FR 2556346 A1 19850614 FR 8418638 A 19841206 1. DERIVES DE L'ACIDE MALONYLOXACEPHEME-CARBOXYLIQUE La présente invention concerne un dérivé de l'acide malonyloxacéphèmecarboxylique. Elle concerne plus précisément des dérivés de l'acide malonamido-7- alpha-méthoxy-3-tétrazolylthiométhyl-1-déthia-1-oxa-3- céphème-4-carboxylique 7 béta-substitués (I) répondant à la formule: OCH3 R R CHCONH i: O COOR is (dans laquelle R est un alkyle, un hydroxyaryle ou un thiényle; R2 et R sont chacun l'hydrogène, un métal léger ou un 2. groupe protecteur du carboxy; et R3 est un hydroxyalkyle, éventuellement protégé, un car- bamoylalkyle,un dialkylaminoalkyle ou un sulfamoylalkyle. Dans la formule-(I) ci-dessus, l'alkyle repré- senté par R est de préférence un alkyle en C1 à C3 (par exemple méthyle, éthyle, propyle) et l'hydroxyaryle est de préférence un hydroxyphényle substitué si on le désire (par exemple par un halogène), en particulier un p-hydro- xyphényle. Le groupe représenté par R3 peut être un alkyle en C1 à C5 éventuellement protégé, substitué par un car- bamoyle, un sulfamoyle, un di(alkyle en C1 à C3)amino, ou un hydroxy (en particulier un éthyle). Les dérivés carboxylés du composé (I) compren- nent des sels, esters, amides, etc. du carboxy, bien connus dans la chimie de la pénicilline et de la céphalos- porine. Ainsi, R est soit un sel, ester, amider,soit un autre groupe fonctionnel. Parmi ceux-ci on citera des sels de métaux lé- gers (par exemple des sels de lithium, sodium, potassium, magnésium, calcium, aluminium ou ammonium); des sels de base organique, par exemple des sels d'alkylamine (par exemple des sels d'éthylamine, de diéthylamine, de trié- thylamine, de pipéridine, de morpholine, de N-méthylmor- pholine), des sels d'amine aromatique (par exemple des sels d'aniline, de diméthylaniline, de naphtylamine), et des sels de base aromatique (par exemple des sels de pyri- dine, picoline, lutidine, nicotinamide, quinoléine); des sels physiologiquement acceptables,c'est-à-dire des sels de métaux légers appartenant aux groupes 1 à 3 et aux périodes 2 à 4 de la classification périodique (par exem- ple du lithium, du sodium, du potassium, du magnésium, du calcium, de l'aluminium); des esters aliphatiques en C1 à C8 (par exemple des esters méthyliques, éthyliques,trichlo- réthyliques,propyliques, isopropyliques,butyliques, 3. isobutyliques,t-butyliques,hexyliques), des esters aralky- liques en C7 à C15 (par exemple des esters benzyliques, méthylbenzyliques,diméthylbenzyliques,méthoxybenzyliques,ni- trobenzyliques,diphénylméthyliques,phénacyliques,phtalidy- liques), des esters aromatiques en C6 à C12 (par exemple des esters phényliques, diisopropylphényliques,trichloro- phényliques,pentachlorophényliques,indanyliques), des es- ters silyliques en C3 à C12 (par exemple des esters tri- méthylsilyliques,t-butyldiméthylsilyliques,diméthylmétho- xysilyliques),des esters stannyliques en C3 à C12 (par exemple l'ester triméthylstannylique); des esters physio- logiquement acceptables, par exemple des esters aryliques en C6 a C12 éventuellement substitués (par exemple des esters phényliques,xylyliques, indanyliques, des esters aralkyliques substitués en C7 à C15 (par exemple des es- ters phénacyliques,phtalidyliques) ou des esters alkyli- ques substitués tels que des esters l-alcanoyloxyalkyliques en C3 à C8 (par exemple des esters acétoxyméthyliques, propionyloxyéthyliques, pivaloyloxyméthyliques), des esters 1-alcoxyalkyliquesen C2 à C8 (par exemple l'ester méthoxy- méthylique), des esters alcoxyformyloxyalkyliques en C3 à C6 (par exemple l'ester 1-éthoxycarbonyloxyéthylique) et des esters 2-alcényliques (par exemple l'ester 4-méthyl-2- oxo-1,3-dioxol-4-èn-4-ylméthylique); un ester N-hydroxy- aminé en C6 à C12 (un ester avec par exemple l'acétone- oxime, l'acétophénone oxime, l'acétaldoxime, le N-hydro- xysuccinimide, le N-hydroxyphtalimide), des anhydrides d'acide, et des amides ou hydrazides ayant un effet équi- valent. La partie protectrice peut en outre être substituée. Elle est éliminée dans les composés recherchés. Par consé- quent sa structure peut varier largement dans la mesure oi la protection et la déprotection sont possibles. Dans les définitions ci-dessus, la partie alkyli- que est un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique. La par- tie acyle peut être linéaire, ramifiée ou cyclique et 4. peut être un alcanoyle, un alcénoyle, un carbalcoxy, un carbamoyle,un sulfo, un alkylsulfonyle ou un sulfamoyle; ou un aroyle, un aralcanoyle, un arylalcénoyle, un carha- ralcoxy, un arylsulfonyle etc., dont la partie aryle peut si on le désire avoir un hétéroatome dans le cycle (par exemple l'azote, l'oxygène, le soufre), et être mono ou dicyclique. La partie aryle est un aryle mono- ou bi-cycli- que à 5 ou 6 maillons ayant si on le désire un hétéro- O10 atome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre dans le noyau. Des groupes hétéroaromatiques typiques comprennent les groupes pyrrolyle, furyle, thiényle, pyrazolyle, imi- dazolyle, oxazolyle, thiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, oxatriazolyle, thiatriazolyle, pyridyle, pyronyle, thiopyronyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indolyle, benzofuryle, benzo- thiényle, tétrazolopyridazinyle, purinyle, quinoléinyle, isoquinolêyle, pyridopyridyle, henzopyronyle, etc. Ces groupes peuvent avoir en outre une insatura- tion et/ou un hétéroatome. Ces groupes peuvent être substitués. Comme substi- tuants typiques,on citera des fonctions carbonées (par exem- ple alkyle, alcényle, alkylidène, alcynyle, aralkyle, ary- le, carboxy, carboxy protege, carbamoyle, alcanoyle, alcé- noyle, aralcanoyle, aroyle, aminoalkyle, cyano), des fonc- tions azotées (par exemple amino, hydrazinyle, azido, diazo, alkylamino, arylaminQ, acylamino, alkylidèneamino, imino, nitroso, nitro); des fonctions oxygénées (par exemple hy- droxy, alcoxy, aralcoxy, aryloxy, acyloxy, oxo), des fonc- tions soufrées (par exemple mercapto, alkylthio, arylthio, acylthio, thioxo,sulfinyle, sulfonyle, sulfo, sulfo proté- gé); des fonctions phosphorées (par exemple phospho, aryl- phosphonyle), des halogènes (par exemple fluor, chlore, brome, iode) etc. Ces groupes peuvent porter des substi- tuants identiques ou différents. Deux substituants ou 5. davantage peuvent se combiner pour former un cycle. Des substituants instables peuvent être protégés d'une maniè- re classique pour la préparation et l'utilisation avant la réaction et sont compris dans la définition du substi- tuant. Des groupes protecteurs typiques provoquant une modification défavorable au cours des réactions compren- nent un hydrocarbyle,un acyle, un silyle alkylt, un alco- xysilyle, un alkylphosphinyle appropriés, etc.; pour le carboxy, le sulfo etc., on citera ceux formant un ester, un anhydride d'acide,un amide, un hydrazide etc. On préfè- re particulièrement ceux qui sont bien connus dans la technique comme pouvant être introduits et éliminés sans effet défavorable sur l'autre partie de la molécule. Des substituants particulièrement utiles comapren- nent un alkyle, un alcényle, un cyano, un carboxy, un carboxy protégé,un carboxyalkyle, un hydroxyaminocarbonyl- alkyle,un carbamoylalkyle, un cyanoalkyle, un aminoalkyle, un uréidoalkyle, un dialkylaminoalkyle, un hydroxyalkyle, un alcoxyalkyle, un alkylthioalkyle, un arylthioalkyle, un haloalkyle,un sulfamoylalkyle, un alcoxysulfonylalkyle, un alkylsulfonylalkyle, un nitro, un amino, un hydroxy, un alkyloxy,un acyloxy, un aryloxy, un oxo, un halogène, etc. Ceux-ci peuvent posséder en outre d'autres substi- tuants et/ou groupes protecteurs classiques. Les composés (I) sont antibactériens contre les bactéries aérobies Grampositives (par exemple Bacillus cereus,Bacillus subtilis, Corynebacterium diphtheriae, Stphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Strep- tococcus pneumoniae, Streptococcus pyrogenes, Streptococcus viridans, les entérocoques) et les bactéries Gram-négati- ves (par exemple Citrohacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes Enterohacter Cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Heisseria qonorrhoeae, Heisseria meningitidis, 6. Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus vulgarisa, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Yersimia enteroco- litica), y compris des bactéries anaérobies (par exemple Bacteroides fragilis,Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium nucleatum, Propionibacterium spp, les pepto-streptocoques, Veillonel- la spp.). Ces composés sont des agents bactéricides, bactériostatiques, désinfectants ou conservateurs, et ils sont utiles pour traiter ou éviter les infections humaines, vétérinaires ou de la volaille provoquées par des bacté- ries Gram-positives ou des bactéries Gram-négatives sen- sibles ou certaines bactéries anaérobies. En outre, ils sont utiles comme inhibiteurs de la croissance bactérien- ne chez l'homme, l'animal,les plantes ou les denrées périssables ou comme additifs alimentaires favorisant la croissance de l'homme ou de l'animal. Les composés (I)- sont stables et supérieurs à d'autres médicaments en ce qu'ils ont moins d'effets secondaires, ils ont un spectre anti-bactérien plus large contre les bactéries résistantes, ils leurs sont supérieurs en ce qui concerne les caractéristiques pharmacologiques (par exemple l'absorption, la distribution, l'excrétion, le métabolisme, la réaction secondaire du type disulfirame). Ils sont remarquables par un taux sanguin particulière- ment long et élevé et par leur activité anti-Gram-négative. L'invention fournit aussi un procédé de traitement ou de prévention des. infections bactériennes humaines Qu vétérinaires (par exemple les ab.cès, la bronchite, la dermatite, les infections de l'oreille, l'empyème,- l'entérite, la gastro-entérite, la naso- pharyngite, l'ostéomyxlite, le pneumopathie inflammatoi- re, le pneumonie, la pustulose, le pyélonéphrite, les 7. infections du système respiratoire, la rhinite, la septicé- mie, l'amygdalite, l'ulcération, les infections du système urinaire,les infections des tissus lésés et des parties molles) provoquées par des bactéries sensibles par adminis- tration d'une quantité efficace du composé(I) à une dose quotidienne typique de 10 microgrammes à 1 gramme par voie externe, de 0,2 à 5 grammes par voie intraveineuse, ou de 1 à 2 grammes par voie orale à des intervalles de 3 à 12 heures suivant la bactérie infectante et l'état du malade, en formulant si nécessaire avec un additif classi- que. Le composé (I) sous forme d'acide carboxylique ou de son sel de métal léger peut être injecté ou perfusé par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée (par exemple sous forme d'injection, de pastille) ou administré par voie orale (sous forme de préparation orale, par exemple de capsule, de sirop sec, d'émulsion, de granulé, de poudre, de solution, de suspension, de comprimés de pastille) si nécessaire en mélange avec un excipient (par exemple un agent émulsionnant). Un ester pharmacologique peut être administré par voie intraveineuse, intramuscu- laire, sous-cutanée, orale, externe ou locale (par exem- ple sous forme de médicaments auriculaires, nasal ou oculai- re, de pommade, d'inhalation, d'injection, de bouillie, de pulvérisation, de suppositoire). Le composé (I) est utile dans diverses formes d'administration oralesou parentéralesisolément ou en mélange avec une substance agissant en même temps. La composition pharmaceutique peut cQntenir de 0,01 à 9R % du composé (I} dissous, dispersé ou mis en suspension dans un excipient pharmaceutique solide ou liquide. La composition peut être une préparation solide (par exemple une capsule, un sirop secun granulé, une pastille, une pilule, une poudre, un suppositoire, une tablette, un comprimé) une préparation liquide (par exemple une 8. dispersion, un élixir, une émulsion, une inhalation, une injection, une pommade, une suspension, un sirop, une solution en ampoule ou en flacon contenant des cristaux, un lyophilisat, ou une poudre), etc. Ils peuvent être par- fumés ou colorés, et les capsules, granulés et comprimés peuvent être enrobés. Ils peuvent être sous une forme d'administration unitaire. Les!.excipients sont inoffensifs tant pour le composé (I) que pour les malades et comprennent entre au- tres pour une préparation un liant (par exemple de la gomme arabique, de la carboxyméthylcellulose, de la gé- latine, du glucose, de la polyvinylpyrrolidone, de l'algi- nate de sodium, du sorhitol, de l'amidon, du sirop, de la gomme adragant e), une charge (par exemple de la bentonite, du carbonate de calcium, du phos- phate de(;calcium, de la glycine, du kaolin, du lactose, du polycarboxyméthylène, du sorbitol, de l'amidon, du su- cre, du talc), un diluant (par exemple du carbonate de calcium, du kaolin, du lactose, de l'amidon, du saccharo- se), un désintégrant (par exemple de la gélose, des carbonates, du laurylsulfate de sodium, de l'amidon), un lubrifiant (par exemple de l'acide borique, de l'huile de cacao, du stearate de magnésium, de la paraffine, du polyéthylèneglycol, de la silice, du benzoate de sodium, de l'acide stéarique,du talc), ou un mouillant (par exemple de l'hydroxypropylcellulose); pour des solutions, un sol- vant (par exemple l'alcool, un tampon, l'oléate de méthyle, l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'eau), un agent émulsionnant (par exemple la gomme arabique, la léthicine, le monooléate de sorhitane),un agent de mise en suspen- sion (paiz exemple un gel de stéarate d'aluminium, de la carboxyméthylcellulose, de la gélatine, du glucose, des graisses hydrogénées, de l'hydroxyéthylcellulose, de la méthylcellulose,du sorhitol, du sirop de sucre), un tam- pon, un agent dispersant ou un agent solubilisant; et 9. pour les deux, un conservateur (par exemple du p-hydroxy- benzoate de méthyle ou d'éthyle, de l'acide sorbique), un agent favorisant l'absorption (par exemple du mono- ou di-octanoate de glycérol), un anti-oxydant, une substan- ce aromatique, un analgésique, un colorant alimentaire, un stabilisant,etc. Toutes les préparations pharmaceutiques ci- dessus peuvent être préparées d'une manière classique. Le composé (I) est également utile comme matiè- re de départ pour la synthèse d'autres agents antibacté- riens ou pour essayer la sensibilité des bactéries. Le composé (I) peut être préparé par synthèse, par exemple de lamanière suivante (1) Formation de sel Le composé (1) ayant un carboxy en position 4 ou dans la chaîne latérale forme classiquement un sel par action d'une base ou par une réaction d'échange avec un sel de métal léger d'un acide faible. Par exemple, l'aci- de libre est neutralisé avec un bicarbonate de métal léger ou traité par un carboxylate inférieur de métal alcalin dans un solvant organique polaire (par exemple un alcool, une cétone, un ester), puis en ajoutant un solvant moins dissolvant ou en concentrant pour séparer le sel recherché. Le temps de réaction est habituellenent d'une à 10 minutes à moins de 50 C, mais il est peut être plus long s'il ne se produit pas de réaction secondaire. Les sels antibactériens ainsi préparés sont isolés sous forme solide (par exemple sous forme de cristaux, de poudres) ou encore par lyophilisation et sont formulés de la manière classique, si nécessaire avec des additifs classiques. (2) Déprotection du carboxy protégé La déprotection du composé (I) protégé sur le carboxy donne un composé carboxylé libre (I) par un traite- ment classique,par exemple de la manière suivante: 10. a) On peut éliminer un ester, un amide, ou un anhydride de haute réactivité avec un acide, une base aqueuse, une solution tampon ou une résine échangeuse d'ions. Certains esters insuffisamment réactifs peuvent être élimi- nés aisément après activation classique (par exemple un ester trichloréthylique avec un métal et un acide et un ester p-nitrobenzylique par hydrogénation ou par le dithionate). b) Un ester aralkylique peut être éliminé par une hydro- génation classique sur un catalyseur. c) Un ester aralkylique, cyclopropylméthylique, sulfonyl- éthylique, aralkylique etc. peut être éliminé par trai- tement avec un acide minéral,un acide de Lewis (chlorure d'aluminium, chlorure stannique, tétrachlorure de titane), un acide sulfonique (par exemple l'acide méthanesulfoni- que, l'acide trifluorométhanesulfonique), ou un acide carboxylique fort (par exemple l'acide trifluorac6tique), si nécessaire en présence d'un fixateur de cations. d) Un ester phénacylique, alcénylique, hydroxyaralkylique etc. peut être éliminé avec une base ou un réactif nuclêo- phile. Des esters phénacyliques chimiquement réactifs peu- vent être éliminés par irradiation. e) Un ester 2-alcénylique est éliminé par un alcanoate de métal alcalin et du palladium-triphénylphosphine pour être récupéré sous la forme de sel de métal alcalin. f) Et d'autres déprotections diverses des carboxy. (3) Introduction du substituant en 3 Le composé (I) ayant un méthyle substitué par un groupe éliminahle en position 3 est traité par le thiol hétéroaromatique correspondant ou son dérivé réactif pour donner un composé (I) recherché. Comme groupes élimina- bles typiques, on citera un halogène réactif, un sulfo- nyloxy, un alcanoyloxy, un dihaloacétoxy, un trihaloacéto- xy, etc.Comme dérivé réactif du thiol (V) typique, on 11. citera un sel de métal alcalin, un sel d'ammonium, un es- ter carboxylique, etc. Cette réaction est effectuée à une température de O à 60 C dans un solvant aqueux ou anhydre, et estfavorisée par un réactif déshydratant, des chlorures de phosphoryle, un thiocyanate etc. (4) Amidation La réaction de l'amine (II) ou de son dérivé réactif avec l'acide carboxylique (III) ou son dérivé réactif donne l'amide (I) ou ses dérivés. CH R1CHCOOH (II) OCH3 3 H2N COOR2 R CHCONH ' 0@> COOR4 COR OOR COR COOR4 R COOR4 R (II) (I) Des dérivés réactifs typiques de l'amine (II) ont le groupe 7-amino activé par un silyle (par exemple par un triméthylsilyle, un méthoxydiméthylsilyle, un t- butyldiméthylsilyle), un stannyle (par exemple un trimé- thylstannyle), un alkylène (en tant que partie d'un grou- pe énamino de l'amino avec un composé carbonylé, par exemple un aldéhyde, l'acétone, l'acétylacétone, un acéto- acétate, l' actoacétonitrile, l' acétoacétanilide, la cyclopentanedione, l'acétylbutyrQlactone), un alkylidène (par exemple un l-haloalkylidàne, un l-haloaralkylidêne, un l-alcoxyalkylidène, un l-alcoxyaralkylidène, un 1-alco- xy-l-phénoxyalkylidène, un alkylidène, un aralkylidène), un acide (sous forme de sel du groupe amino avec par exem- ple un acide minéral, un acide carboxylique, un acide 12. sulfonique), un acyle aisément éliminahle (par exemple un alcanoyle), etc. ou la fonction protégée de la molé- cule ou une autre). Les dérivés réactifs de l'acide (III) compren- nent un anhydride d'acide, un halogénure, un ester réactif, un amide réactif, un azide, et d'autres dérivés classiques pour l'acylation. L'agent d'amidation et le mode opératoire pour son utilisation sont par exemple les suivants: a) Acide libre (III) Celui-ci est utilisé en présence d'un agent de condensation Icarbodiimide (par exemple le N,N'-diéthyl- carbodiimide, le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide), un composé carbonylé (par exemple le carbonyldiimidazole), un sel d'isoxazolium, un composé acylaminé (par exemple la 2-éthoxy-l-éthoxycarbonyl-l,2-dihydroquinoléine) , une amidase etc.]. L'amine (II) ou son dérivé réactif, 1 à 2 équivalents molaires du réactif de condensation, et 1 à 2 équivalents molaires de l'acide (III) sont mis à réa- gir de préférence dans un solvant aprotique (par exemple un hydrocarbure halogéné, un nitrile, un éther, un sol- vant amidé ou un mélange de ceux-ci). b) Anhydride d'acide Celui-ciest un anhydride symétrique, un anhydri- de mixte Iavec un acide minéral (par exemple l'acide phos- phorique, l'acide sulfurique, un hémi-ester carbonique) ou un acide organique (par exemple un acide alcanoique, un acide aralcanoique, un ac:de sulfonique, un anhydride d'acide intramoléculaire (par exemple un cétène, un iso- cyanate), ou un halogénure d'acide (un anhydride mixte avec un halogénure d'acide)] de l'acide (III). L'amine (II) ou son dérivé réactif, 1 à 2 équi- valents molaires de l'anhydride d'acide et 0 à 10 équiva-f lents molaires d'un fixateur d'acide Ipar une base minérale (par exemple un oxyde, un hydroxyde, 13. * carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcali- no-terreux),une base organique (par exemple une amine tertiaire, une base aromatique), un oxirane (par exemple un oxyde d'alkylëne, un oxyde d'aralkylène), un sel de pyridinium (par exemple le trichlorure de tripyridiniumtriazine), un adsorbant (par exemple la Célite), etc.] sont de préférence mélangés dans un solvant aprotique (par exemple un hydrocarbure halogéné, un nitrile, un éther, un amide ou un mélange de ceux-ci) ou dans les conditions de la réaction de Schotten-Baumann. c) Halogénure d'acide Celui-ci est un anhydride mixte ou un halogénu- re d'hydrogène avec l'acide (III). L'amine (II) ou son dérivé réactif sont de préférence mis à réagir comme ci- dessus avec de préférence 1 à 2 équivalents molaires de l'halogénure d'acide en présence de 1 à 10 équiva- lents molaires de ce fixateur d'acide dans un solvant (en particulier, par exemple un hydrocar- bure halogéné, un nitrile, un éther, un ester, une céto- ne, un dialkylamine, l'eau ou un mélange de ceux-ci) ou dans les conditions de la réaction de Schotten-Baumann. d) Ester réactif Celui-ci est un ester énolique (par exemple un ester vinylique, un ester isopropénylique), un ester arylique (par exemple un ester phénylique, un ester ha- lophénylique, un ester nitrophénylique), un ester hétéro- cyclique (par exemple un ester pyridylique, un ester benzo- triazolique), un ester imidoylique (par exemple un ester succinimidoylique, un ester phtalimidoylique, un ester isopropylidêneimidoylique), un thioester (par exemple un ester d'aralkylthiol, un ester de tétrazolylthiol); ou un réactif d'acylation analogue portant un groupe ester réactif classique. Celui-ci est traité comme il est indiqué ci-dessous. Un ester enzymatiquement réactif (par exemple un ester alkylique inférieur) peut 14. classiquement être utilisé dans un solvant aqueux en présence d'une amidase. e) Amide réactif Celui-ci est un amide aromatique (par exemple un amide avec l'imidazole, le triazole ou la 2-éthoxy-l,2- dihydroquinoléine), un diacylanilide ou un amide analo- gue de l'acide (III) traité comme il est indiqué ci- dessous. f) Composé formiminé Celui-ci est un halogénure d'ester N,N-dimé- thylformimino etc. de l'acide (III). Les réactions d) à f) sont habituellement ef- fectuées en mélangeant 1 équivalant molaire de l'amine (II) ou de son dérivé réactif, 1 à 2 équivalents molaires du dérivé d'acide carboxylique (III) à -20 C à 40 C pendant 1 à 5 heures dans un solvant aprotique (par exem- ple un hydrocarbure halogéné, un éther, une cétone, un nitrile, un ester, un amide ou un mélange de ceux-ci). (5) Méthoxylation Le composé (I) n'ayant pas de méthoxy en posi- tion 7 est traité par un réactif de N-halogénation, un réactif de déshydrohalogénation et du méthanol successive- ment pour donner le composé 7béta-amido-7alpha-méthoxy (I) correspondant quelle que soit la stéréochimie du 7- hydrogène de départ. La réaction est effectuée comme suit: a) en faisant réagir avec un hypochlorite d'alkyle (par exemple un hypochlorite de t-hutyle) et un méthylate de métal alcalin (par exemple le méthylate de lithium, le méthylate de sodium) dans du méthanol. b) en faisant réagir avec un halogénure moléculaire et une base (par exemple un alcoolate de métal tel que le méthylate de lithium, le méthylate de sodium, le méthy- late de magnésium, etc., la DRU, la triéthylamine, la pi- coline) dans du méthanol. 15. c) En faisant réagir avec un agent de N-halogénation (par exemple un hypohalite, un N-haloamide, un N-haloimide, etc.), un réactif déshydrohalogénant (par exemple un alcoolate de métal alcalin, un métal alcalin aryle),puis du méthanol. d) Autres procédés classiques (6) Protection du carboxy et d'autres fonctions réactives - Lorsqu'on soumet le composé (I) à une réaction chimique comme ci-dessus pour préparer un autre composé (I), des groupes fonctionnels réactifs autres que le grou- pe réactif sont parfois protégés au préalable de manière classique. Dans ce cas, des procédés classiques dans la technique en fonction du type de groupes fonctionnels sont utilisés comme il a été décrit dans la littérature. Cette protection et cette déprotection des groupes réactifs sont décrites dans J. F. W. McOmie Ed., "Protective Groups in Organic Chemistry", 183 (1973), Plenum Press, N.Y.; S. Patai Ed. "The Chemistry of Functional Groups", p 505 (1969), Interscience Publ., John Wiley & Sons, Ltd., Londres et dans Flynn Ed. "Cephalosporines and Penicillins", Academic press, N.Y. 1972), et dans divers brevets. Des protections typiques sont par exemple l'acylation et l'éthérification pour le groupe hydroxy; par exemple l'acylation, la formation d'énamine, et l'in- troduction d'un silyle pour le groupe amino; et par exemple l'estérification, l'amidation et la formation d'anhydride d'acide pour le carboxy. Une formation d'es- ter physiologiquement actif pour modifier les caractéris- tiques pharmacologiques est une de ces protections. A cet effet, l'acide carboxylique (1) est traité par une base pour former un sel qui est ensuite traité par l'halogénu- re du groupe formant un ester désiré pour obtenir le com- posé (I) recherché. 2S56346 16. 7) Conditions de réaction Ces réactions (1) à (6) sont habituellement effectuées à -30 C à 100 C, de préférence de -20 C à C pendant 10 minutesà 10 heures, si nécessaire en milieu anhydre. Des solvants réactionnels typiques compren- nent un hydrocarbure (par exemple le pentane, l'hexane, l'octane, le benzène, le toluene, le xylène), un hydro- carbure halogéné (par exemple le dichlorométhane, le chlo- roforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloréthane, le trichloréthane, le chlorobenzène), un éther (par exem- ple l'éther diéthylique, l'éther méthylisobutylique, le dioxane, le tétrahydrofurane, une cétone (par exem- ple l'acétone, la méthyléthylcétone, le cyclohexanone), un ester (par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isobutyle, le benzoate de méthyle) , un hydrocarbure nitré (par exemple le nitrométhane, le nitrobenzène), un nitrile (par exemple l'acétonitrile, le benzonitrile), un amide (par exemple le formamide, l'acétamide, le di- méthylformamide, le diméthylacétamide, l'hexamxéthylphos- photriamide ', un sulfoxyde (par exemple le sulfoxyde de diméthyle), un acide carboxylique (par exemple l'aci- de formique, l'acide acétique, l'acide propionique), une base organique (par exemple la diéthylamine, la triéthy- lamine, la pyridine, la picoline, la collidine, la qui- noléine), un alcool (par exenple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'hexanol, 1l'octanol, l'alcool benzylique), l'eau, et d'autres solvants industriels et des mélanges de ceux-ci. 8) Traitement ultérieur Les produits recherchés sont obtenus à partir de chaque mélange réactionneI en éliminant les contami- nants (par exemple des matières de départ n'ayant pas réagi, des sous-produits des solvants), de maniè- re classique (par exemple par extraction, évaporation, 17. lavage, concentration, précipitation, filtration, sécha- ge) et ils sont purifiés par une technique d'élaboration usuelle (par exemple par adsorption, élution, distillation, précipitation, séparation, chromatographie, etc.). 9) Exemples Les exemples suivants sont donnés à. titre d'illustration de l'invention Les constantes physicochimiques des produits sont résumées dans les tableaux. Dans les exemples, les -1 valeurs de IR indiquent la fréquence en cm, pour la RMN on a indiqué les déplacements chimiques en ppm, et J indique les constantes de couplage en cps. Les "parties" sont des parties en poids et les "équivalents" sont des équivalents molaires au béta-lactame de départ. Le mode opératoire d'élaboration est habituel- lement le suivant: le mélange réactionnel, si nécessaire apres addition d'un solvant (par exemple l'eau, un acide, du dichlorométhane), et prélèvement de la couche organi- que est lavé à l'eau;séché et concentré.La concentration est effectuée sous vide. Le résidu est cristallisé, préci- pité ou filtré pour obtenir le produit,,si nécessaire après chromatographie sur gel de silice. Les constantes physiques du produit sont comparées à celles d'échantil- lons préparés par une autre voie, s'ils sont disponibles. (Abréviations) BH = diphénylméthyle, Ph = phényle, PMB = p- méthoxybenzyle. 18. EXEMPLE 1 (Sel de sodium, préparation, utilisation) O CU3 OCH& l CitCONH ô:1.iCHCONa N o 2ci2s -"t N'i l COOI2 AN COOH it3 coowa úa (10 (2) Une solution d'acide carboxylique (1) (1 g) dans du bicarbonate de sodium aqueux à 0,5 % (5 ml) ajusté à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique est lavée avec de l'acétate d'éthyle, désalinisée et versée dans un flacon de 10 ml. Celui-ci est lyophilisé de manière classique pour donner le sel de sodium (2) correspondant sous forme de poudre. Le sel de sodium (1 g) préparé comme ci-dessus dans des conditions stériles est dissous dans de l'eau stérile (4 g), il est administré deux fois par jour par voie intraveineuse à un malade souffrant d'une infection à Staphylococcus aureus pour le traitement de cette maladie. Le sel de sodium (2) est soumis à une détermi- nation de la concentration minima inhibhitrice par la méthode normalisée de la Japan Society of Chemothera- py et l'on obtient des valeurs inférieures à 10 micro- grammes /mil contre Streptococcus pyogenes C-203 et infé- rieures à 0,1 microgramme/ml contre Escherichia coli JC-2. 19. EXEMPLE -2 (Désestérification) OCH3 OCH3 t g c0 R1CHCONH _ R1CHCONH X &)R H 2S I COOH 0 CH S H2s 2.13 13 R COOR4 R COOH 2 4 (1) (2) R R = -CH2C6H40CH3-P, -CHPh2 1) Une solution d'ester p-méthoxybenzylique ou diphényl- méthylique (1) (1 partie) dans un mélange de dichloro- méthane (0,3 à 3 parties), d'acide trifluoracétique (0,3 à 3 parties) et d'anisole (0,5 à 5 parties) est agitée pendant 10 minutes à 3 heures à une température entre -10 et 40 C. La solution est concentrée sous vide pour éliminer le solvant et le réactif. Le résidu est lavé avec du benzène pour donner l'acide libre correspondant avec un rendement de 70 à 90 %. 2) A une solution de cet ester (1) (1 partie) dans un mélange de dichlorométhane (5 à 9 parties) et d'anisole (2 à 8 parties), on ajoute du chlorure d'aluminium ou du tétrachlorure de titane (2 à 4 équivalents) à une tempé- rature entre -10 et 10 C et on agite le mélange pen- dant 1 à 3 heures.Qn lave le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, on le sèche et on le con- centre, ce qui donne l'acide libxe correspondant avec un rendement de 80 à 95 %. 20. EXEMPLE 3 (Amidation) OCH3OC OCH3 R CHCOOH OCH3 C00R2! COOR H2N 0 CH S N COOR CHS 2 o 2 13 (2) COOR4 R COOR4 C00R4 (1) Un composé 7béta-amino (2) (1 équivalent) est traité par un acide carboxylique correspondant à la chaîne latérale 7béta (3) ou son dérivé réactif pour donner l'amida(l),par exemple, par un procédé décrit ci-dessous à titre d'exemple: 1) Dans un mélange de dichlorométhane (10 volu- mes) de 2-éthoxy-'l-éthoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoléine (1,1 équivalent), de N,N '-dicyclohexylcarbodiimide (1,1 équivalent), de pyridine (1,5 équivalent) et d'acide carbo- xylique (3) (1,1 équivalent), est agité pendant 1 à 6 heures à 0 C à la température ambiante. 2.) Dans un mélange d'acétate d'éthyle (10 volu- mes), de disulfure de di-2-pyridyle (1,1 équivalent), de triphénylphosphine (1,1 équivalent) et d'acide carboxy- lique (3) (1,1 équivalent), agité pendant 2 à. 6 heures & 10 à 50eC. 3) Dans un mélange de dichlorométhane (3 volu- mes) de trichlorure de l,3,5-tripyridiniumtriazine (4 équi- valents) et d'acide carhoxylique (3) (1,1 équivalent), agité pendant 1 à 5 heures à -10 [ 100C. 4) Dans un mélange de tétrachlorure de carbone 21. (30 volumes), de 4méthylmorpholine (1,5 équivalent), de trisdiéthylaminophosphine (1,1 équivalent) et d'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent), maintenu à -20 à C pendant 1 à 5 heures. 5) Dans un mélange de chloroforme (10 volumes) et de diméthoxyéthane (10 volumes), de triéthylamine (1,5 mole) et d'un anhydride mixte d'acide carboxylique (3) et d'acide isobutoxyformique, agité à une température en- tre -5 et 10 C pendant 30 minutes à 6 heures. 6) Dans un mélange d'acétate d'éthyle (10 volu- mes), de 1,2-dichloréthane (10 volumes), de 4-méthylmor- pholine (1,5 équivalent) et de l'anhydride symétrique de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent), chauffé sous reflux pendant 10 minutes à 2 heures. 7) Dans un mélange de dichlorométhane (10 volu- mes), de pyridine (1,5 équivalent) et d'anhydride mixte de l'acide carboxylique (3) et d'acide méthanesulfonique (1,1 équivalent), agité pendant 1 à 3 heures en chauf- fant de 0 C à la température ambiante. 8) Dans un. mlange d'acétate d'éthyle (10 volu- mes), de pyridine (1,5 équivalent) et d'un anhydride mix- te de phosphate de diéthyle et d'acide carboxylique (3) (1,5 équivalent), agité à 0 C à 10 C pendant 1 à 5 heures. 9) Dans un mélange d'acétate d'éthyle (10 volumes) de dichlorométhane (10 volumes), de 4-méthylmorpholine (1 équivalent) et d'anhydride mixte de l'acid carboxylique (3) et d'acide dichlorophosphorique (1,1 équivalent), agi- té pendant 1 à 3 heures à une température de 0 C à la température ambiante. 10) Dans un mélange de lutidine (1,5 équivalent) de dichlorométhane (10 volumes), et de l'anhydride mixte (1,1 à 2 quivalents) de l'acide carboxylique (3) et du diméthylamide de l 'acide monochlorophosphorique agité pendant 1 à 4 heures à une température de 0 à 30 C. 11) Dans un mélange de dichlorométhane 22. (5 volumes), d'anhydride trifluoracétique (1,5 équivalent), de pyridine (3 équivalents) etd'acide carboxylique (3) (1,5 équivalent) agité pendant 1 à 5 heures à 0 C à la température ambiante. 12) Dans un mélange de dichlorométhane (10 volumes), de bromure de phosphate de diéthyle (1,2 équivalent), de 4-méthylmorpholine (2,5 équivalents) et d'acide carboxyli- que (3+ (1,2 équivalent) agité pendant 1 à 3 heures à 0 C à la température ambiante. 13) L'amine (2) ayant un carboxy à la position 4 du cycle céphème est dissoute dans du bicarbonate de so- dium aqueux (10 volumes) (2,5 équivalents). On y ajoute goutte à goutte du chlorure de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent).On maintient le mélange à une températu- re allant de -5 C à la température ambiante pendant 30 minutes à 2 heures. 14) L'amine (2) ayant un carboxy à la position 4 du cycle céphème est traitée par le chlorure de triméthyl- silyle et la triéthylamine (1,2 équivalent chacun), puis traitée par la pyridine (4 équivalents) et du chlorure de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent) à -30 C pen- dant 30 minutes à 2 heures, puis on hydrolyse l'ester si- lylique obtenu avec un acide. ) Dans une solution de picoline (4 équivalents) et de chlorure de l'acide carboxylique (3) (1,2 équivalent) dans du dichlorométhane (20 volumes), agité à une tempéra- ture de QO C à-30 C pendant 30 minutes à 2 heures. 16) Dans un melange de diméthylformamide (2 volu- mes), d'acétate d'éthyle (10 volumes), de triéthylamine (1,1 équivalent) et de chlorure de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent), agité à une température de O C 1 -20OQC pendant 30 minutes à 3 heures. 17) Dans un mélange de dichlorométhane (30 volumes) de chlorure de cyanuryle (1,1 équivalent), de pyridine (4 équivalents), et d'acide carboxylique (3) 23. (1,1 équivalent) agité pendant 30 minutes à 2 heures à une température de -30QC à 100C. 18) Dans un mélange de dichlorométhane (3 volu- mes), d'oxychlorure de phosphore (1,1 équivalent), de triéthylamine (1,5 équivalent), et d'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent), agité pendant 20 minutes à 2 heures à une température de -10 C à 10 C. 19) L'amine (2) est traitée par le chlorure de triméthylsilyle et un fixateur d'acide, et celui-ci est traité par l'oxychlorure de phosphore (1,5 équivalent) l'acide carboxylique (3) (1,2 équivalent) et la diméthyl- aniline (4 équivalents) dans du dichlorométhane (5 par- ties) pendant 30 minutes à 2 heures à une température de 0 C à la température ambiante. 20) Dans un mélange de diehlorométhane (8 volu- mes), de chlorure de thionyle (1,5 équivalent), de pyridine (2,5 équivalents) et d'acide carboxylique (3) (1,1 équi- valent), agité pendant 1 à 5 heures à une température de -30 à 0 C. 21) Dans un mélange de chloroforme (3 volumes), de toluène (1 volume), de picoline (2 équivalents), de chlorure d'oxalyle (1 équivalent) et d'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent), agité pendant 10 minutes à 2 heures à une température de -50 C à 10 C. 22) Dans un mélange de dichlorométhane (20 volu- mes), de pyridine (3 équivalents), de N,N'-dicyclohexyl- carbodiimide (3 équivalents), et d'ester 1-henzotria- zolylique de l'acide carboxylique (3) (3 équivalents), agité pendant 5 à 30 heures, une température de 10 à. 50WC. 23) Dans un mélange de dichlorométhane (20 volu- mes), de l-éthoxycarhbonyl-2-éthoxy-1,2-dikydroquinoléine (2,1 équivalents), et d'acide carboxylique (3) (2 équi- valents) agité à la température ambiante pendant 1 à 15 heures. 24. 24) Dans un mélange de dioxane (10 volumes) et d'ester phtalimidoylique de l'acide carboxylique (3) (2 équivalents), agité pendant 2 à 8 heures à une tempé- rature de 10 à 50 C. * 25) Dans un mélange de méthylisobutylcétone (10 volumes) et d'ester succinimidoylique de l'acide carboxylique (3) (1,5 équivalent), agité pendant 2 à 9 heures à une température de O à 40 C. 26) Dans un mélange de carbonyldiimidazole (1,1 équivalent), de tétrahydrofurane (10 volumes), de diméthylacétamide (5 volumes) et d'acide carboxylique (3) (1,1 équivalents), agité pendant 1 à 5 heures à 0 C à la température ambiante. 27) Dans un mélange de diméthylformamide (5 vo- lumes), de diméthylaniline (1,3 équivalent), d'acide car- boxylique (3) et du réactif de Vilsmeyer préparé à partir de diméthylformamide (1,1 équivalent), agité à la tempé- rature ambiante pendant 1 à 5 heures. 28) Dans un mélange de dichlorométhane (10 volumes), de diméthylformamide (5 volumes), de N,N'-dicy- clohexylcarbodiimide (1,1 équivalent), de picoline (1,2 équivalents) et d'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent), chauffé pendant 2 heures à 24 heures. EXEMPLE 4 (Méthoxylation) H OCH3 R C H CHtCHR1CHCONH R1CHCONH'-, O 2_ COOR2 iID COORJ J CH N dNCH2' 4 R 4 R COOR COOR (1) (2) A une solution de dérivé de l'acide méthyl-1- 25. déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique 7alpha-amino-3- substitué (1) (1 partie) dans du dichlorométhane (10 parties), on ajoute de l'hypochlorite de tert-butyle (1,1 équivalent). Après repos pendant 3 heures à -200C, on ajoute au mélange une solution de méthylate de lithium (1,2 équivalent) dans du méthanol et on laisse réagir pendant 30 minutes. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide acétique et on le dilue avec du dichloro- méthane. On le lave avec de l'eau, on le sèche et on le concentre, ce qui donne le dérivé de l'acide méthyl-l- déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylique 7béta-amido-7alpha- méthoxy-3-substitué (2) correspondant avec un rendement de 40 à 85 %. EXEMPLE.5 Introduction d'un hétérothio à la position 3) O CkL3 0 a O iCO.l0,O.CH_ C coop.20 "âce2Cx C/d. COCR Sr.N {1) COoL4 (2) cooa4 R3 C oop.4 2 I 1) On agite pendant 30 minutes à 3 heures à. la températu- re ambiante une solution du composé 3-chlorométhylé (1) (1 partie), de sel de sodium de thiol hétérocyclique (1,2 équivalent), de bromure de tétrab.utylammonium (une trace) dans du dichlorométhane (10 à 20 parties) et d'eau (1 à parties). On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche et on la concentre, ce qui donne le composé thio hétérocyclique correspondant (2). Rendement: 80 à 90 %. 26. 2) On agite pendant 30 minutes à 3 heures une solution du composé 3chlorométhylé (1) (1 partie) et de sel de sodium d'un thiol hétérocyclique (1,2 équivalent) dans du diméthylformamide (3 à 5 parties). On verse la solution dans de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche et on le concentre,ce qui donne le composé thio hétérocyclique cor- respondant (2). Rendement: 80 à 90 %. EXEMPLE 6 (Esters pharmacologiquement acceptables) OCH3 OCH 1 3 R CHCONH ': 1 R CHCONH 2 N- O COOR t ' gCOOR2 H S N >] CHI2S 2-N t S (1) R3 (2) R3 COOR COO (Na,K) R = -CH200C(GH3)3 1) A une solution de sel de potassium de l'acide carboxy- lique (1) (1 millimole) dans du N,N-diméthylformamide (2 à 5 parties), on ajoute du pivalate d'iodométhyle (1 à 2 équi- valents) en refroidissant à la glace. Au bout de 15 minu- tes à 2 heures d'agitation,on dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau glacée et du bicarbonate de sodium aqueux, on le sèche et on le con- centre. On fait recristalliser le résidu dans de l'acéta- te d'éthyle, ce qui donne l'ester pivaloyloxyméthylique (2). 2) Le sel de potassium du paragraphe 1) ci-dessus est remplacé par le sel de sodium, ce qui donne les mêmes produits dans les mêmes conditions. 3) L'ester pivaloyloxyméthylique (2) du paragraphe 1) 27. ci-dessus (250 mg), de l'amidon de mats (150 mg), et du stéarate de magnésium (5 mg) sont mélangés, granulés et encapsulés de la manière classique. Cette capsule (1 à 3 capsules) est administrée oralement trois fois par jour pour traiter un malade souffrant d'une infection pro- voquée par un Staphylococcus aureus sensible. EXEMPLE 7 (Déprotection) 0COCH3 OCH3 , R CHCONH R R2CHCONH: N C0OR \I.21" 2 O Nr,,,CH2 S COOR CH SI. AN X R3 CH2 4 4 (1) COOR COOR CH2OH (2) R = -CH2CJ20COOCH2Ph 1) On fait réagir de l'ester benzyloxyformylique (1) (l partie), de l'acide trifluoracétique (0,3 à 3 parties) et de l'anisole (0,5 à 5parties) dans du dichlorométhane (0,3 à 3 parties) à une température de -10 C à 40 C pen- dant 10 minutes à 3 heures. On concentre le mélange réac- tionnel pour éliminer le solvant et le réactif. On lave la matière obtenue avec du benzene ce qui donne l'alcool (2) correspondant avec un rendement de 70 à 90 %. 2) On traite cette matière de départ (1) (1 partie) dans un mélange de dichlorométhane (5 à 9 parties) et d'anisole (2 & 8 parties) par du chlorure d'aluminium ou du tétrachlorure de titane (2 à 4 équivalents) pendant 1 à 3 heures. On lave le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué etde l'eau,on le sèche et on le concentre, ce qui donne l'alcool (2) correspondant avec un rendement de 80 à 90 %. TABLEAU I OCH3 coOR2 N 1 coeCpos( ComposN1t a2 e 24 1t 1 1 v(cr-1) RMN a (Pi'") 1 C21 14 H CH 2Oci2oKJ.r:.. C)OD: .3400 0,94(,,J-7H, 3R) 1780 U1,8 7 (dq, J 714z, j 7Hz, 2H) 172U 3;( brI,1i) 30 3,52(,aiH) 152o 3, 92(, J2 5, 21t) 4127 (s,211) ; I#1 ( t, j =sH *, 2) .4,57(,, 211) ,U1, 6.04 (2X, 1H) 2 ( 17 1 93139(, 3H) 1497 41 5 (di, j -IH,, th) TABLEAU I (Suite) .. 4,3o(4(, j-I5H x, 1X3 *4, 40( s * 41-) 414 5(,42H) , X (, 2 a CE) 4,97(s,1H) ,078.,2H) 6,80 (7, 2H) 7,2-7,7(', 2 51it) 2 5 H H CH2142N(CL-J)2 L11r: 32U0 a 2 00 2t 6 0(1 0,,J N,* 1785 s C2H iSH i}l" C2CH2N(,CK-3)2 CICGI3;CDCi3: 3400N 0,92(t, J-7tl3H) 3300 2,01(d8j,JJ7Hz,J7Hzt,.2H) 1787 2,17 (,OH) 1716 2G 5( t, J,(;i,214A) 3,33( l,J=7Htx, H) r) LnI 3,30 (, 3H) Lv o' TABLEAU I (Suite) 4,165 ( I J 16H z,2H) 4/23(,2H) 4,47( ( 214) 4,97(,1ll) 6,91(*,21t) 7,1'-7,6 (1,1 OH) 1752 2U 8(*,614) 1700 346( s, 3I) 3 60(, 7Hz,1it) 3,81(1,J,7Hz,2H) 4t2 5, 44 7 (Aliq, J 1 4tt, 2H) 4;70(, 2H) 9. 3 (,J7Hx,214) Stl,s,14 (2X4, ltI) L. %;i 57 6(*, 2H) a 5. 2,0,03( 2Xd, J.1-1,, 2H) TABLEAU I (Suite) a c2 15 CH2 340 0- 7 -aiOl Na Na C(H2CH2OH Klt r: CI3) Ol): 3400 '333,3,40(2X,314) 1706 3,88( t,J OItt,2it) 1669 4r30(, 21') 1600 4,30( lt J514H, 2H) 1513 41417(,21t) 4,98 3280 3,37,314 7 (2X1,3H) 17 0 3,9 7 ( t, J SHz, 2H) 1718 4133 (s,2H) 1614 472(,114) 1515...' TABLEAU I (Suite) ,07(. * 1H) 07 ( br, 4H) 0,79 (A212 A-OIç15. J 81Hx, 2Ht) 7t27 (A8zU2.Jt- I jl, J -Hz. 2H) .8.: t 3 ( 3 1788, 3,70( 3. *3) 172 0 3,83-41 52 (a m, UH) 16 12 4,93 I( 1, 1t) 6, 0o5 (,*, ZH),? OH 'AOi CC3 CDC13 ' hCH2o 3595 3t43, 347(2x$,3H) 3..405 3>73(,31tH) 3330 4;13 (.2H) 17189. 4;38((br s,OH) 1750 4;50,4j52(2Xs lkt) 1720 497(s, 1H) 16G14 5,07 (,4H) r 151 3 1a 6 0o0 (o, 20rG.) _ TABLEAU I (Suite) - \\_OIî t EH, CH2CONII2 Nujol., CVC13+CD3Uu: 3300 347 (,3kU) 1780 4,27(br 8,2H) 1690 5, 07(br,314) 6 5 7 4 2 (gî, 4 M) 1 2H PMII lliH CH2:CONH2 CliC 13: C) C 1 1-UD3Ou: 3326 3,45(a,3H) 1793 3,5( s,3H) 1722 4,1l(br w,2H) 1705 4>42(br, 2H) 1G15 16s8(3, 1) 4; 87(br (,2,9) 5.02( *, 1H) ;10(br s,2H) 0..,- '?G 76 2'(.,, 1 8H) :.13 _. O1 H i CH2C2CHN. 2Nujol: UbS o80C3: 1788 2?73( t,J=7.s51X 2H) 171 3,10,3,%8(2x,,314) 1 67u, 3;3 6 (H,1H) 117G 4;22-'4]60("m,2HX3) 3 .u TABLEAU I (Suite) 4r61,4,04(2X J,.1H) 499 (,, 1H) 67,7113 (AU, qJ-814, 4H4) 14 I-jbil CH 2CH 2CONH2CHic 13: CDUI3: 3 3 20 2 J45,-28 ( br. 2H) 17D0 3.42(*,2 3H) 1722 3%67(,3H) 1 6U 40,-,4t6 (iis, 2Htx3) 1 4 à2(,1H) 6502(I,2H) 6,5 3-,715 (M", 2 UOH) 7rU ( br, 1H) 1 5 - 0 o H H H Ct.2CH2HN (CL)2 NuJ ol:c " SUC: CI3COH 1 7 8 2,7 8(,614)..DTD: 1715 318,3 38 8(2x, f3-) 1673 3t55( *t J.7H,21) 1200 4,23(,2H) 4)57 ( 7, J =H, 2H) 04;6( s 2t)s. " 503 (*, lH) l, tu, %7 01, 7t 3 (Ali9, J- H,, "H) 4 TABLEAU I (Suite) 16t)H t14. CH2 Ci82SuNtH2 Klir: C G30D: 3380 3138,3, 50(2x, 314) 3270 S,70(l,J-714,2H) 7.80. 4123(br,,2H) 17 20 4"4 34,9 0 ( m, 5H) 1615 5,.03(,,1H) 1335' Gt75,7;25t (A1 qz J= 7 ú h,411) _H JU (: CH2CH26OZNHl2 CHCGI3.* Cl 13.1. D3uO:,..DTD: 1795. 3,3,3,42(2X,3UH) 1725 3>57( t,J611,2H). 1515" 3%7,3(,,3H) 1160 4;17(br à,2H) 445(br,21H) 4>57 (, 1a) 4,60(t,J=6H,2H) 4.1)8( ,07(,21H) 6,6 0-7,50(aou)H o G O7;s U ( m, 1 9 F1) v0 o% O% TABLEAU I (Suite) 18U 1'MIVr.l1144 U CtI2C*2N(CH3)2 CUCI3:CCl3: 3400 2%l8(sou) 179'0 2 5 ( t,J-; .5H-., 21H) 172.5 3,47,350(2xs,3H) 17.05 317:7 (, 3H) 1 24 5 3,80(s 314) 4,20 ( t, J-6.5I4x, 21t) 4,278,2t1) 4157(8,2") 4,97(,211) 00 ( *, 114) ,12(,11t) 6,7 3-7,7 0 (ait 241) 1 'J O pJ 1*14 1 14 CH2CH2 (2 CHC3: C.1 3: p h1CH420C03390 I 00" 1,8 l (m, UlJi4 3305 3,43,3145(2Xs,3H) 1782 3r75(,3H) 1740 4,17.-4,55(uma,9H) 1 7 4 5 4U 1 7--4,,,) v 1715 4/uo(a ditl) 1G1U 5%10(,,41H) " . . vta TABLEAU I (Suite) 5.38(br *, Il) 6C1 ?7 --71 4 (,, 2 5 H) 2 0-\-H Na Na t.CCHi.U% N2l Jtl> D20 (étalon ext. TMS) l: 3:30 3,9o 4, 4U0 (2X s, 3H) 1560 4133,'4r0(,l, 511) 1765 4P92(1m, 214) 1.75 4197(br,, 2H) 1600 5,56, 5,58 ( X,11t4) F 7f97,0 3 5 2 (,, 3 a) 21 OH Otl(H2 1414 CL;UH2H2OitIL 1,0.5 1 1] (J.WAc:AcOH H2o=5:1:1) 22 CH *CiH2CNiH2NuJol:., 'u. G3+CD3uD: F 3300 3150.3,54(2xs, 3H) 3175 4,t4 8( br 8, 21H) 1780 4183(,lH) 1.9U 5,02(br, 3H) 1 a 0 613 "7)5 4 (0i3, 3) 23 _H 14 CI CH2N(CH. )Nujol:ci SOCO3"FG Dti _./' OH %o1 7 úu 1t(, toll) 2Cn2NP3)2 3' TABLEAU I (Suite) 1G67U 333,3%42(2x,,a3k) X 3,42( 4,24 * 211) 4,56 (br,214) 4,1 1 (, J,71i, *2H) 4,08U, 4,90(2x$,1i) 5103.5,00(2X&,11t) 6.55(d,J=8z, li) 6t62(d *j1, z, 1J-) 77lU (dd,J -34,. j,u*, 1 H) PM I, 1 H C H2 C. H2o. 3%47(br s.3) 3,7.0(,, 3H) 317 4 (k H 3fl4(s *3H) 31U 0"3t19 (1, 2H) 4j0 4/28 (.m1, 4FI) 4,42(br,2H) 4,83(,114) 4,80(,,2H) vi TABLEAU I (Suite) - 1 1 l 4z(8 ( *,1H) 5708(,214) 6150-7,6 0 (il', 2 114) 7r80(d.li t7,/Hz) )-.( MO-l'llJl' CH12CONH2 CHC1 3 CD)CI3 lA. 3400 " ,44 4( s , 3H) 1785 3,7 1(,3H) 1720 3175(,3H) 1700 4t30-447 (li, 3H) 1610 4t69(br,214) 4tU6(br s,4H) 4t93(s,1H) ,08 (,2H) 6,57 -75 9 ('la, 1 H) 7t8 (9d, 1 * JCH,l) 26 M J il Cl12CH2N (C(3)2 COU C13 1*. 2,17 ( *G 11) 267 ( t, J 7,5Fl 214) 3;48(,3H1) r vi 3,7 4( *,3H) LM o' Ln n - (l4g m)Oç{|4OOLT (g.*ma) 0 i (HT ' 1H 'r P).00/ 9f. (HS*(t TE' t)8S) f709T (Hq' '" ') l (is 9 H -g,":nfgi. 9!t. (yyîmxfi g)sg.B69 (fE4il, L* G). ú O(HF Cxr) L:'' ' Zr)"ú 1)P.'. (S.,B '4xa uoIv4 a) OgZ:'1[!' HO'IDgND eI,b ('H ú Z ' '"1)7 0i9L9i.q. (HZ ' s) ig (nz', H) JI, (Fil (" O)z) f7 Zig 8 'L (';.it',xg),,"p' GtR/l, (Hú')!Lú. -r....vl,'- _) f TABLEAU I (Suite) 1717 4,43(t,J-51is,214) 1636 4,U6(s, iH) 1616 5,07(8,.1) ,17(br a.3H) 7,23(m, 1H) 7,4 0 (n, 2H) 8t37 (m, lit) il Xkt JH 2 2c0 CHI ci:) CUDu CU3COCD3: TlPCH2 2UCU U 3,33 ft3, (2Ks,31) 1 7 4 5 4 14, 4r3 ( Aq, J ml 4 H, 21i) *. 17'22 4U (s0,o) Uu 5,03(,3H) 5. 1 a(,1t4) 6,1U 2(,14) (3,17 (8t,114) 7,03--77 6 (I,., 1U1) 33 (, 1iH) 42. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art. 43. REVENDICATIONS 1 - Dérivé de l'acide malonamido-7alpha-métho- xy-3-tétrazolylthiométhyl-1-déthia-l-oxa-2-céphème-4-carbo- xylique 7béta-substitué, répondant à la formule suivante: OCH3 R CHCONH - ' 2. N-- o it CH2S 3 R COOR4 (dans laquelle R est un alkyle, un hydroxyaryle, ou un thiényle; R2 et R sont chacun l'hydrogène, un métal lé- ger ou un groupe protecteur du carboxy; et R3 est un hy- droxyalkyle éventuellement protégé, un carbamoylalkyle, un dialkylaminoalkyle ou un sulfamoylalkyle. 2 - Composé selon la revendication 1, dans le- quel R1 est un hydroxyphényle, un hydroxyphényle protégé, ou un thiényle. 3 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un hydroxyphényle, un p-tétrahydropyranyloxyphényle, un p-(p-méthoxyhenzyloxy)-phényle,un (2 ou 3)-fluoro-4- hydroxyphényle, un (2 ou 3)-fluoro-4- (p-méthoxybenzyloxy)- phényle ou un 3-thiényle. 4 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R2 et R4 sont chacun l'hydrogène, un métal alcalin, un pivaloyloxyméthyle, un p-méthoxyhenzyle ou un diphénylmé- thyle. - Composé selon la revendication 1, dans le- quel R3 est un hydroxyalkyle éventuellement protégé ou un carbamoylalkyle. 44. 6 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R3 est un hydroxyôthyle, un 2-(benzyloxycarbonyloxy)éthyle, un carbamoylméthyle, un carbamoyléthyle, un diméthylamino- éthyle ou un sulfamoyléthyle.