FR 2539130 A1 19840713 FR 8400040 A 19840103 L'invention a pour objet des esters de type pénem qui sont actifs contre les bactéries à Gram-positif, à Gram-négatif, produisant de la -lactamase et anaérobies, ce qui les rend utiles comme agents thérapeutiques et prophylactiques contre les infections bactériennes chez les animaux y compris l'homme et les volailles. Le brevet britannique n 2 043 639 A décrit des dérivés de type pénem répondant à la formule générale (I): ( 0) iln R' S CH 2 Z I O COOR" dans laquelle N est O ou 1, R" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe 2,2,2-trichloroéthyle, benzyle, acétonyle, p nitrobenzyle, p.méthoxybenzyle, phényle, p nitrophényle ou benzhydryle, ou un résidu connu pour subir une activation métabolique "in vivo" et ayant des propriétés pharmacocinétiques favorables, Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, amino, carbamoyloxy, mercapto ou pyridinium, ou un groupe de formule OR 1, OCOR 1, NHCOR 1 ou SR 1 dans lesquelles R 1 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un anneau hétérocycle, chacun des groupes R 1 pouvant être substitué ou insubstitué, R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalkyle ou hydroxyalkyle, la fonction alcool du groupe hydroxyalkyle étant libre ou protégée Les substituants en position 6 peuvent avoir la configuration C ou, la substitution 6 X étant préférable Dans la lutte contre les maladies infec- tieuses, la disponibilité de nouveaux composés antibiotiques pouvant être bien absorbés par voie orale et permettant par conséquent un traitement sûr et approprié des infections bactériennes est très importante La présente invention est basée sur la découverte que certains esters de l'acide ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-/ l(R)-hydroxy- éthyl_/-2-pénem-3-carboxylique ( 1, Z=OCONH 2, R'=CH 3-CH(OH)-; n=O) ont montré une bio-disponibilité considérable après administration orale aux souris et aux rats alors que l'acide carboxylique pénem correspondant et son sel de sodium sont adsorbés seulement quand ils sont donnés par voie parentérale Cette différence frappante ne pouvait pas être prédite à partir de la connaissance que l'on a des dérivés connus, par exemple ceux qui sont décrits dans le brevet britannique n 2 043 639 A. En conséquence, l'invention a pour objet des esters carboxyliques pénem de formule générale II: OH H //S N OCONH 2 -N 3 t O Z \ COOR dans laquelle R représente un groupe acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle, phtalidyle, océthoxycarbonyloxyéthyle, acétamidométhyle ou benzamidométhyle. Les composés de la formule II ci-dessus peuvent être préparés par estérification d'un composé de formule générale III ou d'un sel ou d'un dérivé à réaction estérifiante de ce composé: OH i COOH 2 COOH I O avec un composé de formule R-X dans laquelle R est comme défini cidessus et X est un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe de formule O 502 R 2 dans laquelle R 2 est un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle substitué ou insubstitué Les atomes convenables d'halogène que X peut représenter sont le chlore; le brome et l'iode, les groupes R 2 préférés sont les groupes méthyle et p-tolyle. L'estérification peut être exécutée par exemple par réaction de l'acide libre avec le composé approprié de formule R-X en présence d'une base ou par réaction d'un sel de l'acide libre, éventuellement généré in situ, avec le composé convenable, de formule R-X En variante, à la place de l'acide libre on peut utiliser un sel approprié comme l'un quelconque des sels de lithium, de sodium, de potassium ou de magnésium, ou de sels avec une base organique, de préférence une base aromatique ou une amine tertiaire aliphatique parmi lesquelles la triéthylamine, la diméthylaminopyridine ou la pyridine sont nettement préférables D'autres dérivés à réaction estérifiante de l'acide (III) comprennent l'intermédiaire réactif formé par réaction in situ avec un agent de condensation comme la carbodiimide, par exemple N,N-diéthyl- ou N,N-dicyclohexylcarbodiimide, ou un composé carbonyle convenable par exemple N,N'-carbonyldiimidazole. La réaction est effectuée de préférence dans un milieu de réaction organique, par exemple le dichlorure de méthylène, le diméthylformamide, l'acétonitrile, un alcool, le benzène, la dioxane, le tétrahydrofuranne, à une température allant de O à 700 C Le composé de départ de formule III est décrit dans le brevet britannique numéro 2 097 786 A. Un autre procédé que l'on peut utiliser pour préparer les composés de formule II est celui qui est décrit en-général dans le brevet britannique N O 2 ili 496 A. La présente invention couvre aussi toute composition pharmaceutique comprenant un composé de la formule II ci-dessus avec un véhicule ou un excipient pharmaceutiquement acceptable. Il a été mentionné que les esters de type pénem de formule II, bien que couverts de façon générique par les revendications du brevet britannique n 2 043 639 A, sont supérieurs de façon considérable et imprévisible aux autres dérivés revendiqués dans ce brevet, en ce qu'ils sont administrables per os En justification de cette dans affirmation, le tableau 1 qui suit montre la concentration/ le plasma et la surface en dessous de la courbe produites quand les esters acétoxyméthyleet pivaloyloxyméthyle de l'acide ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-/ l(R)-hydroxyéthyl/- -2-pénem-3-carboxylique (que l'on désignera ci-après sous la référence FCE 22101) ont été administrés par voie orale à des souris et à des rats. Pour obtenir les résultats portés sur le tableau 1, on a donné les deux esters de FCE 22101 par voie orale en solution à des souris et à des rats en quantité équivalente pour obtenir 40 mg de FCE 22101 par kg de poids du corps après l'hydrolyse espérée in vivo. Des échantillons de sang ont été prélevés périodiquement sur les animaux et la teneur de chacun en FCE 22101 a été mesurée par une technique normalisée de bio-analyse. TABLEAU 1 Concentration moyenne dans le plasma (pg/ml) Surface en Pic de conen- Espèces Ester de FCE 22101 de CE 22101 aux minutes suivantes après dessous de tration dans administration la courbe le plasmna _____________ __ _ _ _ pg min /ml (pg/ml) 2 5 6 10 20 30 45 Acétoxyméthyle 13,5 21 19,5 11,2 3,5 1,12 0,78 253,8 21 Souris T _ Pivaloyloxyméthyle 16,0 10,1 2,4 1 0,45 182,7 16,0 , 10, 18,7 16,O _ _, ___. 10 15 20 30 45 60 75 Acétoxyméthyle 5,8 10 4,1 6,5 2,7 1,8 1,2 288,36 10 Rat _ Pivaloyloxyméthyle 3,5 4,7 4,2 2,7 2,5 1,9 2,1 1,4 155,5 4,7 Les renseignements portés sur ce tableau 1 démontrent que les esters de FCE 22101 sont adsorbés par voie orale puis hydrolysés dans le sang pour donner le médicament actif Ceci est un résultat totalement inattendu et bénéfique étant donné que l'acide carboxylique pénem et son sel de sodium ne sont pas adsorbés tels quels dans l'appareil stomacal-intestinal. Ln Ln no w c L'efficacité thérapeutique chez la souris, testée après administration orale, a confirmé la bio- disponibilité de l'antibiotique par voie orale, avec une dose ED 50 protégeant 50 % des sujets comparable à celle de FCE 22101, administré par voie sous-cutanée comme le montre le tableau 2 qui suit. TABLEAU 2 composé Mode Infection ED 50 d'admninis-mgk tration mg/kg FCE 22101 s c Staf aureus 1 Smith Ester acétoxyméthyle de FCE 22101 per os " " 3,2 Ester pivaloyloxy- méthyle de FCE 22101 per os " 1,7 En raison de leur activité antibactérienne élevée chez les animaux ou chez les humains contre les bactéries à Gram-positif et à Gram-négatif, les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des infections provoquées par ces microorganismes comme les infections de l'appareil respiratoire, par exemple la bronchite, la bronchopneumonie, la pleurésie; les infections hépato- biliaires et abdominales, par exemple la septicémie; les infections de l'appareil urinaire, par exemple la pyélonéphrite, la cystite; les infections obstétricales et gynécologiques, par exemple la cervicité, l'endométrite; les infections de l'oreille, du nez et de la gorge, par exemple l'otite, la sinusite, la parotite La toxicité des composés de l'invention est tout à fait négligeable et par conséquent ils peuvent être utilisés avec sécurité en thérapeutique. Les composés de l'invention sont utiles dans le traitement des infections bactériennes chez les mammi- fères, y compris l'homme Ils sont administrés par voie orale et peuvent être présentés sous forme de capsules, de tablettes, de poudres, de solutions liquides, de suspensions, d'élixirs, etc Les composés peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres ingrédients actifs Ils peuvent entrer dans des compositions comprenant un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables ou des diluants ainsi que d'autres ingrédients comme des agents de stabilisation, des liants, des antioxydants, des agents de préservation, de lubrification, de suspension, des agents de réglage de la viscosité et/ou des agents aromatisants. Comme véhicules et diluants acceptables on peut citer, par exemple: l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales et la cellulose. On peut employer des do-ses journalières se trouvant dans la gamme de l mg environ à 100 mg environ - par kg de poids du corps chez diverses espèces animales, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du sujet à traiter ainsi que de la fréquence d'administra- tion Les composés peuvent être administrés, par exemple à des hommes adultes, en quantité allant de 100 mg environ à 300 mg environ pro dose, de préférence environ 200 mg pro dose, 1 à 4 fois par jour Ils sont utiles aussi comme suppléments nutritionnels dans l'alimentation des animaux. On donnera maintenant, sans intention limita- tive, la description de plusieurs exemples de mise en oeuvre du procédé de l'invention. EXEMPLE 1 ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-/ l(R)-hydroxyéthyl 7-2- -pénem-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle II:R=-CH 2 O COC(CH 3)3 OH H OH s OH IH s N t\(X:Olo NH 2 N 6 COOCH 2 OCOC (CH 3) 3 On a fait dissoudre 775 mg de ( 5 R,65)-2- -carbamoyloxyméthyl-6-/1 (R)-hydroxyéthyl_j-2-pénem-3- -carboxylate de sodium dans 15 ml de diméthylformamide et on a traité cette solution avec 50 mg de diméthyl- aminopyridine et 1,15 ml de chlorure de pivaloyloxyméthyle à 40 C pendant 4 heures Le mélange en réaction a été dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau, séché sur Na 2 SO 4 et le solvant a été évaporé. Le résidu se composait de 480 mg du composé pur indiqué en titre, U.V (Et OH 95 %): A max 325 nm ( 7000) I.R (CH 2 CI 2)9 max: 3600; 1795; 1725 cm- R.M P ( 200 M Hz, CDCI 3), cf (ppm): 1,21 (s, 9 H, (CH 3)3) 1,33 (d, J= 6, 3 Hz, 3 H, CHCH 3) 3,75 (dd, J= 1,5; 6,4 Hz, 1 H, H-6) 4,23 (m, 1 H, CHOH) 4,76 (bs, 2 H, CONH 2) ,08; 5,42 (deux d, J= 15,8 Hz, CH 20 CONH 2) 5,62 (d, J= 1,5 Hz, 1 H, H-5) ,81; 5,91 (deux d, J= 5,5 Hz, OCH 2 OCOO(CH 3)3) EXEMPLE 2 ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-/ l(R)-hydroxyéthyl 7-2- -pénem-3-carboxylate d'acétoxyméthyle II:R=-CH 20 COCH 3 OH H s NCOO Na OH XH. s CO Ee H 20 COCH 3 ' On a fait dissoudre 1,3 g de ( 5 R,65)-2- -carbamoyloxyméthyl-6-/ -l(R)-hydroxyéthyl_/-2-pénem-3- -carboxylate de sodium dans 30 ml de diméthylformamide anhydre et on a traité cette solution avec 0,65 g de bromure d'acétoxyméthyle à la température de la pièce pendant 3 heures. Le mélange en réaction a été dilué ensuite avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et soumis à évaporation. Le composé brut obtenu a été cristallisé à partir de chloroformecyclohexane puis à partir de chloroforme chaud; p.f 127 C (de CHCI 3); - /" 72 = + 137 ( 1 % dans l'acétone) -1 I.R (K Br):9 max 3500-3300, 1800, 1760, 1720 et 1590 cm max U V (Et OH 95 %) 327 nm (ô 7800) max R.M P ( 200 M Hz, acétone d 6), J (ppm): 1,26 (d, J= 6,0 Hz, 3 H, CH 3 CH) 2,06 (s, 3 H, -C-CH 3) 0 I 3,78 (s, 1 H, OH) 3,80 (dd, J= 1,7 et 6,4 Hz, 1 H, H-6) 4,14 (m, 1 H, CH 3 CH) ,08; 5,34 (deux d, J= 16,0 Hz, 2 H, CH 20 CONH 2) 5,69 (d, J= 1,7 Hz, 1 H, H-5) ,80; 5,86 (deux d, J= 5,8 Hz, 2 H, COOCH 20 CO) 6,10 (bs, 2 H, NH 2) EXEMPLE 3 ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-/ l(R)-hydroxy-éthyl_/-2- -pénem-3-carboxylate de méthoxyméthyle II: R=-CH 20 CIH 3 En opérant comme décrit à l'exemple 2 mais en utilisant du bromure de méthoxyméthyl à la place de bromure d'acétoxyméthyle on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 65 %. I.R (CH 2 C 12)) max = 3610, 1795, 1720 cm 1. EXEMPLE 4 ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-/ -l(R)-hydroxyéthyl_ 7- -2-pénem-3-carboxylate de méthoxyéthoxyméthyle II: R= -CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 En opérant comme décrit à l'exemple 1 mais en utilisant du chlorure de méthoxyéthoxyméthyle à la place de chlorure de pivaloyloxyméthyle on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 58 %. I R (CH 2 C 12) max = 3590, 1795, 1720 cm 1. 22 max EXEMPLE 5 ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-/ l(R)-hydroxyéthyl_- -2-pénem-3-carboxylate de phtalidyle II: R=phtalidyle En opérant comme décrit à l'exemple 2 mais en utilisant du 3-bromophtalide à la place de bromure d'acétoxyméthyle on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 62 %. I.R (CH 2 C 12) max = 3600, 1795, 1750, 1720 cm-1 22 max EXEMPLE 6 ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-/ l(R)-hydroxyéthyl - -2-pénem-3-carboxylate de O-éthoxycarbonyloxyéthyle II: R=CH(CH 3)O CO OC 2 H 5 En opérant comme décrit à l'exemple 1 mais en utilisant du chlorodiéthylcarbonate à la place de chlorure de pivaloyloxyméthyle on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 40 %. I.R (CH 2 C 12) ? max = 3600, 1795, 1720, 1420 cm EXEMPLE 7 ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-/ l(R)-hydroxyéthyl 7- -2-pénem-3-carboxylate d'acétamidométhyle II: R= -CH 2 NHCOCH 3 En opérant comme décrit à l'exemple I mais en utilisant du chlorure d'acétamidométhyle à la place de chlorure de pivaloyloxyméthyle on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 45 %. I.R (CH 2) C max = 3600, 1795, 1720, 1690 cm 22 max EXEMPLE 8 ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-/ l(R)-hydroxyéthyl /- -2-pénem-3-carboxylate de benzamidométhyle II: R= -CH 2-NH-COC 6 H 5 En opérant comme décrit à l'exemple 7 mais en utilisant du chlorure de benzamidométhyle à la place de chlorure d'acétamidométhyle on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 43 %. I.R (CH 2 C 12) 9 max = 3600, 1795, 1715, 1690 cm 1. REVENDICATIONS 1 Ester carboxylique pénem de formule générale (II): OH H O ONH 2 N î > COOR dans laquelle R représente un groupe acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle, phtalidyle, oeéthoxycarbonyloxyéthyle, acétamidométhyle, benzamidométhyle. 2 ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-/-1 (R)- -hydroxyéthyl_ 7-2-pénem-3-carboxylate d'acétoxyméthyle. 3 ( 5 R,6 S)-2-carbamoyloxyméthyl-6-/ 1 (R)- -hydroxyêthyl_/-2-pénem-3-carboxylate de pivaloyloxy- méthyle. 4 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en mélange avec un véhicule ou un excipient pharmaceutiquement acceptable. Procédé pour préparer un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu'il consiste en l'estérification d'un composé de formule III ou d'un sel ou d'un dérivé à réaction estérifiante de ce composé OH H OCONH COOH 2 I avec un composé de formule RX dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1 et X est un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe de formule O 502 R 2 o R 2 est un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle substitué ou insubstitué. 6 Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'acide libre de formule III est mis à réagir avec un composé de formule RX tel que défini à la revendi- cation 5, en présence d'une base dans un milieu organique de réaction, à une température allant de O C à 70 C. 7 Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le milieu organique de réaction est l'un des suivants: dichlorure de méthylène, diméthylformanide, acétonitrile, un alcool inférieur, benzène, dioxane, tétrahydrofuranne. 8 Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 4 constituée par une unité à dosage antibactérien comprenant un composé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 3 en quantité suffisante pour être effectif par voie orale avec un large spectre antibactérien, en association avec un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. 9 Unité médicamenteuse individuelle pour prise par voie orale ayant la composition définie par la reven- dication 8.