FR 2560044 A1 19850830 FR 8402745 A 19840223 La présente invention concerne un dispositif nou- veau et utile pour l'apport d'un agent actif à un milieu d'application Plus particulièrement, l'invention concerne une paroi comportant un élément semi-perméable et un élé- ment de revêtement entérique pour réguler la libération de l'agent à partir du dispositif dans le milieu d'application. L'invention concerne également une composition comprenant un élément semi-perméable et un élément de revêtement en- térique. Les dispositifs thérapeutiques osmotiques desti- nés à l'administration précise de médicaments avec contrôle de leur programme de libération et avec des temps prolongés de libération sont connus d'après les brevets des Etats- Unis d'Amérique N 3 845 770 et N 3 916 899. Les dispo- sitifs thérapeutiques décrits dans ces brevets sont cons- titués d'une paroi semi-perméable entourant un compartiment contenant un médicament. La paroi semi-perméable est per- méable au passage d'un fluide externe, imperméable au pas- sage du médicament, et elle présente un orifice destiné à libérer le médicament à partir du dispositif. Les brevets des Etats-Unis d'Amérique Né 4 036 227; N 4 096 238; N 4 135 514; et N0 4 142 526, décrivent un perfectionnement aux dispositifs thérapeutiques osmotiques des brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 845 770 et N 3 916 899. Le perfectionnement consiste en une couche de revêtement entérique, qui se désagrège non dans l'estomac, mais dans l'intestin, appliquée sur la surface extérieure de la paroi semiperméable du dispositif. Celui-ci, qui est entièrement revêtu de la couche de revêtement entérique, libère le médicament dans l'intestin et non dans l'estomac. Les dispositifs thérapeutiques ci-dessus repré- sentent un progrès remarquable qu'on peut même considérer comme un "pionnier" dans la technique de la libération os- motique dosée, et ils sont intéressants pour libérer de nombreux médicaments dans le milieu d'application. On a maintenant découvert que le dispositif pouvait être éton- namment perfectionné en permettant ainsi d'obtenir des résultats plus favorables. Les spécialistes de la technique de la libération dosée se rendront compte par exemple que si l'on dispose d'un dispositif nouveau et utile pour la libération de médicament à une ou à des vitesses réglées avec précision par le dispositif, lesquelles vitesses sont fonction du milieu biologique dans lequel il fonctionne, un tel dispositif aurait un intérêt clinique positif et représenterait également une contribution importante à la technique de la libération dosée. Par conséquent, la présente invention a pour but immédiat de fournir un nouveau dispositif thérapeutique osmotique destiné à libérer un agent actif en vue d'obtenir un effet bénéfique, lequel dispositif est un perfectionne- ment par rapportaux dispositifs stratifiés de l'art antérieur. La présente invention a pour autre but immédiat de fournir un dispositif thérapeutique osmotique comportant une paroi ayant la propriété inhérente d'auto-régulation de sa perméabilité en réponse à des variations du milieu d'utilisation fluide. Un autre but de l'invention consiste à fournir un dispositif thérapeutique osmotique comportant une paroi formée d'une composition consistant essentiellement en un élément semi-perméable et en un élément de revêtement enté- rique pour obtenir le contr6le de la libération de l'agent à partir du dispositif. Un autre but encore de l'invention consiste à fournir une composition comprenant un élément semi-perméa- ble et un élément de revêtement entérique, cette composi- tion étant utile pour former la paroi d'un dispositif thé- rapeutique de libération d'agent actif. Un autre but encore de l'invention consiste à fournir un dispositif thérapeutique osmotique qui peut libérer un agent actif à une ou plusieurs vitesses réglées par le dispositif qui sont fonction du milieu biologique dans lequel le dispositif fonctionne. D'autres buts, particularités et avantages de l'invention ressortiront de la description qui va suivre faite conjointement aux dessins annexés sur lesquels: la figure 1 est une vue d'un dispositif théra- peutique osmotique conçu pour libérer un médicament par voie orale; la figure 2 est une vue du dispositif thérapeu- tique osmotique de la figure 1 en coupe selon la ligne 2-2 de la figure 1, illustrant en arrachement le compartiment interne du dispositif; la figure 3a est une courbe montrant les carac- téristiques de vitesse de libération par le dispositif osmotique dans un milieu d'utilisation acide; la figure 3b est un graphique représentant la quantité cumulée libérée dans un milieu acide par un dis- positif osmotique selon l'invention; la figure 4a est un graphique représentant la vitesse de libération dans un milieu alcalin par un dispo- sitif osmotique selon l'invention; et la figure 4b représente la.quantité cumulée libérée dans un milieu alcalin par un dispositif osmotique. En revenant maintenant plus en détail aux dessins qui sont des exemples de dispositifs osmotiques selon l'in- vention, lesquels exemples ne doivent pas être considérés comme limitatifs, une forme de réalisation d'un dispositif osmotique est représentée sur les figures 1 et 2, celui-ci étant indiqué par la référence numérique 10. Sur la figure 1, le dispositif 10 comporte un corps 11 présentant une paroi 12 entourant un compartiment interne que l'on voit sur la figure 2. Un canal 13 ménagé dans la paroi 12 relie l'inté- rieur du dispositif osmotique 10 à l'extérieur de ce même dispositif. Sur la figure 2, le dispositif osmotique 10 de la figure 1 est représenté en arrachement, une partie de la paroi 12 étant découpée et retournée pour faire apparaître la structure interne du dispositif osmotique 10. Celui-ci comporte une paroi composite formée d'un polymère semi- perméable et d'un agent de revêtement entérique, laquelle paroi délimite et forme un compartiment interne 14. La pa- roi 12 du dispositif 10 comprend un polymère semi-perméable qui est perméable au passage d'un fluide extérieur présent dans le milieu d'utilisation, sensiblement imperméable au passage de médicament et autres composés présents dans le compartiment 14 ou présents dans le milieu d'utilisation, et un agent de revêtement entérique qui est sensiblement insoluble dans le fluide gastrique et est sensiblement soluble dans le fluide intestinal. La paroi 12 est formée de la composition comprenant les matières semi-perméable et de revêtement entérique, ces matières n'étant pas toxi- ques pour le receveur. Le compartiment 14 renferme un médicament iden- tifié par des points 15 qui est de préférence soluble dans un fluide externe pénétrant dans le compartiment 14 et pré- sente par rapport au fluide externe un gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi 12. Dans une autre forme de réalisation, le médicament 15 a une solubilité limitée dans le fluide externe qui pénètre dans le compar- timent 14 et il est mélangé avec un composé 16 à action osmotique, identifié par des tirets, qui est soluble dans le fluide et présente par rapport au fluide externe un gra- dient de pression osmotique de part et d'autrede la paroi 12. Le compartiment 14 contient facultativement un colorant non toxique pour identifier le médicament 15 et pour rendre la libération du médicament 15 visible à l'oeil nu. Le dispositif osmotique 10 libère dans la région gastrique le médicament 15 contenu dans le compartiment 14 du fait que, dans la tendance visant à rétablir un équi- libre osmotique, le fluide est attiré dans le compartiment 14 à une vitesse réglée par la perméabilité de la paroi 12 composite, semi-perméable/entérique, et du fait du gra- dient de pression osmotique de partet d'autre de la paroi 12 provoquant une dissolution continue du médicament 15, qui est pompé à partir du dispositif 10 par le canal 13 à une vitesse réglée et continue sur une période de temps pro- longée. Ainsi, dans l'estomac, le fluide traverse le poly- mère semi-perméable pour aboutir dans le compartiment et former une solution contenant le médicament qui est libéré du dispositif dans l'estomac. Le dispositif osmotique 10 libère le médicament contenu dans le compartiment 14 dans l'intestin par le mécanisme décrit pour la région gastrique, et de plus par dissolution de la composition de revêtement entérique à partir de la paroi 12; ceci augmente ainsi la perméabilité de la paroi 12 et par conséquent règle la vitesse de libé- ration continue du médicament 15 dans l'intestin. Le dispositif osmotique 10 libère le médicament 15 qui a une solubilité limitée dans le fluide et est mé- langé avec un composé à action osmotique par imbibition de fluide dans la région gastrique, ou dans la région intes- tinale, à travers la paroi 12 dans le compartiment 14, en tendant vers un équilibre osmotique, à une vitesse réglée par la perméabilité de la paroi 12 et le gradient de pres- sion osmotique de part et d'autre de la paroi 12 pour dissou- dre en continu le composé à action osmotique présent dans le compartiment 14, et former une solution contenant le médi- cament 15 qui est libéré depuis le dispositif 10 en passant par le canal 13 à une vitesse réglée et continue sur une période de temps prolongée. Le dispositif osmotique 10 des figures 1 et 2 peut être réalisé selon de nombreuses formes comprenant les formes actuellement préférées pour une utilisation par voie orale. Le système oral est utile pour une libération dans le trajet gastro-intestinal d'un médicament à action locale ou systémique sur une période de temps prolongée. Le dispo- sitif thérapeutique osmotique 10 pour la voie orale peut revêtir diverses formes et dimensions classiques, par exem- ple une forme ronde d'un diamètre de 3,18 à 14,3 mm, ou bien il peut avoir la forme d'une capsule ayant une gamme de dimensions pouvant être administrées oralement comprises entre triple zéro et zéro, et de 1 à 8, etc. Les figures 3a et 3b représentent la vitesse de libération du médicament en fonction du temps et la quan- tité cumulée du médicament libéré en fonction du temps dans le cas d'un dispositif osmotique à libération dans un milieu acide, par exemple le fluide gastrique présent dans l'es- tomac. Les figures 4a et 4b représentent la vitesse de libé- ration du médicament en fonction du temps et la quantité cumulée du médicament libéré en fonction du temps dans un milieu alcalin tel que le fluide intestinal présent dans l'intestin. Bien que les figures 1 et 2 représentent divers dispositifs osmotiques 10 pouvant être réalisés selon l'in- vention, il est évident que ces dispositifs ne doivent pas être considérés comme limitatifs, car ils peuvent revêtir une grande diversité de formes et dimensions et avoir diverses caractéristiques de performances destinées à libé- rer différents médicaments dans différents receveurs et milieux biologiques. Pour atteindre les buts, caractéristiques et avan- tages de la présente invention, on a maintenant découvert qu'on pouvait obtenir un dispositif osmotique pour libérer un médicament dans le trajet gastro-intestinal comprenant l'estomac et l'intestin, conformément à l'invention. Le dis- positif osmotique comporte une paroi qui délimite et définit un compartiment. Le compartiment contient un médicament et éventuellement un soluté à action osmotique. Un canal est prévu dans la paroi pour libérer le médicament à partir du dispositif. La paroi du dispositif osmotique est formée d'un composite consistant essentiellement en substances qui n'affectent pas nuisiblement le médicament, le composé, ni le milieu biologique. La paroi est formée d'une composition comprenant une substance polymère à perméabilité sélective et une substance de revêtement entérique qui sont mélangées ou dispersées de façon homogène ou hétérogène, mais intime, en donnant une paroi jouant son rôle dans un processus osmotique. Les polymères à perméabilité sélective, utiles pour la fabrication de la membrane semi- perméable du dis- positif osmotique, sont représentés par le groupe comprenant essentiellement l'acylate de cellulose; le diacylate de cellulose; le triacylate de cellulose; l'acétate de cel- lulose; le diacétate de cellulose; le triacétate de cel- lulose; l'alkylcellulose; l'éthylcellulose; les poly- amides; les polyuréthannes, etc. Des polymères semi-permé- ables appropriés pour la fabrication de dispositifs osmo- tiques sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amé- rique N 3 845 770, NO 3 916 899, NO 4 008 719, N 4 036 228 et N 4 111 210. Les substances de revêtement entérique qui peu- vent être mélangées avec le polymère semi-perméable pour former la paroi du dispositif sont des substances non toxiques. Les substances et leurs produits de dégradation doivent être physiologiquement inactifs, les substances de revêtement entérique ne doivent. pas se dissoudre ni se désa- gréger dans l'estomac pendant le temps o le dispositif reste dans l'estomac, et doivent se désagréger dès que le dispositif pénètre dans l'intestin. Les substances de revê- tement entérique convenant dans la présente invention com- prennent les matières pouvant être digérées par les enzymes dans le trajet intestinal, les substances de revêtement entérique contenant un polyacide ionisable, souvent un poly- mère à longue chaîne à groupes carboxyle ionisables, etc. Des exemples de substances de revêtement entérique compren- nent les suivantes: kératine; système kératine-sandaraca- Tolu; salol; salol avec benzoate de p-naphtalyle et acéto- tannin; salol avec baume du Pérou; salol avec baume de Tolu; salol avec mastic; salol et acide stéarique; salol et gomme laque; gélatine formolée; gélatine réticulée formolée et résines d'échange; acides gras; graisses; cires; mélanges d'acides gras et de cires; acide myris- tique-huile de ricin hydrogénée-cholestérol; acide stéa- rique-suif de mouton; acide stéarique-baume de Tolu; acide stéariquehuile de ricin; gomme laque; gomme laque ammoniée; gomme laque ammoniéesalol; gomme laque-suin- tine; gomme laque-alcool cétylique; gomme laqueacide stéarique-baume de Tolu; gomme laque-stéarate de n-butyle; acide abiétique; abiétate de méthyle; benzolne; baume de Tolu;sandaraca; mastic avec Tolu; mastic avec alcool cétylique; acéto-phtalate de cellulose; acéto-phtalate de cellulose avec support résineux; acétate de cellulose et gomme laque; acéto-phtalate d'amidon; phtalate acide de polyvinyle; phtalate acide de méthyl-cellulose; phta- late d'hydroxypropyl-méthylcellulose; phtalate de 2-éthoxy- 5-(2-hydroxyéthoxy-méthyl)cellulose et acide phtalique; phtalate acides d'hydrates de carbone; zéine; résine aikylique-acides gras insaturés-gomme laque; acide hippu- rique; copolymères ternaires de styrène; copolymères d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle par exemple acide méthacrylique-méthacrylate de méthyle à :50, et copolymère acide méthacrylique-méthacrylate de méthyle à 30:70; copolymère styrène hydrolysé-anhydride maléique; poly(éther de méthyle et de vinyle/anhydride maléique); copolymère carboxylé d'acétate de vinyle; colophane; mélanges de zéine et de carboxyméthylcellulose phtalate acide de méthylcellulose; copolymère styrène- monoester d'acide maléique; terpolymères styrène-acide maléique-monoester d'acide maléique; esters partiels d'isopropyle et de poly(éther de vinyle et de méthyle/ anhydride maléique); semi-esters de poly(éthylène/anhy- dride maléique); semi-esters de poly(éther de vinyle et de méthyle/anhydride maléique); polymèresprécipités, en association, et contenant des polyélectrolytes tels que l'acide polyacrylique en mélange avec la polyvinylpyrro- lidone; acide polyacrylique avec oxyde de polyéthylène; éther de méthyle et de vinyle/anhydride maléique avec poly- vinylpyrrolidone; chlorure de calcium avec polyacrylamide; sulfate d'aluminium avec polyacrylamide; des amino-acidesde point isoélectriqueinférieur à pH 7 comprenant: l'alanine, l'acide aspartique, la cystine, l'acide glutamique, la gly- cine, l'isoleucine, la leucine, la méthionine, la phényl- alanine, la proline, la sarcosine, la sérine, la thréonine, le tryptophène, la tyrosine, la valine, etc. La quantité de substance de revêtement entérique mélangée avec le polymère semi-perméable est d'environ 0,5 à 40 % en poids. Des exem- ples de substances de revêtement entérique sont décrits dans Remington's Pharmaceutical Sciences, treizième édition, pages 604 à 605, 1965, publié par Mack publishing Co., Easton, Pennsylvanie, et dans Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, première édition, pages 158 à 165, 1971, publié par Drug Intelligence Publications, Hamilton, Illinois. Le terme "canal" tel qu'il est utilisé dans le présent mémoire désigne une ouverture, un orifice, une lu- mière, un trou, etc., ménagé dans la paroi. Ce terme englobe également un élément érodable prévu dans la paroi tel qu'une masse de gélatine qui s'érode et forme un canal dans le mi- lieu d'utilisation. Une description détaillée des canaux osmotiques, et les dimensions maximales et minimales des canaux sont données dans les brevets des Etats-Unis d'Amé- rique N 3 845 770 et N 3 916 899. La formulation de la paroi comporte facultivement des plastifiants pour lui conférer de la souplesse et pour faciliter la dissolution et la lixiviation subséquente des- éléments à action entérique. Ces plastifiants comprennent le citrate de triéthyle; le citrate de tributyle; la tri- butyrine; le glycolate de butyl-phtalyl-butyle; la tri- acétine; le citrate de triéthyle; le polyéthylene-glycol; le citrate d'acétyl-triéthyle; le citrate de tributyle; le citrate d'acétyl-tributyle; le citrate d'acétyl-tri-2- éthylhexyle; le sorbitol; la glycérine, l'huile de mais; l'huile de ricin; l'huile de graine de cotonnier; etc. Le terme "médicament" tel qu'il est utilisé dans le présent mémoire désigne globalement tout composé, com- position de matière, formulation de médicament, ou un mélange de ceux-ci, qui peut être libéré à partir d'un dispositif pour produire un résultat intéressant et utile. Le terme "médicament" désigne plus particulièrement toute substance qui produit un effet local ou systémique chez les animaux, les oiseaux, les poissons et les reptiles. Le terme "animal" désigne les primates, les être humains, les animaux à sang chaud, les animaux de sport et de ferme, les chiens, les chats, les animaux de laboratoire, etc. Les médicaments qui peuvent être libérés par le procédé de l'invention comprennent les médicaments inorganiques et organiques, tels que les médicaments agissant sur le sys- tème nerveux central, notamment les hypnotiques, les séda- tifs, les stimulants psychiques, les tranquillisants, les antistéroides, les laxatifs, les anti-dépresseurs, les anti- convulsivants, les relaxateurs musculaires, les agents anti- parkinsoniens, les anesthésiques, les agents anti-inflamma- toires, les anti-malariens, les hormones, les sympathomimé- tiques, les antibiotiques, les diurétiques, les antiparasi- taires, les néoplastiques, les hypoglycémiants, les agents de la nutrition, etc. Des exemples de médicaments spécifi- ques comprennent l'aminobarbital, l'aminophylline, l'acide aminosalicylique, le biphosphate d'ammonium, le chlorure d'amonium, l'amylase,!'antihistamine, l'aspirine, le sul- fate d'atropine, l'avazyme, le cholédyle, le chymoral, le chymoral-100, la chymotrypsine, le diasone-sodium, le diéthyl- stilboestrol, la E-mycine, l'éry-tab, l'érythromycine, le chlorhydrate d'éphédrine, le sulfate ferreux, le violet de gentiane, l'hémicellulase, l'hydralazine, le bromhydrate de hyoscine,le sulfate d'hyoscyamine, l'ilotycine, la lipase, le mandélate de méthénamine, l'orenzyme, l'extrait biliaire de boeuf, l'oxtriphylline, la pancréatine, la papaine, le phénobarbital, le chlorure de potassium, l'iodure de potas- sium, le thiocyanate de potassium, le sulfate de quinidine, la r-p-mycine, la robimycine, l'aminobenzoate de sodium, le biphosphate de sodium, le chlorure de sodium, le sali- cylate de sodium, le sécobarbital sodique, le stilboestrol, la stilbétine, la sulfasalazine, l'extrait thyroidien, et l'uréthanne. La quantité de médicament présent dans un dis- positif varie selon l'activité et la quantité du médicament à administrer au receveur. En général, le dispositif osmo- tique comprend 0,05 mg à 3 g ou plus, les dispositifs indi- viduels contenant par exemple 5 mg, 25 mg, 50 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, etc. Le médicament peut être contenu dans le dispositif sous diverses formes telles que dispersion, granulés, poudre, masse comprimée, pellicule, etc. Les médi- caments actifs et leurs doses présentes sont connus dans l'art de la libération dosée d'après Pharmaceutical Sciences, de Remington, 15ème édition, 1975, publié par Mack Publish- ing Co., Easton, Pennsylvanie; The Drug, The Nurse, The Patient Including Current Drug Handbook, 1974-1976, de Falconer et coll., publié par Saunder Company, Philadelphie, Pennsylvanie; dans Physician Desk Reference, 33ème édition, 1979, publié par Medical Economics, Oradell, NJ, dans Ann. of Allergy, volume 41, pages 75 à 77, 1979, dans Arzneim. Forsch., volume 25, pages 1629 à 1935, 1975; et dans J. Inter. Med. Res., volume 7, pages 335 à 338, 1979. L'expression "composé à action osmotique" telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire englobe les composés inorganiques et organiques qui sont des solutés efficaces présentant un gradient de pression osmotique de part et d ' autre de la paroi du dispositif par rapport à un fluide externe. Les solutés osmotiques sont commodément utilisés par mélange homogène ou hétérogène d'un soluté avec le médicament actif dans le compartiment du dispositif. En service, ces solutés attirent par voie osmotique le fluide dans le dispositif pour produire une solution du soluté qui est libérée par voie osmotique à partir du dis- positif tout en transportant avec lui le médicament dissous et non dissous. Divers solutés à action osmotique compren- nent des composés tels que le sulfate de magnésium,le chlo- rure de magnésium, le chlorure de sodium, le chlorure de lithium, le sulfate de potassium, le sulfate de sodium, le chlorure de potassium, le mannitol, l'urée, l'inositol, le succinate de magnésium, le raffi- nose, le saccharose, le glucose, etc. Le soluté osmotique est de préférence en excès au début et peut se présenter sous une forme physique appropriée quelconque telle que des particules, des cristaux, des pastilles, des granulés, etc. La quantité de soluté osmotique dans un dispositif est d'environ 0,5 mg à 500 mg, ou plus. Le dispositif osmotique de l'invention est fabri- qué par des techniques classiques. Par exemple, dans une première forme de réalisation, le médicament est mélangé avec les autres ingrédients par broyage à billes, calan- drage, agitation et compression jusqu'à la forme préalable- ment choisie. Les matières formant la paroi sont mélangées en une composition et appliquées par immersion, moulage ou atomisation sur le centre du médicament comprimé. Un mode opératoire pour l'application de la paroi est la technique de suspension dans l'air. Cette technique peut être utilisée pour la fabrication d'une paroi comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2 799 341; dans J. Am. Pharm. Assoc., volume 48, pages 451 à 459, 1959; et J. Am. Pharm. Assoc., volume 49, pages 82 à 84, 1960. Les solvants utilisés pour la formation de la paroi comprennent l'eau, les cétones, les esters, les éthers, les alcools, les hydrocarbures aliphatiques, les solvants halogénés, les hydrocarbures cycloaliphatiques, les hydrocarbures aromatiques, les solvants hétérocycliques, et leurs mélanges. Des exemples de solvants comprennent l'acétone, la diacétone, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, la méthyl-isobutyl-cétone, le n-heptane, le dichlorure de méthylène, le dichlorure d'éthylène, des mé- langes tels que acétone et eau, éthanol et eau, acétone et alcool éthylique, dichlorure de méthylène et méthanol, di- chlorure d'éthylène et méthanol, etc. L'exemple qui suit illustre l'invention sans la limiter. EXEMPLE Un dispositif osmotique pour la libération du médicament actif (chlorhydrate d'hydralazine) est fabriqué comme suit: on prépare une formulation de médicament de- vant être logée dans le compartiment du dispositif par for- mation de noyaux de médicament pesant 275 mg et consistant en le médicament présent sous forme de 18,2 % en poids de chlorhydrate d'hydralazine, 75,9 % en poids de mannitol, 2,9 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose et 3 % en poids d'acide stéarique que l'on mélange pour obtenir une formulation homogène et un précompartiment en comprimant la masse dans une matrice concave classique de 9,53 mm dans une presse Manesty à une pression de la tête de 1,5 tonne. Ensuite, on place le noyau de médicament comprimé dans un appareil de revêtement par une matière en suspen- * sion dans l'air et l'enrobe d'une composition de revête- ment entérique semi-perméable consistant pour la partie semi-perméable en 35 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 35 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32,0 %, et pour la partie entérique en 15 % en poids de phtalate d'hydroxypropyl-méthylcellulose qua- lité 50 et 15 % en poids de triacétine. On applique cette composition à partir d'une solution de 5 % en poids de matières solides dans un système de solvants consistant essentiellement en 1900 g de chlorure de méthylène et 1900 g de méthanol. Les dispositifs sont revêtus jusqu'à un poids de paroi d'environ 19 mg et sont séchés dans une étuve à air à 50 C. On perce au laser un canal de 250 micro- mètres à travers la paroi pour achever la fabrication du dispositif osmotique. Sur la figure 3a, le dispositif est représenté dans un état de libération dans le fluide gastrique à une vitesse moyenne d'environ 0,5 mg/h. La vitesse de libération mesurée de ce dispositif, comme décrit à la figure 4a, lorsqu'il fonctionne dans le fluide intestinal, passe du simple au sextuple pour atteindre une vitesse d'environ 3 mg/h. La vitesse cumuléedans le fluide gastrique est indiquée sur la figure 3b, et la vitesse cumulée dans le fluide intestinal est indiquée sur la figure 4b. Des sys- tèmes identiques à ceux-ci, mais réalisés avec des élé- ments non entériques consistant en 15 % en poids d'hydro- xypropylméthylcellulose qualité 606 et 15 % en poids de polyéthylène-glycol 4000 qualité 4000 substitués à la com- position de revêtement entérique dans cette paroi en acé- tate de cellulose libèrent dans le fluide gastrique et dans le fluide intestinal à la même vitesse. REVENDICATIONS 1. Dispositif thérapeutique osmotique (10) pour la libération réglée d'une formulation de médicament dans le trajet gastro-intestinal, caractérisé en ce qu'il com- prend: a) une paroi (12) formée d'une composition con- sistant essentiellement en une matière semi-perméable en mélange avec une matière de revêtement entérique, la paroi (12) délimitant et formant: b) un compartiment (14) contenant une formulation de médicament (15) qui est soluble dans un fluide externe pénétrant dans le compartiment et présente un gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi (12) par rapport à un fluide externe lorsque le dispositif se trouve dans le trajet gastro-intestinal; et c) un canal (13) ménagé dans la paroi (12) commu- niquant avec le compartiment (14) et l'extérieur du dispo- sitif osmotique (10) pour libérer la formulation de médica- ment (15) à partir du dispositif (10) sur une période de temps prolongée. 2. Dispositif thérapeutique osmotique pour la libération réglée d'une formulation de médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la formulation de médicament comprend une quantité de médicament correspon- dant à une dose unitaire. 3. Dispositif thérapeutique osmotique pour la libération réglée d'une formulation de médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la formulation de médicament comprend un soluté à action osmotique (16). - 4. Dispositif thérapeutique osmotique pour la libération réglée d'une formulation de médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi du dispo- sitif osmotique a la faculté inhérente d'auto-réguler sa perméabilité aux fluides du trajet gastro-intestinal. 5. Dispositif thérapeutique osmotique pour la libération réglée d'une formulation de médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la matière semi- perméable conserve son intégrité physique et chimique dans le trajet gastro-intestinal. 6. Dispositif thérapeutique osmotique pour la libération réglée d'une formulation de médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la matière de revê- tement entérique se dissout dans l'intestin. 7. Dispositif thérapeutique osmotique pour la libération réglée d'une formulation de médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la matière de revê- tement entérique est enlevée de la paroi par lixiviation dans l'intestin. 8. Dispositif thérapeutique osmotique pour la libération réglée d'une formulation de médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la matière de revê- tement entérique se désagrège dans l'intestin. 9. Dispositif thérapeutique osmotique pour la libération réglée d'une formulation de médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la matière de revé- tement entérique est altérée par le milieu alcalin de l'in- testin. 10. Dispositif thérapeutique osmotique pour la libération réglée d'une formulation de médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dispositif est conformé et dimensionné en vue d'une utilisation orale.