FR 2558835 A1 19850802 FR 8501296 A 19850130 1 La présente invention concerne des dérivés d'hydan- tolne doués d'excellentes propriétés médicinales. Plus par- ticulièrement, l'invention concerne des dérivés d'hydantoine répondant à la formule générale suivante : oc N 2-(CH)F-Z X1 . 2 X2 ~~R dans laquelle X et X2 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome dehaï logène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle, trifluorêthoxy ou nitro, ou bien X1 et X2 forment ensemble un groupe alkylènedioxy (-O-R-O) relié à des atomes adjacents de carbone du noyau; R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représen- 20 tent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infé- rieur, ou bien R1 et R2, avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, forment un groupe cycloalkyle en C5 ou C6 ; Z représente (a) un groupe de formule : 25 -N / ~ 4 dans laquelle R' et R peuvent être identiques ou diffé- rGints et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyle ou un 30 3rupa4lye " Croupe aralkyle substitué ou non substitué, ou R et R forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétêrocyclique saturé en C5 ou C6, lequel noyau hétérocyclique peut encore comporter un atome d'oxygène ou un atcme d'azote et peut porter un substituant tel qu'un 33 groupe alkyle inférieur en C1-C6 et un groupe aryle sur l'atome d'azote, (b) un groupe de formule : 2 R6 R6 dans laquelle R5 et R6 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe phényle 5 ou un groupe de formule : -OR7 (R7 étant un atome d'hydrogè- ne, un groupe acyle, un groupe alkyle inférieur ou un groupe aralkyle substitué ou non substitué) ou bien R5 et R6 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, un groupe cyclique à 4 ou 5 cha!nons, contenant deux atomes 10 d'oxygène, ou bien R5 et R6 forment ensemble un groupe de formule : =0, ou (c) un groupe de formule : OH 15 et n représente un nombre entier de 2 à 7; et leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables; des procédés pour leur production ; et des agents antiarythmiques les contenant à titre d'ingrédient actif. 20 On va donner maintenant les définitions des termes utilisés. Le terme "inférieur" qualifie un groupe comportant 1 à 6 atomes de carbone, sauf spécification contraire. L'expression "groupe alkyle inférieur" employée dans 25 la définition de X1, X2, R1, R2, R, R4 et R7 englobe les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée, tels que les - groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso- butyle, pentyle, isopentyle et hexyle. Parmi eux, on préfère les groupes alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, et, mieux 30 encore, ceux ayant 1 à 3 atomes de carbone. L'expression "atome d'halogène" employée dans la dé- finition de X1 et X2 englobe, par exemple, les atomes de fluor, de chlore et de brome. L'expression "groupe alkoxy inférieur" employée dans 35 la définition de X1 et x2 englobe les groupes alkoxy infé- rieurs à chaine droite ou ramifiée, tels que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, 3 pentyloxy, isopentyloxy et hexyloxy. Les groupes alkylènedioxy formes par X1 et X2, avec le ou les atomes adjacents de carbone du noyau benzénique, comprennent, par exemple, les groupes méthylènedioxy et éthylènedioxy . 5 L'expression "groupes aralkyle" employée dans la définition de R3 et R4 englobe, par exemple, les groupes benzyle, phénéthyle et 3,4-diméthoxyphénétyle. L'expression "groupe hétérocyclique saturé en C5 ou C6" englobe, par exemple, les groupes morpholino et pipé- 10 razyle. Le groupe pipérazyle peut porter un substituant sur la portion aryle, par exemple un groupe aryle et un groupe alkyle inférieur en C1-C6. Les sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables des dérivés d'hydantoine de la présente inven- 15 tion comprennent leurs sels formés avec des acides minéraux tels que l'acidephosphorique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, le bromure d'hydrogène et l'iodure d'hydrogène, et avec des acides organiques tels que l'acide fumarique, l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide méthane-sulfo- 20 nique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide tartrique et l'acide succinique. On va donner maintenant des exemples représentatifs des procédés de production des composés souhaités de formule (T) de la présente invention. Ces procédés sont représentés 25 par le schéma réactionnel suivant 4 OC-NH OC- N-(CH2)- y I I I I HN CO X3 N CO x X(CH2)nY(iV) Xi R 5 ~~Ri .-.... K2 10 R2 Etape A 2 (Il ) \ (III) 10 XtapeC HN 5 On va décrire maintenant les étapes de réaction respectives. Etape de réaction A Procédé 1 : ; ~ On fait réagir un composé de formule générale (II) avec de l'hydrure de sodium, de l'hydrure de potassium, de l'hydrure de calcium ou de l'amidure de sodium dans un solvant tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le dirléthylsulfoxyde, le dioxanne, l'éther de diéthyle, le 10 tétrahydrofuranne ou l1acétonitrile en refroidissant à la glace ou à la température ambiante, et on fait réagir le produit réactionnel avec un composé de formule générale (IV) pour obtenir un composé de formule générale (III). Procédé 2 : 15 On fait réagir un composé de formule générale (II) avec un alcoolate de sodium ou de potassium tel que le mnéthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le méthylate de potassium ou léthy1ate de potassium, dans un solvant tel que le mithanol, lVéthanol, l'isopropanol!, le butanol, le 20 diO thylfornmide, le dimithylacétamide, l'éther de diéthyle, ]e dioxanne, le tétrahydrofuranne ou lacétonitrile en refroidissant à la glaco ou à la température ambiante, et on fait réagir le produit réactionnel avec un composé de for- mule (IV) pour obtenir un compose de formule générale (III). 25 Procédé 3 : On ajoute un composé tel que le carbonate de potassium, le carboniate de sodiuiu, I.hydroxyde de potassium, lJhydro7x.yd. de sodium, le triéthylamine, la diisopropyléthylamine, la diouth!aminopyridine ou la pyridine à un composé de 30 formule gnérale {II) dans un solvant tel que le diméthyl- rmaide i dimthactamide, le diméthylsulfoxyde, l'd:i.her de didthvle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, iacètonitr:rile, l'acétone, la méthyléthylcétone, le méthanol, .tha;nol, l'isopropanol ou le butanol. On fait réagir le 3 comuoeé rsulîtant avec un composé de formule générale (IV) à la t mp~rature ambiante ou - relux pour obtenir un composé de formule générale (TIi) 6 Etape de réaction B Procédé 1 : On ajoute un composé de formule générale (V), (VI) ou {VII) à un composé de formule générale (III) dans un 5 solvant tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, l'éther de diéthyle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile. On y ajoute ensuite un composé tel que lehydrure de sodium, l'hydrure de potas- sium, l'hydrure de calcium ou l'amidure de sodium et on 10 conduit la réaction sous refroidissement à la glace ou à reflux pour obtenir un composé souhaité de formule (i) Procédé 2 : On ajoute un composé de formule générale (V), (VI) ou (VII) à un composé de formule générale (III) dans un 15 solvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'éther de diéthyle, le dioxanne, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile. On y ajoute ensuite un alcoolate de sodium ou de potassium tel que le méthylate 20 de sodium, l'éthylate de sodium, le méthylate de potassium ou l'éthylate de potassium et on conduit la réaction sous refroidissement à la glace ou à reflux pour obtenir un composé souhaité de formule (I). Procédé 3 : 25 On ajoute un composé de formule générale (V), (VI) ou (VII) à un composé de formule générale (III) dans un solvant tel que le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloréthane, l'acétone, la méthyléthylcétone, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, le diméthylformamide, 30 le diméthylacétamide, l'éther de diéthyle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le diméthylsulfoxyde. On y ajoute ensuite un composé tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, la triéthylamine, la diisopropyéthylamine, la diméthylaminopyridine ou la pyridine et on conduit la réaction à la température ambiante ou à reflux pour obtenir un composé souhaité de formule (I). Etape de la réaction C : Procédé 1 : On fait réagir un composé de formule générale (II) avec de l'hydrure de sodium, de l'hydrure de potassium, de 5 l'hydrure de calcium ou de l'amidure de sodium dans un solvant tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, le dioxanne, l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile sous refroidissement à la glace ou à la température ambiante. On y ajoute un 10 composé de formule générale (VIII), (IX) ou (X) et on conduit la réaction à la température ambiante ou à reflux pour obtenir un composé souhaité de formule (I). Procédé 2 : On fait réagir un composé de formule générale (II) 15 avec un alcoolate de sodium ou de potassium tel que le mêthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le méthylate de potassium ou l'éthylate de potassium dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'éther de 20 di4thyle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile sous refroidissement à la glace ou à la température ambiante. On ajoute un composé de formule générale (VIII), (IX) ou (X} au produit réactionnel et on conduit la réaction la temperature ambiante ou à reflux pour obtenir un composé 25 souhaité de formule (I). Prccédé 3 On ajoute une base telle que le carbonate de putassiumi, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le triéthylamine, la diisopropyléthylamine, la 30 pyridine ou la diméthylaminopyridine et un composé de fors mule générale (VIII), (IX) ou {X) à un composé de formule géndrale (II) dans un solvant tel que le diméthylformamide, le dimrthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, l'éther de di4thyle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, lacétone, la méthyléthylcétone, le méthanol, l'éthanol, lì.soproparnol ou le butanol, et on conduit la réaction à la température ambiante ou à reflux pour obtenir un composé souhaité de formule (I). 8 On va donner ci-après des exemples de composés fournis par la présente invention. Ces exemples ne limitent pas le cadre de la présente invention, mais sont au con- traire seulement destinés à faciliter la compréhension de 5 l'invention. Les composés énumérés ci-après sont sous leurs formes libres. Les composés de formule (I) de la présente invention comprennent tous leurs stéréoisomères et isomères optiques qui pourraient être formés lorsqu'ils comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques dont le nom- 10 bre varie selon les substituants. 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-/3-(4-hydroxypipéridino)- propyl 7spiro /chromanne-4-4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 6-chloro-2-méthyl-1'-/3-(4-phénylpipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 15 6-chloro-2-méthyl-1'-/3-(4-hydroxy-4-phénylpipéridino)propyl7spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione, 6-fluoro-2-méthyl-1'-/3-(4-phénylpipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 6-fluoro-1'-/3-(4-phénylpipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidinej-2' ,5'-dione, 6-chloro-2,2-diméthyl-1'-/4-(4-phénylpipéridino)butyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-dipropyl-6-fluoro-1-/_3-(4-hydroxypipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 25 6-chloro-2,2-diméthyl-1'-/3-(4-phénylpipéridino)propyl7spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidinel-2',5'-dione, 6-chloro-2,2-diméthyl-1'-'3-(4-hydroxy-4-phénylpipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7- 2',5'-dione, 30 2,6-diméthyl-1l'-/_3-(4-phénylpipéridino)propyl7spiro- /_hromanne-4,4' -imidazolidine7-2' ,5'-dione, 6-méthoxy-2-méthyl-1'-/3-(4-phénylpipéridinoipropyl7spiro/chromanne-4,4-imidazolidine/-2',5'-dione, 2,2,-diméthyl-6-méthoxy-1'-/3-(4-phénylpipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-dibutyl-1'-/3-(4-phénylpipéridino)propyl7spiro /_hromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 9 2,2-dibutyl-l '-/_-(4-hydroxy-4-phénylpipéridino)propyl7spiroLohromanne-4,4'-imidazoline7-2',5'-dione, 6,8-dichloro-2,2-dimrthyl-1'-Z7-(4-hydroxypipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine/-2' ,5'-dione, 5 6,8-dichloro-1'-/_-(4--hydroxypipéridino)propyl7- spiro/hromanne-4,4 -imidazolidine7-2 ,5' ,-dione, 6,8-dichloro-1'-/4-(4-hydroxypipéridino-butyl_7spiro /chromanne-4,4'-imidazoline7/2' ,5'-dione, 6,8-dichloro-1l-/_'-(4-phénylpipéridino)propyl7spiro- 10 / thromanne-4,4'-imidazolidine72',5'-dione, 8-chloro-2 2-dimn~thyl-1-/3i-{(4-ph6nylpipéridino) propyl/spiro/chromanne-4,4 -imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-diêthyl-6-fluoro-'t'-/3-(4-hydroxypipéridino)propyl7spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidine/-2 ,5'-dione, 15 2,2-dîithyl-6-fluoro- '-/4-(4-hydroxypipéridino)butyl7spiro/cbroLxanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 6-flucro-1' -/{-4-dihydroxipipéridino)propyT7spiro- /chromanne-4,4' -imidazolidine7-2', 5'-dione, 6-fluoro-i'-/_-(4-hydroxypipéridino)butyl7spiro/chrcmanne-4,4-iimidazolidine7-2' ,5'-dione, 6-fluoro- '-/5(4-hydroxypipéridino)pentyl7spiro- /c-hromanne-4,4'-imidazolidine7-2' 5'-dione, 6-chloro-ll'-/-{4-phénylpipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-inidazolidine/-2',5'-dione, 25 6-mréthoxy-l'-/3-(4-hydroxypipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione, 2,2,-diaéthyl-6-méehoxy-1'-/3-(4-hydroxypipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'dione, 2,2-diméthyl-6-méthyl-1l'-/3-(4-hydroxypipéridino)propyl7spiro/fhromanine-4,4'-imidazolidinre7-2' 5 1-dione, 2,2-dimnéthyi-6-mîthy!-l '-/-(4-phénylpipéridino)proipyl7spiro/chromnanne-4,4'-iaidazolidine/7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-mêthyl-l-/3-(4méthoxypipéridino)propyl/spiro/'chromanne-4,4'-imidazolidine7-2 ,5'-dione, 2,2-diméthyl-6-m thoxy-1'g/=-(4-acétoxypipéridino)propyl7spiro/Ehromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5' -dione, 2,2-ditithyl-6-fluoro-l'-/_-(4-propoxypipéridino)- 10 propyl7spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-dipropyl-6-fluoro-1'-/_-(4-hydroxypipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-dipentyl-6-fluoro-1l'-/4- (4-hydroxypipéridino)- 5 butyl/spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-/_-(4-méthoxypipéridino)propyl7spiro/chromaxIne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 6-fluoro-1'-/_(4-méthoxypipéridino)prop 7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7,-2',5'-dione, 10 6-chloro-2,2-diméthyl-1'-/3-(4-hydroxypipéridino)propyl7spiro/_Jhromanne-4,4'-imidazolidine/-2' ,5'-dione, 6-chloro-2,2-diméthyl-1 '-/3-(4-éthoxypipéridino)propy17spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 6-chloro-2,2-diméthyl-1'-/4-(4-hydroxypipéridino)butyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione, 6-brono-2,2-diméthyl-1'-/3-(4-hydroxypipéridino)propyl7spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dlone, 6-bromo-1'-/3-(4-hydroxypipéridino)propyl7spiro/Ehromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 20 6-bromo-2,2-diméthyl-l'-/2-(4-hydroxypipDéridino)éthyl7spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidine7-2:,5'-dione, 6-bromo-2,2-diéthyl-1'-/4-(4-hydroxypipéridino)butyl7spiro/Ehromanne-4,4'-imidazolidine-7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-7-méthoxy-8-méthyl-1l'-/3-(4-hydroxypipéridono)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7- 2', 5'-dione, 7-m4thoxy-8-méthyl-l'-/3- (4-hydroxy-4-phénylpipéridino)propyl17spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione, 6-chloro-1'-/_3-(4-hydroxypipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione, 2,2-dihexyl-6-fluoro-1'-/3(4-acétoxypipéridino)propyl7spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-/3-(4-hydroxy-4-phényl, pipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7- 35 2',5'-dione. 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-/3-(4-acétoxy-4-phénylpipéridino)propy17spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7- 11 2'-5'-dione. 8-chloro-1'-/_-(4-hydroxypipêridino)propy7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 8-chloro-1'-j3-(4-acétoxypipéridino)propyl7spiro- 5 /chromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-{3/4-(2-chrorobenzyloxy)- pipéridinol7propylj spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7- 2',5'-dione. 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'- 3-/4-(4-chlorobenzyloxy)- 10 pipéridirno7propyli spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7- 2',5'-dione. 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-/- (4-hydroxypipéridino)éthyl7spiro/_hromanne-4,4' -imidazolidine7-2' ,5'-dione, 2,2-dimêthyl-6-fluoro-1'-/2-(4-acétoxypipéridino)é~thyl7spiro/chromanne-4,4'-imiaazolidine7-2' ,5'-dione, 6-chloro-1'-/4-(4-acétoxypipéridino)buty]7spiro,/_hromanne-4,4'-imidazolidine7-2'g5'-dione, 6-dichloro-2,2-diéthyl-1'-/3-(4-hydroxypipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-iiwidazolidine7-2',5 -dione, 20 6-chloro-2,2-diéthyl-l'-/_- (4-phénylpipéridino)propyl7spiro/Ehromnanne-4,4'-imidazolidin7/-2' ,5-dione, 6-ch!oro-2,2-diéthyl-1'-/2-(4-hydroxypipéridino)t-hyl75piroô/chromanne-4,d'-imidazolidirne7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1-/4- (4-hydroxypipéridino)butyl7spiro/Ehromanne-4, 4' -imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1l'-/_4(4-acétoxypipéridino)butylspiro/chromanne-4,4'-imnidazolidine7-2",5'-dione, 2,2-dimnthyl-6-fluoro-l'-/4-(4-phénylpipéridino)bu.tylspiro/_hromanne-4,4?-imidazolidine7-2' 5'-dione, 30t 2,2-diméthyl6-fluoro-1l'-/3-(4-oxopipéridino)propyl7spiro/ohromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5 -dione, 2, -dibutyl-6-fluoro-1'-/3-(4-oxopipéridino)propyl7spiro/--hromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5-dione, 2,2-dimrthyl-6-fl.uoro-l '-/3-(4-acétoxypipéridino)- .33 propy17spirio/chromnanne-4,4'--imidazolidine7-2', 5' ,dione, i'l3'-(4-hydroxypipéridino)propy7spiro/~hromanne-4,4' 12 imidazolidine7-2',5'-dione, l'-/_ -6-chloro-1'/_3-(4-hydroxypiperidino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidin7-2' ,5'- dione, cyclopentane -6-fluoro-1'-/-3-(4-hydroxypiperidino)propy-i7spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidine7- 2' ,5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-/_3-(4-phénylpipéridino)propy17spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-/_-(4-éthylènedioxypipéridino)propyl7spiro/chromanne-4, 4 '-inidazolidine]-2' ,5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-/_-(3-hydroxypipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1l'-/'6-(4-hydroxypipéridino)hexyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione, 20 6-chloro-2,2-diméthyl-1'/4-(4-acétoxypipéridino)butyl7spiro/_hromanne-4,4' -imidazolidine/-2', 5' -dione, 6-chloro-2,2-diméthyl-1'-/5-(4-hydroxypipéridino)pentyl7spiro/Ehromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione, 6-chloro-2,2,diméthyl-1'-/6-(4-hydroxypipéridino)hexyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 6-chloro-2,2-diméthyl-1'-/7-(4-hydroxypipéridino)hepty17spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione, 6-chloro-2,2-dibutyl-1'-/_-(4-hydroxypipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione, 30 cyclohexane -6-méthoxy-1-/3-(4-hydroxypipéridinol)propyl/spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine77- 2',5'-dione. 6-chloro-2-méthyl-1'-(2-diméthylaminoéthyl-spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5',dione, 35 6-chloro-2-méthyl-1'-(3-dyméthylaminopropyl)spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione, 6-fluoro-2-méthyl-1'-(2-méthylaminoéthyl) spiro 13 /chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 6-chloro-2-méthyl-l '-(2-diéthylaminoéthyl)spiro- /chromanne-4,4'-imnidazolidinej-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-chloro-(3-dimêthylaminopropyl)spiro- 5 /chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2-éthyl-6-chloro-(3-diméthylaminopropyl)spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, cylcohexane -6-chloro-1'-(3-diméthylaminopropyl-spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 10 2,2-diméthyl-6-bromo-'1-(3-diméthylaminopropyl-spiro/chromanne-4,4'-imnidazolidine7-2',5'-dione, cyclopentane -6-chloro-1'-(3-diméthylaminopropyl)spiro/;hremanne-4,4'-imidazolidine7-2 ,5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-8-nitro-l'-(3-diméthylaminopropyl)spiro/chromanne-4,4 -imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1l'-(3-diméthylaminopropyl)spiro/,hromranne-4,4'-imidazolidine7-2V,5'-dionee 6-fluoro-2-méthyl-l-(3-dimethylaminopropyl)spirok/TShromannie-4,4'-imnidazolidine7-2' ,5-dione, 20 2,2-dym8thyl-6-fluoro-lt-(2-diéthylaminoéthyl)spiro/chromnanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione, 2,2-diméthyi-6-fluorol '-(2-diisopropylaminoéthyl)spiro/Zhromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-(3-diéthylaminopropyl)spirol/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione, 2,2'-dimrthyl-6-fluoro-1'-(3-n-propylaminopropyl)spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-l'-(3-diméthylaminopropyl)spiro/Ehromanne4,4'-imidazolidine7-2 ,5'-dione, 30 6-chloro-2,2-di-n-propyl-1t-(3-diméthylaminopropyl)spiro/chromanne-4,4:-imidazolidine7-2' , 5'-dione, 2,2-diméthyl-6-chloro-1'-(4-diméthylaminobutyl)- spiro/chroomanne-4,4 '-imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-chloro-l'-(5-diméthylaminopentyl)spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7- 2,5,-dione, 2,2-diméthyl-6-chloro-1 (6-dimthylaminohexyl)spiro- Cchromanne-4,4'-imidazolidirne.7-2,5'-dione, 14 2,2' -diméthyl-6-chloro-1'-(7-dim4thylaminoheptyl)spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 6-chloro-2-mdthyl-1'-(6-diméthylaminohexyl)spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 5 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-(6-diméthylaminohexyl-spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-(4-diméthylaminobutyl)spiro/Ehromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-({3-morpholinopropyi)spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2 3 5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro'-l-(3-hydroxyamino)propyl spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2 ,5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '- t3-/_is(2-hydroxyéthyl)- amino7propylJ spiro/_hromanne-4,4' -imidazolidine7-2t,5'- 15 dione, 6-chloro-1'-(3-diméthylaminopropyl)spiro/ hromanne- 4,4'-imidazolidine7-2'.5'-dione, 8-chloro-1'-(3-dim4thylaminopropyl)spiro/chromanne- 4,4'-imidazolidine7-2' ,5' -dione, 20 2,5-diméthyl-6-fluoro-l'-(2-diméthylaminoéthyl)spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 1-(3-diméthylaminopropyl)spiro/chromanne-4,4'- imidazolidine/-2' 5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-(3-/2-(3,4-diméthoxyphényl)éthylméthylamino7propyl3 spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2 r2-diméthyl-6-fluoro-1 3-/ -(2-mxnfthoxyphényl)pipérazino!7propyl3 spiro/Shromanne-4,4'-imidazolidine7- 2',5'-dione. 30 2,2-diméthyl-6-bromo-1'-(6-diméthylaminohexyl)spiro/Ehromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione, 2,2-diméthyl-6-bromo-1'-(4-diméthylaminobutyl)spiro/Ehromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione. 2,2-diméthyl-6-méthyl-1'-(3-diméthylaminopropyl)spiro/c-hromanne-4,4'-.imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-méthoxy-1l'-(3-diméthylaminopropyl)SpiroZchromanne-4,4'-imidazolidinej-2',5'-dione, 15 2,2-dimdthyl-6-nitro-1'-(3-diméthylaminopropyl)spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-di-n-butyl-6-chloro-1'-(3-diméthylaminopropyl)spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione, 5 2,2-di-n-hexyl-6-chloro-1'-(3-diméthylaminopropyl)spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 6-chloro-2-n-hexyl-1'-(3-diméthylaminopropyl)spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione. 2,2-diméthyl-6-nitro-1'-/3-(4-hydroxypipéridino)propyi7spiro~hromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5-dione, 2,2-diméthyl-6,8-dinitro-1'-/3-(4-hydroxypipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-iaidazolidine7-2' ,5'-dione .,2-diméthyl-6-fluorométhyl-1l'-/3-(4-hydroxypipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine/-2' ,5'-dione, 2,2-diméthyl-6-chloro-1'/3-(4- octanoyloxypipêridino)propyl7spiro/_hromanne-4,4 -imidazolidine7-2' 5 -dione, 2,2-dimêthyl- A , jb ,-trifluoroéthoxy-1'/3-(4-hydroxipipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4"-imidazolidine7-2't,5'- dione 20 2.2-diméthyl-6-chloro1l_-(3-benzylaminopropyl)-spiro/chromanne-4,44'-imidazolidine7-2',5'-dione 2,2-diméthyl-6-chloro-1'-,/3(4-méthylpipéridino)propyl7-spirochromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione 25- Les composés de formule (I) de la présente .invention et leurs sels sont des composés nouveaux qui n'ont pas encore été décrits dans la littérature pour autant que la demanderesse le sache. Ils possèdent une excellente activité antiarythmique et n'ont qu'une faible 30 toxicité. Ce sont des agents antiarythmiques utiles dans le traitement des arythmies de divers types. Les composés de la présente invention répondent à la formule chimique développée (I) indiquée ci-dessus qui diffère tout à fait de celles d'agents antiarythmiques 5 connus et est tout à fait particulière. Une caractéristique remarquable des composés de la présente invention réside en ce qu'ils ne présentent 16 aucun effet cardioinhibiteur. Ceci est très avantageux lorsqu'ils sont utilisés comme agents antiarythmiques. L'activité antiarythmique des composés de la pré- sente invention est de longue durée. Les composés n'ont 5 qu'une faible toxicité et présentent une large marge de sécurité (indice thérapeutique élevé). En conséquence, ces composés sont intéressants à utiliser comme agents antiarythmiques préférentiels. Les résultats des tests pharmacologiques démon- 10 trent les effets des composés de la présente invention. Exemple expérimental : (1) Arythmie provoquée par le chloroforme (souris) : Une arythmie ventriculaire est provoquée expéri- mentalement chez des souris par le procédé suivant. On place les souris dans un dispositif rempli de chloroforme gazeux. Après que la respiration s'est arrêtée, on compte les pulsations ventriculaires d'après le tracé d'un électrocardiogramme. On détermine l'activité antiarythmique du composé d'essai sur la base de son effet 20 d'apaisement de la tachycardie. On détermine la dose léthale, la dose toxique et la dose efficace minimale de chaque composé. Les composés sont testés par administration par deux modes, c'est-à-dire par voie pérorale et par injec- tion intraveineuse. On déduit des résultats, leurs effets 25 relatifs par voie buccale. On déduit la durée d'action à partir des variations des effets médicinaux observes lors- que l'intervalle de temps entre l'administration du compno- sé et le traitement des souris avec le chloroforme varie. Le Tableau I montre les résultats (dose efficace sur 30 l'arythmie et dose léthale) d'essais dans lesquels on administre un composé d'essai à des souris par voie buccale une heure avant le traitement par le chloroforme. Comme médicamentsclassiquescomparatifs, on utilise la quinidine, le diisopyramide et la phénytoine. Ce pro- 35 cédé est décrit dans la littérature, J.Pharmacol.Exp.Ther. 160,22 (1968), par J.W.Lawson. oC--.'-(CI,)>-. Z À~~~~~ ,L L.m 'fALA ~ _ No d ' esU Tc:ompos6 d 'es3-Doses- Dose ~__ ~__ r=__ ____ ~__ -2.II 0 400 __ _ _;: _ _ _ _ _ _ _._ _ _ _~ ~ ~ _~~~X 2 j ___________ ____ ____ _7 7 ~__.___ _ _ _________ ___7__ elle~~~~~~~~~~~~~V 7 1 Z { i10S7 3 ~~N ____ t' 'J' VI coe t, 18 Il ressort du Tableau I que l'activité antiarythm.ique des composés de la présente invention est plus puissante que celle des témoins et que la marge de sécurité (rapport de la dose léthale à la dose efficace) des premiers est 5 supérieure à celle des seconds. Les effets de ces composés durent 3 à 6 heures après l'administration par voie buccale. (2) Arythmie provoquée par l'aconitine (souris) On administre une dose toxique d'aconitine à des 10 souris et l'on examine une extrasystole ventriculaire ainsi provoquée. Lorsqu'on administre 0,1 mg/kg d'aconitine à des souris par injection intra-abdominale, la tachycardie ventriculaire est provoquée en général en 20 minutes. Dans cette expérience, on administre un composé d'essai, en 15 doses déterminées comme dans l'essai (1) ci-dessus aux souris par voie buccale, puis, au bout d'un certain temps, on administre l'aconitine par injection. On examine l'appa- rition d'arythmie et l'on compte l'extrasystole ventriculaire d'après l'électrocardiogramme pour déterminer l'activité 20 antiarythmique. Le Tableau 2 montre les résultats des essais dans lesquels on administre un composé d'essai ou un médicament classique comparatif (quinidine ou diiso- pyramide) par voie buccale une heure avant l'injection intra-abdominale de 0,1 mg/kg d'aconitine. Ce procédé est 25 décrit dans la littérature, IUPHAR 9th International Congress of Pharmacology (Abstracts 454p) de T.Igarashi. 19 Tableau 2 OC- N- (CH2)-NZ O I I CH 'c'~'~cH3 (A) ~3 CH3 OC- N-(CH2)3-5 H 0 I C o?{os8 d'essai Dose efficace n 2 80 n= 3 5 n= 4 10 Formuie g~nrvnale (A)n = 5 40 n= 6 40 n = 7 40 1 2 X 6-F, X= H 5 1 ~~2 ~[t6.C1,X= H 5 Xml6-BrX2= H 10 rrn~~e 2 gnraie = 6-CH3,X2 = H > 80 x) -Ci, X2= 8-Cl 10 SuIfate de quinidine 80 Phosphate de diisopyramide 40 20 La dose efficace indiquée sur le Tableau 2 est celle qui est nécessaire pour traiter la tachycardie ven- triculaire provoquée par l'aconitine de façon à obtenir un rapport du rythme sino-auriculaire normale à la pulsation 5 ventriculaire d'environ 1:1.. Un grand nombre des composés d'essai exercent leurs effets en une quantité inférieure à celle de la quinidine ou du diisopyramide. Lorsque les composés sont utilisés en une quantité supérieure à la quantité efficace indiquée sur le Tableau 10 2, l'arythmie ventriculaire provoquée par l'aconitine est normalisée jusqu'au rétablissement du rythme sino-auriculaire parfait. Cet effet dure même 6 heures après l'administration par voie buccale. (3) Toxicité aiguë (rats) : 15 On effectue les tests de toxicité aiguë sur les rats (administration par voie buccale) en utilisant des com- posés représentatifs de la présente invention, c'es-à-dire la 6-chloro-2,2-diméthyl-1'/3-(4-hydroxypipéridino)propyl7 spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione(composé 1) 20 et la 2,2-diméthyl-6-fluoro-1l'-/3-(4-hydroxypipéridino) propyl7spiro/ hromanne-4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione (composé 2). Les résultats sont indiqués sur le Tableau 3. Tableau 3 ~~~~25 ~~DL50 mg/kg 25 5 Composé 1 930 858 Composé 2 860 o 780 30 Les résultats des essais susmentionnés montrent que les composés de la présente invention possèdent une excellente activité antiarythmique de longue durée, peu de 35 toxicité et une large marge de sécurité (indice thérapeuti- que élevé) et qu'ils peuvent être utilisés comme agents antiarythmiques préférentiels. 21 On a examiné le mécanisme antiarythmique des composes de la présente invention sur la base des effets exercés sur le potentiel de repos et le potentiel d'action du myocarde extrait de cobayes et de porc par un procédé utilisant des 5 microdlectrodes. On a ainsi découvert que les composés de la présente invention réduisent la vitesse de montée du potentiel d'action, bien qu'ils n'exercent pas d'effet sur le potentiel de repos. En particulier, lorsque la stimula- tion électrique est forte, l'effet inhibiteur sur le poten- 10 tiel d'action est fort. Cette propriété est commune aux aqents antiarythaiques de la Classe 2 (quinidine, diiso- pyramide) Ce fait montre que le mécanisme et les maladies pour lesquels les composés de la présente invention sont efficaces {c'est-à-dire l"arythmie supraventriculaire et ~5 ventriculaire) sonLt les mêmes que ceux des agents anti- arythmiques de la Classe 2. LTunie des particularités pharmacologiques des com- posés de la préOente invention est qu'ils n'inhibent sen- siblement pas la contraction du myocarde. Cette propriété 20 e3t tout à fait avantageuse lorsqu'on les utilise comme agents antiarythmiques. Plus particulièrement, bien que la quinidine et le diisopyramide réduisent le pouvoir de con- traction du myocarde à une dose égale à plusieurs fois celle nécessaire pour obtenir les effets antiarythmiques, 25 les composés de la présente invention n'exercent pas d'in- florence sur le pouvoir de contraction du myocarde même - Lorsqu'lis sont administres en une quantité égale à 10 fois la dose efficace pour le traitement de l'antiarythmie. LTs composés de la présente invention sont efficaces 3C0 dans le traitement et la prévention de divers types d'arytmies telles que l'arythmie ventriculaire et l'arythmie auriculai- re (supra-ventriculaire). Pour utiliser les composés de la présente invention coime agents antiarythmiques, on les administre par voie 35 buccale ou parentérale (administration intramusculaire, sous-cutanée ou intraveineuse). La dose varie selon le malade, les symptômes et l'âge et n'est pas particulière- ment limitée. Cependant, en général, la posologie est d'environ 1 à 1000 mg/jour, de préférence d'environ 100 à 300 mg/jour, pour des êtres humains adultes. Les composés de la présente invention peuvent être 5 mis sous forme de comprimés, granules, poudres, capsules, injectables et suppositoires par tous procédés généralement utilisés dans le domaine pharmaceutique. Dans la préparation de produits solides pour une administration par voie buccale, un excipient est ajouté à 10 l'ingrédient actif et, si nécessaire, un liant, un agent de désagrégation, un lubrifiant, un colorant et un correctif, et le mélange est conformé en comprimés, comprimés enrobés, granulés, poudres ou capsules par un procédé classique. Les excipients comprennent, par exemple, le lactose, 15 l'amidon de mals, le sucre blanc, le glucose, le sorbitol et la cellulose cristalline. Les liants comprennent, par exem- ple, l'alcool polyvinylique, l'éther de polyvinyle, l'éthyl- cellulose, la méthylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante, la gélatine, la gomme laque, l'hydroxypropyl- 20 cellulose, l'hydroxypropyl-amidon et la polyvinylpyrrolidone. Les agents de désagrégation comprennent, par exemple, l'amidon, la gélose, la poudre de gélatine, la cellulose cristalline, le carbonate de calcium, l'hydrogénocarbonate de sodium, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Les lubri- 25 fiants comprennent, par exemple, le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylène-glycol, la silice et les huiles végétales durcies. Les colorants comprennent, par exemple, ceux admis pour les médicaments. Les correctifs comprennent, par exemple, la poudre de cacao, le menthol, une poudre 30 aromatique, l'essence de menthe poivrée, le bornéol et la poudre de cannelle. Ces comprimés et granulés peuvent être enrobés de sucre, de gélatine, etc., si nécessaire. Dans la préparation des injections, les composants nécessaires tels qu'un agent d'ajustement du pH, un agent 35 tampon, un stabilisant, un solubilisant et un conservateur sont ajoutés à l'ingrédient actif et le mélange est mis sous forme de solutions injectables par voie sous-cutanée, 23 intramusculaire ou intraveineuse par un procédé classique. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Exemple 1 5 2,2-diméthyl-6-fluoro-1 '-L3-(4-hydroxypipéridino-propyl7 spiro-Lhromanne-4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione (1) 2,2-diméthyl-6-fluoro-1l'-(3-bromopropyl)spiroL'hromanne-4,4'-imidazolidin~7-2',5'-dion_ e : On ajoute 1,0 g (25 mM) d'hydrure de sodium (suspen- lû sion à 60% dans l'huile minérale) à une solution de 6,6 g (25 mM) de 2,2-diméthyl-6-fluoro-spiro/_hromanne-4,4'imidazolidine7-2',5'-dione et une solution de 10,1 g (50 mM) de 1,3-dibromopropane dans 70 ml de diméthylformamide à 15 - 30'C. On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 5 heures. On verse le liquide réactionnel dans un mélange glace/eau. Après extraction à l'acétate d'éthyle, on lave la phase d'acétate d'éthyle résultante avec de l'eau et on la deshydrate sur du sulfate de magnésium. On chasse le -oivant par distillation sous pression réduite. On purifie .0 12,7 g d'un résidu par chromatographie sur colonne de gel du silice (éluant : dichlorométhane/éthanol) pour obtenir 6,95 g (rendement : 72,2 %) du composé souhaité. Point de fusion : 190 à 192 C. ADnsyse élémentaire e calculé pour C16H18BrFN203 : 25 C H N Calculé l%) 49,87 4,71 7,27 Trouvé (%) 49,63 4,59 7,15 DMN (CD13) : 1,32 (3H,s), 1,50 (31H,s), 2,02 (1H,d, J=16 Hz), 2,24 (2H,q,J=8 Hz), 2,60 (1H,d,J=l6Hz), 3,40 (2H,t,J=8 Hz), 3-74 (2H,t,J=8 Hz), 6,36 (1iHs), 6,45- 7,10 (3H,m) 2) 2,2 -dimêth yl-6-fl uoroo-1 '/5 .-hedro e 6 gridino) - roo , $pUo/chromanne-4, 4 -i.midazolidine7-2' ,5 '-dione: On fait réagir à 800C pendant 5 heures, 6,0 g(15,6 mM) 24 du composé bromr obtenu dans l'étape (1) ci-dessus de l'exemple (1), 3,15 g (31,2 mM) de 4-hydroxypipéridine, 4,31 g (31,2 mM) de carbonate de potassium et une solu- tion d'une petite quantité d'iodure de potassium dans 5 70 ml de diméthylformamide. On verse le liquide réaction- nel dans l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase d'acétate d'éthyle résultante avec de l'eau et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on 10 recristallise le résidu dans un mélange éthanol/acétate d'éthyle pour obtenir 5,85 g (rendement : 92,6 %) du composé souhaité. On transforme ensuite le produit en son chlorhy- drate par un procédé classique. Point de fusion : 211 - 2130C (forme libre) 15 195 - 197 C (chlorhydrate) Analyse élémentaire : calculé pour C21H38FN304 : C H N Calculé (%) 62,20 6,96 10,36 20 Trouvé (%) 61,92 7,01 10,25 RMN (CDOD) : 1,32 (3H,s), 1,52 (3H,s), 1,60 - 3,00 (14H,m), 3,62 (2H,t,J=8Hz), 3,45-3,80 (1H,m), 6,50-7,10 (3 H,m) 25 Exemple 2 25 8-chloro,l'-(3-diméthylaminopropyl)spirolchromanne-4,4'imidazolidine7-2',5'-dione : On ajoute 240 mg (6 mM) d'hydrure de sodium (suspen- sion à 60% dans l'huile minérale) à une solution de 1,52 g 30 (6 mM) de 8-chloro-spiro/chromanne-4,4' -imidazolidine7- 2',5'-dione dans 30 ml de diméthylformamide à 5 C. On agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte à la température ambiante, en 10 minutes, une solution de 802 mg (6,6 mM) de chlorure de 3-diméthyl- 35 aminopropyle dans 3 ml de diméthylformamide. On conduit la réaction à 80 - 90 C pendant 5 heures. On verse le 25 liquide réactionnel dans de l'eau glacée et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase d'acétate d'éthyle résultante à l'eau puis on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. On chasse le solvant par distillation sous 5 pression réduite. On purifie 2,65 g d'un résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/éthanol) pour obtenir 1,60 g (rendement : 79,0 %) du composé souhaité. On transforme ensuite le produit en son chlorhydrate par un procédé classique. 10 Point de fusion : 158 à 159 C (forme libre) 202 à 204 C (chlorhydrate) Analyse élémentaire : calculé pour C16H20ClN303C C H N 15 Calculé (%) 56,89 5,97 12,44 Trouvé %) 56,84 5,93 12,39 RmN (CDCl3) * 1,60-1,96 (2H,m), 2,14 (6H,s), 2,00-2,44 (4H,m), 3,58 (2H,t,J=8 Hz), 4,18-4,44 (H,m), 4,64-4,98 (1H,m), 6,16 (1H,s) 20 6,60-7,02 (2Hm), 7,16-7,36 (1H,m) Exemples 3 à 84 (1) On obtient les composés intermédiaires indiqués sur les Tableaux 4 et 5 suivants de la même manière que 25 dans l'Exemple 1-(1). (2) On obtient les composés souhaités indiqués sur les Tableaux 6, 7, 8 et 9 suivants de la même manière que dans l'Exemple 1-(2) ou l'Exemple 2. tableau 4 OC '- N (CI2)- Br HN CO X \ 5R 2 2 I Analyse élémentaire (ligne supérieure R1 2 n P.0C calculé, ligne inférieure : trouvé) X 1 X2 R1 R2 n P.F.( C) C(%) H(%) N(%) 6-F H CH3 CH 4 144-146 51,38 5,16 7,02 3 3 ~~~~~~51,38 5,16 7,01 47,84 4,52 6,97 6-C1 H CH3 CH3 3 191-194 48,84 4,53 76,2 3 3 ~~~~~~48,10 4,53 7,02 7-OCH 8-CHCH cil 3 211-21352,56 5,64 6,81 3 3 3 3 52,27 5,60 6,54 45,01 3,78 7,50 6-Cl H H H 3 181-183 45,26 3,8 7,62 45,26 3,80 7 ,62 6-Cl H C H C H 3 172-174 50,31 5,16 6,52 2 5 C2H5 17274 50,47 5,15 6,45 6-F H CH CH 2 201-203 48,54 4,35 7,55 3 3 48,73 4,37 7,51 ul co UT w Tableau 4 (suite) X1 X2 R 1 R 2 P F(C Xi XR R R n P.FP(0C) Analyse élémentaire (ligne supérieure: calculé, ligne inférieure trouvé) C(%) H(%) N(%) 6-F H CH CH 6 97,5-99,5 53,42 5,67 6,52 3 3 ~~~~~~53,42 5,67 6,52 C3 C 3 49,12 4,85 6,74 6-Cl H CH3 CH3 4 183 - 186 49,12 4,85 6,57 3 3 ~~~~~~49,37 4,89 6,57 50,31 5,16 6,52 6-Cl H CH3 Cl3 5 181 - 184 50,1 5,17 6,52 3 3 ~~~~~~50,19 5,17 6,48 6-Cl H CH CH 6 120,5-122 51,37 5,37 6,39 3 3 ~~~~~~51,37 5,37 6,39 6-Cl H CH CH 7 125 126 52,47 5,73 6,12 3 3 52,57 5,81 6,07 6-Cl H C H C H 3 50,31 5,16 6,52 2 5 2 5 3 171 - 173 50,27 5,08 6,51 'n Cn Co La Tableau 5 OC N -(CH2),-CA II 1 HN x2 W R2 1 2 1 2 Analyse élémentaire (ligne supérieure: X X R R n P.F.(.C) calculé, ligne inférieure : trouvé) C(%) H(%) N(%) 6-Cl H CH3 H 3 146 - 148 52,50 4,70 8,16 CH 52,65 4,77 8,08 Co 6-F H CH3 H 3 143 55,14 4,94 8,57 55,32 4,98 8,43 6-C1 H CH CH 3 204 - 206 53,80 5,08 7,84 3 3 53,93 5,12 7,73 Ut VI Co LW ut Tableau 6 oc N N- (CH ! - :2nR4 HN Co q R2 X2 R E'xeniu 1x2 1 2 3 4R Formule Analyse élémentaire (ligne supérieure: Pf X_ X2 R R n R R- P.F. (ec moléculaire calculé, ligne inférieure, trouvé) C(%) H(%) N(%) C HC1~ 51,34 5,65 11,23 3 6-Ci H H CH- 2 CH CH 300 16 20 3 51,34 S,65 11,23 3 3 03.HC1 51,52 5,77 11,35 3'~~~~~~~~~~~~~~~~~~~N C17 HCiN52,58 5,97 10,82 4 6-Ci H H CH3 3 CH CH 300 22 C 35258 5 97 10,822 ~33 3 ~O3.HCl 52,37 5,98 10,75 300~~3 5 6-F H H CH3 2 CHE CH 300 C16H20 N3 51,34 5,65 11,23 ~~333 0 ~O3.HC 51,57 5,56 11,34 6 6-C1 Hl i CH3 2 C2H5 C2H5 270-272 18H24 3 53,73 6,26 10,44 C HCiN 53,73 6,26 10,44 H C H2 2 0H3.HC1 53,88 6,13 10,45 3. 7 6-Cl H CH C. 3 CH CH 269-270 C18H24 CN3 53,73 6,26 10,44 H H3 3 3O3.Cl 53,84 6,19 10,35 8 6-Cl H H C H. 3 CH CH 262-263 C18H24C1 53,73 6,26 10,44 ~2 53 3 ~ N303.HC1 53,89 6,20 10,47 3 3'~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~- Ln Tableau & (suite) Exe- X X2 R1 R2 nou R3R PF & Fo 5Ul~ ireAnalyse élémentaire (ligne supé- -pleX Ri _ n _ R e..... rieure : calculé, ligne inférieure trou vé) C 9s H N (X) 9 6-Cú H 3 5CH5 CH3 230-241C21H28CmN3 57.01 6,38 9,50 3 '03. HCJO 58,95 6;27 9,61 10 6-Br H CH CH 3 CH3 CH 277-279 C18H24BrN3 48,50 5,65 9,43 3 033 O3HC* 48-29 5,73 9121 I1 6-C H C3 CHCH Cireux C2oH26C 56COB 6,12 9,8 3 3 14N303lCic $56702 6,17 9,75 12 6-F~ 8-NO CH3 CH}Cru 12 6-F 8-NO2CH3 CH23Cl3 CH3 274-276C18H123FN4 521 53 1351 05-HCI 52124 5,75 13,59 13 6-F H CH3 CH 3 CH3 CH3 146-169 C18H24F 5617 655 1092 N3O HCO 56 23 6,51 10 75 14 6-Ci H C2H5 C2H5 3 CHCH 203-205 C20H28C 60,98 7 16 10,67 2 53 3 Ng3~N03.HCI60;73 7, 0 10 62 ui U1 ut 'TabLeau 6 (suite) Exen~ ~ 2i 2 4 Formule Analyse élémentaire (iigne supé- XE X R R n R2 R 'e.(C) moléculairerieure: calculé, ligne inférieure: trouve) C(%) H(%) N(%) 15 6-F HI H CH 3 Cil CH cireux C17H22F 54,91 6,23 11,30 C3H F 54,97 6,23 1H301 N303.HCl 54,78 6,15 11,21 3CH F 62,79 7,72 11,5 16 6-F H CH3 CH3 2 C2H5 C2H5 154-15619 20 3 3 2 2N0 62,74 7,28 11,49 3 3 17 6-FECH H 2 3 7 2306-20 C H F 57,07 6,81 10,51 176-F H CH3 C3 2 2H5 C2H 5 19 20 N 0 HCl 56,98 6,95 10,35 i-C H C H F 64,43 7,72 10,73 18 6-F H CH3 Ci3 2 3 7 122-124 2 18 3 3 i-C H ~~~~~21 30 3-H 25N O 64,43 7,82 10,67 3 3 19 6-F H CH3 2Hi-C2 H 230-233 C H F 58,94 7,30 9,82 CH37 21 30 i-C 3H7 N 3 03HCl 58,75 7,25 9,60 C H F 63,64 7,48 11,13 20 6-F H CH3 CH3 3 C HC H 99-100 2 28 3 32 52 5 ~20 28 N O 63,54 7,54 11,02 3 3 ru Ln "n oo Co ui Tableau 6 (suite) Exem- 1 24 Formule Analyse élémentaire (ligne supérieure: ple X X2 R R n R3 R .( C) moléculaire calculé, ligne inférieure trouvé) c U-V 58;03 6182 10,15 21 6-r H CH CH 3 C2H5 C2H5 232-235 C20H28F 5803 62 015 3 32 5 2~5 N303.HCA 57,82 7 11il 9,95 22 6-F H CH CH 3 nC3H7 235-237 C22H32F 5979 73 951 2233 n-C3H7 N303-.HCA 59157 7 25 9 27 23 6-F H CH CH 3 / O 235-238 C20H26F 56P14 6113 9,82 2 6- CH 3CH3 3 N30O-.HCe 55,94 6;40 9,54 246-FH CH3 CH3 3 H. (cli ) oâ38î39C191126F 60,11/ 6 91 11 07 ~24 6-FHC 3 3 (CH2)33 N304 59)87 6185 10191 5 6-FHCH CH 3 H 187-189 C19H26F 54,61 6,75 10>05 25 6-FH~~ ~CH3 c)3OH ?0Hi54 253 3(Cil2)3 0H N304*HC 54141 64 52 9;82 H266-FH C3 CH 3(Cil2)3O1î198-200 C20H30FN3 55,61 7>00 9,73 -33 (CH2)30H 05.HCg 55,41 678 965 5 ~ ~ ~ 54 6178 co co w n Tableau 6 (suite) Exen- x 212 3 . Formule Analyse élémentaire(ligne supérieure: ple X X R R n R P..(C) moleculaire calculé, ligne inférieure trouvé) Cú%) H (%) N(%) 27 6-CG H H H 3 CH3 CH3 131133 C 16H20C0 56>89 5,97 12,44 N 303 56>78 5t82 12165 28 6-Ci H H H 3 CH3 CilH 279-281 316H2C0 51>35 5,66 11,23 3~3 NN303- HC2 51,33 5 64 11, 17 29 8-Ci H H H 3 CH CH 158-159 C16H20CA 56,89 5,97 12)44 3 3 1N30 56j84 5P93 12139 30 8-Ci H H H 3 CH3 CH3 202-203 C120Cî 51p35 5,66 11,23 N3 '3HCA 51,33 5,57 . 1>37 31 6-F H CH CH 2 CH CH 234-235 17H22FN3 5491 623 1130 3 3CH3 3 03 'HCB 54,75 611 1121 32 H H H H 3 CH3 CH3 118-120 C16H21N3 6335 6198 1385 03 63 31 61.91 13,81 r~ %n t>1 o o %J Tableau 6 (suite) FormuleAnalyse élémentaire(liqne Elem-X1X 2 R1 R2nRc 4Fr ee E..-- R2 P.F~0moléculairesuperieurecalcule, ligne _.-- N(L- inférieure :trouvé) _ 336-FHCH3 C3I3 CH3 cireuxC27H4F6049 6,397184 (CH2A2O3 N303. HCJ6015161277t78 OCHi3OCH3 34 6-F H CH, CH3 3 193-197 C2760,84 6,43 10,51 H CH3 CHjJCN-~ 1939 C27H33FO 346-FHCHC33 \==O,1 7 ON404 HC.60>75635137 35H H CHCH 3 CH CH 135-37C18H25N365P237y6012)68 03 651317;6112,70 366-Ci H n'C H73CH CH3 112-115C22H32C457.647126917 n-C H3 3N 0. HCJg 57,597,m319 25 trl 'n un Go co vx atDl eau 7 R5 oc--- W-((CH2) Nr 6 I Co i ~iR !I N 4, CO X2 > R2 ~~~~~~~~Exem- 6 0 Formiule Analyse élémentaire (ligne supé- Exem- 1 X2 R1 2 ~ 5 R6pfmoléculair e X x2 R R2 n R5 R P.F. mo c re rieurt: calculé, ligne inférieure: trouve) -CL)É H(%) NM 7 6 37 8 30 39O3 N303 61)57 6>38 8>31 40 6-F H H H 3 Q H 175-177 C25H28F 62,16 6 26 8>70 Oo 6-FH H H 3 N303 62,39 6)29 8;57 C HC-0 62 54 61/41 8)10 41 6-Ci H CH3 CH3 3 H 215-217 27H32CB 62,54 6,41 810 41O6-C. CH 33 3 N303À HCA 42 6.-C. HCH3 CH5 3 Q OH 227-229 C2H32C 60,67 6Y22 71286 3 N 0 HC4 60 42 7.91 ) 6;18 79 Co (A tnI Tableau 7 (suite) ForrDule Analyse élémentaire(ligne supérieure: Exei-n 1X Exem- X1 X2 R1 R2 n R5 R6 P.F. ( C) moleculaire calculé ; ligne inférieure; trouvé) 4275Hil 0 6-C9( H(%S a(94 43 6-CH H H CH 3 J H 170-172 (27H"N5 3 3667,99 7 308 8 51 -' ~~~~~ ~~~~.HC.866,797j32 8,51 44 6-03H3 Ha fl~~~~~~\ ilN 648 65 0 44 6-OCHH H CH 3 H 216-219 27 33 3 64y 6,6 84 3 CH3 04 HCi 64;70 6,69 8>34 6 -CCH CH3 3OH cireux C21H27Ci2 5118 5,52 8,53 45 6-C -BC CH9 CH8 3J H H cru N304 HCQ 50 95 5,47 8 29 C H F 58178 7;08 8,94 46 6-F H C2H5 C2 5 3 OH H cireux 2332F 58 7168 8,8 2 2N3 04HC 5859 7,16 8588 47 6-F H H H 3 OH H 204-206 C19fi24FN3 60146 6}40 11PI3 47 6-F H H H 3 0619 64 1#0 04 C22H3lN3 60 )34 737 95,59 48 6-CH3 H CH3 CH3 3 OH H cireux 04 HC. 60J 25 7)41 9J 62 un ui a" Co tn Tableau 7 (suite) Formule Analyse élémentaire (li ne Exem- 1 2 Rl R2 n R5 R P.(C) moléculaire supérieure: calculé ; ligne ]p1e ... X1X R1 R2n R .~.tc X .~~~ _ _ - - _~inférieure: trouvé) 49 6-F H CH CH3 3 OH H 211-213 C21H28F 62Y20 6,96 10,36 N304 61192 7701 1025 C il.F 57;07 6 61 9~ 51 50 6-F H CH3 CH3 3 OH H 195-197 C211{28F 577 661 9 51 N304' HCA 56>77 6167 9,24 51 6-F H CH CH 3 OCH H 207-208 C22130F 57 96 6,63 9,22 C3 C3 3 À N304 HCB 57 ,72 6J 78 9J11 52 .6-C H CH3 CH3 3 OH H 154-156 C21H28Cc' 59,78 6169 9,96 52 6-C-9 CH3 H3 N304 59,77 6 42 9,89 C21H2Ci 55t03 6p 58 9) 17 53 6-CA H CH CH 3 OH H 158-160 21H28C 553 6,38 9,17 ~~~~3 3 ~N3041HC4 55 01 6,57 9;15 8-CH 3il C 3 OH H 156-158 C23H33N3 64 01 7,71 9,74 53 4 CH3 O5 63!98 7,59 9,80 o co w Lm Tableau 7 (suite) Formule Analyse élémentaire(ligne supé- Exe.m12 1 2 5 6 P.F. (C) moléculairerieure : calculé ; ligne infé- le X X R R n R_ - - ,rieure : trouvé) C(O)H(H) C HN 59,03 7 328,P99 ~557-OCH8-CH3d3 OH H 157-159C23H33N3593 72 8 557-OCH 33 CH 3 CH3 3OH 05'HCg 581 937,048,85 56 6-CB HH HOHH 219-221Cl3H24Ca57,946,1410,67 N304 57,67 6,1210160 57 6-C4 HH H 3 OH H 255-258ClH24C 533035,86 9,76 N504. H.4C53,145,629;76 w Co 58 6-CH177-179 C23H32CH 61540 73179134 61y257;11 9,37 596-FH CH3 CH34l 186-187C22H30F57)966785 9y22 N 0O HC4571776 849;06 C ~~62;526m5010}42 no 154-156C21H267 1 60 6-FH CH3 CH33 N3 154-156C21H26F625376,5010,42 N304 ~627376, 4610; 52 Co wo Ul Tableau 7 (suite) Forpu]le Analyse élémentaire(ligne supé- e - -6 moleculaire rieure : calculéligne inférieure: 6-) Hu(C) N(%) 57,54 619 95 ~ o-HCH3 CH3 3 ~=0153-155C21H26F 5734 619 955 1CH3H33N 0Hc57,25 6,02 9,37 C 2 il F97;O8 6m46 9; 68 62 6-F H CH3 CH33 -OCOCH3 H N5.C216-2193570 6,46 9>68 62 6-F H CH 3 3 3 N 305 HCJ 56,90 6 63 6-FHC~ CH3 3 ( OH 169-172 C27H32CF 62 60 6542 8> 1 3O 62 57 6>51 8;23 64 a-i HHH 3 OH H 144-146 Cl9H24C 57;94 6P14 10,67 64 à3N30 457971 6108 10651 6$~ 6Ci HHH 3 OH H 274-276 C19H24CB 53,03 5,86 9,76 653N3 04' HC52,94 562 96 63 N304 CA~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~C 66 6-CF HCH3 CH3 3 5J6 i 593 ,5 -0-~~~~CH1t34.C 9>24 0C 72 9163~~~~u 'n CO 00 Tableau 7 (suite) Forrule Analyse élémentaire(ligne supé- pleïu- x2 R1 R2 n R5 R6 P.F. ( C)moleculairerieure : calculé ; ligne infé- pieXIR--- rieure _ : trouvé) - 67 6-F H CH3 CH3 2 OH H 169-170 C20H26F61 37 670 10,73 67CH3 3304 61,34 6t80 10, 56 68 H H H H 3 OiH H 150-152 C19H25N3 63,49 7,01 11,69 64 63 53 7 15 11 66 69 6-F H CH3 CH3 3 H H 256-258 C21H28F 59 68 101 3 3N3O*HC.959915 6,78 10>01 70 6-F H CH CH 3 146-148 C23H28F 6173 676 9 39 CH3 CH3 ON 6157 67 9139 3 0 6 6 91 9,27 71 6-F H CH3 CH3 3H 132 23 6950 6 91 893 3 3 ~~~~~~N303695 C HF 64)41 7166 9139 72 6-F H CH, CH3 6 OH H 145-1465 C24H34F 64,41 7,66 9,39 '5 NO~~ 64,21 7,73 9; 34 33 ~~~~~~N304 ro Ln co co (w Tableau 7 (suite) Formule Analyse élémentaire(ligne supeé- 0 ~~~rieure : calculéligne îfe~- Exen-X1 R1 * 2nR5 R6 p._p__ Cmoléculairerieure : trouvé) -- - - ~~~~~~~c(%)H(%N(%~L úLe6-Ci H2 CHR H34Il 87---------C 0,1 ,9 96 C2230@ Eny616,949,64 736-C H CH5 CfH3 4OHH 87-7 C89i34 605716,759j58 3C2342Ca61,397y179234 6-CI H C2H5 C2H5 3OHH 174-177N504 61y297y229;26 75 6-C~ HCH335 O304 61,25 7627935 766-CC HCH3 7OH H 122-12425H36Ce62,879 8,79 766-CI H CH33304 62,887;618,90 776-CI H1CH3 6OH H 131-134C2H34 6213 739 901 01t H~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~U 77 6-CI H3 34CH3 NOl 621 90 34~ ~62 1 87128 'n Co 'n Tableau 8 c- N-(CH 2)- N 31 59,90 6190 13 21 ui tn co Co t. Tdbleau 9 Oc- R6 Ri x2 R2 Exam- Formule . AnaJype élémentai xl_~ X1P. R1R.n R5 R6 moleculaire superieure : calcule lgine ___l__uX X~- - - -. - in erieure : trouvr) 80 6-NO2 H CH3 CH3 3 OH H 173,5-175 C21H28N406 5832 6,53 96 2 3 .3 21 28 4 6 ~ ~~~~~58,326,5312)96 58;02 6,53 12,96 81 6-NO2 8-NO2 CH3 CH3 3 OH H 202-204 C21 H27N508 52,83 5,70 14767 52,80 5,90 14,55 82 6-CF3 H H H 3 OH H 188-190 C20H24F304 56,20 5,66 9r83 56,10 5,78 9,80 83 6-C1 H CH3 CH 3 O--(H2)-CH3 H C31H46CIN305 64;62 8704 7 29 À 3- 31 46CH3 Cireux 64,65 8,23 7,07 84 6-CF3CH20 H CH3 CH3 3 OH H Cireux C23H3F3N305 56,9 6,23 8166 56,6 6,03 8,60 l Co co VI 44 Des formes de réalisation des compositions desti- nées à mettre en oeuvre la présente invention seront il- lustrées dans les formulations 1 et 2 suivantes. L'ingré- dient principal utilisé est le chlorhydrate de 2,2-diméthyl- 5 6-fluoro-1'-/_-(4-hydroxypipéridino-butyl7spiro/_hromanne4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione. Formulation 1 : Comprimé Ingrédient principal 10,0 parties Lactose 53,5 parties 10 Cellulose microcristalline 18,0 parties Amidon de mals 18,0 parties Stéréate de calcium 0,5 parties On mélange ensemble les composants ci-dessus par un procédé classique et on les granule. On moule les gra- 15 nules par compression pour former des comprimés pesant chacun 100 mg. Formulation 2 : Capsule Ingrédient principal 10,0 parties Lactose 70,0 parties 20 Amidon de mals 20,0 parties On prépare ces capsules pesant chacune 100 mg par un procédé classique conformément à la formulation ci-dessus. R E V E N D I C A T I ONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule : - N (CH2)- Z 1 HN CO 5 R R2 10 dans laquelle X1 et X2 sont identiques ou différents et repré- sentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur, alkoly inférieur, trifluorométhyle, trifluor thoxy ou nitro, ou bien X et X2 forment ensemble un groupe alkylé- nedioxy qui est relié aux atomes adjacents de carbone du noyau; 15 R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R1 et R2 forment, avec un seul atome de carbone auquel ils sont reliés, un groupe cyclo-alkyle en C ou C6 ; Z est choisi parmi : S 6 20 a)3 (a) - N.-R4 o R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un 25 groupe hydroxyalkyle, aralkyle substitué ou aralkyle non R3 substitué, ou bien-N IR, est un groupe hétérocyclique saturé en C5 ou C6, lequel noyau hétérocyclique peut contenir un atome d'oxygène ou un atome d'azote, 30 5 R6 (b) - N7 R6 o R5 et R6 sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène, un groupe phényle ou -OR7 o R7 35 est de l'hydrogène, un groupe acyle, alkyle inférieur, Z558835 46 aralkyle substitué ou aralkyle non substitué, ou bien R5 et R6 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, un groupe cyclique à 4 ou 5 chaînons conte- nant deux atomes d'oxygène, ou bien R5 et R6 forment ensem- 5 ble un groupe de formule : = O, (c) ID et n représente un nombre entier de 2 à 7, et ses sels d'addi- 10 tion à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé et ses sels d'addition à des acides pharmaceu- tiquement acceptables selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z est R3 -N R4 À 3. Composé et ses sels d'addition à des acides pharmaceu- tiquement acceptables selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z est 20 R5 R6 4. Composé et ses sels d'addition à des acides pharmaceu- tiquement acceptables selon la revendication 1, caractérisés 25 en ce que Z est -N3OH . 5...Composé et ses sels d'addition à des acides pharmaceu- tiquement acceptables selon la revendication 1, caractérisés 30 en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants : 47 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-/_3-(4-hydroxypipéridino)propy17spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione, 6-chloro-2-méthyl-1'-/- (4-phénylpipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 6- 5 chloro-2-méthyl-1'-/3-(4-hydroxy-4-phénylpipéridino)propyl7spiro/Ehromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 6-fluoro-2-méthyl-1'-/3-(4-phénylpipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 6-fluoro-1'-/_-(4-phénylpipéridino)propyl7spiro/chromanne4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione, 6,8-dichloro-2,2- diméthyl-1'-/_(4-hydroxypipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2-2-diéthyl-6-fluoro-1'-/3-(4-hydroxypipéridino)propyl7spiro/chromranne-4,4'-imidazolidine72' ,5'-dione,6-chloro2,2-diméthyl-1'-/3_-(4-hydroxypipéridino)propyl_7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione,6-chloro-2,2diméthyl-1l'-/_-(4-hydroxypipéridino)butylspiro/chromanne4,4'-imidazolidine7-2' ,5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-/_-(4-hydroxy-4-phénylpipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 6-chloro-1'-/_(4-acétoxypipéridino)butyl7spiro/chromanne4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro- 1' -/(4-hydroxypipéridino)butyl/spiro/chromanne-4,4'imidazolidine7-2',5'-dione, 25 2,2-diméthyl-6-fluoro-l'-/3-(4-oxopipéridino)propyl7/spiro/Ehromanne-4,4'-imidazolidinej-2' ,5'-dione, 2,2-diméthyl-6-1iuoro-l'-/3-(4-dcétoxypipéridino)propy17' spiro/Ehromanne-4,4'-imidazolidine/-2' ,5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-/_-(4-phénylpipéridino)propyl7spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-/3-(4-éthylènedioxypipéridino)propyl7spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 6-chloro-2-méthyl-1'-(3-diméthylaminopropyl)spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine/-2' ,5'-dione, 6-fluoro-2méthyl-1'-(2-diméthylaminoéthyl)spiro/chromanne-4,4'imidazolidine7-2',5'-dione, 6-chloro-2-méthyl-1'(2-diéthylaminoéthyl)spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidine7- 2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-chloro-(3-diméthylaminopropyl)spiro/_Ehromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, cyclohexane -6-chloro-1'-(3-diméthylaminopropyl)spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 5 2,2-diméthyl-6-fluoro-1l'-(3-diméthylaminopropyl)spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-diéthyl-6-chloro-1'-(3-diméthylaminopropyl)spiro/Ehromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 6-fluoro-2-méthyl-1'-(3-diméthylaminopropyl)spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-(2-diéthylaminoéthyl)spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-(3-n-propylaminopropyl)spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, 15 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'-/3--(3-hydroxyamino)propyl7spiro/ohromanne-4,4'-imidazolidin-7-2',5'-dione, 2,2-diméthyl-6-fluoro-1'3-/Eis(2-hydroéthyl)amino7- propyl) spiro/_hromanne-4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione, 6-chloro-1 (3-diméthylaminopropyl)spiro/chromanne-4,4'- 20 imidazolidine7-2' ,5'-dione, 2-2-diméthyl-6-fluoro-1'- [3/2--(3,4-diméthyloxyphényl)-thylméthyamino7propyl1 spiro/chromanne-4,4'-imidazolidine7- 2',5'-dione, et leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement 25 acceptables. 6. Procédé de production d'un composé répondant à la formule : OC- N (CH2)-Z I I 30 HN Co 30 XR R1 X R2 35 dans laquelle X1 et X2 sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou nitro, ou bien X1 et X2 forment ensemble un groupe alkylénedioxy relié aux atomes adjacents de carbone du noyau; R1 et R sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou bien R1 et R2 forment, avec l'atome de 5 carbone auquel ils sont reliés, un groupe cyclo-alkyle en C5 ou C6; n représente un nombre entier de 2 à 7; et Z représente (a) un groupe de formule : -_ aR3 R4 10 dans laquelle R3 et R4 sont identiques ou différents et repré- sentent chacun de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle ou aralkyle substitué ou aralkyle non substitué, ou bien R3 et R4 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont 15 reliés, un groupe hétérocyclique saturé en C5 ou C6, lequel noyau hétérocyclique peut encore contenir un atome d'oxygène ou un atome d'azote, (b) un groupe de formule : -N~\ R5 20 -N Z R6 5 6~~ dans laquelle R5 et R sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène, un groupe phényle ou -OR7, o R7 est de l'hydrogène, un groupe acyle, alkyle inférieur, 25 aralkyle substitué ou aralkyle non substitué, ou bien R5 et R6 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, un groupe cyclique à 4 ou 5 chaînons, contenant deux atomes d'oxygène, ou bien R5 et R6 forment ensemble un groupe de formule : =0, ou (c) un groupe de formule : 30 -N' OH 35 caractérisé en ce qu'il consiste a faire réagir un composé de formule : OC N -(CH2)F Y I I 1 HN CO X X2 X R2 dans laquelle X1, X2, R, R2 et n ont les mêmes significa- 10 tions que ci-dessus et Y représente un atome d'halogène, 10 avec un composé de formule générale : HN ~ 43 R3 'N 7. Procédé de production d'un composé de formule : OC- N- (CH2) Z I I X1 HN. CO 30 R2 dans laquelle X1 et x2 sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou nitro, ou bien X1 et X2 35 forment ensemble un groupe alkylénedioxy relié aux atomes adjacents de carbone du noyau; R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alkyle infrieur ou bien R1 et R2 forment, avec l'atome de alkyle inférieur ou bien R et R forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, un groupe cycloalkyle en C5 ou C6 ; n représente un nombre entier de 2 à 7; et Z repré- sente (a) un groupe de formule : R3 5 -N sR -_' R4 dans laquelle R3 et R sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle ou aralkyle substitué ou aralkyle non substitué, 10 ou bien R3 et R4 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétérocyclique saturé en C5 ou C6, lequel noyau hétérocyclique peut encore contenir un atome d'oxygène ou un atome d'azote, -b) un groupe de formule générale : 15 R5 R6 dans laquelle R5 et R6 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène, un groupe phényle 20 ou -OR7, ou R7 est de l'hydrogène, un groupe acyle, alkyle inférieur ou aralkyle substitué ou aralkyle non substitué, ou bien R5 et R6 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, un groupe cyclique à 4 ou 5 chai- nons contenant deux atomes d'oxygène, ou bien R5 et R6 25 forment ensemble un groupe de formule : =O, ou (c) un groupe de formule : -N OH caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de 30 foriule générale : OC-NH l I x 1 C() 3 R2 35 X X2 dans laquelle X1, X2, R et R ont les mêmes significations que ci-dessus avec un composé de formule générale : X-(CH2)n-Y 5 dans laquelle X et Y sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'halogène et n a la même signification que ci-dessus, pour former un composé de formule générale : OC - N-(CH2)i Y 10I I a2 dans laquelle X1, X, R1, R2, n et Y ont les mêmes signifi- 15 cations que ci-dessus, et à faire réagir ce composé avec un composé de formule générale : ,R3 MN '\ R4 20 dans laquelle R3 et R ont les mêmes significations que ci-dessus, un composé de formule générale : 25 R5 R5 ~R6 dans laquelle R5 et R ont les mêmes significations que ci-dessus, 30 ou un composé de formule structurale f-Q 8. Proc6dé de production d'un composé de formule : OC- I-N-(C2) Z xl l CO 5 t dans laquelle X1 et X2 sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou nitro ou bien X1 et 1o X2 forment ensemble un groupe alkylénedioxy relié aux atomes adjacents de carbone du noyau; R1 et R2 sont iden- tiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R1 et R2 forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, un groupe 15 cycloalkyle en C5 ou C6; n représente un nombre entier de 2 à 7, et Z représente (a) un groupe de formule générale : R3 R4 20 dans laquelle R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle, aralkyle substitué ou aralkyle non substitué, ou bien R3 et R4 forment, avec l'atome 25 d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétérocyclique sature lequel noyau hétérocyclique peut en outre contenir un atome d'oxygène ou un atome d'azote, (b) un groupe de formule générale : -N /-\ R5 30 _-- R6 dans laquelle R5 et R6 sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène, un groupe phényle ou -OR7, dans lequel R7 est de l'hydrogène, un groupe acyle, alkyle inférieur, aralkyle substitué ou aralkyle non 35 substitué, ou bien R et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés un groupe cyclique a 4 ou 5 chaînons contenant deux atomes d'oxygène, ou bien R5 et R6 forment ensemble un groupe de formule : =O, ou 54 (c) un groupe de formule développée : HO 5 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de 0C- NH I I X HN CO 10 X2 R2 12 i 2 dans laquelle Xl, X2, R et R ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un composé de formule : 15 R3 x - (CH2)n-N R' dans laquelle X représente un halogène et n, R3 et R ont les mêmes significations que ci-dessus, 20 un composé de formule : R5 X- (CH2) NCi R6 2 nR dans laquelle X représente un halogène, et n, R5 et R6 ont 25 les mêmes significations que ci-dessus, ou un composé de formule : . X- (CH2)n-N OH dans laquelle X et n ont les mêmes significations que 30 ci-dessus. 9. Médicament antiarythmique caractérisé en ce qu'il contient comme ingrédient actif un composé répondant a la formule suivante : C Nl- (CH2)-Z X ! R1 X2R2 R2 dans laquelle X1 et X2 sont identiques ou différents et repré- sentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur, alkoly inférieur ou nitro ou bien X1 et X2 forment un groupe alkylénedioxy relié aux atomes adjacents de carbone 5 du noyau; R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R et R2 forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, un groupe cycloalkyle en C5 ou C6, Z est choisi parmi : R3 10 (a) -N R 3 4~~~~~~~~~ o R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxy- 15 alkyle ou aralkyle substitué ou aralkyle non substitué ou bien R3 et R forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétérocyclique saturé en C5 ou C6, lequel noyau hétérocyclique peut contenir un atome d'oxy- gène ou un atome d'azote. 5 R 20 (b) -N o R5 et R6 sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène, un groupe phényle ou -OR7, o R7 25 est de l'hydrogène, un groupe acyle, alkyle inférieur, aralkyle substitué ou aralkyle non substitué, ou bien R5 et R6 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, un groupe cyclique à 4 ou 5 chaînons contenant - deux atomes d'oxygène, ou bien R5 et R6 forment ensemble 30 un groupe de formule : =O, ou un groupe de formule OH et n représente un nombre entier de 2 à 7, 35 ou un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un véhicule pharmaceutique- ment acceptable.