FR 2554445 A1 19850510 FR 8417107 A 19841109 Les composés de formule générale -2 -4 N- CN-- C=RC - C - OH I 0 0 et leurs sels et esters présentent une activité antibactérienne. Dans la formule I et dans toute la présente description, les symboles sont comme définis ci-dessous. R1 eat un groupe style dérivé d'un acide carboxylique;- R2 est l'hydrogène ou un groupe méthoxy; R3 et R4 sont identiques ou différents et chacun repré- sente l'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, cyclo- alkyle, phényle, phényle substitué ou un hétérocycle à 4, 5% 6 ou 7 chaînons (ci-après désigné par R) ou bien l'un des restes R3 et R4 est l'hydrogène et l'autre est un groupe azido, halogéno- méthyle, dihalogénométhyle, trihalogénométhyle, alcoxycarbonyle, 2phényléthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, -CH2X1 [o X1 est azido, amino(-NH2), hydroxy, alcanoylamino, phénylcarbonylamino, (phényl substitué)carbonylamino, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyl- oxo, (phényl substitué) sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, o0 cyano, -A-C-NX6X7, -S-X2, ou -0-X2 (o A, X2, X6 et X7 sont commrne définis ci-après)], -S-X2 ou -O0-X2 [o X2 est alkyle, alkyle substi- tué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)- alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, phényl substitué alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle, ou hétéroaryl- carbonyle], x3 x3 - 0 - C - X4 ou - S - C - X I 4. I 4 x5 X5 [o l'un des restes X3 et X4 est l'hydrogène et l'autre est l'hydrogène ou un groupe alkyle, ou bien X3 et X4, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un groupe cycloalkyle; et X5 est un groupe formyle, alcanoyle, phényl- carbonyle, (phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, amino- Il carbonyle (NH2-C-),. (amino substitué)carbonyle, ou cyano (-CE)], 0o I. ou bien -A-C-NX6X7 (o A est -CH=CH-, -(C2)n-, -CH2-0-, -CH2-NI-* ou CH2-S-CH2-, n est égal à O, 1 ou 2, et X et X sont identiques 2 2> 6 7 ou différents et chacun est l'hydrogène ou un groupe alkyle, phényle ou phényle substitué, ou X6 est l'hydrogène et X7 est amino, amino substitué, acylamino ou alcoxy, ou bien X6 et X7,pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle à 4, , 6 ou 7 chatnons); et R5 et R6 sont identiques ou différents et chacun repré- sente l'hydrogène ou un groupe alkyle. On énumère ci-dessous des définitions des divers termes utilisés pour décrire les 9-lactames de l'invention. Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés tout au long de la description (à moins d'être autrement limités dans des cas par- ticuliers) comme composante d'un groupe plus grand. Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent à la fois des groupes à chaîne droite et à chatne ramifiée. On préfère les groupes ayant 1 à 10 atomes de carbone. Les termes "cycloalkyle" et "cycloalcényle" désignent des groupes cycloalkyles et cycloalcényles ayant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone. Le terme "alkyle substitué" désigne des groupes alkyles substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes azido, amino (-NH2), hydroxy, carboxy, cyano, alcoxycarbonyles, amino- carbonyles, alcanoyloxy, alcoxy, phénoxy substitués, R -oxy, mercapto, alkylthio, phénylthio, phénylthio substitués, alkyl- sulfinyles ou alkylsufonyles. Les termes "alcanoyle", "alcényle" et "alcynyle" désignent à la fois des groupes à chaîne droite et à chaîne ramifiée. On préfère les groupes ayant 2 à 10 atomes de carbone. Les termes "halogène" et "halogéno" désignent le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Le terme "carboxyle protégé" désigne un groupe carboxyle qui a été estérifié par un groupe protecteur classique des acides. Ces groupes sont bien connus de l'hom:e de l'art; voir par exemple le brevet des E.U.A. 4 144 333, délivré le 13 mars 1979. Les groupes carboxyles protégés préférés sont les groupes estersde benzyle, benzhydryle, t-butyle et p-nitrobenzyle. Le terme "phényle substitué" désigne un groupe phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène ou groupes amino (-NH2) 2' hydroxyles, trifluorométhyles, alkyles (en C1-C4), aleoxy (en C1-C4) ou carboxyles. L'expression "hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons" (dési- gné par "R ") désigne des groupes aromatiques et non aromatiques x substitués et non substitués contenant un ou plusieurs atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Des exemples de substituants sont les restes oxo (=0), les halogènes et les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C1-C4, aleoxy en C1-C, alkylsulfonyle, phényle, phényle substitué, 2-furfurylidèneamino- _ CH=N-, benzylidèneamino et alkyle substitué (o le groupe a de 1 à 4 atomes de carbone). Un type d"'hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons" est le groupe "hétéroaryle". Le terme "hétéroaryle" désigne les hétérocycles à 4, 5, 6 ou 7 chaînons qui sont aroma- tiques. Des exemples de groupes hétéroaryles sont les groupes pyridinyles, furannyles, pyrrolyles, thiényles, 1,2,3-triazolyles, 1,2,4-triazolyles, imidazolyles, thiazolyles, thiadiazolyles, pyrimidinyles, oxazolyles, triazinyles et tétrazolyles. Des exemples d'hétéroeycles non aromatiques (c'est-à-dire des groupes hétéro- cycliques totalement ou partiellement saturés) sont les groupes azétinyles, oxétanyles, thiétanyles, pipéridinyles, pipérazinyles, imidazolidinyles, oxazolidinyles, pyrrolidinyles, tétrahydro- pyrimidinyles, dihydrothiazolyles et hexahydroazépinyles substitués et non substitués. Des exemples d'hétérocycles à 4, 5, 6 ou 7 chai- nons substitués sont les groupes l-alkyl-3-azétinyles, 2-oxo-1- imidazolidinyles, 3-alkylsulfonyl-2-oxo-l-imidazolidinyles, 3-benzyl imino-2-oxo-l-imidazolidinyles, 3-alkyl-2-oxo-l-imidazolidinyles, 3-phényl (ou phényl substitué)-2-oxo-l-imidazolidinyles, 3-benzyl- 2-oxo-l-imidazolidinyles, 3-(2-aminoéthyl)-2-oxo-l-imidazolidinyles, 3-amino-2-oxo-limidazolidinyles, 3-[(alcoxycarbonyl)amino]-2-oxo- 1-imidazolidinyles, 3-[2-[(alcoxycarbonyl)-amino]éthyl]-2-oxo-1- imidazolidinyles, 2-oxo-1-pyrrolidinyles, 2-oxo-3-oxazolidinyles, 4hydroxy-6-méthyl-2-pyrimidinyles, 2-oxo-l-hexahydroazépinyles, 2-oxo-3pyrrolidinyles, 2-oxo-3-tétrahydrofurannyles, 2,3-dioxo- 1-pipérazinyles, 2,5-dioxo-l-pipérazinyles, 4-alkyl-2,3-dioxo-1- pipérazinyles et 4-phényl-2,3-dioxo-l-pipérazinyles. Le terme "amino substitué" désigne un groupe de formule -NY1Y2 dans laquelle Y1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle ou (phényl substitué)alkyle, et Y2 est un groupe alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué) alkyle, hydroxy, cyano, alcoxy, phénylalcoxy ou amino (-NH2). Le terme "acyle" désigne tous les radicaux organiques dérivés d'un acide organique (c'est-à-dire un acide carboxylique) par élimination du groupe hydroxyle. Certains groupes acyles sont bien entendu préférés, mais cette préférence ne doit pas être envisagée comme une limitation du cadre de l'invention. Des exemples de groupes acyles sont ceux qui ont été utilisés dans le passé pour acyler les antibiotiques du type 9-lactames, y compris l'acide 6-aminopénicillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalospo- ranique et ses dérivés; voir par exemple Cephalosporins and Penicillins édité par Flynn, Academic Press (1972), DE-OS 2 716 677, publié le 10 octobre 1978, brevet belge 867 994 publié le 11 décembre 1978, brevets des E.U.A. n 4 152 432 délivré le]r mai 1979, 3 971 778 délivré le 27 juillet1976et 4 172 199 délivré le 23 octobre 1979 et brevet britannique 1 348 894 publié le 27 mars 1974. Les portions de ces références décrivant divers groupes acyles sont incorporées dans la présente description à titre de référence. La liste suivante de groupes acyles est présentée pour illustrer encore le terme "acyle"; elle ne doit pas être considérée comme limitative. Des exemples de groupes acyles sont (a) les groupes aliphatiques de formule -R - C - a dans laquelle R est un groupe alkyle; cycloalkyle; alcoxy; a alcényle; cycloalcényle; cyclohexadiényle; ou alkyle ou alcényle substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio ou cyanométhylthio. (b) Les groupes aromatiques carbocycliques de formule VwCHCH2n-,C- R Rc 0 Re RR c % d o CH2 -O0- C-, Rb% d CH d Il OPd __/- C%- oc -, 2 ou R R 0Rd !! - CH2 -C- R CH - S - C - dans lesquelles n est égal à 0, 1, 2 ou 3; Rb, Rc et Rd sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un halogène ou un groupe hydroxyle, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle en C1-C4, alcoxy en CI-C4 ou aminométhyle; et R est un groupe amino, hydroxyle, un 14 e sel carboxylique, un groupe carboxyle protege, un groupe formyloxy, un sel sulfonique, un sel sulfoamino, un groupe azido, un halogènej un groupe hydrazino, alkylhydrazino, phenylhydrazino, ou [(alkyl- thio)thioxom4thyl]thio. Les groupes acyles aromatiques carboxyliques préférés comprennent ceux répondant aux formules o HO CH2 o si CH C CH -- 2 2 HO CH - C - (R est de préférence un sel R e carboxylique ou un sel sulfonique) et / \ CH - C - (R est de préference un sel R e carboxylique ou un sel sulfonique). (c) Les groupes hMtéroaromatiques de formule o f (cu2)n I Rf - CH - C -, o l R - O CH2 -C R e Rf -0 -CH2 - C-, O R - S - CH2 - C -, 0 0 Rf - C-C -, fC o n est égal à 0, 1, 2 ou 3; R est tel que défini cidessus; e et Rf est un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote,d'oxygène et de soufre. Des exemples de noyaux hétérocycliques sont les suivants: thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle et tétrazolyle. Des exemples de substituants sont les halogènes et les groupes hydroxyles, nitro, amino, amino proté- gés, cyano, trifluorométhyles, alkyles en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou o I HOOC - CH -CH - 0 - C - NH - i 2 NH2 Les groupes acyles hétéroaromatiques préférés comprennent les groupes de formules ci-dessuq dans lesquelles Rf est un groupe 2-amino-4-thiazolyle, 2-amino-5-halogéno-4-thiazolyle, 4-amino- pyrimidine-2-yle, 5-amino-1,2,4-thiadiazole-3-yle, 2-thiényle, 2-furannyle ou 6-aminopyridine-2-yle. (d) Les groupes [[(2,3-dioxo-l-pipérazinyl 4-substitué)- carbonyl]amino]arylacétyles de formule o - CH-C - NH - C -N X-R R 4- Rg dans laquelle R est un groupe aromatique (y compris les aroma- g tiques carbocycliquestels que ceux de formule RbRd et les hétéroaromatiques compris dans la définition de Rf); et Rh est un groupe alkyle, alkyle substitué (o le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs halogènes ou groupes cyano, nitro, amino ou mercapto), arylméthylèneamino (c'est-à-dire -N=CH-Rg, o R est comme défini cidessus), arylcarbonylamino I (c'est-à-dire -NH-C-R o R est comme défini ci-dessus) ou alkyl- g carbonylamino. Les groupes [[(2,3-dioxo-l-pipérazinyl 4-substitué)- carbonyl]amino]arylacétyles préférés comprennent ceux dans lesquels Rhest un groupe éthyle, phénylméthylèneamino ou 2-furylméthylène- amino. (e) Les groupes (oximino substitué)arylacétyles de formule 0 Il - C - C N - O - R. R g dans laquelle R est comme défini ci-dessus et R est l'hydrogène g i ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkylaminocarbonyle, arylamino- 15. O I carbonyle (c'est-à-dire, -C-NH-R o R est comme défini ci-dessus) g g ou alkyle substitué (dans lequel le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs substituants halogènes, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio, aromatiques (comme défini par R), carboxyles g (y compris ses sels), amido, alcoxycarbonyle, phénylméthoxy- carbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle ou dialcoxy- phosphinyle. Les groupes (oximino substitué)arylacétyles préférés comprennent ceux dans lesquels R est un groupe 2-amino-4-thiazo- g lyle. On préfère également les groupes dans lesquels Ri est méthyle, éthyle, carboxyméthyle, l-carboxy-l-méthyléthyle, 2,2,2-trifluoro- éthyle ou 1-carboxycyclopropyle. (f) Les groupes (acylamino)arylacétyles de formule 0 0 1! I! - C - CH - NH - C - R. R dans laquelle R est comme défini ci-dessus et Rh est g R R Rb d(CH2)n-O- amino, alkylamino, (cyanoalkyl)amino, amido, alkylamido, (cyanoalkyl)amido, -CH2-NH-C -CH-CH2-C-NH-CH3, S02-N(CH2-CH2-OH)2, OH HO OH OH' N aii 1 S -CH ou HO C- N N h Les groupes (acylamino)arylacétyles préférés de formule ci-dessus comprennent ceux dans lesquels R. est amino ou amido. On préfère également les groupes dans lesquels R est phényle ou 2thiényle. (g) Les groupes [[[2-oxo-1-imidazolidinyl 3-substitué)- carbonyl]amino]arylacétyles de formule il O o / C il il \ - C - CH - NH - C - N N - R R CH2---CH2 dans laquelle R est comme défini ci-dessus et Rk est l'hydrogène ou un groupe alkylsulfonyle, arylméthylèneamino (c'est-à-dire I -N=CH-R o R est comme défini ci-dessus), -C-R (o R est g g m m l'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkyle halogéné), un groupe aromatique (comme défini par R ci-dessus), alkyle ou alkyle substi- g tué (o le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs halogènes ou groupes cyano, nitro, amino ou mercapto). Les groupes [[[2-oxo-l-imidazolidinyl 3-substitué]- carbonyl]amino]arylacétyles préférés de formule ci-dessus comprennent ceux dans lesquels R est phényle ou 2-thiényle. On préfère éga- lement les groupes dans lesquels Rk est l'hydrogène ou un groupe méthylsulfonyle, phénylméthylèneamino ou 2-furylméthylèneamino. Les termes "sel'" et "sels" désignent des sels basiques formés avec des bases inorganiques et organiques. Ces sels com- prennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins tels que selsde sodium et de potassium (qui sont préférés), les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium et magné- sium, les sels avec des bases organiques, par exemple sels de dicyclohexylamine, sels de benzathine, sels de N-méthyl-D-gluca- mines sels d'hydrabamine, seis d'aminoacides comme l'arginine, la lysine et les analogues. On préfère les sels non toxiques accep- tables en pharmacie, bien que d'autres sels puissent aussi être utiles, par exemple dans l'isolement ou la purification du produit. Les sels sont formés de manière classique par réaction de la forme acide libre du produit avec un ou plusieurs équiva- lents de la base appropriée fournissant le cation désiré dans un solvant ou un milieu dans lequel le sel est insoluble, ou dans l'eau et en éliminant l'eau par séchage par congélation. Par neutralisation du sel par un acide insoluble comme une résine échangeuse de cationssous la forme hydrogène (par exemple une résine d'acide polystyrènesulfonique telle que "Dowex 50") ou par un acide aqueux et extraction avec un solvant organique, par exemple acétate d'éthyle, dichlorométhane ou les analogues, on peut obtenir la forme acide libre et si on le désire former un autre sel. Comme indiqué au long de la description, les P-lactames R R 17 ayant en position 1 un ester du groupe -C-C=C-C-OH sont considérés I! I! 0 0 comme faisant partie intégrale de l'invention. Des exemples d'esters comprennent les esters d'alkyles, d'alcényles, d'alcynyles, de cyclo- alkyles, de (cycloalkyl)alkyles, de Rx-alkyles, de trialkylsilyl- alkyles, de mono-, di- ou trihalogénoalkyles, d'hydroxyalkyles, d'alcoxyalkyles, de carboxyalkyles, d'alcoxycarbonylalkyles, de diphénylméthoxycarbonylalkyles, de carbamoylalkyles, d'alkyl- carbamoylalkyles, de dialkylcarbamcylalkyles, d'indanyles, de phényles, de phényles substitués, de phénylalkyles, de (phényl t' substitué)alkyles, de Rx-carbonylakyles, de -CH-O-C-Y4 (o Y3 est Y3 hydrogène, alkyle ou phényle et Y4 est hydrogène, alkyle, cyclo- alkyle, (cycloalkyl)oxy, phényle, ou alcoxy, ou Y3 et Y4 pris ensemble forment -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH=CH-, ou], et de -CILY Y3 Les esters hydrolysables sont les esters qui peuvent âtre hydrolysés in vivo pour donner l'acide carboxylique corres- pondant; ils présentent l'activité antibiotique de l'acide carboxylique dont ils dérivent. Les esters non hydrolysables (esters qui ne s'hydrolysent pas in vivo en l'acide carboxylique correspondant) sont envisagés pour l'utilisation dans la présente invention comme intermédiaires; certains d'entre eux seront éga- lement actifs comme antibiotiques. Le groupe 1-activant des P-lactames de la présente invention contient une insaturation éthylénique. La stéréo- chimie des atomes de carbone doublement liés peut être dans la configuration soit cis, soit trans. ,6 Les P-lactames ayant un substituant -C-C==C-C-OH il Il 0 O (ou un de ses sels ou esters) en position 1 et un substituant amino ou acylamino en position 3 contiennent au moins un centre chiral - l'atome de carbone (en position 3 du noyau P-lactame) auquel est lié le substituant amino ou acylamino. La présente invention a pour objet les P- lactames qui ont été décrits ci-dessus, dans lesquels la stéréochimie,sur le centre chiral en position 3 du noyau P-lactame est la même que la configuration sur l'atome de carbone en position 6 des pénicillines naturelles (par exemple la pénicilline G) et la même que la configuration sur l'atome de carbone en position 7 des céphamycines naturelles (par exemple la céphamycine C). L'invention vise également les mélanges racémiques qui contiennent les 9-lactames décrits ci-dessus. Les P-lactames de formule I et leurs sels présentent une activité contre une gamme d'organismes à gram négatif et à gram positif. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour combattre les infections bactériennes (comprenant les infections des voies urinaires et respiratoires) chez des espèces mammifères comme les animaux domestiques (par exemple chiens, chats, bovins, chevaux, etc.) et chez l'homme. On peut préparer les produits de formule I à partir d'une 3-(amino protégé)-2-azétidinone de formule générale A1 - R C C-R II "C NHl !- 3 dans laquelle 'A1" représente un groupement protecteur du reste amino (par exemple t-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, o-nitro- phénylsulfényle, etc.) Les produits de formule I dans lesquels la stéréochimie des atomes de carbone doublement liés est dans la configuration trans, sont préparés en silylant d'abord une azétidinone de formule II en utilisant par exemple le monosilyltrifluoroacétamide (ciaprès dénommé MSTFA), un mélange chlorure de triméthylsilyle/ triéthylamine, le bis-triméthylsilyltrifluoroacétamide ou le N-méthyl-N-triméthylsilyltrifluoroacétamide. On peut faire réagir le dérivé 1-silylé résultant avec un dérivé d'acide fumarique de formule O R O ",,5., o 2 R6-C-C C-C III R S4445 pour donner un composé correspondant de formule A -NH R i N..-t2 -z4 C R3 R5 IV I C_ N -C - C=C C - C OA2 O O R6 O Dans la formule III, le symbole "X" représente un reste éliminable telqu'unhalcgène et dans la formule IV le symbole "A2" représente un groupement protecteur du reste carboxyle. Les groupes protecteurs A1 et A2 peuvent être choisis de manière qu'il soit possible d'éliminer le groupe A tout en laissant en place le groupe A2 et en donnant un composé de formule NH2 R2 R C C - R R *I I 3 5 _C_ N - C - C =C - C - OA V O0 6 R60 Les techniques d'élimination des groupements protecteurs utilisée sont classiques et dépendent du groupement protecteur (A1) particulier présent. Le traitement par un acide (par exemple acide formique ou acide trifluoroacétique) élimine un groupement protec- teur triphénylméthyle ou t-butoxycarbonyle. Un groupement protec- teur benzyloxycarbonylamino peut être coupé par traitement par l'iodure de triméthylsilyle. Le traitement par le phosgène ou le pentachlorure de phosphore coupe un groupement protecteur d'amide. Les composés de formule V sont de nouveaux intermédiaires et comme * tels constituent une partie intégrale de la présente invention. On peut utiliser des techniques classiques d'acylation pour préparer les produits de formule I à partir d'un composé de formule V. Des exemples de techniques d'acylation comprennent la réaction avec un acide carboxylique (R1-OH) ou un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant. La réaction avec un acide carboxylique se déroule très facilement en présence d'un carbodiimide et d'une substance capable de former in situ un ester réactif, telle que le N-hydroxybenzotriazole. Dans les cas o le groupe acyle (R1) contient une fonctionnalité réactive (comme des groupes amino ou carboxyles), il peut être nécessaire de protéger d'abord ces groupements fonctionnels, puis de mettre en oeuvre la réaction d'acylation et enfin d'éliminer les groupements protec- teurs du produit résultant. Le compose résultant répond à la formule générale R1 - NH R R4 C C -R R C N - C- C= C-C- C -OA2 VI 0, 2 0 O R6 0 L'élimination du groupement protecteur du groupe acide carboxylique d'un composé de formule VI, suivie si on le désire d'estérificatio ndonne le produit désiré de formule I. Il est également possible de préparer les produits de l'invention qui sont des esters d'un composé de formule I en utilisant le groupe ester désiré comme groupement protecteur A2. Les produits de formule Idans lesquels les atomes de car- bone doublement liés portant R5 et R6 sont dans la configuration cis, sont préparés en activant d'abord l'azote du noyau d'une azétidinone de formule II avec le sec-butyl-lithium et en faisant réagir l'azétidinone activée avec un dérivé d'anhydride maléique de formule générale R5 R6 -C = C? VII ! I! /os/ o0 pour obtenir le composé correspondant de formule générale A1 - NH R -R3 R R 3 5,6 C N - C-- C=C - C - OLi VIII fi Tt, 0/ 0 0 Si-R5 et R6 sont tous deux des substituants autres que l'hydrogène, le produit de formule VIII est obtenu sous forme d'un mélange de composés: dans l'un d'eux, le groupe insaturé substitué par R5 et R6 est dans la configuration cis, et dans l'autre il est dans la configuration trans. On peut utiliser des techniques classiques pour séparer les composés. L'élimination des groupements protecteurs d'un composé de formule VIII en utilisant des techniques connues comme décrit ci-dessus donne le composé corresporndant répondant à la formule générale NH2 s 0N R C C - R R R IX - 3,5 ,6 v; -C N- C -C=C- C -OH Oller O 0 L'acylation d'un composé de formule IX en utilisant des techniques classiques d'acylation comme décrit ci-dessus donne le produit correspondant de formule I dans laquelle la configura- tion des atomes de carbone doublement liés est 1 a c o n f i- guration cis. On peut également préparer des produits de formule I dans laquelle R5 est l'hydrogène en soumettant d'abord un composé de formule IV, dans laquelle R5 et R6 sont l'hydrogène, à l'ozono- lyse pour donner le composé correspondant de formule générale A -NH R R I N.i2::4 C --C - R X C N - C - CH O' 0O O La réaction d'un composé de formule X avec un composé phosphoré de formule générale R P = C -C- OA2 XI 3 0 donne un mélange séparable des isomères cis et trans du composé de formule générale A -NH R R 1 \ R2 -4- C -- - R3 H R XII 3, I 6 C- N C - CC C - C - OA2 i O 2 0 0 Après séparation des isomères par chromatographie, on peut éliminer les groupements protecteurs et acyler les produits comme décrits ci-dessus pour donner les produits désirés de formule I. La méthodologie pour la préparation des 2-azétidinones de départ de formule II est décrite dans la demande de brevet britannique n 2 071 650,publiée le 23 septembre 1981. Ces azéti- dinones peuvent être obtenues en utilisant l'un quelconque des nombreux procédés suivants. La réaction d'une oléfine de formule générale R CH2 = C - R3 XIII avec un isocyanate d'halogénosulfonyle (de préférence l'isocyanate de chlorosulfonyle)de formule générale 0 = C = N - S02 - halogène XIV / CN S02 - halogène XV donne un -lactame azétidinon N-substitue de formule gnénérale R -4 CH V CH C - R3 C N - SH 2 -halogène XV L'hydrolys une rédescriptionce d'une azétidinonlle de dela suitformule XVde ractons donncrite un ci-dessuslactame non poN-substitué de formule générature; voi par exemple Chem. Soc. Rev., 181 (976) et J. Org. Chem. 35XVI page 2043 C NH Pour une description plus détaillée de la suite de réactions décrite ci-dessus, on pourra consulter la littérature; voir par exemple Chem. Soc. Rev., 181 (1976) et J. Org. Chem. 35, page 2.043 (1970). On peut introduire un groupe azido en position 3 d'une azétidinone de formule XVI par réaction du composé avec un azide d'arylsulfonyle (comme l'azide de toluènesulfonyle) pour obtenir une azétidinone de formule générale N3 É4 N3 C H RC3 XVII !! C - - NH La réaction se déroule au mieux en protégeant d'abord l'azote de l'azétidinone par un reste silyle (par exemple t-butyl- diméthylsilyle ou t-butyldiphénylsilyle), puis en produisant l'anion en position 3 du noyau par une base organique forte (par exemple diisopropylamidure de lithium) a basse température et ensuite en traitant l'anion par l'azide de toluènesulfonyle. L'in- termédiaire résultant est "éteint" par le chlorure de triméthyl- silyle et ensuite l'hydrolyse acide ou la solvolyse par un fluorure du groupe N-protecteur donne le composé de formule XVII. On peut également préparer une 3-azido-2-azétidinone de formule XVII, dans laquelle R4 est l'hydrogène en.faisant réagir d'abord une amine primaire de formule générale H N - CH 2 O-alkyle XVIII O-alkyle ou H2NO - alkyle XIX avec un aldéhyde de formule générale R - CH XX 3 j (ou un hémiacétal) pour donner la base de Schiff correspondante. Une réaction de cycloaddition [2+2] de la base de Schiff avec une' forme activée d'un acide a-azidoacétique donne une 3-azido-2- azétidinone de formule générale N3 H CH C-R XXI y y 3 C N - Q 0 /\ O-alkyle. L'élimination oxydante du substituant en position 1 donne le composé correspondant de formule générale N3 _ N3 - CH_ C-R3 mI ! 3 C 1NH On peut réduire une 3-azido-2-azétidinone de formule XVII ou XXII en la 3-amino-2-azétidinone correspondante de formule générale NHI - R CH C - R XXIII C EHNI- La réduction peut être effectuée par hydrogénation cata- lytique (par exemplecharbon palladié ou oxyde de platine) ou par des agents réducteurs comme le zinc ou la triphénylphosphine. On peut convertir une 3-amino-2-azétidinone en une 3-(amino protégé)- 2-azétidinone correspondante de formule Il en utilisant des techniques connues de l'homme de l'art. On peut également obtenir un composé de formule II dans laquelle R3 est l'hydrogène en utilisant un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus pour la préparation d'une 3-azido-2-azé- tidinone dans laquelle R3 est l'hydrogène. Au lieu d'une forme acti- vée d'un acide a-azidoacétique, on utilise une forme activée d'un acide aphtalimidoacétique, ce qui donne un composé de formule générale O 1 0 I! C HXXIV Qc)\ CH C-R O CC N-q o o- Le traitement d'un composé de formule XXIV par une base donne le composé 4a correspondant de formule générale o C R4 a _ CH - CH XXV C / / C N -Q O O La réaction d'un composé de formule XXIV ou XXV avec un réactif comme la méthylhydrazine (pour éliminer le groupe phtaloyle) suivie de l'introduction d'un groupement protecteur sur le substi- tuant 3-azoté et d'élimination oxydante du groupement protecteur en position 1 donne un composé de formule II dans laquelle R2 et R4 sont l'hydrogène. Les 2-azétidinones de départ de formule II dans laquelle R2 est méthoxy peuvent être préparées par méthoxylation du composé non méthoxylé correspondant de formule II. La chloration d'un com- posé non méthoxylé donne un composé de formule générale Ci R -4 A1 - N "CH C- CR3 XXVI Có - N - Cl et peut âtre effectuée par réaction d'un composé de formule II avec un réactif tel que l'hypochlorite de t-butyle, l'hypochlorite de sodium, le chlore ou un autre réactif utile pour la N-chloration des amides. La réaction peut être effectuée dans un solvant orga- nique (par exemple,un alcanol inférieur tel que le méthanol) ou dans un système solvant à deux phases (par exemple,eau-chlorure de méthylène) en présence d'une base telle que le borate de sodium décahydraté. La réaction est de préférence effectuée à température réduite. La réaction d'un composé de formule XXV avec un agent de méthoxylationpar exemple un méthylate de métal alcalin, suivie d'addition d'un agent réducteur comme le phosphite de triméthyle, donne un composé de formule générale 2CH3 R4 \ - C C-R XXVII C NH 0 o// en combinaison avec ses énantiomères. Une méthodologie supplémentaire pour la préparation des 2-azétidinones de départ de formule II est décrite dans la demande de brevet britannique n 2 071 650, publiée le 23 septembre 1981. La cyclisation d'aminoacides pour donner des 2-azétidinones est décrite comme la dégradation des acides 6-amino-pénicillaniques et 7-amino-céphalosporaniques pour donner des 2-azétidinones. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois en limiter la portée. Exemple 1 (E)-4-oxo-4-[(S)-2-oxo-3-[ [ (phénylmêthoxy)carbonyl]amino] -1-azéti- dinyl] -2-buténoate d'éthyle On agite pendant 1 h dans 30 ml d'acétonitrile à 50 C sous atmosphère d'argon 4,40 g de (S)-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]- amino]-2-azétidinone et 5 g de MSTFA. On évapore la solution limpide résultante et on dissout le résidu huileux dans 20 ml de dichloro- méthane (absolu). Après refroidissement à 0 C, on ajoute goutte à goutte 3,25 g de (E)-4-chloro-4-oxo-2-buténoate d'éthyle dans ml de dichlorométhane. Après agitation pendant 3 h et évaporation du solvant, on obtient le composé mentionné dans le titre sous forme d'un résidu huileux. La purification sur gel de silice (éluant dichlorométhane- acétate d'éthyle 9:1) donne le composé recherché sous forme d'une substance cristalline blanche, F 680C. -1 Spectre IR (film): 1795 cm Spectre de RMN - 1H (DMSO d6, 90 MHz):P =1, 27 (t, 3H); 3,60 (dd, 1H); 3,97 (t, 1H); 4,24 (q, 2H); 4, 91 (m, 1H large) ; 5,1 (s, 2H); 7,21 (q, 2H); 7,4 (s, 5H); 8,19 (d, 1H large) ppm. Exemple 2 [1(E); 3S]-4-[3-[[ (1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-2-oxo-1- azétidinyl] -4-oxo-2-buténoate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant la (S)-3-[[ (phénylméthoxy)-carbonyl] amino]-2-azétidinone par 1,85 g de (S)-3-[[(t-butoxy)carbonyl]-amino]-2azétidinone et en utilisant 3,0 g de MSTFA et 1,63 g de (E)-4-chloro-4-oxo-2- buténoate d'éthyle, on obtient le composé mentionné dans le titre sous forme d'une huile. -1 Spectre IR (film): 1795 cm Spectre de RMN - H (DO d6> 90 Hz) 8 = 1,42 (s, 9H); 1,25 (t, 3H); 3,58 (dd, 1H); 3,96 (t, 1H).; 4,20 (q, 2H); 7,24 (q, 2H); 8,26 (d, 1H large) ppm. Exemple 3 (E)-4-[(3S-trans)-3-[ [(1, 1-diméthyléthoxy)carbonyl] -amino] -4-méthyl- 2-oxo-l-azétidinyl]-4-oxo-2-buténoate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant la (S)-3-[[(phénylméthoxy) carbonyl]amino]-2-azétidinone par la (3S-trans)-3-[[(t-butoxy)carbonyl]-amino]-4-méthyl-2-azéti- dinone, on obtient le composé mentionné dans le titre sous forme d'une huile. Spectre IR (film): 1800 cm Spectre de RMN - 1H (COC13, 90 MHz): = 1,32 (t, 3H); 1,42 (s, 9H); 1,62 (d, 3H); 4,25 (m, 2H); 5,83 (d, 1H); 7,37 (q, 2H) ppm. Exemple 4 Trifluoroacétate de [1(E); 3S]-4-(3-amino-2-oxo-1-azétidinyl)-4- oxo-2-buténoate d' éthyle On dissout 2 g de [1(E); 3S]-4-[3-[[(ll-diméthyléthoxy)- carbonyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]-4-oxo-2-buténoate d'éthyle dans ml d'acide trifluoroacétique et on agite pendant 15 min à 0 C. Après addition d'éther, le composé mentionné dans le titre cristal- lise quantitativement de la solution sous forme de cristaux blancs. F 138 C (décomposition). -1 Spectre IR (KBr): 1800 cm Exemple 5 Trifluoroacétate (1:1) de (E)-4-[(3S-trans)-3-amino-4-méthyl-2-oxo- 1-azétidinyl] -4-oxo-buténoate d'éthyle Ensuivant le mode opératoire de l'exemple 4, mais en remplaçant le [1(E); 3S]-4-[3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]- amino]-2-oxo-l-azétidinyl]-4-oxo-2-buténoate d'éthyle par le (E)-4[(3S-trans)-3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] amino]-4-méthyl- 2-oxo-l-azétidinyl]-4-oxo-2-buténoate d'éthyle, on obtient le S4445 composé mentionné dans le titre, F 79 C (décomposition). Spectre IR (KBr): 1795 cm Spectre de RMN - H (DMF-d7, 90 MHz) S = 1,28 (t, 3H); 1,64 (d, 3H); 7,. 4,28 (q, 2H); 4,45 (m, 1H); 4,7 (d, 1H); 5,64 (3H large; 7,25 (q, 2H) Exemple 6 [3S-[3a(z) 411 -4-[3-[[ (2-amino-4-thiazolyl) -(méthoximino)acétyl] - amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyll -4-oxo-2-buténoate d'éthyle On dissout 324,9 mg d'acide (Z)-2-amino-a-(méthoximino)- 4-thiazole-acétique et 242,2 mg de N-hydroxybenzotriazole dans ml de diméthylformamide (anhydre) et on ajoute goutte à goutte en agitant à O0 C une solution de 333 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 3 ml de diméthylformamide et on continue à agiter pendant 1 h. On dissout 550 mg de trifluoroacétate (1:1) de (E)-4[(3S- trans)-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-4-oxo-buténoate d'éthyle dans 10 ml de diméthylformamide à 0 C et on ajoute 2 g de MSTFA. Après agitation pendant 30 min, on ajoute la solution de réaction à la solution de réaction contenant l'acide et on agite le mélange à 0 C pendant 2 h. On sépare par filtration la dicyclohexylurée et on évapore la solution dans le diméthylformamide. On dissout le résidu dans 30 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 3 ml d'isopropanol et on agite la solution pendant 10 min. On filtre ensuite la solution et on extrait par 30 ml de NaHCO3 1N dans l'eau glacée. On évapore la phase organique et on chromatographie le résidu huileux sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/éther (8:2). On obtient le composé mentionné dans le titre sous forme d'une poudre, F 89 C (décomposition). Spectre IR (KBr): 1800 em Spectre RMN- H (DMSO d6, 90 MHz) e = 1,22 (t, 3H); 1,48 (d, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,23 (q, 2H); 4,6 (1H, m); 6,8 (s, 1H); 7,25 (q, 2H); 7,27 (s large, 2H); 9,32 (d, 1H) Exemple 7 (Z)-4-oxo-4-[(S)-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl] -amino] -1- azétidinyl]-2-buténoate de lithium En atmosphère d'argon, on ajoute 4,8 g de (S)-3-[[(phényl- méthoxy)carbonyl]amino]-2-azétidinone dans 20 ml de tétrahydro- furanne (anhydre) à -70 C à 18 ml d'une solution à 12 % de sec-butyl- 255444.5 lithium dans le cyclohexane. Apres agitation pendant 20 min, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g d'anhydride maléique dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On continue à agiter à -70OC pendant 1 h et on laisse la solution réactionnelle atteindre la température ambiante. On chasse le tétrahydrofuranne par distil- lation et on agite le résidu solide blanc avec 200 ml d'éther et on l'isole après filtration: on obtient 7,2 g du composé mentionné en titre sous forme d'une poudre blanche. -1- Spectre IR (KBr): 1800 cm Spectre de ReRS- H (DMSO d6, 90 MHz): = 3, 54-4 (m, 2H large); 4,90 (m, 1H); 5,08 (s, 2H); 6,32 (q, 2H); 7,4 (s, 5H); 8,28 (d, 1H large) Exemple 8 (Z)-4-[(3S-trans)-3-[[(11, -diméthyléthoxy)-carbonyl]amino]-4- méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-4-oxo-2-buténoate de lithium On refroidit à 70 C en atmosphère d'argon 0,9 g de (3S-trans)-3-[[ (t-butoxy)carbonyl] amino]-4-méthyl-2-azétidinone dissoute dans 100 ml d'éther et on ajoute goutte à goutte en agitant 3,5 ml d'une solution à 12 % de sec-butyllithium dans le cyclohexane. Après agitation pendant 30 min, on ajoute len- tement une solution de 0,5 g d'anhydride maléique dans 20 ml d'éther. Après 1 h à -70 C, on laisse le mélange de réaction atteindre la température ambiante. Pendant cette durée, il se forme un précipité blanc. On isole après filtration 1,2 g du composé mentionné en titre sous forme d'une poudre blanche. -1 Spectre IR (KBr): 1798 cm Spectre de RMN- H (DMSO d6, 90 MHz)S = 1,32 (s, 9H); 1,46 (d, 3H); 4,1 (m, 2H); 6,35 (q, 2H); 7,8 (d, 1H large) Exemple 9 (Z)-4-[ (3S-trans)-3-r[(, 1-diméthyléthoxy)carbonyll-amino]-4-méthyl- 2-oxo-l-azétidinyl]j-2-méthyl-4-oxo-2-buténoate de lithium et (Z)-4-[(3S-trans)-3-[[(1, 1-diméthyléthoxy)carbonyl]-amino]-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinyl]-3-méthyl-4-oxo-2-buténoate de lithium Ensuivant le mode opératoire de l'exemple 8, mais en remplaçant l'anhydride maléique par l'anhydride méthylmaléique, on obtient un mélange des composés mentionnés en titre. Exemple 10 (Z)-4-[(3S-trans)-3-[[(1, 1l-diméthyléthoxy)carbonyll-aminol-4-méthyl- 2-oxo-l-azétidinyl]-2,3-diméthyl-4-oxo-2-buténoate de lithium et (E)-4-[(3S-trans)-3-[[(1,l1-diméthyléthoxy)carbonyl]l-amino]l-4-méthyl- 2-oxo-l-azétidinyl]-2,3-diméthyl-4-oxo-2-buténoate de lithium En suivant le mode opératoire de l'exemple 8, mais en remplaçant l'anhydride maléique par l'anhydride diméthylmaléique, on obtient un mélange des composés mentionnés en titre. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- tion et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. REVENDI CATIONS 1. Nouveaux acides 4-(3-acylamino-2-oxo-l-azétidinyl)-4- oxo-2-buténoïques, caractérisés en-ce qu'ils répondent à la formule générale 2 R =2::4 R1 -- NC - R3 R5 R6 CN - C- C C - C - OH 0 00 et leurs sels et esters, dans lesquels R1 est un groupe acyle.dérivé d'un acide carboxylique; R2 est l'hydrogène ou un groupe méthoxy; R3 et R4 sont identiques ou différents et présentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, cyclo- alkyle, phényle, phényle substitué ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons, ou bien l'un des restes R3 et R4 est l'hydrogène et l'autre est un groupe azido, halogénométhyle, dihalogénométhyle, trihalogénométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényl- O X "l,3 - éthynyle, -CH2X1, carboxyle, -S-X2, -0-X2, -A-C-NX6X7 -O-C-X ou 21 2', 2' 67',4 X x -S-C-X4; o X1 est azido, amino, hydroxy, alcanoylamino, phényl- X5 carbonylamino, (phényl substitué)carbonylamino, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyloxy,-phényle, phényle 0 t' substitué, cyano, -A-C-NX6X7, -S-X ou -O-X; X est alkyle, subsitu, cyno,6 7> 2 2 es2 îye alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, (phényl substitué)alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle, ou hétéroarylcarbonyle; l'un des restes X3 et X4 est l'hydrogène. et l'autre est l'hydrogène ou alkyle, ou bien X3 et X4,pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés,forment un groupe cycloalkyle; X est un groupe formyle, alcanoyle, phényl- carbonyle, (phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, (amino substitué)carbonyle ou cyano; A est -CH=CH-, -(CH 2)n-, -CH2 -0-, CH2-NH- ou -CH2-S-CH-; n est O, 1 ou 2; et X6 et X7 sont identiques ou différents et chacun est l'hydrogène ou un groupe alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien X6 est l'hydrogène et X7 est amino, amino substitué, acylamino ou alcoxy, ou bien X et X7 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chatnons; et R5 et R6 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle. 2. Composés selon la revendications 1, caractérisés en ce que R est l'hydrogène 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R3 et R4 sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle. 4. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R3 et R4 sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle. 5. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R5 et R6 sont chacun l'hydrogène. 6. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 est un groupe de formule o -C2ASN -0O- Ri AS H N- et R. est un groupe méthyle, éthyle, carboxyméthyle, l-carboxy-l- méthyléthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle ou 1-carboxycyclopropyle. 7. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 est un groupe de formule 0 C- N -0 -CH H2N i 3 H N 8. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R est un groupe de formule 0 CH Jl, 3 - C - C = N - O - C - COOH SCH3 H2N 9. Nouveaux médicamentsutiles notamment comme agents antibactériens, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme ingré- dients actifs au moins un composé selon la revendication 1 ou un de leurs sels ou esters acceptables en pharmacie. 10. Procédé pour la fabrication des composés de formule I, dans lesquels les atomes de carbone doublement liés portant les substituants R5 et R6 sont dans la configuration trans, caractérisé en ce qu'on silyle une 3(amino protégé)-2-azétidinone de formule générale A -NH R R C C - R II * i 3 / 3NH O NH dans laquelle A1 représente un groupement protecteur du reste amino et R2, R3 et R4 sont comme définis A la revendication 1; on fait réagir le dérivé 1-silylé résultant avec un dérivé d'acide fumarique de formule générale 0 R O et,5 "! X - C - C-=C - C - 0I X-C-C=C-C-0A2 III R6 dans laquelle X représente un reste éliminable tel qu'un halogène, A2 représente un groupement protecteur du reste carboxyle et R2, R, R4 R5 et R6 sont comme définis à la revendication 1, pour donner un composé correspondant de formule générale A NH R R4 C C-R R IV 1 1 3 15 vC N - - -C = C - C- OA e il 2 O R6 0 dans laquelle A1, A2, R2, R3, R4, R5 et R6 sont comme définis ci-dessus; on élimine le groupement protecteur A1 en laissant en place le groupe A2 pour donner un composé de formule générale NH R R, C - C-R R V C 3 15 XC NC - C--C - C -OA o/ c O R6 0 et on acyle le composé V par réaction avec un acide carboxylique Rl-011 ou un halogénure ou anhydride correspondant pour obtenir un composé de formule générale R-NHil R, R 1 -2:4 C -R R VI - C! R 3,5 C N - C - C==C - C - OA 0r R6 0 puis on élimine le groupement portecteur A2 et on estérifie éventuel- lement le groupe carboxyle libre pour obtenir le composé de formule I correspondant. 11. Procédé pour la fabrication des composés de formule I, dans lesquels les atomes de carbone doublement liés portant les substituants R et R sont dans la configuration cis, caractérisé 6 en ce qu'on fait réagir une azétidinone de formule II telle que définie à la revendication 10 avec le sec-butyl-lithium pour activer l'atome d'azote du noyau et on fait réagir l'azétidinone activée avec un dérivé d'anhydride maléique de formule générale R5 R6 \ C C_ VII !! C 0o/ \o0/ %0 pour obtenir le composé correspondant de formule générale A1 - NH R \ C C - R3 R5 R VIII 3 5 6 C N C-- C-C - C -OLi II I0 0 0 0 dans laquelle R2, R3, R4, R5 et R6 sont comme définis à la revendi- cation 1 et A1 est comme défini à la revendication 10; puis on libère de manière classique le composé non protégé de formule générale NH R2 R C C-R3 R R IX t 3.5 6 C - N - C - C=C - C - OH Y Il 0 0 que l'on acyle par un acide R1-OH ou son dérivé réactif pour obtenir le composé de formule I correspondant. 12. Procédé selon la revendication 11 pour la fabrication des composés I dans lesquels R5 et R6 sont tous deux différents de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on obtient le composé VIII sous forme d'un mélange d'isomères cis et trans que l'on sépare de manière classique. 13. Procédé de fabrication des composés de formule I,dans lesquels R5 est l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on soumet à l'ozonolyse un composé de formule IV tel que défini à la revendi- cation 10, dans lequel R5 et R6 sont des atomes d'hydrogène pour obtenir un composé correspondant de formule générale X R A1 NH R2 C- C - R X C - N - C -CH 0 0 dans laquelle R2, R3 et R4 sont comme définis à la revendication 1, et A1 est comme défini a la revendication 10; on fait réagir le composé X avec un composé phosphoré de formule générale R / \ P = C-C--OA2 Xi 3O0 dans laquelle R est comme défini a la revendication 1, et A est 6. comme défini à la revendication 10 pour obtenir un mélange séparable des isomères cis et trans du composé de la formule générale A1- NH 1R2 R C - R H R XII I I!I C N C--CC -C- OA if 2 dans laquelle A1A R2, R3, 4 et R sont comme définis ci-dessus; 2Y2' R3e'4. -6e on sépare les isomères par chromatographie; on élimine les groupes protecteurs A et A et on acyle le groupe amino comme décrit à la revendication 10 pour obtenir le 2ompos I correspondant revendication 10 pour obtenir le composé I correspondant.