FR 2541280 A1 19840824 FR 8300453 A 19830113 La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 1 H,3 H-pyrrolol 1, 2-cl thiazolecarboxamide-7, de formule générale: R 1 3 R 4 \R 2 N 2 (I) leur préparation, leurs sels d'addition avec les acides et les médicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I), R 1 et R 2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, morpholino, pipérazinyle-1 (éventuellement substitué par un radical alcoyle), pipéridino, pyrrolidinyle-1 ou bien R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chalnons pouvant contenir un autre hétéroatome tel que l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle, alcoyloxycarbonyle, hydro- xyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalooyle ou dialcoylamino- alcoyle, R 3 et R 4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, étant entendu que dans les définitions précédentes et celles qui seront données dans la suite, les radicaux alcoyle et portions alcoyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée. Lorsque R 3 et R 4 sont différents, les produits de formule générale (I) peuvent exister sous la forme de diastéréoisomères; d'autre part, quelle que soit la signifi- cation de R 3 et R 4, les produits de formule générale (I) peuvent exister sous formes d'isomères optiques Il est entendu que toutes ces formes entrent dans le cadre de la présente invention. Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par action de l'ammoniac ou d'une amine de formule générale: OR: (II) R 2 dans laquelle les symboles R et R 2 sont définis comme précédemment sur un acide de formule générale: R 3 R 4 COOH N (III) - dans laquelle R 3 et R 4 sont définis comme précédemment. Lorsque R 1 ou R 2 représente un radical alcoyle substitué par un radical amino ou alcoylamino ou bien que R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant un autre atome d'azote substitué par un radical aminoalcoyle, les fonctions amino ou aminoalcoyle doivent être préalablement protégées avant condensation sur l'acide de formule générale (III). Le blocage et le déblocage subséquent peuvent s'effectuer par toute méthode connue de l'homme du métier pour protéger une fonction amine primaire ou secondaire, par exemple sous forme de trifluoroacétamide, le déblocage étant réalisé à l'aide de méthanol ammoniacal. Il est particulièrement avantageux d'activer le groupement carboxylique en faisant réagir le produit de formule générale (III) avec le N-N'-carbonyldiimidazole ou un chloro- formiate d'alcoyle dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide puis en faisant réagir l'ammoniac ou l'amine de formule générale (II) éventuel- lement en solution dans l'un de ces solvants ou leur mélange. Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) dans laquelle R et R représentent 1 2 un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par hydrolyse du nitrile de formule générale: R (IV) N L'hydrolyse peut être effectuée par tout moyen connu de l'homme du métier pour transformer un nitrile en amide sans toucher au reste de la molécule, notamment par chauffage en milieu alcalin dans un solvant organique tel que le tert-butanol. Les produits de formule générale (III) peuvent être préparés par hydrolyse des nitriles de formule générale (IV) par toute méthode connue de l'homme du métier pour transformer un nitrile en acide sans toucher au reste de la molécule, notamment par chauffage en milieu alcalin dans un alcool à haut point d'ébullition tel que l'éthylène- glycol,à une température comprise entre 100 O et le reflux du mélange réactionnel. Les produits de formule générale (IV) peuvent être obtenus par action du chloro-2 acrylonitrile de formule: OON 2 (y) sur un produit de formule générale: R 3 R 4 S C 00 H (VI) CHO La réaction s'effectue généralement dans l'anhydride acétique par chauffage à une température comprise entre et 130 C. -Les produits de formule générale (VI) peuvent être obtenus par formylation des produits de formule générale: R 3 R 4 000 E 1 z YF OOH (VII) La formylation peut être avantageuseient effectuée par action de l'acide formique dans l'anhydride acétique à une température comprise entre 10 et 25 C. Les produits de formule générale (VII) peuvent &tre préparés selon la méthode de A BANASEEK et M.I SHCHUKINA 4, J Gen Chem 1 SS R 51, 1374 ( 1961); Chem Abstr 5, 24739 h ( 1961). Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles par exemple par cristallisation, chromatographie ou par extractions successives en milieu acide et basique. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides par réaction avec un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré Le sel formé précipite, éventuellement après concentration de sa solution; il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition présentent des propriétés pharmacolo- giques intéressantes associées à une faible toxicité Ils se sont montrés actifs à des concentrations inférieures à 25 mg/l dans le test de mesure de l'activité inhibitrice in vitro vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire induite par l'0-octadécyl-1 0-acétyl-2 ns-glycérophosphorylcholine-3 (P.A F - céther) selon la technique de G V R BORN et coll. J Physiol 168, 178 ( 1963). Leur dose toxique (exprimée par la DI 50) chez la souris est généralement comprise entre 300 et 900 mg/kg par voie orale. Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nouveaux produits de formule générale (I), tels quels ou, le cas échéant, à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesalfonates, iséthio- nates, théophillineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylènebis-g-oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces composés. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EX Es Par 1 - À un mélange de 10,2 g d'acide (pyridyl-3)-3 1 H,3 E-pyrrolol 1,2-cl thiazolecarboxylique-7 et de 10,1 g de N,N'-carbonyldiimidazole dans 150 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre agité sous azote sec à une température voisine de 2000 pendant 1 heure et 20 minutes, on ajoute une solution de 9,5 g de diéthylamino-2 éthylamine dans 50 cm 3 de tétra- hydrofuranne anhydre en 10 minutes à une température voisine de 2500 Après une heure d'agitation à une température voisine de 2000, on évapore le solvant sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 4000 Le résidu obtenu est repris par 700 cm 3 d'eau distillée et le mélange est extrait 5 fois par 750 cm 3 au total d'acétate d'éthyle Les extraits organiques sont réunis, lavés 5 fois avec 500 cm 3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnés de 0,5 g de noir décolorant, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 *C On obtient ainsi 12,4 g de produit brut Ce produit, réuni avec 2 g de produit préparé de la même manière dans une autre opération antérieure, est dissous dans 100 cm 3 d'un mélange bouillant de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 50-50 en volumes) La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant puis filtrée à chaud; le filtrat est refroidi à une température voisine de 40 C pendant 2 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 45 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 9,8 g de N-(diéthylamino-2 éthyl) (pyridyl-3)-3 1 H,3 E-pyrrolol 1,2-cl thiazole- carboxamide-7 sous forme de cristaux blancs fondant à 129 C. L'acide (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolol 1,2-cl thiazolecarboxylique-7 peut être obtenu de la façon suivante: 48 g de (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolol 1,2-cl thiazolecarbonitrile-7 sont ajoutés à une solution de 41,7 g de potasse en pastilles dans 400 cm 3 d'éthylèneglycol Le mélange réactionnel est chauffé à une température voisine de C pendant 6 heures et 30 minutes Après 16 heures d'agitation à une température voisine de 200 C, on évapore le solvant sous pression réduite ( 5 mm de mercure; 0,7 k Pa) à une température voisine de 100 " O Le résidu est dissous dans 380 cm 3 d'eau distillée La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant, filtrée et amenée à un p H voisin de 4 par addition d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique en maintenant la température voisine de 20 O Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois avec 600 cm 3 au total d'eau distillée puis séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 O en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 49,5 g de produit brut fondant à 177 O Ce produit est dissous dans 840 cm 3 d'éthanol bouillant La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant puis filtrée à chaud; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 O pendant 1 heure. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois avec 45 cm 3 au total d'éthanol refroidi à une tempéra- ture voisine de 4 O C puis 3 fois avec 90 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 O en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 36,6 g d'acide (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolol 1,2-cl thiazolecarboxyliqae-7 sous forme de cristaux crème fondant à 178 0. Le (pyridyl-3)-3 1,3 H-pyrrolol 1,2-cl thiazole- carbonitrile-7 peut être obtenu de la façon suivante: Un mélange de 249,4 g d'acide formyl-3 (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylique-4, de 457 g de chloro-2 acrylonitrile et de 0,2 g d'hydroquinone dans 1760 cm 3 d'anhydride acétique est chauffé à une température comprise entre 110 O et 117 O pendant 70 minutes Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite ( 20 mm'de mercure; 2,7 k Pa) à une température comprise entre 50 O C et 80 O Le résidu est repris par 400 cm 3 d'eau distillée; la suspension obtenue est amenée à un p E voisin de 10 par addition d'une solution aqueuse de soude 5 N puis extraite 4 fois par 2500 cm 3 au total de chlorure de méthylène Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 1500 cm 3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnés de 0,5 g de noir décolorant, filtrés et concentres à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C 0. Le résidu obtenu est dissous dans un mélange de 250 cm 3 d'acétate d'éthyle et de 500 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chl)rhydrique 1,8 N La phase organique est séparée par décantation et extraite 2 fois par 200 cm 3 au total d'eau distillée Les extraits aqueux sont réunis, lavés fois par 500 cm 3 au total d'acétate d'éthyle, additionnés de 0,5 g de noir décolorant et filtrés; le filtrat est amené à un p H voisin de 10 par addition d'une solution aqueuse de soude 1 ON à une température voisine de 4 O puis extrait 3 fois avec 650 cm 3 au total d'acétate d'éthyle Les extraits organiques sont réuni 8, lavés 3 fois par 450 cm 3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnés de 0,5 g de noir décolorant, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 O On obtient ainsi 71,2 g de produit brut Ce produit est dissous dans 150 cm 3 de propanol-2 bouillant et la solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant puis filtrée à chaud; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 1 heure. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm 3 au total de propanol-2 refroidi à une température voisine de 40 C, 3 fois par 60 em 3 au total d'oxyde d'isopropyle puis séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 2000 en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 44 g de (pyridyl-3)- 3 1 HI,31-pyrrolol 1,2-cl thiazolecarbonitrile-7 sous forme de cristaux de couleur ocre fondant à 117 C 0. L'acide formyl-3 (pyridyl-3)-2 thiazolidine- carboxylique-4 peut être obtenu de la façon suivante: A 1200 cm 3 d'acide formique,on ajoute 250 g d'acide (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylique-4 en maintenant la température du milieu réactionnel inférieure à 25 O A la solution ainsi obtenue on ajoute,en 1 heure,875 g d'anhydride acétique en maintenant la température entre 10 C et 18 C 0. Après 20 heures d'agitation, à une température voisine de 20 0, on évapore le solvant sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 6000, reprend le résidu avec 1000 em 3 d'éthanol, chauffe à ébullition pendant 5 minutes puis refroidit à une tempéra- ture voisine de 4 O C pendant 1 heure; les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 600 cm 3 au total d'éthanol puis 3 fois par 300 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 O en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 234,5 g d'acide formyl-3 (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylique-4 sous forme de cristaux crème fondant à 214 0. L'acide (pyridyl-3)-2 thiazolinecarboxylique-4 peut être préparé selon A BANASEEK et M I SHOHUCKINA, J Gen Ohem U S S R, 31, 1374 ( 1961); Chem Abstr 5, 24739 h, ( 1961). EXEMPLE 2- On chauffe sous agitation pendant 3 heures et minutes à une température voisine de 85 C un mélange de 13,6 g de (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolol 1,2-cl thiazole- oarbonitrile-7 et de 21 g de potasse en poudre dans 150 cm 3 d'alcool tert-butylique On évapore ensuite le solvant sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une tempé- rature voisine de 40 O C puis remet le résidu en suspension dans 500 cm 3 d'eau distillée et agite pendant 5 minutes à une température voisine de 20 O; les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 5 fois par 500 cm 3 au total d'eau distillée, 3 fois par 60 cm 3 au total d'éthanol, puis 3 fois par 60 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 12,1 g de produit brut fondant à 208 C Ce produit, réuni avec 2,2 g de produit préparé de la même manière dans une autre opération antérieure est dissous dans 800 cm 3 d'éthanol bouillant La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant puis filtrée à chaud Le filtrat est refroidi pendant 1 heure à une température voisine de 4 C; les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par cm 3 au total d'ébhanol refroidi à une température voisine de 40 C et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 O C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 10,7 g de (pyridyl-3)-3 1 H,3 H- pyrrolo l 1,2-cl thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux blancs fondant à 210 C 0. Le (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolo l 1,2-cl thiazolecarbo- nitrile-7 est préparé comme à l'exemple 1. EXEMPLE 3 - On agite sous azote sec à une température voisine de O C pendant 1 heure un mélange de 6,15 g d'acide (pyridyl-3)-3 1 H, 3 H-pyrrolo l 1,2-cl thiazolecarboxylique-7 et de 4,45 g de N, N'- carbonyldiimidazole dans 50 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre. A la solution ainsi obtenue, on ajoute en 20 minutes à une tempé- rature voisine de 25 O C une solution de 3,87 g de N-(amino-2 éthyl) pipéridine dans 10 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre Après 16 heures d'agitation à une température voisine de 20 O on ajoute cm 3 d'eau distillée au milieu réactionnel et évapore le sol- vant sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une tempé- rature voisine de 40 O C Le résidu est dissous dans 300 cm 3 d'acéta- te d'éthyle et la solution ainsi obtenue est lavée 5 fois par 400 cm 3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, filtrée et concen- trée à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 400 C Le résidu est dissous dans 100 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,4 N et la solution obtenue est extraite 3 fois par 120 cm 3 au total de chlorure de méthylène puis additionnée de 0,2 g de noir décolorant et filtrée. Le filtrat est amené à un p H voisin de 10 par addition d'une solution aqueuse de soude 10 N et est extrait 5 fois par 400 em 3 au total d'acétate d'éthyle Les extraits organiques sont réunis, lavés 5 fois par 400 cm 3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnés de 0,2 g de noir décolorant, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 O On obtient ainsi 7,6 g de produit brut Ce produit est dissous dans 80 cm 3 d'acétonitrile bouillant et la solution est additionnée de 0,2 g de noir décolorant puis filtrée à chaud; le filtrat est refroidi à une température voisine de 40 C pendant 16 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 20 cm 3 au total d'acétonitrile refroidi à une tempéra- ture voisine de 4 O et séchés mus pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 O C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 5,9 g de N-(pipéridino-2 éthyl) (pyridyl-3)-3 1 H,3 H -pyrrolo l 1,2-cl thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux blancs fondant à 150 00. L'acide (pyridyl-3)-3 1 H,3 H -pyrrolo l 1,2-cl thiazole- carboxylique-7 est préparé comme à l'exemple 1. EXEMPLE 4 - On agite sous azote sec à une température voisine de 0 pendant 1 heure et 20 minutes un mélange de 7,6 g d'acide (pyridyl-3)-3 1 H,3 H pyrrolo l 1,2-cl thiazolecarboxylique-7 et de 6,9 g de N,N'-carbonyldiimidazole dans 25 cm 3 de tétrahydro- furanne anhydre A la solution ainsi obtenue on ajoute en 10 minu- tes à une température voisine de 25 O C 5,4 g de diméthylamino-2 éthylamine dilués dans 50 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre Après 16 heures d'agitation à une température voisine de 200, on ajoute 20 cm 3 d'eau distillée au mélange réactionnel et évapore le solvant sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 400 C Le résidu est dissous dans 350 cm 3 d'acétate-d'éthyle et la solution ainsi obtenue est lavée 5 fois par 400 cm 3 au total d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, additionnée de 0,2 g de noir déco- lorant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C O N obtient ainsi 6, 2 g de produit brut Ce produit est chromatographié sur une colonne de 2,5 cm de diamètre contenant 60 g de silice ( 0,063- 0,2 mm) On élue par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol ( 50/50 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm 3 La première fraction est éliminée; les 9 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 O C On obtient ainsi 5,6 g de produit que l'on redissout dans 60 cr 3 d'acétoni- trile bouillant La solution obtenue est additionnée de 0,2 g de noir décolorant et filtrée à chaud; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 O pendant 1 heure Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 10 cm 3 au total d'acétonitrile refroidi à une température voisine de 4 O C et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 O C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 2,3 g de N-(diméthylamino-2 éthyl) (pyridyl-3)-3 1 H,3 Hpyrrolo l 1,2-cl thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux crème fondant à 150 0. L'acide (pyridyl-3)-3 1 H,3 E -pyrrolo l 1,2-cl thiazole- carboxylique-7 est préparé comme à l'exemple 1. EXEMPLE 5 - On agite sous azote sec à une température voisine de 20 O pendant 2 heures et 20 minutes un mélange de 7,4 g d'acide (pyridyl-3)-3 1 H,3 Hpyrrolo-l 1,2-cl thiazolecarboxylique-7 et de 5,35 g de N, N' carbonyldiimidazole dans 50 cm 3 de tétrahydro- furanne anhydre La solution obtenue est saturée par un courant de monométhylamine anhydre en maintenant la température du mélange réactionnel voisine de 20 C pendant 1 heure et 30 minutes Après 16 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélan- ge réactionnel est additionné de 500 cm 3 d'eau distillée et refroidi pendant 30 minutes à une température voisine de 4 O C; les cristaux apparus sont séparés par filtration,lavés 3 fois par 150 cm 3 au total d'eau distillée, séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 5,5 g de produit brut fondant à 1680 C Ce produit est dissous dans 65 cm 3 d'acétonitrile bouillant La solution est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 O pendant 30 minutes Les cristaux appa- rus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 10 cm 3 au total d'acétonitrile refroidi à une température voisine de 4 'C, séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure;i 2,7 k Pa) à une tempéra- ture voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 4,3 g de N-méthyl (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolo l 1,2-cl thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux blancs fon- dant à 179 O - L'acide (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolo l 1,2-cl thiazolecar- boxylique-7 est préparé comme à l'exemple 1. EXEMPLE 6 - On agite sous azote sec à une température voisine de C pendant 4 heures un mélange de 7,4 g d'acide (pyridyl-3)-3 1 H,3 H pyrrolo l 1,2-cl thiazolecarboxylique-7 et de 7,3 g de N, N'- carbonyldiimidazole dans 50 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre La so- lution obtenue est saturée pendant 2 heures à une température voisine de 10 " O par un courant de diméthylamine snhydre Après 16 heures d'agitation à une température voisine de 2000, le milieu réaction- nel est additionné de 30 cm 3 d'eau distillée à une température comprise entre 210 C et 29 '0 puis le solvant est évaporé sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 400 C Le résidu et dissous dans 250 cm 3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est lavée 5 fois par 750 cm 3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnée de 0,5 g ce noir décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; -2, 7 k Pa) à une température voisine de 40 'C O On obtient ainsi 7,5 g de produit brut Ce produit est chromatographié sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 400 g de silice ( 0,040- 0,063 mm) On élue par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 95/5 en volumes) sous une pression de 0,5 bar ( 51 k Pa) en recueillant des fractions de 75 cm 3 o Les 4 premières fractions sont éliminées; les 10 fractions suivantes sont réunies et concen- trées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 " O On obtient ainsi 6,8 g de produit Ce produit est dissous dans 30 cm 3 d'acétonitrile bouillanto La solution est additionnée de 0,5 g de noir décolo- rant et filtrée à chaud; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 O pendant 1 heure Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 10 cm 3 au total d'acétonitrile refroidi à une température voisine de 4 0, séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure, 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 " O en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 4,4 g de N, N diméthyl (pyridyl-3)3 1,3 H -pyrrolo l 1,2-cl thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux crème fondant à 129 00. L'acide (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolo l 1,2-cl thiazolecar- boxylique-7 est préparé comme à l'exemple 1. EXENPLE 7 - On chauffe sous agitation pendant 7 heures et 20 minutes à une température voisine de 84 O un mélange de 9,9 g de diméthyl- 1,1 (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolo l 1,2-cl thiazolecarbonitrile-7 et de 13,6 g de potasse en poudre dans 140 cm 3 d'alcool tert- butylique Après 16 heures d'agitation à une température voisine de 20 " 0, le mélange réactionnel est chauffé sous agitation pendant 3 heures et 30 minutes supplémentaires à une température voisine de 85 O Le solvant est évaporé sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 Le résidu est mis en suspension dans 300 cm 3 d'eau distillée et agité pendant 15 minutes à une température voisine de 40 C; les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 300 cm 3 au total d'eau distillée et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastil- les On obtient ainsi 10,5 g de produit brut Ce produit est dissous dans 65 cm 3 d'acétate d'éthyle bouillant et la solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et iltrée à chaud; le filtrat est refroidi' à une température voisine de 40 C pendant I heure Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 10 cm 3 au total d'acétate d'éthyle refroidi à une température voisine de 4 O et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 O en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 9 g de diméthyl-1,1 (pyridyl-3)-3 1 H,3 H pyrrolo l 1,2-cl thiazole- carboxamide-7 sous forme de cristaux blancs fondant à 140 O o Le diméthyl-1,1 (pyridyl-3)-3 IH,3 H-pyrrolo l 1,2-cl thiazolecarbonitrile-7 peut être préparé de la façon suivante: A une solution de 71,4 g d'acide diméthyl -5,5 formyl-3 (pyri- dyl-3)-2 thiazolidinecarboxylique-4 et de 0,5 g d'hydroquinone dans 450 cm3 d'anhydride acétique on ajoute à une température voisine de 80 O 117 g de chloro-2 acrylonitrile Après 1 heure et 30 minutes d'agitation à une température voisine de 110 C,le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température comprise entre O et 80 C Le résidu est repris par 200 cm 3 d'eau distillée refroidie à une température voisine de O Co; la suspension obtenue est amenée à un p H voisin de 10 par addition d'une solution aqueuse de soude 2 N puis extraite 3 fois par 800 cm 3 au total d'acétate d'éthyle Les extraits organiques sont réunis, lavés 5 fois par 750 cm 3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnés de 0,5 g de-noir déco- lorant, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 4000 Le résidu est repris par 200 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydri- que 2 N et la suspension est extraite par 200 cm 3 d'acétate d'éthyle sous agitation pendant 10 minutes La phase organique est séparée et réextraite 2 fois par 100 cm 3 au total d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N Les extraits aqueux sont réunis, additionnés de 0,5 g de noir décolorant, filtrés, refroidis à une température voisine de 400, amenés à un p H voisin de 10 par addition d'une solution aqueuse de soude 10 N On extrait alors 6 fois par 900 cm 3 au total d'acétate d'éthyle Les extraits organiques sont réunis, lavés 5 fois par 750 cm 3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnés de 0,5 g de noir décolorant, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 00 On obtient ainsi 29,4 g de produit brut Ce produit est chromatographié sur une colonne de 4,5 cm de diamètre contenant 290 g de silice ( 0,063-0,2 mm) en recueillant des fractions de 500 cm 30 Les 4 premières fractions provenant de l'élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 80/20 en volumes) sont éliminées La cinquième fraction provenant de l'élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 80/20 en volumes) ainsi que les 7 fractions suivantes provenant de l'élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 75/25 en volumes) et les 4 fractions suivantes provenant de l'élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 70/30 en volumes) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 400 On obtient ainsi 25,8 g de produit cristallisé Ce produit est mis en suspension dans 150 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 150 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C O en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 20 g de produit fondant à 111 0. Ce produit est chromatographié sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 480 g de silice ( 0,04 0,063 mm) On élue par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 55/45 en volumes) sous une pression de 0,5 bar ( 51 k Pa) en recueillant des fractions de 500 cm 3 Les 3 premières fractions sont élimi- nées, les 6 fractions suivantes sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une tempéra- ture voisine de 40 O C On obtient ainsi 19,8 g de diméthyl-1,1 (pyridyl3)-3 1 H,3 H-pyrrolo l 1,2-cl thiazolecarbonitrile-7 sous forme de cristaux blancs fondant à 112 C. L'acide diméthyl-5,5 formyl-3 (pyridyl-3)-2 thiazoli- dinecarboxylique-4 peut être obtenu de la façon suivante: A une solution de 91 g d'acide diméthyl-5,5 (pyridyl-3)-2 thiazo- lidinecarboxylique-4 dans 420 cm 3 d'acide formique on ajoute en 45 minutes à une température comprise entre 80 C et 15 C O 302 g d'anhydride acétique Après 16 heures d'agitation à une templra- ture voisine de 20 " 0, on ajoute 65 cm 3 d'eau distillée au milieu réactionnel et on évapore le solvant sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 " O Le résidu est repris par 250 om 3 d'éthanol et le solvant est évaporé sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 600 On obtient ainsi 115 g de produit brut Ce produit est repris par 250 cm 3 d'éthanol bouillant Après refroi- dissement à une température voisine de 400, les cristaux sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 60 cm 3 au total d'étha- nol refroidi à une température voisine de 4 C puis 3 fois par cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression rédui- te ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 " O en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 71,6 g d'a- cide diméthyl-5,5 (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylique-4 sous forme de cristaux blancs fondant à 185 0. L'acide diméthyl-5,5 (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarbo- xylique-4 peut être obtenu de la façon suivante: A une solution de 30 g de D L-pénicillamine dans un mélange de 860 cm 3 d'éthanol et de 320 cm 3 d'eau distillée chauffé à l'ébullition,on ajoute en 5 minutes à une température voisine de 7300 34 g de nicotinaldéhyde et maintient le chauffage sous agitation à cette température pendant 2 heures et 15 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 2010 et agitation pendant 16 heures, on évapore le solvant sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 5000 Le résidu est repris par 250 cm 3 d'éthano I et le solvant est évaporé sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 5000 Cette opération est répétée une fois puis le résidu finalement recueilli est dissous dans 250 cm 3 d'éthanol bouillant La solution obtenue est refroidie à une température voisine de 4 C pendant 16 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm 3 au total d'éthanol refroidi à une température voisine de 4 C puis 3 fois par 45 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une tempéra- ture voisine de 20 O C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 26,7 g de produit fondant à 163 C. Les liqueurs-mères de cristallisation sont concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 50 Co On obtient ainsi 27 g d'une huile épaisse Cette huile est dissoute dans 80 cm 5 d'acétonitrile bouillant Après refroidissement à une température voisine de 4 C pendant 1 heure, les cristaux apparus sont séparés par fil- tration, lavés 5 fois par 30 cm 3 au total d'acétonitrile refroidi à une température voisine de 4 O C et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 O en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 12,4 g de produit fondant à 160 O Ce produit est réuni au lot provenant de la première cristallisation et est dissous dans 150 cm 3 d'étha- nol bouillant On ajoute 0,5 g de noir décolorant à la solution obtenue et on filtre à chaud Le filtrat est refroidi à une tempé- rature voisine de 4 O pendant 1 heure Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm 3 au total d'éthanol refroidi à une température voisine de 40 C et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de O en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 22,8 g d'acide diméthyl-5,5 (pyridyl-3)-2 thiazolidinecarboxylique-4 sous forme de cristaux blancs fondant à 17300. La présente invention concerne également les médicaments constitués par un produit de formule générale (I), sous forme libre ou sous forme de sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquel- le il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (notamment dans des capsules de gélatine ou des cachets) ou granuléso Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélan- gé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulo- se, saccharose, lactose ou silice O Ces compositions peuvent éga- lement comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tel que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un *vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parenté- rale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsionso Comme solvant ou véhi- cule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylène- glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple 19 oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en parti- culier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, disper- sants et stabilisants La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffa- ge Elles peuvent également 8 tre préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable ' Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycolso Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collu- toires, gouttes nasales ou aérosols En thérapeutique humaine, les produits selon l'inven- tion sont particulièrement utiles dans le traitement des affections allergiques et inflammatoires et, d'une façon géné- rale, dans toutes les affections dans lesquelles le rôle physio- pathologique du PAF-Acéther peut être incriminé. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du trai- tement; elles sont généralement comprises entre 25 et 100 mg par jour par voie orale,intraveineuse ou par inhalation pour un adulte en une ou plusieurs priseso D'une façon générale, le médecin déterminera la poso- logie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'inventiono Exemple A On prépare, selon la technique habituelles, des compri- més dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante: N -(diéthylamino-2 éthyl) (pyridyl-3)-3 1 H,3 E- pyrrolo l 1,2-cl thiazolecarboxamide-7 25 mg amidonc o O ee o o o o 60 mg mg lactose Oo S o 50 mg stéarate de magnésium o 2 mg MZ em Dle B On prépare, selon la technique habituelle, une solution injectable contenant 5 mxg de produit actif ayant la composition suivante: (P Yrid Yl-3)-3 1 HI,3 H-P Yrrolo l 1,2-cl thiazolecarbo- xamid-7O ****** * 5 me solution d'acide chlorhydrique 0,1 N, O * 0,2 cm 3 soluté ineabe O qsp 2 cm 3 R E V E N D I CATI ONS 1 Un nouveau dérivé du 1 H,3 H-pyrrolo l 1,2-cl thiazolecarboxa- mide-7 caractérisé en ce qu'il répond-à la formule générale: CON R 1 dans laquelle R 1 et R 2,identiques ou différents,représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement subs- titué par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, morpholi- no, pipérazinyle-1 (éventuellement substitué par un radical alcoy- le), pipéridino, pyrrolidinyle-1 ou bien R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome tel que l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle, alcoy- loxycarbonyle, hydroxyalcoyle,aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle, R 3 et R 4, identiques ou différents, repré- sentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle,étant entendu que les radicaux alcoyle et portions alcoyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 2 Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait agir l'ammoniac ou une amine de formule générale: R 1 R 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme dans la revendication 1 sur un acide de formule générale: R *R 00 H 3 4 dans laquelle R 3 et R 4 sont définis comme danq la revendication 1, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide. 3 Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogé- ne, caractérisé en ce que l'on transforme un nitrile de formule générale: CN en amide et isole le produit obtenu. 4 Un procédé de préparation d'un produit selon le revendication 3 caractérisé en ce que la transformation du nitrile en amide s'effectue par chauffage en milieu alcalin dans un alcool. Un médicament caractérisé en ce qu'il contient au moins un produit selon la revendication 1 éventuellement en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutique- ment acceptables.