FR 2541676 A1 19840831 FR 8303141 A 19830225 1. La présente invention concerne des composes utilisables dans des produits opacifiants pour la radio- graphie. On utilise depuis longtemps comme produits opa- cifiants des composés iodobenzéniques présentant sur le noyau benzénique plusieurs atomes d'iode, en général 3 atomes d'iode par noyau benzénique, et divers autres substituants Ces autres substituants sont des groupes pharmacologiquement acceptables qui permettent l'adminis- tration des composés chez l'homme et les animaux Ces substituants sont d'une manière générale choisis, d'une part, pour conférer aux composés une hydrosolubilité suf- fisahte en vue de l'administration de ces composés en solution aqueuse et, d'autre part, pour conférer à ces composés une tolérance suffisante par l'organisme humain. A cet effet, on a proposé des structures non- ioniques, c'est-à-dire des dérivés iodobenzéniques possé- dant des substituants non-ioniques. Ainsi, dans le brevet FR-A-2 053 037, on a pro- posé des composés carbamoyl iodobenzéniques contenant au total au moins un groupe N-hydroxy alcoyle et au moins deux groupes hydroxy. Un composé illustrant cette classe est le métri- zamide qui s'avère être toutefois d'une stabilité limitée. Plus récemment, on a proposé d'autres composés iodobenzéniques nonioniques à groupes N-hydroxyalcoyle (Brevets FR-A-2 293 919 et FR-A-2 354 316). La présente invention vise à fournir de nouveaux composés à groupes N-hydroxyalcoyle qui soient bien tolé- rés par l'organisme humain, très stables en solution aqueuse et qui puissent être obtenus aisément et avec un faible prix de revient. 2. La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule X A 1 -OC X (CH 2)n (CO) m A 2 X (I) CO A 1 dans laquelle X-est un atome d'iode ou de brome, R est un atome d'hydrogène, un groupe acétyle, méthoxyacétyle ou trifluoroacétyle, m est un nombre entier de O à 2, n est un nombre entier de O à 4, la somme m + N étant au moins égale à 1, A 1 et A 2 représentent indépendamment l'un de l'autre un reste d'aminoalcool de formule R -N dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 6 ou un groupe alcoyle en C 1 à C 6 mono- ou polyhydroxylé, et R représente un groupe alcoyle en C 1 à C 6 mono- 2 1 ou polyhydroxylé. Parmi les composés de formule I, on préfère ceux dans lesquels les restes d'aminoalcool A 1 et A 2 comprennent au moins deux groupes hydroxy. Les composés de formule I peuvent être préparés aisément à partir des composés de formule 3. NH 2 x x ci o A' H (III) dans laquelle A' désigne un groupe A 1 dont les groupes i 1 hydroxy sont protégés conduisant à une amine de formule NH 2 x o X A'1-C CO-A'1 X éventuellement acylation de cette amine par un chlorure d'acide de formule R' Cl (V) dans laquelle R' représente un groupe R de type acyle, obtenant ainsi un composé de formule R NH X X (VI) A'1 C CO -A' x puis réaction de ce composé de formule (VI) avec soit un composé de formule Br (CH 2)n (CO)m A' 2 (VII) dans laquelle A'2 est un groupe A 2 dont les groupes hydroxy sont protégés et N > 0, 4. soit un composé de formule Ci -(CO)m A'2 (VIII) dans laquelle A' est un groupe A dont les groupes hy- 2 2 droxy sont protégés conduisant à un composé de formule R N (CH 2) (CO)mA'2 2 N 2 x x Q t X (IX) : A'-CO CO-A'1 X et élimination des groupes protecteurs. En variante, on peut également inverser l'ordre des réactions, c'est-à-dire effectuer d'abord une acyla- tion de l'amine de formule II avec un chlorure d'acide de formule (V), conduisant à un dichlorure d'acide de formule R' NH (X) X X Cl CO T-Cocl X puis une condensation de ce chlorure d'acide (X) avec une amine de formule (III), conduisant ainsi à un composé de formule (VI). On peut également, en variante, utiliser au lieu d'une amine de formule (III) une amine non protégée de formule A 1 H (XI) et n'effectuer la protection des groupes hydroxy qu'ultérieurement. On peut en outre utiliser comme produit de départ un diester de l'acide isophtalique de formule 5. NO 2 ? 2 t (XII) R'00 C v ICOOR" R" désignant un groupe alcoyle en C 1 à C 4 et condenser ce diester avec une amine de formule XI conduisant à un composé de formule NO (XIII) A -CO O-A 1 puis effectuer successivement une réduction du groupe nitro de ce composé, puis une halogénation du noyau ben- zénique, obtenant ainsi un composé de formule NE 2 X I X t O-Y (XIV) A 1 -CO 'y CO-A 1 X que l'on peut ensuite protéger pour obtenir un composé de formule VI. Les composés iodobenzéniques de formule (I) peu- vent être utilisés en radiographie classique, notamment en angiographie et en myélographie. Les composés bromobenzéniques de formule (I) peu- vent être utilisés notamment en radiographie numérisée, en particulier en angiographie numérisée. De plus les composés bromobenzéniques de formule (I) peuvent être utilisés en mélange avec des composés iodobenzéniques qui peuvent être soit des composés iodo- benzéniques de formule (I) soit d'autres composés iodo- benzéniques Ces autres composés peuvent être notamment des composés non-ioniques, tels que le 5-(N-2,3-dihydroxy- propyl-N-acétyl-amino)-2,4,6-triiodo-N,N'-bis ( 2,3-dihy- droxypropyl) isophtalamide et le 5-(N-2-hydroxypropionyl- amino)-2,4,6-triiodo-N,N'-bis ( 1,3-dihydroxy-2-propyl) 6. isophtalamide ou des composés ioniques tels que l'acide diatrizoique, l'acide iothalamique, l'acide métrizolque, l'acide acétrizoique, l'iodamide, l'acide ioxitalamique, le ioglunide, l'acide ioxaglique, l'acide iocarmique, l'adipiodone et l'acide ioglycamique. La Demanderesse a en effet constaté qu'en uti- lisant des mélanges de tels composés on obtient une tolé- rance plus grande qu'avec les seuls composés iodobenzé- niques, tout en ayant une opacité du même ordre de gran- deur Ceci est d'autant plus intéressant que le brome est actuellement bien moins onéreux que l'iode. Dans ces mélanges, les composés bromobenzéniques de formule (I) représentent avantageusement de 1/2 à 2/1 (en moles) des composés iodobenzéniques. La présente invention a donc également pour ob- jet des produits opacifiants qui comprennent des composés iodobenzéniques de formule (I), des composés bromobenzé- niques de formule (I), des mélanges de composés bromoben- zéniques de formule (I) avec des composés iodobenzéniques de formule (I) ou des mélanges de composés bromobenzéniques de formule (I) avec d'autres composés iodobenzéniques. La forme pharmaceutique préférée des produits opacifiants selon l'invention est constituée par des so- lutions aqueuses de ces composés Les solutions aqueuses contiennent généralement un total de 5 à 100 g de composés iodobenzéniques et/ou bromobenzéniques pour 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier généralement de 5 à 1000 ml. On donnera ci-après des exemples de compositions selon la présente invention. 7. Composition A Composé de l'exemple 1 Eau pour préparation injectable Q.S P. Composition B Composé de l'exemple 2 Eau pour préparation injectable Q.S P. Composition C Composé de l'exemple 1 Composé de l'exemple 2 Eau pour préparation injectable Q.S P. Composition D Ioxaglate de méthylglucamine Composé de l'exemple 1 Eau pour préparation injectable Q.S P. Composition E Composé de l'exemple Composé de l'exemple Eau pour préparation Q.S P. injectable Composition F Composé de l'exemple 1 Composé de l'exemple 2 Eau pour préparation injectable Q.S P. g ml g ml g g ml g g ml g 32 g ml g g ml 8. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Dans ces exemples, les composés ont été caracté- risés par chromatographie en couche mince mesurée sur plaque de silicagel F 254 Merck avec les éluants suivants: Eluant 1: acétone/chloroforme/acide acétique ( 5/4/1) 2: isobutanol/isopropanol/ammoniaque ( 35/35/40) 3: toluène/MEC/acide formique ( 60/25/25) "4: dichloroéthane/méthanol ( 4/2) " 5: dichloroéthane/méthanol ( 6/2) " 6: dichloroéthane/méthanol -( 6/3) " 7: butanol/eau/acide acétique ( 50/25/11) 8: isopropanol/acétate d'éthyle/NH 4 OH ( 35/35/40) EXEMPLE 1 Préparation du 5-/N-bis ( 0-hydroxyéthyl) carbamoylméthyl-N -acétyl-amino/-2,4,6-triiodo-N,N'-bis /bis (e-hydroxy- éthyl)/7 isophtalamide CH 2-CH OH 2 2 CH 3-CO-N-CH 2-CO-N I l I CH-2-CH 2 OH CH 2 OH-CH 2 \ Q CH 2-CH 2 H N-CO CO-N CH 2 OH-CH 2 I 2 2 a) Préparation du chlorure de l'acide 5-amino-2,4,6-triiodo isophtalique 1,5 kg de l'acide 5-amino-2,4,6-triiodo isophta- lique est mis en suspension avec 4,025 litres de chlo- rure de thionyle et 5 ml de diméthylformamide Le mélange réactionnel est chauffé 5 heures à 60 u C Après évapora- tion du chlorure de thionyle en excès sous vide, le pro- duit est lavé avec 4 litres d'eau, puis filtré et claircé à l'éther diisopropylique. 9. Le produit obtenu est ensuite séché à l'air, puis sous vide Rendement: 87,3 %. CCM: Eluant 1 Rf: 1 (solution à 2 % dans l'acétone) Les spectres IR et 1 HRMN confirment la structure. b) Préparation du 5-amino-2,4,6-triiodo-N, N'-bis /bis ( 0-hydroxyéSthyl)/ isophtalamide 1,6 kg ( 2,68 moles) du chlorure de l'acide 5- amino-2,4,6-triiodo isophtalique est dissous dans 4 li- tres de diméthylacétamide en présence de 1,13 1 de tri- éthylamine ( 8,04 moles). La diéthanolamine ( 775 ml, 8,04 moles) est ajoutée progressivement en maintenant la température du milieu réactionnel entre 15 et 20 C La réaction est laissée sous agitation une nuit à température ambiante Apres essorage du chlorhydrate de triéthylamine, le diméthyl- acétamide est évaporé à sec. L'huile résultante est dissoute dans l'eau et cristallise après une nuit à température ambiante. Le produit est filtré, puis séché sous vide. Rendement: 73,8 %i CCM: Eluant 2 Rf t 0,67, 0,63 (présence de 2 atropisomères). c) Préparation du 5-acétamido-2,4,6-triiodo-NN'-bis /bis (-actoxyéthyl)/ isophtalamide 1,45 kg ( 1,98 mole) de 5-amino-2,4,6-triiodo-N,N'- bis /bis (e-hydroxyéthyl) isophtalamide est dissous dans 2,2 1 d'éther diméthylique de l'éthylène glycol Après addition de 1,06 litre ( 14,85 moles) de chlorure d'acétyle, la solution est chauffée à 80 C La cristallisation s'ef- fectue spontanément après une nuit à température ambiante. Après filtration et séchage, on récupère 1,58 kg de produit Rendement: 85 %. CCM: Eluant 3 Rf: 0,25. d) Prparation du N-bis (-actxthyl)-bromo acétamide a) N-bis (eacétoxyéthyl) amine, chlorhydrate g de diéthanolamine sont ajoutés progressivement 10. à une solution de 0,6 1 d'acide acétique saturé à 20 C en acide chlorhydrique gazeux Après une nuit, la solu- tion est évaporée à sec, puis reprise par l'éther diiso- propylique, le produit est filtré, puis séché sous vide. Rendement: 96 %. B) N-bis (e-acétoxyéthyl)-a-bromo-acétamide 16,9 g ( 0, 075 mole) de N-bis (g-acétoxyéthyl) amine sont dissous dans 65 ml d'une solution de dichlo- réthane contenant 6,85 g d'hydrogénocarbonate de sodium. Cette solution est chauffée 1 heure à 50 C Après esso- rage du chlorure de sodium formé, séchage sur sulfate de sodium, puis filtration, on ajoute entre 10 et 15 C 13,7 g de bromure de bromacétyle ( 0,068 mole), puis 6,9 g ( 0,068 mole) de triéthylamine La réaction est laissée une nuit à température ambiante, le bromhydrate de tri- éthylamine est essoré Les eaux mères récupérées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, puis éva- porées à siccité. On récupère 16,3 g d'une huile Rendement: 77 %. CCM: acétate d'éthyle/chlorure de méthylène ( 25/25) Rf: 0,63. Les spectres IR et 1 HRMN sont en accord avec la structure: e) Préparation du 5-/N-bis (e-hydroxyéthyl) ca Tbamoyl méthyl-N-acétyl-aminc/-2,4,6-triiodo-N,NV-bis /bis- (-hydroxyéthyl)7 isophtalamide g de 5-acétamido-2,4,6-triiodo-N,N'-bis /_bis ( 6-acétoxyéthyl Y 7 isophtalamide sont ajoutés à une sus- pension de 5,6 g ( 0,234 mole) d'hydrure de sodium dans 340 ml de diméthylformamide anhydre Après 1 heure de réaction 72,3 g ( 0,233 mole) de N-bis (acétoxyéthyl)-a- bromoacétamide sont additionnés à température ambiante. Le mélange réactionnel est laissé une nuit à température ambiante, puis évaporé à sec. L'huile résultante est saponifiée par dissolution dans 683 ml de soude 2 N ( 1,366 mole) et 300 ml d'éthanol 1. Après 1 heure d'agitation, on ajoute 3,4 1 d'eau, puis 1,08 1 de résine cationique Amberlite IRN 77 Après filtration, les eaux mères sont traitées par 1,46 1 de résine anionique IRN 78 La suspension est filtrée et les jus sont évaporés à sec. Le produit blanc cristallin récupéré est recris- tallisé dans 700 ml de butanol Rendement: 73 %. CCM: Eluant 4 Rf: 02 et 0,25 (atropisomères). L'analyse 1 HRMN et IR confirme la structure. EXEMPLE 2 Préparation du 5-/N-bis (e-hydroxyéthyl) carbamoylméthyl- N-acétyl-amino 7-2,4,6-tribromo-N,N '-bis-/bis ( -hydroxy- éthyl)7 isophtalamide _ CH-CHOH 3-CH 3 O-N-C 2 -CO-N C-z Br B r r CH 2-CH 2 OH Brr CH 2 OH-CH 2 /C-H 2-COH O CH 2 H-OE 2 Br CH 2-CH 20 H a) Préparation du chlorure de l'acide 5-amino-2,4,6-tri- bromo isophtalique 500 g de l'acide 5-amino-2,4,6-tribromo isophta- lique ( 1,2 mole) sont mis en suspension avec 3 1 de chlo- rure de thionyle et 1 ml de diméthyl formamide Le mélange est porté au reflux pendant 4 heures. Après évaporation du chlorure de thionyle en excès, le produit est lavé dans 2 1 d'éther diisopropylique La totalité du produit est précipitée par addition d'éther de pétrole Le dichlorure est filtré, puis claircé à l'é- ther de pétrole et séché sous vide Rendement: 90 %. CCM: Eluant 7 Rf 0,9. b) Préparation du 5-amino 2,4,6-tribromo-N,N'-bis /bis (hydroxyéthyl) 7 isophtalamide 363 g de chlorure de l'acide 5-amino-2,4,6-tribromo- 12. isophtalique sont dissous dans 380 ml d'acétone La di- éthanolamine ( 236 ml) en solution dans 200 ml d'eau et 236 g d'hydrogénocarbonate de potassium est ajoutée len- tement en maintenant la température du milieu réactionnel aux environs de 20 C. Après plusieurs jours d'agitation à température ambiante le produit cristallise. Après filtration et séchage sous vide, le pro- duit est recristallisé dans 1500 ml d'éthanol absolu. Rendement: 70 %. CCM: Eluant-7 Rf: 0,55 et 0,65. Eluant 6 Rf: 0,48 et 0,52. c) Préparation du 5-acétamido-2,4,6-tribromo-N,N'-bis /bis ( dans 20 ml de l'éther diméthylique de l'éthylène glycol. Après l'addition de 9,52 ml de chlorure d'acétyle, la solution est chauffée à 80 C pendant 45 minutes, la solution est ensuite refroidie à température ambiante et laissée une nuit sous agitation Le produit cristal- lisé blanc est filtré, lavé à l'éther diéthylique, puis séché à l'étuve Rendement: 74 %. CCM: Eluant 7 Rf: 0,72 Eluant 6 Rf: 0,88. d) Préparation du 5-/N-bis ( 5-hydroxyéthyl) carbamoyl- mé_thyl-N-acétyl-amino 7-2,4,6-tribromo-N,N'-bis Ibis (e-hydroxyéthyl) 7 isophtalamide g ( 6,2 moles) de 5-acétamido-2,4,6-tribromo- N,N'-bis /bis ({-acétoxyéthyl)7 isophtalamide sont ajoutés à une suspension de 0,299 g de Na H ( 7,5 mmoles) dans 10 ml de diméthylacétamide anhydre Après une heure de réac- tion(dégagement d'hydrogène), 2,32 g de N-bis ( température ambiante, puis évaporé à sec. 13. L'huile résultante est saponifiée par dissolu- tion dans 8 ml d'éthanol et 20 ml de soude 2 N La solu- tion est ensuite traitée successivement par une résine cationique (Amberlite IRN 77) et par une résine anionique (Amberlite IRN 78) Après filtration, les jus sont évapo- rés à sec. Le produit résultant est recristallisé dans le butanol Le rendement est de 70 %. CCM: Eluant 7 Rf: 0,35 et 0,40 Eluant 5 ( 60/40) Rf: 0,22 et 0,28. Dosage du brome: 98 %. EXEMPLE 3 Préparation du 5-/N-tris (hydroxyméthyl) méthyl-carbamoyl- * méthyl-N-acétyl-amino 7-2,4,6-triiodo-N,NI-bis /bis ( 8- hydroxyéthyl)7 isophtalamide CH 3 Ca N-CH 2-CO-Nt-C-CH i O 3 & 2 OH I I C O H CH 2 H-CH 2N-CO CONCH 2-CH 2 OH CH 20 H-CH 2 " ' CH 2-CH 20 H a) Préparation du tris (actox thyl) aminomthane chlorhydrate XCH 20 COCH 3 H Cl, NH 2-C/CH 2 OCOCH 3 CH 20 COCH 3 g du chlorhydrate de tris (hydroxyméthyl) aminométhane sont dissous à 100 C dans 240 g d'anhydride acétique et 320 g d'acide acétique Le mélange réaction- neo est chauffé à 100 C pendant 10 heures, puis évaporé à sec L'huile résiduelle est lavée plusieurs fois à l'é- ther, puis évaporée à sec 144 g d'une huile incolore sont récupérés ( 73 % de rendement). 14. L'analyse spectrale 1 HRMN et IR confirme la structure. b) Préparation du N-(tris-acétoxyméthyl) méthyl-a-bromo acétamide Le composé obtenu en (a) est traité comme dé- crit à l'exemple 1 ((d)). On obtient le N-(tris-acétoxyméthyl) méthyl- a-bromoacétamide avec un rendement de 75 %. L'analyse 1 ERMN et IR confirme la structure. c) Préparation du 5-/N-tris (hydroxyméthyl) méthyl-carba- moylméthyl-N-acétyl-amino 7-2,4,6-triiodo-N,N'-bis- /bis (e-hydroxyéthyl)7/ isophtalamide On opère comme décrit à l'exemple 1 (e) en uti- lisant le composé obtenu en (b) à la place du N-bis (acé- toxyéthyl)-a-bromo-acétamide. EXEMPLE 4 Préparation du 5-/_N-tris (hydroxyméthyl) méthyl-carbamoyl- méthyl-N-acétyl-amino 7-2,4,6-tribrom o-N,N'-bis /bis(e- hydroxyéthy 17 isophtalamide CH 20 H C-I 3 CD N-CH 2-CO-NH-CCH 2 CH. -Br Br 20 H "N-CO CH 2 CH-CH 2 CH 20 H-CH 2 B CH 2-C 20 H Il est obtenu comme décrit à l'exemple 2 (d) en utilisant le composé obtenu à l'exemple 3 (b) à la place du N-bis (acétoxyéthyl)-a-bromoacétamide. EXEMPLE 5 Préparation du 5-/N-bis (B-hydroxyéthyl) carbamoyl-méthyl- N-trifluoroacétyl-amino 7-2,4,6-tribromo-N,N'-bis /Ibis ( 8- hydroxyéthyl/7 isophtalamide 15. * CH 2 H 201 CF 3-CO-N-G 1 a-C -NCH -CH p Br Br 2 ai 011 CHCH CH OH 2 N-OCG-N 2 CH 2 O-C 2 CH BrC a) Préparation du 5-trifluoroacétamido-2, 4, 6-tribromo- N,N'-bis Ibis (e-trifluoro-acétoxyéthyl) 7 isophtala- mide 10 g ( 0,016 mole) du 5-amino-2,,4,6-trib'romo-N, NI-bis Ib;is ( 0hydroxyéthyl)7 isophtalamide dissous dans ml de l'éther diméthyligue de l'éthylène glycol sont trifluoroacétylés en présence de 33,6 g ( 0,16 mole) d'a- nhydride trifluoroacétique à 80 'C pendant 4 heures. Après une nuit à -10 o C, on récupère un précipité blanc qui est lavé à l'éther isopropylique, puis séché à l'é- tuve. b) Préparation du 5-/Nl-bis ( 13-h ydroxyéthyl) carbamoyl- méthyl-N-trifluoroacétyl-amino 7-2, 4, 6-tribromo-N,N' - bis Ib Dis (e-hydroxyéthyl 7 isophtalamide Il est obtenu à partir du composé obtenu en (a) comme décrit à l'exemple 1 (e). EXEMPLE 6 Préparation du 5-/Nl-bis ( 8-hydroxyéthyl) carbamoyl- méthyl-N-trifluoro-acétyl-amino/-2,4, 6-triiodo-N,N '-bis /Eis ( 0hydroxyéthyl) 7 isophtalamide CH 2-c Hec CÉ 3 -CO-N CH 2 -CO-N 2 e-i CH 2 H-O 2 i C 2 H 2 O O 1 CH -CH CH X 2 2 41676 16. Il est obtenu comme décrit à l'exemple 5 en partant du 5-amino-2,4,6-triiodo-N,N'-bis /bis ( 0-hydro- xyéthyl) 7 isophtalamide. EXEMPLE 7 Préparation du 5-/Z ( 2, 3-dihydroxypropyl-carbamoyl-méthyl) - N-acétyl-amino/-2,4, 6-triiodo-N,N'-bis ( 2,3-dihydroxypro- pyl) isoplitalamide CH 3 -oe-N-c H 2 -O-DNH-OE 2 c W Xl-OE 2 H/ -CO OECO-NH-CH -CHOH-OE OH Il est obtenu comme décrit à l'exemple 1. EXEMPLE 8 Préparation du 5-/Z ( 2, 3-dihydroxypropyl-carbamoyl-méthyl) - N-acétylamino 7-2, 4, 6-tribromo-N,N' -bis ( 2, 3-dihydroxypro- pyl) isophtalamide CH 3 oe-N-O 2 c O-NH-c H 2- l H H 2 OH Br Br CH 2 OHCHOH a H 2 HN Ca-'NHCH 2 -CHOHCHE 20 H Br Il est obtenu comme décrit à l'exemple 2. 17. EXEMPLE 9 Préparation du 5-/N-bis (e-hydroxyéthyl) carbamoyl car- bonyl-amino 7-2,4,6-triiodo-N,N'-bis /bis ( CH 2-CH 20 H NH-CO-CO-N I I CH 2-CH 2 oe T TCH CH OHW 2 N-UOY/ CO-N 2 CH 2 OH-CH O CH 2-c H 2 OH I a) Préparation du sel de potassium de l'acide N-bis ( hydrox éthl) oxamigue On dissout 156 g ( 1 mole) d'éthoxalate de potassium dans 300 ml d'eau, on ajoute 150 g ( 1,4 mole) de diéthano- lamine On agite pendant une nuit à température ambiante, puis pendant 6 heures à 50 C et on laisse recristalliser pendant 24 heures Après essorage, lavage à l'éthanol a solu, on obtient un premier jet de 35 g Après évapora- tion des jus réactionnels, on reprend le résidu dans 250 ml d'éthanol absolu, on obtient un précipité, on essore, on lave à l'éthanol absolu, on obtient un deuxième jet de 32 g, soit un rendement global de 32 %. Le spectre IR confirme la structure. b) Préparation de l'acide N-bis (e-acétoxyéthyl) oxamigue On ajoute 90 g ( 0,42 mole)-du composé obtenu en (a) dans 1800 ml d'acide acétique saturé en acide chlorhydrique gazeux On agite à température ambiante pendant 48 heures, on essore l'insoluble (chlorure de potassium), puis on évapore le filtrat On obtient une huile qui cristallise, on reprend dans 400 ml d'éther isopropylique, on laisse cristalliser une nuit sous agitation Après essorage, lavage à l'éther isopropylique et séchage, on obtient 75 g de produit, soit un rendement de 69 %. Le spectre IR confirme la structure. 18. c) Préparation du chlorure de l'acide N-bis (e-acétoxy éthyl) oxamique On dissout 95 g ( 0,29 mole) du composé obtenu en (b) dans 250 ml de chlorure de thionyle, on porte à 80 v C pendant 2 heures On évapore le chlorure de thionyle, on reprend deux fois par 100 ml de benzène qu'on élimine sous vide On obtient un concentrat huileux qu'on uti- lise sans une autre purification. d) Préparation de la 2,4,6-triiodo-3,5-bis /bis-acétoxy éthyl) carbamoyl/aniline A 0,1 mole de chlorure de l'acide 5-amino-2,4,6- triodo isophtalique dissous dans 10 ml de DMAC, on ajoute à 20-25 C, 6,8 g de chlorhydrate de la N-bis ( 3-acétoxy éthyl)amine (obtenu à l'exemple 1 (d)a) et 7,7 ml de tri- éthylamine Après 16 h d'agitation à température ambiante le chlorhydrate de triéthylamine est essoré et la solu- tion réactionnelle est versée sur de l'eau La gomme ob- tenue est dissoute dans le dichloroéthane et la solution est lavée deux fois à l'eau, séchée et évaporée à sec. Rendement: 70 %. CCM: Eluant 3 Rf: 0,8 et 0,9 ( 2 isomères) e) Préparation du 5-/N-bis ( 1-acétoxyéthyl) carbamoyl- carbonyl-amino-2,4,6-triiodo-NN'-bis bis (-acétoxy éthyl) 7 isophtalamide On dissout 91,1 g ( 0,1 mole) de 2,4,6-triiodo-3,5- bis /bis (acétoxyéthyl) carbamoy 17 aniline dans 150 ml de diméthylacétamide On ajoute 84 g ( 0,3 mole) de chlo- rure d'acide obtenu en (c). On laisse agiter 24 heures à température ambiante On verse dans 750 ml d'eau + glace, on obtient un précipité gommeux On décante les jus surnageants-et le résidu gom- meux est repris dans 250 ml d'éther diméthylique de l'é- thylène glycol On laisse cristalliser pendant 24 heures. Après essorage et séchage, on obtient 85 g de produit, soit un rendement de 73,5 %. CCM: Eluant 9 Rf: 0,7. 19. f) Saponification Les 85 g de produit obtenu précédemment sont dissous dans 260 ml de soude 2 N Après 4 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 1 litre d'eau et 400 ml de résine cationique Amberlite IRN 77 Après filtration, les eaux mères sont traitées deux fois au noir ( 2 %) 35 A pendant 2 heures à température ambiante Après filtration, le filtrat est traité par 600 ml de résine anionique Am- berlite IRN 78 La suspension est filtrée et les jus évapo- rés Le produit amorphe obtenu est lavé à l 1 éthanol. Après essorage et séchage, on a un produit blanc et un rendement de 47 %. CCM: Eluant 7 Rf: 0,28 et 0,32. Dosage d'iode: 98,5 %. EXEMPLES 10 à 12 En opérant comme à l'exemple 9, on a obtenu les composés indiqués dans le tableau II. T A B'L'E A U' 'l 1 f inal : " Muant 7 Rf = 0,25 Eluant 7 Rf = 0,2 et 0, 25 Eluant 7 Rf = 0,2 Eluant x Rf 0,65 1 99 % l CH 2 RE = 0,65 Br 57,9 % è 1 Eluant 3 RE = 0,6 Br 98,5 % r%) t A 4- -à Ob 21. EXEMPLE 13 Préparation du 5-/N-bis ( N-méthoxyacétyl-amino 7-2,4,6-tribromo-N,N'-bis /bis ( hydroxyéthyl)_ 7 isophtalamide / CH 2 -ai 2 OH CH 3-0-CH 2-CO-N-CH -CO-N Hi O Br Br CH 2-CH 20 H CH 2 _ N-CH 2 C-N /CH 2-CH 20 H l CH -OH OH CH 2 OHCH 22 Br 2 2 a) Préparation du chlorure de l'acide-5-(N-méthoxvacétvl- amino)-2,4,6-tribromo isophtalique On ajoute goutte à goutte et sous agitation à une température inférieure à 10 C, 22,7 g ( 0,05 mole) de chlorure d'acide 5-amino-2,4,6-tribromo isophtalique en suspension dans 75 ml de CH Ci 3 en présence de 8 ml ( 0,055 mole) de triéthylamine, sur une solution chloroformique contenant 0,25 mole de chlorure d'acide méthoxy acétique: celui-ci est fabriqué in situ dans CH C 13 à partir de 18,7 ml ( 0,25 mole) d'acide méthoxyacétique et 18 ml ( 0,25 mole) de chlorure de thionyle par agitation 1 heure à tem- pérature inférieure à 10 C. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux du chloroforme une journée jusqu'à disparition du produit de départ Après lavage à l'eau bicarbonatée, séchage et évaporation de la phase chloroformique, on obtient 19,6 g d'un solide blanc, soit un rendement de 74-,5 %, avec un point de fusion net F: 145 C. CCM: Eluant 8 Rf 0,87. 22. b) Préparation du 5-méthoxyacétyl-amino-2,4,6-tribromo- N,N'-bis /bis (e-hydroxythyl)7 isophtalamide 42 g ( 0,08 mole) du chlorure d'acide obtenu en (a) sont dissous dans 40 ml d'acétone La diéthanolamine en solution dans l'eau et 0,24 mole de bicarbonate de potas- sium sont ajoutés progressivement en maintenant la tem- pérature du milieu réactionnel autour de 20 C Après plusieurs jours à température ambiante, le produit cris- tallisé est filtré, lavé plusieurs fois à l'éther di- éthylique, puis séché à l'étuve. c) Préparation du 5-(méthoxyacétyl-amino)-2,4,-6-tribromo N,N'-bis /bis (e-acétoxyéthyl 7 isophtalamide Le composé obtenu en (b) est dissous dans l'éther diméthylique de l'éthylène glycol Après l'addition de chlorure d'acétyle, la solution est chauffée à 80 C pen- dant une heure La solution est ensuite refroidie à tem- pérature ambiante Après plusieurs jours sous agitations le produit cristallisé est filtré, lavé à l'éther diéthy- lique, puis séché sous vide. d) Préparation du 5-/N-bis -h drox éthyl) carbaol méthyl-Nméthoxyacétyl/7-2,46-tribromo-N,N-bis /bis (,-hydroxyéthyl)7 isophtalamide Le composé obtenue en (c) est ajouté à une suspen- sion de Na H dans le diméthyl acétamide anhydre Après une heure de réaction (dégagement d'hydrogène), on ajoute du N- di(acétoxyéthyl)-a-bromoacétamide dilué dans du DMAC. Le mélange réactionnel est laissé une nuit à tempé- rature ambiante, puis évaporé à sec. L'huile résultante est saponifiée par dissolution dans l'éthanol additionné de soude 2 N La solution est ensuite traitée successivement par une résine cationique (Amberlite IRN 77) et par une résine anionique (Amberlite IRN 78) Après filtration de la résine, les jus sont éva- porés à sec. Les spectres IR et 1 HRMN confirment la structure. Les spectres IR et HRMN confirment la structure. 23. EXEMPLE 14 Préparation du 5-/Ni-bis ( 0-hydroxyéthyl) carbamnoyl- méthyl-N-méthoxyacétyl-amino/-2, 4, 6-triiodo-N,N'-bis /Sis ( 0hydroxyéthy 1) 7 isophtalamnide CH 2-CH 2 OH CH 3-O-CH 2-00-N-CH 2-CO-N 1 1 HHO 3 2 2 CHOH 2 CH 2 OH-CH 2 \ CH 2-CH 20 N-CO CO-N CH 2 OH-CH 2 i CH 2-CH 2 OH Il est obtenu comme décrit à l'exemple 13. 24. REVENDICATIONS 1 Composés de formule R - X -OC A 1 -OC (CH 2) n X X (CO) m A 2 ( 1) CO A 1 X dans laquelle X est un atome d'iode ou de brome, R est un atome d'hydrogène, un groupe acétyle, méthoxyacétyle ou trifluoroacétyle, m est un nombre entier de O à 2, n est un nombre entier de O à 4, la somme m + N étant au moins écale 1, A 1 et A 2 représentent indépendamment l'un de l'autre un reste d'aminoalcool de formule N R 1 x/ dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 6 ou un groupe alcoyle en C 1 à C 6 mono- ou polyhydroxylé, et R 2 représente un groupe alcoyle en C 1 à C mono- ou polyhydroxylé 2 Composés selon la revendication 1, caractérisée en ce que les reste d'aminoalcool A 1 et A 2 comprennent au moins deux groupes hydroxy. "R 25. 3 Le 5-/N-bis (B-hydroxyéthyl) carbamoylméthyl- N-acétyl-amino 7-2,4,6-triiodo-N,N'-bis /bis (e-hydroxy- éthyl)7 isophtalamide. 4 Le 5-/N-bis (e-hydroxyéthyl) carbamoylméthyl- N-acétyl-amino 7-2,4,6-tribromo-N,N'-bis /bis (e-hydroxy- éthy 17 isophtalamide. Produit opacifiant comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6 Produit opacifiant selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend un composé iodobenzénique de formule I. 7 Produit opacifiant selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend un composé bromobenzé- nique de formule I. 8 Produit opacifiant selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend un mélange-d'un composé bromobenzénique de formule I et d'un composé iodobenzé- nique. 9 Produit opacifiant selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il comprend un mélange d'un composé bromobenzénique de formule I avec un composé iodobenzé- nique de formule I. Produit opacifiant selon l'une quelconque des revendications 5 à 9 sous forme de solution aqueuse.