FR 2549052 A1 19850118 FR 8409757 A 19840621 La présente invention est relative à de nouveaux esters d'acide acétique hétérocyclique et à un procédé pour les préparer La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux diastér Séolwres représentés par la formule I ci-après: c-OC X i O CH^ et un procédé pour les préparer, Les nouveaux diastéréomères de formule I sont utiles en tant qu'intermnèdiaires dans la préparation de la thiénarqycine, qui est un antibiotique bien connu. La thiénamycine est un antibiotique à large spectre; le procédé microbiologique permettant sa prépa20 ration est décrit dans le Brevet US N 3 950 357 et la synthèse la plus récente de cet antibiotique est décrite dans le Brevet Européen N O 062 840. On a constaté que l'on peut préparer les com Lposés représentés par la formule I selon des étapes de réac25 tion simples, par de nouveaux intermédiaires et avec des rendements élevés à partir des composés décrit dans une Demande de Brevet hongrois antérieure de la Demanderesse, Ser Nl 4 014/81 Ces composés correspondent à la formule générale III ci-après 30 lo Il -C/ XC Uz-C CH \ 111 N o' C dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou bien, à titre de groupe amido-protecteur, un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy/ Le composé de formule générale III est sou5 mis à-une décétalisation, le composé de formule générale II ci-après: O CR-C-O-CHU IQ Jfi-3 C -L ' lû O \CD ainsi obtenu (o R est tel qu'indiqué plus haut) est ré duit et le groupe amido protecteur éventuellement present est éliminé On obtient ainsi la nouvelle paire de diastéréomères de formule I, qui peut être séparée en ses composants par chromatographie, si-cela est désiré. Le groupe benzhydryle des diastéréomères de formule I peut être éliminé par hydrogénation catalytique, ce qui donne le dérivé d'acide azétidinylacétique correspondant Ce dernier dérivé ainsi que sa transformation en thiénamycine sont décrits dans la description du Brevet Européen No O 062 840. La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux diastéréomères de formule I, qui comprend l'élimination du groupe éthylène-cétal à partir d'un composé de formule générale III /dans laquelle R repré30 sente un atome d'hydrogène ou, à titre de groupe amidoprotecteur, un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthox Z 7 et la réduction du nouveau composé de formule générale II ainsi obtenu (o R 1 est tel que défini plus haut), puis lliso35 lement du produit ainsi obtenu si cela est désiré après élimination du groupe protégeant la fonction amide et si cela est désiré la séparation de la paire de diastéréomeres ainsi obtenue en ses composants. Conformément au procédé de la présente invention, on utilise un composé de folmule générale III à titre de matière de départ. Les nouveaux composés de formule générale III sont décrits dans les Demandes de Brevets hongrois de la De Nmanderesse N 4 013/81 et 4 01 l/81, le procédé de preparation r ôde Les co Rmposs étant également indiqué dans les Exemples qui vont suivre. Le groupe éthyiune cétal peut être eliminé des composss d formule générale i IT a l'aide d'un acide A ce propos, on peut utiliser un acide sulfonique (par exemple, 15 Li acide p-to-lune sulfonique), un halogénure de sylyle (par exemple, un halogénure de sylyle formé à partir d'un mélange d'iodure de sodium et de tétrachlorure de silicium ou d'iodure de sodium et de chlorure de triméthylsilicium) ou i un acide minéral (de préference l'acide perchlorique)o 20 La réaction de décétalisation peut être effectuée dans un solvant organique convenable, de préférence dans le mélange d'une cétone (par exemple l'acétone) ou d'un hydrocarbure chloré et d'acétonitrilet Le mélange de réaction est alors neutralisé et le nouveau composé de formule générale II ainsi obtenu est isolé si cela est désirs. Conformément à un autre aspect de la présente invention, celle-ci fournit de nouveaux composés représentés par la formule générale II et un procédé pour les pré30 parer. Les composés de formule générale II sont réduits. La r duction peut être de pésférence réalisée avec un hydrure métalliqie complexe, en particulier avec un tétrahydroborate (III) alcalin. Si l'on utilise à titre de matières de départ, des composés de formule générale III dans laquelle R est un atome d'hydrogène, on obtient directement la paire de diastéréomères de formule I, après réduction. Si l'on utilise à titre de matières de départ, des composés de formule générale III dans laquelle R 1 est un groupe amido protecteur, on élimine celui-ci après réduction Ce groupe amido protecteur peut être enlevé à l'aide d'un agent oxydant Ainsi le groupe diméthoxybenzyle peut être éliminé avec un groupe oxydant du type peroxy10 disulfate, le groupe méthoxyphényle peut être enlevé par utilisation simultanée d'un sel de cérium (IV) et d'un acide, tandis que le groupe aminophényle protecteur peut être éliminé à l'aide d'un sel de cérium (IV) et d'un acide ou avec du trioxyde de chrome dans de l'acide acétique 15 glacial. La paire de diastéréomères ainsi obtenue peut être séparée en ses composants, si cela est désiré Cette étape est de préférence réalisée par des méthodes chromatographiques On peut utiliser à titre d'adsorbant de pré20 férence du gel de silice (Kieselgel PF 254 + 366) et un mélange 7:3 de benzene-acétone comme éluant. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des Exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces 0 Exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 ( 2 RS, 3 SR)-3-/ 1 (RS et SR)-hydroxyéthyl_/-435 oxo-2-azétidinylacétate de benzhydryle. Un mélange de 4,89 g ( 10,0 mmoles) ( 2 RS, 3 SR)1-( 2,4-diméthoxy-benzyl) -3-/ 1 (RS et SR)-hydroxyéthy 17 -4-oxo-2-az 6 tidinyl-acétate de benzhydryle, 10,81 g ( 40,0 mmoles) de peroxy dîsulfate de potassium (K 25208), 28,65 g ( 80,0 mmoles;) de phosphate acide de sodium (Na 2 HPO 4, 12 H 20), 56,0 ml d'acétonitrile et 21,0 ml d'eau est chauffé à ébullition sous agitation pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, filtre et le filtrat est séparé La couche aqueuse du filtrat est extraite à trois reprises avec une portion de 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois Les couches organiques sont réunies, extraites avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées. L'huile résiduelle est chromatographiée (adsorbant: Kieselgel G, solvant éluant: mélange 7:1 de dichlorométhane et d'acétone). On recueille ainsi 1,73 g du mélange désiré, rendement: 51 %. -1 IR (K Br): 3400, 3250, 1755, 1735 cm H-RMN(CDC 13) 1,18 1,32 dd ( 3 H); 2,20 3,00 m ( 1 H + + 2 H + 1 H); 3,65 4,28 ( 1 H + 1 H) 6,1 S ( 1 H); 6, 9 S ( 1 H); 7,30 S ( 10 H). La substance de départ peut être préparée de 25 la façon suivante: a) Une suspension de 41,2 g ( 0,109 mole) de trans/ 1-i( 2,4-dimethoxy-benzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolane2-yl)-4-oxo-2azétidine-carboxylate d'éthyle/ (ce composé est décrit dans la Demande de Brevet hongrois publiée N 2263/80 et correspond à la formule qénérale VI ci-après: O I l COOZ dans laquelle Z est un groupe éthyle et R représente un ra10 dical diméthoxy-benzyle) et 50 ml d'éthanol,est additionnée d'une solution de 5,21 g ( 0,130 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau, sous agitation et refroidissement extérieur avec de l'eau glacée et le mélange est agité jusqu'à ce qu'une solution limpide se soit formée (environ 20 mi15 nutes) La solution est additionnée de 100 ml d'eau et le mélange est extrait avec 100 ml d'éther La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à p H 1 et rapidement extraite une fois avec 100 ml et deux fois avec des portions de 50 ml de dichlorométhane 20 La solution dichlorométhanique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé L'huile résiduelle est recristallisée à partir d'un mélange de toluene et d'éther de pétrole On obtient ainsi 35 g d'acide trans-l-( 2,4-diméthoxy-benzyl)- 3-( 2-méthyl-1 l,325 dioxolane-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique, rendement: 92 % Ce composé correspond à la formule générale VI(dans laquelle Z est un atome d'hydrogène et R représente un groupe diméthoxybenzyle) p f: 117 118 C (toluene). Analyse pour la Formule C 17 H 21 NO 7 ( 351,35) Valeurs calculées: C % = 58,11; H % = 6,03; N % = 3,99; Valeurs trouvées: C % = 58,17; H % = 6,30; N % = 4,24. -1 IR(K Br): 3500 2500, 2900, 1760, 1720 cm 1 1 H-RMN (CDC 1: 6 1,39 (s, 3 H); 3,50 (d, 1 H, J = 2,5 Hz); 3,77 (s, 3 H); 3,79 (s, 3 H); 3,86 (d, 35 1 H, J = 2,5 Hz); 3,96 (m, 4 H); 4,21 + 4,56 (d, 2 g, J = 15 Hz); 6 c 44 (m, 2 H); JAB 5 H); 64 + 7,15 (d, 1 H, 3 = 10 Hz); 7,58 (large s, 1 H). b) Une solution de 17,6 g ( 50 rninoles) d'acide trans-1-( 2,4-diméthoxybenzyl) -3-( 2-méthyl-1,3-dioxolane2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique (préparé conformément à la procédure de l'Exemple la) dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre, est additionnée de 7,3 ml ( 52,5 mmoles) de triéthylamine, puis le mélange est additionné de 5,0 ml 10 ( 52,5 rmloles) de chloroformate d'éthyle sous refroidissement par de la glacec Le mélange réactionnel est refroidi à -15 'C et agité à cette tempeérature pendant 20 minutes, après quoi le sel de triéthylanine qui a précipité à cette température sous argon, est séparé par filtration On ajoute 15 au filtrat une solution de 150 mmoles de diazomethane et de 230 ml d'éther diéthylique froid La solution est agitée et on la laisse se réchauffer à la température ambiante, puis apres une période de 2 heures, le mélange est évaporé à siccité La masse visqueuse brune est dissoute dans 20 mi de benzène et soumise à une chromatographie sur colonne (adsorbant: 150 g de Kieselgel 60 diamè-tre: 0,063 0,200 mm; éluant: un mélange 7-2 de benzene et d'acétone)o On obtient ainsi 12,0 g de trans-4-(diazo-acétyl)-l-( 2,4 diméthoxy-benzy )-3 ( 2-rméthyl-1, 3-dioxolane-2-yl) -2-azetri25 dinone, rendement 64 % Ce composé correspond à la formule générale V ci-après: 2549 C 52 dans laquelle R est un groupe diméthoxybenzyle. Analyse: pour la Formule C 18 H 21 N 306 ( 375,37) Valeurs calculées: C % = 57,59; H % = 5,64 % Valeurs trouvées: C % = 57,78; H % = 5,39. -1 IR (K Br): 2900, 2110, 1760 cm c) Un mélange de 2,25 g ( 6 mmoles) de trans-4(diazo-acetyl)-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3dioxolane2-yl)-2-azétidinone, 100 ml de tétrahydrofurane dépourvu de peroxyde et 50 ml d'eau, est irradié dans un appareil en Pyrex équipé 10 d'une lampe à immersion, sous argon, pendant environ 4 heures avec une lampe à vapeur de mercure sous haute pression (HPK 125) La solution est évaporée à 50 ml sous vide et le résidu est dilué avec de l'eau à 130 ml La solution aqueuse est additionnée de 2,4 ml d'une solution aqueuse à 15 10 % d'hydroxyde de sodium La solution alcaline est extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane et la couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à p H = 2 La solution acide est extraite à trois reprisés avec des portions de 20 20 mi de dichlorométhane L'extrait est séché sur du sulfate de magnésium, filtré et le filtrat est évaporé à siccité. Le résidu est recristallisé dans l'éther et filtré. On a ainsi obtenu 1,82 g d'acide /-trans-l-( 2,4diméthoxy-benzyl) -3 ( 2méthyl-1, 3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-225 azétidinyl/-acétique, rendement: 83 %. Ce composé correspond à la formule générale IV ci-après: H \ / L CI#COOH 1 C /d " 30 e o R Pl 2.549 '52 (R est un groupe diméthoxybenzyle). p.f: 124 C (éther) Analyse: pour la Formule C 18 H 23 N 07 ( 365,37) Valeurs calculées: C % = 59,17; H % = 6,34; N % = 3,83; 5 Valeurs trouvées: C % = 59,22; H % = 6,49; N % = 4,07. -1 IR (K Br): 3500 2300, 2900, 1730, 1700 cm d) Une solution de 5,48 g ( 15 mmoles) d'acide / trans-l-( 2,4-diméthoxy-benzyl)-3-( 2-méthyl-l,3dioxolan2-yl)-4-oxo-2-azétidinyl 7 acétique préparé selon la procé10 dure de l'Exen-mple lc) dans 50 ml de dichlorométhane, est additionnée de 3,05 g ( 15,75 mmoles) de diphényldiazométhane, à la température ambiante et sous agitation Apres arrêt du dégagement d'azote, le diphényldiazométhane résiduel est décomposé par addition de quelques gouttes d'acide acétique. 15 La solution est évaporée à siccité et le résidu ( 6,77 g) est isolé. e) On dissout 5,31 g ( 10,0 mmoles) du résidu obtenu selon la procédure de l'Exemple ld) (consistant en ( 2 RS, 3 SR)-/ l-( 2,4-diméthioxy-benzyl) -3-( 2-méthyl-l,320 dioxolane-2-tl)-4-oxo-2-azétidinyl 7-acétate de benzhydryle dans 100 ml d'acétone aqueuse et l'on refroidit la solution à O C, puis on ajoute 2,0 ml ( 24,0 mmoles) d'acide perchlorique à 70 % Le mll ange réactionnel est agité pendant 45 minutes sous refroidissement par de la glace, puis 2,20 g 25 ( 2,64 mmoles) de carbonate acide de sodium sont ajoutés et le mélange est agité pendant 10 minutes supplémentaires. La suspension est évaporée sous vide sans chauffage, le résidu est dissous dans 60 ml de méthanol, puis 0,370 g ( 10,0 Imanoles) de tétrahydroborate (III) de sodium est ajouté 30 tandis que le système est agité et refroidi par de la glace. La réaction prend environ une heure, Le mélange est acidifié avec de l'acide acétique jusqu'à pl H = 7 et le méthanol est chassé par distillation Le résidu est dissous dans ml de dichlorométhane et extrait à deux reprises avec 35 des portions de 25 ml d'eau et avec 25 ml d'une solution 2549 052 la aqueuse saturée de chlorure de sodium La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée On obtient ainsi 3,00 g d'un mélange de ( 2 RS, 3 SR)-1-( 2,4diméthoxy-benzyl)-3-/ 1-(RS et SR)-hydroxyéthyl 74-oxo-25 azétidinyl-acétate de benzhydryle, rendement 61 %. -1 IR (K Br): 3400, 1725 cm 1 H-RMN (CDC 13, 6): 1,06 1,24 dd ( 3 H); 2, 20 3,06 m ( 1 H + 1 H + 2 H); 3,55 3,95 m ( 3 H + 3 H + 1 H + 1 H); 3,95 4,10 m ( 2 H); 10 6,36 6,50 m ( 2 H); 6,90 S ( 1 H); 7,05 7,40 m ( 10 H + 1 H). EXEMPLE 2 ( 2 RS, 3 SR)-3-/ -1-(RS et SR)-hydroxy-éthyl 7-4-oxo-2-azétidinylacétate de benzhydryle. 0,381 g ( 1,0 mmole) de ( 2 RS, 3 SR)-/-3-( 2-méthyl1,3-dioxolan-2-yl)-4oxo-2-azétidinyl 7- acétate de ben zhydrvle est dissous dans 10 ml d'acétone et cette solution est additionnée de 0,2 ml ( 2,3 mmoles) d'acide perchlorique aqueux à 70 %, sous refroidissement par de la glace puis, après une période 20 de 45 minutes, de 0,20 g ( 2,4 mmoles) de carbonate acide de sodium Le mélange est agité pendant 5 minutes et évaporé siccité sous vide à froid Le résidu est mis en suspension dans 10 ml de méthanol anhydre, puis additionné de 0,038 g ( 1,0 mmole) d'hydrure borosodique (Na BH 4) tandis que le sys25 tème est agité et refroidi par de la glace; le mélange est agité pendant 3 heures,refroidi, neutralisé avec de l'acide acétique froid et évaporé à siccité Le résidu est mis en suspension dans du dichlorométhane, extrait avec de l'eau, puis la solution dichlorométhanique est séchée sur du sul30 fate de magnésium et purifiée par chromatographie (adsorbant Kieselgel PF 254; éluant: mélange 7:1 de dichlorométhane et d'acétone) On recueille ainsi 0,25 g du produit désiré, Rendement 74 % les constantes physiques du produit ainsi obtenu sont identiques à celles du composé pré35 paré selon l'Exemple 1. La matière de départ peut être préparée de la façon suivante: Une solution de 5,48 g ( 15 mmoles) d'acide / trans1-( 2,4-diméthoxy benzyl) - 3 ( 2-méthyl-l, 3-dioxolan-2-yl)5 4-oxo-2-azétidinyl 7 acétique préparé conformément à la procédure de l'Exemple lc) et de 50 ml de dichlorométhane, est additionnée de 3,05 g ( 15,75 mmoles) de diphényl diazométhane, sous agita-ion à la temperature ambiante Lorsque le dégagement d'azote s'est arrêté, on décompose le diphényl 10 diazomrtéthane residuel en ajoutant quelques gouttes d'acide acétique La solution est évaporéê à siccité et le résidu ( 6,77 g) est dissous dans 84 ml d'acétonitrile Cette solution est additionnée de 16,20 g ( 60 mmoles) de peroxydisulfate de potassium (K 25208), de 21,60 g ( 120 mmoles) 15 de phosphate acide disodique monohydraté (Na 2 HPO 4 E 20) et de 54 ml d'eau, le mélange est intensivement agité pendant 4 heures, chauffé à ébullition et refroidi Le mélange réactionnel froid est filtré et les couches du filtrat sont séparées La phase aqueuse est extraite à trois reprises 20 avec des portions de 30 ml d'acétate d'éthyle Les phases orqjaniques reunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu est dissous dans du benzène et la solution est soumise à une chromatographie (adsorbant: Kieselgel 60, diamètre: 0,050 0,200 mm; éluant: un melange 7:2 de benzène et d'acétone). On obtient ainsi 2,68 g de ( 2 RS,3 SR)-/ 3-( 2-méthyl-1,3dioxolan-2-yl 4oxo-2-azétidinyl/ -acétate de benzhydryle, rendement: 47 %. pf: 130 C (éthanol). Analyse: pour la Fo-arule C 22 H 23 N 05 ( 387,41) Valeurs calculées C % = 69,27; H % = 6,08; M % = 3,67; Valeurs trouvées: C % = 69,15; H % = 6, 20; N % = 3,55 -1 IR (K Br): 3250, 2900, 1760, 1740 cm H-RMN (CD C 13): 1, 39 S ( 3 H); 2,63 dd ( 2 H, 3 = 4,4 Hz) et 2,89 dd ( 2 H, J = 9,1 Hz); 3, 97 m ( 5 H) 6,12 S (l H); 6,9 S ( 1 H); 7,28 S ( 10 H). Le produit préparé conformément à la procédure de l'Exemple 1 ou 2, peut être converti en l'acide ( 2 RS, 3 SR)-3-/l 1-(SR)-hydroxy-éthy 17-4-oxo-2azétidinyl-acéti5 que de la façon suivante (Ce dernier composé est un intermédiaire de la thiénamycine et il est décrit dans la spécification de Brevet Européen N O 062 840). On agite sous hydrogène, un mélange de 0,339 g ( 1,0 mmole) de ( 2 RS, 3 SR)-3-/ (RS et SR)-hydroxyéthy 17 10 -2-azétidinyl-acétate de benzhydryle, 0,03 g de catalyseur constitué par 10 % de palladium sur du charbon et 15 ml d'éthanol anhydre, jusqu'à ce que la consommation d'hydrogène s'arrête (environ 6 heures) Le catalyseur est séparé par filtration, le filtrat est évaporé sous vide, à froid. 15 Le résidu est traité avec de l'éther,décanté et le résidu est séché On obtient ainsi 0,121 g d'acide ( 2 RS, 3 SR)3-/-l (SR)-hydroxyéthyi 7-4-oxo-2-azétidinyl acétique, rendement: 70 %. -1 IR (K Br): 3400, 3250, 1740 1660 cm-i H-RMN (CD C 13 + DMSO):6 1,25 d ( 3 H, J = 6 Hz); 2,58 d ( 2 H, J = 6 Hz); 2,9 dd ( 1 H, J = 5,3 Hz et J = 2,3 Hz); 3,7 4,2 m ( 1 H + 1 H). Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in25 vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre,de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du 30 cadre, ni de la portée, de la présente invention. 7 5 _ 9 W REVENDICATIONS l. Nouveaux diastéréomères, caractérisés par la formule I ci-après: H: C__ O CH X/ ( O 2. Procédé de préparation de nouveaux diastéréomères de formule 1 ciaprès: o H 08 Y caractérisé en ce qu'on d'un composé représenté Cz C_ OCH o I élimine le groupe éthylène-cétal par la formule générale III ciaprès: I ", '-i oe i 1 o O XY 2 \ CH \ i c_ ox Ill /-dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou bien, en tant que groupe amido protecteur, un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy 7 puis en ce que l'on réduit le nouveau composé représenté par la formule générale II ci-après: H O C o / H 3 C C L O R. ainsi obtenu (o R est tel que défini plus haut) et en ce que l'on isole le produit résultant si cela est désiré après élimination du groupe amido protecteur et, si cela 15 est désiré, on sépare la paire de diastéréomères ainsi obtenue en ses composants. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on détache le groupe éthylène-cétal à l'aide d'un acide minéral. 4 Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on détache le groupe éthylène-cétal en présence d'une cétone. 5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction avec un hydrure métalli25 que complexe. 6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on élimine le groupe protégeant la fonction amide avec un agent oxydant. 7. Nouveaux composés de formule générale II dans 30 laquelle Pl est tel que défini dans la revendication 2.