FR 2556967 A1 19850628 FR 8316284 A 19831013 255696t La présente invention a pour objet une composi- tion destinée à l'hygiène et à la santé du parodonte des gencives et dents et en particulier utile dans la prévention de la carie dentaire. Cette composition peut se présenter sous forme de pâte, de gel ou tout autre forme appropriée et contient une association de sels fluorés et d'un édulcorant le xylitol. Le xylitol a déjà été introduit dans des compo- sitions dentifrices diverses à son titre d'édulcorant non cariogène. Selon la présente invention, il est apparu de façon imprévisible que certaines associations de sels fluorés avec le xylitol possédaient une activité anti-carie considérablement supérieure à celle que l'on pouvait normalement espérer en liaison avec la présence des sels fluorés pour une concentration déterminée. On a alors pu mettre en évidence l'action synergique du xylitol sur l'activité anti-carie des sels fluorés, au sein de certaines associations. La présente invention a pour objet des composi- tions pour l'hygiène et la santé du parodonte des gencives et des dents, caractérisées en ce qu'elles contiennent une association de sels fluorés présentant une concentration en ion fluor comprise entre 200 mg et 2.000 mg pour 100 g de composition, c'est-à-dire comprise entre 2.000 et 20.000 ppm, du xylitol à une concentration comprise entre à 50 % en poids par rapport à la composition finale, et du benzoate de sodium comme agent anti-tartre dans une proportion de 4 à 10 %, au sein d'un excipient convenable. Les sels fluorés dont l'activité anti-carie est connue peuvent être le fluorure de sodium, le mono- fluorophosphate de sodium, le bifluorure d'ammonium, le fluorure de manganèse, le fluorure de potassium, etc.... L'association de ces sels entre eux peut se faire en diverses proportions assurant qu'au total la teneur en ion fluor soit au moins égale à 200 mg. Une des associations préférées de la présente invention est l'association de monofluorophosphate de sodium et de fluorure de sodium. Les compositions suivantes sont données à titre illustratif et non limitatif de la présente invention: COMPOSITION N 1 à 250 mg en ion fluor Principes actifs: Monofluorophosphate de sodium.......... 0,7600 g % Fluorure de sodium................... 0,3315 g % Xylitol................ ...... 20,0000 g % Excipient: Sodium carraghénate) Sodium phosphate monoacide) Sodium hexamétaphosphate) ) Silice précipitée) Silice de Neubourg) q.s.p. 100 g Titane oxyde Méthyl paraoxybenzoate) Sodium saccharinate) Huiles essentielles) Sorbitol à 70 % Eau) Dans cette composition 100 mg d'ion fluor (soit 1000 ppm) sont apportés par le monofluorophosphate et 150 mg d'ion fluor (soit 1500 ppm) sont apportés par le fluorure..DTD: de sodium. COMPOSITION N 2 à 250 mg en ion fluor Principes actifs: Monofluorophosphate de sodium.......... 0,7600 g % Fluorure de sodium..... ............ 0,3315 g % Xylitol........................ 15,0000 g % Excipient: Sodium carraghénate) ) Sodium phosphate monoacide Sodium hexamétaphosphate) Silice précipitée) Silice de Neubourg) q.s.p. 100 g ) Titane oxyde) Méthyl paraoxybenzoate) Sodium saccharinate ) Huiles essentielles) Sorbitol à 70 %) Eau COMPOSITION N 3 à 250 mg en ion fluor Principes actifs: Monofluorophosphate de sodium............... 0,8000 g % Fluorure de sodium.......................... 0,3200 g % Xylitol.............DTD: ................... 10,0000 g %..DTD: L'excipient est le même que celui de la composi- tion n 1. COMPOSITION N 4 à 250 mg en ion fluor Principes actifs: Bifluorure d'ammonium.......................0,2260 g % Fluorure de sodium............ ............ 0,2210 g % Xylitol..................................... 10, 0000 g % Dans cette composition 150 mg d'ion fluor (soit 1500 ppm) sont apportés par le bifluorure d'ammonium, et mg d'ion fluor (soit 1000 ppm) sont apportés par le..DTD: fluorure de sodium. L'excipient est le même que celui de la compo- sition n 1. COMPOSITION N 5 à 250 mg en ion fluor Principes actifs: Bifluorure d'ammonium....................... 0,1500 g % Fluorure de sodium........... ............. 0,3310 g % Xylitol..................................... 15,0000 g % Dans cette composition 100 mg d'ion fluor (soit 1000 ppm) sont apportés par le bifluorure d'ammonium, et 150 mg d'ion fluor (soit 1500 ppm) sont apportés par le..DTD: fluorure de sodium. L'excipient est le même que celui de la compo- sition n 1. COMPOSITION N 6 à 250 mg en ion fluor Principes actifs: Bi-fluorure d'ammonium................ 0,2250 g % Fluorure de sodium................ 0,2210 g % Xylitol........................ 20,0000 g % Dans cette composition 150 mg d'ion fluor (soit 1500 ppm) sont apportés par le bifluorure d'ammonium, et 100 mg d'ion fluor (soit 1000 ppm) sont apportés par le fluorure de sodium. L'excipient est le même que celui de la compo- sition n 1. COMPOSITION N 7 a 250 mg en ion fluor Principes actifs: Bi-fluorure d'ammonium................ 0,1500 g % Fluorure de sodium................. 0,3310 g % Xylitol........................ 20,0000 g % L'excipient est le même que celui de la compo- sition n 1. COMPOSITION N 8 à 250 mg en ion fluor Principes actifs: Bi-fluorure d'ammonium................ 0,2250 g % Fluorure de sodium................ 0,2210 g % Xylitol........................ 15,0000 g % L'excipient est le même que celui de la compo- sition n 1. COMPOSITION N 9 à 500 mg en ion fluor Principes actifs Monofluorophosphate de sodium........ 1,5200 g % 255696? Fluorure de sodium................ 0,6630 g % Xylitol..................... . 20,0000 g % Dans cette composition 200 mg d'ion fluor (soit 2000 ppm) sont apportés par le monofluorophosphate de sodium, et 300 mg d'ion fluor (soit 3000 ppm) sont..DTD: apportés par le fluorure de sodium. L'excipient est le même que celui de la compo- sition n 1. COMPOSITION N 10 à 500 mg en ion fluor Principes actifs: Monofluorophosphate de sodium.......... 0,8000 g % Fluorure de sodium..... ............ 0,8730 g % Xylitol......................... 15,0000 g %..DTD: L'excipient est le même que celui de la compo- sition n 1. COMPOSITION N 11 à 500 mg en ion fluor Principes actifs: Bi-fluorure d'ammonium................ 0,4500 g % Fluorure de sodium................ 0,4420 g % Xylitol......................... 20,0000 g % Dans cette composition 300 mg d'ion fluor (soit 3000 ppm) sont apportés par le bifluorure d'ammonium, et 200 mg d'ion fluor (soit 2000 ppm) sont apportés par le fluorure de sodium. L'excipient est le même que celui de la compo- sition n 1. COMPOSITION N 12 à 500 mg en ion fluor Principes actifs: Bi-fluorure d'ammonium................ 0,4500 g % Fluorure de sodium................ 0,4420 g % Xylitol......................... 15,0000 g % L'excipient est le même que celui de la compo- sition n 1. COMPOSITION N 13 à 500 mg en ion fluor Principes actifs: Monofluorophosphate de sodium............. 1,1360g % Fluorure de Sodium... ................... 0,7730g % Xylitol................................... 15,0000g %..DTD: On peut préparer les compositions selon l'inven- tion selon le mode opératoire suivant. On utilise un mélangeur disperseur par exemple pour une unité de 1500 KG. On réalise une préparation préalable: - Dans une cuve en inox de 200 litres, on dissout dans 30 litres d'eau purifiée les fluorures, on fait passer par pom- page dans une autre cuve en inox réservée à cet usage. Cette solution constitue la Solution A. - Dans la cuve de 200 litres, on dissout dans 100 litres d'eau purifiée sous agitation électrique: la Saccharinate de Sodium et le Benzoate de Sodium: Solution B. Dans le disperseur: - On introduit l'eau purifiée restante, le Sorbitol, le Xylitol, les Phosphates, l'oxyde de Titane, la Silice Préci- pitée. - On met l'appareil en marche et on laisse tourner le temps nécessaire pour obtenir un mélange homogène. - On fait arriver par pompage la solution B en la filtrant. - On ajoute le Lauryl Sulfate de Sodium, et quelques minu- tes après, le Carraghénate de Sodium, la Solution A, enfin l'aromatiseur dans lequel on aura dissout au préalable sous électro-agitation le Paraoxybenzoate de méthyle acide. - On laisse tourner l'appareil pendant 30 minutes jusqu'à parfaite homogénéité. - On désaére sous vide durant 15 minutes. - On filtre ensuite la pâte et on la passe sur homogénéisa- teur et on stocke en cuve. L'activité anti-carie des compositions selon l'invention a été mise en évidence par des essais clini- ques comparatifs conduits entre les compositions de l'invention contenant des sels fluorés et du-xylitol, et des compositions témoins contenant seulement des sels fluorés. 1er ESSAI Cet essai a porté sur la composition selon l'invention contenant 250 mg en ion fluor et du xylitol sur quatre compositions témoins contenant respectivement mg en ion fluor, 250 mg en ion fluor, 500 mg en ion fluor, 1000 mg en ion fluor. COMPOSITION SELON L'INVENTION Principes actifs: Monofluorophosphate de sodium........ 0,7600 g % Fluorure de sodium........... 0,3315 g % Xylitol....................... 20,0000 g % Excipient: Sodium phosphate monoacide) Sodium hexamétaphosphate Sodium carraghénate) Silice précipitée) Silice de Neubourg)q.s.p. 100 g Titane oxyde) ) Méthyl paraoxybenzoate) Sodium saccharinate) Huiles essentielles) Sorbitol à 70 %) Eau) COMPOSITION TEMOIN N 1 à 125 mg en ion fluor Principes actifs: Monofluorophosphate de sodium......... 0,380 g % Fluorure de sodium................... 0,165 g % Excipient Sodium phosphate monoacide) Sodium Hexamétaphosphate ) Sodium carraghénate) Silice précipitée) Silice de Neubourg) q.s.p. 100 g Titane oxyde) Methyl paraoxybenzoate) Sodium Saccharinate) Huiles essentielles) Sorbitol à 70 %) ) Eau - COMPOSITION TEMOIN N 2 à 250 mg en ion fluor Principes actifs: Monofluorophosphate de sodium.......... 0, 7600 g % Fluorure de sodium................. 0,3315 g % Excipient: Sodium phosphate monoacide) Sodium hexamétaphosphate) Silice précipitée) Silice de Neubourg) Titane oxyde q.s.p. 0 ) Méthyl paraoxybenzoate Sodium carraghénate) ) Huiles essentielles) Sorbitol à 70 %) Eau COMPOSITION TEMOIN N 3 à 500 mg en ion fluor Principes actifs: Monofluorophosphate de sodium.......... -,8000 g % Fluorure de sodium................. 0,8730 g % L'excipient est le même que celui de la compo- sition témoin n 2. 255696? COMPOSITION TEMOIN N 4 à 1000 mg en ion fluor Principes actifs: Monofluorophosphate de Sodium.............. 1,136 g % Fluorure de Sodium.. ..................... 1,878 g %..DTD: L'excipient est le même que celui de la compo- sition témoin n 2. La composition selon l'invention à 250 mg en ion fluor, et 20 % en xylitol, a été testée, en même temps que les quatre compositions témoins, sur des patients porteurs de caries, à raison de deux brossages par jour de 2 minutes 1/2 chacun, l'un le matin après le petit-déjeuner et l'autre le soir au coucher. L'étude a porté sur une population d'enfants de 8 à 14 ans, vivant pendant l'année scolaire en internatafin de pouvoir assurer des contrôles journaliers, et a duré trois années consécutives. Des chirurgiens dentistes ont assuré périodiquement les contrôles des caries selon les critères définis et utilisés par l'O.M.S., à savoir la mesure de l'indice CAO dents: C = carie, A = absente, O = obturée. La différence entre l'indice CAO dents en fin de test et l'indice CAO dents au bilan initial donne l'incré- ment. Il ressort de cette définition qu'à un incrément élevé correspond une augmentation sensible du nombre des caries en fin de test par rapport au nombre des caries au bilan initial. Au contraire, à un incrément faible correspond une augmentation faible du nombre des caries en fin de test par rapport au nombre des caries au bilan initial. Les résultats cliniques de l'expérimentation ont été rassemblés dans le tableau suivant. Tableau des résultats cliniques - ESSAI N 1 Incrément = indice CAO Dents en fin de test - CAO Dents au bilan initial Incréments Tranche d'Age témoin n 1 témoin n 2 témoin n 3 témoin n 4 Composition à 250mg à 125 mg à 250 mg à 500 mg à 1000 mg enion fluor et 20% en ion fluor en ion fluor en ion fluor en ion fluor xylitol 8 - 11 ans 2,61 1,68 - - 0,95 9 12 ans 3,14 0,72 1 0,63 0,98 o - 13 ans 3,94 2,67 1,13 0,78 1,07 11 - 14 ans - _ 2,87 0,89 - Tous âges 2,80 1,50 1,25 0,76 1 confondus o 255696? Il apparaît directement à la lecture de ce tableau que les incréments obtenus pour la composition de l'invention à 250 mg en ion fluor et à 20 % de xylitol sont inférieurs aux incréments obtenus pour les trois premiers témoins, et supérieurs aux incréments obtenus pour le témoin no 4 correspondant à une composition à 1000 mg en ion fluor. Ceci signifie que la composition selon l'invention a une capacité de réduction des caries supérieure à la capacité de réduction des compositions témoins contenant respectivement 125 mg en ion fluor, 250 mg en ion fluor, et 500 mg en ion fluor. Ceci démontre que la présence de xylitol dans la composition de l'inven- tion à 250 mg en ion fluor rend cette composition plus active dans la réduction des caries que la composition correspondante à 250 mg en ion fluor et sans xylitol, et également plus active que la composition à 500 mg en ion fluor sans xylitol. Ceci peut également être exprimé en pourcentage. Ainsi, par rapport au groupe témoin à 125 mg, la composi- tion selon l'invention à 250 mg en ion fluor et à 20 % de xylitol entraîne une réduction des caries mesurée par la différence des incréments correspondants, soit: 2,80 - 1 = 1,80 ce qui peut s'exprimer en pourcentage: 1,80 x 100 = 64 % 2,80 La composition selon l'invention entraîne une réduction des caries de 64 % par rapport à la composition témoin à 125 mg en ion fluor. De même par rapport au groupe témoin à 250 mg la composition selon l'invention à 250 mg en ion fluor et à 20 % de xylitol entraîne une réduction des caries de 32 % 1,5 x 100 = 32 %. Par rapport aux groupes témoins à 500 mg, la composition selon l'invention à 250 mg en ion fluor et à % de xylitol entraîne une réduction des caries de 20 % 255696? 1,2 5 - 1 1,25 x 100-= 20 % On peut également examiner le pourcentage de réduction des caries en comparant les groupes suivants par rapport au premier groupe témoin à 125 mg en ion fluor: Groupe à 250 mg en ion fluor: réduction des caries de 46% Groupe à 500 mg en ion fluor: réduction des caries de 56% Groupe à 250 mg en ion fluor + 20 % de xylitol: réduction des caries de 64% Groupe à 1000 mg en ion fluor:réduction des caries de 76% Il apparaît là encore clairement que la compo- sition selon l'invention à 250 mg en ion fluor et 20 % de xylitol a une activité de réduction des caries supérieure à celle des compositions à 250 mg en ion fluor seul et à 500 mg en ion fluor seul. On constate que l'introduction de xylitol dans la formule à 250 mg en ion fluor apporte une amélioration de la réduction des caries de 18 % (64 % - 46 %). 2ème ESSAI Cet essai a porté sur une composition selon l'invention contenant 500 mg en ion fluor et du xylitol et sur trois compositions témoins contenant respectivement 250 mg en ion fluor, 500 mg en ion fluor, 1000 mg en ion fluor. COMPOSITION SELON L'INVENTION Principes actifs: Monofluorophosphate de sodium............. 0,8000 g % Fluorure de sodium........................0,8730 g % Xylitol.............. ................... 20,0000 g % L'excipient était le même que l'excipient..DTD: décrit pour la composition n 1 de l'invention. COMPOSITION TEMOIN N 1 à 250 mg en ion fluor Principes actifs: Monofluorophosphate de sodium......... 0,7600 g % Fluorure de sodium...... ......... 0,3315 g %..DTD: 255696? L'excipient est le même que celui de la compo- sition n 1 selon l'invention. COMPOSITION TEMOIN N 2 à 500 mg en ion fluor Principes actifs: Monofluorophosphate de sodium... 0,8000 9 % Fluorure de sodium............ ... 8730 9 %..DTD: L'excipient est le même que celui de la compo- sition n 1 de l'invention. COMPOSITION TEMOIN N 3 à 1000 mg en ion fluor Monofluorophosphate de sodium........ 1,136 g % Fluorure de Sodium................... 1,878 g % L'excipient est le même que celui de la compo- sition n 1 de l'invention. Les résultats cliniques d'expérimentation de l'essai n 2 ont été rassemblés dans le tableau suivant: Tableau des résultats cliniques ESSAI N 2 ,,,,,,........ Incréments Tranche témoin n 1 témoin n 2 témoin n 3 Composition à 500mg en d'âge à 250 mg à 500 mg à 1000 mg ion fluor + 20 % xylito en ion fluor en ion fluoz en ion fluor 9 - 12 ans 0,72 0,77 0,62 0,75 - 13 ans 0, 81 0,92 0,73 0,87 11 - 14 ans 2,67 1,55 0,82 0,63 Tous âges confondus 1,4 1,10 0,72 0,75 N Un tn o %O 0N Il apparaît directement à la lecture de ce tableau que la composition selon l'invention à 500 mg en ion fluor et 20 % de xylitol possède des incréments inférieurs aux incréments des deux compositions témoins à 250 mg en ion fluor et à 500 mg en ion fluor, et du même ordre de grandeur que les incréments de la composi- tion témoin no 3 à 1000 mg en ion fluor. Ceci signifie que l'activité de réduction de caries de la composition selon l'invention est plus grande que l'activité des compositions témoins à 250 et 500 mg en ion fluor, et équivalente à l'activité de la composition témoin à 1000 mg en ion fluor. Par rapport à la composition témoin à 250 mg seul, la composition de l'invention à 500 mg en ion fluor et 20 % de xylitol entraîne une réduction de caries de 46 % (1,4 075 x 100 46 1,4 % Par rapport à la composition témoin à 500 mg en ion fluor, la composition de l'invention entraîne une réduction de caries de 32 % 1,10 - 0,75 100 32 1,10 x 100: 32 Les exemples de composition et les essais décrits dans la présente demande sont donnés à titre illustratif et ne limitent en aucun cas la présente invention. REVENDICATIONS 1 / Compositions pour l'hygiène et la santé du parodonte des gencives et des dents, se présentant sous forme de pâte, de gel ou toute autre forme convenable, caractérisées en ce qu'elles contiennent une association de sels fluorés présentant une concentration en ion fluor comprise entre 200 mg et 2.000 mg pour 100 g de composition, c'est-à-dire comprise entre 2.000 et 20.000 ppm, concentra- tion en ion fluor de préférence comprise entre 250 et l.OOOmg pour 100 g de composition, soit entre 2.500 et 10.000 ppm, du xylitol à une concentration de 5 à 50 % en poids par rapport à la composition finale, et de préférence comprise entre 10 et 25 %, au sein d'un excipient convenable. 2 / Compositions pour l'hygiène et la santé du paro- donte des gencives et des dents, se présentant sous forme de 1 pate, de gel ou toute autre forme convenable, selon la reven- dication 1, caractérisée en ce que les sels fluorés sont le monofluorophosphate de sodium, le fluorure de sodium, le bi- fluorure d'ammonium, le fluorure de manganèse, le fluorure de potassium. 3 / Compositions pour l'hygiène et la santé du paro- donte des gencives et des dents, se présentant sous forme de pâte, de gel ou toute autre forme convenable, selon la reven- dication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent une asso- ciation de monofluorophosphate de sodium et de fluorure de sodium présentant une concentration en ion fluor de 250 mg pour g de composition et du xylitol à la concentration de 20 % en poids par rapport à la composition finale, au sein d'un excipient convenable. 4 / Compositions pour l'hygiène et la santé du paro- donte des gencives et des dents, se présentant sous forme de pâte, de gel ou toute autre forme convenable, selon la reven- dication 1, caractérisées en ce qu'elle contiennent une asso- ciation de monofluorophosphate de sodium et de fluorure de sodiumprésentant une concentration en ion fluor de 250 mg pour 100 g de composition et du xylitol à la concentration de 15 % en poids par rapport à la composition finale, au sein d'un excipient convenable. / Compositions pour l'hygiène et la santé du paro- donte des gencives et des dents, se présentant sous forme de pâte, de gel ou toute autre forme convenable, selon la reven- dication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent une asso- ciation de monofluorophosphate de sodium et de fluorure de sodium présentant une concentration en ion fluor de 250 mg pour g de composition et du xylitol à la concentration de 10% en poids par rapport à la composition finale, au sein d'un excipient convenable. 6 / Composition pour l'hygiène et la santé du paro- donte des gencives et des dents, se présentant sous forme de pâte, de gel ou toute autre forme convenable, caractérisée en ce qu'elle contient 0,76 % de monofluorophosphate de sodium, 0,33 % de fluorure de sodium, 20 % de xylitol, au sein d'un excipient convenable. 7 / Compositions pour l'hygiène et la santé du paro- donte des gencives et des dents, se présentant sous forme de pâte, de gel ou toute autre forme convenable, selon la reven- dication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent une asso- ciation de bi-fluorure d'ammonium et de fluorure de sodium présentant une concentration en ion fluor de 250 mg pour 100 g de composition et du xylitol à la concentration de 20 % en poids par rapport à la composition finale, au sein d'un excipient convenable. 8 / Compositions pour l'hygiène et la santé du paro- donte des gencives et des dents, se présentant sous forme de pâte, de gel ou toute autre forme convenable, selon la reven- dication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent une asso- ciation de bi-fluorure d'ammonium et de fluorure de sodium présentant une concentration en ion fluor de 250 mg pour 100 g de composition et du xylitol à la concentration de 15 % en poids par rapport à la composition finale, au sein d'un excipient convenable. 9 / Compositions pour l'hygiène et la santé du paro- donte des gencives et des dents, se présentant sous forme de pâte, de gel ou toute autre forme convenable selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent une association de monofluorophosphate de sodium et de fluorure de sodium présentant une concentration en ion de 500 mg pour 100 g de composition et du xylitol à une concen- tration de 20 % en poids par rapport à la composition finale, au sein d'un excipient convenable. 10 / Composition pour l'hygiène et la santé du paro- donte des gencives et des dents, se présentant sous forme de pâte, de gel ou toute autre forme convenable, selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient une association de 0,800 % de monofluorophosphate de sodium, et 0,873 de fluorure de sodium, 20 % de xylitol au sein d'un excipient convenable. 11 / Compositior pour l'hygiène et la santé du paro- donte des gencives et des dents, se présentant sous forme de pâte, de gel ou toute autre forme convenable selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent une association de monofluorophosphate de sodium et de fluorure de sodium présentant une concentration en ion de 500 mg pour 100 g de composition et du xylitol à une concen- tration de 15 % en poids par rapport à la composition finale, au sein d'un excipient convenable. 12 / Composition pour l'hygiène et la santé du paro- donte des gencives et des dents, se présentant sous forme de pâte, de gel ou toute autre forme convenable, selon la reven- dication 11, caractérisée en ce qu'elle contient une associa- tion de 1,136 % de monofluorophosphate de sodium, 0,773 % de fluorure de sodium, 15 % de xylitol, ausein d'un excipient convenable.