FR 2553770 A2 19850426 FR 8316698 A 19831020 Dans sa demande de brevet principal, déposée en France, le 31 Mars 1978, sous le n0 78-09617, la Sociéte demanderesse a décrit et revendiqué de nouveaux produits de formule générale I isomeres svn dans laquelle R represente soit un radical dans lequel X représente un atome de soufre ou d'oxygène et R' représente ou bien un radical alkyle ou aikoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical ou bien un radical phényle, R (CH2)n N 2 NR3 dans lequel n repris sente un entier de O à 4 et R2 et R3, identiques ou dif- férents, représentent . un atome d'hydrogène, . un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 et R3 forment avec l'atome d'azote un groupement pipéridino, morpholino ou phtalimido, soit un radical dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A' représente un groupement ester pharmacologiquement acceptable, R4 représente un radical phényle, hydroxyéthyle ou nitritrile, Rç' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit une &gamma; lactone de formule soit un radical -(CH2)@,-R5 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5 représente : ou bien un radical alkoxy ou comportant de 1 à 4 atomes de carbone et ns représente un entier de O à 2, ou bien un radical dans lequel R6 et R7 représentent . un atome d'hydrogène, . un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou. . R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un grou pement phtalimido ou 1-pyridinyle, ou bien lorsque n' est différent de 1,R5 représente un radical nitrile, ou bien un radical dans lequel .X' représente un atome de soufre ou, lorsque n' est différent de 1, un atome d'oxygene, ou bien un radical 4-méthyl ou 4-amino 1,3-thiazol-2-yl, ou bien un radical 1,2,3,4-tétrazol-5-yl, ou bien un radical azido, ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbo ne, R1 représente:: ou bien un radical chloro ou méthoxy ou bien un radical alkyle, cycloalkyle, alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone, ou bien un radical -CH2 -S-R12 dans lequel R12 représente . un radical hétérocyclique contenant de l'azote, . un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, . un radical 2-oxo (3H) thiazolin 4-yl carbonyl ou 3 méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyl, ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxymé thyle, ou bien un radical dans lequel Alka comporte de 1 à 4 atomes de carbone, A représente : un atome d'hydrugène ou un équivalent de métal alcalin,alcalino-terreux,de magnésium,d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable ainsi que les sels des produtis de formule I avec les acides minéraux ou organiques. La demande de brevet principal a également décrit et revendiqué un procédé de préparation des produits de formule I ainsi que l'application, à titre de médicaments, des produits de formule I et les compositions pharmaceutiques les contenant. La présente demande de premier certificat d'addition, à la rélisation de laquelle ont participé Messieurs René HEYMES et Michel VIGNAU, a pour premier objet d'illustrer, par de nouveaux veaux exemples, la formule générale I de la revendication 1 du brevet principal. La presente demande a aussi pour objet les produits de formule I suivants - i 'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2/(2-azido éthoxy) nino/2- (2-a- minothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables ainsi que ses sels avec les acides mineraux ou organiques - l'acide 3-//(1-methyl 1H-tétrazol-5-yl)thio/méthyl 7-//2-/ (2-azido éthoxy) imino/2- (2-aminothiazol-4-yl) acétyl/amino/ceph -3-ème 4-carboxylique, isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides mineraux ou organiques, - l'acide 3-// (1-méthyl 1H-tétrazol-5-yl)thio/méthy1/7-//2-/ (2-amino éthoxy) imino/2- (2-aminothiazol-4-yl) acétyl/amino/ceph -3-ème 4-carboxylique,isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques -l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-/ (2-diméthylamino éthoxy) imino /2-(2-aminothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino terreux, le magnésium, l'amxaonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques et - l'acide 3-méthyl 7-//2-/(2-pyridinium éthoxy) imino/2- (2-ami- nothiazol-4-yl)acétyI/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, satis forme de sel interne ou de sel avec les acides minéraux ou organiques Parmi les sels formés avec les bases, on peut citer ceux formés avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium, d'ammonium.On peut également citer, parmi les bases organiques ,la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl -éthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) aminométhane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la N', N'-dibenzyléthylènediamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. Carme esters facilement clivables, on peut citer les esters formés avec les radicaux méthoxy-mXthyle, éthoxyméthyle, isoproxyméthyle, a-methoxyéthyle, a-éthoxyéthyle, méthylthio méthyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, propionyloxyéthyle, isovaléryl- oxyéthyle, 1-acétoxyéthyle, 1-acétoxypropyle, 1-acétoxybutyle, 1-acétoxyhexyle, 1-acétoxyheptyle. Les produits de formule I, cites ci-dessus, peuvent se presenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contiennent au moins un radical amino salifiable, Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les groupements amino ou pyridinium des produits de formule I, on peut citer, entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, malique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluenesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique. Les nouveaux produits de formule I décrits ci-dessus, peuvent être préparés par le procédé décrit au brevet principal. Des exemples de telles préparations sont fournis, ciaprès, dans la partie expérimentale. La présente demande de premier certificat d'addition a également pour objet les produits apparentés à la formule gé- générale I de la revendication 1 du brevet principal, de formule générale Ila isomères syn, dans laquelle R a représente un radical -(CH2)n,-R5a dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5a represente:: ou bien un atome d'halogène, ou bien un radical -S-Rar dans lequel Rar représente un radical phenyle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chainons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choi sis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radi caux phényle et hétérocyclique étant, éventuellement, substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou nitrile. R1 représente: ou bien un radical chloro ou méthoxy ou bien un radical alkyle, cycloalkyle, alkslthio ayant au plus 5 atomes de carbone ou bien un radical -CH2-S-R12 dans lequel R12 représente . un radical hétérocyclique contenant de l'azote, . un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, . un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-yl carbonyl ou 3 méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyl, ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyl oxyméthy le, ou bien un radical dans lequel Alka comporte de 1 à 4 atomes de carbone, A représente : un atome d'hydrogène ou un équivalent de metal alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable ainsi que les sels des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques. Parmi les valeurs de R5a On peut citer les valeurs fluoro, chloro, bromo au iode. On peut également citer, par exemple, les valeurs phényle, 1,2,3 - 1,2,5 - 1,2,4 - ou 1,3,4-thiadiazolyle; 1-R tétrazolyle; ,3-thiazolylé; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,3,4 triazolyle, 1,2,3 - 1,2,4 - 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle; 2, 3 ou 4-pyridinyle; 2 ou 3-furyle, 2 ou 3-thienyle , 2 ou 3-pyrolyle. Ces radicaux peuvent etre non substitués ou substitutés par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle ou nitrile. Parmi les valeurs de R1 on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, pentylsecondaire, tert-pentyle, cyclopropyle, cy clobatyle, cyclopentyle. On peut également citer les valeurs méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio ou tert-butylthio. On peut également citer les valeurs acétamido, pro pionylamido, butyrylamido, isobutyrylamido, valérylamido. Parmi les valeurs de R1, on peut également citer les radicaux -CH2-S-R12, , dans lesquels R12 représente un radical 1,2,3 - 1,2,5 - 1,2,4 ou 1,3,4-thiadiazolyle; Li-t8trazolyle; 1,3-thiazolyle;1,2,3 - 1,2,4 ou 1,3,4-triazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle, ces radicaux-étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis.dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxycarbo nylméthyle, diméthylaminoéthyle et diéthylaminoethyle, ou R represente un groupement acyle choisi dans le groupe for 12 mé par acétyle, propionyle, butyryle. Parmi les valeurs de A, on peut citer les équivalents de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium, d'ammonium. On peut également citer, parmi les bases organiques la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl)aminométhane, ltéthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la N,N'-dibenzyl- ethylènediamine, la morpholine, la benzylamine, la procalne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. Les groupements esters facilement clivables peuvent être les radicaux méthoxymethyle, éthoxyméthyle, isoproxyméthyle, a-méthoxyéthyle, a-éthoxyéthyle, méthylthio méthyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, propionyloxyethyle, isovaléryloxyéthyle, 1-acétoxyéthyle, 1-acetoxypsopyle, l-acétoxybutyle, l-acéto oxyhexyle, l-acétoxyheptyle. Comme les produits de formule I, les produits de formule I'a peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou. minéraux puisque ces produits contiennent au moins un radical amino salifiable. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les groupements amino des produits de formule I, on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléfique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfo- nique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique. La présente demande de certificat d'addition a particulièrement pour objet les produits de formule 1'a dans laquelle R12 est choisi dans le groupe formé par les radicaux acétyle, 1-méthyl-tétrazolyle, 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle, 3méthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 3-méthoxy 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-amino 1,3,4-thiadiazol-5-yle, 3-hydroxycarbonylméthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle, 5-méthoxy 1,2,4thiaaiazol-3-yle, 4-méthyl, 5-hydroxycarbonylméthyl 1,3-thiazol-2-yle, l-diméthylaminoéthyl 1,2,3,4-tétrazol-5-yle, ainsi que les produits de formule I' dans laquelle R5 représente a a - un atome de brome ou d'iode ou un groupement phénylthio, 2pyridinylthio, 2-amino l,3,4-thiadiazol-5-ylthio , l-méthyl lH-tétrazol-5-ylthio , 2-amino phénylthio , 5-nitro 2-pyridinylthio , 3-cyano 6-méthyl 2-pyridinylthio. L'invention est plus particulièrement dirigée vers les produits suivants - l'acide 3-acétoxyméthyl (7-//2-/(2-bromo éthoxy)imino/2- (2-aminothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalinoterreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-/(2-iodoéthoxy)imino/2-(2-ami- nothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino phényl thio)éthoxy /imino/2-(2-aminothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-car boxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino 1,3,4-thiadiazol-5 yI) thio/éthoxy/imino/2- (2-aminothiazol-4-yl) acétyVamino/ceph -3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les metaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)2-/2-// (5-nitro 2-pyridinyl)thio/éthoxy/imino/acétyl/amino/ceph-3 ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-/2-// (3-cyano 6-methyl 2-pyridinyl) thio/éthoxy/imino/acétyl/amino /ceph-3-eme 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium, et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)2-/2-/ (1-méthyl 1H tétrazol-5-yl)thio/éthoxy/imino/acétyl/amino/ceph -3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables I1 est entendu que les produits de formule I'1 précedemment cités peuvent exister: - soit sous la forme indiquée par ladite formule 1'a - soit sous la forme des produits de formule I'Za La présente demande de premier certificat d'addition a également pour objet un procédé de preparation des produits de formule générale 1,a caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule V dans laquelle R16 représente un groupement de protection du radical amino, A" représente un atome d'hydrogene ou un groupement ester facilement éliminable, Hal représente un atome d'halogène et n' et R1 ont la signification indiquée à la revendication 4, par un produit de formule Rar-S-E dans laquelle Rar a la signification indiquée précédemment, pour obtenir un produit de formule IIIM: dans laquelle R16, R1, A", Rar et n' ont la signification précédente, produits de formule V ou IIIM que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, dthydrogénolyse, la thiourée, pour obtenir respectivement - les produits de formule I', dans laquelle R1, n' et Rai ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I'a dans laquelle Ra représente -(CH2)n, R5a, R5a représentant un atome d'halogène. - les produits de formule 1M : dans laquelle R1, Rar et n' ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule 1'a dans laquelle R5a représente -S-Rar, produits de formules I'H et IM que l' on salifie, si désiré, ou que l'on estérifie, si désiré, selon les méthodes usuelles. Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R16 peut être par exemple un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que préférentiellement tert-butyle ou tert-amyle; R16 peut également représenter pn groupement acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle. On peut citer les groupes alcanoyles inférieurs tel que par exemple, formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaleryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle; les groupes alcoxy ou cycloalcoxy carbonyle inférieur tel que par exemple méthoxycarbonyle , éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tertbutoxyzarbonyle, pentyloxycarbonyle, tertpentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, les groupes benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mesyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, les groupes arylalcoxyearbonyle tel que benzyloxycarbonyle. Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor tel que par exemple chloroacétyle, dichioroacétyle, trichloroace tyle, trifluoroacétyle ou bromoacétyle. Le substituant R16 peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-methoxy benzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxy benzyle, benzhydryle. Le substituant R16 peut également représenter un groupement haloalkyle tel que trichloroéthyle. Le substituant R16 peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert-butyl benzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, tri chloroéthoxycarbonyle . Le substituant R16 peut également représenter un groupement méthylcarbamoyle , phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants. La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive. Il est évident que d'autres groupements porteurs des amines, groupements connus en chimie des peptides peuvent également etre utilisés. Parmi les valeurs de CO2A" on peut citer les groupements esters formés avec les radicaux facilement éliminables suivants: - les esters formés avec les radicaux aikyles tels que les esters butylique, isobutylique, tert-butylique, pentylique, hexylique. On peut également citer les esters acétoxyméthylique, propionyloxyméthylique, butyryloxyméthylique, valéryloxyméthylique, pivaloyloxymethylique, 2-acetoxyethylique, 2-propionyloxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique. On peut citer également un ester 2-mésyléthylique, 2-iodoéthylique, ss,ss,ss-trichloroéthylique, vinylique, allylique, éthynylique, propynylique, benzylique, 4-méthoxy benzylique, 4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphénylméthylique, 3,4-dimethoxy benzylique. On peut citer également les esters phenylique, 4-chloro- phénylique, tolylique ow tertbutylphénylique. La réaction d'un produit de formule V avec un produit de formule Rar-S-E s'effectue de préférence en présence d'un capteur d'acide halohydrique. On peut, par exemple, employer une base organique telle que la triéthylamine On peut également employer une base minérale telle que le carbonate au le carbonate acide de sodium On peut également opérer avec un sel d'un produit de formule V tel que le sel de diéthylamine. La réaction peut également etre conduite en présence d' un sel d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de méthyl tricaprylammonium. On peut également utiliser un dérivé d'un métal alcalin du produit de formule Rar-S-H tel que le dérivé lithien et conduire la reaction en présence d'un catalyseur tel qu'un halogénure de métal alcalin, par exemple l'iodure de lithium. La transformation des produits V ou IIIM en produits de formule I' ou IM a potir but d'éliminer le groupement R16 et, éventuellement, lorsque celui-ci est un groupement ester éliminable, le groupement A. L'élimination du groupement R16 est réalisée par exemple par hydrolyse. L'hydrolyse peut etre acide ou basique ou utiliser de l'hydrazine. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alcoxycarbonyle ou cycloalkoxycarbonyle éventuellement substitués tels que t-pentyloxycarbonyle ou t-butyloxycarbonyle, les groupements aryalcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, tert-hutyle ou 4-méthoxy benzyle. L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou paratoluene sulfonique, formique ou trifluo- ro-aceticue. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques. L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyles tels que trif luoroacityles La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin comme la soude ou la potasse. On peut également utiliser la magnésie ou la baryte ou un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium. On peut également utiliser acétate de sodium ou de potassium. D'autres bases peuvent cependant etre utilisées. t'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer .4es groupes tels que phtaloyle. Le groupement R16 peut également etre éliminé par le systime zinc-acide acétique (par exemple le groupement trichloroéthyle) Les groupements benzhydrile, benzyloxycarbonyle sont éli- minés de préférence par l'hydrogene en présence d'un cataly- seur. Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI (JACS, 90, 4508. 1968). On peut également utiliser d'autres moyens de déprotec- tion de I' amine connus de la littérature. L'invention a plus spécialement pour objet le procédé décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle. L'élimination du radical A" lorsque celui-ci est diffé- rent d'un atome d'hydrogène est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour l'élimination de R16 On peut utiliser entre autres l'hydrolyse acide ou basique. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux tels que alkyle éventuellement substitués ou araîkyle éventuellement substitues. On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique,formique, tri fluoroacétique ou p-toluène sulfonique. Les autres valeurs de radicaux An sont éliminées selon les procédés connus de l'hom- me du métier. On opère de préférence dans des conditions modérées, cr est-a-dire, à température ambiante ou en chauffant légèrement. Naturellement on peut, lorsque par exemple R16 et A" sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits V ou IIIM plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes. Lors des réactions décrites précédemment, une fraction des produits obtenus peut etre constituée par des produits ceph-2-ème. On procède dans ce cas à la transformation de la fraction de produits #2 en produits A3. On opère alors selon un schéma connu dans la litterature pour des produits à noyau cépneme. Le schéma est le suivant : le produit contenant une partie de #2 est oxydé de manière à obtenir le sulfoxyde correspondant. On utilise de préférence un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoïque. Le passage du sulfoxyde de #2 au sulfoxyde de A3 se fait en présence d'un solvant hydroxylé ou d'eau. La réduction du sulfoxyde #3 est effectuée en présence d'un halogénure d'acide ou du triohlorure de phosphore. Ce type de passage des produits #2 aux produits A3 a été décrit par exemple par: KAISER et Coll. J.Org. 35, 2430 (1970) SPRY et Coll. J.Org. 40, 2411 (1975) ou dans les brevets américain 3 705 897 ou allemand 1 937 016. La salification des produits de formule I'a peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut par exemple être obtenue par action sur ces acides ou sur un solvat (par exemple le solvat éthanolique) ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que 1'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate acide de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium, On peut également utiliser les sels d'acides mineraux tel que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. Comme sels d'acides organiques on peut mentionner par exemple les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques, lineaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de I à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que l'oxygène ou le soufre, ou substitués par des radicaux aryles comme par exemple phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préféren tellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inferieurs, de préférence méthoxycarbony- le, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. De plus on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzoïques substitués, de préférence par des radicaux alkyles inférieurs. Comme exemples de tels acides organiques on peut mentionner: les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, aai- pigue, isobutyrique, n-caprolque, isocaproïque, chloropropionique, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacétique, 3-thienylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutarique, l'ester mono éthylique de l'acide adipique, les acides hexanoïque, heptano nique, décanoique, oléique, stéarique, palmitique, 3-hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyrique, 4chlorobutyrique, 4-phénylbu.yrique, 3-phénoxybutyrique, 4éthyl benzoïque, l-propyl benzoïque. On utilise cependant de préf érence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol amine ou le tris (hydroxy méthyl)amino méthane. Elle peut être aussi obtenue par action de l'arginine, la lysine, la méthylamine, l'éthanol amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la procaïne, l'histidine, la N-méthyl glucanine, la morpholine et la benzylamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions reactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides ca-boxyliques aliphatiques mentionnes ci-dessus r de préférence avec l'acétate de sodium. L'estérification éventuelle des produits de formule I'a est effectuée dans les conditions classiques. On opère en général en faisant réagir 11 acide de formule I' avec un dérivé de formule Z-R20, dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que fluor, chlore1 brome, iode et R20 désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non limitative figure ci-dessus, La présente demande de premier certificat d'addition a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I'a telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que I on traite un produit de formule VIII dans laquelle R16 représente un groupement de protection du radical amino et n' représente un entier de 1 a 4 et Hal représente un atome d'halogène, par un produit de formule Rar-SH dans laquelle Rar a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir un produit de formule VIM : produit de formule VIII et VIM ou leurs dérivés fonctionnels que l'on fait agir sur un produit de formule IX dans laquelle A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable et R1 a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir respectivement les produits de formule V et IIIM tels qu'indiques ci-dessus, produits de formule V et IIIM que, selon le procédé décrit ci-dessus, 1' on transforme en produits de formule 1a correspondants. L'action des produits de formule Rar -S-H sur les produits de formule VIII est effectuée dans les memes conditions que l'action des mêmes produits de formule Rar-S-H sur les produits de formule V. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule IX par un dérivé fonctionnel d' un produit de formule VIII ou VTM cité ci-dessus. Le dérivé peut etre un dérivé fonctionnel tel qu'un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé. Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle. Comme exemple d'ester activé on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol ou celui formé avec le l-hydroxybenzoil /triazole. Comme exemple d'halogénure on peut citer le chlorure ou le bromure. On peut également citer l'azide d'acide ou l'amide d'acide. L'anhydride peut etre formé in situ par action de carbodiimides N,N' disubstitués par exemple la N,N-dicyclohexyl car bodiimide. La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide. Lorsque l'on utilise un halogenure d'acide ou un anhydride mixte formé par action du chloroformiate d'isobutyle, on réalise la réaction d'acylation de préférence en présence d'une base telle la soude,la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium et de potassium, lacétate de sodium,la triéthylamine, la pyridine,la morpholine ou la N-méthyl morpholine. La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante. La transformation des produits de formule V et IIIM en produits de formule 1'a correspondants est effectuée dans les conditions décrites ci-dessus. L'invention a plus spécialement pour objet le procédé dé- crit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le substituant R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tertpentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxyearbonyle. La demande de premier certificat d'addition a également pour objet un nouveau procedé de préparation de produits dé-crits dans la demande principale, à savoir un procédé de préparation des produits de formule I' : dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus correspondant aux produits de formule I dans laquelle R représente un radical -(CH2)n,-R5 , dans lequel R5 est R6 et R7 étant chacun un atome d'hydrogène et A représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IIIK :: dans laquelle R16, A" et n' ont la signification indiquée cidessus par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule III'g produit de formule III'K que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse, la thiourée pour obtenir un produit de formule I'K : que l'on salifie, si désiré, ou que lton estérifie, si désiré, selon les méthodes usuelles. L'agent réducteur que l'on utilise pour transformer les produits de formule IIIK en produits de formule III'K est de préférence lthydrogène sulfuré en présence de triéthylamine ce qui revient à utiliser le sulfhydrate de triéthyl ammonium formé in situ, la réaction étant conduite dans un solvant tel que le diméthylformamide. On peut cependant faire appel à d'autres méthodes de réduction douce et spécifique telles que celles qui utilisent les sulfhydrates alcalino (de sodium, de potassium, d'ammonium) ou le chlorure stanneux. La transformation des produits de formule III' en pro K duits de formule I'K ainsi que la salification éventuelle des produits de formule I' est effectuée dans les conditions indiquées précédemment par exemple pour la transformation des produits de formule V et IIIM IM en produits de formule I'H et IM L'invention concerne plus spécialement la mise en oeuvre du procédé ci-dessus effectuée à partir de produits dans lesquels R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle1 chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule VIII telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que llon traite un produit de formule VI' dans laquelle R16 représente un groupement de protection du radical amino et Re représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbonespar un produit de formule Hal-(CH2)n'-Hal dans laquelle n' représente un entier de 1 à 4 et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule VI" :: dans laquelle R16, Rer n' et Hal ont la signification précédente, produit de formule VI" que lorsque Re représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, l'on traite par une base puis par un acide. Le groupement protecteur du radical amino R16 peut etre choisi dans la liste indiquée ci-dessus. L'action du produit de formule': Hal-(CE2) Hal dans laquelle Hal représente de préférence un atome de brome ou d'iode sur le produit de formule VI' est effectuée de préf é- rence en présence d'une base pour capter l'acide halohydrique formé. On peut opérer par exemple en présence d'une base minerale telle que le carbonate ou carbonate acide de sodium ou de potassium. On pourrait également opérer en présence dune base organique aminée connue de l'homme de métis. La saponification des produits de formule VI" dans les- quels R e représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone est opérée dans les conditions habituelles connues. On peut, par exemple, faire d'abord agir une base telle que la soude, la potasse ou encore la baryte. On fait ensuite agir un acide tel que l'acide chlorhydrique dilua mais on peut également utiliser acide acétique ou l'acide formique. L'invention concerne plus specialement la mise en oeuvre du procédé ci-dessus effectuée à partir de produits dans lesquels R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxy- carbonyle, benzyloxycarbonyle Les produits de formule I décrits dans la présente demande de premier certificat d'addition ainsi que les produits de formule générale I'a possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pnicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post-grippales,bronchopneumonies, suppurations pulmonaires. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Rlebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I décrits ci-dessus, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a ainsi pour objet, a titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques - l'acide 3-acêtoxyméthyl 7-//2/(2-azido ethoxy)imino/2-(2aminothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques, - l'acide 3-//(1-méthyl lH-tétrazol-5 -yl) thiolméthyl 7-//2-/ (2-azido éthoxy)imino/2-(2-aminothiazol-4-yl)acéthyl/amino/ ceph-3-eme 4-carboxylique, isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupe ments facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides mineraux ou organiques, - l'acide 3-//(1-méthyl 1H-tétrazol-5-yl)thio/méthy1/7-//2-/ (2-amino éthoxy)imino/2-(2-aminothiazol-4-yl)acétyl/amino/ ceph-3-ème 4carboxyîique, iscmère son, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-/(2-diméthylamino éthoxy) imino /2-(2-aminothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, isamère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques, -l'acide 3-méthyl 7-//2-/(2-pyridinium éthoxy)imino/2-(2-aminothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère sous sous forme de sel interne ou de sel avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule 1,a telle que définie ci-dessus, ainsi que les sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables et notamment les produits de formule I'a dans laquelle R12 est choisi dans le groupe formé par les radicaux acétyle, l-méthyl-tetrazolyle, 2-méthyl-1,3,4-thia- diazolyle, 3-méthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle, 3-méthoxy 1,2,4thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-amino 1,3, 4-thiadia- zol-5-yle, 3-hydroxycarbonylméthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle, 5-méthoxy 1,2,4-thiadiazol-3-yle, 4-méthyl 5-hydroxycarbonyl- méthyl 1,3-thiazol-2-yle, l-diméthylaminoéthyl 1,2,3,4-tetra- zol-5-yle et notamment les produits de formule I' dans la a quelle R5a représente un atome de brome ou d'iode ou un groupement phénylthio, 2-pyridinylthio, 2-amino 1,3,4-thiadiazol5-yl thio, 1-méthyl 1H-tétrazoi-5-yl thio, 2-aminophenyl thio, 5-nitro 2-pyridinyl thio, 3-cyano 6-méthyl 2-pyridinyl thio. Parmi les produits de formule I'a l'invention concerne particulièrement à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-/(2-bromo éthoxy)iminol2- L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments défi- nis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Elles peuvent entre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en méde- cine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont preparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y etre incorporés a des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnesium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée a etre;;dissoute extemporanement dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 et 4 g par jour, par voie orale, chez l'homme avec le produit décrit a l'exemple 18 ou encore comprise entre 0,500 g et i g trois fois par jour, par voie intramusculaire. Les produits de formule I et leurs sels peuvent également etre utilises comme désinfectants des instruments chirurgicaux. L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermé- diaires nécessaires à la préparation des produits de formule I'a telle que definie ci-dessus, les produits de formule XII dans laquelle R16 représente un groupement protecteur du radi- cal amino, A" représente un atome d'hydrogene ou un groupement ester facilement éliminable, n', R1 et Ra ont la signification indiquée ci-dessus et particulièrement les produits de formule: : dans laquelle R'16représente un groupement protecteur du radical amino choisi dans le groupe formé par les -radicaux trie tyle et chloroacétyle, n' i représente un entier égal à 1 ou 2, Hall représente un atome de brome ou d'iode, A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement clsvable et R. représente un atome d'hydrogène, un radical acétyloxy ou carbamoyloxy ou un radical 1-méthyl tétrazol-5-yl ou 2-méthyl 1,3, 4-thiadiazol-5-yle. Les produits de formule XII peuvent également etre utilisés pour la préparation de produits de formule I du brevet principal. L'invention a d'autre part pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et, notamment, à titre de produits intermédiaires nécessaires a la préparation des produits de formule Ila telle que définie ci-dessus, les produits de formule XIII dans laquelle R16 représente un groupement protecteur du radical amino et n' et Ra ont la signification indiquée ci-dessus et particulièrement les produits de formule dans laquelle R'16 t n'i et Hall ont la signification indiquée ci-dessus. Comme les produits de formule XII, les produits de formule XIII peuvent également etre utilisés pour la préparation des produits de formule I du brevet principal. En dehors du procédé indiqué ci-dessus, à partir des produits de formule VIII, les produits de formule V utilisés au départ du procédé peuvent étre préparés comme suit On traite le produit de formule VI par le 2-méthoxypropène pour obtenir un produit de formule:: que l'on fait agir, par exemple sous forme d'un dérivé de cet acide tel que l'anhydride symétrique, sur un produit de for mule pour obtenir un produit de formule z e l'on traite par un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilue pour obtenir un produit de formule que l'on traite par un produit de formule Hal ,-Hal pour obtenir un produit de formule V. Les produits de formule IIIK utilisés au départ du procédé de préparation des produits de formule I'K peuvent etre prépares par exemple en faisant réagir un azide tel que l'azide de sodium sur un produit de formule V. On peut également faire agir un azide sur un produit de formule VIII et condenser le produit obtenu avec un produit de formule IX Des exemples de telles préparations sont donnés plus loin dans la partie expérimentale. En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des substances supplénentaizes pouvant etre obtenues par l'in- invention - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-/(2-pyridinium éthoxy)imino/ 2-(2-aminothiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère svn sous forme de sel interne ou de sel avec les acides minéraux ou organiques. EXEMPLE 1 : Acide 3-/acétoxyoEthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(2-bromoéthoxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate. STADE A : ester tert-butylique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(2-bromoéthoxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On introduit 1,185 g d'acide 2-(2-bromoéthoxy imino)2- (2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn et 0,725 g d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit1 introduit lentement sous atmosphère inerte 4,75 cm3 de solution de dicyclohexylcarbodiimide 0,5M dans le chlorure de méthylene. On agite à 0 + 50C une heure 30 minutes. La dicyclohexylurée cristallise. On agite ensuite une heure a 20-250C., on l'essore à 200C., la rince à l'aide de chlorure de méthylène et en obtient 0,293 g. On amène le filtrat à sec sous pression réduite, obtient 2,09 g de produit qui est purifié par chromatographie sur silice avec un éluant constitué par un mélange benzène-ether sulfurique (1:1).On recueille 1,129 g de produit attendu. STADE 3 acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol- 4-yl)2-/(2-bromoéthoxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate. On introduit 1,301 g de produit obtenu selon le procéde du stade A, dans 13 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite à température ambiante pendant 10 minutes. On observe la dissolution totale après une minute d'agitation sous atmosphère inerte. On distille sous pression réduite au bain d'eau à une température inférieure à 350C. l'acide trifluoroacétique jusqu' à un volume résiduel de 5 cm3 environ. On refroidit par un bain de glace et introduit, sous agitation en une fois, 42cm3 d'éther isopropylique. On obtient un précipité jaune et agite à température ambiante pendant 30 minutes. On essore et rince par 3 fois 2,6 cm3 d'éther isopropylique. On sèche le produit obtenu sous pression réduite à température ambiante et obtient 0,293 g de produit attendu. L'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acetique isomère syn utilisé au depart de l'exemple 1 a été préparé comme suit a) Ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2- (2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn. On introduit sous argon un mélange de 4,94 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide Z-hydroxyXnino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétique isomère syn dans 10 cm3 de dimethyl formamide et ajoute, à température ambiante, en 3 minutes, 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 minutes à 200C. et ajoute 8,65 cm3 de 1,2-dibromoéthane. On agite 30 heures et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène, on décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau distillée, réextrait, sèche les solutions organiques, essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à 58 d'éther.On recueille une première fraction que l'on recristallise dans le méthanol après dissolution à 50-60 C et essorage à 01+ 50C. et obtient 1,16 g de produit blanc crème F = 117 C. On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g. b) Acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-trltylamino thiazol 4-yl)acétique isomère syn. On introduit sous argon 2,88 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn obtenu comme décrit précédemment en a) dans 4,3 cm3 de dioxanne. On agite à température ambiante sous atmosphère inerte jusqu'à dissolution. On ajoute ensuite, en 3 minutes à 20-254C, à la solution, 30,6 cm3 de solution 0,5M de potasse dans l'éthanol. On agite à température ambiante sous atmosphère inerte pendant 24 heures. Le sel de potassium cristallise apres 2 à 3 heures de réaction. On essore à température ambiante le sel formé et le rince par 1 cm3 d'éther sulfurique puis par trois fois 2 cm3 de chlorure de méthylène. On obtient 1,6 g de sel attendu. Ce sel est repris par un mélange de 10 cm3 d'eau distillée, 10 cm3 de chlorure de méthy- lène et 1 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite en ampoule pendant quelques minutes puis ajoute 10 cm3 d'eau distillée, 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On lave la phase chlorométhylénique à neutralité par trois fois 20 cm3 d'eau distillée. On réextrait les eaux de lavages avec 10 cm3 de chlorure de méthylène. On sèche, essore, rince et distille à sec. On obtient 1,465 g de résine. Ce produit est purifié comme suit : Le produit sec est repris par 15 cm3 de 1,2-dichloroéthane. On dissout en chauffant a 400C environ. On ramène à 20 C, amorce la cristallisation et agite pendant 3 heures à 200C. On essore, rince par 0,5 cm3 de 1,2-dichloroéthane, sèche et obtient 1,185 g de produit blanc. F = 1500C. Rf= 0,65. (acétone à 5% eau). ANALYSE Calculé : C% 58,21 Hz 4,13 N% 7,82 S% 5,98 BrZ 14,89 Trouvé : 58,0 4,2 7,8 5,9 15,2 SPECTRE R.M.N. CDCl3 ppm. 3,44 : (triplet) -CH2-Br J=7,5 Hz 4,3 : (triplet) -N-#-CH2- J=7 Hz 6,55 singulet : proton en 5 du thiazole EXEMPLE 2 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2-aminothiazol-4-yl) (2-bromo éthoxy)imino/acétyl/amino/ceph3-ème 4-carboxylique isomère syn On introduit 0,893 g de trifluoroacétate obtenu à l'exem- ple 1 et 3,5 cm3 d'une solution méthanoliqu-e molaire d'acéta- te de sodium. On agite à température ambiante sous atmosphère inerte jusqu'à dissolution. On filtre et rince par 1 cm3 puis par deux fois 0,5 cm3 de méthanol pur anhydre. On ajoute ensuite 40 cm3 d'éthanol absolu. On observe un trouble puis une précipitation du sel de sodium. On agite 2 heures à température ambiante, essore le sel formé, le rince par trois fois I cm3 d'éthanol absolu puis trois fois 3 cm3 d'éther sulfurique. On sèche à température ambiante sous pression réduite. On obtient 0,545 g de produit. Rf = 0,6 (acétone 100 eau &alpha;D = = 450 + 1,50 c = 1% dans H20 ANALYSE Calculé : C% 35,80 H% 3,00 N% 12,28 SE 11,24 Br 14,01 Trouvé : 36,0 3,1 11,9 11,2 13,7 SPECTRE R.M.N. (CD3)2SO. ppm 2,0 3,62 (triplet): -CH2-Br J= 6 Hz 4,33 (triplet): =N-O-CH2- J= 6Hz 6,75 proton en 5 du thiazole. EXEMPLE 3 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-//2-(2-amino phényl thio) éthoxy/imino/2-(2-amino thiazol-4-yl) acétyl/amino/ceph3-ème 4-carboxylique isomere syn. STADE A : Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-//2-(2-tritylamino phényl thio) éthoxy/imino/2-(2-amino thiazol-4-yl) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On introduit successivement 790 mg acide 3-acétoxymé- thyl-7-//2-/(2-bromo)éthoxy/imino 2-(2-tritylamino thiazol-4 -yl) acétyl/aminolceph-3-ème 4-carboxylique, 8m1 de benzène et 0,28 ml de triéthylamine pure. Apres dissolution totale, on ajoute 0,14 ml de 2-amino thiophénol, 5 ml d'eau distillée et quelques mg de chlorure de méthyltricaprylammonium. Le mélange est agité vivement pendant une nuit. On ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique N/1 et extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre a sec. Le résidu est repris par l'éther éthylique.On essore et obtient 690 mg d'acide 3-acétoxy méthyl-7-/(2//2-(2-amino phényl thio) éthoxy/imino/ 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique. STADE B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-//2-(2-amino phényl thio) éthoxy/imino/2-(2-amino thiazol-4-yl) acétyl/amino/ceph3-ème 4-carboxylique isomère syn. Au produit obtenu précédemment, on ajoute 5,3 ml d'acide formique aqueux (66%), chauffe à 550C. pendant 15 minutes, refroidit, essore et chasse les solvants du filtrat par distillation sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'éthanol puis on distille à sec sous pression réduite. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel pour l'exemple suivant. L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4yl)2-/2-(bromo éthoxy)imino/acétylîamino cèph 3-ème 4-carboxylique isomère syn utilisé au départ de l'exemple 3 a été préparé comme suit. On mélange 26,85 g d'acide 2-/(2-tritylamino thiazol-4 yl)2-/2-(bromoéthoxy)imino/acétique isomère syn préparé à l'exemple 1, 7,25 g de l-hydroxy 1 H-benzo-triazole, 12 g de dicyclohexylcarbodiimide et 350 ml de chlorure de méthylène anhydre. On agite 23 heures a température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée et lave le filtrat avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (1M/l) puis avec de l'eau. Le filtrat est séché puis concentré à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 150 ml d'éther et obtient 25,4 g de cristaux que l'on dissout dans 235 ml de chlorure de méthylène anhydre.On ajoute 10,56 g d'acide 7-amino céphalosporanique, 200 ml de chlorure de méthylène anhydre et 10,9 ml de triéthylamine. Le mélange est agité 65 heures. On ajoute alors 350 mi d'eau, 45 ml dBaci- de chlorhydrique 2N et agite pour extraire. La phase organique est lavee puis sèchée, concentrée à sec sous pression ré- duite. On reprend le résidu par 75 ml d'acétate d'éthyle et dilue avec 520 ml d'éther éthylique. On essore et obtient 24,75 g de produit. EXEMPLE 4 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7//2-// 2-(2-amino phényl thio) éthoxy/imino/2-(2-amino thiazol-4-yl) acétyl/amino/cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn). Au produit obtenu à l'exemple 3, on ajoute 1,5 ml d'une solution molaire d'acétate de sodium méthanoliue plus 1 ml de méthanol. On mélange, puis dilue avec 6 ml d'éthanol. On essore le produit précipité, lave a l'alcool, puis empate à l'éther et recueille 235 mg de-produit attendu. ANALYSE : C23H23O7N6S3Na pM 614,65 Calculé : C% 44,94 H% 3,77 Ni 13,67 S% 15,65 Trouvé : 44,8 3,7 13,3 14,8 SPECTRE R.M.N. (CD3)2SO p.p.m 1,99 ~ 4,08 =N-O-CH# 6,73 : proton en 5 du thiazole. EXEMPLE 5 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4yl) 2-/(2-amino 1,3,4-thiadiazol 5-yl)thio éthoxy/imino/acé- tyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. STADE A : Acide 3-acétoxyméthyl 7-/(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(2-amino 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thio éthoxy imino/acétyl/amino cèph-3-ème 4-carboxylique. a) On mélange 1,9 g de 2-amino 5-thiol 1,3,4-thiadiazole dans 15 ml d'une solution molaire de méthylate de lithium dans le méthanol. Après dissolution totale on concentre à sec sous pression réduite et obtient le dérivé lithié du 2amino 5-thiol 1,3,4-thiadiazole sous forme de résine qu'on utilise telle quelle b) On introduit 7,91 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2 -tritylamino thiazol-4-yl) 2-//2-bromoéthoxy-imino)acétyl-amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn préparé à l'exemple 3, dans 30 ml de diméthylformamide anhydre et 670 mg de iodure de lithium. Après dissolution du mélange on ajoute le dé rivé lithié obtenu ci-dessus et 15 ml de diméthylformamide. On agite 5 heures 1/2 à température ambiante, puis on ajoute 450 ml d'eau et 1 ml d'acide formique. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange : acétate d'bthyle-méthanol-eau-triéthylamine 70-20-10 -1. On obtient 2,36 g du produit attendu. STADE B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol- 4-yl)2-//2-amino 1,3,4-thiadiazol 5-yl)thio-éthoxy-imino/acétyl amino ceph 3-ème 4-carboxylique. On agite 15 minutes à 55 C.843 mg de produit tritylé obtenu précédemment et 6,4 ml d'acide formique aqueux (66%). On concentre à sec sous pression réduite et reprend le résidu avec 5 ml d'éthanol et 50 ml d'éther. On essore et obtient 606 mg du produit brut attendu. EXEMPLE 6 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2-amino thiazol-4-yl) 2-//2-amino 1,3,4-thiadiazol 5-yl/ thio-éthoxy-imino/acétyl-amino-ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On mélange le produit obtenu à l'exemple 5 avec 1,5 ml d'acétate de sodium molaire dans le méthanol et 0,5 ml de diméthylformamide. On ajoute 5 ml d'éthanol, essore le préci pité formé que l'on reprend par 7 ml de méthanol, porte au re flux, refroidit, essore les impuretés. On concentre à sec le filtrat sous pression réduite, délite le résidu dans l'étha- nol, essore, sèche et obtient 146 mg du produit attendu. ANALYSE : C19H19O7N8S4Na PM : 622,66 Calculé : C% 36,65 H% 3,08 N% 17,99 S% 20,60 Trouvé : 37,0 3,7 17,5 19,8 SPECTRE R.M.N. (CD3)2SO p.p.m. 1,99 : ~ 4,25 : =N-O-C#2 6,76 : proton en 5 du thiazole EXEMPLE 7 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4yl)2-/2-//5-nitro 2-pyridinyl/thio/éthoxy imino/acétyl amino cèph 3-eme 4-carboxylique. STADE A : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/2-//5-nitro 2-pyridinyl/thio/éthoxy imino/ acétyl amino cèph 3-ème 4-carboxylique. On introduit successivement 396 mg d'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-//2-bromo éthoxy/imino/2-/2-tritylamino thiazol-4 -yl)acétyl/amino ceph 3-ème 4-carboxylique préparé à l'exemple 3, 4 ml de benzène et 0,14 ml de triéthylamine. Après dissolution. on ajoute 92 mg de 2-thiol 5-nitro pyridine, 5 ml d'eau distillée et quelques mg de chlorure de méthyltricaprylammonium . On agite 72 heures à température ambiante. Puis on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique N et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée puis concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'éther éthylique, essore et obtient 416 mg de produit tritylé. STADE B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4 -yl)2-/2-//5-nitro 2-pyridinyl/thio/éthoxy imino/acétyl amino ceph 3-ème 4-carboxylique. Au produit obtenu ci-dessus, on ajoute 3,2 ml d'acide formique aqueux (66%) et chauffe à 550C. pendant 15 minutes. On essore le triphénylcarbinol formé et concentre à sec sous pression réduite le filtrat On reprend par l'méthanol et concentre à sec à nouveau pour obtenir le produit attendu. EXEMPLE 8 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2-amino thiazol-4-yl) 2-/2-//5-nitro 2-pyridinyl thio/éthoxy iminolacétyl aminoJceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On ajoute un peu de méthanol au produit obtenu à l'exem- ple 7, puis 2 ml d'acétate de sodium en solution molaire dans le méthanol. On essore les traces d'insoluble et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris par de l'éthanol. On essore et obtient 153 mg du sel de SO- dium attendu. ANALYSE : C22H20O9N7S3Na PM= 645,63 Calculé : C% 40,93 H% 3,12 N% 15,19 S% 14,90 Trouve : 39,0 3,3 13,2 12,9 SPECTRE R.M.N. (CD3)2SO p.p.m 2,0 = 3,8Ç - 4,3 - 4,4 : 6,76 : proton en S du thiazole EXEMPLE 9 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/2-//(3-cyano 6-méthyl 2-pyridinyl) thio/éthoxy/imino/acétyl /amino/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. STADE A : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/2-//(3-cyano 6-méthyl 2-pyridinyl)thio/éthoxy /imino/acétyl/amino/ceph 3-ème 4-carboxylique. On mélange 791 mg d'acide 7-//2-(2-tritylamino thiazol4-yl)2-/2-(bromoéthoxy)imino/acétyl/amino cèph 3-eme 4-carboxylique préparé à l'exemple 3, 326 mg de 2-thiol 3-cyano 6-méthylpyridine, 10 ml de benzène, 0,42 ml de triéthylamine, 10 ml d'eau et quelques milligrammes de chlorure de méthyltricaprylammonium. On agite 44 heures à température ambiante. On acidifie avec 3 ml d'acide chlorhydrique N et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée, concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'éther, essore et isole 877 mg de produit brut. STADE B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol -4-yl)2-/2-//(3-cyano 6-méthyl 2-pyridinyl)thio/éthoxy imino acétyl/amino ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. Au produit obtenu ci-dessus, on ajoute 7 ml d'acide formique aqueux (66%), chauffe à 550C. pendant 15 minutes sous agitation. On refroidit, essore, chasse les solvants du fil- trat par distillation sous pression réduite, reprend par de 1'éthanol et concentre à sec pour obtenir un produit brut que l'on peut purifier en faisant le sel de sodium puis en trai- tant par l'acide formique. ANALYSE : C24H23O7N7S3 PM= 617,69 Calculé : C% 46,67 H% 3,75 N% 15,87 S% 15,57 Trouvé : 46,2 3,8 15,2 14o5 SPECTRE R.M.N. (DMSO) p.p.m. 2,0 --4,2 - 4,3 - 4,4 : =N-O-CH2- 6,8 : proton en 5 du thiazole. EXEMPLE 10 : Sel de sodium de l'acide 3-arFtoxymé.thyl 7-//2- (2-amino thiazol-4-yl)2-/2-//(3-cyano 6-méthyl 2.-pyrldinyl) thio/éthoxy/imino/acétyl/amino/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On ajoute, au produit obtenu à l'exemple 9, 5 ml de mé- thanol puis 4 ml d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol, concentre à sec sous pression réduite, déli- te avec de méthanol, essore et obtient 505 mg de sel de sodium attendu. EXEMPLE 11 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2.-amino thiazol-4yl)2-/2-/(1-méthyl tétrazol 5-yl)thio/éthoxy/imino/acétyl/ amino ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. STADE A : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/2-/(1-méthyl tétrazol 5-yl)thio/éthoxy/imino /acétyl/cèph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On mélange 432 mg de sel de diéthylamine de l'acide 3 acétoxyméthyl 7-112- (2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/2-(bromo éthoxy)imino/acétyl/amino/cèph 3-éme 4-carboxylique isomère syn, 64 mg de 1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4 tétrazole et 2,2 ml de diméthylformamide anhydre. On chauffe 1h50 mn. au bainmarie à 500C. et sous agitation pui 1h30 minutes à la température ambiante enfin 1h10 minutes à 550C. On refroidit, dilue avec 20 ml d'eau, agite, essore le précipité formé et obtient 406 mg de produit brut. STADE B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol4-yl) 2-/2-/(1 méthyl tétrazol 5-yl) thio/éthoxy/imino/acétyl/ amino ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout 406 mg du produit obtenu ci-dessus dans 3,2 ml d'acide formique aqueux (33% d'eau). On chauffe au bain-marie a 550C. pendant 15 minutes. On essore le triphénylcarbinol, chasse l'acide formique aqueux par distillation sous pression réduite, reprend le résidu par de l'éthanol et concentre de nouveau à sec. On ajoute 3 ml de méthanol pour dissoudre le résidu et dilue avec 30 ml d'éther puis essore le précipité formé et obtient 201 mg de produit brut que l'on dissout dans 1 ml de méthanol à chaud et précipite en ajoutant 5 ml d'éther. On essore et obtient 171 mg de produit attendu. ANALYSE : C19H21O7N9S3 Calculé : Ci 39,10 Hz 3,63 N% 21,6 S% 16,48 Trouvé : 38,6 3,7 20,9 16 SPECTRE DE R.M.N. -(CD3)2SO p.pm. 2,03 4,33 (triplet) N-O-CH2- J=6 Hz 6,75 : proton en 5 du thiazole 3,91 (singulet) =N-C#3 Le sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 -(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/2-(bromoéthoxy)imino/acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn a été préparé comme suit On introduit 0,79 g de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2 -tritylamino thiazol-4-yl)2-/2-(bromoéthoxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ame 4-carboxylique dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, observe la dissolution totale, ajoute 0,12 cm3 de diéthylamine. On agite, essore, rince avec de l'acétate d'éthyle et obtient le sel attendu apres séchage. EXEMPLE 12 : Acide 3-acétoxy-méthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4 -yl)2-(2-azido éthoxy) imino/acétyllamino cèph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. STADE A : Acide 2-/2-tritylamino thiazol 4-yl/2-(2-azido éthoxy)imino acétique isomère syn. On agite une heure dans un bain-marie à 50 C, 24,8 g de 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(2-bromoéthoxy)imino acétate de sodium, 125 ml de diméthylformamide et 7,6 g d'azidure de tétraméthylguanidine. On ajoute encore 0,8 g d'azidure de tétraméthylguanidine, agite 45 minutes et obtient une solution limpide brune. On refroidit à température ambiante et ajoute 500 mi d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique 2N. On essore, empate trois fois avec de l'eau puis triture avec du chlorure de méthylène. Le filtrat est décanté, lavé a l'eau puis sè- ché. On concentre sous pression réduite jusqu'à 50 ml et ajoute doucement 250 mi d'éther éthylique. On essore et obtient 15,58 g d'acide. Le sel de sodium de l'acide 2-(2-bromoethaxy imino)2 (2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn a été prépa- ré comme suit On introduit 6 g de soude en pastilles dans 280 cm3 d' ethanol absolu. On ajoute 28,ô g d'ester éthylique de l'acide 2-(2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2tritylamine-thiazol-4-yl)acétique isomère syn tel que décrit à l'exemple 1. On agite 65 heures a température ambiante, le sel de so- dium se sépare. On l'essore, le lave a l'éthanol et sèche sous vide. On obtient 29,82 g de produit attendu solvaté à 12%. STADE B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(2-azido éthoxy)imino/acétyl/amino cèph 3ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de sel de diéthylamine. On agite 15 minutes à température ambiante, 2,54 g d'acide 7-amino céphalosporanique, 25 ml de chlorure de méthylène anhydre et 2,6 ml de triéthylamine. On ajoute 6,02 g de 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-(2azido éthoxy)imino acétate de l-hydroxy lH-benzotriazole et agite 45 heures à température ambiante. On ajoute 25ml d'eau et 5 ml d'acide chlorhydrique N. On décante, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 30 mi d'acétate d'éthyle. Apres dissolution on ajoute 2,4 ml de diéthylamine. On refroidit à 0 C. et essore 5,9 g de sel de diéthylamine. Le 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/2-azido éthoxy)imino acétate de l-hydroxy lH-benzotriazole utilisé au départ du stade B a été prépare de la façon suivante On mélange 9,84 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol -4-yl) 2-(2-azido éthoxy) imino acétique, 2,93g de l-hydroxy lH-ben- zotriazole, 4,88 g de dicyclohexylcarbodiimide et 130 ml de chlorure de méthylène anhydre. On agite 20 heures à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée. Le filtrat est lave à l'eau additionnée-de bicarbonate de sodium, puis à l'eau seule. On sèche et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par l'acétate d'éthyle. On refroidit une demie heure à 0 C. puis essore. On obtient 7,31 g de produit.On en récupère encore 1,5 g des liqueurs mères. STADE C : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol4-yl)2-/(2-azido éthoxy)imino/acétyl/amino ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On agite 15 minutes à 50 C. 1,238 g du produit obtenu au stade précédent et 6 ml d'acide formique à 70%. On essore le triphénylcarbinol formé et concentre à sec sous pression réduite le filtrat . Le résidu est repris par de l'eau, déli- té. On essore, sèche et obtient 0,358 g d'acide. EXEMPLE 13 , Sel de sodium de l'acide 3-acétoxy-méthyl 7-//2 -(2-amino thiazol 4-yl)2-/(2-azido éthoxy)imino/acétyl/amino ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On mélange 0,385 g de l'acide obtenu à l'exemple 12 et 1 mi d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. A la solution limpide obtenue on ajoute, lentement, 5ml d'éthanol. On essore, rince à l'éthanol puis à l'éther éthylique et obtient 0,215 g de sel de sodium. ANALYSE : C17H17O7N8S2Na = 532,49 Calculé : CE 38,4 H% 3,2 S% 21,0 S% 12,0 Trouvé : 38,3 3,2 20,4 12,1 SPECTRE R.M.N. /(CD3)2SO p.p.m. 1,98 : 4,18 (triplet) : =N-O-CH2- J=5 Hz 6,76 : proton en 5 du thiazole. EXEMPLE 14 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazole-4yl)2-(2-amino éthoxy/imino/acétylamino cèph 3-ème 4-carboxylique isomere syn. STADE A : Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-/2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/2-aminoéthoxy/imino/acétyl amino ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On mélange 0,752 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-/2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/2-azido éthoxy/imino/acêtyl amino ceph 3-ème 4-carboxylique préparé dans l'exemple 12, 4 ml de diméthylformamide et 0,7 ml de triéthylamine anhydre. L'hy- drogène sulfuré est introduit dans le mélange par barbotage durant 15 minutes. On ajoute 40 ml d'eau puis 0,7 ml d'aci- de acétique. On essore et obtient 0,707 g de produit brut STADE B : Acide 3 acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol4-yl)2-(2-amino éthoxy/imino/acétylamino cèph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On chauffe 15 minutes à 50 C. 1,054 g du produit obtenu précédemment dans 5 ml d'acide formique à 70%. On essore le triphényl carbinol formé et concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu sec est repris par l'eau , on élimine un insoluble. Le filtrat concentré à sec est repris par de l'é- thanol. On délite, essore et obtient 0,125 g d'acide. EXEMPLE 15 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2-amino thiazol 4-yl)2-/2-/amino éthoxy/imino acétyl amino cèph 3-ème-4-carboxylique isomère syn. On dissout dans 0,2 ml d'une solution molaire de bicarbonate de sodium, le produit obtenu à l'exemple 14. On ajoute doucement 0,4 ml d'éthanol, essore l'insoluble et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris à l'éthanol, délité. On essore et obtient 0,047 g du sel attendu. EXEMPLE 16 : Acide 3-/(1-méthyl 1H-tétrazol 5-yl)thiométhyl/ 7-//2-(2-aminothiazol 4-yl)2-/(2-azido éthoxy)imino/acétyl/ amino/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. STADE A : Acide 3-/(1-méthyl 1H-tétrazol- 5-yl)thiométhy /7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/(2-azido éthoxy)imino/ acétyl/amino/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On agite 15 minutes à température ambiante 0,652 g d'acide 7-amino 3-/(1-méthyl tétrazol 5-yl)thio méthyl/cèph 3-ème 4-carboxylique, 6,5 ml de chlorure de méthylène et 0,56 ml de triéthyiamîne. On ajoute 1,29 g de a-/(2-azido ethoxy)imino /2-/(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétate de 1-hydroxy 1H-benzotriazole préparé selon la technique décrite à l'exemple 12 stade B. On agite 20 heures à température ambiante. On ajoute 10 ml d'eau et 3 ml d'acide chlorhydrique 2N. On décante, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 5 ml d'acétate d'éthyle puis ajoute 10 ml d'éther éthylique. On agite une demie heure à température ambulante, essore et obtient 1,416g de produit brut. STADE B : Acide 3-/(1-méthyl 1H-tétrazol 5-yl)thiométhyl /7-//2-(2-aminothiazol 4-yl)2-/(2-azido éthoxy)imino/acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On agite 15 minutes à 500C. 1,336 g du produit obtenu précédemment dans 7 ml d'acide formique. On essore le triphénylcarbinol formé et concentre à sec sous pression reduite le filtrat. Le résidu est repris par l'eau. On délite,essore et obtient 0,77 g de produit brut que l'on dissout dans un minimum de solution de bicarbonate de sodium à 10%. On ajoute 0,07 g de charbon actif. On essore, ajoute au filtrat de l'acide tormique jusqu'à pH2. On essore l'acide purifié et obtient 0,171 g du produit attendu. EXEMPLE 17: Sel de sodium de l'acide 3-/(1-méthyl 111-tétrazol 5-yl)thiométhyl/7-//2-(2-aminothiazol 4-yl)2-/(2-azido éthoxy) imino/acétylSamino/ceph-3-eme 4-carboxylique isomère syn. On dissout 0,162 g d'acide purifié obtenu à l'exemple 16 dans 0,3 ml d'une solution molaire de bicarbonate de sodium. On ajoute 1 ml d'éthanol, On essore un insoluble et concentre à sec sous pression reluite le filtrat. Le résidu est repris à l'éthanol. On délite, essore et obtient 0,09 g de sel de sodium. ANALYSE : C17H17O5N12S3Na : PM = 588,584 Calculé : C% 34,7 H% 2,9 N% 28,5 S% 16,3 Trouvé : 34,5 3,2 25,3 15,3 SPECTRE R.M.N. (CD3)250 p.p.m. 3,9 = N-CH3 6,76 proton en 5 du thiazole 9,35-9,48 : -CONH EXEMPLE 18 : Acide 3-/(1-méthyl 1H-tétrazol-5-yl)-thiométhyl/ 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)2-/(2-amino éthoxy)imino acétyl/ amino ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. STADE A : Acide 3-/(1-méthyl 1H-tétrazol 5-yl)thiométhyl /7-//2-(2-tritylamino-thiazol 4-yl)2-/(2-amino éthoxy)imino acétyl/amino/ceph 3-ème 4-carboxylique. On dissout 3,91 g du 3-//1-méthyl 1H-tétrazol S-yl)thiométhyl/7-//2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)2-//2-azido éthoxy/ imino/acétyl/amino/ceph 3-éme 4-carboxylate de sodium dans 39 ml de diméthylformamide. On ajoute lentement 20 ml d'eau puis 9,75 mi de triéthylamine. De l'hydrogène sulfuré est introduit, bulle à bulle, dans le mélange. Après 45 minutes, on ajoute 3,9 ml de triéthylamine et maintient le barbotage encore 15 minutes. On verse le mélange dans une solution à 100C. d'acide chlorhydrique dilué . Pendant 15 minutes on chauffe à 300C. sous agitation, puis refroidit, essore, lave le précipité jusqu'à neutralité, rince à l'éther éthylique et obtient 2g du produit attendu. Le 3-/(1-méthyl lH-tétrazol 5-yl) thiométhyl/7-//2-(2tritylamino thiazol 4-yl)2-//2-azido éthoxy/imino acétyl/amino /cèph 3-ème 4-carboxylate de sodium utilisé au départ de l'exemple a été préparé comme suit On agite une heure à température ambiante 8,47 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-(2-azido éthoxy)imino acétique isomère syn obtenu à l'exemple 12r 50 ml de chlorure de méthylène et 1,93 g de dicyclohexylcarbodiimide. On essore la dicyclohexylurée formée. Le filtrat est ajouté, en 20 minutes, à un mélange constitué par 3,07 g d'acide 3-/(1-méthyl lH-te- trazol 5-yl)thiométhyl 7-amino cèph 3-ème 4-carboxylique, 40ml de chlorure de méthylène anhydre et 3,9 ml de triéthylamine. On agite encore une heure et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 50 ml d'acétate d'éthyle à 20 C., acidifie par 0,2 ml d'acide acétique. On essore et lave le filtrat à l'acide chlorhydrique N puis à l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est sècheé et ramenée à un volume de 50 mi. On ajoute 1,7 ml de diéthylamine. Le sel-de l'acide de départ cristallise, on l'essore. Puis on précipite le filtrat par 115 ml d'éther isopropylique. On essore et obtient 7,62 g de sel de diéthylamine.On reprend 5,9 g de celui-ci, le dissout sous agitation dans un mélange de 60 ml d'eau, 60 ml de chlorure de méthylène et 3,5 ml d'acide chlorhydrique 2N. On décante et lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 20 mi d'éther isopropylique, essore et obtient 5,6 g d'acide libre. Ce dernier est dissout dans un mélange de 9,5 ml de méthanol et 6,7 ml de solution méthano- lique 1M d'acétate de sodium. On précipite le sel de sodium par 27 ml d'isopropanol à 25% d'éthanol puis dilue par 270 ml d'isopropanol. On obtient 4,21 g du produit attendu. STADE B : Acide 3/(1-méthyl 1H-tétrazol 5-yl)thiométhyl/ 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl)2-/(2-amino éthoxy)imino-acétyl/ amino/ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On chauffe à 40-45 C. sous agitation, 2 g du produit obtenu précédemment et 5 ml d'acide formique. On ajoute 5 ml d'eau et maintient la température durant 15 minutes. On refroidit, essore le triphénylcarbinol formé et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. On reprend le résidu par 10 ml d'éthanol , délite, essore, rince à l'éthanol puis à l'éther éthylique et obtient 1,36 g de produit brut que l'on reprend par 15 ml d'acide chlorhydrique 2N. On essore l'insoluble. Le filtrat est ensuite ramené à pH4 avec 3 mi d'une solution aqueuse d'acétate de lithium 1M puis avec une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium. On essore et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris par 30 mi d'éthanol, délité et essoré. On obtient 515 mg de produit désiré. Dans les liqueurs mères on en récupère 133 mg. Les deux produits sont traités à nouveau de la méme manière que précé- demment. On isole ainsi 430 mg de produit blanc. SPECTRE R.M.N. (CD3)2S0 p.p.m. 6,86 proton en 5 du thiazole EXEMPLE 19 : Trifluoro acétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7- //2-(2-amino thiazol-4-yl)2-/(2-iodoéthoxy)imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. STADE A ; Ester de benzhydryle de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(2-iodoéthoxy) imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On introduit sous atmosphère inerte 1,28 g de l'acide 2 (2-iodo éthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique i somère syn solvaté au dichloroéthane (soit en réalité 1,09 g de produit pur) et 1,45 g de l'ester de benzhydryle de 1!aci- de 7-amino céphalosporanique dans 22 cm3 de chlorure de méthy lène anhydre. On met dans un bain de glace et introduit, goutte à goutte, 5 cm3 d'une solution 0,5M (soit 103g/litre) de dicyclohexylcarbodiimide dans le chlorure de méthylène. On agite à 0 ,+ 50C. pendant une heure trente puis une heure à 250C. On essore la dicyclohexylurée qui a précipité, la rince au chlorure de méthylène et évapore à sec le filtrat et les liquides de lavage à une température inférieure à 400C.,sous pression réduite. On obtient 2,98 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant à laide d'un mélange chlorure de méthy lène-acétate d'éthyle (92-8). On recueille 1,12 g de produit blanc. SPECTRE U.V. (Ethanol N acide chlorhydrique) 10 max = 269 mm E11= 209 SPECTRE I.R. (chloroforme) = B-lactame : 1791 cm-1 ; C=N-OR ; 1042 cm-1; C=C ; 1638 cm-1 SPECTRE DE R.M.N. (CDC13) : proton en 5 du thiazole:6,75 p.ym. STADE B : Trifluoro acétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-/(2-iodoéthoxy)imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On introduit 960 mg de produit obtenu au stade A dans 10 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On agite 3 minutes à température ambiante, refroidit une minute dans un bain de glace puis précipite par addition de 100 cm3 d'éther isopropylique glacé. On agite 10 minutes à température ambiante, essore le précipité, le rince à l'éther isopropylique puis à l'é- ther sulturique, seche sous pression réduite et obtient 460mg de produit attendu F &num; 2140C. ANALYSE : C 1718N5O7SI, CF3CO2H Calculé : N% 9,87 S% 9,04 Trouvé : 9,7 9,2 SPECTRE U.V. (Ethanol; N acide chlorhydrique) 10 max: 262 nm E11 = 290 SPECTRE R.N.N. /(CD3)2SO/ : proton en 5 du thiazole: 6,83 p.p.m. L'acide 2-(2-iodoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4 -yl)acetique isomère syn utilise au départ de l'exemple 20 a été préparé comme suit: a) 2-(2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn. On introduit 6 g de 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylami- no thiazol-4-yl)acétate d'éthyle isomère syn préparé à 1'exem- pie 1 dans 60 cm3 de méthylbthylcétone et 2,141 g d'iodure de sodium. On porte au reflux une heure et 10 minutes. On évapo- re sous pression réduite. Reprend le résidu par 120 cm3 de chlorure de méthylène et le lave par cinq fois dans 40 cm3 d'eau. Chaque lavage est réextrait par 2 cm3 de chlorure de méthylène, la phase organique est sèchée et évaporée à sec. La résine obtenue est additionnée d'éther. On sèche sous pression réduite et obtient 6,22 g de produit. F=110 C. b) Acide 2-(2-iodoéthoxyimino)2-(2-tritylamino-thiazol4-yl)acétique isomère syn. On introduit sous atmosphère inerte 6,7 g d'ester éthylique préparé au stade a) dans 5,5 cm3 de dioxanne et 44 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 5,5cm3 d'une solution 2N de soude. On ajoute 7 cm3 d'éthanol absolu, agite une nuit à température ambiante, essore le sel de sodium formé. On rince deux fois avec 3 cm3 d'un mélange éthanol-dioxanne 4-1, puis empate à l'éther. On traite le produit obtenu en ampoule à décanter avec 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de chloroforme. On ajuste à pH2 avec de l'acide chlorhydrique normal. On décante la phase organique, la lave par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore sous pression réduite.La résine obtenue est dissoute à 400C. dans 35 cm3 de dichloroéthane,on amorce la cristallisation, laisse à température ambiante pendant 72 heures, essore le précipité formé, rince, sèche et obtient 5,4 g de produit blanc solvaté au dichloroéthane (soit 4,61 g de produit pur) F = 161 C. ANALYSE : C26H2203N35I = 583,35 Calculé : N% 6,16 SZ 4,70 Trouve : 5,9 4,8 SPECTRE U.V. (Ethanol, N acide chlorhydrique) 278 nm E1=235 10 SPECTRE R.M.N. (CDCl3) : proton en S du thiazole : 6,58ppm. EXEMPLE 20 : Sel double (iodure et trifluoroacétate) de N-/2 -///2-//2-carboxy 3-méthyl 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo/4.2.0/ oct-2-en 7-yl/amino/1-(2-amino thiazol-4-yl)2-oxo-éthyl/imino /oxy/éthyl pyridinium isomère syn. STADE A : Ester de benzhydryle de l'acide 3-méthyl 7-// 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(2-bromoéthoxy)imino/acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On introduit sous atmosphère inerte 536 mg d'acide 2-(2 -bromoéthoxyimino)2-(2-trityl thiazol-4-yl)acétique isomère svn, 380 mg d'ester de benzhydryle de l'acide 7-amino 3-desacétoxycéphalosporanique et 6 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. On refroidit au bain de glace et après 5 minutes ajoute 230 mg de dicyclohexylcarbodiimide et rince avec 2 cm3 de chlorure de méthylène. On maintient 2 heures à 00,+ 5 C, puis une heure à température ambiante. On essore, lave trois fois l'insoluble au chlorure de méthylène (on recueille 111 mg de produit). Le filtrat est amené à sec et on isole 1,02 g de résine. Ce produit est purifié camme suit: On le fixe sur 100 g de silice et élue par le mélange benzène-acétate d'éthyle 17-3. On recueille 548 mg de résine. Rf = 0,27-0,28 avec éluant précédent. SPECTRE R.M.N. proton en 5 du thiazole : 6,75 p.p.m. -aI -Br - triplet centre sur 3,58 p.p.m. J 7 Hz. STADE B : Iodure de N-/2-///2-//2-diphénylméthylcarboxy 3-méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4.2.0/oct-2-en 7-yl/amino/1-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)2-oxo-éthyl/imino/oxy/ éthyl pyridinium isomère syn. On introduit sous atmosphère inerte 500 mg de produit obtenu au stade A et 115 mg de iodhydrate de pyridine dans 5 cm3 de pyridine. On chauffe à 500C. pendant 15 heures puis évapore sous pression réduite à une température inférieure à 400 C. On reprend par du méthanol et évapore quatre fois de suite pour chasser la pyridine résiduelle. On sèche sous pression réduite et obtient 620 mg de produit brut. On purifie par chromatographie sur silice en éluant par un mélange chioroforme-méthanol 85-15. On recueille 348 mg de produit sous forme de résine. SPECTRE R.M.N. /(CD3)2SO/ proton en S du thiazole :6,81 p.p.m. STADE C : Sel double (iodure et trifluoroacétate)de N /2-///2-//2-carboxy 3-méthyl 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 7-yl/amino/1-(2-amino thiazol-4-yl)2-oxo éthyl/imino /oxy/éthyl/pyridinium isomère syn. On introduit 300 mg de produit obtenu au stade B, puis ajoute 3 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. La solution est agitée 3 minutes à température ambiante et refroidie 20 secondes dans un bain de glace. On précipite par 40 cm3 d'un mélange (1-1) d'éther isopropylique et d'essence B (point d'ebullition compris entre 65 et 750C.) glacé. On essore le précipité obtenu, le rince à l'éther isopropylique puis à l'éther sulfurique et sèche. On obtient 152 mg d'une poudre F &num; 2220C. Rf = 0,05 (acide acétique-acétate dlethyle-eau-70-35-10) SPECTRE U.V. (Ethanol; N acide chlorhydrique) 10 max.= 260 nm E1 = 355 SPECTRE I.R. ss-lactame 1768 cm-1 O=N-OR 1038 cm-1 SPECTRE R.M.N./(CD3)2SO/ :proton en 5 du thiazole=6,76 p.p.m. EXEMPLE 21 : Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl)2-/(2-diméthylamino éthoxy)imino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn Stade A : Iodhydrate de l'acide 2-(2-diméthylaminoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn. On agite à température ambiante, 3 heures environ un mé- lange de 120 cm3 de chloroforme et de diméthylamine (9:1) et de 10 g d'acide 2-(-2-iodoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol -4-yl)acétique isomère syn. On évapore à sec sans dépasser 40 C. et reprend par 100 cm3 d'ether isopropylique, on triture, agite 15 minutes à tem pérature ambiante, essore, rince. On reprend par 50 cm3 d'acé- tone,porte S minutes au reflux puis essore à température ambiante, sèche et évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 9 ,33 g de produit que l'on reprend par 46 cm3 d'eau, agite puis essore et rince. On reprend par 80 cm3 d'acétone, agite, essore et seche sous pression réduite. F = 208-2100C. (décomposition) SPECTRE R.M.N. (D20 + C5D5N) ; p.p.m. Triplet centré sur 4,55 1= S Hz : =N-O-CH#- singulet à 6,98 : proton en 5 du thiazole singulet à 7,33 : -C(Ph)3 SPECTRE U.V. (Ethanol, N acide chlorhydrique) 10 infl. 270 nm E11 = 271 max. 275 nm E1 = 280 # = 14000 infl. 284 nm E1 = 260 STADE B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(2-diméthylamino éthoxy)imino acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle isomère syn. On dissout 1 g d'acide prepare au stade A dans un mélange de 15 cm3 de chloroforme et 1,5 cm3 de méthanol et ajoute 304 mg de chlorhydrate de triéthylamine. On chauffe 5 minutes à 60 C. puis évapore à sec. On reprend dans 15 cm3 de chloroforme, amène à 00-+ 5 C. à l'aide d'un bain de glace et ajoute, goutte à goutte, 2 cm3 d'une solution de chlorure de pivaloyle préparée en complétant à 10 cm3 par du chloroforme i,25 g de chlorure de pivaloyle. On laisse remonter à température ambiante. Au bout de deux heures, on rajoute 1,1 g de 7-amino céphalosporanate de benzhydryle. Au bout de une heure trente on evapore à sec et chromatographie sur silice en gluant par du chloroforme à 5% de métha nol. On obtient 430 mg de produit attendu. STADE C : Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7 //2-(2-amino thiazol-4-yl)2-/(2-diméthylaminoéthoxy)imino acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On agite un mélange de 100 mg de produit obtenu au stade B, dans I cm3 d'acide trifluoroacétique pendant 3 minutes, à température ambiante. On fait précipiter à l'éther, reprend par 0,2 cm3 de méthanol, fait de nouveau précipite avec 2cm3 d'éther. On empâte auchloroforme puis essore, rince au chloroforme puis à l'éther. On obtient 40 mg de produit attendu. F = 230 C. SPECTRE R.M.N. /(CD3)2SO/ p.p.m. singulet à 6,8 : proton en 5 du thiazole SPECTRE U.V. Ethanol max. 234 nm E11= 305 = 15600 infl. 254 nm E11 = 247 # = 12650 infl.296 nm E1= 103 # = 5300 Ethanol; N acide chlorhydrique 10 max.: 260 nm E11= 279 # = 14300 infl. 276 nm E1 243 EXEMPLE 22 :On a réalisé des préparations pour injection de formules: A.- Le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 2-/(2-bromoéthoxy)imino/2-(2-amino thiazol 4-yl) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn........................................... 500 mg - Excipient aqueux st6rile q.s.p.............. 5 cm3 B.- L'acide 3-//(1-méthyl 1,2,3,4-tétrazol-S-yl) thio/méthyl/7-//2-/ (2-amino éthoxy)imino/2-(2 amino thiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4 carboxylique isomère syn..................... 500 mg - Excipient aqueux stériel q.s.p............. 5 cm3 C.- Le trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-/(2-iodoéthoxy)imino/2-(2-amino thiazol 4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.................................. 500 mg - Excipient aqueux stériel q.s.p............. 5 cm3 EXEMPLE 23 : On a réalisé des gélules répondant à la formule: - Acide 3-1/ (1-méthyl 1,2,3,4-tétrazol-5-yl)thio/ methyl/7-//2-/(2-amino éthoxy) imino/2- (2-amino thiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxy lique isomère syn............................ 250 mg - Excipient q.s.p. une gelule terminée à ......... 400 mg - ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L' INVENTION Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide On prépare une série de tubes dans lesquels on répartît une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étu- dier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérien- ne.Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37 C., l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en g/cm3. Les résultats suivants ont été obtenus : PRODUIT. DE L'EXEMPLE 2 C.M.I. en g/ml SOUCHES 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sens. 0,5 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résist. 1 1 Staphylococcus aureus exp.N 54 146........ 1 1 Streptococcus pyogènes A 561............. #0,02 #0,02 Streptococcus faecalis 5 432............. 2 10 Streptococcus faecalis 99 F 74........... 10 > 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633.............. 0,2 1 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637................................ 1 1 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303............................... 0,2 0,2 Escherichia Coli Exp. TO26B6.............. 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D.................... 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145......... 0,2 0,5 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen tamycine.................................. 2 2 Proteus mirabilis (indol-) A 235.......... 0,2 0,2 Salmonella typhimurium 420 ............... 1 2 Enterobacter cloacae 681.................. 5 10 Providencia Du 48 ........................ 5 5 Serratia Résistant Gentamycine 2 532...... 5 5 PRODUIT DE L'EXEMPLE 4 C.M.I. en g/ml SOURCHES 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sens. 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résist. 1 1 Staphylococcus aureus exp.N 54 146....... 1 1 Streptococcus pyogènes A 561............. #0,02 #0,02 Streptococcus faecalis 5 432............. 2 20 Streptococcus faecalis 99 F 74........... 10 10 Bacillus subtilis ATCC 6 633.............. 0,5 0,5 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ............................... 2 2 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 .............................. 1 1 Escherichia Coli Exp. TO26B6.............. 2 3 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D.................... 1 2 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145......... 1 1 Kelbsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen tamycine.................................. 10 10 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ......... 1 1 Salmonella typhimurium 420 ............... 2 3 Providencia Du 48......................... 20 20 Serratia Résistant Gentamycine 2 532...... 10 10 PRODUIT DE L'EXEMPLE 6 C.M.I. en g/ml SOUCHES 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sens. 2 2 Staphylococcus aureux UC 1 128 Pen-Résist. 2 2 Staphylococcus aureus exp. n 54 146....... 2 2 Streptococcus pyogènes A 561 ............ #0,02 #0,02 Streptococcus faecalis 5 432 ............ 3 > 40 Streptococcus faecalis 99 F 74........... 10 > 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633.............. 1 1 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637................................ 2 2 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303............................... 1 2 Escherichia Coli Exp.TO26B6............... 2 2 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D.................... 1 2 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145......... 1 1 Kelbsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen tamycine.................................. 5 5 Proteus mirabilis (indol-) A 235.......... 0,5 0,5 Salmonella typhimurium 420 ............... 2 2 Providencia Du 48......................... 40 40 Serratia Résistant Gentamycine 2 532...... 10 10 PRODUIT DE L'EXEMPLE 8 C.M.I. en g/ml SOUCHES 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sens. 0,5 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résist. 1 1 Staphylococcus aureus exp.n 5 146 ........ 1 1 Streptococcus pyogènes A 561 ............. #0,02 #0,02 Bacillus subtillis ATCC 6 633 ............ 1 2 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ............................... 3 3 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303............................... 1 1 Escherichia Coli Exp. TO26B6.............. 2 2 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D ................... 2 2 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ........ 1 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen tamycine.................................. 10 10 Proteus mirabilis (indol-) A 235.......... 1 1 Salmonella typhimurium 420................ 2 2 Enterobacter cloacae 681 ................. 20 40 Providencia Du 48 ........................ 10 20 Serratia Résistant Gentamycine 2 532...... 5 5 PRODUIT DE L'EXEMPLE 10 C.M.I. en g/ml SOUCHES 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sens. 2 2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résist. 2 2 Staphylococcus aureus exp.n 54 146 ....... 2 2 Streptococcus pyogènes A 561.............. 0,05 0,05 Bacillus subtilis ATCC 6 633.............. 1 1 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637................................ 5 5 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303............................... 2 2 Escherichia Coli Exp. TO26B6.............. 3 3 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D.................... 3 3 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145......... 1 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen tamycine.................................. 20 20 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ......... 2 2 Salmonella typhimurium 420................ 3 5 Providencia DU 48 ........................ 20 20 Serratia Résistant Gentamycine 2 532...... 5 10 PRODUIT DE L'EXEMPLE 11 C.M.I. en g/ml SOUCHES 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 536 Pen-Sens. 2 2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résist. 2 2 Staphylococcus aureus exp. n 54 146....... 2 2 Streptococcus pyogènes A 561 ............. #0,02 #0,02 Streptococcus faecalis 5 432.............. 3 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633.............. 2 3 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ............................... 3 3 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 .............................. 3 3 Escherichia Coli Exp. TO26B6.............. 2 2 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D.................... 2 2 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145......... 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen tamycine.................................. 10 10 Proteus mirabilis (indol-) A 235.......... 1 1 Salmonella typhimurium 420 ............... 2 2 Providencia Du 48 ........................ 20 20 Serratia Résistant Gentamycine 2.532...... 3 5 PRODUIT DE L'Ei4PLE 13 C.M.I. en g/ml SOUCHES 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sens. 2 2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résist. 2 2 Staphylococcus aureus exp.n 54 146....... 2 2 Streptococcus pyogènes A 561.............. 0,05 0,05 Streptococcus faecalis 5 432.............. 3 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633.............. 2 2 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ............................... 1 2 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 .............................. 0,5 0,5 Escherichia Coli Exp. TO26B6.............. 1 1 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D.................... 1 1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145......... 0,1 0,5 Kelbsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen tamycine.................................. 2 3 Proteus mirabilis (indol-) A 235.......... 0,2 0,2 Salmonella typhimurium 420................ 1 1 Providencia Du 48......................... 5 5 Serratia Résistant Gentamycine 2 532...... 2 3 PRODUIT DE- L'EXEMPLE 17 C.M.I. en g/ml SOUCHES 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sens. 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résist. 1 1 Staphylococcus aureus exp. n 54 146....... 1 1 Streptococcus pyogènes A 561.............. 0,05 0,05 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ............. 1 2 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ............................... 2 2 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 .............................. 0,5 0,5 Escherichia Coli Exp. TO26B6.............. 1 1 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D.................... 2 2 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145......... 0,05 0,05 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen tamycine.................................. 3 3 Proteus mirabilis (indol-) A 235.......... 0,5 0,5 Salmonella typhimurium 420................ 3 3 Enterobacter cloacae 681 ................. 10 20 Providencia Du 48 ........................ 10 10 Serratia Résistant Gentamycine 2 532...... 2 3 PRODUIT DE L'EXEMPLE 18 C.M.I. en g/ml SOUCHES 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sens. 2 3 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résist. 3 5 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 ...... 3 5 Streptococcus pyogènes A 561 ............. #0,02 #0,02 Streptococcus faecalis 5 432 ............. 2 40 Streptococcus faecalis 99 F 74............ 40 > 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633.............. 1 2 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ............................... 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 .............................. 0,1 0,1 Escherichia Coli Exp. TO26B6.............. 0,2 0,5 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D ................... 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145......... 0,05 0,05 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen tamycine.................................. 2 2 Proteus numbilis (indol+) A 232........... 1 2 Proteus mirabilis (indol-) A 235.......... 0,2 1 Salmonella typhimurium 420 ............... 0,2 0,5 Enterobacter cloacae 681.................. 2 3 Providencia Du 48......................... 2 3 Serratia Résistant Gentamycine 2 532...... 1 1 PRODUIT DE L'EXEMPLE 19 C.M.I. en g/ml SOUCHES 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sens. 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résist. 1 2 Staphylococcus aureus exp.n 54 146 ...... 1 1 Streptococcus pyogènes A 561 ............. #0,02 #0,02 Streptococcus faecalis 5 432.............. 2 10 Bacillus subtilis ATCC 6 633.............. 1 5 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ............................... 3 5 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 .............................. 0,5 0,5 Escherichia Coli Exp. TO26B6.............. 2 2 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D.................... 2 2 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ........ 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen tamycine.................................. 5 5 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ......... 0,5 0,5 Salmonella typhimurium 420 ............... 1 1 Providencia Du 48 ........................ 10 10 Serratia Résistant Gentamycine 2 532...... 10 10 PRODUIT DE L'EXEMPLE 20 C.M.I. en g/ml SOUCHES 24H 48H Streptococcus pyogènes A 561.......... 0,05 0,1 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ............................ 2 3 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ........................... 1 1 Escherichia Coli Exp. TO26B6........... 2 2 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D................. 3 3 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145...... 1 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen tamycine............................... 5 10 Proteus mirabilis (indol-) A 235....... 1 1 Salmonella typhimurium 420 ............ 3 5 Providencia Du 48 ..................... 5 5 Serratia Résistant Gentamycine 2 532... 20 20 PRODUIT DE L'EXEMPLE 21 C.M.I. en g/ml SOUCHES 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sens. 10 10 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résist. 5 10 Staphylococcus aureus exp. n 54 146...... 10 10 Streptococcus pyogènes A 561 ............. 0,02 0,02 Bacillus subtilis ATCC 6 633.............. 2 2 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ............................... 1 1 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303............................... 0,05 0,1 Escherichia Coli Exp. TO26B6.............. 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D.................... 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145......... 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen tamycine.................................. 2 2 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ......... 0,2 0,2 Proteus mirabilis (indol+) A 232 ......... 5 5 Salmonella typhimurium 420................ 0,5 1 Enterobacter cloacae 681 ................. 20 20 Providencia Du 48 ........................ 3 3 Serratia Résistant Gentamycine 2 532...... 1 2 REVENDICATIONS 1) les produits de formule générale (VIM) dans laquelle R16 représente un groupement protecteur du radical amino, n' représente un entier de 1 à 4 et Rar représente un radical phényle ou un radical hétérocycli que aromatique à 5 ou 6 chainons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocyclique étant, éventuellement, substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou nitrile. 2) Les produits de formule (VIM) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R16 est choisi ~~~~~~~~~~~~~~~ dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle. D) Les produits tels que définis a l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans lesquelles R16 représente un radical trityle. 4) Les produits de formule 5) Procédé de préparation des produits de formule générale (VIN) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (VIII) dans laquelle R16 représente un groupement de protection du radical amino et n' représente un entier de 1 à 4 et Hal représente un atome d'halogène, par un produit de formule Rar-SH dans laquelle Rar a la signification indiquée à la revendication 1 pour obtenir un produit de formule (VIM)