FR 2552089 A2 19850322 FR 8314680 A 19830915 Dans une demande de brevet principal déposée en France le 13 Mai 1981 sous le nO 81.09515 et publiée sous le nO 2.505.840, la Société demanderesse a décrit et revendiqué de nouveaux produits dérivés de l'acide 2-aminothiazolyl 2-oxyiminoacétamido bicyclooctène carboxylique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention de la demande principale concerne les produits de formule générale I isomères syn, racémiques ou optiquement actifs dans laquelle R représente - un atome d'hydrogène - un radical alkyle linéaire ou ramifié, alke'nyle, alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, 21 représente un atome d'hydrogène, un radical méthylène, halométhyle, hydroxyméthyle ou acyloxyméthyle, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre éven- tuellement oxyde', A représente un atome dthydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable ainsi que les sels des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques. La présente demande de premier certificat d'addition a pour premier objet d'illustrer, par de nouveaux exemples, la formule générale de la demande de brevet principal. La présente demande a pour objet les produits suivants - l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acéta mido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-ène- 2-carboxylique (6S, 7S) isomère syn et ses sels - le 77/2-(2-amîno 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acéta mido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-en- 2-carboxylate de //(1,1-diméthyl éthyl) carbonyl/oxy/méthyle (6S, 7S) isomère syn et ses sels - le 7 -/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acéta mido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4, 2,0/oct-2-en- 2-carboxylate de 1-acétoxy éthyle (6S, 7S) isomère syn et ses sels - le 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acéta mido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4 , 2,0/oct-2-en- 2-carboxylate d'éthyl carbonyl oxy méthyle (6S, 7S) isomère syn et ses sels - le 4-oxyde de l'acide 7-/2(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoyimino) acétamido /8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-en 2-carboxylique (6RS,7RS) isomère syn et ses sels - l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-/1-méthyl 1-carboxy) -éthoxy imino/ acétamido /8-oxo 4- thia 1-azabicyclo/ 4,2,0/oct-2-en- 2-carboxylique (6RS,7RS) isomère syn et ses sels - le 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-/(1méthyl 1-carboxy) éthoxy imino/ acétamido /8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-en- 2-carboxylique (6RS,7RS)isomère syn et ses sels - l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acéta mido/ 3-methyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-en2-carboxylique (6RS, 7RS) isomère syn et ses sels - le 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2(méthoxyimino) acétamido / 3-me'thyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/ 4,2,0/oct-2-en- 2-carboxylique (6RS, 7RS) isomère syn et ses sels. La présente demande concerne plus spécialement l'acide 7-/ 2(2-amino 4-thiazolyl) 2-(me'thoxyinlno) acétamido / 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4 , 2,0/oct-2-en- 2-carboxylique (6S, 7S) isomère syn et ses sels et le 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino) acétamido /8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-en- 2 carboxylate de //(1,1-diméthyl éthyl) carbonyl/oxy/méthyle (6S,7S) isomère syn et ses sels. Les produits de la présente demande peuvent être préparés selon le procédé décrit et revendiqué dans le brevet principal. Toutefois, la présente demande de premier certificat d'addition a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que décrite au brevet principal -et rappelée ci-dessus. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule IIa : dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, halométhyle hydroxyméthyle ou acyloxyméthyle et A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalinoterreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable, avec un produit de formule IIIa. racémique ou optiquement actif dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R" représente un groupement protecteur du radical hydroxy ou R" représente R ; R étant soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle, alkényle, alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre éventuellement oxydé, pour obtenir un produit de formule IV racémique ou optiquement actif. dans laquelle R', R", R1et A ont la signification précédente, produit que l'on soumet si nécessaire ou si désiré à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque. a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements esters ou du ou des groupement protecteurs b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques c) salification par un acide du ou des radicaux amino d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif e) oxydation de l'atome de soufre lorsque X représente une telle valeur. Parmi les atomes d'halogène, Hal représente de préférence un atome de brome. Parmi les valeurs de A telles qu'énumérées dans le brevet principal, A représente ici de préférence un radical alkyle, très préférentiellement un radical tert-butyle. De la même façon, Rl peut représenter l'un des groupements cités dans le brevet principal. R' représente ici de préférence le radical trityle. L'action du produit de formule IIa sur le produit de formule IIIa est effectuée de préférence en présence d'une base, de préférence une base aminée telle que la triéthylamine. Cette réaction conduit normalement à un produit de formule IVi. qui peut ne pas être isolé. La transformation du produit de formule IVi, en produit de formule IV, est effectuée à l'acide d'un réactif de déshydratation. Parmi les réactifs préférés on peut citer l'anhydride trifluoroacétique, le trichlorure et le tribromure de phosphore, le chlorure de méthyl sulfuryle, le diisopropyl carbodiimide, le chlorure de sulfonyle, le diméthyl chloro thio formamide, l'oxychlorure de phosphore. On opère de préférence en présence d'une base telle que la pyridine. Les différentes réactions pouvant etre effectuées sur le produit de formule IV sont effectuées dans les conditions usuelles décrites,en particulier, dans le brevet principal. L'oxydation éventuelle est effectuée de préférence sur un produit dans lequel R' représente un groupement protecteur du radical amino. L'oxydation est effectuée de préférence à l'aide d'un peracide organique tel que l'acide métachloroperbenzolque. La séparation éventuelle des isomères a et ss-sulfoxydes est effectuée dans les conditions usuelles, par exemple par chromatographie. L'invention a donc plus spécialement pour objet le procédé tel que décrit ci-dessus mis en oeuvre au départ d'un produit de formule IIa dans laquelle A représente un groupement ester facilement clivable, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et d'un produit de formule IIIa dans laquelle X représente un atome de soufre, R' représente un groupement protecteur du radical amino et R" représente un radical méthyle ou un groupement alkyle substitué par un carboxy estérifié. L'invention a, plus particulièrement, pour objet le procédé tel que décrit ci-dessus caractérisé en ce que l'action du produit de formule IIa sur le produit de formule IIIa est effectuée en présence d'une base et d'un agent de déshydratation et en ce que l'action du produit de formule IIa sur le produit de formule IIIa est effectuée en présence d'une base et d'un agent de déshydratation choisi parmi l'anhydride trifluoroacétique et le trichlorure ou tribromure de phosphore. Comme les produits de la demande principale, les produits décrits dans la présente demande de certificat d'addition possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (-), notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella et les proteus. Ces produits peuvent notamment être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits répondant à la formule (I) du brevet principal, tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits répondant à la formule (I) du brevet principal dont les noms suivent - l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxy imino) acétamido / 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-en 2-carboxylique (6S, 7S) isomère syn et ses sels et le 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido / 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-en 2-carboxylate de // (1,1-diméthyl éthyl) carbonyl/oxy/méthyle (6S, 7S) isomère syn et ses sels. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale (intramusculaire) ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. En particulier, les produits répondant à la formule (I) du brevet principal dans laquelle A représente un ester clivable tel que l'ester de (1,1-diméthyl éthyl)carbonyl/ oxy/méthyle peuvent être administrés par voie orale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules acqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire. Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. Les produits de formule IIIa peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet belge 894.785 à partir des produits de formule dans laquelle R' et R"ont la signification précédente et Hal1 représente un atome d'halogène spécialement un atome d'iode. Un exemple d'une telle préparation est donnée dans la partie expérimentale. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxy imino) acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-ene 2-carboxylique (6S, 7S) isomère syn. Stade A : N-(1-phényl)éthyl 3-phtalimido 4-chlorométhyl 2-oxo azétidine cis, optiguement active, On dissout 2,5 cn? d'hydrate de chloroacétaldéhyde à 50 % dans l'eau, dans 50 cm3 d'eau. On agite et ajoute à 0,+5 C, 255 cm3 de (+) (1-phényl)éthylamine. On agite pendant 6 minutes puis essore le précipité et le rince à l'eau. On reprend le précipité par un mélange chlorure de méthylènechloroforme et sèche. On refroidit la solution sous gaz inerte à -500C, ajoute lentement et simultanément 4,5 g de chlorure d'acide phtalimido acétique dans 26 cS de chlorure de méthylène et 2,74 cH de triéthylamine dans 20 cS de chlorure de méthylène.On laisse la température remonter et maintient sous agitation pendant deux heures trente minutes. On verse dans un mélange eau-bicarbonate de sodium, extrait au chloroforme, sèche, évapore le solvant et reprend le résidu à l'éthanol. On filtre l'insoluble et le lave avec un mélange éthanol-chlorure de méthylène. On reprend le filtrat, le traite au charbon actif, concentre et laisse cristalliser. On obtient, en 2 jets, 1,364 g de cristaux. On reprend les liqueurs-mères et chromatographie sur silice en éluant au mélange chloroforme-acétate d'éthyle (8-2). On obtient 1,58 g de cristaux soit, au total 2,944 g de produit attendu constitué par un seul diastéréoisomère. Stade B : 3-phtalimido 4-chlorométhyl 2-oxo azétidine cis optiquement active. On mélange 0,3 g de produit obtenu au stade A dans 2 cS d'acétonitrile et porte à 90-950C sous agitation. On ajoute lentement une solution de 0,502 g de persulfate d'ammonium dans 2 cH d'eau, agite une heure quarantecinq minutes puis verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, sèche et évapore le solvant. On obtient 0,058 g de produit attendu. aD = +10,50 1 (CHC13). F = 1720C. Stade C : 4-iodométhyl 3-phtalimido 2-oxo azétidine cis 3S,4S. On dissout à chaud 10,177 g de 3-phtalimido 4-chlorométhyl 2-oxo azétidine cis 6S, 7S obtenue au stade B et 11,52 g d'iodure de méthyle dans 32 cm3 de diméthylformamide. On porte sous agitation à 1200C pendant 2 heures puis refroidit. On verse dans un mélange de 300 cm3 d'eau et 38 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite et filtre les cristaux formés. On rince à l'eau 3 fois puis à l'acétate d'éthyle, enfin à l'éther. On obtient un premier jet de produit attendu. On ajoute au filtrat de l'acétate d'éthyle, agite, décante, lave à l'eau. On réextrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche les différentes phases organiques et sèche. On filtre, concentre à petit volume ; filtre les cristaux formés, les rince à l'acétate d'éthyle et finit à l'éther. On sèche et isole un deuxième jet puis un troisième jet qu'on obtient de la même façon. On obtient ainsi 11,22 g de produit attendu. Stade D : chlorhydrate de 4-iodométhyl 3-amino 2-oxo azétidine (3S,4S)cis. A une suspension des 11,22 g de produit obtenu au stade précédent. dans 100 cm de dioxanne, on aioute goutte à goutte 1,89 g d'hydrate t. On laisse une heure au contact puis ajoute 47 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On agite pendant une nuit à la température ambiante puis chasse les solvants sous pression réduite. On ajoute 33 cm3 d'eau, filtre le phtallydrazide, rince à l'eau, ajoute un peu d'éthanol et concentre à sec sous pression réduite. On empâte les cristaux dans l'éthanol, distille le solvant, empâte de nouveau dans l'éthanol, filtre, rince à l'éthanol et finit à l'éther. On isole ainsi 7,59 g de chlorhydrate de 4-iodométhyl 3-amino 2-oxo azétidine 3S,4S cis. Stade E . 4-lodomethyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thlazolyl) 2-méthoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine(3S,4S)cis syn. A une solution de 15,36 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétique isomère syn dans 144 cm' d'acétone sèche et 4,87 cm3 de triéthylamine, on ajoute 6,53 g de chlorure de tosyle. On agite à température ambiante pendant une heure puis ajoute en une fois 7,59 g de chlorhydrate de 4-iodométhyl 3-amino 2-oxo azétidine 3S,4S cis, 144 cm3 de chlorure de méthylène et 8,62 cm3 de triéthylamine. On rince et agite pendant 45 minutes. On chasse les solvants sous pression réduite, rajoute 180 cm3 de chlorure de méthylène et 91 cm3 d'eau puis 56 c de solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium.On agite vigoureusemment pendant 10 minutes, décante en ampoule, réextrait au chlorure de méthylène, sèche, filtre et concentre à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 70 cm3 d'éthanol, amorce la cristallisation et abandonne une nuit à température ambiante. On filtre les cristaux, rince à l'alcool puis à l'éther, sèche et obtient 14,485 g de produit attendu. Analyse : C29 H26 3 N5 SI Calculé : C% 53,46 H% 4,02 N% 10,75 Trouvé : 53,5 4,1 10,7 Stade F : 4-mercaptométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thia zolyl) 2-méthoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine(3S,4S) cis syn. On introduit en 18 minutes à température ambiante une solution de 14,485 g de 4-iodométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-acétoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine 2S,4S syn obtenueau stade précédent dans 35 cm3 de diméthylformamide sec à un mélange de 1,748 g de sulfhydrate de sodium dans 8,9 cm3 de diméthylformamide sec. On agite encore une minute puis acidifie avec 2 cm3 d'acide acétique. On verse dans un mélange de 350 cm3 d'eau et 240 cm3 d'acétate d'éthyle, agite vigoureusement, décante, lave avec 120 cm3 d'eau et réextrait avec 60 cs3 d'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche la phase organique, filtre et concentre à sec.On ajoute 30 cm3 de benzène pour dissoudre, amorce avec des cristaux de référence, abandonne 4 jours au repos à 50C. On filtre, rince au benzène et sèche. On isole 7,26 g de produit. On chasse le benzène du filtrat et chromatographie le résidu sur 3oe g de silice enéluant à l'acétate d'éthyle. On recueillè les fractions riches en produit, concentre à sec, dissout le résidu dans le benzène, gratte et laisse reposer 2 heures. On filtre les cristaux, rince, sèche et obtient 1,03 g de deuxième jet. On obtient au total 8,295 g de produit attendu. (a)D = ~5 t 0,50 (c = 1% dans le diméthylsulfoxyde). Analyse : C29 H27 3 N5 2 Calculé : C% 62,46 H% 4,88 N% 12,56 S% 11,5 Trouvé : 62,4 4,8 12,4 11,4 Stade G : 7 On dissout 3,667 g de 4-mercaptométhyl 3./2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/2-oxo azétidine 3S,4S cis syn préparée au stade F dans 66 cm3 de chlorure de méthylène puis ajoute en une seule fois une solution de 1,76g de bromopyruvate de tert-butyle dans 27 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute ensuite en 5 minutes, goutte à goutte, 1,11 cm3 de triéthylamine. On agite pendant 20 minutes à température ambiante, puis ajoute 0,74 cm'de pyridine sèche puis 1,32 cm3 d'anhydride trifluoroacétique. On agite pendant 15 minutes, puis ajoute 80 cm3 d'eau. On agite, décante, réextrait au chlorure de méthylène, sèche la phase organique, filtre, rince et concentre à petit volume sous pression réduite.On chromatographie le résidu sur silice éluant: chlorure de méthylène à 25% d'acide d'éthyle). On recueille la fraction contenant le produit cherché, chasse le solvant sous pression réduite, empâte les cristaux obtenus dans l'éther, filtre, rince à l'éther et obtient après séchage 1,843 g de produit attendu. Stade H : Acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy- imino acétamido/8-oxo 4-thia 1 azabicylo/4,2,O/oct-2-ene carboxylique (6S,7S)cis syn. On dissout 1,486 g de 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) (2-méthoxyimino)acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle 65,75 syn obtenu au stade 4 dans 5,9 cm3 d'acide trifluoro acétique anhydre.On abandonne au repos la solution pendant 20 minutes à température ambiante puis dilue avec 60 cFrZ d'éther isopropylique, filtre l'insoluble, rince à l'éther isopropylique, sèche et reprend le résidu dans 6 cm3 d'éthanol, auquel on ajoute 9 gouttes de pyridine, on chasse le solvant sous vide ajoute 5 anl d'eau et 4 cm3 de carbonate de sodium aqueux à 10 % pour dissoudre le résidu,.On.ajuste à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 2N. Le produit attendu cristallise. On agite, filtre les cristaux, rince à l'eau puis à l'éther. On sèche à l'étuve sous vide et obtient 589 mg de produit attendu. Analyse : C13 H13 5 N5 S2 3 383,4 Calculé : Ci 40,72 H% 3,42 N% 18,27 S% 16,73 Trouvé : 40,6 3,4 18 16,4 aD = +990+ 20 (c 1% dans 0,03 M/l de bicarbonate de sodium aqueux) Exemple 2 : 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-en 2-carboxylate de // (1,1-diméthyl éthyl) carbonyl/oxy/méthyle (6S,7S) isomère syn. On porte au reflux pendant 45 minutes un mélange de 0,364 cm3 de pivalate de chlorométhyle, 4,5 cm3 d'acétoneet 375 mg d'iodure de sodium puis refroidit et obtient la solution A. On refroidit au bain d'eau glacee un mélange de 384 mg d'acide 7/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-en 2-carboxylique obtenu à l'exemple 1, 280 mg de carbonate de potassium et 4,5 cm3 de diméthyl formamide et ajoute la solution A préparée ci-dessus. On rince au diméthyl formamide puis agite pendant 30 minutes. On chasse les solvants sous pression réduite, ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, agite, décante, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, filtre et concentre sous pression réduite. On obtient 542 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On recueille les fractions contenant le produit attendu et obtient après séchage 271 mg de produit attendu. Analyse : C19 H23 07 N5 S2 = 497,55 Calculé : C% 46,23 H% 4,85 N% 13,48 S% 12,34 Trouvé : 46,3 4,8 13,4 12,3 Exemple 3 : 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2(méthoxyimino) acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-en 2-carbosulfate de 1-acétoxy éthyle (6S,7S) isomère syn. On refroidit sous agitation un mélange de 384 mg d'acide de 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/8-oxo 4-thia 1 azabicyclo/4,2,0/oct-2-en 2-carboxylique obtenu à l'exemple 1, 280 mg de carbonate de potassium et 4,5 cm' de diméthyl formamide, puis ajoute rapidement 0,4 cm3 d'acétate d'a bromo éthyle. On agite 35 minutes à température ambiante. On chasse ensuite le solvant sous pression réduite, ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, agite, décante, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, filtre et concentre à petit volume. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On recueille les fractions riches en produit cherché et obtient 316 mg de produit attendu sous forme de résine. Analyse : C17 H19 07 N5 SX = 469,5 Calculé : CE 43,99 H% 4,31 N% 14,25 S% 13,04 Trouvé 44,0 4,3 14,3 13,0 Exemple 4 : 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido/8-oxo 4-thia 1 azabicyclo/4,2,0/oct-2-en 2-carbolate d'éthyl carbonyl oxy méthyle (6S,7S) isomère syn. On porte au reflux pendant 45 minutes un mélange de 0,38 cs3 de propionate de chlorométhyl, 6,7 cm3 d'acétone et 561 mg d'iodure de sodium puis refroidit à température ambiante (solution A). On refroidit au bain d'eau glacée un mélange de 575 mg d'acide 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)acétamido/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-en- 2-carboxylique obtenu à l'exemple 1, 419 mg de carbonate de potassium et 6,75 cm" de diméthyl formamide et ajoute toute la solution A préparée ci-dessus. On agite à température ambiante pendant 30 minutes, on chasse les solvants sous pression réduite, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle,agite, décante, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique , filtre et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 428 mg de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. Exemple D: 4oxyde de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino) acétamido/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-ene 2-carboxylique (6RS,7RS) isomère syn. Stade A : 4-oxyde du 7-/ 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2- (méthoxyimino) acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/ oct-2-ene 2-carboxylate de 1,1 diméthyl éthyle (6RS,7RS) isomère syn. On agite pendant 30 minutes un mélange de 682 mg de 7-/ 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2- (méthoxyimino) acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-ene 2-carboxylate de 1,1-dlméthyl éthyle (6RS,7RS) isomère syn et 364 mg d'acide métachloroperbenzoïque dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute de l'eau et 4cm3 de carbonate acide de sodium aqueux saturé. On agite, décante, réextrait au chlorure de méthylène, sèche, filtre et concentre à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans un peu d'acétate d'éthyle et dilue à l'éther jusqu'à la limite de précipitation. On laisse se former les cristaux au repos pendant 30 minutes. On filtre, rince avec un mélange d'acétate d'éthyle éther (1:1) finit à l'éther, sèche et obtient 447 mg de produit attendu. Analyse : C36 H35 6 N5 S = 697,84 Calculé : CE 61,96 H% 5,05 N% 10,04 SG 9,19 Trouvé : 61,9 5,0 10,2 8,9 Stade B : 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique (6RS, 7RS) isomère syn. On dissout 600 mg de produit obtenu comme au stade A ci-dessus dans 2,5 cm' d'acide trifluoroacétique. On laisse en contact 20 minutes et dilue alors avec 25 cm3 d'éther isopropylique pour précipiter le trifluoroacétate. On filtre, rince à l'éther isopropylique,sèche et obtient 473 mg de produit que l'on dissout dans 5 cm' de méthanol. On ajoute 5 gouttes de pyridine et laisse cristalliser lentement pendant 25 minutes. On filtre, rince au méthanol puis à l'éther. On sèche et obtient finalement 244 mg de produit attendu F > 2600C, Rf =0,3 (éluant acétate d'éthyle-éthanol- eau : 60 : 20 : 20). Le 7-/ 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-ene 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyl (6RS,7RS) isomère syn utilisé au départ de l'exemple 5 a été préparé de la même façon que l'isomère optiquement actif 6R,7S isomère syn préparé à l'exemple 1 stadesD à G au départ de la 4-chloro méthyl 3-phtalimido 2-oxo azétidine cis 3RS,4RS décrite par exemple dans le brevet belge 894.785. Exemple 6 : L'acide(6RS,7RS)7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-/ (1-méthyl 1-carboxy)éthoxy imino/acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-en 2-carboxylique isomère syn. Stade A : 3-/ 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)2/ 1-méthyl 1-carboxylate de (1,1-diméthyl éthyle éthoxy/imino/acétamido/ 4-iodométhyl 2-oxo azétidine 3RS,4RS isomère syn. On ajoute 1,14 g de chlorure de tosyle à une solution de 3,428 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-//1-méthyl 1-carboxylate de (1, 1-diméthyl éthyle) éthoxy/imino/acétique isomère syn dans 34 cm3 d'acétone et 0,85 cm3 de triéthylamine. On agite 50 minutes puis ajoute une suspension de 1,312 g de chlorhydrate de 4-iodométhyl 3-amino 2-oxo azétidine dans 34 cm3 de chlorure de méthylène et 1,5 cm3 de triéthylamine. On abandonne 1 h 30 à température ambiante, classe les solvants sous pression réduite et redissout le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On lave avec 30 cm3 d'eau et 10 cm3 de carbonate acide de sodium à 10% dans l'eau. On décante, réextrait au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique, filtre, concentre à sec et chromatographie le résidu sur silice en éluant au chlorure de méthylène à 25% d'acétate d'éthyle. On obtient 3,25 g de produit attendu. Stade B : 4-mercaptométhyl 3-/ 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-//1-méthyl 1-carboxylate de (1, 1-diméthyl éthyle) éthoxy/imino/acétamido/2-oxo azétidine 3RS,4RS isomère syn. On introduit en 12 minutes une solution de 3,251 g de 3-/ 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-//1-méthyl 1-carboxylate de (1,1-diméthyl éthyle) éthoxy/imino/acétamido 4-iodométhyl 2-oxo azétidine 3RS,4RS isomère syn obtenu au stade A dans 7,5 cm3 de diméthyl formamide dans une solution de 324 mg de sulfhydrate de sodium dans 2,6 cm3 de diméthyl formamide. On agite le milieu pendant 8 minutes et acidifie avec 0,36 cm3 d'acide acétique. On verse dans 65 cm' d'eau, réextrait avec 50 cm' d'acétate d'éthyle, lave avec 25 cm3 d'eau, réextrait avec un peu d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, filtre et concentre le filtrat que l'on chromatographie sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (75,25). On obtient finalement 2,025 g de produit attendu. Stade C : 7-/ 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-//1-méthyl 1-carboxylate de (1,1-diméthyl éthyle) éthoxy/imino/acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle 6RS,7RS isomère syn. On introduit goutte à goutte en 2 minutes 0,5 cm3 de trithylamine dans un mélange constitué par 2,025 g de 3-/ 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-//1-méthyl 1-carboxylate de (1,1-diméthyl éthyle) éthoxy/imino/acétamido/2-oxo azétidine 3RS,4RS isomère syn, 30 cm3 de dichlorométhane et 793 mg de bromopyruvate de tert-butyle dissous dans 11,5 cm3 de dichlorométhane. On agite le milieu pendant 16 minutes puis ajoute 0,33 cm3 de pyridine et 0,59 cm3 d'anhydride trifluoroacétique. On agite 30 minutes à température ambiante puis ajoute 30 cm3 d'eau. On agite vigoureusement, décante, lave à l'eau, réextrait, sèche la phase organique, filtre et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-éther (90:10). On obtient finalement 1,006 g de produit attendu. Stade D : Acide 6RS,7RS 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/ oct-2-ène 2-carboxylique isomère syn. On agite 20 minutes une solution de 230 mg de 7-/ 2tritylamino 4-thiazolyl) 2-//1-méthyl 1-carboxylate de (1 , 1 -diméthyl éthyle) éthoxy/imino/acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-ène- 2-carboxylate de 1 ,1-diméthyl- éthyle 6RS,7RS isomère syn obtenu au stadè C dans 1,3 cm3 d'acide trifluoroacétique. On dilue avec 13 cm3 d'éther isopropylique, filtre le précipité, rince à l'éther isopropylique et sèche. On isole 152 mg de trifluoroacétate qu'on dissout dans l'éthanol, on ajoute une goutte de pyridine, filtre les cristaux formés, rince à l'éthanol puis à l'éther. On obtient 86 mg de produit attendu Rf =0,4 (éluant : acétate d'éthyle-éthanoleau 60 : 20: 20) Exemple 7 : 4-oxyde de l'acide 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-// (1-méthyl 1-carboxy) éthoxy imino/acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-ène 2-carboxylique 6RS,7RS isomère syn. Stade A : 4-oxyde du 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-//i-méthyl 1-carboxylate de (1,1 diméthyl éthyle) éthoxy/ imino/acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4, 2,0/oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1 diméthyl éthyle 6RS,7RS isomère syn. On agite pendant 2 heures un mélange de 486 mg de produit obtenu à l'exemple 6, stade C, 146 mg d'acide métachloroperbenzolque à 85 et 6 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute de l'eau et une solution aqeuse à 10% de carbonate acide de sodium. On agite, décante, réextrait au chlorure de méthylène, sèche, chromatographie sur silice en eluant avec un mélange de chlorure de méthylène à 25% d'acétate d'éthyle. On obtient 285 mg de produit attendu. Stade B : 4-oxyde de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-//1-méthyl 1 -carboxy éthoxy/imino/acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-ène 2-carboxylique 6RS, 7RS isomère syn. On dissout 256 mg de produit obtenu au stade A dans 1,2 cm3 d'acide trifluoroacétique et laisse au contact pendant 20 minutes puis dilue avec 12 cm3 d'éther isopropylique. On filtre le trifluoroacétate, rince et sèche. On le redissout dans 2 cm3 de méthanol, ajoute 2 gouttes de pyridine, gratte, le produit attendu cristallise. Après 20 minutes on filtre, rince au méthanol puis à l'éther et sèche. On obtient 94 mg de produit attendu. Rf =0,5 (éluant eau contenant 2M de NaCl et 40/cl de NaHC031M Exemple 8 : Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino/ acétamido/3-méthyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-ène 2-carboxylique (6RS,7RS) isomère syn. Stade A : 7-/ 2(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido 3-méthyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/ oct-2-en 2-hydroxy 2-carboxylate de 1,1 diméthyl éthyle. a) 3-bromo 2-oxo butyrate de 1,1-diméthyl éthyle. On refroidit à 8"C une solution de 15,5 g d'acide 3-bromo 2-oxo butyrique dans 120 cm3 d'acétate d'éthyle et introduit en 15 minutes sous bonne agitation 25,74 g de N,N'. O-tert butyl isourée. L'introduction terminée, on agite 15 minutes entre 80C et 100C puis une heure à température ambiante. On essore l'urée formée et la lave deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est iavé deux fois avec une solution aqueuse à 5% de carbonate acide de sodium puis deux fois à l'eau. On sèche, filtre et évapore le solvant. On obtient 10,89 g de produit que l'on distilleEb0,460C. On obtient 7,02 g de produit attendu. Analyse : C8 H13 Br 03 Calculé : C% 40,53 H% 5,53 Br% 33,70 Trouvé : 40,5 5,6 33,4 b) On ajoute une solution de 2,61 g de 3-bromo 2-oxo butyrate de 1,1-diméthyl éthyle dans 30 cS de chlorure de méthylène à une solution de 5,57 g de 4-mercaptométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido/2-oxo azétidine 3RS,4RS cis isomère syn dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, puis on ajoute une solution de 1,168 g de triéthylamine en solution dans 5 cmt de chlorure de méthylène. Après une heure d'agitation à température ambiante, on ajoute, au mélange réactionnel, 50 cS d'eau contenant 10 cH d'acide chlorhydrique N. On agite, décante, lave les phases organiques à l'eau bicabonatée puis à l'eau.On sèche. Après filtration et évaporation, on obtient 6,83 g de produit attendu. On obtient un échantillon analytique de ce produit par chromatographie (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 75,25) Rf =0,35. Analyse : C37 H39 N5 6 2 = 713,881 Calculé : C% 62,25 H% 5,51 N% 9,81 S% 8,98 Trouvé : 62,2 5,5 9,7 8,8 Le 4-mercaptométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido/2-oxo azétidine 3RS,4RS cis isomère syn utilisée au départ du présent procédé a été préparée en utilisant le procédé des stades C à F de l'exemple 1 au départ de la 3-phtalimido 4-chlorométhyl 2-oxo azétidine racémique décrite dans le brevet belge nO 894.785. Stade B : 7-/ 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido/3-méthyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On ajoute, sous azote et en 15 minutes, 439,5 mg de trichlorure de phosphore en solution dans 5,6 cm' de chlorure de méthylène dans une suspension de 5,711 g de produit obtenu au stade A dans 200 cS de chlorure de méthylène et 5,063 g de pyridine. 30 minutes plus tard, on ajoute une solution identique de 439,5 mg de trichlorure de phosphore dans 5,6 cm' de chlorure de méthylène.' Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on verse sur 250 cm' d'eau et 75 cm3 d'acide chlorhydrique N. On ajoute 750 cm3 d'acétate d'éthyle, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave l'ensemble des phases organiques 3 fois à l'eau. On sèche, filtre et évapore le solvant.On obtient 5,614 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 9.1, puis chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 75,25. On obtient 1,027 g de produit attendu. Stade C : Acide 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido/3-méthyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4 ,2,0/ oct-2-ène 2-carboxylique (6RS,7RS) isomère syn. On agite 20 minutes à température ambiante un mélange de 97,5 mg de produit obtenu au stade B et 0,5 cm3 d'acide trifluoroacétique. On ajoute 5 cm3 d'éther isopropylique, le trifluoroacétate du produit attendu précipite. On l'essore et le lave à l'éther isopropylique. Le produit est mis en solution dans 0,4 cm' d'éthanol absolu. On ajoute une microgoutte de pyridine. En grattant, l'acide laminé précipite. On laisse reposer une nuite à faible température, essore, lave avec un peu d'éthanol absolu puis avec 0,5 cm' d'éther. On obtient 30 mg de produit Rf =0,16 (éluant chloroformeacétate-acide acétique 5-5-0,5). Exemple 9 : 4-oxyde de l'acide 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido/3-méthyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-èn 2-carboxylique (6RS,7RS) isomère syn. Stade A : 4a-oxyde du 7-/ 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido/3-méthyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/oct-2-en 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6RS, 7RS) isomère syn. On ajoute en 10 minutes une solution de 264 mg d'acide métachloroperbenzolque à 85% dans 5 cH de chlorure de méthylène à une suspension de 696 mg de produit obtenu à l'exemple 8, stade B, dans 40 cS de chlorure de méthylène. Après 30 minutes, on ajoute à 15 minutes d'intervalle 2 fois 30 mg d'acide métachloroperbenzolque. Après 4 h 30 d'agitation à température ambiante, on ajoute environ 300 cH d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques trois fois avec 15 cm' d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 5% puis 3 fois à l'eau. Après filtration et évaporation, on obtient 699 mg de produit que l'on chromatographie sur silice avec d'abord un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène (25-75) puis avec un mélange acétate d'éthylechlorure de méthylène (1-1). On obtient 82,7 mg d'isomère B-sulfoxyde, 34,5 mg d'un mélange des deux isomères et 330 mg d'a sulfoxyde. Stade B : 4-oxyde de l'acide 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido/ 3-méthyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-en 2-carboxylique (6RS,7RS) isomère syn. On agite 30 minutes à température ambiante un mélange de 277,7 mg de sulfoxyde a obtenu au stade précédent et 1,5 cH d'acide trifluoroacétique. On fait précipiter le trifluoroacétate du produit attendu par addition de 20 cm' d'éther isopropylique. On essore, lave trois fois le précipité avec 2 cH d'éther isopropylique. On obtient 189 mg de produit que l'on dissout dans 1,5 cH d'éthanol absolu avec une goutte d'eau. On filtre le léger insoluble et ajoute 2 microgouttes de pyridine. Un précipité se transforme en cristaux en une heure. On essore, lave avec 3 gouttes d'éthanol puis 2 fois avec 0,5 m' d'éther. On obtient 78,4 mg de produit attendu F = - 2800C avec décomposition. Analyse : C14 H15 N5 O6 2 = 413,433 Calculé : CE 40,67 H% 3,65 Trouvé : 40,6 3,6 Exemple 10 : On a réalisé une préparation pour injection de formule Acide 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido/8-oxo 4-thia 1 -aza bicyclo/4, 2, 0/ oct-2-en 2-carboxylique (6S, 7S) isomère syn............. 500 mg - excipient aqueux stérile ............. 5 cm' Exemple 11 : On a réalisé une préparation pour injection de formule 4a-oxyde de l'acide 7 - / 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido) 3-méthyl/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo/4,2,0/oct-2-en en 2-carboxylique (6RS, 7RS) isomère syn ........................................ 500 mg - excipient aqueux stérile &commat;.O 5 cm3 Exemple 12 :On a réalisé des gélules répondant à la formule: 7 - / 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido /8-oxo 4-thia l-azabicyclo/4,2,0/oct-2-en 2-carboxylate de //(1,1-diméthyl éthyl) carbonyl/oxy/méthyle (6S, 7S) isomère syn..................................... syn 250 mg - excipient q.s.p. une gélule terminée à ....... 400 mg Etude pharmacologique des produits de l'invention. A) Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarantehuit heures à l'étuve à 370C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination,ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices.(C.M.I.) exprimées en g/cm . Les résultats suivants sont obtenus Produit de l'exemple 1 CM I en ,ug/ml Souches 24 H 48 H 24 H 48 H Escherichia coli UC 1894 0,04 0,04 Escherichia coli 0 78 0,08 0,08 Escherichia coli T E M 0,15 0,15 Escherichia coli 1507 E # 0,04 # 0,04 Escherichia coli 0,15 0,6 DC O 0,15 0,6 Escherichia coli DC 2 4 0,04 0,08 Salmonella typhimurium 0,15 0,15 Mz 11 0,15 0,15 Klebsiella pneumoniae 0,15 0,15 Exp. 52 145 Klebsiella aerogenes . 1082 E Klebsiella aerogenes 0,04 0,04 1522 E Enterobacter cloacae 1321 E 4 0,04 4 0,04 Serratia RG 2532 2,5 10 Proteus mirabilis (indol -) 0,04 N 0,04 A 235 Proteus vulgaris (indol +) #0,04 # 0,04 A 232 Providencia Du 48 0,08 0,08 B) Activité in vivo Infection expérimentale à Escherichia coli 0 78. On a étudié l'action des produits des exemples 1 et 2 sur une infection expérimentale à Escherichia coli chez la souris. On a infecté des lots de dix souris mâles d'un poids de 20 à 22 g, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture d'une nuit d'E. Coli dans un milieu AM3 dilué au 1/1000 en mucine 5%. On a administré par injection sous cutanée (produit de l'exemple 1) ou par voie orale (produit de l'exemple 2) une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection une quantité déterminée de produit. Les résultats suivants ont été enregistrés Voie MORTALITE APRES ANIMAUX SURVIVANTS d'admi nistration 24 H 48 H 96 H APRES 7 JOURS Produit de l'ex.1 SC 1 1 8/10 3 x o,oeî Produit de l'ex.1 SC 10/10 3 x 0,3 Produit de l'ex.1 3 x 0,01 mg SG 10/10 Produit de l'ex.1 10/10 3 x 0,03 mg Témoins 10 0/10 Produit de l'ex.2 PO 5 1 4/10 3 x 0,oe27 mg Produit de l'ex.2 PO 10/10 3 x 0,0092 mg Produit de l'ex.2 PO 10/10 3 x 0,027 mg Produit de l'ex.2 PO 10/10 3 x 0,092 mg Témoins PO 10 0/10 REVENDICATIONS 1. Les produits répondant à la formule I du brevet principal dont les noms suivent - l'acide 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4 ,2,0/oct-2-ène 2-carboxylique (6S, 7S) isomère syn et ses sels - le 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-en 2-carboxylate de // (1,1-diméthyl éthyl) carbonyl/oxy/méthyle (6S,7S) isomère syn et ses sels - le 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido/ 8-oxo 4-thia 1 azabicyclo/4,2,0/oct-2-en 2-carboxylate de 1-acétoxy éthyle (6S,7S) isomère syn et ses sels - le 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-en 2-carboxylate d'éthyl carbonyl oxy méthyle (6S,7S) isomère syn et ses sels ;; - le 4-oxyde de l'acide 7-/ 2-(2amino 4-thiazolyl) 2- (méthoxyimino) acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique (6RS,7RS) isomère syn et ses sels t - l'acide 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2- 2. Les produits répondant à la formule I du brevet principal dont les noms suivent - l'acide 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2/0/oct-2-en 2-carboxylique (6S,7S) isomère syn et ses sels et le 7-/ 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2- (méthoxyimino) acétamido/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-en 2-carboxylate de // (1, 1-diméthyl éthyl) carbonyl/oxy/méthyle (6S,7S) isomère syn et ses sels 3.Procédé de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1 du brevet principal caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule IIa. dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, haloméméthyle, hydroxyméthyle ou acyloxyméthyle et A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalinoterreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable, avec un produit de formule IIIa racémique ou optiquement actif dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R" représente un groupement protecteur du radical hydroxy ou R" représente R, R étant soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle, alkényle, alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre éventuellement oxydé pour obtenir un produit de formule IV racémique ou optiquement actif dans laquelle R', R", R1 et A ont la signification précédente, produit que l'on soumet si nécessaire ou si désiré à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque. a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupement esters ou du ou des groupements protecteurs b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques c) salification par un acide du ou des radicaux amino d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif e) oxydation de l'atome de soufre lorsque X représente une telle valeur. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé au départ d'un produit de formule IIa dans laquelle A représente un groupement ester facilement clivable, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et d'un produit de formule IIIa dans laquelle X représente un atome de soufre, R' représente un groupement protecteur du radical amino et R" représente un radical méthyle ou un groupement alkyle substitué par un carboxyle stérifié. 5. Procédé selon les revendications3 ou 4 caractérisé en ce que-l'action du produit de formule IIa sur le produit de formule IIIa est effectuée en présence d'une base et d'un agent de déshydratation. 6. Procédé selon les revendications 3 à 5 caractérisé en ce que l'action du produit de formule IIa sur le produit de formule IIIa est effectuée en présence d'une base et d'un agent de déshydratation choisi parmi l'anhydride trifluoroacétique et le trichlorure ou tribromure de phosphore. 7. A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendicationl, pharmaceutiquement acceptables. 8. A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 2, pharmaceutiquement acceptables. 9. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une des revendications 7 ou 8.