FR 2541996 A1 19840907 FR 8403219 A 19840301 La présente invention concerne des dérivés de tenza- mide, en particulier des dérivés de benzamide substitués par un Naminoëthyle de formule générale O II Ri=l /C o NH 2 R =? il I o H 2 o\C o R 1 et R 2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un halogène, un alcoyle inferieur, un alcoxy inférieur, un cyano, un trifluorométhyle, un sulfamoyle, un mono-alcoyle inférieur-sulfamoyle ou un di- alcoyle inférieur-sulfamoyle, ou ensemble, lorsqu'ils sont voisins, un groupe méthylènedioxy, avec la précision que si R représente un brome en position 3; R est différent d'un hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiaue- ment acceptables. Ces composés sont pour une part déjà connus par exemple à partir de la demande de brevet publiée en Allemagne sous le n 2 458 908, mais on a trouvé de façon surprenante qu'ils presentent avec une faible toxicité des propriétés pharmaco-dynamiques intéressantes et thé- rapeutiquement applicables. On a pu effectivement môntrer dans des expériences effectuées chez l'animal que les composés de formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition d'acides phar- maceutiquement acceptables présentent des activités d'inhi- bition de la monoamine oxydase (MAO)o L'invention concerne les composés de formule générale i ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceuti- quement applicables comme substances actives pharmaceu- tiques, des médicaments qui contiennent un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement applicables, la préparation de tels médicaments et l'application de composés de formule géné- raie I ainsi que de leurs sels d'addition pharmaceutique- ment applicables pour combattre ou prévenir les maladies ou pour améliorer la santé, en particulier pour combattre ou prévenir les étais dépressifs et la maladie de Parkinsono Parmi les composés compris par la formule I ci-dessus les benzamides de formule générale O I i l H RI o R 1 représente un halogène, un cyano ou un trifluoro- 21 il 21 méthyle et R représente un hydrogène, ou R 1 et R représentent chacun un chlore ou ensemble, s'ils sont voisinsa un groupe méthylènedioxy, et leurs sels d'addition d'acides sont encore nouveaux et en tant que tels font également l'objet de l'inventiono L'invention concerne enfin un procédé de préparation des composés de formule la cidessus et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement applicables. L'expression "alcoyle inférieur" employée dans cette description concerne des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite et ramifiée ayant de 1 à 6, de préférence de 1 à 4, atomes de carbone, comme méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, etc. L'expression "alcoxy inférieur" concerne des groupes alcoyléther inférieurs o l'expression 3 alcoyle inférieur" a la signification donnée ci-dessus L'expression "halogène" comprend les quatre halogènes fluor, chlore, b 19 9 6 brome et iode L'expression "groupe sortant" désigne dans le cadre de l'invention des groupes connus, comme halogène, de préférence chlore ou brome, arylsulfonyloxy, comme p ex tcsyloxy, alcoylsulfonyloxy, comme p ex. mésyloxy, etc. L'expression "sels d'addition d'acides pharmaceutique- ment applicables" comprend les sels formés avec des acides inorganiques et organiques, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide formique, l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc Ces sels peuvent être préparés simplement par tout spécialiste en considérant l'état de la technique et en tenant compte de la nature du composé à transformer en un sel. Les composés de formule I préférés sont ceux o R 1 et R 2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un halogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un cyano ou un trifluorométhyle. On préfère en particulier les composés de formule I o R et R 2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un halogène ou un alcoyle inférieur. Si les composés de formule I sont disubstitués, les substituants se trouvent de préférence en position 2,3 2,4, 2,5, 3,4 ou 3,6, en particulier en position 2,4 ou 3,4. Comme composés de formule I on préfère tout parti- culièrement les suivants: N ( 2-Aminoéthyl) -p-chlorobhanzamide; N ( 2Aminoéthyl -p-fluorcbenzamids, N ( 2-Aninoéthyl) -p-broalezmoide, N ( 2Aminoéthyl) -3,4-dichlorobe=nzamidde, N ( 2-Aminothyl) -2,4dichlorobenzamide et N ( 2-Aminoéthyl) benzamide Selon l'invention on peut préparer les composés de formule Ia et leurs sels d'addition d'acides pharmaceu- tiquement acceptables a) en faisant réagir un composé de formule générale O Il /o\ /C OH \: RR i 21 ll 2 21 o R 1 et R 21 ont la signification donnée ci-dessus, sous la forme de l'acide libre ou sous la forme d'un de ses dérivés fonctionnels réactifs, avec de 11 éthylène- diamine, ou b) en faisant réagir un composé de formule générale O O Il II\ /C^ 8 / Ce III o e o aé 4 o R îo 21 o R 1 iet R 21 ont la signification donnée ci-dessus, R 3 représente un hydrogène et R représente un groupe sortant ou bien o R 3 et R 4 représentent ensemble une liaison supplémentaire, avec de l'ammoniac, ou c) dans un composé de formule générale O on vo\ /C\ /o\R 5 N I Rl/î O R 21 il 21 i o R 1 et R 21 ont la signification donnée ci-dessus et R 5 représente un groupe transformable en un groupe amino, en transformant le radical R en le groupe amino, et si on le désire en transformant un composé obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement applicable. Comme dérivés fonctionnels réactifs des acides de formule II il faut mentionner par exemple les halogénures, p ex les chlorures, les anhydrides symétriques ou mixtes, les esters, p ex le méthylester, le pnitrophénylester ou le N-hydroxy-succinimidester, les azides et les amides, p ex les imidazolides ou les succinimides. On peut conduire la réaction d'un acide de formule Il ou d'un de ses dérivés fonc;tionnels réactifs avec de l'éthylènediamine selon la variante a) du procédé ci- dessus, en procédant selon des procédés habituels, On peut ainsi p exo faire réagir un acide libre de formule I avec de l'éthylènediamine en présence d'un agent de condensation dans un solvant inerte Si l'on utilise un carbodiimide, comme le dicyclohexylcarbo- dilmide, comme agent de condensation, la réaction est conduite D pratique dans un ester d'acide alcanecarboxy- lique, comme l'acétate d'éthyle, un éther, comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un hydrocarbure chloré, comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, un hydrocarbure aromatique, comme le benzène, le toluène ou le xylène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide, à une température comprise entre environ -20 C et la température ambiante, de préférence à environ O O Co Si l'on utilise du trichlorure de phosphore comme agent de condensation O la réaction est conduite en pratique dans un solvant, comme la pyridine, à une température comprise entre environ O C et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence A environ 90 C O Dans un autre mode de réali- sation de la variante a) on fait réagir 11 éthylènediamine avec l'un des dérives fonctionnels réactifs mentionnés ci-dessuo d'un acide de formule II On peut ainsi p ex O faire réagir un halogénure, po exo le chlorure, d'un acide de formule II à environ O C avec de l'éthylène- diamine en présence d'un solvant, comme le diéthyléthero Les composés de formule III ou R représente un hydrogène et R 4 un groupe sortant, sont par exemple des N-( 2-haloéthyv)=benzamides, comme des N-( 2-chloroéthyl)- benzziides, des A-( 2 =-mhy 1 sulfonylé':hyl)Il Zawides ou drs N( 2 =p toluènesulfonyléthyl)benzamides, etco Les composés de formule l I o R et R 4 représentent ensemble une liaison supplémentaire sont des benzoylaziridines, comme po ex. la p-chlorobenzoylaziridine, etco Selon la variante b) on peut de façon classique faire réagir un composé de formule i Ii avec de l'ammoniac à une température comprise entre environ - 40 C et 50 C, si on le desire en présence d'un solvant, comme le diméthyl- formamide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, etc. En pratique on travaille en présence d'un solvant aux environs de la température ambianteo Si l'on utilise une nenzoylaziridine de formule III, on travaille de préférence en présence d'un solvant inerte, comme le diméthylformamide, le toluène ou le benzène O 41996 La transformation du radical R en amino selon la variante c) s'effectue également de façon connue selon le type du radical R Si celui-ci est un amide, la transfor- mation s'effectue en pratique par hydrolyse acide ou basi- que Pour l'hydrolyse acide on utilise de préférence une solution d'un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique aqueux, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc, dans un solvant inerte, comme un alcool, p ex le méthanol ou l'éthanol, un éther, p ex. le tétrahydrofuranne ou le dioxanne Pour l'hydrolyse basique on peut employer des solutions aqueuses d'hydro- xydes de métaux alcalins, comme la lessive de potasse ou de soude Des solvants organiques inertes, tels que mentionnés ci-dessus pour l'hydrolyse acide, peuvent être ajoutés comme tiers solvants On peut faire varier la température de réaction pour l'hydrolyse acide et basique dans un intervalle allant des environs de la température ambiante à la température de reflux, et l'on travaille de préférence à la température d'ébullition du mélange réac- tionnel ou un peu en-dessous Si R est un phtalimido, on peut également effectuer, outre l'hydrolyse acide et basique, une aminolyse avec une solution aqueuse d'une alcoylamine inférieure, comme la méthylamine ou 1 'éthyle amine Comme solvant organique on peut utiliser un alcanol inférieur, comme l'éthanol Cette réaction est conduite de préférence à la température ambiante Un troisième procédé de transformation de phtalimido en amino consiste à faire réagir les composés de formule IV avec de l'hydra- zine dans un solvant inerte, comme l'éthanol, un mélange d'éthanol et de chloroforme, le tétrahydrofuranne ou l'éthanol aqueux On peut faire varier la température de la reaction dans un intervalle allant des environs de la température ambiante à environ 1000 C, et on travaille de préférence à la température d'ébullition du solvant choisi. On peut extraire le produit apparu en le secouant avec un acide minéral dilué puis l'obtenir en rendant basique la solution acide En pratique on transforme le radical t-butoxycarbonyle avec de l'acide trifluoracétique ou de l'acide formique en présence ou en l'absence d'un solvant inerte aux environs de la température ambiante pour donner le groupe amino, tandis que la transformation du groupe trichloréthoxycarbonylamino s'effectue avec du zinc ou du cadmium dans des conditions acides On obtient en pratique les conditions acides en conduisant la réac- tion dans l'acide acétique en présence ou en l'absence d'un solvant inerte supplémentaire, comme un alcool, p ex le méthanol On peut transformer le radical benzyl- oxycarbonylamino de façon connue par hydrolyse acide comme il a été dit ci-dessus ou par hydrogénolyse pour donner le groupe amino On peut réduire un groupe azido selon des procédés connus en groupe aino, par exemple avec de l'hydrogène élémentaire en présence d'un catalyseur, comme le palladium/charbon, le nickel de Raney, l'oxyde de platine, etc On peut transformer un groupe hexa- méthylènetétra-ammonium selon des procédés également connus par hydrolyse acide pour donner le groupe amino. Les composés de formule II employés comme produits de départ dans la variante a) ou leurs dérivés fonctionnels réactifs sont connus ou peuvent être obtenus par analogie avec la préparation des composés connus. Les composés de formule III employés comme produits de départ dans la variante b) sont également connus ou sont des analogues de composés connus et peuvent être préparés de façon connue On peut ainsi par exemple faire ES X 996 réagir, pour préparer des composés de formule III o R représente un hydrogène et R un groupe sortant, un composé de formule Il ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs dans les conditions mentionnées pour la variante a) avec de 11 éthanolamine et transformer le N ( 2-hydroxy- éthyl)benzamide obtenu de façon connue, p exo par réac- tion avec un agent halogénant, comme le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, l Doxychlorure de phosphore, etc, un halogénure d Darylsulfonyle, comme le chlorure de tosyle, ou un halogénure d Dalcoylsulfonyle, comme le chlorure de mésyle, pour donner le composé de formule III désiréo On peut obtenir un composé de formule IIX o R 3 et Ré représentent ensemble une liaison supplémentaire, par exemple par réaction d'un dérivé fonctionnel réactif d'un composé de formule Il avec de lé thylèneimineo La réac- tion peut être conduite dans les conditions réactionnelles indiquées pour la variante a)o Les composés de formule IV utilisés comme produits de départ dans la variante c) sont également connus ou sont des analogues de composés connus et peuvent être préparés de façon connueo On peut ainsi par exemple faire réagir un composé de formule Il ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs dans les conditions reactionnelles indiquées pour la variante a) avec un composé de formule générale H 2 NCH 2 CH 2 R 5 V o R a la signification donnée ci-dessuso Les composés de formule V sont connus ou peuvent être obtenus par ana- logie avec la préparation des composés connuso Selon un autre procédé on peut également obtenir les composés de formule lu o R 5 représente un phtalimido, un azido ou un hexaméthylnetétraammonium O par réaction d'un composé de formule iii avec du phtaliiide de potas- sium, un azde de métal alcalin ou hexaméthylènetétra= mine La réaction est conduite de facon classique dans les conditions réactionnelles indiquées pour la variante b)0 Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharwaceutiquenent applicables ont comme il a déjà été dit une activité dainhibition de la monoamine oxydase (Mh O}o Sur la base de cette activité on peut utiliser les composés de formule I et leurs sels d addio tion d O acides pharmaceutiquement applicables pour traiter les états dépressifs et la maladie de Parkinson. On peut déterminer lactivité duinhibition de la' NAO des composés selon l invention en utilisant des procédés standards Ainsi on administre les préparations à tester po O chez le rat Deux iheures plus tard on sacrifie les animaux et on mesure l'activité d'inhibition de la MAO dans des homogénats d ce%au et d foie selon le procédé décrit dans Biochem Pharmacol, 12 ( 1963) 1439 = 1441, mais en utilisant de la phénéthylamine ( 2 x 10 = 5 Moletl}, au lieu de la tyramine comme substrat L'activité de quelques composés selon l'invention ainsi déterminée ainsi que leur toxicité se voient d'après les valeurs de la DE 50 f D Mole/kg p o chez le rat) ou de la DL 50 (mg/kg p Oo chez la souris) ci-dessous: Les composés de formule I ainsi que leurs sels d'ad- dition d'acides pharmaceutiquement applicables peuvent être administrés comme médicaments, p ex sous forme de préparations pharmaceutiques On peut administrer les préparations pharmaceutiques par voie orale, p ex sous forme de comprimés O de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émul- sions ou de suspensions Mais l'administration peut également s'effectuer par voie rectale, p ex sous forme de suppositoires, ou par voie parentérale, p ex sous forme de solutions injectables. Pour préparer des comprimés, des comprimés enrobés, des dragées et des capsules de gélatine dure on peut mélanger les composés de formule I et leurs sels d'addi- tion d'acides pharmaceutiquement applicables avec des excipients inorganiques ou organiques pharmaceutiquement Composé DE 50 DL 50 N-( 2Aminoéthyl)-p-chlorobenzamid 5,5 1000-2000 N-( 2-Aminoéthyl) -Pfluorobenzamide 4 > 5000 N-( 2-Aminoéthyl) -P-brcnobanzamide 4 500-1000 N-( 2-Aminoéthyl)-3,4-dichloro- benzamide 10,3 1000-2000 N ( 2-Aminoéthyl) -2,4-dichloro benzamide 1,5 625-1250 N-( 2-Aminoéthyl)benzamide 20 > 5000 inertes Comme excipients de ce genre on peut emplo- yer p ex pour les comprimés, les dragées et les capsules de gélatine dure le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc. Pour les capsules de gélatine molle on peut utiliser p ex comme excipients les huiles végétales, les cires, les graisses, les polyols semi-solides et liquides, etc. Pour préparer les solutions et sirops on peut utiliser comme excipients p ex l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc. Pour les solutions injectables on peut utiliser comme excipients p ex l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine, les huiles végétales, etc. Pour les suppositoires on peut utiliser comme exci- pients p ex les huiles naturelles ou durcies, les cires, les graisses, les polyols semi-liquides ou liquides, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre contenir encore des agents de conservation, des tiers solvants, des agents de stabilisation, des agents mouil- lants, des émulsifiants, des adoucissants, des colorants, des agents aromatisants, des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, des agents d'enrobage ou des antioxydants Elles peuvent également contenir encore d'autres substances thérapeutiquement utiles. Selon l'invention on peut utiliser les composés de formule générale I ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement applicables pour combattre ou prévenir les états dépressifs et la maladie de Par- kinson La dose peut varier dans de larges limites et doit être naturellement adaptée dans chaque cas particulier aux circonstances individuelles En général en cas d'application orale il faut compter une dose quotidienne allant d'environ 10 à 100 mg d'un composé de formule I, mais on peut également dépasser la limite supérieure indiquée ci-dessus si cela devait se révéler indiqué. Les exemples suivants doivent préciser 10 invention sans cependant la limiter en aucune façon. Toutes les températures sont données en degrés Celsius. * Exemple On agite pendant 17 h à 1300 1805 g d'ester éthylique de l'acide 4-chlorobenzorque et 24 g d éthylènediamine. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante O on concentre, et on mélange le résidu avec mi d'acétate d Iéthyled On filtre avec un entonnoir filtrant le Ni Néthylnnebisn (chlorobenzamide) insoluble ( 2,3 g), P 266-268 ' et on lave et on concentre trois fois le filtrat avec à chaque fois 50 mi d'eau On mélange le résidu avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N, on filtre avec un entonnoir filtrant -le N O N éthylènebis- ( 4-chlorobenzamide) insoluble ( 1 e O g), et on concentre le filtrat jusqu'à siccitéo On concentre à nouveau le résidu 2 fois avec à chaque fois 100 mi d'éthanol/benzène et on recristallise à partir de l'éthanol/éthero On obtient 13 7 g de chlorhydrate de N={( 2 aminoethyl) 4- chlorobenzamide, Pf 2161217 o Exemple 2 On agite pendant 15 h à 130 9,25 g d'ester éthylique de lgacide 4-chlorobenzoïque et 16,0 g de N-(t-butoxy- carbonyl)éthyl&nediamine On refroidit le mélange réac- tionnel à la température ambiante 2 on 1 absorbe dans ml d'eau et on l extrait 3 flis avec à chaque fois ml d'acétate d'éthyle On lave 2 fois l'extrait d'a- cétate d'éthyle avec à chaque fois 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre jusqu à siccitéo On absorbe le résidu cristallin dans l Gisopropyléther et on filtre avec un entonnoir filtranto On obtient 3,9 g de t-bu-tyl-l 2 ( 4 chlorobenzamido) éthyl carbamate, Pf 1411 L 430 o On laisse reposer pendant 1 h X à la température ambiante une solution de 2,8 g de t-butyl-l 2-( 4-chloro- benzamido)-éthyllcarbamate dans 50 ml d'acide formique. On concentre alors le mélange réactionnel jusqu'à siccité, et on dissout le résidu dans 50 ml d'acide chlorhydrique ( 1:1, v/v) On concentre la solution, on la reconcentre à nouveau 2 fois avec de l'éthanol/benzène, et on recristal- lise le résidu à partir de l'éthanol On obtient 2,1 g de chlorhydrate de N-( 2-aminoéthyl)-4-chlorobenzamide qui est identique au produit obtenu dans l'exemple 1 o Exemple 3 Dans une suspension de 23,5 g ( 0,15 Mole) d'acide 4- chlorobenzoïque et 15 ml ( 0,16 Mole) d'ester éthylique de l'acide chloroformique dans 200 ml de chloroforme on verse goutte à goutte à O 23 ml ( 0,17 Mole) de triéthylamineo Après la fin de l'addition ( 1 h) on verse goutte à goutte la solution obtenue à O dans une solution -de 50 ml ( 0,75 Mole) d'éthylènediamine dans 100 ml de chloroforme Après la fin de la réaction on verse goutte à goutte à O 115 ml d'acide chlorhydrique concentré On filtre le mélange acide et on retire les fractions neutres restantes par extraction avec du chloroforme On rend ensuite alcaline la phase aqueuse avec de la lessive de soude et on l'extrait plusieurs fois avec du chloroforme. On sèche les extraits-de chloroforme et on concentre. On transforme le résidu en le chlorhydrate et on recris- tallise à partir de 1 léthahol/éther On obtient 15,1 g de chlorhydrate de N-( 2-aminoéthyl)-4-chlorobenzarnide, Pf 212-214 La base libre fond à 43-45 o Exemple 4 On met en suspension 19,1 g ( 0,1 Mole) d'acide 2,4-dichlorobenzoïque dans 200 ml de chlorure de méthylène et on amène en solution en ajoutant 15,3 ml ( 0,11 Mole) de triéthylamine On verse alors goutte à goutte à O O ml ( 0,1 Mole) d'ester éthylique de l'acide chlorofor- mique Après la fin de l'addition ( h) on verse sur un mélange d'eau et de glace On sépare la phase chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à environ 30 ml On verse goutte à goutte cette solution à O dans une solution de 20 ml ( 0,3 Mole) d'éthylènediamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Après la fin de l'addition ( h) on filtre, et après acidification du filtrat avec de 11 acide chlorhydrique dilué on retire les fractions neutres par extraction à l'acétate d'éthyle On rend alcaline la phase aqueuse avec de la lessive de soude et on extrait plusieurs fois avec du chloroforme Après séchage et concentration des phases chloroforme on transforme le résidu en le chlorhy- drate On obtient après recristallisation à partir de l'éthanol/éther 7,1 g de chlorhydrate de N-( 2-amincéthyl)- 2,4-dichlorobenzamide, Pf 179-182 . Exemple 5 Dans une suspension de 23,5 g ( 0,15 Mole) d'acide 2- chlorobenzoïque dans 200 ml de chloroforme on verse goutte à goutte à 10 22,1 ml ( 0,16 Mole) de triéthylapine. On ajoute ensuite goutte à goutte 14,8 ml ( 0,155 Mole) d'ester éthylique de l'acide chloroformique à la même température Après la fin de l'addition ( 1 h) on verse le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et de glace. On sépare la phase chloroforme, on sèche sur sulfate de maqnésium et on concentre de façon douce à environ 60 mi. On verse goutte à goutte la solution ainsi obtenue à dans une solution de 401 l ml ( 006 Mole) d'éthylène- diamine dans 400 ml de chloroformeo Après la fin de l'addition on sépare par filtration les fractions neutres d.ifficilement solubles, et on concentre le filtrat et on le débarrasse delexcès doéthylènediamine sous un vide poussé On transforme le résidu obtenu ( 31,5 g) en le chlorhydrate et on purifie plus avant par recris- tallisation à partir de l'éthanol/éthero On obtient 19,2 g de chlorhydrate de N=( 2-aminoéthyl)-2-chloro- Denzamide)a Pf 155 = 158 Un échantillon pur à l'ana- iyse fond à 159161 o De manière analogue on obtient en partant de 23,5 g ( 0,15 Mole) d'acide 3 ochlorobenzo 2 que 13,5 g de chlorhy- 2) drate de N( 2-aminoéthyl)= 3 =chlorobenzamide 2) Pf 201 2030 o La base libre fond à 6971 l (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane)o 1) Cf exemple 6 de la demande de brevet publiée en Allemagne sous le no 2 362 568 o 2)Cf exemple 7 de la demande de brevet publiée en Allemagne sous le no 2 616 486 254 Â 996 Exemple 6 On fait réagir 24,4 g ( 0,2 Mole) d'acide benzoïque de la manière décrite dans l'exemple 5 avec de la triéthyll amine et de l'ester éthylique de l'acide chloroformique et on verse goutte à goutte à 10 dans une solution de 53,S ml ( O chloroforme Après avoir séparé par filtration les frac- tions neutres diffici ement solubles O on concentre la solution de chloroforme et on La libere de l'excâs 0 d'éthyvlènediamine sous un vide poussé O On absorbe le résidu huileux ( 36,3 g) dans 200 m I de lessive de soude 2 N, on sature avec du chlorure de sodium solide et on entrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthy-le On sèche les extraits d'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium et on concentre On transforme le produit brut en le chlorhydrate et on le purifie plus avant par recristallisation à partir de l'éthanol, et l'on obtient 5,2 a de chlorhydrate de N-( 2-aminoéthyl)benzami de 3), Pf 163- . Exemple 7 Dans une suspension de 6,4 g ( 0,04 Mole) d'acide 4-méthoxy-benzoique dans 60 ml de chloroforme on ajoute goutte à goutte à 1 10 5,5 ml ( 0,04 Mole) de triéthylamine puis 3,8 ml ( 0,04 Mole) d'ester éthylique de l'acide chloroformiqueo On verse ensuite goutte à goutte la solu= tion réactionnelle obtenue à 5 dans une solution de ,7 ml ( 0,16 Mole) d'éthylènediamine dans 100 ml de chloroformeo Après avoir agité pendant 2 h à la température 3)j Amer Che So 61 822 1939) J Amer Chem Soc O 61, 822 ( 1939) ambiante on filtre On concentre le filtrat sous pression réduite puis on le débarrasse de l'excès d'éthylènediamine sous un vide poussé On acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyleo On rend alcaline la phase aqueuse avec de la lessive de soude à 28 % et on extrait 3 fois avec du chloroforme Après séchage et con- centration des extraits de chloroforme on transforme le résidu en le chlorhydrate Par recristallisation à 'partir de l'éthanol/éther on obtient 3,4 g de chlorhydrate de N-( 2-aminoéthyl)-4-anisamide 2)t Pf 186- 189 La base libre fond à 37-38 O De manière analogue à ce qui est décrit ci-dessus on obtient: En partant de 20,4 g ( 0,15 Mole) d'acide 4-méthyl- benzoïque, 8,7 g de chlorhydrate de N-( 2-aminoéthyl)- 2) 6 ' 4-coluamide Pf 164-166 ; en partant de 17,2 g ( 0,09 Mole) d'acide 3,4-dichloro- benzoïque, 9,1 g de chlorhydrate de N-( 2-aminoéthyl)- 3,4-dichlorobenzamide, Pf 183-185 ; la base libre fond à 98-100 ; en partant de 12,2 g ( 0,08 Mole) d'acide 2-méthoxy- benzoïque, 9,3 g de chlorhydrate de N-( 2-aminoéthyl)- 1) 2-anisamide, Pf 109-111 ; en partant de 12,2 g ( 0,08 Mole) d'acide 3-méthoxy- benzoïque, 6,2 q de chlorhydrate de N-( 2-aminoéthyl)- 3-anisamide, Pf 96-98 ; 2)Cf exemple 7 de la demande de brevet publiée en Alle- magne sous le n 2 616 486. 1)Cf exemple 6 de la demande de brevet publiée en Alle- magne sous le n 2 362 568. en partant de 3,9 g ( 0,015 Mole) d'acide 5-(diméthyl- sulfamoyl)-2-méthoxybenzoúque, 1,4 g de chlorhydrate de N-( 2-aminoéthyl)5-(diméthylsulfamoyl)-2-anisamide,Pf 193-195 (déc) La Dase libre fond à 118-123 . Exemple 8 On fait réagir 11,8 g ( 0,08 Mole) d'acide 4-cyano- benzoïque de manière analogue à l'exemple 7 avec de la triéthylamine et de l'ester éthylique de l'acide chloro- formique et on purifie puis on verse goutte à goutte dans une solution de 21,4 ml d-'éthylènediamine dans 350 ml de chloroforme On chauffe le mélange réactionnel pen- dant encore 1 h à 60 après addition de 45 ml de diméthylformamideo Après filtration on concentre le filtrat et on traite le résidu plus avant de la même maniè- re que dans l'exemple 7 On obtient 3,5 g de chlorhydrate de N-( 2-aminoéthyl)-4-cyanobenzamide, Pf 212-215 (déc). La base libre fond à 124-126 - En partant de 4,5 g ( 0,023 Mole) d'acide 4-trifluoro- méthylbenzoique on obtient de manière analogue 3,1 g de chlorhydrate de N-( 2-aminoéthyl)-La,a-trifluoro-4- toluamide, Pf 196-199 ; la base libre fond a 66-68 . Exemple 9 Dans une solution de 10 ml ( 0,15 Mole) d'éthylène- diamine dans 150 ml d'éther on verse goutte à goutte à -10 pendant h une solution de 6,2 ml ( 0,05 Mole) de chlorure de 4-chlorobenzoyle dans 150 ml d'éther On laisse se réchauffer à la température ambiante, on filtre et on lave 2 fois le résidu blanc avec de l'éther. Après concentration de la solution d'éther on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'ethyle pour retirer les fractions neutres, On rend alcaline la phase aqueuse avec de la lessive de soude et on extrait plusieurs fois avec du chloroforme Après évaporation du chloroforme, transformation du résidu en le chlorhydrate et recristallisation à partir de l'éthanol/éther on obtient 118 g de chlorhydrate de N-( 2-aminoéthyl)-4- chlorobenzamide qui est identique au produit obtenu dans l'exemple 1. De manière analogue on obtient en partant de 7 ml ( 0,05 Mole) de chlorure de 2,4-dichlorobenzoyle 1 i 7 g de chlorhydrate de N-( 2aminoéthyl)-2,4-dichlorobenzamide de Pf 178 179 @, qui est identique au produit obtenu dans f l'exemple 4. Exemple 10 On chauffe pendant 1 h à 100 (température du bain) 7 g ( 00039 Mole) d'ester méthylique de l'acide 304- méthylènedioxybenzoique et 8,5 ml ( 00126 Mole) d'éthylène- diamineo Après refroidissement on enlève l'excès d'éthy- lènediamine sous un vide poussé On acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec du chloroforme On rend alcaline la phase aqueuse avec de la lessive de soude puis on extrait plusieurs fois avec du chloroforme Après évaporation du solvant et recris- tallisation du résidu à partir du chloroforme/hexane on obtient 3,4 g de N-( 2-aminoéthyl)-103-Denzdioxol-5- carboxamide, Pf 120-123 o Le chlorhydrate fond à 210 213 e. Exemple Il On chauffe pendant 30 minutes à 1300 (température de bain) 10,7 g ( 0,05 Mole) d'ester méthylique de l'acide 4-bromobenzoique et 10,4 ml ( 0,15 Mole) d'éthylènediamineo Après avoir traité de manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 10 on obtient après recristallisation à partir du méthanol/éther 6,5 g de cnlorhydrate de No( 2- * aminoétnyi)-4-4 bromobenzamide, Pf 229-232 o Exemple 12 0 A 6,65 g ( 0,04 Mole) d'ester méthylique de l'acide 4- méthoxybenzo'que on ajoute 10,7 ml ( 0,16 Mole) déthy- lènediamineo On chauffe la solution pendant 2 h à 130 (température du bain) et après refroidissement on débarrasse de l'excès d'éthylènediamine sous un vide poussé On acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrio que dilueo On retire les fractions neutres difficilement solubles par filtration puis par extraction avec de l'acétate di'éthyle On rend alcaline la phase aqueuse avec de la lessive de soude à 28 %, on sature avec du chlorure de sodium et on extrait 3 fois avec du chloroforme. On sèche les extraits de chloroforme sur sulfate de mae qncsiur et on concentre On transforme le résidu en le chlorhydrate et on recristallise à partir de l'éthanol/ éthero On obtient 3 D 8 g de chlorhydrate de N-( 2-amino- 2) éthvyl)4 anisamide) Pe 201-04 o De mrannre analogue on obtient à partir de 20 g ( O I Mole) d'-ester méthylique de l'acide 4-chloro-2- métnoxybenzofque et de 20,1 mi ( 0,3 Mole) d'éthylènediamine 8,9 g de chlorhydrate de N-( 2-aminoéthyl)= 4-chloro- 301 2 anisamide, Pf 132- 135 (déco)> 2)Cf exemple 7 de la demande de brevet publiée en Allemagne sous le NE 2 616 486 2541 996 Exemple 13 On chauffe pendant 2 h à 130 (température du bain) 7,7 g ( 0,05 Mole) d'ester méthylique de l'acide 4-fluorobenzoique et 10 ml ( 0,15 Mole) d'éthylènediamine On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'acétate d'éthyle pour retirer les fractions neutres On rend alcaline la phase aqueuse avec de la lessive de soude et on l'extrait plusieurs fois avec du chloroforme Apres séchage et concentration des extraits de chloroforme on recristal- lise le résidu ( 7,6 g) à partir de l'acétate d'éthyle/ hexane, et on obtient le N-( 2-aminoéthyl)-4-fluorobenza- mide, Pf 57-60 o Le chlorhydrate fond à 124-216 o Exemple 14 Dans une solution de 1,02 g ( 0,01 Mole) d'acétyl- éthylènediamine 3) et de 1,4 ml ( 0,01 Mole) de triéthylamine dans 25 ml de chloroforme on verse goutte à goutte à O une solution de 1,3 ml ( 0,01 Mole) de chlorure de 4- chloronenzoyle dans 15 ml de chloroforme Au bout de 15 minutes on sépare par filtration les cristaux apparus, on lave avec du chloroforme et on sèche On obtient 1,9 g de N-( 2-acétylaminoéthyl)-4-chlorobenzamide, Pf 222-224 . Pour séparer le groupe protecteur on chauffe au reflux pendant 22 h le N-( 2-acétylaminoéthyl)-4-chloro- Denzamide obtenu dans un mélanqe de 24 ml d'acide chlorhydrique 2 N et 15 ml d'éthanol Après concentration de la solution réactionnelle on recristallise le produit brut à partir de lléthanol/éther On obtient 1,2 g de chlorhydrate de N-( 2-aminoéthyl)-4-chlorobenzamide, Pf 211- 213 , qui est identique au produit obtenu dans l'exemple 1. 3)J Amer Chem Soco 61, 822 ( 1939)- Exemple 15 Dans une solution de 1,2 ml ( 0,02 Mole)-d 'éthanolamine et 3 ml (env 0, 02 Mole) de triéthylamine dans 30 ml de chlorure de méthylène on verse goutte à goutte à 00 2,6 ml ( 0,02 Mole) de chlorure de 4-chlorobenzoyle. On verse ensuite le mélange sur de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait 2 fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits de chlorure de méthylène sur sul- fate de magnésium et on concentre Après purification sur gel de silice avec du chloroforme et du chloroforme/ méthanol 9:1 comme éluant on obtient 3,1 g de N-( 2- hydroxyéthyl)-4-chlorobenzamide. Dans une solution de 1,5 g ( 0,0075 Mole) de N-( 2- hydroxyéthyl)-4-chlorobenzamide et 1 ml de triéthylamine dans 15 ml de chlorure de méthylène on verse goutte à goutte à O une solution de 0,6 ml de chlorure de l'acide méthanesulfonique dans 3 ml de chlorure de méthylène. Au bout de 15 minutes on verse le mélanqe réactionnel dans un mélange de glace et d'eau et on extrait On obtient 2,1 g de N-( 2-méthylsulfonyl-oxyéthyl)-4- chlorobenzamide sous forme cristalline, que l'on peut utiliser sans autre purification dans l'étape suivante. On dissout le N-( 2-méthylsulfonyloxyéthyl)-4-chloro- benzamide obtenu dans 5 ml de diméthylformamide et on le verse goutte à goutte dans une solution d'ammoniac dans le diméthylformamide à la température ambiante Après avoir agité pendant 2 h on purifie et on obtient le N-( 2- aminoéthyl)-4-chlorobenzamide, qui est identique au pro- duit obtenu dans l'exemple 1. 254 1996 Exemple A Capsule de gélatine à 5 mg Composition: 1 Chlorhydrate de N-( 2-aminoéthyl) 2,4- dichlorobenzamide 2 Lactose pulvérisé 3 o Amidon de mars 4 Talc o Stéarate de magnésium 6 Lactose cristallisé ,78 mg *) ,22 mg ,00 mg 3,60 mg 0840 mg 11000 mg Poids du contenu d'une capsule 24000 mg Procédé ae préparation On mélange 1-5 et on fait passer à travers un tamis de 0,5 mm daouverture de maille On ajcute ensuite 6 et on mélange On verse ce mélange prat à verser dans les capsules de gélatine de taille appropriée (po e X. n O 2) contenant chacune 240 mg. *) correspond à 5 mg de base, Exemple B Comprimé à 5 mq Composition: 1 o Chlorhydrate de N-( 2-aminoéthyl)- 2,4-dichlorobenzamide 2 Lactose pulvérisé 3 Amidon de mais 4 o Polyvinylpyrrolidone K 30 Amidon de mais 6 Talc 7 Stéarate de magnésium Poids d'un ccaprim ,78 mg *) 104 22 mg , 00 mg ,00 mg ,00 mg 4,50 mg 0, 50 mg ,00 mg Mode opératoire On mélange 1-3 et on fait passer-à travers un tamis de 0,5 mm d'ouverture de mailleo On humidifie ce mélange pulvérulent avec une solution alcoolique de 4 et on pétrit On granule la masse humides on sècne et on prépare à une granulométrie appropriée o Au granulé séché on ajoute successivement 5, 6 et 7 et on mélangeo On comprime le mélange prêt à comprimer pour donner des comprimés de taille appropriée d'un poids théorique de 200 mg. *) correspond à 5 mg de base Exemple C Capsule de gélatine à 10 mg Composition: 1 Chlorhydrate de N-( 2-aminoéthyl)-p- chlorobenzamide 11,84 mg *) 2 Lactose pulvérisé 74,16 mg 3 Amidon de mais 40,00 mg 4 Talc 3,60 mg Stéarate de magnésium 0,40 mg 6 Lactose cristallisé 110,00 mg Poids du contenu d'une capsule 240,00 mg Procédé de préparation On mélange 1-5 et on fait passer à travers un tamis de 0,5 mm d'ouverture de maille On ajoute ensuite 6 et on mélange On verse ce mélange prêt à verser dans des capsules de gélatine de taille appropriée (p ex n 2) contenant chacune 240 mg. *) correspond à 10 mg de base Exemple D Comprimé à 10 mg Composition: 1 Chlorhydrate de N-( 2-aminoethyl)-p- chlorobenzamide 2 Lactose pulvérisé 3 Amidon de maïs 4 Polyvinylpyrrolidone K 30 Amidon de mais 6 Talc 7 Stéarate de magnésium Poids d'un comprimé 11,84 mq 103,16 mg ,00 mg ,00 mg ,00 mg 4,50 mg 0,50 mg ,00 mg Mode opératoire On mélange 1-3 et on fait passer à travers un tamis de 0,5 mm d'ouverture de maille On humidifie ce mélange pulvérulent avec une solution alcoolique de 4 et on pétrit On granule la masse humide, on sèche et on pré- pare à une granulométrie appropriée Au granulé séché on ajoute successivement 5, 6 et 7 et on mélange. On comprime le mélange prêt à comprimer en comprimés de taille appropriée d'un poids théorique de 200 mg. *) correspond à 10 mg de base. 25.41996 REVENDICATIONS 1 o Dérivés de benzamide de formule générale O Il N o H N R -4 Il I R 1 2 - CN/\/ o R 1 et R 2 représentent chacun independamment l'un de l'autre un hydrogène, un halogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un cyano, un trifluorométhyle, un sulfamoyle, un mono-alcoyle inférieursulfamoyle ou un di-alcoyle inférieur-sulfamoyle ou ensemble, s'ils sont voisins, un groupe méthylènedioxy, avec la précision que si Ri représente un brome en position 3 e R est différent d'un hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement applicables comme substances actives pharmaceutiques. 2 Composés selon la revendication 1, o R 1 et R 2 repre- sentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydro- gène, un halogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy infé- rieur, un cyano ou un trifluorométhyle. 3 Composés selon la revendication 2, ou R 1 et R 2 repreé- sentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydro- gène, un halogène ou un alcoyle inférieur. 4 Composés selon l'une des revendications 1-3, caracté- 1 2 risé en ce que R et R 2 s'ils sont différents d'un hydrogene, se trouvent en position 2,3, 2,4,,5 3,4 ou 3,6. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R et R se trouvent en position 2,4 ou 3,4. 6 N-( 2-aminoéthyl)-benzamide comme composé selon la revendication 3. 7 Composés selon l'une des revendications 1-6 comme agents anti-dépressifs ou agents anti-Parkinsono 8 o Derivés de benzamide de formule générale o I Q e H Jli i Rll Z dû 21 o R représente un halogène, un cyanc ou un trifluoro- méthyle et R 21 represente un nydrogène, ou bien o l O R 1 et R 21 représentent chacun un chlore ou ensemble, s'ils sont voisins, un groupe méthylènedioxy, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement applicables. 9 Composés selon la revendication 8, o Ri represente un halogène, un cyano ou un trifluorométhyle et R 21 représente un hydrogène ou bien o R et R 21 représentent chacun un chlore. o Composés selon la revendication 9, o R l représente un halogène et R 21 un hydrogène ou bien o R l et R 21 représentent chacun un chlore. 11 N-( 2-aminoéthyl)-p-chlorobenzamide ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement applicables. 12 N-( 2-aminoéthyl)-p-fluorobenzamide ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement applicables. 13 N-( 2-aminoéthyl)-p-bromobenzamide ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement applicables. 14 N-( 2-aminoéthyl)-3,4-dichlorobenzamide ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement applicables. N-( 2-aminoethyl)-2,4-dichlorobenzamide ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement applicableso 16, Composés selon l'une des revendications 8-15 comme substances actives pharmaceutiques. 17 Composés selon l'une des revendications 8-15 comme agents anti-dépressifs ou agents anti-Parkinson. 18 Procédé de préparation de composés de formule Ia définie dans la revendication 8 ainsi que de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement applicables, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule générale il O II I v\o/C OH Rî n\l\ 21 Rll/ O R 2 1 o Ri 11 et R 21 ont la signification donnée dans la reven- dication 8, sous la forme de l'acide libre ou sous la forme d'un de ses dérivés fonctionnels réactifs, avec de l'étnylènediamine,ou b) on fait réagir un composé de formule générale Il \,\ O e 3 R 11 SR 2R R ll/'2 1 ou Rl et R 21 ont la signification donnée dans la reven- dication 8, R représente un hydrogène et R un groupe sortant ou bien ou R et R représentent ensemble une liaison supplémentaire, avec de l'ammoniac, ou c) dans un composé de formule générale O Il ÀC\ R 5 v *# N 1 \N / IV l U H il/ d 21 o Ru et R 2 ont la signification donnée dans la reven- dication 8, et R 5 représente un radical que l'on peut transformer en un groupe amino, on transforme le radical R en le groupe amino, et si on le désire on transforme un composé obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement applicable. 19 Médicament contenant un composé défini dans l'une des revendications 1-6 et 8-15. Agent anti-dépressif ou agent anti-Parkinson contenant un composé défini dans l'une des revendications 1-6 et 8-15. 21 Application d'un composé défini dans l'une des re- vendications 1-6 et 8 = 15 pour combattre ou prévenir les maladies. 22 Application d'un composé défini dans l'une des revendications 1-6 et 8 = 15 pour combattre ou prévenir les états dépressifs et la maladie de Parkinson.