FR 2536745 A1 19840601 FR 8318632 A 19831123 -1 - L'invention concerne un procédé pour préparer les énantiomères des acides trans-vinylcyclopropane- carboxyliques de formule générale I R C = CH CH I COOH (I) / C \ CH CH - 3 5 dans laquelle R représente un groupe méthyle ou un- atome de chlore, par résolution du composé trans racé- mnique ou du mélange cis-trans racémique en les anti- podes optiqueso Les caractéristiques du procédé rési- dent en ce qu'on utilise en tant qu'agent salifiant, pour la séparation, la (+) ou la (-)N-( 1-formamido- 2,2,2-trichloréthyl)pipérazine (ci=après "base sali- fiante"u) dans un solvant polaire, on sépare des lie queurs-mères le sel acide ( 4)-trans-carbocylique-(-)- base salifiante ou-le sel acide, (-)-trans-carboxylique- (-)-base salifiante puis on isole les énantiomères par acidification des liqueurs-meres ou des cristaux sépa- rés et mis en suspension dans l Qeau 9 extraction par un solvant et évaporationo Dans toute la présente demande 9 la significa- tion des substituants R restera toujours la même,9 de sorte qu'elle ne sera pas répétée. De préférence, on utilise en tant que solvant un milieu aqueux et on procède à la séparation en mi- lieu basique 9 à p H 8-895 o Le cas échéant 9 on prépare la solution aqueuse du racémate à l'aide d'une base 9 celle de la base salifiante à l'aide d'un acide, puis on com- bine les deux solutionso Il est recommandé dgutiliser la base salifiante en quantité équivalente ou en défaut par rapport au trans-énantiomère correspondant. La séparation ou la préparation des isomères possibles est indispensable si l'on veut pouvoir prépa- : 255,67 i S -2- rer les dérivés des énantiomères des acides de formule générale I dont les propriétés biologiques sont très différentes Les dérivés sont préparés en utilisant les énantiomères formés simultanément à la séparation des divers isomères 1,3-cis et -trans en leurs antipodes optiqueso Dans les différentes synthèses,9 on forme le mélange des isomères cis et trans des acides carboxy- liques rac 6 miques Dans les mélanges des isomères cis et trans, ce dernier est en général en proportion pré- pondéranteo Pour la préparation des énantiomères, il existe des procédés partant des acides carboxyliques racémiques trans O Mais il faut alors séparer au préa- lable les acides carboxyliques racémiques cis et transo D'après le brevet britannique n Io 220 o 160, on utilise pour la résolution optique de l'acide (-) 2 2-diméthyl 3-isobutényl 1,3-trans-cyclopropane -1- carboxylique le D=(-)-thréoô p-nitrophényl-2-diméthyl- aminopropane= 13-diol en milieu méthanoliqueo Le sel diast 6 réoisomère cristallisé qu'on obtient et qui con- tient l'acide (-)-carboxylique, est mis en suspension dans l'éther isopropylique, séché puis recristallisé dans un mélange d'éther isopropylique et d'éther de pétroleo D'après le brevet britannique n 103000840, on peut également résoudre l'acide carboxylique en ses antipodes optiques dans le méthanol mais avec la L-lysine; dans ce mode opératoire également, le sel diastéréoisomère contenant l'acide (+)carboxylique cristallise du mélange de réactiono D'après le brevet des Etats-Unis N O 3084-2125, on procède à la résolu- tion de l'acide trans-carboxylique racémique en solu- tion éthanolique mais en se servant de la (-)-z( 1- naphtyl)-éthylamine, et le sel diastéréoisomère conte- nant l'acide (+)-carboxylique est recristallisé dans l'éthanolo Le procédé du brevet britannique N O 1 A 178 o 423 part de l'acide carboxylique trans racémique 253674 S -5 et on utilise comme agent salifiant la quinine en solu- tion éthanolique Le-sel diastéréoisomère qui cristal- lise contient l'acide (-)-carboxylique et est recristal- lisé dans l'éthanol L'acide (+)-carboxylique est obte- nu à partir des liqueurs-mères D'après le brevet bri- tannique N O 1 369 730, on peut également partir du mé- lange racémique des acides carboxyliques cis et trans. On utilise comme agent salifiant la (+)- a-Dhényl-p-p- tolyl-éthylamine dans le méthanol aqueux à 85 % et le sel qui cristallise contient le mélange des acides (+)- cis et (+)-trans-carboxyliques. Par conséquent, en général, les procédés con- nus ne permettent de préparer -les énantiomères purs qu'en procédant au préalable à la séparation des iso- mères cis et trans Ou bien les énantiomères purs sont obtenus après recristallisation, ou bien même on ne les obtient pas Les rendements en énantiomères sont de 50 à-70 %, les composés utilisés comme-agents salifiants sont coûteux et ne peuvent pas être régénérés Les frais des opérations sont encore accrus par le solvant. Un autre inconvénient réside en ce que l'on n'obtient toujours qu'un seul des deux antipodes; la littérature scientifique ne donne pas d'indications sur l'utilisa- tion de l'autre antipode: L'invention est basée sur la découverte que partant d'acides diméthylcyclopropane-carboxyliques racémiques portant en position 3 un groupe vinyle di- substitué ou du mélange des isomères racémiques cis et trans de ces acides carboxyliques on peut utiliser la (+) ou la (-)-N-(l-formamido-2,2,2-trichloréthyl)- pipérazine en tant qu'agent salifiant pour la prépara- tion des acides trans-(+) ou -(-)-carboxyliques. L'agent salifiant utilisé conformément, à l'invention peut être préparé par exemple comme décrit dans la demande de brevet de la RFA DOS 2 351 707 Ce 2.5367 ó 5 -4- compose n'a jamais été utilisé antérieurement pour la résolution de racémates en -les antipodes optiques Cet agent salifiant permet de séparer les acides cyclo- propane-carboxyliques racémiques en les antipodes op- tiques dans des solvants variés; de préférence, -le sol- vant utilisé est l'eau. Dans la séparation des antipodes selon l'in- vention, avec l'agent salifiant (+) c'est toujours le sel de l'acide (-)-1 S,3 $-carboxylique et avec l'agent. salifiant (-) c'est toujours le sel de l'acide (+)- 1 R,3 R-carboxylique qui précipite, c'est-à-dire que l'a- gent salifiant (+) forme avec l'acide (-)-trans-carbo- xylique et l'agent salifiant (-) par contre avec l'a- cide (+)-trans-carboxylique un sel diastéréoisomère peu soluble dans le solvant et qui cristallise bien. Il n'est pas nécessaire d'utiliser l'agent salifiant en quantité équivalente par rapport au racé- mate Il est recommandé d'utiliser l'agent salifiant- uniquement en quantité équivalente à l'énantiomère trans qui se trouve dans le mélange ou en quantités encore plus faibles Dans un tel cas, si l'on n'opère pas en milieu aqueux, on fait réagir uniquement le ra- cémate et l'agent salifiant En milieu aqueux, la résolution optique est effectuée en p H alcalin, de préférence à p H 8 à 8,5. On peut préparer la solution aqueuse du racémate à llaide d'une base et la solution aqueuse et l'agent salifiant à l'aide d'un acide et mélanger ensuite ces deux solutions Le cas échéant, on règle le p H à l'aide d'une base, de préférence l'ammoniac. Le sel diastéréoisomère qui cristallise du mélange de réaction peut être séparé par filtration. A partir du sel obtenu, on libère l'acide énantiomère en solution ou suspension aqueuse à l'aide d'un acide minéral et on l'extrait à l'aide d'un solvant non mis- - cible à 3 leau On sèche l'extrait puis on l'6 vapore; on obtient dans chaque cas l'énantiomère correspondant O Les liqueurs-mères organiques subsistant après filtration du sel diastéréoisomère sont évaporées; au résidu, on ajoute de l'eau; les liqueurs-mères aqueuses sont par contre traitées directement par un acide miné- ral puis extraites comme décrit ci-dessus pour sépara- tion de l'énantiomère qu'elles contiennent. On peut-encore purifier les énantiomères ob- tenus en les faisant réagir à nouveau avec l'agent sa- lifiant correspondant puis en traitant comme-décrit-ci- dessuso Toutefois, il est plus avantageux de faire cris- talliser tels quels les énantiomères qui ne sont pas suffisamment purs, éventuellement en refroidissanto Ce sont alors -respectivement les acides racémiques cis ou racémiques trans, qui constituent l'impureté, qui cris- tallisent et qui peuvent être séparés par filtration La masse fondue de l'énantiomère trans (+) ou (a)h beaucoup plus pur,9 constitue les liqueurs-mèreso On peut également purifier les énantiomères en recristal- lisant les sels diastéréoisomères obtenus dans un sol- vant ou en libérant sélectivement les sels de la-solu- tion ou suspension aqueuse par addition de la-quantité calculée d'acide ou de lessive alcaline Dans un tel cas, le sel diastéréoisomère qui ne passe pas en solu- tion est séparé par filtration, à partir de ce sel, on isole l'énantiomère comme décrit ci-dessus. A partir des fractions contenant l'acide trans-carboxylique à peu près racémique obtenues dans les opérations de purification décrites, on peut pré- parer-des compléments de l"énantiomère (+) ou de l'énan- tiomère (-) en répétant les opérations de séparation décrites Tenu compte également de ces opérations, le rendement en énantiomère (+) ou (-)-trans par rapport à la quantité contenue dans le produit de départ est -6d'environ 90 %a et la pureté optique du produit est sue périeure à 90 %o Dans les opérations décrites, le réactif sali- fiant reste toujours dans les liqueursmnères aqueuses et peut être précipité de ces liqueurs à l'état cris- tallisé par alcalinisation et réutilisé pour formation des sels diastéréoisomèreso Toutefois, on peut aussi utiliser directemient les liqueurs-mères contenant le réactif salifiant comme-solvant et agent salifiant pour la séparation des antipodes en milieu aqueux Finale- ment, on peut encore précipiter l'agent salifiant des liqueurs-mères par addition d'un acide donnant un sel peu soluble 9 par exemple l'acide chlorhydrique Les techniques de purification décrites permettent de ré- cupérer plus de 80 % de l'agent salifiant-dans une qua- lité convenant pour une réutilisationo Les exemples qui suivent illustrent l'inven- tion sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples,-les indications de parties et de % s'enten- dent en poids sauf mention contraireo Eemple On met en suspension 3536 g ( 0902 mole) d'a- cide 2 2-diméthyl-3-isobutényl-cyclopropane-carboxy- lique racémique (cis/trans = 0/100) dans 10 ml d'eauo On règle le p H à 7 par la lessive de soude à 10 %; on obtient une solution On chauffe cette solution à 400 C et on ajoute la solution aqueuse, réglée à p H 7 par l'acide chlorhydrique à 10 %, de 1,5 g ( 0,006 mole) de ()-INT-( 1 formamido-2222 trichloréthyl)-pipérazineo Il se forme transitoirement une solution claire dont on règle le p H à 8 par l'ammoniaque concentrée O On sé- pare les cristaux qui précipitent et on les lave à l'eauo On met le sel obtenu ( 2,9 g) en suspension dans l'eau et on acidifie la suspension à p H 1 par l'acide chlorhydrique concentréS Il se sépare une substance -2536745 -7- huileuse qu'on extrait par deux fois 20 ml de chloro- forme Après évaporation de la phase organique, on ob- tient 0,9 g ( 53,6 %) d'acide (+)-2,2-diméthyl-3-iso- butényl-cyclopropane-carboxylique à l'état d'huile lLl 2 D = + 24 (c = 2, chloroforme) Par acidification des liqueurs-mères et traitement comme décrit ci-dessus, on obtient encore 2,5 g de produit, l-l 2 "= -5 (c = 2, chloroforme). Exemple 2 On dissout 2,1 g ( 0,01 mole) d'acide 2,2- diméthyl-3-(dichlorovinyl)-cyclopropane-carboxylique racémique(cis/trans = 46/54) dans 15 ml d'eau et on règle à p H 7 par la lessive de soude à 10 % A cette solution, on ajoute une solution, réglée à p H 7 par l'acide chlorhydrique, de 1,05 g de (-)-N-(l-formamido- 2,2,2-trichloréthyl)-pipérazine dans 5 ml d'eau à 400 C. On filtre le sel diastéréoisomère qui précipite et on le lave à l'eau On met en suspension le sel humide ( 2,5 g) dans 10 ml d'eau et on règle le p H de la sus- pension à I par l'acide chlorhydrique concentré On extrait le mélange pa"deux fois 10 ml de chloroforme. Après séchage, on évapore les extraits On obtient 0,8 g ( 85,7 %) d'acide (+)-2,2-diméthyl-3-(dichloro- vinyl)-cyc lopropane-carboxylique (cis/trans 60/40) -à l'état d'huile, la O + 27,5 (c 2, chloroforme). Par traitement des liqueurs-mères comme décrit ci- dessus, on obtient 1,3 g d'acide (-)-2,2-diméthyl-3- (dichlorovinyl)-cyclopropane-carboxylique (cis/trans = /60), ll 20 = 10 (c = 2, chloroforme). Exemple 3 On dissout 3,3 g ( 0,02 mole) d'acide 2,2- diméthyl-3-isobutényl-cyclopropane-carboxylique (cis/ trans 10/90) dans 5 ml de méthanol A cette solution, on ajoute sous agitation une solution de 1,6 g ( 0,006 mole) de (-)-N-( 1-formamido-2,2,2-trichloréthyl)-pipé- 2556 ? 4 S 8- razine dans 10 ml de méthanol On refroidit le mélange de réaction à -2 C et on filtre la masse cristallisée ( 2,4 g) On évapore le filtrat sous vide, on reprend le résidu par 10 ml d'eau et on règle le p H & I par l'acide chlorhydrique à 20 % L'huile qui se sépare est extraite par 15 ml de chloroforme On sèche la phase organique et on l'évapore On obtient en résidu d'évaporation 2,6 g d'acide (-)-2,2-diméthyl-3-isobuté- - ( O nyl-cyclopropane-carboxylique, ll 2 4 (c = 10, chloroforme). Le sel séparé par filtration est mis en sus- pension dans 10 ml d'eau; on règle le p H de la suspen- sion à I par l'acide chlorhydrique à 20 % On extrait la solution par le chloroforme On sèche la phase orga- nique puis on évapore On obtient en résidu 0,5 g d'a- cide (+)-2,2-diméthyl-3-isobutényl-cyclopropane-carbo- xylique, lEl 20 = + 23 (c = 5, chloroforme). Exemple 4 A une solution de 3,36 g d'acide 2,2-diméthyl- 3-isobutényl-cyclopropane-carboxylique racémique (cis/ trans = 10/90) dans 5 ml d'éthanol absolu, on ajoute à C la suspension de 1,6 g de (-)-N-( 1-formamido- 2,2,2-trichloréthyl)-pipérazine dans 10 ml d'éthanol absolu On refroidit la solution à -2 C On filtre à froid la substance qui a précipité ( 0,9 g). On évapore le filtrat sous vide, on reprend le résidu d'évaporation dans 10 ml d'eau, on règle & p H 1 par l'acide chlorhydrique à 20 % et on extrait l'huile qui se sépare par 5 ml de chloroforme Après séchage, on évapore la phase organique On obtient en résidu 2,6 g de produit lîl 20 40 (c = 5, chloro- forme). Le sel diastéréoisomère ( 0,9 g) séparé au début par filtration est traité de manière analogue. Après évaporation de la phase organique, on obtient 9 - 0,35 g de produit, l O = + 260 (c = 3,5, chloroforme). Exemple 5 Dans une solution de 3,36 g d'acide 292- diméthyl= 3-isobutényl-cyclopropane-carboxylique racé- inique (cis/trans = 10/90) dans 15 ml d'acétone, on dis= perse sous agitation 196 g de (-)-N-( 1-formamido-2,2,2- trichloréthyl)-pipérazine en poudre On agite le mé- lange en refroidissant à la glace, on filtre le sel qui a précipité et on le lave avec de l'acétone froide O On évapore le filtrat sous vide et on traite le résidu comme décrit dans l'exemple 30 On obtient 2,1 g de produit, l 1 l 2 O = -5 (c = 5, chloroforme)o On traite le sel ( 2,96 g) filtré au début comme décrit dans l'exemple 530 On obtient 0,8 g de produit, lDl 20 = + 2295 (c = 5985, chloroforme)0 Exemple 6 On dissout 4,5 g d un mélange d isomères (lîl 20 = + 550,9 c = 2, chloroforme) contenant de l'a- cide (+)-29,2 =diméthyl-35 =isobutényl=cyclopropane=carbo- xylique dans 20 ml d'eau On règle à p H 7 par la les- sive de soude à 10 %o A la solution 9 on ajoute à 40 C une solution de 3,5 g de (-)-N=( 1 =formamido-292,2- trichloréthyl)-pipérazine dans 10 ml deau réglée à p H 7 par l'acide chlorhydrique On filtre le sel qui précipite et on le lave à l'eau On met le sel humide ( 4,5 g) en suspension dans 10 ml d'eau, on règle le p H de la suspension à I par 1-acide chlorhydrique concen- tré et on traite le mélange comme décrit dans l'exemple On obtient 293 g d'acide (+)-292-diiéthyl-3-iso- butenyl-cyclopropane-carboxylique, lU,l 20 = + 26 (c = 2, chloroforme) A partir des liqueurs=mères, on isole 2,1 g de produit 9 lCl 20 = -1 O (c = 2 chloroforme)o Exemple 7 On dissout 2,02 g d Vacide (+)-2,2-diméthyl- -10 3-isobutényl-cyclopropane-carboxylique (cis/trans = /70) dans la solution de 048 g d'hydroxyde de so- dium dans 5 ml dleauo En même temps, on prépare une so- lution de 0,94 g de (+)-N-( 1-formamido-2,2922 trichlor- éthyl)-pipérazine dans 5 ml dgeau qu' on règle à p H 6-7 par H Ci concentréo On combine les deux solutions Après 2 heures de repos 9 on filtre le sel diastéréoisomère ( 96 g) et on le traite comme décrit dans l exemple 9 o On obtient 096-g de produit ( 83 ? 2 % par rapport à 1 i= somère trans)9 llJ 20 = 20 (c = 4 chloroforme)o Aux liqueurs-mères du se 19 on ajoute 099 g de chlorhydrate de (-)-N ( 1-formamido-292,2-trichlor- éthyl)-pipérazineo Le deuxième sel diastéréoisomère qui cristallise est filtré au-bout de 2 heures ( 1 5 g); on le traite-commedécrit dans l'exemple 1 o On obtient 0,5 g de produit ll 20 = + 25960 (c = 39 chloroforme)o On traite le filtrat comme décrit dans l'exemple 10 On obtient 05 g de résidu d'évaporation 9 ll 20 = O (c = 5, chloroforme)o Exep le 8 On abandonne au repos pendant 24 heures à température ambiante 293 g d'un mélange d'isomères huileux (lcjlD = 5 c = 2, chloroforme) contenant de i acide (-)-2 2-diméthyl-5 =isobutényl-cyclopropane- carboxyliqueo Il précipite 1,2 g d'une substance cris- tallisael l 1 l 20 I tallisée 9 ll 2 195 (c = 29 chloroforme) On obh tient en résidu I g d'huile, llD 20 = -11,0 (c = 29 chloroforme) O Exemple 9 On abandonne au repos à température ambiante 9 pendant 24 heures 9 2,9 g d'un mélange d-'isomères hui= leux (l'l 2 D = + 7, c = 2, chloroforme) contenant de 1 l'acide (+)-2,2 =diméthyl= 3 =isobutényl-cyclopropane= carboxylique On obtient 1, 6 g de produit cristallisé 9 lal 2 00 = + 2,0 (c = 2, chloroforme)0 On obtient en ré- 253674 s -11- sidu I g d'huile, l O = + 19,00 (c 2, chloroforme). Exemple 10 On fait réagir entre eux comme décrit dans l'exemple I 6,5 g d'acide 2,2-diméthyl-3-isobutényl- cyclopropane-carboxylique régénéré(cis/trans = 0/100); lal 20 = + 4, c = 1, chloroforme) et 2,52 g de (-)-N- ( 1-formamido-2,2,2-trichloréthyl)-pipérazine A partir du sel diastéréoisomère, on obtient 1,3 g ( 55,0 %) de l'énantiomère (+), lal 2 O = + 25 (c = 1, chloroforme). On isole des liqueurs-mères 4,5 g de l'énantiomère (-), lDl 20 = -60 (c = 1, chloroforme). Exemple 11 On dissout à chaud 3,0 g de sel diastéréoiso- mère (qu'on peut obtenir à partir de l'acide (+)-trans- 2,2-diméthyl-3-isobutényl-cyclopropane-carboxylique de pouvoir rotatoire spécifique lal 20 = + 140) dans 18 ml de méthyléthylcétone On filtre la solution à chaud puis on la refroidit peu à peu à O On filtre les cristaux qui se sont séparés ( 2,4 g _ 80 %) et on les traite comme décrit dans l'exemple 1; on obtient 0,77 g de l'énantiomère ll 20 = + 21,0 (c = 4,5, chloroforme). On évapore le filtrat, on reprend le résidu dans l'eau, on acidifie à p H 1 et on extrait l'huile qui se sépare par 15 ml de chloroforme L'évaporation de la phase or- * ganique donne 0,3 g de produit, ll 2 DO = -6,6 (c 1,5, chloroforme). Exemple 12 On met en suspension 1,4 g du sel de (-)-N ( 1-formamido-2,2,2trichloréthyl)-pipérazine de l'acide (+)-2,2-diméthyl-3-isobuténylcyclopropane-carboxylique dans 10 ml d'eau On règle à p H I par l'acide chlorhy- drique à 20 % et on extrait l'huile qui se sépare par le chloroforme On alcalinise la solution aqueuse acide résiduelle à p H'11 en refroidissant, avec de la lessive de soude 10 M La (-)-N-( 1-formamido-2,2,2-trichlor- -25536 45 -12- -thyl)-pipérazine précipite lentement On récupère 0,6 g ( 70 %), lalj 20 = -60 (c = 0,8, méthanol). Exemple 13 On met en suspension 2,4 g du sel de (-)-N- ( 1-formamido-2,2,2-trichloréthyl)-pipérazine de l'acide (+)-2,2-diméthyl3-isobutényl-cyclopropane-carboxylique dans 15 ml de chloroforme et on ajoute à la suspension -I ml d'eau et 1 ml d'acide chlorhydrique à 37 % On refroidit le mélange sous'agitation au-dessous de + 10 C. On filtre alors le chlorhydrate de (-)-N-( 1-formamido- 2,2,2-trichloréthyl)-pipérazine ( 1,2 g = 70 %) Le pouvoir rotatoire spécifique de la base obtenue à par- tir du sel est lal 20 = -59 (c = 1, méthanol). Exemple 14 On évapore la solution aqueuse obtenue dans l'exemple 12 jusqu'à ce que la concentration de la (-)-N-( 1-formamido-2,2,2-trichloréthyl)- pipérazine soit de 1,6 g/10 ml On règle cette solution à p H 6-7 par la lessive de soude 10 N La solution est utilisée comme solvant et agent salifiant dans l'opération de l'exemple 1. 2536 I 4 5 -13 REVEITDICATIONS I Procédé de préparation des énantiomères des acides trans=vinylcyclopropane-carboxyliques de formule générale I > RX 0 CH -'CH -X/C COOH (I) CH 3 CH 5 dans laquelle les symboles R représentent des groupes méthyle ou des atomes de chlore, par résolution du composé trans racémique ou du mélange cis=trans racé- nique en les antipodes optiques, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent salifiant pour la séparation la (+) ou la (=)=N-( 1 lformamido-2,2,2-trichloréthyl- pipérazine dans un solvant polaire 9 on sépare des lis queurs-mères le sel de l'agent salifiant (ô) et de l'acide (+)-trans-carboxylique ou le sel de l'agent salifiant (-) et de l'acide (-)-trans-carboxylique qui se sépare puis on isole les énantiomères par acidi fication-des liqueurs- mères ou respectivement du sel qui s'est séparé à l'état cristallisé, extraction par des solvants et évaporationo 2 '= Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que l'on utilise en tant que solvant un milieu aqueux et on procède à la séparation des iso- mères optiques à p H basique, de préférence à p H 8 = 895, on prépare la solution aqueuse du racémate éventuelles ment à l'aide d'une base et la solution aqueuse de l'as gent salifiant éventuellement à l'aide d'un acide et on combine les deux solutions O 3 Procédé selon la revendication I ou 2,9 caractérisé en ce que l'on utilise l'agent salifvant en quantité équivalente à la quantité de l'énantiomère trans ou en défaut par rapport à cette quantftéo 14- 4 Procédé selon l'une quelconque des reven- dications I à 3, caractérisé en ce que l'on purifie les énantiomères obtenus en répétant l'opération de réso- lution optique et en utilisant alors éventuellement al- ternativement les énantiomères de l'agent salifianto = Procédé selon l'une quelconque des reven- dications I à 3, caractérisé en ce que l'on purifie les énantiomères obtenus, dont la pureté optique n'est pas encore suffisante, en séparant l'acide cis-carboxylique racémique ou l'acide trans-carboxzylique-racémique qui précipite à l 'état cristallisé par filtration de la masse de l'énantiomère trans (+) ou (-) respectivemento 6 Procédé selon l'une quelconque des reven- dications à 53, caractérisé en ce que l'on purifie les sels diastéréoisomères dbnt la pureté optique n'est pas suffisante par recristallisation dans des solvants ou par libération fractionnée et extraction. 7 Procédé selon l'une quelconque des reven- dications I à 6, caractérisé en ce que 11 on soumet à nouveau à l 'opération de résolution optique la fraction obtenue à la purification des énantiomères et qui con- tient l'acide trans-carboxylique à peu près racémiqueo 8 Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on régénère l'agent salifiant pour pouvoir le réutiliser en utili- sant à-nouveau les liqueurs-mères aqueuses contenant l'agent salifiant en tant qu'agent salifiant et solvant combiné ou en précipitant l'agent salifiant des liqueurs- mères aqueuses par une lessive alcaline ouen le préci- pitant à l'aide d'un acide, de préférence l'acide chlor- hydrique