FR 2541269 A1 19840824 FR 8308810 A 19830527 La présente invention concerne de nouveaux analogues de la prostaglandine I 2 leurs procédés de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et les intermédiaires clés qui peuvent être utilisés pour leur préparation. La prostaglandine I 2 (également appelée PGI 2 ou prosta- cycline) est une substance naturelle physiologiquement active ayant la formule générale (I) suivante: 9 4 2 HO 1 ' 00 E (I) i 214 ' 16 18 20 CI et son nom chimique est l'acide ( 5 Z, 13 E)-( 9 S, i 1 R, 15 S)-6 poxy-6,9 dihydro 11,,5 prostadièn-5,13 olque -lNature, 263, 663 ( 1976), Prostaglandines, 12, 685 (% 976), ibid, 12, 915 ( 1976), ibid, 13, 3 ( 1977), ibid, 13, 375 ( 1977) et Chemical and Engineering News, déc 20, 17, ( 1976)). Il est bien connu que la PGI 2 peut être préparée par incubation de la prostaglandine G 2 (PGG 2) ou de la prostaglandine H (PGH 2) avec des fractions microsomales préparées à partir d'aorte 2 2 thoracique de porc, d'artère mésentérique de porc, d'aorte de lapin ou de la partie fondique d'estomac de rats La PGI 2 possède une forte action relaxante sur l'artère; cette action est spécifique de l'artère et ne s'exerce pas sur d'autres muscles lisses De plus, la PGI 2 inhibe fortement l'agrégation plaquettaire du sang induite par l'acide arachidonique chez l'homme. Si l'on considère le fait que le tromboxane A 2, préparé par incubation de PGG 2 ou PGH 2 avec les microsomes plaquettaires du sang a une activité contractante sur les artères et une activité agrégante sur les plaquettes du sang, les propriétés de la PGI 2 mentionnées ci-dessus montrent que la PGI 2 remplit un rôle physio- logique très important dans le corps vivant La PGI 2 peut être utile dans le traitement de l'artériosclérose, de l'athérosclérose, des déficiances cardiaques, de la thrombose, de l'hypertension, de l'angine de poitrine ou de l'asthme. La PGI 2 naturelle est tellement instable (elle est désactivée dans une solution tampon à p H 7,6 après 20 minutes à 221 C ou après 0 minutes à 370 C) que l'application de la PGI 2 à des fins médicales est difficile. De vastes recherches ont été faites en vue de découvrir :.5 des procédés pour la préparation chimique d'analogues de la -GI 2 qui soient plus stables, et en vue de trouver des produits pos- sédant les propriétés pharmacologiques de la PGI "naturelle", ou bien plusieurs de ces propriétés à un degré renforcé ou bien des propriétés pharmacologiques jusqu'ici inconnues Le résultat des recherches et expérimentations extensives a été la découverte des propriétés de la PGI 2 'naturelle chez certains analogues de la PGI 2 et leurs dérivés, certains aspects de ses activités étant améliorés ou modifiés. La présente invention fournit donc de nouveaux analogues de prostaglandine de formule générale Y 1 -1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical al- coyle en chaîne droite ou ramifiée contenant de préférence 1 & 6 atomes de carbone, Y représente un radical carbonyle ou hydroxy- méthylène, -__-_-_ représente une simple ou une double liaison, A représente un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone R 2 et portant éventuellement un substituant méthyle ou éthyle, R repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R 3 repré- un atome d'hydrogène ou encore R et R 3 forment un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, portant éventuellement un sub- les symboles 1 2 W O stituant méthyle ou éthyle de telle sorte que/A R et R 3 forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle cycloalcoyle contenant 6, 7 ou 8 atomes de carbone portant éventuellement un ou deux substituants méthyle ou éthyle, X repré- sente un radical vinylène-trans, Y représente un radical carbony 2 e ou hydroxyméthylène et, soit i) A représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée contenant t à 3 atomes de carbone, Z représente une liaison de valence ou un atome d'oxygène ou de soufre et R 4 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant I à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, ou représente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, ou repré- sente un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène (tel que chlore, brome, fluor ou iode) ou par un radical trifluorométhyle ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou bien ii) A et Z représentent tous deux des liaisons de valence et R repré- sente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical cyclo- alcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, ainsi que leur clathrates I de cyclodextrine et, lorsque R représente un atome d'hydrogène leurs sels non toxiques. Dans cette description, lorsqu'il est fait référence aux composés de formule (II), il est entendu qu'on se réfère également aux clathrates de cyclodextrine et aux sels non toxiques à chaque fois que le contexte le permet. Comme le remarquera l'homme de métier, les composés de formule générale (II) possèdent au moins 3 centres chiraux, ces 3 centres étant situés sur les atomes de carbone en position 8,9 et 12. En plus de ces 3 centres chiraux, apparaît un autre centre chiral lorsque Y ou Y représente un radical hydroxyméthy- lène, et d'autres centres chiraux peuvent encore apparaître dans les 1 1 2 radicaux A,R et R et en position 2, 5 et 6 La présence de centres chiraux conduit, comme chacun le sait, à l'existence d'isomérie. Cependant, les composés de formule générale (II) possèdent tous une configuration telle que les atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone pontés en position 8 et 9 sont en configuration cis l'un par rapport à l'autre En conséquence, tous les isomères de formule générale (II) et leurs mélanges qui ont leurs deux atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone pontés en pcsition 8 et 9 en confi- guration cis, font partie intégrante de l'invention De préférence les atomes d'I droaek& attachés en position 8 et 9 sont dans les mêmes configurations que ceux de la PGI 2, c'est-à-dire respective- ment A et/, Sont particulièrement préférés les composés dans lesquels la chaîne latérale attachée en position 12 est en cis par rapport aux atomes d'hydrogène attachés sur les atomes pontés en position 8 et 9. L'homme de métier remarquera aussi que peut être en configuration (E) ou (Z) lorsqu'il représente un radical vinylène. Selon l'une des caractéristiques de l'invention, les composés de formule générale (II) en configuration ( 5 Z) peuvent être préparés par irradiation des composés de formule générale (II) de configuration ( 5 E) On utilise généralement l'irradiation ultra- violette et il est pratique d'utiliser les raies à 254 nm émises par une lampe à vapeur de mercure basse pression. Les composés de formule générale (II) qui sont spécia- lement importants sont ceux de formule générale: A 1 COGOR (III) i T 2 2 zl R 4 1212 4 i i 2 1 dans laquelle A,AR,R,R 3,R-X, y, y 2 et Z sont définis comme précédemment, leurs énantiomères, leurs sels non toxiques et leurs clathrates de cyclodextrine Les classes de composés de formule générale (II) qui sont spécialement préférés sont celles qui présentent une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: i) A 1 représente un radical éthylène ii) A 2 représente une liaison directe ou un radical méthylène iii) R représente un radical alcoyle en chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 12 atomes de carbone, de préférence 4 à 8, (plus spécialement un radical pentyle), oureprésente un radical cyclo- alcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone (plus spécialement un radical cyclohexyle)ou phényle, iv) R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, v) R représente un atome d'hydrogène, ou un radical méthyle, vi) R 3 représente un atome d'hydrogène i 2 vii) A, R et R 3 forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle cyclohexyle viii) représente un radical vinylène ix) X représente un radical vinyl*ène-trans x) Y représente un radical hydroxyméthylène xi) Z représente une liaison directe ou un atome d'oxygène. Les composés individuels d'importance particulière sont les suivants (t)-( 5 E, 13 E)-( 9 S, 15 S)-oxo-6 a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy- pentanor-16117,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle A -acide + -5,13) (S 5 S-x-améthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16, 17, 18,19,20 prostadièn-5, 13 oique B acide (t)-lmélange de ( 5 E) et ( 5 Z)l 7, ( 13 E)-( 9 S, 15 S)-oxo-6 a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16, 17,18,19,20 pros- tadièn-5,13 oique c (l)-( 5 E, 13 E)-( 9 S),lm Célange de ( 15 R) et ( 15 S)I-oxo 6 a méthano-6,9 hydroxy-15 pros tadièn-5, 13 oate de méthyle D acide (l)-( 5 E, 13 E)-( 9 S)"Zmélanlge de ( 15 R) et ( 15 S)l 7-oxo-6 a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadièn-5,13 oique acide (l)-( 5 Z, 3)-S)jm Inede ( 15 R) et (I 5 S),7-cxoea méthano-6,9 hydroxy-15 prostadièn-_ 5,13, oique F -(l) ( 5 Z, 13 E)-'% 9 S)7 Zmiélange de ( 15 R) et (I 5 S)J 7-oxo6 a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadièn-5, 13 oate de méthyle G (l)-( 5 E, 13 E)-( 9 S)>f/mélange de ( 15 R) et ( 15 S)7-oxo-6 a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5, 13 oate de méthyle H acide 13)( 57 -lnede (-15 R) et ( 15 S)J 7-oxo-6 a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16, 17,18,19,20 prostadièn-5, 13 oique -acide (-5,13 E)-( 6 a S, 9 S), lmélangg *de ( 15 R) et ( 15 S),7 dihy- droxy-6 a, 15 méthano-6,9 cyclohexyl-15 pentanor-16, 17,18,19,20 prostadiên-5,13 oique J (l)-( 13 E) -( 9 S, I 5 S)-oxo-6 a éthano-2,5 méthano-6,9 hydroxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16, 17,18,19,20 prostadièn5,13 oate d'éthyle K -.(l)-( 5 E, 13 s)-( 9 S, 15 R)-oxo-Ga méthano-6,9 cycloh'exyl-15 hydroxy- 15 pentanor-15,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle L acide (t)-( 5 E, 13 E)-( 9 S, 15 R)-oxo-6 a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5, 13 o que M (-)-meélange de ( 5 E) et ( 5 Z)f 7, ( 13 E)-( 9 S, 15 R)-oxo-6 a méthano-6,9 méthyl-5 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-I 6,17,18,19,20 prostadièn- ,13 oate d'éthyle N (l)-( 13 E)-( 9 S, 15 R)-oxo-6 a éthano-2,5 méthano-6,9 hydroxy-15 cyclo- hexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate d'éthyle O (-)-( 5 E, 13 E)-( 9 S, 15 R)-oxo-6 a méthano-6,9 hydroxy-15 phénoxy-16 tétranor17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle P (l)-( 5 E, 13 E)-( 9 S, 15 R)-oxo-6 a méthano-6,9 hydroxy-15 phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle et Q O (l)-( 5 E, 13 E)-( 9 S),lmélange de ( 15 R) et ( 15 S)7-oxo-6 a méthano-6,9 hydroxy-15 phénoxy-16 tétranor17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle R Les lettres A à R sont attribuées aux composés pour faciliter les références dans le texte de la description. Lés composés de formule générale (II), leurs clathrates de cyclodextrine et leurs sels non toxiques possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables, par exemple des propriétés typiques des séries apparentées des produits naturels connues sous le nom de prostaglandines. Dans les tests de screening au laboratoire, les composés provoquent in vitro dans le sang humain une inhibition du relachement de (-thromboglobuline induite par le collagène comme il est indiqué dans le tableau (I) ci-dessous qui donne les concentrations des com- posés à tester (DE 50) en Ag/ml provoquant une inhibition de 50 ' de relachement de / -thromboglobuline. Dans d'autres tests de laboratoire, le composé B produit une chute de 25 % de la pression sanguine diastolique chez le rat anesthési& au pentobarbital lorsqu'il est administré à la dose de /hg/kg de poids corporel d'animal. Ces résultats donnent une indication de l'utilisation des produits selon l'invention dans la prévention ou le traitement des thromboses et de leur utilisation possible dans l'artériosclérose, l'athérosclérose et les états cardiaques tels que l'angine de poi- trine et l'infarctus du myocarde. Cette utilité est renforcée par le fait que les composés de formule (II) sont beaucoup plus stables que la PGI 2 naturelle et ainsi ils peuvent (ainsi que leurs compositions pharmaceutiques) être manipulés, stockés et administrés relativement facilement. TABLEAU I Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule (II) dans laquelle Y représente un radical hydroxyméthylène peuvent être préparés par hydrolyse acide de com- posés de formule générale: (ô A 1 OCOOR 1 (Iv) x 1 ofg 2 z 1 a 4 OR 5 dans laquelle A,A,R,R 2,R 3 R,,X ,Y et Z sont dfinis comme précédemment et R 5 représente un groupement protecteur acido- labile convenable. Ce procédé est particulièrement applicable à la prépa- ration de composés de formule (II) dans laquelle R représente un radical alcoyle, représente un radical vinylène,-X repré- sente un radical vinylène-trans, Y représente un radical carbonyle composé testé DE 50 (en ig/ml B 5 E 34 F I et Y représente un radical hydroxyméthylène, c'est-à-dire la pré- paration de composés de formule générale: o C(R 2)A 1 CH(R 3)COOR 6 (y) Zl R 4 OH dans laquelle A,A,R,R 3,R et Z sont définis comme ci-dessus et R 6 représente un radical alcoyle en cha Sne droite ou ramifiée contenant de préférence 1 à 6 atomes de carbone, par hydrolyse acide des composés de formule générale: (R 2)AI c H(R 3)Co O R (VI) dans laquelle A 1,A 2 R 2 R 3 R,RRR,R 6 et Z sont définis comme ci- dessus dans la formule (IV). L'hydrolyse des composés de formule (IV) est généralement effectuée dans des conditions acides douces, par exemple par trai- tement avec un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilué ou en quantité catalytique d'acide perchlorique, ou un acide organique aqueux, par exemple l'acide acétique aqueux tel que l'acide acétique aqueux à 50-80 % (en volumes), de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcool à bas poids moléculaire tel que l'éthanol, ou un éther tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, et éventuellement en présence d'une résine échangeuse d'ions telle que la résine Dowex AG 50 W-X 8 H L'hydrolyse es g ralement effectue des tempratures 50 H L'hydrolyse est géiiéralement effectuée à des températures comprises entres O et 100 C; lorsqu'on utilise de l'acide chlorhy- drique dilué, on opère entre 40 et 800 C, de préférence entre 50 et 600 C; lorsqu'on utiliseune quantité catalytique d'acide perchlorique, on opère entre O et 40 C, de préférence entre 15 et 25 C, et quand on utilise l'acide acétique aqueux, on opère entre O et 800 C, de préférence entre 35 et 50 C. Les groupements protecteurs acido-labiles représentés par R 5 sont ceux qui sont facilement éliminés par hydrolyse acide et qui ne provoquent pas de réactions secondaires, par exemple le radical tétrahydropyrranyle-2 non substitué ou substitué par au moins un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical tétrahydrofurannyle-2, ou le radical tert-butyl-diphénylsilyle, ou un radical trialcoylsilyle de formule générale: _Si R 7 R 8 R 9 (VII) 8 9 dans laquelle R et R, identiques ou différents, représentent chacun un radical méthyle ou éthyle et R représente un radical alcoyle en chaine droite ou ramifiée contenant" 1 à 4 atomes de carbone, tel que triméthylsilyle, tr _thysilyle, diméthylisopropyl- slyle ou ter-%-btyldiméthyisilyle, ou un radical alcoyloxy-1 alcoyle de formule générale CH(CH R)OR (VIII) dans laquelle R 1 Oreprésente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone et R lreprésente un radical alcoyle en chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carboné, par exemple le radical éthoxy-I éthyle. De préférence R représente le radical tert-butyl- diméthylsilyle. Les composés de formule (II) peuvent être préparés à partir d'autres composés de formule (II) Ainsi, selon une caracté- ristique de la présente invention,, les composés de formule (V) peuvent être convertis en comoosés de formule (II) dans laquelle 1 2 1 2 R 3 R _, X y 5 y 2 et Zi sont définis comme précé- A A, IIl t Yt dgmment mais dans laquelle un ou plusieurs symbeles R,, X y I et y 2 ont les significations suivantes: il a) R 1 représente un atome d'hydrogène, b) -ZZ= représente le radical éthylène, c) X 1 représente le radical éthylène, d) Y représente le radical hydroxyméthylène, e) Y représente le groupement carbonyle, ou les sels de composés de formule (II) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, ou les clathrates de cyclodextrine des composés de formule (Il), par application ou adaptation d'une ou plusieurs méthodes connues de préparation d'acides à partir d'esters,de prépa- ration d'alcools à partir de cétones, de préparation de cétones à partir d'alcools, de réduction de doubles liaisons, de préparation de sels à partir d'acides ou de préparation de clathrates de cyclo- dextrine De plus les esters de formule (II) dans laquelle R i 5 représente un radical alcoyle peuvent être préparés par estérifi- cation d'acides carboxyliques correspondants de formule (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. Ainsi, I 1) les composés de formule (II) dans laquelle R repré- sente un atome d'hydrogène peuvent être préparés à partir des com- posés correspondants de formule (II) dans laquelle R représente un radical alcoyle par hydrolyse, par exemple avec un alcali aqueux (tel que l'hydroxyde de lithium, la soude ou la potasse), suivie d'un traitement avec un acide dilué tel que l'acide chlorhydrique, pour redonner le produit désiré sous forme d'acide carboxylique à partir de la solution du sel de métal alcalin ainsi produite, 2) les composés de formule (II) dans laquelle XI S Y et Y ne représentent pas simultanément deux radicaux vinylène et deux radicaux carbonyle respectivement (ci-après dési- gnés sous le nom de "composés de formule I Ia") peuvent être préparés par réduction des composés de formule (II) dans laquelle - X$> Y et Y ne représentent pas simultanément deux radicaux éthylène et deux radicaux hydroxyméthylène respectivement (ci- après désignés sous le nom de "composés de formule I Ib") Ainsi 2 a) les composés de formule I Ia dans laquelle et X représentent des radicaux éthylène ou vinylène et un seul ou l'un et l'autre des Y et Y représente(nt)un radical hydroxyméthy- lène peuvent être préparés par réduction des composés correspondants de formule (I Ib) dans laquelle et X représentent chacun un radical éthylène ou vinylène et l'un des deux Y ou Y représente un radical carbonyle, en utilisant des moyens et des conditions capables de réduire les radicaux carbonyle en radicaux hydroxy- méthylène sans affecter les doubles liaisons carbone-carbone On effectue de préférence la réduction au moyen d'un borohydrure de métal ou un alcoylborohydrure de métal (tel que le borohydrure de sodium ou de potassium ou le tri-sec-bufylborohydrure de lithium), en effectuant la réaction en milieu aqueux, alcoolique ou hydro- alcoolique à une température comprise entre -40 et + 30 C, de préférence entre -5 et + 15 C, éventuellement en présence d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin (tel que la soude ou la potasse aqueuse) lorsqu'on emploie un borohydrure métallique, ou (spécialement quand on emploi le borohydrure de potassium) en solution aqueuse ou hydroalcoolique en milieu tamponné & p H compris entre 7 et 9, tel que p H 8 (par exemple par addition d'une solution aqueuse d'acide citrique) ou encore, lorsqu'on emploie un alcoylboro- hydrure de métal, en milieu éthéré (tel que le tétrahydrofuranne) à une température comprise entre -78 et O C. La réduction peut également être faite si on le désire par action de l'isopropylate d'aluminium en présence d'isopropanol de préférence comme solvant, à température élevée, avantageusement au reflux du mélange réactionnel. 2 b) Les composés de formule I Ia dans laquelle un seul ou l'un et l'autre dessymboles et X représentent un radical éthylène et Y et Y 2 représentent chacun un radical carbonyle ou hydroxyméthylène peuvent être préparés par réduction des composés correspondants de formule (I Ib) dans laquelle un seul ou l'un et l'autre des symboles et X représentent un radical vinylène et Y et Y représentent chacun un radical carbonyle ou hydroxyméthy- lène en utilisant des moyens et des conditions capables de réduire les doubles liaisons sans affecter les radicaux carbonyle. On effectue de préférence la réduction par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le rhodium sur charbon actif, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcool à bas poids moléculaire tel que l'éthanol, généralement & température ambiante et sous pression élevée telle qu'une pression de 15 kg/cm 2. 2 c) Les composés de formule (I Ia) dans laquelle et Dû représentent tous deux des eadidaux éthylène et Y 1 et y 2 représentent tous deux des radicaux hydroxyméthylène peuvent être préparés par réduction des composés correspondants de formule (I Ib) en utilisant des moyens et des conditions capables de réduire tout radical carbonyle présent en radical hydroxyméthylène et tout radical vinylène présent en radical éthylène. On effectue de préférence la réduction par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le palladium sur charbon actif, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcool à bas poids moléculaire tel que l'éthanol, de préférence sous pression élevée telle qu'une pression de 15 kg/cm 2. 3) Les composés de formule (II) dans laquelle un seul ou l'un et l'autre des Y% et Y représente(nt) un radical carbonyle peuvent être prépares par oxydation des composés correspondants de formule (II) dans laquelle un seul ou l'un et l'autre des YI et Y 2 représente(nt) un radical hydroxyméthylène, en utilisant des moyens et des conditions capables d'oxyder les radicaux hydroxyméthylène pour former des radicaux carbonyle sans affecter le reste de la molécule On effectue de préférence l'oxydation au moyen de chloro- chromate de pyridinium, de préférence dans le diméthylformamide ou le dichlorométhane, à température ambiante ou une température voisine de celle-ci, ou au moyen d'une solution préparée-à partir de trioxyde de chrome, d'acide sulfurique et d'eau, de préférence en présence d'acétone et en dessous de la température ambiante. 4) Sous-le vocable "sels non toxiques", on entend les sels dont les cations n'ont relativement que peu d'effets néfastes sur l'organisme animal lorsqu'ils sont utilisés aux doses théra- peutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques du composé parent de formule générale (II) ne sont pasaffectées par les effets secondaires imputables à ces cations De préférence, les sels sont hydro-solubles Les sels convenables comprennent les sels de métaux alcalins, tels que le sel de sodium ou de potassium et les sels d'amine pharmaceutiquement acceptables (c'est-à-dire non toxiques). Les amines convenables pour former de tels sels avec les acides carboxyliques sont bien connues et comprennent, par i O exemples, les amines dérivés en théorie du remplacement d'un ou plusieursatomes d'hydrogène de l'ammoniac par des radicaux qui peuvent être les mêmes ou être différents lorsqu'on remplace plus d'un hydrogène, choisis parmi les radicaux alcoyle contenant i à 6 atomes de carbone, hydroxyalcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle, phénylalcoyle contenant 7 à 11 I atomes de carbone et phénylalcoyle contenant 7 à 15 atomes de carbone dans lesquels les portions alcoyle sont substituées par des radicaux hydroxy Les radicaux phényle et portions phényle des radicaux phénylalcoyle peuvent être non substitués ou substitués par un ou deux radicaux alcoyle conte- nant 1 à 6 atomes de carbone Les amines convenables comprennent également celles dérivées en théorie du remplacement de deux des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par une chaîne hydrocarbon&e qui peut être interrompue par des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, former ensemble avec l'atome d'azote de l'ammoniac auquel ces radicaux terminaux sont attachés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant de l'azote, lequel hétérocycle peut être non- substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone Comme exemple de cations aminés convenables, on peut citer les cations mono, di et triméthylammonium, mono, di et triéthylammonium, mono, di et tri-n propylammonium, mono, di et triisopropylammonium, éthyldiméthylammonium, mono, di et tri- (hydroxy-2 éthyl) ammonium, éthylbis-(hydroxy-2 éthyl) ammonium, butylmono-(hydroxy-2 éthyl) ammonium, tris-(hydroxyméthyl) méthyl- ammonium, cyclohexylammonium, benzylammonium, benzyldiméthylammonium, dibenzylammonium, phényl (hydroxy-2 éthyl) ammonium, pipéridinium, morpholinium, pyrrolidinium, pipérazinium, méthyl-1 pipéridinium, éthyl-4 morpholinium, isopropyl-1 pyrrolidinium, diméthyl-1,4 pipé- razinium, butyl-1 pipéridinium, méthyl-2 pipéridinium et éthyl-1 méthyl-2 pipéridinium. Les sels non toxiques peuvent être préparés à partir du composé parent de formule (II) par toute méthode connue, par exemple paraction de quantités stoechiométriques de composés de formule (II) (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène) et la base appropriée telle qu'un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, l'ammoniaque ou l'ammoniac-ou une amine dans un solvant convenable qui est de préférence l'eau dans le cas de la préparation de sels de métaux alcalins et l'eau ou l'isoprçpanol dans le cas de sels d'amines(. Les sels peuvent être isoléspar lyophilisation de la solution ou, s'il est suffisamment insoluble dans le milieu réaction- nel, par filtration, éventuellement après élimination d'une partie du solvant. Les sels de composés de formule (II) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène sont aussi bien utiles en eux- mêmes comme produits pharmaceutiquement intéressants que comme moyen de purification des acides parents de formule (II), par exemple en mettant à profit les différences de solubilités entre les sels et les acides parents dans l'eau et dans les solvants organiques, par des techniques bien connues de l'homme du métier. Les acides parents de formule (II) peuvent être régénérés de leurs sels par les méthodes connues, par exemple par traitement avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. ) Les clathrates de cyclodextrines d'analogues de prostaglandines de formule générale (II) peuvent être préparés en dissolvant la cyclodextrine dans l'eau ou un solvant organique qui est miscible dans l'eau, en présence de triéthylamine et en ajoutant à la solution l'analogue de prostaglandine préalablement dissoute dans un solvant organique miscible dans l'eauo Le mélange est alors chauffé et le clathrate de cyclodextrine désiré est isolé par con- centration du mélange sous pression réduite ou par refroidissement et séparation du produit par filtration ou décantation Le taux de solvant organique et d'eau peut varier en fonction de la solubi- lité des matériaux et produits de départ De préférence, on n'excède pas la température de 70 C au cours de la préparation des clathrates de cyclodextrine On peut utiliser pour la préparation des clathrates de cyclodextrine, les cyclodextrines Q(, / ou è ou un mélange de celles-ci. La conversion des analogues de prostaglandines en leur clathrates a pour but d'accroître leur stabilité. 6) Les composés de formule (II) dans laquelle R repré- sente un radical alcoyle peuvent être préparés par action sur un acide carboxylique correspondant de formule générale (II) dans laquelle R représente ur atome d'hydrogène d'un alcool de formule générale:6 À R OH (IX) dans laquelle R est défini comme précédemment, en employant un excès d'alcool de formule générale (IX) qui sert de solvant et en opérant en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, de préférence à une température comprise entre 50 et 1601 C et avantageusement au reflux du mélange réactionnel ou bien, lorsque R peut être représenté par la formule -CHR R 13 Zdans laquelle les symboles R 12 et R 13 sont identiques ou différents et représentent chacun un radical alcoyle (le nombre total d'atomes de carbone dans les deux radicaux R 2 et R 13 étant de préférence égal à il maximum) ou de préférence un atome d'hydrogènel, par action d'un diazoalcane de formule générale 12 13 -R R R 3 C = N 2 (X) dans laquelle R 2 et R 13 sont définis comme précédemment dans un solvant organique inerte, de préférence un dialcoyléther (tel que l'éther diéthylique), de préférence' température ambiante. Il est également possible de faire agir un sel d'argent de l'acide carboxylique de formule (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène sur un halogénure d'alcoyle de formule générale: R Z 2 (x I) dans laquelle Z représente un atome d'halogène et R est défini comme précédemment éventuellement en présence d'un solvant organique inerte comme un hydrocarbure aromatique (tel que le benzène) à température élevée et avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel, ou encore de faire agir un sel de sodium dudit acide carboxylique de formule (Il) sur ledit halogénure d'alcoyle dans un solvant polaire tel que l'hexaméthylphosphoramide, de préf é- rence à température ambiante - Par expression "méthodes connues" telle qu'employée dans la présente description on entend les méthodes utilisées ou décrites antérieurement dans la littérature. Comme le remarquera facilement l'homme de métier, lez composés de formule (Il) comprenant leurs isomères provenant des centres chiraux mentionnés précédemment peuvent être séparés par application ou adaptation des méthodes connues Par exemple, les formes diastéréoisomères peuvent être séparées par chromatographie en utilisant l'adsorption de solution du de phase vapeur sur un support adsorbant convenable, et les formes énantiomères des composés de formule (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être séparés par formation de sels avec une base optiquement active, suivie d'une séparation des paires de diastéréoisomères obtenues par exemple, au moyen de la cristalli- sation fractionnée dans un système de solvant adéquat, suivie de la régénération séparée des acides énantiomères. Les composés de formule (IV) peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes connues, par exemple les méthodes illustrées dans la description des exemples de réfé- rence suivants pour la préparation des composés de formule (VI). Une caractéristique essentielle de tout procédé à plusieures étapes comme celui-ci pour la préparation de composés de formule (II) est la formation du squelette bicyclo /3 3 0/ octane, et l'exemple de référence 5 illustre un nouveau procédé pour la préparation d'intermédiaires-clés contenant ce double cycle. Ainsi, selon une caractéristique de la présente invention, les intermédiaires-clés de formule générale OR 14 (XII) M O E dans laquelle R représente un radical acyle, plus particulièrement un radical alcanoyle, tel qu'acétyle, peuvent être préparés par oxy- dation de composés de formule générale (XIII) dans laquelle RP 4 est défini comme précédemment. On effectue de préférence l'oxydation au moyen d'un sel de thallium III tel que le nitrate thallique, de préférence dans un milieu organique acide, plus spécialement l'acide acétique glacial, et de préférence à température élevée telle qu'une tempé- rature comprise entre 40 et 1200 C. Comme autre procédé d'oxydation possible, on peut employer l'eau oxygénée en présence de dioxyde de sélénium On peut effectuer commodément la réaction dans le tert-butanol comme solvant et à température élevée, par exemple 800 C. Les composés obtenus de formule générale (XII) peuvent être transformés plus avant en composés de formule (II) par applica- tion ou adaptation de méthodes illustrées dans les exemples et exemples de références qui suivent. Une autre caractéristique du procédé en plusieurs étapes pour la préparation des composés de formule générale (II) est la formation de la chaîne latérale en position 12 et l'exemple de référence 22 illustre l'utilisation d'un nouveau réactif pour la formation d'une chaîne latérale à partir d'un radical formyle en position 12. Ainsi, selon une autre caractéristique de la présente invention, sont présentés ici des dialcoylphosphonates de formule générale: 1 i O M l(R 50)2 P(O)C Hco(c H 2)4 CH (XIV) (I) dans laquelle M représente un atome de métal alcalin tel que le lithium ou plus particulièrement le sodium et Rt 5 représente un radical alcoyle contenant t à 4 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle, isolés sous forme solides. Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule (XIV) peuvent être utilisés en application ou adaptation de méthodes connues pour la conversion de radicaux formyle de chaînes latérales oxo-3 octèn-t yle; par exemple, selon une carac- téristique de l'invention, il est présenté ici un 3 rocédé pour la préparation d'un composé de formule générale: (xv) (dans laquelle R 16 représente une fonction oxygénée protégée telle qu'un radical acyloxy comme acétoxy ou un radical éthyl&nedioxy), par-action d'un composé de formule générale: 41269 (xv I) C 1 O dans laquelle R est défini comme précédemment) sur un produit de formule générale (XIV) (dans laquelle M et R 15 sont définis comme ci-dessus), de préférence dans un solvant or 9 anique inerte tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne, et de préférence à température ambiante ou à une température voisine de celle-ci, caractérisé en ce que ledit composé de formule (XIV) est disponible, sous unr fo-el. * solide que l'on peut isoler et non préparé in situ. Par le passé, les réactifs tels que ceux de formule 0 (XIV) ont été générés in situ par action d'une base forte telle qu'un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium ou un organométal- lique tel que le butyllithium, sur un dialcoylphosphonate parent, généralement dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne. Les composés de formule (XIV) peuvent être préparés et isolés à l'état solide, par action d'une base forte telle qu'un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium ou un organomé- tallique tel que le butyllithium sur les phosphonates de formule générale: (IR O) 2 P(O)CHCO(CH 4 CH 3 (XVII) dans laquelle R 15 est défini comme précédemment dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne à température ambiante ou à une température voisine de celle-ci et sous atmosphère inerte, suivie de la filtration de produit sous atmosphère inerte. L'utilisation des composés de formule (XIV) sous leur forme solide isolée offre plusieurs avantages importants sur la pré- paration in situ: par exemple il est plus facile de mesurer les quantités de réactif, ce qui évite d'en utiliser en excès et, lorsque la réaction est terminée, cela permet de réduire ou d'éliminer l'opération consistant à enlever l'excès de réactif; De plus, il y a peu de réactions secondaires et la réaction est généralement plus propre. Il est évident pour l'homme du métier que les composés de formule (XIV) peuvent être utilisés pour la préparation d'autres prostaglandines plus importantes sortant du cadre de 1 l formule géné- rale (II), par exemple un composé de prostaglandine ayant une chaîne latérale oxo-3 octèn-1 yle, hydroxy-3 octèn-1 yle, oxo-3 octyle ou hydroxy-3 octyle, plus particulièrement les PGE 1, PGE 2, PGF et les carbocyclines (telles que l'analogue de PGI 2 dans laquelle le radical époxy-6,9 est remplacé par le radical méthylène-6,9), et cela forme une autre caractéristique de la présente demande. Encore une autre caractéristique du procédé en plusieurs étapes pour la préparation des composés de formule générale (II) est la formation d'une chaîne latérale en position 6 et les exemples de référence 35,39,41,47,50 et 53 illustrent la nouvelle utilisation d'un réactif dans la formation d'une chaîne latérale en position 6. Ainsi, selon une autre caractéristique de la présente invention, il est présenté un procédé de préparation d'un composé de formule générale: O a 2 E 3 (XVIII) A 2 Z 1 R 4 E 5 dans laquelle A 1,A 2 R 2,R,R 3,R 5 R 6 et Z sont définis comme précé- demment, à partir des composés de formule générale: o (XIX) A 2 Z 1 R 4 dans laquelle A 2,R,R 5 et Z sont définis comme ci-dessus, par réaction avec un composé de formule générale: o=C(R 2)AICH(R 3)COOR 6 (Xx) dans laquelle A,R f R et R sent d fi:is comme precden:ent de préférence dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme letétrahydrofuranne, de préférence dans des conditions anhydres, de préférence sous atmosphère inerte, et de préférence à basse température, par exemple à une température comprise entre -78 et -650 C, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un composé de formule générale: M 2 l(R 17)Si 12 N (XXI) dans laquelle M représente un métal alcalin, de préférence le lithium et R 17 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle. La présence d'un composé de formule (XXI) dans le mélange réactionnel aide à réduire les réactions secondaires et à assurer que la chaîne latérale s'attache sur le squelette bicyclo l 3 3 07 octane dans la position désirée. Les exemples suivants illustrent la préparation des com- posés de la présente invention, et les exemples de références celle des composés de formule (VI) L'exemple de référence 5 illustre la préparation des composés intermédiaires-clés de formule (XII). L'exemple de référence 22 illustre l'utilisation d'un composé de formule (XIV) isolé à l'état solide et les exemples de référence 35,29,41,47,50 et 53 illustrent l'utilisation du réactif de formule (XXI). Les composés préparés dans les exemples et les exemples de référence contiennent différents centres chiraux et sauf mention spéciale, les produits sont des mélanges de tous les diastéréoiso- mères possibles, et chacun est accompagné d'une quantité égale de son énatiomère Cependant, les deux atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone pontés dans les cycles bicyclononane et bicyclo- octane sont toujours cis -l'un par rapport à l'autre. Selon la convention habituellement admise, et confor- mément aux structures exposées dans les dessins des formules ci- avant, lesdits atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone pontés sont dit être en position/, et la chaîne latérale attachée en position 12 est en cis par rapport auxdits atomes d'hydrogène lorsque ladite chaîne latérale est dite dans la configuration / La désignation (+) indique que de tels composés sont sous forme de leurs énantiomères en quantités égales. EXEMPLE 1 Composé A On agite pendant 4 heures à 400 C 0,5 cm 3 d'une solution d'eau, d'acide acétique glacial et de tétrahydrofuranne ( 35/65/10 en volumes) et 12 mg de j(E)-tert-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclo- hexyl-3 propèn-1 yl -6 j(E)-méthoxycarbonyl-4 butylidène 3-3 bicy- clo /3 3 O l octanone-2 préparée-comme décrit à l'exemple de référence et sous la forme (-) t(E)-tert-butyldiméthylsilyloxy-3 Ucyclohexyl- 3 propèn-1 yl}-6/>{(E) méthoxycarbonyl-4 butylidènel-3 bicyclo f 3 o 3. Ol octanone-2, également connue sous le nom de ()-( 5 E, 13 E)-( 95, S) oxo-6 a méthano-6,9 tert-butyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle. Après refroidissement, le mélange est dilué avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extraite à l'éther diéthylique Les extraits éthérés sont lavés avec une solution aqueuse IM de bicarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés sur sulfate de sodium anhydre Après concentration sous pression réduite, on obtient 12,7 mg de {(E)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 propèn-1 ylj-6 l(E)-méthoxy- carbonyl-4 butylidènei-3 bicyclo l 3 3 O l octanone-2, sous la for- me (+)-i(E)-cyclohexyi-3 hydrodxy-3 o propèn-1 yl 3 -6 j E-mto t(E-) -méthoxycarbonyl-4 butyli- dène 3-3 bicyclo l 3 3 0 l octanone-2, également connue sous le nom de ( 5 E, 13 E) ( 9 S, 15 S)-oxo-6 a méthano-6, 9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17, 8,19,20 prostadièn-5,i 3 oate de méthyle. EXEMPLE 2 Composé B Un mélange de 1 J 2,7 mg de f(E)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 propèn1 yll-6 {,(E)-méthoxycarbonyl-4 butylidène}-3 bicyclo l 3 30 O l octanone2 préparéé comme décrit à l'exemple 'l et sous la forme ( ) (E) -cyclohexyl -3 hydroxy-3 " carony-4 utyidel-3 iycol 7 octanone-2, également connue sous le nom de (l)-( 5 E, 13 E)-( 9 S, 15 S)-oxo-6 a méthano-6,9 cyclohexyl- hydroxy- 15 pentanor-1 é 6,17,18,19,20 prostadïèn-5,13 oate de méthyle, de 21,5 mg d'hydroxyde de lithium, 2 cm 3 de méthanol et 0,7 cm 3 d'eau est laissé au repos à température ambiante pendant I heure. Le mélange est ensuite dilué avec 5 cm 3 d'eau et lavé au dichloro- méthane La couche aqueuse est séparée et acidifiée à p H 3 au moyen d'acide chlorhydrique 2 N La solution acide est extraite au dichicro- méthane et cet extrait est'lavé avec une'solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite pour donner 6,6 mg de (j E)-carboxy- 4 butylidènel} 3 l(j)-cyclohexyl-3 hydroxy -3 propèn-1 yîJ 6 bicyclo 63.3 017 octanone-2, sous la forme (l-()cabx butylidènej. -3 (j E)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 V(propèn-1 ylj -6 p bicyclo li 3 O l. octanone-2 également connuesous le nom d'acide 18,19,20 'prostadièn-5,13 oique. EXEMPLE 3 Composé C Une solution de 6,6 mg de t(E)-carboxy-4 butylidène 3- 3 i(E) -cyclohe'xyl- 3 hydroxy-3 -propèn-% yl i-6 bicyclo Z 3 3 0 l 7 octanone- 2,préparée comme décrit à l'exemple 2 et 'sous la forme( t E- carboxy-4 butylidène 3-3 f(B)-cyclohexyl'-3 hydroxy-3 cpropèn-1 yli- 6/55 bicyclo lr 3 3 0 l 7 octanone -2, égalementoconnue sous le nom d' acide ()( 5 E 13)-(S, 5 S) oxo-6 a, méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 o 5 que dans 1 cm 3 d'acétone, et 4 cm 3 de benzène est irradiée pendant 20 heures dans un appareil- lage en quartz par des radiations ultra-violettes de longueur d'onde 254 mm émises par une lampe à vapeur de mercure basse pression. La solution est ensuite concentrée sous vide et soumise à une chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice en éluant 4 fois par un mélange d'acétate d'éthyle, d'hexane et d'acide formique ( 40/60/1 en volumes). Le composant le plus polaire ( 0,8 mg) est la (-) t(E)-carboxy-4 butylidène) -3 L(E)-cyclohexyl-3 hydroxy- 3 o(propèn-1 y 13 -6 p bicyclo Z 3 O 7 octanone-2 inchangée. Spectre R M N (dans CD C 13; 6 en p p m) Multiplets à: 6,5; 5,4; 3,8; 3,6; -1,0 à 3,0. Le composant le moins polaire ( 1,2 mg) est la (-) f Zmélange de (E) et de (Z)7-carboxy-4 butylidène -3 E- l 5 cyclohexyl-3 hydroxy-3 prop$n-1 yll -6/3 bicyclo /3 3 O J octanrone- également co'nme sous le nom d'acide (t)-zmélange de ( 5 E) et ( 5 Z)J 7, ( 13 E)-( 9 S), 15 S)-oxo-6 a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 penta- nor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 olque. Spectre R M N (dans CDC 13;*en p p m): Multiplets à: 6,5; 5,9; 5,8; 5,6; 5,4 et 1,0 à 3,0. L'isomère (Z) dans le composé dit le moins polaire s'iso- mérise lentement à température ambiante pour redonner l'isomère (E). EXEMPLE 4 Composé D On agite ensemble à 400 C pendant 4 heures 14,1 mg de {(E)-tert-butyldiméthylsilyloxy-3 octène-1 y 1 l-6 {(E)-méthoxy- carbonyl-4 butylidène} -3 bicyclo 3 3 O J octanone-2 préparée comme décrit à l'exemple de référence 27 ou 28 et en majorité sous la configuration 6/, également connuesous le nom de (-)-( 5 E,13 E) -( 9 S)- oxo-6 a méthano-6,9 tert-butyldiméthylsilyloxy-15 prostadièn-5, 13 oate de méthyle et 0,5 g d'une solution d'eau, d'acide acétique glacial et de tétrahydrofuranne ( 35/65/10 en volumes). Après refroidissement, le mélange est dilué avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait à l'éther diéthylique Les extraits éthérés sont lavés avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 1 M, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite séchés sur du sulfate de sodium anhydre Par concentration sous pression réduite, on obtient 11,1 mg de {(E)-hydroxy-mélange de 30 (et 3 A/7 octèn-1 yl}-6 t(E)- méthoxycarbonyl-4 butylidène -3 bicyclo c 3 3 O octanone-2 en majorité sous la configuration 6 3, également connue sous le nom de (-)-( 5 E, 13 E)-( 9 S), mélange de ( 15 R) et ( 15 S)7-oxo-6 a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadièn-5,13 oate de méthyle. Spectre R M N (CD C 13; Sen p p m): Multiplets à 6,5; 5,5; 4,1; 3,0 à 0,7; Singulet à 3,7 Spectre U V: A = 244 nm (Ethanol) = 7000 max EXEMPLE 5 Composé E Une solution agitée à 90 mg de {(E)-hydroxy-lmé 11 ange de 3 Ket 3 A$ octèn-1 y 13 -6 f(E)-méthoxycarbonyl-4 butylidène}-3 bicyclo 3.3 Q/ octanone-2 préparée comme décrit à l'exemple 4 et en majorité sous la configuration 6, également connue sous le nom de (+)-( 5 E, 13 E)-( 9 S), lmélange de ( 15 R) et ( 15 S)7-oxo-6 a méthana-6,9 hydroxy-15 prostadièn5,13 oate de méthyle dans 2 cm 3 de méthanol à 5 C est traitée par 1,5 cm 3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 1 N. La solution obtenue est agitée pendant 3,3 heures à 10 C puis traitée avec i 00 M 1 d'acide acétique glacial Le méthanol est éliminé sous vide et le résidu est dilué avec 10 cm 3 d'acétate d'éthyle, lavé à l'acide chlorhydrique 2 N, puis à l'eau et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de sodium et concentré sous vide pour donner 70,0 mg de l(E)-carboxy- 4 butylidène}-3 {(E)-hydroxy-mélange de 3 ( 15 S)7-oxo-6 a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadièn-5,13 olque. Spectre R M N (CD C 13; en p p m) Multiplet à 6,6; 5,5; 4,8 à 3,7; 3,0 à 1,1; 1,1 à 0,7. EXEMPLE 6 Composé F Une solution de 10 mg de f(E)-carboxy-4 butylidène}-3 {(E)hydroxy-mélange de 30 (et 3 37 octèn-1 yl}-6 bicyclo i 33 307 octanone-2 préparée comme décrit à l'exemple 5 et en majorité sous la configuration 6 é, également connue sous le nom d'acide (+)-( 5 E. 13 E)-( 9 S), lmélange de ( 15 R) et ( 15 S)7-oxo-6 a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadièn- 5,13 olque dans 5 cm 3 de benzène et 0,5 cm 3 d'acétone est irradiée pendant 19 heures avec un rayonnement ultra-violet de longueur d'onde 254 nm émis par une lampe à vapeur de mercure basse pression La solution est ensuite concentrée sous vide et le résidu est soumis à une chromatographie préparetive sur couche mince de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle, d'hexane et d'acide acétique glacial ( 50/50/1 en volumes); on obtient ainsi 2,7 mgde f(Z)-carboxy-4 butylidène 3-3 l(E)-hydroxy- &mélange de 3 (et 3 3 octen-i y 136 bicyclo / 3 O J octanone-2 sous la configuration 6 é, galement connue sous le nom d'acide (+)-( 5 Z, 43 E_-( 9 S),Jmélange de ( 15 R) et ( 15 S)7-oxo-6 a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadièn-5, 13 olque. Spectre R M N (CDC 13; p p m) Multiplet à 6,0; 5,5; 4,5 à 3,8; 3,6 à 1,1; 1,1 à 0,7. On récupère 3,6 mg de (E)-carboxy-4 butylidène 3-3 ú(E)- hydroxy-lmélange de 3 "et 3 P,7 octèn-I yl}-6 bicyclo l 3 3 07 octanone- 2 qui n'a pas réagi. EXEMPLE 7 Composé G Une solution de 20 mg de {(E)-hydroxy-mélange de 3 t et 3 J 7 octèn-1 yll-6 {(E)-méthoxycarbonyl-4 butylidène}-3 bicyclo / 3 07 octanone-2 (préparée comme décrit à l'exemple 4 et en majorité sous la configuration 6:, également connue sous le nom (-)-( 5 E, 13 E)- ( 9 s), Zmélange de ( 15 R) et ( 15 S)J-oxo-6 a méthano-6,9 hydroxy-15 prostadièn-5,13 oate de méthyle dans 5 cm 3 de méthanol est irradiée pendant 20 heures avec un rayonnement ultra-violet de longueur d'onde 254 nm émis par une lampe à vapeur de mercure basse pression La solution est concentrée soigneusement sous vide et soumise à une chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (W/4 en volumes) On obtient ainsi 5,0 mg de l(E)-hydroxy- Zfiélange de 3 Q et 3 j Joctèn-1 yl 1-6 l(Z)-méthoxycarbonyl-4 butyli- dne 1-3 bicyclo 3 3 07 octanone-2, en majorité sous la configuration 6, également appelée (-)-( 5 Z, 13 E), ( 9 S), emélange de ( 15 R) et ( 15 S)j-oxo-6 a méthano-6,9 hydroxy-15 Prostadièn-5,13 oate de méthyle. Spectre R M N (CD C 13; en p p m): Multiplet à 5,9; 5,5; 4,1; 3,0 à 1 1 1,1 à 0,7. On récupère 3,6 mg de (E)-hydroxy-nmélange de 3,et 3 j ZJ octèn-1 ylj-6 f(E)-méthoxycarbonyl-4 butylidène}-3 bicyclo 3 3 _ 07 octanone-2 qui n'a pas réagi. Spectre R M N (CD C 13: p p m): Multiplet à 6,5; 5,5; 4,1; 3,0 à 1,1; 1,1 à 0,7. EXEMPLE 8 Composé H On agite à 20 C pendant 60 heures une solution de 43 mg de l(E)-tert-butyldiméthylsilyloxy-mélange de 3 " et 3 7 cyclohexyl- 3 propèn-1 y 13-6 f(E)-méthoxycarbonyl-4 butylidènel-3 bicyclo ( 5 3 O l octanone-2 préparée comme décrit à l'exemple de référence 14 et en majorité sous la configuration 6 j, également appelée (+)-( 5 E, 13 E)- ( 9 S), mélange de ( 15 R) et ( 15 S)7-oxo-6 a méthano-6,9 tert-butyl- diméthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17 18,19,20 prostadièn- ,13 oate de méthyle dans un mélange de 1 cm 3 de tétrahydrofuranne, d'acide acétique glacial et d'eau ( 10/65/35 en volumes) La solution est ensuite concentrée sous vide pour donner 33 mg de t(E)-cyclohexyl- 3 hydroxy-mélange de 3 " et 37 propèn-1 ylï-6 l(E)-méthoxycarbonyl- 4 butylidènel-3 bicyclo /3 3 07 octanone-2, en majorité sous la con- figuration 6 i 3, également appelée (-)-( 5 E, 13 E)-( 9 S), "mélange de ( 15 R) et ( 15 S)Z-oxo-6 a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor- 16,17,18,19,20 prostadièn-5,i 3 oate de méthyle. EXEMPLE 9 Composé I Une solution agitée de 20 mg de l(E)-cyclohexyl-3 hydroxy- (mélange de 3 iet 3 e 7 propèn-î yl-6 (E)-méthoxycarbonyl-4 buty- lidène}-3 bicyclo J 3 07 octanone-2 préparée comme décrit à l'exem- ple 8 et en majorité sous la configuration 6 e, également appelée (-)-( 5 E, 13 E)-( 9 S), Zmélange de ( 15 R) et ( 15 S)l-oxo-6 a méthano-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5, 13 oate de méthyle dans 3,2 cm 3 de méthanol est traitée avec 33,8 mg d'hydroxyde de lithium et:1 l cm 3 d'eau à 20 C pendant 2 heures Le mélange est ensuite concentré sous vide Le résidu obtenu est dilué avec 5 cm 3 d'eau et ensuite acidifié à p H 3 par addition d'une solu- tion aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N La couche aqueuse est ensuite extraite par 5 fois 5 cm 3 d'acétate d'éthyle Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous vide Le résidu obtenu est soumis à une chromatographie sur une colon- ne de gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange d'acétate d'éthyle, d'hexane et d'acide formique ( 50/50/1 en volumes). On obtient ainsi 10 mg de {(E)-carboxy-4 butylidène}-3 "(E)-cyclo- hexyi-3 hydroxy-mélange de 3 et 3 J 7 propèn-l yl}-6 bicyclo 3 3 O o octanone-2, en majorité sous configuration 6 (, également appelée acide (-)-( 5 E, 13 E)-( 9 S), imélange de ( 15 R) et ( 15 S)l-oxo-6 a méthano- 6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor 16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oique. Spectre R M N (CDC 13; 8 p p m): Multiplet à 6:5; 5,5; 4,2 à 3,5; 3,0 à 0,7. EXEMPLE 10 Composé J Une solution de 6,7 mg de f(E)-cyclohexyl-3 hydroxy- Amélange de 3 i et 3 J propèn-1 yl} 3-6 (E)-méthoxycarbonyl-4 butyli- dènel-3 bicyclo t 3 3 O O octanone-2 préparée comme décrit à l'exemple 8 et en majorité sous la configuration 6 é, galement appelée (l)-( 5 E, 13 E)-( 9 S), imélange de ( 15 R) et ( 15 S)7-oxo-6 méthano-6,9 cyclohexyl16 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle dans 0,5 cm 3 de tétrahydrofuranne à -78 C est traitée goutte à goutte par t 9,61 l d'une solution 1 M de tri-sec-butylborohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne. On laisse réchauffer la solution agitée jusqu'à O C en deux heures On ajoute ensuite 1501 l d'acide acétique glacial et hl d'eau au milieu réactionnel que l'on concentre ensuite sous vide Le résidu obtenu est dissout dans 10 cm 3 d'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 2 M et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium et concentré sous vide L'huile obtenue est traitée avec 100/1 d'une solution de soude 2,5 N dansle méthanol aqueux à 50 % et le mélange est agité pendant 150 minutes à 20 C Le mélange est ensuite concentré avec soin sous vide et dilué avec 6 cm 3 d'eau et 3 cm 3 d'éther diéthylique La phase aqueuse est séparée, acidifiée à p H 3 au moyen d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N, et extraite par 4 fois 10 cm 3 d'acétate d'éthyle Les extraits orga- niques sont réunis et séchés sur sulfate de sodium et concentrés sous vide Le résidu obtenu est soumis à une chromatographie sur une colonne de sel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange d'acétate d'éthyle, d'hexane et d'acide acétique glacial ( 50/50/12 en volumes) On obtient ainsi 3,6 mg de {(E)-carboxy-4 butylidène}-3 {(E)-cyclohexyl-3 hydroxy-Zmélange de 3 et 3 J 7 propèn- 1 yl}-6 hydroxy-2 bicyclo l 3 3 O O octane, en majorité sous la con- figuration 6 e, 6 a, également appelée acide fi)-( 5 E,13 E)-( 6 a S,95), /imélange de ( 15 R) et ( 15 S)7-dihydmoxy-6 a, 15 Méthano-6,9 cyclohexyl- pentanor-16,17,18,19,20 protadièn-5,13 orque. Spectre R M N (CD C 13: en p p m): Multiplet à 5,5; 3,5; 2,7 à 0,7. EXEMPLE il I Compose K mg de (E) -(tert-butyldiméthylsilyloxy-3 c-yclohexyl-3 propèn-1 yl)-6 (éthoxycarbonyl-4 cyclohiexylidène)-3 bicyclo Z 3 ' 3 O l) octanone2 préparée comme décrit à l 'exemple de réf &ence 36 et sous la forme (-)-(E>)-tert-butyldiméthylsil Ylox Y-3 Oc cyclohexyl-3 propèn- 1 yl)-6 (éthoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-3 bicyclo l 3- 3 O l octanone- 2, également appelée ( 1,3 E)-( 9 S, 15 S) oxo-6 a éthano-2,5 méthano-6,9 tert-butyldiméthylsilyloxy 15 cyclohexyl-15 pentanor-16, 17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate d'éthyle et 0,59 cm 3 d'une solution d'eau, d'acide acétique glacial et de tétrahydrofuranne ( 7/13/2 en volumes) sont agités à 450 C pendant 5 heures Après refroidissement, le mélange est dilué avec une solution aqueuse saturée de chlorure de- sodium et extrait à l'acétate d'éthyle L'extrait organique est la-j' - avec une solution de carbonate de sodium 2 M 4 puis avec une solut Lion saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium et con- centré sous pression réduite Le résidu est chroffatographié sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en utilisant comme solvant d'élution un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 2/1 en volumes) pour donner 8,6 mg de (E)-(cyclohexyl-3 hydroxy-3 propèn-1 yl)-6 ( 6thoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-3 bicyclo l-330 l octanone-2, sous la forme ( ) -(E) -(cyclohexyl-3 hydroxy-30, propèn- i yl)-6 (é(thoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-3 bicyclo l 3- 3 O l 7 octanone- 2, également appelée ( 13 E)-( 98, 15 S) oxo-6 a éthano-2,5 méthano-6,9 hydroxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-i 6, 17,18,19,20 prostadièn-5, 13 oate dl éthyle 4 EXEMPLE 12 Composé L En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité ap- propriée de (E)-tert-butyld'iméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propèn-1. yl)-6 l(E)-méthoxycarbonyl-4 butylidènej 7-3 bicyclo l 3 3 0 l 7 octanone- 2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 38 et sous la forme l'(E) -tert-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propèn- 1 yij-6 63 l'(E) -méthoxycarbonyl-4 butylidènej-3 bicyclo 13 3 0,7 octanone-2, également appelée ( 5 E, 13 E)-( 9 S, 15 R) oxo-6 a méthano-6,9 tertbutyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-i 6, 17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle, a été préparée la l(E)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 propèn-1 yi,7-6 Z(FE)-méthoxycarbonyl-4 butylidènej-3 bicyclo lr 3 3 017 octanone-2, sous forme ( )-l(E)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 ( 3 propén-1 ylj-6 ( 3 l(E)-méthoxycarbonyl-4 butylidène;-3 bicycio /3 3 O l 7 octanone-2, également appelée ( +)-( 5 E, 13 E)-( 9 S, 15 R) oxo-6 a méthano- 6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16, 17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle. MM Ll? 3 Composé M En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 2, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité ap- propriée de l(E)-cyclohexyl-3 hydroxy-3 propèn-'l yil-6 l(E)-méthoxy- carbonyl-4 butylidène,7-3 bicyclo (r 3 3 O l octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple 12 sous la forme ( )-ZE)-cyclohexy 1-3 hydroxy-31 propèn-1 yll 7-6 f(E) -méthoxycarbonyl-4 butylidènel?-3 bicyclo ( 3 3 07 octanone-2, également appelée (l)-( 5 E, 13 E)-( 93, 15 R) oxo-6 a méthano- 6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16, 17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle, a été préparée la l'(E)-carboxy-4 & butylidène_l-3 L'(E)cyclohexyl-3 hydroxy-3 propèn-1 y 1,J-6 bicyclo (-3 3 0,7 octanone-2, sous la forme (')-Z ( 5 E, 13 E)-( 9 S, 15 R)oxo-6 a méthana-6,9 cyclohexyl-15 hydroxy-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oique Zî MN (dans le cbutérochloroforme):Multiplets à 6,3-6,6; 5,3-5,6; 4,3-4,8; 4,0- 4,3; e,0-3,0 Pp p N 7. o EXEMPLE 14 Composé N En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 11, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité ap- propriée de l-(E)-tert -butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propèn-i. yî) ;-6 ffm'élange de (E) et (Z)J-éthoxycarbonyl-5 Pentylidène-2 -3 bicylo 33 l otanne-2 préparée comme décrit à l 'exemple de r 6- f érence 40, sous la forme (l)-f(E)-tert-butyldiméthylsilyloxy-3 f cyclohexyl-3 propèn-1 yl,7-6 /3 mélange de (E) et (Z)l 7 éthoxycarbonyl- O 5 pentylidène-2}-3 bicyclo l 3 3 0 l octanone-2, également appelée (+)l'mélange de ( 5 E) et ( 5 Z)2 >'( 93 E)-( 9 S, 15 R) oxo-6 a méthano-6,9 méthyl-5 tert-butyldiméthylsil Yloxy-'15 c Yclohexyl-15 pentanor-16, 17, 18,19,20 prostadièn-5,13 oate d'éthyle, a été préparée la e E)-cyclo- hexyl-3 hydrox Y-3 propèn L yî 7-6 jrmélange de (E) et (Z)_ 7-éthoxy- cbny-5 pentylidène-2 k icc IZ 33Qi octarnone-2, sous la forme (f) -l(E) cycl ohexyl -3 hydroxy-3 f 3 propèn-1 iy 12-69 eimélange de (E) et (Z)_ éthoxycarbonyl-5 pentylidène-21 -3 bicyclo Z 330 octanone-. 2, également appelée (l)-,Ciélange de ( 5 E) et ( 5 z)l, ( 13 E)-( 9 s, 15 R) oxo-6 a méthano-6,9 méthyl-5 cyclohexy 1- 5 hydroxy-15 pentanor-16, 17, 18,19,20 prostadièn-5,13 oate d'éthyle lRM'N (dans le deutérochlo- roforme) 5,3-5,6; 3,9-4,3; 3,6-3,9; 1,0-2,2 p p m Jo EXEMPLE 15 Composé O En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exem- ple Il, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité ap- propriée de (E) -(tert-butyldiméthylsil Ylox Y-3 cyclohexyl -3 propèn-1 yl)-6 (éthoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-3 bicyclo Z 3 -3 02 octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référençe 42 sous la forme + cyclohexyl-3 " ppèn-i-yl)-é P(éthoxycarbonyl-4 (-)-(E)-(tertbutyldimétchylsil Yloxy-3 /cyclohexyli ene)-3 bicyclo D 3 07 octanone-2, également appelée (l)-( 13 E)-( 9 S, 15 R) oxo-6 a éthano-2,5 méthano-6,9 tert-butyldiméthylsil Yloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,I 7,18,19,20 prostadièn-5,13 oate d'éthyle, a'été préparée la (E)-(cyclohexyl-3 hydroxy-3 propèn-1 yl)-6 (éthoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-3 bicyclo 5 3 O l octanone-2, sous la forme ()- (E)-(cyclohexyl-3 hydroxy-3 3 propèn-1 yl)-6 i 3 (éthoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-3 bicyclo l 3 3 O l octanone-2, également appelée ( 13 E)-( 9 S, 15 R) oxo-6 a éthano-2,5 méthano-6,9 hydroxy-15 cyclohexyl- pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate d'éthyle lRf N (dans le deutérochloroforme): Multiplets à 5,3-5,6; 3,6-4,5; 0,7-3,2 *p.p m 7. EXEMPLE 16 Composé P 21 mg de l(E)-tert-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butèn-1 yij-6 ZIE)-méthoxycarbonyl-4 butylidènel-3 bicyclo l 3 3 0 l octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 48 sous la forme l(E)-tertbutyldiméthylsilyloxy-3 e phénoxy-4 butèn-1 ylj-6 l(E)-méthoxycarbonyl-4 butylidène 7-3 bicyclo Z 3 3 0 l octanone-2, également appelée (t)-( 5 E, 13 E)-( 9 S, 15 S) oxo-6 a méthano-6,9 tert- butyldiméthylsilyloxy-15 phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadièn- ,13 oate de méthyle et 0,86 cm 3 d'une solution d'eau, d'acide acétique glacial et de tétrahydrofuranne ( 7/13/2 en volumes) sont agités à 400 C pendant 4 heures Après refroidissement, le mélange est dilué avec une solution saturée de chlorure de sodium et extrait A l'éther éthylique L'extrait éthéré est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium 2 M, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite Le résidu est chromatographié sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 1/1 en volumes) pour donner 15,9 mg de l(E)-hydroxy-3 phénoxy-4 butèn-1 y 17-6 lE)-méthoxycarbonyl-4 butylidànel bicyclo l 3 3 0 l octanone-2, sous la forme ( _)-Z(E)- hydroxy-3 / phénoxy-4 butèn-1 yl 7-6 l(E)-méthoxycarbonyl-4 butyli- dène-3 bicyclo l 3 3 O O octanone-2, également appelée (-)-( 5 E, 13 E)- ( 9 S, 15 S) oxo-6 a méthano-6,9 hydroxy-15 phénoxy-16 tétranor-17,8, 19,20 prostadien-5,13 oate de méthyle lRMN (dans la deutérochloro- forme): Multiplets à 6,6-7,2; 6,3-6,6; 5,3-5,6; 4,3-4,5; 3,7- 3,9; 1,3-2,8 p p m; Singulet à 3,6 p p m 7. EXEMPLE 17 Composé Q 13 mg de /(E)-tert-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butèn- 1 y 17-6 l(E)-méthoxycarbonyl-4 butylidène 7-3 bicyclo l 3 3 0 l octanone- 2,préparée comme décrit à l'exemple de référence 51 sous la forme (-) l(E) -tert butyldiméthylsilyloxy-3 eo phénoxy-4 butèn-i y 17-6 l(E)méthoxycarbonyl-4 butylidène 7-3 bicyclo 33 O 07 octanone-2, également appelée ()-( 5 E, 13 E)-( 9 S, 15 R) oxo-6 a méthano-6,9 tert- butyldiméthylsilyloxy-15 phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadièn- ,13 oate de méthyle et 0,53 cm 3 d'une solution d'eau, d'acide acé- tique glacial et de tétrahydrofuranne ( 7/13/2 en volumes) sont agités à 400 C pendant 4 heures Après refroidissement, le mélange est dilué avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extraite à l'éther éthylique L'extrait éthéré est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 1 M puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite Le résidu est chromatographié sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 9/3 en volumes) pour donner 9,9 mg de Z(E)-hydroxy-3 phénoxy-4 butèn-1 ylî-6 carbonyl-4 butylidène 7-3 bicyclo 41 3 O l octanone-2, sous la forme (l)/(E)-hydroxy-3 ( phénoxy-4 butèn-1 y 17-6 ( 3 l(E)-méthoxycarbonyl-4 butylidène 7-3 bicyclo l 3 3 07 octanone-2, également appelée (-)-( 5 E, 13 E)-( 9 S, 15 R) oxo-6 a méthano-6,9 hydroxy-15 phénoxy-16 tétranor-17, 18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle lRMN (dans le deutérochlo- roforme): Multiplets à 6,8-7,3; 6,4-6,6; 5,6-5,8; 4,3-4,6; 3,8- 4,0; 1,3-2,8 p p m; Singulet à 3,6 p p m 7 EXEMPLE 18 Composé R 4,1 mg de (E)-tert-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butèn-1 yl J-6 Z(E)-méthoxycarbonyl-4 butylidènel-3 bicyclo 3 3 O o octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 54 et sous la forme (-)l(E)-tert-butyldiméthylsilyloxy-(mélange de 3 Ket 3 È) phénoxy-4 butèn-1 yll-6 p 1 TE)-méthoxycarbonyl-4 butylidène J-3 bicyclo l 3 3 O J octanone2, également appelée (l)-( 5 E, 13 E)-( 95), fmélange de ( 15 R) et ( 15 S),7 oxo-6 a méthoxy-6,9 tert-butyldiméthyl- silyloxy-15 phénoxy-16 tétranor- 17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle, et 1,O cm 3 d'une solution d'eau, d'acide acétique glacial et tétrahydrofuranne ( 7/13/2 en volumes) sont agités à 40 C pendant 4 heures Après refroidissement, le mélange est dilué avec une solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium, et extrait à l'éther éthylique L'extrait éthéré est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium IM puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite Le résidu ( 3,0 g) est purifié par chromato graphie préparative sur couche mince de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 3/2 en volumes) pour donner 0,9 mg de l(E)-hydroxy-3 phénoxy-4 butèn-1 yk 7-6 (E)-méthoxycarbonyl- 4 butylidènel-3 bicyclo l 3 3 Oj'octanone-2, sous la forme'(-)-E)- hydroxy-(mélange 3 Jet 3 f) phénoxy-4 butn-1 ylj-6 ( r(E)-méthoxy- carbonyl-4 butylidène 7-3 bicyclo 6 3-OV octanone-2, également ap- pelée ( )-( 5 E, 13 E)-( 9 S), lmélange de ( 15 R) et ( 15)l oxo-6 a méthano- 6,9 hydroxy-15 phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle. EXEMPLE DE REFERENCE 1 On chauffe ensemble à 190 C pendant 2 heures 69,9 g de méthoxy-2 butadiène, 68,22 g de cyclopentèn-2 one et 0,2 g d'hydro- quinone Le produit est ensuite distillé sous vide; on obtient ainsi 30 g de méthoxy-3 bicyclo /4 3 0 l nonèn-3 one-7 bouillant à 74-920 C sous 1,5 mm Hg. EXEMPLE DE REFERENCE 2 A une solution agitée de 20 g de méthoxy-3 bicyclo f 4.3 07 nonèn-3 one-7 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 1) dans 600 cm 3 d'éther diéthylique, on ajoute, en refroidissant à -10 C, 28,5 cm 3 d'hydrure de diisobutyl-aluminium La solution obte- nue est agitée à O C pendant 3 heures et ensuite traitée avec 200 cm 3 de méthanol Il se forme un prec ipité gélatineux; le mélange e t ensuite traité avec 200 g de sulfate de'sodium et filtré sur terre de diatomée Le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner 16 g d'hydroxy-7 méthoxy-3 bicyclo 4 3 O l nonène-3. EXEMPLE DE REFERENCE 3 A une solution de 51,4 g d'hydroxy-7 méthoxy-3 bicyclo Z 2.3 0 l nonène-3 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 2) dans 166 cm 3 de pyridine, on ajoute 62,3 g d'anhydride acétique et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 60 heures à tempé- rature ambiante Après concentration sous pression réduiteyon obtient 58,9 g d'acétoxy-7 méthoxy-3 bicyclo A 3 0 l nonène-3. EXEMPLE DE REFERENCE 4 A une solution de 58,9 g d'acétoxy-7 méthoxy-3 bicyclo 1 %.3 07 nonène-3 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 3) dans 500 cm 3 de méthanol, on ajoute 3,5 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange réactionnel pendant 5 minutes à température ambiante On concentre ensuite sous pression réduite et obtient 54,7 g d'acétoxy-7 bicyclo Z 3 07 nonanone-3. EXEMPLE DE REFERENCE 5 A une solution agitée de 57 g d'acétoxy-7 bicyclo /4.3 0 l nonanone-3 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 4) dans 290 cm 3 d'acide acétique glacial on ajoute 133 g de nitrate thallique trihydraté Après 30 minutes, le solide obtenu est séparé par filtration et le filtrat est chauffé pendant 30 minutes à reflux. L'acide acétique est séparé par distillation sous pression réduite et le résidu est neutralisé par traitement au moyen d'une solution aqueuse de soude jusqu'à p H et ensuite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité La solution obtenue est lavée à l'éther diéthylique puis acidifiée par de l'acide chlorhy- drique concentré et extraite au chloroforme Les extraits chloro- formiques sont réunis et lavésavec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite Le résidu est purifié par chroma- tographie sur gel de silice sur colonne courte sous pression moyenne, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle, d'hexane et d'acide acétique ( 45/55/1 en volumes) pour donner 7,55 g d'acétoxy- 6 carboxy-2 bicyclo /3 3 O octane, en majorité sous la configura- tion 2 EXEMPLE DE REFERENCE 6 ______________________ Un mélange de 2,23 g d'acétoxy-6 carboxy-2 bicyclo l 3.3 07 octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 5 et on majorité sous la configuration 2, 25 cm 3 de méthanol et 0,15 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré, est chauffé à reflux pendant 16 heures. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite au tiers de son volume initial et est ajouté à un excès d'eau Le mélange est extrait au dichlorométhane Les extraits chlorométhy- léniques sont réunis et lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite séchés sur sulfate de sodium anhydre. o 40 Après concentration sous pression réduite, on obtient 1,98 g d'hydroxy-6 méthoxycarbonyl-2 bicyclo ( 3 3 07 octane brut en majorité sous la configuration 2 'fet suffisamment pur pour 6 tre utilisé sans autre purification dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE DE REFERENCE 7 A une suspension agitée de 3,5 g de chlorochromate de pyridinium dans 35 cm 3 de dichlorométhane, on ajoute une solution de 1,98 g d'hydroxy-6 méthoxycarbonyl-2 bicyclo l 3 3 O octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 6 et en majorité sous la configuration 2 v dans 10 cm 3 de dichloro- méthane, et on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures Le mélange est ensuite dilué avec 200 cm 3 d'éther diéthylique et le liquide surnageant est décanté sur une colonne courte de gel de silice Le résidu est trituré plusieurs fois avec de l'éther diéthy- lique jusqu'à ce qu'il ait un aspect granuleux et toutes les liqueurs. mères éthérés de lavage sont ajoutées sur la colonne La colonne est éluée par de l'éther diéthylique et l'éluat est concentré à sec pour donner 1, 71 g de méthoxycarbonyl-2 bicyclo l 3 3 0 l octanone-6 brut lSpectre IR, = 740 cma en majorité sous la configuration 2 max et suffisamment pure pour être employée sans autre purification dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE DE REFERENCE 8 ______________________ On chauffe à reflux pendant 16 heures un mélange de 1,35 g de méthoxycarbonyl-2 bicyclo f 3 3 O l octanone-6 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 7 et en majorité sous la configuration 2/, de 1,84 g d'éthylèneglycol, et 100 cm 3 de benzène et une trace d'acide p toluènesulfonique, en recueillant l'eau formée au moyen d'un séparateur de Dean et Stark Après refroidissement, le mélange est dilué avec de l'éther diéthylique et lavé successivement avec une solution aqueuse de carbonate de sodium 1 M et ensuite avec une solution saturée de chlorure de sodium puis la couche éthérée est séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Par concentration sous pression réduite on obtient 1,56 g de spiro méthoxycarbonyl-6 bicyclo 13 3 O l octane-2:2 '-dioxolanne 3 (Spectre IR: I: 940 et 1730 cm -1), en majorité max sous la configuration 2/, et suffisamment pur pour être utilisé sans autre purification dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE DE REFERENCE 9 A 12,2 cm 3 d'une solution IM agitée de tri-sec-butyl- borohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne maintenue à -78 C sous atmosphère d'argon, on ajoute lentement une solution de 0,9 g de spiro tméthoxycarbonyl-6 bicyclo 3 3 0 l octane-2:2 '-dioxolanne} (préparé comme décrit à l'exemple de référence 8 et en majorité sous la configuration 2 /) dans 4 cm 3 de tétrahydro- furanne On agite la solution à -78 C pendant 1 heure puis à termpt rature ambiante pendant 2 heures Le méjange est alors repris lente- ment par 9,3 cm 3 d'une solution de soude 3 M, en maintenant la température à O C Le mélange est ensuite traité lentement par 6,3 cm 3 d'une solution aqueuse d'eau oxygénée à 30 % (poids/volumes) en maintenant la température à O C et agite à O C pendant encore minutes Le mélange est alors dilué avec de l'eau et traité avec une quantité suffisante de chlorure de sodium pour former une solu- tion saturée et est ensuite extrait à l'éther diéthylique Les extraits sont réunis et lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite Le résidu ( 0,77 g) est purifié par chromatographie sur colonne courte de gel de silice sous pression moyenne en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol ( 40/1 en volumes) On obtient ainsi 0,45 g de spiro hydroxyméthyl-6 bicyclo /3 3 0 l octane-2:2 '-dioxolanne} Spectre IR: D = 3400 cm), en majorité sous la configuration 6 9. EXEMPLE DE REFERENCE 10 A une suspension agitée de 0,74 g de chlorochromate de pyridinium dans 7, 5 cm 3 de dichlorométhane, on ajoute une solution de 0,45 g de spirot hydroxyméthyl-6 bicyclo l 3 3 0 l octane-2:2 '- dioxalanne}(préparé comme décrit à l'exemple de référence 9 et en majorité sous la configuration 6 /) dans 2,1 cm 3 de dichlorométhane Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures puis traité avec un excès d'éther diéthylique On décante la solution de la gomme qui s'est séparée et on la verse d O doucement au sommet d'une colonne courte de chromatographie remplie de gel de silice La gomme est triturée plusieurs fois avec de l'éther diéthylique jusqu'à ce que son aspect devienne granuleux. Les solutions éthérées et les granules sont également ajoutés au sommet de la colonne On élue ensuite la colonne par de l'éthe diéthylique; les éluats sont réunis et'concentrés sous vide pour donner 0,37 g de spiro lformyl-6 bicyclo l 3 3 07 octane-2:2 ' dioxa- lanne}, en majorité sous la configuration 6 j. EXEMPLE DE REFERENCE Il _______________________ A une suspension agitée de 106 mg d'hydrure de sodium (en dispersion à 50 % en poids dans l'huile minérale) dans 16 cm 3 de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,53 g de (cyclohexyl-2 oxo-2 éthyl) phosphonate de méthyle et on agite le mélange pendant 16 heures à température ambiante On ajoute ensuite 0,37 g de spiro fformyl-6 bicyclo l 3 3 O l octane-2:2 ' dioxolanne} (préparé comme décrit à l'exemple de référence 10 et en majorité dans la configuration 6/) et on agite le mélange pendant encore 2 heures Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est dissout dans l'éther diéthylique La solu- tion éthérée est lavée à l'eau séchée sur sulfate de sodium et con- centrée sous pression réduite Le résidu est soumis à une chromato- graphie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 1/3 en volumes). On obtient ainsi 0,28 g de (E)-spiro i(cyclohexyl-3 oxo-3 propèn-1 yl)-6 bicyclo l 3 3 07 octane-2:2 '-dioxolanne, en majorité sous la configuration 6 EXEMPLE DE REFERENCE 12 _______________________ JA 1,88 cm 3 d'une solution 1 M de tri-sec-butyl-borohy- drure de lithium dans le tétrahydrofuranne, maintenue à -780 C sous atmosphère d'argons on ajoute, sous agitation, une solution de 0,28 g de (E)-Spiro {(cyclohexyl3 oxo-3 propèn-i yl)-6 bicyclo l 3.3 O l octane-2:2 ' dioxoiannel (préparé comme décrit à l'exemple de référence l U et en majorité sous la configuration 6 @) dans 1,O cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre _ Le mélange est agité à -78 C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 2 heures Il est ensuite repris avec 1,34 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 3 M à O C, puis avec 0,88 cm 3 d'une solution aqueuse d'eau oxygénée à 30 % (poids/volume) et agité pendant encore 30 minutes à O C Le mélange est traité avec de l'eau et du chlorure de sodium en quantité suffisante pour obtenir une solution saturée et extrait à l'éther diéthylique Les extraits sont réunis et lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite On obtient ainsi 0,28 g de (E)-spiro {(cyclo- hexyl-3 hydroxy-3 propèn-1 yl)-6 bicyclo l 3 3 07 octane-2:2 '- dioxolanne}, en majorité sous la configuration 6 Ce produit est suffisamment pur pour 6 tre employé sans autre purification dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE DE REFERENCE 13 Un mélange de 0,28 g de (E)-spiro f(cyclohexyl-3 hydroxy- 3 propèn-1 yl)-6 bicyclo l 3 3 O l octane-2:2 '-dioxolanne}(préparé comme décrit à l'exemple de référence t 2 et en majorité sous la configuration 6/) et d'acide acétique aqueux à 60 5 ' (poids/ volume) est laissé au repos à température ambiante pendant 16 heures. On ajoute alors un excès d'eau et extrait à l'éther diéthylique. Les extraits éthérés sont réunis, lavés avec une solu- tion aqueuse IM de carbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite On obtient ainsi 0,23 9 de (E)(cyclohexyl-3 hydroxy-3 propèn-1 yl)-2 bicyclo l 3 3 O l octanone-6 en majorité sous la configuration 2 A Ce produit est purifié et séparé en deux paires d'énantiomères épimères par chromatographie sur une courte colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 1/3 en volumes) Le composant le moins polaire ( 89 mg) est la (-)-(E)-(cyclohexyl-3 hydroxy-3 f -propèn-l yl)-2/ bicyclo /3.3 O octanone-6 et le plus polaire ( 41 mg) est la (Z)-(E)-(cyclohexyl-3 hydroxy-3 d EXEMPLE DE REFERENCE -14 On agite à température ambiante pendant 3 heures un mélange de 4 A mg de (E)-(cyclohexyl-3 hydroxy-3 propèn-i yl)-2 bicyclo Z 3 3 O o octanone-6 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 13, sous la forme ( )-(E)(cyclohexyl- r 3 hydroxy-3 V propèn-e yl)-2/S bicyclo /3 3 O octanone-6), 35 mg de tert-butyl- diméthylchlorosilane et 29,5 mg d'imidazole dans 0,25 cm 3 de diméthylformamide On ajoute ensuite 2,5 cm 3 d'eau et extrait le mélange & l'éther diéthylique Les extraits éthérés sont réunis et lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite On obtient ainsi 57 mg de (E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy- 3 cyclohexyl-3 propèn-$ yl)-2 bicyclo 3 3 O O octanone-6, sous la forme ()-(E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy-3 ( cyclohexyl-3 propèn-t yl)-2 P bicyclo Z 3 3 0 l octanone-6. EXEMPLE DE REFERENCE 15 Dans 0,6 cm 3 d'éther diéthylique anhydre, on dissout 57 mg de (E)-(tertbutyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-2 bicyclo l 3 3 07 octanone-6 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 14, sous la forme (-)-(E)-(tert-butyldiméthyl- silyloxy-3 VC cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-3 bicyclo l 3 3 q 7 octanone-6). On refroidit la solution à -700 C sous atmosphère d'argon et on la traite sous agitation, avec 0,132 cm 3 d'une solution 1 M de diisopro- pylamidure de lithium dans l'éther diéthylique et agite le mélange à -700 C pendant 10 minutes On ajoute ensuite 29,6 wg de méthoxy- carbonyl-4 butanal au mélange réactionnel qui est agité pendant encore 10minutes à -70 C On reprend ensuite le mélange avec une Io solution de 50/ 1 d'acide acétique glacial dans 1 cm 3 d'éther diéthylique et on laisse le mélange revenir à température ambiante. On ajoute de l'eau et de l'éther diéthylique et sépare les deux couches par décantation La couche aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle Les solutions éthérées et les extraits à l'acétate dézhy Ze sont réunis et lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite Le résidu obtenu est dissous dans 0,6 cm 3 de benzène anhydre; la solution est traitée avec 15 A 1 de chlorure de méthanesulfonyle sous agitation et à température ambiante, puis avec 2,58 1 de triéthylamine et agitée pendant encore deux heures On ajoute 137 mg de diaza-t 1,8 bicyclo /5 4 O indécène-7 et agite le mélange pendant 16 heures à température ambiante Le mélange brut est ensuite purifié par chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 1/9 en volumes) On obtient ainsi 12 mg de (E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 prop&n-1 yl)-6 t(E)- méthoxycarbonyl-4 butylidène} bicyclo i 3 3 O O octanone-2, sous la forme (-) (E) ttert-butyl-diméthylsilyloxy-30 cyclohexyl-3 propèn-1 yl} -6 g ((E)-méthoxycarbonyl-4 butylidène -3 bicyclo l 3 3 0 l octanone- 2, également appelée (-)-( 5 E, 13 E)-( 9 S, 15 S)-oxo-6 a méthano-6,9 tert- butyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 pros- tadièn-5,13 oate de méthyle. EXEMPLE DE REFERENCE 16 _______________________ On ajoute 325 mg de sel de sodium d'(oxo-2 heptyl) phosphonate de diméthyle à une solution agitée de 125 mg de spiro t formyl-6 bicyclo Z 3 3 07 octane-2:2 '-dioxolanne 1 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 10 et en majorité sous la configuration 6 A) et la suspension est agitée à température ambiante pendant 16 heures sous atmosphère d'argon On ajoute ensuite 6 gouttes d'acide acétique glacial et concentre le mélange sous pression réduite Le résidu est dissous dans l'eau et extrait à l'éther diéthylique Les extraits éthérés sont réunis et séchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous pression réduite; le résidu est purifié par chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 1/2 en volumes); on obtient ainsi 128 mng de (E)-spiro {(oxo-3 octèn-1 yl)-6 bicyclo 3 3 07 octane-2:2 '-dioxo- lanne, en majorité sous la co i uration-6 J - EXEMPLE DE REFERENCE 17 A 0,88 cm 3 d'une solution IM agitée de tri-sec-butyl- borohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne, on ajoute, à -78 C sous atmosphère d'argon, une solution de 128 mg de (E)-spiro ú(oxo- 3 octèn-1 y I)-6 bicyclo l 3 3 O l octane-2:2 '-dioxolanne 3 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 16 et en majorité sous la configuration 6 È) dans 0,5 cm 3 de tétrahydrofuranne On agite le mélange à -78 C pendant encore 1 heure et à température ambiante pendant 2 heures On refroidit le mélange à O C et le traite avec 0,67 cm 3 d'une solution de soude 3 M, puis avec 0,33 cm 3 d'une solution aqueuse d'eau oxygénée à 30 % (poids/volumes) et agite le mélange pendant encore 30 minutes à O C Le mélange est repris par de l'eau et du chlorure de sodium en quantité suffisante pour obtenir une solution saturée et est ensuite extrait à l'éther diéthy- lique Les extraits sont lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 3/2 en volumes) On obtient ainsi 85 mg de (E)spiro { (hydroxy-imélange de 3 et 3 Ag octèn-1 yl)-6 bicyclo l 3 3 O l octane-2:2 '-dioxolannel en majorité sous la configuration 6 EXEMPLE DE REFERENCE 18 Un mélange de 85 mg de (E)-spiro f(hydroxy-,mélange de 3 et 3 7 octèn-1 yl)-6 bicyclo l 3 3 O 7 octane-2:2 '-dioxolannej (préparé comme décrit à l'exemple de référence 17 et en majorité sous la configuration 6 a) et de 2,5 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide acétique à 60 % (en volumes) est laissé au repos à tempé- rature ambiante pendant t 6 heures On ajoute ensuite un excès d'eau et extrait le mélange à l'éther diéthylique Les extraits éthérés sont réunis et lavés avec une solution aqueuse de carbonate de sodium l M puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite On obtient ainsi 67 mg de (E)-(hydroxy-lmélange de 3 O et 3 ( 7 octèn-i yl)-2 bicyclo l 3 3 07 octanone-6, en majorité sous la con- figuration 2 EXEMPLE DE REFERENCE 19 On agite à température ambiante pendant 3 heures un mélange de 67 mg de (E)-(hydroxy-%mélange de 3 " et 31 / octèn-1 yl)- 2 bicyclo l 3 3 OJ octanone-6 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 18 et en majorité sous la configuration 2 b), de 60 mg de tertbutyl-diméthylchlorosilanne et 50 mg d'imidazole dans 0,4 cm 3 de diméthylformamide On ajoute ensuite 0,5 cm 3 d'eau et extrait le mélange à l'éther diéthylique Les extraits éthérés sont lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite On obtient ainsi 87 mg de (E)(tert-butyidiméthylsilyloxy-5 mélange de 3 d et 3/l octèn-1 yl)-2 bicyclo l 3 3 O l octanone-6, en majorité sous la configuration 2 p. EXEMPLE DE REFERENCE 20 Une solution de 3,2 g d'acétoxy-6 carboxy-2 bicyclo l 3.3 02 octane (préparé comme décrit à l'exemple de r&férence 5 et en majorité sous la configuration 2) dans 30 cm 3 de tétrahydrofuranne maintenue à -40 C est traitée avec 15 cm 3 d'une solution 1 M de diborane dans le tétrahydrofuranne On agite la solution pendant 1 heure à -40 C puis on laisse remonter la tempé- rature à O e C en 1 heure et on maintient le mélange à O C pendant encore 2 heures et demie. On laisse remonter la température jusqu'à 20 C pendant 17 heures On traite ensuite la solution avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % (poids/volume) et concentre le mélange sous vide Le résidu obtenu est repris avec 100 cm 3 d'acétame d'éthyle, la solution est lavée avec 50,cm 3 d'eau puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et séchée sur du sulfate de sodium La solution est concentrée sous vide pour donner une huile qui est purifiée par chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène ( /1 en volumes) On obtient ainsi 2,8 g d'acétoxy-6 hydroxyméthyl-2 bicyclo l 3 3 O O octane, en majo- rité sous la configuration 2/. EXEMPLE DE REFERENCE 21 Une solution de 0,1 g d'acétoxy-6 hydroxyméthyl-2 bicyclo /3 3 07 octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 20 et en majorité sous la configuration 2 ô) dans 2,5 cm 3 de dichlorométhane est traitée sous agitation avec 0,22 g de chlorochromate de pyridinum et 0,083 g de bicarbonate de sodium anhydre La suspension obtenue est agitée pendant deux heures et demie à température ambiante et estversée directement sur une courte colonne de gel de silice et chromatographiée sous pression moyenne, en éluant par un-mélange d'acétate d'éthyle et de toluène ( 5/1 en volumes) On obtient ainsi 0,070 g d'acétoxy-6 formyl-2 bicyclo C.3 07 octane, en majorité sous la configuration 2 /. EXEMPLE DE REFERENCE 22 Une suspension de 0,105 g de sel de sodium d'(oxo-2 de tétrahydrofuranne heptyl) phosphonate de diméthyle dans 5,3 cm 3/est traitée goutte à goutte sous agitation avec une solution de 70 g d'acétoxy-6 formyl- 2 bicyclo Z 3 3 O J octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 21 et en majorité sous la configuration 2) dans 1 cm 3 de tétrahydrofuranne Le mélange obtenu est agité pendant 18 heures & température ambiante sous atmosphère d'argon On ajoute alors goutte à goutte une solution de 200 mg d'acide acétique glacial dans 1 cm 3 d'éther et concentre la solution sous vide On reprend le résidu avec 20 cm 3 d'éther éthylique et 20 cm 3 d'eau et sépare la couche organique La couche aqueuse est extraite avec 3 fois 20 cm 3 d'éther diéthylique Les extraits sont réunis et lavés avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide On obtient ainsi une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice pour obtenir finalement 65,7 mg de (E)-acétoxy-6 (oxo-3 octèn- 1 yl)-2 bicyclo /3 3 O j octane, en majorité sous la configuration 2 q. EXEMPLE DE REFERENCE 23 On dissout à -78 C sous atmosphère d'argon et sous agita- tion 400 mg de (E)-acétoxy-6 (oxo-3 octèn-1 yl)-2 bicyclo l 3 3 O l octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 22 et en majorité sous la configuration 2 () dans 10 cm 3 de tétrahy- drofuranne anhydre puis on traite avec 400 mg d'hexaméthylphospho- triamide puis, goutte à goutte, avec 1,5 cm 3 d'une solution 1 M de trisec-butylborohydrure de potassium dans le tétrahydrofuranne On laisse ensuite réchauffer la solution jusqu'à -30 C pendant 3 heures puis on traite le mélange réactionnel avec un mélange de 20 cm 3 d'acétate d'éthyle, 50 cm 3 d'eau et 1 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N. La couche organique est éliminée et la couche aqueuse est extraite avec 3 fois 50 cm 3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous vide L'huile obtenue est soumise à une chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle et d'hexane dans des proportions qui varient de 1/9 (en volumes) au début de l'élution à 1/1 (en volumes) en fin d'élution On obtient ainsi 390 mg de (E)-acétoxy-6 (hydroxyrmélange de 3 v yl)-2 bicyclo Z 3 3 07 octane, en majorité sous la configuration 26. EXEMPLE DE REFERENCE 24 On dissout 380 mg de (E)-acétoxy-6 (hydroxy-mélange de 3 c'Jet 3107 octèn1 yl)-2 bicvclo /33 C 7 octane (préparé cczime ô cri 1 à l'exemple de référence 23 et en majorité sous la configuration 2/) dans 8 cm 3 de diméthylformamide anhydre en agitant à 20 C On traite ensuite la solution avec 330 mgd'imidazole et 420 mg de tert-butyl- diméthylchlorosilane et agite pendant 15 heures à 20 C Le mélange réactionnel est alors repris par 50 cm 3 d'acétate d'éthyle et 50 cm 3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium La couche organique est séparée, lavée avec 30 cm 3 d'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de sodium Après concentration sous vide ( 13 mm Hg puis 0,05 mm Hg), on obtient 530 mg de (E)-acétoxy-6 (tert-butyldiméthylsilyloxy- lmélange de 30 (et 337 octèn-1 yl)-2 bicyclo l 3 3 O l octane, sous forme d'une huile qui se solidifie lentement; le produit est en majorité sous la configuration 2 (. EXEMPLE DE REFERENCE 25 Une solution de 530 mg de (E)-acétoxy-6 (tert-butyl- diméthylsilyloxy-lmélange de 30 (et 3 _ 7 octèn-1 yl)-2 bicyclo l 3 3 O l octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 24 et en majorité sous la configuration 2 g) dans 10 cm 3 de méthanol est traitée avec 193 mg de carbonate de potassium. Le mélange est chauffé & 400 C sous agitation pendant 24 heures Le méthanol est ensuite éliminé sous vide et le résidu est extrait par 3 fois 10 cm 3 de dichlorométhane Par concentration de l'extrait sous vide, on obtient 430 mg de (E)-(tert-butyldiméthyl- silyloxy-tmélange de 3 & et 3 p J oct&n-1 yl)-2 hydroxy-6 bicyclo i 3.3 O J octane, en majorité sous la configuration 2 ô. EXEMPLE DE REFERENCE 26 Une solution de 430 mg de (E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy- lmélange de 3 Set 3 J octèn-l yl)-2 hydroxy-6 bicyclo l 3 3 0 l octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 25 et en majorité sous la configuration 2 È) dans 15 cm 3 de dichlorométhane anhydre est traitée sous agitation avec 127 mg d'acétate de potassium, 110 mg de carbonate de potassium et 561 mg de chiorochromate de pyridinium et agitée encore pendant 1 heure Le mélange est ensuite concentré sous vide et chromatographié sur une colonne de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 1/4 en volumes) On obtient ainsi 330 mg de (E)-(tert-butyldiméthyl- silyloxy-mélange de 3 " et 3 AJ octèn-1 yl)-2 bicyclo l 3 3 Q/ octanone- 6, en majorité sous la configuration 2 È. EXEMPLE DE REFERENCE 27 _______________________ On dissout sous agitation et sous atmosphère d'argon 290 mg de (E)-(tertbutyldiméthylsilyloxy-Jmélange de 30 et 3 y J octèn-1 yl)-2 bicyclo l 3 3 07 octanone-6 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 19 ou 26 et en majorité sous la configuration 2 () dans 5 cm 3 d'éther diéthylique en maintenant la temprérature à -780 C; la solution est alors traitée à -780 C avec 1,1 cm 3 d'une solution 0,9 M fraichement préparée de diisopropylamidure de lithium dans l'éther diéthylique et le mélange est agité pendant 10 minutes A -780 C Le mélange est ensuite traité avec 208 mg de méthoxycarbonyl- 4 butanol à -780 C et agité pendant 10 minutes A -780 C Le mélange réactionnel est alors traité avec une solution de 100 mg d'acide acétique dans 100/i 11 d'éther diéthylique A -890 C et réchauffé à 20 C. Le mélange est dilué avec 25 cm 3 d'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium 2 M, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de sodium et concentré sous vide L'huile obtenue ( 480 mg) est dis- soute sous agitation dans 5 cm 3 de benzène ettraitée avec 124 mg de chlorure de méthanesulfonyle puis, goutte à goutte, avec une solution de 101 mg de triéthylamine dans 0,5 cm 3 de benzène à 20 C Le mélange est agité pendant t heure à 20 C puis traité avec 1 cm 3 de diaza-1,8 bicyclo 5 4 O O undécène-7 et le mélange obtenu est agité pendant O 10 encore 1 heure et demie à 20 C Le mélange est concentré sous vide pour donner un résidu qui est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant comme solvant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle ( 1/9 en volumes) On obtient ainsi 92,4 mg del (E)-tert- butyldiméthylsilvloxy-/mélange de 3 et 3 A 7 octèn-1 vl't-3 óF-_ méthoxycarbonyl-4 butylidènel-3 bicyclo,î 3 3 O l octanone-2 en majo- rité sous la configuration 6 i, également appelée (-)-( 5 E, 13 E)-( 95), /iélange de ( 15 R) et ( 15 S)7-oxo-6 a méthano-6,9 tert-butyldiméthyl- silyloxy-15 prostadièn-5,13 oate de méthyle. EXEMPLE DE REFERENCE 28 87 mg de (E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy-mélange de 3 o et 3,7 octèn-1 yl) -2 bicyclo ( 3 3 O J octanone-6 (préparée comme décrit à l'exemple de référence 19 ou 26 et en majorité sous la con- figuration 6 (), 34 mg de pyrrolidine, 1 cm 3 de cyclohexane et 20 mg de sulfate de magnésium anhydre sont agités ensemble et chauffés à * reflux sous atmosphère d'argon pendant 8 heures Apres refroidis- sement, le mélange est filtré et le résidu de sulfate de magnésium est lavé avec une quantité supplémentaire de cyclohexane Le filtrat et les liqueurs de lavage sont réunis et concentrés sous pression réduite On agite le résidu avec 38 mg de méthoxycarbonyl-4 butanol et 20 mg de sulfate de magnésium anhydre, dans du toluène sous atmos- phère d'argon à 95 WC pendant 5 heures Le mélange est ensuite refroidi et filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite Le résidu obtenu est agité avec 2 cm 3 d'un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau ( 1/1 en volumes) pendant 16 heures à température ambiante. On extrait ensuite le mélange avec de l'éther diéthy- lique, réunit les extraits éthérés et les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium anhydre et concentre sous pression réduite Le résidu obtenu est soumis à une chromatographie sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 1/4 en volumes) On obtient ainsi i 4,1 mg de t(E)-tert- butyldiméthylsilyloxy-lmélange de 3 d et 3 ej octèn-1 yl -6} (E)-{ méthoxycarbonyl-4 butylidène}-3 bicyclo f 3 3 O octanone-2, en majo- rité sous la configuration 6 ô, également appelée (-)-( 5 E, 13 E)-( 95), I 1 élange de ( 15 R) et ( 15 S) 7-oxo-6 a méthano-6,9 tert-butyldiméthyl- silyloxy-15 prostadièn-5,13 oate de méthyle. Spectre R M N (CDC 13; 6 en p p m): Multiplets à 6,5; 5,4; 4,1 et -1 à 3 Singulets à 3,7; 0,8 et 0,05. EXEMPLE DE REFERENCE 29 A une suspension de 0,34 9 d'hydrure de sodium et 10 mg d'hexaoxa-1,4,7,1 O,13,16 cyclooctadécane dans 90 cm 3 de tétrahydro- furanne anhydre, on ajoute sous agitation et sous atmosphère d'argon 3,3 g de (cyclohexyl-2 oxo-2 éthyl) phosphonate de diméthyle et agite le mélange pendant 12 heures On refroidit le mélange à O OC et ajoute goutte à goutte 1,05 g d'acétoxy-6 formyl-2 bicyclo l 3 3 O l octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 21 et en majo- rité sous -la configuration 2 On laisse remonter la température du mélange réactionnel à température ambiante et agite encore 24 heures On ajoute une solution de 400 mg d'acide acétique dans 1 cm 3 d'éther diéthylique et concentre le mélange sous vide. Le résidu est dissous dans 10 cm 3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est lavée avec 10 dm 3 d'eau puis L 0 cm 3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide L'huile obtenue est traitée avec 1 cm 3 d'anhydride acétique et 4 cm 3 de pyridine à 20 C et laissée au repos pendant 12 heures Après concentration sous vide ( 0,01 mm Hg) on obtient une huile que l'on chromatographie sur une colonne de gel de silice, en utilisant comme solvant d'élution, les mélanges d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 1/6 en volumes, puis 1/1 en volumes) On obtient ainsi 0,84 g de (E)- acétoxy-6 (cyclohexyl-3 oxo-3 propèn-1 yl)-2 bicyclo l 3 3 O l octane, en majorité sous la configuration 2 EXEMPLE DE REFERENCE 30 Une solution de 0,84 g de (E)-acétoxy-6 (cyclohexyl-3 oxo-3 propèn-1 yl)2 bicyclo /3 3 O o octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 29 et en majorité sous la configuration 2 p), dans il cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre et 2 cm 3 d'héxaméthylphosphotriamide est traitée goutte à goutte, sous agi- tation et sous atmosphère d'argon à -78 C, avec 3,1 cm 3 d'une solu- tion IM de tri-sec-butylborohydrure de potassium dans le tétrahydrc- furanne On laisse le mélange réactionnel réchauffer jusqu'à O*C pendant 2 heures Le mélange est alors traité avec 1 cm 3 d'acétone puis 1 cm 3 d'acide acétique glacial et agite à 20 C pendant 30 minutes. On concentre ensuite le mélange sous vide Le résidu est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de siliée, en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 1/6 en volumes) On obtient ainsi 0,32 g de (E)-acétoxy-6 (cyclohexyl-3 hydroxy-mélange de 3 et 3 7 propèn-1 yl)-2 bicyclo Z 33 O l octane, en majorité sous la configuration 23. EXEMPLE DE REFERENCE 31 _______________________ Une solution de 0,32 g de (E)-acétoxy-6 cyclohexyl-3 hydroxy-mélange de 3 Get 3 ô 7 propèn-1 yl)-2 bicyclo t 3 3 07 octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 30 et en majorité sous la configuration 2 ( 3) et de 0,25 g d'imidazole dans 10 cm 3 de diméthyl- formamide est traitée sous agitation avec 0,32 g de tert-butyldiméthyl- chlorosilane et laissée au repos pendant 60 heures à 20 C On dilue ensuite-le mélange avec 50 cm 3 d'eau et extrait avec 4 fois 20 cm 3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et lavés avec 10 cm 3 d'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés sous vide ( 0,01 mm Hg) On obtient ainsi 0,40 g de (E)-acétoxy-6 (tert-butyldiméthyl- silyloxy-mélange de 3 vket 3 j cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-2 bicyclo l 3.3 01 octane en majorité sous la configuration 2 (. EXEMPLE DE REFERENCE 32 On chauffe à 50 C pendant 8 heures un mélange de 0,4 g de (E)-acétoxy-6 (tert-butyldiméthylsilyloxy-lmélange de 30 et 332 cyclohexyl-3 propèn-i yl)-2 bicyclo f 3 3 07 octane (préparé comme décrit à l'exemple de référence 31 et en majorité-ous la configu- ration 2), de 0,15 g de carbonate de potassium, et 10 cm 3 de méthanol On refroidit ensuite le mélange et concentre sous vide. Le résidu obtenu est extrait avec 3 fois 5 cm 3 de dichlorométhane. Les extraits sont réunis et concentrés sous vide pour donner 0,36 g de (E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy-mélange de 3 et 3 7 cyclohexyl- 3 propèn-1 yl)-2 hydroxy-6 bicyclo l 3 3 O j octane, en majorité sous la configuration 2 ( A l'état d'huile suffisamment pure pour être employée dans la synthèse ultérieure. EXEMPLE DE REFERENCE 33 Une solution de 0,36 g de (E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy- /imélange de 3 d et 3-I cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-2 hydroxy-6 bicyclo 3.3 0; octane brut (préparé comme décrit à l'exemple de référence 32 et en majorité sous la configuration 2 f) dans 15 cm 3 de chloro- chromate de pyridinium à 20 C sous atmosphère d'argon et agitée pendant encore 3 heures et demie On reprend ensuite le mélange avec 2 g de gel de silice et concentre soigneusement sous vide; La poudre obtenue est placée au sommet d'une colonne de gel de silice et éluée avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 1/4 en volumes) On obtient ainsi 0,22 g de (tert-butyldiméthylsilyloxy-Zmélange de-3 & et 313 J cyclohexyl-3 propèn-i yl)-2 bicyclo l 3 3 0 J octanone-6, en majorité sous la configuration 2 EXEMPLE DE REFERENCE 34 Une solution de 0,22 g de (E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy- &mélange de 3 cet 3 v cyclohexyl-3 propèn-l yl)-2 bicyclo f 3 3 O octanone-6 (préparée comme décrit à l'exemplede référence 33 et en majorité sous la configuration 2/) dans 3 cm 3 d'étherdiéthylique anhydre est traitée à -78 "C sous agitation sous atmosphère d'argon avec 0,5 cm 3 d'une solution 1,38 M de diisopropylamidure de lithium dans l'éther diéthylique La solution est agitée pendant 10 minutes à -780 C puis traitée avec 112 mg de méthoxycarbonyl-4 butanal à -78 C. Après agitation pendant 10 minutes à -78 C, le mélange réactionnel est traité avec 200 mg d'acide acétique glacial dans 400 mg d'éther diéthylique et la suspension blanche obtenue est laissé réchauffer jusqu'à température ambiante Le mélange est ensuite dilué avec 20 cm 3 d'éther diéthylique et jeté dans 10 cm 3 d'eau La phase organique est séparée et lavée avec 5 cm 3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium ( 10 % poids/volume) puis avec une solution aqueusesaturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide L'huile obtenue ( 0,4 g) est dissoute dans 0,2 cm 3 de benzène à 200 C et traitée avec 83 mg de chlorure de méthanesulfonyle. Le mélange est ensuite traité goutte à goutte sous agitation avec /11 de triéthylamine et agité pendant encore 40 minutes sous atmos- phère d'argon On ajoute 0,51 g de diaza-1,8 bicyclo l 5 4 O undé- cène-7 au mélange et agite pendant encore 2 heures Le mélange est ensuite traité avec 20 cm 3 d'éther diéthylique, 2 cm 3 d'acide acétique glacial et 20 cm 3 d'eau La phase organique est séparée et la couche aqueuse est extraite avec 2 fois 10 cm 3 d'éther diéthylique Les solutions organiques sont réunies et lavées avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis séchées sur du sulfate de sodium Par concentration sous vide suivie d'une chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme solvant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 1/9 en volumes), on obtient 54 mg de f(E)-tert-butyldiméthylsilyloxy=&mélange de 3 ocet 3 /7 cyclohexyl- 3 propèn-1 yl}-6,(E)-méthoxycarbonyl-4 butylidène bicyclo l 3 3 O O 51 ? octanone-2 en majorité sous la configuration 6/, également appelée (-)-( 5 E, 13 E)-( 9 S), lmélange de ( 15 R) et ( 15 S)7-oxo-6 a méthano-6,9 tert-butyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexy I-15 pentanor- 16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 cate de méthyle. EXEMPLE DE REFERENCE 35 Dans 2,63 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre, on dissout mg de (E)-(tertbutyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-2 bicyclo Z 3 3 O J octanone-6, préparée comme décrit à l'exemple de référence L 4 sous la forme (-)-(E)-(tert-butyldiméthylsily- loxy-3 i cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-2 3 bicyclo l 3 3 07 octanone-6. La solution est refroidie à -70 C sous atmosphère d'argon et traitée avec O 0212 cm 3 d'une solution 1 M de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium et le mélange est agité à -70 C pendant 10 minutes Le t 5 mélange est ensuite traité avec 59 mg d'oxo-4 cyclohexylcarboxylate d'éthyle et agité pendant encore une période de 3 heures à -70 C. On traite ensuite le mélange avec 0,02 cm 3 d'une solution d'acide acétique glacial dans 0,175 cm 3 d'éther éthylique et laisse remonter la température à la température ambiante On traite ensuite le mélange avec 20 cm 3 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle Les extraits organiques sont lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de sodium et concentrés sous pression réduite L'huile restante est chromatographiée sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ($/3 en volumes) pour donner 33 mg de (E)-(tertbutyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-6 (éthoxycarbonyl-4 hydroxy-1 cyclohexyl)- 3 bicyclo C 3 07 octanone-2, sous la forme(-)-(E)-(tent-butyl- diméthylsilyloxy-3 & cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-6 A (éthoxycarbonyl- 4 hydroxy-1 cyclohexyl)-3 bicyclo f 3 3 07 octanone-2. EXEMPLE DE REFERENCE 36 Dans 0,234 cm 3 de benzène, on dissout 32 mg de (E)-(tert- butyldiméthylsilyloxy-3-cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-6 (éthoxycarbonyl- 4 hydroxy-1 cyclohexyl)-3 bicyclo Z 3 3 O octanone-2, (préparée comme décrit à l'exemple de référence 35) sous la forme (-)-(E)-(tert- butyldiméthylsilyloxy-3 i cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-6 P (éthoxy- carbonyl-4 hydroxy-1 cyclohexyl)-3 bicyclo 3 O l octanone-2 La solution est traitée avec 0,006 cm 3 de chlorure de méthanesulfonyle sous agitation à température ambiante et est ensuite traitée avec 0,0 00 cm 3 detriéthylamine et agitée pendant 2 heures Le mélange est ensuite traité avec 0,055 cm 3 de diaza-l,8 bicyclo l 5 4 O O undécène-7 et le mélange est agité pendant encore une période de minutes Le mrélange est ensuite traité avec 15 cm 3 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 1/8 en volumes) pour donner 15 mg de (E)- (tert-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-6 (éthoxy- carbonyl-4 cyclohexylidène)-3 bicyclo 3 30 octanone-2, sous la for- me ( 2)-(E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propèn-1 yl)- 6 / (éthoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-3 bicyclo 3-3 O o 7 octanone-2 également appelée (l)-( 13 E)-( 9 S, 15 S) oxo-6 a éthano-2,5 méthano-6,9 tert-butyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate d'éthyle. EXEMPLE DE REFERENCE 37 _______________________ En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exem- ple de référence 14 mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de (E)-(cyclohexyl-3 hydroxy-3 propèn-1 yl)-2 bicyclo Z 3 3 07 octanone-6, isomère le moins polaire préparé comme décrit dans l'exemple-de référence 13 sous la forme ( )-(E)-(cyèlo- 2 541269 hexyl-3 hydroxy-3 /3 propèn-1 l yl)-2 f 3 bicyclo 25 3 0 l 7 octano:ne-6, a été préparée la -(E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy-53 cyclohexyl-3 propèn- 1 yl)-2 bicyclo l 5 3 0 l octanone-6,sous forme de (l)-(tert-butyl- diméthylsilyloxy-3 p cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-2/e bicyclo Z 3,3 O} octanone-6. EXEMPLE DE REFERENCE 538 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 15 mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de (E) -(tert-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-2 bicyclo ls s O _l octanone-6, préparée comme détrit dans l'exemple de référence 37 sous forme de (-+)-(E)-(tert-butyl- diméthylsilyloxy-3 19 c Yclohex Yl-3 propèn-1 yl)-2/Sbicyclo f 3 3 6 _ 7 octea;none-6, a été préparée la (E)-(tert -butyldimnéthylsilyloxv- 3 cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-6 (E)-(méthox-ycarbonyl-J* butylidène)-3 bicyclo l 3 3 O oj octanone-2, sous forme de (-)-(E)-(tert'-butyldiméthyl- silyloxy-5/3 cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-6 l-( 2)-méthoxycarbonyl-4 butylidène 7-3 bicyclo l 5 5 -0, octanone-2, également appelée (+)-( 5 E, 1.3 E)-( 9 S, $ 5 R) oxo-6 a méthano-6,9 tert-butyldiméthylsil Yloxy-15 cyclohexyl-i 5 pentanor-î 6,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle. EXEMPLE DE PEFERENCE 39 Dans 2,65 cm 5 de tétrahydrofuranne an 3 hydre, on dissout mg de (E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy-S cyclohexyl-3 propàn-Z yl)- 2 bicyclo Zl 3 3 O l 7 octanone-6, préparée comme décrit à l'exemple de référence 37, sous la forme ( )-(E)-(tert-butyldiméthylsil Ylox Y-3 cyclohexyl-3 propàn-1 yl)-2 ( 3 bicyclo ls 3 O cj octanone-6 La solu- tion est refroidie à -700 C sous atmosphère d'argon et traitée avec 0,212 cm 5 d'une solution IM de bis(triméthylsilyl) amidure de lithium dans le tétrahydrofuranne et le mélange est agité à -70 'C pendant minutes, Le mélange est ensuite traité par 55 mg d'oxo-5 hexanoate d'éthyle et agité pendant encore une période de 5 heures à -700 C. La solution est traitée avec 0,02 cm 5 d'une solution d'acide acétiqu e glacial dans 0,M 7 cm 3 d'éther éthylique et le mélange est laissé réchauffer à température ambiante. Le mélange est ensuite traité avec 20 cm 3 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle L'extrait éthéré est lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite L'huile res- tante est chromatographiée sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 1 i/6 en volumes) pour donner 22 mg de /(E)- (tert-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propèn-1 y 17-6 (éthoxy- carbonyl-5 hydroxy-2 pentyl-2)-3 bicyclo 3 3 07 octanone-2, sous la forme /(E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy -3/ cyclohexyl-3 propèn- i yly-6/3 (éthoxycarbonyl-5 hydroxy-2 pentyl-2)-3 bicyclo Z 3 3 07 octanone-2, également appelée (t)-( 13 E)-( 9 S, 15 R) oxo-6 a méthanc-65 ? tert-butyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexy I-15 hydroxy-5 méthyl-5 pentanor-16,17,18,19,20 prostadièn-5,13 oate d'éthyle. EXEMPLE DE REFERENCE 40 Une solution agitée de 26 mg de {(E)-(tert-butyldiméthyl- silyloxy-3 cyclohexyl-3 propèn-1 y 17-6 (éthoxycarbonyl-5 hydroxy-2 pentyl-2)-3 bicyclo l 3 3 O l octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 39 sous la forme (E)-(tert-butyldiméthyl- silyloxy-3/ cyclohexyl-3 propèn-i y 17-6/ (éthoxycarbonyl-5 hydroxy-2 pentyl-2)-3 bicyclo f 33 30 o 7 octanone-2, également appelée (-)-( 13 E)( 9 S, 15 R) oxo-6 a méthano-6,9 tert-butyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexyl15 hydroxy-5 méthyl-5 pentanor-16,17,18,19,20 propèn-13 oate d'éthyle, dans 0,19 cm 3 de benzène est traitée avec 0,0048 cm 3 de chlorure de méthanesulfonyle à température ambiante puis par 0,008 cm 3 de triéthylamine et le mélange est agité pendant 2 heures. I 1 est ensuite traité avec 0,0446 cm 3 de diaza-1,8 bicyclo l 5 4 O l undécène-7 et le mélange est agité pendant 2 heures Il est ensuite traité avec 10 cm 3 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle L'extrait organique est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une corte colonne de gel de silice sous pression moyenne en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 1/8 en volumes) pour donner 22 mg de /(E) -(tert-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propèn-1 yl J-6 Zfmélange de (E) et (Z)j 7 éthoxycarbonyl-5 pentyli- dène-2 -3 bicyclo Zl 3 3 O l 7 octanone-2, sous la forme ( -)-l(E)-(tert- butyldiméthylsilyloxy-3 ( Pcyclohexyl-3 propèn-1 yll-6 ( 3 (Em-élange de (E) et (Z)l éthoxycarbonyl-5 pentylidène-2 ' -3 bicyclo Ci-3 O l 7 octanone-2, également appelée (l>-Zm-élange de ( 5 E> et ( 5 Z)l, (I 3 E) ( 9 S, I 5 R) oxo-6 a méthano-6,9 méthyl-5 tert-butyldiméthylsil Yl OXY-15 cyclohexyl-15 pentanor-16, 17,18,19,20 prostadièn-5, 13 oate d' éthyle. EXEMPLE DE REFERENCE 41 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exem- ple de référence 35, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de (E)- l'exemple de référence 37, sous la forme (i)-(E)-(tert-butyldiméthyl- silyloxy-3 p cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-2 /3 bicyclo l 3 3 O l octanone- 6, a été préparée la (E)- l 3.3 0 l 7 octanone- 2, sous la forme ( 2)-(E)-(tertbutyldiméthylsilyloxy- Pcyclohexyl-3 propén-1 yl-)-6/' (éthoxycarbonyl-4 hydroxy-1 cyclo- hexyl-1)-3 bicyclo l 3 3 0 l octanone-2. EXEMPLE DE REFERENCE 42 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exem- ple de référence 36, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de (E) -(tert-butyldiméthylsilyloxy-3 cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-6 (éthoxycarbonyl-4 hydroxy-1 cyclohexyl)-3 bicyclo /3.3 O l octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 41,sous la forme (l)-(E)-(jert-butyldiméthylsilyloxy-3/1 cyclohexyl- 3 propèn-1 yl)-6 (éthoxycarboriyl-4 * hydroxy-1 cyclohexyl)-3 bicyclo /3.3 0 l octanone-2 a été préparée la (E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy- 3 cyclohexyl-3 propèn- yl)-6 (éthoxycarbonyl-4 cyclohexylidène)-3 bicyclo f 3 3 07 octanone-2, sous la forme (l)-(E)-(tert-butyldiméthyl- silyloxy-3 y cyclohexyl-3 propèn-1 yl)-63 (éthoxycarbonyl-4 cyclo- hexylidène)-3 bicyclo i 3 3 07 octanone-2,également appelée (-)-( 13 E)- ( 9 S, 15 R) oxo-6 a éthano-2,5 méthano-6,9 tert-butyldiméthylsilyloxy-15 cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 pentadièn-5,-13 oate d'éthyle. EXEMPLE DE REFERENCE 43 On agite pendant 16 heures à température ambiante un mélange de 0,25 g de sel de lithium d'(oxo-2 phénoxy-3 propyl) phos- phonate de diméthyle, 0,15 g de spiro { formyl-6 bicyclo l 3 3 0 l octane2:2 ' dioxolannel préparé comme décrit à l'exemple de r féren;ce et en majorité sous la configuration 6 ( et de 9 cm 3 de tétrahy- drofuranne Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite, puis traité à l'eau et à l'éther éthylique Les couches sont séparées et la couche aqueuse est extraite par une nouvelle quantité d'éther diéthylique Les extraits éthérés sont réunis, lavés avec une solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de sodium et concentrés sous pression réduite Le résidu restant est chromatographié sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 2/3 en volumes), pour donner 0,16 de (E)-spiro (oxo-3 phénoxy-4 butèn-1 yl)-6 bicyclo D 3 07 octane-2:2 ' dioxolanne}, en majorité sous la configuration 6 EXEMPLE DE REFERENCE 44 1,24 cm 3 d'une solution 1 M de tri-sec-butylborohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne est agitée et traitée à -78 C sous atmosphère d'argon avec une solution de 0,20 g de (E)-spiro- (oxo-3 phénoxy-4 butèn-1 yl)-6 bicyclo l 3 3 07 octane-2:2 '-dioxa- lanne} préparé comme décrit à l'exemple de référence 43, en majorité sous la configuration 6 (, dans 0,7 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange est agité à -78 C pendant une heure puis à température ambiante pendant 2 heures Il est ensuite traité avec 1,24 cm 3 d'une solution auqueuse de soude 3 N à O C, puis par 0,62 cm 3 d'une solution aqueuse d'eau oxygénée à 30 % (en volumes) et le mélange est agité pendant encore une période de 30 minutes à O C. Le mélange est traité avec de l'eau et avec du chlorure de sodium en quantité suffisante pour avoir une solution saturée puis est extrait à l'éther éthylique L'extrait éthéré est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite pour donner 0,22 g de (E)-spiro f(hydroxy-3 phénoxy-4 butèn-1 yl)-6 bicyclo l 3.3 O l octane-2:2 f-dioxolanne, en majorité sous la configuration 6 et suffisamment pur pour 6 tre utilisé directement dans les synwheses ultérieures. EXEMPLE DE REFERENCE 45 On laisse reposer à température ambiante pendant 16 heures un mélange de 0,22 g de (E)-spiro (hydroxy-3 phénoxy-4 butèn-1 yl)-6 bicyclo l 3 3 o O l octane-2:2 '-dioxolanne 3 préparé comme décrit à l'exemple de référence 44, en majorité sous la configuration 6, et 6 cm 3 d'acide acétique aqueux à 60 % (en volumes) Le mélange est ensuite traité avec un excès d'eau et extrait à l'éther éthylique. L'extrait éthéré est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite, pour donner 0,16 g de (E)-(hydroxy-3 phénoxy- 4 butèn- yl)-2 bicyclo l 3 3 0 l octanone-6, en majorité sous ia configuration 6/3 Le produit est purifié et séparé en deux paires d'énantiomères épiméres par chromatographie sur courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en éluant avec un mélange d'acétated'éthyle et d'hexane ( 1/2 en volumes) Le composé le moins polaire ( 49 mg) est la (l)-(E)-(hydroxy-3 ( phénoxy-4 butèn- 1 yl)-2 à bicyclo î 3 3 O l octanone-6 et le composé le plus polaire ( 27 mg) est la (')-(E)-(hydroxy-3 phénoxyr 4 butèn-1 yl)-2 bicyclo l 3.3 O l octanone-6. La chromatographie a également permis d'obtenir 42 mg d'un mélange de ces deux composés, c'est-à-dire la (l)-(E)-(hydroxy- (mélange de 3 bet 3 e/) phénoxy-4 butèn-1 yl)-2 bicyclo l 3 3 O o octanone-6. EXEMPLE DE REFERENCE 46 On agite pendant 2 heures à température ambiante un mé-. lange de 49 mg de (E)-(hydroxy-3 phénoxy-4 butèn-i yl)-2 bicyclo l 3.3 0 l octanone-6, composé le moins polaire préparé comme décrit à l'exemple de référence 45 et sous la forme ( _-(E)-(hydroxy-3 A phénoxy-4 butèn-1 yl)-2/3 bicyclo f 3 3 0 l octanone-6, 31 mg de tert- butyldiméthylchlorosilane et 29 mg d'imidazole dans 0,116 cm 3 de diméthylformamide Le mélange est ensuite traité avec 10 cm 3 d'eau et extrait à l'éther éthylique L'extrait éthéré est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché, sur sulfate -15 de sodium anhydre et concentré sous pression réduite pour donner 76 mg de (E)-(tertbutyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butèn-1 yl)-2 bicyclo î 3 3 0 _ octanone-6, sous la forme (l)-(E)-(tert-butyldiméthyl- silyloxy-3 ( phénoxy-4 butèn-1 yl)-2 bicyclo -3 3 O l octanone-6. EXEMPLE DE REFERENCE 47 Une solution de 75 mg de (E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy- 3 phénoxy-4 butèn-i yl)-2 bicyclo l 3 3 0 l octanone-6 préparée comme décrit à l'exemple de référence 46, sous la forme (l)-(E)-(tert- butyldiméthylsilyloxy-3 / phénoxy-4 butèn-1 yl)-2 bicyclo '3 3 O l octanone-6, dans 2,55 cm 3 de tétrahydrofuranne est agitée et refroi- die à -70 C sous atmosphère d'argon puis traitée avec 0,204 cm 3 d'une solution 1 M de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium dans le tétra- hydrofuranneet agitée à -70 C pendant 10 minutes Le mélange est ensuite traité avec 44 mg de méthoxycarbonyl-4 butanal et agité pendant'encore une période de 150 minutes à -700 C Le mélange est ensuite traité avec 0, 0 i 9 cm 3 d'acide acétique glacial dans 0,17 cm 3 d'éther éthylique et laissé réchauffer à température ambiante. Le mélange est traité avec 25 cm 3 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle L'extrait éthéré est lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite L'huile restante est chromatographiée sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 1/2 en volumes) pour donner 47 mg de (E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy- 3 phénoxy-4 butèn-i yl)-6 (hydroxy-e méthoxycarbonyl-4 butyl-1 yl)-3 bicyclo Z 3 307 octanone-2, sous la forme (l)-(E)-(tert-butyldiméthyl- silyloxy-3 ( phénoxy-4 butèn-1 yl)-6 A (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-1)-3 bicyclo l 3 3 O O octanone-2. E 1 'PTLE DE REFERENCE 48 Une solution de 38 mg de l(i)-(tert-butyldiméthylsilyloxy- 3 phénoxy-4 butèn-1 yl 7-6 (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-l)-3 bicyclo 3 3 O f octanone-2 préparée comme décrit dans l'exemple de référence 47, sous la forme (-)-l(E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butèn-1 yl J-6 P (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-i)-3 bicyclo Z 3 3 O Ol octanone-2 dans 0,28 cm 3 de benzène anhydre est traitée avec 0,0072 cm 3 de chlorure de méthanesulfonyle à température ambiante, puis avec 0,012 cm 3 de triéthylamine et agitée pendant 2 heures Le mélange est ensuite traité avec 65 mg de diaza-1,8 dicyclo l 5 4 O l undécène-7 et agité pendant 150 minutes Le mélange est traité avec 15 cm 3 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle L'ex- trait organique est lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre etconcentré sous pression réduite Le résidu obtenu est ensuite chromatographié sur une courte colonne de gel de silice sous pression moyenne, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 23/77 en volumes) pour donner 24 mg de l(E)-(tertbutyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butèn-1 yl,-6 l(E)-méthoxycarbonyl-4 butylidène 7-3 bicyclo l 3 3 0 l octanone-2,sous la forme (-)-Z(e)-(tertbutyldiméthylsilyloxy-3 P phénoxy-4 butèn-1 yî 7 -6 /3 l(E,)méthoxycarbonyl-4 butylid&nel-3 bicyclo J 3 3 0 l 7 octanone-2, également appelée (-)-(-(E, 13 E)-( 95, 155) oxo-6 a méthano-6, 9 tert-butyldiméthylsil Yloxy-15 phénoxy-16 tétranor- 1 L 7, 18,19,20 prostadiàn-5,13 oate de méthyle. EXEMPLE DE PEFERENCE 49 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de ré:férence 46, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de (E)-(hydroxy-3 phénoxy-4 i butèn-1 yl)-2 bicyclo /3.3 0 l 7 octanone-6, composé le plus polaire préparé comme décrit à l'exemple de référence 45, sous la forme (l)-(E)-(hydroxy-3 d, phénoxy- 4 butàn-1 yl)-2 5 bicyclo /53 3 0 l 7 octanone-6, a été préparé la (E)- (tert-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butèn-1 yl) -2 bicyclo /3 3 0 l 7 octanorne-6 sous la forme phénoxy-4 butàn-i yl)-2 (> bicyclo ú 3 3,0 J octanone-1 >. EXEMPLE DE IREFERENCE 50 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 47, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de (E)-(tert-butyldiméthylsil Yloxy-3 phénoxy-4 butên-1 yl)-2 bicyclo i 3 3 O l octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 49 sous la forme (-)-(E)-(tert-butyldiméthyl- silyloxy-3 X phénoxy-4 butèn- yl)-2 Pbicyclo L 3 3 g? octanone-2, a été préparé la l(E)-tert-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butèn- 1 yl,'-6 (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-l)-3 bicyclo l 3 3 0 l 1 octanone-2, sous la forme ( I-/(E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy 30 X, phénoxy-4 butén-1 yll 7-66 (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-l)-3 bicyclo Z 3- 3 07 octanone-2. EXEMPLE DE REFERENCE 51 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exem- ple de-référence 48, mais en re mplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de l(E)-(tert-butyldiméthyîsiîyloxy-3 phénoxy-4 butèn1 yîl-6 (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-l)-3 bicyclo l 53- 30 l octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 50 sous la forme (l)-lL(E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy-3 " phénoxy-4 butàn-1, yl.,7 6 ( 3 (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-l)-3 bicyclo /3 3 O l 7 octanone2, a été préparé le l(E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butèni-1 yl)-6 /'(E)-méthoxycarbonyl-4 butylidènel-3 bicyclo l 3.3 0 l 7 octanone-2,sous la forme (l)-l(E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy- 3 d\, phénoxy-4 butèn-1 yi) -6 ( 3 î(E)-méthoxyca-rbonyl-4 butylidènej 73 bicyclo l 3 3 O l) octanone-2, également appelée (t)-( 5 E, 13 E)-( 95, 15 R) oxo-6 a méthano-6,9 tert-butyldiméthylsilyloxy-15 phénoxy-16 tétra- nor-17,18 B,19,20 prostadièn-5,13 oate de méthyle. EXEMPLE DE REFE Rl ENCE 52 En opérant de manière-analogue à celle décrite à l'exemple de référence 46, mais eni remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de (E)-(hydroxy-3 plénoxy-4 butèn-1 yl)-2 bicyclo l 3 3 0 l 7 octanone-6, mélange des composés préparés comme décrit à l'exemple de référence 45 sous la forme (l)-(E)-(hydroxy-(mélange de 30 (et 3/9) phénoxy-4 butèn-1 yl)-2 f 3 bicyclo /3 3 O l 7 octanone-6, a été préparée la (E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butèn- y)-2 icyco l 3 O octanone-6, sous la forme (l)-(E)-(et butyldiméthylsilyloxy-(mélange de 3 V\et 3)phénox Y-4 butèn-1 yl)-2 bicyclo l 3- 3 07 octanone-6. EXEMPLE DE REFERENCE 53 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple * de référence 47 mais en remplaçant le produit de départ par la quan- tité appropriée de (E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butén-' i yl)-2 bicyclo l 3 3 0 l 7 octanone-6, préparée comme décrit à l'exemple de référence 52,sotis la forme ()-/(E) tert-butyldiméthylsilyloxy- (mélange de 3 d L et 3 9) phénoxy-4 butèn-1 yl J 7-2 bicyclo Z 3 3 07 octanone-6, a été préparée la (E)-(tert-butyldiméthylsilyloxy-3 phénoxy-4 butèn-1 yl)-3 (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl-1)-3 bicyclo /3 3 0,J octanone-2, sous la forme (-)/(E)-(tert-butyldiméthyl- silyloxy-(mélange de 3 djet 3 (S) phénoxy-4 butèn-i yll-6 f 3 (hydroxy-1 méthoxycarbonyl -4 butyl - 11)-3 octanone-2. EXEMPLE DE REFERE Iq CE 54 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exem- pie de référence 48, mais en remplaçant le produit de départ par la quantité appropriée de /'(E) -(tert-butyldiinéthylsil Ylox Y-3 phénoxy- 4 butèn-1 yîl-6 (hydroxy-1 méthoxycarbonyl-4 butyl)-3 bicyclo lZJ 3 O l octanone-2, préparée comme décrit à l'exemple de référence 53 sous la forme()-E) tert-butyl diméthylsilyloxyr-(mélange de -3 d(et 3 PS 1.0 phénoxy-4 butèn-1 ylj-6/S (hydroxy -1 métho xycarbonyl-4 butyl-l)-3 bicvc 1 o /-3 3 0 l 7 octanone-2, a été préparée la l(EQ)-(tert-buty Id 5 mét'àî silyloxy-3 phénoxy-4 butèn-i y 17-6 l(E)zméthoxycarbonyl -4 butylidènel- 3 bicyclo l 3 3 0 l 7 octanone-2, sous la forme ()-l(E) -tert- butyl- diméthylsilyl-(mélange de 3 eet 3 f?) phénoxy -4 butèn-1 yi 7-6 l(E)méthoxycarboniyl-4 butylidènel 7-3 bicyclo /3 3 0 l octanone-2, également appelée (i)-'( 5 E, 13 É)-( 9 S), 4 rmélange'de (UI 5 R) et ( 155)l 7 oxo-6 a méthano-6, 9 tert-butyldiméthylsil Ylo XY-15 phénoxy-16 tétranor- 17,18, 9,20 prostadièn-5,3 oate de méthyle. EXEMPLE DE REFERENCE 55 A une suspension de 96 mg d'hydrure de s Qclium dans l'huile- minérale à 50 % en poids dans 15 cm 3 de tétrahydrofuranne>on ajoute goutte à goutte 0,48 g d'(oxÈ-2 heptyl) phosphonate de diméthyle à OOC sous atmosphère d'argon Après 90 minutes, le solide précipité est séparé' par filtration sous atmosphère d'azote, lavé avec 2 fois 5 cm 3 de tétrahydrofuranne et séché sous vide ( 0,01 Jmm Hg) à 200 C. On obtient ainsi 180 mg de sel de sodium de 1 '(oxo-2 heptyl) phos- phonate de diméthyle, fondant à 13 O-1 32 IC. Analyse élémentaire Calculé C = 44,2 H= 7,4 P= 12,7 Trouvé %C = 44,2 H = 7,4 P = 12,4 La présente invention concerne les compositions pharma- ceutiques qui comprennent au moins un composé de formule générale (II) ou, lorsque R représente un atome d'hydrogène, un sel non toxique ou un clathrate de cyclodextrine de-ce composé, avec un adjuvant ou enrobage pharmaceutiquement acceptable Dans la pratique clinique, les composés de formule générale (II) peuvent être admi- nistrés par voie orale, rectale, vaginale ou parentérale. Les modes de préparation des composés pharmaceutiquement actifs sont bien connus de l'homme de métier et le médecin, le pharmacien ou le vétérinaire déterminera le véhicule le mieux adapté en fonction des facteurs tels que l'effet désiré, l'age, le sexe, les conditions du patient et, pour les usages vétérinaires, de 1 'espèce animale à traiter, et des propriétés physiques du composé actif Les compositions peuvent aussi contenir, comme il est habituel dans le métier, des produits tels que des diluants solides ou liqui- des, des agents mouillants, des conservateurs, aromatisants, colo- rants ou autres. Les compositions solides pour administration orale comprennent les comprimés, pilules, poudres dispersables et granulés. Dans de tels compositions solides, un ou plusieurs comprimés actifs peuvent être mélangés à au moins un diluant inerte tel que le carbo- nate de calcium, la fécule de pomme de terre, l'acide alginique ou le lactose Les compositions peuvent également comprendre, comme c'est la pratique courante, des adjuvants autres que les diluants inertes tels que des agents lubrifiants comme le stéarate de magné- sium. Les compositions liquides pour administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant d'autres diluants communé- _ O ment utilisésdans le métier tels que l'eau et l'huile de paraffine. A c 8 té des diluants inertes, de telles compositions peuvent également comprendre des adjuvants tels que des agents mouillants, des stabi- lisants, des édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour administration orale, comprennent également les capsules en matière absorbable, telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs substances actives avec ou sans diluants ou excipients supplémentaires. Les compositions solides pour administration vaginales comprennent les ovules formulées de manière connue en soi et con- tenant un ou plusieurs composés actifs. Les compositions solides pour administration rectale comprennent les suppositoires formulés de manière connue en soi et contenant un ou plusieurs composés actifs. Les préparations selon l'invention pour administration parentérale comprennent les solutions stériles aqueuses, les sus- pensions ou emilsions aqueuses ou non aqueuses Comrie excmp 1 es de solvants non aqueux ou d'agent de mise en suspension, on peut citer 1.5 le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales telles que l'huile d'olive, et des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle Ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels que des conservateurs, des agents mouillants, des agents émulsifiants ou dispersants Elles peuvent être stérilisées par exemple par filtration à travers un filtre bactériologique, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles à dissoudre au moment de l'emploi dans l'eau stérilisée ou tout autre milieu stérile injec- table. Les composés de formule (II) peuvent être, si on préfère, être administrés oralement par toute méthode connue en soi pour admi- nistrer par inhalation un médicament qui n'est pas gazeux dans les conditions normales d'administration Ainsi, on peut nébuliser une solution de principe actif dans un solvant pharmaceutiquement ac- ceptable, par exemple l'eau, en employant un nébulisateur mécanique, par exemple le nébulisateur WRIGHT, donnant un aérosol de particules liquides finement divisées bien adapté à l'inhalation. 41269 Les principes actifs peuvent également être administrés oralement par inhalation sous force d'aérosols obtenus à partir de compositions pharmaceutiquement auto-propulsées. Le pourcentage de principe actif dans les compositions de l'invention peut être variable, la seule condition exigée étant que la proportion soit telle que la dose correcte permette d'obtenir l'effet thérapeutique désiré Evidemment, plusieurs formulations unitaires peuvent être administrées pendant le même temps En géné- ral, les préparations doivent normallement contenir au moins 0,025 % en poids de substance active lorsqu'on administre le produit par injection; Pour l'administration orale, les préparations contiennent au moins 0,1 %en poids de substance active La dose employée-dépend de l'effet thérapeutique désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement Chez l'adulte, les doses sont généralement $ 5 comprises entre 0,0002 et 2,0 mg/kg de poids corporel Si nécessaire, ces doseg peuvent être répétées à volonté. R E V E N D I C A T I O N S 1 Analogue de la prostaglandine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: I (II) AOO X 1 Y 2 k 2 Z 1 R 4 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée, Y 1 représente un radical carbonyle ou hydraxyméthyl&ne, représente une liaison simple ou double, A représente un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone et portant éventuellement un substituant méthyle ou éthyle, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et I O R 3 représente un atome d'hydrogène ou bien R et R 3 forment un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone portant éventuellement un radical méthyle ou éthyle, de telle sorte que les symboles A, R 2 et R 3 forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un radical cycloalcoyle ayant 6,7 ou 8 atomes de carbone, portant éventuellement un ou deux substituants méthyle ou éthyle, X repré- sente un radical éthylène ou vinylène trans, Y représente un radical carbonyle ou hydroxyméthylène et soit i) A représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée con- 1. tenant 1 à 3 atomes de carbone, Z représente une liaison valence au un atome d'oxygène ou de soufre et R représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant l à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués par un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, ou représente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, ou représente un radical phényle éventuel- lement substitué par un atome d'halogène ou par un radical trifluo- méthyle ou par un radical alcoyle ou alcoyloxyen chaîne droite ou ramifiée contenant l à 6 atomes de carbone, soit ii) A et a représentent des liaisons de valence et R représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée conte- nant I à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, ou repré- sente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, et leur clathrates de cyclodextrine et, lorsque R représente un atome d'hydrogène, leurs sels non toxiques. 2 Analogue de prostaglandine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: 2 1 y COOR 1 (III) $ 12 A 2 zl R 4 dans laquelle A,A,R R,R,R, X Y y et Z sont définis A 1 A Ri R 2 R R 4 ___, X 1,Yl, 2 et Zi sont définis comme à la revendication 1, leurs énantiomères, leurs clathrates de cyclodextrine et, lorsque R représente un atome d'hydrogène, leurs sels non-toxiques. 3 Procédé de préparation d'analogues de prostaglandine de formule générale (II) selon la revendication 1 dans laquelle Y représente un radical hydroxyméthylène et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule générale: A 1 o C COOR 1 M 1 LH 2 z 1 84 (IV) 121234 'i 1 dans laquelle A,A,R,R,R 3,R,,X ,Y et Z sont définis comme à la revendication 1 et R 5 représente un groupement protecteur labile, isole le produit obtenu, puis le transforme éventuellement en un clathrate de cyclodextrine ou,lorsque R représente un atome d'hydrogène,en un sel non toxique ou en un ester d'alcoyle. 4 Procédé selon la revendication 2 pour la préparation d'analogues de prostaglandine de formule générale (II) selon la revendication i dans laquelle R représente un radical alcoyle, = représente un radical vinylène, X représente un radical vinylène trans, Y repré- sente un radical carbonyle et Y représente un radical hydroxyméthy- lène, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule géné- rale: (R 2)A 1 CH(R 3)COOR 6 (VI) A 2 Z 1 R 4 i 2 2 34 i dans laquelle A',A,R,R 3,R et Z sont définis comme dans la reven- dication i, R est défini comme dans la revendication 3 et R repré- sente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, isole le produit obtenu et le transforme éventuel- leiment en un clathrate de cyclodextrine ou,lorsque R représente un atome d'hydrogène, an un sel non toxique ou en un ester d'alcoyle. 5 Procédé pour la préparation d'un analogue de prostaglandine de formule générale (II) selon la revendication 1 en configuration ( 5 Z), caractérisé en ce qu'on soumet à une irradiation ultra-violette un analogue de prostaglandine de formule générale (II) selon la reven- dication i en'configuration ( 5 E), puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un clathrate de cyclodext-rine ou, lorsque Rt représente un atome d'hydrogène, an un sel non toxique, ou en un ester d'alcoyle. 6 Procédé selon les revendications 2,3 ou 4 suivi de la conversion par des méthodes connues en soi d'un analogue de prostaglandine de formule (II) en un composé de formule (II) correspondant dans lequel A 1 A 2 RR 2,R 3 R 4, -Z X 1,y y 2 et Z sont définis comme à la revendication 1 mais dans laquelle un ou plusieurs symboles R, I 11 2 I X,Y et y 2 ont les significations suivantes:R représente un atomes d'hydrogène, représente un radical éthylène, X repré- sente un radical éthylène, Y représente un radical hydroxyméthylène, Y représente un radical carbonyle. 7 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif, au moins un analogue de prostaglandihe selon la revendication 1 ou un sel non toxique ou un clathrate de cyclo- dextrine, en association avec un adjuvant ou un enrobage pharma- ceutiquement acceptable.