FR 2544309 A1 19841019 FR 8306082 A 19830414 La présente invention concerne des diph 6 nylazométhines hydro- xy 11 es leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) z OH- X 1 W =N-(CH 2)n-COR (I) x 2 X 3 x 3 dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 4, X 1, X 2 et X 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical méthoxy ou un radical (C 1 i 4) alkyle droit ou ramifié, R représente le radical NH 2, OH ou OM (M=métal alcalin ou alcalinoterreux) et Z représente un radical COOH, CO Oalkyle, CONH 2, CONH alkyle, CON(alkyle)2, CH 20 H, CH 20 alkyle, CHO, CN, Oalkyle, Salkyle, NO 2, NH 2, N Halkyle, N(alkyle)2, ou NHCOCH 3. Les composés préférés de l'invention sont ceux qui répondent à la formule z X 1 O X 1 =C=N-(CH 2)n-COR dans laquelle les radicaux ont les significations données ci-dessus, et plus particulièrement ceux dans lesquels n est égal à 2 ou 3, X 1 est un atome d'halogène ou le radical méthyle, 2 2544309 X 2 est un atome d'halogène ou le radical méthyle, - R est NH 2, OH ou O Na, et Z est un groupe CH 20 CH 3, O CH 3, CHO, N(CH)2 ou NH 2. Selon l'invention on peut préparer les composés de la ma- nière suivante: on fait réagir une benzophénone de formule XOH X 11 C=O (II) X 2 avec un composé de formule (III) H 2 N-(CH 2)n-COR éventuellement sous forme de sel, tel que le chlorhydrate à une température de 20 à 80 ,dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol. Les benzophénones de départ (II) sont nouvelles et sont prépa- rées selon les méthodes décrites dans la littérature. Les exemples suivant illustrent l'invention Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1. {l(chloro-4 phényl)(chloro-5 hydroxy-2 méthoxy-3 phényl) méthylènellamino}-4 butanamide. A une suspension de 0,37 g ( 2,69 mmol) de chlorhydrate de gabamide dans 20 cm 3 d'éthanol absolu, on ajoute 10,4 cm 3 d'une solution éthanolique d'éthylate de sodium 0,27 N (soit 2,8 mmol), et 0,8 g ( 2,69 mmol) de dichloro-4 ',5 hydroxy-2 méthoxy-3 benzophénone. On chauffe à la température de reflux 1 heure, puis distille cm 3 d'alcool On ajoute 200 cm 3 d'alcool absolu, puis redistille le même volume. Apras évaporation à sec, on ajoute 20 cm 3 d'eau au résidu et extrait par du chlorure de méthylène. L'extrait, lavé à l'eau et séché sur Mg 504, donne à l'éva- poration, un résidu que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol absolu Après lavage à l'éther de pétrole et sé- chage 8 h à 100 C sous vide on obtient le produit qui fond à 209-10 C Exemple 2. Acide {l(chloro-4 phényl) (chloro-5 hydroxy-2 méthoxy-méthyl -3 phényl) méthylènel aminol-4 butanoique et son sel de sodium. 1 Dans un ballon de 1 1 on introduit 5 g ( 1,61 10-2 mole) de (chloro-4 phényl) (chloro-5 hydroxy-2 méthoxyméthyl-3 phényl) m 6thanone, 300 ml de méthanol, 3,1 g ( 3 10-2 mole) -2 d'acide y-amino-butyrique et 1,6 g ( 3 10-2 mole) de méthy- late de sodium. On porte le mélange réactionnel à la température du reflux pendant 8 h, on évapore à sec, reprend le résidu par 1,8 1 d'eau distillée, acidifie à p H 4,5 par addition d'acide citrique On extrait avec 2 fois 400 ml de dichlorométha- none, réunit les phases organiques, les lave avec 500 ml d'eau, les sèche sur Na 2504, puis on filtre et évapore à sec. On fait recristalliser l'acide obtenu dans 25 ml de métha- nol. F = 104 105 C 4 2544309 2 On introduit dans un ballon de 500 ml, 4,7 g ( 1,19 10-2 mole) de l'acide obtenu précédemment, 100 ml de méthanol et 9,7 ml de m&thylate de sodium en solution ( 1,22 N). On évapore le mélange réactionnel à 60 'C, introduit ml de pentane et agite pendant 10 mn. Après filtration, essorage et séchage au dessicateur à C en présence de P 205 on obtient le sel de sodium. F = 136 C. Exemple 3. {l(chloro-4 phényl) (chloro-5 hydroxy-2 diméthylamino-3 phényl) méthylène amino}-4 butanamide. Dans un ballon, on introduit 2,35 g ( 0,017 mole) de chlorhy- drate de gabamide, 500 ml d'éthanol, 17 ml d'une solution mo- laire de méthylate de sodium et 5,3 g ( 0,017 mole) de (chloro-4 phényl) (chloro-5 hydroxy-2 diméthylamino-3 phényl) méthanone. On chauffe le mélange réactionnel à la température du reflux et distille l'éthanol. On évapore à sec, reprend le résidu par de l'eau et du chlo- roforme, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On triture le résidu dans du pentane, filtre, et fait recris- talliser dans un mélange acétate d'éthyle/ether isopropylique. F = 144,5 145 C (O.) a a 2 1 úx 1 zx 1 x u sgsodulo D (Dap) osz -e No úHDHROD H ID-V ID-9 T-091 VNO LHEDHIZOO H ID-t' 10-9 91 S'PLI-S'LLI HO úHDS il ID-t' li-9 si P-EST HO Hio ID-P 10-Ci E t Fl 9 Hu EHDHNOD H ID-P ID-9 ET z HN LHEDHROD H ID-P ID-S E zi HO ?:HNOD H ID-P ID-9 E Il ziz-olz HO Ni H TD-t' ID-9 E 01 L-9 t'l z HN ND H ID-P ID-9 E 6 ( 09 P)MI -'e NO HDO z HO H ID-f 7 ID- 9 ú 8 G-TIOT HO HDO z HO H TD-V, ID-9 E L 916-so 8 si z HN HO z HO H 10- t' ID-9 9 z ZHI S-LOI HN HDO R 10-t' li-S E 9 9 úZ-SúZ HO HOOD H ID-fi li- 9 E "T-M z HN z HMOD H TD-P ID-S E zl T-T Pl HO HOOOD H ID-tl ID-S E z 69 I-891 z HN HDOOD H ID-11 10-9 ú 1 (I) a OD u (z HO) -M = Di x Ho ( 1) nîaria,"i úSZ TABLEAU (suite> Comiposés N J 21 X Z -1 R 1 F( O C) * 5-Cl -cl -Cl -Cl Cl -Cl -Cl -cl -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H OCH 3 CHO NO 2 N (CH 3) 2 N (CH 3) 2 NO 2 NH 2 NH 2 SCH 3 NHCOCH 3 NHCOCH 3 "ONHCH CONHCH 3 N(CH 3)2 NO 2 NH 2 NHCOCH 3 NH 2 NH 2 O Na NH 2 O Na O Na NH 2 NH 2 O Na NH 2 OH OH OH OH OH OH 209 -210 129-130 166 -7 153-158 144, 5-5 163-165 257-9 219-220 196-7 196-8 -6 216-7 218-9 159-160 206-208 169-170 199-200 ( 30) 1 z Ex zx TX S 9 soduioa úHDODHN à H a a m H H a a H H H H fi Ti-t' ID-t' TD-S ID-9 ID-9 TD-S TD-S TD-S TD9 TD-S ID-9 TD-S TD-S TD-S TD-S Ti-9 TD-S si fil úl zi il OT L P E z SLT-PLI 96-Sl P 6 99 T-f 791 s 1 ZTT-ZTT OTI-601 S'SET-sopci E:t T-G ', z Pl OLI-691 DIOT-Col LST-95 T col-ZOT L 6-96 66 T-861 9 oz-soz STI-t'Ti z Hu H ID Il z (úHD) m z ON OHD CHDS c HDO E HDHROD Lm EDHNOD ND HO z HD EHOO z HD H z OD z HLIIOD EH Dz OD TD-f 7 TD-t' TD-P TD-D' TD-P TD-fi TD-t' TD-f 7 TD-P T 3-f 7 TD-P TD-t SSNO Na Hd O Mag Il a VTIEMI L úsz zx o-, x z L'activité antidépressive des composes à été montrúc par l'an- tagonisme vis à vis des "head-twitchee" (ébrouements de la tête) provoques par le L-5-hydroxy-tryptophane chez la souris. Les souris (males CD 1, Charles River France; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits a étudier, à doses croissantes, ou le solvant, simultanément avec le L-5-Hi TP a la dose de 250 mg/kg, par voie souscutanée Quarante cinq minutes après cette injection de 5-HTP, le nombre de "head-twitches" (ébrouements de la tête) est compté, Dour chaque souris, pen- dant une minute. Pour chaque traitement, la moyenne des "head-twitches", ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sont calculés. Apartir de la courbe effet-dose, orn détermine la DA 50 (dose active 50 % ou dose qui diminue de 50 S le nombre moyen de "head-twitches"), par la méthode graph ique de Miller et Tainter (l 944). La DA 50 des composés de l'invention varie de 40 à 60 mg/kg par voie intrapéritonéale. L'activité anticonvulsivante des cc zses a été r)rntr&e par l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicucu- lline chez la souris. La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et ses effets con- vulsivants et létaux sont antagonisés par les composés éle- vant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA- mimétique. On a évalué la dose active 50 % (DA 50), dose protégeant 50 E des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées - La DA 50 des composés de l'invention varie de 10 à 100 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les compos 5 S de l'invention sont actifs comme antidépresseurs et anticonvulsivants et possèdent également des propriétés, antiulcéreuses, anxiolytiques, analgésiques et antiinflammatoi- res Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vêt Grinai- re pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épi- lepsie, la spasticité, la diskynésie. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 100 à 3000 mg. Revendications 1 Diphénylazométhines hydroxylées répondant à la formule (I) xl (CH 2) nCOR (I) X 2 x 3 aans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 4, X 1, X 2 et X 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical méthoxy ou un radical (C 1 _ 4) alkyle droit ou ramifié, R représente le radical NH 2, OH ou OM (M=métal alcalin ou alcalinoterreux) et Z représente un radical COOH, CO Oalkyle, CONH 2, CONH alkyle, CON(alkyle)2, CH 2 OH, CH 2 Oalkyle, CHO, CN, Oalkyle, Salkyle, NO 2, NH 2, N Halkyle, N(alkyle)2, ou NHCOCH 3. 2 Composés selon la revendication 1, répondant à la formule Z OH X( C=N (CH 2) n-COR i dans laquelle les radicaux ont les dans la revendication 1. significations données 3 Composés selon la revendication 2, dans lesquels n est égal à 2 ou 3, X 1 est un atome d'halogène ou le radical méthyle, X 2 est un atome d'halogène ou le radical méthyle, R est NH 2, OH ou O Na, et Z est un groupe CH 2 OCH 3, CHO, N(CH 3)2 ou NH 2. 4 Proc 6 de 1, procédé phinone de de préparation des comp Qsés selon la revendication caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzo- formule Z xl (II) avec un composé de formule (III) H 2 N-(CH 2)n-COR Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle con- tient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient appro- prié.