FR 2554448 A1 19850510 FR 8416764 A 19841102 La présente invention concerne de nouveaux dérivés furylés de prostaglandines 16-substituées, un procédé pour la fabrication et des compositions pharmaceutiques et vétérinaires les contenant. Les nouveaux composés de l'invention sont des prosta- glandines optiquement actives ou racémiques de formule (I) suivante: COR (T) o (CH R R R R) -R b% dans laquelle R représente: 1) -OH ou -OR' dans lequel R' est un groupe alkyle -en C1-C6 facultativement substitué par phényle ou par un groupe monocycloalkyle ou par un noyau hétéromonocyclique penta- ou hexaatomique contenant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, Set N; R" 2) -N 1 4 I 4' m est un entier de 1 à 3; R9 est un groupe 2-furyle ou 3-furyle facultativement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi alkyle en C1-C4, alcoxy en C 1-C4, trihalogénoalkyle en C1-C4 et halogène; et le symbole Z-- représente une liaison simple ou une liaison double cis. L'invention comprend également les sels acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire des composés de formule (I) ainsi que tous les isomères possibles de formule (I), par exemple les antipodes optiques, c'est-àdire les énantiomères, et les mélanges racémiques des antipodes optiques, les isomères géométriques et leurs mélanges, les épimères et leurs mélanges, et les mélanges des diastéréoisomères. Dans la présente description, les groupes alkyles, alcényles et alcynyles, ainsi que les restes aliphatiques des groupes alcoxy peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Un groupe alkyle en C1-C est de préférence méthyle, 1. 6 mtye éthyle, n-propyle ou tert-butyle. Un groupe alkyle en C -C est de préférence méthyle 1 4 ou éthyle. Un groupe alcényle en C2-C6 est de préférence vinyle ou allyle. Un groupe alcynyle en C2-C6 est de préférence éthynyle ou propargyle. Un groupe alcoxy en C1-C4 est de préférence méthoxy ou éthoxy. Un groupe trihalogénoalkyle en C1-C4 est de préférence un groupe trihalogénométhyle, en particulier trifluorométhyle. Un halogène est de préférence le chlore ou le brome. Lorsque, en référence aux définitions indiquées ci- dessus pour les substituants de la formule (I), le reste R' repré- sente un groupe alkyle en C1-C6 substitué par un groupe monocyclo- alkyle, celui-ci est de préférence un groupe monocycloalkyle en C3-C7, en particulier cyclopentyle ou cyclohexyle. Lorsque R' ou l'un des restes R" et R"' représente un groupe alkyle en C1C6 substitué par un noyau hétéromonocyclique, penta- ou hexa-atomique comme indiqué ci-dessus, le noyau hétéro- monocyclique est par exemple furyle, tétrahydrofuryle ou pyridyle. Lorsque R" et R"' pris ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, forment un noyau hétéromonocyclique, penta- ou hexa-atomique comme définis ci-dessus, celui-ci est de préférence morpholino, thiomorpholino, pipéridino ou pipérazino. Lorsque R ou R8 est un groupe alkyle en C -C4, celui-ci 7 8 1 4> est de préférence méthyle ou éthyle. lorsque R7 ou 8 est un groupe trthalogénoalkyle en C1-C4, celui-ci est de préférence trifluorométhyle. Lorsque R est un groupe monocycloalkyle en C3-C7, celui-ci est de préférence un groupe monocycloalkyle en C5-C7, en particulier cyclopentyle ou cyclohexyle. Dans la formule (I), de préférence, R est 1) -QEcuCR'dans lequel R' est un groupe alkyle en C1-C6 non substitué, en particulier R" méthyle ou éthyle; 2) -N dans lequel chacun des restes RTt t R" et R"' est indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, en particulier méthyle ou éthyle ou 3) -W-(CH2)n-X dans 3-5 lequel W est -0-, n est égal à 2 et X est -OR' o R' est comme défini ci-dessus. De préférence, R est hydroxy et R2 est l'hydrogène ou bien R1 et R2 pris ensemble forment un groupe oxo; R3 est hydroxy et R4 est l'hydrogène; et l'un des restes R5 et R6 est hydroxy et l'autre est l'hydrogène. De préférence, l'un des-restes R7-et R8 est l'hydrogène et l'autre est alkyle en C1-C4, m est égal à 1 et R est un groupe 1 4> 9 2-furyle facultativement substitué comme indiqué ci-dessus. Les sels des composés de formule (I) acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire sont soit les sels formés avec des bases inorganiques et organiques acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire, soit les sels formés avec des acides inorganiques et organiques acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire. Les bases inorganiques sont par exemple les hydroxydes de métaux alcalins, par exemple sodium ou potassium, ou de métaux alcalino-terreux par exemple calcium ou magnésium. Les bases organiques sont par exemple l'hydroxyde d'ammonium et les amines aliphatiques ou aromatiques comme par exemple triéthylamine, triméthylamine, aniline et toluidine. Les acides inorganiques sont par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique et les acides organiques sont par exemple les acides glycolique, lactique, oxalique, malonique, malique, maléique, tartrique, citrique, fumarique, cinnamique, mandélique, salicylique, méthanesulfonique et p-toluènesulfonique. Dans les formules de cette description, une ligne en tirets (ill%) désigne. un substituant au noyau dans la configu- ration a, c'est-à-dire un substituant situé au-dessous du plan du noyau et une ligne en pointe (- _) désigne un substituant au noyau dans la configuration P, c'est-à-dire un substituant situé au-dessus du plan du noyau. De manière semblable, les lignes en tirets (aiu) et en pointe (-4) indiquent les substituants de la chaîne dans la configuration a et la configuration 0, respectivement. Une ligne ondulée (ruJX) indique qu'un substituant peut être dans la configuration'a ou dans la configu- ration P, ou les deux. En conséquence, lorsqu'une formule a un substi- tuant avec une liaison en trait ondulé, la formule peut représenter un composé ayant le substituant dans la configuration a seulement ou dans la configuration P seulement, ou bien la formule peut représenter un mlange des composs ayant5en le substituant dans la configuration mélange des composés ayant en le substituant dans la configuration a. En et des composés ayant le substituant dans la configuration p. En outre, les configurations absolues "R" ou "S" des centres chiraux sont attribuées selon la règle de l'UICPA pour la Nomenclature en Chimie Organique (J.O.C. 35.9 2849, 1970). Une classe préférée de composés de l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle R représente: 1) hydroxy ou OR' dans lequel R' est alkyle en C1-C6;ou bien R" 2) -N dans lequel chacun des restes R" et R"' est indépendam- ml! - ment l'hydrogène ou alkyle en C1-C63ou bien 3) -W-(CH2)n-X dans lequel W est -O-, n est égal à 2 et X est OR' ou R' est alkyle en C 1-C6 l'un des restes R1 et R2 est l'hydrogène et l'autre est hydroxy,ou bien R1 et R2 pris ensemble forment un groupe oxo; l'un des restes R3 et R4 est l'hydrogène et l'autre est hydroxy; l'un des restes R5 et R6 est l'hydrogène et l'autre est hydroxy; m est égal à 1; lu e etsRe s l'un des restes R7 et R8 est l'hydrogène et l'autre est alkyle en C1-C4; R est un groupe 2-furyle facultativement substitué par un groupe alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4 ou trihalogénoalkyle en 1 41 C1-C4,et le symbole - représente une liaison simple ou une liaison double cis; et leurs sels acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire. Une classe particulièrement préférée de composés de l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle R est -OH ou OR' dans lequel R' est alkyle en C1-C4; R1 et R2 pris ensemble forment un groupe oxo; R3 est hydroxy et R4 est l'hydrogène; l'un des restes R5 et R6 est l'hydrogène et l'autre est hydroxy; m est égal à 1; l'un des restes R7 et R8 est l'hydrogène et l'autre est alkyle en C1-C4; R9 est un groupe 2-furyle non substitué; et le symbole - représente une liaison simple ou une liaison double cis; et leurs sels acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire. Dans la classe ci-dessus de composés de l'invention particulièrement préférés, lorsque R est un groupe OR', il est de préférence -OCH3 ou -OC2H5;et le groupe alkyle en C1-C4 représenté par l'un des restes R7 et R8 est de préférence méthyle. Des exemples spécifiques de composés préférés de l'invention sont les acides 5Z,13E-9a11,a15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'furyl> prosta-5,13-diénoïque, Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16R-méthyl-18, 19,20-trinor-17-(2'-furyl)- prosta-5,13-diénoique, Z,13E-9alla,15Strihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-l7-(3'- furyl)-prosta-5,13diénoïque, Z,13E-9alla,15S-trihydroxy-16R-méthyl-18,19,20-trinor-17-(3'furyl)-prosta-5,13-diénoique, Z, 13E-9-oxo-llc,15S-dihydroxy-16S-méthyl18,19,20-trinor-17-(2' - furyl)-prosta-5,13-diénoique, 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16R-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13-diénoïque, 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-13-énoîque, et 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16R-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-13-énoique, les épimères 15R et les mélanges 15RS correspondants, leurs esters d'alkyles en C1-C6 et d'éthoxyéthyle et les sels des acides libres acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire. Des composés spécifiques particulièrement préférés de l'invention sont les acides Z:l3E-9-oxo-llal5S-dihydroxy-l6S-méthyl-l8,19,20-trinor-17-(2'furyl)-prosta-5,13-diénoïque, Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16R-méthyl18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13-diénoique et 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-13-énoique; les esters suivants Z,13E-9-oxo-lla,15Sdihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle, Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16R-méthyl-18,19,20-trinor-17(2'- furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle et 13E-9-oxo-lla,15Sdihydroxy-l6S-méthyl-l8,19,20-trinor-17-(2'-furyl)- prosta-13-énoate de méthyle, les épimères 15R et les mélanges l5R,S correspondants et les sels des acides libres acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire. Les composés de formule (I) sont préparés par un procédé comprenant: a) la réduction ou la réaction de Grignard du groupe carbonyle C15 d'un composé de formule (II) COR 1$, R CH) -R8 RI R' 2 9 3 4, dans laquelle a / R73 R8, 9 et m sont comme dé-finis ci-dessus; Ra est le groupe R comme défini'ci-dessus- ou un groupe OQ dans lequel Q est un groupement protecteur de la fonction acide carboxy- lique; l'un des restes R' 1 et R'2 est l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy libre ou protégé ou bien R'1 et RI2 pris ensemble forment un groupe oxo protégé; l'un des restes R'3 et R'4 est l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy libre ou protégé; et, dans un ordre quelconque, l'élimination des groupements protecteurs éventuellement présents et, si on le désire, la séparation du mélange épimère des alcools 15R et 15S en les épimères isolés; ou bien b) l'oxydation d'un composé de formule (III) R',,,"'--- - ' COR R7 R8 _R'i. x(CH2) M-R9 - m9 RQ R dans laquelle R, R, R8, R9 et m sont comme définis ci-dessus; l'un des restes R"1 et R"2 est l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy; l'un des restes R"3 et R"4 est l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy protégé; l'un des restes R' et R6est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl -C6 alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6 ou phényle et l'autre est un groupe hydroxy protégé, et l'élimination des.groupements protecteurs, de manière à obtenir un compoe 6 de formule (I) dans laquelle R1 et R2 pris ensemble forment un groupe oxo; ou bien c) la réaction d'un composé de formule (IV) H OH O - ', ^fi" (IV) R R R 7 8 RS..,R. X (CH2)m -R9 3 4 dans laquelle R'3, R 4', 'R R8, Rg et m sont comme définis ci-dessus R'3, R4, 71 8 l'un des restes R"5 et R"6 est un groupe hydroxy libre ou protégé et l'autre est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C6, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6 ou phényle, avec un réactif de Wittig comprenant un groupe de formule -(CH2)4-COR dans laquelle R est comme défini ci-dessus, et l'élimination des groupements protecteurs éventuellement présents, de manière à obtenir un composé de formule (I) dans laquelle le symbole --représente une liaison double cis, R1 est un groupe hydroxy et R2 l'hydrogène et,si on le désire,la conversion du composé ainsi obtenu en le composé correspondant de formule (I) dans laquelle R1 est l'hydrogène et R2 est un groupe hydroxy, ou bien en le composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 pris ensemble formernt un groupe oxo; et,si on le désirela conversion d'un composé de formule (I) dans laquelle R est -OH et dans laquelle les groupes hydroxy présents peuvent être libres ou protégés, ou un de ses dérivés réactifs en un composé de formule (I) dans laquelle R est autre que -OH par des réactions d'estérification et d'amidation suivie d'élimination des groupements protecteurs éventuellement présents, et/ou, si on le désire, la salification d'un composé de formule (I) ou l'obten- tion d'un composé libre de formule (I) à partir d'un de ses sels et,si on le désire, la séparation d'un mélange d'isomères de formule (I) en les isomères isolés. Dans les formules (II-) à (IV) ci-dessus, un groupe hydroxy protégé est un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié facilement transformable en un groupe hydroxy libre dans des conditions douces, soit acides, soit basiques. Des exemples de groupes hydroxy éthérifiés sont les éthers de silyle, par exemple, les éthers de trialkylsilyle, tels qu'éthers de triméthyl-, diméthyl-tert-butyl-, diméthylisopropyl-, ou diméthyléthyl-silyle; et également les éthers d'acétalset d'énols: par exemple,éther de tétrahydropyrannyle, éther de tétrahydrofurannylg éther de dioxannyle, éther d'oxathiannyle ou l'un des groupes suivants 0-- D,\O0-AIk Z 0-A I k o Alk est alkyle en C1-C6. Des exemples de groupes hydroxy estérifiés sont des groupes acyloxy carboxyliques aliphatiques ou aromatiques en C2-C10 tels que par exemple acétoxy, benzoyloxy ou benzoyloxy substitué, par exemple p-nitro-benzoyloxy ou p-phényl-benzoyloxy. Un groupe oxo protégé est un groupe oxo protégé par exemple sous la forme acétal, thioacétal, cétal ou thiocétalîen particulier par exemple, sous la forme diméthoxyacétal, diméthyl- thioacétal,éthylènedioxyacétal ou éthylènedithioacétal. Un groupement protecteur (Q) de la fonction carboxy- lique peut être n'importe quel groupement protecteur du groupe carboxy facilement éliminable en conditions douces, tel que par exemple tétrahydropyrannyle ou triméthylsilyle. La réduction du groupe carbonyle C5 d'un composé de formule (II) peut être effectuée par n'importe quel agent réducteur qui est approprié pour réduire les cétones en alcools, en particulier par exemple,un hydrure complexe de bore ou d'aluminiums par exemple borohydrure de sodium, borohydrure de lithium, borohydruie de zinc, hydrure de triisobutylbore, trtisobutylborohydrure de potassium,ou un hydrure de tri(alcoxy en C -C6)alumintumpar exemple hydrure de tri-tert-butoxyaluminium. N'importe quel solvant organique anhydre ou aqueux convenable peut être utilisé pour la réduction, par exemple éther diéthylique, tétrahydrofuranne, dioxanne, diméthoxyéthane, méthanol ou leurs mélanges; on peut utiliser n'importe quelle température entre environ -40 C et le point d'ébullition du solvant, des tempé- ratures préférées étant comprises entre environ -25 et environ +25 C. La séparation facultative du mélange obtenu des alcools secondaires épimères 15S et 15R peut être effectuée par cristallisation fraction- née ou par chromatographie, par exemple chromatographie de colonne, par exemple chromatographie sur gel de silice ou chromatographie préparative liquide haute pression (CLPH) ou chromatographie préparative sur couche mince (CCM), en utilisant comme éluant un mélange approprié de solvants choisis parmi le chlorure de méthylène, l'éther diéthylique, l'acétate d'éthyle, le n-hexane et le cyclo- hexane. L'élimination des groupements protecteurs éventuellement présents, soit sur le mélange des alcools 15R et 15S, soit sur un alcool 15R ou 15S séparé peut être effectuée de manière classique. Ainsi, par exemple, les groupes protecteurs éthers peuvent être éliminés des fonctions hydroxyles par hydrolyse acide douce, par exemple, par des acides mono ou polycarboxyliques tels qu'acides acétique, formique, citrique, oxalique ou tartriquejdans un solvant tel que l'eau, l'acétone le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane ou un alcool de bas poids moléculaire, ou par un acide sulfonique tel qu'acide p-toluène sulfonique dans un alcool de bas poids moléculaire tel qu'éthanol anhydre ou méthanol>ou par une résine acide polystyrènesulfonique. Par exemple, on utilise un acide polycarboxylique (comme l'acide oxalique ou l'acide citrique) 0,1 - 0,25 N avec un solvant de bas point d'ébullition convenable miscible avec l'eau et facilement éliminable sous vide à la fin de la réaction. Les résidus éthers de silyle peuvent également être éliminés par les ions F dans des solvants tels que tétrahydrofuranne et diméthylformamide. Les groupes protecteurs esters, comprenant les groupes protecteurs esters carboxyliques, -peuvent être éliminés, par exemple, selon des techniques connues de saponification, généra- lement en conditions basiques douces. Lorsque l'élimination des groupements protecteurs esters des fonctions hydroxy est effectuée sur un composé contenant un groupe carboxy estérifié, ce dernier peut aussi être simultanément désestérifié. Les groupements protecteurs cétals et thiocétals sont généralement éliminés par hydrolyse acide douce comme décrit ci- dessus. La réaction de Grignard sur le groupe carbonyle C15 d'un composé de formule (II) peut être effectuée par réaction du composé de formule (II) avec un réactif de Grignard de formule R8 Mg Y dans laquelle R8 est un groupe alkyle en C1-C6 alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6 ou phényle et Y est le chlore le brome ou l'iode. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant anhydre tel que par exemple éther éthylique, tétrahydro- furanne, dioxane, diméthylsulfoxyde, benzène ou toluène, à une température qui peut varier d'environ -70 C au point d'ébullition du solvant, des températures préférées étant d'environ -60 à environ+20'C Le complexe organométallique initialement formé peut être décomposé par hydrolyse en utilisant par exemplejle chlorure d'ammonium aqueux saturé selon des techniques classiques. La séparation facultative du mélange obtenu des alcools tertiaires épimères 15S et 15R et l'élimination des groupements protecteurs éventuellement présents peuvent être effectues comme indiqué ci- dessus en référence à la réduction du composé de formule (II). L'oxydation d'un composé de formule (III) peut être effectuée au moyen d'agents oxydant tels que,par exemple)CrO3 ou le réactif de Jones (G.I. Poos et autres., J. Am.Chem. Soc 75, p 42, 1953) ou le réactif de Moffatt (J. Am.Chem. Soc. 87, p 5 661, 1965), en opérant dans un solvant convenable qui peut êtrepar exemplejl'acétone, le dioxanne, le benzène ou le diméthylsulfoxyde à une température qui peut varier de la température ambiante au point d'ébullition du solvant utilisé. Pour l'oxydation, on peut également suivre la technique décrite dans Tetr. Lett. 2 235, 19745 L'élimination ultérieure des groupes protecteurs peut à nouveau être effectuée comme indiqué ci-dessus. Le réactif de Wittig utilisé pour la réaction avec un composé de formule (IV) peut être un composé de formule (+) (-) (Rb)3 P-(CH2)4 -COR Hal dans laquelle R est comme défini ci-dessus, Hal est le brome ou le chlore et Rb est un groupe alkyle en CI-C ou phényle. La préparation du réactif de Wittig est discutée en détail par Tripett dans Quart. Rev., 1963, XVII, n0 4,p 406. La réaction entre un composé de formule (IV) et le réactif de Wittig peut être effectuée en utilisant un léger excès de réactif de Wittig par mole du lactol (IV), en opérant dans un solvant organique inerte tel que,par exemple,éther éthylique,tétrahydrofuranne, n-hexane, diméthylsulfoxyde, diméthylformamide ou hexaméthylphospho- ramide, en présence d'une base qui peut êtrepar exemple,l'hydrure de sodium ou le tert-butylate de potassium. La température peut varier entre environ 0 C et la température de reflux du mélange de réaction, bien que la réaction soit effectuée de préférence à la température ambiante ou au-dessous. L'élimination subséquente des groupements protecteurs éventuellement présents peut être effectuée comme indiqué précédemment La conversion facultative d'un composé obtenu formule (I) dans laquelle R1 est un groupe hydroxy et R2 est l'hydrogène en un composé dans lequel R1 est l'hydrogène et R2 est un groupe hydroxy peut être effectuée en suivant les techniques décrites>par exempledans la description de brevet britannique n 1498105, tandis que la conversion facultative du même composé en un composé dans lequel R1 et R2 pris ensemble forment un groupe oxo peut être effectuée en utilisant des conditions analogues à celles précédemment indiquées pour l'oxydation d'un composé de formule (III). Un dérivé réactif d'un composé de formule (I) dans laquelle R est OH peut Étre.par exemple>un de ses esters, par exemple un ester d'alkyle en C1-C6> ou un halogénure d'acyle> par exemple le chlorurejou l'anhydride ou un anhydride mixte. La conversion facultative d'un composé de formule (I) dans laquelle R est OH ou d'un de ses dérivés réactifs en un composé correspondant dans lequel R est autre que OH par des réactions d'estérification et d'amidation peut être effectuée selon des techniques classiques. Par exemple, un composé de formule(I) dans laquelle R est OH peut être converti en un composé de formule (I) dans laquelle R est -OR' o R' est comme défini ci-dessus par les techniques connues indiquées en chimie organique pour l'estérification d'un acide carboxylique. L'acide carboxylique ou son dérivé réactif comme par exemple un halogénure d'acyle, par exemple le chlorure ou son anhydride ou anhydride mixte, ou l'azide correspondant, peut tre mis à réagir avec un alcool de formule R'OH dans laquelle R' est comme défini ci-dessus, en opérant soit à température ambiante, soit en refroidissant dans un solvant convenable comme par exemple le dioxanne,,le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le diméthyl- formamideet si nécessaire, selon la matière première utilisée, soit en présence d'un agent de condensation tel que par exemple un carbodiimidepar exemple dicyclohexylcarbodiimide, carbonyl- diimidazole et les analogues, soit en présence d'une base qui peut Ètre, par exemple,le bicarbonate ou le carbonate de sodium, le carbonate ou le bicarbonate de potassium, une amine organique, par exemple triéthylamineou un autre accepteur d'acide comme par exemple une résine échangeuse d'anions. De manière analogue, un composé de formule (I) dans laquelle R est OH peut être converti en un composé de formule (I) dans laquelle R est -W-(CH2)n-X dans lequel W, n et X sont comme définis ci- dessus. En particulier, par exemple, cette conversion peut être effectuée par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R est OH avec un composé de formule H-W-(CH2)n-X en présence d'un agent déshydratantpar exemple l'un de ceux indiqués ci-dessus, en opérant dans un solvant inerte. tel que,par exemple,chloroforme, chlorure de méthylène, éther diéthylique, tétrahydrofuranne, diméthylformamide, benzène, toluène, n-pentane, nhexane et les analogues etsi on le désire, en présence d'un catalyseur d'acylation convenable, par exemple, pyridine. ou 4-diméthylaminopyridine (DMAP). La réaction est convenablement effectuée en deux étapes dans lesquelles la première étape est la préparation du dérivé d'isourée substitué de formule (V) R -NH-C=N-R (V) c i d W-(CH2)n-X dans laquelle W, n et X sont comme définis ci-dessus et chacun des restes R et R est indépendamment un radical alkyle en C1-C c d 1 6 falcutativement substitué, par exemple éthyle, isopropyle, 3diméthylaminopropyle,ou un radical cycloalkyle,par exemple cyclohexyle; et la seconde étape est la.réaction de ce composé avec un composé de formule (I). La conversion d'un composé de formule (I) dans laquelle R est OH en un composé de formule (I) dans laquelle R est OR' o R' est alkyle en C1-C6 peut également être effectuée par réaction avec le diazoalcane en C1-C6 approprié, par exemple diazométhane, diazoéthane etc., de préférence en opérant à température ambiante ou en refroidissant, dans un solvant organique anhydre choisi, par exemple, parmi l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et le dioxanne. La conversion d'un composé de formule (I) dans laquelle R est OH en un composé de formule (I) dans laquelle R est R" -N NH. La Rit réaction peut être effectuée,par exempledans un solvant inerte tel que benzène, toluène, méthanol, éthanol, éther diéthylique, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide, à une température conve- nable quelconque entre la température ambiante et le point d'ébul- lition du solvant. Lorsque l'on utilise un halogénure d'acyle, par exemple le chlorure,d'un composé de formule (I) dans laquelle R est OH pour la réaction avec l'amine, la présence d'une base, de préférence une base inorganiquetelle que carbonate ou bicarbonate de sodium par exempleest nécessaire et des solvants préférés sont dans ce cas le benzène ou le toluène. En particulier, on peut obtenir un composé de R" fornule (I) dans laquelle R est -N ( o R" et RI" sont tous R"' deux l'hydrogène à partir d'un ester d'alkyle en C1-C6, par exemple l'ester de méthyle ou d'éthyle, d'un composé de formule (I) dans laquelle R est OH, par réaction de l'ester avec l'ammoniac gazeux dans un alcool aliphatique inférieur de manière connue. La salification facultative d'un composé de formule (I) et la préparation d'un composé libre de formule (I) a partir de son sel peuvent être effectuées par des techniques classiques. La séparation facultative d'un mélange d'isomères de formule (I) en les isomères isolés peut également être effectuée de manière classique, par exemple par cristallisation fractionnée ou par chromatographie comme indiqué précédemment dans la présente description. Les composés de formule (II) peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule (VI) R' R' dans auleRa RI, R!2 Rf3 et R'4 sont comme définis cf- dessus, avec un composé de formule (VII) Ry O a R'" R' E-R--_(H)m 9 (Vl I) dans laquelle m' R7 R8 et R' sont c omm e d éfinis cidessus et E (+) 5 reste Re est indpendamment alkyle en Ci-C6 ou phnyle, et, si on le désire, élimination des groupements protecteurs éventuellement présents dans le composé obtenu. Un composé de for mule (III) peut étre obtenu en thrifidessus, avecnt un composé de formule (VII) () dans laquelle m, R 7R8et R9 sont comme définis ci-dessus et E est un groupe (C 6H5)3 P- ou un groupe (R e02 P'- dans lequel chaque reste R est indépendamment alkyle en C 1-C6 ou phényle, et,sai on le désire, élimination des groupements protecteurs éventuellement présents dans le composé obtenu. Un composé de formule (III) peut être obtenu en éthérifiant un composé de formule (VIII) R o ' R " ' R"' a u COR R R8 ->*"v /C x ( CH)) m(R (VIII) R,.,"".-"R"'.'_/ -%2 9 3 4 R. dans laquelle R, m, R5, R6, R, R8 et R9 sont comme définis ci-dessus, l'un des restes R"' et R"'2 est l'hydrogène et l'autre est un 1 2 groupe hydroxy estérifié par exemple un groupe acyloxy carboxylique en C 2-Clo comme défini ci-dessus, en particulier acétoxy, benzoyloxy, pnitrobenzoyloxy ou p-phénylbenzoyloxy; l'un des restes R"' et R"' est l'hydrogène et l'autre est un 3 4 groupe hydroxy libre ou éthérifié,par exemple un groupe silyloxy ou tétrahydropyrannyloxy, en obtenant ainsi un composé de formule (IX) - R2 COR "',. R7",, R R IVt XI ( CH') -R (IX) R" R" ) 6 dans laquelle R, R"', R"'2, R7, R, R9 et m sont comme définis ci-dessus, l'un des restes RIV et RV est l'hydrogène et l'autre P 3 4 est un groupe hydroxy éthérifié, par exemple un groupe silyloxy ou tétrahydropyrannyloxy, et l'un des restes R"5 et R"6 est un groupe hydroxy éthérifié; par exemple silyloxy ou tétrahydropyrannyloxyet l'autre est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6 ou phényle, et ensuite désestérificationpar exemple desacylation, en position C9 du composé de formule (IX) obtenu. Le procédé d'éthérification ci-dessus mentionné peut être mis en oeuvre de manière connue, par exemple par réaction avec un ehlorosilanneen présence d'une base, par exemple l'imidazole ou une trialkylamine, par exemple la triéthylamine, pour obtenir un éther de silyle, ou par réaction avec le dihydropyranne en présence d'une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique, par exemplepour obtenir un éther de tétrahydropyrannyle. Le procédé de désestérifi- cation, par exemple de désacylation, mentionné ci-dessus peut être effectué de manière connue également, généralement en opérant dans des conditions basiques douces, par exemple par réaction avec un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, dans un milieu hydro-alcoolique; ou par transestérification dans- un alcool sec approprié, en présence d'un catalyseur basiquecomme par exemple un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium, sous atmosphère d'azote à la température ambiante. On peut préparer un composé de formule (IV) en rédui- sant un composé de formule (X) O - $' R" R8'(x) R7 R >C.- (CH 2) -R 9 4 RX R2 Pl dans laquelle R'3, R'4 R"5, R", R et m sont comme définis ci-dessus. La réduction peut être effectuée,par exemple, par traitement par l'hydrure de diisobutylaluminium ou l'hydrure de sodium bis-(2méthoxyéthoxy)-aluminium dans un solvant inerte, par exemple toluène, nheptane, n-hexane ou benzène ou leurs mélanges, au-dessous de 30C. Les composés de formule (VI) sont des composés connus, voir T.S. Bindra et R. Bindra, Prostaglandin Synthesis, Acad. Press. New York, 1977, p 236, ou peuvent àtre préparés à partir de composés connus par des procédés connus. Un composé à carbanion de formule (VII) peut être préparé par traitement d'un composé de formule (XI) H R7 R8 l '..../ E-C-C--c-- (CH,)-R (Xi *I1 I 2 9 H 0 dans laquelle E, R7, R8, R9 et m sont définis comme ci-dessus, avec une quantité équivalente d'une base choisie de préférence parmi l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, l'hydrure de calcium, un dérivé d'alkyle en C1-C6, par exemple méthyle, de lithium, ou un miéthylsulfonylméthylure de métal alcalin, par exemple de sodium. Les composés de formule (XI) sont des composés connus ou peuvent être obtenus par des procédés connus en observant des conditions de réaction bien connues de l'homme de l'art, par exemple à partir d'un composé carboxy a-substitué de formule (XII) R9- (CH2) -C-COOR (' 9rn 2 10 (XI j R7 8 dans laquelle R10 est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6. Les composés de formule (XII) peuvent être préparés par des procédés connus à partir de composés connus, soit sous forme racémique, soit sous forme optiquement active, comme décrit par exemple par P. Lambert dans Rev. Nickel 21, 79 (1955) et par L.A. Yanovskaya et autres dans Tetr. 23 p 1311 (1967). Par exemple, un composé optiquement actif de formule (XII),dans laquelle R7 est un groupe méthyle, R8 est l'hydrogène, m est égal à 1 et R9 est un groupe 2-furyle non substi- tué,peut être préparé par réaction d'un composé de formule (XIII) C.-CH2 ^.C - CH OH (Xtri) CH2 H CH; a [obtenu à son tour sous forme optiquement pure dans la fermentation par la levure de l'a-méthyl-P-(2-furyl)-acroléine (C. Fuganti et P. Grasselli, J. Chem. Soc. Chem. Comm. p 205, 1982)] suivant un procédé d'oxydation en deux étapes, d'abord avec le réactif de Pfitzner-Moffatt (K.E. Pfitzner et J.G. Moffatt, J. Am. Chem. Soc. 87, p 5661, 1965) et en deuxième lieu par Ag20 en solution dans le THF aqueux, par analogie avec les méthodes de Campaigne et Pearl (E. Campaigne, W.M. Le Suer, Org. Synt. Coll. 4, p 919, 1963 I.A. Pearl ibid. 4, p 972, 1963) et ensuite estérification de l'acide carboxylique obtenu. Le composé de formule (VIII) peut être préparé en suivant des techniques qui sont habituelles dans la chimie des prostaglandines, par exemple par des réactions d'estérification et d'éthérification sur un composé de formule (I) correspondant ou par réaction entre un aldéhyde correspondant à celui de formule (VI) dans laquelle, cependant, R',R R'2, R'3 et R'4 ont 2' 3 4 les significations indiquées pour les substituants correspondants dans la formule (VIII), et un composé de formule (VII). Le composé de formule (VIII) peut aussi être préparé suivant des techniques bien connues dans la chimie des prosta- glandines, par exemple celles décrites dans la description de brevet britannique n 1493557 pour la synthèse de composés analogues. Les composés de formule (I) peuvent être utilisés sur les mammifères dans tous les états o les prostaglandines naturelles sont indiquées,et administrés par les voies habituelles par exemple par voie orale parentérale, rectale, intravaginale ou en aérosol, avec les avantages d'une résistance supérieure à la dégradation métabolique induite par les enzymes, par exemple en ce qui concerne la 15-prostaglandinedéshydrogénase qui,comme on le sait, inactive rapidement les prostaglandines naturelles. Les composés de formule (I) sont également doués d'une activité thérapeutique de plus longue durée que les prostaglandines naturelles, lorsqu'on les administre par les voies habituelles et spécialement par voie orale. En outre, les prostaglandines de formule (I) donnent des réponses biologiques plus puissantes et ont un spectre d'activité biologique plus étroit, en présentant une plus grande spécificité de leur activité et en provoquant des effets secondaires indési- rables plus faibles et moins nombreux. Ainsi, par exemple, les composés de formule (I),dans laquelle R1 et R3 sont des groupes hydroxy, possedent une excellente activité lutéolytique: on a tiuvé,par exemple>que le 5Z,13E-9a,lîa, S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13- diénoate de méthyle de l'invention a une activité lutéolytique chez le hamster 10 à 20 fois plus puissante que la PGF2a naturelle, tandis que le 5Z,13E,9alla,15S-trihydroxy-18,19,20- trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle non 16-substitué correspondant a seulement une puissance égale à celle de la PGF2a. L'activité lutéolytique chez le hamster a été évaluée selon la technique décrite par A.B. Labhstwar dans Nature 230, p 528, 1971. En outre, les composés de formule (I), en particulier ceux dans laquelle R1 et R2 pris ensemble forment un groupe oxo et R3est un groupe hydroxy, sont doués d'une activité abortive remar- quable comme indiqué dans le tableau I ci-après indiquant la comparai- son entre le 5Z,13E-9-oxo-lla lSS-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20- trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle de l'invention (composé A) et le composé de référence, 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihy- droxy-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle (composé B). TABLEAU I --., , ,,, ,. .. 3 Avortement chez le cobaye \ V LOOCH3 DE50 HO - g/kg, s.c. CH3 H L (A) 2 = >30 Les renseignements sur l'avortement indiqués dans le tableau (I) ont été obtenus selon la technique indiquée par W. Elger dans Animal Reproduction Science vol. 2 p 133, 1979. Les composés analogues de la série PGE1, c'est-à-dire les composés de formule (I) dans laquelle le symbole --représente une liaison simple, ont également une activité abortive élevée; par exemple lorsqu'on a essayé le 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19 20-trinor- 17-(2'-furyl)-prosta-13-énoate de méthyle pour l'avortement chez le cobaye par la même technique qu'indiqué ci-dessus, on a trouvé une valeur de dose efficace DE50 de 0,5.g/kg par voie sous-cutanée (s.c.% 50. Les résultats rapportés ci-dessus indiquent que la présence d'un substituant alkyle sur le centre chiral C16, caractérisant de manière spécifique les composés de l'invention, conduit à une amélio- ration à la fois de l'activité lutéolytique et de l'activité abortive. Pour l'utilisation comme agent lutéolytique ou abortif, les composés de formule (I) peuvent être administrés, par exemple, par voie orale, parentéral intraveineuse ou intrautérine, les voies parentérale, intraveineuse et intrautérine étant préférées. Par exemple, on peut les administrer par infusion intra- veineuse d'une solution dans le sérum physiologique isotonique stérile à une dose d'environ 0,001 à 5, de préférence de 0,005 à 1 ug/kg de poids du corps du mammifère par min, la dose exacte dépendant de l'état du patient à traiter. Une autre propriété pharmacologique intéressante des composés de formule (I), en particulier les dérivés 9-oxo, est leur activité anti-ulcérogène, comme elle est prouvée par le fait qu'ils se sont révélés actifs pour éviter les ulcères gastriques induits par l'éthanol, par le stress ou par 'ASA et les ulcères intestinaux induits par l'indométhacine, voir Gastroenter. 77, p 761-767, 1980; Prostaglandins and Medicine vol. 5, p 131-139, 1980; et pour inhiber la sécrétion gastrique selon la méthode de Shay et autres, voir Gastroenter. 26, p 906, 1954. En particulier, les composés de l'invention sont capables d'éviter la formation de lésions gastriques ulcérogènes et, à la différence de la PGE2 prise comme composé standard, ils sont exempts d'effet stimulant sur les muscles lisses commepar exemple,l'iléum des cobayes. Ainsi par exemple, on a comparé l'activité des mêmes compo- sés (A) et (B) indiqués dans le tableau (I) et de la PGE2 prise comme étalon, en ce qui concerne l'inhibition des ulcères gastriques induits par l'éthanol et par l'indométhacine et également l'activité de contraction de l'iléum chez le cobaye. Les résultats obtenus, rapportés dans le tableau (II) sui- vant, montrent qu'on atteint une augmentation remarquable de l'activité cytoprotectrice et anti-ulcère avec le composé (A) de l'invention tandis qu'une activité stimulante réduite sur l'iléum est conservée à la fois avec la PGE2 comme étalon et avec le composé (B) de réfé- rence non 16-substitué, indiquant une faible incidence des effets secondaires indésirables. Tableau II In vivo In vitro \ Inhibition des Activité de con- O===/ C0c3 ulcères gastriques traction- de chez les rats (os) l'iléum du cobaye > tfLRapport de puissance Rapport de H CF puissance Ethanol Indomé- thacine o PG El?11 PCH,,. :L (A) 79 1o 0, 4 C H L=.- U (B) 1,3 0,16 0,07 OH Comme on l'a déjà dit, l'inhibition des ulcères gastriques induits par l'éthanol chez les rats a été évaluée selon la technique décrite dans Gastroenter. 77, p 761-767, 1950,et l'inhibition des ulcères gastriques induits par l'indométhacine chez les rats a été évaluée en utilisant la technique décrite dans Prostaglandins and Medicine 5, p 131-139, 1980. L'activité de contraction de l'iléum chez le cobaye a été déterminée selon le mode opératoire suivant: on a placé des segments d'iléum obtenus sur un cobaye mâle sous une tension de 0,5 g dans un bain thermostatique de 10 ml maintenu à 35 C, contenant une solution de "Tyrode" dans laquelle on fait.passer un mélange de 02 et CO2. On a laissé le tissu se stabiliser pendant min avant d'essayer les composés. La réponse était enregistrée en utilisant un transducteur isotonique. Les courbes logarithmiques dose-réponse des composés essayés ont été comparées. Au vu de cette activité, les composés de formule (I) sont intéressants pour réduire et régler l'excès de sécrétion gastrique chez les mammifères et donc pour réduire ou éliminer la formation d'ulcères gastrointestinaux et ei même temps ils sont capables d'accélérer le prcessus de guérison d'ulcères éventuels déjà présents dans le tube gastrointestinal. Les composés de formule (I) sont en conséquence utilisés également pour réduire les effets secondaires gastrointestinaux indésirables résultant de l'administration par voie générale d'anti-inflammatoires inhibiteurs de prostaglandine- synthétise et peuvent donc être utilisés à cet effet en associa- tion avec ceux-ci. Les composés de formule (I) selon ces applications peuvent être administrés par exemple par voie orale, par voie parentérale, par exemple en injection ou infusion intraveineuse, ou par injection intramusculaire, par inhalation ou par voie rectale, la voie orale étant particulièrement préférée. Lorsqu'on les administre oralement, les composés de l'invention peuvent être utilisés à une dose variant d'environ 1 mg à environ 10 mg, de préférence d'environ 5 mg, une ou trois fois par jour. En infusion intraveineuse, la dose varie d'environ 0, 01 à 0,05 pg par kg de poids corporel et par min. La dose journalière totale, à la fois par injection et par infusion, peut varier d'environ 0, 1 à environ mg. Bien entendu, dans le traitement des états ci-dessus, le niveau exact de traitement dépend de l'historique du cas du patient à traiter. Les composés de formule (I), en particulier les dérivés 9-oxo, font concurrence à la PGE1 et à la PGI2 naturelles du point de vue de l'activité hypotensive et vasodilatatrice et des propriétés antiagglutinantes et désagglutinantes des plaquettes sanguines. En particulier, par exemple, on a trouvé qu'ils inhibent à de faibles doses l'agglutination des plaquettes induite in vitro par 0,4 pg/ml d'ADP dans le plasma de cobaye riche en plaquettes: dans cet essai,par exemple, l'acide 13E-9-oxo- lla,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta- 13-énoique était six fois plus puissant que la PGE1 naturelle. Au vu des activités indiquées ci-dessus, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme agents hypotenseurs et vasodilatateurs et en particulier pour inhiber l'agglutination des plaquettes, réduire l'adhérence, éviter la formation de caillots et dissoudre les-caillots et,plus généralement,pour traiter des états d'hyper- lipidémie comme par exemple l'athérosclérose et l'artériosclérose. Les composés de formule (), en particulier les dérivés 9-oxo, sont également des agents antinéoplasiques intéressants, comme le prouve,par exemple, le fait qu'ils se sont révélés actifs dans des test in vitro et in vivo en inhibant la croissance du mélanome B-16. Ainsi par exemple, les expériences in-vivo sur les souris traitées par voie intrapéritonéale pendant 4 jours consécutifs avec les composés de l'invention à des doses journalières variant de 0,25 à 5 mg/kg, selon Hofer et autres dans J. Surg. Res. 32, p 552, 1982, ont montré une inhibition évidente et significative de la croissance de la tumeur. La toxicité des composés de l'invention a été trouvée tout à fait négligeable et ils peuvent donc être utilisés en sécurité dans la thérapie. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont ordinairement préparées selon des techniques classiques et sont administrées sous une forme convenable en pharmacie, Par exemple, les formes orales solides peuvent contenir avec le composé actif des diluants>par exemple lactose,dextrose, saccharose, cellulose, amidon de mais et amidon de pomme de terre; des lubrifiants par exemple silice, talc, acide stéarique, stéarate de magnésium, ou de calcium et/ou polyéthylèneglycoles; des agents liants par exemple amidons, gommes arabiques, gélatine, méthylcellulose, carboxyméthylcellulose, polyvinylpyrrolidone; des agents désagrégeants par exemple amidon, acide alginique, alginates, amidon- glycolate de sodium; des mélanges effervescents; des colorants; des édulcorants,; des agents mouillants par exemple lécithine, polysorbates, laurylsulfates; et en général des substances non toxiques et pharmacologiquement inactives utilisées dans les compositions pharmaceutiques. Ces préparations pharma- ceutiques peuvent ttre fabriquées de manière connue,par exemple par des procédés de mélange, granulation, pastillage, dragéification ou enduction par un film. Les dispersants liquides pour l'admi- nistration orale peuvent être par exemple des siropsjémulsions et suspensions. Les sirops peuvent contenir comme support par exemple du saccharose ou du saccharose avec du glycérol et/ou du mannitol et/ou du sorbitol; en particulier, un sirop pour l'administration à des patients diabétiques peut contenir comme support seulement des produits non métabolisables en glucose ou métabolisables en très faibles quantités en glucose comme le sorbitol. Les suspensions et émulsions peuvent contenir comme support,par exemple, une gomme naturelle, la gélose, l'alginate de sodium, la pectine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose ou l'alcool polyvinylique. Les suspensions ou solutions pour injectiors intramusculaires peuvent contenir avec le composé actif un support acceptable en pharmacie, par exemple eau stérile, huile d'olive, oléate d'éthyle, glycols, par exemple propylèneglycol et, si on le désire, une quantité convenable de chlorhydrate de lidocaine. Les solutions pour injections ou infusions intraveineuses peuvent contenir comme support par exemple de l'eau stérile ou de préférence elles peuvent être sous la forme de solution aqueuse stérile de sérum physiologique isotonique. Les suppositoires et les tablettes vaginales peuvent contenir avec le composé actif un support acceptable en pharma- cie,par exemple beurre de cacao, polyéthylèneglycol, un tensio- actif du type ester d'acide gras de polyoxyéthylènesorbitanne ou la lécithine. Les compositions peuvent également comprendre une suspension ou une solution de l'ingrédient actif dans un agent propulseur liquéfié classique tel que dichlorodifluorométhane ou dichlorotétrafluoroéthane, pour l'administration au moyen d'un récipient pressurisé, par exemple, un distributeur d'aérosol. Lorsque le médicament n'est pas soluble dans l'agent propul- seur, il peut être nécessaire d'ajouter au milieu propulseur un cosolvant tel qu'éthanol, dipropylèneglycol, myristate d'isopropyle et/ou un agent tensioactif et cet agent tensioactif peut être n'importe lequel de ceux couramment utilisés à cet effet,tels que des agents tensioactifs non ioniquespar exemple la lécithine. D'autres formes pharmaceutiques convenables peuvent être par exemple des poudres. Les poudres peuvent être administrées au moyen d'un dispositif insufflateur approprié et dans ce cas la poudre-en fines particules de l'ingrédient actif peut être mélangée avec un diluant tel que le lactose. La présente invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants dans lesquels les abréviations DHP, THF, THP, DMSO, DIBAH, DCC et CLHP désignent, respectivement, le dihydropyranne, le tétrahydrofuranne,le tétrahydropyranne, le diméthylsulfoxyde, l'hydrure de diisobutylaluminium, le dicyclohexylcarbodiimide et la chromatographie liquide haute pression. Exemple 1 Sous atmosphère d'argon sec, on a ajouté goutte à goutte une solution de 0,378 g de {[2-oxo-3S-3-méthyl-4-(5-méthyl-2-furyl)]- butyl)phosphonate de diméthyle dans 5 ml de benzène sec à une suspension agitée de 0,044 g de NaH à 80 % (dispersion dans l'huile minérale) dans 5 ml de benzène sec, à l'abri de l'humidité. On a continué l'agitation jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène se soit arrêté; on a ensuite ajouté en une fois une solution de 0,510 g de la-[l'-(méthoxycarbonyl)-hex-5'(Z)-ényl]-2P-formyl-3a-hydroxy- 5a-acétoxy-cyclopentane dans 5 ml de benzène sec. On a agité le mélange pendant 1 h à 25 C puis neutralisé par l'acide acétique et continué à agiter pendant 30 min. On a lavé la phase organique jusqu'à neutralité par l'eau, on a séché et on a éliminé le solvant par évaporation sous vide. On a purifié le produit brut par chromatographie en utilisant un mélange éther éthylique-alcool éthylique (95: 5) comme éluant pour donner 0,51 g de 9-acétate de 5Z,13E-9a,lla- dihydroxy-15-oxo-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5 '-méthyl-2 ' -furyl)- prosta-5,13-diénoate de méthyle pur, [a]D = + 36,2 (0=1, CHC13). En utilisant le même mode opératoire à partir du la- [l' - (méthoxycarbonyl) -hexyl] -23-formyl-3a-hydroxy-5a-acétoxy- cyclopentane saturé, on a obtenu le 9-acétate de 13E-9a,lla- dihydroxy-15-oxo-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5'-méthyl-2'-furyl)- prosta-13-énoate de méthyle et en partant du la-[l'-(méthoxycarbonyl)- hex-5'(Z)-ényl]-2P-formyl-5a-acétoxy-cyclopentane et du la-[l'- (méthoxycarbonyl)-hexyl]-2P-formyl-5a-acétoxy-cyclopentane, on a préparé le 9-acétate de 5Z,13E-9a-hydroxy-15-oxo-16S-méthyl-18,19, -trinor-17-(5'méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle et le 9-acétate de 13E-9a-hydroxy-15-oxo-16S-méthyl-18,19,20-trinor- 17-(5'-méthyl-2'-furyl)-prosta-13-énoate de méthyle, respectivement. Exemple 2 On a ajouté goutte à goutte une solution de 1,26 g de 9-acétate de 5Z,13E-9a,lla-dihydroxy-15-oxo-16S-méthyl-18,19,20- trinor-17-(5'-méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle dans 25 ml de méthanol dans une solution agitée de 0,315 g de NaBH4 dans ml de méthanol refroidie à-30 C par un bain refrigérant extérieur. On a maintenu la température entre -25 et -30 C pendant min après la fin de l'addition. La solution a ensuite été neutralisée par l'acide acétique et on a laissé le mélange revenir à la température ambiante. La solution a été diluée par 50 ml d'acétate d'éthyle et lavée à la saumure, séchée et le solvant a été éliminé par évaporation. Le mélange épimère brut de 9-acétate de 5Z,13E-9a- lla,15(RS)-trihydroxy-l6S-méthyl-l8,l9,20-trinor-l7-(5'-méthyl-2'- furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle a été séparé en les deux isomères 15S et 15R par purification chromatographique sur gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle/n-hexane (9:1) comme éluant pour donner 0,49 g de 9-acétate de 5Z,13E-9a,lla,15S- trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5'-méthyl-2'-furyl)- prosta-5,13-diénoate de méthyle, [a]D =+ 32,7 (C=1, CHC13), et 0,51 g de l'épimère 15R correspondant, le 9-acétate de 5Z,13E- 9alla,15R-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5'-méthyl-2'- furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle, [a]D = + 9,8 (C--1, CHC13). Exemple 3 On a traité une solution agitée de 0,25 g de 9-acétate de 5Z,13E-9alla,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17- (5'-méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle dans 10 ml de méthanol par une solution de 0,10 g d'hydroxyde de lithium dans 1 ml d'eau. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 6 h puis neutralisé à pH 6,2 par une solution aqueuse à 10 % de NaH2PO4, extrait par l'acétate d'éthyle, lavé par la saumure et séché; le solvant a été éliminé pour obtenir 0,22 g d'acide Z,13E-9alla,15S-trihydroxy-16S-méthyl18,19,20-trinor-17-(5'- méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoique, [a]D =+ 26,8 (C--1, éthanol). En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, à partir du 9-acétate de 5Z,13E-9a,lla,15R-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20- trinor-17-(5'-méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle, on a obtenu l'acide 5Z,13E-9a.lla,15R-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20- trinor-17-(5'-méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoique pur, [a]D = + 5,5 (C=1-, éthanol). Par un mode opératoire analogue, on a préparé les acides suivants, pour lesquels les valeurs [a]D sont mesurées à C=1 dans l'éthanol: Z,13E-9a, lla, 15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13diénoique, [a]D = + 28,2 ; Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19, 20-trinor-17-(3'- furyl)-prosta-5,13-diénoique, [a]D = + 27,50; 5Z,13E-9a, lla,15S-trihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13diénoique, [a]D = + 29 ; Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-éthyl-18,19,20trinor-17-(3'- furyl)-prosta-5,13-diénoïque, [a]D = + 24,8 ; Z,13E-9a,lla, 15S-trihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(5'- méthyl-2'-furyl)-prosta5,13-diénoique, [a]D = +27 ; Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5'- éthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoique, [a]D = + 31,6 ; et les 16R épimères correspondants, en particulier les acides Z,13E-9a, lla,15S-trihydroxy-16R-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13diénoique,-[a]D = + 30,6 , et Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16R-méthyl-18, 19,20-trinor-17-(3'- furyl)-prosta-5,13-diénoique, [a]D = + 31 , et les épimères 15R de tous les composés indiqués ci-dessus. Exemple 4 On a ajouté goutte à goutte une solution 0,1 N de CH3MgI dans l'éther éthylique dans une solution de 0,85 g de 9,11- bis-étherde triméthylsilyle de 5Z,13E-9a,lla-dihydroxy-15-oxo-16S- méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de triméthylsilyle dans 15 ml d'éther éthylique anhydre. On a agité le mélange de réaction pendant 1 h, on a traité par l'acide acétique aqueux, puis lavé par une solution aqueuse saturée de (NH4)Cl, extrait par l'éther éthylique, lavé par l'eau et enfin on a séché la phase organique et on l'a évaporée à siccité. On a séparé le mélange brut des alcools 15 épimères par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange chlorure de méthylène: éthanol (90:10) comme éluant pour donner 0,28 g d'acide 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-15,16S-diméthyl- 18, 19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoique pur (spectre de masse du dérivé tétrakis-triméthylsilylé,M/e: 694, 605, 516, 427) et 0,21 g d'acide 5Z,13E-9a,lla,15R-trihydroxy-15,16S-diméthyl- 18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diéno'ique pur, [spectre de masse du dérivé tétrakis-triméthylsilylé M/e 694, 605, 516,427; spectre de RMN (CDC13) ippm: 1,00 (3H, d; CH3-C17); 4,43 (2H, m; a 5,6); 5,58 (2H, m;A13,14); 6,01; 6,27, 7,28 (3H; furyl)]. En utilisant le même opératoire, on a préparé les acides suivants: Z,13E9a,11a,15S-trihydroxy-15,16S-diméthyl-18,19,20-trinor-17- (2'-furyl)prosta-5,13-diénoique; Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-15,16S-diméthyl-18,19, 20-trinor-17- (3'-furyl)-prosta-5,13-diéno'ique; Z,13E-9a,la,15Strihydroxy-15-méthyl-16S-éthyl-18,19,20-trinor- 17-(2'-furyl)-prosta-5,13diénoique; Z,13E-9a, 11a-15S-trihydroxy-15-méthyl-16S-éthyl-18,19,20trinor- 17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diénoque; 5Z,13E-9c,lla-15S-trihydroxy-15,16S-diméthyl-18,19,20-trinor-17- (5'-méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoique; Z,13E-9a,lla-15S-trihydroxy15-méthyl-16S-éthyl-18,19,20-trinor- 17-(5'-méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13diénoique; et Z,13E-9a, lla,15S-trihydroxy-15-16S-diméthyl-18,19,20trinor-17- (5'-éthyl-2'furyl)-prosta-5,13-diénoique et les épimères 15R et 16R correspondants. Exemple 5 A une solution de 0,260 g de 9-acétate de 5Z,13E-9a,lla, S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5'-méthyl-2'-furyl)- prosta-5,13-diénoate de méthyle dans 8 ml de CH2C12 anhydre, on a ajouté 0,126 ml de DHP et 0,010 g d'acide p-toluène-sulfonique. On a agité la solution à la température ambiante 25 C pendant 2 h; ensuite, on l'a diluée par 50 ml d'éther éthylique et lavée deux fois par une solution aqueuse à 5 % de NaHC03, deux fois par l'eau et ensuite séchée. On a éliminé le solvant sous vide, on a dissous le produit brut dans 10 ml de méthanol et ajouté 0,20 g de K2C03. On a agité la solution à la température ambiante pendant 6 h puis on l'a traitée par 35 ml d'une solution aqueuse a 30 % de NaH2PO4 et extraite par quatre portions de 20 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique, on l'a séchée et on a distillé le solvant sous vide. On a purifié le résidu par chroma- tographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle: n-hexane (40:60) comme éluant pour obtenir 0,265 g de 11,15-bis- éther de THP de 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20- trinor-17-(5'-méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle pur. On a dissous le produit dans 3 ml de benzène sec et 1 ml de DMSO sec et ensuite on a fait réagir avec 0,144 g de DCC avec quelques gouttes de solution de trifluoroacétate de pyridinium (0,6 ml de pyridine et 0,25 ml d'acide trifluoroacétique) et de pyridine comme catalyseur. On a chauffé le mélange de réaction a 35 C pendant 1 h en agitant, dilué par 25 ml de benzène,puis ajouté 2 ml de solution aqueuse à 6 % de NaH2PO4. On a filtré la suspension et lavé le solide par 5 ml de benzène; on a séparé la phase organique, on l'a lavée par quatre fois 2 ml d'eaupuis séchée et on a éliminé le solvant sous vide pour donner 0,250 g de 11,15-bis-éther de THP de 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17- (5'-méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle brut. On a dissous le produit brut dans 4 ml d'un mélange acide acétique-eauTHF 4:2:1 et on a agité à 40 C pendant 3 h.; on a refroidi le mélange par 50 ml de glace et d'eau-et extrait quatre fois par 20 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique par 10 ml de solution aqueuse a 5 % de NaHlO3 10 ml d'eau et ensuite on l'a séchée; on a éliminé le solvant sous vide et chromatographié le produit brut sur gel de silice pour donner 0,128 g de 5Z,13E- 9-oxo-Ila, 15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5'-méthyl- 2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle pur, [a] = - 59,2 (C=l, CHC13). Exemple 6 A une solution de 0,53 g de 11,15-bis-éther de THP d'acide 13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17- (2'-furyl)-prosta-13-énoique dans 4,5 ml de benzène sec et 1,5 ml de DMSO sec, on a ajouté comme catalyseur 0,285 g de DCC avec quelques gouttes de solution de trifluoroacétate de pyridinium (obtenu à partir de 0,6 ml de pyridine et 0,25 ml d'acide trifluoroacétique) et de pyridine. On a chauffé le mélange de réaction a 30 C pendant 1 h en agitant, on a dilué avec 20 ml de benzène, puis on a ajouté ml de solution aqueuse a 6 % de NaH2P04. On a filtré la sus- 2 4' naflr ass pension et lavé le solide avec 20 ml de benzène; on a séparé la phase organique, on l'a lavée par l'eau, on a séché et on a éliminé le solvant sous vide pour obtenir 0,640 g d'une huile jaune. On a chromatographié le produit brut sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle: n-hexane et quelques gouttes de triéthylamine comme éluant pour donner 0,480 g de 11,15-bis-éther de THP d'acide 13E-9-oxo-lla,15S- dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-13- énoique sous forme d'une huile limpide [a]D = -85 (C=l, CHC13). On a dissous le produit dans 10 ml d'un mélange d'acide acétique et d'eau 2:1 et on a agité à 40 C pendant 3 h. On a refroidi le mélange par 50 ml de glace et d'eau et on a extrait 4 fois par 20 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique par l'eau, on l'a séchée et on a distillé le solvant sous vide. On a chroma- tographié le produit brut sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle: n-hexane 8:2 comme éluant pour donner 0,230 g d'acide 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20- trinor-17-(2'-furyl)-prosta-13-énoïque pur sous forme d'une huile, [a]D = -53 (C=1, EtOH). En suivant le même mode opératoire, on a préparé l'acide 13E-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor- 17-(2 '-furyl)-prosta-13-éno!que épimère, [a]D = -72 (C=1, EtOH). Par un mode opératoire analoguq, on a obtenu les acides suivants pour lesquels les valeurs de [a]D sont données pour une concentration C=1 dans l'éthanol: Z-13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoïque, [a]D = '54 ; * 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17- (3'-furyl)-prosta-5,13-diénoique, [aID = -55'4 ; Z,13E-9-oxo-lla,15Sdihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17- (2'-furyl)-prosta-5,13-diénoique, [a]D = -53,8 ; Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17(3'-furyl)-prosta-5,13-diénoque, [a]D = -56 ; Z,13E-9-oxo-lla, 15Sdihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17- (5'-méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13diénoïque, [a]D = -61 ; Z,13E-9-oxo-lIa,15S-dihydroxy-16S-éthyl-18,19,20trinor-17- (5'-méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoique, [a]D =-60,4 ; 5.5Z, 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17- (5'-éthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoique, [a]D = -68; 13E-9-oxo-ll1a,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(3'- furyl)-prosta-13-énoïque, [a]D = -56; 13E-9-oxo-lla, 15S-dihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(2' - furyl)-prosta-13-énoïque, [a]D = -50 ; 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(3' - furyl)-prosta-13-énoique, [ai]D = -58 ; 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5' - méthyl-2'-furyl)-prosta-13-énolque, [a]D = -60,5; - 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(5' - méthyl-2'-furyl)-prosta-13-énoique, [a]D = -64; et D 13E-9-oxo-lla, 15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5'- éthyl-2'-furyl)-prosta-13-énoique, [a]iD = -68,7 ; et les épimères 15R et 16R de tous les composés énumérés ci-dessus, en particulier: Acide 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16R-méthyl-18,19,20-trinor-17- (2'-furyl)-prosta-13-énoique, [a]D= -68,5 ; et Acide 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16R-méthyl-18,19,20-trinor- 17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoique, [a]D = -71 . Exemple 7 On a ajouté goutte à goutte une solution de 5,00 g de {[2-oxo-3S-3-méthyl4-(2-furyl)]-butyl} phosphonate de diméthyle dans 40 ml de benzène sec dans une suspension agitée de 0,576 g de NaH (dispersion dans l'huile minérale) dans 100 ml de benzène sec, sous atmosphère d'azote et à l'abri de l'humidité. On a main- tenu la température à environ 20-250C et on a agité la solution jaune orangé jusqu'à ce que le dégagement à l'hydrogène ait cessé; on a ensuite ajouté en une fois une solution de 7,95 g de 3-benzoate de y-lactone de l'acide (2p-formyl-3a,5a-dihydroxy-cyclopent- la-yl)-acétique dans 100 ml de benzène sec. On a agité le mélange pendant 60 min et ensuite on l'a dilué par 100 ml de solution aqueuse à 6 % (p/v) de NaH2P04; on a séparé la phase organique, on l'a lavéepar la saumure jusqu'à neutralité, on l'a séchée et on a éliminé le solvant par évapora- tion. On a obtenu 11,83 g de produit brut qu'on a purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle: n-hexane 6:4. On a ainsi obtenu 7,91 g de 3-benzoate de k-lactone de l'acide la-{2P-[3-oxo- 4S-4-méthyl-5-(2-furyl)-pent-lE-ényl] -3a,5u-dihydroxy-cyclopent- lY}aéiu l-yl}- acétique pur sous forme d'une huile [a]D = -67,17 (C=l, CHC13). En procédant de manière analogue, on prépare les 3-benzoates de y lactones des acides suivants: la-{2P-[3-oxo-4S-4-méthyl-6-(2-furyl)-hex-lE-ényl]-3a,5a- dihydroxy-cyclopent-l-yl}-acétique; la-f2t-[3-oxo-4S-4-éthyl-6-(2-furyl)-pent-lE-ényl] -3a,5a- dihydroxy-cyclopent-l-yl}-acétique; la-{2f-[3-oxo-4S-4-éthyl-6-(2-furyl)-hex-lE-ényl] -3a, 5a-dihydroxy- cyclopent-l-yl}-acétique; la- 29-[3-oxo-4S-4-méthyl-5-(2-furyl-5-méthyl)-pent-lE-ényl]-3a,5a- dihydroxy-cyclopent-l-yl}-acétique; et la- 2g-[ 3-oxo-4S-4-éthyl-5-(2furyl-5-méthyl)-pent-lE-ényl]-3a, a-dihydro;y-cyclopent-l-yl}-acétique; et les épimères 4R correspondants. Exemple 8 On a ajouté 1,751 g de borohydrure de sodium en agitant à 160 ml de méthanol refroidi à -30 C par un bain réfri- gérant extérieur. Après dissolution complète, on a ajouté goutte à goutte en environ 30 min dans le mélange une solution de 7,00 g de 3-benzoate de y-lactone de l'acide la-{2P-[3-oxo-4S-4-méthyl- -(2-furyl)-pent-lE-ényl] -3a,5a-dihydroxy-cyclopent-1-ylj-acétique dans 60 mi de méthanol refroidie à -5 à -10 OC; on a maintenu la température interne du récipient à -25 C. Après agitation pendant min à cette température, on a détruit l'excès de réactif par addition de 4 ml d'acide acétique; on a laissé le mélange revenir à la température ambiante et ensuite on a évaporé le solvant sous vide. On a repris le résidu par un mélange acétate d'éthyle:eau 250:80 et on a agité le mélange de réaction pendant 1 h; on a extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle et lavé les phases organiques recueillies par une solution aqueuse à 5% de NaHCO3 jusqu'à neutralité, puis par la saumure et on a évaporé à siccité. Le produit brut, mélange des deux alcools épimères, a été chromatographié sur colonne de gel de silice en utilisant un appareil de CLHP préparative avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle-méthanol 80:20:1- comme éluant de manière à obtenir 3,42 g de l'épimère à déplacement rapide, moins polaire pur,le 3a-benzoate de y-lactone de l'acide la-{29-[3S,4S-3- hydroxy-4-méthyl-5-(2-furyl)-pent-lE-ényl]-3a,5a-dihydroxy-cyclo- pent-l-ylj-acétique, [a]D = -60,04 (C = 1, CHC13) et 2,96 g de l'épimère plus polaire pur,de 3a-benzoate de y-lactone de l'acide la-{2P-[3R,4S-3-hydroxy-4-méthyl-5-(2-furyl)-pent-lE-ényl]- 3a,5a-dihydroxy-cyclopent-l-yl)-acétique, [a]D = -91,3 (C = 1, CHC13). Exemple 9 On a dissous 1,10 g du 3a-benzoate de y-lactone de l'acide la-t2P-[3S,4S-3-hydroxy-4-méthyl-5-(2-furyl)-pent-lE- ényl]-3a,5a-dihydroxy-cyclopent-l-yl}-acétique dans 100 ml de métha- nol anhydre et ensuite on a traité par 0,42 g de K2CO3 sec pulvérisé et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 h. On a séparé par filtration les sels précipités et concentré le filtrat sous vide jusqu'à faible volume, on l'a repris par 200 ml de solution aqueuse à 30% de NaH2P04, on a extrait trois fois par 50 ml d'acétate d'éthyle et éliminé le solvant sous vide pour donner 1,14 g de y-lactone de l'acide la-[2P-[3S,4S-3- hydroxy-4-mnéthyl-5-(2-furyl)-pent-lE-ényl]-3a,5a-dihydroxy-cyclo- pent-l-yl}-acétique huileuse brute. On a fait réagir une solution de ce produit dans 20 ml de chlorure de méthylène sec avec 0,541 g de dihydro- pyranne et 6 mg d'acide p-toluènesulfonique anhydre et on a agité pendant 1 h à la température ambiante. On a traité le mélange de réaction par 0,1 ml de pyridine, dilué par 60 ml d'éther éthylique, puis lavé par une solution aqueuse à 5% de NaHCO3 et par l'eau jusqu'à neutralité. On a éliminé le solvant sous vide pair donner 1,62 g du produit brut qu'on a déposé sur une colonne de gel de silice et chromatographié par un mélange acétate d'éthyle:n-hexane:triéthyl- amine 50:50:0,1 comme éluant pour donner 1,47 g de 3,3a-bis-éther de THP de y-lactone de l'acide la-[2P-[3S,4S-S-hydroxy-4-méthyl-5- (2-furyl)-pent-lE-ényl]-3a,5a-dihydroxy-cyclopent-l-ylj -acétique. Exemple 10 On a fait réagir une solution de 1,04 g de 3a- benzoate de y-lactone de l'acide la-12P-[3S,4S-3-hydroxy-4-méthyl- -(2-furyl)-pent-lE-ényl]-3a,5a-dihydroxy-cyclopent-l-ylJ -acétique dans 20 ml de chlorure de méthylène redistillé avec 1,026 g de triéthylamine et 0,551 g de triméthylchlorosilane en utilisant 15 mg de 4-diméthylamino pyridine comme catalyseur. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 min,puis on l'a dilué par 40 ml de n-hexane; on a séparé par filtration les sels précipités et lavé le filtrat par une solution aqueuse tamponnée a pH 7,5. On a éliminé le solvant sous vide pour donner 1,23 g de 3-éther de triméthyl- silyle-3a-benzoate-y-lactone de l'acide la-{2P-[3S,4S-3-hydroxy-4- méthyl-5-(2-furyl)-pent-lE-ényl]-3a,5a-dihydroxy-cyclopent-l-yl}- acétique huileux. Exemple 11 On a ajouté 2,82 ml d'une solution 1,2M de DIBAH dans le toluène en 20 min à une solution agitée de 1,07 g de 3,3a- bis éther de THP de -y-lactone de l'acide la-t2P-[3S,4S-3-hydroxy-4- méthyl-5-(2-furyl)-pent-lE-ényl]-3a,5a-dihydroxy-cyclopent-l-yl}- acétique dans 20 ml de toluène anhydre, refroidie à -60 C par un bain réfrigérant extérieur. On a continué a agiter pendant 30 min, puis on a traité le mélange de réaction par 1 ml d'acétate d'éthyle et, après 10 min, on a chauffé à 0-2 C et traité par 1 ml d'eau, 2 g de sulfate de sodium anhydre et 2,5 g de"Celite", puis filtré. On a évaporé le filtrat à siccité sous vide pour donner 1,37 g de 3,3a-bis-éther de THP de y-hémiacétal de la-{2p-[3S,4S-3-hydroxy-4- méthyl-5-(2-furyl)-pent-lE-ényl]-3a,5a-dihydroxy-cyclopent-l-yl}- acétaldéhyde. Exemple 12 A une solution de 1,23 g de 3-éther de triméthyl- silyle de y-lactone de l'acide la-i2P-[3S,4S-3-hydroxy-4-méthyl-5- - (2-fury"-pent- E-ényl]-3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-cyclopent-l-yl)- acétique dans 15 ml de toluene sec, refroidie & -65 C, on a ajouté goutte à goutte 6,35 ml de DIBAH 1,2 M dans le toluène sous atmos- phère d'azote en 10 min en refroidissant le mélange entre -65 et -70 C. On a agité le mélange de réaction pendant 30 min, puis ajouté 2 ml d'acétate d'éthyle; après 10 min, on a réchauffé la solution à 0-2 C et ajouté goutte à goutte 1 ml d'eau dans le mélange. On a continué à agiter pendant 1 h,puis on a ajouté 2 g de sulfate de sodium anhydre et 2,5 g de "Célite". On a séparé le solide par filtration et évaporé le filtrat à siccité sous vide pour donner 1,30 g d'une huile que l'on a purifiéepar chromatogra- phie rapide ("flash") sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle:n-hexane:triéthylamine 90:10:0,2 comme éluant pour donner 0,830 g de 3-éther de triméthylsilyle de Y-hémiacétal de la{23-[3S, 4S-3-hydroxy-4-méthyl-5-(2-furyl)-pent-lE-ényl] -3a,5a-dihydroxy- cyclopent-l-yli-acétaldéhyde pur. Exemple 13 A une solution de 1,514 g de tert-butylate de potassium dans 15 ml de DMSO anhydre, on a ajouté par portions 2,990 g de bromure de triphênyl-(4-carboxybutyl)-phosphonium cris- tallisé à 20 C en agitant et en refroidissant sous atmosphère d'azote et on a continué à agiter jusqu'à ce que ce composé soit complètement dissous. On a ensuite traité la solution de l'ylide rouge orangé intense par 1,37 g de 3,3a-bis-éther de THP de y-hémiacétal de la-{2O-[3S,4S-3-hydroxy-4-méthyl-5-(2-furyl)-pent-lE-ényl] -3a- a-dihydroxy-cyclopent-l-yl3-acétaldéhyde dans 7 ml de DMSO anhydre. Apres agitation pendant 15 min à la température ambiante, on a refroidi le mélange de réaction par 200 ml d'eau glacée; on a extrait la solution par 50 ml d'éther éthylique que l'on a jeté; on a aci- difié la couche aqueuse à pH 5,5 et extrait plusieurs fois par un mélange éther éthylique éthylique:n-pentane 1:1 en volume. On a lave les extraits organiques réunis par une solution aqueuse sa- turée de (NH4)2S04, on a séché sur Na2SO4 et évaporé Z siccité pour donner 1,65 g de 11,15-bis-éther de THP d'acide 5Z-13E-9a- lla,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta- ,13diénoique brut. On a éliminé du produit les groupements pro- tecteursen positions 11 et 15 par traitement par l'acide acétique aqueux en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 pour donner l'acide 5Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20- trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoYque, [aiD = +28,2 (C = 1, éthanol). Exemple 14 On a fait réagir une solution de 1,65 g de 11,15- bis-éther de THP de l'acide 5Z-13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-méthyl- 18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoIque dans 20 ml d'éther éthylique avec une solution de diazométhane 1 N jusqu'à couleur jaune persistante. On a éliminé le solvant sous vide et obtenu 1,67 g de l'ester méthylique brut. On a purifié celui-ci par chromatographie sur gel de silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle:n-hexane: triéthylamine 50:50:0,1 pour donner 1,48 g de 11,15-bis-éther de THP de 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor- 17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle pur, [a]D = +36,2 (C = 1, CHC13) 3. On a éliminé les groupements protecteurs du 11,15- bis-éther de THP par traitement par l'acide acétique aqueux selon le mode opératoire décrit à l'exemple 5,en obtenant ainsi le Z,13E-9a, 11a,15Strihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle, [a]D = +25,04 (C = 1, éthanol). Exemple 15 On a refroidi à -25 C une solution de 1,12 g de 11,15-bis-éther de THP de 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-méthyl- 18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle dans 20 ml d'acétone et on l'a ensuite traitée par 1,279 ml de réactif de Jones, ajouté en 10 min en maintenant la température entre -25 et -30 C. On a laissé le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à -10 C et on l'a maintenu pendant 30 min à cette tempéra- ture. Après avoir détruit l'excès de réactif de Jones par addition de 1 ml d'isopropanol, on a dilué le mélange par 60 ml de benzène; on a lavé la phase organique à plusieurs reprises par une solution aqueuse saturée de(NH4)2S04 jusqu'à neutralité, on a séché et évaporé à siccité en obtenant 1,0 g du 11,15-bis- éther de THP de 5Z,13E,9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18- 19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyie brut. On a chauffé à 40 C pendant 90 min une solution de ce produit brut dans 4 ml d'acide acétique glacial et 2 ml d'eau, puis on a refroidi par 100 ml d'eau glacée, extrait par 200 ml d'acétate d'éthyle et lavé la phase organique par une solution aqueuse à 5 % de NaHCO3 et par l'eau. On a éliminé le solvant sous vide et chromatographié le produit brut sur colonne de gel de silice en utilisant un mé- lange acétate d'éthyle:n-hexane 8:2 pour donner 0,337 g de 5Z,13E- 9-oxo-lla, 15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)- prosta-5,13-diénoate de méthylepur, [a]D = -53,4 , [a]365 = -334,3 (C = 1, éthanol à 95 ); Spectre de RMN (CDC13) 6ppm: 0,87 (3H, d; CH3-C17); 5, 35 (2H, m; 5,6); 5,60 (2H, m;A13,14); 6,00, 6,27, 7,28 (3H; furyle). Par un mode opératoire analogue, on a préparé les esters suivants, pour lesquels les valeurs de [a]D sont données pour C=1 dans l'éthanol: Z, 13E9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(3 ' - furyl)prosta-5,13-diénoate de méthyle, [a]D = -52 ; Z,13E-9-oxo-lla,15Sdihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle, [a]D = -53 ; 5Z, 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(3'- furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle, [a] = -52,5 ; D Z, 13E-9-oxo-lla, 15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5'- méthyl-2'-furyl)-prosta5,13-diénoate de méthyle, [a]D = -59,2; Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16Séthyl-18,19,20-trinor-17-(5'- méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle, [a]D = -57 ; Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20trinor-17-(5'- éthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle, [a]D = 67 ; Z,13E-9-oxo-11la,15S-dihydroxy-16R-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle, [a]D = -65 ; 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-13-énoate de méthyle, [a]D = -51,8 ; 13E-9-oxo-lla,15Sdihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(3' - furyl)-prosta-13-énoate de méthyle, [a]D = -54 ; 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5'- méthyl-2'-furyl)-prosta-13-énoate de méthyle, [a]D = -59 ; et les épimères 15R et 16R correspondants. Exemple 16 On a fait réagir une solution de 0,830 g de 3-éther de triméthylsilyle de y-hémiacétal de lc42P-[3S,4S-3-hydroxy-4- méthyl-5-(2-furyl)-pent-lE-ényl]-3a,5a-dihydroxy-cyclopent-l-yl3 - acétaldéhyde dans 5 ml de DMSO anhydre avec une solution de l'ylide obtenu comme suit: on a chauffé en agitant à 60 C sous atmosphère d'azote 0,395 g d'une suspension de NaH à 80 % (dispersion dans l'huile minérale) dans 15 ml de DMSO anhydre jusqu'à ce que le dégagement de l'hydrogène ait cessé et on a fait réagir le méthyl- sulfinylméthylure de sodium formé avec 2,913 g de bromure de triphényl-(4carboxybutyl)-phosphonium. On a refroidi le mélange de réaction à 20OC et agité pendant 20 min sous atmosphère d'azote, puis on l'a ajouté goutte à goutte dans 150 ml de mélange glace/ eau. On a extrait la phase alcaline par l'éther éthylique pour éliminer l'oxyde de triphénylphosphine et lavé l'extrait éthéré par NaOH 0,5 N et ensuite on l'a jeté. On a réuni les phases alca- lines, on a acidifié à pH 5,9 par une solution aqueuse a 30 % de NaH2PO et extrait plusieurs fois par l'éther éthylique. 2 4 On a lavé les extraits organiques combinés par une solution aqueuse saturée de NH4)2S04, on a séché sur Na2SO4 et évaporé à siccité pour donner 1,03 g d'acide 5Z,13E-9a,lla,15S- trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13- diénoïque, [a]D = + 28,2 (C = 1, éthanol). On a dissous 0,5 g de l'acide libre dans 8 ml d'éther éthylique et on l'a estérifié selon le mode opératoire décrit à l'exemple 14 pour donner, après purification chromatographique sur gel de silice en utilisant un mélange chlorure de méthylène: mé- thanol 9:1 comme éluant, 0,41 g de 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy- 16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle pur, [a]D = +25,121 ; [a]365 = +77,52 (C = 1, éthanol) En suivant le mode opératoire analogue, on a obtenu les esters suivants: Z,13E,9a, 11a, 15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(3'- furyl)-prosta-5,13diénoate de méthyle, [a]iD = +26 ; Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-éthyl18,19,20-trinor-17-(2' - furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle, [a]D = + 27,5 ; Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(3'furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle, [a]D = +26,8 ; Z,13E-9a, 11a,15Strihydroxy-16S-méthyl-18, 19,20-trinor-17-(5'- méthyl-2'-furyl)-prosta-5, 13-diénoate de méthyle, [a]iD = +27,2 ; 5Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(5'- méthyl 2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle, [a]D = +26 ; Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5'-éthyl- 2'-furyl)prosta-5,13-diénoate de méthyle, [a]D = +30 ; et les épimères 15R et 16R de tous les composés énumérés ci-dessus. Exemple 17 A une solution de 1,373 g de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) dans 0,661 g de 2-éthoxy-éthanol, refroidie à 0 C, on a ajouté 0,017 g de CuCl; on a agité le mélange pendant environ 1 h à 0 C et ensuite on l'a laissé remonter à la température ambiante et on a agité h cette température pendant 24 h. On a ensuite dilué le mélange par 5 ml de n-hexane, filtré sur gel de silice et lavé par le n-hexane. On a éliminé le solvant pour obtenir 1,00 g de *dicyclohexyl-2-éthoxyéthyl-isourée pure que l'on a dissoute dans ml de THF et on a ensuite ajouté à une solution de 1 g d'acide 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13-diénoique dans 10 ml de THF anhydre. On a chauffé le mélange à 60 C et on l'a maintenu à cette température pendant 6 h. On a éliminé le solvant sous vide et purifié le produit brut ainsi obtenu sur. gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane 70:30 comme éluant. On a recueilli 0,856 g de 5Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13-diénoate de 2-éthoxyéthyle pur, [a]D = +19,6 (C = 1, CHC13). Par un mode opératoire analogue, on a obtenu les esters suivants, pour lesquels les valeurs de [a]D sont indiquées pour C = 1 dans CHCl3: 5Z,13E, 9a, 11a, 15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(3'- furyl)-prosta5,13-diénoate de 2-éthoxy-éthyle, [a]D = +230; Z,13E-9a, 11a,15Strihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13-di4noate de 2-éthoxy-éthyle, [a]D = +20,5 ; Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-éthyl18,19,20-trinor-17-(3' - furyl)-prosta-5,13-diénoate de 2-éthoxy-éthyle, [a]D = +22 ; Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17(5'- méthyl-2'-furyl)-prosta-5, 13-diénoate de 2-éthoxy-éthyle, [a]D = + 24,5; Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(5'méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de 2-éthoxy-éthyle, [a]D = +25,9 ; Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5'- éthyl-2 ' -furyl)-prosta-5,13-diénoate de 2-éthoxy-éthyle, [a]D = +27 ; 5Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13-diénoate d'éthyle, [a]D = +25 ; Z,13E-9a,11 a,15Strihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(3'- furyl)-prosta-5,13-diénoate d'éthyle, [a]D = +26 ; Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-éthyl-18,19,20trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13-diénoate d'éthyle, [a]D = +26,9 ; Z,13E9a, lia,15S-trihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(3 '- furyl)-prosta-5,13-diénoate d'éthyle, [a]D = +20 ;- Z,13E-9a, la,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18, 19, 20-trinor-17-(5' - méthy!2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate d'éthyle, [a]D = +28 ; 5Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(5'- mnéthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate d'éthyle, [a]D = +28,4 ; Z,13E-9a, 1a,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5'- éthyl-2'-furyl)prosta-5,13-diénoate d'éthyle, [a]D =+30,2 ; Z,13E-9ga,lla, 15Strihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13-diénoate de morpholinoéthyle, [a]D = +20,5 0 Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16Sméthyl-18,19,20-trinor-17-(3'- furyl)-prosta-5,13-diénoate de morpholinoéthyle, [a]D = +18,7 ; Z-13E-9a, lla,15S-trihydroxy-16S-éthyl18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13-diénoate de morpholinoéthyle, [a]D = +21 ; Z-13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17(3'- furyl)-prosta-5,13-diénoate de morpholinoéthyle, [a]D m +22,7 ; 5Z, 13E-9a, la,15S-trihydroxy - 16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5'- méthyl-2'furyl)-prosta-5, 13-diénoate de morpholinoéthyle, [a]D = +24,2 ; Z,13E-9a, la,15S-trihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(5'-méthyl- 2'-furyl)prosta-5,13-diénoate de morpholinoéthyle, [a]D = +23 ; Z,13E-9a 11a,15Strihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5 '-éthyl- 2'-furyl)-prosta-5, 13-diénoate de morpholinoethyle, [a]D = +21,8 ; Z,13E-9-oxo-lla,15Sdihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2' - furyl)-prosta-5,13-diénoate de 2-éthoxyéthyle, [a]D = -50,7 ; Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16Sméthyl-18,19,20-trinor-17-(3'- furyl>-prosta-5,13-diénoate de 2éthoxyéthyle, [a]D = -47,8 ; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13-diénoate de 2-éthoxyéthyle, [a]iD =-52,4 ; Z,13E-9-oxolla,15S-dihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(3' - furyl)-prosta-5,13diénoate de 2-éthoxyéthyle, [a]iD = -51 ; Z, 13E-9-oxo-lla, 15S-dihydroxy16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5'- méthyl-2' -furyl)-prosta-5,13-diénoate de 2-éthoxyéthyle, [a]D = -55'4 ; Z-13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-éthyl18,19,20-trinor-17-(5' - méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de 2éthoxyéthyle, [a]D = -54'; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5'- éthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de 2-éthoxyéthyle, [a]D = -534 ; Z, 13E-9-oxo-11a,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18, 19, 20-trinor-17-(2'- furyl)prosta-5,13-diénoate d'éthyle, [a]D = -53,7; 5Z,13E-9-oxo-11a,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(3'- furyl)-prosta-5,13-diénoate d'éthyle, [a]D = -51,9 ; Z,13E-9-oxo-ila,15Sdihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13-diénoate d'éthyle, [a]D = -52 ; Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-éthyl-18,19,20trinor-17-(3'- furyl)-prosta-5,13-diénoate d'éthyle, [a]D = -50 ; Z,13E-9oxo-11la, 15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(5' - méthyl-2'furyl)-prosta-5,13-diénoate d'éthyle, [a]D = -60,5 ; Z, 13E-9-oxo-11a,15Sdihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(5'- méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13diénoate d'éthyle, [ai]D = -59,9 ; Z, 13E-9-oxo-11a,15S-dihydroxy-16Sméthyl-18,19,20-trinor-17-(5 ' - éthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate d'éthyle, [a]D = -72 ; 5Z, 13E-9-oxo-11a,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19, 20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5,13-diénoate de morpholinoéthyle, [a]D = -48,2 ; Z, 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(3'furyl)-prosta-5,13-diénoate demorpholinoéthyle, [a]D =-48,8 ; Z, 13E-9oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prosta-5, 13-diénoate de morpholinoéthyle, [a] = -47,9 .; Z, 13E-9-oxo-1la,15Sdihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(3'- furyl)-prosta-5,13-diénoate de morpholinoéthyle, [a]D =-45,6 ; Z, 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16Sméthyl-18,19,20-trinor-17-(5'- méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de morpholinoéthyle, [a]D = -40,7 ; Z, 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-éthyl18,19,20-trinor-17-(5'- méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de morpholinoéthyle, [a]iD =-42,3 ; et Z, 13E-9-oxo-lla, 15S-dihydroxy-16Sméthyl-18,19,20-trinor-17-(5 '- éthyl-2 '-furyl)-prosta-5,13-diénoate de morpholinoéthyle, [a]D = -45,75 ; et les épimères 15R et 16R correspondants. Exemple 18 On a refroidi au bain réfrigérant une solution de 0,73 g de 5Z,13E-9a, 11a,15S6trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor- 17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de méthyle dans 10 ml d'alcool méthylique et on a fait barbotter NH3 sec dans la solution jusqu'à saturation. On a fermé le récipient de réaction et maintenu le mélange à la température ambiante pendant 24 h, puis on a balayé l'ammoniac par l'azote et éliminé le méthanol. On a purifié le produit brut par une technique préparative de CLHP sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle:n-hexane :40 de manière à obtenir 0,42 g d'amide d'acide 5Z-13E-9a,lla,15S- trihydroxy-16S-méthyl-18, 19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5, 13-dié- noique pur, [a]iD = +31,2 (C = 1, CHC13). En suivant le mode opératoire analogue, on a obtenu les amides suivants: amide d'acide 5Z,13E-9a, 11a, 15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20- trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diénoique, [a]D = +26,2 ; amide d'acide 5Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-éthyl-18,19,20- trinor-17-(2'-furyl)prosta-5,13-diénoque, [a]D = +27 ; amide d'acide 5Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-éthyl-18,19,20- trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diénoYque, [a]iD = +30 ; amide d'acide 5Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20- O10 trinor-17-(5'-méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoXque, [a]D = +32 ; amide d'acide 5Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-éthyl-18,19,20- trinor-17-(5'-méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoïque, [a]D = +3; et amide d'acide 5Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20- trinor-17-(5'-éthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoYque, [a]iD = +29,6 ; et les épimères 15R et 16R analogues. Exemple 19 On a traité une solution de 0,203 g d'acide 5Z,13E- 9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-mé thyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)- prosta-5,13-diénoique dans 5 ml d'éthanol par 5 ml de solution de NaOH 0, 1 N. On a éliminé l'alcool sous vide et lyophilisé la solution aqueuse pour donner 0,210 g de 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy- 16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2 ' -furyl)-prosta-5,13-diénoate de sodium sec sous forme d'une poudre blanche,[a]D = +28,7 (C = 1, éthanol). Par un procédé analogue on a préparé les sels de sodium suivants: Z,13E9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(3'- furyl)-prosta-5, 13-diénoate de sodium.; 5Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-éthyl-18,19,20-trinor-17-(2'- furyl)-prcsta-5,13-diénoate de sodium; Z,13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16Séthyl-18,19,20-trinor-17-(3'- furyl)-prosta-5,13-diénoate de sodium; Z, 13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18, 19,20-trinor-17-(5'- méthyl-2'furyl)-prosta-5,13-diénoate de sodium; Z, 13E-9a, 11a,15S-trihydroxy-16Séthyl-18,19,20-trinor-17-(5' - méthyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de sodium; et Z, 13E-9 111, la5S-trihydroxy-l6S-méthyl-18, l9,20-trinor-17(5'- ethyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diénoate de sodium; et les épimères 15R et 16R analogues. Exemple 20 On a stérilisé une solution de 500 pg de 5Z,13E-9- oxo-llx,15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)- prosta-5,13-diénoate de méthyle dans 6 ml d'éthanol par passage à travers un filtre à bactéries. On a placé des portions de 0,1 ml dans des ampoules de 1 ml que l'on a scellées. On a dilué le contenu d'une ampoule dans 1 ml de solution tampon Tris-HCl à pH 8,6 pour donner une solution prête pour l'administration par injection. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus- tration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés furylés de prostaglandines 16-substituées optiquement actifs ou racémiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) R R1 S\s>/V\COR (CH)mR9 dans laquelle R représente: 1) -OH ou -OR' dans lequel R' est un groupe alkyle en C1-C6 facultativement substitué par phényle ou par un groupe mono- cycloalkyle ou par un noyau hétéromonocyclique penta- ou hexa- atomique contenant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, S et N; R"l / 2) -N dans lequel R" et R"' représentent chacun \RI! I indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, un groupe phényle ou un noyau hétéromonocyclique penta-ou hexa-atomique conte- nant au moins un hétéroatome choisi parmi O, S et N; ou bien R" et R"', pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau hétéromonocyclique penta- ou hexa-atomique contenant facultativement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et N; 3) -W-(CH2)n-X o W est -O- ou NH-, n est un entier R" de 1 à 4 et X représente un groupe -OR' ou un groupe -N dans R"I lesquels R', R" et R"' sont comme définis ci-dessus; l'un des restes R1 et R2 est l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy, ou bien R1 et R2 pris ensemble forment un groupe oxo; l'un des restes R3 et R4 est l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy; l'un des restes R5 et R6 est un groupe hydroxy et l'autre est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6ou phényle; l'un des restes R7 et R8 est un atome d'hydrogène et l'autre est un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe trihalogénoalkyle en C1-C4, m est un entier de 1 à 3; est un groupe 2-furyle ou 3-furyle facultativement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, trihalogénoalkyle en C1-C4 et halogène; et le symbole --- représente une liaison simple ou une liaison double cis; et leurs sels. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente 1) un groupe hydroxy ou OR' dans lequel R' est un groupe alkyle en C1-C6; ou pli 2) -N dans lequel chacun des restes R" et R"' est indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C!-C6, ou 3) -W-(CH2)n-X dans lequel W est -O-, n est égal à 2 et X est OR' o R' est un groupe alkyle en C1-C6; l'un des restes R1 et R2 est l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy ou bien R1 et R2 pris ensemble forment un groupe oxo; l'un des restes R3 et R4 est l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy; l'un des restes R5 et R6 est l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy; m est égal à 1 l'un des restes R et R8 est l'hydrogène et l'autre est un groupe alkyle en C1-C4, R9 est un groupe 2-furyle facultativement substitué par un groupe alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4ou trihalogénoalkyle en C1-C4 et le symbole - représente un liaison simple ou une liaison double cis; et leurs sels. 3. Composés selon la revendication 1., caractérisés en ce que: R est -OH ou OR' dans lequel R' est un groupe alkyle en C1-C4; R R R1 et R2 pris ensemble forment un groupe oxo; R3 est un groupe hydroxy et R4 est l'hydrogène; l'un des restes R5 et R6 est l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy; m est égal à 1; l'un des restes R7 et R8 est l'hydrogène et l'autre est un groupe alkyle en C-4; R est un groupe 2furyle non substitué et le symbole -représente une liaison simple ou une liaison double cis; et leurs sels. 4. Composés selon-la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi: l'acide 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor- 17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoique; l'acide 5Z,13E-9a,lla-15S-trihydroxy-16R-méthyl-18,19,20-trinor- 17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoique; l'acide 5Z,13E-9a,lla-15S-trihydroxy-16S-méthyl-18,18,20-trinor- 17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diénoique; et l'acide 5Z,13E-9a, lla,15S-trihydroxy-16R-méthyl-18,19,20-trinor- 17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diénoïque; et leurs esters d'alkyles en C -C et les sels des acides libres. 1 6 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi: l'acide 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16R-méthyl-18,19,20-trinor- 17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoique; l'acide 13E-9-oxo-llal15S-dihydroxy-16S-méthyl-18,19,20-trinor- 17-(2'-furyl)-prosta-13-éno'ique; et l'acide 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16R-méthyl-18,19,20-trinor- 17-(2'-furyl)-prosta-13-énoïque; leurs esters d'alkyles en C1-C6 et les sels des acides libres. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en l'acide 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S- méthyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diénoeque et ses esters d'alkyles en C1-C6 et ses sels. 7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste en l'ester de méthyle. 8. Procédé pour la fabrication des composés selon la revendication 1 ou de leurs sels, caractérisé en ce que on soumet à la réduction ou à la réaction de Grignard le groupe carbonyle du C15 d'un composé de formule générale (II) R ' R' Pl.\ C ORa R '3 R' dans laquelle R7, R8. R9 et m sont comme définis à la revendication 1; R est 1 9 a le tupe R, comme défini à-la revendication l,ou un groupe -OQ dans lequel Q est un groupement protecteur de la fonction acide carboxylique; l'un des restes R'1 et R'2 est l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy libre ou p rotégé, ou bien R' et R' pris ensemble 11 2 forment un groupe oxo protégé; l'un des restes R'3 et R'4 est l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy libre ou protégé; et on élimine les groupements protecteurs éventuellement présents. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en outre en ce que l'on sépare le mélange des alcools 15R et 15S obtenu en les épi- mères isolés, avant ou après élimination des groupes protecteurs. 10. Procédé pour la fabrication des composés selon la revendication 1 et leurs sels, caractérisé en ce que l'on oxyde un - composé de formule (III) R" R" V \COR t t[8"R (Ill) R7'1,/ R" ' R (CH 2)M -R R 5 R69 dans laquelle R, R?, R8, R9 et m sont comme définis à la revendication 1; l'un des restes R"1 et R"2 est l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy; l'un des restes R"3 et R"4 est l'hydrogène et l'autre est un groupe hydroxy protégé; l'un des restes R' et R6est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6 ou phényle et l'autre est un groupe hydroxy protégé;et on élimine les groupements protecteurs de manière à obtenir un composé de formule (I) dans dans laquelle R1 et R2 pris ensemble forment un groupe oxo. 11. Procédé pour la fabrication des composés.selon la revendication 1 et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (IV): I, OH R R R3 4 R" R" R, ' ((C1 )) dans laquelle R'3 et R'4 sont comme définis à la revendication 8 et R7 R8, R et m sont comme définis à la revendication 1 l'un des restes R"5 et R"6 est un groupe hydroxy libre ou protégé et l'autre est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6 ou phényle; avec un réactif de Wittig comprenant un groupe de formule -(CH2) 4-COR dans laquelle R est 2 4 comme défini à la revendication 1 et on élimine les groupements protecteurs éventuellement présents de manière a obtenir un composé de formule (I) dans laquelle le symbole - --représente une double liaison cis, R1 est un groupe hydroxy et R2 est l'hydrogène. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en outre en ce que l'on transforme le composé obtenu en le composé correspondant de formule (I) dans laquelle R1 est l'hydrogène et R2 est un groupe hydroxy,ou bien en le composé correspondant de formule (I) dans laquelle R1 et R2 pris ensemble forment un groupe oxo. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisé en outre en ce que l'on transforme un composé de formule (I) dans laquelle R est -OH et dans lequel les groupes hydroxy présents peuvent être libres ou protégés, ou son dérivé réactif, en un composé de formule (I) dans laquelle R est autre que -OH par des réaction d'estérification ou d'amidation puis on élimine les groupements protecteurs éventuellement présents. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 13, caractérisé en outre en ce que l'on salifie un composé de formule (I), ou l'on obtient un composé libre de formule (I) à partir de son sel. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 14, caractérisé en outre en ce que l'on sépare un mélange de composés de formule (I) en les isomères isolés. 16. Nouveaux médicaments utiles notamment pour les indi- cations des prostaglandines naturelles, notamment comme inhibiteurs d'agglutination des plaquettes, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et de leurs sels, formés avec des bases ou des acides inorganiques ou organiques, acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire, en association avec un support ou excipient pharmaceutique. 17. Médicaments selon la revendication 16 pour combattre l'excès de sécrétion gastrique et les ulcères gastrointestinaux, notamment par voie orale, caractérisés en ce qu'ils se présentent en formes de dosage pour l'administration journalière de 1 à 10 mg d'ingrédient actif, en 1 ou 3 prises.