FR 2538389 A2 19840629 FR 8221648 A 19821223 Dans une demande de brevet principal déposée en France le 23 octobre 1981 sous le n 81-19946, la société demanderesse a décrit et revendiqué de nouveaux produits dérivés de l'acide 3amino 2-oxo azétidine 1-sulfamique, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les produits intermédiaires necessaires à leur préparation. L'invention, objet de la demande principale, concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome dthydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué, R1 représente soit un radical -9CH2)n-X dans lequel.n représente un nombre entier de 1 à 4 et X représente un atome d'halogene, un radical cyano, un radical O-R'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou X représente un radical S-R"1 dans lequel R"1 représente un atome d'hydrogène .m radical alkyle ou un hétérocycle ou X représente un radical dans lequel R1 et RIT représente un atome d'hydrogène un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,-ou RT et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hété- rocycle ou X représente un radical azido, thiocyanato ou iso thiocyanato soit R1 représente un radical carboxyle éventuellement estérifié ou salifié, ainsi q-le les sels des produits de formule I avec les bases ou les acides, le trait ondulé signifiant que les produits peuvent se trouver sous la norme cis ou trans ou sous forme d'un mélange cis-trans , les produits de formule 1 étant sous forme racémique ou optiquement active, l'oxime étant sous la forme syn. La demande principale a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I), caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II) racémique ou optiquement actif, formule dans laquelle Ra représente R1, R1 ayant la signification indiquée ci-dessus, soit Ra représente R1 dans lequel les fonctions réactives sont protégées et A représente un atome d'hydrogène ou un radical sulfo, par un produit de formule III dans laquelle Rb représente un atome d1hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R'b représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R'b représente R, R ayant la signification indiquée ci-dessus , ou R'b représente un radical R dans lequel les fonctions réactives sont protégées, pour obtenir un produit de formule IV racémique ou optiquement actif dans laquelle Rb, R'b, Ra et A ont 12 signification précédente, -produit que l'on soumet si nécessaire, et si désiré, à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) coupure par 'aydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des grollpements protecteurs que peuvent représenter Rb et R'b ou comporter R b et Ra. b) estérification ou salification du radical earboxy que peut comporter le radical R'b et salification du radical sulfo. c) salification par un acide da ou des radicaux amino. d) sulfamatation des produits dans lesquels le radical A représente un atome d'hydrogène. e) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif. La demande de brevet principal a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (II), caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (V) dans laquelle Ra a la signification indiquée ci-dessus et Rp représente un groupement protecteur du radical imino, avec un produit de formule VI :: dans laquelle RT et R"p représentent l'un, un atome dthydro- gène et l'autre un groupement protecteur du radical amino ou R'p et $"p représentent ensemble un groupement protecteur divalent et 3 représente un radicaL hydroxyle ou halogène, pour obtenir un produit de fozmale VII dans laquelle Raz Rp, RT et R'p ont la signification précédente, produit de formule VII que l'on soumet aux réactions suivantes a) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée du radical Rp bj Sulfamatation éventuelle de l'amine en position 1; c) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de La thiourée des radicaux R'p et R"p ; d) Dédoublement éventuel de la molécule pour obtenir un pro duit optiquement actif La présente demande de premier certificat d'addition a pour premier objet d'illustrer par de nouveaux exemples la formule générale de la demande de brevet principal. La présente demande a pour objet les produits suivants - l'acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido/ 2-oxo aeétidine-1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels; - l'acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-carboxy 1-méthyléthoxy) imino acétamido/ 2-oxo aze'tidine-1-sulfami- que cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels;; - l'acide 4-thiocyanatométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine-1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels, - l'acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-difluorométhoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine-1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels; - l'acide 4-f luorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine-1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels. La présente demande concerne plus spécialement l'acide 4fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine-1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et l'acide 4-f luorométhyl 3-/2-(2-amino 4thiazolyl) 2-difluorométhoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et leurs sels. Les produits précédents peuvent etre préparés selon le procédé ci-dessus rappelé, décrit et revendiqué dans le brevet principal. Des exemples de préparation sont donnés plus loin dans la partie expérimentale. La présente demande de premier certificat dzaddition a également pour objet un procédé selon la demande de brevet principal, de préparation des produits de formule (VII) sous une forme optiquement active, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé décrit dans le brevet principal et rappelé ci-dessus en utilisant un produit de formule (V) dans laquelle R représente un groupement protecteur du radical imino compor p tant un groupement asymétrique et isole un produit de formule (VII) sous forme optiquement active. Ces produits de formule (VII) optiquement actifs conduisent aux produits de formule (I) optiquement actif selon le procédé décrit précédemment. Comme groupement protecteur, on peut citer notalemert le groupement 1-phényl éthyle. Un exemple de préparation d'un produit de formule (VII) optiquement actif est fourni c-apres dans la partie expérimentale. Comme les produits décrits dans le brevet principal, les produits de formule générale (I), objets de la présente demande de certificat d'addition, possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (-), notamment sur les bactéries. coliformes, les klebsiella, les salmonella et les proteus. Ces produits peuvent notamment etre utilisés comme médca- ments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à salmonel- la et dans d'autres affections provoquées par es bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les nouveaux produits illustrant la formule (I), tels que décrits ci-dessus, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments l'acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine-1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que l'acide 4-f luorométhyl 3-/2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-difluorométhoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine-1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renrer- ment comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent etre administrées par voie.bucca- le, rectale, parentérale ou par voie locale en application to pique sur la peau et les muqueuses. Elles peuvent etre solides o liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques courarnert utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés, si:rles ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparatons injectables, les pommades, les cèmes, les gels : elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y etre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmeceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magné- sium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les arrives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsi- fiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous forme d'une poudre destinée à etre dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit consi- déré. Elle peut etre, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1, ou encore comprise entre C,5OG g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire. Les nouveaux produits illustrant la formule (I) de la demande principale et leurs sels peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits industriels nécessaires à la préparation des nouveaux produits illustrant la formule (I) de la demande principale, les produits de formule dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical sulfo et Rda représente un radical fluorométhyle ou thiocyanato méthyle, et notamment les produits cis de formule dans laquelle A a la signification précédemment indiquée. L'invention a enfin pour objet, -à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits industriels nécessaires à la préparation des produits de formule (I) du brevet principal les produits de formule (IV@) : dans laquelle Ra et R'b ont la signification précédente, ainsi que les produits de formule (IV'a) : dans laquelle R b et R'b ont la signification précédente. Exemple 1 : Acide 4-f luorométhyl 3-2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/2-oxDazétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique. Stade A , 4-fluorométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxylmino acétamido/2-oxo azétidine cis, syn, racémique. On mélange 0,915 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique, isomère syn, 7 cm3 d'acétone et C,319 g de chlorure de tosyle. On agite pendant 50 minutes à 200C, filtre et ajoute une solution renfermant 0,216 g de chlorhydrate de 4-fluorométhyl 3-amino 2-oxo azétidne cis, 7 cm3 de chlorure de méthylène et 0,42 cm3 de triéthylamine. On agite pendant 45 minutes, évapore à sec, ajoute de l'eau, délite, essore, puis empatte avec de l'acétone et essore, On purifie le produit par empâtage dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0,654 g de produit attendu. Analyse : C29H26O3N5SF 543,62 Calculé : C % 64,07 H % 4,82 N % 12,88 S % 5,90 F % 3,49 Trouvé : 64,0 4,9 12,4 5,9 3,4. Stade B : Acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique. a) Obtention du sulfamate de pyridinium. On agite à 200C pendant 88heures, un mélange de 0,;54 g de produit obtenu au stade A, 0,410 g de pyridine sulfan e 4,i cm3 de diméthylformamide. On verse dans 200 cm3 d'éther, essore le produit, ajoute du méthanol, agite, essore et sèche les cristaux obtenus. On obtient 0,473 g de produit attendu. b) Détritylation On met en suspension 0,470 g du produit obtenu ci-dessus, dans 1,87 cm3 d'acide formique à 33 S d'eau, puis chauffe à 44-60 C pendant 5 minutes puis à 700C pendant 13 minutés, rajoute 1,2 cm3 d'acide formique et chauffe de nouveau à 70 C pendant 15 minutes. On refroidit à 200C, filtre, ajoute de l'éthanol au filtrat puis concentre à sec On On ajoute au résidu de l'eau et de l'éthanol puis concentre de nouveau å sec. On dissout le résidu dans de l'eau additionnée de 1,5 cmJ de bicarbonate de sodium à 10 %.On filtre1 ajoute de l'acide chlorhydrique 2N puisqu'à pH 2, évapore l'eau, empâte le résidu dans de l'eau, filtre, rince à l'eau, puis à l'éther, sèche et cbtient 0,140 g de produit attendu. F (décomposition)# 240 C. Analyse : C10H12C6N5S2 F = 381,36 Calculé : C % 31,50 H % 3,17 N% 18,36 S % 16,81 F % 4,98 Trouvé : 31,6 3,2 18,5 16,5 5,1. Préparation du chlorhydrate de 4-fluorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine cis. 1) N-méthyl N-méthoxy fluoroacétamide. Cn mélange 27,2 g de chlorure de fluoroacétyle et 120 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à -5 C sous gaz inerte et introduit lentement 50 cm3 de méthoxyméthylamine en maintenant la température inférieure à 20 C, puis agite pendant 2 heures à 200C. On filtre, chasse le solvant sous pression réduite, rectifie le résidu sous pression réduite et obtient 30,3 g de produit attendu. Eb.23 = 930C. 2) Hydrate de fluoroacétaldêhyde On dissout 7,3 g de produit obtenu au stade précédent dans 133 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à 0,+2 C et introduit lentement 74 cm3 d'une solution 1! dans l'hexane d'hydrure de diisobutylaluminium. On laisse la température revenir lentement à la température ambiante, verse dans un mélange de 28 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 56 cm3 d'eau en refroidissant, agite puis distille à pression atmosphérique. On obtient 38 cm3 de produit attendu dilué dans l'eau (Eb : 75 à 100,5 C). 3)4-fluorométhyl 3-phtalimido 2-oxo 1-91-phényl éthyl) azétidine cis. On dilue 69 cm3 de solution telle qu'obtenue au stade précédent dans 100 cm3 d'eau. On refroidit au bain de glace pendant 15 minutes puis ajoute 8,8 cm3 d'&alpha;-phényl éthylamine DL, agite pendant 10 minutes, iltre, rince à l'eau et ajoute au filtrat 13G CM3 de chlorure de méthylène. On chauffe au reflux jusqu'à dissolution totale, refroidit, décante, sèche la phase organique puis la refroidit sous gaz inerte à -50 c. On y ajoute lentement 15,4 g de chlorure de phtalimidoacétyle dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 10,4 cm3 de triéthylamine dans le chlorure de méthylène. On laisse la température revenir à 20 C et agite pendant une heure.On ajoute 25 cm3 de bicarbonate de sodium à 10 % et 60 cm3 d'eau, aitt, décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies, les concentre à sec, chromatographie le résidu sur silice en éluant au chlorure de méthylène à 10 % d'éther éthylique et obtient 13,7 g de produit attendu. Analyse : C20H17O3N2 F = 352,37 Calculé : C % 68,17 H % 4,86 N % 7,95 F % 5,39 Trouvé : 58,2 4,9 7,8 5,6. 4) 4-fluorométhyl 3- phtalimido 2-oxo azétidine cis, racémique. On dissout es 13,7 g du produit obtenu au stade précédent dans 200 cm3 d'acétonitrile et ajoute 130 cm3 d'eau. On porte au reflux, imtroduit en 15 minutes une solution de 22,2 5 de per- sulfate d'ammonium dans 52 cm3 d'eau et maintient le reflux pendant une heure vingt-cinq minutes. On refroidit, sature au chlorure de sodium, décante, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche les phases organiques réunies et évapore le solvant. On chromatographie résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylèneacétate d'éthyle 75-25), rince les cristaux obtenus à éthylique et obtient 3,756 g de produit attendu. Spectre R (CHCl3) @1 Absorptions à 3430 cm-1 (-NH) et à 1790, 1770 et 1725 cm-1 (C=O ss lactame et phtalimido). 5) Chlorhydrate de 4-fluorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine cis. On met en suspension 1,24 g de produit obtenu au stade précédent, dans 1,2 cm3 de dioxanne puis ajoute 14 cm3 d'une solution de 1 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 50 cm3 de dioxanne. On maintient pendat 45 minutes à température ambiante puis ajoute 5 cm3 d'acide chlorhydrique N et maintet sous agitation pendant 15 heures. On concentre à sec, ajoute de l'eau et 2,3 cm3 d'acide chlorhydrique N, agite et filtre. On ajoute de l'éthanol au filtrat et concentre à sec. On ajoute du méthanol au résidu, puis de l'éthanol et concentre de nouveau à sec. On recristallise les cristaux dans le méthanol. On obtient 0,391 g de produit attendu. F (déc.) = 220 Ch Exemple 2 : Acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-carboxy 1-méthyl éthoxy)imino acétamido!2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique. Stade A : 4-fluorométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(1-terbutoxycarbonyl 1-méthyl éthoxy)imino acétamido/2-oxo azétidine cis, syn, racémique. On mélange 0,686 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-( 1-terbutoxycarbonyl 1-méthyl éthoxy)imino acétique, isomère syn, 5 cm3 d'acétone et 0,17 cm3 de triéthylamine puis ajoute 0,229 g de chlorure de tosyle, agite pendant 50 minutes, filtre et ajoute au filtrat sous agitation, une solution de 0,155 g de chlorhydrate de 4-fluorométhyl 3-amino 2-oxoazétidne cis dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et 0,3 cm3 de triéthyr- amine. On agite pendant 55 minutes à 20 C, évapore les solvants, ajoute du chlorure de méthylène et de l'eau, ajoute 2 cm3 de bicarbonate de sodium à 10 %, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies et concentre à sec.On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'éther éthylique et obtient 0,613 g de produit attendu. Le produit thiazolique de départ est décrit dans la demande française 2.421.906. Stade B : Acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-carboxy 1-méthyl éthoxy)imino acétamido/2-oxo azetidine 1sulfamique cis, syn, racémique. a)Obtention du sulfamate de pyridinium. On dissout le produit obtenu au stade A et 0,36 g de pyridine sulfan dans 3,6 cm3 de diméthylformamide. On agite à 200C pendant 62 heures, verse dans l'eau, agite, essore et sèche le précipité obtenu. On obtient 0,518 g de produit attendu. b) Détritylation On dissout le produit obtenu au stade précédent dans 2,9 cm3 d'acide trifluoroacétique et maintient à 20 C pendant 15 minutes. On ajoute 29 cm3 d'éther isopropylique, filtre et empâte le produit dans l'acétate d'éthyle pendant 15 minutes. On filtre sèche, dissout le produit dans un peu d'eau, contenant 1 cm3 de bicarbonate de sodium à 10 %, filtre, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N au filtrat jusqu à pH2, filtre, évapore l'eau en partie, refroidit, essore les cristaux, les rings à l'éther et obtient 0,094 g de produit attendu. F (déc.) = 230 C. Spectre RMN (DMSO - 90 MHz) Pics à 1,5 ppm (CH3), 3,78 à 4,94 ppm (H4 et Cd2F) 5,22 - 5,27 - 5,32 et 5,37 ppm (H4), 6,88 ppm (H5 thiazole syn), 9,21 et 9,31 ppm (NHCO). Exemple 3 : Acide 4-thiocyanatométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique. Stade A : 4-thiocyanato méthyl 3-j2-(2-tritylamino 4 thiazolyl)2-methoxyimino acétamido/2-oxo azétidine cis, syn, racémique. On met 3,19 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2 méthoxyimino acétique, isomère syn, en suspension dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute sous agitation 1 cm3 de triéthylamine puis 1,38 g de chlorure de tosyle. On maintient sous agitation à température ambiante pendant 40 minutes puis ajoute en 5 minutes, une solution de 1,162 g de chlorhydrate de 4-thiocyanatométhyl 3-amino 2-oxo azétidine cis dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 2 cm3 de -triéthylamine. On maintient sous agitation pendant 4 heures, lave à l'eau puis à l'eau contenant 4 cm3 d'acide chlorhydrique N, sèche et concentre à sec.On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, refroidit, essore les cristaux formés, les lave au méthanol, les sèche et obtient 0,709 g de produit attendu. On évapore à sec les liqueurs-mères, chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chloroforme-méthanol (93-7) et obtient à nouveau 1,069 g de produit attendu. Stade B : Acide 4-thiocyanatométhyl 3-/2-(2-amino 4- thiazolyl)2-méthoxyimino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique. a) Obtention du sulfamate de pyridinium. On agite pendant 90 heures à 200C, un mélange de 1,7 g de produit obtenu au stade A, 12 cm3 de diméthylformamide et 1,16 g de pyridine sulfan. On verse dans l'éther sous agitation, reprend le précipité formé par du méthanol, refroidit puis essore les cristaux. On obtient en 2 jets, 0,544 g de produit attendu. b) Détritylation On chauffe à 60 C, 4 cm3 d'acide formique à 33 % d'eau, on ajoute ensuite 0,42 g de produit obtenu ci-dessus et agite à 600C pendant 20 minutes. On refroidit à 20 C puis ajoute d cm3 d'éther éthylique et agite pendant une heure à 0, +50C. On essore le précipité, le rince à l'éther éthylique et le triture avec une solution aqueuse O,lN de bicarbonate de sodium. On filtre, acidifie le filtrat à pH2 par de l'acide chlorhydrique N, refroidit et essore les cristaux formés. On les lave à l'eau, les sèche et obtient 0,237 g de produit attendu. F (déc.) = 265 C. Analyse : C1112N6O6S3 (420,54) Calculé : C % 31,42 H % 2,88 N % 19,99 S% 22,88 Trouvé : 31,2 3,2 19,7 22,6. Préparation du chlorhydrate de 4-thiocyanatométhyl 3-amino 2-oxo azétidine cis. 1) 4-iodométhyl 3-phtalimico 2-oxo azétidine cis, racémique. On mélange 26,S g de 4-chlorométhyl 3-phtalimido 2-oxo azétidin cis, 30 g d'iodure de sodium et 80 cm3 de diméthylformamide. On porte à 1200c pendant deux heures, refroidit, verse dans un mélange de 800 cm3 d'eau et 100 cm3 d'acétate d'éthyle sous agitation, filtre les cristaux formés, les rince à l'eau puis à l'acétate d'éthyle jusqu'à décoloration et enfin à l'éther éthylique. On reprend les eaux-mères, décante, sèche la phase organique, concentre à sec, reprend à l'acétate d'éthyle, filtre, rince à l'acétate d'éthyle et sèche. On obtient ainsi en 2 jets 28,4 g de produit attendu. 2) 4-thiocyanato métnyl 3-phtalimido 2-oxo azétidine cis, racémique. On porte à 750C sous agitation un mélange de 1,78 g de produit obtenu ci-dessus dans 5 cm3 de diméthylformamide puis ajoute 1,5 g de thiocyanate de potassium et agite pendant 3 heures 30 minutes. On verse dans l'eau, essore le précipité, le lave à l'eau et le sèche. On l'empâte à chaud dans l'éther isopropylique, essore et sèche. On obtient 1,25 g de produit attendu. 3) Chlorhydrate de 4-thiocyanato méthyl 3-amno 2-oxo azétidine cuis. On mélange 1,45 g de produit obtenu au stade précédent dans 15 cm3 de dioxanne à chaud, refroidit puis ajoute lentement 0,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine et agite à 200 C pendant 50 minutes. On ajoute ensuite 7,5 cm3 d'acide chlorhydrique N, maintient 15 heures sous agitation, essore le précipité, le rince à l'eau, reprend le filtrat et l'évapore à sec. On obtient 0,914 g de produit attendu. Exemple 4 : Acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-difluorométhoxyimino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique. Stade A : 4-fluorométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-difluorométhoxyimino acétamido/2-oxo azétidine cis, syn, racémique. On mélange 0,914 g d'acide 2-92-tritylamino 4-thiazolyl) 2-difluorométhoxyimino acétique, isomère syn, 7 cm3 d'acétone et 0,25 cm3 de triéthylamine puis ajoute 0,339 g de chlorure de tosyle et agite pendant 50 minutes. On ajout ensuite une solution de 0,23 g de chlorhydrate de 4-fluorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine cis dans 7 cm3 de chlorure de méthylène et 0,45 cm de triéthylamine.On agite pendant une heure trente, évapore les solvants, ajoute du chlorure de méthylène et de l'eau puis 3 cm3 de bicarbonate de sodium à 10 %, agite, décante, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies, évapore le solvant, reprend le résidu à l'êthanol, refroidit, essore les cristaux, les rince à l'éthanol puis à l'éther éthylique et les sèche. On obtient 0,537 g de produit attendu. Stade B : Acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-difluorométhoxyimino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique. a) Obtention du sulfamate de pyridinium. On dissout le produit obtenu Ü stade A et 3,37 g de pyridine sulfan dans 3,7 cm3 de diméthylformamide. On agite pendant 72 heures à 20 C, verse dans 150 cm3 d'éther, filtre, lave à l'éther et dissout le produit dans l'êthanol. On agite, filtre les cristaux formés, les lave à l'éther éthylique et les sèche. On obtient 0,505 g de produit attendu. b) Détritylation On mélange 0,76 g de produit obtenu ci-dessus avec 4 cm3 d'acide formique à 33 % d'eau. On porte à 600C pendant 15 minutes, dilue à l'eau, filtre, ajoute de l'éthanol au filtrat, amène à sec, reprend par un mélange d'eau et d'éthanol, amène à sec à nouveau, reprend à l'eau et ajoute 2 cm3 de bicarbonate de sodium à 10 %, filtre un insoluble, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N au filtrat jusqu'à pH2, concentre et laisse cristalliser. On filtre les cristaux, les rince à l'eau puis à l'éther éthylique et sèche. On obtient 0,312 g de produit attendu. analyse : C10H1006N5S2F3 Calculé : C % 28,78 H % 2,41 N % 16,78 S % 13,63 F % 15,36 Trouvé : 28,9 2,5 16,6 13,4 15,3 Spectre QMN (DMSO) 30MHz Pics à 4,39 et 4,94 ppm (-CH2-F) Pics à 5,21 - 5,26 - 5,3 et 5,35 ppm (H3 cis) Pics à 6,38 - 7,15 et 7,93 ppm (-CHF2) Pics à 7,01 ppm (H5 thiazole) Pics à 9,66 et 9,76 ppm (-CONH) Spectre IR (CHCl3) -1 1 Absorptions à 1770 cm 1 (C=O lactame), 1675 cm-1 (amide), 1640 cm-1 (amide II), 1585 cm-1 (systènme conjugué), 1530 cm-1 (thiazole), 1280 - 1270 cm-1 (-SO3H) et 1052 cm 1 (-C=N-O-). Exemple 5 : Acide 4-fluorométhyl 3-/2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, syn, racémicue. Stade A : 4-fluorométhyl 3-/2-(2-tritylamino a-thiazolyl)2- trityloxyimino acétamido/2-oxo azétidine cis, syn, racémique. On mélange 0,806 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityloxy imino acétique, isomère syn, 5 cm3 d'acétone et 0,17 cm3 de triéthylamine puis ajoute 0,228 g de chlorure de tosyle. On agite pendant une heure puis ajoute 0,155 g de chlorhydrate de 4-fluorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et 0,31 cm3 de triéthylamine. On agite pendant 20 minutes, rajoute du chlorure de méthylène, agite à nouveau pendant une heure trente, amène à sec, a ajoute du chlorure de méthylène et de l'èau, agite, décante, sèche la phase organique, évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'éther éthylique. On obtient 0,598 g de produit attendu. Stade B : Acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfamique cisX syn, racémique. a) Obtention du sulfamate de pyridinium. On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 1, au départ du produit obtenu au stade A ci-dessus et obtient aptes 4 heures de réaction le produit attendu. b) Détritylation. On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 1, au départ du produit obtenu ci-dessus et obtient le produit attendu. Exemple 6 : 3-phtalimido 4-chlorométhyl 2-oxo azétidine cis, ootiquement active. Stade A : N-(1-phényl)éthyl 3-phtalimido 4-chlorométhyl 2-oxo azétidinecis, optiquement active. On dissout 2,5 cm3 d'hydrate de chloroacétaldéhyde à 50 % dans l'eau, dans 50 cm3 d'eau. On agite et ajoute à O,+50C, 2,55 cm3 de (+) (1-phényl)éthylamine. On agite pendant 6 minutes puis essore le précipité et le rince à l'eau. On reprend le précipité par un mélange chlorure de méthylène-chloroforme et sèche. On refroidit la solution sous gaz inerte à -500C, ajoute lentement et simultanément 4,5 g de chlorure d'acide phtalimido acétique dans 25 om3 de chlorure de méthylène et 2,74 cm3 de triéthylamine dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse la température renoncer et maintient sous agitation pendant deux heures trente minutes.On verse dans un mélange eau-bicarbonate de sodium, extrait au chloroforme, sèche, évapore le solvant et reprend le résidu à l'éthanol. On filtre l'insoluble et le lave avec un mélange éthanol-chlorure de méthylène. On reprend le filtrat, le traite au charbon actif, concentre et laisse cristalliser. On obtient, en 2 jets, 1,364 g de cristaux. On reprend les liqueurs-mères et chromatographie sur silice en gluant au mélange chloroforme-acétate d'éthyle (8-2). 0n obtient 1,58 g de cristaux soit, au total 2,944 g de-produit attendu constitué par un seul diastéréolsomere. Stade B : 3-phtalimido 4-chlorométhyl 2-oxo azétidine cis optiquement active. On mélange 0,3 g de produit obtenu au stade A dans 2 cm3 d'acétonitrile et porte à 90-95oC sous agitation. On ajoute lentement une solution de 0,502 g de persulfate d'ammonium dans 2 cm3 d'eau, agite une heure quarente-cinq minutes puis verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec une solution aqueuse de thlosulfate de sodium, sèche et évapore le solvant. On obtient 0,053 g de produit attendu. &alpha;D D = + 10,50 10 (CHC13). F = 172 C. En poursuivant la synthèse comme décrit aux exemples précédents, on obtient un produit correspondant de formule (I), optiquement actif. Exemple 7 : 4-chlorométhYl 3-/2-(?-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxvimino acétamido/ 2-oxo azétidine syn. On chauffe 15 minutes à 500C un mélange de 560 mg de 4chlorométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine syn dans 2,8 cm3 d'acide formique à 33% d'eau. On refroidit, ajoute 1,1 cm3 d'eau, filtre linsolu- ble, rince à l'eau et concentre à sec sous pression réduite. On ajoute un peu d'eau et d'éthanol, amène de nouveau à sec, ajoute un peu d'eau et d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 1. On observe une dissolution, filtre l'insoluble, ajoute du carbonate acide de sodium molaire jusqu'à pH 5. Le produit attendu préci- pite. On filtre, rince à l'eau, sèche et obtient 130 mg de produit attendu.Rf = 0,75 (éluant : acétate d'éthyle-eau-éthanol 60/20/20) Le 4-chlorométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine syn utilisé au départ de l'exemple 7 a été préparé comme suit a) 2-chloro Nphénylméthyl éthanimine. On refroidit une solution de 4 cm3 de chloroacétaldéhyde dans 20 cm3 d'eau déminéralisée et introduit sous agitation une solution de 2,14 g de benzylamine dans 10 cm3 d'eau. On agite 5 minutes à lO/15 C et obtient une gomme et une solution trouble. On extrait par 30 cm3 puis 20 cm3 de benzène. On sèche la solution, filtre, rince et distille à sec sous vide On obtient 3,34 g de produit utilisé tel quel. b) N-benzyl 3-phtalimido 4-chlorométhyl 2-azétldinone cis. On refroidit à -505C la solution de 3,3z g de produit obtenu ci-dessus dans 20 'cm3 de chlorure de méthylène, puis ajoute en une fois 2,8 cn3 de triéthylamine. On maintient l'agitation et la température et introduit en 20 minutes une solution de 4 g de chlorure d'acide phtalimido acétique dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. on agite ensuite une heure à 0,+50C, verse dans une ampoule à décanter et lave par 50 cm3 d'eau déminéralisée et 5 cm3 de solution aqueuse molaire de carbonate acide de so- dium puis à l'eau déminéralisée (2 fois 30 cm3). On réextrait les lavages au chlorure de méthylène (20 cm3), sèche, essore, rince et concentre à sec sous vide. Cn obtient une résine brute (6 g) que l'on chromatographie sur silice à l'aide de chlorure de méthylène à 5% d'éther sulfurique. On isole la fraction de Rf=0,45, amène à sec, empâte par 10 cm3 d'éther sulfurique, essore, rince par 3 fois 2 cm3 d'éther sulfurique. On sèche sous vide et obtient 1,25 g de produit. F = 149 C. c) 3-phtalimido 4-chlorométhyl 2-azétidinone cis. On porte à chaud pendant 25 minutes sous bonne agitation dans un bain d'huile à 1200C un mélange de 17,75 g de produit obtenu précédemment, 31 g de pêroxodisulfate de potassium, 110 cm3 d'eau et 160 cm3 d'acide acétique. On refroidit à température ambiante, ajoute 50 g de pnosphate dipotassique pour neutraliser l'acidité formée, chasse les solvants sous pression réduite, ajoute 250 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agite puis ajoute par petites portions du carbonate acide de sodium jusqu'à cessation de dégagement gazeux, filtre, rince à l'acétate d'éthyle, décante en ampoule, réextrait avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, filtre, rince et concentre à sec sous pression réduite.On chromatographie le résidu sur 200 g de silice (éluant : chlorure de méthylène à 25% d'acétate a'éthyle). On recueille les fractions riches, concentre à sec, reprend à l'éther, résoud, essore, rince, sèche et obtient 5,4 g de produit rechercné. Analyse : C12 H9 N2 Cl = 264,67 Calculé : C% 54,46 H% 3,43 Trouvé : 54,7 3,5 d) chlorhydrate de 4-chlorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine. A une suspension de 5,3 g de produit obtenu ci-dessus dans 5A cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 12cm3 d'une solution d'hydrate d'hydrazine dans le diméthylformamide (2 cm3 d'hydrate d'hydrazine et q.s.p. 20 cm3 diméthylformamide) On abandonne 20 minutes au repos après prise en masse puis ajoute pour dissoudre totalement de l'acide chlorhydrique normal (environ 30 cm3) de façon à amener le pH à 3. On agite 18 heures à température ambiante, filtre le phtalhydrazide formé, rince à l'eau puis à l'éthanol enfin à l'éther. On sèche et obtient 2,844 g de produit.On chasse le diméthylformamide et l'eau sous pression réduite, reprend 2 fois le résidu à l'éthanol, le chasse et obtient un produit auquel on ajoute 20 cm3 d'éthanol. On agite 45 minu- tes, essore les cristaux formés, rince à l'éthanol et à l'éther. On obtient finalement 2,466 g de produit attendu. e) 4-chloromethyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acétamido/ 2-oxo azétidine syn. On refroidit une suspension de 2,32 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido isomère syn dans 23 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 594 mg de dicyclohexyl carbodiimide, agite 20 minutes à froid et ajoute une solution de 441 mg de chlorhydrate de 4-chlorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine dans 10 cm3 de chlorure de méthyléne et 0,4. cm3 de triéthylamine. On agite 1 heure 20 à température ambiante, essore la dicyclohexylurée formée, la rince au chlorure de méthylène, ajoute au filtrat 10 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium et 20 cm3 d'eau. On agite, décante en ampoule, lave à l'eau de nouveau, réextrait la phase organique et la sèche. On concentre à sec sous pression réduite, ajoute au résidu le minimum d'acétate d'éthyle, gratte, filtre l'insoluble, le rince à l'acétate d'éthyle et concentre de nouveau à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 5 cm3 d'éthanol et dilue lentement avec 10 cm3 d'ét-her. On amorce la cristallisation, agite pendant 2 heures, essore les cristaux formés, rince au mélange éthanol-éther (1-2) et obtient 688 mg de produit attendu. Analyse : C29 H26 O3 N5 SCl - 560,08 Calculé : Ci 62,19 H% 4,68 N% 12,5 Trouvé : 62,4 4,8 12,2 Exemple 8 : 4-mercaptométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2méthoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine 3S,4S cis syn. Stade A : 4-iodométhyl 3-phtalimido 2-oxo azétidine cis 3S,4S On dissout à chaud 10,177 g de 3-phtalimido 4-chloromé'thyl 2-oxo azétidine cis 6S;7S obtenu à l'exemple 6 et 11,52: g d'iodure de méthyle dans 32 cm3 de diméthylformamide. , porte sous agitation à 1200C pendant 2 heures puis refroidit On verse dans un mélange de 300 cm3 d'eau et 38 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite et filtre les cristaux formés. On rince à l'eau 3 fois puis à l'acétate d'éthyle, enfin à l'éther. On obtient un premier jet de produit attendu. On ajoute au filtrat de l'acétate d'éthyle, agite, décante, lave à l'eau. On réextrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche les différentes phases organiques et sèche. On filtre, concentre à petit volume; filtre les cristaux formés, les rince à l'acétate d'éthyle et finit à l'éther. On sèche et isole un deuxième jet puis un troisième jet qu'on obtient de la meme- façon. On obtient ainsi 11,22 g de produit attendu. Stade B : chlorhydrate de 4-iodométhyl 3-amino 2-oxo azétidine 3S,4S cis. A une suspension des 11,22 g de produit obtenu au stade précédent, dans 100 cm3 de dioxanne, on ajoute goutte à goutte 1,89 g d'hydrate d'hydrazine. On laisse une heure au contact puis ajoute 47 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On agite pendant une nuit à la température ambiante puis chasse les solvants sous pression réduite. On ajoute 33 cm3 d'eau, filtre le phtallydrazide, rince à l'eau, ajoute un peu d'éthanol et concentre à sec sous pression réduite. On empâte les cristaux dans l'éthanol, distille le solvant, empâte de nouveau dans l'éthanol, filtre, rince à l'éthanol et finit à l'éther. On isole ainsi 7,59 g de chlorhydrate de 4-iodométhyl 3amino 2-oxo azétidine 3S,4S cis. Stade C : 4-iodométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-métho- xy imino acétamido/ 2-oxo azétidine 35,45 cis syn, A une solution de 15,36 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétique isomère syn dans 144 cm3 d'acétone sèche et 4,87 cm3 de triéthylamine, on ajoute 6,53 g de chlorure de tosyle. On agite à température ambiante pendant une heure puis ajoute en une fois 7,59 g de chlorhydrate de 4-iodométhyl 3-amino 2-oxo azétidine 3S,4S cis, 144 cm3 de chlorure de méthylène.et 8,62 cm3 de triéthylamine. On rince et agite pendant 45 minutes. On chasse les solvants sous pression réduite, rajoute 180 cm3 de chlorure de méthylène et 91 cm3 doleau puis 56 cm3 de solution aqueuse saturéede carbonate acide de sodium. On agite vigoureusement pendant 10 minues, décante en ampoule, réextrait au chlorure de méthylène, sèche, filtre et concentre à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 70 cm3 d'éthanol, amorce la cristallisation et abandonne une nuit à température ambiante. On filtre les cristaux, rince à l'alcool puis à l'éther, sèche et obtient 14,485 g de produit attendu. Analyse : C29 H26 3 N5 Si Calculé : C% 53,46 H% 4,02 N% 10,75 Trouvé : 53,5 4,1 10,7 Stade D : 4-mercaptométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2méthoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine 3S,4S cis syn. On introduit en 18 minutes à température ambiante une solution de 14,485 g de 4-iodométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-acétoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine 2S,4S syn obtenu au stade précédent dans 35 cm3 de diméthylformamide sec à un mélange de 1,748 g de sulfhydrate de sodium dans 8,9 cm3 de diméthylformamide sec. On agite encore une minute puis acidifie avec 2 cm3 d'acide acétique. On verse dans un mélange de 350 cm3 d'eau et 240 cm3 d'acétate d'éthyle, agite vigoureusement, décante, lave avec 120 cm3 d'eau et réextrait avec 60 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche la phase organique, filtre et concentre à sec. On ajoute 30 cm3 de benzène pour dissoudre-, amorce avec des cristaux de référence, abandonne 4 jours au repos à 5 C. On filtre, rince au benzène et sèche. On isole 7,26 g de produit. On chasse le benzène du filtrat et chromatographie le résidu 300 g de silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On recueille les fractions riches en produit, concentre à sec, dissout le résidu dans le benzène, gratte et laisse reposer 2 heures. On filtre les cristaux, rince, sèche et obtient 1,03 g de deuxième jet. On obtient au total 8,295 g de produit attendu. = = -5 + 0,5 (c = 1% dans le diméthylsulfoxide). Analyse : C29 H27 3 N5 S2 Calculé : Ci 62,46 H% 4,88 NS 12,56 5% 11,5 Trouvé : 62,4 4,8 12,4 11,4 Bien entendu, en partant du 4-iodométhyl 3-phtalimido 2oxo azétidone cis racémique, on obtient le produit attendu 4mercaptométhyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidinone cis syn racémique. F = 1800C. Exemple 9 : On a réalisé une préparation pour injection de formule - Acide 4-fluorométhyl 3-j2-(2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxy- imino acétamid azétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique......................................... 500 mg - Excipient aqueux stérile........................ 5 cm3 Exemple 10 : On a réalisé des gélules répondant à la formule - Acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxy inino acétamido/2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, syn, racémique......................................... 250 mg - Excipient q.s.p. une gélule terminée å 400 mg. Etude pharmacologique des produits de l'invention. Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. Or distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I) exprimées en g/cm3. Les résultats suivants sont obtenus Produit de l'exemple i Produit de l'exemple 1 Souches CM I en ug/ml 24 H 48 H Pseudomonas aeruginosa 0,6 1,2 1771 m Escherichia coli #0,04 #0,04 UC 1894 Escherichia coli 0,15 0,15 O 78 Escherichia coli 0,15 0,15 T E M Escherichia coli 0,15 0,15 1507 E Escherichia coli 0,3 0,3 DC 0 Escherichia coli 0,15 0,3 DC 2 Salmonella typhimurium 0,08 0,08 MZ 11 Klebsiella pneumoniae 0,3 0,3 Exp. 52 145 Klebsiella aerogenes 5 5 1082 E Klebsiella aerogenes 0,15 0,15 1522 E Enterobacter cloacae 0,08 0,08 1321 E Serratia RG 2532 0,06 1,2 Proteus mirabilis (indol -) 0,08 0,08 A 235 Proteus vulgaris (indol +) #0,04 #0,04 A 232 Providencia Du 48 0,3 0,3 Produit de l'exemple 2 Souches CM I en ug/ml 24 H 48 H Pseudomonas aeruginosa 0,3 0,6 1771 m Escherichia coli 0,08 0,08 UC 1894 Escherichia coli 0,3 0,3 O 78 Escherichia coli 0,6 0,6 T E M Escherichia coli 0,6 0,6 1507 E Escherichia coli 0,6 0,6 DC 0 Escherichia coli 0,3 0,3 DC 2 Salmonella typhimurium 0,6 0,6 MZ 11 Klebsiella pneumoniae 0,6 0,6 Exp. 52 145 Klebsiella aerogenes 0,6 0,6 1082 E Klebsiella aerogenes 0,3 0,3 1522 E Enterobacter cloacae 0,3 0,3 1321 E Serratia RG 2532 0,3 0,3 Proteus mirabilis (indol -) #0,04 #0,04 A 235 Proteus vulgaris (indol +) #0,04 #0,04 A 232 Providencia Du 48 0,15 0,15 Produit de l'exemple 4 Souches | 24CM I en ugAnl HI 48 B Escherichia coli '004 008 UC 1894 Escherichia coli 98 0,08 0 78 0, Escherichla coli 0,15 0,15 TEM I i Escherichia coli 1 40bu4 DC 2 0,04 Salmonella typhimurium | 0,08 | 0,08 MZ il Kiebsiella pneunoniaé 1 0,3 0,3 Exp. 52 145 0,3 0j3 Klebsiella aerogenes 1522 E 0,08 0,08 Enterobacter cloacae | 0,08 1 0,08 1321 E Serratia RG 2532 | 0,6 | 0,6 i Proteus mirabilis (indol Q, 4 , A 235 N 04 Proteus vulgaris (indol ~ 'A Proteus 1 (indol ) | ,0 | Q ,04 . . : Providencia Du 48 | 0,3 ! 0,3 REVENDICATIONS 1.- Les produits répondant à la formule (I) du brevet principal dont les noms suivent - l'acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 2-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine l-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels; - l'acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-carboxy l-méthyl éthoxy) imino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels; - l'acide 4-thiocyanatométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine -1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels; - l'acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-difluorométhoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels;; - l'acide 4-f luorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfamique cis1 isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels. 2.- L'acide 4-fluorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine l-sulfamique cis1 isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels. 3.- L'acide 4-f luorométhyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-difluorométhoxy imino acétamido/ 2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels. 4.- Procédé selon la revendication 6 du brevet principal de préparation des produits de formule (VII) : optiquement actifs, formule dans laquelle R' et R" représen p p tent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre un groupement protecteur du radical amino ou R' et R"p représentent ensemble un p p groupement protecteur divalent, R représente un groupement pro p tecteur du radical amino et ou bien R a représente R1, R1 représente soit un radical -(CH2)n-X dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 4 et X représente un atome d'halogène, un radical cyano, un radical O-R'1 dans lequel R'1 représente un atome d-'hydrogène ou un radical alkyle, ou X représente un radical S-R" dans lequel R''1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un hétérocycle ou X représente un radical dans lequel R' et R" représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ou X représente un radical azido, thiocyanato ou isothio- cyanato, soit R1 représente un radical carboxyle éventuellement estérifié ou salifié, ou bien Ra représente R1 dans lequel les fonctions réactives sont bloquées, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (V) dans laquelle R a a la signification indiquée ci-dessus et Rpre- pré sente un groupement protecteur du radical imino, comportant un groupement asymétrique avec un produit de formule (VI) dans laquelle Rssp et R" ont la signification précédente et B représente un radical hydroxyle ou halogène, pour obtenir un produit de formule (VII) optiquement actif. 5.- A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 1, pharmaceutiquement acceptables. 6.- A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une des revendications 2 ou 3, pharmaceutiquement acceptables. 7.- Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une des revendications 5 ou 6. 8.- A titre de produits industriels nouveaux nécessaires à la préparation des produits définis à la revendication 1, les produits de formule dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical sulfo et Rda représente un radical fluorométhyle ou thiocyanatométhyle. 9.- A titre de produits industriels nouveaux selon la revendication 8, les produits cis de formule dans laquelle A a la signification précédemment indiquée à la revendication 8. 10.- A titre de produits industriels nouveaux nécessaires à la préparation des produits de formule (I) du brevet principal, les produits de formule dans laquelle R a a la signification indiquée à la revendication 4 et R'b représente un groupement protecteur du radical hydroxyle, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué. 11.- A titre de produits industriels nouveaux nécessaires à la préparation des produits de formule (I) du brevet principal, les produits de formule (IV'd) : dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R'b a la signification indiquée à la revendication 10.