FR 2542316 A1 19840914 FR 8403553 A 19840307 La présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation de dérivés carbapénem, de nouveaux intermédiaires de synthèse et un procédé de préparation de ces intermédiaires Plus particulièrement, la présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation de dérivés de carbapénem ayant un substituant en position 2 de la formule -S-A-R 14 dans laquelle A représente un radical cyclopentylène, cyclohexylène ou alcoylène en C 2-C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C 1-C et R 14 représente un hétérocycle aromatique ou non aromatique contenant un atome d'azote sous forme quaternaire lié à A par un atome d'azote quaternaire. Les dérivés carbapénem préparés par le procédé de la présente invention sont révélés et revendiqués par Messieurs Choung U Kim et Peter F Misco, Jr, dans les demandes de brevet américain déposées sous les Nos 366 910, 471 379 et 389 652 respectivement des 9 Avril 1982, 8 Mars 1983 et 18 Juin 1982; dont l'entier contenu de chacune de ces demandes est incorporé ici par référence. La demande américaine 366 910 et sa demande en continuation partielle déposée sous le N 471 379, du 8 Mars 1983, laquelle demande en continuation partielle correspond à la demande de brevet d'Allemagne Fédérale publiée sous le N 3 312 533, révèlent la préparation d'antibiotiques carbapénem de la formule R 1 R _O N COOR 2 IA dans laquelle R 8 est l'hydrogène et R 1 est choisi parmi le groupe consistant de l'hydrogène; des groupes substitués et non substitués suivants: alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle, ayant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle, et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est un phényle et la partie aliphatique a de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétéro- cyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquels le substituant ou les substituants par rapport aux radicaux mentionnés ci- dessus sont choisis parmi le groupe consistant de: groupe alcoyle en C 1C 6 éventuellement substitué par amino, halogène, hydroxy ou carboxyle halogène -OR 3 o O Il -OCNR 3 R 4 -OCNR R -CNR R -NR R NR 3 -502 NR 3 R 4 -NHCNR R 4 R CNR- R 3 = O -0 CR -SR 3 -SR 9 O -ON -N 3 -O Sa 3 R -O SQ 2 R 3 -NR 35R 4 -NR 3 C-NR 4 R -NR 3 C 02 R 4 -N 02 dans lesquels par rapport aux substituants mentionnés ci-dessus, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène; un groupe alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1 à 10 atomes de carbone, cycloalcoyle, cycloalcoyl- alcoyle et alcoylcycloalcoyle, ayant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est un phényle et la partie aliphatique a de 1 à 6 atomes de carbone; et hétéroaryle, héréroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 1 à 6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'azote auquel au moins l'un est lié ou attaché peuvent former un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est tel que défini pour R 3 à l'exception qu'il ne peut pas être l'hydrogène; ou dans lesquels R 1 et R 8 pris ensemble représentent un groupe alcoylidène en C 2-C 10 ou alcoylidène en C 2-C 10 substitué par hydroxy; A est un cyclopentylène, cyclohexylène ou alcoylène en C 2-C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C 1-C 4; R 2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe de protection de carboxyle facilement séparable conventionnel, à la condition que lorsque R 2 est l'hydrogène ou un groupe de protection, un contre-anion est également présent; et e représente un radical hétérocyclique aromatique mono, bi ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire; et les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci par le procédé représenté dans le schéma réactionnel suivant: H R 1 chlorophosphate de diphényle COOR 2 III -OP(OC 6 H 5)2 COOR 2 IV HS-A-0 H A = alcoylène ou cycloalcoylène en C 5-C 6 chlorure de méthanesulfonyle V R 1. R 1 R 42316 H S-A-OSO 2 CH 3 vi N) R 8 H S-A-I R COOR 2 ' II 1 O i -5 Age X'a (e= contre anion) Ri r-% 3 I'A 2-5 IA R 8 H Ri , S-A ?i II-,, COOR 2 La demande 589 652 et sa demande en continuation partielle 499 690 Q déposée le 7 Juin 1983 révèlent la préparation d'antibiotiques carbapénem de la formule: 8 5 Ri N O 00 OR 2 IB dans laquelle R 8 est l'hydrogène et R 1 est choisi parmi le groupe consistant de l'hydrogène; des groupes substitués et non substitués suivants: alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle, ayant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesditesparties hétérocycliques ont de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquels le substituant ou les substituants par rapport aux radicaux mentionnés ci-dessus sont indépendamment choisis parmi le groupe consistant de: groupe alcoyle en C 1-C 6 éventuellement substitué par amino, halogène, hydroxy ou carbonyle halogène -OR 3 2 542316 3 R 4 -OCNRR R 3 R 4 -CNRR -NR- NR 3 /34 NRR -SO 2 NR 3 R 4 3 A 4 R CNR -Co R 3 -OCR -SR 3 q 1 R 9 11 -SR il 0 * -CN -N 3 -O Sa R 3 -0502 R 3 -NR 3502 R 4 -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 C O R 4 -N 02 dans lesquels, par rapport aux substituants mentionnés ci-dessus, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène; un groupe alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de I à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl- alcoyle et alcoylcycloalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la parties aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci- dessus sont choisis parmi le groupe consistantde 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'azote auquel au moins l'un est lié peuvent former un noyau hétérocyclique contenant l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est tel que défini pour R 3 à l'exception qu'il ne peut pas être l'hydrogène; ou dans lesquels R 1 et R 8 pris ensemble représentent un groupe alcoylidène en C 2-C 10 ou alcoylidène en C 2-C 10 substitué par hydroxy; R 5 est choisi parmi le groupe consistant des groupes suivants substitués et non substitués: alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétéro- cyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi les groupes consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec les parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de carbone; dans lesquels les radicaux R 5 mentionnés ci- dessus sont éventuellement substitu par 1-3 substituants indépendamment choisis parmi un groupe alcoyle en C 1-C 6 éventuellement substitué par amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo -OR 3; -0 C 02 R 3; 2 00 -OCOR 3; -OCONR 3 R 4 2 -0502 R 3; -oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4; -NR 3 C 02 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; -NR 3502 R 4; -SR 3; o O -S-R 0 O -S-R 9; -503 R 3 -CO R 3 -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1-3 fluoro, chloro, bromo, alcoyle en C 1-C 6, -OR 3, -NR 3 R 4, -503 R 3-Co 02 R 3 ou-CNR 3 R, dans lesquels R 3, R et R 5 dans lesdits substituants R 5 sont tels que précédemment définis; ou R 5 peut représenter un radical phénylène divalent ou un groupe alcoylène en C 1-C 4 divalent lié au noyau: N de manière à former un groupe polycyclique ponté; A est un radical cyclopentylène, ou cyclohexylène ou alcoylène en C 2-C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C-C 4; R 2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe de protection decarboxyle facilement détachable conventionnel, à la condition que lorsque R 2 est l'hydrogène ou un groupe de protection, un contre anion soit également présent; et représente un radical hétérocyclique non aromatique mono-, bi ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire; et les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, par le procédé représenté dans le schéma réactionnel suivant chlorophosphate de diphényle COOR 2 ' III O O (OC 6 H 5)2 HS-A, OH A=alcoylène ou cycloalcoylène en C 5-C 6 R IV I 42316 Chlorure de méthanesulfonyle Ag@ Xe XG déblocage éventuel S-A-OH V VI U. Ri- R' II R 1 I'B R IB R 8 H Pour travailler sur le schéma de l'art antérieur, on fait réagir le matériau de départ de formule III dans un solvant organique inerte avec le chlorophosphate de diphényle en présence d'une base pour donner l'intermédiaire de formule IV L'intermédiaire IV est ensuite mis à réagir avec un réactif mercaptan de la formule HS-A-OH dans un solvant organique inerte et en présence d'une base pour donner un intermédiaire de formule V L'intermédiaire V est ensuite acylé avec du chlorure de méthanesulfonyle dans un solvant organique inerte et en présence d'une base pour donner l'intermédiaire de formule VI qui est mis à réagir avec une source d'ions iodure dans un solvant organique inerte pour donner l'intermédiaire de formule II L'inter- médiaire II est mis à réagir avec l'amine désirée dans un solvant organique inerte et en présence d'un ion argent pour produire le produit quaternaire I'A ou I'B qui peut ensuite être débloqué pour donner le carbapénem débloqué correspondant de formule IA ou IB. Le procédé décrit ci-dessus a plusieurs inconvé- nients Ainsi, par exemple, le procédé inclut plusieurs étapes qui pourraient avantageusement être réduites en nombre Le rendement réactionnel total est également tout à fait faible et l'étape de transformation en ion quaternaire est réalisée sur le composé carbapénem complet Il serait souhaitable de réaliser un nouveau procédé pour la production de composés de formule IA ou IB qui ( 1) inclue moins d'étapes réactionnelles, ( 2) donne des rendements plus élevés, ( 3) permette de former l'amine quaternaire en premier et ensuite de lier le noyau carbapénem lors d'une étape ulté- rieure dans la synthèse et ( 4) puisse être utilisé pour former plus aisément des produits d'amine quaternaire avec une grande variété d'amines, c'est-à-dire des amines avec un empêchement stérique et celles avec des valeurs de p Kb. faibles. La présente invention permet de répondre à toutes ces exigences techniques pour la première fois Ainsi, la présente invention fournit un nouveau procédé pour la préparation de dérivés carbapénem de la formule R 8 R 1 o S-A-R 14 N o À N COOR 2 I dans laquelle R 8 est l'hydrogène et R 1 est choisi parmi le groupe consistant de l'hydrogène; des groupes'substitués et non substitués suivants: alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle et'cyclo- alcoylalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de carbone; dans lesquels le substituant ou les substituants par rapport aux radicaux mentionnés cidessus sont choisis parmi le groupe consistant de: groupe alcoyle en C 1C 6 éventuellement substitué par amino, halo, hydroxy ou carboxyle halogène 42316 -OR _JNA 4 3 4 -CNR _NR 3 R 4 NR 3 3 4 R R -SO 2 N 1 R 3 R 4 9 IL -NHCNR-"R- A R CNR -Co R 3 = O -OCR -SR 3 10, _SR 9 q, 9 -SR -CN -N -O 503 R 3 -OSO R 3 2 -NR 3502 R 4 -NR 3 C=NR 4 R -NR 3 CO 2 R 4 -N 02 dans lesquels, par rapport aux substituants mentionnés ci- dessus, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène; un groupe alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl- alcoyle et alcoylcycloalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a 1-6 atomes de carbone; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétéro- cyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxy- gène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec les parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'azote auquel au moins l'un est lié peuvent former un noyau hétérocyclque contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est tel que défini pour R 3 excepté qu'il ne peut pas être l'hydrogène; ou dans lesquels R 1 et R 8 pris ensemble -représentent un radical alcoylidène en C 2-C 10 ou alcoylidène en C 2-C 10 substitué par hydroxy; A est un radical cyclopentylène, cyclohexylène ou alcoylène en C 2-C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C 1-C 4; R 2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe de protection de carboxyle facilement détachable conventionnel, à la condition que lorsque R 2 est l'hydrogène ou un groupe de protection, un contre-anion soit également présent; et R 14 est un hétérocycle aromatique ou non aromatique contenant de l'azote sous forme quaternaire lié à A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de l'intermédiaire de la formule: 8 H R- R IV dans laquelle R 1 et R 8 sont tels que précédemment définis, R 2 ' est un groupe de protection de carboxyle facilement détachable conventionnel et L est un groupe détachable conventionnel, avec un composé thiol de la formule: HS-A-R 1 VII dans laquelle A et R 14 sont tels que précédemment définis et X est un contre-anion, dans un solvant inerte et en présence d'une base, pour produire un produit carbapénem de la formule: xe 8 H R 1 I' dans laquelle R 1,R 8, R 2, A, R 14 et X sont tels que précédemment définis et, si désiré, l'enlèvement du groupe de protection decarboxyle R 2 pour donner le composé débloqué correspondant de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. La présente invention concerne également des nouveaux intermédiaires de synthèse de formule VII et des procédés pour la préparation de tels intermédiaires. Les composés carbapénem de la formule I sont des agents antibactériens puissants ou des intermédiaires utiles dans la préparation de tels agents. Les composés de la formule générale I précités contiennent le noyau carbapénem: 6 2 7 N 3 4 et peuvent par conséquent être dénommés en tant que dérivés d'acide 1carba-2-pénem-3-carboxylique Alternativement, les composés peuvent être considérés comme présentant la structure de base 13 Ni 2 et être dénommés en tant que dérivés d'acide 7-oxo-1- azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylique Tandis que la présente invention inclut des composés dans lesquels la stéréochimie relative des protons 5,6 est cis aussi bien que trans, les composés préférés ont la stéréochimie R, 6 S (trans) comme dans le cas de la thiénamycine. Les composés de formule I peuvent être non substitués en position 6 ou substitués par des groupes de substitution précédemment décrits pour d'autres dérivés carbapénem Plus précisément, R 8 peut être l'hydrogène et R 1 peut être l'hydrogène ou un substituant différent de l'hydrogène décrit, par exemple, dans la demande de brevet européen 38 869 (voir la définition de R 6). Alternativement, R 8 et R 1 pris ensemble peuvent être un radical alcoylidène en C 2-C 10 ou alcoylidène en C 2-C 10 substitué, par exemple par hydroxy. Pour travailler sur les définitions de Ri et R 8: (a) Les groupes "alcoyle", "alcényle" et "alcynyle" aliphatiques peuvent être à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1-10 atomes de carbone; on préfère les groupes à 1-6, davantage de préférence à 1-4, carbone; lorsqu'ilsffntpartie dun autre substituant, par exemple comme dans le groupe cycloalcoylalcoyle, ou hétéroaralcoyle ou aralcényle, le groupe alcoyle, alcényle et alcynyle contient de préférence 1-6, encore de préférence 1-4, atomes de carbone. (b) "hétéroaryle" inclut des groupes hétéro- cycliques aromatiques mono-, bi et polycycliques contenant 1-4 atomes de 0, N ou S; on préfère les noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 membres tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, etc. (c) "hétérocyclyle" inclut des groupes hétéro- cycliques non aromatiques saturés ou insaturés mono-, bi- et polycycliques contenant de 1-4 atomes de O, N ou S; on préfère les noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 membres tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazoli- dinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, etc. (d) "halogène" inclut le chlore, le brome, le fluor et l'iode et est de préférence le chlore ou le brome. Le terme "groupe de protection decarboxyle facilement détachable conventionnel" se réfère à un groupe ester connu qui a été employé pour bloquer un groupe carboxyle pendant les étapes réactionnelles chimiques décrites ci- après et qui peut être enlevé, si désiré, par des procédés qui ne résultent pas en une destruction appréciable quelconque de la partie restante de la molécule, par exemple par une hydrolyse chimique ou enzymatique, un traitement avec des agents de réduction chimique dans des conditions douces, une irradiation avec une lumière ultraviolette ou une hydrogénation catalytique Des exemples de tels groupes de protection ester incluent benzhydryle, p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, allyle, benzyle, trichloroéthyle, silyle tel que triméthylsilyle, phénacyle, pméthoxybenzyle, acétonyle, o-nitrobenzyle, 4-pyridylméthyle et alcoyle en C 1-C 6 tel que méthyle, éthyle ou butyle On inclut également dans de tels groupes de protection ceux qui sont hydrolysés dans des conditions physiologiques tels que les groupes pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle et méthoxyméthyle. Les groupes de protection decarboxyle particulièrement avantageux sont les groupes p-nitrobenzyle qui peut être facilement enlevé par hydrogénolyse catalytique et allyle qui peut être enlevé par réaction catalysée par Pd(P 03)4 Les sels pharmaceutiquement acceptables mentionnés précédemment incluent les sels d'addition d'acide non toxiques, par exemple les sels avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromique, iodique, phosphorique, sulfurique, etc et des sels avec des acides organiques tels que l'acide maléique, acétique, citrique, succinique, benzoîque, tartrique, fumarique, mandélique, ascorbique, lactique, gluconique et malique. Des composés de la formule I sous la forme de sels d'addition d'acide peuvent être écrits comme 8 H R -14 R 1 i S-A-R O OOR 2 R 2: H ou un groupe de protection dans laquelle X représente l'anion d'acide Le contre anion X peut être choisi de manière à fournir des sels pharmaceutiquement acceptables pour une administration thérapeutique mais, dans le cas des composés intermédiaires de formule I, X peut également être un anion toxique. Dans un tel cas l'ion peut être ultérieurement enlevé ou substitué par un anion pharmaceutiquement acceptable pour former un produit final actif pour un emploi thérapeutique. Lorsque des groupes acides ou basiques sont présents dans le groupe R 1 ou sur le radical R 14 sous forme quaternaire, la présente invention peut également inclure des sels de base ou d'acide appropriés de ces groupes fonctionnels, par exemple des sels d'addition d'acide dans le cas d'un groupe basique et des sels de métaux (par exemple sodium, potassium, calcium et aluminium), le sel d'ammonium et les sels avec des amines non toxiques (par exemple trialcoylamines, procaine, dibenzylamine, 1éphénamine, N-benzyl-J -phénéthylamine, N,N'-dibenzyléthylènediamine, etc) dans le cas d'un groupe acide. Des composés de la formule I dans laquelle R 2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable ainsi que des sels- pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci sont utiles comme agents antibactériens Les composés restants de la formule I sont des intermédiaires précieux qui peuvent être convertis en les composés biologiquement actifs mentionnés précédemment. Un mode de réalisation préféré de la présente invention comprend des composés de formule I dans laquelle R 8 est l'hydrogène et R 1 est l'hydrogène, CH 3 CH 2- CH 3 t CH 3 OH CH 3 CUI CH-, ou CH 3 CH- CH 3 CH 3 Parmi cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels R 1 est ?H CH 3 CH, les composés davantage préférés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. Un autre mode de réalisation préféré comprend des composés de formule I dans laquelle R 1 et R 8 pris ensemble forment un radical alcoylidène de la formule: CH 2 H 3 Le radical alcoylène ou cycloalcoylène A dans les composés de formule I peut être -HO cyclopentylbne H 2 C HC H 2 C CH 2 HC cyclohexylène H 2 C t H 2 CC C" 2 H 2 ou un radical alcoylène en C 2-C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants alcoyle en C 1C 4 Des substituants A préférés sont le radical cyclo- pentylène, cyclohexylène ou alcoylène de la formule: R 10 R 12 l I -C C- I 1.1 113 R R dans laquelle R 10, R 11, R 12 et R 13 sont chacun indépendam- ment l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1-C 4 Un mode de réalisation préféré comprend les composés de la formule I dans laquelle le substituant A est -CH 2 CH 2, -CHCH 2, CH 3 ou -CH 2 CH- 7/ CH 3 Dans le cas de certains composés de la formule I ayant un substituant A cycloalcoylène ou alcoylène ramifié, un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques supplémen- taires peuvent être créés qui résultent en la formation de diastéréoisomères La présente invention inclut des mélanges de tels diastéréoisomères ainsi que les diastéreo- isomères purifiés individuels. Le substituant R 14 sous forme quaternaire peut être un radical hétérocyclique aromatique ou non aromatique mono-, bi ou polycyclique éventuellement substitué conte- nant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire. Une classe préférée de substituants R 14 peut être représentée par la formule générale: O N Q qui est destinée à définir un radical hétéroaryle mono-, bi ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans lenoyau et lié à un atome de carbone du substituant A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire Le radical hétéroaryle peut être éventuellement substitué par des substituants tels que des groupes alcoyle en C 1-C 4, alcoyle en C 1-C 4 substitué par hydroxy, amino, carboxy ou halogène, cycloalcoyle en C 3-C 6, alcoxy en C 1-C 4, alcoylthio en C 1-C 4, amino, alcoylamino en CI 1-C 4, di(alcoyl C 1-C 4)amino, halogène, alcanoylamino en C 1-C 4, alcanoyloxy en C 1-C 4, carboxy, -U-0 Cl-C 4 alcoyle, hydroxy, amidino, guanidino, trifluorométhyle, phényle, phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alcoyle en CI-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4, hétéroaryle et hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes de 0, N ou S et la partie alcoyle associée avec l'hétéroaralcoyle a de *1-6 atomes de carbone. Le radical hétéroaryle lié au substituant A est de préférence un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 membres contenant un atome d'azote sous forme quaternaire (qui est directement lié à l'atome de carbone du radical alcoylène ou cycloalcoylène) et, éventuellement, un ou plusieurs hétéro atomes additionnels choisis parmi 0, N ou S. Tandis que, en général, tout radical hétéroaryle lié à A via un atome d'azote sous forme quaternaire a été trouvé pour produire des dérivés carbapénem biologiquement actifs, un mode de réalisation préféré comprend des composés dans lesquels 2 N représente un radical choisi parmi le groupe consistant de: R 7 (a) N R 6R 6 R 5 dans laquelle R 5, R 6 et R 7 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène; un groupe alcoyle en C 1-C 4, alcoyle en C 1-C 4 substitué par hydroxy, amino, carboxy ou halogène; cycloalcoyle en C 3-C 6; alcoxy en C 1-C 4; alcoylthio en C 1-C 4; amino, alcoylamino en C 1-C 4; di(alcoyl en C 1-C 4)- amino; halogène; alcanoylamino en C 1-C 4; alcanoyloxy en C 1-C 4; carboxy; O OC 1-C 4 alcoyle; hydroxy, amidino; guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois amino, halogène, hydroxyle, trifluoro- méthyle, alcoyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4; et hétéroaryle et hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone; ou dans laquelle deux parmi R 5, R 6 ou R 7 pris ensemble peuvent être un noyau carbocyclique saturé condensé, un noyau carbocyclique aromatique condensé, un noyau hétéro- cyclique saturé condensé ou un noyau hétéroaromatique condensé, (b) éventulle::tsl itéjur ntît ou éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi des groupes alcoyle en C 1-C 4; alcoyle en C 1-C 4 substitué par hydroxy, amino, carboxy ou halogène; cycloalcoyle en C 3-C 6; alcoxy en C 1-C 4; alcoylthio en CI-C 4; amino; alcoylamino en C 1-C 4; di(alcoyle en C 1-C 4)amino; halogène; alcanoyl- amino en C 1-C 4; alcanoyloxy en C 1-C 4; carboxy; O OC 1-C 4 alcoyle; hydroxy; amidino; guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluoro- méthyle, alcoyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi les groupes consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé; (c) NN N N Ni N N, N. t) N éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi des groupes alcoyle en C 1-C 4; alcoyle en C 1-C 4 substitué par hydroxy, amino, carboxy ou halogène; cycloalcoyle en C 3-C 6; alcoxy en C 1-C 4; alcoylthio en C 1-C 4; amino; alcoylamino en C 1-C 4; di(alcoyle en C 1-C 4)amino; halogène; alcanoyl- amino en C 1-C 4; alcanoyloxy en C 1-C 4; carboxy; o -C-OC 1-C 4 alcoyle; hydroxy; amidino; guanidino; trifluoro- méthyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alcoyle en C 1-C ou alcoxy en C 1C 4; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé; e NN (d) Eu)) éS " H N I Dû; > INI N N éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi des groupes alcoyle en C 1-C 4; alcoyle en C 1-C 4 substitué par des groupes hydroxy, amino, carboxy ou halogène; cycloalcoyle en C 3-C 6; alcoxy en C 1-C 4; alcoylthio en C 1-C 4; amino; alc 6 yaioe -C 1-4 Cl-C alcoylamino en C 1-C 4; di(alcoyle en C 1-C 4)amino; halogène; alcanoylamino en C 1-C 4; alcanoyloxy en C 1-C 4; carboxy; 9 -C-0 C 1-C 4 alcoyle; hydroxy; amidino; guanidino; trifluoro- méthyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alcoyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi les groupes consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé; (e) G N. ou d dans lesquelles X est O, S ou NR dans laquelle R est un groupe alcoyle en C 1 C 4 ou phényle, ledit radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi des groupes alcoyle en C 1-C 4; alcoyle en C 1-C 4 substitué par hydroxy, amino, carboxy ou halogène; cycloalcoyle en C 3-C 6; alcoxy en C 1-C 4, alcoylthio en C 1-C 4; amino; alcoyl- amino en C 1-C 4; di(alcoyle en C 1-C 4)amino; halogène; alcanoylamino en C 1-C 4; alcanoyloxy en C 1-C 4; carboxy; -C-0 C 1-C 4 alcoyle; hydroxy; amidino, guanidino; trifluoro- méthyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alcoyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4; et-hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé; X N N-'N- ou dans lesquelles X et 0, S ou NR dans laquelle R est un groupe alcoyle en C 1-C 4 ou phényle, ledit radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi des groupes alcoyle en C 1-C 4; alcoyle en C 1-C 4 substitué par hydroxy, amino, carboxy ou halogène; cycloalcoyle en C 3-C 6; alcoxy en C 1-C 4; alcoylthio en C 1-C 4; amino; alcoylamino en C 1-C 4; di(alcoyle en C 1-C 4)amino; halogène; alcanoylamino en C 1-C 4; alcanoyloxy en C 1-C 4; carboxy; o --OC 1-C 4 alcoyle; hydroxy; amidino; guanidino; trifluoro- méthyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alcoyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone; et N -S -R N N N-R e/ \ -N,v -R X N N-R N N-R N N ou dans lesquelles R est un groupe alcoyle en Cl-C 4 ou phényle, ledit radical étant éventuellement substitué sur l'atome de carbone par un substituant choisi parmi des groupes alcoyle en C 1-C 4; alcoyle en C 1-C 4 substitué par hydroxy; amino, carboxy ou halogène; cycloalcoyle en C 3-C 6; alcoxy en C 1-C 4; alcoylthio en C 1-C 4; amino; alcoylamino en C 1-C 4; di(alcoyleen C 1-C 4)amino; alcanoylamino en C 1-C 4; carboxy; Q 00 C 1-C 4 alcoyle; hydroxy; amidino; guanidino; trifluorométhyle; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alcoyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone. Dans la sous-classe ci-dessus, les composés préférés sont ceux dans lesquels le substituant A est -CH 2 C C 2 HCH ou -CHCH- CH 3 CH 3 et dans lesquels soit (a) R et R 8 pris ensemble représentent HOCH CH 3 soit (b) R est l'hydrogène et R 1 représente l'hydrogène, C Ht CUC t H OH CH 3 CH 2, CH, C ou CH 3 CH- CTH 3 CH 3 3 On préfère particulièrement les composés dans lesquels R 8 est l'hydrogène et R est OH CH 3 CH, de préférence les composés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. Un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention comprend la préparation des composés dans lesquels: +N représente un radical de la formule dans laquelle R 5, R 6 et R 7 sont indépendamment choisis parmi le groupe consistant de l'hydrogène, d'un groupe alcoyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1- C 4, alcoyle en C 1-C 4 substitué par un groupe hydroxy, alcoylthio en C 1-C 4, amino, carboxy et carbamoyle Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels le substituant A est -CH 2 CH 2, -CHCH 2- I CH 3 ou -CH 2 CH- CH 3 et dans lesquels soit (a) R 1 et R 8 pris ensemble repré- sentent HOCH 2 Oc- CH 3 soit (b) R 8 est l'hydrogène et R 1 représente l'hydrogène, CH 3 CH 2- CH 3 CH- CH OH C 3 C- CH 3 OH ou CH 3 CH- On préfère particulièrement les composés dans lesquels R 8 est l'hydrogène et R est OH CH 3 CH, de préférence les composés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. Un mode de réalisation davantage préféré de la présente invention comprend la préparation des composés dans lesquels: -N représente un radical de la formule R 6 R 7 R 5 dnns laquelle R 5, R 6 et R 7 sont indépendamment choisis parmi le groupe consistant de l'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, alcoyle en C 1-C 4 substitué par un groupe hydroxy, alcoylthio en C 1- C 4 et amino Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels le substituant A est -CH 2 CH 2,-CHCH 2-, ou -CH 2 CH- LH 3 CH 3 et dans lesquels soit (a) R 1 et R 8 pris ensemble représentent HOCH \C= CH 3 soit (b) R 8 est l'hydrogène et R 1 représente l'hydrogène, CH 3 CH 2-, CH Xk CH, H 3 CH_ OH CH 3 C- CH 3 OH o ou CH 3 CH- On préfère particulièrement les composés dans lesquels R 8 OH est l'hydrogène et R 1 est CH 3 H, de préférence les composés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. Un autre mode de réalisation préféré de la présente invention comprend la préparation des composés dans lesquels représente un radical de la formule -N z SCH 3 -CH H 3 4 U -CH 3 Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels le substituant A est -CHCH 2, -CH 2 CH 2, _H 3 ou -CH 2 CH- CH 3 - et dans lesquels soit (a) R 1 et R 8 pris ensemble représentent HOC 2 H 9 k C= CH 3 8 1 soit (b) R est l'hydrogène et R représente l'hydrogène, CH CH OH OH CHCH, CH, C ou CH)CH 32 H 3 CÉ_ 3 32 3 On préfère particulièrement les composés dans lesquels R 8 est l'hydrogène et R 1 est OH I CH 3 CH, de préférence les composés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. Un autre mode de réalisation préféré de la présente invention comprend la préparation des composés dans lesquels -N représente un radical pyridinium Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels le substituant A est -CHCH 2, CH 2 CH 2-, L 3 ou -CH 2 CH- CH 3 et dans lesquels soit (a) R et R 8 pris ensemble représentent HOCH 2 soit (b) est l'hydrog-ne et R 1 repr Csente l'hydrogne, CH " soit (b) R 8 est l'hydrogène et R 1 représente l'hydrogène, CH 3 CH 2-, CH /,,CH, CH 3 CH OH CH 3 CH 3 ou OH I CH 3 CH- On préfère particulièrement les composés dans lesquels R 8 est l'hydrogène et R 1 est OH I CH 3 CH, de préférence les composés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. o 30 42316 Un mode de réalisation davantage préféré de la présente invention comprend la préparation des composés de la formule OH H (R) _ 11 dans laquelle -CANO représente ( 1) -CHC(D j ( 2) CH 3 ( 3) -CH 2 CH 2 ( 5) -CH 2 CH 2 ( 7) -CH 2 CH 2 ( 9) -CH 2 CH 2 N \ CH 3 "N H OH A.,CH 3 (uî 1) -CHC 2 N _ CH 3- Diastéréoisomières R ou S ( 4) ( 6) ( 8) ( 1 a) ( 12) CH -CH 2 CH 2 N\ CH 20 H -CHCH -CH 2 CH 2 G N' \ CH 3 CH 3 -CH 2 CH 2 _ H 3 C -CH 2 CH 20 CH 3 CH -CH CH@ 3 2 2 -CH 3 ( 13) -CH 2 CH 2 ou ( 14) diastéréoisomères g/v M R,R ou S,S à deux carbones asymétriques du groupe cyclohexyle et R 2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe de protection decarboxyle facilement détachable conventionnel, à la condition que lorsque R 2 est l'hydrogène ou un groupe de protection, un contre anion soit également présent, et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. Une autre classe préférée des substituants R 14 sous forme quaternaire peut être représentée par la formule générale: dans laquelle R 16 est choisi parmi le groupe consistant des groupes suivants substitués ou non substitués: alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle, et de 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétéro- cyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessussont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de carbone; dans lesquels les radicaux R 16 mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués par 1-3 substituants indé- pendamment choisis parmi: alcoyle en C 1-C 6 éventuellement substitué par amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle, fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -0 C 02 R 3; -0 o COR 3 4 -0 C O NR 3 R 4; -0502 R 3; -oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4; 2 Y -NR 3 C 02 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; -NR 35 02 R 4; 3 -SR; Qo -S-R 9 0 O N / c 9 -S-R' -503 R 3; -C 02 R 3 -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1-3 fluoro, chloro, bromo, alcoyle en C-C 6, -OR 3, -NR 3 R 4, -50 R, -Co 2 R ou -CONRR, dans laquelle R 3, 3 R 3 u 9 ON R R 4 et R 9 dans de tels substituants sont tels R 16 que définis ci-dessus; ou R peut représenter un groupe phénylène divalent ou alcoylène en C 1-C 4 lié au noyau de manière à former un groupe polycyclique ponté et représente un radical hétérocyclique non aromatique (qui peut être fusionné ou condensé avec un autre noyau aroma- tique ou non aromatique) mono-, bi ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire Le radical hétérocyclique peut être saturé ou insaturé (avec 1-2 doubles liaisons) et peut contenir jusqu'à 2 atomes hétéro additionnels en plus de l'azote quaternaire, de tels atomes hétéro additionnels étant choisis parmi 0, S(O)m, N, NR 15 ou NR 17 R 18 dans lesquelles m est égal à O, 1 ou 2, R 15 est l'hydrogène, un groupe alcoyle en CI-C 6 éventuellement substitué ou un phényle éventuellement substitué et R 17 et R 18 sont chacun indépendamment un groupe alcoyle en C 1-C 6 éventuellement substitué ou un phényle éventuellement substitué. Dans un mode de réalisation préféré N représente un noyau hétérocyclique contenant N non aromatique ayant de 4 à 7 membres, de préférence 5 ou 6 membres, contenant 0-2 doubles liaisons et 0-2 hétéro atomes addi- tionnels choisis parmi O, S(O)m, N, NR 15 ou NR 17 R 18 dans lesquelles m est égal à O; 1 ou 2, R 15 est l'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1-C 6 éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi -OR 3, -NR 3 R 4, -C 02 R 3 oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, - SO 3 R 3 et -CONR R ou phényle éventuellement substitué par 1-3 substi- tuants indépendamment choisis parmi un groupe alcoyle en C 1-C 6, -OR 3, NR 3 R 4, fluoro, chloro, bromo, -503 R 3 -C 02 R 2 et -CONR R 4 et R 17 et R 18 sont chacun indépendamment un groupe alcoyle en C 1-C 6 éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi -OR 3, -NR 3 R 4, -C 02 R 3 oxo phényle, fluoro, chloro, bromo, 503 R 3 et -CONR 3 R ou phényle éventuellement substitué par 1-3 substituants indépendamment choisis parmi un groupe alcoyle en C 1-C 6, -OR 3, -NR 3 R 4, fluoro, chloro, bromo, -503 R 3, -C 02 R 2 et -CONR 3 R 4, dans lesquelles R 3 et R 4 dans de tels groupes hétérocycliques NR 15 ou NR 17 R 18 sont tels que définis ci-dessus en relation avec le substituant R 16. Dans un tel mode de réalisation préféré le noyau peut être éventuellement substitué par 1-3 substituants indépendamment choisis parmi (a) alcoyle en C 1-C 6 éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, NR 4-NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3502 R 4 -SR 3, -503 R, -C 02 R 3 et -CONR 3 R; (b) alcényle en C 2-C 6 éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, - OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3502 R 4, -SR 3 -SO 3 R 3, -COR 3 et -CONR 3 R 4; Y 3 (c) alcynyle en C 2-C 6 éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo -OR 3, -OCOR 3, -0 CONR 3 R 4 oxo, NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3502 R 4 -SR 3, -SO 3 R 3, CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4; -SR 3 -503, 02 (d) cycloalcoyle en C 3-C 6 éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, OCONR 3 R 4 oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 35 02 R 4 SR 3, -503 R 3, -C O o 2 R 3 et -CONR 3 R 4; (e) cycloalcoylalcoyle ayant 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et 1-6 atomes de carbone dans la partie alcoyle, éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4 oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3502 R, -SR 3, S 03 R 2, -C 02 R 3 et CONR 3 R; (f) hétéroaryle dans lequel l'atome ou les atomes hétéro, sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, -OR 3, CR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 Co R 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3502 R 4, -SR 3, -503 R 3, -C 02 R 3 et -CONR 3 R 4; des radicaux hétéroaryle préférés sont des noyaux hétérocycliques aromatiques à ou 6 membres; (g) hétéroaralcoyle dans lequel l'atome ou les atomes hétéro sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle a de 1-6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, -OR 3, OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3502 R 4, -SR 3, -SO 3 R 3, -C 02 R 3 et-CONR 3 R 4; les hétéroaralcoylespréférés sont ceux dans lesquels le radical hétéroaryle est un noyau hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 membres et la partie alcoyle a 1-2 atomes de carbone; (h) hétérocyclyle dans lequel le ou les atomes hétéro sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4, -NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3502 R 4, -SR 3, -SO O R 3, -C 02 R 3 3j 2 3 R S 3 -C R et -CONR 3 R; des hétérocyclyles préférés sont les noyaux saturés ou insaturés à 5 ou 6 membres; (i) hétérocyclylalcoyle dans lequel le ou les atomes hétéro sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle a 1-6 atomes de carbone, éventuelle- ment substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, -OR 3, -OCOR 3, -OCONR 3 R 4, oxo, -NR 3 R 4, -NR 3 COR 4,NR 3 CONR 3 R 4, -NR 3 SO 2 R 4, SR 3, -503 R 3, -C 02 R 3 et -CONR 3 R 4; les hétérocyclylalcoyles préférés sont ceux dans lesquels la partie hétérocyclyle est un noyau à ou 6 membres saturé ou insaturé; (j) fluoro, chloro ou bromo; (k) -OR 3; ( 1) -o Co 2 R 3 (m) -OCOR; (n) -OCONR 3 R 4 (o) -0502 R 3; (p) oxo; (q) -NR 3 R 4 (r) R 3 CONR 4 (s) -NR 3 C 02 R 4; (t) -NR 3 CONR 3 R 4; (u) -NR 35 O R 4; (v) -SR (w) o l 9 -S-R; (x) O -S-R; (y) -SQR 3 (z) -Co 2 R 3; (aa) -CONR 3 R (bb) -CN; ou (cc) phényle éventuellement substitué par 1-3 fluoro, chloro, bromo, alcoyle en C 1-C 6, -OR 3, -NR 3 R 4, -So 3 R 3, -C 02 R 3 ou -CONR 3. Les substituants R 3, R 4 et R 9mentionnés ci- dessus sont tels que définis en relation avec le I substituant R 1. Le noyau __N) tel que défini ci-dessus est un groupe hétérocyclique non aromatique Ce noyau, cependant, peut être condensé ou fusionné avec un autre noyau qui peut être un noyau carbocyclique saturé ou insaturé, de préférence un noyau carbocyclique en C 4-C 7, un noyau phényle, un noyau hétérocyclique (saturé ou insaturé) à 4-7 membres contenant 1-3 hétéro atomes choisis parmi O, N, S(O)m, NR 15 ou NR 17 R 18 ou un noyau aromatique à 5-6 membres contenant 1-3 hétéro atomes choisis parmi 0, S(O)m, N, NR 15 ou NR 17 R 18 dans lesquelles m, R 15, R 17 et R 18 sont tels que précédemment définis. Le substituant R 16 du radical R 14 non aromatique peut être soit (a) un groupe suivant éventuellement substitué: alcoyle en C 1-C 6, alcényle en C 2-C 10, alcynyle en C 2-C 10, cycloalcoyle en C-C 6, cycloalcoyle en C 3-C 6 alcoyle en C 1-C 6, phényle, phényle-alcoyle en C 1-C 6, phénylealcényle en C 2-C 6, phényle-alcynyle en C 2-C 6, hétéroaryle, hétéroaralcoyle dans lesquels la partie alcoyle a de 1-6 atomes de carbone, hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle dans laquelle la partie alcoyle a de 1-6 atomes de carbone soit (b) un groupe phénylène ou alcoylène en C 1-C 4 divalent lié au noyau N de manière à former un groupe polycyclique à noyau ponté, par exemple un groupe quinuclidine Le substituant hétéro- aryle (ou la partie hétéroaryle de hétéroaralcoyle) peut être un groupe hétérocyclique aromatique mono-,bi ou polycyclique contenant 1-4 atomes de 0, N ou S; on préfère les noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 membres tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle et pyrazolyle Le substituant hétérocyclyle (ou la partie hétérocyclyle de hétérocyclyl- alcoyle) peut être un groupe hétérocyclique non aromatique saturé ou insaturé mono-, bi ou polycyclique contenant / 1-4 atomes de O, N ou S; on préfère les noyaux hétéro- cycliques à 5 ou 6 membres tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle et pyrrolidinyle. ' 16 Dans le cas o le substituant R 6 est un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcoyl- alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénylalcényle, phényl- alcynyle, hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle, de tels groupes peuvent être éven- tuellement substitués par 1-3 substituants indépendamment choisis parmi: (a) un groupe alcoyle en C 1-C 6 éventuellement substitué par, de préférence I -3, groupesamino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; (b) fluoro, chloro ou bromo; (c) -OR 3; (d) -o Co 2 R 3 (e) OCOR 3; (f) -0 C O NR 3 R 4; (g) -0502 R 3; (h) oxo; (i) -NR 3 R 4 ( 3) R 3 C O ONR 4- (k) -NR 3 C 02 R 4; ( 1) -NR CONR R; (m) -NR 3502 R 4; (n) -SR 3; (o) (p) (q) (r) (s) (t) (u) -SOR 9; -SO 2 R 9; -50 R 5;- 33 'l -C 02 R 3 -CONR R 4; -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1-3 substi- tuants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, alcoyle en C 1C 6, -OR 3, -NR 3 R 4, -S 03 R 3 -Co 2 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquelles, par rapport aux substituants R 16 mentionnés ci-dessus, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène; un groupe alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcyclo- alcoyle, ayant 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l'hétéroaryle et le groupe hétérocyclyle ou la partie d'un groupeestte Iequedie Lie ci-dessus pour R 16 et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont 1-6 atomes de carbone; ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'azote auquel au moins l'un est lié peuvent former un noyau hétéro- cyclique (tel que défini ci-dessus pour R 5) contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est tel que défini ci-dessus pour R 3 sauf qu'il ne peut pas être l'hydrogène Un substituant R 16 davantage préféré est un groupe alcoyle en C 1-C 6, spécialement méthyle. Dans le cas o R 16 est un groupe phénylène ou alcoylène en C 1-C 6 divalent, un tel groupe est lié à un autre atome du noyau \ N de manière à former un noyau polycyclique ponté, par exemple un noyau quinuclidine sous forme quaternaire de la formule: Un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention comprend la préparation des composés de la formule I dans laquelle R 16 représente CH 3 x 4 assy, CN 4 _y Y-1 Y Ck CH 3 o N-CH Y Y y C HC He 3 CH 3 ou N SJ dans lesquelles Y est l'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1-C 6, hydroxy, -Salcoyle en C 1-C 6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle Dans cette sous- classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels A est -CHCH 2- CH 3 e-CH 2 CH- CH 3 CH 13 ou -(CH 2)n dans laquelle N est égal à 2, 3 ou 4, encore de préférence ceux dans lesquels A est -CH 2 CH 2-, -CH 2 CH 2 CH 2-, ou -CH 2 CH- CH 1 U Hd 3 et encore de préférence ceux dans lesquels A est -CH 2 CH 2-, et dans lesquels soit (a) R 1 et R 8 pris ensemble représentent HOCH 2 CH 3 soit (b) R 8 est l'hydro CH 3 CH 2- CH CH 3 gène et R représente CH OH 3 1 X C ou CH 3 l'hydrogène, OH CH 3 CH- On préfère particulièrement les composés dans lesquels R 8 est l'hydrogène et R est OH CH 3 CH- spécialement les composés ayant la configuration absolue R, 65, 8 R. Un mode de réalisation encore davantage préféré de la présente invention comprend la préparation des -CHCH 2- CH 3 51 7 e composés de la formule I dans laquelle R 16 - _N Q représente: CH X *N, 1 CH 3 / \ S/ __/_ CT 5 _-_N N-CH 0 3 st Ne NH ou CH CH N N 0 \__ -CH 3 -N ' Dans cette sous-classe préférée, les composés préférés sont ceux dans lesquels A est -CHCH 2, CH 1 CH 3 CH 2 CH CH 3 ou -(CH 2)n dans lesquels A est égal à 2, 3 ou 4, encore de préférence ceux dans lesquels A est -CH 2 CH 2, -CH 2 CH 2 CH 2, -CHCH 2 CH 3 ou -CH 2 CH- CH 3 et encore de préférence ceux dans lesquels A est -CH 2 CH 2, et dans lesquels soit (a) R 1 et R 8 pris ensemble représentent: HOCH 2 soit (b) R 8 est l'hydrogène et R 1 représente l'hydrogène, CHR CH OH 9 H CH 3 CH 2 CH,ou CH H- CH 3 CH On préfère particulièrement les composés dans lesquels R 8 est l'hydrogène et R 1 est OH CH 3 H, spécialement les composés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. Un mode de réalisation encore davantage préféré de la présente invention comprend la préparation des composés de la formule I dans laquelle: R 16 -N) représente: CH 3 y Y dans laquelle Y est l'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1-C 6, hydroxy, S-alcoyle en C 1-C 6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle Dans cette sous- classe préférée, les composés préférés sont ceux dans lesquels A est -(CH 2)n dans laquelle N -est égal à 2, 3 ou 4, davantage préférés sont ceux dans lesquels A est -CH 2 CH 2 et dans lesquels soit (a) R 1 et R 8 pris ensemble représentent: HOCH s C= CH 3 8 soit (b) R est l'hydrogène et R représente l'hydrogène, CCH OH OH CH 3 ? CH 3 CH 2, CH, C ou CH 3 CH CH 3 CH 3 Les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels R 8 est l'hydrogène et R 1 est OH CH 3 CH, spécialement les composés ayant la configuration absolue R, 65, 8 R. Un mode de réalisation davantage préféré de la présente invention comprend la préparation des composés de la formule I dans laquelle: \ 6 représente CH Dans cette sous-classe préférée, les composés préférés sont ceux dans lesquels A est -(CH 2)n dans laquelle N est égal à 2, 3 ou 4, on préfère davantage ceux dans lesquels A est -CH 2 CH 2 et dans laquelle soit (a) R 1 et R 8 pris ensemble représentent: HOCH 2 /C= CH 3 soit (b) R 8 est l'hydrogène et R 1 représente l'hydrogène, C CH OH OH CH 3 CH 2, CH, C ou CH 3 CH. CH 3 CH 3 On préfère particulièrement les composés dans lesquels R 8 est l'hydrogène et R 1 est OH CH 3 CH X et spécialement les composés ayant la configuration absolue R, 65, 8 R. Un mode de réalisation davantage préféré de la présente invention comprend la préparation des composés de la formule OH "AL H 1 = (R) R 16 -S-CH 2 CH 2-N 3 COOR 2 dans laquelle R 16 ÄNQ CH -N S e -_/ CH représente CH -N 9 0 D /- (à la fois les diastéréoisomères " etj) N N-CH ou 3 CJH 3 et R 2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe de protection decarboxy 2 e facilement séparable conventionnel, à la condition que lorsque R 2 est l'hydrogène ou un groupe de protection, un contre ion ou ion contraire soit également présent, et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. On appréciera que certains produits dans la portée de la formule I peutent être formés sous forme d'isomères optiques ainsi que sous forme de mélanges épimères de ceux-ci Il est entendu que la présente invention englobe tous ces isomères optiques et ces mélanges épimères Par exemple, lorsque le substituant en position 6 est hydroxyéthyle, un tel substituant peut être soit dans la configuration R soit dans la configuration S et les isomères résultants ainsi que les mélanges épimères de ceux-ci sont inclus dans ou englobés par la présente invention. Le procédé de la présente invention utilise l'intermédiaire de la formule R 8 H 1 L -N COOR 2 IV qui a été décrit, par exemple, dans la demande de brevet européen 38 869 et qui peut être préparé par les méthodes générales décrites dans celle-ci L représente un groupe séparable conventionnel (défini en tant que "X" dans la demande de brevet européen 38 869) tel que chloro, bromo, iodo, benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, p-nitro- benzènesulfonyloxy, méthanesulfonyloxy, trifluorométhane- sulfonyloxy, diphénoxyphosphinyloxy ou di(trichloroéthoxy)- phosphinyloxy Le groupe séparable préféré est le groupe diphénoxyphosphinyloxy Des intermédiaires de la formule IV sont généralement formés in situ en faisant réagir l'inter- médiaire de la formule: R 8 o Ri COOR 2 ' III dans laquelle R 1, R 8 et R 2 sont tels que précédemment définis, avec un agent d'acylation approprié R L. L'intermédiaire préféré IV o L est un groupe diphénoxy- phosphinyloxy peut être préparé en faisant réagir le céto ester III dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, l'acétonitrile ou le diméthyl- formamide avec environ une quantité équimolaire de chloro- phosphate de diphényle en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylamino- pyridine ou analogue, à une température d'environ -20 C à + 40 C, encore de préférence environ O C L'intermédiaire IV peut être isolé, si désiré, mais est de manière convenable utilisé comme substance de départ pour le procédé de la présente invention sans isolation ou purification. Dans le présent procédé, l'intermédiaire carbapénem IV est mis à réagir avec un composé thiol amine quaternaire de la formule HS-A-R 14 xef VII dans laquelle A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alcoyle en C 2-C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C 1-C 4, encore de préférence cyclopentylène, cyclohexylène ou V 1 R 12 C_ dans laquelle R 10, R 11, R 12 et R 13 sont chacun indépendam- ment l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1-C 4, X est un contre anion associé avec un acide fort, tel que Cl Br, CH 3503, CF 3503 ou CH I o et R 14 est un hétérocycle aromatique ou non aromatique contenant de l'azote sous forme quaternaire tel que défini ci-dessus La réaction est réalisée dans un solvant inerte tel que l'acétonitrile, l'acétonitrilediméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le tétrahydrofuranne-H 20, l'acéto- nitrile-H 20 ou acétone en présence d'une base La nature de la base n'est pas critique Les meilleurs résultats, cependant, ont été obtenus lorsqu'une base d'amine tertiaire non-nucléophile telle que diisopropyléthylamine, 1,8- diazabicyclo l 5 4 O l undéc-7-ène, 1,5-diazabicyclo l 4 3 O j -non-5-ène ou une tri(C 1-C 4)alcoylamine telle que triéthylamine, tributylamine ou tripropylamine est employée. La réaction de l'intermédiaire IV thiol VII peut être réalisée avec un domaine de température vaste, par exemple de -15 C jusqu'à la temperature ambiante, mais de préférence réalisée à une température dans le domaine allant d'environ -15 C à + 15 C, encore de préférence autour de O C. Le produit carbapénem produit par la réaction du thiol V Ii d'amine quaternaire avec l'intermédiaire IV aura un contre anion associé avec lui t par exemple (C 6 H 50)2 P 02 e, Cl ou leanion associé avec le thiol quaternaire 3 qui peut à ce stade être substitué par un contre anion différent, par exemple un qui est plus pharmaceutiquement acceptable, par des procédures conventionnelles Alternati- vement, le contre anion peut être enlevé pendant l'étape de déblocage ultérieur Si le composé carbapénem sous forme quaternaire et le contre anion forment un produit insoluble, le produit peut se cristalliser au fur et à mesure qu'il est formé et être recueilli pur par filtration, A la suite de la formation du produit carbapénem désiré, le groupe de protection carboxyle R 2 ' du composé I' peut être éventuellement enlevé par des procédures conventionnelles telles qu'une solvolyse, réduction ou hydrogénation chimique Si un groupe de protection tel que p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle est employé qui peut être enlevé par hydrogénation catalytique, l'intermédiaire I' dans un solvant approprié tel que dioxane-eau-éthanol, tétrahydrofuranne-diéthyl- éther-tampon, tétrahydrofuranne-hydrogéno phosphate de dipotassium aqueuxisopropanol ou analogue peut être traité sous pression d'hydrogène de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que palladium sur charbon, hydroxyde de palladium, oxyde de platine ou analogue à une température de O à 500 C pendant d'environ 0,24 à 4 heures Lorsque R 2 est un groupe tel que o-nitrobenzyle, une photolyse peut également être utilisée pour le déblocage Des groupes de protection tels que 2,2,2-trichloroéthyle peuvent être enlevés par une réduction au zinc douce Le groupe de protection allyle peut être enlevé en utilisant un catalyseur comprenant un mélange d'un composé de palladium et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique approprié tel que le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le diéthyléther De manière similaire, d'autres groupes de protection decarboxyle conven- tionnels peuvent être enlevés par des procédés connus aux spécialistes du métier Finalement, comme mentionné ci- dessus, des composés de la formule I' o R 2 est un ester 1 o physiologiquement hydrolysable tel que acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, etc peut être administré directement à l'hôte sans déblocage puisque de tels esters sont hydrolysés in vivo dans des conditions physiologiques. On comprendra que si le substituant Ri et/ou R 8 ou le substituant R 14 nucléophile sous forme quaternaire lié au substituant A contient un groupe fonctionnel qui pourrait interférer avec le cours de la réaction prévue, un tel groupe peut être protégé par un groupe de blocage conventionnel et ensuite être subséquemment débloqué pour régénérer le groupe fonctionnel désiré Des groupes de blocage appropriés et des procédures appropriées pour l'introduction et l'enlèvement de tels groupes sont bien connus aux spécialistes du métier. Comme dans le cas d'autres antibiotiques /3-lactame, des composés de la formule générale I peuvent être convertis par des procédures connu S en des sels pharmaceutiquement acceptables qui, pour les buts de la présente invention, sont substantiellement équivalents aux composés non salés. Ainsi, par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I dans laquelle R est une charge anionique dans un solvant inerte approprié et ensuite ajouter un équivalent d'un acide pharmaceutiquement acceptable Le sel d'addition d'acide désiré peut être récupéré par des procédures conventionnelles, par exemple par précipitation par solvant, lyophilisation, etc Si d'autres groupes fonctionnels basiques ou acides sont présents dans le composé de la formule I, des sels d'addition basiques pharmaceutiquement acceptables et des sels d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptables peuvent être préparés de manière similaire par des procédés connus. Un composé de la formule I o R 2 est l'hydrogène ou une charge anionique, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci peut également être converti par des procédures conventionnelles en un composé correspondant o R 2 est un groupe ester physiologiquement hydrolysable, ou un composé de la formule I dans laquelle R 2 est un groupe de protection carboxyle conventionnel peut être converti en le composé correspondant o R 2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Certains des intermédiaires thiol de la formule Vil I peuvent être préparés, par exemple, en faisant réagir un sulfure de la formule: C 1:,1 d ou VII Ia VII Ib R 10 -C/ \ -R 12 R 1 \ 13 VII Ic dans laquelle R 10, R 11, R 12 et R 13 sont chacun indé- pendamment l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1-C 4 avec une amine hétéroaromatique (comme définie précédemment) de la formule 42316 N ou une amine hétérocyclique non aromatique (comme définie précédemment) de la formule 16 N et un acide fort La réaction peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte qui est de préférence un solvant organique non polaire tel que le chlorure de méthylène, le benzène, le xylène, le toluène ou analogue Si l'amine et les réactifs de sulfure sont des liquides ou si une amine solide est soluble dans un réactif de sulfure liquide, on préfère réaliser la réaction sans l'emploi d'un solvant additionnel. L'acide fort particulier utilisé dans la réaction n'est pas critique et peut être, par exemple, des acides minéraux ou organiques forts tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, méthanesulfonique, ptoluènesulfonique, trifluorométhanesulfonique, etc. La formation de l'intermédiaire thiol amine quaternaire VII peut être réalisée à une température dans le domaine allant d'environ -200 C à environ 1000 C Des températures préférées sont généralement dans le domaine d'environ 50-70 C. Le réactif sulfure, l'amine aromatique et l'acide sont de préférence employés de sorte que le sulfure et l'acide soient utilisés en des quantités approximativement équimolaires avec l'amine étant utilisée en excès, par exemple deux ou trois moles d'amine par mole de sulfure ou d'acide. L'intermédiaire thiol amine quaternaire aura un contre anion associé avec lui qui sera déterminé par l'acide particulier employé Naturellement, il est possible de substituer à ce moment un contre anion différent par des procédures conventionnelles pour un emploi dans la réaction subséquente avec l'intermédiaire carbapénem IV. Les dérivés carbapénem de la formule générale I dans lesquels R 2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe de protection de carbucyle physiologiquement hydrolysable, ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, sont des puissants antibiotiques actifs contre diverses bactéries gram-positives et gram-négatives et ils peuvent être utilisés, par exemplecomme additifs de nourriture pour les animaux pour promouvoir la croissance, comme agents de conservation dans la nourriture, comme bactéricides dans des applications industrielles, par exemple en peinture à base d'eau et dans l'eau de blanchie- ment ("vhite water") des rouleaux à papier pour inhiber la croissance des bactéries nuisibles et comme désinfec- tants pour la destruction ou l'inhibition de la croissance des bactéries nuisibles sur l'équipement médical et den- taire Ils sont spécialement utiles, cependant, dans le traitement des maladies infectieuses chez les êtres humains et chez d'autres animaux provoquées par des bactéries gram-positives ou gram-négatives. Les composés pharmaceutiquement actifs fournis par le nouveau procédé de la présente invention peuvent être utilisés seuls ou formulés sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant, en plus de l'ingrédient carbapénem actif, un support, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable Les composés peuvent être administrés par une variété de voies ou moyens; ceux d'intérêt principal incluent: une voie orale, topique ou parentérale (injection intraveineuse ou intramusculaire). Les compositions pharmaceutiques peuvent'être sous forme solide telle que capsules, comprimés, poudres, etc, ou sous forme liquide telle que solutions, suspensions ou émulsions Des compositions pour l'injection, la route préférée d'administration, peuvent être préparées sous forme de dose unitaire en ampoules ou en récipients multidoses et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, de stabilisation et de dispersion Les compositions peuvent être sous forme prête pour l'emploi ou sous forme de poudre pour la reconstitution au moment de l'administration avec un véhicule approprié tel que de l'eau stérile. Le dosage à administrer dépend pour une grande part du composé particulier à utiliser, la composition particulière formulée, la voie d'administration, la nature et la condition de l'hôte et le site et l'organisme particuliers à traiter La sélection du dosage et de la route d'application préférés particuliers, est ensuite laissée à la discrétion du thérapeute ou praticien En général, cependant, les composés peuvent être administrés parentéralement ou oralement aux hôtes mammifères en une quantité allant d'environ 5 à 200 mg/kg/jour L'adminis- tration est -généralement réalisée sous forme divisée, par exemple trois à quatre fois par jour. D'autres buts, caractéristiques et avantages de la présente invention apparaitront clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre faite en référence aux exemples suivants donnés simplement à titre d'illustration et qui-ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de 342 ( 1 -pyridinium) éthy 1thiol- 6 o" l (R roéthyll-7-oxo-1 -azabicyclo( 3 2 0)- hept-2-ène-2-carbxylate A Méthanesulfonate de 1-( 2-mercaptoéthyl) pyridinium S+ + Ms OH ______Hs Mso- 55 C, 16 h A une suspension de méthanesulfonate de pyridinium dans la pyridine préparée par l'addition goutte à goutte d'acide méthanesulfonique ( 1,95 m L, 0,03 mole) à la pyridine ( 8,0 ml, 0,099 mole) avec refroidissement, on ajoute du sulfure d'éthylène ( 1,96 mi, 0, 033 mole) Le mélange résultant est agité à 55 C pendant 16 heures et concentré sous pression réduite en un sirop épais qui est mélangé avec quelques millilitres d'eau La solution est versée au sommet d'une colonne ( 40 x 15 cm) de micro- bondapak C-18 (dénomination commerciale) qui est éluée avec de l'eau Une lyophilisation des fractions appropriées donne un sirop incolore, 6,5 g ( 91 %), I R (film)) max: 2300-2600 (br, SH), 1635 (pyridinium), 1490, 1200 (sulfonate), 1068, 1060, 1045, 791, 780 cm-1,RMN 1 H (DMSO-d 6) a: 2,32 ( 3 H, s, CH 3 So 3-), 2,61, 2,70, 2,73, 2,82 ( 1 H, B partie du système A 2 B, SH), 3,07 ( 2 H, m lavec D 20, 3,08 ( 2 H, t, J= 6,5 Hz)l, CH 2 S), 4,76 ( 2 H, t, J= 6,5 Hz, CH 2 N+), 8,19 ( 2 H, m, Hm de pyridinium), 8,6 ( 1 H, m, Ho de pyridinium), 9,08 ( 2 H, dd, J= 6,8 Hz, J= 1,4 Hz, Ho de pyridinium), U V (H 20) kmax: 206 (E 5230), 258 ( 3760) max. METHODE A B Chlorure de 1-( 2-mercaptoéthvl)pyridinium Ms 0- HSX v Permutit S-1 Cl HS On verse une solution aqueuse de méthanesulfonate 1-( 2-mercaptoéthyl) pyridinium ( 9,4 g, 0,04 mole) au sommet d'une colonne ( 2,5 x 41 cm) de permutit S-1 Cl- (dénomination commerciale) La colonne est éluée avec de l'eau à un taux de 0,5 ml par minute et les fractions appropriées sont combinées et lyophilisées en donnant un sirop jaunâtre 7,0 g ( 100 %) qui est utilisé tel quel pour l'étape suivante, RMN 1 H(D 20) S: 3,22 ( 2 H, m, CH 25), 4, 88 (m, CH 2 N+), 8,18 ( 2 H, m, Hm de pyridinium), 8,7 ( 1 H, m, Hp de pyridinium), 9,0 ppm ( 2 H, m, Ho de pyridinium). METHODE B As+ + HS ' C 11 Si Ci A une pyridine prérefroidie (bain de glace ( 5,6 ml, mmoles) on ajoute de la pyridine acide chlorhydrique ( 4,05 g, 35 mmoles) et du sulfure d'éthylène ( 2,1 ml, mmoles) On chauffe le mélange à 65 C et on agite pendant 75 minutes pour donner un système à deux phases. On enlève la phase la plus légère On lave l'huile restante avec l'éther ( 5 x 10 mi) et on pompe sous vide élevé pour donner le composé du titre ( 90-100 %) qui est utilisé tel CI' quel pour l'étape suivante. C Chlorure de paranitrobenzyle 3 l 2 ( 1 -pyridinium)- éthylthio j-6 l 1-(R) -hydroxythyl -7-oxo-1- azabicyclo( 3 2 o O)hept-2 =ène-= 2-carboxylate OH 1 N Et(i Pr)2 OH ;Q O H 000 PI\3 C 10 00 PNB Cl 000 P 1 \TIB 2Cl P(O Ph)2 1 O J 3ML L 3Xi-/ 4 N Et(i Pr)2 On refroidit une solution de p-nitrobenzyle 64 l 1-(R)-hydroxyéthyl l -3,7-dioxo-1-azabicyclo( 3 2 O) - heptane-2-carboxylate ( 6,09 g, 17,5 mmoles) dans l'acéto- nitrile ( 20 ml) à + 5 C sous atmosphère d'azote et on traite successivement avec la diisopropyléthylamine ( 3,65 ml, 21,0 mmoles) et le chlorophosphate de diphényle ( 4,34 mi, 21,0 mmoles) On agite le mélange résultant pendant 30 mn à 5 C, on refroidit à -5 C et on traite successivement avec une solution de chlorure de 1-( 2-mercaptoéthyl) pyridinium brut ( 4,3 g, 24 mmoles) dans le N,N-diméthylformamide ( 1,O ml) et goutte à goutte avec la diisopropyléthylamine ( 3,65 m L, 21,0 mmoles) On agite le mélange réactionnel à O C pendant 1 heure, on refroidit à -30 C et on agite pendant 15 minutes supplémentaires On filtre le solide et on lave avec de l'acétonitrile froid (-30 C); ,77 g ( 65 %), I R (nujol) 9 max: 3300 (OH), 1775 (C = O de / -lactame), 1690 (C= O de l'ester PNB), 1630 (pyridi- nium), 1605 (phényle de l'ester PNB), 1515 (NO 2), 1335 cm-1 (N 02),RMN 1 H(DMSO d 6) S: 1,17 ( 3 H, d, J= 6,1 Hz, CH 3 CHOH), 3,2-3,75 ( 5 H, H-4, H-6, CH 2 S), 3,75-4,5 ( 2 H, H-5, CH 3 CHOH), 4,92 ( 2 H, brt, J= 6,5 Hz) CH 2 N+), 5,18 ( 1 H, d, J= 4,9 Hz, OH), ,37 (centre de A Bq, Jab= 14,2 Hz, CH 2 de PNB), 7,69 ( 2 H, d, J= 8,7 Hz, Ho de PNB), 8,24 (d, J= 8,7 Hz, Hm de PNB), 8,0-8,4 ( 4 H, Hm de PNB, Hm de pyridinium), 8,66 ( 1 H, Hp de pyridinium), 9,17 ( 2 H, brd, J= 5,5 Hz, Ho de pyridinium). Le filtrat et le lavage sont combinés et dilués avec l'éther ( 150 ml) La solution surnageante est décantée et la gomme est dissoute dans l'eau ( 40 ml) contenant assez d'acétonitrile pour avoir une solution qui est versée au sommet d'une colonne ( 3 x 10 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale) On élue la colonne avec des mélanges de 10 % d'acétonitrile-90 % d'eau ( 150 ml) et 50 % d'acétonitrile-50 % d'eau ( 100 ml) Les fractions appropriées sont combinées et lyophilisées après que l'acétonitrile a été enlevé sous vide en donnant une poudre jaunâtre Un spectre RMN de celui-ci montre la présence du composé du titre mélangé avec un peu de diphénylsulfonate de p-nitrobenzyle 3 L 2-( 1-pyridinium)éthylthio 3-60 ( 1-(R)- hydroxyéthyl l -7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2- carboxylate ( 2:1) La poudre est dissoute dans l'eau (quantité minimum) et passée au travers d'une colonne ( 1,5 X 21 cm) de permutit S-1 Cl (dénomination commerciale) avec de l'eau Une lyophilisation des fractions appropriées donne 1,8 g ( 20 %) du composé du titre. D Diphénylphosphate de paranitrobenzyle 3 2-( 1- pyridinium) éthylthio I -60 c E 1-(R)-hydroxyéthyl 3 - 7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate OH OH 1) N Et(i Pr)2 OH J)It 2) c I (O Ph)2 N o COON 3) HS COOPNB 4) N Et(i Pr)2 (Ph O)2 PO Une solution de p-nitrobenzyle 60 ( l 1-(R)-hydroxy- éthyl ' -3,7-dioxo-1-azabicyclo( 3 2 0)heptane-2-carboxylate ( 0,174 g, 0, 50 mmole) dans l'acétonitrile ( 2 ml) est refroidie à O C sous atmosphère d'azote et traitée succes- sivement avec la diisopropyléthylamine ( 0,105 ml, 0,60 mmole) et du clorophosphate de diphényle ( 0,124 ml, 0,60 mmole). On agite la solution résultante pendant 30 minutes à O C et on traite successivement avec une solution de méthane- sulfonate de 1-( 2-mercaptoéthyl)pyridinium ( 0,170 g, 0,72 mmole) dans l'acétonitrile ( 0,6 ml) et la diisopropyl- éthylamine ( 0,105 ml, 0,60 mmole) On agite le mélange réactionnel à O C pendant 15 minutes, on dilue avec de- l'eau froide ( O C) ( 7 ml) et on verse au sommet d'une colonne ( 1,5 x 6,4 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale) La colonne est éluée avec un mélange d'acétonitrile ( 25 %-50 %,) dans l'eau ( 75 %o-50 %) On combine et lyophilise les fractions appropriées après que l'acéto- nitrile a été enlevé sous vide en donnant une poudre jaunâtre 0,33 g ( 925, I R (I Br) -) max: 3600-3000 (OH), 1765 (C= O de /3-lactame), 1690 (C= O de l'ester de PNB), 1625 (pyridinium), 1585 (phényle), 1510 (N 02), 1330 (N 02), 885 cm (N 02),RMN 1 H(DMSO-d 6) S': 1,16 ( 3 H, d, J= 6,2 Hz, CH 3 CHOH), 4,87 ( 2 H, brt, J= 6,6 Hz, CH 2 S), 5,37 (centre de A Bq, Jab= 14,3 Hz, CH 2 de PNB), 6,7-7,5 (phényle), 7,68 (d, J= 8,8 Hz, Ho de PNB), 8,23 (d, J= 8,8 Hz, Hm de PNB), 8,0-8,3 (m, Hm de pyridinium), 8,4-8,8 ( 1 H, Hp de pyridi- nium), 9,09 ( 2 H, dd, J= 6,7 Hz, J= 1,3 Hz, Ho de pyridinium). E 3 l 241 -pyridinium)éthylthioll -60 l 1-(R)-hydroxy- éthyll -7-oxo-1-azabicyclo ( 3 2)hept-2-ène-2- carboxylate Méthode A OH OH N 10 %,Pd/C,H 2 N( WN4 THF,éther -5 OOOPNB (po)P O O o 5 %oo P (Ph O)2 PO A une solution de diphénylphosphate de p-nitrobenzyle 3-E 2-( 1-pyridinium)éthylthiol -69 t 1-(R)- hydroxyéthyl l -7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2- carboxylate ( 0,16 g, 0,22 mmole) dans le tétrahydrofuranne humide ( 10 ml) on ajoute de l'éther ( 10 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasique-hydroxyde de sodium p H 7,4 ( 16 ml, 0,05 M) et 10 % de palladium sur charbon ( 0,16 g) On hydrogène le mélange résultant sous une pression de 275,792 k Pa pendant 1 heure à 25 C On sépare les deux phases et la phase organique est extraite avec de l'eau ( 2 fois 3 ml) On combine les solutions aqueuses, on les lave avec de l'éther ( 2 fois 10 ml) et on verse au sommet d'une colonne ( 1,5 x 6,2 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale) après que les traces de solvants organiques aient été enlevées sous vide L'élution de la colonne avec de l'eau donne après lyophilisation des fractions appropriées une poudre jaunâtre 0,062 g ( 84 %), I.R (K Br))max: 3700-3000 (OH), 1755 (C= O de /3-lactame), 1630 (pyridinium), 1590 cm-1 (carboxylate), RMN 1 H (D 20): 1,22 ( 3 H, d, J= 6,4 Hz, CH 3 CHOH), 2,92 (d, J= 9,1 Hz, H-4), 2,97 (d, J= 9,1 Hz, H-4), 3,20 (dd, J= 2,5 Hz, J= 6,1 Hz, H-6), 3,44 (t,J= 6,0 Hz, CH 2 S), 3,93 (dd, J= 9,1 Hz, J= 2,5 Hz, H-5), 4,82 (t,J= 6,0 Hz, CH 2 N+) , 8,04 (m, Hm de pyridinium), 8,5 (m, Hp de pyridinium), 8,82 (dd, J= 3,2 Hz, J= 1,1 Hz, Ho de pyridinium), U V (H 20) max: 259 (E 5800), 296 (F 7030) m>, -C = 13,5 h (mesuré à une concentration de 10 M dans tampon de phosphate p H 7,4 à 36,8 C). Méthode B OH 10 % Pd/ O no È,@ N m Cl m 2 W 1 S W |I | //S-THF,éther, N Ozzr-1 -N \tampon 7,2 0 f l COO- COOPNB A une solution de chlorure de p-nitrobenzyle 3 l 2- ( 1 -pyridinium)éthylthiol -6 o" 1 -(R)-hydroxyéthyll -7-oxo- 1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate ( 5,77 g, 11,4 mmoles) dans du tampon phosphate de potassium monobasique-hydroxyde de sodium ( 170 ml, 0,2 M, p H 7,22) on ajoute du tétrahydrofuranne ( 30 ml),de l'éther ( 30 ml) et 10 % de palladium sur du charbon ( 5,7 g) On hydrogène le mélange résultant à 22 C sous une pression de 275,792 K Pa pendant 1 heure et on filtre sur un tampon de Celite (dénomination commerciale) On lave le tampon avec de l'eau ( 2 fois 15 ml) On combine le filtrat et les lavages et on dilue avec de l'éther ( 100 ml) On sépare la phase aqueuse, on lave avec de l'éther ( 3 fois 100 ml) et on verse au sommet d'une colonne ( 4, 5 x 20 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale) après que les solvants organiques aient été enlevés sous vide L'élution de la colonne avec de l'eau suivie par un mélange de 1 % d'acétonitrile dans l'eau donne après lyophilisation des fractions appropriées 2,48 g ( 65 % ) du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre Les données analytiques étaient identiques à celles rapportées pour le composé préparé selon la méthode A. EXEMPLE 2 Préparation de 3 C 2-( -( 13,5-diméthylpyridinium) - éthylthio l -60 " C 1-(R)-hydroxyéthyll -7-oxo-1- azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate CH 3 o 00 o CH 3 A Méthanesulfonate de 1-( 2-mercaptoéthy 1)-3,5- diméthylpyridinium lS + N + Ms OH M_ HS-Ns O A une suspension de méthanesulfonate de 3,5- lutidinium dans la 3,5-lutidine préparée par l'addition d'acide méthanesulfonique ( 0,65 ml, 0,010 mole) à de la 3,5-lutidine froide ( 2, 51 ml, 0,022 mole) on ajoute du sulfure d'éthylène ( 0,655 ml, 0,011 mole) On agite le mélange résultant sous atmosphère d'azote à 55 C pendant 24 heures, on refroidit à 23 C et on dilue avec de l'eau ( 5 ml) et de l'éther ( 5 ml) On sépare la couche organique et la solution aqueuse est lavée avec de l'éther ( 6 fois 4 ml) On enlève les traces d'éther sous vide et on applique la solution au sommet d'une colonne ( 2,5 x 6,0 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale) On élue la colonne avec de l'eau et la lyophilisation des fractions appropriées donne 2,4 g de sirop incolore ( 91 %); I.R (film) O Jma: 2520 (SH), 1628 (pyridiniumn), 1600, 1495, 1325, 1305, 1283, 1200 (sulfonate), 1040, 938, 765, 680 cm- R 1 M'N 1 H (DMSO d 6) 6: 2,31 ( 3 H, s, CH SO -)y 2,47 ( 6 H, s, CH 3 su r pyridinium), 2,57, 2,66, 2,69, 2,78 ( 1 H, B partie du système A 2 B, SH), 3,06 ( 2 H, m lavec D 2 ajouté ( 2 H, t, 11 = 6,5 Hz) J, CH 2 S), 4,65 ( 2 H, t, J 1 = 6,5 Hz, CH 2 N'), 8,34 ( 1 H, s, Hp de pyridinium), 8,79 ( 2 H, s, Ho de pyridinium); U.V (H 20)Xmax: 271 (J 4860) m}L -Anal calc pour ci OH,7 No 035200,5 H 20: C 44,09, H 6,66,-N 5,14, S 23,54; trouvé: C 44,26, H 6,49, N 5,17, S 24,18. 1-5 B Di-phénylphosphate d Ie paranitroben-zyle 3-IL 2- 11- ( 3,5-diméthlylpyridinîu) "étbhylthioj -6 oc () hydroxyéthyl -7-oxo-1-azabicyclo ( 3 2 0)hept-2- ène -2-carboyl ate- OH 1) N Et(i Pr)2 O 2) Clp'(oph)2 OOPNB 3 OH/ sr OPNB 3) Hf 1 V /Ms O (Ph O o- 4) N Et(i Pr)2 A une solution froide (OO) de p-nitrobenzyle 6 " 5- ( 1-(R)-hydroxyéthyl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo( 3 2 0)heptane- 2-carboxylate ( 0,-523 g, 1,50 nhmoles) dans l'acétonitrile ( 6,0 mil) maintenue sous atmosphère d'azote on ajoute de la diisopropyléthylamine ( 0,314 ml, 1,8 mmoles) suivie par du chlorophosphate de dîphényle ( 0,373 m 1,1,8 mmoles). * On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on traite avec une solution de méthanesulfonate de 1-( 2- mercaptoéthyl)-3,5-diméthylpyridinium ( 0,493 g, 1,87 mmoles) dans l'acétonitrile ( 1,9 ml) suivie par de la diisopropyl- éthylamine ( 0,314 ml, 1,8 mmoles) On agite le mélange réactionnel à O C pendant 1 heure on dilue avec de l'eau froide ( C) ( 26 ml) et on verse au sommet d'une colonne ( 7,0 x 3,5 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commer- ciale) L'élution de la colonne avec un mélange de 25-50 % d'acétonitrile75-50 % d'eau donne après lyophilisation des fractions appropriées 1,01 g ( 90 %) du composé du titre sous forme d'une poudre jaunàtre, I R (K Br) -)max: 3700- 3100 (OH), 1778 (C= O de J$-lactame), 1700 (C=O de l'ester PNB), 1635 (pyridinium), 1595 (phényle), 1521 (N 02), 1335 (N 02), 895 cm-1 (NO 2), RMN 1 H (DMSO d 6) 5: 1,16 ( 3 H, d, J= 6,1 Hz, CH 3 CHOH), 2,43 (s, CH 3 sur pyridinium), 4,75 ( 2 H, m, CH 2 N+), 5,38 (centre de A Bq, Jab= 14,3 Hz, CH 2 de PNB), 6,6-7,5 ( 10 H, m, phényle), 7,70 ( 2 H, d, J= 8,7 Hz, Ho de PNB), 8,0-8,5 ( 3 H, m, Hp de pyridinium, Hm de PNB), 8,82 ( 2 H, s, Ho de pyridinium), U V (H 20))max: 270 ( 11570), 306 (E 7343) mpu Anal calc pour C 37 H 38 N 3010 SP-H 20: C 58,03, H 5,26, N 5,48, S 4,18; trouvé: C 57,98, H 5,05, N 5,22, S 4,34. C 3 l 2-( 1-( 3,5-diméthylpyridinium))éthylthiol -6 l 1 -(R)-hydroxyéthylj-7-oxo-1 -azabicyclo( 3 2 0)hept-2 -ène-2carboxylate OH OH 10 %S Pd/C, O THF, éther, C N oop N P 1 ( tampon o COOPNB (Ph O)2 PO COQ A une solution de diphénylphosphate de p-nitrobenzyle 3 l 2-( 1-( 3,5-diméthylpyridinium)) éthylthiol - 6 1 -(R)-hydroxyéthyl l -7-oxoa 1 -azabicyclo( 3 2 0)hept -2- ène-2-carboxylate ( 0,600 g, 0,80 mmole) dans du tétra- hydrofuranne humide ( 36 ml) on ajoute de l'éther ( 36 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasique-hydroxyde de sodium ( 0,05 M, p H 7,4, 44 ml) et 10 % de palladium sur du charbon ( 0,60 g) On hydrogène le mélange résultant à une pression de 275,792, k Pa à 23 C pendant 1,25 heures. On sépare la couche organique et on extrait avec du tampon ( 2 fois 5 ml) On combine les couches aqueuses, on filtre au travers d'un tampon de Celite (dénomination commerciale), on lave avec de l'éther ( 40 ml), on pompe pour éliminer les traces de solvants organiques et on verse au sommet d'une colonne ( 2,5 x 10,0 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale) L'élution de la colonne avec de l'eau et la lyophilisation des fractions appropriées donne le composé du titre 0,186 g ( 64 %) sous forme d'une poudre jaunâtre I.R (K Br)) max: 3700-3100 (OH) , 1760 (C= O de p-lactame), 1595 cm-1 (carboxylate), RMN 1 H (D 20): 1,21 ( 3 H, d, J= 6,3 Hz, CH 3 CHOH), 2,45 ( 6 H, s, CH 3 sur pyridinium), 2, 81 (d, J= 9,2 Hz, H-4), 2,96 (d, J= 9,2 Hz, H-4), 3,22 (dd, J= 2,6 Hz, J= 6,2 Hz, H-6), 3,40 (t, J= 6,2 Hz, CH 25), 3,84 (dd, J= 9,2 Hz, J= 2,6 Hz, H-5), 4,15 (m, CH 3 CHOH), 4,71 (t, J= 6,2 Hz, CH 2 N+), 8,21 ( 1 H, s, Hp de pyridinium), 8,46 ( 2 H, s, Ho de pyridinium), U V (H 20) max 279 (E 8345), 296 (t 7714) m,çS 23 é D + 40,7 (c 0,53, H 20), = 16,9 h (nesuré à une concentration de 10-4 M de tampon de phosphate p H 7,4 à 36,8 C). EXEMPLE 3 Préparation de ( 5 R,6 S)-3 r l 2-0-hydroxyméthyl- pyridinio)éthyll thiol -6 l 1-(R)-hydroxyéthyl 3 - 7-oxo-1-azabicyclo l 3 3 O l hept-2-ène-2-carboxylate OH CH 20 H Trifluorométhanesulfonate de 3-hydroxyméthyl-1- 1 ( 2-mercaptoéthyl)pyridinium CH 2 OH CH 2 OH Q + CF 3 SO 3 H + I HSCH 2 CH 2 N C CF 3503 De l'acide trifluorométhanesulfonique ( 1,327 ml, 0,015 mole) est ajouté goutte à goutte à du 3-pyridine- méthanol ( 2,91 ml, 0,030 mole), suivi par du sulfure d'éthylène ( 0,89 ml, 0,015 mole) Le mélange homogène o 30 résultant est chauffé (bain d'huile) à 50-70 C sous azote pendant 20 heures Le mélange réactionnel est ensuite pris dans l'eau ( 15 ml) et extrait avec du CH 2 C 12 ( 5 fois 5 ml). On concentre la phase aqueuse sous vide et on applique ensuite sur une colonne à phase inverse en C 18 Une élution avec de l'eau suivie par une évaporation des fractions appropriées donne une huile jaune-pâle Ce A. matériau est rechromatographié pour donner une huile pratiquement incolore Après un séchage sous vide (P 205) ceci donne le produit ( 4,50 g, 94 %) sous forme d'une huile visqueuse I R (film) max: 3450 (s, OH), 2560 (w, SH) cm-1; RMN 1 H (d 6-acétone): 9,10-8,05 (m, 4 H, aromatique), 5,01 (t, J= 5,5 Hz, 2 H, N-CH 2), 4,93 (s, 2 H, -CH 20 H), 4,43 (br S, 1 H, -OH), 3,43-3,18 (m, 2 H, S-CH 2), 2,34-2,10 (m, 1 H, SH). B Diphénylphosphate de p-nitrobenzyle ( 5 R,65)- 3 l 2-( 3-hydroxyméthylpyridinio)éthyl thio -6- 1-(R)-hydroxyéthyl -7-oxo-1-azabicyclo t 3 2 01- hept-2-ène-2-carboxylate OH OH CH 2 OH o-s N 2 NNB C 02 PNB ( 00) O e A une solution de p-nitrobenzyle ( 5 R,6 S)-6 l 1-(R)- hydroxyéthyl -3,7-dioxo-1-azabicyclo t 3 2 O O heptane-2- carboxylate ( 0,174 g, 0,50 mmole) dans 2 ml d'acétonitrile anhydre on ajoute de la diisopropyléthylamine ( 0,096 ml, 0,55 mmole) à O C sous azote On ajoute ensuite goutte à goutte du chlorophosphate de diphényle ( 0,114 ml, 0,55 mmole) et on agite le mélange réactionnel à O C pendant 30 minutes. On ajoute ensuite une solution de trifluorométhanesulfonate de 3hydroxyméthyl-l-( 2-mercaptoéthyl)pyridinium ( 0,223 g, 0,70 mmole) dans 0,50 ml d'acétonitrile, suivie par de la diisopropyléthylamine ( 0,122 ml, 0,70 mmole) Après être resté à O C pendant 30 minutes on concentre le mélange réactionnel sous vide et la gomme jaune résiduelle est prise dans de l'eau (assez d'acétonitrile a été ajouté pour aider à dissoudre la gomme) Cette solution est appliquée à une colonne à phase inverse en C 18 qui est éluée avec 15 % d'acétonitrile-H 20 La lyophilisation des fractions appropriées aboutit au produit ( 0,305 g, 81 %) sous forme d'un solide de couleur beige I R (K Br) -)max 3420 (br, OH), 1775 ( 3-lactame CO), 1695 (-C 02 PNB) cm-1; RMN 1 H (d 6-acétone) S: 9,44-7,72 (m, 8 H, aromatique), 7,22-6,91 (m, 10 H, diphénylphosphate), 5,53, 5,27 (A Bq, J= 14 Hz, 2 H, benzylique), 5,04 (t J= 7,4 Hz, 2 H, N-CH 2), 4,75 (s, 2 H, CH 20 H), 4,5-3,1 (m, 8 H), 1,21 (d, J= 6,3 Hz, 3 H, CH Me). C ( 5 R, 6 S)-3-l 2 -( 3-hydroxyméthylpyridinio)éthyll - thio 3 -6 l 1 i-(R)-hydroxyéthyll -7-oxo-1-azabicyclo- t 3 2 O lhept-2-ène-2-carboxylate OH CH 20 H OH CHH 2 CHOH -N o x N co X, , S C 02 PNB 0) 2 C 02 A une solution de diphénylphosphate de p-nitro- benzyle ( 5 R, 6 S)-3 l 2-( 3-hydroxyméthylpyridinio)éthyl thiol - 6 l 1-(R)-hydroxyéthyl \ -7-oxo-1-azabicyclo l 3 2 O \ -hept- 2-ène-2-carboxylate ( 0,145 g, 0,194 mmole) dans 10 ml de tétrahydrofuranne contenant 5 gouttes de H 20, on ajoute 6,0 ml de tampon de phosphate ( 0,05 M, p H 7,4), 0,145 g de palladium à 10 % sur du charbon et 10 ml d'éther On hydrogène le mélange (par Parr) à une pression de 275,792 k Pa pendant I heure et ensuite on filtre au travers d'un tampon de Celite (dénomination commerciale) Le gâteau du filtre est lavé avec un peu d'eau et de l'éther et la phase aqueuse est séparée et extraite avec de l'éther ( 3 fois) On refroidit ensuite la solution aqueuse à O C et on ajuste le p Hà 7,0 avec du tampon à p H 7,4 o Après enlèvement des fractions volatiles résiduelles sous vide la solution aqueuse est appliquée à une colonne en phase inverse de C 18 qui est éluée avec de l'eau La lyophilisation des fractions appropriées donne le produit ( 36 mg, 51 %) sous forme d'un solide légèrement jaune Une purification supplémentaire par une chromatographie liquide haute pression à phase inverse ("Reverse-phase IPLC") donne le produit pur ( 31 mg, 41 %), comme solide IR (K Br) Omax 3300 (br, OH), 1755 ( 1-lactame CO) , 1590 (-C 02) cm 1; RMN 1 H (D 20): 8,78-7,94 (m, 4 H, aromatique), 4,83 (t, J= 6,0 Hz, 2 H, N-CH 2), 4,83 (s, 2 H, CH 20 H), 4,16 (d de q, J=J'= 6,2 Hz, 1 H, H-1 '), 3,98 (d,de t, J= 9,1 Hz, J' = 2,6 Hz, 1 H, H-5), 3,75-3,20 (m, 3 H), 3,20- 2,65 (m, 2 H), 1,22 (d, J= 6,4 Hz, 3 H, CH Me); Uo V (H 20) Xmax 294 t 7614), 266 (î 6936) nm; t 2 (p H 7,4, 36,8 C) 14,0 h. EXEMPLE 4 Préparation de ( 5 R,6 S)-3 2-( 4-hydroxyméthyl- pyridinio)éthylthiol -6 tl 1-(R)-hydroxyéthyll -7- oxo-1-azabicyclo L 3 2 03 hept-2-ène-2-carboxylate OH NX S 011 C 2011 O CO 2 A Trifluorométhanesulfonate de 4-hydroxvméthyl-1- ( 2-mercaptoéthyl)pyridinium N CO, CH 2 OH + CF 3 SO 3 HAS\ - HSCH 2 CH 2 (D CH 2 OH CF 35 03 e A une solution de 4-pyridineméthanol ( 1,635 g, 0,015 mole) dans 10 ml de CH 2 C 12, à O C sous azote, on ajoute goutte à goutte de l'acide trifluorométhanesulfonique ( 1,327 ml; 0015 molel Une huile jaunebrune se sépare rapidement On ajoute un équivalent additionnel de 4pyridineméthanol ( 0,635 g, 0,015 mole) à ce mélange et on enlève le solvant sous pression réduite pour donner une huile A cette huile on ajoute du sulfure d'éthylène ( 0,891 ml, 0,015 mole) et on chauffe le mélange homogène résultant (bain d'huile) à environ 60 C pendant 3 heures. On prend ensuite le mélange réactionnel dans 15 ml d'eau et on lave la solution aqueuse avec du CH 2 C 12 ( 5 fois 5 ml). Après enlèvement du solvant organique résiduel sous vide on applique la solution aqueuse à une colonne en phase inverse en C 18 L'élution avec de l'eau et l'évaporation subséquente des fractions appropriées aboutissent à une huile qui est en outre séchée sous vide sur P 205 pour donner le produit ( 4,64 g, 97 %) sous forme d'une huile incolore I R (film) > max 3455 (s, OH), 2565 (w, SH) cm-1; RMN H (d 6-acétone) 5: 9,07, 8,18 (A Bq, J= 6,8 Hz, 4 H, aromatique), 5,03 (s, 2 H, CH 20 H), 4,96 (t, J= 6,5 Hz, 2 H, N-CH 2), 4,09 (br s, 1 H, -OH), 3,5-3,1 (m, 2 H, S-CH 2), 2,25 (brs, 1 H, -SH). B Diphénylphosphate de p-nitrobenzyle ( 5 R,65)- 3 l 2-( 4-hydroxyméthylpyridinio)éthyl thioj - 6-i 1-(R)-hydroxyéthyl l -7-oxo-1-azabicyclo l 3 2 O hept-2-ène-2-c arbokylate OH OH t S 2 BPNB 02 P 02 PNB ( 0)20 A une solution de p-nitrobenzyle ( 5 R,6 S)-6 l 1-(R)- hydroxyéthylll -3,7-dioxo-1-azabicyclo F 32 l heptane-2- carboxylate ( 0,348 g, 1,0 mmole) dans 5 ml d'acétonitrile anhydre, à O C sous azote, on ajoute goutte à goutte de la diisopropyléthylamine ( 0, 191 ml, 1,1 mmole) suivie par du chlorophosphate dediphényle ( 09228 ml, 1,1 mmole) On agite la solution or-jaune résultante à O C pendant minutes A cette solution on ajoute une solution de trifluorométhanesulfonate de 4-hydroxyméthyl-1 = ( 2-mercapto- éthyl)pyridinium ( 0,447 g, 1,4 mmole) dans 1 ml d'acéto- nitrile, suivi par de la diisopropyléthylamine ( 0,191 ml, 1,1 mmoles) Une gomme noire-gougeâtre se sépare du mélange réactionnel Après 20 minutes à O C on filtre le mélange réactionnel et on concentre sous vide On prend le résidu dans un volume minimum d 'acétonitrile-H 20 ( 1:1) et on applique à une colonne à phase inverse en C 18 L'élution avec 25 % d'acétonitrile-H 20 et une lyophilisation ultérieure des fractions appropriées donnent le produit ( 0,353 g, 47 %) comme solide de couleur crème o I R (K Br) O max 3240 (br, OH), 1775 (f -lactame CO), 1695 (-C 02 PNB) cm-1 ' RMN 1 H (d 6-acétone) 5: 9,24-7,84 (m, 8 H, aromatique), 7,46,9 (m, 10 OH, diphénylphosphate), 5,52-5,24 (A Bq, J= 14 Hz, 2 H, benzylique), 5,15-4,80 (m, 4 I, 4,45-3,05 (m,7 H), 1,35 (d, J= 6,6 Hz, 3 H, CH Me), C ( 5 R,6 S) -3 l 2-( 4-hydroxyméthylpyridinio) éthyl thio- 6 ú 1-(R)-hydroxyéthyl -7-oxo-1-azabicyclol 3 2 0- hept-2-ène-2-carboxylate OH OH 1 î o CO 2 PNB ($ 0) 2 Pd Co 2 e co 2 2 P Un mélange de diphénylphosphate de p-nitrobenzyle ( 5 R, 6 S)-3 l 2-( 4-hydroxyméthylpyridinio)éthyl thiol -6- l 1-(R)-hydroxyethyll -7-oxo-1-azabicyclo l 3 2 O l hept-2- ène-2-carboxylate ( 0,348 g, 0,465 mmole) et du palladium à 10 % sur du charbon ( 0,35 g) dans 11 ml de tampon de phosphate ( 0,05 M, p H 7,4), 5 ml de THF et 10 ml d'éther est hydrogéné à une pression de 275,792 k Pa pendant 1,25 h. On filtre ensuite le mélange au travers d'un tampon de Celite (dénomination commerciale) et on lave la phase aqueuse avec de l'éther ( 3 fois) On ajuste ensuite le p H de la solution aqueuse à 7,0 en utilisant du tampon à p H 7,4 additionnel Après enlèvement des fractions volatiles résiduelles sous vide la solution aqueuse est appliquée à une colonne à phase inverse en C 18 L'élution avec de l'acétonitrile à 2 %-H 20 et la lyophilisation subséquente donnent un solide brun-jaune Ce matériau est rechromato- graphié (phase inverse en C 18/H 20) pour donner le produit désiré ( 0,060 g, 36 %) comme solide légèrement jaune. I.R (KI Br))max: 3400 (br, OH), 1755 (ft-lactame CO), 1590 (-C 02) cm-1; RMN 1 H (D 20): 8,73, 7,96 (A Bq, J= 6,8 Hz, 4 H, aromatique), 4,93 (s, 2 H, CH 20 H), 42316 4,77 (t, J 1 = 6,0 Hz, 2 H, N-CH 2), 4,15 (d de q, J 1 =J 1 = 6,3 Hz, 1 H, H-1 y), 3,96 (d de t, J 1 = 9,2 Hz, 1 '= 2,6 Hz, IH, H-5), 3,65-3,20 (mn, 3 H), 31,13-2,62 (m, 2 H), 1,21 (d, J= 6,3 Hz, 3 H, CHM-e); U V (H 20))À max 295 (E 6880), 256 (f 5595), 5224 (J 8111) min; t 1 (p H 7,4, 36,801 C) 14,5 h. EXEMPLE 5 Préparation de 3 2 ( 1 -( 2-méthylpyridinium))- ethylthio 3 -6 o azabicyclo ( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate A. iviéhmieulfoatede 1- ( 2-=mercaptoéthyl) -2- mé thylpyridiniumn MSO- n+ NO + Ms OH A un e suspension de méthanesulfonate de 2-méthyl- pyridinium dans de la 2-méthylpyridine préparée par l'addition d'-acide méthanesulfonique ( 0,65 ml, 0,010 mole) à de la 2-méthylpyridine froide ( 2,17 ml, 0,022 mole) on ajoute du sulfure d'éthylène ( 0,655 mi, 0,011 mole). On agite le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote à 55 C pendant 21 heures, on refroidit à 230 C et on dilue 550 C, 21 h avec de l'eau ( 5 ml) On lave la solution aqueuse avec de l'éther ( 6 fois 4 ml) on pompe pour enlever des traces de solvants organiques et on verse au sommet d'une colonne ( 2,5 x 10,0 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale) On élue la colonne avec de l'eau et la lyophilisation des fractions appropriées donne 2,13 g ( 85 %) du composé du titre, I R (film) max: 2520 (SH), 1623 (pyridinium) 1574, 1512, 1485, 1412, 1195 (sulfonate), 1038 cm-1; RMN 1 H (DMSO-d 6 + D 20)5:2,37 ( 3 H, s, CH 353 O), 2,83 ( 3 H, s, CH 3 sur pyridinium), 3,09 ( 2 H, J= 6,9 Hz, CH 25), 4,71 ( 2 H, t, J= 6,9 Hz, CH 2 N+), 7,93 ( 2 H, m, Hm de pyridinium), 8,44 ( 1 H, m, Hp de pyridinium), 8,89 ( 1 H, m, Ho de pyridinium), U V (H 20) Xmax: 266 ( 63550) m>. B Diphénylphosphate de paranitrobenzyle 3 l 2- 1-( 2-méthylpyridinium)) éthylthio l -6 c 1 -(R)- hydroxyéthyll -7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept- 2-ène-2-carboxylate OH 1) N Et(i Pr)2 OH A OH OH O 2) Cl PI(o Ph)2 _ l N / N O 3) HS-N QDD Ms O O o COOPNB /COOPNB (Ph O) d 4) N Et(i Pr)2 A une solution froide (O C) de p-nitrobenzyle ( l 1-(R)-hydroxyéthy 13 -3,7-dioxo-1-azabicyclo( 3 2 0)- heptane-2-carboxylate ( 0,523 g, 1,50 mmole) dans l'acétonitrile ( 6 ml) maintenue sous une atmosphère d'azote on ajoute de la diisopropyléthylamine ( 0,314 ml, 1,80 mmole) suivie par du chlorophosphate de diphényle ( 0,373 ml, 1,80 mmole) On agite le mélange réactionnel pendant minutes à O C et on traite avec une solution de méthanesulfonate de 1-( 2-mercaptoéthyl)-2-méthylpyridinium ( 0,530 g, 2, 16 mmoles) dans de l'acétonitrile ( 18 ml) suivi par de la diisopropyléthylamine ( 0,314 ml, 1,8 mmole). On agite le mélange réactionnel à O C pendant I heure on dilue avec de l'eau froide (O O C) ( 26 ml) et on verse au sommet d'une colonne ( 3,5 x 7,0 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale) L'élution de la colonne avec % d'acétonitrile-75 % d'eau et avec 50 % d'acétonitrile- % d'eau donne après lyophilisation des fractions appro- priées 1,06 g, ( 96 %) du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre, I R (K Br), max:3650-3100 (OH), 1770 (C=O depf-lactame), 1695 et 1690 (C=O de l'ester de PNB), 1630 (pyridinium), 1595 (phényle), 1518 (N 02), 1335 (N 02), 890 cm-1 (NO 2), RMN 1 H (DMSO, d 6) S: 1,15 ( 3 H, d, J= 6,1 Hz, CH 3 CHOH), 2,87 (s, CH 3 sur pyridinium), 3,6-4,4 ( 2 H, m, H-5, -3 3 + CH 3 CHOH), 4,75 ( 2 H, m, CH 2 N), 5,37 (centre de A Bq, J= 14 Hz, CH 2 de PNB), 6,5-7,4 ( 10 H, m, phényle), 7,70 ( 2 H, d, J= 8,8 Hz, Ho de PNB) , 8,0 ( 2 H, m, Hm de pyridinium), 8,24 ( 2 H, d, J= 8,8 Hz, Hm de PNB), 8,50 ( 1 H, m, Hp de pyridinium), 8,95 ( 1 H, brd, J= 6,1 Hz, Ho de pyridinium), U.V (H 20) max: 265 (ú 11990), 314 ( 18020) mj. C 3 l 2-( 1-( 2-méth lpyridinium))éthylthiol -6 ( - 1 1-(R)-hydroxyéthyll-7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)- hept-2-ène-2-carboxylate OH OH s- l C) Pd/C,H 2 S X ^ X S > S N THF, éther, 00 0 tampon COOPNB (Ph O) PO ' A une solution de diphénylphosphate de p-nitro- benzyle 3 l 2-( 1-( 2-méthylpyridinium))éthylthio -6 x l 1-(R)- hydroxyéthyl j-7-oxo-1-azabicyclo( 3 o 20)hept-2-ène-2- carboxylate ( 0,66 g, 0,90 mmole) dans du tétrahydrofuranne humide ( 34 ml) on ajoute de l'éther ( 34 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasique-hydroxyde de sodium ( 0,15 M, 16,5 mi, p H 7,22) et du palladium à 10 % sur du charbon ( 0,66 g) On hydrogène le mélange résultant sous une pression de 275,792 k Pa à 23 C pendant 1,25 heure On sépare la couche organique et on extrait avec du tampon ( 2 fois 6 ml) On combine les couches aqueuses, on filtre au travers d'un tampon de Celite (dénomination commerciale), on lave avec de l'éther ( 40 ml), on pompe pour éliminer les traces de solvants organiques et on verse au sommet d'une colonne ( 2,5 x 10 cm) de micro-bondapak C-18 L'élution de la colonne avec de l'eau et la lyophilisation des fractions appropriées donnent le composé du titre ( 0,098 g, 31 %) sous forme d'une poudre jaunâtre, I R (K Br)> max:3650-3100 (OH), 1755 (C= O de 3 -lactame), 1630 (pyridinium), 1595 cm-1 (carboxylate), RMN 1 H (D 20) g: 1,20 ( 3 H, d, J= 6,3 Hz, CH 3 CHOH), 2,83 (s, CH 3 sur pyridinium), 2,7-3,1 ( 5 H, H-4, CH 3 sur pyridinium), 3,1-3,7 ( 3 H, m, CH 2 S, H-6), 3,90 (dd, J= 9,1 Hz, J= 2,6 Hz, H-5), 3,1 (m, CH 3 CHOH), 4,78 (t, J= 6,2 Hz, CH 2 N), 7,8 ( 2 H, m, Hm de pyridinium), 8,3 ( 1 H, m, Hp de pyridinium), 8,65 ( 1 H, m, Ho de pyridinium), 23 U.V (H 20) max: 268 (t 9350), 296 (% 8840) m/u, L Aj D + 41 (c 0,5, H 20), t = 15,0 h (mesuré à une concentration de 10-4 M dans du tampon de phosphate p H 7,4 à 36,8 C)o EXEMPLE 6 Preparation de 3 l 2-( 1 =( 4-méthylpyridinium))- éthylthio 3 -6 (R) -hydroxy 6thylj -7-oxo-1- azabicyclo( 3 2 O)hept= 2 =ène-2-carboxlylate OH o N s/'\A (j) CH COO A Méthanesulfonate de 1-( 2-mercaptoéthyl)-4 méthylpyridinium t Q> +Ms OH HS Oa Ms 24 h A une suspension de méthanesulfonate de 4-=picolinium dans de la 4-picoline préparée par l'addition de l'acide méthanesulfonique ( 0, 65 ml, 0,010 mole) à de la 4-picoline ( 2,14 ml, 0,022 mole) en refroidissant on ajoute du sulfure d'éthylène ( 0655 ml, 0,011 mole) On agite le mélange réactionnel sous une atmosphère d'azote à 55 C pendant 24 heures, on refroidit à 230 C et on dilue avec de l'eau ( 5 ml) et de l'éther ( 10 ml) On sépare la couche organique et on lave la couche aqueuse avec de l'éther ( 5 fois 5 ml) et on applique au sommet d'une colonne ( 2,5 x 10 cm) de micro-bondapak C-18 après que les traces d'éther aient été enlevées sous pression réduite. L'élution de la colonne avec un mélange de 15 % d'acétonitrile -85 % d'eau donne après lyophilisation des fractions appro- priées d'un sirop incolore 2,66 g ( 100 %), I R (film) max: 2500 (SH), 1640 (pyridinium), 1572, 1520, 1478, 1200 (sulfonate), 1040, 833 et 768 cm 1, RMN 1 H (DMSO-d 6) 3: 2,31 ( 3 H, s, CH 3503), 2,62 (s, CH 3 sur pyridinium), 2,2-2,9 ( 4 H, SH, CH 3 sur pyridinium), 3,04 ( 2 H, m, CH 25), 4,68 ( 2 H, t, J= 6,4 Hz, CH 2 N+), 8,01 ( 2 H, d, J= 6,6 Hz, Hm de pyridinium), 8,89 ( 2 H, d, J= 6,6 Hz, Ho de pyridinium), U.V (H 20) max: 256 (f 4100), 221 (E 7544) mi. B p-toluènesulfonate de 1-( 2-mercaptoéthyl)-4- méthylpyridinium S N p Ts 0- /55 + + p Ts OH H 50 H p Ts O A une suspension d'acide ptoluènesulfonique ( 1,72 g, 0,01 mole) dans le benzène ( 6,5 ml) on ajoute de la 4-picoline ( 1,17 ml, 0,012 ml) On agite le mélange résultant sous atmosphère d'azote à 23 C pendant 30 minutes, on traite avec du sulfure d'téthylène ( 0,65 ml, 0,011 mole) et on agite à 75 C pendant 24 heures On ajoute davantage de sulfure d'éthylène ( 0,65 ml, 0, 011 mole) et on continue l'agitation à 75 C pendant 24 heures supplémentaires On refroidit le mélange réactionnel à 23 C et on dilue avec de l'eau ( 5 ml) et de l'éther ( 8 ml) On sépare la couche aqueuse et on lave avec de l'éther ( 3 fois 8 ml) On enlève les traces de solvants organiques sous vide et le composé est chromatographié sur micro- bondapak C-18 et de l'eau comme solvant d'élution pour donner 2,94 g ( 90 %) du composé du titre sous forme d'un sirop incolore; I R (film)>max: 2510 (SH) 1640 (pyridinium), 1595, 1582, 1475, 1200 (sulfo- nate), 1031, 1010, 818 cm-1, RMN 1 H (DMSO, d 6) 5: 2,29 ( 3 H, s, CH 3 sur pyridinium), 2,61 (s, CH 3 Ph), 2,4-2,8 ( 4 H, SH, CH 3 Ph), 3,03 ( 2 H, mladdition de D 20 donne un t, J= 6,4 Hz, à 3,04 l, CH 2 S), 4,68 ( 2 H, t, J= 6,4 Hz, CH 2 N+), 7,11, 7,49 ( 4 H, 2 d, J= 7,9 Hz, phényle), 8, 00 ( 2 H, d, J= 6,5 Hz, Hm de pyridinium), 8,89 ( 2 H, d, J= 6,5 Hz, Ho de pyridinium), U V (H 20) max 256 (ú 4315), 222 (E 17045) m. C -Diphénylphosphate de paranitrobenzyle 3 2-( 1- ( 4-méthylpyridinium)) éthylthio l -6 1 -(R) - hydroxyéthyll -7-oxo-1 -azabicyclo( 3 2 O)hept-2- ène-2-carboxylate 1) N Et(i Pr)2 OH OH 2) 2)-Cl P(O Ph)2 O 0 O 3)HS-O (Ph O) COOPNB 4) N Et (i Pr)2 A une solution froide ( O C) de p-nitrobenzyle 60 l 1-(R)-hydroxyéthyl' -3,7-dioxo-1-azabicyclo( 3 2 0)heptane- 2-carboxylate ( 0,522 1,5 mmole) dans l'acétonitrile ( 6 ml) maintenue sous atmosphère d'azote on ajoute de la diiso- propyléthylamine ( 0,314 ml, 1,8 mmole) suivie par du chlorophosphate de diphényle ( 0,373 ml, 1,9 mmole) On agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes et on traite goutte à goutte avec une solution de méthanesulfonate de 1-( 2-mercaptoéthyl)-4-méthylpyridinium ( 0,539 g, 2, 16 mmns) dans l'acétonitrile ( 1,8 ml) suivie par de la diisopropyl- éthylamine ( 0,314 ml, 1,8 mmole) On agite le mélange réactionnel à O C pendant I heure, on dilue avec de l'eau froide ( O C) ( 24 ml) et on verse au sommet d'une colonne ( 2,5 x 8,5 cm) de micro-bondapak C-18 L'élution de la colonne tout d'abord avec un mélange de 25 % d'acétonitrile- 2 542316 %/ d'eau ( 100 ml) ensuite avec un mélange de 50 % d'acéto- nitrile-50 % d'eau ( 100 ml) produit après lyophilisation des fractions appropriées 0,91 g ( 83 % 0) du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre, I R (K Br)O max: 3700- 2800 (OH), 1770 (C= O de /3-lactame), 1700 (C=O de l'ester PNB), 1640 (pyridinium), 1595 (phényle), 1520 (NO 2), 1340 (Non), 890 cm-1 (NO 2), RHN 1 H (DMSO, d 6):11 3,d J=-6,2 Hz, CH 3 CHOH), 2,61 (s, CH 3 sur pyridinium), 3,1-3,7 ( 3 H, M, H-6, CH 2 S), 3,7-4,4 ( 2 H, m, H-5, CH 3 CH-OH), 4,79 ( 2 H, brt, J 1 = 6,3 Hz, CH 2 N+), 5,17 (d, J= 4,9 Hz, OH), 5,37 (centre de A Bq, 11 = 14,1 Hz, CH 2 de PNB),e 6,7-7,4 ( 10 H, m, phényle), 7,69 ( 2 H, d, J= 8,8 Hz, Ho de PNB), 8,00 ( 2 H, d, J= 6,5 Hz, Hm de pyridinium), 8,23 ( 2 H, d, J= 8,8 Hz, Hm de PNB), 8,92 ( 2 H, d, J 1 = 6,5 Hz, Ho de pyridinium), U V (H 2 O) à Max: 262 (M 0835), 311 (U 9670) my Anal calc, pour C 36 H 36 N 3010 SP 1,5 H 20: C 56,84, H 5,17, N 5,52, S 4,21; trouvé: C 56,89, H 5,13, N 5,19, S 4,41. D 3 l 2-( 1-( 4-méthylpyridinium)"éthylthio J -6 o( - UI 1-(R)-hydroxyéthyl 3 -7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)- hept-2-ène-2-carboxylate OH 10 % Pd/C, O H 2 S THF,éther,N N;jN O.,N 7 (Ph O)2 P O tampon O COOPNB à O A une solution de diphénylphosphate de p -ni trob enzyl e de 3 l 2 ( 1 ( 4- méthylpyridinium))-éthylthio 3 -6 " jl -(R) -hydroxyéthyl 11 - 7-oxo-1-azabicyclo ( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate ( 0,587 g, 0,80 Mmole) dans du tétrahydrofuranne humide ( 30 ml) on ajoute de l'éther ( 30 ml), du tampon de phosphate de 254231,6 potassium monobasique-hydroxyde de sodium ( 0,15 M, 14,7 ml, p H 7,22) et du palladium à 10 % sur du charbon ( 0,59 g). On hydrogène le mélange résultant sous une pression de 275,792 k Pa à 23 C pendant 1,25 heureo On sépare la couche organique et on extrait avec le tampon ( 2 fois 6 ml). On combine les extraits aqueux, on filtre au travers d'un tampon de Celite (dénomination commerciale), on lave avec de l'éther ( 3 fois 20 ml), on pompe pour enlever les traces de solvants organiques et on verse au sommet d'une colonne ( 2,5 x 10 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commer- ciale) L'élution de la colonne avec de l'eau et la lyophilisation desfractions appropriées donnent 0,136 g ( 49 %) du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre; I.R (K Br) -) max: 3700-3000 (OH), 1770 (C= O de J/-lactame), 1642 (pyridinium) 1592 cm-1 (carboxylate), RMN 1 H (D 20): 1,19 ( 3 H, t, J= 6,3 Hz, CH 3 CIOH), 2,59 ( 3 H, s, CH 3 sur pyridinium), 2,84 (d, J= 9,1 Hz, H-4), 2,90 (d, J= 9,1 Hz, H-4), 3,0-3,6 ( 3 H, m, CH 2 S, H-6), 3,86 (dd, J= 9,1 Hz, J= 2,6 Hz, H-5), 4,12 (m, CH 3 CHOH), 4,5-4,9 (CH 2 N masqué par HOD), 7,80 ( 2 H, d, J= 6,6 Hz, Hm de pyridinium), 8,58 ( 2 H, d, J= 6,6 Hz, Ho de pyridinium), U V (H 20) >, max: 256 (E 5510), 262 ( 5360), 296 (F 7050) m, lOD 23 + 20,8 (C 0,48, H 20), t 1 = 12,8 h (mesuré à une concentration de 10 -4 M dans un tampon de phosphate p H 7,4 à 36,8 C), EXEMPLE 7 Préparation de ( 5 R) 3-l 2-( 4-méthylthiopyridinio)- éthylthio l -( 6 S) L ( 1 R)-hydroxyéthy 12 -7-oxo-1- azabicyclo 13 2 03 hept-2-ène-2-carboxylate OH T P SCH O N t A 4-méthylthiopyridine* Q 1) Me I/Et OH N H _ N S Me 2) Na OH On dissout la 4-mercaptopyridine ( 5,55 g, 50,0 mmos; Aldrich) dans de l'éthanol absolu bouillant ( 50 ml) Le matériau insoluble est enlevé par filtration sur Celite. Le filtrat est chauffé pour redissoudre et ensuite il est refroidi à environ 500 C, de l'iodure de méthyle est ajouté en une fois ( 3,17 ml, 51,0 mmoles; Aldrich) On refroidit le mélange pour cristalliser La filtration du solide donne 6,77 g ( 26,7 mmoles, rendement 53,5 %) du composé du titre sous forme d'iodure d'hydrogène: RMN 1 H (D 20) 9:2,70 ( 3 H, s, -SCH 3) et 7,65-7,77-0,35- 8,48 ppm ( 4 H, type A 2 B 2, aromatique-Hs); I R (Nujol)) max: 1615, 1585 (aromatique) et 780 cm-1; U V (H 20) max 4 4 2 a 227 (E 2,02 x 10) et 298 nm (f 1,64 x 10). L'iodure ( 6,33 g, 25,0 mmoles) est dissous dans H 20 ( 40 ml) et le matériau insoluble est enlevé et lavé avec H 20 ( 10 ml) Au filtrat on ajoute à 0-5 C du Na OH en granules ( 5 g) et on extrait avec Et 20 ( 3 fois 25 ml), en saturant la couche aqueuse avec Na Cl Les extraits organiques combinés sont lavés avec de l'eau salé (x 2), séchés (Mg SO 4) et évaporés, en obtenant 2,92 g ( 23,4 mmoles, rendement total 50 %) du composé du titre sous forme d'huile: RMN 1 H (CDC 13): 2,48 ( 3 H, s, -SCH 3) et 7,03-7,13-8,38- 8,48 ppm ( 4 H, type A 2 B 2, aromatique-HS); I R (film) max 1580 et 800 cm-1. * La préparation de ce composé est rapportée par King et Ware, J Chem Soc, 873 ( 1939) La procédure, décrite dans ce document a été suivie. B Méthanesulfonate de 4-méthylthio-N-( 2-mercapto- éthy 1)pyridinium 1 T CH 35 03 H + +i) S Me 3 S N S Me S 50-600H-' CH SO On ajoute la 4-méthylthiopyridine ( 2,75 g, 22,0 mmoles) lentement à l'acide méthanesulfonique * ( 0,65 ml, ,5 mmoles) en refroidissant dans un bain de glace A ce solide on ajoute du sulfure d'éthylène ( 0,66 ml, 11,0 mmoleq Aldrich) et on chauffe le mélange à 50-60 C pendant 21 heures. Au fur et à mesure que la réaction a lieu le solide passe en solution Après refroidissement, le mélange réactionnel est dissous dans H 20 ( 5 ml) et lavé avec Et 20 ( 5 fois 4 ml). La couche aqueuse nuageuse est filtrée sur Celite et le filtrat est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice à phase inverse (microbondapak C-18 10 g) en éluant avec de l'eau Chaque fraction de 10 ml est recueillie. Les fractions 2 et 3 sont combinées et repurifiées par la colonne en phase inverse La fraction 2 donne 1,258 g ( 4,48 mmoles, rendement = 42,6 %) du composé du titre sous forme d'une huile visqueuse: RMN 1 H (DMSO-d 6, CFT-20): 2,32 ( 3 H, s, Me 5039), 2,72 ( 3 H, s, -S Me), 2,68 ( 1 H, m, SH), 2,9-3,2 ( 3 H, m, -CH 2 S-), 4; 59 ( 2 H, t, J= 6,4 Hz, CH 2 N+), 7, 97 ( 2 H, "d", J= 7,2 Hz, aromatique-Hs) et 8,72 ppm ( 2 H, "d", J= 7,2, aromatique-HS); I R (pur) max: 1630, 1200 (br, -53 O), 785 et 770 cm-1 Ces réactifs sont distillés avant emploi. C Chlorure de ( 5 R) p-nitrobenzyle 3 2-( 4-méthyl- thiopyridinio)éthylthio 46 S) | ( 1 R)-hydroxyéthyl - 7-oxo-1-azabicyclo l 3 2 01 hept-2-ène-2-carboxylate OH OH / 1) Cl PO( O O)2 I S +)S Me N N 0 v S Me N t 9 HS 1 e 2 Mscp C 02 PNB * A une solution de ( 5 R) p-nitrobenzyle 3,7-dioxo- ( 6 S) l (R)-hydroxyéthyll -1-azabicyclo l 3 2 O heptane- ( 2 R)-carboxylate ( 475 mg, 1,36 mmole) et de diisopropyl- éthylamine ( 0,24 ml, 1,4 mmole) dans CH 3 CN ( 5 ml) on ajoute à O -5 C sous atmosphère d'azote du chlorophosphate de diphényle ( 0,29 ml, 1, 41 mmole) On agite le mélange à 0 -5 C, pendant 30 minutes A ce mélange on ajoute une suspension huileuse de méthanesulfonate de 4-méthylthio- N-( 2-mercaptoéthyl)pyridinium ( 678 mg, 1,45 mmole; 60 % pur) dans CH 3 Cl ( 1,5 ml) suivie par de la diisopropyléthylamine ( 0,24 mi, 1,4 mmole) On agite le mélange à O -5 C pendant I heure Immédiatement après addition de la base, un précipité jaun Atre se forme Le précipité est filtré et lavé avec du CH 3 CN froid ( 3 ml), en obtenant 413 mg de solide jaunâtre Celui-ci est trituré à partir de 10 % de Me OH dans H 20 ( 5 ml) pour obtenir 341 mg ( 0,618 mmole, rendement = 45,4 %) du composé du titre sous forme de cristaux blancs: P F 118 -120 C; RMN 1 H (DMSO-d 6, CFT-20): 1,16 ( 3 H, d, J= 6,1 Hz, 1 '-CH 3), 2,72 ( 3 H, s, -SCH 3), 3,1-3,7 ( 5 H, m), 3,7-4,3 ( 2 H, m), 4,71 ( 2 H, t, J= 6,3 Hz, -CH 2ND), 5,15 ( 1 H, d, J= 4,9 Hz, OH), 5,20-5,35- ,40-5,55 ( 2 H, A Bq, C 02 CH 2-Ar), 7,70 ( 2 H, "d" J= 8,8 Hz, nitrophényle)-HS) 7,97 ( 2 H, "d, J= 7,0 O Hz, pyridinio-HS), 8,25 ( 2 H, fd", J= 8,8 Hz, nitrophényle-Hs), et 8,76 ppm ( 2 H, "d", J= 7,1 Hz, pyridinio-Hs); Io Ro (Nujol) max: 3250 (OH), 1775 (/3-lactame), 1700 (ester) et 1625 cm-1 (pyridinio); U V (abs, Et OH) -kmax 308 nm (E 4,47 x 104);tlo(l 230 + Max D 24,8 (c 0,5, Me OH); Anal calc pour C 24 H 26 N 30652 C 1 H 20: C 50,56, H 4,95, N 7,37; trouvé e C 50,63, H 4,72, N 6,89. D ( 5 R) 3-l 2-( 4-méthylthiopyridinio)éthylthiol -( 65)- t ( 1 R)-hydroxyéthyll -7-oxo-1-azabicyclo 1 3 2 O a - hept-2-ène-2-carboxylate OH OH H 2/Pd-C - tampon 0 i Q e p H 794 O N C 02 PNB Du chlorure de ( 5 R) p-nitrobenzyle 3-t 2-( 4-méthyl- thiopyridinio)éthylthio l -( 6 S) ( 1 R)-hydroxyéthyll -7- oxo-1-azabicyclo t 13 o 2 O l hept-2-ène-2-carboxylate ( 380 g, 0,688 mmole) est dissous dans du THF ( 31,5 ml) et du tampon de phosphate à p H 7,40 ( 31,5 ml; 0,05 M Fisher) et dilué avec Et 20 ( 31,5 ml) Cette solution est mélangée avec du palladium à 10 %-C ( 380 mg, Engelhard) et hydrogénée à une pression de 241,318 k Pa sur le secoueur Parr à la température ambiante pendant I heure La couche aqueuse est filtrée sur Celite pour enlever le catalyseur et le tampon de Celite est lavé avec H 20 ( 2 fois 5 ml) Le filtrat et les lavages sont combinés et lavés avec Et 20 ( 2 fois 30 ml). La couche aqueuse est pompée pour enlever tous solvants organiques et purifiée par chromatographie sur colonne à 42316 phase inverse (microbondapa 14 C 18, 13 g, dénomination commerciale de Waters Associates) en éluant avec H 20 Les fractions ayant une absorption U V à 307 nm sont recueillioe (environ I litre) et lyophilisées pour obtenir 127 mg ( 0,334 mmole, rendement = 48,5 %/) du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre: RM 1 H (D)20, CFT-20)c 5: 1,20 ( 3 H, d, J= 6,4 Hz, 1 '-CH 3), 2,64 ( 3 H, s, -SCH 3), 2,81 ( 2 H, m, -Sc H 2-), 3,19 ( 1 H, dd, 116-1 i= 6,1 Hz, 96 = 2,6 Hz, 6-H),- 3,32 ( 2 H, dd, J= 11 Hz, J-5,5 Hz, 4-Hs), 3,92 ( 1 H, dt, J= 9,2 Hz, 5-62,6 Hz, 5-H), 4,1 ( 1 H,m,1 '-H), 4,61 ( 2 H, t, J 1 = 5,9 Hz, -CH 2ND), 7,70 ( 2 H, "ld", J= 7,1 Hz, aromatique-Hs), et 8,40 ppm ( 2 H, "Id", J= 7,1 Hz, aromatique-Hs); I R (K Br, disque),> max: 3400 (OH), 1750 niuni) et 1590 cm (carboxylate); U V (H 20) X Ma:231 1.5 (F-9800) et 307 nm (F-25000); l O EXEMPLE 8 Préparation de 3-l 2-( 3-méthoxy-1-pyridini Lm)- éthy 1thio 3 -6 Y -j 1 '-(R 1)-hydroxyéthyl I -7-oxo-1 - azabicyclo ( 3 20)-hept-2-ène-2-carboxylate OH Ome N O A Méthanesulfonate de 1-( 2-mercaptoéthyl) méthoxypyridinium Me O MO Me OQ + Ms OH QSH A de la 3-méthoxypyridine prérefroidie ( 5 O C) ( 698 mg, 6,6 mmoles) on ajoute goutte à goutte de l'acide méthanesulfonique ( 0, 216 ml, 3,05 mmoles et du sulfure d'éthylène ( 0,19 ml, 3,2 mmoles) Le mélange est ensuite chauffé à 60 C pendant 18 heures, refroidi à 20 C, dilué avec de l'eau ( 10 ml) et lavé avec de l'éther ( 3 fois 10 ml). La phase aqueuse est pompée sous vide élevé pendant 15 mi- nutes et versée sur une colonne à phase inverse en C 18 Le composé du titre est élué avec de l'eau Les fractions appropriées sont combinées et évaporées sous vide élevé pour donner le thiol désiré ( 61,6 mg, rendement 76,3 %); I.R (CH 2 C 12)) max: 2550 (w, SH) et 1620, 1600, 1585 cm-1 (m, aromatique); RMN 1 H (DMSO d 6);: 8,90-7,90 ( 4 H, m, aromatique C-H), 4,72 ( 2 H, t, J= 6,6 Hz, CH 2 N+), 4,01 ( 3 H, s, O CH 3), 3,5-3,0 (m, CH 2 S masqué), 2,66 ( 1 H, dd, J 1 = 9,5 Hz, J 1 = 7,5 Hz, SH) et 2,31 ppm ( 3 H, s, CH 3503-). B para-nitrobenzyle 3 l 2-( 3-méthoxy-1-pyridinium chlorure)éthylthio l -6 o" 1 ' -(R)-hydroxyéthyll - 7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate OH 1) Et N( C)2 OH O Me 325 2) Cl Po(oe)2 Cl E 3) NHX O CO 2 PNB C 2 4) Et N( Une solution refroidie ( O C) de p-nitrobenzyle 60 X- F 1 '-(R)-hydroxyéthyll -3,7-dioxo-1-azabicyclo-( 3 2 0)- heptane-2-carboxylate ( 1,04 g, 3 mmoles) dans l'acéto- nitrile ( 12 ml) est traitée goutte à goutte avec de la diisopropyléthylamine ( 0,63 ml, 3,6 mmoles) et du chlorophosphate de diphényle ( 0,75 ml, 3,6 mmoles) et agitée à O C pendant 30 minutes L'énol phosphate résultant est traité avec du méthanesulfonate de 1-( 2-mercaptoéthyl)-3- méthoxypyridinium ( 1,14 g, 4,30 mmoles) dans CH 3 CN ( 7 ml), de la diisopropyléthylamine ( 0,63 mi, 4,30 mmoles), agité pendant 30 minutes et refroidi à -10 C pendant 30 minutes. Le solide qui précipite du mélange est filtré, lavé avec de l'acétonitrile froid ( 2 ml) et séché pour donner le composé du titre ( 1, 32 g, rendement 82 %); I R (Nujol)Vmax: 3320 (m, OH), 1780, 1765 (s, A - lactame C= 0), 1700, 1695 (m, ester C= 0) et 1520 cm-1 (s, N 02); RMN (DMSO d 6): 9,01 ( 1 H, bs, H-3 aromatique), 8,75 ( 1 H, bd, J= 5,4 Hz, H- 6 aromatique), 8,35-7,95 ( 4 H, m, H-aromatique), 7,70 ( 2 H, d, J= 7,7 Hz, H-aromatique), 5,37 ( 2 H, centre de A Bq, J= 13 Hz, CH 2 PNB), 5,17 ( 1 H, d, J= 4,9 Hz, OH), 4,87 ( 2 H, t, J= 6,3 Hz, CH 2-N+), 4,35-3,75 ( 2 H, m, H-5 et H-1 '), 4,00 ( 3 H, s, OCH 3), 3,56 (partie d'un t, J= 6,3 Hz, CH 2 S), 3,5-3,20 ( 3 H, m, H-6, H-3) et 1,16 ppm ( 3 H, d, J= 6,1 Hz, CH 3 CHO). C 3 l 2-3-méthoxy-1-pyridinium)éthylthio 3 -60 (- i '-(R)-hydroxyéthyl -7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)- hept-2-ène-2-carboxylate OH l O Me OH O Me i 3, CO',PNB CO_ c 2 P 2 Une solution de para-nitrobenzyle 3 l 2-( 3-méthoxy- 1-pyridinium chlorure) éthylthio -6 7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 O O)hept-2-ène-2-carboxylate ( 600 mg, 1,12 mmole) dans THF ( 25 ml), de l'éther ( 25 ml) et du tampon phosphate à p H 7,4 ( 0,1 M, 25 ml) est hydrogénée dans un secoueur Parr sur du palladium à 10 %/C ( 1,1 g) pendant 1 heure à une pression de 275,792 k Pa Le mélange est dilué avec de l'éther et la phase aqueuse est filtrée au travers d'un papier filtre durci égal à #54 La couche aqueuse est lavée avec de l'éther ( 2 fois 20 ml), pompée sous vide et verse sur une colonne à phase inverse de gel de silice Le composé du titre est élué avec de l'eau contenant 2 et 5 % d'acétonitrileo Les fractions appropriées sont combinées et lyophilisées pour donner un solide jaune qui est repurifié par HPLC pour donner le pénem carboxylate ( 150 mg, 38 %); I R (Nujol) max: 1750 (s A -lactame C= 0) et 1580 cm-1 (s, carboxylate); RMN 1 H (D 20): 8,55-8,30 ( 2 H, m, H-2, H-6 aromatique), 8,17-7,75 ( 2 H, m, H-3, H- 4 aromatique), 4,47 ( 2 H, t, J= 5,9 Hz, CH 2 ), 4,10 ( 1 H, partie de 5 lignes, J= 6,3 Hz, H-1 '), 3,97 ( 3 H, s, OCH 3), 3,85, 3,82 ( 2 lignes, partie de dt, J= 2,6 Hz, partie de H-5), 3,42 ( 2 H, t, J= 5,9 Hz, CH 2-S) , 3,25 ( 1 H, dd, J= 6,1 Hz, J= 2,6 Hz, H-6), 2,99-2 e 60 ( 2 H, 6 lignes, partie de H-4), et 1,20 ppm ( 3 H, d, J= 6,4 Hz, CH 3); U V (H 20, c 0, 05) X max 290 (F 10517), 223 (i 6643); t 1 ( 0,1 M p H 7,4 tampon de phosphate, 37 C) 20 h. EXEMPLE 9 Préparation de ( 5 R,6 S)-3-l 2-( 3-méthylthiopyridinio) -éthyl thio J -6 l 1-(R)-hydroxyéthyl l -7-oxo-1- azabicyclo f 2 O hept-2-ène-2-carboxylate OH S Me OX-ss CO G J- A Chlorure de 3-méthylthio-1-( 2-mercaptoéthyl)- pyridinium S Me + H Cl + d+ HC 1 + t * HSCH 2 CH 2 N Cie A une solution de 3-méthylthiopyridine 1 ( 2,00 g, 0,016 mole) dans 10 ml d'éther on ajoute 15 ml de H Cl I N et le mélange est ensuite secoué La phase aqueuse est séparée, avec 10 ml d'éther et ensuite évaporée Le chlorure d'hydrogène résiduel est ensuite séché sous vide (P 205) pour donner un solide blanc A ce solide d'hydrochlorure, on ajoute de la 3- méthylthiopyridine ( 1,88 g, 0,015 mole) et du sulfure d'éthylène ( 0,89 ml, 0,015 mole) et le mélange résultant est chauffé (bain d'huile) à 55- 65 C sous azote pendant 15 heures Ceci donne une huile légèrement turbide qui est prise dans 125 ml d'eau et lavée avec CH 2 CI 2 La solution aqueuse est concentrée à environ 25 ml et ensuite on ajoute quelques gouttes d'acétonitrile pour rendre le mélange homogène La solution aqueuse résultante est appliquée à une colonne à phase inverse C 18 L'élution avec de l'eau et l'évaporation subséquente des fractions appropriées aboutissent au produit ( 2,66 g, 80 %) sous forme d'une huile visqueuse jaune-pale I R (film)) max 2410 (br, -SH) cm-1; RMN 1 H (d 6- DMSO+D 20) 8: 8,88-7,88 (m, 4 H, aromatique), 4,70 (t, J= 6,5 Hz, 2 H, N- CH 2), 3,08 (en biaist, J= 6,5 Hz, 2 H, S-CH 2), 2,64 (s, 3 H, S-Me). 1 Préparée par la méthode de J A Zoltewiez et C Nisi, J Org Chem 34, 765 ( 1969). B Chlorure de p-nitrobenzyle ( 5 R,6 S)-3 t 2-( 3- méthylthiopyridinio)éthyl thiol -6 t 1-(R)- hydroxyéthyll -7-oxo-1 -azabicyclo l 3 2 03 hept- 2-ène-2-carboxylate -o OOH OH S Me -0 N CO 2 PNB C 02 PNB Une solution de p-nitrobenzyle ( 5 R,6 S)-6 l 1-(R)- hydroxyéthyl l -3,7-dioxo-1-azabicyclo( 3 2 0)heptane-2- carboxylate ( 0,522 g, 1-,50 mmole) dans 7 ml d'acétonitrile anhydre est refroidie à O C et ensuite on ajoute goutte à goutte de la diisopropyléthylamine ( 0,287 ml, 1,65 mmole). A la solution résultante jaune-brune on ajoute goutte à goutte du chlorophosphate de diphényle ( 0,342 ml, 1,65 mmole) et on maintient le mélange réactionnel à O C pendant minutes On ajoute ensuite de la diisopropyléthylamine ( 0,313 ml, 1,80 mmole), suivie par une solution de chlorure de 3-méthylthio-1 -( 2-mercaptoéthyl)pyridinium ( 0,398 g, 1,80 mmole) dans 0,70 ml de DMF anhydre Environ une minute après que l'addition soit réalisée complètement un précipité se sépare du mélange réactionnel et un refroidissement supplémentaire à -10 C pendant 10 minutes donne une masse solide de couleur orange Ce solide est subséquemment trituré avec de l'acétonitrile et le résidu est recueilli par filtration Le résidu est lavé avec de l'acétonitrile, ensuite de l'acétone et finalement séché sous vide pour donner le produit ( 0,455 g, 55 %) sous forme de solide à couleur crème Le filtrat combiné est évaporé pour donner une huile jaune qui est prise dans un volume minimum d'acétonitrile et refroidie à O C pendant 30 minutes. La filtration de ce mélange produit 0,139 g additionnel du produit sous forme d'un solide jaune-clair Le rendement combiné est de 0,594 g ( 72 %) I R (K Br) ' max: 3345 (br, -OH), 1770 3 -lactame CO), 1680 (-C 02 PNB) cm-1; p NI 1 H (d 6-DMSO) 5: 8,98-7,96 (m, 4 H, pyridinium aromatique) 8, 20-7,65 (A Bq, J= 7,0 Hz, 4 H, PNB aromatique), 5,53-4,80 (m, 4 H), 4,3-3, 7 (m, 2 H), 3,6-3,25 (m, 6 H), 2,66 (s, 3 H, S-Me), 1,16 (d, J= 6,0 Hz, 3 H, CH Me). C ( 5 R, 6 S)-3 l 2 ( 3-méthylthiopyridinio)éthyl thiol - 6 L 1-(R)-hydroxyéthyll -7-oxo-1-azabicyclo t 3 2 0 l- hept-2-ène-2-carboxylate OH S Me OH S Me /0 >s È- I -raze >/ SM Cie X N CO 2 PNB CO 2 02 G A un mélange de chlorure de p-nitrobenzyle ( 5 R,65)- 3 l 2 -( 3-méthylthiopyridinio)éthyl thiol -6 l 1-(R)- hydroxyéthyll -7-oxo-1-azabicyclo t 3 2 01 hept-2-ène-2- carboxylate ( 0,551 g, 1,0 mmole) et du palladium à 10 % sur du charbon ( 0,55 g) dans 25 ml de tampon de phosphate ( 0,05 M, p H 7,4) on ajoute 5 ml de THF et 25 ml d'éther. Ce mélange est hydrogéné (Parr) à une pression de 275,792 k Pa pendant I heure Le mélange réactionnel est ensuite filtré au travers d'un tampon de Celite et le gâteau du filtre est lavé avec H 20 et de l'éther La phase aqueuse est séparée et lavée avec de l'éther additionnel ( 3 fois). Après enlèvement des solvants organiques résiduels sous vide la solution aqueuse est refroidie à O C et le p H est ajusté à 7,0 avec du Na HCO 3 aqueux saturé Cette solution est immédiatement appliquée à une colonne à phase inverse en C 18 L'élution avec de l'eau et la lyophilisation subséquente des fractions appropriées produisent 0,25 g d'un solide jaune brillanto Ce matériau est repurifié par HPLC à phase inverse pour donner le produit ( 0,210 g, 55 %) sous forme d'un solide jaune-clair Ic R (K Br) ))max: max - 3400 (br, -OH), 1755 (fi-lactame CO), 1590 (-CO 2-) cm; RMN H (D 20) S: 8,60-7,76 (m-4 H, aromatique), 4,76 (t, J= 5,8 Hz, 2 H, N-CH 2), 4,13 (d de q), J=J'= 6,3 Hz, 1 H, H-1 '), 3,95 (d de t, J= 9,0 Hz, J'= 2,8 Hz,1 HH-5),3,45-2,75 (m, 5 H), 2,59 (s, 3 H, S-Mve), 1,20 (d, J= 6,4 Hz, 3 H, CH Me); U V (H 20) > max: 296 ('8509), 273 (U 13005), 231 (E 11576) nm; ti (p H 7,4, 36,8 C) 20 h. EXEMPLE 10 Préparation de 3 L 2-( 1-( 2,6-diméthylpyridinium)- éthylthiol -6 o 1 -(R)-hydroxyéthyl 3 -7-oxo-1- azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate OH CH O 4 C 00 CH 3 A Méthanesulfonate de 1 -( 2-mercaptoéthyl)-2,6- diméthylpyridinium + NE + Ms OH 1 HS-'4 2 h C, 42 h Ms O On agite un mélange de 2,6-diméthylpyridine ( 19,2 l, 0,165 mole) et de l'acide méthanesulfonique ( 3,27 ml, 0,050 mole) pendant 15 minutes, on traite avec du sulfure d'éthylène ( 4,17 ml, 0,070 mole) et on agite à 1000 C pendant 42 heures sous une atmosphère d'azote Après refroidissement à 25 C, on dilue le mélange réactionnel avec de l'éther ( 45 ml) et de l'eau ( 30 ml) On sépare les deux couches et la couche organique est extraite avec de l'eau ( 2 fois 5 ml) Les couches aqueuses sont combinées, filtrées au travers d'un tampon de Celite, lavées avec de l'éther ( 2 fois 15 ml), pompées pour enlever les traces de solvants organiques et versées au sommet d'une colonne ( 3,0 x 12 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commer- ciale) L'élution avec un mélange de 3 % d'acétonitrile- 97 % d'eau donne après lyophilisation des fractions appropriées 2,5 g du composé du titre impur sous forme d'un sirop Il est repurifié par HPLC (micro-bondapak C-18) pour donner 0,90 g ( 7 %) du composé du titre. I.R (film) > max: 2520 (SH), 1640 et 1625 (pyridinium), 1585, 1490, 1200 cm-1 (sulfonate), RMN 1 H (DMSO-d 6 + D 20)5: 2,36 ( 3 H, s, CH 3503), 4, 62 ( 2 H, m, CH 2 N+), 7,74 ( 2 H, m, Hm de pyridinium), 8,24 ( 1 H, m, Hp de pyridinium), U.V (H 20))m: 272 ( 4080) mp. max B Diphénylphosphate de paranitrobenzyle 3-t 2-( 1- ( 2,6-diméthylpyridinium)) éthylthio l -6 " 1 -(R)- hydroxyéthyl 3 l -7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2 ène-2-carboxylate OH 1) N Et(i Pr)2 OH O 2 2) Clp(O Ph)2 x N O O j N O COOPNB 3) HS'h (Ph O)'O 02)NN Et(ir s O COOPNB 2) N Et(i Pr)2 2.542316 A une solution refroidie ( O C) de p-nitrobenzyle l 1-(R)-hydroxyéthyll -397-dioxo= 1-azabicyclo( 3 2 0)- heptane-2-carboxylate ( 0,658 g, 1,89 mmole) dans l'acéto- nitrile ( 6 ml) maintenue sous atmosphère d'azote on ajoute de la diisopropyléthylamine ( 0,394 ml, 2,26 mmoles) et du chlorophosphate de diphényle ( 0,468 ml, 2,26 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes et on traite avec une solution de méthanesulfonate de 1-( 2- mercaptoéthyl)-2,6-diméthylpyridinium ( 0,720 g, 2,73 mmoles) dans l'acétonitrile ( 3 ml) suivie par de la diisopropyléthyl- amine ( 0,394 ml, 2,26 mmoles)o Le mélange réactionnel est agité à O C pendant 2 heures, élué avec de l'eau froide (OO C) ( 27 ml) et versé au sommet d'une colonne ( 2,5 x 9,0 cm) de micro-bondapak C-18 L'élution avec des mélanges d'acétonitrile-eau et la lyophilisation des fractions appropriées donnent 0,92 g ( 65 %) du composé du titre, I.Ro (K Br) -) max: 3700-3000 (OH), 1765 (C=O de/A -lactame), 1690 -C=O de l'ester PNB), 1620 (pyridinium), 1590 (phényle), 1517 (N 02), 1330 (N 02), 880 cm 1 (N 02) RMN 1 H (DMSO, d 6) S: 1,15 ( 3 H, d, J_= 6,2 Hz, CH 3 CHOH), 2,7-3,7 ( 11 H, CH 2 S, 2-CH 3 sur pyridinium, H-4, H-6), 3,7-4,4 ( 2 H, CH 3 CHOH, H-5), 4,7 ( 2 H, m, CH 2 N+), 5,14 ( 1 H, d, J= 4,5 Hz, OH), 5,37 (centre de A Bq, J= 13,2 Hz, CH 2 de PNB), 6,7-7,5 ( 10 H, m, phényle), 7, 5-8,7 ( 7 H, pyridinium, H's de PNB), U V (H 20)k max: 274 (E 14150), 319 ( 69445) mu. C 3-2-( 1 ( 2, 6-diméthylpyridinium) éthylthio l -6 ( - C 1-(R)-hydroxyéthyl l -7-oxo-1-azabicyclo ( 3 2 0)- hept-2-ène-2-carboxylate OH OH % Pd/C, j ON //TH, éther, 1 p (P)0 tampon COOPNB (Ph O)2 PO o A une solution de diphénylphosphate de p-nitrobenzyle 3-t 2-( 1-( 2,6-diméthylpyridinium))-éthylthio- 6 2-ène-2-carboxylate ( 0,80 g, 1,07 mmole) dans du tétrahydrofuranne humide ( 42 ml) on ajoute de l'éther ( 42 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasique- hydroxyde de sodium ( 0,15 M, p H 7,22, 21 ml) et du palladium à 10 % sur du charbon ( 0,80 g) On hydrogène le mélange résultant pendant I heure sous une pression de 275,792 k Pa à 23 C et on filtre au travers d'un tampon de Celite Les deux couches sont séparées et la couche organique est extraite avec le tampon ( 3 fois 8 ml); Les phases aqueuses sont combinées, lavées avec de l'éther ( 50 ml), pompées pour enlever les traces de solvant organique et versées au sommet d'une colonne ( 3,0 x 10 cm) de micro-bondapak C-18 L'élution de la colonne avec un mélange de 5 % d'acétonitrile-95 % d'eau et la lyophilisation des fractions appropriées donnent le composé du titre 0,246 g ( 63 %) sous forme d'une poudre jaunâtre, I R (K Br) max: 3700-2800 (OH), 1750 (C=O de /3 -lactame), 1620 (pyridinium), 1595 cm 1 (carboxylate), RMN 1 H (D 20): 1,23 ( 3 H, d, J= 6,4 Hz, CH 3 CHOH), 2,5-3,5 ( 11 H, H-4, H-6, CH 2 S, 2 CH 3 sur pyridinium), 3,8-4,4 ( 2 H, CH 3 CHOH, H-5), 4,5-4,9 (CH 2 N+,HOD), 7,64 et 7,74 ( 2 H, A partie du système A 2 B, Hm de pyridinium), 8,07, 8,16, 8,18 et 8,27 ( 1 H, Bpartbie du système A 2 B, Hp de pyridinium), U.V (H 20) max: 277 ( 9733), 300 (f 8271) m, lC N 7,19; trouvé: C 55,14, H 6,23, N 6,46. EXEMPLE 11 Préparation de ( 5 R 6 S)-3 L 2-( 2-méthylthio-3- mét-cylimidazolio)éthylthio 3 -6 1 (R)-hydroxy- éthyl 7-oxo-1-azabicyclo t 3 2 o O l hept-2-ène- 2-carboxylate S Me OH a M C 020 JA Trifluorométhanesulfonate de 2-méthylthio-3- méthyl-1 -( 2-mercaptoéthyl)imidazolium S Me N S H \ + CF 3 SO 3 H + Aj\ HSCH 2 CH 2N -Me Me CF 350 Q De l'acide trifluorométhanesulfonique ( 1,38 ml, 0,015 mole) est ajouté goutte à goutte au 2-méthylthio-1- méthylimidazole 1 ( 4,0 g, 0,03 mole) à O C sous azote. On ajoute ensuite du sulfure d'éthylène ( 0,9 ml, 0,015 mole) et on chauffe le mélange à 55 C sous azote pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est trituré avec de l'éther ( 3 fois) et le résidu est pris dans de l'acétone, filtré et évaporé. Ceci donne le produit ( 4,2 g, 82 %) sous forme d'un solide semicristallin qui est utilisé tel quel sans purification ultérieure I R (film)):max 2550 (w, sh) cm-1; max RIN 1 H (d 6-acétone): 7,97 (s, 2 H), 4,66 (t, J= 7 Hz, 2 H, méthylène), 4,17 (s, 3 H, N-Me), 3,20 (d de t, J= 7 Hz, - J'= 9 Hz, 2 H, méthylène), 2,72 (s, 3 H, S-Me), 2,20 (t, J= 9 Hz, 1 H, -SH). Préparé conformément à A Wohl et W Marckwald, Chem. Ber 22, 1353 ( 1889). B Diphénylphosphate de p-nitrobenzyle ( 5 R,65)-3- l 2-( 2-méthylthio-3-méthylimidazolio)éthyl thio l - 6 1-(R) -hydroxyéthy 13 -7-oxo-1-azabicyclol 3 2 O lJ- hept-2-ène-2carboxylate OH OH S Me > 1/i C 11 __ O - XN> N N-Me N N O O C 02 PNB C 02 PNB ( 0) O C 2 PN A une solution de p-nitrobenzyle ( 5 R,6 S)-6 ú 1-(R)- hydroxyéthyll -3,7-dioxo-1-azabicyclo l 3 2 01 heptane-2- carboxylate ( 1,40 g, 4,0 mmoles) dans 50 ml d'acétonitrile anhydre, à O C sous azote, de la diisopropyléthylamine est ajoutée goutte à goutte ( 0,76 ml, 4,4 mmoles) suivie par du chlorophosphate de diphényle ( 0,91 ml, 4,1 mmoles). Après agitation du mélange réactionnel à la température ambiante pendant I heure, la diisopropyléthylamine ( 0,76 ml, 4,4 mmoles) est ajoutée et ensuite on ajoute goutte à goutte une solution de trifluorométhanesulfonate de 2-méthylthio-3-méthyl-1 ( 2-mercaptoéthyl) imidazolium ( 2,0 g, ,9 mmoles) dans 5 ml d'acétonitrile On laisse le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1,5 heure et ensuite on concentre sous vide pour donner une gomme. Cette gomme est prise dans H 20 et appliquée à une colonne à phase inverse en C 18 L'élution avec de l'eau, ensuite de l'acétonitrile à 20 %-H 20 et finalement 30 % d'acétonitrile- H 20, suivie par la lyophilisation des fractions appropriées aboutit au produit ( 0,90 g, 30 %) sous forme d'un solide jaune-clair I R (K Br) max: 3380 (br, OH), 1770 2 'L 2316 (/?-lactame CO) cm-1; RMN 1 H (d 6-acétone): 8,35 (r,s 1 H), 8,24, 6,78 (AB q, J= 8,8 Hz, 4 H, aromatique), 7,89 (br, s, 1 H), 7,25-6,91 (m, 10 H, diphénylphosphate), 5,50, 5,25 (AB q, J= 12 Hz, 2 H, benzylique), 4,75-4, 27 (m, 3 H),,C 3 (s, 3 H, N-Me), 4,15-2,75 (m, 8 H), 2,59 (s, 3 H, S-Xe, 1,22 (d, J= 6,2 Hz, 3 H, -CH Me)o C ( 5 R, 6 S)-3 l 2-( 2-méthylthio-3-méthylimidazolic)- éthylthioj -6 l 1-(R)-hydroxyéthyll -7-oxo- azabicyclo 3 2 0 l hept-2-ène-2-carboxylate OH S Me -OH Sf Me i/ \S N NMe j J Xx St N 9 N 0 PN (o)IIC 2 c(o 2 P 2 PO O A une solution de diphénylphosphate de p-nitro- benzyle ( 5 R,6 S)-3 l 2-( 2-méthylthi 0-3-méthylimidazolio)- éthyl thiol -6 l 1-(R)-hydroxyéthyl 2 -7-oxo-1-azabicyclo- l 3.2 O | hept-2-ène-2-carboxylate ( 1,20 g, 1,56 mmole) dans un mélange de 70 ml de THF, 70 ml d'éther et 31 ml de tampon de phosphate ( 0,05 M, p H 7,4) on ajoute 1,2 g de palladium à 10 % sur charbon Ce mélange est hydrogéné (Parr) à une pression de 241,318 k Pa pendant 55 minutes Le mélange réactionnel est ensuite filtré au travers d'un tampon de Celite et le gâteau du filtre est lavé avec H 20 et de l'éther La phase aqueuse est séparée, refroidie à O OC et le p H est ajusté à 7,0 avec du Na HCO 3aqueux saturé Après enlèvement des solvants organiques résiduels sous vide la solution aqueuse est appliquée à une colonne à phase inverse en C 18 L'élution avec H 20 et ensuite Sa d' acé'e- nitrile-H 20 et subséquemment la lyophilisation des úractions appropriées donne 0,25 g d'un solide Ce matériau est repurifié par HPLC à phase inverse pour donner le produit ( 0,114 g, 19 %) sous forme d'un solide pratiquement blanc. I.R (K Br) O: 3420 (OH), 1750 ( -lactame CO), 1590 (-CO cm Ri M 1 H (D 20) g 7,58 (s, 2 H), 4,52 (t, J= 6 Hz, 2 H), 4,28-3,82 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H, N-Me), 3,40-2,87 (m, H), 2,40 (s, 3 H, S-Me), 1,20 (d, J= 6,4 Hz, 3 H, -CH Me); U.V (H 20) 1 max 297 (E 7572), 262 (t 6259), 222 (L 7955) nm. EXEMPLE 12 Préparation de ( 5 R,6 S)-3 l 2-( 3-aminopyridinio)- éthyl thiol -6 l -(R) -hydroxyéthyl -7-oxo-1- azabicyclo l 3 2 0 l hept-2-ène-2-carboxylate OH H 2 A Chlorure de 3-amino-1 ( 2-mercaptothyl)yridinium 2 NH 2 2 2 N 2 S N H Cl Clé On prend de la 3-aminopyridine ( 1,50 g, 0,016 mole) dans 15 ml d'H Cl méthanolique 1 N et la solution résultante est évaporée pour donner le produit de chlorure d'hydrogène sous forme d'une huile A cette huile on ajoute de la 3-aminopyridine ( 1,32 g, 0,015 mole) et du sulfure d'éthylène ( 0,89 ml, 0,015 mole) et le mélange résultant est chauffé (bain d'huile) à 60-65 C sous azote pendant 2 heures. Un autre équivalent de sulfure d'éthylène ( 0,89 ml, 0,015 mole) est ajouté et on poursuit le chauffage à 55-65 C pendant heures On lave le mélange réactionnel avec CH 2 C 12 et ensuite on prend dans H 20 ( 25 ml) La solution aqueuse est appliquée à une colonne à phase inverse en C 18 qui est éluée avec H 20 L'évaporation des fractions appropriées donne le produit ( 1,26 g, 44 %) sous forme d'une huile visqueuse incolore I R (film) max: 3180 (NH 2) cm 1; RM 1 H (d 6 -DIISO): 8,19-7,59 (m, 4 H, aromatique), 4,59 (t, J= 2 HZ, 2 H, N-C Ha 2), 3,5 (br s, 2 H, -NH 2), 3,20-2,77 (m,3 H). B Diphénylphosphate de p-nitrobenzyle ( 5 R,65)-3- 2-( 3-aminopyridinio)éthyl thiol -6 l 1 -(R)- hydroxyéthyll -7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2- ène-2-carboxylate NH OH OH 2 J " > S D' Ob N O C 02 PNB C 02 PNB ( 00) 2 PO A une solution de p-nitrobenzyle ( 5 R,6 S)-6-( 1-(R)- hydroxyéthyl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo( 3 2 o 0)heptane-2- carboxylate ( 0,696 g, 2,0 mmoles) dans 10 ml d'acétonitrile anhydre, à O C sous azote, on ajoute goutte à goutte de la diisopropyléthylamine ( 0, 382 ml, 2,2 mmoles) suivie par du chlorophosphate de diphényle ( 0,457 ml, 2,2 mmoles) Après agitation à O C pendant 30 minutes on ajoute une solution de chlorure de 3-amino-1-( 2-mercaptoéthyl)pyridinium ( 0,475 g, 2,5 mmoles) dans I ml de DMF anhydre, suivie par de la diisopropyléthylamine additionnelle ( 0,435 ml, 2,5 mmoles) On maintient le mélange réactionnel à O C pendant 1,5 heure et ensuite on concentre sous vide La gomme résultante est prise dans de l'acétonitrile-H 20 ( 1:1) et appliquée à une colonne à phase inverse en C 18 L'élution avec de l'eau, suivie par 20 % d'acétonitrile-H 20 et la lyophilisation subséquente des fractions appropriées aboutit au produit ( 0,730 g, 50 %) sous forme d'un solide de couleur beige IR (K Br)) max: 3330 (br, OH), 3180 (br, NH 2), 1770 (/3-lactame CO), 1690 (-C 02 PNB) cm-1; RMN 1 H (d 6-DMSO) S: 8,29-7,63 (m, 8 aromatique), 7,2-6,7 (m, 10 H, diphénylphosphate), 5,47-5,18 (AB d, J= 14 Hz, 2 H, benzy- lique), 4,73-4,45 (m, 3 H), 4,2-3,8 (m, 1 H), 3,6-2,6 (m, 8 H), 1,15 (d, J= 6,2 Hz, 3 H, CH Me). C ( 5 R,6 S)-3-l 2-( 3-aminopyridinio)éthyl thioll -6- 1-(R)-hydroxyéthyl J -7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)- hept-2-ène-2-carboxylate OH N OH N 2 2 -( o N, O " " C 02 PN C 2 ON ( 00)2 Po 2 A un mélange de diphénylphosphate de p-nitro- benzyle ( 5 R,6 S)-3-l 2-( 3-aminopyridinio)éthyl thiol -6 L 1-(R)- hydroxyéthyll -7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 O)hept-2-ène-2- carboxylate ( 0,730 g, 1,0 mmole) et du palladium à 10 % sur du charbon ( 0,7 g) dans 25 ml d'un tampon de phosphate ( 0,05 M, p H 7,4) on ajoute 8 ml de THF et 20 ml d'éther. * Ce mélange est ensuite hydrogéné (Parr) à une pression de 275,792 k Pa pendant 1 heure On filtre le mélange résultant au travers d'un tampon de Celite et le gâteau du filtre est lavé avec H 20 et de l'éther On sépare la phase aqueuse, on lave avec de l'éther ( 2 fois) et ensuite on enlève les volatils résiduels sous vide La solution aqueuse est immédiatement appliquée à une colonne à phase inverse en C 18 qui est éluée avec H 20 La lyophilisation des fractions appropriées aboutit à 0,45 g d'un solide pratiquement blanc. Ce matériau est repurifié par HPLC à phase inverse pour donner le produit désiré ( 0,123 g, 35 %) sous forme d'un solide à couleur d'ivoire. I.R (K Br) O max: 3340 (br), 1750 (br, /-lactame CO), 1 H 1 1580 (br, -C 020) cm; RMN 1 H (D 20)C: 8,07-7,59 (m, 4 H, aromatique), 4, 61 (t, J= 5,8 Hz, 2 H, N-CH 2), 4,14 (d de q, J=J'= 6,3 Hz, 1 H, H-1 '), 3,97 (d de t, J= 9,2 Hz, J'= 2,6 Hz, 1 H, H-5), 3,38 (t, J= 5,8 Hz, 2 H, S-CH 2), 3,24 (d de d, J= 6,0 Hz J'= 2,6 Hz, 1 H, H-6), 3,17-2,57 (m, 2 H, H-4), 1,21 (d, J= 6,3 Hz, 3 H, CH Me); U V (H 20) max: 299 (ú 7949), 256 (i 8822) nm; t_ (p H 7,4, 36,8 C) 18,5 h. EXEMPLE 13 PREPARATION DE OH S O XCO O e ( 5 R,6 S) 3 1 -(S)-méthyl-2-( 1 -pyridinium)éthylthio 3 -6- 1-(R)-hydroxyéthyl -7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène- 2-carboxylate et de OH SN O ( 5 R, 6 S) 3 l 1 (R)-méthyl-2-( 1-pyridinium)éthylthio J - 6 l 1-(R)-hydroxyéthyll -7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept- 2-ène-2-carboxylate Méthanesulfonate de pyridinium Méthanesulfonate de pyridinium îU + Ms OH dl-1 ( 2-mercapto-2-méthyléthyl)- dl-l-( 2-mercapto-1-méthyléthyl)- SH HS-Y Ms O- Ms O- De l'acide méthanesulfonique ( 1,95 ml, 0,030 mole) est ajouté lentement sur de la pyridine froide ( 7,83 g, 0,097 mole) et le mélange résultant est agité à 40 C pendant minutes, on traite avec du sulfure de dl-propylène ( 2,59 ml, 0,033 mole) et on agite à 60 C sous atmosphère d'azote pendant 90 heures La pyridine est enlevée sous vide; le résidu est mélangé avec de l'eau et purifié par chromatographie (hplc, Prep Bondapak C-18) Les fractions appropriées sont combinées et lyophilisées en donnant le méthanesulfonatede dl-l-( 2-mercapto-2méthyléthyl)pyridinium 1,14 g ( 15 %) sous forme d'un sirop incolore; + sz + F O S S ir m COO A. l 1-(E,I)méthyl-2-(l-pyridinium)éthylthio I -6- l-(E)-hydroxyéth Yll -7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)- hept-2-ène-2-carboxylate - I.R (film) - Max 2520 (SH), 1640 (pyridinium), 1180 (s, CH 3 so 3), 1040 (CH 3 SO 3) CM-1, Rmq 1 H (DMSO d 6) 6: 1,35 (d, 11 = 6,8 Hz, 3 H, CH 3 CHS), 2,30 (B, 3 H, CH 3 SO 3-), 2,90 (d, 11 = 8,5 Hz, 1 H, SH), 3,2-3,7 (m, CHSH), 4,52 (dd, Jgem= 12 9 Hz, J= 8,4 Hz, CHCIîM-'), 4,87 (dd 9 ligem= 12,9 Hz, J= 6,0 Hz, CHCH N+) 8 0-8,4 (m, 2 H, Hm de pyridinium), 8, 5-8,8 (m, 1 H, 22 y 9 Hp de pyridinium), 9,04 fdd, 11 = 1,4 Hz, J= 6,7 Hz, 2 H, Ho de pyridinium) U V H Xmax: 208 ( 526,7), 259 (E 3338), ( 20) Axial cale pour Celeo 352 '2 H 20: C 37,88, H 6,71, jo N 4,91, S 22,47; trouvé: C 37,49, H 6,85, N 4,86, S 22,09 et méthanesulfonate de dl-l-( 2-mercapto-1-méthyl- éthyl)pyridinium 0,82 g ( 11 %) sous forme d'un sirop incolore; I.R (film) -%) Max: 2500 (SH), 1628 (pyridinium), 1180 (sulfonate), 1035 (sulfonate) cm'-I, RMN 1 H (DNSO d 6) 1,69 (d, 11 = 6,8 Hz, 3 H, CH 3 c HN+), 2,31 (s, 3 H, CH 35 O P, 3,0-3,3 (m, 2 H, CH 2 S), 4,2-5,2 (m, 1 H, CHN+)j 8,0-8, 4 (m, 2 H, Hm de pyridinium), 8,5-8,8 (m, 1 H, Hp de pyridinium), 9,0-9,2 (m, 2 H, Ho de pyridinium) U V (H 20) 1 Max: 209 (E 4987), 258 ( 3838) Anal cale pour C 9 H 15 NO 3 S 2 11 5 H 20 C 39,11, H 6,56, N 5,07; trouvé C 39,13, H 5,92, N 5,20. B Di-Phényl-Phosphate de ( 5 R,6 S) paranitrobenzyle 3- 1) N Et(i Pr) 2 OH Pl y 2) Clp(O Ph)2 $ 1 ,// > S II OE) 3)HS , ID MSO N V COOPNB (Ph O) I? O- 4) N Et (i Pr)2 È OH l'oz, -\=:O -r, N COOPNB A une solution refroidie ( O C) de ( 5 R,6 S) para- nitrobenzyle 6 1 -(R)-hydroxyéthyll -3,7-dioxo-1-aza- bicyclo( 3 2 0)heptane-2-carboxylate ( 0,523 g, 1,5 mmole) dans l'acétonitrile ( 6 ml) maintenue sous atmosphère d'azote on ajoute de la diisopropyléthylamine ( 0,314 ml, 1,8 mmole) suivie par du chlorophosphate de diphényle ( 0,373 ml, 1,8 mmole) On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on traite avec une solution de méthanesulfonate de dl-1-( 2-mercapto-2-méthyléthyl)- pyridinium ( 0,539 g, 2,16 mmoles) dans l'acétonitrile ( 2 ml) et de la diisopropyléthylamine ( 0,314 ml, 1,8 mmole). On agite le mélange réactionnel à O C pendant I heure, on dilue avec de l'eau froide ( O C) ( 24 ml) et on chromatographie sur une colonne de prep bondapak C-18 ( 2,5 x 8,5 cm) avec comme solvants d'élution 25-50 % d'acétonitrile dans l'eau pour donner, après lyophilisation, 1,07 g ( 97 %) du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre. I.R (K Br) O max: 3700-3100 (OH), 1770 (C=O de /f -lactame), 1695 (C= O de l'ester PNB), 1630 (pyridinium), 1590 (phényle), 1518 (NO 2), 1348 (NO 2) 885 (N 02) cm-1, RMN 1 H (DMSO d 6) S: 1,14 (d, J= 6,1 Hz, 3 H, CH 3 CHO) 1,33 (d, J= 6,3 Hz, 3 H, CH 3 CHS), 4,6-5,0 (m, CH 2 N+), 5,14 (d, J= 5,2 Hz, 1 H, OH), 5,37 (centre de A Bq, J= 12,4 hz, 2 H, CH 2 de PNB), 6,6-7,5 (m, 10 H, phényle de phosphate), 7,69 (d, J= 8,7 Hz, 2 H, Ho de PNB), 8,0-8,4 (m, 4 H, Hm de PNB, Hm de pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1 H, Hp de pyridinium), 9,08 (d, J= 5,6 Hz, 2 H, Ho de pyridinium), U.V (H 20) max: 263 ( 13325) 308 (E 8915) Anal calc. pour C 36 H 36 N 3010 SP H 20: C 57,52, H 5,10, H 5,10, N 5,59, S 4,27; trouvé: C 57,76, H 4,96, N 5,36, S 4,35. C ( 5 R,6 S)3 l 1-(R et S)-méthyl-2-( 1-pyridinium)- éthylthiol -6 l 1-(R)-hydroxyêthyll -7-oxo-1- azabicyclo ( 3 2 O)hept-2-ène-2-carboxylate OH OH 3 X dû 1 o},Pd/C, N tampon o COOPNB 2 COQ A une solution de diphénylphosphate de ( 5 R,65)- paranitrobenzyle 3 1 -(R, S) -méthyl-2-( 1-pyridinium)éthylthiol -6 l 1-(R)-hydroxyéthyll -7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2- ène-2-carboxylate ( 0,60 g, 0,82 mmole) dans du tétra- hydrofuranne humide ( 33 ml) on ajoute de l'éther ( 33 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasique-hydroxyde de sodium ( 17 ml, 0,15 N, p H 7,22) et du palladium à 10 % sur du charbon ( 0,60 g) Le mélange résultant est hydrogéné pendant I heure à une pression de 275,792 k Pa à 23 C. Les deux couches sont séparées et la couche organique est extraite avec de l'eau ( 3 fois 7 ml) Les couches aqueuses sont combinées, filtrées au travers d'un tampon de Celite, lavées avec de l'éther ( 3 fois 20 ml) et chromatographiées sur une colonne prep bondapak C-18 ( 2,5 x 9,5 cm) avec de l'eau comme solvant d'élution pour donner 0,18 g ( 63 %) de mélange de diastéréoisomères Les deux diastéréoisomères sont séparés par hplc (prep bondapak C-18) avec de l'eau comme solvant d'élution: isomère avec le temps de rétention le plus faible, 0,068 g ( 23 %) composé "B", I.R (K Br) O): 1770 (C=O de -lactame), 1633 (pyridinium), max 1593 (carboxylate) cm, RMN H(D 20) S: 1,20 (d, J= 6,3 Hz, 3 H, CH 3 CHO), 1,42 (d, J= 6,9 Hz, 3 H, CH 3 CHS), 2,3-3,2-(m, 3 H, 42316 H-4, H 1-6), 3, 5-3,9 (m, 1 H 1, 50 CH), 3,9-4,2 (MI 2 H, H-5, CH 3 CHO), 4,3-5,1 (m, CH 2 N'), 7,8-8,2 (mr, 2 H, Hm de pyridinium), 8,4-8,7 (mi, 1 H, Hm de pyridinium), 8,7-9,0 (mi, 2 H, Ho de pyridiniuni), U V (H 20) X, ma: 260 (î 6727), 300 (E 8245), Uq 23 39,30 ( 2, H 2 O), t 12,6 h (mesuré à une concentra- ti 3 ln de 10 04 M dans du tampon de phosphate p H 7,4, à 36,8 , isomère avec temps de rétention le pl-us grand, 0,081 g ( 28 %), composé "A"', I A (K Br) Q)Mx 1755 (C= O de A-lactame), 1630 (pyridinium), 1590 (carboxylate) cm-1 RMYN 1 H (D 20) S: 1,18 (d, 11 = 6, 3 Hz, 3 H, CH 3 CHO), 1,40 (d, J 1 = 7,0 Hz, 3 H 1, CH 3 CHS), 2,84 (d, J 1 = 9,3 Hz, 211, H-4), 3,26 (dd, J= 2,7 Hz, J 1 = 5,9 Hz, 1 H, H 1-6), 3, 4-4,2 (mi, 3 H, 5011, CH 3 CHOI H-5), 4,2-5,1 (m, CH 2 N+), 7,7-8,1 (m, 2 H, Hm de pyridinium), 8,3-8,65 (ni, 1 H,Hp de pyridinîuin), 8,65-8,9 (m, 2 H, Ho de pyridinium),U V (H 0) X: 259 (;E 694), 296 (f 6936), IKD + 96, 901 (c 0,56, H 120), taî = 15,6 h (mesuré à une concentration de I O M dans du tampon de phosphate p H 7,4 à 36,80 C). EXEMPLE 14 PREPARATION DE OH 11 i Q S 0 O hexylthio 3 -6 I-(R) -hydroxyéthyll -7-oxo-1 - azabicyclo ( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate et de ( 5 R,6 S) 3 l 2 l (R)-( 1-pyridinium)l 1-(R)-cyclo- hexylthiol -6 1-(R)-hydroxyéthyl J -7-oxo-1- azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate A. Méthanesulfonate de dl-1 ( 2-mercapto-1-cyclohexyl)- pyridinium SH Ms O + ND + Ms OH De l'acide méthanesulfonique ( 0,65 ml, 0, 01 mole) est ajouté goutte à goutte à la pyridine ( 2,42 ml, 0,03 mole) sous refroidissement Le mélange est agité sous atmosphère d'azote pendant 10 minutes, traité avec du sulfure de dl- cyclohexène l 1,377 g ( 85 % pur), 0,0102 molel et agité à 72 C pendant 25 heures L'excès de pyridine est enlevé sous vide et les traces sont codistillées avec l'eau Le résidu est mélangé avec l'eau et chromatographié au travers d'une colonne prep bondapak C-18 ( 5 x 13 cm) avec comme solvant d'élution 0-2 % d'acétonitrile dans l'eau en donnant après > lyophilisation un sirop incolore, 1,57 g ( 53 %) I.R (film)): 2500 (SH), 1625 (pyridiniumi), 1190 ( 50 ) RMN 1 H (DM 80 a 6) Anal cal pour C 12 H 19 N 0352 H 20: C 46,88, H 6,88, N 4,56;- trouvé: C 46,61, H 6,46, N 4,65. B Diphénylphosphate de ( 5 Rj,S)paranitrobenzy 1 e 3- ú 2 C(R ou Sj)-( 1-pyridiniumn)} -1-(R ou 3)-cyclo- hexylthiol I -6-Ll (R) -hydroxyéthyll -7-oxo-1 - azabicyclo ( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate OH 1) N Et(i Pr)2 OH 11 ' '4 "t 2) Cl P(O Ph)2 4 -' ,N 3 Ms O N COO O PNB OOPNB (po 2 Po 4) N Et(i Pr)2 A une solution refroidie ( O 00) de ( 5 R,65)para- nitrobenzyle 6-l 1 l I-(R) -hydroxyéthyll I -3, 7-dioxo-1-azabicyclo- ( 3.2 0)heptane-2-carboxylate ( 1,37 g, 3,93 mimoles) dans 1 'acétonitrile ( 15 nil) niaintenue sous atmosphère d'azote on ajoute de la diisopropyléthylamine ( 0,822 nil, 4,7 mimoles) et du chlorophosphate de diphényle ( 0,979 ml, 4,7 mimoles). La solution résultante est agitée pendant 30 minutes et traitée avec une solution de niéthan esulf'onate de dl-l-( 2- mercapto-1-cyclohexyl)pyri dinium ( 1,64 g, 5,66 mmnoles) dans 1 'acétonitrile ( 4,7 nil) suivie par la diisopropyléthylaniine 42316 ( 0,822 ml, 4,7 mimoles) Le mélange réactionn el est agité à 000 pendant I heure, dilué avec de l'eau refroidie (a OC) ( 75 mi) et chromatographié sur colonne prep bondapak C-18 avec comme sol vant d'élution 25-50 % d'acétonitrile dans l'eau en donnant après lyophilisation des fractions appro-. priées 1,9 g ( 53 %) du composé du titre, I R (K Br) max) 37003000 (OH), 1770 (C= O de / -lactamie), 1700 (C= O de l'ester PNB), 1628 (pyridinium), 1590 (phényle), 1515 (NO 2), 1345 (NO 2), 880 (NO 2) cm-1, RMN ifi (D 20)S: 1,13 (d, J= 6,1 Hz, 3 H, CH 3 CHO), 1,2-2,5 (m, 8 H, H de cyclohexyle), 2,7-3,5 (ni, 4 H, H -4, H-6, CHS), 3,5-4,4 (ni, 2 H, CH 3,CHO, H-s), 4,4-5,0 (ni, 1 H, CHN+), 5,30 (centre de A Bq, 11 = 12,8 Hz, CH 2 de PNB), 6,7-7,4 (m, 10 H, phényle), 7,65 (di J= 8,6 Hz, 2 H, Ho de PNB), 7,9-8,4 (ni, 4 H, Hm de PNB, Hm de pyridiniumi), 8,4-8,8 (ni, 1 H, Hp de pyridiniuni), 9,0-9,4 (ni, 2 H, Ho de pyridinium), U V (H 20) X Max 263 (E 9038), 309 (f E 6394). Anal calc, pour C C 39 H 4 ON 301 OSP H 20: C 59,16, H 5,35, N 5,31; trouvé: C 58,95, H 5,15, N 5,57. C ( 5 R, 96 S) 3-l2E(R ou S-1 prdnu) -1-(R ou) cyclohexylthio 3 -6 ú 1 i-(RL)-hydroxyéthyl l -7-oxo-1 - azabicyclo ( 3 2 0) hept-2-ène-2-carboxylate OH OH N OX 1 OO d CH COOPNB,;,N ' (j 9 (Pho)2 ?o c O O A une solution de diphénylphosphate de ( 5 R,68) para- nitrobenzyle 3-t 2-l (R ou S)-1-pyridinium)l -1-(R ou S)- cyclohexylthio 3 -6 l 1-(R)-hydroxyéthyl 3 -7-oxo-1-azabicyclo- ( 3.2 0)hept-2-ène-2-carboxylate ( 1,85 g, 2,34 mmoles) dans du tétrahydrofuranne humide ( 96 ml) on ajoute de l'éther ( 96 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasique- hydroxyde de sodium ( 0,15 M, p H 7,22, 50 ml) et du palladium à 10 % sur du charbon ( 1,9 g) Le mélange résultant est hydrogéné à 23 C sous une pression de 275,792 k Pa ( 40 psi pendant 1,5 heure On sépare la couche organique et on la lave avec de l'eau ( 3 fois 20 ml) Les solutions aqueuses sont filtrées au travers d'un tampon de Celite, avec de l'éther ( 2 fois 60 ml), pompées pour enlever les traces de solvants organiques et chromatographiées sur colonne prep. bondapak C-18 ( 4,5 x 9 cm) avec comme solvant d'élution 0-5 % d'acétonitrile dans l'eau en donnant après lyophilisa- tion 0,705 g ( 76 %) d'un mélange de diastéréoisomères La séparation des diastéréoisomères est réalisées par hplc (prep bondapak C-18) avec comme solvant d'élution 4 % d'acétonitrile dans l'eau; le diastéréoisomère avec le temps de rétention le plus faible, composé "A", ( 0,29 g, 31 %), IR (K Br)) max 1750 (C= O de A-lactame), 1620 (sh, pyridinium), 1685 (carboxylate) cm-1, RMN 1 H (D 20): 1,21 (d, J_= 6,3 Hz, 3 H, CH 3 CHO), 1,4-2,5 (m, 8 H, H de cyclo- hexyle), 2,5-3,05 (m, 2 H, H-4), 3,05-3,25 (m, 1 H, H-6), 3,3-3,7 (m, 1 H, CHS), 3,9-4,3 (m, 2 H, H-5, CH 3 CHO), 4,3-4,8 (m, CHN+), 7,8-8,2 (m, 2 H, Hm de pyridinium), 8,3-8,7 (m, 1 H, Hp de pyridinium), 8,8-9,1 (m, 2 H, Ho de pyridinium), u.v (HO 0) kmax 260 (E 7123), 300 (t 8685), ol O j 23 + 6,2 (c 0,63, H 20), t = 16,6 h (mesuré à une concentration de -4 M dans du tampon de phosphate p H 7,4 à 36,8 C); Anal calc pour C 20 H 24 N 204 S 2 H 20: C 56,59, H 6,65 N 6,60, S 7,55; trouvé: C 56,83, H 6,47, N 6,59, S 7,43; diastéréoisomère avec temps de rétention le plus grand, composé "B", ( 0,35 g, 38 %), I R (K Br)) max 1750 (C= O de A Lactame), 1662 (sh, pyridiniuni), 1588 (carboxylate) cm-1, RMN 1 H (D 20) dî: 1,19 (d, J 1 = 6,4 Hz, 3 H, H 3 CHO), 1,3-2,5 (ni, 8 H,H de cyclohexyle), 2,5- 3,1 (mi, 2 H, H-4), 3,1-3,3 (ni, 1 H, H-6), 3 3-3,8 (ni, 2 H, H-5) CHS), 4,1 (centre de ni, 1 H, CH 3 C-HO), 4,25-4,7 (ni, 1 H, CHN+), 7,8-8,1 (ni, 2 H, Hmi de pyridiniumn), 8,3-8,7 (ni, 1 H, Hp de pyridiniumn), 8,75-9,0 (ni, 2 H, Ho de pyridiniumi), U V (H 2 O) X Max: 259 (F-5992), 296 (úE 7646),CO JD 23 + 65,50 (c 0,45, H 0),tî = 20,2 h (mesuré à une concentration de 1 io Sx dans tampon de phosphate p H'7,4 à 36,80 C). EXEMPLE 15 A Diphénylphosphate de (-5 R) all Yle 3-CI ( 2-pyridinio- éthyl) thio ( 6 S) U (l R) -hydroxyéthyl 3 -7-oxo-1 - azabicyclo V 3 2 03 hept-2-ène-2-carboxylate OH OH 2 2 Gopo(o$)e \ nesltond5)alye 37-ix-65-t I) -10 Wsousnetsolution d'aoe de R alay diisopropyléthylaniine ( 0,42 mil, 2,4 mmoles) suivie par du chlorophosphate de diphényle ( 0,50 nil, 2,4 mmnoles) On agite le miélange à 000 pendant 30 niinutes, et ensuite on refroidit à -150 C A ceci, on ajoute une suspension huileuse de chlorure de N-2-miercapto éthyl)pyridinium ( 527 nig, 3,00 mimoles) dans CH 3 CN ( 1 nil) contenant 5 gouttes de lJMF, suivie par de la diisopropyléthylamine ( 0,42 ml, 2,4 mmoles) On agite le mélange à -15 C pendant 30 minutes et ou dilue ensuite avec H 20 ( 20 ml) Ce mélange est directement purifié sur un gel de silice à phase inverse (Pre PAK,C 18 12 g, dénomination commerciale de Waters Associates) en éluant avec de l'eau ( 200 ml), 10 % de CH 3 CN/H 20 ( 100 ml), 20 % CH 3 CN/H 20 ( 100 ml), % CH 3 CN/H 20 ( 100 ml) et ensuite 40 % CH 3 CN/H 20 ( 100 ml). Les fractions appropriées sont recueillies, le solvant organique est enlevé par une pompe à vide et lyophilisé pour obtenir 786 mg ( 1,26 mmole, rendement 67,3 %) du composé du titre sous forme d'une poudre brunâtre. RMN 1 H (DMSO-d 6, CFT-20) g:1,16 ( 3 H, d, J= 6 Hz, 1 '-CH 3), 2,6-3,7 (m), 3,75-4,3 ( 2 H, m, 5-H et 1 '-H), 4,65 ( 2 H, m, -C 02 CH 2-), 4,87 ( 2 H, t, J= 6 Hz, -CH 2-N+), 5-6,2 ( 3 H, m, protons oléfiniques), 6,6-7, 4 (m, protons aromatiques), 8,15 ( 2 H, "t", J= 7 Hz, protons aromatiques méta par rapport à l'azote), 8,63 ( 1 H, "t", J= 7 Hz, proton aromatique para par rapport à l'azote) et 9,07 ppm ( 2 H, "d", J= 7 Hz, protons aromatiques ortho par rapport à l'azote); I R (film)): 3400 (OH), 1770 ( -lactame), 1690 (ester), 1625 (pyridinio). B ( 5 R) 3-L 2-pyridinioéthyl)thio 3 -( 6 S) l (IR)- hydroxyéthyll -7-oxo-1-azabicyclo l 3 2 bl hept- 2-ène-2-carboxylate OH OH Pd (pe)4 i OHN >N __o So N Co 9-'O(CONO 04 C CO 2 K o 3 t ( 2-pyridinioéthyl)thiol -( 6 S) L (l R)-hydroxyéthyl l -7- oxo-1-azabicyclol 3 2 O l hept-2-ène-2-carboxylate ( 156 mg, 0,25 mmole) dans CH 3 CN ( 2 mi) est successivement ajoutée à environ 22 C une solution de 2-éthylhexanoate de potassium dans Et O Ac ( 0,5 M, 0,6 ml; 0,3 mmole), de la triphényl- phosphine ( 15 mg, 0,057 mmole) et du palladium de tétrakis- triphénylphosphine ( 15 mg, 0,013 mmole)o On agite le mélange à environ 22 C sous atmosphère d'azote pendant 2 heures Après addition de Et 20 anhydre ( 7 ml), on filtre le précipité, on lave avec Et 20 anhydre ( 7 ml) et on sèche sous vide pour obtenir 101 mg de solide brunâtre Ceci est purifié par chromatographie sur colonne à phase inverse (Pre PAK C 18, 12 g, de Waters Associates) en éluant avec H 20. Les fractions appropriées (fractions 7-12, chacune de 20 ml) sont recueillies et lyophilisées pour obtenir 53 mg ( 0,16 mmole, rendement 64 %) du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre Ce matériau est contaminé avec du diphénylphosphate de potassium et du 2-éthylhexanoate de potassium: RMN 1 H (D 20, CFT-20) î: 0,80 (t, J= 6,4 Hz, Me de l'éthylhexanoate), 1,21 ( 3 H, d, J= 6,3 Hz, 1 '-Me), 2,93 ( 2 H, dd, J= 9 Hz, Jgem= 4 Hz, 1-Hs), 3,28 ( 1 H, dd, 16 _ 1,= 6,2 Hz, J 6 _ 5 = 2,5 Hz, 6-H), 3,42 ( 2 H, t, J= 6 Hz, -CH 2 S), 3,98 ( 1 H, td, J 5-1 = 9 Hz, J 5 _ 6 = 2,5 Hz, 5-H), 4,15 ( 1 H, q, J= 6,2 Hz, 1 '-H), 4,80 ( 2 H, t, J= 6,0 Hz, -CH 2 N+), 7-7,5 (m, protons phényle du phosphate de diphényle) , 8,03 ( 2 H, m, Hm de pyridinium), 8,56 ( 1 H, m, Hp de pyridinium) et 8, 81 ppm ( 2 H, "d", J= 6,5 Hz, Ho de pyridinium). EXEMPLE 16 Préparation de 3 2-(N-méthyl-thiomorpholinium)- éthylthiol -6 o l 1 '-(R)-hydroxyéthyll -7-oxo-1- azabicyclo l 3 2 01 hept-2-ène-2-carboxylate OH y N S O A Méthanesulfonate de N-méthyl-N-( 2-mercaptoéthyl)- thiomorpholinium Me 1) MSOH HS \ Me N S \-/2)s)\ / Ms O O A de la N-méthylthiomorpholine * prérefroidie (bain de glace) ( 5,00 g, 42,7 mmoles) on ajoute de l'acide méthanesulfonique ( 1,47 ml, 20,5 mmoles) et du sulfure d'éthylène ( 1,30 ml, 21,4 mmoles) On chauffe le mélange à 65 C pendant 24 heures et on dilue avec de l'eau ( 25 ml). On lave la solution aqueuse avec de l'éther de diéthyle ( 3 fois 25 ml), on pompe sous vide et on verse sur une colonne à phase inverse à gel de silice; le composé du titre est élué avec de l'eau Les fractions appropriées sont combinées et évaporées pour produire le thiol sous forme d'une huile ( 4,80 g, rendement 86 %); I R (film) max: 2550 cm-1 (w, SH); RMN 1 H (DMSO d 6) 5: 3,25-2,95 ( 6 H, m, CH 210), 3,32 ( 3 H, s, CH 3 $P) , 3,20-2,65 ( 7 H, m, CH 2 S, SH) et 2,32 ppm ( 3 H, s, CH 3503). J.M Lehn et J Wagner Tetrahedron, 26, 4227 ( 1970). B para-nitrobenzyle 3 l 2-(N-méthyl-thiomorpholinium- diphénylphosphate)éthylthio l -6 1 '-(R)-hydroxy- éthyll -7-oxo-1-azabicyclo t 3 2 07 hept-2-ène-2- carboxylate OH OH 1) Et N(-)2 O 2) Clpo(o 0) Me S N N 0 HS,0 N, C 02 PNB C 02 PNB Gop (o 0)2 4) Et N( para-nitrobenzyle 6 azabicyclo 3 2 O O heptane-2-carboxylate ( 557 ml, 1,60 mmole) dans CH 3 CN ( 8 ml) goutte à goutte avec de la diisopropyl- éthylamine ( 0,336 ml, 1,92 mmole) et du chlorophosphate de diphényle ( 0, 400 ml, 1,92 mmole) et on agite pendant minutes Le mélange réactionnel est traité avec du méthanesulfonate de N-méthyl-N-( 2-mercaptoéthyl)thio- morpholinium ( 893 mg, 2,29 mmoles) dans CH 3 CN ( 4 ml) et de la diisopropyléthylamine ( 0,336 ml, 1,92 mmole) et agité pendant 30 minutes On dilue la solution avec de l'eau ( 20 ml) et on verse sur une colonne à phase inverse de gel de silice. Le composé désiré est élué avec un mélange de 50 % d'acéto- nitrile-eau Les fractions appropriées sont combinées, pompées sous vide pendant 2 heures et lyophilisées pour produire le composé du titre ( 1,01 g, rendement 85 %): I.R (nujol) max 1760 (s, A -lactame C= 0) et 1510 cm1 (s, N 02); RMN H (DIMSO-d 6) S 8,25 ( 2 H, d, J= 8,8 Hz, H-aromatique), 7,70 ( 2 H, d, J= 8,8 Hz, H-aromatique), 7,33-6,84 ( 10 H, m, Haromatique), 5,37 ( 2 H, centre de A Bq, J= 14,2 Hz, CH 2), 5,14 ( 1 H, d, J= 4,5 Hz, OH), 4,35-3,80 ( 2 H, m, H-I' et H-5), 3,75-3,45 ( 6 H, m, CH 2 N+), 3,31 ( 3 H, s, CH 3 N+), 3,45-2,75 ( 9 H, m, CH 2 S, H-6 et H-4) et 1,15 ppm ( 3 H, d, J= 6,2 Hz, CH 3). C 3 t 2-(N-méthyl-thiomorpholinium)éthylthio -6 b( - I '-(R) hydroxyéthyl l -7-oxo-1-azabicyclo l 3 2 01- hept-2-ène-2-carboxylate OH yr OH Me 2 H Me o XN S > 2 PRB 8 (U t Une solution de para-nitrobenzyle 3 l 2-(N-méthyl- thiomorpholinium diphénylphosphate)éthylthio 3 -6 O 1 ' -(R)- hydroxyéthyl -7-oxo-1-azabicyclo l 3 2 01 hept-2-ène-2- carboxylate ( 1,31 g, 1,76 mmole) dans un tampon de phosphate 0,1 M p H 7, 4 ( 48,8 ml), du tétrahydrofuranne ( 20 ml) et de l'éther de diéthyle ( 20 ml) est hydrogéné sur du palladium à 10 %/C ( 1,5 g) dans un secoueur Parr pendant 1 heure à une pression de 275,792 k Pa Le mélange réactionnel est dilué avec de l'éther de diéthyle ( 40 ml)et les phases sont séparées On lave la phase organique avec de l'eau ( 2 fois 5 ml) Les phases aqueuses sont combinées, filtrées au travers d'un papier filtre durci égal * 52, lavées avec de l'éther de diéthyle ( 2 fois 20 ml) et-pompées sous vide. La solution aqueuse est versée sur une colonne à phase inverse à gel de silice et le carbapénem désiré est élué avec 5 % d'acétonitrile-eau Les fractions appropriées sont combinées et lyophilisées pour donner le composé du titre sous forme d'un solide amorphe ( 205 mg, 31 %); I.R (nujol)3 max: 1750 (s, A-lactame C= 0) et 1590 cm 1 (s, C= 0); RMN 1 H (D 20) 5:4,25-3,95 ( 2 H, m, H-1 ', H-5), 3,70-3,40 ( 6 H, m, CH 2 N+), 3,35 ( 1 H, dd, J= 6,1 Hz, J= 2,6 Hz, H-6), 3,08, s, CH 3 N+), 3,25-2,75 ( 8 H, CH 2 S, H-4), et 1,24 ppm ( 3 H, d, J= 6,4 Hz, CH 3); U V (H 20, c 0,062) %tmax: 299 (E 10 962) T 1/2:17,7 h (tampon de phosphate 0,1 M p H 7, 37 C). EXEMPLE 17 Préparation de ( 5 R,6 S)-3-L 2-( 1-méthylmorpholino)- éthylthio l -6 (R)-1-hydroxyéthyl j -7-oxo-1- azabicyclo L 3 2 0 j hept-2-ène-2-carboxylate OH Me co 2 A Trifluorométhanesulfonate de 1-méthyl-1 ( 2-mercapto- éthyl)morpholinium Me N CF 503 H + S HSCH 2 CH 2 k CF 30 Me A de la Nméthylmorpholine ( 3,29 ml, 0,030 mole) on ajoute goutte à goutte de l'acide trifluorométhane- sulfonique ( 1,327 ml, 0,015 mole) à 10 C, suivie par du sulfure d'éthylène ( 0,89 ml, 0,015 mole) La solution jaune-brune résultante est chauffée (bain d'huile) à 50-60 C sous azote pendant 18 heures Le matériau volatil est ensuite enlevé sous vide et l'huile résiduelle est prise dans 10 ml d'H 20 La solution aqueuse est lavée avec de l'éther de diéthyle ( 3 fois 5 ml) et ensuite on enlève le solvant organique résiduel sous vide La solution aqueuse résultante est appliquée à une colonne à phase inverse en C 18 qui est éluée avec de l'eau, ensuite 5 % d'acétonitrile- H 20 et finalement 10 % d'acétonitrile-H 20 L'évaporation des fractions appropriées produit un solide blanc qui est séché sous vide (P 205) pour donner le produit ( 1,92 g, 41 %). I R (K Br)) max: 2560 (-SH) cm-i; RMN 1 H (d 6-acétone): 4,25-3,6 (m, 8 H), 3,49 (s, 3 H, N-Me), 3,35-2,7 (m, 5 H). B Diphénylphosphate de p-nitrobenzyle ( 5 R,65) -3- l 2-( 1-méthylmorpholino)ethylthiol -6 l (R)-1- hydroxyéthyl 2 -7-oxo-1-azabicyclo L 3 2 03 hept- 2-ène-2-carboxylate OH OH O / O C 02 PNB C 02 PNB ( 00)ilo O co 2 PN A une solution de p-nitrobenzyle ( 5 R,6 S)-6 1 (R)-1- hydroxyéthyl l -3,7-dioxo-1-azabicyclo l 3 2 O l heptane-2- carboxylate ( 0,348 g, 10 mmole) dans 25 ml d'acétonitrile anhydre on ajoute goutte à goutte de la diisopropyléthylamine ( 0,191 ml, 1,1 mmole) et ensuite du chlorophosphate de diphényle ( 0,228 ml, 1,1 mmole) à O C sous azote Après agitation à O OC pendant 1 heure la diisopropyléthylamine ( 0,226 ml, 1,3 mmole) est ajoutée à l'énol phosphate résultant, suivi par le trifluorométhanesulfonate de 1-méthyl-1-( 2-mercaptoéthyl)morpholinium ( 0,373 g, 1,2 mmole). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1,5 heure et ensuite on concentre sous vide Le matériau résiduel est pris dans l'eau et appliqué à une colonne à phase inverse en C 18 o L'élution avec de l'eau, ensuite 20 % d'acétonitrile-H 20 et finalement 30 % d'acéto- nitrile-H 20 suivie par la lyophilisation des fractions appropriées donne le produit ( 0,360 g, 40 %) sous forme d'un solide amorphe I R (film) -) max: 3300 (-OH), 1770 (A 3-lactame CO), 1700 (-C 02 PNB) cm-1; Rff N 1 H (d 6- acétone) S: 8,25, 7,80 (A Bq, J= 8,6 Hz, 4 H, aromatique), 7,4-6,8 (m, 10 H, diphénylphosphate), 5,56-5,27 (A Bq, J= 14,2 Hz, 2 H, benzylique), 4, 42 (d de t, J= 9,2 Hz, J'= 2,7 Hz, 1 H, H-5), 4,1 2,7 (m, 17 H), 3,40 (s, 3 H, N-Me), 1,22 (d, J= 6,2 Hz, 3 H, -CH Me). C ( 5 R,6 S)-312-( 1-méthylmorpholino)éthylthio-6- (_R) hydroxyétiyl l -7-oxo-1-azabicyclo L 3 2 O ll - hept-2-ène-2-carboxylate OH OH Me _ Me/ J 4 N s S 2 u,V Y Nq O ED C 02 PNB (eo)2 o 2 A une solution de diphénylphosphate de p-nitro- benzyle ( 5 R, 6 S)-3-L 2-( 1-méthylmorpholino)éthylthio 6 l(R)- 1-hydroxyéthyll -7-oxo-1-azabicyclo C 3 2 0 l hept-2-ène-2 carboxylate ( 0,360 g, 0,49 mmole) dans 13 ml de tampon de phosphate ( 0,05 M p H 7,4) on ajoute 0,36 g de palladium à 10 % sur du charbon, 20 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'éther de diéthyle Ce mélange est hydrogéné (Parr) à une pression de 220,633 k Pa pendant 1 heure Le mélange est filtré au travers d'un tampon de Celite et le tampon du filtre est lavé avec H 20 et de l'éther de diéthyle La phase aqueuse est séparée et le p H est ajusté à 7,0 avec du tampon de phosphate additionnel à p H 7,4 Après enlève- ment des solvants organiques résiduels sous vide la solution aqueuse est appliquée à une colonne à phase inverse en C 18 L'élution avec de l'eau et la lyophilisation des fractions appropriées produisent 0,130 gdmn solide amorphe. Ce matériau est repurifié par hplc à phase inverse pour donner le produit pur ( 0,058 g, 34 %) d'un solide amorphe. I.R (K Br) Omax 3420 (br, OH), 1750 (A-lactame CO), max:11 1590 (-C 02) cm; RMN 1 H (D 20) 4,35-2,77 (m, 17 H), 3,18 (s, 3 H, N-Me), 1,23 (d, J= 6,3 Hz, 3 H, CH Me); U V (H 20) max: 300 (ú 6344) nm; t (p H 7,4, 36,80 C) 18,5 h. EXEMPLE 18 Préparation de (_R,6 S) 3 2-( 1,4-diméthyl-1- pipérazinium)éthylthiol -6 l 1 -(R)-hydroxyéthyll- 7-oxo-1-azabicyclo 3 2 0 l hept-2-ène-2-carboxylate OH CH -J' T X S 3 CH 3 N A Bromure de 1-( 2-acétylthioéthyl) -1,-4-diméthyl- pipérazinium O - Br Acétone Il N I-,Br CHC r + N N /CH 3 Cs CH 3 CSI 5000 C Une solution de thioacétate de 2-bromoéthyle ( 2,20 g, 0,012 mole) et de 1,4-diméthylpipérazine ( 1,95 ml, 0,014 mole) dans l'acétone ( 4 ml) est agitée à 50 C pendant heures Après refroidissement à 25 C, la phase liquide est décantée de la gomme qui est triturée deux fois dans l'éther de diéthyle; on obtient une poudre jaunâtre hygroscopique,3,2 g ( 90 %); I R (Nujol) max 1685 (C= O de thioester) cm-1; RMN H (D 20) I CH 3,8 (,3 \/CH 3, 2,37, 2,39 ( 2 s, 6 H, CH 3 CO,N-CH 3), 3,18 (s 3 H,) * B Hansen, Acta Chem Scando 11, 537-40 ( 1957) B Bromure et hydrochlorure de 1,4-diméthyl-l-( 2- mercaptoéthyl)pipérazinium CH CS, Br ,, Br, H Cl CH 3 CJ /' Une solution de bromure de 1-( 2-acétylthioéthyl)- 1,4-diméthylpipérazinium ( 1,1 g, 3,7 mmoles) dans de l'acide chlorhydrique 6 N ( 4 ml) est chauffée à 80 C sous une atmosphère d'azote pendant 1 heure La solution est concentrée sous pression réduite pour donner une poudre blanche, 0,41 g ( 38 %), RMN 1 H (DM 50, d 6) S: 2, 90 (s, HZCH *\ ±" __\ /+ -3 NCH) , 3,26 (s N). / CH 3 Anal calc pour C 8 H 20 N 2 S Br C 1 H 20: C 31,03, H 7,16, N 9,05, S 10, 35; trouvé: C 31,62, H 7,46, N 9,19, S 10,19. C Diphénylphosphate de (SR,6 S) paranitrobenzyle 3- l 2-( 1,4-diméthyl-1-pipérazinium)-éthylthio -6- tl 1-(R)-hydroxyéthyl 3 -7-oxo-1-azabicyclo l 3 2 01 - hept-2-ène-2-carboxylate 1) N Et(i Pr)2 OH OH O qi 'r O cl 02) Cl P(o Ph) Y;,H COOPNB HS \ _/-PN B 4) N Et(i Pr)2 A une solution refroidie ( O "C) de ( 5,6 S) para- nitrobenzyle 6 1-(R)-hydroxyéthyll -3,7-dioxo-1-aza- bicyclo 3 2 o O l heptane-2-(R)-carboxylate ( 0,465 g, 1,33 mmole) dans l'acétonitrile ( 2 ml) maintenue sous une atmosphère d'azote on ajoute de la diisopropyléthylamine ( 0,278 ml, 1,59 mmole) et du chlorophosphate de diphényle ( 0,33 ml, 1,59 mmole) On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on traite avec une suspension de bromure de 1,4-diméthyl-1( 2-mercaptoéthyl)-pipérazinium hydrochlorure ( 0,40 g, 1,37 mmole) dans un mélange d'acétonitrile ( 3 ml)-eau ( 1 ml) et de la diisopropyléthyl- amine ( 0,278 ml, 1,59 mmole) Après agitation pendant 18 heures à 5 C, on ajoute de l'eau refroidie ( 15 ml) au mélange La solution résultante est chromatographiée sur colonne Prep PAK-500/C 18 (dénomination commerciale de Waters Associates) ( 2,5 x 7,5 cm) avec comme solvant d'élution -35 % 5 d'acétonitrile dans l'eau pour donner une poudre jaunâtre 0,50 g ( 50 %) après lyophilisation; I.R (K Br) max: 1765 (C= O de A -lactame), 1690 (C=O de l'ester PNB), 1585 (phényle), 1512 (N 02), 875 (NO 2) cm-1, RMN 1 H (DMSO, d 6) 5: 1,16, 1,18 ( 2 d, J= 6,1 Hz, 3 H, CH 3 CHOH), 2,44 (s, _N-CH 3), 3,14 (s, _n\_), ,31 (d, J= 6 Hz, OH), 5,39 (centre de A Bq, J= 13 Hz, CH 2 de PNB), 6,6-7,4 (m, 1 OH, phényle de phosphate), 7,71 (d, J= 8,8 Hz, 2 H, Ho de PNB), 8,26 (d, J= 8,8 Hz, Hm de PNB). D ( 5 R,6 S) 3 2-( 1,4-diméthyl-1-pipérazinium)éthyl- thio 2 -6 C 1 (R)-hydroxyéthyl 3 -7-oxo-1-aza- bicyclo L 3 2 0 l hept-2-ène-2-carboxylate OH i Pd/C (PO)? 0THF,é ther, N tampon COOPNB C 00-O A une solution de diphénylphosphate de ( 5 R,65)- paranitrobenzyle 3-t 2-( 1,4-diméthyl-1-pipérazinium)éthyl- thio l -6 l 1-(R)-hydroxyéthyll -7-oxo-1-azabicyclol 3 2 O l- hept-2-ène-2-carboxylate ( 0,47 g, 0,623 mmole) dans du tétrahydrofuranne humide ( 25 ml) on ajoute du diéthyl éther ( 25 ml), du tampon de phosphate de potassium mono- basique-hydroxyde de sodium ( 13 mi, p H 7,22) et du palladium à 10 % sur du charbon ( 0,47 g) On hydrogène le mélange résultant à 23 C sous une pression de 275,792 k Pa pendant I heure On sépare les deux couches et la couche organique est extraite avec de l'eau ( 2 fois 7 ml) Les couches aqueuses sont combinées, filtrées au travers d'un tampon de Celite, lavées avec du diéthyl éther ( 2 fois 15 ml) et chromatographiées sur colonne Prep PAK-500/C 18 (dénomination commerciale de Waters Associates) ( 2,5 x 9,5 cm) avec de l'eau comme solvant d'élution pour donner 0,097 g ( 43 %) après lyophilisation; I R (K Br)') max 3000-3700 (OH), 1750 ( O = O de/3 A -lactamne), 1585 (carboxylate) cm 7 l, RMN 1 H (D 20) S: 1,24 (d, J= 6,4 Hz, 3 H, CH 1 CHOH), 2,33 (s,3 H, -\/CH 3 -\ -CH), 3,1-5 (s, N +) 4,0-4,5 (m, H-5,CH 3 CHOH) U.V (H 20) A max: 296 (: 9476), úil&D 2 61,10 (C 0,26, H 0), t = 12,4 h (mesuré à une concentration de 10 M dans tampon de phosphate p H 7,4 à 36,80 C). EXEMPLE 19 Préparation de ( 5 R, 6 S)-3-lL 2-(N-méthyl-thio- mor-pholinium-oxyde)éthylthio-3-6 Cl I-(R) -hydroxy- éthyli --7-oxo-1 -azabicyclo ( 3 2 0)hept-2-ène-2- carboxyl ate OH I-v G C 02 OH O 5 02 (a Me N O Me m CPBA - A une solution refroidie (-10 C) de ( 5 R,65)-3- l 2-(N-méthyl-thiomorpholinium)éthylthiol -6 l 1-(R)- hydroxyéthyl l -7-oxo-1 -azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2- carboxylate ( 608 mg, 1,65 mmole) dans un mélange 1:1 d'acétonitrile-eau ( 9 ml) on ajoute de l'acide m-chloro- perbenzoîque ( 334,8 mg, 1,65 mmole) en petite partie pendant une période d'une heure Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau ( 15 ml) et lavé avec de l'éther de diéthyle ( 3 fois 15 ml) On pompe la phase aqueuse sous vide et on passe à travers une colonne de gel de silice à phase inverse (eau) pour donner un solide qui consiste d'un mélange de composés Ce mélange est séparé par HPLC à phase inverse et on produit une fraction A 52,4 mg (rendement 12 %) et une fraction B 23,6 mg (rendement 6 %) comme diastéréoisomères du composé du titre; Fraction A: I R (Nujol)) max 1750 (s,,-lactame C=O) et 1580 cm- 1 (s, C=O); RMN 1 H (D 20) S: 4,26-2,91 ( 20 H, m, H-4, H-5, H-6, H-1 ', CH 2 S, CH 2 S-0, CH 3-N+ et CH 2 N+) et 1,24 ppm ( 3 H, d, J= 6,4 Hz, CH 3); U V (H 20, c 0,06) Xmax: 302 (t 10425); T 1/2: 12 h (tampon de phosphate 0,065 M, p H 7,4, 37 C) Fraction B: I R (Nujol) max 1750 (s, /3-lactame C=O) et 1585 cm-1 (s, C= 0); RMN 1 H (D 20) S:3,86-2,90 ( 17 H, m, H-4, H-5, H-6, H-1 ', CH 2 S, CH 2 S-O, CH 2 N+), 3,25 ( 3 H, s, CH 3 N+) et 1,24 ppm ( 3 H, d, J= 6,4 Hz, CH); U V (H 20, c 0,05) Amax: 2,99 (E 6517), T 1/2: 10,75 h (solution tampon 0,065 M, ph 7,4, 37 C). EXEMPLE 20 Préparation de chlorure de ( 5 R,6 S)-3-t 2-( 1,4,4- triméthyl-1-pipérazinium)-éthylthiol -6 l i R- hydroxyéthyl 3 -7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 O)hept-2- ène-2-carboxylate OH j"' CH 3// k C CH 3 N" \/NCH, Ce 0 cd A Bromure et iodure de 1-( 2-acétylthioéthyl)-1,4,4- triméthylpipérazinium O O > Me I O N CH NIî/' + CH Cs -'Nr J -s CH CHC N Br >-OH, 55-60 C 3 \ \ On traite une suspension de bromure de 1-( 2- acétylthioéthyl)-1, 4-diméthylpipérazinium ( 1,48 g, 5,0 mmole) dans l'alcool d'isopropyle ( 10 ml) avec de l'iodure de méthyle ( 0,373 ml, 6, 0 mmoles) et on chauffe à 55-60 C pendant 30 heures On évapore les solvants sous pression réduite; on triture le résidu dans l'hexane et on filtre le solide, 1,85 g On dissout le solide dans de l'eau chaude ( 8 ml) et la solution est diluée avec l'acétone jusqu'à turbidité ( 70-80 ml) Deux cristallisations successives donnent 1,5 g, point de fusion 220-5 C décomposition, 68 % du composé du titre; I R (K Br) -) max:1692 cm-1 (C= 0); RMN 1 H (D 20) J: 2,40 (s, 3 H, CH 3 COO), 3,37 (s, N-CH 3), 3,99 (s); U V (H 20) X max 226 (E 13144) Anal calc pour C 11 H 24 N 20 S Br I: C 30,08, H 5,51, N 6,38; trouvé: C 30,48, H 5,53, N 6,86 o B Bischlorure de 1-( 2-mercaptoéthyl)-1,4,4- triméthylpipérazinium \ / H Cl 6 N Permutit \/+l CH Ss N +N,\/Br, I-HS,2 Cl 3 S-I 1 C' On chauffe un mélange de bromure iodure de 1-( 2-acétylthioéthyl)-1,4,4triméthylpipérazinium ( 1,84 g, 4,19 mmoles) et d'acide chlorhydrique 6 N ( 15 ml) à 57 C sous atmosphère d'azote pendant 2,5 heures On concentre la solution sous pression réduite jusqu'à sec On suspend le solide dans de l'eau ( 10 ml) et la suspension bien agitée est traitée avec Permutit S-1 C 1 l (dénomination commerciale) jusqu'à ce qu'on obtienne une solution La solution est versée sur une colonne ( 1,2 x 60 cm) de Permutit S-1 Cl La colonne est éluée avec de l'eau ( 1,5 ml/mn) Les fractions appropriées sont combinées et lyophilisées pour donner une poudre blanche, 0,93 g, P.F 190-191 C, 85 %; I R (Nujol) O max: 2460 (SH) ; RMN 1 H (D 20): 3,4 (s, N-CH 3), 3,45 (s, N-CH 3), 4,07 (s), Anal calc pour C 9 H 22 N 2 SC 12 0,75 H 20: C 39,34, H 8,62, N 10,20, S 11,67; trouvé: C 39,48, H 8,39, N 10,55, S 11,15. C Bischlorure de ( 5 R,6 S) paranitrobenzyle3 L 2- ( 1,4,4-triméthyl-1-pipérazinium) -éthylthiol 6- t 1 R-hydroxyéthyll -7-oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept- 2-ène-2-carboxylate 1) N Et(i Pr)2 OH OH O OH II t 2) Clp(O Ph)2 Permutit S-1 ci- N 3) N Et(i Pr)2 /N -/ \ COOPNB + \ 2 C 1 OPNB 4) H -/ o 2 C 1 o PNB A une solution refroidie ( 5 C) de ( 5 R,6 S) para- nitrobenzyle 6 1 R-hydroxyéthyll -3,7-dioxo-1-azabicyclo- ( 3.2 0)heptane-2 R-carboxylate ( 0,94 g, 2,7 mmoles) dans l'acétonitrile ( 3 ml) maintenue sous atmosphère d'azote on ajoute de la diisopropyléthylamine ( 0,557 ml, 3,2 mmoles) et du chlorophosphate de diphényle ( 0,663 ml, 3,2 mmoles). Le mélange réactionnel est agité à 5 C pendant 30 minutes et on traite avec de la diisopropyléthylamine ( 0,599 ml, 3,44 mmoles) et une solution aqueuse ( 4 ml) de bischlorure de 1-( 2-mercaptoéthyl)-1,4,4triméthylpipérazinium ( 0,98 g, 3,44 mmoles) Après 1,25 heure, on ajoute de la diisopropyléthylamine ( 0,1 ml, 0,57 mmole) et on continue l'agitation pendant 2 heures Une partie de l'acétonitrile est éliminée sous pression réduite et le mélange rouge résultant est chromatographié sur une colonne Prep PAK-500/ C 18 (Waters Associates) avec comme solvan d'élution -75 % d'acétonitrile dans l'eau pour donner une poudre jaunâtre ( 1,4 g) après lyophilisation La poudre est solubilisée dans l'eau et la solution est passée sur une colonne ( 1,2 x 58 cm) de Permutit S-1 Cl en utilisant de l'eau comme solvant d'élution La lyophilisation des fractions appropriées donne 1,17 g d'une poudre qui est repurifiée sur une colonne de Prep PAK-500/C 18 La lyophilisation des fractions appropriées donne une poudre jaunâtre, 0,80 g ( 53 %o); I R (K Br) 3 max: 3400 (br, OH), 1770 (C=O du P -lactame), 1690 (C= O de l'ester PNB), 1605 (aromatique), 1515 (N 02) cm-1; RMN 1 H (D 20) &: 1,26 (d, J= 6,3 Hz, 3 H, CH 3 CHOH), 3,39 (s, NCH 3), 4,00 (s), ,37 (br, s, CH 2 de PNB), 7,60 (d, J= 8,6 Hz, 2 H, Ho de PNB), 8,20 (d, J= 8,7 Hz, 2 H, Hm de PNB); U V (H 20) A max 276 (e 12094), 306 (ú 10752) Anal calc pour C 25 H 36 N 406 SC 12-3 H 20: C 46,51, H 6,56, N 8,68, S 4,97, Cl 10,98; trouvé: C 46,31, H 6,18, N 8,57, S 5,36, Cl 11,37. D Chlorure de ( 5 R, 6 S)-3 l 2-( 1,4,4-triméthyl-1- pipérazinium)éthylthio l 6 l 1 R-hydroxyéthyll -7- oxo-1-azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate H OH H >y -SN N \,2 C 1 > _,N+\N?,2 Cl- O COOPNB boo Cl On hydrogène un mélange de bischlorure de ( 5 R, 6 S) paranitrobenzyle 3 l 2-( 1,4,4-triméthyl-1- pipérazinium)éthylthiol -6 1 R-hydroxyéthyll -7-oxo-1- azabicyclo( 3 2 0)hept-2-ène-2-carboxylate ( 0,40 g, 0,68 mmole), un tampon de phosphate ( 30 ml, 0,05 M, p H 7,0), du tétrahydrofuranne ( 10 ml), de l'éther ( 30 ml) et du palladium à 10 % sur du charbon ( 0,40 g) à 23 C sous une pression de 241,318 k Pa pendant I heure On sépare les deux phases La phase organique est extraite avec de l'eau ( 10 ml) Les phases aqueuses sont filtrées sur un tampon de Celite, lavées avec de l'éther ( 10 ml), concentrées sous vide jusqu'à 10 ml et chromatographiées sur une colonne Pre PAK-500/C 18 ( 2,2 x 11 cm) avec de l'eau comme solvant d'élution pour donner 70 mg ( 25 %) après lyophilisation; I R (K Br) max: 3400 (br, OH), 1755 (C= O du/A-lactame} 1585 (carboxylate) cm-1; RMN 1 H (D 20): 1,24 ( 3 H, d, J= 6,3 Hz, CH 3 CHOH), 3,36 (s, NCH 3), 3,98 (s); U V (H 20) Xmax: 296 ( 7987); CilD 23 35,9 (c, 0,30, H 20), T 1/2 = 9,8 h (mesuré à une concentration de 10-4 M dans un tampon de phosphate p H 7,4, à 36,8 C). R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé pour la préparation de dérivés carbapénem de la formule R 8 H S-A-R 14 R N 0 COOR 2 I dans laquelle R 8 est l'hydrogène et R 1 est choisi parmi le groupe consistant de l'hydrogène; des groupes substitués et non substitués suivants: alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cyclo- alcoylalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de carbone; dans lesquels le substituant ou les substituants par rapport aux radicaux mentionnés cidessus sont choisis parmi le groupe consistant de: groupe alcoyle en C 1C 6 éventuellement substitué par amino, halogène, hydroxy ou carboxyle, halogène -OR 3 -OLA 4 R -NR 3 R 4 -NR 3 R 4 NR 4 -502 NRR -Nlh NR R 4 RNHCNR 4-, O 311 4 -SR -OC -SR 3 -N 3 -O 503 R 3 -52 R -NR 3502 R 4 -NR 3 C-NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R 4 -N 02 dans lesquels, par rapport aux substituants mentionnés ci- dessus, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène; un groupe alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl- alcoyle et alcoylcycloalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a 1-6 atomes de carbone; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétéro- cyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxy- gène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec les parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 pris ensemble avec l'azote auquel au moins l'un est lié peuvent former un noyau hétérocyclque contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est tel que défini pour R 3 excepté qu'il ne peut pas être l'hydrogène; ou dans lesquels R 1 et R 8 pris ensemble représentent un radical alcoylidène en C 2-C 10 ou alcoylidène en C 2-C 10 substitué par hydroxy; A est un radical cyclopentylène, cyclohexylène ou alcoylène en C 2-C 6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C 1-C 4; R 2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe de protection de carboxyle facilement détachable conventionnel, à la condition que lorsque R 2 est l'hydrogène ou un groupe de protection, un contre-anion soit également présent; et R 14 est un hétérocycle aromatique ou non aromatique contenant de l'azote sous forme quaternaire lié à A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de l'intermédiaire de la formule 8 H R R 2 L o f COOR 2 ' IV dans laquelle R et R 8 sont tels que précédemment définis, R 2 est un groupe de protection de carboxyle facilement détachable conventionnel et L est un groupe détachable conventionnel, avec un composé thiol de la formule: HS-A-R 14 X VII dans laquelle A et R sont tels que précédemment définis et x)C est un contre-anion, dans un solvant inerte et en présence d'une base, pour produire un produit carbapénem de la formule: 8 H 14 R 1 S-A-R R 1 0, N COOR 2 I' dans laquelle R, R 8, R 2 ', A, R 14 et sont tels que précédemment définis et, si désiré, l'enlèvement du groupe 2 ' de protection de carboxyle R pour donner le composé débloqué correspondant de formule I, ou un sel pharmaceu- tiquement acceptable de celui-ci. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base est une amine tertiaire non nucléophile ou une tri(C 1-C 4)alcoylamine. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base est une amine tertiaire non nucléophile. 4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température de -15 C jusqu'à la température ambiante. 5 Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température comprise dans le domaine allant d'environ -15 C à + 15 C. 6. Procédé selon l'une des revendications 1, 2, 3, 4 ou 5, caractérisé en ce que le solvant inerte est choisi parmi le groupe consistant de l'acétonitrile, d'un mélange d'acétonitrile, de diméthylformamide, de tétra- hydrofuranne, un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau, un mélange d'acétonitrile et d'eau et d'acétone. 7. Nouveaux intermédiaires de synthèse, caractérisés en ce qu'il s'agit d'un composé thiol amine quaternaire de la formule -2542316 HS A R 14 VII dans laquelle A est un radical bivalent cyclopentylène, cyclohexylène ou R 10 R 12 I I 1 li 13 m C -C. R 1 R 11 13 dans laquelle Ri O Rl R 12 et R 13 sont chacun indépen- damment l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1-C 4, X est un contre anion et R 14 représente un radical hétéro- cyclique aromatique ou non aromatique mono, bi ou poly- cyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire. 8. Procédé pour la préparation du nouvel intermédiaire de synthèse selon la revendication 7, constitué par un composé thiol amine quaternaire de la formule HS A R 14 dans laquelle A est un radical bivalent cyclopentylène, cyclohexylène ou R 10 R 12 R 1 13 R R dans laquelle R 10, R 11 R 12 et R 13 sont chacun indé- pendamment de l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1-C 4, XO est un contre anion et R 14 -représente un radical hétérocyclique aromatique ou non aromatique mono, bi ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un sulfure de la formule S QW, L/ou R 10 SR 12 111 113 dans laquelle R 10, R 11, damment l'hydrogène ou un un acide fort et soit (a) la formule R 12 et R 13 R 12 et R 13 sont chacun indépen- groupe alcoyle en C 1-C 4, avec une amine hétéroaromatique de N dans laquelle: N représente un radical hété rocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau capable d'être transformé en forme quaternaire et lié à un atome de carbone du substi- tuant A, soit (b) une amine hétérocyclique de la formule: R 16 dans laquelle: représente un radical hétérocyclique non aromatique mono-, bi ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau capable d'être transformé sous forme quaternaire par un substituant R 16 et lié à un atome de carbone du substituant A et R 16 représente soit (a) un radical aliphatique, cycloaliphatique, cyclo- aliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclique ou hétérocyclyle- aliphatique éventuellement substitué soit (b) un groupe phénylène ou alcoylène en C 1-C 4 divalent lié au noyau N de manière à former un groupe polycyclique ponté. 9 Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température comprise entre environ -20 C et environ 100 C. 10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que l'acide fort et l'acide chlorhydrique, bromhydrique, méthanesulfonique, ptoluènesulfonique ou trifluorométhanesulfonique. 11. Procédé selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence d'un solvant organique non polaire, de préférence le chlorure de méthylène, le benzène, le xylène ou le toluène. 42316 12. Procédé selon l'une des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que les réactifs amine et sulfure sont liquides ou lorsque le réactif amine est un solide, le réactif sulfure est liquide et l'amine solide est soluble dans le réactif sulfure liquide, la réaction est réalisée sans solvant additionnel.