FR 2559061 A1 19850809 FR 8501813 A 19850208 1i 2559061 La présente invention concerne d'une façon générale de nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant de la diphénhydramine et un ou plusieurs médicaments anti-inflamma- toires non stéroidiens (MAINS) doués de propriétés analgésiques et antiinflammatoires, et l'utilisation desdites compositions pour provoquer une meilleure réponse analgésique ou anti- inflammatoire chez des organismes de mammifères nécessitant un tel traitement. Les analgésiques non narcotiques dont la plupart sont également connus en tant que médicamentsanti-inflammatoires non stéroidiens (MAINS) sont largement administrés par voie orale dans le traitement de douleurs modérées à intenses. A l'intérieur de cette classe, les composés varient fortement quant à leur structure chimique et leurs profils d'activité ] rbiologique comme analgésiques, agents anti-inflammatoires et agents antipyrétiques. L'aspirine, l'acétaminophène et la phénacétine sont depuis longtemps les éléments de ce groupe les plus couramment utilisés; cependant, plus récemment, un grand nombre d'autres agents non narcotiques présentant divers avantages par rapport aux médicaments précédents ont été mis au point. La tolérance ou l'accoutumance à ces médicaments n'est généralement pas un problème au cours de leur utilisation continue dans le traitement de la douleur ou d'états inflamma- toires aigus ou chroniques (notamment l'arthrite ou 1'ostéo- arthrite), néanmoins, ces médicaments présentent en général une potentialité plus élevée d'effets secondaires nuisibles aux limites supérieures de leurs plages de dose efficace. En outre, au-dessus de la limite supérieure ou valeur de plafond du médicament, l'administration d'une quantité supplé- mentaire de médicament n'augmente généralement pas l'effet analgésique ou anti-inflammatoire. Parmi les plus récents corposis du groupe des agents analgésiques non narcotiques/ anti-'inflammatoires non stéroidiens se trouvent des composés tels que diflunisal (DolobidR), zomérirac-sodium (ZomaxR), ibuprofène (MotrinR), naproxène (NaprosynR), fénoprofène (NalfonR), piroxicam (FeldeneR), flurbiprofène, acide méfênamique (Ponstel) et sulindac. Voir également Physicians' Desk Reference, 35ème édition, 1981, et The Merck Index, 2 2559061 neuvième édition, Merck & Co, Rahway, New Jersey (1976) pour des informations concernant des agents anti-inflamma- toires non stéroidiens spécifiques. Voir également, d'une façon générale, Wiseman "Pharmacological Studies with a New Class Of Nonsteroidal AntiInflammatory Agents - The Oxicams - With Special Reference to Piroxicam (FeldeneR), The American Journal of Medicine, 16 fevrier 1982:2-8, Foley et coll., The Management of Cancer Pain, Volume II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-Laroche Cin., 1981; et Cutting's Handbook of Pharmacology, Sixième édition, 2d. T.Z. Czaby, M. D., Appelton-Century-Crofts, New York 1979, Chapitre 49: 538:550, comprenant des formules développées d'éléments représentatifs du groupe. La diphénhydramine 2-(diphénylméthoxy)-N,N-diméthyl- éthylamine] est également un agent thérapeutique bien connu utilisé de longue date par les cliniciens en tant qu'antihistaminique. Elle est reconnue à la fois dans la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique (USP) et "National Formulary" (N.F.) en tant qu'antihistamine officielle du type de l'éthanolamine (ou éther amino-alkylique) et est disponible sous forme de chlorhydrate dans BenadrylR et diverses autres sources en comprimés à action retardée de 50 milligrammes, en capsules de 25 et 50 milligrammes, élixirs (12,5 mg/5ml) et solution stérile pour injection (10 mg/ml). Selon l'indication thérapeutique, la diphénhy- dramine est recommandée en dose unique ou en doses fractionnées de 12,5 a 50 milligrammes avec une dose journalière ne dépassant pas 300 milligrammes. L'action antihistaminique de la diphénhydramine est directement attribuable à sa compétition avec l'histamine vis à vis des sites récepteurs des cellules effectrices, bien que la diphénhydramine permette également, en outre, un certain nombre d'applications thérapeutiques attribuables aux actions centrales sans rapport avec l'antagonisme vis-à- vis de l'histamine. Les indications antihistaminiques de la diphénhydramine comprennent les rhinites allergiques 3 2559061 saisonnières ou non, la rhinite spasmodique, la conjoncti- vite allergique, l'urticaire et comme traitement d'appoint de réactions anaphylactiques. Les effets secondaires sur le système nerveux central (actions non histaminiques) qui ont été mis à profit s'appliquent au traitement prophylac- tique et d'attaque du mal des transportset, plus largement, aux traitements anti-nauséeux, et aux traitements de formes atténuées de la maladie de Parkinson. La diphénhydramine manifeste des effets à la fois stimulants et dépresseurs sur le système nerveux central bien que la stimulation ne se remarque qu'occasionnellement chez les malades auxquels ont été administrées des doses classiques et présentant des signes concomitants d'agitation, de nervosité et d'inapti- tude au sommeil. L'action sédative plus prédominante de la diphénhydramine a été avantageusement mise à profit en utilisant la diphénhdramine en tant qu'inducteur de somno- lence lorsqu'elle est utilisée à la dose maximale de 50 milligrammes tant sous ordonnance qu'en vente libre. A cet égard, on remarque que Food and Drug Administration annonçait On en novembre 1983 dans le Bulletin FDA Drug (Vol. 13, N 3) que la diphénhydramine (50 mg)peut maintenant être vendue sans ordonnance en tant qu'agent favorisant le sommeil. Un étude initiale (1958) s'est intéressée aux pro- priétés de la diphénhydramine en tant que médication pré- anesthésique. (Lear et coll., "Comparative studies of Tranquilizers Used in Anesthesia", JAMA, 1958, 166(12); 1438-1443). Les auteurs ont conclu que la diphénhdramine, en particulier lorsqu'elle est employée en association avec la mépèridine, procurait une sédation préopératoire favorable entraînant une moindre dépression générale que celle qui était antérieurement subie avec l'utilisation de doses de routine de narcotiques et barbituriques. La diphénhydramine a également été étudiée avec des résultats variables quant à ses potentialités en tant qu'analgésique faible. On a décrit le chlorhydrate de diphénhydramine, lorsqu'il est introduit par voie intra- veineuse, comme étant utile dans l'analgésie obstétricale seul et en association avec de l'alcool. Voir "Recent Advances in Obstetric Analgesia", B.E.Cappe et coll., JAMA 1954, 154(5); 377-379. Campos et coll., dans une étude comparative, ont montré que la diphénhydramine administrée par voie orale ou intramusculaire ne pouvait se distinguer d'un placebo chez des malades atteints de fractures post- opératoires ou de douleurs somatiques. ("The Analgesic and Hypothermic Effects of Nefopam, Morphine, Aspirin, Diphénhy- dramine and Placebo", Journal of Clin. Pharmacology, jan- vier 1980, pages 42-49). Abal et Chandorkar ont étudié une association anal- gésique injectable constituée de 375 mg d'analgine, un analgésique à action centrale, de 2,5 mg de diazépam, et de mg de diphénhydramine, et ont.constaté un soulagement de la douleur. Ils n'ont pas cependant étudié le rôle parti- culier de la diphénhydramine. M.V.Albal et A.G. Chandorkar, "Clinical Evaluation of Sedyn-à-Forte, an Analgesic Injection Containing Analgin, Diphenhydramine and Diazepam", Indian Journal of Ophtalmology, 1982, 30: 271-273). (Re- marque: l'analgine visée dans l'étude précédente est la dipyrone; voir The Merck Index, page 3361, 1976). Bien que la diphénhydramine ait été étudiée quant à ses propriétés analgésiques faibles, il ressort également de ce qui précède que ses propriétés sédatives et anesthé- siques locales peuvent, en partie, s'expliquer par ses potentialités'soupçonnées de soulagement de la douleur. Dans l'étude de Lear et coll. citée ci-dessus, la diphén- hydramine à des doses de 25 à 50 milligrammes était insuffi- sante comme médication préanesthésique et il était proposé une association avec la mépéridine (un analgésique narco- tique) pour optimiser les effets favorables potentiels de la diphénydranine en tant qu'analgésique. L'hydroxyzine, qui est un tranquillisant mineur présentant une activité antihistaminique, a été évaluée en tant qu'analgésique. Beaver et Feise ont conclu que: "Cette étude met clairement en évidence, pour une dose de mg d'hydroxyzine intramusculaire, une activité analgé- sique se situant dans la plage générale de celles produites par 8 mg de morphine. De plus, l'activité analgésique de l'hydroxyzine se révèle additive à celle de la morphine lorsque les deux médicaments sont administrés ensemble". Les conclusions de cette étude ne signalent pas d'activité synergique. (W. T.Beaver & G.Feise, "Comparaison of the Analgesic Effects of Morphine, Hydroxyzine, and Their Combination in Patients with Postoperative Pain", Advances in Pain Research and Therapy, 1976, 1:553-557). Ce n'est que récemment qu'ont été entreprises des études sur l'animal dans lesquelles étaient recherchées l'activité analgésique de la diphénhydramine, Bluhm et coll., dans une étude effectuée sur des souris, ont constaté que la diphénhydramine renforce la morphine, un médicament à action centrale, en administration parentérale. L'admi- nistration orale des médicaments n'a pas été étudiée. (Bluhm et coll., "Potentiation of Opioid Analgesia By H1 and H, Antagonists", Life Sciences, 1982, 31:1229-1232). La diphénhydramine n'a jusqu'à présent pas été pro- posée pour être utilisée en association avec l'un quelcon- que des agents analgésiques anti-inflammatoires non sté- roidiens plus récents (c'est-à-dire à l'exclusion de l'aspi- rine, de l'acétaminophène et de la phénacétine). Dans le brevet des E.U.A. n 4 420 483, la demanderesse fait état de l'acccélération du démarrage des réponses analgésiques et anti-inflammatoires qui s'observe avec plusieurs agents anti-inflammatoires non stéroidiens différents, ainsi que de l'accentuation de la réponse analgésique et anti-inflam- matoire avec ces agents, grace à l'administration concomi- tante de caféine servant d'adjuvant de renforcement. La Demanderesse a maintenant découvert avec surprise que la diphénhydramine accentue synergiquement les pro- priétés analgésiques et anti-inflammatoires de ces médi- caments anti-inflammatoires non stéroidiens (MAINS). Par conséquent, un but fondamental de la présente invention est de fournir une nouvelle composition pour favoriser une réponse analgésique et anti-inflammatoire accentuée d'un organisme de mammifère ayant besoin d'un tel traitement, et qui comprend une quantité à action analgésique et anti-inflammatoire d'un médicament anti- inflammatoire non stéroidien (MAINS) en association avec la diphénhydramine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Un autre but de la présente invention est de fournir des méthodes pour obtenir des réponses analgésiques et anti-inflammatoires chez les mammifères, y compris les êtres humains, par l'administration de doses prédéterminées d'un agent anti-inflammatoire non stéroidien, avec la diphén- hydramine. Un autre but encore de la présente invention est de fournir une composition pharmaceutique pour obtenir une réponse analgésique et antiinflammatoire synergique chez les mammifères, laquelle composition comprend une quantité à action analgésique et anti-inflammatoire d'un MAINS choisiet une quantité à action synergique de diphénhydramine, éventuellement en présence d'un support inerte pharmaceuti- quement acceptable. Un autre but de l'invention est de fournir des for- mes posologiques unitaires convenables d'un ou plusieurs MAINS et de diphénhydramine qui soient adaptées à, par exemple, l'administration orale, rectale, parentérale, to- pique, etc., et utiles dans le traitement, la maîtrise et l'atténuation de la douleur et/ou de l'inflammation. Ces buts, avantages et caractéristiques ainsi que d'autres qui sont analogues sont atteints par les produits, compositions et méthodes de l'invention qui comprennent un médicament analgésique ou antiinflammatoire non stéroidien et de la diphénhydramine, et des méthodes analgésiques et anti-inflammatoires en faisant usage. On a maintenant découvert de façon inattendue que, conformément à la présente invention, les effets analgési- ques et anti-inflammatoires observés lors de l'administra- tion d'un médicament anti-inflammatoire non stéroldien à activité analgésique et non narcotique (c'est-à-dire un MAINsanalgésique), peuvent être augmentés de façon syner- gique par l'administration conjointe de diphénhydramine ou d'un de ses sels atoxiques pharmaceutiquement accepta- bles. Tels qu'employés ici, les termes "synergie" et "synergique" servent à décrire les réponses analgésiques et anti-inflammatoires renforcées provoquées par l'admi- nistration conjointe d'un MAINS analgésique et de di- phénhydramine (ou d'un de ses sels pharmaceutiquement ac- ceptables). Plus spécifiquement, tels qu'employés ici, ces termes sont définis par opposition à des effets pure- ment additifs. Les effets des deux composés sont additifs si la réponse à une dose d'une association des deux ne change pas lorsqu'une partie de l'un des composants est retirée des mélanges et est remplacée par une partie équi- valente de l'autre. Si cette substitution accroît la répon- se, il est dit que le mélange des composés entre eux ren- force leurs effets et qu'il existe une synergie. Les médicaments anti-inflammatoires non stéroidiens/ analgésiques non narcotiques destinés à être utilisés dans les compositions et méthodes de la présente invention peu- vent être choisis dans les catégories suivantes: (1) les dérivés d'acide propionique; (2) les dérivés d'acide acétique; (3) les dérivés d'acide fénamique; (4) les dérivés d'acide biphénylcarboxylique; et (5) les oxicams. Telle qu'employée ici, l'expression "MAINS choisi" est censée signifier tout composé anti-inflammatoire non sté- roldien/analgésique non narcotique qui se classe dans l'une des cinq catégories structurelles ci-dessus, mais à l'ex- clusion de l'aspirine, de l'acétaminophène et de la phé- nacétine. Bien que certains de ces composés soient actuellement principalement utilisés comme agents anti-inflammatoires et que d'autres soient principalement utilisés comme analgésiques, tous les composés envisagés ont en fait une activité à la fois anti-inflammatoire et analgésique et peuvent être utilisés à des niveaux posologiques appropriés pour chaque besoin dans les compositions et méthodes de la présente invention. Les composés des groupes (1) et (4) contiennent typiquement une fonction acide carboxylique; ces acides sont cependant quelquefois administrés sous forme de leurs sels d'addition d'acides ou de métaux alcalins, par exemple leurs sels de sodium. Les dérivés d'acide propionique convenant pour être utilisés ici comprennent, de façon non limitative, l'ibu- profène, le naproxène, le bénoxaprofène, le flurbiprofène, le fénoprofène, le fenbufène, le cétoprofène, l'indopro- fbne, le Pirprofène, le carprofène, l'oxaprozine, le prano- profane, le miroprofène, le tioxaprofène, le suprofène, l'alminoprofène, l'acide tiaprofénique, le fluprofène et l'acide bucloxique. Il est également entendu que ce groupe englobe les dérivés d'acide propionique de structure ap- parentée qui présentent des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques analogues. Les éléments du groupe de l'acide propionique que l'on préfère actuellement comprennent l'ibu- profène, le naproxène, le flurbiprofène, le fénoprofène, le cétoprofène et le fenbufène. Ainsi, les "dérivés d'acide propionique" sont, tels que définis ici, des médicaments anti-inflammatoires non stéroidiens/analgésiques non narcotiques comportant un groupe libre -CH(CH3)COOH ou -CH2CH2COOH (qui peut éventuel- lement être sous la forme d'un groupe sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple -CH(CH3)COO Na ou -CH2CH2COO Na), typiquement rattaché, directement ou par l'intermédiaire d'une fonction carbonyle, à un système cyclique, de préférence à un système cyclique aromatique. Les dérivés d'acide acétique convenant pour être utilisés ici comprennent, de façon non limitative, l'indo- méthacine, le sulindac, la tolmétine, le zomépirac, le di- clofénac, le fenclofénac, l'alclofénac, l'ibufénac, l'iso- xépac, le furofénac, le tiopinac, la zidométacine, l'acé- métacine, le fentiazac, le clidanac et l'oxpinac. Il est également entendu que ce groupe englobe les dérivés d'acide acétique de structure apparentée qui présentent des 9 2559061 propriétés anti-inflammatoires et analgésiques analogues. Les éléments du groupe de l'acide acétique que l'on préfère actuellement comprennent le tolmétine-sodium, le zomépirac- sodium, le sulindac et l'indométhacine. Ainsi, les"dérivés d'acide acétique" sont, tels que définis ici, des médicaments anti-inflammatoires non stéroidiens/analgésiques non narcotiques comportant un groupe libre -CH2COOH (qui peut éventuellement être sous la forme d'un groupe sel pharmaceutiquement acceptable, par - + exemple -CH2COO Na +), typiquement rattaché directement à un système cyclique, de préférence à un système cyclique aromatique ou hôtéroaromatique. Les dérivés d'acide fénamique convenant pour être utilisés ici comprennent, de façon non limitative, l'acide éméfnàie, 'ami.kEofém.ci, l'ac fuúàea,l ai's nifhlumiqoe et l'acide tolfénamique. Il est également entendu que ce groupe englobe les dérivés d'acide fénamique de structure apparentée qui présentent des propriétés anti-inflammatoires - et analgésiques analogues. Les éléments du groupe de l'acide fénamique que l'on préfère actuellement comprennent l'acide méfénamique et le méclofénamate de sodium (sel de sodium de l'acide méclofénamique). Ainsi, les "dérivés d'acide fénamique" sont, tels que définis ici, des médicaments anti-inflammatoires non stérol- diens/analgésiques non narcotiques qui comportent la struc- ture de base: c qui peut porter divers substituants et dans laquelle le groupe libre -COOH peut être sous la forme d'un groupe sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple -COO a+. Les dérivés d'acide biphénylcarboxylique convenant pour être utilisés ici comprennent, de façon non limitative, le diflunisal et le flufénisal. Il est également entendu que ce groupe englobe les dérivés d'acide biphénylcarboxy- lique de structure apparentée qui présentent des propriétés antiinflammatoires et analgésiques analogues. Les éléments de ce groupe que l'on préfère sont le diflunisal et le flufénisal. -25590 61 Ainsi, les "dérivés d'acide biphénylcarboxylique" sont, tels que définis ici, des médicaments anti-inflammatoires non stéroidiens/analgésiques non narcotiques qui comportent la structure de base Q--O qui peut porter divers substituants et dans laquelle le groupe libre -COOH peut être sous la forme d'un groupe sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple -COONa+' Les oxicams convenant pour être utilisés ici comprennent, de façon non limitative, le piroxicam, le.sudoxicam, l'isoxica: et CP-14, 304. Il est également entendu que ce groupe englobe les oxicams de structure apparentée qui présentent des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques analogues. Un élément de ce groupe que l'on préfère est le piroxicam. Ainsi, les "oxicams" sont, tels que définis ici, des médicaments antiinflammatoires non stéroidiens/analgésiques non narcotiques ayant la formule générale: dans laquelle R est un système cyclique arylique ou hétéro- arylique. La quantité exacte du médicament anti-inflammatoire non stéroidien/analgésique non narcotique convenant pour être utilisée dans les présentes compositions sera variable en fonction, par exemple, du médicament particulier choisi, de sa forme, c'est-à-dire selon que sa libération est normale ou entretenue, de l'affection pour laquelle le médicament est administré, et de la taille et de l'espèce du mammifère. Pour des êtres humains, des quantités efficaces typiques à action analgésique/anti-inflammatoire des MAINS que l'on préfère actuellement pour une utilisation dans les composi- tions en doses unitaires de l'invention sont d'environ à 500 mg pour le diflunisal, d'environ 25 à 100 mg pour le zomépirac-sodium, d'environ 50 à 400 mg pour l'ibuprofène, de préférence de 100 à 400 mg, d'environ 125 à 500 mg pour le naproxène, d'environ 25 à 50 mg pour le flurbiprofène, il 2559061 et d'environ 50 à 200 mg pour le fénoprofène, d'environ à 20 mg pour le piroxicam, d'environ 125 à 250 mg pour l'acide méfénamique, d'environ 100 à 400 mg pour le fenbu- fène ou d'environ 25 à 50 mg pour le cétoprofène; des quantités plus grandes ou plus faibles peuvent cependant être utilisées si on le désire. Par exemple, dans un mode de réalisation préféré de la présente invention, la réponse thérapeutique désirée pour une thérapie à l'ibuprofène d'une douleur faible à modérée s'observe généralement à des doses de 200 à 600 milligrammes d'ibuprofène toutes les 4 à 6 heures jusqu'à, si nécessaire, environ 2400 milligrammes de dose journalière totale. En accord avec les résultats synergiques obtenus avec les compositions ibuprofène/diphénhydramine et les méthodes de la présente invention, il est possible d'obtenir la réponse analgésique et/ou anti-inflammatoire désirée par l'adminis- tration d'ibuprofène et de diphénhydramine, cette adminis- tration pouvant se faire avec des niveaux réduits du cons- tituant ibuprofène, lesquels niveaux se situent entre envi- ron 50 et 400 milligrammes et, de préférence entre environ et 400 milligrammes. En variante, le schéma posologique classique de l'ibuprofène peut être suivi en utilisant la composition de la présente invention qui comprend la diphénhydramine additionnelle, en sorte que les degrés d'effets analgésiques et anti-inflammatoires sont accrus. La quantité de diphénhydramine présente dans les compo- sitions conformes à la présente invention se situe dans une plage d'environ 12,5 à 50 milligrammes, et, de préférence, d'environ 25 à 50 milligrammes. En tous cas, les quantités de MAINS et de diphénhydramine à administrer ne doivent pas, en doses journalières totales, dépasser les limites de sécurité généralement reconnues qui sont établies pour le MAINS particulier et la diphénhydramine lorsqu'ils sont administrés seuls pour leurs indications thérapeutiques respectives. Avec les compositions et selon les méthodes de la pré- sente invention, un MAINS et la diphénhydramine peuvent 12 2559061 être administrés conjointement dans la même composition ou peuvent être administrés séparément de façon concomitante. Conformément aux modes de mise en oeuvre de la présente invention, les compositions MAINS/diphénhydramine peuvent être administrées en mélange avec des diluants, supports ou autres excipients pharmaceutiquement acceptables (globa- lement dénommés "véhicules") choisis convenablement en fonction de la voie d'administration envisagée et aux prati- ques pharmaceutiques classiques. Par exemple, en vue de l'administration par voie orale sous forme de comprimés ou de capsules, les composants actifs du médicament peuvent être associés avec tout support inerte atoxique pour voie orale et pharmaceutiquement acceptable tel que le lactose, l'amidon, le saccharose, la cellulose, le stéarate de magnésium, le phosphate dicalcique, le sulfate de calcium, le mannitol et autres. De plus, selon opportunité ou nécessité, il est également possible d'incorporer au mélan- ge des liants, lubrifiants, agents de désagrégation et colorants appropriés. Des liants appropriés comprennent l'amidon, la gélatine, les sucres naturels, les édulcorants du mais, des gommes naturelles et synthétiques telles que la gomme arabique, l'alginate de sodium, la carboxyméthyl- cellulose, le polyéthylène-glycol et les cires. Parmi les lubrifiants peuvent être mentionnés, pour leur utilisation dans ces formes, l'acide borique, le benzoate de sodium, l'acétate de sodium, le chlorure de sodium, etc. Les agents de désagrégation comprennent, sans limitation, l'amidon, la méthylcellulose, la gélose, la bentonite, la gomme guar, etc. Des édulcorants, aromatisants et conservateurs peuvent aussi être inclus comme il convient. De même, des unités de dosage injectables peuvent être utilisées pour exécuter l'administration intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée et, pour cette administration parentérale, il conviendra d'utiliser des solutions ou suspensions aqueuses ou non aqueuses stérile appropriées, contenant éventuellement des solutés appropriés afin d'atteindre l'isotonicité. En outre, selon un autre mode de réalisation pré- féré de la présente invention, et dans les cas o les in- dications thérapeutiques le justifient, par exemple dans le cas o l'intensité de la douleur et de l'inflammation associées à l'affection peut affecter la période normale précédant le sommeil et o des schémas posologiques d'en- tretien sont envisageables, les compositions MAINS/di- phénhydramine de l'invention peuvent être formulées pour une administration au moment du coucher à titre d'agent aidant le sommeil nocturne à action anti-inflammatoire et analgésique. Par conséquent, les composants MAINS et di- phénhydramine de la composition peuvent être formulés sous forme unitaire pour apporter une dose de diphêihydramine qui, comparativement à la quantité nécessaire pour provoquer la réponse synergique souhaitée, permet de tirer parti de l'effet secondaire inducteur de sommeil exercé par la di- phénhydramine. Dans un autre mode de réalisation préféré, les compo- sitions analgésiques et anti-inflammatoires avantageuses de l'invention peuvent être formulées sous une forme à libéra- tion entretenue afin d'obtenir la libération à vitesse con- trôlée de l'un ou l'autre composant ou des deux de façon à optimiser la réponse analgésique et anti-inflammatoire tout en minimisant des.effets secondaires indésirables, par exemple chez des malades particulièrement sensibles à l'un ou l'autre des médicaments actifs, ou auxdeux. Des formes posologiques convenant à la libération entretenue comprennent des comprimés stratifiés comportant des couches à vitesses de désintégration variables, ou des matrices polymériques à libération contrôlée, imprégnées des compo- sants actifs et mises sous forme de comprimés, ou des capsules renfermant de telles matrices polymériques poreu- ses imprégnées ou encapsulées. Ainsi, en ce qui concerne les comprimés stratifies, une couche peut renfermer une quantité constituant une dose d'attaque, par exemple 400 milligrammes d'ibuprofène et 25 milligrammes de diphénhydra- mine, tandis que deux autres couches ou davantage peuvent 255906 1 renfermer, par exemple, 100 milligrammes d'ibuprofène et à 25 milligrammes de diphénhydramine devant être libérés successivement toutes les 4 à 6 heures en accord avec le schéma posologique normal. Un autre avantage que procurent les compositions analgésiques et anti- inflammatoires de la présente invention, du fait qu'elles comprennent de la di- phénhydramine, réside en ce que les désordres gastro- intestinaux, qui sont les réactions indésirables les plus fréquentes associées aux médicaments anti-inflammatoires non stéroidiens et qui donnent lieu à des plaintes du malade à propos de souffrances abdominales, de douleurs épigastri- ques, d'indigestion, de nausées et de vomissements, peu- vent souvent être minimisés ou, tout au moins réduits. L'avantage qui vient d'être mentionné résulte à la fois de l'effet de synergie manifesté par la composition à base de MAINS/diphénhydramine, lequel autorise l'emploi de quantités sensiblement moindres du composant MAINS comparativement aux doses considérées actuellement comme nécessaires chez les humains pour un agent analgésique ou anti- inflammatoire, ces doses moindres entraînant une atténuation de -la fré- quence ou de l'importance des effets secondaires indésira- bles, et de la présence de diphénhydramine qui confère à la composition des propriétés antinauséeuses et antiémétiques intéressantes. Lorsqu'elles doivent être utilisées chez des malades particulièrement sensibles à la tendance qu'a le MAINS ou la diphénhydramine à susciter la somnolence ou, à l'extrême, la sédation ainsi que, d'un autre point de vue, chez des malades sur pied pour lesquels la somnolence et/ou la sé- dation peuvent représenter des effets secondaires fâcheux, les compositions de la présente invention peuvent de plus renfermer de la caféine afin de contrecarrer les symptômes de somnolence et, au surplus, de tirer parti de la réponse analgésique et anti-inflammatoire renforcée qu'entraîne l'addition de caféine, ainsi qu'il est décrit dans le brevet des E.U.A. n 4 4 20 483 de la demanderesse. *2559061 Exemple 1 - Test pharmacologique de synergie - Ibuprofène/Diphénhydramine. L'effet analgésique synergique inattendu de l'addi- tion de diphénhydramine à l'ibuprofène est mis en évidence grâce à des tests effectués chez la souris. On se sert du début à la fin de souris males "Blue Spruce Farm" pesant 18-28 grammes au moment du test. Toutes les souris reçoi- vent des doses orales par introduction forcée d'ibuprofène et/ou de diphénhydramine. Chaque produit testé se présente sous la forme d'une solution ou suspension dans de la méthylcellulose à 0,25 % produite par Fisher Scientific Company. On utilise un volume d'administration de 10 ml/mg. Toutes les doses sont codées et le test est effectué sous un code inconnu de l'observateur. Les doses sont données sur la base du poids de l'animal, relevé avant l'adminis- tration. METHODE On a effectué un test sur les convulsions engendrées par la phénylquinone chez les souris, sur une période de quatre jours pour déterminer la part de la synergie dans l'activité analgésique de l'ibuprofène et de la diphénhy- dramine. Le test consiste à administrer de la phényl-p-benzo- quinone (PPQ) aux souris trente minutes après la dose du ou des traitements de test. PPQ est préparé sous forme d'une solution aqueuse à 0,02 % dans 5 ml d'alcool éthylique complétés à 100 ml avec de l'eau distillée et est adminis- trée par voie intrapéritonéale à raison de 0,25 ml par souris. Les souris reçoivent l'injection de PPQ en solution et sont placées au fond de boites cubiques en matière plas- tique de 10 cm x 10 cm x 12,5 cm, et mises sous observation pendant une période de dix minutes après l'administration de la dose de traitement pour déceler l'apparition du syndrome convulsif. Une inhibition totale du syndrome convulsif chez l'une quelconque des souris pendant la pé- riode d'observation de dix minutes est considérée comme une réponse positive pour ladite souris. Inversement, si 16 2559061 la souris se convulse nettement au moins une fois, on consi- dère qu'elle n'est pas protégée contre PPQ. On a réparti au hasard 328 souris en 40 groupes. On a affecté à un groupe témoin deux groupes de 10 souris par série (10 avant l'administration des traitements de test et 10 après l'administration) pour vérifier l'aptitude des solutions à provoquer la réponse convulsive. Au premier jour, le but de l'épreuve est d'évaluer les DE50 (dose efficace chez 50 % des souris traitées) de l'ibuprofène seul et de la diphénhydramine seule, et d'éva- luer l'efficacité relative, p, de la diphénhydramine par rapport à l'ibuprofène, définie comme le rapport de la DE50 de l'ibuprofène à la DE50 de la diphénhydramine. Huit souris par groupe ont reçu oralement (par intubation) des doses de 2, 5, 10 et 20 mg/kg d'ibuprofène et 5, 10, 20 et mg/kg de diphénhydramine. Le Tableau 1 donne le nombre de souris protégées de l'activité convulsive pour chaque dose d'ibuprofène et de diphénhydramine. On emploie la méthode de Finney ("Statistical Method of Biological Assay", McMillan Pub., 3ème édition, 1978) pour évaluer les DE50 de l'ibuprofène seul et de la diphénhydramine seule. Au deuxième jour, on a étudié huit doses d'association. On a choisi les doses sur la base des DE50 établies expéri- mentalement le jour précédent, ces doses devant, en suppor- tant l'additivité des effets, assurer une protection à 50 % des souris. On a testé ces doses dans le but d'examiner celui ou ceux qui, parmi ces rapports de médicaments en association, produirait un effet synergique. Les associa- tions pour lesquelles cinq souris ou plus font preuve d'une inhibition des convulsions sont sujettes à une étude supplémentaire. Les doses des médicaments constituants en mg/kg pour les huit groupes étaient, pour l'ibuprofêne (1) et la diphénhydramine (D) respectivement (abrégées sous la forme (I,D): (22;4), (19;8), (16;12), (14;6), (11;20), (9;24), (6;28), (4;32). Le Tableau 2 donne, pour chacune de ces doses d'association, le nombre de souris protégées 17 2559061 contre l'activité convulsive. Aux troisième et quatrième jours, on a étudié plus en détail les quatre rapports spécifiques déterminés qui con- féraient une protection à 5 souris ou plus; c'est-à-dire, le premier traitement par association utilisait un rapport de l'ibuprofène à la diphénhydramine de 19:8 et les doses de médicaments constituants en mg/kg que l'on a étudié étaient: (8;3), (12;5), (16;7) et (28;12). Le deuxième traitement par association utilisait un rapport des doses de l'ibuprofène à la diphénhydramine de 6:28 et les doses des médicaments constituants en mg/kg que l'on a étudiées étaient: (3;14), (4,5;21) et (9;42). Le troisième traite- ment par association utilisant un rapport des doses de l'ibuprofène à la diphénhydramine de 9:24 et les doses des médicaments constituants en mg/kg que l'on a étudiées étaient: (3;8), (6;16), (12;32) et (15;40). Le quatrième traitement par association utilisait un rapport des doses de l'ibuprofène à la diphénhydramine de 4:32 et les doses des médicaments constituants en mg/kg que l'on a étudiées étaient: (3;24), (3,5;28), (4,5;36) et (5;40). En supposant l'additivité des effets, chaque dose de chaque association équivaut à une dose d'ibuprofène, calculée sur la base de l'efficacité relative (P) de la diphénhydramine par rapport à l'ibuprofène obtenue par l'expérience du premier jour. Ainsi, par exemple, pour le rapport de doses 19:8, l'association de 28 mg/kg d'ibupro- féne et de 12 mg/kg de diphénhydramine est, en supposant l'additivité des effets, équivalente à (28 + 12 p) mg/kg d'ibuprofène. Le Tableau 3 donne, pour chaque dose de chacun des rapports d'association testés, le nombre de souris que l'on a observé comme étant protégées et la dose équivalente d'ibuprofène. En utilisant la méthode de Finney, on a évalué la DE50 pour chacun des quatre rapports d'association sur la base du nombre de souris que l'on a observé comme étant protégées à chaque dose équivalente d'ibuprofène. Le Tableau 4 donne la DE50 évaluée pour chaque rapport. 18 2559061 R E S U L T A T S Les effets synergiques surprenants qui résultent de l'association d'ibuprofène et de diphénhydramine se déga- gent des résultats donnés aux Tableaux 3 et 4 et sont visibles sur la Figure unique annexée. Cette Figure résume toutes les observations en représentant la DE50 obtenue pour chaque traitement en lui-même, une droite DE50 qui correspond au cas o les traitements seraient de nature additive, le nombre de souris protégées contre les convul- sions pour chaque traitement étudié, et la DE50 évaluée pour chaque rapport d'association. On évalue la DE50 de l'ibuprofène seul à 24 mg/kg et celle de la diphénhydramine à 38 mg/kg. L'efficacité rela- tive de la diphénhydramine à l'ibuprofène est de 24/38. Parmi les 8 rapports testés au deuxième jour, la synergie se manifeste pour quatre rapports, et on a étudié plus avant ces rapports aux jours 3 et 4. On a trouvé que la DE50 était de 23 mg/kg d'ibuprofène pour le rapport 19:8, de 19 mg/kg d'ibuprof ne pour le rapport 6:28, de 18 mg/kg d'ibuprofâne pour le rapport 9:24, et de 23 mg/kg d'ibupro- fène pour le rapport 4:32. Deux de ces DE50 sont nettement inférieures à 24 mg/kg d'ibuprofène, qui est la DE50 à laquelle on pourrait s'attendre si les effets étaient additifs. Ceci représente une réduction de 25 % de la quantité d'ibuprofène qui est nécessaire pour obtenir l'effet chez 50 % des animaux. Le graphique de la Figure unique montre que bien d'autres'rapports produiraient tout autant un effet synergique inattendu. Tableau 1 NOMBRE DE SOURIS PROTEGEES AUX NIVEAUX TESTES DE DOSES D'IBUPROFENE ET DE DIPHENHYDRAMINE Dose d'ibuprofène Dose de diphénhydramine Nombre de souris Nombre de souris mg/kg mg/kg Protégées Non protégées 2 - 0 8 - 0 8 - 1 7 - 3 5 1 7 2 6 3 5 4 4 Ln c,t o %O TABLEAU 2 NOMBRE DE SOURIS PROTEGEES AUX DOSES* TESTEES DE L'ASSOCIATION D'IBUPROFENE ET DE DIPHENHYDRAMINE Dose d'ibuprofène Dose de diphénhydramine Nombre de souris Nombre de souris mg/kgmg/g/kg Protégées Non protégées 22 4 4 4 19 8 5 3 16 12 3 5 14 16 4 4 11 20 4 4 9 24 5 3 6 28 5 3 4 32 5 3 * Doses choisies sur la base des DE50 de l'ibuprofène, et de la diphénhydramine et devant, en supposant l'additivité des effets, r assurer la protection de 50 % des souris. Ln CD TABLEAU 3 NOMBRE DE SOURIS PROTEGEES AUX NIVEAUX DE DOSE TESTES POUR QUATRE RAPPORTS DIFFERENTS DE DOSES DE L'IBIPROFENE A LA DIPHENHYDRA4INE Rapport des Doses Dose Dose de Dose équivalente Nombre de souris Nombre de souris en association d'ibuprofène diphénhydramine d'ibuprofène en Protégées Non protégées supposant l'additivité mg/kg mg/kg mg/kg 19:8 8 3 9,9 1 7 12 5 15,2 3 5 16 7 20,4 2 6 M' 28 12 35,6 6 2 9:24 3 8 8,0 2 6 6 16 16,1 2 6 12 32.32,2 6 2 40 40,2 8 0 6:28 3 14 11,8 2 6 4,5 21 17,7 3 5 9 42 35,5 7 1 4:32 3 24 18,1 2 6 r 3,5 28 21,1 3 5 uJ 4,5 36 27,2 6 2 40 30,2 6 2 o' 22 2559061 TABLEAU 4 DE50 DES TAT nS PAR ASSOCIATION EN DOSES EWIVALNMES d'IBUPROFENE Rapport de l'ibuprofène à la DE50 en Equivalent D50enEuvlt diphénhydramine dans les d'ibuprofène Doses d'Association Testées mg/kg I D I 0 24 19 8 23 9 24 18* 6 28 19* 4 32 23 0 100 24 * DE50 nettement inférieures à 24 mg/kg qui est la dose escomptée en supposant 1'additivité des effets. 23 2559061 Bien que l'invention ait été décrite et illustrée en référence à certains de ses modes de réalisation préférés, les spécialistes se rendront compte que diverses variantes, modifications et substitutions peuvent y êere apportées sans sortir de son cadre. Par exemple, des plages de dose utile autres que celles exposées ci-dessus à titre préfé- rentiel peuvent être utilisées en raison de variations de la faculté de réponse du mammifère traité, de l'intensité de la douleur ou de l'inflammation, des effets défavorables éventuellement constatés en rapport avec la dose, et consi- dérations analogues. De même, les réponses pharmacologiques spécifiques peuvent varier selon les quantités relatives particulières des composants actifs employés ou selon que ceux-ci sont utilisés en association avec des supports pharmaceutiques convenables, ainsi que selon le type de formulation et le mode d'administration employés, ces varia- tions ou différences attendues dans les résultats étant estimées en conformité avec les objectifs et les modes de mise en oeuvre de la présente invention. 24 2559061 R E V E N D I C A T I ONS 1. Composition pharmaceutique destinée à provoquer une réponse analgésique et anti-inflammatoire accrue dans un organisme de mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité à action analgésique et anti-inflammatoire d'un médicament anti-inflammatoire non stéroidien choisi parmi les dérivés d'acide propionique, les dérivés d'acide acétique, les dérivés d'acide fénamique, les dérivés d'acide biphénylcarboxylique et les oxicams, et une quantité de diphénhydramine suffisante pour augmenter synergiquement ladite réponse analgésique et anti-inflammatoire. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament anti-inflammatoire non stéroidien est un dérivé d'acide propionique. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament anti-inflammatoire non stéroidien est un dérivé d'acide acétique. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament anti-inflammatoire non stéroidien est un dérivé d'acide fénamique. 5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament anti-inflammatoire non stéroidien est un dérivé d'acide biphényl-carboxylique. 6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament anti-inflammatoire non stéroidien est un oxicam. 7. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le dérivé d'acide propionique est l'ibuprofène, le naproxène, le bénoxaprofène, le flurbiprofène, le fénoprofène, le fenbufène, le cétoprofène, l'indoprofène, le pirprofène, le carprofène, l'oxaproxine, le pronoprofène, le miroprofène, le tioxaprofène, le suprofène, l'alminopro- fène, l'acide tiaprofénique, le fluprofène ou l'acide bucloxique. 8. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le dérivé d'acide propionique est l'ibuprofène. 2559061 9. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le dérivé d'acide acétique est l'indométhacine, le sulindac, la tolmétine, le zomépirac, le diclofénac, le fenclofénac, l'alclofénac, l'ibufénac, l'isoxépac, le furofénac, le tiopinac, la zidométacine, l'acématacinef le fentiazac, le clidanac ou l'oxépinac. 10. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le dérivé d'acide acétique est le zomépirac-sodium. 11. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le dérivé d'acide fénamique est l'acide méféna- mique, l'acide méclofénamique, l'acide flufénamique, l'acide niflumique ou l'acide tolfénamique. 12. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le dérivé d'acide fénamique est l'acide méféna- mique. 13. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'acide biphényl-carboxylique est le diflunisal ou le flufénisal. 14. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'acide biphényl-carboxylique est le diflunisal. 15. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'oxicam est le piroxicam. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de plus un véhicule atoxique inerte pharmaceutiquement acceptable. 17. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 8, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 50 à 400 mg d'ibuprof.ne. 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 12,5 à 50 mg de diphénhydramine. 19. Composition pharmaceutique selon la revend eation 1, caractérisée en ce que la diphénhydramine est présente sous la forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 20. Composition pharmaceutique selon la revendication 19, caractérisée en ce que ledit sel pharmaceutiquement acceptable est le chlorhydrate. 26 2559061 21. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 8, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 100 à 400 mg d'ibuprofène et environ 25 à 50 mg de diphénhydramine. 22. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme convenant à une administration orale. 23. Composition pharmaceutique selon la revendication 22, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un comprimé, d'une capsule ou d'un élixir. 24. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme à libération entretenue convenant pour une administration orale. 25. Composition pharmaceutique selon la revendicationil ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme convenant à une administration parentérale. 26. Composition pharmaceutique selon la revendication 25, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme convenant à une administration intramusculaire. 27. Composition pharmaceutique destinée à provoquer une réponse analgésique et anti-inflammatoire accrue dans un organisme de mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité à action analgésique et anti-inflamma- toire d'un médicament anti-inflammatoire non stéroidien choisi parmi les dérivés d'acide propionique, les dérivés d'acide acétique, les dérivés d'acide fénamique, les dérivés d'acide biphényl-carboxylique et les oxicams en des quantités respectives d'environ 100 à 400 mg, d'environ 25 à 200 mg, d'environ 125 à 250 mg, d'environ 125 à 500 mg et d'environ 10 à 20 mg, et une quantité de diphénhydramine suffisante pour augmenter synergi- quement ladite réponse analgésique et anti-inflammatoire. 28. Association destinée à provoquer une réponse anal- gésique et anti-inflammatoire accentuée dans un organisme de mammifère requérant un traitement de ce type, caracté- risée en ce qu'elle comprend de façon séparée, une quantité à action analgésique et anti-inflammatoire d'un médicament anti-inflammatoire non stéroidien choisi parmi les dérivés d'acide propionique, les dérivés d'acide acétique, les 27 2559061 dérivés d'acide fénamique, les dérivés d'acide biphényl- carboxylique et les oxicams, et une quantité de diphénhy- dramine suffisante pour accentuer synergiquement ladite réponse analgésique et anti-inflammatoire.