FR 2550533 A1 19850215 FR 8412466 A 19840807 25053, L'invention a pour objet un procédé pour la preparation de dérivés de type pénem ayant la formule générale I (I) COOR 2 dans laquelle R 1 représente un groupe organique, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxy, X représente: (i) un groupe hydroxy éventuellement protégé, (ii) un atome d'halogène, (iii) un groupe azido, (iv) un groupe pyridyle éventuellement substitué, (v) un groupe formyloxy, un groupe acyloxy insubstitué ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe acyloxy ayant de 2 à 6 atomes de carbone et étant substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, des groupes 25 amino, hydroxy ou mercapto, les groupes amino, hydroxy ou mercapto étant libres ou protégés, (vi) un groupe carbamoyloxy ou N-alkyl-carbamoyloxy, (vii) un groupe alcoxy ou alkylthio, chacun d'eux ayant de 1 à 12 atomes de carbone et étant insubstitué ou 30 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes formyle, des groupes acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, des groupes amino, hydroxy ou mercapto, les groupes amino, merdapto ou hydroxy étant libres ou protégés, (iii)_un groupe triarylméthylthio, (ix) un groupe hétérocyclylthio, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces dérivés. Les composés de formule I sont utiles comme anti5 biotiques ou comme intermédiaires pour la préparation d'antibiotiques, par élimination des groupes protecteurs de 0 et de N ou par conversion du groupe X tel que défini ci-dessus de (i) à (iii) en un groupe différent X tel que défini ci-dessus de (iv) à (ix). Les groupes organiques que R 1 peut représenter comprennent des groupes hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques et aromatiques éventuellement substitués Les groupes hydrocarbures aliphatiques sont de préférence des groupes alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone Les groupes 15 méthyle et éthyle, spécialement ces derniers, sont particulièrement préférés Les substituants préférés, qui peuvent être uniques ou plusieurs, sont les groupes hydroxy, amino, cyano et mercapto Les substituants hydroxy, amino et mercapto peuvent être libres ou protégés Les groupes hydrocarbures 20 cycloaliphatiques sont de préférence les groupes monocycloalkyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone cycliques, le cyclohexyle étant particulièrement préféré Les substituants préférés qui peuvent encore être uniques ou plusieurs, comprennent en plus de ceux qui sont mentionnés ci-dessus les 25 groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, spécialement les groupes méthyle et éthyle Le groupe hydrocarbure aromatique préféré est un groupe phényle qui peut être substitué par un ou plusieurs des substituants mentionnés en rapport avec les groupes hydrocarbures cycloaliphatiques Le groupe 30 1- hydroxyéthyle, libre ou protégé, est une valeur spécialement préférée de R 1 Les groupes protecteurs de carboxy que R 2 peut représenter comprennent: (a) les groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de-carbone, 35 (b) les groupes haloalkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, (c) les groupes alkényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, (d) les groupes aryle éventuellement substitués, (e) les groupes aralkyle éventuellement substitués, la partie alkyle de ceux-ci ayant de 1 à 6 atomes de carbone, (f) les groupes aryloxyalkyle. Des exemples de ces groupes sont: (a) les groupes méthyle, éthyle et t-butyle, (b) le groupe 2,2,2-trichloroéthyle, (c) le groupe allyle, (d) les groupes phényle et p-nitrophényle, (e) les groupes benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, diphénylméthyle et di(o-nitrophényl)-méthyle (f) le groupe phénoxyméthyle. D'autres groupes qui pourraient être mentionnés 15 comme groupes protecteurs de carboxy représentatifs sont les groupes acétonyle, triméthylsilyle, diphényl-t-butyl-silyle et diméthyl-t-butyl-silyle Sont inclus aussi des résidus connus pour être hydrolysés in vivo et pour avoir des propriétés pharmacocinétiques favorables comme les groupes 20 acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle et phtalidyle. Quand X représente un groupe hydroxy protégé, les groupes de protection préférés sont les suivants: p-nitrobenzyloxycarbonyle; diphényl-t-butyl silyle; triméthylsilyle; 2,2,2-trichloroéthoxy-carbonyle; triphénylméthyle et pyranyle. 25 Quand X représente un atome d'halogène il représente de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode. Quand X représente un groupe pyridyle insubstitué il représente de préférence un groupe 1-pyridyle Quand X représente un groupe pyridyle substitué il représente de préférence un 30 groupe 1-pyridyle substitué par un groupe carbamoyle et particulièrement un groupe 4-carbamoyle Les groupes acyloxy que X peut représenter sont de préférence des groupes acyloxy aliphatiques ayant de 2 à 6 atomes de carbone, en particulier l'acétyle Quand il est substitué par un groupe acyle, ce 35 groupe acyle est de préférence un groupe acyle aliphatique ayant de 2 à 6 atomes de carbone, en particulier le groupe acétyle Quand X représente un groupe Nalkyl-carbamoyloxy, le substituant alkyle a de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et il est, de manière plus appropriée, un groupe méthyle ou éthyle Les groupes alcoxy ou alkylthio que X peut 5 représenter ont de préférence de 1 à 6 atomes de carbone Les groupes méthoxy, éthoxy, méthylthio et éthylthio sont préférés. Le groupe triphénylméthylthio est le groupe triarylméthylthio préféré que X peut représenter. Quand X représente un groupe hétérocyclylthio 10 l'hétérocycle est de préférence: A) un anneau hétéromonocycle pentatomique ou hexatomique contenant au moins une double liaison et au moins un hétéroatome choisi entre N, S et O, insubstitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les 15 suivants: a) hydroxy, alcoxy C 1-C 6, halogène, acyl aliphatique C 2-C 6; b) alkyl C 1-C 6 insubstitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis entre hydroxy et un halogène; c) alkényl C 2-C 6 insubstitué ou substitué par un ou plu20 sieurs substituants choisis entre hydroxy et un halogène; d) -S-R 3 o R 3 est l'hydrogène ou un alkyle C 1-C 6; ou -S-CH 2-COOR 4 o R 4 est l'hydrogène, un alkyle C 1-C 6 ou un groupe protecteur de carboxy; e) - (CH 2)m-COOR 4 ou -CH=CH-COOR 4 o m est zéro, 1, 2 ou 3 25 et R 4 est tel que défini plus haut; -CH 2)m-CN ou -(CH 2)m-CONH 2 o m est tel que défini ci-dessus; -(CH 2)m-SO 3 H o m est tel que défini ci-dessus; R 6 f) -(CH 2)m N N o m est tel que défini ci-dessus et chacun de R 5 et de R 6, qui peuvent être les mêmes ou différents, représente un atome d'hydrogène, un alkyle C 1-C 6 ou un groupe acyle aliphatique ou quand l'un de R 5 et de R est un atome d'hydrogène, l'autre peut tre aussi un groupe protecteur de amino; ou être aussi un groupe protecteur de amino; ou B) un anneau hétérobicycle contenant au moins deux doubles liaisons dans lequel chacun des anneaux hétéromonocycles condensés, étant les mêmes ou différents, est un anneau hétéromonocycle pentatomique ou hexatomique contenant au 5 moins un hétéroatome choisi entre N, S et 0, cet anneau hétérobicycle étant insubstitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis entre a), b), c), d), e) et f) tels que définis ci-dessus. Dans les définitions A) et B) qui précèdent les 10 halogènes préférés sont le chlore, le brome et l'iode; les groupes alkyle C 1-C 6 préférés sont le méthyle et l'éthyle; un groupe alkényle C 2-C 6 préféré est l'allyle; un groupe acyle aliphatique préféré est l'acétyle; un groupe protecteur de carboxy peut être l'un quelconque des groupes précédemment 15 indiqués pour R 2 comme substituant; les groupes sulfo et carboxy libres susceptibles d'être présents peuvent être salifiés, par exemple comme sels de sodium ou de potassium. Un anneau hétéromonocycle de la classe A) ci-dessus peut être, par exemple, un anneau thiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle ou triazinyle> éventuellement substitué Les substituants préférés pour ces anneaux sont, par exemple, un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants: amino, hydroxy, oxo et un groupe alkyle C 1-C 6 de préférence méthyle ou éthyle, ce groupe alkyle 25 C 1-C 6 étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi les suivants: carboxy, sulfo, cyano, carbamoyle, amino, méthylamino ou diméthylamino. Un anneau hétérobicycle de la classe B) ci-dessus peut être, par exemple, un radical tétrazolopyridazinyle 30 éventuellement substitué par amino ou carboxy. Dans la formule (I) donnée plus haut, les groupes protecteurs de amino, hydroxy ou mercapto susceptibles d'être présents peuvent être ceux que l'on emploie habituellement dans la chimie des pénicillines et des céphalosporines pour 35 ce genre de fonction Ils peuvent être par exemple éventuel- lement substitués, particulièrement substitués par un halogène, des groupes acyle, par exemple acétyle, monochloroacétyle, dichloroacétyle, trifluoroacétyle, benzoyle ou p-bromophénacyle; des groupes triarylméthyle, en particulier triphénylméthyle; 5 des groupes silyle, en particulier triméthylsilyle, diméthyl-t-butyl-silyle, diphényl-t-butylsilyle; ou aussi des groupes tels que t-butoxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, benzyle et pyranyle. Quand, en particulier, le substituant R 1 de la 10 formule (I) est un groupe alkyle substitué par hydroxy, les groupes de protection préférés de la fonction hydroxy sont p-nitro-benzyloxycarbonyle; diméthyl-t-butylsilyle; diphényl-t-butyl-silyle; triméthylsilyle; 2,2,2trichloroéthoxycarbonyle; benzyl-p-bromo-phénacyle; triphénylméthyle 15 et pyranyle Tous les groupes alkyle ou alkényle, y compris la moitié hydrocarbure aliphatique des groupes alcoxy, alkylthio et acyloxy, peuvent être à chaîne ramifiée ou à chaîne droite. Un aspect préféré de l'invention se rapporte à un 20 procédé pour la préparation des composés de formule I dans laquelle R 1 est CH 3-CH, o OR 3 R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de hydroxy, et X représente hydroxy éventuellement protégé ou un groupe carbamoyloxy, en particulier la préparation des composés ci25 -dessus dans lesquels R 1 est un groupe oc-hydroxyéthyle; X est un groupe carbamoyloxy et R 2 est un groupe acétoxyméthyle. Le mode de mise en oeuvre de beaucoup préféré de l'invention se rapporte à la préparation des composés de 30 formule I' suivante, ayant une stéréoconfiguration désignée par 5 R,6 S,/ (R)/7 et ayant la configuration spatiale representative suivante: 2550533: OR 3 H R 3 S CH 2-X 0, COOR 2 dans laquelle R 2 et R 3 sont tels que définis ci-dessus et X' représente un groupe carbamoyloxy ou hydroxy éventuellement protégé. Comme indiqué plus haut, les composés de formule I sont des agents antibactériens connus décrits par exemple dans le brevet britannique n 2 043 639 de la déposante et dans ses demandes de brevets britanniques n 2097786-A et 2118181-A ou, quand X est tel que défini plus haut de (i) à (iii), ils peuvent être convertis en antibiotiques utiles de 10 formule I dans laquelle X est tel que défini plus haut de (iv) à (ix), comme expliqué en détail et revendiqué dans les demandes de brevets britanniques de la déposante n 2111496-A et 2118181-A. L'invention concerne un procédé pour la prépara15 tion d'un dérivé de type pénem ayant la formule générale I définie ci-dessus, ce procédé comprenant la réaction d'un dérivé azétidinone ayant la formule générale II R N O O II COOR 2 dans laquelle R 1 et R 2 et X sont tels que défini plus haut avec jusqu'à deux équivalents molaires d'un composé organophosphoreux trivalent dans un solvant inerte à une température allant de 110 à 150 C pendant une durée de 2 heures à quelques jours. Le composé organophosphoreux peut être un trialkylphosphite cyclique ou acyclique, un triarylphosphite, un arylphosphite mixte ou un phosphoramide Les trialkylphosphites, spécialement le triéthylphosphite, sont préférés. Les solvants inertes convenables comprennent le toluène, le xylène et le diméthylformamide. Le toluène et le xylène sont les solvants préférés. La réaction est conduite de préférence à 140 C environ pendant une durée de 5 à 15 heures. La formule générale II comprend toutes les formes optiques (racémiques ou actives optiquement) La configuration préférée est 3 S, 4 R; particulièrement quand Rl=hydroxyéthyl, la configuration (R) est préférée pour le carbone portant la fonction oxygène, afin que l'on obtienne la confi15 guration stéréochimique préférée finale ( 5 R, 6 S, 8 R) du noyau pénem. La conversion d'un composé de formule I dans laquelle X est un groupe hydroxy protégé en un autre composé de formule I dans laquelle X est différent peut être effectuée 20 par des méthodes connues, par exemple par élimination du groupe protégeant hydroxy sur le groupe 2hydroxyméthyle et par réaction du composé résultant de formule I dans laquelle X est OH avec le trichloroacétylisocyanate. Les groupes de protection présents peuvent être 25 clivés selon les processus bien connus dans la littérature, pour donner finalement le pénem I libre sous forme d'un sel (R 2 =Na) Le procédé de l'invention est une amélioration importante par rapport aux méthodes de l'art antérieur en vue de l'obtention des dérivés du type pénem I. 30 Le schéma réactionnel qui suit montre: 1) le procédé décrit et revendiqué dans les brevets britanniques de la déposante n 2043639-B et 2111496-A ( 6 opérations: a f); 2) le procédé décrit et revendiqué dans la demande 35 de brevet britannique de la déposante n 2111496-A ( 4 opéra- tions: c f); et 3) le procédé de la présente invention (opération i). o iv "c a,b 2 opération S S o yk y COOR 2 III |h R 1 S) ' o N Y H COOR 2 Nfl'x X o I d ' COOR 2 II o 1 COOR 2 I' O COOR 2 Ph 3 COOR 2 i o I R 1, R 2 et X sont tels que définis plus haut, Y est tel que défini dans les documents antérieurs cités ci-dessus. Il est évident du schéma réactionnel ci-dessus que l'invention permet d'obtenir les dérivés pénem I par une voie plus courte, évitant certaines opérations fastidieuses et avec une augmentation évidente et grandement désirable du rendement Aucun changement de la configuration stéréochimique n'a été observé, conservant aussi dans ce cas la caractéristique importante de ne pas avoir de mélanges diastéréomères. 10 Les matières de départ de la formule générale II peuvent être préparées par des voies diverses: 1) par ozonolyse de composés III, comme le montre l'opération (h) du schéma ci-dessus et comme décrit dans les documents antérieurs précédemment cités (Y représente un atome d'hydro15 gène ou un groupe alkyle, alkyle substitué, alcoxycarbonyle ou cyano); 2) par ozonolyse de composés V, prépares comme décrit dans Tetrahedron Letters 24 p 1623-1629 ( 1983). X COOR 2 3) à partir de composés IV, comme on le voit à l'opération (g) 25 du schéma ci-dessus; les composés IV peuvent être obtenus par des voies différentes: Pl, OCH 3 a il 2 0 \HSCICH X O comme dans la demande de brevet britannique de la déposante n 2111496-A. R 1 /S S 1) HSCOCH 2 X S IV 2) P Ph 3 N comme dans Tetrahedron Letters, 24, pages 1627-1630 ( 1983). aussi bien que par d'autres voies publiées dans la littérature. Le composé II est obtenu ensuite par condensation du composé N-H libre IV avec un dérivé oxalyloyle de formule générale VI dans laquelle Z représente un atome d'halogène 5 (de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode) COZ | VI COOR 2 suivant la procédure connue dans la littérature. Les préparations et les exemples qui suivent sont donnés pour illustrer l'invention, sans intention limitative. PREPARATION A 4 racétylglycollylthio-3 &Z-1 (R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyll-1-(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azétidine-2-one. On a fait dissoudre dans 80 ml de dichlorométhane et on a refroidi à -78 C 1,5 g de 4 p-acétoxyméthylvinylthio-3 "-i (R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthylj-1-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-azétidine-2one On a fait barboter de l'ozone dans de l'oxygène à travers la solution 20 jusqu'à ce qu'une couleur bleue apparaisse On a dilué la phase organique avec de l'acétate d'éthyle, on a lavé avec une solution de métabisulfite de sodium saturée puis avec de l'eau et on a fait sécher sur du sulfate de sodium anhydre. I.R 1820, 1780-1720 large. PREPARATION B: 4 -t-butyldiphénylsilylglycolloylthio-3 x-Z 1 (R)-tbutyldiméthylsilyloxy-éthy 17-azétidine-2-one. Procédé A On a fait dissoudre dans 80 ml d'acétone et 45 ml d'eau 30 g de 3 X-Zf 1 (R)-t-butyldiméthyloxy-éthy 12-4-acétoxy-azétidine-2-one A cette solution on a ajouté à O C 32 g d'acide tbutyldiphénylsilyloxythioacétique en solution dans ml d'acétone et 100 ml d'hydroxyde de sodium 1 N Après deux heures, on a recueilli le précipité et on l'a lavé avec un mélange froid d'acétone et d'eau On a obtenu sous forme d'un solide blanc 18 g du produit indiqué en titre. P.f 118-122 C. /-720 + 90 o (CH C 13 > D I R (CH C 13) 4310, 1765, 1685, 1585, 1485, 1250, 1060 cm 1 R.M P ( 200 M Hz, CD C 13): 0,07 (s, 6 H, Si (CH 3)2) 0, 88 1,11 (deux s, 18 H, Si C(CH 3)3) 1,23 (d, J= 5,5 Hz, 3 H, CHH 3 CH) 3, 24 (dd, J= 2,5 Hz, IH, H-6) 4,15 4,20 (m, IH, CH 3 CH) 4,24 (s, 2 H, C=OCH 20) ,24 (d, J= 2 Hz, IH, H-5) 7,30-7,70 (m, 10 H, Si(Ph)2) Procédé B On a fait dissoudre dans 30 ml de dichlorométhane 1,2 g de 4 fbenzothiazolyldithio-3 o-f 1 (R)-t-butyldiméthylsilyloxy-éthylj-azétidine2-one et on a ajouté à la température de la pièce 0,87 g d'acide tbutyldiphénylsilyloxythioacétique Le mélange réactionnel brut a été traité ensuite à 30 l'aide de 0,74 g de triphénylphosphine et le composé indiqué en titre a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui a donné 1,15 g d'un produit identique sous tous ses aspects au composé obtenu par le procédé A. PREPARATION C: 4 tbutyldiphénylsilylglycolloylthio-34-Z 1 (R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-1-allyloxyoxalyl-azétidine-2-one On a fait dissoudre dans 10 ml de dichlorométhane 5 et on a refroidi à 10 C 1,37 g de 46-tbutyldiphénylsilylglycolloylthio-30 c-%i(R)-t-butyldiméthylsilyloxy-éthyl 7-azétidine-2-one On a ajouté 1 g de carbonate de calcium, 0,445 g de chlorure d'allyloxyoxalyle et 0,54 ml de diisopropyléthylamine en solution dans 2 ml de dichlorométhane. 10 On a filtré le mélange en réaction, on l'a dilué avec du chloroforme exempt d'éthanol et on l'a lavé deux fois avec de l'eau glacée On a fait sécher la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a soumise à évaporation. Le produit brut a été utilisé pour l'opération suivante sans 15 purification supplémentaire. I.R 1820, 1760, 1720. PREPARATION D: 4 i-t-butyldiphénylsilylglycolloylthio-3 c-/ la préparation A, on a obtenu le composé indiqué en titre. PREPARATION E: 4 $-glycolloylthio-3--j 1 (R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-1-( 1-p-nitrobenzylèxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-azétidine-2one En partant de 4 A-benzothiazolyldithio-3-/'1 (R)-tbutyldiméthylsilyloxy-éthy 12-1-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-méthyl-1propényl)-azétidine-2-one et en opérant comme décrit à la préparation B, procédé B, mais en utilisant de l'acide hydroxythioacétique à la place d'acide t-butyl35 diphénylsilyloxythioacétique on a obtenu le-composé indiqué en titre. PREPARATION F: 4-glycollylthio-3 a-Z'1 (R)-t-butyldiméthylsilyloxy-éthyl 7-1-(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azétidine-2-one Procédé A En partant de 4 hydroxyméthylvinylthio-3 X-l 1 (R)-t-butyldiméthylsilyloxy-éthy 17-1-( 12-nitrobenzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-azétidine-2-one, et en procédant comme décrit à la préparation A, on a obtenu le composé indiqué en titre. Procédé B En partant de 4 -glycolloylthio-3 X-lZ 1 (R)-tbutyldiméthylsilyloxy-éthyll-1-li-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-méthyl-1propényl 7-azétidine-2-one, et en procédant comme décrit à la préparation A, on a obtenu le composé indiqué en titre. 15 Il était identique sous tous ses aspects au composé obtenu par le procédé A. PREPARATION G: 4 -l( 1-méthyl-1 H-tétrazol-5-ylthio)-3 "-Z 1 (R)-t-butyldiméthylsilyloxy-éthy 17-1-(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azétidine-2-one En partant de 4 P-l( 1méthyl-1 H-tétrazol-5-ylthio)-méthylvinylthio 7-3 -l 1 (R)-tbutyldiméthylsilyloxy-éthyl 7-1-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-méthyl-1propényl)-azétidine-2-one, et en procédant comme décrit à la préparation A, on a obtenu le composé indiqué en titre. PREPARATION H: 4 f-carbamoylglycolloylthio-3 -l 1 (R)-tbutyldiméthylsilyloxy-éthy 17-1-(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azétidine-2-one En partant de 4 f-carbamoyloxyméthylvinylthio-3 C-l 1 (R)-tbutyldiméthylsilyloxy-éthyl 7-1-( 1-p-nitrobenzyloxy30 carbonyl-2-méthyl1-propényl)-azétidine-2-one, et en procédant comme décrit à la préparation A, on a obtenu le composé indiqué en titre. PREPARATION I: 46-carbamoylglycolloylthio-3 C-l 1 (R)trichloroéthoxycarbonyloxyéthyll-1-(acétoxyméthyloxy35 oxalyl)-azétidine2-one On a fait dissoudre dans 30 ml de dichlorométhane 1,1 g de 4 -( 1carbamoyloxyméthylvinyl)thio-3 X-Z (R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl 21-( 1-acétoxyméthyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-azétidine-2-one, on a refroidi à -78 C et on a 5 fait barboter un courant d'ozone dans de l'oxygène à travers la solution jusqu'à ce que l'achèvement complet de la réaction soit montré par une analyse CCM. L'ozone en excès a été éliminé par un courant d'azote et la solution a été diluée, à la température de la 10 pièce, avec davantage de dichlorométhane puis lavée avec une solution aqueuse de métabisulfite de sodium et ensuite avec une saumure. La solution séchée (Na 2 SO 4) a été soumise à évaporation et a fourni 1 g du composé brut indiqué en titre 15 sous forme d'une mousse blanche. I.R (cm 1) 1825, 1770, 1730. Exemple 1: ( 5 R,6 S)-2-acétoxyméthyl-6-l 1 (R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl 1-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle On a fait dissoudre dans 60 ml de xylène 1,2 g de 4 -acétylglycolylthio-3 f- 11 (R)-tbutyldiméthylsilyloxy-éthyl-1-(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azétidine-2-one brut, préparé comme décrit à la préparation A On a ajouté 1,5 ml de triéthylphosphite et on a tenu le mélange en réaction sous 25 reflux pendant 12 heures La purification du produit de la réaction par chromatographie sur une colonne de gel de silice a donné 0,85 g du composé indiqué en titre. I.R 1795, 1755, 1720. Exemple 2: ( 5 R,6 S)-2-acétoxyméthyl-6-f 1 (R)-hydroxyéthyl 730 -pénem-3carboxylate de p-nitrobenzyle En partant de ( 5 R,6 S)-2-acétoxyméthyl-6Z 1 (R)-t-butyldiméthylsilyloxy-éthylj-pénem-3-carboxylate de pnitrobenzyle préparé comme décrit à l'exemple 1 et en procédant comme décrit à l'exemple 8 qui suit, on a obtenu le composé 35 indiqué en titre. I.R: 3500, 1790, 1755, 1715. Exemple 3: ( 5 R, 6 S)-2-acétoxyméthyl-6-Zl(R)-hydroxyéthylj-pénem-3carboxylate de sodium On a fait dissoudre dans 50 ml d'acétate d'éthyle 0, 7 g de ( 5 R, 6 S)-2-acétoxyméthyl-6-/1 l(R)-hydroxyéthyl 2-pénem5 -3carboxylate de p-nitrobenzyle préparé comme décrit à l'exemple 2 On a ajouté 30 ml d'une solution de bicarbonate de sodium aqueuse saturée et on a agité sous oxygène à la température de la pièce le mélange en réaction La phase aqueuse brute a été purifiée par chromatographie sur colonne 10 en phase inverse et a procuré 0,250 g du composé pur indiqué en titre. RMP (D 20): 1,31 (d, J= 6,5 Hz, 3 H, CH 3 CH) 2,19 (s, 3 H, OCOCH 3) 3,92 (dd, J= 1,5, 7 O Hz, 1 H, H-6) 15 4,21 (m, 1 H, CHOH) ,10, 5,44 (d, J= 14, O Hz, 2 H, CH 20 CO) ,67 (d, J= 1,5 Hz, 1 H, H-5) U.V (éthanol 95 %: X 262 nm (ú 3110, 308 mm ( 4340). Exemple 4: ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxy-méthyl-6-l 1 (R)-hydroxy20 éthyllpénem-3-carboxylate d'acétoxyméthyle. Opération a: ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-Z 1 (R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl 7-pénem-3-carboxylate d' acétoxyméthyle. On a fait dissoudre dans 25 ml de xylène 1 g de 25 4 pcarbamoylglycolloylthio-3 '-/ (R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl 7-1(acétoxyméthyloxyoxalyl)-azétidine-2-one brut (préparé comme décrit à la préparation I), on a ajouté 0,65 ml de triéthylphosphite et on a tenu la solution sous reflux pendant 4 heures. La purification du produit de la réaction par chromatographie sur gel de silice a donné 0,5 g du composé indiqué comme titre de cette opération. Zc 720 = + 117 (c 1,00, CH C 13) UV A max (CH C 13) 324 nm IR a (K Br) 1790, 1755, 1730, 1710 max RMP ( 60 M Hz, CDC 13) J (p p m) 1,53 (d, J= 6, 5 Hz, 3 H, CH 3 CH) 2,15 (s, 3 H, COCH 3) 3,95 (dd, J= 1,8, 8 Hz, 1 H, H6) 4,77 (s, 2 H, CH 2 C C 13) ,1 (m, 3 H, H-8, NH 2) ,08, 5,38 (deux d, J= 16 Hz, 2 H, CH 2 OCONH 2) ,60 (d, J= 1,8 Hz, 1 H, H-5) 10 5,8 (s, 2 H, CH 2 OCOCH 3). Opération b: ( 5 R,6 S)-carbamoyloxyméthyl-6-f'1 (R)hydroxyéthylj-pénem-3-carboxylate d'acétoxyméthyle (FCE 22891) On a fait dissoudre dans 5 mi de THF sous une 15 atmosphère d'azote 0,5 g de ( 5 R, 6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-Z 1 (R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthy 12pénem-3-carboxylate d'acétoxyméthyle et on a refroidi à O C. On a ajouté 1,5 ml d'acide acétique aqueux 90 % et une première fraction de poudre de zinc ( 300 mg) Après 20 deux heures on a ajouté une seconde fraction de poudre de zinc ( 300 mg) et on a agité le mélange pendant 4 heures supplémentaires On a filtré le mélange en réaction, on a dilué le filtrat avec de l'acétate d'éthyle, on a lavé avec de l'eau, avec Na HCO 3 aqueux 3 % et de l'eau salée. 25 L'évaporation du solvant a procuré 0,3 g du produit solide La cristallisation à partir de chloroforme-hexane a donné 0,27 g du composé pur indiqué en titre. p.f 127-128 C O 20 + 1370 (c 1,0, acétone) UV max (Et OH 95 %) (nm): 327 (E 7500) IR (K Br) 9 max (cm 1): 3500-3300, 1800, 1760, 1720, 1590 RMP ( 200 M Hz, acétone-d 6), J (ppm): 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3 H, CH 3 CH) 2,06 (s, 3 H, COCH 3) 3,78 (s, 1 H, OH) 3,80 (dd, J = 1,7, 6,4 Hz, 1 H, H-6) 4, 14 (m, 1 H, CH 3 CH, 5,08, 5,34 (deux d, J = 16,0 Hz, 2 H, CH 20 OCONH 2) 5,69 (d, J = 1,7, 1 H, H-5) 5,80, 5,86 (deux d, J = 5,6 Hz, 2 H, C 02 CH 20 CO) 6,10 (bs, 2 H, NH 2) Exemple 5: ( 5 R,6 S)-2-tbutyldiphénylsilyloxyméthyl-6 _ 1 1 (R)-t-butyldiméthylsilyloxy-éthyl Jpénem-3-carboxylate d'allyle On a fait dissoudre dans 30 ml de xylène 800 mg de 4 -t-butyldiphénylsilylglycolloylthio-3 "-ll(R)-tbutyldiméthylsilyloxy-éthy 17-1-allyloxyoxalyl-azétidine-2-one, préparé comme décrit à la préparation C et on a tenu sous reflux On a ajouté 1,5 ml de triéthyl phosphite en solution 15 dans 2 ml de xylène et on a laissé le mélange sous reflux pendant 5 heures Le produit indiqué en titre a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice avec élution à l'aide du mélange cyclohexane:acétate d'éthyle, ce qui adonné 550 mg du produit pur. RMP ( 200 M Hz, CD C 13): 0,07 (s, 6 H, Si(CH 3)2) 0,88 (s, 9 H, Si(CH 3) 2 C(CH 3)3) 1,06 (s, 9 H, Si(Ph)2 C(CH 3)3) 1,24 (d, J= 6,2 Hz,3 H, CH 3 CH) 3,70 (dd, J= 1,7, 4,8 Hz, 1 H, H-6) 25 4,23 (dq, J= 48, 6,2 Hz, 1 H, CH 3 CH) 4,55 (m, 2 H, COOCH 2) 4,86 (s, 2 H, CH 205 i) 5,13, 5,26 (deux dd, J= 1,8, 9,17 Hz, 2 H, = CH 2) 5,55 O d, J= 1,7 Hz, 1 H, H-5) ,80 (m, 1 H, CH=CH 2) 7,4-7,7 (m, 10 H, Sio Ph)2) Exemple 6: ( 5 R,6 S)-2-hydroxyméthyl-6-Z 1 (R)-t-butyldiméthylsilyloxy-éthyl 7-pénem-3-carboxylate d'allyle On a fait dissoudre dans 20 ml de tétrahydrofuranne contenant 3 ml d'acide acétique et 1 g de fluorure de tétrabutylammonium 1,5 g de ( 5 R,6 S)-2-tbutyldiphénylsilyloxyméthyl-6-/'1 (R)-t-butyldiméthylsilyloxy-éthyltpénem-3-carboxylate d'allyle préparé comme décrit à l'exemple 5 On a laissé la solution à la température de la pièce pendant 15 minutes puis on l'a soumise à évaporation Le produit a été purifié 10 sur gel de silice et a donné 0,6 g du composé indiqué en titre max (CH C 13) 326 nm - 1 max (CH C 13) 3600-3400, 1790, 1710 et 1580 cm 1 RMP (CDC 13) 0,13 ( 6 H, s, CH 3-Si), 0,93 ( 9 H, s, t Bu-Si), 1,30 ( 3 H, d, J= 7,O Hz, CH 3- CH), 3,76 ( 1 H, dd, J= 2 et 4,0 Hz, CH-CH-CH), 3,82 ( 1 H, CH 20 OH), 4, 28 ( 1 H, m, CH 3-CHO Si-CH), 4,70 ( 4 H, m, CH 2 OH + OCH 2-CH=CH 2), H H ,28 ( 1 H, d, J= 10 Hz, OCH 2-C=C H - ), 5,43 H H ( 1 H, d, J= 17 Hz, OCH 2-C=CN H ), 5,62 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH-CH-S), 5,76-6,20 ( 1 H, m, OCH 2-CH=CH 2). Exemple 7: ( 5 R,6 S)-2-(N-trichloroacétylcarbamoyloxy-méthyl)-6-/1 (R)-tbutyldiméthylsilyloxy-éthylj-pénem-3-carboxylate d'allyle On a fait dissoudre dans 100 ml de dichlorométhane 25 3,1 g de ( 5 R,6 S)-2hydroxyméthyl-6-Z 1 (R)-t-butyldiméthylsilyloxy-éthylj-pénem-3carboxylate d'allyle, préparé comme décrit à l'exemple 6 On a refroidi la solution jusqu'à -40 C et on a ajouté goutte à goutte 1,38 ml d'isocyanate de trichloroacétyle La température du mélange en réaction a été élevée jusqu'à celle de la pièce, on a lavé avec une solution aqueuse à 2 % de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau On a fait sécher ensuite sur du sulfate de sodium anhydre et on a soumis à évaporation, ce qui a donné 4,8 g d'une cire blanche que l'on a utilisée pour l'opération suivante sans purification supplémentaire. Exemple 8: ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-l (R)-hydroxyéthyll -pénem-3carboxylate d'allyle On a fait dissoudre dans 40 ml de tétrahydrofuranne 4,8 g de ( 5 R,6 S)-2-(N-trichloroacétylcarbamoyloxyméthyl-6-Z 1 i(R)-tbutyldiméthylsilyloxy-éthyl 7-pénem-3-carboxylate d'allyle brut, préparé comme décrit à l'exemple 7 On a ajoutéà la température de la pièce 4,43 ml d'acide acétique et 7,35 g de fluorure de tétrabutylammonium Le mélange en réaction a été laissé pendant 24 heures sous azote Le solvant a été évaporé et le résidu a été mis en solution dans 100 ml 15 d'acétate d'éthyle La solution résultante a été lavée d'abord avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Elle a été séchée ensuite sur du sulfate de sodium anhydre puis soumise à évaporation jusqu'à un faible volume On a fait précipiter le produit par addition de toluène On a 20 obtenu 1,56 g d'un solide blanc. max (CH C 13) 322 nm Qmax (K Br) 3650-3150, 1775, 1725 et 1700 cm 1 RMP (CD C 13 + DMSO-d 6) 1,26 ( 3 H, d, J= 6,O Hz, CH 3-CH, 3,68 ( 1 H, dd, J= 2 et 7,0 Hz, OCH-CH-CHS), 25 4,07 ( 1 H, m, CH 3-CHOH-CH), 4,64 ( 2 H, m, COOCH 2-CH=CH 2), 5,07 ( 1 H, s, CH 3-CHOH-CH), ,24 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, CH 2 OCONH 2), 5,20 1 H, d, J= 1 2 Hz N Hi), 5,20 ( 1 H, d = 9 z H d, J= 12 Hz, H:)t 5,36 ( 1 H, d, J= 19 Hz, /H H %), 5,63 ( 1 H, d, J= 2 Hz, CH-CH-S), H ,60-6,10 ( 1 H, m, COOCH 2-CH=CH 2), 6,06 ( 2 H, CONH 2). Exemple 9: ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-Z 1 (R)-hydroxyéthy 11 pénem-3-carboxylate de sodium On a fait dissoudre dans 20 ml de tétrahydrofuranne 1,56 g de ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-Z-1 (R)5 hydroxyéthyl 7-pénem-3-carboxylate d'allyle, préparé comme décrit à l'exemple 8, et on l'a traité avec 0,15 g de triphénylphosphine, 1,29 g d'éthylhexanoate de sodium et 0,15 g de tétrakistriphénylphosphine-Pd à la température de la pièce Un solide s'est précipité et a été recueilli après 10 30 minutes par centrifugation, purifié sur Lichroprep RP-18 (Merck) et finalement soumis à lyophilisation "Merck" est une marque de commerce On a obtenu 1,34 g d'un composé blanc lyophilisé. R.M P (D 20): 1,31 (d, J= 6,5 Hz, 3 H, CH 3 CH); 3,91 (dd, J= 1,5, 6,0 Hz, 1 H, H-6) 4, 25 (m, 1 H, CHOH) ,02 et 5,36 (deux d, 2 H CH 20 CO) 5,66 (d, J= 1,5 Hz, 1 H, H-5). UV A max (H 20) 258 ( 3200), 308 ( 5780) 2 O + 143 (c = 0,97 H 20) Exemple 10: ( 5 R,6 S)-2-hydroxyméthyl-6-z 1 l(R)-tbutyldiméthylsilyloxy-éthyll-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle En partant de 4 p-glycolloylthio-3 c-l 1 (R)-t-butyl25 diméthylsilyloxyéthylj-1-(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azétidine-2-one, préparé comme décrit à la préparation F, et en procédant comme décrit à l'exemple 1, on a obtenu le composé indiqué en titre. RMP (CD Cl 3) 0,05 ( 6 H, s, Si Me 2), 0,85 ( 9 H, s, Si But), 30 1,25 ( 3 H, d, CH 3-CH), 3,44 ( 1 H, t, CH 20 H) 3,78 ( 1 H, dd, OCH-CH-QES), 4, 29 ( 1 H, m, CH 3-CHO Si-CH), 4,64 ( 2 H, d, CH 20 H), 5,32 ( 2 H, A Bq, O-CH 2 Ar), 5,64 ( 1 H, d, CH-CH-S), 7,60 et 8,20 ( 2 H chaque, d, Ar). Exemple 11: ( 5 R,6 S)-2-(N-trichloroacétyl-carbamoyloxyméthyl)-6- 11 (R)t-butyldiméthylsilyloxy-éthyl 7-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle En partant de ( 5 R,6 S)-2-hydroxyméthyl-6-J 1 (R)-t5 -butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle, préparé comme décrit à l'exemple 10, et en suivant le procédé décrit à l'exemple 7, on a obtenu le composé indiqué en titre. A max (CHC 13) 265 ( 10668), 328 ( 6575) nm %max (nujol) 1800-1790, 1745, 1720-1710 cm 1 RMP (CD C 13) 0,04 et 0,09 ( 3 H chacun, s, Si Me 2), 0,82 ( 9 H, s, Si Bu), 1,24 ( 3 H, d, J= 7 Hz, CH 3-CH), 3,79 ( 1 H, dd, J= 1, 8 et 4,0 Hz, OCH-CH-CHS), 4,25 ( 1 H, m, CH 3-CHO Si-CH), 15 5,30 ( 2 H, A Bq, J= 13,5 Hz, 0-CH 2-Ar), 5,47 ( 2 H, A Bq, J= 14,5 Hz, CH 20), 5,67 ( 1 H, d, J= 1,8 Hz, CH-CH-S), 7,6 ( 1 H, bs, CO-NH-CO), 7,60 et 8,17 ( 2 H chacun, d, J= 8 Hz, Ar). Exemple 12: ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-Z 1 (R)-hydroxy20 éthyllpénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle En partant de ( 5 R,6 S)-2 (Ntrichloroacétylcarbamoyloxyméthyl)-6-fl(R)-t-butyldiméthylsilyloxyméthyll-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle, préparé comme décrit à l'exemple 11, et en suivant le procédé décrit à l'exemple 8, 25 on a obtenu le composé indiqué en titre. ? max (Et OH 95 %) 265, 324 nm max (CH 2 C 12) 3600-3400, 1790, 1740 et 1715 cm 1 RMP (acétone-d 6) 1,30 (d, J= 6,O Hz, CH 3-CH), 3,84 ( 1 H, dd, J= 1,8, 6,5 Hz, OCH-CH-CHS), 4,2 ( 2 H, m, 30 CH 3-CHOH-CH), 5,24 ( 2 H, A Bq, J= 15,5 Hz, CH 2-OCONH 2), 5,43 ( 2 H, A Bq, J= 13,5 Hz, O-CH 2-Ar), 5,72 ( 1 H, d, J= 1,8 Hz, CH-CH-S), 6,10 ( 2 H, br, s, CONH 2), 7,74 et 8,21 ( 2 H chacun, d, J= 8 Hz, Ar). Exemple 13: ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-/1 (R)-hydroxyéthyl 7-pénem3-carboxylate de sodium En partant de ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6Li (R)-hydroxyéthyl 2-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle, préparé comme décrit à l'exemple 12, et en procédant comme on l'a montré à l'exemple 3, on a obtenu le composé indiqué en titre. Exemple 14: ( 5 R,6 S)-2-'-méthyl-1 H-tétrazol-5-ylthio)-méthy 17 -6-Z 1 (R)-tbutyldiméthylsilyloxy-éthy 11-pénem-310 -carboxylate de p-nitrobenzyle En partant de 4 P-A 1-méthyl-1 H-tétrazol-5-ylthio)-méthykthio-3 préparation G, et en procédant comme décrit à l'exemple 1, on 15 a obtenu le composé indiqué en titre. Exemple 15: ( 5 R,6 S)-2-Z( 1-méthyl-1 H-tétrazol-5-ylthio)-méthy 12-6-Z1 (R)-hydroxyéthyl_-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle En partant de ( 5 R,6 S)-2-Z( 1 -méthyl-1 H-tétrasol-520 -ylthio)-méthyl J 7-6-Zi(R)-tbutyldiméthylsilyloxy-éthy 17-pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle, préparé comme décrit à l'exemple 14, et en procédant comme décrit à l'exemple 8, on a obtenu le composé indiqué en titre. Exemple 16: ( 5 R,6 S)-2-l( 1-méthyl-1 H-tétrazol-5-ylthio)25 -méthyll-6Z 1 (R)-hydroxyéthy 17-pénem-3-carboxylate de sodium. On a fait dissoudre dans 40 ml de tétrahydrofuranne 0,7 g de ( 5 R,6 S)-2l( 1-méthyl-1 H-tétrazol-5-ylthio)-méthyl 7-6-rl(R)-hydroxyéthyl 2-pénem3-carboxylate de p-nitro30 benzyle, préparé comme décrit à l'exemple 15, et on a refroidi à O C Qn a ajouté avec de la poudre de fer une solution aqueuse de chlorure d'ammonium Quand la réaction a été terminée, on a éliminé par filtration la matière insoluble et on a purifié le produit par chromatographie sur colonne en 35 phase inverse On a obtenu 0,28 g du composé indiqué en titre. RMP (D 20): 1,28 ( 3 H, d, J= 6,3 Hz) 3,87 ( 1 H, dd, J= 1,4 et 6,3 Hz) 4, 10 ( 3 H, s) 4,19 ( 1 H, m) 4,40 ( 2 H, A Bq, J= 16,O Hz, séparation des lignes intérieures = 13 Hz) ,59 ( 1 H, d, J= 1,4 Hz) Exemple 17: ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-l 1 (R)-t-butyldiméthylsilyloxy-éthyll-pénem-3carboxylate de 10 p-nitrobenzyle En partant de 40-carbamoylglycolloylthio3 o-l 1 (R)-t-butyldiméthylsilyloxy-éthyl_-1-(p-nitrobenzyloxyoxalyl)azétidine-2-one, préparé comme décrit à la préparation H, et en procédant comme décrit à l'exemple 1, on a obtenu 15 le composé indiqué en titre. Exemple 18: ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-Z 1 (R)-hydroxyéthy 12pénem-3-carboxylate de p-nitrobenzyle En partant de ( 5 R,6 S)-2carbamoyloxyméthyl-6-Z (R)-t-butyldiméthylsilyloxy-éthyl 2-pénem-3carboxylate de 20 p-nitrobenzyle, préparé comme décrit à l'exemple 17, et en procédant comme décrit à l'exemple 8, on a obtenu le composé indiqué en titre Les données spectroscopiques ont été les mêmes que celles indiquées à l'exemple 12. REVENDICATIONS 1 Procédé pour la préparation d'un composé de formule I: 1 S > CH X 0 COOR dans laquelle R 1 représente un groupe organique, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxy, X représente: (i) un groupe hydroxy éventuellement protégé, 15 (ii) un atome d'halogène, (iii) un groupe azido, (iv) un groupe pyridyle éventuellement substitué, (v) un groupe formyloxy, un groupe acyloxy insubstitué ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe acyloxy 20 ayant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, des groupes amino, hydroxy ou mercapto, les groupes amino, hydroxy ou mercapto étant libres ou protégés, (vi) un groupe carbamoyloxy ou N-alkyl-carbamoyloxy, (vii) un groupe alcoxy ou alkylthio, chacun d'eux ayant de 1 à 12 atomes de carbone et étant insubstitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes formyle, des groupes acyle ayant de 2 à 6 atomes de 30 carbone, des groupes amino, hydroxy ou mercapto, les groupes amino, mercapto ou hydroxy étant libres ou protégés, (viii) un groupe triarylméthylthio, (ix) un groupe hétérocyclylthio, comprenant la réaction d'un dérivé azétidinone ayant la formule générale II R S -N O 0 | II COOR 2 dans laquelle R 1, R 2 et X sont tels que définis ci-dessus avec jusqu'à 2 équivalents molaires d'un composé organophosphoreux trivalent dans un solvant inerte à une température allant de 110 à 150 C pendant une durée de 2 heures à quelques jours. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé 15 en ce qu'il est exécuté à 140 C environ pendant une durée de à 15 heures. 3 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant inerte est choisi dans le groupe composé du toluène, du xylène et du diméthylformamide. 4 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé organophosphoreux est choisi dans le groupe constitué par un trialkylphosphite cyclique ou acyclique, un triarylphosphite, un arylphosphite mixte et un phosphoramide. 5 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant inerte est du xylène, le composé organophosphoreux est du triéthylphosphite et le procédé est mis en oeuvre à 140 C environ pendant une durée de 5 à 15 heures. 6 Procédé selon la revendication 5 caractérisé 30 en ce que le dérivé azétidinone est un composé de formule II' suivante: S " C j CH 2-X' CH 3 t I' Ti, o COOR 2 dans laquelle R 2 est tel que défini à la revendication 1, R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'hydroxy et X' représente un groupe carbamoyloxy ou hydroxy éventuellement protégé, ce qui procure un composé ayant la formule I' qui suit: OR / 3 5) CH 2-X' CH N O COOR 2 dans laquelle R 2, R 3 et X' sont tels que définis ci-dessus. 7 Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le dérivé azétidinone de formule II' est: 4 $-t-butyldiphénylsilylglycolloylthio-3Zl 1 (R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthylj-1-allyloxyoxalyl-azétidine-2-one, ce qui procure le ( 5 R,6 S)-2-t-butyldiphénylsilyloxyméthyl-6- 1 (R)-tbutyldiméthylsilyloxyéthy 17-pénem-3-carboxylate d'allyle. 8 Procédé selon la revendication 6 caractérisé 20 en ce que le dérivé azétidinone de formule II' est 4 -carbamoylglycolloylthio-3 t-l 1 (R)trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl 7-1-(acétoxyméthyloxyoxalyl)-azétidine-2one, ce qui procure le ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-Z 1 (R)trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl/-pénem-3-carboxylate d'acétoxyméthyle.