FR 2549837 A1 19850201 FR 8412011 A 19840727 1 2549837 L'invention concerne des améliorations a u x, ou relatives aux/céphalosporines Plus précisément, elle concerne des améliorations relatives à la fabrication de l'ester de 1-acétoxyéthyls de céfuroxime (céfuroxime axétil). Le composé acide ( 6 R,7 R)-3-carbamoyloxyméthyl-7L(Z)-2-(fur-2-yl)-2méthoxyiminoacétamido-céph-3-mme-4carboxylique est homologué sous le nom de "céfuroxime" Ce composé est un antibiotique intéressant caractérisé par un très large spectre d'activité contre les microorganismes 10 grampositifs et gram-négatifs, cette propriété étant renforcée par la très grande stabilité du composé vis à vis des -lactamases produites par divers microorganismes gram-négatifs Il est bien toléré par les mammifères et est largement utilisé comme antibiotique dans la pra15 tique clinique Le céfuroxime et ses sels sont surtout intéressants comme antibiotiques injectables, car ils sont peu absorbés par les voies gastro- intestinales et ne sont donc présents dans le sérum et l'urine qu'en faibles concentrations après une administration orale Il était donc néces20 saire de disposer d'une forme de céfur 6 xime qui soit capable d'être absorbée par les voies gastro-intestinales après une administration orale. La demanderesse a trouvé qu'une estérification appropriée du groupe carboxyle du céfuroxime améliore l'effica25 cité à l'administration orale La présence d'un tel groupe estérifiant approprié se traduit par une absorption significative du composé par les voies gastro-intestinales, après quoi le groupe estérifient est hydrolysé par des enzymes présentes dans, par exemple, le sérum et des tissus corpo30 rels en donnant l'acide parent antibiotiquement actif Pour être efficace par administration orale, l'ester doit être suffisamment stable pour atteindre le site d'absorption sans dégradation significative, mais doit être suffisamment absorbé lorsqu'il atteint le site approprié, et doit être 35 suffisamment hydrolysable par des estérases systémiques -2 pour une libération de l'acide parent peu de temps après l'absorption de l'ester Le b r e v e t GB i 571 683 décrit et revendique plusieurs esters de céfuroxime ayant des propriétés qui leur donnent une valeur potentielle significative comme antibiotiques administrables par voie orale. Parmi les esters décrits dans 1 e b r e v e t GB 1 571 683, la demanderesse a trouvé que le céfuroxime axétil présentait un intérêt particulier Ce produit possède 10 un carbone asymétrique en position 1 du groupe 1-acétoxyéthyle et peut donc exister sous la forme d'isomères R et S ou de leurs mélanges Les procédés pour la préparation de l'ester ci-dessus décrits dans les exemples du brevet GB 1 571 683 produisent le matériau soit sous une 15 forme amorphe relativement impure, soit sous la forme d'un matériau cristallin De plus, le matériau cristallin produit par les procédés décrits dans cette demande contient généralement une prédominance de l'isomère R ou de l'isomère S, alors qu'un rapport d'environ 1:1 est avantageux pour l'ad20 ministration Le produit cristallin nest donc pas le produit idéal pour l' administration. La demanderesse a maintenant été capable de mettre au point un procédé qui permet d'obtenir le céfuroxime axétil sous une forme cristalline très pure et avec un rendement 25 élevé Ce produit est non seulement utilisable du fait qu'il représente une forme très pure du composé actif et est donc plus approprié à une administration biologique, mais, plus particulièrement, il est également très utilisable comme matériau de départ pour la préparation d'une forme pratiquement amorphe, très pure, de céfuroxime axétil, laquelle forme montre, de façon surprenante, une très bonne biodisponibilité par administration orale et un meilleur équilibre des propriétés pour un usage commercial que le matériau cristallin Le céfuroxime axétil amorphe qui possède 35 ces propriétés, est avantageusement un mélange environ 1:1 d'isomères R et S, car ce rapport s'est montré intéressant pour maximaliser la solubilité du produit amorphe dans des milieux aqueux, et le procédé mis au point par la demanderesse peut fournir un céfuroxime axétil cristallin ayant ce rapport approximatif d'isomères. En conséquence, la demanderesse fournit un procédé pour la préparation de céfuroxime axétil cristallin, très pur, avec un rendement élevé, lequel procédé consiste à cristalliser le céfuroxime axétil à partir d'une solution du matériau dans'un solvant organique ou aqueux ou dans 10 un mélange de ces deux types de solvants, puis à isoler et à sécher le produit. Le choix du solvant de cristallisation s'est révélé important si le rendement doit être porté au maximum et si le rapport des isomères R et S du produit doit être, avan15 tageusement, d'environ 1:1, par exemple dans la gamme de 0,9:1 à 1,1:1 La demanderesse a trouvé que les différents isomères du céfuroxime axétil montrent des solubilités différentes, l'un d'eux étant nettement plus soluble que l'autre Les taux de solubilité varient selon le solvant et c'est ainsi qu'on doit choisir de préférence'un système de solvants qui permet une récupération pratiquement quantitative du céfuroxime axétil présent avant la cristallisation, assurant ainsi un rapport d'environ 1:1 des isomères. Le système de solvants à partir duquel le produit peutêtre 25 cristallisé, est avantageusement choisi parmi un ester, par exemple l'acétate de méthyle ou d'éthyle, ou un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, éventuellement mais de préfér ence mélangé, evec un éther, par exemple l'éther diisopropylique ou un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, par exemple l'éther de pétrole ou le toluène; ou un alcool, par exemple l'éthanol ou l'isopropanol, éventuellement mais de préférence mélangé avec c l'eau; tel que dans un alcooldénaturé industriel, aqueux; ou un amide tel que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide ou une cétone, telle que l'acétone, en mélange avec de l'eau. L'opération de cristallisation est avantageusement -4 effectuée à la température ambiante, par exemple environ entre 10 et 30 C,et la concentration du céfuroxime axétil dans la solution à partir de laquelle a lieu la cristallisation, doit généralement être ajustée, par exemple par évaporation du solvant ou par dilution, de manière à n'être ni trop diluée, ni trop concentrée La cristallisation peut comprendre le dernier stade ou les derniers stades d'une réaction dans laquelle est formé le céfuroxime axétil Dans un tel cas, le stade initial de cristallisation peut avoir 10 lieu à une température assez élevée, cest à dire jusqu'à environ 65 C, mais pour maximaliser le rendement et obtenir un rapport approprié d'isomères dans le produit, on préfère une température de l'ordre de 10 à 300 C pour l'isolement final. La réaction dans laquelle est formé le céfuroxime axétil est de préférence une réaction d'estérification effectuée de la manière décrite dans 1 e b r e v e t GB 1 571 683 et en utilisant comme matériau de départ un sel: de sodium de céfuroxime très pur Un réactif préféré pour 20 l'estérification est le bromure de 1-acétoxyéthyle et pour faire en sorte de produite un rapport d'environ 1:1 des isomères R et 5 avant la recristallisation, il est bien préférable qu'un tel réactif soit racémique. Le matériau de départ Le sel de sodium de céfuroxime préférésera généralement très pur lui-même Un tel matériau peut être obtenu entre autres par réaction de l'acide ( 6 R,TR)-3-hydro Xyméthyl-7-Z-2-(fur-2-yl) -2-méthoxyiminoacétamido 7-céph-3 ème-4-carboxylique avec un isocyanate de chlorosulfonyle dans un acétate d'alkyle comme solvant, 30 à une température comprise entre -25 et-+ 10 l C, suivie d'une hydrolyse in situ à une température comprise entre + 10 et + 301 C et d'une cristallisation après addition de 2-éthyl hexanoate de sodium dans l'acétone ou l'acétate de méthyle comme solvant Un tel matériau a généralement untaux de 35 pureté de 90 % en masse/masse (m/m) ou supérieur. Le céfuroxime axétil produit par le procédé de l'inven- tion a un rapport molaire d'isomères R et S d'environ 1:1, et il n'est généralement pas inférieur à 95 % m/m de pureté (sans correction pour les solvants résiduels). Dans sa forme cristalline très pure, le céfuroxime axétil qui peut être produit par le procédé de l'invention, est une nouvelle forme de matière et constitue un autre aspect de l'invention Le dessin annexé montre le spectre IR d'un échantillon de ce matériau dans le Nujol. La préparation et les exemples non-limitatifs suivants 10 sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Pour plus de commodité, les isomères individuels R et S de l'ester de 1acétoxyéthyle de céfuroxime sont désignés par les lettres A et B, ces lettres étant utilisées pour désigner les isomères respectifs dans le brevet GB 1 571 683. 15 Les identités des isomères A et B n'ont pas été assignées. Les rapports des isomères donnés dans les exemples suivants sont exprimés en A:B. Préparation 1 Sel de sodium de c furoxime On ajoute 226 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle à une solution de 10 ml de triéthylamine dans 3,8 litres d'acétate de méthyle On refroidit la solution claire résultante à - 151 C et en 10 minutes on ajoute une suspension de 763 g d'acide ( 6 R,7 R)-3-hydroxyméthyl-7-Z 2-2 z(fur-2-yl)25 2-méthoxyiminoacétamido 7-céph-3ème-4-carboxylique dans 2,3 litres d'acétate de méthyle, refroidieau préalable à -15 'C On rince le solide résiduel avec 700 ml d'acétate de méthyle On agite le mélange à -55 C pendant 30 minutes, une solution claire étant obtenue en 10 minutes On ajoute rapidement au mélange réactionnel 1,2 litre d'eau à 18 'C, la température s'élevant alors rapidement à 100 C, puis lentement jusqu'à 170 C On agite le mélange réactionnel pendant minutes à 151 C pour obtenir une suspension épaisse, blanche* On ajoute 3,6 litres d'acétate de méthyle, puis 35 de manière continue une solution de 288 g d'hydroxyde de sodium dans 5,2 litres d'eau On obtient alors un mélange à 2 phases, clair, à 26 C avec un p H de 2,35 On sépare les couches et on lave la couche organique supérieure avec une solution de 600 g de chlorure de sodium dans 2 litres d'eau. On lave les deux couches aqueuses avec chacune 2 litres d'acétate de méthyle On rassemble les couches organiques, on agite avec du charbon de bois Norit SX Plus ( 76 g) pendant 30 minutes et on filtre sur un lit de Hyflo Supercel, le lit étant lavé avec 1,5 litre d'acétate de méthyle On rassemble le filtrat et le solvant de lavage et on agite à 10 20 C, tout en ajoutant en 20 minutes une solution de 388 g de 2-éthylhexanoate de sodium dans un mélange de 2 litres d'acétate de méthyle et 40 ml d'eau, de manière à obtenir une suspension blanche avec un p H de 5,5 On agite la suspension pendant 10 minutes et on filtre, puis on lave le gateau 15 de filtration avec 5 fois 1 litre d'acétate de méthyle, on essore parsuccion et on sèche à 301 C sous vide pendant 2-4 heures pour obtenir 851, 9 g de sel de sodium de céfuroxime; O = + 600, (c 0,5; 0,1 M de tampon de p H 4,5; ax (H 20) 1 %Ma 2 = 273 nm (E 1 % 387); impuretés par chromatographie en phase 20 liquide haute pression 2,0 % Analyse (chromatographie en phase liquide haute pression) 92 % m/m; teneur en eau (Karl Fischer) 2,8 % m/m; solvants (chromatographie liquide/ gaz) 0,5 % m/m. Exemple 1 Céfuroxime axétil On ajoute 12,5 g de bromure de (RS)-l-acétoxyéthyle à un mélange agité de 20 g de sel de sodium de céfuroxime (préparé par un procédé semblable à celui indiqué dans la préparation 1) dans 110 ml de diméthylacétamide à 00 C On 30 agite le mélange à + 1 C pendant 90 minutes et on ajoute 0,5 g de carbonate de potassium On poursuit l'agitation pendant 2 autres heures entre 1 et 30 C et on verse le mélange réactionnel dans un mélange rapidement agité de 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 3 % pour détruire tout excès de bromure de 1-acétoxyéthyle Après une heure, on sépare la couche organique ( 1,5 % d'isomère 2 par chromatographie en phase liquide haute pression), on lave avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1 M et avec 30 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à 20 % contenant 2 % de bicarbonate de sodium On lave successivement les 3 phases aqueuses avec 100 ml d'acétate d'éthyle On agite les extraits organiques réunis pendant 30 minutes avec 2 g de charbon de bois (Norit SX Plus), on filtre sur un lit de Kieiselguhr qu'on lave avec 2 fois 25 ml d'acétate d'éthyle On évapore sous vide le 10 filtrat et les solvants de lavage réunis jusqu'à 150 g et on agite à température ambiante pendant 1 heure jusqu'à ce que la cristallisation soit bien établie En 45 minutes, on ajoute 250 ml d'éther diisopropylique pour terminer la cristallisation et on poursuit l'agitation pendant encore 15 1 heure On recueille le produit par filtration, on lave avec 150 ml d'un mélange 2:1 d'éther diisopropylique et d'acétate d'éthyle et on sèche pendant une fin de semaine sous vide à 500 C pour obtenir 19,3 g de céfuroxime axétil cristallin dont le spectre IR dans du Nujol, tel que représenté sur le dessin annexe, est typique d'un mélange d'isomères cristallins. Teneur en solvant (chromatographie gaz/liquide) 0,2 % m/m Impuretés par chromatographie en phase liquide haute pression 1,8 % comprenant 0,3 % m/m d'isomère & 2 isomère E 25 0,6 % m/m Rapport des isomères (chromatographie en phase liquide haute pression) 1,09:1; " 7 D ( 1 % dans le dioxane) 1 % 37; ( 28 nm, MOH) 39 Analyse par chromatographie = 70; 1 cm 78 nm, Me UH) 389 Analyse par chromatographie en phase liquide haute pression 99 % m/m (non-corrigé). Exemple 2 Céfuroxime axétil On refroidit à 15 C une suspension agitée de 20 g de sel de sodium de céfuroxime dans 110 ml de diméthylacétamide et on ajoute 12,5 g de bromure de (RS)-1-acétoxyéthyle. On poursuit l'agitation à la température précédente pendant 35 45 minutes et on ajoute 0,5 g de carbonate de potassium. Après avoir agité le mélange pendant encore 45 minutes à C, on le verse rapidement dans un mélange fortement agité de 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 3 % Après 1 heure, on sépare les couches et on lave la phase organique ( 1,6 % d'isomère Z 2 par chroma5 tograbhie en phase -liquida haute pression) avec 100 ml d'aci", de chlorhydrique 1 M et 30 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à 20 % contenant 2 % de bicarbonate de sodium. On lave successivement toutes les phases aqueuses avec 100 ml d'acétate d'éthyle On agite les extraits organiques réunis 10 pendant 30 minutes avec 2 g de charbon de bois (Norit SX Plus), on filtre sur un lit de kieselguhr qu'on lave avec 2 fois 25 ml'd'acétate d'éthyle Après avoir évaporé le filtrat et les solvants de lavage réunis à 120 g, on agite le concentré pendant 20 minutes pour permettre à la cristal15 lisation de s'établir On ajoute rapidement 120 ml dialcool dénaturé industriel, puis en 15 minutes 240 ml d'eau distillée On concentre sous vide la suspension résultante jusqu'à 310 g et on agite à la température ambiante pendant 45 minutes On recueille le produit, on lave avec 200 ml-d'eau 20 distillée et on sèche pendant 67 heures sous vide à 50 C pour obenir le céfuroxime axétil cristallin ( 20,01 g). Teneur en solvant (chromatographie gàz/liquide) 0,2 % m/m; impuretés (chromatographie en phase liquide haute pression) 1,5 % m/m comprenant 0, 5 % m/m d'isomère h 2 et U,6 % m/m d'isomère E; rapport-des isomères 1, 01:1;$c 7 D ( 1 % dans le dioxane) = + 400; E 1 % ( 278 nm, méthanol) 388; analyse par 1 cm chromatographie en phase liquide haute pression 98 % m/m (non-corrigé), Exemple 3 Céfuroxime axétil On agite 20 g de sel de sodium de céfuroxime avec 100 ml de diméthylacétamide vers 250 C pendant 15 minutes, on refroidit le mélange à 15 'C et on ajoute 9,8 ml de bromure de (RS)-1-acétoxyéthyle On agite le mélange pendant encore 35 90 minutes entre 14 et 160 C, on ajoute 0,5 g de carbonate de potassium ayant une dimension granulométrique de O,250 mm après la moitié du temps de cette période d'agitation On dilue alors le mélange rouge-brun avec 200 ml d'acétate d'éthyle et 20 U ml de bicarbonate de sodium aqueux à 3 % et on agite pendant une heure à la température ambiante (envi5 ron 25 C) n sépare ensuite les couches et on extrait de nouveau la couche aqueuse avec 200 ml d'acétate d'éthyle avant de l'écarter (e, 0,21 /dm) On lave ensuite les solutions organiques avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1 M, puis 30 ml d'une solution de chlorure de sodium à 20 % 10 contenant 2 % de bicarbonate de sodium et on réunit les extraits organiques avant de les traiter avec 2 g de charbon de bois Norit SX Plus pendant 25 minutes On filtre le charbon de bois sur un tampon de Supercel Standard, on lave le filtre avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on évapore les 15 filtrats réunis sous vide jusqu'à 120 g On ensemence la solution résiduelle, on agite à 22 C pendant une heure, on ajoute 250 ml de toluène en 30 minutes à la suspension agitée et on agite le mélange pendant encore 30 minutes. On évapore' de nouveau la suspension sous vide jusqu'à 182 g, 20 on refroidit vers 25 C et on agite pendant 30 minutes On recueille le produit, on lave avec 100 ml de toluène, on sèche par essorage pendant 15 minutes, puis sous vide à 45 C pendant une nuit pour obtenir 19,8 g de céfuroxime axétil cristallin Solvants par chromatographie gaz/liquide 25 u,9 %; analyse par chromatographie en phase liquide haute pression 100 %, rapport des isomères 1,03:1, A 2 Eau (par le procédé Karl Fischer) 0,48 % m/m. Exemple 4 Céfuroxime axétil On agite à la température ambiante la solution lavée et évaporée (environ 125 g) de céfuroxime axétil dans l'acétate d'éthyle, obtenue par une réaction semblable à celle décrite dans l'exemple 1, jusqu'à ce qu'une cristallisation soit bien établie Pendant 1 heure, on ajoute goutte à goutte 188 ml d'éther de pétrole léger (point d'ébullition 100-120 C), puis on agite la suspension à la température ambiante pendant -10 encore 2 heures On recueille le produit précipité par filtration, on lave par déplacement avec un mélange ( 75 ml) 2:1 d'éther de pétrole léger (point d'ébullition 100-120 C) et d'acétate d'éthyle et on sèche pendant une nuit sous vide à 40 C pour obtenir 19,2 g du composé du titre Eau (Karl Fischer)O 0,4 % m/m, solvants (chromatographie gaz/liquide 0,4 % m/m Analyse par chromatographie en phase liquide haute pression 100 % m/m Impuretés par chromatographie en phase liquide haute pression 1,1 % m/m-dont 0,1 % m/m d'isomère _ 2 et 0, 6 % m/m d'isomère anti); le rapport des isomères est de 0,98:1. Exemple 5 Céfuroxime axétil On prépare une solution lavée et concentrée (environ 15 125 g) du céfuroxime axétil requis dans de l'acétate d'éthyle comme dans l'exemple 1 et on agite pendant I heure à 330 C jusqu'à ce que la cristallisation soit bien établie. Après avoir maintenu la suspension pendant une nuit à la température amoiante, on ajoute 62,5 ml d'alcool dénaturé industriel en 5 20 minutes en agitant,puis en 1 heure 250 ml d'éther de pétrole léger (point d'ébullition 100-120 C) On agite encore la suspension cristalline pendant 1,5 heure, on recueille le produit, on lave par déplacement avec 75 ml d'un mélange 2:1 d'éther de pétrole léger (point d'ébullition 100- 120 C) et d'acétate d'éthyle et on sèche pendant une nuit sous vide à 450 C pour obtenir 19,2 g du composé du titre Eau (Karl Fischer) 0,2 % m/m; solvants (chromatographie gaz/liquide) 0,8 % m/m. Impuretés par chromatographie en phase liquide haute pression 0,8 % m/m (dont 0,1 % m/m d'isomère L et 0,7 % m/m d'anti30 isomère); rapport des isomères 1,05:1 Analyse par chromatographie en phase liquide haute pression 96 % m/m. Exemple 6 Céfuroxime axétil On ensemence un concentré lavé et traité au charbon de 35 boisde céfuroxime axétil dans de l'acétate d'éthyle (envition 100 g), contenant environ 2 % d'isomère à 2, obtenu de la même manière que dans l'exemple 1, et on agite pendant minutes jusqu'à ce qu'une cristallisation soit bien établie En 30 minutes, on ajoute goutte à goutte 100 ml d'isopropanol, puis en 50 minutes 170 ml d'eau distillée. On concentre la suspension résultante sous vide jusqu'à 250 g et on refroidit à 12 o C en 1 heure On recueille le produit cristallin par filtration, on lave par déplacement avec une solution à 20 % d'isopropanol dans de l'eau distillée ( 100 ml)-refro-die dans de la glace et on sèche 10 pendant une fin de semaine sous vide à 40 C On obtient ,1 g de composé du titre Eau (Karl Fischer) 0,4 % m/m, solvants (chromatographie gaz/liquide) 0,03 % m/m Impuretés par chromatographie en phase liquide haute pression 1,5 % (dqi t-0,4 % m/m d'isomère /\ et environ 0,6 % m/m d'isomère anti); rapport des isomères 1,05:1. REVENDICATIONS 1 Procédé pour la préparation d'ester de 1-acétoxyéthyle decéfuroxime cristallin, très pur, qui consiste à faire cristalliser l'ester de 1acétoxyéthyle de cifuroxime à partir d'une de ses solutions dans un solvant organique ou aqueux ou dans un mélange de ces deux types de solvants, puis à isoler et sécher le produit. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ester de 1-acétoxyéthyle de oéfuroxime cristallise 10 dans un rapport des isomères R à S d'environ l:l. 3 Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le solvant comprend un ester. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant comprend un ester ou un hydrocarbure halo15 géné éventuellement mélangé avec un éther, ou un hydrocarbure aliphatique ou aromatique; ou une cétone ou un amide mélangés avec de l'eau. procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le solvant comprend un alcool mélangé 20 avec de l'eau. 6 Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi l'acétate de méthyle ou d'éthyle, éventuellement mélangé avec de l'éther diisopropylique, de l'éther de pétrole ou du toluène. 7 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'au moins une dernière partie de l'opération de cristallisation est effectuée entre et 300 C. 8 Ester de 1-acétoxyéthyle de céfuroxime cristallin, 30 ayant un taux de pureté d'au moins 95 % en masse/masse. 9 Ester de 1-acétoxyêthyle de céfuroxime cristallin, ayant le spectre IR dans du Nujol, tel que représenté sur le dessin annexé.