FR 2548668 A1 19850111 FR 8311153 A 19830705 254866 à La présente invention concerne des dérivés d'hexahydroindolonaphtyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent a la formule (I) 10 (I) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou 2 atomes d'hydrogène, R 1 ou R 2 ou R 3 ou R 4 représente le radical méthyle tandis que les autres sont des atomes d'hydrogène. Les sels d'addition que forment les composés avec les acides pharmaceutiquement acceptables font partie de l'invention. Les composés de l'invention sont obtenus sous la forme de racémates Les énantiomères des composés (I) font partie de l'invention. Selon l'invention, on peut préparer les composés (I) selon les schémas réactionnels indiqués ci-dessous. Schéma 1 R 1 R 1 R 2 R 2 H R 4 R 4 (II) (III) H (f) R 3 R R 3 (I; Z=O) Li A 1 H 4/Al Cl 3 R R R 2 H R 2 (+) R 2 R 3 R 4 R 3 (I; Z= 2 H) On fait réagir la tryptamine (II) avec l'acide oxo-2 pentanedioique (III) en milieu aqueux chlorhydrique, pour obtenir un composé (I) dans lequel Z est O Quand on réduit celui-ci, 20 oar exemple à l'aide de Al C 13 et Li A 1 H 4, on obtient un composé (I) dans lequel Z représente deux atomes d'hydrogène. Schéma 2 R 2 R 2 > H (II) R 3 CO Ci R 3 / pyridine R 4 R 4 COO Et (IV) H NHCO-/C C O O Et R 13 R t R 4 4 4 (V) 1) 2) 3) io O PCC 13/CH 3 CN KBH 4 /Ac OE HC 1 Es _R R 2 R 2 Li A 1 H 4/Al C 13 (+) (+) (I; Z= 2 H) (I; Z=O) On fait réagir la tryptamine (II) avec le chloro-4 oxo-4 butanoate d'éthyle (IV) en présence de pyridine, puis on 20 effectue la double cyclisation du composé (V) d'abord à l'aide de POC 13 puis par addition de KBH 4/Ac OH et enfin par addition d'acide chlorhydrique 4 N On obtient un composé (I) dans lequel Z est O On Deut le réduire par exemple à l'aide de Al C 13 et Li Al H 4 pour obtenir un composé (I) dans lequel 25 Z représente deux atomes d'hydrogène Au lieu de la tryptamine primaire, de formule II, on peut igalc-. ment utiliser la tryptamine protégée par un groupe benzyle (-NH-CH 2-C 6 H 5 au lieu de -NH 2) Ce groupe benzyle doit alors être éliminé de la position 3 en fin de processus, par exemple 30 par hydrogénation catalytique. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RNM ont confirmé la structure des composés. EXEMPLE 1 Diméthyl-2,2 hexahydro-1,2,3,3 a,4,5 6 H-indolo C 3,2,1 de lnaphtyridine-1, 5 one-6 et son chlorhydrate. 1 N-U 1 l_-indolyl-3)-2 diméthyl-l,1 éthyll amino -4 oxo-4 butanoate d'éthyle. On met dans un ballon 27,2 ml de chloro-4 oxo-4 butanoate 10 d'éthyle, et 50 ml de CH 2 C 12 On agite et on ajoute 30 g de 4, c -diméthyltryptamine en solution dans 500 ml de CH 2 C 12 et 13,35 ml de pyridine, en cinq minutes On agite à la température ambiante pendant une heure On ajoute 150 ml d'acide chlorhydrique IN et on agite; On sépare la phase organique et on la lave avec 2 x 150 ml d'acide chlorhydrique i N. On sèche la phase organique puis on chasse le solvant On obtient une huile que l'on chromatographie sur silice Apres élution avec un mélange CH 2 C 12/acétone ( 8:2), on obtient le ll(l H-indolyl-3)-2 diméthyl-l,1 éthyll amino -4 oxo-4 butanoate d'éthyle, que l'on utilise directement dans l'étape suivante. 2 Dimethyl-2,2 hexahydro-l,2,3,3 a,4,5 6 H indolo l 3,2, 1-de 3 Enaphtyridine-1,51 one-6 et son chlorhydrate. On met dans un ballon 28 g du composé obtenu sous 1 et on 25 ajoute 100 ml de CH 3 CN On ajoute 6,46 ml de POC 13 et on chauffe à la température du reflux pendant 2 heures On chasse le CH 3 CN et ajoute 100 ml d'éthanol On chasse l'éthanol et ajoute un mélange de 200 ml d'éthanol et 40 ml d'acide acétique On ajoute 4,4 g de KBH 4 et agite pendant 30 30 mn On chasse le solvant, ajoute 200 ml d'eau et laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute 500 ml de CH 2 C 12 et on alcalinise avec de l'ammoniaque diluée On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 2 x 200 ml de CH 2 C 12 On réunit les extraits et chasse le solvant On obtient une 5 huile que l'on utilise directement dans l'étape suivante. A 28,1 g de cette huile on ajoute 500 ml d'acide chlorhydrique 4 N et 50 ml d'éthanol On chauffe à la température de reflux pendant 6 heures et refroidit dans un bain de glace. On alcalinise avec de l'ammoniaque On extrait la phase 10 organique avec de l'acétated'éthyle, sèche les extraits organiques et chasse le solvant On obtient une huile que l'on chromatographie sur silice Apres élutionà l'aide d'acétate d'éthyle puis d'un mélange CHC 13/Et OR ( 8: 2) on obtient une huile à laquelle on ajoute 50 ml d'éther. On fait barbotter du gaz chlorhydrique On essore et sèche sous vide le précipité formé qui est le chlorhydrate du composé. F) 260 C EXEMPLE 2 Diméthvl-2,2 hexahydro-2,3,3 a,4,5,6 1 H-indolo l 3,2,1-deellnaphtyridine-1,51 et son mêthanesulfonate. A une solution de 4,1 g d'Al C 13 dans 38 ml d'éther, on ajoute 1,73 g de Al Li H 4 Après agitation on ajoute 25 ml de tétrahydrofuranne(THF)et peu à peu 4,4 g du composé obtenu 25 selon l'exemple 1 On ajoute encore 25 ml de THF et agite à la température ambiante pendant une heure On refroidit dans un bain de glace On ajoute 7,5 ml d'eau, 7,5 ml de lessive de soude, 750 ml d'eau puis 200 ml d'acétate d'éthyle et on filtre On répare la phase organique, extrait la 30 phase aqueuse avec 3 fois 150 ml d'acétate d'éthyle On chasse ce dernier et on obtient une huile à laquelle on ajoute 100 ml d'éther On ajoute à la solution 1,6 g d'acide methanesulfonique en solution dans 15 ml d'éthanol, on obtient un solide blanc que l'on recristallise dans de l'éthanol. F = 226-7 C EXEMPLE 3 Diméthyl-5,5 hexahydro-l,2,3,3 a,4,5 6 H-indolo l 3,2,1-del lnaphtyridine-1,5 lone-6 et son chlofhydrate On fait réagir 26,6 g d'acide dimethyl-2,2 oxo-4 pentane5 dioique et 24,47 g de tryptamine, en solution dans 390 ml d'acide chlorhydrique 4 N On porte à la température du reflux, tout en agitant pendant 7 h 30, puis laisse reposer une nuit à la température ambiante. On alcalinise par de l'ammoniaque diluée puis on ajoute 10 1,2 1 d'acétate d'éthyle On décante la phase organique et on chasse l'acétate d'éthyle Après chromatographie sur silice avec élution par u mélange 95/5 de CH 2 Cl/CH 3 OH on obtient un solide que l'on met en solution dans 150 ml d'éther, on ajoute lentement 50 ml d'éther chlorhydrique Apres agitation, 15 filtration et séchage sous vide sur P 4010, le composé fond à 220 C (déc). EXEMPLE 4 Diméthyl-5,5 hexahydro-2,3,3 a,4,5,6 l H-indolo l 3,3,1-de J lnaphtyridine-1,5 l et son méthanesulfonate. Dans un ballon contenant 1,4 g d'Al Cl 3, 22 ml d'éther, 0,65 g de Al Li E 4 et 22 ml de THF, on ajoute lentement à la température ambiante, en agitant, 1,63 g du composé obtenu selon l'exemple 3. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure puis le refroidit dans un bain de glace. On ajoute 50 ml d'eau, 1 ml de Na OH concentrée et 100 ml d'acétate d'éthyle On agite le mélange réactionnel puis filtre On reprend le filtrat et on sépare la phase organique On chasse le solvant et on obtient des cristaux. On dissout 1,17 g de la base obtenue dans 30 ml d'isopropanol. On ajoute une solution de 0,52 g d'acide methanesulfonique dans 5 ml d'acétate d'éthyle On obtient un solide qui après recristallisation dans de l'isopropanol fond à 218 C. EXEMPLE 5 Dimêthyl-l,1 hexahydro-1,2,3,3 a,4,5 6 H -indolo l 3,2,1-de lnaphtyridine-1,5 lone-6 et son chlorhydrate. On fait réagir 1,88 g ( 0,01 mole de,E -diméthyl-tryptamine en solution dans 20 ml d'acide chlorhydrique 3 N avec 1,7 g ( 0,012 mole)d'acide oxo-2 pentanediolque. On chauffe le mélange réactionnel à 110 C pendant 4 h, on filtre le chlorhydrate qui précipite, le sèche et le fait recristalliser dans de l'éthanol. F > 300 C EXEMPLE 6 Diméthyl-l,1 hexahydro-2,3,3 a,4,5,6 1 H-indolo l 3,2,l-de lnaphtyridine-1, Set son méthanesulfonate. Dans un ballon contenant 15 ml de THF, 0,53 g de Al C 13 15 et 0,23 g de A-t Li'4,on ajoute, par petites quantités, 0,58 g ( 0,002 mole) du composé obtenu précédemment. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant lh On ajoute 3,1 ml de soude, puis 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle On agite le mélange réactionnel, puis filtre, décante, lave à l'eau, sèche sur Na 2 SO 4 et évapore à sec. On dissout la base obtenue dans un minimun d'éthanol et ajoute 0,16 g ( 1, 6 mmole) d'acide méthanesulfonique Le sel précipite et est recristallisé dans de l'éthanol. F = 212 214 C EXEMPLE 7 Diméthyl-4,4 hexahydro-l,2,3,3 a,4,5 6 H-indolo l 3,2,1-del lnaphtyridine-l,5 let son chlorhydrate. 1 N l(l H-indolyl-3)-2 éthyll N-benzyl-amino-4 oxo-4 diméthyl3,3 butanoate d'éthyle. Dans un ballon de 1 1 équipé d'une ampoule isobare, d'un balayage à l'azote, d'un réfrigérant, d'une garde à chlorure de calcium, d'un agitateur magnétique et d'un chauffage à bain d'huile, on place 30,06 g ( 0,12 mole) de (benzylamino2 éthyl)-3 indole, 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 10 11,07 g, soit 12,28 ml ( 0,14 mole) de pyridine, puis on ajoute lentement, à température ambiante, 26,83 g ( 0,14 mole) de chloro4 oxo-4 diméthyl-3,3 butaonate d'éthyle Ensuite on chauffe au reflux pendant 7 heures, on laisse refroidir, on sépare l'insoluble par filtration, et on concentre le filtrat On reprend l'huile brune obtenue avec 200 ml d'acétate d'éthyle, on y ajoute 200 ml d'acide chlorydrique 1 N, on-sépare la phase organique, on la lave à l'eau, puis par 100 ml de solution à 5 % de bicarbonate de sodium, puis de nouveau à l'eau, on la sèche sur Mg SO 4 et on la concentre 20 en l'évaporant I 1 reste 40,66 g d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange 98/2 de chlorure de méthylène/acétate d'éthyle. On obtient 14,5 g de cristaux ocre que l'on utilise tels quels 2 Diméthyl4,4 benzyl-3 hexahydro-l,2,3,3 a,4,5 6 H-indolo l 3,2,1-de J lnaphtyridinel one-6. Dans le même appareil que le precédent on place les 14,5 g des cristaux obtenus, 120 ml d'acétonitrile anhydre et 27,3 g, soit 16,4 ml d'oxychlorure de phosphore On chauffe au 30 reflux durant 8 heures et on laisse refroidir. On concentre le mélange, on le verse dans un bécher de 11, on ajoute 50 ml d'eau, 50 ml d'éthanol, on le refroidit à O C, on le rend basique par de l'ammoniaque concentrée et on ajoute par portions 12 g de borohydrure de potassium On agite 30 mn 5 à température ambiante, puis on ajoute 200 ml d'eau et 100 m' d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau et on la sèche sur Mg SO 4 En l'évaporant on recueille 11, 3 g d'une huile jaune épaisse On purifie cette dernière par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange 10 98/2 de chlorure de méthylène/méthanol. On recueille ainsi 5,91 g d'une huile jaune que l'on utilise telle quelle pour la suite. 3 Diméthyl-4,4 benzyl-3 hexahydro-l,2,3,3 a 4,5 6 H-indolo l 3, 2,l-del lnaphtyridine Dans le même appareil que le précédent on place 5,26 g de Al C 13, 80 ml de tétrahydrofuranne, 2,3 g de Al Li H 4 et on ajoute lentement 5,91 g de l'huile précédemment obtenue dissoute dans 60 ml de tétrahydrofuranne On porte ensuite le mélange lentement à la température du reflux, on le laisse 20 4 heures à cette température, et on laisse reposer une nuit. Pour être certain d'épuiser tout le produit de départ, on ajoute encore 1 g de Al Li H 4 et on remet au reflux pendant 2 heures Après refroidissement à O C, on ajoute lentement 200 ml d'eau, 10 ml d'ammoniaque concentrée, et 100 ml d'acétate d'éthyle On filtre pour éliminer les produits minéraux, on sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on l'évapore sous vide. On obtient 4,71 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le chlorure de 30 méthylène. On recueille ainsi 0,81 g d'une huile que l'on utilise telle quelle pour la suite. 4 Diméthyl-4,4 hexahydro-l,2,3,3 a,4,5 6 H-indolo l 3,2,1-del lnaphtyridinel. Dans un flacon de Parr de 250 ml on place 0,5 g de l'huile précédemment obtenue, avec 20 ml d'éthanol, 4 ml d'acide acétique et 0,05 g de charbon palladié à 10 %. On effectue une hydrogénation à 50 C sous environ 0,35 M Pa pendant 1 heure Ensuite on sépare le catalyseur par filtra10 tion, on évapore le solvant, on ajoute 30 ml d'eau à l'huile résiduelle, puis 10 ml d'ammoniaque à 10 %, et 50 ml d'acétate d'éthyle On sépare les phases, on lave et on sèche la phase organique, et on l'évapore sous vide Il reste 0, 37 g de cristaux orangés que l'on reprend par 15 ml d'acétate d'éthyle 15 puis, sur bain de glace, on ajoute lentement 5 ml d'éther chlorhydrique On agite le précipité formé pendant 1 heure à Q C, on le filtre sur verre fritté, on le lave à l'acétate d'éthyle et on le sèche sous vide à 80 C On recueille ainsi 0,31 g de chlorhydrate. F = 258-259 C. il Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant TABLEAU R 1 R R 2 ( 1) 15 Composé R 1 R 2 R 3 Z 4 J Sel JF (C) 1 W CH 3 H H O C 1 > 260 2 H CH 3 H H HH CH 3 SO 3 H 226-227 3 H H H CH 3 O HC 1 220 4 H H H CH 3 HH CH 3 SO 3 H 218 CH 3 H H H O HC 1 > 300 6 CH 3 6 CH 3 H H H HH HSH 212-214 7 H H CH 3 H HH H Cl 258-259 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'une étude pharmacologique. 1 TOXICITE La dose létale 50 (DL 50) des composés est déterminée chez des souris de souche CD 1 par méthode graphique La DL 50 va de 30 à 100 mg/kg par voie i p. 2 HYPOXIE HYPOBARE Des souris de souche CD 1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel 10 ( 190 mm de mercure correspondant à 5,25 % d'oxygène). Le temps de survie des animaux est noté Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale Les composés étudiés sont administrés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonale, 15 10 minutes avant l'essai Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés La dose active moyenne (DAM), dose qui augmente le temps de survie de 100 % est déterminée graphiquement La DAM est de 2 à 10 mg/kg i p environ. L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils sont actifs dans l'épreuve d'hypoxie hypobare chez la souris tout en n'étant que peu toxiques. Les composés de l'invention possédant une activité antianoxique peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traite25 ment des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes craniens, pour le traitement des encéphalopathies 30 métaboliques. L'invention comprend par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composes et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voies d'administration peuvent être les voie orale et parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 10 à 100 mg. 14 v REVENDICATIONS 1 Dérivés d'hexahydro-indolo-naphtyridines, sous la forme de racémates ou d'énantiomères, répondant a la formule (I) (I) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou 2 atomes d'hydrogène, R 1 ou R 2 ou R 3 ou R 4 représente le radical méthyle tandis que les autres sont des atomes d'hydrogène,ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2 Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels Z représente un atome d'oxygène. 3 Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels Z représente deux atomes -d'hydrogène. 4 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, 20 procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une tryptamine de formule (II) R R R 2 (II) avec un diacide de formule (III) COCH (III) OCOHE en milieu aqueux chlorhydrique pour obtenir un composé ( 1) dans lequel Z représente un atome d'oxygène puis, si on le désire, on réduit ce composé pour obtenir un composé (I) dans lequel Z représente 10 deux atomes d'hydrogène. Procédé de préparation des composes selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une tryptamine de formule (II) 1 I 4 f R 2 H dans laquelle le groupe NH 2 est éventuellement benzylé, avec un chlorure d'acide de formule (IV) R-3 COC 1 R 3 CO Et R 4 $C Oe Et (IV) pour obtenir un composé de formule (V) R 1 f R 1 R 2 NHCO f CO 1 E Ct R R 3 R 4 R 4 3 3 4 4 (v) que l'on cyclise en composé (I) dans lequel Z représente un atome d'oxygène puis, si on le désire, on réduit ce composé pour obtenir le composé (I) dans lequel Z représente deux atomes d'hydrogène et, le cas échéant, on élimine le groupe benzyle de la position 3. 6 Procédé selon la revendication 4 ou la revendication 5, caractérisé par le fait que la réduction est effectuée à l'aide de chlorure d'aluminium et d'hydrure double de lithium et d'aluminium. 7 Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 3. 8 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient 15 approprié.