FR 2552762 A1 19850405 FR 8315580 A 19830930 La présente invention a pour objet de nouveaux composés dérivés de l'acide 3,4-dioxyméthylène cinnamique, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention comprennent plus précisément les dérivés répondant à la formule générale: R IXI? H=CH-CO L N-(CH 2) + (CH 2)p CA () 1 O 2)n R R 1 dans laquelle: N = 1 ou 2, R et R 1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un groupe choisi parmi les suivants: OH; NH 2; N-alkylamino ou N,N-dialkylamino dans lesquels les restes alkyle comportent de 1 à 4 atomes de carbone; pyrrolidino; pipéridino; morpholino; hexaméthylèneN nortrop ue de structure N; N-lactamique tel que ; ou R -NH-(CH 2)q-COOH dans laquelle q = 1, 2, 3 ou 4; -NH COOH o R 2 représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, allyle ou benzyle; et le couple (m, p) = ( 0,0), ( 1,0), ( 0,1) ou ( 1,1), ainsi que les sels d'addition d'acide minéral ou organique (tel que l'acide chlorhydrique ou maléique par exemple) des dérivés de formule (I), les hydrates 25 de ces sels et dérivés et les N-oxydes de ces dérivés, à l'exclusion toutefois des dérivés de formule (I), des sels et des hydrates pour lesquels l'ensemble (m, p, R, R 1) prend la valeur ( 0, O, H, H) et A représente un groupe OH, NH 2, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. Les composés selon l'invention sont obtenus par mise en oeuvre de 30 divers procédés de synthèse Ainsi: A/ Le procédé selon l'invention pour la préparation des dérivés de formule (I) y compris ceux pour lesquels l'ensemble (m, p, R, R 1) = (O,O,H,H) et A = NH 2, N-alkylamino, N,Ndialkylamino, pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, à l'exception des dérivés (I) pour lesquels A représente un groupe OH, N-lacta35 R mique, NH-(CH 2)q-COOH ou -NH _COOH, consiste: 1 soit à condenser selon la réaction dite de "BOISSONNAS", en présence d'une base organique, de préférence la triéthylamine, et d'un chlorofor- miate tel que le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle, dans un solvant aprotique (tel que chloroforme, chlorure de méthylène, DMF ou THF), l'acide 3,4dioxyméthylène cinnamique de formule: K:o CH = CH COOH (II) respectivement avec les dérivés de formule: R HN N (CH 2)m + (CH 2)p COA' (III) 2)m R t-(CH 2)n R 1 dans laquelle n, m, p, R, R 1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et A' représente un groupe amino, N-alkylamino ou N,N-dialkylamino dans lesquels les restes alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, hexaméthylèneimino ou nortropanique. 2 soit à condenser les composés de formule: 0 CH = CH CON NH (IV) 2 n dans laquelle N prend la valeur 1 ou 2, respectivement avec les composés de formule: R X-(CH 2)m (CH 2)p COA' () dans laquelle m, p, R, R 1 et A' ont les mêmes significations que dans la formule 30 (III) et X représente un groupe bon partant tel que Cl par exemple Cette condensation est effectuée de préférence dans un solvant organique tel que l'acétone, l'acétonitrile, la méthyléthylcétone, l'éthanol, l'acétate d'éthyle, le DMF, le THF ou le chlorure de méthylène, en présence d'une base organique ou minérale, notamment le carbonate de sodium ou de potassium. 35 B/ Le procédé selon l'invention pour la préparation des dérivés de formule (I) pour lesquels A représente le groupe hydroxyle, y compris ceux pour lesquels l'ensemble (m, p, R, R 1) = ( 0, O, H, H), consiste en une saponification, notamment à l'aide de Na OH aqueuse des composés de formule R 1 (I LO CH = CH CON N (CH 2)m (CH 2) COO Et (VI) (t H 2)n R dans laquelle n, m, p, R et R 1 ont les mêmes significations que dans la for10 mule (I). Ces derniers sont préparés conformément aux protocoles décrits aux paragraphes A/l et A/2 précédents, soit par réaction dite de "BOISSONNAS" entre le composé (II) et les composés de formule: HN N (CH 2)m (CH 2)p COO Et (II Ta) i (Ia \ (d H 2) N R 1 dans laquelle n, m, p, R et R 1 ont les mêmes significations que dans la for20 mule (VI), soit par condensation des composés (IV) avec les composés de formule: X -(CH 2)mf (CH 2)p COO Et (Va) dans laquelle m, R, R 1, p ont les mêmes significations que dans la formule (VI) et X représente un groupe bon partant tel que Cl par exemple. C/ Le procédé selon l'invention pour la préparation des dérivés de formule (I) pour lesquels A représente le groupe -NH-(CH 2)q-COOH ou 30 R -NH__ ? COOH, consiste à hydrolyser le groupe ester des composés de formule: t_(CH 2)n R 1 R 2 ou la formule (I), cette hydrolyse étant de préférence réalisée par l'acide trifluoroacétique, dans un solvant organique tel que CH 2 C 12. Les composés (VII) et (VI Ia) sont préparés conformément aux protocoles décrits aux paragraphes A/l et A/2 précédents, soit par réaction dite de "BOISSONNAS" entre le composé (II) et respectivement les composés de formule: R HN N -(CH 2)m (CH 2)p CONH (CH 2)q COO (II Ib) R ou HN N (C 2) m (H 2)p CONH NCOO + (II Ic) t\(CH) 2 R 2 2 N 1 dans lesquelles n, m, p, q, R, R 1 et R 2 ont les mêmes significations que dans les formules (VII) et (VI Ia), soit par condensation des composés (IV) respectivement avec les composés de formule: R X (CH 2) (CH 2)p CONH (CH 2)q COO (Vb) R 1 ou X (CH 2) (CH 2)p CONH o (VO) R 1 dans lesquelles m, p, q, R, R 1 et R 2 ont les mêmes significations que dans les formules (II Ib) et (II Ic) et X représente un groupe bon partant tel que Cl par exemple. D/ Le procédé selon l'invention pour la préparation des dérivés de formule (I) pour lesquels A représente un motif -N-lactamique tel que ou 4, consiste à condenser les composés de formule (IV) respectivement avec les composés de formule: R X (CH 2)m (CH 2)p CO -2) (Vd) R 1 dans laquelle m, p, R et R 1 ont les mêmes significations que dans la formule (I), N prend la valeur 1 ou 2 et X représente un groupe bon partant tel que Cl, conformément au protocole décrit au paragraphe A/2 précédent. 15 Il est à noter que les composés (III), (II Ia), (II Ib) et (II Ic) mis en oeuvre dans les procédés ci-dessus, sont obtenus par condensation de la pipé20 razine ou de l'homopipérazine, de préférence dans l'éthanol à 96 respectivement avec les composés de formule (V),(Va),(Vb) et (Vc). Les composés (IV) sont obtenus par condensation de la pipérazine ou de l'homopipérazine avec le chlorure d'acide de l'acide 3,4-dioxyméthylène cinnamique (II) lobtenu par action du chlorure de thionyle sur l'acide (II)l, 25 dans l'acide acétique. Les composés (V),(Vb), (Vc) sont obtenus par condensation des composés de formule: R X -(CH 2)m (CH 2)p CO Cl (VIII) 2 m 2 p R 1 dans laquelle m, p, R et R 1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et X représente un groupe bon partant tel que Cl, respectivement avec: les composés de formule: H A' (IX) dans laquelle A' a les mêmes significations que dans la formule (V); les composés de formule: H 2 N (CH 2)q COO (X) dans laquelle q = 1, 2, 3 ou 4, et les composés de formule: R 2 H 2 N L 5 C Oo |(Xa) 10 dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (Vc). Ces condensations sont effectuées en présence d'une base organique telle que de préférence la triéthylamine, et dans des solvants aprotiques tels que de préférence le toluène, le chlorure de méthylène ou le THF. 15 Les composés (Vd) sont quant à eux préparés par condensation des composés de formule (VIII) avec les composés de formule: HN (CH 2)n (XI) dans laquelle N = 1 ou 2, dans le benzène ou le toluène. Enfin, les composés de formules (X) et (Xa) sont obtenus conformément 25 aux protocoles opératoires décrits dans J Chem Soc 1965, 7305 L'ensemble des procédés A/ à D/ ci-dessus conduisent aux dérivés (I) objet de la présente invention, y compris aux dérivés de formule: CH = CH CO N N CHCA ou N = I ou 2 et A" = OH, NH 2, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, pipérazino, pipéridino ou morpholino. E/ Les dérivés (I) objet de la présente invention peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces dérivés d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou d'un acide organique tel que l'acide maléique, cette opéra5 tion étant de préférence réalisée dans un solvant, ou un mélange de solvants telsque l'acétone, l'éthanol ou l'eau. F/ Les N-oxydes selon l'invention sont préparés selon les méthodes usuelles, de préférence par action de peracides organiques (tels que le M. C P B A ou l'acide para-nitroperbenzoique) dans un solvant aprotique tel que de préférence le chlorure de méthylène, respectivement sur les dérivés (I) selon l'invention et sur les dérivés (I'). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1: chlorhydrate du ( 3,4-dioxyméthylène cinnamoyl)-1 (pyrrolidinocarbonyl-2 éthyl)-4 pipérazine (I) Numéro de code: 3 On porte au reflux pendant 10 heures une suspension de 10,8 g de 3,4-dioxyméthylène cinnamoyl pipérazine (IV), de 8,7 g de chloro-1 pyrrolidinocarbonyl-2 éthyle (V) et de 5,8 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans la méthyléthylcétone, 10 lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium (ou de magnésium), filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique Le produit obtenu est dissous dans l'éthanol, on ajoute de l'éthanol chlorhydrique et filtre le précipité obtenu On obtient ainsi 8,5 g du produit attendu. Rendement: 48 % Point de fusion: > 260 C Formule brute: C 21 H 28 Cl N 304 Poids moléculaire: 421,91 Analyse élémentaire: 25 30 C H N Calculé (%) 59,78 6,69 9,96 Trouvé (%) 59,75 6,94 9,83 Par le même procédé, on obtient également les composés suivants: chlorhydrate hydraté du ( 3,4-dioxyméthylène cinnamoyl)-1 (N-nortropanylcarbonylméthyl)-4 pipérazine (I) Numéro de code: 1. Point de fusion: 200 C (décomposition) À Formule brute: C 23 H 30 CN 304 + 0,5 % H 20 2330 34 ' 2 H Poids moléculaire: 450,20 Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) 61,36 6,77 9,33 Trouvé (%) 61,00 6,96 8,60 chlorhydrate hydraté du ( 3,4-dioxyméthylène cinnamoyl)-1 (pyrrolidinocarbonyl-1 éthyl) -4 pipérazine (I) Numéro de code: 4. Point de fusion: 2520 C Formule brute: C 21 H 28 Ci N 304 + 1,15 % H 20 Poids moléculaire: 426,82 Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) 59,09 6,74 9,85 Trouvé (%) 59,11 6,68 9,75 ( 3,4dioxyméthylène cin oyl)-1 (N-pyrrolidinone-2 carbonylméthyl)-4 pipérazinel(I), A = 3 Numéro de code: 5 Point de fusion: 1630 C Formule brute: C 2 H 23 N 305 20 H 23305 Poids moléculaire: 385,41 Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) 62,32 6,02 10,90 Trouvé (%) 62,03 6,02 10,82 ainsi que les composés de formules (VI), (VII), (VI Ia), mais par condensation des composés (IV) respectivement avec les composés (Va), (Vb) et (Vc), les composés (VI), (VII) et (VI Ia) étant employés bruts (après contrôle C C M) pour la synthèse des dérivés (I) correspondants. Exemple 2: chlorhydrate hydraté du ( 3,4-dioxyméthylène cinnamoyl)-1 (Nnortropanylcarbonylméthyl)-4 pipérazine (I) Numéro de code: 1 A une solution refroidie à 5 C de 7,7 g d'acide 3,4-dioxyméthylène cinnamique (II) dans 90 ml de DMF, on ajoute 7 ml de triéthylamine puis 3,8 ml de chloroformiate d'éthyle On laisse 30 minutes à 5 C, puis on ajoute lentement une solution de 10,7 g de N-nortropanylcarbonylméthyl pipé10 razine (III), dans 50 ml de DMF Puis on laisse agiter à température ambiante pendant 48 heures, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, dilue avec de l'acétate d'éthyle, filtre, décante le filtrat, concentre la phase organique, filtre, lave le filtrat avec une solution aqueuse de soude 1 N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat Le résidu ainsi que les deux premiers précipités obtenus précédemment sont rassemblés et chromatographiés sur une colonne de silice lchromatographie liquide à moyenne pression (M P L C)l Par élution par le mélange chlorure de méthylène ( 90 %) méthanol ( 10 %) puis recristallisation dans l'éther isopropylique, puis dans l'acétate d'éthyle, on obtient 6,2 g de produitaux caractéristiques suivantes: 20 Rendement: 37 % Point de fusion: 138 C Formule brute: C 23 H N 304 Poids moléculaire: 411,49 et qui est dissous dans 50 ml d'éthanol On ajoute 2,2 ml d'éthanol chlorhydrique 25 C 8 N et filtre le précipité obtenu On obtient ainsi 6 g du produit attendu identique à celui obtenu conformément à l'exemple 1. Par le môme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient ainsi les dérivés (I) de numéros de code 3, 4, 5 obtenus conformément à l'exemple 1, ainsi que les composés de formule (VI), (VII) et (VI Ia) lpar 30 condensation du composé (II) respectivement avec les composés (II Ia), (II Ib) et (II Ic)l qui sont employés bruts (après contrôle C C M) pour la synthèse des dérivés (I) correspondants. Exemple 3: N-nortropane carbonylméthyl pipérazine (III) On porte à 400 C une solution de 28 g de pipérazine anhydre dans 245 ml d'éthanol, puis on ajoute en 30 minutes, 30,5 g de N-chlorométhylcarbonyl 1 1 nortropane (V) Puis on laisse agiter 20 heures à température ambiante, évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, filtre et évapore le filtrat Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice lchromatographie liquide à moyenne pression (M P L C)l Par élution par les mélanges méthanol ( 99 %) ammoniaque ( 1 %), puis méthanol ( 95 %) ammoniaque ( 5 %), on obtient 29 g (rendement-75 %) du produit attendu. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formules(II Ia), (II Ib) et (II Ic) qui sont employés bruts (après contrôle C C M) pour la synthèse des composés (VI), (VII) et (VI Ia) correspondants Les composés (III) sont quant à eux également employés bruts (après contrôle C C M) pour la synthèse des dérivés (I) correspondants. Exemple 4: N-chlorométhylcarbonylnortropane (V) A une solution refroidie à 10 C de 24,5 g de nortropane (IX) et de 27,8 g de triéthylamine dans 150 ml de toluène, on ajoute en 2 heures 27,1 g 15 de chlorure de chloracétyle (VIII) Puis on filtre, lave le précipité à l'acétate d'éthyle, rassemble les filtrats, les lave à l'eau,puis à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de soude, puis à l'eau, les sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat On obtient ainsi 35,2 g (rendement: 85 %) du produit attendu, employé brut (après contrôle C C M) 20 pour la synthèse des dérivés (I) correspondants. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formules(Vb) et (Vc) employés bruts (après contrôle C.C M) pour la synthèse des composés (VII) et (VI Ia) correspondants. Exemple 5: Acide N-ll( 3,4-dioxyméthylène cinnamoyl)-4 pipérazinyll-1 méthyl25 carbonylaminol-4 butyrique (I) Numéro de code: 2 A 50 ml d'acide trifluoroacétique refroidis à 5 C, on ajoute en agitant une solution de 9,2 g d'ester tertiobutylique de l'acide ll( 3,4-dioxyméthylène cinnamoyl) -4 pipérazinyll-1 méthylcarbonylaminol-4 butyrique (VII), 30 préparé conformément à l'exemple 1 ou 2 précédent, dans 20 ml de chlorure de méthylène, sans que la température du milieu réactionnel ne dépasse 20 C (addition en 15 minutes environ) Puis on laisse agiter 12 heures, évapore les solvants, reprend le résidu dans l'eau, lave la phase aqueuse à l'aide d'éther éthylique, porte le p H du milieu à 5 à l'aide l'ammoniaque, extrait à l'acé35 tate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle, puis recristallisé dans le méthanol On obtient 2,9 g du produit attendu. Rendement: 36 % Point de fusion: 165 C Formule brute: C 20 H 25 N 306 Poids moléculaire: 403,42 Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) 59,54 6,25 10,42 Trouvé (%) 59,18 6,35 10,24 Exemple 6: N-( 3, 4-dioxyméthylène cinnamoyl) pipérazine (IV) 15 On chauffe au reflux pendant 40 minutes un mélange de 250 g d'acide 3,4-dioxyméthylène cinnamique (II) dans 875 ml de chlorure de thionyle Puis on distille le chlorure de thionyle n'ayant pas réagi, reprend le résidu dans le toluène, évapore le toluène, cristallise le résidu dans l'éther de pétrole 20 et filtre ( 273 g) Le produit obtenu est ajouté à 20 C, lentement, à une solution de 224 g de pipérazine anhydre dans 1800 ml d'acide acétique (solution préalablement obtenue par addition lente de la pipérazine dans l'acide acétique à 40 C) Puis on laisse agiter 12 heures, évapore l'acide acétique sous bon vide, reprend le résidu dans l'eau glacée, filtre, basifie le filtrat 25 à l'aide de soude eppastilles, extrait le précipité formé à l'aide de méthyléthylcétone, sèche aut sulfate de sodium (ou de magnésium), filtre, évapore le filtrat et cristallis le - réaidu dans le toluène On obtient 110 g du produit attendu. Rendement: 32 % Point de fusion: 135 C Formule brute: C 14 H 16 N 203. Poids moléculaire: 260,28 Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) 64,60 6,20 10,76 Trouvé (%) 64,29 6,27 10,50 Exemple 7: Nchlorométhylcarbonyl pyrrolidinone-2 (Vd) A une solution de 112,9 g de chlorure de chloracétyle dans 1400 ml de benzène, on ajoute lentement 170 g de pyrrolidinone-2 (XI) Puis on laisse 10 agiter à température ambiante pendant 24 heures, filtre, évapore le filtrat et distille le résidu On obtient 134,7 g du produit attendu. Rendement: 73 % À Ebo,01: 1120 C 0, 01 Les composés selon l'invention, à savoir les dérivés de formule (I), leurs sels, les hydrates de ces dérivés et sels ainsi que les N-oxydes ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités pharmacologiques et notamment des activités stimulantes, protectrices et/ou correctrices des fonctions cérébrales. Ces activités ont été mises en évidence notamment par le test de la rétention mnésique de l'activité exploratoire effectué selon le protocole suivant: On mesure dans un appareil ACTIMETRE APELAB lBOISSIER et SIMON, Arch Inter Pharmacodyn 158, 212, ( 1965)l, l'activité exploratoire pendant 25 5 minutes de souris males SWISS-WEBSTER, puis les animaux reçoivent une injection par voie intrapéritonéale (ou par voie orale), des composés selon l'invention ou de sérum physiologique Après une semaine, on mesure de nouveau l'activité exploratoire des animaux traités et l'effet sur la rétention mnésique est mesurée par une habituation, c'est-à-dire par une diminution statisti30 quement significative (t de STUDENT par groupes appariés) de l'activité exploratoire. Pour illustrer l'invention, nous donnons dans le tableau II ci-dessous, les résultats obtenus avec quelques composés selon l'invention. La toxicité aiguë approchée est déterminée selon la méthode décrite 35 par MILLER et TAINTER dans Proc Soc Exp Biol Med 57, 261 ( 1944). Les résultats obtenus avec quelques composés selon l'invention sont également rassemblés, à titre d'exemples, dans ce tableau II. TABLEAU II 10 15 Composés testés Test de la rétention mnésique Toxicité aiguë (souris) Numéros -à de Code Dose (souris) % Dose Mortalité mg/kg/i p l'activité explo mg/kg/i p ratoire 1 0,03 19,9 2 10 26,3 3 1 21,8 400 0 % 4 0,01 22,7 400 O % Comme le montrent les résultats précédents, les composés selon l'invention présentent une activité pharmacologique marquée et une faible toxicité Les composés selon l'invention pharmaceutiquement acceptables trouvent donc leur application en thérapeutique comme médicaments utiles notamment 20 pour stimuler l'efficience intellectuelle chez le sujet normal, pour préserver les fonctions cérébrales chez le sujet âgé et pour traiter les troubles de la vigilance et/ou de la mémorisation, consécutifs à diverses pathologies, notamment les traumatismes crâniens, les commotions cérébrales ou les accidents cérébrovasculaires aigus ou subaigus. La présente invention s'étend par ailleurs aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, l'un au moins des médicaments définis ci-dessus, ces compositions pouvant être formulées notamment en vue de leur administration oraleou parentérale Ainsi, elles pourront par exemple être administrées par voie orale sous forme de dragées, gélules, comprimés ou sous 30 forme de spluté buvable à des doses pouvant aller jusqu'à 2,5 g de principe actif/jour en plusieurs prises par jour (jusqu'à six prises) ou par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant jusqu'à 1 g de principe actif ( 1 à 3 injections journalières). Dans le cas de l'administration orale sous forme de dragées, gélules 35 et comprimés, ces derniers pourront avantageusement contenir un véhicule (tel que dérivés cellulosiques, polymères vinyliques ou gommes) qui permet une modulation de la libération du principe actif Les solutés buvables seront avantageusement des solutions ou suspensions aqueuses (véhicule = eau) ou des solutions ou suspensions partiellement aqueuses (véhicule = eau + alcool, eau + glycérine ou eau + propylène glycol) Enfin, dans le cas de l'administration par voie parentérale, le principe actif pourra être injecté sous la forme de suspension ou de solutions injectables de lyophilisats contenant ce principe actif. 255276 Z REVENDICATIONS 1 Nouveaux dérivés de l'acide 3,4-dioxyméthylène cinnamique, répondant à la formule: /'***,R \ 0) v H=CH-CO-N N-(CH 2) (CH) p-C-A ( 2)n R 1 dans laquelle: n = 1 ou 2, R et R 1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un groupe choisi parmi les suivants: OH; NH 2; N-alkylamino ou N,N-dialkylamino dans lesquels les restes alkyle comportent de 1 à 4 atomes de carbone; pyrrolidino; pipéridino; morpholino; hexaméthylène15 imir; nortrop que de structure N; N-lactamique tel que _ t ou-?DJ R -NH(CH 2)q-COOH dans laquelle q = 1, 2, 3 ou 4; -NH COOH o R 2 représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, allyle ou benzyle; et le couple (m, p) = ( 0,0), ( 1,0), ( 0,1) ou ( 1,1), ainsi que les sels d'addition d'acide minéral ou organique des dérivés de formule (I), les hydrates de ces sels et dérivés et les N-oxydes de ces dérivés, à l'exclusion toutefois des dérivés de formule (I), des sels et des hydrates pour lesquels l'ensemble (m, p, R, R 1) prend la valeur (O, O, H, H) et A représente un groupe OH, NH 2, 25 N-alkylamino, N,N-dialkylamino, pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un groupe pyrrolidino. 3 Médicaments, notamment à activités stimulantes, protectrices et/ou correctrices des fonctions cérébrales, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les composés objet de la revendication 1 ou 2 pharmaceutiquement acceptables. 4 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif, au moins l'un des médicaments selon la revendication 3, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 355 Procédé de préparation des dérivés de formule (I) objet de la Procédé de préparation des dérivés de formule (I) objet de la revendication 1, à l'exception de ceux pour lesquels A représente un groupe R 2 OH, Nlactamique, -NH-(CH 2)q -COOH ou -NH L COOH, caractérisé en ce qu'il 2 q consiste à condenser selon la réaction dite de "BOISSONNAS", l'acide de formule: O K CH = CH COOH (II) respectivement avec les dérivés de formule: R HN N (CH 2)(CH 2)p COA' (III) (CH 2)n R 1 dans laquelle n, m, p, R et R 1 ont la même signification que dans la formule (I) définie à la revendication 1 et A' représente un groupe amino, N-alkylamino 15 ou N,Ndialkylamino dans lesquels les restes alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, hexaméthylèneimino ou nortropanique, l'ensemble (m, p, R, R 1) ne pouvant toutefois prendre la valeur (O, O, H, H) quand A' = NH 2, N-alkylamino, N, N-dialkylamino, pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on opère en présence de triéthylamine et de chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle, dans un solvant aprotique. 7 Procédé de préparation des dérivés de formule (I) objet de la revendication 1, à l'exception de ceux pour lesquels A = OH, -NH-(CH 2)q COOH 25 R 2 2 q ou NH COOH, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formule: R O X (CH 2)m (CH 2)p CO -2)n (Vd) R 1 dans laquelle m, p, R et R 1 ont la même signification que dans la formule (I) définie à la revendication 1, N = 1 ou 2 et X représente un groupe bon partant. 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'une base organique ou minérale. 9 Procédé de préparation des dérivés de formule (I) objet de la revendication 1 pour lesquels A = NH -(CH 2)q-COOH ou NH_-I-t-COOH, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser le groupe ester respectivement des composés: CH = CH = CO (c H 2)m + (CH 2)-CO-NH-(CH 2)qC 00 + (VII) CH\ 2 m R _CH 22 R 2 N R 1 ou ( IXLCH=CH-CO-N N-(CH 2) m (CH 2)p -CONH COO (VI Ia) 2 N 1 dans lesquelles n, m, p, q, R, R 1 et R 2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) définie à la revendication 1. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que 35 l'hydrolyse est réalisée par l'acide trifluoroacétique, notamment dans un solvant aprotique. 11 Procédé de préparation des dérivés de formule (I) objet de la revendication 1, pour lesquels A = OH, caractérisé en ce qu'il consiste à saponifier respectivement les composés de formule: O 0 Do > CH = CH CON N (CH 2)m (CH 2) COO Et (VI) \ ( 6 H 2)n R dans laquelle n, m, p, R et R 1 ont la même signification que dans la formule (I) définie à la revendication 1, l'ensemble (m, p, R, R 1) ne pouvant toutefois prendre la valeur (O, O, H, H). 12 Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la saponification est réalisée à l'aide de soude aqueuse. 13 Procédé de préparation des N-oxydes objet de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter par un peracide les dérivés (I) objet de la revendication 1 et les dérivés de formule: KOLCH =CH CO N N N CH 2 CO A" I') ou N = 1 ou 2 et A" = OH, NH 2, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, pipérazino, pipéridino ou morpholino.