FR 2550785 A1 19850222 FR 8313445 A 19830818 Nouvelles compositions à activité antimicrobienne contenant des dérivés de l'acide benzogque, leur procédé de préparation, leur utilisation en tant que médicaments désinfectants ou conservateurs. La présente invention concerne des compositions à usage antiseptique contenant des dérivés des acides benzoiques de formule générale: % X O X A OH (I) RO dans laquelle: A représente une chaîne alkyle droite ou ramifiée comprenant de 3 à atomes de carbone; X représente l'atome d'oxygène ou une liaison directe; R représente l'hydrogène ou un groupement alkyle de 2 à 6 atomes de 15 carbone éventuellement substitué par une fonction alcool ou une fonction amine du type N(R')2 dans laquelle R' est l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. La présente invention concerne également l'utilisatinn, dans des compositions à usage antiseptique, des sels convenables de (I). 20 Certains de ces composés sont connus en tant que produits chimiques, en particulier les acides et les esters éthyliques dans lesquels A représente un alkyle droit de 3 ou 4 atomes de carbone Les autres composés sont nouveaux. Ces composés présentent une activité antimicrobienne, 25 ils peuvent notamment être utilisés comme médicaments antiseptiques à usage humain ou vétérinaire ou comme désinfectants sur des surfaces externes inertes Ils peuvent également être utilisés comme conservateurs pour des produits à usage externe. Les composés (I), dans lesquels X représente une 30 liaison directe, peuvent être préparés selon la méthode décrite dans J Med Chem, 1983, vol 26, p 335-341. On peut également les préparer à partir des nitrophénylalkanols ou des nitrophénoxyalkanols (IV) Par hydrogénation catalytique de (IV), on obtient les dérivés de l'aniline correspon35 dants (V), puis,par addition du nitrite de sodium en milieu acide, les diazoniums L'action du cyanure cuivreux conduit ensuite, par la réaction de Sandmeyer, aux dérivés du benzonitrile (VI) Enfin, les composés (I) sont synthétisés par des réactions connues en elles-mêmes. ( 5 I) I AOH ' OH (il\ NO-' No 02 N 2 (III) XAOH NO (V) i XAOR CN (VI) (I) Lorsque X représente une liaison directe, on prépare 15 le nitrophenylalkanol (IV) à partir du phénylalkanol (II) Au préalable, on protège le groupement hydroxyle par acétylation au moyen du chlorure d'acétyle Après la nitration par l'acide nitrique fumant, l'alcool est libéré par action du méthanol chlorhydrique. Les phénylalkanols (II) sont accessibles commercialement 20 lorsqu'il s'agit d'alcools linéaires Sinon, ils peuvent être préparés par diverses méthodes Par exemple, les phénylalkanols secondaires sont préparés à partir d'un phénylacétaldéhyde par action d'un dérivé magnésien suivi d'une hydrolyse: 1 l / RC Mg Br C H CH CHO) CH CH 2 CH R 6 5 2 / H 20 (II), OH R 1: alkyle de 1 à 8 carbones 255078-5 Les phénylalkanols ramifies primaires sont obtenus à partir du cyanure de benzyle: 1 / Na H Ri C 6 H -CH 2 CN / R B C 6 CH C CN 65 2 20/R Br 65 1 R 1 / o P, glycol R + > C H -C CO 2 H 2 / H 6 5 1 2 (vi I) R 1 1 /SOC 12 il 2 H CH C-CO Et / O 6 5 2 / 2 H 5 H R 1 (VIII) pyridine R hydrure mixte il ________ C H -C CHO _-> 6 5 1 CH 2 H R 1 (II)" Apres avoir fait réagir l'hydrure de sodium en milieu anhydre, on peut additionner un halogénure d'alkyle, par exemple le bromure, pour obtenir un phényl acétonitrile dialkylé symétrique La transformation de ce composé en acide s'effectue par action d'une base en milieu alcoolique, suivie d'une acidification. L'action du chlorure de thionyle puis de l'alcool éthylique en milieu anhydre en présence d'un catalyseur, par exemple la pyridine ou la diméthylaminopyridine, permet d'obtenir l'ester éthylique (VII) On prépare ensuite l'alcool correspondant (II)" par réduction à l'aide d'un hydrure mixte dans un solvant anhydre. Lorsque X représente l'oxygène, on prépare le nitrophénoxyalkanol (IV) & partir du nitrophénol (III) L'action sur (III) d'un dihalogénure d'alkyle en milieu basique permet d'obtenir un halogénure de nitrophénoxyalkyle (IX) Ce produit est acétylé en milieu acide puis (IV) est libéré par saponification. '\ (Hal)2 A \ OH 2 O A Hal OH NO 2 (Ii NO 2 (l) CH 3 COO Na CHCOOH >'OAOCOCH 3 O > (IV) C H 13 COOH C> No 2 (x) Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter Lorsque le produit obtenu est sous forme d'huile, il est caractérisé par son spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) Celui-ci est enregistré à 60 M Hz dans le deutérochloroforme, en prenant comme étalon interne l'hexaméthyldisiloxane. Pour décrire le spectre, les abréviations suivantes sont utilisées: S = singulet D = doublet T = triplet Q = quadruplet M = multiplet J= constante de couplage EXEMPLE 1 Acide (hydroxy-3 propyl)-4 benzotque: SR 41323 a) (Ntro 4 hény 3 roano A 171,5 g de phényl-3 propanol-l, on ajoute en 1 h, 25 sous agitation, 95 ml de chlorure d'acétyle On chauffe 2 h à reflux, l'acide chlorhydrique qui se dégage et l'excès de chlorure d'acétyle sont éliminés Lorsque le milieu réactionnel est revenu à la température ambiante, on le verse goutte à goutte, en agitant, sur 800 ml d'acide nitrique fumant (d = 1,49) refroidi à -25 C, l'addition dure 1 h pendant laquelle la température est maintenue entre -15 C et -20 C. On verse ensuite sur 1,5 1 d'eau additionnée de glace pilée puis on extrait 3 fois à l'éther, lave 3 fois à l'eau, 3 fois avec une solution de carbonate de sodium à 10 %, puis 3 fois à l'eau Les phases éthérées sont séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous 255078-5 pression réduite Le résidu est repris dans 800 ml de méthanol puis on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux 1 h à O C, on chauffe ensuite pendant 14 h à reflux Après évaporation du solvant, on reprend dans le mélange eau-éther, décante la phase aqueuse, lave 2 fois à l'eau, 3 fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis 3 fois à l'eau; la phase éthérée est ensuite séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous pression réduite. On obtient 259 g d'une huile orangée que l'on purifie par chromatographie sur 3 kg de gel de silice dans le chloroforme; 10 on récupère 218 g d'huile orangée; rendement 95 %. b) (Rydroxy:3 ropy 1)-4 aniline 218 g de (nitro-4 phényl)-3 propanol-l sont dissous dans 500 ml de méthanol, on ajoute 10 g de palladium a 10 % sur charbon préalablement humectés avec 10 ml d'eau L'hydrogénation s'effectue sous une pression de 40 bars et sous agitation, elle dure 1 h 30 min On filtre ensuite sur Célite, rince au méthanol, évapore à sec sous pression réduite pour obtenir 168 g d'une huile marron. Celle-ci est purifiée par trois chromatographies successives sur 6 kg d'alumine au total, en utilisant le dichlorométhane comme éluant. 20 On obtient 49,2 g d'une poudre marron clair; Fc = 43-45 C; rendement 27 %. c) ( 2 y:roxy-22 y 12-4 benzonitrile 49,07 g du produit obtenu précédemment sont versés dans 87 ml d'acide chlorhydrique concentré additionné de 400 g de glace 25 pilée En maintenant la température entre O C et 5 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 23,15 g de nitrite de sodium dans ml d'eau puis, après 10 min d'agitation, on neutralise avec 300 ml de solution à 10 % de carbonate de sodium. On prépare par ailleurs une solution de cyanure cuivreux 30 40,35 g de chlorure cuivreux sont mis en suspension dans 150 ml d'eau, on ajoute une solution de 54 g de cyanure de sodium dans 80 ml d'eau. On observe un dégagement de chaleur, le chlorure cuivreux se dissout, la solution est décolorée A cette solution refroidie a O C et additionnée de 200 ml de benzène, on ajoute goutte a goutte pendant 40 min en 35 agitant violemment la solution de diazonium refroidie à O C Après min d'agitation supplémentaire, on laisse revenir a température ambiante sous agitation, puis on chauffe à 50 C sans agiter et on ramène à température ambiante. On extrait 3 fois à l'éther, lave 2 fois à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium Les phases éthérées sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite On obtient 51 g d'une huile marron foncé Celle-ci est purifiée par chromatographie sur 1500 g de gel de silice, la colonne est préparée dans du toluène et l'éluant est un mélange toluèneéther ( 9/1 en volume) On obtient 41,6 g de produit pur 10 sous forme d'huile rouge; rendement 79 %. Le produit est caractérisé par son spectre de RMN: 2 H entre 1,7 et 2,2 ppm (M, -CH 2-CH 2-CH 2-OH) 1 H à 2,4 ppm (S, -OH) 2 H à 2,8 ppm (T, J = 7 Hz, CN-C 6 H 4 -CH 2-CH 2) 15 2 H à 3,6 ppm (T, J = 6 Hz, -CH 2-CH 2-OH) 2 H 7,3 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CH 2) 2 H à 7,6 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CHN) d) SR 41323 41 g du produit précédent sont dissous dans 150 ml 20 d'alcool à 95, on additionne 15 g de soude puis on chauffe à reflux 17 h sous agitation, après refroidissement, on évapore à sec sous pression réduite, le résidu est repris dans l'eau et acidifié à p H voisin de 1 par-de l'acide chlorhydrique concentré On extrait 2 fois à l'éther, lave 2 fois à l'eau puis avec une solution saturée de 25 chlorure de sodium Les phases éthérées sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite Les cristaux jaunesobtenus sont recristallisés dans un mélange étherhexane. On obtient 33,7 g de poudre crème; Fc = 138-141 C. EXEMPLE 2 (Hydroxy-3 propyl)-4 benzoate d'éthyle: SR 41324 13,5 g du produit précédemment obtenu (SR 41323) sont dissous dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte, en agitant, 6 ml de chlorure de thionyle Lorsque le milieu réactionnel 35 est revenu à la température ambiante, on chauffe à reflux 6 h sous agitation puis on abandonne une nuit à température ambiante Les solvants sont évaporés sous pression réduite, puis on extrait 3 fois à l'éther, lave 2 fois avec une solution saturde de bicarbcr at sodium, 2 fois a l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium Les phases éthérées sont ensuite sdchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient 15,43 g correspondant au produit attendu caractérise par son spectre de k M. 3 H à 1,3 ppm (T, J = 7 Hz, -C 02-CH 2-CH 3) 3 H entre 1, 5 et 2,2 ppm (massif, HO-CH 2-CH 2-CH 2-) 2 H à 2,7 ppm (T, J = 7 Hz, HOCH 2-C H 2-C 6 H 4) 2 H à 3,6 ppm (T, J = 6 Hz, HO-CH 2-CH 2-CH 2-) -2 H 2-H 2 H à 4,3 ppm (Q, J = 7 Hz, -CO 2-CH 2-CH 3) 2 = 2 H à 7,2 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CH 2) 15 2 H à 7,9 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CO 2) EXEMPLE 3 Acide (hydroxy-2 butyl)-4 benzotque: M 41074 a) Phenyl-1 butanol-2 A 2,92 g de magnésium en tournures, on ajoute sous 20 azote, goutte à goutte, à une vitesse suffisante pour maintenir un léger reflux, une solution de 7, 5 ml de bromure d'éthyle dans 50 ml d'éther anhydre Toujours sous azote, on agite pendant 2 h à temperature ambiante, puis on ajoute goutte a goutte 9,4 ml de phenylacótaldéhyde et on laisse 2 h a température ambiante sous agitation. 25 On décompose ensuite sur 200 ml de chlorure d'ammonium à 20 % refroidi à O C et on extrait 3 fois à l'éther Apres 3 lavages à l'eau, les phases éthérées sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite On obtient 12,2 g d'une huile légèrement jaune. b) CM 41074 En utilisant ensuite les procédés décrits à l'exemple 1, on prépare le CM 41074 qui est recristallisé dans un mélange étherhexane; Fc = 103-106 C. EXEMPLE 4 (Hydroxy-2 butyl)-4 benzoate d'éthyle: CM 41075 Ce produit est préparé à partir de l'acide CM 41074, il est caractérisé par son spectre de RMN. 3 H à 0,9 ppm (T, J = 7 Hz, CH 3-CH 2-CH(OH)-CH 2-) 6 H entre 1,1 et 1,7 ppm (massif, CH 3-CH 2-CH(OH),-C 02-CH 2-CH) 2 H entre 2,6 et 2,9 ppm (M, CH(OH)-CH 2-C 6 H 4-) 1 H entre 3,5 et 3,9 ppm (M, -CH 2-CH(OH)-CH 2) 2 H à 4,3 ppm (Q, J = 7 Hz, -CO 2-CH 2-CH 3) 10 2 H à 7,3 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CH 2) 2 H à 8 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CO 2) EXEMPLE 5 Acide (hydroxy-4 butyloxy)-4 benzoique: CM 40841 a) (Nitro: 2 2 r-y 2:lbromo-4 butane 15 A une solution de nitro-4 phénol dans 275 ml d'eau, on ajoute 83 ml de dibromo-l,4 butane puis, goutte à goutte, 49,5 ml de soude ION sous agitation On chauffe à reflux sous agitation pendant 24 h. Après refroidissement, on extrait 3 fois à l'éther, 20 lave 6 fois à la soude normale, puis 3 fois à l'eau Les phases thérées sont séchées sur sulfate de sodium et évaporees, on filtre l'insoluble Le filtrat est évaporé à sec et le résidu est tire sous vide ( 0,05 mm Hg) Après tritutation dans l'hexane, on obtient des cristaux que l'on filtre, lave à l'hexane et sèche sous vide 25 au dessiccateur On obtient 75 g d'un produit pâteux de couleur crème; rendement 55 % b)(Nitro-4 phénoxy): actyloxy:4 butane 75 g du produit précédent sont dissous dans 80 ml 30 d'acide acétique glacial, on ajoute 45 g d'acétate de sodium anhydre, puis on chauffe à reflux pendant 15 h sous agitation Le mélange réactionnel est versé sur 1 litre d'eau glacée additionnée de 500 ml d'éther et on neutralise à-p H 7,5 par du carbonate de sodium solide Après 3 extractions a l'éther et 3 lavages a l'eau, les phases éthérées sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec, le résidu est tiré sous vide. On obtient m = 70 g d'une huile orangée; rendement 100 %. c) (Nitro-4 _hpnoxy)y-l butanol-4 70 g du produit obtenu précédemment sont mis en solution dans 300 ml de méthanol, on ajoute 30 ml de soude 1 ON puis on chauffe a reflux pendant 4 h sous agitation Apres avoir 10 évaporé le méthanol, le résidu est repris dans un mélange eauéther, on extrait 3 fois à l'éther, lave 3 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. Les phases éthérées sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec Les cristaux formés sont triturés 15 dans l'hexane, filtrés, lavés a l'hexane et sdchds sous vide au dessiccateur. On obtient 48,8 g de cristaux ldgèrement jaunes; Fc = 53-55 C. d) CM 40841 En opérant comme dans l'exemple 1, on prépare ensuite les composés suivants: (Hydroxy-4 butyloxy)-4 aniline Fc = 56-58 C (Hydroxy4 butyloxy)-4 benzonitrile (Fc = 54-58 C) CM 40841 Fc = 143-1450 C après recristallisation dans l'éther. En utilisant des procédés de préparation analogues, on prépare les composés selon l'invention décrits dans le tableau I 30 ci-dessous Ils sont caractérisés par leur spectre de RION ou leur point de fusion mesuré après recristallisation dans un mélange éthanol-hexane ou dans l'hexane seul pour le SR 41614. TABLEAU I 0 C RO X A OH ( 1) 15 20 N Posi R Préparé Produit tion X A OH selon F, C exemple SR 41576 p (CH 2)40 H H 1 75-80 SR 41945 p (CH 2)50 H H 1 104-106 CM 41093 p (CH 2 CH(OH)n C 3 H 7 H 3 128-130 CM 40714 p O (CH 2)30 H HE 5 129-131 CM 40937 p O (CH 2)50 H H 5 105-115 SR 41577 m O (CH 2)4 OH H 5 105-107 SR 41614 o O (CH 2)40 H H 5 51-53 SR 41462 p (CH 2)40 H C 2 H 5 2 RMN SR 41709 p (CH 2)5 H C 2 H 5 2 MN CM 41094 p (CH 2 CH(OH)n C 3 H 7 C 2 H 5 4 RMN CM 40715 p O (CH 2)30 H C 2 H 5 5 Re N CM 40842 p O (CH 2)40 H C 2 H 5 5 RMN CM 40939 p O (CH 2)50 H C 2 H 5 5 RMN SR 42410 p (CH 2)40 H C 2 H 40 H 1 57-60 Spectres de R SR 41462: 3 H a 1,3 ppm 25 4 H entre 1, 4 1 H à 1,9 ppm 2 H à 2,6 ppm 2 H à 3,6 ppm 2 H & 4,3 ppm 30 2 H à 7,3 ppm EN des produits selon l'invention: (T, J = 7 Hz, -C 02-CH 2-C_ 3) 2 2 = 3 ' et 1,8 ppm (massif, HO -CH 2 -CH 2-C 2) 2 -2 -2 2 (S, HO-) (T,J = 7 Hz, -CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-C 6 H 4) (T, J = 6 Hz, HO-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-) (Q, J 7 Hz, -C 02-C_ 2-CH 3) (D, J = 9 Hz, H ortho CH 2) 2 H à 8 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CO 2) ( OD Oqtlo ' ZH 6 = Ca) twdd HZ ("OD Vgm H cz H 6 = 'a) wdd 6 '9 2 HZ (HD-ZHD-ZOD 'ZH L = 'b) wdd c?' HZ O (ZHDZHD-ZHO-OH 'ZH 9 = e l) tdd, V H ( H 9 OD-O-HO-ZHD óZH 9 = f ci) mdd ', H 7 (H 9 D-O-ZHD-ZHD-ZHD ') mdd C'Z L'l a u HZ (H'D-ZHO-ZOD 'ZH L = r T) odd I C (ZOD o 42 z l CZH 6 = 'a () uidd o V HZ (ZOD t 2 Pm H 'z H 6 = r 'a() mdd 6 '9 Z HZ ( -HDO-HO-'0 D ZH Z = r 'È) mdd ú't V HZ (-ZHD-ZHD-OH c ZH 9 = r ') tmdd 1 ó V HZ (OH-'H 90-O-Z-Ho c';ssvum) mdd 6 'ú la 5 'C aatup Hú Or (-O-Z Ho HD HD-ZHO-OH j Tss 2 m) wdd z'z la cc aç' up H 7 (HD- ZHD-ZO ZH L = r 'c) mdd ú Vt HC Ho O : IZ O ? RD (ZOD oq a ' ZH 6 = r'a) mdd 8 HZ (Z Hr D Oqalo H 'CZ 6 = ú 'a) mdd ú'L Z HZ g 5 (HO-ZHD-ZOD '2 ZH L = ú 'b) wdd C'c V HZ (r H 3-(HQ)Or HD-Z 'W) mdd i 7 la 9 'ú alua HI -(H 9 D-Zi HD-(HO)HD 'X) mdd 6 Z la 9 'Z am Iua HZ (HD H-D-ODó(HO)HD-ZHD-ZHD-ei HD 'e Tsstm) mdd t'l la L'o a:lua Pc I' 01 I: + 6012 IS (OD Oq 110 H ZH 6 = r 'c) wdd 8 V HZ (r HD otpao H CZH 6 = r 'a) wdd Z'L V HZ (HO-ZHD-ZOD z'H L = r 'b) mdd ci 7 l HZ (-ZHD-ZHD-OH 'z H 9 = r 'L) tudd 9 'g V HZ S (H 9 o* 9 -ZHD-H 'z H L r ') mdd 9 'z V HZ ( D-ZHO-ZOD n ZHD (Z b)-ZHO-OH 'JTSS Ltu) wdd 6 '1 la 1 '1 O ilua H 6 6 OTT+ ES Il S 2 L O sse CM 40939 3 H à 1,3 ppm (T, J = 7 Hz, -C 02-CH 2-CH 3) 6 H entre 1,4 et 1,9 ppm (massif, HO-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-O-) 2 H à 3,6 ppm (T, J = 6 Hz, -CH 2-CH 2-O-C 6 H 4) 2 H à 4 ppm (T, J = 6 Hz, HO-CH 2-CH 2-) 2 H à 4,3 ppm (Q, J = 7 Hz, CO 2 CH 2 CH 3) 2 H à 6,9 ppm (D, J = 9 Hz, H méta CO 2) 2 H à 8 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CO 2) L'activité bactéricide des produits selon l'invention 10 a été étudiée sur différentes souches par la méthode décrite cidessous Un inoculum bactérien est mis en contact avec différentes dilutions du produit à tester et, ce, pendant un temps limité A la fin du contact, une aliquote du mélange suspension bactérienne/ 15 produit est déposée à la surface d'un milieu de culture gélosé contenant un neutralisant de l'activité antibactérienne du produit. La concentration bactéricide retenue est la concentration minimale de produit à partir de laquelle les bactéries ne poussent plus Cette concentration est exprimée en /ug/ml. Les souches bactériennes choisies pour l'étude sont: 1 Escherichia Coli CNCM 54/25; 2 Klebsiella pneumoniae capsulée R 030; 3 Pseudomonas aeruginosa CNCM A 22; 4 Streptococcus faecalis CNCM 5855; 25 5 Staphylococcus aureus CNCM 53154. La deuxième est entretenue sur milieu Worgel Fergusson, les autres sur Tryptic Soy Agar-Difco (TSA). Après 24 h de culture à 37 C, on récolte la pousse microbienne à l'aide de billes de verre et de 10 ml de diluant contenant 1 g de tryptone et 8, 5 g de chlorure de sodium dans 1000 ml d'eau distillée On agite la suspension formée et on mesure au spectrophotomètre le pourcentage de transmission de la lumière à 620 nm: Souche 1: 70 %; Souche 2: 80 %; Souche 3: 70 %; Souche 4: 60 %; Souche 5: 60 %. L'inoculum bactérien correspond à une suspension au 1/20 e de cette suspension bactérienne. Des plaques comportant des cupules reçoivent différentes dilutions du produit à étudier Ces dilutions du produit à étudier sont mises en contact avec les différentes suspensions bactériennes à l'aide d'un inoculateur à site multiple type Steers. Après 20 min de contact, des aliquotes sont transférées à l'aide de cet inoculateur à la surface d'un milieu gélosé (TSA) placé dans des bottes de Petri contenant un neutralisant de l'activité, à savoir 20 g de Lubrol W, 2,5 g de Tween 80 et 2,5 g de thiosulfate 15 de sodium dans 1000 ml de TSA (Difoc) Un témoin de l'efficacité du neutralisant est réalise pour chaque produit étudié en déposant à la surface du milieu de culture une aliquote de la dilution du produit à étudier Après séchage, l'inoculum correspondant est déposé au m 8 me endroit Un témoin inoculum est réalisé sur milieu 20 gélosé avec et sans neutralisant La lecture se fait après 48 h d'incubation à 37 C. Les résultats sont rassembls dans le tableau II ci-dessous. TABLEAU II Concentration minimale bactéricide (CMB) en /ug/ml 15 NO du produit Souches bactériennes N du produit. 1 2 3 4 5 I i SR 41323 1500 500 500 3000 j 1500 SR 41576 500 500 100 1000 500 SR 41945 500 750 250 500 500 CM 41074 2000 500 1000 2000 2000 CM 40714 1000 1000 500 1000 2000 CM 40841 2000 1000 500 2000 1000 CM 40937 600 200 400 800 600 SR 41577 500 200 200 1000 500 SR 41614 500 500 200 1000 500 CM 40715 1000 2000 500 2000 2000 CM 40842 1000 1000 500 2000 2000 CM 40939 500 800 1000 1000 1000 SR 41709 250 100 600 400 100 SR 41462 500 500 500 800 500 CM 41075 500 1000 1000 2000 2000 Les résultats montrent que les produits selon l'invention un large spectre d'activité sur les souches bactériennes présentent testées. La tolerance des produits selon l'invention a été étudiée chez le cobaye Les animaux sont tondus de part et d'autre de la ligne médiane du dos, la tonte est entretenue tous les 2 jours. Des lots de 6 animaux reçoivent sur la zone tondue 0,2 ml d'une solution aqueuse ou alcoolique du produit selon l'invention Lorsque les produits sont en solution alcoolique, un lot témoin d'animaux reçoit l'alcool sur un côté. Pour l'étude de la tolérance cutanée préliminaire, le traitement est appliqué 1 fois par jour, 6 jours sur 7, durant 3 semaines Les observations sur le plan cutané portent sur la présence d'érythème, d'éruption cutanée ou d'hyperkératose dont l'intensité est graduée selon un barème déterminé. L'essai de sensibilisation cutanéeest réalisé sur les mêmes animaux après 2 semaines de repos Le traitement dure 1 semaine, il est identique au précédent L'évaluation se fait sur les mêmes critères et d'après le même barème que celui utilisé 10 pour la tolérance locale. On a également recherché si les produits selon l'invention présentent un effet photoxique ou photo-allergique chez le cobaye La technique mise en oeuvre est celle de UNKOVIC J. et GIRARD J, à paraître dans Sciences et Techniques de l'Animal 15 de laboratoire C'est une adaptation des techniques décrites par HARBER L C et al, Arch Dermatol, 1967, vol 96, p 646-656 et VINSON L J et al, J Soc Cosm Chem, 1966, vol 17, p 123-130. Aucun des produits étudiés n'a montré de mauvaise tolérance, d'effet sensibilisant ni d'effet phototoxique ou photo20 allergique chez le cobaye. Les produits selon l'invention qui présentent une bonne activité antimicrobienne et qui sont bien tolérés pourront recevoir de multiples applications comme antiseptiques, conservateurs ou désinfectants. En particulier, ils pourront être utilisés comme antiseptiques dans les préparations à visées thérapeutiques, par exemple, dans le traitement de l'impétigo, l'acné, les dermatoses infectées, les plaies ouvertes infectées, les infections fermées telles que furoncles, panaris, gales impétiginisées, etc On peut également envisager une utilisation à visée préventive, par exemple, pour la préparation du champ chirurgical, la préparation des mains du chirurgien ou du personnel soignant. Différentes formulations galéniques des produits selon l'invention peuvent être préparées en fonction de l'application 35 choisie. EXEMPLE 6 Soluté antiseptique alcoolique SR 41462 Alkyldiméthylcarboxyméthylamine (solution à 30 %) Condensat d'oxyde d'éthylène et de propylèneglycol L 62 Hydroxyde de sodium qsp p H 6,5 Alcool éthylique à 70 qsp 0,5 g 0,5 g lg 100 g EXEMPLE 7 conservateur 20 Un produit selon l'invention dans un shampooing: Palmitate de potassium et d'acides aminés Alkylsulfates de sodium Diéthanolamide de coprah Acetate de linolyle CM 41075 Hydroxyde de sodium qsp Eau purifiée qsp peut 6 tre utilisé comme g 2 g 5 g 0,200 g 0,200 g p H 7 g EXEMPLE 8 conservateur 30 Un produit selon l'invention peul dans une crème émulsion. Huile de vaseline épaisse Mélange d'alcool cétostéarylique et d'alcool cétostéarylique oxyméthyléné Phosphate monosodique anhydre Tétracémate disodique Vaseline CM 41075 Acide phosphonique qsp p H 4, Eau purifiée qsp t être utilise comme 6 g 9 g 0,300 g 0,010 g g 0,100 g g EXEMPLE 9 Crème pour utilisation cosmetologique. Collagène Carboxypolyméthylène 934 Lanoline hydrogénée Perhydrosqualène 21 Monopalmitate de sorbitol polyoxyméthyléné SR 41323 Hydroxyde de sodium qsp p H 6,5 Eau purifiée qsp 10 ( 0,500 g 0,400 g 4 g O g 2 g, 500 g O g vl EXEMPLE 10 Préparation antiseptique liquide CM 40939 Alkyldiméthylcarboxymethylamine (solution à 30 %) Tétracémate sodique Propylèneglycol Hydroxyde de sodium qsp p H Eau purifiée qso détergen temoussante. 0,3 g g 0,1 g g 5,8 g A EXEMPLE 11 Préparation antiseptique liquide dét SR 41945 Paraffine sulfonate de sodium 25 Acide lactique qsp p H 5,2 Eau purifiée qsp ergente 0,2 g 15 g moussante. g EXEMPLE 12 Désinfectant pour surface inerte. SR 41576 0,5 g Dodécyldiméthylcarboxydiméthylamine 20 g Tétracémate disodique 2 g Acide lactique qsp p H 3,5 Eau purifiée qsp 100 g R E V E N D ICATIONS 1 Dérivés des acides benzoiques de formule: 0 O X A OH () C RO/ dans laquelle: A représente une chatne alkyle ramifiée comprenant de 3 à 10 atomes de carbone ou une chatne alkyle droite ayant 5 à 10 atomes de carbone; X représente l'atome d'oxygène ou une liaison directe; R représente l'hydrogène ou un groupement alkyle de 2 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par une fonction alcool ou une fonction amine du type N(R')2, dans laquelle R' est l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. 2 Procédé de préparation de produits de formule (I), caractérisé en ce que l'on réalise les réactions successives suivantes: on utilise comme produit de départ un nitrophénolalkanol de formule: X A OH NO 2 on réalise l'hydrogénation catalytique de ce produit de façon à obtenir le dérivé correspondant de l'aniline, puis on transforme ledit dérivé de l'aniline obtenu en diazonium puis en benzonitrile de formule: X A OH CN et enfin on transforme ledit benzonitrile en produit de formule (I) par utilisation de procédé connu. 3 Médicaments désinfectants à usage externe, caractérisés en ce qu'ils contiennent un dérivé de l'acide benzoïque de formule: O X A OH (I) C c RO dans laquelle: A représente une chaîne alkyle droite ou ramifide comprenant de 10 3 à 10 atomes de carbone; X représente l'atome d'oxygène ou une liaison directe; R représente l'hydrogène ou un groupement alkyle de 2 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par une fonction alcool ou une fonction amine du type N(R')2, dans laquelle R' est l'hydrogène ou 15 un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).