FR 2549835 A1 19850201 FR 8411907 A 19840726 La présente invention concerne des acides 6-( 2-oxo-1,3dioxolanne-4-yl)-2- pénème-3-carboxylique et dérivés non substitués ou substitués en position 2 et des acides 6-( 1-hydroxy-2-alkylidène)-2-pénème-3-carboxyliques et dérivés non substitués ou 5 substitués en position 2, répondant aux formules (Ia) et (lb) respectivement, à des procédés pour leur préparation et à leurs utilisations thérapeutiques, notamment en tant qu'agents antibactériens 1 CH OH O _ 2 (Ia) (Ib) ( Ia) ( Ib) dans les formules ci-dessus, R représente l'hydrogène, un métai léger ou un groupe protecteur du groupe carboxy; R représente un 20 groupe alkyle; R représente l'hydrogène, un groupe méthyle éventuellement substitué. Dans les définitions ci-dessus, l'expression "métal léger" désigne un métal de la seconde à la quatrième période des groupes I à III de la classification périodique des éléments, 25 donnant dans les liquides physiologiques un ion acceptable pour l'usage pharmaceutique Le lithium, le sodium, le potassium, le magnésium, l'aluminium et le calcium sont des exemples de métaux légers. L'expression "groupes protecteurs du groupe carboxy" désigne l'un quelconque des groupes protecteurs couramment utilisés dans la chimie des pénicillines et des céphalosporines pour la protection du groupe carboxyle en position 3 ou 4 d'une pénicilline ou d'une céphalosporine et qu'on peut éliminer facilement sans affecter le reste de la molécule Comme exemplesde ces groupes protecteurs on citera des radicaux aralkyles (par exemple benzyle, méthylbenzyle, diméthylbenzyle, méthoxybenzyle, éthoxybenzyle, nitrobenzyle, aminobenzyle, diphénylméthyle, phtalidyle, phénacyle, etc), des radicaux alkyles substitués (par exemple trichloréthyle, tert-butyle, allyle, etc) et des radicaux aryles (par exemple pentachlorophényle, indanyle, etc) L'expression désigne également un radical ester formé par réaction entre l'acide carboxylique en position 3 et un composé N-hydroxy aminé comine l'acétonoxime, l'acétophénonoxime, l'acétoaldoxime, le Nhydroxysuccinimide ou le N-hydroxyphtalimide, un radical d'anhydride formé par réaction entre l'acide carboxylique et l'acide carbonique ou un autre acide carboxylique quelconque, et un radical amide à haute réactivité formé par réaction entre l'acide carboxylique et une amine telle 10 qu'une amine substituée ou une hydrazine substituée. Les groupes protecteurs des groupes carboxy dont il a été question cidessus peuvent porter en tant que substituant un groupe alkyle, cyanalkyle, carboxyalkyle, carbamoylalkyle, hydroxamoylalkyle, alcoxamoylalkyle, aminoalkyle, aminoalkyle N-alkylé, uréidoalkyle, halogénoalkyle, carbamoylhalogénoalkyle, arylthioalkyle, hétérocyclothioalkyle, sulfamoylakyle, alcényle, carboxy, amino, nitro, hydroxy ou oxo ou un atome d'halogène. Ces substituants peuvent eux-mêmes porter en tant que substituant l'un quelconque des groupes et atomes qu'on vient de mentionner. 20 En outre, les parties carboxy, carbamoyles, amino, hydroxy ou oxo contenues dans les substituants peuvent être modifiées par un groupe protecteur classique De plus, deux ou plusieurs de ces substituants peuvent être combinés avec formation d'un cycle. Ces substituants mentionnés ci-dessus seront appelés 25 ci-après "substituants classiques". Les groupes protecteurs des groupes carboxy les plus appréciés sont les groupes formant un ester alkylique tels que les groupes alkyle, alcanoyloxyalkyle, alcoxyalkyle ou aminoalcoxyalkyle, les groupes formant un ester aralkylique tels que benzyle, 30 p-nitrobenzyle, phénacyle ou phtalidyle, et les groupes formant un ester arylique tels que phényle ou halogènophényle. L'expression "groupe alkyle" telle qu'elle est utilisée en référence au symbole R désigne l'un quelconque des groupes alkyles inférieurs tels que méthyle ou éthyle. Finalement l'expression "méthyle substitué" utilisée en référence à R désigne des groupes halogénométhyle, acyloxy-méthyle, hétérocyclothiométhyle et diméthyl-tert-butylsilyloxy. Le groupe chlorométhyle est un exemple préféré de groupe halogénométhyle. Comme exemples de groupes acyloxyméthyles qu'on préfère on citera les groupes alcanoyloxyméthyles tels qu'acétyloxyméthyle, un groupe acyloxyméthyle dérivé de l'acide carbonique, un groupe carbamoyloxyméthyle et les mêmes groupes à l'état protégé Toutefois, les groupes aralcanoyloxyméthyle, aroyloxyméthyle, alkylsulfonyloxyméthyle et arylsulfonyloxyméthyle constituent également des exemples 10 de groupes acyloxyméthyles. La partie hétérocyclique d'un groupe hétérocyclothiométhyle consiste en un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, mono ou bicyclique, conjugué contenant au moins un hétéroatome choisi dans le groupe consistant en les atomes d'azote, d'oxygène 15 et de soufre Le groupe hétérocyclique peut être facultativement substitué par un ou plusieurs des substituants classiques mentionnés ci-dessus. On préfère les groupes hétérocycliques à 5 chaînons contenant 3 ou 4 hétéroatomes Comme exemples particuliersdes groupes 20 hétérocycliques les plus appréciés, on citera les groupes triazole, oxadiazole, thiadiazole, tétrazole et également imidazole, triazine et dihydrotriazine. Les composés des formules (Ia) et (Ib) exercent une forte activité antibiotique à l'égard de microorganismes var 2 ':, 25 même des microorganismes résistant à des antibiotiques différents. Ainsi donc, les composés (Ia) et (Ib) sont des antibiotiques de valeur agissant sur diverses bactéries à gram positif et à gram négatif, et ils peuvent être utilisés en médecine humaine et vétérinaire Ils peuvent être utilisés pour 30 le traitement ou la prévention d'infections causées par des bactéries à gram positif (par exemple Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Diplococcus pneumoniae, Corynebacterium diphtheriae) et des bactéries à gram négatif (par exemple Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, 35 Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus morganii, Enterobacter cloacae, Shigella sonnei, Salmoneila paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marsescens), y compris des bactéries anaérobies (par exemple Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens). Les composés peuvent également être utilisés comme désinfectants servant à empêcher les dégradations de matières périssables, en tant qu'additifs à des produits alimentaires, ou pour'empêcher la croissance bactérienne sur des matières hygiéniques. Les composés (Ia) et (Ib) peuvent être utilisés dans une grande variété de formes de dosage orales ou parentérales, isolément ou en-mélange avec d'autres substances actives Les compositions pharmaceutiques peuvent consister en un mélange de 0,01 à 99 % d'un 10 composé (Ia) ou (Ib) avec un véhicule pharmaceutique qui peut être solide ou liquide et dans lequel les composés sont dissous, en dispersion ou en suspension Ces compositions peuvent être sous la forme de doses unitaires Les compositions solides peuvent prendre la forme de comprimés, de poudre, de sirop sec, de pastilles, de 15 granulés, de capsules, de pilules, de suppositoires ou d'autres formes solides analogues Les compositions liquides peuvent prendre la forme de suspensions, solutions, émulsions pour injections, pommades, dispersions, compositions pour inhalations, sirops ou élixirs On peut les aromatiser et les colorer et sur les comprimés, 20 les granulés et les capsules, on peut appliquer des revêtements. On peut utiliser tous les diluants (par -exemple amidon, saccharose, lactose, carbonate de calcium, kaolin); matières de charge (par exemple lactose, sucre, sel, glycine, amidon, carbonate de calcium, phosphate de calcium, kaolin, bentonite, talc, sorbitol); 25 liants (par exemple amidon, gomme de caroube, gélatine, glucose, alginate de sodium, gomme adragante, carboxyméthylcellulose, sirop, sorbitol, polyvinylpyrrolidone); agents désagrégeants (par exemple amidon, gélose, carbonates, laurylsulfate de sodium); lubrifiants (par exemple acide stéarique, talc, paraffine, acide borique, silice, 30 benzoate de sodium, polyéthylène glycol, beurre de cacao, stéarate de magnésium); agents émulsionnants (par -exemple lécithine, monooléate de sorbitanne, dioctanoate de glycérine, gomme de caroube); agents de suspension (par exemple sorbitol, méthylcellulose, glucose, sirop de sucre, gélatine, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthyl35 cellulose, gel de stéarate d'aluminium, graisses hydrogénées); solvants (par exemple eau, tampons, huile d'arachide, huile de sésame, oléate de méthyle); conservateurs (par exemple p-hydroxy- benzoate de méthyle ou d'éthyle, acide sorbique); colorants alimentaires, substances aromatisantes, agents solubilisants, tampons, stabilisants, analgésiques, dispersants, mouillants, antioxydants et matières analogues à condition que ces matières n'exercent pas d'effets défavorables sur les composés, et en respectant les modes opératoires connus dans l'art pharmaceutique. Les composés (Ia) et (Ib) pour lesquels R représente un métal léger sont solubles dans l'eau et avantageusement utilisés à l'état de solution pour l'administration orale ou intraveineuse, pour l'injection intramusculaire ou sous-cutanée selon les techniques classiques Les composés peuvent être dissous dans des solvants aqueux ou huileux pour l'injection, donnant ainsi des solutions qu'on place en ampoules mais en général on peut parvenir à des conservations plus longues en préparant une composition en flacons 15 contenant des cristaux, des poudres, des microcristaux ou des lyophilisats, des composés (Ia) ou (Ib) qu'on dissout ou qu'on met en suspension avant utilisation dans les solvants pour injection. La composition en flacon ou composition pour injection peut être administrée à un patient à une posologie quotidienne de par exemple 20 0, 2 à 5 g selon la nature des bactéries infectieuses, l'état du patient et l'intervalle d'administration. Les composés (Ia) et (Ib) à l'état d'esters acceptables pour l'usage pharmaceutique (par exemple esters indanyliques, acétoxyméthyliques, pivaloyloxyméthyliques, éthoxycarbonyloxy25 méthyliques, phénacyliques, phtalidyliques, phényliques, tolyliques, xylyliques, méthoxyphényliques) peuvent être absorbés par la voie digestive dans une certaine mesure et on peut les administrer à des patients humains ou animaux sous forme de poudre, de comprimés, de granulés, de capsules, de sirop sec, d'émulsions, de solutions, 30 de suspensions et de compositions analogues pour l'usage oral Il peut s'agir des composés purs ou d'une composition contenant (Ia) ou (lb) avec des véhicules pharmaceutiques La composition peut être préparée par des techniques classiques et administrée à un patient à une posologie quotidienne de par exemple 1 à 2 g selon l'état du 35 patient et là nature de la maladie. Les composés et compositions selon l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement ou la prévention des infections bactériennes de l'homme et des animaux par administration d'une quantité efficace du composé (Ia) ou (Ib) soit par exemple une posologie quotidienne de 0,2 à 5 g en injection ou de 1 à 2 g en administration orale ou de l Opg à 1 g en application topique, à interva L es de 3 à 12 h par exemple. Les médicaments et compositions selon l'invention peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention de maladies causées par des bactéries sensibles aux composés-(Ia) ou (lb), par exemple la pneumonie, la bronchite, la pneumonite, l'emphysème, 10 les nasopharyngites, les tonsillites, les rhinites, les dermatites, les pustuloses, les ulcérations, les abcès, les blessures et infections du tissu mou, les infections des oreilles, l'ostéomyélite, la septicémie, la gastroentérite, l'entérite, les infections des voies respiratoires ou urinaires et la pyélonéphrite lorsque ces maladies sont causées par des bactéries sensibles aux composés (Ia) ou (lb). De préférence, les composés (Ia) et (Ib) sont administrés au patient à l'état de composition pharmaceutique, par exemple de poudre, de sirop sec, de comprimés, de pastilles, de granulés, de 20 capsules, de pilules, de suppositoires, en injection, en pommade, sous la forme de dispersion, de compositions pour inhalations, de suspension, solution, émulsion, sirop et élixirs Ces compositions peuvent présenter la forme de doses unitaires par exemple de comprimés, de pastilles, de capsules, d'ampoules pour injections, 25 de fioles, de granulés ou de poudre contenue dans un récipient ouemballage séparé. Toutes les compositions pharmaceutiques énumérées ci-dessus peuvent être préparées de la manière habituelle. Il sera clair pour les spécialistes en la matière que 30 les composés (Ia) et (Ib) peuvent également être utilisées comme germicides ou antiseptiques En outre, on peut les utiliser comme produits de départ de la préparation d'autres composés de formule (Ia) ou (Ib) ou comme antibiotiques pour l'étude expérimentale de la sensibilité de microorganismes. Les composés (Ia) et (Ib) de l'invention qu'on préfère sont ceux pour lesquels R représente le sodium, le potassium, un groupe diphénylméthyle, p-méthoxybenzyle, phtalidyle, 2-oxo-dioxo- lénylméthyle, acétoxyméthyle, l-(éthoxycarbonyloxy)éthyle ou pivaloyloxyméthyle. Les composés de formule (Ia) et (Ib) peuvent être préparés par des procédés variés décrits en détail ci-après: 1 Préparation des sels La réaction du composé (Ia) dans lequel R représente l'hydrogène avec une -base ou un sel d'un acide carboxylique plus faible donne le composé (Ia) pour lequel R représente un métal léger. La réaction peut être effectuée selon des modes opéra10 toires classiques Les modes opératoires préférés consistent à neutraliser l'acide libre (Ia) par un bicarbonate de métal léger. Une variante consiste en la réaction d'échange entre l'acide libre (Ia) et un sel d'un acide carboxylique inférieur dans un solvant organique polaire tel qu'un alcool, une cétone ou un ester, suivie de 15 l'addition d'un solvant dans lequel le sel recherché (Ia) est peu soluble. Les réactions ci-dessus demandent 1 à 10 min à une température inférieure à 50 C Lorsque c'est nécessaire, on peut poursuivre la réaction plus longtemps à moins qu'on risque une 20 réaction parasitaire quelconque. Les procédés de préparation d'un sel du composé (Ia) dont on vient de parler sont également applicables à la préparation d'un sel du composé (Ib). 2 Elimination du groupe protecteur du groupe carboxy Le composé de formule (Ia) dans lequel R représente un groupe protecteur du groupe carboxy peut être converti en le composé (Ia) dans lequel R représente l'hydrogène selon l'une quelconque des réactions classiques d'élimination des groupes protecteurs décrites ci-après. Dans la description qu'on va donner, le groupe protecteur du groupe carboxy sera quelquefois désigné par le nom correspondant au groupe formé par la réaction entre l'acide carboxylique et le composé utilisé pour la protection de l'acide carboxylique, ceci uniquement pour éviter de compliquer la description Ainsi, le 35 le groupe protecteur R contenu dans le radical de formule: -COOR sera appelé pour des raisons de commodité groupe ester. a) Dans les composés (Ia) contenant des groupes protecteurs à haute activité, on peut éliminer ces groupes protecteurs par contact avec un acide, une base, un tampon ou une résine échangeuse d'ions en solution aqueuse Un groupe protecteur moins réactif tel qu'un groupe ester trichloréthylique, p-nitrobenzylique ou phénacylique peut être éliminé par traitement à l'aide d'une combinaison d'un: ua e d'un acide ou à l'aide d'un dithionate, ou encore par réduction catalytique. b) Les esters aralkyliques peuvent être éliminés par 10 hydrogénation à l'aide par exemple de palladium ou nickel comme catalyseur. c) Les esters aralkyliques, cyclopropylméthyliques et sulfonyléthyliques peuvent être éliminés par solvolyse à l'aide d'un acide minéral, d'un acide de Lewis, d'un acide sulfonique ou d'un acide carboxylique fort, en présence lorsque c'est nécessaire d'un absorbeur de cations. d) Les esters phénacyliques, alcényliques et hydroxyaralkyliques peuvent être éliminés par l'action d'une base ou d'un nucléophile Un ester phénacylique ayant une activité photochimique 20 peut être éliminé par irradiation de lumière. e) Un ester 2-alcynylique peut être converti en sel de métal alcalin par réaction avec un alcanoate de métal alcalin et du triphénylphosphine-palladium. f) On peut utiliser dans l'invention les autres procédés 25 classiques connus pour éliminer les groupes protecteurs des groupes carboxyles. Le composé de formule (Ib) dans lequel R représente un groupe protecteur du groupe carboxy peut être converti comme décrit ci-dessus en le composé (Ib) dans lequel R représente 30 l'hydrogène. 3 Introduction d'un groupe hétérocyclylthio Les composés (Ia) dans lesquels R représente un groupe hétérocyclylthiométhyle peuvent être obtenus par réaction entre -2 le composé (Ia) dans lequel R représente un groupe méthyle substitué 35 par un groupe éliminable et un thiol hétérocyclique correspondant ou un dérivé réactif d'un tel thiol Les groupes éliminables préférés sont en fait les atomes d'halogènes,les groupes sulfonyloxy et alcanoyloxy Les dérivés réactifs préférés du thiol hétérocyclique sont les sels de métaux alcalins et les sels d'ammonium du thiol. La réaction peut être effectuée à des températures de O à 60 C dans un solvant anhydre ou aqueux La réaction peut éventuellement -5 être accélérée par addition d'un agent déshydratant ou de chlorure de phosphoryle. La description ci-dessus est applicable à la préparation des composés répondant à la formule (lb). 4 Cyclisation Comme on le verra dans l'exemple 2 ci-après, le composé (Ia) ou (Ib) de l'invention peut être obtenu en chauffant au reflux un composé de carbonyl-alkylidène-phosphoranne approprié dans un solvant approprié: le composé subit une cyclisation avec formation d'un noyau pénème Les solvants préférables pour cette réaction sont 15 le benzène, le toluène et les xylènes. Conversion du composé (Ia) en le composé (Ib) Le composé dioxolannylique de formule (Ia) peut être converti en le composé en hydroxyalkylidène (Ib) par traitement avec une quantité catalytique de 1,5-diazabicyclol 5,4,0 l-5-undécène 20 (DBU) ou le bicarbonate de sodium dans un solvant tel que le chloroforme, le benzène, l'acétonitrile ou l'eau. 6 Préparation d'un ester ayant une activité pharmaceutique Le composé de formule (Ia) dans lequel R représente un groupe protecteur du groupe carboxy peut être converti après 25 élimination du groupe protecteur comme décrit ci-dessus en le composé (Ia) portant un groupe ester ayant une activité pharmaceutique Ainsi par exemple, on peut obtenir le composé (Ia) dans lequel R représente un groupe pivaloyloxyméthyle en faisant réagir le composé (Ia) dans lequel R représente l'hydrogène avec l'iodure 30 de pivaloyloxyméthyle dans le diméthylformamide (DMF) à une température allant de O C jusqu'à la température ambiante en présence d'une base telle que la triéthylamine. Le composé de formule (Ib) portant un groupe ester ayant une activité pharmaceutique peut être obtenu comme décrit ci-dessus. 7 Protection du groupe acide carboxylique et des autres groupes fonctionnels réactifs Dans la mise en oeuvre des diverses réactions cidessus ou lorsqu'on convertit un composé (Ia) ou (Ib) en un autre composé (Ia) ou (Ib), il peut être nécessaire quelquefois de protéger des groupes fonctionnels réactifs autres que le groupe qui réagit dans la réaction voulue A cet effet, des techniques classiques et variées de protection sont toutes applicables dans le procédé selon l'invention Ces techniques sont décrites par exemple dans 10 la littérature scientifique, par exemple dans J F W McOmie Ed, Protective Groups in Organic Chemistry", p 183, PLEUM Press, N.Y, 1973; S Patai, Ed, "The Chemistry of Functional Croups",p 505, Interscience Publ, John Wiley and Sons Ltd,London, 1969; et Flynn Ed, "Cephalosporins and Penicillins", Academic Press, 15 N Y 1972 Comme exemples typiques de réactionsde protection de groupes fonctionnels réactifs, on citera l'acylation et l'éthérification d'un groupe hydroxy; l'acylation, l'énamination et la silylation d'un groupe amino; et l'estérification, l'amidation et l'anhydrisation d'un acide carboxylique. On notera que l'expression "protection de l'acide carboxylique" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'applique également à l'estérification de l'acide carboxylique en position 3 dans le but d'obtenir un ester ayant une activité pharmacologique L'estérification d'un composé (Ia) ou (Ib) portant 25 un groupe acide carboxylique libre peut être effectuée en neutralisant l'acide par une base, ce qui donne un carboxylate qu'on traite ensuite par un halogènure d'acide portant le radical ester voulu. 8 Conditions de réaction La plupart des réactions décrites ci-dessus sous 1 à 7 sont habituellement effectuées à des températures de -50 à + 100 C, plus particulièrement de -20 à 50 C, en une durée de 10 min à 5 h dans un solvant approprié et, lorsque c'est nécessaire, en milieu anhydre. Comme exemples de solvants utilisables dans l'invention, on 35 citera les suivants: des hydrocarbures (par exemple pentane, hexane, octanes benzène, toluène, xylène),des hydrocarbures habgénés(par eem ple dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloréthane, trichloréthane, chlorobenzène), des éthers (par exemple éther éthylique, oxyde de méthyle et d'isobutyle, dioxanne, tétrahydrofuranne), des cétones (par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, la cyclohexanone), des esters (par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isobutyle, le benzoate de méthyle) , des hydrocarbures nitrés (par exemple le nitrométhane, nitrobenzène), des nitriles (par exemple acétonitrile, benzonitrile), des amides (par exemple formamide, acétamide, diméthylformamide, diméthylacétamide, hexaméthylphosphorotriamide), des sulfoxydes (par exemple diméthyl10 sulfoxyde), des acides carboxyliques (par exemple acide formique, acide acétique, acide propionique), des bases organiques (par exemple diéthylamine, triéthylamine, pyridine, picoline, collidine, quinoléine), des alcools (par exemple méthanol, éthanol, propanol, hexanol, octanol, alcool benzylique), l'eau, d'autres solvants 15 existant dans l'industrie et leurs mélanges. Un produit final (Ia) ou (Ib) selon l'invention peut être isolé du mélange de réaction par des techniques classiques exploitées isolément ou en combinaison entre elles, comme l'absorption, l'élution, la distillation, la précipitation, la concentration, 20 la chromatographie et les techniques analogues, après élimination des impuretés telles que les produits de départ, les produits d'accompagnement et les solvants par des techniques classiques telles que l'extraction, l'évaporation, le lavage, la filtration, le séchage, etc Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans les tableaux I à VI, on trouvera les caractéristiques physico-chimiques des produits obtenus; les spectres infrarouges (IR)=et de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont donnés par les valeurs de y (cm) et de C (ppm) (constante 30 de couplage J en Hz) respectivement; toutes les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire; d'autre part, pour des raisons de commodité, on a utilisé les abréviations suivantes: Me = méthyle, Et = éthyle, Bu = butyle, Ph = phényle, Ac = acétyle, DMF = diméthylformamide, PMB = p- méthoxy35 benzyle, PNB = p-nitrobenzyle, POM = pivaloyloxyméthyle, Py = pyridine, Het = groupe hétérocyclique, HP-20 = résine du commerce Diaion HP-20, copolymère styrène/divinylbenzène de la firme Mitsubishi Kasei Co, Ltd, Japon, CAN = nitrate cérique ammoniacal, M-CPBA = acide m- chloroperbenzo Tque, DBU = 1,5-diazabicyclol 5 4 O l-5-undécène, N -N -S Tet =-S NlN D'autre parc, en ce qui concerne les tableaux, on notera que les indications (a) et (b) figurant dans la seconde colonne, indiquent respectivement que le substituant R est en configuration R ou en configuration S; les indications a et D de la même colonne indiquent respectivement une configuration a O 10 et une configuration l) pour le substituant en position 3 du cycle azétidinone dans le tableau I et en position 6 du cycle pénème dans les autres tableaux; dans le tableau IV, deuxième colonne, les indications "cis" et "trans" correspondent à l'isomérie géométrique entre le groupe méthyle et le groupe carbonyle du lactame. 15 Préparation des produits de départ On peut obtenir un composé de l'invention de formule (Ia) ou (Ib) en utilisant comme produit de départ un carbonyl-alkylidènephosphoranne de formule (II) O o/ R 1 or N o\ P Ph 3 COOR dans laquelle R, R et R ont les significations indiquées précédemment. 1 Préparation du produit de départ (II) dans lequel R représente un groupe halogénométhyle. On peut préparer le produit de départ (II) dans lequel R représente un groupe halogénométhyle par-l'une des voies de synthèse illustrées ci-après. - 1.1 Voie de synthèse A SC Ph 3 SC Ph 3 N OH SO Br 2 COOPMB H 20-CHO CO 2 PMB (III) SC Ph 3 {-N B P Ph 3 COOPMB SC Ph -N P Ph 3 Ag NO 3 r COOPMB __ S Ag l-N -P Ph 3 15 COOPMB c 1 CH 2 Coc 1 o > SCOCH 2 C 1 N. O \r P Ph 3 COOPMB (II)-1 Z 549835 Le produit de départ (III) lui-même utilisé dans la voie de synthèse A cidessus peut être obtenu par l'une des voies de synthèse A-I à A-IV ciaprès. A-I HO O CHCO 2 CH 2 Ph H NCH 2 O Me CHCO CH Ph il 2 2 Mg SO 4 N CH 20 _O Me /CO 2 CH 2 Ph Me Me ? 1 C 3 COC 1 (C 2 H 5) 3 N >Il Me O -Nc H 2-/-CH 3 CH Y j-OCH 3 CAN Il Co 2 CH 2 Ph 15 me 22 NH O" Cl Si (Me) 2 t-Bu CO 2 CH 2 Ph KC 103 Os O 4 OH OH 25 Me 2/ 2 COC 12 O Si (Me) t-Bu )2 CH 2 Ph N \Si (Me) 2 tBu Me Pd/PC Pb (O Ac)4 i (Me) 2 t-Bu O /Me Ac "' N Si(Me) 2 t-Bu O (C 2 H 5) 4 NF 2 H 20 O O Ac HSC Ph 3 JZ I O N 0/ O Oo O l Me F SC Ph NH (III) A-II Me 35 i O;_Me SC Ph O N Si (Me)2 t-Bu 10 (IV) HO 1 I Me HO SC Ph 3 -, / COC 12 / N Si (Me) 2 t-Bu r-N Si (Me)2 t-Bu O O SC Ph 3 O// N Si (Me) 2 t-Bu (C 4 H 9) 4 NF O= 3 ) NH (III) Dans la voie de synthèse ci-dessus, le dérivé d'azétidinone (IV) qui sert de produit de départ et qui a la même configuration que la pénicilline peut être préparé conformément aux schémas suivants. Br 0 s C 02 CH 3 O Ac Hg (O Ac) 2 D Ac HSC Ph 3 I O O 1) 03 2) Me OH> 2) Me OH Br C NH C 1 Si (Me) 2 t-Bl A-III Br SC Ph 3 U i Zn > / N Si (Me) t-Bu > 0 2 Ac OH 1) Li Bu 2) CV 3 COCH 2 O Si (Me) 3 3) H H j SC Ph 3 0 -N Si(Me)2 t-Bu (IV) HO HO / N Si(Met-BU 0 _ / r- O/) N Si (Me) 2 t-Bu COC 2 > J/0 O Me 1) 03 0 2) Cr O 3 -N Si (Me) 2 t-Bu -O OM COOH N Si (Me) 2 t-Bu O Pb (O Ac) 4 (C 2 H 5)4 NF 2 H 20 N Si (Me) 2 t-Bu -J O O Ac HSC Ph 3 o=\/o COC 12 SC Ph 3 i (Me)2 t-Bu O Me (C 4 H 9) 4 NF " C Ph 3 ,/NH (III) 1.2 Voie de synthèse B Ph OCH 2 CONH CH 20 H s o O "YH O OCH 3 COO COOH Ph OCH 2 CONH s CON M O PC 00 PMB 20 25 NO 2 N 2 Ph c H 2 c N s N 204 S 2 COOPMB COOPMB HO 1) CH 3 Mg Br Na I S 2) CH 3 COCH 2 O Si N 3 (Me) 3 _') O COOPMB OOPMBCOOPMB 2 s S m-CPBA ',> 9 (Me Oh P COOPMB È-COOPMB coci 2 S m-CPBA S AC 2 O (Meo COOPMB COOPMB SCOCH 3 N Et 3 1 N OH SO Br 2 Br P Ph 3 N 2 CB 6 26 COOPMB COOPMB P Ph COOPMB COOPMB * o 0:x Ag Ag C 103 | C 1 CH 2 COC 1 COOPMB Ph 3 COOPMB 0 A 0 O > 111 SCOCH 2 ci N 9 P Ph 3 COOPMB COOPMB (II)-1 2 Préparation du produit de déparc (II) dans lequel R 2 représente un groupe méthyle. On peut préparer le produit de départ (II) dans lequel2 R représente un groupe méthyle par l'une des voies de synthèse ci-après: 2.1 Voie de synchèse A 1) CH 3 Mg Br I 2) C 3 COCH 2 O Si (Me) 3) HN 3 O COOPNB COOPNB Co C 12 S m-CPBA éN ( O COOPNB /0 o O o O O = o, COOPNB Ac 20 (Me O) 3 P S Ac COOPNB COOPNB 1) O 3 2)> 2) B 2 H 6 C O COOPNB O: O:' P Ph 3 O) -,? 0 O > S Ac > N P Ph 3 COOPMB (II) -2 2.2 Voie de synthèse B O -, S Ac 1) 03 o 1 1) o 3 \ 2) Me OH COOPNB 0 O O, S Ac o-NH O' CHO-COOPNB H 20 0 %,l-S Ac COOPNB SO Br 2 \i>-2 %', $-S Ac P Ph 3 si 1;, O N Br COOPNB /o-> 0 T "-/ S Ac NX O 8 =-P Ph 3 o ICOOPNB COOPNB (II)-2 2.3 Voie de synthèse C I 1) N S 2) 3 > COOPNB COOPNB Me Mg Br cîH 5 COCH 2 o Si(Me)3 H HO HO Et HO S COOPNB O Et COC 12 2 o- COOPNB i -X-Et O O COOPNB COêOPNB Ac 20 (Me O) 3 P O \ O 'Et \COOPNB COOPNB o 3 A O O O >Et O+" 1 S Ac N 0 Y COOPNB c SO Br 2 -) o =o B 2 H 6 P Ph 3 0 O Et 0, Et Ac \v OH COOPNB o O X O: OK,>Et S Ac O '\P Ph 3 COOPNB COOPNB (II)-2 ' 2.4 Voie de synthèse D S m-CPBA *NCOOPNB O O CNB o COPNB Ac 20 25 (Me O) 3 P j O SO Br N \ O > COOPNB -, N Br C OOPNB ( B 2 H -N OH COOPNB P Ph 3 Ac (II) -2 15 3 Préparation du produit de départ (II) dans lequel R 2 l'hydrogène Le produit de départ (II) dans lequel R l'hydrogène peut être préparé conformément aux schémas suivants. o - _/o "l >S m-CPBA S COOPNB CO-O 0 -' COOPNB COO Pl représente représente de réaction * I N/)>SH 1 1 ' CN 3 O, N S-S /S J25 O COOPNB __/O o \ O N Int z Il 1) O Il 4 15 f Si 2) MâOH | 1 N 27 NH Ph 3 P=CHCOCO Et 3 2 = 4 > O "S COO Et NH 1) PNBOCOCHO H 20 2) SO Br 2 3) P Ph 3 COOPNB (II) -3 4 Préparation du produit de départ (II) dans lequel R représente 15 un groupe acétoxyméthyle. Le produit de départ (II) dans lequel R représente un groupe acétoxyméthyle peut être préparé par la voie de synthèse suivante: /O \o" 1 O s \oi"f 1 ?oo Pl Ac 2 O/Py { -N COOPMB 1) -_e,OH i | > -N 2) Et 3 N COOPNB NB Ac -/S -r{O Ac P Br 3 - COOPMB 1) 03 2)Na HSO 3 _ SCOCH 20 Ac ON O COOPNB Me OH {_,SCOCH 20 Ac NH CHOCO 2 PNB SCOCH 2 O Ac {-N OH COOPNB _SCOCH 20 Ac l-N Br COOPNB SO Br 2 Pph 3 SCOCH 20 Ac O P Ph 3 COOPNB (II)-4 Préparation du produit de départ (II) dans lequel R représente un groupe diméthyl-tert-butylsilyloxyméthyle Le produit de départ (II) dans lequel R représente 20 un groupe diméthyl-tert-butylsilyloxyméthyle (-O Si(Me)2 t-Bu) peut être préparé conformément aux schémas de réaction suivants O t S O i (M Me)2 t-Bu OH -N Cl Si (Me) 2 t-Bu > COOPNB { _ y S' O Si(Me)2 t-Bu P Br -N) 3 f 1)0 3 _ { N- _:> COOPNB I COOPNB COOPNB 2) NàHSO Me OH O 1 l' S / O Si (Me)2 t-Bu NH O CHO CO 2 PNB Et 3 N N YOH COOPNB / 1 P Ph SO Br 2 -N Br P 3 -N Br COOPNB COOPNB (Me)2 t-Bu 0 o " =P Ph 3 COOPNB (II)-5 6 Préparation du produit de départ (II) dans lequel R 2 représente 20 un aroupe nétérocyclylthiométhyle Le produit de départ (II) dans lequel R représente un groupe hétérocyclylthiométhyle peut être obtenu en partant du composé de départ (II)-l ci-dessus et en opérant comme décrit ci-après 0 > SCOCH 2 ci C OOMP Ph 3 COOPMB HS Het y P Ph 3 COOPMB (II)-i (II)-6 Les produits de départ (II) obtenus par l'un quelconque des modes opératoires mentionnés ci-dessus sont énumérés dans le tableau I ci-après. Exemple 1 2-chlorométhyl-6-( 4-méthyl-2-oxo-1, 3-dioxolanne-4-yl)-2-pénème-3car:; oxylate de p-méthoxybenzyle (composé n 2-1) 0 o-,,_ SCOCH 2 C l S g N 2 O l P Ph 3 CO 2 PB C PMB C 02 (II-1) ( 2-1) On dissout 1,1 g du composé de départ de formule (II-1) 15 brut dans 100 ml de toluène sec et on chauffe à 85 C pendant 2 h. Après la réaction, on élimine le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange benzène/acétone, 4:1 On obtient le composé recherché 2-1 à l'état de mousse avec un rendement de 670 mg. 20 Exemple 2 2-( 1-méthyl-5tétrazolyl)-thiométhyl-6-( 4-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolanne4-yl)-2-pénème-3carboxylate de p-méthoxybenzyle (composé n 3-1) O O N N 0-"ç" t N > 0 P Ph O O P Ph 3 CH 3 CO 2 PMB CO 2 PMB (II)-' O O 1 / N N S CH 2 S N CH 3 ( 3-1) On dissout 248 mg du composé de départ (II-1) dans un mélange de 10 ml de chlorure de méthylène et 1 ml d'eau On ajoute à la solution 200 mg du sel de sodium du 5-mercapto-l-méthyl1,2,3,4-tétrazole et 20 mg de bromure de tétra-n-butylammonium et on agite à température ambiante pendant 2 h On sépare la phase organique, on lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium Après évaporation du solvant, on purifie le résidu sur gel de silice en utilisant un mélange benzène/acétate d'éthyle, 1:3 comme éluant; on obtient 10 ainsi le composé intermédiaire portant un groupe tétrazolylthiométhyle. Rendement: 260 mg IR (> C H 13) 1805, 1755. cm_ 5 On dissout le composé intermédiaire obtenu ci-dessus dans 20 ml de toluène et on chauffe la solution à 90 'C pendant 2 h. 15 Après la réaction, on évapore le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange benzène/acétate d'éthyle, 2:1 comme éluant; on obtient le composé recherché 3-1 à l'état de mousse avec un rendement de mg. Exemple 3 2-( 1-méthyl-5-tétrazolyl)-thiométhyl-6-( 4-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolanne4yl)-2-pénème-3-carboxylate de p-méthoxybenzyle (composés n 3-1 et 3-4) N 3/0 O y t O z'( \O N-1 C H 2 C 1 N CH CGO 2 PMB C 02 PMB ( 2-1) ( 3-1, 3-4) On dissout 40 mg du composé de départ (II-1) obtenu dans l'exemple 1 dans un mélange de 2 ml de chlorure de méthylène et 0,5 ml d'eau A cette solution on ajoute 19 mg du sel de sodium 35 du 5-mercapto-l-méthyl-1,2,3, 4-tétrazole et 3 mg de bromure de tétra-n-butylammonium et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h On sépare la phase organique, on lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant organique sous videet on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange benzène/acétate d'éthyle, 2:1 On obtient alors le composé recherché ( 3-1,3-4) à l'état de mousse avec un rendement de 38 mg. En opérant comme décrit dans les exemples précédents on a obtenu divers composés de formule (Ia) qui sont énumérés dans les tableaux Il et III. Exemple 4 2-diméthyl-tert-butylsilyloxyméthyl-6-( 1-hydroxy-2-méthyi-éthylidène)2pénème-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle (composés n 4-1 et 4-2). O -0 S X CH 2 O Si(Me) 2 t-Bu OI CO 2 POM (Ia) 70 OH CH 2 os(e 2 t-BU) t/ > > CH 20 Si (Me > 2 t-Bu 0 g + HO O CO 2 POM CO 2 POM (trans) ( 4-1) (cis) ( 4-2) On dissout 35 mg du composé de départ (Ia) dans lequel R représente le groupe diméthyl-tert-butylsilyloxyméthyle dans 0,5 ml de CDC 13 et on ajoute à la solution du DBU ( 1 mmol/ml dans le 30 toluène) La réaction est instantanée; on obtient les composés en hydroxyalkylidène ( 4-1 et 4-2) à un rapport trans/cis de 1:3 Après addition de 5 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange de réaction à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre L'évaporation du solvant donne les composés recherchés avec un rendement de 32 mg. Divers composés (Ib) obtenus comme décrit dans l'exemple 4 sont énumérés dans le tableau IV. Exemple 5 2-(l-méthyl-5-tétrazolyl)-thiométhyl-6-( 4-méthyl-2-oxo-l,3-dioxolanne5 4yl)-2-pénème-3-carboxylate de sodium (cominposës n 5-1-5 et 5-1-6) o 1 N -N O N-N NN O 51 é l l 1// CH 2 S N N CH 2 S N o -o I,,s N, , >;O CH 3 CH 3 CO 2 PMB CO 2 Na ( 3-1, 3-4) ( 5-1-5, 5-1-6) On dissout 104 mg de chlorure d'aluminium dans un mélange de 2 ml d'anisole et 0,2 ml de chlorure de méthylène On ajoute à la solution 100 mg de l'ester de départ ( 3-1, 3-4) à -40 C et on agite pendant 1 h à la même température Toujours à -40 C, on ajoute au mélange de réaction 10 ml de tampon phosphate 20 et 0,01 M contenant 295 mg de Na HCO 3 On ajoute 20 ml de chlorure de méthylène et on agite à O C pendant 30 min, on filtre et on sépare On purifie la phase aqueuse par la résine HP-20 et on lyophilise; on obtient le composé recherché à l'état de poudre blanche avec un rendement de 35 mg. Divers composés (Ia) obtenus comme décrit dans l'exemple 5 sont énumérés dans le tableau V. Exemple 6 2-diméthyl-tert-butylsilyloxyméthyl-6-( 4-méthyl-2-oxo-1, 3-dioxolanne4yl)-2-pénème-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle (composé n 6-1) O 0 e H 2 O Si(Me) 2 t-Bu CH 250 i(Me)2 t-Bu N N 22 Co PNB C 02 H C 02 PN ( 2-2) /0 0 O S ______> t_ CH 2 O Si(Me) 2 t-Bu CO 2 POM ( 6-1) On dissout 120 mg du composé de départ (II-2) dans 10 50 ml d'acétate d'éthyle et on soumet à réduction catalytique par l'hydrogène à température ambiante en présence de 100 mg de palladium à 10 % sur charbon A intervalles d'l h on ajoute des compléments de catalyseur au palladium sur charbon ( 100 mg chaque fois) et on poursuit la réaction pendant 6 h Lorsqu'elle est terminée, on 15 évapore le solvant sous vide; on obtient l'acide carboxylique intermédiaire à l'état de résidu On redissout cet acide carboxylique dans 5 ml de DMF On ajoute à la solution 40 p 1 de triéthylamine et 108/1 d'iodure de pivaloyloxyméthyle (ICH 2 OCO 2 t-Bu) et on agite le mélange pendant 1 h Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 20 20 ml d'acétate d'éthyle-et on filtre On lave le filtre à l'eau, on sèche sur Mg SO 4 et on évapore le solvant sous vide On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec un mélange benzène/acétate d'éthyle, 2:1 comme éluant; on obtient le composé recherché avec un rendement de 70 mg. Divers composés (Ia) préparés comme décrit dans l'exemple 6 sont énumérés dans le tableau VI. -4 ' In CJ ce OZ 91 '5691 ' SSLI '0081: OHD SI 9 I 'SOLI ''09 LI 018 I : ID:HD SSLI 5081: OHD 9 Nd SH D S-I a Nd a Ki D HD) (Z:I = a P Kq:ap Dea Pe/uauauq) il '0:-T CHD N/ Xy SZH N-N -SZHD I N" N E-1 -I 59 LI 0181 : TIDHD OSLI i 5081 : 13 DHD 8 Ncd usa m úH E (P) HD :0 1-1 io o 1 = o i -nva 2-igvi TABLEAU I (suite) No. 1-6 1-7 1-8 R 1 CH 3 (a) a( CH 3 (a) a c Hi 3 (b) a R 2 CH 20 CCH 3 CH 2 O Si (Me) 2 C 4 H 9 N -N I CH 2-S,CN c N/ Ur 13 R PNB PNB PMB IR CHC 13: 1805, 1745 CHC 13: 1805, 1750 CHC 13: 1805, 1755 RI 4 N Ln O' Co La TABLEAU Il R 1 R 2 R 1 I R 2 No. R IR RM 2-1 CH 3 (a) a CH-C 1 PMB C 185, 1 18151 1795 CDC 13: 1,63 ( 3 H,s), 3,80 ( 3 H,s), 4,03 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,20 (d) + 4,60 (d) ( 2 H,J= 9 Hz,A Bq), 4,64 (d) + 4,80 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,20 ( 2 H, s), 5,64 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 6,87 ( 2 H,d,J= 8 E Iz), 7 > 35 ( 2 H,d,J= 8 Hz). 2-2 CH 3 (a) a CH 20 Si (Me) 2 C 4 H 9 PNB CDC 1: 0,1216 Hi,s), 0:91 ( 9 H,s), 1,67 ( 311,s), 4,07 ( 1 ll,d,J= 2 hz), 4,27 ( 1 H,d,J= 9 Hz), 4,73 ( 1 l Hd, J= 9 Hz), 4; 90 ( 2 H,s), 5,27 ( 1 H,d, J= 1411 z), 5 > 53 (l H,d,J= 14 Hz), 5, 70 ( 1 H,d,J= 2 E Iz), 7,67 ( 2 H, d,J= 9 Hz), 8, 13 ( 2 H,d,J= 9 Hz). w w 2-3 2-4 CH 3 (a) a PNB Clici: 1810, 1800, 1750 Nujol: 1780, 1705 CDC 1: 1,63 î 3 H,s), 2,07 ( 3 H,s), 4,03 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4 23 ( 1 H,d,J= 9 Hz) , 4,63 ( 1 HI,d,J= 911 z), 5,10 ( 1 H,d,J= 18 Hz), 5; 37 ( 2 H,s), 5 e 43 ( 1 H,d,J= 18 Hz), 5,70 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 7,60 ( 2 H,d,J= 9 H 11 z), 8523 ( 2 H,d,J= 9 Hz). d -DMSO: 1,60 ( 3 H,s), 4,37,4,63 ( 2 H,A Bq,J= 9 Hz), 4,68 ( 1 H,d,J=l,5 Hz), 5, 42 ( 2 IH,s), 6,02 ( 1 HI,d,J= 1,5 Hz), 7,63 ( 1 H,s), 7,87 ( 2 H,d,J= 911 z), 8,28 ( 2 H,d,J= 9 Hz). r N Ln 'il %O o CH 3 (a) H PNB TABLEAU II (suite 1) No. 2-5 2-6 R 1 CH 3 (a) C H 5 (aî)2 R 2 R CE 3 CH 3 PNB PNB IR CHC 13: 1800, 1710 Cli}C 3: C 1 C: 1815, 1790, 1715 RMN d 6-DMSO: 1652 ( 3 H,s), 2,38 ( 3 H,s), 4,38,4,62 ( 2 H,A Bq, J= 9 Hz), 4,75 ( 1 H, d,J= 4 Hz), 5,27,5,55 ( 2 H, A Bq,J= 14 Hz), 5,95 ( 1 H,d,J= 4 Hz), 7,73 ( 2 H,d, J= 9 E Iz), 8,30 ( 2 H,d,J= 9 Hz). CDC 1: 0,87-1,23 ( 3 H,m), 1,67-2,17 ( 211,m), 2,37 ( 3 H,s), 4,03-4,2 (l 11,m), 4,30,4,70 ( 2 H,Alkq, J= 9 Hz), 5,17,5,50 ( 211,A 3 q,J= 13 I Iz), 5,575,75 ( 1 Hi,m), 7,57 ( 2 H,d,J= 9 Hz), 8,18 ( 2 H,d, J= 9 E Iz). 2-7 2-8 2-9 CH 3 (a) CH 3 (a) a CH 3 (b) ( N N CH 25 -LNN N 1 I Cit 3 Ci H 3 N-N CH 2 S L N N NH 2 PNB PNB PMB Nujol: 1810, 1770, 1710 CIC 1 C: 1810, 1790, 1715 CHC 13: 2950, 1810, 1795, 1725 (insoluble dans lls ssolv Ints) CDC 1: 1.65 î 3 H,s), 2,37 ( 3 H,s), 4,00 ( 1 El,d,J= 2 E Iz), 4,22,4,67 ( 2 H,A Bq,J= 9 Hz), 5,18,5,48 ( 2 H, A Bq,J= 14 Hz), 5,62 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 7,57 ( 2 H,d, J= 9 Hz), 8,20 ( 2 H,d,J= 9 Hz). CDC 13: 1,59 ( 3 H,s), 4,00 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,03 (d) + 4, 27 (d) ( 2 H,J= 7 HZ, A Bq), 4, 50 (d) + 4 72 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,20 ( 2 H,s), 5,46 ( 2 H,s, NH), 5,58 ( 1 H,d,J= 2 HZ), 6,85 ( 2 H,d,J= 8 Hz), 7; 35 ( 2 H,d,J= 811 z) À tn Do x- No. R 1 R 2 TABLEAU II (suite 2) R IR 2-10 2-11 2-12 Cni 3 (a) a N N N I CH 2 S X N -N N/ PMB C Ei Ci 3: 2950, 1810, 1795, 1725 CH 3 CE Il N N (a) I a \CH 25 \ N N CH 2 CH 20 H PMB PMB CHC 1: 3500, 1815, 1795 C 2 HC 1: 1810, 1790, 1700 RMN CDCI: 1,63 î 3 H,s), 3,78 ( 3 H,s), 4 09 ( 1 H,d,J= 211 z), 4,13 (d) + 4,37 (d) ( 2 H,J= 7 Hz,A Bq), 4,47 (d) + 4,70 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5, 20 ( 2 H,s), 5,51 ( 1 Hi,d,J= 2 Hz), 5,87 ( 2 His,NIH 2), 6,85 ( 2 H,d, J= 8 Hz), 7,35 ( 2 H,d,J= 8 Hz) 2 CDC 1: 1558 { 3 H,s), 3,80 ( 3 Hs), 40 OO( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,00-4,40 ( 2 H,m), 4, 07 ( 2 H,t,J= 4 Hz), 4,35 ( 2 H,t,J= 4 Hz), 4,44 (d) + 4,72 (d) ( 2 H,J= 811 z, A Bq), 5,18 ( 2 H,s), 5,60 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 6,85 ( 211,d,J= 8 Hz), 7,35 ( 2 H,d,J= 8 Hz). CDC 1: 1163 ? 3 H,s), 3,80 ( 3 H,s), 4,11 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,16 (d) + 4,43 (d) ( 2 H,J= 7 Hz,Abq), 4,48 (d) + 4,72 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 4,96 ( 2 H,s) , 5,19 ( 2 H,s), 5,57 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 6,85 ( 2 H,d,J= 8 Hz), 7,35 ( 2 H,d,J 8 = 8 Hz). _n CH (b) a N N CH 2 S N/N N 2-13 CH 3 (b) a N I CHCS HC 2 N I CH 2 CH 2 OH PMB CHC 1: 3500, 1815, CDC 1: 1,63 î 3 H,s), 3,79 ( 3 H,s), 4,06 ( 2 H,t,J= 4 Hz), 4.20 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,00-4 40 (m,2 H), 4,35 ( 2 H,t,J= 4 Hz), 4,42 (d) + 4,72 (d) ( 2 H,J= 8 Hz, A Bq), 5,17 ( 2 H,s), 5,59 ( 1 H,d,J= 2/Iz), 6, 85 ( 2 H,d,J= 8 Hz), 7; 35 ( 2 H,d,J= 8 Hz). r, Co L LM TABLEAU Il (suite 3) IR No. R 1 R 2 R RMN 2-14 CH (b)3 a N-N CH S il 2 \Sl H PMB CHC 1: 1815, 1795 CDC 1 i: 1,6213 H,s), 3,79 ( 3 H,s), 4,08 ( 1 H,d,J= 21 Iz), 4,16 (d) + 4, 38 (d) ( 2 H,J= 8 Hz A Bq), 4,61 (d) + 4,81 (d)( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,20 ( 2 H,s), 5,59 ( 1 H,d,J= 211 z), 6,89 ( 2 H,d,J= 811 z), 7,35 ( 2 H, d, J= 8 Hz), 9,05 ( 1 ti,s) r CDC 13: 1,66 ( 31 i,s), 3100 ( 1 H, sl,OH), 4,06 ( 2 H,t,J= 4 Hz), 4,20 ( 1 H,d, J= 2 Hz), 4,00-4,70 ( 6 H,m), 4,50 (d) + 4 j 75 (d)( 2 H,J= 811 z,A Bq), 5,205,50 ( 2 H,m), 5,65 (l II,d,J= 2 Hz), 5,70-6,15 ( 1 H,m) 2-15 CH (b)3 a N -N 2 Is 11 CH 2 z N *NH 2 CH 2 (lICI-2 O H -H 2 CH-H 2 CIEIC 13: 3500, 1810, 1790 w o'% O O Ln Ln TABLEAU III O: R 1 R 2 COOR No. R 1 R 2 R IR RMN 3-1 CH 3 (a) a N N Il N / CH 3 PMB CIC 13: 1815, 1795, UV(Et OH): Xm Max 328, 227 run CDC 1: 1,56 î 3 H,s), 3,79 ( 3 H,s), 3,90 ( 3 H,s), 3,99 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4315 (d) + 4,60 (d) ( 2 H,J= 91 lz, A Bq), 4,54 (d) + 4,78 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,18 ( 2 H,s), 5,57 ( 1 H,d,J= 211 z), 6; 85 ( 2 H,d, J= 8 Hz), 7,35 ( 2 H,d,J= 8 Hz). w t O 3-2 3-3 CH 3 N N (a) H 25 S H a CH 25 '11 J -x S H PMB CHC 13: 1815, 1795 CDC 1: 1,58 î 3 H,s), 3,80 ( 3 H,s), 4,00 ( 1 H,d,J= 211 z), 4,19 (d) + 4,60 (d) ( 2 H,J= 911 z,A Bq), 4,68 (d) + 4,82 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,20 ( 2 H, s), 5,60 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 6,89 ( 2 H,d,J= 8 Hz), 7,35 ( 211, d,J= 8 Hz), 9,07 ( 1 H,s). CDC 1: 1,593 b H,s), 2,73 ( 3 H,s), 3,80 ( 311,s), 4,00 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,17 (d) + 4,60 (d) ( 2 H,J= 9 Hz, A 13 q), 4,62 (d)+ 4579 (d) ( 2 E 1,J= 8 Hz, Al I 3 q), 5,20 ( 2 H,s), 5,58 ( 1 H,d,J= 211 z), 6,87 ( 2 H,d, J= 8 Hz), 7,35 ( 2 H,d,J= 8 Hz). CH 3 N -N (a) c X CH 2 S \ S CH 3 PMB CHC 13: 1815, 1795 u 1 Lo %O Co Lo O TABLEAU III (suite) No. 3-4 R 1 C 13 (b) "X R 2 N N CH 2 S t CN N CH 3 R PMB IR CHC 13: 1815, 1795, RMN CDC 1:. 1,62 3 H,s), 3,79 ( 31,s), 3,90 ( 3 H,s), 4,10 ( 1 H,d,J= 211 z), 4,13 (d) + 4,74 (d) ( 211,J= 8 Hz, A Bq), 4,25 (d) + 4,62 (d) ( 2 H,J= 911 z,A Bq) , 5,19 ( 2 H,s), 5,59 ( 1 H,d,J= 21 iz), 6,85 ( 2 H,d, J= 8 Hz), 7 X 34 ( 2 H,d,J= 8 Hz). ro Ln %O Co u 4 Ln R 1 r ' COOR IR No. 4-1 (trans) 4-2 (cis) 4-3 (trans) 4-4 (cis) R 1 CH 3 R 2 R RMN CH 20 Si (Me) 2 C 4 H 9 POM CD Ci 1 0,11 6 H,s), O 90 ( 9 Hs), 1,23 ( 9 H,s), 2,00 ( 3 H, s), 3,67 ( 1 H,sl), 4,37 ( 2 H,s), 4,87 ( 2 H,s), 5,87 ( 2 EI,s), 6,30 ( 1 H,S). CDC 1: 0 J 11 6 H,s), 0190 ( 9 H,s), 1,23 ( 9 H,s), 1,83 ( 3 H,s), 3 J 67 ( 1 H, S), 4,43 ( 2 H,s), 4,87 ( 2 H, s), 5 J 87 ( 2 H,s), 6,03 ( 1 H,s). CH 3 CH 2 O Si (Me) 2 C 4 H 9 CH 3 CH 3 CH 2 Ac CDC 1 1,23 9 H,s), 2,00 ( 3 H,s), 2,07 ( 3 H,s), 2,90 ( 1 H,sl), 4,30 ( 2 H,s) , 5,03 ( 1 H,d,J= 16 Hz), 5,43 ( 1 H,d,J= 16 HZ), 5,83 ( 1 H,d,J= 6 Hz), 5,89 ( 1 H,d,J= 6 Hz), 6,40 ( 1 H,s). ro Ln oo n 4 Ln.> CH 2 Q Ac POM CDC 1: 1,23 9 H,s), 1; 83 ( 3 H,s), 2,07 ( 3 H,s), 2,79 ( 1 H, si), 4,40 ( 2 H, s), 5,04 ( 1 H,d,J= 16 Hz), > 44 ( 1 H,d,J= 16 Hz), 5,86 ( 1 H,d,J= 6 Hz), 5,90 ( 1 H,d,J= 6 Hz), 6,10 ( 1 H,s). No. 4-5 (trans) 4-6 (cis) 4-7 (trans) 4-8 (trans) 4-9 (trans) R 1 CH 3 CH 3 CH 3 c H 3 CH 3 HR 2 H TABLEAU IV (suite 1) IR R POM RMN CDC 1:.1,20 î 9 H,s), 1,97 ( 311,s), 4,30 ( 2 H,sl), 5,77,5,90 ( 2 H,A Bq, J= 7 Hz), 6,52 ( 1 H,s), 7,33 ( 1 H,s). CH 3 CH 3 2 S A CH 3 % N N I Il CH 2 S N NH 2 POM CDC 1: 1,23 9 H,s), 1,83 ( 3 H,s), 2,33 ( 3 H,s), 4,42 ( 2 H,sl), 5)85,5,98 ( 2 H,A Bq,J= 6 H Iz), 6,10 ( 1 H,s). CDC 1: 1,23 9 H,s), 2,0 ( 3 H,s), 2,33 ( 3 H,s), 4,33 ( 2 H,s 1), 5,85,5,98 ( 2 H,A Bq,J= 6 Hz), 6,38 ( 1 H,s). POM PNB Na b 4 s CHC 1: 1765, 1710 UV(H 20): Amax 298, 340 nm CDC 1: 2,00 ls,3 H), 3,93 (s,3 H), 4,33 (sl,2 H), 4 > 67 (d,J= 8 Hz,2 H), 5,32 (d,J= 5 Hz,2 H), 6,43 (s,l H), 7 > 67 (d,J= 8 Hz,2 H), 8,27 (d,J= 8 Hz, 2 H). D 20: 1 J 95 ( 3 H,s), 4,18 (d) + 4,30 (d) ( 2 H,J= 8 Hz, Abq), 4,55 ( 2 H,s), 6,30 ( 1 H,s). t,ç co n M No. R 1 R 2 TABLEAU IV (suite 2) IR R RMN 4-10 (trans) 4-11 (cis) 4-12 (trans) 4-13 (cis) 4-14 (trans) CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 N N 2 t S /t H N N Ci 25 S N N CH 2 S 1 CH N N S CH 3 PMB CD Ci: 1,97 L 3 H,s), 3,80 ( 3 H,s), 4,29 ( 2 H,s), 4,61 (d) + 4,83 (d)( 2 H,J= 9 Hz,A Bq), 5,21 ( 2 H,S), 6,31 ( 1 H,s), 6,85 ( 2 H,d,J= 8 Hz), 7,40 ( 2 H,d, J= 8 Hz). PMB PMB PMB PMB CDC 1: 1,76 î 3 H,s), 3 J 80 ( 3 H,s), 4 > 37 ( 2 H,s), 4,62 (d) + 4,84 (d)( 211,J= 9 Hz,A Bq), 5,15 ( 2 H,s), 6,03 ( 1 H,s), 6,85 ( 2 H,d,J= 8 Hz), 7,40 ( 2 H,d, J= 811 z). CDC 13: 1,96 ( 3 H,s), 2,69 ( 31 H,s), 3; 79 ( 3 H,s), 4,28 ( 2 H,s), 4,50 (d) + 4,79 (d)( 2 H,J= 9 Hz,A Bq), 5,20 ( 2 H,s), 6,30 ( 1 H,s), 6,85 ( 2 H,d, J= 8 Hz), 7 40 ( 2 H,d,J= 8 Hz). CDC 13: 1,75 ( 3 H,s), 2,69 ( 3 H,s), 3,79 ( 3 H,s), 4,37 ( 2 H,s), 4:52 (d) + 4; 80 (d) ( 2 H,J= 9 Hz,A Bq), 5,15 ( 2 H,s), 6,03 ( 2 H,s), 6; 85 ( 2 H,d, J= 8 Hz), 7,40 ( 2 H,d,J= 8 Hz). CDC 1: 1194 i 3 H,s), 3,40 ( 1 H,sl), 3,78 ( 3 H,s), 4,25 ( 2 H,s), 4,51 (d) + 4, 86 (d)( 2 H,J= 9 Hz, A Bq), 5,18 ( 2 H,s), 6,35 ( 1 H,s), 6,85 ( 2 H,d, J= 8 Hz), 7,38 ( 2 H,d,J= 8 Hz). 4 > ru.n %O Co Ln TABLEAU IV (suite 3) No. 4-15 (cis) 4-16 (trans) 4-17 (cis) R 1 CH 3 CH 3 CH 3 R 2 CH 2 Cl N N Il CH 25 A 1 N CH 3 R PMB PMB PMB IR RMN CDC 1: 1,79 î 3 H,s), 3,40 ( 1 H, S 1), 3,78 ( 311,s), 4 > 39 ( 2 H,s), 4; 52 (d) + 4,87 (d) ( 2 H,J= 9 Hz, A Bq), 5,13 ( 2 H,s), 6,03 ( 11 i,s), 6,85 ( 2 H,d, J= 8 Hz), 7,38 ( 211,d J= 811 z) CDC 1: 1 97 3 H, s), 3,40 ( 111, sl), 3,80 ( 3 H,s), 3,89 ( 311,s), 4,28 ( 211,s) , 4,49 (d) + 4,80 (d) ( 2 H, J= 9 Hz,A Bq), 5,20 ( 2 H,s), 6,31 (( 1 H,s), 6,85 ( 2 H,d,J= 8 Hz), 7,40 ( 2 H,d,J= 811 z) CDC 13: 1,7613 H,s), 3,401 H, sl), 3,80 ( 3 H,s), 3,90 ( 3 H,s), 4,39 ( 211,s), 4, 52 (d) + 4,81 (d) ( 2 H, J= 9 Hz,A Bq), 5,15 ( 2 H,s), 6,03 ( 1 H,s), 6, 85 ( 2 H,d,J= 8 Hz), 7,40 ( 2 H,d,J= 8 Hz). r%) ui 'n %O W oo w %n TABLEAU V-I O /C 1 R 1 o'C 47 C Sr R 2 Coe R COOR No. R 1 R 2 R IR IPMN -1-1 CH 3 (b) a N -N I ' CH 25, NH 2 Na UV (H 20): Xmax 312 nm D 20: 1,68 ( 3 H,s), 4 > 38 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,42 (d) + 4,58 (d)( 2 H,J= 7 Hz, A Bq), 4 > 57 ( 2 H,s), 5,71 (l H,d,J= 2 Hz). w S w -1-2 CH Nb N (b) 1 3 a CH 2 S z N CH 2 CONH 2 Na Na UV(H 20): Amax 315 rm UV (li 2 O): Xmax 310 nm D O: 1,268 ( 3 H,s), 4,34 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4 > 40 (d) + 4,57 (d) ( 2 H,J= 7 Hz,A Bq), 4,49 (d) + 4,62 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,36 ( 2 H,s), 5,69 ( 1 H,d, J= 2 Hz). D 20 1268 ( 3 H,s), 4,00 ( 2 H,t,J= 4 Hz), 4 > 35-4; 70 (m,6 H), 4,36 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,38 (d) + 4,50 (d)( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,72 (t H,d,J= 2 Hz). -1-3 CH 3 (b) a N N l C 1 CH 2 S Hi _N CH 2 C He O DO Lo Ul No. -1-4 R 1 C I 13 (b) a R 2 N N CH 2 S Al" s N-N I I Ci 12 S J, N N CH 3 CH 3 TABLEAU V-I (suite 1) IR R RMN Na UV(Hi 20): Xmax 309 rn HI D 20 1267 ( 3 Ii,s), 4,34 (( 1 l,d,J= 21 Iz), 4,38 (d) + 4,58 (d) ( 2 H,J= 7 Hz,A Bq), 4,59 (d) + 4,70 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,68 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 9,43 ( 1 H,s) DO: 1,62 ( 3 H,s), 4,10 ( 3 EI,s), 4,36 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,44 (d) + 4,65 (d) ( 2 H,J= 9 E Iz,A Bq), 4,50 (d) + 4,74 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,74 ( 1 H,d, J= 2 Hz). -1-5 C H 13 (a) a Na UV(H 20): x nmax 312 nrm Is -1-6 CH (b) N -N Il il N ci 12 S -ll 1 N/ I CH 3 Na UV (H 2 O): Miax 312 rn D 0: 1,68 ( 3 H,s), 4,09 ( 3 H,s), 4,36 ( 1 HI,d,J= 2 Hz), 4,41 (d) + 4,58 (d) ( 2 H,J= 8 Eiz,A Bq), 4, 44 (d) + 4,52 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,AB 13 q), 5 70 ( 1 H,d, J= 2 Hz). -1-7 CH 3 (a) a Na UV(H 20): X max -1-8 CH (a) a N N CH 2 S 2 II S CH 3 Na UV (H 20): X max 310 ria D: 1,63 ( 3 H,s), 2,74 ( 3 H,s), 4 > 30 ( 1 H,d,J= 2 H Iz), 4,42 (d) + 4,70 (d) ( 2 H,J= 7 Hz,A Bq), 4,50 (d) + 4 63 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,70 ( 111,d, J= 2 Hz). r%) Ln Co.oo Ln TABLEAU V-I (suite 2) IR No. R 1 R 2 R RMN -1-9 Ci 3 N N (a) 1 1 l a CH 25 -SH S/' H Na UV(H 20): kmax 309 nm D 20: 1,62 ( 3 H,s), 4,32 ( 1 H,d,J= 211 z), 4,41 (d) + 4; 70 (d) ( 2 H,J= 7 Hz, A Bq), 4,58 (d) + 4 y 69 (d) ( 2 H 11,J= 8 Hz,A Bq), 5,70 ( 1 H,d,J= 211 z), 9,43 ( 1 H 1,s). r TABLEAU V Il R 1 R 2 COOR No R 1 R 2 R IR RMN -2-1 CH 3 -2-2 CH 3 -2-3 CH 3 N N Na CH 2 S l z N N CH 2 CCNH 2 N-N Na I 11 11 CH 2 S NN S CH 3 N N Na CHS l S CH UV(H 20): Xmiax 298, 340 nm UV(H 2 O): Amax 340, 295 nm UV(H 20): kmax 340, 295 nm D 2 O: 1,95 ( 3 H,s), 4,18 (d) + 4,30 (d)( 2 H,J=-8 Hz, A Bq), 4,43 (d) + 4,62 (d) ( 2 H,J-8 Hz,A Bq), 5,36 ( 2 H,s), 6,29 ( 1 H,s). D 2 O: 1295 ( 3 H,s), 4,08 ( 3 H,s), 4; 16 (d) + 4,30 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 4, 35 (d) + 4,50 (d) ( 2 H, J= 8 Hz,A Bq), 6,29 ( 1 H,s). D O: 1,94 ( 3 H,s), 2,73 ( 3 H,s), 4:18 (d) + 4,30 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 4, 46 (d) + 4,59 (d) ( 2 H, J= 81 lz,A Bq), 6,28 ( 1 H,s). O' ul t/I.{m o L O Ln Ln -4 ' U L r- (S'HI)OE c 9 (ul' HP)0 OLóP-Oc ' (B TABLEAU VI o O O"-l __ S R 2 o I COOR No. R 1 R 2 CH 2 O Si (M) 2 C 4 H 9 R IR RMN 61 POM a X 6-2 CH (ai a PCM CHC 1: 1805, 1975 CHC 1: 1805, 1795 CHIC 1: 1810 1795, 1740 CDC 1: 0,116 H,s), 0,93 ( 9 H,s), 1,27 ( 9 II,s), 1,67 ( 3 H,s), 4,03 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,20 ( 1 H,d, J= 9 Hz), 4,60 ( 1 H,d,J= 9 Hz), 4,83 ( 211,s), 5,57 ( 1 Hl,d,J= 2 Hz), 5,87 ( 2 H,s). CDC 1: 1; 20 09 H,s), 1,63 ( 3 H,s), 2,10 ( 3 H,s), 4,01 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,20 ( 1 H,d,J= 9 Hz), 4,57 ( 1 H, d,J= 9 Hz), 5,20 ( 1 H,d,J= 18 Hz), 5,47 ( 1 H,d, J= 18 Hz), 5,63 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 5,80 ( 1 H,d, J= 6 Hz), 5,97 ( 1 H,d,J= 6 H 1 z). CDC 13 1,22 19 H,s), 1767 ( 3 H,s), 4,13 (l H,d,J= 1,5 Hz), 4,20,4,63 ( 2 H,A Bq, J= 9 Hz), 5,77 ( 1 H,d,J= 1,5 H 1 z), 5; 78,5,88 ( 2 HA Bq,J= 6 Hz), 7,32 ( 1 H,s). Co 6-3 CH * (a L a H POM r%) Ln o on TABLEAU VI (suite) IR No. R 1 R 2 R RMN 6-4 CH 3 POM a C Ei C 13: 1810, 1790, 1740, 1720 CH Cl: 1810 (d 4 pl), 17-5 1740 (d 4 pl),1720 CDC 1: 1,2099 H,s), 1,63 ( 3 H,s), 2,35 ( 3 H,s), 4,00 ( 1 H,d,J= 1 >,51 z), 4, 18,4,62 ( 2 H,A Bq,J=-9 Hz), 5,58 ( 1 H,d,J= 1,5 Hz), 5,80,5:90 ( 2 H,A Bq, J= 6 Hz). CDC 1: 1,053 H 11,t,J= 711 z), 1; 23 ( 9 H,s), 1 185 ( 211,q, J= 7 Hz), 2,38 ( 3 H,s), 4,08 ( 1 H,d,J= 3 Hz), 4,28,4,65 ( 2 H,A Bq,J= 9 Hz), 5 67 ( 1 H,d, J= 3 Hz), 5,87,5 j 97 ( 2 H,A Bq,J= 6 Hz). $ o 6-5 C 2 H 5 (a) a CH 3 r D on -Z 1 \ 7 co wq th RE V E N D I C A T I O N S 1 Acide ou dérivé d'acide carboxylique 6-( 2-oxo1,3-dioxolanne-4-yl)-2pénème-3-carboxylique non substitué ou substitue en position 2 de for-ule (Ia) et acide ou dérivé d'acide 6-(i-hydroxy-2-alkylidène)-2-pénème-3carboxylique non substitué ou:ubstitu, en position 2 de formu 11 e (lb): /O H 2 OH R' N R Ro o COOR COOR (Ia) (Ib) dans lesquelles R représente l'hydrogène, un métal léger ou un 15 groupe protecteur du groupe carboxyle, R représente un groupe alkyle, R représente l'hydrogène, un groupe méthyle éventuellement substitué. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représenteun groupe méthyle substitué. 3 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente l'hydrogène, le sodium, le potassium, un groupe diphénylméthyle, p-méthoxybenzyle, acétoxyméthyle, 1(éthoxycarbonyloxy)éthyle ou pivaloyloxyméthyle. 4 Procédé de préparation des composés de formule 25 'Ia) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on chauffe au reflux un composé de formule O R 1 \O SCOR 0 N OP Ph 3 CO 2 R dans laquelle R, R et R ont les significations indiquées dans la revendication 1, dans un solvant approprié, formant ainsi un cycle pénème. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: 0 00 O O CH 2 x COOR dans laquelle X est un groupe éliminable choisi parmi les halogènes, les groupes sulfonyloxy et alcanoyloxy, et R et R ont les significations indiquées dans la revendication 1, avec un composé de formule 15 1 5 HS-Het dans laquelle Het représente un groupe hétérocyclique, ou un dérivé réactif d'un tel composé. 6 Procédé de préparation des composés de formule (lb) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un 20 composé de formule (Ia) par une quantité catalytique de 1,5-diazabicyclo/_ 4 0 7-5undécène ou de bicarbonate de sodium dans un solvant approprié. 7 A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en tant qu'agents antibactériens, les composés selon la reven25 dication 1. 8 Compositions thérapeutiques, contenant en tant que composants actifs au moins un composé selon la revendication 1. 9 Formes d'administration des compositions selon la revendication 8.