FR 2555899 A1 19850607 FR 8418260 A 19841130 La présente invention concerne une composition phar- maceutique contenant au moins un dérivé d'acide glycy- rrhétinique et au moins un dérivé de xanthine. La composition de l'invention est particulièrement utile pour le traitement d'états inflammatoires et ulcé- reux des voies gastro-intestinales. Il est bien connu que certains dérivés de l'acide glycyrrhétinique tels que le sel disodique de l'hémniisuc- cinate de l'acide glycyrrhétinique ont une excellente activité anti-inflammatoire et sont utiles pour le trai- tement des ulcères gastriques et duodénaux ainsi que pour le traitement de l'oesophagite par reflux. Malgré leurs effets bénéfiques certains-, les dérivés de l'acide glycyrrhétinique qui ont été utilisés à ce jour produisent certains effets secondaires indésirables tels qu'une activité antidiurétique et une diminution des concentrations en potassium de l'organisme. Bien que certains dérivés de l'acide glycyrrhétinique aient été utilisés depuis de nombreuses années avec un succès certain, leur mode d'action précis est inconnu bien qu'on ait indiqué que le sel disodique de l'hémisuc- cinate de l'acide glycyrrhétinique accroisse les quantités de prostaglandines. La théophylline, la théobromine et la caféine et leurs sels non toxiques ont été utlisés depuis de nombreu- ses années comme diurétiques, tonicardiaques et dépresseurs des fibres lisses. On sait de plus que ces trois dérivés de la xanthine peuvent accroître la concentration de l'adénosine monos- phate-3', 5' cyclique (CAMP) dans l'instestin, le CAMP participant à l'accroissement de la synthèse des prosta- glandines. La demanderesse a donc étudié la possibilité d'emploi de ces trois dérivés bien connus de la xanthine en mélange avec des dérivés connus de l'acide glycyrrhétinique pour déterminer si leur effet diurétique compenserait l'effet antidiurétique connu des dérivés connus de l'acide glycy- rrhétinique. -2 - 2555899 Les recherches de la demanderesse ont conduit à la découverte surprenante que les trois dérivés précités de la xanthine exercent un effet synergique ou de potentia- tion avec les dérivés connus de l'acide glycyrrhétinique à un point tel que les effets bénéfiques connus de ces dérivés d'acide glycyrrhétinique peuvent être obtenus avec une posologie si fortement réduite que les effets secondaires indésirables connus des dérivés de l'acide glycyrrhétinique ne se manifestent plus. L'invention fournit donc une composition pharmaceu- tique contenant au moins un dérivé d'acide glycyrrhétini- que (comme défini ci-après) et au moins un des trois déri- vés précités de la xanthine, éventuellement sous forme d'un sel non toxique, la dite composition contenant le dérivé de l'acide glycyrrhétinique et le dérivé de xanthine dans un rapport pondéral de 2/1 à 5/1 et de préférence de 2,5/1 à 3,5/1. Les dérivés de l'acide glycyrrhétinique utilisés selon l'invention sont les dérivés 3-0 -acylés et en par- ticulier ceux dont le radical acyle contient un groupe carboxyle (voir les brevets GB n 843 133 et n I 387 499) les esters de l'acide glycyrrhétinique et des dérivés 3-0-acylés de l'acide glycyrrhétinique (voir le brevet GB n 1 255 672) et également les dérivés des acides 2- (w-carboxyalcanoyl (et cycloalcanoyl)oxyméthyl)-glycyrrhé- tinique (voir le brevet GB n 1 476 053). Dans le cas o le dérivé d'acide glycyrrhétinique contient un ou plusieurs groupes carboxy libres, ces groupes sont de préférence sa- lifiés et utilisés par exemple sous forme de sels de mé- taux alcalins, les sels de sodium étant particulièrement préférés. Parmi les nombreux dérivés d'acide glycyrrhéti- nique que l'on peut utiliser selon l'invention, on préfère le sel disodique de l'hémisuccinate de l'acide glycyrrhé- tinique (carbénoxolone sodique), le sel disodique de l'acide mono-(glycyrrhé-3-yl)-cis-cyclo-hexane-1,2-dicar- boxylique et le glycyrrhétate de cinnamyle. Les dérivés de xanthine que sont la théophylline, la caféine et la théobromine peuvent être utilisés tels quels - 3 - 2555899 ou sous forme de leurs sels non toxiques. On peut ainsi utiliser la caféine sous forme d'un sel d'addition d'acide non toxique tel que le phosphate, le citrate, l'acétate ou le chlorhydrate; et on peut utiliser la théobromine et la théophylline sous forme de sels formés avec des bases non toxiques, tels que les sels de sodium. La nouvelle composition pharmaceutique de l'invention peut être administrée par voie orale pour le traitement d'états inflammatoires et ulcéreux des voies gastro-intes- tinales. A cet effet, elle contient de préférence les in- grédients actifs précités en mélange avec des diluants et supports connus convenant en pharmacie et elle peut être sous une forme solide ou liquide. Cependant, pour faciliter la posologie et l'administration, la composition est de pré- férence sous forme d'un comprimé, d'une dragée ou d'une capsule. Pour démontrer l'efficacité du nouveau mélange syner- gique selon l'invention, des expériences ont été effectuées selon une modification de la méthode de Derelanko et Long (Proc. Soc. Expl. Biol. Med., 166, 394/1981). On a fait jeûner pendant 20 heures en les laissant boire a volonté, des groupes de huit rats Wistar (poids corporel environ 170 g). L'eau a été supprimée une heure avant l'expérience et jusqu'à sa fin, tous les animaux (8 par cage) étant loges dans des cages grillagées pendant l'expérience. L'expérience a commencé par l'administration du produit étudié par voie orale dans de l'eau distillée à raison de 0,75 ml/animal et 15 minutes après, chaque animal a reçu 1 ml d'éthanol absolu par vole orale. Après encore une heure, les animaux ont été sacrifiés, les esto- macs ont été prélevés, gonflés avec 10 ml d'une solution salee à 2 % de formol puis examinés pour déterminer la longueur de l'erosion qui a été exprimée en mm. L'effet du composé étudié sur la nécrose gastrique provoquée par l'éthanol est calculee comme suit: longueur moyenne des lésions de % d'inhibition = 1001- animaux traites x 100 longueur moyenne des lésions de \animaux non traités y - 4 - 2555899 Les résultats obtenus figurent dans le tableau 1 suivant. TABLEAU 1 Matière active administrée Pourcentage d'inhibition par voie orale (mg/kg) par rapport aux témoins- théophylline sodique (TS) 3 30 " 20 47 "n 36 41 théobromine sodique (TbS) 3 7 " 20 33 " 40 28 " n60 57 caféine (C) 3 3 " 20 15 -40 51 sel disodique de l'hémi- succinate de l'acide glycyrrhétinique (CS) 10 25 " 70 50 TS 3 + CS 10 48 TS 20 + CS 10 46 TS 3 + CS 70 62 TS 20 + CS 70 79 TbS 3 + CS 10 356 TbS 20 + CS 70 72 C 3 + CS 10 15 C 20 + CS 70 75 - 2555899 Effet d'un mélange de théophylline sodique et de carbéno- xolone sodique sur la diurèse provoquée par l'eau chez des rats Wistar. Méthodes et résultats Une expérience a été effectuée sur les groupes suivants de cinq rats màles Wistar ayant un poids corpo- rel d'environ 250 g. A - témoin 1 ml de véhicule/rat B - théophylline sodique 20 mg/kg C carbénoxolone sodique 70 mg/kg D - théophylline sodique + 20 mg/kg carbénoxolone sodique 70 mg/kg On a fait jener les animaux pendant une nuit avant de les utiliser. Les jours 1 et 2 de l'expérience, une diurèse a été provoquée par une charge orale de 50 ml d'eau/kg suivie d'une récolte des urines deux et six heures après, ce qui a permis d'établir une valeur de base pour tous les rats avant le traitement avec les composés étu- diés. Le jour 7 les composés étudiés ont été préparés dans l'eau distillée et administrée par voie orale en même temps que la troisième charge d'eau; les échantillons d'urine ont été recueillis deux et six heures après le traitement médicamenteux. Le volume des urines a été mesuré et les concentrations en sodium, potassium et chlorure ont été déterminées. Les résultats obtenus figurent dans le tableau 2 suivant: -6 - 2555899 TABLEAU 2 Traitement et % d'excrétion par rapport aux valeurs de base posologie orale + (mg/kg) olume Na K 2h 6h 2h 6h 2h 6h 2h 6h Témoin véhicule 97 173 56 76 80 99 67 83 Theophylline sodique 20 142 150 286 348 135 151 173 207 Carbenoxolone sodique 70 70 203 110 88 68 94 79 77 Theophylline sodique 20 + Carbenoxolone 118 128 119 219 115 163 62 112 sodique 70 (mélange) La theophylline sodique à 20 mg/kg par voie orale s'est révéelee avoir un effet diurétique. La carbenoxolone so- dique à 70 mg/kg par voie orale n'a pas semblé avoir un effet quelconque sur l'excrétion des électrolytes mais a réduit legèrement le volume des urines pour la récolte a 2 heures. La theophylline sodique (20 mg/kg) + la carbenoxolone sodique (70 mg/kg) sous forme d'un mélange administré par voie orale n'ont pas eu d'effet sur l'excrétion de l'eau; cependant il y a eu un certain accroissement de l'excrétion du sodium et du potassium qui a été inférieur à celui provoqué par la theo- phylline sodique seule à 20 mg/kg. Ces résultats montrent donc que le mélange de theophylline sodique et de carbenoxolone sodique a réduit l'effet diurétique de la theophylline sodique et l'effet antidiurétique de la carbenoxolone sodique, ces effets étant exprimés par le volume des urines. - 7 - 2555899 Les trois dérivés de xanthine ont également accru l'action protectrice de la carbénoxolone, la théophylline ayant a nouveau l'activité maximale. On a conclu après une série d'expériences qu'un rapport d'environ 1/3 de la théo- phylline et de la carbenoxolone (3/10 mg/kg et 20/70 mg/kg) assure les meilleurs effets synergiques. Dans la plupart des études sur l'animal, la théophyl- line a été administrée en solution sous forme de son sel de sodium. Une étude comparative de l'effet de la théophylline et de la théophylline sodique dans le modèle de nécrose provoquée par l'éthanol a montré qu'il n'y avait pas de différence d'activité entre ces deux composés. Le mélange de théophylline sodique et de carbénoxolone sodique n'a pas été ulcérogène et n'a pas eu d'effet sur la mobilité des voies gastro-intestinales. Le mélange de théophylline (20 mg/kg) et de carbéno- xolone (70 mg/kg) n'a pas eu d'activité sur le système ner- veux central, comme le montrent les tests des convulsions provoquées par le Leptazol et du temps de sommeil aux barbi- turiques chez la souris. Cependant ce mélange a présenté une activité analgésique périphérique notable dans le test d'hy- peralgésie provoquée par la carragéénine chez le rat mais non dans le test du syndrome de contorsion chez la souris. Le mélange de théophylline (20 mg/kg) et de carbêno- xolone (70 mg/kg) n'a pas eu d'effet anti-inflammatoire no- table sur la formation d'un oedéme à la carragéénine ou à l'urate de sodium chez le rat. Cependant, dans le test de la réaction anaphylactoTde au dextran chez le rat, l'adminis- tration orale de théophylline(20 mg/kg), de carbénoxolone (70 mg/kg) ou de leur mélange a provoqué dans chaque cas une diminution notable de l'oedème. De plus le mélange a été plus puissant que les médicaments individuels. Dans le test d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat, la theophylline seule (20 mg/Kg) ou associée a la car- bénoxolone (70 mg/kg) a présenté par voie orale un effet inhibiteur notable tandis que la carbénoxolone seule n'a pas été active. - 8- 2555899 Toxicité Les toxicités aiguës de la carbenoxolone et de la theophylline chez la souris n'ont pas été modidiées par l'administration concomitante de doses élevés de l'autre médicament. La carbénoxolone à une dose aiguë de 600 mg/kg par voie orale n'a pas modifié la toxicité aiguë de la theo- phylline à des doses comprises entre 150 et 200 mg/kg par voie intrapéritoneale ou de 350 mg/kg par voie orale, ce qui correspond approximativement aux DL50 de la théophyl- line selon ces voies. De façon semblable, la DL50 orale de la carbenoxolone (2 g/kg) n'a pas été modifiée par l'admi- nistration orale concomitante de 100 mg/kg de theophylline. Interaction L'administration orale de theophylline sodique (35 mg/kg) à des rats males n'a pas eu d'effet sur l'absor- ption ou l'excrétion de la (3-3H)-carbénoxolone sodique (100 mg/kg) administrée par voie orale. Bien que l'adminis- tration orale de carbenoxolone sodique (100 mg/kg) a des rats males ait retardé- labsorption de la (8-14C)-théophyl- line administrée par voie orale (35 mg/kg), elle n'a pas eu d'effet sur l'excrétion de la théophylline et l'importance finale de l'absorption a été semblable. Les études prelimi- naires de fixation aux proteines n'ont pas montré d'inter- actions entre la carbénoxolone et la theophylline. Les exemples non limitatifs suivants sont présentés pour illustrer l'invention. Exemple 1 On prépare de façon classique des comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: sel disodique de l'hémisuccinate de l'acide glycyrrhétinique............................ 20 mg theophylline sodique... ................... 7 mg povidone.................................... 4, 5 mg essence de menthe poivrée................... 0,5 mg lactose............DTD: ......................... 63 mg amidon de mats............................DTD: .. 180 mg stearate de magnésium....................... 2,5 mg..DTD: -9- 2555899 Exemple 2 On prépare de façon classique des comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: * sel disodique de l'acide mono-(glycyrrhét-3-yl)- cis-cyclohexane- 1,2-dicarboxylique............. 22 mg théobromine sodique............................. 7 mg povidone........................ .............. 0,5 mg À essence de menthe poivrée....................... 0,5 mg À lactose......................................... 63 mg amidon de mats.................................. 180 mg À stéarate de magnésium....DTD: ....................... 2,5 mg..DTD: Exemple 3 On prépare de façon classique des comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: 15.sel disodique de l'hémisuccinate de l'acide glycyrrhétinique................................ 20 mg Àphosphate de caféine............................ 8 mg povidone......................... ............. 4,5 mg Àessence de menthe poivrée....................... 0,5 mg lactose......................................... 63 mg amidon de mats.................................. 180 mg *stéarate de magnésium........DTD: ................... 2,5 mg..DTD: Exemple 4 On prépare de façon classique des comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: sel disodique de l'hémisuccinate de l'acide glycyrrhétinique................................ 20 mg théophylline....... ........................... 7 mg cellulose microcristalline...............DTD: ....... 51 mg 30. lactose extra-fin............................... 119 mg Ac-di-sol....................................... 2 mg stéarate de magnésium.......................... 1 mg On peut administrer les composés décrits dans les exemples ci-dessus par voie orale à des êtres humains pour traiter des maladies ulcéreuses et inflammatoires des voies..DTD: gastro-intestinales et en particulier les ulcères gastriques. - 10 - 2555899 Essai clinique Six malades pour lesquels un diagnostic initial d'ul- cère gastrique bénin avait été porté, ont été traités pen- dant quatre semaines avec des comprimés contenant 20 mg de carbénoxolone sodique BP et 7 mg de théophylline BP, la posologie étant de deux comprimés trois fois par jour pen- dant une semaine puis de un comprimé trois fois par jour pendant trois semaines. Un malade s'est révélé ultérieurement atteint d'un adénocarcinome et a été exclu au cours de la première semai- ne. Un malade était atteint d'adénocarcinome confirmé après quatre semaines lorsque le diamètre de l'ulcère s'est réduit de 6 à 2 cm. Trois malades ont cicatrisé en quatre semaines. L'ulcère d'un malade a été fortement réduit (3 x 3 cm à 0,5 x 2 cm) au cours des quatre semaines mais n'a pas cica- trisé totalement même après encore quatre semaines de trai- tement par la carbénoxolone sodique à raison de 50 mg trois fois par jour. Aucune modification des électrolytes ni de la tension artérielle n'a été observée chez les cinq malades ayant participé à la totalité des quatre semaines de traitement. Le malade dont le traitement a été poursuivi avec la carbé- noxolone sodique a présenté une baisse du potassium sérique uniquement pendant cette phase (semaine 0: 4,0; semaine 4: 4,0; semaine 8: 2,5 mmol/1). Les résultats obtenus figurent dans les tableaux 3 et 4 suivants TABLEAU 3 Poids (kg)- T.A, (mm Hg) Taille de l'ulcère Malade Sexe Age....._ _ cicatrisation Effets 0 4 0 4 0 4 indésirables 1 M 54 74,6 - 150/100 diamètre - exclus pour adénocarcinome 4 cm 2 M 63 65,6 69,4 120/80 110/75 diamètre 2 cm non (adérno-e Non 6 cm caroinome) 3 F 33 69,4 68,5 125/80 130/100 3 x 5 cm 0 4 semaines c/phalées 3 jours /7 la lère semainE 4 M 61 77,0 76,7 190/90 130/70 petite 0 4 semaines Non 6'Onon dis- non.dis1 7 n. on dis! diamêtre 0,5 cm 8 semaines Non ______M 6 ponible ponible ponible 3 cm x 2 cm 6 M 34 73,5 73,5 110/60 120/75 7 nw2 0 4 semaines Non * c'esta-dire après encore 4 semaines avec administration de 50 mg de de carbénoxolone sodique trois fois par jour. + 160/100 & 8 semaines. VC TABLEAU 4 Chimie sanguine sodium (mmol/1) potassium (mmol/1) calames GPT (UI/1) GT (UI/1) Malade alcalines O04 O 4 0 4 0 4 0 4 1 139 - 4,2 - 202 - 28 - 38 - 2 141 140 4,5 4,3 170 160 19 15 - 26 3 137 141 4,0 5,1 124 121 17 19 13 14 4 143 141 4,2 4,4 146 129 18 17 20 23 4,0 0 * 139 139 (1 semaines 4,0 125 125 20 22 19 17 143 3,6.134 63 87 143(3 4, ' (3 146 ( 3 27 (3 (3 aeumsm 'B) S t!101tS b S eminei) S emaes) sema.ines # 2,5 après encore 4 semaines de traitement avec 50 mg de carbânoxolone sodique trois fois par Jour. s' - 13 - 2555899 RVEND ICATIONS 1.- Composition pharmaceutique, earactérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé de l'acide glycyrrhé- tinique (comme précédemment défini) et au moins un dérivé de xanthine choisi parmi la théophylline, la théobromine et la caféine, éventuellement sous forme d'un sel non toxique, ladite composition contenant le dérivé d'acide glycyrrhétinique et le dérivé de xanthine dans le rapport pondérai de 2/1 à 5/1. 2.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de l'acide glycyrrhéti- nique et le dérivé de xanthine sont présents dans un rap- port pondéral de 2,5/1 à 3,5/1.