FR 2552084 A1 19850322 FR 8414348 A 19840919 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés condensés d'as-triazine du type comportant un ion amphotère, à un procédé pour les préparer et à aes cumpositions pharmaceutiques les contenant. Conformément à un aspect de la présente invention, on fournit des nouveaux composés représentés par la formule générale (I) ci-après: h Hi N 2 et leurs isomères dans laquelle: R 1 est un groupe alcoyle en C 1 à C 10, cycloalcoyle en C 3 à C 6 ou phényle, naphtyle ou phényl-alcoyle en C 1 à C 4, 20 le cycle aryle des trois derniers groupes pouvant éventuellement porter un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes nitro, trifluorométhyle, amino, hydroxy, alcoyle en C 1 à C 4 et/ou alcoxy en C 1 à C 4 comme substituants; R 2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, oxo, alcoyle en C 1 à C 4, alcoxy en C 1 à C 4, phényl ou naphtyle, ces deux derniers groupes pouvant éventuellement porter un ou plusieurs substituants, comme des atomes d'halogène, des groupes nitro,trifluorométhyle, amino, hydroxy, alcoyle en C 1 à C 4 et/ou alcoxy en 30 C C 1 à C 4; R 3 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1 à C 4; Z est un groupe buta 1, 3-diényle ou un groupe de formule générale (a) (a) ou (b) X J (b) et X est un atome d'hydrogene ou d'halogène. Le terme d'"alcoyle" tel qu'il est utilisé ici se réfère à des groupes alcoyles à chaînedroite ou ramifiée (par 15 exemple méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, ter butyle, etc) Le terme d'"alcoxy" est relatif à des groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée (par exemple méthoxy, éthoxy, isopropoxy, etc) Le terme d'"halogène" comprend les atomes de fluor, chlore, brome et iode. A-tel qu'il est utilisé dans la spécification représente un anion organique ou inorganique convenable, par exemple chlorure, bromure, iodure, perchlorate, méthane sulfonate, éthane sulfonate ou p-toluene sulfonate, etc. Le groupe "cycloalcoyle en C 3 à C 6, peut dont être un 25 groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Le groupe phényl-alcoyle en C 1 b C 4 peut être un groupe benzyle, phényléthyle, etc. Conformément à un aspect préféré de la présente invention, on fournit des composés de formule générale (I), dans 30 laquelle Z est un groupe de formule (b) et X est un atome d'hydrogène Selon un autre aspect préféré de la présente invention, on fournit des composés de formule générale (I), dans laquelle R 1 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un halogène enposition 4, en particulier le 35 groupe 4-chloro-phényle R 3 est avantageusement un groupe hydroxy ou méthoxy. Des représentants particulièrement préférés des composés de formule générale (I), sont les dérivés suivants: 1-/4-chloro-phnyl/-1-hydroxy-astriazino 6,1-a_ 7 isoquino5 line-5-ium-2-/1 H-ide; 1-/4-chloro-phényl/-astriazino Z 6,1-a_ 7 isoquinoline-5ium-2-/3 H/-ide-3-one; 1-/4-chloro-phényl/-1-méthoxy-as-triazino L 6,1-a_ 7 isoquinoline-5-ium-2/1 H/-ide. Conformément à un autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation des composés de formule générale (I) et de leurs isomères, qui comprend: a) la réaction d'un composé de formule générale (II) 15 ci-après: H R SR R 1 N R 2 l (II) k A (of 1, R 2, R 3, X et Z sont tels que définis plus haut et A représente un anion) avec une base; ou b) pour préparer des composés de formule générale (I) dans laquelle R 3 est un groupe alcoxy en C 1 à C 4, la réaction d'un composé de formule générale (III) ci-après: 30 F \ v N R 2 R NR 2 (III) 35 N Z (o R 1, R 2, A, Z et X sont tels que définis plus haut) avec un alcoolate métallique en C 1 à C 4; ou c) pour préparer des composés de formule générale (I), o R est un groupe hydroxy, la réaction d'un composé de formule générale (III) avec la solution aqueuse d'une base; ou d) la réaction d'un composé de formule générale (IV) ciapres: Rl N COOR 4 NH (IV) / NH 2 z; (o R 1, Z et A sont tels que définis plus haut) avec une base d'un métal alcalin ou alcalino-terreux dans un milieu aqueux; ou e) pour préparer des composés de formule générale (I) o R 3 est un atome d'hydrogène, la réduction d'un composé de formule générale (III) et le traitement du composé dihydro ainsi obtenu -éventuellement sans isolation préalable avec une base; ou f) pour préparer des composés de formule générale (I) o R 3 est un groupe alcoxy en C 1 à C 4, l'alcoylation du composé correspondant de formule générale (I) o R 3 est un radical hydroxy; ou g) pour préparer des composés de formule générale (I) o 30 R est un halogène, la réaction d'un composé de formule générale (IV) avec une base de métal alcalin ou alcalino-terreux et le traitement du produit formi avec un agent halogénant et, éventuellement, la séparation d'un composé de formule générale (I) ainsi obtenu en ses isomères. Conformément à la méthode a) du procédé de la présente invention, on fait réagir un composé de formule générale (II) avec une base Dans les matières de départ de formule générale (II), A peut représenter un quelconque anion organique ou inorganique convenable, par exemple, un 5 halogène (comme un chlorure, bromure ou iodure), un anion perchlorate, méthane sulfonate, éthane sulfonate ou p-tolu ène sulfonate, etc La base peut être une quelconque base organique ou base de métal alcalin ou alcalino-terreux, de préférence un carbonate, carbonate acide, hydroxy ou alcoo10 late d'un métal alcalin ou alcalino-terreux En tant que milieu de réaction, on peut utiliser des solvants dans lesquels la base et la matière de départ sont suffisamment solubles Un tel solvant est de préférence un alcanol (par exemple, du méthanol ou de l'éthanol), un ester (par exemple 15 l'acétate d'éthyle), un éther (par exemple, le dioxanne, le ttrahydrofuranne ou l'éther diéthylique) ou une cétone (par exemple l'acétone) La réaction peut être effectuée à une température entre 20 et 1000 C, de préférence à la température ambiante. Conformément à la méthode b) du procédé de la présente invention, on prépare des composés de formule générale (I), o R 3 est un groupe alcoxy en C 1 à C 4, en faisant réagir un composé de formule générale (III) avec un alcoolate métallique en C 1 à C 4 On peut utiliser de préférence un alcoolate 25 de métal alcalin ou alcalino-terreux, comme réactif (par exemple, un alcoolate de sodium ou de potassium) La réaction peut être effectuée dans un solvant qui forme un anion avec l'alcoolate désiré On préfère utiliser en tant que milieu de réaction, l'alcool qui correspond à l'alccolate On peut aussi utiliser un alcoolate solide et appliquer à titre de milieu de réaction,un solvant anhydre capable de dissoudre cet alcoolate (par exemple, un éther comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique; ou un hydrocarbure aromatique, par exemple, le benzène ou le toluène>. L'alcoolate peut être utilisé en quantité équimolaire ou en léger excès La réaction peut être accomplie à 0-100 C, de préférence à la température ambiante. Conformément à la méthode c) du procédé de la présente invention, on prépare des composés de formule géné5 rale (I) o R 3 est un groupe hydroxy en faisant réagir un composé de formule générale (III) avec la solution aqueuse d'une base inorganique A ce propos, on peut utiliser un carbonate ou un hydroxyde d'un métal alcalin ou alcalinoterreux La réaction peut être effectuée dans un milieu aqueux ou dans un solvant organique partiellement miscible à l'eau (par exemple, un alcool, un hydrocarbure aromatique, un ester ou un éther) La réaction peut être de préférence accomplie à la température ambiante. Conformément à la méthode d) du procédé de la pré15 sente invention, on fait réagir un composé de formule générale (IV) avec une base de métal alcalin ou alcalino-terreux. Ainsi, on peut obtenir des composés de formule générale (I) contenant divers groupes R 3, en fonction de la nature et du caractère de la base mise en oeuvre R 4 est de préférence un 20 groupe alcoxy. Si des bases fortes sont utilisées (par exemple, un hydroxyde alcalin), on obtient des composés de formule générale (I) dans laquelle R 3 représente un radical hydroxy Si l'on emploie un alcoolate de métal alcalin (par exemple, du 25 méthylate de sodium, de l'éthylate de potassium, du terbutylate de potassium) à titre de base, on obtient des composés de formule générale (I), o R 3 est un groupe alcoxy Si des bases faibles sont utilisées (par exemple, du carbonate de sodium, du carbonate de potassium, du carbonate acide de 30 sodium ou du carbonate acide de potassium), on obtient des composés de formule (I) dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène. Conformément à la méthode e) du prodédé de la présente invention, on prépare des composés de formule générale 35 (I) o R 3 est un atome d'hydrogène en réduisant un composé de formule générale (III) et en traitant le produit ainsi obtenu -après ou sans isolation avec une base La réduction peut être accomplie de préférence par hydrogénation catalytique Le catalyseur utilisé peut être, par exemple, du palladium, de l'oxyde de platine ou de l'oxyde de ruthénium; 5 le catalyseur peut éventuellement être mis en oeuvre sur un support L'hydrogénation catalytique peut être de préférence effectuée dans un système tamponné On préfère utiliser un mélange d'acétate de sodium et d'acide acétique à ce propos. L'hydrogénation peut être réalisée à la température ambiante 10 ou à une température élevée, et à la pression atmosphérique ou sous une pression supérieure Le produit obtenu est traité avec une base, après ou sans avoir été isolé On peut utiliser en tant que base, par exemple, un hydroxyde, un carbonate, un carbonate acide ou un alcoolate d'un métal alcalin ou 15 alcalinoterreux. Conformément à la méthode f) du procédé de la présente invention, on alcoyle un composé de formule générale (I) o R 3 est un radical hydroxy, pour obtenir le composé correspondant de formule générale (I), o R 3 est un groupe alcoxy. 20 L'alcoylation peut être effectuée selon des méthodes connues en elles-mêmes L'agent d'alcoylation peut être, par exemple, un halogénure d'alcoyle ou un sulfate de dialcoyle L'aloylation peut être de préférence réalisée en présence d'une base (par exemple, un alcoolate ou hydroxyde de métal alcalin). L'agent d'alcoylation peut être utilisé en quantité équimolaire ou en léger excès La réaction peut être effectuée à une température comprise entre O et la température ambiante. Conformément à la méthode g) du procédé de la présente invention, on prépare des composés de formule générale 30 (I) o R 2 est un halogène, en faisant réagir un composé de formule générale (IV) avec une base de métal alcalin ou alcalino-terreux On utilise à titre de base, de préférence des hydroxydes d'alcalin, des alcoolates d'alcalin, des carbonates d'alcalin ou des hydroxydes d'alcalino-terreux Le produit est traité avec 35 un agent halocénant, de préférence l'oychlorure de phoshpore ou le trichlorure de phosphore. Le composé de formule (I) ainsi obtenu peut être séparé en ses isomères selon des méthodes connues en ellesmêmes, si cela est désiré. Les matières de départ de formule générale (II) sont des composés nouveaux, décrits dans la demande de brevet hongrois Ser No 3242/83. Les matières de départ de formule générale (II) o R 3 est un radical hydroxy, peuvent être préparées par la réaction d'un composé de formule générale (III) avec de l'eau Des matières de départ de formule générale (II), o 10 R 3 est un groupe alcoxy en C 1 à C 4 peuvent être préparées par la réaction d'un composé de formule générale (III) avec un alcoolate métallique en C 1 à C 4. Les matières de départ de formules générales (III) et (IV) sont des composés connus (D B allemand No 3128386). 15 Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques comprenant à titre d'ingrédient actif, au moins un composé de formule générale (I) ou un isomère de celui-ci, en mélange avec des supports pharmaceutiques convenables, inertes, solides ou liquides Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon des méthodes connues en elles-mêmes de l'industrie pharmaceutique Les compositions peuvent être finies sous une forme solide (par exemple, comprimés, pilules, pilules enrobées, dragées, capsules), semi-solide (par exem25 ple, pommades) ou liquide (par exemple, solutions, suspensions ou émulsions) Les compositions peuvent être convenables pour une administration par voie orale ou parentérale. Les compositions conformes à la présente invention peuvent contenir des supports, par exemple des supports soli30 des, des charges, des solutions aqueuses stériles ou des solvants organiques non toxiques Les comprimés convenables pour l'administration orale peuvent contenir des édulcorants et/ou d'autres adjuvants (par exemple, de l'amidon, en particulier de l'amidon de pomme de terre) Ces compositions peu35 vent aussi contenir des agents liants (par exemple, de la polyvinyl-pyrrolidone), des agents de glissement (par exemple, du stéarate de magnésium, du laurylsulfate de sodium ou du talc), ou d'autres additifs (par exemple, du citrate de sodium, du carbonate de calcium, du phosphate dicalcique, etc) Les sus5 pensions aqueuses ou élixirs convenables pour une administration orale peuvent aussi comprendre des parfums, des colorants, des émulsifiants ou des diluants (par exemple, de l'eau, de l'éthanol, du propylène glycol ou du glycérol, etc). Les compositions pharmaceutiques pour l'administration parentérale peuvent comprendre des solvants acceptable du point de vue pharmaceutique (par exemple, une huile de sésame, une huile d'arachide, du propylène glycol aqueux, du diméthylformamide, etc) ou de l'eau, lorsque des ingrédients 15 actifs solubles dans l'eau sont utilisés Les solutions aqueuses peuvent être ajustées en p H désiré au moyen d'un tampon, ou bien à la valeur isotonique à l'aide de diluants liquides convenables (par exemple, de chlorure de sodium ou de glucose) Les solutions aqueuses conviennent principalement pour 20 l'administration intraveineuse, intramusculaire ou intrapéritonéale Les solutions aqueuses stériles peuvent être préparées selon des méthodes connues en elles-mêmes. La dose quotidienne des composés de formule générale (I) peut varier entre de larges limites et dépend de divers facteurs (par exemple, de l'efficacité de l'ingrédient actif, du mode d'administration, de l'état et de la forme du malade, etc). L'activité pharmacologique des composés de formule générale (I) est montrée par les tests suivants. 30 1) Toxicité aiguë chez la souris Le test est effectué sur des souris blanches, mâles et femelles, appartenant à la souche CFLP et pesant 18-22 g. Le composé d'essai est administré par voie orale et les animaux observés pendant une période de 7 jours Dans les grou35 pes, la moitié des animaux est formée par des mâles et l'autre par des femelles, pour chaque dose Les animaux sont maintenus dans des boîtes plastiques ( 39 x 12 x 12 cm) sur une litière de raclures à la température ambiante Les souris recoivent une alimentation standard et de l'eau du robinet ad lib Les données de toxicité sont déterminées par la méthode de Litchfield-Wilcoxon. Les composés d'essai sont utilisés dans une suspension formée avec 0,5 % de carboxyméthyl cellulose. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I TABLEAU I Toxicité chez la souris Composé d'essai DL 50 mg /kg p o. 20 Composé A 550 Composé B 420 Composé C 2 000 Amitriptyline 225 Composé D de référence 600 2) Neutralisation de la ptose induite par la Tétrabenazine chez les souris et les rats, p o On a traité oralement des groupes de 10 souris avec le composé d'essai, puis trente minutes après, on a administré 50 mg/kg de Tétrabenazine par voie intrapéritonéale et l'on a compté les animaux présentant une ptose (fermeture de la paupière), dans chaque groupe, après des périodes de 30, 30 60, 90 et 120 minutes respectivement. Les résultats sont évalués de la façon suivante: on calcule une ptose moyenne à partir de toutes les données mesurées pour chaque groupe et l'on exprime l'écart par rapport à la moyenne du groupe témoin, en pourcentage (inhibi35 tion) Les valeurs de DE 50 sont calculées à partir des données 1 1 ainsi obtenues. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau II. TABLEAU II Neutralisation de la ptose induite par la Tétrabenazine chez les souris et les rats Composé d'essai S o u r is DE 50 mg /kg R a t s DE 50 mg /kg Indice 15 Composé A 0,15 3667 7 Composé B 0,25 1680 0,6 Composé C 23,00 87 Composé D de référence 3,2 188 5,6 Amitriptyline 12,00 19 11,50 25 30 3) Neutralisation de la ptose induite par la réserpine, chez les souris, p o. On a traité par voie sous-cutanée, des groupes de 10 souris avec 6 mg/kg de réserpine On a administré le composé d'essai oralement 30 minutes plus tard Les animaux présentant une ptose sont dénombrés 60 et 120 minutes plus tard. L'évaluation est effectuée de la façon indiquée dans le précédent test de ptose n 2 Les résultats sont rassemblés dans le tableau III. TABLEAU III Neutralisation de la ptose induite par la réserpine chez les souris Corrposé d'essai DE 50 mg /kg Indice thér. Conposé A 28,0 19,6 Conposé B 1,5 280,0 Composé D de référence Plus de 120 Miins de 5,0 Amptriptyline 65,0 3,45 4) Neutralisation de la ptose induite par la réserpine chez des rats p o. Des groupes d'animaux comprenant 10 rats chacun sont traités par voie sous-cutanée avec 2,5 mg/kg de réserpine; puis trente minutes plus tard, le composé d'essai est administré par voie orale Les animaux présentant une ptose sont dénombrés jusqu'à ce que l'effet diminue L'évaluation est effectuée de la façon décrite à propos du test de ptose précédent (test 2) . Les résultats sont rassemblés dans le tableau IV ci-après. TABLEAU IV Neutralisaion de la ptose induite par la réserpine chez les rats Composé d'essai DE 50 mg /kg Composé A 28 Composé B 34 Composé D de référence 60 Amitriptyline Env 140 ) Renforcement de la toxicité de la yohimbine chez les souris Les tests sont effectués selon la méthode de Quinton. Des groupes de 10 souris sont traités avec le composé d'essai. 25 Une heure plus tard, une dose subléthale de yohimbine est administrée par voie intrapéritonéale à raison de 20 ml/kg Les animaux tués sont dénombrés après 1 et 24 heures respectivement Les résultats sont rassemblés dans le tableau V. r BIENA V Renforcement de la toxicité de la yohirbine Composé d'essai DE 50 mg /kg Indice thér Composé A 5,0 110 Composé B 1,2 350 Amitriptylinre 12,5 18 6) Effet anti-arrythmique chez les rats Le test est effectué selon la méthode nmodifiée de Marmno et Coll. Les animaux d'essai sont narcotisés avec de l'éthyl uréthane ( 1,2 g/kg, i.p) De l'aconitine est administrée par voie intraveineuse sous la forime d'une injection d'une grosse pilule à une dose de 75 ig/kg Les chan15 gements d'BEG sont suivis dans une sortie II standard, 5 minutes après l'administration d'aconitine Les modifications observées sont évaluées à l'aide d'une échelle de O à 5 points Le composé d'essai est administré, soit par voie intraveineuse 2 minutes avant l'addition d'aconitine, soit par voie orale 1 heure avant l'administration d'aconitine. Les résultats sont rassemblés dans le tableau VI. TABLEAU VI Effet anti-arrythmique chez les rats Composé d'essai Dose % d'inhibition Composé A 1 mg /kg 39,6 Composé B 1 mg /kg 44,3 Lidocaine 4 mg /kg 23,4 7) Effet antitrémorine chez les souris On a administré 20 mg/kg de trémorine (i p) à des souris et 45 minutes plus tard, on a enregistré le tremblement caractéristique induit Les composés d'essai sont administrés par voie orale une heure avant l'addition de la trémorine. Les résultats sont rassemblés dans le tableau VII. TABLEAU VII Effet antitrémorine chez les souris Composé d'essai DE 50 mg /kg Indice thér. Composé B 40 10,5 Composé D de référence Inactif - Les composés d'essai suivants sont utilisés: 10 Composé A = 1-chlorophényl/-1-hydroxy-as-triazino/6,1-a_ 7 isoquinoline-5-ium-2-/1 H/-ide /Exemple 2/ Composé B = 1-/4-chloro-phényl/-1-méthoxy-as-triazino/6,1-a_ 7 isoquinoline-5-ium-2-/1 H/-ide/Ex 10/ 15 Composé C = 1-/4-chloro-phényl/as-triazino Z 6,1-a_ 7 isoquinoline-5-ium-2-/1 H/-ide-3-one /Ex 9 / Composé D de référence: Bromure de 1-/4-chloro-phényl/as-triazino Z-6,1-a 7 isochinolinium/ Exemple 5 du DBA No 3128386/ Amitriptyline = N,Ndiméthyl-3 Zdibenzo /-a,d_ 7 -cyclohéptadiène-5-ylidène_ 7propylamine Lidoca Ine = 9-diéthylamino-2,6-diméthyl-acétanilide En résumé, on peut dire que les nouveaux composés 25 conformes à la présente invention possèdent de remarquables effets antidépresseur et anti-arrythmique L'activité des composés de formule générale I est supérieure de plusieurs ordres de grandeur, à celle du plus actif composé décrit dans la demande de brevet allemand publiée avant examen No 3128 386, à la fois en ce qui concerne la dose absolue et l'indice thérapeutique dans le test de neutralisation de la tétrabenazine chez les souris et les rats. Dans le cas du test de la ptose induite par la réserpine, l'activité des composés conformes à la présente in35 vention est notablement supérieure à celle du composé D de référence En plus de cette augmentation d'effet qui est surprenante et imprévue, le spectre d'activité des composés de formule générale (I) diffère également qualitativement de celui des composés décrits dans la DBA No 3128 386, qui se 5 manifeste lui-même par l'apparition d'effets antitrémorine, anesthésique local, analgésique et tranquillisant, extrêmement favorables du point de vue thérapeutique. La dose quotidienne des composés de formule générale (I) peut varier dans de larges gammes et dépend des divers facteurs du cas donné, ainsi que cela est mentionné plus haut A titre d'information, on peut noter que la dose quotidienne orale moyenne des composés de formule générale (I), est d'environ 5-150 mg, qui peut être augmentée jusqu'à 300 mg dans des cas sérieux La dose parentérale quotidienne 15 peut s'élever à environ 5-50 mg. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du com20 plément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'il25 lustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 Préparation du 1-/4-chloro-phényl/-1-éthoxy-3-chloro-as-triazino L 6,1-a _ 7 isoquinolin-5-ium-2-/1 H/-ide Une solution de 5 g/0,012 mole/ de perchlorate de 1-/4-chlorophényl/-3-chloro-as-triazino L 6,1-a_ 7 isoquinolinium et de 50 ml d'éthanol est additionnée d'une solution d'éthylate de sodium contenant 0,012 mole de sodium, avec refroidissement Il précipite 3,2 g du composé recherché sous forme de cristaux jaunes; rendement 72 %, pf: 28310 284 C. Exemple 2 Préparation du 1-/4-chloro-phényl/-1-hydroxy-as-triazino L 6,1-a_ 7 isoquinolin-5-ium-2-/1 H/-ide Une solution de 4,1 g /0,01 mole/de perchlorate de 1-/4-chlorophényl/-1-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino L 6,1a_ 7 isoquinolinium dans de l'éthanol est additionnée de 11 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium ( 1 mole/l); on fait précipiter le produit en ajoutant de l'eau On a ainsi recueilli 2,5 g du composé désiré; rendement 81 %, pf = 14320 145 C. Exemple 3 Préparation du 1-phényl-1-hydroxy-as-triazinoL 6,1-a _/isoquinolin-5-ium2-/1 H/-ide On procède selon l'exemple 2, sauf que l'on utilise du perchlorate de 1-phényl-1-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino -6,1-a_/isoquinolinium comme matière de départ Le composé recherché est obtenu avec un rendement de 78 % pf: 146-147 C. Exemple 4 Préparation du 1-/4-fluoro-phényl/-1-hydroxy-as-triazino /6,1-a _ 7 isoquinolin-5-ium-2-/1 H/-ide On procède selon l'exemple 2, sauf que l'on utilise de l'éthane sulfonate de 1-/4-fluoro-phényl/-1-hydroxy-1,210 dihydro-as-triazino-/ 6,1-a_ 7 isoquinolinium comme matière de départ Le composé recherché est obtenu avec un rendement de 72 %, pf: 113-114 C. Exemple 5 Préparation du 1-/3-trifluorométhyl-phényl/-115 hydroxy-as-triazino / 6,1a 7 isoquinolin-5-ium-2-/1 H/-ide On procède selon l'exemple 2, sauf que l'on utilise le bromure de 1-/3-trifluorométhyl-phényl/-1-hydroxy-1, 2dihydro-as-triazino L 6,1-a_ 7 isoquinolinium comme matière de départ Le composé désiré est obtenu avec un rendement de 20 68 %, pf: 158159 C. Exemple 6 Préparation du 1-/4-fluoro-phényl/-1-hydroxy-10-chloro-as-triazino -/ 6,1a 7 isoquinolin-5-ium-2-/1 H/-ide On procède selon l'exemple 2, sauf que l'on utilise 25 du chlorure de 1-/4-fluoro-phényl/-1-kydroxy-1,2-dihydro10chloro-as-triazino / 6,1-a_ 7 isoquinolinium comme matière de départ Le composé désiré est obtenu avec un rendement de % pf: 150-151 'C. Exemple 7 Préparation du 4-phényl-4-hydroxy-as-triazino/1,6-a _/quinolin-11-ium-3/4 H/-ide Une solution de 3,6 g /0,01 mole/ de perchlorate de 4-phényl-as-triazino /1,6-a _ 7 quinolinium dans de l'éthanol est additionnée de 11 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse à 4 % Il 35 précipite 2,5 g de composé recherché; rendement 91 %, pf: 137-138 C. Exemiple 8 Préparation du 1,3-diphényl-1-hydroxy-pyridoL 2,1-f 7-astriazin-5-ium-2-/1 H/-ide On procède suivant l'exemple 7, sauf que l'on utili5 se du perchlorate de 1,3-diphényl-pyrido L-2,1-f_ 7-as-triazinium comme matière de départ et de l'acétonitrile comme milieu de réaction à la place de l'éthanol Le composé recherché est obtenu avec un rendement de 93 %, pf: 168 169 C. Exemple 9 Préparation de la 1-/4-chloro-phényl/-as-triazino/ 6,1-a_ 7 isoquinolin-5ium-2-/3 H/-id-3-one Une solution de lg /0,0022 mole / de perchlorate de N-amino-1-isoquinolyl-/4-chloro-phényl/-N'-éthoxycarbonylcétimineperchlorate dans l'acétonitrile est additionné de 2 15 ml d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium Le produit précipite après un court moment On a ainsi obtenu 0,5 g du composé désiré; rendement 74 %, pf: 310 C /décomposition/. Exemple 10 Préparation du 1-/4-chloro-phényl/-1-méthoxy-astriazino Z-6,1-a 7 isoquinolin-5-ium-2-/1 H/-ide On a fait réagir du perchlorate de 1-/4chlorophényl/-as-triazino / 6,1-a 7 iso-quinolinium avec du méthanol de façon analogue à celle qui est décrite dans l'exemple 1 Le 25 composé recherché est obtenu avec un rendement de 83 %, pf: 158 159 C. Exemple 11 Préparation du 3-chloro-1-/p-chloro-phényl/-1,2dihydro-as-triazino L 6,1a 7 isoquinolin-5-ium-2-/1 H/-ide 1,5 g /0,004 mole /de perchlorate de 3chloro-1-/pchloro-phényl/-as-triazino L 6,1-a_ 7 isoquinolinium est hydrogéné dans un mélange de 0,34 g ( 0,0041 mole) d'acétate de sodium et ml d'acide acétique, en présence de 0,05 g de catalyseur comprenant dupalladium sur du charbon, avec une quantité équivalente d'hydrogène Le catalyseur est séparé par filtra- tion et le filtrat est évaporé Le résidu est dissous dans ml d'acétonitrile et additionné de 1 ml d'acide perchlorique à 70 % Le produit précipité est séparé par filtration et dissous dans de l'éthanol Le p H de la solution est ajusté à 5 9 par addition d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium; On ajoute ensuite 10 ml d'eau et on obtient 0,13 g du produit cristallin recherché, rendement 30 %, pf: 110-113 C (dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole). Exemple 12 Préparation du 1 /4-chloro-phényl/-1-méthoxy-astriazino L-6,1-a_ 7 isoquinolin-5-ium-2-/1 H/-ide Une solution de 4,1 g / 0,01/ mole de perchlorate de 1-/4-chlorophényl/-1-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino L 6,1a 17 isoquinolinium et de 10 ml d'éthanol est additionnée de 16 ml 15 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ( 1 mole/l), puis de 1,26 g ( 0,01 mole) de sulfate de diméthyle à une température inférieure à 15 C On a ainsi obtenu 2,9 g de composé recherché, rendement 90 % pf: 158 159 OC. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven20 tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la 25 portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1) Composés du type comportant un ion amphotère, caractérisés par la formule générale (I) ci-après: R 3 Q R R i % N 2 N et leurs isomères, o R 1 est un groupe alcoyle en C 1 à C 10, cycloalcoyle en C 3 à C 6, ou phényle, naphtyle ou phényl-alcoyle en C 1 à C 4, le cycle aryle des trois derniers groupes pouvant éventuellement porter un ou plusieurs atomes d'halogène, groupe nitro, trifluorométhyle, amino, hydroxy, alcoyle en C 1 à C 4 et/ou alcoxy en C 1 à C 4 comme substituants; R 2 est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, oxo, alcoyle en C 1 à C 4, alcoxy en C 1 à C 4, phényle ou naphtyle, ces deux derniers groupes pouvant éventuellement porter un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes nitro, trifluorométhyle, amino, hydroxy, alcoyle en C 1 à 25 C 4 et/ou alcoxy en C 1 à C 4 comme substituants; R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou alcoxy en C 1 à C 4; Z est un groupe buta-1,3-diényle ou un groupe de formule (a) Ia (a) ou (b) (b) et X est un atome d'hydrogène ou d'halogène 2) Composés suivant la Revendication 1, caractérisés en ce que Z est un groupe de formule générale (b) et X un atome d'hydrogène. 3) Composés suivant la Revendication 1 ou 2, ca15 ractérisés en ce que R 1 est un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène en position 4, de préférence un groupe 4 chloro-phényle 4) 1-/4-Chloro-phényl/-1-hydroxy-as-triazinoZ 6,1 a_/isoquinolin-5-ium-2/1 H/-ide. 5) 1-/4-Chloro-phényl/-as-triazino = 6,1-a 7 isoquinolin-5-ium-2-/3 H/ide-3-one. 6) 1-/4-Chloro-phényl/-1-méthoxy-as-triazinoZ 6,1-a_ 7 isoquinolin-5-ium2-/1 H/-ide. 7) Procédé de préparation de composés de formule 25 générale (I) R ( Ri 1 4 N R 2 et de leurs isomères 15 o R est un groupe alcoyle en C 1 à C 10, cycloalcoyle en C 3 à C 6 ou phényle naphtyle ou phényl-alcoyle en C 1 à C 4 le cycle aryle des trois derniers groupes pouvant éventuellement porter un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes nitro, trifluorométhyle, amino, hydroxyalcoyle en C 1 à C 4 et/ou alcoxy en C 1 à C 4 comme substituants; R 2 est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, oxo, alcoyle en C 1 à C 4 alcoxy en Ci à C 4, phényle ou naphtyle, les deux derniers groupes pouvant éventuellement porter un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes nitro, trifluorométhyle, amino, hydroxy, alcoyle en C 1 à C 4 et/ou alcoxy en C 1 à C 4 comme substituants; Z est un groupe buta-1,3-diényle ou un groupe de formule générale (a) (a) ou (b) (b) X et X est un atoms d'hydrogène ou d'halogène, caractérisé en ce qu'il comprend: a) la réaction d'un composé de formule générale (II) ci- apres B 32 R 1 R N R 2 I 1 (II) N /N (O R 1, R 2, R 3, X et Z sont tels que définis plus haut et A représente un anion) avec une base; ou b) pour préparer des composés de formule générale (I), o R 3 est un groupe alcoxy en C 1 à C 4, la réaction d'un composé de formule générale (III) ci-après 15 N l I 1 (III) N A (o R 1, R 2, A, Z et X sont tels que définis plus haut), avec 25 un alcoolate métallique en C 1 à C 4; ou c)pour préparer des composés de formule générale (I) o R 3 est un radical hydroxy, la réaction d'un composé de formule générale (III) avec la solution aqueuse d'une base inorganique; ou d) la réaction d'un composé de foriule générale (IV) ciaprès 30 Ri N COOR 4 A N / 2 (IV) _ 5 N 2 (o R 1, Z et A sont tels que définis plus haut) avec une base de métal alcalin ou alcalino-terreux dans un milieu aqueux; ou e) pour préparer des composés de formule générale (I) o R 3 est un atome d'hydrogène, la réduction d'un composé de for5 mule générale (III) et le traitement du composé dihydro ainsi obtenu -si cela est désiré sans isolation avec une base; ou f) pour préparer des composés de formule générale (I) o R 3 est un groupe alcoxy en C 1 à C 4 l'alcoylation du composé correspondant de formule générale (I), o R 3 est un radical 10 hydroxy; ou g) pour préparer des composés de formule générale (I) o R 2 est un atome d'halogène, la réaction d'un composé de formule générale (IV) avec une base de métal alcalin ou alcalinoterreux et le traitement du produit formé avec un agent halo15 génant, et si cela est désiré, la séparation d'un composé de formule générale (I) ainsi obtenue en ses isomères. 8) Procédé suivant la méthode b) de la Revendication 7, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans l'alcanol qui correspond à l'alcoolate mis en Oeuvre. 9) Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre d'ingrédient actif, au moins un composé de formule générale (I) (o R 1, R 2, R 3, Z et X sont tels que définis dans la Revendication 1) ou un isomère de celui-ci, en mélange avec des supports pharmaceutiques convenables, 25 inertes, solides ou liquides. ) Compositions phrmaceutiques suivant la Revendication 9, caractérisée en ce qu'elles comprennent, à titre d'ingrédient actif: du 1-/4-chlorophényl/-1-hydroxy-as-triazino L 6,1-ajiso30 quinolin-5-ium-2-/1 H/-ide; de la 1-/4-chloro-phényl/-as-triazino L 6,1-a_ 7 isoquinolin -5-ium-2-/1 H/-ide-3-one; du 1-/4-chloro-phényl/-1-méthoxy-as-triazino /6,1-a _/isoquinolin-5-ium-2-/ 1 H/-ide