FR 2554110 A1 19850503 FR 8416694 A 19841031 25541 10 1. La présente invention concerne de nouveaux com- posés du céphème, et leurs sels pharmaceutiquement accep- tables. Elle concerne plus particulièrement de nouveaux composés du céphème et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui ont des activités antimicrobiennes, des procédés pour leur préparation,des compositionspharmaceu- tiquesles contenant, et un procédé d'utilisation thérapeu- tique de ceux-ci pour le traitement de maladies infectieu- ses chez l'homme et l'animal. io0 En conséquence, un des buts de la présente in- vention est de fournir de nouveaux composés du céphème et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont haute- ment actifs contre un certain nombre de microorganismes pathogènes. Un autre but de la présente invention est de fournir des procédés pour la préparation de nouveaux com- posés du céphème et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un autre but de la présente invention est de four- nir une composition pharmaceutique comprenant, comme ingré- dients actifs, ces nouveaux composés du céphème et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un autre but de la présente invention est de four- nir un procédé pour le traitement de maladies infectieuses causées par des bactéries pathogènes chez l'homme et l'ani- mal. Les nouveaux composés du céphème de l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont nouveaux et peuvent être représentés par la formule générale (I) ci- dessous: AN C H S-A-R {I) R3 dans laquelle R est un amino ou un amino protégé, R est un aryle qui peut avoir un ou plu- sieurs substituants appropriés, un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plu- sieurs substituants appropriés, un cyano, un hydrogène ou un tri (alkyle inférieur) silyle, R est un carboxy ou un carboxy protege, et A est CH=Ca--ou -C-C-, et leur sel pharmaceutiquement acceptable. Conformément à la présente invention, le nouveau composé du céphème (I) peut être préparé par divers procé- dés qui sont.illustrés dans les schémas suivants. 3. Procédé 1 H. Sacyla- RS C7S-A-R2 Stion 2 CE2N NI CE2'-R2 R3 O 3 R3 (la) (1b) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou un de ou un de ses sels ses sels !0 Procédé 2 7 Elimination R- S- du groupe pro-R CEtS-AA tecteur du CHS-A-R2 carboxy. R3 COO0 a (ic) (Id) 2 ou un de ses sels -ou un de ses sels O Procédé 3 C + p R2-A-SE R3 (tII (III) ou un de ses sels ou un de ses sels * CH2S-A-R2 0 N (I) ou un de ses sels 4. Procédé 4 CE C2S-A-R2 Elimination du R3 groupe protecteur de R3- 1 ' amino (Ce) ou un de ses sels '-' C2S-A-;. R3 -.. If ou un de -ses sels Procédé 5 R4 X C/--E''-25,-A--.-J- Ii -. (zv) (Ig) ou un de ses sels i 4 CE S.-A t y2 5. 25541 1'0 5. Procèdé 6 S E ste'ri- Il _.___ RS > ECE S-A-R2 fication.y RiO2NCE/S COOH COOR COOR (Ia) (Ii) ou un de ses sels ou un de ses sels Procédé 7 Elimination du groupe pro- 1, teur de v S Rd ' lamino I I 2 sN -,i2 - 2SnAR 3 R3 2O (Ia) ou un de ses sels ou un de ses sels dans lesquels R1, R2, R3 et A sont chacun tels que défi- nis ci-dessus, i È R1 est un acylamino, a R est un carboxy protége, a Y1 est un radical d'acide, Rh est un acylamino ayant un groupe amino protégé, R est un acylamino, ayant un groupe amuino, R est un alkyle inférieur, Y2 est un radical d'acide, R est une partie ester de carboxy estérifié représentée par un groupe répondant à la 2S54110 formule:'-COOR, et R est un amino protégé. d Parmi les composés de départ dans la présente invention, certains des composés (II) et des composés (III) sont nouveaux et peuvent être préparés par des pro- cédés qui sont illustrés dans les schémas suivants. 2554 110 7. Procédé A e=--- CH2-Y1 + RCCO 2i S.N. R3 o-RR3 (V) (VI) ou son dérivé réactif sur ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou un de le groupe carboxy ou un ses sels de ses sels >R iCN S S t iN lL (lIa) ou un de ses sels Procédé B 7 -CCE- +ES-PR8: (VII) (VII) ou un de ses sels ou un de ses sels -..;7.-CE=CE-S-R8 (IX) ou un de ses sels Procédé C q. 8 8 3 5 --NC. - - NC-A-S-R8 2 Xa) (Xa)-R (IXa) (Xa) ZS541't0 8. Procédé D Elimination du groupe 2 8_ __ protecteur du mercapto R2-A-SH (X) >III} ou un de ses sels ou'un de ses sels Procédé E o2-c--î '> R2_C-c-SE R OC.ER-CC (XI) (IIIa) ou un de ses sels - ou un de ses sels Procédé F R -S-RA t R Y2 (IV) R -S-A 2O (XIII) (111h) ou un de ses sels ou un de ses sels Procédé G o72 C C2-y1 +_ 3O R3 (XIV) (V) ou son dérivé réactif ou son dérivé réactif sur le groupe amino sur le groupe carboxy ou un de ses sels.ou un de ses sels%. 9. R12-COMNH--1 S O- ' CE2-Y1 R3 (IIb) ou un de ses sels 2 3 4 tysn hcntl dans lesquelsR R, R,A, Y1 et Y2 sont chacun tels aue définis ci-dessus, R est un amino ou un amino protégé, R6 est un alcényle inférieur, un alcynyle inférieur ou un isopropyle, Z est N ou CH, R est un aryle qui peut avoir un ou plusieurs substi- tuants appropriés, un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants appropriés, un cya- no ou un carbamoyle, R est un groupe protecteur du mercapto, R1 est l'hydrogène ou un groupe protecteur du mercapto, et R12 est un cyano(alcényle inférieur)thio(alkyle inférieur). Des sels pharmaceutiquement acceptables appro- priés du composé (I)de l'invention sont des sels non toxi- ques classiques et peuvent comprendre un sel avec une base ou un sel d'addition aux acides tels qu'un sel avec une base minérale par exemple un sel de métal alcalin (par exemple un sel de lithium,un sel de sodium, un sel de po- tassium, etc.), un sel de métal alcalino-terreux (par exemple un sel de calcium,un sel de magnésium etc.), un sel d'ammonium; un sel avec une base organique,par exemple, un sel d'amine organique(par exemple un sel de triéthylamine, un sel de pyridine, un sel de picoline, un sel d'éthanolamine,un sel de triéthanolamine, un sel de dicyclohexylamine, un sel de N,N'-dibenzyléthylènediamine, O$SS 41 I t 10. etc.)etc.; un sel d'addition aux acides minéraux (par exemple chlorhydrate, brorhydrate, sulfate, phosphate, etc.); -.. sel d'addition aux acides carboxyliques ou sulfoniques organiques (par exemple formiate,acetate,trifluoracétate, aleate, tartrate', méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluanesulfonate, etc.); un sel avec un aminoacide basi- que ou acide (par exemple arginine, acide aspartique, aci- de glutamique, etc.); un sel quaternaire intermoléculaire ou intramoléculaire, etc. Ce sel quaternaire intermoléculaire peut être formé dans le cas o le groupe hétérocyclique de R2 dans le composé (I) contient un ou plusieurs atomes d'azote (par exemple pyridyle, etc.), et un sel quaternaire inter- moléculaire approprié peut comprendre un (alkyle inférieur) sulfate de l(alkyle inférieur)pyridinium (par exemple méthylsulfate de l-méthylpyridinium, éthylsulfate de 1- èthylpyridinium, etc.), un halogénure de l-(alkyle infé- rieur)pyridinium (par exemple l'iodure de 1-méthylpyridi- nium, etc.), un nitrate de l-(alky'-e inférieur)pyridinium (par exemple le nitrate de l-méthylpyridinium, etc.) etc. Ce sel quaternaire intermoléculaire peut être formé dans le cas o le groupe hétérocyclique de R2 dans le composé (I) contient un ou plusieurs atomes d'azote (par exemple pyridyle etc.) et R est un carboxy, et un sel quaternai- re intramoléculaire approprié peut comprendre un carboxyla- te de l-(alkyleinférieur)pyridinium (par exemple un car- boxylate de l-méthylpyridinium, un carboxylate de 1-éthyl- pyridinium, un carboxylate de l-propylpyridinium, un car- boxylate de l-isopropylpyridinium, un carboxylate de 1- butylpyridinium, etc.), etc. Dans la description ci-dessus et celles qui vont suivre du présent mémoire, des exemples et illustra- tions appropriées des diverses définitions que la présen- te invention comprend dans son domaine sont expliqués.en détail ci-dessous. Le terme "inférieur" désigne 1 à 6 atomes de carbone,sauf indication contraire. Le terme "supérieur" désigne 7 à 20 atomes de carbone, sauf indication contraire. Un "amino protégé" approprié peut comprendre un acylamino, un phosphonoamino, un phosphonoamino proté- gé; un ar(alkyle inférieur)amino tel qu'un benzylamino, un phànéthylamino, un tritylamino; un ar(alkylidène infé- rieur)amino qui peut avoir un hydroxy tel qu'un benzyli- dèneamino,un hydroxybenzylidèneamino, un phénéthylidène- amino, etc. Une partie "acyle" appropriée dans les termes "acylamino", "acylamino ayant un groupe amino protégé" et "acylamino ayant un groupe amino" peut comprendre un carbamoyle, un groupe acyle aliphatique et un groupe acy- le contenant un cycle aromatique, qui est désigné sous le nom d'acyle aromatique, ou un cycle hétérocyclique, qui est désigné sous le nom d'acyle hétérocyclique. Un exemple approprié de cet acyle peut être illustré comme suit: un acyle aliphatique tel qu'un alcanoyle inférieur ou supé- rieur (par exemple formyle, acétyle, succinyle, hexanoyle, heptanoyle, valéryle, stéaroyle, etc.); un (alcoxy inférieur ou supérieur) carbonyle (par exemple un méthoxycarbonyle, un éthoxycarbonyle, un t-butoxycar- bonyle, un t-pentyloxycarbonyle, un heptyloxycarbonyle, etc.); un (alcane inférieur ou supérieur)sulfonyle (par exemple un méthanesulfonyle, un éthanesulfonyle, etc.); un (alcoxy inférieur ou supérieur)sulfonyle (par exemple un méthoxysulfonyle, un éthoxysulfonyle, etc.); etc. Un acyle aromatique tel que un aroyle (par exemple benzoyle, toluoyle, naphtoyle, etc.); un ar(alcanoyle inférieur) tel qu'un phényl(alcanoyle infé- rieur) (par exemple un phénylacétyle, un phénylpropionyle, SS4110 12. etc.); un aryloxycarbonyle (par exemple un phénoxycarbonyle, un naphtyloxycarbonyle, etc.); un aryloxy(alcanoyle inférieur) (par exemple un phénoxy- acétyle, un phénoxypropionyle, etc.); un arylglyoxyloyle (par exemple un phénylglyoxyloyle, un naphtylglyoxyloyle,etc.); un arènesulfonyle (par exemiple un benzènesulfonyle, un p- toluènesulfonyle, etc.) etc. -0 un acyle hétérocyclique tel que: un hétérocyclique carbonyle (par exemple thénoyle, furoyle, nicotinoyle, etc. ); un hétérocyclique (alcanoyle inférieur) (par exemple un thiénylacétyle, un thiazolylacétyle, un thiadiazolylacétyle, un tétrazolylacétyle,etc.); un hétérocyclique glyoxyloyle (par exemple un thiazolyl- glyoxyloyle, un thiénylglyoxyloyle,etc.); etc.; dans le- quel une partie hétérocyclique appropriée dans les termes "hétérocyclique carbonyle", "hétérocyclique(alcanoyle infé- rieur)" et "hétérocycliqueglyoxyloyle" tels que mentionnés ci-dessus signifient, de manière plus détaillée,un groupe hétérocyclique saturé ou insaturé, monocyclique ou polycy- clique contenant au moins un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène,de soufre, d'azote etc. Et un groupe hétérocyclique particulièrement préférable peut être un groupe hétérocyclique tel que: un groupe hétéromonocyclique à 3 à 8 maillons, de préférence à 5 ou 6 maillons, contenant 1 à 4 atomes d'azote,par exemple un groupe pyrrolyle, pyrrolinyle, imidazolyle, pyrazolyle,pyridyle et son N-oxyde, dihydro- pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazoly- le (par exemple 4H-1,2,4-triazolyle, lH-1,2,3-triazolyle, 2H-1,2,3-triazolyle, etc.), tétrazolyle (par exemple 1H- tétrazolyle, 2H-tétrazolyle, etc.), etc.; un groupe hétéromonocyclique saturé à 3 à 8 maillons 13. 2554110 (de préférence à 5 ou S maillons) contenant 1 à 4 atomes d'azote,par exemple un groupe pyrrolidinyle, imidazoli- dinyle, pipéridino, pipérazinyle, etc.); un groupe hété- rocyclique insaturé condensé contenant 1 à 4 atomes d'azo- te, par exemple, un groupe indolyle, isoindolyle, indoli- zinyle, benzimidazolyle, quinolyle, isoquinolyle, indazo- lyle, benzotriazolyle, etc.; un groupe hétéromonocyclique insaturé à 3 à 8 maillons (de préférence à 5 ou 6 mail- lons) contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple un groupe oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle (par exemple 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4-oxa- diazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, etc.), etc.; un groupe hé- téromonocyclique saturé à 3 à 8 maillons (de préférence à 5 ou 6 maillons) contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote,par exemple, morpholinyle, sydnonyle, etc.; un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 4 atomes d'azote, par exemple un groupe benzoxazolyle, benzoxadiazolyle, etc.; un groupe hétéromonocyclique insaturé à 3 à 8 maillons (de préférence à 5 ou 6 maillons) contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple un groupe thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle (par exemple 1,2,3-thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadia- zolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, etc.), un groupe dihydro- thiazinyle, etc.; un groupe hétéromonocyclique saturé à 3 à 8 maillons (de préférence à 5 ou 6 maillons) contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote,par exemple un groupe thiazolidinyle, etc.; un groupe hétéromonocyclique insaturé à 3 à 8 maillons (de préférence à 5 ou 6 maillons) contenant 1 à 2 atomes de soufre, par exemple thiényle, dihydrodithiinyle, dihydrodithiolyle, etc.; un groupe hétérocyclique insaturé condensé contenant 1 25541 0 14. à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exem- ple un groupe henzothiazolyle, benzothiadiazolyle, etc.; un groupe hétéromrnocyclique insaturé à 3 à 8 maillons (de préférence à 5 à 6 maillons) contenant un atome d'oxygène, par exemple furyle, etc.); un groupe hétéromonocyclique insaturé à 3 à 8 maillons (de préférence à 5 ou 6 maillons) contenant un atome d'oxygène et 1 à 2 atomes de soufre, par exemple un grou- pe dihydrooxathiinyle, etc.; un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 2 atomes de soufre, par exemple un groupe benzothié- nyle, benzodithiinyle, etc.; un groupe hétérocyclique insaturé condensé contenant un atome d'oxygène et 1 à 2 atomes de soufre, par exemple benzoxathiinyle, etc., etc. En ce qui-concerne le groupe hétérocyclique tel que mentionné ci-dessus, on notera les points sui- vants: dans le cas o le groupe hétérocyclique est spécifiquement un groupe thiazolyle ou thiadiazolyle ayant un groupe amino ou amino protégé comme substituant dans sa molécule, ce groupe thiazolyle ou thiadiazolyle comprend des isomères tautomères, qui résultent du com- portement spécifique du cycle thiazole ou thiadiazole. C'est-à-dire que,par exemple, ce groupe (amino ou amino protegé) thiazolyle ou thiadiazolyle est représenté par la formule: R-5 N (A) (dans laquelle R et Z sont chacun tels que définis ci- dessus), et lorsque le groupe répondant à la formule (A) répond. la formule: 1.-% (dans laquelle R5 et Z sont chacun tels que définis ci- dessus), ce groupe répondant à la formule (A'). peut aus- si être représenté par sa formule tautomère: (Ait) (dans laquelle Z est tel que défini ci-dessus et R5 est un imino ou un imino protégé). C'est-à-dire que, ces deux groupes répondant aux formules (A') et (A") sont dans un état d'équilibre tauto- mère qui peut être représenté par l'équilibre suivant: 5 S (A') (A") (dans lequel R, Z et R5 sont chacun tels que définis ci-dessus). Ces types de tautomérie entre les 2-aminothia- zole ou les 5-aminothiadiazole et les 2-iminothiazoline ou les 5iminothiadiazoline tels qu'indiqués ci-dessus sont bien connus dans la technique et il est évident aux spécialistes que les deux isomères tautomères sont en équilibre et sont dans un état réciproquement convertible et en conséquence, il est à noter que ces isomères sont inclus dans la même catégorie que le composé en soi. En conséquence, les deux formes tautomères entrent claire- ment dans le domaine de la présente invention. Dans le ZS54110 16. présent mémoire, les composés recherchés et les composés de départ comprenant le groupe de ces isomères tautomères sont représentés en utilisant une des expressions pour ceux-ci, à savoir 2-amino(ou amino protegé)thiazolyle ou 5-amino(ou amino protégé) thiadiazolyle et la formule: uniquement pour plus de commodité. La partie acyle telle qu'indiquée ci-dessus peut avoir un à dix substituants appropriés identiques ou différents tels qu'un alkyle inférieur (par exemple un méthyle, un éthyle, etc.); un alcoxy inférieur (par exemple un méthoxy, un éthoxy, un propoxy, etc.); un (alkyle inférieur)thio (par exemple un méthylthio, un éthylthio, etc.); un(alkyle inférieur)amino (par exemple un méthylamino,- etc.); un cyclo(alkyleinférieur).(par exemple un cyclopen- tyle, un cyclohexyle,etc.); un cyclo(alcényle inférieur) (par exemple un cyclohexényle, un cyclohexadiényle, etc.); un halogène; un amino; un amino protégé; un hydroxy; un hydroxy protégé; un cyano; un nitro; un carboxy; un carbo- xy protégé; un sulfo; un sulfamoyle; un imino; un oxo; un amino(alkyle inférieur) (par exemple un aminométhyle, un aminoéthyle, etc.); un carbamoyloxy; un cyano(alcényle inférieur)thio (par exemple un cyanovinylthio, etc.); un groupe répondant à la formule: =N-OR9, dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe organique qui peut avoir un ou plusieurs substituants appropriés, etc. A cet égatd,lorsque la partie acyle a un groupe répondant à la formule: =N-OR9, o R9 est tel que défini ci-dessus, comme substituant(s), il existe des isomères géométriques (isomères syn et anti) en raison de la 17. présence d'une double liaison. Et, par exemple, l'isomère syn désigne un isomère géométrique ayant le groupe répon- dant à la formule: -c-co- N-O-- et l'isomère anti correspondant désigne l'autre isomère géométrique ayant le groupe répondant à la formule: -C-CO- I -0-N Un "aryle" approprié dans l'expression "aryle qui peut avoir un ou plusieurs substituants appropriés" peut comprendre un phényle, un tolyle, un xylyle, un cuményle, un haphtyle etc. Un "substituant" approprié dans l'expression "aryle qui peut avoir un ou plusieurs substituants appropriés" peut comprendre un hydroxy, un halogène (par exemple le fluor, le chlore, le brome ou l'iode) etc. Un "groupe hétérocyclique" approprié dans l'expression "un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substi- tuants appropriés" peut désigner ceux mentionnés ci-des- sus. Un "substituant" approprié dans l'expression "un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs subs- tituants appropriés" peut comprendre un alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle,propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, hexyle, etc.) etc. Un "tri(alkyle inférieur)silyle" peut compren- dre un triméthylsilyle, un triéthylsilyle, un tributylsi- lyle, etc. Un "carboxy protégé" peut comprendre un carboxy estérifié dans lequel "carboxy estérifié" peut désigner - ceux mentionnés ci-dessous. Un exemple approprié de la partie ester d'un carboxy estérifié peut être un ester d'alkyle inférieur (par exemple un ester méthylique, un ester éthylique, un ester propylique,un ester isopropylique, un ester butylique, 2SS54110 18. un ester isobutylique, un ester tert-hutylique, un ester pentylique, un ester hexylique, un ester 1-cyclopropyl- éthylique, etc.) qui peuvent avoir au moins un substi- tuant approprié, par exemple un ester (alcanoyloxy infé- rieur) (alkylique inférieur) [par exemple un ester acéto- * xyméthylique, propionyloxyméthylique, butyryloxyméthyli- que, valéryloxyméthylique, pivaloyloxyméthylique, hexa- noyloxyméthylique, l(ou 2)-acétoxyéthylique, l(ou 2 ou 3)- acétoxypropylique, l(ou 2 ou 3 ou 4)-acétoxybutylique, l(ou 2)-propionyloxyéthylique, l(ou 2 ou 3)-propionyloxy- propylique, 1 (ou 2)-butyryloxyéthylique, 1 (ou 2)-isobu- tyryloxyéthylique, i(ou 2)-pivaloyloxyéthylique, l(ou 2)- hexanoyloxyéthylique, isobutyryloxyméthylique, 2-éthyl- butyryloxyméthylique, 3,3-diméthylbutyryloxyméthylique, l(ou 2)pentanoyloxyéthylique, etc.], un ester (alcane inférieur)sulfonyle (alkylique inférieur) (par exemple un ester 2-méthyléthylique, etc.), un ester mono(ou di ou tri)-halo(alkylique inférieur) (par exemple un ester 2-iodoéthylique, un ester 2,2,2-trichloréthylique, etc.), un ester (alcoxy inférieur)carbonyloxy(alkylique infé- rieur) (par exemple un ester méthoxycarbonyloxyméthylique, un ester éthoxycarbonyloxyméthylique, un ester 2-méthoxy- carbonyloxyéthylique, un ester 1-éthoxycarbonyloxyéthyli- que, un ester l-isopropoxycarbonyloxyéthylique, etc.), un ester phtalidylidène(alkylique inférieur) ou un ester (5-alkyle inférieur)-2-oxo-1,3-dioxol-4-yle)(alky- lique inférieur) [par exemple un ester (5-méthyl-2-oxo- 1,3-dioxol-4-yl)méthylique, un ester (5-éthyl-2-oxo-l,3- dioxol-4-yl)méthylique, un ester (5-propyl-2-oxo-1,3-dio- xol-4-yl)éthylique, etc.]; un ester alcénylique infé- rieur (par exemple un ester vinylique, un ester allyli- que, etc.); un ester alcynlique inférieur (par exemple un ester éthynylique,un ester propynylique, etc.); un ester ar(alkylique inférieur) qui peut avoir au moins 1.54110 19. un substituant approprié tel qu'un ester mono(ou di ou tri)phényl(alkylique inférieur) qui peut avoir au moins un substituant approprié (par exemple un ester benzylique, un ester 4-méthoxybenzylique, un ester 4- nitrobenzylique, un ester p.énéthylique, un ester trity- lique., un ester benzhydrylique, un ester bis(méthoxyphé- nyl)méthylique,un ester 3,4-diméthoxybenzylique, un es- ter 4-hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzylique, etc.); un ester arylique qui peut avoir au moins un substituant o10 approprié (par exemple un ester phénylique, un ester 4- chlorophénylique, un ester tolylique, un ester tert-bu- tylphénylique, un ester xylylique, un ester mésitylique, un ester cuménylique, etc.); un ester phtalidylique, etc. Un exemple approprié de partie ester de carboxy estérifié représenté par un groupe répondant à la formule: -COOR peut être un de ceux donnés comme exemple ci-des- sus. Un "radical d'acide" approprié peut comprendre un acyloxy, un nitroxy, un halogène (par exemple fluor, chlore, brome ou iode) etc. dans lequel la partie acyle du terme "acyloxy" peut être une de cellesdonnéescomme exemple ci-dessus. Une "partie amino protégée" appropriée dans l'expression "acylamino ayant un groupe amino protégé" peut être une de celles mentionnées ci-dessus. Un "alkyle inférieur" peut comprendre un méthy- le, un éthyle, un propyle, un isopropyle, un butyle, un isobutyle, un tbutyle, un pentyle, un hexyle, etc. Un "alcényle inférieur" peut comprendre un vi- nyle, un allyle,un 1-propényle, un 1 ou 2 ou 3-hutényle, un 1 ou 2 ou 3 ou 4-pentényle, un 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5- hexényle, etc. Un "alcynyle inférieur" approprié peut comprendre un éthynyle,un 1 ou 2-propynyle, un 1 ou 2 ou 3-butynyle, un 1 ou 2 ou 3 ou 4-pentynyle, un 1 ou 2 ou 20. 3ou 4 ou 5-hexényle, etc. Un "groupe organique qui peut avoir un ou plu- sieurs substituants appropriés" approprié peut comprendre un alkyle inférieur (par exemple un méthyle, un éthyle; un propyle, un isopropyle, un butyle, un isobutyle, un t- butyle, un pentyle, un hexyle, etc.), un alcényle infé- rieur tel qu'indiqué ci-dessus, un alcynyle inférieur tel qu'indiqué cidessus, un cyclo(alkyle inférieur) (par exemple un cyclopropyle, un cyclohexyle, etc.), un ar(al- kyle inférieur) tel qu'un phényl(alkyle inférieur) (par exemple un benzyle, un phénéthyle, etc.), un carboxy(alky- le inférieur) (par exemple un carboxyméthyle, un 1-carbo- xyéthyle, un carboxypropyle, etc.); un (carboxy protegé) alkyle inférieur (par exemple un carboxy estérifié (alkyle inférieur), etc.), un hydroxy(alkyle inférieur) (par exemple un hydroxyméthyle, un hydroxyéthyle, etc.), un carboxy(alcényle inférieur) (par exemple un carboxyvi- nyle, un carboxyallyle, un carboxy-2-butényle, etc.), un (carboxy protégé) (alcényle inférieur), un cyclo(alcényle inférieur) (par exemple un cyclobutényle, un cyclopenté- nyle, un cyclohexényle, etc.), un groupe hétéromonocycli- que saturé à 4 à 8 maillons contenant un atome de soufre (par exemple un groupe thiétanyle, thiolanyle, thianyle, thiépanyle, thiocanyle, etc.) etc. Un "cyano(alcényle inférieur)thio(alkyle infé- rieur)" peut comprendre un cyanovinylthiométhyle, un cyanovinylthioéthyle, un cyanovinylthiopropyle etc. Un "groupe protecteur du mercapto" approprié peut comprendre un groupe protecteur classique tel qu'un alkyle inférieur comme ceux mentionnés ci-dessus; un mono(ou di ou tri)phényl(alkyle inférieur) (par exem- ple un benzyle, un phénéthyle, un phénylpropyle, un tri- tyle, etc.); un acyle, par exemple un alcanoyle infé- rieur (par exemple un formyle, un acétyle, etc.) etc. Des modes-de réalisation préférés du composé 21. (I) de l'invention sont les suivants. Un mode de réalisation préféré de R1 est un amino, un aryl(alcanoyle inférieur)amino [de preference un phényl(alcanoyle inférieur)amino], un (amino protegé) thiazolyle(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe alcoxyimino [de préférence un acylamino-thiazolyl(alca- noyle inférieur)amino ayant un groupe (alcoxy inférieur)- imino,-de préférence un (alcanoyle inférieur)aminothia- zolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (alcoxy inférieur)imino ou un mono(ou di ou tri)halo(alcanoyle inférieur) aminothiazolyle(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (alcoxy inférieur)imino], un groupe aminothiazolyle(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (alcoxy inférieur)imino, un groupe(amino proté- gé)thiazolyl'(alcanoyle inférieur)amino ayant un grou- pe(alcynyle inférieur) oxyimino [de préférence un groupe acylaminothiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (alcynyle inférieur)oxyimino, de préférence un (alcanoyle inférieur)aminothiazolyle(alcanoyle infé- rieur)amino ayant un groupe (alcynyle inférieur)oxyimi- no], un groupe aminothiazolyl '(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe(alcynyle inférieur)oxyimino, un groupe (amino protegé) thiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (alcényle inférieur) oxyimino [de préeférence un groupe acylaminothiazolyl '(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (alcényle inférieur)oxyimino de préfé- rence un groupe (alcanoyle inférieur)aminothiazolyle(al- canoyle inférieur)amino ayant un groupe (alcényle infé- rieur)oxyimino], un groupe aminothiazolyl (alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (alcényle inférieur)oxy- imino, un groupe (amino protegé) thiazolyle(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (carboxy protegé) (alco- xy inférieur)imino [de préférence un acylaminothiazolyl (alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (carboxy es- tèrifié) (alcoxy inférieur)imino, de préférence un 22. groupe mono (ou di ou tri)-halo(alcanoyle inférieur) aminothiazolyl (alcanoyle inférieur) amino ayant un groupe ar(alcoxy inférieur)carbony] '(alcoxy inf&rieur) imino nitro-substitué], un groupe(amino protégé)thia- zolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe carboxy (alcoxy inférieur)imino [de préférence un groupe acyla- minothiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe carboxy(alcoxy inférieur) imino, de préference un grou- pe mono(ou di ou tri)halo(alcanoyle inférieur)amino- thiazolyle (alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe carboxy(alcoxy inférieur)imino], un groupe aminothiazo- lyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe carboxy (alcoxy inférieur)imino, un groupe (amino protegé)thia- zolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe cyclo (alcényle inférieur) oxyimino [de préférence un groupe acylaminothiazolyl (alcanoyle inférieur) amino ayant un groupe cyclo(alcényle inférieur)oxyimino,de préférence un groupe (alcanoyle inférieur)aminothiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe cyclo(alcényle inférieur) oxyimino], un groupe aminothiazolyle (alcanoyle inférieur) amino ayant un groupe cyclo(alcényle inférieur)oxyimino, un groupe(amino protegé) thiazolyl (alcanoyle inférieur) amino ayant un groupe thiétanyloxyimino [de préférence un groupe acylaminothiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe thiétanyloxyixmino,de préférence un groupe (alcanoyle inférieur) aminothiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe thiétanyloxyimino],un groupe aminothiazolyl(alcanoyle inférieur) amino ayant un groupe thiétanyloxyimino,un groupe aminothiadiazolyl (alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (alcoxy inférieur)imino, un groupe aminothiadiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (alcényle inférieur)oxyimino; un groupe cyano(alcényle inférieur) thio(alcanoyle inférieur)amino ou un groupe benzylidène- amino qui peut avoir un hydroxy; R est un cyano, un aryle (de préférence un phényle), un pyridyle, un (alkyle inférieur) 23. pyridyle, un hydrogène ou un tri(alkyle inférieur)silyle; A est -CK=CHi- ou -C-C-; et R est un carboxy ou un carboxy protégé (de préférence un carboxy estérifié, mieux encore un mono(ou di ou tri)phényl(alcoxy inférieur) carbonyle, un alcanoyl (inférieur) oxy(alcoxy inférieur)carbonyle ou un 4-ni- trophényl(alcoxy inférieur)carbonyle). Un sel quaternaire intramoléculaire ou intermo- léculaire approprié du composé (I) de l'invention peut comprendre un halogénure de 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadia- zol-3-yl)-2-(alcoxy inférieur)iminoacétamidol]-3-[2-(1- alkyle inférieur - 3 - pyridinio) vinyl- thiométhyl] - 3 - céphème - 4 - carboxylate un nitrate de 7-[2-(2-alcanoyle inférieur)aminothiazol-4- yl)-2-(alcoxy inférieur)iminoacétamido]-3-[2-(1-(alkyle inférieur)-3-pyridinio)vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carbo- xylate de mono(ou di ou tri)phényl(alkyle inférieur), un 7-[2-(5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(alcoxy inférieur) imino)acétamido]-3-[2-(1-alkyle inférieur)-3-pyridinio) vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate, un 7-[2-(2-ami- nothiazol-4-yl)-2-(alcoxy inférieur)iminoacétamido]-3- [2-(l-alkyle inférieur)-3-pyridinio)vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylate, etc. Les procédés de préparation des composés de l'invention sont expliqués en détail dans ce qui suit. Procédé 1: Le composé (Ib) de l'invention ou un de ses sels peut être préparé en sounettant le composé (Ia) ou son dé- rivé réactif sur le groupe amino ou un de ses sels à une réaction d' acylation. Un dérivé réactif approprié sur le groupe amino du composé (Ia) peut inclure un imino du type base de Schiff, ou son isomère tautomère du type énamine formé 24. par la réaction du composé (Ia) avec un composé carbonylé tel qu'un aldéhyde, une cétone etc.; un dérivé silylé formé par la réaction du composé (Ia) avec un composé si- lylé tel que le his(triméthylsilyl)acétamide, le mono (triméthylsilyl) acétamide, la bis(triméthylsilyl)urée, etc.;, un dérivé formé par réaction du composé (Ia) avec le trichlorure de phosphore ou le phosgène, etc. Un agent d'acylation approprié à utiliser dans la présente réaction d'acylation peut comprendre un agent classique et peut être représenté par la formule: R 0-OH (XII) (dans laquelle R10 est un acyle) ou son dé- rivé réactif ou un de ses sels. Des sels appropriés des composés (Ia) et (Ib) peuvent être ceux donnés comme exemplespour le composé (I). Un sel approprié du composé (XII) peut compren- dre un sel avec une base ou un sel d'addition aux acides tel qu'un sel avec une base minérale, par exemple un sel de métal, alcalin (par exemplc un sel de sodium, un sel de potassium,etc.), un sel de métal alcalinoterreux (par exemple un sel de calcium, un sel de magnésium, etc.),un sel d'ammonium, un sel avec une base organique par exemple un sel d'amine organique (par exemple un sel de triéthylamine, un sel de pyridine, un sel de pico- line, un sel d'éthanolamine; un sel de triéthanolamine, un sel de dicyclohexylamine, un sel de N,N'-dibenzyl- éthylènediamine, etc.), etc.; un sel d'addition aux aci- des minéraux (par exemple chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, phosphate, etc.); un sel d'addition aux acides carboxyliques ou sulfoniques organiques (par exemple formiate, acétate, trifluoracétate, maleate, tartrate, méthanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluènesulfonate, etc.); un sel avec un aminoacide basique ou acide (par exemple arginine, acide aspartique, acide glutamique, 25. etc.); etc. Undivé réactif approprié du composé (XII) peut comprendre un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, un amide activé, un ester activé, etc. L'exem- ple approprié peut être un chlorure d'acide; un azide d'acide,un anhydride d'acide mixte avec un acide tel qu'un acide phosphorique substitué (par exemple un acide dialkylphosphorique, un acide phénylphosphorique, un acide diphénylphosphorique, un acide dibenzylphosphorique, un acide phosphorique halogéné, etc.), un acide dialkyl- phosphoreux, un acide (alcane inférieur)sulfonique (par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfoni- que, etc.), l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, un acide alkylcarbonique,uri acide carboxylique aliphatique (par exemple l'acide pivalique, l'acide pentanolque, l'acide isopentanoique, l'acide 2- éthylbutyrique ou l'acide trichloracétique, etc.) ou un acide carboxylique aromatique,(par exemple l'acide benzol- que,etc.); un anhydride d'acide symétrique; un amide ac- tivé avec l'imidazole, un imidazole 4-substitué, le dimé- thylpyrazole, le triazole,ou le tétrazole;ou un ester I activé (par exemple un ester cyanométhylique, un ester méthoxyméthylique, un ester diméthyliminométhylique + [(CH3)2N=CH-], un ester vinylique, un ester propargyli- que, un ester p-nitrophénylique, un ester 2,4-dinitro- phénylique,un ester trichlorophénylique, un ester penta- chlorophénylique, un ester mésylphénylique, un ester phé- nylazophénylique, un thioester phénylique, un thioester p-nitrophénylique, un thioester p-crésylique, un thio- ester carboxyméthylique,un ester pyranylique, un ester pyridylique, un ester pipéridylique, un thioester 8-quino- léylique, etc.) ou un ester avec un composé N-hydroxylé (par exemple la N,N-diméthylhydroxylamine, la l-hydroxy- 2-(1H)-pyridone, le N-hydroxysuccinimide, le N-hydroxy- phtalimide, le 1-hydroxy-6-chloro-lH-benzotriazole, etc.) Z55411O 26. etc. Ces dérivés réactifs peuvent si on le désire être choisis en fonction de la nature du composé (XII) à uti- liser. La réaction est habituellement effectuée dans un solvant classique tel que l'eau,le méthanol, l'éthanol, l'acétone,du dioxane,l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétra- hydrofurane,l 'acétate d' éthyle, le N,N-diméthylformamide, la pyridine ou n'impDte quel autre solvant organique qui n'exerce pas d'influence défavorable sur la réaction. Ces solvants classiques peuvent aussi être utilisés en mélan- ge avec l'eau. Lorsque le composé (XII) est utilisé sous forme d'acide libre ou sous la forne de son sel dans la réaction, la réaction est de préférence effectuée en présence d'un agent de condensation classique tel que la N,N'-dicyclo- hexylcarbodiimide; le N-cyclohexyl-N'-morpholinoéthylcar- bodiimide; le N-cyclohexyl-N'-(4-diéthylaminocyclohexyl) carbodiimide, le N,N'-diéthylcarbodiimide, le N,N'-diiso- propylcarbodiimide; le N-éthyl-N'-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide, le N,N-carbonylbis-(2-méthylimidazole); le pentaméthylènecétène-N-cyclohexylimine, la diphénylcétè- ne-N-cyclohexylimine; 1' éthoxyacétylène, le l-alcoxy-1- chloréthylène;un phosphite de trialkyle, un polyphospha- te d'éthyle,un polyphosphate d'isopropyle; l'oxychloru- re de phosphore (chlorure de phosphoryle); le trichloru- re de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle; la triphénylphosphine; le sel de 2-éthyl-7- hydroxyhenzisoxazolium; le sel intramoléculaire de l'hy- droxyde de 2-éthyl-5-(m-sulfophényl)isoxazolium; le 1-(pchlorobenzènesulfonyloxy)-6-chloro-lH-henzotriazole; le réactif dit de Vilsmeier, préparé par la réaction du N,N-diméthylformamide avec le chlorure de thionyle, le phosgène,l'oxychlorure de phosphore, etc.; etc. La réaction peut aussi être effectuée en 27. présence d'une base minérale ou organique telle qu'un bicarbonate de métal alcalin, une tri(alkyle inférieur) amine, la pyridine, une N-(alkylinférieur)morpholine, une N,N-di(alkyle inférieur)benzylamine, etc. La tempéra- ture de réaction ntest pas déterminante, et la réaction est habituellement effectuée en refroidissant ou à la tempéra- ture ambiante. Procédé 2: Le composé (Id) de l'invention ou un de ses sels peut être préparé en soumettant le composé (Ic) ou un de ses sels à une réaction d'élimination du groupe protec- teur du carboxy. Des sels appropriés des composés (Ic) et (Id) peuvent être les sels donnés comme exemplespour le compo- s (I). La présente réaction est effectuée conformé- ment à un procédé classique tel qu'hydrolyse, réduction, etc. Lorsque le groupe protecteur est un ester, le groupe protecteur peut être éliminé par hydrolyse. L'hydrolyse est de preférence effectuée en présence d'une base ou d'un acide y compris un acide de Lewis. Une base appropriée peut comprendre une base minérale et une base organique telle qu'un métal alcalin (par exemple sodium, potassium, césium, etc.), un métal alcalino-terreux (par exemple magnésium, calcium, etc.),leurs hydroxydes, carbo- nates ou bicarbonates,une trialkylamine (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, etc.), la picoline, le 1,5-diazabicyclo [4,3,0o]none-5ène, le 1,4-diazabicyclo [2,2,2]octane, le 1,8-diazabicyclo [5,4,0O]undécène-7, - etc. Un acide approprié peut comprendre un acide organique (par exemple l'acide formique,l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trichloracétique, l'acide trifluora- cétique, etc.) et un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique,1 'acide bromhydrique, 1' acide sulfurique, 28.25410 etc.). L'élimination en utilisant un acide de Lewis tel qu'un acide trihaloacétique (par exemple l'acide trichloracétique, l'acide trifluoracétique, etc.) etc. est de préférence effectuée en présence d'un agent de fixation des cations (par exemple anisol, thioanisol, phénol, etc.). La réduction peut être appliquée de préféren- ce pour l'élimination d'un groupe protecteur tel que 4-nitrobenzyle, 2iodéthyle, 2, 2,2-trichloréthyle, etc. Le procédé de réduction applicable pour la réaction d'éli- mination peut comprendre par exemple une réduction en utilisant une combinaison d'un métal (par exemple zinc, amalgame de zinc,etc.) ou un sel de chrome (par exemple chlorure chromeux, acétate chromeux, etc.) et un acide orga- nique ou minéral (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide chlorhydrique, etc.); et une réduction catalytique classique en présence d'un catalyseur métalli- que classique (par exemple palladium-carbone, etc.). La réaction est habituellement effectuée dans un solvant tel que l'eau,un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc.) le tétrahydrofurane, le chlorure de méthy- lène,un mélange de ceux-ci ou n'importe quel autre solvant qui n'exerce pas d'influence défavorable sur la réaction. Une base ou un acide liquide peuvent aussi être utilisés comme solvant. La température de réaction n'est pas détermi- nante et la réaction est habituellement effectuée en refroi- dissant à la température airbiante ou en chauffant. La présente invention corprend aussi dans son domaine, le cas o le composé (Id) sous forme de sel quaternaire intermoléculaire est transformé en son sel quaternaire intramoléculaire par un procédé classique, par exemple par traitement du composé (Id) avec une base. La présente invention comprend aussi dans son domaine le cas o lorsque le composé (Ic) possède un ou plusieurs groupes carboxy protégé dans le groupe acylamino en 29. position 7 sur le noyau du céphème, ce groupe carboxy protégé est transformé en le groupe carboxy libre cor- respondant au cours de la réaction. Procédé 3: Le composé (I) de l'invention ou un de ses sels peut être préparé en faisant réagir un composé (II) ou un de ses sels avec un composé (III) ou un de ses sels. Un sel du composé (II) approprié peut être donnés à titre d'exemples pour le composé (XII). Un sel approprié du composé (III) peut compren- dre ceux donnés à titre d'exemplespour le composé (I) et un sel d'argent. La réaction peut être effectuée en présence d'iodure de sodium, de thiocyanate de sodium etc. La réaction est habituellement effectuée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le chloroforme, le nitrobenzène, le n-hexane, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, 1' acétonitrile, le N,N-diméthylfor- mamide, le méthanol, l'éthanol, l'éther, le têtrahydrofu- rane et n'importe quel autre solvant classique qui n'exer- ce pas d'influence défavorable sur la réaction. Lorsque le composé (II), dans lequel R est un amino, est utili- sé dans la présente réaction, ce composé (II) est de pré- férence traité au préalable avec un composé silylé tel que le bis(trimétkylsilyl)acétamide, le mono(triméthyl- silyl)acëtamide, la his(triméthylsilyl)urée etc. Lorsque le composé (III) est utilisé sous forme libre dans la réaction,la réaction est de préférence ef- fectuee en présence d'une base, par exemple une base or- ganique ou minérale telle qu'un hydroxyde de métal alca- lin, un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, un alcoolate de mntal alcalin (par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc.), la trialkylamine, la pyridine etc. et elle est de préfé- rence effectuée aux environs de la neutralité. La Z554110 30. température de réaction n'est pas déterminante et la réaction est habituellement effectuée en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant. * Procédé 4: Le procédé (If) de l'invention ou un de ses sels peut être préparé en soumettant le composé (Ie) ou un de ses sels à une réaction d'élimination du groupe pro- tecteur de l'amino. Des sels des composés (Ie) et (If) appropriés peuvent être ceux donnés à titre d'exmples pour le compo- sé (I). La présente réaction d'élimination est effec- tuée conformément à un procédé classique tel que l'hydro- lyse, la réduction; un procédé consistant à faire réagir le composé (Ie) dans lequel le groupe protecteur est un groupe acyle avec -un agent d'iminohalogénation, puis avec un agent d'iminoéthérification, et, si nécessaire à soumettre le composé obtenu à-une hydrolyse etc. L'hydro- lyse peut comprendre un procédé utilisant un acide ou une base ou l'hydrazine etc. Ces procédés peuvent être choi- sis en fonction de la nature des groupes protecteurs à éliminer. Parmi ces procédés, l'hydrolyse en utilisant un acide est un des procédés communs et préférables pour éliminer le groupe protecteur tel qu'un alcoxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple un t-pentyloxy- carbonyle, un t-butoxycarbonyle, etc.), un alcanoyle (par exemple un fornyle, etc.), un cycloalcoxycarbonyle, un aral- coxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple un benzyloxycarbonyle, un henzyloxycarbonyle substitué, etc.), un ar(alkyle inférieur) (par exemple un benzyle, un trityle, etc.), un ar(alkylidène inférieur) substitué ou non substitué (par exemple un benzylidène, un hydroxy- benzylidène,etc.) etc. Un acide approprié peut comprendre un acide 2.554110 31. organique ou un.acide minéral, par exemple l'acide formique,1 'acide trifluoracétique, l'acide benzènesul- - fonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhy- drique, etc. et l'acide préféré est par exemple l'acide formique,1'acide trifluoracétique, l'acide chlorhydrique etc. L'acide approprié pour la réaction peut être choi- si en fonction de la nature du groupe protecteur à élimi- ner.Lorsquecla réaction d'élimination est effectuée avec un acide, elle peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant. Un solvant approprié peut com- prendre un solvant organique classique (par exemple le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane, etc.), l'eau, ou un mélange de ceux-ci. Lorsqu'on utilise l'acide tri- fluoracétique, la réaction d'élimination peut de préfé- rence être effectuée en présence d'anisol. L'hydrolyse en utilisant l'hydrazine est couramment appliquée pour l'élimination du groupe protec- teur,par exemple groupe succinyle ou phtaloyle. L'hydrolyse avec une base est de préférence appliquée pour l'élimination d'un groupe acyle, par exem- ple d'un groupe haloalcanoyle (par exemple dichloracéty- le, trifluoracétyle,etc.), etc. Une base appropriée peut comprendre par exemple une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple hydroxyde de so- - dium, hydroxyde de potassium, etc.), un hydroxyde de métal alcalino-terreux (par exemple hydroxyde de magné- sium, hydroxyde de calcium, etc.), un carbonate de métal alcalin (par exemple carbonate de sodium, carbonate de potassium, etc.), un carbonate de métal alcalino-terreux (par exemple carbonate de magnésium, carbonate de cal- cium,etc.), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple bicarbonate de sodium, bicarbonate de potassium, etc.), un acétate de métal alcalin (p; ar exemple acétate de sodium, acétate de potassium, etc.), un phosphate de mé- tal alcalino-terreux (par exemple phosphate de magnésium, 32. phosphate de calcium, etc.), un hydrogénophosphate de métal alcalin (par exemple phosphate disodique, phospha- te dipotassique, etc.), etc., et une base organique - telle qu'une trialkylamine (par exemple triméthylamine, triéthylamine,etc. ), picoline, N-méthylpyrrolidine, N-méthylmorpholine, 1,5-diazabicyclo[4, 3,0]non-5--ène, 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane, 1,8-diazabicyclol5,4,0]un- décène-7 etc. L'hydrolyse en utilisant une base est sou- vent effectuée dans l'eau, un solvant organique classique ou un mélange de ceux-ci. Parmi les groupes protecteurs, le groupe acyle peut généralement être éliminé par hydrolyse comme il a été indiqué ci-dessus ou par une autre hydrolyse classi- que. Lorsque le groupe acyle est un alcoxycarbonyle ou un 8quinoléyloxycarbonyle substitué par un halogène, ceux-ci sont éliminés en traitant par un métal lourd tel que le cuivre,le zinc etc. L'élimination réductrice est généralement ap- pliquée pour l'élimination du groupe protecteur, par exemple d'un groupe haloalcoxycarbonyle (par exemple tri- chloréthoxycarbonyle, etc.), aralcoxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple benzyloxycarbonyle, benzylo- xycarbonyle substitué, etc.), 2-pyridylméthoxycarbonyle, etc. Une réduction appropriée peut comprendre par exemple une réduction par un borohydrure de métal alcalin (par exemple borohydrure de sodium, etc.) etc. La température de réaction n'est pas détermi- nante et peut être choisie adéquatement en fonction de la nature du groupe protecteur du groupe amino et du procédé d'élimination tel que mentionné ci-dessus, et la présente réaction est de préférence effectuée dans des conditions ménagées, par exemple en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant légèrement. Procédé 5: Le composé (Ih) de l'invention ou un de ses sels 33. peut être préparé en faisant réagir le composé (Ig) ou un de ses sels avec le composé (IV). Un sel approprié du composé (Ig) peut être l'un de ceux donnés à titre d'exemple pour le composé (XII). Un sel approprié du composé (Ih) peut être l'un de ceux donnés à titre d'exemple pour le composé (I). La réaction est habituellement effectuée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le tétrahydrofurane, l'éthanol, l'éther, le N,N-diméthylformamide, ou n'importe quel solvant quin'exerce pas d'influence défavorable sur la réaction. La température de réaction n'est pas détermi- nante et la réaction est habituellement effectuée en re- froidissant à la température ambiante ou en chauffant. La présente invention comprend dans le domaine de l'invention, le cas o le composé (Ih) dans lequel R3 est un carboxy est transformé en son sel quaternai- re intramoléculaire par un procédé classique, par exem- ple en;-traitant le composé (Ih) avec une base. Procédé 6: Le composé (Ii) de l'invention ou un de ses sels peut être préparé en soumettant le composé (Id) ou un de ses sels à une réaction d'estérification. Un sel approprié du composé (Ii) peut être l'un de ceux donnés à titre d'exemples pour le composé I). La présente réaction peut être effectuée en faisant réagir le composé (Id) ou un de ses sels avec un agent d'estérification. Un agent d'estérification approprié peut être un composé répondant.à la formule: X-R dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X est un hydroxy ou son dérivé réactif. Un dérivé réactif approprié de l'hydroxy pour X peut comprendre un radical d'acide tel que les halogènes 34. précédemment indiqués, etc. La présente réaction est habituellement effec- tuée dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'hexaméthylphosphotriamide, le sulfoxyde de diméthyle ou n'importe quel autre solvant qui n'exerce pas d'influence défavorable sur la réaction. Lorsque le composé (Id) est utilisé sous for- me d'acide libre, la réaction est de préférence effec- tuée en présence d'une base comme il est indiqué dans le procédé 2. La température de réaction n'est pas détermi- nante et la réaction est de préférence effectuée en refroi- dissant, à la température ambiante ou en chauffant. Procédé 7 Le composé (Ia) del'invention ou un de ses sels peut être préparé en soumettant le composé (Ij) ou un de ses sels à une réaction d'élimination du groupe protec- teur de l'amino. Un sel du composé (Ij) approprié peut être l'un de ceux donnés à titre d'exemple pour le composé (I). Cette réaction peut être effectuée d'une maniè- re analogue à celle du procédé 4 précité. Les procédés pour la préparation du composé (III) et certains des composés (II) sont expliqués ci- après. Procédé A Le composé (IIa) ou un de ses sels peut être préparé en faisant réagir un composé (V) ou son dérivé réac- tif sur le groupe amino ou un de ses sels avec un oemposé (VI) ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy ou un de ses sels. Un sel approprié des composés (V),(VI) et (IIa) peut être l'un de ceux donnés à titre d'exemples pour le composé (XII). Un dérivé réactif sur le groupe amino du 35. composé (V) et un dérivé réactif sur le groupe caboxy du composé (VI) appropriés peuvent être ceux donnés à titre d'exempl espour les composés (Ia) et (XII) respectivement. Cette réaction peut être effectuée d'une maniè- re analogue à celle du procédé 1 précité. Procédé B Le composé (IX) ou un de ses sels peut être pré- paré en faisant réagir le composé (VII) ou un de ses sels avec le composé (VIII) ou un de ses sels. Lorsque le composé (VIII) est utilisé sous for- me libre dans la réaction, la réaction est de préférence effectuée en présence d'une base telle qu'un alcoolate de métal alcalin (par exemple le méthylate de sodium, le méthylate de potassium,l'éthylate de sodium, l'éthyla- te de potassium, le t-butylate de potassium, etc.), un hydroxyde de métal alcalin (par exemple hydroxyde de so- dium, hydroxyde de potassium), etc.) etc. La réaction est habituellement effectuée dans un solvant tel que l'eau, le tétrahydrofurane ou n'impor- te quel autre solvant qui n'exerce pas d'influence défa- vorable sur la réaction. La température de réaction n'est pas détermi- nante,et la réaction est habituellement effectuée en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant. Procédé C Le composé (Xa) peut être préparé en soumettant le composé (IXa) à une déshydratation. L'agent déshydratant à utiliser dans cette réaction de déshydratation peut comprendre le chlorure de phosphoryle, le chlorure de thionyle, le pentoxyde de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le penta- bromure de phosphore, etc. La présente réaction est habituellement effec- tuée dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le N,N- diméthylformamide, ou n'importe quel autre solvant qui t554 1'10 36. n'exerce pas d'influence défavorable sur la réaction. La température de réaction n'est pas détermi- nante et la réaction est habituellement effectuée en - refroidissant,â la température ambiante ou en chauffant. Procédé D Le composé (III) ou un de ses sels peut être préparé en soumettant le composé (X) ou un de ses sels à la réaction d'élimination du groupe protecteur du mer- capto. La présente réaction d'élimination peut être effectuée conformément à un procédé classique tel qu'une hydrolyse en utilisant un acide organique ou minéral (par exemple l'acide acétique,1'acide bromhydrique, etc.), une hydrolyse en utilisant une base organique ou minérale telle qu'un alcoolate de métal alcalin (par exemple le méthylate de sodium,l'éthylate de sodium, etc.), une alcoolyse en utilisant un nitrate (par exemple nitrate d'argent, etc.), etc. La présente réaction est habituellement effec- tuée dans un solvant tel que l'eau,un alcool (par exemple méthanol, éthanol, etc.), le tétrahydrofurane ou un mélange de ceux-ci ou n'importe quel autre solvant qui n'exerce pas d'influence défavorable sur la réaction. La température de réaction n'est pas déterminan- te et la réaction est de préférence effectuée en refroidis- sant, à la température ambiante ou en chauffant. Procédé E Le composé (IIIa) ou un de ses sels peut être préparé en faisant réagir le composé (XI) ou un de ses sels avec un agent métallisant,puis avec du soufre. Un agent métallisant approprié peut comprendre un meta alcalin alkyle tel que le n-butyllithium etc. La présente réaction est habituellement effectuée dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le n-hexane, l'hexaméthylphosphotriamide ou n'importe quel autre 37. solvant qui n'exerce pas d'influence défavorable sur la réaction. La température de réaction n'est pas détermi- nante et la réaction est habituellement effectuée en re- froidissant ou à la température ambiante. Procédé F Le composé (IIIb) ou un de ses sels peut être préparé en faisant réagir le composé (XIII) ou un de ses sels avec le composé (IV). Cette réaction peut être effectuée d'une maniè- re analogue à celle du procédé 5 précité. Procédé G Le composé (IIb) ou un de ses sels peut être préparé en faisant réagir le composé (V) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou un de ses sels avec un composé (XIV) ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy ou un de ses sels. Un dérivé réactif sur le groupe carboxy du compo- sé (XIV) approprié peut être l'un de ceux donné à titre d'exemple pour le composé (XII). Cette réaction peut être effectuée d'une maniè- re analogue à celle du procédé 1 précité. Les caiposés (1) de l'invention et leurs sels pharmaceutique- ment acceptables sont des composés nouveaux qui présen- tent une forte activité antibactérienne et inhibent la croissance d'une grande variété de microorganismes pathogènes,parmi lesquels des bactéries Gram-positives et Gram-négatives,et ils sont utiles comme agents anti- microbiens. A des fins thérapeutiques, les composés de la présente invention peuvent être utilisés sous la forme d'une préparation pharmaceutique classique qui con- tient ces composés comme ingrédients actifs en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable tel qu'un excipient solide ou liquide organique ou minéral convenant pour l'administration orale, parentérale ou externe. Les préparations pharmaceutiques peuvent être 2554 I 10 38. sous une forme solide,telle que capsule, comprimée, dragée, pommade ou suppositoire, ou sous forme liquide, par exemple sous forme de solution, de suspension ou d'émulsion. Si on le désire, on peut incorporer dans la pré- paration ci-dessus des substances auxiliaires,des agents stabili- sants, des agents mouillants ou émulsionnants, des tam- pons et d'autres additifs communément utilisés tels que le lactose, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide tartrique,1'acide stéarique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide malique, le stearate de magnésium, le kaolin, le saccharose, l'amidon de mais, le talc, la gélatine, la gélose, la pectine, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, le beurre de cacao, l'éthylèneglycol, etc. Bien que la posologie du composé puisse varier en fonction de l'âge et de l'état du malade, une dose unique moyenne d'environ 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg et 1000 mg des composés de la présente invention peut être efficace pour traiter des maladies infectieu- ses causées par les bactéries pathogènes. En général, on peut administrer quotidiennement une quantité compri- se entre 1 mg/corps et environ 6000 mg/corps ou mame davantage. Pour illustrer l'utilité du composé de l'inven- tion, les activités antimicrobiennes d'un composé repré- sentatif de la présenteinvention sont indiquées ci- dessous. Concentration minima inhibitrice (A) Méthode d'essai L'activité antibactérienne in vitro est détermi- née par la méthode de double dilution sur plaque de gélose telle que décrite ci-dessous. Une anse d'une culture d'une nuit de chaque souche d'essai dans du bouillon trypticase-soja (108 cellules viables par ml) est passée sur une gélose à 39. l'infusion de coeur (HI-gélose) contenant des concen- trations échelonnées de composés d'essai représentatifs, et la concentration minima inhibitrice (CMI) est expri- mee en pg/ml après incubation à. 37 C pendant 20 heures. (B) Composé d'essai (1) Acide 7-.[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyimino- acétamido]-3- I(Z) - 2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). (2) Acide 7- 12-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopentèn- 1-yl)-oxyiminoacétamido]-3- (Z)-2-(3-pyridyl)vinyl- thiométhyl]-3-céph.ème-4-carboxylique (isomère syn) (C) Résultat d'essai C.M.I. (pg/ml) Composé d'essai Souche d' essai À(l) (2) Escherichia coli 31 0 05 005 Les préparations et exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. Préparation 1 A une solution refroidie à la glace de propiolamide (1 g) dans du tétrahydrofurane (10 ml) et de l'eau (10 ml), on ajoute un mélange de triphényl- mêthanethiol (4,2 g), de tétrahydrofurane (O10 ml) et de solution aqueuse lN (1 ml) d'hydroxyde de sodium à 0-5 C.On.agite le mélange pendant 30 minutes à 0-100 C. On ajoute de l'eau (40 ml) au mélange réactionnel et on refroidit le mélange. On recueille le précipité obte- nu par filtration, ce qui donne le (Z)-3-tritylthioacry- lamide (4,2 g). 40. -1 IR (Nujol): 3380, 3180, 1640, 1570 cm Préparation 2 A une suspension refroidie à la glace de (Z)- 3-tritylthioacrylamide (3,9 g) dans du N,N-diméthylfor- mamide (40 ml), on ajoute du pentachlorure de phosphore (3,65 g) et on agite le mélange pendant 30 minutes à . On verse le mélange réactionnel dans de l'eau gla- cee et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique séparée avec une saumure, on la sè- che sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous vide,ce qui donne le (Z)-3-tritylthioacrylonitrile (2,85 g). -1 IR (Nujol): 220 cm RMN (DMSO-d6, i): 5,65 i1H, d, J=lOHz), 6,88 (1H,d,J=lOHz), 7-7,67 (15H, m). Préparation 3 A une solution de triphénylméthanethiol (1,41 g) et de 3éthynylpyridine (0,5 g) dans du tétrahydrofurane anhydre (10 ml), on ajoute du t-butylate de potassium (571 mg) à la température ambiante. On chauffe sous re- flux le mélange pendant 2 heures. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante, puis on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée. On ex- trait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,on le sache sur sulfate de magnésium et on le concentre sous vide, ce qui donne des cristaux. On lave les cristaux avec de l'éthanol et:on les sèche,ce qui donne la 3-[ (Z)-2-(trithylthio)vinyl]pyridine (1, 11 g). F: 140-141 C. IR (Nujol) 1590, 1560, 1470, 1450, 1410 cm. RMN (CDC13, 8): 6,03 (lH, d, J=llHz), 6,27 d, J=llHz), 7,27 (15H, s),7,137,23 (1H, m), 7,90 (1H, d, t, J=2, 8Hzy:; 8,40 (1H, dd, J=2, 5Hz), 8,63 (lH, d, J=2Hz). 41. Préparation 4 Le composé suivant est obtenu d'une manière analogue à celui de la préparation 3. 2-1 (Z)-2-(tritylthio)vinyl]pyridine. IR (Nujol): 1595, 1580, 1545, 1490, 1440, 1430 cm-1. RMN (CDC13, S): 6,30 (2L, s), 6,87-7,73 (18H, m), 8,63 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz). Préparation 5 A une solution de 3-I(Z)-2-(tritylthio)vinyl] pyridine (690 mg) dans un mélange de tétrahydrofurane (3 ml), de méthanol (5 ml) et de pyridine (0,147 ml), on ajoute goutte à goutte une solution de nitrate d'ar- * gent(371 mg) dans du méthanol (20 ml) à la température ambiante. On agite le mélange réactionnel à 40 C dans l'obscurité. On recueille le précipité, on le lave avec du méthanol et on le sèche sur pentoxyde de phosphore, ce qui donne le l(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]argent (487 mg). -1 IR (Nujol): 1590, 1580, 1560, 1420 cm1 Préparation 6 Le composé suivant est obtenu d'une manière analogue à celui de la préparation 5. [(Z)-2-cyanovinylthio]àrgent IR (Nujol): 2200, 1530 cm Préparation 7 A une suspension de 2-I(Z)-2-(tritylthio)vinyl]- pyridine (14,5 g) dans un mélange de tétrahydrofurane (30 ml), et de méthanol (90 ml), on ajoute une solution de nitrate d'argent (7,79 g) dans un mélange d'eau (20 ml) et de méthanol à la température ambiante. On agite le mélange à 60 C pendant 6 heures. On recueille le pré- cipité, on le lave avec du méthanol et du tétrahydrofurane successivement et:on le sèche,ce qui donne le [(Z et E)-2- (2-pyridyl)vinylthio]argent (10,54 g). l55411O 42. -1 IR (Nujol): 1590 cm Préparation 8 De l'oxychlorure de phosphore (7,0 ml) est ajouté en refroidissant à la glace à une solution de N,N- diméthylformamide (5,8 ml) dans du tétrahydrofurane (11 ml).Le mélange est refroidi jusqu'à ce qu'il se forme un précipité. Du tétrahydrofurane (107 ml) est alors ajouté à ce mélange et le mélange est agité pen- dant 20 minutes à 0 C. De l'acide 2-(2-formamidothia- zol-4-yl)-2-allyloxyiminoacétique (isomère syn) (13,2 g) est ajouté au mélange.On agite le mélange obtenu à 0 C,ce qui donne une solution d'acide activé. Par ailleurs, à une suspension de monochlorhydrate du 7-amino-3- chlorométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (20 g) dans du tétrahydrofurane (200 ml), on ajoute de la bis(triméthylsilyl)urée (36,2 g) à la température ambiante. On agite le mélange à 36-38 C pendant 40 minu- tes, ce qui donne une solution limpide. On ajoute à cette solution la solution d'acide activée obtenue ci-dessus en une seule fois à -20 C. On agite le mélange à -20-12 C pendant 40 minutes. On ajoute à ce mélange un mélange d'acétate d'éthyle (700 ml) et d'eau. On lave la couche organique séparée avec une solution aqueuse de bicarbo- nate de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre,ce qui donne un solide. On fait recris- talliser le solide dans de l'éther diisopropylique, ce qui donne le 7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-allyloxy- iminoacétamido]-3-chlorométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (25,5 g). IR (Nujol): 1775, i715, 1690, 1660 cm1. Rr- (DMSO-d6, 8): 3,0, 3,35 (2H, ABq, J=14Hz), 3,67 (2H, m), 4,63 (2H, d, J=6Hz), 5,27 (1H, d, J=5HIz), 5,6-6,3 (3H, m), 6,95 (1H, s), 7,17-7,76 (11H, m), 8,5 (1H', s), 9,73 (1H, d, J=8Hz). 43. Préparation 9 On obtient les composés suivants d'une manière analogue à celle de la préparation 8. (1) 7-I2-(5-amino-1,2,4-th-adiazol-3-yl)-2-allyloxyimino- acatamido]-3-chlorométhy1l-3-céphème-4-carboxylate de ben- zhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1760, 1705, 1660, 1600, 1500 cm R!N (DMSO-d6, 8): 3,5-3,8 (2H, m), 4,43 (2H, s), 4,67 (2H, d, J=5HEz), 5,0-5,6 (211, m), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,7-6,3 (2H, m), 6,95 (1H, s), 7,17-7,67 (10H, s large), 8,10 (2H, s), 9,63 (1H, d, J=8Hz). (2) 7- 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-propynyloxyimi- no)acétamido]-3-chlorométhyl-3-céphème-4-carboXylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1780, 1720, 1670,1540 cm RIM (DMSO-d6, 6): 3,3-3,7 (3H, m), 4,37 (2H, s large), 4,72 (2H, d, J=3Hz), 5,23 (1l, d, J=6Hz), 5,90 (1H, dd, J=6Hz, 8Hz), 6,90 (1H, s), 7,1-7,6 (11H, m), 8,45 (1H, s), 9,73 (1H, d, J=8Hz). (3) 7-(2-phénylacétamido)-3-chloromé thyl-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle. IR (Nujol): 3300, 1775, 1720, 1655, 1530, 1240 cm. RPI (DMSO-d6, 6): 3,55 (2H, s), 3,67 (2H, s), 4,43 (2H,s), 5,18 (11, d, J=5Hz), 5,79 (1H, dd, J=5Hz et 8Hz),6,97 (1H, s), 7,2-7,7 (10H, m),9,13 (1H, d, J=8Hz). EEXEMlUl 1 De l'oxychlorure de phosphore (0,516 ml) est ajouté en refroidissant à la glace à une solution de N,N- diméthylformamide (405 mg) dans du tétrahydrofurane (0,8 ml).On refroidit le mélange jusqu'à formation d'un préci- pité. On ajoute du tétrahydrofurane (15 ml) au mélange 44. 5S410i réactionnel.On agite le mélange pendant 20 minutes à OOC. De l'acide 2-(2-formarmidothiazol-4-yl)-2-métho- x,-iminoacêtique (isomère syn) (1,06 g) est ajouté au mélange à 0 C. On agite le mélange pendant 30 minutes à la m.me température,ce qui donne une solution d'acide acti- vée. Par ailleurs, à la suspension de 7-amino-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (2,38 g) dans du tétrahydrofurane (30 ml), on ajoute de la bis(triméthylsilyl)'urée (2,8 g) à la tem- pérature ambiante.On:agite le mélange à 48 C pendant 30 minutes, ce qui donne une solution limpide. On refroi- dit la solution à -20 C. On ajoute à cette solution la solutiond'acide activée obtenue ci-dessus en une seu- le fois à -20 C.On agite le mélange à -20 - -12 C pen- dant 40 minutes. On ajoute à ce mélange un mélange d'acé- tate d'éthyle (150 ml) et d'eau. On lave la couche orga- nique séparée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous vide,ce qui donne un solide. On fait re- cristalliser le solide dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne le 7-[2-(2-formamidothiazol-4)yl)-2-méthoxyimino- acétarmido]-3-t(Z)-2-(3-pyridyl) vinylthiométhyl]-3-céphè- me-4-carboxylate de benzkydryle (isomère syn) (1,26 g). IR (Nujol): 3250, 1775, 1715, 1690, 1660 cm-1 RIN (DMSO-d6, 8): 3,67 (2H, s large), 3,90 (3H, s), 3,73-4,27 (2H, m), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 6,93 (1H, dd,J=5, 8Hz), 6,37 (1H, d, J=llHz), 6,63 (1K, d,J=llHz), 6,97 (1H, s), 7,20- 7,67 (12X, m), 7,70-7,97 (1H, m), 8,30- 8,80 (2H,m), 8,53 (1H, s), 9,73 (1H, d, J=8Hz), 12,6 (H1, s). EXEMIPLE 2 Les composés-suivante ont été obtenus d'une ma- nière similaires à celle de l'exemple 1. 3.554110 45. (1) - 12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimi- noacétarido]-3- I (Z) -2-phénylvinylthiométhyl]-3-céphême- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1620, 1520 cm (2) Acide 7-I2-(5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyl- oxyimino-acétamido]-3- [ (Z)-2-ph.nylvinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 153 C (décomposition) -1 IR (Nujol): 1765, 1670, 1620, 1520 cm. (3) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimi- noac étamido]-3-I(Z)-2-(2-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphè- me-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1715, 1670, 1610, 1590, 1520 cm-1. (4) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino- acêtamidol]-3-[(E)-2-(2-pyridyl) vinylthiométhyl]-3-céphè- me-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1780, 1720, 1670, 1600, 1580, -1 1520 cm 1 (5) Acide 7-[2-(5-amino-.1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyl- oxyiminoacétamido] -3- [ ( Z) -2-(2-pyridyl)vinylthiométhyl] - 3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 172 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1760,1665, 1610, 1565, 1530 cm (6) Monotrifluoroacétate de l'acide 7-12-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacétamido]-3- [(E)-2-(2- pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique (isomè- re syn). RMN (DMSO-d6, 8): 3,50-3,87 (2H, m), 3,87-4,30 (2H, m),4,67 (2E, d, J=5Siz), 5,07-5,53 (3H, m), 5,60-6,23 (2H, m), 6,67 (1H, d, J=15Hz), 7,108,30 (5H, m),8,00 (1H, d, J=15Hz), 8,60 (1HZ, d, J=5Hfz), 9,57 (1l, d, J=911z). 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacé- 2S54110, 46. ta.nido]-3- [(Z)-2-(2-pyridyl) vinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1710, 1690, 1660, 1580, -1 1540 cm1. (8) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3- [(Z)-2-(2-pyridyl) vinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1775,1715, 1665, 1610, 1590, -1 1520 cm (9) Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacé- tamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylique (isomère syn). F = 153 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1770, 1660, 1570 cm. (10) 7- 12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]-3- [ ( Z)-2-(2-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-cé- phème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). RMN (DMSO-d6, 8): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3,67 (2H, s large), 3,53-4,30 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz,8Hz), 6, 33 (11I, d, J=llHz), 6,70 (1H, d, J=llHz), 6,97 (1H, s), 7,07-7,90 (13H, m), 8,10 (2H, s large), 8,47-8,67 (1H, m), 9,57 (1H, d, J=8Hz). (11) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamido]-3- ( Z) -2-(2-pyridyl)vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 175 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1765, 1670, 1610, 1570, 1520 cm - (12) 7-(2-phénylacétamido)-3-J(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio- méthyl]-3-cépLème-4-carboxylate de benzhydryle. -1 IR (Nujol): 1770, 1705, 1640 cm. (13) Monotrifluoroacétate de l'acide 7-(2-phénylacétami- do)-3- [(Z) -2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylique. 2554110; 47. -1 IR (Nujol): 1775, 1660 cm (14) 7-12-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-[(Z)-2-(3-pyridy1)vinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1710, 1670, 1610, 1530, -1 1300, 1240 cm 1 (15) Acide 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3-I(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphè- me-4-carboxylique (isomère syn). F = 170 C (décomposition). IR (Nujol): 3300,3200, 1760, 1650, 1620, 1590, -1 1540, 1530, 1180, 1040 cm (16) 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimi- noacétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-cé- phème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1720, 1675, -1 1610, 1530 cm 1 (17) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-étho- xyiminoacétamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyll- 3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 156 C (décomposition). IR (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1580, 1530, 1250, 1230, 1180 cm1 (18) 7-I2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamidol]-3-[(Z) -2-(1-méthyl-3-pyridinio)-vinylthiomé- thyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1610, 1570, -1 1520 cm (19) 7-[2-(5-amino--1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]-3-[(Z)-2-(1-méthyl-3-pyridinio)vinylthiomé- thyl]-3-céphème-4-carboxylate (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1755, 1660, 1590 cm. (20) 7- [2- ( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]-3-[2-(3-pyridyl) éthynylthiométhyl]-3-céphème- 4 8 2.54110O 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2170,1775, 1720, 1670, 1520 cm (21) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-étho- x'.iminoacétamido]-3- 12-(3-pyridyl) éthynylthiométiyl]-3- ce-phème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3290, 3180, 2140, 1770, 1670, -1 1615, 1525 cm. (22) 7- I2-(2-formarmidothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacé- tamido]-3- r (Z) -.2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3250, 1775, 1710, 1650 cm. (23) 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1) -2-allyloxyiminoacétami- do]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl) vinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1610, 1530, 1300,1240 cm. (24) Acide 7--[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyimino- acétamido]-3- 1 (Z) -2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl] -3-céphè- me-4-carboxylique (isomère syn). F = 145 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1770, 1670, 1530 cm. (25) 7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-propynyloxyimi- no)acétamido]-3- 1(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-cé- phème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1715, 1660, 1530 cm-. (26) 7-12-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-propynyloxyimino) acétamido]-3-f(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylate dehenzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1710, 1660, 1600, 1520 cm-1. (27) Acide 7-12-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-propynyloxyimi- no)-acétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridy1)vinylthiométhyl]-3-cé- phème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 1760, 1660, 1570, 1530 cm. (28) 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimi- noacétamido]-.3--[(Z)-.2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-. 2554110. 49. céphème-4-carboxylate de benzkydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1610, 1520 cm -. (29) Acide 7-12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyl- oxyiminoacétamido]-3-[(Z)-2-.(3-pyridyl)vinylthiométhyll]- 3-cêphême-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1670, 1620, 1580, 1530, -1 1400 cm. (30) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimi- noacétamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiométbyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 2210, 1780, 1720, 1680, 1620 cm 1. (31) Acide 7- 12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyl- oxyiminoacétamido]-3- [ (Z) - 2-cyanovinylthiométhyl]-3-cé- phème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3250,2210, 1765, 1670, 1615 cm1. (32) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacétami- do]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de l-acétoxyéthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3150-3300 (large), 1760-1780 (lar- -1 ge), 1670, 1255, 1220, 1075 cm 1 EXEMPLE 3 A une solution de 7-12-(5-amino-1,2,4-thiadia- zol-3-yl)-2-allyloxyiminoacétamidol]-3-[(Z)-2-phénylvinyl- thiométhyl.]-3-céph.ème-4-carboxylate de benzhydryle (isoml- re syn) (748 mg) dans un mélange de chlorure de méthylène (2,24 ml), d'anisol (0,37 ml) et de thioanisol (0,37 ml), on ajoute de l'acide trifluoracétique (1,5 ml) en refroi- dissant à la glace. On agite. le mélange pendant 30 minu- tes à la même température et on le verse dans de l'éther diisopropylique (50 ml). On recueille le préipfté obtenu, on le lave avec de l'éther diisopropylique et on le dis- * sout dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à pH 7. On sépare la 50. couche aqueuse, on l'ajuste à pE 6,2 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et ongle concentre sous vide. On triture le résidu dans de l'éther diisopropylique, ce qui donne l'acide 7- I2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxy- imiinoacêtamido]-3- I ( Z) -2-phénylvinylthiométhyl']-3-céphè- me-4-carboxylique (isomère syn) (207 mg). F = 153 C (décomposition). IR (Nujo.): 1765, 1670, 1620, 1520 cm-1 Ple (DMSO-d6, 8): 3,30-4,30 (4H, m), 4,67 (2H, d, J=5Hz),5,03-5,57 (3H, m), 5,67- 6,27 (2H,m), 6,53 (2H,s large), 7,00-7,60 (5H, m), 8,10 (2H, s large), 9, 57 (lH, d, J=8Hz). ÀEXEMPLE 4 A une suspension de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-méthoxyiminoacétamido]-3-[(Z) -2-(3-pyridyl)vinylthio- méthyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (1 g) dans de 1'anisol (2,5 ml), on ajoute de l'aci- de trifluoracétique (6 ml) en refroidissant à la glace. On agite le mélange pendant 40 minutes à la température ambiante, on le concentre sous vide à environ la moitié de son volume et on le verse dans de l'éther diisopropy- lique (120 ml). On recueille le précipité obtenu, on le dissout dans une solution aqueuse (150 ml) de bicarbona- te de sodium (320 mg). On lave la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on l'ajuste à pH 4-5 avec de l'acide chlorhydriquelN, ce qui donne un précipité. On recueille le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche sur pentoxyde de phosphore,ce qui donne l'acide 7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]--3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique (isomè- re syn) (330 mg). Par ailleurs, on ajuste les liquides de lavage 2554110; 51. à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique iN et on les extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofura- ne. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous vide.On triture le résidu-dans de l'éther diisopropylique et on le sèche, ce qui donne une seconde récolte (265 mg) du composé de l'invention. F = 170 C (décomposition). IR (Nujol): 3300,3200, 1760, 1650, 1620, 1590, -1 1540, 1530, 1180, 1040 cm. PRN (DMSO-d6 + D20, 8): 3,65 (2H, s large), 3,78, 4,23 (2H, ABq, J=14Hz), 3,83 (3H, s), ,20 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, d, J=5Hz), 6,53 (1H, d, J=lOHz), 6,77 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=lOHz), 7,3-7,6 (1l, m), 7,7-8,0 (1H, m), 8,4-8,6 (1, m), 8,6-8,8 (1H, m). EXEMPLE 5 N S C-CONH s N41 1N CE!sCH=cH{- O I_ S> "'.:-'NOC5 N CH3 A une suspension d'2odure de 7-I2-(5-amino- iN N-OC2H5 0 N A une suspension d'iodure de 7-12-(5--amino-- 2554110: 52. 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyiminoacétamidol-3- [(Z)- 2- (1-méthyl-3-pyridino) vinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (3,6 g) dans un mélange de chlorure de méthylène (10,8 ml) et d'anisol (3,6 ml), on ajoute de l'acide trifluoracétique (7,2 ml) en refroidissant à la glace. On agite le mélan- ge dans les mêmes conditions pendant 4 heures et on le verse dans de l'éther diisopropylique (400 ml),ce qui fournit un précipité. On recueille le précipité, on le sèche, on le dissout dans de l'eau, en maintenant le pH à 6 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On lave la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on l'ajuste à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique IN, et on la soumet à une chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption macroporeuse non ionique "Diaion HP-20" [marque commerciale de la Mitsubishi Chemical Industries] (150 ml). Après que la colonne a été lavée à l'eau, on effectue l'élution avec de l'alcool isopro- pylique aqueux à 2 % (300 ml), de l'alcool isopropylique aqueux à 3 % (220 ml), de l'alcool isopropylique aqueux à 4 % (300 ml), de l'alcool isopropylique aqueux à 5:% (450 ml),decl'alcool isoproylique aqueux à 7 % (300 ml), de l'alcool isopropylique aqueux à 10 % (300 ml), de l'alcool isopropylique aqueux à 15 % (300 ml) et de l'al- cool isopropylique aqueux à 20 % (600 ml), successive- ment. Les fractions contenant le composé de l'invention sont combinées, concentrées sous vide et lyophilisées, ce qui donne le 7-[2-(5-amino-1l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-êthoxyiminoacétamido]-3- [ ( Z) -2- (l1-méthyl-3-pyridinio) vinylthiométlyl]-3-céphème-4-carboxylate (isomère syn) (530 mg). -1 IR (Nujol): 1755, 1660, 1590 cm. RI4N (D20 + NaHC03, 6) 1,30 (3X, t, J=7Hz), 3,47-4,57 (4H, m),4,37 (3H, s) , 4,73 (2H, q. J=7Hz), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, 53. d, J=5Hz),6,50 (lI, d, J=llHz), 7,03 (lH, d, J=llHz), 7,77-8,13 (lH, m), 8,30-8,80 (3H, m). EXEMPLE 6 A une solution de 7-[2-.(5-amino-l,2,4-thiadia- zol-3-yl)-2allyloxyiminoacétamido]-3-[(E)-2-(2-pyridyl) vinylthiométhyl]-3-céphème-4carboxrlate de benzhydryle (isomère syn) (175 mg) dans un mélange de chlorure de mé- thylène (0,53 ml) et d'anisol (0,18 ml),on ajoute de l'acide trifluoracétique en refroidissant à la glace. On agite 'le mélange pendant 2 heures à la même tempéra- ture.On verse le mélange dans de l'éther diisopropylique (50 ml), ce qui donne un précipité. On recueille le pré- cipité et on le lave avec de l'éther diisopropylique, ce qui donne le monotrifluoracétate de l'acide 7-[2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacétamidol-3- [(E)-2-(2-pyridyl)vinylthiom-thyl]-3-céphème-4-carboxy- lique (isomère syn) (89 mg). RMN (DMSO-d6, 8): 3,50-3,87 (2H, m), 3,87-4,30 (2H,m),4,67 (2H, d, J=5Hz), 5,07-5,53 (3H, m), 5,60-6,23 (2H, m), 6,67 (1H, d, J=15Hz), 7,10-8,30 (5H, m), 8,00 (lH, d, J=15Hz), 8,60 (1H, d, J=5Hz), 9,57 (1H, d, J=9Hz). EXEMPLE 7 A une suspension de 7-(2-phénylacétamido)-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxyla- te de henzhydryle (50 ml) dans de l'anisol (0,1 ml), on ajoute del'acide trifluoracétique (0,2 ml) en refroi- dissant à la glace. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure. On verse le mélange dans de l'éther diisopropylique (5 ml), ce qui donne un précipité.On recueille le précipité, on le lave avec de l'éther diisopropylique et on le sèche, ce qui donne le monotrifluoracétate de l'acide 7-(2-phénylacétamido)-3- [(Z) -2--(3-pyridyl)vinylth.iométhyl]-3-céphème-4- 54. carboxylique (38 mg). -.1 IR (Nujol): 1775, 1660 cm MN (DHS0-d6, 8): 3,53 (2K, s), 3,63 (2H, s large),3,80, 4,27 (2H, ABq, J=14Hz), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,67 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6,57 (1H, d, J=llHz), 7,00 (1H, d, J=llHz), 7,27 (5K, s), 7,70 (1H, dd, J=5, Hz), 8,30 (1H, dt, J=2, 10Hz), 8,60 (1H,dd, J=2, 5Hz), 8,77 (1H, d, J=2Hz), 9,07 (1H, d, J=8Hz). EXEMPLE 8 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière analogue à ceux des exemples 3 à 7. (1) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyl- oxyiminoacétamidol]-3-[(Z) -2-(2-pyridyl)vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 172 C (décomposition). -i IR (Nujol): 1760, 1665, 1610, 1565, 1530 cm 1 RIN (DMSO-d6, 5): 3,44-3, 84 (3H, m), 4,04 (1H, d, J=14Hz), 4,68 (2H, d, J=5Hz), 5,04- ,48 (3H, m), 5,68-6,20 (2H, m), 6,56 (1H, d, J=llHz), 6,92 (1H, d, J=llHz), 7,12- 7,44 (2H, m), 7,68-7,88 (2H, m), 8,12 (2H, s large), 8,60 (1H, d, J=4Hz) et 9,56 (1H, d, J=9Hz). (2) Acide 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacéta- mido]l-3- r (Z) -2-(2-pyridyl)vinylthiométhyl] -3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). F = 153 C (décomposition). IR (Nujol): 1770, 1660, 1570 cm-1. RMN (DMSO-d6, 8): 3,43-4,20 (4K, m),3,87 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Ez), 5, 73 (1H, dd, J=5Ez, 8Hz), 6,53 (1H, d, J=llHz), 6,80 (1H, s), 6,97 (1H, d, J=llHz), 7,00-7,50 (2H, m), 7,57-8,00 (1H, m), 8,50-8,67 (1H, m), 9,60 (1H, dr J=8Hz). (3) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamidol]-3-.I(Z)-2-.(2-pyridyl)vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 175 C (décomposition). IR (Nujol): 1765, 1670, 1610, 1570, 1520 cm. PRMN (DMSO-d6, 5): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3,47- 4,17 (4H,m), 4,13 (2H, q. J=7Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,47 (1H, d, J=llHz), 6,93 (1H, d, J=llHz), 7,00-7,43 (2H,m), 7,60-8,23 (3H, m), 8,47-8,63 (1H, m), 9,47 (1H, d, J=8Hz). (4) Acide 7- 12-(5-amino-t1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-éthoxy- iminoacétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinnylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 156 C (décomposition). IR (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1580, 1530, 1250, 1230, 1180 cm 1. RI/4 (D20 + NaHCO3, 5): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3,27-3,66 (2H, m), 3,66-4,03 (2H, m), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, d, J=5Hz), 6, 30 (1H, d, J=llHz), 6,67 (1l, d, J=7Hz), 7,10-7,40 (1H, m), 7,60- 7,80 (1H, m), 8,07-8,30 (1H, m), 8,30- 8,50 (1H, m). (5) Acide 7-12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamido]-3-12-(3-pyridyl)éthynylthiométhyl]-3-cé- phème-4-carboxylique (isomère syn). IPR (Nujol): 3290, 3180, 2140, 1770, 1670, 1815, 1525 cm. RMN (DMSO-d6, 5): 1,23 (3H, d, J=8Hz), 3,23- 4,50 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=8Hz), 5,30 (1H, d, J=5Hz),5,80 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7,40 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7,83 (1K, dt, J=2, 8Hz), 8,00-8,33 (2H, m), 8,47-8,70 (2H, m), 9,53 25541'10 56. (1H, d, J=8nz). (6) Acide 7-1[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyimino- ac tamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiomothyl]-3-céphè- rme-4-carboxylique (isomère syn). F = 145 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1770, 1670, 1530 cm. RID (DMSO-d6, 8): 3,64 (2H,s large), 3,7-4,4 (2H, m),4,64 (2E, d, J=5Hfz), -4,9-5,5 (3H, m), 5,6-6,2 (2H, m), 6,6, 7,0 (2H,ABq, J=llHz), 6,8 (lH, s) , 7,6-7,8 (1H, m), 8-9 (3H, m), 9,7 (1H, d, J=8Hz). (7) Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-propynyloxyimi- no)acétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthîométhyl]-3- c=phème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 1760, 1660, 1570, 1530 cm-. RMN (DMSO-d6, 8): 3,37 (lH, s), 3,5-4,3 (4H, m), 4,7 (2H,s large), 5,1 (1H, d, J=5Hz), ,75 (lH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,6, 6,9 (2H, ABq, J=llHz), 7,57,8 (1H, m), 8,0-8,2 (1H, m), 8,4-8,8 (2H, m), 9,7 (1H, d, J=8Hz). F = 135 C (décomposition). (8) Acide 7-12-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allylo- xyiminoacétamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyll]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 1770,1670, 1620, 1580, 1530, 1400 cm-1 RMI (DMSO-d6, 8): 3,6 (2H, s large), 3,6-4,3 (2H, m),4,63 (2H, d, J=5Hz), 5,0-5,5 (2H, m), 5,2 (1H, d, J=5Hz), 5,6-6,3 (1H, m), ,8 (lt, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,47, 6,83 (2H, ABq, J=llHz), 7,47 (1H, q J=6Ezl 8Hz), 7,93 (1H, dt, J=2Hz, 8Hz), 8,1 (2H, s lar- ge), 8,43 (lH, dd, J=2Hz, 6Ez), 8,63 (lI, d, J=2Hz),9,57 (l1H, d, J=8Hz). 57. (9) Acide 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyl- oxyiminoacétamido]-3-[(Z) -2-cyanovinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3250, 2210, 1765, 1670, 1615 cm RMN (DMSO-d6, 5): 3,6 (2F, s large), 3,8 et 4,25 (2H, ABq, J=14Hz), 4,67 (2H, d, J=5Rz), ,2 (111, d, J=5Hz), 5,17-6,2 (3S, m), 5,7 (1H, d, J=llHz), 5,77 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7,75 (1H, d, J=llHz), 8,1 (2H, s large), 9,6 (1H, d, J=8Hz). EXEMPLE 9 A une solution de (Z)-2-acétylthiovinylbenzène (500 mg) dans du tétrahydrofurane (5 ml), on ajoute gout- te à goutte une solution de méthylate de sodium (13,9 mg) dans un mélange de méthanol (358 mg) et de tétrahydrofura- ne (2 ml) en refroidissant à la glace. On agite le mélan- ge pendant 30 minutes dans les mêmes conditions. On ajoute goutte à goutte la solution obtenue à une solution de 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacétami- do]-3-chlorométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydry- le (isomère syn) (1,46 g) dans du tétrahydrofurane (20 ml) à -30 C. On agite le mélange à la même température pen- dant 30 minutes.On élève progressivement la température de réaction à 0 C. On ajoute de l'acide chlorhydrique 1N (3 ml) au mélange réactionnel à 0OC. On ajoute au mélan- ge de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On lave la couche organique sépa- rée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de so- dium, on la sèche sur sulfate de. ragnésium, et on la concen- tre sous vide.On triture le résidu dans de l'éther diiso- propylique, ce qui donne un solide que l'on soumet à une chromatographie sur colonne de gel de silice (50 g) et qu'on élue avec un mélange de chloroforme et de méthanol (100: 1, V/V). On rassemble les fractions contenant le composé recherché et on les concentre sous vide. On 58. triture le résidu dans de l'éther diisopropylique, ce qui donne le 7-12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- allyloxyiminoacétamido]-3-[(Z)-2-phénylvinylthiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (790 mg). -1 IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1620, 1520 cm RMN (DMSO-d6, 5): 3,50-3,80 (2H, m), 3,80- 4,13 (2H, m), 4,67 (2H, d, J=5Hz), 5,07- ,53 (2H, m),5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,60-6,13 (2H, m),6,37 (2H, s large), 6, 97 (1H, s), 7,10-7,67 (15H, m), 8,00-8,23 (2H, m), 9,60 (111, d, J=8Hz). EXEMIPLE 10 A une suspension de [(Z et E)-2-(2-pyridyl) vinylthio]argent (1,9 g) dans de l'acétonitrile (80 ml), on ajoute de l'iodure de sodium (6,9 g) à la température ambiante. On agite le mélange pendant 30 minutes à la même température.On ajoute à ce mélange une solution de 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacéta- mido]-3-chlorométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydry- le ( isomère syn) (2,88 g) dans de l'acétonitrile (30 ml) en refroidissant î la glace. On agite le mélange pendant 1 heure à la même température. On sépare par filtration la matière insoluble. On concentre le filtrat sous vide, ce qui donne un résidu.On dissout le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse sa- turée de chlorure de sodium, et on agite le mélange pen- dant 1 heure à la température ambiante. On ajoute au mélange de la sellaite et on filtre la matière insolu- ble. On sèche la couche organique séparée sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice (175 g) et on l'élue avec unmélanged'acétate d'éthyle et de n-hexane (3: 1, V/V).On rassemble la fraction con- tenant la matière ayant le Rf le plus élevé en chromatographie sur couche mince et on la concentre sous vide, ce qui donne le 7-r2-(5-amino-l,2,4-thiadia- zol-3-yl)-2-allyloxyiminoacétamido]-3-[(Z)-2-(2-pyri- dyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhy- dryle (isomère syn) (1,58 g). IR (Nujol): 1770, 1715, 1670, 1610, 1590, 1520 cm1 RMN (DMSO-d6, 6): 3,30-4,10 (4H,m), 4,67 (2H, d, J=5Kz), 5,07-5, 53 (3H, m), 5,73-6,27 (2H, m),6,40 (1H, d, J=llHz), 6,70 (1H, d, J=llHz), 6,97 (1H, s), 7,10-7,93 (13H, rm), 8,10 (2H,s large), 8,50-8,71 (1H, m), 9,60 (1H, d, J=8Hz). Les fractions contenant la matière ayant le Rf le plus faible en chromatographie sur couche mince sont rassemblées et concentrées sous vide,ce qui donne le 7- 12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - 2-allyloxyiminoacé- tamido]-3-I (2)-2-(2-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (230 mg). IR (NujOl): 1780,1720, 1670, 1600, 1580, 1520 cm-l RMN (DMSO-d6, 6): 3,334,13 (4H, m), 4,67 (2H, d, J=5Hz), 5,07-5,53 (3H, m), 5,63-6,23 (2H, m),6, 53 (1H, d, J=15Hz), 6,97(1H, s), 7,10-7,77 (14H, m), 8,10 (2H,s large), 8,37-8,63 (lH,m), 9,60 (1H, d, J=9Hz). EXEMPLE 11 A une suspension de l(Z)-2-(3-pyridyl)vinyl- thio]-argent (167 mg) dans de l'acétonitrile (20 ml),on ajoute de l'iodure de sodium (544 mg) à la température ambiante. On agite le mélange pendant 35 minutes. Au mélange obtenu, on ajoute du 7-(2-phénylacétamido)-3- chlorométhyl-3-céphème-4-carboxylate de henzhydryle (193 mg) en refroidissant à la glace. On agite le mélange pendant 1 heure. On 2554110. 60. sépare par filtration la matière insoluble. On concen- tre le filtrat sous vide, ce qui donne un résidu, que l'on dissout dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous vide. On soumet le résidu à une chroma- tographie sur colonne de gel de silice (10 g), en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n)hexane (4:6). On rassemble les fractions contenant le composé recher- ché et on les concentre sous vide, ce qui donne le 7-(2- phénylacétamido)-3-1(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylate de benzhydryle sous la forme d'un solide (148 mg). IR (Nujol): 1770, 1705, 1640 cm 1. RMN (DMSO-d6, 8): 3,30-4,23 (6H, m),5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (lI, dd, J=5, 8Hz), 6,37 (1H, d, -J=12Hz), 6,60 (1H, d, J=12Hz), 7,97 (lH, s), 7, 13-6,63 (16H, m), 7,80 (1H, dt, J=2,8Hz), 8,43 (1I, dd, J=2, 5Hz), 8,60 (1H, d, J=2Kz), 9,10 (1H, d, J=8Hz). EXEMPLE 12 A une suspension de mDnochlorhydrate de 7-amino- 3-chlorométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (120 mg) dans de l'acétonitrile (5 ml), on ajoute de la bis(triméthylsilyl)urée (217 mg) à la température ambian- te. On agite le mélange obtenu à 40 C pendant 30 minutes, ce qui donne une solution limpide. Par ailleurs, on ajou- * te à une suspension de [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]ar- gent (122 mg) dans de l'acétonitrile (4 mi) de l'iodure de sodium (396 mg) & la température ambiante. On agite le mélange pendant 10 minutes. A ce mélange, on ajoute la solution limpide ci-dessus à O C. On agite le mélange à 0 C pendant 2 heures et à la température ambiante pen- dant 2 heures. On sépare par filtration la matière inso- luble. 61. On concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans un mêlanged'acétate d'éthyle et de tétra- hydrofurane. On lave la solution avec une solution aqueu- se saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sul- fate de sodium,on la concentre sous vide, et on triture le rés,idu dans de l'éther diisopropylique, ce qui donne le 7-amino-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (90 mg) sous la forme d'un solide. IR (Nujol): 1760, 1710 cm-. RMN (DMSO-d6, 6): 3,63 (2H, s large), 3,73 4,00 (2H,ABq, J=14Hz), 4,83 (1H, d, J=4Hz), ,07 (1H, d, J=4Hz), 6,33 (1H, d, J=12Hz), 6,57 (1H, d, J=12Hz), 6,93 (1H, s), 7,13-7,60 (11H, m), 7,63-8,73 (3H, m). -EXEMPLE 13 A une solution de 3-éthynylpyridine (258 mg) dans un mélange de tétrahydrofurane (7 ml) et d'hexamé- thylphosphotriamide (0,3 ml), on ajoute goutte à goutte du n-butyllithium (155M dans de l'hexane) (1,3 ml) à -30 C. On ajoute au mélange réactionnel du soufre (72 mg) à -25 C en une seule fois. On agite le mélange pendant minutes en refroidissant à la glace, puis on le lais- se se réchauffer à 15 C;ce qui donne une solution conte- nant de la 3-(2-lithiothioéthynyl)pyridine. On ajoute cet- te solution à une solution de 7-[2-(5-amino-1,2,4-thia- diazol-3-yl) - 2-éthoxyiminoacé tamido] -3-iodométhyl-3-cé- phème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (1,4 g) dans du tétrahydrofurane (20 ml) à -50 C. On agite le mélan- ge pendant 40 minutes à -50 C. On ajoute au mélange de l'acide chlorhydrique 6N (1 ml) à -60 C. On réchauffe le mélange jusqu'à la température ambiante. On ajoute au mélange un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. On sèche sur sulfate de sodium la couche organique séparée, on la concentre sous vide et on triture le résidu dans 62. de l'éther diisopropylique, ce qui donne un solide. On soumet le solide à une chromatographie sur colonne de gel de silice (15 g) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (1: 1 (V/V), 4: 1 (V/V)). Les fractions contenant le composé recherché sont rassemblées, concentrées sous vide et le résidu est trituré dans de l'éther diéthylique-, cequidonne le 7-I2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyiminoacé tamido]-3-[2-(3-pyridyl) éthynylthiométhyl]-3-c éphème-4-carboxylate de benzhydry- le (isomère syn) (576 mg). IR (Nujol): 2170, 1775, 1720, 1670, -1 1520 cm 1 RMN (DMSO-d6, 8): 1,23 (3H, d, J=7Hz), 3,53, 3,80 (2H, ABq, J=18Hz), 4,00 (2H, s large), 4,20 (2H, q,J=7Hz),5,27 (1H, d, J=5Hz), ,90 (1H, dd, J=5, 9Hz), 7,83 (1H, s), 7,13-7,53 (11H, m), 7,67 (1H, dt, J=2, 8Hz), 7,90-8,27 (2H, m),8,37-8,67 (2H, m), 9,57 (1H, d, J=9Hz). EXEMPLE 14 A une suspension de (Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio argent (51 g pureté 88 %) dans de l'acétonitrile (2 1), on ajoute de l'iodure de sodium (132,7 g) à la température ambiante. Après avoir agité le mélange pendant 30 minutes, on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel à 0 C, une solution de 7-1[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-allyloxy- iminoacétamido]-3-chlorométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (80 g) dans de l'acétonitrile (1 1). On agite le mélange pendant 1,5 heure. On sépare par filtration la matière insoluble. On concentre le filtrat sous vide, ce qui donne un résidu. On dissout le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofurane. On lave la couche organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate demagnésium, on la concentre sous vide 25541 10 63. et on triture le résidu dans de l'éther diisopropylique, ce qui donne le 7-12-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-allyl- oxyiminoacétamido]-3- [ (z) -2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryleu (isomère syn) r 5 (23,57 g). IR (Nujol): 3250, 1775, 1710, 1650 cm. RMN (DMSO-d6, 8): 3,67 (2H, s large), 3,8-4,0 (2H, m), 4,67 (2H., d, J=5Hz), 5,0-5,5 (3H, m), 5,7-6,2 (2H, m), 6,36, 6,58 (2H, ABq, J=llHz), 6, 97 (1H, s), 7,3-7,67 (11H, s large), 7,8 (1H, dt, J=2Hz, 8Hz), 8,33- 8,67 (2H, m), 8,5 (1H, s), 9,73 (lH, d, J=8Hz), 12,62 (1H, s). EXEMPLE 15 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière analogue ' ceux des exemples 9 à 14. (1) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3250,1775, 1715, 1690, 1660 cm1. (2) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allylo- xyiminoacétamido]-3- I (Z) -2-phénylvinylthiométhyl]-3-cé- phème-4-carboxylique (isomère syn). F = 153 C (décomposition). - IR (Nujol): 1765, 1670, 1620, 1520 cm1. (3) Acide 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allylo- xyiminoacétamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn) F = 172 C (décompo- sition). IR (Nujol): 1760, 1665, 1610, 1565, 1530 cm1 (4) Monotrifluoracétate de l'acide 7-[2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl) - 2-allyloxyiminoacétamido]-3- (E)-2-(2- pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céph.ème-4-carboxylique (iso- mère syn). RMN (DMSO-d6, 8): 3,50-3,87 (2H, m), 3,87- 2554110. 64. 4,30 (2H, m), 4,67 (2H, d, J=5Hz), 5,07- ,53 (3H, m), 5,60-6,23 (2S, m), 6,67 (1H, d, J=15Hz), 7,10-8,30 (5H, m), 8,00 (1H, d, J=15Hz), 8,60 (1H, d, J=5Hz), 9,57 (1H, d, J=9Hz). (5) 7--[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacéta- mido]-3- [ (Z)-2-(2-pyridyl)vinylthiométhyl] -3-'cphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol):1770, 1710, 1690, 1660, 1580, -1 1540 cm1. RMN (DMSO-d6, 5): 3,70 (2H, s large), 3,67- 4,17 (2H1,m),3,90 (3H, s), 5,30 (1H, d, J=5H.qz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz), 6,43 (1H, d, J=llHz), 6,70 (1H, d, J=llHz), 6,90 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,10-7,90 (13H, m), 8,43-8,67 (1H, m), 8,50 (1H, s), 9,70 (1H, d, J=8Hz). (6) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-métkoxyiminoacétamido]-3- [(Z)-2-(2-pyridyl)vinylthiomé tkyl] -3-céphème-4-carboxyla- te de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1775, 1715, 1665, 1610, 1590, -1 1520 cm. (7) Acide 7-12-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacéta- mido] -3- I ( Z)-2- ( 2-pyridyl)vinylthiométhyl] -3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). F = 153 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1770, 1660, 1570 cm. (8) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-éthoxyimino- acétamido] -3-[(Z)-2-(2-pyridyl)vinylthiométhyl] -3-céphè- me-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). RMN (DMISO-d6, 6): 1,23 (3H., t, J=7Hz), 3,67 (2H, s large), 3,53-4,30 (2H-, m), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd,J=5Hz, 8Hz), 6,33 (1H, d, J=llHz), 6,70 (1H, d, J=llHz), 6,97 (1H, s), 7,07- 255 4 1 1 0 65. 7,90 (13H, m), 8,10 (2H, s large), 8,47-8,67 (1H., m), 9,57 (1H, d, J=8Hz). (9) Acide 7-12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-étho- xyiminoacétamnido]-3-[(Z)-2--(2-pyridyl)vinylthiométhyll L 3-cépkème-4carboxylique (isomère syn). F = 175 C (décomposition). - -1 IR (Nujol): 1765, 1670, 1610, 1570, 1520 cm (10) Monotrifluoracétate de l'acide 7-(2-phénylacétaumi- do)-3- I (Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhytJ -3-céphème-4- carboxyligue. -1 IR (Nujol): 1775, 1660 cm. (11) 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-méthoxyiminoacétami- do]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl) vinylthiométhyi -3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770,1710, 1670, 1610, 1530, -1 1300, 1240 cm (12) Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacé- tamido]-3- [ (z) -.2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl] -3-céphème- 4-carboxylique (isomère syn). F = 170 C (décomposition). IR (Nujol): 3300,3200, 1760, 1650, 1620, 1590, -1 1540, 1530, 1180, 1040 cm 1 (13) 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]-3- [(Z) -2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl] -3-céphè- me-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3300,3150, 1780,1720, 1675, 1610, 1530 cm. RMN (DISO-d6, 5): 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,67 (2E, s large),3,77 et 4,03 (2H, ABq, J=14Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,27 (1H, d., J=5Ez), 6,97 (1H, dd, J=5, 9Hz), 6,27 (1, d, J=llHz), 6,60 (1Z, d, J=llHz), 7,00 (lE, s), 7, 20-7,67 (11H, m), 7,83 (1H, dt, J=2, 8Hz), 8,00-8,27 (2X, m), 8,43 (lH, dd, J=2,5Hz), 8,60 (1H, d, J=2Hz), 9,60 (1H, Z554110 66. d, J=9Hz). (14) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-étho- xyiminoacétamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl] -3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 156 C (décomposition). IR (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1580,1530, 1250, 1230, 1180 cm-1. (15) Iodure du 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- éthoxyiminoacétamido]-3-[(Z)-2-(1-méthyl-3-pyridinio) - vinylthiométhyl]-.'-céphème-4-carboxylate de benzhydry- le (isomère syn). IR (Nujol): 1770,1720, 1670, 1610, 1570, 1520 cm. (16) 7-i2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimi- -15 noacétamido]-3- [(Z)-2- (1-méthyl-3-pyridinio)vinylthio- méthyl]-3-c6phème-4-carboxylate (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1755, 1660, 1590 cm. (17) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-étho- xyiminoacétamido]-3- 2-(3-pyridyl)éthynylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3290, 3180, 2140, 1770, 1670, -1 1615, 1525 cm. (18) 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacétami- do]-3- (Z) -2-(3-pyridyl)vinylthiomthkyll]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1610, 1530, -1 1300, 1240 cm 1 (19) Acide 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyimino- acétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-cé- phème-4-carboxylique (isomère syn). F = 145 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1770, 1670, 1530 cm. (20) 7-1[2-(2-formamidothi azol-4-yl)-2- ( 2-propynyloxyimi- no)acétamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyll -3- céphème-4-carboxylate debenzhydryle (isomère syn). 67. -1 IR (Nujol): 1770, 1715, 1660, 1530 cm RMN (DIISO-d6, S): 3,61 (2H, s large), 3,8- 4,1 (2H., m), 4,77 (2H, d, J=2Hz), 5,33 (1, d, J=5Hz), 5,93 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,4, 6,6 (2H, ABq, J=llHz), 7,0 (1H, s), 7,1-7,67 (12H, s large), 7,83 (1H, dt, J=2Hz, 8Hz), 8,33 (1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8,5-8,67 (1H, m), 9,8 (1H, d, J=8Hz). (21) 7-[2- ( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-propynyloxyimino) acétamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1710, 1660, 1600, -1 1520 cm (22) Acide 7-I2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-propynyloxy- imino)-acétamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl] -3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 1760, 1660, 1570, 1530 cm. (23) 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimi- noacétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl] -3-cé- phème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1610, -1 1520 cm 1. RMN (DMSO-d6, 5): 3,67 (2H, s large), 3,90 (2H, d, J=5Hz), 4,67 (2H, d, J=5iz), 5,0-5,5 (2H, m),5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,67-6,1 (2H, m),6,35, 6,58 (2H, ABq, J=12Hz), 6,97 (1H, s),7,4 (11H, s), 7,8 (1H, dt, J=2Hz, 8Hz), 8, 12 (2H1, s), 8,3 (1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8,58 (1H, d, J=2Hz). (24) Acide 7-12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyl- oxyiminoacétamidol]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiom thy1]-3- céph.ème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 1770,1670, 1620, 1580, 1530, -1 1400 cm (25) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimi- 2554110 - 68. acé tamido]-3- 1(Z) -2-cyanovinylthiométhyl 1]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 2210, 1780, 1720, 1680, -1 1620 cm. RIS (DMSO-d6, 6): 3,61 (2H, s large), 3,83 et 4,12 (2H, ABq, J=14Hz), 4,7 (2H, d, J=5Hz), 5,1-6,1 (4H, m), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,65 (1H, d, J=lOHz) , 6,97 (1H, s), 7,2-7,7 (10H, m), 7,55 (1H, d, J=lOHIz), 8,13 (2H, s large), 9,63 (lH, d, J=8Hz).. (26) Acide 7-12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyl- oxyiminoacétamido]-3- [(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-cé- phème-4-carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3250,2210, 1765, 1670, 1615 cm (27) 7- 12-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacéta- mido]-3- I ( Z) -2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de l-acétoxyéthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3150-3300 (large), 1760-1780 (large), 1670, 1255, 1220, -1 1075 cm - EXEMPLE 16 A une suspension de 7-I2-(2-formamidothiazol- 4-yl) - 2-méthoxyiminoacé tamido] -3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinyl- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (iso- mère syn) (1,21 g) dans du méthanol (24 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (0,52 ml) à la tempé- rature ambiante.On::agite le mélange pendant 1,5 heure à 35 C. On concentre le mélange sous vide/ce qui donne un résidu que l'on dissout dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. On ajuste le mélange à pH 7 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.On lave successivement la couche organique séparée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la concentre sous 69. sous vide, et on triture le résidu dans de l'éther diiso- propylique,ce qui donne le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido]-3- 1(Z) -2-(3-pyridyl)vinylthiomé- thyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn), (1,05 g) IR (Nujol): 1770, 1710, 1670, 1610, 1530, -1 1300, 1240 cm. RMq (DMSO-d6, 8): 3,69 (2H, s large), 3,7-4,2 (2H, m),3,85 (3H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd,J=5, 8Hz), 6,40 (1H, d, J= 11Hz), 6,63 (1H, d, J=llHz), 6,77 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,20 (2H, s large), 7,2-7,7 (11H, m), 7,7-8,0 (1H, m), 8,4-8,6 (1H, m), 8,6-8,7 (1H, m), 9,62 (1E, d, J=8Hz). EXEMPLE 17 A une suspension de 7-[2-(2-formamidothiazol-4- yl)-2-allyloxyiminoacêtamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinyl- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomè- re syn) (23,5 g) dans du méthanol (950 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (12,7 ml) à la température ambiante. On agite le mélange pendant 50 minutes à 35 C. On concentre le mélange sous vide, ce qui donne un résidu que l'on dissout dans un mélange d'acétate d'éthyle, de tétrahydrofurane et d'eau. On ajuste le mélange à pH 7 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sépare la coudche organique,on la lave successivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous vide, et on triture le résidu dans de l'éther diisopropylique, ce qui donne le 7-[2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacétamido]-3- [ (Z) -2-(3-py- ridyl)-vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhy- dryle (isomère syn) (21,5 g). IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1610, 1530, 1300, 1240 cm 1- 1240 cm 2S54110. 70. R-LI (DIISO-d6, d): 3,67 (2H, s large), 3,7- 4,2 (2H, m),4,6 (2H, d, J=5Hz), 5,0-5,6 (31r,m),5,7-6,2 (2H, m), 6,4, 6,6 (2H, ABq, J=llHz), 6,77 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,2- 7,7 (11H, s large), 7,83 (1H, dt, J=2Hz, Hz), 8,4 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 8, 6 (1H, d, J=2Hz), 9,6 (1H, d, J=7Hz). EXEMPLE 18 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière analogue à ceux des exemples 16 et 17. (1) 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino- acétamido]-3- [(Z)-2-phénylvinylthiométhyl] -3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1620, 1520 cm1. * (2) Acide 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxy- iminoacétamido]-3-[(2)-2-phénylvinylthiométhyl] -3-céphé- me-4-carboxylique (isomère syn). F = 153 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1765, 1670, 1620, 1520 cm. (3) 7- 2- (5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino- acétamido]-3- 1 (2)-2-(2-pyridyl)vinylthiométkyl]-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1715, 1670, 1610, 1590, -.1 1520 cm. - (4) 7-12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol1-3-yl)-2-allyloxyimino- acétamido]-3-[(E) -2-( 2-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1780,17201, 1670, 1600, 1580, 1520 cm-1. (5) Acide 7-12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxy- iminoacétamido]-3-1(Z)-2-(2-pyridyl)vinylthiométhyll]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 172 C (décomposition). IR (Nujol): 1760, 1665, 1610, 1565, 1530 cm-1 (6) Monotrifluoracétate del'acide 7-[2-(5-amino-1,2,4- 71. thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacétamido]-3- [(E)-2-(2- pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique (iso- mère syn). RMN (DMSO-d6,): 3,50-3,87 (21, m), 3,87-4,30 (2K, m), 4,67 (2H, d, J=5Hz), 5,07-5,53 (31, m), 5,60-6,23 (2H, m), 6,67 (1H, d, J= Hz), 7,10-8,30 (5H, m), 8,00 (1H, d, J= Hz), 8,60 (1H, d, J=5Hz), 9,57 (1H, d, J=9Hz). (7) 7[2-(2-aminothiazol-4-ryl)-2-m thoxyiminoacétamido] -3- ( Z)-2-(2-pyridyl)vinylthiomêthyl] -3-céphème-4-carbo- xylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1775,1715, 1665, 1610, 1590, -1 1520 cm R-N (DMSO-d6, 6): 3, 67 (2H, s large), 3,60-4,10 (2K, m),3,83 (3H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), , 37 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,43 (1H, d, J=llHz), 6,70 (1H, d, J=llHz), 6,77 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,07-7,90 (13H, m), 8,50-8,70 (1H, m), 9,60 (1H, d, J=9Hz). (8) Acide 7- 2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-méthoxyiminoacé- tamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). F = 153 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1770, 1660, 1570 cm. (9) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acêtamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)vinylthiométhyl] -3-céphè- me-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). RMN (DMSO-d6, 6): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3,67 (2H, s large), 3,53-4,30 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,33 (1H, d, J=llHz), 6,70 (1H, d, J=llHz), 6,97 (1H, s), 7,07-7,90 (13H, m), 8,10 (2H, s large),8,47-8,67 (1H, m), 9,57 (1H, d, J=8Hz). Z5'54 110. 72. (10) Acide 7-12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamido]-3- (Z)-2-(2-pyridyl)vinylthionéthyll]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 175 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1765, 1670, 1610, 1570, 1520 cm. (11) Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacé- tamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). F = 170 C (décomposition). IR (Nujol): 13300,3200, 1760, 1650, 1620, 1590, -1 1540, 1530,1180, 1040 cm. (12) 7- 2-(5-amino--1,2,4-thiàadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]-3- I(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1720, 1675, 1610, -1 1530 cm (13) Acide 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamido]-3-I (Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiomêthyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 156 C (décomposition). IR (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1580, -1 1530, 1250, 1230, 1180 cm1. (14) Iodure de 7-12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- éthoxyiminoacé tamido] -3-1(Z)-2-- ( 1-méthyl-3-pyridinio)vi- nylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1610, 1570, 1520 cm. (15) 7-12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]-3-[(Z)-2-(1-méthyl-3-pyridinio)vinylthiométhyl l- 3-céphème-4-carboxylate (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1755, 1660, 1590 cm. (16) 7-[2- (5-amino--1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- ac-tamido] -3- [2-(3-pyridyl)éthynylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). 73. IR (Nujol): 2170, 1775, 1720, 1670, 1520 cm-1 (17) Acide 7-1[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamido]-3- [2- ( 3-pyridyl)éthynylthiomiéthyl] -3-cé- phème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3290, 3180, 2140, 1770, 1670, 1615, -1 1525 cml. (18) Acide 7- [2- (2-aminothiazol-.4-.yl)-2-allyloxyiminoacé- tamido]-3- [ ( Z) -2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylique (isomère syn). F = 145 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1770, 1670, 1530 cm (19) Acide 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-propynyloxy- imino)acétamido]-3-t(Z)--2-(3-pyridyl)vinylthiométhyll]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1760, 1660, 1570, 1530 cm (20) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino- acétamido]-3-I(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphè- me-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1610, 1520 cm (21) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyl- oxyiminoacétamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1670, 1620, 1580, 1530, -1 1400 cm. 36 (22) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimi- noacétamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 2210, 1780, 1720, 1680, -1 1620 cm (23) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyl- oxyiminoacétamnido] -3-[(Z) -2-cyanovinylthiométhyl]-3-cé- phème-4-carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3250, 2210, 1765, 1670, 1615 cm (24) 7- [2-(2-aminothiazol4-yl)-2-(2-propynyloxyimino) acétamido] -3-[(Z) -2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl] -3-céphème- 74. 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1770, 1710, 1660, 1600, 1520 cm. R-1N (DMSO-dd6, 8): 3,3-3,4 (1H, m), 3,67 (2H, s large), 3,8-4,1 (2H, m), 4,72 (2H, d, J=2Hz),5,3 (1H, d, J=5Kz),5,81 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,4-6, 57 (2H, ABq, J=llHz), 6,8 (1H, s),7,0 (1H, s), 7,1-7,67 (11lH, s large), 7,88 (1H, dt, J=2Hz, 8Hz), 8,4 (1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8,6 (1H, d, J=2Hz), 9,7 (1H, d, J=8Hz). (25) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacétami- do]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de 1-acétoxyéthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3150-3300 (s large), 1760-1780 (large), 1670, 1255, 1220, 1075 cm. EXEMPLE 19 A une solution de 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadia- zol-3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl) vinylthiométhyl]-3céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (1, 80 g) dans un mélange de tétrahydrofu- rane (16 ml) et d'eau (6 ml), on ajoute de l'iodure de méthyle (1,6 ml) à la température ambiante. On agite le mélange pendant 4 jours dans l'obscurité à la même tempé- rature. On concentre le mélange sous vide, ce qui donne un résidu. On triture le résidu dans de l'éther diéthyli- que, ce qui donne l'iodure du 7-[2-(5-amino-l,2,4-thia- diazol-3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido]-3-[(Z)-2-(1-méthyl- 3-pyridinio)vinylthiométhyl] -3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (2,21 g). IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1610,1570, -1 1520 cm. RMN (DMSO-d6, 8): 1,23 (3H, t, J=8Hz), 3,67 (2H, s large),3,77-4,43 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=8Hz), 4,33 (3H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 255 4 1 1 0 75. 6,90 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6,50 (1H, d, J=llHz), 6,93 (1EH, s), 7,00 (1H, d, J=llHz), 7,13-7,60 (10H, m),7,93-8,30 (3H, m), 8,33- 8,60 (1H, m), 8,66-9,00 (2H, m), 9,53 (1H, d, J=8Hz). EXEIMPLE 20 On obtient le composé suivant d'une manière similaire à celui de l'exemple 19. 7-2- ( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-étho- xyiminoacétamido]-3- [(Z)-2-(1-méthyl-3-pyridinio) vinyl- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate (isomère syn). IR (Nujol): 1755, 1660, 1590 cm1 EXEMPLE 21 A une solution d'acide 7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-allyloxyiminoacétamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinyl- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique (isomère syn) dans du N,Ndiméthylformamide (30 ml), on ajoute du carbonate de césium (0,47 g). On agite le mélange pendant 30 minu- tes à 25 C,et on y ajoute goutte à goutte de l'acétate de l-bromoéthyle (1,35 g) à 0-3 C. Après avoir agité pen- dant 1 heure, on verse le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle(200 ml) et, on sépare par filtration la matière insoluble.On lave successivemoent le filtrat avec de l'eau (200 ml x 2), une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (100 ml x 1) et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de magnésium. On élimine l'acétate d'éthyle par distillation sous pression réduite, et on pulvérise le ré- sidu avec de l'éther diisopropylique, ce qui donne le 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-allyloxyiminoacétamido]-3- [(Z) -2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxy- late de l-acétoxyéthyle (isomère syn) (0,63 g). IR (Nujol): 3150-3300 (large), 1760-1780 (large), 1670, 1255, 1220, 1075 cm -1 1075 cm Z.554110 76. RM.. (DMSO-d6, 8): 1,52 (3H, d, J=6Hz), 2,06 (3H, s), 3,6-3,76 (2H, m) , 3,6-4,2 (2H, m), 4,58 (2H., d, J=5Hz), 5,0-5,48 (3H, mm), 5,68-6,16 (2E, m), 6,64 (2H, dd, J=12Hz), 24Hz), 6,72 (1H, s), 6,84-7,07 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 7,88 (1H, d, J=8Hz), 8,36-8,52 (1H, m), 8,52-8,68 (1H, m), 9,59 (1H, d, J=8Hz). EXEMPLE 22 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière similaire à celui de l'exemple 21. (1) 7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacéta- mido]-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3250, 1775, 1715, 1690, 1660 cm. (2) 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino- ac= tamido]-3- [(Z)-2-phénylvinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1620, 1520 cm. (3) 7- 12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino- acétamido]-3- ( Z) -2-(2-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphè- me-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1715, 1670, 1610, 1590, -1 1520 cm 1 (4) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino- acétamido]-3-I(E)-2-(2-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1780, 1720, 1670, 1600, 1580, -1 1520 cm. (5) 7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-[ (Z)-2-.(2-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céph.ème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1710, 1690, 1660, 1580, 1540 cm 1 (6) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- 77. ( Z) -2- (2-pyridyl) vinylthiométkyl]-3-céphème-4-carboxyla- te de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1775, 1715, 1665, 1610,1590, 1520 cm. (7) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). PRMN (DMSO-d6, 5): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3,67 (2H1,s large), 3,53-4,30 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8HzY), 6,33 (1H, d, J=llHz), 6,70 (1H, d, J=llHz), 6,97 (1H, s), 7,07- 7,90 (13H, m), 8,10 (2H, s large), 8,47- 8,67 (1H, m), 9,57 (1H, d, J=8Hz). (8) 7-(2-phénylacétamido)-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio- méthyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle. -1 IR (Nujol): 1770, 1705, 1640 cm. (9) 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carbo- xylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1710, 1670, 1610, 1530, 1300, 1240 cm. (10) 7- I2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl) vinylthiométhy1]-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1720, 1675, 1610, 1530 cm 1. (11) Iodure de 7-I2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- éthoxyiminoacétamido]-3-[(Z)-2-(1-méthyl-3-pyridinio)- vinylthiométhyl]-3-cephème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770,1720, 1670,1610, 1570, 1520 cm 1 (12) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]-3-[2-(3-pyridyl)éthynylthiométhyl]-3-céphème- 78. 4-carboxylate de henzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2170, 1775, 1720, 1670, 1520 cm (13) 7- [2-(2-formamidothiazol-4-y1)-2-allyloxyiminoacé- tamido]-3- ( Z) -2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3250, 1775, 1710, 1650 cm. (14) 7- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacétamido]- 3- [ (Z) -2-(3-pyridyl)vinylthiomthyl]-3-céphème-4-carboxy- late de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770,1720, 1670, 1610, 1530, -1 1300, 1240 cm 1. (15) 7-I2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2-(2-propynyloxyimi- no)acétamido]-3- [ (Z) --2-(3-pyridyl)-vinylthiométhyl]-3- c6phème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -i IR (Nujol): 1770, 1715, 1660, 1530 cm 1 (16) 7-12-(2-aminothiazol-4-yl) -2-(2-propynyloxyimino) ac tamido]-3-1(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiométhyl -3- c6phème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1770, 1710, 1660, 1520 cm. * (17) 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino- ac tamido]-3- (Z) -2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1770,1720, 1670, 1610, 1520 cm. (18) 7-1[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino- acétamido]-3- I (Z) -2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 2210, 1780, 1720, 1680, -1 1620 cm. (19) 7-amino-3- [(Z) -2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-cé- ph.me-4-carboxylate de henzhydryle. -1 IR (Nujol): 1760, 1710 cm Préparation 10 On agite à la température ambiante pendant 24 heures un mélange de 3-[(Z)-2-(tritylthio)vinyl] pyridine (5 g) et d'iodure de méthyle (8,3 ml) dans du chlorure 79. de méthylène sec (100 ml). On verse le mélange réaction- nel dans de l'éther diéthylique en agitant. On recueille le précipité obtenu par filtration, on le lave avec de l'éther diéthylique et on le sèche à l'air à la tempéra- ture ambiante, ce qui donne l'iodure de 3-[(Z)-2-(trityl- thio)vinyl]-lméthylpyridinium (6,64 g), sous la forme d'une poudre jaune. RPN (DMS0-d6, 8): 4,33 (3r, s),6,35, 6,55 (2L,ABq, J=12Hz), 7,0-7,4 (18H, m), 8,40 (1H, dd,J=5Hz, 8Hz), 8,57 (1H, d, J=8Hz), 8,73 (1H, d, J=5Hz), 8,90 (1H, s). Préparation 11 A une solution de (E)-3-Ilclloracrylonitrile (0,1 g) dans du tétrahydrofurane (2 ml), on ajoute du triphénylméthanethiol (0,332 g) et de la triéthyla- mine (0,175 ml) en refroidissant à la glace. On agite le.élangesà la température ambiante pendant 16 heures et on le verse dans de l'eau glacée. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de la saumure, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous vide, ce qui donne le (E)-3-trityl- thioacrylonitrile (0,37 g). -1 IR (Pellicule): 2210, 1560, 1490, 1440 cm RMN (DMSO-d6, 5): 5,26 (1H, d, J=16Hz), 5,78 (1H, d, J=16Hz), 7-7,3 (15H, m). Préparation 12 Le composé suivant est obtenu d'une manière similaire à celui de la préparation 5. [(E)-2-cyanovinylthio]argent -1 IR (Nujol): 2210, 1540, 920, 860 cm Préparation 13 Le composé suivant est obtenu d'une manière similaire à celui de la préparation 3. 2-méthyl-5-[(Z)-2-(tritylthio)vinyl]pyridine -35 IR (Nujol): 1590, 1490, 1445 cm 1 IR (Nujol):1590, 1490, 1445 cm 80. R!N (DMSO-d6, 5): 2,43-.2,60 (3H, caché), ,93, 6,40 (2H,ABq, J=lOHz), 6,93-7,50 (16H, m),7,80 (1H, dd, J=3Hz, 7Hz), 8,50 (1H, d, J=4Hz). Préparation 14 Le composé suivant est obtenu d'une manière similaire à celui de la préparation 5. [(Z)-2-(2-méthyl-5-pyridyl)vinylthio]argent -1 IR (Nujol): 1570, 1540 cm 1 Préparation 15 A une solution de N,N-diisopropylamine (3,39 ml) dans du tétrahydrofurane anhydre (80 ml), on ajoute du n-butyllithium 1,55M dans du n-hexane à 60 C. On agi- te le mélange pendant 30 minutes à O C. On ajoute à la solution une solution de 2-éthoxy-1,3-oxathiolane (3 ml) dans du tétrahydrofurane (5 ml) à -60 - -70 C. Après avoir agité le mélange pendant 30 minutes à 65 C, on verse le mélange dans une solution de nitrate d'argent (8,46 g) dans unmélange d'eau (20 ml) et de méthanol (80 ml) en refroidissant à la glace, on l'agite pendant minutes et on l'ajuste à pH 6,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On recueille le précipité par filtra- tion, on le lave successivement avec de l'eau, du méthanol et de l'éther diéthylique et on le sèche, ce qui donne le vinylthioargent (7,41 g). Préparation 16 A une suspension de pentachlorure de phosphore (624 mg) dans du chlorure de méthylène (15 ml), on ajoute de la pyridine (0,242 ml) à -20 C. Après avoir agité le mélange pendant 20 minutes à la même température, on ajou- te au mélange à -20 C, du 7-(2-phénylacétamido)-3-chloro- méthyl-3-céph.ème-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (502 mg). On agite le mélange pendant 30 minutes en refroidissant à la glace.On ajoute au mélange du méthanol (0,65 ml) à -20 C, et on agite le mélange pendant une heure à -20 à 255 4 1 1 0 81. -5 C.On y ajoute de l'eau (0,7 ml) en refroidissant à la glace. On agite le mélange pendant 1 heure à la même température, ce qui donne un précipité. On recueille le précipité, on le lave successivement avec du chlorure de méthylène, de l'eau et de l'éther diisopropylique, et on le sèçhe sur pentoxyde de phosphore,ce qui donne le mono- chlorhydrate du 7-amino-3-ch.lorométhyl-3-céphème-4-carbo- xylate de p-nitrobenzyle (0,35 g). IR (Nujol): 2600,1780, 1715, 1610, 1530, 1500, 1360, 1310, 1235 cm 1. MN (DMSO-d6, 5): 3,77 (2H,s), 4,51 et 4,65 (2H, ABq, J=14Hz),5,22 (1H, d, J=5Hz), ,31 (1H, d, J=5Hz),5,45 (2H, s), 7,70 (2H, d, J=8Hz), 8,23 (2H, d, J=8Hz). Préparation 17 Les:composés suivants ont été obtenus d'une maniè- re similaire à celui de la préparation 8. (1) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacé- tamido]-3-chlorométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhy- dryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1780, 1720, 1540 cm. PMIN (DMSO-d6, 5): 1,23 (2H, d, J=6Hz) 3,5-3,8 (2H, m), 4,2-4,6 (3H, m), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,93 (1H, dd, J=SHz, 8Hz), 6,93 (1H, s), 7,1-7,6 (11H, m), 8,46 (1K, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz). (2) 7-[2-méthoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoracétamido)thia- zol-4-yl}acétamido]-3-chlorométhyl-3-céphème-4-carboxy- late de p-nitrobenzyle (isomère syn). IR (Nujol): 3240, 1775, 1720, 1660, 1520, 1345, -1 1260, 1210 cm 1 PMN (DMGSO-d6, 5): 3,4-4,0 (2H., m), 3,93 (3H, s), 4,58 (2H,s large), 5,30 (1H, d, J=5Hz), ,47 (2H,s),5,95 (1H, dd, J=5Irz et 8Hz), 7,55 (1H, s), 7, 73 (2H, d, J=8Hz), 8,28 Z554110 82. (2E, d, J=8Hz), 9,78 (1H, d, J=8Hz). (3) 7- I2-{ (Z) -2-cyanovinylthio}acétamido]-3-chlorométhyl- 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle. -1 IR (Nujol): 2210, 1780,1720, 1690 cm. RMN (DMSO-d6, 6): 3,67 (2E, s large), 3,7 (2E, s), 4,4 (2H, s large), 5,2 (1H, d, J=5Rz), ,7 (1H, d, J=lOHz), 5,8 (1H, dd, J=811z, Hz), 6,98 (lI, s) , 7,2-7,67 (105, m), 7,63 (lH, d, J=lOHz), 9,22 (1H, d, J=8Hz). -EXEMPLE 23 A une suspension de complexe pentachlorure de phosphore-pyridine (préparée à partir de pentachlorure de phosphore (1,31 g) et de pyridine (0,508 ml)) dans du chlorure de méthylène, on ajoute du 7-(2-phénylacé- tamido)-3-vinylthiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de p- nitrobenzyle (1,10 g) à -20 C. On agite le mélange pen- dant 20 minutes en refroidissant à la glace et on le verse dans du méthanol (20 ml), puis on y ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (2,1 g). On sépare la couche organique à pH 4, on la lave successivemant avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium.On sé- pare par filtration la matière minérale, et on ajoute au filtrat de la bis(triméthylsilyl)urée (5,93 g). On agite le mélange à 30 C pendant 15 minutes, ce qui donne une so- lution du dérivé de l'acide 7-aminocéphalosporanique si- lylé. Par ailleurs, on ajoute de l'oxychlorure de phospho- re (0,442 g) à une solution de N,N-diméthylformamide (0,207 ml) dans de l'acétate d'éthyle (0,65 ml) en refroi- dissant à la glace. On agite le mélange à la même tempé- rature pendant 30 minutes. On ajoute au mélange de l'aci- de 2-(p-nitrobenzyloxycarbonylméthoxyimino)-2- [2-(2,2,2- trifluoracétamido) thiazol-4-yl]acétique (isomère syn). (1,14 g), du chlorure de mrthylène (55 ml) et du 83. tétrahydrofurane (2 ml) à la même température et on agite le mélange pendant 30 minutes, ce qui donne une solution d'acide activé. On ajoute cette solution à la solution du dérivé de l'acide 7-aminocéphalosporanique silylé à -20 C. On agite le mélange à -20 --10 C pendant 30 minutes,. on le verse dans de l'eau glacée et on l'ajuste à pHi 7 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique,on la lave successivement avec une solu- tion aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, de l'eau, et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous vide. On purifie le résidu par chro- matographie sur une colonne de gel de silice (25 g) en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (50: 1) comme éluant, ce qui donne le 7-[2-(p-nitrobenzyloxycarbo- nylméthoxyiminoY-2-{2-(2,2,2-trifluoracétamido)thiazol- 4-yl}acétamido]-3-vinylthiométhyl-3-céphème-4-carboxyla- te de p-nitrobenzyle (isomère syn) (1,23. g). IR (Nujol): 1760, 1730, 1680, 1605, 1580, 1520, 1350, 1260, 1210 cm. RMN (DMSO-d6,): 3,4-3,7 (2H, m), 3,70 et 3,94 (2H, ABq, J=14Hz), 4,86 (2H, s), 5,09 (lH, d, J=5Hz), 5,2-5,5 (4H, m), 5,28 (1H, d, J=lOHz),5,32 (lI, d, J=17Hz), 5,88 (1H, dd, J=5Hz et 8Hz), 6,47 (1H, dd, J=lOHz et 17Hz), 7, 26 (lI, s),7,64 (2H, d, J=SHz), 7,67 (2H,d, J=8Hz), 8,15 (2H, d, J=8Hz), 8,22 (2H,d, J=8Hz), 9,77 (1H, d, J=8Hz). EXIEMPLE 24 A une suspension d'acide 7-amino-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)-vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique (0,72 g) dans du tétrahydrofurane sec (10 ml), on ajoute du bis(triméthylsilyl)acétamide (1,7 ml) à la températu- re ambiante et on agite le mélange à la même température pendant 1 heure. Par ailleurs, on ajoute à une solution 84. d'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (3-thiétanyloxyimi- no)acétique (isomère syn) (0,42 g) et de diisopropyl- éthylamine dans du N,N-diméthylformamide (15 ml), du chlorure de mésyle (0,25 ml) à -55 C, et on agite le mé- lange pendant une demi-heure. On ajoute cette solution au mélangeréactionnel mentionné ci-dessus a -30 C. On agite le mélange à -30 à. 0 C pendant une heure et on l'ajoute à un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle en agitant. On ajuste le mélange à pH 7 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche aqueuse,on la concentre sous vide pour éliminer l'acétate d'éthyle et on la soumet à une chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption macroporeuse non ionique "Diaion HP 20" (20 ml). Apres avoir lavé la colonne à l'eau, on effectue l'élution avec de l'alcool isopropylique aqueux à 20 %. On recueille les fractions contenant le composé recherché, on les fait évaporer pour éliminer l'alcool isopropylique sous pression réduite et on les lyophilise, ce qui donne l'acide 7-[2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-(3-thiétanyloxyimino)acétamido]-3- [(Z)- 2-(3-pyridyl) vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique (isomère anti) (0,2 g). F = 150 C (décomposition) -1 IR (Nujol): 1780, 1660, 1520 cm. iRMN (DMSO-d6, ô): 3,0-4,3 (8H, m), 5,0-5,5 (2E, m),5,75 (1H, dd, J=5E, 8Hz), 6,45 6,80 (2H,ABq, J=12Hz), 7,07 (2H, s large), 7,38 (lH,dd, J=5Hz, 8Hz), 7,57 (1H, s), 7,8 (1H, d, J=8Hz), 8,37 (1H, d, J=5Hz), 8,60 (1S, m),9,40 (1H, d, J=8Hz). EXEMPLE 25 On obtient les composés suivants de la même ma- nière que celui de l'exemple 1. (1) Nitrate de 7-12-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-isopro- poxyiminoacétamido]-3- [(Z)-2-(1-méthyl-3-pyridinio)vinyl- 2554 1 10 85. thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1- IR (Nujol): 1780, 1720,1670,1540 cm (2) 7- [2-(2-arminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacéta- mido]-3- [(Z)-2-(1-méthyl-.3-pyridinïo)-vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylate (isomère syn). F = 145 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1770, 1670, 1600 cm (3) Acide 7-[2-méthoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoracéta- mido) thiazol-4-yl}acétamido]-3-vinylthiométhyl-3-céphème- 4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3200, 1770, 1710, 1650, 1580, 1500, -1 1250, 1200 cm (4) Chlorhydrate de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-méthoxyiminoacétamido]-3-vinylthiométhyl-3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). F = 195-205 C (décomposition). IR (Nujol): 1760, 1650, 1580, 1520 cm. (5) Acide 7- 12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamido]-3-(2-triméthylsilyléthynylthiométhyl)-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 123 C (décomposition). IR (Nujol): 3300, 3190, 2080, 1765, 1670, 1615, -1 1515 cm (6) 7- [2-(2formamidothiazol-4-yl)-2-(3-thiétanyloxyimino) acétamido]-3-- [ (Z) -2-(3-pyridyl)-vinylthiométhyl]-3-cépkhè- me-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1660, 1240, 1160 cm'. (7) 7-12-(2-aminothiazol-'4-yl)-2-.(3-thiétanyloxyimino)acé- tamiido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthúomathylî]-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). --1 ' IR (Nujol): 1780, 1720, 1670, 1620, 1530 cm (8) Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(3-thiétanyloxy- imino)acétamido]-3-[(Z)--2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). 86. F = 160 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1760, 1660, 1620, 1540 cm (9) 7-12-(2-cyclopentèn-1-yl)oxyimino-2-(2-formamido- thiazol-4-yl)acétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio- méthyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770,1660, 1530 cm. (10) Acide 7- 2-(2-cyclopentén-1-yl)oxyimino-2-(2-forma- midothiazol-4-yl) acétalmido]-3- [(Z) -2-(3-pyridyl) -vinyl- thiométhyl]-3-céphmnie-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 1760, 1690, 1650, 1610, 1560, -1 1530 cm 1 (11) Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopentèn- 1-yl)oxyiminoacétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiomé- thyl]-3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1760, 1660, 1620, 1580, 1520 cm. (12) 7- 12-(2-cyclopentèn-1-yl)oxyimino-2-(2-formamidothia- zol-4-yl)acétamido]-3- 1(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-có- phème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2220,1780, 1720, 1680 cm. (13) Acide 7-[2-(2-cyclopentèn-1-yl)oxyimino-2-(2-forma- midothiazol-4-yl)acétamido]-3- [(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylique (is-omère syn). -1 IR (Nujol): 3230, 2220, 1780, 1670 cm. (14) Acide 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopentèn- 1-yl)oxyiminoacétamido]-3- I (Z) -2-cyanovinylthiométhyl] -3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3300,2210, 1760, 1660 cm. (15) 7-[2-méthoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoracétamido)thia- zol-4-y1}acétamido]-3-vinyltitométkyl-3-cépkème-4-carbo- xylate de p-nitrobenzyle (isomère syn). IR (Nujol): 1760, 1720,1670, 1510, 1345, 1250, 1210 cm -1 (16) 7-(2-phénylacétamido)-3-vinylthiométhyl-3-céphème- 4-carboxylate de p-nitrobenzyle. 87. IR (Nujol): 3270,1760,1720, 1660, 1525, -1 1350 cm-. (17) Acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluo- rac tamido)thiazol-4-yl}ac tamido]-3-vinylthiométhyl1-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3250,1770, 1720, 1655, 1580, 1540, -1 1270, 1210 cm (18) Acide 7- [2-carboxym thoxyimino-2-(2-aminothiazol-4- yl) acétamido]-3-vinylthiométhyl-3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 1760,1680 -1620, 1580, 1240 cm (19) Acide 7-12-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadia- zol-3-yl)acétamido]-3-[(Z) -2-( 2-mméthyl-5-pyridyl)vinyl- trhiométhyl]-3-caphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 3150, 1760, 1670, 1610, 1580, 1520 cm-1 (20) 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)acétamidol]-3- (Z) -2-(2-méthyl-5-pyridyl)vinylthiomé- thyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3300,3150, 1780, 1720, 1680, -1 1610, 1530, 1490, 1300, 1240 cm1 (21) Acide 7- [2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- ac tamido]-3- [(Z) -2- (2-méthyl-5-pyridyl)vinylthiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 3150, 1760, 1670, 1610, 1580, -1 1520 cm 1. (22) 7-12-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]- 3-[(Z)-2-(2-méthyl-5-pyridyl)-vinylthiométhyl] -3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1720, 1670, 1610, 1530, 1300, 1240 cm (23) 7-12-allyloxyimino-2-(2-.formamidothiazol -4-yl) acétami- do]-3-[(Z)-2-(2-méthyl-5-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphè- me-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). 88. IR (Nujol): 3250, 3150, 1780, 1710, 1690, 1660, -1 1540, 1270, 1240 cm. (24) 7-I2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]-3- ( Z) -2- (2-méthyl-5-pyridyl)-vinylthiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylate de benzkydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1770, 1710, 1670, 1610, 1515 cm 1 (25) Acide 7-[2-- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamido]-3-[(Z)-2- (2-méthyl-5-pyridyl)-vinylthio- méthyl]-3-céphème-4-carb.oxylique (isomère syn). F = 175 C (décomposition). IR (Nujol): 17701, 1665, 1610, 1530 cm 1. (26) 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiométhy1]-3-céphème-4- carboxylate de benzkydryle (isomère syn). *-1 IR (Nujol): 2210, 1780, 1720, 1675, 1610 cm. (27) Acide 7- 12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamido]-3-[(z) -2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3300, 2210, 1770, 1680, 1620 cm. (28) 7 - 12-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3- [(Z)-2-cyanovinyltihométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2210, 1780, 1710, 1680, 1660 cm. (29) 7- 12-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3- [(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2210, 1770, 1715, 1670, 1610 cm. (30) Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-méthoxyiminoacé- tamido]-3- [(Z) - 2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-carbo- xylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3300,2220, 1775, 1670 cm (31) 7- [2-allTyloxyimino-2-(2-'ormamidothiazol-4-yl)acéta- mido] -3-[(Z)-2-cyanovinylthiométhyl] -3-céphbème-4-carboxy- late de benzhydryle (isomère syn).. IR (Nujol): 2210, 1780, 1715, 1680 cm. 89. (32) 7-12-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétami- do]-3- [ (z) -2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphèime-4-carboxyla- te de henzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2210,1770, 1715, 1665, 1610 cm. (33) Acide 7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acétamido]-3- [(Z)-2- cyanovinylthimréthyl]-3-cêphème-4- carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3300, 2220, 1770, 1670, 1620 cm. (34) 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3- [(Z)-2-cyanovinyithiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2210, 1770, 1715, 1670, 1610 cm. (35) Acide 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoac tamido]-3- [(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3300? 2210,1770, 1670, 1620 cm (36) 7-[2-((Z)-2-cyanovinylthio)-acétamido]-3-[(Z)-2- cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhy- dryle. IR (Nujol): 2210, 1780, 1715, 1665 cm. (37) Acide 7-I2- ((Z)-2-cyanovinylthio)acétamido]-3-[(Z)- 2-cyanovinylthiométhyl] - 3-céphème-4-carboxylique. -1 IR (Nujol): 3300, 2210, 1775, 1710, 1670 cm (38) 7-12-(5-amino-1,2,4-tliadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]-3- (E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2210, 1780, 1720, 1680 cm. (39) Acide 7-[2-(5-amino-,1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamido]-3- [(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxvlique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3300,2220,1780, 1675, 1620 cm. (40) 7 - [2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3- [(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxyla- te de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2210, 1780, 1715, 1680 cm-. 90. (41) 7- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3- [(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2220, 1780, 1720, 1675, 1615 cm-1 (42) l'acide 7-[2-(2aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3- [(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3300, 2210, 1765, 1665, 1620 cm (43) 7- 12-allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acé- tamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-car- boxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2220, 1780,1720, 1680 cm. (44) 7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétami- do]-3- [(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxyla- te de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2220, 1780, 1720, 1670, 1615 cm (45) Acide 7- 12-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acétamido l-3-[(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2200, 1765, 1660 cm. (4.6) 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiomnthyl]-3-céphème-4- carboxylate de henzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2210,1770, 1720, 1670, 1610 cm (47) Acide 7- 12-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadia- zol-3-yl)acétamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiom thyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 2220, 1770, 1675, 1620 cm-. EXEMPLE 26 On hydrogène le 7-[2-méthoxyimino-2-{2-(2,2,2- trifluoracétamido) thiazol-4-yl}acétamido]-3-vinylthiomé- thyl-3-céphème-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère syn) (100 mg) en présence de 5 % de palladium sur carbone sous une pression atmosphérique d'hydrogène dans un mélan- ge de tétrahydrofurane (6 ml), d'éthanol (0,6 ml) et de 91. solution tampon phosphate 0,025 M (pli 6,85, 6,4 ml) à la température ambiante pendant 1,5 heure. On sépare le catalyseur par filtration et on le lave successivement avec de l'acé- tate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On réunit le filtrat et les liquides de lavage et on les ajuste à pH 8 avec de l'acide;chlorhydrique dilué. On sépare la couche aqueuse, on l'ajuste à pH 6 avec de l'acide chlorhydrique dilué, on la lave avec de l'acétate d'éthyle, on l'ajuste à pH 2,4 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sè- che sur sulfate de magnésium, on le concentre sous vide et on le triture avec de l'éther diéthylique, ce qui don- ne l'acide 7-[2-méthoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoracéta- mido)thiazol-4-yl}acétamido]-3-vinylthiométhyl-3-céphème- 4-carboxylique (isomère syn) (30,0 mag). IR (Nujol): 3200, 1770, 1710, 1650, 1580, -1 1500, 1250, 1200 cm 1. PRN (DMSO-d6, 8): 3,5-4,0 (4H, m),4,92 (3H, s), , 16 (1H, d, J=17Hz), 5, 18 (1H, d, J=5Hz), ,20 (1H, d, J=lOHz), 4,75 (1H, dd, J=5Hz et 8Hz), 6,52 (1H, dd, J=lOHz et 17Hz), 7,53 (lH, s), 9,72 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 27 On ajoute du nitrate de 7-[2-(2-formamidothia- zol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacétamido]-3- 1(Z)-2-(1-méthyl- 3-pyridinio)-vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzkydryle (8, 25 g) à une solution mélangée d'acide chlorhydrique concentré (2,9 ml) et de méthanol (l15 ml). On agite le mélange à 30 C pendant plusieurs heures, et on le verse dans un mélange de tétrahydrofurane et d'une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sépare la couche organique,on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate 92. de magnésium et on la triture avec de l'éther diéthylique ce qui donne une poudre (5,18 g) que l'on recueille par filtration. A une solution de la poudre (1,38 g) dans un mélange d'anisol (1,3 ml) et de chlorure de méthylène (4 ml), on ajoute de l'acide trifluoracétique (2,6 ml) à 0 C.On agite le mélange pendant 1 heure à la même tempé- rature et on le fait couler dans de l'éther diéthylique. On recueille le précipité obtenu par filtration et on le lave avec de l'éther diéthylique. On dissout le précipité dans de l'eau à pH 6,4 (ajusté avec du bicar- bonate de sodium) et on soumet la solution aqueuse à une chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse "Diaion HP 20" (26 ml). On ef- fectue l'élution avec de l'alcool isopropylique aqueux à 20 %. On recueille les éluats contenant le composé re- cherché, on les fait évaporer pour éliminer l'alcool iso- propylique sous pression réduite, et on les lyophilise, ce qui donne une poudre (300 mg). On dissout la poudre dans un mélange d'acide chlorhydrique concentré (0,1 ml), de méthanol (10 ml) et de tétrahydrofurane (5 ml) et on agite le mélange à 30 C pendant une demiheure. On verse le mélange réactionnel dans de lVeau et on l'ajuste à pK 6,4 avec du bicarbonate de sodium. On soumet la solution aqueuse à une chromatographie sur colonne sur une rési- ne d'adsorption non ionique macroporeuse "Diaion HP 20". On effectue l'élution avec de l'alcool isopropylique aqueux à 20 %.On recueille les éluats contenant le compo- sé recherché, on les fait évaporer pour éliminer l'alcool isopropylique sous pression réduite et on les lyophilise, 3 ^ce qui donne le 7-L2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxy- iminoacétamido]-3- [(Z)-2-(1-méthyl1-3-pyridinio)vinylthio- mréthyl]-3-céphème-4-carboxylate (isomère syn) (170 mg). F = 145 C (décomposition). -1À IR (Nujol): 1770, 1670,1600 cm. RMN (DMSO-d6, 5): 1,18 (6H, d, J=6Ez), 4,0-4,5 93. (5H,m),4,98 (1, d, J=5Hz), 5,53 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,5,7,9 (2X,ABq, J=12Hz), 6,65 lH, s), 7,13 (2H, s), 8,05 (11t, dd, J=5Hz, 8Hz), 8,53 (1H, d, J=8Hz), 8,7 (1H, d, J=5Hz), 9,0 (1H, s), 9,33 (1H, d, J=8Hz). EXE4PLE -28 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière analogue à ceux des exemples 3-7 et 26. (1) Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(3-thiétanyloxy- imino)acétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère anti). F = 150 C (décomposition). IR (Nujol): 1780, 1660, 1520 cm-. (2) Chlorhydrate de 1'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido]-3-vinylthiomxnthyl -3-céphème-4-carbo- xylique (isomère syn). F = 195-205 C (décomposition). IR (Nujol): 1760,1650, 1580, 1520 cm!. (3) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-étho- xyiminoacétamido]-3-(2-triméthylsilyléthynylthiomé- thyl)-3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 123 C (décomposition). IR (Nujol): 3300,3190, 2080, 1765, 1670, 1615, 1515 cm 1. (4) Acide 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(3-thiétanyloxy- imino)acétamido]-3- 1 ( Z) -2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 160 C (décomposition). IR (ilujol): 1760,1660, 1620, 1540 cm-1 PRMN (DLtS0-d6, 8): 3,0-4,3 (6E, m), 5,1-5,3 (2E,m), 5,75 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,47 6,77 (2H, ABq, J=12Hz) , 6,75 (1H, s), 7,20 (2H,s large), 7,35 (1E, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,80 (1H, m),9,57 (1H, d, J=8Hz). (5) Acide 7-[2-(2-cyclopentèn-1l-yl)oxyimino-2-(2-forma- 94. midothiazol-4-yl)acétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinyl- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 1760, 1690, 1650, 1610, 1560, -1 1530 cm 1. RMN (DMSO-d6, ô): 1,70-2,40 (4H, m), 3,60 (2E, s),3,90, 4,17 (21? ABq, J=12Hz), 5,10-5,40 (211, m),5,60-6,2 (3H, m), 6,50, 6,85 (2H., ABq, J=lOHz), 7,35 (1H, s), 7,52 (1H, dd, J=5Hz), 8Hz), 7,97 (1H11, dt, J=2Hz, 8Hz), 8,4-8,6 (2H, m), 8,65 (1H, d, J=2Hz), 9,57 (1H, d, J=8Hz). (6) Acide 7- 2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-(2-cyclopentèn- 1-yl)oxyiminoacétamido]-3- [ (Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiomê- thyl]-3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 1760, 1660, 1620, 1580, 1520 cm. (7) Acide 7-12-(2-cyclopentèn-1-yl)oxyimino-2-(2-formami- dothiazol-4-yl)acétamido]-3- [ (Z) - 2-cyanovinylthiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3230, 2220, 1780, 1670 cm. M-1N (DMSO-d6, 8): 1,9-2,4 (41, m),3,6 (2H, s large), 3,77 et 4,23 (2H, ABq, J=14Hz), ,17 (1H, d, J=5Hz), 5,2-6,2 (4H, m), ,7 (1H, d, J=llHz), 7, 34 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=llHz), 8,5 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz). (8) Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopentèn-1- yl)oxyiminoac6tamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiométhyli- 3-céph.ème-4-carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3300, 2210, 1760, 1660 cm. 39 (9) Acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluo- racétamido)thiazol-4-yl}acétamido]-3-vinylthiOmn.éthyl-3- c6phème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3250,1770,1720, 1655, 1580, 1540, -1 1270,1210 cm. (10) Acide 7-[2-carboxynéthoxyimino -2-(2-aminothiazol- 95. 4-yl) acétamido]-3-vinylthiométhyl-3-céph ème-4-carboxy- lique (isomère syn). -l IR (Nujol): 1760, 1680-1620, 1580, 1240 cm. (11) Acide 7- 12-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadia- zol-3-yl)acétamido]-3-[(Z)-2-(2-méthyl-5-pyridyl)vinyl- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 161-1660C (décomposition). IR (Nujol): 3300,3150, 1760, 1670,1610, 1580, 1520 cm 1. RVN (DMSO-d6, 6): 2,59 (3H, s), 3,62 (2H, s large), 3,80 et 4,20 (2H, ABq, J=14Hz), 4,6-4,8 (2H,m), 5,0-5,5 (3H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (lH, dd, J=5Hz et 8Hz), 6,49 (1H, d, J=llHz), 6,79 (1H, d, J=llHz), 7,3-7,5 (1H,m), 7,7-8,0 (1H, m), 8,10 (2H, s large),8,4-8,5 (1H, m), 8,57 (1H, d, J=8Hz). (12) Acide 7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acétamido]-3- ( Z) -2-(2-méthyl-5-pyridyl)vinylthiomé- thyl]-3-céph.ème-4-carboxylique (isomère syn). F = 157-163 C (décomposition). IR (Nujol): 3300, 3150, 1760, 1670, 1610, 1580, =1 1520 cm. RMN (DqSO-d6, 8): 2,59 (3H, s), 3,62 (2H, s large), 3,80 et 4,20 (2H, ABq, J=14Hz), 4,6- 4,8 (2H, m), 5,0-5,5 (3H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz),5,82 (1H, dd, J=5Hz et 8Hz), 6,49 (1lI, d, J=llHz), 6,79 (1H, d, J=llHz), 7,3- 7,5 (1H, m),7,7-8,0 (1H, m), 8,10 (2H, s large), 8,4-8,5 (1H., m), 8,57 (1H, d, J=8Hz). (13) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamido]-3- (Z)-2-(2-méthyl-5-pyridyl)vinylthio- méthyl]-3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 175 C (décomposition). - N l:170165160150c-1 IR (Nujol): 1770, 1665, 1610, 1530 cm 96. RMN (DMS0d6, 8): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 2,43-2,63 (3R,s, caché), 3,63 (29, s lar- ge), 3,77 et 4,17 (2H,ABq, J=14Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,43 et 6,73 (2H, ABq, J=llHz), 7,30 (1H, d, J=8Hz),-7,83 (1H, dd, J=3Hz, 8Hz), 8,07 (2H, s large), 8,50 (1H, d, J=3Hz) et 9,50 (1H, d, J=8Hz). (14) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamido]k-3-[(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3300, 2210, 1770, 1680, 1620 cm. RM4N (DMSO-d6,): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3,6 (2H, s large), 3,9-4,12 (2H, m), 4,2 (21, q, J=7Hz), 5,2 (1H, d, J=5Hz), 5,7 (1H, d, J=llHz), 5,8 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7,75 (1H, d, J=llHz), 8,10 (2H,s large), 9,53 (1H, d, J=8Hz). - (15) Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacé- tamido]-3- [(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3300, 2220, 1775, 1670 cm. RM (DMSO-d6, 6): 3,5 (2K, s large), 3,73 (3H s), 3,6-4,3 (2H, m), 5,1 (1H, d, J=5Hz), 5,63 (1H, d, J=llHz), 5,7 (1H, dd, J=8Hz), Hz), 6,63 (1I, s), 7,65 (1H, d, J=llHz), 9,50 (1H, d, J=8Hz). (16) Acide 7- [2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acétamido]-3- r (Z) -2-cyanovinylthiométhyl] -3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3300;, 2220, 1770, 1670,1620 cm RMN (DMSO-d6, 5): 3,53 (2H, s large), 3,6 et 4,2 (2H,ARq, J=13Hz), 4,57 (2H,d, J=5Hz), ,1-6,2 (4H,m), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,67 (1H, d, J=llHz), 6,7 (1H, s), 7,7 (1H, d, 5541 10 97. *J=llHz), 9,60 (1H, d, J=8Hz). (17) Acide 7-I2-(5-amnino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacétamido]-3-.[((Z)--2-cyanovinylthiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). *-1 IR (Nujol); 3300,2210, 1770, 1670, 1620 cm 1 RMN (DMSO-d6, 5): 3,6 (2H:,s large), 4,8 et 4,23 (2H,ABq, J=13Hz),4,9 (3H, s), 5,17 (1H, d, J=5Hz),5,7 (1H, d, J=llHz), 5,8 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7,75 (1H, d, J=llHz) , i 8,1 (2H,s large), 9,57 (1H, d, J=8Hz). (18) Acide 7-[2-((Z)-2-cyanovinylthio-acétamido]-3- r ( Z) -2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique. -1 IR (Nujol): 3300,2210, 1775, 1710, 1670 cm. RMN (DMSO-d6, 5): 3,62 (2H, m),3,71 (2H, s), 3,82 et 4,28 (2H,ABq, J=13Hz) , 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,71 (2H,d, J=lOHz), 5,74 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz),7, 67 (1H, d, J=lOHz), 7,80 (1H,d, J=lOHz), 9,32 (1H, d, J=8Hz) (19) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- éthoxyiminoacétamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3- cephème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 2220, 1780, 1675, 1620 cm-1 PSMN (DMSO-d6, 5): 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,6 (2H, s large), 3,83-4,2 (2H, m), 4,2 (2H,q, J=7Hz),5,2 (1H, d,J=5Hz), 5,73 (1H, d, J=15Hz), 5,83 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7,90 (1H, d, J=15Hz), 8,12 (2H, s large), 9,60 (1H, d, J=8Hz). (20) Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acAtamido]-3- [(E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300,2210, 1765, 1665,1620 cm-1 iNM (DMSO-d6, 5): 3,5-3,75 (2H, m), 3,75-4,2 (2H, m),3,88 (2H, s),5,20 (1E, d,J=5Hz), 5,78 (1H, d, J=15Hz), 5,80 (1H, dd, J=8Hz, 98. Hz), 7,92 (1H, d, J=15Hz), 9,67 (1H, d, J=8Hz). (21) Acide 7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- ac tarmido]-3-[(E)-2-cyanoviny1lthiométiyl]-3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2200, 1765, 1660 cm. RMN (DMSO-d6,): 3,67 (2H, s large), 3,87 et 4,2 (2H,ABq, J=14Hz), 4,65 (2I, d, J=5Hz), 5,15-6,2 (4H, m), 5,23 (1, d, J=5Hz), 5,77 (1H, d, J=16Hz) , 6,8 (1H, s), 7,9 (l1H,d, J=16Hz), 9,67 (1H, d, J=8Hz). (22) Acide 7-I2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadia- zol-3-yl)acétamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-cé- phème-4-carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3300, 2220, 1770, 1675, 1620 cm RMN (DMSO-d6, 6): 3,35-4, 33 (4H, m), 4,69 (2H,d, J=5Hz), 5,15-6,2 (4H, m), 5,22 (1H, d, J=5Hz),5, 75 (1H, d, J=15Hz), 7,91 (1H, d, J=15Hz), 8,15 (2H, s large), 9,67 (1H, d, J=8Hz). (23) Acide 7-amino-2- 1 (z) -2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl] - 3-c éphème-4-carboxylique. - -1 IR (Nujol): 1780, 1620 cm. RMN (DMSO-d6, 5): 3,3-4,3 (4H1, m),4,85 (1H, d, J=5Hz), 5,07 (1H, d, J=5Hz), 6,50, 6,80 (2H, ABq, J-=12Hz), 7,2-7,5 (1H, m), 7,6-7,9 (1H, m), 8,2-8,8 (2H, m). EXEMPLE 29 A une solution d'iodure de 3-[(Z)-2-(tritylthio) vinyl]-lméthylpyridinium (10 g) dans du méthanol (400 ml), - on ajoute une solution de nitrate d'argent (7,2 g) dans un mélange d'eau (20 ml) et de pyridine (2 ml) en refroidis- sant à la glace, en agitant. On agite le mélange pen- dant 1 heure et on le verse dans de-l'éther diéthylique, ce qui donne un précipité. On recueille le précipité, et 255 4 1 10 99. on le sècne sous vide, ce qui donne le nitrate de [(Z)- 2-(1-méthyl-3-pyridinio)vinylthio]-argent (10 g). On agite à. la température ambiante pendant 20 minutes un mé- lange de nitrate de [(Z)-2-(1-méthyl-3-pyridinio)vinyl- thio]argent (0,8 g) et d'iodure de sodium (2,67 g) dans un. mélange de N, N-diméthylformamide (15 ml) et d'acétonitrile (5 ml). On ajoute au mélange réactionnel du 7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyimino- acétamido]-3-chlorométhyl-3-céphème-4-carboxylate de ben- zhydryle (0,65 g) en refroidissant à la glace. On agite le mélange à la nime température pendant 3 heures et à la température ambiante pendant une heure. On filtre le mélange et on verse le filtrat dans une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On lave le mélange aqueux avec de l'éther dié- thylique et on l'extrait avec du tétrahydrofurane. On la- ve l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chloru- re de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le concentre sous vide et on le triture avec de l'éther dié- thylique, ce qui donne le nitrate de 7-[2-(2-formamido- thiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacétamido]-3- [(Z)-2-(l- méthyl-3-pyridinio)-vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxy- late de benzhydryle (isomère syn) (670 mg). -1 IR (Nujol): 1780, 1720,1670, 1540 cm RMN (DMSO-d6, 6): 1,25 (6H, d, J=6Hz) 3,45-4,1 (4H,m), 4,33 (3H? s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,93 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,50, 7,0 (2H,ABq, J=12Hz), 6,93 (1H, s), 7,2-7,6 (11H, m), 8,08 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8,3- 3D 8,6 (2H, m), 8,75 (1H, d, J=8Hz), 8,88 (1H, s), 9,57 (1H, d, J=8Hz). EXEMPLE 30 A une solution d'acide 7-[2-(5-amino-l,2,4-thia- diazol-3-yl) - 2-é thoxyiminoacétamido]]-3-acétoxyméthyl-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn) (10 g) et de chloru- 100. re de triméthylsilyle (5,95) dans du tétrahydrofurane (200 ml), on ajoute de la- triéthylamine (6,23 ml) en refroidissant à la glace. Après avoir agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, on élimine le précipité par filtration et on le lave avec du tétrahy- drofurane sec. On réunit le filtrat et les liquides de lavage et on les concentre sous vide. On dissout le ré- sidu dans de l'acétonitrile (100 ml), et on ajoute à la solution de l'iodure de triméthylsilyle (5,7 ml) à la o10 température ambiante. On agite le rélangependant 30 minu- tes et on le concentre sous vide,ce qui donne un résidu (A). Par ailleurs, à une solution de triméthylsilylacé- tylène (5,7 ml) dans-du tétrahydrofurane (70 ml), on ajoute du nbutyllithium 1,55N dans du n-hexane (20,6 ml) à -60 C. On laisse le mélange se réchauffer à -25 C. On ajoute du soufre (1,15 g) au mélange en une seule fois à -25 C.On agite le mélange pendant 30 minutes en refroidissant à la glace, on le laisse se réchauffer à 15 C et on l'ajoute à une solution du résidu (A) dans du tétrahydrofurane (150 ml) à -40 C. On laisse le mélange se réchauffer à O0 C, on le verse dans un mélange d'eau glacée et d'acétate d'éthyle et on ajuste le mélange à pH 7,5 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On ajuste la couche aqueuse séparée à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le concentre sous vide et on le triture avec de l'éther diisopropylique, ce qui donne 1 ' acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]-3--(2-triméthylsilyléthynylthiométhyl)-3-céphê- me-4-carboxylique (isomère syn) (6,67 g). F = 123 C (décomposition). IR (Nujol): 3300, 3190, 2080, 1765, 1670, 2554 i 10 101. --1 1615, 1515 cm. RMN (D!IS0-d6, 8): 1,27 (31,t, J=8Hz), 3,67 (2H, s large), 3,73, 4,13 (2H, ABq, J=14Hz), 4,20 (2H- q, J=8Hz), 5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8,07 (2H, s lar- ge), 9,53 (1E, d, J=8Hz). EXEMPLE:31 Les composés suivants ont été obtenus d'une maniè- re similaire à ceux des exemples 9-12, 14 et 29. (1) 7- 12-(p-nitrobenzyloxycarbonylméthoxyimino)-2-{2- (2,2,2-trifluoracétamido)thiazol-4-yl}acétamido]-3-vinyl- thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère syn). IR (Nujol): 1760, 1730, 1680, 1605, 1580, 1520, 1350, 1260, 1210 cm1. (2) Acide 7- 2-(2-aminotkiazol-4-yl)-2-(3-thiétanyloxy- - imino)acétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère anti). F = 150 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1780,1660, 1520 cm (3) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacétami- do]-3-[(Z)-2-(l-méthy1l-3-pyridinio)vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 145 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1770, 1670, 1600 cm (4) Acide 7-[2-méthoxyimino-2-{ 2-(2,2, 2-trifluoracétamido) thiazol-4-yl}acétamido]-3-vinylthiométhyl-3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). - IR (Nujol): 3200, 1770, 1710, 1650, 1580, 1500, -1 1250, 1200 cm1 (5) Chlorhydrate de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacé tamido]-3-vinylthiométhyl-3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). F = 195-205 C (décomposition). -3 5I R( N u j o l):1 7 6 0,1 6 5 0,1 5 8 0,1 5 2 0c m IR (Nujoî):1760, 1650, 1580, 1520 cm. 102. (6) 7-[2- ( 2-formamidothiazol-4-yl)-2-(3-thiétanyloxyimi- no)acétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1770, 1660, 1240, 1160 cm. RN (DMSO-d6, 8): 3,3-4,0 (6H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 5,93 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,35, 6,53 (2K, ABq, J=12Hz), 6,97 (1H, s), 7,10- 7,60 (11H, m), 7,77 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 8,48 (1E, s), 8, 55 (1E, d, J=2Hz), 9,70 (1H, d, J=8Hz). (7) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(3-thiétanyloxyimino)acé- tamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1780, 1720, 1670, 1620, 1530 cm. (8) Acide 7-[2-(2-aminotkiazol-4)yl)-2-(3-thiétanyloxy- imino)acétamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl] -3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 160 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1760, 1660, 1620, 1540 cm. (9) 7-[2-(2-cyclopentèn-1-yl)oxyimino-2-(2-formamido- thiazol-4-yl)acétamido]-3- [ (Z) -2-(3-pyridyl)vinylthiomé- thyl] -3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1660, 1530 cm. RMN (DMSO-d6, 8): 1,70-2,40 (4H, m),3,5-4,3 (4E, m), 5,3-5,5 (2H, m), 5,76,4 (3H,m), 6,6 (2E, m), 7,03 (1H, s), 7,2-7,67 (11H, m), 7,7-8,0 (15, m), 8,3-8,8 (3H? m), 9,75 (1H, d, J=8Hz). (10) Acide 7- [2-(2-cyclopentèn-l-yl)oxyimino-2-(2-forma- midothiazol-4-yl)acétamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio- méthyl]-3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 1760,1690, 1650, 1610, 1560, -1 1530 cm 1 (11) Acide 7- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopentèn- 103. 1-yl) oxyiminoac tamido]-3- [(Z) -2- (3-pyridyl) vinylthio- méthyl]-3-cphèmre-4-carboxylique (isomère syn). -1 IR (>ujol): 1760, 1660, 1620, 1580, 1520 ci. (12) 7- [2-(2-cyclopentèn-1-.yl)oxyimino-2-(2-formamido- thiazol-4-yl) acétamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (SNujol): 2220, 1780, 1720, 1680 cm RM (DMSO-d6, 6): 1,8-2,4 (4H, m) , 3,6 (2H, s large),3,95 (2H, s large), 5,23-6,2 (6H, m), 5,65 (1H, d, J=tlHz), 7,0 (lH, s), 7,3-7,68 (12Hr, m), 8,6 (1H, s), 9,72 (1H, d, J=8Hz). (13) Acide 7- [2-(2-cyclopentèn-1-yl)oxyimino-2-(2,-forma- midothiazol-4-yl)acétamido]-3- [(Z) -2-cyanovinylthiomé- thyl]-3-céphèrme-4-carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3230, 2220, 1780, 1670 cm. (14) Acide 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopentèn- 1-yl)oxyiminoacétamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3300, 2210, 1760, 1660 cm. (15) 7-[2-méthoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoracétamido) thiazol-4-yl}acétamido]-3-vinylthiomthyl-3-céphème-4- carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère syn). IR (Nujol): 1760, 1720, 1670, 1510, 1345, -1 1250, 1210 cm. RMN (DMSO-d6, d): 3,65 (2H, s large), 3,70 et 3,94 (2H, ABq, J=14Hz), 3, 92 (3H, s), 5,10 (1, d, J=5Hz), 5,32 (1H., d, J=17Hz), 5,33 (1H., d, J=lOHz), 5,42 (2H, s), 5,86 (1H, dd, J=5Hz et 8Hz), 6,46 (1H, dd, J=lOHz et 17Hz), 7,52 (1H, s), 7,68 (2H., d, J=8Hz), 8,26 (2H., d, J=8Hz), 9,76 (1H, d, J=8Hz). (16) 7-(2-phénylacétamido)-3-vinylthiométhyl-3-céphème- 4-carboxylate de p-nitrobenzyle.. IR (Nujol): 3270, 1760, 1720, 1660, 1525, Z554110 104. -1 1350 cm1. R2: (DMSO-d6, 8): 3,56 (2H, s), 3,67 (2H, s large), 3,69 et 4,01 (2H,ABq, J=14Hz), ,17 (1H, d, J=5Hz), 5,19 (1H, d, J=17Hz), D 5,21 (1H, d, J=lOHz), 5,43 (2H, s), 5,74 (1H, dd, J=5Hz et 8Hz), 6,53 (1H,dd, J=lOHz et 17Hz), 7,27 (5H, s), 7,71 (2H, 'd, J=8Hz), 8,25 (2H, d, J=8Hz), 9,12 (1H, d, J=8Hz). (17) Acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluo- racétamido)thiazol-4-yl}acétamido]-3-vinylthiométhyl-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3250,1770, 1720, 1655, 1580, 1540, -1 1270, 1210 cm (18) Acide 7- [2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4- yl)acétamido]-3-vinylthiométhyl-3-céphème-4-carboxyli- que (isomère syn). -i IR (Nujol): 1760, 1680-1620, 1580, 1240 cm. (19) Acide 7- [2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadia- zol-3-yl)acétamido]-3-[(Z)-2-(2-méthyl-5-pyridyl)vinyl- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 3150, 1760, 1670, 1610,1580, -1 1520 cm. (20) 7- [2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)acétamido]-3-[(Z)-2-(2-méthyl-5-pyridyl)vinylthiomé- thylj-3-c6phème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3300,3150, 1780, 1720, 1680, 1610, -1 1530,1490, 1300,1240 cm. RMN (CDC13,): 2,50 (3H, s), 3,50 (2H, s large), 3' 3,72 et 3,95 (2H,ABq, J=14Hz), 4,6-4,9 (2H,m), 5,1-6,3 (3H, m),5,10 (1H, d, J=5Hz), 6,01 (1H, dd, J=5Hz et 8Hz), 6,20 (2H,s), 6,75 (2H,s large), 6,98 (1H, s), 7,1-7,5 (11H, m), 7,5-7,8 (1H, m), 8,35 (1H, d, J=8Hz), 8,4 (1H, m). Z255 410 105. (21) Acide 7- [2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acétamido]-3-[(Z)-2-(2-méthyl-5-pyridyl)vinylthiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 3150, 1760, 1670, 1610, 1580, 1520 cm-1. (22) 7- [2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétami- do] - 3- [(Z) -2- ( 2-méthyl-5-pyridyl)vinylthiométhyl] -3-cé- phème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3300,3150, 1780, 1720, 1670, 1610, -10 1530, 1300, 1240 cm 1. (23) 7-[2-allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl) acétamido]-3-[(Z)-2-(2-méthyl-5-pyridyl)-vinylthiomé- thyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3250, 3150, 1780, 1710, 1690, 1660, -1 1540, 1270, 1240 cm. RMN (CDC13, 8): 2,52 (3H, s), 3,53 (2H, s large), 3,09 et 4,02 (2H? ABq, J=14Hz), 4,6-4,8 (2H, m), 5,0-6,2 (3H, m), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 6,06 (1H, dd, J=5Hz et 8Hz),6,23 (2H, s), 7,00 (1H, s),7,1-7,7 (12H, m), 7,7-8,0 (1H, m),8,48 (1H, s), 8,5 (1H, m)? (24) 7-[2--(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]-3-[(Z) -2-(2-méthyl-5-pyridyl)vinylthiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1710, 1670, 1610, 1515 cm. RIN (DMS0-d6, 5): 1,24 (3H,t, J=7Hz), 2,36-2,60 (3H, s), caché), 3,66 (2H, s large), 3,74, 3,9.8 (2H., ABq, J=14Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 5,26 (1H., d,J=5Hz),5,92 (1H,dd, J=5Hz, 8Hz), 6,41 (2HL,s), 6,9.8 (1H, s), 7,12-7, 60 (11Hi, m), 7,70 (1H, dd, J=3Hz, 8Hz), 8,10 (2H, s large), 8,45 (1H, d, J=3Hz), 9,58 (1H, d, J=8Hz). (25) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamido]-3-[ (z) -2-(2-méthyl-5-pyridyl)-vinylthio- aZ54110 106. méthyl]-3-c6phème-4-carboxylique (isomère syn). F = 175 C (décomposition). IR (Nujol): 1770, 1665, 1610, 1530-cm. (26) 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]-3- [(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2210, 1780, 1720, 1675,'1610 cm1 RMN (DMSO-d6, 8): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,65 (2H, s large), 4,0 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,28 (1l, d,J=SHz), 5,63 (1H, d, J=llHz), 5,97 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,95 (1H, s), 7,17-7,67 (10H, m), 7,53 (1H, d, J=llHz), 8,10 (2H, s large), 9,60 (1l, d, J=8Hz). (27) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- éthoxyiminoacé tamido]-3- [ (Z)-2-cyanovinylthiométhyl] -3-cé- phème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300,2210, 1770, 1680, 1620 cm 1. (28) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-- [(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxy- late de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2210,1780, 1710, 1680, 1660 cm. RMN (DMSO-d6, 8): 3,65 (2H, s large), 3,9 (3H, s), 4,0 (2H, s large), 5, 30 (1H, d, J=5Hz), 5,63 (lH,d,J=llHz), 5,93 (1H, dd, J=8Hz, Hz), 6,95 (1H, s), 7,2-7,70 (11H, m), 7,52 (1H, d, J=llHz), 8,52 (1H, s), 9,70 (1H, d, J=8Hz). (29) 7-12- (2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- * 3- [(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-c&phème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2210,1770,1715, 1670, 1610 cm. (30) Acide 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiométhyl] -3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). 107. -1 IR (Nujol): 3300, 2220,1775, 1670 cm1 (31) 7-[2-allyloxyimino-2(2-formamidothiazol-4-yl) acétamido]-3- [(Z) - 2-cyanovinylthiométhyl] -3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol); 2210,- 1780, 1715, 1680 cm. RM (DM1SO-d6, 5): 3,67 (2H, s large), 3,83- 4,17 (2E, m), 4,67 (2H, d, J=5Hz), 5,12- 6, 10 (4H, m), 5,30 (1H, d, J=5Hz),5,65 (1, d), J=llHz), 6,95 (1H, s), 7, 2-7,7 (11i, m), 7,53 (1H, d,J=llHz), 8,53 (1H, s), 9,73 (1H, d, J=8Hz). (32) 7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido] -3) [(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxyla- te de benzhydryle (isomère syn). t5- IR (Nujol): 2210, 1770, 1715,1665, 1610 cm 1. (33) Acide 7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acétamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300,2220, 1770, 1670, 1620 cm. (34) 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimi- noac tamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2210, 1770, 1715,1670, 1610 cm. R4N (DMSO-d6, 5): 3,63 (2H, s large), 3,9-4,2 (2E, m),3,92 (3H? s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), ,63 (1H, d, J=llHz), 5,93 (1H, dd, J=8Hz], Hz), 6,95 (1H, s), 7,2-7,6 (10H? m), 7,53 (1H, d, J=llHz), 8,10 (2H, s large), 9,6 (1, d, J=8Hz). (35) Acide 7- 12(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3- [(Z) -2-cyanovinylthiom thyl] -3-céphème- 4-carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3300,2210,1770, 1670, 1620 cm (36) 7 [2-((Z) -2-cyanovinylthio) acptamido] -3- E (z) -2-cya- novinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydry- w:554110 108. le (isomère syn). --1 IR (Nujol): 2210, 1780, 1715, 1665 cm. R.'1 (DMSO-d6, 8): 3,7 (2H, s large), 3,76 (2H, s), 3,8-4,3 (2H, m),5,30 (1H, d, J=5Hz), D 5,7 (1H,d, J=lOHz),5,75 (1H, d, J=lOHz), ,83 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7,0 (1H, s), 7,2-7,69 (1OH, m), 7,58 (1H, d, J=lOHz), 7,72 (1H, d, J=lOHz), 9,27 (1H, d, J=8Hz). (37) Acide 7-[2-((Z)-2-cyanovinylthio-acétamido] -3-[(Z)- 2-cyanovinylthiométhyl]-3-c éph me-4-carboxylique. IR (Nujol): 3300, 2210, 1775, 1710, 1670 cm1. (38) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- ac tamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiométhyl] -3-cêphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2210, 1780, 1720, 1680 cm RMN (DMSO-d6, 8): 1,24 (2H, t, J=7Hz), 3,48-3,7 (2H, m),3,80 (2H, s large), 4,12 (2H, q, J=7Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,52 (1H, d, J=15Hz), 3,81 (iH, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,82 (1H, s), 7,0-7,5 (10H, m), 7,61 (1H, d, J=15Hz), 7,93 (2E, s large), 9,38 (1H, d, J=8Hz). (39) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-cêphème- 4-carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3300,2220, 1780, 1675, 1620 cm. (40) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoac tami- do]-3- [(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxyla- te de henzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2210,1780, 1715, 1680 cm. RMN (DMSO-d6, 5): 3,7 (2H, s large), 3,97-4,1 (2H, m), 3,97 (3H,s), 5,33 (2H, d, J=5Hz), ,68 (1H, d, J=16Hz), 5,9_8 (1H, dd, J=8Hz, Hz), 7,02 (1H, s), 7,3-7,67 (1OH, m), 7,8 (1H, d, J=16Hz), 8,57 (1HF, s), 9,75 (1H, 2554t 10 109. s), 9,75 (1H, d, J=8Hz). (41) 7-[2-(2-aminoth.iazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-[(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2220, 1780, 1720, 1675, 1615 cm-1 (42) Acide 7-[2-(2- axinothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 2210, 1765, 1665, --1 1620 cm 1 (43) 7- [2-allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acé- tamido]-3-[(E) -2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). 15. IR (Nujol): 2220,1780, 1720, 1680 cm- RMN (DMSO-d6, 5): 3,54-3,78 (2H, m), 3,78- 3,9 (2H, m), 4,67 (2H, d, J=5Hz), 5,2- 6,18 (5H, m), 5,63 (1H, d, J=14Hz), 6,98 (1H, s), 7,25-7,67 (11H, m), 7, 78 (1H, d, J=14Hz), 8,53 (1H, s), 9,8 (1H, d, J=8Hz). (44) 7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétami- doj]-3- [(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-carbo- xylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2220, 1780, 1720, 1670, -1 1615 cm 1. (45) Acide 7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acétamidc]-3- [(E)-2-cyanovinylthiométhyll]-3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). - IR (Nujol): 2200, 1765, 1660 cm-1 (46) 7- [2-allyloxyimino-2-'(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl) acétamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3--céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2210, 1770, 1720,1670, 1610 cm 1 1610 cm-1 2554 10 110. F-L (DMSO-d6, 6): 3,65 (2H, s large), 3,90 (2H, s large), 4,7 (2H1, d, J=5Hz), 5,13- 6,13 (4Hf, m),5,3 (1H, d, J=5Hz), 5,67 (1H, d,J=16Iz), 7,0 (1H, s), 7,2-7, 67 (10r, m),7,8 (1H, d, J=16Hz), 8,13 (2H, s large), 9,63 (1I, d, J=8Hz). (47)Acide 7- [2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thia- diazol-3-yl)acétamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiométhyll-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300,2220, 1770, 1675, 1620 cm. (48) Acide 7-amino-3- [ (Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiomé- thyl] -3-céphème-4-carboxylique. -1 IR (Nujol): 1780, 1620 cm. (49) Dichlorhydrate du 7-amino-3-[(Z)-2-(3-pyridyl- vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydry- le. -1 IR (Nujol): 1780, 1700, 1580 cm. (50) 7-[2-hydroxybenzylidèneamino)-3-](Z)-2-(3-pyridyl) vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydry- le. IR (Nujol): 1770, 1710, 1620 cm. RMN (DMSO-d6, 8): 3,5-4,0 (4H, m), 5,4 (1H, d, J=5Hz), 5,7 (1f, d, J=5Hz), 6,4 (2H, m), 6,8-7,0 (3H, m), 7,1-7,7 (14H, m), 7,7-7,9 (1H, m), 8,3-8,6 (2H, m), 8,77 (1H,s). -EXEMPLE 32 On agite à la température ambiante pendant une nuit une solution d'acide 7-12-méthoxyimino-2-{2-(2,2,2- trifluoracétamido)thiazol-4-yl}acétamido]-3-vinylthiomé- thyl-3-céphème-4-carboxylique (isomère syn) (380 mg) et d'acétate de sodium (937 mg) dans de l'eau (8 ml). On ajuste le mélange à pH 1,6 avec de l'acide chlorhy- drique 6N. On soumet cette solution à une chromatogra- phie sur colonne sur une résine d'adsorption macroporeu- se non ionique "Diaion HP 20" (15 ml). Après avoir lavé 255 4 1 1 0 111. la colonne avec de l'eau, on effectue l'élution avec de l'alcool isopropylique aqueux à 25 %. Les éluats conte- nant le composé recherché sont réunis, évaporés pour éli- miner l'alcool isopropylique sous pression réduite, et lyophilisés ce qui donne le chlorhydrate de l'acide 7-[2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacétamido]-3-vinylthio- méthyl-3-céphème-4-carboxylique (isomère syn) (170 mg). F = 195-205 C (décomposition). IR (Nujol): 1760, 1650, 1580, 1520 cm-. RI-N (DMSO-d6, 8): 3,1-4,1 (4H, m), 3,83 (3H, s), ,14 (11, d,J=5Hz), 5,15 (1H, d, J=17Hz), ,18 (1H, d, J=lOHz),5,70 (1H, dd, J=5Hz et 8Hz), 6,52 (1H, dd, J=lOHz et 17Hz), 6,72 (1l, s), 7,15 (2H, s large), 9,52 (1H, d, J=8Hz). EXEM1PLE 33 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière analogue à ceux des exemples 16, 17 et 32. (1) Acide 7- [2-(2-amrinothiazol-4-yi)-2-(3-thiétanyloxyimi- no)acétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-cé- phème-4-carboxylique (isomère anti). F = 150 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1780,1660, 1520 cm. (2) 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacétami- do]-3-[(Z)-2-(1-méthyl-3-pyridinio)vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylate (isomère syn). F = 145 C (décomposition). IR (Nujol): 1770, 1670, 1600 cm1 (3) Acide 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-.3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamido]-.3-(2-triméthylsilyléthynylthiométhyl)-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 123 C (décomposition). IR (Nujol): 3300, 3190, 2080, 1765, 1670, 1615, 1515 cm. (4) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(3-thiétanyloxyimino)acé- )54110 112. ta&ido]-3- [(Z) -2- (3-pyridyl) -vinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1780, 1720, 1670, 1530 cm. RM (DMSO-d6, 8): 3,4-4,0 (6H, m), 5,1-5,4 (2H, m),5,88 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,40, 6,53 (2H, ABq, J=12Hz), 6,80 (1H, s, 6,97 (1H, s), 7,10-7,60 (11H, m), 7,80 (1H, m), 8,40 (1H, dd, J=2Hz, 5ffz), 8,57 (1H, d, J=2Hz), 9,60 (1H, d, J=8Hrz). (5) Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(3-thiétanyloxy- imino)acétamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 160 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1760, 1660, 1620, 1540 cm. (6) Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopentèn-1- yl)oxyiminoacétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 1760, 1660, 1620,1580, 1520 cm. RMN (DMSO-d6, 8): 1,70-2,40 (4H, m), 3,60 (2H, s), 3,90, 4,17 (2H,ABq, J=12Hz), 5,10-5,40 (2H, m),5,60-5,95 (2H, m), 5,95-6,15 (1H, m), 6,53, 6, 87 (2H, ABq, J=lOHz), 6,70 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8,00 (1H, d, J=8Hz), 8,47 (1H, d, J=8Hz), 8,65 (1H, s), -9,50 (1H, d, J=8Hz). (7) Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopentèn-1- yl)oxyiminoacétamido]-3- [(Z)-2-cyanovinylthiométhyl] -3-cé- phème-4-carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3300, 2210,1760, 1660 cm. RPMN (DMSQ-d6, 8): 1,8-2,4 (4H, m), 3,56 (2H, s large), 3,77 et 4,22 (2H, ABq, J=14Hz), ,17 (1H,d, J=5Hz), 5,2-6,1 (3H, m), 5,69 (1H, d, J=llHz), 5, 73 (1H, dd, J=8Hz,5Hz), 6,67 (1H', s), 7,17 (2H, s large), 7,72 (1H, d, J=llHz), 9,48 (1H, d, J=8Hz). 113. (8) Acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothiazol- 4-yl)acêtamido]-3-vinylthiométhyl-3-céphème-4-carboxy- lique (isomère syn), -1 IR (Nujol): 1760, 1680-1620, 1580, 1240 cm RI4N (Dl!SO-d6, 5): 3,56 (2HL, s large), 3,72 et 3,93 (2H, ABq, J=18Hz), 4,57 (2H, s), ,16 (1H, d, J=17Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), ,21 (1H, d, J=lOHz),5, 75 (lI, dd, J=5Hz, et 8Hz),6,52 (1H, dd, J=lOHz et 17Hz), 6,78 (1H, s), 7, 18 (2H, s large),9,46 (1E, d, J=8Hz). (9) Acide 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadia- zol-3-yl)acétamido]-3- [(Z)-2-(2-méthyl-5-pyridyl)vinyl- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300,3150, 1760, 1670, 1610, -1 1580, 1520 cm (10) 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)ac&tamido]-3-[(Z)-2-(2-méthyl-5-pyridyl)vinylthiomé- thyl]-3-c6phème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1720, 1680, 1610, -1 1530, 1490, 1300, 1240 cm. (11) Acide 7- [2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- ac tamido]-3-[(Z)-2--(2- éthyl-5-pyridyl)vinylthiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300,3150, 1760, 1670, 1610, 1580, 1520 cm-1. (12) 7- [2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acétami- do]-3-[(Z)-2-(2-méthyl-5-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-cé- phème-4-carhoxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1720, 1670, 1610, 1530,1300, 1240 cm RC (CDC13, 5): 2,50 (3H, s), 3,53 (2H, s large) 3,67 et 4,00 (2H,ABq, J=14Hz) , 4,6-4,9 (2HZ, m), 5,09 (1H, d, J=5Hz), 5,2-6,0 (3H, 114, m), 5,99 (1H, dd, J=5Hz et 8Hz), 6,23 (2H., s), 6,83 (1H,s), 7,0 (1l, s), 7,1-7,5 (11H:,m),7,5-7,8 (1H., m), 8,4-8,6 (1H, m). (13) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3,yl)-2-.éthoxyimino- acétamido]-3-[(Z)-2-(2-méthyl-5-pyridyl)vinylthiométhylJ 3-céphème-4-carboxylate de henzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1770, 1710,1670, 1610, 1515 cm. (14) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3)yl)-2-éthoxy- iminoacétamido]-3- [(Z)-2- (2-méthyl-5-pyridyl) -vinylthio- méthyl]-3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). F = 175 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 1770, 1665, 1610, 1530 cm. (15) 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-6-thoxyimino- acétamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiométhyl] -3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2210, 1780, 1720, 1675, 1610 cm-1. (16) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- éthoxyiminoacétamido]-3- [(Z) -2-cyanovinylthiométhyl] -3- céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 2210, 1770, 1680, 1620 cm. (17) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3- [(Z)-2-cyanovinylthiomiéthyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2210, 1770, 1715, 1670, 1610 cm1. RMN (DMSO-d6, 8): 3,7 (2H,s large), 3,80-4,2 (2H, m), 3,88 (3H, s), 5,3 (1H, d, J=5Hz), ,68 (111, d, J=llHz), 5,93 (1H, dd, J=8Hz), Hz), 6,80 (1H. , s), 6,98 (1H, s), 7,1-7,7 (12H, mi), 7,61 (1i, d, J=llKz), 9,67 (1H, d, J=8Hz). (18) Acide 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacê- tamido]-3- [(Z) -2-cyanovinylthiométhyl] -3-céphème-4-carbo- xylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 2220, 1775, 1670 cm. (19) 7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]- 115. 3- [(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-c6phèmre-4-carboxylate de henzhydryle (isomère syn). -1 IPR (Nujol): 2210, 1770, 1715, 1665, 1610 cm RMN (D!ISO0-d6, 5): 3,65 (2H., s large), 3,8-4,2 (2H, m), 3,60 (2HI, d, J=5Hz), 5,0-6,1 (4H, m), 5, 3 (1H, d, J=5Hz), 5,63 (1H, d, J=llHz), 6,75 (1H, s), 6,95 (1U, s), 7,0- 7,7 (12H, m), 7,6 (1H, d, J=llHz), 9,63 (1H, d, J=8Hz). !0 (20) Acide 7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acétamido]-3- [ ( Z) -2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3300, 2220, 1770, 1670, 1620 cm * (21) 7- 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3- [(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate debenzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2210,1770, 1715, 1670, 1610 cm. (22) Acide 7- 12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-métho- xyiminoacétamido]-3- [(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphè- me-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300,2210, 1770, 1670, 1620 cm. (23) 7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- ac tamido]-3- (E)-2-cyanovinylthiométhyll]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2210, 1780, 1720, 1680 cm (24) Acide 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxy- iminoacétamido]-3- [(E) -2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 2220,1780, 1675, 1620 cm. (25) 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3- [(E)-2-cyanovinylthiom6thyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2220,1780, 1720, 1675, 1615 cm-. RMS (DMSO-d6, 5): 3,4-3,75 (2H-, m), 3,77 (3H, s),3,8-4,0 (2H,m), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 116. ,52 (1H, d,J=16Hz), 5,77 (1H, dd, J=8Hz), Hz), 6,61 (1H, s), 6,81 (1H, s), 7,03 (2H, s large),7,1-7,5 (10H, m), 7,62 (1H, d, J=16Hz), 9,40 (1H, d, J=8Hz). (26) Acide 7-.12-.(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acdtamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylique (isomère syn) -1 IR (Nujol): 3300, 2210, 1765, 1665, 1620 cm. (27) 7- 12-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétami- do]-3- [(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxy- late de b.enzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2220, 1780, 1720, 1670, 1615 cm'. RMN (DM4SO-d6, 6): 3,5-3,8 (2H, m), 3,93 (2H, s large),4,64 (2H, d, J=5Hz) , 5,16-6,2 (5H,m),5,67 (1H, d, J=15Hz), 6,8 (1H, s), 7,0 (1H, s),7,18-7, 67 (12H, m), 7,82 (1H, d, J=15Hz), 9,72 (1H, d, J=8Hz). (28) Acide 7- [2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acé tamidol]-3- [(E)-2-cyanovinylthiométhyll-3-céphème-4- carboxylique (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2200, 1765, 1660 cm. (29) 7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)acétamido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2210, 1770, 1720, 1670, 1610 cm (30) Acide 7- [2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadia- zo'-3-yl)acétamido]-3- 1 (E) -2-cyanovinylthiométhyl]-3-cé- phème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 2220, 1770, 1675, 1620 cm1. EXEMPLE 34 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière similaire à celui de l'exemple 19. (1) Nitrate du 7-.[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-isopro- poxyiminoacétamido] -3- [ ( Z) -2-(1-mathyl-3-pyridinio)vinyl- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle 117. (isomère syn). -1 IR (Nujol): 1780, 1720, 1670, 1540 cm (2) 7-12-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyimninoacétami- do]-3- [ ( Z) -2-(1--méthy1-3-pyridinio)vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carhoxylate (isomère syn). F = 145 C (décomposition). IR (Nujol): 1770, 1670, 1600 cm EXEMPLE 35 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière similaire à celui de l'exemple 21. (1) 7- [2-(p-nitrobenzyloxycarbonylméthoxyimino)-2-{2- (2,2,2-trifluoracétamido)-thiazol-4-yl}acétamido]-3- vinylthiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de p-nitrobenzy- le (isomère syn). IR (Nujol): 1760, 1730, 1680, 1605, 1580, -1 1520, 1350, 1260, 1210 cm1 (2) Nitrate du 7-12- (2-formamidothiazol-4-yl)-2-isopro- poxyiminoacétamido]-3- I (Z) -2-(1-méthyl-3-pyridinio)vinyl- thiomêthyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (iso- mère syn). -1 IR (Nujol): 1780, 1720, 1670, 1540 cm. (3) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(3-thiétanyloxyimi- no)acétamido]-3- [ (Z) -2- (3-pyridyl)-vinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1660, 1240, 1160 cm-. (4) 7- [2- ( 2-aminothiazol-4-yl)-2- (3-thiétanyloxyimino) acétamido]-3- I (Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthiométhyl] -3-cé- phème-4-carboxylate de henzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1780,1720, 1670, 1620, 1530 cm (5) 7- 2- (2-cyclopentèn-l-yl)oxyimino-2-(2-formamido- thiazol-4-yl)acétamido]-3-[ (Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiomé- thyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol) : 1770, 1660, 1530 cm (6) 7-[2-(2-cyclopentèn-1-yl) oxyimino-2- ( 2-formamido- 118. thiazol-4-yl) acétamido]-3- [ (Z) -2-cyanovinylthiométhyl]-3- céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2220,1780, 1720, 1680 cm. (7) 7-12-méthoxyimino-.2-{2-(2,2,2-trifluorac6tamnido) thiazol-4-yl}lacétamido]-.3-vinyvlthiométhy1-3-céphème-4- carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère syn). IR (Nujol): 1760, 1720, 1670, 1510, 1345, 1250, 1210 cm. (8) 7-(2-phénylacétamido)-3-vinylthiométhyl-3-céphème-4- carboxylate de p-nitrobenzyle. IR (Nujol): 3270, 1760, 1720, 1660, 1525, -1 1350 cm 1. (9) 7- [2-allyloxyimi no--2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- acétamido]-3- (Z)-2-(2-méthyl-5-pyridyl)vinylthiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3300,3150,1780, 1720, 1680, 1610, 1530, 1490, 1300, 1240 cm. (10) 7-12-allyloxyimino-2- (2-aminothiazol1-4-yl)acétamido]- 3-[(Z)-2-(2-méthy1-5-pyridyl)-vinylthiométhyl]-3-c phème- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3300,3150,1780, 1720, 1670, 1610, -1 1530,1300, 1240 cm. (11) 7- 2-allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acé- tamido]-3- [(Z) - 2-(2-mé thyl-5-pyridyl)-vinylthiométhyl -3- céphème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3250,3150, 1780, 1710, 1690, 1660, -1 1540, 1270, 1240 cm 1 (12) 7--2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]-3- (Z)-2-(2-méthyl-5-pyridyl)vinylthiométhyll]-3- céphÄme-4-carboxylate de henzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770,1710, 1670, 1610, 1515 cm'. (13) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino- acétamido]--3- [ ( Z) -2-cyanovinylthiométhyl] -3-céph.ème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2210, 1780,1720, 1675, 1610 cm 119. (14) 7-12-.(2-formamidothiazol-4-yl)-2-mréthoxyiminoacéta- mido]-3- 1 (Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-cêphème-4-carboxy- late de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2210,1780,1710, 1680, 1660 cm. (15) 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-[(Z> -2cyanovinylthiométhyl]-3-c6phème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2210, 1770,1715, 1670, 1610 cm (16) 7-[2-allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acéta- mido]-3- [(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-car- boxylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2210,1780, 1715, 1680 cm (17) 7- [2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétami- do]-3- [(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxy- late de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2210, 1770, 1715, 1665, 1610 cm (18) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2210, 1770, 1715, 1670, 1610 cm 1 (19) 7- [2-( (Z)-2-cyanovinylthio)-acétamido]-3-[(Z)-2- cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhy- dryle. IR (Nujol): 2210, 1780, 1715, 1665 cm 1 (20) 7-12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimi- noacétamido]-3- [ (E)-2-cyanovinylthiomethyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2210,1780,1720, 1680 cm. (21) 7- [2-(2-formamidotlhiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacéta- mido]-3- [(E)-2-cyanovinylthiométhyl!]-3-céphème-4-carbo- xylate de benzhydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2210, 1780, 1715, 1680 cm. (22) 7-[2-(2-.aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-[(E) -2cyanovinylthiométhyl]-3-c&phème-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). 120. -1 IR (Nujol): 2220,1780, 1720, 1675, 1615 cm. (23) 7- 12-allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acéta- mido]-3-[(E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxy- late de benzkydryle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 2220, 1780, 1720, 1680 cm. (24) 74 [2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]- 3- (E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de henzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2220, 1780,1720, 1670, 1615 cm-. (25) 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3- (E)-2-cyanovinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 2210, 1770, 1720,1670, 1610 cm-1 (26) Dichlorhydrate du 7-atino-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vi- nylthiométhyl]-3-cephème-4-carboxyrlate de benzhydryle. -1 IR (Nujol): 1780,1700,1580 cm. (27) 7- [(2-hydroxybenzylidèneamino)-3- (Z)-2-(3-pyridyl) vinylthiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle. -1 IR (Nujol): 1770, 1710, 1620 cm. EXEMPLE 36 A une solution de 7-(2-hydroxybenzylidèneami- no)-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiométhyl]-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle (2,3 g) dans de l'acétate d'éthyle (46 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (1 ml) à la température ambiante et on agite le mélange pendant 30 minutes, ce qui donne un précipité d'une _uile visqueuse. On élimine la couche supérieure par décantation, et on triture l'huile obtenue avec un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique, ce qui donne le dichlorhydrate du 7-amino-3- [(2)-2-(3-pyridyl)vinyl- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle (2,2 g). -1 IR (Nujol): 1780, 1700, 1580 cm RMIN (DMSO-d6, d): 3,7-4,3 (4H, m), 5, 3 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7,1-7,7 (lOH, m), 8,0 (1H,-m), 8,3-9,0 (3H, m). 121. EXFM4PLE 37 Le compose suivant a été obtenu en faisant réagir le 7- 2-(p-nitrobenzyloxycarbonylméthoxyimino)-2- {2- (2,2,2-trifluoracstamido)thiazol-4-yl}acétamido]-3-viny1- thiométhyl-3-céphime-4--carboxylate de p-nitrobenzyle (iso- mère syn) d'une manière analogue à celui de l'exemple 26. Acide 7- [2-carboxyméthoxyimino-2-{2- (2,2,2-tri- fluoracétamido)thiazol-4-yl}acétamido]-3-vinylthiométhyl- 3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3250, 1770,1720, 1655, 1580, 1540, -1 1270, 1210 cm 1 RPR (DI!SO-d6, 8): 3,4-3,7 (2H, m), 3,73 et 3,94 (2H,ABq, J=18Hz), 4,65 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=17Hz),5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,22 (1H, d, J=lOHz), 5,70 (lIE, dd, J=5Hz et 8Hz), 6,52 (1H,dd, J=lOHz et 17Hz), 7,56 (1H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz). La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de va- riantes qui apparaîtront à l'homme de l'art. 122. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés du céphème répondant à la formule: S o N' H 2S-A-R o R3 dans laquelle R est un amino ou un amino protege, R -est um aryle qui peut avoir un ou plu- sieurs substituants appropriés, un grou- pe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants appropriés, un cyano, un hydrogène ou un tri(alkyle inférieur) silyle, R est un carboxy ou un carboxy protégé,et A est -CH=CH- ou -CEC- et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un amino, un acylamino ou un ar(alkyli- dène inférieur)amino qui peut avoir un hydroxy. 14 3 - Composé selon la revendication 2, dans. lequel R est un amino, un aryl(alcanoyle infé- rieur)amino, un (amino protegé)thiazolyl(alcanoyle infé- rieur)amino ayant un groupe (alcoxy inférieur)imino, un aminothiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un grou- pe (alcoxy inférieur)imino,un (amino protegé) thiazolyl (alcanoyle infàrieur)amino ayant un groupe (alcynyle infé- rieur)oxyimino), un aminothiazolyl(alcanoyle inférieur) amino ayant un (alcynyle inférieur)oxyimino, un groupe (amino protégé) thiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (alcényle inférieur)oxyimino, un groupe amino- 123. thiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (al- cênyle inférieur)oxyimino, un groupe (amino protegé) thiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (car- boxy protégé) (alcoxy inférieur)imino, un groupe (amino D5 protégé) thiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe carboxy(alcoxy inférieur)imino, un groupe amino- thiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe car- boxy(alcoxy inférieur)imino, un groupe (amino protégé) thiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe cy- clo(alcényle inférieur)oxyimino, un groupe aminothiazolyl (alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe cyclo(alcény- le inférieur)oxyimino, un groupe (amino protégé)thiazolyl (alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe thiétanyloxy- imino, un groupe aminothiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe thiétanyloxyimino, un groupe aminothiadia- zolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (alcoxy inférieur)imino, un groupe aminothiadiazolyl(alcanoyle inférieur) amino ayant un groupe (alcényle inférieur)oxyimi- no,un groupe cyano(alcényle inférieur)thio(alcanoyle in- férieur)amino ou benzylidèneamino qui peut avoir un hydro- xy; R est un cyano, un aryle, un pyridyle, un (alkyle inférieur)pyridyle, un hydrogène ou un tri (alkyle inférieur) silyle; A est -CI=Cit- ou -C-C-; et R3 est un carboxy ou un carboxy protégé. 4 - Composé selon la revendication 3, dans lequel R est un amino, un phényl(alcanoyle infé- rieur)amino, un acylaminothiazolyl(alcanoyle inférieur) amino ayant un groupe (alcoxy inférieur)imino, un amino- thiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (alco- xy inférieur)imino, un acylaminothiazolyl(alcanoyle infé- rieur)amino ayant un groupe (alcynyle inférieur)oxyimino, un aminothiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un grou- pe (alcynyle inférieur)oxyimino), un acylaminothiazolyl 124. (alcanoyle inférieur) amino ayant un groupe (alcényle inférieur)oxyimino, un aminothiazolyl(alcanoyle infé- rieur)amino ayant un groupe (alcényle inférieur)oxyimino, un acylaminothiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe carboxy(alcoxy inférieur)imino estérifié, un groupe acylaminothiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe carboxy(alcoxy inférieur)imino, un amino- thiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe car- boxy(alcoxy inférieur)imino, un acylaminothiazolyl(alca- noyle inférieur)amino ayant un groupe cyclo(alcényle inférieur)oxyimino, un aminothiazolyl(alcanoyle infé- rieur)amino ayant un groupe cyclo(alcényle inférieur) - oxyimino, un acylaminotbiazolyl(alcanoyle inférieur)ami- no ayant un groupe thiétanyloxyimino, un aminothiazolyl (alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe thiétanyloxy- imino, un aminothiadiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (alcoxy inférieur)imino, un aminothiadia- zolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (alcé- nyle inférieur)oxyimino, un cyano(alcényle inférieur) thio (alcanoyle inférieur)amino ou un benzylidèneamino qui peut avoir un hydroxy; R est un cyano, un phényle, un pyridyle, un (alRyle inférieur)pyridyle, un hydrogène ou un tri(alkyle inférieur)silyle; A est -CH=CHI- ou -C-C-; et R3 est un carboxy ou un carboxy estérifié. - Composé selon la revendication 4, dans le- quel R est un aminothiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un groupe (alcényle inférieur)oxyimino ou un grou- me aminothiazolyl(alcanoyle inférieur)amino ayant un grou- pe cyclo(alcényle inférieur)oxyimino, R est un.pyridyle, A est -CH=CH--, et R est un carboxy. 6 - Composé selon la revendication 5, qui est 125. choisi dans le groupe constitué de: l'acide 7-[2-(2 -aminothiazol-4-yl)-2-allyloxy- iminoacétamido]-3- r ( Z) -2-(3-pyridyl)vinylthiométhyll-3- céphème-4-carboxylique (isomère syn), et L'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4yl)-2-.(2-cyclopen- tèn-l-yl)oxyiminoacétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinyl- thiométhyl]-3-céphème-4-carboxylique (isomère syn). 7 - Procédé pour préparer un nouveau composé du céphème répondant à la formule: R3.1 CH2S-A-R2 R3 dans laquelle R est un amino ou un amino protége, R est un aryle qui peut avoir un ou plusieurs substituants appropriés, un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs appropriés, un cyano, un hydrogène, un tri (alkyle inférieur) silyle, R est un carboxy ou un carboxy protégé, et A est -CH=CH- ou -C-C-, ou un de ses sels, qui consiste (1) à soumettre un composé répondantaà la formule: H2N 0 2 0 - CH 2S-A-R2 R, 2 3 dans laquelle R, R et A sont chacun tels que définis 2554 11 0 126. ci-dessus, ou son dérivé réactif sur le groupe amino, ou un de ses sels, à une réaction d'acylation pour donner un composé répondant à la formule: S J--X C 2s-A-R2 a0 2 R dans laquelle R2, R3 et A sont chacun tels que définis ci-dessus, et R1 est un acylamino, a ou un de ses sels, ou (2) à soumettre un composé répondant à la formule: .20 R,,,f X cH2S-A-R2 dans laquelle R1, R et A sont chacun tels que définis ci-dessus, et R3 est un carboxy protege, a ou un de ses sels,& une réaction d'élimination du groupe protecteur du carboxy pour donner un composé répondant à la formule: S >$CH2S-A-R COOH 127. 1 2 dans laquelle R, R et A sont chacun tels que définis cidessus, ou un de ses sels, ou (3) à faire réagir un composé répondant à la formule: RLx,: S R 0 N 2 R 1 3 dans laquelle R et R sont chacun tels que définis ci- dessus, et Y1 est un radical d'acide, ou un de ses sels avec un composé répondant à la formule R -A-SH dans laquelle R2 et A sont chacun tels que définis ci- dessus, ou un de ses sels pour donner un composé répondant à la formule: R3 iRjZ$ 4, CE2S-A-R2 1 2 3 dans laquelle RP,, R R et A sont chacun tels que définis ci-dessus, ou un de ses sels,ou (4) à soumettre un composé répondant à la formule: D et! u 128. z CH2S-A-R2 0 2 R3 2 3 dans laquelle R, R et A sont chacun tels que définis ci-dessus, et Rb est un acylamino ayant un groupe amino protegeé, ou un de ses sels, à une réaction d'élimination du grou- pe protecteur de l'amino, pour donner un composé répon- dant à la formule: - RL N.y.; CH2S-A-.R2 R 2 R3 dans laquelle R, R et A sont chacun tels que définis ci-dessus, et R1 Rc est un acylamino ayant un groupe amino, c ou un de ses sels, ou ) à faire réagir un composé répondant à la formule: Rl f R CE2 S-A4t o R3 1 3 dans laquelle R, R et A sont chacun tels que définis ci-dessus, 129. ou un de ses sels, avec un composé répondant à. la formu- le: R -Y2 dans laquelle R est un alkyleinférieur, et D Y2 est un radical d'acide, pour donner un composé répondant à la formule: s > a CE2S -A N y o R3 \4 R R 1 3 4 dans laquelle R, R, R, A et Y2 sont chacun tels que définis ci-dessus, ou un de ses sels,ou (6) à soumettre un composé répondant à la formule: XN X CH2S-A-R oI COO0 dans laquelle R, R et A sont chacun tels que définis ci-dessus, ou un de ses sels, à une réaction d'estérification pour donner un composé répondant à. la formule: 130. S O N5 CH2S-A-R2 f COOR 1 2 dans laquelle R, R et A sont chacun tels que définis ci-dessus, et R est une partie ester d'un carboxy estérifié représen- tée par un groupe répondant à la formule: -COOR, ou un de ses sels, ou (7) à soumettre un composé répondant à la formule: S A,- CH2S-A-R2 R3 - 2 dans laquelle R, R et A sont chacun tels que définis ci-dessus, Rd est un amino protége, d ou un de ses sels, à une réaction d'élimination du groupe protecteur de l'amino pour donner un composé répondant à la formule: XN CE2S-A-R R3 2 3 dans laquelle R, R et A sont chacun tels que définis ci-dessus ou un de ses sels. 131. 8 - Composé répondant à. la formule: R13-CONHE S L N CE2-Y1 R dans laquelle R13 est un cyano(alcényle inférieur)thio (alkyle inférieur) ou un groupe répondant à la formule: R5 h ---4 C S 5z l N O-R dans laquelle R5 est un amino ou un amino protege, R6 est un (alcényle inférieur), un alcynyle inférieur ou un isopropyle, et Z est N ou CH, R3 est un carboxy ou un carboxy protégé, et Y1 est un radical d'acide, et un de ses sels. 9 - Procédé de préparation d'un composé répon- dant à la formule: R R13-CONE l' S L CE2-Y1 R3 dans laquelle R est uncyano(alcényle inférieur) thio 132. (alkyle inférieur) ou un groupe répondant à la formule: N s6 z Il S/ N OR6 dans laquelle R est un amnino ou un amino protégé, 6 est un alcényle infrieur, un alcynyle inférieur ou un isopropyle, et Z est N ou CH, R3 est un carboxy ou un carboxy protégé, et Y1 est un radical d'acide, ou un de ses sels, qui consiste à faire réagir un composé répondant à. la formule: E N,S 2O owN CE2-Y1 R3 dans laquelle R et Y1 sont chacun tels que définis ci- dessus ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou un de ses sels avec un composé répondant à la formule: - R13-COOH dans laquelle R13 est tel que défini ci-dessus, ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy ou un de ses sels. - Composition pharmaceutique comprenant.une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1, 133. ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support ou excipient pharmaceuti- cuement acceptable, pratiquement non toxique. 11 - Procédé de production d'une composition pharmaceutique qui consiste à mélanger un composé suivant la revendication 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme ingrédient actif avec un support inerte. 12 - Utilisation du composé de la revendication 1 ou d'un de ses:sels pharmaceutiquement acceptablespour le traitement de maladies infectieuses chez l'homme et l'ani- mal.