FR 2558830 A1 19850802 FR 8501232 A 19850129 La présente invention concerne des dérivés biologiquement actifs de la vitamine D, plus spécifi- quement des 1-hydroxyvitamines D contenant une double liaison en 22,23-cis dans la chaîne latérale. En raison de l'activité connue et bien dé- montrée des lohydroxyvitamines D pour la régulation de l'homéostasie du calcium et du phosphate chez l'homme ou l'animal, il s'est trouvé intéressant de préparer les métabolites naturels et de découvrir des analogues ayant d'utiles propriétés en médecine. Ceci a débouché sur la préparation de différents composés dont certains, par exemple la l"-hydroxyvitamine D3 et la lc,25-hy- droxyvitamine D3, ont déjà trouvé une application en médecine. L'intérêt pour ces composés persiste, sur- tout depuis qu'il est reconnu qu'en plus de leur fonc- tion classique comme régulateurs de l'homéostasie du calcium, la l",25dihydroxyvitamine D3 et son analogue la le-hydroxyvitamine D3 influencent aussi les proces- sus de différenciation cellulaire et sont à même d'in- hiber la croissance et la prolifération de certaines cellules malignes. Des indices de plus en plus nom- breux suggèrent que l'expression de l'activité biolo- gique des métabolites de la vitamine D et de ses ana- logues met en jeu la liaison avec une protéine réceptrice intracellulaire à l'un ou l'autre stade du processus d'ensemble. Une haute affinité pour cette protéine réceptrice est donc un critère préa- lable pour une haute activité et d'intéressants ana- logues de la vitamine D sont ceux qui entrent effica- cement en compétition avec l'hormone naturelle, à savoir la 1,25-(OH)2D3, pour le site de fixation sur la protéine réceptrice. Des vitamines D insaturées en chaîne laté- rale connues sont notamment les hydroxy-dérivés de la vitamine D2, à savoir la 25-hydroxyvitamine D2 la vitamine D2' aorl 5hdoiaieDl 1l,25dihydroxyvitamine D2, la 24-hydroxy- et la 24, -dihydroxyvitamine D2, la lc-hydroxyvitamine D2 et certaines 24-déméthylvitamines D2. Les composés faisant l'objet de l'invention sont caractérisés par les structures A et B h, " "".. % XO OX X2 OX1 o le radical hydroxyle (ou hydroxyle protégé) sur l'atome de carbone 1 peut avoir l'orientation stéréo- chimique " ou J et X1 et X2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical protecteur de la fonction hydroxyle, par exemple acyle, alcoylsilyle, méthoxy- méthyle ou tétrahydropyrannyle. Ces composés se dis- tinguent par conséquent par l'existence d'une double liaison en 22,23-cis(double liaison en 22Z) dans la chaîne latérale. Les radicaux protecteurs de la fonction hydroxyle qui sont préférés sont les radicaux acyle (alcanoyle) de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple formyle, acétyle, propionyle et butyryle) ou les radicaux aroyle tels que benzoyle ou halogéno- ou nitrobenzoyle,ou bien les radicaux carboxyalcanoyle de 2 à 6 atomes de carbone tels qu'oxalyle, malonyle, succinyle, glutaryle ou adipyle. Les composés spécialement préférés sont ceux de type A ci-dessus portant un radical l"-hydro- xyle parce que ces composés ont une affinité éton- namment élevée pour la protéine réceptrice. Ces composés sont apparentés aux vitamines D l-hydroxy- lées connues, mais en raison de la présence d'une double liaison en 22Z, il était à prévoir qu'ils n'aient pas ou peu d'affinité pour ce récepteur parce que cette double liaison en 22,23-cis confère à la chaîne latérale une géométrie très différente de celle prise par la chaîne latérale complètement saturée telle qu'elle existe dans la loc-hydroxyvita- mine D3 ou dans l'hormone naturelle, à savoir la 1,25-(OH)2D3,qui sont deux composés dont la haute affinité pour la protéine réceptrice est connue. Chose étonnante et inattendue, la Demanderesse a toutefois découvert que les l"-hydroxy-22Z-déshy- dro-composés ont en fait pour le récepteur une af- finité plus élevée que celle de la le-hydroxyvitamine D3, en particulier du fait que l'on sait (voir, par exem- ple,DeLuca et al., Topics in Curr. Chem., 83, 1, (1979)) que même de minimes modifications de la stéréochimie (par exemple le passage de 24R-hydroxyle à 24S-hydro- xyie) peuvent se traduire par des différences mar- quées des propriétés de fixation et que les composés ont en fait été préparés en vue de confirmer cette proposition. La Demanderesse a découvert avec sur- prise par des épreuves de fixation compétitive (exécutées suivant le protocole de Shepard et al., Biochem. J. 182, 55 (1979))que le l1-hydroxy-22Z- déshydro-analogue manifeste pour la protéine récep- trice une affinité de 3 à 5 fois supérieure à celle de la lwhydroxyvitamine D3 connue très active. Les autres composés faisant l'objet de l'invention mani- festent une affinité de fixation plus faible mais encore notable qui est dans chaque cas supérieure à celle du composé analogue portant une chaîne la- térale saturée telle qu'elle existe dans les métabo- lites naturels ou d'autres composés analogues connus. Une sythèse des nouveaux composés de l'in- vention est résumée au schéma I. Ci-après, les dési- gnations des composés par des chiffres (par exemple (1), (2), (3)..., etc. ) renvoient aux formules ainsi numé- rotées dans le schéma I. Le composé de-départ pour le procédé de syn- thèse est l'aldéhyde de structure (1) dont la fonction diénique est protégée et o R représente un radical méthoxyméthyle. Ce composé de départ peut être obtenu en partant de l'ergostérol suivant le procédé de Morris et al. (J. Org. Chem. 46, 3422 (1981)). La réaction du composé (1) avec un réactif de Wittig de la formule suivante (CH 3)2CHCH2CH2-PPh3Br dans un solvant organique et en présence d'une base forte donne le produit (2) qui présente la chaîne la- térale 22Z-oléfinique recherchée. Par élimination du radical protecteur de la fonction hydroxyle dans des conditions acides, le produit (2) est converti en composé (3), lequel est soumis à la réduction par un hydrure réducteur puissant dans un solvant organique pour donner le stérol 5,7-diénique ou composé (4). L'irradiation de ce composé,en solution dans un solvant organique, au moyen de lumière ultra- violette,convertit le 5,7-diène en la prévitamine in- termédiaire correspondante qui, après isolement et purification, est isomérisée en la 22Z-déshydro-vita- mine D3 analogue de structure (5) (R=H) par chauffage modéré dans un solvant organique à une température s'échelonnant de la température ambiante au reflux. SCHEMA I AO ROI 4 \X 1>r 828 (1978)) par une voie moins commode. L'intermédiaire (5) peut être converti en- suite en les produits finals recherchés par 1-hydro- xylation suivant le mode opératoire général de DeLuca et al. (voir, par exemple, brevets EUA 4.195.027 et 4.260.549). Ainsi, le composé (5) peut être d'abord tosylé en le 33-tosylate de structure (6),lequel est ensuite solvolysé dans le méthanol tamponné pour donner la nouvelle 3,5-cyclovitamine D intermédiaire de struc- ture (7) (R=H). Un alcanol différent de 1 à 6 atomes de carbone conduit au composé alcoxylé correspondant. Ce produit est ensuite mis à réagir avec le dioxyde de sélénium et l'hydroperoxyde de t-butyle dans un solvant organiquepour donner, comme produit majeur, la lo-hydroxycyclovitamine D analogue de structure (8), o R représente un radical hydroxyle. Il con- vient d'observer que cette hydroxylation allylique à l'atome de carbone 1 progresse sans complications malgré la présence inhabituelle d'une double liai- son en cis dans la chaîne latérale avec deux positions allyliques. La 1hydroxycyclovitamine D intermédiaire est ensuite solvolysée dans l'acide acétique glacial pour donner un mélange des 5,6-cis et 5,6-trans vi- tamines D des structures (9) et (10) respectivement portant une fonction 3e-acétoxy. Ces acétates (9) et (10) sont ensuite séparés et hydrolysés indivi- duellement dans une base faible pour donner les diols libres recherchés des structures 11 et 12 o X1 représente un atome d'hydrogène. L'invention a donc aussi pour objet un pro- cédé pour préparer les composés de l'invention,suivant lequel on convertit une cyclovitamine D de formule zo ZO o Z représente un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone et spécialement méthyle en le composé re- cherché par hydroxylation allylique et solvolyse. La Demanderesse a découvert que la çyclovi- tamine D 1-hydroxylée obtenue décrite ci-dessus, dans laquelle la l le constituant majeur,contient aussi une faible quan- tité de la lp-hydroxy-3,5-cyclovitamine D épimère correspondante, c'est-àdire le produit de structure (13) ci-après. Par solvolyse dans l'acide acétique glacial, ce 1J-hydroxy-épimère donne naissance aux ,6-cis et 5,6trans-lJ-hydroxy-3p-acétoxyvitamines D analogues correspondantes de structures (14) et (15) res- pectivement ci-après qui, si la chose est souhaitée, peuvent aussi être isolées hors du mélange de solvolyse par chromatographie et être ensuite hydrolysées séparé- ment dans une base faible, comme décrit ci-dessus, en les Ji,3-diols épimères des structures (16) et (17), respectivement. MeO OH (13) _ + X O^ "OH HO OX 1 X (14) X1=Ac (15) X1=Ac (16) X1=H (17) X 1=-H En pratique, il a été observé que le 5,6- trans-l-hydroxy-dérivé de structure (15) ci-dessus est souvent un constituant tellement mineur dans le mélange de solvolyse que son isolement direct peut être exagérément difficile. Il est généralement plus commode dans de telles circonstances de pré- parer les 5,6-trans-1A-hydroxy-analogues par le pro- cédé d'isomérisation catalysée par l'iode décrit par Verloop et al. (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 78, 1004 (1969)) à partir des 5,6-cis-dérivés corres- pondants. Ainsi, la réaction du produit (14) avec une quantité catalytique d'iode dans un hydrocar- bure ou un éther comme solvant donne le 5,6-trans dérivé (15) résultant et l'isomérisation analogue du composé (16) donne le trans-dérivé correspondant de structure (17). Les dérivés acylés des produits de l'in- vention peuvent être préparés aisément suivant des techniques classiques. Ainsi, les produits mono- acylés des structures (9), (10) ou (14) et U15) ré- sultent directement de la solvolyse et ces produits mono-acylés peuvent être davantage acylés en compo- sés 1,3-diacylés correspondants ou bien les compo- sés acylés recherchés peuvent être obtenus par acy- lation classique des diols libres des structures (11), (12) ou (16) et (17). Il convient d'observer que les 1-hydroxycyclovitamines D intermédiaires de structure (8) ou (13) peuvent être acylées en déri- vés 1-0-acylés correspondants. La solvolyse ulté- rieure de ces dérivés acylés dans l'acide acétique glacial ou dans un milieu aqueux acide (par exemple suivant le mode opératoire du brevet EUA 4.195.027) donne les 5,6-cis- et 5,6-trans-1-hydroxyvitamines D analogues ou bien leurs dérivés 1,3-di-O-acylés ou 1-0-acylés, respectivement. En raison de la haute affinité de fixation des composés de l'invention pour la protéine récep- trice, ces composés peuvent être d'utiles produits de remplacement pour les métabolites connus dans le traitement ou la prophylaxie des troubles du calcium, comme le rachitisme, l'hypoparathyroidisme, 1l'ostéo- dystrophie, l'ostéomalacie ou l'ostéoporose chez l'homme, ou bien des affections apparentées par déf- ficience calcique (par exemple la fièvre de lait) chez les animaux. De même, ces composés peuvent être administrés pour le traitement de certaines affections malignes, comme la leucémie chez l'homme. Des composés particulièrement préférés pour les ap- plications ci-dessus sont l'analogue de structure (11) ou le 5,6-transcomposé correspondant (12) et leurs dérivés acylés. Des mélanges appropriés des composés ci-dessus peuvent être utilisés aussi pour des applications médicales ou vétérinaires, par exem- ple la combinaison des produits (11) et (12). A des fins thérapeutiques, les composés peuvent être administrés par toute voie classique et sous toute forme appropriée. Les composés peu- vent être associés à un excipient pharmaceutique acceptable inoffensif quelconque sous forme, par exemple, de pilules, de comprimés, de capsules de gélatine ou de suppositoires, ou sous forme de solutions, d'émulsions, de dispersions ou de sus- pensions dans des huiles ou solvants inoffensifs et ces compositions peuvent contenir d'autres con- stituants thérapeutiquement actifs et utiles que peut requérir l'application spécifique. Pour une applica- tion en médecine humaine, les composés sont avantageu- sement administrés en quantités, par exemple, de 0,5 à 10 /ug par jour, la dose spécifique étant ajus- tée en fonction de la nature de l'affection à traiter, ainsi que du passé médical, de l'état et de la réponse du sujet, comme il est évident. - La présente invention est davantage illus- trée par l'exemple suivant,dans lequel les données physicochimiques sont relevées comme indiqué ci- dessous. On exécute la chromatographie liquide sous haute pression (HPLC) sur un appareil Waters Associates Modèle ALC/GPC 204 avec une colonne Zorbax-Sil (DuPont) (6,2 mm x 25 cm, débit 4 ml/minute, 1500 li- vres par pouce carré, 105 kg/cm2). On exécute la chromatographie sur colonne sur du gel de silice 60, N 70-230 ASTM (Merck). On exécute la chroma- tographie préparative en couche mince (CCM) sur de la silice 60 PF-254 (plaques de 20 cm x 20 cm, 1 mm de gel de silice). On exécute les irradiations avec une lampe à arc au mercure Hanovia 608A36 munie d'un filtre en Vycor. Toutes les réactions sont effectuées de préférence en atmosphère inerte (par exemple d'argon). EXEMPLE (22Z)3J-(Méthoxyméthoxv)-5,.8"-(4-phényl-1 2-urazolo)- cholesta-6,22-diène (2). On fait réagir à 3-5 C sous agitation du bromure d'isopentylphosphonium H(CH3)2CHCH2CH2PPh3Br] (1,67 g, 4,04 millimoles) dans du tétrahydrofurane sec (73 ml) avec du n-butyllithium (solution 1,7 M dans l'hexane, 2,42 ml, 4,11 millimoles). Après 1 heu- re d'agitation à la température ambiante, on refroidit la solution rouge orangé jusqu'à 3 C et on y ajoute l'aldéhyde (1) (1,84 g, 3,36 millimoles) dans du THF sec (24 ml). On agite le mélange de réaction inco- lore jusqu'au lendemain à la température ambiante et on le verse ensuite dans de l'eau, puis on l'extrait au benzène. On lave l'extrait organique avec du HC1 à 5%, du bicarbonate de sodium saturé et de l'eau, on le sèche (Na2SO4) et on le concentre sous vide en une huile qu'on purifie sur une colonne de gel de silice. Par élution avec un mélange benzène- éther (94:6), on obtient le produit d'addition (2) (1,38 g, 68%) sous la forme d'une mousse: RMN 6 0,83 (3H, s, 18-H3), 0,89 et 0,91 (6H, chacun d, J=6,8 Hz, 26-H3 et 27-H3), 0,97 (3H, d, J=6,8 Hz, 21-H3), 0,98 (3H, s, l9-H3), 3,30 (1H, dd, J1=4,4 Hz, J2=14Hz, 9-H), 3,38 (3H, s, OCH3), 4,33 (1H, m, 3-H), 4,70 et 4,81 (2H, q AB, J=6,8 Hz, OCH2O), 5,21 (2H, m 1, 22H et 23-H), 6,23 et 6,39 (2H, q AB, J=8,5 Hz, 6-H et 7-H), 7,41 (5H, m 1, Ar-H); IR: 1756, 1703, 1601, 1397, 1046 cm-1; spectre de masse, m/z 601 (M, 349 (16), 253 (18), 251 (18), 119 (PhNCO, 100). (22Z)-5o,8o-(4-Phény-1.2-urazolo)cholesta-6,22-diène- 3pI-ol 3). On agite pendant 2 jours à la température ambiante une solution du produit d'addition (2) (601 mg, 1 millimole) et d'acide p- toluènesulfonique (523 mg, 2,75 millimoles) dans un mélange méthanol (20 ml)- THF (12 ml). On verse le mélange de réaction dans du bicarbonate de sodium saturé et on l'extrait à plusieurs reprises au benzène. On lave les extraits à l'eau, on les sèche (Na2SO4) et on les évapore sous pression réduite. Par purification du produit brut par chromatographie sur colonne (benzène-éther 70:30 comme éluant), on obtient le produit d'addition hydro- xylé (3) (550 mg, 99%) sous la forme d'une mousse: RMN 6 0,83 (3H, s, 18H3), 0,89 et 0,91 (6H, chacun d, J=6,8 Hz, 26-H et 27-H3), 0,95 (3H, s, 19-H3), 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz, 21-H3), 3,16 (1H, dd, J1=4,4 Hz, J2=14 Hz, 9-H), 4,44 (1H, m, 3-H), 5,22 (2H, m 1, 22-H et 23-H), 6,22 et 6,39 (2H, q AB, J=8,5 Hz, 6-H et 7-H), 7,40 (5H, m 1, Ar-H); IR: 3447, 1754, 1700, 1600, 1397 cm-1 spectre de masse, m/z 557 (M+, (33), 253 (20), 251 (33), 119 (100), 55 (82). (22Zl-Cholesta-5,7,22-triène-33-ol (4) On convertit le produit d'addition (3) (530 mg, 0,95 millimole) en le diène (4) par ré- duction au moyen d'hydrure de lithium-aluminium (1 g) dans du tétrahydrofurane (60 ml) au reflux pendant 18 heures. Après isolement de la manière habituelle, on purifie le produit par chromatogra- phie sur de la silice (benzène-éther 94:6 comme éluant) pour obtenir à l'état de pureté le diène (4) (290 mg, 76%) après cristallisation dans l'éthanol, P.F. 148-151 C; []4 = _132 (c=0,9, CHC13); RMN 6 0,66 (3H, s, 18-H3), 0,90 et 0,91 (6H, chacun d, J=6,8 Hz, 26-H3 et 27-H3), 0,96 (3H, s, 19-H3), 0,98 (3H, d, J=6,9 Hz, 21-H3), 3,64 (1H, m, 3-H), ,"0 (2H, m 1, 22-H et 23-H), 5,39 et 5,57 (2H, q AB, J-6 Hz, 7-H et 6-H) UV max 281 nm; max - IR: 3346, 1463, 1375, 1364, 1067, 1040, 831 cm-1I spectre de masse, m/z 382 (M 100), 349 (65); 323 (32), 271 (15), 253 (30). (5Z,7E22Z)-9,_10-Secocholesta-5,7,10(19),22-tétraène- 3_=o__L (5) On irradie le 5,7-diène (4) (150 mg, 0,39 millimole) en solution dans de l'éther (120 ml) et du benzène (30 ml) (dégazé à l'argon pendant 40 mi- nutes, à 0 C pendant 13 minutes au moyen d'une lampe UV et d'un filtre en Vycor. Par HPLC (1% de 2-pro- panol dans de l'hexane) du mélange résultant, on obtient la prévitamine (56,9 mg, 38%) sous la forme d'une huile incolore: RMN6 0,75 (3H, s, 18CH3), 0,90 et 0,91 (6H, chacun d, J=6,7 Hz, 26-H3 et 27-H3.), 0,99 (3H, d, J=6,8 Hz, 2i-H3), 1,64 (3H, s, 19-H3), 3,90 (1H, m, 3-H), 5,20 (2fl, m 1, 22-H et 23-H), 5,69 et 5,95 (2H, q AB, J= 12 Hz, 7-H et 6-H); UV max 261 nm, Xmin 234 nm. Par isomérisation thermique de cette pré- vitamine intermédiaire (56 mg, 0,15 millimole) dans de l'éthanol au reflux (3 heures), on obtient la vitamine analogue (5) huileuse (43 mg, 77%) après séparation par HPLC. RMN 6 0,60 (3H, s, 18-H3), 0,89 et 0,90 (6H, chacun d, J=6,7 Hz, 26-H3 et 27-H3), 0,97 (3H, d, J=6,6 Hz, 21- H3), 3,96 (1H, s, 3-H), 4,82 et 5,05 (2H, chacun m étroit, 19-H2), 5,20 (2H, m 1, 22-H et 23-H), 6,04 et 6,24 (2H, q AB, J=11,4 Hz, 7-H et 6-H); UV >max 265,5 nm, > min 228 nm; IR: 3427, 1458, 1379, 1048, 966, 943, 892 cm l; spectre de masse, m/z 382 (M, 21), 349 (5), 271 (8), 253 (14), 136 (100), 118 (82). 1 - Hydroxylationdu composé (5) On ajoute du chlorure de ptoluènesulfonyle fraîchement recristallisé (50 mg, 0,26 millimole) à une solution de la vitamine (5) (50 mg, 0,13 millimole) dans de la pyridine sèche (300 /ulitres). Après 30 heures à 4 C, on verse le mélange de réaction dans un mélange glace/NaHCO3 saturé sous agitation. On agite le mélange pendant 15 minutes et on l'extrait au ben- zène. On lave l'extrait organique au NaHCO3 saturé, au sulfate de cuivre saturé et à l'eau, on le sèche (Na2SO4) et on le concentre sous vide pour obtenir le tosylate huileux (6). On fait réagir le tosylate huileux (6) avec du NaHCO3 (150 mg) dans du méthanol anhydre (10 ml) et on agite le mélange pendant 8,5 heures à 55 C. Après refroidissement et concentra- tion à 2 ml, on dilue le mélange avec du benzène (80 ml), on le lave à l'eau, on le sèche (Na2S04) et on l'évapore sous pression réduite. La 3,5- cyclovitamine D huileuse (7) ainsi obtenue est suf- fisamment pure pour être utilisée au stade suivant d'oxydation sans aucune purification. On ajoute de l'hydroperoxyde de t-butyle (16,5 /ulitres, 0,118 millimole) à une suspension vivement agitée de SeO2 (5,1 mg, 0,046 millimole) dans du CH2Cl2 sec (5 ml). Après 30 minutes, on ajoute de la pyridine sèche (50 /ulitres) et on agite le mélange pendant encore 25 minutes à la température ambiante, on le dilue au CH2C12 (3 ml) et on le refroidit à 0 C. On ajoute ensuite la 3,5-cyclovitamine brute (7) dans du CH2C12 (4,5 ml). On laisse la réaction progresser à 0 C pendant 15 minutes, puis on réchauffe le mélange len- tement (30 minutes) jusqu'à la température ambiante. On transvase le mélange dans une ampoule à décanta- tion et on l'agite avec 30 ml de NaOH à 10%. On ajoute de l'éther (150 ml) et on lave la phase organique sé- parée avec du NaOH à 10% et de l'eau, puis on la sèche sur du Na2SO4. Par concentration à siccité sous vide, on obtient un résidu huileux jaune qu'on purifie par CCM sur plaque de gel de silice qu'on développe avec de l:hexane-acétate d'éthyle 7:3 pour obtenir la 1- hydroxycyclovitamine recherchée (20 mg, 37%): RMN O 0,59 (3H, s, 18-H3), 0,63 (1H, m, 3-H), 0,89 et 0,90 (6H, chacun d, J=6,9 Hz, 26-H3 et 27-H3), 0,96 (3H, d, J=6,9 Hz, 21-H3), 3,25 (3H, s, -OCH3), 4,17 (2H, m, 1-H et 6H), 4,96 (1H, d, J=9,3 Hz, 7-H), ,1-5,4 (4H, m 1, 19-H 2,22-H et 23-H); spectre de masse, m/z 412 (M+ 26), 380 (48), 339 (22), 269 (28), 245 (20), 135 (100). Le produit est composé principalement par la 1"-hydro- xycyclovitamine D (8), ainsi que par une petite quan- tité du lJ-hydroxy-épimère (13) correspondant. On peut séparer ces constituants à ce stade si la chose est souhaitée, mais cette séparation n'est pas nécessaire. On chauffe (55 C/15 minutes) la l1-hydroxy- cyclovitamine (18 mg) obtenue comme ci-dessus dans l'acide acétique glacial (0,8 ml), on neutralise le mélange (glace/MaHCO3 saturé) et on l'extrait au ben- zène et à l'éther pour obtenir, après séparation par HPLC (1,5% de 2propanol dans l'hexane comme éluant), à l'état pur les 3Pacétoxyvitamines (9) (6,60 mg, 34%, élution à 42 ml), (10) (4,20 mg, 22%, élution à 50 ml) et (14) (1,44 mg, 7%, élution à 36 ml). Composé (9): RMN 6 0,60 (3H, s, 18-H3), 0,90 et 0,92 (6H, chacun d, J=7,0 Hz, 26-H3 et 27-H3), 0,97 (3H, d, J=6,8 Hz, 21- *3 3, H3), 2,04 (3H, s, -OCOCH3), 4,41 (1H, m, 1-H), 5,02 (IH, m étroit, 19-H), 5,1-5,4 (4H, m 1, 3-,19-,22- et 23-H), 6,03 et 6,35 (2H, q AB, J=11,4 Hz, 7-H et 6-H); UV max 264,5 nm. Xmin 227,5 nm; spectre de masse, m/z 440 (M, 10), 380 (72), 362 (7), 269 (31), 251 (12), 135 (100), 134 (99). Composé (10): RMN 8 0,60 (3H, s, 18-H3), 0,90 et 0,91 (6H, chacun d, J=7,0 Hz, 26-H3 et 27 H3), 0,97 (3H, d, J=6,9 Hz, 21- H3), 2,05 (3H, s, -OCOCH3), 4,49 (1H, m,-l-H), 5,00 et 5,14 (2H, chacun m étroit, 19-H2), 5,20 (3H, m 1, 3-,22- et 23-H), 5,82 et 6,59 (2H, q AB, J=12,0 Hz, 7-H et 6-H);- UV max 270 nm; min 228 nm; max - min spectre de masse, m/z 440 (M+, 4), 380 (30), 269 (10), (100), 134 (52). Composé (14): RMN 80,58 (3H, s, 18-H3); 0,89 et 0,90 (6H, chacun d, J=6,9 Hz, 26-H3 et 27-H3), 0,96 (3H, d, J=6,9 Hz, 21- H3), 2,06 (3H, s, -OCOCH3), 4,16 (1H, m, 1-H), 4,98 3 -3 (2H, m, 3-H et 19-H), 5,1-5,4 (3H, m 1, 19-,22- et 23-H); UV >max 263 nm, >min 227 nm; spectre de masse, m/z 440 (M+, 32), 380 (78), 362 (21), 269 (28), 251 (19), 135 (100), 134 (82). Hydrolyse du radical 3J3-acétoxy des composés (9), (10) et (14). On hydrolyse séparément chacun des 3p-acé- toxy-dérivés (9), (10) et (14) suivant le même mode opératoire. On ajoute du KOH à 10% dans du méthanol (0,8 ml) à une solution de la 3fliacétoxyvitamine (0,7-6 mg) dans de l'éthanol (0,1 ml) et on chauffe le mélange pendant 1 heure à 50 C. Après isolement de la manière habituelle et purification finale par HPLC (8% de 2-propanol dans l'hexane comme éluant), on obtient les 1-hydroxyvitamines correspondantes, à savoir: composé (11): (volume d'élution 39 ml) RMN L 0,59 (3H, s, 18-H3); 0,89 et 0,90 (6H, chacun d, J=7,0 Hz, 26-H3 et 27-H3), 0,96 (3H, d, J=6,8 Hz, 21- H3), 4,23 (1H, m, 3-H), 4,43 (1H, m, 1-H), 5,00 (1H, m étroit, 19-H), 5,15,4 (3H, m 1, 19-, 22-, et 23-H), 6,02 et 6,39 (2H, q AB, J=11,4 Hz, 7-H et 6-H), UV max 264,5 nm,$ min 227,5 nm; spectre de masse, m/z 398 (M+, 21), 380 (8), 287 (6), 269 (7), 251 (5), 152 (36), 134 (100). Composé (12): (volume d'élution 38 ml) RMN O 0,61 (3H, s, 18-H3), 0,89 et 0,91 (6H, chacun d, J=7,0 Hz, 26-H3 et 27-H3), 0,97 (3H, d, J.=6,9 Hz, 21- H3), 4,25 (1H, m, 3-H), 4,51 (1H, m, 1-H), 4,98 et 5,13 (2H, chacun m étroit, 19-H2), 5,21 (2H, m- 1, 22-H et 23-H), 5,89 et 6,59 (2H, q AB, J=11,5 Hz, 7-H et 6-H); UV Ymax 273 nm, Xmin 229,5 nm; spectre de masse, m/z 398 (M+, 17), 380 (4), 287 (5), 269 (5), 251 (4), 152 (29), 134 (100). Composé (16): (volume d'élution 32 ml). RMN S 0,60 (3H, s, 18-H3), 0,89 et 0,91 (6H, chacun d, J=7,0 Hz, 26-H3 et 27-H3), 0,97 (3H, d, J=6,9 Hz, 21- H3), 4,10 (1H, m, 3-H), 4,36 (1H, m, 1-H), 5,01 (1H, d, J=2 Hz, 19-H), 5, 1-5,4 (3H, m i, 19-, 22- et 23-H), 6,06 et 6,45 (2H, q AB, J=11,3 Hz, 7-H et 6-H); UV Xmax 262,5 nm,> min 226,5 nm; spectre de masse, m/z 398 (M, 20), 380 (19), 269 (11), 251 (10), 152 (100), 134 (60). Si la chose est souhaitée, les composés de l'invention peuvent être obtenus aisément sous forme cristalline par cristallisation dans des solvants ap- propriés tels que l'hexane, des éthers ou des alcools, outre leurs mélanges, comme il est évident pour le spécialiste. RE V E N D I C A T I ON S 1 - Composé caractérisé par la formule ou u X10 OX2 X2 OX1 o X1 et X2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical protecteur de la fonction hydroxyle, le substituant sur l'atome de carbone 1 ayant l'orien- tation stéréochimique c ou3. 2 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le radical protecteur de la fonction hydroxyle est un radical acyle. 3 - Composé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que X1 et X2 représentent des atomes d'hydrogène. 4 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'au moins l'un d'entre Xi et X2 représente un radical acétyle. 5 - Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par la formule X"" xio 2 6 - Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que X1 et X2 représentent des atomes d'hydrogène. 7 - Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il se trouvesous forme cris- talline. 8 - Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par la formule I X20 Oxl 9 - Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que X1 et X2 représentent des ato- mes d'hydrogène. - Composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle comprend au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9 conjointement avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 11 - Composition suivant la revendication , caractérisée en ce qu'elle comprend le composé suivant la revendication 6. 12 - Composition suivant la revendication , caractérisée en ce qu'elle comprend le composé suivant la revendication 9. 13 - Composition suivant la revendication , caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange de composés suivant les revendications 6 et 9. 14 - Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on convertit la cyclovitamine de formule - Y Z o Z représente un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone en le composé souhaité par hydroxylation allylique et solvolyse. - Cyclovitamine, caractérisée par la formule zco ZO R o Z représente un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone et R représente un atome d'hydrogène ou radical hydroxyle. 16 - Cyclovitamine suivant la revendication , caractérisée en ce que Z représente un radical méthyle.