FR 2544315 A1 19841019 FR 8305904 A 19830412 1 - La présente invention a pour objet des polyméthylène imines disubstituées, leurs pro- cédés de préparation et les compositions phar- maceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les polyméthylène imines disubstituées de formule générale I: NH-A A-BN 41,N 2 N -R (I dans laquelle: A représente un radical hydrocarboné ayant de 3 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, renfermant éventuellement une ou deux doubles liaisons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyle: X représente le groupe -CH ou un atome d'azote; n représente zéro ou les nombres entiers 1 ou 2; Z représente un atome d'oxygène ou un groupe NH; et R représente: a) un radical de formule:COR' dans laquelle R' représente: un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, comportant éventuellement un atome d'oxygène ou de soufre, ou une double liaison et éventuellement substitué par un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical -O(CH 2)m-O- dans lequel m représente 2 ou 3; un radical phényle éventuellement subs- titué par un ou plusieurs atomes d'ha- logène, radicaux alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical O(CH 2)m-o dans lequel m représente 2 ou 3; ou un radical furyle, thiényle, benzofu- ryle, benzothiényle, benzodioxannyle, ou benzodioxinnyle; ou un radical de formule -N dans R 2 laquelle R 1 et R 2 identiques ou diffé- rents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique penta ou hexagonal ren- fermant éventuellement un atome d'oxy- gène, comme par exemple le radical pyrrolidinyle, pipéridino ou morpho- lino; ou b) un radical de formule -502 R" laquelle R" représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, ou un radical phényle. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I caractérisé en ce que l'on condense: une polyméthylène imine de formule générale II: H (CH 2)n HN -R 3 - dans laquelle n, Z et R ont les significations énoncées précédemment, avec un dérivé halogéné de formule générale III: NH-A N X (III) A HN: N ' 1 dans laquelle A et X ont les significations pré- cédemment définies. La condensation s'effectue de préférence dans un alcool tel que le butanol ou un amide aliphatique comme le diméthylformamide Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre 120 et 140 C, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction Cet accepteur peut être, par exemple, la triéthylamine ou un excès de la polyméthylène imine II utilisée pour la condensation. La présente invention a aussi pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I caractérisé en ce que l'on condense: une polyméthylène imine de formule générale IV: NH-A A-HN-k NA NC 2 ZU (IV) dans laquelle A, X, N et Z ont les significations précédemment définies, avec un dérivé halogéné de formule générale V: Cl-R (V) dans laquelle R a la signification énoncée précé- demment. Il est particulièrement avantageux d'effec- tuer la condensation dans un solvant approprié comme par exemple la pyridine, le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide à une température comprise entre 20 et 50 'C, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction Comme accepteur on peut citer par exemple la triéthyl- amine ou la pyridine. Ces nouveaux dérivés ainsi obtenus peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, sels qui font, à ce titre, partie de l'invention. Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la série minérale les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et dans la série organi- que, les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, nitrique, oxalique, benzoïque, méthane sulfonique et iséthionique. Ces nouveaux dérivés peuvent être purifiés par des méthodes physiques telles que cristallisa- tion, chromatographie ou chimiques telles que forma- tion de sels d'addition avec des acides et décompo- sition de ces sels par des agents alcalins. Les matières premières utilisées dans les procédés précédemment décrits sont soit des produits connus, soit des produits préparés à partir de subs- tances connues, selon des procédés décrits pour pré- parer des produits analogues comme indiqué dans les exemples suivants. Les dérivés de formule générale I et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables possè- dent des propriétés pharmacologiques et thérapeuti- ques intéressantes En particulier, ils favorisent la captation d'oxygène et permettent ainsi leur utilisation comme médicament, notamment dans le traitement de tout type d'hypoxie tissulaire. Ces dérivés et leurs sels physiologique- ment tolérables présentent de plus une très faible toxicité. L'effet des dérivés de l'invention sur la pression d'oxygène (P 02) a été étudiée chez le chien anesthésié au Nembutal Deséchantillons de sang sont prélevés périodiquement 2, 5, 15, 45 et minutes après l'administration des composés à tester; ils servent à la détermination du p H,de la P 02 et de la P CO 2. La p 02 est mesurée sur un appareil Radio- meter BM 53 La lecture de la P 02 se fait sur cet appareil préalablement étalonné avec des valeurs connues, à l'aide d'une électrode de platine, ou électrode de Clark. Les produits de la présente invention se sont révélés également actifs dans le traitement de l'hypoxie anémique induite par voie chimique par injection sous-cutanée de Na NO 2 selon la métho- de de Gibson G E Neurobiol Aging 2, 165, ( 1981) et Biochem Pharmacol, 28, 747, ( 1979), et dans l'hypoxie hypobare selon la technique de Legeai J.M et coll Experieiftia,37, 292 ( 1981). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule généra- le I ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié. - 6 2544315 Elle concerne notamment les formes dosées. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes dosées diverses telles que par exemple, comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solu- tions injectables ou buvables. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent l'invention. EXEMPLE 1: (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 acétoxy-4 pipéridine: NH-CH 2-CH=CH 2 N "À N H 2 C=HC-H 2 C-HN 2 Nf N)_i O-Co CH 3 Première méthode: On chauffe pendant 5 heures à 110 C, une solution de 10 g de bis allylamino-4,6 chloro-2 triazine et de 8 g de chlorhydrate d'acétoxy-4 pipéridine, fondant (Kofler) à 160 C, dans 150 ml de n-butanol en présence de 9 g de triéthylamine. Ensuite, on évapore le solvant sous pression réduite et reprend le résidu avec de l'eau On extrait l'insoluble avec CHC 13 Apres évaporation de la solution chloroformique, le résidu bst dissout dans un mélange de dichlorométhane-acétate d'éthyle ( 7/3) puis chromatographié sur silice sous une pression de 101 000 Pa On recueille 9 g de base pure résineuse que l'on transforme en fumarate au sein de l'éthanol On isole finalement g de fumarate de bis allylamino-4,6 s triazinyl- 2)-1 acétoxy-4 pipéridine, sous forme de cristaux blancs, fondant (Kofler) à 163 C Le chlorhydrate d'acétoxy-4 pipéridine a été préparé par hydrogé- 7 - nolyse de l'acétoxy-4 benzyl-1 pipéridine Eb 0,15 mm Hg -130 C, elle même préparée par acétylation pyri- dinée du benzyl-1 pipéridinol-4. Deuxième méthode On agite à température ambiante pendant 17 heures une solution de 8,7 g de (bis allylamino -4,6 s triazinyl-2)-1 pipéridinol-4, fondant (Kofler) à 130 C, dans 90 ml de pyridine en présence de 5 g de chlorure d'acétyle Ensuite, on chasse la pyridine sous pression réduite, reprend le résidu à l'eau et au chloroforme, lave abondamment la phase chloroformée à l'eau et l'évapore sous pression réduite L'huile brune ainsi obtenue ( 9,7 g) est dissoute dans 100 ml d'éthanol à reflux et on forme le fumarate par addition de 7 g d'acide fumarique Apres cristallisation, on recueille 7,6 g de fumarate de (bis allylamino-4,6 s tria- zinyl-2)-l acétoxy-4 pipéridine, sous forme de cristaux blancs fondant (Kofler) à 13 C. Le (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-L iépridi- nol-4 de départ a été préparé par condensation de la bis allylamino-4,6 chloro-2 triazine avec l'hydroxy-4 pipéridine, dans le butanol à 116 C en présence de carbonate de potassium. EXEMPLES 2 à 16: Les dérivés suivants ont été préparés selon les méthodes décrites dans l'exemple 2) (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 propionyloxy-4 pipéridine, dont le fumarate fond (capillaire) à 165-167 C (éthanol anhydre). 3) (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 benzoloxy-4 pipéridine, dont le fumarate fond (capillaire) à 135-138 C (éthanol anhydre). -8 2544315 4) (-éthanol anhydre). 5) (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 cinnamoylqxy-4 pipéridine, dont le fumnarate fond (capillaire) à 149-1530 C (éthanol anhydre). 6) (bis allylamnino-4,6 s triazinyl-2)-l (méthoxy-3 propionyloxy)-4 pipéridine, dont le fumnarate fond (capillaire) à 152-153 *C (éthanol anhydre). 7) (bis allylamuino-4,6 s triazinyl-2)-l acétamido-4 pipéridine, P F (capillaire) 181-1830 C (butanol) 8) 1500 IC. 9) (bis allylamnino-4,6 s triazinyl-2 >-1 méthylsulfonyloxy-4 pipéridine, P F (Kof 11 er) du chlorhydrate correspondant:1720 C. ) (bis allylamnino4,6 s triazinyl-2)-l trimnéthy-lacétoxy-4 pipéridine, P F (capillaire) du fumarate correspondant 117-1800 C (éthanol anhydre). 11) (bis allylamino4,6 s triazinyl-2)-l (p chlorophé noxyac Cétoxy) -4 pipéridine, P F. (capillaire) du fumarate correspondant 153-I 550 C (éthanol anhydre). 12) (bis allylami Lno-4,6 s triazinyl-2)-l furoyloxy-4 pipéridine, P F (capillaire) du 8 - -9 2544315 fumnarate correspondant:127-1290 C (éthanol anhydre). 13) (bis allylamino4,6 s triazinyl-2)-l (bernzothiényl-2 carbonyloxy)-4 pipéridine, P F. (éthanol anhydre). 14) (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-l (benzodioxanyl-2 carbonyloxy)-4 pipéridine, P F. (capillaire) du funmarate correspondant 168-1710 C (éthanol anhydre). ) (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 méthoxyacétoxy-4 pipêridine, P F (capillaire) du fumnarate correspondant 160-1620 C (éthanol anhydre). 16) (bis allylamnino-4,6 s triazinyl-2)-l (benzodioxinyl-6 carbonyloxy) -4 pipéridine, P F. (éthanol anihydre)'. 9 - 2544315 REVENDICATIONS R E V E N D I C A T I O N S 1) Les polyméthylène imines disubstituées de formule générale I: NH-A N X (CH 2) n NZ-R ( 1) A-HN-1 éventuellement une ou deux double liai- sons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyle; X représente le groupe -CH-, ou un atome d'azote; n représente zéro ou les nombres entiers i ou 2; Z représente un atome d'oxygène ou un groupe NH; et R représente: a) un radical de formule: -COR' dans laquelle R' représente: -un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, comportant éven- tuellement un atome d'oxygène ou de soufre, ou une double liaison, et éventuellement substitué par un radi- cal phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoxy ayant de i à 5 atomes de carbone ou un radical -O-(CH 2)m-O dans lequel m représente 2 ou 3; un radical phényle éventuellement ll 2544315 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, radicaux alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical -O-(CH 2) m-O dans lequel m représente 2 ou 3; un radical furyle, thiényle, benzo- furyle, benzothiényle ou benzodio- xannyle; ou R i R dans un radical de formule -N dans R 2 laquelle R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique penta ou hexagonal renfermant éventuellement un atome d'oxygène; ou b) un radical de formule -SO 2 R" dans laquelle R" représente un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, ou un radical phényle. 2) Les sels des composés de la revendica- tion 1 avec des acides appropriés - 3) Les sels selon la revendication 2 qui sont physiologiquement tolérables. 4) La (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2) -1 acétoxy-4 pipéridine, et son fumarate. ) La (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2) -1 acétamido-4 pipéridine. 12 2544315 6) Un procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense: une polyméthylène imine de formule générale II: HN-'(CH 2) Z-R (l HN 2 Z-R(II) dans laquelle n, Z et R ont les signifi- cations définies dans la revendication 1, avec un dérivé halogéné de formule générale III: NH-A A-HN k 1 NYLCî dans laquelle A et X ont les significa- tions énoncées dans la revendication 1. 7) Un procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense: - une polyméthylène imine de formule générale IV: NH-A A-HN-k N f L Nn(CH) Z-H (IV) dans laquelle A, X, n, et Z ont les significations énoncées dans la revendi- cation 1, avec un dérivé halogéné de formule générale V: Cl-R (V) dans laquelle R à la signification 13 2544315 énoncée dans la revendication 1. 8) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon les revendications l et 3 à-5, avec les excipients pharmaceutiques appropriés. 9) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 présentée sous une forme conve- nant notamment pour le traitement de tout type d'hypoxie tissulaire.