FR 2548898 A1 19850118 FR 8407949 A 19840522 MEDICAMENT A ACTION ANTIARRHYTHMIQUE La présente invention concerne un médicament pour le traitement des arrhythmies et plus particulièrement un médicament pour empêcher ou améliorer l'arrhythmie par allongement de la durée du potentiel d'action des cellules cardiaques et de la période réfractaire sans blocage bêtaadrénergique formé d'une dose efficace de 4-( 2-isopropylamino-1hydroxy-êthyl)méthanesulfonanilide dextrorotatoire ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. La forme racémique du 4-( 2-isopropylamino-1-hydroxy-éthyl)méthane10 sulfonanilide décrite et revendiquée dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 341 584 de Larsen et coll est un agent bêta-bloquant reconnu, defini dans la littérature biologique sous le nom de Sotalol ou MJ 1999 Pharmacologiquement, les composés bêta-bloquants réduisent l'excitation sympathique du coeur et, à cet égard, ils sont considérés 15 comme étant des antiarrhythmiques. Les médicaments antiarrhythmiques sont communément divisés en quatre classes selon leur mode d'action électrophysiologique On peut se référer à l'article de N Edvardsson, Current Therapeutie Research, 28, l 1 Supplement, pages 113 S-118 S, juillet 1980, et Keffe et coll, 20 Drugs, 22, 363-400 ( 1981) pour avoir une base d'information sur la classification proposée tout d'abord par E M Vaughn Williams dans "Classification of antiarrhythmic drugs" dans "Symposium of Cardiac Arrhythmias", pages 449-472, Sandoe et coll (Eds) A B Astra, Soederlalje, Suède ( 1970). Classification des médicaments antiarrhythmi__e I Effet anesthésique local II Blocage des récepteurs bêta III Prolongation de la durée du potentiel d'action IV Antagonisme du calcium. Les agents de classe I ont peu d'effet ou pas d'effet sur la durée du potentiel d'action et ils exercent une activité anesthésique locale directement sur la membrane des cellules cardiaques Les agents de classe II montrent peu d'effet ou pas d'effet sur le potentiel d'action et ils exercent leurs effets par l'intermédiaire d'une inhibition concurrente des sites récepteurs béta-adrénergiques, réduisant ainsi l'excitation sympatique du coeur Les agents de classe III se caractérisent par leur aptitude à prolonger la durée du potentiel d'action, empêchant ou améliorant ainsi les arrhythmies Les agents de classe IV sont ceux qui présentent un effet arrhythmique à cause de leurs actions en tant qu'antagonistes du calcium. Selon la classification ci-dessus, le sotalol est un agent antiarrhythmique de classe III N Edvardsson et coll, European Heart Journal, 1, 335-343 ( 1980); N Edvardsson, comme ci-dessus; D E Ward et coll, Clin Cardio 2, 185-191 ( 1979); D P Myburgh et coll, SA Medical Journal, 195-198 (août 1979); L D Davis et coll, Research in 15 Physiology, 99-114, A Gaggi éditeur, Bologne ( 1971); B N Singh et coll, Br J Pharma, 29, 675-687 ( 1970) Le sotalol est également un agent antiarrhythmique de classe II dans la mesure o il réduit l'excitation sympatique du coeur par blocage bêta. L'ingrédient actif du médicament selon l'invention, qui consiste 20 en le 4-( 2-isopropylamino-1-hydroxy-éthyl)méthanesulfonanilide dextrorotatoire et son isomère lévorotatoire correspondant ont été les sujets d'une étude biologique et des publications représentatives sont énumérées ci-dessous Tel qu'utilisée dans la littérature et dans la présente description, la forme racémique du 4-( 2-isopropylamino-1-hydroxy-éthyl) 25 méthanesulfonanilide est quelquefois désignée sous le nom de sotalol ou dl-sotalol, l'isomère dextrorotatoire sous le nom de d-sotalol ou (+)sotalol et l'isomère lévorotatoire sous le nom de 1-sotalol ou (-)sotalol. D.C Kvam et coll, J Pharm Exper Therap, 149 ( 2), 183-192 ( 1965) indiquent que le 11-sotalol est environ 20 à 30 fois plus puissant que le d-sotalol dans la prévention de certains effets métaboliques tels que l'hyperglycémie ou l'hyperlipidémie induite par l'épinéphrine. J.V Levy et coll, Proc Soc Exp Biol Med 122, 373-379 ( 1966) ont étudiés les effets inotropiques et chronotropiques du sotalol, du 35 d-sotalol et du 1-sotalol sur des préparations de l'atrium du coeur du lapin et ont constatés que, comparé au racémate, le d-sotalol avait une action sensiblement plus faible en tant qu'agent béta-bloquant tandis que le 11-sotalol était considérablement plus puissant. 2548893 a P Somani et coll, J Pharm Exper Therap, 164 ( 2), 317-325 ( 1978) ont étudié l'activité antiarrhythmique des isomères dextro et levorotatoire du sotalol sur le chien et ils ont trouvé que le 1-sotalol, en considérant l'isomère actif en terme de blocage des récepteurs bêta, 5 était aussi l'isomère actif pour l'activité antiarrhythmique spécifique (c'est-à-dire le blocage de l'arrhythmie de classe II induite par voie adrénergique) Les arrhythmies cardiaques induites par la ouabaine ou résultant de la ligature de l'artère coronaire ne sont pas supprimées par l'un ou l'autre des isomères, ce qui démontre un manque d'activité 10 antiarrhythmique non spécifique (de classe I) vue avec d'autres agents bloquants béta-adrénergiques tels que les isomères lévorotatoires et dextrorotatoires du pronétholol, propanolol et du H 56/28 Les auteurs en concluent que les effets antiarrhythmiques du sotalol sont un reflet de l'action de blocage spécifique du récepteur bêta du médicament. Ainsi, eu égard à l'usage antiarrhythmique, il y a peu de chose dans l'art antérieur qui pourrait suggérer que le d-sotalol allonge effectivement la durée du potentiel d'action de la cellule cardiaque étant donné l'inactivité relative du d-sotalol en tant qu'agent bêtabloquant. La présente invention est basée sur la découverte du fait que le dsotalol prolonge la durée du potentiel d'action des cellules cardiaques et qu'il est donc utile dans le traitement des arrhythmies cardiaques En accord avec la présente invention, on crée un procédé de prévention et d'amélioration des arrhythmies chez le mammifère consis25 tant à administrer une dose efficace de d-sotalol ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, essentiellement exempt de 1sotalol, à un mammifère qui en a besoin pour prolonger la durée de potentiel d'action de la cellule du muscle ventriculaire sans blocage bêta-adrénergique significatif Plus particulièrement, on crée 30 un procédé antiarrhythmique consistant à administrer une dose efficace de dsotalol, essentiellement exempt de 1-sotalol ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, à un mammifère présentant une arrhythmie ou susceptible de souffrir d'arrhythmie de façon à suffisamment allonger la durée de potentiel d'action de la cellule cardiaque pour que soit produit un effet antiarrhythmnique sans blocage des sites de récepteurs béta-adrénergiques. 2548893 X L'administration du d-sotalol peut s'effectuer par voie orale ou parentérale (par exemple par injection intraveineuse) en employant des préparations pharmaceutiques de forme liquide ou solide contenant du d-sotalol sous la forme de base libre ou sous la forme d'un sel d'addi5 tion d'acide pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La dose administrée dépend de l'âge, de l'état de santé, du poids du sujet, de l'importance de la maladie, de la nature des autres traitements possibles effectués simultanément et de la fréquence du traite10 ment Habituellement, la dose effective de d-sotalol s'étend de 0,3 à 8,6 mg/kg de poids du corps de ce mammifère Dans le cas de l'homme, une dose de 20 à 600 mg par patient est administrée de 1 à 4 fois par jour, l'administration par voie orale étant celle que l'on préfère Lorsque le dsotalol est administré par la voie orale préférée, une quantité plus 15 importante de d-sotalol est nécessaire, de préférence de 160 à 480 mg, une ou deux fois par jour pour produire le même effet qu'une quantité plus faible administrée par voie parentérale, par exemple par injection intraveineuse. La présente invention a également pour objet un procédé pour le 20 traitemet de l'arrhythmie, qui est mis en oeuvre en accord avec une bonne pratique clinique, c'est-à-dire que le d-sotalol est administré à une dose efficace qui produit une augmentation de la durée de potentiel d'action sans causer aucun effet nocif ou effet secondaire. Des techniques classiques d'études des arrhythmies y compris l'électrocardiographie ambulatoire avec analyse assistée par ordinateur et des techniques de stimulation programmées d'induction de l'arrhythmie pendant une étude électrophysiologique intracardiaque sont employées pour déterminer l'efficacité d'une dose spécifique de d-sotalol dans le traitement des arrhythmies par prolongement de la durée de potentiel 30 d'action N Edvardsson et coll, cf infra Des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables du d-sotalol sont préparés de façon classique, au demeurant bien connue de l'homme de l'art, par exemple par mise en solution du d-sotalol dans un solvant convenable et addition de l'acide souhaité, par exemple, dans un 35 rapport stoechiumétrique et isolement du sel par des techniques classiques telles que concentration et cristallisation Des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables du d-sotalol que l'on peut préparer de cette façon comprennent par exemple des sels d'acides minéraux tels que les acides sulfurique, nitrique, phosphorique, et de préférence chlorhydrique aussi bien que des acides organiques tels que les acides acétique, propionique, succinique, fumarique, maléique, citrique, tartricue, cinnamique, lactique, phénylglycolique, éthanedisul5 fonique et analogues. Les compositions pharmaceutiques de d-sotalol employées dans le procédé selon la présente invention peuvent être préparées de façon classique en utilisant les véhicules, excipients, auxiliaires de liaison et solvants classiques Comme exposé ci-dessus, on préfère l'ad-inistra10 tion par voie orale et l'en emploie des formes de dosage compatibles avec celles- ci Des compositions convenant à l'administration par voie orale comprennent des solutions préparées de façon classique, des pastilles, capsules, dragées, etc, préparées à partir d'excipients et de véhicules pharmaceutiques classiques tels que mannitol, lactose, sels 15 de calcium minéraux ou organiques, etc, des liants tels que polyvinylpyrrolidone, gélatine ou des dérivés de la cellulose, aussi bien que des agents de dissolution des pastilles tels qu'amidon ou acide alginique, des lubrifiants tels qu'acide stéarique et des agents d'écoulement minéraux tels que talc ou acide salicylique colloïdal. 20 EXEMPLE 1 Résolution du 4-( 2-isopropylamino-1-hydroxyéthyl)méthanesulfonaniilide a) d-sotalol lmandélate Une solution de sotalol racémique ( 24,5 g, 0,09 mole) (obtenue par neutralisation de chlorhydrate de sotalol dans l'éthanol avec un équiva25 lent molaire d'hydroxyde de sodium concentre, concentration et extrac tion de la base libre dans l'acétonitrile) dans 200 ml d'isopropanol chaud est mélangée avec 13,7 g ( 0,09 mole) d'acide l-phénylglycolique. Au refroidissement, on obtient 26 g d'une fraction enrichie optiquement, dont le point de fusion est: 125-1400 C, (a)25 27,2 , du sel de 1phénylD glycolate de d-sotalol Une cristallisation dans l'isopropanol ( 300 ml) donne 18,7 g, point de fusion 139-145,5 , (a)25 _ 25,4 Une recristallisation supplémentaire de ce produit dans un mélange isopropanol/éthanol absolu 1/1 donne le l-phénylglycolate de d-sotalol sous la forme d'aiguilles blanches et duveteuses, point de fusion 154,5156 , (a)5 -14,2 . 35 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 1220 N 203 S,C Fi 8 H 803 et on obtient les valeurs suivantes: 6 2548893: C H N calculées 56,58 6,65 6,60 trouvées 56,71 6,82 6,51 b) Chlorhydrate de dsotalol L'acidification d'une suspension de l-phénylglycolate de dsotalol ( 10,6 g, 0,025 mole, (a),5 _ 14,2 ) dans 150 ml d'isopropanol avec 8 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 3,9 N donne une solution complète à la température de reflux Au refroidissement, 7,0 g ( 90 %) d'un solide cristallin blanc se dépose, qui après cristallisation dans 20 ml de 10 méthanol et 150 ml d'isopropanol, donne 6,0 g ( 78 %) de produit analytique, point de fusion 204-205,5 (dec), (a)25 + 36,00. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 12 H 20 N 2035 HC 1 et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 46,67 6,85 11,85 trouvées 46,81 6,98 11,44 EXEMPLE 2 Effets électrophysiologiques du sotalol, d-sotalol et 1-sotalol Des fibres cardiaques de Purkinje perfusées et un muscle cardiaque papillaire de cobaye sont stimulés électriquement et les potentiels transmembranes sont enregistrés avec des micro-électrodes de verre d'une façon classique connue dans l'état de la technique Voir L D Davis et 25 coll, Research In Physiology, ED F F Kao et coll, page 99, A Gaggi, Bologne, 1971. Une évaluation de l'agent à tester est effectuée en augmentant la concentration par étape successive de 3 x 10-7 M à 3 x 103 M, chaque concentration étant appliquée pendant une période de 30 minutes Les préparations sont stimulées à 60/minute et les potentiels transmembranes sont mesurés en utilisant une technique de micro-électrode classique. A une concentration entre 3 x 10-7 M et 10-4 M, le sotalol, le d-sotalol et le 1-sotalol prolongent de façon significatif la durée du potentiel d'action avec des effets presque identiques. 35 EXEMPLE 3 Action de classe III du d-sotalol sur le chien Les effets du d-sotalol à une concentration de 10-6 à 5 x 10-4 M sur les potentiels d'action du muscle ventriculaire et les fibres de 2548898 1 Purkinje provenant de zones touchées par infarctus (Inf) et non touchées par l'infarctus (Non-Inf) sont déterminés sur dix chiens quatre jours après ligature coronaire, les effets à la concentration de x 10 -4 M étant les suivants et étant représentés sous forme de dévia5 tion standard plus ou moins moyen. Ventriculaire Purkinje Non-Inf Inf Non-Inf Inf. Durée du potentiel d'action: contrôle 219 41 173 49 278 42 338 42 d-sotalol 250 + 44 * 201 + 53 * 372 39 * 419 68 * Période réfractaire effective: contrôle 215 24 230 37 220 37 248 44 d-sotalol 244 + 53 * 294 36 * 302 + 44 * 367 52 * * p sous 0,05 d-sotalol par rapport au contrôle. Ces données démontrent qu'à la fois dans les zones non touchées par l'infarctus et touchées par l'infarctus, le d-sotalol prolonge de façon significative la durée du potentiel d'action et que la période réfractaire efficace est prolongée de façon significativement plus importante dans les zones touchées par l'infarctus par comparaison aux zones non touchées par l'infarctus, ce qui conduit à la conclusion que le d-sotalol présente des effets de classe III significatifs. 8 2548898 REVENDICATIONS 1. Médicament antiarrhythmique pour produire un effet antiarrhythmique sensiblement sans blocage des sites récepteurs béta-adrénergiques consistant en une dose antiarrhythmique efficace mais non toxique, de dsotalol sensiblement exempt de 1-sotalol ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique acceptable de celui-ci 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en d-sotalol ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 3 Composition sous forme de dosage unitaire pour produire un effet antiarrhythmique sensiblement sans blocage des sites récepteurs bétaadrénergiques comprenant une dose antiarrhythmique efficace mais non toxique de d-sotalol sensiblement exempt de 11-sotalol ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci plus un 15 véhicule pharmaceutiquement acceptable. 4 Composition selon la-revendication 3, caractérisée en ce que cette composition se trouve sous une forme convenant à l'administration par voie parentérale ou orale. 5. Composition selon la revendication 3 ou 4, caractérisée en ce 20 que l'ingrédient antiarrhythmique efficace est le l-phénylglycolate de dsotalol. 6. Composition selon la revendication 3 ou 4, caractérisée en ce que l'ingrédient antiarrhythmique efficace est le chlorhydrate de dsotalol. 7 Composition selon les revendications 3, 4, 5, ou 6, caractérisée en ce que cette dose antiarrhythmique efficace mais non toxique comprend une quantité de d-sotalol sensiblement exempt de 1-sotalol. 8. Composé pour prolonger la durée du potentiel d'action des cellules du muscle ventriculaire sans blocage significatif béta-adréner30 gique, caractérisé en ce qu'il consiste en d-sotalol. 9. Composé pour prolonger la durée du potentiel d'action des cellules cardiaques, caractérisé en ce qu'il consiste en d-sotalol. 10. Agent antiarrhythmique comprenant du d-sotalol sensiblement exempt de 11-sotalol ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement 35 acceptable de ce d-sotalol sensiblement exempt de 1-solalol.