FR 2558470 A1 19850726 FR 8500750 A 19850118 La présente invention se rapporte à de nouveaux prégnanes et à leurs utilisations thérapeutiques, notam- ment en tant qu'agents anti-inflammatoires. - Les composés selon l'invention répondent à la formule: 1H2 1 0'R F R3 R R4 dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, un halogène ou un groupe acyloxy O o II (Y-C-O- dans lequel Y représente un groupe alkyle ou aryle); R2 et R3 représentent chacun l'hydrogène, R2 et R représentent chacun un groupe méthyle, R2 et R3 représentent 3 2 3 chacun un groupe alkylthio, R2 représente l'hydrogène et R3 un groupe alkyle, ou bien R2 et R3 pris ensemble forment un groupe -(CH2)2-, un groupe méthylène (=CH2) ou un groupe oxo (=0); et R représente l'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome. Dans la formule I et dans toute la présente demande, les symboles ont les significations indiquées ci-dessus. Uh trait interrompu dans la position 1,2 d'une formule de structure de cette description indique la présence facultative d'uneinsaturation éthylénique, c'est-à-direqu'on a affaire à un dérivé 1,2-déshydrogéné. L'expression "aryle" telle qu'elle est utilisée dans toute la présente demande s'applique au groupe phényle ou à un groupe phényle substitué par un, deux ou trois groupes alkyles ou alcoxy ou atomes d'halogènes. L'expression "halogène", telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Les expressions "alkyle" et "alcoxy", telles qu'elles sont utilisées dans la présente demande, s'appliquent à des groupes contenant de 1 à 10 atomes de carbone. Les prégnènes selon l'invention peuvent être utilisés en tant qu'agents anti-inflammatoires. Dans le brevet des Etats-Unis n 3 944 584, on décrit des prégnènes ayant la formule de structure partielle suivante CH A c.2.1 C=0. -A dans laquelle A1 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, un halogène ou un groupe acyloxy, et A2 et A3, identiques ou différents, 2 3> représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle. On indique que ces stéroïdes ont une activité anti-inflammatoire. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 399 417 décrit des androstènes ayant la formule de structure partielle o dans laquelle A4 représente un groupe phényle, naphtyle ou phényle ou naphtyle substitués. On indique que ces stérotdes ont une activité anti-inflammatoire. Les stéroIdes selon l'invention de formule I ci-dessus sont des substances qui possèdent une activité physiolo- gique, à savoir une activité glucocorticotdale et anti-inflamma- toiretet qui peuvent donc être utilisées à la place des glucocorti- cotdes connus dans le traitement de l'arthrite rhumatoSde; à cet effet, on peut les administrer de la même manière que l'hydro- cortisone par exemple, le dosage étant réglé en fonction de la puissance relative du stérolde particulier. En outre, les stéroides selon l'invention peuvent être utilisés en application topique à la place des glucocorticotdes connus pour le traitement de maladies de la peau telles que les dermatites, le psoriasis, les brûlures solaires, les neurodermatites, l'eczéma et le prurit anogénital. En administration orale, les composés selon l'invention peuvent être utilisés à une posologie quotidienne de 0,1 à 200 mg pour 70 kg de poids corporel, de préférence de 0,3 à 100 mg pour ce poids corporel. En application topique, les composés selon l'invention peuvent être utilisés à des concentra- tions de 0,01 à 5,0 % en poids, de préférence de 0,05 à 2,0 % en poids dans une crème ou lotion de type classique. L'application topique est le mode d'administration préféré. Les stéroïdes de formule I peuvent être préparés à partir des stérofdes répondant à la formule II II CH -R C=O R4 et d'un composé répondant à la formule III III CH 0 Il2 11 (alkyl)3Si-CH2- C-CH2-O-C-Y Il est souhaitable de protéger d'abord le groupe 115-hydroxy d'un stéroÂde de formule II. Quoique les spécialistes de la chimie des stéroldes connaissent de nombreux moyens de protéger le groupe hydroxy, l'acylation de ce groupe constitue un mode opératoire particulièrement avantageux. La réaction d'acylation peut être effectuée à l'aide d'un anhydride d'acide en présence d'un catalyseur de Lewis, par exemple un éthérate du trifluorure de bore, et elle donne un stéroIde de formule IV IV C -R %R1 C=O acyl-0 Iv R4 dans laquelle R' représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe acyloxy. Si le stérode de départ de formule II contient un groupe 21-hydroxy, ce groupe est acylé en même temps que le groupe 1l15-hydroxy. La cycloaddition d'un composé de formule III sur une énone de formule IV est catalysée par le palladium et se déroule de manière particulièrement favorable en présence de triphénylphosphine. Le stéroYde obtenu répond à la formule V V R C-R acyl-0 = 4 CH12 R4 Le traitement d'un stérolde de formule V par une base (par exemple l'hydroxyde de lithium) provoque 1'1éli- mination du groupe protecteur du groupe 11g-hydroxy et, si R1' est un groupe acyloxy, l'élimination du groupe acyle avec forma- tion du groupe 21-hydroxy. Le stérotde obtenu répond à la for- mule VI HO C=O 0O 2 R4 dans laquelle R représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un 1! halogène. Les 21-esters de formule I peuvent être préparés facile- ment à partir des stéroXdes de formule VI dans laquelle Ri repré- sente un groupe hydroxy selon les techniques classiques. Les stérotdes de formule I dans laquelle R représente l'hydrogène, un groupe acyloxy ou un halogène et R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo peuvent être préparés par ozono- lyse du stérotde correspondant dans lequel R2 et R3 représentent ensemble un groupe méthylène. Les produits de formule I dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy et R et R représentent 2 3 ensemble un groupe oxo peuvent être préparés par ozonolyse d'un 21acyloxystérotde correspondant dans lequel R2 et R3 représentent ensemble un groupe méthylène. Après ozonolyse, on peut éliminer le groupe acyle du 21-acyloxystérotde, et on obtient alors le 21-hydroxystéroïde recherché. Les stéro$des de formule I dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un groupe alkylthio peuvent être préparés par traitement du stéronde correspondant de formule I dans laquelle R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo à l'aide d'un thiol tel qu'un alkylmercaptan en présence d'un catalyseur consistant en un acide de Lewis tel que le trifluorure de bore. Les stéroÂdes de formule I dans laquelle R et R représentent chacun l'hydrogène peuvent être préparés 2 3 par traitement du stérotde correspondant de formule I dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un groupe alkylthio sur nickel de Raney. La réaction est de préférence effectuée dans l'éthanol. Les stérotdes de formule I dans laquelle R2 représente un groupe hydroxy et R3 un groupe alkyle peuvent être préparés par traitement du stéro:de correspondant de formule I dans laquelle R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo à l'aide d'un halogénure d'alkyl-magnâsium ou d'un alkyl-lithium. Les stéro!des de formule I dans laquelle R2 représente l'hydrogène et R3 représente un groupe alkyle peuvent être préparés par traitement du stéroTde correspondant de formule I dans laquelle R2 représente un groupe hydroxy et R3 représente un groupe alkyle dans des conditions propres à une déshydratation. Comme réactions de déshydratation possibles on citera le-traite- ment par le chlorure de méthane-sulfonyle et la triéthylamine dans le dichlorométhane, suivi de l'hydrogénation catalytique (de préfé- rence avec, comme cataiyseur, le-chlorure de tris-(triphénylphos- phine)-rhodium) du mélange d'oléfines obtenu. On peut aussi pré- parer les stéroTdes de formule I dans laquelle R2 représente l'hydrogène et R3 un groupe méthyle par hydrogénation catalytique du stérotde correspondant de formule I dans laquelle R2 et R3 représentent ensemble le groupe méthylène. Le catalyseur préféré est le chlorure de tris(triphénylphosphine)rhodium. Les stéro!des de formule I dans laquelle R2 et R3 forment ensemble un groupe -(CH2)2- peuvent être préparés en traitant le stéroide correspondant de formule I dans laquelle R et R représentent ensemble le groupe méthylène par le diiodo- 2 3 méthane en présence du couple zinc-cuivre. Les stérotdes de formule I dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un groupe méthyle peuvent être préparés par hydrogénolyse catalytique du stéroide correspondant de formule I dans laquelle R2 et R3 forment ensemble le groupe -(C)2-. Les exemples qui suivent illustrent l'inven- tion sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 (1l1B16B)-9-fluoro-11,21-dihydroxy-4'1-méthylène-prégna-l,4-diéno- [16,17-a]cyclopentane-3,20-dione A) (11p,165)-11,21-Di-(acétoxy) -9-fluoro-4'-méthylène-prégna-l,4- diéno[16,17-a]cyclopentane-3,20-dione. On traite un mélange de 150 mg (0, 67 mmol), de diacétate de palladium, 750 mg (2,86 mmol) de triphénylphosphine et 1,35 g de [2-(acétyloxyméthyl)-3-allyl] triméthylsilane (7,26 mmol) dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec par 2,22 g (5,0 mmol) de (111)-11,21-di(acétox y')- 9-fluoroprégna-l,4,16-triène-3, 20-dione et on porte au reflux en atmosphère d'argon. Le mélange de réaction devient homogène au bout de 20 min environ. Apres 5,5 h, on évapore le mélange à sec et on triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle; on obtient 960 mg du stéroide de départ récupéré. Le résidu obtenu par évaporation des liqueurs mères est filtré sur un tampon de 5 g de gel de silice avec élution par un mélange acétate d'éthyle/dichloro- méthane, 1:1. On évapore l'éluat et on purifie par chromatographie rapide sur 120 g de gel de silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/hexane, 2:3; on obtient 710 mg du composé recherché à l'état de cristaux blancs fondant à 204-205 C après recristallisa- tion dans le mélange acétate d'éthyle/hexane. B) (11,165)-9-fluoro-11l,21-dihydroxy-4'-méthylène-prégna-l,4-diéno- [16,17-a]cyclopentane-3,20-dione. On dégaze par de l'argon une solution de 250 mg (0,50 mmol) de (11f,16I)-11,21-di(acét oxy)-9-fluoro-4'-méthylène- prégna-l,4-diéno[16,17-a]cyclopentane-3,20-dione dans 15,0 ml d'un mélange acétonitrile/miéthanol 2:1 et À on traite par 1,5 ml (1,5 mmol) de solution N d'hydroxyde de lithium et on agite à tempé- rature ambiante en atmosphère d'argon pendant 1,5 h. On partage le mélange entre l'acétate d'éthyle et le bisulfate de potassium à 5 %, on lave avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur couche mince sur deux plaques de silice de 20x20x0,2 cm en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane, 5:95; on obtient 178 mg du composé recherché à l'état de substance solide blanche. La recris- tallisation dans le mélange acétone/hexane donne 142 mg de produit pur à l'état de cristaux blancs fondant à 210-212 C. Analyse élémentaire: C25H31FO4 31 4 calculé C 72,44; H 7,54; F 4,58 % trouvé C 72,35; H 7,55; F 4,70 / Exemple 2 (111,165)-2l-(acétoxy)-9-fluoro-ll-hydroxy-4'-méthylène-prégna-l,4- diéno[16,17-a]cyclopentane-3,20-dione. On dégaze par l'argon une solution de 0,750 g (1,50 mmol, cf. exemple 1A) de (115,165)-11,21-di(acétoxy)-9- fluoro-4'-méthylène-prégna-1,4-diéno[16,17-a]cyclopentane-3,20- dione dans 45 ml d'un mélange acétonitrile/méthanol, 2:1, on traite par une solution N d'hydroxyde de lithium et on agite à température ambiante en atmosphère d'argon pendant 1,5 h. On partage le mélange entre l'acétate d'éthyle et le bisulfate de potassium à 5 7., on lave avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore; on obtient 0,65 g du 11,21-diol brut correspondant à l'état de mousse blanche. On reprend 0,64 g de ce diol brut dans un mélange de 4,5 ml d'anhydride acétique et 3,0 ml de pyridine et on agite à température ambiante pendant 45 min. On traite ensuite le mélange par 10 ml d'une solution de bisulfate de potassium à %, on agite vigoureusement pendant 10 min puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle par le bisulfate de potassium à 5 %, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie rapide sur gel de silice avec élution par le mélange acétate d'éthyle/ dichlorométhane, 1:9; on obtient 522 mg du composé recherché à l'état de mousse blanche. La cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane donne 460 mg de produit pur à l'état de cristaux blancs fondant à 187-188 C. Analyse élémentaire: C H27 33F05 27 33 5 Calculé C 71,03; H 7,29; F 4,16 % Trouvé C 70,96; H 7,25; F 3,8 % Exemple 3 (11,16B)-21-(acétoxy)-9-fluoro-11-hydroxy-4'-méthylprégna-1,4- diéno[16,17-a]cyclopentane-3,20-dione. On traite une solution de 150 mg (0,33 mmol; cf. exemple 2) de (115,165)-21-(acétoxy)-9-fluoro-11-hydroxy-4'- méthylène-prégna-1,4-diéno[16,17-a]cyclopentane-3,20-dione dans un mélange de 7,5 ml d'éthanol anhydre et 7,5 ml de benzène par mg de chlorure tris(triphénylphosphine)-rhodium et on agite en atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 1 h. On évapore ensuite à sec et on filtre le résidu sur un tampon d'alumine neutre (activité II, 2 à 3 g) en éluant par un mélange acétone/ hexane, 35:65. Le résidu jaune obtenu par évaporation de l'éluat est purifié d'abord par chromatographie sur couche mince sur deux plaques de gel de silice de 20x20x0,2 cm avec élution par le mélange acétate d'éthyle/dichlorométhane, 1:1, puis finalement par chromatographie rapide sur 25 g de silice avec élution par le mélange acétone/hexane, 1:3; on obtient 127 mg du composé recherché à l'état de mousse blanche. La cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane donne 113 mg du composé recherché à l'état de cristaux blancs. Une recristallisation dans les mêmes solvants donne 97 mg du produit à pureté analytique à l'état de cristaux blancs fondant à 179-192 C. Analyse élémentaire: C27H 35FO5 Calculé C 70,72; H 7,69; F 4,14 % Trouvé C 70,64; H 7,91; F 4,10 % Exemple 4 (lp,11165)-21l-(acétoxy)-9-fluoro-ll-hydroxyprégna-l,4-diéno[16,17-a]- cyclopentane-3,4',20-trione. On traite une solution de 175 mg (0,38 mmol cf. exemple 2) de (11,165)-21-(acétoxy)-9-fluoro-11-hydroxy-4'- méthylène-prégna-l,4-didno[16,17-a]cyclopentane-3,20-dione dans un mélange de 10 ml de dichlorométhane et 10 ml de méthanol à -78 C (bain d'acétone/glace carbonique) par l'ozone jusqu'à appa- rition de la coloration bleu pâle de l'excès d'ozone. On évacue immédiatement cet excès d'ozone par passage d'un courant d'azote sec dans la solution et on ajoute un excès (0,5 ml) de sulfure de dimêthyle. Après agitation à -78 C pendant 30 min, à 0 C pendant min et à température ambiante pendant 30 min, on évapore le mélange à sec. On purifie le produit brut par chromatographie sur couche mince sur deux plaques de gel de silice de 20x20xO,2 cm avec élution par un mélange acétone/dichlorométhane, 1:3; on obtient 123 mg du composé recherché à l'état de substance solide cristallisée et blanche. La recristallisation dans le mélange acétone/hexane donne 101 mg de produit pur à l'état de cristaux blancs floconneux fondant à 314-315 C (décomposition). Analyse élémentaire: C26H3 F06 Calculer: C 68,11; H 6,82; F 4,14 % Trouver: C 67,87; H 6,89; F 4,13 % Exemple 5 (ll15.]63)-9-fluoro-ll,21-dihydroxy-4'-méthylprégna-l,4-diéno- [16,17-a]cyclopentane-3,20-dione. A) (11,165)-11,21-di(acétoxy)-9-fluoro-4'mêthylprégna-1,4-diéno- [16,17-a]cyclopentane-3,20-dione. On agite en atmosphère d'hydrogène pendant 45 min une suspension de 0,30 g de chlorure de tris(triphénylphosphine) rhodium fraîchement préparé dans une solution de 298 mg (0,50 mmol; cf. exemple lA) de (11f,165)-11,21-di(acétoxy)-9-fluoro-4'- méthylèneprégna-l,4-diéno[16,17-a]cyclopentane-3,20-dione dans 20 ml d'éthanol anhydre et 20 ml de benzène. On évapore le mélange à sec, on reprend le résidu dans le dichlorométhane et on filtre sur un tampon d'alumine neutre en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/ dichlorométhane, 1:1. L'évaporation de l'éluat et la purification par chromatographie rapide sur 45 g de gel de silice donnent 249 mg du composé recherché fondant à 236-2380C après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane. B) (115,165)-9-fluoro-11,21-dihydroxy-4'-méthylprégna-l,4-diéno- [16,17-a]ciclopentane-3,20-dione. On dégaze par l'argon une solution de 238 mg (0,475 mmol) de (115,165)-11,21-di(acétoxy)-9-fluoro-4'-méthyl- prégna-1,4-diéno[16,17-a]cyclopentane-3,20-dione dans 10,0 ml d'acétonitrile et 5,0 ml de méthanol et on traite par 1,2 ml (1,2 mmol) de solution N d'hydroxyde de lithium et on agite à température ambiante en atmosphère d'argon pendant 2 h. On partage le mélange entre l'acétate d'éthyle et le bisulfate de potassium à 5 %, on lave la phase organique avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie sur couche mince sur deux plaques de silice de 20x2OxO,2 cm en éluant par unmélange méthanol/dichlorométhane, :95; on obtient 166 mg du stéro!de recherché à l'état de substance solide blanche. La recristallisation dans le mélange acétone/hexane donne 144 mg de produit pur à l'état de cristaux blanchatres fondant à 232-236 C. Analyse élémentaire: C25H3504F Calculer: C 72,09; H 7,99; F 4,56 % Trouver: C 71,93; H 8,10; F 4,5 % REVENDICATIONS -1. Stérotdes répondant à la formule -CH -R1 HO 1 C=O RO | R3 0 3 D et leurs dérivés 1,2-déshydrogénés, dans lesquels R1 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, t un halogène ou le groupe Y-C-O- dans lequel Y représente un groupe alkyle ou aryle; R2 et R3 représentent chacun l'hydrogène, R2 et R3 représentent chacun un groupe méthyle, R2et R3 représentent chacun un groupe alkylthio, R2 représente l'hydrogène et R3 un groupe alkyle, R2 représente un groupe hydroxy et R3 un groupe alkyle, ou bien R2 et R3 représentent ensemble un groupe -(CH2)2-, méthylène ou oxo; et R4 représente l'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome. 2. Stérotdes selon la revendications 1, répondant à la formule CH2-R R2 3..Stérotdes selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que-R1 représente l'hydrogène. 4. StéroYdes selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R1 représente un groupe hydroxy. 5. Stérotdes selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R1 représente un halogène. 6. Stérotdes selon la revendication 1 ou 2, o0 I caractérisés en ce que R1 représente un groupe Y-C-O-. 7. Stérotdes selon la revendication 6, carac- térisés en ce que Y représente un groupe méthyle. 8. Stérotdes selon l'une quelconque des reven- dicationsl à 7, caractérisésen ce que R2 et R3 représentent ensemble un groupe méthylène. 9. Stérotdes selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que R2 et R3 représentent ensemble un groupe oxo. 10. Stérotdes selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que R2 représente l'hydrogène et R3 un groupe méthyle. 11. Stérotdes selon la revendication 1, pris dans le groupe formé par les suivants: (11,16e)-9-fluoro-ll,21-dihydroxy-4'-méthylène-prégna-1,4-diéno- [16,17-a]cyclopentane-3,20-dione, (11,16f,)-21-(acétoxy)-9-fluoro-ll-hydroxy-4'-méthylène-prégna-1,4- diéno[16,17-a]cyclopentane-3,20-dione, (113,163)-21-(acétoxy)-9-fluoro-ll-hydroxy-4'-méthylprégna-1,4- diéno[16,17-a]cyclopentane-3,20-dione, (11f,16f)-21-(acétoxy)-9-fluoro-11-hydroxyprégna-1,4-diéno[16,17-a]- cyclopentane-3,4',20-trione, (11,16f)-9-fluoro-11,21-dihydroxy-4'-méthylprégna-1,4-diéno[16,17-a]- cyclopentane-3,20-dione. 12. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en tant qu'agents anti-inflammatoires, les stéroides selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 13. Compositions thérapeutiques contenant en tant que composant actif au moins un stéroide selon l'une quel- conque des revendications 1 à 11. 14. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 13.