FR 2549046 A1 19850118 FR 8409680 A 19840620 2549046 _ L'invention se rapporte à un procédé de préparation de 6désoxyanthracyclinones, à certaines 6-désoxyanthracyclinones, à certains glycosides d'anthracycline préparés à partir de ces dernières, à ces glycosides anthracy5 cliques utilisés dans des compositions pharmaceutiques et à la préparation de ces glycosides d'anthracycline. L'invention a pour objet un procédé pour la préparation de 6désoxyanthracyclinones ayant la formule générale I OH O CH 3 i 5 -l R O O O dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy inférieur Le procédé, qui est 20 illustré par le schéma réactionnel qui suit, consiste en l'exécution des opérations: (i) on acétyle le diméthyl-1,2,3, tétrahydrophthalate (II) par traitement avec de l'anhydride acétique en présence de tétrachlorure d'étain, et on fait suivre par 25 un traitement à l'aide d'une base douce ou d'un acide doux, {ii) on fait réagir le diméthyl-1,2,3,6-tétrahydro-4-acétyl-phthalate (III) résultant avec de la tosylhydrazine, (iii) on réduit le diméthyl-1, 2,3,6-tétra-hydro30 -4-( 1-tosylhydrazo-éthyl)-phthalate {IV) à l'aide de catécholborane et ensuite on réarrange la double liaison à partir d'une position endocyclique à une position exocyclique en présence d'acétate de sodium, (iv) on oxyde la 1,2-di-(méthoxycarbonyl)-435 éthylidènecyclohexane (V) résultante à l'aide de permanganate de potassium et on traite la O Ct -hydroxy-cétone résultante à l'aide d'éthylèneglycol en présence d'une quantité catalytique d'acide p- toluènesulfonique, (v) on condense la 2-méthoxycarbonyl-5-l 2méthyldioxolan-2-yll-6-oxa-bicyclol 3,2,11 octan-7-one (VI) avec un composé de formule générale VIII dans laquelle R est 5 tel que défini ci-dessus (obtenu par action d'un alkyllithium sur un composé de formule générale VII dans laquelle R est tel que défini ci-dessus), (vi) on ouvre l'anneau de lactone et on élimine la protection du groupe céto protégé par dioxo10 lanne dans le composé résultant de formule générale IV o R est tel que défini ci-dessus, par une opération de méthanolyse, (vii) on réduit les groupes céto du composé résultant de formule générale X dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, par traitement à l'aide d'un complexe py15 ridine-borane en présence d'acide trifluoroacétique et on convertit le groupe méthoxycarbonyle en un groupe benzyloxycarbonyle par traitement à l'aide de phényldiazométhane, (viii) on estérifie les groupes hydroxy et on supprime l'estérification du groupe benzyloxycarbonyle dans 20 le composé résultant de formule générale XI dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, par traitement à l'aide d'anhydride acétique dans de la pyridine en présence 4-diméthylaminopyridine que l'on fait suivre d'un maintien sous reflux avec du cyclohexène en présence d'un catalyseur de palla25 dium sur charbon, (ix) on soumet à cyclisation le composé résultant de formule générale XII dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupe acétoxy ou un groupe alkoxy inférieur par traitement à l'aide d'un mélange d'anhydride 30 trifluoroacétique et d'acide trifluoroacétique, on hydrolyse les groupes acétoxy à l'aide de méthylate de sodium, (x) on oxyde le groupe 1-hydroxyéthyle du composé résultant de formule générale XIII dans laquelle R est tel que défini cidessus à l'aide de carbonate d'ar35 gent et on déméthyle par oxydation le composé résultant 2549046 ' à l'aide de trichlorure d'aluminium dans du nitrobenzène, (xi) on protège le groupe 13-céto du composé résultant de formule générale XIV par traitement à l'aide d'éthylèneglycol, on soumet à une opération de bromation 5 en C-7 le composé résultant par traitement à l'aide de brome ou de N-bromosuccinimide en présence de 2,2 '-azo-bis(isobutyronitrile), et on hydrolyse les groupes 7-bromo et 13cétal O NN 1 O H 31 CH 3 III 1 IV :ii k Q 3 e CH 30, V VI Li+ -.4 Br R OCH /\l) Vi/ F CH 3 IX ? 549 O 46 l4 OCH 3 OCH 3 O CH 3 X Ce H CH O 3 C H OH OCH 3 2 C 6 5 HCH 3 Xi 3 j R ' OCH 3 25 OCH O OH 0 CH 3 x 1 J 2549046. O EO O 5 X IC XV O Les composés de départ pour le procédé de l'invention sont connus Le 2bromo-1,4,5-triméthoxy-naphtalène (VII, R=OCH 3) a été décrit par R L HAMAN, R B BARBER et H RAPOPORT, J Org Chem, 44, 2153 ( 1979) La réac10 tion de couplage entre les composés VIII et VI s'effectue de façon régiosélective à un rendement élevé pour donner le composé intermédiaire clé IX L'espèce organométallique affecte seulement le groupe carbonyle de l'ester méthylique et non celui de la lactone. L'opération (xi) peut être exécutée conformément au procédé décrit par C M WONG et al, Can J Chem, 51, 446 ( 1973), c'est-à-dire par bromation à l'aide de brome en presence de 2,2 '-azc-bis(isobutyronitrile) suivie de l'hydrolyse du dérivé 7-bromo et de l'élimination du groupe 20 cétal par traitement à l'acide, ou en variante par bromation à l'aide de N-broincsuccinimride en présence de 2,2 vazo-bis(isobutyronitrile) par irradiation, par traitement à l'aide d'acétate d'argent, par hydrolyse du groupe cétal à l'aide d'un traitement acide et finalement par hydrolyse 25 de l'acétate à l'aide de méthoxyde de sodium. La résolution optique du composé IX peut être exécutée par la méthode classique de conversion en dérivés diastéréoisomères à l'aide d'un agent de résolution chirale La résolution à ce moment permet d'obtenir les (+) 30 4-déméthoxy-6-désoxy-4-(R-substitué)-daunomycinones I Les 6désoxyanthracyclinones I, sont nouvelles, sauf quand R représente un atome d'hydrogène, et sont incluses dans le cadre de l'invention La 4démêthoxy-6-désoxydaunomycinone, préparée par un procédé différent, a été décrite dans le 35 brevet britannique N 2100257 de la déposante Le présent procédé est plus efficace et conduit plus facilement à une production à grande échelle que le procédé décrit précédemment. L'invention procure aussi des glycosides d'anthracyclines ayant la formule générale XV 0 OH O H 2 Rl OH XV R NHX dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un grou20 pe hydroxy, l'un de R 2 et de R 3 représente un atome d'hydrogène, l'autre de R 2 et de R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe trifluoroacétyle, avec la condition que lorsque X représente un groupe trifluoroacétyle R 1 représen25 te alors un atome d'hydrogène Ces composés peuvent être désignés comme suit: X Va: R 1 =R 3 =H, R 2 =OH, X=COCF 3 4-déméthyl-6désoxy-N-trifluoroacétyl-daunorubicine. X Vb: R 1 =R 3 =H, R 2 =OH, X=H 4-déméthyl-6-désoxy-daunorubicine. X Vc:R R=R 2 =OH, R 3 =H, X=H 4-déméthyl-6-désoxy-doxorubicine. X Vd: R 1 =R 2 =H, R 3 =OH, X=COCF 3 4-déméthyl-6-désoxy-N-trifluoroacétyl-4 '-épi-daunoru35 bicine. X Ve:R R=R 2 =H, R 3 =OH, X=H 4-déméthyl-6-désoxy-4 '-épi-daunorubicine. X Vf: R 1 =R 3 =OH, R 2 =H, X=H 4-dérméthyl-6-désoxy-4 '-épi-doxorubicine. X Vq: R 1 =R 2 =R 3 =H, X=CGCF 4-deméthyl-6, 4 '-didésoxy-N-trifluoroacétyl-daunoru 5 bicine. X Vh: R 1 =P =R-3 =X=H 4-déméthyl-6,4 '-did Asoxy-daunorubicine. ?Y Vi R =OH, R =PR 3 =X=H i 2 3 4-déméthyl-6,4 '1-di désoxy-doxorubicine. Q Ces giycosides d'anthracycline peuvent e-;re preparés à partir de la 4déméthyl-6 déisoxy-daunomycinone l R=OH> par condensation de cellies-ci avec un halosucre Drot-g E ayant la formuie générale XVI c 3 NHCOCF' dans laquelle l'un de R 2 et de R 3 représente un ateme d'hydrogene et l'autre de R 2 et de R 3 r-eprésente un atome dehydrogène ou un groupe trifluoroacétoxy, Hal représente tun ato e d'halogène, de preférence un atome de chlore Cette condensation se produit en présence de trifluoromithanesul25 fonate d'argent selcn le procédé décrit dans le brevet américain N' 4107423, en donnant un mélange facilement séparable de dérivès protégés par O-trif Lluoroacétyle desc -glycosides 7 S:9 S et 7 R:9 R, X Va, XV Id et X Vg selon le halosucre XVI choisi pour la réaction. Le groupe O-trifluoroacétyle peut être éliminé par méthanolyse pour donner ies composés X Va, X Vd et X Vg que l'on peut convertir par une hydrolyse alcaline douce ern gycosidss X Vjb, X Ve et X Vh respectivement Ces derniers, par bromation en 14 et traitement à l'aide de formiate de 35 sodium aqueux selon le procédé décrit dans le brevet amr- 2549046. ricain N 3803124 donnent les dérivés doxorubicine correspondants X Vc, X Vf et X Vi Ces procédés sont inclus dans le cadre de l'invention. Les glycosides d'anthracycline XV ont des 5 propriétés anti-tumorales; en conséquence l'invention apporte en Dplus une composition pharmaceutique comprenant un glycoside d'anthracycline ayant la formule générale XV ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce glycoside dans lequel X représente un atome d'hydrogène qu'on mélange avec 10 un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. On donnera maintenant plusieurs exemples à titre d'illustration de l'invention, sans intention limitative. EXEMPLE I de 1,2,3,6-tétrahydro-4-acétyl-phtalate /diméthyle (III) On a traité 10 g de 1,2,3,6-tétrahydro-phtalate de diméthyle (II) à -5 C avec 25 ml d'anhydride acétique en présence de 9 ml de tétrachlorure d'étain Le mélange en réacti Gn a été versé dans de l'eau glacée et soumis 20 à extraction à l'aide d'éther diéthylique La phase organique a été lavée à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau, ensuite elle a été soumise à évaporation sous vide jusqu'à siccité L'huile obtenue a été miseen solution dans du benzène, traitée 25 à l'aide d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique. La solution a été soumise à évaporation jusqu'à siccité et le résidu a été purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce qui a donné 9 g du compose indiqué en titre avec un rendement général de 75 %. 30 Spectre de masse: m/z 240 (M') IR (K Br): 1720 cm-1 (C=O de l'ester,; 1660 cm-1 (C=O de la cétone insaturée en ",() RMP (CDC 13): inter alia Jr 2,33 (s, COCH 3 ' 3,70 (s, COCH 3) 3 31 3 et 6,91 (m, HC=C'o EXEMPLE 2 1,2-Di-(méthoxycarbonyl)-4-éthylidène-cyclohexane (V) On a prépare, comme décrit à l'exemple 1, 17 g de 1,2,3,6-tétrahydro-4-actyl-phtalate de diméthyle et on les a maintenus sous reflux dans de l'éthanol anhydride avec 5 14,6 g de tosylhydrazine Après élimination du solvant, 24 g de 1,2, 3,6-tétrahydro-4-( 1-tosylhydrazono-éthyl)-phtalate de diméthyle (IV) se sont cristallisés à partir de l'eau: p.f 162 -163 C m/z 408 (M+) Ce composé a été mis en solution dans du chloroforme et traité à O ' C avec 14 ml de 10 catécholborane On a ajouté de l'acétate de sodium au mélange en réaction que l'on a maintenu sous reflux Après lavage avec de l'eau, on a fait évaporer le solvant et le résidu a été purifié par chromatographie sur une colonne de cge de silice pour donner 10 g du composé indiqué en ti15 tre (rendement 80 %): m/z 226 (M'); RMP (CDC 13) inter alia J 1,6 (d, J= 81 z, CH 3-CH=), 5,3 (q, J=B Hz, CH 3-CH=). EXEMPLE 3 2-Méthcxycarbonyl-5-( 2-méthyldioxolan-2-yl)-6-oxabicyclo l 3,2,11 loctan7-one (VI) On a fait dissoudre dans de l'acétone aqueux contenant 4,8 ml d'acide acétique 8 g de 1,2-di-(mnéthoxycarbonyl)-4-éthylidènecyclohexane prépares comme décrit à l'exemple 2 On a ajouté une solution aqueuse de permanganate de potassium et le mélange a éteé laissé au repos Den25 dant 60 minutes à la température de la piece L'oxydant en excès a été détruit et le mélange en réaction, dilué avec de l'eau, a été soumis a extraction à l'aide d'acétate d'éthyle La phase organique, lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre, a été soumise à évapora30 tion sous vide jusqu-a siccité Le résidu ( 9 g) a été mis dans/ en solution du henzene et tenu sous reflux pendant 60 minutes en présence d'une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique On a ajouté 4 ml d'éthylèneglycol et on a maintenu le mélange en réact-ion sous reflux pendant une durée 35 suppmentaire de 2 heues Après traitement classique, le résidu obtenu par évaporation du solvant a été purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice à l'aide, comme éluant, d'un mélange toluène:acétone ( 15:1 en volume). On a isolé 3 g du composé indiqué en titre (rendement 33 %): p f 69 -71 C; m/z 271 (MH +'). IR (K Br): 1790 cm-1 (C=O lactone à cinq anneaux) 1735 cm-1 (C=O ester); 1720 cm 1 (C=O cétone) RMP (CDC 13): inter alia 1, 25 (s, CH 3), 3,65 (s, COOCH 3), et 3,9 (s, -O-CH 2 CH 2-O-). EXEMPLE 4 2-( 1,4,5-triméthoxy-3-naphthylcarbonyl)-5-( 2-méthyl-dioxolan-2-yl)-6oxa-bicyclol 3,2,1 loctan-7-one (IX, R=OCH 3) 7 ml d'une solution 1,65 M hexane de n-butyl lithium ont été dissows dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhy15 dre A cette solution, on a ajouté, à 78 C, une solution de 3,3 g de 1,4,5-triméthoxy-3-bromo-naphtalène (VI, R=OCH 3) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre On a fait dissoudre dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre 2,5 g de 2-méthoxycarbonyl-5-( 2-méthyldioxolan-2-yl)-6-oxa-bicyclol 3,2,1 l20 octan-7-one, préparés comme décrit à l'exemple 3, et on les a ajoutés au mélange en réaction Ce dernier a été maintenu pendant 1 heure à 78 C puis bloqué à l'aide d'acide acétique Le solvant a été éliminé sous vide Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, 25 ce qui a donné 3 g (rendement 73 %) du composé indiqué en titre. m/z 456 (M). IR (K Br): 1775 cm 1 (C=O lactone à cinq anneaux) 1680 cm 1 (C=O cétone benzylique) 30 RMP (CDC 13): inter alia 1,3 (s, CH 3), 3,75 (s, OCH 3), 3, 95-4,05 (m, deux OCH 3 et -O-CH 2-CH 2-O-), 6,8 (s, CH aromatique) et 6,88,1 (m, trois H). EXEMPLE 5 1-( 1,4,5-triméthoxy-3-napht,-ylméthyl-2benzyloxycarbonyl35 4-( 1-hydroxyéthyl)-4-hydroxy-cyclohexane (XI, R=OCH 3) 1,6 g de 2-( 1,4,5-triméthoxy-2-napht-ylcarbonyl)-5-( 2-méthyldioxolan-2-yl)-6-oxa-bicyclol 3,2, 1 loctan7-one, préparés conrmme décrit à l'exemple 4, ont été mis en solution dans du méthanol et traités à la température de la 5 pièce pendant 1 heure à l'aide d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique dans du méthanol anhydre Après évaporation du solvant, on a obtenu avec un rendement presque quantitat.'f 1,5 g de 1-( 1 4,5-triméthoxy-3-naphthylcarbonyl)-2-métho - arboni-4 acy 1 4-hydroxy 7cyclohexane (X, R=OCH 3) m/z -1 -1 C 444 (; i R (fi-m):3460 cm (OH), 1730 cm (C= O ester), 1710 cm (C=O c-tone) et 1665 cm 1 (C=O cétone benzylique). RMP (CDC 13) inter alia 2,3 (s, CH 3 CO), 3 75-4 05 (s, quatre OCH 3), 6, 8 (s, H aromatique) et 6 D 85 80 (m, trois H aromaticque> On a fait dissoudre 1,5 g de ce composé desns 15 -15 mi d acide trifluorcacétique et on a tenu sous reflul. avec i* 4 ml du complexe pyridine-borane Après élimination du solvant, on a traité le résidu à l'aide d 2 une solution aqueuse à i O % d'hydrox-yde de sodium Après acidification douce, on a extrait l'acide libre à l'aide diacétate d'éthy20 le Le sovant a été éliiné par évaporation et le résidu a été traité directement à l'aide d'une solution éthér Ee d phényldiazométhane, ce qui a donné le produit indiqu en titre Ce dernier a e: é purifié par chromatographie: m/ 508 (M+) R 9 MP (CDCI 3): inter alia 1 '25 (d, CH 3-CH> 3 7025 3395 (s, trois OCH 3), 5,15 (d, CH 2 Ph) et 6 J 4-8 t 1 ( neuf H aromwatique). EXEMPLE 6 1,2,3,4, 4 a, 5,12, 12 a-octahydro-2 ( 1 -hydroxyéthyl) -2-hydrox6,7,11triméthoxy-12 oxonapht-acène (XIII, R=OCH 3) 0,48 g de 1-( 1,4,5triméthoxy-3-napht-ylmétiyl) 2-benzyloxycarbonyl-4 ( 1 -hydroxyéthyl) 4hydroxyycl,7 c c-hexane, prepares comme décrit à llexemple 5, ont été traités à l aide d'anhydricde acétique et de pyridine an présence de 4diméthylamino-pyridine Après une nuit à la tem35 p 4 rature de la pièce, le mélange en réaction a été -versé dans de l'eau glacée et soumis à extraction à l'aide d'acétate d'éthyle La couche organique a été lavée à l'aide d'eau et concentrée Le produit brut a été mis en solution dans du méthanol et tenu sous reflux avec du cyclohexène 5 en présence de 10 % en poids de palladium sur charbon Le catalyseur a été retiré par filtration et la solution, concentrée jusqu'à un faible volume, a été traitée à O C pendant 60 minutes à l'aide d'anhydride trifluoroacétique et d'acide trifluoroacétique Ensuite, la solution a été diluée 10 à l'aide d'acétate d'éthyle, lavée avec une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, séchée et concentrée sous vide jusqu'à siccité Le résidu a été mis en solution du méthanol en présence d'une quantité catalytique de méthylate de sodium Après traitement classique 15 et purification par chromatographie, on a obtenu 0,18 g du composé indiqué en titre (rendement 49 %): m/z 400 (M+'); IR (K Br): 3450 cm-1 (OH), 1675 cm-1 (C=O cétone benzylique); RMP (CDC 13): inter aliar( 1,2 d, CH 3-CH), 3 7-3,9 (s, trois OCH 3) et 6,4-8,0 (m, trois H aromatique). 20 EXEMPLE 7 1,2,3,4,4 a,5,12,12 a-octahydro-2-acétyl-2-hydroxy-6,7,11-triméthoxy-12oxo-naphtacène On a ajouté 0,8 g de carbonate d'argent à une solution dans du benzène de 0,09 g de 1,2,3,4,4 a,5,12, 25 12 a-octahydro-2-( 1-hydroxyéthyl)-2hydroxy-6,7,11-triméthoxy-12-oxonaphtacène, préparé comme décrit à l'exemple 6, et on a maintenu le mélange sous reflux Après élimination du solide par filtration et évaporation du solvant sous vide, on a obtenu 0, 08 g du composé indiqué en titre (rendement 30 90 %). IR (K Br): 3360 cm-1 (OH), 1705 cm-1 (C=O cétone), 1680 cm-1 (C=O, cétone benzylique) RMP (CDC 13): inter alia J 2,2 (s, CH 3 CO), 3,65-3,90 (s, trois OCH 3). EXEMPLE 8 2549046. 6,7-didésoxycarminomycinone (XIV, R=OH) 0,06 g de 1,2,3,4,4 a,5,12,12 aoctahydro-2acétyl-2-hydroxy-6,7,11-triméthoxy-12-oxonaphtacène, préparé comme décrit à l'exemple 7, ont été mis en solution dans du nitrobenzène et traités à l'aide de 0,12 g de trichlorure d'aluminium Le mélange a été conservé à 70 C jusqu'a ce qu'aucune matière de départ ne soit détectable Le mélange en réaction a été versé dans une solution saturée aqueuse d'acide oxalique et soumis à extraction à l'aide 0 d'acétate d'éthyle La phase organique a eté séparée, lavée avec de l'eau, séchée et soumise à évaporation jusqu'à siccité Le résidu, purifié sur une colonne de gel de silice, a fourni de la 6,7-didésoxycarminoirmycinone pure, rendement 40 %: m/z 352 {M'); IR (K Br): 3420 cm-" {OH), 1705 cm 1 i 5 (C=O cétone) et 1625 cm-1 C=O, quinone chélatée) RMP (CDC 3 inter alia J 1,7-2,2 (ml, CH 2), 2 t 3 (s, CH 30 O), 2 8-3,2 (m, deux CE 3 benzylique), 700-799 (m, quatre H aromatique), 12,6 (s, OH phénolique) et 1219 (s, OH phénolique). EXEMPLE 9 6-desoxcarm (Ie, R=_H) Une solution de 6,7-didsoxycarminomycinone, préparée comme décrit à l'exemple 8, dans du benzène a été -traitée à la température de reflux pendant 4 heures à 3 'aide de 1,2 mln d'éthylène-glycol en presence d une quantité cata25 iytique d'acide p-toluènesulfonique, ce qui a procuré le dériv A 13-cétal correspondant Ce dernier a été mis en solution dans du tétrachlorure de carbone et traité à l'aide de 2 mil d'une solution de 3, 2 g de brome dans 32 ml de tztrachlorure de carbone à 45 C pendant 6 neures en présence de 30 2,2 '-azo- bis{isobutyronitrile) Le mélange en réaction refroidi a été soumis à extraction à l'aide d'hydroxyde de sodtium aqueux 1 N et la phase aqueuse colorée a été réglée au p H 8,5 puis soumis à extraction à l'aide de chloroúorme. Les extraits organiques, soumis a évaporation jusqu'A sic35 cité, ont procure la 6-désoxy-13-cétal-carminomycinone. Celle-ci a été mise en solution dans de l'acétone contenant de l'acide chlorhydrique ( 300 ml d'une solution 0,25 N) et conservée à la température de la pièce pendant 3 heures afin de permettre l'hydrolyse du groupe cétal On a obtenu la 6-désoxycarminomycinone désirée. Variante du procédé. Une solution de 50 mg ( 0,125 mmole) du dérivé 13-cétal de 6,7didésoxycarminomycinone dans 20 ml de tétrachlorure de carbone contenant 0,14 mmole de N-bromol 0 succinimide et 0,06 mmole de 2,2 '-azobis(isobutyronitrile) a été maintenue sous reflux pendant 25 mn Le résidu obtenu par évaporation sous vide du solvant a été mis en solution dans de l'acide acétique glacial et traité à l'aide de 80 mg d'acétate d'argent Le mélange a été agité à la température 15 de la pièce pendant 5 heures Le solvant a été éliminé par évaporation et le résidu a été mis en solution dans de l'acétate d'éthyle puis filtré Le filtrat a été lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau, séché et concentré Le résidu a été mis en solu20 tion dans de l'acide acétique aqueux ( 90 % en volume) à O C et agité pendant 90 minutes Apres élimination du solvant, le résidu a été mis en solution dans du méthanol, on a ajouté du méthoxyde de sodium et le mélange a été agité pendant 90 minutes Après neutralisation, extraction et lavage avec 25 de l'eau, le résidu a été purifié par chromatographie éclair à l'aide de dichlorure de méthylène:acétone ( 16:1 en volume). La 6-désoxycarminomycinone désirée a été obtenue avec un rendement général de 34 % m/z 368 (M+'), p f 211-213 C, CCM sur plaques de Kieselgel (Merck F 254) en utilisant comme 30 éluant le mélange solvant toluène:acétone 4:1 en volume, Rf= 0,3. RMP ( 200 M Hz, CDCI 3): 2,1-2,3 (m, 2 H, H-8), 2,3 (s, 3 H, 3 t -COCH 3), 2,7-3,1 (q 2 H, H-10), 4,1 (d, 1 H, OH-7), 4,4 (s, 1 H, O H-9), 4,8 (d, 1 H, H-7), 7,3 i(d, 1 H, H-3, 7,7 (t, 1 H, H-2), 7,8 (d, 1 H, H-1), 8,1 (s, 1 H, H-6), 12,8 (s, 1 H, OH-4), 13,2 (s, 1 H, OH-11). EXEMPLE 10 2-( 1,4-diméthoxy-3-napht vlcarbonyl)-5-( 2-méthyl-dioxolan2-vl)-6-oxabicyclol 3,2,1 loctan-7-one (IX, R=H) En suivant le procédé décrit à l'exemple 4, on a traité une solution de 3,2 g de 1,4-diméthoxy-3bromonaphtalène dans du tétrahydrofuranne anhydre à 78 C avec du nbutyllithium puis on l'a ajoutée à une solution dans du tétrahydrofurahne anhydre de 2,7 g du composé préparé à 10 l'exemple 3 Après purification sur une colonne de gel de silice on a obtenu 2,8 g du composé indiqué en titre (rendement 65 %) mn/z 426 (M+): IR (film): 1780 cm 1 (C= O O cinq anneaux de lactone), 1670 cm 1 (C=O, cétone benzylique); RMP (CD Ci VY inter alia:'t 1,4 (s CH 3), 3,85 (s, deux OCH 3), 15 3,9 (se -0-Co 2-C_ *0-)7 6,9 (s, H aromatique) et 7,4-8,4 2 a 2 (m, quatre H aromatique). EXEMPLE 1 i 1 ( 1,4-dimthoxy-3-naohtyiméthy) -2-benz loxycarbon-4( 1 -h Ydroythyl)-4hydrox;-cyclohexane (XI, R=H) En opérant comme décrit à l'exemple 5, le traitement de 2-( 1,4-dimiéthoxy-3-naphthylcarbonyl)-5-( 2méthyl-dioxolan2-yl)-6-oxa-bicyclol 3,2,1 octan-7-one, préparée comme décri à l'exemple 10, avec une solution d'acide chlorhydrique dans du méthanol a procuré la l 1-( 14-dimé25 thoxy-3-napht-ylcarbonyl)-2-m éLhoxycarbonyl-4-acétyl-4hydroxy-cyclohexane (X, R=Hl) avec un rendement presque quantitatif m/z 414 (M+) IR (film): 3460 cm (OH), 1730 -1 -1 cm 1 C= 0, ester), 1710 cm (C= 0, cétone) et 1670 cm (C= O cétone benzylique) RMP (CDC 13): inter alia:J 2,3 (s, CH 3 C 0), 30 2,9-3, 6 (m, deux H), 3,7-3,9 (s, trois OCH 3), 6,9 (s, H aromatique) et 7,4-8,4 (m, quatre H aromatique). 1 c de ce composé a été converti en composé indiqué en titre par réduction à l'aide d'un complexe pyridine-borane, le traitement de base et une estérification 35 finale à l'aide de phényldiazométhane ( 0,7 g, rendement to- s tal 63 %) m/z 478 (M) : IR (film): 3450 cm 1 (OH), 1725 -1 cm 1 (C= 0, ester) RMP (CDCI 3): inter alia J 1,3 (d, J= 4 Hz, CH 3-CH), 3,85-3,9 (s, deux OCH 3), 5,1 (s, CH 2-benzylique, 6,6 (s, H aromatique) et 7,2-8,4 (m, neuf hydrogène aroma5 tique). EXEMPLE 12 1,2,3,4,4 a,5,12,12 a-octahydro-2-( 1-hydroxyéthyl)-2-hydroxy6,11diméthoxy-12-oxo-naphtacène (XIII, R=H) En opérant comme décrit à l'exemple 6, on 10 a traité avec de l'anhydrique acétique en présence de 4-diméthylamino-pyridine et de pyridine 0,44 g de 1-( 1,4-dimé-thoxy-3napht-ylméthyl)-2-benzyloxycarbonyl-4-(l-hydroxyéthyl)-4-hydroxycyclohexane, préparée comme décrit à l'exemple 11 L'acétate correspondant a été traité avec du cyclo15 hexène en présence del O % en poids de palladium sur carbone pour élimination du groupe benzyle L'acide a été cyclisé par traitement au moyen d'un mélange d'anhydrique trifluoroacétique et d'acide trifluoroacétique à O C Finalement, l'élimination des groupes 0-acétyle protégeant par traite20 ment avec du méthylate de sodium a permis d'obtenir, après purification par chromatographie sur une colonne à gel de silice, 0,225 g du composé indiqué en titre (rendement général 66 %); IR (film): 3450 cm 1 (OH), 1675 cm 1 (C=O, cétone benzylique) RMP (CDC 13): inter alia J 1,3 (d, J= 4 Hz, 25 CH 3-CH), 1,6-3,5 (m, 3 H), 3,85 (s, OCH 3), 3,90 (s, OCH 3) 7,2-8,4 (m, quatre H aromatique). EXEMPLE 13 1,2,3,4,4 a,5,12,12 a-octahydro-2-acétyl-2-hydroxy-6,11,dimé-thoxy-12-oxonaphtacène On a traité dans du benzène avec 1 g de carbonate d'argent à la température de reflux 0,1 g de 1,2,3,4, 4 a,5,12,12 a-octahydro-2-( 1hydroxyéthyl)-2-hydroxy-6,11-diméthoxy-12-oxo-napht acène, préparé comme décrit à I'exemple 12 Après élimination par filtration des solides inorgani35 ques et élimination du solvant on a obtenu 0,1 g du produit 49046 indiqué en titre. IR (film): 3460 cm-1 (OH), 1710 cm-1 (C=O cétone), 1680 cm-1 (C=O cétone benzylique) RMP (CDCl 3): inter alia J 2,4 (s, CH 3 CO), 3,85 (s, OCH 3) 3,90 (s, OCH 3), 7,2-8,4 (m, quatre H aromatique). EXEMPLE 14 4-déméthoxy-6,7-didésoxydaunomycinone (XIV, R=H) En opérant comme décrit à l'exemple 8, on 10 a traité dans 3 ml de nitrobenzène avec 0,25 g de trichlorure d'aluminium pendant une nuit à la température de la pièce une solution de g de 1,23,4,4 a,t 5,12,12 a-octahydro-2acêtyl-2 hydroxy,11diméthoxy-12-oxo-naphtacène, préparé comme décrit A l'exemple 13 Apres chromatographie sur une 15 colonne de gel de silice, on a obtenu 0,055 g (rendement 63 %) du composé indiqué en ti-tre p t 203-204 C. EXEMPLE 15 6 désox_-4-dém Dthil dau-norubicine {X Vb) On a fait dissoudre dans du dichlorométhane 20 anhydre 90 mg ( 0,24 mmole) de 6-dêsoxycarminomlycinone racémnique, préparée cornme décrit a l'e 2 emple 9, et on a refroidi a s'lut on jsqu à 5-10 Co On a ajouté simultanément et rapidement, pendant une agitation vigoureuse, une solution de 2,4 mg ( 0, 6 im ole) de i-chloro-q O-ditrifluoroacetyl 2 dannosamine préparée selon le processus décrit dans Cancer Ch.emotherapy Reports, Part 3, Vol 6, HN' 2, p 123, dans de l'éther diéthyliaue et une solution de 150 mg ( 0,6 mmole) de trifluoromethanesulfonate d'argent dans du dichlorométhane. Après 5 minutes, on a ajouté une quantité supplémentaire de 0,3 mnole du halosucre et de 0,3 mmole de trifluorométhane sulfonate d'argent Apres 5 minutes, on a bloque la réaction à l'aide de collidine Le mélange a été filtré, lavé avec une solution saturée aqueuse de bi35 carbonate de sodium et d'eau, séché et concentré sous vide. L'huile rougeâtre obtenue a été diluée à l'aide de 100 ml de méthanol et laissée au repos pendant une nuit à la température de la pièce en vue del'élimination du groupe Otrifluoroacétyle Le produit brut résultant a été purifié 5 par chromatographie éclair sur gel de silice à l'aide du mélange dichlorométhane:méthanol:acétone 20:1:1 en volume pour procurer les W -glycosides d'anthracycline X Va. 7 S:9 S, 20 mg, p f 210-212 C. CCM sur plaques de Kieselgel (Merck F 254), 10 à l'aide, comme éluant, du mélange dichlorure de méthylène: acétone 4:1 en volume, Rf= 0,27 m/z 593 (M). RMP ( 2000 M Hz, CDCI 3): inter alia 1,44 (d, J= 6,6 Hz, 3 H, CH 3-5 '), 2,42 (s, 3 H, COCH 3), 3,25-3,05 (deux d, J= 19 Hz, 2 H,H-10), 4,22 (s, 1 H, OH-9), 5,01 (t, J= 3,6 Hz, 1 H, H-7), 15 5,20 (t, J= 2,7 Hz, 1 H, H- 1 '), 6,66 (bd, J= 9 Hz, 1 H, NH), 7,80 (s, 1 H, H-6), 12,62 (s, 1 H, OH4), 13,06 (s, 1 H, OH-11); m/z 593 (M+'). 7 R:9 R 25 mg, p f 174-178 C. CCM sur plaques de Kieselgel (Merck F 254) , 20 à l'aide, comme éluant, du mélange dichlorure de méthylène: acétone 4:1 en volume, Rf= 0,23 m/z 593 (M+). RMP ( 200 M Hz, CDC 13): inter alia e 1,44 (d, J= 6,5 Hz, 3 H, CH 3-5 '), 2,41 (s, 3 H, COCH 3), 2,96 (d, J= 19 Hz, 1 H, H-10 ax), 3,30 (dd, J=l, 19 Hz, 1 H, H-10 eq), 4,25 (s, 1 H, OH-9), 5,07 25 (t, J= 3,3 Hz, 1 H, H- 7), 5,27 (t, J= 1,8 Hz, 1 H, H-1 '), 6,64 (bd, J= 9 Hz, 1 H, NH), 7,74 (s, 1 H, H-6), 12,66 (s, 1 H, OH-4), 13,10 (s, 1 H, OH-11). L'hydrolyse alcaline douce du produit X Va élimine le groupe Ntrifluoroacétyle et donne le composé 30 indiqué en titre avec un rendement quantitatif. CCM sur plaques de Kieselgel (Merck F 254), à l'aide, comme éluant, du mélange dichlorure de méthylène: méthanol:acide acétique:eau 80:20:7:3 en volume, Rf 0,47. EXEMPLE 16 6-désoxy-4-déméth 11 yl-doxorubicine (X Vc) Une solution de 6-désoxy-4-déméthyl-daunorubicine préparée comme décrit à l'exemple 15, dans un mélange de méthanol et de dioxane, a été traitée avec du brome pour donner le dérivé 14-bromo Le traitement de ce dernier avec 5 une solution aqueuse de formiate de sodium à la température de la pièce pendant 100 heures a donné la 6-désoxy-4-démé-thyl-doxorubicine. p.f 167-170 C Chromatographie CCM (Merck F 254) à l'aide du mélange sol10 vant 2 C 1 Me O Ac OH: ( 8:2:0,7:0,3 en volume) Rf= 0,47. 2549-046 REVENDICATIONS 1 / Procédé pour la préparation des 6-désoxyanthracyclinones ayant la formule générale I: O OH O CH 3 R O O OH dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkoxy inférieur, caractérisé en ce que: un 1,2,3,6-tétrahydrophthalate de diméthy lede formule 15 II H 3 Co C H 3 COOC / Il est transformé par traitement avec un anhydride acétique en présence de tétrachlorure d'étain, suivi d'un traitement avec une base douce ou d'un acide doux, en 1,2,3,6-tétra-hydro-4-acétyl-phthalate de diméthyl deformule III: H 3 COO( H 3 COOC' 31 J qui, quand il est mis à réagir avec la tosylhydrazine donne le 1,2,3, 6-tétrahydro-4-( 1-tosylhydrazono-éthyl)-phthalate de diméthyle de formule IV: H.3 COOC 113 COOC V IV Après quoi on réduit le composé IV avec du catécholborane et on rearrange ensuite la double liaison d'une position endocyclique a une position exocyclique en présence d'acútate ne sodiumn pour obtenir la 1,2di-(mrthoxycarbonyl)-4-éthyli1 O dne-cyclohexane de formule V: H 3 C H 3 à partir de laquelle, apr'as un traitement oxydant à l'aide de perman, 'anatea de potassium, on obtient la c-'hydroxy cétone corresponiante que l'on feait réagir ensuite avec de 1 éthy -lê:c,l l ien prdse ne d'ne quantit 8 catalytique dacid-te 2:3 p-,tolunes:l ' fonique poui:n obtenir la 2-mréthoxy 5-l 2-m ithyjl dixolsn'a- 2-yi l 1-6-c:ia-bicyclor 3 t, t jloctan-7 =one de for mule V: 23: 3,, / XJ qle l' on conden-,e, en solution dans du tétreahivdrofuranne ? O zh:hvdrue, a une:enper=at-'ue de 78 C pendant 1 i bheure avec ctn dérivé aikyll i th Liun de formule VI Ii OCH. R O e Cli 3 VIII dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, pour donner la lactone de formule IX CH 3 7 __o OCH 3 O lx l IX Après quoi, on ouvre l'anneau de lactone du composé IX par méthanolyse et simultanément on élimine la protection du groupe céto protégé par dioxolane par un traitement acide pour obtenir le compose de formule X: OCH 3 OCH 3 O I | 1 CH 3 )CH 3 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, on réduit le groupe céto du composé X par traitement avec un complexe pyridine-borane en presence d'acide trifluoroacétique et on 25 convertit le groupe méthoxycarbonyle en un groupe benzyloxycarbonyle par traitement avec du p'hnyldiazométhane pour obtenir le composé de formule XI: CHOCH CH 2 C 6 H 5 OH O CH 3 X i O x R OCH 3 on estérifie les groupes hydroxy et on supprime l'estérification du groupe benzyloxycarbonyb du composé XI dans lequel R est tel que défini ci-dessus, par traitement avec de l'anhydride acétique dans de la pyridine en 5 présence de 4-diméthylamino-pyridine que l'on fait suivre d'un reflux avec du cyclohexène en présence d'un catalyseur de palladium sur charbon pour obtenir le composé de formule XII: O OCOCH i 5 i-3 2 H 33 Xi _ dans laquelle R' représente un atome d'hycdrogène, un groupe acétoxy ou un g roupe alkoxy inférieur, que lon soumet a cyclisation par traitement a l'aide d'un mélange d'ann-ydri'de 20 trifluorcaceticue et d'acide trifluoroacétique et à une hydrolyse subséquente des groupes acétoxy à l'aide de métbvlate de sodium pour obtenir le composé de formule XIII: CH XIIl U J ? dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, à partir duquel après un traitement oxydant du groupe 1-hydroxyéthyleà l'aide de carbonate d'argent et la déméthylation du cortmposé résultant à l'aide de trichlorure d'aluminium dans du 35 nitrobenzène, on obtient le composé de formule XIV 0 OH 24 O CH 3 Xt YC R O à partir duquel, après protection du groupe 13-céto par traitement avec de l'éthylène-glycol, une bromation en C-7 du composé résultant avec du brome en présence de 2,2-azo10 bis(isobutyronitrile) suivie de l'hydrolyse du dérivé 7-bromo et de l'élimination du-groupe cétal par traitement acide, ou en variante par bromation à l'aide de N-bromo- succinimide en présence de 2,2 '-azo-bistisobutironitrile), par irradiation, traitement à l'aide d'acétate d'argent, hydrolyse du 15 cétal par traitement acide et finalement hydrolyse de l'acétate à l'aide de méthoxyde de sodium, on obtient finalement les composés désirés de formule I. 2 / Composé de formule 1, préparé selon la revendication 1, qui est la 4dêméthyl-6-désoxy-daunomycino20 ne. 3 / Composé de formule I, préparé selon la revendication 1, qui est la 6désoxy-daunomycinone. 4 / Glycosides d'anthracycline ayant la formule générale XV: OH o H 2 R b H OH O X 3 v. O dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, l'un de R 2 et de R 3 représente un atome d'hydrogène, l'autre de R 2 et de R 3 représente un atome d'hydrogène et un groupe hydroxy, X représente un atome d'hydrogène ou 5 un groupe trifluoroacétyl, avec la condition que lorsque X représente un groupe trifluoroacétyle alors R représente un atome d'hydrogène. / Composé selon la formule XV de la revendication 4 qui est la 4déméthyl-6-désoxy-N-trif Lluoroacétyl10 -daunorubicine. 6 / Composé selon la formule XV de la revendication 4 qui est la 4démêthvl-6-désoxy-daunc-rubicine. 7 / Composé selon La formule XV de la revencation 4 qui est la 4dénléthyl-6-dêsoxv-doxorubicine. 8 / Composé selon la forz;ule XV de la revendication 4 qui est la 4 d iêthyl-6-déscxy-N-trifluoroacétyl4 '-épi-daunorubicine. 9/ Cemrposé selon la formule XV de la revendication 4 qui est la 4dmèrthyl-6-désoxy-4 '-épi-daunorubici20 ne. / Composé selon la formule XV de la revendication 4 qui est la 4déméthylt 6-desoxy-4 -epi-doxorubicine. 11 / Composé selon la formule XV de la reven25 dication 4 qui est la 4déméthyl-6,4 '-didêsoxy-N-trifluoroacët yil-daunorubicine. / Composé selon la formule XV de la revendication 4 qui est la 4 démeéthyl-6,4 '-didésoxy-daunorubicine. / Composé selon la formule XV de la reven30 dication 4 qui est la 4déméthyl-6,4 '-didésoxy-doxorubicilne. / Procédé pour la préparation d'un composé de formule XV: 10 XV dans laquelle R 1, R 2, R 3 et X sont tels que définis à la revendication 4, caractérisé en ce qu'une 6-désoxy-anthra15 cyclinone racémique de formule générale I: o OH' O CH 3 I I OH T préparée selon la revendication 1 dans laquelle R est un 25 groupe hydroxy, en solution dans du dichlorométhane anhydre, est condensée, à une température de 5 à 100 C, avec un halosucre protégé de formule générale XVI: H. R 3 XVI NHCOCF 3 dans laquelle l'un de R 2 et de R 3 représente un atome d'hydrogène et l'autre de R 2 et de R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe trifluoroacétoxy, Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, en pré5 sence de trifluorométhanesulfonate d'argent pour donner un mélange 7 S:9 S et 7 R:9 R de dérives protégés par N,Otrifluoroacétyle des glycosides de formule générale XV, après quoi on élimine le groupe protecteur O-trifluoroacétyle par un traitement pendant la durée d'une nuit à la tempnrature 0 de la pièce à l'aide de mothanol, on soumet le mélange diastéréoisomére des glycosides protégés par Ntrifluoroacétyle une chromatographie sur une colonne de gel de silice ein utilisant comme éluant le mélange dichlorométhane: méthanol: acetone ( 20:1 1 en volume) pour obtenir les 7 S:9 S *e lyco'5 sides pro, q 6 S par N-trifluoroacétyle correspondants qui, après une hydrolyse alcaiine douce, procurent les 75:95 -qglycosid'es de formule qénérale XV dans laquelle R est un atome d'hydrogène et, si on le désire, on traite les -glycosides obtenus avec du brome dans du chloroforme pour obte20 nir leurs dérivés 14-bromo correspondants à partir desquels, par une hydrolyse subséquente à l'aide d'une solution aqueuse de formiate de sodium, on obtient leurs analogues cor-espondants de doxorubicine (R 1 =OH).