FR 2551436 A1 19850308 FR 8413013 A 19840821 La présente invention invention se rapporte à de nouveaux 16-fluoro-16,17- didéshydro-prostano-ides, à un procédé pour leur préparation, à des produits intermédiaires servant dans leur synthèse et à leurs utilisations thérapeutiques, notamment dans les indications habituelles des prostaglandines naturelles. Les composés selon l'invention sont des prostanoides énantiomères ou racémiques répondant à la formule (I) (I) R 3 R 4 16 17 x/CF=CH-(CH)m-R 7 R 6 dans laquelle R représente 1) -OH ou -OR', R' étant un groupe alkyle en C 1-C 6 éventuellement substitué par un groupe phényle ou par un groupe monocycloalkyle ou par un noyau hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique contenant au moins un hétéroatome choisi parmi O, S et N; R" 2) un groupe -N' \ R"' dans lequel chacun des symboles R" et R"' représente, indépendamment de l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6, un groupe phényle ou un noyau hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique contenant au moins un hétéroatome choisi parmi O, S et N; ou bien R" et R"' forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un noyau hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique contenant facultativement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S et N; 2 2551436 3) un groupe -W-(CH 2)1 n-X dans lequel W représente -0 ou -NH-, N est un nomibre de 1 A 4 et X représente un groupe -OR' ou un groupe -N dans lesquels R', R" et R"' R"' ont les significations indiquées ci-dessus; ou bien 4) un groupe -NH 502RI dans lequel RIV représente un groupe alkyle en C 1-C 4, phényle ou phényle substitué par un groupe alkyle en C-C 4; l'un des symboles R 1 et R 2 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, ou bien R 1 et R 2, pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des symboles R 3 et R 4 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxyou bien R 3 et R 4 représentent tous deux l'hydrogène ou bien encore, pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des symboles R 5 et R 6 représente un groupe hydroxy et l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6, alcényle en C 2-C 6, alcynyle en C 2-C 6 ou phényle; m est égal à O ou représente un nombre de 1 à 3; R 7 représente un groupe alkyle en C 1-C 6, monocycloalkyle en C 3C 7, phényle non substitué ou phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyles en C 1-C 4, alcoxy en C 1- C 4, trihalogénoalkyle en C 1-C 4 les halogènes, un groupe w V V -N i dans lequel chacun des symboles RV et RVI représente, R V indépendamment de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou phényle; ou bien R 7 représente un noyau hétéromonocyclique 30 pentatomique ou hexatomique contenant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, S et N, et portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les groupes alkyles en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, phényle et phénoxy; A représente -CH=CH-, trans, -CH 2-CH 2 ou -C C-, et le 35 symbole représente une liaison simple ou une double liaison cis, étant spécifié que R 3 et R 4 ne forment pas un groupe oxo lorsque R 1 et R 2 forment un groupe oxo. 3 2551436 L'invention comprend les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique médical ou vétérinaire des composés de formule (I) ainsi que tous les isomères possibles de formule (I), par exemple les antipodes optiques, c'est-à-dire les énantiomères, et les mélanges racémiques des antipodes optiques, les isomères géométriques et leurs mélanges, les épimères et leurs mélanges, et les mélanges des diastéréoisomères Ainsi par exemple, en particulier, lorsque la double liaison entre le carbone C 16 et le carbone C 17 de la formule (I) peut se trouver en configuration Z (c'està-dire cis) ou en confi10 guration E (c'es-&-dire trans), il est spécifié que l'invention comprend à la fois les isomères Z et E séparés et les mélanges Z, E, c'est-à-dire les mélanges contenant les isomères Z et les isomères E dans des proportions quelconques. Dans toute la présente demande, les groupes alkyle, alcényle 15 et alcynyle ainsi que les parties aliphatiques des groupes alcoxy peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Un groupe alkyle en C 1-C 6 est de préférence un groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou tert-butyle. Un groupe alkyle en C 1-C 4 est de préférence un groupe 20 méthyle ou éthyle. Un groupe alcényle en C 2-C 6 est de préférence un groupe vinyle ou allyle. Un groupe alcynyle en C 2-C 6 est de préférence un groupe éthynyle ou propargyle. Un groupe alcoxy en C 1-C 4 est de préférence un groupe méthoxy ou éthoxy. Un groupe trihalogénoalkyle en C 1-C 4 est de préférence un groupe trihalogénométhyle, plus spécialement trifluorométhyle. Un halogène est de préférence le chlore ou le brome. Lorsque, en référence aux définitions données ci-dessus pour les substituants de la formule (I), R représente un groupe -OR', dans lequel R' représente un groupe alkyle en C 1-C 6 non substitué, il s'agit de préférence d'un groupe alkyle en C 1-C 4, en particulier méthyle ou éthyle. Lorsque R' représente un groupe alkyle en Ci-C 6 substitué par un groupe monocycloalkyle, il s'agit de préférence d'un groupe monocycloalkyle en C 3-C 7, en particulier cyclopentyle ou cyclohexyle. 3 7 Peprtcle Lorsque R' ou l'un des symboles R" et R"' représente un groupe alkyle en C 1-C 6 substitué par un noyau hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique comme indiqué ci-dessus, le noyau hétéromonocyclique est par exemple un noyau furyle, tétrahydrofuryle ou pyridyle. R" Lorsque R représente un groupe -N dans lequel R"' chacun des symboles R" et R"' représente, indépendamment de l'autre, un groupe alkyle en C 1 C 6, ce groupe alkyle est de préférence en C -C et plus spécialement un groupe méthyle ou éthyle. 1 4 R"i Lorsque R représente un groupe -N Y dans lequel R" et R"' pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés forment un noyau hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique tel que défini ci-dessus, il s'agit de préférence d'un noyau 20 morpholino, thiomorpholino, pipéridino ou pipérazino. Les groupes -OR' préférés sont les groupes méthoxy et éthoxy. p Rl Les groupes -N préférés sont les groupes amino, ,I diméthylamono et diéthylamino. Lorsque R représente un groupe -W-(CH 2)n-X comme indiqué ci-dessus, de préférence W représente -O-, N est égal à 2 et X représente -OR', R' étant un groupe alkyle en C 1-C 4: en particulier 30 méthyle ou éthyle. Le groupe éthoxy-éthoxy constitue un groupe -W-(CH 2)n-X préféré. Lorsque R représente un groupe -NH-SO 2-RIV tel que défini ci-dessus, de préférence R représente un groupe alkyle en C 1-C 4, en particulier méthyle: le groupe méthane-sulfonylamino représente un groupe -NH-502-RIV particulièrement apprécié. Lorsque R 7 représente un groupe alkyle en C 1-C 6, il s'agit de préférence, lorsque m est égal à O, d'un groupe alkyle en C 3-C 5, en particulier n-propyle, n-butyle ou n-pentyle. Lorsque R 7 représente un groupe monocycloalkyle en C 3-C 7, il s'agit de préférence d'un groupe monocycloalkyle en C 5-C 7 et plus particulièrement d'un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle. Lorsque R 7 représente un groupe phényle substitué comme indiqué ci-dessus, les substituants préférés sont les groupes trihalogénométhyle, en particulier trifluorométhyle, et les halogènes, 10 en particulier le chlore. Lorsque R 7 représente un noyau hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique tel que défini ci-dessus, il peut s'agir d'un noyau saturé ou insaturé. De préférence, il s'agit d'un noyau hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique insaturé contenant au moins un hétéroatome choisi parmi O, S et N. Lorsque R 7 représente un noyau hétéromonocyclique pentatomique insaturé, ce noyau contient de préférence 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et il s'agit en particulier d'un noyau furyle, thiényle, pyrrolyle ou isoxazolyle; lorsque R 7 représente un noyau hétéromonocyclique hexatomique insaturé, ce noyau contient de prérérence 1 ou 2 atomes d'azote et il s'agit en particulier d'un noyau pyridyle ou pyrazinyle. De préférence, dans la formule (I) ci-dessus, R représente 25 1) -OH ou OR', R' étant un groupe alkyle en C 1-C 6 non substitué, R" en particulier méthyle ou éthyle; 2) un groupe -N dans lequel chacun des symboles R" et R"' représente indépendamment de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, en particulier 1 6 méthyle ou éthyle; ou bien 3) un groupe -W-(CH 2)n-X dans lequel W représente -O-, N est égal à 2 et X représente -OR', R' ayant les significations indiquées ci-dessus. De préférence R 1 représente un groupe hydroxy et R 2 l'hydro35 gène ou bien R 1 et R 2 pris ensemble forment un groupe oxo; 6 2551436 R 3 représente un groupe hydroxy et R 4 l'hydrogène ou bien R 3 et R 4 représentent tous deux l'hydrogène; et l'un des symboles R 5 et R 6 représente un groupe hydroxy et l'autre l'hydrogène. De préférence, m est égal à O et R 7 représente a) un groupe alkyle en C 3-C 5 ou b) un groupe monocycloalkyle en C 5-C 7, en particulier cyclopentyle ou cyclohexyle; ou bien c) un groupe phényle éventuellement substitué par des halogènes ou des groupes trihalogénométhyle; ou bien d) un noyau hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique insaturé contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis 10 parmi O, S et N. De préférence, R représente -OH ou un groupe -OR' dans lequel R' est un groupe alkyle en C 1-C 4, en particulier méthyle ou éthyle; et R 7 représente un groupe phényle éventuellement substitué par des halogènes, en particulier le chlore, ou des groupes trihalo15 génométhyle, en particulier trifluorométhyle. Les sels des composés de formule (I) qui sont acceptables pour l'usage pharmaceutique médical ou vétérinaire sont des sels de basesminéraleset organiques acceptables pour l'usage pharmaceutique médical ou vétérinaire ou des sels d'acidesminéraux et orga20 niques acceptables pour l'usage pharmaceutique médical ou vétérinaire. Les bases minérales sont par exemple les hydroxydes de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, ou de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium. Les bases organiques sont par exemple l'hydroxyde d'ammonium 25 et les amines aliphatiques ou aromatiques, entre autres la triéthylamine, la triméthylamine, l aniline et la toluidine. Les acides mirnéraux sont par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique et les acides organiques sont par exemple les acides glycolique, lactique, oxalique, 30 malonique, malique, maléique, tartrique, citrique, fumarique, cinnamique, mandélique, salicylique, méthanesulfonique et ptoluènesulfonique. Dans les formules apparaissant dans la présente demande, un trait en pointillé (IéIl) indique un substituant du cycle en configuration a, c'est-a-dire un substituant qui se trouve au-dessous 7 ME 25 1436 du plan du cycle et un trait en forme de coin () désigne un substituant du cycle en position P, c'est-à-dire au-dessus du plan du cycle De même, les traits en pointillé (,,û,) et les traits en coin ( _) indiquent des substituants d'une chaÂne en configuration respective a et P. Un trait ondulé (Nt) indique qu'un substituant peut être en configuration a ou en configuration P ou dans les deux configurations. Par conséquent, lorsque,dans une formule, un substituant 10 est affecté d'une liaison représentée par un trait ondulé, la formule peut représenter un composé portant le substituant uniquement en configuration a ou uniquement en configuration P mais elle peut également représenter un mélange des deux composés portant les substituants en configuration a et en configuration P En outre, 15 on a assigné aux centres chiraux les configurations absolues "R" ou "S" selon la procédure de règle séquentielle de l'Union Internationale de Chimie pure et appliquéepour la Nomenclature de la Chimie Organique (J O C 35 9 2849, 1970) En l'absence de toute précision, l'invention comprend à la fois les épimères "R" et "S" 20 isolés et les mélanges "R, S". Une classe préférée de composés de l'invention consiste en les composés de formule (I) dans laquelle: R représente 1) un groupe -OH ou -OR' dans lequel R' est un groupe alkyle en C -C 6; ou bien 25 p 2) un groupe -N dans lequel chacun des \ R"' symboles R" et R"' représentent, indépendamment de l'autre, l'hydrogène ou un 30 groupe alkyle en C 1-C 6; ou bien 3) un groupe-W-(CH 2)n-X dans lequel W représente -O-, N égale 2 et X représente -OR', R' étant un groupe alkyle en C 1-C 6; L'un des symboles R 1 et R 2 représente l'hydrogène et l'autre 35 un groupe hydroxy ou bien R 1 et R 2 pris ensemble forment un groupe oxo; - l'un des symboles R 3 et R 4 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy ou bien R 3 et R 4 représentent tous deux l'hydrogène l'un des symboles R 5 et R 6 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy; m est égal à; R 7 représente un groupe alkyle en C 3-C 5; cycloalkyle en C 5-C 6; phényle non substitué ou phényle substitué par des halogènes ou des groupes trihalogénométhyle; ou un noyau hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique insaturé contenant 1 ou 2 hétéroatomes 10 choisis parmi 0, S et N. A représente -CH=CH en configuration trans ou -C- C; et le symbole représente une double liaison cis ou une liaison simple, et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique 15 médical ou vétérinaire. Dans la classe préférée ci-dessus, les groupes alkyle en C 1-C 6 sont de préférence des groupes alkyle en C 1-C 4 et les significations préférées pour R 7 sont n-propyle, n-butyle, n-pentyle, cyclopentyle, cyclohexyle, phényle, chlorophényle, trifluorométhyl20 phényle, furyle, thiényle, pyrrolyle, isoxazolyle, pyridyle ou pyrazinyle. Une classe particulièrement appréciée de composés de l'invention consiste en les composés de formule (I) dans laquelle R représente -OH ou -OR' avec R' égal alkyle en C 1-C 4; 25 R 1 représente un groupe hydroxy et R 2 l'hydrogène ou bien R 1 et R 2 pris ensemble forment un groupe oxo; R 3 représente un groupe hydroxy et R 4 l'hydrogène ou bien R et R représentent tous deux l'hydrogène; 3 4 l'un des symboles R 5 et R 6 représente l'hydrogène et l'autre 30 un groupe hydroxy; m est égal à; R 7 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un groupe trifluorométhyle-; A représente -CH=CH en configuration trans ou -CEC; et 35 le symbole représente une double liaison cis ou une liaison simple, et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique médical ou vétérinaire. Dans la classe particulièrement préférée dont il vient d'être question, la signification préférée pour A est -CH=CH en configuration trans. Comme exemples de composés particuliers selon l'invention, on citera: l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 alla,15 R-trihydrpxy-16-fluoro-prosta5,13,16-triénoique et son ester méthylique; l'acide 5 Z,16 Z-9 alla 15 R-trihydroxy-16-fluoroprosta-5,16diène-13-ynoïque et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla,15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-cyclohexyl-prosta-5, 13,16-triénoïque et son ester méthylique; l'acide 5 Z,16 Z-9 a,lla,15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-diène-13ynoique et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 alla,15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20trin or-17-phényl-prosta-5, 13,1 16triénoique et son ester méthylique; 20 l'acide 5 Z,16 Z-9 alla,15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-phényl-prosta-5,16-diène-13ynoique et son ester méthylique; l'acide 5 Z:13 E,16 Z-9 alla,15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,13,16triénoique et son ester méthylique; l'acide 5 Z,16 Z-9 alla,15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,16-diène-13ynoique et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla,15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-thiényl)-prosta-5,13,16triénoique et son ester méthy30 lique; l'acide 5 Z,16 Z-9 a,lla,15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-thiényl)-prosta-5,16-diène13-ynoique et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-tla,15 Rdihydroxy-16-fluoroprosta-5,13,16-triénoique et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 R-dihydroxy-16-fluoro-20méthyl-prosta5,13,16-triénoique et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxolla,15 R-dihydroxy-16-fluoro-20éthyl-prosta-5,13,16-triénoique et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy-16fluoro-18,19, -trinor-17-phényl-prosta-5,13,16-triénoique et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 R-dihydroxy-16-fluoro-18, 19,20-trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,13,16-triéno Yque et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 R-dihydroxy-16-fluoro-18, 19, -trinor-17-( 2 '-thiényl)-prosta-5,13,16-triénoique et son ester 15 méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 R-dihydroxy-16-fluoro-18, 19,20-trinor-17-( 3 '-pyridyl)-prosta-5,13,16-triénolque et son ester méthylique; l'acide 13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19, 2020 trinor-17-phényl-prosta-13,16-diénolque et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 S-hydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17phényl-prosta-5,13,16-triénolque et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-pyridyl)prosta-5,13,16-triénoique et son ester méthy25 lique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 S-hydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-pyridyl)-prosta-5, 13,16-triénoïque et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy-16-fluoro-18,19,2030 trinor-17-phényl-prosta-5,13,16-triénoîque et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy-16fluoro-prosta-5,13, 16-triénoique et son ester méthylique; l'acide 13 E, 16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor17-phényl-prosta-13,16diénoique et son ester méthylique; et les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique médical ou vétérinaire des acides libres. Les conpos Cs de formule (I) sont préparés par un procédé qui se caractérise en ce que: 1) on soumet à réduction ou réaction de Grignard le groupe carbonyle en C 15 d'un composé de formule (II) R> 1 C O Ra x A C>-c 3 ' 4 II o dans laquelle A, m et R 7 ont les significations indiquées ci-dessus; R a les mêmes significations que R ci-dessus ou représente a un groupe -OQ dans lequel Q est un groupe protecteur de la fonction carboxylique; l'un des symboles R'1 et R'2 représente l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy libre ou protégé ou bien R'1 et R'2 pris ensemble forment un groupe oxo protégé; et l'un des symboles R'3 et R'4 représente l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy libre ou protégé ou bien R'3 et R'4 20 représentent tous deux l'hydrogène ou bien R' et R' pris ensemble forment un groupe oxo protégé et, dans un ordre quelconque, on élimine les groupes protecteurs éventuellement présents et, si on le désire, on sépare'le mélange épimère des composés hydroxylés en 15 S et 15 R ainsi obtenus en les épimères individuels; ou bien 2) on soumet à déhydrohalogénation sélective un composé de formule (III) 3 o 2 " C/C-O R(c (I 2)I) dans laquelle R, m et R 7 ont les significations indiquées ci- dessus, l'un des symboles R" 1 et R" 2 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy libre ou protégé ou bien Rit'1 et R" 2, pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des symboles R" 3 et R" 4 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy libre ou protégé ou bien R" 3 et R" 4 représentent tous deux l'hydrogène ou, pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des symboles R'5 et R'6 représente un groupe hydroxy libre ou protégé et l'autre l'hydrogène, un groupe 10 alkyle en C 1-C 6, alcényle en C 2-C, alcynyle en C 2-C 6 ou phényle et Y représente le chlore, le brome ou l'iode, et on élimine les groupes protecteurs éventuellement présents, ce qui donne un composé de formule (I) dans laquelle A représente -C-C; ou bien 3) on oxyde un composé de formule (IV) R d' R ' ' ' COR (i v) 3 3 R"' 5 6 dans laquelle R A, m et R 7 ont les significations indiquées ci-dessus; l'un au moins des symboles R"'i, R"'2 R"'3 et R"t 4 représente un groupe hydroxy libre et les autres ont respectivement les significa25 tions indiquées ci-dessus pour R"i, R"'2, R"'3 et R" 4, à l'exception du groupe oxo; l'un des symboles R" 5 et R" 6 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C 6, alcényle en C 2-C 6: alcynyle en C 2-C 6 ou phényle, et l'autre est un groupe hydroxy protégé, et on élimine les 30 groupes protecteurs, ce qui donne, selon le produft de départ mis en oeuvre, soit un composé de formule (I) dans laquelle Ri et R 2 pris ensemble, forment un groupe oxo, soit un composé de formule (I) dans laquelle R 3 et R 4 pris ensemble forment un groupe oxo, ou un mélange de ces produits d'oxydation et, dans ce cas, on sépare le mélange obtenu en les produits d'oxydation individuels; ou bien 4) on fait réagir un composé de formule (V) H OH 9 È (Y) " 5 A' C / C F= CH ( C E 2)m-R 7 R O R '4 R' R' 6 dans laquelle R'3 R'4, R'5 R'6, m et R ont les significations indiquées ci-dessus et A' représente -CH=CH; en configuration trans, 15 -CHI 2-CH 2, -C=C ou -CH=CY-, Y ayant les significations indiquées ci-dessus, avec un réactif de Wittig contenant un groupe de formule -(CH 2)4-COR dans lequel R a les significations indiquées ci-dessus, et on élimine les groupes protecteurs éventuellement présents, ce qui donne un composé de formule (I) dans laquelle le symbole _20 représente une double liaison cis, R 1 représente un groupe hydroxy et R 2 l'hydrogène et, si on le désire, on convertit le composé obtenu en le composé correspondant de formule (I) dans laquelle R représente l'hydrogène et R 2 un groupe hydroxy, ou en le composé correspondant de formule (I) dans laquelle R 1 et R 2 pris ensemble 25 forment un groupe oxo; et si on le désire, on convertit un composé de formule (I) dans laquelle R représente -OH et dans laquelle les groupes hydroxy présents peuvent être libres ou protégés, ou un dérivé réactif d'un tel composé, en un composé de formule (I) dans laquelle R a une signi- ficatiorr autre que -OH par des réactions d'estérification ou d'amidation suiviesde l'élimination des groupes protecteurs éventuellement présents et/ou,si on le désire, on salifie un composé de formule ( 1) ou on obtient un composé de formule ( 1) à l'état libre à partir d'un 5 de ses sels, et/ou, si on le désire, on sépare un mélange d'isomères de formule (I) en les isomères individuels. La condition limitative indiquée ci-dessus pour ce qui concerne les substituants RI, R 2, R 3 et R 4 de la formule (I) et visant à exclure la présence simultanée d'un groupe oxo dans les positions 9 et Il s'applique également aux substituants correspondants en 9 et I 1 des autres formules figurant dans la présente demande, par exemple des formules (I" à (IV) cidessus, de sorte que la présence simultanée d'un groupe oxo libre ou protégé dans les deux positions 9 et Il doit être considérée comme exclue dans tous les 15 cas. Dans les formules (Il à (V) ci-dessus, un groupe hydroxy protégé est un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié qu'on peut convertir facilement en groupe hydroxy libre dans des conditions acidesou basiquesménagées. Comme exemples de groupes hydroxy éthérifiés, on citera les éthers silyliques, par exemple les éthers trialkylsilyliques comme les éthers triméthyl-, diméthyl-, tert-butyl-, diméthylisopropyl ou diméthyléthylsilyliques; et également les éthers d'acétals et d'énols; ainsi par exemple l'éther tétrahydropymnnylique, 25 l'éther tétrahydrofurannylique, l'éther dioxanmylique, l'étner oxathiannylique ou l'un des suivants IZOCAA Ik, D O-A I k dans lesquels Alk représente un groupe alkyle en C 1-C 6. Comme exemples de groupes hydroxy estérifiés, on citera les groupes acyloxy d'acides aliphatiques ou aromatiques carboxyliques en C 2-C 10, par exemple acétoxy, benzoyloxy ou benzoyloxy substitué, par exemple p-nitro-benzoyloxy - Un groupe oxo protégé est protégé par exemple à l'état d'acétal, de thioacétal, par exemple de diméthoxy acétal, de diméthylthioacétal, d'éthylène-dioxyacétal ou d'éthylène-dithioacétal. Un groupe protecteur (Q) de la fonction carboxylique peut consister en un groupe protecteur quelconque connu pour les groupes carboxy, facile à éliminer dans des conditions ménagées; on citera par exemple le groupe tétrahydropyrannyle ou le groupe triméthylsilyle. La réduction d'un groupe carbonyle en C 15 d'un composé de formule (II) peut être effectuée à l'aide d'un agent réducteur quelconque convenant pour la réduction des cétones en alcool, par exemple un hydrure complexe de bore ou d'aluminium, entre autres le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, le borohydrure 15 de zinc, l'hydrure de triisobutyl-bore, l'hydrure de triisobutylpotassium-bore ou un hydrure de tri(alcoxy en C 1-C 6)aluminium, par exemple l'hydrure de tri-tert-butoxy-aluminium. On peut utiliser pour la réduction un solvant organique anhydre ou aqueux quelconque approprié, par exemple l'éther éthy20 lique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane, le méthanol ou leurs mélanges; on peut travailler à une température quelconque entre -40 C environ et le point d'ébullition du solvant; les températures préférées vont de -25 à + 25 C environ La séparation facultative du mélange d'alcools secondaires épimères en 155 25 et 15 R obtenu dans l'opération peut être réalisée par cristallisation fractionnée ou par chromatographie, par exemple par chromatographie sur colonne, par exemple par chromatographie sur gel de silice ou chromatographie de liquide à haute performance ou chromatographie sur couche mince, avec utilisation d'un éluant consistant 30 en un mélange approprié de solvants choisisde préférence dans le groupe consistant en le chlorure de méthylène, l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle, le n-hexane et le cyclohexane. L'élimination des groupes protecteurs éventuellement présents soit à partir du mélange des alcools en 15 R et 15 S soit sur l'alcool 35 en 15 R ou en 15 S séparé peut être réaliséede la manière habituelle. Ainsi par exemple, on peut éliminer les groupes protecteurs éther des fonctions hydroxy par hydrolyse acide ménagée, par exemple à l'aide d'acidesmono ou poly-carboxyliquescomme l'acide acétique, l'acide formique, l'acide citrique, l'acide oxalique ou l'acide tartrique dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane ou un alcool aliphatique à bas poids moléculaire, ou à l'aide d'un acide sulfonique tel que l'acide p-toluène sulfonique dans un alcool à bas poids moléculaire comme l'éthanol ou le méthanol anhydre, ou encore à l'aide d'une résine 10 polystyrène sulfonique. Ainsi par exemple, on utilise un acide polycarboxylique 0,1 à 0,25 N (acide oxalique ou acide citrique par exemple) avec un solvant approprié à bas point d'ébullition, miscible à l'eau, qu'on peut éliminer facilement sous vide à la fin de la réaction. Les restes d'éther silylique peuvent également être éliminés à l'aide d'ions F dans des solvants tels que le têtrahydrofuranne et le diméthylformamide Les groupes protecteurs ester, y compris les groupesprotecteurs des groupes carboxy peuvent être éliminés par exemple selon des techniques connues de saponification, en général 20 en milieu basique modéré. Les groupes protecteurs acétal et thioacétal sont en général éliminés par hydrolyse acide ménagée comme décrit ci-dessus. La réaction de Grignard sur le groupe carbonyle en C 15 d'un composé de formule (II) peut être réalisée en faisant réagir ce composé avec un réactif de Grignard de formule R 8 Mg Y dans laquelle R 8 représente un groupe alkyle en C 1-C 6, alcényle en C 2-C 6, alcynyle en C 2-C 6 ou phényle et Y a les significations indiquées précédemment. La réaction est de préférence-effectuée dans un solvant anhydre, par exemple l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le 30 diméthylsulfoxyde, le benzène ou le toluène, à une température qui peut aller de -70 QC environ jusqu'au point d'ébullition du solvant et de préférence de -60 à + 20 C environ. Le complexe organométallique formé en premier peut être décomposé par hydrolyse à l'aide par exemple d'une solution aqueuse 35 saturée de chlorure d'ammonium selon les techniques classiques La 17 2551436 séparation facultative du mélange des alcools tertiaires épimères en 15 S et 15 R ainsi obtenu et l'élimination des groupes protecteurs éventuellement présents peuvent être réalisés comme indiqué cidessus pour ce qui concerne la réduction du composé de formule (II). La déhydrohalogénation sélective d'un composé de formule (III) peut être réalisée par traitement à l'aide d'une base de préférence choisie parmi les amidures de métaux alcalins tels que l'amidure de sodium et les alcoolates de métaux alcalins tels que le tert-butylate de potassium, le diazabicycloundécène, 10 le diazabicyclononène et l'anion CH 3-SO-CH 2 () La réaction est de préférence effectuée en atmosphère exempte d'oxygène dans un solvant aprotonique inerte comme le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoroamide, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le benzène ou un solvant analogue, à une température allant de -60 à + 100 C environ De préférence, on opère à température ambiante. L'élimination subséquente des groupes protecteurs éventuels peut être réalisée comme décrit précédemment. L'oxydation d'un composé de formule (IV) peut être réalisée 20 par exemple à l'aide d'agents oxydants tels que Cr O 3 ou le réactif de Jones (G I Poos et collaborateurs,J Am Chem Soc 75, 422, 1953)ou le réactif de Moffatt (J Am Chem Soc 87, 5661, 1965), dans un solvant approprié qui peut consister par exemple en acétone, dioxanne, benzène ou diméthylsulfoxyde à une température qui peut 25 aller de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé Pour l'oxydation, on peut également suivre le mode opératoire décrit dans Tetr Lett 2235, 1974 Ici encore, l'élimination subséquente des groupes protecteurs peut être réalisée comme décrit ci-dessus Pour séparer un mélange de produits d'oxydation éventuellement obtenu, on peut opérer par exemple par chromatographie ou par cristallisation fractionnée Le réactif de Wittig utilisé pour la réaction avec un composé de formule (V) peut consister en un composé de formule (+) (-) (Rb)3 P-((CH 2)4-COR Hal 18 2551436 dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus, Hal représente le brome ou le chlore et Rb représente un groupe alkyle en C 1-C 6 ou phényle. La préparation du réactif de Wittig est décrite en détail par Tripett, Quart Rev, 1963, XVII, n 4, 406 La réaction entre un composé de formule (V) et le réactif de Wittig peut être effectuée avec un léger excès de ce dernier par mole du lactol (V), dans un solvant organique inerte tel que l'éther éthylique, le têtrahydrofuranne, le n-hexane, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide ou 10 l'hexaméthylphosphoroamide, en présence d'une base qui peut consister par exemple en hydrure de sodium ou tert-butylate de potassium. La température peut aller de O C environ jusqu'à la température de reflux du mélange de réaction; on opère de préférence à température ambiante ou au-dessous. Lorsque, pour la réaction avec le réactif de Wittig, on utilise un composé de formule (V) dans laquelle A' représente -CH=CY-, Y ayant les significations indiquées ci-dessus, on utilise de préférence 2 moles du réactif de Wittig par mole du composé (V) de sorte qu'il y a simultanément déshydrohalogénation sur A', et 20 l'on obtient des composés de formule (I) dans laquelle A représente -C-C- La déshydrohalogénatin sur A' est sélective en égard à la double liaison fluorée en position C 16-C 17. L'élimination subséquente des groupes protecteurs éventuellement présents peut être effectuée comme indiqué précédemment. 25 La conversion facultative d'un composé obtenu répondant à la formule (I) dans laquelle R 1 représente un groupe hydroxy et R 2 l'hydrogène en un composé de formule (I) dans laquelle R 1 représente l'hydrogène et R 2 un groupe hydroxy peut être réalisée selon les modes opératoires décrits par exemple dans le brevet 30 britannique n 1 498 105, et la conversion facultative du même composé en un composé dans lequel R 1 et R 2, pris ensemble, forment un groupe oxo, peut être effectuée dans des conditions analogues à celles décrites ci-dessus pour l'oxydation d'un composé de formule (IV) Un dérivé réactif d'un composé de formule (I) dans laquelle R représente OH peut consister par exemple en un ester d'un tel composé, par exemple un ester alkylique en C l-C 6, ou en un halogénure d'acyle, par exemple le chlorure, ou en un anhydride ou anhydride mixte d'un tel composé. La conversion facultative d'un composé de formule (I) dans laquelle R représente OH ou d'un dérivé réactif d'un tel composé en un composé correspondant dans lequel R a une signification autre que OH par des réactions d'estérification et d'amidation peut être réalisée selon des modes opératoires classiques. Ainsi par exemple, on peut convertir un composé de formule (I) dans laquelle R représente 011 en un composé de formule (I) 10 dans laquelle R représente -OR', R' ayant les significations indiquées ci-dessus, par les modes opératoires connus dans la chimie organique pour l'estérification d'un acide carboxylique L'acide carboxylique ou un dérivé réactif de cet acide, par exemple un halogénure d'acyle, comme le chlorure, ou l'anhydride ou un anhydride mixte ou l'azide 15 correspondant peut être mis à réagir par exemple avec un alcool de formule R'OH dans laquelle R' a les significations indiquées cidessus, soit à température ambiante, soit en refroidissant dans un solvant approprié tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le 20 diméthylformamide et, lorsque c'est nécessaire et selon la nature du produit de départ mis en oeuvre, en présence d'un agent de condensation, par exemple un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide, un carbonyldiimidazole ou un agent analogue, soit en présence d'une base qui peut consister par exemple en bicarbonate ou carbonate de 25 sodium, carbonate ou bicarbonate de potassium, une amine organique comme la triéthylamine ou un autre accepteur d'acide, par exemple une résine échangeuse d'anions. De manière analogue, on peut convertir un composé de formule (I) dans laquelle R représente OH en un composé de formule (I) 30 dans laquelle R représente -W-(CH 2) -X dans laquelle W, N et X ont les significations indiquées ci-dessus Ainsi par exemple, cette conversion peut être effectuée en faisant réagir un composé de formule (I) dans laquelle R représente OH avec un composé de formule H-W-(CH 2)n-X en présence d'un agent déshydratant, par exemple l'un de 35 ceux mentionnés ci-dessus, dans un solvant inerte, par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'éther éthylique, le tétra- hydrofuranne, le dim éthylformamide, le benzène, le toluène, le n-pentene, le n-hexane ou un solvant analogue et si on le désire en présence d'un catalyseur d'acylation approprié, par exemple la pyridine ou la 4-diméthylamino pyridine (DMAP). La réaction est avantageusement réalisée en deux stades opératoires: le premier stade opératoire consiste en la préparation du dérivé substitué d'isourdede formule (VI) R -NH-C=N-Rd (VI) W-(CH 2)n-X dans laquelle W, N et X ont les significations indiquées ci-dessus et chacun des symboles R et Rd représente indépendamment de l'autre, un radical alkyle en C 1-C 6 éventuellement substitué, par exemple éthyle, isopropyle, 3diméthylaminopropyle, ou un radical cycloalkyle, par exemple cyclohexyle; le second stade opératoire consiste en la réaction de ce composé avec le composé de formule (I). On peut également convertir un composé de formule (I) dans laquelle R représente OH en un composé de formule (I) dans Iaquelle R représente OR' avec R' = alkyle en C 1-C 6 par réaction avec le diazoalcane en C 1-C 6 approprié, par exemple le diazométhane, le 20 diazoéthane ou un composé analogue, de préférence à température ambiante ou en refroidissant, dans un solvant organique anhydre choisi par exemple parmi l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne et le dioxanne. La conversion d'un composé de formule (I) dans laquelle R représente OH en un composé de formule (I) dans laquelle R représente -N, R" et R"' ayant les significations indiquées ci-dessus, peut être réaliséeen faisant réagir un dérivé réactif du composé de formule (T), par exemple un ester alkylique en C 1-C 6 de ce composé comme l'ester méthylique ou éthylique, ou encore un halogénure d'acyle, R"T par exemple le chlorure, avec l'amine appropriée de formule NH. La réaction peut être effectuée par exemple dans un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, le méthanol, l'éthanol, l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, à une température quelconque appropriée entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant. Lorsque, pour la réaction avec l'amine, on utilise un halogénure d'acyle, par exemple le chlorure, d'un composé de formule (I) dans laquelle R représente OH, il faut opérer en présence d'une base, de préférence une base minérale comme le carbonate ou le bicarbonate de sodium et dans ce cas les solvants préférés sont le benzène et le toluène. On peut obtenir en particulier un composé de formule (I) R"t dans laquelle R représente -N/, R" et R"' représentant tous deux des atomes d'hydrogène, à partir d'un ester alkylique en C 1-C 6, par exemple l'ester méthylique ou éthylique, d'un composé de formule (I) dans laquelle R représente OH, en faisant réagir cet ester avec de l'ammoniac gazeux dans un alcool aliphatique inférieur 20 de la manière habituelle. Pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R représente -NHSO 2RIV, RIV ayant les significations indiquées cidessus, à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle R représente OH, on peut suivre des modes opératoires analogues à ceux 25 décrits ci-dessus pour la préparation d'un composé de formule (I) Rit dans laquelle R représente -N à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle R représente OH La salification faculta30 tive d'un composé de formule (I) et la préparation d'un composé de formule (I) à l'état libre à partir d'un sel peuvent être réalisées par des modes opératoires classiques. De même, la séparation facultative d'un mélange d'isomères de formule (I) en les isomères individuels peut être réalisée de 35 manière classique, par exemple par cristallisation fractionnée ou par chromatographie comme déjà signalé ci-dessus. 22 2551436 Les composés de formule (II) peuvent être obtenus en faisant réagir un composé de formule (VII) R'2 R' /> QRa ( u Vii) 3 4 dans laquelle Ra, R', R'2, R'3 et R'4 ont les significations indiquées cidessus, avec un composé de formule (VIII) 10 Y' F I I E-c-c-C=Y-(CH 2)-à (VIII) 0 H dans laquelle m et R 7 ont les significations indiquées ci-dessus, Y' représente l'hydrogène, le brome, le chlore ou l'iode, et E est (+) O un groupe (C 6 H 5)3 P ou un groupe (Re O)2 P-, chacun des symboles Re représentant indépenda-ment un groupe alkyle en C 1-C 6 ou phényle, ce qui donne un composé de formule (IX) R' R' 2 o ' CO Ra (X) y' a (lx) x -/ '=c H-R 7 3 4 dans laquelle Ra,' 2 R'3, R'4 Y' et R ont les significations indiquées ci-dessus, en faisant suivre d'une déshydrohalogénation sélective d'un composé de formule (IX) dans laquelle Y' représente le brome, le chlore ou l'iode, ce qui donne un composé de formule (II) dans laquelle A représente -C _ C-, ou d'une hydro- génation sélective d'un composé de formule (IX) dans laquelle Y' représente l'hydrogène, ce qui donne un composé de formule (II) danq laquelle A représente -CH 2-CH 2 après quoi, si on le désire, on élimine les groupes protecteurs éventuellement présents. La déshydrohalogénation sélective d'un composé de formule (IX) dans laquelle Y' représente le brome, le chlore ou l'iode peut être réalisée comme décrit ci-dessus pour la déshydrogénation sélective d'un composé de formule (III) L'hydrogénation sélective d'un composé de formule (IX) dans laquelle Y' représente l'hydrogène peut être effectuée par voie catalytique, par exemple en présence de palladium sur charbon, avecla quantité stoechiométrique d'hydrogène L'élimination subséquente facultative des groupes protecteurs des groupes hydroxy peut être réalisée comme décrit plus haut. Les composés de formule (III) peuvent être préparés en 15 soumettant à réduction ou réaction de Grignard le groupe carbonyle en C 15 d'un composé de formule (IX) dans laquelle Y' représente le chlore, le brome ou l'iode après quoi, dans un ordre quelconque, on élimine le groupe protecteur du groupe oxo éventuellement présent et, si on le désire, on protège le groupe hydroxy libre dans la position C 15 et/ou les autres groupes hydroxy libres éventuellement présents ou bien, si on le désire, on élimine les groupes protecteurs des groupes hydroxy éventuellement présents. La réduction et la réaction de Grignard effectuées sur un composé de formule (LX) peuvent être réalisées comme indiqué précé25 damment en référence à la conversion d'un composé de formule (II) en un composé de formule (I). L'élimination des groupes protecteurs des groupes oxo et hydroxy éventuellement présents dans le composé obtenu peut être réalisée comme décrit précédemment, et la protection facultative des 30 groupes hydroxy libres peut également être réalisée selon des techniques classiques. Le composé de formule (IV) peut être préparé par des modes opératoires classiques à partir de composés de formule (I) ou de dérivés de tels composé dans lesquels les groupes hydroxy et/ou oxo 35 sont à l'état protégé. Ainsi par exemple, on peut obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle l'un des symboles R"'1 et R"'2 représente un groupe hydroxy libre et les autres substituants ont les significations indiquées ci- dessus en référence à la formule (IV), en éthérifiant un composé de formule (X) R R IV C OR (X) 3 4 f 1 _. R 5 R 6 dans laquelle R, A, R 5, R 6 c m et R 7 ont les significations indiquées ci-dessus; l'un des symboles R l et R 2 représente l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy estérifié, par exemple un groupe acyloxy d'acide carboxylique en C 2-C 10 tel que défini ci-dessus, 15 en particulier acétoxy ou benzoyloxy ou p-nitrobenzoyloxy; l'un des symboles RIV et R 4 représente l'hydrogène et l'autre un groupe dessymole R 3 et 4 hydroxy éthérifié, par exemple un groupe silyloxy ou tétrahydropyranyloxy, ou bien R 3 et R représentent tous deux l'hydrogène, ce 3 4 lhdoèe qui donne un composa de formule (XI) RIV RIV R R COR (XI) R > RCCR,,,,' 'u cs-c E (c H) -R. Rú 3 4 X D R 6 6 IV IV IV IV dans laquelle R, R,1 ' R 2 'R 3 R 4 ' A, met R 7 ont les significations indiquées ci-dessus et l'un des symboles R"'5 et R"' représente un groupe hydroxy éthérifié et l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6, alcényle en C 2-C 6, alcynyle en C 2-C 6 ou phényle, après quoi le composé obtenu répondant à la formule (XI) est soumis à élimination du groupe ester, par exemple désacylation en position c 9 ' De manière analogue, on peut préparer un composé de formule (IV) dans laquelle l'un des symboles R"'3 et R"'4 représente un groupe hydroxy et les autres symboles ont les significations indiquées ci-dessus en éthérifiant un composé de formule (XII) V V R, R \ 9.,' J COR (X Ill) " A C CC 2 m R 7 v C 3 4 R dans laquelle R A, R 5, R 6, m et R 7 ont les significations indiquées cidessus; l'un des symboles et R représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy éthérifié, par exemple silyloxy ou tétrahydropyranyloxy, et l'un des symboles R et R 4 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy estérifié, par exemple un groupe acyloxy d'acide carboxylique en C 2-C 10: en particulier acétoxy, benzoyloxy ou p-nitrobenzoyloxy, ce qui donne un composé de formule (XIII) V V R R R COR (Xl I I) A,,' A/ C F=C (CH 2)m-R 7 R 3 R R R"f R"' 6 V V V V dans laquelle R, Ri: R 2, R 3 R 4, A, R 5 R", met R ont les significations indiquées ci-dessus, après quoi on élimine le groupe ester du composé de formule (XIII), et par exemple on soumet à désacylation. Les opérations d'éthérification mentionnées ci-dessus, par exemple l'éthérification d'un composé de formule (X) et l'éthérification d'un composé de formule (XII) peuvent être réalisées de manière connue, par exemple par réaction avec un chlorosilane en 5 présence d'une base, par exemple l'imidazole ou une trialkylamine telle que la triéthylamine, ce qui donne un éther silylique, ou par réaction avec le dihydropyranneen présence de quantités catalytiques d'acide p-toluène sulfonique par exemple, ce qui donne un éther tétrahydropyrannylique. Les opérations d'élimination du groupe ester, par exemple de désacylation dont il a été question ci-dessus sont celles qui sont effectuées par exemple sur les composés (XI) et (XIII) et peuvent être réalisées également de manière connue, en général en milieu basique modéré, par exemple par réaction avec un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium dans un milieu aqueux alcoolique; ou par transesthérification dans un alcool sec approprié en présence d'un catalyseur basique, par exemple un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de sodium, en atmosphère d'azote et à température ambiante. On peut préparer un composé de formule (V) en réduisant un composé de formule (XIV) (xiv) RR \ *R'3 ' R'; R' w 5 R '6 dans laquelle R' R'4 A', R'5 R' m et R ont les significations 3 ' 4 ' 5 ' R 6 ' me 7 indiquées ci-dessus La réduction peut être réalisée par exemple par traitement à l'aide d'hydrure de diisobutyl-aluminium ou d'hydrure de sodium-bis-( 2-méthoxy-éthoxy)-aluminium dans un solvant inerte comme le toluène,le n-heptane, le n-hexane ou le benzène ou leurs mélanges à des températures inférieures à 30 C. Les composés de formule (VII) sont connus lT S Bindra et R Bindra, Prostaglandin Synthesis, Acad Press New York, 1977, 236 l, ou peuvent être préparés par des procédés connus à partir de composés connus. On peut préparer un composé à halogénocarbanion de formule (VIII) en traitant un composé de formule (XV) 10 Y' F E-C-C-C=C-(CH 2) -R (XV) i z 7 HO H dans laquelle E, Y', m et 7 ont les significations indiquées ci-dessus, par un équivalent d'une base, de préférence choisieparmi 15 l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, l'hydrure de calcium, un dérivé d'alkyllithium en C 1-C 6, par exemple le méthyl-lithium, ou un méthylsulfonylméthylure de métal-alcalin, par exemple de sodium. On peut obtenir un composé de formule (XV) dans laquelle 20 Y' représente le chlore, le brome ou l'iode en halogénant un carbanion de formule (XVI) F E-CH-C-C=CH (CH 2)m-7 (XVI) II (-)o dans laquelle E, m et R 7 ont les significations indiquées ci-dessus. L'halogénation peut être effectuée de la manière habituelle à l'aide d'un agent halogénant choisi par exemple dans le groupe du N-chloroacétamide, du N-bromoacétamide, du N-chlorosuccinimide, du N-bromosuccinimide, de l'hydrotribromure de 2-pyrrolidine, de 30 l'hydrotribromure de pyridine et des composés analogues. On peut obtenir un composé de formule (XV) dans laquelle Y représente l'hyrogène dans des conditions de réaction bien connues des spécialistes, à partir d'un acide fluoré de formule (XVII) F Il R 7 (CH m C-Co H (XVI H dans laquelle 7 et m ont les significations indiquées ci-dessus. Les composés de formule (XVII) sont connus lMilos Hudlicky, Chemistry of Organic Fluorine Compounds, John Wiley and Sons, 347 l ou peuvent être prépares par des procédés connus à partir de composés connus. Les composés de formules (X) et (XII) peuvent être préparés 10 par des procédés usuels dans la chimie des prostaglandines, par exemple par des réactions d'estérification et d'éthérification effectuées sur un composé correspondant de formule (I) ou par réaction entre un aldéhyde qui répondrait à la formule (VII) dans laquelle cependant R'l RI Rl laquelle cependant R', R, '3 et R'4 auraient les significations 15 indiquées pour les substituants correspondants dans les formules (X) et (XII), et un composé de formule (VIII). Le composé de formule (XIV) peut être préparé également par des modes opératoires bien connus dans la chimie des prostaglandines, par exemple ceux décrits dans le brevet britannique 20 n 1 493 557 pour la synthèse de composés analogues. Les composés répondant aux formules (II), (III), (IV), (X), (XI), (XII) et (XIII) constituent également, à titre de produits intermédiaires de la préparation des composés de formule (I} un objet de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et vétérinaire dans toutes les indications des prostaglandines naturelles, et administrés par les voies usuelles, par exemple par voie orale, parentérale, rectale, intravaginale, ou par aérosol, avec les avantages d'une résistance supérieure à 30 l'enzyme 15-prostaglandine déhydrogénase qui, comme on le sait, désactive rapidement les prostaglandines naturelles. Les composés de formule (I) ant également doués d'une activité thérapeutique plus persistante que les prostaglandines naturelles lorsqu'on les administre par les voies habituelles et 35 spécialement par voie orale. En outre, les prostanoïdes de formule (I) donnent des réponses biologiques plus puissantes et ont un spectre de puissance biologique plus étroit que-les prostaglandines connues, manifestant plus de spécificité dans leur activité et causant des effets indésirables secondaires moins nombreux et plus faibles Ainsi par exemple, les composés de formule (I), en particulier les dérivés en 9 a-hydroxy manifestent une remarquable activité lutéolytique et par conséquent peuvent être utilisés pour le contrôle de la fécondité avec l'avantage d'une aptitude considérablement réduite à la stimulation des muscles lisses Les effets secondaires des prostaglandines naturelles, par exemple les vomissements et les diarrhées, sont totalement ou presque totalement absents Ainsi par exemple, on a apprécié l'activité lutéolytique des composés de l'invention sur deshamsters selon le mode opératoire décrit 15 par A B Labhstwar dans Nature, 230, 528, 1971. En suivant ce mode opératoire, on a comparé par exemple l'activité dans la lutéolyse du hamster du composé 16-fluoro-16,17 insaturé selon l'invention, ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z9 ct, lla,15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta20 5,13,16triénoique à l'activité des analogues 16-fluoro-16,17saturés"érythro" et "thréo" analogues très voisins: ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E-9 alla,15 R-trihydroxy-16 S-fluoro-18, 1920trinor-17-phdnyl-prosta-5,13diénoique et respectivement ester méthylique de l'acide 5 Z,1 13 E-9 alla 15 R-trihydroxy-16 R-fluoro25 18 >i 9 j 20-trinbr-17-phényl-prosta-5,13diénoique. On a également comparé les mêmes composés pour l'activité de contraction de l'iléum de cobaye, par le mode opératoire suivant: on a placé des segments d'iléum obtenus à partir de cobayes males sous une tension de 0, 5 g dans un bain thermostatique de 10 ml maintenu h 350 C et contenant de la solution dé Tyrode saturée d'un iélaige gazeux d'O 2 et C 02 On a laissé te tissu pendant 30 min dans la solution pour stabilisatiôn avant de procéder Ou êssaîs des composés On a enregistré la réponse à l'aide d'un 35 transducteur i otonique On a comparé les courbes log-dose réponse des composés soumis aux essais. Les résultats de ces comparaisons, exprimés par le rapport de la puissance comparativement à la PGF 2 a, sont rapportés dans le tableau 1 ci-après dans lequel le composé (A) est le composé selon l'invention et les composés (B) et (C) Ies composés comparatifs. TABLEAU 1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ O _ _ _ _ 1 _ _ Composés _ OH lo ' 'NCOOCH 3 J OH L i N vivo In vitro _ m _ _ _ -I _ _ _ lutéolyse du lIIéum de cobaye hamster, rapport de rapport de puissance pour I puissance I Ipour I GF 2 a t PGF 2 a=l 1 I ts (A): L=,X/ H cri H t l t 24 1 0,4 O, 5 ( 8): L= l H 1 H I F N (c): g, L, -3 ( " C) L"'thr o") 20 HI 5796 i Joi I I _ _ _ _ _l Les résultats rapportés ci-dessus montrent clairement qu'il y a une augmentation remarquable de l'activité lutéolytique dans le cas du composé selon l'invention, s'accompagnant d'une activité de stimulation réduite sur l'iléum par mapport àa PGF 2 a qui sert d'étalon; 25 il y a donc faible incidence des effets secondaires gastrointestinaux indésirables. Les résultats rapportés dans le tableau ci-dessus sont d'autant plus importants qu'ils sont tout à fait inattendus et surprenants. En effet, on a déjà indiqué lAdvance in Prostaglandins and Thromboxane Researches 6, 365, 1975 l que, dans la série des prostaglandines 16-fluoro-16,17 saturées,la configuration relative entre l'atome de fluor en position 16 et le groupe hydroxy en position 15 joue un rôle essentiel pour le développement de l'activité lutéolytique, cette activité se développant plus fortement dans les 10 composés en "érythro" que dans les composés en "thréo". Par conséquent, on aurait pu s'attendre à ce que la suppression de cette configuration relative s'accompagne d'une diminution de l'activité lutéolytique. On a constaté au contraire avec surprise que l'introduction 15 d'une double liaison entre les position 16 et 17 d'une 16-fluoro prostaglandine, avec suppression concomitante de la "configuration relative" en questionconduisait à une augmentation remarquable de l'activité lutéolytique: en fait, les composés 16-fluoro-16,17 insaturés de formule (I) se sont révélés plus puissants que les analogues 16-fluoro-16,17 saturés non seulement pour ce qui concerne les composés en "thréo" moins actifs mais également à l'égard des composés en "érythro" plus actifs. Pour l'utilisation en tant qu'agents lutéolytiques, les composés deformule (I) peuvent etre par exemple administrés par 25 voie orale, parentérale, intraveineuse ou intrautérine Ainsi par exemple, on peut les administrer par perfusion intraveineuse dans du sérum isotonique stérile à une dose d'environ 0,001 à 5, de préférence 0,005 à 1 jg/kg de poids corporel et par minute, la dose exacte dépendant de l'état du patient à traiter. En outre, les composés de formule (I), en particulier les dérivés en 9oxo, produisent de fortes contractions utérinescomme le montre le fait qu'ils se sont révélés actifs dans le test de contraction de l'utérus in vitro lPharm Res Comm Vol 6, 5, 437444, 1974 l et in vivo sur la lapine ovariectomisée lR D Heilman, 35 S M Strainer, Prostaglandins 12,1, 127, 1976 l. Lorsqu'on administre à des cobayes des dérivés de prostaglandines de la présente invention, on constate un avortement total aux jours 43 et 44 de la gestation à des doses de 0,001 à 0,03 mg/kg deux fois par jour. Ainsi par exemple, en utilisant le composé ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-11 a,15 R -dihydroxy-16-fluoro-18, 19,20-trinor-17phényl-prosta-5,13,16-triéno'ique à la dose de 0,001 mg/kg deux fois par jour, on a constaté un avortement total chez quatre des cinq cobayes. Avec l'éther méthylique de l'acide analogue désoxygéné en position 11, acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-phénylprosta-5,13,16-triénoique, une dose de 0,003 mg/kg deux fois par jour a provoqué un avortement complet chez quatre des dix cobayes et la dose à efficacité totale (avortement total chez tous les animaux d'expérience) a été de 0,03 mg/kg deux fois par jour. Pour la PGE 2 naturelle servant de comparaison, la dose totalement efficace est de 0,3 mg/kg deux fois par jour et il faut une dose de 0,1 mg/kg deux fois par jour pour provoquer l'avortement chez deux des six animaux d'expérience. Tenu compte des activités indiquées ci-dessus, les composés selon l'invention peuvent être utilisés par exemple pour le contrôle du cycle de la reproduction par menstruation des femelles de mannifres, y compris les humains; pour provoquer la dilatation cervicale chez les femelles demasmifères prégnantes et non prégnantes en gynécologie 25 et en obstétnique; pour provoquer le travail ou l'avortement clinique ou l'expulsion d'un foetus mort chez les femelles prégnantes, aussi bien chez les humains que chez les animaux. Dans ces applications, les composés peuvent ttre administrés par exemple par perfusion intraveineuse, par exemple à une dose d'environ 0,001 mg/kg/min jusqu'à la fin du travail; par voie orale, à une dose unique ou en plusieurs doses d'environ 0,1 mg à mg par dose; par voie intramusculaire en dose unique ou en plusieurs doses d'environ 0,01 mg à 1 mg par dose; ou par voie intravaginale à une dose unique ou en plusieurs doses d'environ 35 0,05 mg à 10 mg par dose. Une autre propriété pharmacologique utile des composés de formule (I), en particulier les dérivés en 9-oxo, réside dans leur activité antiulcérogène mise en évidence par le fait qu'ils se sont révélés actifs dans la prévention des ulcères gastriques induits par le stress ou induits par 'ASA et les ulcères intestinaux induits par indométhacine lProstaglandins and Medicine vol 5, 131-139, 1980 l, et dans l'inhibition des sécrétions gastriques selon le mode opératoire de Shay et collaborateurs lGastroenter 26, 906, 1954 l. Tenu compte de cette activité, les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour réduire et contrôler les sécrétions gastriques excessives des mammifères et par suite réduire ou supprimer les formations d'ulcères gastrointestinaux; simultanément, ils sont capables d'accélérer le processus de guérison des ulcères déjà 15 présents dans la voie gastrointestinale Par conséquent, les composés de formule (I) peuvent également être utilisés pour réduire les effets secondaires gastrointestinaux indésirables résultant de l'administration systémique d'inhibiteurs de prostaglandinessynthétases antiinflammatoires et peuvent dont être utilisés dans ce but en 20 association avec ces inhibiteurs. Dans ces applications, les composés de formule (I) peuvent être administrés par exemple par voie orale, parentérale, par injection ou perfusion intraveineuse ou par injection intramusculaire ou par voie rectale. En administration orale, les composés de l'invention peuvent être utilisés à une dose allant d'environ 1 à 10 mg, de préférence 5 mg une à trois fois par jour En perfusion intraveineuse, la dose varie d'environ 0, 01 yg à 0,05 pg par kilogramme de poids corporel et par minute. La posologie quotidienne totale, par injection pou par perfusion, peut aller d'environ 0,1 à 20 mg Naturellement, dans le traitement des états ci-dessus, la posologie exacte dépend de l'histoire du cas du patient à traiter. On a également constaté que les composés de formule (I), 35 en particulier les dérivés en 9-oxo et en 11-oxo, inhibaient à de faibles doses l'agglutination des plaquettes induite in vitro par 0,4 pg/ml d'ADP dans du plasma de cobaye riche en plaquettes, de sorte qu'ls constituent également des agents antiagglutinants utilisables pour empêcher l'agglutination des plaquettes, diminuer l'adhérence, empêcher les formations de caillots et d'une manière générale traiter les états d'hyperlipidémie, par exemple l'athérosclérose et l'artériosclérose. Les composés de formule (I), en particulier les dérivés en 9-oxo et 11-oxo, peuvent également être utilisés en tant qu'agents 10 antinéoplastiques; en effet, ils se sont montrés par exemple actifs dans l'inhibition de la croissance du mélanome B-16 dans des essais in vitro et in vivo. Ainsi par exemple, des essais in vivo effectués sur des souris traitées par voie intrapéritonéale pendant 4 jours consécutifs 15 par les composés de l'invention à des posologies quotidiennes variant de 0,25 à 5 mg/kg selon Hofer et collaborateurs,J Surg Res 32, 552, 1982, on fait apparaître une inhibition évidente et nette de la croissance de la tumeur. On a constaté que la toxicité des composés de l'invention 20 était tout à fait négligeable, de sorte qu'ils peuvent être utilisés en thérapeutique en toute sécurité. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont habituellement préparées par des techniques classiques et sont administrées sous une forme pharmaceutique appropriée Ainsi par exemple, les formes solides orales peuvent contenir, avec le composé actif, des diluants comme le lactose, le dextrose, le saccharose, la cellulose, l'amidon de mais et la fécule de pomme de terre; des lubrifiants, par exemple la silice, du talc, de l'acide stéarique, du stérate de magnésium ou de calcium, et/ou des polyéthylèneglycols; 30 des liants, par exemple des amidons, des gommes arabiques, de la gélatine, de la méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose, de la polyvinylpyrrolidone; des agents désagrégeants, par exemple un amidon, de l'acide alginique, des alginates, de l'amidon-glycolate de sodium; des mélanges effervescents; des colorants; des agents 35 édulcorants; des agents mouillants par exemple de la lécithine, des polysorbates, des laurylsulfates; et d'une manière générale des substances non toxiques et sans activité pharmacologique qu'on utilise habituellement dans les compositions pharmaceutiques Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées de manière connue en soi, par exemple par des techniques de mélanges, de mise en granulés, en comprimés, de revêtement par du sucre ou de revêtement par des pellicules Les dispersions liquides pour l'administration orale peuvent consister par exemple en sirops,émulsions et suspensions. Les sirops peuvent contenir par exemple en tant que véhiculesdu saccharose ou du saccharose avec de la glycérine et/ou du mannitol et/ou du sorbitol; en particulier un sirop à administrer à des patients diabétiques peut contenir en tant que véhicules uniquement des produits non métabolisables en glucose ou métabo15 lisables en très faibles proportions en glucose, comme le sorbitol. Les suspensions et émulsions peuvent contenir comme véhicules par exemple une gomme naturelle, de la gélose, de l'alginate de sodium, de la pectine, de la méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose ou de l'alcool polyvinylique. Les suspensions ou solutions pour injection intramusculaires peuvent contenir avec le composé actif un véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique, par exemple de l'eau stérile, de l'huile d'olive, de l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple du propylèneglycol et si on le désire une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocaine Les solutions pour injection ou perfusion intraveineuse peuvent contenir par exemple comme véhicule de l'eau stérile ou de préférence elles peuvent être sous la forme de solutions aqueuses salines isotoniques stériles. Les suppositoires et les comprimés vaginaux peuvent contenir avec le composé actif un véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique, par exemple du beurre de cacao, du polyéthylèneglycol, un ester d'acide gras et de sorbitanne polyoxyéthyléné en tant qu'agent tensio-actif ou de la lécithine. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toute35 fois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de 36 2551436 partie et de pourcentage sont donc en poids sauf mention contraire, lesabréviations DHP, THF, THP, DMSO, DIBA, DCC et HPLC désignent respectivement le dihydropyrarme, le tétrahydrofuranne, le tétrahydropyrarne, le diméthylsulfoxyde, l'hydrure de diisobutylaluminium, le dicyclohexylcarbodiimide et la chramatographie de liquide à haute performance Sauf mention contraire, les valeurs de lal se rapportent à des concentrations de C = 1 dans l'éthanol. Exemple 1 A une dispersion de 0,290 g d'hydrure de sodium à 80 % 10 (dispersion dans l'huile minérale) dans 55 ml de benzène sec on ajoute sous agitation en atmosphère d'azote et à l'abri de l'humidité, goutte à goutte, une solution de 2,96 g de l( 2-oxo-3-fluoro4-phényl)-3 Z-butényll-phosphonate de diméthyle dans 29 ml de benzène sec. On poursuit l'agitation jusqu'à la fin du dégagement d'hydrogène; on ajoute ensuite en une fois une solution de 3,40 g de lc-l 7 '-(méthoxycarbonyl)-hexa-5 '(Z)ényll-2 l- formyl-3 a-hydroxy-Saacétoxy-cyclopentane dans 35 ml de benzene sec On agite pendant 1 h à 25 C puis on neutralise par l'acide acétique et on agite pendant encore 30 min On lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche et on évapore le solvant On purifie le produit brut par chromatographie rapide sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange étheréthylique/alcool éthylique, 98: 2; on obtient 4,25 g d'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla25 dihydroxy-9-acétate-15-oxo16-fluoro-18,-19,20-trinor-17-phénylprosta-5,13,16-triénoïque pur à l'état d'huile de couleur jaune lalD=+ 40,8 (C = 1, CHC 13). Exemple 2 A une solution de 2 g de la-l 7 '-(méthoxycarbonyl)-hexa-5 ' (Z)ényll-2 Pformyl-5 a-acétoxy-cyclopentane dans 3,5 ml de THF distillé et 5,5 ml d'eau on ajoute en atmosphère d'azote 2,43 g de l( 2-oxo3-fluoro-4-phényl) -3 Z-butényllphosphonate de diméthyle et 1,0 g de bicarbonate de potassium. On agite la solution à température ambiante pendant 48 h puis on dilue par 50 ml d'une solution d'acide acétique à 2 % et on extrait à quatre reprises avec 30 ml d'éther éthylique, on lave à l'eau et on sèche au sulfate de sodium On élimine le solvant et on purifie le produit brut sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange n-hexane/acétate d'éthyle, 3 = 1; on obtient 2,15 g d'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a-hydroxy-9acétate15-oxo-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,16triénoïque pur, lali D=+ 73,70, lal 365 =+ 148,50 (C=l,éthanol). Exemple 3 On ajoute une solution de 2,50 g de la-l 7 '-(méthoxycarbonyl)hexyll-2 P-formyl-3 a-hydroxy-5 a-acétoxy-cyclopentane dans ml de benzène sec à une solution de 4,8 g de 2-oxo-3-fluoro-4phényl-3 Z-butylidènetriphénylphosphoranne dans 40 ml de benzène sec. 15 On porte le mélange au reflux pendant 2 h en atmosphère d'azote puis on élimine le solvant sous vide et on purifie le produit brut sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange adétate d'éthyle/n-hexane, 1: 1; on obtient 3,25 g de l'ester méthylique de l'acide 13 E, 16 Z-9 a, 111-dihydroxy-9acétate-15-oxo20 16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-13,16diénoique pur, lalD=+ 51,7 (C = 1, CH Ci 3). Exemple 4 Dans une solution de 0,21 g de Na BH 4 dans 20,8 ml de méthanol, refroidie à -30 C par un bain réfrigérant extérieur, 25 on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 0,84 g de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-dihydroxy-9ac 6 tate-15-oxo-16-fluoro-18,19, 20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,16triénoique dans 10,4 ml de méthanol On maintient la température entre -25 et -30 C pendant 10 min après la fin de l'addition On 30 neutralise la solution par de l'acide acétique et on laisse revenir à température ambiante On dilue la solution par 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave à la saumure, on sèche et on évapore le solvant On sépare le mélange épimère brut de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 (S,R)-trihydroxy-9-acétate-16-fluoro18, 19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,16-triénoique en les deux épimères 15 S et 15 R par purification chromatographique sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/n-hexane, 9: 1 comme éluant; on obtient 0,39 g de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E, 16 Z-9 alla-15 S-trihydroxy-9acétate- 16-fluoro-18,19,20-trinor- 17 phényl-prosta-5,13,16-triénoique, lalD + 34,78 (C = 1, CHC 13) et 0,41 g de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy-9-acétate-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta10 5,13, 16-triénoique, lalD=+ 5,5 (C = 1, CHC 13). Exemple 5 -Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 4, partant de 2 g de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 ahydroxy-9-acétate-15oxo-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta15 5,13,16-triénoïque, avec le même mode opératoire de réduction et en séparant le mélange des alcools épimères en les deux épimères 155 et 15 R par chromatographie de liquide sous haute pression, on a obtenu 0,9 g de l'éther méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z,9 a,155dihydroxy-9-acétate-16-fluoro-18,19,20trinor-17-phényl-prosta-5,13, 20 16-triénoïque pur, composé le moins polaire, lal D-=+ 68,1 , lal 365 =+ 228,6 (C= 1, éthanol) et 1,1 g de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z,9 a,15 R-dihydroxy-9-acétate16-fluoro-18,19,20trinor-17-phényl-prosta-5,13,16-triénoique, composé le plus fortement polaire, lalD=+ 21,8 , lal 365 =+ 27,0 (C= 1, éthanol), RMN (CDC 13) 25 Sp p m: 3,64 ( 3 H,s); 4,79 (l H,d); 5,37 ( 2 H,m); 5,82 ( 2 H,m); ,85 (l H,d); 7,2-7,6 ( 5 H,m). Exemple 6 On traite sous agitation 10 ml d'une solution de 0,30 g d'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy-9-acétate- 16 30 fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,16-triénoique dans le méthanol par une solution ( 1 ml) de 0,135 g d'hydroxyde de lithium dans l'eau. On agite le mélange à température ambiante pendant 6 h puis on neutralise à p H 6,2 par une solution aqueuse de Na H 2 P 04 à 10 %, on extrait par l'acétate d'éthyle, on lave à la saumure et on sèche; l'élimination du solvant donne 0,25 g d'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a, lla-15 R-trihydro Xy- 16fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13, 16-triénoïque, lalD=-26 (C= 1, éthanol). Par un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus, partant de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,11 a155trihydroxy-9-acétate-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta5,13,16triénoique, on obtient l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-155trihydroxy-16fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,1610 triénoique pur, lalD=+ 270 (C= 1, éthanol). On a préparé par un mode opératoire analogue les composés suivants: acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-prosta ,13,16-triénoique, lalD=-20,5 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-20méthylprosta-5,13,16-triénoique, lalD=-21,7; acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla15 R-trihydroxy-16-fluoro-20-éthylprosta-5,13,16-triénoique, lalD 21,30; acide 5 Z 13 E, 16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy- 16-fluoro-18, 19,2020 trinor -17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triénoque, lalD=-180; acide 5 Z,13 E 16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 3 '-chlorophényl)-prosta-5,13,16-tri nôique, lalD=-26 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9 alla15 R-trihydroxy-16-fluoro- 18 $,1920trinor-17-( 4 '-trifluorométhylphényl) -prosta-5,13,16-triénoique, 25 lalD=-24 ; acide 5 Z,13 E> 16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,13,16triénoique, lalD=-20,9 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy-16fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-thiényl)-prosta-5,13,16-triénoique, lalD=19,5 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla- 15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,20 trinor-17-( 2 '-pyrrolyl)-prosta-5,13,16-triénoique, lalD='16 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy- 16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 3 'pyridyl)-prosta-5,13,16-triénoique, lalD=-15,9 O; acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,2035 trinor-17-( 2 '-pyrazinyl)prosta-5,13,16-triénoique, lalD=-35 ; acide 5 Z 13 E,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy- 16-fluoro-18 19,20trinor-17( 31-isoxazolyl)-prosta-5,13,16-triénoïque, lalD=-17,6 . Exemple 7 A une solution de 0,1 g de I'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z 9 a,15 S-dihydroxy-9-acétate-16-fluoro-18,19,20-trinor17-phényl-prosta-5,13, 16-triénoique dans 3 ml de méthanol sec, on ajoute en atmosphère d'azote O,06 g de carbonate de potassium sec. On agite la solution pendant 24 h à température ambiante puis on coule dans 20 ml d'eau et de glace et 5 ml de monophosphate de 10 sodium à 30 % 7 On extrait la solution par l'éther éthylique, on sèche, on élimine le solvant; on obtient un produit brut qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange chlorure de méthylène/éthanol, 92: 8 comme phase mobile; on obtient ainsi 0,08 g de l'ester méthylique de 15 l'acide 5 Z,13 E,16 Z,9 a 15 S-dihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17phénylprosta-5,13,16-triénoique pur, lalD=+ 28 (C= 1, éthanol). Exemple 8 Partant des composés intermédiaires appropriés obtenus par le mode opératoire des exemples 3 et 4 et opérant comme décrit 20 dans les exemples 6 et 7, on a préparé les dérivés et esters méthyliques d'acides prostadîénoiques suivants: acide 13 E,16 Z-9 alla,15 R-trihydroxy-16fluoro-18,19,20trinor-17-phényl-prosta-13,16-diénoique, lalD=-23 = 4 C; acide 13 E 16 Z-9 alla 15 S-trihydroxy- 16-fluoro-18,19,2025 trinor-17phényl-prosta-13,16-diénoique, lalD =+ 28,3; ester méthylique de l'acide 13 E,16 Z-9 a,la,15 R-trihydroxy16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phénylprosta-13,16-diénoique, lalD=-22,9 ; ester méthylique de l'acide 13 E,16 Z-9 alla 15 S-trihydroxy30 16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-13, 16-diénolque, lalD=+ 28,0 ; acide 13 E,16 Z-9 alla,15 R-trihydroxy-16fluoro-prosta-13,16diéno Ique, lalD=-19,8 ; et ester méthylique de l'acide 13 E,16 Z-9 a,lla,15 R-trihydroxy16-fluoroprosta-13,16-diéno Tque, lalD=-20,O. Exemple 9 En opérant comme décrit dans l'exemple 1, en atmosphère d'azote, on ajoute à une suspension de 0,60-g de Na H à 80 % 7 (dispersion dans l'huile minérale) dans 112 ml de benzène sec, sous agitation, une solution de 5,90 g de l( 2-oxo-3-fluoro-4-cyclohexyl)-3 Z- butényllphosphonate de diméthyle dans 50 ml de benzène sec On poursuit l'agitation pendant 30 min puis on ajoute une solution de 6,8 g de la-l 7 '-(méthoxycarbonyl)-hexyll-2 P-formyl-3 ahydroxy-5 a-acétoxycyclopentane dans 50 ml de benzène sec On agite le mélange pendant 1 h à 25 C puis on neutralise par l'acide acétique et on poursuit; l'agitation pendant 30 min. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, 15 on sèche et on évapore le solvant. Apres purification sur une colonne de gel de silice, on obtient 8,55 g de l'ester méthylique de l'acide 13 E,16 Z-9 alladihydroxy-9-acétate-15-oxo-16-fluoro-18,19,20-trinor-17cyclohexylprosta-13,16-diénoique pur à l'état d'huile, lalD=+ 48:7 (C= 3 CHC 13). La réduction de ce composé par le mode opératoire de l'exemple 4 et l'élimination du groupe acétate en position 9 par le mode opératoire de l'exemple 7 doenentl'ester méthylique de l'acide 13 E 16 Z-9 alla-15 Rtrihydroxy- 16-fluoro- 18,19,20-trinor-17 cycl hexyl-prosta-13,16diénoique; spectre de masse M/e: 426, 408, 395, 390; l'ester méthylique de l'acide 5 E 16 Z-9 a,lla-15 S-trihydroxy- 16-fluoro 18,19,20-trinor-17cyclohexyl-prosta-13,16-diénoique, spectre de masse M/e: 426, 408, 395, 390; Exemple 10 On ajoute goutte à goutte une solution 0,1 N de CH 3 Mg I dans l'éther éthylique à une solution de 0,72 g de l'ester 1triméthylsilylique, 9,11-bis-triméthylsilylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z9 a lla-dihydroxy-15-oxo-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-thiényl)prosta5,13,16-triénoïque dans 10 ml d'éther éthylique sec. On agite le mélange de réaction pendant 1 h puis on arrête la réaction par addition d'acide acétique aqueux, on lave avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, on extrait par l'éther éthylique, on lave à l'eau, on sèche la phase organique et on évapore à sec. On sépare le mélange brut d'alcool 15-épimères par chromatographie sur gel de silice; on obtient 0,15 g d'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a, lla-15 R-trihydroxy-15-méthyl16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-thiényl)prosta-5,13,16-triéno Tque, spectre de masse (dérivé triméthylsilylique) 10 M/e: 712, 623, 534, 445, et 0,14 g d'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 S-trihydroxy-15-méthyl-16fluoro18,19,20-trinor-17-( 2 '-thiényl)-prosta-5,13,16-triéno'ique pur, spectre de masse (dérivé triméthylsilylique) M/e: 712, 623, 534, 445. On a préparé par le mtme mode opératoire les dérivés 15 suivants: acide 5 Z,13 EÀ 16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy- 15-méthyl-16fluoro-18,19,20-trinor17-( 2 '-furyl)-prosta-5,13,16-triénoque; acide 5 Z,16 Z-9 a,11 a-15 Rtrihydroxy-15-méthyl-16-fluoro18,19,20-trinor-17-( 2 -furyl)-prosta-15,16diène-13-yno Tque; 20 acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,11 a-15 R-trihydroxy-15méthyl-16fluoro-18,19, 20-trinor-17-( 3 '-thiényl)-prosta-5,13,16triénoque; acide 5 Z,16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy-15-méthyl-16-fluoro18,19, 20-trinor-17-( 2 '-thiényl)-prosta-5,16-diène-13-ynoique; acide 5 Z, 13 E, 16 Z-9 alla- 15 R-trihydroxy- 15-méthyl- 16-fluoro25 prosta-5,13,16triénoique; acide 5 Z,16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy-15-méthyl- 16fluoroprosta-5,16-diène-13-ynoïque; acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy- 15-méthyl- 16-fluoro 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5, 13,16-triénoïque; acide 5 Z,16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy- 15-méthyl-16fluoro18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-diène-13-ynoique; acide 5 Z,13 E 16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy-15-méthyl-16fluoro-18,19,20-trinor-17phényl-prosta-5,13,16-triéno'Lque; acide 5 Z 16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy15-méthyl-16-fluoro35 18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,16-diène-13ynoique et les épimères 15 S correspondants. Exemple 11 On traite une solution de 0,62 g d'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,11 a15 Strihydroxy-14-bromo-16-fluoro-17-( 3 '-pyridyl)-prosta-5,13,16triénoique dans 15 ml d'éthanol par 15 ml d'une solution 0,1 N d'éthylate de sodium dans l'éthanol On agite le mélange pendant 30 min puis on neutralise par l'acide acétique; on élimine le solvant, on redissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec une solution saturée de sulfate de sodium, on sèche et on évapore sous vide. On purifie le résidu huileux brut par chromatographie sur gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol, : 5; on obtient 0,48 g de l'acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy16-fiuoro-17-( 3 '-pyridyl)prosta-5,16-diène-13-ynoique pur, lalD=-7,6 (C= 1, éthanol). On a préparé par un mode opératoire analogue les composés suivants: acide 5 Z,16 Z-9 a,lla- 15 R-trihydroxy- 16-fluoro-prosta-5,16diène-13-yno'ique, lalD=-19,7 ; acide 5 Z,16 Z-9 a,lla- 15 R-trihydroxy- 16-fluoro-2 o 0méthyl20 prosta-5,16-diène-13-ynoique, lalD=-21 O ; acide 5 Z,16 Z-9 alla15 R-trihydroxy- 16-fluoro-20-éthylprosta-5,16-diène-13-ynoique,lalD-=21,9 ; acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18 > 19,20trinor17-cyclohexyl-prosta-5,16-diène-13-ynoïque, lalD=-18,5 ; 25 acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-phényl-prosta-5,16diène-13-ynoïque, lalD=-31,5; acide 5 Z,16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy-16fluoro- 18:19,20trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,16-diène-13-ynoique, lalD=-37,2 ; acide 5 Z 16 Z 9 alla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,2030 trinor-17-( 2 '-thiényl)-prosta-5,16-diène-13-ynoïque, lalD=-31 5 ; acide 5 Z,16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 'pyrrolyl)-prosta-5,16-diène-13-ynoique, lalD=- 16,5; acide 5 Z 16 Z-9 alla- 15 R-trihydroxy- 16-fluoro- 18,19,20trinor-17-( 2 '-pyridyl)-prosta5,16-diène-13-ynoïque, lalD=-51,2 ; acide 5 Z, 16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-pyrazinyl)-prosta-5,16-diène13-yndique, = 3 lD 36,O ; acide 5 Z,16 Z-9 alla- 15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 3 'isoxazolyl)-prosta-5,16-diène-13-ynoeque, lal =-17,3 ;. D acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy-16-fluoro-prosta-5,16diène-13ynoique, lal D=-79,0 ; acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy- 16fluoro-20-méthylprosta-5,16-diène-13-ynoique, lal D=-69,8; acide 5 Z,16 Z9-oxo-lla-15 R-dihydroxy-16-fluoro-20-éthyl10 prosta-5,16-diène-13ynoique, la 3 D=-73,5 ; acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy-16fluoro-18,19,20trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-diène-13-ynoique, lal D=81,O ; acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-D 7-phényl-prosta-5,16-diène-13-ynoique, lal D=-72 ; D acide 5 Z, 16 Z-9oxo-lla- 15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5, 16-diène-13-ynoique, lalD=-58,6 ; acide 5 Z, 16 Z-9-oxo-lla-15 Rdihydroxy-16-fluoro-18, 19,20trinor-17-( 2 '-thiényl)-prosta-5,16-diène13-ynolque, al D=-47,5 ; acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy-16fluoro-18,19,2020 trinor-17-( 2 '-pyrrolyl)-prosta-5,16-diène-13-yn O ique, lalD=-61,7; acide 5 Z 16 Z-9-oxo-lla- 115 R-dihydroxy- 16-fluoro-18, 19,20trinor-17-( 3 '-pyridyl)-prosta-5,16-diène-13-ynoique, lalD =-87,3 ; acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-pyrazinyl)-prosta-5,16-diène-13-ynolque, lal D=-42,90; 25 acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 3 '-isoxazolyl)prosta-5,16-diène-13-ynoique, lalD =-31,2; Exemple 12 (a) A une solution de 0,530 g de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E, 16 Z-9 a,lla,15 R-trihydroxy-9-acétate-16-fluoro-18,19, 30 20-trinor-17phényl-prosta-5,13,16-triénoique dans 10 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 0,252 ml de DIIP et une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique (environ 0,003 g). On agite la solution à température ambiante pendant 2 h puis on extrait par 50 ml d'éther éthylique et on lave à deux reprises avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, à deux reprises avec de l'eau puis on sèche. On élimine le solvant sous vide et on redissout le produit brut ( 0,680 g) dans 10 ml de méthanol sec; on ajoute 0,191 g de K 2 CO 3 2 3 On agite la solution à température ambiante pendant 6 h puis on traite par 50 ml d'une solution aqueuse à 30 % de Na H 2 PO 4 et on extrait par 4 portions de 30 ml d'acétate d'éthyle On lave la phase organique, on sècheet on distille le solvant sous vide. 10 On purifie le résidu par chromatographie rapide sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/n-hexane, : 60; on obtient 0,496 g de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E, 16 Z-9 d,lla- 15 R-trihydroxy-18,19,20-trinor-16-fluoro-17-phény 1prosta5,13,16-triénoïque à l'état d'éther de 11,15-bis THP, pur. (b) On fait réagir 15 ml d'une solution de 0,86 g d'éther de 11,15-bisTHP de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla, 15 Rtrihydroxy-9-acétate-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta5,13,16triénoïque à température ambiante pendant 3 h avec 3 ml d'une solution de 0,3 g d'hydroxyde de lithium dans l'eau. On traite le mélange par une solution aqueuse à 10 % de Na H 2 PO 4 jusqu'à p H 6,2, on extrait par l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant; on obtient 0,75 g d'éther de 11,15-bis-THP de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla,15 R-trihydroxy-16fluoro25 18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,16-triénoique. Par un mode opératoire analogue, partant des composés intermédiaires appropriés eux-mêmes préparés par le mode opératoire de l'exemple 4, on a obtenu les éthers de 11,15-bis-THP des composés des exemples 5 et 8. Exemple 13 A une solution de 0,450 g d'ester méthylique de l'acide Z,13 E9 a-15 R-dihydroxy-9-acétate-18,19,20-trinor-16-fluoro-17( 2 '-furyl)prosta-5,13,16-triénoique dans 3 ml de DMF sec, on ajoute 0,070 g d'imidazole et 0,147 g de tert-butyl-diméthyl-chlorosilane. On agite la solution pendant 6 h à température ambiante puis on arrête la réaction par addition de 40 mi d'eau glacée et on extrait à trois reprises par l'éther éthylique ( 30 ml) On lave la phase organique à l'eau, on sèche et on évapore le solvant sous vide. On purifie le produit brut par chromatographie rapide sur gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle/n-hexane, : 80 comme éluant; on obtient ainsi 0,506 g de l'éther 15-tertbutyl-diméthyl-silylique de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E10 9 a-15 R-dihydroxy-9-acétate-18,19,20-trinor-16-fluoro- 17-( 2 '-furyl)prosta-5,13,16-triénolque pur On redissout Ie produit ( 0, 400 g) dans 5 ml de méthanol sec et on ajoute 0,075 g de K 2 C 03; on agite le mélange de réaction pendant 8 h, on ajoute 40 ml de solution aqueuse à 30 % de Na H 2 P 04, on extrait par l'acétate d'éthyle, on 15 sèche et on évapore à sec; on obtient 0,452 g de l'éther 15-tertbutyldiméthyl-silylique de' l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E-9 a15 Rdihydroxy-18,19,20-trinor-16-fluoro-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,13, 16triénoîque On redissout le produit dans 10 ml de benzène sec et 1 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 0,161 g de dicyclohexylcarbo20 diimide et 0,1 m I de solution 0,1 M de trifluoroacétate de pyridinium. On agite la solution pendant 1 h à température ambiante puis on ajoute 6 ml de solution aqueuse de Na H 2 PO 04 à 30 %. On filtre la substance solide et on la lave au benzène; on lave la phase organique à l'eau, on sèche et on évapore le 25 solvant; on obtient 0,450 g de l'éther 15-tert-butyl-diméthylsilylique de l'ester méthylique de l'acide 9-oxo-5 Z,13 E-15 R-hydroxy18,19,20-trinor-16-fluoro-17-( 2 'furyl)-prosta-5,13,16-triénoque brut. A la solution du produit brut dans 15 ml de tétrahydro30 furanne, on ajoute 0,220 g d'acide acétique et 0, 320 g de fluorure de tétrabutylammonium et on agite le mélange pendant 8 h à température ambiante On dilue par 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 % puis à l'eau, on sèche et on élimine le solvant. On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/n-hexane, 70: 30 comme éluant; on obtient ainsi 0,215 g de l'ester méthylique de l'acide Z,13 E-9-oxo-15 R-hydroxy-18,19, 20-trinor-16-fluoro-17-( 2 '-furyl)prosta-5,13,16-triénoique pur, lalD=-27,4 (C=l, éthanol). Par un mode opératoire analogue, partant des dérivés appropriés d'acides prostatriénoïques, on a préparé les composés suivants: ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy16-fluoro-18,19,20-trinor-17phényl-prosta-5,13,16-triénoïque, 10 lalD= 81,4 , lal 365 =-492 (C= 1, éthanol), RMN (CDCI 3), p p m: 3,64 ( 3 H,s); 4,79 ( 1 H,dt); 5,37 ( 2 H, m); 5,82 (l Hd); 7,2-7,6 ( 5 H,m); l'ester méthylique de l'acide 5 Z 13 E, 16 Z-9-oxo-15 S-hydroxy16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,16triénoique, 15 lalD=-40 , lal 365 =-289:5 " (C= 1, éthanol); ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-pyridyl)-prosta-5,13,16-triénoïque, lal =-79 5 ; ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 S-hydroxy-1620 fluoro-18,19, 20-trinor-17-( 2 '-pyridyl)-prosta-5,13,16-triénoïque, lalD=-43,2 ; ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy16-fluoroprosta-5,13,16-triénoïque, lalD=-4 12 . En outre, par un mode opératoire analogue, on a d'abord 25 oxydé le produit obtenu dans l'exemple 12 (a) puis on a éliminé les groupes protecteurs dans les positions 11 et 15; on a obtenu l'ester méthylique de l'acide 5 Z 13 E> 16 Z-9-oxo-lla,15 R-dihydroxy-16fluoro-18,19,20trinor-17-phényl-prosta-5,13,16-triénoique, lalD=-93,3 0, lal 365 =-52,4 . Exemple 14 Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 13, on a préparé les acides prostadiénoïques et esters méthyliques énumérés cidessous: acide 13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 R-dihydroxy-16-fluoro- 118,19, 20trinor-17-phényl-prosta-13,16-diénoique, lalD=-88,7 ; acide 13 E,16 Z9-oxo-lla,15 S-dihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-phényl-prosta-13,16diéno'que, lalD=-47,5 ; ester méthylique de l'acide 13 E,16 Z-9-oxo-lla, 15 R-dihydroxy16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-13,16-diénoique, lal D=-91,2 ; ester méthylique de l'acide 13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 Sdihydroxy16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-13,16-diéno'ique, 10 lal D=-48,1 ; acide 13 E,16 Z-9-oxo-11 a,15 R-dihydroxy-16-fluoro-prosta13, 16-diénoique, lalD=-77,5 ; ester méthylique de l'acide 13 E,16 Z-9oxo-lla 15 R-dihydroxy16-fluoro-prosta-13,16-diénoique, lalD=-78,7 ; acide 13 E, 16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor17-phénylprosta-13,16-diénoique, lalD=-82,5 ; ester méthylique de l'acide 13 E,16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy-16fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-13,16diénolque, lalD 85,5 ; ester méthylique de l'acide 13 E,16 Z-9-oxo-15 Shydroxy-1620 fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-13,16-diénoique, lal D=-48,2; ester méthylique de l'acide 13 E,16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy16fluoro-prosta-13,16-diénoîque, lalD= 67,8 ; acide 13 E,16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy-16-fluoro-prosta-13,16diénoique, lal =68,2 . D Exemple 15 A une suspension de 0,661 g de Na H (dispersion à 80 % 7 dans l'huile minérale) dans 92 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,6 g de l( 2-oxo-3-fluoro)hepta-3 Z-ényllphosphonate de diméthyle dans 40 ml de benzène sec et on agite pendant encore 30 1 h. On a obtenu une suspension gélatineuse à laquelle on a ajouté en une fois une solution de 5,58 g de y-lactone de l'acide la l( 2-formyl-3 a,5 adihydroxy-3-benzoate)-cyclopenta-1-yll-acétique dans 70 ml de benzène sec On-agite le mélange pendant 20 min puis 35 on dilue par 60 ml d'une solution aqueuse de Na H 2 PO 4 à 60 g/l, on sépare la phase organique, on lave à la saumure jusqu'à neutralité, on sèche et on évapore le solvant On fait recristalliser les 9,8 g de produit brut à deux reprises par dissolution dans le méthanol bouillant; on recueille les cristaux blancs par filtration sous vide; on obtient 6,25 g de y-lactone de l'acide la-tl 2 P-( 3 '-oxo4 '-fluoro-octa-l'(E), 4 '(Z)-diényl)-3 a,5 adihydroxy-3-benzoatelcyclopenta-l-yli-acétique fondant à 133-135 C, lalD=-95 (C= 1, CHC 13). Exemple 16 On fait réagir sous agitation une suspension de 0,104 g de Na H (dispersion à 80 %/ dans l'huile minérale) dans 30 ml de benzène sec avec une solution de 1,06 g de l( 2-oxo-3-fluoro-4phényl)-buta-3 Z-ényllphosphonate de dimêthyle dans 10 ml de benzène sec et on agite pendant 1 h. I 1 se forme une suspension gélatineuse à laquelle on ajoute en une fois 0,61 g de N-bromo-succinimide à l'état de poudre fine. Après 15 min d'agitation, on ajoute une solution de 0,82 g de ylactone de l'acide la-l( 2 -formyl-3 a; 5 a-dihydroxy-3-benzoate)-cyclopenta-lyllacétique dans 20 ml de benzène sec. On agite le mélange pendant 20 min puis on dilue par 20 ml de solution aqueuse de Na H 2 PO 4 à 60 g/l On sépare la phase organique, on la lave jusqu'à neutralité, on sèche et on évapore le solvant. Apres purification sur une colonne de gel de silice, on 25 obtient 0,97 g de y-lactone de l'acide lall 2 P-( 2 '-bromo-3 '-oxo-4 'fluoro-5 '-phényl-l'(E), 4 '(Z)pentadiényl)-3 a,5 a-dihydroxy-3benzoatel-cyclopenta-la-ylacétique à l'état d'huile, lalD=-98 (C=l, CHC 13). Exemple 17 On coule goutte à goutte une solution de 3,09 g de y lactone de l'acide la l 2 P-( 2 '-bromo-3 '-oxo-4 '-fluoro-5 '-phényl-l(E), 4 '(Z)pentadiényl)-3 a,5 a-dihydroxy-3-benzoatel-cyclopenta-layl Aacétique dans 50 ml de l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol, dans une solution refroidie à -25 e C de 0,585 g de Na BH 4 dans 70 ml de méthanol Au cours de l'addition, on maintient la température entre -20 et -25 C à l'aide d'un bain extérieur de glace carbonique/ acétone. La réaction est terminée en 1 h et on arrête par addition de 1,5 ml d'acide acétique puis on laisse revenir à température ambiante et on évapore le méthanol On dilue la solution par 20 ml d'eau et on extrait à deux reprises avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau et on sèche; on sépare le mélange brut des alcools épimères dans un appareil à chromatographie de liquide sous haute pression et une colonne de silice dans une séparation isocratique en un stade opératoire en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane, 40: 60. On obtient 1,130 g d'un composé moins polaire, correspondant 15 à la ylactone de l'acide la ll 2 P-( 2 '-bromo-3 '(S)-hydroxy-4 '-fluoro5 'phényl-l'(E), 4 '(Z)-pentadiényl)-3 a,5 a-dihydroxy-3-benzoatelcyciopentala-yl}acétique, lalD=-79,6 (C=l, CHRC 13) et 1,600 g d'un composé plus fortement polaire, correspondant à la y-lactone de l'acide latl 2 P-( 2 '-bromo-3 '(R)-hydroxy-4 '-fluoro-5 '-phényl-l'(E) , 20 4 '(Z)-pentadiényl)-3 a,5 a-dihydroxy-3-benzoatel-cyclopenta-laylîacétique, lalD=-69,5 (C= 1, CHC 13). Exemple 18 A une solution de 1,920 g de la y-lactone de l'acide la l 2 P-( 2 '-bromo3 '(S)-hydroxy-4 '-fluoro-5 '-phenyl-l'(E), 4 '(Z)25 pentadiényl)-3 a,5 adihydroxy-3-benzoatel-cyclopenta-la-yl}acétique dans 30 ml de méthanol, on ajoute 0,262 g de K 2 CO 3 On agite le mélange pendant 3 h puis on dilue par 40 ml de solution de Na H 2 PO 4 à 30 % et on extrait à trois reprises avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on sèche et on élimine le solvant; 30 on redissout les 1,25 g de y-lactone de l'acide lal 2 P-( 2 '-bromo-3 ' (S)-hydroxy-4 '-fluoro-5 '-phényl-l'(E), 4 '(Z)-pentadiényl)-3 a,5 adihydroxyl-cyclopenta-la-yl}acétique brute dans 10 ml de chlorure de méthylène sec et on ajoute 0,856 nml de dihydropyranne et une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique (environ 0,006 g). On agite la solution à température ambiante pendant 1/2 h environ; on obtient un mélange de couleur bleu sombre On extrait la solution par 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave à la saumure, on sèche et on élimine le solvant On chromatographie le résidu brut sur gel de silice et on élue par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle, 70: 30. On obtient 0,650 g de la y-lactone de l'acide la{l 2 p-( 2 'bromo-3 '(S)hydroxy-4 '-fluoro-5 '-phényl-l'(E), 4 '(Z)-pentadiényl)3 a,5 adihydroxyl-3,3 '-bis-tétrahydropyrannylether-cyclopenta-la-yl} 10 acétique pure. Exemple 19 On ajoute en atmosphère d'azote en 15 min sous agitation 2,49 ml d'une solution à 20 % de DIBA dans le toluène à une solution de 1,120 g de ylactone de l'acide la{l 2 P-( 2 '-bromo-3 '(S)-hydroxy 15 4 '-fluoro-5 'phényl-l'(E), 4 '(Z)-pentadiényl)-3 a,5 a-dihydroxy-3,3 'bistétrahydropyrannyletherl-cyclopenta-la-ylacétique dans 10 ml de toluène sec, et on refroidit à -70 C On poursuit l'agitation pendant 30 min puis on traite par de l'isopropanol 2 N dans le toluène; 10 min plus tard, on réchauffe à 0-2 C et on traite par 20 1,5 ml d'eau, 2 g de sulfate de sodium anhydre et 2,5 g de l'agent filtrant du commerce Celite, puis on filtre. On évapore le filtrat à sec sous vide; on obtient 1,050 g du y-hémiacétal du la i 2 P-( 2 '-bromo-3 '(S)-hydroxy-4 '-fluoro-5 'phényl1 '(E), 4 '(Z)-pentadiényl)-3 a,5 a-dihydroxy-3,3 '-bistétrahydropyrannyl25 etherl-cyclopenta-la-yljacétaldéhyde. Exemple 20 On ajoute par portiorsen atmosphère d'argon 0,965 g de tert-butylate de potassium à une solution de 1,903 g de bromure de triphényl( 4carboxybutyl)-phosphonium dans 7,5 ml de diméthyl30 sulfoxyde sec On poursuit l'agitation jusqu'à ce qu'on obtienne une solution de couleur pourpre de l'ylide puis on ajoute 0,750 g de y-hémiacétal du larl 2 P-( 2 '-bromo-3 '(S)hydroxy-4 '-fluoro-5 'phényl1 '(E), 4 '(Z)-pentadiényl)-3 a,5 a-dihydroxy-3,3 '-bistétrahydropyran- nyletherl-cyclopenta-la-yl acétaldéhyde en solution dans 7,5 ml de diméthylsulfoxyde sec. On agite le mélange de réaction pendant 3 h à température ambiante puis on place au bain de glace et on dilue par 70 ml d'eau glacée On extrait la phase aqueuse alcaline par l'éther éthylique et on lave ensuite les extraits éthérés par Pa OH N puis on les rejette On combine les phases aqueuses alcalines, on acidifie à p H 5 et on extrait par un mélange éther éthylique/n-pentane, 1: 1; on obtient 0,67 g de l'éther de 11,15- bis-THP de l'acide 5 Z,16 Z10 9 a, lla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-phényl-prosta-5, 16-diène-13-ynoique. Exemple 21 On traite une solution de 0,67 g du produit brut obtenu dans l'exemple 20 dans 15 ml d'acétone pendant 8 h à 35 C par 16 ml 15 d'une solution aqueuse 0,2 N d'acide oxalique Après élimination de l'acétone sous vide, on extrait la phase aqueuse par l'éther éthylique et on lave les extraits éthérés combinés à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche et on évapore à sec. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant 20 comme éluant un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, : 20; on obtient 0,340 g d'acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy16fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,16-diène-13-ynotque pur, lalD=31,5 (C= 1, éthanol); spectre de masse (dérivé triméthylsilylique) M/e: 690, 601, 512, 423. En suivant le mode opératoire décrit dans les exemples 17 à 20 ci-dessus et dans le présent exemple 21, on a converti le composé obtenu dans l'exemple 15 en acide 5 Z,13 E, 16 Z-9 a,lla,15 Rtrihydroxy16-fluoro-prosta-5,13,16-triénoique. On a préparé de manière analogue les composés suivants: 30 acide 5 Z,16 Z9 a,lla-15 R-trihydroxy- 16-fluoro-prosta-5,16diène-13-ynoique, ll D=-19, 7 ; acide 5 Z 16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-20-méthylprosta-5,16diène-13-yno'ique, lalD=-21,0 ; acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy16-fluoro-20-éthyl 35 prosta-5, 16-diène- 13-ynoique, lalD= 21,9 ; acide 5 Z,16 Z-90 alla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-cyclohexyiprosta-5,16-diène-13-ynoique, lalD=-t 1850; acide 5 Z,16 Z-9 alla,15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18, 19,20trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,16-diène-13yrnoique, lai D=-37,2 ; acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy-16-fluoro18,19,20trinor-17-( 2 '-thiényl)-prosta-5,16-diène-13-yroique, lal D=-31 5 ; acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19:20trinor-17-( 2 '-pyrrolyl)-prosta-5,16-diène-13-ynolque, lalD=-16,5 acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,2010 trinor-17-( 3 '-pyridyl)prosta-5 16-diène-13-ynolque, lalD=-7,6 ; acide 5 Z,16 Z-9 alla-l'Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-pyrazinyl)-prosta-5,16-diène13-yno-ique, lialD=-36,0 et acide 5 Z, 16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy- 16-fluoro-18,19,2015 trinor-17-( 3 '-isoxazolyl)-prosta-5,16-diène-13-ynoique, lal =-17,3 . D Exemple 22 On refroidit à -15 C une solution de 0,42 g de l'éther de 11,15-bis-THP de l'acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy-16-fluoro18,19,20-trinor-17phényl-prosta-5,16-diène-13-yno-que dans 20 ml d'acétone et on traite par 0,8 ml de réactif de Jones, qu'on ajoute en 4 min On laisse le mélange de réaction revenir à -10 C et on maintient pendant 20 min à cette température Après dilution par 108 ml de benzène, on lave la phase organique à plusieurs reprises, jusqu'à neutralité, par une solution saturée de sulfate d'ammonium, 25 on sèche et on évapore à sec; on obtient 0,40 g d'éther de 11,15-bisTHP de l'acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy-16-fltuoro-18,19,20trinor-17phényl-prosta-5,16-diène-13-ynoique. Sur une solution du produit brut, on hydrolyse l'acétal * en traitant par une solution aqueuse 0,2 N d'acide oxalique comme 30 décrit dans l'exemple 21. On chromatographie l'acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy16-fluoro-18, 19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,16-diène-13-ynoique brut sur gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 90: 10 comme éluant; on obtient 0,185 g d'acide 5 Z,16 Z- 9-oxo-lla-15 R-dihvydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta5,16diène-13-ynoique ur, ralD=-72 (C=I, éthanol). Par un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus, on a obtenu les composés suivants: acide 5 Z lZ-9 -oxo-lla-15 R-d hydroxy-16-fltuoroprosta-5 16-diène-13-yno'ique, al D=-79 ; D acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lta-15 R-dihydroxy- 16-fluoro-20-méthylprosta-5,16-diène-13-ynoique, lalD=-69,8 ; acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy-16-fluoro-20-éthyl10 prosta-5, 16-dine-13-ynoique, lalD=-7335; acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla- 115 R-dihydroxy16-fluoro-18,19,20 trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-diène-13-ynoique, La D=-81; acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor17-( 2 '-furyl)-prosta-5,16-dilne-13-ynoique, ai D= 58,6 ; 15 acide 5 Z, 16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-thiényl)prosta-5,16-diène-13-ynoïque, lalD=-47,5 ; 5 D acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-pyrrolyl)-prosta-5,16diène-13-ynoique, lalD=-61,7 ; acide 5 Z, 16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy16-fluoro-18,19,2020 trinor-17-( 3 '-pyridyl)-prosta-5,16-dine-13-ynoïque, lal =-87,3 ; acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19, 20trinor-17-( 2 '-pyrazinyl)-prosta-5,16-diène-13-ynoique, lalD =-42,9 ; et acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy- 16-fluoro-L 8,19,2025 trinor-17( 3 '-isoxazolyl)-prcsta-5,16-diène-13-yno-ique, lalD=-31,2 . De manière analogue, partant des éthers de 11,15-bis-THP appropriés, euxm Tmes pr eards par le mode opérateire de l'exemple 12 (b), on a égaler 2 ert obtenu les composés suivants: acide 5 Z,l E,16 Z-9-oxo-lla,15 Rdihydroxy-16-fluorc-prosta30 5,13,16-triénoïque, lalD=-81,5 ; acide 5 Z, 13 E,16 Z-9-oxo-lla- 15 R-dirydroxy-16-fluoro-20méthyl-prosta-5,13,16triénoique, llD=-71,2 '; acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-11 u-15 R-dihydroxy-16fluoro-20éthyl-prosta-5,13,16-trienoïque, llD=-72,0 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9-o- o-lla-15 R-dihydroxy-16-fluoro-1 S,19,20trinor-17-cyclohexylprosta-5,13,16-triéinoique, LmlD=-82,5 '; acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19, -trinor-17-( 3 '-chloro-phényl)-prosta-5, 13,16-triénoique, lal D=-87 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla-15 Rdihydroxy-16-fluoro-18,19,205 trinor-17-( 4 '-trifluorométhylphényl)prosta-5,13,16-triénoique, lalD=-89,2 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19, -trinor-17-phényl-prosta-5,13,16-triéno Yque, lalD=-93 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-11 a-15 R-dihydroxy-16-fluoro-18, 19, 10 20-trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,13,16-triénoique, lalD=-79 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19, -trinor-17( 2 '-thiényl)-prosta-5,13,16-triénoique, lai D=-81 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19, -trinor-17-( 2 '-pyrrolyl)prosta-5,13,16-triénoique, lal D=-27,5 ; 15 acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxolla-15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19, -trinor-17-( 3 '-pyridyl)-prosta-5,13, 16-triénoïque, lal D=-37,4 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla-15 Rdihydroxy-16-fluoro-18 > 19, -trinor-17-( 2 '-pyrazinyl)-prosta-5,13,16triénoique, lalD=-411 ; 10 acide 5 Z 13 E,16 Z-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy16-fluoro-18,19, 20-trinor-17-( 3 '-isoxazolyl)-prosta-5,13,16-triénoique, lalD=-51,3 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy-16-fluoro-prosta-5, 13,16triénoique, lalD=-42,4 O; acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy-16fluoro-18,19,20trinor-17-phényl-prosta-5,13,16-triénoïque, lal D=-82,7 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 S-hydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-phénylprosta-5,13,16-triénoique, lalD=-41 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 Rhydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-pyridyl)-prosta-5,13,16triénoique, lalD=-80 a 5 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 S-hydroxy-16-fluoro-18,19,2030 trinor-17-( 2 '-pyridyl)-prosta-5,13,16-triéno Yque, lalD=-44,5 . Exemple 23 A 0,751 g du 11-benzoate de l'éther 9,15-bis-diméthyltert-butyl-silylique de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z9 a,11 a-15 R-trihydroxy-16fluoro 18,19,20-trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta- ,13,16-triénoïque en solution dans 7 mi de méthanol sec, on ajoute 0,166 g de K 2 CO 3 et on agite pendant 6 h On arrête la réaction par 2 3 addition de 70 ml de Na H 2 PO 4 glacé et on extrait par l'acétate d'éthyle; on lave la phase organique à l'eau, on sèche et on élimine le solvant sous vide On chromatographie le résidu brut sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/n-hexine, 20: 80 comme éluant; on obtient 0,453 g d'éther 9,15-bis-dim éthyl-tert-butylsilylique de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 alla-15 Rtrihydroxy-16fluoro- 18,19,20-trirnor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,13,1610 triénoique pur. On dissout ce dérivé dans 3 ml de chlorure de méthylène et on ajoute une dispersion de 0,266 g de c 'oirochromate de pyridinium dans 5 ml de chlorure de méthylène On agite le mélange pendant 1 h puis on ajoute 40 ml d'éther éthylique; on filtre la substance solide de couleur noire et on distille la phase organique; on obtient en résidu brut 0,383 g d'éther 9,15-bis-diméthyl-tert-butyl-silylique de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a-15 R dihydroxy-ll-oxo16fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,13,16-triénoique. On dissout ce dérivé brut en 11-oxo dans 3 ml d'un mélange 20 d'acétonitrile et de solution aqueuse de fluorure d'hydrogène à 40 %, à 30 % d'acétonitrile, et on agite la solution pendant 2,5 h. On ajoute ensuite 50 ml de chloroforme et 10 i 1 d'eau et on sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on élimine le solvant sous vide. On purifie le produit brut par chromatographie rapide sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/n-hexane,70:30 comme éluant on obtient ainsi 0,173 g de l'ester méthylique de l'acide 5 Z, 13 E, 16 Z-9 a-15 R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-furyl) prosta-5,13,16-triénoique pur fondant à 98 C. Exemple 24 On refroidit à -30 C une solution de 0,470 g de l'éther de 15THP de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 alla-15 Rtrihydroxy16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,16triénoique dans 25 ml d'acétone et on traite par 1,2 ml de réactif de 35 Jones qu'on ajoute en 4 min On agite le mélange de réaction à -30 C pendant 15 min puis on laisse reven Ir à -10 et on maintient pendant min à cette température. On laisse revenir à température ambiante puis on dilue par 100 ml de benzène et on lave la phase organique avec une solution saturée de sulfate d'ammcni-m jusqu'à neutralité; on sèche et on évapore à sec; on obtient 0,450 g d'un mélange d'éther de -THP de l'ester méthylique de l'acide 5 Z 13 E,16 Z-9 a-15 R-dihydroxy11oxo-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,16-triénoique et d'éther de 15-THP de l'éther méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-1610 fluoro-9-oxo-lla-15 R-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta5,13,16triéno;que. On traite la solution du mélange brut dans 25 ml d'acétone par une solution aqueuse à 20 % d'acide acétique à 40 C ( 25 ml) pendant 2 h On extrait la solution par l'éther éthylique, on lave 15 jusqu'à neutralité, on sèche et on sépare les deux composés par chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/ nhexane, 70: 30, comme éluant; on obtient 0,136 g d'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a-15 R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluoro-18,19, 20trinor-17-phényl-prosta-5,13,16-triénoique pur fondant à 72 C et 20 0, 121 g d'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla-15 Rdihydroxy16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,16triénoïque pur fondant à 45 C. On a préparé par un mode opératoire analogue les composés suivants: ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a-15 R-dihydroxy-1 loxo-16-fluoroprosta-5,13,16-triéno'que; ester méthylique de l'acide 5 Z,16 Z-9 a-15 Rdihydroxy-ll-oxo16-fluoro-prosta-5,16-di 'ne-13-ynoique; ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a-15 R-dihydroxy30 11-oxo-16-fluoro-18,19,20trinor-17-cyclohexyl-prosta-5, 13,16triéno-que; ester méthylique de l'acide 5 Z,16 Z-9 a-i 5 R-dihydroxy- 11-oxo16-fluoro-18,19,20-trinor-17cyclohexyl-prosta-5,16-diène-13-ynoique; ester méthylique de l'acide 5 Z, 16 Z-9 a-15 R-dihydroxy-ll35 oxo-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phénylprosta-5,16-diène-13-ynoque; ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,15 R-dihydroxy11-oxo-16-fluoro-18, 19 20-trincr- 17-( 2 '-furyl)-prosta5,13,16triéno-que; ester méthylique de l'acide 5 Z,16 Z-9 a-15 Rdihydroxy-ll5 oxo-16-fluoro-18,19,20 trinor-17-( 2 fury)-prosta-5,16diène-13ynoïque; ester méthylique de l'acide 5 Z,l 3 E,16 Z-9 a-15 Rdihydroxyll-oxo-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-thidnyl)-prosta-5,13, 16triénoique; ester méthylique de l'acide 5 Z,16 Z-9 l-15 R-trihydroxy11oxo-16-fluoro-18; 19,20-trinor-17-( 2 '-thiényl)-prosta-5,16-diène13ynolque; et également acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a-15 R-dihydroxy-ll-oxo-16fluoro-prosta5,13,16-triénoïque; acide 5 Z,16 Z-9 a-15 R-dihydroxy-ll-oxo16-fluoro-prosta-5, 16-diène-13-ynoique; acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a-15 Rdihydroxy-ll-oxo-16-fluoro-18,19, -trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16tr'énoique; acide 5 Z,16 Z-9 a-15 R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluoro-18,19,2020 trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-diène-13-ynoique; acide 5 Z 13 E,16 Z-9 a-15 R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluoro-181 19,20trinor-17-phényl-prosta-5,13, 16-triénoique; acide 5 Z,16 Z-9 a-15 R-dihydroxy-11-oxo-16-fluoro-18,19, 20trinor-17-phényl-prosta-5,16-diène-13-yno'ique; acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a15 R-dihydroxy-il-oxo-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5, 13,16-riéno'ique; acide 5 Z,16 Z-9 c-1 15 R-dihydroxy-l-oxo-16-fluoro-18, 19,20trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,16-diène-13-ynoique; acide 5 Z,13 E, 16 Z-9 c-15 R-dihydroxy-11-oxo-16-fluoro-18,19, 30 20-trinor-17-( 2 'thiényl)-prosta-5,13,16-triénoqule; et acide 5 Z,16 Z-9 r-15 R-dihydroxy- 111-oxo-16-fluoro-l 38,19,20trinor-17( 2 '-thiénvl)-prosta-5,16-diène-13-yno'ique. Exemple 25 On traite une solution de 0,40 g d'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,la35 15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,16- triénoïque dans 15 ml d'éther éthylique par 1,1 ml de solution N de diazométhane On agite la solution de couleur jaune pendant min puis on évapore à sec; on obtient 0,42 g de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19, 20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,16-triénoique pur, lalD=-27 , lal 365 =-146 (C= 1, éthanol) . Par le mode opératoire décrit ci-dessus, et partant de l'acide 5 Z,13 E, 16 Z-9 a,lla-15 S-trihydroxy-18,19,20-trinor-16-fluoro17-phényl-prosta-5, 13,16-triénoique, on a obtenu l'ester méthylique 10 de l'acide 5 Z 13 E 16 Z-9 all-15 S-trihydroxy 16-fluoro-18,19,20trinor-17-phényl-prosta-5,13, 16-triénoique pur, la D=+ 28,1 (C=l, éthanol). Par un mode opératoire analogue, on a obtenu les esters méthyliques suivants: ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy16-fluoro-prosta-5,13,16-triénoique, lalD=-21 ; ester méthylique de l'acide 5 Z,16 Z-9 alla-1 15 R-trihydroxy- 16fluoro-prosta5,16-diène-13-ynodque, lalD=-21,5 ; ester méthylique de l'acide 5 Z 13 E 16 Z-9 alla- 15 R-trihydroxy20 16-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprosta-5,13,16-triénoique, lal =-19 ; ester méthylique de l'acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy16-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5, 16-diène-13ynoïque, lClD=-17,6 "; ester méthylique de l'acide 5 Z 16 Z-9 a,lla- 15 R-trihydroxy 16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,16diène-13-ynoique, lalD=-14,7 ; ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z9 a,lla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta5,13,1630 triénoique, lalD=-21; ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z9 a,lla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta5,16-dièrie-13ynoïque, lalD=-38 ; ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E, 16 Z-9 a,lla-15 R-trihy35 droxy-16-flu Oro-18,19,20-trinor-17-( 2 'thiényl)-prosta-5,13,16triénoique, lalD=-32 ; ester méthylique de l'acide 5 Z, 116 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-thliényl)-prosta-5,16-diène-13ynoique, lalD=-19,2 ; ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 R5 dihydroxy-16-fluoro-prosta-5,13, 16-triénoique, lalD='80 O,5; ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9oxo-lla,15 Rdihydroxy-16-fluoro-20-méthyl-prosta-5,13,16-triénoique, lalD=-72 "; ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 Rdihydroxy-16-fluoro-20-éthyl-prosta-5,13,16-triénoaque, úalD 70,5 ; 10 ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 Rdihydroxy-16fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,16triénolque, lalD=-93,3 ; ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 Rdihydroxy-16fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,13,1615 triénolque, lalD=8 11; ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 Rdihydroxy16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-thiényl)-prosta-5,13,16triénoîque, lalD=-82,5 ; et ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 l R20 dihydroxy-16fluoro-18,19,20-trinor-17-( 3 '-pyridyl)-prosta-5,13,16triénoique, la D=38. Exemple 26 On ajoute 0,017 g de Cu Cl à une solution de 1,373 g de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) dans 0,661 g de 2-éthoxyéthanol 25 refroidies O C. On agite le mélange pendant 1 h environ à O O C puis on laisse revenir à température ambiante et on maintient à ce niveau pendant 24 h On dilue ensuite par 5 ml de n-hexane, on filtre sur gel de silice et on lave au nhexane On élimine le solvant; on 30 obtient 1,00 g de dicyclohexyl-2éthoxy-éthyl-isourée pure On dissout ce produit dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute la solution à une solution de 1 g d'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phénylprosta-5,13,16triénoique dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec On chauffe le mélange à 60 C et on maintier:n à ce niveau pendant 6 h On élimine le solvant sous vide et on purifie le produit brut obtenu sur gel de silice en se servant d'un mélange acétate d'éthyle/n-hexane, 70:30 comme éluant On recueille 0,925 g d'ester 2-éthoxy-éthylique de l'acide 5 Z,13 E 16 Z9 alla-15 R-trihydroxy- 16-fluoro-18,19,20 trinor-17-phényl-prosta-5,13, 16-triénoïque pur, lalD=-21,4 (C= 1, CHC 13). Par un mode opératoire analogue, on a obtenu les esters 2-éthoxyéthyliques suivants: ester 2-éthoxyéthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a, lla-15 R10 trihydroxy-16-fluoro-prosta-5,13,16-triénoique, lalD=-16,5 ; ester 2-éthoxyéthylique de l'acide 5 Ze 16 Z-9 alla- 15 Rtrihydroxy-16fluoro-prosta-5,16-diène-13-ynoique, lalD=-18 ; ester 2-éthoxyéthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a, lla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-cyclohe Xyl-prosta-5,13,1615 triénoique, lalD=-15 ; ester 2éthoxyéthylique de l'acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18, 19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16diène-13-yno Tque, lalD=-16,8 ; ester 2-éthoxyéthylique de l'acide 5 Z,16 Z-9 a,11 a-15 R20 trihydroxy-16fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,16-diène-13ynoique, lalD=-20 ; ester 2-éthoxyëthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,13,16triénoique, lalD=19,5 ; ester 2-éthoxyéthylique de l'acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,16diène-13ynoique, lalD=-30,7 ; ester 2-éthoxyéthylique de l'acide 5 Z,I 3 E,16 Z9, 111 a-15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-thiényl)prosta-5,13,1630 triénoique, lalD=-250; ester 2-éthoxyéthylique de l'acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy-16fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-thiényl)-prosta-5,16diène-13-yno Tque, lalD=-20,7 . o 3. Exemple 27 On agite en atmosphère d'argon sec une solution de 2 e 325 g de tertbutylate de potassium dans 15 ml de di=éthylsulfoxyde sec et, en refroidissant au bain d'eau, on ajoute 4,35 g de bromure de l 4 (méthanesulfonylaminocarbonyl)-butytltriphénylphosphonium On maintient la température du mélange de réaction au-dessous de 30 C et on termine l'addition en 15 min environ; on ajoute ensuite au mélange une solution de 1,7 g du y-hémiacétal du 14 t 2 P-l 3 '(R)hydroxy4 '-fluoro-5 '-furvl-l'(E), 4 '(Z)-pentadiényl)-3 a,52-dihy10 droxy-3,3 'bis-t trahydropyrannylétherl-cyclopenta-la-y I-acétaldéhyde dans 15 ml de diméthylsulfoxyde sec. La réaction est terminée en 1 h environ; on dilue le mélange par l'eau et on extrait par l'éther éthylique On élimine le solvant, on purifie le produit brut par chromatographie sur gel 15 de silice avec un mélange acétate d'éthyle/n-hexane, 1: 1 comme éluant; on obtient 1,95 g d'éther de 11,15-bis-tétrahydropyrannyle du N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy16-fluoro-18,1 19,20-trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,13,16triénoïque pur. En éliminant les groupes protecteurs du produit ( 0,5 g) selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 21, on obtient 0,3 g de Nméthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy16fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,13,16-triénoîque pur, lalD=-t 6,5 (C= 1, CHC 13). En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, on a préparé les Nméthanesulfonylamides suivants: N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 3 'isoxazolyl)-prosta5,13,16-triénoique, lalD=-16 ; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,16 Z-9 alla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 3 '-isoxazolyl)-prosta5, 16-diène-13-ynoîque, lalD=-17,5 ; Nméthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 alla-15 Rtrihydroxy-16fluoro-prosta-5,13,16-triénoique, lalD=-20 ; 35 N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,16 Z-9 m,lla- 15 Rtrihydroxy-16-fluoro-prosta-5,16-diène13-ynoique, lal D=-19 o; JD N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 alla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro-20-mréthyl-prosta-5,13,16-triénoique, lalD=-22 ; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy-16-fluioro-20-méthyl-prosta-5,16-diène-13-yno 1 que, lalD= 18, 5 ; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E, 16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro-20-éthyl-prosta-5,I 3,16-triénoïque, lalD=-2138 ; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,16 Z-9 a,l Ia-15 Rtrihydroxy-16fluoro-20-éthyl-prosta-5,16-diène-13-ynoique, lalD=-22,5 ; Nméthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy-16fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16triénoïque, lalD=-17,5 ; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 R-. trihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,1615 diène-13ynoique, lalD=-15,6; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a, lla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 3 '-chloro-phényl)prosta5,13,16-triénoïque, lalD=-23,7 ; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 R20 trihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 4 '-trifluorométhylphényl)prosta-5,13,16-triénoïque, lalD=-22,9 O; Nméthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 alla-15 Rtrihydroxy-16fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,16triéno Yque, lalD=-24 ; Nméthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,16-diène-13ynoique, lalD=-20,7 ; Nméthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy-16fluoro-18,19,20-trinor-17-( 3 '-furyl)-prosta-5,13,1630 triénoïque, lalD=17 ; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 3 '-furyl)-prosta-5,16diène-13-yno;que, lalD=-20 ; D N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 R35 trihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-thiényl)-prosta-5,13, 16triénoïque, lalD=-27 ; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,16 Z-9 a, lla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19 20-trinor-17-( 2 '-thiényl)-prosta-5, 16diène-13-ynoïque, lalD=-250; N-méthanesulfonylamide de l 'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,11 a-15 R5 trihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 'pyrrolyl)-prosta-5,13,16triénoique, lal=D 18,5 ; O Nméthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro18,19,20-trinor-17 ( 2 '-pyrrolyl)-prosta-5,:16diène-13-ynoique, lalD=-16, 5 ; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 3 '-pyridyl)-prosta-5,13, 16triéno 7 que, lalD=-170; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,16 Z-9 a, lla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 3 '-pyridyl)-prosta-5, 1615 diène-13-yno'que, lalD=-17,20; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z, 13 E,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 'pyrazinyl)-prosta-5,13, 16-triénolque, lalD=-31,7; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,16 Z-9 a,11 a-15 R20 trihydroxy-16fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-pyrazinyl)-prosta-5,16diène-13-ynoîque, lalD=-30 . De manière analogue, avec le même mode opératoire et les dérivés appropriés de triphénylphosphonium, ainsi que les lactols de bis-éther de THP appropriés, on a obtenu les amides, N,N-diméthyl25 amides, N,N-diéthylamides, pipérazinamides et piperidinamides. Exemple 28 On coule goutte à goutte 1,5 ml de réactif de Jones dans une solution, refroidie à -25 C, de 1,1 g d'éther de 11,15-bis-THP du Nméthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy30 16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,13,16-triénoï'que dans 15 ml d'acétone. Après l'addition, on laisse revenir à -8 C et on agite pendant 20 min On dilue par du benzène, on lave jusqu'à neutralité avec une solution saturée de sulfate d'ammonium, on sèche et on évapore le solvant à 20 C sous vide On redissout le résidu ( 0,85 g) dans 30 ml d'acétone et on traite pendant 8 h à 40 C par 5,5 ml d'une solution N d'acide oxalique Lorsque la réaction est terminée, on évapore l'acétone; on obtient un résidu brut qu'on soumet à chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/ n-hexane, 35: 65 comme éluant; on obtient 0,32 g de N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 Rdihydroxy-16-fluoro18,19,20-trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,13,16triénofque pur, lalD=-79 D (C= 1, éthanol). En opérant de manière analogue, on a obtenu les composés suivants: Nméthanesulfonylamide de l 'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla-15 Rdihydroxy-16fluoro-prosta-5,13,16-triénoique, lalD=-81 ; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15 R15 dihydroxy-16-fluoro-prosta-5,16-diène13-ynoique, lalD=-83 ; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9oxo-lla-15 Rdihydroxy-16-fluoro-20-méthyl-prosta-5,13,16-triéno 1 que, lalD=-69 ; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 Rhydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta'5,13,16-triénoique, 20 lal D=-49,5 ; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15 Rdihydroxy-16-fluoro-20-méthyl-prosta-5,16-diène-13-ynoique, lalD=-72 ; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla-15 Rdihydroxy 16-fluoro-20-éthyl-prosta-5,13,16-diéno 1 que, lalD=-70,5 ; 25 Nméthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,16 Z-9-oxo-llal-5 Rdihydroxy-16fluoro-20-éthyl-prosta-5,16-diêne-13-yno Tque, lalD=-71 ; Nméthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla-15 Rdihydroxy-16fluoro-18,19,20-trinor-17-( 3 '-chloro-phényl)-prosta-5,13, 16-triénoique, lalD=-81 ; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-l 11Rdihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-( 4 '-trifluorométhylphényl) prosta-5,13,16-triénoique, l"lD=-84 ; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla-15 Rdihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phénylprosta-5,13,1635 triéno Ique, lalD=-91,5 ; N-méthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15 Rdihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17phényl-prosta-5,16-diène-13ynoïque, lalD=-90 o Exemple 29 On refroidit à la saumure une solution de 0,5 g de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18, 19,20-trinor17-phényl-prosta-5,13,16-triénoique dans 10 ml d'alcool méthylique et on fait barboter dans la solution de l'ammoniac sec jusqu'à saturation On ferme le récipient de réaction et on -maintient à température ambiante pendant 24 h; on chasse l'ammoniac par de l'azote et on élimine le méthanol On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice avec un mélange n-hexane/acétate d'éthyle, 1: 1, comme éluant. On recueille 0,39 g de l'amide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,l 11 c15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,16triénoïque pur, lal D=-24 (C= 1, éthanol). En suivant le même mode opératoire, on a obtenu les amides suivants: amide de l'acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy-16-fluoro18,19,20trinor-17-phényl-prosta-5,16-diène-13-ynoque, lalD=-22 ; amide de l'acide 5 Z 13 E,16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy-16fluoro-18,19,20-trinor-17- ( 2 '-furyl)-prosta-5,13,16-triénoque, lalD=-19,6 ; amide de l'acide 5 Z, 16 Z-9 a,11 a-15 R-trihydroxy-16-fluoro18,19, 20-trinor-17-( 2 '-furyl)prosta-5,16-diène-13-ynolque, lalD=-21 ; amide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z9 alla-15 R-trihydroxy-16-fluoro18,19,20 O-trinor-17-( 2 '-thiényl)prosta-5,13,16-triénoïque, lalD=-30 o; amide de l 'acide 5 Z,16 Z-9 alla15 R-trihydroxy-16-fluoro30 18,19, 20-trinor-17-( 2 '-thiényl)-prosta-5, 16-diène-13-ynolque, lal D=-26,7; amide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla15 R-trihydroxy-16-fluoroprosta-5,13,16-triénoïque, lalD=-21,5 ; amide de l'acide 5 Z,16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy-16-fluoro35 prosta-5,16-diène13-ynoique, lalD=-19,7 ; amide de l'acide 5 Z 13 E 16 Z-9 alla-15 Rtrihydroxy-16fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16triénoique, lalD=-18 ; et amide de l'acide 5 Z,16 Z-9 alla-15 Rtrihydroxy- 16-fluoro5 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-diène-13ynoïque, lalD=-196 0. Exemple 30 On traite une solution de 0,60 g d'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 alla15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,1610 triénoique dans 5 ml d'éthanol par 15 ml de solution de Na OH 0,1 N. On élimine l'alcool sous vide et on lyophilise la solution aqueuse; on obtient 0,64 g du sel de sodium sec de l'acide 5 Z,13 E, 16 Z-9 a,lla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18 > 19,20-trinor-17-phénylprosta5,13,16-triénoïque à l'état de poudre blanche, lal D=-22 (C= 1, 15 éthanol). Par un mode opératoire analogue, on a préparé les sels de sodium des composés suivants: acide 5 Z,13 E,16 Z-9 all- 115 R-trihydroxy-16-fluoroprosta5,13,16-triénoïque, lalD=-195 ; 50 acide 5 Z 13 E,16 Z-9 alla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro-20-méthylprosta-5,13,16-triénoïque, lalD=-20 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy- 16-fluoro-20-éthylprosta-5,13, 16-triénoïque, lralD=-20,80; acide 5 Z,13 E,16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy16-fluoro-18,19,2025 trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triénoique, lalD=-17,9 ; acide 5 Z,13 E> 16 Z-9 alla- 15 R-trihydroxy-16-fluoro-18, 19,20trinor-17-( 3 '-chloro-phényl)-prosta-5,13,16-triénoique, lalD=-24, 50; acide 5 Z> 13 E> 16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor17-( 4 '-trifluorométhylphényl)-prosta-5,I 3,16-triénoïque, 30 lal D=-23; D acide 5 Z,13 E,16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17( 2 '-furyl)-prosta-5,13,16-triénoïque, lalD=-19,5 ; acide 5 Z,13 EI,16 Z-9 a>lla-15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-thiényl)prosta-5,13,16-triénoique, lalD=-18,8 ; acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla-15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-pyrrolyl)-prosta-5,13,16triénoique, lal D=-15 ; acide 5 Z 13 E 16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy-16fluoro-18,19,20trinor-17-( 3 '-pyridyl)-prosta-5,13,16-triéno Eque, lalD=15,5 ; acide 5 Z,13 E 16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy-16-fluoro- 18,19, 20trinor-17-( 2 '-pyrazinyl)-prosta-5,13,16-triénofque, lalD=-33 ; et acide 5 Z,13 E,16 Z-9 alla-15 R-trihydroxy- 16-fluoro- 18 t 19,20trinor17-( 3 '-isoxazolyl)-prosta-5,13,16-triéno'ique, lalD=-17 . D Exemples de compositions pharmaceutiques 10 Composition I: en comprimés contenant 0,5 mg de substance active. On prépare de la manière suivante des comprimés pesant chacun 80 mg et contenant 0,5 mg de substance active: formule (pour 100 000 comprimés) ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-. 9-oxo-15 R-hydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-phényl-prosta-5,13,16triénotque 50 g lactose 5 000 g amidon de mais 2 770 g talc en poudre 150 g stéarate de magnésium 30 g On mélange l'ester méthylique de l'acide 5 Z, 13 E,16 Z-9-oxo15 R-hydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5, 13,16triénoique, le lactose et la moitié de l'amidon de mais; pn refoule le mélange au travers d'un tamis à ouverture de maille de 0,5 mm On met en suspension 18 g d'amidon de mais dans 180 ml d'eau chaude On utilise l'empois obtenu pour mettre le produit à l'état de granulés On sèche les granulés, on broie sur un tamis à ouverture de maille de 1,4 mm, on ajoute le reste de l'amidon, le 30 talc et le stéarate de magnésium, on mélange avec soin et on met en comprimésavec des poinçons de 5 mm de diamètre. Composition II: pour injection intramusculaire ( 0,5 mg/ml de substance active). On prépare une composition pharmaceutique injectable en 35 dissolvant 0,5 mg d'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo- R-hydroxy-16-fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,16triénoique dans 1 ml de propylèneglycol stérile et introduisant dans des ampoules de 1 ml qu'on soude. On a préparé de la même manière des ampoules de 1 à 5 ml d'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla,15 R-trihydroxy-16fluoro-18, 19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,16-triénoique dans du propylèneglycol stérile, contenant 0,5 mg/ml de produit actif. Composition III: en capsulescontenant 0,5 mg de substance active. Nméthanesulfonylamide de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 Rdihydroxy-16fluoro-18,19,20-trinor-17-phényl-prosta-5,13,16-triénoique 5 g lactose 903 g amidon de mais 90 g stéarate de magnésium 2 g Cette composition est mise en gélules de gélatine dure à raison de 100 mg par gélule. Composition IV: en forme de pessaires contenant 0,5 mg de substance active. On prépare des pessaires vaginaux contenant chacun 2,4 g de la composition et 0,5 mg de la substance active de la manière suivante: formule (pour 10 000 pessaires) ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z25 9-oxo-15 R-hydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-phényl-prosta-5,13,16- triénoique 5 g Estérinum B(R) 23,995 g L'Estérinum B est un glycéride semi-synthétique solide du commerce; on le fond à 60 C, on agite et on refroidit à 40 C dans 30 un bain thermostatique On ajoute alors 5 g de l'ester méthylique de l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy-16-fluoro18,19,20-trinor17-phényl-prosta-5,13,16-triéno;que et on poursuit l'agitation jusqu'à homogénéité. On met la masse obtenue dans des moules pour pessaires 35 contenant chacun 2,4 g. -anb 3 louqjz _ -91 e Etc S_-esozd-Iupqd-LI-lou T 4-0 Zc 6 tc i-olont;-91Kxolp K ap -%lI ÀX GXO_ 6 _Zslaú,,Zç aplzel ap anb ltçrn zaisel f I 4 DB zlnpoid Uwmo. iuvue:uoe saz T'ssad sap an Zoleue aa Tucu ap Pedg:td v uo OL 9 út LSSZ 2551436 - REVENDICATIONS 1 Composés caractérisés par la formule (I) R. COR (I) 16 17 A A 15 x CF=CH-(CH 2)m-R 7 R R. o dans laquelle R représente 1) -OH ou -OR', R' étant un groupe alkyle en C 1-C 6 éventuellement substitué par un groupe phényle ou par un groupe monocycloalkyle ou par un noyau hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique contenant au moins un hétéroatome choisi parmi O, S et N; 2) un groupe -N, " dans lequelle chacun des symboles R" et R"' représente, indépendamment de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6 e un groupe phényle ou un noyau hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique contenant au moins un hétéroatome choisi parmi O, S et N; ou bien R" et R"' forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixes un noyau hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique contenant facultativement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et N; 3) un groupe -W-(CH 2)n-X dans lequel W représente -O ou -NH-, N est un nombre de 1 à 4 et X représente un p Rgroupe -OR' ou un groupe -N 1 II dans lesquels R', R" et R"' ont les significations indiquées ci-dessus; ou bien 4) un groupe -NHSO 2-RV dans lequel RIV représente un groupe alkyle en C 1-C 4, phényle ou phényle substitué par un groupe alkyle en C -C 4; l'un des symboles R et R représente l'hydrogène et l'autre 1 R 2 un groupe hydroxy, ou bien R 1 et R 2, pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des sumboles R 3 et R 4 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy, ou bien R 3 et R 4 représentent tous deux l'hydrogène ou bien encore, 10 pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des symboles R 5 et R 6 représente un groupe hydroxy et l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 63 alcényle en C 2-C 63 alcynyle en C 2-C 6 ou phényle; m est égal à O ou représente un nombre de 1 à 3; R 7 représente un groupe alkyle en C 1-C 6, monocycloalkyle en C 3-C 7, phényle non substitué ou phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyles en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4: trihalogénoalkyle en C 1-C 4, les halogènes, un groupe avi R V -N I dans lequel chacun des symboles R et R représente, indépendamment de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou phényle; ou bien 7 représente un noyau hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique contenant au moins un hétéroatome choisi parmi O, S et N, et portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les groupes alkyles en C 1-C 4, alcoxy en 1 41 14 C 1-C 4: phényle et phénoxy; A représente -CH=CH-trans, -CH 2-CH 2 ou -Ca C-, et le symbole représente une liaison simple ou une double liaison cis, étant spécifié que R 3 et R 4 ne forment pas un groupe oxo lorsque R 1 et R 2 forment un groupe oxo, et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique médical ou vétérinaire. 2 Composés de formule (I) selon la revendication 1, 35 caractérisés en ce que: R représente 1) -OH ou -OR', R' représentant un groupe alkyle en C 1-C 6; ou bien 2) un groupe -N dans lequel chacun des symboles R" et R"' représente, indépendamment de l'autre, l'hydrogène ou un groupe aikyle en C 1-C 6; ou bien 3) un groupe -W-(CH 2)n-X dans lequel W représente -O-, n est égal à 2 et X représente un groupe -OR', R' étant un groupe alkyle en C 1-C 6; l'un des symboles R 1 et R 2 représente l'hydrogène et l'autre 10 un groupe hydroxy ou bien R 1 et R 2 pris ensemble forment un groupe oxo; l'un des symboles R 3 et R 4 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy ou bien R 3 et R 4 représentent tous deux l'hydrogène; l'un des symboles R 5 et R 6 représente l'hydrogène et 15 l'autre un groupe hydroxy; m est égal à O; R 7 représente un groupe alkyle en C 3-C 5, cycloalkyle en C 5-C 6, phényle non substitué ou phényle substitué par des halogènes ou des groupes trihalogénométhyles; ou un noyau hétéromonocyclique 20 pentatomique ou hexatomique non saturé contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N; A représente -CH=CH-trans ou -C=C; et le symbole représente une double liaison cis ou une liaison simple, et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, médical ou vétérinaire. 3 Composés de formule (I) selon la revendication 2, caractérisés en ce que R 7 représente un groupe n-propyle, n-butyle, n-pentyle, cyclopentyle, cyclohexyle, phényle, chlorophényle, trifluorométhylphényle, furyle, thiényle, pyrrolyle, isoxazolyle, pyridyle ou pyrazinyle. 4 Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R représente -OH ou -OR', R' étant un groupe alkyle en 35 C -C 4; R 1 représente un groupe hydroxy et R 2 l'hydrogène ou bien R 1 et R 2 pris ensemble forment un groupe oxo; R 3 représente un groupe hydroxy et R 4 l'hydrogène ou bien R et R représentent tous deux t'hydrogène 3 4 l'un des symboles R 5 et R représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy; m est égal à O; R 7 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un groupe trifluorométhyle A représente -CH=CII-trans ou -C-C; et le symbole représente une double liaison cis ou une liaison simple, et les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, médical ou vétérinaire de ces composés. Composés de formule ( 1) selon la revendication 4, caractérisés en ce que A représente -CH=CH-trans. 6 Composé selon la revendication 1, choisi dans le groupe consistant en les suivants: l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla,15 R-trihydroxy-16-fluoroprosta5,13,16-triénotque et son ester méthylique; l'acide 5 Z,16 Z-9 a, lla,15 R-trihydroxy-16-fluoro-prosta-5,1620 diène-13-ynoique et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla,15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19, 20trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triéno Tque et son ester méthylique; l'acide 5 Z,16 Z-9 a,lla,15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19,2025 trinor-17cyclohexyl-prosta-5,16-diène-13-ynoïque et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla,15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19, -trinor-17-phénylprosta-5,13,16-triéno Tque et son ester méthylique; l'acide 5 Z,16 Z-9 alla,15 R-trihydroxy-16-fluoro-l S,19,20trinor-17-phényl-prosta-5,16diène-13-ynoique et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,lla, 15 R-trihydroxy-16-fluoro-18,19, -trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,13,16triéno Tque et son ester 35 méthylique; l'acide 5 Z,16 Z-9 alla,15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-furyl)-prosta-5,16-diène-13ynolque et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9 a,llaa,15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19, 20-trinor-17-( 2 '-thiényl)-prosta-5,13,16triénolque et son ester méthylique; l'acide 5 Z,16 Z-9 ",lla, 15 Rtrihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-thiényl)-prosta-5,16-diène13-yno;que et son ester méthylique, et les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique médical ou vétérinaire des acides libres. 7 Composé selon la revendication 1, choisi dans le groupe consistant en les suivants: l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 R-dihydroxy-16-fluoroprosta15 5,13,16-triénoique et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 R-dihydroxy-16-fluoro-20méthyl-prosta-5,13,16-triénoique et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 R-dihydroxy16-fluoro-20éthyl-prosta-5,13,16-triénoique et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19, -trinor17-phényl-prosta-5,13,16-triénoique et son ester méthylique; l'acide 5 Z, 13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19, -trinor-17-( 2 'furyl)-prosta-5,13,16-triénoique et son ester 25 méthylique; l'acide 5 Z, 13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19, -trinor-17-( 2 'thiényl)-prosta-5,13,16-triénoque et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19, 30 20-trinor-17-( 3 'pyridyl)-prosta-5,13,16-triénoique et son ester méthylique; l'acide 13 E,16 Z-9-oxo-lla,15 R-dihydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17phényl-prosta-13,16-diénoique et son ester méthylique, et les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique médical ou 35 vétérinaire des acides libres. 8 Composé selon la revendication 1, choisi dans le groupe consistant en les suivants: l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 S-hydroxy-16-fluoro-18,19, 20trinor-17-phényl-prosta-5,13,16-triéno'ique et son ester méthylique 5 l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-pyridyl)-prosta-5,13,16-trino 6 ique et son ester méthylique; l'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 S-hydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17-( 2 '-pyridyl)prosta-51 l 3,16-triéno'ique et son ester méthy10 lique; l'acide 5 Z,13 E, 16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy-16-fluoro-prosta-5,13, 16-triénoique et son ester méthylique; l'acide 13 E,16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor17-phényl-prosta-13,16-diénoique et son ester méthylique, 15 et les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique médical ou vétérinaire des acides libres. 9 L'acide 5 Z,13 E,16 Z-9-oxo-15 R-hydroxy-16-fluoro-18,19,20trinor-17phényl-prosta-5,13,16-triénoique et son ester méthylique et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique médical ou 20 vétérinaire. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on soumet à réduction ou réaction de Grignard le groupe carbonyle en C 15 d'un composé de formule (II) R, a R w:Ra \ 1 J (I) R f 4 q dans laquelle A, m et R, ont les significations indiquées ci-dessus; R a les mêmes significations que R cidessus ou représente a un groupe -OQ dans lequel Q est un groupe protecteur de la -fonction carboxylique; l'un des symboles R'1 et R'2 représente l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy libre ou protégé ou bien R'1 et R'2 pris ensemble forment un groupe oxo protégé; et l'un des symboles R'3 et R'4 représente l'hydrogène et 10 l'autre est un groupe hydroxy libre ou protégé ou bien R'3 et R'4 représentent tous deux l'hydrogène ou bien R'3 et R'4 pris ensemble forment un groupe oxo protégé et, dans un ordre quelconque, on élimine les groupes protecteurs éventuellement présents et, si on le désire, on sépare le mélange épimère des composés hydroxylés en 155 15 et 15 R ainsi obtenu en les épimères individuels. 11 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication I et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on soumet à déshydrohalogénation sélective un composé de formule (TII) R 2 v 2 r COR (Ill) y R"_ R E-CF-= C-(CH 2) m-R 7 R R dans laquelle R, met R 7 ont les significations indiquées ci-dessus, l'un des symboles R" 1 et R" 2 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy libre ou protégé ou bien R"'1 et R'2 t pris ensemble, 30 forment un groupe oxo; l'un des symboles R" 3 et R" 4 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy libre ou protégé ou bien R" 3 et R" 4 représentent tous deux l'hydrogène ou, pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des symboles R'5 et R'6 représente un groupe hydroxy libre ou protégé et l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6, alcényle en C 2-C 6, alcynyle en C 2-C 6 ou phényle; et Y représente le chlore, le brome ou l'iode, et on élimine les groupes protecteurs éventuellement présents, ce qui donne un composé de formule (I) dans laquelle A représente -C C-. 12 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication (I) et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule (IV) R" CN OR (l V) Ac F=c-( CH -R. 3 R'4 R"re 'R" 6 dans laquelle R, A, m et R 7 ont les significations indiquées ci-dessus; l'un au moins des symboles R"'i, R"'2: R"'3 et R" 4 représente un groupe hydroxy libre et les autres ont respectivement les significations indiquées ci-dessus pour R"i, R" 2 R 113 et R'4, à l'exception 20 du groupe oxo; l'un des symboles R" 5 et R" 6 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C 6 alcényle en C 2-C 6 ' alcynyle en C 2-C 6 ou phényle, et l'autre est un groupe hydroxy protégé, et on élimine les groupes protecteurs, ce qui donne, selon le produit de départ mis en 25 oeuvre, soit un composé de formule (I) dans laquelle R 1 et R 2 pris ensemble forment un groupe oxo, soit un composé de formule (I) dans laquelle R 3 et R 4 pris ensemble forment un groupe oxo, ou un mélange de ces produits d'oxydation et, dans ce cas, on sépare le mélange obtenu en les produits d'oxydation individuels. 13 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication (I) et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (V) 2 5 5 1 436 H CH z /'\ 4 ( A C F-C^ (C 2)m-R 7 R "R 6 dans laquelle R'3, R'4, R'5, R'6, m et ont les significations 3 ' 4 ' 5 e 6 ' indiquées ci-dessus et A' représente -CH=CH, en configuration trans, -CH 2-CH 2-, -C C ou -CH=CY-, Y ayant les significations indiquées 10 cidessus, avec un réactif de Wittig contenant un groupe de formule -(CH 2)4COR dans lequel R a les significations indiquées ci-dessus, et on élimine les groupes protecteurs éventuellement présents, ce qui donne un composé de formule (I) dans laquelle le symbole représente une double liaison cis, RI représente un groupe hydroxy 15 et R 2 l'hydrogène et, si on le désire, on convertit le composé obtenu en le composé correspondant de formule (I) dans laquelle R 1 représente l'hydrogène et R 2 un groupe hydroxy, ou en le composé correspondant de formule (I) dans laquelle R 1 et R 2 pris ensemble forment un groupe oxo. 14 Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisé en ce que l'on convertit un composé de formule (I) dans laquelle R représente -OH et dans lequel lesgroupes hydroxy présents peuvent être libres ou protégés, ou un dérivé réactif d'un tel composé, en un composé de formule (I) dans laquelle R-a une 25 signification autre que -OH par des réactions d'estérification ou d'amidation suivies de l'élimination des groupes protecteurs éventuellement présents et/ou si on le désire, on salifie un composé de formule (I) ou on obtient un composé libre de formule (I) à partir d'un sel et/ou si on le désire, on sépare un mélange d'isomèresde 30 formule (I) en les isomères individuels. A titre de produits intermédiaires de la préparation des composés de formule ( 1) selon la revendication 1, les composés répondant à la formule (II) R 'À 2 /\ CO Ra Aw -C/2) -R 7 R'_"w 'R'. 3 4 Il (Il) dans laquelle A, m et R 7 ont les significations indiquées dans la revendication 1; R ales mêmes significations que R dans la revendication 1, a ou représente un groupe -OQ dans lequel Q est un groupe protecteur 15 de la fonction carboxyle; l'un des symboles R'1 et R'2 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy libre ou protégé ou bien R'1 et R'2 pris ensemble représentent un groupe oxo protégé; et l'un des symboles R'3 et R'4 représente l'hydrogène et 20 l'autre un groupe hydroxy libre ou protégé ou bien R'3 et R'4 représentent tous deux l'hydrogène ou bien R'3 et R'4 pris ensemble forment un groupe oxo protégé. 16 A titre de produits intermédiaires de la préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels 25 A représente -C C-, les composés de formule (III) N." ( 1 11) ,,,-CF =C (CH,) -RM / 4 R ' "-,R '. $ o dans laquelle R, m et R 7 ont les significations indiquées dans la revendication 1; l'un des symboles R" 1 et R" représente l'hydrogène 1 2 et l'autre un groupe hydroxy libre ou protégé ou bien R"'1 et R"'2 5 pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des symboles R" 3 et R" 4 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy libre ou protégé ou bien R" 3 et R" 4 représentent tous deux l'hydrogène ou encore, pris ensemble, forment un groupe oxo; l'un des symboles R'5 et R'6 représente un groupe hydroxy libre ou protégé et l'autre 10 l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6, alcényle en C 2-C 6, alcynyle en C 2-C 6 ou phényle; et Y représente le chlore, le brome ou l'iode. 17 A titre de produits intermédiaires de la préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, les composés répondant à la formule (IV) R' J'f 1 COR (iv) ,,,A, _C F ( Co H) -R 3 R C R R" R, A, m et R 7 ont les significations indiquées dans la revendication 1; l'un au moins des symboles R"'1, R"'2: R"'3 et R"'4 représente un groupe hydroxy libre et les autres restant parmi R " ' R 2 R"'3 et R"'4 ont les significations indiquées dans la 2 is et R respectivement à l'excep25 revendication 13 pour R"i' R" 2, R" 3 et R" 4 respectivement l'exception du groupe oxo; l'un des symboles R" 5 et R" 6 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6, alc 6 nyle en C 2-C 6, alcynyle en C 2-C 6 ou phényle, et l'autre est un groupe hydroxy protégé. 18 A titre de produits intermédiaires de la préparation 30 des composés de formule (I) selon la revendication 1, les composés répondant à la formule (X) RIV Riv 2., \ - AI" 1/ C F=C H-(C-2)m-R 7 A 3 4 / k R R 6 dans laquelle R, A, R 5 R 6 > m et R 7 ont les significations indiquées dans la revendication 1, l'un des symboles R 1 et RV 2 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy estérifié; 10 et l'un des symboles RIV 3 et R IV 4 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy éthérifié ou bien RIV 3 et R 4 représentent tous deux l'hydrogène. 19 A titre de produits intermédiaires de la préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, les composés 15 répondant à la formule (XI) IV IV R R C' T COR (XI) 'rcn 7 3 4 *f\ 8 R R R 3 o dans laquelle R, A, m et R ont les significations indiquées dans la revendication 1; R Ril R 2 R 3 et R 4 ont les significations indiquées dans la revendication 15; et l'un des symboles R"' et R"'6 représente un groupe hydroxy éthérifié et l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1C 6, alcényle en C 2-C 6, alcynyle en C 2-C 6 ou phényle. A titre de produits intermédiaires de la préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, les composés répondant à la formule (XII) V V R R ORCOR (xii) 3 A C F=C (CH 2)m-R 7.,, 'A C R 3 R 4 S 6 dans laquelle R, A, R 5, R 6, m et R 7 ont les significations indiquées dans la revendication 1; l'un des symboles R 1 et R 2 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy éthérifié; et l'un des symboles RV 3 et R 4 représente l'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy estérifié. 21 A titre de produits intermédiaires de la préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, les composés de formule (XIII) V V R R R 2 R _i v A C =C -( '2) -R 7 R 3 R 4, R R 6 dans laquelle R, A, m et R ont les significations indiquées dans la revendication 1; RV 1, R 2, R 3 et R 4 ont les significations indiquées dans la revendication 20 et R"' et R"' les significations 6 sgiiain indiquées dans la revendication 16. 22 A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment dans toutes les indications des prostaglandines naturelles, les composés de formule (I) selon la revendication 1 et leurs sels acceptables pour 30 l'usage pharmaceutique médical ou vétérinaire. 23 Compositionsthérapeutiquescontenant en tant que complsant actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé acceptable pour l'usage pharmaceutique médicale ou vétérinaire. 24 Formesd'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 23.