FR 2544614 A1 19841026 FR 8406026 A 19840413 2544614 ' La présente invention a pour objet une nouvelle association médicamenteuse utilisable en thérapeutique pour le traitement de l'hypertension et de la migraine. La présente invention concerne plus particulièrement une nouvelle association médicamenteuse ayant des propriétés anti- hypertensives améliorées et comprenant de la co-dergocrine et un antagoniste du calcium. La co-dergocrine, ou dihydroergotoxine, est une substance pharmacologiquement active connue, disponible sur le marché Les essais pratiqués sur des animaux ont montré que la co-dergocrine modifie la neurotransmission cérébrale, et on sait qu'elle exerce une activité stimulante sur les récepteurs de la dopamine et de la sérotonine et une activité de bloquage aux sites a-adrénorécepteurs. Elle améliore la fonction métabolique cérébrale affaiblie, effet qui se manifeste par des modifications de l'activité électrique du cerveau, notamment dans l'électro-encéphalogramme. Cet effet bénéfique sur i'EEG a été confirmé par des études expérimentales effectuées chez l'homme On a également trouvé que la co- dergocrine réduit le temps de circulation cérébrale Des essais cliniques ont montré que la co-dergocrine permet l'amélio- ration de nombreux symiptâmes de détérioration mentale, en particulier ceux liés a l'ge, par exemple dans les domaines des soins personnels, du comportement social, de l'état émotif et des capacités intellectuelles On a également trouvé que la co-dergocrine exerce un effet stabilisant sur le tonus des vaisseaux craniens Ce profil pharmacologique étant connu, la co-dergocrine a trouvé une très large application pour le traitement des fonctions mentales amoindries en particulier chez les personnes 'âgées. Du point de vue chimique, la co-dergocrine est un mélange 1:1:1 en poids de dihydroergocryptine, de dihydroergocornine et de dihydroergocristine, la dihydroergocryptine étant elle-même un mélange d'isomères a et B dans un rapport pondéral de 2:1 (a:B) La co-dergocrine existe sous forme libre et de sel d'addition d'acide. Pour une application pharmacologique, elle est généralement utilisée sous forme de sel d'addition d'acide pharmaceutiquenent acceptable, en particulier sous forme de son méthanesulfonate, le méthane- sulfonate de co-dergocrine, aussi connu sous le nom de mésylate de codergocrine (BAM), de mîéhanesulfonate de dihydrcergotoxine, de mésylates d'ergolo'de (USAN) et d'"Hydergine" D'autres sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent etre utilises comne l'éthanesulfonate, le fumarate, le maléate, le tartrate et le chlorhydràte, Les antagonistes du calcium comprennent une classe connue de substances physiologiquement actives caractérisées par leur activité antaconiste ou de bloquage du calcium De nombreux cimposes de ce type sont maintenant connus et ont trouvé une grande variété d'applications thénerapeutiques, en particulier pour le traitement des troubles ou maladies cardio-vasculaires, par exemple pour le traitement de linsuffisance coronarienne, des troubles de la circulation cérébrale, de l'hypertension et pour le traitement d'autres 'trc- les de la circulation périphérique Les antagonistes du calcium sent habituellement utilises comite vasodilatateurs, par exemple pour le traitement de l'hypertension. La Oemanderesse a maintenant trouvé de façcon surprenante que les associations médicamenteuses comprenant a) de la co- dergocrîne ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquemrent acceptable d e comiposé et b) un antagoniste du calciu ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce compose, possèdent (des propr iétés pharmacologiques inattendues avec un profil pharmacologique et thérapeutique spécialement favjorable et amélioré On a trouve en particulier que l'administration d'une association médicmenteuse comprenant un composé a) et un compsé b> comme indiqué plus haut, provoque une amélioration inattendue de l'activité vasodilatatrice et antihypertensive comme cela a été mis en évidence dans des essais effectués sur des animaux ainsi que dans des essais cliniques, par exemple comme décrit ci-après L'adminis- tration simultanée des composés a) et b), par exemple sous la forme d'une composition pharmaceutique, présente donc un intérêt parti- culier, par exemple pour le traitement de l'hypertension. Conformément h ce qui précèede, la présente invention concerne une association médicamenteuse comprenant: i O a) de la co-dergocrine ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé; et b) un antagoniste du calcium ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Dans les associations médicamenteuses de l'invention, le composant a-) est de préférence un sel d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptable de la co-dergocrine, par exemple ceux décrits plus haut Le composant a) est plus préférablement le mésylate de co-dergocrine. Les antagonistes du calcium appropriés pour une utilisation selon l'invention sont ceux de formule I A ( 1) dans laquelle A est un reste de formule (a), (b) ou (c) R 6 R) 6 a)(b) (c) (a) R 1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6, hydroxyalkyle en C 2-C 6, alcoxyalkyle en C 3-C 6, alcényle en C 3-C 69 alcynyle en C 3-C 6, cycloalkyle en C 3-C 7 ou cycloalkylalkyle en C 4-C 8, phénylalkyle en C 7-Cg ou phénylalcényle en Cg-C 12 dans lesquels le cycle phényle est non substitué ou porte 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi les halogènes et les groupes hydroxy, alkyle en C 1-C 4 et alcoxy en C 1-C 4, R 2 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6, phénylalkyle en C 7- Clo, cycloalkyle en C 3-C 7 ou cycloalkylalkyle en C 4-C 8, l'un des symboles R 2 et R 5 pouvant aussi représenter un groupe hydroxy- alkyle en C 1-C 4 ou un groupe cyano lorsque A représente un reste b, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, -CN, -COOR 7, -COR 8, -S( 0)n R 9 ou -CO 0-A-N(R 1 o)Rll, n signifie 0, 1 ou 2, R 6 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4, alkylsulfonyle en C-C 4, trifluorométhyle, nitro, hydroxy, azido, amino, (alkyl en C 1-C 4)amino, di(alkyl en C-C 4)amino, (alkanoyl en C 1-C 5)amino, alcoxycarbonyle en C 2-C 5, carbamoyle, trifluorométhoxy, cyano, sulfamoyle, (alkyl en Cl-C 4)sulfamoyle ou di(alkyl en C 1-C 4)- sulfamoyle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, m signifie O, 1 ou 2, R 7, R 8 et Rg représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 6, alcényle en C 3-C 6, alcynyle en C 3-C 6, cycloalkyle en C 3-C 7, cycloalkylalkyle en C 4-C 8, hydroxyalikyle en C 2-C 6, alcoxyalkyle en C 3-C 6, hydroxyalcoxyalkyle en C 4-C 8, aimino(alkyle en C 2-C 6), (alkyl en C 1-C 4)amino-alkyle en C 2-C 6, di(alkyl en Cl-C 4)aminoalkyle en C 1-C 4, phényle, phénylalkyle en C 7-C 1 O, un hétérocycle à 5 ou 6 chainons contenant un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement 1, 2 ou 3 atomes d'azote supplémentaires, ou un groupe alkyle en C 1-C 4 éventuellement substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 chainons contenant un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuel- lement 1, 2 ou 3 atomes d'azote supplémentaires, R 7 pouvant aussi représenter un groupe trifluoroéthyle lorsque A représente un reste b, A représente un groupe alkylène en C 1-C 6, R\lo et Rll représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 6, alcényle en C 3-C 6, alcynyle en C 3-C 6, cycloalkyle en C 3-C 7, cycloalkylalkyle en C 4-C 8, hydroxyalkyle en C 2-C 6, alcoxyalkyle en C 3-C 6, hydroxyalcoxyalkyle en C 4-C 8, amino(alkyle en C 2-C 6), (alkyl en Cl-C 4)amino-alkyle en C 2-C 6, di(alkyl en Clo C 4)amino-alkl(yle en Cl-C 4, phényle, ou phénylalkyle en C 7-C 10, ou bien Ri O et Rll forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons contenant éventuel- lement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène et le soufre ou un groupe:N-R 12, dans lequel R 12 représente un groupe alkyle en C 1-C 4. Les composés de formule I sont connus et sont décrits dans la littérature ainsi que leurs procédés de préparation. Dans la formule I les groupes alkyle en C 1-C 6 contiennent de préférence de i à 4 atomes de carbone, plus prêférablement i ou 2 atomes de carbone, les groupes méthyle étant tout particulièrement préférés Les groupes alkyle, alcoxy, alkylthio et alkylsulfonyle en C 1-C 4 contiennent de préférence i ou 2 atomes de carbone Les restes hydroxy, alcoxy, hydroxyalcoxy, amino et alkylamino des groupes hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalcoxyalkyle, aminoalkyle et alkylaminoalkyle représentés par R 7 dans le groupement -COOR 7, sont fixés de préférence sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone a Ils se trouvent de façon appropriée en position terminaleo Les restes alkylène préférés des groupes hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalcoxyalkyle, aminon- alkyle et alkylaminoalkyle sont les restes éthylène et propylène Le reste aikylène des groupes cycloalkylalkyle est de préférence un reste méthylène Les restes cycloalkyle des groupes cycioalkylalkyie sont de préférence des restes cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohéxyle Par halogène on entend le fluor, le chlore ou le brome, en particulier le chlore. La liaison multiple dans les groupes alcényle, alcynyle et phénylaliknyie représentés par R 1 ou -COOR 7, est située de préférence sur une position autre que la position cl Bo Les groupes alcényle et alcynyle contiennent de préférence de 3 a 5 atoies de carbone Le groupe alcényle signifie de préférence un groupe allyle ou 2-méthylallyle Le groupe alcynyle signifie de préférence un groupe propynyle, Les groupes phinylalcényle ont de préférence la configuration trans et comprennent par exemple, le groupe cinnamyle Lorsque RI représente un groupe phényle, il est de préférence non substitué Lorsque R 1 est un groupe phényle portant 2 ou 3 substituants, ceux-ci sont de préférence les mêmes Les hétérocycles comme R 7, R 8 et Rg sont par exemple des groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridaziilyle, pipéridinyle, morpholinyle et triazinyle Lorsque Rlb et R 1 i forment un hêtérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sent liés, cet hétérocycle est préférablement saturé et signifie un cycle pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, N-alkylpipérazine et 2,446 14 morpholine R 2 et R 5 sont de préférence identiques R 6 signifie de préférence un halogène, un groupe alkyle, alcoxy, nitro ou trifluorométhyle et est de préférence en position ortho ou méta par rapport à la liaison-du reste A sur le reste dihydropyridine. Lorsque A signifie un reste de formule a), R 6 signifie de préférence l'hydrogène - Les composés de formule I dans laquelle A est un reste (a) qui sont particulièrement appropriés pour l'utilisation selon la présente invention, sont ceux indiqués dans le tableau suivant (le chiffre indiqué dans la colonne "y" représente la position à laquelle le reste (a) est fixé au noyau de dihydropyridine): R 1 R R R R 6X y Composé No1 R 2 RR 4 R 3 I CH 3 CH COO-i-BU CH 3 a O 4 2 H CH 3 C O ca SO CH 3 CH 3 H O 4 3 H CH 3 cm COOC 2 H 5 CH 3 H O 4 4 H N 3 C c O oc 2 I 15 CH 3 H S 4 H CH 3 CN COOCH 2 CH(CH 3)2ci 13Il S 4 C 6 H CH 3 COOCH 3 C O C 6 H 5 CH 13 H o 4 CH / H CH 3 CO'CH 2 CH 2 25 C 3 H O 4 UH CH 3 d C 3 o(N wcocc 2 H 5 Cu 3 H S 4 M CH COO(CH) N( 1 CH 3 rCOO 3 2 2 3 2 2)2 N(CH 3)2 3 '. q- 1 % O lr -r Ln m O H 7 v O H ENZ) t O H E Ha 0 H c ND 9 O O CHD s 9 O E Ma c RJOOD CHZOOD s E H DOOD E IDOOD EI DOO:) 9 V Az JOOD H OT H L -L m gt - SN 9 DE ND \ 51 > NI(IHD)COD E Ha ll SN 93 z Ha \ 02:( P-1 ND)OOD c IID/ SH 9 az ND \tiz 9 ?"D) col úHD / Olb le 9 H Enz p O R CHD e S O CHD A x 99 Sig HZDZ-OD SHZDWD z (CH 5) riz(ZHD) OOD -M 11-5 e fr N:" me qtIID M zc% HD)éA 3 oo D 9 (C 19 D) mz(-Z N-D) 003 F'e N zi m Ti H OT TU -ON,?sodwo 5 Ne q- Io Nr -r f 4 l (%à S Tc- CHD S m úHi v 8 W-t CHZ t 9 CRDO- úRD p S N c MD %, O TD-L cma p S M FHZ e 8 N CHO p O H Cuà p O ff CRD 0 H CHD t O u 7 x x 9 u Sig U z 300 D sé DOOD SH z 2 WD 9 H z DOOD ú HOWI OD c 9 DC)OD e (c RD)DOOD Sm z DOOD s H EDOOD 9 H 9 DENDOOD CND 00 D 9 H zccoa su 710 O) stuz Ic M lit HEMOD HZ DOM c HDOOD c nacoi c ( r UD)DOOD s Hz DOOD Silz DOOD 9 Hama 9 7 - N Z, COD 9 Hz DOM oc 6 z oz LZ 9 z SE PZ Et ZE TE oz M:) CHZ 911 D CH:) c DID c RD c M 1 HD ú 03 CM C ID \ 7 zu n a H H M îf a 0 7 x CD C'a lu 'ON isodiugo compm él No R 1 R 2 a CH a CH 3 N CH 3 m CH 3 H CH 3 a CH 3 m câl 3 m CH 3 âq CE 3 m CH 3 N CH 3 m CH 3 R 3 coc (CH 3) 3 COCH COM 3 coc 2 H 5 COC 2 H 5 COC 2 K 5 Coc 2 H 5 COCH COCH 3 COCH 3 coocin 2 CE (CH 3) 2 COOCH 3 R 4 coc (CH 3) 3 COCH 3 COCH 1 COC 2 N 5 coc 2 H 5 coc 2 H 5 CGC 2 O 5 COCH 3 cooc 2 H 5 COOC 205 COOCH 3 COOCH 3 ' R 5 CH 3 CH 3 CH 3 czî 3 CE 3 CH 3 CH 3 CH 3 CE 3 CH 3 CH 3 CH 3 R 6 x y H S 4 7-Ci O 4 M S 4 -OCH 38 4 7-Cl S 4 il 5 5 4-ci 5 5 a O 4 M O 4 m S 4 N O 4 m O 4 %O -12, 1-r Ln tu p O m ND p O H CHD 0 ? ZRD îk O H úHz v O E c Ha p O H c M 0 la a c Mn ?, 9 H CHD 0 ff c Ha p O 9 ERD p O il C Ha > O 8 C Ha e S H úM 9 O H CHD ? (CIID) n END E 1 Nocaz CHDOZ z 91 j 005 L/1111- H 9 s CI NMOD úH 3005 END) Hm E z M) OOD CHDOOD c Boozz NWOOD E Hi Go D z (úM) HMOD SéDOOD 5 H Em z (en D)OOD snzooo:) Y DOZ ENW OOZ) SPED 00 a suzoot EW" COD DOOD EMD) Moi siezooo D e(tn D)MZ)e RDOOD Hzacoa z(C MM ?HMOD Hz DOOD SHEDWD úM t ND 4 D úRD c ND 4 D E Ha CRD E Ha CRD COD c RD z le R 519 m cg îf, Zs H ls m os a O H et N Lt H 9 t m çt l a t> a ct 1 'o Ngsodwo 3, Id clli u A x 9 E S)i C Id Composé No a 1 R 2 a 3 a 4 X y 57 M se CH 3 59 n-C 3 M 7 CH 3 C 03 CH 3 COWB 3 cooc 2 M 5 COCC 2 a 5 COGC 285 coin 2 85 COOC 2 H 5 en 3 CH 3 CH 3 0 4 0 4 0 4 Les composés de formule 1 dans laquelle A est un reste (b) qui sont appropriés pour l'utilisation selon la présente inven tion sont ceux indiqués dans le tableau suivant: R 3 Co COOCH 3 COOC 2 H 5 COOCH(CH 3)2 CH Composé -No R 1 H R CH 3 R 4 COOCH 3 COOC 2 H 5 COOC 2 H 5 COOCH 3 R 5 CH 3 CH 3 CH 2 OH -CN R X y M f- o CI - 2.3-di-CI 2 in-NO 2 1 M-NO 2 1 w H CH 3 H CH 3 H CH 3 CH 2 C,,H 5 H CH 3 COO(CH 2 Y COOCH 3 CH 3 M-No 2 H CH 3 H CH 3 00 c H 3 COO(Cil 2)2 "C 3 '7 COOCH 3 COO(C& 12)2113 H 7 CH 3 CH 3 0-NO 2 M-NO 2 ra Ln 4- -el c. -.b 9 % composé 1 R 2 R RRR No 2 5 67 B Cu 3 COO (C Ht 2) 20 CH 3COOCW(CH 3)2 G 3 m 12 I 68 H Cu 3 CO COCCH MCH 3 % 2 CH 3 O-No 2 - 69 C O i C 2 HCOOCN 3 Cu 3 M-t 40 H C H 13 COU 2 h 5 C 00 C 2 H 5 C O-CF 3 I Uin composé de formule 1 dans laquelle A est un reste (c) qui est, approprié pour l'utilisation selon la présente invention est le composé No 71 dans lequel: -COOC U 9 R C N -C R 1 Ii R 2 CH 3 Pl COOC H 5,R 1 2 R 5 V 03 6 N ROSC 3 2 3 t' 4 o Les antagonistes du calcium préférés pour l'utilisation selon l'invention sont les composés n 7, 21, 22, 39, 41, 45, 48, 51 à 57 inclus, 59, 60 et 65 à 68 inclus, en particulier les composés 21, 22, 51, 54, 55 et 65 à 67 inclus L'antagoniste du calcium particulièrement préféré pour l'utilisation selon l'invention est le composé n 65 lester diméthylique de l'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-( 2-nitrophényl)-pyridine-3,5-dicarboxylique ou "Nifédipine"l. Lorsque les antagonistes du calcium b) forment des sels d'addition d'acides, ils peuvent être utilisés selon l'invention soit sous forme libre soit sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable Les sels d'addition d'acides pharma- ceutiquement acceptables sont, par exemple, les chlorhydrates, les bromhydrates, les acétates, les fumarates et les maléates. Dans les associations médicamenteuses de l'invention, le rapport pondéral du composé a) au composé b) est de 1:1 à 1:50, de préférence de 1:2,5 à 1:25, plus préférablement de 1:5 à 1:10 (a:b). Pour les associations médicamenteuses de l'invention, le rapport pondéral le plus approprié des composés a) aux composés b) est: i) d'environ 0,5 à environ 10 mg de a) pour environ 0,5 à environ mg de b); de préférence ii) d'environ 1,0 a environ 7,5 mg de a) pour environ 5,0 S environ mg de b); plus préférablement iii) d'environ 2,0 à environ 5,0 mg de a) pour environ 10 à environ mg de b); spécialement iv) d'environ 2,0 à environ 4, 0 mg de a) pour environ 10 à environ mg de b); par exemple v) environ 2,0 ou environ 4,0 mg de a) pour environ 20 mg de b). Les associations médicamenteuses de l'invention'sont administrées de préférence sous forme d'une composition pharma- ceutique contenant les substances actives en mélange avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter sous forme de doses unitaires, par exemple pour leur utilisation en thérapeutique dans le traitement de l'hypertension, et peuvent être avantageusement administrées 1 ou 2 à 4 fois par jour, la quantité de composés a) et b) par dose unitaire étant telle que spécifiée sous i) à v) ci-dessus. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées selon-les méthodes habituelles en utilisant les techniques galéniques classiques, par exemple par mélange des composés a) et b) éventuellement avec des excipients pharmaceutiques habituels tels que des charges, des agents de granulation, des agents de désintégration, des liants, des agents lubrifiants, des agents de dispersion, des agents mouillants, des colorants et des agents de conservation. Les compositions pharmaceutiques de l'invention se présentent avantageusement sous forme solide D par e sumple sous forme de comprimés, de poudres, de granulés ou de capsules, ou également sous forme de suspensions ou d'émulsions Elles se présentent de préférence sous forme de doses unitaires, en particulier sous forme de doses unitaires pour une administration par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de capsules et analogues De telles formes peuvent aussi contenir les composés a) et b) séparment, par exemple dans des couches séparées ou dans des comprimés h double noyau ou dans des compartiments séparés a l'intérieur d'une gélule. Le composé a) est present dans les compositions pharma- ceutiques de l'invention de préférence sous forme d'une solution solide, par exemple obtenue selon le procédé général décrit dans la DOS no 29 50 145 De telles solutions solides sont obtenues par dissolution du composé a) avec une matière polymaire appropriée pharmaceutiquement acceptable et éventuellement avec un éther polyoxyalkylénique du stérol pharmaceutiquement acceptable, dans un alcanol inférieur, et élimination par évaporation de l'alcanol inférieur pour obtenir la solution solide désirée - 254461 4 Les matières polymères pharmaceutiquement acceptables appropriées pour la préparation de telles solutions solides sont en particulier les polymères de la poly-N-vinylpyrrolidone-2 non réticulés ayant un poids moléculaire moyen de 10 000 à 100 000, spécialement de 11 500 à 40 000, plus préférablement de 20 000 à 30.000 Les alcanols appropriés pour l'utilisation dans le procédé sonten particulier le méthanol et l'éthanol Les éthers polyoxy- alkyléniques du stérol appropriés sont en particulier les éthers polyoxyalkyléniques du cholestérol, spécialement les éthers polyoxyéthyléniques du cholestérol, en particulier le produit disponible sur le marché sous la marque "SOLULAN C-24 "o La solution solide comprenant le composé a) obtenue selon le procédé décrit plus haut est de façon appropriée séchée et récupérée sous forme d'une poudre, obtenue par exemple par broyage, et est mélangée au composé b) et éventuellement à d'autres diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables La composition ainsi obtenue est alors mise sous la forme désirée, par exemple sous forme de capsules, de comprimés, de granules ou de granulés De telles formes sont munies de façon appropriée d'un enrobage gastro- résistant, c'est-1-dire un enrobage résistant à la dissolution par les sucs gastriques, selon les procédés généralement décrits dans la DOS n 29 50 154. Bien que l'on préfère généralement des formes solides telles que décrites plus haut, la présente invention comprend également les compositons liquides, par exemple les solutions pour injections. Conformément à ce qui précède, la présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'une composition pharma- ceutique telle que définie plus haut, procédé selon lequel on associe un composé a) et un composé b) dans une forme pharma- ceutique, par exemple par admixtion desdits composés 254461 4 a) et b) avantageusement en présence d'un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable, par exemple par: 1 dissolution dans un alcanol inférieur d'un composé a) et d'une matière polymère appropriée pharmaceutiquement acceptable et, éventuellement, d'un éther polyoxyalkylènique du stérol pharmaceutiquement acceptable; 2 évaporation de l'alcanol inférieur pour obtenir une solution solide contenant le composé a) et ladite matière polymère, éventuellement en association avec ledit éther polyoxy- alkylénique du stérol; 3 récupération de ladite solution solide essentiellement sous forme de poudre sèche; 4 mélange de ladite poudre sèche avec un composé b); et formulation du mélange obtenu via l'étape 4 en une forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de granules ou de granulés; et, si nécessaire, 6 enrobage gastro-résistant de ladite forme solide. La présente invention a également pour objet un conditionnement ou système de conditionnement adapté pour facililer l'administration simultanée d'un composé a) et d'un composé b) tels que définis plus haut, lesdits composés étant sous forme de doses unitaires séparées dans ledit conditionnement ou système de conditionnemento, De préférence, le conditionnement ou système de conditionnement contient les instructions pour l'administration simultanée d'une dose quotidienne prédéterminée des substances actives a) et b) Les instructions peuvent par exemple être imprimées directement sur le conditionnement ou système de conditionnemento Comme indiqué précédemment, on a trouvé de façon surprenante que les associations médicamenteuses de l'invention contenant a) de la co-dergocrine ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé et b) un antagoniste du calcium ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, possèdent des propriétés pharmacologiques/thérapeu- tiques particulièrement intéressantes, par exemple une activité antihypertensive, et ont un profil pharmacologique/thérapeutique particulièrement avantageux, par exemple comme ceci a été mis en évidence par la durée de l'activité et la tolérance. Les avantages intéressants de l'association médica- menteuse à base des composés a) et b) ont été mis en évidence dans des essais classiques effectués sur des animaux, par exemple selon la méthode décrite par R Hof et coll, dans Basic Res Cardiol 75, ( 1980) 747-756 et 76, ( 1981) 630 = 638 et dans J Cardiovasc. Pharmacol 4 ( 1982) 352-3629 en utilisant la méthode des micro- sphères chez le chat anesthésié Dans cet essai, on observe la vasodilatation coronarienne et la réduction de la pression sanguine après administration par voie intraveineuse d'une association médicamenteuse selon l'invention et comprenant les composés a) et b) dans un rapport pondéral de 1:1 à 1:50, en particulier de 1:5 1:10, h des doses comprises entre environ 3 et environ 300 Mg/kg. L'efficacité surprenante des associations de l'invention peut aussi être mise en évidence chez le rat éveillé spontanément hypertendu, selon la méthode décrite par G M Tschirki et collo, dans Arzneimittelforschung 18 ( 1968) 1285 Dans cet essai, les 'associations selon l'invention comprenant les composés a) et b) dans un rapport pondéral de 1:1 à 1:50, en particulier de 1:5 h 1:10, provoquent une baisse de la pression sanguine lorsqu'elles sont administrées h des doses comprises entre environ I et environ Mg De plus, cette activité est de façon surprenante plus puissante et dure plus longtemps que lorsque les composés a) et b) * sont administrés séparément aux doses correspondantes. Les associations de l'invention peuvent donc être utilisées en thérapeutique pour le traitement ou la prophylaxie de l'hypertension, par exemple comme agents antihypertenseurs. On a aussi trouvé de façon surprenante que les compositions de l'invention exercent une activité vasodilatatrice avantageuse sur les vaisseaux capillaires dans la région de la carotide, la vasoconstriction provoquée par la sérotonine étant réduite et les troubles qui y sont associés étant inhibéso Les associations de l'invention peuvent donc être utilisées pour la prophylaxie ou le traitement de la migraine et des céphalées vasculaires, par exemple des algies vasculaires de la face, et en particulier pour le traitement thérapeutique d'intervalle (prophylaxie) de la migraine. Les propriétés avantageuses des associations de l'in- vention ont également été mises en évidence dans des essais cliniques, par exemple après administration des composés a) et b) seuls ou en association à des groupes de patients souffrant d'hyper- tension Dans un de ces essais, les patients ont reçu des doses unitaires individuelles comprenant i) 2 mg de mésylate de co-dergocrine plus 20 mg de "Nifédipine"' ou ii) 4 mg de mésylate de co-dergocrine plus 20 mg de "Nifédipine;l ou iii) 20 mg de "Nifédipine" seule; ou iv) 2 ou 4 mg de mésylate de co-dergocrine seule, Chaque patient a reçu deux doses unitaires quotidiennes, administrées chacune le matin et le soir pendant la durée de l'essai Les doses ont été administrées par voie orale et ont été prises avec un peu de nourriture et de liquide On a mesuré les paramètres suivants pour chaque patient à intervalles réguliers imédiatement avant l'essai (c'est-à-dire avant la médication) et pendant l'essai: pression sanguine poul s fréquence cardiaque volume du coeur/temps résistance périphérique volume des battements cardiaques Des mesures sont encore effectuées après la fin de l'essai On compare les résultats obtenus avant et après la médication (témoin) avec ceux obtenus pendant l'essai et on établit la corrélation entre l'efficacité des médications individuelles appliquées l(i), (ii), (iii) ou (iv)l les unes par rapport aux autres. Pour le traitement ou la prophylaxie de l'hypertension ou de la migraine on administre a) de la co-dergocrine ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé et b) un antagoniste du calcium ou d'un sel d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptable de ce composé, de préférence simulta- nément, par exemple sous la forme d'une composition pharmaceutique comme décrit précédemment. Pour cette utilisation en thérapeutique, les doses quotidiennes exactes des composants a) et b) dépendent naturellement de l'antagoniste du calcium choisi, du mode d'administration, de la condition a traiter et de l'effet désiré Toutefois, des résultats satisfaisants sont obtenus en administrant des doses unitaires comme décrit plus haut l par exemple contenant d'environ 0,5 à environ 10 mg, de préférence d'environ 1,0 h environ 75 mg, plus préféra- blement d'environ 2,0 à environ 5,0 mg, et spécialement d'environ 2,0 a environ 4,0 mg du composant a) et d'environ 0,5 à environ mg, de préférence d'environ 5,0 à environ 75 mg, plus préféra- blement d'environ 10 à environ 60 mg, et spécialement d'environ 10 à environ 30 mg du composant b)l, 1 ou 2 à 3 fois par jour Les doses quotidiennes particulièrement préférées pour le composé a) sont de l'ordre de 2,0 a 12,0 mg et pour le composé b) l"Nifédipine"l de l'ordre de 10 a 60 mg. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans en limiter la portée Dans ces exemples les températures sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 Préparation de comprimés contenant 2 mg de mésylate de co-dergocrine et 20 mg de "Nifédipine" Composition de chaque comprimé Constituant Quantité (mg) a) mésylate de co-dergocrine b) éther polyoxyéthylénique du cholestérol ("Solulan C-24 ") c) poly Jinylpyrrolidone d) Ester diméthylique de l'acide 1,4- dihydro-2,6-diméthyl-4 ( 2-nitrophényl) pyridine-3,5-dicarboxylique ("Nifédipine") e) éther polyoxyéthylénique du cholestérol (Il Solulan 024 ") f) Cellulose g) Amidon de mais h) Lactose i) Cellulose j) Si O 2 amorphe ('"Aérosil") k) Stearate de magnésium 2,00 0,14 4,50 ,00 ,57 7,93 2,29 109,07 ,19 3,98 4,29 Total 239,96 mg Les constituants a) a c) sont mélangés sous forme d'une solution solide. Les constituants d) à g) sont mélangés sous forme de granulés. La solution solide et les granulés sont ensuite comprimés ensemble avec les constituants h) à k) supplémentaires Les diverses étapes sont mises en oeuvre de la façon suivante: A) Préparation de la solution solide: On ajoute 15,0 g de a), 1,5 g de b) et 33,95 g de c) (poids mol moyen = 25 000) à 250 ml de méthanol dans un flacon de 1 litre, et on relie le flacon à un évaporateur rotatif On chauffe le contenu du flacon à 60 avec rotation du flacon, sur un bain d'eau à 60 ', ce qui donne une solution limpide On évapore le méthanol sous pression réduite à 600 jusqu'h ce que le contenu du flacon ait une consistance sirupeuse On place la masse obtenue dans une capsule d'évaporation, on la laisse reposer pendant 2 heures à la température ambiante, on la sèche ensuite à 30 et sous environ 1 torr pendant 12 heures dans une étuve, on la broye en poudre et on la sèche encore. B) Préparation des granulés: On dissout dans du méthanol 43,48 g de d) et 34,13 g de e) On met en suspension 17,39 9 de f) et 5,0 g de 9) dans la solution obtenue et on évapore le mélange à siccité. C) Preparation des comprimés: On mélange à fond 19,17 g du granulé obtenu selon B), 2,79 g de la solution solide en poudre obtenue selon A), 45,81 g de h), 29,48 g de i), 1,67 g de j) et 1,8 g de k) et on les compresse sous forme de comprimés de 239,96 mg ayant la composition indiquée plus haut. Les comprimés obtenus peuvent éventuellement être rendus gastrorésistants avec une solution d'enrobage ayant la composition suivante: Composition Quantité (g) l) acéto-phtalate de cellulose 90,00 m) phatalate de di-n-butyle 22,50 n) acétone 240,00 o) éthanol 21,00 p) dichlorométhane 526,50 Total 900,00 g La solution d'enrobage est appliquée sous une pression de pulvérisation de 1,0 a 1,5 bar à l'aide d'un pistolet de pulvéri- sation en utilisant les techniques connues de pulvérisation à intervalles, jusque ce que chaque noyau du comprimé ait un enrobage de 10 mg comprenant 1) plus m). EXEMPLE 2 Préparation de comprimés contenant 4 mg de mésylate de co-dergocrine et 20 mg de "Nifédipine" On répète le procédé de l'exemple 1 mais en employant les quantités suivantes à l'étape C): 19,17 g des granulés obtenus selon l'étape B, 5,58 g de la poudre obtenue selon l'étape A, 44, 16 g de h), 28,34 g de i), 1,67 g de j) et 1,8 g de k) Les comprimés obtenus contiennent chacun les quantités suivantes (mg) des composés a) à k) spécifiés à l'exemple 1: a) 4,00; b) 0,28; c) 9,00; d) 20,00; e) 15,57; f) 7,93; g) 2,29; h) y 105,14; i) 67,48; j) 3,98; k) 4,29 TOTAL: 239,96 mg. Si désiré, les comprimés peuvent avoir un enrobage gastro-résistant comme décrit à l'exemple 1. 254461 4 REVENDICATIONS 1 Une association médicamenteuse comprenant: a) de la co-dergocrine ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé; et b) un antagoniste du calcium ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiqueriment acceptable de ce composé. 2 Une association selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composant a) est le mésylate de co-dergocrine. 3 Une association selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composant b) est l'ester diméthylique de l'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 2-nitrophényl)-pyridine-3,5- dicarboxylique. 4 Une association selon l'une quelconque des revendications'1 à 3, caractérisée en ce que les composants a) et b) sont présents dans un rapport pondérai a:b compris entre 1:1 et 1:50. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend a) de la co-dergocrine ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé; et b) un antagoniste du calcium ou un sel d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 6 Une composition selon la revendication 59 caractérisée en ce que le composant a) est le mésylate de co- dergocrine. 7 Une composition selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que le composant b) est l'ester diméthylique de l'acide 1,4-dihydro-2,6-dim 6thyl-4-( 2-nitrophényl)-pyridine-3,5- dicarboxylique. 8 Une composition selon l'une quelconque des revendications 5 a 7, caractérisée en ce que les composants a) et b) sont présents dans un rapport pondéral a:b compris entre 1:1 et 1:50. 9 Une composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,5 à mg de composant a) et de 0,5 à 100 mg de composant b). , Une composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une dose unitaire. 11 Une composition selon la revendication 10, caracté- risée en ce que les quantités des composants a) et b) sont telles que spécifiées à la revendication 9. 12 Un procédé de préparation d'une composition telle que spécifiée a l'une quelconque des revendications 5 à 11, caractérisé, en ce qu'on associe le composé a) et le composé b) dans une Torme pharmaceutique 9 par exemple par-admixtion desdits composés a) et b) avantageusement en présence d'un diluant ou véhicule pharma= ceutiquement acceptable. 13 Un procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il comprend 1 la dissolution dans un alcanol inférieur d'un composé a) et d'une matière polymère pharmaceutiquement acceptable appropriée et, évetuellement, d'un éther polyoxyalkylénique du stérol pharmaceut iquement acceptable; 2 l'évaporation de l'alcanol inférieur pour obtenir une solution solide contenant le composé a) et ladite matière polymère, éventuellement en association avec ledit éther polyoxy- alkylénique dd stérol; 3 la récupération de ladite solution solide essentiellement sous forme de poudre sèche; 4 le mélange de ladite poudre sèche avec un composé b); et 25446 1 4 formulation du mélange obtenu via l'étape 4 en forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de granules ou de granulés; et, si nécessaire, 6 l'enrobage gastro-résistant de ladite forme de dose solide. 14 Une composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 11, pour l'utilisation comme médicament. Une composition selon la revendication 14, pour l'utilisation comme agent anti-hypertenseur et agent anti- migraineux. 16 Un conditionnement ou système de conditionnement adapté pour faciliter l'administration simultanée d'un composé a) et d'un composé b) tels que'définis a l'une quelconque des revendications 1 à 3, lesdits composés étant sous forme de doses unitaires séparées dans ledit conditionnement ou système de conditionnement.