FR 2551064 A1 19850301 FR 8413239 A 19840823 Z 551064 La présente invention a pour objet de nouveaux esters et amides aromatiques et leur préparation Ces composés peuvent être utilisés en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. On a proposé pour le traitement de la migraine d'utiliser des composés ayant des effets sérotoninergiques antagonistes, c'est-à-dire qui bloquent l'activité de la sérotonine (ou 5 HT) lvoir par exemple J.R Fozard dans Advances in Neurology, vol 33,Raven 10 Press New York( 1982)l Des composés particulièrement intéressants sont ceux qui exercent un effet antagoniste sur les récepteurs M Un composé de ce type particulièrement actif est le métoclopramide (brevet américain n 3 177 252), pour lequel J B Hughes dans Med J. Australia 2 No 17, page 580 ( 1977) a reporté qu'il provoque un soulagement immédiat des attaques migraineuses par injection lente par voie intra-veineuse à la dose de 10 mg. Par la suite, on a décrit d'autres composes ayant des effets antagonistes sur les récepteurs séroto20 ninergiques M, en particulier une classe limitée de benzoates de tropyle (demande de brevet européen n 67770). La présente invention concerne un nouveau groupe de composés qui,jusqu'à présent,n'ont pas été décrits spécifiquement ni même été suggérés dans la litté25 rature et qui se signalent par des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes, par exemple par une action antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques M et par une activité anti- arythmique, par exemple comme il résulte des effets mis en évidence 30 dans l'essai sur le nerf vague mentionné ci-après. Plus particulièrement, l'invention concerne les esters et amides aromatiques de formule I A-B-C-D (I) dans laquelle A représente un groupe de formule l R 5 (a) (b) R" o R 1 (c) (d) dans lesquelles la valence libre peut être située sur l'un ou l'autre des cycles condensés dans la formule (a) ou (c), X-Y représente -CH=CH-, -0-CH 2 ou -N=CH-. Z représente CH 2, -NR 3-, -0 ou -S-, R 1 et R 2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, 25 l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, hydroxy, amino, alkylamino en C 1-C 4, di(alkyl en C 1-C 4)amino, mercapto ou alkylthio en C 1-C 4, R 3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C 4, 30 alcényle en C 3-C 5, aryle ou aralkyle, et R 4 à R 7 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en C 1-C 4, di(alkyl en C 1-C 4)amino, alcoxy en C 1-C 4, alkyle en C 1-C 4, (alcanoyl en Cl-C 4)- amino, pyrrolyle, sulfamoyle ou carbamoyle, B représente -CO ou -502C représente -0 ou -NH et D représente un groupe de formule R 8 Ra (e) (f) (g) (h) dans lesquelles R 8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 7, alcényle en C 3-C 5 ou aralkyle, et n représente 2, 3 ou 4, D devant avoir une signification autre qu'un groupe de formule (e) ou (g) lorsque A représente un groupe de formule (a) et B représente -CO, l'un au moins des substituants R 4 à R 7 devant signifier un groupe sulfamoyle ou carbamoyle dans la 25 formule (b) lorsque A représente un groupe de formule (b), B représente -CO et D représente un groupe de formule (e) ou (g), D devant avoir une signification autre qu'un groupe de formule (f) ou de formule (h) o R 8 signifie 30 un-groupe méthyle lorsque A représente un groupe de formule (b) o lessubstituants R 4 a R 7 signifient chacun l'hydrogène, B représente-CO et C représente -O-, D'devant avoir une signification autre qu'un groupe de formule (e) o N signifie 2, lorsque A représente un groupe de formule (d) o R 1 est l'hydrogène ou un groupe alcoxy et B représente -CO-, D devant avoir une signification autre qu'un groupe de formule (g) lorsque A représente un groupe de formule (d) o R 1 signifie l'hydrogène, B représente -CO et C représente -0, ainsi que les sels d'addition d'acides et les sels d'ammol O nium quaternaires de ces composés. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaires seront désignés dans la présente description"les composés de l'invention". Tout reste alkyle signifie de préférence un groupe méthyle, éthyle ou propyle Les groupes alcoxy sont de préférence des groupes méthoxy ou éthoxy Un groupe aralkyle signifie avantageusement un groupe (aryle) alkyle en C 1-C 4 Les groupes alcényle sont de préférence les groupes allyle ou méthallyle Tout reste aryle signifie de préférence un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, par exemple le fluor, et les groupes hydroxy, alkyle en C 1-C 4, par exemple méthyle, et alcoxy en C 1C 4, par exemple méthoxy Les groupes aryle substitués sont de préférence monosubstitués Aralkyle signifie avantageusement benzyle. Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. A signifie avantageusement un groupe de formule(a) Le groupe B peut être fixé en position 2,3,4, ,6 ou 7 du groupe de formule(a); le groupe B est cependant fixé de préférence en position 3, 4 ou 5 Plus préférablement, le groupe B est fixé sur le cycle conte- nant Z, spécialement en position 3 Le groupe A est de préférence un reste indolyle Le substituant R 1 est fixé en position 4,5,6 ou 7 du groupe de formule(a), de préférence en position 5, et R 2 en position 2 ou 3. 5 L'invention comprend également les formes tautomères, par exemple lorsque R 2 dans le groupe de formule(a) signifie un groupe hydroxy ou mercapto en position 2. R 3 signifie avantageusement l'hydrogèneouun groupe alkyle. Dans le groupe de formule(b), R 4 signifie de préférence l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 et/ou R 5 signifie de préférence l'hydrogène, un halogène ou un groupe carbamoyle et/ou R 6 signifie de préférence l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 et/ou R 7 15 signifie de préférence l'hydrogène, un halogène ou un groupe sulfamoyle. Plus préférablement, l'un au moins des substituants R 4 à R 7 a une signification autre que l'hydrogène Des exemples de groupe de formule(b) comprennent le groupe 2-méthoxyphényle, p-tolyle, 3-carbamoylphényle, 3-sulfamoylphényle, 3,5-diméthylphényle et 3,5-dichlorophényle. Lorsque A représente un groupe de formule(c) dans laquelle X-Y signifie CH=CH-, la valence libre est 25 de préférence située en position 2,3,6 ou 7 du système cyclique R 1 est situé de préférence en position 6 ou 7. R 2 est situé de préférence en position 2 ou 3 R 2 peut également remplacer un atome d'hydrogène du groupe X-Y. Lorsque A représente un groupe de formule c) 30 dans laquelle X-Y signifie -0-CH 2 ou -N=CH-, l'atome d'azote ou d'oxygène est en position 1 et la valence libre est située de préférence en position 2,3,6 ou 7 R 1 est situé de préférence en position 2 ou 3 R 2 peut remplacer un atome d'hydrogène dans le groupe X-Y. Lorsque A représente un groupe de formule (d), la valence libre est située de préférence en position 3 ou 4 Riest situé de préférence en position 2 ou 3. Le groupe de formule(e) peut exister sous deux configurations différentes, à savoir etc Ci-après, on utilisera la nomenclature exo/endo. Les isomères endo sont préférés. Le groupe de formule(f) peut exister sous les deux configurations suivantes: ABC H ABC R 8 N-R 8 (CH 2)n (CH 2)n a ou anti ou S ou syn ou r Dans la configuration anti, le groupe ABC est en direction opposée à l'atome d'azote et dans la configuration syn il est orienté vers l'atome d'azote (voir Chemical Abstracts, Index Guide,1982, page 1701) Dans la revue Org Chem 35, 2840 et 2867 ( 1970), la configuration de l'atome de carbone auquel le groupe ABC est lié est désigné r ou s Ci-après, on utilisera la nomenclature syn/anti Les composés préférés 15 sont ceux ayant la configuration anti. Le groupe de formule(g)est un groupe quinuclidinyle Avantageusement, il s'agit d'un groupe 3 ou 4-quinuclidinyle, spécialement du groupe 3-quinuclidinyle. Le groupe de formule(h)peut exister sous les deux configurations diastéréo-isomères suivantes: CH N CH O ABC H ABC (+)-( 11 S*,5 R*,6 R*) (>)-( 1 R*,55 *,65 *) Dans les groupes de formule(e),(f) et(h), R 8 signifie de préférence un groupe alkyle, spécialement un groupe méthyle. B signifie de préférence CO C signifie de préférence O. Un groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ia CO 0 O RP co.o')"" (Ia) R 3 0 l dans laquelle le groupe ester peut être fixé sur l'un ou l'autre des cycles condensés et Ri, R 2, R 3, R 8 et n ont les significations données ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ib CO NH"-"N-R Ri R (Ib) dans laquelle le groupe carboxamide peut être fixé sur l'un ou l'autre des cycles condensés et Ri, R 2, R 3, R 8 et N ont les significations données précédemment, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. Un autre groupe de composés de l'invention 30 comprend les composés de formule Ic 9 2551064 coo R'-8 ' (Ic) dans laquelle R 1 et N ont les significations données précédemment et R 8 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 4, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels 10 d'ammonium quaternaires. Un autre groupes de composés de l'invention comprend les composés de formule Id R 1 (Id) dans laquelle Rl, R 2, N et R ont les significations données précédemment, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. Un autre groupe de composes de l'invention comprend les composés de formule Ie Nl " ' a N Ra (Ie) dans laquelle R 1, R 2, N et R% ont les significations données precédemment, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule If i M 18 (If) dans laquelle R, R 2, N et R 8 ont les significations 10 données précédemment, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ig 15 R-N cilO O P R R 2 H R dans laquelle le groupe ester peut être fixé sur l'un ou l'autre des cycles condensés et R 1, R 2, R 3, R 8 et N ont les significations données précédemment, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ih (formule Ih voir page suivante) R 7 5 2- (Ih) R 5 dans laquelle les substituants R 4 à R 7 ont les significations données précédemment, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ii R 7 502 NH (I i) R 6 R 4 R 5 dans laquelle les substituants R 4 à R 7 ont les significations données précédemment, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. Un autre groupe de composés de l'invention 25 comprend les composés de formule I dans laquelle A représente un groupe de formule (c) ou (d), B représente CO, et D représente un groupe de formule (e) ou (g), ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels 30 d'ammonium quaternaires. Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule I dans laquelle A représente un groupe de formule (a) ou 1 2 2551064 un groupe de formule (b) dans laquelle chacun des substituants R 4 à R 7 a une signification autre que le groupe sulfamoyle ou carbamoyle, B représente CO et D représente un groupe de formule (f), ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. Dans un autre sous-groupe, R 1 et R 2 ont 10 une signification autre qu'un groupe alkyle dans la formule (a). Les conditions mentionnées pour les composés de formule I s'appliquent également à tous les sousgroupes indiqués cidessus. L'invention comprend également un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'acides et d'ammonium quaternaires, procédé selon lequel a) on condense un composé approprié de formule II A-B-OH (II) dans laquelle A et B ont les significations données précédemment, ou un dérivé réactif de cet acide, ou un précurseur de l'acide ou du dérivé réactif, avec un composé approprié de formule III H-C-D (III) dans laquelle C et D ont les significations données précédemment, ou un précurseur de ce composé, ou b) on alkyle un composé de formule I ayant un groupe amino secondaire pour obtenir un composé de formule I ayant un groupe amino tertiaire, ou c) on déprotège toute forme protégée d'un composé de formule I pour obtenir un composé de formule I,ou- d) on soumet un composé de formule I dans laquelle A représente un groupe de formule (a) et R 2 signifie l'hydrogène, à une halogénation pour obtenir le composé correspondant o R 2 signifie un halogène, ou e) on soumet un composé de formule I dans laquelle A représente un groupe de formule (a) et R 2 signifie un halogène, à une alcoxylation pour obtenir le composé correspondant o R 2 signifie un groupe alcoxy, et on récupère le composé résultant de formule I sous forme de base libre ou sous forme de sel d'adidtion d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire. Dans toutes ces réactions, la configuration des groupes de formule (e), (f) et (h) est supposée demeurer inchangée. La condensation selon l'invention pour préparer les amides et esters, peut être effectuée selon les méthodes classiques servant à la préparation de composés analogues. Le groupe carboxylique peut par exemple être activé sous forme d'un dérivé réactif, spécialement pour la préparation des amides De tels dérivés réactifs appropriés de l'acide peuvent être formés comme produits intermédiaire in situ, par réaction avec le N,N'-carbonyldiimidazole ou avec le N-hydroxy-succinimide On peut 25 également mettre en jeu un chlorure d'acide, préparé par exemple par réaction avec le chlorure d'oxalyle Dans le cas des acides sulfoniques, on utilise de préférence le chlorure d'acide. Pour la préparation des esters, l'alcool peut 30 être mis en jeu par exemple sous forme de sel de métal alcalin, de préférence sous forme de sel de lithium. De tels sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles, par exemple par réaction du n-butyl lithium avec l'alcool dans le tétrahydrofuranne Si on le désire, on peut opérer en présence d'amine tertiaire ou hétérocyclique, comme la pyridine ou la triéthylamine, spécialement pour la préparation des amides. Les températures réactionnelles appropriées peuvent être comprises entre environ -10 et environ 100 C D'autressolvants organiques inertes appropriés comprennent par exemple la tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane. Les composés de l'invention peuvent être 10 transformés en d'autres composés de l'invention, par exemple selon les méthodes classiques Certaines de ces transformations sont illustrées dans les procédés b), c), d) et e). L'alkylation selon le procédé b) peut être 15 effectuée de manière classique Tout groupe amino libre peut être alkylé, spécialement les composés comprenant un groupe de formule (a) o Z signifie NH. L'alkylation peut être effectuée de façon appropriée avec un halogénure d'alkyle en présence d'un alcoolate 20 de sodium Les températures appropriées peuvent être comprises entre environ -50 et environ -30 C. La déprotection selon le procédé c) est spécifiquement appropriée pour la préparation des composés contenant des groupes amino secondaires, par exemple R 8 = H dans le groupe de formules (e), (f) et (h), ou des groupes amino primaires, par exemple un groupe de formule (b) o R 6 signifie NH 2. On peut par exemple préparer un composé de formule I sous forme protégée, par exemple R 8 étant 30 remplacé par un groupe protecteur du groupe amino secondaire tel que le groupe benzyle Le groupe benzyle peut ensuite être éliminé selon les méthodes connues, par exemple par hydrogénation, pour donner le composé correspondant de formule I comportant un groupe (e) , (f)ou (h) dans lequel R 8 signifie l'hydrogène. L'hydrogénation peut être effectuée de façon appropriée en présence de palladium sur charbon actif, à la tempé5 rature ambiante ou à une température légèrement supérieure. Les solvants appropriés comprennent l'acide acétique, l'acétate d'éthyle et l'éthanol Un groupe amino primaire tel que R 6 peut être protégé par exemple par un groupe N-benzyloxycarbonyle Ce groupe peut ensuite être éliminé par hydrogénation, de manière analogue à celle indiquée ci-dessus En présence d'un groupe benzyle, le groupe benzyloxycarbonyle est généralement éliminé d'abord, de sorte que ce groupe peut être éliminé sélectivement. Le groupe amino peut également être sous forme de groupe nitro Ce groupe nitro peut être réduit sélectivement selon les méthodes habituelles, par exemple avec le fer dans l'acide chlorhydrique. L'halogénation selon le procédé d) peut être 20 effectuée selon les méthodes classiques La N-chlorosuccinimide peut conduire par exemple à une chloration. De telles réactions peuvent être effectuées en suspension dans le chloroforme La réaction avec la N-iodo-succinimide peut également conduire à une iodination. La substitution d'un halogène réactif selon le procédé e) peut être effectuée selon les méthodes connues, par exempl-epar réaction avec un alcool approprié, par exemple à la température ambiante pendant au moins 10 à 20 heures On peut, si on le désire, utiliser un produit de départ sous forme d'un précurseur Un tel précurseur doit pouvoir être transformé en produit de départ selon les méthodes classiques Le procédé de l'invention peut également être effectué avec le précurseur et 16 2551064 les autres produits de départ ou leurs précurseurs Le produit résultant est alors transformé en composé de l'invention selon les méthodes habituelles, par exemple en utilisant les mêmes conditions de réaction que celles utilisées pour transformer le précurseur en produit de départ Les précurseurs caractéristiques comprennent les formes protégées d'un produit de départ, par exemple dans lequel les groupes amino sont provisoirement pro10 teges. Les composés de l'invention peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Lorsqu'on utilise des produits de départ contenant un groupe de formule (e), (f) ou (h) sous forme de mélanges 15 d'isomères, les produits finals obtenus peuvent être purifiés selon les méthodes habituelles, par exemple par chromatographie. Les composés de formule III o C représente -NH et D représente un groupe de formule (f), sont 20 des composés nouyeaux et font également partie de la présente invention En raison des groupes fonctionnels présents dans leur molécule, par exemple le groupe amino, les composés de formule III dans laquelle C représente -NH-et D représente un groupe de formule 25 (f) sont de précieux intermédiaires pour la préparation par exemple d'un grand nombre de substances pharmacologiquement actives, par exemple les amides décrits dans la présente demande Ces composés de formule III peuvent être préparés par exemple par réduction de l'oxime correspondante La réduction peut être effectuée de manière analogue au procédé utilisé pour la préparation des autres composésconnus de formule III. 17 2551064 La réduction peut être effectuée par exemple par hydrogénation catalytique, par exemple en présence de platine (ce procédé étant considéré comme conduisant essentiellement aux isomères anti), selon la méthode de Bouveault et Blanc, par exemple avec le sodium dans l'alcool amylique ou le butanol (ce procédé étant considéré comme conduisant essentiellement aux isomères syn), ou au moyen d'hydrure d'aluminium ou de borohydrure de sodium (conduisant essentiellement aux l O isomères anti). Tout mélange de formes syn et anti peut être séparé par chromatographie. Les composés de formule III o B représente -0 sont connus et peuvent être préparés de manière 15 connue par réduction de la cétone correspondante. Les autres produits de départ de formules II et III sont des composés connus ou qui peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite pour des composes connus ou de manière analogue à celle décrite dans les exemples de la présente description ou selon les procédés connus pour des composés analogues. Les bases libres des composés de l'invention peuvent être transformées en leurs sels,et inversement. Les sels d'addition d'acides peuvent par exemple être 25 préparés selon les méthodes connues par réaction de la base libre avec un acide Les acides appropriéspour la formation de sels comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide malonique, l'acide bromhydrique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide méthane30 sulfonique, l'acide oxalique et l'acide tartrique. Les sels d'ammonium quaternaires des composés de l'invention peuvent être préparés selon les méthodes habituelles, par exemple par réaction avec l'iodure de méthyle. 18 2551064 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées. La configuration des composés des exemples 1 et 2 a été confirmée par analyse spectrale aux rayons X La configuration des autres composés est considérée être celle des produits de départ de formule III qui ont été utilisés à l'état pur, sauf indication contraire. Exemple 1 9-anti-3-méthyl-3-azabicyclol 3 3 1 lnonane-9-yl-amide de l'acide indole3-carboxylique a) chlorure de l'acide indole-3-carboxyligue On met en suspension 32,2 g ( 0,2 M) d'acide indole-3-carboxylique anhydre dans 150 ml de chlorure de méthylène anhydre et on ajoute en l'espace de 30 minutes, sous agitation et à 20 , 26 ml de chlorure d'oxalyle Il se produit un dégagement gazeux. On agite le mélange pendant 3 heures et demie à 20 et on ajoute 150 ml d'hexane Apres avoir agité le mélange pendant encore 20 minutes, on sépare par filtration le produit résultant, on le lave avec un mélange 1:1 de chlorure de méthylène et d'hexane 15 et on le sèche sous vide à 200; on obtient ainsi le composé du titre sous forme de cristaux beiges qui sont ensuite utilisés sans purification; F = 135-136 (décomposition) . b) 3-méthyl-3-aza-bicyclol 3 3 llnonane-9-one-oxime 20 On pulvérise dans un mortier 51 g d'acétate de sodium dihydraté et 26,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine pour obtenir une pâte fine, on ajoute 300 ml de méthanol et on filtre le mélange On ajoute au filtrat 30,6 g de 3méthyl-3-azabicyclol 3 3 1 lnonane25 9-one et 500 ml de méthanol On agite la suspension résultante pendant 2 heures et demie à 50 Environ la moitié du méthanol est éliminéepar évaporation. Le p H du mélange réactionnel est ajusté à 8 avec de l'hydrogénocarbonate de potassium et on extrait 30 une fois avec du chloroforme et 3 fois avec du chloroforme à 10 % d'isopropanol Les phases organiques sont réunies, séchées et concentrées, ce qui fait précipiter le composé du titre. 2551064 Apres deux recristallisations dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, le composé du titre fond à 111-112 . c) 9-anti-3-méthyl-3-aza-bicyclol 3 3 1 lnonane-9-yl-amine A une suspension de 13,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 140 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 45 minutes et entre -10 et 0 , une solution de 9,6 g d'acide sulfurique à 100 % dans 30 ml de tétrahydro10 furanne anhydre et on agite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à la température ambiante. On fait ensuite couler dans le mélange réactionnel, entre 20 et 30 et sous agitation,un mince filet d'une solution de 14,1 g de 3-méthyl-3-azabicyclol 3 3 1 l 15 nonane-9-one-oxime dans 130 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on agite pendant encore 3 heures à 40 et on laisse réagir le mélange réactionnel pendant la nuit ( 15 heures) à la température ambiante Pour le traitement ultérieur, on refroidit le mélange réaction20 nel entre 15 et O , on ajoute avec précaution et goutte à goutte un mélange de 40 ml d'eau et ml de tétrahydrofuranne anhydre pour décomposer l'hydrure d'aluminium en excès, et on laisse reposer le mélange à la température ambiante On filtre en25 suite le mélange, on lave le résidu à deux reprises avec du têtrahydrofuranne anhydre, on réunit les phases organiques, on les sèche et on les concentre sous faible vide ( 400 mm Hg) Le résidu est distillé sous le vide de la trompe à eau: première fraction (sous 10 mm Hg et à 80-88 ) n D = 1,4620 deuxième fraction (sous 8 mm Hg et à 87-88 ) n 20 = 1,5050 troisime fraction sous 8 mm Hg et 88 ) n D = 1,5050 troisième fraction (sous 8 -mm Hg et à 880) n = 1 5050 Les fractions 2 et 3 contiennent le composé du titre. d) 9-anti-3-méthl:-3 azabicyclol 3 3 1 lnonane-9-yl-amide de l'acide indole-3-carboxyligue On met 5,4 g de chlorure de l'acide indole3carboxylique en suspension dans 25 ml de chlorure de méthylène anhydre et on ajoute ensuite goutte à goutte, sous agitation et entre -15 et -5 , d'abord 5 ml de pyridine puis une solution de 5,5 g de 9-anti-310 méthyl3-aza-bicyclol 3 3 1 l-nonane-9-yl-amine dans ml de chlorure de méthylène anhydre. On agite le mélange résultant pendant 20 heures à la température ambiante et on le répartit entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse 15 IN de carbonate de sodium On concentre la phase organique et on sépare le précipité par filtration. On concentre à nouveau le filtrat ce qui donne une mousse beige clair que l'on chromatographie sur 250 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène 20 contenant 4 % de méthanol et 0,2 % d'ammoniaque On obtient les fractions suivantes: 1) 1,3 g de fractions de tête qui sont écartées 2) 900 mg fraction 1: fraction uniforme en chromatographie en couche mince 3) 700 mg fraction 2: mélange 4) 1,95 g fraction 3: uniforme en chromatographie en couche mince. La fraction 3 la plus polaire contient le composé du titre que l'on cristallise deux fois dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. F = 173-175 .cn -e. o z a ( c o o o D ' : R 8 rs r * O D t * 1 CO ( 3) 0 CO ( 3) O CO ( 3) O CO ( 2) O CO ( 3) O NIL CO ( 3) O ( 1) (f) (e) (e) (e) (e) (a) H H a H Co-CH HO-Ci 12 H 0-__ 2 a - anti 3 syn 3 endo 3 endo 3 endo 3 endo 3 (IS*, R*, 6 R*) IS 85 RS - CH 3 83-84 CH 3 139-141 1)3) CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 197-198188-189 99-101 190 1)2) c 13 188-189 ' CD cn o o 3 o 'a (O CD% m 4 5 6 7 9 (b) à 1 (b) a il il (b) H o I C-N 2 12 (b) Oi 3 N 13 (b) a il 1) Décomposition 2) hydrogéno oxalate CH 3 CH 3 H a So 2 o (g) 3 a S 02 NU (a) 3 H CO un (g) 3 164-166 ' 158-159,5 203-205 à partir de 235 1) 258-261 1) U 502 NH 2 il 502 N 112 Co NM (L) 3 RS CO Nt (g) 3 IS - 3) hydrogéno maléate -n 4 % 23 2551064 Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en therapeutique comme médicaments. En partiéulier,les composés de l'invention exercent une activité antagoniste des récepteurs sérotoninergiques M, comme il ressort des essais classiques Par exemple, cette activité des composés de l'invention a éte mise en évidence par 1 ' inhibition de l'action exercée par la sérotonine sur 10 l'amplitude du potentiel d'action des fibres C dans l'essai effectué sur le nerf vague isolé du lapin, suivant le principe décrit par Ricciopo Neto dans European Journal of Pharmacology ( 1978) 49, 351-356, sous des conditions permettant la différen15 ciation entre les potentiels d'action produits dans les fibres nerveuses myeliniques ( fibres A) etceux produits dans les petites fibres amyeliniques (fibres C), comme décrit par B Oakley et R Schater dans Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, p 85 à 96 La sérotonine exerce elle même ses effets de façon sélective sur les fibres C et réduit progressivement l'amplitute du potentiel d'action de ces fibres en fonction de la dose Cette action de la sérotonine n'est pas bloquée par les antagonistes connus de la sérotonine, tels que la metitepine, le méthysergide et le BOL-148, qui sont considérés être les bloqueurs des récepteurs sérotoninergiques D, mais pas des récepteurs M (voir Gaddam et coll dans Brit J Pharmacol ( 1957), 12, 323-328). 30 Il semble donc que la sérotonine réduise l'amplitutde du potentiel d'action transmis par les fibres C, par l'intermédiaire des récepteurs sérotoninergiques M qui sont situés sur ces fibres nerveuses. 24 2551064 L'essai peut être réalisé en établissant une courbe dose/réponse pour la sérotonine ( 107-5 xl O 6 M) après avoir préparé le nerf Après stabilisation du potentiel d'action du nerf, on élimine la sérotonine par lavage et, dés que le potentiel d'action de la fibre C a repris son amplitute originale,on ajoute le composé de l'invention à une concentration donnée entre 10-10 M et environ 10 -6 M et on le pré-incube avec le nerf pendant à 60 minutes Diverses concentrations de sérotonine 10 ( 10 '7 à 10 '4 M) sont alors appliquées avec le composé de l'invention, ce dernier étant à la même concentration que pendant la période de pré-incubation Les antagonistes des-récepteurs sérotoninergiques M de l'invention soit bloquent complètement l'action de la sérotonine 15 (antagoniste non-compétitif), soit provoquent un déplacement parallèle vers la droite de la courbe dose/réponse de la sérotonine, c'est-a-dire que des concentrations plus élevées en sêrotonine sont nécessaires pour l'effet (antagoniste compétitif) La valeur p D'2 ou la valeur p A 2 peuvent être obtenues selon les méthodes classiques. L'activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques M peut aussi être mise en évidence par l'inhibition de l'effet exercé par la sérotonine sur le coeur isolé du lapin, suivant la méthode décrite par J R Fozard et coll dans European Journal of Pharmacology, ( 1978), 49, 109-112, à des concentrations comprises entre 10-l et 10-5 M de composé de l'invention Les valeurs p D ou p A 2 peuvent être cal30 culées selon les méthodes classiques. L'action des composés de l'invention en tant qu'antagonistes des récepteurs sérotoninergiques M pour le traitement des algies a été confirmée chez la souris dans l'essai de la plaque chaude, à une dose 2551064comprise entre environ 0,1 et 100 mg/kg administrée par voie orale ou par voie sous-cutanée. L'activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques M a été mise en évidence également dans l'essai de la vésicule cantharidienne a une concentration d'environ 108 M On provoque Ta formation d'une vésicule sur la peau de l'avant-bras de sujets volontaires à l'aide de cantharidine Lorsque la sérotonine est appliquée à la base de tellesvésicules, elle provoque une douleur qui peut être mesurée, son intensité étant proportionnelle à la concentration de sérotonine appliquée La méthode a été décrite par C A. Keele et D Armstrong dans Substances producing Pain and Itch, Edward Arnold, London, 1964, pages 30 à 57. Cette action algique de la sérotonine n'est pas inhibée par les antagonistes des récepteurs sérotoninergiques D tels que le diéthylamide de l'acide lysergique ou son dérivé bromé, et on considère qu'elle s'effectue par conséquent par l'intermédiaire des récepteurs M. Dans la méthode utilisée, on a mesuré la zone située sous la courbe,et non le sommet de l'amplitude, à l'aide d'un intêgrateur linéaire couplé à un indicateur d'intensité de douleur lequel était actionné par le volontaire Lorsque les concentrations de sérotonine 25 augmentent, on obtient une courbe cumulative dose/réponse. Lorsque aucune réponse ne peut plus être obtenue par l'augmentation de la concentration en sérotonine, on élimine la sérotonine par lavage et on incube la vésicule avec une solution physiologique tampon pendant au moins 40 minutes avant d'appliquer le composé de l'invention La substance à essayer est pré-incubée avec la base de la vésicule pendant minutes à une concentration d'environ 10 8 M avant d'appliquer diverses concentrations de sérotonine. 26 2551064 Une valeur PA 2 peut être obtenue selon les méthodes classiques. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments, en particulier comme antagonistes des récepteurs sérotoninergiques M, par exemple pour le traitement de la douleur, spécialement de la migraine, des céphalées vasculaires, des algies vasculaires de la face et des névralgies du trijumeau, et aussi l O pour le traitement des troubles de la circulation cardiaque, par exemple pour le traitement des risques de mort soudaine, et comme anti-psychotiques. Pour une telle utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre 0,5 et 500 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune environ 0,2 à 250 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée. De plus, les composés de l'invention exercent une action antiarythmique, comme il ressort de leur activité antagoniste des récepteurs sérotoninergiques M et également dtessais classiques Par exemple, les composés de l'invention inhibent les 25 arythmies provoquées par la noradrénaline chez le rat anesthésié Dans cet essai, on injecte de la noradrénaline (de 3 à 10 pg/kg) jusqu'à ce que la phase d'arythmie, déterminée par mesure de l'électrocardiogramme, dure plus de 10 secondes Après avoir 30 contrôlé 3 injections consécutives de noradrénaline, on injecte le composé de l'invention à des doses comprises entre environ 10 et environ 500 pg/kg et on injecte à nouveau de la noradrénaline La phase d'arythmie est réduite ou supprimée en fonction de la dose de la substance à essayer qui a été administrée. Grâce à ces propriétes, les composés de l'invention sont donc indiquées pour être utilisés en thérapeutique en tant qu'agents antiarythmiques Pour cette utilisation, ils seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 0,5 et environ 500 mg, avantageusement par injection ou par voie orale en doses fractionnées 2 a 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant environ de 0,2 à environ 250 mg de substance O 10 active, ou sous une forme à libération retardée. La présente invention concerne donc les composés de l'invention sous une forme pharmaceutiquement acceptable,par exemple sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'ammonium quaternaire accep15 table du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation en tant que médicaments,en particulier pour l'utilisation comme antagoniste des récepteurs sérotoniner giques M pour les maladies dans lesquelles un blocage cds récepteurs sérotoninergiques M a un effet benefique, par exemple en tant qu'agentsanalgesiques, en particulier en tant qu'agentsanti-migraineux et anti-arythmiques. Les composés de l'invention sont utilisés de préférence comme analgesiques Les composés préférés 25 sont les composés des exemples 1 et 2. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium 30 quaternaire approprié De tels sels présentent le même ordre d'activté que les bases libres correspondantes. L'invention comprend également un médicament * contenant, comme principe actif, un composé de l'inven- tion, en particulier un composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'ammonium quaternaire acceptable du point de vue pharmaceutique. En tant que médicaments, les composés de l'invention sont administrés de préférence sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de l'invention, en particulier un composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition 10 d'acide ou d'ammonium quaternaire acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. De-telles compositions, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les 15 méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de solutions, de capsules ou de comprimés. sa 1 REVENDICATIONS 1. Les esters et amides aromatiques répondant à la formule I A-B-C-O (I) dans laquelle A représente un groupe de formule Ri RZ N 7 R R 6 Rs (a) (b) 1 R 1 i 4 R 2 ou Ri (c) (d) (C) 4 dans lesquelles la valence libre peut être située sur l'un ou l'autre des cycles condensés dans la formule (a) ou (c), 25 X-Y représente -CH=CH, -O-CH 2 ou -N=CH-. Z représente CH 2, -NR 3-, -O ou -S-, R 1 et R 2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, hydroxy, amino, alkyl30 amino en C 1-C 4, di(alkyl en C 1-C 4)amino, mercapto ou alkylthio en C 1-C 4, R 3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alcényle en C 3-C 5, aryle ou aralkyle, et R 4 à R 7 représentent indépendamment l'hydrogène, un-halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en C 1-C 4, di(alkyl en C 1-C 4)amino, alcoxy en Cl-C 4, alkyle en C 1-C 4, (alcanoyl en Cl-C 4) amino, pyrrolyle, sulfamoyle ou carbamoyle, -5 B représente -CO ou -SO 2C représente -0 ou -NH et D représente un groupe de formule R 8 (e) (f) au ou (g) (h) dans lesquelles R 8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 7, alcényle en C 3-C 5 ou aralkyle, et n représente 2, 3 ou 4, D devant avoir une signification autre qu'un groupe de formule (e) ou (g) lorsque A représente un groupe de formule (a) et B représente -CO, l'un au moins des substituants R 4 à R 7 devant signifier un groupe sulfamoyle ou carbamoyle dans la formule (b) lorsque A représente un groupe de formule (b), B représente -CO et D représente un groupe de formule (e) ou (g), D devant avoir une signification autre qu'un groupe de formule (f) ou de formule (h) o R 8 signifie 31 2551064 un groupe méthyle lorsque A représente un groupe de formule (b) o Q lessubstituants R 4 à R 7 signifient chacun l'hydrogène, B représente-CO et C représente -0-, D'devant avoir une signification autre qu'un groupe de formule (e) o N signifie 2, lorsque A représente un groupe de formule (d) o R 1 est l'hydrogène ou un groupe alcoxy et B représente -CO-, D devant avoir une signification autre qu'un groupe 10 de formule (g) lorsque A représente un groupe de formule (d) o R 1 signifie l'hydrogène, B représente -CO et C représente -O, ainsi que leurssels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires, 2 Un composé selon la revendication l, caractérisé en ce que, dans la formule I, A représente un groupe de formule (c) ou (d), B représente -CO et D représente un groupe de formule (e) ou (g). 3. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I,A représente un groupe de formule (a) ou de formule (b) o chacun des substituants R 4 à R 7 a une signification autre qu'un groupe sulfamoyle ou carbamoyle, B représente -CO et D représente un groupe de formule (f). 4 Un procédé de préparation des composés de formule I définis à la revendication 1, de leurs sels d'addition d'acides et de leurs sels d'ammonium quaternaires, caractérisé en ce que a) on condense un composé approprié de formule II A-B-OH (II) dans laquelle A et B ont les significations données à la revendication 1, ou un dérivé réactif de cet acide, ou un précurseur de l'acide ou du dérivé réactif, avec un composé approprié de formule III H-C-D (III) dans laquelle C et D ont les significations données à la revendication 1, ou un précurseur de ce composé, ou b) on alkyle un composé de formule I ayant un groupe amino secondaire pour obtenir un composé de formule I ayant un groupe amino tertiaire, ou 1) c) on déprotège toute forme protégée d'un composé de formule I pour obtenir un composé de formule I, ou d) on soumet un compose de formule I dans laquelle A représente un groupe de formule (a) et R 2 signifie l'hydrogène, à une halogénation pour obtenir le in composé correspondant o R 2 signifie un halogène, ou e) on soumet un composé de formule I dans laquelle Areprésente un groupe de formule (a) et R 2 signifie un halogène, à une alcoxylation pour obtenir le composé correspondant o R 2 signifie un groupe alcoxy, 20 et on récupère le composé résultant de formule I sous forme de base libre ou sous forme de sel d'adidtion d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire. 5. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament. 6. Un médicament,caractérisé en ce qu'il comprend,comme principe actif, un composé tel que défini 30 à l'une quelconque des revendications 1 à 3, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable 7. Une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comprend un composé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 8. Les composés de formule III H C D (III) dans laquelle C représente -NH et D représente un groupe de formule (f) _ 2 N'8 (f) dans laquelle N et R 8 ont les significations données à la revendication 1.