FR 2552763 A1 19850405 FR 8415143 A 19841001 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du carbapénème, en particulier des 6-( 1-fluoro-éthyl) et 6-( 1-fluoro1-méthyléthyl)carbapénèmes, leur préparation et leur utilisation comme médicaments. Le brevet européen n 10317 décrit un grand nombre de dérivés du carbapénème ayant une activité antibiotique, mais ne fait aucune mention de composés fluoroalkylés et de leurs propriétés antibiotiques avantageuses. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés du 10 carbapénème de formule I F R R 4 CH 3 C 2 (I) R l P OOH R 1 6 " dans laquelle R 1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou cycloalkyle inférieur, chacun de ces groupes pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes amino, mono-(alkyl inférieur)amino, di-(alkyl inférieur)amino, acylamino inférieur, carboxy, alcoxy-carbonyle inférieur et carbamoyle, un groupe de formule I Ic (CH 2)p-R 5 (I Ic) dans laquelle R 5 représente un groupe phényle ou un hétérocycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et/ou N, le groupe phényle et l'hétérocycle pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome, et les groupes 30 amino, mono-(alkyl inférieur)amino, di-(alkyl inférieur)amino, hydroxy, alcoxy inférieur, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, guanidino, nitro, cyano, acylamino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle et carbamoyle, et p signifie 0, 1, 2 ou 3, ou un groupe répondant à l'une des formules 6,7 -(CH 2)m-N C =N-R 8 II R 6-N-R 7 -(CH 2)n C =N R 8 Ia (CH 2)m N = /67 I Ib /N(R 6)(R 7) I Ib -(CH 2)m-N =C, ,N(R 6)(R 7) dans lesquelles R 6,R 7 et R 8, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou bien R 6 et R 8 et/ou R 7 et l'un des groupes CH 2 peuvent former un cycle, de même 15 que R 7 et R 8 dans la formule II et R 6 et R 7 dans les formules I Ia et I Ib, ces cycles pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, hydroxy, carboxy et di-(alkyl inférieur)-amino, m signifie 2 ou 3, et 20 N signifie 1, 2 ou 3, R 3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R 4 représente un groupe alkyle inférieur, ainsi que les formes protégées de ces composés et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de ces composés, lesdits produits étant sous forme d'acides libres ou de sels ou sous forme de sels internes. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de l'invention A) on introduit un groupe -S-R 2 dans un composé de formule III 30 CHF-r C Hq -C (III) COOR 9 dans laquelle R 1, R 3 et R 4 sont tels que définis plus haut, R 10 représente un groupe éliminable, Rg représente un groupe protecteur ou le reste d'un groupe ester physiologiquement hydrolysable et acceptable, ou B) on échange, dans un composé de formule IV OH R R C # 3 4 SR 2 03-? (IV) COOR 9 (IV) dans laquelle R 1 à R 4 et Rg sont tels que définis plus haut, ou dans un précurseur de ce composé, le groupe OH par un atome de fluor, le cas échéant on déprotège le composé ainsi obtenu ou, si nécessaire, on transforme le composé ainsi obtenu en un ester ou en 15 un autre ester physiologiquement hydrolysables et acceptables et/ou en une forme protégée ou en une autre forme protégée, et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme d'acide libre ou de sel ou sous forme de sel interne. Le procédé A) peut être effectué selon les méthodes 20 habituelles, par exemple dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, ou l'acétonitrile, et de préférence à des températures réduites, par exemple à environ O'C. Le procédé B) peut être effectué selon les méthodes habituelles, par exemple en utilisant un trifluorure de dialkyl25 aminosoufre tel que le trifluorure de diéthylamino-soufre. L'élimination des groupes protecteurs est effectuée selon les méthodes habituelles, de même que l'isolement et la purification des produits obtenus. La préparation et l'interconversion des esters, des 30 formes protégées et des sels, sont aussi effectuées selon les méthodes habituelles. Des procédés pour la préparation de carbapénèmes sous leurs diverses formes sont aussi décrits dans la littérature, par exemple dans les demandes de brevets européens n'1628, 10316, 10317, 17992, 37080, 37081, 38869, 50334, 33209, 44142, 60612, 61231, 44170, 59478 et 58317, et peuvent le cas échéant être utilisés de façon analogue pour la préparation des composés de l'invention. Les produits de départ de formule III sont nouveaux et peuvent être préparés en introduisant le groupe R 10 dans un composé 10 de formule V F R à 3 4 OH CH 3 R COO (V) dans laquelle R 1, R 3, R 4, Rg et R 1 o sont tels que définis plus haut. Comme exemples de goupes éliminables représentés par R 10 on peut citer ceux formés par réaction du groupe hydroxy avec un chloro-phosphate, par exemple le chloro-phosphate de O,O-bis20 (phényle), ou avec un acide sulfonique, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique. Les composés de formule IV peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite pour le procédé A) mentionné plus haut, à partir de composés de formule Va 25 OH CH t OH CH 3 _ (Va) R 1 COOR 9 (Va) Le procédé est classique et comprend l'introduction du groupe R 10 et 30 son remplacement par le groupe -S-R 2. Les composés de formule V sont aussi nouveaux et peuvent être préparés par exemple selon les schémas réactionnels suivants ou de façon analogue aux méthodes décrites dans ces schémas réactionnels. -5- SCHEMA REACTIONNEL 1 -CH 2 C 2 D ' I / ls a) b) c) d) e) COO CH 2 C 6 H 5 COO CH 2 C 6 H 5 f) -6- g) h) i) j) k) CH 2 COQ CH 2 C 6 H 5 R C C O À CH 2 À C 6 H 5 F i RI CH 3-1- -CO-CH 2-COOR 9 F CH 3-C 3 % F CH-C-R 1 1) a) b) c) d) -7 SCHEMA REACTIONNEL 2 NI - - j CH 3 I 2, I I'CH 3 l_N l 3 O "_/-', CO- CH(C 6 H 5)2 I ' CH, F t S CH CH 3-C i CH 3 l 1 f CH 2 Ri N '-_COO CH(C 6 H 5)2 O/- l F I CH 3Cf O Ac CH R 1 Cl C 3 F o/ | c 'c Hc 6 's) 2 CH -C - - O Ac i ' R 1, NH mi S l- N e) Cr o F I P Rl I 3 CH C -C- - C -COSOC 6 F R 3 3, I I, R 1 l N: 1 1 I g) comme dans le schémaréactionnel Ii). Les réactions indiquées dans ces schémas peuvent être effectuées selon les méthodes habituelles pour le type de réaction concerné La cyclisation peut être effectuée par exemple dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, en présence d'un catalyseur à base d'un métal de transition, par exemple l'acétate de rhodium(II) ou l'acétylacétonate de cuivre. Les composés de formule V et Va peuvent exister sous les formes tautomères suivantes F/OH R 3 R 4 F/OH C _OH CH 3 _ Les autres produits intermédiaires sont connus ou peuvent être préparés de façon analogue aux méthodes connues et/ou comme décrit ci-après dans les exemples Les carbapénèmes tels que ceux de la présente demande, contiennent deux centres de chiralité dans le cycle 3-lactame 20 CH 3-C 8 > en position 5 et 6 Ils peuvent se présenter sous diverses configurations en tant qu'isomères ( 6 R,5 R), ( 6 S,5 R), ( 6 R,5 S) ou ( 6 S,5 S) ou sous forme de leurs mélanges Lorsque R 3 et R 4 sont différents, le cycle fs-lactame contient un autre atome de carbone asymétrique en position 30 4; cet atome de carbone a de préférence la configuration R Lorsque les produits de départ utilisés ont une configuration particulière, les produits finals obtenus auront la même configuration tandis que des mélanges de produits de départ fourniront des mélanges de produits finals Ainsi la configuration de ces composés n'est pas modifiée pendant les réactions telles que les procédés A) ou B) Les mélanges d'isomères peuvent être séparés selon les méthodes habituelles, parexemple par cristallisation fractionnée. On sait que l'activité biologique peut être attribuée aux composés ayant la configuration R en position 5 Un autre centre de chiralité est présent lorsque R 1 représente l'hydrogène et celui-ci demeure inchangé pendant les réactions telles que le procédé A) décrit plus haut Cependant, 10 dans les réactions telles que le procédé B), o on introduit le fluor, il se produit une inversion Par conséquent, par fluoration d'un produit de départ 8-R-hydroxy on obtient un produit final 8-S-fluoro et vice versa. Les composés de formule I sous forme libre ou sous forme 15 d'un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents chimiothérapeutiques, en particulier comme agents antimicrobiens, comme il ressort de leur action inhibitrice sur diverses bactéries, par exemple Pseudomonas aeroginosa, Enterobacter cloacae, Enterobacter agglomerans, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus aronson, Streptococcus pneumonia, Aerococcus viridans, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens et Salmonella typhimurium Cette action inhibitrice a été mise en évidence dans des essais in vitro, par exemple dans des essais de dilution en série, a une concentration comprise par exemple entre 0,001 et 50 pg/ml, et dans des essais in vivo chez la souris à des doses comprises par exemple entre environ 0,1 et 100 mg/kg. Les composés de l'invention exercent également un effet d'inhibition sur ies 3-lactamases à des concentrations comprises entre 0,1 et 10 pg/ml L'activité enzymatique des préparations de B-lactamases de bactéries à gram positif et à gram négatif peut être déterminée en utilisant comme substrat chromogène la nitrocéfine (voir C H O'Callaghan et coll, dans Novel method for detection of B-lactamases by using a chromogenic cephalosporin substrate; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol 1, n 4, 283-288/1972). L'inhibition des 5-lactamases est déterminée dans une solution tampon de phosphate 0,1 M (p H = 7,0) en utilisant le même substrat. On préincube les enzymes avec les inhibiteurs à 25 C et à des concentrations appropriées ou on ajoute simultanément les inhibiteurs et le substrat (nitrocéfine) et on mesure l'inhibition de l'hydrolyse du substrat provoquée par les inhibiteurs par compa10 raison avec l'hydrolyse noninhibée L'activité est exprimée en % d'inhibition ou en CI 50 (concentration de l'inhibiteur qui inhibe % de l'enzyme). Cet effet d'inhibition est aussi apparent dans la synergie marquée démontrée avec d'autres antibiotiques B-lactames 15 sur des bactéries produisant des 5-lactamases Les composés de l'invention sont stables vis à vis des B-lactamases. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments, en particulier en tant qu'antibiotiques à activité antibactérienne. Pour cette utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 1 et 6 g, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune d'environ 250 à 3000 mg de substance active, ou sous une forme à libération 25 retardée. Les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, ces formes ayant le même type d'activité que les formes libres Les sels appropriés comprennent les sels de métaux alcalins 30 et alcalino-terreux et d'ammonium ou d'aminoacides. Les composés peuvent être associés à des véhicules ou diluants habituels pharmaceutiquement acceptables, et peuvent être administrés sous forme de comprimés, de gélules ou sous une forme appropriée pour l'administration par voie parentérale De tellescompositions phannmaceutiques-font aussi partied l 'invention. Les groupes alkyle inférieurs contiennent de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple de 1 à 4, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone Les groupes alcényle et alcynyle contiennent de 2 à 4 atomes de carbone, en particulier 2 ou 3 atomes de carbone Les groupes cycloalkyle contiennent de préférence de 3 à 6 atomes de carbone. Les groupes alkyle inférieurs substitués par un groupe acylamino inférieur sont par exemple les groupes -CH 2 CH 2 NH CO C 2 H 5; -CH 2 CH 2 NH CO CH 3; -CH 2 CH 2 NH CO -CH 2 C 6 H 5; -CH 2 CH 2 NH CO 10 CH 2 CH 2 NH 2; et -CH 2 CH 2 NH CO CH 2 NH 2. Les hétérocycles représentés par R 7 comprennent, par exemple H 2 N- - N-N N-N N-N / x N N I I 3 N JN -Ns -N N _ 1 ÈNN >,3 À I t I CH 3 CH 3 NH 2 -S -Ni N H u N_ l 1 Il U _ it i H et morpholino. Les groupes protecteurs sont ceux habituellement utilisés en chimie des antibiotiques pour protéger les groupes OH, NH 2 et COOH, et comprennent les groupes p-nitrobenzyle, pnitrobenzyloxycarbonyle, tert -butyl-diméthylsilyle, et triméthylsilyle. Les groupes esters physiologiquement hydrolysables et acceptables (aussi connus comme groupes esters facilement clivables) sont ceux qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques pour donner des acides qui sont eux-mêmes physiologiquement acceptables; de tels esters sont ceux comprenant un groupe acétoxyméthyle, 1-acétoxyéthyle, 1éthoxycarbonyloxyéthyle, -indanyle ou de préférence un groupe pivaloyloxyméthyle, hexanoyloxyméthyle, phtalidyle, éthoxycarbonylméthoxyméthyle ou 3-éthoxycarbonyl-1-acétonyle. On notera que certains groupes protecteurs peuvent également être des groupes physiologiquement hydrolysables et acceptables et vice versa. Les substituants préférés sont R 1 = a) H; b) CH 3, R 2 = a) un groupe alkyle inférieur éventuellement mono ou disubstitué par un groupe amino, mono ou di-(alkyl inférieur)amino, acylamino, carboxy, b) -(CH 2)p-R 5, l O c) un groupe de formule II-, I Ia ou I Ib de préférence I Ia, R 3 = H, R 4 = CH 3, R 5 = a) un des hétérocycles indiqués plus haut, b) un groupe méthyltétrazolyle, morpholinyle, 15 R 6, R 7, R 8 = a) H un groupe alkyle spécialement un groupe méthyle, b) forment un système cyclique comme indiqué plus haut, p = O, 1, 2, 3 ou de préférence O ou 2, m = 2 ou 3, de préférence 2, N = 1, 2 ou 3, de préférence 1. Les combinaisons de ses significations et des formes préférées sont particulièrement intéressantes Comme exemples on peut citer les composés dans lesquels R 1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle; R 2 représente un groupe alkyle inférieur éventuellement mono ou disubstitué par un groupe carboxy, amino, mono ou di-(alkyl inférieur)-amino ou acylamino; ou -(CH 2)p R 5 dans lequel R 5 représente un hétérocycle, par exemple un groupe méthyltétrazolyle. Comme autres exemples on peut citer les composés dans lesquels R 1 représente l'hydrogène et R 2 représente un groupe aminoalkyle inférieur, un groupe (CH 2)p R 5 dans lequel Rs représente un groupe méthyltétrazolyle et p signifie 2 ou un groupe de formule I Ia dans laquelle R 6, R 7 et R 8 représentent CH 3 et m signifie 1, R 3 représente l'hydrogène et R 4 représente CH 3. Le composé particulièrement préféré est l'acide ( 4 R,5 R,6 R)-l-aza-6ll(R)-fluoroéthyll-4-méthyl-7-oxo-3-lN,N,N'triméthylcarbamidino) méthyllthio-bicyclo E 3 2 O lhept-2-ene-25 carboxylique, sous forme libre ou sous forme d'un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable, ou d'un sel ou d'un sel interne (zwitterion). Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Dans ces exemples les 10 températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1: Acide ( 5 RS,6 RS)-3-( 2-aminoéthylthio)-1-aza-6-ll(RS) fluoroéthyll-4-méthyl-7-oxobicyclol 3 2 O l-hept-2-ène2-carboxylique a) A une solution refroidie par de la glace de 130 mg 15 de ( 5 RS,6 RS)-l-aza3,7-dioxo-6-l 1-(RS)-fluoroéthyll-4-méthylbicyclol 3 2 O lheptane-2carboxylate de 4-nitrobenzyle dans 20 ml de dichlorométhane on ajoute 0, 13 ml d'éthyl-diisopropylamine puis 146 pl de chlorophosphate de O,Obis(phényle) Après 15 minutes à O , on ajoute encore 0,13 ml d'éthyldiisopropylamine puis 90 mg de 4-nitrobenzyloxycarbonylcystéamine dans 5 ml de dichlorométhane On agite encore pendant 1 heure à O et on répartit ensuite le mélange réactionnel entre de l'acétate d'éthyle et une solution saturée aqueuse de Na Cl Après séchage sur Mg 504, on évapore la phase organique à siccité et on chromatographie le résidu sur gel de 25 silice (éluant: dichlorométhane/éther = 10/1), ce qui donne le ( 5 RS,6 RS)-l-aza-6-ll(RS)-fluoroéthyll-4-méthyl-3-l 2-( 4nitrobenzyloxycarbonyl)aminoéthylthiol-7-oxobicyclol 3 2 O lhept2-ène-2carboxylate de 4-nitrobenzyle. RMN (CDC 13): 1,18-1,40 (m,4,5); 1,50-1,66 (m,1,5); 2,69-3,60 (m,6); 4,06 (dd, 1, J = 9, 2,5 Hz); 4,48-4,80 (m, 0,5); 5,00-5,40 (m, 4,5); 7,53 (d, 2, J = 9 Hz); 7,56 (d, 2, J = 9 Hz); 8,25 (d, 2, J = 9 Hz); 8,28 (d, 2, J= 9 Hz). b) On hydrogène pendant 1 heure a 20 et sous une pression d'hydrogène de 1 bar une suspension de 0,1 g de ( 5 RS,6 RS)1-aza-6-l 1-(RS)fluoroéthyll-4-méthyl-3-E 2-( 4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminoéthylthiol-7oxobicyclol 3 2 O lhept-2-ène-2-carbo5 xylate de 4-nitrobenzyle et 0,1 g de palladium sur charbon à 10 % dans 5 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml d'une solution tampon de phosphate (p H 7) Après filtration du catalyseur et lavage du résidu avec le tampon, on combine les filtrats, on extrait la phase globale avec de l'acétate d'éthyle et on lyophilise la phase aqueuse Le O 10 lyophilisat ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur HP-20. On combine les fractions présentant une extinction dans l'ultraviolet à 300 nm et on les lyophilise, ce qui donne le composé du titre Spectre UV (tampon p H 7): X Les composés suivants de 15 de manière analogue à celle décrite max = 295 nm. formule I peuvent être obtenus plus haut. 25 Ex R 1 R 3 R 4 Conf Données phys. 1 Ex 2 of R 2 3 4 et chim. N N I s 2 H CH 2 CH 2 N N H CH 3 4 R,5 R,6 R,8 R amorphe 2 max = 297 CH 3 3 H -" H CH 3 4 S,5 R,6 R,8 R amorphe max = 297 4 NCH 3 4 H -CH C H CH 3 4 R,5 R,6 R,8 R amorphe 2 -C \N(CH 3)2 3 = 295 max 295 L'ester 4-nitrobenzylique des composés de formule I peut être obtenu de manière analogue à celle décrite plus haut: Ex CO O R 1 R 2 R 3 R 4 Conf. H-CHN H 2 CH 2 CH 2 NN H CH 3 4 R,5 R,6 R,8 R 2-0 2 CH 2 CH 2 N \Ne NH C 3 CH 3 6 -"H-CH 2 C 3 C 4 F 9 SO 3 H CH 3 H -CH 2 CN(CH 3)2 SPECTRE RMN Ex Spectre: (br = large) 2 (D 20) 1,11 (d,3,J= 7 Hz); 1,43 (dd,3,J= 25 6, 5 Hz); 2,57 (s,3); 3,09 (dq,l,J= 9 + 7 Hz); 3,22 (dt,l,J= 15 + 5 Hz); 3, 40 (ddd,l,J= 15, 8,5 4,5 Hz); 3,60 (ddd,l,J= 26,5, 5 2,5 Hz); 3,95 (dd,l J= 9 + 2,5 Hz); 4,63 (ddd,l,J= 14,5, 8,5 + 4,5 Hz); 4,76 (dt,l,J= 14,5 + 5 Hz); 5,13 (ddq,l J= 47,7 F Hz). 4 (D 20) 25 5 (CDC 13) 1,24 3,12 3,76 Hz); (d,3,J= 7 Hz); 1,44 (dd,3,J= 25 + 7 Hz); 3,10 -(s,3); (s,3); 3,34 (s,3); 3,44 (dq,l,J= 9,5 + 7 Hz); (ddd,l,J= 28, 5 3 Hz); 4,00 (d,l,J= 14 Hz); 4,06 (d,l,J= 14 4,38 (dd,l,J= 9,5 3 Hz); 5,16 (ddq,l,J= 48, 7 + 5 Hz) - 1,18 (d, 3, J a 7 Hz)i 1,48 (dd, 3, J a 24,5, 6,3 Hz)l 2,51 (s, 3); 3,203,5 f (m, 4); 4,12 (dd, 1,J = 9, 2,5 Hz); 4,40 (ddd, 1, J = 15, 10, 6,3 Hz) 4,65 (dt, 1, J a 15, 6,3 Hz); 5,00 (dde quint, 1, 3, 49, 6,3 Hz)l 3, 27 (d, 1, J a 13,7 Hz); 547 (d, 1, J 3 13,7 Hz); 7,653 (d, 2, J a 9 Hz); 8,26 (d, 2,J 9 Hz). 6 (CDC 13) 1,14 (d, 3, J a 63 Hz); 1,48 (dd, 3, J a 23,5, 7 Hz); 3,00-3, 20 (m, 7); 3,32 (n, 3); 3,46 (ddd, 1, J À 21,3, 6,3, 2,5 Hz); 4,02 (d, 1, J a 12,3 Hz)l 4,11 (d, 1, J a 12,5 Hz); 4,35 (dd, 1, J * 10, 2,5 Hz); 5, 03 (d de quint, 1, J * 47,5, 6,3 Hz); 5,26 (d, 1, J = 13,8 Hz); 5,50 (d, 1, J a 13,8 Hz); 7,64 (d, 2, J a 9 Hz); 8,23 (d, 2, J a 9 H 2)i 8,90 (br, 1). Les produits de départs requis peuvent être préparés comme suit: A) ( 5 RS,6 RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-l 1-(RS)-fluoroéthyll-4-méthylbicyclol 3.2 O lheptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle (pour l'exemple 1) a) ( 3 RS,4 RS) -3-l 1 (RS)-fluoroéthyl l-2-oxoazétidine-4-yl-acétate de benzyle A une solution refroidie à -78 ' de 1,5 ml de trifluorure 15 de diéthylaminosoufre dans 4 ml de dichlorométhane anhydre on ajoute une solution de 2, 52 g de ( 3 RS,4 RS)-3-l 1 (SR)-hydroxyéthyll2-oxoazétidine-4-yl-acétate de benzyle (préparé de manière analogue à celle décrite par D G Melillo et coll, dans Tetrahedron Letters 21, 2783 l 1980 l) dans 4 ml de dichlorométhane anhydre On agite le 20 mélange pendant 5 minutes à -78 ' et on le mélange avec un excès de Na HCO 3 froid et saturé Après nouvelle addition de dichlorométhane on sépare les phases, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité On chromatographie le résidu sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle = 2/1), ce qui donne 25 le composé du titre F = 40-43 . IR (CHC 13): 1765, 1730 cm 1 RMN (CDC 13):l,45 (dd, 3,J= 24, 6,5 Hz); 2, 68 (dd,l,J= 16,9 Hz); 2,86 (dd,l, J= 161 5,5 Hz); 3,01 (ddd,l,J= 18,5, 7, 2,5 Hz); 4,02 (ddd,l,J= 9, 5,5, 2,5 Hz); 4,97 (dq,l J= 48, 6,5 Hz); 5,18 (s,2); 6,25 (br,l); 7,40 (s,5). b) 2-l( 3 RS,4 RS)-3-ll(RS)-fluoroéthyll-2-oxoazétidine-4-yll propanoate de benzyle A une solution refroidie à -78 de 1,68 ml de diisopropylamine dans 12,5 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute 12,5 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane Après 20 minutes à -78 on ajoute 1,32 g de ( 3 RS,4 RS)-3-ll E(RS)-fluoroéthyll2oxoazétidine-4-yl-acétate de benzyle et après encore 20 minutes, 1,87 ml d'iodure de méthyle On agite le mélange réactionnel pendant minutes à -78 et on le réchauffe ensuite à O On dilue le O 10 mélange avec une solution 0,1 N d'H Cl et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle On lave une fois la phase d'acétate d'éthyle avec de l'eau et une fois avec une solution saturée de Na Cl, on la sèche sur Mg 504 et on la concentre à siccité On chromatographie le résidu sur gel de silice (dichloro-méthane/acétate d'éthyle = 50/1), 15 ce qui donne le composé du titre. RMN (CDC 13): 1,14-1,34 (m,4,5); 1,48-1,61 (m,l,5); 2,53-3,32 (m,2); 3, 573,84 (m,l); 4,48-4,62 (m,O,5); 5,00-5,20 (m,2,l, 6,33 (br,l); 7,34 (br, s,5). c) Acide 2-E( 3 RS,4 RS)-3-ll E 1 (RS)-fluoroéthyll-2-oxoazétidine-4-yll 20 propionique On hydrogène pendant 1 heure et sous une pression d'hydrogène de 1 bar un mélange de 500 mg de l'ester benzylique correspondant et 50 mg de palladium sur charbon à 10 % dans 50 ml de méthanol On filtre et on concentre le filtrat à siccité, ce qui 25 donne le composé du titre. RMN (CDC 13): 1,17-1,40 (m,4,5); 1,53-1,67 (m,l,5); 2,48-3,36 (m,2); 3, 644,00 (m,l); 5,10-5,36 (m,05); 4,00-4,90 (m,l,5). d) 4-l( 3 RS,4 RS)-3 ll(RS)-fluoroéthyl-2-oxoazétidine-4-yll-330 oxopentanoate de 4-nitrobenzyle On dissout 200 mg de l'acide 2-l( 3 RS,4 RS)-3-lE 1 (RS)fluoroéthyll-2-oxoazétidine-4-yllpropanoïque dans 8 ml de tétrahydrofuranne, on traite le mélange à -20 par 280 mg de carbonyldiimidazole et on l'agite pendant 3 heures à 20 Au même moment on met en suspension 550 mg d'ester 4-nitrobenzylique de l'acide malonique et 200 ml d'éthylate de magnésium dans 8 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante On ajoute ensuite la première solution à la seconde et on agite le mélange pendant la nuit On verse la solution résultante dans de l'éther et-on l'extrait avec une solution 1 N d'H Cl et de l'eau On sèche la phase organique et on chromatographie 10 sur colonne le résidu, ce qui donne le composé du titre. RMN (CDC 13): 1,10-1,34 (m,4,5); 1,52-1,63 (m,l,5); 2,44-3,07 (m,2); 3,48 (s,0,5); 3,60 (s,l,5); 3,67-3,95 (m,l); 4,46-4,74 (m,O,5); 5,04-5,34 (m,2, 5); 6,06 (br,l); 7,52 (d,2,J= 9 Hz); 8,24 (d,2,J= 9 Hz). e) 4-l( 3 RS,4 RS)-3-ll(RS)-fluoroéthyll-2-oxoazétidine-4-yll2-diazo-3oxopentanoate de 4-nitrobenzyle A une solution refroidie par de la glace de 0,16 g de 4-_( 3 RS,4 RS)-3-ll(RS)-fluoroéthyll-2-oxoazétidine-4-yll-3oxopentanoate de 4-nitrobenzyle et 0,12 g de 4-carboxybenzène20 sulfonylazide dans 8 ml d'acétonitrile on ajoute 0,24 ml de triéthylamine Après élimination du bain de refroidissement, on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante On verse le mélange dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution de Na HC 03 à 5 % et ensuite avec de l'eau et on le sèche sur 25 Mg SO 4 On élimine le solvant, ce qui donne le composé du titre. RMN (CDC 13): 1,08-1,40 (m,4,5); 1,53-1,66 (m,l,5); 2,82-3 20 (m,l); 3,464,04 (m,2): 4,92 (dm,l,J= 48,5 Hz): 5,38 (s,2); 5,90-6,20 (br,1); 7,57 (d,2,J= 9 Hz); 8,30 (d,2,J=g Hz). f) ( 5 RS,6 RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-ll(RS)-fluoroéthyll-4-méthylbicyclol 3 2 0 lheptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle On chauffe pendant 20 minutes à 80 ' et sous atmosphère d'argon une suspension de 0,15 g de 4- l( 3 RS,4 RS)-3-ll(RS)-fluoro5 éthyll-2-oxoazétidine-4-yll-2-diazo-3- oxopentanoate de 4-nitrobenzyle et 3 mg d'acétate de rhodium dans 70 ml de benzène Après refroidissement à la température ambiante on élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à siccité, ce qui donne le composé du titre. RMN (CDC 13): 1,17-1,42 (m,4,5); 1,50-1,62 (m,l,5); 2,20-2,98 (m,l); 3, 203,60 (m,l); 3,78 (dd, 0,75, J= 8,5, 2 Hz); 4,28 (dd, 0,25, J= 7,5, 2 Hz) ; 4,66-4,94 (m, 1,5); 5,20-5,50 (m,2,5); 7,57 (d,2,J= 9 Hz); 8,30 (d,2,J= 9 Hz). B) 4 (R)-l( 3 R,4 R)-3-ll(R)-fluoroéthyll-2-oxoazétidine-415 yll-3-oxopentanoate de 4-nitrobenzyle et 4 (S)-l( 3 R,4 R)-3-l 1 (R)fluoroéthyll-2oxoazétidine-4-yll-3-oxopentanoate de 4-nitro benzyle: a) Ester benzhydrylique de l'acide 6-trans-1 (S)-hydroxyéthylpénicillanique A une solution de 14 g de l'ester benzhydrylique de l'acide diazopénicillanique dans 50 ml de dichlorométhane on ajoute mg de chlorure de zinc, on refroidit le mélange à -10 ', on ajoute lentement goutte à goutte 18 ml d'acétaldéhyde fraîchement distillé et on agite le mélange résultant pendant encore une heure On lave 25 ensuite le mélange réactionnel une fois avec une solution tampon à p H 7, une fois avec une solution saturée de Na Cl, on le sèche sur Mg 504, on le filtre et on le concentre On dissout l'huile résiduelle dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on la refroidit à -78 , on la traite par 36 ml de Superhydride et on l'agite ensuite pendant encore 30 minutes On dilue ensuite le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on le lave une fois avec un tampon à p H 7, une fois avec de l'eau et une fois avec une solution saturée de Na Cl, on le sèche sur Mg SO 4 et après élimination du solvant, on le chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/éther = 10/1) On obtient le composé du titre sous forme de cristaux F = 63-66 '. RMN(COC 13): 1,22 (s,3); 1,34 (d,3,J= 6,8 Hz); 1,60 (s,3); 2,00 (br, 1); 3,40 (dd,l J= 6,3, 2 Hz); 4,06-4,38 (m,l); 4,57 (s,l); 5,28 (d,l, J= 2 Hz) ; 6,95 (s,l); 7,18-7,48 (m, 10). b) Ester benzhydrylique de l'acide 6-trans-l(R)-fluoroéthyl pénici llanique A une suspension de 4,33 g de fluorure de potassium dans ml de dichlorométhane anhydre on ajoute à -78 ' et sous o 10 atmosphère d'argon 10 ml de trifiluorure de diéthylamino-soufre A cette suspension on ajoute ensuite à -78 ' une solution refroidie (-78 ') de 13,5 g de l'esterbenzhydrylique de l'acide 6-trans-1 (S)hydroxyéthylpénicillanique Au bout d'une heure à -78 ' on retire le bain de refroidissement et on continue d'agiter pendant encore 1 15 heure à la température ambiante Pour le traitement ultérieur on extrait le mélange deux fois avec de l'eau, on le sèche sur Mg 504 et on le concentre On chromatographie le résidu sur gel de silice (dichlorométhane/éther de pétrole = 10/3), ce qui donne le composé du titre huileux. RMN (CDC 13): 1,25 (s, 3); 1,47 (dd, 3, J 23,5, 6,3 Hz); 1,62 (s, 3); 3, 47 (ddd, 1, J= 20,7, 7,2, 1,8 Hz); 4,59 (s,1); 5,00 (ddq,l,J= 49,6, 7,2,6, 3 Hz); ,36 (d,l,J= 1,8 Hz); 6,97 (s,1); 7,22-7,25 (m,10). c) Ester benzhydrylique de l'acide 2-l 4-acétoxy-( 3 R)-3-El(R)25 fluoroéthyll-2oxoazétidine-1-yll-3-méthyl-2-buténoique A une solution de 0,98 g de l'ester benzyhydrylique de l'acide 6-trans-l(R)-fluoroéthylpénicillanique dans 30 ml d'acide acétique on ajoute 2,28 g d'acétate de mercure (II) et on agite le mélange pendant 1 heure à 100 ' Après refroidissement, on filtre le 30 mélange, on amène le filtrat à siccité et on agite encore 3 fois avec du toluène On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on élimine encore les insolubles par filtration On extrait le filtrat 3 fois, à chaque fois avec 20 ml d'eau, on le sèche sur Mg 504 et on le concentre On chromatographie le résidu sur-gel de silice (dichlorométhane/éther = 30/1), ce qui donne le composé du titre F = 102-105 '. Spectre IR (CH C 13): 1770, 1720 cm'1. d) 4-acétoxy-( 3 R)-3-ll(R)-fluoroéthyll-2-oxoazétidine A -78 ' on fait passer de l'ozone à travers une solution de 6,2 g d'ester benzhydrylique de l'acide 2-E 4-acétoxy-( 3 R)3-Ell(R)-fluoroéthyll-2-oxoazétidine-1-yll 3-méthyl-2-buténoïque jusqu'h ce que la solution demeure bleue On élimine l'excès d'ozone avec de l'azote et on ajoute 1,75 g de sulfure de diméthyle On 10 laisse la température du mélange réactionnel s'élever à la température ambiante On évapore le solvant à l'évaporateur rotatif, on reprend le résidu dans 100 ml de méthanol et après addition de 2 gouttes de triéthylamine on agite le résidu pendant 2 heures. Après reconcentration on chromatographie le résidu sur gel de silice 15 (dichlorométhane/acétate d'éthyle = 10/3), ce qui donne le composé du titre huileux. Spectre IR (CH C 13): 3420, 1785, 1745 cm'1. e) Ester S-phénylique de l'acide 2 (R)-l( 3 R,4 R)-3-E 1 (R)-fluoroéthyll2-oxoazétidine-4-yllmonothiopropanoïque et ester S20 phénylique de l'acide 2 (S)-E( 3 R,4 R)-3-l 11 (R)-fluoroéthyll-2-oxoazétidine-4yllmonothiopropanoïque A une solution de 1,8 ml de diisopropylamine dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute à -78 ' 7,79 g d'une solution ( 1,6 M) de butyllithium dans de l'hexane Au bout de 30 minutes, on 25 ajoute 1,95 g d'ester S-phénylique de l'acide monothiopropanoïique dans 10 ml de tétrahydrofuranne On agite la solution légèrement jaune pendant 30 minutes à -78 ', on ajoute ensuite 2,25 ml de triméthylchlorosilane et on laisse la température du mélange s'élever à la température ambiante Après élimination du solvant, on 30 fait digérer le résidu dans du pentane, on le filtre sous argon et on le concentre à nouveau Au liquide jaune restant on ajoute 5 ml d'acétonitrile anhydre et 700 mg de 4-acétoxy-( 3 R)-3-ll E 1 (R)-fluoroéthyll-2-oxo-azétidine dissous dans 1 ml d'acétonitrile anhydre On refroidit la solution h -30 @ et on injecte 0,16 ml d'ester tri35 méthylsilylique de l'acide trifluorométhanesulfonique On laisse la température du mélange réactionnel s'élever à la température ambiante et on l'agite pendant 20 heures a cette température On le verse ensuite sur un tampon p H 7 et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on le sèche sur Na 2 SO 4 et on le concentre Par chromato5 graphie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane = 1/1) on obtient le composé du titre sous forme d'un mélange 1:1 que l'on peut séparer par chromatograpbie. RMN isomère 2 (R) (CDC 13); 1,34 (d, 3, J= 6,5 Hz); 1,50 (dd, 3, J= 24 6, 5 Hz); 3,10 (quint, 1, J= 6,5 Hz); 3,27 (ddd, 1, J= 21, 6,5 ' 2 Hz); 10 3, 92 (dd, 1, J 6,5 ' 2 Hz); 4,97 (dde quint, 1, J= 48,5 1 6,5 Hz); 6,28 (br, 1); 7,44 (s,5). RMN isomère 2 (S) (CDC 13): 1,39 (d,3,J= 7 Hz); 1,50 (dd,3,J= 24,5 + 6,3 Hz); 2,90 (dq,l,J= 9 + 7 Hz); 3,01 (dddd,l,J= 17, 8,5, 2 À 0,5 Hz); 3,80 (dd,l,J= 9 + 2 Hz); 4,93 (ddq,l,J= 48,5, 8,5 + 6,3 Hz); 6,26 (br, 1); 15 7,46 (s,5). f) Acide 2 (R)-l( 3 R,4 R)-3-ll(R)-fluoroéthyll-2-oxoazétidine4yllpropanoïque et acide 2 (S)-E( 3 R,4 R)-3-l 1 (R)-fluoroéthyll-2 20 oxoazétidine-4-yllpropano Nque On agite pendant 4 heures à la température ambiante un mélange de 290 mg d'ester S-phénylique de l'acide 2 (R)-l( 3 R,4 R)-3l 1 (R)-fluoroéthyll-2-oxoazétidine-4-yllmonothiopropan Oique et d'ester S-phénylique de l'acide 2 (S)-E( 3 R,4 R)-3-l 1 (R)fluoroéthyll25 2-oxoazétidine-4-yllmonothiopropanoïque et 430 mg de trifluoroacétate de mercure (II) dans 5 ml de dichlorométhane On concentre le mélange résultant à siccité et on reprend le résidu dans 10 ml de glace/eau Apres réglage du p H à 8,5 (Na OH 1 N) on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que le p H ne change plus On 30 extrait ensuite le mélange une fois avec de l'acétate d'éthyle et on ajuste le p H de la phase aqueuse à 2 et on l'extrait encore avec de l'acétate d'éthyle Après séchage et concentration de cette phase il reste le mélange des composés du titre, que l'on peut utiliser directement pour la réaction suivante. g) 4 (R)-l( 3 R,4 R)-3-ll(R)-fluoroéthyll-2-oxoazétidine-4-yll3oxopentanoate de 4-nitrobenzyle et 4 (S)-E( 3 R,4 R)-3-ll(R)-fluoroéthyl l-2-oxoazétidine-4-yl l-3-oxopentanoate de 4-nitrobenzyl e On procède de manière analogue à celle décrite sous A d) On sépare le mélange résultant des deux isomères du titre par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/éther = 10/6) et par cristallisation fractionnée. RMN pour l'isomère 4 (S) (CDC 13) (forme céto/énol = 2/1) l 3 (d,J 3 7,a, céto a H 15 1,26 (d, J * 7,5 Hz, 6 nol) 1,30 (dd, J 25 u 6,5 Hz, no I) 3, H 1,33 (dd,J a 25 u 6,5 Hz, cét I) 2,50 (quint, J = 7,5 Hz, inol) 2 H 2, 95-3,24 (m,cêto /,noi) 3,64 (d,J 17 T,5 Hz, céto)} 1,4 H 3,68 (d, J * 17, 5 Hz 3,83 (dd, J a 7,5 u 2 Hz, ino D) 2 H 3,97 (dd, J a 6 u 2 Hz, ceto) 4, 94 (dm, 1, J a 47,5 Hz) 25 5,18 (e, 0,3 H, nrol)> 5,29 (e, 2) 6,41 (br, 1) 7,54 (d, 2, J = 8 Hz) 8,25 (d, 2, J À 8 Hz) 30 11,95 (s, 0,3 H, 6 noi) -2552763 25 52763 RMN pour l'isomère 4 (R) (CDC 13) (forme céto/ànol = 2/1) 1,26 (d, 3, J 7, 5 Hz) 1,50 (dd, 3, 3 25 u 7 Hz) 2,41 (dq, J a 10 u 7,5 Hz, Cnol) 1 H 2,76 (dq, 3 * 10 u 7,5 Hz, ctc) 2,93 (ddd, J 15, 8 u 2 Hz,cêto) Z H 3,00 (ddd, 3 a 16,), 8 u 1,8 Hz, nomi) 3,69 (C, càt O 1,4 H 3,72 (dd, J a 10 u 1,8 Hz, ono I) 10 3,75 (dd, 3 10 u 2 Hz, céto) 4,90 (dmn, 1, 3 47,5 Hz) ,18 (e, 0,3 H, nail) ,29 (, 2) 6,00 (, 0,3 H, enol) 15 6,08 (brnol) 6,16 (br ct$ 5 7,5 (d, 2, J = 9 Hz) 8,25 (d, 2 3 9 Hz) C) ( 4 R,5 R,6 R)-l-aza-3,7-dioxo-6-l 1 (R)fluoroéthyll-4-methylbicyclol 3.2 0 lheptane-2-carboxylate de 4nitrobenzyle a) 4 (R)-l( 3 R,4 R)-3-ll(R)-fluoroéthyll-2-oxoazétidine-4yll-2diazo-3-oxopentanoate de 4-nitrobenzyle En procédant de manière analogue à celle décrite sous A 25 e), en utilisant comme produit de départ le 4 (R)-l( 3 R,4 R)-3-l 1 (R)fluoroéthyll-2-oxoazétidine-4-yll-3oxopentanoate de 4-nitrobenzyle, on obtient le composé du titre. RM 4 N(CD C 13): 1,20 (d,3,J= 7 Hz); 1,46 (dd,3,J= 24 * 6,5 Hz); 3,17 (ddd,l, J= 20, 6,8 + 2 Hz); 3,86-4,00 (m,2); 4,93 (d de quint 1,J= 48 + 6, 5 Hz); 5,35 30 (d,l,J= 15 Hz); 5,39 (d,l,J= 15 Hz); 6,00 (br,l); 7,56 (d, 2,J= 8 Hz); 8,29 (d,2,J= 8 Hz). b) ( 4 R,5 R,6 R)-l-aza-3,7-dioxo-6-ll(R)-fluoroéthyll-4-méthylbicyclol 3 2 0 lheptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle En procédant de manière analogue à celle décrite sous A) f) et en utilisant le composé obtenu sous C a) comme produit de départ, on obtient le composé du titre. RMN (CDC 13): 1,30 (d,3,J= 8 Hz); 1,53 (dd,3,J= 23,3 + 6,3 Hz); 2,86 (quint, 1,J= 8 Hz); 3,42 (ddd,l,J= 17,5, 7,5 + 2 Hz); 4,28 (dd,l,J= 8 + 2 Hz); 4, 76 (s,l); 5,09 (ddq, 1,J= 47,5, 7,5 * 6,3 Hz); 5,27 (d,l,J= 12,5 Hz); ,37 (d,l,J= 12,5 Hz); 7,55 (d,2,J= 8 Hz); 8,46 (d,2 J= 8 Hz). 10 D) ( 4 S,5 R, 6 R)-1-aza-3,7-dioxo-6-ll(R)-fluoroéthyll-4-méthylbicyclol 3 2 0 lheptane2-carboxylate de 4-nitrobenzyle a) 4 (S)l-E( 3 R,4 R)-3-l 1 (R)fluoroéthyll-2-oxoazétidine-4-yll-2-diazo-3-oxopentanoate de 4nitrobenzyle En procédant de manière analogue à celle décrite sous A e) et en utilisant le 4 (S)-l( 3 R,4 R)-3-ll E 1 (R)-fluoroéthyll-3oxopentanoate de 4-nitrobenzyle comme produit de départ, on obtient le composé du titre. RMN (CDC 13): 1,22 (d,3,J= 7,2 Hz); 1,49 (dd,3 J= 24,5 + 6,3 Hz); 3,01 (ddd, 20 1,J= 16 y 7,5 e 2 Hz); 3,56 (dq,l,J= 9 + 7,2 Hz); 3,92 (dd,l,J= 9 2 Hz); 4,91 (ddq,l,J= 48,5, 7,5 + 6,3 Hz); 5,36 (d,l,J= 13,8 Hz); 5,39 (d,l J= 13,8 Hz); 5,98 (br,l); 7,56 (d,2,J= 9 Hz); 8,29 (d,2,J= 9 Hz). b) ( 4 S,5 R,6 R)-l-aza-3,7-dioxo-6-ll(R)-fluoroéthyll-4-méthyl25 bicyclo E 3 2 0 l-heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle En procédant de manière analogue à celle décrite sous A f) et en utilisant le produit obtenu sous D a) comme produit de départ, on obtient le composé du titre. RMN (CDC 13): 1,30 (d,3,J= 7 Hz); 1,54 (dd,3,J= 25 + 6,3 Hz); 2,40 (dq,l, J= 8 30 + 7 Hz); 3,39 (ddd,l,J= 18, 7,5 + 1,8 Hz); 3,76 (dd,l,J= 8 1,8 Hz) ; 4,84 (s,l); 5,10 (ddq, 1,J= 49, 7,5 + 6,3 Hz); 5,27 (d,l,J= 12,5 Hz); 5, 36 (d,l,J= 12,5 Hz); 7,55 (d,2,J= 9 Hz); 8,25 (d,2,J= 9 Hz). REVENDICATIONS 1 Les dérivés du carbapénème de formule I F R 3 R CH 3-C 2 (I) Rl OOH R 1 C dans laquelle R 1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou cycloalkyle inférieur, chacun de ces groupes pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes amino, mono-(alkyl inférieur)amino, di-(alkyl inférieur)amino, acylamino inférieur, carboxy, alcoxy-carbonyle 15 inférieur et carbamoyle, un groupe de formule I Ic (CH 2)p-R 5 (I Ic) dans laquelle R 5 représente un groupe phényle ou un hétérocycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs 20 hétéroatomes choisis parmi O, S et/ou N, le groupe phényle et l'hétérocycle pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome, et les groupes amino, mono-(alkyl inférieur)amino, di-(alkyl inférieur)amino, hydroxy, alcoxy inférieur, mercapto, alkylthio, 25 phénylthio, sulfamoyle, guanidino, nitro, cyano, acylamino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle et carbamoyle, et p signifie O, 1, 2 ou 3, ou un groupe répondant à l'une des formules R 6,7 -(CH 2),-N C -N-R 8 II R 6 ' -N-R 7 -(CH 2)n C N R 8 Ia >N(R)(R 7) l Ib C N(R 6) (R 7) dans lesquelles R 6,R 7 et R 8, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou bien R 6 et R 8 et/ou R 7 et l'un des groupes CH 2 peuvent former un cycle, de même que R 7 et R 8 dans-la formule II et R 6 et R 7 dans les 10 formules I Ia et I Ib, ces cycles pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, hydroxy, carboxy et di-(alkyl inférieur) -amino, m signifie 2 ou 3, et n signifie 1, 2 ou 3, R 3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R 4 représente un groupe alkyle inférieur, ainsi que les formes protégées de ces composés et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de ces composés, lesdits produits étant sous forme d'acides libres ou de sels ou sous 20 forme de sels internes. 2 Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) R 1 = l'hydrogène ou un groupe méthyle; R 2 = un groupe alkyle inférieur portant éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les groupes carboxy, amino, mono(alkyl inférieur)amino, di(alkyl inférieur)amino et acylamino; ou -(CH 2)p R 5 dans lequel R 5 représente un hétérocycle, par exemple un groupe méthyltétrazolyle ou b) R 1 = l'hydrogène; R 2 = un groupe amino-alkyle inférieur,(CH 2)p R 5 dans lequel R 5 représente un groupe méthyltétrazolyle et p signifie 2 ou de formule I Ia dans laquelle R 6, R 7 et R 8 = CH 3 et n signifie 1, R 3 = H, R 4 = CH 3, ainsi que les formes protégées et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de ce composé; sous forme d'acide libre ou de sel ou sous forme de sel interne. 3 L'acide ( 5 RS,6 RS)-3-( 2-aminoéthylthio) -1-aza- 6l 1 (RS)-fluoroéthyll-4-méthyl-7-oxo-bicyclol 3 2 0 lhept-2-ène2carboxylique, ainsi que les formes protégées et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de ce composé, sous forme d'acide libre ou de sel ou sous forme de sel interne. 4 L'acide ( 4 R,5 R,6 R)-1-aza-6-l 1 (R)-fluoroéthyll-4méthyl-7-oxo-3-lN, N,N'-triméthylcarbamidino)méthyllthiobicyclol 3.2 O lhept-2-ènecarboxylique, ainsi que les formes protégées et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de ce composé; sous forme d'acide libre ou de sel ou sous forme de sel 15 interne. Un dérivé du carbapénème, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide ( 4 R,5 R,6 R)-1-aza-6-l 1 (R)-fluoroéthyll-4méthyl-7-oxo-3-l( 5méthyltétrazole-1-yl)éthyllthiobicyclol 3 2 O lhept-2-ène-2-carboxylique et l'acide ( 4 S,5 R,6 R)-1-aza-6-l 1 (R)20 fluoroéthyll-4-méthyl-7-oxo-3l( 5-méthyltétrazole-1-yl)éthyllthiobicyclol 3 2 0 lhept-2-ène-2carboxylique, ainsi que les formes protégées et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de ces composés; sous forme d'acide libre ou de sel ou sous forme de sels internes. 6 Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, des formes protégées et des esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de ces composés, sous forme d'acide libre ou de sel ou sous forme de sels internes, caractérisé en ce que A) on introduit un groupe S-R 2 dans un composé de formule III F R 33 CH C nf O 10 I COOR dans laquelle R 1, R 3 et R 4 sont tels que définis à la revendication 1, R 1 o représente un groupe éliminable, Rg représente un groupe protecteur ou le reste d'un groupe ester physiologiquement hydrolysable et acceptable, ou B) on échange, dans un composé de formule IV OH R 3 _ R 2 (IV) 10 R C COO Rg dans laquelle R 1 àa R 4 et Rg sont tels que définis plus haut, ou dans un précurseur de ce composé, le groupe OH par un atome de fluor, le cas échéant on déprotège le composé ainsi obtenu ou, si né15 cessaire, on transforme le composé ainsi obtenu en un ester ou en un autre ester physiologiquement hydrolysables et acceptables et/ou en une forme protégée ou en une autre forme protégée, et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme d'acide libre ou de sel ou sous forme de sel interne. 7 Les dérivés du carbapénème spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et leurs esters physiologiquement hydrolysables et acceptables, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments. 8 Les dérivés du carbapénème spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et leurs esters physiologiquement hydrolysables et acceptables, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, comme antibiotiques à activité antibactérienne. 9 Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, un dérivé du carbapénème tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable de ce composé, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications i à 5 ou un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable de ce composé, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule chimiothérapeutiquement acceptables. 11 Un composé de formule III F R 4 CH 3-C 10 R 1 R 1 COO Rg 9 II dans laquelle R 1, R 3 et R 4 sont tels que définis à la revendication 1, 15 R 1 o représente un groupe éliminable et R 9 représente un groupe protecteur ou le reste d'un groupe ester physiologiquement hydrolysable et acceptable. 12 Un composé de formule V OH ( C 13-C R F (V) Ri COOR 9 dans laquelle R 1, R 3, R 4 et Rg sont tels que définis aux 25 revendications 1 et 6.