FR 2557111 A1 19850628 FR 8320474 A 19831221 La présente invention concerne de nouveaux dérivés ortho- condensés du pyrrole de formule générale: CyX (CH 2) n f ' (I 2- 2 (CH=CH) - leur préparation, leurs sels et les médicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I), A représente un atome d'oxy- gène ou de soufre ou un radical méthylène, n représente le nombre 1 ou 2, p représente le nombre 0 ou 1 et 1) ou bien R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyloxy ou alcoylthio, X représente un atome d'oxygène ou de soufre et Y représente un radical alcoyle (de préférence méthyle) ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy ou alcoylthio, ou encore Y représente un radical de formule générale: NR1 R2 dans laquelle - soit R1 représente un atome d'hydrogène et R représente un radical alcoyle non substitué, cycloalcoyle contenant 3 à 5 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phényle éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, trifluorométhyle ou nitro, ou bien R2 représente un radi- cal adamantyle, - soit R1 et R représentent tous deux un radical alcoyle non substitué - soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical phényl-4 pipérazinyle-1 dont la partie phényle peut être éventuellement substituée par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio,trifluorométhyle ou nitro 2) ou bien R représente un atome d'halogène ou un radical alcoyle ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyloxy ou alcoylthio, X représente un atome d'oxygène ou de soufre et Y représente un radical amino, étant entendu que,sauf mention spéciale,les radicaux alcoyle et portions alcoyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle les symboles sont définis comme précédemment,à l'ex- ception pour X de représenter un atome de soufre et pour Y de re- présenter un radical alcoyle ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy ou alcoyl- thio,peuvent être préparés par action de l'ammoniac ou d'une amine de formule générale: R HN(II R2 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment sur un acide de formule générale: OOH (CH 2)n riR CHa N CH=CH) / (IV) dans laquelle les différents symboles sont définis comme précédemment. Il est particulièrement avantageux d'utiliser l'acide de formule générale (IV) sous une forme activée telle que le chlorure d'acide ou de le faire réagir avec le N,N'-carbonyldiimidazole ou un chloroformiate d'alcoyle avant de faire réagir l'ammoniac ou l'amine de formule générale (III). Généralement il est préférable de faire réagir le chlorure d'acide et d'effectuer la réaction dans un solvant organique tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène à une température comprise entre 0 C et le reflux du mélange réactionnel. Les acides de formule générale (IV) peuvent être préparés par hydrolyse des nitriles de formule générale: N ______ N I (=(CH=C)> (V) dans laquelle les différents symboles sont définis comme précédemment. L'hydrolyse des nitriles de formule générale (V) peut être effectuée pàa toute méthode connue de l'homme du métier pour transformer un nitrile en acide sans toucher au reste de la molécule. Il est géné- ralement avantageux d'effectuer l'hydrolyse en milieu basique dans un alcool à haut point d'ébullition, par exemple au moyen de potasse 0 dans l'éthylèneglycol entre 100 C et le reflux du mélange réactionnelo Les acides de formule générale (IV) dans laquelle R repré- sente un atome d'halogène,p est égal à 0 et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent également être obtenus par halogé- nation d'un produit de formule générale (IV) dans laquelle R repré- sente un atome d'hydrogène,p est égal à 0 et les autres symboles sont définis comme précédemment en opérant par toute méthode connue de l'homme du métier permettant d'effectuer la réaction désirée sans toucher au reste de la molécule. Les nitriles de formule générale (V) peuvent être obtenus par action d'un nitrile de formule: R - CH = C (VI) - =N OCN dans laquelle R est défini comme précédemment sur un produit de formule générale: (CH) COOH A C 20 2 _______N N (vII) CH2 N N -Co (CH = CH) / \ p -: dans laquelle les différents symboles sont définis comme précédem- ment. La réaction s'effectue généralement dans l'anhydride acétique par chauffage à une température comprise entre 80 et 130 0C. Les produits de formule générale (VII) peuvent être obte- nus par condensation d'un produit de formule générale N (CH = CH) - COZ0 (VIII) dans laquelle p est défini comme précédemmnent et Zo représente un atome d'halogène ou forme avec le radical auquel il est attaché un anhydride mixte, sur un produit de formule générale (CH2)n _ R A 000 (Ix) dans laquelle Ro représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, suivie, lorsque R représente un radical alcoyle, d'une hydrolyse. La condensation du produit de formule générale (VII) sur le produit de formule générale (VIII) s'effectue généralement dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme en présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine à une température compri- se entre O et 650C. Lorsque R représente un radical alcoyle, l'hydrolyse s'effectue par toute méthode connue de l'homme du métier pour transformer un ester en acide sans toucher au reste de la molécule, notamment par chauffage en milieu alcalin dans l'eau ou un solvant hydro-alcoolique tel que le mélange eauéthanol à une température comprise entre 20 et 80 C. Les produits de formule générale (IX) peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par H.T. NAGASAWA, J.A. ELBERLING, P.S. FRASER et N.S. NIZUNO, J. Med. Chem. 14, 501 (1971) ou J. C. WRISTON et C.Go Mc KENZIE, J. Biol. Chem., 225, 607 - (1957) ou S. WOLFF, G. MILITELLO et coll., Tet.Letters, 3913 (1979). Lorsque A représente un atome d'oxygène, on n'isole pas le produit de formule générale (IX) mais on obtient directement le produit de formule générale (VII), la condensation du produit de formule générale (VIII) s'effectuant in situ dans le mélange réactionnel. Selon l'invention, les produits de foTmule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'halogène, p est égal à O et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent également être préparés par halogénation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydroS ne, p est égal à O et les autres symboles sont définis comme précédem- ment, en opérant par toute méthode connue de l'homme du métier permettant d'effectuer la réaction sans toucher au reste de la molécule, par exemple par action d'un halogène dans un solvant tel que l'acide acétique. Lorsque X représente un atome d'oxygène ou de soufre et que Y représente un radical alcoyle ou phényle (éventuellement substitué comme indiqué précédemment), il peut être nécessaire de bloquer la fonction cétone ou thiocétone avant de procéder à l'ha- logénation. Le blocage et le déblocage subséquent peuvent se faire par toute méthode connue de l'homme du-métier. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Y représente un radical alcoyle ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy ou alcoylthio et les autres symboles sont définis comme précédemment à l'exception pour R de représenter un atome d'halogène, peuvent être obtenus par action d'un dérivé organomagnésien de formule générale: Y, - Mg X' (X) dans laquelle Y' représente un radical alcoyle ou phényle éventuel- lement substitué par un atome d'halogène ou un radioal alcoyle, alcoyloxy ou alcoylthio et X' représente un atome d'halogène sur un nitrile de formule générale: ON -(CH2)n / R' t _ _ _ _ _ _ I (x I) C2H (cE = CH) dans laquelle R' a la définition donnée précédemment pour R à l'ex- ception de représenter un atome d'halogène et les autres symboles sont définis comme précédemment,en opérant selon les méthodes connues pour faire réagir un dérivé organomagnésien sur un nitrile. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène,Y représente un radi- cal méthyle et les autres symboles sont définis comme précédemment à l'exception pour R de représenter un atome d'halogène peuvent être obtenus par action de l'éthoxymagnésien du malonate d'éthyle sur un halogénure d'acide de formule générale: ofx" A | I |(XII) _CH2 H (C = CH) dans laquelle X" représente un atome d'halogène, R' a la définition donnée précédemment pour R à l'exception de représenter un atome d'halogène, et les autres symboles sont définis comme précédemment, en opérant selon les méthodes connues pour faire réagir l'éthoxy- magnésien du malonate d'éthyle sur un halogénure d'acide. Selon la présente invention les produits de formule géné- rale (I) dans laquelle X représente un atome de soufre et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être préparés par thionation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène et les autres symboles sont définis comme précédemment, c'est-à-dire un produit de formule générale: 5 7 1 1 1 C. x I ____ (CE = C^)^ (XIII) La réaction s'effectue généralement au moyen d'un réactif de thionation tel que le pentasulfure de phosphore dans un solvant organique tel que le toluène, le dioxanne ou la pyridine, à une température voisine de 100 C ou au moyen du réactif de LAWESSON [bis (méthoxy-4 phényl)-2,4 dithioxo-2, 4 dithia-1,5 diphospha-2,4 étanne] dans un solvant organique tel que le toluène à une tempéra- ture voisine de 50 C ou le diméthoxy-1,2 éthane ou l'hexaméthyl- phosphoramide à une température voisine de 20 C. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de soufre, Y représente un radical amino,p est égal à O et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être préparés à partir des nitriles de formule générale (V) dans laquelle les symboles ont la définition correspondante,par toute méthode connue de l'homme du métier pour passer d'un nitrile à un thioamide sans toucher au reste de la molécule. Il est particulièrement avantageux de faire agir sur le nitrile de formule générale (V) le sulfure d'hydrogène dans un solvant tel que la pyridine en présence de triéthylamine, en opé- rant à une température comprise entre O et 50 C. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle les symboles sont définis comme précédemment en 2) peuvent être préparés par-hydrolyse d'un nitrile de formule généra- le (V) dans laquelle A, n et p sont définis comme précédemment et R est défini comme précédemment en 2). L'hydrolyse peut être effectuée par tout moyen connu de l'homme du métier pour transformer un nitrile en amide sans toucher au reste de la molécule, notamment par chauffage en milieu alcalin dans un solvant organique tel que le tert-butanol à une température comprise entre 30 et 85 C. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles,par exemple par cristallisation, chromatographie ou extractions successives en milieu acide et basique. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être transformés en sel d'addition avec les acides par action d'un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Le sel formé précipite, éventuellement après concentration de sa solution; il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits de formule générale (I) et leurs sels présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques les rendant utiles dans le traitement prophylactique et thérapeutique des affections thrombotiques. Ils se sont montrés actifs chez la souris à des doses inférieures à 100 mg/kg par voie orale dans le test de génération de thromboxane A2 sérique selon la technique de R.J. FLOWER et coll. [Brit. J. Pharmacol. 74 (4) 791 P (1981)]. Les nouveaux produits de formule générale (I) et leurs sels présentent en outre une toxicité faible. Leur DL50 est généralement comprise entre 300 et 900 mg/kg, par voie orale chez la souris. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des nou- veaux produits de formule générale (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables on peut citer les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséthionates, théophylline-acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-3-oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces composés. Les exemples suivants, donnés à-titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 - Une suspension de 14,6 g de chlorhydrate de chlorofor- myl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole dans 200 cm3 de chlorure de méthylène est saturée par un courant de monométhylamine anhydre en maintenant la température du mélange réactionnel voisine de 25 C pendant deux heures et dix minutes. La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant 16 heures. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 90 cm3 au total de chlorure de méthylène et mis en suspension dans 100 cm3 d'une solution aqueuse de soude 2 N. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 5 fois par 250 cm3 au total d'eau distillée et 3 fois par 150 cm3 au total d'acétone et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 11,3 g de pro- duit fondant à 252 C. Ce produit est dissous dans 135 cm3 de dimé- thylformamide à une température voisine de 100 C. La solution obte- nue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 1 heure. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total de diméthylformamide, 3 fois par 150 cm3 au total d'acétone et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 9,4 g de N-méthyl (pyridyl-3)-5 1H,3H- pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux crème fondant à 254 C. Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H- pyrrolo [1,2-c] thiazole peut être préparé de la façon suivante: Une suspension de 8,8 g d'acide (pyridyl-3)-5 1H,3H- pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxylique-7 dans un mélange de 6,25 cm3 de chlorure de thionyle, 0,05 cm3 de diméthylformamide et de 100 cm3 de dichloro-1,2 éthane est chauffée au reflux sous agitation pendant 2 heures et 30 minutes. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 2000 C et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 60O0C. Le résidu obtenu est mis en suspension dans 150 cm3 de cyclohexane et le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 600C. La même opération est répétée 2 fois. On obtient ainsi 10 g de chlorhydrate de chlorofor- myl-7 (pyridyl-3)-5 pyrrolo [1,2-c]thiazcle sous forme de cristaux crème fondant à 220 C. L'acide (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarbo- xylique-7 peut être préparé de la façon suivante: il Un mélange de 18,7 g de (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarbonitrile-7, 16,3 g de potasse en pastilles et cm3 d'éthylèneglycol est chauffé sous agitation à une tempéra- ture voisine de 155 C pendant 2 heures. Après 16 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le solvant est évaporé sous pression réduite (2 mm de mercure; 0,27 kPa) à une température voi- sine de 100 C. Le résidu est dissous dans 100 cm3 d'eau distillée et la solution obtenue est amenée à un pH voisin de 5 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. Les cristaux appa- rus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 150 cm3 au total d'eau distillée puis 3 fois par 150 cm3 au total d'acétone et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa) à une tem- pérature voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 17,7 g de produit brut fondant à 2640C. Ce produit est réuni à 1,3 g de produit préparé de la même façon dans une opé- ration antérieure et dissous dans un mélange de 650 cm3 de butanol-1 et de 150 cm3 de diméthylformamide préalablement chauffé à une tem- pérature voisine de 115 C. On ajoute 0,5 g de noir décolorant à la solution obtenue et on filtre à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 16 heures. Les cristaux appa- rus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total de diméthylformamide, 3 fois par 150 cm3 au total d'éthanol, 3 fois par 150 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle puis 3 fois par 150 cm3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2, 7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 16,1 g de produit fondant à 2660C. Ce produit est mis en suspension dans 250 cm3 d'eau distil- lée et la suspension est agitée à une température voisine de 20 C pendant 2 heures. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 5 fois par 150 cm3 au total d'eau distillée, 3 fois par 90 cm3 au total d'éthanol, 3 fois par 90 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle puis 3 fois par 90 cm3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 100 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 15,5 g d'acide (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole- carboxylique-7 sous forme de cristaux crème fondant à 2660C. Le (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarbonitri- le-7 peut être préparé de la façon suivante: Une suspension de 403 g d'acide N-nicotinoylthiazolidine- carboxylique-4 dans un mélange de 1350 cm3 de chloro-2 acrylonitri- le et de 1750 cm3 d'anhydride acétique est chauffée à 90 C pendant 2 heures 40 minutes. Durant cette période, on observe un passage par une phase homogène limpide au bout de 30 minutes, suivi d'une précipitation 10 minutes plus tard. Après refroidissement à une température voisine de 4 C pendant 16 heures, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 200 cm3 au total d'anhydride acétique, 3 fois par 300 cm3 au total d'acétone et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. Le produit ainsi obtenu est mis en suspension dans 2400 cm3 d'une solution aqueuse de soude 2N. Après agitation à une température voisine de 20 C pendant 1 heure et 30 minutes, les cristaux appa- rus sont séparés par filtration, lavés 5 fois par 1250 cm3 au total d'eau distillée, 3 fois par 1200 cm3 au total d'éthanol, 3 fois par 900 cm3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en pré- sence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 159,7 g de (pyri- dyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarbonitrile-7 sous forme de cristaux crème fondant à 170 C0. L'acide N-nicotinoyl thiazolidinecarboxylique-4 peut être obtenu de la façon suivante: A une solution de 400 g d'acide thiazolidinecarboxylique4 et de 613 g de triéthylamine dans 4500 cm3 de chloroforme, on ajoute en 1 heure à une température comprise entre 30 et 52 C, 534 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle. La solution obtenue est chauffée à une température voisine de 64 C pendant 4 heures. Après agitation à une température voisine de 20 C pendant 16 heures, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 1500 cm3 au total de chloroforme puis 3 fois par 1500 cm3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mer- cure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 403 g d'acide N-nicotinoyl thiazolidinecarboxylique-4 sous forme de cristaux blancs fondant à 190 C. EXEMPLE 2 - Une suspension de 17,5 g de chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole dans 360 cm3 de chloru- re de méthylène est saturée en 3 heures et 30 minutes par un courant d'éthylamine anhydre à une température comprise entre 17 C et 70 C0. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant 16 heures puis est additionnée de 300 cm3 de chlorure de méthylène et de 300 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée par décantation, lavée 2 fois par 600 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pres- sion réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 12,5 g de produit fondant à 165 0C. Ce produit est dissous dans 100 cm3 d'éthanol bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pen- dant 1 heure. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol refroidi à une températu- re voisine de 4 C et 5 fois par 75 cm3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 8,3 g de produit fondant à 176 C. Ce produit est dissous dans 225 cm3 d'acétonitrile bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 1 heure. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm5 au total d'acétonitrile et 3 fois par 75 cm3 au total d'éther diéthyliquepuis séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 7,4 g de N-6thyl (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrroio [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux jaune clair fondant à 178 C. Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H- pyrrolo [1,2-c] thiazole est préparé comme à l'exemple 1. EXEMPLE 3 - Une suspension de 14,5 g de chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole dans 240 cm3 de chloru- re de méthylène est additionnée en 15 minutes à une température comprise entre 210 C et 34 C d'une solution de 8,5 g d'isopropylami- ne dans 60 cm3 de chlorure de méthylène. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant 16 heures puis est additionnée de 300 cm3 de chlorure de méthylène et de 250 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée par décantation,lavée 3 fois par 750 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, fil- trée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 13,5 g de produit fondant à 200 C. Ce produit est dissous dans 300 cm3 d'a- cétonitrile bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 2 heures. Les cristaux appa- rus sont séparés par filtration, lavés 2 fois. par 50 cm3 au total d'acétonitrile refroidi à une température voisine de 4 C, 2 fois par cm3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 8,2 g de N-isopro- pyl (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux crème fondant à 218 C. Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H- pyrrolo [1,2-c] thiazole est préparé comme à l'exemple 1. EXEMPLE 4. Une suspension de 12 g de chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole dans 200 cm3 de chloru- re de méthylène est additionnée en 15 minutes à une température comprise entre 22 C et 32 0C d'une solution de 8,8 g de butylamine dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. La solution obtenue est agi- tée à une temp rature voisine de 20 C pendant 16 heures puis addi- tionnée de 250 cm3 de chlorure de méthylène et de 200 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée par décantation, lavée 2 fois par 400 cm3 au total d'eau distillée,séchée sur du sulfate de magnésium anhydre,additionnée de 0,5 g de noir décolorant, fil- trée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 9 g de produit fondant à 140 C. Ce produit est dissous dans 80 cm3 d'acétonitrile bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroi- di à une température voisine de 4 C pendant 2 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'acétonitrile refroidi à une température voisine de 4 C, 3 fois par 75 cm3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pres- sion réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 7 g de N-butyl (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxami- de-7 sous forme de cristaux crème fondant à 144 C. Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H- pyrrolo [1,2-c] thiazole est préparé comme à l'exemple 1. EXEMPLE 5 - Une suspension de 12 g de chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole dans 200 cm3 de chloru- re de méthylène est saturée par un courant de diméthylamine anhydre en maintenant la température du mélange réactionnel voisine de 25 0 pendant 16 heures. La solution obtenue est additionnée de 250 cm5 de chlorure deméthylène et de 100 cm3 d'une solution aqueuse de soude 2N. La phase organique est séparée par décantation, lavée 2 fois par cm3 au total d'une solution aqueuse de soude 2N et 3 'fpis par 600 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du carbonate de potas- sium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 10,7 g de produit. Ce produit est dissous dans 450 cm3 d'acétonitrile bouillant. La so- lution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 20 C pendant 1 heure. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 90 cm3 au total d'acétonitrile, 3 fois par 150 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 7,5 g de N,N-diméthyl (pyri- dyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide sous forme de cristaux blancs fondant à 200 C. Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H- pyrrolo [1,2-c] thiazole est préparé comme à l'exemple 1. EXEMPLE 6 - Une suspension de 12 g de chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole dans 200 cm3 de chlorure de méthylène est additionnée en 15 minutes à une température comprise entre 22 C et 29 C d'une solution de 12,9 g de benzylamine dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant 16 heures puis additionnée de 250 cm3 de chlorure de méthylène et de 250 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée par décantation, lavée 3 fois par 750 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, filtrée et concen- trée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 10,8 g de produit fon- dant à 130 C. Ce produit est dissous dans 140 cm3 d'acétonitrile bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir déco- lorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une tempéra- ture voisine de 4 C pendant 2 heures. Les cristaux apparus sont sépa- rés par filtration, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'acétonitrile refroidi à une température voisine de 4 C, 3 fois par 75 cm3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2, 7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 7 g de N-benzyl (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux jaune pale fondant à 150 C. Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H- pyrrolo [1,2-c] thiazole est préparé comme à l'exemple 1o EXEMPLE 7 - Une suspension de 14,5 g de chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-5)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole dans 240 cm3 de chloru- re de méthylène est additionnée en 15 minutes à une température comprise entre 210 C et 33 0 d'une solution de 8,2 g de cyclopropy- lamine dans 60 cm3 de chlorure de méthylène. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant 16 heures; un produit précipite. La suspension obtenue est additionnée de 300 cm3 de chlorure de méthylène et de 250 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée par décantation, lavée 3 fois par 750 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une tempéra- ture voisine de 50 C. On obtient ainsi 13,5 g de produit fondant à Co Ce produit est dissous dans 375 cm3 d'acétonitrile bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 16 heures. Les cristaux apparus sont séparés par * filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total d'acétonitrile refroi- di à une température voisine de 4 C, 3 fois par 150 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 7,9 g de N-cyclopropyl (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux crème fondant à 184 C. Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H- pyrrolo [1,2-c] thiazole est préparé comme à l'exemple 1. EXEMPLE 8 - Une suspension de 12 g de chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1E,3H-pyrrolo [1,2-c3 thiazole dans 200 cm3 de chloru- re de méthylène est additionnée en 20 minutes à'une température comprise entre 210 C et 30 C d'une solution de 6,2 g d'amino-1 adaman- tane et de 8,1 g de triéthylamine dans 50 cm3 de chlorure de méthy- lène. La solution obtenue est agitée à une température voisine de C pendant 16 heures puis est additionnée de 250 cm3 de chlorure de méthylène et de 250 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée par décantation, lavés 3 fois par 750 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pres- sion réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 500C. On obtient ainsi 11,9 g de produit. Ce produit est dissous dans 350 cm3 d'isopropanol bouillant. La solution obtenue est addi- tionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 2 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm3 au total d'isopropanol refroidi à une température voisine de 4 C, 3 fois par 150 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 4,1 g de N-adamantyl (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thia- zolecarboxamide-7 sous forme de cristaux beigesfondant à 214 C. Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5.1H,3H- pyrrolo [1,2-c] thiazole est préparé comme à l'exemple 1. EXEMPLE 9 - Une suspension de 14,5 g de chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole dans 240 cm3 de chloru- re de méthylène est additionnée en 15 minutes à une température comprise entre 19 C et 321C d'une solution de 8,2 g d'allylamine dans 60 cm3 de chlorure de méthylène. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant 16 heures puis est addi- tionnée de 300 cm3 de chlorure de méthylène et de 300 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée par décantation, lavée 3 fois par 900 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, filtréE et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 11 g de produit fondant à 150 C. Ce produit est dissous dans 140 cm3 d'acétonitrile bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une tempé- rature voisine de 20 C pendant 2 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm5 au total d'acétoni- trile, 3 fois par 150 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 6,7 g de N-allyl (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-o] thiazole- carboxamide-7 sous forme de cristaux beig esfondant à 132 C. Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H- pyrrolo [1,2-c] thiazole est préparé comme à l'exemple 1. EXEMPLE 10- Une suspension de 15 g de chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole dans 300 cm3 de chloru- re de méthylène est additiornnée en 30 minutes à une température comprise entre 260C et 330C d'une solution de 28,2 g de N-phénylpipé- razine dans 150 cm3 de chlorure de méthylène. La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant 16 heures puis est additionnée de 300 cm3 de chlorure de méthylène et de 250 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée par décantation, la- vée 2 fois par 500 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfa- te de magnésium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 22 g de produit. Ce produit est dissous dans 180 cm3 d'acétonitrile bouillant. La solution obtenue est additionée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une tempé- rature voisine de 40C pendant 2 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois.par 50 cm3 au total d'acétoni- trile et 3 fois par 75 cm3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa) à une température voisine de 20 0C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 13,3 g de [(phényl-4 pipérazinyl-1)carbonyl]-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole sous forme de cristaux crème fondant à 160 C. Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H- pyrrolo [1,2-c] thiazole est préparé comme à l'exemple 1. EXEMPLE 11 - Une solution d'éthoxymagnésien du malonate de diéthyle dans 65 cm3 d'un mélange d'éther et d'éthanol (3-1 en volumes), préparée à partir de 1,34 g de magnésium et de 8,8 g de malonate de diéthyle, est additionnée à une température voisine de 20 0 de ,1 g de triéthylamine puis la suspension obtenue est additionnée en 5 minutes à une température voisine de 25 C de 15 g de chlorhydra- te de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole. 5 Au cours de cette période, le mélange réactionnel devient limpide et homogène avant de précipiter. La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant 16 heures puis refroidie à une température voisine de 4 C et additionnée de 30 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. Après passage du mélan- ge par une phase limpide, on observe une précipitation. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par cm3 au total d'eau distillée et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. On obtient ainsi 13,5 g de produit. Le filtrat et les eaux-mères de lavage sont réunis et extraits 3 fois par 240 cm3 au total d'acéta- te d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnés de 0,5 g de noir décolorant, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercu- re; 2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 6,1 g de produit. Ce produit est réuni aux 13,5 g de produit précédemment préparés et est dissous dans un mélange de 25 cm3 d'a- cide acétique, 15 cm3 d'eau distillée et 3 cm3 d'acide sulfurique concentré. La solution obtenue est chauffée à l'ébullition pendant 3 heures puis refroidie à une température voisine de 20 0C, diluée par 120 cm3 d'eau distillée, additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée. Le filtrat est amené à un pH voisin de 10 par addition de 17 cm3 d'une solution aqueuse de soude 10N. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 90 cm3 au total de soude 10N et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 9,4 g de produit fondant à 155 Co Ce produit est dissous dans 130 cm3 d'éthanol bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 40 C pendant 48 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol, 3 fois par 30 cm3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 7,2 g d'acétyl-7 (pyridyl-3)-5 1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole sous forme de cristaux beige rosé fondant à 159 C. - Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H- pyrrolo [1,2-c] thiazole est préparé comme à l'exemple 1. L'éthoxymagnésien du malonate de diéthyle est préparé selon G.A. REYNOLDS et C.R. HAUSER, Org. Synth., Coll. Vol. 4, 708 (1963). EXEMPLE 12 - Une solution de bromure de phénylmagnésium dans 390 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre (préparée à partir de 56,5 g de bromobenzè- ne et de 8,8 g de magnésium) est additionnée en 5 minutes à une température voisine de 40 C d'une solution de 22,7 g de (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarbonitrile-7 dans 300 cm3 de tétrahy- drofuranne anhydre et la suspension obtenue est chauffée à une tempé- rature voisine de 660C pendant 3 heures puis additionnée, à une température voisine de 10 C, de 495 cm3 d'eau distillée puis de cm3 d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 12N. La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant 16 heures puis chauffée à l'ébullition pendant 7 heures et 30 minutes. La solution obtenue est refroidie à une température voisine de 20 C et la suspension obtenue est amenée à un pH voisin de 10 à une tem- pérature voisine de 20 C par addition de 250 cm3 d'une solution aqueuse de soude 5No Après 1 heure d'agitation à une température voisine de 2000, la suspension est filtrée et la phase organique est séparée par décantation. La phase aqueuse est extraite 3 fois par 750 cm3 au total d'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont réunis, lavés 4 fois par 1000 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnés de 0,5 g de noir décolorant, filtrés et concentrés à sec sous pression rédui- te (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 25,2 g de produit fondant à 135 C. Ce produit est chromatographié sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 250 g de silice (0,063 - 0,2 mm) en éluant par des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 250 cm3. Les deux premières fractions provenant de l'élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) sont éliminées. Les trois fractions suivantes provenant de l'élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) et les trois fractions suivantes provenant de l'élution par de l'acétate d'éthyle pur sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 17,4 g de produit. Ce produit est dissous dans 150 cm3 d'acéto- nitrile bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une tem- pérature voisine de 40C pendant 1 heure. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total d'acétoni- trile refroidi à une température voisine de 4 C et 3 fois par cm3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 11,2 g de ben- zoyl-7 (pyridyl-3)-5 1E,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole sous forme de cristaux jaunes fondant à 1520C. Le (pyridyl-3)-5 iE,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarbonitri- le est préparé comme à l'exemple 1. EXEMPLE 13 - A une suspension de 12 g de chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3E-pyrrolo [1,2-c] thiazole dans 200 cm3 de chloru- re de méthylène, on ajoute en 15 minutes à une température comprise entre 24 C et 29 C une solution de 11,2 g d'aniline dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. La suspension obtenue est agitée à une tempé- rature voisine de 20 C pendant 16 heures. On ajoute alors à la sus- pension 300 cm3 de chlorure de méthylène et 200 cm3 d'eau distillée. L'insoluble est séparé par filtration, lavé 3 fois par 75 cm3 au total de chlorure de méthylène et 3 fois par 75 cm3 au total d'eau distillée. Les liqueurs-mères de filtration et de lavage sont réunies; la phase organique est décantée, lavée 2 fois par 400 cm3 au total d'eau distillée, 1 fois par 200 cm3 d'une solution aqueuse de soude 2N puis 2 fois par 400 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir décolo- rant et filtrée. On obtient ainsi 625 cm3 d'une solution chloromé- thylénique brute de produit. L'insoluble précédemment obtenu est repris par 200 cm3 d'une solution aqueuse de soude 5N. L'huile obte- nue est extraite 3 fois par 750 cm3 au total de chlorure de méthylè- ne. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 450 cm3 au total d'eau distillée, séchés par du sulfate de magnésium anhydre, additionnés de 0,5 g de noir décolorant et filtrés. La solution chlorométhylénique obtenue est réunie aux 625 cm3 de solution chlorométhylénique précédemment obtenus et le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 600Co On obtient ainsi 15,4 g de produit brut. Ce pro- duit est dissous dans 210 cm3 d'acétonitrile bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 0 pendant 2 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm3 au total d'acétonitrile refroidi à une température voisine de 4 C et 3 fois par 75 cm3 au total d'oxyde P4 d'isopropyle puis séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 7,4 g de N- phényl (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux crème fondant à 188 C. Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1H,3H- pyrrolo [1,2-c] thiazole est préparé comme à l'exemple 1. EXEMPLE 14 - A une solution de 24,5 g de (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 dans 330 cm3 d'acide acétique, on ajoute en 20 minutes à une température voisine de 20 C une solution de 17,1 g de brome dans 70 cm3 d'acide acétique. La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant 3 heures. Les cristaux sont alors séparés par filtration, lavés 3 fois par 150 cm3 au total d'acide acétique, 3 fois par 150 cm3 au total d'acétone et 3 fois par 150 cm3 au total d'éther diéthy- lique puis séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastil- les. Les 60 g de produit obtenus sont mis en suspension dans 1300 cm3 d'une solution aqueuse de soude 6,15N. Les cristaux obtenus sont séparés par filtration, lavés 4 fois par 1000 cm3 au total d'eau distillée et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. Les 28,5 g de produit ainsi obtenus sont chromatographiés sur une colonne de 4,2 cm de diamètre contenant 300 g de silice (0,063 0,2 mm) en éluant par des mélanges d'acétate d'éthyle et de méthanol et en recueillant des fractions de 1000 cm3. Les 3 premières fractions provenant de l'élution par de l'acétate d'éthyle puis sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une tempé- rature voisine de 600C. On obtient ainsi 0,9 g de produit. Les 7 fractions suivantes provenant de l'élution par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (95-5 en volumes) et les 3 fractions sui- vantes provenant de l'élution par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90-10 en volumes) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. On obtient ainsi 18,1 g de produit qui sont mis en suspension dans 400 cm3 d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (96-4 en volumes). La suspension obtenue est filtrée et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. On obtient ainsi 10,1 g de produit. Ce produit est chromatographié sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 480 g de silice (0,04 - 0,063 mm)o On élue par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (96-4 en volumes) sous une pression de 0,5 bar (51 kPa) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les 4 premières fractions sont éliminées,-les 13 frac- tions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression rédui- te (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 600C. On obtient ainsi 6,4 g de produit fondant à 230 C. Ce produit réuni aux 0, 9 g de produit obtenus précédemment est dissous dans 200 cm3 de butanol bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 1 heure. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total de butanol, 2 fois par 50 cm3 au total d'éthanol et 2 fois par 50 cm3 au total d'éther diéthylique puis séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 5,6 g de bromo-6 (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux jaune pâle fondant à 232 C. Le (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 peut être préparé de la manière suivante: Une suspension de 11,35 g de (pyridyl-3)5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarbonitrile-7 et de 14 g de potasse en poudre dans cm3 d'alcool tert-butylique est chauffée à 85 C pendant 1 heure. Après 16 heures d'agitation à une température voisine de 20 0C, le mélange réactionnel est versé sur 2 litres d'eau distillée. La suspen- sion est agitée à une température voisine de 20 C pendant 15 minutes puis les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 8 fois par 1200 cm3 au total d'eau distillée puis 3 fois par 150 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 10,5 g de produit brut qui sont réunis à 5,9 g de produit préparé de la même façon dans une opéra- tion antérieure et dissous dans 850 cm3 d'éthanol bouillant.La solu- tion est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 3 jours. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm3 au total d'éthanol refroidi à une température voisine de 4 C et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 11,3 g de (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole- carboxamide-7 sous forme de cristaux crème fondant à 215 Co' EXEMPLE 15 - Une suspension de 3,6 g de potasse en poudre et de 2,6 g de méthyl-6 (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarbonitri- le-7 dans 75 cm3 d'alcool tert-butylique est chauffée à une tempéra- ture voisine de 81 C pendant 10 heures. La suspension est versée sur 500 cm3 d'eau distillée et la solution obtenue est agitée à une température voisine de 4 C pendant 3 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 5 fois par 125 cm3 au total d'eau distillée et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 2,3 g de produit fondant à 212 C. Ce produit est dissous dans 150 cm3 d'éthanol bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le fil- trat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 1 heure. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par cm3 au total d'éthanol et 3 fois par 75 cm3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 1,6 g de méthyl-6 (pyridyl-3)-5 1H,3H- pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux blancs fondant à 222 C. Le méthyl-6 (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole- carbonitrile-7 peut être préparé de la façon suivante: Une suspension de 19 g d'acide N-nicotinoylthiazolidine- carboxylique-4 et de 58,4 g de bromo-2 butène-2 nitrile dans 120 cm3 d'anhydride acétique est chaufféeà une température voisine de 100 C pendant 1 heure. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 80 C. Le résidu est mis en suspension dans 150 cm3 d'eau distillée. La suspension est additionnée de 150 cm3 d'une solution aqueuse de soude 10N et agitée à une température voisine de 20 C pendant 30 minutes. On ajoute alors 300 cm3 de chlorure de méthylène; la phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 600 cm3 an total de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnés de 0,5 g de noir décolorant, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une tempéra- ture voisine de 600C. On obtient ainsi 2,6 g de produit brut. Ce produit est chromatographié sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 320 g de silice (0,04 - 0,063 mm). On élue par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (70-30 en volumes) sous une pression de 0,5 bar (51 kPa) et en recueillant des fractions de cm3. Les 9 premières fractions sont éliminées, les 8 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 6000.Co On obtient ainsi 1,1 g de produit. Ce produit est réuni avec 4 g de pro- duit préparé de la même façon dans des opérations antérieures et est dissous dans 75 cm3 d'acétonitrile bouillant. La solution obtenue est filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisi- ne de 20 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'acétonitrile et 3 fois par 75 cm3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2, 7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasee en pastilles. On obtient ainsi 2,6 g de méthyl-6 (pyri- dyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarbonitrile-7 sous forme de cristaux crème fondant à 190 C. PB L'acide N-nicotinoyl thiazolidinecarboxylique-4 est préparé comme à l'exemple 1. Le bromo-2 butène-2 nitrile peut être préparé selon L. LECLERCQ et A. BRUYLANTS, Bull. Soc. Chim. Belg. 58,5 (1949). La présente invention concerne également les médicaments constitués par un produit de formule générale (I), sous forme libre ou sous forme de sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquel- le il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peu- vent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (notamment dans des capsules de gélatine ou des cachets) ou granulés. Dans ces compo- sitions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des si- rops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des dilu- ants inertes tels que l'eau, l'éthanol, les glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent compren- dre des Bubztazees autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administation parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants orga- niques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradia- tion ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les sup- positoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le pro- duit actif des excipients tels que le beurre de cacao,des glycéri- des semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement prophylactique et thérapeutique des affections thrombotiques. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généra- lement comprises entre 100 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte en une ou plusieurs prises et entre 10 et 100 mg par voie parentérale pour un adulte en une ou plusieurs injections. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illus- trent des compositions selon l'invention. Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 200 mg de produit actif ayant la composition suivante: - N-méthyl (pyridyl-3)-5 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7............................... . 200 mg - amidon................................................. 60 mg lactose............................................... 50 mg - stéarate de magnésium................................. 2 mg..DTD: 2557111- Exemple B On prépare une solution injectable contenant 20 mg de produit actif ayant la composition suivante: - N-allyl (pyridyl-3)-5 1E,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7............................. 20 mg - acide méthanesulfonique 0,1N....................... 0,70 cm3 - soluté injectable q.s.p........................... 2 cm3 REVENDI C AT I 0 N S 1 - Nouveau dérivé ortho-condensé du pyrrole, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: C X /(CH) R A 2 CH2 -N i (CH = CH) dans laquelle A représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical méthylène, n représente le nombre 1 ou 2, p représente le nombre 0 ou 1 et 1) ou bien R représente un atome d'hydrogène ou d'halogè- ne ou un radical alcoyle ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyloxy ou alcoylthio, X représente un atome d'oxygène ou de soufre et Y représente un radical alcoyle ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy ou alcoylthio, ou encore Y représente un radical de formule générale: R N-1 R2 R2 dans laquelle - soit R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical alcoyle non substitué, cycloalcoyle contenant 3 à 5 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phényle éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, trifluorométhyle ou nitro, ou bien R2 représente un radi-- cal adamantyle, - soit R1 et R2 représentent tous deux un radical aleoyle non substitué - soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical phényl-4 pipérazinyle-1 dont la partie phényle peut être éventuellement substituée par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, trifluorométhyle ou nitro, 2) ou bien R représente un atome d'halogène ou un radical alcoyle ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyloxy ou alcoylthio, X représente un atome d'oxy- gène ou de soufre et Y représente un radical amino, étant entendu que,sauf mention spéciale,les radicaux alcoyle et por- iO tions alcoyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel les symboles sont définis comme à la reven- dication 1 à l'exception pour X de représenter un atome de soufre et pour Y de représenter un radical alcoyle ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle, alcoylo- xy ou alcoylthio, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'ammoniac ou une amine de formule générale: R R2 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme à la revendication 1 sur un acide de formule générale: COOH (o2) ny À(E) / R I I N CH2 N (CH = CH) dans laquelle les différents symboles sont définis comme à la reven- dication 1, puis isole le produit et le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide. 3 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel R représente un atome d'halogène, p est égal à 0 et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on procède à l'halogénation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel R représente un atome d'hydrogène,p est égal à 0 et les autres symboles sont défi- nis comme à la revendication 1 puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide. 4 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel X représente un atome d'oxygène, Y représen- te un radical alcoyle ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy ou alcoylthio et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1 à l'ex- ception pour R de représenter un atome d'halogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé organomagnésien de formule générale: Y ' - MgX ' dans laquelle Y' représente un radical alcoyle ou phényle éventuel- lement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, al- coyloxy ou alcoylthio et X' représente un atome d'halogène sur un nitrile de formule générale: N ZCH 2) A C2)n R'- N CH2 N I (CE = CE) dans laquelle R' a la définition donnée à la revendication 1 pour R à l'exception de représenter un atome d'halogène et les autres sym- boles sont définis comme à la revendication 1, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide. - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel X représente un atome d'oxygène, Y représente un radical méthyle et les autres symboles sont définis comme à la re- vendication 1, à l'exception pour R de représenter un atome d'halo- gène, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'éthoxymagnésien du malonate d'éthyle sur un halogénure de formule générale: 5 7 1 1 1 COX " /(CH2)n R' CH2 N I (CH = CH) dans laquelle X" représente un atome d'halogène, R' a la défini- tion donnée à la revendication 1 pour R à l'exception de représen- ter un atome d'halogène et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide. 6 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel X représente un atome de soufre et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on procède à la thionation d'un produit selon la revendication i dans la formule duquel X représente un atome d'oxygène et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, c'est-à-dire un produit de formule générale: C0 A CH2)n N YcH= CH) / par toute méthode comme pour transformer un amide ou une cétone respectivement en thioamide ou thiocétone, puis isole le produit et le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide. 7 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel X représente un atome de soufre, Y représente un radical amine et R représente un radical alcoyle ou phényle éventuel- lement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyloxy ou alcoylthio, caractérisé en ce que l'on transforme en thioamide un nitrile défini comme à la revendication 4 par toute méthode connue en soi pour transformer un nitrile en thioamide, puis isole le pro- duit et le tranforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide. 8 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel A, n et p sont définis comme à la revendica- tion 1 et R, X et Y sont définis comme à la revendication 1 en 2), caractérisé en ce que l'on hydrolyse un nitrile de formule générale: /(CH 2)n'. N CH (CE = CH) CH2 N (c H /= dans laquelle A, n et p sont définis comme à la revendication 1 et R est défini comme à la revendication 1 en 2) par tout moyen connu de l'homme du métier pour transformer un nitrile en amide, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addi- tion avec un acide. 9 - Médicament caractérisé en ce qu'il contient au moins un produit selon la revendication 1, éventuellement en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutique- ment acceptables.