FR 2552090 A1 19850322 FR 8414378 A 19840919 La présente invention se rapporte à un procédé pour préparer des produits intermédiaires de la préparation d'acides phosphiniques, produits intermédiaires qui possèdent la structure 0 R 2 R 3 R 4 1, \ / y R -P C C-Z I f OR H dans laquelle R représente H ou un groupe alkyle inférieur; R représente un groupe alkyle inférieur, aryle, arylalkyle, cycloalkyle 2 3 4 ou cycloalkylalkyle; R, R et R, ayant des significations identiques 10 ou différentes, représentent chacun H, un groupe alkyle inférieur ou aryle; et Z représente un groupe alkyle inférieur, CN, -C 02 R 5 O (R représentant H ou un groupe alkyle inférieur), -C-R (R représentant H ou un groupe alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle), -CN ou R _ Y -l 7 8 -C-N (R et R, ayant des significations identiques ou différentes, \R 8 pouvant représenter H, un groupe alkyle inférieur, aryle, aryl-alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, l'un au moins des symboles 20 R 7 et R 8 ayant une signification autre que H, ou bien R 7 et R 8 forment ensemble et avec N un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons -ND, ce noyau pouvant contenir ou non un substituant carboxyle-COR 5, un noyau azoté à 5 ou 6 chaînons pouvant inclure ou non un noyau aryle condensé tel qu'un noyau phényle, de sorte 25 que le noyau azoté -N peut former avec son noyau aryle condensé des systèmes indoliques ou tétrahydroisoquinoléiniques tels que -N -N _ > > (C 02 R 3) n y (C 02 R)2, dans lesquels n' est gal ou 1), ces (CO 2 R 3) N dans lesquels n' est égal à O ou 1), ces produits intermédiaires étant utiles dans la préparation d'acides phosphiniques qui sont des inhibiteurs des enzymes convertissant les angiotensines, décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 4 168 267 et n 4 337 201. Le procédé selon l'invention pour préparer les produits intermédiaires de la préparation d'acides phosphiniques, produits intermédiaires qui répondent à la formule I, comprend la réaction d'un acide ou ester phosphoneux de structure O R -P-H II OR dans laquelle R représente H ou un groupe alkyle inférieur et R 1 représente un groupe alkyle inférieur, aryle, arylalkyle, cyclo15 alkyle ou cycloalkylalkyle, avec un composé conjugué de structure R 2 R 4 R 3 C=CZ III dans laquelle R, R et R, qui peuvent avoir des significations 20 identiques ou différentes, représentent chacun H, un groupe alkyle inférieur ou aryle, et Z représente un groupe alkyle inférieur, o CO 2 R (R 5 representant H ou un groupe alkyle inférieur), -C-R (R représentant H, un groupe alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle), CN 25 O R 7 " 7 8 ou -C-N (R et R ayant des significations identiques ou différentes R 8 et pouvant représenter H, des groupes alkyle inférieur, aryle, aryl-alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, l'un au moins des symboles R 7 et R 8 ayant une signification autre que H, ou bien R et R peuvent former ensemble et avec N un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons -N, noyau qui peut comprendre ou non un substituant carboxyle-CO 2 R, un noyau azoté à 5 ou 6 chaînons pouvant porter ou non un noyau aryle condensé tel qu'un noyau phényle, des exemples de ces systèmes condensés ayant été donnés ci-dessus) en présence d'un agent silylant et d'un solvant organique inerte, la réaction donnant le produit intermédiaire I de la préparation 10 d'acides phosphiniques, produit intermédiaire qui peut être séparé du mélange de réaction et utilisé dans la préparation d'acides phosphiniques qui sont des inhibiteurs des enzymes convertissant les angiotensines, décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 4 168 267 et n 4 337 201. L'expression "aryle", telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, soit isolément, soit en partie d'un groupe plus volumineux, désigne un groupe phényle ou phényle substitué par des halogènes, des groupes alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy, alcanoyle, nitro, amino, dialkylamino ou trifluorométhyle On préfère 20 les groupes phényle et phényle monosubstitué et tout spécialement le groupe phényle lui-même. L'expression "alkyle" ou "alkyle inférieur", telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, soit isolément, soit en partie d'un groupe plus volumineux, désigne des groupes contenant 25 de 1 à 10 atomes de carbone On préfère les groupes alkyles contenant 1 à 4 atomes de carbone. L'expression "cycloalkyle", telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, soit isolément, soit en partie d'un groupe plus volumineux, désigne des groupes contenant 3 à 7 30 atomes de carbone. Les expressions "aleoxy" ou "alkylthio", telles qu'on les utilise dans la présente demande, soit isolément, soit en partie d'un groupe plus volumineux, désignent des groupes contenant 1 à 8 atomes de carbone On préfère les groupes alcoxy et alkylthio conte35 nant 1 à 3 atomes de carbone. Les expressions "arylalkyle" et "cycloalkylalkyle", telles qu'on les utilise dans la présente demande, soit isolément, soit en partie d'un groupe plus volumineux, désignent un groupe "alkyle" tel que défini ci-dessus portant respectivement un substituant "aryle" ou 'cycloalkyle". L'expression "alcanoyle", telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, isolément ou en partie d'un groupe plus volumineux, désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, relié o t à un groupe carbonyle (-C-). Dans la mise en oeuvre du procédé selon l'invention 10 pour préparer les composés de formule I, on fera réagir l'acide ou ester phosphoneux de formule II servant de produit de départ avec le composé conjugué en présence de l'agent silylant à une température qui se-situe entre O C environ et le voisinage de la température de reflux (environ 120 C) et de préférence entre 10 et 500 C La réaction 15 sera poursuivie pendant une durée allant d'environ 2 à 10 h et de préférence d'environ 5 à 8 h en présence d'un solvant-organique inerte tel que le chloroforme, l'acétonitrile, le dichlorométhane, l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, et facultativement en présence d'une base organique, telle que la triéthyl20 amine, la pyridine ou la N,N-diméthylamine. On donne ci-dessous des exemples d'acides ou esters phosphoneux II qu'on peut utiliser en tant que produits de départ dans la mise en oeuvre de l'invention, sans que cette énumération soit limitative: O O C H -P-H C 3 H 7-P-H C 6 H -P-H. OH OCH 3 O O Il Il C 6 H CH 2-P-H C 6 H (CH 2)4 -P-H. 2 65 24 oc 2 5 OH O 2 H 5 0 O O J P-H l PH k 9 i CH 2-P-H OH 3 O O D-(CH 2)2-P-H C O OH OH I On préfère C 6 H 5 (CH 2)4-P-H ou ses esters. 6 5 24,y OH Comme exemples de composés conjugués II utilisables dans la mise en oeuvre de l'invention, on citera, sans que cette énumération puisse être considérée comme limitative: H H 2 C=CCN, H(C 6 H 5)C=CHCOOH, CH 2 =CHCO 2 H, CH 2 =CHCOOCH 3 H(C 6 H 5-CH 2)C=CHCOC 6 lis H o o Ol O CH 3 (C 2 FH 5)C=CHCCH 3 C 6 H 5 (CH 3)C=C(CH 3)CH. 0 O O CH 2 =CCCH 2 C 6 H 5 H(C 6 HS)C=CHCN (C 6 HS)CH=CH N(CH 3)2. CH 3 CH=CH-C-N r CH 2 = CH-C-N( * 2 O H(CH 3)C=CH(JOCH 3),. CH 3 CH=CH-_i Nr' o CH 2 =CH N 1 I COOCH 3 COOH o CH 2 =CH f CH 2 =CH-ÈLN 1 IJ O h_. 0 c) C 6 H 5 (CH 3)C=C(CH 3)C - COOH COOH O O CH 2-CH-C-N CH CH 3 CH=CH N H 3 CH 2 C CH 3 CC l, de préférence H 2 C=Cl CH 2 =CH-C-N ou HCN. Parmi les agents silylants convenant à l'utilisation dans la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on citera, sans que cette énumération soit considérée comme limitative, le chlorure de triméthylsilyle et la triéthylamine, le monosilylacétamide, le bissilylacétamide, le monosilyltrifluoroacétamide et le bissilyltrifluoroacétamide. Dans la mise en oeuvre du procédé selon l'invention tel que décrit ci-dessus, la quantité d'acide ou ester phosphoneux II qu'on utilise par rapport au composé conjugué III et à l'agent silylant dépendra de la nature du substituant R de l'acide ou ester phosphoneux de départ II et du substituant Z du composé conjugué III. Ainsi, lorsque R représente un groupe alkyle inférieur et Z un groupe O O R 7 0 60 R " 6 11 C 02 alkyle, alkyle inférieur, -CR 6, CN ou -C-N, on emploie l'acide \R 8 ou ester phosphoneux II en quantité correspondant à un rapport molaire d'environ 0,5:1 à 10:1 avec le composé conjugué III et à un rapport molaire d'environ 0,5:1 à 1:10 avec l'agent silylant. Lorsque, dans l'acide ou ester phosphoneux II, R 20 représente H et, dans le composé conjugué III, Z représente un groupe alkyle inférieur, C 02 R (R 5 représentant un groupe alkyle inférieur), 0 6 R -C-R 6, CN ou -C-N, on utilise l'acide ou ester phosphoneux II \R 8 en quantité correspondant à un rapport molaire d'environ 0,5:1 à 10:1 avec le composé conjugué III et à un rapport molaire d'environ 0,2:1 à 1:10 avec l'agent silylant. Lorsqu'on utilise comme produit de départ un acide phosphoneux, c'est-àdire que, dans la formule II, R représente H, 30 et lorsque, dans le composé conjugué III, Z représente C 02 H ou o -C-N O > COOH, on utilise l'acide phosphoneux II en quantité correspondant à un rapport molaire d'environ 0,5:1 à 10:1 avec le composé conjugué III et à un rapport molaire d'environ 0,1:1 à 1:15 avec 35 l'agent silylant. Lorsqu'on utilise un ester phosphoneux de formule II (c'est-à-dire que R représente un groupe alkyle) et lorsque le composé conjugué utilisé est un acide, c'est-à-dire que, dans la 0 o formule III, Z représente C 02 H ou -C-N C 02 H, on utilise l'ester phosphoneux II en quantité correspondant à un rapport molaire d'environ 0,5:1 à 10:1 avec le composé conjugué et à un rapport molaire d'environ 0,1:1 à 1:15 avec l'agent silylant. Lorsqu'on utilise un ester phosphoneux de formule II 10 (c'est-à-dire que R représente un groupe alkyle) et lorsque le composé conjugué utilisé est un acide, c'est-à-dire que, dans la formule III, o O Z représente C 02 H ou -C-N 3 CO 2 H, on utilise l'ester phosphoneux II en quantité correspondant à un rapport molaire d'environ 0,5:1 à 15 10:1 avec le composé conjugué et à un rapport molaire d'environ 0,2:1 à 1:10 avec l'agent silylant. Lorsque le produit intermédiaire I de la préparation d'acides phosphoniques est obtenu à l'état d'ester, cet ester peut être converti en l'acide libre par des techniques classiques, par 20 exemple par réaction avec l'hydroxyde de sodium. Les esters de formule I dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur peuvent être obtenus à partir des acides carboxyliques, c'est-àdire des composés pour lesquels R représente H, par des techniques classiques d'estérification, par exemple par estérification à l'aide du diazométhane ou par réaction avec l'iodure de méthyle (ou un autre halogénure d'alkyle) et une base comme la triéthylamine, le carbonate de potassium ou une base analogue. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de 30 parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire et les températures sont données en degrés Celsius. EXEMPLE 1 3-/Hlydroxy-( 4-phénylbutyl)phosphiny 17 propionitrile A une solution de 0,44 g ( 0,0022 mole) d'acide 4-phénylbutylphosphoneux dans 15 ml de chloroforme, on ajoute 0,68 ml de triéthylamine, 0,61 ml de chlorure de triméthylsilyle et 0,17 mld'acrylonitrile et on agite le mélange de réaction à température ambiante pendant 18 h; on coule le mélange sur 15 g de glace pilée contenant 10 ml de HC 1 à 10 % On agite dans une ampoule à décanter; on évapore la couche chloroformique et on extrait la couche O 10 aqueuse une fois par 20 ml de chloroforme On lave la phase organique combinée à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant organique à l'évaporateur rotatif; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide fortement cristallisée avec un rendement de 99 %. EXEMPLE 2 Acide 3-/hydroxy-( 4-phénylbutyl)phosphinyl/propionique On obtient ce composé par le mode opératoire de l'exemple 1 en remplaçant l'acrylonitrile par l'acide acrylique. EXEMPLE 3 Ester méthylique de l'acide 3-/hydroxy(phényl)phosphinyl/7-3-propionique On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace l'acide 4phénylbutylphosphoneux par l'acide phénylphosphoneux et l'acrylonitrile par le cinnamate de méthyle. EXEMPLE 4 Acide 3-(éthoxyphosphinylpropyl)-3-phényl-2-méthyl-propionique On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace l'acide 4-phénylbutylphosphoneux par l'ester éthylique de l'acide propyl-phosphoneux et l'acrylonitrile par l'acide 2-méthyl3-phénylacrylique. EXEMPLE 5 Ester méthylique de l'acide 3-/éthoxy(cyclohexylphosphinyl)7-3-méthyl2phényl-propionique On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace l'acide 4-phénylbutyl-phosphoneux par l'acide cyclohexylphosphoneux et l'acrylonitrile par l'ester méthylique de l'acide 2-phényl-3-méthyl-acrylique. EXEMPLE 6 Ester méthylique de l'acide 3-/hydroxy(cyclopentylphosphinyl)7-3,310 diéthyl-propionique On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace l'acide 4-phénylbutyl-phosphoneux par l'acide cyclopentylphosphoneux et l'acrylonitrile par l'ester méthylique de l'acide 3,3-diéthyl-acrylique. EXEMPLE 7 Ester méthylique de l'acide 3-/hydroxy(phénylphosphinyl)7-3méthylpropionique On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace l'acide 4-phénylbutyl-phosphoneux par l'acide phényl-phos20 phoneux et l'acrylonitrile par l'ester méthylique de l'acide 3-méthylacrylique. EXEMPLE 8 Ester benzylique de l'acide 3-/hydroxy(benzylphosphinyl)/propionique On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on 25 remplace l'acide 4phénylbutyl-phosphoneux par l'acide benzyl-phosphoneux et l'acrylonitrile par l'acrylate de benzyle. EXEMPLE 9 3-/Hydroxy(propylphosphinyl)/-3,3-diméthylpropionitrile On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on 30 remplace l'acide 4phénylbutyl-phosphoneux par l'acide propyl-phosphoneux et l'acrylonitrile par le 3,3-diméthylacrylonitrile. EXEMPLE 10 Ester benzylique de l'acide 3-/méthoxy(butylphosphinyl)7-3éthylpropionique On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on 5 remplace l'acide 4-phénylbutyl-phosphoneux par l'ester méthylique de l'acide butyl-phosphoneux et l'acrylonitrile par l'ester benzylique de l'acide 3-éthyl-acrylique. EXEMPLE 11 N,N-Diméthylamide de l'acide 3-/hydroxy-( 4-phénylbutyl)phosphiny 1710 propionique On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace l'acrylonitrile par le N,N-diméthylacrylamide. EXEMPLE 12 Ester méthylique de la 3-/hydroxy-( 4-phénylbutyl)phosphiny 17propionyl15 L-proline On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace l'acrylonitrile par l'ester méthylique de la N-acryloyl-Lproline. EXEMPLE 13 Acide 1-/3-hydroxy-( 4-phénylbutyl)phosphiny 17 propionyli-indoline3carboxylique On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on remplace l'acrylonitrile par l'acide 1-acryloyl-indoline-3-carboxylique. EXEMPLE 14 Acide 2-/3-Lhydroxy-( 4-phénylbutyl)phosphiny 17 propiony 17-1,2,3, 4tétrahydroisoquinoléine-l-carboxylique On suit le mode opératoire de l'exemple l, mais on remplace l'acrylonitrile par l'acide 2-acryloyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-lcarboxylique. EXEMPLE 15 2-_/3 ihydroxy-( 4-phénylbutyl)phosphinyl/7 propiony 17-1,2,3,4tétrahydroisoquinoléine On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on 5 remplace l'acrylonitrile par la 2-acryloyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. EXEMPLE 16 1-/3-/hydroxy-( 4-phénylbutyl)phosphinyl/propiony 17-indoline On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on 10 remplace l'acrylonitrile par la 1-acryloyl-indoline. EXEMPLE 17 Acide 2-/3-/hydroxy-( 4-phénylbutyl)phosphiny 17-3-méthylpropiony 171,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-l-carboxylique On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on 15 remplace l'acrylonitrile par l'acide 2-crotonoyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-1carboxylique. R E V E N D I C A T I ONS 1 Procédé de préparation de produits intermédiaires de la préparation d'acides phosphiniques, produits intermédiaires de structure O RR 2 R 4 1 l C-,/, R -P C C-Z I l OR H dans laquelle R représente H ou un groupe alkyle inférieur; R 1 représente un groupe alkyle inférieur, aryle, arylalkyle, cyclo10 alkyle ou cycloalkylalkyle; R 2, R 3 et R 4, ayant des significations identiques ou différentes, représentent chacun, indépendamment, H, un groupe alkyle inférieur ou aryle; Z représente un groupe alkyle 5 inférieur, -CO 2 R (R representant H ou un groupe alkyle inférieur), o " 6 6 -C-R (R représentant H un groupe alkyle inférieur, aryle ou arylO /R 7 0 R 7 8 alkyle), -CN ou -C-N,dans lequel R et R 8, identiques ou dif\R 8 férents, sont choisis parmi H, les groupes alkyle inférieur, aryle, 20 aryl-alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, l'un au moins des symboles R 7 et R 8 ayant une signification autre que H, ou bien R 7 et R 8 forment ensemble et avec N un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons -N, qui peut contenir ou non un substituant COOR 5, un noyau azoté à 5 ou 6 chaînons pouvant ou non être condensé avec 25 un noyau aryle, et N est égal à O ou 1, ce procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un acide ou ester phosphoneux de structure O R -P-H OR dans laquelle R et R 1 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé conjugué de structure R 2 R 4 c=C R 3/ \Yz dans laquelle R, R 3, R et Z ont les significations indiquées cidessus, en présence d'un agent silylant et d'un solvant organique inerte. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'une base. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base est la triéthylamine, la pyridine ou la N,N-diméthylamine. 4 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est le chloroforme, l'acétonitrile, 15 le dichlorométhane, l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent silylant est le chlorure de triméthylsilyle et la triéthylamine, le monosilylacétamide, le bis-silylacétamide, le 20 monosilyltrifluoracétamide ou le bis-silyltrifluoracétamide. 6 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent silylant consiste en le chlorure de triméthylsilyle et la triéthylamine. 7 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans l'acide ou ester phosphoneux, R représente un groupe alkyle inférieur, et,dans le composé conjugué, Z représente un ester, un 0 O R 7 \R 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on utilise l'ester phosphoneux dans un'rapport molaire d'environ 0,5:1 à 10:1 avec le composé conjugué et dans un rapport molaire d'environ 0,5:1 à 1:10 avec l'agent silylant. 9 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans l'acide ou ester phosphoneux, R représente H, et, dans le composé conjugué, Z représente un ester, un groupe alkyle O O R 7 tl Il / inférieur, -C-R, -CN ou CN. \R 8 Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on utilise l'acide phosphoneux à un rapport molaire d'environ 0,5:1 à 10:1 avec le composé conjugué et à un rapport molaire 10 d'environ 0,2:1 à 1:10 avec l'agent silylant. 11 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans l'acide ou ester phosphoneux, R représente un groupe alkyle inférieur, et, dans le composé conjugué, Z représente COOH ou o O -C c OOH. 12 Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'on utilise l'ester phosphoneux à un rapport molaire d'environ 0,5:1 à 10:1 avec le composé conjugué et à un rapport molaire d'environ 0,2:1 à 1:10 avec l'agent silylant. 13 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans l'acide ou ester phosphoneux, R représente H, et, dans le o O composé conjugué, Z représente -C-N 3 COOH. 14 Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on utilise l'acide phosphoneux à un rapport molaire d'environ 0,5:1 à 10:1 avec le composé conjugué et à un rapport molaire d'environ 0,1:1 à 1:15 avec l'agent silylant. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction entre l'acide ou ester phosphoneux et le composé 30 conjugué est effectuée à une température dans l'intervalle de O à C. 16 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide phosphoneux est 9 (CH 2)4- P-H, le composé conjugué OH est H 2 C=CHCN et l'agent silylant est (CH 3)3 Si Cl et (C 2 H 5)3 N.