FR 2542317 A1 19840914 FR 8403469 A 19840306 2 42317 La présente invention a pour objet un nouveau procédé pour produire un composé intermédiaire clé utilisé dans la synthèse de la thiénamycine et d'autres anti- biotiques de carbapénem. Elle vise également le composé ou produit intermé- diaire obtenu par ce procédé. L'antibiotique thiénamycine de formule OH H o = \ /SCH 2 CH 2 NH 2 N O COOH fut obtenu à l'origine par fermentation de Streptomyces cattleya comme décrit dans le brevet américain N 3 950357. La thiénamycine est un antibiotique à large spectre et exceptionnellement puissant qui possède une activité notable contre diverses espèces de Pseudomonas, organismes qui ont été, d'une manière notoire, résistants aux antibiotiques de P/-lactame. En raison de l'activité biologique exceptionnelle de la thiénamycine, un grand nombre de dérivés ont été préparés Bien que des tentatives aient été faites pour synthétiser des dérivés avec des substituants variés et autres que l'hydroxyéthyle en position 6 du système ou noyau carbapénem, le groupe hydroxyéthyle est encore considéré le substituant 6 le plus avantageux pour obtenir une activité optimum. Etant donné que les méthodes de fermentation pour préparer la thiénamycine et ses dérivés se sont avérées non satisfaisantes, plusieurs méthodes de synthèse totale ont été décrites dans la littérature (voir par exemple brevets américains N s 4 287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709, 4 290 947 et la demande de brevet européenne N 7973) Bien que les diverses méthodes de synthèse utilisent différents matériaux de départ, elles passent par un produit intermédiaire diazo commun, présentant la formule OH H > X O N-H 02 R I dans laquelle R 1 représente un groupe classique protégeant la fonction carboxyle L'un des groupes les plus préférés protégeant la fonction carboxyle, pour le produit intermé- diaire I est le groupe p-nitrobenzyle qui peut être immédiatement éliminé par hydrogénation catalytique après formation du produit ultime de carbapénem. Des tentatives récentes ont été faites pour synthétiser l'intermédiaire I (et subséquemment la thiénamycine et d'autres dérivés de carbapénem) à partir du 6-APA immédiatement disponible Voir Karady et autres, par exemple, dans la publication J Am Chem Soc 103 ( 22): 6765-6767 ( 1981), qui décrivent une telle méthode, 1 laquelle produit l'intermédiaire diazo de formule 0 P H s -Z O T N COOCH 2 X dans laquelle P est t-butyldiméthylsilyle par déplacement de l'azétidinone O-protégée, de formule OP H 0 ' \p avec un énol silyl éther de 2-diazoacétoacétate de benzyle présentant la formule O Si(CH 3)3 Co 2 CH 2 Ke N 2 N 2 La publication "Tetrahedron Lett 23 ( 22):2293-2296 ( 1982) décrit la préparation de l'intermédiaire diazo de formule OH H 7 oo OOCH N 22 à partir de la 4-acétoxy-3-( 1-hydroxyéthyl)-2-azétidinone par alcoylation catalysée par acide de Lewis, avec le silyl énol éther correspondant de formule O Si(CH 3)3 NO 2 CH 2 CH N 2 Yoshida et autres, dans la publication Chem Pharm. Bull 29 ( 10): 2899-2909 ( 1981) décrivent un autre processus synthétique pour transformer le 6-APA en azétidinone 0- protégée de formule CH 3 O Si-C(CH 3) \ H o r IOCOCH 3 qui peut être transformée en un intermédiaire diazo de formule I par la méthode décrite dans la publication ci-dessus mentionnée Tetrahedron Lett Etant donné que le produit intermédiaire diazo de formule I présentant un groupe protecteur du p-nitro- benzyl ester est un intermédiaire préféré du carbapénem, il serait désirable de disposer d'un procédé pour trans- former les composés d'azétidinone immédiatement disponi- bles de formule générale QP H L NH II dans laquelle L est un groupe classique qui s'élimine, tel que halo ou acétoxy et P est un groupe classique protégeant la fonction hydroxyle, tel que triorganosilyle, en le produit intermédiaire correspondant de pnitrobenzyl ester, de formule I. Etant donné que l'alcoylation catalysée par acide de Lewis des cétones comme leurs silyl énol éthers a été décrite dans la littérature (voir par exemple Tetrahedron Lett 23 ( 22): 2293-2296, 1982 et également Tetrahedron Lett 23 ( 4): 379-382 ( 1982), on pouvait s'attendre à ce que l'intermédiaire désiré de p-nitrobenzyl ester I ou un dérivé hydroxy-protégé de celui-ci, pourrait être préparé par alcoylation catalysée par acide de Lewis d'un composé d'azétidinone approprié II avec un énol silyl éther de diazoacétoacétate de pnitrobenzyleprésentant la formule R 1 Oi R 2 \R 3 C 02 CH 2 N 02 1.5 N 2 N 2 III dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C 1-C 4 Malheureusement pourtant, les inventeurs ont trouvé que la méthode connue pour préparer les composés de formule III ne marche pas lorsqu'un groupe protecteur de p-nitrobenzyle est désiré Par conséquent, le procédé de l'art antérieur pour preparer les énol silyl éthers de diazoacétoacétates, utilise la silylation d'un ester de diazoacétoacétate de formule Q C 02 Rl N 2 dans laquelle R 1 est un groupe protecteur de carboxyle sur l'énol silyl éther ester R 1 i 2 O Si R l\R 3 C 02 R 1 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont chacun indépendamment alcoyle C 1 à C 4, en utilisant un agent de silylation d'halogénure triorganosilylé en présence d'une base forte, par exemple le triméthylchlorosilane avec une base de lithium telle que l'hexaméthyldisilazide de lithium. Lorsque ce procédé de silylation selon l'art antérieur est utilisé avec le p-nitrobenzyl ester /Jt> C 02 CH 2 N 02 N 2 la base forte nécessaire pour former l'énolate est incompatible avec le pnitrobenzyl ester en raison du groupe méthylène qui est-hautement réactif L'utilisation de bases organiques plus faibles telles que des trialkyl- amines avec l'agent de silylation d'halogénure triorgano- silylé, ne produit pas cependant l'énol silyl éther désiré. Le but de la présente invention était de proposer une méthode de silylation pour produire le p-nitrobenzyl silyl-énol éther N 2 C 02 CH 2/ NO 2 III dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C 1 à C 4 à partir de l'intermédiaire C 02 CH 2 NO 2 N 2 IV La préparation avec succès de l'intermédiaire III permettrait alors la préparation de l'intermédiaire clé de carbapénem OH H Ia ou bien d'un dérivé hydroxyle-protégé, de cet intermédiaire, par réaction de l'intermédiaire III avec une azétidinone O-protégée de formule OP H _ L H II dans laquelle P et L sont comme définis ci-dessus, ce après quoi, on élimine, si on le désire, le groupe protégeant la fonction hydroxyle. La présente invention a essentiellement pour objet des nouveaux produits intermédiaires de carbapénem présentant la formule v R 1 1 2 O Si-R CO CH 2 NO 2 / 2 2 N 2 III dans laquelle R 1, R et R 3 sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C 1 à C 4. L'invention a également pour objet un procédé pour la préparation d'un intermédiaire de formule III qui consiste à faire réagir un composé de formule O Co 2 c H 2N 02 N 2 IV avec un trifluorom 6thylsulfonate de silyle de forfmle R 2 I R -Si-O 502 CF 3 R 3 V dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C 1-C 4, dans un solvant organique inerte et en présence d'une base organique. L'invention a encore pour but de proposer un procédé pour la préparation d'un intermédiaire dé formule o 4 OR H \ AH H Ib dans laquelle R est l'hydrogène ou un'groupe classique protégeant la fonction hydroxyle, lequel procédé consiste à faire réagir un composé de formule 34 H Ho _ II -ir"L dans laquelle R est un groupe classique protégeant la fonction hydroxyle et L est un groupe classique qui s'élimine ou qui est séparable, tel que acétoxy, propionyloxy, tbutyryloxy ou chloro, dans un solvant organique inerte et en présence d'un catalyseur d'acide de Lewis avec un silyl énol éther de formule R 1 O Si R 2 C 02 CH 2 " NO 2 N 2 III dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C 1-C 4 La présente invention est basée sur la découverte inattendue que le composé intermédiaire de diazoacéto- acétate de p-nitrobenzyle de formule Co 2 CH 2 O NO 2 N 2 IV pouvait être transformé avec succès en le produit intermé- diaire correspondant de énol silyl éther, de formule R 1 Oki-R 2 /R Co 2 CH 2 e N 02 N 2 III dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C 1-C 4, par réaction du composé IV avec un agent de silylation de trifluoraométhylsulfonate-de triorganoslyle, de formule R 2 S-O SO 2 CF 3. À 33 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont comme définis ci-dessus, dans un solvant organique inerte et en présence d'une base organique L'utilisation de l'agent de sylylation de trifluorométhyl- sulfonate de silyle au lieu du réactif de silylchlorure selon l'art antérieur permet l'utilisation d'une basé organique telle qu'une trialkylamine par exemple tri(C 1-C 4)alkylamine 3 au lieu des bases fortes de l'art antérieur, ce qui rend ainsi possible la formation avec succès de l'intermédiaire désiré III de silyl énol éther suivant un rendement élevé en dépit de la présence du groupe méthylène hautement réactif dans la fraction p-nitrobenzyle. La réaction de l'intermédiaire IV avec l'agent de sylylation de trifluorométhy 1 sulfonate de triorganosilyle est réalisée dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le tétrachlorure de carbone, le dioxane, le diméthoxyéthane, le diéthyléther ou le chloroforme à une température comprise entre environ -400 C et environ + 301 C D'une façon plus commode, on laisse la réaction se développer à une température comprise entre environ,0 et 5 C. tLe trifluorométhylsu 1 fonate de triorganosilyle peut être n'importe quel trifluorométhylsulfonate de trialkylsilyle, mais est préférablement un réactif commercialement disponible tel que le trifluorométhylsulfonate de triméthylsilyle ou le trifluorométhylsulfonate de tert-butyl diméthylsif Vle L'agent de silylation le plus préféré est le trifluoro- méthylsulfonate de tert-butyl diméthylsilyle. Les bases organiques d'amine telles que la diisopropyléthylamine, le DBU ( 1,8-diazabicyclo l 5,4,Ol - undec-7-ène), le D 4 N ( 1,5-diazabicyclo l 4,3,0 lnon-5-ene) et tout spécialement les tri(C 1-C 4)alkylamines (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, la tributyl- amine, la tripropylamine) sont convenables pour une utilisation avec l'agent de silylation de triflate de triorganosilyle. D'une manière générale on fait réagir la base organique, le trifluorom-thylsulfonate de triorganosilyle et l' intenut- diaire IV suivant des quantités approximativement équi- molaires, la base étant utilisée en léger excès Le rapport molaire préféré de 1 'intermédiaire IV: trifluoromftyl- sulfonate de triorganosilyle: base est d'environ 1:1,2: 1,4. Les intermédiaires désirés de silyl énol éther de formule générale III sont formés suivant des rendements élevés en utilisant la méthode cidessus décrite Parmi les nouveaux intermédiaires compris dans le cadre de la formule III, les composés les plus préférés sont ceux comportant les groupes protecteurs de la fonction triméthylsilyle ou tert 7 butyl diméthylsilyle. Une fois que les intermédiaires de la formule III sont préparés, ils peuvent être utilisés, suivant un autre aspect de la présente invention, pour préparer l'intermé- diaire connu diazo Ia Ainsi, on fait réagir le composé intermédiaire III avec une azétidinone 0-protégée convenable de formule II dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dioxane, le diéthyléther, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane, en présence d'un catalyseur d'acide de Lewis tel que chlorure de zinc, iodure de zinc, bromure de zinc, tétrachlorure de titane, bromure de magnésium, trifluorure de bore, chlorure d'aluminium, chlorure stannique ou chlorure ferrique. Un solvant préféré est le chlorure de méthylène et un catalyseur préféré est le chlorure de zinc. Les composés d'azétidinone de formule II sont des composés connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues Le groupe hydroxyalkyle de tels composés est protégé par un groupe classique protégeant la fonction hydroxy Bien que le groupe protecteur particulier utilisé ne soit pas critique, et puisse être choisi parmi un grand nombre de tels groupes connus dans la technique, on préfère utiliser un groupe protégeant la fonction triorganosilyle tel que triméthylsylyle ou tert-butyl diméthylsilyle, étant donné que de tels groupes sont immédiatement éliminables par traitement avec du H Cl méthanolique ou du fluorure (par exemple fluorure de tétra-n-butyl ammonium/tétrahydrofuranne) D'autres exemples de groupes convenables protégeant la fonction hydroxy comprennent le p-nitrobenzyloxycarbonyle qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, le groupe allyloxycarbonyle qui peut être éliminé par réaction catalysée au Pd(P 03)4, et le groupe 2-trihaloéthoxy- carbonyle (-C 02 CH 2 CX 3 o X=Cl ou Br) qui peut être éliminé par traitement avec de l'acide Zn-acétique dans du méthanol Le groupe qui s'élimine L peut être n'importe quel groupe classique séparable tel que halo (par exemple chloro) ou acyloxy (par exemple acétoxy, propionyloxy ou t-butyryloxy) mais est plus préférablement acétoxy. Généralement, on préfère ajouter un excès de silyl énol éther III à l'azétidinone II. A la suite de la réaction d'alcoylation pour former l'intermédiaire diazo hydroxyle-protégé, le groupe protecteur peut être éliminé subséquemment par des méthodes connues de façon à procurer l'intermédiaire désiré Iao Les groupes protecteurs du triorganosilyle, comme mentionné ci-dessus, sont spécialement préférés, parce qu'ils peuvent être facilement éliminés sans dislocation de la partie restante de la molécule. L'intermédiaire diazo Ia peut être transformé par des méthodes connues en thiénamycine et divers autres dérivés de carbapénem présentant une activité anti- bactérienne utile. Les exemples suivants illustreront, sans la limiter, la présente invention. EXEMPLE 1 Préparation du p 2-nitrobenzyl 2-diazo-3- triméthylsilyloxy-3-butènoate A p-nitrobenzyl acétoacétate O C 02 Et + HOCH 2 02 toluène C 2 O PNB Un mélange d'acétoacétate d'éthyle ( 140 g, 1,08 mole) et d'alcool de pnitrobenzyle ( 153 g, 1 mole; lavage avec du diéthyléther avant utilisation) dans du toluène ( 1 L) fut lentement distillé, 900 ml de solvant étant recueillis pendant une période de 15 heures Après refroidissement, tous les matériaux insolubles furent enlevés par filtration sur Celite, lavés avec du toluène et évaporés sous vide pour obtenir 280 g d'une huile brute Cette huile fut cristallisée à 50 C à partir du diéthyléther ( 280 ml) pour donner 181,55 g ( 0,766 mole, rendement 76,6 %) du composé indiqué en titre sous la forme de cristaux blancs légèrement teintés: P F 40 -42 Q I.R (film)) ma: 1740 (ester, 1715 (C= 0), 1515 et 1345 (NO 2) cm 1; RMN H (CDC 13): 1,98 (s, impureté), 2,32 ( 3 H, s, CH 3), 3,62 ( 2 H, s, -COCH 2 C 02 R), 5,08 (s, impureté), 5,28 ( 2 H, s, -C 02 CH 2 Ar); 7,53 ( 2 H, "d", J= 9 Hz, Ar H), et 8,23 ppm ( 2 H, "d", J= 9 Hz, Ar H); Rf 0,45 (diéthyléther). Un échantillon d'analyse fut obtenu par recristallisation à partir de toluène-hexanes: P F 470-490 C. Analyse: calculé pour C 11 H 11 N 05: C, 55,70; H, 4,67; N, 5,91 trouvé: C, 55,59; H, 4,62; N, 5,85. B p-nitrobenzyl 2-diazo-3-cétobutènoate 0 o Ts N 3 02 PNB Et 3 N/CH 3 CN C PNB N 2 A une solution de p-nitrobenzyl acétoacétate ( 134,6 g, 0,568 mole) et de triéthylamine ( 79 ml, 0,568 mde) dans du CH 3 CN ( 340 ml), on a ajouté à 0-5 C sous atmos- phère d'azote du p-toluènesulfonyl azide ( 130 g, 0,639 mole; pureté 97 %) pendant une période de 15 minutes Pendant cette période, le composé indiqué en titre a commencé à précipiter Le bain de refroidissement fut enlevé et le mélange fut agité à la température ambiante pendant 3 heures Le mélange fut refroidi dans un bain de glace pendant 30 minutes et le précipité fut filtré, lavé avec du CH 3 CN froid ( 75 ml) et ensuite du diéthyléther froid ( 200 ml), et séché pour donner 135,06 g ( 0,514 mole, rendement 90,4 %)du composé indiqué en titre, sous la forme d'une poudre jaune-pâle: RMN 1 H (CD C 13) f: 2,50 ( 3 H, s, -CH 3), 5,38 ( 2 H, s, -C 02 CH 2 Ar), 7,53 ( 2 H, "d", J= 9 Hz, Hs aromatique) et 8,27 ppm ( 2 H, "d", J= 9 Hz, Hs aromatique); I R (CH 2 C 2) max: 2130 (N 2), 1720 (ester) , 1655 (C=O), 1520 et 1350 cm (No 2); Rf 0,65 (acétate d'éthyle). C p-nitrobenzyl 2-diazo-3-triméthylsilyloxy-3- butènoate O Si Me 1 J 5 C 02 PNB TMS O Tf CO PNB 2 X/2 triéthylamine 2 1 M 2 A une suspension de p-nitrobenzyl (-diazoacéto- acétate ( 236 mg, 1 mmole), et de triéthylamine ( 0,15 ml, 1,08 mmole) dans du CH 2 C 12 ( 2 ml), on a ajouté à O -5 C du trifluorométhylsulfonate de triméthylsilyle ( 0,22 ml) sous une atmosphère d'azote et le mélange fut agité pendant 30 minutes A cette solution jaune-clair on a ajouté de l'hexane sec ( 30 ml) et le mélange réactionnel fut agité pendant 10 minutes Après élimination du dépôt huileux, la solution d'hexane fut évaporée sous vide pour donner un produit solide jaune qui fut redissous dans de l'hexane sec ( 50 ml) Le matériau insoluble fut filtré sur de la Celite et le filtrat fut évaporé sous vide pour obtenir 277 mg ( 0,90 mmole, rendement 90 %) du composé indiqué en titre, sous la forme de cristaux jaunes: I.R (film) O max 2100 (N 2), 1705 (ester), 1520 et 1345 cm-1 (NO 2); RMN H (CDC 13) ':0,27 ( 9 H, s, -Si Me 3), 4,23 ( 1 H, d, J= 2 Hz, proton vinyle), 4,93 ( 1 H, d, J= 2 Hz, proton vinyle), 5,32 ( 2 H, s, -C 02 CHH 2 Ar), 7,48 ( 2 H, "d", J= 9 Hz, protons aromatiques), et 8,23 ppm ( 2 H, "d", J= 9 Hz, protons aromatiques). EXEMPLE 2 Préparation du p-nitrobenzyl 2-diazo-3-tert- butyl diméthylsilyloxy-3-butènoate o osi COê 2 i-NBTBDMS O Tf / 02 P-NB o 10 N(C 2 H 5)3 N 2 N 2 A une suspension de p-nitrobenzyl C acétate ( 26,30 g, 0,10 mmole) et de triéthylamine ( 14,57 g, 20 ml, 0,14 mole), dans du chlorure de méthylène sec ( 200 ml), on a ajouté à 2 C du tert-butyl diméthylsilyl trifluorométhylsulfonate ( 31,72 g, 27,50 ml, 0, 12 mole) pendant une période de 30 minutes sous atmosphère d'azote. Le mélange fut ensuite agité à 2 C pendant 1 heure. La solution orange-clair fut diluée avec du chlorure de méthylène ( 50 ml) et lavée à l'eau ( 3 x 200 ml) puis avec de la saumure ( 100 ml), séchée (Na 2504), et évaporée pour donner 37,40 g ( 0,099 mole, rendement 99 %) du composé indiqué en titre sous la forme d'un produit solide jaune:RMN 1 H (CDC 13, EM-360 A, 60 M Hz) &: 0,26 ( 6 H, s, Si(CH 3)2), 0,96 ( 9 H, s, Si C(CH 3)3), 4,25 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, 4-H), 4,97 ( 1 H, d, J= 2,5 Hz, 4-H), 5,32 ( 2 H, s, -C 02 CHH 2 Ar), 7,48 ( 2 H, "d", J= 9 Hz, Ar H) et 8,22 ppm ( 2 H, "d", J= 9 Hz, Ar H); I R (film) max 2090 (N 2), 1694 (ester), 1600 (C=C) et 1344 cm-1 (N 02). EXEMPLE 3 Préparation de la ( 3 S,4 R)-3 ( 1 R)-hydroxyéthyll- 4 l 3 ( 4-nitrobenzyloxy) carbonyl-2-oxo-3-diazo- propyll azétidin-2-one O Si 4 l \un 02 PJNB O OCOCH 3 N r 0 N Zn C 12 d'\H I O-Si N 2 "C 02 PC 2 P-B 0 . I \H O A une suspension de chlorure de zinc anhydre ( 34 mg, 0,5 mmole), dans du chlorure de méthylène ( 2 ml), on a ajouté une solution de ( 1 'R, 3 R, 4 R)-3-( 1 '-tert- butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4-acétoxy-azétidin-2-one ( 144 mg, 0,5 mmole) dans du chlorure de méthylène ( 4 ml), puis on a ajouté du 4-nitrobenzyl-2-diazo-3-tert-butyl- diméthylsilyloxy-3-butènoate solide ( 350 mg, 0,93 mmole) sous atmosphère d'azote Le mélange fut agité à la température ambiante sous azote pendant 4,5 heures Le mélange dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 50 ml) fut lavé avec du bicarbonate de sodium saturé ( 2 x 25 ml) et ensuite de la saumure ( 30 ml), séché (Na 2504) et évaporé, pour donner un produit solide brut jaune huileux qui fut purifié par chromatographie en colonne l (Si O 2, 30 g), élution avec chlorure de méthylène:acétate d'éthyle 4:13 pour obtenir 198 mg ( 0,405 mmole, 81 %) du composé indiqué en titre sous la forme d'une huile identique (tlc, RMN H) avec un échantillon authentique préparé suivant un processus publié S EXEMPLE 4 Préparation de la ( 3 S,4 R)-3C( 1 R)-hydroxyéthyll- 4 3-( 4-nitrobenzyloxy)carbonyl-2-oxo-3- diazopropyl 3 azétidin-2-one Osi+ N C 02 PNB HC 1 1 W/méthanol OH N 2 2 PNB 2 O \H A une solution de ( 3 S,4 R)-3-ú( 1 R)-(tert-butyl- diméthylsilyloxy)éthyl -4 t 3-( 4-nitrobenzyloxy)carbonyl- 2-oxo-3-diazopropyl 3 azétidin-2-one ( 72 mg, 0,15 mmole) dans du méthanol ( 1 ml), on a ajouté du H Cl aqueux 1 N ( 0,2 ml) et le mélange fut agité à la température ambiante pendant 2 heures durant quel temps tlc (acétate d'éthyle) indiqua que la réaction était achevée. Pendant cette période, le composé indiqué en titre fut précipité Celui-ci fut filtré et rincé avec du CH 30 H-H 20 froid ( 9:1) et ensuite du diéthyléther froid pour obtenir 43 mg ( 0,11 mmole, rendement 73 %) du composé indiqué en titre sous la forme d'un solide blanc Le composé du titre fut obtenu-d'une manière similaire à partir de la ( 3 S,4 R)-3 {( 1 R) l( 2,4,6-tri-tert-butyl- phénoxy)diméthylsilyloxyl éthyl% -4-t 3-( 4-nitrobenzyloxy)- carbonyl-2-oxo-3-diazopropyli azétidin-2-one. 2 542317 * 20 EXEMPLE 5 Préparation de la ( 3 S,4 R)-3 J(l R)-t C( 2,4,6- tri-tert-butylphénoxy)diméthylsilyloxyl étyl 4-TL 3 ( 4-nitrobenzyl)oxycarbonyl-2-oxo-3- diazopropy 13 azétidin-2-one 081-0 bl O Si-O N 2 1 O O 2 PNBPN N p N C 2 N O Zn C 12 o H Le composé donné en titre fut préparé avec un rendement de 84 y% à partir de la ( 3 LR,4 R et 4 S)-4-acétox Y-3 (l R l ( 2,4, 6-tri-tert-butylphénoxy)-diméthylsilyloxy I éthyl -2-azétidinone par la méthode décrite ci-dessus pour le dérivé correspondant de t-butyl diméthylsilyle: RMN 1 H(CDC 1, 80 M Hz) c J: 0,26 ( 3 H, s, Si Me), 0,40 ( 3 H, s, Si Me), 1,27 ( 9 IH,-s, t-Bu), 1,41 ( 18 H, s, (t-Bu)2), 2,92 ( 11 i, dd, J 3 _ 1,= 4,7 Hz, J 3-4 -2,5 Hz, 3-H), 2,97 ( 1 H, dd, J,e= 17, 6 Hz, il, _e 9,6 Hz, 1 " 1-Hb), 3,40 ( 1 H, dd, Jge= 17,6 Hz, Ji,4 =, Hz, 1 " 1-Ha) 3) 842 1,m 4-H, 432-,57 ( a 1 H l'-)e 5,3-5 ( 2 H, s, -CO 2 CH Ar), ,95 ( 1 H, br, s, Nil), 7,22 ( 2 H, s, Ar H de l'éther), 7,52 ( 2 H, l'dl', J= 8,7 Hz, Ar Hl de l'ester) et 8,25 ppm ( 2 H,' 11 d", J= 8,7 Hz, Ar Hl de l'ester): I R (pur) ' mx 3300 (br, NH), 2137 (-N 2),_ 1755 (A/3lactamie), 1720 (ester), 1651 (C= 0) 1523 et 1345 cm 1 (No 2). Bien entendu l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple et elle comprend tous les équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont effectuées suivant son esprit. R E V E N D I CATI ONS 1. Composé présentant la formule R 1 I 2 O Si-R 1 \R 3 CO 2 CH 2 02 - dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C 1-C 4. 2. Composé suivant la revendication I présentant la formule O Si(CH 3)3 C 02 CH 2 j NO 2 N 2 3. Composé suivant la revendication 1 présentant la formule suivante Si-C (CH 3) C c 2 Q 2-'N O 2 N 2 4. Procédé pour la préparation d'un composé de formule R 1 I R 2 C CH NO 2 S uOi dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont chacun indépendamment alcoyle C 1 C 4, lequel procédé est caractérisé en ce 1 4 qu'il consiste à faireréagir un composé de formule o o N 2 CH 2 22 -N 2 avec un trifluorométhylsulfonate de trialcoylsilyle de formule R -Si-O 502 CF 3 R 3 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont comme définis ci-dessus, dans un solvant organique inerte et en présence d'une base organique. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température comprise entre environ -40 C et + 300 C. 6. Procédé suivant la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que la base organique est une trialkyl- amine Cç-C 4, et le solvant est du chlorure de méthylène. 7. Procédé pour la préparation d'un compose de formule OR 4 H z >CH 2 N 02 dans laquelle R 4 est hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction hydroxyle, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule OR 4 ' H N dans laquelle L est un groupe classique qui s'élimine ou se sépare et R 4 est un groupe classique protégeant la fonction hydroxyle, dans un solvant organique inerte et en présence d'un catalyseur d'acide de Lewis avec un composé d'énol silyl éther de formule R 1 I l 2 O Si R \R 3 C 02 CH 2 4 NO 2 N 2 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C 1-C 4 et, si on le désire, à éliminer le groupe protégeant la fonction hydroxyle pour obtenir l'intermédiaire correspondant de hydroxyéthyle. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le groupe L qui s'élimine est le groupe: o O Il -0-CCH 3 9. Procédé suivant la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que le catalyseur d'acide de Lewis est du Zn C 12. 10. Procédé suivant la revendication 7, 8 ou 9, caractérisé en ce que le solvant est du chlorure de méthylène. 11 Procédé suivant la revendication 7, 8, 9 ou 10, caractérisé en ce que le groupe protégeant. * l'hydroxyle est un groupe tert-butyldiméthylsilyle, triméthylsilyle ou ( 2,4,6-tri-tert-butylphénoxy) diméthyl- silyle. 12 Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par la fabrication des composés répondant aux formules suivantes O Si(CH 3)3 X C 02 CH 2 / N 02 N 2 et CH Si-C(CH 23 CH 3 X Co 2 CH 2 " NO 2