FR 2551060 A1 19850301 FR 8413226 A 19840824 255 100 La présente invention concerne un procédé de préparation de gros cristaux d'acide N-benzyloxycarbonyl-Laspartique et des gros cristaux d'acide N-benzyloxycarbonylL-aspartique obtenus. L'invention concerne l'isolation d'acide N-benzyloxycarbonyl-L-aspartique de grande qualité (Z-asp) qui est approprié pour emploi dans la production de L-aspartyl-L-phénylalanine méthyl ester (aspartame), un produit sucrant artificiel En particulier l'invention 10 décrit un procédé de préparation de gros cristaux de dimension relativement uniforme et de haute qualité en acidifiant une solution aqueuse alcaline d'un sel métallique dialcalin de Z-asp à des températures élevées. L'aspartame est connu pour être environ 160 fois 15 plus sucrant que le sucrose en solution aqueuse Ainsi, l'amploi d'aspartame comme un produit sucrant de faibles calories lui confère une qualité de produit final hautement souhaitable L'aspartame est généralement préparé à partir de l'acide N-benzyloxycarbonyl-L-aspartique Au vu de l'emploi final de l'aspartame dans des produits alimentaires comme substitut du sucre, le Zasp doit être aussi pur que possible et sensiblement dépourvu de sousproduits Ces impuretés, telles que le dipeptide, l'acide Nbenzyloxycarbonyl-aspartyl-aspartique (Z-asp-asp), l'alcool de 25 benzyle, le chlorure de benzyle, le benzaldéhyde, le carbonate de dibenzyle et le chlorure de sodium sont généralement formés pendant ou avant la formation du Z-asp. La réaction du chloroformate de benzyle (BCF) avec l'acide L-aspartique (L-AA) pour obtenir du Z-asp est bien connue depuis de nombreuses années La littérature chimique révèle que Z-asp peut être synthétisé par la condensation d'acide L-aspartique avec du chloroformate de benzyle en milieu alcalin Avant 1981, les procédés décrits dans la littérature ne mentionnaient pas les conditions réactionnelles nécessaires pour produire le Z-asp avec des quantités relativement faibles de sousproduits. 2 2551060 ' Le brevet américain N 4 295 706 qui a été délivré le 6 Octobre 1981 à Gorman, et al enseigne que Z-asp peut être préparé en étant sensiblement dépourvu du Z-asp-asp par la réaction de chloroformate de benzyle avec le sel disodique de l'acide L-aspartique dans un système aqueux alcalin dans un domaine de p H spécifique compris entre 10,75 et 11,75, et de préférence entre 11,50 et 11,75 à 20 -25 C Après que la réaction soit complète, le mélange réactionnel est acidifié avec refroidissement Tout en 10 maintenant le mélange réactionnel à 5 -10 C, de l'acide concentré est ajouté jusqu'à ce qu'on obtienne un p H de 1,5 à 2,5 Ceci convertit le sel de métal dialcalin de Z-asp en l'acide libre. Le brevet américain 4 345 091 délivré le 17 Août 15 1982 à Sugiyama, et al revendique que des rendements élevés de Z-asp peuvent être préparés en laissant le chloroformate de benzyle réagir avec le sel de sodium ou de potassium d'acide L-aspartique et en réalisant la réaction avec le p H maintenu dans le domaine spécifique 20 de 12,0 à 13,5 pendant la réaction Sugiyama et al enseignent le maintien de la température du mélange réactionnel à 100-30 C pendant 3 heures et ils suggèrent également l'utilisation de solvants organiques pour enlever toutes impuretés du système Après la séparation de la 25 couche organique à partir du mélange réactionnel, la couche aqueuse est refroidie et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique de sorte que Z-asp est cristallisé Dans le seul exemple de réalisation le p H est ajusté à 1 avec HC 1, et le mélange réactionnel est laissé rester toute la nuit 30 à 5 C. Les conditions réactionnelles sont très importantes dans la production de Z-asp de pureté élevée en un bon rendement Cependant, les procédés de séparation et de cristallisation sont également importants pour obtenir 35 de bons produits Lorsqu'un mélange réactionnel aqueux de Z-asp est acidifié avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique à des températures basses, le Z-asp -RS$t 1060 se sépare à environ p H 3,5 sous forme d'une huile lourde épaisse qui devient plus visqueuse par acidification supplémentaire et finalement se solidifie en une masse solide en restant ou par agitation à un p H inférieur. Dans un système de cristallisation habituel qui est initialement homogène, des cristaux sont formés et séparés directement à partir de la solution et les impuretés restent dans la liqueur mère Dans les cas des procédés de Z-asp brevetés le Z-asp se sépare de la solution sous forme d'une couche huileuse Selon la règle dominante qu'un analogue dissout un analogue, cette couche huileuse emporte avec elle la plupart des impuretés organiques présentes dans la solution En d'autres termes, les impuretés sont dissoutes et concentrées dans la couche 15 huileuse de Z-asp à partir de laquelle le Z-asp cristallise. Le résultat est que la simple cristallisation ne peut pas produire un produit de qualité élevée directement à partir du mélange réactionnel La qualité du produit peut être améliorée en extrayant le mélange réactionnel avec un solvant organique ou par recristallisation du produit brut. Ces méthodes consomment du temps et provoquent une perte significative en rendement. A la fois les brevetés Gorman et al et Sugiyama et al fournissent des conditions réactionnelles appropriées 25 dans des domaines de p H spécifiques étroits pour la préparation d'un Z-asp relativement pur avec des quantités relativement faibles de sous-produits Z-asp-asp Les brevetés ne discutent pas la dimension des cristaux de Z-asp; ni ne suggèrent des moyens pour améliorer le 30 rendement, la pureté et les propriétés du produit en augmentant la dimension de cristaux de Z-asp ou par toute amélioration dans la manière de cristalliser Ainsi,il est souhaitable de fournir un procédé pour la préparation de cristaux du Z- asp de dimension de cristal accrue et de 35 pureté améliorée et d'un rendement élevé Les cristaux plus gros sont souhaitables parce qu'ils sont moins salis, qu'ils peuvent être plus aisément manipulés que des SS 106 G cristaux plus petits, et qui n'absorbent pas d'humidité aussi facilement que des petits cristaux lors du stockage. Généralement, selon l'invention, on obtient de l'acide Lbenzyloxycarbonyl-L-aspartique (Z-asp) de dimension de cristal plus importante ou plus grande et de pureté supérieure par acidification d'une solution aqueuse contenant le sel de métal dialcalin de Z-asp à des températures relativement élevées La solution aqueuse est acidifiée avec un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, à des températures élevées comprises entre environ 20 et 45 C et à un p H inférieur à 2,5 Dans ces conditions Z-asp forme un liquide huileux léger clair qui est facilement dispersé par agitation dans le milieu aqueux Les gouttelettes de liquide de Z-asp bien dispersées et les petits cristaux de Z-asp nouvellement formés ont comparativement une aire spécifique grande ou importante,etainsi un contact accru ou croissant avec le milieu aqueux qui extrait continuellement les impuretés des gouttelettes de Z- asp et des cristaux Dans ces conditions, de gros cristaux de pureté élevée de Z-asp sont obtenus après centrifugation et lavage. De manière alternative, les petits cristaux de Z-asp obtenus par acidification en dessous de 20 C peuvent être réchauffés sous agitation à une température 25 comprise entre environ 20 et 45 C pour supporter le procédé dynamique mentionné précédemment de dissolutionredéposition et ils sont ensuire refroidis à 5 -10 C. Ces procédures conduisent à un produit de qualité supérieure avec des cristaux de dimension plus grande et 30 relativement plus uniforme après centrifigation et lavage. De grands cristaux de Z-asp peuvent également être obtenus en alimentant en continu et proportionnellement un mélange réactionnel de Z-asp et d'acide chlorhydrique simultanément pour prépréparer une bouillie cristalline de Z-asp à une température d'environ 15 -45 C et à un p H inférieur à environ 2,5 avec une agitation efficace Le liquide de Z-asp nouvellement formé cristallise continuellement et directement sur la surface des cristaux existants. De grands cristaux de Z-asp de pureté élevée peuvent également être obtenus par ensemencement Dans ce cas, le mélange réactionnel de Z-asp est maintenu à environ 20 -45 C et acidifié à un p H inférieur à 2,5. En ajoutant une petite quantité de cristaux de Z-asp on peut accélérer le procédé de cristallisation et ces cristaux évitent également la solidification soudaine du Z-asp à des températures inférieures. La dimension moyenne du cristal obtenu par n'importe lequel des procédés mentionnés ci-dessus est comprise entre 15 et 35 microns comparés aux 2 à 10 microns 15 lorsqu'on réalise l'acidification du même mélange réactionnel à environ 5 -10 C En outre, les produits contiennent moins d'humidité et moins d'impuretés polaires et non polaires, telles que dipeptides, chlorure de sodium, alcool de benzyle, benzaldéhyde et carbonate de dibenzyle. 20 Ainsi, c'est un but de la présente invention de fournir un procédé amélioré pour la cristallisation de Z-asp à partir d'un milieu aqueux de sel de métal dialcalin de Z-asp. C'est encore un autre but de la présente invention 25 de fournir un procédé pour la cristallisation de Z-asp à partir d'un mélange réactionnel par acidification à des températures relativement élevées. C'est encore un autre but de la présente invention de fournir un procédé amélioré pour l'isolation de Z-asp 30 de dimension de cristal améliorée. C'est encore un autre but de la présente invention de fournir un procédé amélioré pour l'obtention de cristaux de Z-asp contenant des quantités réduites de chlorure de sodium. Encore un autre but de la présente invention est de fournir un procédé pour isoler des cristaux de Z-asp contenant des quantités réduites de Z-asp-asp. Encore un autre but de la présente invention est de fournir un procédé pour isoler des cristaux de Z-asp contenant des quantités réduites d'alcool de benzyle, de benzaldéhyde et de carbonate de dibenzyle. C'est encore un autre but de la présente invention de fournir un procédé amélioré pour isoler des cristaux de Z-asp contenant des quantités réduites d'eau qui facilitent le séchage. C'est encore un autre but de la présente invention 10 de fournir un procédé amélioré pour la cristallisation de Z-asp à partir d'un mélange aqueux en rendementsaccrus. Encore un autre but de la présente invention est de fournir un procédé amélioré de cristallisation de Z-asp à partir d'un mélange réactionnel de chloroformate de benzyle et d'un sel de métal dialcalin d'acide L-aspartique. Ainsi, c'est un but de la présente invention de fournir des procédés qui améliorent les conditions de cristallisation de Z-asp et qui accélèrent le déplacement des impuretés à partir des cristaux de Z-asp à la liqueur 20 mère de manière à obtenir des cristaux de Z-asp de pureté élevée. C'est un autre but de la présente invention de fournir un procédé simplifié-pour la production de Z-asp de pureté élevée sans perte en rendement. C'est encore un but de la présente invention de fournir un procédé amélioré pour l'isolation de gros ou grands cristaux de Z-asp en réchauffant,pour faire croître à nouveau,des petits cristaux de Z-asp précédemment obtenus par acidification à des températures basses. Encore un autre but de la présente invention est de fournir un procédé amélioré pour l'isolation de grands cristaux de Z-asp continuellement en alimentant un mélange réactionnel de Z-asp à une bouillie cristalline de Z-asp pré-préparée. Encore un autre but de la présente invention est de fournir un procédé amélioré pour l'isolation de grands cristaux de Z-asp par l'ajout de cristaux d'ensemencement de Z-asp à un mélange réactionnel de Z-asp à environ -45 C et à un p H inférieur à environ 2,5. Encore d'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre faite en référence aux exemples donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention. L'invention ainsi comprend plusieurs étapes et 10 les relations entre elles et le produit possédant les caractéristiques et les propriétés qui sont données à titre d'exemple dans la description explicative qui va suivre, à titre de simple illustration. L'acide N-benzyloxycarbonyl-L-aspartique (Z-asp) 15 est le produit de la condensation du chloroformate de benzyle (BCF) et d'un sel de métal dialcalin de l'acide L-aspartique (L-AA) qui est ensuite acidifié pour convertir le sel de métal dialcalin de Z-asp en l'acide libre La condensation est réalisée suivant l'équation suivante: 20 COO Na CH-NH 2 + Cl C-OCH 2 Na OH CH 2 COO Na (BCF) (acide L-aspartique, sel disodique) COO Na CH-NHCOOCH 2 t + Na Cl CH 2 COO Na (acide N-benzyloxycarbonyl-L-aspartique, sel disodique) La réaction peut être réalisée sous une grande 35 variété de conditions réactionnelles appropriées Par exemple, les conditions enseignées dans les brevets de Gorman et al ou de Sugiyama et al peuvent être utilisées qui enseignent le maintien du p H du milieu réactionnel de 10,75 à 13,50 à des températures variant de O à 40 C. D'autres conditions réactionnelles sont appropriées qui résultent en le sel de métal dialcalin de Z-asp dans un mélange réactionnel aqueux alcalin Si un solvant organique est ajouté au mélange réactionnel, la phaseaqueuse contenant le sel métallique de l'acide N-benzyloxycarbonyl- Laspartique est séparée du solvant organique et est ensuite traitée selon l'invention pour l'isolation des cristaux 10 de Z-asp. Selon l'invention la couche aqueuse contenant le sel de métal dialcalin de Z-asp est acidifiée avec un acide minéral à une température élevée d'environ 20 -45 C. L'acide est l'acide chlorhydrique ou sulfurique De préférence, l'acide utilisé est l'acide chlorhydrique et il est ajouté au mélange réactionnel qui est maintenu entre environ 25 -45 C L'acide est ajouté jusqu'à ce que la fluctuation de p H soit stabilisée, qui est habituellement entre environ 0,5 et 2,5 Généralement, l'acide est ajouté 20 jusqu'à ce qu'on atteigne un p H compris entre environ 1,0 et 2,0. Après l'addition de l'acide, la température du mélange aqueux est permise de chuter jusqu'à la température ambiante pendant une période de plusieurs heures Le 25 mélange est ensuite refroidi entre environ 5 et 10 C pendant plusieurs heures Des cristaux de Z-asp résultants peuvent être recueillis par centrifugation et ensuite lavés avec de l'eau glacée La quantité d'eau glacée peut varier, mais elle est généralement comprise entre environ 30 1/3 à 2,0 fois le poids des cristaux recueillis De préférence, les cristaux sont lavés avec un poids égal d'eau glacée Le produit humide généralement contient entre environ 10-20 % d'humidité qui est enlevée dans un four entre 35 O et 550 C. Les cristaux de Z-asp récupérés de cette manière ont généralement une dimension de cristal beaucoup plus importante que si les cristaux-ont été récupérés par les techniques conventionnelles enseignées dans l'art antérieur Ces techniques de l'art antérieur prévoient pour le refroidissement des mélanges réactionnels des températures de 5 10 C et le maintien de cette tempéra5 ture pendant l'acidification Par exemple, les cristaux de Z-asp obtenus selon l'invention sont généralement de forme rhombique ou en forme de tige ayant une dimension moyenne comprise entre environ 15 et 35 microns Au contraire, les techniques de cristallisation convention10 nelles fournissent un matériau amorphe ayant une dimension de particule moyenne comprise entre environ 2 et microns. Comme décrit ci-dessus, la présente invention inclut au moins quatre modes de réalisation des procédés 15 de cristallisation qui sont exemplifiés en détail dans les exemples suivants Chaque mode de réalisation lorsqu'il est utilisé seul ou en combinaison améliorera la séparation et la cristallisation de Z-asp directement à partir du mélange réactionnel aqueux acidifié et fournit un produit de Z-asp amélioré Ce produit consiste de cristaux de dimension plus grande bien formés et relativement plus uniformes de qualité élevée avec une quantité diminuée d'impuretés Lorsque ce type de produit Z-asp est utilisé pour une synthèse d'aspartame, on obtient un meilleur 25 produit avec un rendement plus élevé. Le nouveau procédé développé selon l'invention présente les avantages suivants relativement aux procédés de cristallisation conventionnels, tels que ceux décrits dans les brevets américains N s 4 293 706 et 4 345 091. 30 1 Le procédé à température élevée produit du Z-asp cristallin de grande dimension bien formé et relativement uniforme qui est moins sali, plus stable, plus facilement séché et plus facile à manipuler 2 Les cristaux de Z-asp de grande dimension 35 bien formés et relativement uniformes sont de qualité élevée et souhaitables pour la synthèse d'aspartame. Les cristaux contiennent moins d'impuretés qui sont S 5106 Q indésirables et néfastes dans la synthèse d'aspartame. Ces impuretés sont Z-asp-asp, l'alcool de benzyle, le chlorure de benzyle, le benzaldéhyde, le carbonate de dibenzyle, le chlorure de sodium et d'autres impuretés connues ou inconnues détectables par HPLC, chromatographie en couche mince et analyse à l'état humide. 3 Les modes de réalisation alternatifs de l'invention sont simples et directs et offrent un produit Z-asp de qualité élevée sans nécessiter la consommation 10 de temps conventionnelle, sans causer de perte et sans l'emploi de procédés de recristallisation et/ou d'extraction de solvant coûteux. 4 Les modes de réalisation alternatifs offrent un produit Z-asp amélioré avec un rendement supérieur en comparaison des procédés de cristallisation conventionnels. L'invention peut également être appliquée avec succès à la cristallisation de produits réactionnels de faible qualité qui contiennent des quantités extraordinaires d'impuretés,telles que Z-asp- asp, l'alcool de benzyle, 20 le chlorure de benzyle et analogues et/ou des mélanges réactionnels hautement contaminés avec des solvants organiques Par exemple, des mélanges réactionnels contenant jusqu'à 1,0 à 1,2 % de Z-asp-asp peuvent être convertis en un produit contenant seulement environ 0,2 % 25 de Z-asp-asp selon l'invention sans nécessiter de recristallisation et/ou d'extraction par solvant. 6 La température supérieure facilite le transfert des impuretés du Z-asp liquide huileux au milieu aqueux et rend la cristallisation plus aisée à débuter. 30 Par exemple, du Z-asp qui a été cristallisé à partir du mélange réactionnel aqueux à une température supérieure à 35 C peut être séché à environ 35 C, tandis que le Z-asp produit par le procédé de cristallisation à faible température conventionnel aura souvent une fusion à un 35 séchage supérieure à 35 C Ces différences montrent que les produits obtenus selon l'invention sont beaucoup plus purs et contiennent moins d'impuretés que les ll 2551 o 60 produits qui résultent d'une cristallisation à basse température conventionnelle Les produits obtenus avec l'invention sèchent plus facilement en une période de temps plus courte. 7 Des petits cristaux obtenus par une cristallisation à basse température en dessous de 20 C peuvent être chauffés sous agitation selon l'invention pour fournir des cristaux plus grands et plus uniformes. 8 Il n'y a pas de stricte limite au p H en dessous de 2,5 Un p H approchant 2,5 peut être utilisé pour ralentir le procédé de cristallisation pour un contrôle plus aisé. 9 L'invention peut être utilisée avec succès dans une vaste variété de situations, telles qu'une ligne 15 de production continue avec contrôle automatique, et elle fournit un produit à grands cristaux facilement séchés et de qualité élevée En outre, l'invention offre les meilleurs choix pour s'adapter aux besoins les plus diversifiés dans la production de masse pratique, par exemple depuis la production discontinue à la production continue, de la production manuelle à une production semiautomatique ou complètement automatique, à partir de mélanges réactionnels de qualité élevée jusqu'à des mélanges réactionnels extraordinairement impurs ou 25 contaminés. Les exemples comparatifs suivants illustrent le développement et la récupération des cristaux de Z-asp à partir d'un milieu aqueux selon l'invention et sont présentés simplement à titre d'illustration et non pas dans un sens limitatif Les matériaux de départ comparatifs sont obtenus à chaque fois à partir du même mélange réactionnel de Z-asp. Dans la plupart des cas le sel métallique dialcalin de Z-asp a été préparé dans un ballon multicol 35 de I litre équipé avec un condenseur à reflux, deux entonnoirs de goutte à goutte, un thermomètre, un dispositif de mesure de p H comme une sonde et un agitateur mécanique L'acide Laspartique et l'eau sont chargés dans le ballon et on ajoute une solution de Na OH à 25 % sous agitation jusqu'à ce que l'acide L-aspartique soit complètement dissous On ajoute du chloroformate de 5 benzyle au mélange réactionnel avec suffisamment de solution d'hydroxyde de sodium pour maintenir le mélange réactionnel dans le domaine de p H désiré Après que la réaction soit complète, on sépare chaque mélange réactionnel en deux parties égales et on isole le Z-asp 10 dans les conditions mentionnées au tableau I Les températures de cristallisation sont contrôlées comme montré au tableau I L'analyse du produit est également mentionnée dans le tableau I. EXEMPLE 1 Sur une faible échelle, on prépare environ 0,300 mole de sel disodique de Z-asp selon les conditions réactionnelles mentionnées dans Gorman et al (brevet américain N 4 293 706) La température du mélange réactionnel est maintenue à 20 C et le p H entre 10,75 et 20 11,75 On sépare le mélange réactionnel résultant en deux parties égales 1-A,1-B de 170 ml L'essai détermnniné par HPLC est de 20 % de Z-asp, de 0,75 % d'alcool de benzyle et de 0,23 % de dipeptides. L'échantillon 1-A est placé dans un flacon 25 multicol pourvu d'un thermomètre, d'un dispositif de mesure de p H comme une sonde, d'un entonnoir d'addition et d'un agitateur mécanique et chauffé à 35 C sous agitation Par acidification jusqu'à un p H de 2,5 avec de l'H Cl concentré, la température s'élève temporairement 30 jusqu'à 40 C à cause de la chaleur de neutralisation. Après refroidissement à 371 C, la solution est ensemencée avec environ 50 mg de Z-asp Des cristaux apparaissent à 37-38 C et la température est accrue jusqu'à 42 C pendant le procédé de cristallisation Le mélange 35 réactionnel est graduellement refroidi à 7 C sous agitation tandis que de l'H Cl additionnelest introduit graduellement jusqu'à ce qu'on atteigne un p H de 2,0. Le mélange réactionnel est centrifugé à 2300 t/mn jusqu'à ce qu'on ne collecte plus d'eau Le poids du gâteau de centrifugation est de 43 g et on utilise environ 3 g pour l'analyse Après le lavage du produit brut avec 46 ml d'eau glacée, les cristaux pesant environ 40 g sont séchés toute la nuit à 40 C Le produit séché pèse 34 g, représentant un rendement de 91 %. L'échantillon 1-B est traité comme décrit dans la procédure de Gorman et al La température de cris10 tallisation est d'environ 5-10 C Le produit humide est centrifugé au même temps et à la même vitesse que l'échantillon 1-A pour fournir une comparaison directe. Le poids du gâteau de centrifugation est de 47 grammes. Environ 3 g du produit brut est pris pour analyse et le reste est lavé avec 46 ml d'eau glacée Le produit humide est séché à 30 C pendant 24 heures pour enlever une partie de l'eau et il est ensuite séché toute la nuit à 40 C. Le produit sec pèse 31 g représentant un rendement de 84 %. Tous les résultats analytiques sont résumés au tableau I. 20 Sur la base des résultats, le Z-asp obtenu par cristallisation à température élevée offre de nombreux avantages en comparaison des produits obtenus par le procédé conventionnel Le produit brut contient moins d'humidité Il est plus facile à sécher et n'exige pas 25 un séchoir à étage Les grands cristaux de produit sec non seulement sont plusieurs fois plus grands, et de là moins salis ou contaminés et plus faciles à manipuler; ils contiennent également moins d'impuretés, telles que le dipeptide, l'alcool de benzyle et le chlorure de 30 sodium, et sont obtenus en rendement supérieur. Les analyses du produit final sont également de signification considérable et celles-ci montrent que la dimension du cristal de l'échantillon 1-A est de 25 à microns avec 0,06 % de dipeptides et 0,1 % de chlorure 35 de sodium en comparaison à la dimension du cristal de l'achantillon 1-B de 2-4 microns avec 0,08 % de dipeptides et 0,70 % de chlorure de sodium. EXEMPLE 2 On prépare une solution de stock ou de réserve de 51,22 kg d'une couche aqueuse contenant le sel disodique de Z-asp à partir de 5,00 kg d'acide Laspartique La réaction est réalisée entre 46 -48 C à un p H de 10,50-10, 75 en utilisant du 1,1,1-trichloroéthane comme solvant et du Na 2 CO 3 comme tampon La solution est utilisée pour quelques-uns des exemples subséquents. On divise une aliquote de 50,22 kg de la solution 10 ci-dessus en deux parties égales désignées solution A et solution B La solution A est maintenue à 28 C et à un p H de 1,5 par addition d'H Cl concentré Lorsque la cristallisation a débuté, on chauffe la bouillie jusqu'à environ 35 C pendant 2-3 heures sous agitation Après refroidissement du mélange réactionnel à 5 C, le produit est isolé pour centrifugation et lavé par projection ou vaporisation de 8 litres de solution de H Cl à 0, 04 % prérefroidie La dimension moyenne des cristaux résultants est de 25microns Le produit sec pèse 4,68 kg, environ 95 % du rendement, et il contient moins d'impuretés que le produit obtenu à partir de la solution B. La solution B est cristallisée à 5 -10 C à un p H 1,5 La dimension des cristaux est d'environ 4-10 microns Le produit sec pèse 4,50 kg, environ 92 % du rende25 ment et il contient relativement plus d'impuretés que le produit obtenu à partir de la solution A Les résultats sont résumés au tableau I. EXEMPLE 3 A partir de la solution de stock de l'exemple 2, on divise 2,438 grammes en deux parties égales La partie A est acidifiée jusqu'à un p H de 1,1 plutôt rapidement avec de l'H Cl concentré et la température s'élève de 25 à 38 C, et on ajoute environ 30 mg de Z-asp On laisse le mélange refroidir à 34 C et les cristaux commencent à se former. 35 On laisse la bouillie se réchauffer jusqu'à 36 C, ensuite jusqu'à 38 C et on maintient à cette température pendant 1,5 heures On laisse la solution se refroidir et la cristallisation est réalisée complètement à 5 -7 C entre un p H de 1,1-1,4 Le produit brut est lavé avec 35 ml d'eau glacé Le produit humide exige environ 5 heures à 35 -40 C dans un dessicateur sous vide pour sécher. La dimension moyenne de cristal du produit final est de 25-35 microns. La partie B est cristallisée en ajoutant du HC Ol à la solution à 5 -7 C entre un p H= 1,1-1,4 Le produit brut se sépare sous forme de gros blocs Il est mis en 10 suspension dans 35 ml d'eau glacée et centrifugé dans les conditions identiques à celles de l'échantillon 3-A. Le produit humide exige 8 heures pour sécher La dimension moyenne de particule du produit est de 4-6 microns et il contient plus d'impuretés que les cristaux obtenus à 15 partir de la partie A Les résultats sont résumés au tableau I. EXEMPLE 4 Les mêmes quantités de réactifs et le même équipement sont utilisés comme dans l'exemple 1, sauf que 20 la température réactionnelle pendant la préparation de Z-asp est maintenue entre 30 et 35 C avec le p H à 10,5 jusqu'à 11,5. Le mélange réactionnel est séparé en deux échantillons de 170 ml et le Zasp brut est récupéré par 25 cristallisation dans les conditions mentionnées au tableau I On centrifuge les deux échantillons dans les mêmes conditions et ensuite on lave avec 40 ml d'eau glacée Les essais précédents pour sécher l'échantillon 4-B directement après centrifugation à 40 C amènent la 30 fusion du produit Dans ces conditions la pureté chute à 97 % à partir de 99 % Aucun de ces problèmes n'est rencontré avec le produit de l'échantillon 4-A qui a séché à 40 C Les propriétés finales des produits Z-asp sont répertoriées au tableau I. 35 EXEMPLE 5 A partir de 72,0 g ( 0,54 mole) d'acide L-aspartique et d'une quantité correspondante de BCF, 16 2551060 on prépare un mélange aqueux alcalin d'environ 600 ml à 50 -55 C entre p H 9,0-10,0 Après contamination du mélange réactionnel délibérément avec une petite quantité d'alcool de benzyle et de dipeptide comme impuretés, on divise en deux parties égales Une petite partie de la partie A est ajoutée à un vase à filtration chaude et contenant 100 ml d'H Cl (environ 1 % en volume avec H 20) jusqu'à ce que le p H s'élève au-dessus de 1,0 On réchauffe à 34 C sous agitation De l'H Cl concentré et le 10 reste de la partie A sont ajoutés simultanément à 30 38 C entre un p H de 1,30 et 1,40 Après que toute la solution ait été ajoutée, on maintient à 34 C pendant 1,0 heure et on refroidit graduellement à 10 C à p H 1,20. La dimension moyenne de cristal du produit sec est de 15 15 à 20 microns. La partie B est cristallisée à 5 -7 C entre p H 0,70-1,20 par ajout de H Cl à la solution La dimension moyenne du cristal du produit est de 2 à 4 microns Le produit de la partie B contient plus d'impuretés et il 20 est obtenu en un rendement inférieur au produit obtenu à partir de la partie A Les résultats sont résumés au Tableau I. TABLEAU I Conditions de cristallisation Analyse du produit brut humidité humid-ité Dimension du cristal **(microns) (microns) Exemple Temp o C p H Rendement % (g) 1 1 -I 2-l 2-I 3-l 3-1 4-j 4-i 5-J -I A 34-40 1,35-2,00 B 5-10 1,60 2,10 A 28-35 1,50-1,60 B 5-10 1,50-1,60 A 34-38 1,10-1,40 B 5-7 1,10-1,40 A 35-40,1,10-1,70 B 10 1,10-1,70 A 35-42 0,10-1,20 B 5-7 0,70-1,20 * Analysé par titrage ** Mesuré au microscope 17 25 17 20 17 25 20 22 17 25 91,0 84,0 96,0 92,0 94,5 89,9 93,7 89,5 90,4 88,6 34 31 46800 45000 43,2 41,1 36,5 34,8 65,1 63,8 -35 2-4 25-30 4-10 25-35 4-6 20-40 4-7 15,20 2-4 ru Un A C> %tl TABLEAU I (suite) Analyse du produit final Exemple Pureté Dipeptides % 6 *** % 6 Bz OH % 6 Autres impuretés Na Cl % Humidité % 6 1-A 1-B 2-A 2-B 3-A 3-B 4-A 4-B 5-A 5-B 99,85 99,40 99,52 98,47 98,81 99,15 98,91 99,01 98,85 98,00 0,06 0,08 0,11 0,15 0,14 0,17 0,16 0,28 0,19 0,24 trace 6,09 0,05 0,41 0,07 0,35 0,1 0,8 0,18 2,30 0,10 0,70 0,02 1,20 0,63 1,26 0,3 0,8 0,08 0,77 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,24 0,32 0,09 0,16 0,06 0,10 0,12 0,17 0,11 0,18 Co Analysé par chromatographie liquide à haute pression (HPLC), aire en % r I -a C> V> C> Sur la base des résultats comparatifs, on peut voir que lorsque Z-asp est isolé à partir d'un mélange réactionnel aqueux alcalin on obtient des cristaux sensiblement plus grands et plus purs lorsque l'acidifica5 tion est réalisée à des températures supérieures et une dimension moyenne de cristal de l'ordre de 15 à 35 microns en comparaison à une dimension moyenne de cristal-jusqu'à environ 2-10 microns lorsque la cristallisation est réalisée à des températures conventionnelles d'environ 10 5 C à 10 C. En résumé, les cristaux de Z-asp de plus grande dimension -obtenus selon l'invention fournissent de nombreux avantages Ces avantages sont les suivants 1 De grands cristaux sont moins salis et plus 15 aisés à manipuler; 2 De grands cristaux ne prennent pas d'humidité aussi facilement que de petits cristaux au stockage; 3 De grands cristaux contiennent moins de chlorure de sodium; 4 L'alcool de'benzyle et d'autres impuretés sont plus aisément lavés à partir de grands cristaux; De grands cristaux contiennent moins de dipeptide; 6 Le temps de séchage est plus court pour des 25 grands cristaux; 7 Le séchage par étape est évité à cause d'une teneur en humidité plus faible des grands cristaux; et 8 Le rendement de Z-asp est amélioré comme moins d'eau est nécessaire pour laver les impuretés à 30 partir des grands cristaux. On comprendra ainsi que tous les buts précédemment visés, parmi lesquels ceux qui sont apparents à partir de la description précédente, sont atteints de manière efficace et, puisque certaines modifications peuvent être 35 réalisées pour la réalisation des procédés précédents et dans le produit décrit, mentionnés sans sortir du cadre et de la portée de l'invention, il est bien entendu que toute la matière contenue dans la description précédente devra être interprétée comme donnée à titre d'illustration et non pas dans un sens limitatif. Naturellement, l'invention comprend donc tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs diverses combinaisons. En particulier, on doit comprendre que dans les revendications, les ingrédients ou composés mentionnés au singulier incluent des mélanges compatibles de tels 10 ingrédients lorsque le sens le permet. R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de préparation de grands cristaux d'acide N-benzyloxycarbonylL-aspartique à partir d'une solution aqueuse alcaline d'un sel de métal dialcalin 5 d'acide N-benzyloxycarbonyl-L-aspartique par addition d'un acide à la solution aqueuse, caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'élévation de la température jusqu'à environ 20 -45 C. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé 10 en ce que la température est élevée jusqu'à environ 250-400 C. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape d'élévation de la température précitée à environ 20 -45 C est réalisée en réchauffant la solution 15 aqueuse avant l'addition de l'acide. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape d'élévation de la température jusqu'à environ 20 -45 C est réalisée après addition de l'acide minéral à la solution aqueuse à une température inférieure 20 à environ 20 C pour produire des petits cristaux d'acide Nbenzyloxycarbonyl-L-aspartique et inclut en outre l'étape de mélanger la solution chauffée et de refroidir pour être inférieure à environ 10 C pour former des grands cristaux d'acide N-benzyloxycarbonyl-L-aspartique. 5 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape d'élévation de la température jusqu'à environ 20-40 C est réalisée en ajoutant la solution aqueuse alcaline et un acide simultanément à une bouillie cristalline d'acide N-benzyloxycarbonyl-L-aspartique qui 30 est maintenue à une température comprise entre environ -45 o C. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la température de la solution est maintenue entre environ 20 -450 C après acidification et en ce qu'il 35 comprend en outre les étapes d'acidification jusqu'à un p H inférieur à environ 2,5 et d'addition à la solution de cristaux d'ensemencement d'acide N-benzyloxycarbonyl-Laspartique. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de métal dialcalin est le sel disodique de l'acide N-benzyloxycarbonyl-L-aspartique. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide est un acide minéral. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé 10 en ce que l'acide minéral est choisi parmi le groupe consistant d'acide chlorhydrique et d'acide sulfurique. 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'acide minéral est l'acide chlorhydrique. 11 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le p H de la solution aqueuse est réduit pour être inférieur à environ 2,5. 12. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le sel de métal dialcalin est le sel disodique de l'acide N-benzyloxycarbonyl-L-aspartique. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'acide est un acide minéral. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'acide minéral est choisi parmi 25 le groupe consistant de l'acide chlorhydrique et de l'acide sulfurique. 15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'acide minéral est l'acide chlorhydrique. 16 Cristaux d'acide Nbenzyloxycarbonyl-Laspartique, caractérisé en ce qu'ils sont obtenus à partir d'une solution aqueuse alcaline d'un sel métallique dialcalin de celui-ci formé en acidifiant la solution aqueuse et dont les cristaux sont formés à une température 35 comprise entre environ 20 -45 C.