FR 2557570 A1 19850705 FR 8400058 A 19840104 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les dérivés de la quinoléine de formule générale I (CH)-N NT 2 n OR dans laquelle: représente un groupe de formule: ou R" ! dans lesquelles: R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; - 2R et R", identiques ou différents représentent chacun: un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, comportant éventuellement des atomes d'halogène ou des groupes amino, un radical alkylsulfonyl renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical diéthylphosphonyl; 1o n est un nombre entier de 1 à 4 T est: - un radical phényle éventuellement mono- ou poly-substitué par un atome d'halogène, tel que par exemple un atome de chlore ou de fluor, un radical trifluorométhyle, un radical hydroxy, ou un radical alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à atomes de carbone, ou - un radical hétérocyclique penta- ou hexagonal comportant un ou plusieurs atomes d'azote et de soufre et éventuellement mono- ou polysubstitué par un radical alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I': (CH2) -N NT R' I' OR dans laquelle R, R', n et T sont tels que précédemment définis, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé halogéné de formule générale II: (C2) n Hal R' N OH dans laquelle R' et n ont les significations précédemment définies et Hal représente un atome de chlore ou de brome, sur une pipérazine N-mono substituée de formule générale III HN N - T III) / dans laquelle T a la signification définie précédemment, - puis l'on traite le dérivé ainsi obtenu de 1o formule générale IV: (CH2)n - q - T A h- ( IV) OH dans laquelle R', n et T ont les significations définies précédemment, avec un dérivé de formule générale V: RZ Cv) dans laquelle R prend la signification définie précédemment, et Z représente,.selon les valeurs de R, un atome d'halogène ou un des radicaux -PO3H, COCl, SO2Cl, ou Ar-SO3 dans lequel Ar représente un groupe phényle éventuellement - 4 - substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle ayant de 1 à atomes de carbone. La condensation des dérivés (II) et (III) peut être effectuée dans un solvant polaire tel que par exemple un alcool ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou le diméthyl- formamide, à une température comprise entre 60 et 120 C, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. Comme accepteur, on peut utiliser par exemple la triéthylamine, la pyridine, les carbonates alcalins ou un excès de la pipérazine de formule III. Pour la transformation des composés (IV) en composés (I'), on peut employer différents réactifs RZ, selon la nature de R. Par exemple, les diéthylphosphates des dérivés (IV) peuvent être préparésopar phosphatation des dérivés (IV) au moyen de (C HO) -H dans un solvant aprotique (C C14), à reflux, ân5prîsence de triéthylamine, selon une technique décrite dans J. Org. Chem. 42, (2), 345, (1977). Les esters des dérivés (IV) peuvent être préparés selon une méthode classique, à partir des chlorures d'acides correspondants dans la pyridine ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base tertiaire (triéthylamine ou pyridine), à une température comprise entre 20 et 50 C. Les éthers des dérivés (IV) peuvent être préparés selon des méthodes classiques telles que alkylation des dérivés (IV) (à l'état de sel alcalin), au moyen d'iodure d'alkyle ou de sulfonate d'alkyle, dans un solvant polaire, comme par exemple un alcool à bas point d'ébullition ou la diméthylformamide, à une température comprise entre 60 et C. -5- La présente invention a aussi pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I": /--% (CE) -N N- T 4e.n RI N R' I" R" OR dans laquelle R, R', R", n et T ont les significations précédemment définies, - caractérisé en ce que: l'on réduit le dérivé précédemment préparé de formule générale I': (CH2) -N NT R' N I' OR dans laquelle R, R', n et T sont tels que précédemment définis, en un dérivé de formule Générale II': (CH2) - N NT R' II' H OR que l'on traite ensuite par un réactif de formule générale III' R" - Z (III) dans laquelle R" et Z ont les significations précédemment définies. - 6 Le passage du dérivé I' en dérivé II' peut être effectué par réduction à l'hydrogène en présence d'un catalyseur du 8ème groupe tel que nickel ou paladium sur charbon, dans un solvant polaire tel qu'un alcool à bas point d'ébullition, sous une pression de 3.106 à 11.106Pa, à une température comprise entre 50 et 800C. Les dérivés de formule I" dans laquelle la signification de R" est limitée à un radical acyle éventuellement substitué peuvent être préparés par une w0 méthode classique analogue à celle décrite précédemment dans le procédé de préparation des dérivés I', à partir d'un halogénure d'acyle dans la pyridine ou dans le tétrahydrofuranne, en présence de triéthylamine à une température comprise entre 20 et 60 C. Les dérivés de formule I" dans laquelle la signification de Ru est limitée à un radical alcoyle, peuvent être préparés, selon des méthodes connues, par alcoylation des dérivés II' au moyen d'un iodure ou d'un sulfonate d'aleoyle dans un solvant polaire (alcool, diméthylformamide) à une température comprise entre 10 et C, éventuellement en présence d'un accepteur de l'hydracide formé (triéthylamine par exemple), ou par des méthodes mettant en jeu une réduction alcoylante (HCHO - HCOOH, ou RCHO - H2/Pt ou Pd/C, ou NaBH300CR - RCOOH) ou par réduction des amides correspondantes au moyen de AlLiH4. L'ensemble des dérivés de formule générale I' et I" forme l'ensemble des dérivés de formule générale -I. Les matières premières de formule générale II ont été préparées selon le schéma opératoire suivant, à partir des nitriles de formule (a), euxmêmes préparés selon la méthode de V. Warner et coll., J. Med. Chem. 19,167- 169(1976). -7- - R7 - (CH ") N-(H2 C OH OH (a) (b) (CH)CH H (CH) -2 Hal OH CH Tous les dérivés peuvent se regrouper sous la formule génér Hal * 2n - R''N - ç'N OHOH qui a été exemplifiée dans le tableau ci-après Tous les dérivés peuvent se regrouper sous la formule générale OH qui a été exemplifiée dans le tableau ci-après: -8- n R' X Point de fusion (Kofler) 1 H Cl 2300C 1 H CN 174 C 1 CH3 CN 159 C 1 H COOH 214DC 1 CH3 COOH 169 C 1 H CH20H 95oC 1 CH3 CH20H Produit résineux 1 H CH2Br 1160C 1 CH3 CH2Br Produit résineux 1 H CH2Cl 2300C 2 H COOH 203 C 2 H CH20H Produit résineux 2 H CH2Br Bromhydrate: 194-200 C Les pipérazines N-monosubstitués (III) de départ sont des produits connus. Les nouveaux dérivés de formule générale I peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, sels qui font, à ce titre, partie de l'invention. Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple,-dans la série minérale: les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, et dans la série organique: les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoIque, méthane sulfonique et iséthionique. -9- Les dérivés de formule générale I possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes. Ils s'opposent d'une part, aux manifestations pathologiques liées à l'accident ischémique et d'autre part aux symptômes qui accompagnent le vieillisement, notamment cérébral. Ces propriétés s'exercent de manière plus intense que celles des composés antiischémiques pris comme référence dont l'acti- vité est reconnue depuis longtemps. Les composés selon l'invention sont testés par leur capacité à prolonger la survie de souris soumises à un syndrome ischémique global aigu par injection intraveineuse de chlorure de magnésium. Ainsi lorsqu'ils sont administrés par voie intrapéritonéale, ces composés sont capables de prolonger significativement la survie des souris isohémiées dès la dose de 1 mg/kg comme c'est le cas par exemple pour les dérivés des exemples 30, 36 et 38 décrits ci-après. Administrés per os, ils exercent de façon comparable le même effet protecteur, ce qui n'est pas le cas des substances de référence, notamment de la dihydroergotoxine qui s'avère inactive Jusqu'à 10 mg/kg per os, ni de la vincamine et de l'extrait de Ginkgo biloba qui n'exercent aucun effet aux doses inférieures à 100 mg/kg per os. De la même façon, les composés selon l'invention présentent un effet protecteur chez la souris lors d'un syndrome hypoxique global aigu par inhalation d'azote pur. Cette action bénéfique s'exerce aux mêmes doses que lors du test précédent. Un même rapport de dose efficace est trouvé avec les substances de référence. La dose efficace moyenne (DE50) augmentant le temps de survie de 50 % par rapport aux animaux témoins est d'environ de 3 mg/kg lorsque ces composés sont administrés par voie intrapéritoniale ou par voie per os notamment avec les dérivés des exemples 36, 38 et 43 décrits ci-après. - 10 - Sur ce test, l'index thérapeutique évalué par le rapport DL50/DE50 est très en faveur des composés selon l'invention puisqu'il est 30 fois supérieur à celui des composés de référence -vineamine, nicergoline, eburnamonine, pour la voie intrapéritonéale et plus de 5 fois supérieur pour la voie orale. L'activité protectrice vis à vis des pertes de l'électrogénèse corticale liées au syndrome isohémique ou hypoxique est évaluée par le test d'anoxies itératives chez le rat. Cette épreuve est modifiée par rapport à sa description initiale pour la rendre plus sévère donc plus sélective. Ainsi alors que les animaux témoins ne récupèrent plus d'activité électrocorticale après la seconde anoxie, les composés, notamment, les dérivés des exemples 30, 35, 36 et 38 décrits ci-après, restaurent l'activité électrique, dès la 30ème seconde soit quand les animaux ont reçu par perfusion intraveineuse 33 micro g/kg de composé des exemples 36 et 38. Les substances de référence ne la restaurent que plus tardivement, à la 120ème seconde pour la Eburnamonine ou la nicergoline. Seule la dihydroergotoxine présente, puisque administrée par voie intraveineuse, une activité comparable. Les composés selon l'invention ont été testés pour leurs éventuelles propriétés métaboliques cérébrales vis à vis d'un syndrome ischémique par hypoperfusion de 1 heure donc d'une sévérité extrême, ou vis à vis d'une imprégnation oedémateuse engendrée par le triéthyl étain per os. Dans les deux cas, les composés exercent des activités de protection et de relance des fonctions méta- boliques, puisqu'ils s'opposent totalement, ou en grande partie, à l'apparition de l'oedème. Par exemple, les dérivés des exemples 30, 35 et 43 ci-après décrits, administrés chroniquement durant 4 jours à raison de 10 mg/kg, 2 fois par jour par voie intrapéritonéalç, ramènent le pourcentage - 11 - d'eau contenue dans le cerveau près de ou à la normale. Cette activité protectrice n'a la même intensité pour les substances de référence qu'à des doses supérieures, 5 fois plus pour la vincamine, 3 fois plus pour la nicergoline ou l'extrait de Ginkgo biloba, réputés comme puissants agents anti-oedémateux cérébraux. Ces mêmes composés exercent leur action pharma- cologique vis à vis des pertes de capacité de phospho- rylation oxydative des mitochondries du cortex cérébral obtenues après un syndrome ischémique chez le rat. Ils restaurent la consommation d'okygène de la mitochondrie stimulée par l'ADP lorsque le rat ischémié a reçu en perfusion intraveineuse 0,1 mg/kg de composé notamment des dérivés des exemples 30 et 36 décrits ci-après. La même activité n'est obtenue pour les produits de référence qu'avec la déhydroergotoxine. Les composés selon l'invention sont donc utilisables en traitement oral ou parentéral chez l'homme dans les cas de syndrome ischémique de toute localisation aigU, transi- toire ou progressif puisqu'ils exercent leurs propriétés pharmacologiques vis à vis des nombreuses manifestations pathologiques qui accompagnent des accidents. Plus généralement, ils sont utiles dans la correction des désordres liés à l'hypoxémie et à l'insuffisance métabolique énergétique, par exemple lors du vieillissement cérébral. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I mélangé ou associé à un excipient pharmaceutiquement approprié. Ces compositions sont présentées sous diverses formes telles que comprimés, dragées, gélules ou préparations pour administration sublinguale, ou injectable ou buvable. - 12 - Le dosage unitaire peut être de 1 à 30 mg pour un traitement de 1 à 3 prises par jour. Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent l'invention. Les points de fusion, sauf mention contraire, ont été déterminés à la platine chauffante de Kofler. EXEMPLE 1: {L(méthoxy-2 phényl)-4 piperazinyl] -2 éthyl -5 hydroxy-8 quinoléine r- 2ai- CH2N N N OC.3 CE On chauffe pendant 24 heures à reflux un mélange de ,4 g de bromoéthyl-5 hydroxy-8 quinoléine, fondant à 116 C et de 80,6 g d'O.méthoxyphényl pipérazine dans 1 d'éthanol. Au bout de ce temps, on essore les cristaux formés, lave avec un peu d'éthanol et reprend le produit cristallisé avec 600 ml de Na2CO3 à 10 % en agitant pendant 3 heures. Ensuite, le produit est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide, on obtient 63,5 g de [C(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl -2 éthyl 3 -5 hydroxy-8 quinoléine sous forme de cristaux beiges fondant (capillaire) à 170 C. EXEMPLES 2 à 20: Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 1. 2) méthyl-2 fL(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinylj -2 éthyl}-5 hydroxy-8 quinoléine, P.F.: 113 C (cyclohexane). 3) T[(thiazol-1,3 yl-2)-4 piperazinyl] -2 éthyl -5 hydroxy-8 quinoléine, P.F.: 158 C (éthanol/eau). - 13 - 4) L(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl méthyl j -5 hydroxy-8 quinoléine, P.F. (capillaire) du dichlorhydrate corres- pondant: 205-215 C, avec décomposition, (isopropanol). ) tL(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl] -3 propylj -5 hydroxy-8 quinoléine, P.F. (capillaire) du dichlorhydrate correspondant: 252-254 C (isopropanol/méthanol). 6) f(phényl-4 pipérazinyl)-2 éthyl 3 -5 hydroxy-8 quinoléine, P.F.: 186 C (eau). 7) (pyridyl-2)-4 pipérazinyl] -2 éthyl} -5 hydroxy-8 quinoléine, P.F.: 147 C (eau). 8) f L(pyridyl-4)-4 pipérazinylj -2 éthyl J -5 hydroxy-8 quinoléine, P.F. (capillaire) du trichlorhydrate: 246-252 C (méthanol). 9) f[(méthoxy-6 pyridyl-2)-4 pipérazinyl -2 éthyl} -5 hydroxy-8 quinoléine, P.F.: 138 C (isopropanol). ) | [(méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl I -2 éthyl J -5 hydroxy-8 quinoléine, P.F.: 144 C (n.propanol). 11) { [(chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl 3 -2 éthyl) -5 hydroxy-8 quinoléine, P.F.: 136 C (n.propanol). 12) f (trifluoroméhtyl-3 phényl)-4 pipérazinyl3-2 éthyl)-5 hydroxy-8 quinoléine, P.F.: 139 C (n.propanol). 13) L E(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl I -2 éthyl} -5 hydroxy-8 quinoléine, P.F.: 170 C (éthanol). 14) [ L(pyrimidinyl-2)-4 pipérazinyl -2 éthyl -5 hydroxy-8 quinoléine, P.F.: 179 C (eau). - 14 - ).[(thiadiazol-1,3,4 yl-2)-4 pipérazinyl -2 éthyl}-5 hydroxy-8 quinoléine, P.F. (capillaire): 183-184 C (eau). 16) t C(méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5)-4 pipérazinylj -2 éthyl j -5 hydroxy-8 quinoléine, P.F. (capillaire): 204-214 C (isopropanol/eau). 17) U[(thiadiazol-1,2,4 yl-5)-4 pipérazinyl.3 -2 éthylJ-5 hydroxy-8 quinoléine, P.F.: 190 C (éthanol), 18) t E(méthoxy-4 phényl)-4 pipérazinyl 3 -2 éthyl} -5 hydroxy-8 quinoléine, P.F.: 177 C (eau). o10 19) | L(méthoxy-3 phényl)-4 pipérazinyl,3 -2 éthyl! -5 hydroxy-8 quinoléine, P.F.: 136 C (eau). ) méthyl-2 iú(pyridyl-2)-4 pipérazinyl J -2 éthyl -5 hydroxy-8 quinoléine, P.F.: 136 C (éthanol). EXEMPLE 21: !C(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl 3 -2 éthyl 3 -5 méthoxy-8 quinoléine. CE RN CH 2 2 OCH3 On chauffe, pendant 1 heure à 80 C, une solution de 56,4 g de f(méthoxy-2 phenyl)-4 pipéraziny13 -2 éthylJ-5 hydroxy-8 quinoléine, dans 540 ml de diméthylformamide anhydre avec 3,72 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. Ensuite, on ajoute 30,3 g de p.toluène sulfonate de méthyle et on chauffe le mélange 3 heures à 90 C. Au bout de ce temps, on évapore le diméthylformamide sous pression réduite et reprend le résidu avec 500 ml d'eau et 500 ml de chloro- - 15 - forme. On lave plusieurs fois à l'eau la solution chloroformique et évapore le chloroforme sous pression réduite. Le résidu huileux pesant 58 g est purifié par chromatoflash sur 2,2 g de silice (230-240 mesh) en éluant avec le mélange CH2C12/CH3OH; 95/5). On obtient 46 g de I(méthoxy2 phényl)-4 pipérazinyl 3 -2 éthyl} -5 méthoxy-8 quinoléine, sous forme de produit huileux, dont le fumarate fond (capillaire) à 168 C (éthanol). EXEMPLES 22 à 24: Les produits suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 21: 22) tC(pyridyl-2)-4 pipérazinyl 3 -2 éthyl i -5 méthoxy-8 quinoléine, P.F.: 94 C (chlorure de méthylène). 23) méthyl-1 kt(pyridyl-2)-4 pipérazinyl3 -2 éthyl} -5 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine; P.F.: 116 C (acétate d'éthyle). 24) méthyl-1 fC(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl 2 -2 éthylJ-5 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, P.F.: 94 C (acétate d'éthyle). D'autre part, en opérant comme dans l'exemple 21 mais en remplaçant le p. toluène sulfonate de méthyle par le p.toluène sulfonate d'éthyle, on obtient de la même façon les dérivés éthoxy-8. EXEMPLE 25: lC(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl 3 -2 éthyl -5 pivaloyloxy-8 quinoléine. OCH3 CH22 N N H C - C-C - O 3 I - 16 - On laisse agiter pendant 48 heures à température ambiante un mélange de 7, 27 g de ji(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl 3 -2 éthyl -5 hydroxy-8 quinoléine dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre en présence de 3,1 ml de triéthylamine et 5 ml de chlorure de pivaloyle. Après évaporation du tétrahydrofuranne, on reprend le résidu par le chloroforme et lave avec une solution à 10 % de Na HCO3. Après évaporation du chloroforme, on obtient un résidu cristallin que l'on recristallise dans 80 ml d'isopropanol. On obtient finalement 6,45 g de cristaux de [C(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl] -2 éthyl -5 pivaloyloxy-8 quinoléine, fondant à 115 C. De la même façon a été préparé le dérivé objet de l'exemple suivant: 1 EXEMPLE 26: {C(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl3 -2 éthyl} -5 méthylsulfonyloxy-8 quinoléine, isolée sous forme de résine. EXMPLE 27: diéthylphosphate d'hydroxy-8 11(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinylJ -2 éthyl} -5 quinoléine. 2 2 CH2N, oo OCH3 H5C20 P-o H5C2 o A une solution de 14,5 g de |L(méthoxy-2 phényl) -4 pipérazinyl3-2 éthyl J -5 hydroxy-8 quinoléine dans 320 ml de tétrachlorure de carbone à 55 C, on ajoute 5,85 ml de diéthylphosphate fraichement distillé et 6,28 ml de triéthylamine. Après 22 heures de reflux, on filtre l'insoluble et évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu dans 200 ml de cyclohexane à reflux, - 17 - filtre l'insoluble gommmeux et observe une cristallisation par refroidissement. On obtient 18 g de cristaux de diéthylphosphate d'hydroxy-8 'L(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl] -2 éthyl -5 quinoléine, fondant (capillaire) à 88-89 C (cyclohexane). Selon la même méthode a été préparé le dérivé objet de l'exemple suivant: EXEMPLE 28: Diéthylphosphate d'hydroxy-8 [(pyridyl-2)-4 pipérazinyl]-2 éthyl}-5 quinoléine, P.F.: 70 C (chlorure de méthylène). EXEMPLE 29: L(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl] -2 éthyl -5 hydroxy-8 tétrahydro-1,2,3, 4 quinoléine: CH CH2- N 2 2 \, j- Oc3 OH H Dans un autoclave, on hydrogène pendant 20 heures à 850C sous 125 atmosphères une solution de 3,65 g de P (méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl 3 -2 éthyl 3 -5 hydroxy-8 quinoléine, dans 50 ml d'éthanol, en présence de nickel de Raney. Ensuite, on filtre, et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est dissout dans l'isopropanol et on ajoute HC1 gazeux de façon à former le dichlorhydrate. Les cristaux obtenus (3,8 g) sont alors traités avec une solution de Na2CO3 à 10 % et la base est extraite au chloroforme. Après évaporation du chloroforme on obtient des cristaux de {L(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl 1 -2 éthyl -5 hydroxy-8 tétrahydro1,2,3,4 quinoléine, fondant (capillaire) à 90 C. - 18 - EXEMPLES 30 à 34: Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 29: ) { L(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl 3 -2 éthyl j -5 méthylsulfonyloxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, P.F. (capillaire) du fumarate correspondant: 184-186 C (éthanol). 31) L(phényl-4 pipérazinyl)2 éthyl] -5 hydroxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, P.F.: 184 C (isopropanol). 32)!(pyridyl-2)-4 pipérazinylJ -2 éthyl} -5 hydroxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, produit amorphe. 33) {L(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl j -2 éthylJ -5 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, P.F.: 88 C (chlorure de méthylène). 34) |L(pyridyl-2)-4 pipérazinyl J -2 éthyl}-5 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3, 4 quinoléine, P.F.: 109 C (acétate d'éthyle). EXEMPLE 35: acétyl-1 {IC(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinylj -2 éthylJ -5 hydroxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. CH2- CH-IN "' 2 2 _ OCH3 O CO - CE A une solution de 7,34 g de {C(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl3-2 éthyl 5 hydroxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine dans 140 ml de tétrahydrofuranne anhydre - 19 - contenant 2,8 ml de triéthylamine, on ajoute, à 50C, une solution de 1,45 ml de chlorure d'acétyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant 2 heures à 5 C puis 1 heure à température ambiante. Ensuite, on filtre l'insoluble et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromato flash sur 750 g de silice (70-230 mesh) en éluant avec le mélange CH2C13-CH3OH (95/5). On obtient finalement 5 g de cristaux de chlorhydrate d'acétylf1{(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl]-2 éthyl -5 hydroxy-8 tétrahydro-1,2, 3,4 quinoléine, fondant (capillaire) à 263-265 C. EXEMPLES 36 à 42: Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 35: i5 36) acétyl-1 E(pyridyl-2)-4 pipérazinyl 3-2 éthyl J -5 hydroxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, P.F.: 168 C (acétate d'éthyle). 37) acétyl-1 fL(pyridyl-2)-4 pipérazinyl3 -2 éthylj -5 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, P.F.: 111 C (acétate d'éthyle). 38) acétyl-1 fL(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl J-2 éthyl -5 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, P.F.: 112 C (acétate d'éthyle). 39) acétyl-1 SL(pyridyl-2)-4 pipérazinylz -2 éthyl -5 acétoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, P.F.: 129 C (chlorure de méthylène) ) f[L(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl3-2 éthylj -5 dichloro-acétyloxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. - 20 - * 41) L(pyridyl-2)-4 pipérazinylj -2 éthyl] -5 dichloro-acétyloxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. 42) acétyl-1 fL(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl3 -2 éthyl}-5 méthylsulfonyloxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, P.F. (capillaire) du dichlorydrate correspondant: 189-197 C (isopropanol). EXEMPLE 43: méthyl-1lC(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinylj -2 éthyl) -5 hydroxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. CH -CE2 -N__N o OC3 CE Cil A une solution de 7,35 g de E(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinylj -2 éthyl 3-5 hydroxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, dans 80 ml d'éthanol absolu, on ajoute à 5 C, 3,1 g d'iodure de méthyle dans 40 ml d'éthanol absolu. Au bout de 24 heures à température ambiante, on ajoute à nouveau 0,5 g d'iodure de méthyle et on maintient l'agitation- pendant 24 heures. Ensuite, on concentre à sec sous pression réduite et reprend le résidu par une solution de NaHCO3 à 10 % et du chloroforme. On décante et évapore à sec le chloroforme. Le résidu est purifié par chromato flash sur 700 g de silice en éluant avec un mélange CH2Cl2-CH30H (95/5). On obtient 2,5 g de produit résineux pur dont on forme le dichlorhydrate au sein de l'isopropanol. On recueille finalement 2,3 g de cristaux blancs fondant (capillaire) à 168-175 C. - 21 - De la même façon a été préparé le dérivé de l'exemple suivant: EXEMPLE 44: méthyl-1 \C(pyridyl-2)-4 pipérazinyl3 -2 éthyl7 -5 hydroxy-8 tétrahydro-1, 2,3,4 quinoléine. EXEMPLE 45: méthyl-1 'É(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyll -2 éthyl} -5 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. CH2 N N j- c 03 3 OC:H3 CH3 a) Première méthode: En opérant comme dans l'exemple 21, à partir de 3 g de méthyl-1 lméthoxyJ? phényl)-4 pipéraziny]J -2 éthyl) -5 hydroxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, on obtient 1,9 g de cristaux de méthyl-1 fL(méthoxy--2 phényl)-4 pipérazinyl3-2 éthylt -5 méthoxy-8 quinoléine, fondant (capillaire) à 94 C. En-opérant de la même manière, on a également préparée la méthyl-1 { C (pyridyl-2)-4 pipérazinyl3 -2 éthylj -5 méthoxy-8 quinoléine déjà décrite dans l'exemple 23. b) Deuxième méthode: La méthyl-1 L(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl] -2 éthyl1 -5 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine a également été préparée par réduction au moyen de Li Al H4 dans le tétrahydrofuranne à ébullition de la formyl-1 - 22 - C(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinylj -2 éthyl}-5 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3, 4 quinoléine, objet de l'exemple suivant EXEMPLE 46: Formyl-1 {tL(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl] -2 éthyl} -5 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, P.F.: 110 C (acétate d'éthyle). Ce dérivé a été préparé par formylation avec HCO OH à 98 % à l'ébullition de la { [(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl3 -2 éthyl -5 méthoxy'-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, P.F.: 88 C. lo EXEMPLES 47-48): En opérant comme dans l'exemple 45 b), à partir des acétyl-1ij(pyridyl-2)-4 pipérazinylj -2 éthyl 3-5 méthoxy-8 tétrahydro-1, 2,3,4 quinoléine, et acétyl-1 t(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl] -2 éthyl} -5 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, on obtient respectivement les dérivés suivants: 47) éthyl-1{(pyridyl-2)-4 pipérazinylj -2 éthyl} -5 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. 48) éthyl-11E(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinylj -2 éthyl -5 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. - 23 - REVENDICATIONS 1/ Les dérivés de la quinoléine de formule générale I: (CH)-N NT 2n \ y OR dans laauelle: représente un groupe de formule: OU R' R" dans lesquelles: R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R et R", identiques ou différents représentent chacun: O10 - un atome d'hydrogène, - un radical alcoyle ayant de 1 à.5 atomes de carbone, - un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, comportant éventuellement des atomes d'halogène ou des groupes amine, - un radical alkylsulfonyl renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, ou - un radical diéthylphosphonyl; n est un nombre entier de 1 à 4; et T est: - un radical phényle éventuellement mono- ou poly-substitué par un atome d'halogène, tel que par exemple un atome de chlore ou de fluor, un radical trifluorométhyle, un radical hydroxy, ou - 24 - un radical alcoyle ou aleoxy ayant chacun de 1 à atomes de carbone, ou un radical hétérocyclique penta- ou hexagonal comportant un ou plusieurs atomes d'azote et de soufre et éventuellement mono- ou polysubstitué par un radical aleoyle ou alooxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone. 2/ Les sels des composés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3/ Les sels selon la revendication 2 qui sont physiologi- quement tolérables. 4/ LaVC(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl)-2 éthyl} -5 méthoxy-8 quinoléine, et son fumarate. / La L(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl] -2 éthyl} -5 méthylsulfonyloxy-8 tétrahydro-l,2,3,4 quinoléine et son fumarate. 6/ L'acétyl-1 iL(méthoxy-3 phényl)-4 pipérazinyl3-2 éthyl] -5 hydroxy-8 tétrahydro-l,2,3,4 quinoléine, et son chlorhydrate. 7/ L'acétyl-l [(pyridyl-2)-4 pipérazinylj -2 éthylj -5 hydroxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. 8/ L'acétyl-l1ú(pyridyl-2)-4 pipérazinyl -2 éthyl) -5 méthoxy-8 tétrahydro-l1,2,3,4 quinoléine. 9/ l'acétyl-ll[(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl3 -2 éthylj-5 méthoxy-8 tétrahydro-l,2,3,4 quinoléine. / La méthyl-1 t L(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl] -2 éthyl1-5 hydroxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, et son éi6lrb4rte - 25 - 11/ l'acétyl-1 fL(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinylj-2 éthyl}-5 méthylsulfonyloxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, et son dichlorhydrate. 12/ Le procédé de préparation des composés de la revendication 1 répondant à la formule générale I': (CEH) -N NT OR dans laquelle: R, R', n et T sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que: - l'on condense un dérivé halogéné de formule générale II: (C2) n-Hal R' N OH dans laquelle R' et n ont les significations définies dans la revendication 1 et Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec une pipérazine N-mono substituée de formule générale III HN N - T (III) dans laquelle T a la signification définie dans la - 26 - revendication 1, puis l'on traite le dérivé ainsi obtenu de formule générale IV: (CH) - N N - T cH) - û (tv) dans laquelle R', n et T ont les significations définies, dans la revendication 1, avec un dérivé de formule générale V: RZ (V) dans laquelle R prend la signification définie, dans la revendication 1, et Z représente, selon les valeurs de R, un atome d'halogène ou un des radicaux, -PO3H, -COC1, S02 Cl ou Ar-SO3 dans lequel Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone. 13/ Le procédé de préparation, selon la revendication 12, caractérisé en ce que la condensation des dérivés II et III est effectuée dans un solvant polaire, à une température comprise entre 60 et 120 C, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. 14/ Le procédé de préparation des composés de la revendication 1, répondant à la formule générale I": (C2)n - N N - T R'- C( n R" OR dans laquelle R, R', R", n et T ont les significations définies dans la revendication 1, caractérisé en ce que: 25575 70 - 27 - - l'on réduit le dérivé de formule générale I': %CH) - N NT 2 %n _ R' " O OR dans laquelle R, R', n et T sont tels que définis dans la revendication 1, en un dérivé de formule générale II': (CH2) -N NT Re 2 R' I (uI') N H OR que l'on traite ensuite par un réactif de formule générale III' R" - Z III' dans laquelle R" a la signification définie dans- la revendication 1 et Z est tel que défini dans la revendication 12. / Le procédé de préparation selon la revendication 14, caractérisé en ee que la réduction du dérivé (I') en dérivé (II') se fait par l'hydrogène en présence d'un catalyseur du 8ème groupe, dans un solvant polaire sous une pression de 3.106 à 11.106 Pa, à une température comprise entre 50 et C. 16/ Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon les revendications 1 et 3 à 11, avec les excipients pharmaceutiques appropriés. - 28 - 17/ Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 16 présentées sous une forme convenant pour le traitement des troubles liés à l'hypoxémie et à l'insuffisance métabolique énergétique notamment lors du vieillissement cérébral.