FR 2558836 A1 19850802 FR 8500991 A 19850124 Analogues d'oxa'rostaglandines à substituant 7-oxabicycloheptane, à action thérapeutique La présente invention concerne des analogues de 7oxabicycloheptane oxaorostaglandines qui sont des agents cardiovasculaires utilisables, par exemple, pour le traitement des thromboses. Ces composés ont pour formule développée * *CH2-A-(CH2)m-COOR I 1.2 I R R I I (CH2)n-O-(CH2)p-C=C- (CH2) q-R y compris tous les stéréo-isomères, formule dans laquelle: A est CH=CH ou (CH2)2, m est un nombre de 1 à 8, n est un nombre de 1 à 4, p est un nombre de 1 à 12, q est un nombre de 0 à 5, R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome de métal alcalin ou un groupement tris(hydroxyméthyl)aminométhane, R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R3 peut être un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle ou cyclo- alkyle. Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", tel qu'il est utilisé ici, comprend des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaine ramifiée, etc., ainsi que de tels groupements comportant un substituant halogéné, tel que F, Br, Cl ou I ou CF3, un substituant aryle (c'est-à-dire aralkyle), un substituant alcoxy, un substituant haloaryle, un substituant alkyl-aryle,-un substituant cycloalkyle (c'est-à-dire cycloalkylalkyle) ou un substituant alkylcycloalkyle. Le terme "cycloalkyle" comprend des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo- pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, tous ces groupements pouvant être substitués par un ou deux atomes d'halogène ou par un ou deux radicaux alkyle inférieur et/ou alcoxy inférieur. Le terme "aryle" ou "Ar", tel qu'il est utilisé ici, désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant du radical phényle ou naphtyle pouvant consister en un ou deux atomes d'halogène et/ou un ou deux radicaux alkyle inférieur et/ou alcoxy inférieur. Le terme "aralkyle", "arylalkyle" ou "aryl-alkyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus mais portant un substituant aryle, tels que le radical benzyle. Le terme "halogène" ou "halo", tel qu'il est utilisé ici, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, le chlore ayant la préférence. Les termes "(CH2)m, (CH2)n (CH2)p et (CH2)q comprennent un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)m", de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)n", de 1 à 12 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)p", et de 0 à 5 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)q", et pouvant contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur. Des exempleB de groupements (CH2) m, (CH2)n, (CH2)p et (CH2)q comprennent CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, (CH2)5, (CH2)6' (CH2)7, -(CH2)2 -CH-, CH3 CH3 -CH 2-CH-, -CH -CH-CH-CH-, - -CH2-H-CH -CH-, etc. 2,, 2 2, 2, Ch3 CH3 CH3 CH3 CH3 On préfère les composés de formule I dans laquelle A est (CH2)2 ou CH=CH, m est un nombre de 2 à 5, R est un atome d'hydrogène, n est égal à 1, 2 ou 3, p est un nombre de 1 à 8, q est un nombre de 0 à 3, R1 et R2 sont un atome d'hydrogène et/ou un radical méthyle, R3 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, propyle, cyclo- hexyle, cyclohexylméthyle, phényle, benzyle, 2-phényléthyle ou 3-phénylpropyle. Les divers composés de l'invention peuvent être préparés comme schématisé ci-dessous. A. Lorsque n = 1 et A est -CH=CH- Ethéri fication cl2 A'- (CH2)mCO2alkyle 92 X- (CH2) -C=- (Cil2 -R3 R1 R2 V Cil -=CH-(Cil)2)po- -C= -(CH2)g_ R OH 22q 2p -; C Il R1R O Cil2-O- (CH2)p-C=-- (CH2) -R3 III ul Cn Co Co W B. Lorsque n = I et A est -(CH2)2- CH2- (CH2) 2- (CH2)m CO2alkyle Etherification rduct i on Il - CH 2OH R1 RO H2/pdZc IIA X-(CH) C=(H2)qR 1 R2 CH2-(C 2)2- (CiH2)mCO2- --(CH H2)pc-R R1 R2 {{ 3 C C2-O-(CH2)p- C=C-CII 2)q-R ITIA (o A est -C2 - (I2)2 2-) OO lIIA (O 1 A est - (Cl2)2- 22U Co Co HydrolyseCH -CH=Ci- (CH) -CO2 métal alcalin 2 2 m 2 Hydrlys 2 Traitement R R acide I I 3 - Hydroxyde de CH -O- (CH -C=C- (CH -R métal alcalin 2 p q (LiOHi, NaOH, KOH) Ia CH2-CH=CH- (CH2) -CO2H R1 R2 CO CH2-0-(CH2)p- =C- (CH2) -R3 IA n vi CO CO vo ta Ci2- (Cl2) 2(Cil2) Co2 mrtal alcalin A Hydrolyse Pl2 Traitement iIIA È> \ E acide Hydroxyde de CH -O-(Ci) c- (CH R _ 2 zp 2 q- m4tal alcalin 0 (LiOH, NaOH, KOII) b lb CH -(CHi) -(CHilmCo2 H 2 2 2 2)In C 2 2 2 CH 2-O-(Cel2) p-CC-(CH) q-R O 2 2 p 2 q lB Co CO co C. Lorsque nest 2 à 4 CH -CIl=Cli- (Cil2)m-CO2alkyle Oxydation de Collins ou \ IIA O IV ou CH2- (CH2) 2- (CH2) m-CO2alkyle CHO IV,' Co wittig CH2-A-(CH2) mCO2alkyle CH-A-(CH) CO alkyle + C2-A (C2 mCO2aye (C H5)3P=CHOCH OCi3 CH (répéter 6 5 3 3 3 2 n-l 0 n-1 fois) V V 'VI (o A est -CI{=CH-) ou VI' (o A est -(Cl2)2-) 2 2 tn Un u4 CO Co (A 1 R2 Réduction VI Redt liA() 2YCH -A- (CH2) -CO alkyleX-(c (CH) -R ouX C2 p-!-- -(H) vII ----->' V, NaBli4\ 1 Hydrolys CH 2-CH=CH-(CH2) m-CO2 métal alcalin CH2-CHCH-CH2)MCo2 H 3.2 1 2 VIII > \ R R/ R R Hydroxyde de l 3 C ()3 métal alcalin\' (CH2) -O-(CH2) -CH CH-(ClI2) q-R CH2)n-O- (CH2)p-CH=CH- (C{2) q-R O Ic IC Hdoy CH2 (CH2) -(CH2)m-CO2 métal alcalin H- (CH2 ( CH2)- CO2 Hydrolyse 2 2 2.2 m 2 H2 C2)2 (C2)M 2 VIII' - R R2 I1 Hydroxydde CH)-O- (CH)l =CH-(CH 3 n RR métal alcalinO 2 n 2 p 2 q CH2)n-0(CH2)p _H=CH- (CH2) q Id ID o no Mi CO os w Dans la séquence réactionnelle identifiée par "A", lorsque dans la formule I n est égal à 1, on utilise comme produit de départ l'ester alkylique inférieur contenant le groupement hydroxyméthyle, c'est-à-dire le composé de formule II (lorsque A est -CH=CH) ou de formule IIA (lorsque A est -(CH2) 2) (préparé comme décrit dans le brevet E.U.A. N 4.143.054). Ainsi, lorsque A est -CH=CH-, on fait subir au composé II une réaction d'éthérification, en faisant réagir par exemple un composé de formule développée R1 R2 I I X-(CH2)pC-C-C-(CH2i)q-R A (dans laquelle X est Cl, Br, I, OSO2CH3 ou OSO22D CH3) en présence d'une base minérale forte, telle que KOH ou NaOH, et dans un solvant approprié, pour former l'ester de formule III. Pour former l'ester de formuleIIIA (lorsque A est (CH2)2) (séquence réactionnelle "B"), on réduit le composé de formule II, par exemple avec de l'hydrogène sur un catalyseur au palladium sur charbon, pour former le composé hydroxyméthylé IIA (lorsque A est (CH2)2), et on fait subir au composé IIA une réaction d'éthérification telle que celle décrite ci-dessus pour former l'ester de formule IIIA (lorsque A est (CH2) 2). Dans la mise en oeuvre de la réaction ci-dessus, on utilise le composé hydroxy- méthylé II ou IIA dans un rapport molaire à l'halogénure A qui se situe dans l'intervalle d'environ 0,8:1 à environ 1:5, en utilisant un solvant tel que le xylène, le tétra- hydrofuranne (THF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou le diméthylformamide (DMF). Lorsque dans le produit de départ de formule A X est un atome de brome ou de chlore, on utilise une éthérification par transfert de phase, dans laquelle on utilise le THF comme solvant et un réactif de transfert de phase tel que Bu4NHSO4 ou (C6H5CH2)(CH3)2NHSO4. Dans la séquence réactionnelle identifiée par "C", lorsque dans la formule I n est un nombre de 2 à 4, on utilise comme produit de départ l'ester alkylique inférieur contenant le groupement hydroxyméthyle, c'est-à- dire le composé de formule II (préparé comme décrit dans le brevet E.U.A. N 4.143.054) pour former l'aldéhyde de formule IV (lorsque A est -CH=CH-) ou de formule IV' (lorsque A est (CH2)2). Ainsi, pour former l'aldéhyde IV lorsque A est -CH=CH-, on fait subir au composé II une oxydation de Collins, en faisant réagir par exemple le composé II avec du trioxyde de chrome dans de la pyridine. Pour former l'aldéhyde IV' (lorsque A est (CH2)2), on réduit le composé II, par exemple avec de l'hydrogène sur un catalyseur au palladium sur charbon, pour former le composé hydroxyméthylé IIA (lorsque A est (CH2)2), et on fait subir au composé IIA une oxydation de Collins pour former l'aldéhyde IV' (lorsque A est (CH2)2). On utilise l'aldéhyde IV ou IV' pour préparer l'aldéhyde VI ou VI' (lorsque n est un nombre de 2 à 4) en procédant à une séquence d'homologation, telle qu'une réaction de Wittig avec (C6H5)3P=CHOMe suivie d'une hydrolyse, (n-l) fois. -On transforme ainsi l'aldéhyde de formule VI ou VI' (lorsque n est un nombre de 2 à 4) en un composé selon cette invention lorsque n est un nombre de 2 à 4, c'est-à-dire en un composé de formule VIII ou VIII' R1R2 CH2-A-(CH2)m-CO2-(CH2)p-C=---(CH2)q-R3 1 2 RR I I 3 ( CH2)2 4-O-(CH2)p-UtC-(CH2)q-R (VIII lorsque A est =CH=CH-) (VIII' lorsque A est (CH2)2) en réduisant l'aldéhyde VI ou VI' à l'aide d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoboro- hydrure de sodium dans un solvant tel que le méthanol pour former l'ester d'alcool de formule VII ou VII', auquel on fait subir une réaction d'éthérification telle que celle décrite ci-dessus pour former le composé de formule VIII ou VIII'. On peut transformer les esters III, IIIA, VIII ou VIII' en acide libre, c'est-à-dire en un composé de formule I (A est CH=CH) ou I' (A est (CH2)2) CH -A-(CH_) -CO H 2 2m 2 R1 R2 / z- 3 (CH 2)1-0-(CH 2) P-C=C (CH2)q-R en traitant les esters par un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de lithium ou de sodium, pour former le sel de métal alcalin Ia ou Ib ou Ic ou Id, puis en neutralisant avec un acide, tel que l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide oxalique, pour former l'acide de formule IA, IB, IC ou ID. On forme le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'un quelconque des acides de formule I selon la présente invention en faisant réagir une solution de cet acide dans un solvant inerte tel que le méthanol, avec du tris(hydroxy- méthyl)aminométhane, et en chassant ensuite le solvant par évaporation pour laisser le sel voulu. Les composés de cette invention ont quatre centres d'asymétrie, indiqués par les astérisques de la formule I. Cependant, il sera évident que chacune des formules dessinées ci-dessus qui ne contiennent pas'd'astérisques représente cependant l'ensemble des stéréo-isomères possibles. Toutes les différentes formes stéréo-isomères entrent dans le champ d'application de l'invention. Les diverses formes stéréo-isomères des composés de l'invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans et toutes les paires stéréo- isomères peuvent être préparées comme indiqué dans les exemples d'application qui suivent, et en utilisant les produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont décrits dans le brevet E.U.A. NO 4. 143.054. Des exemples de ces stéréo-isomères sont indiqués ci-dessous. -O R CH2-A-(CH2)mC 2 X (CH2)n-O-(C2)p-C--(C2)q-R3 O H (cis-endo) H -CH2-A(CH2)m -CO2R If H 1 R2 Il RR I I 3 O (CH2)n-O-(CH2) p-CC- (CH2)q-R (cis-exo) H Ig Ig d it --CH2-A-(CH2)mCO2R 2- 2R.1 R2 R3 i i 3 '_--(CH 2)n-O-(CH2)p-C-C-(CH2) -R O H (trans) CH2-A-(CH2)m-CO2R Ih -iH R1 R2 1 I 3 0O (CH2)n-O-(CH2)p-C C((CH2)q-R ( ou de deux à quatre doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle qu'un comprimé, une capsule, une solution ou une suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. Ils peuvent être formulés de manière classique avec un véhicule ou porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Egalement comme indiqué dans l'exposé qui précède, certains membres de cette famille de composés servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres de la famille. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de l'invention. Sauf indication contraire, toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. Exemple 1 Ester 2-hexénylique de l'acide [lB,2a(Z),3&(E),4$]-7-[3- [(2-hexényloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [l1,2a(5Z),3a,4B]-7-[3- (hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique (a) On prépare un mélange de chlorure de N-acétyl- pyridinium en ajoutant goutte à goutte 9,6 ml (136 mmoles) de chlorure d'acétyle à 56 ml de pyridine. A ce mélange on ajoute 5,0 g (27 mmoles) d'(exo)-3-(2-méthoxyéthényl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-méthanol dissous dans 5 ml de pyridine. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 1,5 heure et on le verse dans de la saumure. On extrait le produit dans trois fois 200 ml d'éther; on lave les extraits éthérés avec deux fois 400 ml d'acide chlorhydrique à 5 % et une fois 200 ml de saumure, et on sèche sur sulfate de sodium. Par concentration, on obtient une huile jaune que l'on purifie en la faisant passer dans une courte colonne de 150 ml de gel de silice avec du dichlorométhane: rendement 4,42 g d'une huile. (b) A une solution de 4,42 g (19,6 mmoles) de l'huile dans 500 ml de tétrahydrofuranne contenant 50 ml d'eau, on a ajouté 31,1 g (97,8 mmoles) d'acétate mercurique. On a agité pendant 10 minutes la suspension jaune qui s'était formée, puis on a versé la totalité du mélange dans une solution contenant 200 g d'iodure de potassium dans deux litres d'eau. En secouant, on a fait disparaître la couleur jaune, puis on a extrait le mélange avec trois fois 500ml de benzène. On a lavé les extraits benzéniques réunis avec une solution d'iodure de potassium et avec de la saumure, et on les a séchés sur du sulfate de sodium. Par concentra- tion, on a obtenu 3,7 g d'une substance qui cristallisait au repos dans une glacière. (c) On a préparé un réactif de Wittig dans du diméthylsulfoxyde (séché sur hydrure de calcium) en ajoutant goutte à goutte une solution de méthylsulfinyl- méthylure de sodium (préparé en chauffant 300 mg d'hydrure de sodium dans 60 ml de diméthylsulfoxyde à 75 jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse) à une solution de ,32 g (12 mmoles) de bromure de 4-carboxybutyl triphényl- phosphonium dans 100 ml de diméthylsulfoxyde. Après que la première couleur orange persistant pendant plus de 10 secondes se soit formée, on a ajouté une quantité équivalente de base pour former l'ylure. A cette solution orange foncé, on a ajouté une solution du produit de la partie (b) dans ml de diméthylsulfoxyde, et on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 45 minutes. On a stabilisé le mélange réactionnel en ajoutant 24 mmoles d'acide acétique, et on a versé le mélange dans 300 ml de saumure et on l'a extrait avec trois fois 200 ml d'éther. La concentration de ces extraits a donné une huile que l'on a agitée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que de l'oxyde de triphénylphosphine cristallin se forme dans le mélange. On a lavé ce mélange avec du benzène et on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. On a saturé de sel la couche aqueuse et on l'a extraite à l'éther, ce qui, après séchage (sur sulfate de sodium) et concentration, a donné 2,43 g de produit brut. On a agité le mélange pendant 24 heures avec une solution aqueuse de soude à 10 % et on l'a à nouveau isolé par acidification et extraction à l'éther. On a purifié le produit sur 500 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 50:50 d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui a donné 600 mg d'acide qui a cristallisé au repos. On a recristallisé cet acide deux fois dans un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 320 mg d'acide [lB,2a(5Z),3a,4B]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique. (d) En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 7 du brevet E.U.A. N 4.143.054, on transforme l'acide de la partie (c) en l'ester méthylique correspondant. B. Ester 2-hexénylique de l'acide [l1,2a(Z),3a(E),4B]-7- [3-[(2-hexényloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique On a chauffé au reflux sous atmosphère d'argon un mélange de 0,56 g de potasse en poudredans 14 ml de xylène sec, et on a chassé par distillation 7 ml de xylène. A ce mélange, on a ajouté une solution de 300 mg (1,12 mmole) de l'ester méthylique d'alcool du titre A dans ml de xylène sec. On a réduit le volume du mélange réactionnel de 7 r! en éliminant du xylène par distillation. Au mélange réactionnel on a ensuite ajouté une solution de 1 g (5,60 mmoles) de mésylate de E-l-hex- 2-ényle dans 10 mi de xylène sec. On a mis ce mélange au reflux pendant 50 minutes, temps au bout duquel on a ajouté 0,8 g supplémentaire de mésylate de E-l-hex-2-ényle. On a mis le mélange au reflux pendant encore deux heures et minutes. On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a extrait avec cinq fois 100 ml de chloroforme. On a séché sur sulfate de magnésium les extraits chloroformiques réunis, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide, On a réalisé une purification par chromatographie éclair sur 37 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 4:1 d'hexane et d'éther. Cela a donné 345 mg de l'ester du titre B (74 %) sous la forme d'une huile incolore. CCM: gel de silice, mélange 3:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,60, iode. Exemple 2 Acide [le,2e(Z),3a(E),43]-7-[3-[(2-hexényloxy)méthyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 345 mg (0,83 mmole) de l'ester de l'Exemple 1, de 36,0 ml de tétrahydrofuranne distillé, de 3,00 ml de méthanol et de 4,90 ml d'eau, sous argon, on a ajouté 9,20 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On a purgé énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 30 minutes et on l'a agité à la température ambiante pendant 6,5 heures. On a acidifié à pHli 4 le mélange réactionnel en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. On a versé la solution résultante dans 80 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on l'a saturée de chlorure de sodium solide. On a extrait la couche aqueuse avec quatre fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide. On a chromatographié le produit résultant sur 30 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant 2 % de méthanol dans du dichlorure de méthylène, pour obtenir 265 mg (97 %) de l'acide du titre à l'état pur. CCM: gel de silice, 2 % CH3OH/CH2C12, Rf = 0,22, vanilline. Anal. calc. pour C20H3204: C, 71,39; H, 9,59 Trouvé: C, 71,01; H, 9,52 Exemple 3 Ester 2-hexénylique de l'acide [lB,2a(Z),3a(Z),48]-7-[3- [(2-hexényloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On a chauffé au reflux sous atmosphère d'argon un mélange de 0,56 g de potasse en poudre dans 15 ml de xylène sec, et on a chassé par distillation 7 ml de xylène. Au mélange résultant on a ajouté une solution de 300 mg (1,12 mmole) de l'ester méthylique d'alcool de la partie A de l'Exemple 1 dans 10 ml de xylène sec. On a réduit de 7 ml le volume du mélange réactionnel en chassant du xylène par distillation. Au mélange réactionnel on a ensuite ajouté une solution de 1 g (5,60 mmoles) de mésylate de Z-l-hex- 2-ényle dans 8 ml de xylène sec. On a mis ce mélange au reflux pendant 30 minutes, temps au bout duquel on a ajouté 0,6 g supplémentaire de mésylate de Z-l-hex-2-ényle. On a mis le mélange au reflux pendant encore une heure et 50 minutes. On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'a extrait avec trois fois 60 ml de dichlorure de méthylène. On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans le dichlorure de méthylène, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide. On a effectué une purification par chromatographie éclair sur 36 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant un mélange 3:1 d'hexane et d'éther. Cela a donné 0,34 g de l'ester du titre (73 %) sous la forme d'une huile incolore. CCM: gel de silice, hexane-éther (3:1), Rf = 0,60, iode. Exemple 4 Acide [iB,2a(Z),3e(Z),48]-7-[3-[(2-hexényloxy)méthyl]-7- oxabjicyclo[2.2.1!hept-2-yil-5-hepténoique A une solution agitée de 340 mg (0,81 mmole) de l'ester de l'Exemple 3, de 36,0 ml de tétrahydrofuranne distillé, de 3 ml de méthanol et de 4,90 ml d'eau, sous argon, on a ajouté 9,20 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On a purgé énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 30 minutes etc on la agité à la température ambiante pendant 6,5 heures. On a acidifié à pH 4 le mélange réactionnel en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. On a versé la solution resultante dans 80 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on l'a saturée de chlorure de sodium solide. On a extrait la couche aqueuse avec quatre fois 100 ml d'acét.te d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrés et on les a concentres sous vide. On a chromatographié le produit résultant sur 30 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant 2 % de méthanol dans du dichlorure de méthy3lne, pour obtenir 254 mg (93 %) de l'acide du titre à l'état pur. CCM * gel de silice, 2 % 3CH/JC2C12, f 0,22 vanilline. Anal. caic. pour C20H3204 C, 71,39; H, 9,59. Trouvé: C, 70,97; H, 9,64. Exemple 5 Ester 2(9)hexénylique de l'acide (l8,2a,3a(E),41)-7-[3- [(2-he;:ny]Joxy)mréthyl]-7-oxabicyclof2.2.lhept-2-yl]- hepcanoaque A. Ester methylique de l'acide (lS,2.,3e,4S)-7-[3-[(hydroxy)- mdthyl]-7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]heptanoique A 800 mg (3,0 mmoles) de l'ester méthylique de S l'acide [lf,2e{5Z),3.,48]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo- [.fl]1hept-2-yi]-5-hepténoque tel que préparé dans ]'Exemple 1, dissous dans 120 ml d'acétate d'éthyle, on a 5jouté, sous atmosphere d'argon, 160 mg de palladium à % sur charbon. On a remplacé i'atmosphère d'argon par une légère pression positive d'hydrogène et on a agité le mélange réactionnei pendant 8 heures à 25 C, puis on l'a filtré sur un tampon de Celite et on l'a fait évaporer pour obtenir 730 mg (90 %) du composé du titre A. B. Ester 2(E)hexénylique de l'acide (18,2a,3a(E),40)-7- [3-[(hexényloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant l'ester d'alcool de l'Exemple 1 A par l'ester d'alcool de la Partie A ci-dessus, on obtient le produit du titre. Exemple 6 Ester méthylique de l'acide (1B,2a,3a(E),4B)-7-[3-[(2- hexényloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yl!heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2 mais en remplaçant l'ester hexénylique de l'Exemple 1 par l'ester hexénylique de l'Exemple 5, on obtient l'acide du titre. Exemple 7 Acide [l1,2a(5Z),30(E),4e]-7-[3-iL(2-hexényloxy)mathyl]-7- oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yl]-5-hepténoique A. Ester méhylique de l'acide [1l,2a(5Z),30,4e]-7-[3- hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique A une solution de 2,68 g de l'alcool de la partie A de l'Exemple 1 dans 175 ml de diméthylformamide, on a ajouté 13,16 g de dichromate de pyridinium. On a agité ce mélange à la température ambiante pendant 19 heures, temps au bout duquel on a ajouté 8 g supplémentaires de dichromate de pyridinium. On a agité ce mélange pendant encore 24 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec 500 ml d'éther et on a séparé le précipité caoutchouteux noir résultant par filtration sur un tampon de Celite. On a concentré le filtrat sous vide. On a faitpasser l'huile brun foncé résultante à travers 60 g de gel de silice 60, en éluant avec 5 % de méthanol dans du dichlorure de'méthylène pour obtenir 1,86 g d'une huile brune. On a purifié cette huile par chromatographie sur g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 1:1:0,01 de pentane, d'éther et d'acide acétique. Cela a donné 0,63 g d'ester méthylique d'acide [1l,2n(5Z)- 3r,48]-7-[3-(carboxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténolque et 0,31 g d'ester méthylique d'acide [l1,2a(5Z)- 3B,43]-7-[3-(carboxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique; 13C RMN (CDC13, 15,0 MHz) 6 177,0, 174,0, ,6, 127,7, 81,5, 77,9, 54,7, 51,3, 46,2, 33,4, 32,3, 29,2, 26,6, 25,8, 24,7. On a refroidi à 0 C une solution de 350 mg d'ester méthylique d'acide [18,2a(5Z),38,4e]-7-[3-(carboxy)-7-oxa- bicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-5-hepténoique et de 0,35 ml de triéthylamine dans 3,0 ml de tétrahydrofuranne sec, sous araon. A cette solution agitée onr a ajouté goutte à goutte 0,24 ml de chloroformiate d'éthyle. On a agité le mélange résultant à 0 C pendant 50 minutes puis on l'a dilué avec mi. d'éther anhydre. On a filtre le mélange sur un tampon de sulfate de magnésium et on l'a concentré sous vide. On ? dissous le résidu dans 2 ml d'éthanol absolu et 3,3 ml de tê'trahvdrofuranne sec. On a refroidi cette solution dans un bain de glace, puis on a ajouté 80 mg de borohydrure de sodium. On a agite le mélange pendant 30 minutes à 0 C, ouis on a retiré le bain de glace. Au bout de 15 minutes, on a ver-é le mélange réactionnel dans 25 ml d'acide co1 yrnîd.ue 1 N glacé. On a extrait la couche aqueuse avec trois fractions de 25 ml d'éther. On a réuni les couches éthérées, on les a séchées sur sulfate de magnésium, on les a filtrées, et on les a concentrées sous vide pour obtenir l'alcool du titre A à l'état brut. On a effectué iuer; purification par chromatographie éclair sur 22 g de oel de silice en utilisant comme éluant 2 % de méthanol dian du dichlorure de méthylène. Cela a donné 250 mg de l'alcool du titre A; 13C RMN (CDCI3, 15,0 MHz) 6 174,1, n,0, 128,5, 80,6, 78,7, 63,4, 51,7, 51,4, 47,8, 33,4, 32,7, i9,8, 26,6, 24,7, 23,7. Acide il.,2a(5Z),38(E),40]-7-[3-[(2-hexényloxy)méthyl- cxab*:N: \r.icco[72v__.2 A.lSep--y]5Vepéo.u 255883a En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2 mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [le, 2a(5Z)3a,4$]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide [lB,2a(5Z),3e,4B]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique, on obtient le composé du titre. Exemple 8 Ester 3(Z)hexénylique de l'acide [lB,2a(5Z),3a(Z),4B]-7- [3-[(3-hexényloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On a chauffé au reflux sous atmosphère d'argon un mélange de 0,56 g de potasse en poudre dans 15 ml de xylène sec, et on a chassé par distillation 7 ml de xylène. Au mélange résultant on a ajouté une solution de 310 mg (1,16 mmole) d'ester méthylique d'alcool dans 8 ml de xylène sec. On a réduit de 8 ml le volume du mélange réactionnel en éliminant du xylène par distillation. Au mélange réactionnel on a ensuite ajouté une solution de 1,01 g (5,67 mmoles) de cis-3-hexén-l1-mésylate dans 10 ml de xylène sec. On a mis ce mélange au reflux'pendant une heure, temps au bout duquel on a ajouté 1 ml supplémentaire de cis-3- hexén-l-mésylate. On a mis le mélange au reflux pendant encore 25 minutes. On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on l'a extrait une fois avec 70 ml de dichlorure de méthylène, puis avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans le dichlorure de méthylène et l'acétate d'éthyle, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide. On a traité le résidu par 30 ml d'une solution de CH2N2 et on l'a agité à la température ambiante et on l'a concentré sous vide pour éliminer l'excès de CH2N2 et de solvant. On a effectué une purification par chromatographie éclair sur 34 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant un mélange 4:1 d'hexane et d'éther. Cela a donné 180 mg de l'ester hexénylique du titre (37 %) et 100 mg d'une bande mixte pour l'ester méthylique correspondant et l'ester hexénylique du titre (environ 23 %). CCM: gel de silice, mélange 2:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,60, iode. Exemple 9 Acide [1a,2a(5Z),3S(Z),4B]-7-[3-[(3-hexényloxy)méthy!j7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 180 mg (0,43 mmole) de l'ester hexénylique de l'Exemple 8, de 22 ml de tétrahydro- furanne fraîchement distillé et de 3,6 ml d'eau, sous argon, on a ajouté 4,3 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On a purgé énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 20 minutes et on l'a agité à la température ambiante pendant 8 heures et 30 minutes. On a dilué le mélange réactionnel avec 10 ml de tétrahydrofuranne fraîchement distillé et on l'a agité pendant une heure, temps au bout duquel on a ajouté 3 ml de méthanol. On a ensuite agité le mélange réactionnel pendant encore 5 heures et 30 minutes. On a acidifié le mélange réactionnel à pH 2 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. On a versé la solution résultante dans 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on l'a saturée de chlorure de. sodium solide. On a extrait la couche aqueuse avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide. On a chromatographié le produit résultant sur 34 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 3 % de méthanol dans du dichlorure de méthylène, pour obtenir 123 mg (84 %) de l'acide du titre à l'état pur. CCM: gel de silice, 4 % de méthanol dans du dichlorure de méthylène, ""0 Rf = 0,3, iode. Anal. calc. pour C2 H32 C, 71,39; H, 9,59. 32 4 Trouvé C, 71,10; H, 9,59. Exemple 10 Acide rls,2a(5Z),3(E),45]-7-[3-(2-butényloxy)méthyl]-7- oxabi.cyclof2.2.1jhept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire dé l'Exemple 7 mais en remplaçant le mésylate de E-l-hex-2-ényle par le mésylate de E-l-but-2-ényle, on obtient le composé du titre. Exemple 11i Acide (1,2a,3a(E),4B)-7-[3-(4-méthyl-3-hexényloxy)- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 6, mais en remplaçant le mésylate de E-l-hex2-ényle par le méthanesulfonate de E-4-méthyl-hex-3-ényle, on obtient le composé du titre. Exemple 12 Acide [1B,2a(5Z),3a(Z),4B]-7-[3-(4-octényloxy)méthyl]-7- oxabicyclot[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2 mais en remplaçant le mésylate de E-l-hex-2-ényle par le méthanesulfonate de Z-oct-4-ényle, on obtient le composé du titre. Exemple 13 Acide [1l,2c(5Z),3c(E),4e]-7-[3-(6-phényl-2-hexényloxy)- méthyl]j-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le mésylate de E-l-hex2-ényle par le méthanesulfonate de E-6-phényl-hex-2-ényle, on obtient le composé du titre. Exemple 14 Acide [le,2a(5Z),3a(Z),4B]-7-[3-(5-cyclohexyl-3-méthyl-3- pentényloxy)méthyll-7-oxabicyclo[2.2.l1]hept-2-yl]-5- * hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le mésylate de E-l-hex-2-ényle par le méthanesulfonate de Z-5cyclohexyl-3-méthyl-pent-3-ényle, on obtient le composé du titre. Exemple 15 Acide [10,2a(5Z),3e(E),4a]-7-[3-(6-dodécényloxy)méthyl]- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7, mais en remplaçant le mésylate de E-l-hex-2-ényle par le méthanesulfonate de E-6-dodécényle, on obtient le composé du titre. Exemple 16 Acide (1,2a,3a(Z),4e)-7-[3-(10-cyclopentyl-6-décényloxy- methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 6, mais en remplaçant le mésylate de E-1-hex2-ényle par le méthanesulfonate de Z-10-cyclopentyldéc-6-ényle, on obtient le composé du titre. Exemple 17 Acide [l1,2 3-pentényloxy)méthyll-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5- hepténoque En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le mésylate de E-l-hex-2-ényle par le méthanesulfonate de Z-5-cyclohexyl-3,4-diméthyl-pent- 3-ényle, on obtient le composé du titre. Exemple 18 Ester méthylique de l'acide [16,2û(5Z),3a,4a]-7-[3-[(2- propényloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-5- hepténoque A une solution agitée de 310 mg (116 mmole) de l'alcool d'ester de la Partie A de l'Exemple 1 dans 1,34 ml de tétrahydrofuranne distillé, on a ajouté, dans cet ordre, 1,34 ml (15,5 mmoles) de bromure d'allyle, 107 mg (0,31 mmole) de sulfate acide de tétrabutylammonium et 1, 34 ml d'une solution aqueuse à 50 % de soude. On a agité ce mélange à la température ambiante dans l'obscurité pendant 23 heures. On a versé le mélange r&actionnel dans 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'a extrait avec trois fois 30 ml de dîichlorure de méthylène. On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans le dichlorure de méthylène, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide. On a effectué une purification par chromatographie éclair sur g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 2:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir 220 mg (62 %) de l'ester méthylique du titre. CCM: gel de silice, melange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf= 0,4, iode. Exemple 19 Acide [lB,2a(5Z),3a,4e]-7-[3-[(2-propényloxy)méthyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 220 mg (0,71 mmole) de l'ester de l'Exemple 18, d'une petite quantité d'hydro- quinone, de 36 ml de tétrahydrofuranne distillé et de 6,0 ml d'eau, sous argon, on a ajouté 7,0 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On a purgé énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 30 minutes et on l'a agité à la température ambiante pendant 5,5 heures. On a acidifié le mélange réactionnel à pH 3 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. On a versé la solution résultante dans 80 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on l'a saturée de chlorure de sodium solide. On aextrait la couche aqueuse avec quatre fois ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide. On a chromatographié le produit résultant sur 30 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 4 % de méthanol dans du dichlorure de méthylène, pour obtenir 190 mg (90 %) de l'acide du titre à l'état pur; CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,15, iode. Anal. calc. pour C17H2604: C, 69,36; H, 8,90 Trouvé: C, 69,72; H, 9,05. Exemple 20 Acide [1,2a(Z),3a,40]-7-[3-[(3-butényloxy)méthyl]-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 18 et 19, mais en remplaçant le bromure d'allyle par du bromure de 3-butényle, on obtient le composé du titre. Exemple 21 Acide (1l,2a(Z),3a,4B)-7-[3-[(5-hexényloxy)méthyl]-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 18, 19 et 2, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'Exemple 1 par l'ester méthylique de la Partie A de l'Exemple 5 et en remplaçant le bromure d'allyle par le bromure de 5- hexényle, on obtient le composé du titre. Exemple 22 Acide [lB,2a(5Z),3a(E),4e]-7-[3-[2-(2-hexényloxy)éthyl]- ?-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [le,2a(5Z),3a,4g]-7-[3- (2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique Dans un ballon à trois cols et à fond rond de 100 ml, sec, contenant un barreau d'agitation, on a ajouté 12,9 g (37,7 mmoles) de chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium ((C H5)3P ±CH2OCH3Cl) sec et 235 ml de toluène distillé 6 5 3 2 3 (conservë sur tamis moléculaire). On a agité la suspension résultante dans un bain de glace, sous argon, jusqu'à ce qu'elle soit froide, puis on lui a ajouté goutte à goutte uine solution 1,55 M de 18,3 mFl (28,3 mmoles) de t-amylate de potassium dans du toluène. Il s'est formé une solution rouge vif que l'on a agitée à 0 C pendant encore 35 minutes. On a ensuite ajoute une solution de 4,97 g (18,8 mmoles) d'ester méthylique d'acide [lS,2a(5Z),3e,4B]-7-[3-formyl- 7--oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique dans 60 ml de toluène, au moyen d'une ampoule à robinet, en 35 minutes, en laissant en place le bain de glace. On a ensuite stabilisé le mélange réactionnel en lui ajoutant 2,3 g (39 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther. Le mélange réactionnel a immediatement viré au jaune pâle et on l'a immédiatement versé dans 200 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis on l'a extrait avec quatre fois 200 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des phases éthérées avec une solution saturée de chlorure de sodium et on les a séchées sur sulfate de magnésium puis on les a concenrtrées pour obtenir une huile jaune dans un solide cristallin blanc (l'oxyde de phosphine). On a trituré le solide blanc avec de l'acétate d'éthyle et on a purifié la liqueur mère par chromatographie sur une colonne de 9ilice LPS-1. Les fractions obtenues étaient constituées par (Ai de l'ester méthylique d'acide [lS,2a(5Z),3a,4]- 7-[3-(2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2.2.]lhept-2-yl]-5- hepténoique, (B) de l'ester méthylique d'acide [1,2a(5Z), 3a,48]-7-[3-2-méthoxy)éthènediyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique, et (C) de l'ester méthylique d'acide [l1,2a(5Z),3a,4B]-7-[3-(2,2-diméthoxy)éthyl-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique. On traite chacun des composés (B) et (C) par de l'acide trifluoracétique pour les transformer respectivement en composé (A). B. Ester méthylique de l'acide [1,2a(5Z),3a,48]-7-[3- (2-hydroxyéthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1jhept-2-yl]-5- hepténoique On a traité l'aldéhyde (1,4 g; 5 mmoles) de la Partie A dans 50 ml de méthanol par du borohydrure de sodium (0,19 g; 5 mmoles) dans une atmosphère d'argon à 0 C. Après avoir agité à O0 pendant une heure, on a stabilisé le mélange réactionnel en lui ajoutant de l'acide chlorhydrique 2 N (jusqu'à pH 2). On a chassé le méthanol sous vide et on a repris le mélange réactionnel dans de l'éther. On a lavé la solution éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de potassium, une solution saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium. On a fait évaporer l'éther pour obtenir le composé du titre B. C. Acide [lB,2a(5Z),3a(E),4e]-7-[3-[2-(2-hexényloxy)- éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1l]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool de la Partie A de l'Exemple 1 par l'alcool de la partie B ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 23 Acide [le,2a(5Z),30(E),4e]-7-[3-[2-(2-hexényloxy)éthyl]- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 22, mais en remplaçantl'ester méthylique de l'acide [1B,2a(5Z)- 3a,4e]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique par l'ester méthylique de l'acide [1l,2a(5Z)- 3e,4B]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique, on obtient le composé du titre. Exemple 24 Acide (l,2a,3a(E),4e)-7-[3-[2-(2-hexényloxy)éthyl]-7- oxabicyclo[2.2.1 hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 23, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [lB,2a(5Z)- 3B,48]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique par l'ester méthylique de l'acide (1,2a,3a, 4B)-7-[3-formyl-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique, on obtient le composé du titre. Exemple 25 Acide [1B,2a(5Z),3a(Z),4']-7-[3-[2-(7-phényl-3- heptényloxy)éthyl'-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 22, mais en remplaçant le mésylate de E-l-hex-2-ényle par le méthanesulfonate de Z-7phénylhept-3-ényle, on obtient le composé du titre. Exemple 26 Acide [lB,2a(5Z),3e(E),4B]-7-[3-[2-(9-cyclopropyl-4-méthyl-4- nonényloxy)éthyll-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 23, mais en remplaçant le mésylate de E-l-hex-2-ényle par le méthanesulfonate de E-9cyclopropyl-4-méthyl non-4-ényle, on obtient le composé du titre. Exemple 27 A-ide [iB,2a(SZ),3a(E),4B]-7-[3-[4-(2-hexényloxy)butyl]- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [1B,2a(5Z),3a,4B]-7-[3-(3- oxo)propyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la Partie A de l'Exemple 22, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [li,2u(5Z),3,46]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yll-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide [!t,2ct5Z),3c,4B1]-7-[3-(2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique, on obtient le composé du titre. B. Ester méthylique de l'acide [lB,2a(5Z),3a,4B]-7-[3- (4-oxo)butyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl'-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la Partie A de l'Exemple 18, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [lB,2a(5Z),3e,4B]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique par l'aldéhyde de la partie A ci- dessus, on obtient l'aldéhyde du titre B. C. Ester méthylique de l'acide [lB,2a(5Z),3a,4B]-7-[3- (4-hydroxybutyl)-7-oxabicyclo[2.2.1!hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie B de l'Exemple 18 mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [l8,2a(5Z),3at,4B]-7-[3-(2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2.2.l]- hept-2-yl]-5-hepténoique par l'aldéhyde du titre B ci-dessus, on obtient l'alcool du titre C. D. Acide [l,2a(5Z),3c(E),4B]-7-[3-[4-(2-hexényloxy)- butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la Partie A de l'Exemple 1 par l'alcool de la Partie C ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 28 Acide [lB,2a(5Z),3a(Z),4B]-7-[3-[4-(8-cyclohexyl-5- octényloxy)butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 27, mais en remplaçant le mésylate de E-l-hex-2-ényle par le méthane- sulfonate de Z-8-cyclohexyl oct-5-ényle, on obtient le composé du titre. Exemple 29 Acide [l1,2a(5Z),3a(E),4B]-7-[3-[4-(7-phényl-2-heptényl- oxy)butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 27, mais en remplaçant le mésylate de E-l-hex-2ényle par le méthanesulfonate de E-7-phénylhept-2-énylel on obtient le composé du titre. Exemple 30 Ester méthylique de l'acide [li,20(5Z),3a,4e]-7-[3-[(2- hexényloxy)méthyli-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique S A. (i1_2a,3a,43)-cis-exo-2-Formyl-3-isopropyloxycarbonyl- oxymnéthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane A une suspension de 11,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium (300 mmoles; 1,6 équivalent) dans 400 ml de têtrahydrofuranne sec à 0OC, on a ajouté goutte à goutte une solution de 32 g d'(exo)hexahydro-4,7-époxyisobenzo- furanne-l,3-dione (cis-exo-aldéhyde), préparée comme décrit dans l'Exemple 1 dubrevet Eo.UAo N 4.143.054 (190 mmoles) dans 400 ml de tétrahydrofuranne sec, en une heure. On a agité le mélange réactionnel à 25 C pendant 18 heures, on l'a refroidi à 0 C et on l'a stabilisé en lui ajoutant lentement une solution saturée de sulfate de sodium, puis on l'a filtré. On a lavé le solide avec trois fractions de 100 ml chacune de dichlorure de méthylène. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble de la couche organique et on l'a concentré pour obtenir 32 g de (l,2a,3.,4e)-cis- exo-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane 2,3-diméthanol sous la forme ld'un solide incolore. A une solution de 10 g dudiol ci-dessus (63,2 mmoles) dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec à 0 C, on a ajouté, en agitant, 55 ml d'une solution à 12,5 % en poids de phosgène dans du toluène (63,2 mmoles; 1 équivalent), goutte à ote en 30 minutes. On a ensuite fait barboter de l'argon dans le mélange réactionnel pendant 15 minutes. On a concentré le mélange pour obtenir du (l1$2a,3a,4e)- cis.-e-xc--2-hydroxyméthyl-3-chlorocarbonyloxyméthyl-7-oxa- bicyclc[2.2.l]heptane sous la forme d'une huile brute. On a dissous cette huile dans 30 ml de dichloro- méthylène sec et on l'a refroidie à - 50 C. A cette solution on a ajouté goutte à goutte une solution de l0 ml de pyridine dans 10 ml de dichlorométhylène. On a agité le mélange pendant 10 minutes et on l'a stabilisé avec de l'eau. On a ensuite extrait soigneusement le mélange avec d(u dichloromêthylène. On a séché l'extrait organique sur du sulfate de magnésium et on l'a concentré pour obtenir du carbonate de (1l,2a,3a,4B8)-cis-exo-7-oxabicyclo[2.2.1]- heptane 2,3-diméthanol sous la forme d'un solide cristallin (10,7 g). On a mis au reflux pendant 24 heures un mélange de 10,7 g du carbonate cyclique ci-dessus (58,1 mmole) dans ml d'isopropanol. On a chassé l'excès d'isopropanol sous pression réduite pour obtenir 14,4 g de (i1,2a,3a,48)- cis-exo-2-hydroxyméthyl-3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl-7- oxabicyclo[2.2.1]heptane sous la forme d'une huile visqueuse. A une suspension agitée mécaniquement de 18,02 g de chlorochromate de pyridinium dans 112 ml de dichloro- méthylène sec, on a ajouté une solution de 12,02 g de (1l,2a,3a,4e)-cis-exo-2-hydroxyméthyl-3-isopropyloxy- carbonyloxyméthyl-7-oxabicyclo[2.2.llheptane dans 12 ml de dichlorométhylène, en une seule fois. On a agité le mélange pendant 90 minutes à la température ambiante puis on l'a dilué avec 120 ml d'éther. On a fait décanter le liquide surnageant et on a lavé le résidu caoutchouteux avec trois fractions de 70 ml d'éther. On a fait passer l'ensemble des solutions organiques à travers un court tampon de Florosil (marque déposée) et on a lavé le gâteau de filtration avec cinq fractions de 50 ml d'éther. On a concentré les filtrats sous vide pour obtenir 10, 12 g (85 %) de (1B, 2a,3a,4e)-cis-exo-2-formyl-3-isopropyloxycarbonyl- oxyméthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane; 13C RMN (CDC13, ,0 MHz) 5 201,0, 154,0, 77,8, 77,1, 72,1, 65,8, 57,6, 47,3, 29,1, 28,8, 21,5. B. (l1,2e,3a,40)-2-Formyl-3-isopropyloxycarbonyloxy- méthyl-7-oxabicyclo[2.2.11heptane On a refroidi dans un bain de glace sous argon une solution de 10,12 g de l'aldéhyde ci-dessus dans ml de méthanol. A cette solution agitée on a ajouté 0,85 g de méthylate de sodium. Au bout de 15 minutes, on a retiré le bain de glace et on a laissé lé mélange se réchauffer à la température ambiante pendant deux heures. On a réduit de 50 % le volume du mélange réactionnel, sous vide, puis on l'a versé dans 500 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On a extrait le produit résultant avec trois fractions de 200 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec 200 ml de saumure, on a séché sur sulfate de magnésium, on a filtré, et on a concentré sous vide pour obtenir 10,4 g de produit brut à l'état humide. Par élimination azéotropique de l'eau avec du dichlorométhylène, on a obtenu 6,19 g (61 %) du composé du titre, sous la forme d'un mélange des carbonates d'iso- propyle et de méthyle; 13C RMN (CDC13, 15,0 MHz) 6 199,4, 154,3, 79,1, 76,6, 71,9, 68,2, 59,1, 53,2, 43,3, 28,8, 26,0, 21,5. C7. (1r,2,3a,48)-2-(2-Méthoxyéthényl)-3-isopropyloxy- carbonyloxyméthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane A une suspension agitée de 11,28 g de chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium à - 15 C, on a ajouté goutte à goutte 19,9 ml de t-amylate de potassium 1,42 M dans du toluène, en 10 minutes. On a agité le mélange réactionnel pendant 10 minutes puis on l'a placé dans un bain à 0 C. A cette solution de couleur rouge bourgogne, on a ajouté goutte à goutte une solution de 5,69 g de l'aldéhyde du titre B dans 34 ml de tétrahydrofuranne, en deux heures et 40 minutes. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant 16 heures. On a ensuite refroidi le mélange à - 15 C et on a ajouté lentement 11,4 ml d'acétaldéhyde. Après avoir agité pendant 30 minutes, on a versé le mélange dans 250 ml d'une solution semi-saturée de chlorure d'ainmoniur et on l'a extrait avec trois fractions de 250 ml d'éther. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits éthérés, on les a filtrés, et on 3es a concentrés sous vide pour obtenir le produit brut. erg a chromatographié celui-ci sur 150 g de gel de silice, en utilisant com.me éluant 1 % de méthanol dans du dichloro- m.thy].n, pour obtenir deux récoltes mixtes contenant respQctiYe.ent 2,i g et 4,2 g du composé C. On a trituré - a deuxièîme récolte dans de l'hexane pour obtenir 1,62 g de l'éther énol du titre; 3C RMN (CDC13, 15, 0 MHz) 6 149,0, 148,4, 104,3, 101,0, 80,4, 79,3, 78,6, 71,7, 69,0, 68,5, 56,1, 49,9, 44,7, 29,5, 24,3, 23,9, 21,6. D. (1,2e,3a,4e)-2-(Formylméthyl-3-isopropyloxycarbonyl- oxyméthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane A une solution agitée de 3,72 g de l'éther énol du titre C dans 75 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté 298 ml d'acide trifluoracétique à 20 %. Apres l'avoir agité à la température ambiante pendant 6 heures et demie, on a neutralisé le mélange réactionnel à pH 7,0 avec du bicarbonate de sodium solide. On a chassé le tétrahydro- furanne sous vide et on a extrait la couche aqueuse avec trois fractions de 300 ml d'éther. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur sulfate de magnésium, on les a filtrés, et on les a concentrés sous vide pour obtenir l'aldéhyde du titre D à l'état brut; 13C RMN (CDC13, ,0 MHz) 6 200,5, 154,3, 78,8, 78,5, 71,8, 68,8, 49,3, ,2, 38,8, 29,1, 23,8, 21,5. E. Acide [10,20(5Z),3a,48]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une suspension agitée de 9,16 g de bromure de 4-(carboxybutyl)triphénylphosphonium dans 150 ml de toluène à - 15 C, on a ajouté goutte à goutte 26 ml de t-amylate de potassium 1, 42 M dans du toluène. On a retiré le bain de refroidissement et, après réchauffement à la température ambiante, on a ajouté 1,56 ml supplémentaire de t-amylate de potassium 1,42 M dans du toluène. On a agité le mélange résultant pendant une heure, puis on a ajouté lentement une solution de 3,78 g de l'aldéhyde du titre D à l'état brut ci-dessus dans 30 ml de toluène. On a agité ce mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante, puis on l'a refroidi à 0 C et on lui a ajouté une solution de 5 ml d'acide acétique dans 5 ml de toluène. On a versé le mélange résultant dans 200 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 200 ml d'acétate d'éthyle. On a acidifié la couche aqueuse à pH 3,5-4,0,'et on l'a extraite avec trois fractions de 200 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrés, et on les a concentres sous vide. On a trituré le résidu avec 150 ml d'éther isopropylique dans un bain de glacepour obtenir un solide collant. On a fait décanter la solution et on l'a concentrée sous vide pour obtenir 4,5 g de l'acide du titre E à l'état brut. F. Ester méthylique de l'acide [li,2e(5Z),3a,4e1-7-[3- (hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yi]-5- hepténoïque A une solution de 4,5 g de l'acide du titre E à l'état brut dans 25 ml de méthanol, on a ajouté 2,25 g de résine "Amberlyst 15" en poudre sèche. On a agité le mélange a la température ambiante pendant trois jours et demi, puis on l'a dilué avec 26 ml d'éther et on l'a filtré sur un tampon de Celite, On a lavé à plusieurs reprises le tampon de Celite avec de l'éther. On a séché le filtrat sur sulfate de magnésium, on l'a filtré à nouveau et on l'a concentré sous vide pour obtenir 2,86 g d'un produit brut. Par chromatoqraphie répétée de cette substance, on a obtenu 0,34 g de l'ester du titre I; 3C RMN (CDC1, ,0 MHz) ' 173,9, 129,3, 128,5, 79,2, 78,9, 65,0, 52,5, ,4, 33,2, 29,6, 28,6, 26,5, 24,5, 23,7, ainsi que de nombreuses fractions impures contenant de petites quantités de l'ester du titre. G. Acide [18,2e(5Z),3a,4B]-7-[3-[(2-hexényloxy)méthyl]- 7-oxabicyclo[2.2,1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant l'ester méthylique d'alcool de la Partie A de l'Exemple 1 par l'ester méthylique d'alcool dua titre F ci-dessus, on obtient le produit du titre. Exemple 31 Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide [lB,2a- Z),3a (E),4S1-7-[3-[(2-hexényloxy)méthyl]-7-oxabicyclo- [ 2.2,lhet-2.yfl] _5-hepténoique On traite une solution du composée formé dans !'Exemale 2/ dans du méthanol, par une quantité équivalente De tris(hydroxyméthyl) aminométhane. On chasse le solvant par evaporation pour obtenir le composé du titre. REVENDICATIONS 1. Composé ayant pour formule développée CH2-A-(CH2)m-CO2R R1 R2 \ | (CE) n-o-(E)p-C--(CH)q-R3 (cH2 -0-CH2)PCH2>q y compris tous ses stëréoisomères, formule dans laquelle A est -CH=CH- ou -(CH2)2-; m est un nombre de 1 à 3; n est un nombre de 1 à 4; p est un nombre de 1 à I2; q est un nombre de 0 à 5; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome de métal alcalin ou un groupement tris- (hydroxyméthyl)aminométhane; R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle ou cyclo- alkyle. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est -CH=CH-. 3. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R est un atome d'hydrogène. 4. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel n est égal à 1. 5. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel n est égal à 2, 3 ou 4. 6. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel p est égal à 1 et (CH2)q -R3 est un radical alkyle inférieur. 7. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est -CH=CH-, m est un nombre de 2 à 4, n est égal à 1 ou 2, p est égal à 1 ou 2, q est égal à 1 ou 2, R est un atome d'hydrogène, R1 et R2 sont chacun un atome d'hydrogène, et R3 est un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle. 8. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est -CH=CH-, m est égal à 3, n est égal à 1, p est égal à 1, q est égal à 1, R est un atome d'hydrogène ou un radical 2-hexényle, R1 et R2 sont chacun un atome d'hydrogène, etR3 est un radical alkyle inférieur 9. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel q est égal à 0, et R est un atome d'hydrogène. 10. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [lB,2(5Z),3a(E),48]-7-[3-[(2-hexényloxy)- FréLhyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylj-5-hepténoique ou son ester 2hexénylique, y compris tous les stéréo-isomères de cet acide ou de cet ester. Il. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [18B2a(5Z),3*(Z),4B]-7-[3-[(2-hexényloxy)méthyl]- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique ou son ester 2-hecénylique, y compris tous les stéréo-isomères de cet acide ou de cet ester. 12. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [l6,2a(5Z),3a,40]-7-[3-[(2-propényloxy)méthyl]-7- oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-5-hepténoique ou son ester méthylique, y compris tous les stéréo-isomères de cet acide et de cet ester. 13. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [13,2a(5Z),3e(Z),48]-7-[3-[(3-hexényloxy)méthyl]- 7-o>xabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-5-hepténoique ou son ester 3-hexinylique, y compris tous les stéréo-isomères de cet acide et de cet ester. 14. Composition à action thérapeutique, en particuiier à action cardiovasculaire, utilisable pour le traitement des thromboses, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon l'une quelconque des 3, revendicaQ.ions 1 à 13.