FR 2539415 A1 19840720 FR 8300502 A 19830114 La présente invention a pour objet des dérivés de la -2 imidazoline portant un groupe benzocyclobutyle ou dihy- dro-benzofurannyle, des méthodes pour les préparer et les com- positions pharmaceutiques les contenant. Les composés de l'invention répondent à la formule géné- rale: R 1 I R 2 H dans laquelle: A représente un atome d'oxygène ou une liaison, R et 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, R 1et R 2 rpetn hcn nedmetl elate un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien ensemble un radical méthylènedioxy, sous forme racémique ou d'isomères optiques, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutique- ment acceptables. Les composés selon l'invention possèdent un atome de carbone asymétrique (portant le groupe imidazoline) et ils peuvent donc être dédoublés en leurs isomères optiques Les sels d'addition sont obtenus avec des acides minéraux et or- ganiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, méthanesulfonique, tartrique, ci- trique, fumarique, maléique, etc Parmi les composés de l'invention on préfère ceux ré- pondant à la formule I dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène. Les composés de l'invention peuvent être préparés par condensation de l'éthylène diamine avec un dérivé de formule générale: - 2 - R R 2 dans laquelle R représente un groupe cyano, carboxy ou alcoxy (C 1-C 4)-carbonyle et les symboles R 1, R 2 et A ont la même signification que dans la formule I. Les composés de formule II dans laquelle R est un groupe cyano, carboxy ou éthoxycarbonyle sont décrits dans la litté- rature. Lorsque R est un groupe cyano, la réaction est effec- tuée en présence de H 2 S à température ambiante Lorsque R est un groupe carboxy ou alcoxy-carbonyle, la réaction peut- être effectuée au reflux dans l'éthylènediamine servant de solvant et de réactif, et de préférence en présence de tri- méthylaluminium dans un solvant inerte tel que le toluène. On peut aussi utiliser les autres méthodes connues de prépa- ration des imidazolines - Les isomères optiques des composés de l'invention peuvent être séparés de manière classique après salification par un acide optiquement actif, tel que l'acide tartrique, et cris- tallisation fractionnée des tartrates, puis, si on désire, libération de la base optiquement active par une base forte (ou transsalification par un acide fort) Cependant, les bases optiquement actives peuvent se racémiser facilement, et il vaut mieux conserver les énantiomères sous forme de leurs sels d'addition, qui sont généralement stables à l'état solide. Les exemples suivants illustrent la préparation des com- posés de l'invention Les températures de fusion ( C) ont été mesurées sur bloc "Micro-Kofler". EXEMPLE 1: (àihydro-1,2 benzocyclobutenyl)-2 a-2 imidazoline (ou: (bicyclo l 4 f 2,0 J octatrine-1,3,5 yl 7)2 2 imidazoline) Dans un récipient, on introduit 5 g ( 0,039 M) de benzo- 3 - cyclobutane-carbonitrile (ou bicyclo l 4,2, j octatriène-1,3,5 carbonitrile-7) décrit dans Org Synth, Tome V, p 263, puis 7,2 g ( 0,124 M) d'éthylènediamine anhydre et l'on sature de H 2 S en maintenant le milieu à l'abri de l'humidité Après quatre jours de contact sous agitation intermittante de la masse pâteuse formée, on ajoute 30 cm 3 d'eau, alcalinise par la soude et extrait au chlorure de méthylène On lave à l'eau, sèche et évapore le solvant Finalement, soit on distille le résidu à 120 /0,02 mm Hg et on recristallise la base ainsi obtenue (F = 102-1070 de l'acétate d'éthyle), soit on trans- forme en chlorhydrate (F = 180-190 ; décomposition). Analyse (base). RMN: 2 H 3,4 ppm 4 H (s) 3,5 ppm 1 H échangeable 6,2 ppm 1 H 6,3 ppm 4 H (Ar) 7,2 ppm -1 IR: NH 3220 cm 1 -1 C=N 1610 cm Dédoublement des isomères: On porte au reflux pendant 15 minutes 8 g ( 0,046 M) de la (dihydro-l,2 benzocyclobutenyl)-26-2 imidazoline obtenue ci- dessus et 6,9 g ( 0,046 M) d'acide tartrigue (+) en solution dans 30 ml d'éthanol On reprend le résidu par 50 ml d'iso- propanol au reflux et évapore à sec. On obtient 14,9 g de tartrates F = 135-155 . Après cinq recristallisations, on obtient le tartrate (-): F = 155-1602 o 22 d: 61,7 LJ = -218 ( 0,5 % H 20) L'el 589 L 365 L'énantiomère (+) est obtenu de la même manière, mais à partir d'acide tartrique (-). EXEMPLE 2: (dihydro-2,3 benzofurannyl-2)-2 t-2 imidazoline On dilue 150 ml d'une solution de triméthylaluminium -4 - 2 M dans le toluène (c'est-à-dire 0,3 M) par 290 ml de toluê- ne, puis on ajoute 20,3 ml ( 0,3 M) d'éthylènediamine anhydre entre 10 et 15 C Après une heure d'agitation à l'abri de l'humidité, on ajoute en 60 mn 33,6 g ( 0,175 M) de dihydro-2,3 éthoxycarbony I-2 benzofuranne (décrit dans J Med Chem 315, 6,1963), puis on porte au reflux pendant 4 heures On refroi- dit le mélange réactionnel et on hydrolyse par addition d'une solution de 82 ml d'eau et de 265 ml de xéthanol On filtre_ le précipité minéral et évapore à sec le filtrat On reprend le résidu par 250 ml d'acétate d'éthyle, porte à reflux, fil- tre et évapore e nouveau On recristallise le résidu dans l'acétonitrile et obtient 16,8 g de produit recherché. F = 114-1180 (sublimable) Analyse RMN: 2 H (d) 3,5 ppm 4 H (s) 3,6 ppm 1 H échangeable 4,8 ppm 1 H (s) 5,4 ppm 4 H (Ar) = 7 ppm Fumarate acide: F = 156-158 Dédoublement des isomères: a) Isomère (-) On traite 14,5 g ( 0,077 M) de la base (dl) obtenue ci- dessus par 11,6 g ( 0,077 M) d'acide tartrique (+) dans 150 ml de méthanol On évapore le méthanol à sec et on recristallise le résidu ( 27 g; F = 88-141 ) deux fois dans le méthanol On obtient 6,1 g de tartrate (-). F = 166-171 210 ri 21 " 589 |= -41,9 L = 178,2 ( 1 % H 2 o) 589 365 Le tartrate cristallise avec 1 molécule H 2 O. b) Isomère (+) On alcalinise les eaux mères de recristallisation de 2539415 l -5- l'isomère précédent puis on traite la base récupérée par l'acide tartrique (-) dans les mêmes conditions que ci- dessus Après deux recristallisations, on obtient 5,6 g de tartrate (+). F = 163-167 21 21 l lcdl 5 + 40 l 3 l = + 173 ( 1 % H 20) l 589 365 La pureté optique des deux énantiomères a été vérifiée par RMN H 250 M Hz, à l'aide de (+) trifluoro-2,2,2 (anthryl- 9)-1 éthanol par dédoublement du signal du proton en position 2 sur le noyau benzofuranne. D'autre composés de formule I ont été préparés selon les exemples cidessus: EXEMPLE 3: (d,l)(dihydro-2,3 fluoro-7 benzofurannyl-2)-2 A-2 imidazoline; formule I, A= O i R 1 = 7-FP, R 2 H Préparé selon l'exemple 2, à partir de dihydro-2,3 étho- xycarbonyl-2 fluoro-7 benzofuranne E 0,05 = 84-86 . Chlorydrate: F = 225-330 . EXEMPLE 4: (d,1) (chloro-7 dihydro-2,3 benzofurannyl-2)-2 A-2 imidazoline; formule I, A= 0, R i= 7-C 1, R 2 =H. Préparé selon l'exemple 1, à partir de chloro-7 dihydro- 2,3 éthoxycarbonyl-2 benzofuranne ( F = 63-65 ) EXEMPLE 5: (d,l)(dihydro2,3 méthoxy-7 benzofurannyl-2)-2 A -2 imidazoline; formule I, A= 0, R 1 = 7-OCH 3, R 2 =H. Préparé selon l'exemple 1, à partir d'acide méthoxy-7 dihydro-2,3 benzofurannecarboxylique-2 (Chim Ther 267,19173) Citrate monohydraté: F = 94-100 . 2539415 1 -6 - Les composés de l'invention ont été testés sur les 0 t adrénorécepteurs périphériques et centraux, vis-à-vis de réactifs classiques: la cirazoline (agonisteil), l'azé- pexole (agoniste C 2), la clonidine (agoniste& 1 et 42) et le "ST 587 " (agoniste j 1), sur les récepteurs périphériques ("vas deferens") et les récepteurs centraux (sommeil du poussin). Chez le rat amyélé, les composés des exemples 1 et 2, ainsi que leurs isomères, administrés à la dose de 1 mg/kg IV, concurrencent de manière significative l'effet de la ci- razoline, agoniste de 4 ( 1 assez spécifique (Lefevre et coll. Eur J pharmacol 43,85; 1977) L'activité du composé 2 b (tartrate dextrogyre) est particulièrement remarquable Le même type d'expérience a été réalisée avec le "Sr Dd 7 ", à savoir la (chloro-2 trifluorométhyl-5 phenyl-imino)-2 imi- dazolidine, agoniste O sélectif (De Jong et coll ^Life Science, Vol 28, 203-206; 1982) Ces résultats montrent que les composés de l'invention sont actifs pour antagoniser les adrénorécepteurs "b 1 postjonctionnels du rat. L'étude vis-à-vis d'un agoniste X 2 sélectif, l'azépê- xole ou amino-2 éthyl-6 tétrahydro-5,6,7,8-4 H oxazolo- ú 4,5-dl -azépine, dichlorhydrate (Timmerman et Van Zwieten, Eur J Pharmacol 63,199-202; 1980); a montré que les com- posés de l'invention (forme racémique et isomères) sont très actifs à la dose de 1 mg/kg IV chez le rat amyélé. Les-résultats obtenus en comparaison avec la clonidine, sur les deux types d'adrénorécepteurs (plus sur 2) sont en accord avec les études précédentes Chez le poussin, le com- posé de l'invention à la dose de 1 mg/kg IV provoquent l'in- hibition du sommeil induit par la clonidine à la dose de 0,750 mg/kg. Finalement, on a constaté chez le chien anesthésié au nembutal, soumis à la respiration artificielle, que les com- posés inversent les effets tensionnels de l'adrénaline et réduisent ceux de la noradrénaline. 253941 S 51 -7- Les expériences précédentes montrent que les composés de l'invention sont actifs sur les adrénorécepteurs 1 et " 2 ' les isomères étant plus particulièrement sélectifs sur 2 ' l'un ou l'autre de ces récepteurs. Par conséquent, ils peuvent être utilisés en thérapeu- tique, en particulier, dans le traitement de l'hypertension, de la dépressioh, de l'obésité, de l'asthme ou du diabète. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à la dose quotidienne de 0,1 à 1 mg/kg Les compositions administrables par voie orale tcom- primés, dragées, gélules,) peuvent contenir par exemple de 5 à 50 mg de substance active, ainsi que les excipients pharmaceutiques habituels tels que le lactose, l'amidon, le talc) Les compositions destinées pour la voie parenté- rale contiendront de préférence une dose unitaire de 5 à 25 mg de substance active sous forme d'un sel d'addition en so- lution aqueuse. Par exemple, les compositions peuvent être présentées sous forme de gélules contenant 10 mg de tartrate du composé de l'exemple 1 et 40 mg de lactose. REVE N D I C A T I ONS 1 Composés répondant à la formule générale: R 2 NlI R 2 dans laquelle: A représente un atome d'oxygène, ou une liaison, R 1 et R 2 représentent chacun an atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien ensemble un radi- cal méthylènedioxy, sous forme racémique ou d'isomères optiques, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutique- ment acceptables. 2 Composés selon la revendication 1, répondant à la formule générale I dans laquelle R 1 et R 2 représentent cha- cun un atome d'hydrogène. 3 La (d,1) (dihydro-l,2 benzocyclobutanyl)-2 à-2 imida- zoline, ses isomères d et 1, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 4 La (d, 1) (dihydro-2, 3 -benzofurannyl-2 '-2 -2 imidazo- line, ses isomères d et 1, ainsi que leurs-sels d'adition à des acides pharmaceutiquament -acceptables. Procédé de préparation des composés selon la reven- dication, procédé caractérisé en ce que l'on condense l'éthy- lènediamine avec un dérivé de formule générale: P 1 A R danslaquelle R N S laquelle dans laquelle -9- R représente un groupe cyano, carboxy ou alcoxy(Cl-C 4)- carbonyle et les symboles R 1, R 2 et A ont la même signification que dans la formule I. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que, lorque R est un goupe cyano, la réaction est effectuée en présence de H 2 S à température ambiante. 7 Procédé selon la revendication 5, caractérisé, en ce que, lorsque R est un groupe carboxy ou alcoxycarbonyle, la réaction est effectuée au reflux dans l'éthylène diamine. 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence de triméthyl- aluminium dans un solvant inerte. 9 Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et un excipient ou un véhicule pharmaceutiquement compatible.