FR 2551065 A1 19850301 FR 8413358 A 19840829 1 2551065 La présente invention se rapporte à de nouveaux composés analogues à des prostaglandines, du type thiocarbamate à substituant 7oxabicycloheptarie, qui sont des médicaments cardiovasculaires utiles par exemple pour le traitement de la maladie thrombolytique. Ces composés répondent à la formule de structure * TCH 2-A(CH 2)m-COOR S R 1 Il Il (CH 2) -o-C-NH o dans laquelle A représente une liaison simple, un groupe-CH=CH, -CH 2 ou -(CH 2)2-, m a une valeur de O à 8 mais lorsque A représente -CH=CH-, m est égal au moins à 1, N a une valeur de 1 à 5, R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R 1 représente un groupe alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alkoxy inférieur, aralkoxy ou 15 cycloalkyle. L'invention comprend tous les stéréoisomères des composés définis ci-dessus. L'expression "alkyle inférieur" ou "alkyle" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'applique à des radicaux à 20 chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères 25 à chaîne ramifiée, et les radicaux analogues ainsi que les groupes de ce type portant un halogène substituant, tel que F, Br, Cl ou I, ou un substituant CF 3, ou un substituant alkoxy, aryle, alkyl-aryle, halogénoaryle, cycloalkyle ou alkylcycloalkyle. L'expression "cycloalkyle" s'applique à des groupes hydro30 carbonés cycliques saturés contenant 3 à I 2 atomes de carbone, de préférence 3 à 8 atomes de carbone, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 2 2551065 cyclodécyle et cyclododécyle, tous ces groupes pouvant être substitués par 1 ou 2 halogènes, 1 ou 2 groupes alkyle inférieur et/ou alkoxy inférieur. L'expression "aryle" ou l'abréviation "Ar" telles qu'on les utilise dans la présente demande, s'applique à des groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, et par exemple à des groupes phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué dans lesquels le substituant du noyau phényle ou naphtyle peut consister 10 en un groupe alkyle inférieur, un halogène (Cl, Br ou F), ou un groupe alkoxy inférieur. Les expressions "aralkyle", "aryl-alkyle" ou "arylalkyle inférieur" telles qu'elles sont utilisées dans la présente demande, s'appliquent à des groupes alkyle inférieur tels que dé15 crits ci-dessus qui portent un substituant aryle, par exemple au groupe benzyle. Les expressions "alkoxy inférieur", "alkoxy" ou "aralkoxy" s'appliquent à l'un quelconque des groupes alkyle inférieur, alkyle ou aralkyle mentionnés ci-dessus, reliés à un atome d'oxygène. 20 Les expressions "halogène" ou "halogéno" telles qu'elles sont utilisées dans la présente demande, s'appliquent au chlore, au brome, au fluor ou à l'iode, de préférence au chlore. Les formules "(CH 2)m" et I"(CH 2)n" s'appliquent à des radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH 2)m" et 1 à 5 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH 2)n" et qui peuvent contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur. Comme exemples de groupes (CH 2)m et (CH 2)n on citera CH 2, CH 2 CH 2, CH 3 (CH 2)3, (CH 2)4, (CH 2)5, (CH 2)6, (CH 2)7, (CH 2)2 CH CH 2-CHH 3 H 3 -CH 2 H HCH CH 2-, H 2-H-CH 2- H, et les groupes analogues. OH 3 H 3 CH 3 CH 3 Parmi les composés de formule I, on préfère ceux pour les35 quels A représente -CH=CH-, m a une valeur de 2 à 4, R représente H, n est égal à 1, et R un groupe alkyle inférieur, aryle, tel que phényle,ou aralkyle tel que benzyle. Les divers composés selon l'invention peuvent être préparés comme illustré par les schémas ci-après. A Lorsque n=l et A = -CH=CHo / c H 2-A-(CH 2)m CO 2 alkyle CH 2 OH (avec A = -CH=CH-) II SR 1 S=C=Na R 1 > Thiocarbamoylation C Hi 12-A (CH 2)m Co 2 alkyle / S R 1 /o CH 2-O-C N-H (avec A = -CH=CH-) III Hydrolyse CH 2-C Hi=CH-(CH 2) -CO 2 H / S R 1 IV i 2 CH-O-C-N-H IV ru 0 % 'J' B Lorsque n=l et A=CH 2, (CH 2)2 ou une liaison s réduction H 2-A-(CH 2) m CO 2 alkyle Il > H 2/Pd/C / 2 CH OH O 2 IIA (avec A=CH 2, (CH 2)2 ou une liaison simple) RI CH 2-A (CH 2)m CO 2 alkyle S=C=N, Na H, S R' > /CH 2-O-C-N-H Thiocarbamoylation O IIIA (avec A=CH 2, (CH 2)2 ou une (H 2)2 liaison simple) Hydrolyse \ Js> CH 2-A-(CH 2)m-CO 2 H S R il, CH 2 O-C-N-H IVA (avec A=CH 2, (CH 2)2, ou une liaison simple) e Voi %M u Q VI C Lorsque n= 2 à 5 CH 2-A-CH 2) m Co 2 alky le wi ttig (C 6 H 5)3 P=CHO Me, Hydrolyse, H o l r Peiue (n-1 > fois V o o {H 2) Il(CH 2) n CH Na BH 4 Me OH CH 2-A-(CH 2)m CO 2 alkyle (CH 2)n CH 2 OH rail VI VII S=C-N C Hi 2-A(CH 2)m CO 2 alkyle S R 1 (CH 2) n-O-C H Hydrolys e CCH 2-A-(CH 2) -CO 2 H S R 1 Il I (CH 2)n-O-C-N-H VIII IX r%) n c> Ln 6 2551065 Comme illustré dans les séquences de réaction A et B ci-dessus, on peut préparer les composés selon l'invention pour lesquels n=l, c'est-à-dire, /n /of CH 2-CH=CH= (CH 2)m-CO 2 H IV S / Rs Il 1 > C 1 H 2-0-C-N-H CH 2-A (CH 2)m C 02 H IVA S R il I CH 2-0-C-N-H /o. avec A=CH 2, (CH 2)2 ou une liaison simple, en faisant réagir l'ester alkylique inférieur II (A=-CH=CH-) ou IIA (A représente une liaison simple, CH 2 ou (CH 2)2) (préparé comme décrit dans le brevet des EtatsUnis n 4 143 054) avec un isothiocyanate de structure R 1 A S=C=N en présence d'une base telle que Na H, KH, la pyridine, la triéthyl20 amine, Na OCH 3, ou le t-butylate de potassium, de préférence Na H, en présence d'un solvant organique inerte tel que le benzène, le toluene, le tdtrahydrofuranne ou le chlorure de méthylène, et de préférence en atmosphère de gaz inerte, avec un rapport molaire II ou IIA/A qui se situe dans l'intervalle d'environ 0,5:1 à 1:1 On 25 obtient un ester alkylique III ou IIIA qu'on soumet ensuite à hydrolyse donnant l'acide IV ou IVA par traitement à l'aide d'une base telle que l'hydroxyde de lithium suivi d'une neutralisation par un acide tel que l'acide chlorydrique dilué ou l'acide oxalique. Dans la séquence de réaction C, on utilise l'aldéhyde III ou IIIA pour préparer l'aldéhyde VI (dans lequel n= 2 à 5) en procédant à une séquence d'homologations, telle qu'une réaction de Wittig avec (C 6 H 5)3 P=CHO Me suivie d'une hydrolyse, (n-l) fois. L'aldéhyde VI (dans lequel n= 2 à 5) est ainsi converti en les composés selon l'invention pour lesquels n= 2 à 5, c'est-à-dire CH 2-A-(CH 2)m-CO 2 alkyle IVB S R V - (CH 2)n-O-C-N-H par réduction à l'aide d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant tel que le méthanol, donnant l'alcool VII CH 2-A-(CH 2)m-CO 2 alkyle VII (CH 2)n-1 -c H 20 H 8 2551065 qu'on fait ensuite réagir avec un isothiocyanate A en présence d'une base et d'un solvant tels que décrits ci-dessus, ce qui donne le composg-selon l'invention VIII CH 2-A-(CH 2)m-CO 2 alkyle VIII S R 1 y (CH 2) 25-0-C-N-H Le composé VIII peut ensuite être hydrolysé en l'acide correspondant IX. Les composés selon l'invention ont quatre centres 10 d'asymétrie indiqués par les-astérisques de la formule I Toutefois, il est clair que toutes les formules données ci-dessus qui ne portent pas d'astérisques représentent tous les stéréoisomères possibles Toutes les formes stgrgoisomères entrent dans le cadre de l'invention. Les diverses formes stgrgoisomères des composés selon l'invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et entièrement trans et les paires de stgréoisomères peuvent être préparées comme décrit dans les exemples donnés ci-après à l'aide des produits de départ et des modes opératoires décrits dans le-brevet des Etats20 Unis n 4 143 054 Des exemples de ces stgrgoisomères sont donnas ci-après: 255 1065 CH 2-A (CH 2) m-CO 2 R H -O-C-N-H t CH 2 n-0 Ct-H /7 O H (cis-endo) H CH 2 -A-(CH 2) m-CO 2 R 1 S R 1 (CH 2)n-O-C-N-H (cis-exo) H j_-CH 2-A-(CH 2)m-CO 2 R (CH 2)n O R 1 H (CH 2)n_-OL N-H H (trans) I O 10 CH 2-A (CH 2)m CO 2 R -H / _H S R 1 O (CH 2) n-O-C-N-H (trans) s Le noyau de chacun des composes selon l'invention est représente de la manière suivante pour des raisons de commodité; il est clair qu'on peut égale25 ment représenter le noyau des composés selon l'invention de la manière suivante 11 2551065 Les composés selon l'invention sont des agents cardiovasculaires utilisables en tant qu'inhibiteurs de l'agglutination des plaquettes, par exemple pour le traitement de la maladie thrombolytique, entre autres des thromboses coronaires ou cérébrales Ce sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs du thromboxane A 2 et des inhibiteurs de la synthétase, ayant par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement de la maladie ischémique du myocarde comme l'angine de poitrine On peut les administrer par voie orale ou parentérale aux divers mammifères connus pour être 10 sujets àces maladies, par exemple les chats, les chiens, et les mammifères analogues, en quantité efficace dans l'intervalle de dosage d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg et plus spécialement d'environ 2 à 25 mg/kg en une dose unique ou en 2 à 4 doses quotidiennes. La substance active peut être utilisée sous la forme de compositions en comprimés, capsules, en solution ou en suspension contenant d'environ 5 à 500 mg par unité de dosage d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I On peut mélanger les substances actives de la manière habituelle avec des véhicules ou sup20 ports, excipients, liants, conservateurs, stabilisants, arômes, etc. acceptables pour l'usage pharmaceutique, selon la pratique pharmaceutique courante De même, comme on l'a déjà signalé, certains composés peuvent servir de produits intermédiaires de la préparation d'autres composés du même groupe. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés en applicationtopique pour le traitement des maladies vasculaires périphériques etpour cet usage, ils peuvent être mis sous la forme de crèmes ou pommades. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 Acide rl, 2 c" 5 Z), 3 a, 4 l -7-l 3 l ll(phénylméthyl)aminol thioxométhoxyl méthyll-7-oxabicyclo l 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténo 5 que, ester méthylique. A une dispersion de 72 mg ( 1,5 mmol, 2 eq) d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale, dans 2 ml de benzène sec, on ajoute à O C une solution de 200 mg ( 0,75 mmol) d'acide li B,2 ct( 5 Z),3 a,4 l-7 l 3(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo l 2 2 1 lhepta-2-yll -5-hepténoique,ester mthylique (préparé comme décrit dans le brevet -des Etats-Unis n 4 I 43 054) dans 2 ml de benzène sec On agite le 5 mélange pendant 15 min à O C en atmosphère d'argon, puis on ajoute 178,5 mg ( 1,5 mmol, 2 eq) d'isothiocyanate de benzyle On agite pendant 30 min à 25 C puis on arrête la réaction par 1,5 ml d'HC Il N, on coule dans 5 ml de saumure, on extrait par trois portions de ml de CH 2 C 12, on sèche sur Mg SO 4 anhydre et on concentre; on 10 obtient un produit brut à l'état d'huile jaune qu'on purifie par chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice LPS-1, en gluant par de l'hexane à 20 % d'acétate d'éthyle; rendement: 64 mg du composé recherché à l'état d'huile de couleur jaune. Exemple 2 Acide l 1, 2 a( 5 Z),3 a,4 l -7-l 3 lIl(phénylméthyl)aminol thioxométhoxy J méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoique. A 64 mg ( 0,17 mmol) de l'ester de l'exemple 1 dans 4 ml de tétrahydrofuranne et I ml d'eau on ajoute goutte à goutte 1,7 ml de solution de Li OH M à 25 C On agite le mélange à la même 20 température pendant 18 h puis on concentre On dilue le résidu par ml d'eau, on acidifie à p H 3 par une solution saturée d'acide oxalique, on extrait par trois portions de 20 ml d'éther, on sèche sur Mg SO 4 anhydre et on concentre; on obtient une huile de couleur jaune qu'on purifie par chromatographie rapide sur une colonne de 25 gel de silice LPS-I en gluant par CH 2 C 12 à 2 % de méthanol; on obtient 50 mg du composé recherché à l'état d'huile qu'on sèche sur haut vide pendant 2 jours. Chromatographie sur couche mince du composé: gel de silice: CH 2 C 12 à 5 % de méthanol; Rf-0,46. Analyse élémentaire: C 22 H 29 N 04 S, 0,66 H 20 calculé C 63,62; H 7,37; N 3,37; S 7,72 % trouvé C 63,62; H 7,17; N 3,37; S 7,47 % 13 2551065 Exemple 3 Acide li,2 "( 5 Z),3 f,4 i -7-l 3-f lbutylaminol thioxométhoxyl-méthyl -7oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténolque, ester méthylique. A une dispersion de 144 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale, dans 4 ml de benzène sec ( 3 mmol, 2 eq) on ajoute à O C une solution de 402 mg ( 1,5 mmol) de l'ester méthylique de l'acide lIS, 2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5hepténo 3 que(préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis n 4 143 054) dans 4 ml de benzène sec. 10 Apres agitation de 30 min à O OC en atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte 345 mg ( 3 mmol) d'isothiocyanate de n-butyle On laisse le mélange de réaction réchauffer à température ambiante et on agite pendant encore 30 min, puis on arrête la réaction par HC 1, on coule dans la saumure et on extrait à 3 reprises par CH 2 C 12; on sèche sur Mg SO 4 et on concentre On chromatographie le concentré sur une colonne de gel de silice (chromatographie rapide, gel de silice LPS-I) et on élue par l'hexane à 50 % d'acétate d'éthyle; on obtient ainsi le thiocarbamate recherché. Exemple 4 Acide lIU,2 "a( 5 Z),38,4 fl-7-l 3 l butylaminolthioxométhoxyl -méthyl -7-oxabicyclo l 2 2 1 l hepta-2-yll-5-hepténoique. A une solution de 400 mg du thiocarbamate de l'exemple 3 dans 6 ml de tétrahydrofuranne distillé on ajoute sous agitation 2 ml d'une solution aqueuse N d'hydroxyde de lithium et 0,5 ml d'eau On agite le mélange de réaction à température ambiante pendant 6 h, on dilue par le chlorure de méthylène et on lave avec une saumure saturée On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide; on obtient 330 mg de l'acide recherché (rendement brut 90 %) Une purification par 30 chromatographie sur une colonne de gel de silice (gel de silice CC-7) avec élution par l'acétate d'éthyle à 50 % dans le chlorure de méthylène donne l'acide recherché à l'état de pureté analytique. Exemple 5 Acide ( 1,2 U,3 a,4)-7-l 3 ll(phénylamino)thioxométhoxyl-méthyll 35 -7 oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yl heptano{que. A Ester méthylique de l'acide ( 1,2 B, 3 a,4 $)-7-13-(hydroxym Ithyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yl Jheptanoïque. A 800 mg ( 3,0 mmol) de l'ester méthylique de l'acide llî,28 ( 5 Z),35,4 l -7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 ljhepta-25 yll-5 hept 9 noique,préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis n 4 143 054, en solution dans 120 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute en atmosphère d'argon 160 mg de palladium à 5 % sur charbon On remplace l'atmosphère d'argon par une légère surpression d'hydrogène et on agite pendant 8 h à 25 C; on filtre sur un tampon de Celite 10 et on évapore; on obtient 730 mg ( 90 %) du composé recherché. B Acide ( 1 e,2 e,3 a,4 f)-7-l 3 lf(phénylamino)thioxométhoxylméthyll7oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-ylheptanoique. On suit le mode opératoire de l'exemple I mais on remplace l'isothiocyanate de benzyle par l'isothiocyanate de phényle. 15 Exemple 6 Acide l 11,2 a( 5 Z),3 c,4 el-7-1 3 l(cyclohexylamino)thio ométhoxyl éthy7-oxabicyclo l 2 2 1 l hepta-2-yll -5-heptenoique. On suit le mode opératoire des exemples 1 et 2 mais on remplace l'isothiocyanate de benzyle par l'isothiocyanate de cyclo20 hexyle. Exemple 7 Acide l 1 i,2 a( 5 Z), 3,4 -7 l 3-ll(méthoxym 6thylamino)thioxomethoxyj méthyll -7-oxabicyclol 2 2 1 ihepta-2-ylj -5-hepténoique. On suit le mode opératoire des exemples 3 et 4 mais on 25 remplace l'isothiocyanate de n-butyle par l'isothiocyanate de m 6thoxyméthyle. Exemple 8 Acide ( 1,2 B,3 a,4 f)-7-l 3 ll(benzylamino)thioxométhoxyl-méthy 117oxabicyclo l 2 2 1 l hepta-2-yllheptano;que. On suit le mode opératoire de l'exemple 5 mais on remplace l'isothiocyanate de phényle par l'isothiocyanate de benzyle. Exemple 9 Acide ll,2 ac( 5 Z),3 a,4 l -7 3 ll(phénoxymdthylamino)-thioxométhoxyl mgthyll-7-oxabicyclo l 2 2 1 lhepta-2-yll -5-hepténque. 2 '551065 On suit le mode opératoire des exemples 1 et 2 mais on remplace l'isothiocyanate de benzyle par l'isothiocyanate de phénoxyméthyle. Exemple 10 Acide ll,2 ct( 5 Z),3 B,4 el-7-l 3-lllp-éthylphgnylaminol thioxométhoxyl méthyll-7-oxabicyclo 2 2 1 l hepta-2-yll -5-heptnoique. On suit le mode opératoire des exemples 3 et 4 mais on remplace l'isothiocyanate de nbutyle par l'isothiocyanate de p-éthylphényle. Exemple 11 Acide ( 1,2 ,3 c,4 e)-7-l 3-l lcyclopentylméthylaminol-thioxométhoxyl méthyll-7-oxabicyclo l 2 2 1 lhepta-2-yllheptanoïque. On suit le mode opératoire de l'exemple 5 mais on remplace l'isothiocyanate de phényle par l'isothiocyanate de cyclo15 pentylméthyle. Exemple 12 Acide l 1,22 ( 5 Z),3 a,4 e -7-l 3-llLphéndthylaminol thioxométhoxylJmthyll -7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yl Jl-5-hepténoique. On suit le mode opératoire des exemples 1 et 2 mais on 20 remplace l'isothiocyanate de benzyle par l'isothiocyanate de phgnéthyle. Exemple 13 Acide l 11,2 c( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-ll(butylamino)thioxométhoxyl éthyll7oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-heptgnoique. A Ester méthylique de l'acide l 18,2 a( 5 Z),3 a,4 11-7-l 3-( 2-oxo) &thyl7-oxabicyclol 2 2 1 l hepta-2-yll -5-hiepténoique. Dans un ballon de 1000 ml à 3 tubulures sec et contenant un barreau d'agitation on ajoute 12,9 g ( 37,7 mmol) de chlorure de mdthoxym&thyltriphénylphosphonium séché ((C 6 H 5)3 P -CH 20 CH 3 Cl) 30 et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaire). On agite la suspension au bain de glace en atmosphère d'argon jusqu'à refroidissement puis on ajoute goutte à goutte une solution 1,55 M de 18, 3 ml ( 28,3 mmol) de t-amylate de potassium dans le toluène Il se forme une solution d'un rouge brillant qu'on 35 agite à O C pendant encore 35 min On ajoute ensuite en 35 min 16 2551065 à l'aide d'une ampoule à brome, avec le bain de glace toujours en place, une solution de 4,97 g ( 18,8 mmol) d'ester méthylique de l'acide 11 e,2 a( 5 Z),3 a,4 l -7-l 3-formyl-7-oxabi Cyclol 2 2 1 lhepta-2yll-5hepténoique dans 60 ml de toluène On arrête ensuite la réac5 tion par addition de 2,3 g ( 39 nmmol) d'acide acétique dans 5 ml d'éther Le mélange de réaction vire immédiatement au jaune pâle; on le coule immédiatement dans 200 ml d'une solution saturée de NH 4 Cl, et on extrait par 4 x 200 ml d'éther On lave les phases éther combinées àla saumure, on sèche sur Mg SO 4 et on concentre; 10 on obtient une huile jaune dans une substance solide cristallisée blanche (oxyde de phosphine) On triture la substance solide blanche avec de l'acétate d'éthyle et on purifie par chromatographie sur une colonne de silice LPS-1 On obtient les fractions suivantes:(A) ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z)33 a,4 el-715 l 3-( 2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo l 2 2 1 l lhepta-2-yll -5- hepténofque, (B) ester méthylique de l'acide l 18,2 c( 5 Z),3 ct,4 l-7-l 3-( 2méthoxy) éthàẻ-diyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll -5-hepténoique et (C) ester méthylique de l'acide 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-( 2, 2diméthoxy) éthyl-7-oxabicyclol 2 2 1 l hepta-2-yll-5-hepténoique. 20 Les composés (B) et (A) ont été convertis en le composé (C) par traitement à l'aide d'acide trifluoroacétique. B Ester méthylique de l'acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,45 l-7-l 3-( 2hydroxyéthyl)-7-oxabicyclo l 2 2 11 hepta-2-yll-5-hepténoique. On traite 1,4 g ( 5 mmol) de l'aldéhyde obtenu en A 25 ci-dessus dans 50 ml de méthanol par 0,19 g ( 5 mmol)-de Na BE 4 en atmosphère d'argon à O C Apres agitation à la même température pendant 1 h, on arrête la réaction par addition de H Cl 2 N jusqu'à p H 2 On élimine le méthanol sous vide et on reprend le mélange de réaction dans l'éther On lave la solution éthérée par KHCO 3 30 saturé, une saumure saturée et on sèche sur Mg SO 4 L'évaporation de l'éther donne le composé recherché. C Acide l 16,2 a( 5 Z),3 a,4 l -7-l 3 ll(butylamino)-thioxométhoxyl éthyll -7-oxabicyclo l 2 2 1 l hepta-2-yll-5-hepténoique. On suit le mode opératoire de l'exemple 1 mais on 35 remplace l'alcool utilisé dans cet exemple par l'alcool utilisé Z 5 '5 10 6 5 en B ci-dessus et on remplace l'isothiocyanate de benzyle par l'isothiocyanate de butyle. Exemple 14 Acide l 13,2 a( 5 Z),38,4 l-7-l 3-ll(butylamino)thioxométhoxyléthyll-75 oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoque. On suit le mode opératoire de l'exemple 13 mais on remplace l'ester méthylique de l'acide l 11 S,2 c( 5 Z),3 a,4 e-7-l 3-formyl7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide l 1 l,2 c( 5 Z),3,4 l-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 Thepta10 2-yll-5-hepténoique. Exemple 15 Acide ( 11, 2,33 a,4 f)-7-l 3-ll(butylamino)thioxométhoxyl-éthyll 7oxabicyclo l 2 2 1 lhepta-2-yllheptano rque. On suit le mode opératoire de l'exemple 13 mais on rem15 place l'ester méthylique de l'acide llw,2 a( 5 Z),3 B,4 el-7-l 3-formyl-7oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yl I 5-hepténolquepar l'ester méthylique de l'acide ( 1, 25, 3 c 3,48)-7 l 3-formyl-7-oxabicyclo l 2 2 1 lhepta-2-yll5-heptano 7 que. Exemple 16 Acide li 1,2 a( 5 Z),3 a,48 l-7-l 3-ll(cyclohexylamino) thioxométhoxyléthyll -7-oxabicyclo l 2 2 1 l hepta-2-yll-5-hepténoique. On suit le mode opératoire de l'exemple 13 mais on remplace l'isothiocyanate de benzyle par l'isothiocyanate de cyclohexyle. Exemple 17 Acide ll,2 c( 5 Z),3 S,4 l-7-l 3-ll(méthoxyméthylamino)thioxométhoxyl éthyll-7-oxabicyclo l 2 2 1 l hepta-2-yll-5-hepténo 5 que. On suit le mode opératoire de l'exemple 14 mais on remplace l'isothiocyanate de butyle par l'isothiocyanate de méthoxy30 méthyle. Exemple 18 Acide ( 18,2,3 a,,4) -7 l 3 ll(benzylamino)thioxométhoxyjéthyll7oxabicyclo l 2 2 1 lhepta-2-yllheptanoique. On suit le mode opératoire de l'exemple 15 mais on 18 2551065 remplace l'isothiocyanate de butyle par l'isothiocyanate de benzyle. Exemple 19 Acide ll,2 a( 5 Z),3 a,48-7-l 3-ll(phénoxyméthylamino)-thioxométhoxyl éthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yl J-5-hepténorque. On suit le mode opératoire de l'exemple 13 mais on remplace l'isothiocyanate de butyle par l'isothiocyanate de phénoxyméthyle. Exemple 20 Acide l 1 i,2 a( 5 Z),3,4 -7-l 3 ll p-éthylphénylaminolthioxométhoxyl éthyll-7-oxabicyclo l 2 2 1 l hepta-2-yll-5-hepténoique. On suit le mode opératoire de l'exemple 14 mais on remplace l'isothiocyanate de butyle par l'isothiocyanate de p-éthylphényle. Exemple 21 Acide ( 1,2 e,3 a,4 a)-7 l 3-lllcyclopentylméthylaminolthioxomêthoxyi éthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-heptanorque. On suit le mode opératoire de l'exemple 15 mais on remplace l'isothiocyanate de butyle par l'isothiocyanate de cyclopen20 tylméthyle. Exemple 22 Acide l 1 S,2 ( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-flr (phénéthylamino) thioxométhoxylléthyll -7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoique. On suit le mode opératoire de l'exemple 13 mais on rem25 place l'isothiocyanate de butyle par l'isothiocyanate de phénéthyle. Exemple 23 Acide l 1 e,2 e( 5 Z),3 a,43 l-7-l 3-ll(butylamino)thioxométhoxyjlbutyll7oxabicyclo 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoique. A Ester méthylique de l'acide l 11,2 a( 5 Z),3 a,4 l -7-l 3-( 3-oxo) propyl30 7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoique. On suit le mode opératoire de l'exemple 13, paragraphe A mais on remplace l'ester méthylique de l'acide lla,2 a ( 5 Z),3 a,40 l7-l 3-formyl-7oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide r 1,2 a( 5 Z),3 a,4 BJ-7-L 3-( 2-oxo)Wthyl7oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-heptgnoique. B Ester méthylique de l'acideli 3,2 a( 5 Z),3 a,4 l -7-l 3-( 4-oxo) propyl7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoique. On suit le mode opératoire de l'exemple 13, paragraphe A, mais on remplace l'ester méthylique de l'acide ll I,2 a( 5 Z),3 ct,4 e7-l 3formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 l hepta-2-yll-5-hepténo 5 que par l'aldéhyde obtenu en A ci-dessus; on obtient l'a Idéhyde de ce paragraphe B. C Ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 c,4 ( -7-r 3-( 4hydroxybutyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hept&no 5 que. On suit le mode opératoire de l'exemple 13, paragraphe B, mais on remplace l'ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 ( 7 l 3-( 2- oxo) éthyl-7-oxabicyclo l 2 2 1 lhepta-2-yl -5-hepténoique par 15 l'aldéhyde du paragraphe B; on obtient ainsi l'alcool de ce paragraphe C. D Acide l 1 l,2 t( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-ll (butylamino) thioxométhoxylbutyll -7-oxabicyclo l 2 2 1 l -hepta-2-yll-5-hepténoique On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais on rem20 place l'alcool utilisé dans cet exemple par l'alcool du paragraphe C ci-dessus et on remplace l'isothiocyanate de benzyle par l'isothiocyanate de butyle. Exemple 24 Acide l 1 e,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-ll(cyclohexylamino) thioxométhoxylbutyll 25 -7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-ylj-5-hepténoique. On suit le mode opératoire de l'exemple 23 mais on remplace l'isothiocyanate de butyle par l'isothiocyanate de cyclohexyle. Exemple 25 Acide l 1 i,2 a( 5 Z),3 a,4 J-7 l 3-ll(méthoxyméthylamino)thioxométhoxyl butyll -7-oxabicyclo l 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoique. On suit le mode opératoire de l'exemple 23 mais on remplace l'isothiocyanate de butyle par l'isothiocyanate de méthoxyméthyle. Exemple 26 Acide ( 18, 28,3 L,48)-7-l 3-ll(benzylamino)thioxométhoxylbutyll7oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yllheptano;que. On suit le mode opératoire de l'exemple 25 mais on rem5 place l'isothiocyanate de butyle par l'isothiocyanate de benzyle et l'ester méthylique de l'acidel 1,2 a( 5 Z),3 c,4 l-7-l 3-( 2-oxo)éthyl7oxabicyclo l 2 2 1 l hepta-2-yll-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide ( 1 l,2 e,3 a,4 B)-7-l 3-( 2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo 22 2 llhepta2-yllheptanoique. Exemple 27 Acide l 1 I,2 c( 5 Z),3 ct,4 el-7-l 3-ll(phénoxymgthylamino) thioxométhoxyl butyll -7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténo:que. On suit le mode opératoire de l'exemple 23 mais on remplace l'isothiocyanate de butyle par l'isothiocyanate de phgnoxy15 méthyle. Exemple 28 Ester méthylique de l'acide lle,2 a( 5 Z),3 e,4 l -7-l 3-llll( 3-fluoroph 6 nyl)méthyll aminol thioxomgthoxyl mthyll-7-oxabicyclo l 2 2 1 lhepta2yll-5-heptgnoique. A une suspension d'hydrure de sodium lavée au préalable ( 108 mg, 4,5 mmol) dans 5 ml de benzène, refroidie au bain d'eau glacée, on ajoute goutte à goutte une solution de 605 mg ( 2,25 mmol) d'ester méthylique del'acide l 1 e,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-(hydroxymgthyl) -7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-y Il-5-heptgno Xque dans 5-ml de benzene. 25 10 min plus tard, on ajoute goutte à goutte 700 mg ( 4,5 mmol, 2 eq) d'isothiocyanate de mfluorobenzyle On agite le mélange de réaction de O C jusqu'à la température ambiante pendant 18 h, puis on arrête la réaction par addition d'une solution aqueuse N d'acide chlorydrique L'extraction dans le chlorure de méthylène donne une 30 huile brute qu'on purifie par chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice LPS-1 en gluant par de l'hexane à 20 % d'acétate d'téthyle; on obtient 190 mg de l'ester recherché à l'état d'huile. Exemple 29 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 e -7-l 3 llll( 3-fluorophényl)mgthyllaminol $ 2551065 thioxométhoxylméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhepta-2-yll-5-hepténo 5 que. A 190 mg ( 0,43 mmol) de l'ester de l'exemple 28 dans 8 ml de tétrahydrofuranne et 2 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte 4,3 ml d'une solution M de Li OH à 25 C On agite à la même tempé5 rature pendant 18 h puis on concentre On dilue le résidu par ml d'eau et on acidifie à p H 3 par une solution saturée d'acide oxalique, on extrait par trois portions de 30 ml d'éther, on sèche sur Mg SO 4 anhydre et on concentre; on obtient une huile de couleur jaune qu'on purifie par chromatographie rapide sur une colonne de 10 gel de silice LPS-I en éluant par du chlorure de méthylène à 2 % de méthanol; on obtient 115 mg du produit recherché à l'état d'huile qu'on sèche sous haut vide pendant 2 jours à 25 C. Chromatographie sur couche mince du composé recherché: gel de silice; CH 2 C 12 à 5 % de méthanol; Rf 0,45. 15 Analyse élémentaire C 22 H 28 FN 04 S, 0,89 H 20:calculé C 60,39; H 6,86; N 3,20; S 7,33; F 4,34 Trouvé: C 60,39; H 6,61; N 3,22; S 7,23; F 4,41 %. Exemple 30 Ester méthylique de l'acide lI,2 a( 5 Z),3 a,4 l -7-l 3-lll(cyclohexyl20 méthyl)aminol thioxométhoxylméthyll-7-oxabicyclo l 2 2 1 l hepta-2-yll -5heptgno{que. A une suspension d'hydrure de sodium lavée au préalable ( 168 mg, 7 mmol) dans 10 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte entre O et 5 C une solution de 885 mg ( 3,3 mmol) d'ester méthylique 25 de l'acide li 1,2 c( 5 Z),3 a,4 l -7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo P.2 1 lhepta-2-yll-5-hepténoique dans 5 ml de benzène 10 min plus tard, on ajoute goutte à goutte 1,1 g ( 7 mmol) d'isothiocyanate de cyclohexylméthyle On agite entre O et 5 C pendant I h et on arrête la réaction par addition de H Cl N L'extraction dans CH 2 C 12 donne 30 une huile brute qu'on purifie par chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice LPS-1 en éluant par de l'hexane à 20 % d'acétate d'éthyle; on obtient 380 mg de l'ester recherché à l'état d'huile. 22 2551065 Exemple 31 Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,48 J-7-l 3-Ell(cyclohexylmethyl) aminolthioxomethoxyl mthyll -7-oxabicyclo l 2 2 1 lhepta-2-yll-5hepténoique. A 380 mg ( 0,9 mmol) de l'ester de l'exemple 30 dans 16 ml de t 9 trahydrofuranne et 4 ml d'eau on ajoute goutte à goutte 9 ml de solution M de Li OH à 25 C On agite à la même température pendant 18 h, puis on concentre On dilue le résidu par 20 ml d'eau et on acidifie à p H 3 par une solution saturée d'acide oxalique, on extrait par trois portions de 50 ml d'éther, on sèche sur Mg 504 anhydre, et on concentre; on obtient une huile jaune qu'on purifie sur une colonne de gel de silice LPS-1 en gluant par du chlorure de méthylène à 2 % de méthanol; on obtient 230 mg de l'acide-recherché à l'état d'huile qu'on sèche sous haut vide à C pendant 2 jours. Chromatographie sur couche mince de l'acide en question: gel de silice; CH 2 C 12 à 5 % de méthanol; Rf-0,45, Analyse élémentaire C 22 H 35 N 04 S calculé: C 64,51; H 8,61; N 3,41; S 7,82 Trouvé: C 64,04; H 8,79; N 3,56; S 7,70 %. 23 2551065 REVENDICATIONS 1 Composés répondant à la formule de structure CH 2-A-(CH 2) m-CO 2 R S RI Il I (CH 2)n-0-C-N-H O dans laquelle A représente -CH=CH-, une liaison simple, CH 2 ou (CH 2)2; m a une valeur de O à 8 mais lorsque A représente -CH=CH-, m est égal au moins à I; N a une valeur de I à 5; R représente H ou un 10 groupe alkyle inférieur; et R 1 représente un groupe alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alkoxy inférieur, aralkoxy ou cycloalkyle, y compris tous les stéréoisomères de ces composés. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que N est égal à 1. 3 Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R représente l'hydrogène. 4 Composés selon l'une quelconque des revendications I ou 2, caractérisés en ce que R représente un groupe alkyle inférieur. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R représente un groupe alkyle inférieur. 6 Composés selon l'une quelconque des revendications I à 4, caractérisés en ce que R représente un groupe butyle, pentyle, hexyle ou heptyle. 7 Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R représente un groupe aryle. 8 Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R représente un groupe phényle. 9 Composés selon l'une quelconque des revendications I à 4, caractérisés en ce que R représente un groupe aralkyle. 10 Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R représente un groupe benzyle. 11. caractérisés 12. caractérisés 13. caractérisés 14. caractérisés Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en ce que R représente un groupe alkoxy. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en ce que R représente un groupe aralkoxy. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, en ce que A représente -CH=CH-. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, en ce que m a une valeur de 2 à 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 c,4 el-7-l 3-lll(phénylméthyl) aminol thioxométhoxyl méthyll -7-oxabicyclo l 2 2 1 hepta-2-yll-5hepténoique ou son esterméthylique, y compris tous leurs stéréoisomères. 16 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide l 1 e,2 a( 5 Z),3 cx,46 l-7-l 3-lll( 3-fluorophényl)méthyll aminol thioxométhoxyl méthyll -7-oxabicyclo L 2 2 1 l hepta2-yll-5- hepténorque ou son ester méthylique, y compris tous leurs stérgoisomères. 17 Composé selon-la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide li 1,2 c( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-llI(cyclohexylméthyl)aminol thioxométhoxyl méthyll -7-oxabicyclo l 2 2 1 l hepta-2-yll -5-hept 9 nolque ouson esterméthylique, y compris tous leurs stéréoisomères. 18 A titre de médicamentsnouveaux,utilesnotamment pour inhiber l'agglutination des plaquettes, en particulier l'agglutination des plaquettes induites par l'acide arachidonique, et la broncho-constriction, en particulier la broncho-constriction associée à l'asthme, ainsi que pour le traitement de la maladie vasculaire périphérique, les composés selon l'une quelconque des 30 revendications 1 à 17 et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. 19 Compositions thérapeutiques contenant en tant que constituant actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou un sel d'un tel composé acceptable pour 35 l'usage pharmaceutique. 2551065 Formesd'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 19. 21 Formes d'administration selon la revendication 20, pour l'administration topique ou systémique, pour le traitement de la maladie vasculaire périphérique. 22 Formesd'administration selon la revendication 20, permettant l'administration de la substance active à des doses d'environ I à 100 mg/kg de poids corporel.