FR 2553772 A1 19850426 FR 8416277 A 19841024 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de 2 H-az 8 to( 2,1-a)-isoquinoléine représentés par la formule (I) ci-après, R 1 (I) R 2 R 3 20 dans laquelle R 1 et R 2 sont un radical hydroxy ou alcoxy contenant un à 6 atomes de carbone, R 3 est un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe -O-C-R, dans lequel, R 4 est un groupe phényle éventuellement substi- tué, X est un atome d'oxygène ou de soufre et à leurs sels d'addition acides, métalliques ou quarternaires. Conformément à un autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé de préparation des composés de i 2 3 formule (I) (o R 1, R et R sont tels que définis ci-dessus), et de leurs sels, selon lequel on cyclise un composé représenté par la formule (II) ci-après 30 R 1 2 (II) R Hal R 3 dans laquelle R 1, R et R sont tels que définis plus haut, et Hal est un atome d'halogène, ou un sel d'addition acide de celui-ci, dans un milieu alcalin ou neutre,et, si cela est désiré, on convertit le groupe R 1 et/ou R et/ou R 3 du composé de formule (I) obtenu, en un autre groupe répondant 15 à la définition de R 1, R et R, et/ou si'cela est désiré, on convertit un composé de formule (I) obtenu en un sel de celuici, ou bien on libère la base libre de formule (I) correspondante à partir d'un sel ainsi obtenu. Des composés de formule (I), sont biologiquement 20 actifs et ils présentent en particulier une activité antipyrétique, analgésique, inhibitrice de la secrétion d'acide gastrique et antiallergique. Le terme "groupe alcoxy contenant un à 6 atomes de carbone" utilisé dans la définition de R 1 et R 2, se réfère à 25 des groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée, par exemple aux groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec -butoxy, ter -butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, etc Les composés de départ de formule (II) sont nouveaux. 30 Leur préparation est décrite dans la demande de brevet hongrois de la demanderesse N 3653/83 Il est plus avantageux de préparer dans une première étape des composés analogues, dans lesquels R est un groupe hydroxy et qui comprennent un radical hydroxy à la place de "Hal", en faisant réagit les 35 dérivés de 1-méthyl-3,4-dihydroisoquinoléine ou de 1-(B- -hydroxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléine correspondants, avec du formaldéhyde, ou un hydrate ou le dérivé trimère de celuici, dans un milieu alcalin, puis en effectuant une hydrogénation Dans les composés ainsi obtenus, on peut alors rempla5 cer l'un des groupes hydroxy par un atome d'halogène et l 1 autre par un quelconque groupe entrant dans la définition de R 3, selon des méthodes connues dans l'art. La cyclisation des composés de formule (II) est de préférence effectuée dans un solvant organique inerte, de 10 préférence dans un alcool aliphatique contenant un à 6 atomes de carbone, par exemple le méthanol ou l'éthanol, dans une cétone, par exemple l'acétone ou dans un hydrocarbure aromatique, par exemple, du benzène Si l'on utilise des composés de formule (II) sous la forme de leurs sels d'addition acides, 15 on doit alcaliniser le milieu en ajoutant une base convenable. On peut employer à ce propos, par exemple, un hydroxyde de métal alcalih, par exemple l'hydroxyde de sodium La base ajoutée au mélange réactionnel libère la base libre de formule (II) à partir de son sel d'addition acide et sert de cataly20 seur dans la réaction de cyclisation Dans ces conditions, la cyclisation se déroule à la température ambiante environ, mais des températures légèrement supérieures accélèrent la réaction Si l'on utilise une base libre de formule (II) comme matière de départ dans la réaction, la cyclisation a lieu à une température élevée, de préférence aux environs du point d'ébullition du mélange réactionnel La durée et la température de la réaction sont fonction d'autres conditions de la réaction, par exemple des réactifs et du milieu mis en oeuvre. Des dérivés de 2 h-azéto( 2,1-a)isoquinoléine substitués en position 1 par un groupe phényl-méthyle, sont décrits dans le Registre C A S Nos 51452-45-0 et 51517-68-1. Les composés de formule (I) préparés conformément à la présente invention, peuvent éventuellement être convertis 35 en leurs sels d'addition acides par réaction avec un acide, selon des méthodes connues en elles-mêmes Les acides préférés comprennent des acides acceptables du point de vue pharmaceutique De façon analogue, des composés de formule (I) peuvent être convertis en sels quaternaires correspondants, 5 par des méthodes de quaternisation bien connues dans l'art. La formation du sel peut être réalisée par exemple, dans un solvant organique inerte, comme un alcool aliphatique en Cià 6, de telle sorte que le composé racémique ou optiquement actif de formule (I) est dissous dans le solvant et que 10 l'acide choisi ou une solution de celui-ci formée avec le même solvant, est ajouté à la première solution jusqu'à ce qu'elle devienne légèrement acide Le sel d'addition acide se sépare ensuite et il peut être éliminé du mélange réactionnel, par exemple par filtration. Si cela est désiré, on peut encore purifier des composés de formule (I) ou leurs sels, par exemple en les recristallisant Des solvants convenables à ce propos, sont choisis en fonction des propriétés de solubilité et de cristallisation des substances à cristalliser. Des composés de formule (I) obtenus sous forme de sel, peuvent éventuellement être libérés à part de leurs sels, selon une méthode connue en elle-même. On peut convertir dans les composés de formule (I), les groupes R 1 et/ou R 2 et/ou R 3 en d'autres groupes englobés 1 2 3 dans la définition de R 1, R et R respectivement Par exemple, des composés de formule (I) dans laquelle R 1 et/ou R est un groupe hydroxy, peuvent être convertisen composés alcoxy correspondants, par des méthodes d'éthérification classique. La méthylation est de préférence effectuée avec du diazo30 méthane ou du sulfate de diméthyle, tandis que des éthers contenant des groupes alcoyles supérieurs peuvent, par exemple, être préparés avec des iodures d'alcoyle De façon analogue, les composés contenant des groupes alcoxy en tant que substituants indiqués ci-dessus, peuvent être convertis en dérivés hydroxy correspondants par des techniques classiques, par exemple, par chauffage avec de l'acide iodhydrique ou en présence de chlorure d'aluminium anhydre On peut préparer des composés de formule (I) dans laquelle R 3 est un groupe hydroxy également par les dérivés halogènes correspondants, tandis que le groupe -O-C-R peut être préparé également ultérieureX ment, avec un quelconque agent acylant convenable pour réaliser l'introduction de ce groupe Des agents d'acylation convenable comprennent les anhydrides et les halogénures d'acide 10 carboxylique, de préférence des chlorures d'acide carboxylique. Ainsi que cela est mentionné auparavant, des composés de formule (I) sont actifs du point de vue pharmaceutique et présentent en particulier, uneintéressante activité anal15 gésique et antipyrétique. On utilise pour les tests pharmacologiques, des souris CFLP (LATI) des deux sexes, pesant 18 à 22 g chacune et des rats mâles Han Wistar (LATI) pesant 160 à 180 g chacun. Les substances d'essai sont administrées oralement, à des doses de 30 mg/kg, sous forme d'une suspension contenant 5 % de Tween 80, une heure avec les tests. Méthodes des tests 1 Electrochoc maximum (souris) Le choc est appliqué par l'intermédiaire d'une électrode cornéenne ( 20 m A, 0,2 msec, HSE Schockgerât typ 207). On considère que les animaux qui ne présentent pas de convulsion* tonique avec extension à la suite du traitement par électrochoc, sont protégés (voir Swinyard et coll: J Pharmacol Exp Ther 106, 319 j 1953 2 Spasme induit par du Métrazole (souris) Apres un prétraitement, les animaux reçoivent mg/kg de pentylènetétrazole par voie sous cutanée On considère que les animaux qui ne présentent pas: a) de spasme clonique, b) de convulsion tonique avec extension 35 et qui survient à l'expérience, sont protégés. Durée d'observation: une heure (Everett L M et Richards R K: J Pharmacol Exp Ther 81, 402 ( 1944) 3 Inhibition de la catalypsie induite par la tétrabenazine Le test est effectué sur des rats mâles pesant chacun 160 à 180 g Les substances d'essai sont administrées par voie intrapéritonéale, en une dose de 30 mg/kg, une heure avant l'administration de la tétrabenazine On considêre que les animaux sont catalyptiques lorsque, dans le cas 10 o l'on place leurs pattes avant sur un montant de 7 cm de haut, ils ne corrigent pas cette position bizarre dans les 30 secondes (J Delay et P Denicker: Compt Rend. Congr Med Alenistens Neurologists 19, 497 (Luxemb)). 4 Activité analgésique (souris) une heure après le prétraitement, les souris reçoivent 0,4 ml d'une solution d'acide acétique à 0,6 % par voie intrapéritonéale, pour provoquer la douleur La fréquence du syndrome de contorsions est enregistrée pendant 30 minutes. Les changements observés à la suite du traitement avec les 20 composés d'essai sont reliés à la valeur moyenne de la fréquence du syndrome de contorsions dans le groupe témoin et la différence est exprimée en pourcentage (Koster R et coll: Exp Ther 72:74 ( 1941)). Activité antipyrétique (rats) On induit une hyperthermie chez des rats avec une suspension de levure de brasserie ( 0,5 % de levure de brasserie, 1 % de gomme arabique dans un volume de 0,3 ml, s c). Les animaux sont traités avec les substances d'essai 4 heures plus tard et la température trachéale des animaux est enre30 gistrée avec un thermomètre ELAB (type TE 3) pendant 4 heures). L'activité antipyrétique est exprimée en pourcentage des animaux qui ont une température inférieure d'au moins un degré centigrade à la température moyenne du groupe témoin traité avec le solvant (Nimegeers C J E et coll: Arznei35 mittel Forsch 25:15/9 ( 1975)). Les résultats pharmacologiques sont indiqués dans le tableau I. Composé A = iodhydrate de l-(chlorométhyl)-7,8-diméthoxy1,4,5,9 b-tétrahydro-2 Hazéto( 2,1-a)isoquinoléine Composé B = chlorhydrate de l-(chlorométhyl)-7, 8-diéthoxy1,4,5,9 b-tétrahydro-2 H-azéto( 2,1-a)isoquinoléine. TABLEAU I 15 20 Substance Activité anticonvulsion Activité anti ctivité Activité électro métrazole tétrabenazine nalgésiqu antipychoc a b (%) (%) rétique max Caposé A 20,0 30,0 75,0 Composé B 20,0 24,0 20,0 30,0 Salycilate de Na 20, 0 113,0 110,0 ox = inefficace x = DE 50 (mg/kg, p o) Les résultats indiquent que-l'activité analgésique des composés d'essai, est supérieure à celle du salicylate de sodium. Alors que ce dernier composé est inefficace à la dose de 30 mg/kg, dans le test ci-dessus, le composé A diminue d'environ 30 % la fréquence du syndrome de contorsions induit par l'acide acétique à la dose de 30 mg/kg De plus, le composé A est une fois et demie plus puissant en tant qu'agent antipyrétique que le salicylate de sodium. Les nouveaux composés de formule générale (I) ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être formulés dans des buts thérapeutiques La présente invention concerne donc aussi des formulations pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule générale (I), dans 1 2 3 laquelle R 1, R et R sont telsque définis plus haut, ou des sels acceptables du point de vue pharmaceutique de celui-ci, en mélange avec des supports inertes non-toxiques classiques à ce propos et convenable pour l'administration parentérale. ou entérale et/ou d'autres additifs On peut utiliser à titre 10 de supports, des composés solides ou liquides, par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, le sucre de lait, l'amidon, la pectine, le stearate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, des huiles végétales, comme l'huile d'arachide, l'huile d'olive, la gomme arabique, des polyalcoylène glycolo, de la 15 vaseline Les composés peuvent être formulés en formulations pharmaceutiques classiques, par exemple, sous une forme solide (pilules sphériques ou anguleuses, suppositoires) ou liquide (solutions huileuses ou aqueuses, suspensions, émulsions, sirops, capsules de gélatine tendre, suspensions ou 20 solubles injectables huileuses ou aqueuses) La quantité de support solide peut varier entre de larges limites, mais elle est de préférence entre 25 mg et 1 g Les compositions contiennent éventuellement aussi des additifs pharmaceutiques classiques, comme des conservateurs, des stabilisants, des émulsifiants, des agents mouillants, des sels pour ajuster la pression osmotique, des tampons, des parfums et des saveurs. Les compositions conformes à la présente invention contiennent éventuellement les compositions de formule générale (I) en association avec d'autres constituants actifs connus Les doses unitaires sont choisies en fonction du mode d'administration Les compositions pharmaceutiques sont préparées par des techniques classiques comprenant le tamisage, le mélange, la granulation, la compression ou la dissolution des ingrédients Les formulations ainsi obtenues sont alors soumises 35 à des traitements classiques supplémentaires, comme une stérilisation. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre 10 d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 Préparation de l'iodhydrate de l-(chlorométhyl)7,8,-diméthoxy-l,4,5,9 btétrahydro-2 H-azéto( 2,1-a)isoquinoléine. 15 On met en suspension 5,1 g ( 0,015 mole) de chlorhydrate de 1-Lbis(chlorométhyl)-méthylt-6,7diméthoxy-1,2,3,4tétrahydroisoquinoléine dans 24 ml d'acétone La suspension est additionnée de 6,0 ml de méthanol contenant 10 % ( 0,015 mole) d'hydroxyde de sodium et la solution est filtrée 5 minu20 tes plus tard On ajoute au filtrat 2,3 g ( 0,0153 mole) d'iodure de sodium et on laisse reposer pendant deux jours, puis on sépare les cristaux en les filtrant sur un filtre en verre Une cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther fournit le composé recherché sous forme de cristaux 25 beige pâle, ayant un point de fusion de 202 à 205 C. Rendement: 4,6 g ( 78 %). Analyse pour C 14 H 19 Cl IN 02 ( 395,67): Valeurs calculées: C 42,50 %, H 4,84 %, N 3,54 % Valeurs trouvées: C 43,07 %, H 4,93 %, N 3,41 %. 30 Exemple 2 Préparation du chlorhydrate de 1-(benzoyloxyméthyl)7,8-diméthoxy-l,4,5,9 b-tétrahydro-2 H-azéto( 2,1-a)isoquinoléine. On met en suspension 0,01 mole ( 4,26 g) de 35 chlorhydrate de 1-El'(chlorométhyl)-l"-(benzoyloxyméthyl)- mêthyll-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine dans 20 ml d'acétone absolue, puis on y ajoute 5 ml de méthanol contenant 0,01 mole d'hydroxyde de sodium en chauffant légèrement Le chlorure de sodium précipité est séparé par filtration à travers un filtre plissé, puis la solution est chauffée à ébullition pendant 10 heures Apres 2 jours de repos à + 4 C, le produit est séparé par filtration, puis recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther. Point de fusion: 2,4 C ( 61,5 %). Analyse pour C 12 H 24 Cl NO 4 ( 389,87): Valeurscalculées: C 64, 69 %, H 6,20 %, N 3,59 %, Ct 9,09 % Valeurs trouvées: C 63,96 %, H 6,49 %, N 4,19 %, Cl 9,50 %. Exemple 3 Préparation du chlorhydrate de l-(hydroxyméthyl)-7,8-diméthoxy-l,4,5,9 btétrahydro-2 H-azéto( 2,1-a)-isoquinoléine. On porte à ébullition 0,01 mole ( 3,22 g) de chlorhydrate de 1(benzoloxyméthyl)-7,8-diméthoxy-1,4,5,9 btétrahydro-2 H-azéto( 2,1-a)isoquinoléine dans un mélange de 20 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 5 % et de 20 ml d'éthanol pendant 2 heures Le mélange est évaporé et le résidu d'évaporation est trituré avec de l'éther pour fournir le composé recherché ayant un point de fusion (après recristallisation dans l'éthanol de 219 à 221 C (décomp). 25 Rendement: 61 %. Analyse pour C 14 H 20 C 1 NO 3 ( 285,76): Valeurs calculées: C 58,85 %, H 7,05 %, N 4,90 %, Cl 12,41 %; Valeurs trouvées: C 58,59 %, H 7,44 %, N 4,67 %, C 1 12,67 %. Exemple 4 Préparation du chlorhydrate de l-(hydroxyméthyl)7,8-diméthoxy-l,4,5,9 btétrahydro-2 H-azéto ( 2,1-a)isoquinoléine. En faisant réagir 0,01 mole ( 3,22 g} de chlorhydrate de '-l 1 l'(chlorométhyl)-l"-(hydroxyméthyl)-méthyll-6,735 diméthoxy-1,2,3,4tétrahydroisoquinoléine avec de l'hydroxyde 1 1 de sodium, selon la procédure de l'exemple 2, on obtient le composé recherché avec un rendement de 73 %. Point de fusion: 220 à 222 C. Les données spectrales du produit sont identiques à celles du composé préparé dans l'exemple 3. Exemple 5 Préparation du chlorhydrate de 11-(benzoyloxyméthyl)-7,8-diméthoxy-l,4,5, 9 b-tétrahydro-2 H-azéto-( 2,1-a)isoquinoléine. On acyle 0,01 mole ( 1,85 g) de chlorhydrate de 1-(hydroxyméthyl)-7,8diméthoxy-1,4,5,9 b-tétrahydro-2 Hazéto( 2,1-a)-isoquinoléine avec du chlorure de benzoyle selon la méthode d'acylation classique de Schotten-Baumann. Rendement: 69 % Point de fusion: 170 à 172 C. Les données spectrales du produit sont identiques à celles du produit de l'exemple 2. Exemple 6 Préparation du chlorhydrate de l-(chlorométhyl7,8-diéthoxy-l,4,5,9 btétrahydro-2 H-azéto( 2,1-a)isoquinoléine. 20 On suit la procédure qui est décrite dans l'exemple 2, mais en utilisant le chlorhydrate de lfbis(chlorométhyl)méthyll-6,7-diéthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine comme matière de départ Le composé recherché est obtenu avec un point de fusion de 130 à 131 C (éthanol/éther). 25 Rendement: 75 % Analyse pour C 16 H 23 C 12 N 02 ( 332,27) Valeurs calculées: C 57,84 %, H 6,98 %, N 4, 22 %; Valeurs trouvées: C 57,52 %, H 7,38 %, N 4,35 % Exemple 7 Préparation de la 1-(chlorométhyl)-7,8-diéthoxy1,4,5,9 b-tétrahydro-2 Hazéto( 2,1-a)isoquinoléine On met en suspension 0,01 mole ( 3,69 g) de chlorhydrate de l-Ebis(chlorométhyl)-méthyll-6,7-diéthoxy-l,2,3, 4tétrahydroisoquinoléine dans 50 ml d Oebenzène absolu et l'on ajoute 5 ml de triéthylamine à la suspension Apres 2 heures de repos, le mélange réactionnel est évaporé à siccité Le résidu se dissous dans de l'eau et extrait avec trois portions de 50 ml d'éther L'extrait étheré est séché et évaporé pour fournir le composé recherché sous forme d'un résidu cristallin Apres recristallisation dans de l'éther, le produit fond à 91-93 C. Rendement: 79 %. Analyse pour C 16 H 22 C 1 NO 2 Valeurs calculées: C 63,96 %, H 7,49 %, N 4,73 %; Valeurs trouvées: C 64,98 %, H 7,73 %, N 4,61 %. Point de fusion du chlorhydrate correspondant: 129 à 130 C Le sel ne donne pas de quelconque diminution du point de fusion lorsqu'il est mélangé au produit de l'exemple 6. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contrai20 re toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter ducadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 Composés représentés par la formule (I) ci- après: R 1 R 2 (I) R 3 dans laquelle R 1 et R 2 sont un radical hydroxy ou alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, R 3 est un radical hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe -O-C-R dans lequel I. X R 4 est un groupe phényle éventuellement substitué et X est un atome de soufre du d'oxygène. et leurs sels d'addition acides, sels métalliques et sels quaternaires. 2 Composé caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant la 1(chlorométhyl)-7,8-diméthoxy-l,4,5,9 btétrahydro-2 H-azéto( 2,1 a) isoquinolêine et son iodhydrate, la 1-(benzoyloxyméthyl)-7,8-diméthoxy-l, 4,5,9 b-têtrahydro-2 Hazéto( 2,1-a)isoquinoléine et son chlorhydrate, le 1-(hydroxy30 méthyl)-7,8-diméthoxy-l,4,5,9 b-tétrahydro-2 H-azéto( 2,1-a) isoquinoléine et son chlorhydrate, le l-(chlorométhyl)-7,8diéthoxy-l,4,5, 9 b-tétrahydro-2 H-azéto( 2,1-a)isoquinoléine et son chlorhydrate. 3 Compositiors pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent à titre de constituant actif, au moins un composé de formule (I), dans laquelle R 1, R et R 3 sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel acceptable du point de vue physiologique de celui-ci, en association avec des supports ou excipients pharmaceutiques. 4 Procédé de préparation d'un composé de formule (I), R 1 R (I) R 3 dans laquelle R 1 et R 2 sont un groupe hydroxy ou alcoxy contehant 1 à 6 atomes de carbone, R 3 est un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe -O-C-R 4 dans lequel, l x R 4 est un groupe phényle éventuellement substitué, X est un atome d'oxygène ou de soufre, 25 et de ses sels d'addition acides, métalliques et quaternaires, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé représenté par la formule (II) ci-après: R 1, R 2 (II) Hal R 3 1 2 3 dans laquelle R 1, R 2,et R sont tels que définis plus haut, et Hal est un atome d'halogène, ou un sel d'addition acide de celui-ci, dans un milieu alcalin ou neutre, et, si cela est désiré, on convertit dans un composé de formule (I) ainsi obtenu, le groupe R 1 et/ou R et/ou R 3 en un autre groupe englobé dans la définition de R 1, R 2 et R 3 et/ou, si cela est désiré, on convertit un composé de formule (I) ainsi obtenu en un sel de celui-ci, ou on libère à partir d'un sel obtenu, une base libre correspon10 dante de formule (I). Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la matière de départ est un sel d'addition acide d'un composé de formule (II) et qu'on effectue la réaction en présence d'une base inorganique. 6 Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont préparés selon un procédé suivant la revendication 4 ou 5.