FR 2552432 A2 19850329 FR 8315331 A 19830927 Dans sa demande de brevet français déposée le 25 Mars 1977 sous le n 77-08988 la Société demanderesse décrit et revendique de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. Cette demande principale a pour objet les produits de formule générale I dans laquelle R représente un atome dthydrogbne, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R1 représente soit un radical -C02R'1 dans lequel Rt1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome dthydrogène, un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, soit R1 représente un radical nitrile, soit R1 représente un radical carbamoyle CONS2, A représente un atome dthydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le trait ondulé signifiant que le groupement peut se trouver dans l'une des deux positions possibles syn ou anti, étant 5entendu que lorsque R représente un atome dhydrogène, R ne peut pas représenter le radical C02Rt1 dans lequel R'1 représente un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, et A ne peut pas représenter un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, et dans le mEme cas où R représente un atome d'hydrogène, lorsque R1 représente un radical C02R'1 dans lequel R11 représente un atome d'hydrogène, A représente un atome d'hydrogène, et lorsque Rt représente un radical C02Rt1 dans lequel Rt1 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, A représente le même équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou dune base organique aminée, étant également entendu que lorsque R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R1 ne peut pas représenter les groupements C02Rt1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcaline-terreux, de magnésium ou dune base organique aminée. Il est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister : - soit sous la forme indiquée par ladite formule I, - soit sous la forme de produits de formule La demande principale a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogène- lyse par un acide de formule III ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chioroacétyle, R3 représente soit un groupement C02R"1 dans lequel R"1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit R3 représente un radical nitrile soit un radical carbamoyle - CONH2 - et R' et R', ont la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule Ia dans laquelle R2, R3, R', R" et A' ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule Ia que l'on traite éventuellement par un ou plusieurs agents choisis dans le groupe formé par les agents d'hydrolyse acide, d'hydrogénolyse et la thiourée selon les valeurs de R2, R"1 et A' pour obtenir un produit de formule Ib: dans laquelle R4 représente soit un radical CO2R"2 dans lequel R"2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome dthydrogène, soit R4 représente un radical nitrile, soit R4 représente un radical carbamoyle CONH2 et R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule Ib ou Ia dans laquelle A@ représente un atome d'hydrogène que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles pour obtenir les produits de formule 1e dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chioroacétyle, R5 représente soit un radical C02Rn3 dans lequel R"3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, soit un radical nitrile, soit un radical carbamoyle CONH2, A" représente un équivalent de métal alcalin, alca'lino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, étant entendu que si R5 représente un groupement C02R"3 dans lequel R" 3 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou dtUne base organique aminée, A" représente le même équivalent de métal alcalin, alc lino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, R@ et R" ont la signification indique précédemment et correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 a la valeur de R5 et A celle de A", étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, R5 ne peut pas représenter un groupement C02R"3 dans lequel R"3 représente un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, et lorsque R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, ne ne peut pas représenter un radical C02R"3 dans lequel n"3 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée. La présente demande de premier certificat d'addition, à la réalisation de laquelle a participé Monsieur René HEYMES a pour premier objet d'illustrer par de nouveaux exemples la formule générale I du brevet principal. Elle concerne les produits dont les noms suivent : - le 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-// (cyanométhyl) oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle isomère syn, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2~(2-amino thiazol 4-yl) 2-// (cyanométhyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium, - le 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/// (amino carbonyl)méthyl/oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4carboxylate de tert-butyle isomère syn, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl)2-/// (amino carbonyl) méthyl/oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carbo xylique isomère syn et son sel de sodium, - le 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2 // (1-tertbutoxycarbonyl 1-méthyléthyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph 3-ème 4-carboxylate de tert-butyle isomère syn, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl)2-//( 1- carboxy 1-méthyl éthyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph -3-ème 4carboxylique isomère syn et son sel disodique. La présente invention concerne plus spécialement - le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 2-(2amino thiazol 4-yl) 2-//(cyanométhyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph3-ème 4-carboxylique isomère , .le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2amino thiazol 4-yl)2-/// (amino carbonyl) méthyl/oxy/imino/acétyl/amino/ceph3-ème 4-carboxylique isomère syn et, le sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl)2-//(1-carboxy 1-méthyl éthyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3 éme 4-carboxylique isomère syn. La présente demande de premier certificat d'addition a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule la isomère syn telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base un produit de formule V : dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R@, R" et R3 ont la signification précédente, sur un produit de formule VI isomère syn dans laquelle R2 et A@ ont la signification précédente pour obtenir un produit de formule Ia isomère spn, correspondant à un produit de formule I dans laquelle R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloracétyle, R1 a la valeur de R3 et A représente un atome dthy- drogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et le groupement est dans la position syn. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, la base en présence de laquelle on fait agir le produit de formule V sur le produit de formule VI est choisie dans le groupe formé par la triéthylamine, la pyridine ou l'oxyde d'argent. Le solvant dans lequel la réaction est effectuée est de préférence choisi parmi le chlorure de méthylène, le benzène, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le chloroforme ou le diméthylformamide. La présente demande a également pour objet un procédé caractérisé en ce que le produit de formule VI est préparé en faisant agir lisopropényl méthyl éther de formule sur un produit de formule IV isomère syn formule dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle pour obtenir un produit de formule VIII acide de formule VIII, ou dérivé fonctionnel de cet acide, avec lequel on traite un produit de formule Il formule dans laquelle AI représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule IX dans laquelle R2 et A@ ont la signification précédente, produit de formule IX dans lequel A@ représente un atome d'hydrogène que l'on estérifie éven tuellement par les méthodes usuelles pour obtenir les produits de formule IX dans laquelle A' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, produits de formule IX que l'on traite par un acide dans des conditions modérées pour obtenir le produit de formule VI :: L'action de lisopropényl méthyl éther sur le produit de formule IV est effectuée éventuellement en présence d'un acide, par exemple en présence d'acide para toluène sulfonique. On peut également utiliser comme produit de départ un sel acide minéral du produit de formule IV tel que le chlorhydrate. Dans ce cas la présence d'un acide n"st pas nécessaire et on obtient l'amine libre par neutralisation en fin de réaction par une base telle que la pyridine. La condensation du produit de formule VIII sur l'acide 7-amine céphalosporanique ou un de ses esters de formule II est effectuée dans les conditions déjà décrites dans le cas principal pour l'action des produits de formule III sur les mêmes produits de formule II. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule II par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule VIII, tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant outre formé in situ par action du chloroformiate dtisobu- tyle ou du dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide0 On peut également utiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloalcoylcarbodiimide.On peut egalement utiliser d'autres dérivés d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide diacide ou un ester acide activé formé, par exemple, avec l'hydroxy succinimide, la paranitrophénol ou le 2-4 dinitrophénol. Dans le cas où la réaction du produit de formule II s'effectue avec un halogénure de l'acide de formule générale VIII ou avec unanhydride formé avec un chîcroformiate d'isobutyle, on procède, de préférence, en présence d'un agent basique. Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire, tele que la Nméthyl morpholine, la pyridine ou une trialcoylamine, telle que la triéthylamine. L'estérification éventuelle des produits de formule IX dans laquelle At représente un atome d'hydrogène s'effectue dans les conditions habituelles. On peut utiliser par exemple un dérivé diazoSque tel que le diazodiphénylméthane. La transformation des produits de formule IX en produits de formule VI a pour but de cliver le groupement protecteur de l'oxi- me 1-méthyl 1-méthoxy éthyle. Cette réaction est effectuée en milieu acide dans des conditions suffisamment douces pour que les groupements protecteurs R2 et A qui peuvent également outre clivables en milieu acide ne soient pas touchés. On opère pour ce faire, par exemple, en utilisant de l'acide chlorhydrique aqueux environ 1 ou 2N, à température ambiante pendant un temps compris entre environ 30 minutes et quelques heures. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule III' isomère svp dans laquelle R2 R@ et R" ont la signification indiquée cidessus et correspondant aux produits de formule III telle que définie ci-dessus dans laquelle R3 représente un radical carbamoyle CONH2, caractérisé en ce que l'on traite en présence d'une base un produit de formule X isomère syn formule dans laquelle alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone par un produit de formule V' dans laquelle Hal, R' et R" ont la signification indiquée cidessus et alk1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule XI :: produit que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule XII produit de formule XII dont on forme d'sabord un dérivé réactif puis traite par l'ammoniac gazeux pour obtenir le produit de formule XIII produit de formule XIII que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule III' attendu. Dans un mode préférentiel, d'exécution du procédé ci-dessus la réaction du produit de formule V' sur le produit de formule X est réalisée en présence d'une base telle que le carbonate de potas sium. On peut cependant utiliser d'autres bases telles que la soude, la potasse ou la triéthylamine. L'halogénure que l'on utilise de préférence est le bromure mais on peut également utiliser le chlorure ou l'iodure. La transformation du produit do formule XI en produit de formule XII est réalisée dans des conditions douces afin de ne pas saponifier le groupement C02alk. On peut donc opérer par exemple en présence d'environ un seul équivalent d'une base telle que la soude, la potasse, ou l'hydroxyde de baryum et de préférence à température dtun bain d'eau glacée pendant environ une heure. L'acide que l'on utilise ensuite est de préférence l'acide chlorhydrique aqueux. On peut cependant utiliser l'acide sulfurique dilué ou l'acide acétique. Le dérivé réactif de l'acide de formule XII que l'on emploie de préférence est l'anhydride mixte formé par exemple in situ par action du chloroformiate d'isobutyle. On peut cependant utiliser d'autres dérivés réactifs tels que les esters activés formés par exemple avec lthydroxy succinimide, ie para ou ortho nitro phénol ou le 2,4-dinitro phénol ou l'anhydride symétrique formé par action d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide. La saponification puis la réacidification du produit de formule XIII est effectuée dans les conditions habituelles. On utilise par exemple comme base la soude et on réacidifie par l'acide chlorhydrique. La présente demande de premier certificat d'addition a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule III" isomère syn dans laquelle R2, Rl et R" ont la signification indiquée ci-dessus et correspondant aux produits de formule III telle que définie cidessus dans laquelle R3 représente un radical nitrile, caractérisé en ce que lon traite en présence d'une base un produit de formule IV isomère svp par deux équivalents de produit de formule XIV nour obtenir un produit de formule XV produit de formule XV que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule III" attendu. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, l'addition du produit de formule XIV sur le produit de formule IV est effectuée en présence d1une base telle que le carbonate de potassium. On peut cependant utiliser d'autres bases telles que la soude, la potasse ou la triéthylamine. La saponification des produits de formule XV pour obtenir les produits de formule III" est effectuée dans les conditions normales de saponification suivie de réacidificatron. On peut par exemple utiliser la soude suivie de l'acide chlorhydrique. La présente demande de premier certificat d'addition a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule III caractérisé on ce que l'on fait agir en présence d'une base sur un produit de formule X telle que définie ci-dessus un produit de formule V dans laquelle Hal représente un atome dthalogbne, R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et R3 représente soit un groupement -C02R''1 dans lequel R''1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse soit R3 représente un radical nitrile soit R représente un radical carbamoyle -CONB2, pour obtenir uz produit de formule XVI produit de formule XVI que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule III attendu La base en présence de laquelle on effectue la condensation du produit de formule V sur le produit de formule X est de préférence le carbonate de potassium.On peut cependant utiliser d'autres bases telles que la soude, la potasse ou la triéthylamine. La saponification du produit de formule XVI pour obtenir le produit de formule III est effectuée de telle sorte que le groupement CO2R"1 que peut représenter R3 ne soit pas lui-même saponifié. On peut utiliser par exemple, comme base la potasse méthanolique et réacidifier à l'acide chlorhydrique. On peut enfin remarquer que lorsque la transformation, selon le procédé décrit au brevet principal, des produits de formule Ia en produits de formule Ib est opérée à l'aide d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique, les produits de formule lb peuvent être isolés sous forme de sels entre l'amine du cycle aminothiazole et cet acide. Des exemples de tels produits sont décrits plus loin dans la partie expérimentale. On obtient, si désiré, les bases libres des produits de formule Ib par action d'environ un équivalent d'une base telle que la pyridine. Comme les produits de la demande principale, les produits de la présente demande de premier certificat d'addition, possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries gram (+), telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants et d'autre part,sur les braderies gram (-)notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella t les Proteus. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à outre utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles, et notamment dans celui des staphylococcies, telles que speticémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigus primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires. Ces produits peuvent également outre utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente demande de premier certificat d'addition, a donc spécialement pour objet, à titre de médicaments, et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I dont les noms suivent - le 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-// (cyanomé thyl ) oxy/imino/acé tyl/amino/ceph--3-ème 4-carboxylate de tert-butyle isomère syn, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-// (cyanométhyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère svp et son sel de sodium, - le 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/// ( amino carbonyl) méthyl/oxy/imino/acétyl/amino/ceph -3-ème 4 carboxylate de tert-butyle isomère syn, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-/// (amino carbonyl) méthyl/oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4carboxylique isomère svp et stn sel de sodium, - le 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-// (1 -tertbutoxycarbonyl 1-méthyl ethyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph- 3-ème 4-carboxylate de tert-butyle isomère syn, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl)2-//(1- carboxy 1-méthyl éthyl) oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4carboxylique isomère svp et son sel disodique et particulièrement l'invention a pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques - le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//-2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-//(cyanométhyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph -3ème 4-carboxylique isomère syn, - le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yî) 2-///(amino carbonyl)méthyl/oxy/imino/acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, - le sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-//( 1-carboxy 1 -méthyl éthyl)oxy/imino/acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. L'invention stétend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un des médicaments définis cidessus. Ces compositions peuvent outre administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Elles peuvent Outre solides ou liquidés et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y outre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut Outre, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 S par jour, par voie orale chez Homme avec le produit décrit à l'exemple 3, 6 ou 9, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire. La présente demande de premier certificat d'addition a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule I définie ci-dessus, les produits de formule t dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloracétyle et les produits de formule dans laquelle R2 a la signification définie ci-dessus, A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical l-méthyl l-méthoxy éthyle. Les produits de formules IVE sont décrits dans la demande de brevet allemand ne 2.702.501. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yi) 2-//(cyanométhyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle isomère syn. Stade A: 2-/// cyano méthyl/oxy/imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétate de cyano méthyle isomère syn. On mélange sous atmosphère inerte 12,9 g d'acide 2-/(hydroxy) imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn, 9,12 g de carbonate de potassium neutre, 60 cm3 de diméthyl formamîde sec et 7,6 cm3 de chloracétonitrile, On agite, Après prise en masse, on abandonne 65 heures en atmosphère close. On verse sur un mélange de 750 cm3 d'eau, 130 cm3 d'acide chlorhydrique normal, 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, essore l'insoluble, rince à lactate d'éthyle et à l'eau et décante. On lave avec 100 cm3 d'eau, réextrait avec trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, essore, rince, concentre à sec et obtient un résidu que l'on chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'éther.On chasse l'éther et obtient 8,69 g de produit attendu sous forme d'huile. RMN : CDCl3 60 xHz Proton du thiazole : 6,8 p.p.m, proton du trityle : 7,37p.p.m. Stade B : acide 2-/// cyanométhyl/oxy/imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn. On place 8,69 g de produit obtenu au stade A dans 52 cm3 de dioxanne. On refroidit dans un bain de glace et ajoute en vingt minutes goutte à goutte 17,1 cm3 de soude normale. On abandonne au réchauffement spontané et ajoute 10,5 cm3 acide chlorhydrique 2N, chasse le dioxanne et la presque totalité de l'eau. On ajoute 20 cm3 d'eau et 30 cm3 d'éther, agite pendant 13 minutes, essore les cristaux, rince à l'eau et à l'éther, sèche et obtient 4,32 g de produit attendu. F:avec décomposition environ 1800C. RMN : CDCl3 60 Mhz 4,7 p.p.m : OCH2 CN 6,7 p.p.m : proton du thiazole 7,34 p.p.m : proton du trityle. Stade C : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-//(cyanométhyl)oxy /imino/acétyl/amino/ceph 3-ème 4-carboxy late de tert-butyle isomère syn. On mélange sous atmosphère inerte 1,875 g d'acide 2-///cyano méthyl/oxy/imino/ 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acétique isomère syn préparé au stade B et 1,312 g d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 12 cm3 de chlorure de méthylène sec. On agite et ajoute une solution de 960 mg de dicyclohexyl carbodiimide dans 12 cm3 de chlorure de méthylène sec. On agite, abandonne à température ambiante pendant une heure 45, essore la dicyclohexylurée formée et en isole 457 mg. On concentre le filtrat à sec et obtient un résidu que l'on chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène puis à l'éther. On recueille les fractions riches, chasse l'éther puis reprend à l'éther. On amorce la cristallisation, le produit cristallise lentement en glacière. On essore, rince à l'éther à OOC par empStage et séche On isole 776 mg de produit attendu. F - 180 C avec décomposition. RMN : 60 MHz CDCl3 4,9 p.p.m : 0-CH2 - CN 6,8 p.p.m : proton du cycle thiazole 7,31p.p.m : proton du trityle. Exemple 2 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-vl) 2-//(cyanométhyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate. On introduit 779 mg de produit obtenu à l'exemple 1 dans 4 cm3 d'acide trifluoroacétique.On agite jusqu'à dissolution, laisse 17 minutes en contact puis verse dans 40 cm3 d'éther isopropylique. On agite, essore, sèche et isole 523 mg de produit attendu. Exemple 3 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2- aminothiazol 4-yl)2-//(cyanométhyl) oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3 ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout les 523 mg de trifluoroacétate obtenus à l'exemple 2 dans 2 cm3 de solution méthanolique normale d'acétate de soude. On dilue avec 6,6 cm3 méthanol, agite 10 minutes, essore l'insoluble, rince à méthanol, sèche et obtient 226 mg de sel de sodium attendu. F = 200 C environ avec décomposition, RMN s CDCl3 60 MHz 4,98 p.p.m : 0-CH2- CN 6,86 p.p.m : proton du cycle thiazole. Analyse : C17H15O7N6S2Na Calculé : C% 40,64 H% 3,01 Na% 4,57 Trouvé : 40,2 3,3 4,5. Exemple 4 : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-trityl amino thiazol 4-ol) 2-/// (amino carbonyl) méthyl/oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4carboxylate de tert-butyle isomère syn. Stade A : 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-/// (éthyl carboxy) méthyl/oxy/imino/acétate d'éthyle isomère syn. On place sous argon 9,88 g de chlorhydrate de 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)2-//hydroxy/imino/acétate d'éthyle dans 25 cm3 de diméthyformamide sec et ajoute 8,28 g de carbonate de potassium pur. On agite le milieu pendant 15 minutes puis refroidit pendant 10 minutes dans un bain méthanol-glace puis ajoute goutte à goutte en 5 minutes 11,2 cm3 de bromacétate d'éthyle et abandonne au réchauffement spontané sous agitation et sous atmosphère inerte. On verse ensuite dans un mélange de 400 cm3 d'eau et 80 cm3 d'acé- tate d'éthyle, agite, décante, lave avec deux fois 80 cm3 d'eau, réextrait avec 80 cm3 et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique, essore, rince et concentre à sec. On reprend à l'éther, agite le produit attendu cristallise. On essore, rince à l'éther, sèche et isole 7,54 g de produit attendu F = 1540C. RMN , CDCl3 ; 60 MHz 4,75 p.p.m : 0-CH2-C02 6,55 p.p.m : proton du cycle thiazole0 Analyse : C30H2905N3S Calculé : C % 66,28 H % 5,38 N y 7,73 S % 5,90 Trouvé : 66,1 5,4 7,5 5,9. Stade B : Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétate d'éthyle 2-iminoxy acétique isomère syn. On mélange sous atmosphère inerte et dans un bain d'eau glacée 4,077 g de produit obtenu au stade A dans 11,3 cm3 de dioxanne. Après refroidissement, on introduit en 20 minutes 8,25 cm3 d'une solution de soude normale. On abandonne le milieu aufroid une heure, chasse le dioxanne à 250 puis ajoute 9,75 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique normale. On ajoute 40 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, lave et réextrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, essore, chasse les solvants, reprend à l'éther, amorce la cristallisation, agite une demiheure les cristaux formés, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 3,462 g de produit attendu. F = 2000C. Le produit pur pour analyse est obtenu comme suit On dissout 400 mg de produit obtenu dans 1 cm3 de dioxanne, dilue par 10 cm3 d'éther isopropylique, agite, laisse cristalliser dans un bain dseau glacée, essore, rince avec une solution d'éther isopropylique à 10 % de dioxanne, finit d'empâter à l'éther isopropylique et isole 320 mg de produit purifié. RMN : 60 MHz CDCl3 4,71 p.p.m : -0-CH2-C02 6,46 p.p.m : proton du cycle thiazole. Stade C:2-2-tritylamino 4-thiazolyl)2-///(aminocarbonyl) méthyl/oxy/imino/acétate d'éthyle isomère syn. On introduit sous atmosphère inerte et dans un bain méthanolcarboglace, un mélange de 3,609 g d'acide 2-(2-tritylamino 4thiazolyl)acétate d'éthyle 2-imizooxy acétique prépare au stade B dans 28 cm3 de tétrahydrofuranne see, 21 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,77 cm3 de N-méthyl morpholine pure. On observe une dissolution, refroidit le milieu dans un bain à -20 C et ajoute goutte à goutte 0,91 cm3 de chloroformiate dlisobutyle. On agite 3 minutes à cette température puis refroidit à -350 et ajoute de l'ammoniac gazeux en excès. On agite 15 minutes à -300C puis une heure à température ambiante. On concentre à sec, reprend à méthanol, agite 20 minutes, essore les cristaux formés rince à méthanol et sèche. On obtient 3,33 g de produit attendu. F = 180 C. RMN CDCl3 60 MHz 4,76 p.p.m : 0-CH2-Co2 6,63 p.p. m @proton du cycle thiazole. Analyse : C28H2604N4S Calculé : C % 65,35 H % 5,09 S % 6,23 Trouvé : 65,5 5, 1 6,3. Stade D : Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-/// (amino carbonyl) méthyl/oxy/imino/acétique isomère syn, On introduit 3,5 g de produit préparé au stade C dans 24 cm3 de dioxanne et 6,8 cm3 de soude 2N. On agite à température ambiante observe la dissolution puis la cristallisation du sel de sodium après 45 minutes de contact. On abandonne sous agitation en atmosphère close pendant trois heures 15 minutes. On essore le sel de sodium, rince avec un mélange dioxanne-eau (70-30) puis à l'éther, sèche et isole 1,81 g de sel de sodium. On dissout ce sel dans 5,3 cm3 de diméthyl sulfoxyde ajoute 5 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique observe une précipitation puis une cristallisation. On dilue avec 70 cm3 d'eau, agite 20 minutes, essore, rince à l'eau, sèche et obtient 1,3 g de produit attendu. F-2000C. RMN CDCl3 60 MHz 4,58 p.p.m : -O-CH2-CO 6,66 p.p.m : proton du cycle thiazole. Stade E : 3-acétoxyméthyl 7-//2-///(amino carbonyl)méthyl/oxv/ imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle isomère syn. On mélange sous atmosphère inerte 488 mg de produit obtenu au stade D et 328 mg d'ester tert-butylique de l'acide 7-amine céphalosporanique dans 3 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute alors à température ambiante une solution comprenant 240 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 3 cm3 de chlorure de méthylène sec. Après dissolution, on observe l'apparition de cristaux, agite deux heures, essore la dicyclohexylurée formée la rince au chlorure de méthylène, sèche et en obtient 130 mg. On concentre à sec et chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-éthanol-eau (70-20-10) et recueille les fractions contenant le produit attendu. On chasse les solvants, reprend avec 1 cm3 méthanol puis dilue avec 8 cm3 d'éther isopropylique:le produit précipite. On l'essore, rince avec une solution d'éther isopropylique-éthanol (89-11), empote à l'éther isopropylique, sèche et obtient 324 mg de produit attendu. RMN CDCl3 60 NiIz 6,68 p.p.m : proton du thiazole. Exemple 5 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-///(amino carbonyl) méthyl/oxy/îmino/2 (2-amine thiazol 4-yl )acétyi/amino/ceph-3- ème 4-carboxylique isomère svp sous forme de trifluoroacétate. On dissout 357 mg de produit obtenu à l'exemple 4 dans 1,1cm3 acide trifluoroacétique. On laisse 25 minutes au repos en atmosphère close et précipite par addition do 11 cm3 d'éther isopropylique, essore, rince à l'éther isopropylique sèche et obtient 275 mg de trifluoroacétate du produit cherché. Exemple 6 : Sel de sodium de l-'acide 3-acétoxy méthyl 7-l/2-/// aminocarbonyl) méthyl/oxy/imino/2-(2-amino thiazol 4-yl) acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout 275 mg de trifluoroacétate obtenu à l'exemple 5 dans 1,2 cm3 de solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On dilue avec 4 cm3 méthanol. Le produit précipite, on essore, rince à méthanol, sèche et obtient finalement 153 mg de sel de sodium attendu.F avec décomposition : environ 2000C. RMN DMSO 90 MHz 4,4 p.p.m : =N-O-CH2-CO 6,8 p.p.m : proton du cycle thiazole. Exemple 7 : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-il ( 1-tertbutoxy carbonyl 1-méthyl éthyl)oxy/imino/acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle isomère syn. Stade A s 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-//41-tertbutoxy carbonyl l-méthyl éthyl)oxy/imino/acétate d'éthyle isomère syn. On mélange 9,88 g de chlorhydrate de 2-(2 -tritylamino thiazol 4-yl)2-/(hydroxy)imino/acétate d'éthyle et 8,28 g de carbonate de potassium neutre dans 25 cm3 de diméthylformamide sec. On refroidit pendant 10 minutes dans un bain à -100C et ajoute en 3.minutes 19 cm3 de 2-bromo 2-méthyl propionate de tert-butyle brut. On laisse réchauffer et agite pendant 16 heures. On observe une prise en masse. On verse sur un mélange de 400 cm3 mdEau distillée et 200 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite, décante, et lave à leeau, extrait avec deux fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche, essore, concentre, recueille une huile à laquelle on ajoute 240 cm3 d'éther de pétrole, refroidit, amorce la cristallisation, essore au bout d'une demi-l1eure et obtient 10,8 g de produit attendu. F = 1340C. RMN 60 MHZ, CDCl3 6,71 p.p.m : proton du thiazole, 7,28 p.p.m : proton du trityle. Analyse : C34H3705N3 Calculé : C % 68,09 H % 6,22 N % 7 ; 01 S % 5,35 Trouvé : 68,3 6,3 6,9 5,3. Stade B: Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-//(1-tert butoxycarbonyl 1-méthyl éthyl) oxy/imino/acétique isomère syn. On mélange 1,2 g de produit obtenu au stade A dans 2 cm3 de solution de potasse méthanolique 1N et 4 cm3 de méthanol. On porte deux heures au reflux, refroidit, observe la cristallisation du produit de départ dont on récupère 390 mg. On a donc saponifié 810 mg de produit. On concentre à sec le filtrat, ajoute 1 cm3 de diméthylformamide et 2 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique (pH = 2). On agite, ajoute 10 cm3 d'eau, du chlorure de méthylène, agite, décante, lave à veau, réextrait au chlorure de méthylène, sèche la phase organique, essore, concentre le filtrat jusqutà obtention d'une huile.On ajoute 4 cm3 de chloroforme et dilue avec 30 cm3 éther. On amorce la cristallisation, essore les cristaux après une demiheure d1agitation, rince à l'éther, sèche et isole 472 mg de produit attendu. F = 1900C. RMN DMSO, óO MHz 6,76 p.p.m : proton du thiazole, 7,33 p.p.m : proton du trityle. Stade C : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-//(1-tertbutoxycarbonyl 1-méthyl éthyl)oxy/imino/acétyl/amino/ ceph-3-bme 4-carboxylate de tert-butyle isomère syn. On mélange 1,715 g de produit préparé au stade B et 984 mg d'ester tert-butyligue de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 26 cm3 de chlorure de méthylène. On chauffe pour dissoudre, refroidit à température ambiante et ajoute 678 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 6,6 cm3 de chlorure de méthylène sec. On agite à température ambiante pendant deux heures. On observe la cristallisation de la dicyclohexylurée, l'essore et en recueille 268 mg. On concentre le filtrat à sec, reprend à l'éther, ajoute un peu d'acide acétique (jusqu'à pH 4). On agite vingt minutes, essore l'insoluble, rince à l'éther et obtient 79 mg de dicyclohexylurée (soit en tout 347 mg). On concentre à sec la phase éthérée et chromatographie le résidu sur colonne de silice en éluant à l'éther. On recueille d'abord un mélange, puis 463 mg de produit attendu pur. Rf = 0,7 (éluant éther). Exemple 8: Acide 3-acétoxyméthyl-7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) -I/( 1-carboxy t-méthyl éthyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3- ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate. On introduit 432 g de produit obtenu à l'exemple 7 dans 4,3 cm3 d'acide trifluoroacétique pur et conserve au repos 15 minutes après dissolution. On dilue en agitant avec 43 cm3 d'éther isopropylique, essore l'insoluble, chasse le solvant, dilue de nouveau avec 50 cm3 éther isopropylique, essore l'insoluble formé, rince à l'éther isopropylique et obtient finalement 173 mg de trifluoroacétate du produit attendu. Rf = 0,5 (éluant acétone à 10% d'eau). Exemple 9 : Sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2aminothiazol 4-yl)2-//(1-carboxy 1-méthyl éthyl) oxy/imino/ acétyl/amino/ceph- 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On mélange 173 mg de trifluoroacétate obtenu à l'exemple 8 et 0s95 cm3 de solution 1 M d'acétate de sodium dans le méthanol. Après léger chauffage, on filtre les traces d'insoluble, rince, concentre à petit volume, dilue avec 2,5 cm3 d'éthanol. On observe la précipitation du produit attendu, agite, essore, rince à méthanol puis à l'éther, sèche et obtient 77 mg de produit attendu. RMN DMSO 60 MHz : 6,75 p.p.m : proton du thiazole. Analyse : C19H19O9N5S2Na2 Calculé : C % 39,93 H % 3,35 Trouvé 39,5 3,6. Exemple 10 : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-trityl amino thiazol 4-yl) 2-//(tertbutoxycarbonyl méthyl) oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3ème 4-bcarboxylate de diphénylméthyl isomère svp. Stade A : Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(1-méthyl 1méthoxy éthoxy imino) acétique isomère syn. On agite 20 minutes à température ambiante 12,9 g d'acide 2-/ (hydroxy)imino/2-(2-trityl amino thiazol 4-yl)acétique isomère syn dans 120 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm3 de 2-méthoxy propène. On concentre à sec et agite de nouveau 30 minutes dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm3 de méthoxy propène. On concentre à sec sous pression réduite. On obtient le produit attendu que l'on utilise dans cet état. Stade B : Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/1-méthyl 1-méthoxy éthoxy/imino/ acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout l'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy imino)acétique isomère syn obtenu selon le procédé décrit au stade A à partir de 47,25 g d'acide 2-(2tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxyimino acétique dans 230 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 12,5 g de dicyclohexyl carbodjimide et agite une heure à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée que l'on rince avec un peu de chlorure de méthylène (on en obtient 9,82 g). On ajouts au filtrat la solution de 13,6 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 70 cm3 de chlorure de méthylène et 14 cm3 de triéthylamine, On agite deux heures à température ambiante. On lave en ampoule avec 350 cm3 diacide chlorhydrique N, décante, lave à l'eau, sèche et concentre à sec.On dissout le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et amorce la cristallisation. On laisse cristalliser 30 minutes, essore et récupère 5,5 g de produit de départ, Le filtrat est concentré à sec et le résidu est agité 30 minutes avec 200 cm3 d'éther isopropylique. Après essorage et séchage, on obtient 37,35 g de condensat brut. Pour le purifier on procède ainsi le produit est dissout dans 148 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 5,5 cm3 de diéthylamine et précipite sous vive agitation par 650 cm3 d'éther. Bn essore, lave à l'éther, sèche et obtient 26,35 g de produit attendu. On concentre ensuite à sec le filtrat, reprend par 50 cm3 d'éther et obtient un deuxième jet de 2,8 g identique au premier jet en C.C.M.Le sel de diéthylamine est utilisé ainsi, ensuite : RMN CDCl3 60 MHz (a) = 1,54 p.p.m (b) = 3,27 p.p.m proton du cycle thiazole : 6,78 p.p.m Stade C : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylaminothiazol 4-yl)2-/ l-méthyl l-méthoxy éthoxy/imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyle isomère syn. On introduit 4,15 g de sel de diéthylamine obtenu au stade B dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 55 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N. On agite 10 minutes à température ambiante, décante, lave le phase organique par deux fois 25 cm3 d'eau. Cette phase est ensuite séchée, essorée et rincée au chlorure de méthylène. On introduit en dix minutes sous agitation 15 cm3 de diazodiphényl méthane à 8 ffi dans le benzène. On agite 15 minutes à température ambiante puis évapore les solvants sous pression réduite à 300. On reprend à l'éther isopropylique, délite et évapore le solvant sous pression réduite. Après une nouvelle reprise à l'éther isopropylique, on essore et rince. Après séchage, on obtient 4,41 g de produit attendu. RMN CDCl3 60 MHz a w 1,53 p.p.m, b = 2,01 p.p.m, c = 3,26 p.p.m, d = 6,78 p.p.m, (e)=7,33 p.p.m. Stade D : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4 -yl) 2- On place 2,775 g de produit obtenu au stade C précédent dans 14 cm3 d'acétone et 4,5 cm3 d'acide chlorhydrique N. On agite deux heures à température ambiante et chasse l'acétone sous pression réduite. On ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle, agite puis décante. On lave la phase organique par 4 fois 10 cm3 d'eau légèrement salée. Les eaux de lavage sont extraites par 5 cn13 d'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont réunies et séchées. On essore, rince à l'acétate d'éthyle puis évapore lo solvant sous pression réduite. Le résidu est repris à l'éther et cristallisé. On délite, essore et rince à l'éther. Après séchage, on obtient 1,88 g de produit attendu. RMN CDCl3 60 MHz 6,88 p.p.m : proton du cycle thiazolique 7,33 p.p.m : proton des noyaux phényles. Rf w 0,5 (éluant = éther à 20 % d'acétone). Stade E : 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-tertbutoxy carbonylméthyl oxy imino/acétylamino ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyl isomère syn. On introduit 0,85 g de produit obtenu au stade D dans 4 cm3 de diméthylformamide et 0,8 cm3 de bromoacétate de tert-butyle. Après avoir agité 5 minutes dans un bain de glace, on ajoute 1,7 g d'oxyde d'argent. On agite une heure après avoir retiré le bain. On essore et rince à l'acétate d'éthyle. Au filtrat, on ajoute 80 cm3 d'eau, décante, extrait la phase aqueuse par deux fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par deux fois 50 cm3 d'eau salée. Les phases organiques sont séchées en présence de 80 mg de charbon actif. On essore et rince à l'acétate d'éthyle. Le solvant est chassé sous pression réduite, le résidu est repris à l'éther isopropylique.On délite, essore et rince à l'éther isopropylique.Après séchage,on obtient 0,724 g de produit attendu. Rf = 0,34 (chlorure de méthylène à 5 ss d'éther). Exemple 11 : Acide de 3-acétoxyméthyl 7-/12-(2-amino thiazol 4-yl)2-carboxyl méthyl oxy imino/acétyl amino ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate. On refroidit par un bain méthanol-glace 5 cm3 d'acide trifluoroacétique. On ajoute 0,482 g de produit obtenu à l1 exemple 10 et agite 15 minutes après avoir retiré le banne On observe une dissolution après 5 minutes. On chasse l'acide sous pression réduite et ajoute 20 cm3 d'éther isopropylique. On agite 5 minutes et rince à l'éther isopropylique. Après séchage, on obtient 0,277 g de trifluoroacétate attendu. Exemple 12 : Sel disodique de l'acide, )-acétoxyméthyl 7 /12-(2- amino thiazol 4-yl)2-carboxyl méthyl oxy i.mino/acétyl amine ceph3-ème 4-carboxylique isomère syn. Le sel obtenu à l'exemple 11 est dissous dans 0,5 cm3 de méthanol et on ajoute lentement 1,5 cm3 dune solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On délite et ajoute lentement 5 cm3 méthanol. On essore, rince deux fois à méthanol puis à l'éther. Après séchage, on obtient 0,178 g de sel disodique attendu. Le produit est identique à celui obtenu à l'exemple 5 du brevet principal. Exemple 13 : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-tertbutoxycarbonsl méthyl oxy imino/acétyl/ amino ceph-3-bme 4-carboxylate de tert-butyle isomère syn. Stade A : 3-anétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/. 1-méthyl l-méthoxy éthoxy/imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4carboxylate de tert-butyle isomère svp. On dissout dans 120 cm3 de chlorure de méthylène l'acide 2-/2tritylaminothiazol 4-yl 2-(1-méthyl 1 -méthoxy éthoxyimLno) acétique isomère svp obtenu au stade A de l'exemple 10. On ajoute 9,84 g d'ester tert-butylique l'acide 7-amino céphalosporanique. On refroidit à + 10 C ot ajoute 6,6 g de dicyclohexylcarbodiimide. On enlève le bain refrigérant et laisse trois heures sous agita tion à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée obtenue (4g) concentre à sec et dissout le résidu dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 100 Gm3 d'éther et lave avec 100 cm3 dtacide chlorhydrique 0,2N et 100 cm3 d'eau et 20 cm3 de solution molaire de carbonate acide de sodium. On précipite ainsi le sel de sodium du produit de depart que l'on essore, sèche et en récupère 3,9 g On lave à l'eau, sèche, essore, concentre à sec. On reprend par 50 cm3 d'éther, amorce et complète la cristallibation par addition de 50 cm3 d'éther isopropylique. On essore, lave, et sèche. On obtient 10,8 g de produit attendu. F =160 C. RMN CDC 13 60 MHz (a) 1,53 p.p.m (b) 3,26 p.p.m proton du thiazole : 6,76 p.p.m Stade B : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(hydroxy)imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylate de tertbutyle isomère syn. On porte trois heures sous agitation à température ambiante la solution de 0,812 g de produit obtenu au stade A dans 4 cm3 d'acétone et 1 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On ajoute 1 cm3 de solution molaire de carbonate acide de sodium aqueux, 10 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 0,551 g de produit attendu. F@200 C Analyse : C38H3707N5S2 Calculé : C% 61,69 H% 5,04 N% 9,47 $%8.66 Trouvé : 61,5 5,0 9,1 8,4. RMN : CDCl3 60 MHz 1,55 p.p.m : tert-butyle, 6,88 p.p.m : proton du thiazole. Stade C : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazole 4-yl) 2-tertbutoxycarbonyl methyl oxy imino/acetyl/amino ceph-3-eme 4-carboxylate de tert-butyle. On mélange 0,074 g de produit obtenu au stade B, 0,7 cm3 de diméthylformamide et 0,5 cm3 de bromoacétate de tcrt-butyle. A 200, on introduit 0,5 g d'oxyde d'argent, Ou agite 30 minutes essore, rince à l'acétate d'éthyle. On ajoute 10 cm3 dloau, décante, extrait par 5 cm3 d'acétate d'éthyle puis lave les phases organiques réunies, par 5 cm3 d'eau salée. On sèche sur sulfate de magnésium, essore, rince à l'acétate méthyle, chasse les solvants et reprend le résidu à l'éther isopropylique. On délite, essore et rince à l'éther isopropylique: Après séchage, on obtient 0,02 g de produit.RF = 0,34 (chlorure de méthylène à 5 % d'éther éthylique). Le produit est identique à celui obtenu à l'exemple 3 du brevet principal. Exemple 14 t Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-tertbutoxy carbonyl méthyl oxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-// 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-hydroxy imino/acétyl/amino ceph3-ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout 7,6 g de sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tiitylamino thiazol 4-yl)2 1 l-méthyl 1-méthoxy éthoxy/imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn préparé au stade B de l'exemple 10 dans 30 cm3 d'acétone et 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite 40 minutes à température ambiante, ajoute 20 cm3 d'eau, chasse l'acétone à 300C, sous pression réduite. On ajoute 25 cm3 d'acétate d'éthyle, décante, réextrait, lave à 1'eau, sèche et essore, on ajoute au filtrat 1 cm3 de diéthylamine, triture, glace et essore le sel de diéthyl amine formée, le lave à l'éther et obtient 6 g de produit pur. Analyse : C38H4007N6S2 Calculé: C % 60,30 H % 5,33 N O,ol 11,10 S % 8,47 Trouvé : 60,5 5,7 10,9 8,2. RHN CDCl3 60 MHz 6,63 p.p.m : proton du thiazole, 7,33 p.p.m : proton du trityle, Stade n: Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-tert-butoxycarbonyl méthyl oxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On prépare 10,25 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-( 2-trityl amino thiazol 4-yl)2-hydroxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique à partir du sel de diéthylamine correspondant préparé selon le stade A ci-dessus en traitant le sel de diéthylamine par l'acide chlorhydrique aqueux après dissolution dans le chlorure de méthylène et en reprenant par de l'éther isopropylique le résidu sec. Les 10,25 g d'acide sont dissous dans 225 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 150 cm3 d'eau distillée. On introduit sous vive agitation 21 cm3 de triéthylamine. On obtient une émulsion. On introduit ensuite 13,2 cm3 de bromoacétate de tert-butyle. On agite trois heures et demies à 20-250. On acidifie à 15-20 par 90 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite et décante, on lave à l'eau distillée, extrait les eaux de lavage au chloroforme. On sèche, essore, rince au chlorure de méthylène, concentre à sec et obtient 14,85 g d'une résine brune. On reprend cette résine par 30 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute à 20 lentement 1,65 cm3 de diéthylamine. La solution est introduite en dix minutes dans un ballon contenant 60 cm3 d'éther isopropylique sous agitation. On agite 30 minutes à 20 -250 puis essore et rince par deux fois 5 cm3 d'une mélange acétate d'éthyle le-éther isopropylique (1-2) puis par de l'éther isopropylique, On sèche sous pression réduite et obtient 11,14 g de produit attendu. Le sel est repris par 30 cm3 d'acétate d'éthyle. A cette solution on ajoute 30 cm3 d'acétate d'éthyle à 10 rfO d'éther isopropylique. Un précipité apparait. On agite 5 minutes et essore. On concentre à sec jusqu'à obtention d'un résidu brun. On reprend par 50 cm3 d'éther isopropylique. On agite une heure à température ambiante, essore et rince à l'éther isopropylique. On obtient 10,75 g de produit attendu. Analyse : C44H5009N6S2 Calculé : C % 60,67 H % 5,78 N % 9,65 S % 7,36 Trouvé : 61,1 5,8 9,6 7,1. RMN CDCl3 90 MHz 1,43 p.p.m : tert-butyle, 6,8 p.p.m : proton du cycle thiazole. Exemple 15 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-carboxyméthyl oxy imino/acétyl amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate. Dans 36 cm3 d'acide trifluoroacétique, on ajoute en une minute à 20-25 sous atmosphère inerte, 9 g de sel de diéthylamine obtenu à l'exemple 14. On agite sous atmosphère inerte pendant 15 minutes. On refroidit par un bain glace-eau et introduit rapidement 360 cm3 d'éther isopropylique. On agite 15 minutes, essore et rince à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique. On sèche et obtient 5,08 g de produit brut. On effectue une purification sur différents lots soit 8,28 g de produit brut en tout. On empâte 15 minutes dans 33 cm3 d'acétone à l ,' d'eau. On dilue par 330 cm3 d'éther sulfurique, agite 15 minutes, essore et rince par de l'éther sulfurique, On sèche et obtient 7,03 g de produit attendu. Le produit est identique à celui obtenu à Exemple 11. Exemple 16 : On On a réalisé une préparation Dour injection de formule - Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2- amino thiazol 4-yl) 2-//(cyanométhyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn............................... 500 mg - Excipient aqueux q.s.p ... . 5 cm3. Exemple 17 : On a réalisé une préparation pour injection de formule - Sel de -sodium de l'acide 3-acétométhyl 7 -//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-/// (amino carbonyl) méthyl/oxy/imino/acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn...................... 500 mg - Excipient aqueux q.s.p................................... 5 cm3. Exemple 18 : On a réalisé des gélules répondant à la formule - Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl)2-//(oyanométhyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn .......... 250 mg -Excipient q.s pour une gélule terminée à.............. 400 mg. Etude pharmacologique des produits de l'invention. Activité in vitro : Méthode des dilutions en milieu liquide On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 370C, ltinhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en bg/cm3. Les résultats suivants ont été obtenus Produit de l'exemple 3 SOUCHES C. M. I. en g/ml 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible: 2 2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant : 2 3 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 ....... : 2 3 Streptococcus pyogènes A 561 ............... : 0,05 0,05 Streptococcus faecalis 5 432 ............... : 3 20 Streptococcus faecalis 99 F 74 ............. : 10 > 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ............... : 0,5 1 Excherichia Coli Sensible Tétracycline : 0,5 0,5 ATCC 9 637 ................................. : Escherichia Coli Résistant Tétracycline : 0,05 0,05 ATCC 11 303 ................................ : Escherichia Coli Exp. TO26B6................ : 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Gentamicine, : Tobramycine R 55 123 D ..................... : 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145........... : 0,05 0,05 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta- : mycine..................................... : 1 1 Proteus mirabilis (indol-) A235 .............: 0,05 0,05 Salmonella typhimurium 420 ................. : 0,5 0,5 C. M. I. en g/ml SOUCHES 24 H 48 H Enterobacter clcacae 681 ..................... : 3 5 Providencia Du 48 ............................ : 5 5 Serratia Résistant Gentamicine 2 532 ......... : 2 2 Produit que l'exemple 6 C. M. I. en g/ml SOUCHES 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible : 2 3 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant : 5 5 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 ........ : 3 5 Streptococcus pyogènes A 561................. : 0,1 0,1 Streptococcus faecalis 5 432 ................ : 5 20 Streptococcus faecalis 99 F 74 .............. : 20 > 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ................ : 0,5 1 Escherichia Coli Sensible Tétracycline : ATCC 9 637 .................................. : 0,2 0,5 Escherichia Coli Résistant Tétracycline : ATCC 11 303 ................................. : 0,05 0,05 Escherichia Coli Exp. TO26B6 ................ : 0,1 0,1 Escherichia Coli Résistant Gentamicine, : Tobramycine R 55 123 D ...................... : 0,1 0,1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ........... : 0,05 0,05 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta- : mycine ...................................... : 0,5 0,5 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ............ : 0,1 0,1 Proteus vulgaris (indol +) A 232 : 5 40 C. M. I. en g/ml SOUCHES 24 H 48 H Salmonella typhimurium 420.................... : 0,2 0,2 Enterobacter cloacae 681 ..................... : 2 10 Providencia Du 48 ............................ : 5 5 Serratia Résistant Gentamicine 2 532 ......... : 2 2 Produit de l'exemple 9 C. M. I. en g/ml SOUCHES 24 H 48 H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen- : 20 20 Sensible : Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Réststait : 20 40 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 : 20 > 40 Streptococcus pyogènes A 561 .................... : 1 1 Streptococcus faecalis 5 432 .................... : > 40 > 40 Streptococcus faecalis 99 F 74 .................. : > 40 > 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633 .................... : 10 > 40 Escherichia Coli Sensible Tétracycline : ATCC 9 637 ...................................... : 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Tétracycline : ATCC 11 303 ..................................... : 0,2 0,2 Excherichia Coli Exp. TO26B6 .................... : 0,5 0,5 Excherichia Coli Résistant Gentamicine , : Tobramycine R 55 123 D .......................... : 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ............... : 1 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant : Gentamycine ..................................... : 1 1 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ................ : 0,05 0,05 C. M. I. en g/ml SOUCHES 24 H 48 H Proteus vulgaris (indol +) A 232 .............. : 0,1 3 Salmonella typhimurium 420 .................... : 1 1 Enterobecter cloacae 681 : 40 > 40 Providencia Du 48.............................. : 2 3 Serratia Résistant Gentamicine 2 532 .......... : 1 1 REVENDICATIONS 1) A titre de produits industriels nouveaux, A- Les produits de formule générale (E) : isomère syn dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, RE représente - ou bien un radical - ou bien un radical radicaux dans lesquels R3 représente soit un groupement CO2R"1, dans lequel R"1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit R3 représente un radical nitrile, soit un radical carbamoyle -CONH2 et R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, B- Les produits de formule (VIII) isomère syn dans laquelle R2 a la signification précédente. 2) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule générale (XVI) dans laquelle R2, R', R", R3 et alk ont la signification indiquée à la revendication 1. 3) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule générale (xii) dans laquelle R2, R', R" et alk ont la signification indiquée à la revendication 1. 4) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule générale (XI) : dans laquelle R2, R', R" et alk ont la signification indiquée à la revendication 1 et alk1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 5) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule générale (XIII) dans laquelle R2, Rl, R" et alk ont la signification indiquée à la revendication 1. 6) Les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels R' et R" représentent chacun un radical méthyle. 7) Les produits tels que définis à 1 'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels le substituant R2 est choisi dans le groupe formé par les radicaux tert-butoxy carbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, trichloroéthyle, carbobenzyloxy ou formyle. 8) Les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels R2 représente un radical trityle. 9) le 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-//(l-tert-butoxy carbonyl 1-méthyl éthyl) oxy/imino/acétate d'éthyle isomère syn. 10) L'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-//(1-tert-butoxy carbonyl 1-méthyl éthyl)oxyXimino/acétique isomère syn. 11) Procédé de préparation des produits de formule (E) telle que décrite à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite, en présence d'une base, un produit de formule (X) isomère syn formule dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1, alk représente un radical alkyle ayant de 1 A 4 atomes de carbone, soit par un produit de formule (V) dans laquelle R', R" et R3 ont la signification indiquée à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (XVI) :: soit par un produit de formule (V') dans laquelle Hal, R' et R" ont la signification indiquée cidessus et alk1 représente un radical alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (XI) : produit que l'on traite par une base, puis par un acide pour obtenir un produit de formule (XII) produit de formule (XII) dont on forme d'abord un dérivé réactif puis traite par l'ammoniac gazeux pour obtenir le produit de formule (XIII) 12) Procédé selon la revendication Il de préparation des pro duits de formule (XI) telle que définie à la revendication 11, caractérisé en ce que l'on traite, en présence d'une base, un produit de formule (V'), les formules (X) et (V') étant telles que définies à la revendication 11. 13) Procédé de préparation des produits de formule (VIII) telle que décrite à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait air l'isopropényl méthvl éther de formule sur un produit de formule (IV) isomère syn dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1.