FR 2548539 A1 19850111 FR 8410803 A 19840706 1 2548539 Les lubrifiants solides et hydrophobes continuent à être couramment utilisés dans la technique pharmaceutique de mise en comprimés et de remplissage de capsules en gélatine dure même si l'on sait que l'utilisation de lubrifiants hydrophobes comme le stéarate de magnésium diminue les vitesses de dissolution, et en conséquence peut éventuellement réduire les taux d'absorption de la formule dosée Les diminutions de vitesse de dissolution de plusieurs formules de capsules avec l'augmentation de la concentration en stéarate de magnésium ont été révélées par Samyn et Jung J Pharm Sci 59, 169 ( 1970) Iranloye et autres, J Pharm Sci 67, 535 ( 1978) ont étudié les effets de la concentration des lubrifiants hydrophobes (stéarate de calcium, monostéarate de glycéryle, stéarate 15 de magnésium, acide stéarique et talc) sur la vitesse de dissolution de l'acide salicylique, de 1 'aspirine et de leurs mélanges équimolaires et ont rapporté une diminution des vitesses de dissolution avec l'augmentation de la concentration de chaque lubrifiant autre que le talc Les auteurs en ont conclu que, si les lubrifiants hydrophobes ralentissent la dissolution, les lubrifiants très solubles dans l'eau peuvent améliorer la dissolution Cependant, le polyéthylène glycol 4000 n'a pu affecter la dissolution à des concentrations atteignant 5 %, conduisant les auteurs 25 à spéculer sur le fait que le lubrifiant doit être simultanément soluble dans l'eau et tensio-actif pour améliorer la dissolution Levy et autres, J Pharm Sci. 52, 1139 ( 1963), avaient montré au préalable que le lauryl sulfate de sodium augmentait l es vitesses de 30 dissolution de l'acide salicylique par rapport au stéarate de magnésium, dans des comprimés. L'utilisation d'agents tensio-actifs dans des formules pharmaceutiques pour aider à la désintégration et à la dissolution d'une matière de médicament est bien 35 connue Lachman et autres, Theory and Practice of Industrial Pharmacy, seconde édition, pages 108-9, révèlent l'utilisation d'agents tensio-actifs dans presque toute formule de dose comprenant des liquides, des semi-solides et des solides Les agents tensio-actifs jouent un rôle important dans l'absorption et l'efficacité de certains médicaments La nature de ce rôle est assez obscure On a pu créditer, à la présence des agents tensio-actifs, à la fois l'amélioration de l'absorption et le retard de l'absorption du médicament On ne peut toujours déterminer si un agent tensio-actif a pour fonction de modifier la solubilité, les vitesses de dissolution et/ou l'absorbabilité du médicament en se basant sur son action sur le médicament lui-même ou sur une membrane semi-perméable dans le corps hôte De même, on ne peut pas facilement déterminer si la formation des micelles unitaires ainsi que leur orientation moléculaire 15 polaire/non polaire sont critiques à la fonction des agents tensio-actifs. Chiou et autres, J Pharm Sci 65, 1702 ( 1976) révèlent de meilleures vitesses de dissolution pour des médicaments faiblement solubles dans l'eau par cristalli20 sation dans une solution aqueuse d'un agent tensio-actif. On a employé du Polysorbate 80 (Tween 80) dans une solutionaqueuse à 2,5 % pour une précipitation du médicament Lerk et autres, J Pharm Sci 67, 935 ( 1978) révèlent un enrobage hydrophile de particules hydrophobes 25 d'un médicament pour améliorer le mouillage et la dissolution Hersh, brevet US N 3 927 196 a montré au préalable qu'un lubrifiant hydrophobe pouvait être enduit d'une matière hydrophile pour améliorer la dissolution d'une composition thérapeutique contenant le lubrifiant. Goodhart et autres, J Pharm Sci 62, 304 ( 1973) révèlent un procédé pour déterminer les vitesses de dissolution des comprimés et des capsules Les auteurs notent que les études précédentes ont démontré des temps prolongés de désintégration/dissolution avec l'augmentation du 35 taux de stéarate de magnésium qui est le lubrifiant standard employé dans les formules de capsules en gélatine dure Le stéarate de magnésium imperméabilise en réalité le contenu d'une capsule en gélatine dure Les auteurs ont noté à la page 308 que l'addition d'un agent tensioactif comme le lauryl sulfate de sodium améliorait la désintégration des capsules lors d'un essai dans un fluide gastrique artificiel sans enzymes. Short et autres, J Pharm Sci 61, 1733 ( 1972) révèlent la dissolution d'hydrocortisone dans un certain nombre de systèmes contenant du N- alkylpolyoxyéthylène comme agent tensio-actif. Le brevet US N 3 862 311 accordé le 21 Janvier 1975 à Leeson révèle l'utilisation de divers types d'agents tensio-actifs en conjonction avec des supports de polyéthylène glycol pour aider à la dissolution et à l'absorption des compositions contenant de la progestérone. 15 Les agents tensio-actifs préférés sont non ioniques. Geneidi et autres, J Pharm Sci 67, 114 ( 1978), révèlent la relation théorique entre l'amélioration de la vitesse de dissolution d'un médicament et son taux d'absorption GI. Selon l'invention, on prévoit une composition de matière pharmaceutique solide comprenant un agent thérapeutique en mélange intime avec un lubrifiant hydrophile liquide acceptable en pharmacie La composition pharmaceutique solide est adaptée à une utilisation pour 25 la production d'une capsule en gélatine dure ou pour des comprimés. Le lubrifiant hydrophile liquide employé dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention sert de lubrifiant hydrophobe solide classique, puisqu'il donne de bonnes caractéristiques d'écoulement à la composition sèche lors de son introduction dans un corps de capsule en gélatine dure lReier et autres, J Pharm Sci 57, 660 ( 1968)l, empêche le grippage de la mèche rotative dans la trémie remplie de poudre l C Lindenwald, Pharm. 35 Ind 28, 614 ( 1965) J que l'on emploie pour remplir des capsules en gélatine dure et permet une fermeture télescopique régulière de la partie remplie du corps de la capsule dans le capuchon, sans réduire le frottement entre les moitiés de capsule au point o elles puissent facilement se séparer lors d'une plus ample manipulation. De plus, l'utilisation d'un liquide comme lubrifiant réduit de manière marquée la production de poussière qui accompagne traditionnellement le remplissage de capsules et la préparation des mélanges de poudres pharmaceutiques La réduction de la poussière atmosphérique a une grande importance dans la manipulation des agents tranquillisants, des barbituriques, des analgésiques, des antibiotiques, des agents contre l'hypertension, des agents anti-inflammatoires, des stéroldes (hormones) et autres, pouvant provoquer une dermatite de contact ou induire des effets généralisés lors d'une inhalation par les travailleurs Lorsque l'on utilise un lubrifiant liquide, la réduction de poussière est telle qu'il n'est plus nécessaire de polir les capsules en gélatine dure après leur remplissage. Par ailleurs, le lubrifiant liquide offre un milieu idéal pour l'inclusion, en solution, en suspension ou en émulsion, d'agents tensioactifs, de produits actifs à un faible niveau ou autres adjuvants qui sont rendus de manière souhaitable aussi homogènes que possible dans une formule pharmaceutique solide Et le lubrifiant liquide 25 présent dans une capsule en gélatine dure a tendance à réduire le vieillissement (durcissement de la capsule en gélatine par plus ample polymérisation) ayant pour résultat de plus faibles vitesses de dissolution. L'utilisation de compositions pharmaceutiques selon l'invention pour la production de comprimés présente des avantages semblables Le lubrifiant liquide donne de bonnes caractéristiques d'écoulement et de compression du mélange de poudres, diminue la formation et le transport de poussière et lubrifie de manière appropriée la matrice 35 et le poinçon pour empêcher que le comprimé et les pièces en métal ne collent. Les lubrifiants liquides hydrophiles que l'on 2548539 peut employer dans diverses formules pharmaceutiques comprennent des polyalcoylène glycols d'un poids moléculaire compris entre environ 200 et environ 900 comme par exemple du polyéthylène glycol et du polypropylène glycol; 5 de la glycérine, du propylène glycol et des esters d'acide gras d'alcools polyhydriques liquides (comme Glycomul ou Glycosperse (marque déposée)) Chacun de ces lubrifiants pose des problèmes uniques pouvant empêcher leur utilisation dans une application spécifique Par exemple, la glycérine et le propylène glycol sont si hygroscopiques qu'ils peuvent poser des problèmes physiques et chimiques avec le produit pharmaceutique Glycosperse plus visqueux a tendance à enduire la partie de lèvre externe du corps de la capsule dure et à former une jonction sans 15 frottement telle que la capsule a tendance à se séparer à la manipulation Par conséquent, les lubrifiants liquides préférés sont les polyéthylène glycols de poids moléculaire compris entre environ 200 et environ 900. Le lubrifiant liquide préféré est du polyéthylène glycol 20 ayant un poids moléculaire compris entre environ 380 et environ 420 (PEG 400) Ces lubrifiants exercent un certain niveau d'activité de surface en plus de la lubrification et semblent par ailleurs être idéalement adaptés à une utilisation pour la production de compositions 25 pharmaceutiques pour le remplissage de capsules en gélatine dure. De plus, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques solides comprenant un agent thérapeutique en mélange intime avec un lubrifiant hydrophile pharmaceutiquement acceptable et liquide et un agent tensio-actif L'agent tensio-actif améliore encore la vitesse de dissolution en réduisant la tension de surface à l'interface liquidesolide créée entre la composition pharmaceutique et le fluide dissolvant la composition Ainsi, l'hydrophilicité du lubrifiant liquide aide à attirer l'eau dans la matrice du comprimé ou de la capsule tandis que l'agent tensio-actif améliore la mouillabilité de la matière solide pour donner, de concert, une vitesse considérablement améliorée de dissolution. Les agents tensio-actifs typiques qui sont incorporés dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont des agents tensioactifs cationiques, anioniques et non ioniques bien connus, comme par exemple les esters gras de polyoxyéthylène sorbitan (Tween série 20 à 85, ICI, Etats Unis d'Amérique), un condensat de polyoxyéthylène d'une base hydrophobe formé par polymérisation d'oxyde de 10 propylène et de propylène glycol (série Pluronic ou Poloxamer, BASF Wyandotte Chemical Co) , du monolaurate de sorbitan (Span 20, ICI, Etats Unis d'Amérique), de l'octylphénoxy polyéthoxy éthanol (Triton X, Rohm et Haas), du chlorure de cétylpyridinium, du sulfosuccinate de 15 dioctyl sodium et analogues. La quantité de l'agent lubrifiant liquide hydrophile et de l'agent tensioactif employé dans la fabrication des compositions pharmaceutiques selon l'invention peut fortement varier selon les caractéristiques de l'agent 20 thérapeutique et des autres adjuvants du comprimé ou de la tablette que l'on emploie La quantité optimale de chacun ou des deux d'entre eux peut cependant être facilement déterminée par une investigation empirique Par exemple, une série d'augmentations incrémentielles de 5 % de PEG 400 25 en mélange avec la formule conventionnelle contenant de l'oxazepam comme cela est présenté à l'exemple I ci-dessous, a démontré une concentration utile maximale du lubrifiant à environ 25 % en poids, point auquel la formule était agglutinée et n'a pu passer dans les chargeurs automatiques 30 ou semi-automatiques L'ajustement de la quantité du lubrifiant liquide et de l'agent tensio-actif pour obtenir une dissolution de 75 % ou plus en 45 minutes est également facile à obtenir par une investigation empirique des vitesses de dissolution in vitro. L'agent thérapeutique envisagé pour une utilisation dans les nouvelles compositions pharmaceutiques selon l'invention est tout agent thérapeutique solide connu pouvant être adapté à une administration par une capsule en gélatine dure ou un comprimé En général, on emploie la combinaison d'un agent tensio-actif et d'un lubrifiant liquide acceptables en pharmacie avec de grands avantages pour améliorer de manière remarquable la vitesse de dissolution d'agents thérapeutiques faiblement solubles comprenant les agents tranquillisants, les barbituriques, les analgésiques, les antibiotiques, les agents contre l'hypertension, les agents anti-inflammatoires, les stéroldes hormonaux et analogues qui présentent de faibles taux de disponibilité in vitro L'amélioration de la dissolution des compositions selon l'invention contenant le produit actif pharmaceutique faiblement soluble est encore rendue meilleure après incorporation de la combinaison lubrifiant15 agent tensio-actif en obtenant la distribution maximale de la combinaison lubrifiant-agent tensio-actif par broyage ou tamisage pour réduire les agglomérats de particules adhérant librement Des broyages ou tamisages multiples peuvent améliorer la vitesse de dissolution, selon l'efficacité de l'interruption des particules initiales agglomérées. On emploie oxazepam en tant qu'agent thérapeutique dans les exemples qui suivent-de compositions thérapeutiques pour remplir des capsules en gélatine dure, parce que 25 c'est un bon exemple d'un composé ayant une lente vitesse de dissolution On comprendra que l'invention n'est pas limitée à une utilisation avec oxazepam ou des médicaments qui sont relativement insolubles L'utilisation d'un agent tensio-actif lubrifiant hydrophile liquide, avec ou sans 30 addition d'un agent tensio-actif supplémentaire, sert à augmenter la vitesse de dissolution des compositions pharmaceutiques en comprimés et en capsules dures qui sont habituellement et actuellement formulées avec des lubrifiants hydrophobes solides comme du stéarate de magnésium, 35 du talc ou de l'acide stéarique même si le médicament lui-même est facilement soluble in vitro et in vivo. 8 2548539 Dans chacune des formules qui suivent employées pour illustrer l'amélioration typique des vitesses de dissolution obtenues avec la présente invention, les ingrédients solides comprenant la matière active (oxazepam) et des excipients de comprimé (lactose et croscarmellose) sont d'abord mélangés dans un mélangeur approprié Les ingrédients liquides comprenant le lubrifiant (PEG 400) et l'agent tensio-actif (Polysorbate 80) sont combinés et mélangés avec un mélangeur approprié La combinaison est 10 lentement ajoutée aux poudres mélangées et est mélangée pour obtenir une dispersion adéquate On fait passer cette matière mouillée à travers un tamis N O 30 puis on remélange pour une dispersion plus homogène Dans les formules o le stéarate de magnésium est présent, ce 15 lubrifiant hydrophobe solide est ajouté à travers un tamis fin dans les poudres mélangées qui sont alors totalement mélangées Tous les composants de ces formules sont en milligrammes. VITESSES DE DISSOLUTION DE CAPSULES EN GELATINE DURE Exemple N I (Conventionnelle, II (stéarate de magnésium réduit) III IV (pas de (PEG et pas stéarate de stéarate de de magnésium) magénsium) 30 147 182 Oxazepam Lactose USP Croscarmellose sodium, NF PEG 400 NF Polysorbate 80 NF Stéarate de magnésium NF % dissous en 30 ' * 182 182 V (PEG et Polysorbate) 182 6,6 3,3 1,1 -95 6,6 7,4 6,6 3,3 57-77 6,6 2-5 1,1 45-59 -22 * En utilisant le dispositif décrit dans U S P XX N F XV ( 1980)( 711) page 959, avec des valeurs chimiquement déterminées. r%) oo Un u 4 cc VI - 10 2548539 Comme on peut facilement le voir, la vitesse de dissolution est considérablement améliorée dans la formule II en réduisant simplement la quantité du lubrifiant hydrophobe solide (stéarate de magnésium)et en ajoutant un agent désintégrant de sel de carboxyméthylcellulose sodium intérieurement réticulé (croscarmellose sodium) Les résultats obtenus par la formule III démontrent que l'addition d'un agent désintégrant seul à l'exclusion d'un lubrifiant n'est pas la réponse au problème La dissolution de la formule IV démontre une amélioration marquée résultant de l'addition de polyéthylène glycol (PEG 400) liquide, hydrophile, de faible poids moléculaire qui sert de lubrifiant et d'agent tensio-actif faible A l'addition d'une quantité mineure d' un autre agent tensio-actif (Polysorbate 80), la vitesse de dissolution de 30 minutes in vitro est améliorée à une valeur comprise entre 85 et 95 % de la dose de la composition. Cela dépasse la vitesse souhaitée de dissolution in vitro de pas moins de 75 % en 45 minutes qui est couramment proposée par le U S P XX-N F XV, 1980, comme cela est souhaitable. D'autres agents tensio-actifs fonctionnent également bien avec le lubrifiant liquide hydrophile pour donner une dissolution rapide des compositions pharmaceu25 tiques comme on peut le voir par les exemples qui suivent: Exemple N VI VII VIII IX PEG & mono PEG PEG et PEG laurate de et cétyl et * sorbitan Triton pyridi DSS nium Oxazepam, mg 30 30 30 30 Lactose USP 147,1 147,1 147,1 182 Croscarmellose sodium, USP 6,6 6,6 6,6 6,6 PEG 400, NF 1,1 1,1 1,1 1,1 Triton X-100 0,185 / il 2548539 Exemple N VI VII VIII IX PEG & mono PEG PEG et PEG laurate de et cétyl et * sorbitan ? iton pyridi DSS nium Chlorure de cétylpyridinium 0,185 Monolaurate de sorbitan 0,185 Dioctyl sodium * sulfosuccinate 0,26 Stéarate de magnésium, USP % dissous en 30 ' 91 96 86 93 Toutes les études de dissolution in vitro qui ont produit les données indiquées ci-dessus ont été effectuées par la méthode décrite dans U S P XX, N F XV, 1980, en utilisant de l'acide chlorhydrique à 0,1 N comme milieu de dissolution Dans la pratique réelle, des capsules en gélatine dure remplies de la formule pharmaceutique de 20 l'exemple V cidessus, ont donné une bio-disponibilité in vivo qui n'était pas statistiquement distincte de la vitesse et de l'étendue d'absorption de comprimés actuellement commercialisés, résultat très souhaitable mais difficile à obtenir avec tout médicament donné Ainsi, une formule pharmaceutique typque employant oxazepam comme ingrédient actif contient environ 10 à environ 30 milligrammes d'oxazepam; 0,5 à environ 25 % en poids de la composition de polyalcoylène glycol liquide d'un poids moléculaire d'environ 200 à environ 900; environ 0,1 à environ 25 % en poids de la composition de l'agent tensioactif plus une charge. Les formules préférées pour l'oxazepam à employer pour remplir des capsules en gélatine dure contiennent environ 10 à environ 30 milligrammes d'oxazepam, environ 35 3 à environ 11 % en poids par rapport à la matière active de polyéthylène glycol lubrifiant d'un poids moléculaire d'environ 380 à 420, environ 0,5 à environ 2,5 % en poids 12 2548539 par rapport à la matière active d'agent tensio-actif non ionique, avec appoint d'une charge et/ou d'un ou plusieurs adjuvants pour obtenir une dose unitaire comprise entre environ 165 et 205 milligrammes. Trois exemples spécifiques de-formules pour des doses unitaires au moyen de capsules en gélatine dure, exprimées en milligrammes sont donnés ciaprès: Oxazepam 10 15 30 Lactose, USP 167 162 147 Croscarmellose sodium, NF 6,6 6,6 6,6 PEG 400, NF 1,1 1,1 1,1 Polysorbate 80, NF 0,22 0,22 0,22 R E V E N D I C A T I O N S 1. Composition pharmaceutique solide caractérisée en ce qu'elle contient un agent thérapeutique en mélange intime avec un lubrifiant hydrophile liquide acceptable en pharmacie. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le lubrifiant est un polyalcoylène glycol liquide d'un poids moléculaire compris entre environ 200 et environ 900. 3 Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le polyalcoylène glycol est un polyéthylène glycol qui possède un poids moléculaire compris entre environ 380 et environ 420. 4. Composition selon la revendication 1, 15 caractérisée en ce que le mélange contient un agent tensio-actif acceptable en pharmacie. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent tensio-actif est un ester gras de polyoxyéthylène sorbitan, un condensat de polyoxyéthylène d'une base hydrophobe que l'on obtient par polymérisation d'oxyde de propylène et de propylène glycol, du monolaurate de sorbitan, de l'octylphénoxypolyéthoxy éthanol, du chlorure de cétylpyridinium ou du dioctyl sodium sulfosuccinate. 6 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique dans une formule conventionnelle a une vitesse de dissolution in vitro inférieure à 75 % en 45 minutes. 7. Composition selon la revendication 1, 30 caractérisée en ce que l'agent thérapeutique est de 1 'oxazepam. 8. Composition selon la revendication 1 pour remplir des capsules en gélatine dure, caractérisée en ce qu'elle contient de l'ordre de 10 à environ 30 milligrammes 35 d'oxazepam, environ 0,5 à environ 25 % en poids de la 14 2548539 composition de polyalcoylène glycol liquide d'un poids moléculaire moyen compris entre environ 200 et environ 900, environ 0,1 à environ 25 % en poids de la composition d'un agent tensio-actif, plus une charge. 9 Composition selon la revendication 1 pour remplir des capsules en gélatine dure, caractérisée en ce qu'elle contient environ 10 à environ 30 milligrammes d'oxazepam, environ 3 à environ 11 % en poids par rapport à la matière active de polyéthylène glycol lubrifiant d'un poids moléculaire compris entre environ 380 et 420, environ 0,5 à environ 2,5 % en poids par rapport à la matière active d'un agent tensio-actif non ionique et une charge. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient environ 10 milligrammes d'oxazepam, environ 167 milligrammesde lactose, environ 6,6 milligrammes de croscarmellose sodium, environ 1,1 milligrammes de polyéthylène glycol d'un poids moléculaire compris entre environ 380 et environ 420 et environ 20 0,22 milligramme d'un ester gras de polyoxyéthylène sorbitan comme agent tensio-actif. 11. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient environ 15 milligrammes d'oxazepam, environ 162 milligrammes de lactose, 25 environ 6,6 milligrammes de croscarmellose sodium, environ 1, 1 milligrammes de polyéthylène glycol d'un poids moléculaire compris entre environ 380 et environ 420 et environ 0,22 milligramme d'un ester gras de polyoxyéthylène sorbitant comme agent tensio-actif. 12 Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient environ 30 milligrammes d'oxazepam, environ 147 milligrammes de lactose, environ 6,6 milligrammes de cro scarmellose sodium, environ 1,1 milligrammes de polyéthylène glycol d'un poids moléculaire compris entre environ 380 et environ 420 et environ 0,22 milligramme d'un ester gras de polyoxyéthylène sorbitan comme agent tensio-actif. 2548539 13. Procédé d'amélioration de la dissolution de capsules en gélatine dure ou de comprimés contenant des formules thérapeutiques et un lubrifiant, caractérisé en ce qu'il consiste à employer un polyalcoylène glycol 5 liquide hydrophile d'un poids moléculaire compris entre environ 200 et environ 900, en tant que lubrifiant. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le polyalcoylène glycol est un polyéthylène glycol qui possède un poids moléculaire 10 compris entre environ 380 et environ 420.