FR 2542615 A1 19840921 FR 8404132 A 19840316 La présente invention concerne un agent pour aug- menter la production de lait chez les ruminants en période de lactation tels que vaches laitières, chèvres et brebis. Plus particulièrement, la présente invention con- cerne un agent pour augmenter la production de lait chez les ruminants en période de lactation consistant en avoparcine ou en ci'un sel ou d'un complexe de cette substance Cet agent peut être administré pendant la période de lactation de 0,04 mg à 0,33 mg environ, de préférence 0,08 à 0, 25 mg, par kg de poids corporel de l'animal et par jour L'antibio- tique avoparcine est parfois désigné aussi sous le vocable de "antibiotique AV 290 " et est généralement préparé par un procédé de fermentation. L'avoparcine (AV 290) est constituée essentielle- ment de deux glycopeptides hydrosolubles, désignés ci-après sous le nom de constituants a et B de l'avoparcine Ces cons- tituants font l'objet de discussions dans les publications suivantes: W J McGahren et al, "'Structure des consti- tuants de l'avoparcine", Journal of the American Chemical Society, 102, 1671 ( 1980) et "L'avoparcine", Journal of the American Chemical Society, 101, 2237 ( 1979). La structure de l'avoparcine (AV 290) est illus- trée sur la figure I en annexe - Le constituant a a la con- figuration présentée sur la figure I, dans laquelle R' et R sont tous les deux l'hydrogène et le constituant 8 est ana- logue si ce n'est que R' est l'hydrogène et R est le chlore. o C avoparcine R' R = hydrogène avoparcine R' = hydrogène, R = chlore Selon la présente invention, l'avoparcine est administrée oralement aux ruminants en période de lactation dans ou avec leur alimentation sous forme d'un prémélange pour l'alimentation animale ou d'un concentré Elle peut aussi être présentée sous forme d'un assaisonnement à la surface de la nourriture de l'animal ou administrée à l'ani- mal incorporée dans un "bol" à libération lente conçu pour fournir en continu à l'animal la quantité désirée d'antibio- tique pendant toute la durée de la période de lactation. L'antibiotique peut être employé sous sa forme cristalline pratiquement pure ou sous forme d'un sel pharma- ceutiquement acceptable comme le chlorhydrate de l'antibio- tique ou d'un complexe de l'antibiotique comme le complexe d'alkylsulfate, de Syn-tan ou de Tru-tan de l'avoparcine. Dans la mise en oeuvre de la présente invention, on a décou- vert également que l'antibiotique avoparcine est efficace pour augmenter la production de lait chez les ruminants en période de lactation quand il est administré oralement sous n'importe laquelle-des formes ci-dessus, mais associé aux solides séchés de la totalité de la récolte de bouillie de fermentation dans laquelle il a été produit. L'administration d'environ 0,04 mg à 0,33 mg d'a- voparcine par kg de poids corporel de l'animal par jour (c'est-à-dire 0, 04-0,33 mg/kg de poids par jour) représente approximativement 24 à 200 mg par tête et par jour pour les vaches laitières en période de lactation et 2,4 à 25 mg par tête et par jour pour les chèvres ou les brebis en période de lactation. Quand l'antibiotique est administré sous forme de sel ou de complexe,-la quantité de sel ou de complexe em- ployée doit, naturellement, être ajustée de façon à assurer la dose d'avoparcine précédemment indiquée. Bien que l'avoparcine soit un antibiotique impor- tant, disponible sur le marché, employé dans l'alimentation des animaux de boucherie pour accélérer leur croissance, nous avons découvert que lorsque cet antibiotique est administré à des vaches laitières en période de lactation aux doses re- commandées pour favoriser la croissance des bovins, la pro- duction et/ou la qualité du lait baissent de façon mesurable. Donc, l'idée que tous les glycopeptides, y compris l'actoplanine, l'avoparcine A-35512, la vancomycine, la ris- tocéine A-477, K-288 et AM-374 sont pratiquement équivalents comme agents d'augmentation de la production de lait pour les ruminants laitiers en période de lactation, comme le suggère la demanderesse dans la demande de brevet du Royaume-Uni 2 096 895 A, publiée le 27 Octobre 1982, est erronée et/ou trompeuse du moins en ce qui concerne l'inclu- sion de l'avoparcine dans les glycopeptides indiqués. Comme il sera démontré ci-après, l'avoparcine ad- ministrée à des vaches laitières en période de lactation à des doses d'environ 50 mg à 150 mg par tête par jour augmente la production de lait et/ou la qualité du lait, alors que l'administration d'avoparcine à des vaches laitières en pé- riode de lactation à des doses de 300 à 600 mg par tête par jout abaisse la production de lait et/ou la qualité du lait des animaux traités. L'invention est illustrée plus en détail par les exemples donnés ci-dessous. EXEMPLE 1. Evaluation de l'avoparcine pour l'augmentation de la produc- tion de lait et/ou l'amélioration de la qualité du lait chez les vaches laitières en période de lactation. Le plan expérimental utilisé dans cette évaluation comporte trois périodes La période I est une période pré- expérimentale de 28 jours pendant laquelle on recense toutes les vaches du troupeau de laitières et on sélectionne les sujets appropriés à l'expérience La période Il comporte 28 jours pendant lesquels les traitements à l'avoparcine sont appliqués, et la période III, les 28 jours suivants, est une période "après traitement" par l'avoparcine L'ensemble de l'expérimentation a duré trois mois. On sélectionne au total 28 vaches laitières fri- sonnes sur un troupeau de plus de 60 animaux Chacune des vaches a vêlé depuis 6 semaines au moins et 22 semaines au plus et donne, à ce moment, 17-32 litres de lait par jour. On constitue avec soin quatre groupes équilibrés pour trai- tement de façon que chaque groupe soit formé d'animaux com- parables du point de vue du rendement de lait et du stade de la période de lactation Chacun des groupes équilibrés est ensuite assigné au hasard à l'un des quatre traitements expérimentaux Le groupe A ne reçoit pas d'avoparcine et sert de groupe témoin non traité Les groupes B, C et D reçoivent 50, 150 et 300 mg d'avoparcine respectivement pendant 28 jours de suite Chacune des vaches d'expérience reçoit sa dose d'avoparcine en un seul repas, à la traite de l'après-midi Des quantités soigneusement pesées d'avo- parcine (à savoir 1 g, 3 g et 6 g d'AVOT Ai 50, avoparcine, prémélangé à 5 % d'ingrédient actif pour les traitements B, C et D respectivement) sont incorporées dans des lots de 2 o 250 g d'un concentré à base de mais de goût agréable. Au début de l'étude, les vaches sont au vert. Pendant la première semaine de la période II, on les fait changer de régime totalement pour les faire passer à la ra- tion de base d'hiver consistant en 35 kg de fourrage ensilé frais, que l'on considère comme ration d'entretien unique- ment On leur donne un concentré équilibré pour animaux laitiers, et cela en quantité correspondant à la tota- lité du lait produit à raison de 0,4 kg par litre produit pendant toute la durée de l'expérimentation. On note les rendements de lait et on prélève des échantillons de lait à quatre reprises pendant la période pré-expérimentale et tous les jours pendant les trois pre- miers jours d'alimentation avec avoparcine Après, on note des rendements de lait et on prélève des échantillons de lait un jour sur deux jusqu'à la fin de la période d'expé- rimentation On continue à noter les rendements de lait et à prélever des échantillons périodiquement pendant les 28 jours suivant immédiatement la fin de la période d'alimenta- tion avec avoparcine (période III). Les échantillons de lait sont recueillis au lieu du prélèvement à la traite du matin ( 5 H 30) et à la traite du soir ( 15 H 30) et mélangés chaque jour Les analyses de composition: graisses butyriques, protéines et lactose sont faites par des techniques automatisées normalisées. Pendant l'expérimentation, cinq vaches ont néces- sité une thérapie par antibiotique pour mastite Deux vaches ont été gravement atteintes et ont été retirées de l'étude. Par conséquent, les résultats finals sont donnés pour sept vaches de chacun des groupes A et D et six vaches de chacun des groupes B et C. Les tableaux I et II donnent le détail des rende- ments et teneurs en graisses journaliers moyens des quatre groupes de traitement enregistrés pendant l'expérimentation. Le tableau III fait ressortir l'évidence de ces données en présentant les rendements de lait et teneurs en graisses moyens par groupe de vaches, immédiatement avant le traite- ment, pendant les 28 jours d'alimentation avec avoparcine et le même pendant les 28 jours suivant la fin du traitement à l'avoparcine Les groupes étaient bien assortis pendant la période avant traitement; mais après le traitement à l'avo- parcine, il apparait clairement que les témoins non traités groupe A et le groupe qui a reçu 300 mg d'avoparcine par tête par jour groupe D présentent une baisse nettement plus importante de la production de lait que les groupes B et C, ainsi qu'une légère baisse de la teneur en graisses. La baisse du rendement de lait, en particulier, se poursuit dans ces groupes (A et D) pendant les 28 jours suivant la fin du traitement Pendant la période d'alimentation avec avoparcine (II), les deux groupes B et C ont des rendements qui baissent à une vitesse journalière moins élevée que le groupe témoin non traité A Quand on considère la baisse de rendement globale (en faisant les moyennes des rendements de lait pendant la période d'alimentation avec avoparcine (Il) et pendant les 28 jours suivant la fin de cette période (III), et en comparant ces moyennes avec les rendements de lait moyens obtenus pendant la période I), on voit que la baisse de rendement de lait globale obtenue pour les groupes B 50 mg par tête par jour et C 150 mg par tête par jour est égale à seulement 1/4 à 1/2 de la baisse obtenue pour les té- moins non traités groupe A et pour le groupe traité à l'avoparcine à 300 mg par tête et par jour groupe D En fait, les baisses les plus importantes à la fois du rendement de lait et de la teneur en graisses sont observées dans le groupe qui reçoit 300 mg par tête par jour. Le tableau III donne les valeurs moyennes par groupe du rendement de lait et de la teneur en graisses im- médiatement avant le traitement,pendant les deux dernières semaines du traitement à 1 'avoparcine et pendant les deux dernières semaines de la période suivant la fin du traitement à l'avoparcine. Les données des tableaux I et III sont aussi re- présentées graphiquement sur la Fig II en annexe. TABLEAU I Production de lait pendant la période I de 28 lours avant le traitement. Rendement de lait moyen (litres/jour) avant trai- tement des vaches qui ont été assignées aux groupes (A): témoins non traités, (B): 50 mg par tête par jour d'avo- parcine, (C): 150 mg par tête par jour d'avoparcine ou (D): 300 mg par tête par jour d'avoparcine. Groupe A B C D Non traité 50 ma/i 150 m/i 300 ma/i Rendement Rendement Rendement Rendement Jour de lait 1/i de lait 1/i de lait 1/i de lait l/i 28 26,1 26,3 24,8 24,5 9 22,9 23,0 22,7 23,0 1 22,0 23,1 22,6 23,0 21,7 23,0 22,4 22,1 Rendement de lait moyen (l/j) 23,18 23,85 23,13 23,15 TABLEAU I (suite) Production de lait de la période II (pendant les 28 jours de traitement). Rendement de lait moyen (litres/jour) de vaches non traitées groupe (A) et de vaches auxquelles on donne soit 50 mg par tête par jour d'avoparcine groupe (B) - soit 150 mg par tête par jour d'avoparcine groupe (C) - soit 300 mg par tête par jour d'avoparcine groupe (D) - pendant une période de traitement de 28 jours. Groupe A B C D Non traité 50 ma/j 150 ma/j 300 ma/i Rendement Rendement Rendement Rendement Jour de lait 1/i de lait 1/i de lait l/i de lait 1/ 1 21,8 23,8 22,1 22,2 2 21,8 23,9 23,1 21,6 3 21,9 24,9 21,9 22,3 21,3 25,3 22,7 20,1 7 23,1 25,7 24,8 22,7 9 22,7 26,3 24,5 21,5 11 22,6 26,6 24,4 23,7 13 22,6 25,8 24,3 23,1 21,2 25,0 22,1 21,0 17 20,7 25,2 20,3 21,3 19 19,5 25,2 22,4 20,3 21 20,0 24,4 23,5 20,1 23 ' 19,0 22,5 22,4 18,9 19,4 22,4 21,2 18,7 28 19,5 22,7 21,4 18,7 Rendement de lait moyen i (l/j) 21, 14 24, 85 22, 74 21, 08 - TABLEAU I (suite) Production de lait de la période III (pendant les 28 jours suivant le traitement). Rendement de lait moyen (litres/jour) de vaches non traitées groupe (A) et de vaches traitées pendant la période II de cette étude avec 50 mg par tête par jour d'avoparcine groupe (B) 150 mg par tête par jour d'avo- parcine groupe (C) ou 300 mg par tête par jour d'avopar- cine groupe (D). Groupe A B C D Non traité 50 mg/i 150 mq/i 300 ma/i Rendement Rendement Rendement Rendement Jour de lait 1/i de lait 1/i de lait 1/i de lait 1/ + 2 18,9 22,3 20,7 19,4 + 4 18,8 22,3 20,2 19,1 + 7 19,3 22,9 21,3 19,1 + 9 18,3 21,9 20,3 18,5 + 11 18,9 20,4 19,7 17,4 + 14 19,5 21,0 20,4 17,6 + 16 19,4 20,1 20,3 17,3 + 18 18,5 20,1 18,6 17,1 + 20 18,3 20,4 18,8 16,3 + 22 18,5 19,9 20,4 15,5 + 25 18,0 20,1 19,8 15,6 + 28 18,2 20,0 19,9 15,7 Rendement de lait moyen ( 1/j) 18,72 20,95 20,03 17,38 Les groupes B et C ont été réduits à 6 vaches pendant la période III. j. 2542 E 15 lu TABLEAU II Teneur en graisses pendant la période I d'échantillons de lait des vaches (pendant les 28 jours précédant le traite- ment). Teneur en graisses moyenne pour cent d'échantil- lons de lait, avant traitement, des vaches qui ont été assi- gnées aux groupes (A): témoins non traités, (B): 50 mg par tête par jour d'avoparcine, (C): 150 mg par tête par jour d'avoparcine, (D): 300 mg par tête par jour d'avoparcine. Groupe A B C D Non traité 50 ma Q/i 150 mg/j 300 mq/i Jour % graisses % graisses % graisses X graisses 28 4,01 3,84 3,82 4,11 9 3,89 3,78 3,71 3,97 1 3,71 3,72 3,80 3,82 O 3,82 3,80 3,80 3,71 Teneur moyenne en graisse pour cent 3,86 3,79 3,78 3,90 TABLEAU II (suite) Teneur en graisses pendant la période II d'échantillons de lait des vaches (pendant les 28 jours de traitement). Teneur en graisses moyenne pour cent d'échantil- lons de lait soit de vaches non traitées groupe (A) soit de faches auxquelles on donne 50 mg par tête par jour d'avo- parcine groupe (B) ou 150 mg par tête par jour d'avopar- cine groupe (C) ou 300 mg par tête par jour d'avoparcine groupe (D). Groupe A B C D Jour 3 13 23 Teneur moyenne en graisse pour cent Non traité % graisses 3,79 3,75 3,71 3,54 3,30 3,27 3,37 3,25 3,47 3,40 3,45 3,57 3,58 4,05 4,06 mq/i % graisses 3,78 3,65 3,83 3,80 3,84 3,97 3,84 3,79 3,72 3,54 3,60 3,71 3,47 3,70 3,76 mq/i % graisses 3,78 3,21 3,54 3,37 3,40 3,58 3,63 3,44 3,80 3, 59 3,30 3,41 3,58 3,78 3,67 300 mq/i % graisses 3,87 3,70 3,21 3,57 3,40 3,42 3,85 3,25 3,53 3,50 3,38 3,35 3,38 3,66 3,66 3.,54 3,51 3, 57 3, 73 TABLEAU II (suite) Teneur en graisses, pendant la période III, d'échantillons de lait des vaches (pendant les 28 jours suivant le traite- ment). Teneur en graisses moyenne pour cent d'échantil- lons de lait de vaches non traitées groupe (A) et de vaches-traitées pendant la période II de cette étude avec mg par tête par jour d'avoparcine groupe (B) 150 mg par tête par jour d'avoparcine groupe (C) ou 300 mg par tête par jour d'avoparcine groupe (D). Groupe A B C D Non traité 50 mq/i 150 ma/i 300 ma/i Jour X is % graisses % graisses X grais ses + 2 3,94 3,50 3,86 3,91 + 4 3,52 3,80 3,64 3,75 + 7 3,57 3,72 3,55 3,61 + 9 3,71 3,74 3,66 3,76 + 11 3,71 3,80 3,86 3,72 + 14 3,84 3,81 3,86 3,73 + 16 3,91 3,77 3,79 3,71 + 18 3,93 3,87 3,74 3,70 + 20 3,84 3,43 3,52 3,65 + 22 3,75 4,00 3,63 4,03 + 25 3,99 3,96 3,78 3,82 + 28 3,82 3,98 3,84 3,77 Teneur moyenne en graisse pour cent 3,79 3,78 3, 72 3, 76 TABLEAU III Rendement en lait moyen et teneur en graisses moyenne d'é- chantillons de lait pendant les périodes I, II et III des vaches non traitées du groupe (A) et de vaches traitées avec 50 mg par tête par jour d'avoparcine groupe (B), mg par tête par jour d'avoparcine groupe (C), ou 300 mg par tête par jour d'avoparcine groupe (D). Rendement Teneur de lait graisse 0 moyen moyenn Période Avant traitement I Groupe A B C D A B C D Traitement II Après traitement III A B C D ( 1/i) 23, 18 23,85 23, 13 23,15 21,14 24,85 22,74 21,08 18,72 ,95 ,03 17,38 pour cent 3,86 3,79 3, 78 3,90 3,57 3,73 3,54 3,51 3,79 3,78 3,72 3,76 en s e TABLEAU III (suite) Comparaison des valeurs des rendements de lait moyens et des teneurs en graisses moyennes pour cent de tous les groupes de traitement pendant la période I (avant traitement) avec les valeurs pendant l'ensemble période de traitement II plus période après traitement III. Traitement à l'avoparcine mg/tête jour o Rendement de lait moyen Période I ( 1/j) 23,18 23,85 23,13 23,15 Rendement de lait moyen Périodes II et III ( 11/ji) 19,92 22,90 21,38 19,23 Baisse du rendement de lait moyen ( 1/j) 3,26 0, 95 1,75 3,92 Teneur en graisses moyenne pour cent Période I 3,86 3,79 3,78 3,90 Teneur en graisses Baisse de moyenne pour cent la teneur Périodes II et III en graisses moyenne Pour cent 3,68 0,18 3,76 0,03 3,63 0,15 3,63 0,27 Groupe A B C D t-. A B C D o N ou ru 1 Ob EXEMPLE 2. Evaluation des effets de 600 mg par tête et -ar iour'd'avo- uarcine sur la production de lait chez les vaches laitières frisonnes en période de lactation. On sélectionne 10 vaches frisonnes dans un trou- peau de plus de 60 de façon que chaque vache ait vêlé depuis 18 à 23 semaines et donne à ce moment 13 à 18 litres de lait par jour Le régime de base consiste en 35 kg de fourrage ensilé frais calculé pour assurer uniquement l'entretien. * On donne aux vaches un aliment concentré équilibré pour animaux laitiers en quantité correspondant à la totalité du lait produit, à raison de 0,4 kg par litre de lait. Chacune des vaches d'expérience reçoit 600 mg d'avoparcine en un seul repas par jour-pendant 3 jours con- sécutifs il, 2 et 3) Des quantités pesées de 600 mg d'avo- parcine (à savoir 12 g d'AVOTANO-avoparcine 50, prémélangé à 5 % d'ingrédient actif) sont incorporées dans des lots de 500 g d'un concentré à base de mais de goût agréable A cha- que prise, on remplace 0,5 kg de concentré normal par 0,5 kg de concentré contenant de l'avoparcine. On note les rendements de lait et on prélève des échantillons de lait pendant la période d'administration d'avoparcine (jours 1, 2 et 3) et les jours 4, 5, 7 et 10 (c'est-à-dire 1, 2, 4 et 7 jours après l'arrêt de l'adminis- tration d'avoparcine), on note aussi les rendements de lait moyens de 52 autres vaches du troupeau comme témoins, pen- dant la période d'expérimentation. On détermine par des méthodes normalisées les te- neurs en graisses, protéines, lactose et solides totaux des échantillons de lait. Une vache seulement, en une seule occasion, a refusé une certaine quantité du concentré à l'avoparcine présenté En toutes les autres occasions, la substance con- tenue dans les 0,5 kg de concentré a été bien consommée. A aucun moment il n'y a eu d'effets fâcheux chez aucune des vaches en expérimentation. Le rendement de lait moyen des vaches qui ont reçu de l'avoparcine baisse de façon significative, de 15,1 kg/ jour le jour 1 (c'est-à-dire 2 jours avant que l'adminis- tration d'avoparcine commence) à 12,7 kg/jour le jour 10 de l'expérimentation Cette valeur peut être comparée au rende- ment de lait moyen des 52 vaches témoins qui est resté rela- tivement constant: environ 16,5 kg/jour (voir tableau IV). TABLEAU IV Rendement de lait moyen (kg/jour) de 10 vaches qui ont reçu 600 mg/jour d'avoparcine pendant 3 jours consécutifs et rendement de lait moyen de 52 vaches laitières du même troupeau qui n'ont pas reçu d'avoparcine. Jour d'expérimentation Rendement (kg/jour) -1 o 1 2 3 vaches traitées à l'avoparcine Rendement (kg/jour) ,1 15,0 14,9 13,4 14,4 12,9 12,9 12,8 12,7 a t- -J 52 vaches témoins 16,7 16,7 16,6 14,8 163 16,6 16,4 16,2 16,6 du r'> Ln o L n R 7 1 n TABLEAU V Teneurs moyennes pour cent en graisses, protéines, lactose, solides totaux d'échantillons de lait de 10 vaches qui ont reçu 600 mg d'avoparcine par jour pendant 3 jours consécutifs. Jour d'expérimentation -1 O 1 2 3,55 3,33 3,34 3,39 3,41 3,33 2,97 3,00 2,96 Protéines 3,28 3,38 3,39 3,39 3,25 3,33 3,29 3,30 3,35 n.d 4,74 4,61 4,63 4,67 4,71 4,65 4,70 4,69 Solides totaux 12,13 12,16 11,75 12,12 12,04 12,08 11,60 11,71 11,70 Les solides totaux sont déterminés par addition des graisses, des protéines, du lactose et d'une constante égale à 0,71 %. n.d non dit. ri Ln ré) Ln Graisses Lactose g-. oe L'examen des résultats concernant la composition donnés dans le tableau V montre qu'il n'y a pas de variation des teneurs en protéines et en lactose du lait pendant la période d'expérimentation La teneur en graisses, toutefois, présente une baisse marquée, -clairement évidente les jours , 7 et 10 La baisse de la teneur totale en solides observée (de 12,13 % le jour 1 à 11,7 % le jour 10) est ainsi le résultat de la baisse de la production de graisses et non d'une quelconque altération de la production de protéines ou de lactose. D'après les résultats ci-dessus, il est clair que l'administration orale de 600 mg par tête par jour d'avopar- cine à des vaches en période de lactation a un effet notable sur le rendement de lait (baisse de 15 %) et de graisses (baisse d'environ 10 X), avec un effet résultant sur la te- neur totale en solides du lait (La baisse de 12,3 % de la teneur en solides totaux jusqu'à 11,7 X serait, en fait, suffisante pour encourir une pénalité de 0,3 penny/l selon le "Schéma de paiement de la qualitécomposition du Comité Ecossais pour la commercialisation du lait, 1981). 25426 t 5 REVENDICATIONS 1 Agent pour augmenter la production de lait chez les ruminants en période de lactation consistant en avopar- cine, ou un de ses sels ou complexes. 2 Agent pour augmenter la production de lait chez les vaches laitières en période de lactation, caractérisé en ce qu'il comprend environ de 25 à 200 mg d'avoparcine. 3 Agent selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend de 50 à 150 mg d'avoparcine. 4 Agent pour augmenter la production de lait chez les brebis et les chèvres en période de lactation, caractéri- sé en ce qu'il comprend environ de 2,5 à 25 mg d'avoparcine. Procédé pour augmenter la production de lait chez les ruminants en période de lactation, caractérisé en ce qu'on leur administre oralement environ 0,04 à 0,33 mg/kg de poids corporel et par jour de l'agent selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6 Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent est administré oralement aux ruminants à raison d'environ 0,08 à 0,25 mg/kg par jour.