FR 2551751 A1 19850315 FR 8314480 A 19830912 1 2551751 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés pyroglutamiques de nouveaux dérivés pyroglutamiques, de nouveaux intermédiaires de synthèse et l'application ou l'utilisation de certains de ces dérivés pyroglutamiques comme agents antibactériens ou antifongiques On connait déjà dans la littérature le nitrile pyroglutamique encore dénommé cyano-5 pyrrolidone-2 Nnon substitué ou Nsubstitué (voir les demandes de brevets 10 japonaises déposées sous les Nh 68/24956 le 16 Avril 1968 et 69/4410 déposée le 23 Janvier 1969 au nom de la société Toa Gosei Chemical Industry Co, Ltd, publiées respectivement après examen sous les N s 73 02 538 le Janvier 1973 et 73 22 698 le 7 Juillet 1973 et dont 15 l'abrégé a été publié respectivement dans la revue "Chemical Abstract " de 1973, 78, 147 791 c et de 1974, 80 36 987 t) Dans ces deux demandes de brevets, on prépare le nitrile pyroglutamique par cyclisation d'un cyano ester avec soit NH 3 pour dormer le nitrile pyroglutamique N-non substitué, soit par cyclisation du cyano " formylpropionate par traitement avec lune amine primaire substituée par un radical organique ayant diverses significations On peut donc constater que les deux demandes concenient en fait le même procédé de cyclisation à partir d'un dérivé cyano à chalne linéaire par réaction avec l'ammoniac ou une amine primaire. Cependant, ce procédé présente des inconvénients majeurs étant donné qu'il nécessite la préparation en 30 plusieurs étapes de la chaine linéaire et ensuite sa cyclisation par réaction avec l'ammoniac ou une amine 2 2551751 primaire Plusieurs étapes sont coûteuses et peu aisées à réaliser ce qui limite grandement l'application de ce procédé. La présente invention a donc pour but de trouver 5 un procédé plus aisé d'accès aux dérivés pyroglutamiques, non seulement aux nitriles pyroglutamiques N-non substitué ou N-substitué mais également aux dérivés de l'acide ou de l'ester pyroglutamique N-non substitué ou N-substitué, en particulier des dérivés pyroglutamiques de formule I 10 suivante: z l ( Y dans laquelle: Z est choisi parmi un groupe cyano, acide ou ester; Y est choisi parmi l'hydrogène; un groupe organique ayant de 1 à 18 atomes de carbone, 25 de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ou cyclique, pouvant comprendre un ou plusieurs cycles aromatiques, pouvant porter des substituants, en particulier un ou plusieurs 30 atomes d'halogène, un ou plusieurs atomes 3 2 2551751 d'oxygène; un groupe acyle ayant de 1 à 18, de préférence 1 à 8, atomes de carbone, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ou cyclique, pouvant comprendre un ou plusieurs cycles aromatiques, pouvant porter des substituants et en particulier un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou des groupes aryloxy éventuellement halogénés,un ou des groupes cyano, ester, acide, hydroxy, cétone, nitro, 10 amine; à la condition que Y n'est pas un atome d'hydrogène quand Z est un groupe acide. La présente invention permet de résoudre ce problème technique pour la première fois en fournissant 15 un nouveau procédé permettant de partir de substances de départ simples, peu coûteuses et facilement accessibles sur le marché. Cette solution consiste selon la présente invention en un procédé de préparation d'un dérivé pyroglutamique de formule (I) telle que précédemment définie, et caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II suivante: (II) z w O / ^ NI Si Me 5 1 Si Me 3 dans laquelle: W est choisi parmi un groupe cyano; ester; ou un groupe -COO Si Me 3 lorsque Z est un groupe acide ou ester; avec un agent de substitution notamment un agent d'alcoyatica ou d'acylationtelquan halogenure organique de formule Y-Hal,o Hal =halogène em particulierdu chlore, et o Y est défini comme précédemment; et dans le cas o W est le groupe -COO Si Me 3 on transforme 10 le produit intermédiaire résultant en l'acide ou l'ester correspondant par exemple par une hydrolyse ou une alcoolyse de celui-ci. Selon un mode de réalisation préféré, on prépare le composé de formule II précitée dans laquelle W est 15 un groupe cyano par mise en contact du composé de formule III suivante: l 1 (III) I C N -Si Me 3 Si Me 3 -Si Me 3 avec un acide de Lewis, avantageusement le chlorure ferrique anhydre; de préférence à température élevée. Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé selon l'invention, on prépare le composé de formule III précitée en faisant réagir l'amide pyroglutamique avec le chlorure detriméthylsilyle ou chloro30 triméthylsilane, de préférence au reflux. Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé selon l'invention, on prepare le composé de formule I précitée dans laquelle Z est un groupe ester, et Y est autre que l'hydrogène, en faisant réagir le 5 composé de formule II dans laquelle W est un groupe -COO Si Me 3 avec un chlorure organique correspondant et le composé intermédiaire résultant est mis à réagir avec du chloroformiate d'alcoyle, de préférence en présence de triéthylamine et l'anhydride mixte obtenu est à nouveau mis à réagir avec un alcool approprié pour donner l'ester désiré de formule I. Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé selon l'invention, pour préparer le composé de formule II dans laquelle W est un groupe ester, on fait 15 réagir un composé de formule IV suivante: * / ester (IV) N avec le chlorure de triméthylsilyle, tandis que le composé IV est de préférence préparé par 25 estérification de l'acide pyroglutamique. Selon encore un autre mode de réalisation du procédé selon l'invention, pour préparer le composé de formule II précitée dans laquelle W est un groupe -COO Si Me 3, on fait réagir lacide pyroglutamique avec 30 le chlorure de triméthylsilyle. On peut donc constater que tous les composés 6 2551751 répondant à la formule I peuvent être préparés à partir de l'acide pyroglutamique qui est un produit chimique courant qui se trouve facilement dans les mélasses et notamment dans les mélasses de betterave Il s'agit 5 donc d'un produit peu coûteux et disponible en grande quantité. D'autre part,l ' acide et l'ester pyroglutamiques donnent aisément l'amide pyroglutamique par une réaction simple avec l'ammoniac. D'autre part, à partir de cette substance de départ simple et non coûteuse qu'est l'acide pyroglutamique, le procédé selon l'invention prévoit l'utilisation comme réactif principal du chlorure de triméthylsilyle ou chlorotriméthylsilane qui est un composé donnant 15 d'excellents rendements, en combinaison avec des réactions simples de substitution avec un agent de substitution (par exemple alcoylation, acylation) tel qu'un halogénure et de préférence un chlorure organique. D'autre part, par ce nouveau procédé, la présente 20 invention fournit également de nouveaux dérivés pyroglutamiques répondant à la formule développée 'a suivante: z (a O N Y 1 dans laquelle Z est choisi parmi un groupe cyano, acide 30 ou ester; 7 2551751 Y 1 est choisi parmi l'hydrogène; un groupe organique ayant de 1 à 18, de préférence 1 à 8 -atomes de carbone, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ou cyclique, pouvant comprendre un ou plusieurs cycles aromatiques, pouvant porter des substituants, en particulier un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs atomes d'oxygène; un groupe acyle ayant de 1 à 18, de préférence 1 à 8, atomes 10 de carbone, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ou cyclique, pouvant comprendre un ou pluseurs cycles aromatiques, pouvant porter des substituants et en particulier un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou des groupes aryloxy éventuellement halogénées un ou des groupes cyano, ester, acide, hydroxy, cétone, nitro, amine; à la condition que: lorsque Z est un groupe cyano, Y 1 n'est 20 pas un atome d'hydrogène ni ai groupe alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe alcényle ayant de I à 12 atomes de carbone, un groupe phényle ou benzyle; lorsque Z est un groupe acide, Y n'est pas un atome d'hydrogène; De préférence, les nouveaux dérivés pyroglutamiques de formule (I) précités sont définis comme suit: Z est un groupe cyano ou acide ou ester de 30 préférence d'alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 18 atomes de carbone, saturé ou insaturé; Y 1 est un groupe acyle ayant de 1 à 18, de préférence 1 à 8, atomes de carbone, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ou cyclique, pouvant comprendre un ou plusieurs cycles aromatiques, pouvant porter des substituants et en particulier un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou des groupes aryloxy éventuellement halogénés, un ou des groupes cyano, ester, acide, hydroxy, cétone 10 notamment méthylcétone, nitro, amine. Le cas o le groupe acyle contient de I à 8 atomes de carbone est particulièrement préféré et le radical organique du groupe acyle est particulièrement unradical alcoyle, 15 cycloalcoyle, aryle, arylalcoyle, aryloxyalcoyle, ces radicaux pouvant porter des substituants et en particulier un ou plusieurs atomes d'halogène,un ou-des groupes cyano, ester, acide, hydroxy, cétone, nitro, amine. 20 Comme groupe acyloxyacétyle/aryloxy-acyle, un composé particulièrement préféré est le groupe phénoxy-acétyle. La présente invention concerne également l'application ou l'utilisation des dérivés pyroglutamiques 25 de formule I précitée, dans sa formulation la plus large décrite aux pages 2 et 3 mais de préférence Y est formé par un groupe acyle ayant de 1 à 18, de préférence 1 à 8 atomes de carbone, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ou cyclique, pouvant comprendre un ou plusieurs 30 cycles aromatiques, pouvant porter des substituants et en particulier un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou des groupes aryloxy éventuellement halogéné un ou des groupes cyano, ester, acide, hydroxy, cétone et notamment méthylcétone, nitro, amine; comme agents antibactériens 35 ou antifongiques Egalement de préférence Y est un groupe arylalcôyle, encore de préférence benzyle, lorsque Z est un groupe cyano. 9 2551751 Dans cette aplication ou utilisation, on utilise de 0,01 à 5 % en poids d'au moins un dérivé pyroglutamique et de préférence de 0,1 à 5 % en poids et encore de préférence de 0,5 à 5 % en poids de dérivé pyroglutamique. La présente invention concerne également de nouveaux intermédiaires de synthèse répondant aux formules suivantes: w 0 A | 1 (VI) 15 i Me 3 dans laquelle: W est un groupe cyano, ester ou un groupe 20 COO Si Me 3 À a/ C _ N Si Me 3 O o (VII) Si Me 3 Si Me 3 -O Si Me 3 (VIII) R dans laquelle R est un radical organique ayant de 1 à 17, de préférence 1 à 7, atomes de carbone, linéaire ou ramifié au cyclique, saturé ou insaturé, pouvant comprendre 10 un ou plusieurs cycles aromatiques, pouvant porter des substituants et en particulier un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou des groupes aryloxy éventuellement halogénés, un ou des groupes cyano, ester, acide, hydroxy, cétone, nitro, amine. L'intermédiaire de synthèse répondant à la formule VI précédente est d'un intérêt primordial car le groupe triméthylsilyle substituant l'atome d'azote est aisément substitué par tous les agents de substitution connus, et en particulier les agents d'alcoylation ou d'acyla20 tion comme les halogénures d'alcoyle ou d'acyle et de préférence les chlorures d'alcoyle ou d'acylej ou le dicétène. La présente invention sera maintenant décrite en référence à divers exemples donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention. EXEMPLE I. Préparation de l'intermédiaire de synthèse (VI) précité dans lequel W est un groupe -I-0-Si Me 3, 30 O il soit: C -0-Si Me 3 o Ii 1 O Si Me 3 On chauffe à 60 C, jusqu'à dissolution, 200 g ( 1,55 M) d'acide pyroglutamique dans 650 ml ( 470 g, 4,65 14 M) de triéthylamine, puis on additionne 200 ml de toluènes On monte la température à 65-70 C et on additionne en 1 H 30 une solution de 500 ml ( 423 g, 3,88 M) de chlorotriméthylsilane dans 300 ml de toluène On garde ensuite 3 heures 15 à reflux, on laisse refroidir, on filtre, on lave le précipité avec du toluène, on évapore et on distille. Le rendement est de 79 % en produitpur,endistillant à 98 C sous 0,3 mm de mercure. Le même produit est obtenu avec un rendement de 98 % par trim, éthylsilylation de l'acide N-triméthylsilyl pyroglutamique lui-même préparé selon lemûmemode opératoire mais avec une quantité plus faible de chlorotriméthylsilane. EXEMPLE II Préparation de l'intermédiaire de synthèse (VIII) précité dans lequel R =CH 2, soit : C O Si Me 3 N il 1 O O C NCH On additionne en 30 mn une solution de 13,6 g ( 0,088 M) de chlorure de l'acide phényl acétique dans 25 ml de tétrahydrofurane, à une solution de 20 g du produit obtenu dans l'exemple I dissous dans 100 ml de tétrahydro5 furane,puis an agite une nuit et évapore les solvants. Le rendement est de 85 %. Tous les autres intermédiaires de synthèse sont obtenus de la même manière par emploi d'un agent de substitution classique, comme un agent dalcoylation ou d'acylation tel qu'un halogénure et de préférence un chlorure. EXEMPLE III Préparation du nouveau dérivé pyroglutamique de formule (I) précitée dans laquelle Z est un 15 groupe acide et Y un groupe acyle à radical alcoylearyle, par exemple de formule: C OH o II O N Il O O O 1 '-n_ ^^^CH 2 > A la solution obtenue dans l'exemple II, avant 25 évaporation, on additionne 100 ml d'eau contenant 10 ml d'acide chlorhydrique; et on laisse en contact 15 minutes. La phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylèneles phases organiques sont séchées et évaporées Le précipité est recristallisé dans le dioxane contenant un peud'éther Le rendement est de 78 % en produit de point de fusion 144 C. Les autres nouveaux dérivés pyroglutamiques sont obtenus de la même manière. EXEMPLE IV Préparation du nouveau dérivé pyroglutamique de Formule (I) précitée dans laquelle Z est un groupe ester et Y est un groupe acyle à radical alcoyle terminé par un atome d'halogène, par exemple: _d | C O Me O > N l I o o C I 2-C 1 Une solution de N-chlor acétyl pyroglutamate de triméthylsilyle, obtenue comme dans l'exemple II, est additionnée de deux équivalents de triéthylamine On refroidit à O C, puis on additionne lentement 1,2 équivalent 20 de chloroformiate de méthyle, puis, après 15 mn, deux équivalents de méthanol On laisse reposer 40 mn, on filtre, on évapore et on distille Le rendement est de 85 % en produit de point de fusion 66 C (éther); Eo 15 = 1420 C. Les autres composés de formule ( 1) dans laquelle 25 Z est un groupe ester et Y est un groupe acyle ou du type alcoyle sont obtenus de la même manière. 14 2551751 EXEMPLE V Préparation du nouveau dérivé pyroglutamique de formule (I) dans laquelle Z est un groupe ester et Y est un groupe acyle terminé par un groupe cyano, par exemple: C O Me Gaz C s M Hz-c N 0 C OH 2 _ CN A une solution de 21,33 g ( 0,1 M) de N-triméthylsilyl pyroglutamate de méthyle dans 25 ml de tétrahydrofurane, on introduit en 30 mn 10,3 g ( 0, 1 M) de chlorure de l'acide cyano acétique dilué dans 15 ml de tétrahydrofurane Après une nuit à température ambiante, on introduit dans l'eau et on lave à l'éther La phase aqueuse est extraite deux fois au chlorure de méthylène. 20 Les phases chlorure de méthylène sont lavées trois fois à l'eau Le rendement est de 22 % en produit, distillant à 170 C sous 0,1 mm de mercure. Les autres composés de formule (I) dans laquelle Z est un groupe ester et Y est un groupe acyle 25 sont obtenus de la même manière. EXEMPLE VI Préparation du nouveau dérivé de formule (I) dans laquelle Y = -C-CH O Z = -CO-CH 0, soit 3 0 soit 2551751 0 N C O -CH 3 o o o c -CH 2-_O On dissout 32 g ( 0,15 M) de N-triméthylsilyl pyroglutamate de méthyle dans 70 ml de tétrahydrofurane, 10 on additionne en 1 heure 25 g ( 0,15 Ml) de chlorure de phénoxyacétyle dissous dans 30 ml de tétrahydrofurane, et on porte à reflux une nuit On obtient 25 g de produit, PF = 112 C Les autres naavux composs de formule ( dauslesquels Z est un groupe ester et Y un groupe acylqpeuvent être obtuas dea même manière. 15 EXEMPLE VII Préparation de l Xintermédiaire de synthèse de formule (II) dans laquelle W est un groupe ester, par exemple -COO Ce{ 11, soit: 2 > c OCH 2 o Si Me 3 On porte à léger reflux un mélange de 100 g ( 0,503 M) de pyroglutamate de n-pentyle et on additionne en 30 mn, 50 ml de toluène contenant 76,5 ml ( 0,603 M; 65,5 g) de chlorotriméthylsilane On garde le refltux heures, on filtre, on lave le précipité au toluène et 30 on distille Le rendement est de 92 % en produit, E 0,2 = 151-2 C Les autres composés estérifiés de formule (II) peuvent être obtenus de la même manière. EXEMPLE VIII Préparation de l'intermédiaire de synthèse de formule VII, soit v C-N-Si Me 3 (VII) | O Si Me 3 Si Me 3 A une suspension de 132 g d'amide pyroglutamique 10 dans 810 ml de triéthylamine, on ajoute en 3 heures 500 ml de chlorotriméthylsilane On porte ensuite à reflux pendant 12 heures Le précipité de chlorhydrate de triéthylamine est filtré puis lavé avec un total de 1 litre de triéthylamine. Après évaporation, le produit est distillé sous vide On obtient un rendement de 80 % d'amide trois fois silylée (E 0,1 = 105-110 C)(VI= et une faible quantité d'amide deux fois silylée(E 0,1 = 120 125 C). EXEMPLE IX Préparation de l'intermédiaire de synthèse de formule II dans laquelle Z est un groupe cyano, soit: O N CN (I) II Si Me 3 On chauffe pendant 3 heures à 200 C, 12,1 g de l'amide trois fois silylée (VII) obtenue dans l'exemple VIII 15 avec 0,1 g de Fe C 13 anhydre comme acide de Lewis Après distillation de 4,2 g d'hexaméthyldisiloxane (E 760 = 98 C), on obtient 4,6 g de nitrile (E O 01 = 85-88 C). EXEMPLE X Préparation du nouveau dérivé de formule (I) dans laquelle Z est un groupe cyano et Y est un groupe acyle substitué par un atome d'halogène par exemple: l CN O -C -CH 2 C 1 On additionne en 30 minutes 11,3 g de chlorure de chloracétyle à 18,2 g de nitrile obtenu dans l'exemple IX, dissous dans 80 ml de tétrahydrofurane anhydre et porté à reflux 12 heures. Après évaporation du solvant, le produit est distillé On obtient 14,8 g de nitrile (E O o 1 = 170 C,p F= 98 O C). EXEMPLE XI Préparation du nouveau dérivé de formule (I) dans laquelle Z = -CN et Y est -CH 2, soit 1 H 4 o\NH->-N On procède selon l'exemple IX en remplaçant le chlorure d'acide par du chlorure de benzyle. On obtient 75 % de nitrile (E O 3 = 170 o C,PF= 23 'C). Tous les autres dérivés N-substitués sont obtenus de la même manière. EXEMPLE XII Préparation du nitrile pyroglutamique: O i H On dissout 5 g de nitrile provenant de l'exemple IX dans 20 ml d'éthanol absolu contenant 0,5 ml d'eau Après une demi-heure, on évapore et on recristallise dans le tertiobutanol. Le rendement est de 90 % (PF= 93 C). EXEMPLE XIII Préparation d'autres nouveaux dérivés de 20 formule I précitée: En procédant comme décrit aux exemples III à VI et l'exemple X ou XI, on obtient par exemple les composés suivants: e fl qeLnl Lnl l lHOOOD-HD-0 D- l OZHDOO- K 0-oo-Ho- )-OOD-ZH 0- * 1 I I 4- NO- m- HOOD- HOOOO- HOOD- z úHo-o Dlo ED-o D l&e HO 00- KOe HDOD- we H Do D- À HOO 0- _O HOOD I(HO) H O IS 'H Oea 1 HOOD-_ %O 00 H O O)D HOOD-_ HOOODla % 'r z M D 00 m O o-HD-OD 9 H DOOD- k HOOOO- úH Do OD- nvnravi lH 10 000- úHDH HD, HDOOD- z (I) un r. qle un Nt 6 Hoo D- eotzemo;D- MODHlOD- K oo?u IL No- ND- NO- NO- z 0 cm K>-O-e Hzoo O- NO- NO- No- z (ear no) nwvmavli EXEMPLE XIV Détermination de l'activité bactériostatique et fongistatique des dérivés pyroglutamiques de formule I précitée Pour déterminer si les dérivés pyroglutamiques de formule I précitée ont un effet antibactérien ou antifongique, on procède par la méthode classique d'antibiogramme, ce qui permet de vérifier leur effet d'inhibition de croissance de divers microorganismes, 10 bactéries ou fonges ("Fungi") Dans le cas o le composé testé provoque au moins l'inhibition d'un micro-organisme, d'une bactérie ou fonge dans les conditions de la méthode classique d'antibiogramme, le composé en question est considéré 15 comme ayant un effet antibactérien s'il inhibe la croissance d'une bactérie ou antifongique s'il inhibe la croissance d'un fonge, ou le cas échéant des deux. De préférence, l'effet d'inhibition obtenu du composé testé est comparé avec celui de substances anti20 bactériennes ou antifongiques connues et si cet effet est inférieur ou égal à celui de la substance connue, on élimine le composé testé comme ne -présentant pas d'activité antibactérienne ou antifongique suffisante. On donne dans le tableau I ci-après des exemples 25 de résultats obtenus avec des dérivés pyroglutamiques de formule I précitée en comparaison avec des substances connues. Les composés ayant une activité antibactérienne ou antifongique peuvent être incorporés dans diverses compositions à raison de 0,01 % à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence à raison 22 2551751 de 0,1 à 5 % en poids de la composition totale et encore de préférence à raison de 0,5 à 5 % en poids de la composition totale. On peut citer comme exemples de compositions des produits déodorants ou capillaires grâce aux propriétés antiseptiques des produits retenus, en cosmétique, grâce aux effets bactériostatiques des produits retenus et sous forme de composition pharmaceutique en particulier dans l'utilisation contre les 10 mycoses cutanées. Etude de l'Activité bactériostatique et fongistatique de quelques exemples de dérivés nirlr"É 11 lt nmi mii A-l rml f I Yt T (I) O Iz Diffusion en milieu de cultlrp solide d'un éçhhntillon O'\ 1)N/ 3 de Subst pure (Diàmètre de-la-zone d inhibition en mm J Dilutions en Milieu N D___ _____ _Sst_ "m _ de culture liquide __Y______ ____ Microo rganisme _____ Y Z staph Esch Klebs Prot trep lca -seu Ca Asper Bactéries Fungi g A B aitarie u -CO CH 2 Cl -COO CH/CH 3 3,9 2,75 2,5 4 3 2,75 i 1 7 5,75 Inhibition Inhibition 2 _ _CH 3 C H -CO CH 2 -CO OOHC -COO CH c H 3 O O O O O O O O Croissance Croissance CH 3 H) COOCH 3 C 3 O o o O o 1 J 3 ____ __ I -CO CH 2 CN -CO CH 3 3,1 O 0 0 2,2 O O 1,3 0 Croissance Croissance -CO CH 2-0 -O -COO CH 3 O O O O O O O O O O Inhibition Croissance 3 -__ _ ___ 1 _. -CO CH 2 Cl -COO CH 0,5 0,3 0,35 0,75 2,9 1,2 O 0,75 0,4 Inhibition Inhibition COC 2 3 C 91 -CO CH 0, 03 -GO CH 2 N 02 -COO CH O O O O O O O 0 O Inhibition Inhibition _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _, -CO CH SC -COO CH 3 0 1 O Inhibition Croissance ri 'n ni -'Ij 'n fi Tableau I (suite) 0 a Etude de l'Activité bactériostatique et fongistatique de quelques exemples de dérivés airolu u migue deformule (j I) _, Diffusion en mlieu dç culture solided'un éçhantill on Dilutions N Milieu Z de Subt pure (Dilumètr d Ia zon dinhibition en m d l Milieu X de Subst pure' (Diâmètre de"Ia'zonè'dlin'hibïtion" eh M'MI i qf 1 A y Microorganisme Y -CO CH 2-GC 1 ' z CH 3 I staph 5 Esch. Klebs Prot Sep n 2 l g 8 Me. îRà I -COO E It. Bactéries Fungi nhibition Croissance -CO CH 2 N 02 -COOH 0 O O O 0 0 O O 0 Inhibition Croissance -COCH 2 Cl -C(OH)3 0,45 0 O O 0,5 0 0 0 0 Croissance Croissance -CO CH 20 O -COOH 0,1 0 O 0 0 O O 0 0 Croissance Croissance -CO CH 24 -COO CH 3 O 0 0 0 0 O 10 0 0 roissance Croissance -CH 2 Ca- OE -COOH O O O O O O 0 0 0 roissance Croissance -C 12 CO COO CH 2 CH 3 O O O O O O O 0,17 roissance Croissance -COCH 2-C 1 - COOH Irihibition Croissance i C i S -' O 1 tn n VFI -1 _ 4 01 -CH 3 CH 20 CO CHCHNCO CH 2 CH 3 NH-Co CH 2 y, w 1 W w O 0 I O Croi Fss ancel Croissance 2551751 R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de préparation d'un dérivé pyroglutamique de formule I: | |(I) z I O Y dans laquelle: Z est choisi parmi un groupe cyano, acide ou ester; Y est choisi parmi l'hydrogène; un groupe organique ayant de 1 à 18, de préférence 1 à 8, atomes de carbone, saturé ou insaturé linéaire ou ramifié ou cyclique, pouvant comprendre un ou plusieurs cycles aromatiques, pouvant porter 20 des substituants, en particulier un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs atomes d'oxygène; un groupe acyle ayant de I à 18, de préférence I à 8, atomes de carbone, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ou cyclique, pouvant comprendre un ou plusieurs cycles aromatiques, pouvant porter des substituants et en particulier un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou des groupes aryloxy éventuellement halogéné un ou des groupes 30 cyano, ester,acide, hydroxy, cétone, nitro, amine; 26 2551751 à la condition que Y n'est pas l'hydrogène quand Z est un groupe acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II suivante: Sw (II) 0 N Si Me 3 dans laquelle W est choisi parmi un groupe cyano; ester, ou un groupe -COO Si Me 3 lorsque Z est un groupe acide ou ester; avec un agent de substitution, notamment un agent 15 d'alcoylation ou d'acylation, tel qu'un halogénure organique de formule Y-Hal, o Hal = halogène, en particulier du chlore, et o Y est défini comme précédemment, soit par le dicétène; et dans le cas o W est le groupe COO Si Me 3, on transforme 20 le produit intermédiaire résultant en l'acideou l'ester correspondant par exemple par une hydrolyse ou une alcoolyse de celui-ci. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule II précitée dans laquelle W est un groupe cyano par mise en contact du composé de formule III suivante: O N C = N Si Me 3 (III) 1 0-Si Me Si Me 3 avec un acide de Lewis, avantageusement le chlorure ferrique anhydre; de préférence à température élevée. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule III précité en faisant réagir l'amide pyroglutamique avec le chlorure de triméthylsilyle ou chlorotriméthylsilane, de préférence au reflux. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, pour préparer le composé de formule II précitée, dans laquelle X est un groupe ester, on faitréagir le composé de formule IV suivante: O -ester (IV) O N H avec le chlorure de triméthylsilyle; tandis que le composé IV est de preférence préparé par estérification de l'acide pyroglutamique. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, pour préparer le composé de formule II précitée dans laquelle W est un groupe -C 005 i Me 3, 25 on fait réagir l'acide pyroglutamique avec le chlorure de triméthylsilyle. 6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, pour préparer le composé de formule I précitée dans laquelle Z est un groupe ester et Y est autre que l'hydrogène, on fait réagir le composé dé formule II précitée dans laquelle W est un groupe 28 2551751 -COO Si Me 3 avec un chlorure organique correspondant et le composé intermédiaire résultant est mis à réagir avec du chloroformiate d'alkyle de préférence en présence de triéthylamine et l'anhydride mixte obtenu est de nouveau 5 mis à réagir avec un alcool approprié pour donner l'ester désiré de formule I. 7. Nouveau dérivé pyroglutamique, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Ia suivante: (Ia) z Y 1 dans laquelle: Z est choisi parmi un groupe cyano, acide ou ester; Y 1 est choisi parmi l'hydrogène; un groupe organique ayant de I à 18, de préférence 1 à 8 atomes de carbone, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ou cyclique, pouvant comprendre un ou plusieurs cycles aromatiques, pouvant porter des substituants, en particulier un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs atomes d'oxygène; un groupe acyle ayant de 1 à 30 18, de préférence 1 à 8 atomes de carbone, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ou cyclique, pouvant comprendre un ou plusieurs cycles aromatiques, pouvant porter des substituants et en particulier un ou plusieurs 29 2551751 atomes d'halogène, un ou des groupes aryloxy éventuellement halogén un ou des groupes cyano, ester, acide, hydroxy, cétone, nitro, amine; à la condition que: a) lorsque Z est un groupe cyano, Y 1 n'est pas l'hydrogène ni un groupe alcoyle, cycloacloyle, alcényle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, phényle ou benzyle; et b) lorsque Z est un groupe acide, Y 1 n'est pas 10 l'hydrogène. 8. Nouveau dérivé pyroglutamique selon la revendication 7, caractérisé en ce que Z est un groupe cyano ou acide ou ester de préférence d'alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 18 atomes de carbone, saturé ou 15 insaturé; Y 1 est un groupe acyle tel que précédedement défini et de préférence un groupe aoyloxy-acétyle/aryloxyacyle dont un groupe préféré est le groupe phénoxy-acétyle. 9. Application ou util:Lsatiorn du dérivé 20 pyroglutamique de formule I suivante: O Y 2551751 dans laquelle: Z et Y sont tels que définis à la revendication 1 avec Y étant autre que l'hydrogène; de préférence Y est un groupe acyle tel que défini à la revendication 1 lorsque Z est un groupe cyano, acide ou ester; ou un groupe arylalcoyle, de préférence benzyle lorsque Z est un groupe cyano, comme agent antibactérien ou antifongique. 10. Application ou utilisation du dérivé pyroglutamique selon la revendication 9, comme ingrédient actif d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, ledit dérivz pyroglutamique constituant de préférence de 0,01 à 5 % en poids de la composition totale, encore de préférence de 0,1 à 5 % en poids de la composition 15 totale. 11. Nouvel intermédiaire de synthèse, caractérisé en ce qu'il répond à la formule VI suivante: W N W VI) i Me 3 dans laquelle W est un groupe cyano, ester ou un 25 groupe -COO Si Me 3. 31 2551751 12. Nouvel intermédiaire de synthèse, caractérisé en ce qu'il répond à la formule VII suivante: 0 o" M I C =N Si Me 3 Si Me 3 (VII) Si Me 3 13. Nouvel intermédiaire de synlthèse, caractérisé en ce qu'il répond à la formule VIII suivante: Ni N osi Me 3 o Rl l OR (VIII) dans laquelle R est un radical organique ayant de 1 à 17, de préférence 1 à 7, atomes de carbone, linéaire ou ramifié 30 ou cyclique, saturé ou insaturé, pouvant comprendre un ou plusieurs cycle aromatiques, pouvant porter des substituants et en particulier un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou des groupe aryloxy éventuellement halogénés, un ou des groupes cyano, ester, acide, hydroxy, cétone, nitro, amine.