FR 2558162 A1 19850719 FR 8400659 A 19840117 - 1 - La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la xanthine, leurs procédés de préparation et les compo- sitions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les dérivés de la xanthine de formule générale I: o0 R R--N 9N-R3 X (I) N4 A- N x--CON O È R P2 dans laquelle: Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramfiée, et comportant éventuellement une double liaison, ou un radical benzyle; -2- R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; A représente une chaîne polyméthylénique -(CH2)n- dans laquelle n représente un nombre entier variant de 1 à 4, éventuellement substituée, lorsque n est supérieur à 1, par un radical hydroxyle; X représente un atome d'azote ou un radical CH-NH-; et les substituants R représentent chacun un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou forment ensemble une chaîne polyméthylénique ayant de 4 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement un atome d'oxygène ou de soufre, formant ainsi avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocylique renfermant un ou deux hétéro- atomes. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I caractérisé en ce que: l!on condense un dérivé halogéné de formule générale II o R1 N -N - R 3 Rt -N a-N-P.3 (II) À NI A -Ha1 N N o l dans laquelle R1, R2, R3 et A ont les significations précédemment définies, et Hal représente un atome de chlore ou de brome, -3- - avec un dérivé de formule générale III R H X-X CCN (TII) dans laquelle X et R ont les significations énoncées précédemment. La condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les alcools renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, tel que par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol ou le butanol. Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre 80 et 110 C, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. Cet accepteur peut être par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou un excès du dérivé aminé de formule III utilisé pour la réaction. La présente invention a aussi pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, caractérisé en ce que: - l'on condense un dérivé aminé de formule générale IV: o0 R1-N N -R3 o I N x -,J-A - N XH (IV) R2 dans laquelle R1, R2, R3, A et X ont les significations précedemment définies, -4- -avec un dérivé halogéné de formule générale V: Hal - CO - N (V) dans laquelle R a la signification énoncée précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome. 3 Il est particulièrement avantageux d'effectuer la condensation dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxane ou la pyridine, à une température comprise entre 20 et 600C, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. Comme accepteur, on peut utiliser par exemple la triéthy- lamine ou la pyridine. Ces nouveaux dérivés (I) ainsi obtenus peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, sels qui font, à ce titre, partie de la présente invention. Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la série minérale: les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, et dans la série organique: les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoique, méthane sulfonique et iséthionique. Ces nouveaux dérivés (I) peuvent être purifiés par des méthodes physiques telles que cristallisation, chromato- graphie ou chimiques telles que formation de sels d'addition avec des acides et décomposition de ces sels par des agents alcalins. Les matières premières de formule générale II ont été préparées selon les techniques décrites dans la demande de brevet français déposée le 28 Juillet 1982 sous le N 82.13.155. -- 5 --16 -5- Les matières premières de formule générale IV ont été préparées par débenzylation au moyen d'hydrogène, en présence de charbon palladié sous pression des dérivés benzylés correspondants, eux-mêmes préparés selon la demande de brevet français NI 82.13.155 du 28 Juillet 1982. Les dérivés de formule générale I et leurs sels physio- logiquement tolérables possèdent des propriétés pharmaco- logiques et térapeuthiques intéressantes, notamment des propriétés anti-migraineuse et psychotonique centrale. Les dérivés étudiés présentent une activité spasmo- lytique mise en évidence in vitro sur préparation isolée de taenia coli de cobaye (FERRARI M. et CARPENEDO F.; Arch. Int. Pharmacol (1968) 174, 223). Ces substances inhibent la contraction qui accompagne la dépolarisation de membrane provoquée par les ions K+ et la contraction provoquée par le Ca++ extracellulaire. Les doses efficaces moyennes (DE50) varient selon les produits de 2.10 5M à 8.10- 4M. D'autre part, ces composés inhibent l'activité enzyma- tique de la phospho-diestérase responsable de la dégradation du 3',5'adénosine monophosphate cyclique. L'accumulation intracellulaire de cette substance peut également expliquer la relaxation des fibres musculaires lisses. Lorsque la source enzymatique est un broyat de cerveau de rat, la concentration inhibitrice moyenne (CI50) est située entre 1,5.10 5M et 1.10-4M (NAIR K.G., Biochem (1966), 5, 150). Dans les mêmes conditions expérimentales, la théophylline a une CI50 de 1,2. 10-4M. Ces dérivés (I) sont peu toxiques; leur dose léthale moyenne (DL50) est supérieure à 800 mg/kg per os. Il ont, de plus, un effet stimulant du système nerveux central dès la dose de 50 mg/kg per os chez le cobaye. Un effet analgésique (selon la méthode de la plaque chauffante, - 6 - WOOLFE G. et Mc DONALD A.D., J.P.E. T. (1944) 80, 300) a pu être observé chez la souris NMRI pesant 26 g, après adminis- tration orale de certains dérivés (I) à la dose de 50 mg/kg. Cette activité a également été mise en évidence par le test à la phénylbenzoquinone, chez la souris CD. A la dose de 50 mg/kg per os, les composés de la présente invention ont une activité antalgique supérieure ou égale à celle de l'aspi- rine. Ces propriétés analgésiques, jointes aux effets sur la i0 contraction des fibres lisses permettent l'utilisation des dérivés de la présente invention dans le traitement de la migraine, en particulier pendant la période initiale qui comporte une phase de vaso-constriction. Ces dits composés peuvent également être utilisés dans le traitement de l'asthénie, du fait de leur activité psychotonique centrale. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I, ou un de ses sels physio- logiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que, par exemple, comprimés, dragées, gélules, glossettes ou préparations galéniques appropriées pour une administration sublinguale, suppositoires, solutions injectables ou buvables ainsi que sous des formes adaptées à l'administration par aérosol. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif, illustrent l'invention. Les points de fusion, sauf mention contraire, ont été déterminés à la platine chauffante de Kofler. -7- Exemple 1: Triméthyl-1,3,7 [(diéthylaminocarbonyl-4-pipérazino)-3 propyl]-8 xanthine. o H C-N a N -CH 0 C 2 3 -C3 r\ il,,-2 5 il N H CH -CH -N N- C-N oI; N -- N' C-H2 -2 2 - CH3 3 2 5 Première méthode: On chauffe pendant 20 heures à reflux une solution de 21,1 g de triméthyl-1,3,7 (bromo-3 propyl)-8 xanthine fondant à 130 C et de 24,7 g de diéthylcarbamido-1 pipérazine (Eb/0,15 mm Hg = 116-122 C)dans 530 ml d'éthanol. Ensuite, on évapore le solvant sous pression réduite et reprend le résidu par 200 ml de NaHCO3 10 % et 200 ml de CH2C12. On décante et sèche la solution organique sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant et purifie le mélange par chromatographie flash sur 1200 g de silice (0,0630,2) en éluant avec un mélange CH2Cl2 -CH30H (92,5/7,5). Après évaporation des éluats, on obtient 17,3 g de triméthyl-l,3,7 L(diéthylaminocarbonyl-4 pipérazino)-3 propyl] -8 xanthine, sous forme de cristaux blanc crème fondant à 112 C. Les matières premières utilisées dans ce procédé ont été préparées essentiellement selon les techniques décrites dans la demande de brevet français NO 82.13155 du 28 Juillet 1982. - 8 - Deuxième méthode: A une solution de 8 g de triméthyl-1,3,7 (pipérazino-3 propyl)-8 xanthine (huile) dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre contenant 2,5 g de triéthylamine; on ajoute en 15 minutes à la température de 10 C, 3,5 g de chlorure de diéthyl carbamyle. Après une heure à température ambiante, on chauffe le mélange pendant 1 heure à 50 C, puis refroidit et évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est traité comme dans la première méthode. On obtient 7 g de cristaux de triméthyl-1,3,7 L(diéthylaminocarbonyl-4 pipérazino)-3 propyl] -8 xanthine fondant à 112 C. La triméthyl-1,3,7 (pipérazino-3 propyl)-8 xanthine de départ a été préparée par débenzylation par l'hydrogène en présence de charbon palladié, sous une pression d'environ 3.106Pa, de la triméthyl-1,3,7 3(benzyl-4 pipérazino)-3 propyl] -8 xanthine, elle-même préparée comme mentionné dans la demande de brevet français N 82.1355 du 28 Juillet 1982. Exemples 2 à 15: Les dérivés suivants ont été préparés selon les méthodes décrites dans l'exemple 1. 2) Diméthyl-1,7 isobutyl-3 L(diéthylaminocarbonyl-4 pipérazino)-3 propyli -8 xanthine, P.F.: 118 C (chlorure de méthylène). 3) Diméthyl-1,7 n.propyl-3 (diéthylaminocarbonyl-4 pipérazino)-3 propyl3 -8 xanthine, P.F. du fumarate correspondant: 161 C (n.propanol-éther) 4) Ethyl-1 isobutyl-3 méthyl-7 (diéthylaminocarbonyl-4 pipérazino)-3 propyl) J-8 xanthine,P.F.: 1010C (chlorure de méthylène) c) Méthyl-1 isobutyl-3 (diéthylaminocarbonyl-4 pipérazino- méthyl)-8 xanthine, dont le chlorhydrate est un produit amorphe. 6) Diméthyl-1,3 L(diéthylaminocarbonyl-4 pipérazino)-2 éthyl] -8 xanthine, P. F. (capilliare): 152-153 C (chlorure de méthylène). 7) Triméthyl-1,3,7 L(diéthylaminocarbonyl-4 pipérazino)-2 éthyl)] -8 xanthine, P.F. (capillaire) du difumarate correspondant: 185 - 186 C (n. propanol-éther) 8) Diméthyl-1,3 (diéthylaminocarbonyl-4 pipérazino)-3 propyl)] -8 xanthine, P.F.: 177 C (chlorure de méthylène). 9) Benzyl-3 L(diéthylaminocarbonyl-4 pipérazino)-2 éthyl)]- 8 xanthine, P.F.: 170 C (acétate d'éthyle). 10) Triméthyl-1,3,7 [(pipéridinocarbonyl-4 pipérazino)-3 propyl] -8 xanthine, P.F.: 152 C (éthanol). 11) Triméthyl-1,3,7 L(morpholinocarbonyl-4 pipérazino)-3 propyl] -8 xanthine, P.F.: 162 C (chlorure de méthylène). 12) Triméthyl-1,3,7 L(diéthylaminocarbonylamino-4 pipéridino)-3 propyl] -8 xanthine, P.F.: 156 C (chlorure de méthylène). 13) Diméthyl-3,7 C(diéthylaminocarbonyl-4 pipérazino)-2 hydroxy-1 éthylj -8 xanthine. 14) Triméthyl-1,3,7 C(diéthylaminocarbonyl-4 pipérazino)-2 hydroxy-1 éthyl]-8 xanthine. - 10- 15) Diméthyl-3,7 L(diéthylaminocarbonyl-4 pipérazino)-2 éthyl] -8 xanthine. Les matières premières, utilisées pour la synthèse des eomposés ci-dessus, autres que celles décrites dans la demande de brevet français n 82.13 155 du 28 juillet 1982 sont les suivante: C2H /2 5 NH- CO -N; P.F. 120-130'C HN N- CO0-N; P.F. : 72 C HN N-C -NO; P.F.: 82 C et les dérivés de formule: o O N (CH2) 2 -N _ | / CH3 CH - (t 2 CH R1 = H, P.F. (capillaire) du dichlorydrate: 194-198 C R1 = CH3, P.F. (capillaire) du dichlorhydrate: 165-175 C. préparés par débenzylation, sous hydrogène, en présence de charbon palladié sous une pression de 107 Pa, des dérivés benzylés correspondants. - 11 - REVENDICATIONS 1) Les dérivés de la xanthine de formule générale I: o R-N N -P R 3 R-N a; A -N X -CO-N O IN R dans.laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, et comportant éventuellement une double liaison, ou un radical benzyle; R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; A représente une chaine polyméthylénique -(CH2)n- dans laquelle n représente un nombre entier variant de 1 à 4, éventuellement substitué lorsque n est supérieur à 1 par un radical hydroxyle; X représente un atome d'azote ou un radical CH - NH -; et les substituants R représentent chacun un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou forment ensemble une chaine polyméthylénique ayant de 4 à 6 atomes de carbone comportant éventuellement un atome d'oxygène ou de soufre, - 12 - formant ainsi avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique renfermant un ou deux hétéro-atomes. 2) Les sels des composés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3) Les sels selon la revendication 2 qui sont physiologiquement tolérables. 4) La triméthyl-1,3,7, L(diéthylaminocarbonyl-4 pipérazino)- 3 propyl)J -8 xanthine. ) La diméthyl-1,7 isobutyl-3 L(diéthylaminocarbonyl-4 pipérazino)-3 propyl)] -8 xanthine. 6) La triméthyl-1,3,7, L(diéthylaminocarbonylamino-4 pipéridino)-3 propyl)] -8 xanthine. 7) Le procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense: - un dérivé halogéné de formule générale II: l-N N XII -R3 (iI) N. N o R2 dans laquelle R1, R2, R3 et A ont les significations définies dans la revendication 1 et Hal représente un atome de chlore ou de brome, - avec un dérivé de formule générale III H]J X-CO N (TTI) R - 13 - dans laquelle X et R ont les significations énoncées dans la revendication 1. 8) Le procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on effectue la condensation dans un solvant approprié, à une température comprise entre 80 et 110 C, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. 9) Le procédé de préparation des composés de la revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense - un dérivé aminé de formule générale IV o R N -N __XH O! o! R2 dans laquelle R1, R2, R3, A et X ont les significations énoncées dans la revendication 1, - avec un dérivé halogéné de formule-générale V: R Hal - CO -N (V) \ R dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 et Hal représente un atome de chlore ou de brome. ) Le procédé selon les revendication 9, caractérisé en ce que l'on effeetue la condensation dans un solvant adéquat à une température comprise entre 20 et 60 C, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. - 14 - 11) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon les revendications 1 ou 3 à 6, avec les excipients pharmaceutiques appropriés. 12) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 présentées sous une forme convenant pour le traitement de la migraine et de l'asthénie.