,98 (dd, l E x 0,05: 1 'H 6 2 ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (diéthylamino-2 éthyl) thiométhylène-5 t pristinamycine IA (produit AY), à l'état de chlorhvdrate, avec: produit AY 0,04 g acide chlorhydrique OIN 0,4 crm 3 eau distillée qsp 4 cm 3 E>MTILE DE POEFERENCE 41 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exempie de référence 39, mais à partir de 3 g de diméthylaminométhylène-56 pristinanycine I et 0,4 g de diméthylamino-3 propanethiol et après purification par chromatographie "flash" Peluant: chloroforme-méthanol ( 92,5-7,5 en volumes 7 et concentration à sec des fractions 10 à 17 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 300 C, on obtient 0 85 g de (diméthylamino- 3 propyl) thiométhylène-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 1700 C. 20 Spectre R 1 N: 0,70 (dd, 1 H: 5 2) 1,90 (m, 2 H -S-CH 2 CH 2 CH 2 N/) 2,20 (s, 6 h: -N(CH)2 2,40 (d,:1 551) 2,90 (m, 2 H -CH 2-N\) 3,45 (dd, 1 H: 5 c 7,65 (s large, l E: =CH-S-) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (diméthylamino-3 ropvl) thiométhvllène-5 ç pristinamycine IA (produit AZ), à l'état 3 C de chiorhyd-rate, avec Droduit AZ 0,03 g acide chlorhydrique 01 N 0,3 cm 3 eau distillée qsp 3 cm 3 E)k MPLE DE REFERENCE 42 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 39, mais à partir de 1,8 g de diméthylaminométhylène-56 virgi inamycine S et 0,48 g de diméthylamino-3 propanethiol et après purification par chromatographie "flash" téluant: chloroformeméthanol ( 95-5 en -voumes)l et concentration à sec des fractions à ' sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 OC, on obtient 0,7 g de (diméthylamino-3 propyl) thiométhylène-5 c virginiamycine S sous forme d'une poudre beige fondant vers 140 =C. i O Spectre RÄQ: 0,50 (dd, l E: 52) 2 (r 2 H: -SCPH 2-CH 2 CH 2 N \) 2,35 (s, 6 E: -S(CH 2) N(CH 3)2) 3 3 2) 2,60 (t 2 H: -SCH 2-CH 2 CH 2-N\) -2 2 2 3 (t, 2 H: -SCH 2 c H 2 Ci HN,) 3,35 (dd, 1 HE: 5 '2) 4,90 (dd, l E: 5 c 1) ,20 (m, 1 H: 5 a) 7,60 (s large, 1 H: =CH-S-) 20 7,80 (dd, 1 H:-1 'H 6) On obtient une solution aqueuse à 10 % de (diméthylamino-3 propyl) thiomiéthylène-56 virginiamycine S (produit k àA), à l'état de chlornydrate, avec: produit AAA 0,1 g acide chlorhydrique 0,2 N 0,52 cm 3 eau distillée qsp 1 cm 3 EXEMPLE DE REFERENCE 43 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 39, mais à partir de 4 g de diméthylaminométhylène-50 30 pristinamycine IA et 0,7 g de diméthylamino-3 méthyl-2 propanethiol et après purification par chromatographie "flash" Eéluant: chloro'forme- méthanol ( 94-6 en volumes)l et concentration à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 0,96 g de (diméthylamino-3 méthyl-2 propyl) thiométhylène-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant à 234 'C. Spectre R 2: 0,65 (dd, l H: 562) 1,05 (d, 3 -CHC) I -3 2,25 (s, 6 H: N(CHP 2,40 (d,: 551) 3,15 et 2,90 (système ABX, 2 E:-CHH Nf) 10 3,45 (d large, 2 H: 5) 7,75 (dd, 1 H x 0,80:i' ler isomete) 7 (dd, 1 H x 020:I'H 2 ème isomère),6 On obtient une solution aqueuse l ' % de (diméthylamino- 3 méthy -2 propl) thiomézhy 11 ne-5 pristirnanycine i A (produit A k B)e 15 à i'rat de chlorhydrate, avec produit A-l 0,03 g acide chlorhydrique O, l N 0,3 cm 3 eau distillée qsp 3 cm 3 Le diméthylamino-3 méthyl-2 propanethiol peut être préparé 20 de la manière suivante: A une solution de 5,33 g de N,N-diméthyl acétylthio-3 méthyl-2 propylamine dans 50 cm 3 de méthanol anhydre, on ajoute 0,C 026 g de sodium Le mélange obtenu est chauffé au reflux pendant 7 heures puis le méthanol est éliminé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) 25 a 50 'C Le résidu est distillé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient ainsi 0,9 g de diméthylamino-3 méthyi-2 propanethiol sous forme É'une huile jaune distillant à 56 'C sous 2,7 k Pa. La a W'c-dimét a-écyslthio-3 ménthyl-2 propylamine peut ere preparée de la manière suivante: A une solution de 29,5 g de N,N-diméthvl chloro-i méthyl-2 propyiami ne dars 120 cm^ d'isopropanol on ajoute 15,7 c m 3 d'acide t iclacétique Le mélange cbnenu est chauffé au reflux pendant 48 heures, puis i'isopropanol est éliminé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 600 C Le résidu obtenu est traité par 100 cm 3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et la phase aqueuse est extraite 3 fois avec 600 cm 3 au total d'éther éthylique. Les phases organiques sont réunies séchées sur du sulfate de magnésiurm, filtrées et concentrées à sec Le résidu obtenu est purifié p-ar chrommatographie "-flash" eéluant: chloroforme-méthanol ( 90-O 10 en lo 1nes)J; les fractions 6 à 10 sont réunies et ccncentrées à sec sous presson réduite ( 2 7 k Pa) à 30 C On cbtient ainsi 5,57 g de l'KN- diméthyl acètyithio-3 nmthyl-2 prcgy anine scus forme d'une 1 C huile rouge. a ',N-dimé l chloro-l méthyl-2 propylamine peut être préparée selon la méthode décri te par J P BOURQUIN et coll, Helv Chim Acta, 41 1072 ( 1958). E)'-?LE DE REFERENCE 44 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 39, mais à partir de 4 g de pristinamycine I et 1,14 g A,4 de diméthylamino-2 méthyl-2 propanethiol et après purification par chromatographie "flash" éluant: chloroforme-méthanol ( 92-8 en volumes)7 et concentration à sec des fractions 12 à 30 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C on obtient 1,4 g de (diméthylamino-2 méthyl-2 propyl) thiométhylène-56 pristinamycine I sous 1 A forme d'une poudre beige fondant vers 200 C. Spectre RMN: 0,55 (dd, l H x 0,20: 5 2 ème isomère) 0,68 (dd, l X x 0,80: 52 er isomère) 1,15 (s, 6 H: -C(C 3) -) 2,30 (s, 6 H x 0,80: -N(CH 3)2 ler isomèr) 2.42 (s, 6 H x 0,20: -N(CH 3)2 2 ème isomère) 2.40 (d, ll: 5 %l) 3 Cr 82 80 (sous un massif: -S-CH 2-) 3,A 2 (dd, l PH: 5 s E) 7.55 (s large, l E =C,-S) 7,80 (dd, 1 H x O 80: 1 'F 6 ler isomère) 7,98 (dd, 1 H x 0, 20: l'H 6 2 ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (diméthylamino-2 méthyl-2 propyl) thiométhylène-56 pristinamycine i A (produit AAC), à l'état de chiorhvdrate, avec produit A-AC 0,03 mg acide chlorhydrique 0:3 ml eau distillée qsp 3 ml Le diméthylamino-2 méthyl-2 propanethiol peut être préparé selon la méthode décrite par H R SNYDER, J M STEWART. 3.B ZIEGLER, J Anm Chem Soc, 69: 2672 ( 1947). l O E>Ee' LE DE REFERENCE 45 En op Dérant d'une maniere analogue à celle décrite à l'exemple de référence 39, mais à partir de 4 g de diméthylaminométhylène-5. pristinr amvcine 1 A et 1-,1 g de (pyrrolidinyl-t)-2 éthanethiol et après purification par chromatographie "flash" léluant: chloroforme15 méthanol ( 96-4 en volumes)3 et concentration à sec des fractions 9 à 15 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 1,3 g de f(pyrrolidinyl1)-2 éthy 17 thiométhylène-56 pristinamycine i A sous forme d'une poudre beige fondant vers i 80 C. Spectre F 1: 0,65 (dd, 1 H 56) 1 85 (m, 4 E: -N 1 2 -2 2,45 (d, 1 H: 53) 1 -2) *1 /CH 2 2,75 et 2,90 (m, 8 H: -CH-N et -SCH 2-) 3,43 (dd, 2 HP: 5 c) -2 7,60 (s large, 1 H: =CH-S-) 7,85 (dd, l E: l'H 6) On obtient une solution aqueuse à 1 % de t(pyrrolidinyl-,l)-2 éthyll th Iiométhylène-56 pristinamycine I (produit LAD), à l'état A de chlorhycrate, avec: 3 C -produit -AD 0,03 g acide chlorhydrique O,l N 0,3 ml eau distillée qsp 3 ml Le (pyrrolidinyl1)-2 éthanethiol peut être préparé selon la méthode décrite par J W LAEFFELE, R W BROGE, 'roc Sci Toilet Goods Assoc 32, 52 ( 1959) lChem Abstr 54, 17234 e ( 1960)l. EXEMPLE DE REFERENCE 46 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 39, mais à partir de 4 g de diméthylaminométhylène-58 pristinamycine I et l'74 g de (méthyl-l pyrrolidinyl-2)-2 A éthanethiol et après purification par chromatcgraphie "flash" reluant: chloroforme- méthanol ( 92-8 en volumes)l et concentration 10 à sec des fractions 12 à 22 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à C, on obtient 1,33 g de l(méthyl-l pyrrolidinyl-2)-2 éthy 17 thiométhylène-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 215 C Spectre R-: 0,65 (dd, 1 H: 552) CH 2-CH 2 1,4-2,3 (m, 6 H: _C 2I 2,40 (d, 1 H: 51) CH 3 2,48 (s, 3 H: N-CH 3 pyrrolidine) 3,40 (dd, 1 H: 5 E 2) 7,50 (s large, 1 H: =CH-) 7,80 (dd, 1 H x 0,85: i'H 6 ler isomère) 8,00 (dd, 1 B x 0,15: l'H 6 2 ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 0,6 % de E(méthyl-l pyrrolidinyl-2)-2 éthylj thiométhylène-56 pristinamycine IA 25 (produit AAE), à l'état de chlorhydrate avec produit AAE 0,03 g acide chlorhydrique O,l N 0,3 cm 3 eau distillée qsp 5 cm 3 Le méthivl-l (pyrrolidinyl-2)-2 éthanethiol peut être deréférence préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exempe 43 pour préparer le diméthylamino-3 méthyl-2 propanethiol, mais à partir de 15,7 g d'(acétylthio-2 éthyl)-2 méthyl-l pyrrolidine et 25549 6 0,07 g de sodium- On obtient ainsi 1292 g de produit sous forme d'une huile rouge. L'(acétylthio-2 éthyl)-2 méthyl-l pyrrolidine peut être À,, de référence préparéed'une manière analogue à celle décrite à l'exerpl 1743 pour préparer la KN-diméthyl acétylthio-3 méthiyi-2 propylamine mais à partir de 12,7 g de (chloro-2 éthvl)-2 méthyl-1 pyrrolidine et 6,8 cm 3 d'acide thiolacétique On obtient ainsi 15,7 g de produit sous forme d'une huile rouge. E>EMPLE DE REFETENCE 47 En op Drarnt d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de rdfére Tice 39, mais à partir de 3,0 g de diméthylaminométhylène-56 pr 1 istnamrycine I, et 0,48 g de mercapto-4 mthyl-I pipéridine et arrès purio 2;cau on r C rom ecogravhie '_lasl-" léluant: c llecroan pristinamycine i, sous forme d'une poudre jaune fondant vers 170 C. Spectre Rfi: 068 (dd:l 5 2) 2,0-2,2 (m, 4 E: -CH N -CH -2 2,30 (s, 3 H:NCH 3) 2,45 (d l: 51) CE 2,85 (m, 4::-{ 2 3,05 (mt 1:E -S-CH) 25 3,40 (dd, l E: 5 e,) 15 (d, 1: 5 c 1) 7.67 (s large, 1 E: =CH-S-) 7 5 dd -P' x 0, 5: 'EH 6 ler isomère) 8,C (dd i x O,15: 1 'H 2 ème isoraère) On cbtiett une solution aqueuse à 1 de (meéhrl-i pipéridyl-a) hio,éthylène-5 pristinamycine IA (produit AAF), à 2549065. l'état de chlorhydrate, avec: produit AAF 0,05 g acide chlorhydrique O l N 0,5 cr 3 eau distillée qsp 5 cm 3 La mercapto-4 méthyl-1 pipéridine peut être préparée selon la mnéthode décrite par H BARRER et R E LYLE, J Org Chern. 27 641 ( 1962) E)X Lr E DE REFERENCE 48 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 C O de référence 39, mais à partir de 4 g de diméthylaminométhylène-55 pristinamycine I et 0,8 g d'éthyl-' mercapto-3 pipéridine eu A après purification par chromatographie "f'lash" éluant: chloroformeméthanol ( 92-8 en volumes)7 et concentration à sec des fractions 6 à 9 sous pression réduite ( 2,7 k Pa> à 30 'C on obtient 1 1 l d'(éthyl-1 pipéridyl-3) thiométhylène-56 pristinamycine IA fondant vers 175 C. Spectre PM: 0,70 (s large, l E: 5 e 2) 1,20 (t, 3 H:-CH Cl_ 3) 20 2,45 (d large, 1 H: 581) 2,90 (m, 6 H: -CH N/C -2 _ 2 v 2 _-2 7,50 (s large, Hl E =CH-S-) 7,80 (dd, l E x 0,80: l'Frler isomère) 7,95 (dd, 1 H x 0:20: I 'H 62 ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 1 % d'(éthyl-l pipéridyl-3) thiométhylène-56 pristinamycine IA (produit AG),à l'état de chlorhydrate, avec: produit A 4 G 0,03 g acide chlorhydrique 0,N 1 0,3 crm 53 3 C eau distillée qsp 3 cm L'éthyl-1 mercapto-3 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite par J H BIEL et coll, J Am Chem Soc 77, 2250 ( 1955). EKEMPLE DE REFERENCE 49 En opérant d'une manïère analogue à celle décrite à l'exemple de référence 39, mais à partir de 3,0 g de diméthylaminométhylène-56 pristinamycine IA et 0,55 g de N-(mercapto-2 éthyl) N,N',N'-triméthyl5 éthylènediamine et après purification par chromatographie "flash" réluant: chloroforme-méthanol ( 90-10 en volumes)l et concentration à sec des fractions 17 à 24 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 CC, on obtient 1,0 g de ú(dimlthylamino-2 éthyl) méthylamino-2 éthyl 7 thiométhylène-56 pristinamycine 1 sous forme d'une poudre jaune 10 fondant vers 160 e C. Spectre RMI: O,68 (dd, 1 H: 582) 2,30 (s, 31 -NCH 3) (d, 1 H: 51) 2,4-3,1 (m, 8 H: -S(CH 2)2 N-(CE H 2) N"') -2 2 \: 3,40 (dd, 1 H: 5 E 2) ,10 (sous un massif, 1 H: 5 E 1) 7,58 (s large, 1 H: =CH-S-) 7,80 (dd, 1 H: l'H 6) On obtient une solution aqueuse à 1 % de l(diméthylamino-2 éthyl) méthylamino-2 éthyl 7 thiométhylène-56 pristinamycine IA (produit AAE), avec: produit AAH 0,03 g eau distillée qsp 3 cm 3 La N-(mercapto-2 éthyl) N,N',N'-triméthyléthylènediamine peut être préparée de la manière suivante: on ajoute 5,0 g de carbonate d'éthyle et de mercapto-2 éthyle à une solution de 10,2 g de N, N',N'triméthvléthvlènediamine dans 40 cm 3 de toluène portée au reflux Après 5 heures à reflux, le toluène-est éliminé sous pression 30 réduite ( 2,7 k Pa) à 50 C et le résidu distillé à cette pression On obtient la N(mercapto-2 éthyl) N N',N'-triméthyléthyvlènediamine sous forme d'un liquide jaune distillant à 105 'C sous 2,7 k Pa. 2549065. Le carbonate d'éthyle et de mercapto-2 éthyle peut être préparé selon la méthode décrite par D D REYUOLDS, D L FIELDS, D.L JOHNSON, J Org Chem, 26, 5125 ( 1961). EXMLE DE REFERENCE 50 En opérant d'une manr ière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 39, mais à partir de 4 g de diméthylaminométhylène-5 ô pristinamycine IA et 2 g de bis(diméthylamir o)-l,3 propanethiol-2 A et après purification par chromatographie "flash" éluant chloroformeméthanol ( 92-8 en volumes)l et concentration à sec des 10 fractions 32 à 56 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 1,6 g de Eois(diméthylamino)-l,3 propyl-2 J thiométhylène-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 190 c C. Spectre RMl: 0,55 (dd, 1 H x 0,80 5: 2 ème isomère) 0,67 (dd, 1 H x 0,20 52 ler isomère) 2,30 (m, 6 H: -N(CH 3)2) 2,8-3,2 (m, 4 H: -S-CH(CH 21 ')2 7,62 (m, 1 H: =CH-S-) 7,80 (dd, 1 H x 0,80: I'H 6 ler isomère) 20 7,98 (dd, 1 H x 0,20: '6 2 ème isomère On obtient une solution aqueuse à 1 % de lbis(diméthylamino)- l,3 propy I-27 thiométhylène-5 ô pristinamycine' I (produit AAI), à l'état de chlorhydrate, avec: produit AAI 0,03 g acide chlorhydrique O,l N 0,3 cm 3 eau distillée csp 3 cm 3 Le bis(diméthylamino)-1,3 propanethiol-2 peut être préparé ' en opérant d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemp ede 43 pour préparer le diméthylamino-3 méthyl- 2 propanethiol, mais à partir de 17,0 g d'acétylthio-2 bis(diméthylamino)- l,3 propane et 0,07 g de sodium On obtient 12,7 g de bis(diméthylamino)-l, -3 propanethiol-2 sous forme d'une huile incolore distillant vers C sous 2,7 k Pa. 2549065. L'acétylthio-2 bis(diméthylamino)-1,3 propane peut être ref-ence préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple de/43 pour préparer la NN-diméthyl acetylthio-3 méthyl-2 propylamine, mais à partir de 51,3 g de chloro-2 bis(diméthylamino)-1,3 propane et 25,9 g d'acide thiolacétique On obtient ainsi 17,8 g de produit sous forme d'une huile jaune distillant vers 130 C sous 2,7 k Pa. Le chloro-2 (bis diméthylamino)-1,3 propane peut être préparé selon la méthode décrite par N K KOCHETKOV, L A VOROTNIK OVA Zhur Obshchei Kim 29, 532 ( 1959) -Chem Astr 54, 350 i ( 1960)7. 1 G E- PLE DE IEFERENCE 51 En opérant d'une manière analogue à celle décrite a l'exemple d référence 39, mai 6 à partir de 3,0 g de diméthvlaminométhvylène-5 pristir ar-ycine I et 058 S de (maercapto-2 éthyvl)-1 r éthyl-4 plprzine et apres purification par chrcmatogr pi-Lie "flash" /.R luant: chloroforme Lhanol ( 87,5-12,5 enr volumes)l et concentration à sec des fractions 16 à 30 sous pression réduite ( 2,7 k 1-3) à C, on obtient 1,6 g de E(méth'v-4 pipérazinyl-l)-2 éthy 2 j 17 thiométhylène-56 pristinamycine I sous forme d'une poudre beige fondant vers 170 'C. Spectre PY: 0,56 (dd, 1 E x 0,20: 52 ler isomère) 0,68 (dd 1 H x 0,80: 52 2 ème isomère) 2,40 (s, 3 Hp: CH) 2,5-3 (m, 12 H -S('CH)2 N ' + tous les CH 2 de pipérazine) -S( 2 -2 o 3,42 (dd, 1 H 52) ,12 (d large: 5 ci 7,60 (s large, 1 H: =CHS-) 7,80 (dd, 1 H: l'H 6, mélange des 2 isomères) On obtient une solution aqueuse à 1 % de E(méthyl-4 30 pipérazinyl-1)-2 éthy 3 i thiométhylène-56 pristinemycine IA A (produit AM), à I'état de chlorhydrate avec produit AAJ 0,05 g acide chlorhydriou O 015 Nm a chlurh Ydriue O 1 N O 5 cm 3 eau distillée qsp 5 cm 3 2549065. La (mercapto-2 éthyl)-l méthyl-4 ui Dérazine eut être préparée selon la méthode décrite par D D REYNOLDS et coll, J Org Chem 26, 5125 ( 1961). E)-Z>E DE REFERENCE 52 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 39, mais à partir de 4,0 g de diméthylaminométhylène-5 M rist:- namvcine I et 1,5 g de Cmercapto-3 propyl)-1 méthvl-4 pipérazine et après purification par chromatographie "flash" rluant: chloroforme-méthanol ( 95-5 en volumes)> et concentration 10 à sec des fractions 24 à 41 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30:C, on obtient 2,06 g de C(méthyl-4 pi Dérazinyl-l)-3 propyl J thiométhylène-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 190 'C. Spectre i_: 0,68 (dd, 1 E: 5 e 2 1,90 (mt, 2 H -CH-CH 2 CH 2 N) 2,4 O (s, 3 X 3 NCH 2,3 à 2 8 (m, E 8 H: -S-CH 2 + -C -N N) -2 3,45 (m, 1 H: 5 e 2) 7,64 (s large, 1 H x 0,80: =CH-S ler isomère) 7,70 (s large, 1 H x 0,20: =CH-S 2 ème isomère) 7,80 (dd, 1 H x 0,80: V'U 6 ler isomère) 7,98 (dd, l H x 0,20: l'H 6 2 ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 10 % de méthyvl5 pipérazinyl-1)-3 propyl J thiométhylène-56 pristinamvcine I A (produit AAR), à l'état de chlorhydrate, avec produit AAK 0,05 g acide chlorhydrique 0,1 N osp 0,5 ml La (mercapto-3 propvl)-l méthyl-4 pipérazine peut être *to-3 'éthvl-4 référence 3 r préparée d'une manière analogue à celle décrite dans i'exemple dë 43 pour préparer le diméthylamino-3 méthyl-2 propanethiol, mais a partir de 109 g d'(acétylvthio-3 propyl)-l méthyl-4 pipérazine et 0,46 g de sodium On obtient 64 8 g de (mercapto-3 propyl)-l méthyl-4 pipérazine sous forme d'une huile jaune distillant à 133 e C 35 sous 0,13 k Pa. L'(acétylthio-3 propyl)-l méthyl-L pipérazine peut Xtre re erence préparée d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple de/43 pour préparer la NN-diméthyl acétylthio-3 méthyl-2 propylamine, mais à partir de 138 g de (chloro-3 propyl)-l méthyl-4 pipérazine et 68,5 g d'acide thiolacétique On obtient ainsi 109 g d'(acétylthio-3 propyl)-l méthyl-4 pipérazine sous forme d'une huile jaune distillant vers 160 C sous 0,13 k Pa. E>MPLE DE REFERENCE 53 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 10 de référence 39: mais à partir de 4,0 g de diméthylaminométhylène-56 pristinamycine IA et 1,3 g d'iodure de mercapto-3 méthyl-2 propylammonium e L après purification par chromatographie "flash" réluant: chloroformeméthanol ( 80-20 en volumes)7 et concentration à sec des fractions 12 à 22 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on 15 obtient 1,O 5 g d'iodure de (méthyl-2 triméthylaunonio-3 propyl) aminométhylène-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre ocre fondant vers 150 C. Spectre de RM: 1,05 1,35 (m, 8 H: ly+ 3 y 2 + 3 + H-CH 3) 20 2,40 (m, 2 H: 511 + -CH-CH) 2,90 (mt, 3 H: 42 + -S-CH 2-) 3,20 (mt, 7 H: 4 NCH 3 + 4 e 1 + 36 + -CH N(CH 3)3) 3,40 (mt, 9 H -EI(CH 3)3) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (méthyl-2 trimêthylammonio-3 propyl) aminométhylène-56 pristinamycine IA, iodure, (produit AAL), à l'état de chlorhydrate, avec: produit AA 4 0,02 g acide chlorhydrique O,1 N 0,2 cm 3 eau distillée qsp 2 cm 3 L'iodure de mercapto-3 méthyl-2 propylammonium peut être préparé de la manière suivante: on ajoute 0,024 g de méthylate de sodium 3 une solution de 3,6 g d'iodure d'acétylthio-3 méthyl-2 propylammonium dans 18 cmr 3 de méthanol à une température voisine de C Le mélange obtenu est porté au reflux pendant 1 heure puis laissé à température ambiante pendant 16 heures Le méthanol est éliminé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 50 c C Le résidu est agité pendant 1 heure avec 35 cm 3 d'isopropanol et la suspension blanche est filtrée puis séchée On obtient ainsi-3,1 g d'iodure de mercapto-3 méthyl-2 propylammonium sous forme d'une poudre beige fondant à 120 C. L'iodure d'acétylthio-3 mnéthyl-2 propylammonium peut être préparé de la manière suivante': on ajoute 1,4 cm 3 d'iodure de méthyle à une solution de 3,5 g de NN-diméthyl acétylthio-3 méthyl-2 10 propylamine dans 35 cm 3 d'acétonitrile; après 18 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le précipité est filtré puis séché. On obtient ainsi 3,8 g d'iodure d'acétylthio-3 méthyl-2 propylammonium sous forme d'une poudre blanche fondant à 181 C. EXE}îLE DE REFERENCE 54 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 39, mais à partir de 1,84 g de diméthylaminométhylène-56 pristinamycine IA et 3,28 g de sel de sodium de l'acide mercapto-2 éthanesulfonique et après purification par chromatographie "flash" Léluant:chlorure de méthylène-méthanol( 90-10 en volumes)J 20 et concentration à sec des fractions 6 à 14 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 300,C on obtient 0,8 g d'(hydroxysulfonyl-2 éthyl) thiométhylène-56 pristinamycine TA sous forme d'une poudre jaune fondant une température supérieure à 280 C. Le spectre infra-rouge comporte les bandes caractéristiques -1 des pristinamycines: 1745, 1680, 1650, 1525, 815, 740 et 705 cm, -1 plus les bandes caractéristiques du groupe -SO 3 H ú 1200 cm (large) -1 et 1050 cm -. On obtient une solution aqueuse à 5 % d'(hydroxysulfonyl-2 éthyl) thiométhylène-56 pristinamycine I (produit AÄM), avec: A produit ALM 0,1 g eau distillée qsp 2 cm 3 E>-r LE DE REFERENCE 55 A une solution de 0,87 g de (mercapto-2 propyl)-l méthyl-4 pipérazine dans 50 cm 3 d'éthanol additio, nnée de O 34 g d'éthylate de sodium, on ajoute une solution de 5, 2 g de (mr éth yl-4 phényl) sulfonyloxyméthylène-56 pristinam Tyvcine IA dans 50 cm 3 de chlorure de méthylène Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20 OC-puis dilué avec 500 cm 3 de chlorure de mthylne et 100 C cm 3 d'eau distillée Après agitation, La phase aqueuse est extraite 2 lois par 50 cm 3 de chlorure de méthylène au 10 total Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de mat Crésium filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa 2) h à Le résidu est purifiée par chromatographie "flash" Eéluant: chloroforme-meétnano 7,5-25 e N volumes)7 Les fractîons 33 a,C sont réunies et concentrées r sec sous pression réduite 1 f ( 2 ? 7 a) 30 C obtient ainsi 1325 g de ú(mnéthyl-4 ipérazinyl-l)-3 pr.pvl- J thionméthylne-5 l pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 195 C. Spectre P 1 i: 0:70 (dd, 1 H 552) 1,25 (d, 3 H: -CH-c E 3) 2,30 (s, 3 H:, N -CH 3) 2 3 C (xn 10 E -C C 1-N Nl-OH) CH CH2,5 C (m, 1 'E C'-_ 2 -2 -2 2,40:ldd, i: 5 ó 2) 7:,5 (dd large, 1 H: 'H 6) On obotient une solution aqueuse à 10, de E(méthyl-4 pipérazinyl-l)-3 propyl-2 th iométhylène-56 pristinamycine l A (produit AAN) sous forme de chlorhydrate, avec produit AA 0,03 g acide chlorhlydrique OQIN O 3 cm 3 La (mercapto-2 propyli-l méthyl-4 pipérazine est préparée er chauff Lran 100 C pendant 16 heures un mélange de 19 c 3 de sulfure de propylène et de 29 cm 3 de Nméthylpipérazine On obtient ainsi 32 g d'une huile incolore'distillant à 105 'C sous 1,3 ka. La (méthyl-4 phényl) sulfonyloxyméthylène-56 pristinamycine IL peut être obtenue de la manière suivante: A une solution de 2,7 g d'hydrcxyvéthylène-5 E pristinamycine i A dans 30 cm 3 de chlorure de méthylène, on ajoute à une température voisine de -30 'C 0,42 cm 3 de triéthvylamine puis 0,57 g de chlorure de l'acide p-toluènesuifonique Le mélange réactionnel est agité ensuite pendant 2 heures à une température voisine de 20 C, puis 10 concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C; le résidu obtenu est purifié par chromatographie elash" éluant: chlorure de méthylène-méthanol ( 96-4 en volumes)7 Après concentration à sec des fractions L à 6 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 n C, on obtient 2,2 g de (méthyl-A phényl) sulfonylcxyméthylène-56 pristina15 mycine IA sous forme d'une poudre blanche fendant vers 265 c C. Spectre RMN: 0,50 (dd, 1 H: 2) 2,35 (s, 3 H: -SO CH 3) 3,30 (dd, 1 H: 5 Ec) ,25 (d, 1 H: 5 c) ,30 (dd, 1 H: 5 i) 7,35 7,90 (système AB + m, 8 H: 4 + 4 c + H H -502 CE 3 > 7,85 (dd, 1 E: 1 'H 6) H H L'nydroxvméthylène-5 o pristinamv -cine ID peutêtre préparée de la manière suivante: A 420 cr 3 d'une solution acueuse 0,1 N d'acide chlorhydrique cn ajoute sous agitation 10,6 g de diméthylaminornéthylène-56 pristinamycine I La solution obtenue est ensuite agitée pendant A'e _ 3 heures à une température voisine de 20 C On ajoute alors goutte à goutte 30 cmr 3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium de manière à obtenir un p Hli voisin de 4 Le produit qui précipite est séparé par filtration puis lavé 3 fois par 30 cm 3 au total d'eau distillée Après séchage sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 O C, on obtient 9,5 g d'yhdroxyméthylène-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige Ce produit est d'une qualité suffisante pour être utilisé tel quel dans les phases ultérieures Il peut toutefois être i O purifié de la manière suivante: 9,5 g d'hvdroxyméthvylène-56 pristinamycine I brute sont dissous dans 50 crm 3 d'acétate d'éthyle * la solution obtenue est verse sur 100 g de -el de silice contenus dans une colonne de 2,8 cm de diamètre On élue d'abord avec 400 O cm 3 d'acétate d'éthyle et élimine l'éluat correspondant; on élue ensuite avec 1600 cm 3 d'acétate d'éthyle et concentre l'éluat correspondant à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 On obtient ainsi 6,3 g d'hydroxyméthylène-5 e pristinamycine IA sous forme de cristaux blancs fondant A à 2200 C. Spectre R: 0,69 (dd,:H 5 $ 2) 2,43 (d, l E: 5) 3,40 (d, l H: 5 c 2) 4,0 à 42 (nm, 3 H: 4 a + 5 c 1 + 5) 8,15 (s, 1 H: =CH-OH) 11,63 (s large, l: =CH-OH) EXMPLE DE REFERENCE 56 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 55, mais à partir de 5,2 g de (méthyl-4 phényl) sulfonyl30 oxyméthylène-56 pristinamycine IA, 0,6 g de dimétwhylamino-l propaneAl thiol-2 et C,34 g d'éthylate de sodium et après purification par chromatographie "flash" éluant: chloroforme-méthanol ( 95-5 en volumes 7 et concentration à sec des fractions 16 à 38 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C C on obtient 1 g de (diméthylamino-3 propyl-2) thiométhylène- 56 pristinamycine I sous forme d'une poudre A jaune fondant à 172 c C. Spectre R 2:' 0,65 (dd H: 502) o (d, 3 -CH-CH-) 1 t -3 230 (s, 6:-16 (C 39) 7,60 (s large 1 H: =CH-S-) 10 7,85 (dd, 1 H: i'H 6) On obtient une solution aqueuse à 5 % de (diméthvlamino-3 propyi-2) thiométhylène-56 pristinamycine IA (produit AAO), à l'état de chlorhydrate, avec: produit AAO 0,03 g acide chlorhydrique 0,1 N 0,3 cm 3 eau distillée qsp 0,6 cm 3 Le diméthylamino-1 propanethiol-2 peut être préparé selon la méthode décrite par S D TUERK et coll, J Org Chem 29, 974 ( 1964). EXEMPLE DE REFERENCE 57 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 55, mais à partir de 6,3 g de (méthyl-4 phényl) sulfonyloxyméthylène-56 pristinamycine IA, de 1,05 g de diéthylamino-5 pentanethiol-2 et 0,408 g d'éthylate de sodium et après purification 25 par chromatographie "flash" leluant: chloroforme-méthanol ( 97,52,5 en volumes)7 et concentration à sec des fractions 47 à 65 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 30 C, on obtient 1,32 g de (diéthylamino-5 pentyl-2) thiométhylène-5 c pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 185 C. 30 Spectre R>: 0,65 (dd, l E: 56,2) 1,20 (t, 6 H - N(CH 2 CH 3)2) 1,40 (d, 3 H: -CH-CH 3) 1,70 (s large, 4 H: -CH(CH) 2-CH 2 NC) 2; 65 (q, 4 H: -(C 2-CH 3)2) 3,50 (dd,: 51) 7,65 (s large, 1 F: =CH-S- ) 7,85 (dd, 1 H: l'6) On obtient une solut-ion aqueuse à 10 % de (diéthylamino-5 pentylv-2) thioméhylène-5 pristinamycine I (produit L 4 P) , sous A forme de chlorhydrate, avec produit AAP 0,05 g acide chlorhydrique 0,1 N 0,5 c 3 Le diéthylamino-5 pentanethiol-2 peut etre prépearé d'une de reference z:i're analogue à celle décrite à l'exemlte 743 pour préparer le diméthylamin 3 méthyl-2 propanethioll mais à partir de 4,0 g de i,,N'-diéthyl ackyl'thio-4 pentanarmine-i et 0,046 g ce sodium Après nurif ication pr chr O;arographie "flash; Eé ' an cé'ate d ét-;yle úean" êuan,: acétate dene nthanol ( 70-30 en Vclu Tmesg 7 et concentration à sec des fractions 16 > 24; on o Ztient 2 O g de diéthvlamino-5 pentanethiol-2 sous form:e d'unre huile jaune. La,N-di éthyl acétylthio-4 pentanamine-l peut être référence préparèe d'une mnanitre analogue à celle décrite dans l'exempt E'-743 pour préparer la N,N-diméthyl acëtylthio-3 méthyl-2 propylamine mais à partir de 32 g de N,N-diéthyl chloro-4 pentanamine-l et 15,2 g d'acide thiol acétique On obtient ainsi 4,31 g de produit sous 2 formie d'une huile jaune. La ,N-diéthylchloro-A pentanamine-l peut être préparée selon la méthode décrite par S Kt ILRMASE et C F FUCHS brevet US 2 g 32 905. E.MPI 1 E DE _JEFPENCE 58 3 C Une solution de 7,6 g de Lméthyl-4 phérnyl) sulfzonryloxvré-thviènej56 pristinamycine I dans 60 cm 3 de tétrahvdrofuranne est refroidie à une terpérature voisine de -10 C On v ajoute lentement en mainte-an: cetce eerppératuure une solution de 0,65 g de diméthvlamirno-2 éthanol dans 60 cm 3 de tétrahydrofuranne additionnée de 0,35 g d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium. dans l'huile minérale A la fin de l'addition on laisse remonter lentement la température au voisinage de 20 C Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à cette température puis dilué avec 500 cm 3 de chlorure de méthyvlène et lavé 2 fois avec 50 cm 3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium La phase organique est séchée sur du sulfate de magneésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite ( 2 7 k Pa) à &OC Le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" éluant: chloroforme-méthanol ( 95-5 en volumes)/ Les fractions 12 à 17 sont réunies et concentrées à sec 10 sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 25 c C On obtient ainsi 1,5 g de (diméthylamino-2 éthoxyméthylène)-58 pristinamnecine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 160 'C. Spectre Ru 2: 0,65 (dd, 1 H: 5 E 2) 2,3 (s, 6 H: -N(CHR 3) 2,65 (m, 2 H: C^ 2 ^\) 3,42 (dd, 111 i: 5 E 2) 4,15 (t, 2 H: -OCH) -2 ' ,15 (d, 1 H: 51) 7,45 (sous les aromatiques 1 H: C=CHO-) 7,80 (dd, 1 H: l'H 6) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (diméthylamino-2 éthoxyméthyvlène)-5 pristinavycine IA (produit KAQ) sous forme de chlorhydrate, avec: produit AAQ 0,03 g acide chlorhydrique O,11 O C 3 cm 3 eau distillée qsp 3 cri 3 La présente invention concerne également les medicaments constitués par un produit de formule générale (I), sous forme libre 30 ou de préférence sous forme de sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable sous forme d'une association avec des synergistines connues ou de préférence avec des synergistines de formule générale (V), l'association pouvant en outre contenir tout autre produit pharmaceutiquement compatible, inerte ou physiologiquement actif Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par vole parentérale, rectale ou topique. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants orga10 niques convenables Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, emulsifiants, dispersants et stabilisants La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradia15 tion ou par chauffage Elles peuvent également être préparées sous formes de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au momient de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le 20 produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. es compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention associés à des synergistines connues ou de préférence à des synergistines de formule générale (V), sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine microbienne Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 500 et 2000 mg par jour par voie parentérale particulièrement par voie intraveineuse en perfusion lente, la dose de synergistine de formule générale (V) étant elle même comprise entre 500 et 2000 mg par jour. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie 35 qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention. Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, une solution injectable pour perfusion contenant 5 g/l de mélange actif ayant la composition suivante: (diéthylamino-2 éthyl)thio-26 pristinamycine IIB 1,65 g (diméthylamino-3 propyl) thiométhyl-56 pristinamycine IA 3,35 g solution aqueuse d'acide chlorhydrique O,1 N 55 cm 3 eau distillée q s p 1000 cm 3 Exemple B On prépare une solution injectable pour perfusion contenant 1 g/i de mélange actif ayant la composition suivante: 15 (méthyl-4 pipérazinyl-l)26 pristinamycine IIB 0,6 g (diméthylamino-3 propyl) thiométhyl-56 pristinamycine IA 0,4 g solution aqueuse d'acide chlorhydrique O,l N 49 cm 3 eau distillée qsp 1000 cm 3 REVENDICATIONS 1 Nouveau dérivé de la pristinamycine I%, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: O o o N N H 'L >a CH 3 S l ol H darn laquelle R représente soit un radical alcoylthio substitué: i) par un radical alcoylamino ou dialcoylamino dont les p rties eaeiyle peuvent év'atuelement former ensemble avec l'aton:e d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle saturé i O choisi pai,yrrolidinyle-1, pipéridino, azétidinyle-l, azépinyle-l, a-ornphoin o, thiomorpholino et pipérazinyiel (éventuellement substitué par un radical alcoyle), ou bien ii) par un radical pyrrolidinyle-2 ou 3, pipéridyle-2, 3 ou 4, azétidinyle-2 ou 3 ou azépinyle-2, 3 ou 4, 15 soit un radical de formule générale: Het S dans laquelle Het représente un radical pyrrolidinyle-3 pipéridyle-3 ou 4, az 4 tidinyile ou azépinvyle-3 ou 4, soit un radical diaccoylamino dont les parties alcoyle peuvent 20 éventuellement former ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle saturé choisi parmi pyrrolidinyle-l, pipéridiîo, azétidinyle-l, azépinyle-l, morpholinc, thiomorpholino et pipérazinyle-l (éventuellement substitué par un radical alcoyle), étant entendu que les radicaux alcoyle et portions alcoyle cités ci-dessus contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. 2 Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la pristinamycine IIA selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale: R H dans laquelle R est défini comme à la revendication 1 sur la pristinamycine i IA de formule O o NH CH 3 O CH '3 O CH 3 >; ^)) 81 a, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement, en un l O un sel pharmaceutiquement acceptable. 3 Proc Cdé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, lorsque R représente un radical de formule générale Het-S défini comme à la revendication 1, la réaction s'effectue en présence d'une amine tertiaire. 4 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1 associé à une synergistine connue ou une synergistine soluble de formule générale: dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un radical dimnéthylamino et 1) ou bien représente une simple liaison, Z et R 1 représentent un atome d'hydrogène et X représente un radical de formule générale: A 2 R 3 dans laquelle: soit R 2 représente un atome d'hydrogène et R 3 représente un radical hydroxy ou alcoyle éventuellement substitué par uan radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino, 10 ou bien R 3 représente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 7 atomes de carbone ou un hétêrocycle saturé à 4 à 7 chaînons choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine et azépine, ces hétérocycles pouvant être éventuellement substitués, par un radical alcoyle, soit R 2 représente un radical formyle ou alcoylcarbonyle et R 3 représente un radical alcoyle substitué par un radical carboxy, alcoylamino ou dialcoylamino, ou R 3 représente un hétérocycle saturé à 4 à 7 chaînons choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine et azépine, ces hétérocycles pouvant être substitués par 20 un radical alcoyle, soit R 2 et R 3, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle éventuellement substitué par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino, soit R 2 et R 3 ferment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils 25 sont attachés un hétérocycle à 4 à 7 chaînons choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine et pipérazine éventuellement substitué par un radical alcoyle, 2) ou bien représente une double liaison, X représente un atome d'oxygène et Z représente un radical de formule générale: /R -CH R 5 défini de la manière suivante: a) soit R 1 et R 5 représentent chacun un atome d'hydrogène et RA représente un radical pyrrolidinyl-3 thio ou pipéridyl-3 ou 4 thio (ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical alcoyle) ou bien R 4 représente un radical alcoylthio substitué par un ou deux radicaux hydroxysulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino ou par un ou deux cycles choisis parmi pipérazino (éventuellement substitué par un radical alcoyle) , morpholino, thiomorpholino, pipéridino, pyrrolidinyle-1, pipéridyl-2, 3 ou 4 et pyrrolidi10 nyle-2 ou 3 (ces deux derniers cycles étant éventuellement substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle), b) soit R 1 et R 5 forment ensemble une liaison de valence et R 4 représente un radical pyrrolidinyl-3 amino, pipéridv l-3 ou 4 amino, pyrrolidinyl-3 oxy, pipéridyl-3 ou 4 oxy, pyrrolidinyl-3 15 thio, pipéridyl-3 ou 4 thio (ces radicaux étant éventuellement substitués sur l'atome d'azote du cycle par un radical alcoyle), ou bien R 4 représente un radical alcoylamino, alcoyloxy ou alcoylthio substitués par un ou deux radicaux hydroxysulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino, trialcoylammonio ou imidazolyle-4 ou 5 ou par un ou 20 deux cycles choisis parmi pipérazino (éventuellement substitué par un radical alcoyle), morpholino, thiomorpholino, pipéridino, pyrrolidinyle-l, pipéridyl-2, 3 ou 4 et pyrrolidinyle-2 ou 3 (ces deux derniers cycles étant éventuellement substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle), étant entendu que l es 25 radicaux alcoyle et portions alcoyle se rapportant aux symboles définis ci-dessus contiennent 1 à 5 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée, ladite composition pouvant également contenir d'autres adjuvants pharmaceutiquement acceptables.