FR 2542743 A1 19840921 FR 8403835 A 19840313 Analogues de prostaglandines à substituant 7-oxabicycloheptane, à propriétés thérapeutiques La présente invention concerne des analogues de prostaglandines à substituant 7-oxabicycloheptane qui sont des agents cardiovasculaires utiles, par exemple, dans le traitement des thromboses Ces composés ont pour formule développée I 1 O * CH 2-A-(CH 2)m-COOR o dans laquelle B est un atome d'oxygène (-O-) ou un groupement -S dans lequel n' est un nombre de O à 2, R est un atome t (O)n' d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome de métal alcalin ou un radical trihydroxyméthylaminométhane, R est un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, aralkyle, aralcényle, aralcynyle, cycloalkylalkyle, cycloalkylalcényle ou cycloalkylalcynyle, A est un groupement -CH=CH ou (CH 2)2-, N est un nombre de 1 à 4, et m est un nombre de 1 à 8, y compris tous les stéréo-isomères de ces composés. Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", tel qu'il est utilisé ici, comprend les radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence 1 à 8 atomes de carbone,tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux portant un substituant halogène ou halogéné, tels que les atomes de fluor, de brome, de chlore ou d'iode ou le radical CF 3, un substituant alcoxy, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle (c'est-à-dire un radical cycloalkylalkyle) ou un substituant alkylcycloalkyle. Les termes "alcényle" et "alcynyle", tels qu'ils sont utilisés ici, englobent des groupements hydrocarbonés similaires comportant une double liaison ou une triple liaison carbone-carbone, tels que par exemple, les radicaux 2-propényle, 2-hexényle, 3-hexényle, 3-hexynyle et, dans le cas d'un substituant aryle ou cycloalkyle tels qu'ils sont définis ci-dessous, un radical 3-phényl-2-propényle, 3- phényl-2-propynyle, 3-cyclohexyl-2-propényle ou 3-cyclo- hexyl'2-propynyle. Le terme "cycloalkyle" comprend des groupements hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo- pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclo- décyle et cyclododécyle, tous ces groupements pouvant être substitués par un ou deux atomes d'halogène, par un ou deux radicaux alkyle inférieur et/ou alcoxy inférieur. Le terme "aryle" ou "Ar", tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupement aromatique monocyclique ou bicyclique contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant du radical phényle ou naphtyle pouvant être un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène (chlore, brome ou fluor), ou un radical alcoxy inférieur. Le terme "aralkyle", "arylalkyle" ou "aryl-alkyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, désigne des radicaux alkyle inférieur telsqu'ils sont décrits ci-dessus, portant un substituant aryle, par exemple le radical benzyle. Les termes "CH 2)m et (CH 2)n" comprennent les radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes i I de carbone dans la chalne normale dans le cas de (CH 2)m et de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH 2)n", et peuvent porter un ou plusieurs substituants alkyle inférieur Des exemples de groupements (CH 2)m et (CH 2)n comprennent CH 2, CH 2 CH 2, (CH 2)3, (CH 2)4, CH (CH 2)5 (CH 2)6 (CH 2)7, -(CH 2) -C H-, CH 3 CH 3 CH 2-CH-CH-CH 2-, -CH 2-CH-CH 2-CH-, etc. 2 2 2 L, 2 t CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 On prépare les composés de formule I (dans laquelle R est un radical alkyle) en éthérifiant ou en thio- éthérifiant un composé de formule II: 2-A (CH 2) 2 Co 2 alk Yle (cu 2) n7 c" 2 avec les groupements R 1-OH ou R 1 SH voulus ou avec leurs équivalents, selon des procédés classiques. La synthèse des éthers et des thio-éthers est basée sur la synthèse de Williamson (J Chem Soc 4, 229 ( 1852)) selon laquelle des éthers (et ultérieurement des thio-éthers) étaient synthétisés par alkylation d'alcoolates avec des halogénures d'alkyle: R' (O ou S)Na + R"X > R' (O ou S)R" + Na X La version moderne de cette synthèse envisage l'utilisation d'autres groupements labiles en plus des halogénures. C'est ainsi que, en ce qui concerne la formule II ci-dessus, la réaction d'éthérification ou de thio-éthérification comprend la réaction d'un composé de formule I Ia -A (CH 2) JCO 2 allYl I Ia (CH 2) n-1-C 2 X o dans laquelle X, en plus d'un groupement hydroxy, peut également être un groupement -SH ou un sel de sodium ou de potassium de l'un des deux groupements, un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un radical alkyle, aryl ou aralkyl- sulfonyloxy, avec un composé R X complémentaire, pour former les composés du type suivant, de formule I: (CH)-A-(CH) C 02 alky 1 e 2-A (CH 2) m CO 2 alk Y CH 2 -A (CH 2)m CO 2 alkyle O (CH 2) N jo_ (CH J -S-R -III IV On peut ensuite oxyder les thio-éthers de formule IV en leurs dérivés sulfinylés et sulfonylés (n' = 1 ou 2 dans la formule I) ayant pour formules: a 11 e CH-A (CH 2 m-CO 2 alkyle CH 2-A (CH 2)m CO 2 a Ck HA 2 Y 2 O CH I) -S-R \ (CH) _S-R V VI Les composés de formule I dans laquelle R est un atome de métal alcalin ou d'hydrogène (acide libre) peuvent ensuite être préparés à partir des produits ci-dessus dans lesquels R est un radical alkyle, par une hydrolyse basique classique avec de la soude ou de la potasse pour former le sel de sodium ou de potassium, respectivement, puis par acidification pour obtenir l'acide libre. On procède habituellement à l'éthérification en faisant réagir le composé de formule II avec un composé de formule R 1 X dans laquelle X est un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un radical méthylsulfonyloxy ou toluènesulfonyl- oxy, en présence d'une base forte telle que la soude ou la potasse, dans un solvant approprié Pour effectuer la réaction, on utilise un excès molaire du produit réagissant R 1 X qui va de 0,25 mole à 5 moles, en utilisant un solvant tel que le xylène, le tétrahydrofuranne, le diméthyl- sulfoxyde ou le diméthylformamide Dans le cas o X est un atome de brome ou de chlore, on peut avoir recours à une éthérification par transfert de phase, auquel cas c'est le tétrahydrofuranne que l'on utilise comme solvant, et on utilise alors un réactif de transfert de phase tel que Bu v NHSO ou (C H 5 CH 2)-(CH)3 NHSO 4 Dans le cas ou R 1 est un 4 4 ( 6 5 2) 3)3 4 ' radical aryle, il est commode de faire réagir d'abord le groupement alcool du composé de formule II avec de la triphénylphosphine et du diéthylazodicarboxylate, en solution, avec un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, puis avec un alcool R 1 (arylique) tel que le phénol Comme le sait généralement l'homme du métier, on peut inverser l'ordre de réaction de l'alcool de formule II avec le composé de formule R X pour réaliser l'éthérification, en transformant l'alcool de formule II en un composé de formule II dans lequel le groupement alcool a été remplacé par un autre radical provenant du groupement X, puis en faisant réagir avec un R 1-alcool ou alcoolate pour former le produit de formule I. On procède habituellement à la thio-éthérification en transformant d'abord l'alcool de formule II en un autre dérivé de formule II-X comme indiqué ci-dessus, puis en thio-. éthérifiant avec un mercaptan de formule R 1 SH, en présence d'une base, ou bien avec un sel de métal alcalin de celui-ci. On réalise aisément l'oxydation du produit sulfure dans lequel n' = O en les analogues sulfinylés et sulfonylés dans lesquels n' est égal à 1 ou 2, en le faisant réagir avec du periodate de sodium en présence de méthanol et de tétra- hydrofuranne pour former les dérivés sulfinylés et sulfonylés, que l'on peut ensuite séparer par chromatographie ou par d'autres méthodes de séparation classiques. Les produits de départ de formule II dans laquelle N est égal à 1 (groupement hydroxyméthyle) sont connus d'après le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 143 054 et peuvent être préparés comme décrit dans ce brevet Ces composés peuvent être utilisés pour préparer les produits de départ de formule II dans laquelle N est un nombre de 2 à 4, par oxydation du groupement hydroxyméthyle en un aldéhyde au moyen d'une oxydation de Collins, par exemple en faisant réagir le composé de formule II avec du trioxyde de chrome dans de la pyridine, pour former un intermédiaire de formule CH 2-A-(CH)Co 2 alkyle c H 2-A' (c H 2 m 2 VII On fait subir à l'aldéhyde de formule VII une séquence d'homologation au moyen d'une réaction de Wittig à l'aide de (C 6 H 5)3 P=CHOCH 3, suivie d'une hydrolyse répétée (n-1) fois, elle-même suivie d'une réduction de l'aldéhyde en alcool à l'aide d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant tel que le méthanol, pour former le produit de départ de formule II: CH,- A-(CH) -co alkyle évaporation pour laisser le sel recherché. Les composés selon la présente invention ont quatre centres d'asymétrie, indiqués par les astérisques de la formule I Mais il va de soi que chacune des formules dessinées ci-dessus qui ne comportent pas d'astérisque représente cependant tous les stéréo-isomères possibles Les différentes formes stéréo-isomères entrent toutes dans le champ d'application de l'invention. On peut préparer les diverses formes stéréo- isomères des composés selon l'invention, à savoir les formes ci-exo, cisendo et toutes les formes trans, ainsi que tous les couples de stéréoisomères, comme décrit dans les exemples d'application qui vont suivre, et en utilisant des produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 143 054 Des exemples de ces stéréo-isomères sont donnés ci-dessous. CH 2-? (CH 2)m -Co 2 R Ie (CH-)_-B R H (ci S end O) il H if -CH 2-A-(CH 2)M-CO 2 R o (CH 2) r-B-R 1 (cis-exo) CH 2-A-(CH 2 MC 2 )H. (trans) t-A (CH 2)m-co 2 R Ih H O (CH 2) n BR (trans) Le noyau de chacun des composés selon l'invention est représenté sous la forme Ig O pour plus de commodité, mais on se rendra également compte que le noyau des composés selon l'invention peut être représenté sous la forme Les composés selon l'invention sont des agents cardiovasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, par exemple pour le traitement des thromboses, telles que les thrombosescoronaires ou cérébrales Ce sont également des antagonistes-sélectifs des récepteurs A 2 de la thromboxane et des inhibiteurs de la synthétase, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur dans le traitement de l'ischémie du myocarde, de l'angine de poitrine par exemple. Les composés selon l'invention sont également des inhibiteurs de la cyclooxygénase de l'acide arachidonique On peut les administrer par voie orale ou parentérale à diverses espèces de mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple les chats, les chiens, et les animaux similaires, à une dose efficace située dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et en particulier d'environ 2 à 25 mg/kg à raison d'une dose unique ou de deux à quatre doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle qu'un comprimé, une capsule, une solution ou une suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc, physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains composés servent en outre d'intermé- diaires pour la préparation d'autres composés du même groupe. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de l'invention. EXEMPLE 1 Ester hexylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,40 l-7-l 3-l(hexyl- oxy)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A Ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 gl-7-l 3- hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique (a) On a préparé un mélange de chlorure de N- acétylpyridinium en ajoutant goutte à goutte 9,6 ml ( 136 mmoles) de chlorure d'acétyle à 56 ml de pyridine A ce mélange on a ajouté 5,0 g ( 27 mmoles) d' (exo)-3-( 2-méthoxy- éthényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lheptane-2-méthanol dissous dans ml de pyridine On a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure et demie et on l'a versé dans de la saumure On a extrait le produit dans trois fois 200 ml d'éther; on a lavé les extraits éthérés avec deux fois 400 ml d'acide chlorhydrique à 5 % puis avec une fois 200 ml de saumure, puis on les a séchés sur du sulfate de sodium Par concentration, on a obtenu-une huile jaune que l'on a purifiée en la faisant passer dans une courte colonne de gel de silice ( 150 ml) avec du dichlorométhane; rendement 4,42 g d'une huile. (b) A une solution de 4,42 g ( 19,6 mmoles) de cette huile dans 500 ml de tétrahydrofuranne contenant 50 ml d'eau, on a ajouté 31,1 g ( 97,8 mmoles) d'acétate mercurique On a agité pendant dix minutes la suspension jaune qui s'est formée, puis on a versé la totalité du mélange dans une solution contenant 200 g d'iodure de potassium dans deux litres d'eau En secouant, on a fait disparaître la couleur jaune, puis on a extrait le mélange avec trois fois 500 ml de benzène On a lavé les extraits benzéniques réunis avec une solution d'iodure de potassium et avec de la saumure, puis on les a séchés sur du sulfate de sodium Par concentration, on a obtenu 3,7 g d'une substance qui a cristallisé au repos dans un réfrigérateur - (c) On a préparé un réactif de Wittig dans du diméthylsulfoxyde (séché sur de l'hydrure de calcium) en ajoutant goutte à goutte une solution de méthylsulfinyl- méthylure de sodium (préparé en chauffant 300 mg d'hydrure de sodium dans 60 ml de diméthylsulfoxyde à 75 jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse) à une solution de 5,32 g > ( 12 mmoles) de bromure de 4-carboxybutyl triphénylphosphonium dans 100 ml de diméthylsulfoxyde Après que la première couleur orange durant plus de dix secondes se fut formée, on a ajouté une quantité équivalente de base pour former l'ylure. A cette solution orange foncé, on a ajouté une solution du produit de la partie (b) dans 20 ml de diméthylsulfoxyde, et on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 45 minutes On a stoppé la réaction en ajoutant au mélange 24 mmmoles d'acide acétique, puis on a versé le mélange dans 300 ml de saumure et on l'a extrait avec trois fois 200 ml d'éther La concentration de ces extraits a donné une huile que l'on a agitée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que de l'oxyde de triphényl- phosphine cristallin se forme dans le mélange On a lavé ce mélange avec du benzène et on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 10 % On a saturé de sel la couche aqueuse et on l'a extraite à l'éther, ce qui, par séchage (sulfate de sodium) et concentration, a donné 2,43 g de produit brut. On a agité le mélange pendant 24 heures avec une solution aqueuse de soude à 10 % et on l'a à nouveau isolé par acidification et extraction à l'éther On a purifié le produit sur 500 g de gel de silice avec un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle et d'hexane comme éluant, ce qui a donné 600 mg d'acide qui a cristallisé au repos On a recristallisé ce dernier deux fois dans un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 320 mg d'acide l 1,2 c( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 l- hept-2-yll-5-hepténoïque, p f 59-63 C. Anal calc pour C 14 H 2204: C, 66, 11; H, 8,72 Trouvé: C, 66,06; H, 8,79. On peut ensuite transformer cet acide en l'ester méthylique correspondant en le traitant par du diazométhaneo B Ester hexylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,45 l-7-l 3-l(hexyl- oxy)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique On a chauffé au reflux une suspension de 0,56 g de potasse en poudre dans 15 ml de xylène sec, et on a chassé par distillation 7 ml de xylène A ce mélange on a ajouté une solution de 300 mg ( 1,12 mmole) de l'ester-alcool de la partie A dans 10 ml de xylène sec On a chauffé au reflux le mélange résultant et on a chassé par distillation 9 ml de xylène A ce mélange on a ajouté 1,0 g ( 5,6 mmoles) de méthanesulfonate de n-hexyle, et on a chauffé le mélange résultant au reflux pendant une heure et demie On a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a dilué avec ml de CH 2 C 12 On a versé la solution résultante dans 50 ml d'une solution saturée de Na HCO 3 On a séparé les couches et on a extrait la phase aqueuse avec deux fois 60 ml de CH 2 C 12. On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis de CH 2 C 12, puis on les a concentrés sous vide pour obtenir 0,9 g de produit brut On a fait subir à ce produit brut une chromatographie sur 33,4 g de gel de silice 60 avec un mélange 5:1 d'hexane et d'éther pour obtenir 390 mg ( 83 %) de l'ester hexylique du titre. EXEMPLE 2 Acide l 1,2 c( 5 Z),3 c,4 fl-7-l 3-l(hexyloxy)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoïque A une solution agitée de 115 mg ( 0,27 mmole) de l'ester hexylique de l'Exemple 1 dans 12,0 ml de THF distillé et 1,60 ml d'eau sous argon, on a ajouté 2,40 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 1 N On a purgé ce mélange avec de l'argon pendant 40 minutes puis on l'a agité à la température ambiante pendant 24 heures A ce moment-là, l'analyse de chromatographie en couche mince (CCM) a révélé que la réaction n'était pas complète, aussi a-t-on ajouté encore 1 ml de méthanol et 1 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 1 N On a continué d'agiter le mélange réactionnel pendant encore 4 heures puis on l'a acidifié à p H 4 en lui ajoutant une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N On a Versé la solution résultante dans 25 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on l'a saturée de chlorure de sodium solide On a extrait la couche aqueuse avec quatre fois 40 ml d'acétate d'éthyle On a séché sur sulfate de magnésium anhydre les extraits réunis de l'acétate d'éthyle, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide pour obtenir 124 mg d'une huile brute On a fait subir à celle-ci une chromatographie sur 20,6 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant un mélange 2:3 d'hexane et d'éther pour obtenir 102 mg du produit recherché, contaminé par une petite quantité d'alcool hexylique On a placé le mélange sous un vide poussé pendant une nuit à la température ambiante pour obtenir 77 mg ( 84 %) de l'acide du titre à l'état pur CCM: gel de silice, 8 % CH 3 OH/CH 2 C 12, Rf = 0,74, iode. Anal calc pour C 20 H 3404: C, 70,97; H, 10,12 Trouvé: C, 70,60; H, 9,89. 13 CRMN (CDC 13, 15,0 m Hz) tau 33,4, 22,6, 24,6, 129,4, 130,1, 26,7, 46,4, 79,4, 29,5, 80,1, 46,8 71,3, 69,8, 31,7, 25,7, 29,7, 22,6, 14,0. EXEMPLE 3 Ester hexylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,48 l -7-l 3-l(hexyl- oxy)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique On a dissous 503 mg ( 1,88 mmole) de l'ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,43 l-7-l 3-(hydroxyméthyl)- 7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoique (préparé comme décrit à l'Exemple 1) dans 2,17 ml de tétrahydrofuranne On a ensuite ajouté 2,17 ml ( 15,46 mmoles) de bromure de n-hexyle, 173,4 mg ( 0,51 mmole) de bisulfate de tétrabutylammonium (Bu 4 NHSO 4), et 2,17 ml d'une solution de soude à 50 %, et on a agité énergiquement le mélange à la température ambiante. Il s'est formé une solution légèrement brun-jaunâtre qui, après agitation pendant une nuit, a formé un précipité blanc. On a versé le mélange réactionnel dans 25 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium On a extrait le mélange avec quatre fois 25 ml de CH 2 Cl 2 On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis de CH 2 C 12, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide pour obtenir 1272 mg de l'ester hexylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 'l-7-l 3-l(hexyloxy)- méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique On a fait subir à ce produit une chromatographie sur 40 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 4:1 d'hexane et d'éther pour obtenir le produit final. EXEMPLE 4 Ester hexylique de l'acide ( 1,2 a,3 a,4 B)-7-E 3-l(hexyloxy)- méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique A Ester méthylique de l'acide ( 1,2 a,3 a,4 e)-7-f 3-l(hydroxy)- méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique A 800 mg ( 3,0 mmoles) de l'ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique préparé à l'Exemple 1, dissous dans 120 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté, sous atmosphère d'argon, 160 mg de palladium à 5 % sur charbon On a remplacé l'atmosphère d'argon par une légère pression positive d'hydrogène, et on a agité le mélange réactionnel pendant huit heures à 25 C, on l'a filtré sur un tampon de "Celite" et on l'a fait évaporer pour obtenir 730 mg ( 90 %)du composé du titre A B Ester hexylique de l'acide ( 1,2 a,3 a,4)-7-l 3-l(hexyl- oxy)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-heptanoïque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant l'alcool-ester de l'Exemple 1 A par l'alcool- ester de la partie A, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 5 Acide ( 1,2 a,3 a,4 e)-7-l 3-l(hexyloxy)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yllheptanoïque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'ester hexylique de l'Exemple 1 par l'ester hexylique de l'Exemple 4, on obtient l'acide du titre sous la forme d'une huile,ll 5 = -3,1 (c = 1,37, CHC 13); CCM (gel de silice, 8 % CH 3 OH/CH 2 C 12, Rf = 0,74. Anal calco pour C 20 H 3604: C, 70,55; H, 10,66 Trouvé: C, 70,30; H, 10, 70 13 CRMN (CD C 13, 15,0 M Hz) tau 179,1, 33,9, 24,6, 27,6, 29,2, 29,3, 29,0, 47,0, 79,1, 29,7, 29,6, 80,1, 46,4, 71,2, 69,8, 29,3, 25,8, 31,6, 22,6, 14,0. EXEMPLE 6 Acide l 13,2 a( 5 Z),3,4 Bl-7-l 3-l(hexyloxy)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 2, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z), 3 a,4 $l-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique par l'ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z), 3 e,4 Bl-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique, on obtient le composé du titre sous la forme d'une huile. Anal calc pour C 20 H 3404: C, 70,97; H, 10,12 - Trouvé: C, 70,93; H, 10,33 - C RMN (CD C 13, 15,0 M Hz) tau 178,7, 33,4, 24,6, 26,6, 128,7 129,9, 32,6, 47,9, 79,1, 29,5, 23,8, 80,5, 49,1, 71,7, 71,2, 31,6, 25,8, 29,9, 22,6, 13,9. EXEMPLE 7 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-méthyloxy)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoiïque En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthanesulfonate de méthyle, on obtient le composé du titre sous la forme d'une huile, lal 5 = + 10,4 (C = 2,21, CHC 13). Anal calc pour C 15 H 24 C, 67,14; H, 9,01 24 O 4 Trouvé: C, 67,03; H, 9,14 13 C RMN (CD C 13, 15,0 M Hz) tau 178,3, 33,2, 24,4, 25,5, 129,5, 129,8, 26,5, 46,5, 79,1, 29,3, 29,3, 79,9, 46,2, 71,7, 58,6. EXEMPLE 8 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 B,4 l-7-l 3-l(propyloxy)méthyl-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemmple 6, mais en remplaçant le bromure de n-hexyle par le bromure de n- propyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 9 Acide ( 1,2 a,3 a,48)-7-l 3-(butyloxy)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yllheptanoîque En suivant le mode opératoire des Exemples 4 et 5, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthanesulfonate de n-butyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 10 Acide l 13,2 a( 5 Z),3 a,4 81 l-7-l 3-l(octyloxy)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoïque En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthanesulfonate de n-octyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 11 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 at,4 l-7-l 3-l(phényloxy)méthyll-7-oxabicyclo- l 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (a) On ajoute du phénol ( 1 mmole) à une solution de triphénylphosphine ( 1 mmole), de diéthylazodicarboxylate ( 1 mmole) et d'alcool du titre A de l'Exemple 1 ( 1 mmole) dans 25 ml de THF, et on agite le mélange sous atmosphère d'argon pendant 48 heures à 23 C On concentre le mélange réactionnel sous vide On triture le résidu avec de l'éther et on sépare les solides On concentre le filtrat sous vide et on lui fait subir une chromatographie sur gel de silice pour obtenir l'ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 rl- 7-l 3-l(phényloxy)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique. (b) En suivant le mode opératoire exposé dans l'Exemple 2, on transforme l'ester de la partie (a) en le composé du titre. EXEMPLE 12 Acide l 15,2 a( 5 Z),35,4 Bl-7-l 3-l(phényloxy)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 llhept-2-yll-5-hepténoîque (a) On ajoute 1 mmole de phénol à une solution de 1 mmole de triphénylphosphine, 1 mmole de diisopropylazo- dicarboxylate et 1 mmole de l'alcool du titre A de l'Exemple 1 dans 25 ml de THF, et on agite le mélange sous atmosphère d'argon pendant 48 heures à 23 C On concentre le mélange réactionnel sous vide On triture le résidu avec de l'éther et on sépare les solides On concentre le filtrat sous vide et on lui fait subir une chromatographie sur gel de silice pour obtenir l'ester méthylique de l'acide l 1 I,2 a( 5 Z),3 e,4 Bl- 7-l 3-l(phényloxy)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique. (b) En suivant le mode opératoire exposé à l'Exemple 2, on transforme l'ester de la partie (a) en le composé du titre. EXEMPLE 13 Acide l 1 e,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-l(éthyloxy)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire desExemples 3 et 2, mais en remplaçant le bromure de n-hexyle par le bromure d'éthyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 14 Acide ( 15,2 a,3 a,4 B)-7-l 3-l(phényloxy)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yllheptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 11, mais en remplaçant l'alcool de la partie (a) de l'Exemple 11 par l'ester méthylique de l'acide ( 1,2 a,3 a,4 B)-7-l 3-l(hydroxy)- méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 15 Acide l 1,2 a( 5 Z),3,4 Bl-7-l 3-l(benzyloxy)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 llhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6, mais en remplaçant le bromure de n-hexyle par le bromure de benzyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 16 Acide ( 1 I,2 a,3 a,4 B)-7-l 3-l(benzyloxy)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yllheptanoqiue En suivant le mode opératoire des Exemples 4 et 5 mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthanesulfonate de benzyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 17 Acide l 1,2 L( 5 Z),3 L,4 fl-7-l 3-l(cyclohexyloxy)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthanesulfonate de cyclohexyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 18 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 e,4 Bl-7-l 3-l(cyclopentyloxy)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthanesulfonate de cyclopentyle, et en remplaçant l'ester méthylique de l'acide l 1 l,2 L( 5 Z),3 at,4 l-7-l 3-(hydroxyméthyl)- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide l 1 f,2 a( 5 Z),3 e,4 el-7-l 3-(hydroxyméthyl)- 7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoique (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 143 054), on obtient le composé du titre-. EXEMPLE 19 Acide ( 1 B,2 a,3 a,4 B)-7-l 3-l(cyclohexyloxy)méthyll-7-oxabicyclo- l 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 4 et 5, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthanesulfonate de cyclohexyle, on obtient le-composé du titre. EXEMPLE 20 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l 2-(hexyloxy)éthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A Ester méthylique de l'acide l 10,2 a( 5 Z),3 ",43 l-7-l 3-( 2- oxo)éthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoïque Dans un ballon à trois cols et-à fond rond de ml, sec, contenant un barreau d'agitation, on a placé 12,9 g ( 37,7 mmoles) de chlorure de méthoxyméthyltriphényl- phosphonium ((C 6 H 5)3 P ±CH 2 OCH 3 Cl) et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaire) On a agité la suspension résultante dans un bain de glace, sous argon, jusqu'à ce qu'elle soit froide, puis on a ajouté goutte à goutte une solution 1,55 M de 18,3 ml ( 28,3 mmoles) de tamylate de potassium dans du toluène Il s'est formé une solution rouge vif que l'on a agitée à O C pendant encore 35 minutes On a ensuite ajouté une solution de 4,97 g ( 18,8 mmoles) d'ester méthylique d'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3- formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique dans 60 ml de toluène, au moyen d'une ampoule à robinet, en 35 minutes, en maintenant en place le bain de glace On a ensuite stoppé la réaction en ajoutant au mélange réactionnel 2,3 g ( 39 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther Le mélange réactionnel a viré immédiatement au jaune pâle et on l'a versé immédiatement dans 200 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis on l'a extrait avec quatre fois 200 ml d'éther On a lavé les phases éthérées réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on les a séchées sur sulfate de magnésium et on les a concentrées pour obtenir une huile jaune dans un solide cristallin blanc (oxyde de phosphine) On a trituré le solide blanc avec de l'acétate d'éthyle, et on a purifié la liqueur mère par chromatographie dans une colonne de silice LPS-1 Les fractions obtenues étaient (A) ester méthylique d'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 gl-7-l 3- ( 2-oxo)éthyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique, (B) ester méthylique d'acide l 1 E,2 a( 5 Z),3 a,4 $l-7-l 3-( 2- méthoxy)éthènediyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténolque, et (C) ester méthylique d'acide l 11,2 a( 5 Z), 3 a,4 el-7-l 3-( 2,2-diméthoxy)éthyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2- yll-5-hepténoique. On traite chacun des deux composés (B) et (C) par de l'acide trifluoracétique pour les transformer *respectivement en composé (A). B Ester méthylique de l'acide l 13,2 c( 5 Z),3 a,48 l-7-l 3-( 2- hydroxyéthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique On a traité l'aldéhyde-( 1,4 g; 5 mmoles) de la partie A dans 50 ml de méthanol, par du borohydrure de Z 542743 sodium ( 0,19 g; 5 mmoles), sous atmosphère d'argon à O C. Après avoir agité à O pendant une heure, on a stoppé la réaction en ajoutant au mélange réactionnel de l'acide chlorhydrique 2 N (jusqu'à p H 2) On a chassé le méthanol sous vide et on a repris dans de l'éther le mélange réactionnel On a lavé la solution éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de potassium, une solution saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium On a fait évaporer l'éther pour obtenir le composé du titre B. C Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-l 2-hexyloxy)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'Exemple 1 par l'alcool de la partie B ci-dessus, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 21 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 e,4 l-7-l 3-l 2-(hexyloxy)éthyll-7-oxabicyclo- l 2 2 llhept-2-y Il-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 20, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide l 1,2 c( 5 Z),3 a,4 Bl- 7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2,2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide l 1 i,2 c( 5 Z),3-,4 l-7-l 3-formyl- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténolque, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 22 Acide ( 1,2 a,3 a,4 B)-7-l 3-l 2-(hexyloxy)éthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide -El 1,2 u( 5 Z)- 3,4 jl-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique par l'ester méthylique de l'acide (li,2 a,3 a,43)- 7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 23 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 g,4 çl-7-l 3-l 2-(phényloxy)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 11, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a, 4 l-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique par l'ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a, 4 l-7-l 3-l 2-(hydroxy)éthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 24 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 B,4 Bl-7-l 3-l 2-(phényloxy)éthyll-7-oxabicyclo- l 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 12, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),38,4 %l- 7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique par l'ester méthylique de l'acide l 1 a,2 a( 5 Z), 3,4 Bl-7-l 3-l 2-(hydroxy)éthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll- -hepténoique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 25 Acide ( 1,2 a,3 a,4 f)-7-l 3-l 2-(phényloxy)éthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yllheptanoîque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 11, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide l 1 U,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl- 7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique par l'ester méthylique de l'acide ( 1,2 a,3 a,4 f)- 7-l 3-l 2-(hydroxy)éthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll- heptanoique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 26 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 fl-7-l 3-l 2-(benzyloxy)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 20, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthanesulfonate de benzyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 27 Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3,4 fl-7-l 3-l 2-(benzyloxy)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-ylll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n- hexyle par le méthanesulfonate de benzyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 28 Acide lfl,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-l 2-(cyclopentyloxy)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 20, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de cyclopentyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 29 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-l 2-(cyclohexyloxy)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 20, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de cyclohexyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 30 Acide l 1 g,202 ( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l 4-(hexyloxy)butyll-7-oxabicyclo- l 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A Ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-( 3- oxo)propyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoïque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 20, partie A, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide Ell,2 a( 5 Z),3 ae,4 l-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique par l'ester méthylique de l'acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a, 48 l-7-l 3-( 2-oxo)-éthyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique, on obtient le composé du titre A. B Ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 gl-7-l 3-( 4- oxo)butyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoïque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 20, partie A, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide l 1 B,2 e( 5 Z),30,4 l-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll- -hepténoique par l'aldéhyde de la partie A ci-dessus, on obtient l'aldéhyde du titre B. C Ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 u,4 l-7-l 3-( 4- hydroxybutyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 20, partie B, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide l 18,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-( 2-oxo)éthyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept- 2-yll-5-hepténoïque par l'aldéhyde du titre B, on obtient l'alcool du titre C. D Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 e,48 l-7-l 3-l 4-(hexyloxy)butyl-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique Z 542743 En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'Exemple 1 par l'alcool de-la partie C ci-dessus, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 31 Acide 'l 18,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-l 4-{cyclohexyloxy)butyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 30, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de cyclohexyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 32 Acide El 1,2 a( 5 Z),3 ct,4 Bl-7-l 3-l 4-(phényloxy)butyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 11, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide l 13,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl- 7-l 3 (hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique par l'ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a, 4 l-7-l 3-( 4-hydroxybutyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 33 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 Sl-7-l 3-l 4-(benzyloxy)butyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 30, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de benzyle, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 34 Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z), 3 a,43 l-7-l 3-l(hexyloxy)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yll- 5-hepténoïque On traite une solution du composé obtenu à l'Exemple 2,dans du méthanol, par une quantité équivalente de tris- (hydroxyméthyl)aminométhane On chasse le solvant par évaporation pour obtenir le composé du titre sous la forme d'un solide, p f 68,5-70 C CCM (gel de silice, 8 % CH 3 OH/CH 2 C 12) Rf = 0,74. Anal calc pour C 24 H 4507 N: C, 62,72; H, 9,87; N, 3,04 Trouvé: C, 62,71; H, 9,80; N, 3,10. EXEMPLE 35 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 o,4 el-7-l 3-l 2-(pentyloxy)éthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A Ester pentylique de l'acide l 1 $,2 c( 5 Z),3 ac,4 l-7-l 3-l 2- (pentyloxy)éthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique On a chauffé au reflux sous atmosphère d'argon un mélange de potasse en poudre ( 0,36 g) dans 15 ml de xylène sec, puis on a chassé 8 ml de xylène par distillation A ce mélange on a ajouté une solution de 200 mg ( 0,71 mmole) de l'ester méthylique d'alcool de l'Exemple 20, partie B, dans 17 ml de xylène sec On a réduit le volume du mélange réactionnel à 15 ml en chassant du xylène par distillation. Au mélange réactionnel on a ensuite ajouté une solution de 0,5 g ( 3,55 mmoles) de mésylate de pentyle dans 10 ml de xylène sec On a mis ce mélange au reflux pendant 2 heures et demie On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et on l'a extrait avec trois fois 60 ml de CH 2 C 12 On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis de CH 2 C 12, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 33 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant un mélange 5:1 d'hexane et d'éther Cela a donné 238 mg de l'ester pentylique du titre ( 83 %) sous la forme d'une huile incolore CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther. B Acide l 1 $,2 a( 5 Zi,3 e,41-7-l 3-l 2-(pentyloxy)éthyll-7- oxabicyclol 2 2,1 lhept-2-yll-5-hepténoique A une solution agitée de 238 mg ( 0,58 mmole) d'ester pentylique de la partie A, de 26 ml de THF distillé, de 2,1 ml de méthanol et de 3,4 ml, d'eau, sous argon, on a ajouté 6,4 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium On a purgé énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 30 minutes puis on l'a agité à la température ambiante pendant 7 heures On a acidifié le mélange réactionnel d p H 3 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique On a versé la solution résultante dans 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on l'a saturée de chlorure de sodium solide On a extrait la couche aqueuse avec quatre fois 60 ml d'acétate d'éthyle On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide. On a fait subir au produit obtenu une chromatographie sur 24 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant 3 % de méthanol dans du CH 2 Cl 2, pour obtenir 181 mg ( 92 %) de l'acide du titre à l'état pur CCM: gel de silice, 4 % CH 3 OH/CH 2 C 12, Rf = 0,30, vanilline. Anal calc pour C 20 H 3404: C, 70,97; H, 10,12 C 20 H 3404-0,22 H 20: C, 70,16; H, 10,14 Trouvé: C, 70,16; H, 9,87 13 C-RMN (CD C 13, 15,0 M Hz) tau 173,5, 33,8, 24,7, 26,7, 129,5, 130,1, 28,0, 43,8, 79,8, 29,5, 29,5, 80,3 47,3, 29,7, 71,0, 70,3, 28,7, 22,4, 28,3, 13,9, 64,3, 28,3, 22,2, 28,3, 13,9. EXEMPLE 36 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l( 3-phénylpropoxy)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A Ester phénylpropylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7- ( 3-phénylpropoxy)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll- 5-hepténoique On a chauffé au reflux sous atmosphère d'argon un mélange de potasse en poudre ( 0,59 g) dans 16 ml de xylène sec, et on a chassé 9 ml de xylène par distillation A ce mélange on a ajouté une solution de 410 mg ( 1,53 mmole) de l'ester méthylique d'alcool de l'Exemple 1, partie A, dans ml de xylène sec On a réduit à 6 ml le volume du mélange réactionnel en chassant du xylène par distillation Au mélange réactionnel on a ensuite ajouté une solution de 1,66 g ( 7,58 mmoles) de mésylate de 3-phénylpropyle dans 36 ml de xylène sec On a mis ce mélange au reflux pendant une heure On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis on l'a extrait avec trois fois 50 ml de CH 2 C 12 On a séché sur Z 542743 sulfate de magnésium les extraits réunis dans le CH 2 C 12, on les a filtrés, et on les a concentrés sous vide On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 40 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant un mélange 3:1 d'hexane et d'éther Cela a donné 0,61 g de l'ester phényl- propylique du titre ( 81 %) sous la forme d'une huile incolore. CCM: gel de silice, 2 % CH 3 OH/CH 2 C 12, Rf: 0,60, iode. B Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l( 3-phénylpropoxy)méthyl-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A une solution agitée de 610 mg ( 1,24 mmole) de l'ester phénylpropylique du titre A, de 55 ml de THF distillé, de 4,40 ml de méthanol et de 7,30 ml d'eau, sous argon, on a ajouté 13,7 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium On a purgé énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 30 minutes puis on l'a agité à la température ambiante pendant 14 heures On a dilué le mélange réactionnel avec ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de lithium et on l'a lavé une fois avec 100 ml d'hexane On a acidifié le mélange réactionnel à p H 3 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis on l'a versé dans ml d'une solution saturée de chlorure de sodium On a saturé le mélange résultant de chlorure de sodium solide et on l'a extrait avec quatre fois 150 ml d'acétate d'éthyle On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrés, et on les a concentrés sous vide On a fait subir au produit obtenu une chromatographie sur 44 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant 4 % de méthanol dans du CH 2 C 12, pour obtenir 380 mg ( 82 %) de l'acide du titre à l'état pur CCM: gel de silice, 4 % CH 3 OH/CH 2 C 12, Rf = 0,30, iode. Anal calc pour C 23 H 3204: C, 74,16; H, 8,66 C 23 H 3204 0,35 H 20; C, 72,94; H, 8,70 Trouvé: C, 72,94; H, 8,49. 13 C RMN (CDC 13, 15,0 M Hz) tau 178,7, 33,4, 24,5, ,7, 129,5, 130,1, 26,6, 46,3,79,3, 29,5, ,1, 46,8, 70,2, 69,9, 31,2, 32,3, 141,9, 128,4, 128,4. EXEMPLE 37 Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 c,4 Bl-7-l 3-l(octyloxy)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A Ester octylique de l'acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l(octyl- oxy)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll5-hepténoique A une solution agitée de 508 mg ( 1,89 mmole) de l'esteralcool de l'Exemple 1, partie A, dans 2,69 ml de THF, on a ajouté, dans l'ordre, 2,69 ml ( 15,6 mmoles) de bromure de n-octyle, 642 mg ( 1,89 mmole) de bisulfate de tétrabutyl- ammonium et 2,69 ml d'une solution aqueuse de soude à 50 % On a agité ce mélange à la température ambiante et dans l'obscurité pendant 19 heures On a versé le mélange - réactionnel dans 25 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'a extrait avec -quatre fractions de 25 ml de CH 2 C 12 On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans le CH 2 C 12, on les a filtrés, et on les a concentrés sous vide On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 39,6 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant un mélange 3:1 d'hexane et d'éther pour obtenir 333 mg ( 37 %) d'ester octylique et 250 mg d'une bande mixte d'ester octylique et de l'ester méthylique correspondant CCM: gel de silice, 3 % CH 3 OH/CH 2 C 12, Rf: ester octylique, 0,85; ester méthylique, 0,80, iode. B Acide l 1,2 c( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-l(octyloxy)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A une solution agitée de 333 mg ( 0,70 mmole) de l'ester octylique de la partie A dans 31 ml de THF distillé, 2,50 ml de méthanol et 4,1 ml d'eau, sous argon, on a ajouté 7, 70 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium On a purgé énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 20 minutes puis on l'a agité à la température ambiante pendant 16 heures et demie On a hydrolysé exactement de la même manière le mélange d'ester octylique et de l'ester méthylique correspondant A une solution agitée de ce mélange ( 250 mg) dans 29 ml de THF distillé, 2,40 ml de méthanol et 3,9 ml d'eau, on a ajouté 7,30 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium On a purgé énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 20 minutes puis on l'a agité à la température ambiante pendant 16 heures et demie. On a réuni ces deux mélanges réactionnels et on les a dilués avec une solution de 120 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de lithium et de 50 ml d'eau On a extrait le mélange résultant une fois avec 220 ml d'hexane On a acidifié la couche aqueuse à p H 3 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, on l'a saturée de chlorure de sodium solide, et on l'a extraite avec quatre fois 150 ml d'acétate d'éthyle On a réuni l'extrait dans l'hexane et les extraits dans l'acétate d'éthyle (l'extrait dans l'hexane contenait l'acide recherché), on les a séchés sur sulfate de sodium, on les a filtrés, et on les a concentrés sous vide pour obtenir 0,53 g de produit brut On a fait subir à celui- ci une chromatographie sur 48 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant 3 % de méthanol dans du CH 2 C 12, pour obtenir 222 mg ( 45 %) de l'acide du titre recherché CCM: gel de silice, 4 % CH 3 OH/CH 2 C 12, Rf = 0,40, vanilline. Anal calc pour C 22 H 3804: C, 72,09; H, 10,45 C 22 H 3804 0,24 H 20 C, 71,25; H, 10,45 Trouvé: C, 71,25; H, 10,20. 1 C RMN (CD C 13, 15,0 m Hz) tau 178,7, 33,8, 24,9, 26,2, 129,6, 130,0, 26,8, 46,5, 79,3, 29,5, 29,5, 80,1, 46,9, 71,2, 69,9, 31,7, 29,7, 29,2, 28,7, 25,9, 22,6, 14,0, 64,4,- 31,7, 29,7, 29,2, 28,2, 25,8, 22,6, 14,0. EXEMPLE 38 Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-(cyclohexylméthoxy)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A Ester cyclohexylméthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 z),3 a,4 Bl-7- l 3-(cyclohexylméthoxy)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 llhept-2- yll-5-hepténoique On a chauffé au reflux sous atmosphère d'argon un mélange de potasse en poudre ( 0,56 g) dans 15 ml de xylène sec, et on a chassé par distillation 7 ml de xylène A ce mélange on a ajouté une solution de 300 mg ( 1,12 mmole) de l'ester méthylique d'alcool de l'Exemple 1, partie A, dans ml de xylène sec On a réduit à 11 ml le volume du mélange réactionnel en chassant du xylène par distillation Au mélange réactionnel on a ensuite ajouté une solution de 2,47 g ( 12,9 mmoles) de mésylate de cyclohexylméthyle dans 10 ml de xylène sec On a mis ce mélange au reflux pendant 5 heures. On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'a extrait avec trois fois 50 ml de CH 2 C 12 On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans le CH 2 C 12, on les a filtrés, et on les a concentrés sous vide On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 35 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant 1 % de méthanol dans du CH 2 C 12 Cela a donné 0,46 g de l'ester hexylique du titre ( 93 %) sous la forme d'une huile incolore CCM: gel de silice, 2 % CH 3 OH dans CH 2 C 12, RF = 0,80, iode. B Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 c,4 Bl-7-l 3-(cyclohexylméthoxy)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5 hepténoique A une solution agitée de 460 mg ( 1,03 mmole) de l'ester cyclohexylméthylique de la partie A, de 45 ml de THF distillé, de 3,80 ml de méthanol et de 6,10 ml d'eau, sous argon, on a ajouté 11,4 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium On a purgé énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 20 minutes et on l'a agité à la température ambiante pendant 16 heures On a dilué le mélange réactionnel avec 83 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de lithium, puis on l'a lavé une fois avec 83 ml d'hexane On a acidifié la couche aqueuse à p H 3 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique et on l'a saturée de chlorure de sodium solide On a extrait la couche aqueuse résultante avec quatre fois 120 ml d'acétate d'éthyle On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrés, et on les a concentrés sous vide pour obtenir 0,32 g de produit brut On a fait subir à celui-ci une chromatographie sur 34,6 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant 3 % de méthanol dans du CH 2 C 12, pour obtenir 278 mg ( 77 %) de l'acide du titre à l'état pur CCM: gel de silice, 4 % de CH 3 OH dans CH 2 C 12, Rf = 0,28, iode - Anal calc pour C 21 H 3404: C, 71,96; H, 9,78 Z 542743 C 21 H 3404 '0,31 H 20: C, 70,84, H, 9,80 Trouvé: C, 70,84, H, 9,68 13 C RMN (CD C 13, 15,0 M Hz) tau 173,5, 33,7, 24,9, 25,8, 129,5, 129,9, 26,0, 46,4, 79,2, 29,6, 29,6, 79,2, 46,8, 70,0, 77,0, 37,9, 30,0, 26,7, ,8, 26,7, 30,0, 69,3, 37,1, 29,1, 26,3, ,6, 26,3, 29,1 - EXEMPLE 39 Acide l 1 C,2 ( Z),3 B,4 cl-7-l 3-ll( 1-méthylhexyl)oxylméthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant les modes opératoires des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthanesulfonate de 1-méthylhexyle, on obtient le composé du titre CCM (gel de silice, 4 % CH 3 OH dans CH 2 C 12) Rf= 0,47. Anal calc pour C 21 H 3604: C, 71,55; H, 10,29 Trouvé: C, 71,73; H, 10,21. C RMN (CD Cl 3, 15,0 M Hz) tau 178,8, 33,4, 24,6, ,7, 129,4, 130,2, 26,7, 46,4, 79,5, 29,5, 80,1, 47,1, 67,5, 75,9, 36,7, 25,3, 31,9, 22,6, 14,0, 19,7. EXEMPLE 40 Acide l 1 al,2 (Z),3 g,4 al-7-l 3-l( 3-hexynyloxy)méthyl-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant les modes opératoires des Exemples 1 et 2, mais en utilisant le méthanesulfonate de 3-hexynyle, on obtient le composé du titre sous la forme d'une huile CCM (gel de silice, 4 % CH 30 H dans CH 2 C 12) Rf = 0,32. Anal calcul pour C 20 H 3004: C, 71,82; H, 9,04 Trouvé: C, 71,66; H, 9,21 13 C RMN (CD C 13), 15,0 M Hz) tau 178,9, 33,4,22,0 24,5, 129,5, 130,0, 26,7, 46,4, 79,4, 29,4 i 29,5, 80,0, 46,7, 69,0, 58,8, 76,1, 86,8, 22,0, 25,8, 13,4. EXEMPLE 41 Acide l 15,2 a(Z),3 a(Z),4 fl-7-l 3-l( 3-hexényloxy)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le cis- 3-hexèn-1-mésylate, on obtient le composé du titre sous la forme d'unehuile CCM (gel de silice, 4 % CH 3 OH dans CH 2 C 12) Rf = 0,3. Anal calc pour C 20 H 3204: C, 71,39; H, 9,59 Trouvé; C, 71,10; H, 9,59. 13 C RMN (CD C 13, 15,0 M Hz) tau 178,9, 33,4, 24,5, ,6, 129,5, 130,1, 27,7, 46,3, 79,3, 29,4, 80,1, 46,7, 70,7, 69,8, 26,6, 133,6, 124,8, 20,6, 14,2. EXEMPLE 42 Acide l 1,2 a(Z),3 a(Z),4 el-7-l 3-l( 2-hexényloxy)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le 2-1- hex-2-ényl-mésylate, on obtient le composé du titre sous la forme d'une huile CCM (gel de silice, 2 % CH 30 H dans CH 2 C 12) Rf = 0,22, vanilline. Anal calc pour C 20 H 3204: C, 71,39; H, 9,59; Trouvé: C, 70,97; H, 9,64. 13 C RMN (CD C 13, 15,0 M Hz) tau 178,8, 33,4, 24,5, ,8, 129,5, 130,1, 26,7, 46,4, 79,5, 29,5, 29,5, 80,1, 46,9, 69,3, 66,6, 133,5, 126,2, 29,5, 22,6, 13,6. EXEMPLE 43 Acide l 1,2 o(Z),3 a,4 al-7 l 3-l 2-propényloxy)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique, et son ester méthylique A une solution agitée de 310 mg ( 1,16 mmole) d'ester méthylique d'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,45 l-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténolque dans 1,34 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté, dans l'ordre, 1,34 ml de bromure d'allyle, 107 mg de bisulfate de tétrabutylammonium et 1,34 ml d'une solution aqueuse de soude à 50 % On a agité le mélange à la température ambiante et dans l'obscurité pendant 23 heures puis on l'a versé dans 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'a extrait deux fois avec des fractions de 30 ml de chlorure de méthylène On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis, on les a filtrés, et on les a concentrés à siccité sous vide On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 35 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 2:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir 220 mg du produit ester méthylique CCM (gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther) Rf = 0,4, iode. On a dissous l'ester dans 36 ml de tétrahydrofuranne en compagnie d'une petite quantité d'hydroquinone, de 6 ml d'eau et de 7 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium, et on a agité à la température ambiante pendant 5,5 heures, après quoi on a versé le mélange réactionnel dans 80 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on a saturé avec une nouvelle quantité de chlorure de sodium solide On a extrait la couche aqueuse avec quatre fractions de 125 mlchacune d'acétate d'éthyle, on l'a séchée sur sulfate de magnésium, on l'a filtrée et on l'a concentrée sous vide On a fait subir au résidu une chromatographie sur 30 g de gel de silice, en utilisant comme éluant 4 % de CH 3 OH dans CH 2 C 12, pour obtenir 190 mg du produit acide CCM (gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther) Rf = 0,15. Anal calc pour C 17 H 2604: C, 69,36; H, 8,96 Trouvé: C, 69,72; H, 9,05. 13 C RMN (CDC 13, 15,0 M Hz) tau 178,9, 33,4, 24,5, *,7, 129,5, 130,0, 26,6, 46,3, 79,3, 29,4, 80,1, 46,7, 69,3, 72,0,134,7, 117,0. EXEMPLE 44 Ester méthylique de l'acide l 13,2 a( 5 Z),3 a,4 al-7-l 3-l(hexyl- thio)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A Acide l 1,2 c( 5 Z),3 a,48 l-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (a) On a préparé un mélange de chlorure de N- acétylpyridinium en ajoutant goutte à goutte 9,6 ml ( 136 mmoles) de chlorure d'acétyle à 56 ml de pyridine A ce - mélange on a ajouté 5,0 g ( 27 mmoles) d' (exo)-3-)( 2-méthoxy- éthényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lheptane-2-méthanol dissous -dans ml de pyridine On a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure et demie puis on l'a versé dans de la saumure On a extrait le produit avec trois fois 200 ml d'éther, on a lavé les extraits éthérés avec deux fois 400 ml d'acide chlorhydrique à 5 % et avec une fois ml de saumure, et on les a séchés sur sulfate de sodium. Par concentration, on a obtenu une huile jaune que l'on a purifiée en la faisant passer dans une courte colonne de gel de silice ( 150 ml) avec du dichlorométhane, rendement 4,42 g d'une huile. (b) A une solution de 4,42 g ( 19,6 mmoles) de cette huile dans 500 ml de tétrahydrofuranne contenant 50 ml d'eau, on a ajouté 31,1 g ( 97,8 mmoles) d'acétate mercurique On a agité pendant 10 minutes la suspension jaune qui s'est formée, puis on a versé la totalité du mélange dans une solution contenant 200 g d'iodure de potassium dans deux litres d'eau. En secouant, on a fait disparaître la couleur jaune, et on a extrait le mélange avec trois fois 500 ml de benzène On a lavé les extraits benzéniques réunis avec une solution d'iodure de potassium et avec de la saumure et on les a séchés sur sulfate de sodium Par concentration, on a obtenu 3,7 g d'une substance qui a cristallisé au repos dans un réfrigérateur. (c) On a préparé un réactif de Wittig dans du diméthylsulfoxyde (séché sur hydrure de calcium) en ajoutant goutte à goutte une solution de méthylsulfinylméthylure de sodium (préparé en chauffant 300 mg d'hydrure de sodium dans ml de diméthylsulfoxyde à 750 jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse) à une solution de 5,32 g ( 12 mmoles) de bromure de 4-carboxybutyl triphénylphosphonium dans 100 ml de diméthylsulfoxyde Après que la première couleur orange durant plus de 10 secondes se fut formée, on a ajouté une quantité équivalente debase pour former l'ylure A cette solution orange foncé on a ajouté une solution du produit de la partie (b) dans 20 ml de diméthylsulfoxyde, et on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 45 minutes On a stoppé la réaction en ajoutant au mélange Z 542743 réactionnel 24 mmoles d'acide acétique, et on a versé le mélange dans 300 ml de saumure puis on l'a extrait avec trois fois 200 ml d'éther La concentration de ces extraits a donné une huile que l'on a agitée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que de l'oxyde de triphényl- phosphine cristallin se forme dans le mélange On a lavé ce mélange avec du benzène puis on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 10 % On a saturé de sel la couche aqueuse et on l'a extraite à l'éther, ce qui, après séchage (sur sulfate de sodium) et concentration, a donné 2,43 g de produit brut. On a agité le mélange pendant 24 heures avec une solution aqueuse à 10 % de soude et on l'a a nouveau isolé par acidification et extraction à l'éther On a purifié le produit sur 500 g de gel de silice en utilisantcomme éluant-un mélange 50:50 d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui a donné 600 mg d'acide cristallisant au repos On a recristallisé ce dernier deux fois dans un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, pour obtenir 320 mg d'acide l 1,2 e( 5 Z),3 a,4 Bl-7- l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique. B Ester méthylique de l'acide E 1,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-(p- toluènesulfonyloxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll- -hepténoique A une solution de 300 mg ( 1,12 mmole) de l'alcool- ester de la partie A dans 4 ml de pyridine sèche, on a ajouté 427 mg ( 2, 24 mmoles) de chlorure de tosyle On a agité le mélange à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 10 heures On a dilué le mélange réactionnel avec 300 ml d'éther, on l'a lavé avec trois fois 100 ml d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis avec trois fois 100 ml d'une solution aqueuse 0,5 N de soude On a séché la couche éthérée sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée sous vide On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 30 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 50 % d'hexane dans de l'éther, pour obtenir 450 mg du composé du titre ( 95 %) CCM (gel de silice, 4 % CH 30 H dans CH 2 C 12) Rf = 0,80, iode. C Ester méthylique de l'acide l 1 i,2 at( 5 Z),3 c,4 l-7-l 3- l(hexylthio)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5- hepténoique A une solution de 132 mg ( 1,17 mmole) de t-butylate de potassium dans 10 ml de THF sec, sous argon, on a ajouté 378 mg ( 3,21 mmoles) de 1-hexanethiol A ce mélange on a ajouté une solution de 450 mg ( 1,07 mmole) du tosylate de la partie B dans 5 ml de THF On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante sous argon pendant deux heures et demie puis on l'a chauffé au reflux pendant cinq heures et demie On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 300 ml d'éther, puis on l'a versé dans 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium On a extrait la couche aqueuse avec deux fois 100 ml d'éther On a lavé les extraits éthérés réunis ( 500 ml) avec deux fois 100 ml d'une solution aqueuse 0,5 N de soude, avec 100 ml de saumure, puis on les a séchés sur sulfate de magnésium, on les a filtrés, et on les a concentrés sous vide pour obtenir 0,55 g d'huile brute On a procédé à une purification par chromatographie sur 25,2 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 5:1 d'éther de pétrole et d'éther, pour obtenir 328 mg du produit du titre sous la forme d'une huile ( 84 %) CCM (gel de silice, mélange 3:2 d'éther de pétrole et d'éther) Rf = 0,55, iode. EXEMPLE 45 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,45 l-7-l 3-l(hexylthio)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-heptén Qique A une solution agitée de 328 mg ( 0,89 mmole) de l'ester méthylique de l'Exemple 1 dans 43,8 ml de THF et 6,67 ml d'eau, sous argon, on a ajouté 8,40 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium On a purgé énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 20 minutes, puis on l'a agité à la température ambiante pendant 12,5 heures On a acidifié le mélange réactionnel à p H 4 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis on l'a versé dans 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium On a saturé la solution résultante de chlorure de sodium solide, puis on l'a extraite avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrés, et on les a concentrés sous vide pour obtenir 295 mg d'acide brut On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 25 g de "sili CAR CC-7 ", en utilisant comme éluant un mélange 2:3 d'éther de pétrole et d'éther, pour obtenir le produit du titre ( 250 mg, 79 %) sous la forme d'une huile CCM (gel de silice, mélange 2:3 d'éther de pétrole et d'éther) Rf = 0,25, iode. Anal calc pour C 20 H 3403 S: C, 67,80; H, 9,61; S, 9,04 Trouvé: C, 67,80; H, 9,85; S, 9,14. 13 C RMN (CDC 13, 15,0 M Hz) tau 173,5, 33,1, 24,5, ,6, 129,9, 128,8, 26,5, 45,9, 79,9, 29,2, 28,8, 78,3, 45,9, 69,5, 144,5, 129,7, 127,6, 132,1, 127,6, 129,7, 21,3, 51,1. EXEMPLE 46 Ester méthylique de l'acide ( 1,2 a,3 a,4)-7-l 3-l(hexylthio)- méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A Ester méthylique de l'acide ( 1,2 a,3 a,4)-7-l 3-hydroxy- méthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoîque A 800 mg ( 3,0 mmoles) de l'ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 al-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique préparé à l'Exemple 1, dissous dans 120 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté, sous atmosphère d'argon, 160 mg de palladium à 5 % sur charbon. On a remplacé l'atmosphère d'argon par une légère pression positive d'hydrogène et on a agité le mélange réactionnel pendant 8 heures à 25 , on l'a filtré sur un tampon de "Celite" et on l'a fait évaporer pour obtenir 730 mg ( 90 %) du composé du titre A. B Ester méthylique de l'acide ( 1 J,2 a,3 a,4 )-7-l 3-l(hexyl- thio)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'alcool-ester de l'Exemple 1 A par l'alcool- ester de la partie A ci-dessus, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 47 Acide ( 1,2 a,3 a,4)-7-l 3-l(hexylthio)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 45, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'Exemple 45 par l'ester méthylique de l'Exemple 46, on obtient l'acide du titre. EXEMPLE 48 Ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z)),3,4 al-7-l 3-l(pentyl- thio)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténolque Ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 B,4 l-7-l 3- hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoîque A une solution de 2,68 g de l'acide l 13,2 a( 5 Z),3 a, 4 l-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo-l 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique dans 175 ml de diméthylformamide, on a ajouté 13,16 g de dichromate de pyridinium On a agité ce mélange à la température ambiante pendant 19 heures, apres quoi on lui a ajouté 8 g supplémentaires de dichromate de pyridinium. On a agité ce mélange pendant encore 24 heures On a dilué le mélange réactionnel avec 500 ml d'éther et on a séparé le précipité caoutchouteux noir résultant par filtration sur un tampon de "Celite" On a concentré le filtrat sous vide On a fait passer l'huile brun foncé résultante à travers 60 g de gel de silice 60 et on l'a éluée avec 5 % de méthanol dans du dichlorure de méthylène pour obtenir 1,86 g d'une huile brune. On a purifié celle-ci par chromatographie sur 150 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 1:1:0,01 de pentane, d'éther et d'acide acétique Cela a donné 0,63 g d'ester méthylique d'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,45 l- 7-l 3-(carboxy)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoîque et 0,31 g d'ester méthylique d'acide l 1 e,2, ( 5 Z),3,4 l-7- l 3-(carboxy)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique. 3 C RMN (CD C 13, 15,0 M Hz) tau 177,0, 174,0, 130,6, 127,7, 81,5, 77,9, 54,7, 51,3, 46,2, 33,4, 32,3, 29,2, 26,6, 25,8, 24,7. On a refroidi à O OC une solution de 350 mg d'ester méthylique d'acide l 1,2 a( 5 Z),30,4 el-7-l 3-(carboxy)-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténolque et de 0,35 ml de triéthylamine dans 3,0 ml de THF sec, sous argon A cette solution agitée on a ajouté goutte à goutte 0,24 ml de - chloroformiate d'éthyle On a agité le mélange résultant à O C pendant 50 minutes puis on l'a dilué avec 20 ml d'éther anhydre On a filtré le mélange sur un tampon de sulfate de magnésium et on l'a concentré sous vide On a dissous le résidu dans 2 ml d'éthanol absolu et 3,3 ml de THF sec On a refroidi cette solution dans un bain de glace puis on lui a ajouté 80 mg de borohydrure de sodium On a ensuite agité le mélange pendant 30 minutes à O C, puis on a retiré le bain de glace Au bout de 15 minutes, on a versé le mélange réaction- nel dans 25 ml d'acide chlorhydrique 1 N refroidi dans la glace On a extrait la couche aqueuse avec trois fractions de 25 ml d'éther On a réuni les couches éthérées, on les a séchées sur sulfate de magnésium, on les a filtrées, et on les a concentrées sous vide pour obtenir le produit brut On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 22 g de gel de silice, en utilisant comme éluant 2 % de méthanol dans du chlorure de méthylène Cela a donné 250 mg d'ester méthylique d'acide l 1 i,2 a( 5 Z),35,4 el-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique 13 C RMN (CD C 13, 15,0 M Hz) tau 174,1, 130,0, 128,5, ,6, 78,7, 63,4, 51,7, 51,4, 47,8, 33,4, 32,7, 29,8, 26,6, 24,7, 23,7. B Ester méthylique de l'acide l 1 B,2 c( 5 Z),3,4 gl-7-E 3-(p- toluènesulfonyloxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yl- -hepténoique A une solution de 300 mg ( 1,12 mmole) d'ester méthylique d'acide l 1,2 e( 5 Z),35,4 gl-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique de la partie A dans 4 ml de pyridine sèche, on ajoute 427 mg ( 2,24 mmoles) de chlorure de tosyle On agite le mélange à la température ambiante et sous atmosphère d'argon pendant 10 heures On dilue le mélange réactionnel avec 300 ml d'éther, on le lave avec trois fois 100 ml d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis avec trois fois 100 ml d'une solution aqueuse 0,5 N de soude On sèche la couche éthérée sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous vide. On procède à une purification par chromatographie éclair sur g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 50 % d'hexane dans de l'éther, pour obtenir 450 mg du composé du titre B. C Ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 B,4 Bl-7-l 3- (pentylthio)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique A une solution de 132 mg ( 1,17 mmole) de t-butylate de potassium dans 10 ml de THF sec, sous argon, on ajoute 378 mg ( 3,21 mmoles) de 1-pentanethiol A ce mélange on ajoute une solution de 450 mg ( 1,07 mmole) du tosylate de la partie B dans 5 ml de THF On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous argon pendant 2,5 heures puis on le chauffe au reflux pendant 5,5 heures On dilue le mélange réactionnel refroidi avec 300 ml d'éther et on le verse dans 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium On extrait-la couche aqueuse avec deux fois 100 ml d'éther On lave les extraits éthérés réunis ( 500 ml) avec deux fois 100 ml d'une solution aqueuse 0,5 N de soude, avec ml de saumure, puis on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre, et on les concentre sous vide pour obtenir 0,55 g d'une huile brute On procède à une purification par chromatographie sur 25,2 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 5:1 d'éther de pétrole et d'éther, pour obtenir 328 mg du composé du titre. EXEMPLE 49 Acide l 1,2 c( 5 Z),38,4 el-7-l 3-l(pentylthio)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoïque A une solution agitée de 328 mg ( 0,89 mmole) d'ester méthylique de l'Exemple 48 dans 43,8 ml de THF et 6,67 ml d'eau, sous argon, on ajoute 8,40 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium On purge énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 20 minutes, puis on l'agite à la température ambiante pendant 12, 5 heures On acidifie le mélange réactionnel à p H 4 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis on le verse dans ml d'une solution saturée de chlorure de sodium On sature de chlorure de sodium solide la solution résultante, puis on l'extrait avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on les filtre, et on les concentre sous vide pour obtenir 295 mg d'acide brut On procède à une purification par chromatographie éclair sur 25 g de "sili CAR CC-7 ", en utilisant comme éluant un mélange 2:3 d'éther de pétrole et d'éther, pour obtenir l'acide. EXEMPLE 50 Acide l 1 B,2 c( 5 Z),3 a,4 gl-7-l 3-l(méthylthio)méthyll-7-oxabicyclo- l 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 44 et 45, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le méthyl mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 51 Acide l 1,2 a( 5 Z),3,4 l-7-l 3-l(propylthio)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténolque En suivant le mode opératoire des Exemples 48 et 49, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le propylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 52 Acide ( 1,2 a,3 a,4)-7-l 3-(butylthio)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yllheptanoîque En suivant le mode opératoire des Exemples 46 et 47, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le butylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 53 Acide l 1 B,2 c( 5 Z),3 a,41 l-7-l 3-l(octylthio)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoïque En suivant le mode opératoire des Exemples-44 et 45, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 1octanethiol, on obtient le composé du titre. Anal calc pour C 22 H 3803 S: C, 69,06; H, 10,01; S, 8,38 Trouvé: C, 69,08; H, 9,75; S, 8,20. 3 C RMN (CDC 13, 15,0 M Hz) tau 178,7, 32,6, 29,1, 29,4, 129,8, 129,8, 29,4, 46,9, 80,6, 29,7, 31,7, ,4, 47,5, 33,4, 32,1, 29,1, 28,8, 26,7, 26,2, 24,5, 22,5, 13,9. EXEMPLE 54 Acide lEl,2 c( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l(phénylthio)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 44 et 45, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 55 Acide ( 1,2 ct,3 a,4)-7-l 3-l(phénylthio)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yllheptanoïque En suivant le mode opératoire des Exemples 46 et 47, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 56 Acide l 1,2 t( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-l(éthylthio)méthyll-7-oxabicycla- l 2 2 1 lhept-2-yll-5-heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 44 et 45, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par l'éthylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 57 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 B,4 Bl-7-l 3-l(phénylthio)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 llhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 48 et 49, mais en remplaçant le 1-pentànethiol par le phénylmercaptan, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 58 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 B,4 l-7-l 3-l(benzylthio)méthyll-7 oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 48 et 49, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 59 Acide ( 1,2 a,3 a,4 e)-7-l 3-l(benzylthio)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yllheptanoîgque En suivant le mode opératoire des Exemples 46 et 47, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 60 Acide l 1 _,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-l(cyclohexylthio)méthyll-7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire des Exemples 44 et 45, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 61 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 e,4 $l-7-l 3-l(cyclopentylthio)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 48 et 49, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le cyclopentyl- mercaptan, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 62 Acide ( 1,2 a,3 a,4)-7-l 3-l(cyclohexylthio)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanolque En suivant le mode opératoire des Exemples 46 et 47, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexyl- mercaptan, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 63 Acide l 13,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l 2-(hexylthio)éthyl 1 l-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A Ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 $l-7-l 3-( 2-oxo)- éthyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique Dans un ballon à trois cols et à fond rond de 100 ml, sec, contenant un barreau d'agitation, on a placé 12,9 g ( 37,7 mmoles) de chlorure de méthoxyméthyltriphényl- phosphonium ((C 6 H 5)3 P -CH 2 OCH 3 Cl) sec et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaire) On a agité la suspension résultante dans un bain de glace, sous argon, jusqu'à ce qu'elle soit froide, puis on lui a ajouté goutte à goutte une solution 1,55 M de 18,3 ml ( 28,3 mmoles) de t- amylate de potassium dans du toluène Il s'est formé une solution rouge vif, que l'on a agitée à O C pendant encore minutes On -a ensuite ajouté une solution de 4,97 g ( 18,8 mmoles) d'ester méthylique d'acide l 15,2 a( 5 Z),3 a,48 l-7-l 3- Z 542743 formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique dans 60 ml de toluène, au moyen d'une ampoule à robinet, en 35 minutes, en maintenant en place le bain de glace On a ensuite stoppé la réaction en ajoutant au'mélange réactionnel 2,3 g ( 39 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther Le mélange réactionnel a viré immédiatement au jaune pâle et on l'a immédiatement versé dans 200 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis on l'a extrait avec quatre fois 200 ml d'éther On a lavé les phases éthérées réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on les a séchées sur sulfate de magnésium et on les a concentrées pour obtenir une huile jaune dans un solide cristallin blanc (oxyde de phosphine) On a trituré le solide blanc avec de l'acétate d'éthyle et on a purifié la liqueur mère par chromatographie dans une colonne de silice LPS-1 Les fractions obtenues étaient (A) de l'ester méthylique d'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7- l 3-( 2-oxo)éthyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique, (B) de l'ester méthylique d'acide l 1 j,2 a( 5 Z),3 a,45 l-7-l 3-( 2- méthoxy)éthènediyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique, et (C) de l'ester méthylique d'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,43 l-7-l 3- ( 2,2-diméthoxy)éthyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique. On traite chacun des composés (B) et (C) par de l'acide trifluoracétique pour les transformer respectivement en composé (A). B Ester méthylique de l'acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,4 gl-7-l 3-( 2- hydroxyéthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique On traite l'aldéhyde ( 1,4 g; 5 mmoles) de la partie A dans 50 ml de méthanol par du borohydrure de sodium ( 0,19 g; 5 mmoles), sous atmosphère d'argon à O C Après avoir agité à O pendant une heure, on stoppe la réaction en ajoutant au mélange réactionnel de l'acide chlorhydrique 2 N (jusqu'à p H 2) On chasse le méthanol sous vide et on reprend le mélange réactionnel dans de l'éther On lave la solution éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de potassium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, et on la sèche sur sulfate de magnésium On fait évaporer l'éther pour obtenir le composé du titre B. C Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l 2-(hexylthio)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 ljhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 44 et , mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'Exemple 44 par l'alcool de la partie B ci-dessus, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 64 Acide l 1 S,2 a( 5 Z),3 B,4 el-7-l 3-l 2-(hexylthio)éthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 63, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 l - 7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide l 1 B,2 c( 5 Z),3,4 Bl-7-l 3-formyl- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 65 Acide ( 1,2 c,3 a,4 e)-7-l 3-l 2-(Hexylthio)éthyll-7-oxabicyclo- l 2 2 1 lhept-2-yllheptanoîque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 64, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a, 41 l-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-heptenoique par l'ester méthylique de l'acide ( 1 f,2 a,3 u,4 f)-7-l 3-formyl- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanolque, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 66 Acide l 1 B,2 c( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l 2-(Phénylthio)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 63, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par lephénylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 67 Acide l 1,2 c( 5 Z),3 B,45 l-7-l 3-l 2-Phénylthio)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 64, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 68 Acide ( 1,2 a,3 c,4 a)-7-l 3-l 2-(Phénylthio)éthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 llhept-2-yllheptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 65, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 69 Acide l 1,2 c( 5 Z),3 a,43 l-7-l 3-l 2-(Benzylthio)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 63, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 70 Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 e,4 l-7-l 3-l 2-(Benzylthio)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 64, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 71 Acide l 1,2 c( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-l 2-(cyclopentyl)thio)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllhepténoïque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 63, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclopentylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 72 Acide l 1 B,2 c( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l 2-(cyclohexylthio)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 63, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 73 Acide l 1,2 c( 5 Z),3 a,43 l-7-l 3-'l 4-(hexylthio)butyll-7-oxabïcyclo- l 2.2 1 llhept-2-yll-5-hepténoique * A Ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,45 l-7-l 3-( 3- oxo)propyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 63, partie A, mais enremplaçant l'ester méthylique de l'acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll- -hepténoique par l'ester méthylique de l'acide l 1 fl,2 a( 5 Z)- 3 a,4 el-7-l 3-( 2-oxo)éthyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténolque, on obtient le composé du titre A. B Ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-( 4- oxo)butyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténolque- En suivant le mode opératoire de la partie A de l'Exemple 63, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 fl-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll- -hepténoique par l'aldéhyde de la partie A ci-dessus, on obtient l'aldéhyde du titre B. C Ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,41 l-7-l 3-( 4- hydroxybutyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie B de l'Exemple 63, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-( 2-oxo)éthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique par l'aldéhyde du titre B, on obtient l'alcool du titre C. D Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 c,4 Bl-7-l 3-l 4-(hexylthio)butyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoïque En suivant le mode opératoire des Exemples 44 et , mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'Exemple 44 par l'alcool de la partie C ci-dessus, on obtient le composé du titre EXEMPLE 74 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 e,4 Bl-7-l 3-l 4-(cyclohexylthio)butyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 73, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 75 Acide l 1 l,2 c( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-l 4-(phénylthio)butyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yl l-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 73, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 76 Acide l 1,2 ta( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-l 4-(benzylthio)butyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllhepténoîque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 73, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLES 77, 78 et 79 Ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 Ul-7-l 3-l(hexyl- sulfinyl)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide), ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-l(hexylsulfinyl)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (isomère à déplacement lent) et ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,48 l-7-l 3-l(hexyl- sulfonyl)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-57 hepténoique A une solution de 634 mg ( 1,72 mmole) de l'ester méthylique de l'acide l 10,2 c( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l (hexylthio)- méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (préparé comme décrit dans l'Exemple 44) dans 6,78 ml de méthanol à O C, on a ajouté goutte à goutte, en 4 minutes, 8,37 ml d'une solution aqueuse 0,5 M de periodate de sodium. On a ensuite ajouté 2 ml de tétrahydrofuranne et on a agité le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant 15 heures On a séparé par filtration un précipité blanc et on l'a lavé avec trois fois 50 ml d'éther On a lavé le filtrat avec 60 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre Par concentration sous vide, on-a obtenu 648 mg d'un produit brut huileux On a fait subir à celui-ci une chromatographie sur 54,16 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant de 0,5 à 1,0 % de CH 3 OH dans du CH 2 C 12 Cela a donné un IDR (isomère à déplacement rapide) de sulfoxyde (Exemple 77) ( 211 mg, 32 %), un IDL (isomère à déplacement lent) de sulfoxyde (Exemple 78) ( 142 mg, 21 %) et une sulfone (Exemple 79) ( 165 mg, 24 %) Ces produits étaient des huiles qui se solidifiaient au stockage dans un congélateur CCM (gel de silice, 2 % CH 3 OH dans CH 2 C 12) Rf: sulfoxyde de l'Exemple 77, 0,28; sulfoxyde de l'Exemple 78, 0,21; sulfone de l'Exemple 79, 0,74; iode. L:2743 EXEMPLE 80 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 gl-7-l 3-l(hexylsulfonyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 l hept-2-yll-5-hepténoique A une solution agitée de 165 mg ( 0,41 mmole) d'ester méthylique d'acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,45 l-7-l 3-l(hexyl- sulfonyl)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (Exemple 79) dans 20,3 ml de THF et 3,09 ml d'eau, sous argon, on a ajouté 3,90 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium On a purgé énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 10 minutes puis on l'a agité à la température ambiante pendant 6 heures On a acidifié le mélange réactionnel à p H 4 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis on l'a versé dans 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium On a saturé la solution résultante de chlorure de sodium solide et on l'a extraite avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrés, et on les a concentrés sous vide pour obtenir 165 mg d'acide brut On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant 3 % de CH 3 OH dans du CH 2 C 12 Cela a donné l'acide du titre ( 145 mg, 91 %) qui s'est solidifié au stockage dans le congélateur. CCM (gel de silice, 4 % CH 3 OH dans CH 2 C 12) Rf = 0,32, iode. Anal calc pour C 20 H 3405 S: C, 62,18; H, 8,81; S, 8,29 Trouvé: C, 61,99; H, 9,01; S, 8,33 13 C RMN (CDC 13, 15,0 M Hz) tau 178,4, 33,1, 24,3, 26,7, 128,9, 130,3, 28,0, 39,9, 79,8, 31,1, 28,8, 80,9, 47,0, 54,1, 51,7, 29,4, 27,1, 22,2, 21,9, 13,7. EXEMPLE 81 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 çl-7-l 3-l(hexylsulfinyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide) A une solution agitée de 211 mg ( 0,55 mmole) d'ester méthylique d'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l(hexyl- sulfinyl)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide) préparé dans l'Exemple 77, dans 27,0 ml de THF et 4, 11 ml d'eau, sous argon, on a ajouté 5,19 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium On a purgé énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 10 minutes, puis on l'a agité à la température ambiante pendant 6 heures On a acidifié le mélange réactionnel à p H 4 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis on l'a versé dans 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium On a saturé de chlorure de sodium solide la solution résultante, puis on l'a extraite avec quatre fois 100 ml d'acétate d'éthyle On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrés, et on les a concentrés sous vide pour obtenir 216 mg d'acide brut On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 20,2 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 3 % de CH 30 H dans du CH 2 C 12, pour obtenir l'acide du titre ( 172 mg, 85 %) sous la forme d'un solide blanc CCM (gel de silice, 4 % CH 3 OH dans CH 2 C 12) Rf = 0,10, iode. Anal calc pour C 20 H 3404 S: C, 64,83; H, 9,25; S, 8,65 Trouvé: C, 64,71; H, 9,17; S, 8,55. 13 C RMN (CD C 13, 15,0 M Hz) tau 176,8, 33,3, 24,5, 26,9, 129,0, 130,2, 28,4, 41,1, 80,1, 31,2, 28,3, 80,4, 47,1, 52,7, 52,7, 29,6, 26,7, 22,6, 22,3, 13,8. EXEMPLE 82 Acide l 13,2 c( 5 Z),3 o,4 g 1-7-l 3-l(hexylsulfinyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoïque (isomère à déplacement lent) A une solution agitée de 142 mg ( 0,37 mmole) de l'ester méthylique d'acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-l(hexyl- sulfinyl)méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoïque (isomère à déplacement lent), préparé comme décrit à l'Exemple 78, dans 18,2 ml de THF et 2,77 ml d'eau, sous argon, on a ajouté 3,50 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium On a purgé énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 15 minutes, puis on l'a agité à la température ambiante pendant 4 heures et 40 minutes On a acidifié le mélange réactionnel à p H 4 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis on l'a versé dans 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium On a saturé de chlorure de sodium solide la solution résultante, puis on l'a extraite avec trois fois 70 ml d'acétate d'éthyle On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrés, et-on les a concentrés sous vide pour obtenir 152 mg d'acide brut On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 20,8 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 4 % de CH 30 H dans du CH 2 C 12, pour obtenir l'acide du titre ( 116 mg, 85 %) CCM (gel de silice, 4 % CH 30 H dans CH 2 C 12) Rf = 0,6, iode. Anal calc pour C 20 H 3404 S: C, 64,83; H, 9,25; S, 8,65 Trouvé: C, 64,44; H, 9,15; S, 8,58. 3 C RMN (CD C 13, 15,0 M Hz) tau 33,4, 24,6, 26,7, 129,0, 130,3, 27,1, 41,8, 80,0, 31,3, 28,4, 81,7, 47,3, 52,8, 52,8, 29,4, 27,1, 22,4, 22,4, 13,8. EXEMPLE 83 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 fl-7-l 3-l(méthylsulfinyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoique (isomère à déplace- ment rapide) En suivant le mode opératoire des Exemples 44, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le méthyl mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 84 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 gl-7-l 3-l{octylsulfinyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténolque (isomère à déplacement lent) En suivant le mode opératoire des Exemples 44, 77 et 82, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 1-octane- thiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 85 Acide l 1 l,2 c( 5 Z),3 ó,4 Bl-7-r 3-l(phénylsulfinyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide) En suivant le mode opératoire des Exemples 48, 77 Z 542743 et 81, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le phényl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 86 Acide l 1 $,2 a( 5 Z),3 a,45 l-7-l 3-l(éthylsulfinyl)méthyll-7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (isomère à déplacement lent) En suivant le mode opératoire des Exemples 48, 77 et 82, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par l'éthyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 87 Acide ( 1 l,2 c,3 a,48)-7-l 3-l(heptylsulfinyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-heptanoique (isomère à déplacement rapide) En suivant le mode opératoire des Exemples 46, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 1-heptanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 88 Acide l 1,2 c( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-l(benzylsulfinyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 44, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 89 Acide l 1 l,2 c( 5 Z),3 B,4 l-7-l 3-l(benzylsulfinyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (isomère à déplacement lent) En suivant le mode opératoire des Exemples 48, 77 et 82-, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le benzyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 90 Acide l 18,2 a( 5 Z),3 c, 48 l-7-l 3-l(eyclohexylsulfinyl)méthyll- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide) En suivant le mode opératoire des Exemples 44, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexyl- mercaptan, on obtient le composé-du titre - EXEMPLE 91 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,45 l-7-l 3-l(cyclopentylsulfinyl)méthyll- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide) En suiant le mode opératoire des Exemples 44, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclo- pentylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 92 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l(octylsulfonyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 44, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par l'octyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 93 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-l(p:opylsulfonyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 44, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le propyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 94 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 e,48 l-7-l 3-l(phénylsulfonyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 44, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phényl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 95 Acide lE 1 l,2 a( 5 Z),3 a,4 al-7-l 3-l(benzylsulfonyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 44, 77 et , mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 96 Acide l 1,2 ct( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-l(cyclohexylsulfonyl)méthyll- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoïque En suivant le mode opératoire des Exemples 44, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. 2743 EXEMPLE 97 Acide llg,2 a( 5 Z),3 Q,48 l-7-l 3-l(heptylsulfonyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire des Exemples 48, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le 1-heptane- thiol, on obtient le composé du titre. -EXEMPLE 98 Acide 1 B,2 e( 5 Z),38,4 Il -7-l 3-l(benzylsulfonyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 48, 77 et , mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le benzyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 99 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l(cyclopentylsulfonyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 48, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le cyclo- pentylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 100 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 e,4 gl-7-l 3-l(phénylsulfonyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 48, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le phényl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 101 Acide ( 13,2 a,3 ct,4)-7-l 3-l(cyclopropylsulfinyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 46, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclo- propylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 102 Acide ( 15,2 a,3 a,4 g)-7-l 3-l(benzylsulfinyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 47, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 103 Acide l 11,2 c( 5 Z),3 o,4 l-7-l 3-l 2-(pentylsulfinyl)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 44, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 1- pentanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 104 Acide 1,2 a( 5 Z),3 a,4 -7-l 3-l 2-(phénylsulfonyl)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 44, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phényl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 105 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 t,4 l-7-l 3 l 2-(cyclohexylsulfonyl)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 44, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclo- hexylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 106 Acide l 1 B,2 ct( 5 Z),3 a,4 gl-7-l 3-l 2-(benzylsulfinyl)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 44, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 107 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 g,4 Bl-7-l 3-l 2-(butylsulfonyl)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 48, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le butyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 108 Acide l 15,2 a( 5 Z),3 B,4 -7-l 3-l 2-(phénylsulfinyl)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yl -5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 48, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le phényl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 109 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 B,4 el-7-l 3-l 2-(benzylsulfinyl)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 48, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le benzyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 110 Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3,48 l-7-l 3-l 2-(cycloheptylsulfonyl)éthyll- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 48, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le cyclo- heptylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 111 Acide ( 1 l,2 a,3 a,4 B)-7-l 3-l 2-(pentylsulfonyl)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 46, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 1-pentane- thiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 112 Acide ( 11,2 a,3 a,4 $)-7-l 3-l 2-(phénylsulfinyl)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 46, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phényl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 113 Acide ( 1 l,2 a,3 a,4 e)-7-l 3-l 2-(benzylsulfinyl)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 46, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 114 Acide ( 1 B,2 a,3 a,4 e)-7-l 3-l 2-(cyclohexylsulfonyl)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 48, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclo- hexylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 115 Acide l 1 B,2 c( 5 Z),3 a,4 gl-7-l 3-l 4-(pentylsulfonyl)butyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 73, 63, 44, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le pentylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 116 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 at,4 l-7-l 3-l 4-(cyclohexylsulfinyl)butyll- 7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 73, 63, 44, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le * cyclohexylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 117 Acide lle,2 a( 5 Z),3 a,4 -7-l 3-l 4-(phénylsulfinyl)butyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 73, 63, 44, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 118 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,-4 l-7-l 3-l 4-(benzylsulfonyl)butyll-7- oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 73, 63, 44, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 119 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 B,4 Bl-7-l 3-l 4-(cyclopentylsulfinyl)butyll- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 73, 63, 44, 77 et 81, mais en remplaçant le 1pentanethiol-par le cyclopentylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 120 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 e,4 Bl-7-l 3-l 4-(benzylsulfinyl)butyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 73, 63, 48, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 121 Acide l 1,2 a( 5 Z),3,4 Bl-7-l 3-l 4-(propylsulfinyl)butyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 73, 63, 48, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le propylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 122 Acide l 1,2 x( 5 Z),3,4 Bl-7-l 3-l 4-(phénylsulfonyl)butyll-7- oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yll-5-hepténoïque En suivant le mode opératoire des Exemples 73, 63, 48, 78 et 80, mais en remplaçant le 1- pentanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 123 Acide ( 1 B,2 a,3 a,4)-7-l 3-l 4-(nonylsulfinyl)butyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 73, 63, 46, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 1- nonanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 124 Acide ( 1 l,2 a,3 a,4 B)-7-l 3-l 4-(pentylsulfonyl)butyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-heptanoïque En suivant le mode opératoire des Exemples 73, 63, 46, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 1- pentanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 125 Acide ( 1,2 a,3 a,4 B)-7-l 3-l 4-(phénylsulfinyl)butyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 77, 63, 46, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 126 Acide ( 1,2 a,3 a,4 a)-7-l 3-l 4-(cyclohexylsulfonyl)butyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 73, 63, 46, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 127 Acide l 1,2 c( 5 Z),3 a,43 l-7-l 3-ll(cyclohexylméthyl)thiolméthyll- 7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoïque A Ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3- ll(cyclohexylméthyl)thiolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 l- hept-2-yll-5-hepténoïque A une solution de 88 mg ( 0,78 mmole) de tbutylate de potassium dans 5 ml de THF sec sous argon, on a ajouté 277 mg ( 2,13 mmoles) de cyclohexylméthanethiol (préparé à partir du cyclohexylméthanol par la méthode de Volante: Tetrahedron Letters 1981, 22, 3119) Ace mélange on a ajouté une solution de 300 mg ( 0,71 mmole) d'ester méthylique d'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,48 l-7-l 3-(p-toluènesulfonyloxyméthyl)- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique, préparé comme décrit dans l'Exemple 44 B, dans 5,5 ml de THF sec On a chauffé le mélange réactionnel au reflux pendant 7 heures. On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 250 ml d'éther et on l'a versé dans 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium On a extrait la couche aqueuse avec deux fois 100 ml d'éther On a lavé les extraits éthérés réunis ( 450 ml) avec deux fois 100 ml d'une solution aqueuse 0,5 N de soude, puis avec 100 ml de saumure On a séché les extraits éthérés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a concentrés sous vide pour obtenir un produit huileux On a procédé à une purification par chromatographie sur 20,2 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 3:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir 253 mg de l'ester méthylique du titre A sous la forme d'une huile ( 94 %) CCM (gel de silice, mélange 3:2 d'éther de pétrole et d'éther) Rf = 0,70, iode. B Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 ct,41 l-7-l 3-ll(cyclohexylméthyl)thiol- méthylll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoïique A une solution agitée de 243 mg ( 0,64 mmole) de l'ester méthylique de la partie A dans 31,4 ml de TIIF et 4,80 ml d'eau, sous argon, on a ajouté 6,00 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium On a purgé énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 25 minutes et on l'a agité à la température ambiante pendant 16 heures On a acidifié le mélange réactionnel à p H 5 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique et on l'a versé dans 40 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium On a saturé de chlorure de sodium solide la solution résultante et on l'a extraite avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrés, et on les a concentrés sous vide pour obtenir 253 mg d'acide brut On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 20,6 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 2:3 d'éther de pétrole et d'éther, pour obtenir le produit dutitre à l'état pur ( 117 mg; 50 %) en compagnie de 108 mg ( 46 %) de fractions mixtes dont le produit du titre était le composant majeur CCM (gel de silice, mélange 2:3 d'éther de pétrole et d'éther) Rf = 0,32, iode. Anal calc pour C 21 H 3403 S: C, 68,85; H, 9,29; S, 8,74 Trouvé: C, 68,90; H, 9,43; S, 8,66 1 C RMN (CD C 13, 15,0 M Hz) tau 178,7, 32,9, 24,6, 26, 1, 129,7, 129,9, 29,5, 47,1, 80,4, 26,7, 26,3, ,7, 47,6, 33,4, 40,4, 38,0, 32,9, 29,5, 26,1, 29,5, 32,9. EXEMPLE 128 Acide l 1 B,2 c( 5 Z),3 a,48 l-7-l 3-ll( 2-phényléthyl)thiolméthyll- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoïique A Ester méthylique de l'acide l 1 B,2 ct( 5 Z),3 x,4 Bl-7-l 3-ll( 2- phényléthyllthiolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yl - -hepténoique A une solution de 55,7 mg ( 0,50 mmole) de t- butylate de potassium dans 5 ml de THF sec, sous argon, on a ajouté 185 mg ( 1,35 mmole) de phényléthanethiol A ce mélange on a ajouté une solution de 189 mg ( 0,45 mmole) de I'ester méthylique de l'acide l 1 g,2 a( 5 Z),3 e,4 gl-7-l 3-(p-toluène- sulfonyloxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique, préparé comme décrit dans l'Exemple 44 B, dans 6 ml de THF sec On a chauffé au reflux le mélange réaction- nel pendant 4 heures et 30 minutes On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 160 ml d'éther et on l'a versé dans 60 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a extrait la couche aqueuse avec deux fois 60 ml d'éther. On a lavé les extraits éthérés réunis ( 280 ml) avec deux fois 60 ml d'une solution aqueuse 0,5 N de soude et avec ml de saumure On a séché sur sulfate de magnésium les extraits éthérés et on les a concentrés sous vide pour obtenir un produit huileux On a procédé à une purification par chromatographie sur 21,6 g de gel de silice 60, en utilisant S comme éluant un mélange 5:1 d'éther de pétrole et d'éther, pour obtenir 157 mg du composé du titre A sous la forme d'une huile ( 90 %) CCM (gel de silice, mélange 2:1 d'éther de pétrole et d'éther) Rf = 0,60, iode. B Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 al-7-l 3-ll( 2-phényléthyl)thiol- méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A une solution agitée de 150 mg ( 0,39 mmole) de. l'ester méthylique de la partie A dans 19 ml de THF fraîchement distillé et 2,91 ml d'eau, sous argon, on a ajouté 3,64 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium On a purgé énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 25 minutes et on l'a agité à la température ambiante pendant 6 heures. On a acidifié le mélange réactionnel à p H 5 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique et on l'a versé dans 40 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On a saturé de chlorure de sodium solide la solution résultante et on l'a extraite avec quatre fois 60 ml d'acétate d'éthyle On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrés, et on les a concentrés sous vide pour obtenir 147 mg d'acide brut On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 20 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 2 % de CH 3 OH dans du CH 2 C 12, pour obtenir le produit du titre ( 122 mg, 84 %) sous la forme d'une huile CCM (gel de silice, 6 % CH 3 OH dans CH 2 C 12) Rf = 0,32, iode. Anal calc pour C 22 H 3003 S: C, 70,55; H, 8,07; S, 8,56 Trouvé: C, 70,54; H, 8,08; S, 8,48. 13 C RMN (CD C 13, 15,0 M Hz) tau 179,0, 33,4, 24,5, 26,2, 129,9, 129,7, 26,7, 46,9, 80,4, 29,5, 80,6, 47,5, 32,3, 34,1, 36,4, 140,5, 128,4, 126,3, 128,4, 128,4. EXEMPLE 129 Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,4 gl-7-l 3-ll( 3 phénylpropyl)thiolméthyll- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A Ester méthylique de l'acide l 1 e,2 a( 5 Z),3 a,48 l-7-E 3-ll 3- phénylpropyl)thiolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll- -hepténoique A une solution de 88 mg ( 0,78 mmole) de t-butylate de potassium dans 5 ml de THF sec, sous argon, on a ajouté 324 mg ( 2,13 mmoles) de 3-phénylpropylmercaptan A ce mélange on a ajouté une solution de 300 mg ( 0,71 mmole) d'ester méthylique d'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-(para-toluène- sulfonyloxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique dans 7 ml de THF sec On a chauffé le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures et demie On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 250 ml d'éther et on l'a versé dans 100 ml d'une solutionsaturée de bicarbonate de sodium On a extrait la couche aqueuse avec deux fois ml d'éther On a lavé les extraits éthérés réunis ( 450 ml) avec deux fois 100 ml d'une solution aqueuse de soude 0,5 N et avec 100 ml de saumure On a séché les extraits éthérés sur sulfate de magnésium et on les a concentrés sous vide pour obtenir un produit huileux On a procédé à une purification par chromatographie sur 25 g de gel de silice , en utilisant comme éluant un mélange 3:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir 280 mg du composé du titre A sous la forme d'une huile ( 98 %) CCM (gel de silice, mélange 2:1 d'éther de pétrole et d'éther) Rf = 0,60, iode. B Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 gl-7-l 3-ll( 3-phénylpropyl)thiol- méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A une solution agitée de 280 mg ( 0,70 mmole) de l'ester méthylique de la partie A dans 34,4 ml de THF franchement distillé et 5,30 ml d'eau, sous argon, on a ajouté 6,60 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium On a purgé ce mélange avec de l'argon pendant une heure et on l'a agité à la température ambiante pendant trois heures On a acidifié le mélange réactionnel à p H 5 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique et on l'a versé dans 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium On a saturé de chlorure de sodium solide la solution résultante et on l'a extraite avec quatre fois 60 ml d'acétate d'éthyle On a séché sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrés, et on les a concentrés sous vide pour obtenir 280 mg d'acide brut On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 29 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 2 % de CH 3 OH dans du CH 2 C 12, pour obtenir le produit du titre ( 205 mg, 76 %) CCM (gel de silice, 6 % CH 3 OH dans CH 2 Cl 2) Rf = 0,34, iode. Anal calc pour C 23 H 3203 S: C, 71,09; H, 8,30; S, 8,25 23 323 Trouvé: C, 70,81; H, 8,36; S, 8,14. 13 C RMN (CDC 13, 15,0 M Hz) tau 179,0, 33,4, 24,7, 26,7, 129,7, 129,8, 29,5, 46,9, 80,4, 29,5, 80,6, 47,5, 32,1, 31,9, 26,2, 34,7, 141,4, 128,4, 128,4, 125,8,128,4, 128,4. EXEMPLE 130 Acide l 1,2 a( 5 Z),38,4 el-7-l 3-ll(cyclohexylméthyl)thiol- méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 48 et 49, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le cyclohexyl- méthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 131 Acide l 13,2 a( 5 Z),3 B,4 gl-7-l 3-ll( 3-cyclohexylpropyl)thiol- méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 48 et 49, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le 3-cyclohexyl- propanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 132 Acide ( 18,2 a,3 a,4 e)-7-l 3-ll( 2-cyclohexyléthyl)thiolméthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 46 et 47, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 2-cyclohexyl- éthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 133 Acide l 1 B,2 L( 5 Z),3 e,48 l-7-l 3-ll( 2-Phényléthyl)thiolméthyll- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 48 et 49, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le 2-phényl- éthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 134 Acide l 1 g,2 a( 5 Z),3 B,4 gl-7-l 3-ll( 3-phénylpropyl)thiolméthylll- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 48 et 49, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le 3-phényl- propanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 135 Acide ( 1,2 a,3 a,4 e)-7-l 3-Ell( 2-phényléthyl)thiolméthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 46 et 47, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 2-phényléthane- thiol, on obtient le composé du titre. -EXEMPLE 136 Acide ( 1,2 a,3 a,4 e)-7-l 3-ll( 3-phénylpropyl)thiolméthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire des Exemples 46 et 48, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 3-phényl- propanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 137 Acide l 1,2 c( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-ll(cyclohexylméthyl)sulfinyll- méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (isomère à déplacement lent) En suivant le mode opératoire des Exemples 44, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclo- hexylméthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 138 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 B,4 Bl-7-l 3-ll(Cyclohexylméthyl)sulfiny - méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide) En suivant le mode opératoire des Exemples 48, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le cyclo- hexylméthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 139 Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-ll( 2-phényléthyl)sulfinyll- méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide) En suivant le mode opératoire des Exemples 44, 77, et 81, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le 2-phényl- éthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 140 Acide l 1 l,2 c( 5 Z),3 a,43 l-7-l 3-ll( 3-phénylpropyl)sulfinyllméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (isomère à déplacement lent) En suivant le mode opératoire des Exemples 48, 77 et 82, mais en remplaçant le 1-pentanethiol par le 3-phényl- propanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 141 Acide ( 13,2 a,3 a,4)-7-l 3-ll( 2-phényléthyl)sulfinyllméthyll- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-heptanoîque (isomère à déplacement rapide) En suivant le mode opératoire des exemples 46, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 2-phényl- éthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 142 Acide fl 1,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-ll(cyclohexylméthyl)sulfonyll- méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 44, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexyl- méthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 143 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-ll( 2-Phényléthyl)sulfonyllméthyll- 7-oxabicyc 16 l 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 44, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 2-phényl- éthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 144 Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,4 gl-7-l 3-ll( 3 phénylpropyl)sulfonyll- méthyll-7-oxabicyclol 2 2- 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 44, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 3-phényl- propanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 145 Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-l 2-l(cyclohexylméthyl)thiol- éthyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63 et 44, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexyl- méthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 146 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 81-7-l 3-l 2-l(cyclohexylméthyl)sulfinyl 1- éthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 44, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclo- hexylméthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 147 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l 2-l(cyclohexylméthyl)sulfonyll- éthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoïque En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 44, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclo- hexylméthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 148 Acide l 1 W,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l 2-l( 2-phényléthyl)thiol-éthyll- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63 et 44, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 2-phényl- éthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 149 Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 B,4 gl-7-l 3-l 2-( 2-phényléthyl)sulfinyll- éthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténolque En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 44, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 2- phényléthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 150 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 c,4 gl-7-l 2-l( 3-phénylpropyl)thioléthyll- 7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63 et 44, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 3-phényl- propanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 151 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,45 l-7-l 3-l 2-l( 3 phénylpropyl)sulfinyll- éthyll-7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 44, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 3-phényl- propanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 152 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-lE 3-l 2-l( 2-phényléthyl)sulfonyll- éthyll7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 44, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 2-phényl- éthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 153 Acide l 13,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-l 2-l( 3-phénylpropyl)sulfonyll- éthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 63, 44, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 3- phénylpropanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 154 Acide l 1 $,2 c( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l 4-l(cyclohexylméthyl)thiolbutyll- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 73, 63 et 44, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexyl- méthanethiol, on obtient le composé du 'titre. EXEMPLE 155 Acide l 1 B,2 a 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-l 4-l(cyclohexylméthyl)sulfinyll- butyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 73, 63, 44, 77 et 81, mais en remplaçant le 1hexanethiol par le cyclohexylméthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 156 Acide l 1 l,2 c( 5 Z),3 ae,4 l-7-l 3-l 4-l(cvclohexylméthyl)sulfonyll- butyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténo'que En suivant le mode opératoire des Exemples 73, 63, 44, 77 et 80, mais en remplaçant le-1hexanethiol par le cyclohexylméthanethiol, on obtient le composé du titre. *EXEMPLE 157 Acide l 1 B,2 c( 5 Z),3 a,4 gl-7-l 3-l 4-l( 2-phényléthyl)thiolbutyll- 7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 73, 63 et 44, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 2-phényl- éthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 158 Acide l 1,2 c( 5 Z),3 a,4 e-7-l 3-l 4-l( 2-phényléthyl)sulfin ll- butyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 73, 63, 44, 77 et 81, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 2- phényléthanethiol, on obtient le composé du titre - EXEMPLE 159 Acide l 13,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l 4-l( 2-phényléthyl)sulfonyll- butyl l-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 73, 63, 44, 77 et 80, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 2- phényléthanethiol, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 160 Acide l 1,2 e( 5 Z),3 a,403-7-l 3-l 2-(heptylthio)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténolque et son ester méthylique En faisant réagir l'ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 e,4 l-7-l 3-( 2-hydroxyéthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 l- hept-2-yll-5-hepténoique (voir l'Exemple 20 B) avec du chlorure de tosyle selon l'Exemple 44 B, et avec de l'heptanethiol selon le mode opératoire de l'Exemple 44 C, on obtient le produit du titre sous la forme de l'ester méthylique, et sous la forme d'une huile incolore CCM (gel de silice, mélange 2:1 d'hexane et d'éther) Rf = 0,45 Une hydrolyse selon le mode opératoire de l'Exemple 45 donne l'acide libre sous la forme d'une huile CCM (gel de silice, 3 % de CH 3 OH dans du CH 2 C 12)- Rf= 0,23. Anal calc pour C 22 H 3803 S: C, 69,06; H, 10,01; S, 8,38 Trouvé: C, 68, 80; H, 9,99; S, 8,24 13 C RMN (CD C 13, 15,0 M Hz) tau 178,8, 33,4, 22,5, 24,5, 129,5, 130,1, 26,6, 46,1, 80,1, 29,7, 29,7, 80,1, 47,3, 32,3, 31,7, 31,7, 29,5, 28,8, 32,3, 28,8, 26,6, 13,9. EXEMPLE 161 Acide l 11,2 a( 5 Z),3 a(E),4 Bl-7-l 3-ll( 3-phényl-2-propényl)- thiolméthylloxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique et son ester méthylique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 44, mais en remplaçant le 1-hexanethiol utilisé dans l'Exemple 44 C par le 3-phényl-2propénylthiol, on obtient l'ester méthylique du titre CCM (gel de silice, mélange 2:1 d'hexane et d'éther) Rf = 0,35; et en continuant avec le mode opératoire d'hydrolyse qui est décrit dans l'Exemple 45, on obtient l'acide libre du titre CCM (gel de silice, 3 % CH 30 H dans CH 2 C 12) Rf = 0,25. Anal calc pour C 23 H 3003 S: C, 71,46; H, 7,82; S, 8,30 Trouvé: C, 71,31; H, 7,87; S, 8,26. REVENDICATIONS 1 Composé ayant pour formule développée CH 2-A-(c H 2)m-CO 2 R CH 2)n-B-R 1 O y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle A est CH=CH ou -(CH 2)2; B est un atome d'oxygène (-O-) ou un groupement -S dans lequel n' est un nombre de O à 2; Il (o) )n' m est un nombre de O à 8; N est un nombre de 1 à 4; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un atome de métal alcalin ou un groupement tris(hydroxyméthyl)- aminométhane; et R 1 est un radical alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, aralkyle, aralcényle, aralcynyle, cyclo- alkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkylalcényle ou cycloalkyl- alcynyle. 2 Composé selon la revendication formule duquel B est -O-. 3 Composé selon la revendication formule duquel B est -S-. 4 Composé selon l'une quelconque revendications 1-3, dans la formule duquel A revendicat revendicat revendicat revendicat ou à 4. 1, dans la 1, dans la des est -CH=CH-. Composé selon l'une quelconque des ions 1 à 3, dans la formule duquel R est H. 6 Composé selon l'une quelconque des ions 1 à 3, dans la formule duquel N est égal à 1 7 Composé selon l'une quelconque des ions 1 à 3, dans la formule duquel N est égal à 2 8 Composé selon i'une quelconque des ions 1 à 3, dans la formule duquel-n est égal à 3 9 Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans la formule duquel A est -CH=CH-, m est un nombre de 2 à 4, N est égal à 1 ou à 2, R est un atome d'hydrogène et R 1 est un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans la formule duquel A est -CH=CH-, m est égal à 3, N est égal à 1, R est H, CH 3 ou C 6 H 13, et R 1 est un radical alkyle inférieur. 11 Composé selon la revendication 1, qui est l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,48 l-7-l 3-l(hexyloxy)méthyll-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique ou son ester hexylique. 12 Composé selon la revendication 1, qui est l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l 2-(pentyloxy)éthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique. 13 Composé selon la revendication 1, qui est l'acide l 13,2 c( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l( 3-phénylpropoxy)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yl -5-hepténoique. 14 Composé selon la revendication 1, qui est l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l(octyloxy)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténolque. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide l 1 g,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-(cyclohexylméthoxy)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique 16 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est -CH=CH-, m est égal à 3, nest égal à 1, i n' est égal à 1 et R est un radical alkyle inférieur. 17 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est -CH=CH-, m est égal à 3, N est égal à 1, n' est égal à 2 et R 1 est un radical alkyle inférieur. 18 Composé selon la revendication 1, qui est l'acide lle,2 e( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-l(hexylthio)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique ou son ester méthylique. 19 Composé selon la revendication 1, qui est l'acide l 13,2 c 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-l(hexylsulfinyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique ou son ester méthylique. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide l 11,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-l (hexylsulfonyl)méthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-7-hepténoique ou son ester méthylique. 21 Composé selon la revendication 1, qui est l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-llE(cyclohexylméthyl)thiol- méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique ou son ester méthylique. 22 Composé selon la revendication 1, qui est l'acide l 1 f,2 t( 5 Z),3 a,40 l-7-l 3-ll( 2-phényléthyl)thiolméthyll- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique ou son ester méthylique. 23 Composé selon la revendication 1, qui est l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-ll( 3-phénylpropyl)thiol- méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique ou son ester méthylique. 24 Composition permettant d'inhiber l'agrégation plaquettaire et la bronchoconstriction, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutique- ment acceptable de celui-ci, et un porteur pharmaceutiquement acceptable.