FR 2551757 A1 19850315 FR 8413875 A 19840910 n c 117 ç 7 1 i, cj II La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation d'isomères syn de formule I OR / N/R S (I) R 3-C-CO-l NCH 2 R 4 OOR 2 dans laquelle R 1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, phénylalkyle, alcoxycarbonylalkyle, acyle ou carboxyalkyle, R 2 représente l'hydrogène, un groupe pivaloyloxymiéthyle ou un groupe 15 protecteur du groupe carboxy, R 3 représente un reste hétérocyclique à 5 chaînons contenant de l'azote, de l'oxygène ou du soufre, éventuellement substitué par un groupe amino ou azido, et R 4 représente l'hydrogène, un groupe acétoxy, carbamoyloxy ou -S-Y, 20 dans lequel Y est un reste hétérocyclique éventuellement substitué. Les composés de formule I représentent une classe connue d'antibiotiques précieux du type céphalosporine décrits par exemple dans les DOS de la République Fédérale d'Allemagne n 2 223 375, 25 2 556 736, 2 702 501, 2 707 565, 2 715 385, 2 992 '036 ainsi que dans de nombreux autres brevets et publications Cette classe d'antibiotiques est caractérisée par la présence d'un groupe oximino sur la chaîne latérale 7-acylamido fixée au noyau de céphalosporine On sait que ce groupe oximino peut avoir la configuration 30 syn ou anti mais que les isomères syn sont préférés. 2 551757 Le reste hétérocyclique représenté par R 3 contient de préférence un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre comme hétéroatomes Cependant, il peut contenir en plus 1 ou plusieurs atomes d'azote Les restes hétérocycliques appropriés comprennent 5 les groupes furyle, thiényle, thiazolyle, thiadiazolyle, oxazolyle et oxadiazolyle Comme indiqué, le reste hétérocyclique peut être non substitué ou substitué par un groupe amino ou azido, de préférence par un groupe amino R 3 est de préférence un groupe thiazolyle, de préférence substitué par un groupe amino. Un groupe particulièrement préféré d'isomères syn est celui de formule Ia OR N N T S-O Ni (I a) 1 N j C-CONH-J' H 12 N '1 CH R s o 24 COOR 2 dans laquelle R 1, R 2 et R 4 sont tels que définis plus haut. Dans ces structures, le symbole R 4 peut représenter l'hydrogène Il peut aussi représenter un groupe carbamoyloxy. Cependant, il représente de préférence un groupe acétoxy ou -S-Y. Les groupes hétérocycliques appropriés que Y peut représenter sont 25 connus, par exemple d'après les nombreuses publications mentionnées plus haut Les restes hétérocycliques préférés comprennent les groupes thiadiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, triazolylpyridyle, purinyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazolyle ou triazinyle Ces restes hétérocycliques peuvent être non substitués ou peuvent porter 1, 2 ou 3 substituants Comme su Dstituants appropriés on peut citer les groupes alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, les halogènes, les groupes trihalogéno-alkyle en C 1-C 4, hydroxy, oxo, mercapto, amino, carboxyle, carbamoyle, di-(alkyl en Cl-C 4)amino, carboxyméthyle, carbamoylméthyle, sulfométhyle et méthoxycarbonylamino Les restes hétérocycliques indiqués dans l'état de la technique antérieur comme étant particulièrement préférés comprennent le groupe tétrazolyle, en particulier le 1-méthyl-l H-tétrazole-5-yle, et le groupe triazinyle, en particulier le 1,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-astriazine-3-yle, le 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-astriazine-3-yle ou le 1,4,5,6tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxoas-triazine-3-yle R 4 représente de préférence un groupe acétoxy, 15 1-méthyl-1 H-tétrazole-5-yle, ou 2,5dihydro-6-hydroxy-2-méthyl5-oxo-as-triazine-3-yle. Dans ces structures, R 1 peut représenter l'hydrogène Il peut également représenter un groupe alkyle en C 1-C 4, de préférence un groupe alkyle en C 1-C 2, en particulier un groupe méthyle Les groupes phénylalkyle appropriés comprennent le groupe phényl-alkyle en C 1-C 4, en particulier le groupe benzyle R 1 peut aussi représenter un groupe alcoxycarbonylalkyle, par exemple un groupe (alcoxy en C 1-C 4)carbonylalkyle en C 1-C 4, en particulier un groupe (alcoxy en C 1-C 4) carbonylméthyle, par exemple éthoxycarbonyl25 méthyle Les radicaux acyle appropriés comprennent le groupe alcanoyle en C 2-C 5 ou alcoxycarbonyle en Cl-C 4 R 1 peut aussi représenter un groupe carboxyalkyle, en particulier un groupe (carboxy)alkyle en C 1-C 4, par exemple un groupe carboxyméthyle. Comme on le sait dans le domaine des céphalosporines, les 30 composés peuvent se présenter sous forme d'acides libres (R 2 = H) ou de sels, par exemple de sels alcalins ou de métaux alcalino-terreux, de préférence de sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium Les composés peuvent également se présenter sous forme d'esters, par exemple d'un ester pivaloyloxyméthylique (R 2 = pivaloyloxyméthyle) D'autres groupes protecteurs du groupe carboxy pouvant être représentés par R 2 sont connus et comprennent le groupe acétoxyméthyle, 1-acétoxyéthyle, 1éthoxycarbonyloxyéthyle, 5-indanoyle ou de préférence hexanoylméthyle, phtalidyle, éthoxycarbonylméthoxyméthyle ou 3-éthoxycarbonyl-l-acétonyle. Les composés particulièrement préférés sont les isomères syn de formule Ib, OCH 3 N M S (Ib) C-CONH Hb OOH dans laquelle R'4 représente un groupe acétoxy, 1-méthyl-l H-tétrazole-5yle ou 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle, et leurs sels. Les composés de formule Ib sont les produits connus comme Céfotaxime (R'4 = acétoxy), SCE-1365 (R'4 = 1-méthyl-l H-tétrazole-5yle) et Ceftriaxone (Ro 13-9904) (R'4 = 2,5-dihydro-6-hydroxy-2méthyl-5-oxo-astriazine-3-yle), sous forme de sels de sodium 25 (Céfotaxime et SCE-1365) ou de sel disodique (Ceftriaxone). Comme déjà indiqué, les composés de formule I sont généralement connus, et divers procédés ont été proposés pour leur préparation Un de ces procédés comprend l'acylation du dérivé correspondant de l'acide 7aminocéphalosporanique, qui peut être 30 protégé, avec un dérivé réactif de l'acide de formule A N-OR (A) R 3-C-COOH dans laquelle R 1 et R 3 sont tels que définis plus haut; 51757 Les divers dérivés réactifs qui ont été proposés comprennent les esters activés Pour la préparation des isomères syn de formule I, les dérivés réactifs de l'acide de formule A doivent aussi être sous forme d'isomères syn avec une pureté aussi élevée 5 que possible et la configuration syn doit si possible ne pas être affectée par les étapes ultérieures, en particulier par l'étape d'acylation Les divers dérivés réactifs qui ont été proposés précédemment, en particulier les esters activés, ont le désavantage d'avoir une configuration syn quelque peu instable lors de la 10 préparation ou de l'utilisation ce qui augmente la formation de l'isomère anti et réduit en conséquence le rendement des isomères syn désirés. Une autre difficulté survenant dans la préparation des composés préférés de formule Ia est que dans la pratique il est nécessaire de protéger le substituant amino sur le noyau thiazolyle de la chaîne latérale avant l'étape d'acylation En l'absence d'une telle protection, des réactions secondaires peuvent se produire et réduire fortement les rendements des produits finals Cependant, l'introduction de groupes protecteurs appropriés avant l'étape d'acylation et leur élimination ultérieure s'accompagnent en général d'une perte de rendement et de pureté du produit final désiré et d'un accroissement non négligeable du temps de réaction, d'énergie, de l'effort et des coûts. La présente invention concerne un procédé selon lequel on 25 peut obtenir les isomères syn désirés avec une pureté et un rendement élevés; les isomères syn de formule Ia peuvent en particulier être obtenus avec une pureté et un rendement élevés sans qu'il soit nécessaire de protéger le substituant amino dans le noyau thiazolyle de la chaîne latérale. L'invention concerne plus particulièrement un procédé de préparation d'isomères syn de formule I et de leurs sels, procédé 6 2 2551757 selon lequel on fait réagir un isomère syn de formule II N" OR 1 (II) R'-C-CO-N Het S dans laquelle R 1 est tel que défini plus haut, R'3 représente un reste hétérocyclique à 5 chaînons contenant de l'azote, de l'oxygène ou du soufre, et éventuellement substitué par un groupe amino, amino protégé ou azido, et -N Het =N er e 'représente un reste hétérocyclique à 5 ou 6 f chaînons qui peut contenir en plus de l'atome d'azote, un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, et qui peut être substitué ou condensé à un noyau benzénique éventuellement substitué, 20 avec un composé de formule III R 5-NI r"S" ' (III) 2 o f/ N"', CH 2 R 4 COOR 2 dans laquelle R 2 et R 4 sont tels que définis plus haut, et R 5 représente l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amino, 30 si nécessaire on élimine le groupe protecteur dans le produit résultant, et, le cas échéant, on transforme un produit résultant dans lequel R 2 représente l'hydrogène en un sel ou inversement. 7 2 551757 Le procédé est effectué de façon appropriée dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure chloré, par exemple le chlorure de méthylène ou un éther, par exemple l'acétate d'éthyle, ou dans un mélange de tels solvants avec de l'eau La température de réaction est avantageusement comprise entre -40 et + 60 C, en particulier entre -15 ' et + 25 C, spécialement entre O e et C, et le temps de réaction peut varier habituellement entre 1/2 et 48 heures Les produits de départ de formule II ou III peuvent être avantageusement utilisés en quantités stoéchiométriques Il 10 peut également être avantageux d'utiliser un excès jusqu'à 25 % du composé de formule II. Comme indiqué, pour la préparation de composés dans lesquels R 2 représente l'hydrogène (ainsi que les sels de ces composés), il est avantageux de protéger le groupe carboxy du produit de départ de formule II Les groupes protecteurs appropriés sont connus et ne comprennent pas seulement ceux cités plus haut à titre de référence comme les significations possibles de R 2, mais aussi des groupes protecteurs tels que les esters silyliques, en particulier les groupes triméthylsilyle, qui peuvent par exemple 20 être introduits par réaction de l'acide libre avec le N,O-bistriméthylsilylacétamide. Comme déjà indiqué, le groupe 7-amino du produit de départ de formule III peut être également protégé Lh encore, les groupes protecteurs appropriés sont connus et comprennent par 25 exemple le groupe triméthylsilyle, qui peut par exemple être introduit simultanément lors de la protection du groupe carboxy. Lorsque dans le produit désiré R 3 contient un substituant amino dans le noyau hétérocyclique, le produit de départ correspondant de formule II peut contenir ce substituant amino sous forme 30 libre ou sous forme protégée Comme déjà indiqué, la protection n'est en général pas nécessaire Si la protection est toutefois désirée, elle peut être effectuée selon les méthodes habituelles, les groupes protecteurs appropriés étant connus. Après réaction des composés de formule II et III, toute étape ultérieure pour éliminer les groupes protecteurs peut être effectuée selon les méthodes habituelles La transformation de l'acide libre (R 2 = H) en ses sels et réciproquement peut également être effectuée selon des méthodes connues. Les produits résultants peuvent être isolés et purifiés selon des méthodes habituelles. Le procédé de l'invention utilise ainsi comme dérivés réactifs de l'acide de formule A, des thioesters hétérocycliques La Demanderesse a trouvé de façon surprenante que ces amides peuvent être préparés et utilisés avec un contrôle pratiquement complet de la géométrie de la configuration syn C=N- De plus, on a trouvé de 15 façon surprenante que lorsqu'il y a un groupe amino dans le reste hétérocyclique de ces amides, les esters ne sont pas auto-réactifs. La protection de ce groupe amino avant l'acylation ultérieure n'est donc pas essentielle (bien qu'on ne l'exclut pas si elle s'avère nécessaire pour quelque raison). Les isomères syn de formule II sont nouveaux et font -N Het, aussi partie de l'invention La nature du reste n'est S pas critique, les composés préférés étant déterminés par-des facteurs tels que la facilité de formation et la disponibilité des produits de départ Cependant, il signifie de préférence un groupe 2-thioxo-pyridine-1-yl-2-thioxobenzothiazoline-3-yle Les composés préférés de formule II correspondent aux composés finals préférés, à savoir les isomères syn de formules I Ia et I Ib 30 N JOR 1 N C-CO-N Het, (I Ia) 2 S s N, OCH 3 ,-",, (I Ib) N t -C-CO-N Het, dans lesquelles Rl et S, sont tels que définis plus haut. S Conformément à l'invention, les isomères syn de formule II peuvent être préparés de façon appropriée en transformant en amide un isomère syn de formule IV N O Ri l 1 (IV) Ri-C-COOH dans laquelle R 1 et R'3 sont tels que définis plus haut. La transformation en amide peut par exemple être effectuée par réaction avec un composé de formule V Hat C Hs S et (V) dans laquelle les deux groupes Het C sont identiques et signifient un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote, un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et qui peut être substitué ou condensé à un noyau benzénique éventuellement substitué. La réaction est effectuée de façon appropriée en présence d'une tri-(alkyl inférieur) ou tri(aryl)phosphine ou d'un phosphite de tri-(alkylinférieur) ou triaryle, en particulier la triphénylphosphine La température de la réaction peut par 51757 exemple être comprise entre -30 et + 50 C, en particulier entre -20 et + 25 C, de préférence entre -5 et + 5 C La réaction est effectuée de façon appropriée dans un solvant organique, inerte exempt de groupe hydroxy, par exemple un hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène Lorsqu'on désire un composé de formule II dans laquelle R 3 représente un hétérocycle substitué par un groupe amino protégé, le groupe protecteur du groupe amino peut naturellement être introduit avant ou après la réaction. Comme indiqué précédemment, les isomères syn de formule I 10 sont en général des antibiotiques connus En particulier, ils sont indiqués comme agents antibactériens comme mis en évidence dans des essais in vitro, par exemple dans des essais de dilution en série, à une concentration comprise par exemple entre 0,01 et 50 pg/ml, et dans des essais in vivo chez la souris à des doses comprises par exemple entre 0,1 et 100 mg/kg, contre une grande variété de souches telles que Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Streptococcus faecalis, E Coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Shigella dysenteria, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Serrata marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis et Nesseria gonorrhoae. Les composés sont donc utiles comme antibiotiques actifs contre les bactéries Pour cette utilisation, la dose variera naturellement en fonction du composé utilisé, du mode d'administration et du traitement désiré Cependant, des résultats satisfaisants sont en général obtenus lorsque les composés sont administrés à une dose quotidienne comprise entre 1 et 6 g, avantageusement en doses fractionnées de 2 à 4 fois par jour sous forme de 30 doses unitaires contenant chacune d'environ 0,25 à environ 3 g de il substance active, ou sous une forme à libération retardée. Les composés dans lesquels R 2 représente l'hydrogène peuvent être utilisés sous forme d'acide libre ou sous forme d'un sel physiologiquement acceptable, ces sels ayant le même ordre d'activité que les acides libres Les sels appropriés comprennent les sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, en particulier de métaux alcalins tels que le sel de sodium Les composés peuvent être associés à des diluants ou véhiculeurs habituels pharmaceutiquement acceptables et éventuellement à d'autres excipients; ils peuvent être administrés sous forme de capsules ou de préparations injectables. Le procédé de préparation des composés de formule II et les composés de formule II se rapprochent de ceux indiqués dans le brevet européen n 37380 Cependant, il est surprenant premièrement 15 que les produits intermédiaires de formule II peuvent être produits et isolés sous une forme essentiellement pure selon un procédé pratiquement identique à celui décrit dans ledit brevet européen, et deuxièmement que ces produits intermédiaires qui sont des amides, agissent efficacement comme dérivés réactifs des acides de formule 20 IV afin de fournir les produits finals de formule I. La présente invention concerne en particulier l'utilisation de composés de formule II essentiellement purs ou au moins de mélanges (par exemple avec les composés de formule II dudit brevet européen) dans lesquels les composés de formule II de la présente 25 invention prédominent, dans des proportions d'au moins 60, de préférence 70, plus préférablement 80, spécialement 90 % dans le procédé de préparation des composés I. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Dans ces exemples, toutes les 30 températures sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1: Acide 7-i l 2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-syn-méthoximinol acétamido 3 céphalosporanique (Céfotaxime) On met en suspension 2,72 g d'acide 7-aminocéphalospo5 ranique dans 50 ml de chlorure de méthylène On ajoute 3,5 ml de N,O-bis-(triméthylsilyl)acétamide et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à obtention d'une solution limpide On ajoute 3,5 g de 3-l 2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-synméthoximinoacétyllbenzothiazoline-2-thione et on agite le mélange pendant 10 15 heures à une température comprise entre 35 et 40 On extrait ensuite la solution avec 2 g de KHCO 3 et 40 ml d'eau et on sépare les phases par filtration On extrait la phase aqueuse avec un mélange d'acétate d'éthyle/n-butanol ( 8/2) à p H 2 et avant la séparation des phases, on sature la phase aqueuse avec (NH 4)25 04 On 15 lave la phase organique deux fois avec 100 ml d'une solution de Na Ci et on l'évapore à siccité On agite le résidu cristallin avec 100 ml d'éther diéthylique, on le filtre et on le lave avec de l'éther On obtient le composé du titre F = 2050 (décomp); rendement 4,2 g; ce qui correspond à un rendement théorique de 92 % en isomère syn pur. 20 EXEMPLE 2: Acide 7-J l 2-( 2aminothiazole-4-yl)-2-syn-méthoximino) acétamidoi 3-f l 2,5-dihydro-6hydroxy-2-méthyl-5-oxoa,s-triazine-3-yl)-thiolméthyl -3-céphhme-4carboxylique (Ceftriaxone) En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient le composé du titre sous forme pure; F = 120 (décomp). 255 1757 EXEMPLE 3: Acide 7-i l( 2-aminothiazole-4-yl)-2-syn-méthoximinolacétamido -3-( 1-méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl3-céphème-4-carboxylique (SCE 1365) En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 4: 3 _l 2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-syn-méthoximino-acetyll 10 benzothiazoline-2-thione (Composé II) Sous atmosphère d'azote absolument anhydre et à la température ambiante on met en suspension 10,1 g d'acide 2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-syn-méthoximinoacétique, 20, 3 g de disulfure de 15 bis-(benzothiazole-2-yl) et 0,16 g de bromure de benzyltributylammonium dans 100 ml d'acétone anhydre On mélange ensuite la suspension par portions à -5 avec 16 g de triphénylphosphine On ajoute ensuite goutte à goutte 5,1 g de triéthylamine en l'espace de minutes, après quoi la température augmente jusqu'à la tempé20 rature ambiante On agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante, on le refroidit à -5 , on le filtre et le lave avec de l'acétone refroidi à la glace Après recristallisation du produit à l'état brut dans du tétrahydrofuranne et séchage, on obtient un produit jaune doré; point de décomposition = 274 . 25 Spectre IR: 3400 (fort), 3240 (moyennement fort), 3100 (moyen), 2940 (faible), 1722 (fort), 1600 (très fort), 1533 (très fort), 1460 (très fort), 1370 (fort), 1315, 1305 (très fort, épaulement), 1280 (fort), 1230 (très fort), 1185 (faible), 1150 (fort, épaulement), 1120 (faible), 30 1080 (moyen), 1045 (moyen), 1020 (faible), 985 (fort), 940 (moyen), 880 (faible), 865 (très faible), 850 (faible), 840 (faible), 790 (faible), 750, 740 (fort, épaulement). 14 2551757 REVENDICATIONS 1 Un procédé de préparation d'isomères syn de formule I N OR " D ES (I) R 3-C-CO-NH 1 -; -' CH 2 R 4 tîR 2 dans laquelle R 1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, phénylalkyle, alcoxycarbonylalkyle, acyle ou carboxyalkyle, R 2 représente l'hydrogène, un groupe pivaloyloxyméthyle ou un groupe 15 protecteur du groupe carboxy, R 3 représente un reste hétérocyclique à 5 chaînons contenant de l'azote, de l'oxygène ou du soufre, éventuellement substitué par un groupe amino ou azido, et R 4 représente l'hydrogène, un groupe acétoxy, carbamoyloxy ou -S-Y, 20 dans lequel Y est un reste hétérocyclique éventuellement substitué, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un isomère syn de formule II N OR 1 R-C-CO-N Het S dans laquelle R 1 est tel que défini plus haut, R'3 représente un reste hétérocyclique à 5 chaînons contenant de l'azote, de l'oxygène ou du soufre et éventuellement substitué par un groupe amino ou azido, et - Het, représente un reste hétérocyclique à 5 ou 6 S chaînons qui peut contenir en plus de l'atome d'azote, un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, et qui peut être substitué ou condensé à un noyau benzénique éventuellement substitué, avec un composé de formule III 1 (III) Dû"" N COOR 2 dans laquelle R 2 et R 4 sont tels que définis plus haut, et R 5 représente l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amino, si nécessaire on élimine le groupe protecteur dans le produit résultant, et, le cas échéant, on transforme un produit résultant 25 dans lequel R 2 représente l'hydrogène en un sel ou inversement. 2 Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare les isomères syn de formule Ia OR 1 S N C-CON H H 2 N 52 O 7 SCHH 2 R 4 COOR 2 1 A dans laquelle R 1, R 2 et R 4 ont les significations données à la revendication 1 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3 Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare les isomères syn de formule Ib JAE 3 N N -c"l (Ib) H 2 N le HR 2 S dans laquelle R'4 représente un groupe acétoxy, 1-méthyl-1 H-tétrazole-5yle ou 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3-yle, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4 Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que dans l'isomère syn de formule II, le reste N Het est le groupe 3-thioxo-benzothiazoline-2-yle. S S Un procédé de préparation d'un isomère syn de formule II tel que spécifié à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme un isomère syn de formule IV OR /( 1 R-C-COOH (IV) dans laquelle R 1 et R'3 sont tels que définis à la revendication 1, 30 en amide. 6 Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la transformation en amide est effectuée par réaction avec un composé de formule V (voir formule page suivante) 17 2551757 Het C-S-S-C Het (y) N s N5 dans laquelle les deux groupes Jetc sont identiques et signifient un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote, un ou deux autres hétéroatomes 10 choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et qui peut être substitué ou condensé à un noyau benzénique éventuellement substitué. 7 Les isomères syn de formule II selon la revendication 1. 8 Les isomères syn selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule I Ia, NJ OR/ g -C ON Het (I Ia) H 2 N t S $ dans laquelle R 1 et -N Het, sont tels que définis à la Et revendication 1 S 9 Les isomères syn selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I Ib,Nr OCH 3 N_ -c O-N Het (I Ib) H 2 N -SJ S dans laquelle -N Het a est tel que défini à la revendication 1. S Un composé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3-l 2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2synméthoximinoacétyl lbenzothiazoline-2-thione. 11 Les isomères syn de formule I OR 1 O OOR 2 dans laquelle R 1 à R 4 ont les significations données à la revendication 1 et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus selon le procédé 15 tel que spécifié à la revendication 1.