FR 2555584 A1 19850531 FR 8414294 A 19840918 Dérivés de l'acide fluoro-6-dihydro-l,4-oxo-4-pipérazinyl substitué-7- quinoline-carboxylique-3 et procédé pour leur préparation., La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-pipérazinyl substitué-7- quinoline-carboxylique-3 ayant un excellent effet anti- bactérien, et leurs sels pharmacologiquement acceptables, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4- pipérazinyl substitué-7-quinoline-carboxylique-3 représen- tés par la formule générale (I). 2 2555584 F R2 COOH R N- (I) R 3 N N6 R R5 dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe vinyle, un groupe fluoro-2-éthyle ou un groupe hydroxy-2-éthyle; R2, R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle infé- rieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone; R5 est un groupe alcoyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et R6 est un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ainsi que leurs sels pharmacologiquement acceptables, et un procédé pour leur préparation. Jusqu'ici, on a utilisé largement en tant que médicaments anti-bactériens ceux des acides pyridone-carboxyliques. Par exemple, l'acide nalidixique, l'acide piromidique, l'acide pipémidique et la cinoxacine ont été mis sur le marché pour le traitement clinique d'infections de la voie urinaire, d'infections intestinaleset d'infections des voies biliaires et hépatiques.Parmi ceux-ci, l'agent anti-bactérien le plus efficace et le plus largement utilisé est l'acide pipémidique (Merck Index, 10ème Edition, 7332) représenté par la formule suivante (II): O NI COOH (II) HN N CH2CH3 3 2555584 Récemment, la norfloxacine (Merck Index, 10ème Edition, 6541) a été synthétisée pour améliorer l'effet anti-bactérien de l'acide pipémidique et pour étendre son spectre anti-bactérien. Sa formule chimique est la formule (III) représentée ci- dessous et elle est utilisée pour le traitement clinique des infections impétigo, phlegmons, abcès sub-cutanés ou angine. F (III) UN N x/! I CH2CH3 Cependant, ces agents anti-bactériens se trouvant sur le marché ne sont pas satisfaisants car ils doivent être appli- qués en grandes quantités, ce qui fait que leur administra- tion continue et à long terme peut être la cause d'effets secondaires adverses, tels que des désordres des fonctions gastro-intestinales. Les inventeurs de la présente demande ont donc effectué des études pour trouver un agent anti-bactérien plus efficace et ils ont découvert que les composés représentés par la formule générale (I) mentionnée ci-dessus sont plus efficaces en tant que médicaments anti-bactériens, comparés à l'acide pipémi- dique (II) ou à la norfloxacine (III), et qu'ils sont excel- lents pour leur taux d'excression urinaire de même que pour leur faible toxicité. La présente invention est basée sur cette découverte. Dans la présente invention, le groupe alcoyle inférieur repré- senté par R1 - R5 de la formule générale (I) comprend, par exemple, des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tertbutyle, et plus particulièrement 4 2555584 des groupes méthyle et éthyle. Les sels pharmacologiquement acceptables du composé de formule générale (I) sont des sels d'addition avec un acide ou des sels d'addition avec un alcalin. Les premiers comprennent des sels d'acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, bromhydrate, iodhydrate, phosphate, etc.; ou des sels d'acides organiques tels qu'acétate, maléate, fumarate, citrate ou tartrate, etc. Les seconds comprennent des sels alcalins inorganiques tels que les sels de sodium, de potassium, de calcium ou d'ammonium, etc.; ou des sels de bases organiques tels que le sel d'éthanol- amine ou le sel de N,N-dialcoyl-éthanolamine, etc. Conformément à la présente invention, il est possible de préparer les nouveaux composés, les acides fluoro-6-dihydro- 1,4-oxo-4-pipérazinyl substitué-7-guinoline-carboxylique-3 représentés par la formule générale (I) par différents pro- cédés. Selon le premier procédé, le composé ayant ladite formule générale (I) est obtenu en faisant réagir un acide fluoro-6- halogéno-7-dihydro-1,4-oxo-4-quinoline-carboxylique-3 de formule générale (IV) o0 F COOH (IV) Xl 6 R1 dans laquelle R1 et R6 ont chacun la même signification que celle indiquée ci-dessus, alors que X est un atome de chlore ou un atome de fluor, avec un dérivé de la pipérazine repré- senté par la formule générale suivante (v) R2 R - N NH (V) R 2555584 dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont chacun la même significa- tion que celle indiquée ci-dessus, en présence ou en l'absence d'un solvant. Le solvant utilisé dans le procédé de la présente invention est, par exemple, de l'eau ou des alcools tets que le butanol, le méthoxy-3butanol, ou l'alcool isoamylique; des éthers tels que l'éther diméthylique d'éthylène-glycol (monoglyme), l'éther diméthylique de diéthylène-glycol (diglyme), l'éther diméthylique de triéthylène-glycol (triglyme); des solvants polaires aprotiques tels que le diméthylformamide, le diméthyl sulfoxyde ou le triamide phosphorique d'hexaméthyle; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène ou le toluène; ou des bases organiques telles que la pyridine, la picoline, la lutidine, la collidine ou la triéthylamine. La réaction mentionnée ci-dessus doit être réalisée dans une plage de températures allant de la température ambiante à C, et de préférence entre 100 et 180 C. La substance de départ de ce procédé, l'acide fluoro-6- halogéno-7-dihydro-1,4-oxo-4-quinoline-carboxylique-3 de formule générale (IV), est, par exemple, celle déjà décrite dans la demande de brevet japonais (non examinée) N 141286/ 1978, la demande de brevet japonais (non examinée) N0 47658/1980 et la demande de brevet japonais (non examinée) N 30964/1981. Le dérivé de la pipérazine ayant la formule générale (V) est également une substance connue et décrite, par exemple, dans le brevet US N 2.780. 625 et dans le brevet Sud-Africain N 6.807.552. Selon le second procédé, le composé de l'invention représenté par la formule générale (I) est préparé par hydrolyse d'un dérivé ester de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-pipérazinyl substitué-7-quinolinecarboxylique-3 représenté par la formule générale suivante (VI) O l0i F O O 0 R7 R2> (VI) R3 - N N 4 dans laquelle R1, R2, R3 R4, R5 et R6 ont chacun la même signification que donnée ci-dessus, et R7 est un groupe alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone. L'hydrolyse est réalisée selon la méthode connue utilisant un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou un alcali tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. Ces acides ou alcalis peuvent être utilisés pour l'hydrolyse sous la forme de solutions aqueuses, de solutions dans l'éthanol ou le méthanol ou de solutions de solvants organi- ques aqueux. La réaction doit être réalisée à une température comprise entre la température ambiante et la température du reflux du solvant utilisé. La substance de départ de ce procédé, le dérivé ester de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-pipérazinyl substitué-4- quinoline-carboxylique-3 est une substance nouvelle et une méthode pour sa préparation est décrite dans les exemples sui- vants, à titre de référence. Selon le troisième procédé de la présente invention, le 7 5558 4 composé représenté par la formule générale (I) est préparé en utilisant un dérivé de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4- oxo-4- pipérazinyl substitué-7-quinoline-carboxylique-3 ayant la formule générale suivante (VII) O F R COOH R4H 5 6 R5 dans laquelle R1, R2, R4, R5 et R6 ont chacun la même signification que donnée ci-dessus. Cette formule est la même que ladite formule (I) sauf que R3 est remplacé par un atome d'hydrogène. On fait réagir le dérivé ci-dessus avec un composé de carbonyle représenté par la formule géné- rale suivante (VIII), O Il R8 -C - H (VIII) dans laquelle R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, en pré- sence d'acide formique. Des exemples du composé de carbonyle ayant la formule géné- rale (VIII) sont le formaldéhyde, l'acétaldéhyde et le propionaldéhyde. Le formaldéhyde est utilisé de préférence sous forme de sa solution aqueuse (formaline). Dans le cas d'acétaldéhyde ou de propionaldéhyde, il est souhaitable d'utiliser du nitrobenzène en tant que solvant pour la réaction. 8 2555584 La réaction est réalisée à une température comprise entre 100 et 200 C, et de préférence à la température de reflux du solvant de réaction utilisé. Selon le quatrième procédé de la présente invention, le com- posé représenté par la formule générale (I) est préparé en faisant réagir un dérivé de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4- oxo-4-pipérazinyl substitué-7-quinoline-carboxylique-3 de formule générale (VII) avec un halogénure d'alcoyle représenté par la formule générale (IX) R3 A (IX) dans laquelle R3 a la même signification que celle donnée ci-dessus et A est un atome d'halogène, dans un solvant et en présence ou en l'absence d'une base agissant comme agent désoxydant. Le solvant utilisé dans la réaction peut être de tout type, dans la mesure o il n'empêche pas la réaction. Des exemples sont constitués par l'acétone, l'éthanol, l'éther, le tétra- hydrofuranne, le diméthylformamide, la dioxane, le benzène, le toluène ou le chloroforme. L'agent désoxydant qui peut être utilisé dans la présente invention est, par exemple, la triéthylamine, la pyridine ou le carbonate de potassium. La réaction est réalisée à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé, et de préférence entre 50 et 100 C. Le nouveau composé qui est un dérivé de l'acide fluoro-6- dihydro-1,4-oxo-4-pipérazinyl substitué-4-quinoline- carboxylique-3 représenté par la formule générale (I) et ses sels pharmacologiquement acceptables qui sont obtenus par les procédés décrits jusqu'ici ont un effet anti-bactérien contre 9 2555584 à la fois les micro-organismes gram-pocitifs et gram-négatifs et sont très utiles en tant que médicaments. L'effet de l'activité anti-microbiologique, le spectre anti- bactérien et l'excrétion urinaire sont donnés dans les Tableaux 1 et 2 respectivement, en tant qu'exemples repré- sentant l'effet pharmacologique plus fort des composés de l'invention. La toxicité aiguë a été déterminée comme indiqué dans le Tableau 3 o l'on utilise un médicament de référence, la norfloxacine, qui est un produit commercialisé représenté par la formule (III). Composés d'essai Composé de l'invention (Exemple 1) F COOH HN N CH2CH3 &s3 H3 Composé de l'invention (Exemple 4) o F eHF 2CH3 H3 o10 255558 4 Composé de l'invention (Exemple 16) O F OOH I HN N F CH2CH2F C3 Composé de l'invention (Exemple 20) O F COOH CHF. HXJJF F >X CH2CH3 CH3 Médicament de référence (norfloxacine) o F COOH HN N ___/ CH2CH3 1. Spectre anti-bactérien Expérience: On a déterminé les concentrations inhibitrices minimales (MIC) par la méthode de la double dilution à l'agar (Chemotherapy, 29(1), 76(1981)). Des cultures faites pendant la nuit dans un bouillon Mueller-Hinton ont été mises en suspension par une gélatine saline tamponnée. On a fait incuber une cuillerée de 11 2 S558 4 la suspension bactérienne (106 ou 108 unités de formation de colonie/ml) sur des plaques contenant le composé essayé. On a fait incuber les plaques pendant 18 heures à 37 C. La MIC a été la concentration la plus faible du médicament qui inhibait une croissance visible. Les résultats sont indiqués dans le Tableau 1. Tableau 1. Spectre anti-bactérien (concentration minimale provoquant l'inhibition de la croissance ig/ml. 106 cellules/ml). Bactéries Gram Exemple Exemple Exemple Exemple Médicaments 1 4 16 20 de _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _référence Bacillus subtilis ATCC6633 + 0,10 0, 10 0,20 0,20 0,10 Micrococcus luteus ATCC9341 + 25 6,25 6,25 12,5 6,25 Staphylococcus aureus FAD209PJC-1 + 0,20 0,39 0,39 0,78 0,20 Staphylococcus aureus Terajima + 0,39 0,78 0,78 1,56 0,39 Staphylococcus aureus MS-353 + 0,39 0,78 1,56 1,56 6,25 Streptococcus pyogenes Cook + 3, 13 3,13 3,13 6,25 1,56 Escherichia coli NIHJ-JC-2 - 0,10 0,05 0,10 0,39 0, 05 Escherichia coli K-12 C600 - 0,10 0,05 0,20 0,20 0,05 Klebsiella pneumoniae PCI-602 _ 0,025 0,0125 0,025 0,20 0,025 Salmonella typhimurim IID971 - 0,10 0,05 0,20 0,20! 0,05 Salmonella typhi 901 - _ 0,05 0,0125 0, 10 0,10 I 0,025 Salmonella parathyphi 1015 - 0,0125 0,025 0,05 0,10 0,025 Salmonella schottmulleri 8006 - 0,025 0,025 0,10 0,10; 0,025 Salmonella enteritidis G14 - 0,10 0,05 0,20 0,39 0,05 Serratia marcescens IAM1184 0,20 0,10 0,20 0,78 0,10 Pseudomonas aeruginosa ATCC9027 - 0,10 0,05 0,10 0,20 0,05 Pseudomonas aeruginosa IFO 3445 - 0,78 0,78 0,78 3,13 0,78 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 - 0,39 0,78 0,38 0,78 0,78 Pseudomonas aeruginosa PAO/ - 0,78 1,56 1,56 3,13 0,39 Proteus morganii IFO 3848 - 0, 025 0,025 0,05 0,20 0,025 Proteus mirabilis IFO 3849 - 0,39 0,20 0,39 1, 56 0,10 Proteus vulgalis OX-19 - - 0,05 0,05 0,20 0,10 0,05 Proteus vulgalis HX-19 - 0,025 0,025 0,05 0,20 0,025 Proteus rettgeri IFO 3850 0,10 0,05 0,20 0,39 0,05 Enterobacter aerogenes ATCC 13048 - 0,10 0,10 0, 20 0,20 0,10 Enterobacter cloaceas 963 - 0,10 0,10 0,20 0,20 0,05 *:Libre 13 2555584 2. Excrétion urinaire Expérience: Des rats mâles de souche SD, pesant de 180 à 210 g(, bnt: été utilisés à raison de 8 animaux par groupe. Les composés d'essai mis en suspension dans de la carboxyméthylcellulose à 0, 5% ont été administrés par voie orale à des rats à jeun depuis 24 heures à la dose de 20 mg/kg. L'urine a été regroupée entre 0 et 6 heures et entre 6 et 24 heures et on a mesuré l'excré- tion urinaire par un essai biologique utilisant l'Escherichia coli NIHJ-JC-2. Les résultats sont donnés dans le Tableau 2. Essai biologique: La méthode d'essai utilisée a été la méthode à la plaque en cuvette utilisant l'Escherichia coli NIHJ-JC-2. L'urine a été diluée de façon appropriée avec un tampon phosphaté 1/15M de pH 7,0, avant l'essai, si nécessaire. Les lignes de calibra- tion standards ont été réalisées dans un tampon phosphaté 1/15M de pH 7,0. Tableau 2. Excrétion urinaire Concentration du Taux d'excrétion Médicament médicament dans urinaire M% l'urine (Pg/ml) 0 - 6 624(h) - 24(h) Exemple 1 514 28 30 Exemple 4* 659 87 75 *libre Exemple 16 344 46 41 Médicament de référence 63 9 10 14 2555584 3. Toxicité aiguë Expérience: On a utilisé des souris màles de la souche ddY, agées de 4 semaines, à raison de 10 animaux par groupe. On a adminis- tré les composés essayes mis en suspension dans de la carboxyméthylcellulose à 0,5% par voie orale (p.o.) aux souris. Dans le cas d'une administration intra-veineuse (i.v.), les composés essayés ont été dissous dans une solu- tion de HC1 0,1N et neutralisés avec une solution de NaOH 0,1N. On a déterminé la DL50 par le procédé Probit à partir des animaux morts dans les 10 jours. Les résultats sont indiqués dans le Tableau 3. Tableau 3. Toxicité aiguë DL50 (mg/kg) Médicament -------------------------------------- p.o. i.v. Exemple 1 >4000 348,5 (326,6 - 372,0)*1 Exemple 4*2 >4000 245,6 (223,7 269,6) Médicament de référence >4000 229,5 (211,1 - 252,7) ___________________ *1 () = Limite de confiance 95% *2 Libre. Il ressort clairement des résultats ci-dessus que les com- posés de l'invention ont un effet puissant sur l'excrétion urinaire et une toxicité faible excellente par comparaison avec le médicament de référence. En outre, le spectre anti-bactérien montre que les composés de l'invention s'avèrent approximativement égaux au médicament de référence. 2555584 Il est donc clair que les composés de l'invention sont très utiles en tant que médicaments à usage clinique du fait de leurs effets pharmaceutiques supérieurs, tels que leur excel- lente absorption, et de leur faible toxicité. Ainsi, les présents composés sont beaucoup plus sûrs que les médicaments traditionnellement sur le marché et on les considère comme très utiles en tant que médicaments cli- niques. Quantité nécessaire Normalement un total de 150 - 1000mg au traitement: doit être administré par voie orale en divisant la quantité en 2 à 4 prises par jour pour des adultes. La préparation des composés de l'invention sera expliquée plus en détail ci-après à l'aide d'exemples qui sont donnés seulement à titre illustratifs et ne doivent pas être consi- dérés comme limitatifs. EXEMPLE 1 Acide éthyl-l-fluoro-6-dihydro-1,4-(méthyl-3-pipérazinyl-1)- 7-oxo-4-quinoline-carboxylique-3 On a chauffé un mélange de 15,00 g d'acide chloro-7-éthyl-1- fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-quinoline-carboxylique-3, 16,70g de méthyl-2pipérazine et 70ml de pyridine pendant 14 heures sous reflux. Le solvant du mélange réactionnel a été évaporé et le résidu a été acidifié avec de l'acide acétique aqueux à 50%. La solution a été traitée au charbon actif et neutra- lisée avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 20%. La solution a été ensuite traitée à nouveau avec du charbon actif, puis concentrée. Le précipité a été filtré et dissous dans de l'éthanol. La solution a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et concentrée. Le précipité a été 16 25S5584 filtré et recristallisé à partir d'éthanol aqueux pour donner 8,19 g de chlorhydrate du composé du titre, sous forme d'aiguilles jaune pale, P.f. > 300 C. Analyse pour C17H20FN303. HC1 Calculé %: C: 55,21; H: 5,72; N: 11,36 Trouvé %: C: 55,13; H: 5,72; N: 11,17 EXEMPLE 2 Acide (diméthyl-3,4-pipérazinyl-1)-7-éthyl-1-fluoro-6- dihydro-1,4-oxo-4-quinoline-carboxylique-3. On a chauffé pendant 5 heures sous reflux un mélange de 2,69g de chlorhydrate d'acide éthyl-1-fluoro-6-dihydro-1,4-(méthyl- 3-pipérazinyl-1)-7-oxo-4-quinoline-carboxylique-3, 5,4 ml d'acide formique à 90%, 3,5 ml de formaline à 37% et 0,70 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel a été neutralisé avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 20%. Le précipité a été filtré et recristallisé à partir d'un mélange de chloroforme et de méthanol pour donner 1,70 g du composé du titre sous forme d'aiguilles incolores; P.F. 244-246 C. Analyse pour C18H22FN303 Calculé %: C: 62,24; H: 6,38; N: 12,10 Trouvé %: C: 62,02; H: 6,37; N: 12,05 EXEMPLE 3 Acide éthyl-l-(éthyl-4-méthyl-3-pipérazinyl-1)-7-fluoro-6- dihydro-1,4-oxo-4-quinoline-carboxylique-3. On a chauffé entre 70 et 80 C pendant 1,5 heures une solution de 1,00 g de chlorhydrate d'acide éthyl-1-fluoro-6-dihydro-1,4- (méthyl-3-pipérazinyl-1)-7-oxo-4-quinoline-carboxylique-3, 1,29 g d'iodure d'éthyle et 1,09 g de triéthylamine dans 20 ml 17 2555584 de N,N-diméthylformamide. Le solvant du mélange réactionnel a été évaporé et le résidu a été acidifié avec de l'acide acétique aqueux à 50%. La solution a été neutralisée avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 20% et le précipité a été filtré. Le précipité a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant du chloroforme-méthanol (9:1) en tant qu'éluant pour donner 0,47 g du composé du titre sous forme de cristaux incolores, qui ont été recristallisés à partir d'un mélange de chloroforme et de méthanol sous forme d'aiguilles incolores, P.F. 203-205 C. Analyse pour C19H24FN303 Calculé %: C: 63,14; H: 6,69; N: 11,63 Trouvé %: C: 62,82; H: 6,78; N: 11,66 EXEMPLE 4 Acide éthyl-l-difluoro-6,8-dihydro-1,4-(méthyl-3-piprazinyl- 1)-7-oxo-4-quinoline-carboxylique-3. On a chauffé pendant 15 minutes sous reflux un mélange de 1,00 g d'acide éthyl-1-trifluoro-6,7,8-dihydro-1,4-oxo-4- quinoline-carboxylique-3, 1,10 g de méthyl-2-pipérazine et ml de pirydine. Le mélange réactionnel a été évaporé et du méthanol a été ajouté au résidu. Le précipité a été filtré et recristallisé à partir d'éthanol pour donner 0,36 g du composé du titre sous forme d'aiguilles incolores, P.F. 239-240,5"C. Analyse pour C17H19F2N303 Calculé %: C: 58,11; H: 5,45; N: 11,96 Trouvé %: C: 57,98; H: 5,47; N: 12,18 On a préparé le chlorhydrate de la manière habituelle, et on l'a recristallisé à partir d'eau sous forme d'aiguilles incolores, P.F. 290-300 C (décomp.) 18 255584 Analyse pour C17H19F2N303.HC1 Calculé %: C: 52,65; H: 5,20; N: 10,84 Trouvé %: C: 52,78; H: 5,32; N: 10,65 EXEMPLE 5 Acide (diméthyl-3,4-pipérazinyl-1)-7-éthyl-1-difluoro-6,8- dihydro-1,4-oxo-4-quinoline-carboxylique-3. On a chauffé pendant 4 heures sous reflux un mélange de 1,40 g d'acide éthyl-l-difluoro-6,8-dihydro-1,4-(méthyl-3- * pipérazinyl-1)-oxo-4-quinoline-carboxylique-3, 2,8 ml d'acide formique à 90% et 2,2 ml de formaline à 37%. Le mélange réac- tionnel a été évaporé et le résidu dissous dans de l'eau. La solution a été neutralisée avec du bicarbonate de sodium aqueux. Le précipité a été filtré et recristallisé à partir d'éthanol pour donner 0,32 g du composé du titre sous forme d'aiguilles incolores, P.F. 211,5-212 C. Analyse pour C18H21F2N303 Calculé %: C: 59,17; H: 5,79; N: 11,50 Trouvé %: C: 59,29; H: 5,87; N: 11,55 EXEMPLE 6 Acide éthyl-l-difluoro-6,8-dihydro-1,4-(méthyl-3-pipérazinyl-l)- 7-oxo-4-quinoline-carboxylique-3. a) On a ajouté à une solution de 0,55 g d'éthyl-l-difluoro- 6,8-dihydro-1,4-(méthyl-3-pipérazinyl-1)-7-oxo-4-quinoline- carboxylate-3 d'éthyle dans 5,5 ml d'éthanol, 11 ml d'acide chlorhydrique à 18% et le mélange a été chauffé pendant 4 heures sous reflux. Le précipité a été filtré et lavé à l'éthanol et à l'éther. La recristallisation à partir d'eau a donné 0,43 g de chlorhydrate du composé du titre sous forme d'aiguilles incolores. Ce composé était identique en ce qui 19 25S5584 concerne les spectres RMN et IR à celui préparé à l'Exemple 4. b) On a préparé comme suit l'éthyl-1-difluoro-6,8-dihydro-1,4- (méthyl-3-pipérazinyl-1)-7-oxo-4-quinoline-carboxylate -3 utilisé cidessus. On a chauffé pendant 3 heures sous reflux un mélange de 1,50 g d'éthyl-l-trifluoro-6,7,8-dihydro-1,4-oxo-4-quinoline- carboxylate-3, 1,50 g de méthyl-2-pipérazine et 5 ml de pyridine. Le solvant du mélange réactionnel a été évaporé et le résidu a été dissous dans du chloroforme. La solution a été lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu a été recris- tallisé à partir d'un mélange de benzène et d'éther iso- - propylique pour donner 1,00 g du composé du titre sous forme d'aiguilles incolores, P.F. 126,5-127,5 C. Analyse pour C19H23F2N303 Calculé %: C: 60,15; H: 6,11; N: 11,08 Trouvé %: C: 60,30; H: 6,34; N: 10,84 EXEMPLE 7 Acide difluoro-6,8-dihydro-1,4-isopropyl-1- (méthyl-3- pipérazinyl-1)-7-oxo-4-quinoline-carboxylique-3. a) On a traité de la même manière que celle décrite pour l'Exemple 4 un mélange de 0,68 g d'acide trifluoro-6,7,8- dihydro-1,4-isopropyl-1-oxo-4-quinoline-carboxylique-3, 0,72 g de méthyl2-pipérazine et 10 ml de pyridine, pour donner 0,42 g du composé du titre sous forme de cristaux incolores. P.F. 217-218 C. Analyse pour C18H21F2N303.1/2H20 Calculé %: C: 57,75; H: 5,92; N: 11,22 Trouvé %: C: 57,53; H: 5,97; N: 11,13 2555584 b) On a préparé comme suit l'acide trifluoro-6,7,8-dihydro- 1,4-isopropyl-7-oxo-4-quinoline-carboxylique-3 utilisé ci- dessus. On a ajouté 7,70 g de borure de sodium à un mélange de 3,70 g de trifluoro-2,3,4-aniline, 10,30 g d'acétate de sodium, 20 ml d'acétone, 19, 6 ml d'acide acétique et 39 ml d'eau, sous brassage et refroidissement à la glace. Après 2 heures, le mélange réactionnel a été rendu alcalin avec du carbonate de sodium et extrait au benzène. L'extrait a été lavé avec de l'eau saturée en NaCl, séché et le solvant a été évaporé pour donner 3, 17 g de trifluoro-2,3,4-N-isopropyl-aniline sous forme d'une huile incolore. film 1 IR max cm1: 3450 (NH) On a chauffé pendant 1 heure à 160-170 C un mélange de 2,50 g de trifluoro-2,3,4-N-isopropyl-aniline et 2,80 g d'éthoxy-2- méthylène-malonate de diéthyle. On a ajouté de l'hexane au mélange réactionnel et on l'a refroidi. Les cristaux ont été filtrés et ont donné 2,45 g de trifluoro-2,3,4-N-isopropyl- anilino)-2-méthylène-malonate de diéthyle, qui a été recris- tallisé à partir d'hexane sous forme d'aiguilles incolores, P.F. 92,5-93 C. Analyse pour C17H20F3NO4 Calculé %: C: 56,82 H: 5,61; N: 3,90 Trouvé %: C: 56,83; H: 5,67; N: 3,91 On a chauffé pendant 1 heure à 80-85 C sous brassage un mélange de 9,00 g de (trifluoro-2,3,4-N-isopropylanilino)-2-méthylène- malonate de diéthyle et 90,0 g dacide polyphosphorique. Le mélange réactionnel a été versé dans de l'eau glacée et extrait avec du chloroforme. L'extrait a été lavé à l'eau, séché, et le solvant a été évaporé. On a ajouté au résidu un mélange de ml d'acide chlorhydrique à 18% et 45 ml d'éthanol, et on a 21 2555584 chauffé au reflux ce résidu pendant 1,5 heures. Le précipité a été filtré et lavé avec du méthanol et a donné 1,40 g du composé du titre, qui a été recristallisé à partir d'un mélange de chloroforme et d'éthanol sous forme d'aiguilles brun pâle, P.F. 261-262,5 C. Analyse pour C13H10F3NO3 Calculé %: C: 54,74; H: 3,53; N: 4,91 Trouvé %: C: 54,64; H: 3,47; N: 4,93 EXEMPLE 8 Acide (R)-(+)-éthyl-l-difluoro-6,8-dihydro-1,4-(méthyl-3- pipérazinyl-1)-7-oxo-4-quinoline-carboxylique-3. On a chauffé pendant 15 minutes sous reflux un mélange de 2,00 g d'acide éthyl-1-trifluoro-6,7,8-dihydro-1,4-oxo-4- quinoline-carboxylique-3, 1,50 g de (R)-(-)-méthyl-2- pipérazine( et d'éthanol sous forme d'aiguilles incolores, P.F. 244,5- 245,50C, M 21 + 39,5 (c=l, chloroforme). Analyse pour C17H19F2N303 Calculé %: C: 58,11; H: 5,45; N: 11,96 Trouvé %: C: 58,12; H: 5,72; N: 12,07 22 2555584 EXEMPLE 9 Acide fluoro-6-(fluoro-2-éthyl)-1-dihydro-1,4-(méthyl-3- pipérazinyl-1)-7-oxo-4-quinoline-carboxylique-3. On a chauffé pendant 11 heures sous reflux un mélange de 1,50 g d'acide chloro-7-fluoro-6-(fluoro-2-éthyl)-1-dihydro-1,4- oxo-4-quinoline-carboxylique-3, 1,60 g de méthyl-2-pipérazine et 8 ml de pyridine. Le solvant du mélange réactionnel a été évaporé et le résidu a été dissous dans de l'eau chaude. Apres refroidissement de la solution, le précipité a été filtré et recristallisé à partir d'éthanol pour donner 0,62 g du composé du titre sous forme d'aiguilles incolores, P.F. 226-227 C. Analyse pour C 17H19F2N303 Calculé %: C: 58,11; H: 5,45; N: 11,96 Trouvé %: C: 58,14; H: 5,80; N: 11,61 On a préparé de la même manière que décrite pour les Exemples 1 à 9 les composés des Exemples 10 à 29 des Tableaux ci-après. Données structurelles Cristal P.F. (solvant) R1 I2 3 4 6.0, | .! i 10' j Et H H H Et H Cristaux incolores 300 (H2O-acétone)i l1 Et H Me H Et t Aiguilles incolores 1213-215 (CHCl3-MeOH) 12-il Me H H H Me H Aiguilles incolores 7300Q (H20-EtOH) Tableau 4 13 Me H H H Me F Ecailles incolores 249-2500 (CHC13-EtOH) 14*2 Et H H H Me F Aiguilles incolore 242, 5-243,5 (CHC13-EtOH) -CH=CH2 H H |H Me F Cristaux jaune pale i254255o(décomp.)(H2o) 16 -(CH)F H H |H Me F Aiguilles incolores 262-263o (CHC13-EtOH) R. OOH 18 -(CH2)2OH H Me 'H Me H Aiguilles incolores 258260o(décomp.) (CHC13-MeOH) ___ k N J 19*1 Et Me H jH Me H Cristaux incolores p300 (MeOH) RR.-6120 Et Me H H Me F Cristaux incolores 2332343 (CHC13-EtOH) R1 21 Et HCitaxincolore X4; 21 Et H H Me Me H Cristaux res 208,5-209,5 (EtOH) 22 Et IH jH Me Me F Aiguilles jaune pale 207-208 (EtOH) 23 6 Et Me e H Me F Aiguilles incolores 216-217 (EtOH) 24 Me H |Me H Me H Aiguilles incolores 262-263 (CHC EtOH) 2c H2C2-EtOH) Pr H H H Mel H Cristaux jaune pale 163-164 (EtOH-C6H6 26 |Pr 'H Me H Me H Aiguilles jaune pale 157-1580 (C6H6-hexane) 27 iPr H Me H Me F Aiguilles jaune pale 190,5-191,5O (C6H6-hexane) / 28 Pr H H H Me F Aiguilles jaune pale 211-2120 (CHC13-EtOH) 296 Pr H Me H Me F Aiguilles jaune pale 186,5187,5 (EtOH)! *1. Chlorhydrate *2. (S--)-, 34,1 (C=lCHC3) Analyse Formule CalculC Trouvé I C I H! N: C: H: N * C18H22FN303 HCl 56,32 6,04 11o0,95 56,10 6,01 10,89 11 C19H24FN303 63,14 6,69 11,63 63,11 7,01 11,54 12*1 C16H18FN303.HCI.1/4H20 53,34 5,45 11,66 53,31 5,75 11,56 13 C16H17F2N303 56,98 5,08 12,46 56,86 5,36 12,17 14*2 C17H19F2N303 58,11 5,45 11,96 58,01 5,64 11,77 C17H17F2N303 1/2H20 I 56,98 5,06 11,73 57,04 5,18 11,46 1 7 c1728F3 3 023 16 C7 H FNOf I 55,28 4,91 11,38 155,10 5,02 11,41 1 1 7'1170F30.HC 3 52,9 17*1 C17H20FN304HCl. 52,92 5,49 10,89 52,57 5,72 10,72 18 C18H22FN304 59,40 6,10 11,56 59,14 6,39 11,49 C18 22FN304 i 94 19*1 C18H22FN303HC1 56,32 6,04 10,95 56,05 6,27 10,84 C18H21F2N303 59,17 5,79 11,50 59,23 5,95 11,49 21 C18H22FN303 62, 23 6,38 12,10 62,10 6,62 11,86 22.... 23 C19H23F2N303 60,15 6,11 11,08 60,09 6,49 11,09 24 C17H20FN303 61,25 6,05 12,60 60,94 6,38 12,51 C18H22FN303 1/4H2 0 61,43 6,44 11,94 61,20 6,58 11,73 26 C19H24FN303 63,14 6,69 11,63 162,98 6,98 11,61 27 C19H23F2N303 60,15 16,11 11,08 160,00 6,35 11,13! tnf 28 H18H21F2N303 59,17 5,79 11,50 58,86 6,14 11,38 tn 29 H19H23F2N303 60,15 6,11 11,08 59,85 6,31 10,92 J 19H23 233 [5985 2558 4 EXEMPLE 30 Acide (diméthyl-3,4-pipérazinyl-1)-difluoro-6,8-dihydro-1,4- méthyl-l-oxo-4-quinoline-carboxylique-3. On a chauffé pendant 20 minutes sous reflux un mélange de 700 mg de trifluoro-6,7,8-dihydro-1,4-méthyl-1-oxo-4- quinoline-carboxylique-3, 930 mg de diméthyl-1,2-pipérazine et 5 ml de pyridine. Le mélange réactionnel a été évaporé et le résidu a été dissous dans un mélange de chloroforme et de méthanol. La solution a été acidifiée avec de l'acide chlorhy- drique éthanolique. Le précipité a été ensuite filtré et dissous dans de l'eau. La solution a été neutralisée au carbonate de sodium et extraite avec du chloroforme. L'extrait a été lavé à l'eau, séché et évaporé. Du méthanol a été ajouté au résidu et le précipité a été filtré pour donner 730 mg du composé désiré, qui a été recristallisé à partir d'un mélange de chloroforme et d'éthanol sous forme d'aiguilles incolores, P.F. 231-232,5 C. Analyse pour C17H19F2N303 Calculé %: C: 58,11; H: 5,45; N: 11,96 Trouvé %: C: 58,13; H: 5,54; N: 11,99 Ensuite, les composés suivants ont été obtenus de la même manière que celle décrite pour l'exemple 30. EXEMPLE 31 Acide (diméthyl-3,4-pipérazinl-l)-7-difluoro-6,8-dihydro-1,4- oxo-4-vinyl-1-quinoline-carboxylique-3. Aiguilles jaunes P.F. 178-1790C (EtOH). Analyse pour C18H19F2N303 Calculé %: C: 59,50; H: 5,27; N: 11,56 Trouvé %: C: 59,20; H: 5,57; N: 11,58. 26 2555584 EXEMPLE 32 Acide (diméthyl-3,4-pipérazinyl-1)-7-fluoro-6-(fluoro-2- éthyl)-l-oxo-1,4-quinoline-carboxylique-3. Aiguilles jaunes pale P.F. 238, 5-239,5 C (CHC13-EtOH) Analyse pour C18H21F2N303 Calculé %: C: 59,17; H: 5,79; N: 11,50 Trouvé %: C: 58,99; H: 5,97; N: 11,49 EXEMPLE 33 Acide (diméthyl-3,4- pipérazinyl-1)-7-difluoro-6,8-(fluoro-2- éthyl)-1-dihydro-1,4-oxo-4-quinoline-carboxylique-3. Ecailles incolores, P.F. 224,5-225"C (CHC13-EtOH) Analyse pour C18H20F3N303 Calculé %: C: 56,39; H: 5,26; N: 10,96 Trouvé %: C: 56,41; H: 5,38; N: 10,98. 27 255584 Revendications 1. Dérivé de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-pipérazinyl substitué-7quinoline-carboxylique-3 représenté par la formule générale (I), O COOUi R2_ (I) R3 N N R R1 R4 5 dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur comprenant de i à 4 atomes de carbone, un groupe vinyle, un groupe fluoro-2- éthyle ou un groupe hydroxy-2-éthyle; R2, R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomesde carbone; R5 est un groupe alcoyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et R6 est un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ainsi que ses sels pharmacologiquement acceptables. 2. Acide éthyl-l-difluoro-6,8-dihydro-1,4-(méthyl-3- pipérazinyl-1)-7-oxo-4-quinoline-carboxylique-3. 3. Chlorhydrate de l'acide éthyl-l-difluoro-6,8-dihydro-1,4- (méthyl-3-pipérazinyl-1)-7-oxo-4-quinoline-carboxylique-3. 4. Chlorhydrate de l'acide éthyl-l-fluoro-6-dihydro-1,4- (méthyl-3-pipérazinyl-1)-7-oxo-4-quinoline-carboxylique-3. 5. Acide fluoro-6-(fluoro-2-éthyl)-1-dihydro-1,4-(méthyl-3- pipérazinyl-1)-7-oxo-4-quinoline-carboxylique-3. 6. Acide difluoro-6,8-(fluoro-2-éthyl)-1-dihydro-1,4- (méthyl-3-pipérazinyl-1)-7-oxo-4-quinoline-carboxylique-3. 7. Acide difluoro-6,8-dihydro-1,4-(méthyl-3-pipérazinyl-1)-7- 28- 2'55584 oxo-4-vinyl-1-quinolinr-carboxylique-3. 8. Acide difluoro-6,8-dihydro-1,4-méthyl-1-(méthyl-3- pipérazinyl-1)-7-oxo-4-quinoline-carboxylique-3. 9. Procédé pour préparer un dérivé de l'acide fluoro-6- dihydro-1,4-oxo-4-pipérazinyl substitué-7-quinoline- carboxylique-3 représenté par la formule générale (I) et un sel de ce dernier pharmacologiquement acceptable o R2( R4 R5 6 R1 dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe vinyle, un groupe fluoro-2-éthyle ou un groupe hydroxy-2-éthyle; R2, R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle infé- rieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone; R5 est un groupe alcoyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et R6 est un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, dans lequel on fait réagir de l'acide fluoro-6-halogéno-7-dihydro-1,4-oxo-4- quinoline-carboxylique-3 représenté par la formule générale o F (X3FOOH x- R6 1 dans laquelle R1 et R6 ont la même signification que celle donnée ci-dessus et X est un atome de chlore ou un atome de fluor, avec un dérivé de pipérazine représenté par la formule suivante: 29 2555584 R2 -, R3--N N-H R4 R R 5 dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont chacun la même signifi- cation que celle décrite ci-dessus. 10. Procédé de préparation de l'acide fluoro-6-dihydro-1-4- oxo-4-pipérazinyl substitué-7-quinoline-carboxylique-3 repré- senté par la formule générale (I) et d'un sel pharmacologi- quement acceptable de celui-ci o F H F-- ' N --COOH N 1 R3- R6 R5 dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe vinyle, un groupe fluoro-2-éthyle ou un groupe hydroxy-2-éthyle; R2, R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle infé- rieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone;R5 est un groupe alcoyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et R6 est un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, qui comprend l'hydrolyse du dérivé ester de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4- oxo-4-pipérazinyl substitué-7-quinoline-carboxylique-3 repré- senté par la formule générale o F COQ-R7 R2 7 R3 -N R4 R5 2555584 dans laquelle R1, R2 R3, R4, R5 et R6 ont chacun la même signification que décrite ci-dessus et R7 est un groupe alcoyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. 11. Procédé de préparation d'un dérivé de l'acide fluoro-6- dihydro-l,4-oxo-4-pipérazinyl substitué-7-quinoline-carboxyli- que-3 représenté par la formule générale (I) et d'un sel pharmacologiquement acceptable de celui-ci O F R1F COOH R3- N Rs-N N 1. 6 Rl 4 R5 dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe vinyle, un groupe fluoro-2-éthyle ou un groupe hydroxy-2-éthyle; R2, R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle infé- rieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone; R5 est un groupe alcoyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et R6 est un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, qui comprend l'alcoylation du dérivé de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4- oxo-4-pipérazinyl substitué-7-quinoline-carboxylique-3 repré- senté par la formule générale o0 F /00 H R R4/ R6 R1 4 R5 dans laquelle R1, R2, R4, R5 et R6 ont chacun la même signification que celle donnée ci-dessus, avec un agent d'alcoylation. 31 2555584 12. Procédé de préparation selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé du carbonyle représenté par la formule général i Il R8 - C - H dans laquelle R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, est utilisé pour l'alcoylation en présence d'acide formique. 13. Procédé de préparation selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'on utilise en 'tant qu'agent d'alcoyla- tion un halogénure d'alcoyle représenté par la formule générale R3 - A dans laquelle R3 est un groupe alcoyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et A est un atome d'halogène. 14. Des compositions pharmaceutiques utilisables dans le traitement des maladies bactériennes comprenant une quantité efficace d'un ou plusieurs composés tels que revendiqués dans les revendications 1 à 8 ensemble avec un support ou enduit compatible acceptable pharmaceutiquement.