FR 2554001 A1 19850503 FR 8416269 A 19841024 *1 La présente invention concerne une capsule osmotique, plus spécialement une capsule comprenant une paroi qui délimite un compartiment contenant une substance active. Cette paroi comprend (1) une première couche qui délimite le compartiment et qui est formée d'une matière qui gonfle à une vitesse réglée en présence d'un fluide, et (2) une seconde couche entourant la première, constituée dans une partie au moins par une matière perméable au passage du fluide mais qui reste pratiquement imperméable au passage de la substance active. Cette capsule osmotique comprend un orifice traversant la paroi, qui relie l'extérieur de la capsule au compartiment intérieur pour libérer la substance active vers l'extérieur en fonction du temps. Les capsules sont une forme de dosage dans laquelle une substance active est enfermée par une paroi. Elles constituent une méthode bien admise pour administrer une substance active et elles sont très employées dans les hôpitaux, fover et aux autres milieux. Elle ont acquis cette faveur générale du fait qu'elles sontsans goût et sans danger, faciles à administrer, et qu'on peut les garnir facilement aussi bien pour des préparations extempo- ranées que pour des préparations qui sont fabriquées en grandes quantités. En outre, certaines personnes trouvent qu'il est plus facile d'absorber des capsules que d'autres formes de dosage. Mais si ces avantages et préférences font que les capsules reçoivent toujours un accueil favorable, elles impliquent certains inconvénients. Par exemple, des capsules fournissent aussitôt au milieu environnant considéré la totalité de la substance active, qui sera appelée agent, ce qui a pour résultat que la concentration de celui-ci est élevée au début puis elle est basse, ou même l'agent est totalement absent entre les capsules qui sont données par la suite. Pour de nombreux agents cette forme d'administration peut avoir des effets indésirables, notamment si l'agent a un faible indice thérapeutique et s'il ne convient pas à dés vitesses d'administration qui varient avec le temps. Un autre défaut lié aux capsules est qu'elles sont peu propres à l'administration d'agents qui ont une courte période (demi-vie) biologique, ce qui exclut l'emploi d'un grand nombre de substances comprenant agents biochimiques pour mammifères,hormones naturelles, facteurs homonaux et autres. Un autre inconvénient des capsules est la libération instantanée de l'agent, qui s'accompagne d'effets nuisibles, et de ce fait les capsules nécessitent une grande fréquence d'emploi, ce qui conduit souvent le patient à ne pas se conformer auprogramme de dosage pres- crit. Ces défauts se traduisent pas un manque d'effi- cacité thérapeutique et par la possibilité d'effets toxiques qui peuvent survenir si les malades doublent ou triplent leur dose pour compenser leurs absences de prise précédentes. Le manque de conformité aux prescriptions qui est lié à l'emploi de capsules constitue un problème courant et qui est largement ignoré. A la lumière de ce que l'on vient de dire, on voit qu'une capsule osmotique qui n'aurait pas ces inconvénients connus aurait un grand intérêt pratique et représenterait un progrès dans l'apport de substances actives. La présente invention fait précisément progresser l'état de cet apport grâce à un système de libération qui est une capsule osmotique destinée à rendre optimals les effets d'une substance active. Cette capsule osmotique administre la substance active à un débit réglé et pro- grammé pendant la période prescrite, et elle contrôle en permanence l'administration au cours de longues périodes. La présente invention a ainsi pour objet un système d'apport de substances qui est une capsule os- motique pour l'apport d'une substance active à un débit réglé pendant des périodes prolongées, capsule qui repré- sente un progrès pour de tels apports. Un autre objet de l'invention est une capsule osmotique pouvant renfermer une formule de substance active, à savoir solution huiles, émulsions, sols ou suspensions, et qui peut libérer la substance à un débit continu ré- glé pendant de longues périodes. Un autre objet est également une capsule osmotique contenant une formule de substance active a l'état solide, pulvérulent, pulvérisé, micronisé ou en particules, formes qui, en présence d'un liquide impré- gnant la capsule, donnent une solution ou une suspension qui sont libérées par la capsule, et cette capsule osmo- tique conserve son intégrité physique et chimique, elle est d'une fabrication simple et elle offre tous les avantages pratiques d'une administration permanente ré- glée de la formule pendant de longues périodes au cours de son séjour dans le milieu environnant considéré. Un autre objet de cette invention est encore une capsule osmotique pour l'administration d'un médicament dans l'appareil gastro-intestinal, comprenant une ou plusieurs parois qui maintiennent leur intégrité dans cet appareil au cours de la totalité de leur transit. Un autre objet est une capsule osmotique comprenant une paroi qui renferme une formule de médicament avec éventuellement un véhicule pharmaceutique, médicament qui peut être libéré par la capsule à des débits très avantageux en de longues périodes. Un autre objet est une capsule osmotique avec une paroi qui comprend une couche intérieure formée d'une matière gonflable à l'eau, qui gonfle à une vitesse réglée et qui encapsule une formule de médicament, et une couche extérieure formée d'une matière semi-perméable qui conserve son intégrité et entoure la couche intérieure. Cette invention a enfin pour objet une capsule osmotique comprenant un compartiment qui contient une formule de substance active avec un véhicule phar- maceutique, compartiment délimité par une paroi avec un orifice "osmotique" pour libérer la substance pendant de longues périodes, d'au moins 15 minutes. D'autres objets encore, caractéristiques, aspects et avantages de cette invention,apparattront mieux à la lecture de la description qui suit, prise conjointe- ment avec les dessins qui l'accompagnent. Ces dessins qui sont montrés pour illustrer divers modes de réalisation de cette invention, et qui ne sont pas à l'échelle réelle, sont les suivants: la figure 1 est une vue d'une capsule osmo- tique comprenant deux parties, à savoir un corps surmonté d'une coiffe amovible; la figure 2 est une vue d'une capsule osmo- tique en une seule pièce, c'est-à-dire scellée pour conte- nir une substance active; la figure 3 est une vue partiellement ouverte d'une capsule osmotique, qui montre sa structure interne; la figure 4 est également une vue partielle- ment ouverte d'une capsule osmotique, qui montre une paroi supplémentaire de celle-ci; la figure 5 est encore une vue partiellement ouverte d'une capsule osmotique représentant sastructure interne avec une couche imperméable aux liquides sur une partie au moins de la surface de la capsule; la figure 6 est une vue d'une capsule osmotique avec un cathéter pour amener un médicament en un point récepteur éloigné de la capsule; la figure 7 est un graphe montrant le débit de libération par la capsule de la substance qu'elle contient; la figure 8 est un graphe montrant la quantité totale de la substance qui est libérée de la capsule en fonction du temps. Sur ces figures et dans la description qui suit, il s'agit des mêmes parties, et les termes qui apparaissent au début sont expliqués par ailleurs dans la description. En revenant maintenant au détail des figures, qui sont des exemples de capsules osmotiques conformes à cette invention mais qui n'en limitent pas la portée, un exemple est la capsule osmotique de la figure 1. Cette capsule numérotée 10 comprend deux par- ties, un corps 11 et un capuchon ou coiffe 12 qui peut glisser sur le corps 11 en le coiffant, les parties 11 et 12 entourant entièrementl'espace intérieur de la capsule qui contient une substance active non représentée. La figure 2 représente une capsule 20 qui comprend un corps 21 formé d'une paroi 22 qui délimite un espace interne non représenté sur la figure. Cette capsule est faite en une seule pièce dans sa fabrication finale, c'est-à-dire qu'elle ne peut être séparée aisément en ses parties initiales, et elle contient dans son espace interne une substance active non représentée non plus. La capsule osmotique 10 de la figure 1 et la capsule 20 de la figure 2 ont deux formes distinctes, qui seront appelées ici capsule dure pour la capsule 10 et capsule molle pour la capsule 20. La capsule osmotique dure est formée de deux parties, un capuchon ou coiffe et un corps, qui sont adaptés l'un à l'autre après que le corps a été garni de la formule de substance choisie, ce que l'on fait en faisant glisser la coiffe sur le corps, ce qui encapsule'entièrement la formule. On confectionne les capsules dures en plongeant des moules en acier spécial dans un bain d'une solution d'une matière formant la couche de la capsule pour recouvrir le moule de cette matière, puis on retire les moules du bain, on les refroidit et on les sèche dans un courant d'air, on sépare les capsules des moules et on les ébarbe, ce qui donne une paroi entou- rant un espace interne. La coiffe qui s'engage sur le corps recevant la formule de substance active est fabriquée d'une manière semblable. La capsule osmotique garnie et fermée est ensuite entourée d'une couche semiperméable, qui peut être appliquée sur les parties 11 et 12 avant ou après que ces parties ont été assemblées pour former la capsule finale 10. Dans un autre mode de réalisation, on peut fabriquer des capsules dures dont chaque partie comporte des bagues de fermeture qui s'adaptent entre elles près de leurs extrémités, permettant d'assembler les deux parties après que le corps a été rempli de l'agent. Dans ce mode de réalisation, on forme deux bagues de ferme- ture sur la coiffe et sur le corps, qui donnent une bonne sécurité de fermeture de la capsule. Les capsules peuvent être remplies à la main ou à la machine de la formule choisie. A la fin de la fabrication, les capsules dures sont enrobées d'une couche semi-perméable qui laisse passer les liquides mais non la substance active, comme cela sera décrit ci-après. Les capsules osmotiques molles qui sont employées selon cette invention, de préférence dans leur forme finale, sont en une seule pièce, et ordinairement elles sont d'une confection obturée renfermant la formule de l'agent. La capsule molle peut être faite par divers procédés comprenant le procédé à la plaque, le procédé à matrice rotativ6, le procédé avec matric a mouvement de va et vient et le procédé continu. Dans le procédé à la plaque on utilise un jeu de moules. Au-dessus du moule inférieur on place une feuille chaude d'une matière pouvant former une couche pour la capsule et on y verse la formule de l'agent, au-dessus de laquelle on place une seconde feuille de la même matière, et on place ensuite le moule supérieur. On met l'ensemble sous une presse o il est pressé, avec ou sans chauffage, ce qui forme la capsule molle. Les capsules sont ensuite lavées avec un solvant pour en éliminer l'excès de la formule de l'agent se trou- vant à l'extérieur, puis elles sont séchées à l'air et enrobées d'une couche d'une matière semi-perméable. Dans le procédé à matrice rotative on utilise deux pellicules continues de matière formant les couches de la capsule, que l'on fait converger entre deux matrices tournantes et un coin d'injection, et les capsules sont garnies et fermées en deux opérations coïncidentes. Dans ce procédé les pellicules de la matière sont amenées sur des rouleaux de guidage, d'o elles descendent entre l'in- jecteur à coin et les matrices. La formule de l'agent s'écoule par gravité dans une pompe qui la dose à travers l'injecteur dans les pellicules situées entre les matrices tournantes. Le fond du coin comporte de petits orifices en ligne avec les poches des matrices. La capsule est scellée à peu près sur sa moitié quand la pression de la formule pompée fait pénétrer les feuilles dans les poches, dans lesquelles les capsules molles sont en même temps garnies, façonnées, hermétiquement scellées et découpées dans les feuillesLa fermeture des capsules molles se fait par pression mécanique sur les matrices tournantes et le chauffage des feuilles par le coin. Après leur fabrication les capsules garnies de la formule de l'agent sont séchées par un courant d'air forcé, et elle sont enrobées d'une couche semi- perméable par les procédés qui sont décrits ci-après. On produit des capsules molles par le procédé avec matrices à mouvement de va-et-vient en amenant deux pellicules de matière formant couches de capsules entre un jeu de matrices verticales. Les matrices à mesure qu'elles se ferment, s'ouvrent et se ferment, agissent à la manière d'une plaque verticale continue formant rangée sur rangée de logements le long de la pellicule. Les logements sont remplis de la formule de l'agent, et à mesure qu'ils avancent à travers les matrices ils sont scellés, façonnés et découpés dans la pellicule mobile. On applique ensuite une couche semi-perméable d'enrobage, et on obtient ainsi la capsule osmotique molle. Dans le procédé continu on utilise également des matrices tournantes, mais avec la caractéristique supplémentaire que l'on peut très bien garnir des capsules molles de la substance active à l'état sec pulvérulent, en plus d'encapsuler des liquides, et des capsules molles garnies qui sont obtenues par ce procédé continu sont également enrobées d'une matière polymère semi-perméable. La figure 3 représente une capsule osmotique numérotée30 en coupe éclatée, qui comprend une paroi 31 entourant un compartiment interne 32. Une partie au moins de cette paroi 31 laisse passer le liquide du milieu en- vironnant considéré, mais toute la paroi est imperméable à la substance active. La paroi 31 comprend une première couche 33 délimitant un compartiment 32, et une seconde couche 34 appliquée par-dessus la couche 33, qui est en contact avec le milieu environnant. La couche 33 est formée d'une composition polymère hydrophile qui gonfle en présence de liquides aqueux ou biologiques imprégnant la matière qui se trouve dans le compartiment 32. Cette couche 33 peut créer un gradient de pression osmotique à travers la couche 34 par rapport à un liquide extérieur, elle n'est pas toxique et elle n'altère pas le contenu du compartiment 32. La couche 34 est formée d'une compo- sition polymère semi-perméable qui laisse passer un liquide extérieur mais qui est imperméable aux substances actives introduites et autres, elle n'est pas toxique et elle conserve son intégrité physique et chimique tout au long de la durée de la capsule osmotique 30. Dans un autre mode d'exécution actuellement préféré, la couche 34 est formée d'une composition comprenant une matière semi- perméable qui conserve son intégrité physique et chimique indépendamment du pH, et une ou plusieurs autres matières formant des couches, qui maintiennent leur intégrité physique et chimique à des.pH de 1 à 3,5, mais qui les perdent dans un milieu dont le pH est supérieur à 3,5. Cette capsule osmotique comporte un orifice osmotique 37 à travers la paroi 31, orifice qui relie le compartiement 32 à l'extérieur de la capsule pour amener la substance active 35 au milieu liquide environnant. Le compartiment 32 contient une substance active 35 qui est représentée par des points, avec, dans un mode d'exécution préféré, un véhicule pharmaceutique 36 représenté par des lignes ondulées. La substance active 35 peut créer un gradient de pression osmotique à travers la paroi 31 par rapport à un liquide extérieur, ou bien elle peut n'avoir qu'une solubilité limitée et ne créer aucun gradient de pression osmotique à travers la paroi 31 contre le liquide extérieur. Dans ce dernier cas, c'est-à-dire si la substance 35 n'a qu'une solubilité limitée, ou si elle est pratiquement insoluble dans le liquide du compartiment 32, un véhicule pharmaceutique 36 peut créer un gradient de pression osmotique à travers la paroi 33 contre un fluide extérieur pour produire la force hydrodynamique permettant d'amener la substance 35 de la capsule, ou encore le compartiment 32 peut contenir un véhicule pharmaceutique sans gradient osmotique et de caractère hydrophobe. De plus, le compartiment 32 peut contenir un agent osmotique soluble dans le liquide extérieur et créant un gradient de pression osmotique à travers la paroi 31. La paroi 31 et le compartiment 32 coopèrent pour assurer l'apport d'une manière continue de l'agent 35 à un débit réglé pendant de longues périodes. Dans une opération, l'agent 35 est délivré par la couche hydrophile 33 imprégnée du liquide extérieur à travers la couche semiperméable 34, ce qui fait gonfler la couche 33 qui se dilate, et à mesure de cette dilatation continue elle force l'agent 35 à travers le passage 37 d'une manière continue pendant une période prolongée, au débit réglé correspondant. Dans une autre opération, la capsule osmotique 30 libère l'agent 35 par le liquide imprégnant le compartiment 32 avec une tendance vers unéquilibre osmotique à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi 31 et le gradient de pression osmotique à travers cette paroi. Le liquide imprégnant 38 forme en permanence avec la formule de l'agent une solution, une suspension ou une émulsion comprenant l'agent 35 et le véhicule, ou bien n'interréagit pratiquement pas avec le véhicule, ou l'agent osmotique qui est représenté sur la figure 4,qui provoque l'apport par osmose de l'agent 35 à travers le passage 37 de la capsule. L'agent 35 peut être libéré de la capsule par une association de ces opérations, en même temps qu'avec l'action osmotique dans le compartiment 32. La figure 4 montre un autre mode de réalisa- tion de la capsule osmotique 30, qui comporte essentielle- ment la paroi 31 comprenant une couche 33, première couche ou couche interne, une couche 34, seconde couche ou couche intermédiaire, et une couche 40, la troisième couche externe. La couche 40 est une couche microporeuse qui est préala- blement formée ou formée dans le milieu environnant quand la capsule se trouve dans ce milieu. Cette couche micro- poreuse 40 est appliquée sur la couche semi-perméable 34, elle-même stratifiée avec la couche hydrophile 33. Dans un mode de réalisation la couche 40 est formée d'une matière sensible au pH, qui maintient son intégrité jusqu'à un pH de 3,5 mais perd son intégrité physique et chimique dans un milieu dort le pH est supérieur à 3,5. Le compar- timent 32 est délimité par la paroi à trois couches, il contient l'agent 35, un véhicule pharmaceutique 36 et le cas échéant un agent osmotique 39, et en cours d'opé- ration le liquide imprégnant 38. L'orifice 37 fait communiquer le compartiment 32 avec l'extérieur de la capsule. Dans un autre mode de réalisation non représenté, une couche microporeuse peut être stratifiée avec la couche hydrophile, et une couche semi-perméable peut être en contact avec le milieu environnant et être stratifiée avec la couche microporeuse. La figure 5 représente un autre mode de réalisation de l'invention dans lequel la capsule osmo- tique 30 est recouverte en partie d'une couche 31 formée d'une matière polymère imperméable au passage du liquide. Cette couche 41 est appliquée sur la totalité de la capsule ou bien seulement sur sa partie supérieure ou inférieure, par immersion de la capsule ou d'une partie de celle-ci dans une solution d'un polymère imperméable au liquide. Si la capsule n'est recouverte que partiellement d'un polymère imperméable au liquide, la partie restante de la couche est formée d'une matière perméable au liquide. Un I1 tel revêtement avec le polymère imperméable est parti- culièrement intéressant pour la partie de la capsule os- motique qui comporte l'orifice. Dans un mode de réalisation qui est illustré sur la figure 6, la capsule osmotique comprend unconduit ou tube qui s'adapte dans l'orifice pour amener l'agent à un point récepteur distant de la capsule. Les capsules osmotiques selon cette invention sont fabriquées de préférence avec des matières insipides et non toxiques pour le receveur, elles s'adaptent faci- lement et elles peuvent être aisément administrées par le patient luimême. Elles peuvent avoir diverses formes en plus de la forme oblongue qui est représentée sur les figures, par exemple une forme ronde, ovale, tubulaire ou autres, et elles peuvent être aussi de dimensions diverses suivant leur contenu. Elles peuvent être trans- parentes, incolores ou au contraire colorées pour rendre un produit spécial facile à distinguer, et elles peuvent être remplies à la main ou avec des machines. Ces capsules ont de nombreuses utilisations, comprenant actuellement de préférence des utilisatiors pharmaceutiques, par administration orale pour certains produits en médecine humaine ou vétérinaire, ou comme capsules osmotiques implantables chez l'homme ou l'animal, etc... Elles peuvent aussi être employées pour donner des produits rafraîchissant l'haleine, parfums, huiles de bains contenant des médicaments pour la peau, bains de barbo- tage contenant des agents thérapeutiques, et autres. Les présentes capsules osmotiques peuvent aussi être dimen- sionnées, façonnées, structurées et adaptées pour apporter des substances actives dans des cours d'eau, aquariums, champs, usines, réservoirs, laboratoires, serres, moyens de transport, marine, armées,hôpitaux, cliniques vété- rinaires, pièces pour enfants, fermes,zoos,chambres de malade milieux de réactions chimiques et autres. Dans la mise en oeuvre de cette invention, la présente Demanderesse a trouvé que l'on peut former des capsules osmotiques avec une paroi comprenant une couche semi-perméable et une couche hydrophile qui agissent mutuellement comme paroi unique intégrée en coopération avec le compartiement de la capsule. La couche semi- perméable est formée d'une matière sans effet préjudi- ciable pour l'hôte, homme ou animal, et les matières sélectivement semi-perméables qui servent à former la couche semi-perméable sont des matières non-érodables et insolubles dans des liquides. Des matières représentatives pour former la couche semi-perméable comprennent des homopolymères et copolymères semi-perméables et autres matières semblables, des matières caractéristiques à cet égard incluant des esters et éthers de la cellulose ainsi que des esters- éthers cellulosiques. Ces polymères cellulosiques ont un degré de substitution (D.S.) sur leur motif d'anhydroglucose qui est supérieur à 0 et peut s'élever jusqu'à 3 inclus, en entendant par degré de substitution le nombre moyen de groupes hydroxyliques initialement présents sur le motif anhydroglucose qui sont remplacés par un groupe de substitution ou transformés en un autre groupe. Le motif anhydroglucose peut être partiellement ou totalement substitué par des groupes tels que des groupes acyles, alcanoyles, alcénoyles, aroyles, alkyles, alcoxy, des halogènes, des groupes carbo-alkyles,alkyl-carbamates, alkyl-carbonates, alkyl-sulfonates, alkyl-sulfamates, et des groupes formant des polymères semi-perméables. Les matières semi-perméables comprennent, d'une manière caractéristique, des acylates et diacylates de cellulose, l'acétate, le diacétate et le triacétate de cellulose, des mono-, di- et tri-alcanylates, mono-, di- et tri-alcénylates et mono-, di- et tri- acroylates de cellulose, etc... Des exemples de polymères comprennent l'acétate de cellulose avec un D.S. de 1,8 à 2,3 et une teneur en acétyle de 32 à 39,9 %; le diacétate de cellulose avec un D.S. de 1 à 2 et une teneur en acétyle de 21 à 35 %; le triacétate de cellu- lose avec un D.S. de 2 à 3 et une teneur en acétyle de 34 à 44,8 % etc... Des polymères cellulosiques plus spécifiques comprennent le propionate de cellulose ayant un D.S. de 1,8 et une teneur en propionyle de 38,5 %; l'acétate-propionatede cellulose ayant une teneur en acétyle de 1,5 à 7 et une teneur en propionyle de 39 à 42 %; l'acétate-propionate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 2,5 à 3 %, une teneur moyenne en propionyle de 39,2 à 45 % et une teneur en hydroxyle de 2,8 à 5,4 %; l'acétate-butyrate de cellulose ayant un D.S. de 1,8, une teneur en acétyie de 13 à 15 % et une teneur en butyryle de 34 à 39 %; l'acétatebutyrate de cellulose avec une teneur en acétyle de 2 à 29,5 %, une teneur en butyryle de 17 à 53 % et une teneur en hydroxyle de 0,5 à 4,7 %; des triacylates de cellulose avec un D.S. de 2,9 à 3, tels que le trivalérate, le trilaurate, le tripalmitate, le trioctanoate et le tripropionate de cellulose; des diesters de cellulose ayant un D.S. de 2, 2 à 2,6 comme le disuccinate, le dipalmitate, le dioctanoate, le dicaprylate de cellulose et autres; des mélanges d'esters cellulo- siques, par exemple acétate et valérate de cellulose, acétate et succinate de cellulose, propionate et suc- cinate de cellulose, acétate et octanoate de cellulose, valérate et palmitate de cellulose, acétate et heptanoate de cellulose etc...On connaît des polymères semi-perméables par le brevet U.S. N 4 077 407, et on peut les obtenir par des procédés qui sont décrits dans la publication Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pages 325 à 354, 1964,éditions Interscience Publishers, Inc., New York. D'autres polymères semi-perméables comprennent les suivants: acétaldéhyde diméthyl acétal; cellulose acétate éthylcarbamate; cellulose acétate méthylcarbamate; cellulose diméthylaminoacétate; polyamides semiperméables; polyuréthanes semi-perméables; polystyrènes sulfonés semi-perméables; polymères réticulés sélectivement semi- perméables formés par coprécipitation d'un polyanion et d'un polycation de la manière décrite dans les brevets US N S3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 et 3 546 142; polymères semi-perméables tels que décritspar Loeb et Sourirajan dans le brevet US N 3 133 132; dérivés de polystyrène semi-perméables; poly(styrène sulfonate de sodium) semi- perméable; chlorure de poly(vinylbenzyl- triméthyl)ammonium semi-perméable; polymères semi- perméables ayant une perméabilité aux liquides de 10 à 10 (cc. 0,25 mm/cm. h.atm) par atmosphère de différence de pression hydrostatique ou osmotique à travers la paroi semi-perméable. Ces polymères sont connus par les brevets US N s 3 845 770; 3 916 899 et 4 160 020 et la publication Handbook of Common Polymers, Scott, J.R. and Roff, W.J., 1971, éditions CRC Press, Cleveland, Ohio. Des exemples de matières sensibles au pH, qui conservent leur intégrité jusqu'à un pH de 3,5 inclus mais qui la perdent au-dessus de ce pH sont celles qui perdent leur intégrité par disolution, désagrégation, hydrolyse, solubilisation dans un milieu dont le pH est supérieur à 3,5. Les matières actuellement préférées sont les matières entériques, desmatières représentatives étant des polymères qui conservent leur intégrité à des pH de 1,0 à 3,5 inclus mais dont l'intégrité est altérée à unpH supérieur à 3,0, par exemple certains esters cellulosiques d'acides carboxyliques et éthers cellulosiques comme le phtalate d'éthylcellulose, l'acétate-phtalate de cellulose, l'acétate-phtalate d'amidon, l'acétate- phtalate d'amylose, le phtalate d'hydroxypropyl-méthyl- cellulose, le phtalate d'hydroxybutyl-méthyl-cellulose et autres matières telles que l'acétate-hexahydrophtalate de cellulose, l'hexahydrophtalate d'hydroxypropyl-méthyl- cellulose etc... Représentatifs d'autres polymères et compo- sitions de polymères comprenant au moins deux ingrédients qui peuvent conserver leur intégrité dans des milieux à pH de 1,0 à 3,5 inclus, mais qui sont modifiés à des pH de 3,5 à 8,0, sont des polymères tels que le shellac, le shellac ammoniaque, la gélatine formolée, l'acétate- phtalate et l'acétate-hydrogéno-phtalate de polyvinyle etc...; et des compositions de polymères telles qu'un mélange de phtalate d'hydroxypropyl-méthylcellulose et de shellac ammoniaque dans un rapport pondérai de 99 à 1, une composition de shellac et de gélatine formolée, une composition d'un copolymère styrène-acide maléique et de phtalate de dibutyle, une composition d'un copolymère styrène-acide maléique et d'acétate-phtalate de polyvinyle, une composition-de shellac et d'acide stéarique, etc... Si la couche comprend un polymère semi-perméable et une matière sensible au pH, les deux ingrédientsformant la couche se trouveront dans des proportions pondérales de à 95 % pour la matière semi-perméable, avec 5 à 35 de la matière sensible au pH. Les matières polymères qui servent à former la couche hydrophile comprennent des polymères qui inter- agissent avec l'eau ou un liquide biologique et qui gonflent ou se dilatent jusqu'à un état d'équilibre, et le polymère a ainsi la capacité de conserver une fraction importante du liquide d'imprégnation dans sa structure moléculaire. Les polymères gonflent ou se dilatent à un très haut degré, ordinairement jusqu'à 2 à 50 fois leur volume initial. Les polymères hydrophiles gonflables peuvent être non réti- culés ou bien légèrement réticulés. Les liaisons trans- versales peuyent être des liaisons covalentes ou des liaisons ioniques, le polymère gonflant en présence du liquide, et un polymère réticulé ne se dissout pas dans le liquide. Les matières polymères peuvent être d'origine végétale, animale ou minérale ou encore des matières syn- thétiques. Des matières polymères utilisables ici comprennent un poly(méthacrylate d'hydroxyalkyle) avec une masse moléculaire de 5.000 à 5.000.000; une poly(vinyl- pyrrolidone) ayant une masse moléculaire de 10.000 à 360.000; des hydrogels anioniques ou cationiques; des polyélectrolytes complexes; un alcool polyvinylique avec une faible teneur résiduelle en acétate; un mélange de gélose et de carboxy-méthyl-_ellulose; une composition gonflabe comprenant un mélange de méthyl-cellulose et de gélose peu réticulée; un copolymère gonflable par l'eau, obtenu par dispersion d'un copolymère finement divisé d'anhydride maléique avec le styrène, l'éthylène, le propylène ou l'isobutylène; un polymère de N-vinyl lactame gonflable par l'eau; un oxyde de polyéthylène; etc... D'autres polymères pouvant servir à former la couche hydrophile comprennent une pectine ayant une masse moléculaire de 30.000 à 300.000, la gélatine, une gélatine ayant une viscosité de 0,0015 à 0,0030 Pa.s et une résistance "bloom" pouvant s'élever jusqu'à 150 g; une gélatine ayant une valeur "bloom" de 160 à 250; des polysaccharides comme la gélose, la gomme arabique, le karaya, la gomme adraganthe, des algines et le guar; le produit Carbopol, carboxy-polymère acide et ses sels; le produit Cyanamerg, polyacrylamides, polymères indène-anhydride maléique réticulés gonflables par l'eau; le produit Good-rite), qui est un acide polyacrylique avec une masse moléculaire de 80.000 à 200.000; le pro- duit Polyox, polymères d'oxyde d'éthylène ayant une masse moléculaire de 100.000 à 5.000.000; des polymères greffés d'amidon; le produit Aqua-Keep 't, polyacrylate pouvant absorber environ 400 fois son poids d'eau; diester de polyglucanne réticulé; un mélange d'un alcool polyvinylique non réticulé et de poly(N-vinyl-2-pyrroli- done); la zéine qui se trouve sous le nom de prolamine; etc... Des matières polymères représentatives à caractère hydrophile sont connues par les brevets US NOs 3 865 108; 4 002 173; 4 207 893 et 4 327 725; et on en trouve aussi dans la publication Handbook of Common Polymers, Scott and Roff, éditions Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio. On peut éventuellement mélanger un plasti- fiant au polymère hydrophile en vue d'améliorer ses propriétés rhéologiques et de pouvoir mieux travailler le polymère pour la formation de la couche. On peut par exemple avec du glycérol plastifier de la gélatine, de la pectine, de la caséine ou de l'alcool polyvinylique, tandis que l'on peut prendre des plastifiants tels que le citrate de triéthyle, le phtalate de diéthyle, le sébaçate de diéthyle ou autres pour plastifier la poly- vinyl- pyrrolidone, l'acide polyacrylique et autres. La proportion du plastifiant est de 0,05 à 30 % du poids de la composition. Des matières micro-poreuses appropriées comprennent d'une manière générale des matières poly- mères micro-poreuses préalablement formées ainsi que des matières polymères qui penvent prendre une structure micro- poreuse dans le milieu environnant considéré. Les matières préformées sont essentiellement inertes, elles conservent leur intégrité physique et chimique au cours de la pé- riode de libération de l'agent, et elles peuvent être dé- crites génériquement comme ayant un aspect spongieux qui donne ure structure de support pour le système d'apport, et elles donnent aussi une structure de support pour les vides ou pores microscropiques reliés entre eux. Ces matières peuvent être isotropes ou anisotropes, c'est-à-dire que leur structure est homogène ou non, respectivement, dans toute une section transversale. Les pores peuvent être des pores continus, avec une ouverture sur chacune des deux faces de la couche micro-poreuse, des pores reliés entre eux par des voies sinueuses, de forme régulière ou irrégulière, courbes et linéaires, pores continus orientés au hasard, pores à liaisons entravées et autres voies poreuses qui l'on peut discerner au microscope. D'une manière générale, les polymères microporeux-sont définis par le nombre et la dimension de leurs pores, la sinuosité des chemins microporeux et la porosité, qui est en rapport avec le nombre et la dimension des pores. On peut facilement déterminer la dimension des pores d'un polymère microporeux en mesurant le diamètre des pores observés à la surface de la matière au microscope électro- nique. Pour fabriquer une couche microporeuse, on peut ordinairement employer des matières ayant de 5 à 95 % de pores d'une dimension de 10 angstrUms à 100 micromètres. On peut également obtenir la dimension des pores, ainsi que d'autres paramètres caractérisant la structure microporeuse, d'après des mesures rhéologiques, en produisant un flux li- quide J par une différence de pression AP à travers la couche. Ce flux liquide à travers une couche dont les pores ont un rayon régulier traversent la membrane perpendiculaire- ment à sa surface A, et il est donné par la relation 1 ci-dessous: Nr4A? j N r4P J désignant le volume transporté par unité de temps et de surface de la couche comprenant N pores du rayon r, % la viscosité du liquide et AP la différence de pression à travers la couche d'épaisseur ax. Pour ce type de couche, le nombre de pores N peut être calculé par la relation 2 ci-après dans laquelle la porosité est définie par le rap- port du volume des vides au volume total de la couche, et A désigne la surface de la section transversale de la couche comprenant N pores: A MsC x---2 (2) On calcule ensuite le rayon des pores d'après la relation 3: 1/2 r- L8r T * AX T [ (3) Apcú J étant le volume qui traverse la couche par unité de surface, produit par la différence de pression ZP à tra- vers la couche, À, ú et t x ayant les significations ci-dessus et -t désignant la sinuosité qui est définie par le rapport de la longueur des chemins de diffusion au sein de la couche à l'épaisseur de celle-ci. Des relations du type ci-dessus sont discutées dans la publication Transport Phenomena In Membranes par Lakshiminatayanaiah, N., Chapter 6, 1969, publiée par Academic Press, Inc. New York. Comme il est dit dans cette publication à la page 336, tableau 6.13, on peut exprimer la porosité de la couche à pores de rayon r relativement à la dimen- sion de la molécule transportée du rayon a, et à mesure que décroît le rapport du rayon moléculaire au rayon des pores a/r, la couche devient poreuse pour cette molécule, à savoir qui si le rapport a/r est inférieur à 0,3, la cou- che devient pratiquement microporeuse suivant l'expression de la porosité par le coefficient de réflexion osmotique, qui descend au-dessous de 0,5. Des couches microporeuses dont le coefficient de réflexion est inférieur à 1, ordinai- rement compris entre O et 0,5 et de préférence inférieur à 0,1, par rapport à la substance active ou agent, conviennent pour la fabrication du système. On détermine le coefficient de réflexion en mettant la matière sous la forme d'une couche et en procédant à des mesures de flux d'eau en fonc- tion de la différence de pression hydrostatique et de la différence de pression osmotique dues à la substance active. La différence de pression osmotique crée un flux volumique hydrostatique, et le coefficient de réflexion est donné par la relation 4: Différence de pression hydrostatique X flux volumique osmotique Différence de pression osmotique X flux volumique hydrostatique. Les propriétés de matières microporeuses sont dé- crites dans les publications Science, Vol. 170, pages 1302 à 1305, 1970; Nature, Vol. 214, page 285, 1967; Polymer Engineering and Science, Vol. 11, pages 284-288, 1971; dans les brevets US Nos 3 567 809 et 3 751 536; et dans Industrial Processing With Membranes, par Lacey R.E., et Loeb, Sidney, pages 131 à 134, 1972, éditions Wiley, Interscience, New York. On trouve dans le commerce des matières micro- poreuses à structure préalablement formée, et on peut les fabriquer par des méthodes connues, par exemple par atta- que, décharge nucléaire, ou bien en refroidissant une solution d'un polymère fluide au-dessous dupoint de congé- lation, le solvant se séparant de la solution sous forme de cristaux dispersés dans le polymère, puis en durcissant celui-ci pour éliminer les cristaux de solvant, ou encore en étirant la matière à froid ou à chaud, à des températures plus ou moins élevées, jusqu'à ce qu'il se forme des pores, en éliminant un composant soluble d'un polymère par lixivia- tion avec un solvant approprié, par une réaction d'échange d'ions ou par des procédés polyélectrolytiques. Des procé- dés de préparation de matières microporeuses sont décrits dans Synthetic Polymer Membranes,par R.E. Kesting, Chapters 4 et 5, 1971,-publication McGraw Hill, Inc., Chemical Reviews, Vol. 18, pages 373 à 455, 1934; Polymer Eng. and Sci., Vol. 11, No 4, pages 284 à 288, 1971; J. Appl. Poly. * Sci., Vol. 15, pages 811 à 829, 1971; ainsi que dans les brevets U.S. Nos 3 565 259, 3 615 528, 3 751 536; 3 801 692; 3 852 224 et 3 849 528. Des matières microporeuses utilisables ici com- prennent des polycarbonates microporeux formés de polyesters linéaires d'acide carbonique avec des motifs de carbonates le long de la chaîne polymère, des matières microporeuses obtenues par phosgénation d'un composé aromatique hydroxyli- que comme le bis-phénol A, le polychlorure de vinyle micro- poreux, des polyamides microporeux comme le polyhexaméthylène adipamide, des copolymères modacryliques microporeux compre- nant ceux formés de 60 % de polychlorure de vinyle avec l'acrylonitrile, le styrène, l'acide acrylique et ses copolymères, des polysulfones poreuses caractérisées par des groupes diphénylène-sulfone dans une chaîne linéaire, du polyvinylidène halogéné, des polychloroéthers, des poly- mères d'acétals, des polyesters résultant de l'estérifica- tion d'un acide dicarboxylique ou de son anhydride avec un alkylène-polyol, des poly(sulfures d'alkylènes), des poly- esters phénoliques, des polysaccharides microporeux pouvant avoir éventuellement des motifs d'anhydroglucose avec ou sans substituants, et qui ont de préférence une plus grande perméabilité à l'eau et ai liquides biologiques que la cou- che semi-perméable, des polymères poreux asymétrique, des polymères d'oléfines réticulés, des homopolymères micro- poreux hydrophobes ou hydrophiles, des copolymères et inter- polymères à masses volumique apparente réduites, ainsi que les matières qui sont décrites dans les brevets U.S. Nos 3 597 752; 3 643 178; 3 654 066; 3 709 774; 3 718 532; 3 803 061; 3 852 224; 3 853 601 et 3 852 388, dans le brevet anglais N 1 126 849 ainsi que dans les Chem. Abst., Vol 71 4274F, 22572F, 22573F, 1969. D'autres matières mictoporeuses sont des polyuréthannes réticulés, à chaîne allongée, des poly- uréthannes microporeux (brevet U.S. N 3 524 753), des polyimides, polybenzimidazoles, le collodion (nitrate de cellulose à 11 % d'azote), des protéines régénérées, la polyvinylpyrrolidone réticulée semi-solide, des ma- tières microporeuses qui sont obtenues par diffusion de cations polyvalents dans des sols de polyélectrolytes (brevet U.S. No 3 565 259), des matières microporeuses perméables anisotropes de polyélectrolytes à liaisons ioniques, des polymères poreux formés par coprécipitation d'un polycation avec un polyanion comme il est dit dans les brevets U.S. Nos 3 276 589; 3 541 055; 3 541 066 et 3 546 142, des dérivés de polystyrène comme le poly(styrène sulfonate de sodium) et le poly(chlorure de vinylbenzyl- triméthylammonium), ainsi que les matières microporeuses qui sont décrites dans les brevets U.S. Nos 3 615 024, 3 646 178 et 3 852 224. En outre, la matière microporeuse qui est employée dans cette invention comprend le mode de réali- sation dans lequel la couche microporeuse est formée in situ au moyen d'un formateur de pores qui est ensuite éliminé par dissolution ou lixiviation, pour former la couche microporeuse au cours du fonctionnement du système. Le formateur de pores peut être un solide ou un liquide, le terme liquide englobant ici des produits semi-solides et visqueux. Les formateurs de pores peuvent être des matières minérales ou organiques, et ceux qui convien- nent peuvent être extraits sans qu'il se produise au- cune altération chimique du polymère. Les produits soli- des pouvant former des pores ont une dimension de grain d'environ 0,1 à 200 micromètres, et ils comprennent des sels de métaux alcalins tels que le chlorure ou le bror mure de sodium, le chlorure, le sulfate et le phosphate de potassium, le benzoate, l'acétate et le citrate de sodium, le nitrate de potassium etc..., tandis que les sels de métaux alcalinoterreux comprennent le phosphate de cal- cium, le nitrate de calcium et autres. Les sels de métaux de transition comprennent le chlorure ferrique, le sulfate ferreux, le sulfate de zinc, le chlorure cuivrique, le fluorure de manganèse, le fluoro-silicate de manganèse etc.... Les formateurs de pores comprennent aussi des composés organiques tels que les polysaccharides, compre- nant les sucres, saccharose, glucose, fructose, mannitol, mannose, galactose, aldohexose, altrose, talose, sorbitol, lactose, monosaccharides et disaccharides, ainsi que des huiles organiques aliphatiques ou aromatiques comprenant diols et polyols, par exemple poly- (alkylène glycols), polyglycols, alkylène glycols, esters de poly-(d,(U)-alky. lène-diols etc...; des polymères cellulosiques solubles dans l'eau comme une hydroxyalkylcellulose à alkyle infé- rieur, l'hydroxypropyl-méthylcellulose, la méthyl-cellulose! la méthyléthyl-cellulose, l'hydroxy-éthyl-cellulose etc...; des polymères hydrosolubles comme la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthyl-cellulose sodique etc.... Les formateurs de pores ne sont pas toxiques, et leur élimination de la couche laisse des canaux dans celle-ci. Dans un mode de réalisation préféré, on choisi les formateur de pores parmi des sels minéraux ou organiques, des glucides, des polyalkylène glycols, des poly(4, W)-alkylène diols, esters d'alkylène glycols, glycols et polymères cellulosiques solubles dans l'eau, qui se montrent intéressants et avanta- geux pour former une couche microporeuse dans un milieu environnant biologique. En général, dans l'exécution de cette invention, si le polymère formant la couche contient plus de 20 % en poids d'un formateur de pores, ce polymère cons- titue un précurseur de couches microporeuses qui, après éli- mination du formateur de pores, donne une couche qui est bien microporeuse. A des concentrations inférieures à la concentration cidessus, la couche se comporte comme une membrane ou couche semi-perméable. L'expression orifice osmotique qui est employée ici comprend un moyen et une méthode pour libérer la formule de l'agent (substance active) du système osmotique, et cette expression englobe un passage, une ouverture, un trou ou perforation etc... à travers la paroi semi-perméable ou à travers la paroi stratifiée. Cet orifice peut être formé par perforation mécanique ou au laser ou bien par érosion d'un élément érodable tel qu'un tampon de gélatine pour former l'orifice vers le milieu environnant considéré. Dans un mode de réalisation, le passage osmotique est formé par la pression hydrostatique créée dans la capsule, et dans un autre mode de réalisation on peut fabriquer la capsule avec deux passages ou plus situés à des endroits quelconques de la capsule pour libérer l'agent, la capsule conservant ses caractéristiques osmotiques. L'orifice osmotique peut encore se former par une rupture mécanique des couches au cours du fonctionnement de la capsule. On peut trouver une descrip- tion détaillée d'orifices osmotiques et de leurs dimensions maximales et minimales dans les brevets U.S. 3 845 770 et 3 916 899. * Les matières exerçant une action osmotique qui peuvent être employées dans cette invention comprennent des matières minérales ou orgniques qui créent gradient de pression osmotique à travers une paroi semi-perméable ou une paroi semi-perméable stratifiée contre un liquide externe. Ces matières sont imprégnées par le liquides qui pénètre dans le système osmotique en donnant in situ un liquide pour l'imprégnation du polymère hydrophile, ce qui accroit sa dilatation, et pour former une solution ou une suspension de l'agent pour sa sortie du système osmotique. Les composés à actionosmotique sont également connus sous lesdénominations de solutés à action osmotique, ou d'osma- gents. On emploie ces composés en les mélangeant avec la substance active (agent), le mélange pouvant homogène ou hétérogène, et en les plaçant dans le compartiment du sys- tème. Les solutes osmotiques attirent les liquides dans le système et ils en sortent, avec l'agent dissous et/ou non dissous, par l'orifice conduisant à l'extérieur du système. Des solutés osmotique intéressants pour l'exécution de cette invention comprennent le sulfate et le chlorure de magnésium, le chlorure de sodium ou de lithium, le sulfate de potas- sium, de sodium ou de lithium, le phosphate acide de potas- sium, le d-mannitol, l'urée, l'inositol, le succinate de magnésium, l'acide tartrique, des glucides tels que le raffinose, le saccharose, le glucose, l'-d-lactose mono- hydraté et des mélanges de ces matières. La quantité de l'osmagent dans le compartiment est en général de 0,01 à 35 %, ou plus, du poids total de tous les composants qui se trouvent dans le compartiment. L'expression "formule de substance active" (substance active est ici synonyme d'agent) englobe ici un agent (substance active), un agent mélangé avec un osmagent, un agent mélangé avec un véhicule pharmaceutique ou encore un agent mélangé à la fois avec un véhicule pharmaceutique et un osmagent, le terme agent désignant lui-même tout com- posé actif pouvant être libéré de la capsule osmotique pour produire un résultat voulu. De tels agents comprennent des pesticides, herbicides, germicides, biocides, argicides, rodenticides, fongicides, insecticides, anti-oxydants, agents favorisant ou inhibant le développement des plantes, agents de conservation, désinfectants,stérilisants,catalyseurs,réac- tifs chimiques, agents de fermentation, stérilisants sexuels, agents inhibant ou favorisant la fertilité, produits pour purifier l'air, des activants de micro-organismes et autres agents bénéfiques pour le milieu environnant considéré. Dans la présente description et dans les reven- dications qui suivent, le terme agent ou substance active comprend des médicaments, le terme médicament comprenant lui-même toute substance ayant une action physiologique ou pharmacologique produisant un effet local ou systémique (général) chez les animaux, comprenant animaux à sang chaud, hommes et primates, oiseaux, animaux familiers, de sport et domestiques, animaux de laboratoire, poissons, reptiles et animaux de parcs zoologiques. Le terme physiologique se rapporte à l'administration d'un médicament en vue d'obtenir des taux ou niveaux et fonctions normaux, et le terme phar- macologique aux modifications produites en réponses à la quantité administrée du médicament. Stedman's Medical Dictionary; 1966, publié par Williams et Wilkins Baltimore MD. L'expression formule du médicament signifie que le médi- cament se trouve dans le compartiment éventuellement mélangé avec un soluté osmotique et/ou un véhicule pharmaceutique. Les médicaments pouvant être adminsitrés comprennent des substances minérales ou organiques sans aucune limitation, englobant ainsi des médicaments qui agissent sur le système nerveux périphérique, les récepteurs adrénergiquo et choli- nergiques, le système nerveux, les muscles squelettiques, le système cardiovasculaire, les muscleslisses, le système cir- culatoire sanguin, les lieux synoptiques, les lieux de jonc- tion neuroeffecteurs, le système endocrinal, les systèmes hormonaux et le système immunologique, les systèmes d'or- ganes, le système reproducteur et le système squelettique, les autocoîdes, les systèmes alimentaires et excrétoires, les systèmes inhibiteurs d'autocoides et d'histamines et les systèmes physiologiques. Les médicaments qui peuvent être adminsitrés pour agir sur ces systèmes animaux com- prennent des dépresseurs, bêta-bloquants, hypnotiques, sédatifs, psychoanaleptiques, tranquillisants, anti-convul- sivants, myorelaxants, agents antiparkinsoniens, analgesi- ques, anti-inflammatoires, anesthésiques locaux, myocontrac- tants, agents anti-microbiens, anti-paludéens, hormonaux, contraceptifs, sympathomimétiques, diurétiques, agents anti- parasitaires, néoplasiques, hypoglycémiants, ophtalmiques, électrolytes, agents de diagnostic, médicaments cardio- vasculaires etc.... Dans un mode de réalisation actuellement préféré, les véhicules qui sont mélangés avec l'agent dans le compartiment de la capsule sont des véhicules pharmaceuti- ques, c'est-à-dire pharmacologiquement acceptables, qui sont facilement excrétés, métabolisés, assimilés etc..., par un homéotherme, et le milieu véhicule employé peut être un milieu minéral ou organique, d'origine naturelle ou synthétique. Des exemples de véhicules englobés par ce terme sont des matières telles que solutions, suspensions, liquides, liquides non miscibles.émulsions, sols, colloides et matières huileuses, des véhicules représentatifs comprenant des alkylène glycols liquides tels que l'éthylène-glycol, le diéthylène-glycol, le triéthylène-glycol, l'éther monométhylique de l'éthylène- glycol, des polyéthylène glycols liquides ayant une masse moléculaire de 200, 300, 400 ou plus; des huiles végétales, animales ou d'origine marine comme les huiles de mais, d'amande, de babassu, l'essence d'eucalyptus, les huiles de coton, de palme, d'arachide, d'abrasin, de baleine ou de hareng, des huiles minérales etc...; des émulsions d'huile de ricin dans des solutions aqueuses de gélatine de peau de porc; des émulsions de gomme arabique, d'eau et d'éthylcellulose, des triesters liquides du glycérol et d'acides gras à faible masse moléculaire; des huiles avec des émulsionnants tels qu'un monoglycéride ou un diglycéride d'un acide gras; un mélange d'environ 70 à 99,9 %de propylène-glycol avec environ 0,1 à 30 % de glycérol; un mélange d'environ 70 à 99,9 % de propylène glycol avec environ 0,1 à 30 % d'éthanol; un mélange, en volumes, d'environ 80 à 99,9 % de propylène glycol avec environ 0,1 à 20 % d'un mélange d'environ à 99, 9 % d'éthanol ou de glycérol et de 0,1 à environ 50% d'eau stérilisée, un sérum physiologique à 50 % de dextrose; des huiles en mélange avec un monolaurate de polyoxyéthyléne sorbitanne; un mélange d'huile d'arachide et de cire d'abeille; une huile d'arachide contenant de la pectine; le glycérol et la gélatine, avec ou sans eau; une formule de savon de glycérol etc.... Des exemples de médicaments pouvant être apportés au milieu environnant par la capsule osmotique selon cette invention comprennent l'édisylate de prochlorpérazine, le sulfate ferreux, l'acide aminocaproique, le chlorure de po- tassium, le chlorhydrate de mécamylamine, le chlorhydrate de procainamide, le sulfate d'amphétamine, le chlorhydrate benzphétamine, le sulfate d'isoproternol, le chlorhydrate de méthamphétamine, le chlorhydrate de phenmétrazine, le chlo- rure de béthanechol, le chlorure de méthacholine, le chlorhy- drate de pilocarpine, le sulfate d'atropine, le bromure de méthascopolamine, l'iodure d'isopropamide, le chlorure de tridihexéthyle, le chlorhydrate de phenformine, le chlorhy- drate de méthylphénidate, le chlorhydrate d'oxprénolol, le tartrate de métropolol, le chlorhydrate de cimétidine, le diphénidol, le chorhydrate de méclizine, le maléate de pro- chlorpérazine, la phénoxybenzamine, le maléate de thiéthyl- pérazine, l'anisindone, le tétranitrate de diphénadione érythrityle, la dizoxine, l'isofurophate, la réserpine, l'acé- tazolamide, la méthazolamide, le bendrofluméthiazide, le chlor- propamide, le tolazamide, l'acétate de chlormadinone, le phé- naglycodol, l'allopurinol, l'aspirine aluminée, le méthotrexate, l'acétyl-sulfisoxazole, l'érythromycine, les progestines, des progestatifs oestrogènes, des corticostéroides, l'hydrocor- tisone et l'acétate d'hydrocortisone ou de cortisone, la triamcinolone, la méthyltestostérone, le 17 -oestradiol, l'éthynyl oestradiol, et son éther 3-méthylique, la predni- solone, l'acétate de 17-hydroxyprogestérone, la 19-nor-proges- térone, le norgestrel, la noréthindone, la noréthidérone, la progestérone, la norgestérone, le noréthynodrel, l'aspi- rine, l'indométhacine, le naproxen, le fenoprofen, le sulidac, le diclofénac, l'indoprofen, la nitroglycérine, le propanolol, le métoprolol, le valproate, l'oxprénolol, le timolol, l'até- nolol, l'alprénolol, la cimétidine, la clonidine, l'imipra- mine, la lévodopa, la chlorpromazine, la réserpine, la méthyl- dopa, la dihydroxyphénylalanine, l'ester pivaloyloxyéthylique du chlorhydrate d'\-méthyldopa, la théophylline, le glucolate de calcium, le lactate ferreux, le kétoprofen, l'ibuprofen, la céphalexine, l'érythromycine, l'halopéridol, le zomépirac, la vincamine, le diazépame, la phénoxy-benzamine, des agents -bloquants, des médicaments bloquant les voies du calcium, tels que la nifédipine, le diltiazen, le vérapamil et autres. Tous ces médicaments sont connus et on peut les trouver dans les revues Pharmaceutical Sciences, éditée par Remington, 14ème Ed. 1979, publication Mack Publishing Co., Easton, PA; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1974-1976, Falconer, et al., publication Saunder Company, Philadelphia, PA; et Medical Chemistry, 3ème Ed. Vol. 1 et 2, Burger, publication Wiley-Interscience, New York. Le médicament peut être sous diverses formes telles que molécules non chargées, complexes moléculaires, sels pharmacologiquement acceptables tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, laurylates,palmitates, phosphates, nitrites, borates, acétates, maléates, tartrates, oléates ou salicylates. Pour des médicaments acides on peut employer des sels de métaux, d'amines et de cations organiques, par exemple d'ammoniun quaternaires, et l'on peut aussi utiliser des dérivés de médicaments tels qu'esters, éthers et amides. Un médicament qui est insoluble dans l'eau peut également être employé sous la forme d'un dérivé hydrosoluble pour servir de soluté, et à sa sortie de la capsule il est trans- formé par des enzymes, hydrolysé par- le pH de l'organisme ou converti par d'autres processus métaboliques en la forme biologiquement active initiale. L'agent, y compris le médicament, peut se trouver dans le compartiment avec un liant, un dispersant, un agent mouillant, un agent de mise en suspension, un lubrifiant et un colorant. La quantité de l'agent dans la capsule osmotique est en général de l'ordre de 0,05 ng à 5 g ou plus, une capsule pouvant en contenir par exemple 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g etc..., et la capsule peut être administrée une, deux ou trois fois par jour. L'expression "débit réglé" signifie ici que la libération de l'agent par la capsule est réglée par celle-ci en quantités déterminées par unité de temps, et l'expression "période prolongée" signifie que la capsule osmotique libère l'agent d'une manière continue pendant une période comprise entre 15 minutes au moins et 750 heures. Des exemples de compositions avec médicament et véhicule pouvant être contenues dans la capsule osmotique, comprennent de l'acétaminophen dans une huile végétale, de l'acide ascorbique dans du polysorbate, du sulfate d'éphédrine dans une huile végétale, du guaiacolate de glycé- ryle dans de l'huile d'arachide, du méphensin dans du poly- éthylène glycol 400, du méprobamate dans du polyéthylène glycol 400, de la procaine ou pénicilline G dans une huile végétale, de la tétracycline dans une huile végétale, de la vitamine A et de la vitamine B dans une huile de poisson, de la vitamine E dans de l'huile de colza, de la théophylline dans du polyéthylène-glycol, un oestrogène dans un véhicule émulsionné comprenant de l'huile de mais, du trioléate de sorbitanne, du polysorbate et du benzoate de benzyle; etc... La paroi semi-perméable peut être appliquée sur la capsule contenant l'agent par moulage, façonnage, pulvé- risation, ou immersion de la capsule dans la matière for- mant la paroi. Une autre technique actuellement préférée pour appliquer la paroi est le procédé de suspension dans l'air, qui consiste à mettre en suspension et à agiter les compositions dans un courant d'air et d'une composition formant la paroi jusqu'à ce que celle-ci entoure et recouvre la capsule. Ce procédé est répété avec une composition différente formant une couche pour obtenir une paroi stra- tifiée. Ce procédé de suspension dans l'air est décrit dans le brevet U.S. N 2 799 241 et dans J. Am. Pharm. Assoc., _ Vol. 48, pages 451 à 459, 1979; et ibid, Vol. 49, pages 82 à 84, 1960. D'autres procédés de fabrication courants sont décrits dans Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pages 62 à 70, 1969; et dans la revue Pharmaceutical Sciences, par Remington, 14ème Ed., pages 1626 à 1678, 1970, publication Mack Publishing Co., Easton PA. Des exemples de solvants que l'on peut employer pour fabriquer les stratifiés et couches comprennent des solvants inertes, minéraux ou organiques, qui ne nuisent pas aux matières, à la capsule ni à la paroi stratifiée finale. Ces solvants comprennent, d'une manière très générale, des solvants aqueux, des alcools, cétones, esters, éthers, hydro- carbures aliphatiques, solvants halogénés, cycloaliphatiques, aromatiques, hétérocycliques et leurs mélanges, des solvants caractéristiques étant l'acétone, le diacétone alcool, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'alcool buty- lique, l'acétate de méthyle, d'éthyle, d'isopropyle ou de n-butyle, la méthylisobutyl-cétone, la méthyl-propyl-cétone, le n-hexane,_ le n-heptane, l'éther monoéthylique de l'éthy- lène-glycol et l'acétate de l'éther monoéthylique d'éthylène- glycol, le diohlorure de méthylène, d'éthylène ou de propy- lène, le tétrachlorure de carbone, le nitroéthane, le nitro- propane, le tétrachloroéthane, l'éther éthylique, l'éther isopropylique, le cyclohexane, le cyclooctane, le benzène, le toluène, le solvant naphta, le 1,4-dioxanne, le tétra- hydrofuranne, le diglyme, l'eau, ainsi que des mélanges de ces solvants, par exemple un mélange d'acétone et d'eau, d'acétone et de méthanol, d'acétone et d'alcool éthylique, de dichlorure de méthylène et de méthanol ou encore de di- chlorure d'éthylène et de méthanol. Les exemples qui suivent ne sont donnés que pour illustrer la présente invention, dont ils ne limitent aucune- ment la portée. EXEMPLE 1: On fabrique de la manière suivante une capsule osmotique pour l'apport réglé du médicament appelé nifédipine: on recouvre d'une composition formant une paroi semi-perméa- ble une capsule molle pour usage pharmaceutiques ayant une paroi d'environ 0,4 mm d'épaisseur qui entoure un espace interne, capsule qui est formée d'une composition comprenant de la gélatine, du glycérol, de l'eau, du bioxyde de titane et une trace d'un colorant rouge, l'espace interne contenant une formule de médicament qui comprend 10 mg de nifédipine avec de l'eau, de la saccharine sodique, de l'essence de menthe et un polyéthylène-glycol 400. La composition formant la paroi semi-perméable comprend 92 % d'acétate de cellulose à 36 % de teneur en acétyle et 8 % de polyéthylène-glycol 4000, en poids. On prépare l'acétate de cellulose en mélangeant de l'acétate de cellulose à 39,8 % d'acétyle avec de l'acétate de cellulose à 32 % d'écétyle dans les proportions pondérales respectives de 51,3 % et 48,7 %. Les capsules sont ensuite recouvertes dans une machine de suspension dans l'air. La composition de revête- ment comprend une solution à 3 % de polymère dans un mélange de 80 % de chlorure de méthylène et 20 % de méthanol en poids. La paroi semi-perméable ainsi appliquée autour de la capsule a un poids d'environ 21 mg et une épaisseur de l'ordre de 0,05 mm. Après avoir retiré la capsule de la machine de revête- ment dans l'air, on la sèche pendant 48 heures à 40 C dans une étuve à air forcé, puis on pratique au laser dans la paroi de la capsule semiperméable un orifice de 0,99 mm de diamètre pour la sortie du médicament. Le débit de libération en mg de nifédipine par heure, est représenté sur la figure 7. EXEMPLE 2: On entoure d'une paroi semi-perméable stra- tifiéeen acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 32 %, au moyen d'un appareil de revêtement par suspension dans l'air, une capsule dure à deux composants qui compor- te une paroi comprenant de la gélatine, de l'érythrosine, de l'oxyde de fer et du bioxyde de titane, paroi qui entoure et délimite un espace interne contenant une formule de médicament qui comprend 500 mg de céphradine avec du talc, du stéarate de magnésium et du lactose, puisavec une solution à 5 % de polymère dans un mélange 90: 10 en poids d'acétone et d'eau,on forme une paroi semi-perméable de 0,075 mm d'épaisseur, et on pratique ensuite au laser, à travers la paroi semi-perméable externe et la paroi interne de la capsule, un passage de 0,25 mm de diamètre pour laisser passer le médicament au débit thérapeutique vouiu. EXEMPLE 3: On prépare une capsule osmotique en suivant le procédé de l'exemple 2 avec toutes les conditions précédemment indiquées sauf pour ce qui suit. Dans cet exemple, la capsule interne est une capsule de gélatine dure de taille nO 1 et son espace interne contient 300 mg de rifampicine avec du stéarate de calcium. La paroi semi-perméable et le passage sont tels que précédemment décrits. EXEMPLE 4: On prépare de la manière suivante une capsule osmotique thérapeutique pour l'apport continu et réglé d'un médicament qui est le chlorhydrate de carbocrémène: on enrobe d'une paroi semi-perméable une capsule molleayant une paroi comprenant de la gélatine.du glycérol, du sorbitol, du sor- bate de potassium et du bioxyde de titane, d'une épaisseur d'environ 0,5 mm, paroi qui délimite un espace interne creux fermé contenant 150 mg de chlorhydrate de carbocrémène avec de l'huile d'arachide et de l'huile de soja et une autre huile végétale. On forme la paroi semi-perméable en mélangeant g d'acétate de cellulose à 39,4 % de teneur en acétyle dans 400 ml de chlorure de méthylène et 400 ml de méthanol, mélange que l'on applique par pulvérisation dans une machine à suspension dans l'air. La capsule ainsi enrobée est séchée pendant 72 heures à 35 C puis on y pratique au laser un ori- fice de 0,9 mm à travers la paroi cellulosique semi-perméable. La paroi semi-perméable a une épaisseur d'environ 0,27 mm. EXEMPLE 5: On suit le procédé de l'exemple précédent sauf pour ce qui concerne les modifications suivantes. Dans cet exemple, la paroi de la capsule élastique molle est essen- tiellement formée de 10 parties de gélatine, 1 partie de gomme arabique, 10 parties du glycérol et 16 parties d'eau, en poids, et la formule du médicament qui est contenue dans l'espace interne est de 250 mg d'éthosuximide avec du poly- éthylène glycol 400, de la gélatine, du glycérol, de l'eau et un colorant rouge. La couche semi-perméable qui entoure la capsule est formée avec une solution à 5% d'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 38,3 %, et le passa- ge osmotique a un diamètre de 0,25 mm. EXEMPLE 6: On fabrique une capsule osmotique pour l'apport réglé de théophylline avec une capsule molle contenant une formule de médicament, à savoir 100 mg de théophylline anhy- dre dans du propylène glycol. Cette capsule est recouverte d'une paroi semi-perméable comprenant 92 % d'acétate de cellulose à 36 % de teneur en acétyle et 8 % de polyéthylène- glycol 4000 en poids. Le poids de la capsule osmotique est 451 mg, celui de la paroi semi-perméable d'environ 11 mg, et son épaisseur de 0,05 mm, et la capsule contient environ 440 mg de la formule du médicament. La composition de géla- tineformant la paroi de la capsule a une épaisseur d'en- viron 0,5 mm, le passage osmotique a un diamètre de l'or- dre de 0,99 mm, et la quantité totale du médicament qui est libérée est représentée sur la figure 8. Sur les graphes les barres représentent les écarts-types par rapport aux moyennes. EXEMPLE 7: On garnit à sec une capsule dure formée de deux parties dont l'une glisse sur l'autre, entourant ainsi complètement un espace interne pour un médicament, d'une formule comprenant 500 mg de cloxacilline sodique comme agent anti-bactérien, avec du lactose et de l'hydropropyl- méthyl-cellulose. La paroi dure de la capsule comprend de la gélatine à 0,15 % de dioxyde de soufre pour empêcher une dé- composition au cours de la fabrication, avec le colorant orange FD&C et du bioxyde de titane comme opacifiant. On re- couvre ensuite la capsule d'une composition formant une paroi semiperméable, de 90 % d'acétate de cellulose à une teneur en acétyle de 38,3 % et de 10 % d'un polyéthylène-glycol à masse moléculaire 400, et finalement on pratique un passa- ge pour le médicament à travers la paroi cellulosique et la paroi de gélatine. EXEMPLE 8: On prépare une capsule osmotique comme dans l'exemple 1. La paroi de la capsule est formée de gélatine, de glycérol, de sorbitol et d'eau, et la capsule contient 000 U.I. de vitamine A dans de l'huile d'olive. La paroi semi-perméable enrobant la capsule est formée de 88 % d'acé- tate de cellulose a une teneur en acétyle de 32 %, et de 12 % de sorbitol, et le diamètre du passage osmotique est de l'ordre de 0,2 mm. EXEMPLE 9: On prépare de la manière suivantes une capsule osmotique pour l'apport de vitamine E, alpha- tocophérol. La capsule molle contient 600 U.I. de vita- mine E avec un mélange anti-oxydant de butyl-hydroxy- toluène et de butylhydroxy-anisole en solution dans de l'alcool benzylique, du monooléate de polyoxy-éthylène sorbitanne comme émulsionnant et le trigléride de l'acide caproique. La paroi semi-perméable, qui est intimement statifiée sur la capsule, est formée de 90 %/ d'acétate de cellulose a une teneur en acétyle de 32 %, 6 % d'hydroxy- * propyl-méthyl-cellulose et 4 % de polyéthylène-glycol 400. Le passage pour le médicament a un diamètre d'environ 0,3 mm, et dans un bain d'eau à la température de 37 C cette capsule osmotique libère à peu près 100 % de la formule de vitamine. Un aspect de cette invention concerne une méthode d'administration d'un médicament à un débit réglé à l'appareil gastro-intestinal d'un homéotherme, méthode selon laquelle: (A) on introduit dans l'appareil gastro- intestinal une capsule osmotique comprenant: (1) une capsule qui comporte un corps avec une coiffe adaptée délimitant un espace interne; (2)une formule de médicament dans cet espace à une dose pour le programme thérapeutique prévu; (3) une couche entourant la capsule, formée d'une composition de polymère semi-perméable laissant passer les liquides aqueux et biologiques, mais qui est pratique- ment imperméable au passage de la formule du médicament; et (4) un orifice traversant la couche extérieure et la capsule, qui fait communiquer l'extérieur de celle-ci avec l'espace interne; (B) à travers la couche semi-permé- able on fait arriver dans la capsule un liquide d'impré- gnation à un débit déterminé par la perméabilité de la couche semiperméable et le gradient de pression osmotique à travers cette couche pour former une composition fluide qui est pompée de la capsule osmotique par voie hydrodyna- mique et osmotique; et (C) l'apport de la formule de médi- cament à une dose thérapeutique dans l'appareil gastro- intestinal se fait par l'orifice à un débit réglé en produisant l'effet médical voulu pendant une période de minutes à 24 heures. Cette invention comprend également une méthode d'administration d'une formule de médicament à l'appareil gastro-intestinal, méthode dans laquelle la capsule osmo- tique comprend une couche semi-perméable extérieure et une capsule molle intérieure en une seule couche qui comprend une matière non toxique n'altérant pas le médi- cament, qui est perméable aux liquides aqueux et biolo- giques externes pénétrant dans la capsule, et qui gonfle, et qui finalement se dissout ou s'érode par voie biologique en leur présence en donnant des produits sans nocivité. REVENDICATIONS 1.- Une capsule osmotique 10) pour l'apport à un milieu environnant,à un débit réglé, d'une formule d'un agent (substance active), capsule qui comprend: (a) une couche formée au moins en partie d'une matière semiperméable qui laisse passer des li- quides mais qui est pratiquement imperméable au passage de la formule de l'agent, couche qui entoure: (b) une capsule comprenant un corps (11) avec une coiffe télescopique (12) qui s'adapte sur le corps en délimitant un espace interne qui contient la formule de l'agent, et (c) un orifice traversant la couche et la capsule, qui fait communiquer l'espace interne avec l'extérieur de la capsule pour la sortie de la formule de l'agent vers l'extérieur. 2.- Capsule osmotique selon la revendication 1, dans laquelle la matière semi-perméable est choisie parmi un acylate, un diacylate ou un triacylate de cellu- lose, l'acétate, le diacétate ou le triacétate de cellulose, un ester cellulosique et un acétate-butyrate de cellulose. 3.- Capsule osmotique selon la revendication 1, dans laquelle une couche formée d'une matière micro- poreuse est stratifiée avec la couche formée de la matière semi-perméable. 4.- Une capsule osmotique pour l'apport à un milieu environnant, à un débit réglé, d'une formule d'un agent, capsule qui comprend: (a) une couche formée au moins en partie d'une matière semi-perméable qui laisse passer les liquides mais qui -est pratiquement imperméable au passage de la formule de l'agent, couche qui entoure: (b) une capsule comprenant une couche qui délimite un espace interne(32) contenant la formule de l'agent et (c) un orifice (37) à travers la couche et la capsule, qui fait communiquer l'espace interne avec l'extérieur de la capsule pour l'apport vers l'extérieur de la formule de l'agent. 5.- Capsule osmotique selon la revendica- tion 4,dans laquelle la matière semi-perméable est choisie parmi un acylate, un diacylate ou un triacylate de cellu- lose, l'acétate, le diacétate et le triacétate de cellulose, un ester cellulosique et l'acétate-butyrate de cellulose. 6.- Capsule osmotique selon la revendica- tion 4, dans laquelle une couche formée de matière micro- moreuse est stratifiée avec la couche formée de la matière semi-perméable. 7.- Une capsule osmotique (30) pour l'apport à un débit réglé d'une formule de médicament à un milieu environnant biologique, capsule qui comprend: (a) une paroi façonnée (31) comportant une couche interne (33) forméed'une matière perméable au liquide du milieu environnant, et une couche externe (34) formée d'une matière également perméable au liquide du milieu environnant, mais qui est pratiquement imperméable au passage de la formule du médicament, paroi qui encapsule: (b) un compartiment(32) comprenant une formule de médicament; et (c) un orifice (37) dans la paroi, qui fait communiquer le compartiment avec l'extérieur de la capsule pour l'apport de la formule de médicament au milieu envi- ronnant pendant une période prolongée. 8.- Capsule osmotique selon la revendi- cation 7, dans laquelle une couche formée d'une matière micro-poreuse est stratifiée avec la couche externe. 9.- Capsule osmotique selon la revendica- tion 7, qui est une capsule dure.