FR 2549061 A1 19850118 FR 8410017 A 19840622 2549061 3 La présente invention a pour objet des spirosuccinimides, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, a titre de principes actifs de médicaments. La présente invention a plus particulièrement pour objet les spirosuccinimides de formule I R 4 A ( 2) (CH 2)n R 3 2 dans laquelle O A représente H-N ',R 1-N z ou f N R R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 6 éventuellement substitué 15 par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe alcényle ou alcynyle en C 3-C 6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, un groupe cycloalkyle en C 3-C 7, un groupe (cycloalkyl en C 3-C 7)-alkyle en C 1-C 2 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en 20 C 1-C 4 ou alcanoyle en C 2-C 5, un groupe benzyle, un groupe tétrahydrobenzocycloheptényle ou un reste de formule - (CH 2)r-X dans lequel r signifie 1, 2 ou 3 ou également 0 lorsque A représente R 1-N ',et X représente un groupe hydroxy, mercapto, amino, alcoxy en C 1-C 4, phénoxy, benzoxy, alkylthio en Cl-C 4, phénylthio, benzylthio, alkylamrino en C 1-C 4, phénylamino, benzylamino, cyano, formyle, 30 carbamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment disubstitué par un groupe phényle ou alkyle en Cl-C 4, -CO-N, sulfamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment disubstitué par un groupe phényle ou alkyle en C 1-C 4, guanyle, :D, alcanoyle en C 2-C 5 éventuellement substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou par un groupe 2-oxo-pyrrolidinyle, benzoyle, cinnamoyle, nicotinoyle, dihydronicotinoyle, N-(alkyl en C 1-C 4) dihydronicotinoyle, alcoxycarbonyle en C 2-C 5, benzoxycarbonyle, (alcoxy en C 1-C 4)oxalyle, alcanoyloxy en C 1-C 4 ou benzoyloxy, R 2 représente l'hydrogène, un groupe alkyleen Cl-C 6 éventuellement substitué par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, hydroxyalkyle en C 1-C 4, (alcoxy en C 1-C 4)-alkyle en Ci-C 4, mercaptoalkyle en C 1-C 4, (alkylthio en Cl-C 4)-alkyle en C 1-C 4, amino(alkyle en C 1-C 4), mono ou indépendammnent di(alkyl en C 1-C 4)-aminoalkyle en C 1-C 4, alcényle ou alcynyle en C 3-C 6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, cycloalkyle en C 3-C 7, (cycloalkyl en C 3-C 7)15 alkyle en C 1-C 2, phényle ou benzyle, R 3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, benzyle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et le groupe méthoxy, R 4 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, X 1 et X 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'oxygène ou le soufre, m et N signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre 1, 2, 3 ou 25 4, la somme m + N ne devant pas être supérieur- à 6, X 1 et X 2 ne devant pas signifier tous les deux l'oxygène lorsque m et N signifient chacun 2, A signifie H-N ' ou R 1-N ' o R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 6 non substitué, chloropropyle, hydroxypropyle, allyle, benzyle, étoxycarbonyle ou benzoylalkyle et 30 R 2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6 non substitué, allyle, phényle ou benzyle, ou un sel d'addition d'acide de ces composés. 2549061 3 Tout groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contient de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, et signifient en particulier un groupe métihyle, méthoxy ou méthylthio L'halogène est de préférence le fluor ou le chlore Lorsqu'un groupe porte plusieurs substituants, il porte de préférence au maximum 3 substituants, sauf indication contraire. R 1 représente par exemple l'hydrogène, un groupe méthyle, halcgênoéthyle, cyclopropyl-méthyle ou cyano R 2 signifie de préférence uni groupe thylle et m et N signifient de préférence 10 resoectivement 2 et 2 ou 3 et 1, Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels A est tel que défini plus haut, RI représente un groupe alkyle en CI^-C éventuellement substitué par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, cyclopropylméthyle, cycloallkyle 15 en C 3-C 7, cyano, cyanométhyle ou formyle, R 2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 éventuellement substitué par i à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou un groupe cycloalkyle en C 3-C 7, R 3, R 4 et R 5 représentent chacun l'hydrogène, X 1 et X 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'oxygène ou 20 le soufre, et in et N signifient chacun 2, avec les conditions que i) lorsque A signifie N RI ne représente pas un groupe cyano ou formyle, et ii) X 1 et X 2 ne signifient pas tous les Jeux l'oxygène lorsque A signifie HN ' ou R 1 N substitué ou chloropropyle et R 2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle non substitué, ou un sel d'addition d'acide de ces composés. 2549061 1 La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I ou de leurs sels d'addition d'acides, lequel procédé comprend: a) pour la préparation des composés de formule Ia (Ia) dans laquelle R 1 à R 5, Xl, X 2, m et N sont tels que définis plus haut, l'oxydation d'un composé de formule II (II) dans laquelle R 1 à R 5, X 1, X 2, m et N sont tels que définis plus haut, ou b) pour la préparation des composés de formule Ib R R -N (Ib) R x 2 3 2 Z 54906 dans laquelle R' représente l'hydrogène ou a la même signification que R 1 tel que défini plus haut, et R 2 à R 5, X 1, X 2, m et n sont tels que définis plus haut, X 1 et X 2 ne devant pas représenter tous les deux l'oxygène, la substitution d'au moins un groupe oxo par un groupe thio dans un composé de formule III R' 44 (III) dans laquelle R', R 2 à R 5, m et N sont tels qui 15 haut, ou c) pour la préparation des composés de formule Ic R a O y 4 v 4 C e définis plus (Ic) dans laquelle 30 R 2 à R 5, m et N sont tels que définis plus haut, et Rî représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6 éventuellement substitué par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe alcényle ou alcynyle en C 3-C 6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, un groupe cycloalkyle en C 3-C 7, (cycloalkyl en C 3-C 7)alkyle en C 1-C 2 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en C 1-C 4 ou alcanoyle en C 2-C 5, un groupe benzyle, ou un groupe tétrahydrobenzocycloheptényle, 2549061 i met N ne devant pas signifier chacun 2 lorsque R 1 signifie l'hydrogène ou un groupe-alkyle en C 1-C 6 non substitué, hydroxypropyle, chloropropyle, allyle ou benzyle et R 2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, allyle, phényle ou benzyle, la cyclisation du produit obtenu par condensation d'un composé de formule IV _ 7 '-(c H 2/ / y R 3 q (CH 2)m R 5 ( C H 2) n (Iv) dans laquelle Ra, R 3 à R 5, met N sont tels que définis plus haut 1 ' pour la formule Ic, et R l et R II signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, des groupes éliminables, avec un composé de formule V 20 R 2-NH 2 (V) dans laquelle R 2 est tel que défini plus haut pour la formule Ic, d) pour la préparation des composés de formule Id R b (Id) 10 dans laquelle R 2 à R 5, m et N sont tels que définis plus haut et R a la même signification que R 1 tel que défini plus haut, rm et N ne devant pas signifier chacun 2 lorsque Rb représente un groupe alkyle en Clo C 6 non substitué, hydroxypropyle, chloropropyle, allyle 9 benzyle, éthoxycarbonyle ou benzoylalkyle et R 2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C 6 non substitué, allyle, phényle ou benzyle, l'introduction du groupe R b dans un composé de formule VI I 4 cm 2) o N(I dans laquelle R 2 È R 5, in et N sont tels que définis plus haut pourla formule Id, et la racupération du composé de formule I ou d'un sel d'addition 20 d'acide de ce composéo Le procédé a) peut 6 tre effectue selon les méthodes habituelles de préparation des H-oxydes en utilisant par exemple des agents oxydants Coin Ne exemples d'agents oxydants on peut citer l'eau oxygénée ou les peracides organiques tels que l'acide 25 chloroperbenzoïque. Le procédé b) est effectué avantageusement en utilisant les agents habituels contenant du soufre utilisés dans des réactions analogues, par exemple P 451 O ou un 2,4-dithioxocyclo di X-phosphathiane, par exemple le compose de formule 30 (voir formule page suivante) 254906 I CH 30 5 par exemple à des températures comprises entre environ 50 et 150 C. On peut obtenir des mélanges de composés de formule ib par exemple des composés de formule Ib dans laquelle i) Xl et X 2 représentent tous les deux le soufre, ii) X 1 représente le soufre et X 2 représente l'oxygène, iii) X 1 représente l'oxygène et X 2 représente le soufre. Les composés peuvent être séparés selon les méthodes habituelles, par exemple par chromatographie. Le procédé c) peut être effectué selon les méthodes habituelles pour des cyclisations analogues La réaction est effectuée avantageusement par chauffage à température élevée, par exemple à une température comprise entre environ 150 et environ 250 C, si désiré dans un solvant inerte Si on le désire, la réaction peut être effectuée dans un récipient fermé, par exemple dans un autoclave R Iet R II peuvent par exemple représenter un groupe hydroxy, alcoxy en C 1-C 4 ou amino. Le procédé d) peut être effectué selon les méthodes habituelles de préparation d'amines tertiaires, par exemple par réaction avec un composé de formule Rb-Y o Y représente un groupe éliminable, par exemple un halogène ou le radical d'un acide sulfonique organique. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acide peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles Les composés de formule I peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acide selon les méthodes habituelles et vice versa Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide maléique et l'acide méthane-sulfonique. Les produits de départ de formule IV peuvent par exemple être préparés par hydrolyse acide d'un composé de formule VII CN Ra-N R 1 -N Rx (VII) R y dans laquelle Ra, R 3, R 4, R 5, m et N sont tels que définis plus I haut pour la formule IV, et Rx et Ry représentent chacun, indéoendamment l'un de l'autre, un groupe cyano ou alcoxycarbonyle inférieur, décarboxylation et éventuellement réaction avec un alcanol ou une amine ou transformation en un autre composé de formule IV. Les composés de formule VII 20 signification que l'hydrogène, peuvent d'un compose de formule VIII R 4 \ve(CH 2) R 2 -41 Ci dans laquelle R 3 a une autre être obtenus par réaction Cg Rx(viii) >i./ (VIII) dans laquelle R, R 4, R 5, Rx, Ry, m et N sont tels que définis plus 30 haut, avec un halogénure de RI' o RI a la même signification que 3 3 R 3 exepté l'hydrogène. Les composés de formule VIII peuvent par exemple être préparés en traitant un coïiposé uc fonnule IX R 4 (CH)R Ra -N (IX) R 5 R > C 2)n Y par exemple par HCN selon les méthodes habituelles. Les composés de formule IX peuvent par exemple être préparés par réaction d'un composé de formule X R (X) >(CH 23 avec un composé de formule XI Rx CH 2 (XI) > Ry selon les méthodes habituelles. L'invention concerne également des groupes de composés 25 comprenant: a) les composés de formule Ib tels que définis plus haut ou un sel d'addition d'acide de ces composés, b) les composés de formule Ia dans laquelle R 1 est tel que défini plus haut et lorsque R 1 est un reste (CH) 2-X, X signifie un 30 groupe hydroxy, alcoxy, phénoxy, formyle, alcanoyle éventuellement substitué, benzoyle, cinnamoyle, alcoxycarbonyle, benzoxycarbonyle, alcanoyloxy ou benzoyloxy tels que définis plus haut, et R 2 représente i'hydrogène ou un groupe alkyle eventuellement substitué par de l'halogène, alcoxyalkyle, hydroxyalkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle ou benzyle tels que définis plus haut, ou un sel d'addition d'acide de ces composés. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite dans la présente demande, ceux-ci sont connus ou peuvent etre préparés selon les méthodes habituelles. On a tocuvé maintenant que les composés de formule I dans. laquel'e A RI, P 2, 3 R 4 53 X 1 X 2, m et N ont les significations donaltes prtc demmenl A devant avoir une autre signification que CH 3-N' lorsque R 2 représente un groupe éthyle, R 3, R 4 et R 5 représentent J'hydrogène, XI et X 2 représentent chacun l'oxygène et ni et N signifient chacun 2, d$signes ci-après les composés de ''in15 lention, possedent des propri tus pharmacologiques intéressantes comme indiqué ci-après. Parmi ces composés, les composés de formule A R X -ktIér AX I dans laquelle R 3, R 4 et R 5 ont les significations données précédel-:-ent, Xl et X 2 représentent chacun l'oxygène, m et n signifient chacun 2, A représente HN 'ou R 1-N ' o R 1 signifie un groupe alkyle en Ci-C 6 non substitué, hydroxypropyle, chloropropyle, ailyle, benzyle, éthoxycarbonyle ou benzoylalkyle et R 2 représente 3 l'hydrogene, un groupe alkyle en C 1 IC 6 non substitué, allyle, phênyte ou benzyle, sont en général connus. Les propriétés pharmacologiques de certains des composés de formule A sont décrites dans la littérature à l'exception des 2549-06 1 composés de formule A dans laquelle R 1 représente un groupe hydroxypropyle, chloropropyle ou éthoxycarbonyle pour lesquels aucune activité pharmacologique n'a été décrite jusqu'a présent. L'utilisation du composé de formule A dans laquelle A représente CH 3 N À, R 2 représente un groupe éthyle, R 3, R 4 et R 5 représentent chacun l'hydrogène, X 1 et X 2 représentent chacun l'oxygène et m et N signifient chacun 2, pour le traitement de la démence du type Alzheimer est décrite dans le brevet belge n 897 058 publié à une date postérieure à la date de priorité 10 revendiquée pour la présente demande de brevet. L'activité pharmacologique de certains autres composés de formule A, par exemple l'activité cholinergique ou analgésique, est décrite dans le brevet allemand n i 211 646 et par E Jucker et coll, dans Arch Pharm ( 1961), 294, 210-220-, et dans Helv Chem. 15 Acta ( 1966), 49, 1135-45. On a maintenant trouvé que les composés de l'invention et leurs sels d'addition d'acides sont utiles dans le traitement de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de l'hyperkinésie et de la 20 manie. L'activité des composés de l'invention a été mise en évidence en particulier dans les essais suivants: i) dans l'essai d'observation chez la souris, les composés administrés par voie orale à des doses comprises entre 1 et 25 300 mg/kg provoquent une prolongation de l'état de veille et une augmentation de la réactivité aux stimuli extérieurs, ii) dans l'essai portant sur le cycle sommeil/veille effectué chez des rats implantés chroniquement, les composés, administrés par voie orale à des doses comprises entre environ 1 et environ 30 100 mg/kg, augmentent la phase de sommeil AMOR, et 254906 1 iii) dans l'essai autoradiographique au déoxyglucose au carbone 14 chez le rat (selon la méthode décrite par L -Solokoff dans Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1981, 1, 7-36, par H E Savaki et coll, dans Brain Research 1982, 233, 347 et 5 par J McCulloch et coll, dans Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133-136), les composés administrés à des doses comprises entre environ 1 et 300 mg/kg augmentent la fixation du déoxyglucose au carbone 14 dans des zones particulières du cerveau, en particulier dans le système 10 limbique. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention sont donc indiqués pour l'utilisation en thérapeutique pour le traitement de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de l'hyperkinésie et de la 15 manie. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 1 et environ 100 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune 20 par exemple d'environ 0,2 à environ 50 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée. Le composé de l'exemple 2 est le composé préféré Les indicatiohs préférées sont la démence sénile et la maladie d'Alzheimer. Les doses unitaires appropriées pour une administration par voie orale contiennent par exemple d'environ 0,5 à environ 15 mg de substance active, par exemple de i a 10 mg Les doses appropriées pour une administration par voie parentérale contiennent par exemple d'environ 0,2 à environ 30 mg de substance active, par exemple de 30 0,3 à 10 mg. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable De tels sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et ont le même ordre d'activité que 35 les bases libres. 2549 o 6 L'invention comprend donc l'utilisation des composés de formule I dans laquelle A, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, X 1, X 2, m et N ont les significations données précédemment, A devant avoir une autre signification que CH 3-N ' lorsque R 2 représente un groupe éthyle, R 3, R 4 et R 5 représentent l'hydrogène, X 1 et X 2 représentent chacun l'oxygène et m et N signifient chacun 2, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement thérapeutique de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de l'hyperkinésie et 10 de la manie. L'invention comprend également les composés de formule I dans laquelle A, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, X 1, X 2, m et N ont les significations données précédemment, X 1 et X 2 ne devant pas signifier tous les deux l'oxygène lorsque m et N signifient chacun 2, A signifie 15 HN ' ou R 1-N de l'hyperkinésie et de la manie. L'invention comprend en outre un médicament contenant, comme principe actif, un composé de formule I dans laquelle A R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, X 1, X 2, m et N ont les significations données précédemment, Xl et X 2 ne devant pas signifier tous les deux l'oxygène lorsque m et N signifient chacun 2, A signifie HN ou Rl-N ' o R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 6 non substitué, allyle, benzyle ou benzoylalkyle et R 2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6 non substitué, allyle, phényle ou benzyle, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés sont avantageusement administrés sous forme d'une composition pharma35 ceutique comprenant la substance active sous forme de base libre ou 254906 d sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées selon les méthodes habituelles et peuvent contenir la substance active seule ou en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutique Les compositions pharmaceutiques pour l'administration par voie orale peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, de poudres disrersables, de granulés, de capsules, de 10 sirops, de suspensions de solutions ou d'élixirs Les formes liquides peiuvent contenir par exemple d'environ 0,1 à environ 5 mg/fl de S 2 bstî?nce active, par exemple de 0,5 a 2 mg/ml Les formes destinées N l'administration par voie parentérale peuvent par exemple se présenter sous Forme de solutions ou de suspensions, par l 5 exemple de solutions aqueuses injectables stériles Les compositions destinées a une administration par voie rectale peuvent par exemple se présenter sous forme de suppositoires. Les compositions pharmaceutiques destinées a l'administralion par voie orale peuvent contenir des excipients tels que des 20 agents édulcorants, des aromatisants, des colorants et des agents de conservation pour fournir une bonne préparation pharmaceutique agréable au palais Les comprimés peuvent contenir des excipients pharmaceutiques habituels, comme par exemple des diluants inertes, tols que le carbonate de calcium et le lactose, des agents de dispersion tels que l'amidon ou l'acide alginique, des liants tels que limidon, la polyvinylpyrrolidone, la gélatine, des lubrifiants tels que le sté'arate de magndsium, l'acide stéarique et le talc. Les comprimés peuvent être enrobés selon les méthodes habituelles pour retarder leur désintégration et leur résorption dans le tractus gastro-intestinal et prolonger ainsi leur activité. Les suspelnsions, les sirops et les élixirs peuvent contenir los excipients habituels, par exemple des agents de suspension tels que la méthylce Ilulose, la gomme adragante et l'alginate de sodium, des agents mouillants tels que la lécithine, le 35 stéarate de polyoxythylène et le mono-oléate de polyoxyéthylène- 25490 6 t sorbitane, et des agents de conservation tels que le phydroxybenzoate d'éthyle Les capsules peuvent contenir la substance active mélangée par exemple avec un diluant solide tel que le lactose, l'amidon et un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir jusqu'à % en poids de substance active Les compositions préférées sont sous forme solide, comme par exemple les comprimés ou les capsules. Des formulations représentatives sont les suivantes: Capsules Composition Poids Composé de l'invention, par exemple la 2éthyl-8-cyclopropylméthyl-2, 8-diazaspiro l 4.5 ldécane-1,3-dione 1 mg Lactose 133,5 mg Amidon de maïs 92 mg Silice (par exemple Aerosil 200) 1,2 mg Stéarate de magnésium 2,3 mg 230 mg Les ingrédients sont mélangés et mis dans des capsules. Ampoules Composition Poids Composé de l'invention, par exemple la 2,8diméthyl-2,8-diazaspirol 4 5 ldécane1,3-dione 10 mg Chlorure de sodium 8 mg Eau pour solution injectable qsp 1 ml Les ampoules sont remplies avec 1 ml de la solution, scellées et stérilisées à 121 C pendant 15 minutes. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I dans laquelle A, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, Xl, X 2, m et N ont les significations données précédemment, -5 X 1 et X 2 ne devant pas signifier tous les deux l'oxygène lorsque m et N signifient chacun 2, A signifie HN ou R 1-N o R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 6 non substitué, allyle, benzyle ou benzoylalkyle et R 2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6 non substitué, allyle, phényle ou benzyle, ou un sel d'addition 10 d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Dans ces exemples, les températures sont non corrigées et sont indiquées en degrés Celsius. 15 EXEMPLE 1: 2-th -c mthyl-2,8diazaspirol 4 5 ldcane1,3-dione-Z-oxede (procédéa) On traite pendant 30 minutes à une température comprise entre O et 5 une sulution de 15,6 g de 2-éthyl-8-cyclopropylmiéthyl2,8-diazaspirol 4 5 ldécane-1,3-dione (préparée par exemple selon 20 l'exemple 27) dans 100 ml de chloroforme par 37,8 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 300 ml de chloroforme On agite la solution jaune pendant 20 heures à la température ambiante, on la traite par 600 ml de chloroforme et on l'agite avec 200 ml d'une solution N de carbonate de potassium On sépare la phase aqueuse et on l'extrait deux fois avec du chloroforme On lave les phases aqueuses combinées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre jusqu'h obtention d'une huile brune Après chromatographie sur dix fois la quantité de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène/10 % de méthanol/1 % d'ammoniaque, on obtient une huile jaune que l'on transforme en chlorhydrate du composé du titre sous forme cristallisée F = 179-180 (C 2 H 50 OH/éther). En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on prépare les composés suivants: EXEMPLE 2: 2-éthyl-8-méthyl-2,8- diazaspirol 4 5 ldécane-1,3-dione8-oxyde F du chlorhydrate = 238-239 . EXEMPLE 3: 2-( 2-méthoxyéthyl)-8-méthyl-2,8-diazaspirol 4 5 ldécane1,3dione-8-oxyde F du chlorhydrate = 204-206 . EXEMPLE 4: 2-éthyl-8-méthyl-2,8-diazaspiro E 4 5 ldécane-1,3-dithione, 2éthyl-8-méthyl-2,8-diazaspirol 4 5 ldécane-1-thione-315 one et 2-éthyl-8méthyl-2,8-diazaspirol 4 5 ldécane-1-one3-thione (procédé b) On chauffe pendant 20 heures au reflux 8,7 g de 2-éthyl-8-méthyl-2,8-diazaspirol 4 5 ldécane-1,3-dione et 12,1 g de réactif de Lawesson (voir plus haut) dans 100 ml de toluène Après 20 élimination du solvant par évaporation, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec une solution 2 N de carbonate de sodium et de l'eau glacée, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre On chromatographie le résidu jaune sur 100 fois la quantité de gel de silice en 25 utilisant comme éluant du chlorure de méthylène contenant 2 % de méthanol et 0,2 % d'ammoniaque On élue les composés du titre selon l'ordre suivant dans un rapport de 2:1:1 et on les caractérise comme chlorhydrates: ? 54906 Chlorhydrate de 2-éthyl-8-méthyl-2,8-diazaspiro C 4 5 ldécane-1, 3aithione: F = 257-260 . Chl orhydrate de 2-é-thyl -8:mêthyl-2,8-dl azaspirol 4 5 ldécane-1thicne3-one: F = 307-31 o 0. Chlorhydrate de 2-éthyl-8-méthyl-2,8-diazaspirol 4 5 ldécane-1-one3thione: F = 214-215 '. ELXEMP Lc 5 2-jthyl- 7:dia zaspirol 4 5 ldécane-1, 3-dione (procédé c) O cha ffe H 180 o endant 12 heures dans un autoclave en 10 acier 10 g d'ester éthylique de l'acide l 3-éthoxycarbonyl3pipëridyll-acetique et 200 ml d'éthylamine anhydreo On élimine l'amine En excès sous le vide de la trompe à eau à 40 On chromatographie le résidu sur 25 foil la quantité de gel de silice en utilisant conmme éluant du chlorure de méthylnèie contenant 5 % de 15 méthanol et 1 % d'ammoniaqvue On cristallise le composé du titre sous forme d'hydrogeno-malëate F = 177-180 . Le produit de départ est préparé comme suit: a) Ester diéhlue de l 'acide 1-éthoxycarbonyl-3-pipéridylidhnemal oni que A une suspension bien agitée de 3,5 litres de tétrahydrofuranne et de 135 ml de tétrachlorure de titane on ajoute à O O'100 g de N-éthoxycarbonyl-pipéridine-3-one et ensuite 98,6 g d'ester diéthylique de l'acide malonique En l'espace de 30 minutes, on ajoute goutte à goui te à la même teimpérature 185 ml de pyridine On 25 agite vigoureusement ie mélange réactionnel pendant 20 heures a la température ai)i ante. On élimine le solvant à l'évaporateur rotatif, On traite le residu par de l'eau glacée, on le dissout dans de l'éther, et on le lave d'abord avec de l'acide (HC 1 2 N) et ensuite avec une 30 solution de bicarbonate de sodium h 10 %o On sèche la solution 25490 61 éthérée sur sulfate de sodium et on la traite par du charbon actif. On élimine l'éther ce qui donne un sirop brun-orange que l'on purifie par chromatographie rapide sur gel de silice en utilisant de l'éther comme éluant L'huile jaune résultante est utilisée telle quelle dans l'étape suivante. b) Ester diéthylique de l'acide 1-éthoxycarbonyl-3-cyano3pipéridyl-malonique On dissout 50 9 du produit obtenu à l'étape a) dans 350 ml d'éthanol et on traite ce mélange par 9,6 g d'acide acétique On ajoute goutte à goutte à la température ambiante une solution de 15,7 g de cyanure de sodium dans 95 ml d'eau, on agite le mélange pendant 90 minutes, on le traite par une solution 2 N d'H Cl, et on le concentre à l'évaporateur rotatif On extrait le résidu avec de l'éther, on lave la phase organique jusqu'à neutra15 lité et on la sèche On élimine l'éther, ce qui donne une huile jaune que l'on utilise telle quelle pour l'étape suivante. c) Ester éthylique de l'acide ( 3-éthoxycarbonyl-3-pipéridyl)acétique On dissout 50 g du produit obtenu à l'étape b) dans 160 20 ml d'éthanol/eau ( 1:2) et on chauffe la solution à 60 On ajoute ensuite goutte à goutte en l'espace de 45 minutes-230 ml d'acide chlorhydrique concentré et on fait bouillir le mélange pendant 20 heures au reflux Après hydrolyse et décarboxyation, on évapore sous vide à une température du bain de 60 On utilise le résidu tel 25 quel dans l'étape suivante ou on l'estérifie avec 650 ml d'acide chlorhydrique éthanolique pendant 5 heures au reflux Après la réaction on élimine le solvant à une température du bain de 6 00. Pour le traitement ultérieur, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène contenant 5 % de méthanol, on l'extrait deux fois avec 30 une solution 2 N de carbonate de sodium, on le lave à neutralité, on le sèche sur sulfate de sodium, on le filtre et on l'évapore à évaporateur rotatif On obtient le composé du titre c) sous forme d'une huile orange L'hydrogéno tartrate fond a 112-115 '. 254906 1 De manière analogue à celle décrite à l'exemple 5 on obtient les composés suivants dans lesquels A représente H-N -CH 2- l CH 3CH 3CH 3 >CH 2- -CH 2-CH 3 -CH 2-CH 3 c /CH 3 (CH 2)3-N CH 3 CH 3 -CH 2-CH 3 -CH 3 -CH 2-CH 3 i H H H H H F h R 3 R I H H 1 H H 4 Hi H H H H H 2. R 5 m I n I. h )b Forme de ca hml ch hml hml 163-165 ' 273-276 ' 171-173 ' 162-163 ' 284 ' 206-207 ' 187-189 ' 102-104 " -J F H H H dch i H hml H H H Iml CHIC-CH j H b I 2549061 ' EX 4 R 1 ou H R 2 R 3 R 4 R 5 m N orme i F de sel F 15 20 25 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 l c::> CH 3CH 3 CH 2lx 59 OH H CH 3 -CH 2-CH 3 >-CH 2CF 3-CH 2C 11-CH 2-CH 2CH 3 H Q-\)CH 2- i -CH 2-CH 3 -CH 2-CH 2-OCH 3 -CH 2-CH 2-OH -CH 2-CH 3 -CH 2-CF 3 -CH 2-CF 3 -CH 2-CF 3 -CH 2-CF 3 -CH 2-CH 3 -CH 2-CH 3 CH 3 CH 3 -CH 2-CF 3 H H i. H H H H H H H H H H H H H H H H H * 1 H H H H H H H H i 2 ch ms hb ch H H H H H H H H H H H H H H i ch ch ch ch ch ch hb nds lb J 268 ' 201-201 ' 281-282 ' 191-193 * 217-220 ' 269-272 ' 178-181 ' 202-205 ' 191-195 ' 140-142 ' 199-202 * 293295 ' 123-126 ' H H b j 12 _ 16 * b = base - ms = méthanesulfonate ch = chlorhydrate dch = dichlorhydrate =i d ihorhydrate hml nds hydrogéno ma 11 ate = naphtalène-1,8-disulfonate hb bromhydrate 254906 ' EXEMPLE 27: 2-éthyl-8-cyclopropylméthyl-2,8-diazaspirol 4 5 ldécane1,3dione (procédé d) A 80 on agite pendant 2 heures une suspension de 23,3 g de 2-éthyl-2,8-diazaspirol 4 5 ldécane-1,3-dione, 20,6 g de bromure de cyclopropylméthyle, 27,6 g de carbonate de potassium et 18,3 g d'iodure de potassium dans 500 ml de diméthylformamide On concentre le mélange et on répartit le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthyl Tne On sépare la phase aqueuse et on l'extrait deux fois avec du chlorure de méthylène On lave les phases organiques combinées 10 avec un peu d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre jusqu'h obtention d'une huile orange Après chromatographie sur 20 fois la quantité de gel de silice avec comme êluant du chlorure de méthylène contenant 2 % de méthanol on obtient le composd du titre sous forme d'une huile jaune que l'on transforme en 15 hydrogéno-maléate F = 163-165 . En procédant de maniere analogue à celle décrite à l'exemple 27, on prépare les composés des exemples 6 h 17, 19 à 24 et 26 ainsi que les composés suivants de formule I dans laquelle A représente R 1-N et X 1 et X 2 représentent tous les deux l'oxygène: - i E'X RR 2 3 Ir 1 lé, Fllem' CH 1 N-ce H 2 i -CH 2- H 3 H H H 2 2 hml 155-1570 29 OHC-2 LC Pl CH H H H 2242-14 301 i I-CH 2-CH 3 H I H 2 2 N 125-126 G g 2549061 ' Ex I 2 R l forme F Ex Rl 1 R 2 1 R 3 R 4 R 5 m n de F -4 se 31 NC-CH 2 CH 3 H H H 22 ch 212-214 32 C 2 HO 50-CO-CH 2 CH 2-CH 3 H H H 212 b 79-80 I i 33 j Ll N-CH 2-CO CH 2-CH 3 H H 2 2 N 194-196 ' o 34 OHC CH 3 H H H 2 2 N 137-138 ""-CH=CH-CO CH 2-CH 3 H H H 2 2 N 88-92 36 H 2 N-CO CH 2-CH 3 H H H 2 2 N 208-209 37 C 2 H 5-0-C O CH 2-CH 3 H H 2 2 N 84-85 38 CH 3 39 N-SO 2 CH 2-CH 3 H H H 2 2 N 156-157 l i -CH 2-CH 3 H H H 2 2 N 122-123 ' N Ca 41 -CH 2-CH 3 H H H 2 2 b 130-137 ' CH 3 I CH 3 254906 25 Ex R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 m N or e F ____ R 14 Rsmn de _e 42 C CH 2-C 3 H H 22 216-217 ' H 2 N 43 HO-CH 2-CH 2 Cr H 2 CH 3 H H H 2 2 ch 215-218 12 12152 44 CI-CH 2-CO CH 2-CH 3 H H 2 N 153-166 ' i O (CH 3)3 C-0-CO CH 2-CH 3 Hi H H 2 2 l 01-104 ' 46 CH 3-CO -CH 2-CH 3 H H H 2 2 N 154-157 ' 47 (CH 3)3 C-CO CH 2-CH 3 H H H 2 2 N 109-112 ' 48 CH 30-CO CH 2-CH 3 H H H 2 2 N 117-120 49 CH 3-S-CH 2 CH 2-CH 3 H H H 2 2 ch 168-171 ' N N _ 50 ' -CH 2-CH 3 H H H 2 2 N 210-211 * b = base n = neutre ch = chlorhydrate hml = hydrogéno maléate i REVENDICATIONS 1 Les spirosuccinimides répondant à la formule I R X (I) (CH 2)M 3 RS' dans laquelle O A représente H-N (,R 1-N 1 R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 6 éventuellement substitué par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe alcényle ou alcynyle en C 3-C 6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, un groupe cycloalkyle en C 3-C 7, un groupe (cycloalkyl en C 3-C 7)-alkyle en C 1-C 2 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en C 1-C 4 ou alcanoyle en C 2-C 5, un groupe benzyle, un groupe tétrahydrobenzocycloheptényle ou un reste de formule -(CH 2)r-X dans lequel r signifie 1, 2 ou 3 ou également O lorsque A représente R 1-N (,et X représente un groupe hydroxy, mercapto, amino, alcoxy en C 1-C 4, phénoxy, benzoxy, alkylthio en C 1-C 4, phénylthio, benzylthio, 25 alkylamino en C 1-C 4, phénylamino, benzylamino, cyano, formyle, carbamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment disubstitué par un groupe phényle ou alkyle en C 1-C 4, - CO-N, sulfamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment disubstitué par un groupe phényle ou alkyle en C 1-C 4, guanyle, 254906 q _, alcanoyle en C 2-C 5 éventuellement substitué par 1 à 3 atemes d'halogene ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou par un groupe 2-oxo- pyrrolidinyle, benzoyle, cinnamoyle, nicotinoyle, dihydronicotinoyle, N- (alkyl en Cl-C 4) dihydronicotinoyle, ailcoxycarbonyle en C 2-C 5, benzoxycarbonyle, (alcoxy en C 1-C 4)oxalyle, alcanoyloxy en C 1-C 4 ou benzoyloxy, R 2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-CG éventuellement suhstitué par I à 6 atomes d'halogène ayant un nombre ateomique de Y à 35, hydroxyalkyle en C 1 C 4, (atóxy en Ci-C 4)-alkyle en Ci C mercaptf kyle en C 1 C 4, (alkylthio ea C-C)-alkyie en Ci-C 4, anifo(alkyle en CI Cr) no ou inddie-nient di(alkyl en C-C C -C alcrnyle' ou alcynyle en C 3-C 6 dans lesque 3 la iaison multiple niest pas adjacente l'atome d'azote, cycloalkyle en C 3-C 7, (cycloalkyl en C-C 7) 15 alkyle en CC 2, phenyle ou benzyle, R 3 représente l hydroglne N gr 9 oupe alkyle en C 1-C 4, benzyle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogenes ayant un nhmbre atomique de 9 2 35 et le groupe méthoxy 5 R 4 et: R 5 représentent chacun, indépendaent l'un de il'autre i'hydrogène ou un groupe aikyle en C 1-C 49 X 1 et X 2 représentent chacun, indépendaiiment l'un de l'autre, l'oxygène ou le soufre, m et N siînifient chacun, indépenda 7 enit l'un de l'autre 4,I 25 3 ou 25 4, la so'me m + N ne devant pas être supérieure a 6, X 1 e% X 2 ne devant pas signifier tous les deux l'oxygène lorsque m et N signifient chacun 2, A signifie H-N e ou R 1-N o R 1 représente un groupe alkyle en CI-C 6 non substitué, chloropropyle, hydroxypropyle, ally 7 e, benzyle, étoxycarbonyle ou benzoylalkyle et 30 R 2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en CI-CG non substitué, a 11 y 1 e, phényle ou benzyle, et les sels d' N ition d'acides de ces composes. 254906 ' 2 Les spirosuccinimides de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente o R R, J o 6 R 1 R NH a la signification donnée à la revendication 1. 3 Les spirosuccinimides de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente H-N Z ou R 1-i N o R 1 a la signification donnée à la revendication 1,et l'un des substituants X 1 et X 2 signifie le soufre. 4 Les spirosuccinimides ae formule I selon la reven10 dication 1, caractérisés en ce que A représente H-N ' ou R 1-N I o R 1 a la signification donnée à la revendication 1, et X 1 et X 2 signifient tous les deux l'oxygène. Les spirosuccinimides de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que A a la signification donnée à la 15 revendication 1, R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 4 éventuellement substitué par 1 à 5 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, cyclopropylméthyle, cycloalkyle en C 3-C 7, cyano, cyanométhyle ou formyle, R 2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 éventuellement substitué par 1 à 6 atomes 20 d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou un groupe cycloalkyle en C 3-C 7, R 3, R 4 et R 5 représentent chacun l'hydrogène, X 1 et X 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'oxygène ou le soufre, et m et N signifient chacun 2, avec les conditions que , j i) lorsque A signifie N R ne représente pas Rl R 1 ne représente pas un groupe cyano ou formyle, et ii) X 1 et X 2 ne signifient pas tous les deux l'oxygène lorsque A signifie HN % ou R 1 N et les sels d'addition d'acides de ces composés. 254906 d 6 La 2-éthyl-8-( 2,2,2-trifluoroéthyl)-2,8-diazaspiro l 4.5 ldécane-l,3-dione, et les sels d'addition d'acides de ce composé. 7 La 2-êthyl-8-méthyl-2,8-diazaspirol 4 5 ldécane-1,3dione-8-oxyde, et les sels d'addition d'acides de ce composé. 8 La 2-éthyl-8-cyclopropylméthyl-2,8-diazaspirol 4 5 l décane-l,3-dione, et les sels d'addition d'acides de ce composé. 9 Un procédé de préparation des composés de formule I définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend a) pour la préparation des composés de formule ia 10 X N (Ia) dans laquelle R 1 à R 5, Xl, X 2, m et N sont tels que définis à la revendication 1, l'oxydation d'un composé de formule II i-R 2 R 1-,N (II) dans laquelle R 1 i R 5, X 1, X 2, met N sont tels qu revendication 1, ou b) pour la préparation des composés de formule Ib R 4 X 313 1 > 1, (CH 2)m N R 2 R -N\> e définis à la (lb) Es X 3 2 dans laquelle R' représente l'hydrogène ou a la même signification que R 1 tel que défini plus haut, et R 2 à RS, X 1, X 2, m et n sont tels que définis plus haut, X 1 et X 2 ne devant pas représenter tous les deux l'oxygène, la substitution d'au moins un groupe oxo par un groupe thio dans un composé de formule III R 4 R -N (III) dans laquelle R', R 2 à R 5, m et N sont tels qui 15 haut, ou c) pour la préparation des composés de formule Ic t 2 e définis plus (Ic) Rai R 3 dans laquelle R 2 à R 5, m et N sont tels que définis plus haut, et Ri représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6 éventuellement substitué par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe alcényle ou alcynyle en C 3-C 6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, un groupe cycloalkyle en C 3-C 7, (cycloalkyl en C 3-C 7)alkyle en C 1-C 2 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en C 1-C 4 ou alcanoyle en C 2-C 5, un groupe benzyle, ou un groupe tétrahydrobenzocycloheptényle, a m et N ne devant pas signifier chacun 2 lorsque R 1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6 non substitué, hydroxypropyle, chloropropyle, allyle ou benzyle et R 2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, allyle, phényle ou benzyle, la cyclisation du produit obtenu par condensation d'un composé de formule IV QI O 1 -4) R 2 M q à i -1 1 _ 4,(CH) R 5 2 N R (Iv) dans laquelle Re, R 3 a R 5, m et N sont tels que définis plus haut pour la formule Ic, et R Iet R II signifient chacun, indépendamlent l'un de l'autre, des groupes éliminables, avec un composé de formule V 20 R 2-NH 2 (V) dans laquelle R 2 est tel que défini plus haut pour la formule Ic, d) pour la préparation des composés de formule Id -R 1 2 (Id) ? 254906 1 10 dans laquelle R 2 à RS, m et N sont tels que définis plus haut et Rb a la même signification que R 1 tel que défini plus haut, m et N ne devant pas signifier chacun 2 lorsque Rb représente un groupe alkyle en C 1-C 6 non substitué, hydroxypropyle, chloropropyle, allyle, benzyle, éthoxycarbonyle ou benzoylalkyle et R 2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6 non substitué, allyle, phényle ou benzyle, l'introduction du groupe R b dans un composé de formule VI 1 02 A L 4 m CN) R 3 dans laquelle R 2 à RS, m et N sont tels que définis plus haut pourla formule Id, et la recupération des cor npioos-s de fornule I sous fors e de base 20 libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. L'utilisation des spirosuccinimides de formule I R. (I) dans laquelle A représente H-N,R 1-N l'hyperkinésie et de la manie. 11 Les spirosuccinimides de formule I R 4 e X d() S 22 dans laquelle O A représente H-N,R 1-N acceptables, pour l'utilisation comme médicaments. 12 Les spirosuccinimides spécifias à l'une quelconque des revendications 1 à 8, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicaments. 13 Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, un spirosuccinimide tel que spécifié à la 25 revendication 11, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 14 Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, un'spirosuccinimide tel que spécifié àl'une quelconque des revendications 1 à 8, sous forme de base libre ou 30 sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce ce qu'elle comprend un spirosuccinimide tel que spécifié à la revendication 11, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.