FR 2557459 A1 19850705 FR 8400015 A 19840102 Matrice inerte à base de polycaprolactone pour administration orale d'un médicament, et procédé de préparation de la forme galé- nique comprenant cette matrice. La présente invention a trait à une nouvelle matrice physiologiquement inerte pour administration d'un médicament par voie orale. Cette nouvelle matrice comprend comme moyen essentiel une substance polymère: la polycaprolactone (en abrégé ci-après "PCL"). L'invention concerne également le procédé de préparation de la forme galénique à dureté et porosité contr8ôlées comprenant cette matrice. On sait que dans le domaine de la galénique on a utilisé des substances telles que les dérivés de cellulose, les copolymères acryliques et le PVC, pour réaliser des matrices physio- logiquement inertes. Or, il se trouve que ces substances, qui conviennent pour granulation par voie humide, ne conviennent pas toutes pour granulation par voie sèche. Ainsi, parmi ces substances, seuls les dérivés de cellulose, et en particulier l'éthyl- cellulose, peuvent être granulés par voie sèche et comprimés, mais ils donnent des matrices qui présentent l'inconvénient de regonfler après compression, qui sont trop friables et dont la porosité ne peut pas être réglée en fonction du principe actif incorporé. De plus, l'éthylcellulose, les copolymères acryliques et le PVC présentent l'inconvénient de limiter la teneur en médicament à une valeur inférieure à 40% en poids par rapport au poids de la pré- paration médicamenteuse renfermant la matrice, le médicament et les autres adjuvants galéniques (notamment un agent lubrifiant et un agent d'écoulement). On connatt par ailleurs>notamment des articles de C.G. PITT et al., J. Biomed. Mater. Res., 13, pages 497-507 (1979), d'une part, et J. Pharm. Sci., 68 (n 12), pages 1534-1538 (1979), d'autre part, l'utilisation de films de PCL pour réaliser des implants subdermiques permettant une libération d'un médicament dans le temps [3 à 12 mois ou plus selon le premier article de C.G. PITT et al. (voir page 498, ligne 4); 2 à 14 mois (calcul théorique) ou 20 à 200 jours ou plus (mesures in vitro et in vivo) selon le second article de C.G. PITT et al. (voir tableau I et pages 1537-1538)]. Ces films utilisables pour implatation, qui peuvent (i)renfermer le médicament dans leur masse, (ii) être présentés sous forme de couches superposées constituant des stratifiés ou des sandwichs, ou (iii), après avoir été enroulés ou repliés sur eux mêmes et scellés, servir d'enveloppes de poches souples (capsules ou sachets) contenant dans leur cavité interne le médicament, ne conviennent pas pour administration per os dès lors que le médica- ment ne peut 8tre libéré au cours de la durée normale de transit gastrontestinaletqu'un phénomène dit de "couche barrière aqueuse", souligné par PITT et al. peut se manifester limitant la libération. Selon l'invention, on préconise une nouvelle solution technique au problème galénique de la granulation sèche, qui permet de pallier les inconvénients susvisés, notamment ceux des dérivés de cellulose, des copolymères acryliques et du PVC, qui offre l'avantage (i) de pouvoir réaliser notamment des comprimés ne regon- flant pas après compression, non friables, plastiques (c'est-à-dire pouvant absorber les chocs sans casser) ayant une structure poreuse et cohérente, renfermant jusqu'à 80% en poids de médicament et (ii) de contrôler>sans dégradation du principe actifla porosité et la dureté des préparations médicamenteuses renfermant le médicament, la PCL et les autres adjuvants en vue de régler le relargage dans le temps. Cette solution technique, qui met en oeuvre des grains de PCL, se différencie en outre de la technique d'implantation au moyen de films de PCL: après administration, le ou les principes actifs sont libérés lors du transit gastro-intestinal par les interstices présents entre les grains de PCL, alors qu'ils dif- fusent à travers les pores des films de PCL avec une vitesse beau- coup plus faible. Le but de l'invention est de proposer une nouvelle matrice pour administration orale d'un médicament sous forme de comprimés de porosité et dureté contrôlées. Selon l'invention, par principe actif, on entend toute substance thérapeutiquement active et efficace; par médica- ment, ledit principe actif ou tout mélange d'au moins deux prin- cipes actifs; et, par préparation médicamenteuse, toute composi- tion renfermant un médicament en association avec un excipient physiologiquement acceptable, c'est-à-dire dans le cas d'espèce la matrice inerte et les autres adjuvants tels que notamment l'agent lubrifiant et l'agent d'écoulement. Par matrice inerte, on entend ici le fait que la matrice n'est pas digérée dans l'organisme et qu'elle ne présente pas d'interaction avec les principes actifs et les fluides de l'orga- nisme. La matrice inerte selon l'invention pour administra- tion orale d'un médicament qui comprend de la polycaprolactone est caractérisée en ce que la polycaprolactone qu'elle renferme a un poids moléculaire moyen compris entre environ 2 000 et environ 000 et est sous forme de grains ayant un diamètre moyen compris entre 50 et 500 um. La PCL selon l'invention est une poly(E-caprolactone) de formule-E(CH2)5CO-oj-n o n est un nombre sensiblement voisin (i) de 17 pour un poids moléculaire moyen de 2 000 et (ii) de 440 pour un poids moléculaire moyen de 50 000. De façon avantageuse, le poids moléculaire moyen de la PCL sera compris entre 30 000 et 000. Pour régler la porosité et la dureté de la matrice, on procède par compression, puis, le cas échéant, par un traitement choisi parmi (i) le traitement thermique aà une température comprise entre 45 et 70 C pendant une durée inférieure ou égale à 20 minutes et (ii) le traitement au moyen d'un champ UHF (itra-hautes fréquences) d'environ 1 à environ 2 500 GHz, pendant une durée inférieure ou égale à 60 s et notamment comprise entre 10 et 60 s. La compression permet de réaliser l'agglomération des grains de la matrice entre eux et/ou avec le médicament et les autres adjuvants et, par suite, la cohésion du produit final, et> d'assurer une certaine porosité en fonction de la force de compres- sion. Cette compression est avantageusement réalisée sous une pres- sion supérieure ou égale à 100 daN/cm (soit 105 pascals) et de préférence comprise entre 200 daN/cm et 2 000 daN/cm (soit de 2 x 105 pascals à 2 x 106 pascals). Le calibrage de la porosité peut être ajusté selon le traitement thermique ou le traitement UHF susvisés, ce dernier étant avantageusement destiné à l'obtention des préparations médi- camenteuses comprenant un principe actif sensible aà des températures ! q À inférieurs à 70 C. Le traitement thermique confère préférentielle- ment une dureté superficielle alors que le traitement UHF confère préférentiellement une dureté dans la masse de la matrice. Avec les traitements thermique ou UHF, on obtient une matrice dont la porosité est telle que le diamètre moyen des pores constitués par les interstices présents entre les grains de PCL est compris entre lum et 0,0021m pour une granulométrie de la PCL comprise entre 5001m et 50/m. Le procédé de préparation d'une forme galénique poreuse pour usage oral, comprenant un médicament, une matrice en PCL et d'autres adjuvants tels que notamment les agents lubrifiant et d'écoulement, est caractérisé en ce que, successivement: a) on procède à la granulation du mélange comprenant la PCL ayant un poids moléculaire moyen de 2 000 à 50 000, le médicament, l'agent lubrifiant, l'agent d'écoulement et le cas échéant d'autres adjuvants, pour obtenir une poudre dont les grains ont un diamètre compris entre 50 et 500 Pm. b) on procède à une compression de l'ensemble des composants de la préparation médicamenteuse sous une pression de 100 daN/cm2 à 2 000 daN/cm, puis c) le cas échéant, on procède à un traitement choisi parmi l'ensemble constitué par (i)le traitement thermique à une température comprise entre 45 et 70 Cpendant une durée inférieure ou égale à 20 minutes et (ii) le traitement au moyen d'un champ UHF ( ultra-hautes fré- quences) d'environ 1 à environ 2 500 GHz, pendant une durée infé- rieure ou égale à 60 s, et notamment comprise entre 10-et 60 s. Selon l'invention, on peut obtenir des préparations médicamenteuses sous forme de comprimés pouvant renfermer jusqu'à % en poids de médicament. Ces comprimés comprennent, outre la PCL et le médi- cament, un ou plusieurs adjuvants classiques en galénique, notamment un agent lubrifiant (notamment un stéarate de sodium, magnésium ou potassium) , un agent d'écoulement (notamment de la silice colloidale), un agent aromatisant et/ou un agent colorant. De façon avantageuse, on utilisera 0,1 à 2% en poids d'agent lubrifiant par rapport au poids total de la préparation médi- camenteuse, et de préférence 0,5% en poids dudit agent lubrifiant. De même, on utilisera 0,1 à 2% en poids (de préfé- rence 0,5% en poids) d'agent d'écoulement par rapport au poids total de la préparation médicamenteuse. D'autres avantages et caractéristiques de l'inven- tion seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. PREPARATION I On procède à la granulation d'un mélange ayant une granulométrie de 125200jm et comprenant - 89% en poids de PCL (ayant les caractéristiques suivantes: formule: (CH2)5-CO-o-n n:350 (valeur moyenne) température de ramollissement: 58 C densité: 0,2 masse moléculaire: 40 000 (environ) granulométrie: 125 à 200pm) - 10% en poids de KC1, - 0,5% en poids de stéarate de magnésium, et - 0,5% en poids de silice colloïdale. On réalise à partir de ce mélange des comprimés de 12 mm de diamètre et pesant 350 mg chacun (sur une machine à compri- mer alternative KORSH) par compression à 300 daN/cm2. On soumet ensuite les comprimés ainsi obtenus à un traitement thermique en étuve à 68 C en faisant varier la durée dudit traitement pour étudier l'influence de ladite durée sur la dureté des comprimés. Les résultats obtenus ont permis de tracer la courbe de la figure 1 o la dureté (en ordonnée) exprimée en kg est donnée en fonction de la durée du traitement thermique (en abscisse) expri- mée en minutes. On observe que (i) les matrices ne cassent pas, ni ne se brisent et (ii) dans le cas d'espèce un traitement thermique de 15 min suffit pour obtenir la dureté maximale. PREPARATION II On procède à la granulation sèche d'un mélange ayant une granulométrie de 125-200pm et comprenant: - 49% en poids de la PCL de la préparation 1, 50% en poids de KC1, - 0,5% en poids de stéarate de magnésium, et - 0,5% en poids de silice colloïdale. A partit du mélange ainsi granulé, on réalise des comprimés ayant un diamètre de 12 mm et pesant 350 mg par compression à 300 daN/cm2. Les comprimés obtenus sont soumis à un traitement thermique en étuve à 68 C en faisant varier la durée dudit traite- ment pour étudier la cinétique de la libération du KC1. Les résultats obtenus ont permis de tracer la courbe de la figure 2 o la durée de libération de KC1 (en ordonnée) expri- mée en heures est donnée en fonction de la durée du traitement ther- mique (en abscisse) exprimée en minutes. On constate que la durée de libération de KC1 suit la loi de HIGUCHI et que la durée maximale de libération est atteinte après un traitement thermique de 14 min. Dans le cas d'espèce, le traitement thermique multiplie par 3 la durée de libération. PREPARATION III A partir d'une poudre de PCL présentant les caracté- ristiques suivantes: n: 300 (valeur moyenne) densité: 0,2 masse moléculaire: 36 000 (environ) granulométrie: 100 à 400 m on a réalisé des comprimés(de 12 mm de diamètre et pesant 350 mg) renfermant KC1 selon les modalités opératoires décrites dans la pré- paration II, le traitement thermique à 68 C étant remplacé par un traitement UHF (fréquence: 2 450 MHz; puissance 100 W), en faisant varier la durée dudit traitement UHF. L'influence de la durée de traitement sur la cinétique de la libération de KC1 a été étudiée et les résultats correspondants consignés dans le tableau I. TABLEAU I Influence de la durée du traitement UHF sur la durée de libération de 50% en poids du KC1 contenu dans les comprimés selon la prépa- tion III Durée de traitement Durée de libération de 50% (en secondes) du KC1 (en heures) O 2 3 4 45 5 -5 Lors de la préparation des comprimés selon la prépa- ration III, on a étudié le cycle de compression et les résultats qui ont été obtenus ont permis de tracer la courbe de la figure 3. Ce cycle de compression représenté par le déplacement du poinçon supé- rieur (en abscisse) exprimé en mm et la force de compression (en ordonnée) exprimée en daN, présente une période de tassement AB, une période de compression BC et une période d'éjection CDA. Par rapport au cycle de compression des comprimés classiques, on cons- tate que la période de tassement est très importante, et qu'il n'y a pas de grippage. On observe par ailleurs que les matrices des comprimés selon l'invention présentent une plasticité élevée et qu'elles conservent leurs caractéristiques géométriques alors que les comprimés classiques gonflent en général après éjection. Les mémes comprimés ont été encore utilisés pour étudier l'influence de la pression de compression sur la dureté de la matrice. Les résultats obtenus sont représentés par la courbe de la figure 4 o la dureté(en ordonnée) exprimée en daN est donnée en fonction de la pression de compression (en abscisse) exprimée en daN/cm. On a constaté au cours de cette étude que les comprimés ne cassent pas mais se déforment seulement sous l'influence de la compression. PREPARATION IV On procède à la granulation sèche d'un mélange de granu- lométrie 50-5001m renfermant: - 10, 20 ou 40% en poids de verapamil, - 0, 5% en poids de stéarate de magnésium, - 0,5% en poids de silice colloïdale, et - 89, 79 ou 59% en poids de PCL ayant les caractéristiques suivantes: n: 400(valeur moyenne) température de ramollissement: 60 C densité: 0,2 masse moléculaire: 45 000 (environ) granulométrie: 50-500m. Avec le mélange ainsi granulé, on prépare (sur machine à comprimer alternative KORSH) des comprimés de 12 mm de diamètre et d'épaisseur comprise entre 3,2 et 3,5 mm par compression à 1500 daN/cm. On a ensuite soumis les comprimés renfermant 40% en poids de verapamil à un traitement thermique en étuve à 60 C pendant 10, 15 ou 20 min. On a ensuite mesuré la durée (T11/2) de libération de la moitié de la quantité de verapamil contenu dans chaque type de com- primés. Les résultats de cette étude cinétique ont été consignés dans le tableau II. TABLEAU II Etude cinétique de la libération de 50% en poids du verapamil contenu dans les comprimés selon la préparation IV Teneur en verapamil Durée du traitement Temps de libération de thermique la moitié de la quan- tité de verapamil (% en poids) (minutes) (minutes) % O 250 % O 240' % O 110 40% 10 185 % 15 260 % 20 310 Les résultats du tableau II montrent comment selon l'invention on règle le relargage du principe actif dans le temps. PREPARATION V On prépare des comprimés renfermant 19% en poids de PCL, % en poids de fénofibrate, 0,5% en poids de stearate de magnésium et 0,5% en poids de silice colloïdale selon les modalités opératoires décrites dans la préparation IV en utilisant la PCL de ladite préparation IV. L'étude cinétique de la libération du fénofibrate {nomemclature systématique: 2-[4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy] -2- méthylpropionate d'isopropylej montre que l'on peut contrôler in vivo la libération du principe actif dans le temps. PREPARATION VI Selon les modalités opératoires de la préparation III, on prépare des comprimés à libération contrôlée renfermant - 60% en poids d'acide 2-[4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy]-2-méthyl- propionique, - 39% en poids de la PCL de la préparation III, - 0,5% en poids de stéarate de magnésium, et - 0,5% en poids de silice colloïdale. PREPARATION VII Selon les modalités opératoires de la préparation IV, on prépare des comprimés renfermant 59% en poids d'acide 2-[4-(4-chloro-a-hydroxybenzyl)-phénoxy]-2- méthylpropionique, % en poids de PCL, 0,5% en poids de stéarate de magnésium, et 0,5% en poids de silice colloïdale. R E V E N D I C A T I ONS 1 - Matrice inerte en polycaprolactone pour administra- tion orale d'un médicament, ladite matrice qui a une porosité et une dureté réglables étant caractérisée en ce que la polycaprolac- tone qu'elle renferme a un poids moléculaire compris entre environ 2 000 et 50 000 et est sous forme de grains agglomérés ayant un diamètre moyen compris entre 50 et 500 m. 2 - Matrice selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle a été soumise à une compression sous une pression supérieure ou égale à 100 daN/cm2. 3 - Matrice selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle a été soumise à une compression sous une pression comprise entre 200 et 2 000 daN/cm. 4 - Matrice selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle a été soumise à un traitement choisi parmi l'ensemble constitué par (i) le traitement thermique à une température comprise entre 45 et 70 C pendant une durée inférieure ou égale à 20 min, et (ii) le traitement au moyen d'un champ d'ultra-hautes fréquences d'environ 1 à environ 2 500 GHz, pendant une durée inférieure ou égale à 60 s et notamment comprise entre et 60 s. - Matrice selon la revendication 1, caractérisée en ce que la polycaprolactone qu'elle renferme a un poids moléculaire moyen compris entre 30 000 et 45 000. 6 - Matrice selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le diamètre moyen des pores constitués par les interstices présents entre les grains de polycaprolactone est compris entre O,002jim et 100jm. 7 - Procédé de préparation d'une forme galénique poreuse destinée à être administrée par voie orale au moyen d'une matrice en polycaprolactone selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que: a) on soumet à une granulation le mélange comprenant la polycapro- lactone ayant un poids moléculaire moyen de 2 000 à 50 000, le médicament, un agent lubrifiant et un agent d'écoulement, b) on soumet le mélange résultant à une compression sous une pres- sion de 100 à 2 000 daN/cm, puis c) le cas échéant, on soumet les comprimés résultants à un traitement choisi parmi l'ensemble constitué par (i) le traitement thermique à une température comprise entre 45 et 70 C pendant une durée inférieure ou égale à 20 min, et (ii) le traitement au moyen d'un champ d'ultra-hautes fréquences d'environ 1 à environ 2 500 GHz, pendant une durée inférieure ou égale à 60 s et notamment comprise entre 10 et 60 s, 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la teneur en médicament dans le mélange du stade a) est inférieure ou égale à 80% en poids par rapport au poids dudit mélange. 9 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la teneur en agent lubrifiant dans le mélange du stade a) est comprise entre 0,1 et 2% en poids (de préférence 0,5% en poids) par rapport au poids dudit mélange. - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la teneur en agent d'écoulement dans le mélange du stade a) est comprise entre 0,1 et 2% en poids (de préférence 0,5% en poids) par rapport au poids dudit mélange.