FR 2555897 A1 19850607 FR 8417798 A 19841122 Cette invention concerne un système d'apport osmo- tique. L'invention a trait en particulier à un système osmo- tique qui délivre, à partir du système osmotique, un agent bénéfique, 1) avec un débit pulsé modulé, suivi d'un état sen- siblement constant, 2) avec un débit sensiblement constant, interrompu par un apport pulsé en fonction du temps d'une quantité accrue de l'agent bénéfique, 3) avec un débit sen- siblement constant, suivi d'un apport pulsé terminal d'une quantité accrue de l'agent bénéfique ou (et) d'une impulsion terminale suivie d'une période d'apport pratiquement d'ordre zero. Les systèmes d'apport osmotiques, fabriqués sous forme d'un dispositif d'apport osmotique pour la libération d'agents utiles, deviennent des articles du commerce et de fabrication de plus en plus importants. Ces dispositifs osmo- tiques trouvent une vaste application dans les industries pharmaceutiques, vétérinaires, en agronomie et dans l'agri- culture. Les dispositifs osmotiques employés par ces indus- tries présentent une vitesse de libération de l'agent béné- fique qui est sensiblement constante, une fois que les condi- tions d'état stationnaire thermodynamique sont réalisées par le dispositif osmotique. Si l'activité thermodynamique de l'agent bénéfique se maintient à un niveau sensiblement cons- tant dans le dispositif, il s'établit alors un état station- naire avec une vitesse de libération de l'agent à partir du dispositif qui est constante pendant une période prolongée. C'est ce qui est communément désigné par libération d'ordre zéro, une phrase suggérée par la cinétique physico-chimique. Le système osmotique décrit ci-dessus représente un progrès remarquable dans la technique de libération d'ordre zéro pour l'apport d'un agent bénéfique en continu et avec un débit contrôlé de manière constante. On a trouvé à pré- sent, de manière surprenante, qu'un résultat thérapeutique pouvait être obtenu par l'apport pulsé d'une dose d'agent. Par exemple, l'oestradiol administré à une faible dose pul- 2 2555897 sée inhibe la sécrétion de ganodotrophine, alors qu'à de fortes doses pulsées l'oestradiol stimule la poussée de sé- crétion de gonadotrophine lors de l'ovulation, ainsi qu'il est rapporté dans Drugs, vol. 23, pages 207-226, 1982. D'autres agents thérapeutiques produisant un effet médical bénéfique de cette manière sont le traitement pulsé de la glomérulo- néphrite collagénique et progressive par la méthylprédniso- lone; l'administration pulsée de cyclophosphamide-vincris- tine-adriamycine à des malades souffrant de neuroblastome; la thérapie par rifampicine pulsée dans la lèpre; l'adminis- tration pulsée d'oxytocine pour la provocation de l'accouche- ment et l'administration pulsée d'insuline pour la lutte contre l'hyperglycémie, ainsi qu'il est rapporté dans Fertil. and Steril., vol. 39, pages 695-699, 1983; Vutr. Boles vol. 21, pages 6574, 1982; Br. J. Cancer, vol. 45, pages 86-94, 1982; Fert. and Steril., vol. 36, pages 553-559,1981; Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., vol. 8, pages 915-919, 1982; J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 53, pages 184-91 et Diabetes,. vol. 26, pages 571-581, 1977. Un système d'apport pour l'administration d'un agent utile avec un débit pulsé, en particulier avec un débit pulsé lié à une vitesse de libération d'ordre zéro a jusqu'ici fait défaut dans la technique antérieure. C'est ainsi qu'à la lumière de la présentation ci-dessus, les personnes ver- sées dans l'art de l'administration de médicaments se ren- dront aisément compte qu'il existe un besoin critique pour un système d'apport qui puisse délivrer, à partir du système osmotique, un agent utile avec un débit sensiblement d'ordre zéro qui a) est précédé d'un apport pulsé de l'agent utile, b) interrompu par un apport pulsé de l'agent, c) terminé par un apport pulsé de l'agent ou d) est une impulsion terminale suivie d'une libération sensiblement constante à partir du système osmotique. Les spécialistes noteront en outre que c'est un dispositif nouveau et utile mis à la disposition pour la libération d'un agent avec un débit constant et pul- sé, un tel dispositif présentant un intérêt positif et re- présentant également une contribution intéressante à l'art de l'administration des médicaments. 3 2555897 A la lumière de cetteprésentation, un objet immédiat de cette invention est par conséquent de fournir un disposi- tif d'apport nouveau et utile capable de délivrer un agent utile avec un débit contrôlé s'accompagnant d'une libération pulsée réglée en temps d'une quantité accrue d'agent utile. Un autre objet de l'invention est de fournir un système d'apport osmotique capable de délivrer un médicament bénéfique avec un débit contrôlé et constant,; la libération pulsée en fonction du temps ayant lieu après établissement des conditions thermodynamiques dans le système d'apport os- motique, en vue de la libération pulsée de l'agent utile. Un autre objet encore de l'invention est de four- nir une thérapie par médicaments plus efficace grace à la mise à la disposition d'un système d'apport osmotique pour obtenir un effet thérapeutique maximal par apport d'un mé- 4icament avec un débit contrôlé, à une concentration cons- tante pendant une durée spécifique qui s'accompagne d'un apport de médicament pulsé concomitant en vue de tirer un parti optimal du médicament. Un autre objet encore de l'invention est de four- nir un système d'apport de médicaments osmotique qui admi- nistre une concentration de médicament dans des limites thérapeutiques efficaces pendant la période minimale néces- saire au traitement, suivi d'une libération de médicament à une dose pulsée nécessaire au traitement thérapeutique final. Un autre objet encore de l'invention est de four- nir un système d'apport osmotique qui administre un agent utile avec un débit pulsé, suivi d'une vitesse de libération de l'agent utile sensiblement d'ordre zéro pendant une pé- riode prolongée. Un autre objet encore de l'invention est de fournir un système d'apport osmotique avec des modes d'ad- ministration comprenant un apport de médicament régulier avec une fréquence d'apport de médicament pulsée, ledit système pouvant être employé dans une méthode d'administra- 4 2S55897 tion d'un médicament à l'homme sous forme de régime pharma- ceutique complet dont la mise en oeuvre n'intervient que pour le démarrage et éventuellement pour la phase finale du régime. Un autre objet encore de l'invention est de fournir un système d'apport osmotique qui délivre, à partir du sys- tème osmotique, un agent utile avec une impulsion terminale, suivie d'une période de libération de l'agent utile pratique- ment d'ordre zéro. Un autre objet encore de l'invention est de fournir un système d'apport osmotique caractérisé par une libération de médicament d'ordre zéro, à partir du dispositif, avec une libération de médicament retardée, en une quantité supé- rieure à la quantité délivrée lors de la libération d'ordre zéro, en vue de l'administration d'une quantité accrue de médicament à un malade nécessitant plus de médicament à un moment particulier du jour ou de la nuit pour le maintien d'une efficacité thérapeutique convenable. Un autre objet est d'assurer un apport d'agent utile d'ordre zéro, suivi d;un apport d'agent utile pulsé à la fin du régime pour augmenter le degré d'absorption à partir de la forme de dosage. D'autres objets, particularités et avantages de l'invention viendront à l'esprit du spécialiste dans l'art de l'administration de médicaments après lecture de la des- cription détaillée du mémoire conjointement avec les reven- dications. Description détaillée de l'invention Cette invention réside dans la constatation inat- tendue qu'un système d'apport osmotique peut être prévu pré- sentant un schéma cinétique de libération modulée. L'inven- tion fournit un système osmotique qui délivre un agent utile à une vitesse de libération sensiblement d'ordre zéro pen- dant une durée donnée, modulée par un apport pulsé, en fonc- tion du temps, d'une quantité d'agent utile supérieure à la quantité d'ordre zéro délivrée par le système osmotique. Le schéma d'ordre zéro peut être modulé par une impulsion qui précède le schéma d'ordre zéro ou par un schéma d'ordre zéro 2S55B97 modulé par un apport pulsé qui interrompt l'ordre zéro ou une impulsion modulée peut intervenir à la fin de la libération d'ordre zéro, ou par une impulsion terminale suivie d'une li- bération d'ordre zéro. La cinétique de libération particu- lière est obtenue par chargement de l'agent utile et d'un agent modulateur dans le système osmotique. L'agent modula- teur est présent en une quantité telle qu'il est le premier des deux agents à tomber au-dessous de la saturation dans le système osmotique. Dans ce cas, la solubilité de l'agent utile augmente en même temps que la quantité d'agent utile libérée, dotant le système d'un mode de libération pulsée. L'agent utile et l'agent modulateur sont délivrés par un système osmotique fabriqué sous la forme d'un dispositif osmotique. Le dispositif osmotique se compose d'une paroi qui entoure et délimite un compartiment. Le compartiment contient à la fois une quantité d'agent bénéfique correspondant à une dose unitaire et une quantité efficace d'un agent modulateur. Le compartiment renferme éventuellement des ingrédients d'ad- ministration servant à la facilité de fabrication et à la li- bération contrôlée. Un orifice de passage dans la paroi met le compartiment en communication avec l'extérieur du disposi- tif osmotique en vue de la libération de l'agent utile à par- tir du dispositif osmotique. La paroi du dispositif d'apport osmotique est consti- tuée par une composition semi-perméable qui n'influe pas dé- favorablement sur l'agent utile, l'agent modulateur et le mi- lieu d'utilisation. La paroi est constituée par une composi- tion semi-perméable qui est perméable au passage d'un fluide extérieur tel que l'eau et les liquides biologiques et est imperméable au passage de l'agent utile, de l'agent modula- teur et des autres constituants présents dans le compartiment. Les polymères a perréabilite sélective utiles pour la falrication du dis- positif osmotique sont représentés par un élément choisi dans le groupe composé essentiellement d'un ester de cellulose, d'un diester de cellulose, d'un triester de cellulose, d'un éther de cellulose, d'un ester-éther de cellulose, d'un acy- late de cellulose,d'undiacylate de cellulosed'un triacylate 6 2555897 de cellulose, d'un acétate de cellulose, d'un diacétate de cellulose, d'un triacétate de cellulose, d'un acéto-propionate de cellulose et d'un acéto-butyrate de cellulose. Des poly- mères semi-perméables appropriés destinés à la fabrication de dispositifs osmotiques sont décrits dans les brevets US 3.845.770; 3.916.899; 4.008.719; 4.036.228 et 4.111.210. Ces brevets ont fait l'objet d'une cession à la ALZA Corpora- tion de Palo Alto, Californie, le cessionnaire de cette de- mande de brevet. Dans un mode de réalisation, la paroi du dispositif osmotique peut être un stratifié composé d'une lamelle semi- perméable en disposition lamellaire avec une lamelle micro- poreuse. La lamelle semi-perméable est réalisée en les poly- mères ci-dessus. La lamelle microporeuse comporte une plura- lité de micropores et de microcanaux communiquant entre eux pour l'admission du fluide extérieur dans le dispositif osmo- tique. La lamelle microporeuse peut être constituée par les polymères ci-dessus, comportant en outre un générateur de po- res qui est dissous ou libéré à partir de la lamelle lorsque le dispositif osmotique est en service dans le fluide biolo- gique en tant que milieu d'utilisation. Les générateurs de pores sont non toxiques et ne réagissent pas avec les subs- tances constituant la lamelle microporeuse. Après leur sé- paration de la lamelle, les canaux formés se remplissent de fluide et constituent pour le fluide un moyen de pénétration dans le dispositif osmotique en agissant en liaison avec la lamelle semi-perméable. Des générateurs de pores typiques sont représentés par le chlorure de sodium, le chlorure de po- tassium, le sorbitol, le mannitol, le polyéthylèneglycol, l'hydroxypropyl méthyl cellulose et l'hydroxypropyl butylcel- lulose. Des dispositifs de libération osmotiques comportant une paroi stratifiée composée d'une lamelle semi-perméable et d'une lamelle microporeuse sont décrits dans le brevet US 4.160.452 cédé à la ALZA Corporation. Dans-un autre mode de réalisation, le dispositif osmotique peut être recouvert sur sa surface externe d'une couche contenant un colorant. La couche est non toxique et soluble dans l'eau, contenant un 7 2555897 colorant non toxique. La couche peut se trouver sur la paroi semiperméable ou sur la paroi stratifiée. Par exemple, la couche peut contenir de l'hydroxypropyl méthylcellulose mé- langée à un colorant pour laques pharmaceutiquement accep- table pour aliments, médicaments et cosmétiques. L'expression "orifice de passage" telle qu'employée ici pour un dispositif osmotique englobe une ouverture, un orifice, un alésage, un trou et similaires incluant les dimen- sions osmotiques à travers la paroi. L'expression recouvre également un élément sensible à l'érosion dans la paroi, tel qu'un tampon de gélatine qui s'érode et forme un orifice de passage osmotique dans le milieu d'utilisation. Une descrip- tion détaillée des orifices de passage osmotiques et les dimensions maximales et minimales pour les orifices de pas- sage osmotiques sont mentionnées dans les brevets US 3.845.770 et 3.916. 899. Ces brevets ont fait l'objet d'une cession à la ALZA Corporation. Le compartiment du dispositif osmotique contient l'agent utile et l'agent modulateur présents dans des pro- portions de non équilibre. Avant cette invention, le com- partiment contenait par exemple un agent utile et l'agent osmotique présent dans un rapport qui représentait le rap- port de solubilité mutuelle entre les deux constituants dans le compartiment. Dans cette invention, l'agent utile et l'agent modulateur sont présents dans un rapport de non équi- libre. L'agent modulateur qui agit en tant que suppresseur, désigné accessoirement par désolubilisant de l'agent utile, est employé au départ en une quantité suffisante pour qu'il soit le premier des deux agents à tomber au-dessous de la saturation. Conformément à ce résultat thermodynamique, la solubilité de l'agent utile s'accroit, ce qui augmente la quantité d'agent utile libérée au moment de la libération pulsée. La solubilité de l'agent utile est abaissée lors de la cosolubilisation avec un agent modulateur. Plus précisé- ment, le procédé se déroule en présence de fluide s'infil- trant à travers la membrane semi-perméable en direction du 8 2555897 compartiment, à la suite de quoi l'agent modulateur diminue la solubilité de l'agent utile en présence du fluide infil- tré. Lors d'une cosolubilisation classique, l'agent utile et l'agent osmotique sont présents dans un rapport d'équilibre et le profil de vitesse de libération suit le modèle tradi- tionnel tel que représenté sur les figures la et lb..Sur les figures la et lb, les profis de vitesse de libération à la fois pour l'agent utile, ligne a, et pour l'agent modulateur, ligne b, sont linéaires en fonction du temps et diminuent en- suite tous les deux de la même manière à mesure que la con- centration de a et de b tombe au-dessous de la saturation dans le fluide du compartiment. Dans cette invention, la cosolubi- lisation de l'agent utile et de l'agent modulateur est illus- trée par un rapport de non équilibre et le profil de vitesse de libération est rendu sur les figures 2a et 2b. Sur la fig. 2a, la concentration de l'agent modulateur b se situe en des- sous du rapport d'équilibre dans le compartiment et il s'épuise plus tôt que l'agent utile a. On assiste par conséquent à une augmentation brutale de la solubilité de l'agent utile a dans la solution d'agent modulateur moins que saturée et la vitesse de libération de l'agent utile s'accroît effectivement comme le montre la courbe a de la fig. 2b. Une réduction supplémen- taire de la concentration de l'agent modulateur se traduit par une paire de profils de vitesse de libération illustrée en figures 3a et 3b. La fig. 3 montre le profil de vitesse de libé- ration pour la concentration réduite d'agent modulateur b et fig. 3b illustre la libération retardée de l'agent utile a ré- sultant de la diminution de la concentration de l'agent modu- lateur. A la lumière de cette présentation, il devient évi- dent que cette invention fournit à la fois un système osmo- tique et un procédé de préprogrammation en vue d'obtenir la durée de libération souhaitée, d'obtenir une libération retar- dée ou une libération pulsée retardée de l'agent utile par un ajustement, dans un cas comme dans l'autre, de la concentra- tion de l'agent modulateur dans le système osmotique. Le réglage en temps de la libération pulsée de l'agent utile est fonction de la quantité d'agent modulateur et des propriétés du système osmotique. Le réglage en temps de la 9 2555897 libération pulsée au démarrage est représenté par la formule suivante: Mo. h. (1-St/p) T = So. LIt.K A o T est le temps initial de la libération pulsée; Mo est le poids de l'agent modulateur présent dans le dispositif os- motique au départ; h est l'épaisseur de la paroi semi-per- méable; St est la solubilité totale de l'agent modulateur et de l'agent utile dans le dispositif osmotique; p est la densité de la masse totale dans le dispositif osmotique; S est la solubilité mutuelle de l'agent modulateur dans le mi- lieu aqueux; 4t est la pression osmotique totale engendrée par l'agent modulateur et l'agent utile dans le disposti osmotique; K est la perméabilitée de la paroi semi-perméable et A est l'aire spécifique totale de la masse agglomérée pré- sente dans le compartiment du dispositif osmotique. L'expression "agent utile' telle qu'employée ici, désigne un algicide, un purificateur d'air, un antioxydant, un biocide, des catalyseurs, un réactif chimique, un cosme- tique, un médicament, un désinfectant, un fongicide, un agent de fermentation, un aliment, un complément alimentaire, un inhibiteur de fertilité, un activateur de fertiliteé, un germi- cide, un herbicide, un insecticide, un atténuateur de micro- organisme, un élément nutritif, un pesticide, un activateur de croissance dE plants, un inhibiteur de croissance des plantes, un conservateur, un stérilisant sexuel, un agent de stérilisation, une vitamine et d'autres agents utiles béné- fiques pour le milieu d'utilisation. Dans la description et les revendications annexées, le terme "produit pharmaceutique" recouvre toute substance physiologiquement ou pharmacologiquement active qui produit un effet localisé ou systémique chez les animaux, notamment les animaux à sang chaud, les mammifères, l'homme, les pri- mates, les oiseaux, les reptiles et les poissonso Le terme "animaux" inclut également les animaux domestiques, le= gibier et les animaux de ferme tels que moutons, chèvres, gros bétail, chevaux et porcs, ainsi que 255589? les animaux de laboratoire, les animaux de jungle et les animaux de parcs zoologiques. Le produit pharmaceutique actif peut in- clure des composés inorganiques et organiques sans limitation, notamment des substances qui agissent sur le système nerveux central telles que des hypnotiques et des sédatifs, des sti- mulants psychiques, des tranquillisants, des antidépresseurs, des anticonvulsivants, des my relaxants-,desi.anti- parkinsoniens, des analgésiques,-des anti-inflammatoires, des anesthésiques, des contractants musculaires, des agents anti- infectieux, antimicrobiens, antimalariques, hormonaux, des agents sympathomimétiques, des agents correcteurs de l'aber- ration métabolique, des diurétiques, des agents antipara- sites, néoplasiqes, hypoglycémiques, nutritionnels, de la graisse, des agents ophtalmiques, des életrolytes, des-yagnts cardiaqueslet- diagnostiques. Les produits pharmaceutiques qui agissent sur le système nerveux périphérique, sur les récepteurs adréner- giques, les récepteurs cholinergiques, le système nerveux, les muscles du squelette, le système cardiovasculaire, les muscles lisses, le système circulatoire sanguin, les sites synaptiques, les sites de connexion neuroeffecteurs, les sys- tèmes endocrinaux et hormonaux, le système immunologique, le système reproducteur, le système de squelette, le système au- tacolde, le système alimentaire et excréteur, les systèmes inhiteurs des autacoides et de l'histamine et le système agis- sant sur tous les sites du système nerveux central. La quan- tité d'agent utile présente dans un système osmotique est gé- néralement la quantité correspondant à la dose unitaire de mé- dicament qui produit l'effet thérapeutique souhaité. Le sys- tème osmotique peut généralement recevoir 0,05 ng à 5 g ou plus, avec des systèmes individuels contenant par exemple ng, 1 mg, 5 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, *750 mg, 1,5 g et similaires. Les agents modulateurs destinés à cette invention sont solubles dans les liquides aqueux et biologiques tels que les composés ionisable,ses composés intrinsèquement polaires, les acides inorganiques, les acides organiques, les bases et les sels et les sels ayant un ion commun avec le produit phar- maceutique. Dans un mode de réalisation préféré, les compo- sés sont des solides qui se dissolvent et forment une solu- tion avec des fluides infiltrés dans le dispositif osmotique. Des exemples de sels inorganiques sont représentés par des éléments choisis dans le groupe composé essentiellement de chlorure de lithium, de sulfate de lithium, de chlorure de magnésium, de sulfate de magnésium, de chlorure de potassium, de sulfate de potassium, de phosphate acide de potassium, de chlorure de sodium, de sulfate de sodium, de sulfite de so- dium, de nitrate de sodium, de nitrite de sodium et simi- laires. Des sels d'acides organiques sont représentés par un élément choisi dans le groupe composé essentiellement de ci- trate de sodium, de tartrate acide de potassium, de bitar- trate de sodium et similaires. Un sel thérapeutiquement accep- table représentatif possédant un ion commun avec un agent utile ou un produit pharmaceutique est le chlorure de sodium et l'indométhacine de sodium; le chlorhydrate de triflupro- mazine et le chlorure de sodium ou le sulfate de phénelzine et le sulfate de sodium. Les acides solides ionisables utiles en tant qu'agents modulateurs sont représentés par un élément choisi dans le groupe composé essentiellement des acides tar- trique, citrique, maléique, malique, fumarique, tartronique, itaconique, adipique, succiniqueé, mésaconique et similaires. Les composés basiques sont représentés par un élément choisi dans le groupe composé essentiellement de carbonate de potas- sium, de carbonate de sodium, de carbonate d'ammonium et si- milaires. La concentration de l'agent modulateur à l'intérieur du système osmotique au cours de sa période de libération d'ordre non zéro à partir d'un dispositif osmotique est donnée par l'équation 1. Vt So CO = S o o C0 est la concentration de l'agent modulateur dans le dis- 12 2555897' positif osmotique au cours de sa période d'ordre non zéro, Vtest le volume intérieur total du dispositif osmotique, Z0 est la vitesse de libération d'ordre zéro de l'agent modula- teur, S0 est la solubilité de l'agent modulateur, test le temps de départ de la libération et tz est la durée de libé- ration d'ordre zéro de l'agent modulateur. Le modèle de vi- tesse de libération pour l'agent modulateur selon l'équation 1 est représenté sur la figure 4a. A l'inverse, la solubilité de l'agent utile augmente avec la diminution de la concentration de l'agent modulateur de telle manière que, lorsque la concentration de l'agent mo- dulateur C0 approche de zéro, Co- - 0, la concentration de l'agent utile à l'intérieur du système osmotique égale la so- lubilité de l'agent utile Sd dans l'eau, Cd=Sd à valeur éle- vée. Aussi, lorsque la concentration de l'agent modulateur C o égale la solubilité à saturation So de l'agent modulateur, la concentration de l'agent utile Cd égale-t'elle la oncentraticn de la solubilité mutuelle de l'agent utile et de l'agent modula- teur, Cd=S d à valeur faible, comme le montre la figure 4b. Le tableau I fournit les données expérimentales de la solubi- lité d'un agent utile, le salbutamol, dans différentes concen- trations d'un agent modulateur, leNaCl. La concentration de l'agent utile décroît unifor- moment entre ces deux limites à mesure que la concentration de I"agent modulateur s'épuise dans le temps. La vitesse de libé- ration de l'agent utile à partir du dispositif osmotique est représentée par l'équation 2. (dm) = A ki Cd(2 dt d (h) t o (dm/dt)d est la vitesse de libération de l'agent utile, k est la perméabilité à l'eau de la membrane semiperméable, A est l'aire spécifique du dispositif osmotique, h est l'épais- seur de la membrane semi-perméable, Cd est la concentration d'agent utile dans le dispositif osmotique et ait est la pres- sion osmotique produite par la formulation consistant en agent utile et agent modulateur. 13 2555897 A mesure que C diminue de façon continue selon o l'équation 1, C croît à partir d'une valeur faibleS d jus- d d qu'à une valeur élevée Sd, d'o il résulte une augmentation importante de (d) selon l'équation 2, s'accompagnant d'une dt d impulsion dans le profil de libération comme le montre la fi- gure 4c o (dm/dt) est la vitesse de libération de l'agent o modulateur. Dans le dispositif osmotique, la force agissante totale pour la libération du produit pharmaceutique est le produit -tCd. Le tCd est maximal à une certaine concentra- tion de l'agent modulateur. Dans l'exemple présenté dans le tableau I, lepic de l'impulsion se produit à environ Co/50 0,38. Par conséquent, le rapport de l'agent modulateur a l'agent utile, R, peut être n'importe quelle valeur 0(R utile dans l'agent modulateur. L'agent utile et l'agent modulateur peuvent être pré- sents dans le compartiment en mélange avec un liant, un co- lorant, un lubrifiant, un dispersant et des adjuvants pharma- ceutiques similaires. Comme matières de combinaison pharma- ceutiques, on peut citer des liants tels que le poly(éthylne- glycol), la gélatine, l'agar, la carboxycellulose, le poly (alcool vinylique) et la poly(vinylpyrrolidone)o Des lubri- fiants typiques sont l'acide stéarique, le stéarate de magné- sium, le stéarate de zinc, le stéarate d'aluminium, de l'huile végétale halogénée et le talc. Le compartiment peut également contenir un agent de désagrégation pour réaliser la dissolu- tion et la mise en solution de l'agent utile et de l'agent mo- dulateur en vue d'améliorer la libération contrôlée a partir du dispositif osmotique. Des agents de désagrégation typiques sont la poly(vinylpyrrolidone) légèrement réticulée l'amidon de mais, l'amidon de pomme de terre, le Veegum, la bentonite et la pulpe de citron. Comme agents colorants on peut citer les colorants non toxiques homologués par la Food, Drug and Cosmetic Ass., tels que bleu numéro 1 dans du lactose. Facul- tativement, le colorant dans le compartiment et un colorant dans la paroi peuvent être le même colorant ou un colorant différent. La quantité de liant, de lubrifiant ou d'agent de 14 2555897 désagrégation est habituellement d'environ 0,01% à 20% res- pectivement du poids total présent dans le compartiment. Les systèmes osmotiques fournis par cette invention et contenant l'agent utile, l'agent modulateur et d'autres ingrédients sont réalisés par des techniques de fabrication standard. Par exemple, dans un mode de réalisation, l'agent utile est mélangé, dans un rapport de non équilibre, avec l'agent modulateur et d'autres ingrédients du noyau de com- partiment par agglomération, calandrage, agitation et pres- sage des ingrédients en une forme choisie à l'avance corres- pondant à la forme du dispositif osmotique final. La matière constituant la paroi du dispositif peut être appliquée au trempé, par moulage ou pulvérisation du mélange comprimé. Une technique pour l'application de la paroi semi-perméable ou de la paroi stratifiée est la technique -de mise en sus- pension parel'air. Cette technique peut être employée pour la réalisation d'une paroi constituée d'une seule couche ou pour la formation d'une paroi stratifiée constituée de deux couches. La technique de mise en suspension prndel'air est décrite dans le brevet US 2.799.241, dans J. Am. Pharm. Assoc., vol. 48, pages 451 à 459, 1959 et dans ibid., vol. 49, pages 82 à 84, 1960. L'orifice de passage osmotique est réalisé par perçage mécanique, perçage au laser, perforation ou découpage avec une matrice. Une technique pour former l'orifice de passage utilisant un laser est décrite dans les brevets US 3.916.899 et 4.088.864, tous deux cédés à ALZA Corporation. Le dispositif d'apport osmotique destiné à l'ad- ministration orale peut adopter les diverses formes et tailles conventionnelles telles qu'une forme ronde d'un diamètre de 4,76 mm à 14, 3 mm ou il peut être formé en une capsule solide présentant une gamme de tailles allant de triple zéro à zro et de 1 à 8. Sous ces formes, le dispositif osmotique est dimension- né, formé, structuré et adapté pour l'administration de l'agent utile à des animaux à sang chaud, y compris l'homme. D'autres techniques de fabrication standard sont décrites dans Modern Plastic Encyclopedia, vol. 46, pages 62 à 70, 1969; dans Remington's Pharmaceutical Sciendes, 14ème édition, pages 1649 :2555897 à 1698 et dans The Therapy and Practice of K. Industrial Phar- macy, par Lackmann et coll., pages 197 à 225, 1970. Description des exemples de l'invention Les exemples suivants ne sont présentés qu'à titre il- lustratif de la présente invention et ne devront en aucune manière être considérés comme limitant la portée de l'inven- tion, car ces exemples et d'autres équivalents viendront à l'esprit des spécialistes dans l'art de l'administration, des médicaments à la lumière de la présente description et des revendications jointes. EXEMPLE 1 Un dispositif thérapeutique osmotique pour la libé- ration contrôlée du salbutamol ou hémisulfate d'-[(tertio- butylamino)méthyl]-4-hydroxy-m-xylène-D,OL'-diol en tant que stimulant eadrénergique et bronchodilatateur, délivré à un débit constant modulé par un débit pulsé, est réalisé comme suit: tout d'abord, la solubilité de l'hemisulfate de salbu- tamol (désigné ci-après par salbutamol) et du chlorure de so- dium en tant qu'agent modulateur est mesurée dans de l'eau distillée à 37 C et les mesures donnent les solubilités sui- vantes: solubilité du salbutamol dans l'eau, 275 mg/ml, so- lubilité du salbutamol dans une solution saturée de chlorure de sodium, 16 mg/ml, solubilité du chlorure de sodium dans l'eau, 321 mg/ml, solubilité du chlorure de sodium dans une solution saturée de salbutamol, 320 mg/ml et la solubilité totale du salbutamol dans une solution saturée de chlorure de sodium et du chlorure de sodium dans l'eau est de 16 plus 320, soit 336 mg/ml. On prépare ensuite comme suit une composition contenant du salbutamol et du chlorure de sodium dans un rap- port de 1:5: on fait tout d'abord passer 14,45 mg de salbu- tamol, 72,30 mg de chlorure de sodium, 1,8 mg de carboxymé- thylcellulose sodique réticulée et 1,8 mg de poly(vinyl- pyrrolidone) à travers un-tamis à mailles de 0,250 mm et on malaxe dans un mélangeur pendant 1 heure. Les constituants mélangés sont ensuite transférés dans un mélangeur plus grand, additionnés de 8 ml d'un fluide de granulation composé d'éthanol:eau, 16 2555897 :10 et tous les constituants sont mélangés pendant environ minutes. On fait alors passer les constituants mélangés de façon homogène à travers un tamis de 0,84 mm et les sèche pendant 12 heures dans une étuve à air forcé à 50 C. Après séchage, on incorpore aux granules 0,9 mg de stéarate de ma- gnésium et mélange pendant 10 minutes. Les granules sont trans- férés dans une presse à comprimés Manesty classique et com- primés avec une matrice ronde standard de 3,96 mm jusqu'à une dureté de 1,5 à 2 Kp. La surface du noyau de médicament com- primé était de 0,41 cm2 et le poids de 91,3 mg. Le noyau comprimé est transféré dans un applicateur à suspension d'air AeromaticR et le noyau est recouvert d'une paroi composée d'acétate de cellulose. La paroi semi-permeable est réalisée à partir d'une com- position comprenant 42,5% (12,75 g) d'acétate de cellulose à une teneur en acétyle de 39,8%, 42,5% (12,75 g) d'acé- tate de cellulose à une teneur en acétyle de 32% et 15% (4,5 g) d'hydroxypropyl méthylcellulose dans un cosolvant composé de chlorure de méthylène-méthanol, 80%-20% (588 ml- 256 ml). Après formation de la paroi autour du réservoir, le noyau est transféré dans une étuve à courant d'air forcé et séché à l'air pendant 48 heures à 50 C. Un orifice de pas- sage osmotique d'un diamètre de 0,25 mm est ensuite percé au laser à travers la paroi semi-perméable. Le poids de la pa- roi semi-perméable est de 5,9 mg. Le dispositif d'apport osmotique d'un agent utile préparé selon l'exemple est illustré sur les figures 5 et 6. Sur la figure 5 est représenté le dispositif osmotique 10 comprenant un corps 11 avec un orifice de passage 12 qui re- lie l'extérieur à l'intérieur du dispositif osmotique 10. Sur la figure 6 est représenté le dispositif osmotique 10 en coupe 13, lequel est constitué par une paroi semi-per- méable 14 qui entoure et délimite le compartiment intérieur 15. Le compartiment 15 contient du salbutamol 16 en tant que médicament utile, du chlorure de sodium 17 en tant qu'agent modulateur et d'autres ingrédients d'administration. La fi- gure 7 représente le modèle de vitesse de libération pour le dispositif qui consiste en une vitesse de libération es- 17 2555897 sentiellement d'ordre zéro pendant 7 heures, modulée par une libération pulsée de l'agent utile de 7 à 9 heures. La figure 8 représente la quantité cumulée de salbutamol en tant qu'agent utile, délivrée pendant une période de libération de 12 heures. Sur les figures 7 et 8, les barres représentent les vitesses de libération maximale et minimale au moment de la mesure. EXEMPLE 2 Un dispositif osmotique oral pour la libération si- multanée et contrôlée de salbutamol et de sulfate de terbuta- line, 1-3,5-dihydroxyphényl)-2-(tertiobutylamino)éthanol en tant que bronchodilatateur, à un débit constant interrompu par une vitesse de libération pulsée est réalisé comme suit on mélange tout d'abord 9,64 mg de salbutamol, 5 mg de sul- fate de terbutaline, 24 mg de chlorure de sodium, 0,71 mg de poly(vinylpyrrolidone) et 0,71 mg de carboxyméthylcellulose sodique réticulée et fait passer le tout à travers un ta- mis de 0,250 mm. Le rapport du salbutamol au chlorure de so- dium dans la composition est de 1 à 3. On ajoute ensuite au mélange tamisé 8 ml d'un fluide de granulation composé d'êtha- nol:eau, 90:10 et mélange tous les constituants pendant envi- ron 15 à 20 minutes. On fait passer les constituants bien mélangés à travers un tamis de 0,59 mm et sèche dans une étuve à courant d'air forcé pendant 12 à 15 heures à 50 Co Après le séchage, on incorpore aux granules 0,35 mg d'acide stéarique et mélange pendant 10 minutes. Le mélange est en- suite comprimé en une formulation de médicament formatrice d'un compartiment préliminaire. La formulation de médicament comprimé est introduite dans une machine de mise en suspen- sion par de l'air et recouverte d'une composition formatrice d'une lamelle microporeuse. La composition pour lamelle mi- croporeuse comprend 49% en poids d'acétate de cellulose avec une teneur en acétyle de 39,8%, 28,5% en poids d'hydro- xypropyl méthylcellulose et 22,5% en poids de polyéthylene- glycol 4000. La lamelle est obtenue à partir d'un solvant à base de chlorure de méthylène-éthanol (à 95%) (80:20 en poids). L'épaisseur de la lamelle microporeuse est de 0,12 mm. 18 2555897 Une lamelle semi-perméable extérieure est appli- quée par stratification sur la lamelle microporeuse dans une machine de mise en suspension par l'air classique. La compo- sition formatrice de lamelle semi-perméable comprend 90% en poids d'acétate de cellulose avec une teneur en acétyle de 39,8% et 10% d'acétate de cellulose avec une teneur en acé- tyle de 32%. La lamelle semi-perméable est appliquée en une disposition lamellaire à partir d'un mélange de solvants com- posé de chlorure de méthylène et d'éthanol (80:20 en poids). Les dispositifs osmotiques sont séchés et un orifice de pas- sage d'un diamètre de 0,26 mm est percé avec un laser à travers la paroi stratifiée. Sur la figure 9 est représenté un dispositif osmotique 10 comprenant un corps 11, un orifice de passage 12, une section 13, une paroi semi-perméable ex- terne, un compartiment intérieur 15, du salbutamol 16, du chlorure de sodium 17, une paroi microporeuse interne 18 et de la terbutaline 19. EXEMPLE 3 On réalise un dispositif osmotique oral pour la libé- ration contrôlée et continue d'oxprénolol-HCl, modulée par une libération pulsée d'oxprénolol-HCl en suivant le mode opératoire général décrit plus haut. Dans le dispositif os- motique de cet exemple, le compartiment reçoit une formula- tion de médicament comprenant une formulation, en- état de non équilibre, de 1 partie d'oxprfolol -HC1 pour 6 parties d'un mé- lange de chlorure de potassium et de chlorure de sodium (50:50). Le compartiment contient également 2 mg de dextrose, 2 mg d'amidon de pomme de terre et 3 mg de stéarate de magné- sium. Après compression, la formulation possède un diamètre de 9 mm. Le dispositif comporte une paroi stratifiée consis- tant essentiellement en 60% en poids d'acétate de cellulose avec une teneur en acétyle de 43,5% et un degré de substitu- tion de 3 et en 40% en poids d'acétate de cellulose avec une teneur en acétyle de 39,8% et un degré de substitution de 2,4. La lamelle semiperméable est appliquée à partir d'un solvant composé essentiellement de chlorure de méthylène et de méthanol à 80:20 en poids. Le dispositif comporte une la- 19 2555897 melle microporeuse externe composée essentiellement de % en poids d'acétate de cellulose avec une teneur en acé- tyle de 39,8%, de 35% en poids de sorbitol et de 10% en poids de polyéthylèneglycol 400. La lamelle est appliquée à partir d'un solvant comprenant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol à 90:10 en poids. L'épaisseur de la lamelle semi-perméable est de 0,12 mm et celle de la lamelle micro- poreuse de 0,13 mm. Le dispositif comporte un orifice de pas- sage de 0,25 mm. EXEMPLE 4 On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 pour obtenir un dispositif osmotique dans lequel le rapport de salbutamol à chlorure de sodium est de 1 à 7 et le comparti- ment du dispositif osmotique renferme une formulation de mé- dicament consistant essentiellement en 9,6 mg d'hemisulfate de salbutamol, 56 mg de chlorure de sodium, 1,4 mg de poly (vinylpyrrolidone), 1,4 mg de carboxyméthylcellulose sodi- que réticulée et 0,6 mg de stéarate de magnésium. Le dis- positif délivre du salbutamol pendant 12 heures et présente une libération pulsée terminale de salbutamol telle que celle indiquée sur la figure 10. Le dispositif osmotique com- porte une paroi semi-perméable d'une épaisseur de 0,13 mm constituée par la composition pour paroi semi-perméable de l'exemple 1. EXEMPLE 5 On suit le mode opératoire de l'exemple 1 pour obte- nir un dispositif osmotique dans lequel le rapport de salbu- tamol au chlorure de sodium en tant qu'agent modulateur est de 1 à 9. Le compartiment du dispositif osmotique contient une formulation de médicament composée essentiellement de 28,9 mg d'hemisulfate de salbutamol, de 216 mg de chlorure de sodium, de 5,2 mg de poly(vinylpyrrolidone), de 5,2 mg de carboxyméthylcellulose sodique réticulée et de 2,6 mg de stéarate de magnésium. Le dispositif osmotique possède une paroi semi-perméable constituée par la composition de l'exemple 1, d'un poids de 20,1 mg. Le dispositif présente une vitesse de libération de salbutamol d'ordre zéro pendant 2555897 16 heures, suivie d'une libération pulsée accrue de salbuta- mol pendant 8 heures. Le schéma de libération pendant 24 heures relatif au dispositif osmotique est illustré par la figure 11. EXEMPLE 6 Un dispositif osmotique oral qui délivre de l'acébuto- lol, un bloquant 8-adrénergique, est dimensionné, façonné et fabriqué comme suit pour administration dans le tractus gas- tro-intestinal: 10 parties de chlorhydrate d'acébutolol, 90 parties de carbonate de potassium et 8,75 mg de poly(vinylpyr- rolidone) non réticulée sont homogénéisés, passés à travers un tamis en acier inoxydable à mailles de 0,250 mm et mélangés pendant 1 heure à la température ambiante. Les constituants mélangés sont ensuite transférés dans un mélangeur plus grand, 40 ml d'un fluide de granulation composé d'éthanol:eau, 90:10 en vo- lume, sont introduits dans le mélangeur et les constituants sont mélangés pendant 20 minutes. On fait passer les consti- tuants intimement mélangés à travers un tamis de 0,59 mm et sèche dans une étuve à courant d'air forcé pendant 16 à 17 heures à 50 C. On fait alors passer les granules séchés à travers un tamis de 0,84 mm et ajoute aux granules 5 mg de stéarate de magnésium. Les constituants sont mélangés pendant 15 mi- * nutes et les granules mélangés sont transférés dans une presse Manesty classique. Les constituants sont comprimés en des ré- servoirs d'acébutolol d'un diamètre d'environ 6 mm. Les compositions formatrices d'un compartiment d'acébutolol préalable sont transférées dans un applicateur de mise en suspension par l'air et entourées d'une paroi semi- perméable. La paroi semi-perméable est réalisée à partir d'une composition formatrice de paroi comprenant 35 g d'acétate de cellulose avec une teneur en acétyle de 39,8%,et à partir d'un solvant organique consistant essentiellement en 550 ml de chlo- rure de méthylène et 110 ml de méthanol. Après la formation de la paroi semi-perméable autour du réservoir de médicament, on sèche dans une-étuve à courant d'air forcé pendant 50 heures à 50 C. Un orifice de passage de 0,4 mm est ensuite percé au 21 2555897 laser à travers la paroi semi-perméable qui fait communiquer le compartiment intérieur avec l'extérieur du dispositif os- motique. Le poids de la paroi semi-perméable est de 8,6 mg et le dispositif délivre le médicament pendant un intervalle de temps de 12 heures, modulé par une libération puisée ter- minale. EXEMPLE 7 On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 pour fabriquer un dispositif osmotique dans lequel le rapport de salbutamol en tant qu'agent utile à l'agent modulateur est de 1 a 9 en vue d'obtenir un dispositif o la libération pulsée a lieu au voisinage du milieu du modèle de libéra- tion. Dans l'exemple 7, la dispositif osmotique contient 9,3% en poids de salbutamol, 1,9% en poids sous forme d'hé- misulfate, 83,8% en poids de chlorure de sodium, 2%- en poids de carboxyméthylcellulose sodique réticulée, 2% en poids de polyvinylpyrrolidone et 1% en poids de stéarate de magné- sium. Le dispositif comporte une paroi semi-perméable com- posée de 42,5% en poids d'acétate de cellulose avec une te- neur en acétyle de 39,8%, de 42,5% en poids d'acétate de cellulose avec une teneur en acétyle de 32% et de 15% en poids d'hydroxypropylméthylcellulose. Le diamètre de l'ori- fice de passage est de 0,25 mm, la paroi semi-perméable pèse 4,8 mg et l'épaisseur de la paroi est de 0,06 mm. Le modèle de vitesse de libération mesurée concernant le dis- positif osmotique est représenté en figure 12 et la quanti- té cumulée libérée est illustrée en figure 13. Dans un mode de réalisation actuellement préféré, l'invention a trait également à un procédé de libération d'un produit pharmaceutique à débit constant, modulé par une libération pulsée du produit pharmaceutiquelequel procédé comprend les étapes: A) d'introduction par voie orale, dans le tractus gastro-intestinal d'un malade, d'un dispositif osmotique façonné, dimensionné et structuré,le dispositif osmotique comprenant a) une paroi constituée par une composition semi- perméable non toxique perméable au passage d'un fluide extérieur et pratiquement imperméable 22 2555897 au passage du médicament et de l'agent modulateur, la paroi entourant et formant b) un compartiment contenant une quanti- té de médicament correspondant à la dose unitaire et une quan- tité efficace d'un agent modulateur, lequel agent modulateur constitue un moyen pour assurer la libération pulsée du mé- dicament et c) un orifice de passage dans la paroi pour faire communiquer l'extérieur du dispositif osmotique avec l'inté- rieur de celui-ci; B) d'infiltration du fluide extérieur à travers la paroi semi-perméable en direction du compartiment à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi se- mi-perméable et par le gradient de pression osmotique à tra- vers la paroi semi-perméable pour former une solution conte- nant le médicament qui est hydrodynamiquement et osmotique- ment libéré à partir du dispositif osmotique et C) de libé- ration du médicament à une dose thérapeutiquement efficace à un débit sensiblement constant, s'accompagnant d'une libéra- tion pulsée de médicament en une quantité efficace plus im- portante que le débit constant à travers l'orifice de passage vers le tractus gastro-intestinal du patient pour produire l'effet bénéfique recherché du débit constant et de la vitesse de libération pulsée du médicament pendant une période de temps prolongée. Les dispositifs osmotiques peuvent également être uti- lisés sous forme d'implants, ou une conduite peut être fixée à l'orifice de passage pour l'administration intraveineuse ou sous-cutanée d'un médicament. Des médicaments pouvant être délivrés à une vitesse d'ordre zéro avec un débit pulsé re- lèvent d'un procédé pour la libération contrôlée et pratique- ment constante de salbutamol, s'accompagnant d'une libération pulsée de salbutamol; d'un procédé pour la libération con- trôlée et constante d'acébutolol, s'accompagnant d'une libé- ration pulsée en fonction du temps d'acétobutolol; d'un pro- cédé de traitement de l'asthme consistant à administrer à un malade souffrant d'asthme une dose thérapeutiquement effi- cace de salbutamol pour produire un effet bénéfique chez le- dit malade asthmatique. Le salbutamol et l'acétobutolol peu- vent également être administrés par un procédé destiné à pro- 23 2555897 voquer de la bronchodilatation chez un malade nécessitant un bronchodilatateur, en particulier dans le cas d'affections aiguës et chroniques. L'agent bénéfique est délivré avec un-dé- bit contrôlé et continu pendant une durée de 15 minutes à 24 heures, s'accompagnant d'une libération pulsée intermit- tente ou terminale de 15 minutes à 24 heures. L'invention fournit un système thérapeutique osmo- tique fabriqué sous la forme d'un dispositif osmotique pour établir un programme d'apport de médicament amélioré Bien que l'on ait décrit et fait ressortir les particularités nou- velles de l'invention telles qu'appliquées aux modes de réa- lisation préférés, les hommes de métier se rendront compte que divers modificatiors-,, changements et omissions dans l'in- vention illustrée et décrite peuvent être apportés sans s'écarter de l'esprit de l'invention. 24 2555897 Revendications 1. Un système osmotique pour l'apport d'un agent bé- néfique à un milieu d'utilisation, comprenant: a) une paroi formée d'une composition semi-per- méable, perméable au passage d'un fluide extérieur et pra- tiquement imperméable au passage de l'agent utile, la paroi entourant et formant: b) un compartiment contenant un agent béné- fique et un agent modulateur, lequel agent modulateur cons- titue un moyen pour assurer la libération pulsée de l'agent bénéfique; et c) un orifice de passage à travers la paroi faisant communiquer l'extérieur du système avec l'intérieur de celui-ci pour libérer l'agent bénéfique dans le milieu d'utilisation. 2. Système osmotique pour l'apport d'un agent béné- fique à un milieu d'utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la libération pulsée d'agent béné- fique est suivie d'une libération d'agent bénéfique sen- siblement d'ordre zéro. 3. Système osmotique pour l'apport d'un agent béné- fique à un milieu d'utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la libération pulsée d'agent béné- fique interrompt une libération d'agent bénéfique sensible- ment d'ordre zéro. 4. Système osmotique pour l'apport d'un agent béné- fique à un milieu d'utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la libération pulsée d'agent béné- fique suit une libération d'agent bénéfique sensiblement d'ordre zéro. 5. Système osmotique pour l'apport d'un agent béné- fique à un milieu d'utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la libération pulsée d'agent bénéfique est une quantité supérieure à celle libérée dans des condi- tions sensiblement d'ordre zéro. 6. Système osmotique pour l'apport d'un agent béné- fique à un milieu d'utilisation selon la revendication 1, 2555897 caractérisé en ce que le rapport de la quantité d'agent modu- lateur à l'agent utile présent dans le système osmotique est donné par la formule O 7. Système osmotique pour l'apport d'un agent béné- fique à un milieu d'utilisation selon la revendication 1, ca- ractérisé en ce que l'agent modulateur est un élément choisi dans le groupe comprenant essentiellement un acide inorganique, un acide organique, une base et un sel. 8. Une composition contenant du salbutamol et du chlo- rure de sodium, pour la libération de salbutamol d'un système d'apport osmotique à un débit sensiblement d'ordre zéro s'ac- compagnant d'un débit de libération pulsé. 9. Dispositif osmotique pour l'apport réglé d'un agent bénéfique à un milieu d'utilisation selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce que l'agent bénéfique est un pro- duit pharmaceutique. 10. Un dispositif osmotique pour la libération réglée de salbutamol, le dispositif osmotique comprenant: a) une paroi formée d'une substance non toxique perméable au passage d'un fluide extérieur et pratiquement imperméable au passage du salbutamol et d'un agent modulateur, laquelle paroi entoure et délimite: b) un compartiment contenant du salbutamol et un agent modulateur, ledit agent modulateur étant présent en une quantité inférieure à celle nécessaire au maintien de la saturation dans le fluide infiltré,dans le dispositif, permettant ainsi d'accroître la quantité de salbutamol en so- lution dans le fluide infiltré dans le dispositif et d'assu- rer une libération pulsée de salbutamol; et c) un orifice de passage à travers la paroi com- muniquant avec l'extérieur du dispositif pour la libération réglée de salbutamol du dispositif osmotique. 11. Un procédé pour la libération d'un agent utile à un débit d'ordre zéro modulé par un débit pulsé, ledit 26 2555897 procédé comprenant les étapes: a) de mise en place, dans un milieu d'utilisation, d'un dispositif d'apport osmotique, le dispositif comprenant: 1) une paroi formée d'une composition polymère semi-perméable, perméable au passage d'un fluide extérieur et pratiquement imperméable au passage de l'agent utile et de l'agent modulateur, laquelle paroi entoure et forme: 2) un compartiment contenant un agent utile et un agent modulateur, ledit agent modulateur constituant un moyen pour assurer la libération pulsée de l'agent utile du dispositif osmotique; et 3) un orifice de passage dans la paroi reliant l'extérieur du dispositif osmotique à l'intérieur de celui- ci b) d'infiltration du fluide du milieu dans le dispositif osmotique à travers la paroi semi-perméable; et c) d'apport de l'agent utile.à travers l'ori- fice de passage au milieu d'utilisation à un débit sensiblement d'ordre zéro, modulé par un débit de libéra- tion pulsé de l'agent utile.