FR 2537975 A1 19840622 FR 8318500 A 19831121 253 ? 975 La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de céphem et à leurs sels pharmaceutiquement accep- tables Plus particulièrement, elle se rapporte à de nou- veaux composés de céphem et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui ont des activités antimicrobiennes, à des procédés pour leur préparation, à des compositions phar- maceutiques les comprenant, et à un procédé pour les utili- ser de manière thérapeutique pour le traitement de maladies infectieuses chez les êtres humains et les animaux. En conséquence, c'est un objet de la présente in- vention de prévoir de nouveaux composés de céphem et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont fortement ac- tifs contre un certain nombre de microorganismes pathogènes. Un autre objet de la présente invention est de prévoir des procédés pour la préparation de nouveaux compo- sés de céphem et de leurs sels pharmaceutiquement accepta- bles. Un autre objet de la présente invention est de prévoir des compositions pharmaceutiques comprenant, comme ingrédients actifs, ces nouveaux composés de céphem et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir un procédé pour le traitement de maladies infec- tieuses provoquées par des bactéries pathogènes chez les 25379; 5 2. êtres humains et les animaux. Les nouveaux composés recherchés de céphem sont nouveaux et peuvent être représentés par la formule géné- rale suivante (I); R 1 S R 2 o (I) o R 1 est le groupe amino ou un groupe acylamino, R 2 est un groupe 2,2-dihalovinyle ou éthynyle, et R est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé. Selon la présente invention, les nouveaux compo- sés de céphem ( 1) peuvent être prépares par divers procé- dés qui sont illustrés dans les schémas suivants. procédé 1 Q t R 1 a éN X 2 R 3 Réduction I"D R 3 (II) ou son sel Procédé 2 R 3 (Ia) ou son sel (I) ou son sel Désacylation 2 R 2 (Ib) ou son sel Procédé 3 H 2 N N R 2 ( 1 b) ou son dérivé rdactif sur le groupe amino ou son sel Acyl atîon R 2 R 3 (la) ou son sel Procéd é 4 R 2 a (TC) Elimination du groupe de prote du groupecarbo, ou son sel -tion KY 1 S * R COON (Id) ou son sel Procédé 5 R 2 OU Son sel E Ulij Qtjn eu groupe de protecticn 1 du gr Rp M CTN 2 R 3 (if) ou son sel 2537975 " Procédé 6 Ri a S' Il 2 R COOH (Id) ou son sel Estérifïeatiôn Ri s o) N/ Dans ces différentes formules Ri, R 2 et R 3 sont chacun com- me définis ci-dessus Ra est un groupe acylamino, Ra 1 Rb est un groupe acylamino ayant un groupe amino protege, Ri est un groupe acylamino ayant un groupe amino c R 3 a est un groupe carboxy protege, et Ra R 3 R est un groupe carboxy estérifié. b Parmi les composés de départ dans la présente in- vention, le composé (II) est nouveau et peut être préparé par les procédés qui sont illustrés dans les schémas sui- vants. Procédé A - R 1/ N CHO R (III) ou son sel Oléfination R 1 X R i N CH=CX 2 R 3 (IV) ou son sel 4. 25379 r 55 Procédé B Ri s R Oxydation CH=CX 2 R 3 (IV) ou son sel Procédé C t R 1 E Enlèvement d'acide halo-. CH=CX 2 génhydrique R 3 (y) ou son sel O R 1 ou son sel s r R' C ECH (VI) ou son sel Procédé D R a ' j Désacyla- CH-CX tion 2 > R 3 (I Va) ou son sel R (I Vb) ou son sel 3 6. Procédé E i Acylation o> N N$ CH=CX 2 R 3 (I Va) ou son sel Procédé F H= R 3 a Ell Y#n E Uti Qn Xu a :? ô de protection du s 0 gro 4cbox R 1 C=X CX 2 X CH=CX 2 COOH (Va) ou son sel (Vb) ou son sel 1 3 3 1 Dans ces différentes formules, R, R 3, Ra et Ra sont cha- a a cun comme définis ci-dessus, X est un halogène et Ph est le groupe phényle. Des sels convenables pharmaceutiquement accepta- bles des composés recherchés (I) sont des sels classique- ment non toxiques et comprennent un sel métallique tel qu'un sel de métal alcalin (par exemple le sel de sodium, le sel de potassium) et un sel de métal alcalino-terreux (par exemple le sel de calcium, le sel de magnésium, etc) un sel d'ammonium, un sel de base organique (par exemple le sel de triméthylamine,le sel de triéthylamine, le sel de pyridine, le sel de picoliner le sel de dicyclohexyla- mine, le sel de N,N'-dihenzyléthylènediamine, etc), un sel d'acide organique (par exemple l'acétate, le maléate, le tartrate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le 7 253795: formiate, le toluènesulfonate, etc,), un sel d'acide miné- ral (par exemple le chlorhydrate, le bromnhydrate, le sulfa- te, le phosphate, etc), un sel avec un aminoacide (par exemple l'arginine, l'acide aspartique, l'acide glutami- que,etc) et analogues. Dans les descriptions ci-dessus et ultérieures de la présente invention, des exemples et des illustra- tions convenables des diverses définitions que la présente invention comprend dans son domaine de protection sont ex- pliquées en détail comme suit. Le terme "inférieur" est destiné à signifier 1 à 6 atomes de carbone,sauf indication contraire. Le groupe "acyle"' et la "partie acyle" convena- bles dans le terme "acylamino" comme mentionné ci-dessus peuvent comprendre un groupe carbamoyle, un groupe acyle aliphatique et un groupe acyle contenant un noyau aromati- que,que l'on désigne sous le nom de groupe acyle aromatique, ou un noyau hétérocyclique que l'on désigne sous le nom de groupe acyle hétérocyclique. Des exemples convenables de ce groupe acyle peu- vent être illustrés comme suit: un groupe acyle aliphatique tel qu'un groupe al- canoyle inférieur ou supérieur (par exemple les groupes formyle, acétyle, succinyle, hexanoyle, heptanoyle, stéa- royle, etc); un groupe alcoxy inférieur ou supérieur carbonyle (par exemple les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, t- butoxycarbonyle, t-pentyloxycarbonyle, heptyloxycarbonyle, etc); un groupe alcane inférieur ou supérieur sulfonyle (par exemple les groupes méthanesulfonyle, éthanesulfonyle, etc) ou analogues; Un groupe acyle aromatique tel qu'un groupe aroyle (par exemple les groupes benzoyle, toluoyle, naphtoyle, etc); un groupe aralcanoyle inférieur tel qu'un groupe phénylal- canoyle inférieur (par exemple les groupes phénylacétyle, phénylpropionyle, etc); 8 2537975 - un groupe aryloxycarhoiyle (par exemple les groupes phéno- xycarbonyle, naphtyl Qxycarhonyle, etc); un groupe aryloxyalcanoyle inférieur (par exemple les groupes phénoxyacétyle,phénoxypropionyle, etc); un groupe arylglyoxyloyle (par exemple les groupes phényl- glyoxyloyle, naphtylglyoxyloyle,etc); un groupe arènesulfonyle (par exemple les groupes benzène- sulfonyle, p-toluènesulfonyle, etc); ou analogues; un groupe acyle hétérocyclique tel qu'un groupe carbonyle hétérocyclique (par exemple les groupes thénoyle, furoyle, nicot Xnoyle, etc); un groupe alcanoyle inférieur hétérocyclique (par exemple les groupes thiénylacétyle, thiazolylacétyle, thiadiazolyl- acétyle, tétrazolylacétyle, etc); un groupe glyoxyloyle hétérocyclique (par exemple les groupes thiazolylglyoxyloyle, thiénylglyoxyloyle, etc); ou analogues; o la partie hétérocyclique convenable dans les expressions "carbonyle hétérocyclique", "alcanoyle inférieur hétérocyclique" et "glyoxyloyle hétérocyclique" comme mentionné ci-dessus signifiéavec plus de détail, un groupe hétérocyclique monocyclique ou polycyclique, saturé ou insaturé, contenant au moins un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, de soufre, d'azote et analogues. Un groupe hétérocyclique spécialement préférable peut être un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe hétéro- monocyclique insaturé triangulaire à octogonal, de préfé- rence encore pentagonal ou hexagonal, contenant 1 à 4 ato- mes d'azote,par exemple les groupes pyrrolyle, pyrrolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle et son N-oxyde, dihy- dropyridyle,pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazoly- le (par exemple les groupes 4 H-1,2,4-triazolyle, 1 H-1,2,3- triazolyle, 2 H-1,2,3-triazolyle, etc), tétrazolyle (par exemple les groupes l H-tétrazolyle, 2 H-tétrazolyle, etc), etc, un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préefrence encore pentagonal ou hexagonal), contenant 1 à 4 atomes d'azote, par exemple les groupes pyrrolidinyle, inmdazolidinyle, pipéridino, pipérazinyle, etc; un groupe hétérocyclique condensé insaturé, contenant 9 2537975 - 1 à 4 atomes d'azote,par exemple les groupes indolyle, isoindolyle, indolizinyle, benzimidazolyle, quinolyle, isoquinolyle, indazolyle, benzotriazolyle, etc; un grou- pe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal), contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exem- ple, les groupes oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle (par exemple les groupes 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4-oxa- diazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, etc), etc; un groupe hé- téromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de pré- férence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes morpholinyle, sydnonyle,etc; un groupe hétérocy- clique condensé insaturé contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes benzoxazo- lyle, benzoxadiazolyle, etc;, un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote,par exemple les groupes thiazolyle, isothia- zolyle, thiadiazolyle (par exemple les groupes 1,2,3- thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,5thiadiazolyle,etc), dihydrodiazinyle, etc; un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple le groupe thiazolidinyle, etc; un groupe hétéromonocycli- que insaturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre, par exemple les groupes thiényle, dihydrodithiinyle, dihy- drodithiolyle, etc; un groupe hétérocyclique condersé in- saturé contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes benzothiazolyle, benzo- thiadiazolyle,etc,; un groupe hétéromonocyclique insatu- ré triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal à hexagonal) contenant un atome d'oxygène, par exemple le groupe furyle, etc, un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant un atome d'oxygène et 1 à 2 atomes lo 25379 5 de soufre, par exemple, le groupe dihydrooxathiinyle, etc; un groupe hétérocyclique condensé insaturé conte- nant 1 à 2 atomes de soufre,par exemple les groupes ben- zothiényle, benzodithiinyle, etc; un groupe hétérocycli- que condensé insaturé contenant un atome d'oxygène et 1 à 2 atomes de soufre,par exemple le groupe benzoxathiinyle, etc et analogues. Comme groupe hétérocyclique comme mentionné ci- dessus,les points suivants doivent être notés Ainsi, dans le cas o le groupe hétérocyclique est spécifiquement le groupe thiazolyle ou thiadiazolyle, ayant un groupe amino ou un groupe amino protégé, comme substituant dans sa molécule, ce groupe thiazolyle ou thiadiazolyle com- prend des isomères tautomères, qui sont provoqués par le comportement spécifique du noyau de thiazole ou de thia- diazole Ainsi,par exemple, le groupe amino ou amino pro- tégé thiazolyle ou thiadiazolyle est représenté par la formule: R 4 a R 4 (A) I K a (o R est un groupe amino ou un groupe amino protégé et Ya est CH ou N) et, dans le cas o le groupe de formule (A) a la formule: i Ef 1 (A') R 4 Ya (o R et Ya sont chacun comme définis ci-dessus), ce groupe de formule (A') peut aussi être représenté à titre de variante par sa formule tautomère (A") R 4 ' (o Ya est comme défini ci-dessus et R 4 est le groupe 2537975 l' 11. imino-ou un groupe imino protégé) Ainsi, ces deux grou- pes de formule (A') et (A") sont dans un état d'équili- bre tautomère qui, peut être représenté par l'équilibre suivant: N a_ HN 4 A Sva 4 R 4 A S a R R (A') (A") 4 4 ' (o R 4, Ya et R 4 sont chacun comme définis ci-dessus). Ces types de tautomérie entre les composés de 2- aminothiazole ou thiadiazole et les composés de 2-imino- thiazoline ou thiadiazoline, comme indiqué ci-dessus, sont bien connus dans la technique et il est évident à une personne expérimentée dans la technique que les deux isomères tautomères sont en équilibre et sont dans un état transformable réciproquement, en conséquence, on doit comprendre que ces isomères sont inclus dans la même caté- gorie de composés en soi En conséquence, les deux for- mes tautomères sont clairement comprises dans le domaine de protection de la présente invention Dans la présente description,les composés recherchés et de départ compre- nant le groupe de ces isomères tautomères sont représentés en utilisant une des expressions, b'est-à-dire 2-amino(ou amino protégé)thiazolyle ou thiadiazolyle et la formule: R seulement pour plus de commodité. La partie acyle, comme indiqué ci-dessus peut avoir 1 à 10 substituante convenables, qui sont les mêmes ou différents, tels qu'un groupe alkyle inférieur (par exemple les groupeg méthyle, éthyle, etc); un groupe alco- xy inférieur (par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, etc,>) un groupe alkyl inférieur thio (par exem- ple les groupes méthylthio, éthylthio, etc); un groupe alkyl inférieur amino (par exemple le groupe méthylamino, 12 2537975 etc); un groupe cycloalkyle inférieur (par exemple les groupes cyclopentyle, cyclohexyle, etc); un groupe cyclo- alkényle inférieur (par exemple les groupes cyclohexény- le, cyclohexadiényle, etc); un halogène; le groupe amino; un groupe amino protégé; le groupe hydroxy; un groupe hy- droxy protégé,le groupe cyano; le groupe nitro; le groupe carboxy; un groupe carboxy protégé; un groupe sulfo; un groupe sulfamoyle; un groupe imino; un groupe oxo; un groupe aminoalkyle inférieur (par exemple les groupes aminométhyleaminoéthyle, etco); le groupe carbamoyloxy; un groupe de formule: =N-OR 5 o R 5 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur (par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, etc); alkényle inférieur (par exemple les groupes vinyle, allyle O 2-butényle, etc), alkynyle inférieur (par exemple les groupes éthynyle, 2-propynyle, etc), cycloalkyle inférieur (par exemple les groupes cyclopropyle,cyclohexyle, etc), aralkyle inférieur tel qu'un groupe phénylalkyle inférieur (par exemple les groupes benzyle, phénêthyle, etc), carboxyalkyle infé- no rieur (par exemple les groupes carboxyméthyle, l-carboxy- éthyle, etc), carboxy protégé alkyle inférieur ou analo- gues. Sous ce rapport, quand la partie acyle a un grou- pe de formule: =N-OR 5, o R 5 est comme défini ci-dessus, comme substituant(s), il y a des isomères géométriques (isomères syn et anti) dus à la présence de la double liai- son Par exemple,l'isomère syn signifie un isomère géomé- trique ayant le groupe de formule: -C-CO- I N-O- et l'isomère anti correspondant signifie l'autre isomère géométrique ayant le groupe de formule: CHO-CO c-0 -0-N Le "groupe amino protégé" convenable peut com- prendre un groupe acylamino o la partie "acyle" peut être désignée comme étant une de celles comme mentionné ci-dessus. 13. 25379 ? 5 " Le groupe kydroxy protégé convenable peut com- prendre un groupe acyloxy o la partie "acyle" peut être désignée comme étant une de celles comme mentionné ci-dessus. Le "groupe carboxy protégé" et la "partie carboxy protégé" convenables dans l'expression "carboxy protégé alkyle inférieur" peuvent comprendre un groupe carboxy estérifié o le groupe "carboxy estérifié" peut être dési- gné comme un de ceux comme mentionné ci-dessous. Des exemples convenables de la partie ester d'un carboxy estérifié peuvent être ceux tels qu'un ester alkylique inférieur (par exemple l'ester méthylique, l'ester éthylique, l'ester propylique, l'ester isopropylique, l'ester butylique, l'ester isobutylique, l'ester t-butylique, l'es- ter pentylique, l'ester hexylique, l'ester 1-cyclopropylé- thylique, etc) qui peut avoir au moins un substituant con- venable, par exemple un ester alcanoyl inférieur oxyalky- lique inférieur lpar exemple l'ester acétoxyméthylique, l'ester propionyloxyméthylique, l'ester butyryloxyméthyli- que, l'ester valéryloxyméthylique, l'ester pivaloyloxymé- thylique, l'ester hexanoyloxyméthylique, l'ester l(ou 2)- acétoxyéthylique, l'ester l(ou 2 ou 3)-acétoxypropylique, l'ester l(ou 2 ou 3 ou 4)-acétoxybutylique, l'ester l(ou 2)- propionyloxyéthylique, l'ester l(ou 2 ou 3)-propionyloxypro- pylique, l'ester l(ou 2)-butyryloxyéthylique, l'ester l(ou 2)-isobutyryloxyéthylique, 1 'ester 1 (ou 2)-pivaloyloxyéthy- lique,l'ester l(ou 2)-hexanoyloxyéthylique, l'ester isobu- tyryloxyméthylique,1 'ester 2-éthylbutyryloxyméthylique, l'ester 3,3-diméthylbutyryloxyméthylique, l'ester 1 (ou 2)- pentanoyloxyéthylique, etc l, un ester alcane inférieur sulfonylalkylique inférieur (par exemple l'ester 2-mésyléthy- lique, etc),un ester mono(ou di ou tri)haloalkylique in- férieur (par exemple l'ester 2-iodoéthylique, l'ester 2,2,2trichloroéthylique, etc), un ester alcoxy inférieur carbonyloxyalkylique inférieur (par exemple l'ester métho- xycarbonyloxyméthylique, l'ester éthoxycarbonyloxyméthylique, l'ester 2-méthoxycarbonyloxyéthylique,l'ester l-éthoxycarbo- nyloxyéthylique, 1 'ester 1-isopropoxycarbonyloxyéthylique 14. 2537975 I etc), un ester phtalidylidènealkylique inférieur ou un ester ( 5-alkyl inférieur-2-oxo-1 13-dioxol-4-yl)alkylique inférieur lpar exemple l'ester ( 5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol- 4-yl)méthylique, l'ester ( 5-éthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) méthylique, l'ester ( 5-propyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)éthy- lique, etc l; un ester alkcénylique inférieur (par exem- ple l'ester vinylique, l'ester allylique, etc); un ester alkynylique inférieur (par exemple l'ester éthynylique, l'ester propynyliqueetc); un ester aralkylique inférieur qui peut avoir au moins un substituant convenable (par exemple l'ester benzylique, l'ester 4-méthoxybenzylique, l'ester 4-nitrobenzylique, l'ester phénéthylique, l'ester * tritylique, l'ester benzhydrylique, l'ester bis(méthoxyphé- nyl)méthylique,l'ester 3,4-diméthoxybenzylique, l'ester 4- hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylique, etc), un ester arylique qui peut avoir au moins un substituant convenable (par exemple l'ester phénylique, l'ester 4-chlorophénylique, l'ester tolylique, l'ester t-butylphényliquel'ester xyly- lique, l'ester mésitylique, l'ester cuménylique, etc); l'ester phtalidylique; et analogues. Des exemples préférables du groupe carboxy esté- rifié comme mentionné ci-dessus peuvent comprendre un grou- pe alcoxy inférieur carbonyle (par exemple les groupes méthoxycarbonyle,éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, iso- propoxycarbonyle,butoxycarbonyle, isobutoxycarbonyle, t- butoxycarbonyle,pentyloxycarbonyle, t-pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, 1-cyciopropyléthoxycarbonyle, etc), un groupe phénylalcoxy inférieur carbonyle (par exemple les groupes benzyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, etc) qui peut avoir un groupe nitro, et un groupe alca- noyle inférieur oxyalcoxy inférieur carbonyle (par exem- ple les groupes acétoxyméthoxycarbonyle, pivaloyloxy- méth Qxycarbonyle, etc). Un "halogène" convenable et la partie "halo" convenable dans le terme "dihalovinyle" peuvent compren- dre le chlore,le brome, le fluor et l'iode, Des exemples de réalisation préférés des compo- sés recherchés ( 1) sont comme suit. 15. Un exemple de réalisation préféré de R 1 est le groupe amino, un groupe alcanoyle inférieur amino, ou aral- canoyle inférieur amino, de préférence encore un groupe phénylalcanoyle inférieur amino; aminothiazolylalcanoyle inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino, de préférence encore un groupe 2-alcoxy inférieur imino-2-aminothiazolyleacétami- do; un groupe amino protégé thiadiazolylalcanoyle in- férieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino, de préférence un groupe acylaminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino, de préférence encore un groupe 2-alcoxy inférieur imino-2-alcanoyl in- férieur aminothiazolylacétamido; un groupe aminothiadiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino, de préféren- ce encore un groupe 2-alcoxy inférieur imino-2-aminothia- diazolylacétamido; un groupe aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe carboxyalcoxy inférieur imino, de prefé- rence encore un groupe 2-carboxyalcoxy inférieur imino-2- aminothiazolylacétamido; un groupe aminothiazolylalcanoyl inférieur ami- no ayant un groupe carboxy protégé alcoxy inférieur imino, de préférence un groupe aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe aralcoxy inférieur carbonylalcoxy inférieur imino, de préférence encore un groupe 2-benzhy- dryloxycarbonylalcoxy inférieur imino-2-aminothiazolyl- acétamido; un groupe amino protégé thiazolylalcanoyl in- férieur amino ayant un groupe carboxy protégé alcoxy in- férieur imino, de préférence un groupe acylaminothiazolyl- alcanoyl inférieur amino ayant un groupe aralcoxy infé- rieur carbonylalcoxy inférieur imino, de préférence enco- re un groupe 2-benzhydryloxycarbonylalcoxy inférieur imino- 2-alcanoyl inférieur aminothiazolylacétamido; R 2 est un groupe 2,2dihalovinyle ou le groupe éthynyle; et -16 2537975 R est le groupe carboxy, un groupe aralcoxy in- férieur carbonyle,de préférence encore un groupe mono(ou di)-phénylalcoxy inférieur carbonyle ou alcanoyl infé- rieur oxyalcoxy inférieur carbonyle. Les procédés pour préparer les composés recher- chés de la présente invention sont expliqués en détail dans ce qui suit, Procédé 1: Le composé (I) ou son sel peut être préparé en réduisant le composé (II) ou son sel. La présente réduction peut être réalisée par un procédé classique qui est appliqué pour la transfor- t mation de -Se en -S-, par exemple, en utilisant du tri- chlorure de phosphore, une combinaison de chlorure stanneux et de chlorure d'acétyle, une combinaison d'un iodure de métal alcalin (par exemple l'iodure de sodium, etc) et l'anhydride trihaloacétique (par exemple l'anhydride tri- fluoroacétique,etc) et analogues. La présente réduction est ordinairement réali- sée dans un solvant tel que l'acétone, le dioxane, l'acéto- nitrile, la diméthylformamide, le benzène, l'hexane, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthy- lèbe, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réac- tion. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante. Procédé 2: Le composé recherché (Ib) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ia) ou son sel à une réaction de désacylation, La présente réaction de désacylation est réali- sée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse, la réduction,la désacylation en utilisant l'acide de Lewis; un procédé de désacylation par réaction du composé (Ia) avec un agent d'iminohalogénation et puis avec un agent d'iminoéthêrification, et,si cela est nécessaire, en soumettant 17 2531975 le composé résultant à l'hydrolyse,ou analogues. Parmi ces procédés,"le procédé de désacylation en faisant réagir le composé (Ia) avec un agent d'iminohalogénation et puis avec un agent d' iminothérification,et,si cela est nécessaire,en soumettant le comnposé résultant à l'hydrolyse" est un procédé préférable, Un agent d'iminohalogénation convenable peut in- clure un halogénure de phosphore Cpar exemple le trichlorure de phosphore, le pentachlor/re de phosphore,le tribromure de phosphore, le pentahromure de phosphore,etc,),un oxychlorure de phosphore,le chlorure de thionyle,le phosgène et analo- gues,La température de réaction n'est pas critique et la ré- action est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante. Dans le cas ot le composé (Ia) a un groupe carboxy libre à la position 4 cette réaction est de préférence réalisée en protégeant le groupe carboxy libre avec un agent de silylation (par exemple,le chlorure de triméthylsllylela triméthylsilylacétamidela bis(triméthyl- silyl)acétamide,etc) avant cette réaction, Un agent d'iminoéthérification convenable mis à réagir avec le produit réactionnel ainsi obtenu peut compren- dre un alcool,un alkylate métallique et analogues Un alcool convenable peut comprendre un alcanol (par exemple le métha- nol,1 'éthanol,le propanol,l 'isopropanol,le butanol,le t-buta- nol,le 1,3-butanedioletc) qui peut être à substitution al- coxy (par exemple méthoxy, éthoxy,propoxy,lsopropoxy,butoxy, etc),un alkylate métallique convenable peut comprendre un alkylate de métal alcalin (par exemple un alkylate de sodium, un alkylate de potassium,etc,),un alkylate de métal alcalino- terreux (par exemple un alkylate de calcium,un alkylate de baryum,etc) et analogues,La température de réaction n'est pas cri- tique et la réaction est ordinairent réalisée en refroidissant ou à la température ambiante. Le produit %ingi obtenu est s x ce la est néceau sairesoumis à l'hydr Qly e, L'hydr Qoyse peut facilement être réalisée en déepg Ant le mélange réacti:onnel obtenu ci-dessus dans de l'eau,mais on peut ajouter au préalable un solvant rydroph 4 le Cpar exemple le méthanol, l'éthanol, etc) une base Cpar e-xemple un hicarb Qnate de métal alcar 18. lin, une trialkylamine, etc,) ou un acide (par exemple l'acide chlorhydrique dilué, l'acide acétique, etc) dans l'eau, La température de réaction n'est pas critique et peut être convenablement choisie selon le genre de groupe de protection du groupe amino, et le procédé d'élimina- tion comme mentionné ci-dessuset la présente réaction est de préférence réalisée dans des conditions modérées tel- les qu'en refroidissant à la température ambiante ou à une température légàrement élevée, La présente invention comprend dans son domaine de protection,le cas o le groupe carboxy protégé est transformé en groupe carboxy libre, selon les conditions réactionnelles et les genres de groupes de protection au cours de la réaction ou dans le post-traitemento L'hydro- lyse peut comprendre un procédé utilisant un acide ou une base et analogues, Ces procédés peuvent 8 tre choisis selon le genre de groupes acyles à éliminer, Un acide convenable peut comprendre un acide or- ganique ou un acide minéral, par exemple,lacide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique et ana- logues L'acide convenable pour la réaction peut être choi- si selon le genre de groupe acyle à éliminer Quand la réac- tion de désacylation est conduite avec l'acide, elle peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un solvant. Un solvant convenable peut inclure un solvant organique,de l'eau ou un solvant mélangé Quand l'acide trifluoroacéti- que est utilisé, la réaction de désacylation peut de préfé- rence être réalisée en présence d'anisol. Une base convenable peut inclure, par exemple, une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la soude, la p Qtasse, etc), un hydroxyde de métal alcalino-terreux (par exemple la magnésie, la chaux, etc,), un carbonate de métal alcalin (parexemple le carbo- nate de sodium, le carbonate de potassium, etc), un cars bonate de métal alcalino-terreux (par exemple le carbonate de magnésium, le carbonate de calcium, etc), un bicarbona- 19 2537975 te de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de so- dium, le bicarbonate de potassium, etc), un acétate de mé- tal alcalin (par exemple l'acétate de sodium, l'acétate de potassium, etc), un phosphate de métal alcalino-ter- reux (par exemple le phosphate de magnésium,, le phospha- te de calcium, etc), un phosphate acide de métal alcalin (par exemple le phosphate acide disodique,le phosphate aci- de dipotassique, etc) ou analogues, et une base organique telle qu'une trialkylamine (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, etc), la picolinela N-méthylpyrrolidi- ne, la N-méthylmorpholine, le 1,5-diazabicyclol 4,3,Olnon- -ene, le 1,4-diazabicyclor 2,2,2 loctane, le 1,5-diazabi- cyclol 5,4,0 lundécène-5 ou analogues L'hydrolyse en utili- sant une base est souvent réalisée dans l'eau ou dans un solvant hydrophile ou dans un solvant mélangé. La réduction peut inclure, par exemple, la ré- duction avec un borohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure de sodium, etc), la réduction catalytique et analogues. La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est ordinairement réalisée à une température allant du refroidissement jusqu'au chauffage. Procédé 3; Le composé recherché (ia) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Tb) ou son dérivé réac- tif sur le groupe amino ou son sel à une réaction d'acyla- tion, Un dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (lb) peut inclure un groupe imino du type base de Schiff ou son isomère tautomère du type énamine formé par la réaction du composé (Ib) avec un composé carbonylé tel qu'un aldéhyde, une cétone ou analogues; un dérivé si- lylique formé par la réaction du composé (Ib) avec un compo- sé silylique tel que la bis(triméthylsilyl)acétamide, la mono(triméthylsalyl)acétamide ou analogues, un dérivé formé par réaction du composé (Ib) avec le trichlorure de phosphore ou le phosgène et analogues. Un agent d'acylation convenable à utiliser dans 2537975 la présente réaction d'acylation peut inclure un agent classique et peut être représenté par la formule 6 ' 6 R 6-OR (VIII) (o R est un groupe acyle) ou son dérivé réactif, ou son sel. Un sel convenable des composés (Ib) et (VIII) peut comprendre un sel d'addition avec les acides tels qu'un sel d'acide organique (par exemple l'acétate, le maléate,le tartrate,le méthanesulfonate, le benzènesulfo- nate,le toluènesulfonate, etc), ou un sel d'acide miné- ral (par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sul- fate, le phosphate, etc); un sel métallique (par exemple le sel de sodium, le sel de potassium, le sel de calcium, le sel de magnésium, etc,); un sel d'ammonium; un sel d'amine organique (par exemplele sel de triéthylamine, le sel de dicyclohexylamine, etc) et analogues. Un dérivé réactif convenable du composé (VIII) peut inclure un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, une amide activée,un ester activé, et analogues L'exemple convenable peut être un chlorure d'acideun azothydrure d'acide; un anhydride d'acide mixte avec un acide tel qu'un acide phosphorique substitué (par exemple un acide dialkyl- phosphorique, l'acide phénylphosphorique, l'acide diphényl- phosphorique,l'acide dibenzylphosphorique, un acide phos- phorique halogéné, etc), un acide dialkylphosphoreux, l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfu- rique,un acide alkylcarbonftique, un acide carboxylique aliphatique (par exemple l'acide pivalique, l'acide penta- noique,l'acide isopentanoique, l'acide 2-éthylbutyrique ou l'acide trichloroacétique, etc) ou un acide carboxylique aromatique (par exnmple l'acide benzolque, etc); un anhy- dride d'acide symétrique; une amide activée avec l'imida- zole, l'imidazole 4-substitué; le diméthylpyrazole, le triazole ou le tétrazole; ou un ester activé (par exemple l'ester cyanométhylique, l'ester méthoxyméthylique, l'es- ter diméthyliminométhylique l(CH 3 ? 2 Nc H-l, l'ester vinyli- que, l'ester propargylique,l'ester p-nitrophénylique, l'ester 2,4dinitrophénylique,l'ester trichlorophénylique, l Vester pentachlorophényliquer l'ester mésylphénylique, 21 2537975 l'ester phénylazophényliqte, le thioester phénylique, le thioester p-nitrophénylique, le thioester p-crésyli- que, le thioester carhoxyméthylique, l'ester pyranyli- que, l'ester pyridylique, l'ester pipéridylique, le thio- ester 8-quinolylique, etc,) ou un ester avec un compose N-hydroxylé (par exemple la N,N-diméthylhydroxylamine, la l-hydroxy-2-(l II) pyridone,la Nhydroxysuccinimide, la N-hydroxyphtalimide, le l-hydroxy 6-chloro-l H-benzotriazo- le, etc) et analogues Ces dérivés réactifs peuvent de manière facultative être choisis parmi eux, selon le gen- re de composé (VIII) A utiliser. La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant classique tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle,la N,N-diméthylformamide, la pyridine, ou tout autre solvant organique qui n'influence pas défavorable- ment la réaction, Ces solvants classiques peuvent être aussi utilisés suivant un mélange avec de l'eau. Quand le composé (VIII) est utilisé sous forme d'acide libre ou sous sa forme de sel dans la réaction,la réaction est de préférence réalisée en présence d'un agent de condensation classique tel que la N,N'-dicyclohexylcar- bodiimide, la N-cyclohexyl-N'-morpholinoéthylcarbodiimide, la Ncyclohexyl-N'-( 4-diéthylaminocyclohexyl)carbodiimide, la N,N'-diéthylcarbodiimide, la N,N'-diisopropylcarbodiimi- de, la N-éthyl-N'-( 3-diméthylaminopropyl)carbodiimide, le N,N-carbonylbis-( 2-méthylimidazole), la pentaméthylène- cétène-N-cyclohexylimine; la diphénylcétène-N-cyclohexyli- que, l'éthoxyacétylène, un l-alcoxy-l-chloroéthylène, un phosphite de trialkyle, le polyphosphate d'éthyle, le polyphosphate d'isa Qpropyle, l'oxychlorure de phosphore (chlorure de phosphoryle), le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle, la triphé- nylptosphine, le sel de 2-éthyl-7-hydroxybenzisoxazolium, le sel intramoléculaire d'hydroxyde de 2 eéthyl-5-(m-sulfo- phényl)isoxazollum, le l,-Cp-chlorobenzènesulfonyloxy)-6- chlorol H-benzotriazole, un réactif dit de Vilsmeier pré- 22 2537975 paré par la réaction de la diméthylformamide avec le chlorure de thionyle, le phosgène, l'oxychlorure de phos- phore, etc ou analogues, La réaction peut être aussi réalisée en présence d'une base organique ou minérale telle qu'un bicarbonate de métal alcalin, une trialkyl inférieur amine, la pyridi- ne, une N-alkyl inférieur morpholine, une N,N-diallkyl in- férieur benzylamine, ou analogues La température de réac- tion n'est pas critique, et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante. Dans la présente réaction, un isomère syn du composé recherché-(Ia) peut être obtenu de préférence en conduisant la présente réaction du composé (Ib) avec l'iso- mère syn correspondant du composé de départ (VIIT). Procédé 4: Le composé recherché (Id) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Tc) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy. Un sel convenable du composé (Ic) peut être dési- gné comme étant le sel donné & titre d'exemple pour le com- posé ( 1). Dans la présente réaction d'élimination, tous les procédés classiques utilisés dans la réaction d'élimina- tion du groupe de protection du groupe carboxy, par exemple. l'hydrolyse, la réduction, l'élimination en utilisant un acide de Lewis, etc, sont applicables Quand le groupe de protection du groupe carboxy est un ester, il peut être éliminé par hydrolyse ou élimination en utilisant un acide de Lewis L'hydrolyse est de préférence réalisée en pré- sence d'une base ou d'un acide, Une base convenable peut inclure une base minérale et une base organique comme men- tionné précédemment, Un acide convenable peut inclure un acide organi- que (par exemple l'acide eoimtique, l'acide acétique, l'acide propionique, etc,) et un acide minéral (par exemple 1 l'aci- de chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc), 23, 2537975 La présente hydrolyse est ordinairement réalisée dans un solvant organique, l'eau ou un solvant mélange. La température de réaction n'est pas critique, et elle peut être convenablement choisie selon le genre de groupe de protection du groupe carboxy et de procédé d'élimination, L'élimination en utilisant un acide de Lewis est préférable pour éliminer un ester aralkylique inférieur substitué ou non substitué et est réalisée en faisant réa- gir le composé (Ic) ou son sel avec un acide de Lewis tel qu'un trihalogénure de bore (par exemple le trichlorure de bore,le trifluorure de bore, etc), un tétrahalogénu- re de titane (par exemple le tétrachlorure de titane, le tétrabromure de titane, etc), un tétrahalogénure d'étain (par exemple le tétrachlorure d'étain, le tétrabromu- re d'étain, etc), un halogénure d'aluminium (par exemple le chlorure d'aluminium, le bromure d'aluminium, etc), un acide trihaloacétique (par exemple l'acide trichloroacéti- que, l'acide trifluoroacétique, etc) ou analogues Cette réaction d'élimination est de préférence réalisée en pré- sence d'agents d'emprisonnement de cations (par exemple l'anisol, le phénol, etc,) et est ordinairement réalisée dans un solvant tel qu'un nitroalcane (par exemple le ni- trométhane, le nitroéthane, etc), un halogénure d'alkylè- ne (par exemple le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène,etc,), l'éther diéthylique, le sulfure de carbo- ne ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction Ces solvants peuvent être utilisés sous forme de mélange. * L'élimination par réduction peut être appliquée de préférence pour éliminer le groupe de protection tel qu'un ester haloalkylique inférieur (par exemple 2-iodo- éthylique, 2,2,2-trichloroéthylique, etc), un ester aral- kylique inférieur (par exemple benzylique, etc), ou ana- logues, Le procédé de réduction applicable à la réac- tion d'élimination peut inclure,par exemple, une réduction en utilisant une combinaison d'un métal (par exemple le 24 2537975 zinc, l'amalgame de zinc, etc), ou d'un sel de composé de chrome (par exemple le chlorure chromeux,l'acétate chromeux, etc), et d'un acide organique ou minéral (par exemple l'acide acétique,1 'acide propionique, l'acide chlorhydriqueetc), et une réduction catalytique classi- que en présence d'un ca tlyseur métallique classique (par exemple du pal dinumncarbone, le nickel de Raney, etc). La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant. La présente réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy comprend, dans son domaine de protection, les cas o un ou plusieurs autres groupes carboxy protégés et/ou amino protégés sont transformes en groupes carboxy libres et/ou amino libres correspondants durant la réaction ou l'étape de post-traitement du pré- sent procédé, Procédé 5: Le composé recherché (If) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ie) ou son sel à une réaction d'éltimination du groupe de protection du groupe amino. Un sel convenable du composé (Ie) peut être dési- gné comme étant le sel fourni à titre d'exemple pour le com- posé ( 1). La réaction d'élimination est réalisée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse, la réduction, un pro- cédé traitant le composé (Ie) o la partie amino protégé est un groupe acylamino, avec un agent d'iminohalogénation, un agent d'iminoéthérification, et puis, si cela est néces- saire, en hydrolysant le produit résultant ou analogues. L'hydrolyse peut comprendre un procédé utilisant un acide ou une base oude l'hydrazine et analogues Ces procédés peu- vent être choisis selon le genre de groupes de protection à éliminer, Parmi ces procédés, l'hydrolyse en utilisant un acide est un des procédés les plus courants et préférables 2537 ? 975 pour éliminer les groupes de protection tels qu'un groupe alcoxycarbonyle substitué ou non substitué, par exemple t-pentyloxycarbonyle, un groupe alcanoyle infé- rieur (par exemple formyle, acétyle, etc), cycloalcoxy- carbonyle, aralcoxycarbonyle substitué ou non substitué, aralkyle, (par exemple trityle), phénylthio substitué, aral- k:lidène substitué, alkylidène substitué, cycloalkylidène substitué ou analogues Un acide convenable comprend un acide organique ou minéral tel que l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique et analogues, et l'acide très convenable est un acide qui peut facilement être retiré du mélange réactionnel d'une manière classique telle que la distillation sous pression réduite, par exemple l'acide formiquel'acide trifluoro- acétique, l'acide chlorhydrique etc Les acides peuvent être choisis selon le genre de groupe de protection à éli- miner Quand la réaction d'élimination est conduite avec un acide,elle peut être réalisée en présence ou en l'ab- sence d'un solvant Un solvant convenable comprend de l'eau, un solvant organique classique ou un mélange. La réaction d'élimination en utilisant de l'aci- de trifluoroacétique peut être réalisée en présence d'anisol L'hydrolyse utilisant de l'hydrazine est couram- ment appliquée pour éliminer un groupe de protection du groupe amino du type phtaloyle ou succinyle. L'élimination en utilisant une base est employée pour éliminer un groupe acyle tel que le groupe trifluoro- acétyle Une base convenable peut comprendre une base minérale et une base organique, L'élimination par réduction est généralement ap- pliquée pour éliminer un groupe de protection, par exem- ple, haloalcoxycarb Qonyle (par exemple trichloroéthoxycarbo- nyle, etc),aralcoxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple benzyloxycarbonyle, etc), 2-pyridylméthoxy- carbonyle,etc,Une réduction convenable peut inclure,par exemple une réduction avec un borohydrure de métal alcalin (par exemple le boro- hydrure de sodium,etc),une réduction avec une combinaison d'un métal 26 2537975 (par exemple l' tain,le zinc,le fer,etc),ou de ce métal avec un composé de sel métallique (par exenple le chlorure chromeux,l'acétate chromeux, etc),et d'un acide organique ou minéral (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide chlorhydrique, etc); et la réduction catalytique Un ca- talyseur convenable comprend un catalyseur classique, par exemple le nickel de Raney, l'oxyde de platine, du palla- dium-carbone et analogues Parmi les groupes de protection, le groupe acy- le peut généralement être éliminé par hydrolyse Spéciale- ment, un groupe alcoxycarbonyle à substitution halogénée et le groupe 8quinolyloxycarbonyle sont ordinairement éliminés en traitant avec un métal lourd tel que le cuivre, le zinc ou analogues, Parmi les groupes de protection, le groupe acy- le peut être aussi éliminé en le traitant avec un agent d'iminohalogénation (par exemple l'oxychlorure de phospho- re, etc) et un agent d'iminoëthérification tel qu'un alca- nol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc), si cela est nécessaire, suivi d'hydrolyse. La température de réaction n'est pas critique et peut être convenablement choisie selon le genre de groupe de protection du groupe amino et le procédé d'élimination comme mentionné ci-dessus, et la réaction est de préféren- ce réalisée dans des conditions modérées telles qu'en re- froidissant ou à une température légèrement élevée. La présente invention comprend, dans son domaine de protection, les cas o un ou plusieurs autres groupes amino protégés et/ou carboxy protégés sont transformés en groupes amino libres et/ou groupes carboxy libres corres- pondants durant la réaction ou étape de post-traitement du présent procédé. Procédé 6 Le composé recherché (Ig) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ad) ou son sel à l'es- térification, Un sel convenable du composé (Id) peut être dési- gné comme étant un de ceux comme indiqué à titre d'exemples 27, 2537975 pour le composé (I), La présente réaction peut être réalisée en fai- sant réagir le composé (Id) ou son sel avec un agent d'estérification, L'agent d'estérification convenable peut être un composé de formule Z-R 7 ot R 7 est la partie ester du groupe carboxy estérifié, et Z est le groupe hydroxy ou son dérivé réactif, Un dérivé réactif convenable du groupe hydroxy pour Z peut comprendre un reste d'acide tel qu'un halogè- ne comme mentionné précédemment ou analogues. La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que la diméthylformamide, la pyridine, la triamide hexaméthylphosphorique,le diméthylsulfoxyde, ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction, Dans le cas o le composé (Id) est utilisé sous la forme d'acide libre, la réaction est de préférence réalisée en présence d'une base comme mentionné ci-dessus. La tempeérature de réaction n'est pas critique et la réaction est de préférence réalisée en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant. La présente réaction d'estérification comprend, dans son domaine de protection, le cas o un autre groupe carboxy libre dans le composé (Id) est transformé en groupe carboxy estérifié selon les conditions réactionnel- les et les genres de groupes de protection au cours de la réaction et/ou dans le post-traitement de la réaction. La présente invention comprend, dans son domaine de protection, les cas oa un type d'isomères tautomères est transformé en autre type d'isomère durant la réaction et/ou l'étape de post-traitement de chaque procédé. Dans le cas O le composé recherché (I) est obtenu sous la forme de l'acide libre à la position 4 et/ou de la partie oxime et/ou dans le cas o le composé (I) a un grou- pe amino libre, il peut être transformé en sel pharmaceu- tiquement acceptable comne mentionné précédemment par un procédé classique, 28 2537975 Les procédés pour préparer les composés de dé- part de la présente invention sont expliqués en détail dans ce qui suit. Procédé A (III) (IV) Le composé (IV) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (III) ou son sel à une réaction d'oléfination. La présente réaction peut être réalisée par un procédé classique par exemple en utilisant un agent d'olé- fination. Un agent d'oléfination convenable à utiliser dans la présente réaction d'oléfination peut inclure le mélange d'un agent classique tel que la triphénylphosphine ou la tria- mide hexaméthylphosphoreux et d'un agent qui peut être représenté par la formule: CX 4 (IX) (o X est un halogè- ne) ou CX 2 XX (X) (o X est comme défini ci-dessus et Xa est un halogène dont l'électronégativité est inférieure à celle de X). La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane, la diméthylformamide, l'acétate d'éthy- le ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorable- ment la réaction, La réaction est de préférence réalisée en pré- sence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalinun bicarbonate de métal alca- lin, une trialkylamine, la pyridine ou analogues et, de préférence, elle est réalisée dans des conditions à peu près alcalines, ou neutres t La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en re- froidissant,à la température ambiante ou en chauffant. Procédé B (IV)-& CV) Le composé CV) ou son sel peut être préparé en oxydant le composé (IV) ou son sel, La présente réaction d'oxydation peut être réali- 29, sée par un procédé classique qui est appliqué à la trans- formation de -S en -S, par exempleen utilisant un oxydant tel que l'acide n chloroperbenzolque, l'acide perben- zolque, l'acide peracétique, l'ozone, l'eau oxygénée, l'acide periodique ou analogues, La présente réaction est ordinairement réali- sée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, ou tout autre sol- vant qui n'influence pas défavorablement la réaction. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est de préférence réalisée en refroidissant; ou à la température ambiante, Procédé C Le composé (VI) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (V) ou son sel à une réaction d'enlèvement d'acide halogénhydrique, La présente réaction d'enlèvement d'acide halo- génhydrique est réalisée selon un procédé classique tel qu'un procédé d'enlèvement d'acide halogénhydrique en faisant réagir le conposé (V) avec un agent d'enlèvement d'acide halogénhydrique, et,si cela est nécessaire, en soumettant le composé résultant à l'hydrolyse. Un agent convenable d'enlèvement d'acide halo- génhydrique peut inclure un alkyllithium (par exemple le n-butyllithium), le diisopropylamidure de lithium et ana- logues La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant. Le produit ainsi obtenu est, si cela est né- cessaire, soumis à l'hydrolyse, La présente réaction d'hy- drolyse peut être réalisée d'une manière semblable à celle de la réaction d'hydrolyse mentionnée précédemment dans le procédé 2, Procédé D (I Va) -> (I Vb) Le composé (I Vb) ou son sel peut être préparé 3 2537975 en soumettant le composé (I Va) ou son sel à une réaction de désacylation, La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 2 mentionné précédemment. Procédé E (l Vb) H(Z'7 n) Le composé CI Va) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (ti Vb) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel, à une réaction d Vacylation. La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 3 mentionné précédemment, Procédé F (Va) -*(Vb) Le composé (Vb) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Va) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy. La présente réaction peut être réalisée de maniè- re semblable àa celle du procédé 4 mentionné précédemment. Les composés recherchés (I) et leurs sels phar- maceutiquenent acceptables de la présente invention sont de nouveaux composés qui présentent une activité antibacté- rienne élevée et inhibent la croissance d'un grand nom- bre de microorganismes pathogènes comprenant des bacté- ries Gram-positives et Gram-négatives et sont utiles comme agents antimicrobiens Dans des buts thérapeutiques, les composés selon la présente invention peuvent être utili- sés sous 1 a forme de préparations pharmaceutiques classi- ques qui contiennent ces composés comme ingrédients actifs, mélangés avec un support pharmaceutiquement acceptable, tel qu'un excipient solide ou liquide, organique ou minéral, convenable pour l'administration orale, parentérale ou exter- ne, Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide telle que des capsules, des tablettes, des dragées, des onguents ou des suppositoires, ou sous forme liquide telle que des solutions, des suspensions ou des émulsions, Si on le désire on peut inclure dans les pré- parations ci-dessus des substances auxiliaires, des agents 31 2537975 de stabilisation, des agents mouillants ou émulsionnants, des tampons et d'autres additifs couramment utilisés, tels que le lactose,l'acide fumarique, l'acide citrique, l'aci- de tartrique, l'acide stéarique, l'acide maléique,l'acide succinique, l'acide malique, le stearate de magnésium, la terra alba, le saccharose, l'amidon de mals, le talc, la gélatine, l'agar-agar, la pectine, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, le beurre de cacao, lnéthylèneglycol et analogues. Alors que la dose des composés variera selon l'ge et l'état dumalade, une dose unique moyenne d'environ mg, 50 mg,100 mg, 250 mg,500 mg et 1000 mg des composés selon la présente invention s'est révélée efficace pour traiter des maladies infectieuses provoquées par des bacté- ries pathogènes En général, on peut administrer par jour des quantités comprises entre 1 mg/organisme et environ 6000 mg/organisme ou même davantage. Pour illustrer l'utilité du composé recherché, les activités antimicrobiennes de composés représentatifs de la présente invention sont présentées ci-dessous. l 1 l Composés expérimentaux l'acide 7-l 2-carboxyméthoxyimino-2-( 2-aminothia- zol-4-yl)acétamidol-3-éthynyl-3-céphem-4-carboxylique (iso- mère syn) (ci-après désigné sous le nom de composé O) l'acide 7-l 2méthoxyimino-2-( 2-aminothiazol-4-yl) acétamidol-3-( 2,2-dichlorovinyl)-3céphem-4-carboxylique (isomère syn) (ci-après désigné sous le nom de composé) l 2 l Test: (A) Concentration d'inhibition minima O Procédé expérimental L'activité antibactérienne in vitro a été déter- minée par le procédé de dilution double sur plaque d'agar- agar comme décrit ci-dessous, Le contenu d'une boucle d'une culture, réalisée toute la nuit, de chaque souche expérimentale dans du bouillon de Trypticase-soja ( 10 cellules viables par ml) a été amené à se développer en stries ou en bandes sur de l'agaragar-infusion de coeur (agar-agar-HI) contenant des 32 e 2537975 concentrations graduelles de composé expérimental repré- sentatif et la concentration d'inhibition minimum (CIM) -a été exprimée en gg/ml après incubation à 37 C pendant heures. 2 Résultats expérimentaux CIM (-q/ml) 1 r, Composé e Souch Composé Composé i i expérimentales,,, Klebsiella | pneumoniae 20 0,10 0,025 Proteus mirabilis 18 0,05 0,05 Proteus vulgaris 2 0,025 0,025 (B) Excrétion urinaire O Procédé expérimental L'urine de rats a été rassemblée avec un collec- teur d'urine entre O et 6, et entre 6 et 24 heures après administration orale de 100 mg/kg de l'antibiotique expé- rimental Les niveaux d'antibiotique dans les échantillons d'urine ont été soumis à une biodétermination avec la solu- tion standard préparée avec un tampon phosphaté M/15 (p H. 7,0) et la récupération urinaire en 24 heures a été calcu- lée. ( Résultat expérimental Récupération urinaire en 24 heures Composé 20,0 (C) Excrétion biliaire 3 O Procédé expérimental Des rats anesthésiés avec du pentobarbital ont été fixés en position couchée sur le dos, et une canule en polyéthylene a été insérée dans le conduit biliaire. Des échantillons de bile ont été rassemblés entre O et 3, 3 et 6, et 6 et 24 heures apeès l'administration orale de 100 mg/kg de l'antibiotique expérimental, Les niveaux d'antibiotique dans les échantillons de bile ont été soumis 33 25379 '75 à une biodétermination avec la solution standard prépa- rée avec du tampon phosphaté M 15 (p H 7,0) et la récupé- ration biliaire en 24 heures a été calculée. Résultat expérimental Récupération biliaire en 24 heures % Composé Q 7,46- Les préparations et les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. Préparation 1 De la poudre de z Inc ( 78,4 g) a été ajoutée à une solution de 7-phénylacétamido,3,formyl-2-céphem-4-carboxy- late de benzhydryle ( 102,4 g) et de triphénylphosphine ( 367,2 g) dans un mélange de tétrachlorure de carbone ( 800 ml) et de N,N-diméthylacétamide ( 200 ml) à la tempé- rature ambiante et le mélange a été agité à 60 C pendant minutes Apres refroidissement,le mélange a été ajou- té à de l'acétate d'éthyle ( 20 1) et les précipités résul- tants ont été séparés par filtration et le filtrat évapo- ré sous vide Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne sur du gel de silice pour donner du 7-phényl- acétamido-3-( 2,2-dichlorovinyl) -2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle ( 15,26 g). IR (Nujol): 1765, 1720, 1640 cm 1 RMN (DMSO-d 6, d): 3,56 ( 2 H, s), 5,08 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,45 ( 1 H, dd,J= 8 Hz, 5 Hz), 5,60 ( 1 H, s), 6,78 ( 1 H, s), 6,83 ( 1 H, s), 7,05 ( 1 H, s), 7,00,7,83 ( 15 H, m), 9,15 ( 1 H, d, J= 8 Hz). Préparation 2 Les composés suivants ont été obtenus d'une ma- nière semblable à celle de la préparation 1. 1) Le 7 phénylacétamido-3- ( 2,2-dibromovinyl)-2-cé- phem-4-carboxylate de benzkydryle, IR (Nujol); 3200 O 1790, 1730, 1650, 1520 cm RNN (DMS Od 6,) 3,55 ( 2 H, s), 5 f 13 ( 1 H, de J= 5 Hz)f 5,45 (l H, dd, J= 5,8 Hz), 5,65 ( 1 H, s), 34 q 253797#5 6,90 (l H,s), 7,1 ( 1 H, s), 7,2-= 7,7 ( 16 H, m), 9,2 ( 1 H, d, jg= 8 flz), 2) Le 7-phénylacétamido-3-( 2,2-difluorovinyl) -2- céphem-4-carboxylate de benzhydryle, IR (Nujol) 3260, 1775, 1725, 1645 cm1 RMN (DM 150 '-d G 6 ê) 3,56 ( 2 Hï, s), 5,05 ( 1 H, d, J= 5 H-z), 5,25 ( 1 H, dd,J= 12 Hz, 4 Hfz), 5,36 ( 1 H, s), 5,57 (H dd, J-8 Hz, 4 Hz), 6, 66 ( 1 H, s), 6,83 (J Ii, s), 7,10-7,50 ( 15 H, m), 9,12 ( 1 H, d, J-8 RZ) Analyse calculée z C 65,92, If 4,42, N: 5,13, S, 5,87 F,g 5 Trouvé C 65, 90, le, 4,58, N, 5,11, Sz 6,00 F 6,88. Préparation 3 Une solution d'acidle m-rchloroperbenzolque ( 7 g) dans de l'acétate d'éthyle ( 35 ml) a été ajoutée à une solution de 7phénylacétemido- 3-( 2, 2-dichlorovinyl) -2-cé phem-4-carboxylate de benzhydryle ( 15 g) dans de lvacétate d'éthyle ( 75 mil) en refroidissant par de la glace et le mé- lange a été agité à la, même température pendant I heure. Les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner du 1-oxyde de 7-phénylacétamnido-3-( 2,2-dichlorov L- nyl)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle ( 6,57 g). IR (Nujo I) 1780, 1725, 1645 cm- RMN (DMSO-d 6, e) 3,42-4,27 ( 2 H, mi), 3,62 ( 2 H,s), 4,98 ( 1 H, d, J511 z), 5,92 ( 111, dd, J= 8 Hz,5 Hz>, 6,88 (l Ii,s), 6,95 ( 1 H, s), 7, 11-7,73 ( 15 H, m), 8,42 ( 1 H, d, J= 8 Hz), Préparation 4 Les composés suivants ont été obtenus d'une maniè- re semblable à celle de la préparation 3. 1) 1-oxyde de 7 " 2-ibenzb Lydryloxyvrbonylmêth oxyimino- 2-( 2-formamidothiazo,- 4-,y 1) Aoétamtdol-3-, ( 2, 2 dibromovinyl), 3-céphemn-4-carboxy 1 ate, de benzt Lydryle (isomère syn). IR (Nnjol) 1790, -1710, 1680, -1650 cm"' RMN (D Xe O-d 6 r 6) z 3,67-4,07 ( 2 H-, mi), 4,93 ( 2 H, gs)p ,12 CIS, cl, J-5 Hz), 6,08 (IH, dd, J-8 ttz, 5 Hz),, , 25379,75 6 r 90 (Ilîr s) f 6, 95 (IR, s) 7, 10,7 80 ( 21 Hm), 8 p 52 (Ille a) r -9, 10 (IR, d, Jm 8 Rz) 2) 1-oxyde de 7,,,r 2,-Mêthoxymino-2 -( 2-formamidothia- * zol-4-yl)a Lcétamidol-3 ,( 2,2,-ebro-movinyl)-3-céphem-4-carbo- xylate de benzhydryle'(isomère syn) IR (Nujol) 1780, 1705, 1675, 1645 ci1 RMN (DMS Od,,,&) 3,77 m,4,17 ( 29, m), 3,95 ( 3 H, s), ,,13 (Ili, d, J= 5 I-fz), 6,07 (IR, dd, J= 8 Hz, 5 Hz), 6,98 (IR, S), 7,20-7 f 8 O (Il S, m), 8,53 (l Hs), 9, 18 (IR, d' JBRZ) 3) 1 oxyde de 7 phénylacétamido-3--( 2,2-dibromovinyl)- 3-céphem-4 carboxy Iate de benzhydryle. IR (Nujol): 1770, 1720, 1680 cm-1 RMN (DMSO-,-d 6,( ); 3,65 Mr s), 4,4 ( 211,1 arge s), 5,45 (IR, d, U= 5 Hz), 6,15 (IR, ââ, J= 5,8 Hz), 6,98 (IR, s)F 7,1 7,7 ( 16 H, m), 8,90 (IR, d, J-8 az). 4) 1-oxyde de 7-formam-do,-3,( 2,2,dibromovinyl)-3- céphem-4-carboxylate de benzhydryle. IR (Nujol): à 270, 1790, 1710, i 655 cm 7 l RMN (DMSO-d,,e) 3,67-4,17 ( 2 H, m), 5,05 (IR, d, J= 5 Hz), 6,12 (IR#, dd, J= 8 Hz, 51 îz), 6,98 1 H'S)' 7,2-7,77 ( 10 H, m), 8,20 (IR, s), 8,47 (l H,-d, j-8 Rz). 5) 1-oxyde de 7,phénylacétamido-3-( 2,2-difluorovi- nyl)-3-céphem-4-carbooúylate de benzhydryle. IR (Nujol): 3280, 1770, 1715, 1640 cm 7 l RMN (DMSO--d 6,,6) 3,67 ( 2 II, s), 3,7,4,17 ( 2 H, m), 4#97 (lfr, d, J= 4 Rz), 5,80 (IR, dd, J= 12 Hz,4 Hz), 5,07 (IR, dd, J= 9 ffz, 4 Hz), 6,95 (IR, s), 7,08-7,75 ( 1511, m), 8,42 (IR, d, J= 9 HZ). 6) Ioxyde de 7-,l 2,benzhydryloxycarbonyiméthoxyimino- 2-( 2,eormamidoth-tazol t,4-yl)acéta mîdol -3-,-( 2,2-r,difluorovi- nyi),3,céphem-4-carboxylete de benzhydryle (isomère syn) IR ( Nujol); 1790 r 1710 J Eig-0 cm",- PMN (DMSO- d Gj,4 ) 3 3-,,3 p G ( 2 Ur m)f 4,q 3 ( 2 R, s, ,17 (IR, dpi= 5 RZ)r 5 r,3--5 f EO (IR, m), 6113 Uffr -d, J:= 18 ffz, S Hz), 6,92 ( 2 H? s), 36, 2537975 J-= 8 Riz), Prêparation 5 A une solution de J 'loxyde de 7-l 2,-méthoxyimino- 2 ( 2-formatmidothiazol,4-y'J) acétamidol -3- ( 2,2,dibromovinyl) - 3céphem- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) ( 0,5 g), on a ajouté du n-butyllithiuni ( 1,926 mil d'une solution 1,65 M dans de l'hexane) entre 65 et -600 C sous une at- m Qsphère d'aozote Après que le mélange résultant a été agi- té à la m Ame température pendant 30 minutes, de l'acétate d'éthyle ( 30 mil) a été ajouté au mélange réactionnel, Le mélange réactionnel a été chauffé jusqu'à '200 C et hydroly- sé avec de l'acide chlorhiydrigue à 10 % La couche organi-. que a été séparée et lavée avec de l'eau et de la saumure et séchée sur du sulfate de magnésium, La solution a été évaporée sous vide pour donner du 1-oxyde de 7-l 2-mnéthoxyi- mino-2,( 2-formamidothtatzol,4 ''yl) acétamidol -3-éthynyl-3- cépheni-4 -carboxylate de benzhydryle (isomère syn> ( 0,31 g). IR (Nujol>: 1780, 1710,1680, 1645 cm RMN (DMSO-d 6, e); 3,78,4,10 ( 2 H, ni>, 3,93 ( 3 H,s), 4,7-3 (IFR, s), 5,08 (la I, d, J-= 5 Hz), 6,05 -( 1 H, dd, J= 8 N 1 z, 5 Hz), 7,00 ( 1 H, s), 7,20 7,83 ( 11 HI, i),f 8-,53 ( 1 H, s), -9, 28 (la, d, J= 8 Hz). Préparation G Les composés suivants ont été obtenus d'une ma- nière semblable à celle de la préparation 5. 1) 1-oxyde de 7 formamido-3,éthynyl 3-céphem-4- carboxylate de benzhydryle. IR (Nujol) 1790, 1720, 1660 cm 1 ' Nujol (DM 50-d 6,6); 3,67-4,08 ( 2 H, ni), 4,72 ( 1 H, s), 5,02 ( 1 H, d, J= 5 Hz),, 6,03 ( 111, dd, J= 8 Hz, suz),, 6,97 ( 1 H, s),f 7,,12 n-7,78 ( 10 H, ni), 8,15 (IR, s), 8,48 (IR, dl, Jm 8 Hz) 2 * l,oyçyde de 7-2-,enzhydryloxycalrbonylméthoxyimino- 2 ( 2 f orm Amiclothiazo 1 -,4 'yl) éflllj-,3,éI Lny-3,éhm 4-carboxylate de benz 1 îyd 4 ryle (sonière 'syn), IR (Nujol) l 79 i O p 1710, 1680 c W1 RMN (DM 50 d,14) 3 r 6-7-4,10 ( 2 H, ni), 4,70 (l H,s), 37, 2537975 4,90-( 2 H, s), 5,08 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 6,08 ( 1 H, dd, J= 8 Hz, 5 Hiz), 6,87 ( 1 H, s), 6,97 ( 1 H, s), 7,10-7,90 ( 211 î, m), 8,50 ( 1 H, s), 9, 17 ( 1 H, d, J= 8 Hz), 3) 11 oxyde de 7-phénylacétamido-3,éthynyl-3céphem- 4.-carboxylate de benzhydryle, -1 IR (Nujol); 3300, 1780, 1720, 1650, 1520 cm RMN (DMSO'd 6,S), 3,62 ( 2 H, s), 3,91 ( 2 H, q, J= 18 Hz), 4,70 (l I, S), 4,95 ( 1 H, d, J= 4 Hz), 5,85 ( 1 He dd, J-4,8 Hz), 6,98 ( 1 H, s), 7,2,7,7 C( 16 E,m), 8,5 ( 1 H, d, J= 8 Hz) Préparation 7 Dans une suspension de pentachlorure de phospho- re ( 13,74 g),dans du dichlorométhane ( 150 ml), on a ajou- té goutte à goutte de la pyridine ( 5,34 ml) entre -15 et -10 C en agitant, et ceci a été poursuivi à la même tempé- rature pendant 30 minutes, Dans le mélange ci-dessus, on a ajouté du 7-phénylacétamido-3,( 2,2-dibromovinyl)-2-cé- phem-4-carboxylate de benzkydryle ( 29,4 g) à -5 C, Après que le mélange réactionnel a été agité à -5 C pendant une heure et demie, du méthanol ( 26,62 ml) a été ajouté gout- te & goutte au mélange réactionnel en refroidissant à -20 C et le mélange a été agité entre -20 C et 5 C pendant une heure et demie Ensuite, de l'eau ( 30 ml) a été ajoutée au mélange réactionnel en r efroidissant par de la glace. Après que le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heu- re à la même température, de l'éther diisopropylique ( 100 ml) a été ajouté au mélange réactionnel à O OC Les précipi- tés résultants ont été rassemblés par filtration et lavés tour à tour avec de l'eau et de l'éther diisopropylique pour donner du chlorhydrate de 7-amino-3-( 2,2-dibromovi- nyl),2-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle ( 25,23 g). IR (Nujol); 1775, 1730, 1580 cm RMN (DMSO-d 61 '): 5,03 (RH, d, J= 4 Uz), 5,20 ( 1 H, dc J-41 z}, 5 t 70 Q ( CI Rr q) 6,83 CIH, s), 7,08 ( 1 H, S e 7,137,63 ( 10 H, m), Préparation 8 Le composé suivant a été obtenu d'une manière 38 2537975 semblable à celle de la préparation 7, Le 7-amino-3- ( 2,2-trifluorovinyl) -2-céphem-4- carboxylate de benzhydryle, IR (Nujol); 1780, 1735, 1715 cm 1 RMN (DMSO-d 6,'); 5,03 ( 1 H, dg J= 4 Hz), 5,20 ( 1 H, d, J= 4 Hz), 5,40 ( 1 H, s), 5, 5 5,83 ( 1 H, m), 6,68 (IX, s), 6,87 ( 1 H, s), 7,17- 7,67 ( O l H,m). Préparation 9 Dans un mélange d'eau ( 100 ml), d'acétate d'éthy- le ( 100 ml) et de tétrahydrofurane ( 100 ml), on a ajouté du chlorhydrate de 7 Eamino 3 ( 222 -dibromovinyl) 2-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle ( 5 g), et le mélange a été réglé à un p H de 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium La couche organique a été sépa- rée, lavée avec de la saumure, et séchée sur du sulfate de magnésium La solution a été évaporée sous vide et le résidu a été dissous dans du dichlorométhane ( 50 ml). D'autre part,de l'anhydride acétique ( 3,2 ml) et de l'aci- de formique ( 1,29 ml) ont été agités entre 40 et 45 C pendant 30 minutes, Cette solution a été ajoutée à la solution de diâhlorométhane obtenue ci-dessus en refroidissant par de la glace et le mélange résultamt a été agité à la même température pendant 1 heure, Apres que de l'eau et de l'acétate d'éthyle&ont été ajoutés au mélange réaction- nel,la couche organique a été séparée et lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, et séchée sur du sulfate de magnésium. La solution a été évaporée sous vide pour donner du 7-formamido-3 ( 2,2 d 5 bromovinyl)-2-céphem-4 carboxyla- te de benzhydryle ( 4,20 g), IR (Nujol) a 1780, 1725, 1655 cm I RMN NDMSd 6,): 5 f 2 O (%H, d, J= 4 Hz), 5,7 Q (RH, dd, J= 8 Rz,4 ez}, 7,70 ( Les composés suivants ont été obtenus d'une maniè- 39 2 53 7 9 75 re geinh Z Able à-celle de 14 préparation 9, 1) le 7--2 "-henz I Xyeryloxycarbonylméthoxyimino-2, ( 2-;ormamidothi Azol-4-,-yl) acét Aecloj 3-,( 2,2-rdibromovinyl) 2 céphem 4-carboxy Iete de benzhydryle Usomère eyn). J:R (Nujol): 1760, 1740,-1680 CM-l RMN CDM$O-d Gp à); 4, 9 S ( 2 R, s), 5, 23 (IR, di, J= 49 z), 5,63 '( 111, d 4, J-8 ffz, 5 Hz), 5,67 UH, 6,87 ( 11 T, q) 6 JI 90 Uff, s), 7,16 (l H, s), 7,I O 7,G 7 ( 2111, m, 8,51 (IR, s), 9,,77 (l H, dl J=_ 811 z) 2) Le 7-t-l 2 emétho>ry,$,mlno,,2-,r,( 2-formamîdothiazol-4- yl)acétamido-3-( 2,2-dibromov:tnyl)" 2,-céphem-4, -carboxylate de benzhydryle (Isomère syn). IR (Nujol) z 1765 l 1725, 1680, 1640 cm- > p e) 3, go C 3 H, s), 5 ', 20 (IR, dl J= RMN (DM 50 d C. 4 Rz), 5, Ei 3 (lff,, s) 5,65 (IR, dd-, J= 8 Hz, 4 Hz), 6,85 ( 111, s)p 7,08 ( 111, s), 7,20,7,70 (IIH, m), 8,50 ( 111 p s), 9,75 (IR-, dl J= 8 Hz) 3) le 7-r 2-benzhydrylqxycarbonylméthoxyimino-2-( 2- formemïdothiazol-4 yl)acétamidol-3,( 2,2-difluorovinyl)-2- céphe M-4 carboxy Iate de benzhydryle - i R (Nujol): 1770, 1715 cm-i RMN (D Ma O-d Gjld) 4,92 ( 2 ff, s), 5,20 (IH, dl J= 4 Hz), 5,35 (IR, s), 5 5-5-,83 ( 2 H, m), 6,63 (IR,, s) 6,9 ( 2 H, S), 7 r O 5-7,67 ( 21 H, m), 8,53 (IR, &), -9,8 (IR, dl J= 811 z) Préparation Il De Ilacide trifluoroncétique ( 0,805 g) a été ajouté à une suspension de 1-oxyde de 7-l 2-benzhydryloxycar- bonylméthoxyimîno-2-( 2,aminothiazol-4,yl)acâtamidol-3-( 2,2- difluorovinyl)-3-céphem-4,carbç>xylate de benzhydryle (isomè- re syn) ( 0,3 g) dans du chlorure de méthylène ( 0,6 ml) et de Ilanisol ( 0,382 9) en refr-o:Uss Ant par de la glace et le mélange a été agité à 14 m 8 me température pendant 30 minutes, Le mélange réactionnel g été ajouté goutte à goutte à.de l'éther diisopropy-1,11 que ( 10 MI) et les précipités ont été rassemblés par filtration Les précïpîtês ont été ajou- tés à un mélange d'acét&te dléthyle et d'eau et le mélange 2537975 a été réglé à un p H de 7,0 avec une solution aqueuse satu- rée de bicarbonate de sodium, L 4 a couche aqueuse séparée a été acidifiée jusqu'à un p H de 3,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner eua l-ox Yde d'acide 7-l 2- carboxyméthoxyïixwno-',2-,( 2-aminothiatzol 4 yl) acétamïido II-3- ( 2, 2-difluorovinyl)>,3,céphiem -4,-carboxylique (isomère syn) ( 0,05 g). IR (Nujol>; 1770, 1650 m RUMN (DMSO-d 6,i S'> 3,5- 3,98 ( 2 H, ni>, 4,68 ( 2 H,s), ,08 (IR, d, J= 51 Hz), 5,34-5,70 ( 1 HI, ni), 6,05 (Il H, cda, J-8 Hz, 5 Hz), 6,55 ( 1 H, s), 7,32 ( 2 R,large s>, 9,07 ( 1 H, d, J= 8 fz). EXEMPLR 1 Du trichlorure de phosphore ( 0,65 mil) a été ajou- té àL une solutîon de -1-oxyde de 7 -phénylacétamido 3-( 2,2- dibromiovtnyl)-3 -cépheni -4-,'car:boxylate de benzhydryle ( 25 g) dans de la N,N-diméthylfformiamide ( 20 mil> à -200 C et le mélange a été agité entre -,'20 et e 100 C pendant 1 à 2 heures. Le mélange réactionnel a été déversé dans un mélan- ge froid d'eau et d'acétate d'éthyle en agitant La couche organique séparée a été lavée avec de la saumure et évapo- rée Le résidu a été trituré avec de l'éther diisopropyli- que pour donner du 7 phênylncétami do- 3 ( 2, 2-dibromovinyl) - 3-céphem-4-caarboxylate-de benzhydryle ( 2 ',03 g), IH (Nujol>; 3300,, 1780, 1720, 1650, 1520 cmà 1 Rb MN (DM 50-d 6,,c)> 3,60 ( 2 H, s>, 3,70 ( 2 H, s), ,23 ( 1 H, d,J-5 Hz), 5,82 ( 1 H, dd, J= 5,8 Hz), 7,00 ( 1 H, s), 7,28-7,8 ( 16 H 1, mi>, 9,23 ( 1 H, d, J= 81 IZ>, EXEI 4 PII 2 Lee composés euiv Ants ont été obtenus d'une mia-' nière semblable à celle de l'exemple 1, 1 >le phem-' 4-carboxylate de benzkydryle, n'j IR (Nujol) 3320 e 1740, 1720, 1640 cm RMN (DMSO-d 16,'ej 3,3,-3 ? 83 ( 2 H, ni>, 5,12 ( 1 l H, d, 4 1 25379 75 J= 5 Hz), 5, 72 (IH, d, J ;B Hz, Miz) 6,80 (l I-1, s) 6, 80 (IR, s Gf 83 (II-if s), 7,08,7,57 ( 1511, m) 9,02 (IR, dicm 8 Rz) 2) le 7-formamido, -3 ,,éthynyl,-3-céphem %-4-carboxylate de benzhydryle, IR (Nujol) 1780 p 1720, 1670 cin-1 RMN (DMSQd 6, O z -3 f 58,,4, 12 ( 2 H, m), 4,73 (IR, s), ,25 (IR? d, J= 511 z)f 5,92 (IR, ed, J= 8 Rz,5 Hz), 6,97 (W, s), 7,08 ,-7,75 ( 10 H, m), 8,15 (l H, s), 9, 13 (II-11 d' i-8 HZ) 3) le 7-l 2-benzhydryloxycarbonylméthoxyimino,2-( 2- form Amidothiazol-4--yl)acétamidol,3-éthynyl-3-cêphem-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn) IR (Nujol) 1,780, 1720, 1680 cmi RMN (DMS Od 6 j' e)3,50-3,90 ( 2 H, m), 4,67 UH, s), 4,88 ( 2 Hs), 5,25 U Hf d, 7 = 5 Hz), 5,97 UH, dd, J= 8 Hz, 5 Rz), 6,86 (IR, s), 6,93 UH, s), 7,07-7,75 ( 21 R, m), 8,50 (IH, s), 9,75 ( 111, d, 7 = 8 Hz) 4) le 7-l 2-méthoxyinttno-2,-( 2-formamidothtazol-4-yl)- acétemidol-3-éthynyl-3- céphem-,4 -carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1770, 1705, 1650 c Ml RMN CDMSO-d 6 ja) -, 3,50-4,10 ( 2 H, m),3,90 ( 3 H, s), 3,67 (IR, s), 5,27 (l H, d, J= 5 Hz), 5,95 (l H, dd, J= 8 Hz, 5 Rz), 6,93 UH, s), 7,13-7,72 ( 11 H, m), 8,50 UH, s), 9,72 (IR, d, J= 8 Hz). ) Le 7-phênylacétamido-3-6thynyl-3-céphem-4-carbo- xylate de benzhydryle. IR (Nujol): 3300-, 1780, 1720, 1650, 1520 cm-l RMN (DMSO-d 6 pe) % 3,60 ( 2 R, s), 3,8 ( 2 H, q, j= 18 Hz)r 4 ? 72 (lar s), 5,25 (IR, d, J= 5 Hz), , 80 (Ilît de, J;:; 5,8 Hz), 7,0 UH, s), 7 f 2-r 7 f 7 ( 16 R, m)f gf 2 l U Rf d, J;-; 8 Rz), (î) l'acide 7-plénylçlçétamîdo,-3-,éthyny,1-3-,-céphem- 4-cgrboxylîque, T-R (Nujol) 33001 1770, 1720 ( s)f 1650,1520 c W 1 7) le ch Iorh)dr,te 'de 7 'Amino-3-( 2,2-dichlorovinyl) 3 7 975 4 2. 3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle IR (Nujol): 1,78 Q, 1720, 1580 cm 8) le 7 am no-3- -éthynyl-3-,céphem-4-carboxylate de benzhydryle IR (Nujol); I 75,1720 cm 9) le 7 amino-3-, ( 2, 2 ,d:bromovinyl) -,3ci pliem-,,4 carboxylate de benzbydryle, IR (Nujol) & 1770, IE 95 f 3500 cm' ) le sel d'acide trifluoro Acétique d'acide 7-,amino- 3-éthynyl-3-céphem,4-carboxylique. IR (Nujol); 1800 cm' i 11) le 7-l 2,-méthoxyîmtno,-2-C 2 -formam-tdothiazol-4- yl)ac C-tnmidol-3 -( 2,2-, diczilorovïnyl),3-céphem-4 carboxy, late de benzhydryle (- isomère syn), IR (Nujol) & 3230 e 17 G Se 1710,1670, 1645 cm- 12) le 7 'l 2-méC-o>wimino,2 ( 2-formamidothiazol-4- yl)acétamidol-3-( 2,2-dibromovînyll,3 -céphem-t-4-carboxyla- te de benzhydryle (Isomère syn),, IR (Nujol): 3200, 1780, 1710 f 1680, 1650,1540 cm- 13) le 7-l 2-méth-oxy-tmino,2-( 2-aminothiazol-4-yl)acé- tamîdol-3-éthynyl,3-céphem,4 rcarboxylate de pîvaloyloxymé- thyle Usomère syn). IR (Nujol): 3250, 1780, 1750 r 1675, 1615 cm -1 14) le 7-l 2-benzhydryloxycar-bonylméthoxyimino-2-( 2- formamidothiazol-4,yl)acêtamidol,3-( 2,2,dichlorovinyl)-3- céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol) 1780, 1720, 1680 ci-1 ) le 7 l 2benzhydryloxycarbonylméthoxyîmino-2, ( 2-formamidothiazol-4-yl)acétamidol-3-( 2,2-dibromovinyl)- 3-céphem-4,carboxylnte de benzhydryle (Isomère syn). IR (Nujol) -q 178 Q, 1720 r 1680 cm -1 16) le 7 12-éthoxy-i"no,2 z,( 5 ,-amino,l,2,,4,thîadiazol 3-yl)ç%cétzm clol-3,-éthynyl,-3 ,,cépliem -4-cgrboxylate de benzhy- dryle (isomère syn), IR (Nujol) -, 3,78 Qe 3,72 Q, 3,950 cm 17 l'acide dîczol-3-yl)acétamidoj,,3 ,-gtllenyl,3-,céphem-4-,carboxylique (isomère syn). 2 53 7 9;'S 43, -:IR (xujcj); 32 E Or 1775, 1670 cel 18) l'acide thi Ad nzol-3-yl)Acàtamiclol-,-3- z C 2,2-,4 tchlorovinyl)-, 3-cé- phem-4-cajç hoxylique Usomère syn), IR (Nujol) 3200 r 1775 r 1670 f 1620 cm" 19) liacide 7,-r 2,réthoxyim-no-r,2 ,-( 5-amino-1,2,4, thiadî 4 zol 3-yl) -ac étaz:tdol -31 l( 2 2,reïbromovinyl) -3-zcé phem-4-m-carboxylîque (isomère syn). IR (Nujol) z 3300, 1780, 1670 r 1620, 1520 cm 20) le 7-,-l 2-,Métllixylmino-2-1-( 2-r-aminothîazol-4 yl)- acétamîdol-3-étflynyl-3-céphem,-4,carboxylate de benzhydry- le (isomère syn). -1 IR (Nujol) - 325 or 1770, 1715, 1670, 1605 cm 21) le 7-zr 2-mé tho y:m$,no-2 (-2- -amino thi azol-4 -yl) acétaedol-3,( 2,12-,-d:chlorov Snyl),3 ,céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol) 3300, 1760,, 1715, 1675, 1605 cm -1 22) l'acide 7 r 2 ,-métl'oxyimino-2-( 2-aminoth:Lazol- 4-yl)acétamîclol,3,9 t:hynyl,3-céphem-4,carboxylique (isomè- re syn) - IR (Nujol) 3250,, 1760 f 1640, 1620 cm 1 23) l'acide 7 -l 2 -méthoxyîeno-2 ( 2-aminothiazol-4- yl)acétamidol-3-( 2,2-dîchlorovinyl) 3-zcéphem-4-cari)oxy- lique (isomère syn). IR (Nujol); 3200, 1760, 1655 CM-1 24) lvacide 7-l 2-méthoxytmlno-2-( 2-aminothiazol- 4-yl)acétamidol-3-( 2 2 dibromovinyl),3-céphem- 4-carboxyli- que (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 1770 r 1650, 1520 cm-1 25) le 7-l 2-méthoxylmino-2,( 2-aminothiazol-4-yl)- acét&midoj-3-éthynyl-3 %-céphem -4,carboxylatte de sodium (isomère syn) IR (Nujol) - 1750, 163081 1600 cm' 26.) le 7,L 2,henzh-ydryloxyc:erbonylméthoxyimino-,-2 " ( 2- Amînothigzol,4-zyl)Acôt Ami(ol-,3-,,-eéthynyl,3,-céphem,4-cerbo- xylate de benz Kydryle (isomère syn) IR (Nujol); 1780, J 720 r 1675, 1605 ce' 27) le 7,l 2-henzlïydr-yloxycarbonylméthoxyîmino-2 - 44. ( 2-amenothiàzol-4-yl) acétamidlo I-3-( 2,2 "dichlorovinyl) - _ 3,céphem-4 carboxy 1 ate de benzhydryle (isomère syn), IR (Nujol) 1770, 1720, i 5680, 1615 cm 1 28) le 7-12- henzlhydryloxycarbonylméthoxyimino-2- ( 2-aminothi Azo 1 -4,'yl) acêt mdoj, 3, ( 2, 2-dibromovinyl)- 3-céphexr4-'carboxylate de Benzhydryle (isomère syn) IR (Nujol):9 1780, 1720, 1680 cm - 29 > l' actde 7 U 2-carboxy;mé thoxyimino-2 ( 2-aminothia- zol-'4-yl)act l 13,àhn 13-cpe, ecroyiu (-isomère syn). IR (Nujol>: 3300 r 1770, 1670 cm ' > l'acide 7-2 ',-carboxyméthoxyimino-2-( 2,-amîifo'- thiazo 1 l,4,'y 1)-acé-tamidlo%,3-( 2, 2,dichlorovinyl>)-3-céphem- 4,carboxylique (isomère syn). IR (Nujol) e 1775 e 1670, 1630 c 31) 1 ' acide 7 2 -carboxyméthoxyimino-2 ( 2-amino- thiazol,4-y 114,acétamido J 3, ( 2,22, di'bromovinyl) -3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn). TR (Nujol) 3200, 1770, 1640 cm 3 De la pyridine ( 0,39 ml) a été ajoutée à une suspension de pentachlorure de phosphore ( 1,01 ml) dans du chlorure de méthyle ( 25 mi) à 501 C et le mélange a été agité à la température Ambiante pendant 30 minutes. Du 7-pfrénylacétamido-3 -( 2,2 ','dibromovf Lnyl) -3-céphem-4- carboxylate de benzhydryle (-2,5 g>) a été ajouté au mélan- ge ci-dessus A _ 1 l OC et agité pendant deux heures Ensui- te, le produit dit méthylcellosolve ( 2,3 mi) a été ajouté au mélange réactionnel à 300 C et la solution résultan- te a été agitée pencdant une heure Dans la solution ci- dessus, on a ajouté 5 ml d'eau et la couche organique séparée A été lavée tour à tour avec une solution aqueu- se saturée du bicarbonate de sodium et de la saumure, et séchée, Le solvant a été év-aporé pour donner du 7- amn (,2 (trm-:nl,3 céphemii 4, carboxylate 'de benzl yclryle ( 1,7 g) IR (Nujol) 1770, 1,695 p 3300 cm RMN CDMSO-d lî) > 3,78 25379;' 5 45. 6,92 CIR, s), -7,2-7,7 ( 11 i E, m O. EXEJ'?LE 4 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemiple 3,' 1) le chlorhyd ra-te de 7-amîno-3-d( 2,2-dichloro- vinyl) 3 cpe-% 4 crox,,t de benzhydryle (isomère syn) IR (Nujol); 1780, 1720, 1580 cm -1 RMN (D Xt 50- d 6,cj,e 3,82 ( 2 E,large s), 5,30 ( 2 H,, s), 6, 93 CI Et, e), 7,00 ( 1 H, s), 7,17 -7,67 2) le 7-amino-3-éthynyl,3,'céph em,4,carboxylate de benzhydryle IR (Nujol) 1775, 1720-cm'1 RMN (DMSO-d 6 ?) 3,5,-3,9 ( 2 H, mn), 4,60 ( 1 H, s), 4,88 (Il Ty d, J; 5 I-Iz), 5,08 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 6, 92 C(l}, s), 7, 08 '7, 73 ( 10 H, mi) 3) sel d'acide trifluoroacétique d'acide 7- amino-3-étynyl-3,c éphem-4 4 'carboxy'1 ique. LIR (Nujo I): 1800 cm EXERPLE 5 A une suspension agitée de réactif de Vilsmeier préparée à partir de N,Ndiméthylformamide ( 0,56 mi) et d'oxych lorure de phosphore ( 0,664 ml) dans du tétrahydro- f urane (Il ml) à la manière ordinaire, on a ajouté de l'acide 2-mnéthoxyimino'-2-( 2 -Xormatmidothiazol-4-jrl) acéti- que (isomère syn) ( 1,38 g) en reffroidissant par de la gla- ce et le mélange a été agité pendant'30 mninu-tes à la même température A une solution de chlorhydrate de 7-amino 3- ( 2, 2-dichlorovinyl) 3 -céphem-4,-carboxylate de benzhydryle ( 2,5 g) et de mç>notrimétlylsilylacétamidè ( 3,,95 g) dans de l'acétate d'éthyle ( 25 ml), on a E ajouté la solution d'acide activée obtenue cîJ,deg Pug à n'2011 C et le mélange a été agité entre 20 et -,l-Qq C pendant 30 minutes, Après que de l'eau et de l'acétate d'êt 1 tyle ont été ajoutés au mélan-. ge résultant, la coucté' or'g Ani 4 ue gépçarée a été lavée tour à tour avec une s-olution aqueuse saturée de hicarbcna',- te de sodium et de la saumure et séchée sur du sulfate de *46 25379 " 15 magnésium La solution a été évaporée sous vide pour donner du 7-l 2 méthoxyimino-2-7 ( 2-,-;Eormamidothiazol-4-yl) acétami(ol-3 ( 2 r 2dïchlorovinyl) 3-céphem-4 carboxylcite de benzhydryle (isomère syn) ( 2,28 g), IR (Nujol); 3230 e 1765, '1710,1670, 1645 cel RMN (DMSO--,d 6 D 2 M) 1 3,73 ( 2 H 1 arge s), 3 ? 93 C 3 H, S, 5 e 32 (IR, d, J= 5 Hz), 5,98 (IR, dd, J= 8 i-IZ, 5 RZ), 6,90 (IR, S), 6,95 (IR, S)f 7,17,7 r G 7 Cile, m, 8,53 (IR, s), 9,73 (IR, ci, J = 8 RZ) EXEMPLE 6 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 5. 1) le 7,l 2 benzhydryloxycarbonylméthoxyimino-2- ( 2-f ormamidothia-zol- z 4 -yl) acétnmîdol-3 u, ( 2,2-dibromovinyl) 3-céphem-4-carboxyli Ekte de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol) 1780, 1720, 1680 cm -1 R'L 4 N (Di M$O-d Gp(î) 3,67 ( 2 Hlarge s), 4,95 ( 2 H, s), 5,28 (IR, d, J= 5 Hz), 6,00 (IR, dd, J-8 Rz,5 Sz), G, 92 ( 211, chaque s), 7,110-7,73 ( 21 H, m), 8,53 (IR, s), 9,78 (IR, d,, J= 8 Hz). 2) le 7 %-l 2-méthoxytmîno-2,( 2-formamidotliiazol- 4-yl)acétamidol-3,( 2,2,-dibromovînyl),3,céphem-4-carbo- xylate de benzhydryle Usomère eyn). IR (Nujol) - 3200,, 178 QF 1710, 1680, 1650 p 1540 cm'l 3) le 7-l 2-benzhydryloxycc-trbonylméthoxyimino-2- ( 2-formamidothiazol-4-yllacétamido 1-3-( 2 2-dichlorovi- nyl)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol); 1780, 1720, 1680 ce' RMN CDHSQ-d 6,,e) 3,,53-,,3 f 93 ( 2 H, m)e 4,95 ( 2 H,, s) r 5 f 35 (IR, d, J= 51 îz, 6,05 UH, dd, imfflz, 51 iz), 6,93 (IR, e), 6,97 (IR, s), 7 f 12,7 r 78 ( 21 lie m)f 8,57 (IR, s), 9,82 (II-If' deJ-:; 81 iz) 4) le zo I-,3-y Iacétamido J-3,éthy-nyl-3-,, céphem-,4-,carboxyl Ate de benzhydryle (isomère syn). 253797; 5 4 7. IR Nujol) 1780, 1720, 1650 c M 1 RMN (DMSO-d 6 '-) IF 25 Me t, J= 7 I-z,, 3,33-. 3,95 ( 2 H, m), 4 f 18 ( 2 Hf q, J= 7 Hz), 4,65 (IH, s), 5,23 UR, cl, J= 5 Hz), 5,97 (l H,, ddr J= 8 HZ, 5 Hz, 6,93 UH, s),-7,07-7,70 ( 10 fff M, 9,60 UH, d, J=BHZ), ) le 7-phênylecétamido-3,éthynyln 3-céphem-4, carboxylate de benzhydryle. IR (Nujol): 3300 r 1780, 1720, 1650, 1520 cm le 7-phénylacétamidci-,-3 -( 2,2 -dichlorovinyl)- 3-céphem-4-carbo>cylate de benzhydryle IR (Nujol) 3320, 1740, 17;O, 1640 cm-i 7) le 7-phénylacétamido,3-( 2,2,dibromovînyl),3, céphem-4-carboxylate de b-enzhydryle. is IR (Nujol) e 3300 f 1780 e 1720, 1650, 1520 cm-1 8) l'acide 7,phénylacétamido-3-éthynyl-3-céphem- 4-carboxylîque IR (Nujol) 3300 e 1770, 1720 (s), 1650, 1520 cm-1 9) le 7-form-amido,3-éthynyl-3 %- cgphem-4 "carboxyla- te de benzhydryle IR (Nujol); 1780 r 1720 e 1670 cm-1 ) le 7-l 2,méthoxyimino-2 ( 2 "formamîdothiazol-4- yl)acétam-idol-3-éthynyl" 3-cêphem-4-carboxylate de ben- zhydryle (isomère syn), IR (Nujol) - 1770, 1705, 1650 CM-1 11) le 7-l 2-m-éthoxyimino-2-( 2-aminothiazol-4-yl)- acétamidol-3-éthynyl 3-céphem-4-carboxylate de pivaloylo- xyméthyle Uso mère syn). IR (Nujol) 3250,,1780, 1750, 1675, 1615 cm 12) le 7- 2-benzhydryloxycarbonylméthoxyimino-2-( 2- formamidothiazol-4-yl)acét Amidol-3-êthynyl-3 céphem-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol); 1780 i 1720 r 1680 cm" 1 13) l'acide 7-r 2 "éthoxyimno-t-2-( 5,amno-1,2,4-thia a W 01 m 3-yl) acét Màdol-3-éthynyl-3-céphera-4carboxylique (iscr&re syn) IR (Nujol); 32900 1775, 1670 cm 7 l 14) l'acide 7 -l 2 éthoxyimino-2 -( 5 ramïno-1,2,4-thiadia- 48, 25379 ? 5 zol-3-yl)acetaniido 1-3-( 2,2,dichlorovinyl)-3-ci 5 phem-4,carbo- xylique (isomère syn), IR (Nujol) 320 Q, 1775, 1670, 1620 cm'-i ) Vacide 7-r 2-éthoxyimino-2-( 5-ramino,1,2,4,thia- diazol-3-yl) acétamidol-3 '-"( 2,2 ,-clibromovinyl) 3 -céphem-4- carboxylique (isomère syn). IR (Nujol) e 3300 e 1780, 1670 j 1620 r 1520 col 16) le 7-r 2 mêthàxy:Lreno-2-( 2 anànothiazol-4- yl)- acétamidol 3-éthynyl,3,cêphem -4,carbo>c,late de benzhydry- le (isomère syn), IR (Nujo 1 z 3250 r 1770, 1715, 1670 r 1605 cm-1 17) le 7-l 2-métloxyimeno-,-2-,-C 2-aminothiazol,4-yl)" acéteni-tdol-3-,-( 2, 2,-cli'àhlorovinyl)- z 3-cêphem-t-4,carboxylate de benzhydryle Clsomère syn). IR (Nujol) 3300, 17 G Of 1715, 1675, 1605 cml 18) pacide 7,r 2 ,méthoxyimtno-2-,-( 2-amïnothiazol-4 yl)acôtemidol-3 ,-éthynyl %,3 ,, céphem,-4-cc-rboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3250, 1760, 1640 f 1620 cm-1 19) l'acide 7,l 2-mêthoxy:mtno-2,-( 2 aminothiazol-4- yl)acétaxaidol-3,( 2 2,dichlorovinyl),3-céphem 4,-carbo %yli- que (isomère syn), IR (Nujol) 3200 f 17 Ei Qr 1655 cml ) L'acide 7-r 2-méthoxyl,no,-2,( 2,amînothiazol,4- yl)acétamidoj-3-( 2,2 d-ibromovïnyl),3-,,céphem-4 -carboxylique (isomère syn) IR (Nujol) 3300,1770, 1650, 1520 cm-' 21) le 7,,l 2 ,-Méthb DW,tm:no 2 -( 2-aminothiazol-4,-yl)- c-cétamidol-3-éthynyl-3,céphem-4 >carboxylate de sodium (isomère syn), IR (Nujol) - 1750,'1630 r 1600 cm 22) le 7-l 2-,-benzliyclryloxycarbonylméthoxyjmino-2- ( 2-aminotblazol-m-4-yl) Acétamid Ql 3,étliynyl-3-céphem-4,car- boxylate de benzhydryle (Isomère syn), IR (Nujol); 1780 r 1720, 1675 f 1605 cm 23) le 7,-r-2-4 ehzherrloxycerbgnylmétiioxy-tm:no,2 - ( 2 Em:nothi',zol, 4-yl)ac C-taedol-,3,r ( 2,2-dichlorov:tnyl),3 %- cé)hem-4-carhoxy 1 Ate de benzhydryle -(îsomère syn). 49 25379 ? 5 IR (Nujol) 1770, 1720, 1680, 1615 m 24) le 7-' 2 benzhydryloxycarbonylméthoxyimîno,2, ( 2-aminothiazol-4 yl)-acétamidoj,-3-'2,2-'dibromovinyl) - 3-cephem-'4,carboxylate de benzhlydryle (iso'mère syn), IR (Nujol); 1780 p, 1720, 1-680 c ) l'acide 7-2-'2-carboxy-méthoxyim Xna- 2,( 2 aminothia' zol 4,4 eyl) -a Ctmdj 3,élyy- 3,êhm 4 croyu (isomère syri). IR (Nujol);, 3300, 1770, 1670 cm" 26) il'acide 7-r 2-caroxymhohoxyimino,2-' 2,aminothîa- zol-4-'y'l) atcétamidoj',3,'C 2, 2-,ci:chlorovinyl) -3-céphem-4, carboxylique (isomère syn>, IR (Nujol); 1775, 1670 f 1630 cm 27) 1 l'acide 7-2-caymétoxymhxymino- 2-: ( 2-aminothia- zol,4-'yl) acé-tamidob',3-( 2,2 ' -dibromovinyl) z'3-céphem-4,carbo- xyligue (isomère syn?, -1 IR (Nujol> 3200, 1770, 1640 cm" 28) le 7-'t 2-6thoxyimno-2-'( 5 ',amino-'1,2,4,thiadiazol- 3-.yl) acétam Xdo 1- 3 '2, 2,dibromovitnyl) -3 'céphem-4-carboxyla- te de benzhydryle (isomère syn). 29) le 7-r 2 -éthoxyimino-'2-( 5-amîno-'1,2,4-thiadiazol- 3-'yl>acégtamidolm-3 ' '( 2, 2,-dichlorovinyl) -3 -céphem-4-càrboxy- late de benzhydryle (isomère syn). E XEMPLE, 7 A une solution de 7 d-2 %,méthoxyimino -2( 2-forma- mdoth azol,-4-yl) acétaniido J-3 ',( 2 2-'dichlorovinyl-3-céphem- 4-carboxy 1 ate de benzhydryle (isomère syn) ( 2,2 g) dans du méthanol (Il ml), on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré ( 0,72 ml) et le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 3 heures, Dans le mélange réactionnel, on a Ajouté de l'eau et de l'acétate d'éthyle, le mélange a été réglé 'un pif de 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, la couche orga- nique séparée a été lavée îavec de la saumure et séchée sur du sulfate de mrgnésium LA solution A été évaporée sous vide pour donner du 2 méoyïio 2 carboxylate de benzhydryîe (itsomère syn) ( 1,98 ' g). , 2537975 IR (Nujol) 330 or 1760, 1715, 1675 r 1605 cm -1 RMN ( DMSO-rd,D 20 M 3, 73 ( 2 Hlarge s), 3,88 ( 3 H, s),5,30 (l H-, d, J= 5 Hz),5,95 (IR, dd, J- 8 Hz, 5 Hz), 6,77 (IR, s), 6,90 (l Ns), G Igs (IR, s), 7,07,7,67 ( 10 U, m, 9,63 (IR, de J=;Slîz) L=NPLK -8 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de Ilezemple 7, le 7-l 2-,-banzhydryloxycarbonylméthoxyimino-2,( 2 aminothiazol-4-yl-P etcét&mîdol-,-3-,-éthynyl-3,-céphem-4 -carboxyla- te de benzhydryle (îsomère syn). IR (Nujol) 1780, -1720, 1675, 1605 cml RMN (DîMSO-d 6,) 3 F 57 m-3,77 ( 2 H, m), 4,67 (IR, s)f 4 f 83 ( 21 les-)p S,25 (la, d, J= 5 Hz), 5,93 (IR, dd, J= 811 z, S Hz), 6,76 (IR, s), 6,86 (IR, s),, -6,,93 U Rr s) r 7,00, 7,77 ( 20 H, m), df J=Skrz) 2) la 7,l 2-méthoxymîno-2,,( 2-,nmînothiazol-4-yl)- acétamidol-3 ,éthynyl ,-3 ,Céphem-,-4-carboxylete de benzhydry- le (isomère syn) IR (Nu Jol): 3250, -1770, '1715 r 1670, 1605 CM-1 RMN CDMSO-d 6,e) 3 f 5 o,3,95 C 2 H, m), 3,83 ( 3 H, s), -4,G 5 (Ille e)e 5, 23 (III, de J= 5 Hz), 2 S 5 e go Clae ddï,,T-8 Rz, 5 Rz) G, 75 UH, s), 6, 93 (IR, a), 7,00-3 P 67 CIOR, m), 9 F 60 (IR,, CI, J;:; 8 Hz) 3) le 7 r 2-benzhydryloxycerbonylméthoxyimino-2-( 2- am:nothiazo I-4-y I) àcéti Etmidol-3 e,( 2,2,,-dichlorovinyl) -3- 3.0 cépb Lem-4 w -carb Qxy 3,Ate de ben-zhydryle (isomère syn) -1 IR (Nujol) 1770 e -1720, 1680 e 1615 cm RMN 3,53 _C 2 H, Inrge s), 4,83 ( 2 H, e)f 5 r 2 O (IR, de Jm 5 Rz)r 5,R 8 (IR, dd, J= 8 Hz, 511 Z)e 6,8,Q (la, 5), 6,g-0 (IR, S), 6 r 93 CI Re qf 7 r Q 2,,7 f 8 Q C 20 lirmf qf G 7 (IRP de j 8 Hz), 4 le 7-,,r 2 ,-benze 2-dïbromovinyl),3-,cé %. phem-4-carboxy 14 te de b Einzh-ydryle -Cisomère syn). 51 25379 " 15 IR (NUJOI) 1780, 1720, 1,Eî 8 C) cm- PMN CDMSO-d 6 j,&) 3 p 62 ( 2 ri,, large s), 4,85 ( 2 H, s),-5,25 (IR, d, im 5 Hz),, 5,95 UH, dd, 3 = 8 HZ, Hz), 6,78 ( 21 î, chaque s), 6,90 ( 1 H, s), ( 20 F Ir m)f 9,67 (IR, d, J=B Rz), le 7-l 2-,-,6thoxyimlno-2--(Sam:no -1,2,4,thiadia- zol-3-yl)acétamidol,3 r,éth ynyl-3,déphem -4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol); 1780, 1720, 1650 cm-rl 6) liacide 7 ,r 2,-éthoxyîmino-2-,( 5- -amino-1,2,4,thia- diazol-3,yl) Acétnedoj-,,3-,éthynyl-3,,,céphem-I-4,-carbôxylique (isomère syn). IR (Nujol); 3260 f 1775, 1670 cm 1 7) l'acide 7-,l 2 ,-gthoxylmino,-2-( 5,,:%mirio-1,2,4-th-ia, dinzol-3-yl)acétamidol,3-C 2,2 ,-dtchlorovinyl)-3-céphem-4- carboxylique (-isomère syn). IR (Nujol): 3200, 1775, 1670, 1620 cml 8) L'acide 7-l 2-éthoxylmno-2-( 5-amino-1,2,4-thia- diazol-3-yl)acétamidol-3-( 2,2-dibromovinyl) -; 3 c C-phem-4- carboxylique (isomère eyn). -1 IR (Nujol): 3300, 1780, l G 70, 1620, 1520 cm 9) l'acide 7-l 2méthoxyimino-2-( 2-aminothiazol 4-yl)acéta nado-1-3-éthynyl-3,céphem-4carboxylique (isomère syn). IR (Nujol): 3250, 1760, 1640, 1620 cm-l ) l'acide 7-l 2-méthoxyimîno-2-( 2-aminothiazol-4 yl)acétamidol-3-( 2,2 dichlorovinyl),3,céphem-4-carboxylique (isomère syn) IR (Nujol): 3200, 1760, 1655 cm 1 11) l'acide 7-l 2- -méthoxyîmino-2-( 2-aminothiazol-4- yl)acétamidol-3--( 2,2,dibromov tnyl)-3-ci phem-4-carboxylique (isomère syn) IR (Nujo I; 3300 f 1770, 1650, 1520 cm'" 1 12) le 7,l 2-rméthoxylmno-2-( 2-amnothiazol-4--yl), Acétamidol-3,éthynyl-,3-,céph-em-4 cerboxyl Ate de sodium Uso- mère syn) IR (Nujol): 1750 P 16-30, 1600 cm' 13) l'acide 7-,l 2-carboxyméthôxyimino--2-( 2-aniinothiazol- 52, 253797 J 5 4.-yl)ac iio,-tyy-3-éhm 4,croyiu (isomè- re syn) IR (Nujol); 3300, 1770, 1670 cm-' 14) l'acide 7,2,cr Qyéhximn 2 aioha zo= 4 -y 1) acétamidol'-3-( 2, 2-dc Wlorovinyl), 3-,céphem-4, carfboxylique (isomère syn), JR (Nujol): 1775, 1670, 1630 cm 1 i ) 1 ' acide 7-,2 ircboymthxiïn ( 2,'aminothia- zol-4 yl) acétamidol,3,( 22, 2 d:tbromovinyl>,3-céphein 4,carbo- xylique (-isomère -syn), IR (Nujol) 32 Q 0, 1770, 1640 cm" 16) le -7 -2mtho,>:tino,2, ( 2-eminoth-iazol,4-yl) acétamidol,3, ynyl-3-céphen,-4- carboxylate de pivaloyloxy- méthyle 1) A, une -suspension de 7-2,méthoxyimino-2 ( 2. aminothi Azol r,4-yl)act o,tin 13 cphm 4 croy late de benzl Lydryle (isomère syn) ( 3,70 g) et d'anisol 2 j O ( 5,58 g), on A ajouté de l'ac Ide trifluoroacétique g) en refroidissant par de la glace et le mélange résul- tant a été agîté à la même température pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel A été ajouté goutte à goutte à de -l'éther dilsopropylique ( 200 ml) et les précipités ont été rassemblés par filtrati-on, Lee précipités ont été ajou- tés & de l'eau et à de l'acétate d'éthyle et le mélange a été réglé à un p H 1 de 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium La couche aqueuse séparée a été acidifiée à un p H 1 de 3,0 avec de l'acide chlorhydrique- à 10 % et les précipit és ont été rassemblés par filtration peur donner de l'acide 7-2,-méthoxytmino--2-( 2-aminothiazol 4 =yl)eacét Amnidol 3 -, ét ynyl, 3-,céphiem-4-carboxylique (isomère syn) ( 1,55 g)' - IR (Nu Jol) 325 er 176 ?Q, 6140, 1620 cm R$N; 5 4 213 m), 3,80 ( 31, s), 4,4 '5 ( 1111, O s), 5,1 (IR 3 11,,5 Zr f 8 H dd, J; 8 Il Z,511 z),6 T, 617 (lu, s), 7, 10 ( 21 L, large s) 'I,,55 ( 1 H?, d, J= 8 HZ), 25379 5- 53, 2) A une solution d'acide 7-f 2-méthoxyimino-2-( 2- aminothiazol- -4-yl) acétamidol 3 éthyny 13-céphem 4- carboxy lique (isomère syn) ( 1,1 g) dans du tétrahydrofurane ( 22 ml), on a ajouté une solution d'acétate de sodium ( 0,234 g) dans du méthanol ( 2,3 ml) à la température ambiante Après que le mélange a été agité en refroidissant par de la gla- ce pendant 30 minutes,les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner du 7 l 2 méthoxyimino 2-( 2 amino- thiazol 4-yl)acétami dol,3 éthynyl-3 céphem 4-carboxylate de sodium (isomère syn) C 1,16 g), IR (Nujol): 1750, 1630, 1600 cm-1 EXEMPLE 10 A une solution de 7,l 2,méthoxyimino-2 ( 2 formami- dothiazol-4 yl) acétamidol-3-d( 2,2 dibromovinyl)-3-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) ( 1 g) dans du méthanol ( 5 ml), on a ajouté de l'acide chlorhydrique con- centré ( 0,5 ml) et le mélange résultant a été agité à la tem- pérature ambiante pendant 2 heures Ensuite, le mélange réactionnel a été déversé dans de l'eau et de la glace et réglé à un p Hi de 3,5 avec une solutionaqueuse saturée de bicarbonate de sodium Le précipité a été rassemblé par filtration, séché et dissous dans un mélange d'acide trifluoroacétique ( 5 ml) et d'anisol ( 0,5 ml) à la tempé- rature ambiante, Après que de l'acide trifluoroacétique a été évaporé sous vide, le résidu a été ajouté à un mélan- ge d'acétate d'éthyle et d'eau et réglé à un p H de 3,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique séparée a été évaporée pour donner de l'acide 7-l 2-méthoxyimino-2-( 2-aminothiazol-4-yl)acéta- midol-3-( 2,2 dibromovnyl) -3-céphem-4,carboxylique (isomè- re syn) ( 0,35 g). TR (Nujol); 3300, 1770, 1650, 1520 cm RMN (d 6-D Ml Qr, '); 3,65 ( 2 H, s) , 3,82 ( 3 H, s), ,15 (l, d, j R 4 Hz), 5,80 (l Hdd, J; 4,8 Hz), 61,7 (:i C, s), 7 e 4 Q ( 11 H, s)?, 9,55 (Fl, d, LEXEMP Lu o 1 t Les composés Suivants ont été obtenus d'une ma- 54, 2537975 nière semblable à celle des exemples 9 et 10, 1) l'acide 7 f 2,éthoxyimino-2-( 5 ,-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)aci tamiclol,3-éthynyl-3 ci phem-4 carboxy, Iîque (isomère syn) :ER (Nujol) 3260, 1775 r 1670 cm -1 RM (DMSQ d 6) 1,25 ( 3 ff, t, J= 7 Hz), 5,38, 3, 8 8 C 2 f 1 f m) 1 4,18 ( 2 II, cl, J= 7 H z), 4, 4 5 (IR, s), 5 f 18 (J Hp d, J= 5 Hz), 5,85 (IR, dd, J= 8 Iiz, 5 NZ), 8,10 ( 2111,large s), 9,55 ( 11-1,dl 'T-811 z), 2) l'acide 7--r 2-,-carhoxyméthoxyimino-2-( 2,amîno- thiazol,4-yl)acétamidol-,,3,éthvnvlr-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) _, TR (Nujo I 3300, 1770, 1670 cm -1 RMN CDMSC-,,d C "z 3, 3:7 -4,02 ( 2 H, m), 4,48 4,58 ( 2 ff, S), 5,18 (IR, dl J= Hz), 5,83 (IR, dd, J= 8 ffz, 5 Hz), 7,75 (IR, s), -7, 20 ( 2 H,, large s), 9,48 (IN, d 4 J= 8 uz), 3) Vacide 7-phénylacétc-mido-3-6thynyl-3-céphem- 4-carboxylique IR (Nujol) 3300 r 1770, 1720 (s), 1650, 1520 cm 4 I RPIN (DMSO-d 6,e) 3,52 ( 2 R, s), 3 f 55 ( 2 H, large s), 4,50 CI Rf s)p 5, 15 (IR, dl J= ffz), 5,75 (IZ, dd, J= 5,,8 Hz), 7,30 ( 5 H, M), 9 f 15 U Rf -dl -j-8 Rz) 4) sel,;dl,-:tcide:trieluoeoacétique d'acide 7-ami- no-3,-éthynyl-3-cépliem-,-4-carboxylique. IR (NUJOI) 1800 cm '2 'l MN CDM, 90-d 6 r) 3 r 23,3,95 ( 2 H, m), 4,43 U Hf e) r 4,85 ( 111, dl Tc 511 z), 5,05 (IR, dl J= Rz), 7,3-M, large g), ) l,I Acj\,de 7,-L 2-,carbozyméthoxymino,2-( 2,aminothia- zol t,4,ylacét Amicloj,,,3-( 2 f 2,z 4 brom Qv:tnyl -3 ,-céphem-4,- carbo- xylique (:Isomère eyn),. IF, (Nujol z 3200 g 1770 p 1640 cm n-I RMN CDMSO-,46,e) 3 e 45-,,3 pg ( 2 I-1, m), 4,58 ( 2 R, s)OI 55. ,17 (IR, d, J; 5 Rz), 5 r 83 U Hr dd J- :: 8 Hz 5 HZ) p 6,77 (IR, s) f 7,2-3 ( 2 R Iarge s), 7,42 (IR, s), 9,49 '(IR, d, J-811 z). 6) l'acide 7,-r 2-c Arb=yméthoxyîmino,2,( 2 -amino thiazol-4,yl) acétamtdoj-,,3-"( 2,2-,dichlorovinyl) 3,céphem- 4-carboxylique (isomère syn). IR (Nujo I 1775 e I-670 1630 cm RMN (DMSQ d C '77 ( 211,large s), 4,67 ( 2 R, s), 5,30 -UR, d, J-5 Hz), 5,,93 (IR, ddr T=a Rz f, 511 z),6, 8-7 (IR, s), 7,,O 3 (IR, s) 9,55 (Ilff d, J-B Rz), 7) L'acide 7-l 2 ,-méthoxytmîno-2 -( 2,aminoth-tazôl-4- yl)acêtamdol-3-,-( 2,2 dichlorovnyl),-3-,,céphem,4 -Carboxyli- que (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3200, 1760, 1655 cm RMN '(DMSQ -,d 6, D 20 f e): 3 r 68 ( 2 H, large s), 3,-83 ( 3 R, s), 5 f 20 (IR, d, J= 5 Rz), 5, 8 2 (IR, dd, J-811 z, 5 ffz), 6,75 (IR, s Yr 6,95 (IE, -s), 9, 60 (IR, d J= 8 I-Iz), 8) l'acide 7,l 2-éthoxyîmino-2-( 5-amino-l,,2,4- thiadiazol-3,,eyl) acétam,clol-3,C 2,2-,-dichlorovînyl) 3 -cé phem,4,carboxyliqué (isomère syn) - IR (Nujol) - 3200, 1775, 1670 r 1620 cm 7 l RMN (DMSO- -d 6, 6) 1,28 OH, t, J= 7 Rz), 3 P 72 ( 2 fiplarge s), 4,22 ( 2 H, q, J= 7 Hz), p 23 (Ilît d, J= 5 I-1 z, 5,88 (IR, dd, J= 8 Hz, Hz), 7,03 Ci R, s), 8,-13 ( 2 R, large s), 9,57 (IR, d, Jm 8 HZ). 9) Lucide 7,r 2,éthoxyim:Lno-2 "( 5-% amino-1,2,14- thiediazol-3-yl)etcétamidol-3,( 2,2,dibromoviny l)- 3-céphem- 4-cerboxylique (isomère syn), IR (Nujol); 330 Q, 1780, 1670 r 1620, 1520 oen-l Pffl CDXSQ-e 6,e- lr 26 ( 3 H, t, J;m 7 Rz), 3,7 ( 2 fff a p 4 p 2 l, ( 21 fq, J:q 7 Rz), 5,21 (IR, d,. JR 5 az, 5,91 Cl Uf dcle J;:i 5 8 Rz)r 7,48 (IR, S) ', -8 r Q 8 j 4 'C 2 R, large g) '9,60 (IR, d, J-8 H 4 - 56 2537975 EX Et YPLH 12 A, une solution de 7 -éhoymn-,(-io thiazo 1 l-4--yl)actmdl 3 hyy-3 cpe abxlt de sodium (isomère syn) ( 1,1 g>, on a ajouté du pivalate 'd'iodométbyle ( 0,744 g) en refroidissant par de la glace et le mélange résultant a été agi ità à la même tempéra- ture pendant 10 minutes, Après que le mélange réactionnel a été ajouté dans un mélange agité d'eau et d'acétate d'éthyle,le solution organique séparée a été lavée tour à tour avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de bi"- carbonate de sodium et de la saumure, et séchée sur du sulfate de magnésium, La solution a été évaporée sous vide pour donner du 7-r 2 ' -méthoxyimino-2,( 2-aminothiazol-4- yl) acétamido J-3-éthynyl-r 3,'cgphem t,4-carboxylate de pivaloy- îs loxyméth yle (isomère syn) ( 0, 82 g). IR (Nujol) 3250, 1780, 1750, 1675, 1615 cm R Ml N (DMSO-d G, e) 1,13 ( 911, s), 3,,50- r 4,18 ( 21 î, m>, 3,80 ( 31-,s>,4,63 ( 1 H, s), 5,22 ( 1 H, d, J= 5 Hfz),5,84 ( 111, dd, J= 8 Hz, 5 Hz), 5,83 ( 2 H 7, s), 6,7-2 ( 111, s), 7,20 ( 2 H, large s), 9,60 (III, dp Jc-8 Hz), EXEMPLE 13 Les composés suivants ont été obtenus d'une ma- nière semblable à celle de l'exemple 12, -1) le 7-phénylecétemido,'3- éthynyl-3-céphem-4- carboxylate de benzhydrylîe, TE (Nu-jol>: 3300, 1780, 1720, 1650, 1520 cm1 2) le 7-phényl Acétamido 3, ( 2, 2-dichlorovinyl)-3-cé- phenm 7-4-cnrboxylate de benzhydryle ZR (Nujol) 3320, 1740, 1720, 1640 cm- 3) le 7-phény 11 acétamido-3 -( 2,2,dibromovinyl) -3-. céphem-4-carboxylate de benzblydryle. IR (Nujol); 3300, 1780, 1720, 1650, 1520 cm 4) le chloriydlr Ate de 7 am Imno-3-(C 2,2,'dichlorovinyl)- 3-céphem-4 -carboxyli Eate, de eenzb-"dryle, TR (Nujo I>; 1 78 Q 1720#, 1, 580 cm' ) le 7 mn- 3,éhyl 3 cpe abxlt de benzh 1 y-dryle. 57, IR (Nujol); 1775, 1720 cm" 6) le 7 " amino-3-( 2,2 -cl:bromovinyl),3céphem,4-car, boxylate de benzhydryle. IR (Nujol); 1770, -1695, 3300 cm 7) le 7-formamido,,3-,-éthynyl,-3- -, céphem-4-carboxylate de benzhydryle IR (Nujol) 1780, 1720 e 1670 cm 8) le 7,l 2-,méthoxyi A:tno,-2-1 ( 2 formamidothiazol 4- yl)acéti Etmdol-3-éthynyl-,3,-céphem,4 l:,c Arboxylate de benzhy- dryle (isomère syn). IR C Nujol 1770, 1705, 1650 cm le 4-yl)acétamidol 3,( 2,2-d-tchlorov:nyl),3,,-céphem-4,carboxy- late de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol); 3230, 1765, 1710, 1670, 1645 cm-' ) le 7,l 2-,-méthoxy:mino-2 %-(,2-formamîdothîetzol,4-yl) ecétnmidol-3 -( 2,2-dibromovinyl)-,-3-, -cépliem- 4 -carbo>Wlate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 3200, 1780, 1710, 1680, 1650, *% 1 1540 cm"' 11) le 7-l 2-benzhydryloxycerbonylmêthoxyimino-2-( 2- formamîdothiazol-4-yl)acétamidol-3-éthynyl-3-céphem-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol): 1780, 1720, 1680 cm -1 12) le 7-l 2-benzhydryloxycarbonylméthoxyimifto-2-( 2- formamidothiazol-4-yl)acêtamidol-3-( 2,2-dichlorovinyl)-3- céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol) 1780,'1720, 1680 cm-1 13) le 7-l 2-benzhydryloxycarbonylméthoxyimino-2-( 2- form"midothazol-4-yl)acétamidol-3,( 2 f 2-dibromovïnyl)-3- céphem-4-carboxylatecb benz 1 lydryle (isomère syn). IR (Nujol) - 1780, 1720 r 1680 cm-' 14) le 7- 2 -éthoxyimîno-2 r,( 5-,Amino-112,4-thietdiazol- 3-yl)ecétamidoj-3,étrúyn-yl-3 -céphem-z-4-c&rboxyl Ate de benzhy, dryle Cis QMènegyn?, 1 TR (Nujol); 178 of 1720 e 1630 c M' ) le 7,l 2méthoxyîmtno-2 '-, ( 2 eAm:nothfazol-4,yl) acétamidol-3-éthynyl,-3céphem--4- c Artoxyl Ate de benzhydryle (isomère syn) 58, :lR (Nujol); 3250, 1770, 1715 r 1670, 1605 cm -1 le 7-( 2-méthoxyim:no-2-( 2-- aminoth inzol-4-yl) acétamido 1 3 ( 2, 2-,d#hlorovinyl) -3- cép Iiem-4, -carboxy 1 ate de benzhydryle (isomère syn). IR (Nujol) 3300, 1760, 1715, 1675, 1605 cm 17) le 7- 2 benzàydryloxycarbonylméthoxyimino-2- ( 2,aminothinzol 4-yl),-cétamtdol-3-réthynyl-3,cépliem-4- ca,rboxylate (isomère syn). IR (Nujol) 1780 r -172 of 1675, 1605 cm 18) le 7 ,-r 2-benzhyclryloxycarbonylméthoxyimino-2- ( 2,aminothiazol-4-,yl)acétam:,do 1-r 3-( 2,2 -dichlorovinyl),3- céphem-4 ecarbo-xylate de henzhydryle (isomère syn) IR (Nujol) 1770, 1720, 1680, 1615 cm-1 19) la 7--r 2-benzhydryloxyc Arbonylméthoxyi-Liîno-2- ( 2-aminoth azol-4-,-yl)ecétamidol,-3 ,-( 2,2-dibromovinyl),-3- céphem-4,c,krboxylate de benzhydryle (isomère syn). IF, (Nujol) - 1780,, 1720, 1680 cm-i ) le 7-l 2-gthoxyimino-2 ,-( 5,amino-1,2,4-thîadia- zol-3-yl)acétamtdol-3-C 2 f 2-dîbromovinyl)-3-céphem-4-car- boxylate de benzhydryle Cisomère syn). 21) le 7-r 2 ,-éthoxyim;kno -2,( 5,amino-1,2,4-thia-dia- zol-3,yl)acétam tdol-3 r( 2 f 2-,,dtchlorovinyl)-3,céphem-4- Carboxylate de benzhydryle (isomère syn), Let présente 'Invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront & l'homme de l'art. 59 2537975 REVENDI CATIONS i * Composés de ciphemn, caractérisé en ce qu'ils ont la formule R 2 o P 2 est le groupe amdno ou un groupe acylamino, 23 est un groupe 2,2-', dîhalovinyle ou le groupe éthynyle, R est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégê,et X est S ou et leurs sels pharmnaceutiquement acceptables. 2 Coe Rp QP selon la revendication l,caractérisé en ce qte R est -a groupe amidno,un groupe alcarryl inférieur amimin,aralcarnsyl in- fft 4 iserà udmi,amîio ou acylmainothiazolylalcanoyl inférieur wdnno ayant un groupe aloexy Inférieur frdm,andno ou acylaîninthiazolylalcam Kyl in- férieur amnino ayant un groupe aralcoxy inférieur carbonyl- alcoxy inférieur imino, ani nothiadiazolylalcanoyl Inférieur amino ayant un groupe carboxyalcoxy inférieur Imino, ou amino, thiadiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alcoxy Inférieur-izuino, R est le groupe carboxy, un groupe aralcoxy inférieur carbo- nyle ou alcanoyl Inférieur oxyalcoxy inférieur carbonyle et X est S. 3 -Conposd selon la revendication 2, caractéri- sé en ce que R est le groupe amino, forinamido, phénylacé- tamaido, amuinothi Azolyl Acétamnido ayant un groupe méthoxyimi- no, formamidothiazolylacétamido ayant un groupe mgthoxyimi- no, aminothiazolylacétw 4 ido Ayant un groupe benzhydryloxy- carbonylmitlkoxyiumi-no, foxràimudothiazolylacétamido ayant un groupe benzb Lydryloxycarbony 4 mê,thoxyimino, a 3 ninothiazolyla- cétamido ayant un groupe c Ar-oxjmét:h Qxy$i% 4 no ou aminothiazo- lylacétanxido Ayant un g%,oupe carbo 2 çyméthoxyîani nof on amnino- tldadiazolyl Acétamido Ay Ant uan groupe éthoxyimino, 2 et gop,-dbooiyeo p le gop 2,-2,4 ichlorovinyle, 22,ibovnyeu -25379 5 , éthnyle et R est le groupe cerboxy, benzliydryloxycnrbonyle ou piva- loylo->Wméthoxycarbonyle, 4, r$omère syn d'un composé de le revendica- tion-3,caractérisé en ce que R 1 est le groupe 2-mêthoxy- imino-2-( 2- -aminoth-t Azol-4 Yl)acétamido, 2-carbôxyméthoxy- imino-2-r, ( 2-aminoth Lazol-,4-z-yl) acétamido ou 2-éth Qxymino-2- ( 5-amino-1,2,4 thîad:azôl,3-yl)aci tfflido et R est le groupe carhoxy. 5, composé selon ln revendication 3, cerac- térisê en ce qu'il est formé par le sel d'acide trifluoro- acétique d'acide 7-,,Amîno-,3,-éthynyl,-3-,-céphem-4-carboxyli- que, 6 , Composé selon la revendication 4, caracté- risé en ce que R 2 est le groupe 2,2 dichlorov Inyle ou 2,2-dîbromovinyle - 7 " Composé selon Ic% revendication 6, caracté- risé en ce qu'îl est choisi parmi les composés se compo- sant d'acide 7-12 ,-méthoxyim-tno-2-( 2,aminothiazol-4-yl)- acétamidal-3 ( 2,2,d:chlorovinyl,),3--céphem-4,carboxylique (isomère syn), d'acïde 7,12-c,:%rboxyméthoxyimtno-2-( 2-aminothiazol-4-yl) acéti Ekmïdol 3,( 2,12 dtchlorov tnyl),3-céphem-4,carboxylique (isomère eyn),, d'acide 7-l 2-ét-rièxy:mtno-2-t -( 5-,,zminol#,2,4-thiadiazol-3- YI)acétamïdol 3,-( 2,2-d tch lorovinyl),3-céphem-4-carboxyli- que (isomère syn), d'acide 7- 2-méthoxyimino-2-( 2-aminothiazol-4-yl)acétami- dol-3-( 2,2-dibromovinyl)" 3-c C-phem-4-carboxylique (isomère syn), d'acide 7-( 2-cç:xrboxyméthoxy-imino-2-( 2-aminothiazol-4 yl) acétamdol-3-( 2,2-dibrDmovinyl)-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),,' et d', %ctde 7- 2-zéthoxytrnino,-2-( 5-,mino-1,2 f 4,,-thiedinzol" 3-yl) acétcMedol-3-( 2 12 ,-ebr-QMQ Vinyl),,-3-céphem-, 4-,c Arboxylque (isomère syn) 8 Composé selon le revendication 4, car Ac- térisé en ce que I 2 est le groupe éthyny-le. 61. 9 composé selon la revendication 8, carac- têrisé en ce qu' il est choisi parmi les composés se composant d' acide 7 L 2 =éthoxyimino-2-( 5-amino-12,214-,thïadiazol-. 3-yl) acétamidol 3,,t Ynyl- 3 'céphem-4 "carboxylïque (isomè- re syn), d'acide 7 l 2-carboxyméthoxyiz 4 no-: 2,-( 2,aminothiazàl-4- yl) - actmd 13 éhnl,3 rcp Lm croyiu d'acide 7-2 mthoxyimino,-2-'( 2-,amiino-fhiazol-4- yl> acétami- dol-3- éthynyl,3- céphem-4-4 carboxylique (isomère syn). -, Procédé de préparation de composés de cé- phlem ayant la formule R 1 R R 3 2 Q È R 1 est le groupe n-nmino ou un groupe acylamnino, R 2 est un groupe 2 f 2-d Ihalovinyle ou le groupe éthiynyle, et R est le groupe carboxcy ou un groupe carboxy protégé, ou de ses sels pharmiaceutiquement acceptables, caracté-. risé en ce qu'il consiste à réduire un composé ayant la formule R 1 N R 2 o R 3 oi 4 R,1 R 2 et R 3 sont chacmn coxrme définis cïrdespug, ou son sel, pour donner un conipqsé aynnt la formule R 1 S RR R 3 62, o R, R et R sont chacun comme définis ci-dessus, ou son sel. i 111 Procédé de préparation de composés de cé- phem ayant la formule indiquée dans la revendication 10 ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caracté- risé en ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule: R 1 a R o R 3 o R 2 et R,3 sont chacun comme définis dans la revendica- tion lof et na eat un groupe acylamino>ou son sel, à une réaction de déeacylation pour donner un composé ayant la formule: 2 N R 2 R 3 o 4 R 2 et R 3 sont chacun comme définis dans la revendica- tion 10 ou son sel. 12 Procédé de préparation de composés de cé- phem ayant la formule indiquée dans la revendication 10, ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caracté- risé en ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule: H 2 N S R R 3 63, 25379-5 oh R 2 et R 3 sont chacun comme définis dans la revendication , ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel, -à une réaction d'acylation pour donner un composé ayant la formule R 1 a N / R 2 R 3 o R est un groupe acylamino et R 2 et R 3 sont chacun com- O Ra me définis dans la revendication 10,ou-son $el, 13 Procédé de préparation de composés de céphem ayant la formule indiquée dans la revendication 10, ou de leurs sels pharmaceutiquement-acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule: R 1 s N 2 O R 3 1 2 S Ra of R 1 et R 2 sont chacun comme définis dans la revendica- tion 10 et R est un groupe carboxy protege, ou son sel, à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy pour donner un composé ayant la formule: R 1 S R N R 2 COOH o R 1 et R sont chacun comme définis dans la revendica- tion 10, ou son sel, 14 Procédé de préparation de composés de céphem 64, ayant la formule comme indiquée dans a 1 " revendication 10, ou de leurs sels pharimaceutiquement acceptables, caracté- risé en ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule: Ri T s b NA Rs 2 o R 3 o R 2 et R 3 sont chacun comme definie dans la revendica- tion 10, et R 1 est un groupe acylamino ayant un groupe amino protégé, ou son sel, & une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe amino pour donner un composé ayant la formule 1 S c N S R 2 ot R 2 et R 3 sont chacun comme définis dans la revendica- tîon 10 et R 1 est un groupe acylamino ayant un groupe ami- no, ou son sel. - Procédé de préparation de composés de cé- phem ayant la formule telle qu'indiquée dans la revendi- cation 10, ou de leurs sels pharmaceutiquement accepta- bles, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un com- posé ayant la formule; R 1 s OLR COOH , o R 1 et R 2 sont chacun comme définis dans la revendica- tion 10, ou son sel,& une estérification, pour donner un composi ayant la formule t i S R 2 Rh i 2 o R 1 et R 2 sont chacun conmue défins dans la revendica- tion 10, et R est un groupe carboxy estérifie, ou son sel. 16 e Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un composé de la revendication i ou de son sel pharmaceutiquemnent acceptable, en association avec un support ou un excipient pharmaceutiquement acceptable, sensiblement non toxique. 17 Procédé de production d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger un composé de la revendication 1 ou son sel pharmaceutique- ment acceptable,comme ingrédient actif, avec un support inerte. 18 Procédé de préparation d'un composé de cé- phem ayant la formule î O R y Niïr R 2 RJ 253797 d 5 66. o est le groupe a mino ou un groupe acyla Dino, R 2 est un groupe 2,2,-4-ihaovîinyle ou le groupe éthynyle, et R est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, ou de son sel, caractérise en ce qu'il consiste à soumet- tre un comnpost, ayant la formule s o i 3 R ûR 1 et R 3 sont chacun co Te définis ci-dessus, et X est un halogène, ou son sel,à une réaction d'oxydation pour donner un com- posé ayant la formule i o R 1 Ncx I=cx 2 o R 3 oû R, R 3 et X sont ch Mcun connpie definîs cr-dessus, ou son sel. 19 c Procédé de préparation d'un conposé de ci- ph.em ayant la formule cozmwe indigué dans la revendication 18, ou de son sel, caractérisé en ce qu'il consiste à sou- mettre un coxrçosd Ayant la formule % -30 H-CX 2 R 3 67. o R 1,,R 3 et,c sont chacun coumme d*f Tnis dans la revendi- cation 18# ou son sel# a une réaction d'enlèvement d'acide haloginhydr que pour donne r un composê ayant la formule s 1 3 o R et R sont ctmcun commie d 9 f 5 n Is dans la revendica- tion 18# ou son sel.