FR 2556720 A1 19850621 FR 8419150 A 19841214 DERIVES DE L'AMIDINE ET TONICARDIAQUES LES CONTENANT La présente invention concerne des déri'vés de l'amidine ou des sels de ceux-ci et des tonicardiaques comprenant ces dérivés ou leurs sels. Les dérivés de l'amidine de l'invention répon- dent à la formule générale (I): Ril-, N - R 7 [I] \N - X t Y e s- R5 R2 / R3 R4 6 dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieurou dans laquelle R1 et R2 peuvent former ensemble un cycle avecun atome de carbone inter- médiaire et/ou un hétéro-atome; X représente -CH-Z- R8 (o R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, ou -CH2COOR9, o R9 représente un atome d'hy- drogène ou un groupe alkyle inférieur; Z représente une simple liaison, -CH2-, -CH2CH2-, ou -CH=CH-); R3 repré- sente un atome d'hydrogène ou de chlore. un groupe méthoxy, un groupe nitro ou un groupe amino; Y repré- sente -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH20-, ou -OCH2-; R4 repré- sente un atome d'hydrogène, un groupe méthoxy, un groupe benzoyle, un groupe nitro ou un groupe amino; et R5, R6 et R7, qui.peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle, un groupe aralkyle, un groupe alkyle substitué, un groupe aralkyle substitué ou un groupe amino, ou R5 et R7 peuvent former un cycle. Les dérivés de l'amidine représentés par la formule (I) ou leurs sels conformes à l'invention ont une excellente action tonicardiaque et peuvent être utilisés comme tonicardiaques. Le dérivé de l'amidine ou son sel conforme à l'invention a la capacité d'augmenter de manière marquée la contractilité myocardique (effet inotrope positif), tandis que, par ailleurs, son effet d'augmentation du rythme sinusal est très faible, ce qui indique une nette sélectivité en faveur de la contractilité myocar- dique. En outre, l'effet inotrope positif de ces composés est caractérisé en ce qu'il est présenté indépendamment de l'activation des eadrénorécepteurs cardiaques, parce que cet effet est entièrement inaffecté par le propano- lol, un agent bloquant des $-adrénorécepteurs. Dans une expérience sur un chien à la poitrine ouverte anesthésié, on a montré également que l'injection intraveineuse du présent composé augmente la vitesse maxima d'augmentation de la pression ventriculaire gauche (contractilité cardiaque) ainsi que le débit aortique. Ceci suggère l'utilité du présent composé pour soulager l'insuffi- sance cardiaque. Dans la formule (I), R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R1 et R2 sont de préférence identiques et représentent un atome d'hydrogène, ou R1 et R2 peuvent former un cycle tel que par exemple CH3- Nj, et, avec un atome de carbone intermédiaire et/ou un hétéro-atome; X représente -H-Z- (o R8 représente un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur, ou -CH2COOR9, o R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; Z représente une simple Liaison, -CH2-, -CH2CH2-, ou -CH=CH-; X est de préférence -CH2-, -CH2CH=CH-, ou -CH2CH2CH2-); R3 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, un groupe méthoxy, un groupe nitro ou un groupe amino; Y représente CH2CH2-, -CH=CH-,-CH20-,ou -OCH2-; R4 représente un atome d'hydro- gène, un groupe méthoxy, un groupe benzoyle, un groupe nitro ou un groupe amino; et R5, R6 et R7, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle, un groupe aralkyle, un groupe alkyle substitué, un groupe aralkyle substitué- ou un groupe amino, ou R5 et R7 peuvent former un cycle. Des schémas réactionnels des procédés (a) à (g) pour préparer les composés répondant à la formule générale (I) sont donnés ci-dessous. Dans les formules, "Halo" désigne un halogène et "MZ" désigne CH30O-X-CH20CO-. n u IINZ HD 11-4II X211N U-HNHN -HN '-{ (t) lD5-''Q HO = HDOX-ZHN SU-uHNZH3ZHO 4 j-t IOH * INto ou (6 N HDZIID 4x - ID HN U(iv) L( (ú) (1) vt A úND*- DIH;XO etz_.,..Z H HX- N C- ruv o lU (LT) (9)HL-" UU FHN ND HN s> (). ZHDOb IH (9 [N HO1H z Z;D TU ZlN- Zi 0 \ HZHD /g( 0 HHN NYHN N uo l) Z olH(Z:l) Dso N>O ZH: H3II' HOs " O u 8 (61) E 8) A- oZHaX - N O HN/ N luú (48Iu() OTU3L - OHD ( o f> Cu un N (9z) uri L tH ( 8Z) H suu (L(9) L'X-$ Sa (SU Lu O rHDOTeH LO- xDbCNDO X - N) vu HO 4 X- HHNO b ZNDo 1}0 (T) ZNXN\ )--OZHD - T z o' H/ t ZWHN" a8H (Oú) Hal (L T) z Oc (ZIOT H OZHD ZWHN,, O.H HN o ri. C' u (Et) a (tú) c2ú -HZ L X-INZNX- (6Z)ZW (ZZ) -' N Ha O-eHZHZ) - 0 HN( Hue VtU(Z) - A(6Z) ( Z) Z HN) o X uNH N\D lo Les modes opératoires pour effectuer les procédés (a) à (g) sont tels que décrit ci-dessous. a) Dans le procédé pour obtenir le sel de phosphonium répondant à ta formule (2), on fait réagir un composé haloCéné répondant à la formule générale (1) avec te triphénytphosphine dans un solvant approprié, sous reflux, pendant 1 à 5 heures. Comme exemptes de solvants, on citera des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et te xylène. La réaction entre le composé répondant à la formule (2) et le composé répondant à la formule (3) est effectuée dans Les conditions habituelles de ta réaction de Wittig, pour obtenir le composé oléfinique répondant à la formule (4). Les bases utilisées dans la réaction comprennent le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc. Des solvants appropriés sont le méthanol, l'éthanol, etc. La réaction est effectuée dans un courant de gaz inerte tel que par exemple l'azote et l'argon, en général à une température de 20 à 100 C, de préférence à la température ambiante, et elle est terminée en 2 à heures. La réduction du composé répondant à la formule (4) est effectuée dans des conditions de réduction nor- males. Comme exemples de catalyseurs appropriés, on citera des métaux tels que le palladium sur carbone, le platine et le nickel de Raney. La quantité de catalyseur utilisée est semblable à celle normalement utilisée dans la réduction catalytique habituelle. Des solvants appropriés comprennent le méthanol, l'éthanol et le chloroforme. Cette réduction catalytique est effectuée de préférence à la température ambiante sous la pression atmosphérique. La réaction pour produire le composé de formule (6) à partir du composé de formule (5) est effectuée dans des conditions normales pour la réaction de Pinner en ajoutant goutte à goutte sur une durée de 5 à 20 minutes à la température ambiante une solution de méthanol anhydre contenant 1 à 30 équivalents d'acide chlorhydrique dans une solution du composé répondant à la formule (5) dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le chloroforme. La réaction est terminée en 3 à 15 heures. D'une manière analogue, on peut aussi obtenir le composé répondant à la formule (8), à partir du composé répondant à la formule (4). Le composé répondant à la formule (7) est obtenu à partir du composé répondant à la formule (6) dans les conditions de la réaction de Pinner en faisant réagir ce dernier composé avec une amine primaire. Comme exemples de solvants utilisés dans la réaction, on citera le dichlorométhane et le chloroforme. Cette réaction est généralement effectuée à 15 à 18 C, de préférence à la température ambiante, et elle est terminée en 1 à 15 heures. L'élimination du groupe protecteur du composé répondant à la formule (7) est normalement effectuée en - présence d'un acide, pour donner le composé répondant à la formule (11). Les acides appropriés utilisés dans la réaction sont des acides minéraux ordinaires, de préfé- rence de l'acide chlorhydrique concentré et de l'acide chlorhydrique anhydre. Des solvants tels que le méthanol et l'éthanol sont préférés. Cette réaction est générale- ment effectuée à 80 à 120 C et elle est terminée en 6 à 30 heures. D'une manière analogue, le composé de formule (10) peut être obtenu à partir du composé répondant à la formule (9). La réduction du composé répondant à la formule (10) est effectuée dans les conditions de réduction catalytique ordinaire. Des exemples de catalyseurs utilisés dans la réaction sont des métaux tels que le palladium-carbone, le platine et le nickel de Raney. Ces catalyseurs sont utilisés dans les quantités généralement utilisées dans la réduction catalytique. Les solvants utilisés dans la réaction comprennent le méthanol et l'éthanol. Cette réduction catalytique est de préférence effectuée à la température ambiante sous La pression atmosphérique. b) On prépare par synthèse l'éther benzylique correspondant à la formule générale (14) par le procédé de Williamson à partir d'un xylène dihalogéné répondant à la formule (12) et d'un cyanophénol répondant à la formule (13). Le composé répondant à la formule (14) obtenu est dissous dans un solvant approprié (par exemple le diméthylformamide, le sulfoxyde de diméthyte, le méthanol ou l'éthanol), et mis à réagir avec diverses amines représentées par la formule Rî>NH (par exemple R2 l'ammoniac, des alkylamines, des dialkylamines et des amines cycliques) pour donner le composé répondant à la formule 15). Un alcool (méthanol, éthanol etc) est ajouté au composé répondant à la formule (15) obtenu, en présence d'acide chlorhydrique pour former l'imidate répondant à la formule (16) qui est ensuite condensée avec diverses amines répondant à la formule R5NH2 (ammoniac, alkylamines, aralkylamines, etc), pour donner des dérivés de la benzamidine répondant à la formule (17) (synthèse de l'amidine Pinner). c) L'éther benzylique répondant à la formule (19) est préparé par synthèse suivant la réaction de Williamson à partir d'un composé benzylé halogéné répondant à la formule (18) portant un groupe substituant, dans lequel un groupe amino a été protégé avec un groupe phtalyle, et un composé répondant à la formule (13). L'éther benzylique obtenu est traité par le procédé de Pinner comme en b) pour donner labenzamidine répondant à la formule (21) en passant par le composé répondant à la formule (20). Le groupe protecteur phtalyle est éliminé en faisant agir le composé répondant à la formule (21) avec diverses amines (alkylamines, hydrazine, ammoniac, ect) dans un solvant approprié (par exemple méthanol, éthanol, diméthylformamide, et sulfoxyde de diméthyle à une température allant de la température ambiante au point d'ébullition, fournissant ainsi le dérivé de la benzamidine correspondant à la formule (22). On peut aussi obtenir directement le dérivé de la benzamidine répondant à la formume (22) à partir de l'imidate répondant à la formule (20). d) D'une manière analogue à c), on soumet successivement un phénol répondant à la formule (23), portant un groupe substituant, dans Lequel un groupe amino a été protégé par un groupe phtalyle, et un composé benzylique cyano-halogéré répondant à la formule (24), à la synthèse d'éther de Williamson, à la synthèse d'amidine de Pinner et à la réaction d'élimination du groupe phtalyle, ce qui donne successivement des composés répondant aux formules (25), (26), (27) et finalement le dérivé de la benzamidine répondant à la formule (28). e)Le composé répondant à la formule (12) et l'amidinophénol répondant à la formule (29), ayant son groupe amidino protégé par un 4-méthoxybenzyle oxycar- bonyle (désigné ci-après en abrégé par MZ) sont soumis à la synthèse d'éther de Williamson pour donner l'éther benzylique répondant à la formule (30). Le composé répondant à la formule (30) obtenu est ensuite mis à réagir avec diverses amines (alkylamines, ammoniac, etc) dans un solvant approprié (par exemple méthanol, éthanol, diméthylformamide et sulfoxyde de diméthyle à une température allant de la température ambiante à la température de l'ébullition, la transformation du groupe halométhyl en groupe aminométhyle et l'échange entre le groupe MZNH-et le groupe amino étant tous deux effectués simultanément. On peut aussi faire réagir le composé répondant à la formule (30) avec diverses amines répondant à la formule R> NH (analogue à celles R2 décrites en b) dans un solvant approprié (semblable à ceux décrits ci-dessus) pour former le composé amino-méthylé répondant à la formule (31) qui est ensuite chauffé dans de l'acide acetioue (on peut y ajouter de l'anisole) sous reflux pour donner le dérivé de la benzamidine répondant à la formule (17), dans laquelle R5 est de l'hydrogène. Le dérivé de la benzamidine répondant à la formule (17) est également obtenu en faisant réagir le composé répondant à la formule (30) avec diverses amines (alkylamines, ammoniac, hydrazine, etc) dans un solvant approprié (semblable à ceux décrits ci- dessus) à une température allant de la température ambiante à la température d'ébullition pour effectuer l'échange entre le groupe MZNH-et le composé amino. f) Le composé répondant répondant à la formule (18) et le composé répondant à la formule (29) sont soumis à la synthèse d'éther de Williamson pour donner l'éther benzy lique répondant à la formule (32) qui est ensuite traité comme il a été décrit précédemment, pour effectuer simultanément à la fois l'élimination du groupe protecteur phtalyle et l'échange entre le groupe MZNH et le groupe amino, pour donner le dérivé de la benzamidine répondant à la formule (22). g) Le composé benzylique halogéné répondant à la formule(33) portant un groupe substituant, dans lequel le groupe amino a été protégé par un groupe MZ, et le composé répondant à la formule (29) sont soumis à une synthèse d'éther de Williamson pour former l'éther benzylique répondant à la formule (34). L'éther benzy- lique obtenu est éliminé du groupe MZ du groupe amidino tel que décrit en e), ou il est soumis à la réaction d'échange entre le groupe MZNH-et divers composés amino. Le composé obtenu est éliminé du groupe MZ du groupe amino en lefaisant réagir avec un mélange d'une alcool (méthanol, éthanol, etc) et d 'acide chlorhy- drique anhydre à une temperature allant du refroidisse- ment à la glace à la température ambiante pour donner le dérivé de la benzamidine répondant à la formule (22). Dans Les procédés a) à g) ci-dessus, lorsque R4 est un groupe benzoyte, le groupe imino peut être transformé en un groupe carbonyLe dans le stade final en chauffant sous reflux dans un acide chlorhydrique dilué (par exemple de L'acide chlorhydrique 3N) pendant 0,5 à 2 heures. Le composé de la présente invention est administré soit par voie orale, soit par voie parenté- rale. Il est utilisé comme remède soit seul, soit dans des mélanges avec d'autres médicaments. Bien qu'il puisse être administré sous forme non diluée, il est généralement utilisé sous la forme de préparation pharmaceutique. Comme exemples des formes d'administra- tion, on citera des comprimés, des comprimés enrobés, des pilules, des granules, des poudres, des capsules, des sirops et des solutions. La préparation orale peut contenir des additifs habituels tels qu'un liant, un excipient, un lubrifiant, un agent de désintégration et un humidifiant. La préparation orale peut être sous la forme d'une suspension aqueuse ou huileuse, d'une solution, d'une émulsion, d'un sirop, d'un élixir ou sous la forme d'un sirop sec qui est adéquatement ajusté avant l'utilisation avec de l'eau ou d'autres solvants appropriés. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs habituels tels qu'un agent de mise en suspension, un parfum, un diluant et un émul- sionnant. Pour L'injection, on utilise une solution aqueuse ou huileuse.. La préparation pharmaceutique peut être préparée d'une manière habituelle dans ce domaine. Le présent composé peut être administré par voie orale à des mammifères (y compris des malades humains) à une dose quotidienne de 0,01 à 10 mg par kg de poids corporel. Ces doses sont présentées-à titre de simple exemple. La posologie optimale doit être déterminée en prenant en considération divers facteurs tels que l'âge, le poids corporel, le sexe et la sensibilité d'un malade particulier, le mode, la phase et l'intervalle d'administration, le taux d'excré- tion, la combinaison avec d'autres médicaments, et la gravité de la manifestation. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Les exemples de référence indiquent des procédés de prépara- tion pour les intermédiaires utilisés dans la synthèse des présents composés. Exemple de référence 1 Dans une solution de 10,0 g d'acide 3-néthoxy-4- méthylbenzoique dans 100 mL de tétrahydrofurane sec, on ajoute goutte à goutte tout en refroidissant à la glace et en agitant sous un courant d'azote,sur une durée de 15 minutes, 80 ml d'une solution 1M de complexe borane-tétrahydrofurane dans du tétrahydrofurane. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. Après l'addition de 10 ml d'eau, on débarrasse le mélange réactionnel du solvant par distil- lation. On dissout le résidu dans de l'éther, on Le lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le débarrasse du solvant par distillation, ce qui donne 7,6 g d'alcool 3-méthoxy-4-méthylbenzylique sous la forme d'une huile jaune. RPM (CDCl3) ô: 2,15 (1H, br), 2,20 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,62 (2H, s), 6,67 - 7,30 (3H, m). Exemple de référence 2 A une solution de 7,6 g d'alcool 3-méthoxy-4- méthylbenzylique dans 100 ml d'éther sec, on ajoute 4,0 g de pyridine. On ajoute goutte à goutte au mélange, tout de pyridine. On ajoute goutte à goutte au mélange, tout en l'agitant à la température ambiante, 6,0 g de chlorure de thionyle. On laisse réagir le mélange obtenu pendant minutes. On Lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse d'acide citrique à 10 X, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on Le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le débarrasse du solvant, ce qui donne 8,2 g d'un liquide jaune, le chlorure de 3-méthoxy-4-méthylbenzyle. IVpur -1 1IRv pu cm: 2950, 1605, 1582, 1505, 1460, 1 0 max. 1410. Exemple de référence 3 On réduit catalytiquement une solution de 14, 8 g de 3-chloro-4-méthylbenzonitrile dans 100 ml d'anhydride acétique avec 0,6 g d'oxyde de platine utilisé comme catalyseur. On élimine le sédiment noir par filtration et on débarrasse le filtrat du solvant par distillation. On fractionne le résidu et on le purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice, et l'on recueille 13,3 g de 4-acétamidométhyl-2- chlorotoluène; F = 99 - 102 C. Exemple de référence 4 A un mélange de 80 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 8 ml d'éthanol, on ajoute 8,0 a de 4- acétamidométhyl-2-chlorotoluène. On chauffe le mélange agité une nuit sous reflux. On élimine le solvant par distillation et on lave le résidu avec de l'acétone, ce qui donne 7,7 g de chlorhydrate de 4-aminométhyl-2- chlorotoluène; F = 242 C. Exemple de référence 5 A 100 ml de toluène sec, on ajoute 7,7 g de chlorhydrate de 4-aminométhyl-2-chlorotoluène, 6,0 g d'anhydride phtalique et 6,1 ml de triéthylamine. On chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures, tout en éliminant l'eau libérée. On lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse à 5 % d'acide chlorhydrique, puis avec uhe solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre, et on le débarrasse du solvant par distillation. On fait recristalliser le résidu dans du méthanol, ce qui donne 9,4 g de cristaux granulaires incolores de 2-chloro- 4-phthatimidométhyltoluène; F = 122,5 - 123,5 C. Exemple de référence 6 A 75 g dephthalimide de potassium, on ajoute 75 g de a-bromo-p-xylène et 500 ml de diméthylformamide CDMF). On agite le mélange à 100 - 110cC pendant 15 heures. Après refroidissement, on élimine les matières insolubles par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans 500 ml de méthanol, ce qui donne 90 g de cristaux en aiguille incolores de4phthalimidométhyltoluène; F = 120-121 C. D'une manière analogue, on obtient les composés suivants: 3-Phthalimidométhyltoluène, F =115 - 117 C. 2-Méthoxy-4- hthalimidométhyltoluène, F = 115,5- 117 C. 2-Nitro-4-p.hthalimidométhyltoluène, F = 158- 161 C. Exemple de référence 7 On obtient20 g de 4-(1-aminoéthyl)toluène à partir de 25 g de 4-méthylacétophénone par une réaction de Leuckart (Org. Synth., Coll. Vol. 2, 503). IRv liq.film cm-1: 3000, 2950, 2900, 2850, max 1570, 1510. On agite à 145-150 C pendant 30 minutes un mélange de 9,2 g de 4-(1aminoéthyl)toluène et de 10 g d'anhydride phthalique. On purifie le mélange réactionnel par chromatographie sur une colonne de gel de silice (on l'élut avec du benzène), ce qui donne 10 g de 4-Cl-phthalimidoéthyl)toLuène; F = 65-66 C. Exemple de référence 8 A 10 ml de p-tolualdéhyde, on ajoute 180 mL d'éthanoL, 9,8 g d'acide malonique, et 15,8 g d'acétate d'ammonium. On chauffe le mélange sous reflux pendant heures. Après refroidissement, on élimine les matières insolubles par filtration. Après addition de 100 ml d'eau, on ajuste le filtrat à pH 7,0 avec de l'acide chlorhy- drique 1N, et on recueille les cristaux qui précipitent par filtration, ce qui fournit 5,4 g d'acide e-amino-B- (4-méthylphényl)propionique; F = 228-229 C. Exemple de référence 9 A 5,4 g d'acide e-amino--(4-méthyLphényl) propionique, on ajoute 50 ml de méthanol anhydre. On intro- duit dans le mélange, en agitant, de l'acide chlorhy- drique anhydre jusqu'à saturation. On agite ensuite Le mélange à la température ambiante pendant 15 heures. Après évaporation de la solution sous pression réduite, on ajoute 50 ml d'éther au résidu, et on recueille par filtration les cristaux qui ont précipité. On lave soigneusement les cristaux avec de l'éther, ce qui donne 4,5 g de chlorhydrate du -amino-a-(4-méthylphényl) propionate de méthyle; F = 148-150 C. Exemple de référence 10 A 14 g de chlorhydrate du -amino-E-(4-méthyl- phényl)-propionate de méthyle on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyleet 10,2 ml de triéthylamine. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on le lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le filtre. On fait évaporer le filtrat sous pression réduite. On ajoute au résidu 8,5 g d'anhydride phthalique. S6720 On agite te mélange à 150-155 C pendant un heure et on le fait recristaltiser dans un mélange éther-n-hexane, ce qui donne 15 g de $phthaLimido-B-(4-méthytphényL) propionate de méthyle; F = 97-99 C. Exemple de référence 11 A 50,3 g de 4-phthalimidométhyttotuène, on ajoute 39 g de N-bromosuccinimide (NBS), 1,5 g de peroxide de benzoyle (BPO), et 500 mL de tétrachlorure de carbone. On chauffe le mélange sous reflux pendant une heure. On refroidit à la glace le mélange réactionnel, on en sépare les matières insolubles par filtration et on le concentre sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans du méthanol, ce qui donne 40 g de cristaux en aiguille incolores de bromure de 4-phthalimidométhyl- benzyle; F = 129-131 C. D'une manière analogue, on obtient les composés suivants: Bromure de 3-phthalimidométhylbenzyle, F = 124- 126 C. Bromure de 4-(1-phthalimidoéthyl)benzyle, IRv pelmal. liq. cm-1: 1770, 1700, 1605. max Bromure de 4-[i(2-méthoxycarbonyl-1-phtalimido) éthyl]- benzyle, IRv pel. liq. cm 1: 1770, 1730, max 1700. Bromure de 2-méthoxy-4phthalimidométhylbenzyle, F = 170,5-171,5 C. Bromure de 2-chloro-4-phthalimidométhylbenzyle, F = 184-185 C. Bromure de 2-nitro-4-phthalimidométhylbenzyle, F = 174-178 C. Exemple de référence 12 A 29,2 g de bromure de 4-phthalimidométhyl- benzyle, on ajoute 400 ml de benzène et 23,2 g de triphé- nyl-phosphine. On chauffe Le mélange sous reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange dans de la glace. On recueille par filtration Les cristaux qui précipitent du mélange réactionnel et on les Lave soigneusement avec du benzène, ce qui donne 35, 5 g de bromure de 4-phthali- midométhyLbenzyLtriphénylphosphonium, F = 245-246 C. Dune manière similaire, on obtient Les composés suivants: Bromure de 3-phthalimidométhyLbenzyltriphényl- phosphonium; F = 208-210 C. Bromure de 4-(1-phthalimidoéthyl)benzyltriphé- nylphosphonium; F = 150-153 C. Bromure de 4-[(2-méthoxycarbonyl-1-phthalimido) éthyl]-benzyltriphénylphosphonium; F = 190-193 0C. Chlorure de 4-(3-phthalimidopropyl)benzyltriphé- nylphosphonium, F = 148-153 C. Bromure de 2-chloro-4-phthalimidométhylbenzyl- triphénylphosphonium, F = 188-190 C. Bromure de 2-méthoxy-4-phthalimidométhylbenzyl- triphénylphosphonium; F = 226-227,5 C. Bromure de 4-méthylbenzyltriphénylphosphonium; F = 266-268,5 C. Exemple de référence 13 On agite à 100 C pendant 3 heures un mélange contenant 10 g de 3-méthyl-p-anisaldehyde, 5,4 g de chtorhydrate d'hydroxylamine, 8,4 g de formiate de sodium, et 40 ml d'acide formique. On ajoute le mélange réaction- nel à 400 ml d'eau et on l'extrait par 300 ml d'acétate d'éthyle. On Lave l'extrait deux fois avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite et on fait recristalliser Le résidu dans un mélange d'éther-n-hexane, ce qui donne 10 g de 4-méthoxy- 3-méthylbenzonitriLe; F = 46-47 C. Exemple de référence 14 A 9,8 g de 4-méthoxy-3-méthylbenzonitrite, on ajoute 150ml de têtrachlorure de carbone, 10 g de NBS et 0,4 g de BPO. On chauffe Le mélange sous reflux pendant 2,5 heures. On refroidit te mélange réactionnel dans de la glace, on en sépare Les matières insolubles par filtration et on Le concentre sous pression réduite. On mélange le résidu avec du n-hexane, on t'agite pendant 30 minutes et on le recueille par filtration, ce qui donne 9 g de 3-bromométhyl-4méthoxybenzonitrile; F = 102-103 C. Exemple de référence 15 A 5 g de 3-bromométhyl-4-méthoxybenzonitrile, on ajoute 6,2 g d'hexaméthylènetétramine, 10 ml d'acide acétique et 10 ml d'eau. On chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures. Après addition de 10 mI d'acide chlorhydrique concentré, on chauffe encore le métange sous reflux pendant 15 minutes. On refroidit le mélange réactionnel dansde la glace et on l'extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave deux fois la couche d'acétate d'éthyle avec 200 ml d'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, et on la filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu et on recueille les cristaux qui précipitent par filtration, ce qui donne 1,6 g de 3-cyano- 6-méthoxybenzaldéhyde; F = 119-120 C. Exemple de référence 16 A une solution de 6,7 g de méthanesulfonate de 3-benzoyL -4-hydroxybenzamidine dans 150 ml de dimé- thylformamide, on ajoute 8,4 ml de triéthylamine et 14,1 g de S-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)-4,6-diméthyl-2-mercap- topyrimidine. On chauffe le mélange une nuit en agitant à 80-90 C. On débarrasse Le méLange réactionnel du sol- vant par distillation. On mélange Le résidu avec de l'eau et on L'extrait avec de l'acétate d'éthyLe.On Lave la couche organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on La sèche sur sulfate de magné- sium anhydre et on la débarrasse du solvant par distil-' lation. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice pour séparer et purifier Les 4 fractions recherchées qui sont ensuite recristallisées dans un mélange éthanol-n-hexane, pour donner 5,3 g de cristaux en aiguille jaune p le de 3-benzoyl -4- hydroxy-N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine; F = 102-104 C. D'une manière analogue, on obtient les composés suivants: 4-Hydroxy-3-méthoxy-N-(4-méthoxybenzyloxy- carbonyl)benzamidine; poudre jaune amorphe. RPM (CDCl3) e: 3,76(6H, S), 5,11(2H, S). 3-Hydroxy-4-méthoxy-N-(4-méthoxybenzyloxy- carbonyl)benzamidine; F = 113-115 C. 4-Hydroxy-N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)benz- amidine; F = 128,5-130,5 C (décomp.). Exemple de référence 17 A 250 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute 25,0 g de 4-méthylbenzoate de méthyle, 32,6 g de N-bromosuccinimide et 2,0 o de peroxyde de benzoyle. On chauffe le mélange en agitant sous reflux pendant 1 heure.On débarrasse le mélange réactionnel des matières insolubles par filtration et on le débarrasse du solvant par distillation. Au résidu dissous dans du chlorure de méthylène, on ajoute 9,8 g de cyanure de sodium, 3,9 g de chlorure de triéthylbenzylammonium, et 10 ml d'eau. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on le chauffe une nuit sous reflux. On Lave Le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on Le * sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on Le débar- rasse du solvant par distillation. On fractionne le résidu et on le purifie par chromatographie sur une colonne de gel de siLice. On recueiLLe les fractions recherchées (Rf = 0,41) et on Les fait recristaLiser dans un mélange éther-n-hexane, ce qui donne 18,5 g de cristaux en aiguille incoLores de 4-cyanométhylben- zoate de méthyle; F = 60-62 C. Exemple de référence 18 A une solution de 18,0 g de 4-cyanométhyt- benzoate de méthyle dans 100 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute goutte à goutte tout en agitant à La tempé- rature ambiante, sur une période de 3 heures, 360 ml de solution 1M de complexe borane-tétrahydrofurane dans du tétrahydrofurane. On chauffe ensuite le mélange sous reflux pendant 15 heures. On ajoute avec précaution au mélange réactionnel 35 ml d'acide chlorhydrique concen- tré. On débarrasse le mélange du solvant par distillation. On mélange le résidu avec de l'eau, on le lave avec du chlorure de méthylène, on L'alcalinise avec 100 ml d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium, et on l'extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On sèche la couche organique sur carbonate de potassium anhydre et on la débarrasse du solvant par distillation, ce qui donne 12, 7 g de d'une huile jaune claire de 4-(2-aminoéthyl)benzoate de méthyle; RMP(CDCI3) -:1,28 (2H, S), 2,57 - 3,27(4H, m), 3,90(3H, S), 7,26(2H, d, J = 8,0 Hz), 7,97(2H, d, J = 8,0 Hz) Exemple de référence 19 A une suspension de 8,1 g d'hydrures de lithium et d'alumunium dans 150 ml d'éther sec, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant à la température ambiante, sur une durée de 20 minutes, une solution de 12,7 g de 4-(2aminoéthyl)benzoate de méthyle dans 100 ml d'éther sec. On chauffe le mélange sous reflux en agitant éner- giquement pendant une nuit. On ajoute avec précaution au mélange une solution aqueuse d'acide chlorhydrique pour décomposer L'hydrure de Lithium et d'aluminium en excès. On sépare La couche aqueuse, on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30 %, on la sépare du précipité par filtration et on L'extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On sèche la couche organique sur du carbonate de potassium anhydre, et on la débarrasse du solvant par distillation, ce qui laisse ,6 g d'une huile visqueuse jaune claire d'alcool 4-(2- aminoéthyl)benzylique; RMP (CDCl3) 6: 1,72(3H, S), 2,53- 3,10 (4H, m), 4,63(2H, S), 7,17-7,35(4H, m). Exemple de référence 20 A un mélange comprenant 30,9 g de N-allyl- phthalimide [Nancy J. Malek et A.E. Moormaun, J. Org. Chem., 47, 5395-5397 (1982)], 30,0 g d'alcool 4-bromo- benzylique, 0,36 g d'acétate de palladium et 0,98 a de tri-otolylphosphine, on ajoute 44,7 ml de triéthylamine et 21,0 ml d'acétonitrile. Apres avoir balayé le récipient avec de l'azote, on chauffe le mélange en agitant à 100- C pendant 18 heures. On lave soigneusement le pro- duit réactionnel brut avec de l'eau, on le dissout dans du diméthylformamide chaud et on le sépare par filtra- tiond'unprécipité noir finement divisé en utilisant un adjuvant de filtration de Celite. On ajoute de l'eau au filtrat et on recueille par filtration la substance solide qui précipite. On lave successivement la substance solide avec de l'eau et de l'éthanol, et on la fait recristalliser dans de l'acétonitrile, ce qui donne 35,5 g de cristaux en aiguille brun clair d'alcool 4-(3-phtha- limido-1-propényl) benzylique; F = 148-150 C. Exemple de référence 21 On réduit calatytiquement avec 2,2 g de palladium à 10 % sur carbone comme catalyseur une sus- pension de 22,0 g d'alcool 4-(3-phthalimido-1-propényl) benzylique dans 330 ml d'acétate d'éthyle. On sépare le mélange réactionnel par filtration du palladium sur carbone et on le débarrasse du solvant par distillation, ce qui donne 21,7 g d'un solide incolore d'alcool 4-(3- phthalimidopropyl)benzylique; F = 94-960C. Exemple de référence 22 A une suspension de 9,0 g d'alcool 4-(3-phtha- limido-1-propényl)benzylique dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 1,5 g d'hydrate d'hydrazine. On chauffe le mélange en l'agitant sous reflux pendant 1,5 heures et on débarrasse le mélange réactionnel du solvant. On ajoute le résidu à de l'acide chlorhydrique à 5-10 % et on le sépare par filtration des matières insolubles. On lave le filtrat avec du chlorure de méthylène, on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50 % et on l'extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On sèche la couche organique sur carbonate de potassium anhydre et on la débarrasse du solvant par distillation, ce qui donne 3,7 g d'un solide jaune clair, l'alcool 4-(3-amino-1-propényl) benzylique; F =122-123 C. D'une manière similaire, on obtient le composé suivant: Alcool 4-(3-aminopropyl)benzylique; F = 78- C. Exemple de référence 23 A une solution de 3,3 g d'alcool 4-(3-amino-1- propényl)benzylique dans 100 ml de méthanol anhydre, on ajoute 7,4 g de S-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)-4,6- diméthyl-2-mercaptopyrimidine. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On débarrasse le méLange réactionnel du solvant par distillation et on dissout Le résidu dans du chloroforme. On lave La solu- tion obtenue avec de l'acide chLorhydrique à 5 %, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on La sèche sur sulfate de magnésium anhydre, et on la débarrasse du solvant par distillation. On fait recris- talliser le résidu dans de L'éthanol, ce qui donne 4,9 g de cristaux en aiguille incolores d'alcool 4-[3-(4-métho- xybenzyloxycarbonylamino)-1-propényl]benzyLique; F = 125- 126 C. D'une manière similaire, on obtient Les compo- sés suivants: Alcool 4-[3-(4-méthoxybenzyloxycarbonylamino)- propyl]-benzylique; F = 88-89 C. AlcooL 4-[2-(4-méthoxybenzyloxycarbonylamino)- éthyl]benzylique: F = 93-94 C. Exemple de référence 24 A 60 ml de chloroforme, on ajoute 4,3 g d'alcool 4-[3-(4-méthoxybenzyloxycarbonylamino)-1-propé- nyl]benzylique puis 2,0 ml de triéthylamine. On ajoute au mélange, tout en refroidissant dans de la glace et en agitant, lentement et goutte à goutte, 2,6 g de chlorure de thionyle. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On sépare du mélange par filtration un précipité jaune et on le débarrasse du solvant par distillation. On fractionne le résidu et on le purifie par chromatographie sur colonnes de gel de silice (chloroforme). On recueille les fractions recherchées (Rf = 0,5) et on les fait recristalliser dans un mélange éther-éther de pétrole, ce qui donne 1,7 g de cristaux en aiguille incolores de chlorure de 4-[3-(4-méthoxybenzyloxycarbonylamino)-1-propényl]- benzyle; F = 111-112 C. D'une manière similaire, on obtient les composés suivants: Chlorure de 4-[3-(4-méthoxybenzyloxycarbony- lamino)propyl]benzyle (Rf = 0,64, chloroforme: metha- nol = 50 / 1); F = 82-84 C. Chlorure de 4-(3-phthalimidopropyl)benzyle; F = 82-84 C. Chlorure de 4-[2-(4-méthoxybenzyloxycarbonyla- mino)éthyljbenzyle (Rf = 0,35, chloroforme); F = 93-94 C. Exemple 1 Dans 800 ml de méthanol anhydre, on dissout ,5 g de bromure de 4-phthalimidométhylbenzyltriphényl- phosphonium. A la solution obtenue, à travers laquelle on a fait passer de l'argon en agitant pendant 5 minutes, on ajoute à la teppérature ambiante, lentement et goutte à goutte, 11,6 ml de méthanol anhydre contenant 28 % de méthylate de sodium. Au bout de 10 minutes, on ajoute au mélange réactionnel 7,9 g de p-cyanobenzaldéhyde et on agite le mélange à la température ambiante pendant heures. On recueille par filtration les cristaue qui précipitent, et on obtient 15,4 g de 4-[2-(4-phthali- midométhylphényl)éthènyl]benzonitrile. IR vKBr cm 1: 2225, 1760, 1705, 1600, 1390. max D'une manière similaire, on obtient les composés suivants: 3-[2-(4-phthalimidométhylphényl)éthènyl]benzo- nitrile. IR vKBra cm 1: 2250, 1760, 1715, 1390. max 4-[2-(3-phthalimidométhylphényl)éthènyl]- benzonitrile. IR VKBr IR v cm1: 2225, 1760, 1700, 1390. max 3-[2-(3-phthalimidométhylphényl)éthènyl]benzonitrile. IR VmKBrax cm 1: 2225, 1760, 1695, 1420, 1385. max 4-{2-[4-(1-phthalimidoéthyl)phényl]éthènyl}- benzonitrile. IR KBr cm-1: 2225, 1770, 1705, 1595, 1385. max 4-{2-[4-(2-méthoxycarbonyt-1-phthalimidoéthyl)- phényl]éthènyl}benzonitrile. IR vcetl. Liq. cm-1: 2225, 1770, 1730, 1700. max 4-méthoxy-3-[2-(4-phthalimidométhylphénytl)- éthènyl]benzonitrite. IR vKBr cm-1: 2225, 1760, 1705, 1390. max 4-{2-[4-(3-phthalimidopropytl)phényl]éthènyl]- benzonitrile. KBr -1 IR v KBr cm 1: 2220, 1760, 1700, 1595, 1395, Max 1363. 4-[2-(2-méthoxy-4-phthalimidométhylphényl)- éthènyl]benzonitrile. IR v KBr cm 1: 2210, 1760, 1700, 1595, 1383. max 4-12-(2-chloro-4-phthalimidométhylphényl)- éthényl]benzonitrile. IR v; maxBr cm-1: 2220, 1760, 1700, 1383. max 4-12-(4-rr.methylphényl)éthènyl] benzonitrile; =! R-lR'cC (tran?), 6-4 (CiS. 4-[2-(4-bromométhyLphényl)éthényt]benzonitrile; F = 151-1540C. 4-[2-(4-diméthylaminométhylphényt)éthènyl]- benzonitrile; F = 82-851C. Exemple 2 La réduction catalytique d'une solution de 9 g de 4-[2-(4phthalimidométhylphényl)éthènyl]benzonitrile dans 300 ml de chloroforme est effectuée avec 2 g de palladium à 5 % sur carbone comme catalyseur. On sépare par filtration du mélange réactionnel le catalyseur usé et on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu et on recueittlle les cristaux qui précipitent par filtration, pour obtenir 8,5 g de 4-[2- (4-phthalimidométhylphényl)éthyl]benzonitrile; F = 194- 197 C. D'une manière similaire, on obtient Les composés suivants: 3-[2-(4-phthaLimidomnéthyLphényl)éthyl]benzo- nitrile; F = 178-179 C. 4-12-(3-phthaLimidométhylphényl)éthyL]benzo- nitrile; F = 140-141 C.. 3-[2-(3-phthaLimidométhylphényl)éthyl]benzo- nitrile; F = 119-121 C. 4-{2-14-(1-phthalimidoéthyl)phényl]éthyl)benzo- nitrile; F = 145-1460C. 4-{2-[4-(2-méthoxycarbonyl-1-phthalimidoéthyl)- phényl]éthyl} benzonitrile; IR vce[l.liq cm-: 2225, max 1770, 1735, 1700. 4-méthoxy-3-[12-(4-phthalimidométhylphényl)- éthyl]benzonitrile; F = 150-151 C. 4-{2-[4-(3-phthalimidopropyl)phényl]éthylt- benzonitrile; F = 110-111 C. 4-12-(2-méthoxy-4-phthalimidométhylphényl)- éthyl]-benzonitrile; F = 144-146 C. 4-[2-(2-chloro-4-phthalimidométhylphényl)- éthyl]-benzonitrile; F = 158-159 C. 4-[2-(4-diméthylaminométhylphényl)éthyl]benzo- nitrile; F = 48-50 C. 4-[2-(2-nitro-4-phthalimidométhylphényl)éthyl]- benzonitrile; F = 164-170 C. Exemple 3 A une solution de 6 g de 4-[2-(4-phthalimido- méthylphényl)éthyl]benzonitrile dans 300 ml de chloro- forme, on ajoute à la température ambiante, lentement et goutte à goutte, 50 ml de méthanol anhydre saturé d'acide chlorhydrique anhydre.On agite le mélange à la tempéra- ture ambiante pendant 15 heures. On débarrasse le mélange réactionnel du solvant sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu et on recueille les cristaux qui précipitent par filtration, ce qui donne 6 g de chlorhydrate de 4-[2-(4-phthalimidométhylphényl)éthyl]- benzimidate de méthyle; F = 238-240 C. D'une manière similaire, on obtient Les composés suivants: 3-[2-(4-phthalimidométhylphényl)éthyl]benzi- midate de méthyle, chlorhydrate; F = 170-172 C. 4-[2-(3-phthalimidométhylphényl)éthyl]benzi- midate de méthyle, chlorhydrate; F = 185-187 C(décomp.) 3-[2-(3-phthalimidométhylphényl)éthyl]benzi- midate de méthyle, chlorhydrate; F = 110-111 C (décomp.) 4-{2-[4-(1-phthalimidoéthyl)phényl]éthyl}- benzimidate de méthyle, chlorhydrate; F = 125-128 C. 4-{2-[4-(2-méthoxycarbonyl-1-phthalimidoéthyl)- phényl]éthyl}benzimidate de méthyle, chlorhydrate; KBr -1 IR vKmax cm1: 3000, 2950, 1770, 1730, 1700, 1650, 1600. 4-méthoxy-3-[2-(4-phthalimidométhylphényl)- éthyl]benzimidate de méthyle, chlorhydrate; F = 141- 142 C. 4-{2-[4-(3-phthalimidopropyl)phényl]éthyl}- benzimidate de méthyle, chlorhydrate; F = 190-191 C. 4-[2-(2-méthoxy-4-phthalimidométhylphényl)- éthyl]benzimidate de méthyle, chlorhydrate; F = 203- 206 C. 4-[2-(2-chloro-4-phthalimidométhylphényl)- éthyl]benzimidate de méthyle, chlorhydrate; F = 210- 212 C. 4-12-(2-nitro-4-phtalimidométhylphényl)éthyl]- benzimidate de méthyle, chlorhydrate; F = 214-218 C. Exemple 4 A une solution de 1,7 g de 4[2-(4-phthalimido- méthylphényl)éthènyl]benzonitrile dans 100 ml de chlo- roforme, on ajoute lentement, goutte à goutte, à la température ambiante, 30 ml de méthanol anhydre saturé d'acide chlorhydrique anhydre. On agite le mélange b la température ambiante pendant 15 heures. On débarrasse le mélange réactionnel du solvant sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu et on recueille Les cristaux qui précipitent par filtration, ce qui donne 1,6 g de 4-[2-(4-phtalimidométhylphényl)éthènyt]benzi- midate de méthyle, chlorhydrate; F = 230-234 C (décomp.) Exemple 5 A une solution de 1,8 gde chlorhydrate de 4-{2-[4-(1-phthalimidoéthyl) phényl]éthyl}benzimidate de méthyle dans 30 ml de méthanot anhydre, on ajoute 2,3 ml d'une solution d'ammoniac anhydre dans du méthanol anhydre (0,036 g/ml). On agite le mélange à La tempéra- ture ambiante pendant 15 heures. On débarrasse le méLange réactionnel du solvant sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu et on recueille par filtration les cristaux qui précipitent, ce qui donne 1,6 g de chlorhydrate de 4-{2-[4-(1-phthalimidoéthyl)- phényl]éthyl}benzamidine; F = 110-115 C. D'une manière analogue, on obtient les composés suivants: Chlorhydrate de 4-[2-(4-phthalimidométhytphé- nyL)éthyL]benzamidine; F = 230-231 C. Chlorhydrate de 4-{2-[4-(2-méthoxycarbonyl-1- phthalimidoéthyl)phényl]éthyL)benzamidine; F = 100- C (décomp.). Chlorhydrate de 4-{2-[4-(3-phthalimidopropyl)- phényl]éthyl}benzamidine; F = 186-188 C. Exemple 6 A une solution de 1,5 g de chlorhydrate de 4-[2-(4phthalimidométhylphényl)éthyl]benzimidate de méthyle dans 150 ml de chloroforme, on ajoute 0,3 ml d'une solution méthanolique contenant 40 % de méthyla- mine. On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 heures. On débarrasse le mélange réactionnel du solvant sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu et on recueiLle les cristaux qui précipitent par filtration, ce qui donne 1,3 g de chlorhydrate de N-méthyl-4-[2-(4phthalimidométhylphényl)éthyl] benza- midine; F = 2700C ou au-dessus. D'une manière similaire, on obtient les composés suivants: Chlorhydrate de N-n-butyL-4-[2-(4-phthalimido- méthylphényl)éthyl]benzamidine; F = 270 C. Chlorhydrate de N-(3-morpholinopropyl)-4-[2-(4- phthalimidométhylphényl)éthyl]benzamidine; F = 178-180 C. Chlorhydrate de N-(2-phényléthyl)-4-12-(4-phtha- limidométhylphényl)éthyl]benzamidine; F = 263-265 C. Chlorhydrate de N-méthyl-3-[2-(4-phthalimido- méthylphényl)éthyl]benzamidine; F = 182-184 C. Chlorhydrate de N-méthyl-4-[2-(3-phthalimido- méthylphényl-)éthyl]benzamidine; F = 170-175 C. Chlorhydrate de N-méthyl-3-[2-(3-phthalimido- méthylphényl)éthyl]benzamidine; F = 100-105 C (décomp.) Chlorhydrate de 4-[2-(4-phthalimidométhylphé- nyl)éthyl]-N-[2-(2-pyridyl)éthyl]benzamidine; F = 195- 198 C (décomp.). Chlorhydrate de 4-méthoxy-N-méthyl-3-[2-(4- phthalimidométhylphényl)éthyl]benzamidine; F = 104- 107 C. Chlorhydrate de 4-[2-(2-méthoxy-4-phthalimido- méthylphényl)éthyl]-N-méthylbenzamidine; F = 136-139 C. Chlorhydrate de 4-[2-(2-chloro- 4-phthalimido- méthylphényl)éthyl]-N-méthylbenzamidine; F = 210-213 C. Chlorhydrate de N-(2-méthoxyéthyl)-4-[2-(4- phthalimidométhylphényl)éthyl]benzamidine; F = 170-173 C (décomp.) Chlorhydrate de N-cyclohexyl-4-[2-(4-phthalimi- dométhylphényl)éthyl]benzamidine; F = 203-208 C (décomp.) Chlorhydrate de N-[2-(4-nitrophényl)éthyt]-4- [2-(4-phthalimidométhylphényl)éthylt]benzamidine; F = 215-216QC. Chlorhydrate de N-[2-(4-méthoxyphényt)éthytl- 4-[2-(4-phthalimidométhylphényl)éthyl]benzamidine; F = 235-238 C. Chlorhydrate de N-(3-pyridylméthyl)-4-[2-(4- phthalimidométhylphényl)éthyl]benzamidine; F = 155-157 C. Chlorhydrate de N-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]- 4-[2-(4-phthalimidométhylphényl)éthyl]benzamidine; F = 195-197 C. Chlorhydrate de N-méthoxy-4-12-(4-phtalimido- méthylphényl)éthyl]benzamidine; F = 217-2220C. *Exemple 7 A 1 g de chlorhydrate de 4-[2(4-phthalimido- méthylphényl)éthènyl]benzimidate de méthyle, on ajoute ml de chloroforme et 0,2 ml d'une solution méthanoli- que contenant 40 % de méthylamine. On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 heures, et on le débarrasse du solvant sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu et on recueille les cristaux qui précipitent par filtration, ce qui donne 0,33 g de chlorhydrate de N-méthyl-4-[2-(4-phthalimidométhylphényl)- éthènyl]benzamidine; F > 280 C. Exemple 8 A une solution de 2 g de chlorhydrate de 4-[2- (4-phthalimidométhylphényl)éthènyl]benzimidate de méthyle dans 200 ml de chloroforme, on ajoute 3,4 ml d'une solution d'ammoniac anhydre dans du méthanol anhydre (0,028 g/ml). On agite le mélange à la tepérature am- biante pendant 15 heures et on le débarrasse du solvant sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans un mélange diméthyLformamide-méthanol, ce qui donne 1 g de cristaux granulaires incolores de 4-[2-(4-phtha- limidométhyLphényl)éthènyL]benzamidine; IR vKBr cm-1: max 1770, 1700, 1625, 1600. Exemple 9 A 800 mg de chlorhydrate de N-méthyl-4-[2-(4- phthalimidométhylphényl) éthyl]benzamidine, on ajoute 20 ml de méthanol et 25 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange sous reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, on sépare par filtration le mélange réactionnel des matières insolubles et on le concentre sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans un mélange méthanol-acétone,ce qui donne 310 mg de cristaux granulaires incolores de dichlorhydra- te de 4-12-(4-aminométhylphényl)éthyl]-N-méthylbenzami- dine; F > 280 C. D'une manière similaire, on obtient les composés suivants: Dichlorhydrate de 4-{2-[4-(1-aminoéthyl)phényl]- éthyl)benzamidine; F = 165-168cC (décomp.) Dichlorhydrate de 4-1[2-(4-aminométhylphényl)- éthyl]benzamidine; F > 2601C. Dichlorhydrate de 4-{2-[4-(1-amino-2-méthoxy- carbonyléthyl)phényl]éthyl}benzamidine; F = 105-110 C. (décomp.) DichLorhydrate de 4-{2-[4-(3-aminopropyl)- phényl]éthyl}benzamidine; F = 272-275 C (décomp.). Dichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhyl-2-métho- xyphényl)éthyl]-N-méthylbenzamidine; F = 238-242 C (décomp.). Dichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhyl-2-chloro- phényl)éthyl]-N-méthylbenzamidine; F = 273-275 C (décomp) Dichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhylphényl)- éthyl]-N-n-butyl-benzamidine; F = 220-222 C. Trichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhylphényl)- éthyl]-N-(3-morpholinopropyl)benzamidine; F = 110-115 C (décomp.) Dichlorhydrat-e de 4-[2-(4-aminométhytphényt)- éthyl]-N-(2-phénytéthyl)benzamidine; F = 265-266 C. Dichlorhydrate de 3-[2-(4-aminométhylphényl)- éthyll-N-méthylbenzamidine; F = 211-213 0C. Dichlorhydrate de 4-12-(3-aminométhylphényl)- éthyl]-N-méthylbenzamidine; F = 230-235 C. (décomp.) Dichlorhydrate de 3-[2-(3-aminométhylphényl)- éthyL]-N-méthylbenzamidine; F = 125-130 C. (décomp.) Trichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhylphényl)- éthyl]-N-[2-(2-pyridyl)éthyl]benzamidine; F = 247-248 C. Dichtlorhydrate de 3-[2-(4-aminométhylphényl)- éthyl]-4-méthoxy-N-méthylbenzamidine; F = 164-166 C. Dichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhylphényl)- éthyl]-N-(2-méthoxyéthyl)benzamidine; F = 204-2071C. Dichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhylphényl)- éthyl]-N-cyLcohexylbenzamidine; F = 215-217 C. Dichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhylphényl)- éthyl]-N-[2-(4-nitrophényl)éthyl]benzamidine; F = 265- 267 C (décomp.). Trichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhylphényl)- éthyl]-N-[2-(4-aminophényl)éthyl]benzamidine; F = 275- 278 C (décomp.). Dichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhylphényl)- éthyl]-N-[2-(4-méthoxypLényL)éthyt]benzamidine; F = 265- 270 C (décomp.). Trichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhylphényl)- éthyl]-N-(3-pyridylméthyl)benzamidine; F = 263-265 0C. (décomp.). Dichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhylphényl)- éthyl]-N-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]benzamidine; F = 165-168 C. Dich lorhydrate de 4-12-(4-aminométhylphényl)- éthyl]-N-[2-(3,4-dihyorcxyphényl)éthyl]benzamidine; F = 205- 210 C. Dichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhyLphényl)- éthyl]-N-[2-(4-hydroxyphényl)éthyl]benzamidine; F = 248- 251 C. Dichtorhydrate de N-méthyL-4-[2-(4-amino- méthyL-2-nitrophényl)éthyt]benzamidine; F = env. 244 C (décomp.). Trichtorhydrate de N-méthyL-4-[2-(2-amino-4- aminométhyLphényl)éthyl]benzamidine; F = env. 262 C (dé comp.). Dichtorhydrate de N,N-diméthyl-4-[2-(4-amino- méthylphényL)éthyL]benzamidine; F = 290 C Dibromhydrate de N,N'-diméthyl-4-[2-(4-amino- méthyLphényL)éthyL]benzamidine; F = 265-266 C. Dichlorhydrate de N-méthoxy-4-[2-(4-aminométhyL- phényl)éthyt]benzamidine; F = 235-237 C. Dichtorhydrate de 2-{4-[2-(4-aminométhytphényl)- éthyl]phényl}imidazoline; F >300 C. Dichlorhydrate de 2-{4-[2-(4-aminométhylphényl)- éthyl]phény)-l-méthylimidazoline; F = 271-274 C (décomp.) Dichlorhydrate de 2-{4-[2-(4-aminométhylphényl)- éthyl]phényt}-5-méthylimidazoline; F = 269-273 C (décomp.) Trichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-[2-(4- aminométhylphényl)éthyl]-4-méthoxybenzamidine; F = 249- 254 C. (decomp.). Dichlorhydrate de 2-{3-[2-(4-aminométhylphényl)- éthyl]-4-méthoxyphénylîimidazoline; F = 253-256 C(décomp.) Trichlorhydrate de 3-amino-4-[2-(4-aminométhyl- phényl)éthyl]-N-méthylbenzamidine; F = 276-279 C (décomp.) Dichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhylphényl)- éthyL]-N-méthyl-3-nitrobenzamidine; F = 118-122 C (décomp.). Dichtorhydrate de N-méthyl-4-[2-(4-diméthylamino- r,éthylphényl)éthyl]benzamidine; F = 198-200 C. Dichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhyl-2-méthoxy- phényl)éthyl]N-N'-diméthylbenzamidine; F = 258 C (décomp.) Dichlorhydrate de 4-[2- phényl)éthyl]-N-méthylbenzamidine; F = 155-160 C. Dichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhyl-2-nitro- phényl)éthyl]-N-N'-diméthylbenzamidine; F = 256-258 C (décomp.). Trichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhytphényl)- éthyl]-N-(4-aminométhylphényl)méthylbenzamidine; F = 2990C (décomp.). Trichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhyl-2- méthoxyphényl)éthyl]-N-[2-(2-pyridyl)éthyl]benzamidine; F = 214 C (décomp.). Trichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhyl-2- méthoxyphényl)éthyl]-N-(2-pyridylméthyl)benzamidine; F = 242 C (décomp.). Dichlorhydrate de 2-{4-[2-(4-aminométhyl-2-mé- thoxyphényl)éthyl]phényl}imidazoline; F = 287 C. (décomp.). Exemple 10 A 150 mg de chlorhydrate de N-méthyl-4-[2-(4- phthalimidométhylphényl)éthènyl]benzamidine, on ajoute ml de méthanol et 30 ml d'acide chlorhydrique concen- tré. On chauffe le méLange sous reflux pendant 2 jours. Après refroidissement, on sépare par filtration le mélange réactionnel des matières insolubles et on le concentre sous pression réduite. On faitrecristalliser le résidu dans un mélange méthanol-acétone, ce qui donne mg de cristaux granulaires incolores de dichlorhy- drate de 4-[2-(4-aminométhylphényl)éthènyl]-N-méthyL- benzamidine. IR vKBr cm-1: 3075, 2925, 2850, 1670, 1615, max 1600. Exemple 11 On réduit catalytiquement une solution de 30 mg de dichlorhydrate de 4-[2-(4-aminométhylphényl)éthènyl]- benzamidine dans 30 ml de méthanol avec 20 mg de patlla- 2556?20 dium à 5 % sur carbone comme catalyseur. On sépare par filtration du mélange réactionnel le catalyseur usé et on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans un mélange méthanol- isopropanol-éther, ce qui donne 20 mg de dichlohydrate de 4-[2-(4-aminométhylphényl)éthyl]benzamidine; F > 260 0C. Exemple 12 A 240 ml d'acétone sèche, on ajoute 23,8g de dibromure de p-xylène, 7,1 g de 4-cyanophénol, 8,3 g de carbonate de potassium anhydre, et 0,7 g d'iodure de potassium. On chauffe le mélange en agitant sous reflux penddant 2 heures. On sépare par filtration les matières insolubles dumélange réactionnel chaud et on élimine le solvant par distillation. On fait recristalliser le résidu dans du chloroforme pour éliminer le dibromure de p-xylène en excès. On fractionne le filtrat et on le purifie par chromatograchie surune colonne de gel de silice (chloroforme), ce qui donne 9,1 g de solide incolore 4-(4-bromométhylbenzyloxy)benzonitrile; Rf = 0,58; F = 122-123 C. Exemple 13 A une solution de3,ûgde 4-(4-bromométhyl- benzyloxy)benzonitrile dans 30 ml de N,N-diméthylforma- mide, on ajoute à la température ambiante 2,7 ml d'une solution aqueuse à 50 % de diméthylamine. On agite le mélange pendant 30 minutes. On dilue le mélange réaction- nel avec de l'eau et on l'extrait avec de l'éther. On lave la couche éthérée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la débarrasse du solvant, ce qui donne 2,4 g d'un solide incolore, le 4-(4-diméthylaminométhylbenzyl- oxy)benzonitrile; F = 78-79 C. Exemple 14 A 30 ml de méthanol anhydre, qui a été saturé S6720 avec de l'acide chlorhydrique anhydre tout en refroi- dissant à la glace, on ajoute 2,0 g de 4-(4-diméthylamino- méthylbenzyloxy)benzonitrile. On agite le mélange une nuit à la température ambiante et on le débarrasse du solvant par distillation à basse température. On Lave le résidu avec de l'éther sec, ce qui donne 2, 6 g d'un solide jaune clair, le dichlorhydrate 'de 4-(4-diméthyl- aminométhylbenzyloxy)benzimidate de méthyle. IR vKBr cm-1: 3370, 2900, 2680, 1602, 1260. max Exemple 15 On sature d'ammoniac anhydre une solution de 2,4 g de dichlorhydrate de 4-(4-diméthylaminométhylbenzyl- oxy)benzimidate de méthyle dans 35 ml de méthanol anhydre en refroidissant à la glace. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 2 jours. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à un point au- delà duquel les cristaux précipiteraient, et on refroi- dit à la glace le mélange concentré pour obtenir 1,5 g d'un solide incolore. On ajoute au solide une faible quantité de méthanol et un excès d'acide méthane sulfo- nique. On ajoute de l'acétone à la solution obtenue pour précipiter un solide incolore que l'on fait recris- talliser trois fois dans de l'éthanol, pour donner 0,7 g de cristaux en aiguille incolores de méthane sulfonate de 4-(4diméthylaminométhylbenzyloxy)benzamidine; F = 125-126 C (décomp.). Exemple 16 A 50 ml d'acétone sèche, on ajoute 5,0 g de bromure de 4-phthalimidométhylbenzyle, 2,5 g de 4-cyano- 2-méthoxyphénol, 2,3 g de carbonate de potassium anhy- dre, et 0,25 g d'iodure de potassium. On chauffe le mélange en l'agitant sous reflux pendant une heure, puis on le débarrasse du solvant par distillation. On lave soigneusement le résidu avec de l'eau et on le fait recristaLtliser dans un méLange méthanol-acétate d'éthytle pour donner 5, 3 g de cristaux prismatiques incoLores de 3-méthoxy-4-(4phthalimidométhylbenzyLoxy)benzonitrile; F = 171-172 C. D'une manière simiLaire, on obtient Les composés suivants: Dichlorhydrate de 4-(4-aminonéthyl-2-méthoxyphénoxy- méthyl)-N-méthylbenzamidine; F = 273-275 C (décomp.). Dichlorhydrate de 4-(4-aminométhylphénoxyméthyl)- N-méthylbenzamidine; F = 266-269 C. Exemple 17 A un mélange de 25 ml de chloroforme et 50 ml de méthanol anhydre saturé d'acide chlorhydrique anhydre, tout en refroidissant à la glace, on ajoute 4,8 g de 3-méthoxy-4-(4-phthalimidométhylbenzyloxy)benzonitrile. On agite le mélange à la température ambiant-e pendant 24 heures, puis on le concentre, et on le méLange avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 3, 4 g d'un solide incolore ou rose, le chlorhydrate de 3-méthoxy-4-(4- phthalimidométhylbenzyloxy)benzimidate de méthyle; F =221-222 C. ExempLe 18 A un mélange de 100 ml de chloroforme et de 100 niml de méthanol anhydre, on ajoute 3,0 g de chlorhy- drate de 3-méthoxy-4-(4-phthalimidométhylbenzyloxy)benzi- midate de méthyle, puis 16 ml d'une solution méthano- lique d'ammoniac anhydre (22 mg/ml). On agite le mélange pendant 24 heures et on le fait évaporer à sec. On dissout le résidu dans du méthanol, puis on le verse dans un grand volume de chloroforme et on le sépare par filtration des solides incolores qui précipitent. On fait évaporer le filtrat à sec puis on fait recristalliser le résidu dans du méthanol, ce qui donne 1,4 g de 3-méthoxy- 4-(4-phthalimidométhylbenzyloxy)benzamidine; F = 228-230 C. Pour obtenir un méthane sulfonate, on met en suspension la benzamidine ci-dessus dans du méthanol et on la mélange avec un excès d'acide méthane- sulfonique. Par addition d'éther à la solution obtenue, on obtient un solide incolore que l'on fait recristalliser dans du méthanol, ce qui donne des cristaux en aiguille incolores de méthane sulfonate de 3-méthoxy-4-(4-phthali- midométhylbenzyloxy)-benzamidine; F = 174-176'C. EXemple 19 A 15 ml de méthanol, on ajoute 416 mg de 3- méthoxy-4-(4-phthalimidométhylbenzyloxy)benzamidine puis 3,1 ml d'une solution méthylamine-méthanol à 40 %. On chauffe le mélange sous reflux pendant 4 heures et on le débarrasse du solvant et de la méthylamine-en excès par distillation. On ajoute au résidu 3 ml d'une solution de gaz chlorhydrique à 16 % dans du méthanol. Après avoir éliminé le solvant par distillation, on fait recristal- liser le résidu dans du méthanol-acétonitrile, ce qui donne 193 mg d'un solide incolore, le dichtorhydrate de 4-(4-aminométhylbenzyloxy)-3méthoxy-N-méthylbenzamidine; F = 218-220 C (décomp.). Exemple 20 A 200 ml d'acétone sèche, on ajoute 12,0 g de dibromure de p-xylène, 4,5 g de 3-benzoyl-4-hydroxy- N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine, 1,7 g de carbonate de potassium anhydre, et 0,7 g d'iodure de potassium. On chauffe le mélange en l'agitant sous reflux pendant 3 heures. On sépare par filtration les matières insolubles du mélange réactionnel chaud, et on débarrasse le mélange réactionnel du solvant par distil- lation. On ajoute une quantité de chloroforme appropriée au résidu et on en sépare par filtration le dibromure de p-xylène en excès. On fractionne le filtrat et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (chloroforme acétate d'éthyle = 10:1). On recueille les fractions recherchées (Rf = 0,24), pour obtenir 4,2 g d'une poudre amorphe, de 4-(4-bromométhylbenzyloxy)-3- benzoyl-N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine. RPM (CDCl3) 6: 3,75(3H, S), 4,39(2H, S), 4,95 (2H, S), 5,09(2H, S), 6,50 - 8,31(18H, m). D'une manière similaire, on obtient les composés suivants: 4-(4-bromométhylbenzyloxy)-N-(4méthoxybenzylo- xycarbonyl)benzamidine; Rf = 0,36, chloroforme: acéta- te d'éthyle = 6: 1; F = 115-118 C (décomp.) 4-(3-bromométhylbenzyloxy)-N-(4-méthoxybenzyloxy- carbonyl)benzamidine; Rf = 0,64, chloroforme: méthanol = : 0,3; F = 114116 C (décomp.) 4-(4-bromométhylbenzyloxy)-3-méthoxy-N-(4- méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine; Rf = 0,51, chloroforme: méthanol = 50: 1; F = 111-112 C (décomp.) 3-(4-bromométhylbenzyloxy)-4-méthoxy-N-(4- méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine; Rf = 0,34, chloroforme: acétate d'éthyle = 10: 1; huile jaune visqueuse. KBr -1 IR KB cm1: 3390, 3260, 2940, 1660, 1595, Max 1565. Exemple 21 A un mélange de 30 ml de N,N-diméthylformamide et de 19 ml d'ammoniaque (25-28 %) on ajoute goutte à goutte, tout en agitant à la température ambiante, 20 ml d'une solution de N,N-diméthylformamide contenant 1,5 g de 4-(4-bromométhylbenzyloxy)-N-(4-méthoxybenzyl - oxycarbonyl) benzamidine. On agite le mélange pendant minutes, puis on en sépare le précipité par filtration (une amine secondaire), et on le débarrasse du solvant par distillation. On lave le résidu avec de l'eau, puis avec de l'éthanol et on le fait recristalliser dans le N,Ndiméthylformamide, ce qui donne 0,96 g d'un solide incolore, la 4-(4-aminométhytbenzyloxy)-N- (4-méthoxy- benzyLoxycarbonyl)benzamidine; F = 160-161 C (décomp.) D'une manière similaire, on obtient les composés suivants 4-(3-aminométhylbenzyloxy)-N-(4-méthoxybenzyl- oxycarbonyl)benzamidine; F = 116-118 C (décomp.) 4-(4-aminométhylbenzyloxy)-3-méthoxy-N-(4- méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine; poudre amorphe KBr -1 jaune clair; IR vmax cm: 3370, 3160, 2990, 2920, 1650, 1600, 1580, 1485. 3-(4-aminométhylbenzyloxy)-4-méthoxy-N-(4- méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine; huile visqueuse incolore; IR vPur. cm 1: 3360, 3310, 2950, 1700, 1610, 1580, max 1490, 1435, 1245, 1118, 1020. 4-(4-aminométhylbenzyloxy)-3-benzoyl-N-(4- méthoxybenzyloxycarbonyL)benzamidine; poudre amorphe incolore; IR vmKBrax cm-1: 2950, 1650, 1600, 1555, 1475, Max *1395, 1255. Par réaction avec d'autres amines, on obtient les composés suivants 4-(4-méthylaminométhylbenzyloxy)-N-(4-méthoxy- benzyloxycarbonyl)benzamidine; F = 127-1290C (décomp.) 4-[4-(4-méthyl-1-pipérazinylméthyl)benzyloxy]- N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine; F = 143-145cC (dé comp.) 4-[4-(4-morpholinométhyl)benzyloxy]-N-(4- méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine; F = 139-1410C (dé comp.) 4-[4-(1-imidazolinylméthyl)benzyloxy]-3- méthoxy-N-(4-méthoxybenzyloxycarbony l)benzamidine; poudre amorphe incolore; IR vKBrax cm-1: 3300, 3100, 1610, max 1500, 1220, 1205. Diméthane sulfonate de 4-(4-aminométhylbenzyloxy)-N- (3, 4, 5-triméthoxybenzoyl) benzamidine; F = 192-196 C. Exemple 22 A 40 ml d'acide acétique, on ajoute 1,63 g de 4-(4-aminométhylbenzyloxy)-N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyL)- benzamidine. On chauffe le mélange sous reflux pendant 10 minutes. On recueille le précipité par filtration et on le lave avec de l'éther, ce qui donne 0,66 g d'un solide incolore, La 4-(4-aminométhylbenzyloxy) benzamidine; F > 280 C. On ajoute de l'éther au filtrat, ce qui donne 0,43 g de diacétate de 4-(4-aminométhylbenzyloxy)benzami- dine; F = 177-178 C (décomp). D'une manière similaire, on obtient les composés suivants: Diacétate de 4-(4-méthylaminométhylbenzyloxy)- benzamidine; F = 186-187 C (décomp.) Acétate de 4-[4-(4-méthyl-1-pipérazinytméthyl)- benzyloxy]benzamidine; F = 201-202 C (décomp.) Acétate de 4- [4-(4-morpholinométhyl)benzyloxyJ- benzamidine; F = 199-201 C (décomp.). Acetate de 4-(3-aminométhylbenzyloxy)benzami- dine; F = 174-176óC (décomp.) 4-(4-aminométhylbenzyloxy)-3méthoxybenzamidine; F = 201-202 C (décomp.) Diméthanesulfonate de 4-[4-(1-imidazolylméthyl)- benzyloxy]-3-méthoxybenzamidine; huile incolore; VKr - IR vKBr cm-1: 3350, 3100, 1660, 1595, 1485. max Diacétate de 3-(4-aminométhylbenzyloxy)-4- méthoxybenzamidine; F = 188-190 C (décomp.) Acétate de 4-(4-aminométhylbenzyloxy)-3-benzo- ylbenzamidine; F = 158-1600C (décomp.) Exemple 23 A une solution de 100 mg de 4-(3-aminométhyl- benzyloxy)-N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine dans ml de méthanol, on ajoute 1 ml d'une solution méthanoli- que contenant 40 % de méthylamine. On chauffe le mélange sous reflux pendant 30 minutes, puis on le débarrasse du solvant et de la methylamine en excès par distilla- tion. On ajoute au résidu 2 ml d'une solution méthano- lique à 10 % d'acide chlorhydrique anhydre. On ajoute de l'éther à la solution obtenue, ce qui sépare une huile visqueuse que l'on traite par un mélange éthanol- éther, pour obtenir 60 mg d'un solide jaune clair, le dichlorhydrate de 4(3-aminométhylbenzyloxy)-N-méthYl benzamidine; vKBr -1 IR vKBr cm1: 3400, 3110, 1662, 1617, 1602, 1500, 1258. max Exemple 24 A une suspension de 300 mg de 4-(3-bromométhyl- benzyloxy)-N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine dans 5 ml de méthanol, on ajoute 2,4 ml d'une solution métha- nolique contenant 40 % de méthylamine. On chauffe le mélange en l'agitant sous reflux pendant 2,5 heures, puis on le débarrasse du solvant et de la méthylamine en excès par distillation. On ajoute au résidu 5 ml d'une solution méthanolique contenant de l'acide chlorhydrique anhydre à %. On élimine le solvant par distillation et on fait recristalliser le résidu dans un mélange éthanol-acétoni- trile, ce qui donne 98 mg d'un solide incolore, le dichlo- rhydrate de 4-(3-méthylaminométhylbenzyloxy)-N-méthyl- benzamidine, F = 222-224 C (décomp.) Exemple 25 A 50 ml d'acétone sèche, on ajoute 2,0 g de bromure de 4-phthalimidométhylbenzyl, 2,4 g de 3-benzoyl- 4-hydroxy-N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine, 0,8 g de carbonate de potassium anhydre, et 0,2 g d'iodure de potassium anhydre. On chauffe le mélange en l'agitant sous reflux pendant 2 heures, puis on le débarrasse du solvant par distillation. On lave le résidu soigneusement à l'eau, puis avec de l'éthanol, ce qui donne 3,5 g d'un solide incolore, la 3-benzoyl-4-(4-phthalimidométhyl- benzyloxy)-N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine; F = 181-182 C (décomp). D'une manière similaire, on obtient les composés suivants: 3-méthoxy-4-(4-phthalimidométhylbenzyloxy)- N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine; F = 168-170 C (décomp.) 4-méthoxy-3-(4-phthalimidométhylbenzytoxy)-N- (4-méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine; Rf = 0,18, chloroforme; F = 174176=C (décomp.) 4-(4-phthalimidométhylbenzyloxy)-N-(4-méthoxy- benzyloxycarbonyL)benzamidine; F'= 175-177 C (décomp.) 3-benzoyl-4-(2-chloro-4-phthalimidométhylbenzyl- oxy)-N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine; F = 165,5- 168 C (décomp.) 4-(2-méthoxy-4-phthalimidométhylbenzytoxy)-N- (4-methoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine; F = 155-158 C (décomp.) 3-(2-chloro-4-phthalimidométhylbenzyloxy)-4- méthoxy-N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine; F = 171-172 C (décomp.) 4-(2-nitro-4-phthalimidométhylbenzyloxy)-N- (4-méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine; F = 175-178 C (décomp.) Exemple 26 A une suspension de 290 mg de 3-méthoxy-4- (4-phthalimidométhylbenzyloxy)-N-(4-méthoxybenzyloxy- carbonyl)benzamidine dans 5 ml d'éthanol, on ajoute 3 ml d'hydrate d'hydrazine. On agite le mélange à la tempé- rature ambiante pendant 1,5 heures et on le filtre pour recueillir le précipité qu'on lave ensuite avec de l'éthanol, ce qui donne 23 mg d'un solide incolore, la 4-(4-aminométhylbenzyloxy)-3-méthoxy-Naminobenzamidine. On évapore ensuite le filtrat à sec et on le lave succes- sivement avec de l'ammoniaque, de l'eau et de l'éther, et l'on recueille 97 mg de ce composé de ta berzamidine (120 mg au total). IR vKBrax cm-1 3400, 3290, 3120, 1623, 1580, max 1505, 1410, 1365. On met en suspension de composé de La benzami- dine ci-dessus dans de l'éthanol et on le mélange avec un excès d'acide méthanesutfonique. On fait recristatli- ser la substance huileuse qui se sépare du méLange dans un mélange éthanol-éther, et l'on obtient 170 mg de diméthanesulfonate de 4-(4-aminométhyLbenzyloxy)-3- méthoxy-N-aminobenzamidine; F =192-193PC (décomp.) EXemple 27 A uhe suspension de 1,7 g de 3-méthoxy-4-(4- phthalimidométhyLbenzyLoxy)-N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)- benzamidine dans 20 ml de méthanot, on ajoute 11,8 ml d'une solutionr. méthanolique contenant 40 % de méthyla- mine. On chauffe te méLange en l'agitant sous reflux pendant 2 heures. On débarrasse le méLange réactionnel du solvant et de la méthytamine en excès par distilla- tion, puis on le mélange avec 10 ml d'une solution méthanotique contenant 16 % d'acide chlorhydrique anhydre, et on le débarrasse à nouveau du solvant par distillation. On fait recristalliser le résidu (huile visqueuse jaune) dans un mélange éthanol-acétonitrile, ce qui donne 0,4 g d'un solide incolore, le dichlorhy- drate de 4-(4-aminométhylbenzyloxy)-3-méthoxy-N-méthyl- benzamidine; F = 218-220cC (décomp.) D'une manière similaire, on obtient les composés suivants: Dichlorhydrate de 3-(4-aminométhylbenzyloxy)- 4-méthoxy-N-méthylbenzamidine; F = 201-2030C (décomp.) Dichlorhydrate de 4-(4-aminométhylbenzyloxy)- N-méthylbenzamidine; F = env. 256 C (décomp.) Dichlorhydrate de 4-(4-aminométhyl-2-méthoxy- benzyloxy)-N-méthylbenzamidine; F = 229-2320C (décomp.) Dichlorhydrate de 3-(4-aminométhyl-2-chLoro- benzyloxy)-4-méthoxy-N-méthylbenzamidine; F = env.201 C (décomp.) Trich lorhydrate de 4-(4-aminométhylbenzyloxy)- 3-a-méthyliminobenzyl-N-méthylbenzamidine; F = env. 203 C (décomp.) Dichlorhydrate de 4-(4-aminométhyl-2-nitro- benzyloxy)-N-méthylbenzamidine; F = env. 216 C (décomp.) Exemple 28 A une suspension de 1,4 g de 4-(2-chloro-4- phthalimidométhylbenzyloxy)-3-benzoyl-N-(4-méthoxybenzyl- oxycarbonyl)benzamidine dans 40 ml de méthanol, on ajoute 8 ml d'une solution méthanolique contenant 40 % de méthylamine. On chauffe le mélange en l'agitant sous reflux pendant 5 heures, puis on le débarrasse du solvant et de la méthylamine en excès par distillation. On mélange le résidu (huile visqueuse jaune) avec 20 ml d'acide chlorhydrique 3N, on le chauffe sous reflux pendant 1 heure, puis on le refroidit dans de la glace, et on le filtre pour recueillir le précipité que l'on fait recris- talliser dans un mélange méthanol-acétonitrile, ce qui donne 0,47 g d'un solide incolore, le dichlorhydrate de 4-(4-aminométhyl-2-chlorobenzyloxy)-3-benzoyl-N-méthyl- benzamidine. A partir du filtrat, on obtient 0,16 g du même composé (0,63 g au total); F = 182-183 C (décomp.) D'une manière similaire, on obtient le composé suivant: Dichlorhydrate de 4-(4-aminométhylbenzyloxy)- 3-benzoyl-N-méthyl-benzamidine; F = env. 247 C (décomp.) Exemple 29 A 25 ml d'acétone sèche, on ajoute 1,0 g de chlorure de 4-[3-(4-méthoxybenzyloxycarbonylamino)-1- propényl]benzyle, 1,2 g de 3-benzoyl-4-hydroxy-N-(4- méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine, 0,4 g de carbonate 2556?20 de potassium anhydre et 0,1 g d'iodure de potassium. On chauffe le mélange en l'agitant sous reflux pendant 3,5 heures, puis on en sépare Les matières insolubLes par filtration et on le débarrasse du soLvant par distil- Lation. On fractionne le résidu et on le purifie par chromatographie sur une colonne de get de silice (chlo- roforme: méthanol = 50: 1). On recueille les fractions recherchées (Rf = 0,32) et on les fait recristattlliser dans de l'éthanot, ce qui donne 2,0 g d'un solide inco- Lore, La 3-benzoyL-4-{4-[3-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl- amino)-1-propényL]benzytoxy}-N-(4-méthoxybenzyloxycar- bonyl)benzamidine; F = 118-121 C. D'une matière similaire, on obtient les compo- sés suivants: 3-benzoyl-4-{4-[3-(4-méthoxybenzyLoxycarbonyL- amino)propyl]benzyloxy}-N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)- benzamidine; Rf = 0,38, chloroforme: méthanol = 50: 1; poudre incolore amorphe; IR vKBr cm- 1: 3370, 2940, 1700, 1655, 1605, 1510, 1240. max 3-benzoyL-4-{4-[2-(4-méthoxybenzyLoxycarbonyL- amino)éthyl]benzyloxy)-N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)- benzamidine; Rf = 0,33, chloroforme: méthanol = 50: 1; poudre amorphe incolore à jaune clair. IR vKBr cm 1: 3370, 2940, 1700, 1660, 1600, Max 1510, 1240. 3-{4-[3-(4-méthoxybenzyloxycarbonylamino)-1- propényL]benzyloxy}-4-méthoxy-N-(4-méthoxybenzyloxy- carbonyl)benzamidine; F = 129-132 C. 4-{4-[3-(4-méthoxybenzyLoxycarbonylamino)-1- propényl]benzyloxy}-N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)- benzamidine; F = 167-169 C (décomp.) Exempte 30 A 15 mi d'acide acétique, on ajoute 1,4 g de 3-benzoyL-4-{4-[3-(4-méthoxybenzyloxycarbonylamino)-l- propényl]benzyloxy)-N-(4-méthoxybenzyLoxycarbonyl)- benzamidine. On chauffe te mélange sous reflux pendant minutes, puis on Le débarrasse du solvant par distil- lation. On lave le résidu avec de l'éther et on le mélange avec 20 mL d'une solution méthanolique contenant % d'acide chlorhydrique anhydre. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on le débarrasse du solvant par distillation. On fait recristal- liser le résidu dans un mélange éthanol-éther, ce qui donne 0,8 g de dichlorhydrate de 4-[4-(3-amino-1-propényl)- benzyloxy]-3-benzoylbenzamidine; F = 168-172 C (décomp.) D'une manière similaire, on obtient les composés suivants: Dichlorhydrate de 4-[4-(3-aminopropyl)benzyl- oxy]-3-benzoylbenzamidine; F = 213-215 C (décomp.) Dichlorhydrate de 4-[4-(2-aminoéthyl)benzylo- xy]-3-benzoylbenzamidine; F = 224-227 C (décomp.) Exemple 31 A un mélange de 5 ml de méthanol et de 8 ml de chloroforme, on ajoute 357 mg de 3-benzoyl-4-{4-[3- (4-méthoxybenzyloxycarbonylamino)-1-propényl]benzyloxy}- N-(4-méthoxybenzyloxycarbonyl)benzamidine, puis 5 ml d'une solution méthanolique contenant 40 % de méthyla- mine. On chauffe le mélange sous reflux pendant 5,5 heures, puis on le débarrasse du solvant et de la méthylamine en excès. On fait recristalliser le résidu dans un mélange éthanol-éther pour obtenir un solide incolore. On mélange ce solide avec 5 ml d'une solution méthanolique contenant 10 % d'acide chlorhydrique anhydre, on l'agite à la température ambiante pendant 0,5 heure, et on le débarrasse du solvant par distilla- tion. On fait recristalliser le résidu dans un mélange éthanolacétonitrile, ce qui donne 40 mg d'un solide vert clair, le dichlorhydrate de 4-[4-(3-amino-1-pro- pényl)benzyloxy]-3-benzoyl-N-méthylbenzamidine; F = 205- 207 C (décomp.) D'une manière similaire, on obtient les composés suivants: Dichlorhydrate de 3-[4-(3-amino-1-propényl)- benzyloxy]-4-méthoxy-N-méthylbenzamidine; F = 209, 5- 210 C (décomp.) Dichlorhydrate de 4-[4-(3-amino-1-propényl)- benzyloxy]-N-méthylbenzamidine; F = 183-185 C (décomp.) Expériences pharmacologiques. 1. Détermination du profil cardiovasculaire en utilisant des préparations de coeur dont le sang a été perfusé. On anesthésie des chiens bâtards des deux sexes pesant 7,5-10 kg avec du pentobarbital sodique (30 mg/kg, i.V.). A chaque animal, on administre une dose intra- veineuse d'héparine sodique (500unités/kg), puis on prélève le coeur et on le place dans une solution de Tyrode froid. On dispose les préparations isolées d'oreil- lette droite o on a établi une circulation croisée et de muscles papillaires pour la perfusion à partir d'un chien donneur, de la manière suivante. Le chien donneur est également anesthésié avec du pentobarbital sodique (30 mg/kg, i.v.); on administre de l'héparine (500 unités/kg) par voie intraveineuse immédiatement le début de la perfusion. (a) Préparation de muscle papillaire isolé, dans lequel on a perfusé.du sang. L'artère septale antérieure est disséquée et munie d'un tube de polyé- thylène comme canule. L'extrémité tendineuse du muscle papillaire est reliée à une jauge de contrainte par un fil de soie fin et les muscles sont sous une tension au repos d'environ 2 g. La préparation de muscles papillaires est soumise à une fréquence électrique constante de 120/minutes avec des pulsations rectangu- laires de 1-3 V et d'une durée de 5 msec. La prépara- tion du muscle papillaire perfusé par du sang a été décrite en détail par Endohet HashimotoAm. J. Physiol, 218, 1459-1463 (1970). (b) Préparation d'oreillette droite isolée, perfusée par du sang. L'artère du noeud sino-auriculaire est munie d'une canule à son origine dans l'artère coronaire droite. L'électrogramme de l'oreillette droite est obtenu à partir d'électrodes bipolaires qui sont placées à proximité immédiate du noeud sino-auriculaire. Le rythme sinusal est enregistré au moyen d'un cardiotacho- mètre déclenché par l'électrogramme de l'oreillette droite. Les détails de la préparation de L'oreillette droite perfusée par du sang ont été décrits par Chiba et aI. (Tohoku J. exp. Med., 107, 101-102 (1972) et par Kubota et Hashimoto (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Phar- macol., 278, 135-150 (1973). Chaque préparation a été perfusée avec le sang artériel provenant de l'artère carotide du chien donneur sous une pression de perfusion constante de 100 mm de Hg au moyen d'une pompe péristaltique. L'effluent veineux des préparations est recueilli dans un réservoir et renvoyé au chien donneur par la veine jugulaire. Les composés d'essai utilisés dans ces expérien- ces ont été dissous dans la solution véhiculaire et ont été injectés par l'artère dans les préparation. Les effets de chaque composé sur La tension développée et sur le rythme sinusal ont été évalués par la modification en pourcentage des valeurs déterminées avant et après l'administration du composé. Le tableau I donne ces modifications exprimées en augmentation en pourcentage après administration. 2. Détermination de l'effet cardiovasculaire chez des chiens anesthésiés à la poitrine ouverte. Des chiens bâtards des deux sexes pesant 9-15 kg ont été anesthésiés avec du pentobarbital sodique (30 mg/kg, i.v.). Le coeur a été mis à nu par thoracotomie par incision intercostale au niveau de la cinquième côte du côté gauche, sous respiration articifielle. Le débit aortique a été mesuré par un débit- mètre électromagnétique placé autour de l'aorte ascen- dante. La contractilité myocardique a été mesurée par le rythme maximum de montée de la pression ventriculaire gauche qui a été enregistrée à partir d'une aiguille insérée dans la cavité ventriculaire. La pression sanguine systémique a été mesurée avec une jauge de pressionau moyen d'une canule de polyéthylène insérée dans l'artère fémorale. Le rythme cardiaque a été enregistré au moyen d'un cardiotracho- mètre déclenché par l'onde R de l'électrocardiogramme (conducteur II). Les composés d'essais ontété dissous dans la solution véhiculaire et ont été injectés dans la veine fémorale. Les effet de chaque composé sur la contracti- lité cardiaque et sur le débit aortique ont été évalués en modification en pourcentage des valeurs déterminées avant et après administration du composé. Le tableau 2 donne ces modifications exprimées en augmentation en pourcentage après administration. ComDos& d'essai Composé Exemple Composé N o NCompos Dichlorhydrate de 4-[2-(4 ami- 1 9 nométhylphényl) éthyl] - N-mé- thyl-benzamidine Dichlorhydrate de 4-[2-(4 ami- 2 9 nométhylphényl) éthyl] - benza- midine Dichlorhydrate de 4-12-(4-ami- 3 9 nométhyl-2-méthoxyphényl) éthyl] -N-méthylbenzamidine Dichlorhydrate de 4-[2-(4-ami- 4 9 nométhylphényl) éthyl] - N-n- butylbenzamidine Dichlorhydrate de 4-[2-(4-ami- 9 nométhylphényl) êthyl] - N- (2-phényléthyl) benzamidine Trichlorhydrate de 4-[2-(4-ami- * 6 9 nométhylphényl) éthyl] - N-[2- (2-phênyl) êthyl] benzamidine i Dichlorhydrate de 4-[2-(4-ami- 7 10 nométhylph&nyl) éthènyl] - N- i&thylbenzamidine 22 Diacétate de 4-(4-aminométhyl- 8 22 I benzyloxy) benzamidine 9 22 |Acétate de 4-(4-aminométhylben- 2 zyloxy)- 3-benzoylbenzamidine I Dichlorhydrate de 4-(4-aminomé- 27! thylbenzyloxy) - N-méthylbenza- i midine Dichlorhydrate de 4-[4-(3-ami- 11 30 I nopropyl) benzyloxy] - 3-ben- zoylbenzamidine _._I__I. Dichlorhydrate de 4-[4-(3-ami- 12 31 no-l-propenyl) benzyloxy - 3- benzoyl - N-méthylbenzamidine Dichlorhydrate de N-méthyl - 4- 13 9 [2-(4-aminométhyl-2-nitrophényl) éthyl] benzamidine Suite Bromure de N, N'-diméthyl - 4- 14 9 [2-(4-aminométhylphényl) éthyl] benzamidine. Dichlorhydrate de 2-{4-[2-(4- 9 aminométhylphényl) ithyl] - phényl} imidazoline I Dichlorhydrate de 4-[2-(4-ami- 16 9 nométhylphenyl) éthyl] - N-mné- thyl - 3-nitrobenzamidine Dichlorhydrate de 4-[2-(4-ami- 17 9 nométhyl - 2-méthoxyphényl) éthyl] - N, N'-diméthylbenza- midine Dichlorhydrate de 4-[2-(4-ami- 18 9 nométhyl - 2-nitrophényl) - 18 9 éthyl] N, N'-diméthylbenzami- dine Trichlorhydrate de 4-[2-(4-ami- 19 9 nométhyl -2-méthoxyphényl) éthyl] - N-1[2-(2-pyridyl) - éthyl] benzamidine Dichlorhydrate de 2-{4-L2-(4- 9 aminométhyl - 2-méthoxyphényl) éthyl] phényl} imidazoline Tableau I Préparation de Préparation d'oreil- cmoséDose uscle papillai- lette droite; % no0 Cg re; % d'augmend'augmentation du tation de la rythme sinusal tension développé 1 30 44 1 26,2 78,1 34,1 2 30 63,8 10,7 104,3 21,8 3 30 73,3 17,9 114,6. 32,5 4 30 45,8 19,0 76,5 30, 6 33, 3 16,0 53,5 17,7 57,7 7, 5 6 300 93,5 18J3 7 100 44,7 8,3 300 66,0 28,2 20,7 2,2 (-7,7) 300 44,8 7,5 (-9,7) 9 100 52,2 15, 5 300 71,7 24,3 100 27,9 11,6 300 54,4 17,9 11 30 48,8 32,0 82>5 71,4 12 30 46,2 23,3 77 8 31>6 13 30 64,2 32,3 95,5 35,9 - 14 30 59,10 28,9 100,0 31, 8 49,2 22,8 100;0 34,7 Tableau I (suite) 16 30 26,0 21,9 70,2 29)7 17 100 76,5 1493 300 109,5 20,3 18 100 64,0 14,0(-1,8) 300 86,5 34,8 19 100 72}4 21,9 300 108,3 35,8 100 72}2 26}8 300 1040 45L7 Note: Les % de diminution sont indiqués entre parenthèses. Tableau I' Composé Dos Augmentation de O (mg/kDose la contractilité Auientation du n (mg/kg) cardiaque (%) débit aortique cardiaque(% (7.) _ 1 0801 42,1 30.4 03 57,5 38,8 2 0,03 7;1 5>0 0)1 25j0 16,1 3 0;01 14,0 4y1 0,03 24,6 21,7 0 1 26,1 20 0 4 0>3 52,9(-3;4) 50X0 0,1 12,9 5 0 0,3 38,9 19,2 6; 0,03 5>2 1 8 0,1 18,0 6,5 7 0,1 3;1 4,2 0,3 16,7 13,8 8 0>1 0 6,1 0,3 16,7 9,5 9 0,1 12,5 (-7,1) 3,9(-7"9) 0,3 8,7 2j5 11 0,1 14,3 7,5 12 0,03 18,8 6X1 0,1 40,0 8,7 13O 003.29, 0 5> 7 0; i 66,7 1251 14 0,1 30,0 8,7 0o, 3 47,5(-6,8) 327 (-16,3) I 0,1 25;0 5>9 I0; __ j0;3 56,5 10,0 _ v 16 01 32,0 9,0 _03 69/4 16X3(-7,0) Tableau II (suite) 0)03 13,5 4,7 17 0s 076)5 1770 0,1 59,3 14,3 1803 15592 23,7(-5>3) 19011 20,0 9,2 19 0,3 128,6 (-701) 1119(-1,2) 0,03 78,6 (-7,8) 7,9(-1>1) Note: Les % de diminution sont indiqués entre parentheses Toxicité La toxicité (DL50) des composés de l'invention sont donnés dans le tableau suivant Composé no D150 en mg/kg; Souris; I. V. 2 40,0 57,7 8 57,7 Des exemples de préparations pharmaceutiques des composés de l'invention sont donnés ci-dessous. Exemple de préparation pharmaceutique. 61 2556720 1) Capsule: Composé répondant à la formule générale (I) 100,0 mg Amidon de mals 100,0 mg Cellulose microcristalline 37,0 mg Talc 13,0 mg Total 250,0 mg 2) Granulé fin: Composé répondant à la formule générale (I) 50,0 mg Lactose 249,0 mg Mannitol 75,0 mg Amidon de mals 110,0 mg Hydroxypropylcellulose 16,0 mg Total 500,0 mg 3) Injection: Composé répondant à la formule générale (I) 5,0 mg Eau pour injection 2 ml Compléter pour faire une injection parentérale de la manière habituelle. 4) Comprimé: Composé répondant à la formule générale (I) 100,0 mg Lactose 62,0 mg Amidon de mais 27,0 mg Hydroxypropylcellulose 6,0 mg Acide stéarique 3,0 mg Talc 2,0 mg Total 200,0 mg REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule I ci-dessous, ou un de se-s sels: R-X y N- fi R3 R4 R6 dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et dans laquelle R1 et R2 peuvent former ensemble un cycle avec un atome de carbo- ne intermédiaire et/ou un hétéroatome; X représente -CH-Z- (o R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe R8 alkyle inférieur, ou CH2COOR9 o R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; Z représente une simple liaison, -CH2-, -CH2CH2-, ou -CH=CH-); R3 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, un groupe méthoxy, un groupe nitro, ou un groupe amino; Y repré- sente -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH20-, ou -OCH2-; R4 repré- sente un atome d'hydrogène, un groupe méthoxy, un groupe benzoyle, un groupe nitro, ou un groupe amino; et R5, R6 et R? qui peuvent être identiques ou différents, re- présentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle, un groupe aralkyle, un groupe alkyle substitué, un groupe aralkyle substitué ou un groupe amino, ou R5 et R7 peuvent former un cycle. 2. Agent tonicardiaque comprenant comme ingré- dient actif un dérivé de l'amidine répondant à la formu- le I ci-après ou un de ses sels: z-R RI N - x5 2R3 R4 R6 R3 R4 R6 dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou dans laquelle R1 et R2 peuvent former ensemble un cycle avec un atome de carbo- ne intermédiaire et/ou un hètéroatome; X représente 8-CH-Z- (o R représente un atome d'hydrogène, un groupe 8 8 alkyle inférieur, ou -CH2COOR9, o R9 représente un ato- me d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; Z repré- sente une simple liaison, -CH2-, -CH2C.H2-, ou -CH=CH-); R3 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, un grou- pe méthoxy, un groupe nitro, ou un groupe amino; Y re- présente -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH20-, ou -OCH2-; R4 repré- 2 2 20- 2- R4 sente un atome d'hydrogène, un groupe méthoxy, un groupe benzoyle, un groupe nitro, ou un groupe amino; et R5, R6 et R7, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle, un groupe aralkyle, un groupe alkyle substitué, un groupe aralkyle substitué ou un groupe amino, o R5 et R7 peuvent former un cycle.