FR 2551058 A1 19850301 FR 8313795 A 19830826 L'invention concerne la fabrication de chloroformiates t -chlorés. Pendant longtemps ces composés, de formule générale: R fi H-O-COC 1 C 1 n'ont été préparés que par chloration photochimique des chloroformiates R CH 2 O COC 1, avec formation simultanée de nombreux dérivés secondaires plus ou moins faciles à séparer du produit cherché Récemment, un nouveau procédé, qui permet d'obtenir des dérivés ( -chlorés sensiblement purs, a été dé15 crit dans des demandes de brevet français de la demanderesse, publiées sous les N 2 482 587 et 2 516 075. Ce dernier procédé prévoit notamment l'action du phosgène sur des aldéhydes de structures très variées en présence d'un catalyseur capable de générer dans le milieu ré20 actionnel une paire d'ions dont l'un est un halogénure et l'autre un cation suffisamment séparé dudit anion pour impartir à ce dernier un pouvoir nucléophile lui permettant d'attaquer la ou les fonctions aldéhydes Ce procédé entraîne la nécessité de manipuler des quantités importantes de phosgè25 ne, impliquant des mesures de sécurité très spécifiques tant en ce qui concerne le transport et le stockage du réactif que sa mise en réaction Ce réactif, très toxique a en effet une tension de vapeur particulièrement élevée dès la température ambiante. Il était donc souhaitable de disposer d'un autre procédé général de préparation des chloroformiates Cv -chlorés, plus facile à mettre-en oeuvre tant en ce qui concerne la purification du produit final, que les conditions de travail. Le procédé selon la présente invention est applicable à la préparationd'un grand nombre de chloroformiates c R CH-O-COC 1) C 1 n dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, substitué ou non et N un nombre entier, est caractérisé en ce qu'on fait réagir sur un aldéhyde de formule R(CHO)n, un dérivé trichlorométhylé, choisi parmi le chloroformiate de trichlorométhyle Cl COOCC 13 et le carbonate de di(trichlorométhyle) C 13 COCOOCC 13, en présence d'un composé capable de libérer dans le milieu, directement ou non, une paire d'ions, dont l'anion est un halogénure et dont le pouvoir attracteur du cation sur l'ion de charge opposée est suffisamment fai20 ble pour que l'anion attaque la fonction aldéhyde, le cation étant en outre non susceptible de réagir sur les fonctions chloroformiates du milieu. La réaction peut avoir lieu avec ou sans tiers solvant. Le dérivé trichlorométhylé utilisé a une tension de vapeur nettement inférieure à celle du phosgène et les risques encourus lors de la manipulation sont bien moindres. Sa préparation peut être effectuée en utilisant par exemple le procédé décrit dans Organic Synthesis 59 p 195-201 Ed. John WILEY and Sons, qui consiste à réaliser une chloration photochimique du chloroformiate de méthyle ou du carbonate de diméthyle. Le procédé selon la présente invention peut être appliqué à des composés porteurs d'une seule fonction aldéhyde et il convient aussi pour des composés porteurs de plusieurs fonctionsutilisés notamment comme intermédiaires dans la préparation de certains produits complexes du domaine pharmaceutique. Comme aldéhyde, on peut citer le formaldéhyde qui réagit quantitativement si l'on prend les précautions nécessaires pour éviter sa polymérisation mais aussi les acétaldéhyde, valéraldéhyde, chloral, acroléine et cyclo5 hexylcarboxaldéhyde ou encore le benzaldéhyde, le chloro2-benzaldéhyde ou l'aldéhyde téraphtalique Cette liste n'est pas limitative, d'autres aldéhydes plus lourds ou plus complexes pouvant aussi être utilisés comme matière première. Comme composé susceptible de libérer dans le milieu la paire d'ions convenables, on peut citer la pyridine et les alkylpyridine, les amides disubstituées à l'azote, les urées, les thiourées tétrasubstituées et avantageusement les tétrabutylurée et tétraméthylurée, les phosphoramides 15 substitués à 11 'azote dont l'hexaméthylphosphotriamide, et leurs produits de réaction avec des agents chlorurants dont le dérivé trichlorométhylé tel que précédemment défini. On peut encore citer les halogénures d'ammonium quaternaires: X N-R R 2 R R 4 R 3 o::- présente un halogène, les radicaux R 1, R 2, R 3, R 4 sont ús groupes hydrocarbonés dont la somme des atomes 25 de carbone est supérieure ou égale à 16 et de préférence tels que chaque groupe a au moins 4 atomes de carbone, afin que l'azote porteur de la charge positive soit suffisamment masqué par des substituants volumineux à son environnement immédiat, comme dans le chlorure de tributylbenzylammonium. 30 On peut également utiliser un halogénure métallique dont le cation est sequestré par un éther couronne ou un cryptant, tels que l'éther couronne 18/6 ou le diaza1,10 hexaoxa-4,7,13,16,21,24-bicyclo( 8,8,8)hexacozane et le chlorure de potassium. o+ o N O NO N 0 c o Co Dans ce qui précède par halogénure, on entend un chlorure, bromure ou iodure, le chlorure étant préféré. Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, les quantités de ce composé introduit dans le milieu sont une caractéristique pouvant présenter une certaine importance pratique mais non fondamentale Elles seront adaptées à la nature de l'aldéhyde utilisé, et également à la 15 nature du composé. On utilisera en général de 0,5 à 10 % en mole de la substance par rapport à l'aldéhyde et de préférence de 2 à 7 %- Mais dans des cas particuliers, on pourra ajouter jusqu'à 50 % de ce composé sans inconvénients majeurs. La réaction selon l'invention peut être effectuée sans solvant, notamment lorsque les réactifs sont liquides à la température choisie, ou dans un solvant inerte, c'est-à-dire aprotique et peu ou pas polaire, comme des hydrocarbures aliphatiques, chlorés ou non (tétrachlorure de carbone, chloroforme, chlorure de méthylène ou hexane) ou des hydrocarbures aromatiques comme le toluène et le chlorobenzène I 1 importe de n'utiliser que des solvants anhydres et exempts d'acide chlorhydrique dissous sous peine de voir diminuer très sensiblement le rendement du procédé Le mi30 lieu réactionnel sera de préférence maintenu à une température comprise entre -10 C et 1000 C et plus particulièrement entre O C et 70 C, cette température étant notamment fonction de la fragilité du produit final. Le mode opératoire préconisé pour effectuer la 35 synthèse selon le procédé de la présente invention consiste le plus souvent à mélanger dans un réacteur à l'abri de l'humidité l'aldéhyde et le composé selon l'invention, enprésence ou non d'un tiers solvant, à refroidir si nécessaire puis à introduire ensuite dans le milieu le dérivé trichlorométhyle et enfin à chauffer le mélange si nécessaire pour le maintenir à la température de réaction convenable. L'invention est illustrée par les exemples qui suivent, mais elle ne saurait s'y limiter et notamment le procédé selon l'invention peut être appliqué à des quantités de réactifs notablement plus importantes Le procédé de l'invention permet l'obtention aisée de chloroformiateso(chlorés qui sont notamment utilisés dans la fabrication 10 de certaines pénicillines et céphalosporines dont il est utile de protéger les fonctions acides carboxyliques pour améliorer les propriétés thérapeutiques de la structure de base Les chloroformiates t -chlorés sont également utilisables pour la N-déalkylation sélective des amines tertiaires dans la série des morphinones, comme décrit par exemple dans la demande de brevet EP O 045 234. EXEMPLE 1 Chloroformiate de chloro-1 éthyle. La réaction mise en jeu est la suivante: 20 2 CH 3 CHO + C 13 CCOO Cl 2 CH 3 CHC 2 O COC 3 Dans un réacteur de 50 ml muni d'un agitateur, d'un réfrigéant à reflux équipé d'une garde à chlorure de calcium, on introduit 3,52 g ( 0,08 mole) d'acétaldéhyde et 1,6 g ( 0,004 mole) de chlorure de chlorotétrabutylimonium 25 _ (n-Bu)2 N C -N(n-Bu)2 Cl C 11 qui peut être préparé par chauffage de tétrabutylurée, d'un agent chlorurant tel qu par exemple POC 13, COC 12, C 13 COCOC 1 3 O et C 13 COCOOCC 13. On introduit goutte à goutte, sous agitation, en 20 minutes environ, 9,5 g de C 13 COCOC 1 ( 0,048 mole) en maintenant la température entre 20 et 30 C L'agitation est prolongée 1/2 heure après la fin de l'addition. On analyse alors le milieu réactionnel par spectrométrie infrarouge et de résonance magnétique nuclé- aire sur un prélèvement d'une partie aliquote On constate ainsi que tout l' acétaldéhyde a réagi (disparition en RMN du quadruplet caractéristique à 9,7 ppm) et s'est transformé en chloroformiate de chloro-l éthyle (en RMN doublet à 1,85 ppm correspondant au proton du CH 3 et quadruplet à 6, 44 ppm pour le proton du CH); la fréquence caractéristi-1 que du carbonyle du carbonate est de 1780 cm La réaction étant complète, on a séparé les insolubles et isolé le produit final par distillation Sa température d'ébullition est de 680 C sous 18 950 Pa ( 150 mm Hg). EXEMPLE 2 Chloroformiate de chloro-l éthyle On opère comme dans l'exemple 1 mais la substance additionnelle est cette fois de la pyridine. On fait ainsi réagir 3,1 g ( 0,07 mole) d'acétaldéhyde, 0,3 g ( 0,004 mole) de pyridine et 8,5 g ( 0,043 mole) de chloroformiate de trichlorométhyle La température est maintenue 2 heures entre 20 et 25 C après la fin d'addition du chloroformiate L'analyse RMN du milieu réactionnel in20 dique à ce moment la formation de produit final avec un rendement de 96,3 %. EXEMPLE 3 Chloroformiate de chloro-1 éthyle On opère comme à l'exemple précédent mais en uti25 lisant l,lg ( 0,0035 mole) de chlorure de benzyl tri n-butylammonium anhydre, au lieu de pyridine. Le rendement de la préparation, déterminé par RMN, est de 81,3 %. EXEMPLE 4 Chloroformiate de chloro-l éthyle On opère comme dans l'exemple 3, mais sur une masse réactionnelle supérieure. On fait réagir 21,5 g ( 0,48 mole) d'acétaldéhyde, 7,6 g ( 0,024 mole) de chlorure de benzyle tri(n-butyl) 35 ammonium et 53 g ( 0,27 mole) de chloroformiate de trichlorométhyle Après la fin de la réaction, le mélange réactionnel est distillé sous pression réduite ( 2660 Pa) pour donner 60,6 g d'une fraction ayant distillé entre 20 et C Une deuxième distillation de cette fraction sous pression atmosphérique donne 52,4 g de chloroformiate de chloro2 O 1 éthyle, de point d'ébullition 117 C et indice N = 1,4220. Le rendement global est de 77 % EXEMPLE 5 Chloroformiate de chloro-1 éthyle en presence d'éther couronne et chlorure de potassium. On opère comme dans l'exemple 2 mais en utili10 sant à la place de la pyridine un mélange de 0,5 g ( 0,007 mole) de chlorure de potassium et de 1 g ( 0,0004 mole) d'éther couronne 18-6 commercialisé par MERCK-Darmstadt (RFA). Le rendement de la réaction, déterminé par RMN, 15 est de 52,4 %. EXEMPLE 6 Chloroformiate d' que tout l'aldéhyde s'est transformé en chloroformiate 25 "-chloré de formule. / \ / Cll EXEMPLE 7 Chloroformiate de chlorométhyle 30 La réaction mise en jeu est la suivante: 2 H CHO + C 13 COCOC 1 2 Cl-CH 20 CO Cl Les conditions opératoires sont spécifiques à la préparation de ce composé étant donné la réactivité 35 particulière du formaldéhyde et notamment sa facilité de polymérisation. Dans un appareillage identique à celui de l'exemple 1 on introduit d'abord 7 g ( 0,035 mole) de chloroformiate de trichlorométhyle et 1,4 g ( 0,004 mole) de 25510 58 chlorure de benzyl tri(n-butyl)ammonium anhydre, tout en refroidissant le milieu à O C, puis 2,5 g de formaldéhyde, obtenu par chauffage de 2,5 g de paraformaldéhyde préalablement séché sous vide-de 13 Pa en présence de P 205 Les vapeurs de formaldéhyde sont introduites dans le milieu réactionnel sous la surface, par l'intermédiaire d'un tube plongeant. Après une heure d'agitation à O C, on constate par analyse RMN, que la réaction est totale (singulet à 10 5,7 ppm). 9 E 551058 REVENDICATIONS 51 05 1 Procédé de préparation de chloroformiates chloré de formule: R ( CH-OCOC 1 n Cl dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné aliphatique aromatique ou un radical hétérocy10 clique, substitué ou non et N un nombre entier caractérisé en ce que l'on fait réagir sur l'aldéhyde de formule R(CHO)n un dérivé trichlorométhylé, choisi parmi le chloroformiate de trichlorométhyle Cl COOC C 13 et le carbonate de di-trichlorométhyle C 13 COCOOC C 13, en présence d'un 15 composé libérant, directement ou non, dans le milieu une paire d'ions, dont l'anion est un halogénure et dont le pouvoir attracteur du cation sur l'ion de charge opposé est suffisamment faible pour que l'anion attaque la fonction aldéhyde, le cation n'étant en outre pas susceptible de 20 réagir sur les fonctions chloroformiates du milieu. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est choisi dans le groupe constitué par la pyridine et les alkyl pyridines, les amides N-N disubstituées, les urées et thiourées tétrasubstituées, 25 les phosphoramides substituées à l'azote ainsi que leurs produits de réaction avec des agents chlorurants dont le dérivé trichlorométhyleélui-même,les halogénures d'ammonium quaternaire volumineux ou les halogénures de métaux alcalins ou alcalino terreux dont le cation est séquestré par un éther 30 couronne et un cryptan. 3 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que le composé est utilisé en proportion comprise entre 0,5 et 50 % en mole de l'aldéhyde, de préférence entre 2 à 7 %. 4 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la réaction est effectuée sans solvant, en milieu anhydre et en l'absence d'acide chlorhydrique. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant aprotique peu polaire ou non polairey en l'absence de traces d'eau et d'acide chlorhydrique. 6 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est conduit à une température de -10 C à 100 C, en particulier entre O et 70 C.