FR 2547814 A1 19841228 FR 8310612 A 19830622 25478 1 4 1 - La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'acide bicyclo ( 30201 o) octane carboxylique, à leur procédé de préparation et à leur application en médecine humaine et vétérinaire. Les composés de l'invention répondent à la Formule développée générale suivante: C Dz R (Il I O dn 3 lqueile R zspresente un radical alcoyle inférieur droit ou ramiflé Représente le groupement OX dans lequel X est l'hydrogène ou une base sicaline, ou, R Z reorésente encore le groupe N dans lequel R et R identiques ou 1 2 R. différents sont l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur. Par radical alcoyle inférieur, on entend une chaine hiydrocarbonée possédant de I à 4 atomes de carbone. Ces composés peuvent exister sous forme de plusieurs stéréoisomères L'invention concerne aussi bien chaque isomère que leur mélangeo Des composés possédant la méme structure byciclo octane carboxylique sont connus. C'est ainsi que SUCHTA et 3 ILLENSTEIN (Ann Chem. 1985, 592, 42-52) ont préparé les composés pour lesquels Z et R ont les significations suivantes: 35 R _ Z CDOC HS O C 2 H 5 COOC H 5 CH C O DH OH COC 2 CH 5 CH COOH OH H c C 2 L_ 1 H aj H ____ _ _ __ __ __ ______ _ __ 2 25478 1 4 TAKEFUMI et OSAMU (Chem Pharmo Bull, 1978, 26, 8, 25892593) ont synthétise les dérivés dans lesquels R étant H, Z représente C 5 H 5 ou CC 6 H 5. NELSON, Mc EVEN et LAWTON (JO OR Go CEN 1969, 34,5, 1225-1229) cnt préparé l P dérivé suivant O> COOC 2 H 5 EI) I 10 Néammoins les dérivés décrits car BUCHTA et ali TAKEFUMI et Al et NELSON et al n'ont fait l'objet d'aucune étude Toxico-pharmacologique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I précités, caractérisé en ce que le oicyclo ( 3 2,1) 15 octane one-8 carboxylate de méthyle de formule o __ COOCH 3 2 SJ est transformé par réduction et hydrolyse en un acide de formule COOH (III) qui est mis à réagir avec une base forte pour former un composé organométallique intermédiaire de formule -0 K: COOH(IV) qui par action d'un halogénure d'alcoyle R-X dans lequel R possède les significations décrites précédemment, est traesfmé en composé de formule I dans lequel Z représente OH Par salification, estérificaticn ou amidification on prépare, selon les méthodes classiques les zcmpcsés de formule I dans lesquelles Z est différent de OH. Le composé de formule I a été préoaré selon la méthode cécrite par NELSON et ai Cl Org cbem, 1969, 34, 1225-1229 l utilisée pour préparer l'ester éthylique. 3 - La réduction de ce composé, pour obtenir le composé de formule III, est réalisé par l'action d'un agent réducteur, en particulier la potasse et l'hydrazine Ce composé de formule III a été décrit par E SUCHTA et coll (Ann chem 1966,692, 42, 52), mais ces derniers l'ont préparé par une voie différente. La base forte utilisée pour obtenir le-composé de formule IV psut-étre l'amidure de sodium, le diéthylamidure de lithium ou le diisopropylamidure de lithium. A titre de variante, il peut âtre intéressant de transformer 10 l'acide de formule III, en un dérivé tel que le nitrile ou un ester, avant de le faire réagir avec une base forte. On obtient dans ce cas, après l'action du composé organométallique et de l'halogénure d'alcoyle, un dérivé de formula générale. y R dans lequel Y représente une fonction nitrile ou ester, qu'on transfor20 mera ensuite en dérivé de formule I par des méthodes classiques. -Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. EXEMPLE I Acide méthyl-3 bicyclo ( 3 2 1) octane carboxylique-3 (dérivé né 1). a) Préparation du bicyclo ( 3 2 1 o) octane one-8 carboxylate 25 de méthyle de formule II. A une solution de 53 g ( O 386 mole de N-cyclopentényl pyrrolidine (franchement distillée) et 118 ml ( O 85 mole) de triéthylamine anhydre dans 400 ml d'acétonitrile sec, on ajoute sous azote 100 g ( O 386 mole) de P dibromoisobutyrate de méthyle dans 250 ml d'acétonitrile sec 30 en maintenant la température du mélange inférieure à 35 o C On porte ensuite le mélange réactionnel à 60 O C pendant 15 heures, puis on introduit 28 ml d'acide acétique dans 150 ml d'eau, et on porte l'ensemble au reflux pendant 1 heure L'acétonitrile est éliminé sous vide et on ajoute au mélange 1000 ml d'eau On extrait plusieurs faois au chlorure 35 de méthylène Par distillation sous vide, on recueille 45 g (Rdt 64 %) de produit dont le point d'ébullition ( O 5 mm) est de 1100 - 114 C. i 4 225478 1 4 b) Préparation de l'acide bicyclo ( 3 2 1) octane carboxylique de formule III On chauffe progressivement à 190 200 o C un mélange de 32 g ( 0 176 mole du dérivé de formule II précédemment obtenu, 31 g de potasse, 21 ml d'hydrate d'hydrazine à 98 % et 220 ml de diéthylène glycol. Le chauffage du mélange à 200 C est prolongé pendant 4 heures L'eau et le méthanol sont éliminés par distillation durant cette opération A froid, on verse ensuite le mélange dans 1000 l I d'eau La solution aqueuse est lavée à l'éther puis acidifiée par l'acide chlorhydrique concentré L'acids de formule III est extrait au chlorure de méthylène: on recueille 23,4 g de cristaux incolores, (Rdt 87 %) dont le point de fusion est de 94 o C. c) Préparation du bicyclo( 3 2 1) octane carboxylate de méthyle L'acide de formule III précédemment obtenu ( 23 g 0,15 mole) 15 est chauffé au reflux pendant 20 heures, avec 75 ml de dichloroéthane, 22 ml de méthanol et I ml d'acide sulfurique concentré A froid, on ajoute 300 ml d'éther, on lave à l'eau puis au bicarbonate de potassium 2 N Par distillation de la partie organique, on recueille 23 g (Rdt 91 %) de bicyclo ( 3 2 1) octane carboxylate de méthyle, dont le point d'ébul20 lition ( 0 1 mm) est de 840 65 C. d) Préparation du méthyl-3 bicyclo ( 3 2 1) octane carboxylate de méthyle Sous atmosphère d'azote (sec), on introduit dans un tricol 110 ml ( O 17 mole) de butyllithium en solution dans l'hexane (titre 1 58 M), 120 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre La solution 25 est refroidie à O C et on ajoute 17,2-g ( O o 17 mole) de di- isopropylamine (séchée) en solution dans 30 ml de T Ho F, On agite 15 minutes à O C puis on refroidit à 70 80 C, et on ajoute lentement 23 g ( 0 137 mole) d'ester précédemment obtenu en solution dans 20 ml de T H F, puis on maintient le mélange à une température de 70 80 o C pendant I heure On ajoute à la même température 24 2 g ( O 17 mole) d'iodure de méthyle dans 25 ml de Hexamethyl phosphore-triamidé (H M P T). On laisse remonter la température du mélange entre 20 O et 10 o C et on abandonne pendant 4 heures. Le mélange est hydrolysé à l'eau puis au benzène La phase 35 organique est lavée plusieurs fois par une solution d'acide chlorhydrique. 2 25478 14 à 10 % puis au bicarbonate de potassium 2 N On sépare la partie organique; par distillation on recueille 24 g (Rdt) 92 % de méthyl-3 bicyclo ( 3.2 1) carboxylate de méthyle dont le point d'ébullition ( 0 05 mm) est de 45 50 Cú e) Acide méthyl-3 bicyclo ( 3 2,1) octane carboxylique-3 24 g de l'ester précédemment obtenu ( 0 133 mole) sont chauffés au reflux à 160 pendant 5 heures aveo 14,5 g de potasse et 1000 ml de glycol. A froid, on ajoute ensuite 200 ml d'eau et on extrait à l'éther La phase aqueuse séparée est acidifiée L'acide est extrait au 10 benzène On recueille ainsi 14 g de cristaux incolores (Rdt 62 %) dont le point de fusion est de 109 110 C (Hexane). EXEMPLE 2: Méthyl-1 bicyclo t 3 2 1) octane carboxylate de sodium-3 f(dérivé n 2) 16,8 g ( O 01 mole) d'acide préparé précédemment dans l'exem15 ple 1 sont ajoutés à une solution de méthylate de sodium préparé à partir de 2 3 g de sodium dans le méthanol Le mélange est chauffé à 50 C pendant 15 minutes puis le méthanol est évaporé sous vide, Les cristaux incolores de méthyl-3 bicyclo ( 3 2 1) octane carboxylate de sodium sont lavés à l'éther et séchés (Rdt 95 %) F 270 Co EXEMPLE 3: Acide éthyl-3 bicyclo ( 3 2 1) octane carboxylique-3 (dérivé n 3) En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on a préparé successivement à partir des réactifs convenables: l'éthyl-3 bicyclo ( 3 2 1) octane carboxylate de méthyle (Eb 4 5 mm 91-92 C) puis l'acide éthyl- 3 bicyclo ( 3 2 1) octane carboxylique, dont le point de fusion est de 81 -82 C, EXEMPLE 4: L'Acide isopropyl-3 bicyclo ( 3 2,1) octane carboxylique-3 (dérivé n 4) En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on a 30 préparé successivement à partir des réactifs appropriés l'isopropyl-3 bicyclo ( 3 2 1) octane carboxylate de méthyle (Eb 5 mm = 94-96 C) puis, l'acide isopropyl-3 bicyclo ( 3 2 1) octane carboxylique, dont le point de fusion est de 72 -74 C. EXEMPLE 5: Méthyl-3 bicyclo ( 3 2 1) octane carboxamide-3 35 tdérivé n 5) 8.7 g C 0 0517 mole) d'acide préparé selon l'exemple 1 en solution dans 50 ml de dichloroéthane et 10 ml de chlorure de thionyle 2547814 sont chauffés au reflux pendant S heures On évapore à sec et distille le chlorure d'acide sous vide l Eb 0,3 45-48 C) Il est ensuite additionné à une solution de dichloroéthane saturée en ammcniac. On concentre à sec, lave l'amide à l'eau: on recueille 48 g de cristaux incolores (Rdt: 56 %) dont le point de fusion est de 111 o C t éther isopropylique l. EXEMPLE 6: Ethyl-3 bicyclo ( 3 2 1) octane carboxamide-3 (dérivé n 6) En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 5, on 10 a préparé à partir de l'exemple 3, l'éthyl-3 bicyclo ( 3 2 1 l octane carboxamide-3, dont le point de fusion est de 101 C. EXEMPLE 7: Isopropyl-3 bicyclo ( 3 2 1)o octane carboxamide-3 (dérivé n 7) En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 5, on 15 a préparé à partir de l'exemple 4, l'isopropyl-3 bicyclo ( 3 2 1) octane carboxamide-3, dont le point de fusion est de 142 C. EXEMPLE 6: N-Méthyl méthyl-3 bicyclo ( 3 2 1 l octane carboxamide-3 (dérivé n 8) 7 g ( 0 037 mole) de chlorure d'acide de l'acide méthyl-1 20 bicyclo l 3 2 1) carboxylique-3 préparé selon l'exemple 5 sont traités en solution dans 70 ml de dichloroéthane par 46, 6 g de méthylamine et 5,2 ml de triéthylamine à une température de O C Le mélange est abandonné pendant 4 heures Après évaporation du solvant, on ajoute 50 ml d'eau et on extrait à l'éther l'amide que l'on purifie par passage sur une colonne 25 de gel de silice: on obtient 5,1 g de cristaux incolores (Rdt: 76 %) dont le point de fusion est de 91 O C. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après, ont mis en évidence les intéressantes propriétés des dérivés de l'invention, notamment une faible toxicité et une 30 excellente tolérance, ainsi que d'importantes propriétés anticonvulsivante et antianoxique. L'invention a donc encore pour objet un médicament ayant en particulier des activités anticonvulsivante et antianoxique caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif un dérivé de formule I. 35 Tous les essais Toxico-pharmacologiques ont été pratiqués sur des souris mâles de souche CHARLES RIVER (COI). 72 2547814 Etude toxicologique Les composés de l'invention bénéficient d'une excellente tolérance et d'une faible toxicité. Ainsi, la DL 50 déterminée par voie orale chez la souris par la méthode Finnsy(Probit analysis, University Press Cambridge, 1971) est de 3000 mg/Kg pour le dérivé n 5 et supérieure à 1000 mg/kg pour tous les composés de l'invention. En outre, les essais effectués au cours des expérimentations de toxicité aig e, chronique, subchronique, retardée et de tératogénicité n'ont pas permis de mettre en évidence une quelconque anomalie. Dans le cadre de cette étude, on a déterminé l'activité sédative des composés de l'invention on a utilisé dans ce but, le test du cylindre tournant ( 8 oissier, J R, Therapie 1958, 13,1074). 15 Ce test est destiné à apprécier l'aptitude des animaux à coordonner leurs mouvements, Il met en oeuvre un cylindre de bois, d'un diamètre de 4,8 cm, qui tourne à la vitesse de 4 tours/mn Le test est pratiqué sur des souris d'un poids de 22 g environ Les produits sont administrés par voie orale à différents lots de 10 animaux. 20 Ces derniers sont placés sur l'appareil 15 minutes après l'administration du produit On note le pourcentage de souris qui perdent leur réflexe d'équilibration, c'est-à-dire qui deviennent incapables de se maintenir sur le cylindre pendant une durée de 2 minutes. Par la méthode de Finney, on calcule une-dose neuroto25 xique 50 (ONT 50) qui exprime donc le niveau moyen des premières atteintes neuromusculaires sous l'influence d'un produit étudié. Ainsi déterminées les DNT 50 sont: Composé n 2 = 600 mg/Kg = 365 mg/Kg 6 = 400 mg/Kg 7 = 230 mg/Kg 8 = 500 mg/Kg a 2547814 Etude Pharmacologique I Activité anticonvulsivante 1) Crise pentétrazolique Ce test a été effectué sur des lots de 10 souris à jeun depuis la veille et mises en cages individuelles, salon la méthode Cheymol (J, Acta Pharmacol, 1950, 2, 1-55). Les traitements sont faits par voie orale 15 minutes avant l'injection par voie intrapéritonéale d'une solution de pentétrazole ( 125 mg/Kg) On note dans chaque lot le pourcentage de protection 10 contre les crises toniques Les doses efficaces 50 O(DE 50) calculées par la méthode de Finney, exprimées en mg/Kg de poids corporels, sont les suivantes: Composé-n 2 = 90 = 53 6 = 75 7 = 120 8 = 115 A titre de comparaison, la DE 50 du valproate de sodium agent anticonvulsivant très actif, est de 200 mg/k G. 20 2) Crise électrique supramaximale Cette expérimentation a été effectuée selon le test de Swinyard et al, (Am J Pharmacol, Ther, 1952,168-175) Les traitements ont été administrés per os à des lots de 10 souris 30 mn avant -l'électrochoc supramaximal (courant alternatif de 50 HZ, 60 volts pendant 0,4 sec) délivré par l'intermédiaire d'électrodes intra-auriculaires On note le nombre d'animaux dans chaque lot qui ne présentent pas d'hyperextension tonique lors de la stimulation électrique transcranienne, et on détermine la DE 50 exprimées en mg/Kg. 30 Composé n 2 = 400 = 210 6 210 7 = 260 8 = 310 3) Crise à la bicuculline Ce test a été effectué selon la méthode de Pérez de la Mora et Tapia (Biochem Pharmacol, 1973,19,303-310) Les traitements ont été administrés par voie orale à des lots de 10 souris, 30 minutes avant l'injection de bicuculline ( O 65 mg/Kg) par la voie intraveineuse. L'apparition des convulsions toniques a été notée pendant les 30 mn, qui ont suivi l'injection de bicuculline Les DE 50 en mg/Kg ainsi déterminées sont: Composé n 5 = 68 6 = 61 7 = 145 8 = 75 4) Crise à l'acide _ mercaptopropionique L'acide p-mercaptopropionique est un inhibiteur de la 10 glutamate-décarboxylase (GAD), enzyme qui catalyse la transformation du glutamate en acide Y-aminobutyrique (GABA) Son action se traduit donc par un abaissement du taux de GABA et la survenue de crises généralisées tonico-cloniques 3 à 4 minutes après son administration L'acide Pmercaptopropionique a été administré-aux souris par voie I P à la dose 15 de 60 mg/Kg Le traitement pour les composés à tester est administré par la voie orale 15 minutes avant l'injection d'acide P-mercaptopropionique. Les DE 50 exprimées en mg/kg, ainsi déterminées sont: Composé n 2 = 90 = 30 6 = 60 7 = 120 8 = 70 II Activité antianoxique Cette activité a été étudiée par la méthode de l'anoxie par confinement. Dés souris ( 20 par lot) sont placées dans une enceinte l bocal en verre) normobare, normoxique, hermétiquement close de 200 ml Tous les traitements sont administrés par voie I P immédiatement avant 30 l'introduction dans l'enceinte L'animal est considéré comme mort au moment de l'arrêt respiratoire. Les bocaux choisis étant trés petits, l'activité motrice des animaux est extrêmement faible, ce qui élimine en principe la possibilité d'un résultat positif par effet sédatif On note dans chaque lot le 35 temps de survie des animaux. Ce temps est augmenté de 15 p 100 pour le dérivé n 2 et de 25 p 100 pour le dérivé n 5. - 15 Ces expérimentations toxicologique et pharmacologique ont permis de constater que l'indice thérapeutique des composés de l'invention est très favorable puisque, comme on a pu le constater pour tous les composés, les doses toxiques et neurotoxiques sont très éloignées des DE 50. En outre, les composés de l'invention sont doués d'interessantes activités anticonvulsivante et antianoxique qui les rendent très précieux en thérapeutique. Le médicament de l'invention peut-être présenté pour l'adminitration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes, granulés ou sirop Il peut-être aussi présenté pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,050 g à 0,500 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,050 g à 3,00 g de principe actif en fonction de l'âge du patient et de la sévérité de l'affection traitée. On donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention: 1/ Comprimés Dérivé n 2: 0,200 g Excipient: Silicate de calcium, polyvinyl pyrrolidone, 2/ Comprimés Dérivé n Excipient stéarate de magnésium, talc, amidon de mais, oxyde de titane, acétylphtalate de cellulose. dragéifiés : 0,100 g : Levilite amidon, gélatine, stéarate de magnésium, gomme laque, tals, gomme arabique, saccharose, oxyde de titane. 0,150 g : Talc, stéarate de magnésium. 3/ Gélules Dérivé n 6 Excipient 4/ Sirop Dérivé n 5: 1,00 g Excipient aromatisé qsp 100 ml. il 2547814 / Soluté injectable Dérivé n 7 0,150 g Solvant isotonique qsp 5 ml. 6/ Suppositoire Dérivé n 8 0,100 g Glycérides semi-synthétiques qsp I suppositoire, Par son spectre d'activité neuropsychotrope, doué d'importants effets anticonvulsivant et antianoxique, respectant la vigilance, le médicament de l'invention est utilisé avec profit, aussi bien chez l'adulte que chez l'enfant, dans le traitement des troubles 10 thymiques aig Us ou chroniques tels que cyclothymie, psychose maniacodépressive, accès maniaques, états dépressifs, mélancolie à rechutes, dans les manifestations psychotiques diverses, dans les troubles du oaractère et du comportement, dans les troubles du sommeil et dans toutes les formes d'épilepsie, ainsi que dans les troubles 15 liés au vieillissement cérébral. _ 12 - R E V E N DI C A T IONS 1/ Dérivés de l'acide bicyclo ( 3 2 1) octane carboxylique-3 répondant à sa formule générale suivante: COZ (I) L Zi ZXR dans laquelle, R représente un radical alcoyle inférieur droit ou ramifié Z représente le groupement OX dans lequel X est l'hydrogène ou une base alcaline, ou R 1 Z représente, encore le groupe N R 2 1 2 identiques ou différents, sont l'hydrogène ou un radical alcoyle 15 inférieur. 2/ Procédé de préparation des dérivés de formule I caractérisé en ce que le bicyclo ( 3 2 1) octane one-8 carboxylate de méthyle-3 de formule. COOCH 3 (II) est transformé en un acide de formule 25 (III) COOH qui est mis à réagir avec une base forte pour former un composé organométallique intermédiaire de formule COOH (IV) B qui par action d'un halogénure d'alcoyle R-X dans lequel R possède les significations décrites précédemment est transformé en composé de 10 formule I dans lequel Z représente OH, et on prépare selon les méthodes classiques les composés de formule I dans lesquels Z est différent de OH. 3/ Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le dérivé de formule III est préparé en faisant réagir le bicyclo ( 3 2 1) octane one8 carboxylate de méthyle-3 avec de la potasse et de l'hydrazine. 4/ Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que selon une variante, l'acide de formule III peut-étre remplacé par le nitrile ou un ester obtenant ainsi un composé de formule V qui 20 est ensuite transformé en composé de formule I par des méthodes classiques. / Médicament présentant des activités anticonvulsivante et antianoxique caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif un composé selon la revendication I. 6/ Médicament selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme appropriée à l'administration orale, parentérale ou rectale, le principe actif étant associé à un véhicule thérapeutiquement administrableo 7/ Médicament selon la revendication 6 caractérisé en ce 30 qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0,050 g à 0,500 g de principe actif.