FR 2549834 A1 19850201 FR 8312443 A 19830725 1 - La présente invention est relative à de nouvelles triazolo pyrimidine, à leur procédé de préparation et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à l'une ou l'autre des deux formules suivantes: Ri 1 l X X r R N 11 r y Y 11,1111 le. 0 % N O % I a I b Pour plus de commodité, on utilisera ci-dessous la formule Iadans laquelle X représente un noyau pyridyl 2, 3 ou 4 éventuellement substitué par au moins un groupe alcoyle ou alcoxy en C 1 à C 4 à chaîne droite ou ramifiée, hydroxy ou cyano, R 1 représente l'hydrogène ou un groupe alooyle en C 1 à C 5 haîne droite ou ramifiée, saturé ou non, et R 2 représente un groupe alcoyle en C 1 à C 4 à chaine droite ou ramifiée, ainsi que les ques pharmaceutiquement L'invention a composés de formule Ca) de formule (II): sels d'addition avec les acides minéraux ou organiacceptables. également pour objet un procédé de préparation des précités, caractérisé en ce qu'on condense un dérivé X N > N I -s NE N Hn II Z. dans lequel X est tel que défini ci-dessus, avec des ortho esters de formule générale OR R 2 C OR OR III 2 - dans lesquels R 2 est tel que défini ci-dessus et R représente le groupe méthyle ou éthyle, et on procède ensuite éventuellement à une alcoylation par les méthodes classiques si l'on veut obtenir les composés dans lesquels R 1 n'est pas l'hydrogène. La réaction de condensation entre les composés des formules Il et III s'effectue dans un solvant organique Ce solvant peut être l'ortho ester lui-même (III) et dans ce cas, il faut opérer à une température de 95 Ce solvant peut être encore le xylène, le butanol ou le toluène et la réaction s'effectue à reflux. La réaction d'alcoylation s'effectue par l'action d'un halogénure d'alcoyle de formule Hal R 1, Hal représentant le chlore, le brome ou l'iode et R 1 est tel que défini ci-dessus, en présence d'une base qui peut être l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium dans des solvants tels que le diméthyl formamide, le diméthyl sulfoxyde, l'hexaméthyl phospho triamide, 15 l'acétonitrile ou le toluène, à des températures comprises entre 25 C et 700 C. Dans les cas ou R 1 représente un radical méthyle ou éthyle, on peut utiliser comme agent d'alcoylation le diméthyl sulfate ou le diéthyl sulfate en présence de potasse à des températures comorises entre 25 C et 20 50 C (ALLEN et al, J Org Chem, 25, 361, 1960 Les sels des composés de formule I sont ensuite préparés selon les méthodes classiques. Les composés de formule II sont préparés selon la méthode décrite par D LIBERMANN et A ROUAIX, (C R, 240, 984-986, 1955) et Y MINORU et 25 al, (Ya Kugaku Zasshi 96/9, 1094-102, 1976). Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention: Exemple 1: méthyl 3 oxo 5 (pyridy I 3) 7 triazolo l 4,3-al pyrimidine ( 8 H) f X = pyridyl 3, R 1 = H, R 2 = CH 3 (dérivé n 1). On mélange dans un erlenmeyer 23 g ( 0,113 mole) de hydrazino 2 oxo 4 (pyridyl 3) 6 pyrimidine (composé de formule IIl et 73,6 g d'orthoacétate d'éthyle et 500 ml de N butanol. On chauffe pendant 4 heures à reflux, puis on filtre et on lave le précipité à l'éther. On recueille 24 g de cristaux (rendement 93 %). C.C M Acétate d'éthyle-méthanol ( 90-10) Point de fusion ô: 260 C. 3 - Exemple 2: s Exemple 3: Exemple 4: 20 25 méthyl 3 oxo 5 (pyridyl 2) 7 triazolo l 4,3-al pyrimidine ( 8 H) (X pyridyl 2, R 1 = H R 2 = CH 3) (dérivé n 2). Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, on prépare ce composé à partir de l'hydrazinc 2 oxo 4 (pyridyl 2) 6 pyrimidine et de l'orthoacétate d'éthyle par chauffage pendant 4 h à 95 C On obtient des cristaux blancs (rendement 91 %). Point de fusion È: 2600 C. méthyl 3 oxo 5 (pyridyl 4) 7 triazolo l 4,3 al pyrimidine ( 8 H) (X = pyridyl 2, R 1 = H, R 2 = CH 3) (dérivé n 3). Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, on prépare ce composé à partir de l'hydrazino 2 oxo 4 (pyridyl 4) 6 pyrimidine et de l'orthoacétate d'éthyle par chauffage à reflux pendant 3 heures On recueille des cristaux jaune clair (rendement 83 %). Point de fusion::> 260 C. éthyl 3 oxo 5 (pyridyl 2) dine ( 8 H) (X = pyridyl 2, R 1 (dérivé n 4). Selon le mode opératoire décrit composé à partir de l'hydrazino 6 pyrimidine dont le point de l'ortho propionate d'éthyle par 7 triazolo l 4,3-al pyrimi= H, R 2 = CH 2 -CH 3 l à l'exemple 1, on prépare ce 2 oxo 4 (pyridyl 2) fusion est de 250 C et de chauffage à reflux pendant Exemple 5: 2 heures On obtient des cristaux blancs (rendement 85 %). Point de fusion:D> 260 C. éthyl 3 oxo 5 (pyridyl 3) 7 triazolo l 4,3-al pyrimidine ( 8 H) (X = pyridyl 3, RI = H, R 2 = CH CH 3 (dérivé n 5). Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, on prépare ce composé à partir de l'hydrazino 2 cxo 4 (pyridyl 3) 6 pyrimidine et de l'ortho propionate d'éthyle par chauffage à reflux pendant 2 heures On obtient des cristaux jaune clair (rendement 63 %). Point de fusion 260 C. -4- Exemple 6: Exemple 7: 15 20 25 30 éthyl 3 oxo 5 (pyridyl 4) 7 triazolo l 4,3-a 1 pyrimnidine ( 8 H) (X = pyridyl 4, R = H R 2 = CH 2 CH 3) (dérivé N 6) Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, on prépare ce composé à partir de l'hydrazino 2 oxo 4 (pyridyl 4) 6 pyrimidine et de l'ortho propionate d'éthyle par chauffage à reflux pendant 2 heures On obtient des cristaux beiges (rendement 42 %). Point de fusion 260 C. méthyl 3 oxo 5 (pyridyl 3) 7 éthyl 8 triazolo l 4,3-al pyrimidine (X = pyridyl 3, R 1 = CH 2 CH 3, R 2 = CH 3 (dérivé n 7). Dans un ballon contenant 1,36 g ( 0,028 mole) d'hydrure de sodium à 50 % en suspension dans 50 ml de diméthyl formamide (D M F) sous atmosphère d'azote, on introduit goutte à goutte une solution de 6,4 g ( 0,028 mole) de méthyle 3 oxo 5 (pyridyl 3) 7 triazolo l 4,3-al pyrimidine ( 8 H) (dérivén 1) dans 400 ml de D M F. A la fin du dégagement d'hydrogène, on chauffe à 70 C et on ajoute lentement 2,2 ml ( 0,028 mole) de bromure d'éthyle, en maintenant le mélange pendant 2 heures à cette température. On élimine le O M F, on reprend à l'eau puis on extrait par de l'acétate d'éthyle On sèche ensuite la solution organique sur le sulfate de magnésium et on concentre et on recristallise dans l'heptane. On obtient des cristaux blancs cotonneux (rendement 69 %). C.C M acétate d'éthyle. Point de fusion: 144 C. Pour obtenir le méthane sulfonate, on mélange 5 g ( 0,0196 mole) du composé obtenu, 20 ml d'eau et 1,88 g l 0,0196 mole) d'acide méthane sulfonique Par lyophilisation de la solution, on obtient une poudre qui, après lavage à l'éther est séchée sous vide. On obtient 6,9 g d'une poudre blanche (rendement 98,5 %) Le sel obtenu recristallise avec une demie molécule d'eau et son point de fusion est de 208 C. - Exemple 8: méthyl 3 oxo 5 (pyridyl 2) 7 éthyl 8 triazolo l 4,3-al pyrimidine CX = pyridyl 2, R 1 = CH 2 CH 3, R 2 = CH 3) (dérivé n 8). Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 7, on prépare ce composé à partir du méthyl 3 axo 5 (pyridyl 2) 7 triazolo l 4,3-al pyrimidine CSH) et du bromure d'éthyle On recueille des cristaux cotonneux orange (rendement 72 %). Point du fusion: 156 C, Exemple 9: méthyl 3 oxo 5 (pyridyl 4) 7 éthyl 8 triazolo 10 l 4,3-al pyrimidine (X = pyridyl 4, R = CH -CH 3, R 2 = CH 3 l 4,3-al prmdnlX=prdi-,R 1 =H 2 -CH 3, R 2 =CH 3) (dérivé n 9). Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 7, on prépare ce composé à partir du méthyl 3 oxo 5 (pyridyl 4) 7 triazolo l 4,3-al pyrimidine C 5 H) et du bromure d'éthyle. 15 On obtient des cristaux blanchâtres (rendement 53 %) Point de fusion: 160 C 162 C. Exemple 10: méthyl 3 axa 5 (pyridyl 2) 7 méthyl 8 triazolo l 4,3-al pyrimidine (X = pyridyl 2, R 1 = CH 3, R 2 = CH 3) (dérivé n 10). Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 7, on prépare ce composé à partir du méthvl 3 oxo 5 (pyridyl 23 7 triazolo l 4,3-al pyrimidine ( 8 H) et de l'iodure de méthyle. On obtient des cristaux blancs (rendement 81 %) Point du fusion: 211 C. Exemple 11: méthyl 3 axa 5 (pyridyl 4) 7 méthyl 8 triazolo l 4,3-al pyrimidine (X = pyridyl 4, R 1 = CH 3, R 2 = CH 3) (dérivé n 11) . Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 7, on prépare ce composé à partir du méthyl 3 axa 5 (pyridyl 4) 30 7 triazolo l 4,3-al pyrimidine 18 H) et de l'iodure de méthyle. On obtient des cristaux beiges (rendement 50 %) Point de fusion: 200 C 202 C. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après, ont mis en évidence les intéressantes propriétés 35 des dérivés de l'invention, notamment une faible toxicité, une excellente tolérance ainsi qu'une activité toni-cardiaque. 8 - L'invention a donc encore pour objet un médicament ayant en particulier une activité toni-cardiaque, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif un dérivé de formule Ia ou Ib Etude toxicologique Les composés de l'invention bénéficient d'une excellente tolérance et d'une faible toxicité. Au cours des essais de toxicité aiguë, chronique, subchronique ou retardée, effectués sur différentes espèces animales (souris, rat et lapin), les dérivés de l'invention ont été bien tolérés: il n'a pas été possible 10 de mettre en évidence une quelconque anomalie ou perturbation dans les examens biochimiques, microscopiques ou macroscopiques effectués en cours ou en fin d'expérimentation. Etude pharmacologique L'activité toni-cardiaque du médicament de l'invention a été mise en évi15 dence par l'étude de l'effet inotrope positif produit par les composés de l'invention. Cette étude a été effectuée selon la technique de J V LEVY (Methods in Pharmacology, Vol 1, SCHWARTZ). Sur des cobayes albinos (DUNKIN-HARTLEY), mâles et femelles, pesant de 600 g à 800 g, après rupture des vertèbres cervicales, ouverture du thorax et déchirement du péricarde, l'oreillette droite est rapidement prélevée et placée dans un bain nourricier. Le produit à tester est a Jouté dans la cuve à organe d'une contenance de ml, sous un volume de 0,5 ml, après solubilisation dans l'acide chlorhydrique normal Le p H final de la solution nourricière est relevé à la fin de chaque expérimentation. Les paramètres suivants sont enregistrés sur un polygraphe: la tension développée (myographe isométrique) la vitesse de contraction et la vitesse de relaxation calculées 30 par la dérivée de la tension par rapport au temps. De la courbe de la tension développée, on détermine en outre la&fréquence des contractions. Les effets des dérivés à tester ont été recherchés à des doses allant de -7 à 10-3 mole/litre (M/L). 7 - Les résultats qui sont rassembléa dans les deux tableaux suivants concernent les deux composés les plus actifs, les dérivés nos 7 et 9. On constats que: * la tension développée est progressivement augmentée de 10-6 M/L avec un maximum d'effet à 2 103 M/L C+ 197 %l pour le dérivé n 7 et 10-3 M/L (.+ 129 %) pour le dérivé n 9. À la fréquence des contractions n'est pas modifiée par les différentes doses testées, À les vitesses de contraction et de relaxation suivent l'évolution de 10 la tension développée. la durée totale de l'ensemble des effets étant de 30 minutes. Les études toxicologiques et pharmacologiques qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la faible toxicité des composés de l'invéntion et leur bonne tolérance, ainsi que leur intéressante activité toni1.5 cardiaque qui les rendent très utiles an thérapeutique humaine et vétérinaire. Le médicament de l'invention peut àtre présenté pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes, granulés ou sirop Il peut aussi être présenté pour l'adminis20 tration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,O 5 g à 1,00 g de principe actif, les doses admïnistrables Journellement pouvant varier de 0,050 g à 3,00 g de principe actif en fonction de l'âge du patient et de la 25 sévérité de l'affection traitée. On donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1/ Comprimés dragéifiés Dérivé n 5 0,200 g Excipient: amidon, sucre blanc officinal, carbonate de calcium, talc, stéarate de magnésium, gomme arabique, cire de carnauba. 2/ Comprimés Dérivé N 3 2 0,250 g Excipient: erythrosine, gomme adragante, amidon de blé, talc, lactose, sucre glace. Ire -1 o O C s% %S %OZZ % % 161 Ot X z % 69 % 08 % S % 9/ 7- o I X t % t Z % lé % I % s Z Sd W 3, P SW 3 P NOISN 31 P NOISN 31 L P SNOI 1 L 3 Vflh NO 3 530 33 dd O 13 A 30 1/W N 3 NO Ii VXV 13 NOIVI ONO_ 01 X 3 N 3 b N 53 sso % 91, X% % O O%/ 90 % 9 1 % Or % O X g -o Sd W 31 J p Sd W 31 P. NOISN 31 p NOISN 31 P SNOIJ 3 VBINO 3 530 33 dd O'13 A 30 '1/W 4 N 3 NO I VXV'13 NO I 13 VB J N O 33 N 3 A 038: NO ISN 31 S 3 soa z o N q A Iiqu 0 % Lt> t In i % l OI %t % 6 zi i X tg ES% 19 _ _ _ XOI X 9 % t 9 % tg % 69 j 01 % 9 E % 6 Z % % 9 z 6 t X 5 9 % oz % ú % X Z s-ot g O X 01 O% X % O % 6 g 01, Sd W 31 P Sd W 31 P NOISN 31 P NOISN 31 P SNOI 3 VU O l NO 530 33 dd O 13 A 3 (i 1/W N 3 NOI 1 VXV 13 B NOIJ 3 VIN 03 33 N 3 Anb 3 NOISN 31 S 3 s O O i i i i. S o N PAIJ 3 O 3/ Gélules Dérivé n 11 0,500 g Excipient: Talc, acide stéarique, stéarate de magnésium. 4/ Suppositoires Dérivé n 12 0,200 g Triglycérides semi-synthétiques q s p I suppositoire. 5/ Soluté injectable Dérivé n 6 0,250 g Solvant isotonique q s p 2 ml. 10 Doué d'une action inotrope positive, le médicament de l'invention possède une activité toni-cardiaque importante. Il est utilisé avec profit chez l'homme et chez l'enfant dans l'insuffisance cardiaque aiguë et les accidents paroxystiques de l'insuffisance cardiaque, dans certains troubles du rythme avec risque de décom15 pensation imminente, dans les défaillances cardiaques, et dans les insuffisances cardiaques congestives. 11 - REVENDICATIONS 1 Dérivés des triazolo pyrimidine répondant à l'une ou à l'autre des deux formules suivantes x IR z o o -Ia Ib dans laquelle X représente un noyau pyridyle éventuellement substitué 15 par au moins un groupe alcoyle ou alcoxy en C 1 à C 4 à chaîne droite ou ramifiée, hydroxy ou cyano, R 1 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 5 à chaîne droite ou ramifiée, saturé ou non, et R 2 représente un groupe alcoyle en Ca à C 4 à chaîne droite ou ramifiée, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2 Dérivés selon la revenoication 1 caractérisés en ce que le noyau pyridyle est un noyau pyridyle 2, pyridyle 3 ou pyridyle 4. 3 Procédé de préparation des dérivés de formule Ia-et Ib carac25 térisé en ce qu'on condense un dérivé de formule II. X N NH Il l I IN I 2 o dans lequel X est tel que défini à la revendication I avec des orthoesters de formule Z:I OR 2 OR III OR 12 - dans lesquels R 2 est tel que défini à la revendication 1 et R représente le groupe méthyle ou éthyle et on procède ensuite éventuellement à une alcoylation pour obtenir les composés dans lesquels Rl n'est pas l'hydrogène, les sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accepta5 bles étant ensuite préparés par les méthodes classiques. 4 Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que la réaction de condensation s'effectue dans un solvant organique qui est l'ortho ester lui-même, ou le xylène, le butanol ou le toluène. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que la réaction d'alcoylation s'effectue en présence d'une base, dans un solvant organique qui est le diméthyl formamide, le diméthyl sulfoxyde, l'hexaméthylphosphotriamide, l'acétonitrile ou le toluène. s Médicament présentant notamment une activité toni-cardiaque caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif un composé selon la revendication 1. 7 Médicament selon la revendication 6 caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme appropriée à l'administration orale, parentérale ou rectale, le principe actif étant associé à un véhicule thérapeutiquement acceptable. 8 Médicament selon la revendication 7 caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0,050 g à 1,00 g.