FR 2550192 A1 19850208 FR 8312824 A 19830803 2550 1 92 Nouveaux dérivés de la benzimidazine à activité antimicrobienne leur procédé de préparation, leur utilisation en tant que médicaments désinfectants ou conservateurs. La présente invention concerne des nouveaux dérivés de la benzamidine répondant à la formule générale suivante: NH X A OH () NH 2 dans laquelle: A représente une chaîne alkyle droite ou ramifiée comprenant de 3 à 10 atomes de carbone; X représente l'atome d'oxygène ou une liaison directe. Lorsque X représente une liaison directe, la benza15 midine est située en para par rapport au groupement alkanol. La présente invention comprend également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés (I). Ces composés présentent une activité antimicrobienne, ils peuvent notamment être utilisés comme médicaments antiseptiques 20 à usage humain ou vétérinaire ou compe désinfectants sur des surfaces externes inertes Ils peuvent également être utilisés comme conservateurs pour des produits à utilisation externe. Les composés selon l'invention sont préparés à partir des nitrophénylalkanols ou des nitrophénoxyalkanols (IV) Par 25 hydrogénation catalytique, on obtient les dérivés de l'aniline correspondants (V), puis par addition du nitrite de sodium, en milieu acide, les diazonium L'action du cyanure cuivreux conduit ensuite, par la réaction de Sandmeyer, aux dérivés du benzonitrile (VI) Enfin les amidines (I) sont synthétisées par une réaction con30 nue en elle-même qui comprend la formation intermédiaire d'un iminoester. a AOH a 011 (II) X N O 2 / (III) NO (IV)XAOH NO, (IV) v NH()XAOH (y) X XAOH CH 4, (VI) (I) Lorsque X représente une liaison directe, on prépare le nitrophénylalkanol (IV) à partir du phénylalkanol (II) Au préa10 lable, on protège le groupement hydroxyle par acétylation au moyen du chlorure d'acétyle Après la nitration par l'acide nitrique fumant, l'alcool est libéré par action du méthanol chlorhydrique. Les phénylalkanols (II) sont accessibles commercialement lorsqu'il s'agit d'alcools linéaires Sinon, ils peuvent être préparés par diverses méthodes Par exemple, les phénylalcools secondaires sont préparés à partir du phénylacétaldéhyde par action d'un dérivé magnésien suivi d'une hydrolyse: H -5 CH 2 1 /R 1 Mg Br C 6 H 5 CH 2 CH O 2 /H 20 (II') R 1:alkyle de 1 à Les phénylalkanols à partir du cyanure de benzyle: 1 / Na H C 6 H 5 CH 2 CN 2/ R 1 Br C 6 H 5 CH CH R 1 2, H-P OH 8 carbones ramifiés primaires sont obtenus R il C 6 H 5 CN 6 15 R 1 G l 1/ OH, glycol R 4 >C H -C CO H 6 5 C 2 R 1 2 / H+ (VII) 25501 92 1 / SOC 12 1 2 C 6 H 5 C Co 2 Et / C 2 H 5 OH 2 /25 Ri pyridine 1 (VIII) hydrure mixe, 6 C 65 C 2-CH OH R hydrure mixtep GH H O R 1 (II") Après avoir fait réagir l'hydrure de sodium en milieu anhydre, on peut additionner un halogénure d'alkyle, par 10 exemple le bromure, pour obtenir un phényl acétonitrile dialkylé symétrique La transformation de ce composé en acide s'effectue par action d'une base en milieu alcoolique, suivie d'une acidification. L'action du chlorure de thionyle puis de l'alcool éthylique en milieu anhydre en présence d'un catalyseur, par exemple 15 la pyridine ou la diméthylaminopyridine, permet d'obtenir l'ester éthylique (VII) On prépare ensuite l'alcool correspondant (II") par réduction à l'aide d'un hydrure mixte dans un solvant anhydre. Lorsque X représente l'oxygène, on prépare le nitrophénoxyalkanol (IV) à partir du nitrophénol (III) L'action sur (III) 20 d'un dihalogénure d'alkyle en milieu basique permet d'obtenir un halogénure de nitrophénoxyalkyle (IX) Ce produit est acétylé en milieu acide puis (IV) est libéré par saponification. (Hal)2 A OH à O OA Hal OHNO 2 (III) NO 2 (IX) CH 3 COO Na G 3 OH X t O, -OAOCOCH 3 > (IV) 3 NCH COOH 2 (X) 3 NO 2 (X) 4 2550192 Les exemples suivant illustrent l'invention sans toutefois la limiter Lorsque le produit obtenu est sous forme d'huile, il est caractérisé par son spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) Celui-ci est enregistré à 60 M Iz dans le deutéro5 chloroforme, en prenant comme étalon interne l'hexaméthyldisiloxane. Pour décrire le spectre, les abréviations suivantes sont utilisées: S: singulet D:doublet T: triplet Q: quadruplet M: multiplet J constante de couplage. EXEMPLE 1 Chlorhyded'(hydroxy-3 po P 2 py 12:4 _benzamidine SR 41326 A. a) -(Nitro-4 phényl)-3 propanol-l. A 171,5 g de phényl-3 propanol-l, on ajoute en une heure sous agitation, 95 ml de chlorure d'acétyle On chauffe 2 h à reflux l'acide chlorhydrique qui se dégage et l'excès de chlorure d'acétyle sont éliminés Lorsque le milieu réactionnel est revenu à la température ambiante, on le verse goutte à goutte, en agitant, sur 800 ml d'acide nitrique fumant (d = 1,49) refroidi à 25 C, l'addition dure 1 h pendant laquelle la température est maintenue entre 15 O C et 20 O C On verse ensuite sur 1,5 1 d'eau additionnée 25 de glace pilée puis on extrait 3 fois à l'éther, lave 3 fois à l'eau, 3 fois avec une solution de carbonate de sodium à 10 %, puis 3 fois à l'eau Les phases éthérées sont séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous pression réduite Le résidu est repris dans 800 ml de méthanol puis on fait barboter de l'acide chlorhydrique 30 gazeux 1 h à O C, on chauffe ensuite pendant 14 h à reflux Après évaporation du solvant, on reprend dans le mélange eau-éther, décante la phase aqueuse, lave 2 fois à l'eau, 3 fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis 3 fois à l'eau; la phase éthérée est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée A sec sous pression réduite. 2550 1 92 On obtient 259 g d'une huile orangée que l'on purifie par chromatographie sur 3 kg de gel de silice dans le chloroforme; on récupère 218 g d'huile orangée; Rendement 95 %. b) -(hydroxy-3 propyl)-4, aniline. 218 g de (nitro-4 phényl)-3 propanol-l sont dissous dans 500 ml de méthanol,on ajoute 10 g de palladium à 10 % 7 sur charbon préalablement humectés avec 10 ml d'eau. L'hydrogénation s'effectue sous une pression de 40 bars et sous agitation, elle dure 1 h 30 On filtre ensuite sur 10 Célite, rince au méthanol, évapore à sec sous pression réduite pour obtenir 168 g d'une huile marron Celle-ci est purifiée par 3 chromatographies successives sur 6 kg d'alumine au total, en utilisant le dichlorométhane comme éluant On obtient 49,2 g d'une poudre marron clair; Fc = 43-45 C; Rendement: 27 %. c) -(hydroxy-3 propyl)-4 benzonitrile. 49,07 g du produit obtenu précédemment sont versés dans 87 ml d'acide chlorhydrique concentré additionné de 400 g de glace pilée En maintenant la température entre O C et 5 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 23,15 g de nitrite de sodium 20 dans 80 ml d'eau puis, après 10 min d'agitation, on neutralise avec 300 ml de solution à 10 % de carbonate de sodium. On prépare par ailleurs une solution de cyanure cuivreux: 40,35 g de chlorure cuivreux sont mis en suspension dans ml d'eau, on ajoute une solution de 54 g de cyanure de sodium 25 dans 80 ml d'eau On observe un dégagement de chaleur, le chlorure cuivreux se dissout, la solution est décolorée A cette solution refroidie à O C et additionnée de 200 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte pendant 40 min en agitant violemment la solution de diazonium refroidie à O C Après 40 min d'agitation supplémentaire, 30 on laisse revenir à température ambiante, sous agitation, puis on chauffe à 50 C sans agiter et on ramène à température ambiante. On extrait 3 fois à l'éther, lave 2 fois à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium Les phases éthérées sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec 35 sous pression réduite On obtient 51 g d'une huile marron foncé Celleci est purifiée par chromatographie sur 1 500 g de gel de silice, 2 5 5 0 1 9 2 la colonne est préparée dans du toluène et l'éluant est un mélange toluène-éther ( 9/1 en volume) On obtient 41,6 g de produit pur sous forme d'huile rouge; Rendement 79 %. Le produit est caractérisé par son spectre de RMN: 2 H entre 1,7 et 2,2 ppm (M, -CH 2-CH 2-CH 2-OH) 1 H à 2,4 ppm (S, -OH) 2 H à 2,8 ppm (T, J = 7 Hz, CN-C 6 H 4-CH 2-CH 2) 2 H à 3,6 ppm (T, J = 6 Hz, -CH 2-CH 2-OH) 10 2 H à 7,3 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CH 2) 2 H à 7,6 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CN) d) -chlorhydrate d'(hydroxy-3 propyl)-4 phényl formimidate d'éthyle. ,6 g du produit obtenu précédemment sont dissous 15 dans 300 ml d'alcool absolu, on fait barboter l'acide chlorhydrique gazeux à O C pendant 5 h puis on laisse reposer 24 h à température ambiante, les solvants sont évaporés à sec sous pression réduite et le résidu est précipité dans 1 litre d'éther On laisse sous agitation pendant 1 h à O C puis on filtre, lave à l'éther et sèche sous 20 vide au dessiccateur suranhydride phosphorique On obtient 40 g d'une poudre rose; Fk = 104-105 C avec décomposition; Rendement 86 %. e) SR 41326 A. g du produit précédemment obtenu sont dissous dans 400 ml d'alcool absolu On fait barboter de l'ammoniac gazeux à O C 25 pendant 5 h, puis on laisse à température ambiante sous agitation et on abandonne 48 h au repos Les solvants sont ensuite évaporés à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans 500 ml d'eau distillée On agite 1 h avec 450 ml de résine Amberlite IRA 400 sous forme acétate puis on filtre et lave 3 fois par 300 ml d'eau. 30 Les filtrats sont ensuite agités avec 400 ml de résine Bio-Rex 70 sous forme acide puis on filtre et lave 3 fois par 500 ml d'eau. L'élution de l'amidine de la résine est effectuée par des fractions de 500 ml d'acide chlorhydrique à 5 % dans l'eau On évapore ensuite le solvant sous pression réduite, on obtient des cristaux jaunes que l'on reprend dans l'alcool puis on évapore l'alcool ( 3 fois) Le résidu est repris dans 1 1 d'éther et trituré à 2550 1 92 froid, on obtient une poudre jauns que l'on filtre, lave à l'éther et sèche sous vide au dessiccateur sur anhydride phosphorique On obtient 20, 1 g du produit attendu sous forme de poudre jauna clair; Fc = 195-205 C; Rendement 57 %. EXEMPLE 2 Chlorhydrate d'(hydroxy-2 butyl)-4 benzamidine CM 41092 A. a) phényl-l butanol-2. A 2,92 g de magnésium en tournures, on ajoute sous azote, goutte à goutte, à une vitesse suffisante pour maintenir un 10 léger reflux, une solution de 7,5 ml de bromure d'éthyle dans 50 ml d'éther anhydre Toujours sous azote, on agite pendant 2 h à température ambiante, puis on ajoute goutte à goutte 9,4 ml de phénylacétaldéhyde et on laisse 2 h à température ambiante sous agitation. On décompose ensuite sur 200 ml de chlorure d'am15 monium à 20 % refroidi à O C et on extrait 3 fois à l'éther Après 3 lavages à l'eau, les phases éthérées sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite On obtient 12,2 g d'une huile légèrement jaune. b) -(hydroxy-2 butyl)-4 benzonitrile. 20 En opérant comme dans l'exemple 1 a) on prépare ensuite le (nitro-4 phényl)-l butanol-2 caractérisé par son spectre de RMN: 3 H à 0,9 ppm 'T asymétrique, J = 7 Hz, -CH 3) 3 H entre 1,2 et 1,8 ppm (massif, -CH(OH)-CH 2-CH 3) 25 2 H entre 2,6 et 2,9 ppm (M, CN-C 6 H 4-CH 2) 1 H entre 3,4 et 3,9 ppm (M, CH 2-CH(OH)-CH 2) 2 H à 7,3 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CH 2) 2 H à 8,1 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CN) Puis on prépare, comme dans l'exemple 1 b) et c), 30 l'(hydroxy- 2 butyl)-4 benzonitrile également caractérisé par son spectre de RMN: 3 H à 0,8 ppm (T asymétrique, J= 6 Hz, -CH 2-CH 3) 2 H à 1,25 (Q, J = 6 Hz, CH(OH)-CH 2-CH 3) 2 H entre 2,5 et 2,8 ppm (M, CN-C 6 H 4-CH 2) 1 HT entre 3,2 et 3,8 ppm (M, CH 2-CH(OH)-CH 2) 1 H à 4,5 ppm (D, J = 6 Hz, - OH) 2 H à 7,4 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CH 2) 2 H à 7,7 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CN). c) -chlorhydrate d'(hydroxy-2 butyl)-4 formimidate d'éthyle. Préparé selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 d), ce produit est recristallisé dans un mélange éthanol-éther; Fc = 118-122 C avec décomposition. d) -CM 41092 A. Le produit attendu est préparé selon l'exemple 1 e) 10 Fc = 159-161 C, solvant de recristallisation: éthanol-éther. EXEMPLE 3 Chlorhydrate d'(hydroxy-2 di n-ropyl lll ethyl)-4 benzamidine SR 41946 A. a) di n-propyl-ll phényl acétonitrile. 15 On prépare une suspension de 52, 4 g d'hydrure de sodium dans 250 ml de diméthylformamide Sous azote et en maintenant une agitation mécanique, on ajoute 47 ml de cyanure de benzyle, après 35 min, on refroidit dans un bain de glace puis on ajoute très lentement 145 ml de bromure de n-propyle On maintient ensuite 20 l'agitation pendant 3 h à température ambiante. On verse sur 2 1 d'eau mélangée à de la glace puis on extrait 2 fois à l'éther, lave 3 fois à l'eau et sèche les phases éthérées sur sulfate de magnésium après évaporation de l'éther Le résidu est distillé sous vide; Eb = 72-80 C sous 0,01 mm Hg On 25 obtient 50,4 g d'une huile jaune; Rendement 63 %. b) -acide 1,1 di n-propyl phényl acétique. Dans 65 ml de glycol, on dissout 25,1 g du produit obtenu précédemment et on ajoute 15,5 g de potasse en pastilles. En chauffant sous agitation, on distille tout d'abord 2 ml d'eau, 30 puis on maintient le chauffage à reflux sous agitation pendant h et on verse 1, 5 1 d'eau additionnée de glace On extrait 2 fois à l'hexane, filtre la phase aqueuse sur Célite et acidifie à p H 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré Le précipité blanc formé est abandonné 48 h au réfrigérateur, filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans un mélange méthanol-eau ( 50-50 en volume) Les cristaux formés sont filtrés, lavés à l'eau et séchés sous vide. 2550 1 92 On obtient 18,75 g de cristaux blancs grisatres; Fc = 97-100 C; Rendement: 68 %. c) -di n-propyl-ll phényl acétate d'éthyle. La réaction suivante s'effectue sous azote A 8,8 g du produit précédent, on ajoute goutte à goutte et sous agitation 10 ml de chlorure de thionyle On maintient l'agitation 2 h à température ambiante puis on refroidit et extrait l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite On ajoute ensuite à O C, ml d'alcool absolu et 3,5 ml de pyridine anhydre, après 1 h d'agitation, on chauffe 15 h à reflux, puis on refroidit, évapore l'alcool et reprend dans un mélange eau-éther, on extrait 3 fois à l'éther, lave 2 fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, 1 fois à l'eau, 2 fois à l'acide chlorhydrique normal, puis 3 fois à l'eau Les phases éthérées sont ensuite séchées sur sulfate 15 de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient m: 9,82 g d'huile orangée; Rendement 99 % Le produit est caractérisé par son spectre de RMN: 13 H entre 0,6 et 1,4 ppm (massif, -C 02-C-CHCH 3, (-CH-CH -CH 3)2)) 2 2 CR 3, (H 2 -= 2 3 4 H entre 0,8 et 2,2 ppm (massif, (-CH 2-CH 2-CH 3)2) -Z 2 2 H 3)2 2 H à 4,1 ppm (Q, J = 7 Hz, -C 02-CH 2-CH 3) H à 7,3 ppm (S, H aromatique) . d) -di n-propyl-l,l phényl éthanol. 3,2 g d'hydrure d'aluminium-lithium sont mis en suspension dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, sous azote On 25 ajoute goutte à goutte, en maintenant un léger reflux, une solution de 9,8 g du produit obtenu en c) dans 50 ml de tétrahydrofuranne, puis on chauffe 4 h à reflux, toujours sous azote Après refroidissement, on décompose avec 10 ml d'eau et 100 ml d'acide sulfurique à 15 % On extrait 3 fois à l'éther, lave 3 fois à l'eau, les phases éthérées sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient 8,30 g d'huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur 250 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chloroforme-hexane ( 50-50 en volume) On recueille alors 35 7,91 g d'huile légèrement jaune; Rendement 97 % Le produit est caractérisé par son spectre de RI: H entre 0,5 et 1,8 ppm (massif, 14 H des chaînes aliphatiques + OH) 2 H à 3,7 ppm (S, -CH 2-OH) H à 7,25 ppm (S, H aromatiques) e) -SR 41946 A. On effectue ensuite les é tape S d e S y nth èse décrites a l'exemple 1 pour préparer le SR 41946 A; Fc = 110-115 C, solvant de recristallisation; mélange éthanol-éther. EXEMPLE 4 (hydroxy butyloxy 2-4 benzamidine: CM 40847 A. a) -(nitro-4 phénoxy)-l, bromo-4 butane. A une solution de nitro-4 phénol dans 275 ml d'eau, on ajoute 83 ml de dibromo-l,4 butane puis, goutte à goutte, 49,5 ml de soude 1 ON sous agitation On chauffe à reflux sous agitation pendant 24 h. Après refroidissement, on extrait 3 fois à l'éther, lave 6 fois à la soude normale, puis 3 fois à l'eau Les phases éthérées sont séchées sur sulfate de sodium et évaporées, on filtre l'insoluble Le filtrat est évaporé à sec et le résidu est tiré sous vide ( 0,05 mm Hg) Après trituration dans l'hexane, on obtient des 20 cristaux que l'on filtre, lave à l'hexane et sèche sous vide au dessiccateur. On obtient 75 g d'un produit piteux de couleur crème Rendement 55 %. b) -(nitro-4 phénoxy)-l acétyloxy-4 butane. 25 75 g du produit précédent sont dissous dans 80 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 45 g d'acétate de sodium anhydre, puis on chauffe à reflux pendant 15 haures sous agitation Le mélange réactionnel est versé sur 1 1 d'eau glacée additionnée de 500 ml d'éther et on neutralise à p H 7,5 par du carbonate de sodium solide Après 3 extractions à l'éther et 3 lavages à l'eau, les phases éthérées sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec, le résidu est tiré sous vide. On obtient m = 70 g d'une huile orangée; Rendement 100 %. c) -(nitro-4 phénoxy)-l butanol-4. g du produit obtenu précédemment sont mis en solution dans 300 ml de méthanol, on ajoute 30 ml de soude 1 ON puis on 2550 1 92 chauffe à reflux pendant 4 heures sous agitation Après avoir évaporé le méthanol, le résidu est repris dans un mélange eau-éther, on extrait 3 fois à l'éther, lave 3 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. Les phases éthérées sont ensuite séchées sur sulfate de manésium et évaporées à sec Les cristaux formés sont triturés dans l'hexane, filtrés, lavés à l'hexane et séchés sous vide au dessiccateur. On obtient 48,8 g de cristaux légèrement jaunes 10 Fc = 53-55 C. d) -CM 40847. En opérant comme dans l'exemple 1, on prépare ensuite les composés suivants: -(hydroxy-4 butyloxy)-4 aniline. 15 Fc = 56-58 O C. -(hydroxy-4 butyloxy)-4 benzonitrile. Fc = 54-58 C. puis CM 40847 A. Fc = 210-213 C. En utilisant des procédés de préparation analogues, on prépare les composés, selon l'invention, décrits dans le tableau 1 ci-après Ils sont caractérisés par leur point de fusion mesuré après recristallisation dans un mélange éthanol-éther. 2550 192 TABLEAU 1 N = C A OH NR (I) 10 N Posi Préparé selon I produit tion X A OH exemple F. SR 41613 A p (CH 2)40 H 1 178-180 C SR 41947 A p (CH 2)50 H 1 210-2150 C SR 41149 A p CH 2-CH(OH)n C 3 H 7 2 85-90 C CM 40721 A p O -(CH 2)30 H 4 161-1630 C CM 40940 A Ip O -(CH 2)50 H 4 1801850 C SR 41579 A i m O -(CH 2)40 H 4 141-1430 C SR 41616 A O O -(CH 2)40 H 4 152-1540 C L'activité bactéricide des produits selon l'invention sur différentes souches par la méthode décrite ci-des- a été étudiée sous: Un inoculum bactérien est mis en contact avec différentes dilutions du produit à tester, et, ce, pendant un temps limité A la fin du contact, une aliquote du mélange suspension bactérienne/produit est déposée à la surface d'un milieu de culture 20 gélosé contenant un neutralisant de l'activité antibactérienne du produit. La concentration bactéricide retenue est la concentration minimale de produit à partir de laquelle les bactéries ne poussent plus Cette concentration est exprimée en/pg/ml. Les souches bactériennes choisies pour l'étude sont: 1 Escherichia Coli CNCM 54125; 2 Klebsiella pneumoniae capsulée R 030 3 Pseudomonas aeruginosa CNCM A 22; 4 Streptococcus faecalis CNCM 5855; 30 5 Sta Dphylococcus aureus CNCM 53154. 2550 1 92 La deuxième est entretenue sur milieu Worgel Fergusson, les autres sur Tryptic Soy Agar-Difco (TSA). Après 24 h de culture à 37 C, on récolte la pousse microbienne à l'aide de billes de verre et de 10 ml de diluant contenant 1 g de tryptone et 8, 5 g de chlorure de sodium dans 1 000 ml d'eau distillée On agite la suspension formée et on mesure au spectrophotomètre le pourcentage de transmission de la lumière à 620 nm -souche 1: 70 %; -souche 2: 80 %; souche 3: 70 %; souche 4: 60 % souche 5: 60 %. L'inoculum bactérien correspond à une suspension 15 au 1/20 e de cette suspension bactérienne. Des plaques comportant des cupules reçoivent différentes dilutions du produit à étudier Ces dilutions du produit à étudier sont mises en contact avec les différentes suspensions bactériennes à l'aide d'un inoculateur à site multiple type Steers. 20 Apres 20 min de contact, des aliquotes sont transférées à l'aide de cet inoculateur à la surface d'un milieu gélosé (TSA) placé dans des boites de Petri, contenant un neutralisant de l'activité, à savoir 20 g de Lubrol W, 2,5 g de Tween 80 et 2,5 g de thiosulfate de sodium dans 1 000 ml de TSA (Difco) Un témoin de l'efficacité 25 du neutralisant est réalisé pour chaque produit étudié en déposant à la surface du milieu de culture une aliquote de la dilution du produit à étudier Après séchage, l'inoculum correspondant est déposé au même endroit Un témoin inoculum est réalisé sur milieu gélosé avec et sans neutralisant La lecture se fait après 48 h 30 d'incubation à 370 C. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 2 ci-après. 2550 1 92 14 TABLEAU 2 Concentration minimale bactéricide (CMB) en/ug/ml. 10 N O Souches bactériennes du produit 1 2 3 4 5 SR 41613 A 10 000 10 000 15 000 10 000 5 000 SR 41946 A 4 000 5 000 4 000 2000 2 000 SR 41149 A 5 000 6 000 6 000 20 000 20 000 CM 40721 A 8 000 8 000 8 000 8000 8 000 CM 40847 A 5 000 5 000 5 000 5 000 5 000 SR 41616 A 7 500 5 000 5 000 15 000 15 000 CM 40940 A 16 000 15 000 15 000 20 000 15 000 SR 41579 A 8 000 8 000 8 000 10 000 15 000 Les résultats montrent que les produits selon l'in15 vention présentent un niveau d'activité comparable sur l'ensemble des souches bactériennes testées. La tolérance des produits selon l'invention a été étudiée chez le cobaye Les animaux sont tondus de part et d'autre de la ligne médiane du dos, la tonte est entretenue tous les 2 jours. 20 Des lots de 6 reçoivent sur la zone tondue 0,2 ml d'une solution aqueuse ou alcoolique du produit selon l'invention Lorsque les produits sont en solution alcoolique, un lot témoin d'animaux reçoit l'alcool sur un côté Pour l'étude de la tolérance cutanée préliminaire, 25 le traitement est appliqué 1 fois par jour, 6 jours sur 7, durant 3 semaines Les observations sur le plan cutané portent sur la présence d'érythème, d'éruption cutanée ou d'hyperkératose dont l'intensité est granuée selon un barème déterminé. L'essai de sensibilisation cutanée est réalisé sur 30 les mêmes animaux après 2 semaines de repos Le traitement dure 1 semaine, il est identique au précédent L'évaluation se fait sur 550 i 92 les mêmes critères et d'après le même barème que celui utilisé pour la tolérance locale. On a également recherché si les produits selon l'invention présentent un effet phototoxique ou photoallergique chez le cobaye La technique mise en oeuvre est celle de UNKOVIC J et GIRARD J, à paraître dans Sciences et Techniques de l'Animal de Laboratoire C'est une adaptation des techniques décrites par HARBER L C et al, Arch Dermatol, 1967, vol 96, p 646-656 et VINSON L J et al, J Soc Cosm Chem, 1966, vol 17, p 123-130. 10 Aucun des produ its étudiés n'a montré de mauvaise tolérance, d'effet sensibilisant ni d'effet phototoxique ou photoallergique chez le cobaye. Les produits selon l'invention qui présentent une bonne activité antimicrobienne etqui sont bien tolérés pourront recevoir 15 de multiples applications comme antiseptiques, conservateurs ou désinfectants. En particulier, ils pourront être utilisés comme antiseptiques dans des préparations à visée thérapeutique, par exemple, dans le traitement de l'impétigo, l'acné, les dermatoses 20 infectées, les plaies ouvertes infectées, les infections fermées telles que furoncles, panaris, gales impétiginisées etc On peut également envisager une utilisation à visée préventive, par exemple, pour la préparation du champ chirurgical, la préparation des mains du chirurgien ou du personnel soignant. Différentes formulations galéniques des produits selon l'invention peuvent être préparées en fonction de l'application choisie. EXEMPLE 5 Préparation antiseptique liquide détergente moussante: SR 41613 A 3 g Alkyldiméthylcarboxyméthylamine 15 g (solution à 30 %) Tétracémate disodique 0,1 g Propylèneglycol 20 g Hydroxyde de sodium qsp p H 5,8 Eau purifiée qsp 100 g 2550 1 9 2 EXEMPLE 6 Préparation antiseptique liquide détergente moussante: SR 41946 A Paraffine sulfonate de sodium Acide lactique qsp p H 5,2 Eau purifiée qsp EXEMPLE 7 Désinfectant pour surface inerte: SR 41579 A Dodécyldiméthylcarboxydiméthylamine Tétracémate disodique Acide lactique qsp p H 3,5 Eau purifiée qsp 2 g 15 g 100 g g 2 g EXEMPLE 8 Soluté antiseptique alcoolique: SR 41946 A Alkyldiméthylcarboxyméthylamine (solution à 30 %) Condensat d'oxyde d'éthylène et de 20 propylèneglycol L 62 Hydroxyde de sodium qsp p H 6,5 Alcool éthylique à 70 qsp EXEMPLE 9 g 2 g 0,5 g 1 g 100 g Un produit selon l'invantion peut être utilisé 25 comme conservateur dans un shampooing: Palmitate de potassium et d'acides aminés 20 Alkylsulfates de sodium 2 Diéthanolamide de coprah 5 Acétate de linolyle 0,200 SR 41946 A 0,500 Hydroxyde de sodium qsp p H 7 Eau purifiée qsp 100 EXEMPLE 10 g g g g g g Un produit selon l'invention peut être conservateur dans une crème émulsion. utilisé comme Huile de vaseline épaisse Mélange d'alcool cétostéarylique et d'alcool cétostéarylique oxyméthyléné Phosphate monosodique anhydte Tétracémate disodique Vaseline SR 41946 A Acide phosphonique qsp p H 4,5 Eau purifiée qsp 2550 1 92 6 g 9 g 0,300 g 0,010 g 15 g 0,500 g g EXEMPLE 11 Crème pour utilisation cosmétologique: Collagène Carboxypolyméthylène 934 Lanoline hydrogénée Perhydrosqualène 2 Monopalmitate de sorbitol polyoxyméthyléné SR 41946 A Hydroxyde de sodium qsp p H 6,5 Eau purifiée qsp 10 0,500 g 0,400 g 4 g 0 g g 0,500 g 0 g. 18 2550192 REVENDICATIONS 1 Dérivés de la ben 7 nmidine épondant à la formule générale RH X X A OH (I) NH dans laquelle: A représente une chaîne alkyle droite ou ramifiée comprenant de 3 à 10 atomes de carbone; X représente l'atome d'oxygène ou une liaison directe, avec la 10 limitation que lorsque X représente une liaison directe, la benzamidine et le groupement alkanol sont situés en para, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables des produits de formule (I). 2 Procédé pour la préparation des produits de for15 mule (I),caractérisé en ce qu'on réalise les réactions successives suivantes: utilisation comme produit de départ d'un nitrophénoxyalkanol de formule, A OH (IV) N 02 hydrogénation catalytique du produit de formule (IV) pour obtenir le dérivé de l'aniline correspondant, réaction, sur ledit dérivé de l'aniline, du nitrite de sodium en milieu acide pour obtenir les diazoniums correspondants, 25 puis, par action du cyanure cuivreux, transformation dudit diazonium en benzonitrile, et enfin transformation, par des procédés connus, du benzonitrile obtenu en produit de formule (I). 2550 1 92 3 Médicaments à usage externe présentant une activité antimicrobienne et désinfectante caractérisé en ce qu'ils contiennent un produit de formule ( 1). 4 Produits cosmétiques caractérisés en ce qu'ils contiennent, comme conservateur, un produit de formule ( 1).