FR 2541995 A1 19840907 FR 8318438 A 19831118 1. La présente invention se rapporte d'une manière gêne- rale à de nouveaux carboxyalcanoyl ctt-aycloalcanoyl-peptides et à leurs utilisations en thérapeutique, notamment en tant quuagents. hypotenseurs. Les nouveaux carboxyalcanoyl et 'cycloalcanoyl- peptides éventuellement substitués selon l'invention répondent a la formule ( 1) O O R 1 O tu 22 VI tg R-C-A-C-'NH-CH C-X A représente R 1 ou -C c. g I H H R R 2 24 R R R 3 R 5 V ? H H D U H N H R représente un groupe hydrony, alcoxy inférieur, alkyle inférieur, O 1 8C O C * 17 R 14 -,amino-0 10 = -h H = (alcoxy inférieur)-NH ou -" 014, M étant un ion de métal alcalin tel qu'un ion sodium, potassium ou lithium, ou un ion de méetal alcalinc- terreux, tel que Ilion calcium ou magnésium O R 1 représente l'hydrogène e un groupe alkyle inférieur, ha logênoe' alkyle inférieur, (H)s D: (C 2) c> H, r-OCH-) (CH 2 X j == c OH H H 995 254199 5 -(CH) -SH, -(CH) -OH, -(CF) -5-alkyle inférieur, 2 2 r 2 r 2 r (ci (CH 2) r-LM-C ou 7, 2)r-C-W,2, R 21 R 3, R 4 et R, sont choisis indépendamment parmi les atomes d"hyclro- gène, les groupes alkyle inférieur, alcosy inférieur al Icylthio infé- amino, les atomes rieur, cycloal Icyle, xu, (c H 2)n D hydrozy, d'halogène, les groupes halog 6 noalkyle Inférieur hydroxyalkyle infê- rieur, aminoa Ikyle inférieur, al-lzylp ou X est un aminoacide ou itâînoacide de formile R R 10 R 10 e__Lc H _ 2 2 112 C 0- -bi C-COOR 6 -î 7 C-COORG -C-c OOR 6 -E C-COOR 6 P foi R -tic 18 -N CCOOR c -N-CH-COOR 6 6 6 R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un halogène, un croupe céto, hydroxy, -I 2 âC-al L 7 le inférieur, az Ido, amin O, R_ O -H (CE 2) Pl'13) n R 20 14 P -(CH 2)n -N) un groupe 1 ou 2-naphtyle de formul (CH 2)n e X (R 14)p, (CH 2)n-cycloalkyle, -0-( -0 (CH 2) 4) () (R 13) p R /R 15 CR-N 5 R 15 -0-alkyle inférieur, un groupe 1 ou 2-naphtyloxy de formule -0-(CH 2)n. 2 N (R 14)p, -S-alkyle inférieur, -S-(CH 2)n ou un groupe 1 ou 2naphtylthio de (R 13) p -S-(CH 2)n 2 ( formule (R 14)p R 10 représente un halogène ou le groupe -Y-R 16, R 13 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C -C 4, alcoxy inférieur en C 1-C 4, alkylthio inférieur en C -C le chiore, le brome, le fluor, un groupe trifluorométhyle, hydroxy, phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle, R 14 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C -C 4 alcoxy inférieur en C 1-C 4 alkylthio inférieur en C 1-C 4, le chlore, le brome, le fluor, un groupe trifluorométhyle ou hydroxy, n est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, p est égal à 1, 2 ou 3, étant spécifié que p est supérieur à 1 uni- quement lorsque R 13 ou R 14 représente l'hydrogène, un groupe méthyle, méthoxy, le chlore ou le fluor, R 15 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C 1 C 4, Y représente l'oxygène ou le soufre, -(CH 2) (n -(CH) 2 N L,S,J R 16 représente un groupe alkyle inférieur en C 1 -4 '(CH 2) (R 13)p ou bien les groupes R 16 forment ensemble un cycle non substitué à 5 ou 6 chaîn 9 ns ou bien un tel cycle dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone portent un substituant alkyle inférieur en C 1-C 4 ou un substituant di(alkyle inférieur en CI-C 4) "'4 V 1 R 8 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle en C 3-C 7 ou (CH 2)' 23 n R 9 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur -(CH 2):r, -(C),, '(G-CH 2) '0:-(CH 2), -(c 2)r-(Cr 'r (CR 2)H -(CH 2)r-s, (CR 2)r a j 6 I ' H,, -(CH 2) -S-alkyle inférieur, -(C) C ou -(CH 2)- r est un nombre allant de 1 à 4; R 19 représente un groupe alkyle bnfdrleur, benzyle ou phnénthyle, R 20 représente l'hydrogène, ungroupe alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle,: R 6 représente l'hydrogène, un greupe alkyle inférieur, benzyle, benzhydryle, un ion salifiant tel queun ion de métal alcalin comme le sodium, le potassium ou le lithium, ou un ion de métal alcalino- terreux, tel qu-un ian de ealcium ou de magansium, ou bien O CHOC 18 R représente l'hydrogène; un groupe alkyle inférieur; cycloalkyle en C 3C 7 ou phdnyle, R 18 représente l'hydrogène, un groups alkyle inférieur, alcoxy infe- rieur ou phényle, Z complète un noyau cycloalkyle en C 3-C O; un tel noyau cycloalkyle dans lequel l'un des atomes de carbone est substitué par un groupe alkyle inférieur en C -C 4 alcoxy inférieur en C -C, alkylthio 1 4 > 4 ' inférieur en C 1-C 4, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou hydroxy; un noyau cycloalcényle en C 5-C 7, ou un noyau cycloalca- diényle en C 6 ou C 7 o L'expression "alkyle inférieur", telle qu'elle est utilisée pour la définition de divers symboles désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 7 atomes de carbone. Les groupes alkyle inférieur préférés contiennent jusqu'à 4 atomes de carbone et les plus appréciés sont les groupes méthyle et éthyleo De même, les expressions "alcoxy inférieur'" et alkylthio inférieur" désignent des groupes alkyle inférieur reliés à un atome d'oxygène ou de soufre. L'expression "halogène" désigne le chlore, le brome et le fluor. L'expression halogénoalkyle inférieur" désigne des groupes alkyle inférieur tels que décrits ci-dessus, dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de chlore, de brome ou de fluor; on citera par exemple le groupe trifluorométhyle qui est le groupe préféré, les groupes pentafluor= éthyle, 2,2,2 trichloréthyle, chloromâthyle, bromométhyle, etc. De même, -les expressions hydroxyalkyle inférieur et aminoalkyle inférieur s'appliquent à des groupes alkyle inférieur tels que décrits ci-dessus, dans lesquels un ou plusieurs atones d'hydrogène ont été remplacés par des groupes hydroxy et amino, comme dans le cas des groupes hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, 3- aminopropyle, etco Les symboles (CH 2)n J, -(CH 2)= et -(CH 2)n t indiquent que le pont alkylène est relié à un atome de carbone disponible. Dans les demandes de brevets européens ne 12 401 et 52991, on décrit divers carboxyalkylpeptides possédant une activité d 'inhibition sur l' enzyme convertissant l'angiotensineo Dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 4 052 511 et 4 105 789, on décrit divers carbo:yalcanoylamino et -fmino-acides possédant une activité inhibitrice sur l'enzyme convertissant l'angio- tensine. On sait que des dérivés mercaptoacylés et acylmercapto- acylés de la proline et de proalines substituées sont utilisables e tant quagents hypotenseurs en raison de leur activité d Vinhibition sur l'enzyme convertissant l'angiotensine Dans le brevet des Etatso Unis d'Amérique na 4 105 776, on décrit de tels composés dans lesquels le cycle proline est non substitué ou porte un substituant alkyle ou hydroxy Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 154 935, on décrit de tels composés dans lesquels le noyau de proline est substitué par un oa plusieurs halogènes Dans le brevet des Etats-Unis d VA-mrique na 4 316 906, on décrit de tels composés dans lesquels le cycle proline est substitué par des éthers et thicéthers variés Dans le brevet des Etats- Unis d'Amirique n 4 217 359, on décrit de tels composés dans lesquels le cycle proline porte un substituant carbamoyloxy Dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique n 4 311 697, on décrit des composés dans lesquels le cycle proline porte un substituant diéther, dithioéther, acétal ou thioacétal en position 4 Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 316 905, on décrit de tels composés dans esquell le cycle proline porte un substituant cycloalkyle, phényle ou phénylalkylène inférieur Dans le brevet des Etats-Unis d 9 Amérique n 4 296 113, on décrit de tels composàs dans lesquels la proline porte un substituant céto en position 4 Dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique n 4 310 461, on décrit de tels composés dans lesquels la proline porte un substituant imido, amido, ou amino en position L, Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 296 033, on décrit de tels composés dans lesquels la proline porte un substituant azido en position 4 o Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 256 761, on indique que des dérivés mer- captoacylés et acylmercaptoacylés de divers aminoacides substitués à l'azote possedent également une activité inhibitrice sur l'enzyme convertissant l'angiotensine. Dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n 69 031 déposée le 23 ao Qt 1979 au nom de Ondetti et coll, on indique que des dérivés mercaptoacylés d'acides dihydroxyisoindole- carboxyliques et d'acides tétrahydroisoquinoléine-carboxyliques sont des agent hypotenseurs utiles Ces tétrahydroisoquinoléines mercapto acylées sont également décrites dans le brevet britannique ne 2 048 863 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 256 751. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 248 883 et le brevet d'Afrique du Sud n 80/1527, on indique que des dérivés mercaptoacylés et acylmercaptoacylés de divers dipeptides possèdent une activité inhibitrice sur l'enzyme convertissant l'angiotensine. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 337 201, on indique que divers esters de phosphinylalcanoylprolines éven- tuellement substituées possèdent une activité inhibitrice sur l'enzyme convertissant l'angiotensine. Les composés de formule I peuvent tre obtenus en couplant un acide carboxylique de formule (I 1) O O It ti R-C-A-C-OH avec l'ester de peptide de formule (III) R 1 O tg E H 2 N-CH-C-X dans laquelle le symbole R 6 de la définition de X est un groupe pro- tecteur ester facile à éliminer, tel qu'un groupe benzhydryle, benzyle ou tert-butyle Cette réaction de couplage peut 8 tre effectuée par l'une quelconque des nombreuses techniques bien connues Ainsi, par exemple, la réaction peut être effectuée en présence d'un agent couplant tel qu'un carbodiimide, de préférence le dicyclohe:ylcarbo- diimide On peut également activer l'acide carboxylique de formule Il par formation d'un anhydride miete,d'un anhydride symétrique, d'un chlorure d'acide ou d'un ester actif ou par utilisation du réactif K de Woodward ou de la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2 dihydroquino- l Mine. Apres couplage, le groupe protecteur R 6 est éliminé par exemple par hydrogénation lorsqu'il s'agit d'un groupe benzyle ou par traitement à l'acide d'acide trifluoracétique lorsqu'il s'agit d'un 2541-995 groupe tert-butyle; on obtient ainsi les composés de formule I dans laquelle R 6 représente l'hydrogène. Dans la réaction ci-dessus, si l'un quelconque des symboles R, R 2, R R R R ou R o tous ces symboles repré- 1 '2 '3 c 4 ' 5 ' 8 9 sentent des groupes hydroxy, amino, (CH 2) OH, ((CH 2)r-' H, ( r 'SH, I H 2 ou -(CH 2)r-NH-Ci%/, la fonction hydrory, amino, imidazolyle, mercaptan ou guanîdinyle doit âtre protégée au cours de la réaction Parmi les groupes protecteurs qui conviennent, on citera les groupes benzyloxycarbonyle, tertbutoxycarbonyle, tert-butyle, benzyle, benzhydryle, triphénylméthyle, etc et nitro dans le cas du groupe guanidinyle Le groupe protecteur est dlimind par hydrogé- nation, traitement à l'aide d'un acide ou par un autre procédé connu après la réaction. Les esters de formule I dans laquelle R 6 représente un groupe alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle peuvent être traités chimiquement, par ezemple à l'aide de l'hydroxyde de sodium dans le dioxanne aqueux, donnant alors les composés de formule I dans laquelle R 6 représente l'hydrogèneo Les esters benzyliqueset benzhydryliquespeuvent également âtre hydrogénés, par euemple a l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon. Les esters de formule I dans laquelle R 6 représente -CH-O-C-R 18 peuvent 8 tre obtenus en utilisant, dans les réactions R 17 ci-dessus, le peptide de formule III avec un tel groupe ester déjà en place On peut préparer de tels réactifs esters en traitant le peptide de formule III dans laquelle R 6 représente l'hydrogène par un réactif tel que 0 m 2-01-C-C ou L(I 3 C)30 C-0 C 2 de manière à protéger l'atome d Vazote On fait ensuite réagir le peptide protégé en presence d'une base avec un composé de formule (IV, O Il Lo C Ho O C-R Ri ï CO 18 R 17 dans laquelle L représente un substituant dliminable tel que le chlore, le brome, un groupe tolylsulfonyloxy, etco, après quoi on élimine le groupe protecteur de l'azote, par exemple par traitement à l'aide d'un acide ou par hydrogénation. Les esters de formule I dans laquelle R 6 représente O O il CH-OC-R peuvent également âtre obtenus en traitant le composé 18 l R 17 de formule I dans laquelle R 6 représente l'hydro 2 ènes par un excès molaire du composé de formule I Vo Les diesters dans lesquels 0 0 0 0 O O O O U il Ru 12 R-C et C-OR 6 sont identiques et consistent en -C-0 CI-0 =CR 18 R 17 peuvent âtre obtenus en traitant le produit de formule I dans 0 0 0 0 O G O O Il laquelle R C et -Co OR 6 représentent tous deux HO O C ou MO O C= par deux équivalents ou plus du composé de formule I Vo Les esters de formulé I dans laquelle R représente R O 117 i -O-C Hl O C-R 18 peuvent être obtenus en utilisant l'acide carboxylique de formule Il avec le groupe ester R déjà en place dans la réaction de couplage On peut encore obtenir ces esters en traitant le composé de formule I dans laquelle R représente un groupe hydroxy ou f O M et R 6 représente un groupe benzyle ou benzhydryle, avec le oomposê de formule IV, en présence d'une base, L'élimination du groupe ester R 6 e par exemple par hydrogénation, donne les composés de formule I lo dans laquelle R représente -0-C-q-0-C-R e t RG représnel'hydrogène. L'ester de peptide de formule III peut tre obtenu par couplage du chlarhydrate de l'ester d'amirzoacide ou d'iminoacidc de formule (y) dans laquelle R_ représente un groupe benzyle, avec l'amînoacide protégé à l'azote de formule (VI 1) dans laquelle Prot est un groupe protecteur tel quye le groupe C-OC(i 1303 neosrei-e cette réacti On G Ot effectude en prdsen CG d'un agent couplant zel que le yohlabdime Llmia Ci on du groupe protecteur L) l'azote, par exemple par traitement L l'aie daide trifluorac 9 tique, donne l'ester de peptide de for- mule III. Les acides carboxyliques de formule il sont prdparen par des moÄdes opdratoires classiques Un grand nombre de ces compos 2 o sont ddcrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amgrique n' 4 052 511 prdcitd, Les composés préférés selon l'invention pour ce qui concerne la partie peptide de la structure de formule I sont ceux dans lesquels (C R SS 7 o Fe C CH CH X re',rdsente-il C-COOR 6 N C 06 ()H 6 R R U 8,9 ou -N CH-C 00 R 6 R et R sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène, i L 9 les groupes alkyle infdrieur à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 4 les groupes -CH 20 H, _CH 2 __D ' -.C Hj 2 T,_ -CH 2 H ( N HC NH -(CH 2)2-S-CH 3, -(CH 2)3 NHC H 2 C;H 2 _-0 H, O CH 21 QH, OH >-(CH 2)4-NH 2, -CH 2 25 H, 0 O -CH 2 C-NH 2 et 2 (CH 2)2 'C NH 2 ' R 7 représente l'hydrogène, un groupe cyclohexyle, alcoxy inférieur en C 1-C 4, (CH 2)n m ou S (CH 2 )n R 13 n étant égal à 0, 1 ou 2 et R 13 représentant l'hydrogène, un groupe méthyle, méthoxy, méthylthio, un atome de chlore, de brome,de fluor ou un groupe hydroxy, t est égal à 2 ou 3, R 6 représente l'hydrogène, un sel de métal alcalin, un groupe alkyle o ' à cha 2 ne droite ou ramifiée en C i-C 4 ou un groupe -CH-0 C-R 18, R 17 R 17 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur & chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 4 ou un groupe cyclohexyle et R 18 repréo sente un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifié en C -C 4 ou phényle, R 8 représente l'hydrogène ou un groupe cycloalkyle en C 5-C 7 Les composés de l'invention les plus appréciés pour ce qui concerne la partie peptide de la structure de formule I sont ceux qui contiennent le peptide P -0-(CH 2) R-1 13 CH O HCC CHR O 3 Il 2,, R 2,3 ,, -N-C NC-COOR ou -Nïî-CH C N dans lacruel R 6 représente l'hydrogène, un groupe éthyle, - H-O-CCR 3. Il t, g go -CH-O-C-C H CH-0-C-C R 5 -CH-O-C-C 2 H 51-CH 2-0 -C-C(CH>)3 1 CH(CH 3) H ou un sel de métal alcalin. Les composée sclon Ilinven Uion qu'on préfère pour ce qui concerne la partie carboxyalcanoyle ou carboxycycloalcanoyle de la structure de formule I sont ceux dans lesquels z \ A représente -CH CH- Z complhte un noyau cycloalkyle an C 4 -C- un noyau cycloolkyle en C 4-C 7 dans lequel l'un des atcmes de carbone porte un substituant méthyle, nir-4thoxy, méthylthio, CI, Br, P ou hydroxy, ou un noyau cyclohexdnyle, O R repr 4 sente un groupe hydroxy, 9thozy, -OM, au -0-CH-O=C-R y 18 '1 R 17 R 17 représentant l'hydrogêne, un groupe alkyle inf 4 rieur & charne droitc ou ramifiée en C 1-C 4,ou un groupe cyclohexyle, et R 8 rp - sente un groupe alkyle înfêrieur & chaînoe droite ou ramifiêée en C -C 4 ou phnlet spécialement ceux paur lesquels R représente Les composés de formula I dans laquelle R 6 représente l'hydrogène et/ou R un groupe hydroezy donnant des sels avec des bases organiques ou minérales variées On préfère les sels non toxiques acceptables pour l'usage pharmaceutique, mais d'autres sels sont également utiles pour leisolement ou la purification du 254 1 995 produito Parmi ces sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, on citera les sels de mdtaux alcalins, tels que les sels de sodium, de potassium ou de lithium, les sels de métaux alealino-terreux, tels que les sels de calcium ou de magndsium, et les sels ddrivant d'aminoacides comme l arginine, la lysine, etc Les sels sont obtenus en faisant réagir la forme acide du composd avec un équiva- lent de la base fournissant l'ion voulu dans un milieu dans lequel le sel prdcipite ou dans un milieu aqueux en faisant suivre dgune lyophilisation, La partie peptide de la moldecule des produits de R O 11 t formule I représentie par \H CH C-X est en configuration Lo Selon la ddfinition de R 2 e R 3 @ R 4 et R 5 il peut exister un ou deux centres d'asymétrle dans la chaine latérale carboxyalcanoyle, Lorsqua A représentes a CI CH, la chaine latérale carbowycycloalcanoyle peut faire apparaître une isomérie cls-trans en plus du centre d'asymtriae Ainsi donc, les composés de formule I peuvent exister sous des formes diastéroisomreas ou a l'état de mélanges de telles formes Dans les procédés décriots ci-dessus, on peut utiliser comme produits de départ des racêmates, des enantiomères ou des diastéréoisom reso Lorsqu'on prépare des produits diastérdoisomûres, on peut les séparer par des techniques classiques de chromatographie ou de cristallisation fractionnéeo 2.5 Les produits de formule I dans aqueall la cycle deiminoacide est monoosubstitud peuvent également donner lieu h une isomérie cis-trans La configuration du produit final dépendra de la configuration du substituant R 7 du produit de départ de for" mule Vo Les composés de formule I et leurs sala acceptables pour l'usage pharmaceutique sont des agents hypotenseurso Ils inhibent la conversion du décapeptide angiotensine I en angioten= sine Il et peuvent donc être itilisês pour diminuer ou supprimer l'hypertension en relation avec l'angiotensineo Sous l'action d E l'enzayme rénine, 1 langiotensinoghne, une pseudo-globuline du sangc donne de l'angiotensine I L'angiotensine I est convertie par l'enzyme convertissant l'angiotensine (ACE) en angiotensine'il. Cette dernière est une substance active sur la tension sanguine qui a Itée impliquée en tant qu'agent causal dans plusieurs formes d'hypertension chez des mammifères d'espèces variées, par exemple les humains Les composés selon l'inventi Qm interviennent dans la séquence ansiotensinogèna -> (rénine) -angiotensine I anotensin eln inhibant l'ansyme convertissant legoesn et an amoindrissant ou cen supprimant la form Lation de lagocsnl qui est la substance provoquant la tensiont sanguine O Ainsi,9 Ildi nistration d'une cnmposittion contenant uin composé ou une combinaison de composés selon lienonpermat de supprimer l'hypertension cen relation avec l'ans 4 otensine chez uin mamm-ifère (par exemple un humain) souffrant de cette affection Une dose unique ou de prgfd- raince deux ou quatre doacas di-visées paer jour, sur la base d'environ 0, 1 à 100 wg par kilogranmme de poids corporel et par jour, constitue une dose appropriée pour abaisseir la tension sanguine La substance est de préffrence administrée par voie orale, mais on peut égaleme-ànt procéder à des dmisaioeprnrlapar exemple sous-cutanées, intrawmusculaire nrvenue ou nréionae Pour la traitement de 1 'hypertanoioin les compooss selon l'invention peuvent égalemen: ftze for M Ulés an combinai O on avec un diurétique Un produit combiné comprenant uin composé se Glon l'invention et un diurêtiquc peut entre aduinistré en quan-tit 6 e effi- caca reprgsceatant une posologie quotidienne totale dvnio 30 à 600 mg, de préférence t' env:kn 30 à 330 mg d'un composé selon l'in- vention, 2 t i' environ 13 à 300 mge, de rfrne d'environ 15 à mg, du I-lurét-ique, chez un oamfr ou-ffrant de ce type d'hyper- tension Comme exemples des diurétiques quîapeut utiliser en combî- naison avec un composé selon l'invention, on citera les diurétiques du type thiazîde, par exemple la chlorothiazide, 1 l'hydroehloro- thiazide, le flur Athiazide, l'hydrofluméthiazide-, le bendrofluome- thiazide, le méthycyclothiazide, le trichlorothiazîde, le poly- thiazi-de ou le benzthiazide ou encore l'acide éthacrynique, la tiery= nafen, la rh Iorthalidonc, le furosâmide, la musolimine, le bumétanide, le tria Mtc;rêra, J'ariloride, la spirinolactonea et les sels de ces composés 0. Pour l'utilisation dans le traitement de l'hyper= tension, les composés de formule I peuvent être mis sous des formes de compositions telles que des comprimés> des capsules ou élixirs pour l'administration orale, ou des solutions ou suspensions stériles pour l'administration parentérale, On mélange d'environ 10 à 500 mg d'un composé de formule I avec un véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique, un excipient, un liant, un conservateur, un stabi- lisant, un arome, etc, dans une unité de dosage conforme à la pra= tique pharmaceutique habituelle Dans ces compositions, la quantité de substance active est telle qu'on puisse obtenir un dosage appro- prié dans l'intervalle indiqué ci-dessuso- Les composés de formule I, dans laquelle X représente -N CH-COOR possèdent également une activité inhibitrice sur *, 6 R R 9 8 9 l'encéphalinase et sont utiles en tant qu'agents analgésiqueso Ainsi donc, en administrant une composition contenant un ou plusieurs tels composés de formule I, éventuellement à l'état de sels accep- tables pour l'usage pharmaceutique, on peut soulager la douleur d'un mammifère Une dose unique ou de préférence deux à quatre doses fractionnaires par jour, sur la base d'environ 0,1 a 100 mg par kilogramme de poids corporel et par jour, de préférence d'environ 1 à 50 mg par kilogramme et par jour, procure l'activité analgésique recherchée La composition est de préférence administrée par voie orale,mais on peut également pratiquer une administration parentérale, par exemple une admins tration sous-cutanée. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire et les températures sont données en 'C. 2541995- EXEMPLE i 1-lN-( 3-carboxy-1-oxopropyl) L-alanyll-L-proline, sel iihge a) 1-lN-( 3-carboxy-1-oxopropyl) -L-ialay -L-prolîne, ester phén- méthylique On ajoute 0,85 ml ( 4,9 mmol) de diisopropyléthylamine à-un mélange de 0 49 g ( 4,9 mmol) d'anhydride succinique et 2,2 g ( 4,9 mmol) de l'ester phénylieéthylîque de lae L-alanyl-L-prolîne, à l'état de toluènesulfonate, dans 50 al de tétrahydrofuranne On agite le mélange à 250 pendant 17 h, puis on concentre On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et on extrait par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % On acidifie l'extrait aqueux par l'acide chlorhydlriquepui Ls on extrait par l'acétate d'éthyle On sèche la phase acétate d'éthyle et on concentre; on obtient l'ester phénylm 6thylique de la 1 '{N-( 3-carboxy-1-oxc- propyl)-L-alanyll-L-proline t l'état d'huile claire. b) 1-lN-( 3-carboxyoxroy)-aayjprle elditqu On hydrogène une solution de 700 mg (l,86 wmeol) de' l'ester phénylméthylique obtenu en (a) ci-dessus, dans 100 ml de méthanol à 95 % contenant 100 mg de catalyceur à 10 % de palladium sur charbon, sous un e pression de 1,75 bar &% l'appareil de Parr, pendant -19 h; on filtre et on concentre; on obtient la 1-lN-( 3-carboxy-l- oxopropyl)-L-alanyll-L-proline à l'état d 7 huile incolore. On dissout le diacide produit dans l'eau, on passe sur une colonne de résine 't AG 50 t'l ES"(Li+ 1 et on lyophilise; on obtient la 1-lN-( 3'carbox-,y-1-oe:zopropyl)-L=alanyll-L-proline à l'état de sel dilithique, substance solide blanchâtre stable homogène à la chromatographie sur couche mince (R f 0,6, gel de silice, n-butauol/ acide acétique/eau, 3:1:1) tlD= _ 1000 ( 1,5 %, eau). Analyse élémentaire z C H N O Li 2,2 E O 121626 2 > 2 Calculé C 42, 69; H 6, 09; N 8 > 30; Li 4, 11 % Trouvé C 42,69; H 5,95; N 8,06; M Li 4,03 % EXEMPLE 2 1 -l N-( 1,4 -dioxy-4-phénylbu tyl) -L=alanylj 'L-prolin e a) 1-lN-(l 4-dioxo-4-phénylbuty I) -IL-alanyli-IL-proline, ester phéin '- méthylique A une suspension de 5,0 g ( 11 > 2 mmol) du toluènesul- fonate de l'ester phénylm-ethylique de la 'L=alanyl-L-proline dans ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 2,0 ml ( 11,2 mmol) de diiso- propyléthylamine, 2,0 g ( 11,2 mmol) d'acide 3-benzoylpropionique, 1,5 g ( 11,2 tmmol) d'hydrate du l-hydroxybenzotriazole et 2,3 g ( 11,2 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide On agite le mélange à 25 C pendant 24 h, puis on filtre et on concentre à l'évaporateur rotatif, On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave la solu= tion successivement par l'acide chlorhydrique Npuis par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium h 10 %o On concentre la solution et on fait passer le résidu sur une courte colonne de ailicate de magnéo sium activé du commerce, de marque conmerciale Florisil (gradient de solvant chloroforme =-> acetate dcthyle)o On recueille les fractione et on concentre celles qui contiennent le produit principal (Rf 0,4 A gel de silice, acétate d'éthyle); on obtient 2,5 g de l'ester phénylo méthylique de la llN=( 1,4 =dio:,o-4 =phénylbutyl)-Loalanyll -L-prolinre l'état d'huile orangée brillante. b) l-lN=( 1,4 =dioxo-4-phé pybutyl)-L)alanyl lL-pro 1 ineo On agi-te 250 C pendant 17 h un mélange de 1,3 g ( 3,O mmol) de l'ester phénylméthylique préparé en (a) ci-dessus, 3,5 ml de méthanol, 3,5 mi d'éthanol, 3,5 ml d'eau et 3,5 ml ( 3,5 mmol) de solution aqueuse N d'hydroxyde de sodium, puis on concentre en partie a l'évaporateur rotatif (afin d'éliminer les alcools volatils). On dilue ensuite la solution par l'eau et on lave par l'acétate d'éthyle (on rejette la couche d'acétate déthyle)o On acidifie la couche aqueuse par l'acide chlorhydrique et on extrait h deux reprises par l'acétate d'éthyle On combine les extrait, on sche et on con- centre: on obtient 1,0 g du produit recherché h l'état d'huile jaune pâle On redissout cette huile dans 150 ml d'eau, on filtre sur charbon et on lyophilise, on obtient 500 mg de l-lN=(l,4 =dio:o= 4 phénylbutyl)-L-alanyllj L-proline & l'état de poudre blanche flocon- neuse Chromatographie sur couche mince (Rf 0,4 sur gel de silice, * mêthanol/acétate d'éthyle lxl) lOlD = 80 ( 1 % chloroforme). Analyse élémentaire: C 8 H 22 N 205,1,2 H 2 O Calculé C 58,74; H 6,68; N 7,61 % Trouvé C 58,79, H 6,49; N 7,73 % EXEMPLE 3 l-lN-( 4-éhoxy-1,4-dioxobutyl-L=alanylll-'-proline, sel de la 1,Idi- méthy 1 êthanamine ( 1:1) a) Ester monodthyligue de Veacide sciiu A un mélange de 30 g ( 0,30 mole) d'anhydrique succi- ni Lque et 200 Fil d'éthanol, on ajoute 2 ml de diisopropylithylamipe. On agite la solution à Zempdrature ambiaate pendant 5 h puris cn concentre ê Véaporateur rotatif On redissout le résidu dans lad ta Ze d'éthyle et on lave la solution successivement par l'acide chlorhydrique N et par l'eau, on sache et on concentre; on obtient une huile 14,colore rui au froid se solidifie; on obti-t 32 g de Vester mcnoéthylique de l'acide suceinique, b) Este phénylméthylique de la 4-îxbtl)L alanyll L-proline. A un mélange de 3,3 g ( 22 umol) de maeter mono- éthylique de l'acide ouccinique et 10 g ( 22 înol) du tleufnt de l'ester phgiiylm(éthylîque de la L-alany 71-L-proli-ne dans 200 m A de t trahy-drofuranne, on a joute I ml ( 22 Fzaol) de diisopropyléthyl- amine, 4,6 g ( 22 mmol) de dichlohesylcarbodiimide et 3 g ( 22 m-Mol> d'hydrate du I-hydroxybenzotriazole On agite le milarnge îb 25 ' pendant 19 b, puis on filtre et on concentre On redîssout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution successivement par l'acide chlorhydrique N puis Par une solution, aqueuse de bicarbonate de sodiuma E% l O% on sèche et on concentre on rediosout le résidu dans l'éther, on filtre sur'? Nillipore" et on concentre D nouveau; on obtient 7,9 gde l'ester phénylmîthylique de la dioxobutyl) -L-alanyll =L-proline. c> l-lN",(î -tho 1,-'y-1,4-dioxobutyl)-IL-ala-nyll -L-proline, sel de,-d= on hydrogène un mélange de 2,3 g ( 5,7 Eimol) de l'ester phénylméthylique obtenu dans (b) ci-dessus, 200 mg de catalyseur à % de palladium sur charbon et 150 ml d'éthanol b l'appareil de Parri sous une pression de 2, 8 bar pendant 15 h, puis on filtre et on cocnentre Ont chromatographie le résidu (sur'kilic -AR C="et oen élue par un gradient acétate d'éthyle -> méthanol On combine les fractions contenant le produit principal (R f 0,3, gel de silice, méthanol/acétate d'éthyle, 1:1) et on concentre On obtient 1,5 g de l-lN-( 4-éthoxy-1, 4 dioxobutyl)-L-alanyll-L-proline A une solution de 800 mg ( 2,55 mmol) de l'acide produit dans 10 ml d'acétonitrile, on ajoute 300 pl de tert-butylamine, On recueille Ie précipité blanc qui se forme, on le lave à l'éther et on le sèche; on obtient 800 mg du sel de l,l-diméthyléthanamine ( 1:1) de la 1-IN-( 4éthoxy-1, 4-dioxobutyl) -L=alanyll-L-proline fondant à -128 Chromatographie sur couche mince (Rf 0,22, 0,07 gel de silice, benzène/acide acétique 7:1), lalD = 98 (c = 1,5, eau). Analyse élémentaire: C 18 H 33 N 306, 34 H 20 Calculé C 54,92; H 8,63; N 10,67 % Trouvé C 54,92; H 8,34; N 10,59 %. EXEMPLE 4 1-l N-l 4-(hydroxyamino) -1, 4 dioobul 'Lalan y Lproline a) Acide 4-oxo-4l (ph=hlméthoxy)aminolbutan On agite à 25 C pendant 19 h un mélange de 15 g ( 0,15 mol) d'anhydride succinique, 24 g ( 0,15 mol) de chlorhydrate d'O-benzylhydro::ylamine et 26 ml ( 0,15 mol) de diisopropyléthyl= amine dans le tétrahydrofuranne, puis on concentre & l'évaporateur rotatif On redissout le résidu dans une solution aqueuse N d'hydroxyde de sodium et on lave à l'acétate d'éthyleo On acidifie la couche aqueuse par l'acide chlorhydrique N et on extrait à trois reprises par le chlorure de méthylène On sèche les extraits combinds et on concentre On triture le résidu avec de l'éther; on obtient 13,5 g d'acide 4-oxo-4-l(phénylméthoxy) aminolbutano'que à l'état de poudre blanche. _b) Ester phénylméthyliaue de la l-"-l (phênylmthoxy)amino l-14- dioxobutyll -L-alany -L-proline On agite a 250 pendant 19 h un mélange de 2,5 g ( 11,2 mmol) d'acide 4-oxo'o 4-l(phénylméthoxy)aminolbutano'ique, 5, 0 g ( 11,2 mmol) de toluènesulfonate de l'ester phénylméthylique de la Lalanyl-L-proline, 2 ml ( 11,2 mmol) de diisopropyléthylamine, 1,5 g ( 11, 2 mmol) de 1-hydroxybenzotriazole, et 2,3 g ( 11,2 nmol) de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de tétrahydrofuranne puis on concentre à l'évaporateur rotatif On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on filtreo On lave le filtrat successivement par l'acide chlorhydrique N puis une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 %, on sèche et on concentre On triture le résidu avec de l'éther froid; on obtient 2 g d'un Le substance semi-solide qu'on chromatographie sur Florisil aen éluant d'abord par l'acétate d'éthyle puis par Ile m 6 lange acétate d'dthyle/méthanol; on obtient 750 mg de l'ester phénylméthylique de la 1-lN-(l 4-l(phdnylmâthoeÀy)- aminol-1, 4-dioxobutyll-L-alanyll-T-proline à l'état de substance semi-solide mousseuse. c) 1-lN-l 4-(hydroxyamino)-l,4-dio,obuty 11-L-allanyl Lp ine. On hydrogène un mélange de 750 mg ( 1,5 mmol) de l'ester phénylmdthylique obtenu en (b) ci-dessus, 150 mg de catalyseur à % de palladium sur charbon, 100 ml d'acétate d'é thyle et 100 ml d'éthanol à l'appareil de Parr, sous une pression de 2,1 bar pendant 2 h, puis on filtre et on concentre O On chromatographîe le résidîu rosâtre sur HP-20 (résine de polystyrène fortement poreuse existant dans le commerce sous la marque" 14 CI gel'9 (Uiadîent dvélutîon eau éthanol) On surveille les fractions d'après las coloration au chlorure ferrique; on concentre les fractions donnant un Q colora- tion positive et on recristallise dans l'eau; on obtient 100 mg; de 1-lNf 4-(hydrioxyamino)-1, 4-diouobut:yll =L-'alanyll -L-proline à 1 'état d'aiguilles blanchâtres fondant à 195-196 o Chromatographie sur couche mince (R 0,57, gel de silice; acétate d'âthyle/aeîde acêtîque/ nbutanol/eau, 2011:) = = 131 ' (ci1, ebu) Analyse élémentaire C 1 H 19 O O 1075 H 2 O Calculé C 45,79; H 6,56; N 13,35 % - Trouvé C 45,66; E 6,24; N 13,14 %. EXEMPLE 5 ( ) -1-lN-l 2-(carbo-,yméthyl)-l-oxo-3 "phénvlpropyll -L-=alanyll -L- proline, sel dilithique a) Ester 4-mono-'phénylméthylique de l'8 acide 2-(phénylméthylène")- butanedio 2 que On porte au reflux 12-,2 g ( 59 mmol) d'acide benzylidèrie- succinique (préparé comme décrit dans JACS, volume 90, page 3495 ( 19680) l dans 100 ml d'anhydride acétique pendant 1 h On élimine l'ezcès d'anhydride acétique par distillation et on concentre le résidu à sac. On porte ce résidu au reflux dans 65 ml d'alcool benzylique pendant 3 ho On élimine l'excès d'alcool benzylique par distillation On agite le résidu avec une solution de bicarbo- nate de sodium à 10 % et on filtre On acidifie le filtrat par H Cl concentré et on extrait par l'éther, On sèche les couches d'éther combinées sur Mg SO, et on concentre; on obtient 1,1 g ( 3,7 mmol) de cristaux jaune ple o La boue insoluble qui a été séparée par filtration est redissoute dans l'éther; on extrait par une solution de bicarbonate de sodium ê 10 % On traite ensui la couche aqueuse comme décrit ci-dessus On fait passer les deux rési- dcus combinés surcolonne de Florisil en éluant par un mélange benzène/acide acétique, 7:1 On combine les fractions contenant le produit principal (Rf 0,6, gel de silice, benzène/acide acétique, 7:1) et on concentre; on obtient 1,9 g d'ester 4-mono-phénylmd= thylique de l'*cide 2 o(phénylméthylêne)butanedioeque. b) Ester phénylmé gliq (phénylmét lne)butyl L-alanayli -Lproline A une dispersion de 2,7 g ( 6,0 mmol) de toluènesulfo hate de l'ester phénylméthylique de la L=alanyl L-proline dans 100 m I W O de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 1,8 g ( 6,0 mmol) de l'ester 4-monophénylméthylique de l'acide 2-(phénylmêthyline)butanediofque, 0,8 g ( 6,0 mmol) d'hydrate du 1-hydroxybenzotriazole et 193 g ( 6,0 mmol) de dicyclohexylcarbodiimideo A ce mélange, on ajoute 131 ml ( 6,0 mmol) de diisopropyléthylamine; la solution S 2 éclaircit puis se trouble immêdiatemenot On agite la mélange L temperature ambiante pendant 24 ho On filtre la solution obtenue, on la concentre, on redissout dans l'acétate d'éthyle et on filtre à nouveau On lave le filtrat avec HC 1 I N puis une solution de bicarbonate de sodium a 10 %, on sèche sur Mg 504 et on concentre; on obtient 2 e 9 g d'une huile jaune On chromatographie ce produit sur LP-1 (gel de silice) en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/hexane, 1:1 o On combine les fractions contenant le produit principal (Rf 0,6, gel de silice, acetate d'éthyle) et on concentre; on obtient O 095 g ( 1,7 mmol) de l'ester phénylméthylique de la l-lN^ll,dioxo 4 = (phénylméthoxy)-2-phénylméthlylêne)butyll-LoalanyllL-proline à l'état d'huile jaune pâle. C) (+ ) l-r N 4 -2-(carboxy-rndthyl) -l-oxo-3 phdnvlpropl '-L-alanylllLL proline sel di L Ithique On ajoute 950 mg ( 1,7 i mmol) de l'ester Phénvlmgthyî- lique obtenu en (b) ci-dessus sous agitation à une suspension de 90 mg de cata 1 vseur à 10 % de palladium sur charbon dans 200 ml d'éthancl, on Purge la solution à l'argon puis on hydrogène à l'appa- reil de P'arr e-cus une pression de 2,1 bar pendant 4 jours (on ajoute encore 90 irg de catalyseur au bout dm 22 h) On purge à nouveau le mélange à l'3 ar-on, on filtre sur Celite, puis millipore On concentre le filtrat et on redissout dans 1,5 équivalent molaire dchydroxyde de li- chium ?H On fait passer cette solution sur une colonne d'AC 5 Ot-n X 2 (Li') en éluant par l'eau On jette le produit obtenu sur une colonne de HP= 210 et on élue par l'eau On c-ombi ne les fractions contenant le produit principal et on concentre On redîssout le pro- duit mousseux dane l'eau et on lyophilise; on obtient 340 ag, ( 0, 87 mimo I) de (+) -llN-l 2c-rb Amthl xo 3 p=nlrp ll a 11 any IJ-L-'prolîne, sel dilithique,à: l'état de substance solide- blanche, Chromatographie sur couche mince (R 2 0,77, gel de silice, nbutanol/acide acétique/eau/acétate d'âthyle,:llg) 25 l _ 9 û 8 o= 1,2, eau). Analyse élémentaire H M O M 2,85 H O l 92226 2 ' 2 Calculé C 51,92; N 6, 35 ' K 6,37; Li 3,16 % Trouvé C 51,92; HI 6,32; N 6,31; Li 3,17 %. EXEMPLE 6 -l-l N ( 3-carbo-xy -1 oxo-4-ph-ényvlbutyl) -L-a 1 anyl J -proline, sel diiith ique a) Succinate de dib enzyle A une solution de 10 g ( 0,10 mol) d'anhydride succi- nique et 22 g ( 0,12 mol) d'alcool benzylique dans 2 150 ml de chlorure 3 O de méthylène, on ajoute 211 g ( 0,1 mol) de dicyclohex,,ylcarbodiimid(e et 1 0 de di Authylaminopyridine On agite le mélange à 250 C pendant 20 h puis oai filtre On lave le filtrat successivement par une solutior de bisulfatce de potassium à 5 % puis une solution de bicarbonate de sodium à 10 %, on sèche et on concentre, On redissout le résidu dans J 1 éther, ont filtre et on concentre à nouveau; on obtient 25 g de succinate de dibenzyle. 254 1995 b) Ester 1-mono-phénylméthylique de l'acide 2-(phénylméthylène)butane- dioque On chauffe au reflux pendant 3,5 h un mélange de 22 g ( 0,074 mol) de succinate de dibensyle, 7,9 g ( 0,074 mol) de benzaldéhyde et 8,3 g ( 0,074 mol) de tert-butylate de potassium dans 100 ml de tert-butanolo Après refroidissement à température ambiante, on acidifie le mélange par HCI N, puis on concentre à l'évaporateur rotatif On ajoute ensuite de l'éther et de l'eau et on extrait le mélange à deux reprises par l'éther, On combine les couches éthérées et on extrait à deux reprises par une solution de bicarbonate de sodium à 10 %o On acidifie les couches de bicarbo- nate combinées par H Cl et on extrait à deux reprises par l'éther. On sèche l'extrait et on concentre; on obtient 8,0 g d'une huile brune visqueuse La filtration sur une courte colonne de Florisil (avec élution par le mélange benzène/acide acétique, 701) donne ,5 g d'ester 1monophénylméthylique de l'acide 2 =(phénylméthylène)- butanedioique à l'état d'huile jaune pâle, c) Ester phénylméthyligue de la 1-lN*l 144 dioxo-4 p(phênylméthoxy) 3 = (phénylméthylène)butyl -L-alanyl_lo L-proline A un mélange de 5,5 g ( 18,6 mmol) d'ester lmono- phénylméthylique de l'acide 2-(phénylméthylène)butanediolque et 8,3 g( 18, 6 mmol) de toluènesulfonate de l'ester phénylméthylique de la L-alany-LLproline dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 3,23 ml ( 18,6 mmol) de diisopropyléthylamine, 3,8 g ( 18,6 umol) de dicyclohexylcarbodiimide et 2,5 g ( 18,6 mmol) d'hydrate du l-hydroxy- benzotriazole On agite le mélange a 25 pendant 24 h puis on concentre à l'évaporateur rotatif On ajoute de l'acétate d'éthyle ai résidu et on filtre la solution obtenue, on lave successivement par HC 1 N puis une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 %, on sèche et on concentre, On dissout le résidu dans l'éther, on filtre et on concentre à nouveau; on obtient 9 g d'une huile vert foncé Une chromatographie rapide de cette substance (LP-l, hexarm/ acétate d'éthyle, 1:1) donne 4,0 g de l'ester phénylméthylique de la 1-lN-l 1,4-dioxo-4-(phénylméthozy)-3 (phénylméthylène)butyll-L- alanyll-L-proline en produit principal. d) (+) -l-N ( 3-carboxy-l-oxo-4-phênylbutyl) L-alanyl -L-proline, sel dilithique On hydrogène un mélange de 1,5 g ( 2,7 mmol) de l'ester phénylméthylique obtenu en (c) ci-dessus 200 mg de catalyseur à 10 % de palladium/charbon, 150 ml déthanol et 50 ml d'eau à lappa- reil de Parr sous une pression de 3,5 bar pendant 24 h, puis on arrâte l'hydrogénation et on ajoute 200 mg de catalyseur frais On poursuit alors l'hydrogénation à 3,5 bar pendant 3 jours au bout desquels on filtre le mélange et on concentre On redissout le résidu dans 2,7 ml d'hydroxyde de lithium 1,0 M et on fait passer sur une colonne d'un excès d'AG 50 WX 2 (Li) en dluant par l'eau On concentre l'éluant et on chromatographie le résidu sur HP-20 (en éluant par l'eau) On combine les fractions contenant le produit principal et on lyophilise; on obtient le sel dilithique de la (+)=lolN-( 3- carboxy-l-oxo-4-phênylbutyl)-L-alanyll-L-proline à létat de poudre blanche Chromatographie sur couche mince (Rf 0,45, gel de silice, acétate d'éthyle/pyridine/acide actique/eau, 45:20: 6: 11) o lalD = '60 ( c = 1,5 %, eau)'. Analyse élémentaire: C 19 H 22 N 206 Li 2,33 HO 20 Calculé C 50,98; H 6, 44; N 6,26; Li 3,10 % Trouvé C 50,98; H 6,27; N 5,96; Li 3,00 % EXEMPLE 7 1-lN-l 2-(carboxyméthyl) -l-oxo-4-phénylbutyll -L-alanyll -L-prolne (isomère A et isomère B) a) Ester 4-mono-ll,-dimthyléthylhyliqe monoathyliue de l%'cide 2 -(méthoxycarbonyl)-butanediotque A une suspension de 100 mmol d'hydrure de sodium (lavé à l'hexane)dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute en atmosphère d'argon 12,2 g ( 92 mmol) de malonate de diméthyle en 30 min Lorsque le dégagement de gaz cesse, on chauffe le mélange au reflux pendant min Toujours au reflux, on ajoute 15 ml ( 92 mmol) de bromacétate de tert-butyle On chauffe le mélange au reflux pendant 3 h puis on coule dans l'eau et on concentre h l'évaporateur rotatif On partage le résidu entre l'éther et l'eau et on extrait & trois reprises par l'éther On lave û l'eau les extraits combinés, on sèche et on con- centre La distillation du résidu donne 16 g d'ester 4-mono( 1,1- diméthyléthylique), 1-monométhylique de l'acide 2-(mwthoxycarbonyl)- 254 995 butanedioique bouillant à 105-115 /1,34 mbar, b) Ester 4-mono-l,1diméthyléthylius, 1 lmonométhylque de l'acide 2-(méthoxycarbonyl) -2 ( 2phényléthvl)butanedio'lue A une suspension de 37,5 rmmol d'hydrure de sodium (lavé au pentane) dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 8,0 g ( 32,5 mmol) de l'ester 4-mono-1,1-diméthyléthylique, lmonométhylique de l Vacide 2-(méthoxycarbonyl)-butanedioique On chauffe le mélange lentement au reflux (dégagement de gaz) On poursuit le chauffage au reflux pendant 30 ain au bout desquelles on ajoute 8,9 g ( 48,1 mmol) de bromure de phênéthyle, On chauffe le mélange au reflux pendant 20 h puis on coule dans l'eau et on extrait à trois reprises par l'éther On lave les extraits combinés successivement par une solution aqueuse de bisulfate de sodium et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 %, on sèche et on concentre, On ajoute au résidu quelques cristaux de carbonate de sodium anhydre et on chasse les substances volatiles par distillation au tube à boules ( 175 /2,68 mbag) On redissout le résidu dans un mélange hexane/ acetate d'éthyle 4:1 et on filtre sur un tampon de gel de silice, La concentration donne 6,75 g de l'ester 4-mono 1,l=diméthyléthy- lique, lmonométhyliqtm de l'acide 2 =(méthoxycarbonyl)2-( 2-phenyl- éthyl)butanedio'ique. c) Ester 4-monol l-diméthyléthy lique de l'acide 2 ( 2-phényléthyl)1 butane d ioi ue A une suspension de 6,57 g de cyanure de sodium dans 250 ml d'hexam 4thylphosphoramide, on ajoute à 75 ' sous agitation 6,75 g ( 18,6 mmol) de l'ester 4-mono l, 11 diméthyléthylique, 1-mono- méthylique de l'acide 2-(méthoxycarbonyl)= 2-( 2-phénylthyl)butane- dioïque On agite le mélange è 75 pendant 5 h puis on coule dans 1 litre d'H Cl N On extrait le mélange à trois repo ses par l'éther et on lave les extraits éthérés combinés par une solution de bicar- bonate de sodium à 10 o% La concentration de l'extrait éthéré donne 2 g d'ester 4-monc-1,1-diméthyléthylique, lmonométhylique de l'acide 2-( 2-phényléthyl)butanedio'ique. On acidifie l'extrait au bicarbonate par l'acide chlorhydrique et on extrait par l'éther On sèche l'extrait et on concentre; on obtient une huile de couleur rouge qu'on reprend dans 10 ml d'éther; on ajoute 1,0 ml de dicyclohexylamine et 10 ml d'hexane Il se sépare une huile lourde noire au pied du récipient, surmontée d'une solution homogène On décante la solution de l'hile, on la Ziltre sur charbon et onl la refrxoidit O on recristallise la- Sui's tance solide qui se forme daas l'éther; on obtient le sel de dicyclohexylamirte, ester 4 mono-i,l-di-méthyïléthy Jqicue de l'acide 2-( 2-phénylé-thyl)butanedielque fondant A 120-125 o On partage ce sel entre l'acide chlorhydrique N et l'acétata d'éthyle On sèche la couche d'acêétate d'éthyle et on concentre; on obtient 200 Wug de l'ester 4-miono-1, 1-dimé-thlyléthyl-iqtue de l'acide 2-( 2-phényvléthyl)- lu' butanedioliguc à l'état d'huile jaune pâle. On ag-ite à 250 pendant 3 jours un mélange de 2 g ( 6,8 -timol) del'ester 4 mono-l,1-d 2 iméthylé-thyli-que, 1-monométhylique de l'acide 2-( 2Dhényléthyl) butenedioïquge dans 7 ml ( 7 mmol) de solution aqueuse N d'hydroxyde de sodium, puis on dilue par l'eau et on lave à lléther on sèche l'extrait et on le concentre A partir du résidu, on prépare un sel de aicyeioiexylaminte comme décrit ci-dessus On partage ce sel entre l'acide chlorhydrique N et l'acétate d'éthyle On filtre la couche d'acétate d'éthyle sur gel de silice et on concentre; on obtient encore 400 mg d'ester 4-mono-1, l-dilaé -thylêéthylique de l'acide 2-( 2-phêîCnyléthy 1) butanedîoîque. di) str 1, 1-diméthyléthyl Lique de la -ll 2 (,limtytoy- 2 ooé thl oxo -4 hénylbutyll -L-a lanyl J Lprln On agite à 250 pendant 24 hi un mél-ang-e de 600 mg ( 2,16 mmoli dze l'ester 4-monor-io, 1-dimé thyléthiylique de l'acide 2-( 2-phényléthyl)butanedioiîque, -570-mg ( 2,2 mmol) de l'ester 1 1- eimiéth -yléithyliqua de la L-alanyl=L-p- olinte, 460 mg ( 2,2 mmol) de dicyclohe-xylcarbodiimide et 300 mg ( 2,2 mmol) d'hydrate du 1-hydroxy- bcnzotriazole dans 50 mi de tétrahydrofuranne On concentre ensuite le mélange et on redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle On lave la solution successivement par l'acîde chlorhydrique N et une solution de bicarbonate de sodium à 107 %, on sèche et on concentre. On redissout le résidu dans l'éther, on filtre et on concentre A nouveau; on obtient une-huile jaune pâle qu'on filtre sur Florisil (hexcane/acétate d'êthyle, 1:1); on concentré a nouveau; on obtient 600 mg d'ester 1, 1-diriéthyléthylique de la 1-EN-l 2-l 2-(I,l-diúméthyl- éthoxy) -2 -océ thyll -l -oxo-4-phén-ylbutyll -L-alany IJ -L-proline à l'état d'huile incolore. e) 1-lN-l 2-(carboxyméthyl)-l-oxo-4-phénylbutyll -L-alanyll -L-proline (isomère A et isomère B) On agite à 25 pendant 2 h une solution de 600 mg ( 1,2 mmol) de l'ester 1,1-diméthyléthylique préparé en (d) ci-dessus dans l'acide trifluoracétique, puis on concentre à l'évaporateur rotatif On ajoute du toluène et on concentre à nouveau On redissout le résidu dans un équivalent molaire d'hydroxyde de lithium N et on passe sur une colonne d'AG 50 (Li) en éluant par l'eau On concentre le mélange et on chromatographie sur HP-20 en éluant par l'eau On surveille les fractions par chromatographie sur couche mince (pyridine/acétate d'éthyle/acide acétique/eau, 20 45 6 11)D on obtient mg de 1-lN-l 2-(carboxymêthyl)-l-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll- L-proline (isomère A); ce produit fond à plus de 220 Chromatographie sur couche mince (Rf 0,70, gel de silice, pyridine/acétate d Véthyle/acide acétique/ eau, 20:45:6:11) lalD = -64 (c = 1, eau). Analyse élémentaire: C 2 H 24 N 206 Li, 2,37 H 20 Calculé C 53,98; H 6,51; N 6,29 % Trouvé C 53,98; H 6,40; N 6,19 %; mg de 1-lN-l 2-(carboxyméthyl) l-oxo-4-phénylbutyll o L-alanyll L-proline (isomère B); ce produit fond à plus de 220 Chromatographie sur couche mince (Rf 0,63, gel de silice; pyridine/acétate d'éthyle/acide acétique/ eau; 20:45:6:11) lalD = -85 (c = 1, eau). Analyse élémentaire t C 20 H 24 N 206 Li 2 1, 84 H 20 Calculé C 55,17; H 6,41; N 6,43 % Trouvé C 55,17; H 6,21; N 6,40 % EXEMPLE 8 (_+) IN-( 3-hydrox carboxy-1-oxoprop l)linea l sel dilithique a) Ester phénylméthylique de la ( +)-l-lN 3-actyloxy-4-éthoxy- 114- dioxobutyll -L-alanyl -L-proline On agite à 25 pendant 18 h un mélange de 2 P 5 g ( 5,4 mmol) d'ester l-monoéthylique de l'acide 2-(acétyloxy)butane- dio'que (préparé comme décrit dans JACS, volume 88, page 5306, 1966); ,0 g ( 11,2 mmol) de toluènesulfonate de l'ester phénylméthylique -28 de la L-alanyl-L-proline, 2,0 ml ( 11,2 mmnol) de diisopropylamnine, 2,3 g ( 11, 2 mmol) *de dicyc 1 ohe, uylcarbodiiîaide et 1,5 g ( 11,2 umml) d'hydrate du 1-hydroxybenzotriazole dans 100 ml de tétrahydrofuranne, puis on filtre et on concentre On redisoout le résidu-dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution successivement par HO il et une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium U 10 %, on sèche at on concentre. On redissout le résidu dans l'éther, on filtre et on concentre à nouveau; on obtient 4,0 g d'ester phénylméthylique de la(±{N l 3 -(acé tylo -y) -4-éthoxy-1, 4-dioxobutyll -l-alanyll -L-proline. b) ( ) -1-lN-( 3 -hydr oxy-3 -carÈboxy 4-o::opropy 1 L=lnl Lpoie sel dilithigue On ag-ite % 25 ' pendant 45 h un mélange de 2,5 g ( 5,4 mmxo 1) de l'ester phénylméthylîque préparé an (a) ci-dessus, m 1 ( 20 mmol) d'une solution aqueuse N d'hydroxyde de lithium et 20 ml d'éthanol puis on dilue par Il'eu et en lave L l'éther On passe la couche aqueuse sur une colonne d'un excès d' A 050 (Li)et on concentre; on obtient 1,4 g du sel de lithium à l'état: de substance vitireuse orangée non homogène On êaicilîfio le sel par un excès d'AG 50 (H +) (sur colonne) et on chromatographie à l'état d'acide A Iibrc sur HP-20 (gradient eau ->_ éthanol) On combine les fractions contenant le produit principal -et on concentre on redissout le résidu dans l'eau, on passe sur une colonne d'un excès d'AG 50 (Li) ét on lyophilise; on obtient 350 mg de ( +)-l-lN-( 3-hydlroxy-3-carboxzy- 1-oxopropyl)-L-alanyll-L-proline, sel dilithique fondant à 230-350 Oc (décomposition) Chromatographie aur couche mince silice, n-butanol/acide acétique/acétate d'éthyle/eau, l:l:l:1). l=l _ 104 ' (c = 2, eau). Analyse élémentaire C H N O Li 1,6 H O 121627 2 '' 2 Calculé C 4 IP 90; H 5,57; N 8,147. Trouvé C 41,90; H 5,64; N 8,08 %' EXEM 4 PLE 9 D, L-1-lN-l N-beuzoyl-ca-(phénylméty)aprt 11 layl-L-Proline a) 2 -phényî4 (phénylméthyl) -5 ( 4 H) -ox azolone A une suspension de 53 e 8 g; ( 0,2 mol) de N-benzoyl- D,L-phénylalanine dans 400 ml de tétrahydrofuranne refroidie à 0 ', on ajoute sous agitation une solution de 45,5 g ( 0,22 mol) de 254 995 dicyclohexylcarbodiimide dans 200 ml de tétrahydrofuranne en 30 min. Apres agitation pendant une nuit ( O 26 ), on filtre le mélange de réaction, on concentre le filtrat sous vide et on redissout le résidu dans 100 mi d'éther, on filtre à nouveau et enfin on concentre sous vide; on obtient un résidu huileux qu'on triture avec de l'éther isopropylique; on obtient 50,2 g de 2-pbénylo 4-(phényl= méthyl)-5 ( 4 H)-oxazolone à l'état de substance solide blanche, b) Ester t ldi m 6thylêthyligue de l'acide 4,5-dihydroe 5-oxo-2 o phényl-4 (phénylméthyl) -4-oxazoleoacéti uo A une solution froide de 10,4 g ( 40 rmol) de 2-phényl- 4-(phènylméthyl)= 5 ( 4 H)-oxazolone dans 40 ml de diméthylformamide, on ajoute 11,2 ml ( 80 mmol) de diisopropyléthylamine puis, goutte à goutte, 12,9 ml ( 80 rmol) de bromacétate de tert-butyle Apres agitation pendant une nuit ( O ô> 26 ), on coule le mélange de réaction dans 400 mi d'eau et on extrait par quatre fois 200 mi d'éther, On lave les extraits organiques par l'eau à cinq reprises, on sèche sur Mg SO 4 et on concentre sots vide; on obtient 16,5 g d'un résidu huileuxo On chromatographie ce produit brut sur gel de silice (chlorure de méthylène à 5 % d'hexane); on obtient 7,6 g de l'ester 1,l=diméthyléthylique de l'acide 4, 5 =dihydro-5 =oxo= 22 phényl= 4- (phénylméthyl)-4-oxazole=acétique -l'état de substance solide blanche. c) Ester 1,1-diméthyléthylique de la (_+)l=l= 2 (oenzyiamino)= 4- ( 1, -diméthyléthoxy) -1,4-diioxo 2-phénylmétyl -tbu ty= alany_ I- L-proline On chauffe au reflux pendant une nuit une solution de 3 g ( 8, 21 mmool) d'ester l,ldiméthyléthylique de l'acide 4,5 = dihydro-5-oxo-2phényl-4-(phénylméthyl) -4 =oxazol e =acétique et 1,99 g ( 8,21 mmol) d'ester l,ldiméthyléthylique de la L=alanyl-L= proline dans 150 mi de tétrahydrofuranne, On concentre le mélange de réaction sous vide; on obtient 5 g d'un résidu huileux; on chromatographie ce produit brut sur gel de silice (chlorure de méthylène à 1 % de méthanol); on obtient 2,6 g de l'ester 1,1- diméthyléthylique de la (+)-l-lN-l 2-(benzoylamino)-4-(l,l=diméthyl- éthoxy)- 114-dioxo-2-(phénylméthyl)-butyll-L-alanyll-L-proline à l'état de substance solide blanche, d) D,L-1-lN-lN-benzoyvl-a-(phénylmnéthvl) aspartyl lTL-alany 1 Jl-L-prolîne on ajoute 2,5 g ( 4,11 anifl) de l'ester tert-but Ylique obtenu en (c) ci-dessus à 10 ml d'acide triflucracftique'distillé contenant I ml d'anisole 21 h pluis tard, -an éli mine les substances 3 volatiles sous vide, on ajoute du toluiène au rési-'du, on distille et on répète cette opération Après tritzuration è leus reprises avec de l'éther, cn obtient 0,37 g de D Ll=nopéymty aspartvll-L-alanyll-L-prol-ine à l'état de sust-nace solide blanche. Chromatographie sur couche mince (Rf 0,77, gel dea siliee n-butanol/ acide acétique/eau, 3:1:1). Anialvse élémentaire C 26 H 2 N 3 O 7 I 3 H 2 O Calculé C 60, 13; H 6, 14; N 8, 09 % Trouvé C 60,13; H 5,63; N 7,99 % EXEMPLE 10 L-asoar ty-alnl Lpôie sel dilihiniu a) Este p Vén Lméthylique de la l=r NL-l 2-l 71 %',, dimhyléh:) carbonvll lamino 1,4-dioxo-4 (phényl Imdtho ")ut Y 13 -a lanvlll-L- prline A une suspension de 5,0 g ( 15,5 mo)d'ester 4-mono- phénylméthylique de l'acide L l(,ldntyth y)ab ylmno 1, 4-butanedio T-îquç 2 et 6,9 g ( 15,5 mmol) de tounsloaede l'ester phérylmigthylique de la L-alanyl-L-proline dans 150 ml de tétrahydro- furanne, or ajoute 2,8 ml ( 15,5 mmol) de diisopropy 1 éúthy 1 amine, 3,2 g ( 15 e,5 r mmol) de dicycloioerylcarbodiimide et 2,0 g ( 15,5 smol) d'hydrate du 1-hydroxybenizotriazole On agite le mélange L 215 ' pendaht 17 h puis on filtre et on concentre à l 'évaporateur rotatif O On reprend la résidu dans l'acétate d'éthyle, on filtre, on lave successivement par HCI N puis une solution de bicarbonate de sodium à 1 %, onn sèc Lhe et on concentre; on obtient 7,9 g d'ester phénylméltylique de la lNLlll,1 dithlhoycroyliol-,4 doo 4 (phén ylm éthoxy)butylj -L-alanyll -L-proline Chromatographie sur couche mince (Rf 0,8, gel de silice, acétate d'éthyle). b) Ester phén lméthylique de la l-NLlmn 14 i(hén l- On agite à 25 ' pandant 2 h une solution de 7, 9 g 13,6 minol) de l'aster phénylméthylique préparé an (a) ci-dessus dans 50 ml d'acide trifluoracétique (distillé sur P o 1 puis on 254 995 concentre à l'évaporateur rotatif On redissout le résidu dans lacétate d'éthyle, on lave avec une solution aqueuse de bicarbo- nate de sodium à 10 %, on sèche et on concentre à nouveau; on obtient 6,0 g d'ester phénylméthylique de la l-lN-Lol 2 oamino-1,4-dioxo-4- (ph 6 nylméthoxy)butyll"L=alanyll-L-proline à l'état dhuile jaune pâle. c) L-aspartyl-L-alanyl-L-proline, sel dilithigue On hydrogène une solution de 1,6 g ( 3,3 mmol) de l'ester phénylméthylique préparé en (b) ci-dessus dans 200 ml d'éthanol sur 200 mg de catalyseur au palladium sur charbon L l'appareil de Parr sous une pression de 3,5 bar pendant 18 h; on filtre et on concentre. On redissout là-produit dans un mélange de 100 ml d'éthanol et 100 ml de méthanol, on ajoute 200 mg de catalyseur frais et on hydrogène le mélange sous une pression de 2,8 bar pendant encore 16 ho On filtre le mélange et on concentre; on obtient une substance solide blanchâtre qu'on chromatographie sur HP-20 (gradient eau '-= éthanol) On combine les fractions contenant le produit principal et on passe sur une colonne d'AG 50 WX 2 (Li+)o On lyophilise la solution obtenue; on obtient 425 mg de Laspartyl-L-alanyl-L-proline, sel dilithique, à l'état de substance solide vitreuse Chromatographie sur couche mince (Rf 0,4, gel-de silice, nbutanol/acide acétique/acétate d'éthyle/eau, 1:1:1:1) lealD = _ 60 (c = 1, eau). Analyse élémentaire C 12 H 17 N 306 Li 22 H 20 Calculé C 41,27; H 6,06; N 12,03; Li 3,97 % Trouvé C 41,17; H 6,38; N 12,10; Li 4,02 % EXEMPLE Il 1-lN-(N-benzoyl-L-aspartyl)-L-alanyll L-proline a) Ester phénylméthyligue de la lolNLlL-l 2 =(benzoy 1 amino)-=l,4 dioxo= 4 = (phénylméthoxy) -bu tyll -L'alanyll -L-proline On agite à 250 pendant 19 h un mélange de 4,3 g ( 9,1 emtol) d'ester phénylméthylique de la 1-lN-L-l 2-amino-l,4 = dioxo-4-(phénylméthoxy)-butyll -Loalanyll-L-proline (préparée comme décrit dans l'exemple 10 (b), 75 ml d'acétate d'éthyle, 75 ml d'eau, g de bicarbonate de sodium et 1,2 ml ( 10,4 mmol) de chlcure de benzoyle, puis on filtre et on transfère dans une ampoule à décantero On sépare la couche aqueuse et on lave la phase organique avec u ne solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 %,puis du bisulfate de potassium à 5 %, on sèche et on concentre On-soumet le résidu ( 1,5 g) à chromatographie rapide sur LP-l-(gradient hexane -; acétate d'éthyle); on obtient 750 mg de l'ester phénylméthylique de la l-lN-L-l 2-(benzoylamino)-1, 4-dio-:o-4 (phénylméthoxy)butyll o L-alanyll L-proline à l'état de substance solide blanche fondant à 162 163 . b) 1-lN-(N-benzoyl-L-aspartyl)-L-alanyll L-proline On hydrogène un mélange de 700 mg ( 1,19 mmol) de l'ester phénylméthylique préparé en (a) ci-dessus, 200 mg de cata- lyseur a 10 % de palladium sur charbon, 200 ml d'éthanol, 50 ml de méthanol et 50 ml d'acétate d'éthyle à l'appareil de Parr, sous une pression de 2,8 bar pendant 17 h au bout desquelles on filtre et on concentreo On redissout le résidu dans le méthanol et on précipite par addition d'éther; on obtient 330 mg de 1-lN-(N-benzoyl- L-aspartyl)-L-alanyll-L-proline qui se décompose au-dessus de 100 Oo Chromatographie sur couche mince (Rf 0,25, gel de silice, acétate d'éthyle/pyridine/acide acétique/eau, 45:20:6:11)o lalD = -94 (c-= 0,5, eau). Analyse élémentaire: C 9 H 23 N 307 1, 4 H 20 Calculé C 53,01; H 6,04; N 9,76 % Trouvé C 53,01; H 5,71; N 9,60 % EXEMPLE 12 1-lN (D-aspartyl) L-alanyl 3 L-proline a) Ester phénylméthylique de la 1-lN-D-l 2-_l( 1,t-diméthyléthoxy)- carbonyll aminol -1, 4-dioxo-4-(phénylméthoxy)buyl D L-alanyv -L- proline A une suspension de 5,0 g ( 15,5 mmol) de l'ester 4-mono-phénylméthylique de l'acide D-2-ll(l, l-diméthyléthoxy)carbonyll- aminol-1,4-butanedioique et 6,3 g ( 14,1 mmol) de toluênesulfonate de l'ester phénylméthylique de la L"alanyl-L-proline dans 125 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,9 g ( 14,1 wmol) d'hydrate du 1-hydroxy- benzotriazole, 2,9 g ( 14,1 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide et 2,4 ml ( 14,1 mmol) de diisopropyléthylamine On agite la solution obtenue & température ambiante pendant une nuit puis on filtre, on concentre, on redissout dans l'acétate d'éthyle et on lave succes- sivement avec HC 1 N et une solution de bicarbonate de sodium e 10 %. 254 1 995 On sèche ensuite la couche d'acétate d'éthyle sur Mg SO 4 et on concentre On redissout le résidu dans l'éther, on filtre sur Milli- pore pour élininer la dicyclohexylurée résiduelle On concentre le filtrat; on obtient 8,2 g d'ester phénylméthylique de la 1-ilND- l 2-ll( 1,1 diméthyléthoxy)-carbonyllaminol-1 l,4-dioxo-4-(phényl- mthoxy)butyll-L-alanyll-L-prolir-e à l'état d'huile claire Chroma- tographie sur couche mince (Rf = 0,6, gel de silice, acetate d'éthyle)o b) Ester phény Iméthylique de la t-lN-D-r 2-ami o 14 dioxo 4-( v mêthoxv) butyl -L-alanyl -L-proline On traite 8,2 g ( 14,1 mmol) de l'ester phénylméthy- lique obtenu en (a) ci-dessus par 50 ml d'acide trifluoracétique comme décrit dans l'exemple 10 (b) on obtient 5,1 g d'ester phonyol- méthylique de la 11 lN-D-l 2-amino 11, 4 dioxo-4-(phénylméthoxy)butyll= L=alanyll-L-proline à l'état d'huile jaune pâle, Chromatographie sur couche mince (Rf 0, 51, gel de silice, acétate dl'thyle/méthanol l:1) o c) 1-lN-(D-aspartyl-L alanvll L-proline On ajoute une solution de 900 mg ( 1,8 mol) de l'ester phénylméthylique préparé en (b) ci-dessus dans 125 ml d'éthanol à une suspension de 120 mg de catalyseur à 10 % de palla- dium sur charbon dans 75 ml d'éthanolo On hydrogène la solution à l'appareil de Parr sous une pression de 2,1 bar pendant 17 ho On filtre ensuite la solution et on concentre; on obtient une subs- tance solide blanche On chromatographie le résidu sur HP-20 et on élue avec un gradient eau -> éthanol, On combine les fractions contenant le produit recherché et on concentre On redissout le résidu dans l'eau et on lyophilise; on obtient 430 mg de 1-lN-(D-aspartyl)- L-alanyll-L-proline à l'état de poudre blanche fondant à ( 145 ) (décomposition), Chromatographie sur couche mince (Rf 0,35, gel de silice, n-butanol/acide acétique/eau/acétate d'éthyle, 1:1:1:1), lalD = -164 (c = 0,8, eau), Analyse élémentaire: C 12 H 19 N 306 O,85 H 20 Calculé C 45, 52; H 6,59; N 13,27 % Trouvé C 45,76; H 6,42; N 12,89 % 254 Â 995 EXEMPLE 13 1-l N (',-benzoql -D-aspartyl) -L-alanyll -L-proline a) Este r phdnylméthyligue de la ll-4-bnolmn) 14 A une solution de 2,0 g ( 4 p 2 minol) de l'ester phényl- mê-hylique de -Ia 1-lN-D-42-=arn:no-1, 4-diox-o-4 -(phénylmégthox-y) -bu tyll- 1-alanyll 71-L-proline (préparé-e comme décrit dans l'exemple 12 b) dans le tétlrahydrofurarne, on ajoute 0,48 Én I ( 4 2 mmol) de chlorure de benzoyle et 0,73 ml ( 4,2 mmol) de di-isopropylétb:y Lami-ne On agite la solution pendant 46 h puis on filtre sur Celîte et on concentre, ul jaune -pâle commence à cristalliser à Aeaddition c'éthanol, r On recristallise le produit brut dans 1 '6 éthanol On obtient 1,9 g d'aster phénylméthylique de la 1-lN-"=l 2-(benzoyl- amino)-1, 4-diox;o-4-(phénylméthoxy)-but:yll-j-L-alanyl J-L-proline à l'état de substance solide blanche fondant à 148-149 '. b) 1-t N (N-benzoyl-D-aspartyl)-L-alanyllj '-L-prol:ine On hydrogène à l'appareil de Parîr une solution de 1,7 g ( 2,9 mrnol) de l'ester phênylméthyliqu?-obtenu en (a) ci-dessus dans 200 ml d'éthanol, sur 200 mg de catalyseur b 10 % de palladium sur charbon pendant 18 b, sous une pression de 2,8 bar On filtre la solution et on concentre On redissout le résidu dans l'eau, on filtre srilioeet on concentre, On redissout le concentré dans une solution de bicarbonate de sodium à 10 %, on lave là 1 '(therp oen acidifie par T CI concentré et on extrait par l'éther et l'acétate d'éthyle Ga combine les extraits et on concentre On chromatographie le résidu sur HP-20 en éluant par un gradient eau -> éthanohs On combine les fractions contenant le produit recherché et on concentre; on-obti-ent une substance solide blanche qu'on recristallise dans l acétoue; rendeament 300 mg de 1-l N (N-benz-oyl-D-aspar tyl) -L-alanyll- L-prolifne Londant à 161-163 ' Chromatographie sur couche mince (RP 0,68, gel de silice, n-butanol/acide acétique/eau/acétate d'éthyle, l:l:l 1) lclD 1210 (c = 0,33, eau). Analyse élémentaire:C 19 H 23 N 3 Calculé C 56,29; H 5,72; N 10,36 % Trouvé C 56,13; H 5,79; N 10,25 % 1995 9 EXEMPLE 14 l-lN-(L-e-aspartyl)-L-alany 1 -Lproline a) Ester phénylméthyl iue de la 1 N-L l ( 1 diméhlthoxy)- carbonvlaminol-1,4-dioxo-4-(phénylméthoxy)butyll L-alanyl -L- proline A un mélange de 3,4 g ( 10,5 mmol) d'ester 4-mono- phénylméthylique de l'acide L-3-ll( 1, l-diméthylétho:cy)carbonyllaminol- * 1,4-butanediolque et 5,0 g ( 11 mmol) de toluènesulfonate de l'ester phényléthylique de la L-Alanyl 4 L-proline dans 100 ml de tétrahydro- furanne, on ajoute 2,0 ml ( 11 rmmol) de diisopropyléthylamine, 1,5 g ( 11 mol) d'hydrate du lhydro:ybenzotriazole et 2,3 g ( 11 rmmol) de dicyclohexylcarbodiimide On agite le mélange à 250 pendant 17 h puis on filtre et on concentre a l'évaporateur rotatif On redissout le résidu dans l'acétate 'éthyle et on lave la solution successive- ment par H Cl N et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium a %, on sèche et on concentre On redissout le résidu dans l'éther, on filtre et on concentre à nouveau; on obtient 7,0 g d'ester phénylméthylique brut de la 1-lN-Lol 3-ll(l,1-diméthyléthoxy)- carbonyllaminol-1,4-dioxo-4 (phénylméthoxy)butyll -L-alanyll -L- proline. b) Ester phénylméthylique de la 1-lN-L-l 3-amino 14-dioxo-4-(phényl méthoxy)butyll -L-alanyll -L-proline On agite i 25 pendant 2 h une solution de 7,0 g de l'ester phénylméthylique préparé en (a) ci-dessus dans 50 ml d'acide trifluoracétiqueo On concentre ensuite le mélange à l'éva- porateur rotatif On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium & 10 %, on sèche et on concentre à nouveau; on obtient 4,6 g d'une huile jaune pale La chromatographie d'une portion de 3,9 g de cette substance sur LP- 1 (gradient d'acétate d'éthyle vers le mélange acétate d'éthyle/méthanol, 3:1) donne 2,5 g d'ester phényl- méthylique pur de la 1-lN-Lol 3-amino-l,4-dioxo-4-(phénylméth O::y) butyll-Loalanyll -o L-proline 2541 X 95 c) ll-N-(L-'-aspartyl)-L-alanyll -Lproline On hydrogène un mélange de 900 mg ( 1,87 mrol) de l'ester phénylméthylique préparé en (b) ci-dessus et 250 mg de cata- lyseur à 10 % de palladium sur charbon dans 200 ml d'éthanol à l'appareil de Parr, sous une pression de 3,5 bar pendant 17 h au bout desquelles on filtre et on concentre On redissout le résidu dans l'eau et on passe sur une colonne d AGC-501-X 2 (Li+) On concentre à nouveau la solution et on chromatographie le résidu sur H Po 20 (élution par l'eau) On concentre la fraction principale; on obtient une substance vitreuse jaune qu'on chromatographie sur AG 50 WX 2 (H +) en éluant d'abord à l'eau puis avec une solution aqueuse de pyridine à 5 %, On élue en premier une substance jaune (négative à la ninhydrine), puis une substance incolore (positive à la ninhydrine). On concentre les fractions positives à la ninhydrine et on lyophi- lise; on obtient 150 mg de l-lN-(L= aspartyl)-L-alanyll-L-proline. Chromatographie sur couche mince (Rf 0,35, gel de silice; n-butanol/ acide acétique/acétate d'éthyle/eau, I:1:1:1)o lal D = -127 (c = 0,5, eau). Analyse élémentaire: C 12 H 19 N 306 0,65 H 20 Calculé C 46,05; H 6,54; N 13,93 % Trouvé C 46,05; H 6,54; N 13,34 % EXEMPLE 15 1-lN-(N-benzoyl-L aspartyl)-L-alanyll -L-proline a) Ester phénylméthylique de la 1-lNo L-l 3-(benzoylamino)-1,4-dioro- 4-(phénylméthoxy)-butyll -L-alanyll L-proline A une solution de 1,8 g ( 3,75 mmol) de l'ester phényl- méthylique de la l-lN-L-l 3-amino-1,4 -dioxo-4-(phénylmêthoxy) -butyll Lalanyll L-proline (préparé comme décrit dans l'exemple 14 b) dans ml de tétrahydrofuranne,on ajoute 6,65 ml ( 3 = 75 mmol) de diiso- propyléthylamine et 4,35 ml ( 3,75 emol) de chlorure de benzoyleo On agite le mélange à 25 pendant 24 h,puis on concentre à l'évaporateur rotatif On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave successivement par l'acide chlorhydrique Npuis une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 %, on sèche et on concentre; on obtient 2,5 g d'une huile sombre Une chromatographie rapide sur Florisil (gradient d'hexane vers l'acétate d'éthyle) donne 1,0 g d'ester phénylméthylique de la l-lN-L-l 3-(bensoylamino)-1,4-diozo-4-(phényl- méthoxy)-butyll-L-alanyll-L-proline en produit principal Chromato- graphie sur couche mince (Rf 0,6, gel de silice, acétate d'éthyle). b) 1-l N (N-benzoyl-L-P-aspartyl) -L-alanyll -L-proline On hydrogène un mélange de 1,0 g ( 117 mmol) de l'ester phénylméthylique obtenu en (a) cidessus, 150 mg de catalyseur h % de palladium sur charbon, 75 ml d'acétate d'éthyle et 75 ml d'éthanol à l'appareil de Parr, sous une pression de 2,8 bar pendant 18 h, puis on filtre et on concentre On chromatographie le résidu sur HP-20 (gradient d'eau vers l'é'thanol) et on lyophilise le produit principal; on obtient 600 mg de l-lNo(N-benzoyl-L-=-aspartyl)-L- alanyll-L-proline à l'état de substance solide blanche fondant h. -125 o, Chromatographie sur couche mince (Rf 0,7, gel de silice, n-butanol/acide acétique/acétate d'éthyle/eau, 1:l:1:1)o lCClD =-96 (c = 1, eau). Analyse élémentaire C 19 H 23 N 307 0,56 H 20 Calculé C 54 a 93; H 5,85; N 10,11 % Trouvé C 54,93; H 5,72; N 10,19 % EXEMPLE 16 1 l N (D-P-aspartyl) -L-alanyll -L-proline a) Ester phénylmnthylique de la i-lN-D-l 3-ll( 1,1-,diméthyléthoxry)- carbonyll aminoel 14 dio 2 ro-4 (phénylmé thoxy) -butyrli-L-alanyll -L- proline A une suspension de 3,62 g ( 11,2 mmol) d'ester 4-mono= phénylméthylique de l'acide D-3-ll ( 1, 1-diméthyléthoxoy)-carbonyll- aminol-l,4-butandioîque (préparé comme décrit dans J Mede Chemo Volume 16, page 624 ( 1973)) et 5,0 g ( 11,2 mmol) de toluènesulfonate de l'ester phénylméthylique de la L-alanyl-L-proline, on ajoute 2,3 g ( 11 2 maeol) de dicyclohexylcarbodiimide, 1,5 g 1 ll,2 meol) d'hydrate du 1-hydroxybenzotriazole et 2 ml ( 11,2 mmol) de diise- propyltthylamine On agite le mélange h température ambiante pendant 18 h, puis on filtre sur Celite et on concentre On redissout le résidu dans l'acétatc d'éthyle, on lave successivement par HIC 1 Npui par le bicarbonate de sodium à 10 %, on sèche sur Mg SO 4 et on con- centre On reprend le résidu dans l'éther, on filtre et on concentre 3 on obtient l'ester phênylméthylique de la I-lN-D-l 3-ll( 11,1-diméthyl= éthoxy)carbonyll aminol-1,4-dioxo 4-4 (phenylmnetho 2 xy)butyll-L alanyll= L-proline. b) Ester p:enylmdthylique de la 1 '{N-D-l 3-amaino-l, 4-dîoxo-4-(phé-nyl- mat toy uy J-L-a lanyll -L-proline On agite à température ambiante pendant 1 h une solu- tion de i, 5 g( 11,2 mmol) de l'ester phénylmuéthylique préparé en S (a) ci-dessus dans 50 ml d'acide trifluoracétique On concentre la solution, on r edissout dans l'acétate d'éthyle et on lave par du bicarbonate de sodium à 10 % On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur 2 Mlg SO, et on concentnre; or obtient 54 g I-ee l'e ster phénylméthy- lique de 'Lall-Dl-inl,4 ioo 4 (hymhoy btl alanyll -L-proline. c) 14 N (D-k 3-aspartyl) -L-alanyll -L-proline On hydrogène un mélange de 1,5 g ( 3,1 mmol) de l'ester phénvîméthylique préparé an (b) ci-dessus et 250 mg de catalyseur à 10 % dé palladium sur charbon dans 200 mg d'éthanol à l'appareil de Parr, sous une pression de 2,1 bar, pendant 15 h On filtre la solution et on concentre on chroma 1-tographie le résidu brut sur I-1 P-20 en éluant par un gradient d'eaz L vers l'acâtoniitrile. On combine et on concentre les fractions contenant le produit rechez- ché (contrôle par chromatographie sur couche mince) On chromato- graphie à nouveau la substance sur HP-20 en utilisant un gradient d'élution d'eau vers l'éthanol aqueux à 20 % on combine les fractionú, contenant la substance recherchée, on concentre et on redissout le résidu dans l'eau, puis on lyophilise; on obtient 220 mg de 4 (DP aspartyl)-L -alanyll-L-proline fondant à 174-179 ' (décomposition). Chromatographie sur couche mince (R, f O > 36, gel de silice, n-butanol/ acide acétique/eau/acétate d'éthyle, D = 11a -81 lo (c = 0,62, eau). Analyse élémm taire C 121119 N 306, 0,841 2 O calculé C 45 54; H 6,59; N 13,28 %. Trouvé C 45,54; H 6,38; N 12,89 %. 1 -lN (N-bernzoy -D,-P-aspartvl) U-=a ayl roline a) Ester phénylméthylique de la 1-EN-D-l 3-(benzoylamino)-l,4 >-dioxo-4, (phénylméthox:y) -butyll -L-alanyl-L-proline On agite à température ambiante pendant 2 jours une solution de 4,0 g ( 8,3 xnmol) d'ester phénylmé-thylique de la 1-lN-D- 54 995 l 3-amino-l, 4-i-oxo-4 (phénylméthoxy)butyll-L-alanyll-L-proline (préparé comme décrit dans l'exemple 16 (b)), 1,4 ml ( 8,3 mmol) de diisopropyléthylamine et 1,2 g ( 8,3 mmol) de chlorure de benzoyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne distillé On filtre la solution sur Celite et on concentre; on obtient une huile jaune On chroma- tographie le résidu sur LP-1 en éluant par un gradient d'acétate d'éthyle/hexane ( 1:1 à 5 3) On contrôle les fractions par chromea- tographie sur couche mince (gel de silice, acétate d'éthyle); on combine celles qui contiennent la substance recherchée (Rf 0,47) et on concentre; on obtient 3,2 g d'ester phénylméthylique de la l-lN-D-l 3-(benzoylamino)-l,4-dioxo-4 (phénylméthyl)obutyll L- alanyll-L-proline à l'état d'huile. b) l-lN-(N-benzoyl-D aspartl)-L-alanyll-L-proline On hydrogène une solution de 2,2 g ( 3,6 mmol) de l'ester phénylméthylique obtenu en (a) ci-dessus sur un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon dans l'éthanol à l'appareil de Parr, sous une pression de 2,1 bar, pendant 17 ho On filtre la solution sur Celite et on concentre; on obtient une mousse jaune On triture le résidu avec de l'éther et on sèche On chromatographie la substance sur HP-20 en éluant par un gradient d'eau, éthanol o On combine les fractions contenant le produit recherché et on concentre On triture le résidu avec de l'éther et on sèche; on obtient 450 mg de l-lN-(N-benzoyl-D-P-aspartyl) L-alanyll L-proline à l'état de poudre blanche fondant à 110 o Chromatographie sur couche mince (Rf 0,57, gel de silice, n-butanol/acide acétique/eau/acétate d'éthyle, 1:1:1:1) lalD = -63 (c= 1,4, eau). Analyse élémentaire: Cl H 23 N 307, 0,3 H 20 Calculé C 55,51; H 5,79; N 10,22 % Trouvé C 55,51; H 5,84; N 10,05 % - EXEMPLE 18 Sel dilithique de la (cis)-l-lN-( 2-carboxyeyclopropyl)carbonyll-L= alanyll-L-proline a) Ester mono-phénylméthylique de l'acide (eis)-1,2-cyclopropane- dicarboxylique On agite à température ambiante pendant 24 h une solu- tion de 1,7 g ( 15,2 mmol) d'anhydride (cis)-1,2-cyclopropane- dicarboxylique (préparé comme décrit dans JACS, volume 80, page 6568 ( 1958); mode opératoire A) et 1 ml de diisopropyléthy- lène dans 25 ml d'alcool benzylique On dilue la solution résul- tantepar une solution de bicarbonate de sodium à 10 % et on lave a l'acétate d'éthyle On acidifie la couche aqueuse par HC 1 concentre et on extrait deux fois par 100 ml d'éther et une fois par 100 mi d'acétate d'éthyle On combine les extraits, on sèche sur lg SO 4 et on concentre; on obtient 2,2 g de l'ester mono-phénylméthylique de l'acide (cis)-1,2cyclopropane-dicarboxylique à l'état de substance solide cristallisée blanche. b) Ester bis(phénylméthylique) de la (cis)-l-lN( 2-carboxycyclopro_ pyl) carbonyll -L-alanyll Lproline Aune solution de 2,1 g ( 9,5 mmol) de l'ester mono- phénylméthylique de l'acide (cis)-l,2-cyclopropanedicarboxylique et 4,3 g ( 9,5 mmol) du toluènesulfonate de l'ester phénylméthylique de la Lalanyl-L-proline dans du tétrahydrofuranne, on ajoute sous agitation 2,0 g ( 9,5 mmol) de dicyclohexylcarbodii Mide, 1,65 ml ( 9,5 mmol) de diisopropyléthylamine et 1,3 g ( 9,5 mmol) d'hydrate du lhydroxybenzâtriazoleo On agite le mélange de réaction à température ambiante pendant 5 h On filtre ensuite, on concentre: on redissout dans l'acétate d'éthyle et on lave successivement par une solution de bicarbonate de sodium à 10 % et l'acide chlorhydrique I. On sèche la solution sur 4 g 504, on concentre, on redissout dans l'éther, on filtre et on concentre On chromatographie le produit sur LP-1 en éluant par un gradient de l'acétate d'éthyle/hexane, 1:1 vers l'acétate d'éthyle On combine les fractions contenant la substance recherchée (Rf 0,27, gel de silice, acétate d'éthyle) et on concentre; on obtient 2 g de l'ester bis(phéméthylique) de la (cis)-1-lN-( 2-carboxycyclopropyl)carbonyll-Lalanyll -Lproline. c) Sel dilithique de la (cis)-l-lN 1 ( 2-carboxycyclo ro)carbonyl L-aanyl -L-proline On hydrogène une solution de 2,0 _g ( 4,3 mmol) de l'ester phénylm 9thylique préparé en (b) ci-dessus sur un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon dans l'éthanol à l'appareil de Parr sous une pression de 1,05 bar pendant 6 h On filtre le mélange de réaction et on concentre On redissout le résidu dans 5 ml de Li OR N et on lave à l'éther On' fait passer la couche aqueuse sur la résine AG 501 WX 2 (Li+) et on élue par l'eauo On combine les frac- tions acides et on concentre; on obtient 1,2 g de produit à l'état de substance vitreuse transparente On redissout cette substance dans l'eau et on lyophilise; on obtient le sel dilithique de la (cis)-1 olI-( 2carboxycyclopropyl)carbonyll-L-alanyll L-proline à l'état de substance solide granulaire fondant à 235-250 o Chroma= tographie sur couche mince (Rf O, 562 gel de silice, n-butanol/ acide acétique/eau/acétate d'éthyle;, lol:l)o lalD = 113,3 o (c = 3,7, eau)> Analyse élémentaire: C 13 HI 6 N 206 Li 2 2, 6 H 20 Calculé C 43,74; H 5,99; N 7,83 % Trouvé C 43,74; H 5, 64; N 7,69 % EXEMPLE 19 Sel dilithique de la (irans)ol-lIl( 2 carbojyycloop l)carbonyl L=alanyll L-proline a) Ester mono-diphénylméthylique de l'acide (trans) =:1,2 cyclopropane dicarboxylique On ajoute une solution de 7,5 g ( 38,4 smol) de diphényldiazométhane dans 50 ml d'acétate d'éthyle, sous agitation, % une solution de 5,0 g ( 38,4 mmol) d Vacide trans-l,2-cyclopropane- dicarboxylique (préparé comme décrit dans JACS, volume 80, page 6568 ( 1958)) On agite le mélange de réaction pendant 2 h a température ambiante au cours desquelles la coloration pourpre sombre disparaît On extrait lasolution par deux fois 300 ml de solution de bicarbonate de sodium h 10 %o On acidifie les extraits combinés par HC 1 concentré et on extrait deux fois par 300 ml d'éther On sèche les extraits éthérés sur M 14 g SO 4 et on concentre; on obtient 6,1 g d'ester nonordiphlénylméthylique de l'acide (trans)-l,2-cyclopropane-dicarboxylique h l'tat de substance solide cristallisée blanche fondant 124 o 127 o. b) Ester phérylméthyli ue de la (trans)4 llNl 2 _ (diphénylméh 73 carbonyll -cyclopropyl carbonyl I Lalanyl Lp L-proline A une solution agitée de 3,3 g ( 11,2 mmol) de l'ester morno diphénylmëthylique de l'acide (trans)ol,2-cyclopropane-dicarboxylique dans du tétrahydrofuranne, on ajoute 5,0 g ( 11,2 mmol) de toluène: 54 19 * 9 sulfonate de l'ester phénylmethylique de la L-alanyl-L-proline, 2,3 g ( 11,2 mmol) de dicyclohexylcarbod-iirnide, 1,5 g ( 11,2 mmol) d'hydrate du 1-hvdroxybenzotriazole et 2 ml ( 11,2 memol) de diiso propyléthy 1 amine On agite le mélange à températare ambiante pendant 518 h, puis on filtre sur Celite et on concentre, On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave successivement par HCI E et une solution de bicarbonate de sodium" a 10 % On sèche ensuite Ia solution sur 4 i 50 et on concentre; on obtient une mousse jaune pâle qu'on cratrpiesur LP-1 en dluant par un lag hezxane/acêtatc d'dthyle, 1:1 On combine les fractions contenant la substance recherchée (R 0,6, gel de si-lice, acétate d'éthyle) et on concentre; on obtient 3,8 g de l'ester phénylmÉthylique do carbnyl Jl,=aanyl-Lpolin hl'êtat d'huile. c) Sel dilitiu de la (trans)-1-îN-l ( 2-cmrbouye 7 elopsropyl)carbony 1 l On ajoute u-ne solution de 1,8 g ( 3,2 wmol) de l'eoterz pheényliméthylique obtenu en (b) ci-dessus dans 50 ml d'éthanol h une dispersion de 200 mig de catalyseur h 10 % de palladium sur charbon dans 715 nil d'éthanol On agite le mâlange sous un courent d'hydrogène h temipéra-tur G awbîante pendant 4 h, On filtre ensuite sur Celite et on concentre On redissout le résidu dans 3 mil d'hydroxyde do lîthinnid N et on lave à l'éther On traite la solution aqueuse sur résine AG 5 OW Xr A 2 (Lfi) et on élue par l'eau O on combine lez fractions à pli 4-5 et oin concentre On chromatographie le résidu sur HP-20 en éluant par l'eau On combine les fractions contenant la substance recherchée et on concentre On redissout le résidu da-no l-Ieau et on lyophilise; on obtient 350 iag de sel dilithique de la h l'état de substance solide blanche fondant à plus de 235 V Chroma- bographie sur couche mince (R 0,7, gel de silice, n-butanol/acide acdtqueeuaoéatcd'étnylel:ll, lc 3 il -l O 9 ' (c 2, eau). An.alyse élémentaire C 13 il ZO M ? IIH O 1162 ( 21 '' 2 Calculé C 44,2 4; H 5,85; N 8,04 % Trouvé C 44,0 L 4; H 6,06; N 8,06 % EXEMPLE 20 Sel dilithigue de la (cis)-l-lN-l( 2-carboxycyólobutyl)carbonylll L- alanyll-L-proline a) Ester mono-phénylméthylique de l'acide (cis)-1, 2-cyclobutane- dicarboxylique On dissout 10 g ( 79,2 mmol) d'anhydride (cis)-1,2- cyclobutanedicarboxylique dans 50 ml d'alcool benzylique O ajoute 1 ml de diisopropyléthylamine On agite la solution à température ambiante pendant 19 ho On coule ensuite le mélange dans une solution de bicarbonate de sodium L 10 %, on lave à l'acétate d V'éthyle, on acidifie par HC 1 concentré et on extrait par l'éther On sèche les extraits éthérés combinés sur Mg 504 et on concentre; on obtient 16,2 g d'ester mono-phényméthylique de l'acide (cis)-l,2 =cyclo- butane-dicarboxylique l'état de substance solide cristallisée blanche fondant b 66-70 . b) Ester bis(phénylméthylique) de la (cis)l-lN-l( 2-carboxycyclo- butyl)carbonyll =L-alanyl _L-proline A une solution de 2,6 g ( 11,2 mmol) d'ester mono- phénylméthylique de l'acide (cis)-1,2-cyclobutanedicarboxylique dans du tétrahydrofuranne, on ajoute sous agitation 5,0 g ( 11,2 mmol) de toluènesulfonate de l'ester phénylméthylique de la L-alanyl-L= proline, 2, 3 g ( 11,2 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide, 1,5 g ( 11,2 mmol) d'hydrate du l-hydroxybenzotriazole et 2,0 ml ( 11,2 rmol) de diisopropyléthylamine On agite la solution à température ambiante pendant 22 h On filtre le mélange, on concentre, on redissout dans l'acétate d'éthyle et on filtre à nouveau On lave le filt rat avec une solution de bicarbonate de sodium a 10 %, de l'acide chlorhydrique N et de l'eau On sèche la eouche d'acétate d'éthyle sur Mg 504 et on concentre; on obtient 5,2 g de produit brut qu'on chromatographie sur une colonne de LP-1 en éluant par un gradient allant du mélange hexane/acétate d'-éthyle, 1:1, à l'acétate d'éthyle On combine les fractions contenant la substance recherchée (Rf 0,2, gel de silice, acétate d'éthyle) et on concentrae On obtient 1,9 g de l'ester bis(phénylméthylique) de la (cis)-l -l-l( 2-carboxycyclobutyl)- carbonyll-L-alanyllo L-proline à l'état d'huile claire. 254 1995 c) Sel dilithique de la (cis)-l-lN-l( 2-carboxycyclobutyl)carbonyl- L-alanyll -L-proline On ajoute une solution de 1,0 g ( 2,0 mmol) de l'ester phénylméthylique obtenu en (b) ci-dessus dans 80 ml d'éthanol à une dispersion de 120 mg de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon dans 120 ml d'éthanol On purge l'appareil à l'argon et on hydro- gène à l'appareil de Parr sous une pression de 2,1 bar pendant une nuit On filtre la solution et on concentre; on obtient 600 mg du produit diacide brut On redissout cette substance dans 3 ml d'hydroxyde de lithium N et on fait passer sur une colonne d'AG 50 TX 2 (Li) en éluant par l'eau On combine les fractions neutres et on concentre On chromatographie la substance obtenue sur une colonne de HP-20 en eluant par l'eau On combine les fractions contenant le produit recherché, on concentre, on redissout dans l U'au et on lyophilise; on obtient le sel dilithique de la (cis)-l%lN-l( 2- carboxycyclobutyl)carbonyll o L-alanyll-L-proline à l I'tat de substance solide blanche fondant à plus de 110 (décomposition). Chromatographie sur couche mince (Rf 0,6, gel de silice, n-butanol/ acide acétique/eau/acétate d'dthyle, 1:ll:)o lalD = -140 (c = 1,4, m 5thanol). Analyse élémentaire C 1 H 181206 Li 2 '54 20 Calculé C 47,78; H 6,04; N 7, 96 % Trouvé C 47,78; H 6,02; N 7,83 % EXEMPLE 21 Sel dilithi uede la (trans-_ l ( 2-carboxycyclob I)carbony-L- alanyl -L-proline a) Ester mono-diphénylméthylique de lacide (rs)t 2-cyclobutane- dicarboxyligue, A une solution de 5 g ( 34,7 mmol) d'acide (trans)-1,2- cyclobutane-dicarboxylique dans 100 ml d'acétate d'éthyle, aon ajoute sous agitation une solution de 6,7 g ( 34,7 mmol) de diphényldiazo méthane dans 50 ml d'acétate d'éthyle En 45 min, la couleur pourpre sombre de la solution de diphényldiazomfthane vire au jaune pale. On agite la solution pendant encore 1 h, puis on exgtrait par deux fois 150 ml de solution de bicarbonate de sodium à 10 %o On acidifie les extrait combinés par IIC 1 concentré et on extrait l'6ther. On combine les extraits éthérés, on sèche sur Mg SO 4 et on con- centre; on obtient 3,4 g d'ester mono-diphénylméthylique de l'acide (trans)-l,2-cyclobutanedicarboxylique, solide blanc cristallisé fondant à 57-60 o b) Ester phénylméthylique de la (trans)-l-lN-ltl 2 l(diphényl- méthoxy)carbonyll cyclobutylicarboonyll -L-alanyl l-L-proline A une solution de 3,4 g ( 11,0 ammol) de l'ester mono- diphénylméthylique de l'acide (trans)-1,2-cyclobutane-dicarboxyliqua et 6, 2 ( 13,8 mmol) de toluènesulfonate de l'ester phénylméthylique de la Lalanyl-L-proline dans 125 ml de tétrahydrofuranne on ajoute sous agitation 1,9 g ( 13,8 mmol) d'hydrate du l-hydroxyo benzotriazole, 2,9 g ( 13,8 mmol) de dicyclcexylcarbodiimide et 2,4 ml ( 13,8 micol) de diisopropyllthylamine On agite le mélange & température ambiante pendant 22 h au bout desquellès on filtre et on concentre On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave successivement par C 11 N et par une solution de bicarbo- nate de sodium h 10 %, on sèche sur Mg 504 et on concentra, On jette l'huile obtenue sur une colonne de LP-1 et on élue par un gradient allantdu mélange hexane/acétate d'éthyle, 1:1, h l'acétate'd'éthyleo On combine les fractions contenant le produit recherché (Rf 0,5, gel de silice, acétate d'éthyle) et on concentre; on obtient 2,45 g de l'ester phénylméthylique de la (trans)=l=lN-ll 2-l(diphénylméthory)= carbonyll cyclobutyllcarbonyll -L-alanyll-L-proline h l'état d'huile claire. c) Sel dilithique de la (trans)-l IN-l t( 2-carbox=cyclobuty 1)carbcn/l= Lalanyll -L-proline On ajoute une solution de 2,45 g ( 4,3 mmol) de i'estet phénylméthylique obtenu en (b) ci-dessus dans 50 ml d'éthanol à une suspension de 260 mg de catalyseur -h 10 % de palladium sur charbon dans 100 ml d'éthanol et on maintient h l'appareil de Parr sous une pression de 2,1 bar pendant 18 h On filtre la solution sur Celite, on concentre et on redissout dans 4 ml d'hydroxyde de lithium L N On lave la solution aqueuse avec 10 ml d'éther et on traite sur une colonne d'AG 5 OWX 2 (Li) en éluant par l'eau, On combine les fractions présentant un p H d'environ 4 et on concentre. 254 '1995 On traite 12 résidu sur une colonne de HP 2 et on élue par l'eau. On combi De lis fractions contenant le produit recherché, on corncentre, on redissout dans l'eau et on lyophilise; on obtient 590 mg de sel dilithique de la (trans)-l-lNq-Ll 2-l (diphénylmdthoxy)carbon-yl-) Laianyl-L-pr,)line à le'état de substance solide blanche fondant à plus de 230 ' Chromatographie sur couche mince (Rf 0, 68, -el de silie, nbutlanol/acide ancétique/eau/acétate d'éïthyle 3 l:l:1:1 l X lal = 88 (c= 17, méthsnol)0 è 1,IvC H N O L 1 I S R O 14 is 2 6 i 2 ' ' Calcule C it 7383; H 6,02; N 7,98 % Trouvé C L 3,1;i 6,06; N 7,90 EXEMPLE 22 Sel dilithique de la (cs llNl(aoc 7 loeentyl)%carboanyll L alanvi LTProline a) Anhydride (cis)-l I ylpnaedcrorlqe On dissout 3; 8 g ( 24,0 îim ol) d'acide (i) 12 eco pentanediecarbor,-y que (prépar é comm 00 czit dans JACS, volume È 0, page 6568 ( 1958)) dans 35 al de chlorure d'acétyle et on porte au reflur pendant 2 h On él Limine 1 l' -c de e- ilorur G d'acétyle sous vide et on distille le résidu au tubes h boules( 1700/2 _wbar); on obtient un liquide clair et incolore qtqi se solidifie au refroidissement On fait Cristalliser la produit dans l'éther; on obtient 21,75 g d'anhydride (cis)-1,2-rcyclopentanedicarboxyliqlue à l'état de substance solide cristallisée blanche fondant à 63-680, b) Ester moino-phéniylriàthyliqu In de I'acîde (eîJs)-l,2-cyclopentane- dicarb Iox,ylique A une solution de 2,3 g ( 16,5 mmol) d'anhydride (cis)- 1 2 cvccpe 1 taediarbxylquedans 50 ml d'alcool ben Zylique, on 7 ajoute I nii de di 4 isopropyléthkylamine On engite la solution pendant 21 h On coule ensuite le mélange dans une solution de bicarbonate de sodium à 10 %, on lave à l'acétate d'éthyle, on acidifie par H-CI concentré et on extrait par l'éther, On sèche les extraits éthérés c 6 mbinds et on concentre; on obtient 1,7 g dl'ester mono- phénylntthylique de l' acide (cis) -1, 2-cyclopentane-dicarboxyli-quie 254 1 9 9 5 c),Ester bis-phénylméthyligue de la (cis)-l-EN-l( 2 =carboxyycl%- pentyl)carbonyll -L-alanyll -1-proline A un mélange de 1,7 g ( 6,9 mmol) d'ester mono= phénylméthylique de l'acide (cis)= 1 2-cyclopentanedicarboxylique et 3,1 g ( 6,9 mmol) de toluènesulfonate de l'ester phénylb nmthylique de la L=alanyl=L=proline dans 200 ml de tétrahydro- furanne, on ajoute, sous agitation, 900 mg ( 6 " 9 mmol) d'hydrate du 1-hydroxybenzotriazole, 1,4 g ( 6,9 mmol) de dicyclohexylear- bodiimide et 1,2 ml ( 6,9 umol) de diisopropyléthylamine On agite la solution pendant 19 h à température ambiante On filtre la solution sur Celite et on concentre, On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave successivement par HC 1 N et une solution de bicarbonate de sodium à 10 %o On sèche la couche d'acé- tate d'éthyle et on la concentre On chromatographie le résidu sur LP-1 en utilisant comme éluant un mélange hexane/acétate d'éthyle, 1:1 On combine les fractions contenant le produit recherché (Rf 0,47, gel de silice, acétate d'éthyle) et on con- centre; on obtient 2,5 g de l'ester bis(phénylméthylique) de la (cis) -1l N-l ( 2-carboxycye opentyl) carbonyll L=alanyll Loproline à l'état d'huileo d) Sel dilithique de la (cis)I=lN-l( 2 carboxycyclopeyl)car bonyll -L-alanyl -L=proline On ajoute une solution de 1,25 g '( 2,5 mmol) de l'ester phénylméthylique obtenu en (c) ci-dessus dans 50 ml d'éthanol à une dispersion de 100 mg de catalyseur à 10 % de pal- ladium sur charbon dans 100 ml d'éthanol On hydrogène le m 9 lange à l'appareil de Parr, sous une pression de 2,1 bar pen= dent 4 ho On filtre ensuite la solution sur Celite et on con- centre On redissout le résidu dans 3 ml d'hydroxyde de lithium N et on lave à l'éther On traite la solution aqueuse sur la résine échangeuse d'ions AG 50 WX 2 (Li) et on élue par l'eau, On combine les fractions neutres, on concentre, on redissout dans l'eau et on lyophilise; on obtient 390 mg de sel dilithique de la (cis)- 1-IN-l( 2 carboxycyclopentyl)carbonyll o La lanyll =Lproline fondant à ( 210) 230 ' (décomposition) Chromatographie sur couche mince (R 0,68, gel de silice; n-butanol/acide acçstiquelacdtate d'éthyleleau, lal 11)lOD = l 18 e (c = 1,3, eau). Analyse élémentaire:C 1 l N O O Li 2 i 7911 Calculé C 48,62; H 6,42; N 7, 56 % Trouvé C 48, 62; H 6, 19; N 7, 55 % EXEMPLE 23 Sel dilithique de la (trans) -1 lIl{( 2 carboxy cyelo etyl)carbonyll Lalanyll -Epr Eoline a) Ester mono-diphénylméthyligue de l'acide (trans)-l,2-c Yclo Pentane- dicarboxylique A une solution de 3 g, ( 18,9 mmxol) d'acide (trans)=- 1,2-cyclopentane-dicarboxylique dans 125 ml d'ac 9 tate d'éthyle, on ajoute sous agitation une solution de 3 $ 7 g ( 18,9 mmol) de diphényl- diazométhane dans l'acétate d'éthyle Au début, la solution de couleucr pourpre sombre bouillonnea rapidement, puis sa couleur polit- - On agite la solution obtenus à température ambiante pendant: 5 h, puis on l'extrait par trois fois 200 ml de solution de bicarbonate de sodium à 10 % On acidifie les entraito aqueux combinés par H Cl concentré et on extraid par l'éther On combine les extraits éthérés, on sèche sur Mg SO 4 et on-concentre; on obtient 4,1 g d'ester mono-diphénylméthylique de l'acide (trans) -1, 2-cyclopentane- dicarboxylique à l'état d'huile jaune pâle qui se solidifie à basse température Chromatographie sur couche mince (R 0,72, gel f de silice, acétate d'éthyle/méthanal, l:1) b) Ester phénylméthyliqu de la (rn)llE(ihnléh) carbonyll -cyclopentyll carbonylj -L-alanyli -L-p roline A une solution de 4 e 1 g ( 12,6 mmol) d'ester mono- diphénylméthylique de l'acide(tas-,2 ycoean'iabxyiu et 5,6 g ( 12,6 mmol) de toluènesulfonate de l'ester phénylméethylique de la I,-alanyl-Lproline dans 200 ml de tétrahydrofuranne distillé, on ajoute 2,6 g ( 12,6 mmol) de dîcyclohexylearbodiimide, 1,7 g ( 12,6 mmol) d'hydrate du 1hydroxybenzotriazole et 2,2 ml ( 12,6 mmol) de diisopropyléthylamine On agite la solution pendant 17 h, puis on filtre sur Celite et on concentre On redissout le 254 995 résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave successivement par HC 1 N et du bicarbonate de sodium à 10 %o On sèche la solution sur Mg SO 4, on concentre, on redissout dans un volume minimal d'acétate d'éthyle et on filtre à nouv Teau, La concentration de la solution finale donne une huile jaune qu on chromatographie sur LP-1 en éluant par le mélange acétate d'éthyle/hexane, 1:1 i On combine les fractions contenant le produit recherché (Rf 0,4, gel de silice, acétate d'éthyle) et on concentre; on obtient 4,2 g de l'ester phénylméthylique de la (trans)l-lN- ll 2-l (diphénylméthoxy)carbonyllcyclopentyllcarbonyllp L=alany XlJ- L-proline à l'état d'huile claire et incolore. C) Sel dilithique de la (trans)=l=l\=r( 2 _carboxycyclopentyl)- carbonylla La Ian'yllo L-proline On hydrogène une solution de 1,5 g ( 2,6 mmol) de l'ester phénylméthylique obtenu en (b) ci-dessus dans 200 ml d'éthanol sur catalyseur & 10 % de palladium sur charbon R l'appa- reil de Parr, sous une pression de 2,1 bar, pendant 6,5 ho On filtre le melange, on concentre, on reprend dans l'éthanol et on filtre sur Millipore On concentre ensuite la solution, on redissout dans 6 ml d'hydroxyde de lithium N et on lave à l'éther. On traite la couche aqueuse sur une colonne de résine échangeuse d'ions AG 50 tl 2 (Li+) en éluant par l'eau On combine les fractions acides (p H 5) et on concentre; on obtient une substance vitreuse claire qu'on redissout dans l'eau; la lyophilisation donne 600 mg du sel dilithique de la (trans)-l-lPN=l( 2-carboxycyclopentyl)= carbonyll-L=alanyll-L-proline à l'état de substance solide blanche fondant à plus de 2300 (décomposition à partir de 2250) Chromae tographie sur couche mince (Rf 0, 59, gel de silice, n-butanol/ acide acétique/acétate d'éthyle/eau 1, lalD o 3 " (C = 1 18, eau). Analyse élémentaire: C 15 H 20 NO 6 Li 2 O 5 H 20 Calculé C 50,39; H 6,20; N 7,83 % Trouvé C 50,39; H 5,98; N 7,83 % 24 ?,995 EXEMP-LE 24 (cis>-1-lN 4 I-( 2-carboxycyclohexyl)carboniyl)4 Lalanyî 1 L=proline a) ester de 1,1-diméthyléth'-vle de (cis)-l-lN( 2-cenrbc,7 ycyc 1 oh mi L) - carbonyl,ll 4-a lanyl l-L-proline A une solution de 3,03 g( 4,25 mmol) d'ester do Il-1 dim thléyiede L-alanyl=L-proliïàe danis 25 ml, de chliorure de mÉthylàne, on ajoute 650 mg ( 4 D 25 mmoi) d'eyrd i=,2 ceo hexr eicabo 1 iqe On agite le mé 5 lange de réaction, pendant 72 h à 260 C, apràs quoi on le concentzce sous pression réduit:e et on distribue le résidu entre Ilacétate d'éthyle et une Golutione-queuse de bicarbonate de sodium On lave la couche aqueuse une fois encore paw IlacéLate d'éthyle et ensuite on acidifie à p H 3 par le bi- suleate de potassium& à 10 %/ et on sature par le chàorure de sodiuo. L'entraction ( 4 fois) par l'acétate d'éthyle suivie de séchage (sui: 1 g 5 Na 2 SO A et d évaporationi donne l,05 Sd'esterdelity&h 1 de sous feorme d'une mousse blanche. b) ester de 141-dim 5thyléthyle de (cis)-llr-dhnvmtoy caîrbon Lyl vc 1 cohaxyl 1 carbonyli-L= alanyll:L Zprln A une sclution de 1,05 g( 2,65 wmuol) de l'este 2 r de 121 diméethylétthyle obtenui sous a) dans 50 ml d'acétate d'dthylo D on ajoute une solution de O j 781 g ( 4,0 wmol) de di-phénayldi Lazo- méthane dans 10 ml d'acétate d'éthyle On agite le mélange de réaction pendant une nuit à 26 O puis on l'évapore et on crntga phie pour obtenir 0,85 g d'ester de 1,1 l-dimêthyléthyle de (cis)-l- l-1 Zll 2 d-hnlitoycroylylhxl-,2 bnl ayl pro Mine sous forme diurne mousse blanche. On ajoute 0,85 g ( 1,51 nmmol) de l'ester obtenu sous b) à 10 N l d'acide trzifluoroacétique distillé froid (à 000) Contenant 0,15 ml d'anisole Après 30 min L OOC 3 on élimine les composants volatils'sous vide et on traite le résidu par addition de toluène et distillation (deux fois) On distribue le résidu entre l'acétate d'éthyle et: le bicarbonate de sodium mqueur, et on leve à nouveau la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle On acidifie la couche aqueuse à p H 3 par le bisulfate de potassium à 10 7, on 254 1995 sature par le chlorure de sodium et on extrait par l'acétate d'éthyle (trois fois) On sèche les extraits combinés d'acétate d'éthyle (sur Na 2 S 4) on concentre sous vide et on triture le résidu par l'éther. On recueille des solides blancs par Filtration pour obtenir 95 mg de (cis) -l-lN-l( 2-carboxycyclohexyl)carbonyll-L=alanyll=L-proline. Chromatographie sur couche mince (CCM): Rf 063 (gel de silice, n-buta- nol-acide acétique-eau 1,1:l; une faible tache à Rf 085) Analyse élémentaire pour C 16 H 24 N 206 acétate d'éthyle C % H % N % Calculé 54,00 6,99 6:99 Trouve 53,25 6,72 6,93 EXEMPLE 25 * (trans)-l-N-l 2-carboxycyclohexyl)carbonyll-L-,alany 1 -L-proln a) ester de phénylméthyle de (trans)=l-lN-l( 2-carboxycyclohexil)l carbonyl -Lalanyll-L-prolineo On agite un mélange de 1,14 g ( 7,5 mmol) d'anhydride trans-l, 2-cyclohexanedicarboxylique, 3,54 g ( 7,52 mmol) de sel tosylate d'ester de phénylmgthyle de L-alanyl-L-proline et de diisopropyléthylamine dans 75 ml de têtrahydrofuranne pendant une nuit à 26 C On élimine les constituants volatils sous vide et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave deux fois par l'eau, On extrait la couche organique deuxl fois par le bicarboo nate de sodium et on ajuste les extraits aqueux réunis à p H 3 par le bisulfate de potassium à 10 % L'extraction par l'acétate d'êthyle suivie de séchage (sur Na 2 SO 4) et cuncentration sous pression réduite donne 2,5 g d'ester de phênylméthyle de (tranel-lN:l( 2-carboxycyclo- hexyl)carbonyll-Lbalanyll-L-proline sous forme d'une mousse blanche, b) ester de bis(diphénylméthyle) de (tranlllN rboxycycl l"' carbonyll 4 LalanyllllL-proline On hydrogène pendant une nuit une solution de 2,5 g ( 5,82 mmol) de l'ester de phénylméthyle obtenu sous-a) dans ml d'éthanol à 95 % contenant 2,5 g de catalyseur au charbon palladié à 10 % Après filtration, on lave le catalyseur par l'étha- nol à 95 % et on concentre les liqueurs de lavage et le filtrat réunie en une mousse solide blanche La trituration par l'-exate donne 1,7 g du diacide solide blanc brut. On dissout 1, 68 g ( 4,93 mmol) de ce diacide impur dans 80 ml d'acétate d'éthyle et on traite par une solution de 2,10 g ( 10,84 mmol) de diphênyldiazométhane dans 10 mi d'acétate d'éthyle Après agitation pendant une nuit, on lave le mélange par le bicarbonate de sodium (deux fois) et par la saumure (deux fois) et on sèche (sur Na 2504) La concentration donne une huile pourpre que l'on chromatographie sur gel de silice pour donner 1,10 g d'ester de bis(diphénylméthyle de (trans)-l-lN-l( 2-carboxycyclo- hexyl)carbonyl lL-alanyll-L-prolined c) (trans)-l-r N y On agite pendant 30 min une solution froide (à OC) de 191 g ( 1,63 mmol) de l'ester de diphénylmthyle obtenu sous (b) dans 10 ml d 'acide trifluoroacétique contenant 0,5 m I d'anisoleo On élimine les constituants volatils sous vide et on ajoute du toluène et on distille ( 2 fois) On distribue le produit entre le bicarbonate de sodiummtur 6 et l'acétate d'éthyle et on lave la solution aqueuse deux fois par l'acétate d'éthyleo On ajuste la couche aqueuse à p H 3 par le bisulfate de potassium -% 10 %, on sature par le chlorure de sodium et on extrait par l'acétate d'éthyle (trois fois) On sèche sur-Za 2504) les extraits réunis et on concentre en une mousse blanche La trituration par l'éther donne 456 mg de (trans) IlN l( 2 -carboxycyclohe::yl)cabonyl l-L-a lanyl lJL=proline sous forme d'un solide blanc Chromatographie sur couche mince- (Rf 0,62, 0,58 (isomères) Sel de silice, na-butanol-acide acétique- eau, 3:1:1). Analyse élémentaire pour C H 4 N O 0,75 H 20 162426 " o 0 % H %/0 Calculé 54,30 6,83 7,91 Trouvé 54, 91 6,47 7:70 EXEM-LE 26 (d-trans)" 41 N 4 l( 2-carboxycy 11 ohexyl)carbonyl)-L-alanyl)-Loproline a) acide (trans)-l,2-cyclohexanedicarboxyliguee A une solution glacée de 87,5 g ( 0,567 mmol) d'anhydride (trans)=l,2-cyclohexanedicarboxylique dans 300 ml de dioxanne On ajoute goutte à goutte 567 ml ( 1,134 mol) d'hydroxyde de sodium 2 N en 30 min On agite le m lange de réaction pendant 1 h (de OC à la température ambiante), on lave par l'acétate d'éthyle ( 3 x 600 ml) et on acidifie la couche aqueuse par l'acide chlorhydrique concentré, On recueille leproduit précipité par filtration sous forme de solides blancs que l'on sèche (sur P 205) pour donner 104 g d'acide (trans 3 l 2-cyclohexanedicarboxylique F 228-231 C. b) acide (d-trans-l 2 cychexanedicarboxyliue A une solution filtrée de 52 g ( 05302 mol) d'acide trans-1,2-cyclohexanedicarboxylique dans 185 1 de n-propanol, on ajoute une solution de 36,6 g ( 0,302 mol) de l(-)nméthylbenzylamine dans 0,11 litre) de n-propanol Après repos pendant deux jours l O avec réfrigération, on recueille 20, g du sel brut sous forme d'un solide blanc, On recristallise deux fois ce sel brut dans chaque fois ml de n-propanol pour donner 13,0 g du sel p Ur sous form dour solide blanc On dissout ce sel pur dans 150 ml d'acide chlorhydrique IN et on extrait la solution par 5 x 200 mnl d'éther On sèche les extraits éthérés sur Mg SO 4 et on concentre dans un évaporateur rotatif pour donner 5,2 g d'acide (d-trans)-1,2-cyclohaxanedicarboxzyliquoa. lal 25 = + 20,3 (c = 1,5, acétone). D c) ester de mono(h thyle) dacide (d-trans)-l,2 cyclohexane- dicalro Lgue A une suspension froide de 3,87 g ( 22,5 mmol) d'acide (dtrans)=- 192 cyclohexanedicarboxylique dans 150 ml d'étheri on ajoute goutte à goutte une solution de 4,64 g ( 22,5 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml d'éther en une période de 10 minr Après agitation pendant 2,5 h à O C, on filtre le mélange de réac- tion et on ajoute au filtrat(à OQC) 2,9 g ( 3,92 ml, 22,5 mmol) de diisopropyléthylarine et 4,86 g ( 4,66 ml, 22,5 mmol) d'alcool benzy- lique On agite le mélange de réaction pendant une nuit (de O C à la température ambiante), on filtre et on extrait le filtrat par 2 x 50 ml de bicarbonate de sodium saturé, On acidifie la couche aqueuse à pl 2 par le bisulfate de potassium à 10 Q on sature par le chlorure de sodium et on extrait epar 4 x 100 ml d'acétate d'éthvye On sèche les extraits réunis (sur a 2 S SO 4) et on concentre pour obtenir 1,8 g d'ester de monophénylmétlhyle d'acide (d-trans)1,2-cyclohexane- dicarboxylique sous forme d'une huile incolore. d) ester de bis(phénylmthyle) de -trans) l( 2 carbox ohey r- bony l la -L-proline A une solution de 1,86 g ( 6,86 mmol) d'ester de r. onophénylmeéthyle d 'acide (d-trans Y 11,2 cyéiohexanedicarboxylique dans 26 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte 0,96 g ( 0,66 MID 7,55 amol) de chlorure d'oxalyle et quelques gouttes de diméthyl- formamide Après agitation à la température ambiante pendant 1 h, on ajoute la solution à un mélange froid (à -10 'C) de 3,06 g ( 6,86 mmol) de sel tosylate d'ester de phénylmét'hyle de 1 L-alanyl-L -proline et 1, 77 g ( 2,38 ml, 13,72 miol) de diisopropyléthylarnine dane 5 mid chlorure de méthylène Après agitation vendant une nuit (de -10 *'C à la temupérature ambiante),, on distribue le mélange de rdactîon entre 1-00 ral d'acétate d'éthyle et 100 ml de biearbonate de sodium aqueux s-aturè On lava la couche orgganique pasr 9 -5 j' ml d'acide chlorhydrequc 117, 2 x 50 ml de saumure, on sèche (sur L Ta 8 Sc O) et on concenzre an une hu Jle incolore La chromatographie sur gel de silince ( 0,0358-Q 062 mma) avec élution par l'acétate d'éthyle à 15 7 % dane la chlorure de méthyle donne 1,4-3 g dvestef de bis(phén ylm 6thyle) de (d-asl 2 abxccoey croy all=p ol ua sous Zorrme d'une huile incolore. On ajoute une solution de 1,43 g ( 2),5 mmol) de l'ester de phénylîiiéthyle obtenu sous d) dans 10 ml d'êthanol k %,1 à une suspension préhydrogénée de 200 mg de catalyseur au cbmar- bon palladié dans 90 ml d'éthanol On hydrogêne ce mélange jusqu'à ce que l'absorption soit égale à deux équivalents d'hydrogène ( 123,2 O 19 ,5 mmol) On filtre le catalyseur, on lavse par l'éthanol à 95 7 % et on réunit le filtrat et les liquidas de lavage et on concentre Sour. pression réduite an un résidu solide La tr Ituration par l'éther ( 3 foie) donne 0,68 g de (d-trans)-I 14 N 4-( 2-carboxycyclohex-yl) csqrbo- nyll 4 L-a 1 anyl'i-L-prolin-e sous forme d'un solide blanc; F 7/2-140 O' (décomposition lente) Chromatographie sur couche mince (R 0,54, 0,60 (faib 1 e)e gel de silice; n- butanol-acide acétiques au, 3 1:1 X EU, = _ N 05,mthanol). Analyse élémentaire pour C H 24 E O 6 0,3 H O O 0 % H % N % Cal Iculé 55,45 7,18 8,08 trouvé 55, 45 7,05 7,71 EXEMPLE 27 (-'-trans)-1-lN-l ( 2-carboxycyclohexyl)carbonylll =alanyl)-L-proline a) acide (-trans>l,2-cyclohexanedicarboxylique A une solution de 52 g ( 0, 302 mol) d'acide (trans)- 11,2-cyclohexanedicarboxylique préparé comme indiqué à l'exemple 26 a) dans 1,85 1 de n-propanol, on ajoute une solution de 36,6 g ( 0,302 mol) de d(+)cométhylbenzylamine dans O 11 1 de n-propanolo Apres repos pendant deux jours avec réfrigération, on recueille 22 g du sel brut sous forme d'un solide blanc On dissout ce sel dans 300 ml d'acide chlorhydrique IN et on extrait dans x 300 ml d'éther On réunit les extraits éthérés et on sèche sur Mg 504 et on concentre dans un évaporateur rotatif pour obtenir 12,3 g d'un solide blanc Pour purifier le composé, on transforme à nouveau l'acide libre en son sel et ensuite on le libère à nouveau pour donner 10,1 g d'acide (t -tans)ol,2cyclohexanedicarboxcyl-ique sous forme d'un solide blanc lal 25 = 1806 o (c= 1,5, acétone). D b) ester de phénylméthyle de ( rans) Nl( 2 carbox lohex carbonl L-__lanyl i_-L roline. A une solution filtrée refroidie (o 5 C) de 1,29 g ( 7,5 mmol) d'acide (e-trans)- 12 =cyclohexanedicarboxylique dans ml de chlorure de méthylène (distillé), on ajoute 1,54 g ( 7,5 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide et une solution refroidie (n 50 C) de 3,88 g ( 8,25 mmol) de sel tosylate d'ester de phénylméthyle de L-alanylproline et 1,06 g ( 8; 25 mmol) de diisopropyléthylamine. Apres 10 min d'agitation, il se produit une précipitation abondante. On continue a agiter le mélange de réactin pendant encore 30 min - (à -5 C), après quoi on dilue par 150 ml d'acétate d'éthyle et on extrait par trois fois 75 ml de bicarbonate de sodium saturé On acidifie les extraits aqueux réunis & p H 2 par le bisulfate de pota$a sium à 10 %, on sature par le chlorure de sodium et on extrait par 4 x 100 ml d'acétate d'éthyle On sèche sur Na 2 SO les extraits d'acétate d'éthyle réunis et on concentre sous vide pour obtenir 1,4 g de produit brut La chromatographie rapide ("flash") sur 140 g de gel de silice "silica gel 60 " de la SociétéMerck (chloroforme= méthanol-acide formique, 70:10:1) donne 0,5 g d'ester de phényl- méthyle de (C-trans)-l-lN-l( 2-carboxycyclohexyl)carbonyll LalanyllL= proline, sous forme d'une huile incolore. 254 1995 c) (-C -trans"-1 l-l-l( 2-carboxycyclohexyl)carbonvll-L-alanyll-L-proline On hydrogbne sous la pression atmosphérique pendant une nuit une solution de 0,5 g ( 1,16 mmol) de l'ester de- phénylméthyle obtenu sous b) dans 50 ml d'éthanol à 95 % contenant 200 mg de catalyseur au charbon palladieé à 10 % On filtre le cata- lyseur> on lave par l'éthanol à 95 % et -on réunit les liqueurs de lavage et le filtrat que l'on concentre sous pression réduite pour obtenir 250 mg d'une mousse blanche La chromatographie r=Pîde sur g de gel de silice Merck 60 (chloroforme méthanol-acide formique, 70:15:1 I) donne 210 mg de (L-trans) = 1 o 4 N-l( 2-carboxycyclohexnyl)-o carbonyllL 4 alanyll-L- proline pure sous forme d'un solide blanc, F 76-95 'C (décomposition lente). Chroma tographie sur couche mince CR 0,53 gel de silice, n-butanol acide acétique, eau, 3:1:1) la 25 f-l O (c =,méthanol). la D 4,5 0,4 Analyse élémentaire pour C S N_ O Anlyeélmntirou 1 j 2 Calculé 56,45 7,10 8 D 23 Trouvé 56,31 7,29 7,92 EXEMPLE 28 sel dilithien de (cis)-Ill-l( 2-carboxycyclohe It Y_ 1)carbo O nyl lay LRroline a) acide (cis)-1,2-cycloheptanedicarbox Fyligue On fait réagir la l-(l-cyclopent L&ne 41-yl) pyrrolidine et le 2-butyns-dioate de diméthyle selon le mode opératoire 2 _ 5 indicué dans J M C, Vol 28, page 14614 ( 1963) pour obtenir le 3-(l -pyrrolidi nyl)'= 27-cycloheptadiène-1,2-dicarboxylate de diméthyle. On hydrogène ensuite cet ester de diméthyle en utilisant l'oxyde platinique comme catalyseur en présence d'acide acétique glacial comme indiqué dan J O O C 0, Vol, 28, page 1464 ( 1963) pour obtenir l'acide 2-cycloheptène-1,2-=dicarboxzylique. Le traitement de cet acide par l'anhydride acétique selon le mode opératoire indiqué danu -Coll Czëch Chem. Comm, Vfol 26, p 262 ( 1961) donne l'anhydride 1-cyclaheptène-1,2 '- dicarboxylique, 254 1 995 L'hydrogénation de cet anhydride en utio lisant l'oxyde platinique dans l'anhydride acétique selon le mode opératoire indiqué dans Coll, Czech Chem Commo, Vol 26, p 262 ( 1961) donne l'anhydride (cis)- 12cycloheptanedicarboxylique Le traitement par l'eau et recristallisation donne l'acide (cis)-l,2- cycloheptanedicarboxyrique. b) ester de rono(dihénylméthy_ d' acide (cis)= 2-cyclohetanedicar- box r iu A une solution agitée de 1 O g ( 5,3 mmol) M O d'acide (cis) 11, 2-cycloheptanedicarboxylique dans 25 ml d'acétate df'thyle, on ajoutetne solution de 1 PO g ( 5,3 mmol) de diphényl- diazomréthane dans 25 m Il d'acétate d'éthyle, On agite la solution rouge profond résultante a 25 C pendant 18 h, apres quoi elle est de couleur jaune pale, On extrait la solution par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % On sâche la phase organique et on la concentre pour obtenirt I 7 g du produit On acidifie la phase aqueuse par l'acide chlorhydrique concentré et on extrait par l'acétate d'étyle ( 3 fois) On seche les extraits réunis sur Mg SO 4 et on concentre pour obtenir O 3 g du produit sous forme d Vune huile jaune p&le. On réunit les deux échantillons du produit et on laisse recristalliser au repos pour obtenir 2,0 g d Vester de mono(diphénylméthyle) d'acide (cis)=l,2-cycloheptanedicarboxylique. c) ester de' phénylméthyle de (cis)-1 =lN l( 2 _l(dihp iméthox )__ carbony llcyclohepty carbonl _-alanyl -L-prolineo A une solutionagitée de 290 g d'ester de mono(diphénylméthyle) d'acide (cisl 12cycloheptanedicarboxylique dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 2,5 g ( 5,6 mmol) de sel tosylate d'ester de phénylméthyle de L=alanyi-L-proline, 0,75 g ( 5,6 mmol) d'hydrate de 1hydroxybenzotriazole, 1,2 g ( 5,8 mmol) de dicyclohexylcarbodiinmide et 1 ml ( 5,7 mmol) de diisopropyléthyl- amine, On agite la solution résultante à la température ambiante pen- dant une nuit puis on filtre et on concentre On dissout llhuile resil duelle dans l'acétate d'éthyle, on lave successivement par l'acide chlorhydrique 1 N et le bicarbonate de sodium à 10 %, on sèche et on concentre On dissout le concentrat dans l'éther, on filtre et on concentre en une mousse jaune pâle On chromatographie le produit sur "LP- 1 " en éluant par l'acétate d'éthyle:hexane 1:1 On réunit les fractions contenant le produit désiré (R O M 8 gel de silice-acétate d'étyle)et o conentr pou obeni le,6 etrdep 8 yléh de (hyle) et on conce(ipntyempourobtenirbo 1,9 l g loeptylldeaponymtyle-L dler (ci -roits ouslN for(ihéyme 'uehui)crbnle cyeohepyplcrbonll- a)sldli L-rlihinde sosomedunhie epie nd l sel dilihinde cs 4 ll(aoxccoetlaroyi Lla nyl J-L-Oprolineun oltin e 1, 3 ( 30 M-fil de leste d phéyimeb On h O obtnu ounesolution 125 m 19 gd( 3,hamolo conenlaetr un phtanylethyle charbn cou a)ds 125 ul éthde aro r ontenan D N bar talveurt au char Onbiltr pladsoludan rsulpa:tei et onale c ouse 2 r 1 b Or dissout e 9 h On flre lsouinrésiduas 3 m ltantiye det n locethim Zet on iasout ensuthe O pl e le céidounc 3 mdhydroueuse deu i Lithim lïet on lave pa I'ét er On appliq t la oes f Faqueuse su coenonélunparl'au On choaréun-_ ese i ithe rslestactiosw "et on conce luntre pan chrom a toraphie,: le sl dilithien résuteant l S 70 ur P 2 h a éoncncnré N dlntprleu éuitess fracton l'a tontnt lyoprods puit obenerché O oni cdnense, on dissout de Ntojpiiepu obtnir 160 mg e el ilihe de(csous lrme careboudre blanch F 22 O'C (di-oiposittion), a L =J _ 9 l (C = 1,1, eau). Chromat-ographie sur couche mnince (R O c 75 gel de silice, buno-ed acétique-eaup 1:1:1:1). Analyse élémentaire pour C C 17 ri 24 1:20 6 L 2,5 H 90 C E % 7 2 5 calculé 49, 64 7,11 6,81 eúrouvé 49,50 7,15 6,72 r MMEM'LE 219 sel dili thien de (la 25)-N(cabx 6 oy Flhev- car-bonyl 1 =L-alan 1 ll L-proline a) acide Ctïrans)-4 rcyclohaexène 1,2 dicarboxylique Dans un ballon tricol de 1 litre muai d'un tube d'introduction d'azote et d'un agitateur mécanique, O Majoute 3150 mnl de benzène et 33 g de chlorure d'aluminium On ajoute par por- tions 8 C 2 mi de fumarate de diéthyle en 5 min La solution vire immé- diatement au jaune et S 'échauffe à mesure que le chlorure dtaluminium se dissout On continue à agiter pendant 30 min tandis que la solution 254 995 se refroidit à la température ambiante, On introduit ensuite un courant constant de butadiène et on refroidit le ballon par inter- mittence au bain de glace pendant une durée de 45 min L'addition se poursuit pendant 24 h On arrête la réaction en ajoutant avec précaution 150 ml d'acide chlorhydrique MN On sépare les couches et on lave la couche organique successivement par l'acide chlor- hydrique 1 N, l'eau et le bicarbonate de sodium à 10 % On sâche ensuite la solution sur Mg SO 4 et on concentre On distille le pro- duit sous vide deux fois et on réunit les fractions contenant le produit désiré pour obtenir 10396 g de (trans)-4-cyclohexène-l,2 carboxylate de diéthyle sous forme d'un liquide incolore limpide. On chauffe au reflux une solution de 103,6 g ( 0,46 mol) de cet ester diéthylique dans 1 litre d'éthanol et 403 ml d'hydroxyde de potassium 2,5 N au bain do vapeur pendant 5 h On refroidit ensuite la solution, on concentre a la moitié de son volume initial et on dilue par l'eau à 1 litre On lave la solution résultante par l'éther, on acidifie par lacide chlorhy- drique 1 N et on concentre On triture le résidu par l'acétone, on filtre et on recristallise dans l'eau pour obtenir 57 g d'acide (trans)-4cyclohexêne-1,2 -dicarbo;ylique sous forme d'un solide cristallisé blanc, F 168-1700 Co b) -lactone d'acide (trans)-4-bromo-5-hydroxy-12-cyclohexanedicarbo- xylique On met en suspension 25 g ( 0,15 mol) d'acide (trans)-4cyclohexàne- 112-dicarboxylique dans 200 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte 7,5 ml ( 0,15 mol) de brome en 4 h Lorsque l'addition est terminée, on concentre le mélange dans un évaporateur rotatif On dissout le résidu dans 200 ml de tétrahydro- furanne et on ajoute 50 ml de triéthylamine On chauffe le mélange au reflux pendant 3 h, après quoi on refroidit, on filtre et on concentre On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave par l'acide chlorhydrique UN, on sèche sur Mg SO 4 et on concentre La recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle donne 16 g de lactone d'acide trans-4-bromo-5 =hydroxy-1 12-cyclohexanedicarbox:y lique. 254 1995 c) ester de 1,1-diméthyléthyle de e lactone de l'acide (trans)-4-bromo- -hydroxy-1, 2-cyclohex*nediabxyiu A une solution de 16 g ( 64 mmol) de c 5-lactone de l 'acide (tan-e)= 4-bromo-5-hydro y-4, 2-cyclohexaned icarboxzylique dans 300 ml d'éther, on ajoute 14 g ( 68 mmol) de dicyclohexyldiimide, 5 g ( 68 mmol) de tert-butanol et 1 g de diméthylaminopyridine (catalyseur). On agite le mélange à 250 C pendant 18 h après quoi on filtre, on lave successivement par l'acide chlorhydrique IN et: par le bicarbonate de sodium à 10 %,on sèche et on concentre On soumet le résidu à la chromatographie instantanée (silice "LP-l", chlorure de méthylène-' tétrachlorure de carbone 1:1) pour obtenir 9 0 g'd'un semi-solide incolore que l'on cristallise dans le mélange hex-ane/éther pour obtenir 8,2 g d'ester de 1, 1-diméthyléthyle de e-Iactone de l'acide rans)-4bromo-5-hydroxy-1,2-cyclohexanedîcarboxylique, F 76-770 C. d) ester de 1 1-diméthylàthyile de S-lactone d'aci Lde( traas)_ 5 _hr O=l. Cyc 1 ohexanedicarbxylgue On chauffe au reflux pendant l B h un mélange de 8,2 g ( 27 mmol) d'ester de 1, 1 dimgthylgthyle de $ lactone d'acide (trans" 4-brom Lo-5-hydroxy-1,2-cyclohexz 2 nnedicarboxylîque, 13 ml d 'hydrure de tri= n-butylétain, et 500-ml de to luène, après quoi on concentre & l'évaporateur rotatif pour obtenir un liquide grisâtre 'La chromato- graphie instantanée (silice "ILP =", gradient té 5 trachloirure de car- bone chlorure de méthylène acétate d'éthyle) donne le produit désiré comme fraction principale (P 0,25, gel de silice, f chlorure de méthylène) Le composé se solidifie au repos et on le recristallise dans l'éther pour obtenir 3,0 g d'ester de 1, 1-diméthyl- éthyle de g-1 actone de l'acide h 3 ydroxcy-1,2-cyclohex anedi- carboxylique. e) ester de l-(l, 1-diméthyléthvle) d'acide (lac 25 4 e)-4-hy Ldroxy-nl 2 cyelo- hexanedicarboxyligue On agite à 250 C pendant 22 h un mélange de 2,-5 g (Il mmol) d'ester de 1, 1-dim-ethyléthyle de &-lactone de l'acide (trans) 5-hydroxy-1,2-cyclohexanedica rbonylique, 5 ml de tétrahydro- furanne et 15 ml ( 15 mnmol) d'hydroeryde de lithium aqueux IN, après quoi on dilue par l'eau et on lave & l'éther On acidifie la couche aqueuse par l'acide chlorhydrique et on Gxtrait par l'éther On sèche les extraits et on concentre pour obtenir 2,3 g d'eter de 1- (l,1-ditméthyléthyle)d'acide (laî,2 p 413)- 4-hydroxy-1,2-cyclohexanedi-= carboxylique sous forme d'un solide blanc. f) ester de 1-(l,l-diméthyléthyle) d'acide (la,25 413)-4-méthoxy- l 2 - c-y-clohexa ne d icarboxyligu A une suspension de 600 mg d'hydrure de sodium (en dispersion à 60 %, 15 mmol) dans 50 ml de tét:rahydrofurannca, on ajoute 1,3 g ( 5,3 mmol) d'ester de 1-(l, l-diméthyléthyle) d'acide (la, 25,413) 4 hydroxy-1,2-cyc lohaxaned icarboxylique- On chauffe le mélange au reflux penda t: 1 h, après quoi on refroidit à O C et on ajoute 5,3 mmol d'iodure de méthyle On agite le mélange pendant 18 h à mesure qu'il se réchauffe à 250 C, après quoi on le dilue par l'eau et on lave à l'éther On acidifie ensuite la couche aqueuse et on extrait trois fois par l'éther On shche les extraits et on concentre pour obtenir un produit brut Ce produit brut est lïxivii avec un minimum de chloroforme et la solution résultante reconcentrée pour donner 600 mg d'ester de 1-(l, ,I diméthyléthyle) d'acide (la,213,4 r 13) 4-.méthoxy-1 l, 2-cyclolhexanedicarboxcylique. g) ester de bis( 1,1-diméthyléthyle) de (la 2 50-1 =lN= ( 2-arboxv= 5 =' méthoxycyclohexyl)carbonyll=L-alanyl 1-'L-=prôline On agite un mélange de 600 mg ( 2,,3 mmol) d'ester de 1-(l D 1-diméthyléthyle) d'acide (laq 2 p,413)-4-méthocy-1,2- cyclohexanedicarboxyliquo, 600 mg ( 2,3 mmol) d'ester de Ipl-diméthyl- éthyle de L-alanyl-L-proline, 500 mg 1 ( 2,4 mmol) de dîcyclohexyl- carbodiimide et 310 mg ( 2,D 3 mmol) d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole dans 25 ml de tétrahydrofuranne à 250 C pendant 20 h après quoi on dilue par l'éther et on filtre On lave le filtrat successivement par l'acide chl orhydrique l N et le bicarbonaté de sodium aquetux à 7 %, on sèche et on concentre On dissout le résidu dans, l'éther, on filtre et on reconcentre pour obtenir une huile gommeuse, La filtration à travers une colonne courte de "Fl ori-sil" (en éluant d'abord par le chloroforme pour éliminer les impuretés non polaires, puis par l'acétate d'éthyle), donne 600 mg d'ester de bis( 1,1-diméthyléthyle) de (la, 2 P 3, 5 a) lN l 2-ca rboxy-5-méthoxycvclohexyl) c-arbony 7 J-L-a lanyl l- h) sel dilîthien de (la 253,5 a)-l-N-l( 2-careboxy-5-méthoxyelohex)- carbonyl l-L-alanvl 1-L-proline. On agite à 250 C pendant 1,5 h une solution de 600 mg ( 1,2 umrol) de l'ester obtenu sous g) dans 10 ml d'acide tri- fluoroacétique, après on concentre dans l'évaporateur rotatif On ajoute ensuite du toluène au résidu et on reconacentre On dissout ensuite le résidu dans 1,2 ml d'hydroxyde de lithium IN et on appliqun la solution sur une colonne de "A O i 50 Wm X 2 "(Li +) en excès et on élue par l'eau La conècentration donne un -solide blanchi 1 tse que l'on chrommato- graphie sur "HP-20 " (en éluant parleu> On réunit ce produit avec un écanti 4 llon d'un essai identique préalable (utilisant 250 mg de l'ester obtenqu sous g)) et on chromatographie à nouveau sur"H 2 O et on lyophilise pour obtenir 180 iag de seul dilithien de a 2, 4 lN l( 2 carbaxy 5 -méthxycycloexyl)crbonyl =La layl lL-roline So U Es forme d'un solide blanc; F,> 2300 C Chromentographie sur couche mince (R f 0,933, sel de silice, acétate d'éthyle-pyrîdine-nelde ecétique-eau, :20:6:11) l&fcî = _ 6 ' (c = 2, eau). Analyse élémentaire pour C 17 W 94 N 2 07 Li 2, 22 %O calculé 48,72 6 p 73 6 D 67 Trouvé 48,I 72 Ge Q 3 6,51 CEP 30 "O (ci Ls) -lf Nf( 6-carbox -3 =cyclohomèe 4 y ln 114 Droline a) ester de bis(phénylmégthvle) de i)l(-a box 3 =cycoeh = 1-yl)- carbonyl J-LalanyllJ L-prolîne On chauffe à 5 O'C pendant 4 h une solution de 3 g ( 11,5 mmol) d'aszer de mono(phénylpeé-thyl e) d'acide (cie)- 4 > cyclolhexène 41, 2-dicarbcoxylique, préparé par traitement do leanhydride (ci) -cylahxèn-l 2-dicrboy 1 iueavec un équivalent d'alcool benzylique et un équivalent de triéthylamine,4-ans 15 ml de chlorure de thionvie, après quoi on évapore le chlorure de thionyle en euccès. A une por J ion de 1,95 g ( 1,1 équivalent) du chlorure d'acide danes le cl tiyhdrcofuran-Lne, on ajoute 2,2 g ( 4,89 wmol) de sol tosylate d'ester de ph;éaîtnêthle de L-alainy-1 L-proline et 1,6 ml ( 2,1 équivalente) de trilyinie On ag-ite le ïadlange à la température atioiante pendant une nuit On concentre ensuite le m 6 lange de réaction et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle On lave la solution dans l'nc-tare d 1:i'_hyle successivement par l'eau, le bicarbonate de sodium à 10 %, l'acide chlorhydrique à 10 %s l'eau et la saumure Ap'ès séchage sur Mg SO 4 i on évapore le solvant en obtenant une huile que l'on purifie par chromatographie rapide ("LP 52 "' chlorure de méthylène- acétate d'éthyle 4:1) On réunit les fractions contenant le produit pur et on concentre pour obtenir 192 g d'ester de bis(phényl= méthyle) de (cis)l- lN-l( 6-carboxy= 3-cyclohexène-1-yl)carbonyll=L-ala= nyll-L-proline sous forme d'une huile incolore. b) (cis)-l-lNrl( 6 carboxy 3 _cyclohexène-l-yl)carbonyllo L-alan=l= proline On dissout 1,2 g ( 2,31 mmol) de l'ester de phénylméthyle obtenu sous a) dans une solution de 5 ml d'hydroxyde de sodium à 10 % et 5 ml de méthanol et on agite à la température ambiante pendant 3 ho On dilue le mélange de réaction par l'eau et on lave à l'éther éthylique Après acidification de la couche aqueuse par le bisulfate de potassium et saturation par le chlorure de sodium, on extrait le diacide dans l'acétate d'éthyle et on le sèche sur Mg SO 4 On concentre la solution dans l'acétate dv Ithyle et on triture le résidu par l'hexane et l'éther éthylique pour obtenir 400 mg de 1-lN-l( 6-carboxy= 3-cyclohexène-==yl) carbonyll=L-alanyll-L=proline sous forme d'un solide blanc; F(se ramollit à 98 ÈC), 125-130 Co Chromatographie sur couche mince (Rf 044, gel de silice, chlorure de méthylàne =méthanol-acide acétique, 8:1:1)o la lD= 76 e 7 ? (c = 14, méthanol). Analyse élémentaire pour P 16 H 22 N 206 C% H % N % Calculé 53,92 6,79 7,86 Trouvé 54,28 6,59 7 ? 67 EXEMPLE 31 sel dilithien de (trans)lr)carboyl L-alanyl -L-proline a) anhydride d'acide (trans)-4-cyclohexène=:,2 Gdicarboxylîu On chauffe au bain=marie pendant 1 h une solution de 5 g ( 2,9 mmol) d'acide (trans)-4-cyclohexènel,2-dicarboxy= lique (préparé comme indiqué à l'exemple 29 a) ci-dessus) dans 40 ml d'anhydride adétique On refroidit ensuite la solution et on concentro en un solide blanc La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 2,7 g d'anhydride (trans> 4-cyclohexène-1,2 =dicarboxylique sous forme 54 1995 d'un solide cristallisé blanc; F 174-1770 C. b) ester de mono(phénylmgthyle) d'acide (trans 4-cyc 1,neî 2- dî carboxylique On agite pendant 18 h à la température ambiante une solution de 1,0 g ( 6,6 mmol) d'anhydride (trans)-4-cyclohe 7 xàne- 1,2-dicarboxylique et 3 ml de diisopropyléthylamine dans 25 ml d'alcool benzylique On dilue la solution résultante par le bicarbonate de sodium à 10 7 % et on lave à l'acétate d'éthyle On acidifie ensuite la couche aqueuse par l'acide chlorhydrique concentré et on extrait par l'acétate d'éthyle, On sèche les extraits réunis et on concentre pour obten Ir 1,90 g d'ester de mono(phê 4 nylmgthyle) d'acide (trans)-4- cyclohexène-1, 2-dicarboxylique sous forme d'une huile limpide. c) ester de bispéymtye e(ra Nl 6 croy 3-cyclôo:. hexène-l-yl)carbonyll J-L-=alan 11-L =vroline A une solution agitée de 2, 90 g ( 7 D 7 umo I) d'ester de mono(phénylmdthyle> d'acide de trans)-4-cyclohexène 1 î 2- dicarbozzylique dans 125 ml de tâtrahydrofuronne, on ajoute 3 45 g ( 7,7 mmol) de sel tosylate d'ester de phdnylmgthyle de L-alanyl-L- proline, 1 D 0 g ( 7,7 mmol) d'hydrate de 1-=hydro,,ybanzotzi& 2 ole D 1 D 6 g ( 7,7 mmol) de dicyclohexylcarbodiiîside et 1,3 ml ( 7 e 7 eniol) de diisopropyl-' éthylamine On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 22 h, on filtre ensuite, on concentre, on dissout dans l'acétate d'éthyle et on lave successivement par l'acide chlor- hydrique IN et par une solution de bicarbonate de'sodium à 10 % On sèche la couche organique sur N 4 g SO 4 'et on concentrae On dissout le résidu dans l'éther, on filtre sur "M 1-illipore"l et on concentre. On applique le produit sur "LP-1 " et on glue par le mélange hexane- acétate d'éthyle 1:l On réunit les fractions contenant le produit désiré (Rf 0,6, gel de silice, acéetate d'éthyle) et ou concentre pour obtenir 2,85 g d'ester de bis(phényl E,-thyle) de (tranu)-l-EN-E( 6- cabx ylhièe 1 y)abnl lnl rln sous forme d'une huile limpide. d) sel dilithien de (rn)ll-(-abx yîhxnîl. carbonyl}-L-a lanyll-L-proline On agite pendant 16 h à la température ambiante une solution de 1,6 g ( 3,1 mmol) de l'ester de phénylm 4 êthyle obtenu sous c) dans 7 ml d'éthanol et 7 ml d'hydroxyde de lîthuium IN On 254 995 dilue la solution résultante par l'eau et on lave par l'éthero On applique ensuite la couche aqueuse sur "AG 50 WX 2 "(H+) et on élue par l'eau On réunit et on concentre les fractions ayant un p H acide à neutre On chromatographie ensuite ce produit sur "HP= 20 " en utfli- sant un gradient eau éthanolo On réunit et on concentre les fractions contenant le produit désiré, On dissout ensuite le diacide dans l'eau et on l'applique sur "AG 5 OWX 2 "(Li+) en éluant par l'eau. On concentre ensuite les fractions contenant lé sel désiré pour obte= nir un verre limpide qui est ensuite dissous dans l'eau et lyophilisé pour donner 700 mg de sel dilithien de (trans)=l-lN=l( 6 =carboxy-3- cyclohexène- 11 yl)-carbonyll-L-alanyll-L=proline sous forme d'une poudre blanche, F o 175-179 C (déc), Chromatographie sur couche mince (Rf 0,68 gel de silice, n-butanol-acide acétique=eau-acétate d'éthyle 1:1:1:1) lalD = -79 D 7 (c = 1,3, eau). Analyse élémentaire pour C 6 N 2 O M o 9 5 O 1620 26 -2 ' P 0 % H% 11 % Calculé 52,43 600 7, 64 Trouvé 52,35 6,31 7,75 EXEMPLE 32 sel dilithien de (trans) lN 4 l( 3-carboxy= 12,3 4-ttrahvdr 2 o 2 nahta léyl) carbonyl-L-aanyl lL-proline a) (trans)-1 2 34-téLrahydro-23 naplihtal Lne-dicarboxylate de diéthyl A On ajoute une solution de 26,4 g ( O 01 mole) de 1,2- bis(bromogthyl)benzbne dans le diméthylformamide à un mélange de 6,5 g ( 0,1 atome-gramme) de poudre de zinc, 50 ml ( 0,3 mol) de fumarate de diéthyle et 500 ml de diméthylf 6 rmamide à 250 C en 1 ho Lorsque laddiî- tion est terminée, on chauffe le mélange à 50 C et on agite à cette température pendant 3 hi en ajoutant encore 5 g de poudre de zinc par petites portions On laisse ensuite refroidir le mélange à 25 *C et on agite pendant 18 h On filtre le mélange résultant et on le verse dans 1 litrre d'acide chlorhydrique IN On extrait la solution 4 fois par l'éther et on lave les extraits par la saumure, on sèche et on con- centre La distillation fractionnée du résidu ( 1,3 mbar) donne une tête de fumarate de diéthyle (E 75 C) et ensuite 8 g de (trans N 1,2 3,4 = tétrahydro-2,3-naphtalènedicarboxylate de diéthyle, E 1700 C O b) acide de (trans)-1,2,3,4-tétrahyd-ro-2 3-naphtalène- dicarboxyî 7 igue On agite à 250 C pendant 16 h un mélange de S g ( 29 mmol) de l 'ester éthylique de a), 50 ml d 'éthanol et 100 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN, aprhs quoi on lave par- l'éther et l'acétate d'éthyle On acidifie la phase aqueuse par l'acide chlorhydrique et on extrait par l'acétate d'éthyle On sèche J.exltzait et on concentre On triture le résidu par l'éther pour obtenir 2,' g d'acide (trans)-l 2,3 4-t-étrahydro-2 3-naphtalne- dicarboxylique sous forme d'un solide blanc, F 229-232 c C. c) ahydride (trans)-1,23, 34-tétrahvdro- 2, 3-napbtalène-dicarboxyligue On chauffe pendant 3 h 1,4 g ( 4,5 mmol) de l'acide obtenu sous b) au reflux dan Ls 20 mi de chlorure d'acétyle D après quoi on refroidît au bain de glace on recueille le précipité solide qui se forme et on recristallise dans le mélange acétate d'éthyle- benzène pour obtenir 1,0 g d'anhiydride (trans) 1,2,31,4-tétralhydro-2 e 3- naphtalènedicarboezylique, F 233-2340 C. d) ester de inono(phénylméthyle) d'acide (trans)Z 1 2,3,4-tétrah 3 úo-22. On dissout environ 50 mg de sodium métallique dano 30 ml d'alcool bennzylique On ajoute ensuite 800 mg ( 3,96 n-wol) de Il'anhyd ri-de obtenu sous c) et on agite le mélange à 250 C pendant 21 IL On dilue ensui-te le mélange par un grand volume d'éther et on recuei 2 le le précipité blanc qui Se 'Lorme et on recristallise dans la m&lange imgthartol-éthar pour obtenir 300 mg d'ester monophînylméthylique d'acide (ltrans> 1,2 23,41 tétgrahlidro-2, 3-naphitalhnedic-arboxyli-que. e) ester da bis(hényiméthyle) de ctrans)-IllIirl( 3-carbox 4 32 3 4-tgtre- On agite à 25 'C pendant 4 > 0 h un mélange de 330 mg ( 1 miitol) de l'ester phénylméthyliq LT-e obtenu sous b), 500 mg ( 1,1 wmol) de sel tosylate d'ester phénylméthylique de L-alanyl-L-proline, 200 n I ( 1,1 m-mol) de diîisopropyléthylamine, 230 mg ( 1,1 mmol) de dicyclo- hex-ylcarbodîiriide et 150 ma ( 1,1 mmol) d'hydrate de 11-hydroxybe-nze- triazole dans 10 ml de tétrahydrofuranne, après quoi on concentre à l'évaporateur rotatif On dissout 'Le résidu dans, l'acétate d'éthyle et on filtre On lave le filtrat successivement par l'acide chlor- hydrique l N et le bicarbonate de sodium aqueux à 10 7 %, on sèche et on concentre On dissout le résidu dans l'éther, on filtre et on re- concentre pour obtenir 650 mg'd'ester bis(phénylméthylique) de (trans)-1 14 N-l( 3-carbocy-1 12, 3,4-tétrahydro-2-naphtalényl)carbonyll 4 =- a lanyl l-L-proline. f) sel dilithien de (trans) =l-lN-l( 3-=carbox Ly-1 23 4-tétrahydro-2- n aphta lényl)ca rbonyl l 4-a lany J Lproline On hydrogène une solution de 650 mg ( 1,14 mmol) de l'ester phénylméthylique obtenu sous e) et 50 mg de catalyseur au charbon palladié à 10 % dans 150 ml de mélange acétate d'éthyle-' éthanol-eau 1:1:1 dans l'appareil de Parr sous 1,75 bar pendant 17 h, après quoi on filtre et on concentre On dissout le résidu dans l'eau contenant à peu près i équivalent molaire d'hydroxyde de lithium On lave la solution aqueuse par l'éther et ensuite on la fait passer sur une colonne de résine IIAG 50 f"(Li +) en excès On concentre Iléluat et on chromatographie sur "HP-20 " (en gluant par l'eau) pour obtenir le sel sous forme d'un solide blanc On dissout ce produit dans l'eau et on lyophilise pour obtenir 100 mg de sel dilithien de (trans>-l- lNl 3 croy 11,,-érhdo 2 nptlnlcroylLaaylL proline sous forme d'une poudre blanche fluide, F > 23 O'C. Chromatographie sur couche mince (R f 0,5, gel de silice, acétate d'éthyle-pyridine-acide acétique-=eau, 45:20:6:11) la 9 = (c = O 5, acide chlorhydrique 0,1 N). Aayeélémentaire por C 20 H 222Li 92 2 Calculé 55,05 6,101 6,42 Trouvé 54 e 85 5,987 6,58 EXEM 4 PLE 33 Acide (S) -2-r 2-lFll(trans)-2-carboxycyc Lohexy 1 carbon V 1 iaminol=l=oxo- pro R l-1,2,03,4 tétrahydro-3-isoquinoléinecarboxyligu 3isoquinoléinecarboxylate de Phénylméthyle On agite pendant une nuit à la température ambian(te un mélange de 4,7 g ( 25 mmol) de N-l(l,ldiméthyléthoxy)carbonyl J-L-' alanine, 10,98 g ( 25 mmol) de tosylate de(S)= 1,2,3,4-tétrahydro- 3-Iso- quinoléïnecarboxylate de phénylm, thyle, 5,15 gc ( 25 mmol) de dicyclo- * hexylcarbodiimide, 3,82 ( 25 mmol) d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazo 1 e, 3,23 g ( 4,36 ml, 25 mmol) de diisopropyléthylamine dans 300 ml de tétrahydrofuranne distillé On filtre l'urée précipitémet on concentre le filtrat jusqu'â une huile On redissout le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave par deux fois 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé, deux fois 100 ml de bisulfate de potassium à 10 % et deux fois 100 ml d'eau, ensuite on sèche sur Na SO et on concentre sous pression réduite pour obtenir 9 cl g de (S)-2 olN-l( 11 i " diméthyléthoxy) carbonyll-L-alanyll- 12,33: 4 otétrahydro= 3 = isoquinoldinee carboxylate de phénylméthyle sous forme d'une huile. b) sel tosylate de (S)-2-(L-alany 1)= 1 2 3,4-crahydro-3-isoquinoldime- carboxylate de Phénylméthyle On agite pendant 15 min une solution froide (O C) de 9 b 1 g ( 20,7 romol) de l'ester phénylmâthylique obtenu sous a) dans ml d'acide trifluoroacétique On élimîne les constituants volatils sous vide et on traite le résidu par addition de toluène et distilla- tion (deux fois) On redissou l_ résidu huileux dans 100 ml d'éther et on traite par une solution de 4,3 g ( 22,7 mmol) d'acide p-tolunne- sulfoniquemonohydrat Pé dana 200 ml d'éther chaud, On recueille le produit précipité par filtration pour obtenir 8,6 g d'un solide blanc. La recrîstallisation dans 15 ml de mîthanol dans ll"ther chaud donne 7,1 g de sel tosylate de (S)= 2-(L-alanyl)-l 2,3,4-tétrahydro= 3-îsoquiî noliaecarboxylate de phénylmithyle sons forme d'un eolide blanc. c) ester mono(ph nylméthyligue) d'acide (trans)-l 2-yclohexanedicarbox_- On agite pendant une nuit dans 100 ml de chlorure de méthylène un mélange de 10,02 g ( 65 mmol) d'anhydride %rans> 4 % 2- cyclohexanedicarboxylique, 7,03 g ( 6,72 mi, 65 mmol) d'alcool benmy- lique D 8,44 g ( 11,32 ml,65 mmol) de diisopropyléthylamine et une quantité catalytique de dirésthyleminopyridine On élimine les volatils sous vide et on distribue le résidu entre 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé et 100 ml d'acétete d'"thyleo On lave la couche aqueuse deux fois par l'acétate d'éthyle, on acidifie à p H 2 par addi- tion de bisulfate de potassium à 10 % 7, on sature par le chlorure de sodium et on extrait par trois fois 75 ml d'acétate d'éthyle On sèche sur Na 2 SO 4 les extraits réunis et on concentre pour obtenir 12,8 g d'ester mono(phénylméthylique) d'acide (tr ams Xl,2-cyclohexanadlcaxboxy- lique sous forme d'une huile. d) Es-ter (S)-2-l 2-Eltasabxîyîhxîcroylmn Jh oxorop 13-,2 3,4 tétahyroisnoéncaroxyiqu dediena-ile A une solution de 810 mg ( 3,1 mniol) d'ester mono- phénylméthylique d'acide trans-l 2 -cyclohexanedicarboxyl ique dans 10 mi d'éther,, on ajoute goutte à goutte 430 mg ( 0,297 ml, 3 D 41 mmncl)f de chlorure d'oxalyle suivi de quelques gouttes de dimét Ihy Ie Ior Pamide, Après agitation pendant 1 h à 250 C D on ajoute la solution à Uri mélatxgo 'roid (-100 C) de 1,57 g ( 3,1 mmol) de sel tosylate d'ester phényl- méthyliqiue d'acide (S)-2-(L-alanyl)-1,2 > 3 > 4-tétrahydro-3isoquinoléinec- carboxylique et 790 mg ( 1,07 ml, 6 > 2 mmol) de di sopropylêthylemine dans 20 ml de chlorure de méthylène Après agitation pendant une Euit (de 1 OIC à la température ambiantr), on distribue le mélange de reaction entre 100 ml d'acétate d'&thyle et 100 ml de bicarbonate aqueux saturé, On lave la couche orfganique par 2 - 50 ml d'acide chl Qrjs hydrique i NP 2 x 50 ml de saumure> on sêiche sur Na SO S et on coniceiitre-O pour obtenir 800 mg d'une huile jaune La chromatographie (PLC, gel de silice, méthanol à 20 7 dans GHC 13 donne 470 me d'ester bis- (phénylm-,éthylique) d'acide (S)-2-l 2-lll(trans)-2-carboxycyclohexyll- carbonyllaminol-l-oxopropyll-1 > 2 > 3 > 4-té trahydro-3 =îs-oquinoldine- carboxylique sous forme d'un solide jaune pâle. e) Acide (S)-2-l 2-rllE (trans)-2-carboxycyclohexll Jcsrbonyllamînol-l oxorop 11 l 23 4-é ta yd o isoquino Iéinecarboxyliu On hydrogène pendant une nuit sous pression atïỏs- phérique une solution de 450 mg ( 0,77 mmol) de l'ester phénylmiéthyliqîun obtenu sous d) dans 25 ml d'éthanol à 95 7 contenant 200 mg de cata- lyseur au charbon palladié à 107 On élimine le catalyseur par filtra- tion et on le lave vigoureusement à l'éthanol On concentre sous pre&- sion réduite le filtrat et les liqueurs de lavage combinés pour obtenir, une mousse blanche que l'on triture deux fois par l'éther pour obtenir 170 mg d'acide (S)-2-l 2 =fll (trans)" 2-carboxycycl Qhexyllcarbonyl 3 amninol- -1-oxopropyl l -1,2 > 3,4 tétrahyd ro-3-isoquinoléinetccarboxylique sous formet d'un solide blanc Chromatographie sur couche mince R O > 72 (gel de silice, n-butanol-acide acétique-eau> 3:1:1). Analyse élémentaire pour C i N 31 2 l H 26 'q 26 > 1 > H 2 07 117 N % Calculé 59,22 6,76 6,57 Trouvé 59 > 23 6 > 59 6 > 32 254 1995 EXEMPLE 34 a) Sel d'acide p-toluènesulfonîique d'ester 1, l-diw 9thyléthy Iîque de Lphêén-,la lan,îl-L-leucine J On ajoute 8,12 g( 42,7 rimol) d'acide p-toluène- sulfonique à une solution glacée de 20 g ( 42,68 m"mol) d'ester 11 l- d it é thy éî:hv Ilique de l lpnym hy)a onl J Lphnalay J leucine dans 325 mai d'éthanol à 95 % On purge le récipient de rdacîI-nuw par l'argon et on ajoute 2,O g de catalyseur au charbon palladiéà 10 v, On place le miiîan-ge sous une pression de I bar d'hvdrogène et on a,-i-te pendant 20 h En éliminant le catalyseur par filtration et en concentrant le filtrat, on produit un solide blanc collant que l'on triture par l'éther éthylique et on sbche sous vide pour obten Lr 18,75 g de sel d'acide ptoluânesuilonique d'ester l 11 dimthyléthylïque de L-phéiiy 1 at-lanvyl-Lleucine, V (ramollissement à 1450 C) 157-1 159, 50 C. b> ester 1 1-dimé thylé thylique de N lNq ( 3-earboxy 4 =oo Propy) L- phéylailan 1 =L 4 eucine. Une solution agitée de 2,53 g ( 4 *,99 ramol> de sel d'acide ptoluènesuifonique d'ester 1 1-diméthyléthylîque de L-phénylalanyl-Lleurîine e L 0,5 g ( 5,0 ismol) d'anhydride succinîque dans 60 ml de tétrahydrolfuranne est purgée paer l'azote On ajoute O,ûy ME ( 5,0 weamoli ds diiesopropyldtbylamînïe %en une portîin en agitant vigozz- reusement et on laisse ré 5 eair le md lange pendant une nuit à la tempéâ- rature ambliante On éliminie le solvant sous vide et on reprend par , l'acétate 'tye le résidu iaric clairlimpide On lave la solution par 30 ml de bisulfate de potessiuip à 10 % 30 ml de saumure et 30 ml -le bicarbonate de sodium saturé -Aprtès lavage au bicarbonate de sodium,- il se forme une 3 e coucha entre les coucheo organique et aqueuse Cette troisième couche ne diminue pas visiblement de volume par lavages rérétés par le bicarbonate de sodium On la sépare et on la tzaite par l'éthanol, après quoi il se forme un solide blanc que l'on sé:pare par filtration à la trcmpe O On sèche le filtrat sur Mg SO 4 et on conc Gnt Z'e I sous vide pour obtenir 1,58 g d'ester 1, 1-diméthylique de Nq-lN-( 3-car- box-y-1-oxnpropyl)-L- phénylalanyll-L-leuecine sous forme d'un solide blanc, F 156- 162 'C, avec décarboxylation. 254 1995 c) N-lN-( 3-carboxy-=oxopropyl)-L-phénylalanyll L-leucine A une solution de 1 134 ( 3,08 mmol) de l'ester obtenu sous b) dans 6,8 ml d'acide acétique, on ajoute 20,5 ml d'acide chlorhydrique environ 1,5 M, préalablement refroidi a envi- ton 10 C On agite pendant 1 h la solution jaune clair résultante en la réchauffant à la température ambiante et ensuite on concentre sous vide On ajoute du benzène et on concentre à nouveau le mélange pour éliminer l'acide acétique résiduel (deux fois), et on sèche le résidu sous vide en un solide blanc On recristallise ce produit dans le mélange acétate d'éthyle-hexane en un produit gommeux que l'on triture dans la liqueur mère pour obtenir 0,61 g d'un solide blanc. Apres repos, il cristallise encore dans la liqueur mère 0,11 g du produit On réunit ces produits pour itenir un total de 0,72 g de N-lN-( 3-carboxy-l-oxopropyl)-L-phénylalanyll-L-leucine, Fo 156,5158 Co. Chromatographie sur couche mince Rf = 0,24 (gel de silice, benzène= acide acétique, 4:1), lalD = -20 02 o (c = 1, méthanol). Analyse élémentaire pour C 19 N 2 O 2 6 O o 2 H O o C % a et N % Calculé 59,74 6 D 97 7,33 Trouvé 59,86 7,00 7,11 EXEMPLE 35 (trans) -N r ( 2-carboxvcv Acl ohexvl) carbonyvl -Lhénla lanyl -L eucine a) ester mono(phénylméthyligue) d'acide (trans)-l_ 2 cyclohexanedicar- boxyligue A une solution de 3,08 g ( 20 mmol) d'anhydride trans)-I,2cyclohexcanedicarboxylique dans 10 ml d'alcool benzylique, on ajoute 1,2 ml ( 6,9 mmol) de diisopropyléthylamine en une portion. On agite la solution pendant une nuit à la température ambiante sous un tube desséchant, puis on la verse dans 100 ml de bicarbonate de sodium saturé et on extrait par trois fois 30 ml d'acétate d'éthyle. On recueille les couches organiques, on lave à l'eau et à la saumure ( 30 ml chaque fois on sèche sur Na 2 SO 4 et on concentre sous vide pour obtenir 13 X 8 g d'ester mono(phénylméthylique) d'acide rans) l,2- cyclohexanedicarboxylique sous forme d'une huile incolore limpide qui cristallise partiellement au repos. b) Chlorhydrate d'ester phénylméthylique de L-phénylalanyl-L-leucine On met en suspension 21,22 g ( 80 mmol) de N-l( 1,1 o diméthyléthoxy) carbonyll-L-phénylalanine, 31,48 g ( 80 mmol) de sel tosylate d'ester phénylméthylique de L=leucine, 10,81 g ( 80 Mmol) d'hydrate de 1hydroxybenzotriazole et 13,94 ml ( 80 mmol) de diiso- propyléthylamine dans 400 ml de tâtrahydrofuranne et on refroidit à -5 C avec agitation mécanique On ajoute une solution de 16,51 g ( 80 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide dans 40 ml de t&trahydrofuranne en 15 min sous un tube desséchant On agite le mélange pendant une nuit: en le réchauffant à la température ambianteo On filtre la di- cyclohexylurée (lavée deux fois à l'acétate d'êdtyle) et on concentre le filtrat en un solide jaune On reprend ce produit dans 30 ml d'acétate d'éthyle, on filtre et on lave le filtrat successivement avec 100 ml chaque fois de bisulfate de potassium à'10, de saumure a 50 %, de bicarbonate de sodium saturé, de saumure à 50 % et de saumure (formation répétée d'émulsions, filtrées plusieurs fois) On sèche ensuite sur Na 280 et onconcentre sous vide pour obtenir 35 G 68 g d'ester phénylméthylique de = l(ll=dilthyl- éthoxy)carbonyll L-phénylalanyll-L-leucine souc forme-d'un solide blanc. On mélange une portion de 21,0 g ( 45 mmol) d'ester phénylméthylique de N-lN-l(l l-dimithyléthoxy)-carbonyllJL-phényl- alanyll-L-leucine avec 70 ml d'acide trifluoroactiquepréalablement refroidi, contenant 1,8 ml d'anisole, on balaye par l'azote et on laisse réagir pendant 3 h à froid On concentre ensuite sous vide le mélange de réaction orangé foncé, on traite par 40 ml de toluène que l'on distille et on verse dans 600 ml d'éther éthylique O On filtre le précipité blanc résultant, on lave par trois fois 80 ml d'éther éthylique et on sèche sous vide pour obtenir 17,98 g de sel d'acide trifluoroacétique d'ester phênylméthylique de L=phénylalanyl-L= leucine sous forme d'un solide blancs F 149 5 = 1510 C. On délaye une portion de 13,00 g ( 25,17 rmol) de sel d'acide triflhoroacétique d'ester phénylméthylique de-L-phénylo alanyl-L-leucine dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on y ajoute en agitant vigoureusement une solution préalablement refroidie d'environ 7,5 g d'acide chlorhydrique anhydre dans 150 mi d'acétate d'éthyle. On laisse réagir le mélange pendant 30 min, à la température ambiant G et on triture vigoureusement le précipité résultant On réchauffe le mélange à 350 C (bain-marie conique), on triture à nouveau et on filtre pour obtenir un solide blanc L'addition de 250 ml de pentane au filtrat produit encore un solide blanc en cristaux aciculaires. On réunit ces solides et onsâche sur P 205 pendant une nuit pour obtenir 10,11 g de chlorhydrate d'ester phénylméthylique de L-phényl- alanyl NLleucine, F 160-161,5 C. c) este ishnlmhygue) de (trans)=lN( 2 abovylhx)' carbonyl J-L-=phényla lanyl l 4 -Le-2 ucine On refroidit sous un tube desséchant à -50 une solution de 1,3 g ( 5,00 mmol)d'ssteisr onophénylmr-thylîque d>acide (trans)492-c yclohexanedicarboxylique,, 2,02 g ( 5 > 00 mmol) de chlor- hydrate d'ester phénylméthylique de L-phénylalanyi L- 14 eucine,, 06 68 g ( 5 D 0 mmol) d'hydrate de 1-hydroxybenzotwiazolc et 0 > 87 ( 5 > O wmol)- de diisopropyléthylamine dans O rul d G t 6 trahydrofuranne On ajoute 1,03 g ( 5,00 mrinol) do dicyclobcex ylcarbodiimide dans 10 ml de téêtra- hydrofurenne en maintenant le température de tréaction au-ciessoun de 00 C On agite le mêlange pendant une nuit> an réchauffant à la tem- pératurra ambiante>, on filtre et on élimine le solvant sous vide On reprend le résidu solide blanc dans 60 ml d'acétat G d'éthyle (zn chauffant doucement), on fî 1 tre à nouveau puis on lave par le bi- slfate de l otassiumn à 10 0/ et on concentre sous vide pour obte i- 2,92 g dtun produit semî-criotallin gommeux On applique la majeure partie de ce produit>, 2,78 gesur une colonne de 200 g de gel de silice "Lls-1 " et on élue par le mélange he-xante-acétone 5 > 3:1 Ap- eb un volume vide de 300 ml, on recueille dee fractions de 50 ml chacune et on réunît les fractions N O 22 à 27 et on concentre pour obtenir 1,72 g d'ester bîs(phénylniéthylique) de (trans)14 =l( 2-carboxzycyclo. hsxy 1)carbonyll}=L-phénylalanyll--leucine-. d) (trans)N-,Iîlbll( 2 -carboxy ycloiexl)ar -L-Dhéfl Ylvlanl 14 = leucine On balaye par 21 'argon une solution de 10,90 g ( 135 mmol) de l'ester bis(phérlylméthylique) obtenu sous c) dans mi d'éthanol à 95 % et on ajoata 0,909 g de catalyseur au charbon palladié à 10 7 %, On place le mélange sous une p'esaion d'hydrogène de 1 bar et on agite pendant une nuit Or filtre ensuite et on concentre sous vide pour obteu Lr O 60 g d'une huile claire gommeuse. 254 1995 On applique ce produit sur une colonne de 35 g de gel de silice ( 0,03 e 8- 0,062 mna) et on élue par un mélange toluène-acide acétique 5:1. Après xima volume vide de 150 mi, en recucille des fractions de 21 ml. On réunit les fractions n 7 à Il et on concentre sous vide (ajouter du benzène et concentrer à nouveau pour él mne 'zéotropiquement l'acidce acétique résiduel) pour donner 0,35 g de tns-lN( 2 carbxyccloexylcaronylL=phéylcan lLleuinesous ',orme d'un àolide blanc anmorphe, P 132-18 I'C hoaorpi sur couche imince (gel de sîJi-co Rf 0,1 e 8 p 0,22;olneaieacétique 5:1). Ana Ml Yse éé ntiepour C 2 H 310 Calculé 63,87 7,45 6,47 Trouvé 63699 6, 27 ME 1 ELPLE 36 LPéall-v L (croline a) ester iionto(pllé-ny Imé th l iciue) d'acide ( s)-, ccoeee cro A une solutîon de 3,080 g ( 20 mmol) d'anhydride,7 (ci)- 12 ccloexaedîarbxylquedano 6 ml d'alcool benzylique souo azote, on ajoute à une portion l,2 wl( 69 21 de diorpltyai La réaction qui S 'e-nsuit ZP' trèSextrîqe(mpaur du réCi 1- pient supérieure àL 600 C en 5 min) On refroidit pendent une nuit le mélange dars un bennreà la eméareambia te On verse la solution jau-ne claîr résultante dano 100 ml de bicarbonate de odîunm saturé et on etitpar Zrois foie 30 nie d'acétate d'éthyle On aciéi- fie la phase aqueuse à environ, pl 1,5 par l'ec'ide chlorhydrique con- cenit ré puis on, extrait à nouveau 3 foeis Pn-r 30 ml d'acétate d 1 éthyle. On réunit les couches organiques, on lave par l'acide chlorhydrique O O li, la saumure ê 50 % et le saumure WO MI chaque fois>,1 on sèche sur Na 50 Soet on concentre sous vide pour obtenir 4 $ 01 g d'ester monophé nylmethylique d'acide (cis)-l, 2-cye-Ilohexanedic 8 arboxyli Lque sous forme d'une h Auile jaune très clair lipide. b) ester bis( (hénvlm 6th ligue) de On refroidit à C'C dans un mélange Slace/mi- thanol en a S Ltant vigoureusement uin Ei:langse de 1,05 g ( 4,0 mwol) d'ester monoph&nylmdthylique d'acide (cis)l 2-cyclohexanedicarbouyo lique, 1,62 g ( 4,0 mmol) de chlorhydrate dgester phénylméthylique de Lphénylalanyl Lleucine, 0954 S ( 450 mmol) d'hydrate de lhydroxy benzotriazole et 097 ml ( 4 M O mmol) de diisopropylâthylamine dans 50 ml de tétrahydrofuranne On ajoute goutte à goutte une solution de 0,82 g ( 4, 0 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide dans 8 ml de titra= hydrofuranne en maintenant la temperature de réaction au=dessous de C On agite le mélange pendant une nuit" en le réchauffant à la température ambiante" ensuite on filtre et on concentre le filtrat sous vide On reprend le résidu jaune limpide dans 50 ml d'acétate d'éthyle (en chauffant doucement)" on lave par le bisulfate de potas= sium à 10 %, par la saumure à 50 %, par le bicarbonate de sodium saturé et par la saumure a 50 % ( 30 ml chaque fois)" on sèche sur Na 2 SO 4 et on concentre sous vide pour obtenir 2955 g d'une substance huileuse semi-solideo On applique cette substance sur une colonne de 120 g de gel de silice ( 0, 038-0,060 mm) et on élue par le mélange hexaneacétone 7:20 Après un volume vide de 2 '50 ml, on recueille des fractions de 50 ml et on réunit les fractions mn 14 à 20 et on concentre sous vide pour obtenir 1969 g d'ester bis(phénylméthylique) de (cis)-N-lN-l( 2 carboxycyclclh-yl) carbonyll-LphnylalanyllL-leuólue sous forme d'une huile incolore limpide visqueuse. c) (cis)-N-Nl( 2 carboy oheyl)carboy Lphylalanyl _Lleuc A une solution de 1,69 g ( 2,76 mmol) de l'ester bis(phénylméthylique) obtenu sous b) dans 60 ml d'éthanol à 95 % sous argon D on ajoute 0,15 g de catalyseur au charbon palladié à 10 % On place le mélange sous une pression d'hydrogène de 1 bar et on agite pendant une nuit à la température ambiante On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir 1,25 g d'une mousse blanche On applique ce produit sur une colonne de 70 g de gel de silice ( 00038-0,060 mm) et on élue par le mélange toluène-acide acétique 5:1 Après un volume vide" on recueille des fractions de 25 mlo On réunit les fractions an 9 à 16 et on concentre jusqu'à environ la moitié du volumes après quoi il commence à se former un précipité >lanco On ajoute 100 ml d'éther et 400 ml d'hexane et on laisse repooser le mélange pendant une nit L à la température ambianteo On filtre ensuite le solide blanc gommeux qui se forme, on lave à l'hexane (deux fois) et on sèche sous vide pour obtenir 0,386 g de (cis)-NqlZl( 2-ecaboxycycloha:yl)csrbonyll-L- phénylalanyll-L-leueine P 8441220 C Chromatographioe su couche mince (Sel de silice R: 0,30, 0,34 to 1 uune-acîde acéZîqute 5:1). Aualyse â 11 é,ntaîre pour C 2313 N 06 Calculd 63,87 7 e 45 6 D 47 Trouvé 63,70 7,59 6,18 EXEMIPLES 37 à 82 En suîxant le mode opératoire de l'exemple 22 mais en remnplaçant l'ester phdany 1 nïhylîque de L-alanyl=L-proline pare Ilimino ou aminloester représenté c:I-de 8 sous dans la colonne 19 on obtient le diester représenté dans la colonne Il L'hydrogénation donne le diecide correspondant qui peut ensuite être transformé en le disel. 254 î 995, Col 1 R 1 O 1 il H 2 N-CH c-X Col il 1 Il P E 2 C-0-C - 0 Pl 1 O il 1 À c_'NH CH c-X Exemple -38 R 1 - s r N _ 11: _COOC Hj=)2 (L) r i s s _ 1-1 -W-J-COOCH (L) c O 1) 2 -cs_i 3 -CH 3 11 C_ c 1 -1 H N ED- code 0 O M 6 E: 566 LSZ > ND HDO= z H 9 HOOOD ND- c J HDOOD ND- 6 L 6 t, 566 L -SZ HO HO 9 s Mo HD 1 E HOGOD-HD-Hg HO ss z(EHO) HO HO 1 E HDOOD-HD-HN HO- HO HDOOD HD-HN HO- s 6 6 5 z BD D 1-J BD H D HD- H HD HD L S 6 6 9 Z HD DOOD-H -P-9- M) r 1 y D HDOOD -HD HD V,9 H:DOOD 4 D-N HD- HN-D HD) HDOOD-HD-HN Z 9 00 Je z ONHM DRN FID Hm 1 MOOOD-HD-HN Ho 19 25419 9 5 Exemple X -N-CE 2-COOCE -0 1 2 u CH 2 i(;_ Cc MC _r (L) 2 i CH 3 COOCH (L) -0 2 O on -141 ' (L) COOCH-0 2 O R 1 -CH 3 -H -C 2 M 5 -C (CE 3)3 Pj EDO >Z Ho- z ONHM ú E e Dwi ( ED) - 14 N il l E HDO-D-q N ( HD)- e HD- (P i HDO EHD- p 2 HDOOD ( 11) - â j HDOOD Z: HD-Hm- VI) j H'1100 D N- -U 1 z;:\ ROOOD 2 EHDS E (D (,I) HDOOD N- -P s s L-1 x EL OL 1 a aldiuaxa 96 6 L 5 z HO) >D-O HDOOD il E ED HD L 4 qej-z)-o-HDOOD m s s L-J :)OOD Hz- s 66 Lsz 4 1 9 9 5 Exemple R 1 X r' Il -N.-L COOC Hi-0-C (L) -CO/ -CH 3 r') _N CMC 2 H 5 (L) -e O il -N -Cb OCH-0-c-CH (L) 1 3 CH 3 -N L) O COOCK-0-C-C 2 H 5 CH(CH) -CH 3 si -CH 3 -CH 3 Les groupements protecteurs R 1 représentés dans les exemples 72 à 74 et les groupements protecteurs R 9 repré " sentés dans les exemples 55, 56 et 58 à 61 sont éliminés dans la derniâre étape de la synthèse Les groupes-esters R 6 représentés dans les exemples 7-5 à 82 ne sont pas éliminés. De manière semblable, les imino ou emîno- esters de la colonne 1 peuvent atre utilis 6 S dans les modes opératoires des exemoles 1 à 21 et 23 à 32 pour obtenir d'autres composés de l'invention. EXEMPLE 83 sel de lithium de (cis)4-l-N-ll 2-Il( 2 2-diméîthyl-1-oxopro 2 oxy) méthoxy J- carbonyl lcyclopentylllcarbonyll-L-alanyl I 1-L:proline a) ester monol( 2 2-diméthyl-l-oxoprcpîoxy I)Mîthyliguel d 'acide (cis)- cyclogentane-1, 2-dîcarboxyli Lque On fait réagîr l'anhydride (cis)-cyclopentane- 1,2-dicarboxylique avec le pivalate de chlorométhyle en présence de dî- isopropyléthylamine pour obtenir l'aster monol( 2 2-dîmâthy-14-oxo- pr.opoxy)méthylique J d'acide c)cylpnne,-cabylq. b) ester phénylméthyl Igue de (i -l,l 2-l r( 2,2-dimâthyl-1-ox 2 pro 2 oxy)- mét oycabnylCyclopentyl lesrq o 34-L-alanyl -prln On 'fait réagir l'ester raono E( 2 2 '=diméthyl-1-oxo- propoy y)méthyliquej d'acide (s)cy 1 pnae 12-dicarboxylique oïbtenu sous a) avec une quantité équimolaire de sel tosylate d'ester phényl- méthylique de L-alanyl-L-proline dans le tétrahydrofuranne en présence de quantités équimolaires de dicyclohexylcarbodiimide, d'hydrate de 1-. hydroxybenzotriazole et de diisopropylîthylamine On traite le mélange de réaction selon le mode opératoire de l'exemple 22 c) pour obtenir l'ester phénylméthylique de(i)llNl-l 2,dméy-lxo propoxy) 'méthoxylcarbonyllcyclopeatyllcarbonyll-L-alanyll)-L-'proline. c) sel de lithiu m de (cis)-l-lN-l( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)-mét'horyj- carbonyl lcyclopentyllcarbonylj-L-alanylj-L-proline On hydrogène l'ester phénylméthylique obtenur sous b) et on traite le diacide brut produit par l'hydroxyde de lithium et on traite selon le mode opératoire de l'exemple 22 d) pour obtenir le sel de lithium de (cis)-l-lN-ll 2-ll( 2,2-d-imdthyl-1-oxgopropoxy)car- * bonyllJcyclopentyllcarbonyll-L-alanyll-'L-prolîne- 254 199 s EXEMPLES 84 à 88 Suivant le mode opératoire de l'exeme- pie 83, mais en utilisant l'agent alkylant indiqué dans la colonne I au lieu du pivalate de chlorom 4thyle on obtient le produit indiqud dans la c olonne II. i Exemple es Col 1 il Br-CH 2-0-e-CH 3 M ci-CH-0-c-C 2 W 5 CH 3 Col Il sel de lithium de (cis)-I-lN-El 2-ll(acéty'loxy)m'thoxyl- carbonyllcyclopentyllcarbotiyll-L-alanyll-L-proline sel de lithium de (cisi-1-Lb T-Ll 2-llI-(êthylcarbonyl- OXY) èthoxylcarbonyllcyclopentyllcarbonyll-L- alanyll-L-proline sel de lithium de (cis)-I-lbî-ll 2-ll(benzoyloyy) métho- cylcarbonyll-cyclopentyllearbonyll-L-alanyll-L- prolîne sel de Lithium de oxopropoxy)-propoxyllcarboa%,, Ilcyclopentyllcarbonyl l -L-alanylll-L-proline Il É % CI-Cil 2-0-C 0 - Il CI-CH-0-C-C H 1 2 5 CH (CH 3) 2 p ci-cit-o-c-c 2 H 5 ô sel de lithium de (cis)-l-LN Ll 2-lEcyclohexyl(l- oxopropoxy)-méthoxylbarbotiyllcyclopent yllcarbonyll- L-alanyll-L-proline clôt) VI L_ _â 1 %O % O Ln De manière semblableon peut préparer des esters des produits des exemples 1 à 21 et 23 à 82. EXEMPLE 89 sel disodigue de (trans)-l-lN-l( 2-carboxyvcycohexyl)carbonyll-Lala- nyll-L-proline On dissout 1 mmol de trans)-l-lN-l( 2-carboxycyclohexyl)- carbonyll-L-alanyllL proline dans 50 ml d'eau On ajoute 20 ml de bicarbonate de sodium aqueux Ol N et on lyophilise la solution aqueuse On dissout ensuite dans 10 ml d'eau et on applique sur une colonne chromatographique de gel'G-10 Sephadex"et on élue par l'eau. On réunit les fractions contenant le produit recherché et on lyophi= lise pour obtenir le sel disodique de (trans)-l-lN-l( 2-carboxycyclo- hexyl) -carbonyll-L=alanyl lL-proline. De manière semblable, on peut préparer des sels di- sodiques ou dipotessiques des exemples 1 a 24 et 26 à 82 et des s@ls de sodium et de potassium des exemples 83 a 88. EXEMPLE 90 On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants sei disodique de (trans)=l-lN=l( 2 carboxycyclohexyl)carbonyl o L-ala 100 mg nyll)L-proline Amidon de mats 50 mg Gélatine 7 e 5 mg Cellulose microcristalline "Avicel" 25 mg stiarate de magnésium 2,5 mg a partir de quantités suffisantes en vrac en mélangeant le sel diso 8 dique de (trans) lN l( 2-carboxycyclohexyll =carbonyl l-L-alanyll-L- proline et l'amidon de mats avec une solution aqueuse de la gélatine. On sèche le mélange et on broie en une poudre fine On mélange l'Avicel et, ensuite le stéarate de magnésium en granulant On presse ensuite le mélange sur une presse a pastiller pour former 1000 com- primés contenant 100 ms d'ingrédient actif. De manière semblable, on peut préparer des comprimés contenant 100 mg du produit de l'un quelconque des exemples 1 à 88. On peut utiliser un mode opératoire semblable pour préparer des comprimés contenant 50 ms d'ingrédient actif, EXEMPLE 91. On remplît des capsules de gélatine a' i en deux morceaux à 50 mg de sel disodique de (cis-)-1-lN-l( 2-carboxycyclo- pentyl)-carbonyll-L-alanyll-L-proline avec un mélange des Ingrédients suivants sel disodique de es Nl 2 croy cyclopentyl)crbony 1 J=L- alanyl J=L-proline 50 mg -stdarate de oeagndisium 7 MZ lactose 193 oe 250 mg On peut préparer de manière semblabhie des-cap- sules contenant 50 mg du'produit de l'un quelconque dec exemples 1 à 21 et 23 ê 89. EXEMPLE 92 On prépara une solution injectaîble de manière suivante sel diîsedique d'acide (S,-2-l 2 lll(trans - 2-carboxycyclohexyljcarbonyl laminol l-ozo- propyll JD 2 334-t 4 tahydro-3-isoquînoléine- carbozylîque 500 -g p-hydrox-ybanengte de méthyle 5 g p-4 iydrdxybonzoegte de propyle 1 g chlorure de sodium 25 g eau pour injection 5 i On dissout la substance active, les conserva- teurs et le chlorure de sodium, dans 3 1 d'eau pour inj Qction et ensuite on amène le volume & 5 1 on filtro la solution sur un E 11 tre stérile et on remplit un conditionc aseptiques des fioles p stgrîlisées que l'on ferme avec des bouc'hons en caoutchouc prâstdrilisâo, Chaque fiole contient 5 ml de solut Lan à une concentration de 100 mg d'ingrédient actif par mi de,solution pour Injection. On peut préparer de manrière semblable une solu- tion injectable contenant 100 mg dlîngr 6 dient actif par MI de solution avec des produits des exemples i ê 32 *t 33 à 89. EXEMPLE 93 On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants sel disodique de (b-trans)-1-lN-l( 2 - carboxycyciohoexyl)carbonyll-L-a lanyl J 100 mg L-proline "Avicel" 100 mg hydrochlorothiazide 1295 mg lactose 113 mg amidon de mais 17 D 5 mg acide stéarique 7 mg 350 mg à partir de quantités suffisantes an dd 18 ya N t le sel disodîque de d trans)-1-lN-l( 2-carboxycyclohtryl)-=carbonyll-Lalanyl J 4 '-pr 6 lîne" 11 "'Avicel" et une portion de l'acide stéarique On broie la boue et on passe au tamis n' 2 (l 3 p 33 mm), puis on m 9 lange avec l'hydzo- chlorothîazîde, le lactose S l'amidon de maes et le reste de l'acide stéarique On presse le mélange dans une pressa à pastiller an comprimés sous forme de capsules de 350 mg Les comîpriméês portent u ZIC rainure pour les diviser en 2. De manière semblable on pe 2 utp% 9 psrer des comprimés contenant 100 mg du produit de l'un quelconque des exempices à 26 et 28 à 89. Il est entendu que l Vinventiou que llinventîon n'est pas limitée aun modes de réalisation pr 6 ffrée d&cr ïts ciî-daoouz à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter dîverceo modifications et divera changemente sano toutefois s'écawter du c Cdre et de l'esprit de l'invention. 25419 95 R E V E N D 1 C A T 1 O N S 1 Nouveaux carboxyalcanoyl et-cyclealcanoyl- peptides, caractêrisés en ce qu'îlo répondent à la formule générale 0 O R O Di ( 1,% 1, Il IV e c_ 1 ,H_ croc -X dans laquelle R 2 R z A représente C_ c, _C C-, g 9 V 9 R 3 R 5 Il H Rjà ou -C C- Il H R représente un groupe hydroxy, alcoegy O R 18 C -O-HC-O- 14 17 9 9 H H inferieuri alkyle inférieur, -3 aminae HO-Nfî-> 9 _ O R 14 (alcoxy infêrieur)-NH-, ou -OM, M étant un ion sal fiant R 1 représenté l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, halogéno- alkyle inférieur, -(CH 2)r_P e -(CH 2) r_ 1 î, (CH 2)-Il/ H, r \-O OH (CH 2) r__ 1 1 -(CH 2) N H (i 2)r 2 ' (Cil 2) -SU, -(Cl 2 'r-OH, -(Cl 2)r S-alkyle inférieut, (Cil 2)r-NI-ou -(CH 2)r-C-NH 2 R 2 R 3,R 4 et R sont choisis indépendamment parmi les atomes d 8 hydro- gène, les groupes alkyle inférieur, alcoiuy inférieur, alkylthio infé- rieur, cycloalkyle, R (i) hydroxy, amino, les atomes d'halogène, les groupes halogénoalkyle inférieur, hydroxyalkyle infé- o rieur, amin oalkyle inférieur, alkyle inférieur-C'-NH-, et o X est un reste d'amino' ou iminoacide die formule R 1 R R 7 10 10 Il cil il>K CH 2, 2 212, 2 -NC-COOR 6 -N C-COOR C)C 00 R -N-=-C-COOR G ()O(L) 6 6 L H 6 ' R R 8,9 '(L)6 C O R 6 o N HCR 6 R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un halogène, un groupe céto, hydroxy, -N 1 HC-allkyle inférieur, azido, amino, -N C 2,,- il r -(Cil 9-l F un groupe 1 ou 2-naphtyle de formu' (CH 'l le (_(R 14) py -(CH 2),-cycloalkyle, -0-4 -O-(C 112) (R 13) D-N un groupe -0 allcyle iriférieur,, 1 ou 2-naphtyloxy de formule -0 (CH 2) G C R-4 Q p -S"alkyle inférieur, -S-(c H 2) ou un groupe 1 ou 2naphtylthio de (R 13)p -S (Cil) formule 2 ()C R 14)p '10 rprésente un halogène ou -le groupe -Y-R 16, R 13 représente l 'hydrogène,1 un groupe aik-yle inférieur on CC 1 C ilcoxy inférieur en Cl C al Xylthio, inférieur en C -Cle chlore, 1 _ 4 ' -4 le broose, le fluor, un groupe trifluorométhyle, hydroxy, phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle, R 14 représente l'hydrogène, un groupe alkyle ïinférieur en C l-C 4 alcoxy inférieur eni C 1-C 4 alkylthio inférieur-eni C -C le-chlore, le brome, le fluor, un groupe trifluorométhyle ou hydroxy, n est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, p est égal à 1, 2 ou 3, avec la condition que p N 'est super ieur à 1 que si R 13 ou R 14 représente lihydrogêne, un groupe méthyle, méthoxy, le chlore ou le fluor. R 15 représente l'hydrogêne ou un groupe alkyle inférieur en C 1-C 4 Y représente l'oxygène ou le soufre, -(Cil) - JI 2 N _, N R 1 reprdsente un groupe alkyle inférieur en C 1-C 4, -(CH 2) (R 13) ou bien les groupes R 16 forment ensemble un cycle non substitué à 5 ou 6 chaînons ou bien un tel cycle dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone portent un substituant alkyle inférieur en C 1 C 4 ou un substituant di(alkyle inférieur en C -C 4) R 8 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle en C 3-C 7 ou __ -(CH 2) n Q) R 9 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, =(CH 2)r ()r i (Ci 12)r-0 H> (CH 2)). 2 2 -(CH 2) > -(CC 2 r N 3,-(CH))r m NH 2 '-(CH 2 r > N 551 O -(CH 2)r-S-alkyle inférieur, -(CH 2)r NHC NH ou -(CH 2)r-C-NH 2 r est un entier de 1 è 4, R 19 représente un groupe alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle, R 20 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle, R 6 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, benzyle benzhydryle, un ion salifiant, ou :CH-0-C-R 18 R 17 R 17 représente l'hydrogène, un groupe alkyle infér Ieur, cycloalkyle en C 3-C 7 ou phényle; R 18 représente l'hydrogène> un groupe alkyle inférieur> alcoxy infoé- rieur ou phényle, et Z complète un noyau cycloalkyle en C 3 C 10 un tel noyau cycloalkyle dans lequel l'un des atomes de carbone est substitué par un groupe alkyle inférieur en C -C 4 alcoxy inférieur en C 1 C 4 alkylthio infé 1 rieur en C 1-C 4 u halogne un groupe rifluoromthyle ou rieur en C -C un halogène, un groupe trifluorométhyle ou 254 1995 hydroxy; un noyau cycloalcényle en C 5 C 7;ou un noyau cycloalca- diényle en C ou C 7 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 7 S S HO CH HC C 2 c,, 2 01 X représente -=N-CM R 6, N -==CCO O R 6 _ b 00 H L)HL '(L) 11 H H ou N-Ci CO 6 R 1 et R 9 sont choisis inddpendamment parmi l'hydrogène, les groupes alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 4 P les groupes -CH OH, -CH 2 @D CH OH -E H, -CH 2 = == -CH 2 -, (CH 2 > 4-"H 2CH 2-SH 1 -(C 12 > 2-S'-CH 3(CH 2)3 NHC 1 12 O O -CH 2-C-NH 2 et -(CH 2)2 C-N 12 FI 7 représente l'hydrogène ou un groupe cyclohexyle, alcoxy inférieur en C -C 4 -(CH) ou -8 =(CH) 13 13 1 dans lesquels N est égal à 1 zéro, un ou deux et R 1 est l'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor ou un groupe méthyle, méthoxy, mfthylthio ou hydroxy, t est égal à 2 ou 3, R 6 est l 'hydrogène, un métal alcalin ou un groupe alkyle A chatne O droite ou ramifiée an C 11-C 4 ou -CH-0-C-R 18 R 17 R 17 est l'hydrogène ou un groupe alkyle h chatne droite ou ramifide en C -C 4 ou cyclohexyle, R 18 est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramlfide en C -C 4 ou phényle et R 8 est l'hydrogène ou un groupe cycloalkyle en C 5-C 7. 3 Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé an ce que A représente -CH CH D Z complète un noyau cycloalkyle en C 4 C 7 P dans lequel l'un des carbones est substitué par un atome de chlore, de brome ou de fluor ou un groupe méthyle, méthoxy, méthylthio ou hydroxy, ou un noyau cyclohexényle, R est un groupe hydroxy, éthoxy, -OM, ou -0-CH-0-C-R et R 17 M est un ion de métal alcalin. 4 Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé an ce qu'il répond à la formule générale / H 2 \ 0 Z O CH 0 H C CH I IN\ tu a 3,, 2,, 2 R-C-CH CH-C-N-H-CH C = N C-COOR (L) (L) 6 dans laquelle R 6 représente l'hydrogène ou un groupe ithyle, CH 0-Co CH 3 CH 3 0 0 O O -CH-0-C-C 2 H 5, -C Ho C-C 2 H 5, o CH 0-C-C 2 H 5 CH 2 O CC(CH 3 2 59 C 2 OC C 3 ')3 CH(CH 3)2 CH 3 ou un ion de métal alcalin et R un groupe hydroxy ou -014,M dans lequel M est un métal alcalin. Composé selon la revendication 1, 2, 3 ou 4, caractérisé an ce que Z complète un noyau cyclobutyle, R est un groupe hydroxy ou -OM, 254 1995 R 6 est l'hydrngène ou -M et M est un métal alcalin. 6 Composa selon la revendicati on 5, caractêtisé en ce qu'il consiste en sel dilithien de-(cîs)-l-lN-l( 2-carboxycyclobutyl)- carbonyll-L-alanyll-L-proline. 7 Compose selon la revendication 5, caractérise en ce qu'il consiste en sel dilithien de (trans)-l-li N-l( 2-carbo-ytycylobutyl) - carbonyll-L-alanyll -L-proline. 8 Composé salon la revendication 1, 2, 3 ou 4, caractérîse en ce que Z complète un noyau cyclopentyle, R est un groupe hydroxy ou -0 XM, R 6 est l'hydrogène ou -M et > 1 est un métal alcalin O 9 Compose selon learavendï catînn 8, car ctériae en ce qu'il consiste en sel dilithilen de (cîs)-l-É ( 2-erboxycyrclogentyl)- carb onyli -L-alanylj -L-proline. Composa selon la r Gvendîcatîon 8, carachisd en ce qu'il consiste en sel dilîthien-de de (trans)-1-l( 2-cabnxycyclopenty 1)- carbonyll-L-alanyll-L-prolîne. il Composa selon la rdvendication 19 2, 3 ou 49 caract Orisd en ce que Z complète un noyau cyckohexyle, Il est un groupe hydroxy ou -OM, R 6 est l'hydrogène ou -M et M est un jnftal alcalin. 12 Composd selon la revendication 11, caractarsê en ce qu'il consiste en (cis)-1-lN-l L-proline. 13 Composd selon la revendication 11 > caeact 6 rîsé en ce qu'il consiste en(ras-lNl 2 cboyylhylcbnllL'ayk L-prolîne. 14 Compose selon la revendication 1 l, caractèris en ce qu 'il consiste en(-tns l 2 croyylhy>cbollL alanyll-L-proline. 254 1995 Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il consiste en (t -trans)-lolN'l( 2-carboxycyclohexyl)carbonyll-L- alanyll-L-proline. 16 Composé selon la revendication 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce que Z complète un noyau cycloheptyle, R est un groupe hydroxy ou -0 DI, R 6 est l'hydrogène ou -M et M est un métal alcalin. 17 Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il consiste en sel dilithien de (cis)-llN=l( 2-carboxycycloheptyl)- carbonyll-L-alanylllL-proline. 18 Composé selon la revendication 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce que Z complète un noyau cyclohexyle mâthoxysubstitué, R est un groupe hydroxy ou -0 M 1 R 6 est l'hydrogène ou 44 et M est un métal alcalin. 19 o Composé selon la revendicction 17, caractérisé en ce qu'il consiste en sel dilithien de - méthoxycyclohexyl)carbonyll=L-alanyll-L-proline. Composé selon la revendication 1, 2, 3 ou 4, caractérisd en ce que Z complète un noyau cyclohexényle, R est un groupe hydroxy ou -0 IM R est l'hydrogène ou o M et M est un métal alcalin. 21 Composé selon la revendication 20 " caractérisé en ce qu'il consiste en (cis)-l-lN-l( 6-carboxy-3-cyclohexène-1 "yl)carbonyvll L-alanylll-L-proline. 22 Composé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il consiste en (trans)= 1 lN-l( 6-carboxy-3-cyclohexène-1-yl)carbonyll- L-alanyll-L-proline. 23 Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce qu'il répond â la formule générale 254 1995 2 R C-_CH -C- dans laquelle R 6 représente l'hydrogène ou un groupe éthyle, -CH-O-"C CH 3 H;CH-0-C-C 2 H 5 P -CH-0 -2 H 0-C-C 2 H 5, -0 H 2-0-C-C(C)3 Y CH(d H 3)2 CH 3 È ou un métal alcalin et PR représente un groupe hydroxy ou -OM,, dans lequel 14 est un we-tal alcalin. -.5 24 Cosmposré selon la revendication 23, caractêrisen ce que Z compl&te Un noyau cyclohexyle 2 R est un groupe hydroxy ou -01 M, R 6 eslhydrogène ou -M et M est un mnétal alcalin. Compose selon la revendication 24, caractdrîsà en ce qu'il consiste en acide (S>-2-l 2-dll(trans)- 2-carboxycyclohexyl J- cabnlaio xpoy 112,,=érhdo 3 îounlie carboxylique. 26, Composé selon la revendication 24, caractérisé en ce qu'il consiste en sel dilithien de (trane)-1-lN-I: tétrahydro-2-naphtalênyl)carbonyl)-L-alanylj-L-prolîne. 27 Composé selon la revendication le 2 ou 3, caractêrisé en ce qu'il répond à la formule gdnérale 2 -C CH -CH'=C-'i -CH-C-NH-CH-COOR 6 dans laquelle R 6 représente l'hydrogène ou un groupe éthyle, -CH-O-C-CH 3, CH 3 0 o o o If Il If D f C Hi-0-C-C 25 H -CH-O-C-C 2 % -CH-0-C-C H 5 " CH -O CCCH) ou unl C Hi(CH 3) CH 3 métal alcalin et R est un groupe hydroxy ou -ON, dans lequel 14 est un métal alcalin, 28 Composé selon la revendication 27, caractérise an ce que 1 est -CH 2-( R 9 est -CH 2 CHCH 2- Z complète un noyau cyclohexyle, R est un groupe hydroxy ou -0 ON, R 6 est l'hydrogène ou -M et M est un métal alcalin. 29 Composé selon la revendication 28, caractérisé en ce qu 'il consiste en (trane)-'N-l (N-l ( 2-carboxycyclohexyl)carbonyl 3-L- phênylalanyll-L-leucine O 3 o Composd selon la revendication 2 a, caractérîsê en ce qu'il consiste an (cs Nl 2 croyyloay)abnl hnl alanyl)-Lleucine. 31 Nouveaux médicaments utiles notamment comme hypotenseura Ou inhibiteurs d Iencêphalinase, caractérisés an ce qu 9 ils consistent en composée selon l'une'quelcônque des zevendications 1 Li 30 et leurs sels aceeptables an pharmacie. 32 Médicament salon la revendication 31 utile comme inhibiteur d'enc 6 phalinase, caractgriod en ce qu 2 il 5:6 pond & la formule générale 0 O R O R R i g 1l, 18 19 R C-A-C-NH-CH-C CHR-COOR 6 dans laquelle R R 1, R 6, R 8, R et A sont tels que ddfinis à la revendication 1. 33 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un support acceptable en pharmacie et un médicament selon la revendication 31 ou 32.