FR 2552431 A1 19850329 FR 8414328 A 19840917 i La présente invention a pour objet de nouveaux composés azoliques, leur préparation et leur utilisation comme fongicides pour combattre les champignons phytopathogènes et pour le traitement des infections fongiques chez l'homme. La présente invention concerne en particulier les composés azoliques de formule I f 4 N Y' O H (A) CH 2 C (C) IH; R 1 R 2 dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur non substitués ou mono-ou poly20 halogénés ou un groupe phényle ou phénoxy non substitués ou substitués, R 3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 4 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un halogène, Y représente CH ou N. A représente un groupe alkylène en C 2-C 7 et n signifie O ou 1, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un dérivé physiologiquement hydrolysable et acceptable. 30 L'expression "physiologiquement hydrolysable et acceptable" signifie par exemple un ester d'un composé selon l'invention dans lequel le groupe hydroxy est estérifié et qui est hydrolysable sous des conditions physiologiques pour donner, dans le cas d'un ester, un acide qui est lui-même physiologiquement acceptable, par exemple non toxique aux doses désirées. Les groupes et les restes alkyle inférieurs présents contiennent de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, spécialement de i à 3 atomes de carbone; les groupes alcényle et alcynyle inférieurs contiennent de préférence de 2 à 5 atomes de carbone, spécialement 2 ou 3 atomes de carbone Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode Comme exemples de groupes halogénés représentés par R 1 et R 2 on peut citer les groupes monodi ou trisubstitués tels que CF 3, CH 2 Cl, C 2 H 5 Cl, C Br=CH 2, OCHF 2, SCF 3, CEC Br, Cl C 6 H 4 et C 12 C 6 H 30 Comme exemples de groupes non substitués appropriés représentés par R 1 et R 2 on peut citer l'hydrogène, les halogènes et les groupes CH 3, C 2 H 5, CH=CH 2, C-CH, 15 OCH 3, SCH 3, C 6 H 5, C 6 H 50 et N 02. Les composés de formule I, leurs sels d'addition d'acides et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables et acceptables peuvent être préparés selon l'invention en faisant réagir un composé de formule II CH 2 o A R 4 (c À _ CH 3 x C C C R 5 (II) R 1 R 2 avec un composé de formule I Ii N (III) M dans lesquelles R 1 à R 5, Y, m et N sont tels que définis plus haut et M représente l'hydrogène, un métal ou un groupe trialkylsilyle, et en isolant le composé ainsi obtenu sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un dérivé physiologiquement hydrolysable et acceptable. La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple en traitant un composé de formule III dans laquelle M représente l'hydrogène, en solution dans un solvant inerte sous les conditions de réaction, par exemple le diméthylsulfoxyde, par l'hydrure de sodium et en ajoutant ensuite l'oxiranne de formule II de préférence dissous dans le même solvant et en 10 agitant le mélange à la température ambiante. Comme exemples de métaux représentés par M on peut citer les métaux alcalins tels que le sodium; comme exemple de groupe trialkylsilyle on peut citer par exemple le groupe triméthylsilyle. Le produit final désiré peut être isolé et purifié selon 15 les méthodes habituelles et être récupéré sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un dérivé physiologiquement hydrolysable et acceptable. Schéma I NC-CH r r (A)Br A -R NC:-C U -\ R 5 Schéma III o C Schéma Il I HOOC C CH R 3 l S 2 Cl I C 1 Oc C 7-CH R 3 5 R 1. rỉ Ln (A R 2 +{ {C 2115)} 3 o 3 +BF 4 Na OH I+ Les bases libres et les autres formes telles que les sels et par exemple les esters, peuvent être converties l'une dans l'autre selon les méthodes habituelles. Les produits de départ de formule II sont nouveaux et peuvent être préparés par exemple selon les schémas réactionnels 1, 2 et 3 dans lesquels R 1 à R 5, A et N sont tels que définis plus haut, sauf indication contraire, et DABCO signifie le 1,4-diazabicyclol 2 2 2 loctane Ces réactions peuvent être effectués selon les méthodes habituelles, par exemple comme décrit aux exemples Les 10 produits peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles ou être soumis directement à la réaction ultérieure. Les autres produits intermédiaires sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue aux procédés connus et/ou à ceux décrits dans les exemples ci-après. Les composés de formule I possèdent d'intéressantes propriétés chimiothérapeutiques, en particulier des propriétés antimycosiques par application locale et par voie orale et peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour combattre les infections et les maladies provoquées par les mycètes Cette activité anti20 mycosique a été mise en évidence dans des essais in vitro sur des familles et types variés de mycètes, par exemple Trichophyton, Aspergillus, Microsporium, Sporothrix et Candida dans des essais de dilution en série à des concentrations comprises entre 1,5 et pg/ml et dans l'essai d'inhibition de la germination (C albicans) à une concentration de 0,05 Mg/ml L'activité antimycosique a été également mise en évidence in vivo, par exemple après administration des composés par voie orale à des doses comprises entre environ 3 et 25 mg/kg chez des souris et chez des rates chez lesquelles on a provoqué une infection vaginale. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme médicaments, en particulier comme antifongiques. Pour leur utilisation en thérapeutique comme antifongiques, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 20 et 1500 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune d'environ 5 à 750 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée. Les composés peuvent être utilisés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide chimiothérapeutiquement acceptable, par exemple sous forme de chlorhydrate, d'hydrogéno-fumarate ou de naphtalène1,5-disulfonate, ou sous forme d'un dérivé physiologiquement hydrolysable et acceptable Ces formes ont le même ordre d'activité que les bases libres. L'invention concerne donc également les composés de formule I, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide chimiothérapeutiquement acceptable ou d'un dérivé physiologiquement hydrolysable et acceptable, pour l'utilisation comme médicaments, notamment comme antifongiques L'invention comprend également un médicament contenant, comme substance active, un composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide chimiothérapeutiquement acceptable ou d'un dérivé physiologiquement hydrolysable et acceptable. En tant que médicaments, les composés de l'invention 20 peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant la substance active en association avec des diluants ou véhicules chimiothérapeutiquement acceptables et, éventuellement, avec d'autres excipients De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter par exemple sous forme 25 de comprimés, de capsules, de crèmes, de teintures ou de préparations injectables, destinées h être administrées par voie orale, topique, intraveineuse ou parentérale. Les composés de l'invention sous forme de base libre ou sous forme de sel ou de complexe métallique acceptables en agriculture, sont aussi appropriés pour combattre les champignons phytopathogènes Cette activité fongicide a été mise en évidence, entre autres, dans des essais in vivo contre Uromyces appendiculatus (rouille du haricot) sur des haricots à rames, contre d'autres champignons des rouilles (tels que Hemileia, Puccinia) sur le café, 35 le blé, le lin et les plantes ornementales (par exemple le géranium et les gueules-de-loup), et contre Erysiphe cichoracearum sur le concombre et autres oidiums (par exemple E graminis f sp tritici, E gram f sp hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator) sur le blé, l'orge, les pommes et la vigne. Les significations préférées des substituants sont les suivantes: R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, a) l'hydrogène, b) un halogène, spécialement le chlore, ou c) R 1 ou R 2 représente l'hydrogène et l'autre représente un halogène, spécialement F ou Cl, R 3 = a) l'hydrogène, b) un groupe alkyle, R 4 et R 5, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, 15 a) l'hydrogène, b) un halogène, spécialement F ou Cl ou c) R 4 ou R 5 représente l'hydrogène et l'autre représente un halogène, spécialement F ou Cl, Y = a) N, b) CH, A = a) un groupe alkylène en C 2-, C 4 ou C 6, b) un groupe éthylène ou butylène, n = a) 0, b) 1. Les combinaisons de telles significations sont spécialement préférées Les bases libres et les sels d'addition d'acides sont préférés. Un groupe de composés particulièrement préféré est celui comprenant les composés de formule I dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur éventuellement halogénés ou un groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitués, R 3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, R 4 représente l'hydrogène ou un halogène, R 5 représente un halogène, Y représente CH ou N. A représente un groupe alkylène en C 2-C 7 et 10 N signifie O ou 1, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Un autre groupe de composés est celui comprenant les composés de formule I dans laquelle R 1 et R 2 représentent l'hydrogène ou un halogène, R 3 représente l'hydrogène, R 4 et R 5 représentent l'hydrogène ou un halogène et Y, A et N sont tels que définis plus haut. Dans ce groupe, l'halogène signifie de préférence F ou Cl et l'un de R 1 et R 2 et l'un de R 4 et R 5 représente l'hydrogène. -Dans ce cas, l'halogène est situé de préférence en position para. 20 Un composé préféré est le 1-l 1-( 4-chlorophényl)-1hydroxy-2-( 1 H,1,2,4triazole-1-yl)éthyll-1-( 4-fluorophényl)cyclopropane, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un dérivé physiologiquement hydrolysable et acceptable. Les exemples suivants illustrent la présente invention 25 sans aucunement en limiter la portée Dans ces exemples, toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1: l-ll( 4-chlorophényl)-1-hydroxy-2-( 1 H-1,2,4-triazole-1yl) éthyll-1-( 4-chlorophényl)cyclopropane Tout en agitant et en refroidissant par de la glace, on 30 mélange sous atmosphere d'argon une solution de 1,81 g de 1,2,4-triazole dans 20 ml de diméthylsulfoxyde anhydre avec 0,63 g d'hydrure de sodium (une dispersion à environ 50 % dans l'huile minérale) et on laisse ensuite le mélange se réchauffer a la température ambiante en l'espace d'une heure On ajoute ensuite à ce mélange une solution de 0,8 g de 2-l 1-( 4-chlorophényl)lcyclopropyl-2-( 4-chlorophényl)-oxiranne dans 5 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et on agite pendant 24 heures a la température ambiante. Pour le traitement ultérieur, on verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de chlorure de sodium, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore On dissout le produit brut dans un peu de 10 dichlorométhane et on le dilue avec de l'éther, ce qui donne des cristaux incolores; F = 103-106 . On peut manière analogue à précédemment: préparer les composés suivants en procédant de celle décrite à l'exemple i ou tel qu'indiqué Ex R 1 R 2 R) R 4 R N Caractéristiques 1 2 3 4 5 m ph Xsico-chimioues2 4-CI H H 4-CI CH 2 O F 194-1980 3 4-Ci H H 4-CIN 4 O F 127 _ 1350 4 4-CI H H 4-CI CH 4 O F 155-1600 4-CI H H H 4-CIN 2 1 F 140-1500 6 4-CI H H H 4-CI CH 2 1 F 183-185 7 4-CI H H H 4-Cl CH 4 1 F 169-1720 8 4-C H H 2-F N 2 O F 1200 9 4-F H H 4-F N 2 O F 103-105 4-CIH H 4-F N 2 0 F 1250 11 H H H H N 2 0 F 185-1870 -F 18-1 87 Les produits de départ peuvent être préparés comme suit: A) 2-l 1-( 4chlorophényl)cyclopropyl)-2-( 4-chlorophényl)oxiranne (pour les exemples 1 et 2) a) 1-( 4-chlorophényl)cyclopropane-carbonitrile On dissout 30 g de cyanure de 4-chlorobenzyle dans 300 ml d'un mélange de tétrahydrofuranne et de diméthylsulfoxyde anhydres ( 1/1) refroidi à 100 et on fait réagir le mélange sous agitation avec 79 g d'hydroxyde de sodium pulvérisé et anhydre (dans un broyeur à billes) A ce mélange on ajoute goutte à goutte 37,1 g de 1,2-dibromoéthane tout en agitant à fond afin que la température ne 10 dépasse pas 150 On agite ensuite le mélange pendant 45 minutes à la température ambiante, on le verse dans une solution saturée de chlorure de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle On lave les phases d'acétate d'éthyle avec une solution de Na Cl, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide Le résidu 15 est distillé sous vide; E = 92-94 '/1,33 pascal Le produit commence h cristalliser dans le réfrigérant; F = 42-45 '. b) 1-( 4-chlorobenzoyl)-1-( 4-chlorophényl)cyclopropane On prépare une solution de Grignard selon les méthodes habituelles à partir de 54,9 g de 4-bromochlorobenzène et 7,5 g de 20 copeaux de magnésium dans de l'éther anhydre A ce mélange, on ajoute goutte à goutte 17 g de 1-( 4chlorophényl)cyclopropanecarbonitrile et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures On mélange avec soin le mélange réactionnel sous refroidissement avec la moitié de son volume en H Cl 6 N et on le chauffe au reflux pendant 25 3 heures pour hydrolyser la cétimine qui s'est formée Pour le traitement ultérieur, on dilue le mélange dans une solution de Na Cl, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on l'évapore et on le chromatographie sur gel de silice 60 (éther de pétrole/éther: /1) On obtient une huile incolore qui est homogène selon la 30 chromatographie en couche mince et le spectre RMN. Spectre RMN (CD C 13): 1,25 et 1,68 (chacun 2 H, m, CH 2); 7,18 ( 4 H, m); 7,25 ( 2 H, m); 7,70 ( 2 H,m). c) 1-( 4-chlorophényl)-1-l 1-( 4-chlorophényl)-l-hydroxy-2phénylthioléthyl-cyclopropane On refroidit à O et sous atmosphère d'argon une solution de 7,46 g de thioanisole et de 6,74 g de 1,4diazabicyclo-l 2 2 2 l 5 octane ("DABCO") dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on la mélange lentement avec une solution de 3,85 g de nbutyllithium dans du n-hexane On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on continue d'agiter pendant 40 minutes On refroidit encore le mélange à O , on ajoute goutte à goutte sous agitation une 10 solution de 7 g de 1-( 4-chlorobenzoyl)-1-( 4chlorophényl)cyclopropane dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre et, après avoir retiré le réfrigérant, on continue d'agiter pendant 45 minutes On effectue le traitement ultérieur en versant le mélange dans une solution de Na Cl refroidie par de la glace, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on l'évapore et on chromatographie le résidu sur gel de silice 60 (toluène/éther de pétrole: 1/1) On obtient une huile incolore qui est homogène selon la chromatographie en couche mince et le spectre RMN. Spectre RMN (CD C 13): 0,63 et 1,30 (chacun 2 H, m, cyclopropane-CH 2); 20 3,04 ( 1 H, s, OH); 3,42 et 3,83 (chacun 1 H, AB-q, J = 13, 1 Hz, -SCH 2); 6,8-7,4 ( 13 H, m, aromatiques). d) 2-l 1-( 4-chlorophényl)cyclopropyll-2-( 4-chloro Phényl)oxiranne On dissout 8 g de 1-( 4-chlorophényl)-1-l 1-( 4-chlorophényl)-l-hydroxy-2phénylthioléthyl-cyclopropane dans 30 ml de dichlorométhane anhydre et on fait réagir ce mélange avec 9,1 g de fluoroborate de triéthyloxonium sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures On ajoute ensuite un volume égal d'hydroxyde de sodium 0,5 N et on agite le mélange pendant la nuit. Pour le traitement ultérieur, on sépare les phases, on élimine le 30 solvant et on chromatographie le résidu sur gel de silice 60 (toluène/éther de pétrole: 1/1) On obtient une masse visqueuse et incolore qui est homogène selon la chromatographie en couche mince et le spectre RMN. Spectre RMN (CDC 13): 0,7-1,25 ( 4 H, m, cyclopropane); 2,92 et 3,10 35 (chacun 1 H, AB-q, J= 5,4 Hz, -CH 20); 7,0-7,3 ( 8 H, m,aromatiques). B) 2-l 1-( 4-fluorophényl)cyclopropyll-2-( 4-chlorophényl)oxiranne (pour l'exemple 10) a) 1-( 4-chlorobenzoyl)-1-( 4-fluorophényl)cyclopropane On prépare une solution de Grignard selon les méthodes 5 habituelles à partir de 45,2 g de 4-bromochlorobenzène et 6 g de copeaux de magnésium dans de l'éther anhydre Apres avoir fait réagir au reflux pendant 30 minutes, on ajoute goutte à goutte et sous agitation 6 g de pyridine anhydre et ensuite 12,7 g de 1-( 4fluorophényl)cyclopropanecarbonitrile On chauffe le mélange au 10 reflux pendant 2 heures, on le mélange avec soin sous refroidissement par de la glace avec 250 ml d'H Cl 6 N et on le chauffe au reflux pendant 3 heures pour hydrolyser la cétimine qui s'est formée Pour le traitement ultérieur, on dilue le mélange avec une solution de Na Cl, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on 15 l'évapore et on chromatographie le résidu sur gel de silice 60 lmélange 1:1 de toluène et d'éther de pétrole (E = 60-80 )j On obtient une huile incolore qui est homogène selon la chromatographie en couche mince et le spectre RMN. Spectre RMN (CD C 13): 1,33 et 1,66 (chacun 2 H, m, cyclopropane); 20 6, 85-7,35 ( 6 H, m, aromatiques); 7,60-7,75 ( 2 H, m, aromatiques). b) 1-( 4-fluorophényl)-1-l 1-( 4-chlorophényl)-1-hydroxy-2phénylthioléthyl-cyclopropane On procède de manière analogue à celle décrite sous A). Le composé est utilisé à l'étape suivante sans autre purification. 25 c) 2-l 1-( 4-fluorophényl)cyclopropyll-2-( 4-chlorophényl)oxiranne On procède de manière analogue à celle décrite sous A). Spectre RMN (CD C 13): 0,6-1,2 ( 4 H, m,cyclopropane); 2,88 ( 1 H, d, J= 5,4 Hz) et 3,08 ( 1 H, d, J= 5,4 Hz, -CH 20); 6,8-7,3 ( 8 H, m, aromatiques). C) 2-l 1-( 4-chlorophényl)cyclopentyll-2-( 4-chlorophényl)oxiranne 30 (pour les exemples 3 et 4) On procéde de manière analogue à celle décrite sous A) ou B). a) 1-( 4-chlorophényl)cyclopentane-carbonitrile Huile incolore; E = 116 /1,33 pascal (pure à 99 % selon la chromatographie liquide a haute pression). Spectre RMN (CDC 13): 1,8-2,6 ( 8 H, m); 7,3-7,5 ( 4 H, m). 5 b) 1-( 4chlorobenzoyl)-1 ( 4-chlorophényl)cyclopentane Spectre RMN (CD C 13): 1,62,6-( 8 H, m); 7,15-7,40 et 7,52-7,65 (ensemble 8 H, m). c) 1-( 4-chlorophényl)-1-l 1-( 4-chlorophényl)-1-hydroxy-2phénylthioléthyl-cyclopentane Spectre RMN (CDC 13): 1,2-2,3 ( 18 H,m); 3, 22 ( 1 H, s,OH); 3,28 et 3,83 (chacun 1 H, AB-q, J= 13 Hz); 6,9-7,3 ( 13 H, m). d) 2-l 1-( 4-chlorophényl)cyclopentyll-2-( 4-chlorophényl)oxiranne Spectre RMN (CD C 13): 1,5-2,05 ( 8 H,m); 2,74 et 3,27 (chacun 1 H, AB-q, J= 5 Hz); 6,74-6,79 ( 2 H,m); 7,06-7,27 ( 6 H, m). D) 2-l 1-( 4-chlorophényl)cyclopropyll-2-( 4-chlorobenzyl)oxiranne (pour les exemples 5 et 6) a) 1-( 4-chlorobenzoyl)-1-( 4-chlorophényl) cyclopropane On prépare une solution de Grignard selon les méthodes habituelles à partir de 14,4 g de 4-bromochlorobenzène et 2 g de copeaux de magnésium dans 100 ml d'éther anhydre On ajoute 6,9 g de chlorure de cadmium pulvérisé et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure On remplace l'éther par 100 ml de benzène anhydre et on ajoute en une seule fois à 60 une solution de 15 g de chlorure de 1-( 4-chlorobenzyl) cyclopropane-carbonyle dans 20 ml de 25 benzène On chauffe au reflux pendant 1 heure le mélange résultant, on le verse sur une solution de chlorure d'ammonium refroidie par de la glace et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle On lave la phase organique successivement avec une solution d'H Cl 2 N et une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore Après chromatographie sur gel de silice 60 (toluène) on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores F = 92-93 . Pour les étapes b) et c) on procède de manière analogue à celle décrite sous A) ou B). b) 1-( 4-chlorophényl)-1-l 1-( 4-chlorobenzyl)-1-hydroxy-2phénylthioléthyl-cyclopropane c) 2-l 1-( 4-chlorophényl)cyclopropyll-2-( 4-chlorobenzyl)oxiranne Huile incolore. E) 2-l 1-( 4-chlorophényl)cyclopentyll-2-( 4-chlorobenzyl)oxiranne (pour l'exemple 7) a) 1-( 4-chlorobenzoyl)-1-( 4-chlorobenzyl)cyclopentane On dissout 5 g de 4-chloro-3-( 4-chlorophényl)propiophénone dans 50 ml d'un mélange 1:1 de tétrahydrofuranne et de diméthylsulfoxyde anhydres refroidi à O et on mélange l'ensemble sous agitation avec 7 g d'hydroxyde de sodium pulvérisé (dans un broyeur à billes) On ajoute à O et sous agitation vigoureuse 3,86 g de 1,4-di-bromobutane dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après avoir retiré le bain de refroidissement, on agite le mélange pendant encore 40 minutes, on le verse ensuite dans une solution saturée de Na Cl et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle On lave les phases organiques réunies avec du chlorure de sodium, on les 20 sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide On chromatographie le résidu sur gel de silice 60 (toluène/éther de pétrole: 4/1) On isole le composé du titre à partir de la seconde fraction principale, sous forme d'une huile incolore. Spectre RMN (CDC 13): 1,6-2,4 ( 8 H, m); 3,15 ( 2 H, s); 6,8-7,8 ( 8 H, m) . 25 Pour les étapes b) et c) on procède de manière analogue à celle décrite sous A) ou B). b) 1-( 4-chlorophényl)-1-l 1-( 4-chlorobenzyl)-1-hydroxy-2phénylthioléthyl-cyclopentane Huile incolore. c) 2-l 1-( 4-chlorophényl)cyclopropyil-2-( 2-chlorobenzyl)oxiranne On fait réagir le produit brut huileux sans purification ultérieure. F) 2-l 1-( 4-chlorophényl)cyclopropyll-2-( 2-fluorophényl)oxiranne (pour l'exemple 8) On procède de manière analogue à celle décrite sous A) ou B). a) 1-( 2-fluorophényl)cyclopropanecarbonitrile E = 660/13,33 pascal Spectre RMN (CDC 13): 1,40 et 1,69 (chacun 2 H, m, cyclopropane); 7,05-7,4 ( 4 H, m, aromatiques). b) 1-( 4-chlorobenzoyl)-1-( 2-fluorophényl)cyclopropane Spectre RMN (CDC 13): 1,35 et 1,80 (chacun 2 H, m, cyclopropane); 6,8-7,6 ( 8 H, m, aromatiques). c) 1-( 2-fluorophényl)-1-l 1-( 4-chlorophényl)-1-hydroxy-2phénylthioléthyl-cyclopropane Spectre RMN (CD C 13): 0,50-0,85 ( 2 H, m, cyclopropane); 1,34 ( 2 H, m, 15 cyclopropane); 3,10 ( 1 H, s, -OH); 3,50 et 3,96 (chacun 1 H, dq, J= 13,5 Hz et 1,8 Hz, -SCH 2); 6,8-7,3 ( 13 H, m, aromatiques). d) 2-l 1-( 4-chlorophényl)cyclopropyll-2-( 2-fluorophényl)oxiranne Spectre RMN (CDC 13): 0,55-1,15 ( 4 H, m, cyclopropane); 2,93 ( 1 H, d, J= 5,4 Hz); 3,14 ( 1 H, dd, J= 5,4 et 2,0 Hz, -CH 20); 6,9-7,2 ( 8 H, m, 20 aromatiques). G) 2-l 1-( 4-fluorophényl)cyclopropyll-2-( 4-fluorophényl)oxiranne (pour l'exemple 9) On procède de manière analogue à celle décrite sous A) ou B). a) 1-( 4-fluorophényl)cyclopropanecarbonitrile E = 66 '/13,33 pascal Spectre RMN (CDC 13): 1,35 et 1,70 (chacun 2 H, m, cyclopropane); 7,0-7,4 ( 4 H, m, aromatiques). b) 1-( 4-fluorobenzoyl)-1-( 4-fluorophényl)cyclopropane Spectre RMN (CDC 13): 1,30 et 1,66 (chacun 2 H, m, cyclopropane); 6,8-7, 85 ( 8 H, m, aromatiques). c) 1-( 4-fluorophényl)-1-l 1-( 4-fluorophényl)-l-hydroxy-2phénylthioléthyl-cyclopropane Spectre RMN (CDC 13): 0,48-0,85 ( 2 H, m, cyclopropane); 1,32 ( 2 H, m, cyclopropane); 3,07 ( 1 H, s, -OH); 3,43 et 3,86 (chacun 1 H, AB-q, J= 13,1 Hz, -SCH 2); 6,8-7,3 ( 13 H, m, aromatiques). d) 2-E 1-( 4-fluorophényl)cyclopropyll-2-{ 4-fluorophényl) oxiranne Spectre RMN (CDC 13): 0,6-1,2 ( 4 H, m, cyclopropane); 2,90 ( 1 H, d, J= 5,4 Hz); 3,08 ( 1 H, d, J= 5,4 Hz, -CH 20); 6,8-7,3 ( 8 H, m, aromatiques). REVENDICATIONS 1 Un composé azolique de formule I Y, OH c A 1 R CH -C C C R 1 R 2 dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un-de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur non substitués ou mono ou polyhalogénés ou un groupe phényle ou phénoxy non substitués ou substitués, R 3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 4 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, 20 l'hydrogène ou un halogène, Y représente CH ou N, A représente un groupe alkylène en C 2-C 7 et n signifie O ou 1, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide 25 ou d'un dérivé physiologiquement hydrolysable et acceptable. 2 Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur éventuellement halogénés ou un groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitués, R 3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, R 4 représente l'hydrogène ou un halogène, R 5 représente un halogène, Y représente CH ou N, A représente un groupe alkylène en C 2-C 7 et n signifie O ou 1, ou b) R 1, R 2, R 4 et R 5 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un halogène, R 3 représente l'hydrogène ou c) R 1 et R 4 représentent l'hydrogène, R 2 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un halogène, R 3 représente l'hydrogène ou d) R 1 et R 4 représentent l'hydrogène, R 2 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le 15 fluor ou le chlore, R 3 représente l'hydrogène ou e) R 2 et R 5 sont situés en position para et représentent le fluor ou le chlore, R 1 et R 4 représentent l'hydrogène, 20 R 3 représente l'hydrogène, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un dérivé physiologiquement hydrolysable et acceptable 3 Un composé azolique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le 1-l 1-( 4-chlorophényl)-1- hydroxy-2-( 1 H-1,2,4-triazole-1-yl)éthyll-1-( 4-chlorophényl) cyclopropane; le 1-l 1-( 4-chlorophényl)-1-hydroxy-2-( 1 H-1,3-imidazole- 1-yl)éthyll-1-( 4-chlorophényl)cyclopropane; le 1-l 1-( 4-chlorophényl)-1- hydroxy-2-( 1 H-1,2,4-triazole-1-yl)30 éthyll-1-( 4-chlorophényl) cyclopentane; le 1-l 1-( 4-chlorophényl)-1-hydroxy-2-( 1 H-1,3-imidazole- 1-yl)éthyll-1-( 4-chlorophényl)cyclopentane; le 1-l 1-( 4-chlorophényl)-1- hydroxy-2-(l H-1,2,4-triazole-1-yl)éthyll-1-( 4-chlorobenzyl)cyclopropane; le 1-l 1-( 4-chlorophényl)-1-hydroxy-2-( 1 H,1,3-imidazole-1-yl)éthyll-1- ( 4-chlorobenzyl)cyclopropane; le 1-l 1-( 4-chlorophényl)-1-hydroxy-2-( 1 H-1,3-imidazole-1-yl)éthyll-1-( 4-chlorobenzyl)cyclopentane; le 1-E 1-( 4chlorophényl)-1-hydroxy-2-( 1 H,1,2,4-triazole-1-yl)éthyll-1-( 2fluorophényl)cyclopropane; et le 1-l 1-( 4-fluorophényl)-1-hydroxy-2-( 1 H-1,2,4-triazole-1-yl)éthyll-1-( 4-fluorophényl)cyclopropane, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un 10 dérivé physiologiquement hydrolysable et acceptable. 4 Le 1-l 1-( 4-chlorophényl)-1-hydroxy-2-( 1 H-1,2,4triazole-1-yl)éthylll-( 4-fluorophényl)cyclopropane, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un dérivé physiologiquement hydrolysable et acceptable. 5 Le 1-l 1-( 4-chlorophényl)-1-hydroxy-2-( 1 H-1,2,4triazole-l-yl)éthyll1-phényl-cyclopropane, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un dérivé physiologiquement hydrolysable et acceptable. 6 Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, de ses sels d'addition d'acides et de ses dérivés physiologiquement hydrolysables et acceptables, caractérisé ence qu'on fait réagir un composé de formule II c/ c J CH (II) R 1 R 2 avec un composé de formule III 30 I N(III) M dans lesquelles R 1 à R 5, Y, A et N sont tels que définis à la revendication 1, et M représente l'hydrogène, un métal ou un groupe trialkylsilyle, et on isole le composé ainsi obtenu sous forme de baselibre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un dérivé physiologiquement hydrolysable et acceptable. 7 Les composés azoliques spécifiés à l'une quelconque des revendications i à 5, sous forme de base libre ou sous forme 10 d'un sel d'addition d'acide chimiothérapeutiquement acceptable ou d'un dérivé physiologiquement hydrolysable et acceptable, pour l'utilisation comme médicaments. 8 Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, un composé azolique spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide chimiothérapeutiquement acceptable ou d'un dérivé physiologiquement hydrolysable et acceptable. 9 Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé azolique spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide chimiothérapeutiquement acceptable ou d'un dérivé physiologiquement hydrolysable et acceptable, en association avec un diluant ou véhicule chimiothérapeutiquement acceptable. 25 10 Un composé de formule II CH 2 (A) R 4 (l C-C/ (II) R 1 R 2 dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur non substitués ou mono ou polyhalogénés ou un groupe phényle ou phénoxy non substitués ou substitués, R 3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 4 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, 10 l'hydrogène ou un halogène, A représente un groupe alkylène en C 2-C 7 et n signifie O ou 1.