FR 2546169 A1 19841123 FR 8308350 A 19830520 2546 1 69 La présente invention a pour objet de nouveaux N-oxydes de dérivés aminocycliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeuti- que. Plus précisément, les nouveaux composés selon l'invention répon- dent à la formule: Ar CO NH C N R (I) CH dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, alkyloxy en C 1-C 4, cyano ou trifluorométhyle et n prend: soit la valeur zéro auquel cas Ar représente: un groupe pyrimidinique de formule: N-k N OR 2 o R 1 =H,alkyle en C 1-C 4, alkyloxy en C 1-C 4 NH 2, NH-alkyle en C 1-C 4, N(alkyle en C 1-C 4)2, pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, et R 2 = alkyle en C 1-C 4, un groupe aromatique de structure: R 3 2 RR 3 OR 2 o R 2 =alkyle en C 1-C 4; R 4 = H, halogène, OH, alkyloxy en C 1-C 4, alkylsulfonyle en C 1-C 4, NO 2, CN, CHO,(alkyb en C 1-C)car- bonyle, NH 2, NH-alkyle en C 1-C 4, N(alkyle en C 1-C 4)2, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, H 2 NSO 2,(a Ikyle en C 1-C 4)_NSO (alkyle en C 1 -C 4 pyrrolidinosulfonyle, pipéridinosulfonyle ou morpholinosulfonyle et R 3 = OH, alkyloxy en Cl-C 4 ou alkyle en C 1-C 4, un groupe aromatique de structure: R 5 R R 3 OR 2 o R 2 et R 3 ont les mêmes significations que ci-dessus et R 5 = NH 2, NH-alkyle en C 1-C 4, N(alkyle en C 1-C 4)2, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, alkyloxy en C 1-C 4 ou halogène, ou un groupe aromatique de structure: R O R 20 O 2 R 20 o R 2 a la même signification que ci-dessus; soit la valeur 2 ou 3 auquel cas: les composés correspondants possèdent la forme axiale (Ia) O Ar CO N (Ia) H ou m = 2 ou 3 et la chaîne Ar CONH est en position équatoriale et l'atome d'oxygène du fragment N > O est en position axiale ou la forme équatoriale (Ib): Ar CO NH (Ib) ou m = 2 ou 3 et la chaîne Ar CONH et l'atome d'oxygène du frag- ment N-*O sont tous deux en position équatoriale, ou sont constitués par un mélange de la forme axiale (Ia) et de la forme équatoriale (Ib), et Ar représente: 2546 169 (a) un groupe pyrimidinique de formule: R 1 E R 2 o R 1 et R 2 ont les mêmes significations que ci-dessus, (b) un groupe aromatique de formule: R 4 R 4, ou R O O 3 2 \CH/, o p = 1 ou 2; R 2 et R 4 ont les mêmes significations que précédemment; et R' = H, OH, alkyloxy en C 1-C 4 ou alkyle en C 1-C 4, R'3 pouvant également représenter un groupe NH 2 ou NH-alkyle en C 1-C 4 quand R 4 = halogène et l'ensemble (R 2, R 3, R 4) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (CH 3, H, H) et (CH 3, H, SO 2 NH 2), (c) un groupe aromatique de structure: R 5 ou R 5 2 p o R 2, R'3, R 5 et p ont les mêmes significations que ci-dessus, (d) un groupe aromatique de structure R 6. R 7 R 2 o R 2 a la même signification que ci-dessus; R 6 = halogène et R 7 =_NH 2, NH-alkyle en C 1-C 4, N (alkyle en C 1-C 4)2, pyr- 72 ' H rolino, pipéridino, morpholino, N Co(alkyle en C -C)' N___ '-Oalkyte en C -C 4 H N CO(alky le enC 1-C 4 ou N, l'ensemble (R 2,R 6, R) n CO(alkyle en Cts C 4) -COCF 3 e 2 6 t 7 n u t e pe CF 3 ne pouvant toutefois prendre les valeurs (CH 3, Cl, NH 2) et (CH 3, Cl, NHCOCH 3), ou (e) un groupe aromatique de structure R 20 ROH o R a la même signification que précédemment. Conformément à la présente invention, les composés de formule (I) pour lesquels N = O peuvent être obtenus par mise en oeuvre d'un procédé qui consiste à oxyder les composés de formule: R Ar CONH -C N CH 2 (II) dans laquelle Ar et R ont la même signification que dans la formule (I) quand N y prend la valeur zéro. Quant aux composés de formule (I) pour lesquels N = 2 ou 3, ils peuvent être obtenus par oxydation des composés de formule: R Ar CONH (I Ia) dans laquelle la chaîne Ar CONH est en position équatoriale, m = 2 ou 3 et R et Ar ont la même signification que dans la formule (i) quand N y prend la valeur 2 ou 3, éventuellement suivie de la séparation des formes (Ia) et (Ib). Avantageusement, on réalise l'oxydation par mise en oeuvre d'acide métachloroperbenzoique ou d'eau oxygénée; quand on utilise l'acide métachloro- perbenzoique, on opère de préférence dans un solvant aprotique tel que le chlorure de méthylène et à basse température telle que O C et quand on utilise l'eau oxygénée, onopère de préférence au reflux dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile. La séparation des formes (Ia) et (lb) peut être notamment réalisée par chromatographie sur colonne, de préférence par chromatographie liquide sur colonne de silice, à haute ou moyenne pression, les formes séparées étant iden- DD 2546 1 69 tifiéespar leurs propriétés spectrales, notamment à l'aide des spectres de R.M N. Les composés de formule (II) et ceux de formule (I Ia) sont quant à eux obtenus conformément aux protocoles opératoires décrits dans les brevets français 2 446 823, 2 476 088 et 2 493 848 et dans la demande de brevet français 82 17000. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple non limi- tatif pour illustrer l'invention. N-oxyde axial du (diméthoxy-2,3) benzoylamino-3 N-benzyl aza-8 bicyclo l 3 2 1 i octane l(Ia), numéro de code 1 l et N-oxyde équatorial du (diméthoxy-2,3) benzoylamino-3 N-benzyl aza-8 bicyclol 3 2 1 l octane E(Ib), numéro de code 2 l G A une solution de 6,5 g de/ -(diméthoxy-2,3) benzoylamino-3 N-benzyl aza-8 bicyclo l 3 2 1 l octane (I Ia) dans 150 ml de chlorure de méthylène refroidie à O C, on ajoute 3,6 g d'acide métachloroperbenzoique; on laisse 10 minutes en contact, puis on lave à l'aide de Na OH 1 N, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat L'huile brute obtenue est chromatographiée sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression) Par élution à l'aide dumélange chlorure de méthy- lène 95 % méthanol 5 %, on obtient (a) 4,5 g ( 66 %) du N-oxyde axial (Ia) (numéro de code 1) que l'on recristallise dans le pentane. Point de fusion: 210 C Formule brute: C 23 H 28 N 204 Poids moléculaire: 396,47 Spectre de R M N (à 250 M Hz; CD OD) ppm = 3 entre 7,05 et 7,65, m, ( 8 protons benzéniques et CONH) À 4,5, m, proton axial en 3 4,42, s, -CH 2 benzylique À 3,82 et 3,88, s, 2 CH 30 3,53, s, 2 protons tropaniques en 1 et 5 2,5, m, protons tropaniques axiaux en 2 et 4 et 2 protons tropaniques en 6 et 7 2,25, m, 2 protons tropaniques en 6 et 7 1,92, m, 2 protons tropaniques équatoriaux en 2 et 4 puis (b) 1,2 g ( 17 %) du N-oxyde équatorial (Ib) (numéro de code 2) que l'on recristallise dans l'éther éthylique. 2546 1 69 Point de fusion: 235 C Formule brute: C 23 H 28 N 204 Poids moléculaire: 396,47 À Spectre de R M N (à 250 M Hz; CD 3 OD) ppm = 7,83,m, CONH - entre 7,12 et 7,45, m, 8 protons benzéniques 4,8, s, CH 2 benzylique 4,5, m, proton tropanique axial en 3 3,88 et 3,91, s, 2 CH 30 3,6, s, 2 protons tropaniques en 1 et 5 * entre 2,5 et 2,7, m, 2 protons tropaniques axiaux en 2 et 4 et 2 protons tropaniques en 6 et 7 * 2,13, m, 2 protons tropaniques équatoriaux en 2 et 4 - * 1,96, m, 2 protons tropaniques en 6 et 7 Q A une solution à 20 C de 26 g de/ -(diméthoxy-2,3) benzoyl amino-3 N-benzyl aza-8 bicyclol 3 2 1 l octane (I Ia) dans 300 ml d'acétonitrile, on ajoute lentement 150 ml d'eau oxygénée à 120 volumes Puis on porte le mélange 30 minutes au reflux Après refroidissement on ajoute du palladium sur charbon à 5 %, humide, pour détruire l'excès d'eau oxygénée Puis on filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice (chroma- tographie liquide à moyenne pression) Par élution par le mélange chlorure de méthylène 95 % méthanol 5 %, on obtient 9 g ( 33 %) de N-oxyde axial l(Ia), numéro de code 1 l, puis par élution par le mélange chlorure de méthylène 85 % - méthanol 15 %, on obtient 9 g ( 33 %) de N-oxyde équatorial l(l Ib), numéro de code 2 l identiques pour les spectres RMN aux produits obtenus par la méthode Q. Nous noterons ici que l'attribution axiale et équatoriale des N-oxydes (Ia) et (Ib) a été faite selon l'étude RMN des Noxydes tropaniques décrite dans Helvetica Chimica Acta 55, 637, ( 1972). Par les mêmes procédés G ou Q précédemment décrits, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numérosde code 3 à 21 répertoriés dans le tableau I suivant. (I) Ar-CO-NH R TABLEAU I Numéro _ F Formule Poids Point de ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar N R Forme brute molé fusion ET/OU SPECTRE DE RMN Code culaire ( C) 1 2 H (Ia) 2 2 2 396,47 210 RMN ( 250 M Hz, CD 3 OD), ç ppm = 0 23 H 28 N 204 entre 7,05 et 7,65, m ( 8 H benzénique et CONH) CH 3 CH 3 4,5,m (proton axial en 3) 4,42,s (-CH -0) 3,82 et 3,89, S ( 2 CH 30) 3,53, S ( 2 H en 1 et 5) 2,5, m ( 2 H axiaux en 2 et 4 + 2 H tropaniques en 6 et 7) 1,92, m ( 2 H équatoriaux en 2 et 4) 2,25, m ( 2 H tropaniques en 6 et 7) 2 " ", (Ib) " N 235 RMN ( 250 M Hz, CD 30 D), ppm = CH 2 O-51 k O c H 7,83, m (CONH) CH 30 3 entre 7,12 et 7,45, m ( 8 H benzéniques) 4, 8, S (CH -0) 4,5, m (H en 3) 3,88 et 3,91, S ( 2 CH O) 3,6, S ( 2 H en 1 et 50 entre 2, 5 et 2,7, m ( 2 H axiaux en 2 et 4 et 2 H tropaniques en 6 et 7) 2,13, m ( 2 H équatoriaux en 2 et 4) 1,96,m ( 2 H tropaniques en 6 et 7) tu C n J' 0 o 0 % %o' TABLEAU I C H NO O S 483,78 257 RMN ( 80 M Hz, DM 50), p CH 3000 H 3 23 29 36 et 3 Cd(CONH 1,7 % H O,,d(OH * 1,6 à 2,35, m ( 8 H 4 H en 2 et 4 et 4 H en 6 et 7) C H N Cal% 57,10 6,24 8,69 _______Tr% 57,02 6,27 I 8,20 4 (I C H N Cal% 56,93 { 6,25 8,66 ________ Tr % 56,95 6,31 8,55 Co 01 % NO TABLEAU I (suite) Numéro Formule Poids Point de ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar N R Forme brute molé fusion ET/OU SPECTRE DE RMN Code oulaire (OC) __ _ _ _ __ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ 3 H (Ia) C 24 H 30 N 2042,0 8 RMN ( 80 M Hz, DMSO),S- ppm fr-K, + 25 H 08,05, d (CONH) CH 3 O/ CH 3 25 % 7,1 à 7,8, m ( 8 H benzéniques) * 4,45, S (-CH 2-0) * 4,55, m (H en 3) * 3,75 et 3,85, S ( 2 CH 30) 3,Om (H en 1 et 5)3 1,15 a 2,85, m ( 10 H en 2,4,6,7,8) C H N Cl % 6,6 7,46 6,65 Tr% 68,46 7,72 6,32 (Ib) l 2430 N 2 04 + 1,2 % H 20 415,48 I RMN ( 80 M Hz, DM 50) effp = 8,25, d (CONH) 7 à 7,85, M ( 8 H benzéniques) 4,6, m (H en 3) 4,6, S (CH -0) 3,75 et 3,_ 9, S ( 2 CH O) 2,95, m (H en 1 et 5) 1,3 à 2,6, m ( 10 H en 2, 4,6,7,8) C H N 69, 38 7,41 6,74 69,56 7,65 6,78 Mi 0 % % O % f tf L TABLEAU I (suite) Numéro Formule Poids Point de ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar N R Forme brute molé fusion ET/OU SPECTRE DE RMN Code culaire (OC) __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7 HO 2 H (la) C H N O 400,46 248 RMN ( 80 M Hz, DM 50), S ppm 222624 * 9,5, m(OH) + 4,5 % 7,95, d (UONH) OCH 2 6,7 à 7,7, m ( 8 H benzéniiques) 3 * 4,35, 8 (-CH 0) 4,25, m (H e 3) * 3,7, S (CH O) * 3,15, m (H en 1 et 5) * 1,5 a 2,7, rn _( 8 H en 2,4,6 et 7) C H N Cal % 65,98 7,04 7,00 Tr % 65,96 6,94 6,65 8 ""(lb) C 2226 N 204 382,44 253 RMN ( 80 M Hz, DMSO), WP Pm * 8,2, d (CONH) * 6,8 à 7,9, m ( 8 H benzéniques) * 4,65, S (-CLH 2-0) * 4,35, m (H eni 3) * 3,7, S (CH O) * 3,2, m (Hn et 5) * 1,5 à 2,7, m ( 8 H eni 2, 24, 6 et 7) C H N Cal % I 69,09 6,85 7,33 ____________ ________ Tr% 69,09 6,81 7,10 J, o TABLEAU I * 4,0, S (CH O) * 3,2, (s +=â):( 50 CH + H en i et 5) * 1,5 à 2,8, m ( 8 H 2 e 32,4,6 et 7 C H N Cal % 62,14 6,35 6,30 Tr % 62,18 6,32 5,98 la " " (lb) C 23 H 28 N 205 S465,48 226 RMN ( 80 M Hz, DMSO),fppm CH 350 4,5 b %H 28205 - 8,4, d (CONH) + 4, H 2 7,25 à 8,1, ni ( 8 H benzéniques) OCH * 4,6, S (CH 0) OC 3 4 * 43, nim(H en 3) * 4,0, S (OCH) * 3,2 (s + j ( 50 CH +H en 1 et 5) * 1,5 à 2,6, mi ( 8 H 2 en 32,4,6 et 7) C HN Cal % 59,34 6,56 J 6,02 Tr % 59,33 5,98 5,75 Ln J% 0 % TABLEAU I (suite) Numéro Formule Poids' Point de ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar N R Forme brute Molé fusion ET/OU SPECTRE DE RMN Code culaire (OC) il Br 2 H (la) CHBN O 464,54 254 RMN ( 80 M Hz, DMSO),Sppm C 22 H 26 Br3 3 7, 25 à 7, 85, m (oe N et 6 H benzéniques) 2 X''/+ 0,9 % H O O 6,5, S (H berizéni 7 que en 3) 2 5,85, S (NH 2) OCH 3 > 4,3, S ( CH 220) * 4,25, m (H en 3) * 3,8, S (CH O) * 3,1, m (T 3 N 1 et 5) il 5 27 m 8 Hn 4,6 et 7) "C H N Cal 56,? 87J 5,74 9,05 Tr% 56,71 15,68 8,99 12 "" " (lb) C H Br N O 460, 36 250 ( 80 M Hz, DM 0),T p;m 12 ( 1 b)C 22 H 26 Br 20346 * 3 507,9, d (CONH) S) * 7,2 a 7,9,îi ( 6 H benzéniques) * 6,5, S (H benzénique eni 3 >- * 5,7, S (NH 2 * 4,7, S (Clr O) * 4,25, m (E 2 en 3) * 3,75, S (CH O) * 3,2, m ( 2 IT 3 en 1 et 5) * 1,5 à 2,65, m ( 8 H en 2,4,6 et 7) C H N Cal % 57,39 I 5,69 I 9,13 Tr % 57,61 5,48 8,88 0 % r 1) TABLEAU I 40 RMèJ ( 80 M Hz, DM 30),ppm 2327 24 __,, COH 2 % H 20 7 à 7,8, m ( 7 H benzéniques) 4,55, S (CH 0) 4,3, m (H en 3) * 3,7 et 3,8, S ( 2 CH 30) * 3,2, m ( 2 H en 1 et 35) 1,5 à 2,7, m ( 8 H en 2, 4, 6 et 7) Cal % 56,95 5,83 N,7 Tr % 57,06 5,78 6,18 f% VI ANALYSE ELEMENTAIRE ET/OU SPECTRE DE RMN C H 1 N Cal % 62,05 6,95 17,23 ___ __ 1 1 i m i 1 __ 1 C 1 H 1 N Cal % 61,76 1 6,97 1 17,15 I t TABLEAU I (suite) N H 2 NN OCH 3 RMN ( 80 M Hz, DMSO), à ppm = 8,5, S (H pyrimidinique en 6) 7, O à 7, 6 5, m ( 4 H benzéniques + (X)NH) 4,25, (m + s): (CH O et H en 3) 3,95, S (CH 0) -w-2 3,1, m ( 2 -ff 3 en 1 et 5) 2,35, S (-CH) 1,5 à 2,75, Z_ à ( 8 H en 2,4,6 et 7) + 2,2 % H 20 Tr __I 62,17 6,89 17,33 RMN ffl M Hz, umbu), à ppm = 8,5, S (H gyrimidinique en 7,75, d (C NH) 7,1, à 7,75,-m ( 4 H benzéni 4 6 S (CH 0) 4:2 ,m (â 2 en 3) 3,95,s (:CHO) 3, 3, m ( 2 i Ven 1 et 5) 2,35, S (-CH) 1,5 à 2,65,zz-â ( 8 H en 2,4,E 408,33 (Ib) it C 21 H 27 N 503 + 2,7 % H 20 6) ques) et 7) N) Ln t 0 % _à cy% 1 % O Tr % 1 62,01 1 6,80 1 17, 36 TABLEAU I (suite) Numéro Formule Poids Point de ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar N R Forme brute molé fusion ET/OU SPECTRE DE RMN Code cula ire (OC) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 17 O H C 21 H 26 N 2 379,93 218 RMN ( 80 M Hz, DM 50), g p CH O'q 7 OCH + 2,5 % H O O 7 à 7,65, M( 8 H benzéniques) CH 2 4,3, S (CH Qi) * 3,75 et 3,5, S ( 2 CH 30) * 3,7, m (H en 3) 1,5 à 3, 5, m ( 8 H pipéridiniques) C H N Cal % 66,39 7,17 73 Tr % 66,43 6,94 7,64 18 2 " (Ia) C 24 H 30 N 2 4427, 15 162 RMN ( 80 M Hz, DM 80),( 'ppm 8,15, dl (CONH) + 3,9 % H O O 7,05 à 7,75,7 m ( 8 H benzéniques) CHO 01 O C 2 H 2 4 ',25, (m + s) (CH 2-Q + H en 3) 3 25 4, q et 1,25, t *( CH 3 CLH 20) * 3,8, S (CH 0) * 3,1, m ( 2 =â en 1 et 5) * 1,5 à 2,85, m ( 8 H en 2,4,6 et 7) C H N Cal % 67,48 7,52 6,55 Tr % 67,50 7,53 6,060 c;I ru c> -.a. cy 4 TABLEAU I (suite) Numéro Formulç Poids' Point de ANALYSE ELEMENTAIRE Cde A-n R Fme brute Molé fusion ET/OU SPECTRE DE RMN culaire ( 9 C) __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 19 2 H (lb) C 4 30 2 > 426,05 22 > 4 RMN ( 80 M Hz, DMSO),ï ppm 24 30 2 4 8,3, d (CONH) pm CH O OP 7 CH +, 20 7, 05 à 7,875, m ( 8 H benzéniques) 3 25 4,65, S (CH 0) * 4,25, m (Hèen 3) * 4,0, q et 1,3, t 3,85, S (CH Q) -23 3 3,2, m ( 2 H 3 n(g et 5) 1 i 5 a 2,65, m( H en)2,4,6 et 7) H N Cal % 67,66 7,51 6,57 T.% 67,46 I 7,43 6,51 HO " " (la) C H NO O S 472,26 227 RMN ( 80 M Hz, DMSO),9 ppm 52 24 30 2 5 8,15, d (CONH) + 2, 2 7,2 à 8, m ( 8 H benzéniques) OCH 29 20 4,25, (s + m):(CH 20 + H en 3) OC 3 * 3,95, S (CH 0) - * 3,25, q et 1, 1, t (SQ -C 2 L H-CH 3) * 3,1, m ( 2 H en 1 et 5)2 3 * 1, 5 à 2,8, m ( 8 H en 2, 4,6 et 7) C H N _ _ _% 6 1,Tr O%1,5,9 6,12 o,' 0 lt ob TABLEAU I (suite) Numéro Formulç Poids Point de ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar N R ?orme brute molé fusion ET/OU SPECTRE DE RMN Code culaire (OC) 21 H C 2 H (Ib) C H N O S 486,28 230 RMN ( 80 M Hz, DMSO), ppm 22430 2 5 8,35, d (CONH) IIII + 5,7 % H 20 7,2 à 8,05, m ( 8 H benzéniques) OH 4,65, S (CH 20) 3 4,25, m (H en 3) * 4,0, S (CH 0) * 3,25, q et 3 l,1, t ( 50 -CH -C * 3,2, m ( 2 H en 1 et 51 -z 2 -H 3) 1.5 à 2 65m ( 8 H en 2 6 et 7 - C H N Cal % 59,28 6,85 5,76 Tr % 59,19 6,51 5,84 ru VI -c- cx - b 0 % % O Les composés selon l'invention ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré une activité sur le système nerveux central, notam- ment une action neuroleptique. Ces propriétés psychotropes ont été mises en évidence chez la souris, notamment par le test de l'antagonisme aux redressements à l'apomorphine réalisé i'après le protocole décrit par G GOURET et Coll dans J Pharmacol. (Paris) ( 1973), 4, 341. La toxicité aiguë des composés selon l'invention a également été étudiée chez la souris par voie intrapéritonéale Le tableau Il ci-après donne à titre d'exemple non limitatif les résultats obtenus avec les composés de numéros de code 1 (la) et 2 (Ib). TABLEAU II Comme le montre le tableau ci-dessus, l'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi comme médicaments des composés (I), notamment dans le traitement des troubles du psychisme. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule (I) pharmaceutiquement acceptables. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis ci-dessus, en associa- tion avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être administrées en particulier (a) par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant chacun jusqu'à 300 mg de principe actif (jusqu'à 8 comprimés, dragées ou gélules par jour) ou sous forme de solution contenant de 0,1 à 1 % de principe actif (jusqu'à gouttes, une à trois fois par jour) ou (b) par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant chacunejusqu'à 100 mg de principe actif (jus- qu'à 8 ampoules par jour). Composé testé Toxicité (souris) Antagonisme aux redressements Numéro de code DL 50 (mg/kg/i p) à l'apomorphine (souris: DE 50 mg/kg/i p) 1 > 400 2,2 2 400 0,27 25461 69 REVENDICATIONS 1 N-oxydes de dérivés aminocycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: Ar CO NH 7 K \K: CH 2 R (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, alkyloxy en C 1 C 4, cyano ou trifluorométhyle et n prend-: soit la valeur zéro auquel cas Ar représente: un groupe pyrimidinique de formule: R o R 1 =H, alkyle en C 1-C 4, alkyloxy en C 1-C 4, NH 2, NH-alkyle en C 1C 4, N(alkyle en C 1-C 4)2, pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, et R 2 = alkyle en C 1-C 4, un groupe aromatique de structure: R R 3 OR 2 À 2 o R 2 = alkyle en C 1-C 4; R 4 = H, halogène, OH, alkyloxy en C 1-C 4, alkylsulfonyle en C 1-C 4 NO 2, CN, CHO,(alkyb en C 1-C 4)car- bonyle, NH 2, NH-alkyle en C 1-C 4, N(alkyle en C 1-C 4)2, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, H 2 NSO 2,(alkyle en C 1-C\NSC (alkyle en C 1-C 4 y) pyrrolidinosulfonyle, pipéridinosulfonyle ou morpholinosulfonyle et R 3 = OH, alkyldxy en C 1-C 4 ou alkyle en C 1-C 4, un groupe aromatique de structure: R 3 OR 2 o R 2 et R 3 ont les mêmes significations que ci-dessus et R 5 = NH 2, NH-alkyle en C 1-C 4 N(alkyle en C 1-C 4)2, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, alkyloxy en C 1-C 4 ou halogène, ou un groupe aromatique de structure: R O RO ou '2 R 20 R 2 R 2 o R 2 a la même signification que ci-dessus soit la valeur 2 ou 3 auquel cas: les composés correspondants possèdent la forme axiale (Ia): t Ar CO N (la) o m = 2 ou 3 et la chaîne Ar CONR est en position équatoriale et l'atome d'oxygène du fragment N >o est en position axiale ou la forme équatoriale (Ib): Ar CO NH (lb) o m = 2 ou 3 et la chaîne Ar CONH et l'atome d'oxygène du frag- ment j N O O sont tous deux en position équatoriale, ou sont constitués par un mélange de la forme axiale (Ia) et de la forme équatoriale (Ib), et Ar représente: 2546 1 69 (a) un groupe pyrimidinique de formule: R 1 R 2 o R 1 et R ont les mêmes significations que ci-dessus, (b) un groupe aromatique de formule: R 4 R 4 ou R 3 O O o p = 1 ou 2; R 2 et R 4 ont les mêmes significations que précédemment; et R'3 = H, OH, alkyloxy en C 1-C 4 ou alkyle en C 1-C 4, R'3 pouvant également représenter un groupe NH 2 ou NH-alkyle en C 1-C 4 quand R 4 = halogène et l'ensemble (R 2 R', R 4)-ne pouvant toutefois prendre les valeurs (CH 3, H, H) et (CH 3, H, SO 2 NH 2), (c) un groupe aromatique de structure: R 5 R, ou R 5 R 3 R 2 0 O 3 (d) un groupe aromatique de structure: R 6 R 7 et R 7 = NH 2, NH-alkyle en C 1-C 4, N (alkyle en C 1-C 4)2, pyr- rolino, pipéridino, morpholino, NC Oalkyle N C 1 C y)' alk Calkyle en C C H N C(alkyle en C 1-C 4) ou N, l'ensemble (R, R R CO(alkyle en Ct 1-C 4) l-COCF 2 6 7 ne pouvant toutefois prendre les valeurs (CH Y Cl, NH 2) et (CH 3, Cl, NHCOCH 3) ou (e) un groupe aromatique de structure: RO R 2 o R 2 a la même signification que précédemment. 2 Composé selon la revendication 1, pour lequel N = O, R = H et Ar = diméthoxy-2,3 phényle. 3 Composés de structure (Ia) selon la revendication 1, pour les- quels l'ensemble (Ar-, R, n) prend l'une quelconque des significations sui- vantes: H, 2) ( OS t CH ( g 3 ( C aif (SC 2 H 5 H, 2), (f C Ho O 3 CH 3 3 Ci H 2) '53 %, H, 2), (I 4-Br, 2), (H 2 N y CH 3 H 5 C 25 H) H, 2), ( 3 H 3 %H 3 H, 3), H, 2), 4 CH 3, 2), 2). 4 Composés de structure (lb) selon la revendication 1, pour les- quels l'ensemble (Ar-, R, n) prend l'une quelconque des significations sui- vantes: ( O y - oe 3 & 6 Y 3 H 3 ( P; 3 He, 1, 2), ( 3 3 a H, 3 F H, 2), ( 3 H, 2), (. 4-Br, 2), (H 2 NON CH 3 H, 3), y, H, 2), 4 CH 3, 2), y 25461 69 (, H, 2) (, H, 2). 3-C 2 H 5 3 Médicaments ayant notamment une activité sur le système nerveux central, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les composés selon l'une quelconque des revendications précédentes. 6 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif aumoins l'un des médicaments selon la revendication , en association avec un véhicule pharmaceutiquement acdeptable. 7 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels N = O, caractérisé en ce qu'il consiste à oxyder les composés de formule: R Ar CONH t C N CH 2 (II) dans laquelle Ar et R ont la même signification que dans la revendication 1 quand N y prend la valeur zéro. 8 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels N = 2 ou 3, caractérisé en ce qu'il consiste en une oxydation des composés de formule: R Ar CONH (I Ia) CH 2 m dans laquelle la chaîne Ar CONH est en position équatoriale, m = 2 ou 3 et R et Ar ont la même signification que dans la revendicationl quand N y prend la valeur 2 ou 3, éventuellement suivie de la séparation des formes (Ia) et (Ib). 9 Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que l'on réalise l'oxydation par mise en oeuvre d'acide métachloroperbenzoique ou d'eau oxygénée - Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que 2546 169 la séparation des formes (Ia) et (Ib) est réalisée par chromatographie sur colonne. 11 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la chromatographie est du type chromatographie liquide sur colonne de silice à haute ou moyenne pression.