FR 2559063 A1 19850809 FR 8402120 A 19840208 -1- 2559063 COMPOSITIONS A USAGE THERAPEUTIQUE COMPRENANT DES COMPOSES ORGANO-SILICIES La présente invention concerne de nouvelles compositions à usage thérapeutique, notamment utiles pour le traitement de certains dérèglements de la mitose cellulaire et des maladies cardio-vasculaires. Les composés organo-siliciés sont déjà utilisés en thérapeutique humaine depuis de nombreuses années notamment grâce aux découvertes de N. DUFFAUT. Ces composés hydrosolubles et atoxiques traversent aisément l'épiderme et le derme par application locale (GUEYNE, DUFFAUT et QUILICHINI, Thérapie 1962, 17, 417). Les nombreuses propriétés thérapeutiques de ces composés organo-siliciés, utilisés seuls, ont été exposées dans plusieurs brevets (en particulier les brevets français 2.158.068, 2.160.293 et 2.230.376). L'administration de ces composés organo-siliciés se fait, selon ces documents, par voie intramusculaire ou intraveineuse, ou encore par électrophorèse, le principe actif étant alors en solution dans l'eau (solution isotonique), éventuellement additionnée d'un alcool ou d'un polyalcool, tel que le glycérol et/ou d'un sel de sodium d'un acide organique pharmaceutiquement acceptable. Il avait été démontré, en particulier dans les brevets mentionnés cidessus, que certaines substances de nature diverse pouvaient potentialiser et élargir le spectre d'action de ces composés organo-siliciés. On a maintenant trouvé de façon inattendue qu'on peut réaliser une nouvelle composition à usage thérapeutique en combinant, dans des proportions appropriées, un ou plusieurs --2-- composés organo-siliciés avec un ou plusieurs métaux, de préférence sous la forme de sels (chlorure, nitrate, sulfate ou sel d'acide organique par exemple) ou sous la forme d'oxydes ou d'hydroxydes, toujours à titre d'exemple, sans que cela soit limitatif. Les métaux concernés sont le titane, le zirconium, le hafnium, le vanadium, le chrome, le germanium, le rhodium, l'or, l'iridium, le platine et/ou l'osmium, mais on peut aussi utiliser les dérivés uranylés et les terres rares. On a également trouvé que les compositions de ce type sont tout particulièrement utiles pour le traitement de certains dérèglements de la mitose cellulaire et des maladies cardio-vasculaires contre lesquelles elles exercent une action spécifique, et que les compositions ainsi réalisées peuvent être administrées simplement par voie transcutanée. L'invention a donc pour premier objet une composition à usage thérapeutique, notamment utile pour le traitement de dérèglements de la mitose cellulaire et des maladies cardio-vasculaires, caractérisées en ce qu'elle comprend, en solution aqueuse: (1) au moins un composé organosiiicié répondant à l'une des deux formules: 0)--i- _H EF O-i+ S+E ou RSi O Si-i H OS i- O;' n s-O H I (A) (B) dans lesquelles: - n est un nombre entier compris entre 1 et 1000, et de _3_ 2559063 préférence entre 1 et 50; - p,q,r sont des nombres entiers compris entre 0 et 1000, et de préférence entre 0 et 60; - R et- R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupement aliphatique linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou non,hétéro-linéaire ramifié ou non, cyclique saturé ou non,aromatique, hétéroaromatique, arylaliphatique, ou hétéroarylaliphatique, pouvant être également fonctionnel tandis que R peut aussi être OH, OR ou OSiR3; - Z est R, H ou SiR 3, o R est tel que précédemment défini, - P'est R et plus particulièrement CH3, OR, OH ou OSiR3, o R est tel que défini ci-dessus, et (2) un ou plusieurs métaux de préférence sous la forme de sels (chlorure, nitrate, sulfate ou sel d'acide organique par exemple) ou sous la forme d'oxydes ou hydroxydes sans que ces formes soient limitatives. Le(s) composé(s) organo-silicié(s) est (sont) utilisé(s) en concentration variant de 10-5 à 10-1 atome-gramme de silicium par litre et plus particulièrement de 10-2 à 10-' atome-gramme/litre. Les mrttaux utilisables sont le titane, le zirconium, le hafnium, le vanadium, le germanium, le chrome, le rhodium, l'or, l'iridium, le platine et/ou l'osmium, mais on peut aussi utiliser des dérivés uranylés ou des terres rares. Les proportions de l'ajout de (2):(1) sont comprises entre 10'et 105 atome-gramme de métal par litre de solution,i.nis on peut abaisserconsidérablement ces proportions en utilisant les éléments métalliques sous la forme sous laquelle ils sont présentes en homéopathie (de préférence 5 à 20 granules à la dilution définie en homéopathie, de 5 CH (CH = centésimale ilahnemannienne) dans ---un litre de solution organosiliciée cette dilution peut cependant varier très largement, de 200 CH 1 D (D = décimale Hahnemannienne), et la concentration peut tret encose plus élevée comme mentionné ci-dessus). = n variante, la composition selon l'invention peut :.L,;- t.,,prerldre, en une proportion appropriée pour MIettt ral ter vt éente l rneui. St- Cu' comp-Iés, un ou ptlreeurîs cicets oroique:ou Jeor: els en parteUficel leurs sels amcal il] teúg L *& p R exemple 1'a.óde --4-- salicylique, l'acide citrique, l'acide propionique, l'acide aspartique, l'acide glutarique, l'acide glutamique. Il y a toutefois lieu de noter que l'acide salicylique doit être proscrit pour le traitement de patients allergiques aux phénols et à l'acide salicylique en particulier et que, dans la mesure o ce cas peut être rencontré, il est alors tout à fait possible de remplacer cet acide par de l'acide citrique ou ses sels, comme il est montré plus loin dans les exemples. L'acide organique ou son sel est utilisé en pratique iq en des concentrations variant de 106 à 10- molécule-gramme par litre ou plus, et plus particulièrement de 10 à 106 molécule-gramme par litre. Dans tous les cas, il apparaît préférable que la solution ait un pH compris entre 3 et 7, ou mieux entre 3 et I5 5. Les composés organosiliciés correspondant à la formule susdite sont des produits connus en soi. On peut utiliser pour la réalisation des compositions selon l'invention, soit ceux qui sont disponibles dans- le commerce, soit leurs précurseurs connus, qui les engendrent par hydrolyse, tels que par exemple des silazanes ou alcoxysilanes correspondants (voir à ce sujet en particulier le document FR-A-2.230.376 dont le texte est incorporé dans la présente description). Les métaux peuvent être combinés avec les composés organo-siliciés par addition à la solution de ceux-ci soit à l'état solide, soit sous forme d'une solution aqueuse convenablement dosée, et cela, soit dès l'origine, soit en cours d'application et en particulier lors de l'utilisation à des fins thérapeutiques de la composition selon l'invention. La composition selon l'invention peut donc consister soit en un produit unique contenant le composé organo-silicié et les métaux, soit en un produit bi-composants contenant séparément le composé organo-silicié et les métaux, dont le mélange peut alors être fait extemporanément. La composition peut être mise à la disposition des utilisateurs dans des flacons ou dans des ampoules qui constituent des doses unitaires contenant une quantité de produit dosée pour chaque administration. -5- Les doses unitaires de composition totale préconisées pour chaque administration transcutanée sont avantageusement d'environ 200 cc. Les compositions peuvent être complétées par des agents de neutralisation et/ou de conservation compatibles avec les principes actifs, tels que ceux indiqués plus haut, ainsi que par d'autres constituants tels que des colorants, des parfums et d'autres excipients, que l'homme du métier est apte à choisir et à incorporer selon ses connaissances en la matière, en fonction des besoins. A partir de tests effectués sur l'homme, on a pu établir que l'apport de composés organo-siliciés associés à des métaux sous la forme d'application, sur la peau par exemple en compresses, de compositions conformes à l'invention, a une action transcutanée et exerce une action pharmacologiquement efficace pour le traitement de certains dérèglements de la mitose cellulaire et des maladies cardio-vasculaires. Les résultats des essais montrent que les compositions conformes à l'invention sont particulièrement indiquées et exceptionnellement efficaces sans présenter de toxicité notable, pour le traitement ou la prévention de certains dérèglements de la mitose cellulaire et le traitement des maladies cardio-vasculaires. A titre indicatif, on peut recommander comme posologie: - L'application d'une compresse de coton (environ 5cm sur 7cm) imbibée de la composition selon l'invention au niveau de la zone douloureuse ou déficiente ou de toute autre partie du corps. La compresse est recouverte d'une feuille de matière plastique, ou de toute autre matière susceptible de maintenir l'humidité. La compresse est appliquée pendant une durée comprise entre 8 et 12 heures par jour (au cours de la nuit par exemple). - Un tamponnage de zone cutanée avec un tampon inprégné de la composition selon l'invention. Ce tamponnage est effectué 2 à 4 fois par jour, par exemple sur les avantbras, à l'endroit o les vaisseaux sont les plus -6- 2559063 apparents. On a en effet pu établir que la composition selon l'invention traversait facilement l'épiderme. - On a également pu appliquer simultanément les constituants de la composition selon l'invention par ionocinèse pratiquée localement au niveau (ou même en dehors) de la zone déficiente ou douloureuse. L'appareil pour ionocinèse est constitué d'un générateur de courant continu (intensité de l'ordre de 10-15 milliampères), muni d'un dispositif permettant d'établir ou d'interrompre le courant d'une manière progressive et capable de maintenir une intensité constanle pendant la durée de la séance. L'intensité du courant est progressivement amenée à 10mA et maintenue durant 20 minutes environ avant d'être abaissée progressivement, puis annulée. Dans certains cas, on peut amener l'intensité du courant jusqu'à 25mA, la durée de la séance pouvant allerjusqu'à 30 minutes. Le générateur est relié à deux électrodes de carbone ou d'autres matériaux couramment utilisés lors des traitements par ionocinèse. La surface de l'électrode, bien que pouvant être très variable, est couramment de l'ordre de 200cm2. Chacune des deux électrodes est entourée de coton hydrophile que l'on imprègne de la composition selon l'invention. L'électrode reliée au pôle négatif du générateur est appliquée sur une partie quelconque du corps, mais de préférence au niveau de la zone déficiente ou douloureuse: elle est maintenue au contact de la peau par un bandage. L'autre électrode, reliée au pôle positif du générateur, peut être appliquée à un endroit quelconque de la peau ou simplement tenue à la main, la surface de contact étant la plus élevée possible. Dans certains cas particuliers, on inverse la polarité des électrodes en cours de séance. I1 convient de signaler qu'un traitement nécessite 10 à 30 séances espacées de 24 à 72 heures, le rythme le plus couramment adopté étant de 2 à 3 séances par semaine. Le traitement est totalement indolore. Toutefois certains sujets sensibles ont une sensation de picotement au niveau des électrodes au cours des séances. Il n'a été observé aucune réaction locale ou générale de l'organisme, si ce n'est un -7- léger érythème au niveau de la zone d'application des électrodes. Cependant, lorsque le sujet présente une allergie aux dérivés phénoliques, on doit choisir une solution ne contenant pas ce type de dérivés. - Des injections intramusculaires peuvent également être pratiquées. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples ci-après, qui ne la limitent aucunement. EXEMPLE 1 Dans un bécher de 1 litre on a introduit 1 g d'acide salicylique et on y a ajouté 700 ml d'eau distillée. On a versé lentement sur cette solution, en agitant énergiquement, 1,2ml d'une solution de méthyléiliconate de potassium à 45 % d'extrait sec. On a ajouté ensuite 1 mg de nitrate d'uranyle. On a amené le pH de la solution à 4,7 par addition d'une solution aqueuse de potasse et on a complété à 1 litre avec de l'eau distillée. EXEMPLE 2 Dans un bécher de 1 litre on a introduit 1 g d'acide citrique et on y a ajouté 700 ml d'eau distillée. On a versé lentement sur cette solution, en agitant énergiquement, 1,2 ml d'une solution de méthylsiliconate dé potassium à 45 % d'extrait sec. On a ajouté successivement 3 mg de nitrate de zirconium, 1 mg de nitrate d'uranyle, 1 mg de nitrate de hafnium et 3 mg de chlorure de titane. On a ensuite amené le pH de la solution à 4,7 par addition d'une solution aqueuse de potasse; on a complété à 1 litre avec de l'eau distillée et filtré la solution. EXEMPLE 3 Dans un bécher contenant 500 ml d'eau distillé préalablement refroidie par addition de glace pilée, on a introduit lentement sous forte agitation 0,65 g de diméthyldichlorosilane et 0,85 g de bicarbonate de sodium. On a vérifié que le pH était voisin de 7. La solution ainsi obtenue étant homogène, on a ajouté lentement sous forte agitation 1,1 g de salicylate cde sodium. On a ajouté 2 mg de nitrate de zirconium. Le pH de la solution a été amené à 4,7 par addition -8- d'une solution aqueuse de soude. On a complété ensuite à 1 litre avec de l'eau distillée. EXEMPLE 4 On introduit dans un bécher 1 g d'acide citrique et on ajoute 700 ml d'eau distillée. Sur cette solution, on verse lentement, en agitant énergiquement, 1,7 ml d'une solution de méthylsiliconate de potassium à 45 % d'extrait sec. On ajoute 1 mg de nitrate d'uranyle. Le pH de la solution est amené à 4,7 par addition d'une solution aqueuse de potasse. On complète ensuite à 1000 ml avec de l'eau distillée. EXEMPLE 5 Dans un bécher de 1 litre, on a introduit 1 g d'acide salicylique et on y a ajouté 700 ml d'eau distillée. On a versé lentement sur cette solution, en agitant énergiquement, 1,2 ml d'une solution de méthylsiliconate de potassium à 45 % d'extrait sec. On a ajouté alors 3 mg de nitrate de zirconium. On a amené le pH de la solution à 4',7 par addition d'une solution aqueuse de potasse et on a complété à 1 litre avec de l'eau distillée. Pour illustrer maintenant les propriétés pharmacologiques des compositions comprenant en combinaison un composé organo-silicié tel que susdit et des métaux selon l'invention, on décrit ci-après quelques exemples d'essais pharmacologiques se rapportant au traitement chez l'homme de maladies cardio-vasculaires et de certains dérèglements de la mitose cellulaire (particulièrement le cancer). ESSAI 1 ART... Béatrice présente un envahissement épithéliomateux du poumon gauche très étendu contrôlé par un examen radiologique et des tomographies. Le traitement est réalisé de la manière suivant pendant deux mois à l'aide d'une des compositions selon l'invention: - compresse journalière pendant 8 heures; - tamponnement des avant-bras 4 fois par jour. Un nouvel examen radiologique effectué deux mois et --9-- demi après permet de constater une importante régression des lésions et une nette amélioration clinique. Le traitement est prolongé un mois de plus. Une nouvelle radiographie de contrôle permet de constater une disparition des images pathologiques. Trois ans après, la malade est toujours en bonne santé. ESSAI 2 AUG... Henri présente une douleur à la base gauche du thorax permanente, s'accompagnant d'une gêne respiratoire et d'une toux sèche. L'examen clinique montre une rétraction de l'hémithorax gauche; la radiographie montre une masse importante et irrégulière dans le poumon gauche et de nombreuses décalcifications circonscrites au niveau des côtes. Une biopsie costale met en évidence un envahissement par des formations épithéliales néoplasiques. Le traitement est réalisé de la façon suivante pendant trois mois, à l'aide d'une des compositions selon l'invention: - compresse journalière pendant 8 heures; - tamponnement de l'avant-bras 4 fois par jour. - 25 séances d'ionocinèse. Au bout de trois mois des radiographies sont effectuées qui montrent une fonte totale de la masse pulmonaire et une recalcification des côtes. Le traitement est poursuivi pendant trois mois. Au bout de trois ans l'état du patient est satisfaisant. ESSAI 3 DAV... Lucien souffre depuis quelques années de crises précordiales douloureuses à la marche et à l'effort, pour lesquelles il est obligé de prendre de la trinitrine à raison de 3 à 6 dragées par jour. Le traitement est réalisé de la manière suivante pendant 15 jours à l'aide d'une des compositions suivant l'invention: - compresse journalière pendant 8 heures; - tamponnement des avant-bras 3 fois par jour. Au bout de 15 applications, on observe la disparition -10- des crises douloureuses et le malade cesse de prendre de la trinitrine. Le patient fait des applications locales d'entretien deux fois par semaine. Au bout de trois mois l'état du. malade est satisfaisant. L'électrocardiogramme est normal. ESSAI 4 TRA... Raoul présente des douleurs épigastriques diffuses entrecoupées d'épisodes paroxystiques. L'examen clinique montre un sub-ictère. L'intervention chirurgicale permet de constater un envahissement néoplasique du pancréas. En raison de l'extension des lésions le chirurgien renonce à intervenir et referme. Le traitement est réalisé de la manière suivante. pendant un mois à l'aide d'une des compositions selon l'invention: compresse journalière pendant 8 heures; - tamponnement des avant-bras 4 fois par jour. Ce traitement appliqué permet de constater au bout d'un mois une disparition du sub-ictère et des douleurs. Le traitement est poursuivi pendant plusieurs semaines. Au bout d'un an, le malade est en bonne santé. ESSAI 5 Monsieur DUR... Marcel a fait un infarctus du myocarde. L'électrocardiogramme montre des signes d'infarctus postérieur et il souffre d'une angine de poitrine résiduelle caractérisée par des crises douloureuses précordiales à la marche et à l'effort. Le traitement est réalisé de la manière suivante pendant 2 mois à l'aide d'une des compositions suivant l'invention: - compresse journalière pendant 8 heures; - tamponnement des avant-bras 3 fois par jour; - 20 séances d'ionocinèse. Après ce traitement, les signes d'ischémies disparaissent; seuls persistent sur l'électrocardiogramme de discrets signes de nécrose postérieure. -11- Des applications d'entretien sont poursuivies à raison de 3 par semaine. Au bout de six mois, l'électrocardiogramme est redevenu normal, l'état de santé du patient est satisfaisant. - -12- R E V E ND I C A T I ONS =---=:=---=:=:=:=:=:=:=:=:= l.Composition à usage thérapeutique, utile pour le traitement de dérèglements de la mitose cellulaire et des maladies cardio-vasculaires, caractérisée en ce qu'elle comprend en solution aqueuse, (1) au moins un composé organo-silicié répondant à l'une des deux formules: O i--- H -10 RUn L O-S E ou R-Si-- L O}i qH O Si- H LO r (A) (B) dans lesquelles: - n est un nombre entier compris entre 1 et 1000,- et de préférence entre 1 et 50; - p,q,r sont des nombres entiers compris entre O çt 1000, et de préférence entre 0 et 60; - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre, un groupement aliphatique linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou non, hétéro-linéaire ramifié ou non, cyclique saturé ou non, aromatique, hétéroaromatique, arylaliphatique ou hétéroarylaliphatique, pouvant être également fonctionnel tandis que R peut aussi être OH, OR ou OSiR3; - E est R ou H ou SiR3, o R est tel que précédemment défini, - S'est R et plus particulièrement CH3, OR, OH ou OSiR3, o R est tel que défini ci-dessus, et (2) un ou plusieurs métaux, de préférence sous la forme de sels (chlorure, nitrate, sulfate ou sel d'acide -13- organique par exemple) ou sous la forme d'oxydes ou d'hydroxydes ou autres. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les métaux sont choisis parmi le titane, le zirconium, le hafnium, le vanadium, le germanium, le chrome, le rhodium, l'or, l'iridium, le platine et/ou l'osmium. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs dérivés uranylés. 4. Composition selon la revendication 1,caractérisée en ce que le rapport en poids/volume (1):(2) est de 10 à 10 gramme de métal par litre de solution, ou à des valeurs très inférieures comprises entre 200 CH à 1 D, définies en homéopathie. 5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle peut comprendre, en outre, un ou plusieurs acides organiques ou leurs sels. 6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en! ce que les composés (B) sont neutralisés et éventuellement stabilisés par la présence d'un ou plusieurs acides organiques, ou leurs sels, notamment alcalins, tels que l'acide salicylique, l'acide citrique, l'acide propionique, l'acide aspartique, l'acide glutarique, l'acide glut2mique ou leurs sels. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle consiste en un produit unique contenant le composé organo-silicié et les métaux dans une seule solution. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6,caractérisée en ce qu'elle consiste en un produit bi-composants contenant séparément le composé organo- silicié et les métaux. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8,caractérisée en ce qu'elle est sous forme de doses unitaires, en flacons ou en ampoules, contenant environ 200 cm3de ladite composition.