FR 2540867 A1 19840817 FR 8400115 A 19840105 Halo-aminocétones utilisables comme intermédiaires pour la préparation de peptides substitués. La présente invention concerne des peptides substitués, de formule M' ainsi que leurs sels Dans la formule X est un reste d'amino-acide ou O R R O il i I 1 Il R 3-CH-C-CH 2-N CH C-X 3 2 L) NH c=O I R 2 d 'imino-acide de formule R 7 H C CH 21 I 2 -N C-COOR à(L) 6 l CH 2 CR -N -C-COOR 6 1 (L)6 H R 9 CH 2 9 N C CH 2 -N C-COOR 6 1 (L) H- H 2 C 1 CH 2 -N C-COO 1 (L) H -û C-C Oe R 6 I (L) H o -N -COOR 1 (L) H R -N -C-COOR 6 -N-C-C Od R 6 6 (L) 6 (L) 6 H H -N 6 -CO J (L -N-C-COOR H 1 (L) 6 H 01 c (L) ou -N -CH-COOR 6 R I R 4 R 5- R 7 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, une fonction cétone, un groupement hydroxyle, un O o radical de formule -NH-C-alkyle inférieur, une fonction azide ou R /19 O amine, un radical de formule -N, R 2 -NH-C-(CH 2)() R 20 (R 14 p m O (CH 2) m 13 Ci{ -_ 3. -2 cun radical 1 ou 2-naphtyle de un radical 1 ou 2-naphtyle de formule (CH 2)m 3) s I (U 2 l J KTS) f -(CH 2) m R 14) o un radical -(CH 2)mcycloalkyle, Il / R 15 -O-C-N R 15 O-alkyle inférieur, -O-(CH 2 ( 3)p un radical 1 ou 2-naphtyloxy de formule -O-(CH 2)m ( 14)p un radical -S-alkyle inférieur, -S-(CH 2)m (R 13)p ou un radical 1 ou 2-naphtylthio de formule -S-(CH 2)m y 1 2 à Q -3 254086 ? R 8 est une fonction cétone, un atome d'halogène, un radical de formule O R li /" 15 -O-C-N-0 C 2) LR 5 13 p un radical -O-alkyle inférieur, un radical 1 ou 2-naphtyloxy de formule -O-(CH 2) (R 14) R 14 p un radical S-alkyle inférieur, un radical de formule -S-(CH 2)m -R 13)p ou un radical 1 ou 2-naphtylthio de formule 2 m -2)0 (R 14)p 2 R 9 est une fonction cétone ou un radical de formule -(CH 2)m ' (R 13)p R 10 est un atome d'halogène ou un radical de formule -Y-R 16. Rl, Rll, R 12 et R'2 sont indépendamment choisis entre des il' Rll, R 12 e R 12 atomes d'hydrogène et des radicaux alkyle inférieur, ou bien Rl'l, R 12 et R'2 sont des atomes d'hydrogène et Rll est un radi Rll, R 12 R 12 i cal de formule (R 14)p R 13 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de 4 2540867 chlore, de brome ou de fluor, un radical trifluorométhyle, hydroxy, phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle. R 14 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou alkylthio inférieur de 1 à 4 Atomes de carbone, un atome de chlo- re, de brome ou de fluor, ou un radical trifluorométhyle ou hydroxy. m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre. p est égal à un, deux ou trois, à condition que p soit plus grand que un uniquement si R 13 ou R 14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de fluor. R 15 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone. Y est un atome d'oxygène ou de soufre. R 16 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbo- ne ou un radical de formule -(CH) {R 13)p ou bien les substituants R 16 forment ensemble un cycle-pentagonal ou hexagonal dont un ou plusieurs des atomes de carbone sont éven- tuellement substitués par un radical alkyle inférieur de 1 à 4 ato- mes de carbone ou par un radical di(alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone). R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical de formule -(CH) -(c-2)H-cycloalkyle, -(CH 2)j^^V), -(CH 2) Mju 2 M 2 S 2 o (i CH 2) mû N19 OU R 5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical de formule -2540867 -(CH 2)r OH, -(CH 2) r ' -(CH 2)r-OH, (CH -OH -(CH 2) OH OH (CH 2) -Ni 12 ', (CH 2)) ' H N (CH 2) - H 1 -(CH 2) r-H, -(CH 2)r-S alkyle inférieur, O ou NH l ou - (CH 2) r CNH 2 -(CH) -NH-C, o C 2)r C NH 2 NH 2 r est un nombre entier de 1 à 4. R 19 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle. R 20 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur benzyle ou phénéthyle. R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle, ou un radical de formule (CH 2), -(CH 2)2-NH 2, -(CH 2)3-NH 2, -(CH 2)4-NH 2, -(CH 2)2-OH, -(CH 2)3-OH, -(CH 2)4-OH,, -(CH 2)2-SH, -(CH 2)3-SH, ou -(CH 2) 4-SH. R 1 est un atome d'hydrogène, un radical halo-alkyle inférieur, un radical de formule. _(CH 2)r_ ' alkyle inférieur ou -(CH 2)r OH ' (CH 2) @-OH OH (CH 2) r 17 M H -( (CH > -NH-C" O 2 r (CH 2)ry JI H I g -(CH ->r NH 2 -(CH) **SHI, -(CH 2)r-S alkyle inférieur, ou -(CH 2)j-C-NH 2 NH 2 à condition que R ne soit un atome d'I, * 1 lui-même un atome d'hydrogène - R 2 est un radical de-formule (CH 2)>R) 1 Hydrogène que si R n'est pas un radical halo-alkyle inférieur ou -(CH >mcycloalkyle, ou un radi- cal de formule (HO (CH-) (CH -r OH, OH H N (CH 2) m-"D) - 7 2540867 -(CH 2)r NH 2, -(CH 2)r-SH, -(CH 2)r-S alkyle inférieur NH O I -(CH 2) r-NH-C ou (CH 2)r-C-NH 2 NH" m, R 14, p et r ayant les mêmes définitions que ci-dessus. R 6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, ou un radical de formule o 'R O 21 I l i -C C-O-R 2 -CH-O-C-R 18 -C- I 23 R 17 22 -CH-(CH-OH)2, ou -CH 2 H 2 - OH OH R 17 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle. R 18 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou phényle, ou bien R 17 et R 18 forment ensemble un radical de formule -(CH 2)2-, -(CH 2)3-, -CH=CH-, ou R 21 et R 22 sont indépendamment choisis entre les atomes d'hy- drogène et les radicaux alkyle inférieur. R 23 est un radical alkyle inférieur. L'invention concerne, dans ses aspects les plus larges, les peptides substitués de formule I ci-dessus, les compositions et le maode d'utilisation de ces composés comme agents pharmaceutiques, ainsi que des intermédiaires utilisables pour préparer ces composés. Le terme "alkyle inférieur" utilisé pour définir divers sym- boles désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jus- qu'à 7 atomes de carbones Les radicaux akyle inférieur préférés ont au maximum 4 atomes de carbone, les radicaux méthyle et éthyle constituant le meilleur choix De même, les termes "alcoxy inférieur" et 'alkylthio inférieur" désignent de tels radicaux alkyle infé- rieur fixes à un atome d'oxygène ou de soufre. Le terme "cycloalkyle" désigne des cycles saturés de 3 à 7 atomes de carbone, les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle constituant le meilleur choix. Le terme "halogène" désigne un atome de chlore, de brome ou de fluor. Le terme "halo-alkyle inférieur" désigne un radical al- kyle inférieur tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de chlore, de brome ou de fluor, par exemple le radical trifluo- rométhyle, qui a la préférence, ou les radicaux pentafluoréthyle, 2,2,2trichloréthyle, chlorométhyle, bromométhyle, etc Les symboles (CH -(CH 2) m;, (CH 2)m 3 et -(CH 2)m ' correspondent au cas o le pont akylène est fixé à un atome de carbone libre. On peut préparer les composés de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène en transformant un ester carboxymé- thylique de peptide, de formule R O Il II HO-C-CH -N-CH-C-X I 1 (L) O R 40 en son chlorure d'acide, et en faisant réagir ce dernier avec une oxazolone de formule (III)N N R C C-R 3 I O C=O R 40 et R 6 (dans la définition de X) étant des groupements protecteurs, R 40 étant par exemple un radical benzyloxycarbonyle et R un radical benzyle L'élimination des groupements protec- teurs R 40 et R 6, par hydrogénation par exemple, fournit les pro- duits de formule I dans laquelle R 6 est un atome d'hydrogène. 9 2540867 On prépare l'ester carboxyméthylique de peptide de formu- le II en faisant réagir l'ester de peptide de formule (IV) R O H 2 N-CH C-X (L) avec du bromacétate de tert-butyle, puis en introduisant le groupe- ment protecteur R 40, par exemple par traitement au chloroformiate de benzyle. On peut également préparer les composés de formule I en faisant réagir une cétone de formule (V) O O R 2 _ C-NH-CH-C-CH 2-halo 2 _ 2 R 3 dans laquelle "halo" est un atome de chlore ou de brome, avec l'ester de peptide de formule (VI) R R O 1 1 il HN CH C-X (L) en présence d'une base telle que le bicarbonate de sodium, et en éliminant le groupement ester R 6. On peut préparer la cétone intermédiaire de formule V en traitant une cétone de formule acétique, puis en faisant réagir le produit résultant avec l'ha- logénure d'acide de formule (VIII) o R 2-C-halo en présence d'une base tellc que le bicarbonate de sodium. On peut également préparer les composés de formule I en faisant réagir une aminocétone de formule (IX) -0 O R 1 l 11 1 R 2-C-NH-CH-C-CH 2-NH I R 3 en particulier son chlorhydrate, avec l'ester haloacétylique d'aminoacide ou d'iminoacide de formule R O (X) -I I halo-CH C-X (L) dans laquelle R 6, dans la définition de X, est un groupement protecteur de l'ester facile à éliminer, et "halo" est un atome de chlore ou de brome. On peut également préparer les composés de formule I en combinant un acide aminocétone carboxylique, de formule (XI) (XI)O O R R O l Il I I?' Il R -C-NH-CH-C-CH 2-N CH C-OH | (L) R 3 avec l'ester d'aminoacide ou d'iminoacide de formule (XII) HX en présence d'un agent de combinaison tel que le dicyclohexyl- carbodiimide, R 6 étant, dans la définition de X, un groupement protecteur facile à éliminer L'élimination du groupement pro- tecteur R 6 fournit les produits de formule I dans laquelle R 6 est un atome d'hydrogène. il 2540867 On peut préparer l'aminocétone de formule IX en transfor- mant la carboxyalkylamine de formule (XIII) R HO-C-CH 2-N-R 40 Il dans laquelle R 40 est un groupement protecteur tel que le radical benzyloxycarbonyle, en son chlorure d'acide, puis en faisant réagir le produit résultant avec une oxazolone de formule III, pour obtenir un composé de formule (XIV) O O R R 2 -C-NH-CH-C-CH 2-N-R 40 2 4 R 3 L'élimination du groupement protecteur R 40, par hydrogè- nation par exemple, fournit le produit intermédiaire de formu- le IX. On peut également préparer l'aminocétone de formule IX dans laquelle R est autre qu'un atome d'hydrogène, en faisant réagir la cétone de formule V avec une amine substituée de formule (XV) R-NH 2 On peut préparer l'acide aminocétone carboxylique de formule XI en faisant réagir l'aminocétone de formule IX avec un ester d'acide haloacétique de formule- (XVI) R O I 1 o II halo-CH C-O-Prot (L) dans laquelle "prot" est un groupement protecteur de l'ester facile à éliminer, par exemple le radical t-butyle, pour obte- nir l'ester de formule (XVII) O O R R O Il X I 01 f R 2-C-NH-CH-C-CH 2-NH CH C-O-Prot 2 R 3 L'élimination du groupement protecteur de l'ester fournit le produit réagissant de formule XI- Dans les réactions ci-dessus, si l'un quelconque ou l'en- semble des substituants R, R 1, R 3 et R 5 sont des radicaux de formule _(CH 2)r OH (CH 2)r OH OH -(CH 2) r-NH 2 I (CCH 2))r SHI / H NH : -(CH) -OH, ou-(CH 2)r NHC - H 2- il faut protéger les fonctions hydroxyle, amine, imidazolyle, mercaptan ou guanidinyle au cours de la réaction Des groupements protecteurs appropriés comprennent les radicaux benzyloxycarbo- nyle, t-butoxycarbonyle, benzyle, benzhydryle, trityle, etc, ainsi que le groupement nitro dans le cas du radical guanidinyle. Le groupement protecteur est éliminé par hydrogénation, par traitement avec un acide, ou par d'autres procédés connus, après l'achèvement de la réaction. On peut faire subir aux esters de formule I dans laquelle R 6 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, un traitement chimique, par exemple par de la soude dans du dioxanne aqueux, ou par du bromure de triméthylsilyle, pour obtenir les -produits de formule I dans laquelle R 6 est un atome d'hydrogène. a.1 2540867 On peut également hydrogéner les esters benzyliques et benzhy- dryliques en les traitant par exemple par l'hydrogène en présen- ce d'un catalyseur à base de palladium sur charbon. On peut éventuellement obtenir les esters de formule I dans laquelle R 6 est un radical de formule O -CH-O-C-R 18 l R 17 en utilisant dans les réactions ci-dessus le peptide de formule IV ou VI ou l'ester haloacétylique d'aminoacide ou d'iminoacide de formule X, avec ce groupement ester déjà en place On peut préparer de tels esters en traitant le peptide de formule IV ou VI ou bien l'ester haloacétylique d'aminoacide ou d'iminoacide de formule X, dans laquelle R 6 est un atome d'hydrogène, par un chlorure d'acide tel que O O 2 O Il il r 9 >CH 2-O-C-Cl ou (H 3 C) 3-C-O-C-Cl de manière à protéger l'atome d'azote On fait ensuite réagir le composé protégé, en présence d'une base, avec un composé de formule *(XVIII) O Il L-CH-O-C-R 18 R R 17 dans laquelle L est un substituant labile tel qu'un atome de chlore ou de brome ou un radical tolylsulfonyle, etc, puis on élimine le groupement protecteur de l'azote, par exemple par traitement avec un acide ou par hydrogénation. On peut également obtenir les esters de formule I dans laquelle R 6 est un radical de formule -CH-O-C-R 18 R 17 14 2540867 en traitant le produit de formule I dans laquelle R 6 est un ato- me d'hydrogène, par un excès molaire du composé de formule XVIII. On peut préparer les esters de formule I dans laquelle R est un radical de formule R O j 21 O I -C C-O-R 23 I R 22 en traitant le produit de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène par un excès molaire du composé de formule (XIX) R I Il I-C C-O-R 23 I R 22 On peut préparer les esters de formule I dans laquelle R 6 est un radical de formule -CH-(CH-OH)2 ou -CH -CH-CH 222 2 I OH OH en combinant le produit de formule I dans laquelle R 6 est un atome d'hydrogène avec un excès molaire du composé de formule (XX) - CH 2 (CH-O Prot)2 OH ou du composé de formule lXXI) C Hlr CH CH I I I OH O Prot O Prot en présence d'un agent de combinaison tel que le dicyclohexvl- carbodiimide, et en éliminant les groupements protecteurs des fonctions hydroxyle. On peut obtenir les esters de formule I dans-laquelle R 6 est un radical alkyle inférieur à partir des acides carbo- xylique correspondants, c'est-à-dire des composés dans lesquels 2540867 R 6 est un atome d'hydrogène, par des modes opératoires classi- ques d'estérification, par exemple par traitement avec un halogé- nure d'alkylede formule R 6-halo, ou avec un alcool de formule R 6-OH. On peut éventuellement obtenir les esters de peptide de formules IV et VI en combinant le chlorhydrate de l'ester d'aminoacide ou d'iminoacide de formule XII dans laquelle R 6 est, par exemple, un radical benzyle, avec l'aminoacide N-protégé de formule (XXII) R R I 11 Prot-N CH-COOH (L) dans laquelle "prot" est un groupement protecteur tel que le radical de formule O On mène de préférence cette t, -C-O-(CH 3)3 réaction en présence d'un agent de combinaison tel que le dicyclohexylcarbodiimide L'élimination du groupement protec- teur de l'azote, par traitement à l'acide trifluoracétique par exemple, fournit les esters de peptide de formules IV et VI. On peut préparer l'ester haloacétylique d'aminoacide ou d'iminoacide de formule X en faisant réagir l'ester d'amino- acide ou d'iminoacide de formule XII avec un halogénure d'halo- acétyle de formule (XXIII) Il halo-CH 2-C-halo On peut éventuellement obtenir les produits de formule I dans laquelle R 7 est une fonction amine en réduisant les pro- duits correspondants de formule I dans laquelle R 7 est une fonc- tion azide. Les composés préférés selon l'invention en ce qui concer- ne la partie peptide de la formule développée I sont ceux dans lesquels: R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de i à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle. R 1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbones, un radi- cal trifluorométhyle, un radical de formule -(CH 2)r-NH 2 dans laquelle r est un nombre entier de 1 à 4, ou un radical de formule. r -CH 2, -CH 2 OH H -CH 2 I ' H -CH 2- 2 09 O OH -CH 2 -CH 2-SH, N l -(CH 2)2-S-CH 3, /NH -(CH 2)3 NHC NH 2 -CH 2-OH, O O Ii Il -CH 2-C-NH 2, ou -(CH 2)2-C-NH 2 à condition que R ne soit un atome d'hydrogène que si R n'est pas lui-même un atome d'hydrogène. R 4 est un atome d'hydrogène ou un radical cyclohexyle ou phényle. R 5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule -CH 2 H CH 2 OH, -CH 2 H, -CH 2 OH g -CH 2 w' H H-CH H -(CH 2)4-NH 2 ' -CH 2-SH, -(CH 2)2-S-CH 3, NH -(CH 2)3 NHC NH -2 17 2540867 O O -CH 2-C-NH 2 o Il luo -CH 2 -C N 112 ou - R 6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un sel de métal alcalin, ou un radical de formule O O O Il il -CH-O-C-R 18 -CH 2-C-OR 23 ' 1 R 17 -CH-(CH-OH), ou -CH-CH CH I i 2 1 1 OH OH R 23 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, notamment un radical de formule -C(CH 3)3. R 17 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical cyclohexyle. R 18 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle. R est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de i à 4 atomes de carbone, notamment un radical de formule -C(CH 3)3 R 7 est un atome d'hydrogène. R 7 est un groupement hydroxyle. R est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de I à 4 atomes de carbone ou un radical cyclohexyle. R 7 est une fonction amine. R 7 est un radical O-alkyle inférieur dont le radical alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 ato- mes de carbone. R 7 est un radical de formule - -(CH 2)m R dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux et R 13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy. R 7 est un radical de formule -O-(CH 2)m R 13 ou un radical 1-naphtyloxy ou 2-naphtyloxy, m étant égal à zéro, un ou deux, et R 13 étant un atome d'hydrogène, un radical méthy- le, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy. R 7 est un radical S-alkyle inférieur dont'la partie alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone. R 7 est un radical de formule -S-(CH 2)m R 13 ou un radical 1-naphtylthio ou 2-naphtylthio, m étant égal à zéro, un ou deux et R 13 étant un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy. R 8 est un radical O-alkyle inférieur dont la partie alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone. R 8 est un radical de formule 19 2540867 -O (CH 2)m R 13 dans laquelle m est égal à zéro; un ou deux et R 13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor ou un groupement hydroxy. R 8 est un radical S-alkyle inférieur dont la partie alkyle inférieur est une chaine droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone. R 8 est un radical de formule -S-(CH 2) R 13 dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux et R 13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy. R est un radical phényle, 2-hydroxyphényle ou 4-hydroxy- phényle. Les deux substituants R 10 sont des atomes de fluor ou de chlore. Les deux substituants Ri O sont des radicaux de formule -Y-R 16 dans laquelle Y est un atome d'oxygène ou de soufre, R 16 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien les deux substituants R 16 for- ment ensemble un cycle hexagonal ou pentagonal dont un ou plu- sieurs des atomes de carbone disponibles sont éventuellement substitués par un radical méthyle ou diméthyle R 11, R'11, R 12 et R'12 sont tous des atomes d'hydrogène, ou bien Rll est un radical phényle, 2-hydroxyphényle ou 4-hydro- xyphényle et R'11, R 12 et R'12 sont des atomes d'hydrogène. Constituent le meilleur choix des composés selon l'inven- tion en ce qui concerne la partie peptide de la formule dévelop- pée I, ceux dans lesquels: X est un radical de formule 2540867 -N-CH 2-COOR 60 i R 4 - (CH 2, ÀR 7 S S HC CH? 2 -N C-COOR 6, -N-C-COOR -N (L) 6 -b I( H ou -N |(L) COOR 6 R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. R est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, ou un radical de formule (CH 2)4 NH 2, notamment un radical méthyle, à condition que R 1 ne soit un atome d'hydrogène que si R n'est pas lui-même un atome d'hydrogène. R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un sel de métal alcalin. R 4 est un radical cyclohexyle ou phényle. R 7 est un atome d'hydrogène, un radical cyclohexyle, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radi- cal de formule l 21 il 2540867 -1 CH 2)m-, M R -O (CH 2)m 4 R 3 ' ou -S-(CH 2 ,. R 13 R 13 dans lesquelles m est égal à zéro, un ou deux et R 3 est un ato- me d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy, 1 O tout particulièrement préféré dans le cas o R 7 est un atome d'hydrogène. t est égal à deux ou à trois, de préférence égal à deux. Les composés préférés de cette invention en ce qui con- cerne la partie cétone de la formule développée I sont ceux dans lesquels: R est un radical de formule -(CH 2) 1 R 14 dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux et R 14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy, en particulier un radical phényle. R 3 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical de formule -(CH 2)r NH 2 -(CH 2)m o -(CH)m 2 ou 2 mo R 14 dans lesquelles m est égal à zéro, un ou deux, R 14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy, et - r est un nombre entier de 1 à 4, en particulier le radical benzyle. Les composés de formule I dans laquelle R 6 est un atome d'hydrogène forment des sels avec diverses bases minérales ou 22 2540867 organiques On préfère les sels non toxiques et pharmaceutique- ment acceptables, encore que d'autres sels soient également uti- lisables pour isoler ou purifier le produit Ces sels pharmaceu- tiquement acceptables comprennent les sels métalliques tels que les sels de sodium, de potassium ou de lithium, les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium ou de ma- gnésium, et les sels dérivés d'acides aminés tels que l'arginine, la lysine, etc On obtient les sels en faisant réagir la forme acide du composé avec un équivalent de la base fournissant l'ion voulu dans un milieu dans lequel le sel précipite, ou bien dans un milieu aqueux, puis en procédant à une lyophilisation. De même, les composés de formule I, notamment ceux dans la formule desquels R 6 est un groupement ester, forment des sels avec divers acides minéraux et organiques Ici encore, on préfé- re les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, bien que d'autres sels soient également utilisables pour isoler ou purifier le produit Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent ceux qui sont formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique, l'acide maléique, etc On obtient les sels en faisant réagir le produit avec une quantité équivalente de l'acide dans un milieu dans lequel le sel précipite. Ainsi qu'on l'a vu ci-dessus, la partie peptide de la molécule des produits de formule I représentée par O l I 11 -N CH C-X (L) se trouve dans la configuration lévogyre-(L) Un centre d'asy- métrie est également présent dans la partie cétone de la molé- cule lorsque R 3 est autre que l'hydrogène Ainsi, les composés de formule I peuvent exister sous les-formes diastéréo-isomères ou en mélanges Les procédés décrits ci-dessus peuvent utiliser comme produits de départ les racémates, les énantiomères ou les diastéréo-isomères Quand on prépare des produits diastéréo- isomères, on peut les séparer par des procédés classiques de chromatographie ou de cristallisation fractionnée. Les produits de formule I dans laquelle le noyau imino- acide est monosubstitué donnent lieu à uné isomérie cis-trans Li configuration du produit final dépendra de la configuration des substituants R 7, R 8 et R 9 dans le produit de départ de formule XII Les composés de formule I, ainsi que leurs sels pharma- ceutiquement acceptables, sont des agents anti-hypertenseurs. Ils inhibent la transformation d'un décapeptide, l'angiotensine I en angiotensine II, et ils sont donc utilisables pour réduire ou atténuerl'hypertension due à l'angiotensine L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, pseudoglobuline du plasma sanguin, donne l'angiotensine I L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ETA) en angiotensine II Cette dernière est un produit presseux actif qui a été rendu responsable de diverses formes d'hyper- tension chez diverses espèces de mammifères, l'homme par exemple. Les composés selon l'invention interviennent dans la séquence angiotensinogène (rénine) angiotensine I angiotensine II en inhibant l'enzyme de transformation de l'angiotensine et en réduisant ou supprimant la formation du produit presseur, l'angic tensine II Ainsi, en administrant une composition qui contient un ou plusieurs des composés selon l'invention, on atténue l-'hy- pertension due à l'angiotensine chez une espèce de mammifère, (l'homme par exemple) qui en souffre Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, admi- nistrée à raison d'environ 0,1 à 100 mg, de préférence d'environ 1 à 50 mg, par kg de poids corporel et par jour, convient pour réduire la pression sanguine La substance est de préférence ad- ministrée par la voie orale, mais on peut également utiliser les voies parentérales telles que les voies sous-cutanée, intramus- culaire, intraveineuse ou intrapéritonéale. Les composés selon la présente invention peuvent également être mis en association avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension Une association comprenant un composé selon la présente invention et un diurétique peut être administrée à une dose efficace qui comprend une posologie quotidienne totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 330 mg, d'un composé selon l'invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préfé- rence d'environ 15 à 200 mg, du diurétique, à une espèce manmmni- fère souffrant d'hypertension Des exemples des diurétiques dont l'utilisation est envisagée en association avec un composé selon la présente invention sont les thiazides, par exemple le chloro- thiazide, l'hydrochlorothiazide, le fluméthiazide, l'hydroflumé- thiazide, le bendrofluméthiazide, le metclothiazide, le trichlor- méthiazide, le polythiazide ou le benzthiazide, ainsi que l'acide étacrynique, le ticrynafène, la chlortalidone, le furo- sémide, la musolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spironolactone, ainsi que les sels de ces composés. Les composés de formule I peuvent être misen vue de leur utilisation pour la réduction de la pression sanguine, sous forme de compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs en vue de l'administration orale, ou bien sous forme de solutions ou de suspensions stériles en vue de l'administration parentérale. Environ 10 à 500 mg d'un composé de formule I sont combinés à un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc, physiologiquement accep- tables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique acceptée La quantité de principe actif contenu dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une posologie appropriée dans l'intervalle sus-indi- qué. Les composés de formule I dans laquelle X est un radical de formule -NH-CH-COOR 6 possèdent également une activité d'inhi- bition de l'encéphalinase et sont utilisables comme analgésiques. Ainsi, en administrant une composition qui contient un ou plu- sieurs composés de formule I ou plusieurs sels pharmaceutique- ment acceptables de ces derniers, on atténue la douleur chez le mammifèrehôte Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrée à raison d'environ 0,1 à environ 100 mg par kg de poids corporel et par jour, de * préférence d'environ 1 à environ 50 mg par kg et par jour, pro- duit l'effet analgésique voulu La composition est de préférence administrée par voie orale, mais on peut également utiliser des voies parentérales telles que la voie sous-cutanée. 2540867 Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. Les températures sont exprimées en degrés Celsius "LH-20 " désigne un gel de chromatographie Sephadex mis dans le commerce par la société Pharmacia Fine Ghemicals. Exemple 1 Monochlorhydrate de l i N-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phényl- butyll-L-alany -L-proline a) Sel d'acide para-toluène sulfonique de l'ester phényl- méthylique de la L-alanyl-L-proline On mélange à O de la NL 1,l-diméthyléthoxy)carbonyllL- alanine ( 310,7 g), du chlorhydrate d'ester phénylméthylique de L-proline ( 396,2 g), du dicyclohexylcarbodiimide ( 338,6 g), de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole ( 251,5 g), de la diisopropyl- éthylamine ( 285,7 ml) et 5 1 de tétrahydrofuranne (le dicyclo- hexylcarbodiimide est ajouté en dernier), et on agite le tout à la température ambiante pendant une nuit On filtre et on concen- tre le mélange réactionnel On dissout le résidu dans 4 1 d'acé- tate d'éthyle et on le lave avec deux fois deux litres de bicar- bonate de sodium à 5 %, deux fois deux litres de bisulfate de potassium à 5 %, et avec de l'eau On sèche la couche acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on la concentre On dissout le résidu dans 3 1 d'éther diéthylique et on le laisse reposer à O pendant une nuit On filtre le mélange et on con- centre le filtrat pour obtenir 620 g d'ester phénylméthylique de N ( 1 l,l-diméthyléthoxy)carbonyll -L-alanyi-L-proline brut. On refroidit 275 g de l'ester phénylméthylique de N ( 1 l,ldiméthyléthoxy)carbonyll-L-alanyl-L-proline dans un bain de glace et on traite par 500 ml d'acide trifluoracétique froid (fraîchement distillé) sous argon, et on agite à la température ambiante pendant une heure On concentre le mélange sous vide et on lui fait subir une double distillation azeotropique avec du toluène On dissout le sel d'acide trifluoracétique brut, sous forme d'une huile, dans 500 ml d'éther, et on traite lentement la solution, en agitant, par une solution d'hydrate d'acide paratoluènesulfonique (un équivalent) dans 6 litres d'éther On recueille par filtration le précipité résultant On dissout le solide dans un litre de méthanol et on traite la solution par 4 1 d'éther, puis on refroidit On recueille le précipité résul- tant et on le sèche pour obtenir 300 g du sel d'acide paratoluè- nesulfonique de l'ester phénylméthylique de la L-alanyl-L- proline; pf 156-158 . b) Ester phénylméthylique de la 1-lN-r 2-( 1,1-diméthyl- éthoxy)-2-oxoéthyl 7-N L(phénylméthoxy)carbonyll L-alanyll-L- proline On agite à la température ambiante pendant 72 heures un mélange du sel d'acide paratoluènesulfonique de l'ester phényl- méthylique de la L-alanyl-L-proline ( 32,16 g; 72 mmoles), de bromacétate de tert-butyle( 14,2 g; 72 mmoles), de triéthylamine ( 20,1 ml; 144 mmoles) et de tétrahydrofuranne ( 290 ml) On ajoute du chloroformiate de benzyle ( 12,4 ml; 87,8 mmoles) et de la triéthylamine ( 12,5 ml; 87,8 mmoles) et agite le mélange pendant une nuit On fait évaporer le produit de la réaction et on le partage entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle On lave la partie soluble dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlo- rhydrique dilué puis avec de l'eau On fait ensuite évaporer la solution dans l'acétate d'éthyle et on lui fait subir une chro- matographie sur gel de silice (grain de 37 à 62 microns) en uti- lisant comme solvant un mélange 1 sur 1 d'acétate d'éthyle et d'hexane (pression de 0,7 atm), pour obtenir 19,5 g d'ester phénylméthylique de 1LN-E 2-( 1,1-diméthyléthyléthoxy)-2-oxoéthyll N C(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyll-L-proline. c) Ester phénylméthylique de la _ 1-lN-(carboxyméthyl)-N- (phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyll-L-proline On dissout de l'ester phénylméthylique de 1-lN-lC 2-( 1,1- diméthyléthoxy)-2-oxoéthyl-N l(phényiméthoxy)carbonylj-L-alanyl -L-proline ( 18 g; 34,3 mmoles) dans 50 ml d'acide trifluoracéti- que et on laisse reposer à température ambiante pendant une heure et demie On fait évapoçer le mélange puis on le filtre dans une petite colonne de gel de silice ( 200 g) en utilisant comme sol- vant un mélange 9,6/0,2/0,2 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique, pour obtenir 11,4 g de l'ester phénylméthyli- que de la 1-lN-(carboxyméthyl)-N l(phénylméthoxy)carbonyll-L- alanyli-L-proline. d) Ester phénylméthylique de la 1-lN-C 3-(benzoyiamino)- 2-oxo-4-phénylbutyl-N L(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyll-L- proline On dissout de l'ester ptiénylméthylique de 1-lN-(carboxy- méthyl)-N phénylméthoxy)carbonyl 3-L-alanyll-L-proline ( 7,0 g; ,0 mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec et on refroidit la solution dans un bain de glace On ajoute du chlorure d-'oxa- lyle ( 1,57 ml; 18 mmoles), puis 4 gouttes de diméthylformamide. Au bout de 15 minutes, on agite le mélange réactionnel à la tem- pérature àambiante pendant encore une heure On fait évaporer le mélange, on le redissout dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution dans un bain de glace On ajoute cette solution goutte à goutte, en 5 minutes, à une solution refroidie dans la glace de 2-phényl-4(phénylméthyl)-5 ( 4 H)-oxazolone ( 3,96 g; 15,75 mmoles) dans 24 ml de tétrahydrofuranne On ajoute de la triéthylamine ( 2,5 ml; 17,1 mmoles) et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit On filtre le mélange pour séparer le chlorhydrate de triéthylamine et on fait évaporer la solution tétrahydrofurannique filtrée et on redissout dans 16 ml de pyridine On ajoute 50 mg de 4-diméthylamino pyridine et on agite la solution à la température ambiante pendant 3 heures On ajoute 16 ml-d'acide acétique gla- cial et on chauffe le mélange réactionnel à 100 pendant 45 mi- nutes On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le fait évaporer sous vide, on le dissout dans de l'acétate d'éthyle et on l'extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'acide chlorhydrique dilué Après évaporation, on fait subir à l'extrait dans l'acétate d'éthyle une chromatographie sur gel de silice (grain de 37 à 62 microns) en utilisant comme solvant un mélange 4/6 d'acétate d'éthyle et de benzène, pour obtenir 4,9 g d'ester phénylméthylique de 1-lN-C 3-(benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyil-N l(phénylméthoxy)carbonyll L-alanyl}L- proline. Anal calc pour C 40 H 41 N 37 0,42 H 20: C,70,31; N, 6,15; Hf 6, 17 Trouvé: C,70,31; N, 6,13; H, 6,08. e) Monochlorohydrate de 1-lN-l 3-(benzoy 1 amino)-2-oxo-4- phénylbutyl)-L-alanyl 3-L-proline On dissout 1,0 g de l'ester phénylméthylique de la 1-IN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N l(phénylméthoxy) carbonyll-L-alanyll-L-proline dans 30 ml d'éthanol absolu et 2,25 ml d'acide chlorhydrique 1 N On ajoute comme catalyseur du palladium sur charbon ( 10 %, 200 mg), et on agite la solution sous atmosphère d'hydrogène pendant une nuit On sépare le cata- lyseur par filtration et on fait évaporer la solution On réu- nit le produit brut ( 700 mg) à 300 mg du produit brut provenant d'une réaction antérieure à petite échelle, et on fait passer le tout dans une colonne de "LH-20 " ( 2,5 cm x 38 cm) dans du méthanol On rassemble les fractions contenant le produit recher- ché, on les fait évaporer, on les dissout dans de l'eau et on les filtre On lyophilise la solution aqueuse limpide pour obte- nir 800 mg de monochlorhydrate de 1-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyll-L-alanyl -L-proline; 5 = 59,6 (c = 1,4, méthanol); p f 98-130 (décomposition). CCM (gel de silice, mélange 4:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau) Rf = 0,44. Anal calc pour C 25 H 30 N 305 C 1 0,75 H 20: C, 59,88; H, 6,33; N, 8,38; Cl, 7,07 Trouvé: C, 59,82; H, 6,30; N, 8,42; Cl, 6,85, Exemple 2 Dichlorhydrate de 1-lN-l 7-amino-3-(benzoylamino)-2- oxoheptyl 3-L-alanyll-L-proline a) N -benzoyl-N 6 l(phénylméthoxy) carbonyll-L-lysine A une solution refroidie dans la glace de N 6 l(phényl- méthoxy)carbonylj-L-lysine ( 10,09 g; 36 mmoles) dans de la soude aqueuse ( 1 N, 26 ml) on ajoute simultanément du chlorure de benzoyle ( 5 ml; 43, 2 mmoles) et une solution aqueuse de soude ( 4 N, 10,8 ml), en cinq fois, en un total de 30 minutes. On retire le bain de glace et on poursuit l'agitation pendant encore 1 heure 30 à la température ambiante On extrait ensuite le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle (jeté), on acidifie la liqueur mère aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait à l'acétate d'éthyle On concentre l'extrait dans l'acétate d'éthyle et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 12,9 g de N 2-benzoyl-N 6 l(phénylméthoxy)carbonyll-L-lysine; p f 110-112 ( 109 ). b) 2-Phényl-4-L 4-l phénylméthoxy)carbonyliaminol butyll -5 ( 4 H)oxazolone On dissout de la N 2-benzoyl-N 6 l(phnylméthoxy)carbonyll- L-lysine ( 11,53 g; 30 mmoles) dans 55 ml de tétrahydrofuranne et on agite la solution dans un bain de glace A ce mélange réac- tionnel, on ajoute goutte à goutte une solution de dicyclohexyl- carbodiimide ( 6,8 g; 33 mmoles) dans du tétrahydrofuranne, en minutes Au bout d'une heure, on retire le bain de glace et on continue l'agitation à la température ambiante pendant encore 18 heures On sépare la dicyclohexylurée par filtration et on concentre sous vide la solution dans le tétrahydrofuranne On fait cristalliser le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 9,4 g de 2-phényl-4-l 4llphénylméthoxy) carbonyllaminolbutyl 3-5 ( 4 H)-oxazolone; p f 72-73 ( 68 ). c) Ester phénylméthylique de la 1-lN-l 3-(benzoylamino) -7 l(phénylméthoxy)carbonyl aminol-2-oxoheptyll -N l(phényl- méthoxy)-carbonyll-L-alanyll-L-proline On dissout dans 20 ml de tétrahydrofuranne, l'ester phénylméthylique de la 1-lN-(carboxyméthyl)-N l(phénylméthoxy)- carbonyli-L-alanyll-L-proline ( 2,82 g; 6 mmoles)de l'exemple 1 c), et on agite la solution dans un bain de glace On ajoute du chlorure d'oxalyle ( 0,63 ml; 7,2 mmoles), puis 4 gouttes dé diméthylformamide Après avoir agité ce mélange réactionnel dans un bain de glace pendant 20 mn, on l'agite à la température ambiante pendant encore une heure On chasse les solvants sous vide et on redissout le résidu dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on le refroidit dans un bain de glace A cette solution agitée froide, on ajoute une solution froide de 2-phényl-4- l 4-l phénylméthoxy)carbonyllamino 3 butyll-5 ( 4 H)-oxazolone ( 2,2 g; 6 mmoles) dans 14 ml de tétrahydrofuranne, puis de la triéthy- lamine ( 0,85 ml; 6 mmoles) On retire le bain de glace et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthy' lamine qui a précipité et on concentre la liqueur mère sous vide. On redissout ensuite le résidu dans 6 ml de pyridine, on ajoute mg de 4diméthylaminopyridine, et on agite la solution à la température ambiante pendant 3 heures On ajoute ensuite 6 ml d'acide acétique et on chauffe-le mélange réactionnel à 105 pendant 45 minutes On le fait ènsuite évaporer, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle, puis on le lave avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique dilué, et avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium Après avoir fait évaporer le solvant, on fait subir au produit brut ( 3,8 g) une chromatographie sur 230 g de gel de silice en utilisant pour l'élution un mélange 4:3 d'acétate d'éthyle et d'hexane, puis un mélange 2:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir 1,8 g d'ester phénylméthyli- -que de 1-UN-l 3-lbenzoylamino)-7-lEphénylméthoxy)carbonyll aminol -2oxoheptyll-N-l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyll-L-proline. d) Dichlorhydrate de 1-lN-l 7-amino-3-(benzoylamino)-2- oxohepty 13-L-alanyl -L-proline On dissout l'ester phénylméthylique de la 1-lN-l 3- (benzoylamino)-7 (phénylméthoxy)carbonyl amino -2-oxoheptyl- N-llphénylméthoxy)carbonyll-L-alanyll-L-proline ( 1,3 g; 1,6 mmole) dans 75 ml d'éthanol et de l'acide chlorhydrique aqueux ( 1 N, 5 ml) On ajoute comme catalyseur du palladium sur charbon ( 10 %, 450 mg) et on fait subir au mélange une hydrogé- nation à la pression atmosphérique pendant une nuit On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer la solution sous vide On dissout le résidu dans de l'eau et on le lyophi- lise On triture le lyophilisat avec de l'éther pour obtenir 0,6 g de chlorhydrate de 1-lN-l 7-amino-3-(benzoylamino)-2-oxo- heptyll-L-alanyll-L-proline; p f 80-155 ; L D = 22 500 D (c = 1,1, méthanol) Rf 0,09 (gel de silice, mélange 4:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau) Anal calc pour C 22 H 32 N 405 2 HC 1 1,5 H 20: C, 49, 63; H, 7,00; N, 10,52; Cl, 13,55 Trouvé: C, 49,63; H, 6,82; N, 10,48; Cl, 13,36. Exemple 3 Monochlorhydrate de 1-ÂN-l 3-(benzoylamino)-2-oxoheptyll -L-alanyl -Lproline a) N-benzoyl-D,L-norleucine On reprend de la D,L-norleucine ( 39, 3 g; 300 mmoles) dans de la soude ( 2 N, 150 ml) et,' tout en agitant dans un bain de glace, on ajoute de la soude ( 2 N, 150 ml) et du chlorure de ben- zoyle ( 330 mmoles, 38,3 ml), en 30 minutes On retire le bain de glace, et au bout d'une heure et demie, on extrait à l'éther le mélange réactionnel On acidifie la fraction aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2 N et on filtre les cristaux pour obtenir 68,9 g de N-benzoyl-D,L-norleucine; p f 131-133 ( 1250). b) 4-butyl-2-phényl-5 ( 4 H)-oxazolone On reprend de la N-benzoyl-D,Lnorleucine ( 40 g; mmoles) dans 300 ml de tétrahydrofuranne, en agitant dans un bain de glace A ce mélange réactionnel, on ajoute goutte à goutte une solution de dicyclohexylcarbodiimide ( 38,52 g; 187 mmoles) dans 195 ml de tétrahydrofuranne, en 15 minutes. On retire le bain de glace et on continue l'agitation à la température ambiante pendant encore 18 heures On sépare la dicyclohexylurée par filtration et on concentre le tétrahydro- furanne sous vide On purifie le résidu ( 31,7 g) sur de la silice dans un mélange 2:1 d'hexane et d'éther pour obtenir 32,1 g de 4-butyl-2-phényl-5 ( 4 H)-oxazolone. c) Ester phénylméthylique de la 1-lN-l 3-(benzoylamiho) -2-oxoheptylf-Nl(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyll-L-proline On refroidit dans un bain de glace une solution d'ester phénylméthylique de 1-lN-(carboxyméthyl)N l(phénylméthoxy) carbonyll-L-alanyll-L-proline ( 1,41 g; 3 mmoles), provenant de l'exemple 1 (c),dans 10 ml de tétrahydrofuranne Tout en agitant, on ajoute du chlorure d'oxalyle ( 0,32 ml; 3,7 mmoles), puis 4 gouttes de diméthylformamide On agite le mélange réac- tionnel dans le bain de glace pendant 20 minutes, puis à la température ambiante pendant 1 heure On le fait évaporer sous vide, on le redissout dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on le refroidit dans un bain de glace On ajoute goutte à goutte une solution froide de 4-butyl-2-phényl-5 ( 4 H) -oxazolone ( 0,65 g; 3 mmoles) dans 5 ml de tétrahydrofuranne, puis de la triéthyl- amine ( 0,43 ml; 3,1 mmoles) On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit Après avoir séparé par filtration le chlorhydrate de triéthylamine, on concentre sous vide la solution dans le tétrahydrofuranneo On redissout le résidu dans 3 ml de pyridine, on ajoute 15 mg de 4-diméthylamino pyridine, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures On ajoute 3 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange réactionnel à 100 pendant 40 minutes On le fait ensuite évaporer, on le redis- sout dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec de l'acide chlorhydrique dilué, et avec de l'eau Apres évapo- ration, on fait subir au résidu une chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant un mélange 4:6 d'acétate d'éthyle et de benzene pour obtenir 0,8 g d'ester phénylméthy- lique de 1 lN-r 3-(benzoylamino)-2-oxoheptyll -N L(phénylméthoxy) carbonyll-L-alanyl -L-proline. d) Monochlorhydrate de 1-IN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo- heptyll-L-alanyll -L-proline On dissout dans 75 ml d'éthanol de l'ester phénylméthy- lique de 1-i N-l 3-(benzoylamino)-2-oxoheptyll-N-l(phénylméthoxy) carbonyll-L-alanyll-L-proline ( 0,96 g; 1,5 mmole) On ajoute de l'acide chlorhydrique (i N, 2 ml), puis un catalyseur à base de palladium sur charbon ( 10 %, 200 mg) On agite la solution sous atmosphère d'hydrogène pendant une nuit On sépare le catalyseur par filtration, on fait évaporer la solution éthano- lique, et on dissout le résidu dans de l'eau, puis on le lyo- philise pour obtenir 0,62 g de monochlorhydrate de 1-lNrl 3- (benzoylamino)-2-oxoheptyll-L-alany -L-proline; p f 86-123 IlD 1 = 62,9 (c = 1,05, méthanol) Rf 0,57 (gel de silice, mélange 4:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau). Anal calc pour C 22 H 31 N 305 À HC 1 * 2 H 20: C, 53,85; H, 7,40; N, 8,57; C 1, 7,23 Trouvé: C, 53,85; H, 7,20; N, 8,73; C 1, 7,29. Exemple 4 Dichlorhydrate de 1-r N-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4- ( 3-pyridinyl)butyll-L-alanyl -L-proline a) Acide 2-(benzoylamino)-3-( 3pyridinyl)-2-propénoique On dissout de la 2-phényl-4-( 3-pyridinylméthylène)-5 ( 4 H)- oxazolone ( 3 g; 12 mmoles) lvoir Griffith et al, J Org Chem, Vol 29, p 26593 dans 24 ml d'acide acétique et de l'acide chlorhydrique ( 0,5 N; 150 ml) On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante On le fait ensuite évaporer, puis réévaporer à partir d'éthanol absolu On le triture avec du tétrahydrofuranne, on le filtre, et on retriture le solide filtré avec de l'éthanol absolu pour obtenir 2,8 g d'acide 2-(benzoylamino)-3-( 3-pyridinyl)-2-propénoique; p f 215- 216 ( 203 ). b) Acide 2-(benzoylamino)-3-( 3-pyridinyl)-2-propano Lque On dissout dans 500 ml d'eau de l'acide 2-(benzoylamino) -3-( 3-pyridinyl)-2-propénoique ( 14 g; 46 mmoles) et on l'hydro- gène en utilisant comme catalyseur du palladium sur charbon ( 10 %; 1,8 g) pendant une nuit On sépare le catalyseur par filtration, et on fait évaporer le mélange réactionnel à un petit volume ( 100 ml), puis on le lyophilise pour obtenir 13,1 g de produit On triture le lyophilisat avec un mélange d'éthanol absolu et d'éther et on le filtre pour obtenir 12 g d'acide 2-(benzoylamino)-3-( 3-pyridinyl)-2-propanoique; p f 99-115 . c) Ester phénylméthylique de la 1-lN-l 3-(benzoylamino) -2-oxo-4-( 3-pyridinyl)-butyli-N-l(phénylméthoxy)carbonyll-L- alan Vi-L-proline On dissout dans 20 ml de tétrahydrofuranne l'ester phénylméthylique de 1-lN-(carboxyméthyl)-N fphény Iméthoxy) carbonyll-Lalanyli-L-proline ( 6,2 g; 13,1 mmoles), provenant de l'exemple 1 (c), et on agite la solution dans un bain de glace On ajoute du chlorure d'oxalyle, puis 4 gouttes de di- méthylformamide Après avoir agité ce mélange réactionnel dans un bain de glace pendant 20 minutes, on l'agite à la température ambiante pendant encore une heure On chasse les solvants sous vide et on redissout le résidu dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On met en suspension dans 45 ml de tétrahydrofuranne de l'acide 2(benzoylamino)-3-( 3-pyridinyl)-2-propanoque ( 4 g; 13 mmoles), et tout en agitant dans un bain de glace, on ajoute de la tri- éthylamine ( 1,96 ml; i 4 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide ( 2,96 g; 14 mmoles) On agite le mélange réactionnel à tempé- rature ambiante pendant une nuit On le filtre ensuite, et on fait évaporer le filtrat à siccité On dissout le résidu dans ml de tétrahydrofuranne et on agite la solution dans un bain de glace A cette solution, on ajoute la solution précédente de chlorure d'acide de l'ester phénylméthylique de la 1-lN-(carboxy- méthyl)-N l(phénylméthoxy)carbonyli- L-alanyll-L-proline dans ml de tétrahydrofuranne On ajoute de la triéthylamine ( 1,9 ml; 13,6 mmoles), et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit On le filtre pour élimi- ner le chlorhydrate de triéthylamine On fait évaporer le filtrat sous vide, on le redissout dans 15 ml de pyridine, on ajoute mg de 4-diméthylamino pyridine, et on agite le mélange réac- tionnel à la température ambiante pendant 3 heures On ajoute 16 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange réactionnel à 100 pendant 45 minutes On le fait ensuite évaporer, on le redissout dans de l'acétate d'éthyle, et on le lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau Apres évaporation, on fait subir à l'extrait dans l'acétate d'éthyle une chromatographie sur gel de silice, en utilisant de l'acé- tate d'éthyle pour l'élution, pour obtenir 3,3 g d'ester phénylméthylique de 1-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-( 3-pyridinyl) butyll-N L(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyl-L-proline. d) Dichlorhydrate de la 1-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4- ( 3-pyridinyl)-butyll-L-alanyll-L-proline On dissout dans 75 ml d'éthanol l'ester phénylméthylique obtenu dans la partie (c) ( 2,6 g; 3,84 mmoles), et on ajoute de l'acide chlorhydrique aqueux ( 1 N, 8 ml), puis un catalyseur à base de palladium sur charbon ( 10-%; 0,6 g) Après hydrogé- nation pendant 16 heures, on ajoute 0,5 g supplémentaire de catalyseur et on poursuit l'hydrogénation pendant encore 6 heu- res On filtre le mélange, on le fait évaporer et on le réunit à un produit de réaction similaire obtenu par hydrogénation de 0,8 g de l'ester obtenu dans la partie (c) On fait ensuite subir à la substance hydrogénée une chromatographie sur "LH-20 " dans de l'eau pour obtenir le produit homogène On traite une solution aqueuse de cette substance par de l'acide chlorhydrique aqueux ( 1 N, 3 ml) et on lyophilise la solution pour obtenir 1,0 g de dichlorhydrate de 1-lN-L 3-(benzoylamino)-2-oxo-4- ( 3-pyridinyl)butyll-L-alanyll-L-proline; p f 120-135 ; l 22 = _ 55,5 (c = 1,1, méthanol) R 0,11 (gel de silice; Df mélange 4:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau). Anal calc pour C 24 H 28 N 405 2 HC 1, 2 H 20: C, 51,35;-H, 5,75; N, 9,98; Cl, 12,63 Trouvé: C, 51,35; H, 5,84 '; N, 9,96; Cl, 12,84 Exemple 5 Monochlorhydrate de 1-r N-l 3-(benzoylamino)-4-( 4-hydroxy- phényl)-2-oxobutyll-L-alanyll-L-proline a) 2-phényl-4-ll 4-(phénylméthoxy)phényllméthyll-5 ( 4 H)- oxazolone On reprend de la O-benzyl-L-tyrosine ( 11,0 g; 40,5 mmoles dans 81 ml de soude 0,5 N et 81 ml d'eau en agitant énergique- ment dans un bain de glace Au mélange obtenu on ajoute, en cinq parties égales, un total de 52 ml de chlorure de benzoyle, 45 ml de soude 1 N et 400 ml supplémentaires d'eau en 25 minutes. On retire le bain de glace et on poursuit la réaction pendant 2 heures à la température ambiante On extrait le mélange deux fois à l'acétate d'éthyle On filtre la partie aqueuse, on l'acidifie avec de l'acidechlorhydrique 1 N et on filtre les cristaux pour obtenir 12,9 g de Nbenzoyl-O-benzyl-L-tyrosine; p.f 166-168 ( 162 ). On reprend cette N-benzoyl-O-benzyl-L-tyrosine ( 12,76 g; mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec, en agitant dans un bain de glace Au mélange obtenu, on ajoute goutte à goutte du dicyclohexylcarbodiimide ( 7,7 g; 37, 4 m'moles) dans 18 ml de tétrahydrofuranne Au bout de 20 minutes, on retire le bain de glace et la réaction se poursuit pendant une nuit à la tem- pérature ambiante On sépare la dicyclohexylurée par filtration et on concentre le filtrat à siccité On fait cristalliser le produit brut dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir ,26 g de 2-phényl-4-ll 4-(phénylméthoxy)phényll méthyll-5 ( 4 H)- oxazolone; p f 85-87 ( 83 ). b) Ester phénylméthylique de la 1-lN-l 3-(benzoylamino) -2-oxo-4-l 4 '(phénylméthoxy)phényl 3 butyll-N l (phénylméthoxy) carbonyll-L-alanyl-Lproline On dissout dans 20 ml de tétrahydrofuranne l'ester phényl- méthylique de la 1-lN-(carboxyméthyl)-N l(phénylméthoxy)carbonyll -Lalanyl'-L-proline ( 2,82 g; 6 mmoles), provenant de l'exemple 1 (c), et on agite la solution dans un bain de glace On ajoute du chlorure d'oxalyle ( 0,63 ml; 7,2 mmoles), puis 4 gouttes de diméthylformamide Après avoir agité ce mélange réactionnel dans un bain de glace pendant 20 minutes, on l'agite à la température ambiante pendant encore une heure On chasse les solvants sous vide et on redissout le résidu dans I 0 ml de tétrahydrofuranne et on le refroidit dans un bain de glace A cette solution agi- tée froide, on ajoute une solution froide de 2-phényl-4- ll 4-phénylméthoxy)-phényllméthyll-5 ( 4 H)-oxazolone ( 2,14 g; 6 mmoles) dans 40 ml de tétrahydrofuranne On ajoute de la tri- éthylamine ( 0,84 ml; 6 mmoles) et on entretient une atmosphère basique tout au long de la réaction en ajoutant les quantités supplémentaires nécessaires de triéthylamine On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit. Ensuite, on le filtre et on fait évaporer le filtrat et on le redissout dans 7 ml de pyridine On ajoute 30 mg de 4-diméthyl- amino pyridine et on agite le mélange réactionnel pendant 3 heu- res à la température ambiante On ajoute 7 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange réactionnel à 100 pendant 45 minutes. On le fait ensuite évaporer, on redissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'acide chlorhydrique dilué. On fait évaporer l'extrait neutre dans l'acétate d'éthyle et on lui fait subir une chromatographie sur 300 g de gel de silice en utilisant comme solvant un mélange 6,5:3,5 d'acétate d'éthyle et de benzène, pour obtenir 2,7 g de l'ester phényl- méthylique de la 1 N-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-l 4-(phényl- méthoxy)phényl butyll -N l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyl- L-proline. c) Monochlorhydrate de 1-LN-l 3-(benzoylamino)-4- ( 4-hydroxyphényl)-2-oxobutyl -L-alanyll-L-proline On dissout l'ester obtenu dans la partie (b) ( 1,8 g; 2,26 mmoles) dans 150 ml d'éthanol contenant de l'acide chlor- hydrique aqueux ( 1 N; 3,5 ml) On ajoute du palladium sur charbon comme catalyseur ( 10 %, 500 mg) et on agite la solution sous atmosphère d'hydrogène pendant une nuit On fait ensuite évaporer la solution, on dissout le résidu dans de l'eau et on lyophilise pour obtenir le monochlorhydrate de la 1-lN-l 3-(benzoyl- 3 b 37 2540867 amino)-4-( 4-hydroxyphényl-2-oxobutyll-L-alanyll -L-proline; p.f 118-152 ; 1 t 2 = 63,1 (c = 1,07, méthanol). Rf 0,47 (gel de silice, mélange 4:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau). m Anal calc pour C 25 H 29 N 306 HC 1, H 20: C, 57,42; H, 6,16; N, 8,04; CI, 6,78 Trouvé: C, 57,42; H, 6,03; N, 8,04; Cl, 7,11. Exemples 6 à 62 En suivant le mode opératoire des exemples 1 à 3 et 5, on traite l'ester de peptide représenté dans la colonne I ci-dessous pour obtenir l'ester carboxyméthylique de peptide représenté dans la colonne II ci-dessous La transformation de cet ester en son chlorure d'acide, et une nouvelle réaction avec l'oxazolone de la colonne III ci-dessous, donnent comme * produit l'ester N-protégé de la colonne IV ci-dessous L'éli- mination du groupement protecteur de l'azote et du groupement ester donne le produit final de la colonne V ci-dessous dans lequel R 6 est un atome d'hydrogène. Col I R O 1 il HN-CH-C-X 2 (L) Col I Il Iii HO-C-CH 2-N-CH-C-X Ilà 1 (L) *C-O-CH Il O Col III N R -C C-R 3 21 I l - =Q O-C=O col IV 0 R 1 O il 1 Il R 3-CH-C-CH 2-N CH-C-X - 1 (L) NH 1 1 C-0-CH -) C=O Il 2 1 O - R col V 0 R 1 O Il 1 Il R 3-CH-C-CH 2-NH-CH-C-X 1 (L) NH C=O R 2 P %O CD -r Ln (Ni H (II) 1- (Di Hooe D R c ú ( 14 D) Do m ( 7) j H Di HO -Z HD- -co -DEH z D 9 H L -H il O- 1 Id -a-Ldm'3 x Z IE lî x r- NO C> r tn CM J Ho 00 -Z(z HO) -(D z -RD 00 - H ú(EHD)zoel) tq- OE z HD-91 H >j HOMZ)-ti D ' -(D -Z HD- ' J HD-(D -Z(z RD) - -Dz RDEID -DEà C) l* e x aldmax,à E Id H z vi) 1 > HDOO a ci. m r- NO Co C) r Ln tu H (II)l "PHDOOD 11 N- a 9 H z HD-p -ED 9 H ú 1. -Z Hz-(â -(D -C(z HD)-DEH -DúH l-, mr H -Z.,Oo il aldwexa Til z Id x E:u S' r_Li % O C> %r 4 N H C'Y VI) HDWD N- s 9 i H ( 11) (D- HDMI L m- m O O CHD-L i z RD -(à -7 HD- 00 -(P -0 EH -E(z HD)-DEH 9 T N -jô si H Dj H Z, z ( HD) -JOO ú O O E HD D H -DúH T Id alduiexg x 9 O -.IID-(, j, % O CD Ir ti) (M ( 1)H j HDOOZ 1 N- CI -DEH 6 T H, (Di H il -(D -D EH SI H j HOOO m- s s L-J --OD EH -z HD--q c -D q LI TE alduiexzl zla - x 7 z(z HD) __ri il -È.Ji Exempie R 1 R 2 x R 3 - -N( COOC Hrâ H moo CH 2- -H 2 COH 2 C e CH 2- -NB-CH-COOCH i - là.) CH 2 CH(CH 3)2 H.C- H 3 C- H 3 c- H 5 C 2- H r%) Ln &S. c> ' oe 0 % ",%à N. NO Co C> -r Ln C%à VI H (O j HOOOD -) 1 %, N COYHD-0 -u- -D úA DúH (II) (D 2 HOOO Di J (Dz H)-DúH -ez)5 H -D EH n iw -0 c H z(úRD) aloi q 0 - x T El eldmax H z E J HD O IC-11 P % O C) _r Ldi çNà H D H_- -VI(z HD) -JOO -D úH vi) Il Di HOMD 1 m T: _D -.E(z HD) _ J D; 11 m lm ( 1) -Z RD-C -la EH LZ (,I)H É(úHD) DOO tq- s E z ' HO) _(D -DE q 1 aldmaxs E x úu R 2 Ezemple R 1 R 3 (CH - 213 x -M H H 3 - Hàcs l 5 >-CHîl -l' i L 00 CH 2- H 31 H 3 - e ( 5 Y CH 2- "C 2- r- -N q-COOCH,-* H (L) -N 1 COOCH 2. 5 H CH 2- H 3 c- rla Ln -91, c> c> 1-4 Fs-il- N. NO CD Ir Ln H z (igj- e HDM N- j H E HN-N O -C (Dz H)-NHD / Illl NH 9 ú J HD- ( 0-,)jm DOOD z a Hà- iô -Z Ha- -3 EH E -, BD- -z HD coq i DSH x e Tdmaxz f- C) Ir Ln cm m -Z(z HD) -00 H -:)e H-49 ozz H 9 -Z HD-C a% le - (Deii) MDO Dzlis il -"D s s úId x aldtua X 5 z Id IL l Exemple R 1 R 2 R 3 X H 2 C- N 7, H CH - 2 -14 oocî ii-"D H (>CH 2- ui O N H c- N CH-n 2 O (CH 2)3- D. 42 H 3 C-S-(H 2 C) 2- -14: COOCH 2-"D H r IQ VI t. c> oe ok I 4 (O'-i N Fs-), CH 2- Exemple: R 1 R 2 R 3 X NI C-HN-(H 2 C) 3- 02 "-HN ( O H 2 C) CH - CO> 2, (-0)-H 2 CO 43 H c- H 3 C- Ln -I s s -M COOCH - 5 1 m 2 H H 2 C 'NIJ 1 H 1 H 3 c- N) Ln 41, c> Co 0 % -4 -'n 1 M r(jj H 2-7 e H -N -' CQOCH 2-' 5 %O C) -r Ln (M z RDO 1 Y RD z ( 1) 1 Q li oe D-HD-HK- c E ( RD) HO z 1 RD, ( 1) 1 ( 0-,JHDMD-HD-Hm- úRD z vi) 1 HDOODIHD-Hm- (D- J D 9 H -(P N Ln -0 r" 5 e V LZ, -tp(z RD) - -0 EJ CO>H O'OD-z HD-mm- zil -Z RD-no -Dúm x c 14 1 E aldmexa J H', O -r-î-î -H N NO Co C) Nt LA ti co-)-HD N 14 D z VI) 1 (O- HDOOD-HD-Illq- H CO) l: LIZHD E ( 1) 1 Q HDOOD-HD-Ht 4- Q z HDO z HOO z (II) 1 J Ha m z ' RD-(P J HD-(D -D H'E Tg os aldmexa ri Ln -DúH x r %O Co C> -r Ln CM z li-Z z HN-D ( z VI) (o-, HDOOD-HD-HN- -CD -z HD-C -O H z OKHN ú Z. eDHN ( HO) HN ( 11) 1 Q 0- EHDOOD-HD-Htq- JHD-(D -(P -Z HO -(à -Z O úH -D H HD-S-ERD \r (ri) 1 (D 4 z HDWD-HD-Htq- e 9 il z 9 HDOD Hiq ( HO) z (II) 1 ( 0- HDWD-HD-HK- -(D -O Hc -9 (Deii) -DúH aldmaxg x EE z Id p %O C> -4- Ln (M EHO H ' 9 t ' 1 H D-D-O-HD-O tq- il l ' 0 O s '. z E H ( HD)HD 1 ( 11)ti 9 H z D-0-0 HD-O-:) ti- il 1 0 O s s 1 ' H 9 z (II) H D-0-0-H 0-0 il il 0 O D Im- M -È 3 - -C(z HO) - -Z Ho- -Z Ho- cla -D EH c -3 H -0 H LS aldmexa x R x 3 1 0 O (CH il Il FS 1 2)2 C-0-CH 2 -O-C- c (CH 3)3 L) H R 2 4 xemple e- p 3 CI- ci-e-CH 2- 0 O n_ Il il -M C-0-CHî-O-C- H HC- I 10 -j- C-oi- CH 2- 62 H 3 c(H 2 C) 3- M MI) Ln 4- c> c" 1 CY% 1 j 57 2540867 On élimine, dans la dernière étape de la synthèse, les groupements protecteurs R 1 des exemples 20, 36 à 39 et 41, les groupements protecteurs R des exemples 43 et 44, et les groupe- ments protecteurs R 5 des exemples 49, 50 et 52 à 55 On n'éli- mine pas les groupements ester R 6 des exemples 57 à 62. Exemple 63 Monochlorhydrate de 1-lN-l(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyll-L-alanyll-L-eroline a) Bromhydrate de ( 53-amino-1-chloro4-phényl-2-butanone On dissout 51,4 g de l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-l 3-chloro-2-oxo-l(phénylméthyl)propyll-carbamique dans un mélange de 252 ml d'acide acétique et d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique ( 3,45 N; 348 ml), et on maintient la solu- tion à la température ambiante pendant 1 heure et demie On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide et on le fait précipiter avec de l'éther pour obtenir 36,6 g du bromhydrate de la (S)-3-amino-1-chloro-4phényl-2-butanone; p f ( 175 ) 177-179 . b) (S)-N-l 3-chloro-2-oxo-1-(phénylméthyl)propyll-benzamide On met du bromhydrate de (S)-3-amino-1-chloro-4-phényl- 2-butanone ( 36,3 g; 130,3 mmoles) en suspension dans 520 ml de tétrahydrofuranne sec et 18,2 ml de triéthylamine ( 130,3 mmoles) en agitant pendant 10 minutes On place ensuite le mélange dans un bain de glace et on ajoute 15,2 ml de chlorure de benzoyle, puis 10,95 g de bicarbonate de sodium Au bout de 5 minutés, on retire le bain de glace et on maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure et demie On concen- tre ensuite le mélange réactionnel sous vide et on reprend le résidu dans 1 1 de méthanol aqueux ( 10 % d'eau) On recueille le précipité, on le filtre et on le lave avec du méthanol pour obtenir 25,3 g de (S)-N-l 3chloro-2-oxo-1-(phénylméthyl)propyl -benzamide; p f ( 160 ) 170-172 (décomposition); p I 23 = _ 129 (c = 1,7, diméthylformamide). c) Ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-lN-l(S)3-(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-analyl'L-L-proline On mélange dans 50 ml de diméthylformamide, sous atmoz sphère d'argon, à la température ambiante, en agitant pendant une nuit, de l'ester 1,1-diméthyléthylique de L-alanylL-proline ( 2,42 g; 10 mmoles), 840 mg de bicarbonate de sodium et 3,01 g de (S)-N-lr 3-chloro-2-oxo-1-(phénylméthyl)propyllbenzamide On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide à environ la moitié de son volume d'origine et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle puis on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium pour obtenir 2,25 g de produit brut On reprend cette substance dans un mélange 95:5 d'acétate d'éthyle et de méthanol, on le fait passer dans une colonne de 135 g de gel de silice et on élue avec un mélange 95:5 d'acétate d'éthy- le et de méthanol pour obtenir 860 mg d'ester 1,1-diméthyléthyli- que de 1 l l(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanylj -Lproline. d) Monochlorhydrate de la 1-lN-l(S)-3-(benzoylamino)-2- oxo-4-phénylbutyll-L-alanyli-L-proline On dissout de l'ester 1,1diméthyléthylique de la * 1-1 N l(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-L- proline ( 740 mg; 1,46 mmole) dans une solution d'acide chlor- hydrique dans de l'acide acétique ( 1,5 N; 10 ml), et on main- tient la solution à la température ambiante pendant 30 minutes. On la concentre ensuite, on reprend le résidu dans de l'eau, on filtre et on lyophilise pour obtenir 600 mg du monochlorhydrate de la 1 N-LS)-3(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll L-proline; p f 83-163 ; -4 5 = _ 1090 (c = 1,04, méthanol). Rf 0,6 (gel de silice; mélange 4:1:1 de butanol, d'acide acé- tique et d'eau). Anal calc pour C 25 H 29 N 35 HC 1 1,65 H 20: 259 35 2 C, 57,99; H, 6,48; N, 8,12; C 1, 6,85 Trouvé: C, 57,99; H, 6,39; N, 8,09; C 1, 6,95. Exemple 64 Dichlorhydrate de (S)-1-LN 2 l 3 (benzoylamino)-2-oxo-4- phénylbutyll-L-lysyll-L-proline a) Ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-lN 6-l( 1,1-dimé- thyléthoxy)carbonyll-N 2-l(phénylméthoxy)carbonyll-L-lysyl-L- proline On reprend dans 25 ml de diméthylformamide 9,51 g de N 6-l( 1,1diméthyléthoxy)carbonyll-N 2 l(phényiméthoxy)carbonyll -L-lysine et 3,825 g d'hydroxybenzotriazole, en agitant dans un bain de glace sous atmosphère d'argon Au produit résultant, on ajoute 4,49 g d'ester 1,1diméthyléthylique de L-proline, puis 2,2 ml de N,N'-diisopropyléthylamine et 5,15 g de dicyclohexyl- carbodiimide Au bout de 15 minutes, on retire le bain de glace et on laisse la réaction se poursuivre pendant 6 heures 1/2 à la température ambiante On chasse le diméthylformamide sous vide On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on sépare la dicyclohexylurée par filtration On lave le filtrat avec une solution de bisulfate de potassium à 10 % et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'il soit neutre On purifie le produit brut ( 13,26 g) dans une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange 2:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir 13,0 g de l'ester 1,1diméthyléthylique de la 1-lN 6-l( 1,1-diméthyléthoxy)carbonyll -N 2 l(phénylméthoxy)carbonyll-L-lysyll-L-proline. b) Ester 1,1-diméthyléthylique de la (S)-i-lN 2 3-(benzoylamino)-2-oxo-4phénylbutyll-N 6-l( 1,1-diméthyléthoxy) carbonyll-L-lysyll-L-proline On réduit l'ester obtenu dans la partie (a) dans de l'éthanol avec du palladium sur charbon comme catalyseur ( 10 %) pour obtenir 3,99 g d'ester 1,1-diméthyléthylique de 1-lN 6-l 1,1-diméthyléthoxy)-carbonyll-L- lysyll -L-proline On reprend cette substance dans 40 ml de diméthylformamide et on traite par 3,01 g de (S)-N-l 3-chloro-2-oxo-1- (phénylméthyl)propyll benzamide, provenant de l'exemple 63 (b), et par 840 mg de bicarbonate de sodium Apres avoir agité pendant 18 heures à la température ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous vide, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium On purifie le produit brut ( 7,0 g) dans une colonne de gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle contenant 1 % de méthanol, pour obtenir 1,7 g de l'ester 1,1- diméthyléthylique de la (S)-1-lN 2 23-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N 6-l( 1,1- diméthyléthoxy)carbonyll-L-lysyll-L-proline. 2540867 ' c) Dichlorhydrate de la (S)- 11-N 2 l 3-(benzoylamino)-2-oxo -4phénylbutyl 3-L-lysyll-L-proline On traite l'ester obtenu dans la partie (b) ( 1,6 g) pen- dant 30 minutes à la température ambiante, par 20 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 1,5 N et d'acide acétique, on concentre à siccité, et on triture avec de l'éther jusqu'à ob- tenir un solide, pour avoir 1,37 g de produit brut On reprend ce produit dans de l'eau, on le filtre sur "Millipore", et on lyophilise pour obtenir 1,28 g de produit On procède à une nouvelle purification dans une colonne de "LH 20 " dans de l'eau pour obtenir 740 mg du dichlorhydrate de la (S)-1-lN 2-l 3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-lysyl J-L-proline; p f. -180 ;l 2 5 = D 84,8 (c = 1,05, méthanol) Rf 0,61 (trace -10 ;D =f à 0,9) (gel de silice, mélange 60-40:20 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique à 38 %). Anal calc pour C 28 H 36 N 405 2 H Cl 3 H 2 O: C, 52,98; H; 6,98; N, 8,83; C 1, 11,17 Trouvé: C, 52,98; H, 6,93; N, 8,66; C 1, 11,31. Exemple 65 Monochlorhydrate de N-lN-ll(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyll-L-alanyll-N-cyclohexylglycine a) Ester 1,1diméthyléthylique de la N-cyclohexylglycine On met en suspension 70,35 ml de cyclohexylamine et 12,9 g de bicarbonate de sodium, en agitant, dans 200 ml d'éthanol absolu, dans un bain de glace Au mélange résultant on ajoute goutte à goutte 20,78 ml d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide bromacétique On retire ensuite le bain de glace Après 24 heures à la température ambiante, on concentre le mélange réactionnel à siccité, on le reprend dans du chloroforme et on le lave à l'eau On fait subir au produit brut ( 42 g) une chro- matographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange 2:I d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 27,4 g de l'ester 1,1-dimethyléthylique de la N-cyclohexylglycine. b) Ester 1,1-diméthyléthylique de la N-cyclohexyl-N- N l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyl glycine On agite 4,46 g de Nl(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanine, 4,26 g d'ester 1,1-diméthyléthylique de N-cyclohexylglycine, 3,06 g d'hydroxybenzotriazole, 4,12 g de dicyclohexylcarbo- diimide et 2,8 ml de triéthylamine dans 40 ml de diméthylfor- mamide, à la température ambiante, pendant 20 heures On concen- tre ensuite le mélange réactionnel sous vide, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle, on sépare la dicyclohexylurée par filtration, et on lave le filtrat avec une solution de bisulfate de potassium à 10 % et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'il soit neutre, pour obtenir 5,9 g de produit brut La cristallisation de ce produit dans un mélange d'éther et d'héxane fournit 3,97 g de l'ester 1,1diméthyléthyli que de la N-cyclohexyl-N-lN-l(phénylméthoxy)carbonyll -Lalanyll glycine; p f 104-105 . c) Ester 1,1-diméthyléthylique de la N-(L-alanyl)-N- cyclohexylglycine On reprend 3,9 g de l'ester obtenu dans la partie (b) dans du méthanol avec du palladium sur charbon comme catalyseur ( 10 %, 700 mg) et on agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 4 heures On filtre le mélange réactionnel et on le concentre à siccité pour obtenir 2, 65 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la N-(L-alanyl)-N-cyclohexylglycine brut. d) Ester 1,1-diméthyléthylique de N-lN l(S)-3-(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutyl-L-alanyll-Ncyclohexylglycine On agite pendant 20 heures dans 25 ml de diméthylforma- mide 2,6 g de l'ester brut obtenu dans la partie (c), 764 mg de bicarbonate de sodium et 2,75 g de (S)-N-l 3-chloro-2-oxo- 1-phénylméthyl)propyllbenzamide provenant de l'exemple 63 -(b) On concentre le mélange réactionnel à siccité, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle, et on le lave avec une solution saturée de carbonate de sodium pour obtenir 4,7 g de produit brut Par purification dans une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange-99:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol, on obtient 1,5 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la N-IN- lLE(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-N-cycl O- hexylglycine. e) Monochlorhydrate de N-lN ll(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyll-L-alanyll-N-cyclohexylglycihe On traite l'ester obtenu dans la partie (d) ( 500 mg) pendant 30 minutes par 5 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 1,5 N et d'acide acétique, puis on concentre à siccité à la température ambiante On reprend le produit brut dans du méthane et on le purifie dans une colonne de "LH 20 " pour obtenir 413 mg de produit On rend ce dernier semi-cristallin dans un mélange d'acétonitrile et d'éther pour obtenir le monochlorhydrate de la N UN-l(S) -3 (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyli -N-cyclohexylglycine; p f 154 157 ( 132 ); 23 67,4 D. (c = 1,35, méthanol) Rf 0,60 (impureté mineure à 0,92) (gel de silice, mélange 30:10:2 de chloroforme, de méthanol et d'am- moniaque concentrée). Anal calc pour C 28 H 35 305 H Cl H 20 C, 61,35; H, 6,99; N, 7,67; C 1, 6,47 Trouvé: C, 61,08; H, 6,79; N, 7,65; C 1, 6,46. Exemple 66 - Monochlorhydrate de N-lN-ll(S)-3 (benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyll L-alanyll-N-phénylglycine a) Ester 1,1-diméthyléthylique de la N-phénylglycine On refroidit à O dans un bain de glace une solution de triéthylamine ( 11,25 g; 0,11 mole) et d'aniline ( 9,3 g, 0, 10 mole) dans 100 ml d'éther sous atmosphère d'argon Au mélange résultant on ajoute de l'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide bromacétique ( 18 g; 0, 093 mole), en 30 minutes On agite le mélange résultant à O pendant une heure, puis on le réchauffe à la température ambiante, et on l'agite pendant une nuit On filtre la solution et on la rince avec de l'éther puis on concentre le filtrat pour obtenir 6,9 g d'une huile jaune. Rf 0,6, 0,7 (gel de silice, acétate d'éthyle) Par chromato- graphie sur "LPS-1 ", en utilisant un mélange 7:3 d'hexane et d'acétate d'éthyle comme éluant, on obtient 2,3 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la N-phénylglycine, sous la forme d'un liquide jaune pale Rf 0,7 (gel de silice, acétate d'éthyle). b) Ester 1,1-diméthyléthylique de la N-phényl-N-lr N ú(phénylméthoxy) carbonyll-L-alanyl glycine On refroidit dans-un bain de glace sèche et d'éthanol, une solution de N l(phénylméthoxy)carbonylj-L-alanine ( 2,8 g; 12,7 mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon. A cette solution, on ajoute de la N-méthylmorpholine ( 1,28 g; 12,7 mmoles) et du chloroformiate d'isobutyle ( 1,73 g; 12,7 mmoles) Au bout de 20 minutes, on ajoute de l'ester 1,1-diméthyléthylique de N-phénylglycine ( 3,7 g; 12,7 mmoles). On agite le mélange résultant à 20 pendant une heure, puis à la température ambiante pendant une nuit On partage le mélange entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique 1 N On lave la couche organique successivement avec de l'acide chlor- hydrique 1 N et du bicarbonate de sodium à 10 %, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre Par chromatographie sur "LPS-1 ", en éluant avec un gradient ( 3:1- 1:1) d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient 4,0 g de l'ester 1,1-diméthyl- éthylique de la N-phényl-N-{N-l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyl 3 glycine, sous la forme d'une huile claire 'Rf 0,4 (gel de sili- ce, acétate d'éthyle). c) Ester 1,1-diméthyléthylique dela N-(L-alanyl)-N- phénylg lycine On agite sous un courant d'hydrogène pendant 18 heures une solution de l'ester obtenu dans la partie (b) ( 4,0 g; 9,7 mmoles) dans 125 ml d'éthanol et 10 % de palladium sur charbon comme catalyseur On filtre la solution, on la concen- tre, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on extrait la solution avec de l'acide chlorhydrique N On traite la couche aqueuse par du bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'elle soit basique et on l'extrait à l'acétate d'éthyle On sèche sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acé- tate d'éthyle et on les concentre pour obtenir 1,3 g de l'ester 1,1diméthyléthylique de la N-(L-alanyl)-N-phénylglycine, sous la forme d'un solide blanc Rf 0,52, tache mineure à 0,64 (gel de silice, mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol). d) Ester 1,1-diméthyléthylique de la N-lN-(S)-3 _ yiu _d_ _S)3 (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll -N-phénylglycine A une solution agitée de (S)-N 3-chloro-2-oxo-1- (phénylméthyl)propyllbenzamide ( 1,4 g; 4,7 mmoles), provenant de l'exemple 63 (b), et de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la N-(L-alanyl)N-phénylglycine ( 1,3 g; 4,7 mmoles) dans du diméthylformamide sec, on ajoute du bicarbonate de sodium ( 0,38 g; 4,7 mmoles) et de l'iodure de sodium ( 0,7 g; 4,7 mmo- les) Apres avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on concentre le mélange, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on filtre On lave le filtrat avec du bicarbonate de sodium à 10 %, on sèche sur sulfate de magné- sium, et on concentre jusqu a avoir une huile jaune Par chroma- tographie sur"LPS-I", en éluant avec un gradient d'acétate d'éthylehexane ( 1:1) acétate d'éthyle, on obtient 1,8 g de l'ester 1,1diméthyléthylique de la N-lN-ll(S)-3-(benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyl}L-alanyl N-phénylglycineo Rf 0,34 (gel de silice, acétate d'éthyle). e) Monochlorhydrate de N-lN-lr(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyll-L-alanyll-N-phénylglycine On agite à la température ambiante pendant 30 minutes une solution de l'ester obtenu dans la partie (d) ( 1,6 g; 2,9 mmo- les) dans un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique ( 1,77 N; 17,0 ml) On concentre la solution et on triture le résidu avec de l'éther jusqu'à obtenir un solide jaune pale. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient 0,84 g du monochlorhydrate de la N-lN-ll(S)-3-l(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alany 13-N-phénylglycine, sous la forme d'un solide cristallin blanc, p f 147-159 (décomposi- tion) -Rf 0,8 (gel de silice, mélange 1:1:1 de butanol, d'acide acétique et d'eau) D = 12,7 (c = 1,5, méthanol). Anal calc pour C 28 H 29 N 305 H Cl 0,65 H 20 C, 62,77; H, 5,89; N, 7,84; Cl, 6,62 Trouvé: C, 62,77; H, 5,70; N, 7,84; C 1, 6,12 Exemple 67 Monochlorhydrate de (S)-1-lN-ll 3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyl 3-N-méthyl-L-alanyll-L-proline a) N-l(phénylméthoxy) carbonyll-L-alanine On dissout de la L-alanine ( 89,1 g; 1 mole) dans 500 ml de soude 2 N et on refroidit la solution à O A cette solution on ajoute simultanément, goutte à goutte en 1 heure, du chloro- formiate de benzyle ( 204,5 g; 1,2 mole) et 250 ml de soude 4 N. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit (entre O et la température ambiante), et on le lave avec deux fois 500 ml d'acétate d'éthyle On acidifie la portion aqueuse jusqu'à p H 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on l'extrait avec trois fois 600 ml d'acétate d'éthyle On sèche sur sulfate de sodium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on concentre sur un évaporateur rotatif, et on triture le résidu solide avec de l'éther de pétrole pour obtenir 194,0 g de N-l(phénylméthoxy)carbonyi L-alanine, sous la forme d'un solide blanc. b) N-méthyl-N-l(phénylméthoxy) carbonyll-L-alanine A une solution froide ( 00) de N-l(phénylméthoxy) carbonyll -L-alanine ( 22,3 g; 0,'1 mole) et d'iodure de méthyle ( 50 ml; 0,8 mole) dans 250 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute avec pré- caution une dispersion d'hydrure de sodium ( 14,25 g; 0,3 mole) en agitant doucement On agite ensuite la suspension pendant une nuit sous atmosphère d'azote (entre 0 et la température ambian- te), on la verse lentement dans 200 ml d'une solution saturée debicarbonate de sodium, on la dilue avec 300 ml d'acétate d'éthyle, et on sépare les couches On extrait la couche orga- nique une fois encore avec une solution saturée de bicarbonate de sodium On acidifie les couches aqueuses réunies à p H 2,0 avec du bisulfate de potassium à 10 % et on les extrait à l'acétate d'éthyle On sèche sur sulfate de sodium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle et on les concentre sous vide jusqu'à obtenir un résidu huileux foncé ( 23,0 g). On traite cet acide brut par 20 ml de dicyclohexylamine dans 150 ml d'éther On recueille le sel de dicyclohexylamine brut résultant ( 37,0 g), on le recristallise dans un mélange de chloroforme et d'éther ( 35,0 g), et on le retransforme en l'acide en le partageant entre de l'acide chlorhydrique 1 N et de l'acétate d'éthyle, ce qui donne une huile jaune pale qui cristallise au repos ( 17,4 g). Par recristallisation ( 11,2 g) dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, on obtient 4,0 g de la N-méthyl- N l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanine sous la forme d'un pro- duit cristallin blanc; p f 65-66,5 ; LIl 25 = 31,10 D (c = 2, acide acétique). c) Ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-N-méthyl-N- phénylméthoxy)carbonyll -L-alanyll-L-proline A une solution de N-méthyl-N-l(phénylméthoxy)carbonyll-L- alanine ( 4,74 g; 20 mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne distillé, on ajoute de l'ester 1,1-diméthyléthylique de L-proline ( 3,42 g; 20 mmoles), de l'hydrate d'hydroxybenzotria- zole ( 3,06 g; 20 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide ( 4,12 g; mmoles) On agite le mélange réactionnel pendant une nuit, on sépare par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité, et on concentre le filtrat On dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux fois avec une solution de bisulfate de potassium à 10 % et deux fois avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, et on concentre pour obtenir 6,4 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-lN-méthyl- N-l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyli-L-proline sous la forme d'un résidu huileux. d) Ester 1,1-diméthyléthylique de 1-(N-méthyl-L-alanyl) L-proline On hydrogène à la pression atmosphérique pendant une nuit un mélange de l'ester obtenu dans la partie (c) ( 6,4 g; 16,4 mmoles) et de 0,8 g de palladium à 10 % sur charbon servant de catalyseur, dans de l'éthanol ( 95 %, 150 ml) On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat Le résidu huileux résultant se solidifie par séchage sous un vide poussé en formant un résidu solide huileux ( 3,8 g) Par tritu- ration avec de l'éther, on obtient 1,5 g du monochlorhydrate de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-(N-méthyl-L-alanyl)-L- proline, sous la forme d'un solide blanc; Rf 0,44 (gel de silice, mélange de 20 % de méthanol et de chloroforme). c 25 LlD 5 = 102,1 (c = 2, acide acétique). Le filtrat de l'éther fournit 2,3 g de l'ester 1,1-di- méthyléthylique de la 1-(N-méthyl-L-alanyl)-L-proline sous la forme d'une huile; Rf 0,44 (gel de silice, mélange de 20 % de méthanol et de chloroforme) li 5 = 101,6 (c = 2, acide acétique). e) Ester 1,1-diméthyléthylique de la (S)-1-lN-ll 3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl}-N-méthyl-L-alanyll-L-proline On agite à la température ambiante, pendant une nuit, sous atmosphère d'azote, un mélange réactionnel composé de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-(N-méthyl-L-alanyl)-L- proline ( 2,1 g; 8,19 mmoles), de (S)-N-l 3-chloro-2-oxo-1- (phénylméthyl)propylî-benzamide ( 2,46 g; 8,19 mmoles) prove- nant de l'exemple 63 (b), d'un excès de bicarbonate de sodium, et d'iodure de sodium ( 1,22 g; 8,10 mmoles) dans 15 ml de diméthylformamide On concentre le mélange réactionnel, on par- tage le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare les couches, et on extrait la douche aqueuse une fois encore avec de l'acétate d'éthyle On lave les extraits organiques réunis avec une solution saturge de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concen- tre en un résidu huileux ( 3,5 g) Par chromatographie éclair ( 200 g de gel de silice, mélange de 1 % de méthanol et d'acétate d'éthyle) on obtient 2,8 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la (S)-1 N-ll 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthyl- L-alanyll-L-proline, sous la forme d'une huile jaune. f) Monochlorhydrate de (S)-1-IN lf 3-(benzoylamino)-2- oxo-4-phénylbutyll-N-méthyl-L-alanyll-L-proline On traite l'ester obtenu dans la partie (e) ( 1,4 g; 2,7 mmoles) par 20 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et d'acide acétique Après avoir agité pendant 2 heures à la tem- pérature ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on triture le résidu huileux résultant avec de l'éther ( 4 fois) pour obtenir 1,05 g du monochlorhydrate de la (S)-1 lN-ll 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthyl- L-alanyli-L-proline, sous la forme d'un solide blanchâtre; p.f 125-135 ; Rf 0,24 (gel de silice,-mélange 4:1:1 de l 25 -87 (c=, n-butanol, d'acide acétique et d'eau) J 15 = 870 (c = 1, méthanol). Anal calc pour C 26 H 31 N 305 H Cl 0,7 H 20: 26 31 3 52 C, 60,68; H, 6,41; N, 8,16; C 1, 6,88 Trouvé: C, 60,68; H, 6,36; N, 7,95; Cl, 6,48. Exemple 68 Chlorhydrate ( 20:3) de (S)-l-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyll-4-phénylglycyll-L-proline a) Ester 1,1-diméthyléthylique de 1-(bromacétyl)-L- proline A une solution refroidie (-'10 ) d'ester 1,1-diméthyl- éthylique de L-proline ( 34,2 g; 0,2 mole) dans 250 ml de chlorure de méthylène, on ajoute de la diisopropyléthylamine ( 38,3 ml; 0,22 mole) et du chlorure de bromacétyle ( 16,5 ml; 0,2 mole) goutte à goutte en 20 minutes, tout en maintenant la température entre 10 et e 5 o On agite le mélange réac- tionnel foncé pendant une nuit (entre -10 et la température ambiante) et on le concentre sous pression réduite On redis- sout le résidu huileux dans de l'acétate d'éthyle, on le lave deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux fois avec une solution de bisulfate de potassium à 10 % et deux dois avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre en un résidu huileux foncé ( 28,0 g) Par chromatographie éclair (gel de silice "LPS-1 ", chlorure de méthylène contenant 10 % d'acétate d'éthyle), on obtient 11,0 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-(bromacétyl)- L-proline, sous la forme d'une huile jaune pâle. b) Ester 1,1-diméthyléthylique de 1-(N-phénylglycyl)? L-proline A une solution d'ester 1,1-diméthyléthylique de 1-(bromacétyl)-L-proline ( 2,1 g; 7,5 mmoles) dans 40 ml de tétrahydrofuranne distillé, on ajoute de l'aniline ( 1,5 g; mmoles), et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit sous azote On dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'acétate d'éthyle, on le lave avec deux fois 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et deux fois avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de-sodium et on le concen- tre sous vide en un résidu huileux foncé ( 4,0 g) Par chroma- tographie éclair (gel de silice "LPS-1 ", chlorure de méthyl lène contenant 10 % d'acétate d'éthyle), on obtient 2,2 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de 1-(N-phénylglycyl)-L- proline, sous la forme d'une huile foncée qui se solidifie par séchage sous un vide poussé. c) Ester 1,1-diméthyléthylique de (S) l lNl 3-(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-phénylglycyll L-proline On agite à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant une nuit un mélange réactionnel composé d'ester 1,1-diméthyléthylique de 1-(N-phénylglycyl)-Lproline ( 1,06 g; 3,5 mmoles), de (S)-N-| 3-chloro-2-oxo-l-(phénylméthyl) propyllbenzamide ( 1,06 g; 3,5 mmoles) provenant de l'exemple 63 (b), d'un excès de bicarbonate de sodium, et d'iodure de sodium ( 0,52 g; 3,5 mmoles) dans 10 ml de diméthylformamide. On verse le mélange réactionnel dans 50-ml d'eau et on l'extrait avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle On lave les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle avec une solution saturée de bicarbonate de sodium ( 2 fois) et avec de l'eau ( 3 fois), on les sèche sur sulfate de sodium, et on les con- centre sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux foncé ( 2,0 g) Par chromatographie éclair (gel de silice "LPS-1 ", gradient chlorure de méthylène 5 % d'acétate d'éthyle-_ chlorure de méthylène 15 % d'acétate d'éthyle), on obtient 0,3 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la (S)-llN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-phénylglycyll L-proline, sous la forme d'une mousse jaune pâle-. d) Chlorhydrate ( 20:3) de (S)-l-lN-l 3-(benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyll-N-phénylglycyllL-proline On traite l'ester obtenu dans la partie (c) ( 0,28 g; 0,49 mmole) par un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et d'acide acétique Après avoir agité pendant 1 heure à la température ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on triture le résidu huileux résultant avec de l'éther ( 4 fois) pour obtenir 0,14 g du chlorhydrate ( 20:3) de la (S)-l-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N- phénylglycyll-L-proline, sous la forme d'un solide blanchâtre; p.f 110140 ; Rf 0,76 (tache mineure à 0,53) (gel de silice, mélange 3:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau). Anal calc pour C 30 H 31 N 305 0,15 HC 1 -0,5 H 20: C, 68,22;-H, 6,13; N, 7,95; Cl, 1,00 Trouvé: C, 68,22; H, 6,00; N, 8,25; Cl, 0,99. Exemples 69 à 90 En suivant le mode opératoire des exemples 63 à 68, mais en utilisant la cétone représentée dans la colonne I ci-dessous, le chlorure d'acide représenté dans la colonne II ci-dessous et l'ester de peptide représenté dans la colonne III ci-dessous, on obtient comme produit l'ester représenté dans la colonne IV ci-dessous L'élimination du groupement ester R 6 et des autres groupements protecteurs éventuels permet d'obtenir le produit final correspondant sous la forme de l'acide. Col I R 3 H N-CH-C-CH Ci 2 2 Il - Col II Il R 2-C-Ci Col III R 1 O 1 Il - CH-C-X (L) Col IV R HN- R R 1 O 1 1 il -N CH-C-X (L) il R 3-CH-C-CH 2 NH C=O R 2 N. C) Nr tn cm H ( 11) -DEH E(EHO) -Z (r HO)e N DúH ZL TL OL aldmaxg H Eú (ri)1 ( HO) DWD (ex) H. ( HD) DWD N- R EE (II) ( HD) OWD K- s s 1 1 - -DEH -H -94 DEH R r RD-Di -H 1-1 r- -Z HD- 5 -0 TE c E x -Z HD 9 LL D - (e HD)-c -Z HO -OO - e HD 400 h. %O QQ CD e m -H E(EH J)DOOD-z HO-K- -Z Hom -rjô -DEH -E (O ZH) SL 5 j HD i a Z' 'i HO Lia N r -H ocq EL Eu ' a Tdmax 2 l Tu z E ú E ( 7) -H ( Ho:) DOOD m s') H Éc ( 11) *-H ( HD) OMD m- E x z RD - s Li Jl -Z ROC. N. NO Co C> -r t A m z NH-N O E E E (D H) -ft H-0 \\ HDD NH H 11) E E 1 -H ( HD) o= m- -DúH SL H E E ( 11) 1 -H ( HD) D" O ' Di- s s 1 1 NH-M E O -E (De H) -NH-D I-11 1-\ 1 RH _V(D z H) NHDO Dz H- il - -Z HD- Il LL 9 L E z N c HD) -Oô -H cil aldm-ax H z E x ( 11)N E ú 1 (HD)Ooe D U- P % O Co qc> Nr LA ( HO) DWD-HD-HM- -Oz HD 1 -Z H Om roi, - -p -H z RD Oz HO. (Dj (II) 1 E (úHD)DOOD-HD-ilm- -DEH -Z HO -H T 8 H -H ú(úHz) ooe D n rq- O Dz H-o -Z HO* -or 94 OD z HD r J (z HD)-DúH H -H ú(úHO) DM i) N- 14- /Fúo -l \,tain H -E z "'i H D Il ri N Yo 0-co ri 1-1-1 -DEH 6 L ú'a alduiax S x N. Io 1 Co C> -r Ln cm E il P z 9 HOODHN ( HD) E E vi) 1 ( HD) OWD-HD-Hiq- -DEH -DEH : -Z HD-0 -0 -H se HD & 1 N m Dl -? HZI U) E E ' (II) 1 r H ( HO)DMD-HD-HN- HOO z HD ú ú ( 7) 1 ( HD) OWD-HO-Htq- -Z HD-C -H J 09 H ce E. a;a 1 dulax 5 j T a zm x -Z HD O Liii z s -0 11-1 I 1 P NO C> -r Ln (Y z(c HO) HD H z 1 vi) -H H D-D-0-HD-o- il il 0 O -Z HO-00 -0 EH -3 úH Dúj m -H -D' -Z Ho-no Il f t D r- li z Htq-D-z (z HO) E E vi) 1 ( HD) OWD-HD-Rti- -H E Id -a Tdm;axg x 1 la X Exemple R 1 R 2 R R 3 H 3 C il il C-OLCH 2-0-C-C (CH 3)3 H 0 O H 3 C Il il N 0-CH-0-C-C 2 H 5 H CH 3 (P (CH 'i N 2 1 1 u -H C- s 2 -j -J H- ru Ln c> Co O.- ",-à 78 2540867 Dans la dernière étape de la synthèse, on élimine les groupements protecteurs R 1 des exemples 74, 76 et 77, les groupements protecteurs R 3 des exemples 78 et 80 et les grou- pements protecteurs R 5 des exemples 81 et 83 à 85 On n'élimine pas les groupements ester R 6 représentés dans les exemples 87 à 90. Exemple 91 Monochlorhydrate de (t)-l-lN-r 3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyll-N-méthylglycyll-L-proline a) Ester phénylméthylique de l'acide l 3-(benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyllméthylcarbamique On dissout de la N-méthyl-Nl(phénylméthoxy)carbonyl glycine ( 2,23 g; 10 mmoles) dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution dans un bain de glace On ajoute du chlorure d'oxalyle ( 1 ml; 11,5 mmoles), puis 2 gouttes de diméthylformamide Apres avoir agité pendant 30 minutes dans le bain de glace, on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure On ajoute ensuite 0,25 ml de chlorure d'oxa- lyle On fait évaporer le mélange, on le redissout dans 15 ml de têtrahydrofuranne, et on l'agite dans un bain de glace. On ajoute à la solution résultante, agitée dans le bain de glace, une solution de 2-phényl-4-(phénylméthyl)-5 ( 4 H)- oxazolone ( 3,1 g; 12,4 mmoles) dans 15-ml de tétrahydrofuranne. On ajoute de la triéthylamine ( 1,4 ml; 10 mmoles) et on agite la solution à la température ambiante pendant une nuit On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine qui a précipité On élimine le tétrahydrofuranne du résidu, que l'on redissout ensuite dans 5 ml de pyridine, et on ajoute ml de para-diméthylamino pyridine Apres avoir agité à la température ambiante pendant 3 heures, on ajoute 5 ml d'acide acétique et on maintient le mélange réactionnel à 105 pendant minutes On fait ensuite évaporer le mélange réactionnel, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, et on lave la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau. Apres trituration avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient 2,2 g d'ester phénylméthylique d'acide f 3-(benzoylamino)-2-oxo-4phénylbutylméthylcarbamique homogène; p.f 140-14-1 . b) Chlorhydrate de ( 1) N-l 3-(méthylamino)-2-oxo-1- (phénylméthyl)-propyllbenzamide On dissout 0,5 g d'ester phénylméthylique d'acide l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyllméthylcarbamique dans 50 m d'éthanol contenant 2 ml d'acide chlorhydrique 1 N On ajoute du palladium sur charbon comme catalyseur ( 10 %, 100 ml) et on poursuit l'hydrogénation pendant une nuit On filtre ensuite le mélange réactionnel, on le fait évaporer, on le dissout dans de l'eau, et on le lyophilise pour obtenir 300 mg de chlor- hydrate de (t)-N l 3-(méthylamino)-2-oxo-l(phénylméthyl)propyl I benzamide, sous la forme d'une poudre blanche homogène. c) Ester 1,1-diméthyléthylique de la (t)-l-lN-l 3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyi -N-méthylglycyll-L-proline On agite à la température ambiante sous azote pendant une nuit un mélange réactionnel composé de chlorhydrate de (>)-N l 3-(méthylamino)-2-oxo-1(phénylméthyl)propyllbenzamide ( 1,65 g; 5 mmoles), d'ester 1,1-diméthyléthylique de 1- (bromacétyl)-L-proline ( 2,9 g; 10 mmoles) provenant de l'exemple 68 (a), et de diisopropyléthylamine ( 1,74 ml; mmoles) dans 20 ml de diméthylformamide On partage le mélange réactionnel entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on extrait la couche aqueuse une fois encore avec de l'acé- tate d'éthyle On sèche sur sulfate de sodium les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les concentre en un résidu hui- leux jaune ( 4,0 g) Par chromatographie éclair ( 150 g de gel de silice 60 de Merck), on obtient 0,7 g de l'ester 1,1- diméthyléthylique de la (t)-l-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyl -N-méthylglycyll-L-proline, sous la forme d'une mousse jaune. d) Monochlorhydrate de (l)-l-lN-l 3-(benzoylamino)-2- oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycyll -L-proline On traite l'ester obtenu dans la partie (c) ( 0,4 g; 0,79 mmole) par 5 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et d'acide acétique Après avoir agité pendant 45 minutes à la température ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on triture le résidu huileux résultant avec de l'éther ( 3 fois) pour obtenir 0,28 g du monochlorhydrate de la (t) lN l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl -N-méthyl- glycyll-L-proline, sous la forme d'un solide blanc; p f 125- 1300 Rf 0,73 (gel de silice, mélange 3:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau - Anal calc pour C 25 H 29 N 305 H Cl 0,23 H 20:-, 29 3 5 2 C, 61,01; H, 6,24; N, 8,54 Trouvé: C, 61,01; H, 6,10; N, 8,36. Exemple 92 Trifluoracétate ( 1:1) de l'acide (S)-7-llt 3-(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-méthylaminolacétylll-1,4-dithia-7- azaspiro l 4 4-nonane-8-carboxylique a) Acide (S)-7-(bromacétyl)-1,4dithia-7-azaspiro-l 4 4 nonane-8-carboxylique On dissout du chlorhydrate d'acide (S)-1,4-dithia- 7-azaspiro l 4 4 lnonane-8-carboxylique ( 2,1 g; 8,7 mmoles) dans ml de soude 1 N, on refroidit la solution à O et on lui ajoute goutte à goutte du bromure de bromacétyle ( 2,1 g; 0,91 ml; 10,4 mmoles), en 10 minutes On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures (de O à la température ambiante), on le lave deux fois avec de l'acétate d'éthyle, et on acidifie la couche aqueuse à p H 2, puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle ( 3 fois) On sèche sur sulfate de sodium les extraits organiques réunis et on les concentre pour obtenir 2,25 g de l'acide (S)-7-(bromacétyl)-1,4-dithia-7-azaspiro l 4 41 nonane- 8-carboxylique. b) Ester diphénylméthylique de l'acide (S)-7-(bromacétyl) 1,4-dithia-7-azaspiro l 4 4 l nonane-8-carboxylique On dissout de l'acide (S)-7-(bromacétyl)-1,4-dithia- 7-azaspirol 4 4 lnonane-8-carboxylique ( 2,25 g; 6,9 minmoles) dans ml d'acétate d'éthyle On ajoute du diphényldiazométhane ( 1,3 g; 6,9 mmoles) et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante On lave le mélange réac- tionnel décoloré avec une solution saturée de bicarbonate de sodium ( 2 fois), avec du bisulfate de potassium à 10 % ( 2 fois) et avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, et on le concentre pour obtenir 2,5 g de l'ester diphénylméthylique de l'acide (S)-7-(bromacétyl)-1,4-dithia-7-azaspirol 4 4 l nonane- 8-carboxylique, sous la forme d'un résidu solide blanc. c) Ester diphénylméthylique de l'acide (S)-7-lll 3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbuty 11 l-méthylamino acéty 1-1 1,4- dithia-7-azaspiro l 4 4 lnonane-8-carboxylique On agite à la température ambiante pendant une nuit un mélange de l'ester obtenu dans la partie (b) ( 2,4 g; 4,87 mmoles de (+)-N j 3-(méthylamino)-2-oxo-1-(phénylméthyl) propyllbenzamide ( 0,81 g; 2,43 mmoles) préparé comme indiqué dans l'exemple 91 (b) et de diisopropyléthylamine ( 0,85 ml; 4,87 mmoles) dans 20 ml de diméthylformamide On verse le mélange réactionnel dans de l'eau ( 50 ml) et on l'extrait avec 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle On lave les extraits organiques réunis avec une solu- tion saturée de bicarbonate de sodium, avec du bisulfate de potassium à 10 % et avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium, et on les concentre en un résidu huileux foncé ( 2,8 g). Par chromatographie éclair ( 200 g de gel de silice Merck, chlorure de méthylène contenant 10 % d'acétate d'éthyle, acétate d'éthyle contenant 20 % de méthanol), on obtient 1,1 g de l'ester diphénylméthylique de l'acide (S)-7-lll 3-(benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyll-méthylaminolacétyll-1,4-dithia-7-azaspiro L 4.4 lnonane-8-carboxylique, sous la forme d'une huile jaune. d) Trifluoracétate ( 1:1) de l'acide (S)-7-lll 3-(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-méthylaminolacétyll-1,4-dithia-7- azaspiro l 4 4 nonane-8-carboxylique On ajoute l'ester obtenu dans la partie (c) ( 10,5 g 0,72 mmole) à 2 ml d'acide trifluoracétique refroidi ( O ) conte- nant 0,1 ml d'anisole Apres avoir agité pendant une heure, on chasse les matières volatiles sous vide et on reprend le résidu avec du toluène ( 2 fois) On triture le résidu huileux avec de l'éther ( 4 fois), ce qui donne 0,36 g du trifluoracétate de l'acide (S)-7-lll 3-(benzoylamino)-2oxo-4-phénylbutylméthylaminol acétyll-1,4-dithia-7-azaspiro l 4 41 nonane8-carboxylique ( 1:1); p.f 120-125 Rf 0,45 (traînée) (gel de silice, mélange 4:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau). Anal calc pour C 27 H 31 N 305 2 2 3 2 HF O C, 53,11; H, 4,92; N, 6,40; S, 9,78 Trouvé: C, 52,68; H, 5,03; N, 6,53; S, 9,97. 82 2540867 Exemple 93 Monochlorhydrate de l'acide (S)-2-lll 3-(benzoylamino)-2- oxo-4-phénylbutyl 3 méthylaminolacétyll-1,2,3,4-tétrahydro-3- isoquinoléinecarboxylique a) Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide 2-(bromacétyl)- 1,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinoléinecarboxylique A une solution refroidie d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide 1,2,3,4-tétrahydro-3isoquinoléinecarboxylic ( 7,7 g; 33 mmoles) dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute de la diisopropyléthylamine ( 6,23 ml; 36,3 mmoles) puis, en 15 minutes, du bromure de bromacétyle ( 6,6 g; 2,87 ml; 33 mmoles) tout en maintenant la température à 5 On agite le mélange réactionnel pendant une nuit (de -5 à la température ambiante), on le concentre environ au tiers de son volume, on le dilue avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on le lave 2 fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois avec du bisulfate de potassium à 10 % et 2 fois avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, et on le concentre en un résidu semi-solide jaune foncé ( 11,0 g) Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthy- le et d'hexane, on obtient 4,2 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide 2-(bromacétyl)-1,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinoléinecar- boxylique, sous la forme d'un solide de couleur crème; p f 92- ( 850). B) Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide (S)-2-ll 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyllméthylaminolacétyll-1,2,3,4- tétrahydro-3-isoquinoléinecarboxylique A une solution de l'ester 1,1diméthyléthylique de l'acide 2-(bromacétyl)-1,2,3,4-tétrahydro-3isoquinoléinecarboxylique ( 2,12 g; 6 mmoles) dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute du (t)-N-l 3-(méthylamino)-2-oxo-l(phénylméthyl)propylj benzamide ( 2,0 g; 6 mmoles), préparé comme indiqué dans l'exemple 91 (b), et de la diisopropyléthylamine ( 0,77 g; 1,04 ml; 6 mmoles). On agite le mélange réactionnel pendant une nuit, on le verse dans 50 ml d'eau et on l'extrait avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle On lave les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle avec une solution saturée de bicarbonate de sodium ( 2 fois) et avec de l'eau ( 2 fois), on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre en un résidu huileux jaune ( 2,9 g) Par chromatographie éclair ( 200 g de silice Merck, chloroforme contenant 2 % de méthanol), on obtient 0,68 g de l'ester 1,1- diméthyléthylique de l'acide (S)-2-llb 3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyllméthylaminolacétyi -1,2,3,4-tétrahydro-3-isoquino- léinecarboxylique, sous la forme d'une mousse desséchée jaune. c) Monochlorhydrate de l'acide (S)-2-lll 3-(benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyllméthylamino acétyll-1,2,3,4-tétrahydro-3- isoquinoléinecarboxylique On traite l'ester obtenu dans la partie (b) ( 1, 67 g 1,17 mmole) par 5 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et d'acide acétique Apres avoir agité pendant 1 heure à la tempe- rature ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pres- sion réduite et on triture le résidu huileux résultant avec de l'éther ( 4 fois) pour obtenir 0,55 g du monochlorhydrate de l'acide (S)-2 lll 3(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyllméthylamino O acétyll-1,2,3,4tétrahydro-3-isoquinoléinecarboxylique, sous la forme d'un solide blanchâtre; p f 123-126 Rf 0,47 (gel de silice, mélange 4:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau). Anal calc pour C 30 H 31 N 305 H Cl 0,32 H 20: C, 64,82; H, 5,92; N, 7,56; Cl, 6,38 Trouvé: C, 64,82; H, 6,22; N, 7,55; Cl, 6,13. Exemple 94 Monochlorhydrate de lal () ( 4 S-'1-lN 3-(benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyl(-N-méthylglycyll-4-(phénylthio)-L-proline a) ( 4 S)-l(bromacétyl)-4-(phénylthio)-L-proline A une suspension de ( 4 S)-4(phénylthio)-L-proline ( 2,2 g; mmoles) dans 50 ml-de chlorure de méthylène fraîchement dis- tillé, on ajoute du bis(triméthylsilyl)acétamide ( 7,35 ml; 30 mmoles) On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures jusqu'à ce qu'il devienne presque limpide On refroidit ensuite le mélange réactionnel à -5 et on lui ajoute goutte à goutte du chlorure de bromacétyle ( 1,9 g; 1,0 ml; 12 mmoles), en maintenant la température à 5 Après avoir agité pendant une nuit (de -5 à la température ambiante) , on concentre le mélange réactionnel à environ la moitié de son volume, on le partage entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'acétate d'éthyle, et on sépare les couches On extrait la couche organique une fois encore avec une solution saturée de bicarbonate de sodium On acidifie les couches aqueu- ses réunies à p H 2,0 avec du bisulfate de potassium à 10 % et on les extrait 3 fois avec de llacétate d'éthyle On réunit les fractions d'acétate d'éthyle, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre pour obtenir 3,5 g de la ( 4 S)-1-(bromacétyl)- 4-(phénylthio)-L-proline, sous la forme d'une huile visqueuse. b) Ester diphénylméthylique de la ( 4 S)-l-(bromacétyl)-4- (phénylthio)-L-proline On ajoute goutte à goutte une solution de diphényldiazo- méthane ( 2,0 g; 10,2 mmoles) dans 50 ml d'acétate d'éthyle à une solution de ( 4 S)-l-(bromacétate)-4-(phénylthio)-L-proline dans 50 ml d'acétate d'éthyle On agite la solution violette à la température ambiante pendant une nuit On lave le mélange réactionnel décoloré avec une solution saturée de carbonate de sodium ( 2 fois) et avec de l'eau ( 2 fois), on le sèche sur sulfate de sodium, et on-le concentre pour obtenir 4,78 g de l'ester diphénylméthylique de la ( 4 S)-l-(bromacétyl)-4-(phényl- thio)-L-proline, sous la forme d'une huile visqueuse jaune. c) Ester diphénylméthylique de la fl(t),4 pl-1-lN-l 3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthvlqlycyll-4-(phényl- thio)-L-proline A une solution de l'ester diphénylméthylique de la ( 4 S)l-(bromacétyl)-4-(phénylthio)-L-proline ( 4 e 78 g; 9,4 mmoles) dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute du ()-N-l 3- (méthylamino)-2-oxo-1-(phénylméthyl)propyllbenzamide ( 2,42 g; 7,2 mmoles) préparé comme indiqué dans l'exemple 91 (b), et de la diisopropyléthylamine ( 0,93 g; 1,25 ml; 7,2 mmoles) Apres avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau et on l'extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle On lave les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle avec une solution saturée de bicarbonate de sodium ( 2 fois) et avec de l'eau ( 2 fois), on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre en une huile jaune ( 6,2 g). Par chromatographie éclair (gel de silice Merck, chlorure de méthylène contenant 2 % de méthanol), on obtient 3,2 g de l'ester diphénylméthylique de la li( 4-phénylbutyll-N-méthylglycyll 4-(phénylthio)-L-proline, sous la forme d'une mousse jaune pâle. d) Monochlorhydrate de la l 1 (t),451 -1-N-C 3-(benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyl -N-méthylglycyll-4-(phénylthio)-L-proline On traite l'ester obtenu dans la partie (c) ( 1,6 g; 2,2 mmoles) par 20 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et d'acide acétique Après avoir agité pendant 2 heures à la tempé- rature ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pres- sion réduite et on triture le résidu huileux avec de l'éther pen- dant une nuit pour obtenir 1,2 g du monochlorhydrate de la ll (t),4 Sl-1-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthyl- glycyll-4-(phénylthio)-L-proline, sous la forme d'un solide blanchâtre; p f 131-133 ; Rf 0,38 (gel de silice, mélange 4:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau). Anal calc pour C 31 H 33 N 305 S HC 1 0,9 H 20: C, 60,82; H, 5,90; N, 6,87; S, 5,24; C 1, 5,79 Trouvé: C, 60,82; H, 5,74; N, 6,94; S, 5,25; Cl, 5,75. Exemple 95 Monochlorhydrate de la ( 4 S)-1-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyll-N-méthylglycyl-4-( 4-fluorophénoxy)-L-proline a) Ester 1,1-diméthyléthylique de la ( 4 S)-l-(bromacétyl)- 4-(fluorophénoxy)-L-proline A une solution de l'ester 1,1diméthyléthylique de la (S)-4-(fluorophénoxy)-L-proline ( 2,1 g; 7,5 mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne distillé, on ajoute de l'acide bromacétique ( 1,04 g; 7,5 mmoles), de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole ( 1,14 g; 7,5 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide ( 1,54 g; 7,5 mmoles) On agite le mélange réactionnel pendant une nuit, on sépare par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité, et on concentre le filtrat On dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium ( 2 fois), avec du bisulfate de potassium à 10 % ( 2 fois) et avec de l'eau ( 2 fois), on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre pour obtenir 3,1 g de l'ester 1,1-diméthyléthyli- que de la ( 4 S)-l-(bromacétyl)-4-(fluorophénoxy)-L-proline, sous la forme d'un résidu huileux. b) Ester 1,1-diméthyléthylique de la ( 4 S)-l-lN-l 3-(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylqlycyll-4-( 4-fluorophénoxy)- L-proline A une solution de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la ( 4 S)-l(bromacétyl)-4-(fluorophénoxy)-L-proline ( 3,4 g; 8,5 mmo- les) dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute du (t)-N-0- (méthylamino)-2-oxo-1-(phénylméthyl)-propy 13 benzamide ( 2,83 g; 8,5 mmoles) préparé comme décrit dans l'exemple 91 (b), et de la diisopropyléthylamine ( 1,43 g; 1,92 ml; 11,0 mmoles) Après avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau et on l'extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle On lave les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle avec une solution saturée de bicarbonate de sodium ( 2 fois), avec du bisulfate de potassium à 10 % ( 2 fois), et avec de l'eau ( 2 fois), on les sèche sur sulfate de sodium, et on les concentre en un résidu foncé ( 5,5 g) Par chromatographie éclair (gel de silice "LPS-1 ", chlorure de méthylène contenant % d'acétate d'éthyle), on obtient 1,2 g de l'ester 1,1-dimé- thyléthylique de la ( 4 S)-1-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phényl- butyll-N-métylglycyll-4-( 4-fluorophénoxy)-L-proline, sous la forme d'une mousse jaune pale. c) Monochlorhydrate de la ( 4 S)-l-lN-l 3-(benzovlamino)-2- oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycyll-4-( 4-fluorophénoxy)-L proline On traite l'ester obtenu dans la partie (b) ( 1,2 g; 1,95 mmole) par 20 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et d'acide acétique Après avoir agité pendant 2 heures à la tempé- rature ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pres- sion réduite et on triture le résidu huileux avec de l'éther pen- dant une nuit pour-obtenir 0,92 g du monochlorhydrate de la ( 4 S)-1-IN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll}N-méthylglycyl 4-( 4-fluorophénoxy)-L-proline, sous la forme d'un solide blan- châtre; p f 131-140 Rf 0,54 (gel de silice, mélange 3:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau). * Anal calc pour C 31 H 32 N 3 FO 6 H Cl 055 H 20: 31 32 3 6 C, 2 C, 61,24; H, 5,65; N, 6,91; Cl, 5,83 Trouvé; C, 61,24; H, 5,66; N, 7,09; Cl, 5,70. De la même manière, on peut utiliser le mode opératoire des exemples 91 à 95 pour préparer les composés des exemples 1 à 90. 87 -2540867 Exemple 96 Monochlorhydrate de N-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phényl- butyll-N-méthylglycyl -N-cyclohexylglycine a) Ester 1,1-diméthyléthylique de la (t)-N-l 3-(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycine A une solution du (>)-N 3-(méthylamino)-2-oxo-1-(phényl- méthyl)propyl benzamide ( 5,0 g; 15 mmoles) préparé comme indiqué dans l'exemple 91 (b), dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute de l'ester 1, 1-diméthyléthylique d'acide bromacétique ( 13,8 g; 3,15 ml; 19,5 mmoles) et de la diisopropyléthylamine ( 2,5 g; 3,4 ml; 19,5 mmoles) Après avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau et on l'extrait trois fois à l'acétate d'éthyle On lave les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle avec une solution saturée de bicarbonate de sodium ( 2 fois), avec du bisulfate de potassium à 10 % ( 2 fois), et avec de l'eau ( 2 fois), on les sèche sur sulfate de sodium, et on les concentre en une huile jaune, qui devient une mousse desséchée par séchage sous un vide poussé, en donnant 5,4 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la (t)-N-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthyl- glycine. b) Monochlorhydrate de la (t)-N E 3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyll-N-méthylglycine On traite l'ester obtenu dans la partie (a) ( 4,51 g; 11 mmoles) par 20 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et d'acide acétique Après avoir agité pendant 2 heures 1/2 à la température ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on triture le résidu huileux avec de l'éther pour obtenir 3,3 g du monochlorhydrate de la ( )-N-C 3-(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycine, sous la forme d'un solide blanchâtre. c) Ester 1,1-diméthyléthylique de la N-lN-r 3 2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycy 13-N-cyclohexylglycine A une solution du chlorhydrate de la (t)-N-l 3-(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycine ( 1,0 g; 2,6 mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne distillé, on ajoute de l'ester 1,1diméthyléthylique de N-cyclohexylglycine ( 0,55 g; 2,6 mmoles) 88- 88 2540867 préparé comme indiqué dans l'exemple 65 (a), de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole ( 0,39 g; 2,6 mmoles) et du dicyclohexyl- carbodiimide ( 0,55 g; 2,6 mmoles) On agite le mélange réaction- nel pendant une nuit, on sépare par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité, et on concentre le filtrat On dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution 2 fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois avec du bisulfate de potassium à 10 %, et 2 fois avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, et on concentre en un résidu huileux ( 1,5 g) Par chromatographie éclair ( 100 g, gel de silice Merck ), on obtient 0,49 g de l'ester 1,1- diméthyléthylique de la N N-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycyll-N- cyclohexylglycine, sous la forme d'une mousse. d) Monochlorhydrate de la N-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbuty 11 l-N-méthylglycyl 1-N-cyclohexylglycine On traite l'ester obtenu dans la partie (c) ( 0,48 g; 0,87 mmole) par 10 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et d'acide acétique Après avoir agité pendant 2 heures à la tempe- rature ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pres- sion réduite et on triture le résidu huileux avec de l'éther pendant une nuit pour obtenir 0,32 g du monochlorhydrate de la N-i N-l 3-(benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycylq-N- cyclohexylglycine, sous la forme d'un solide blanchâtre; p f. 131-145 Rf 0,36 (gel de silice, mélange 4:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau). Anal calc pour C 2 H N O H Cl 0,7 H O 28 35 3 5 ' 2 C, 61,95; H, 6,95; N, 7,74; Cl, 6,53 Trouvé: C, 61,95; H, 6,74; N, 7,71; Cl, 6,23. Exemple 97 Ester méthylique de l'acide (S)-7-lll(t)-3-(benzoylamino) -2-oxo-4phénylbutyll-méthylaminolacétyll-1,4-dithia-7-azaspiro l 4.43 nonane-8carboxylique A une solution du monochlorhydrate de la ( )-N-l 3-(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycine ( 1,0 g; 2,5 mmoles), préparé comme indiqué dans l'exemple 96 (b), dans 50 ml de tétra- hydrofuranne distillé, on ajoute du monochlorhydrate d'ester méthylique d'acide (S)-1,4-dithia-7-azaspirol 4 4 l nonane-8-carbo- xylique ( 0,66 g; 2,5 mmoles), du dicyclohexylcarbodiimide ( 0,54 g 2,5 mmoles), de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole ( 0,39 g; 2,5 mmoles) et de la diisopropyléthylamine ( 0,9 ml; 5 imoles). On agite le mélange réactionnel pendant une nuit, on sépare par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité et on concentre le filtrat On dissout le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lave 2 fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, et on le concentre en un résidu huileux jaune ( 1,3 g) Par chro- matographie éclair (gel de silice Merck, chlorure de méthylène contenant 25 % d'acétate d'éthyle, chlorure de méthylène conte- nant 1 % de méthanol), on obtient 0,53 g de l'ester méthylique de l'acide (S)-7-lll( )-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll méthylamino -acétyll -1,4-dithia-7-azaspiro 4 4 lnonane-8-carboxy- lique, sous la forme d'une mousse blanche; p f 60-62 Rf 0,52 (gel de silice, chlorure de méthylène contenant 5 % de méthanol). Anal calc pour C 28 H 33 N 30552 0,33 H 20: C, 59,87; H, 6,04; N, 7,48; S, 11,42 Trouvé: C, 59,87; H, 5,94; N, 7,56; S, 11,36. Exemple 98 Monochlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide (S)-7- ll( )-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutylll-méthylamino acétyll 1,4dithia-7-azaspiro L 4 4 lnonane-8-carboxylique On traite l'ester méthylique obtenu dans l'exemple 97 ( 0,26 g; 0,46 mmole) par un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et d'acide acétique jusqu'à ce qu'il devienne homogène ( 2 minutes), on concentre sous pression réduite, et on triture le résidu huileux avec de l'éther ( 2 fois), pour obtenir 0,26 g du mono- chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide (S)7-lll( )-3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll méthylaminol -acétyll -1,4- dithia-7-azaspirol 4 '4 nonane-8-carboxylique, sous la forme d'un solide blanc; p f 79-850 Rf 0,53 (gel de silice, chlorure de méthylène contenant 5 % de méthanol). Anal calc pour C 28 H 33 N 30552 H Cl 0,56 H 20 C, 55,84; H, 5,88; N, 6, 98; S, 10,64; Cl, 5,88 Trouvé: C, 55,84; H, 5,95; N, 6,78; S, 10,43; Cl, 5,66. 2540867 Exemple 99 Monochlorhydrate de l'ester méthylique de la ( 4 S)-i-lN- f 3-(benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycyll-4 ( 4- fluorophénoxy)-L-proline a) Nonochlorhydrate de l'ester méthylique de ( 45)-4- (fluorophénoxy)-L-proline A une suspension de la ( 4 S)-4(fluorophénoxy)-L-proline ( 2,5 g; 11 mmoles) dans du méthanol à -30 sous atmosphère d'argon, on ajoute du chlorure de thionyle ( 8,09 ml; 11 mmoles). On agite le mélange réactionnel à -20 pendant 2 heures, puis à la température ambiante pendant 16 heures On chasse le sol- vant sous pression réduite et on redissout le résidu dans 150 ml de chlorure de méthylène et on lave la solution 2 fois avec du carbonate de sodium 1 N et 2 fois avec de l'eau Apres séchage sur sulfate de magnésium, on ajoute un excès d'acide chlorhy- drique méthanolique et on chasse le solvant sous pression réduite Par addition d'éther, on obtient un solide brun clair ( 2,6 g) Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient 1,49 g du monochlorhydrate de l'ester méthylique de la ( 4 S)-4-(fluorophénoxy) -L-proline, sous la forme d'un solide marron clair; p f 147-148 ; l 2 l O = + 6,96 (c = 1,55, méthanol). b) Ester méthylique de la ( 4 S)-l-lN-l 3-(benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycyll-4-( 4-fluorophénoxy)-L- proline A une solution du monochlorhydrate de la (t)-N-l 3 (benzoylamino)2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycine ( 1,17 g; 3 mmoles), préparé comme indiqué dans l'exemple 96 (b), dans ml de tétrahydrofuranne distillé, on ajoute du monochlor- hydrate d'ester méthylique de ( 4 S)-4-(fluorophénoxy)-L-proline ( 0,82 g; 3 mmoles), de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole ( 0,46 g; 3 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide ( 0,62 g; 3 mmoles). On agite le mélange réactionnel pendant une nuit, on sépare par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité, et on con- centre le filtrat On dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution 2 fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois avec de l'eau, on sèche sur 91 2540867 sulfate de sodium, et on concentre en un résidu huileux ( 1,1 g). Par chromatographie éclair ( 200 g de gel de silice Merck 60; chloroforme contenant 3 % de méthanol), on obtient 0,15 g de l'ester méthylique de la ( 4 S)-l-lN-t 3-(benzoylamino)-2-oxo-4- phénylbutyll-N-méthylglycyll-4-'4-fluorophénoxy)-L-proline, sous la forme d'une mousse. c) Monochlorhydrate de l'ester méthylique de la ( 45)-I- N-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycyll -4- ( 4-fluorophénoxy)-L-proline On traite l'ester méthylique obtenu dans la partie (b) ( 0,15 g; 0,26 mmole) par un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et d'acide acétique jusqu'à ce qu'il soit homogène ( 2 minutes)o on concentre sous pression réduite, et on triture le résidu huileux avec de l'éther ( 2 fois) pour obtenir 0,i 4 g du mono- chlorhydrate de l'ester méthylique de la ( 4 S)-1-lN l 3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycyll 4-( 4- fluorophénoxy)-L-proline, sous la forme d'un solide blanchâtre; p.f 105125 Rf 0,27 (gel de silice, chloroforme contenant % de méthanol). Anal calc pour C 32 H 34 FO 6HC 1 C, 62,79; H, 5,76; N, 6,86; F, 3,10; Cl, 5,79 Trouvé: C, 62,78; H, 5,73; N, 6,87; F, 2,83; C 1, 5,33. Exemple 100 Monochlorhydrate de la ( 4 S)-l-lNl(S)-3-(benzoylamino)-2- oxo-4-phénylbuty 11-L-alanyil-4-( 4-fluorophénoxy)-L-proline a) Ester 1,1-diméthyléthylique de la (S)-N-l 3-(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutyl -L-alanine A une solution agitée de (S)-N-l 3-chloro-2-oxo-1-(phényl- méthyl)propyi benzamide ( 10,0 g; 33,1 mmoles) dans 80 ml de diméthylformamide, on ajoute du chlorhydrate d'ester 1,1diméthyléthylique de L-alanine ( 6,0 g; 33,1 mmoles), du bicarbonate de sodium ( 6,1 g; 72 mmoles) et de l'iodure de sodium ( 4,9 g; 33,1 mmoles) On agite la solution résultante pendant une nuit à la température ambiante, on la verse dans de l'éther et on la lave 2 fois avec de l'eau et 1 fois avec du bicarbonate de sodium à 10 % On extrait la solution éthé- rée 3 fois avec de l'acide chlorhydrique 1 N, on alcalinise -2540867 les extraits réunis en leur ajoutant du bicarbonate de sodium solide et on extrait 4 fois à l'acétate d'éthyle On réunit les extraits organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre pour obtenir 8,9 g d'un solide jaune pale. On recristallise une partie de cette substance dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir l'ester 1,1-diméthyléthylique de la (S)-N 3-(benzoylamino)-2oxo-4-phénylbutyll-L-alanine, sous la forme d'un solide blanc; p f 106,511 i O b) Monochlorhydrate de la (S)-N r 3-(benzoylamino)-2- oxo-4-phénylbutyil-L-alanine On agite à la température ambiante pendant 2 heures une solution de l'ester obtenu dans la partie (a) ( 2,95 g; ,4 mmoles) dans de l'acide chlorhydrique 1,4 N dans 39 ml d'acide acétique On recueille le précipité blanc résultant, on le rince à l'éther et on le sèche pour obtenir 2,27 g du monochlorhydrate de la (S)-N-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4- phénylbutyll-L-alanine; p f 208-209 (décomposition); llD = 71 (c = 0, 38 % dans le méthanol) Rf 0,51 (gel de silice; mélange 4:1:1 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique). Anal calc pour C 20 H 22 N 20 H Cl: 22 2 4 C, 61,64; H, 5,93; N, 7,17; C 1, 9,07 Trouvé: C, 61,33; H, 5,97; N, 7,17; Cl, 8,79. c) (S)-N-i N-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N- (phénylméthoxy)carbonyll-L-alanine On ajoute de la triéthylamine ( 2,1 ml; 15 mmoles) à un mélange de monochlorhydrate de (S)-N-l 3-(benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanine ( 2,0 g; 5,1 mmoles), de chloro- formiate de benzyle ( 730 1; 5,1 mmoles), de 7 mi d'eau et de 7 ml de dioxane à 25 On agite le mélange résultant à 25 pendant 3 heures, après quoi on le verse dans une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et on-lave à l'éther. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on l'extrait 3 fois dans de l'acétate d'éthyle On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir une huile incolore Par trituration avec de l'éther, on obtient un solide granuleux blanc ( 150 mg) que l'on recueille 53 t 2540867 et que l'on jette On concentre la liqueur mère sous vide pour obtenir 1,75 g de la (S)-N-lN-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbuty 13- N l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanine sous la forme d'un verre blanc. d) Ester phénylméthylique de la ( 4 S)-1-lN-l(S)-3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-l(phénylméthoxy)carbonyli- L-alanyll-4-( 4-fluorophénoxy)-L-proline On agite à 25 pendant 20 heures un mélange de (S)-N- lN-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-l(phénylméthoxy) carbonyll-Lalanine ( 300 mg; 0,62 mmole), de sel d'acide paratoluènesulfonique d'ester phénylméthylique de ( 4 S)-4-( 4- fluorophénoxy)-L-proline ( 300 mg; 0,62 mmole), de triéthyla- mine ( 90 l; 0,62 mmole), de dicyclohexylcarbodiimide ( 130 mg; 0,62 mmole) et d'hydrate d'hydroxybenzotriazole ( 90 mg; 0,62 mmole) dans 7 ml de tétrahydrofuranne On filtre ensuite le mélange et on le dilue avec de l'acétate d'éthyle On lave la solution résultante successivement avec de l'acide chlor- hydrique 1 N et une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium, on sèdhe sur sulfate de magnésium, on filtre, et on concentre pour obtenir 500 mg de l'ester phénylméthylique de la ( 4 S)-l-lN-l(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N- l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyll-4-( 4-fluorophénoxy)-L- proline, sous la forme d'une huile jaune pâle. e) Monochlorhydrate de la ( 4 S)-1-lN-l(S)-3-(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutylj-L-aianyll-4-( 4-fluorophénoxy)-L- proline On hydrogène sous 1 atmosphère et à 25 pendant 17 heures, un mélange composé de l'ester obtenu dans la partie (d) ( 500 mg; 0,6 mmole), de palladium sur charbon servant de catalyseur ( 10 %, 100 mg), de 15 ml d'éthanol absolu et d'acide chlorhydrique aqueux 1,0 N ( 800 p 1; 0,8 mmole), après quoi on filtre et on concentre On fait subir au résidu au chromatographie sur "HP-20 " en utilisant un gradient linéaire allant d'un mélange 9:1 à un mélange 1:1 d'acide chlorhydrique aqueuse 0,01 N et de méthanol On réunit et on concentre les fractions qui contiennent le produit recherché (CCM) On dissout le résidu dans une quantité minimale de méthanol On ajoute de l'éther, ce qui provoque la formation d'un précipité blanc que l'on recueille et que l'on sèche sous vide pour ob- tenir 200 mg du monochlorhydrate de la ( 4 S)-1-lN-l(S)-3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-4-( 4-fluoro- phénoxy)-L-proline; p f 152-153 (décomposition);l O 2 D 5 = -50 D (c = 0,5, méthànol) Rf 0,75 (gel de silice, mélange 4:1:1 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique). Anal calc pour C 31 H 32 FN 306 H Cl 1,5 H 20: C, 59,57; H, 5,80; N, 6,72; C 1, 5,67 Trouvé: C, 59,68; H, 5,56; N, 6,67; C 1, 5,99. Exemple 101 Monochlorhydrate de la ll(S),4 Rl-l-FN-l 3-(benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-4-phényl-L-proline a) Ester de succinimide de la (S)-N-lN-(benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyll-N-E(phénylméthoxy)carbonyl-L-alanine On agite à 25 pendant 18 heures un mélange de (S)-N- LN-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N l(phénylméthoxy) carbonyll-Lalanine ( 800 mg; 1,6 mmole) préparée comme indiqué dans l'exemple 100 (c) , de dicyclohexylcarbodiimide ( 340 mg; 1,6 mmole) et de Nhydroxysuccinimide ( 190 mg; 1,6 mmole) dans 5 ml de tétrahydrofuranne Au bout de ce temps, on filtre et on concentre pour obtenir 950 mg de l'ester de succinimide de la (S)-N-lN-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll- N (phénylméthoxy)carbonyll-L-alanine. b b) L(S), 4 Rl 1-N 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phényl- butyll-N-l(phénylméthoxy)carbonyl -L-alanyll-4-phényl-L-proline A une solution de l'ester de succinimide de (S)-N-lN- (benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyll-N-l(phénylméthoxy)carbonylq - L-alanine ( 950 mg; 1,6 mmole) dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute du chlorhydrate de ( 4 R)-4-phényl-L-proline ( 375 mg; 1,7 mmole) et de la triéthylamine ( 40 Pl; 3,2 mmoles). On agite le mélange résultant à 25 pendant 24 heures, après quoi on le verse dans un excès d'acide chlorhydrique IN et on l'extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle On réunit les extraits, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre, et on concentre pour obtenir 1,1 g de la ll(S),4 Rl-1-lN-l 3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-l(phénylméthoxy)carbonyll- L-alanyli-4-phényl-L-proline. 2540867 c) Monochlorhydrate de la (S),4 R-l N 43-(benzoylamino) 2-oxo-4phénylbutyll-L-alanyllj 4-phényl-L-proline On hydrogène sous une atmosphère et à 25 pendant 18 heu- res, le produit obtenu dans la,partie (b) ( 1,0 g; 1,5 mmole), 20 ml d'éthanol, 5 ml d'eau, de' l'acide chlorhydrique 1,ON ( 1,5 ml; 1,5 mmole) , et du palladium sur charbon servant de catalyseur ( 10 %, 100 mg), après quoi on filtre et on concentre. On fait subir au résidu une chromatographie sur "HP-20 " en utilisant un gradient linéaire allant d'un mélange 40:60 à un mélange 10:90 d'acide chlorhydrique aqueux 0,01 N et de méthanol. On réunit et on concentre les fractions qui contiennent le produit recherché (CCM) On dissout le résidu dans une quantité minimale de méthanol On ajoute de l'éther et on recueille le précipité blanc résultant, que l'on sèche pour obtenir 300 mg du monochlorhydrate de la l (S),4 Rl-l-lN-l 3-(benzoylamino)-2- oxo-4-phénylbutyl 3-L-alanyll-4-phényl-L-proline; p f 160-162 (décomposition);-lo( 5 57 (c = 1,5, méthanol) Rf 0,8 (dcmpoitin) lD f (gel de silice; mélange 4:1:1 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique). Anal calc pour C 31 H 33305 Hl 1,35H 20: C, 63,27; H, 6,29; N, 7,14; C 1, 6,02 Trouvé: C, 63,27; H, 6,17; N, 7,19; Cl, 5,97. Exemple 102 Monochlorhydrate de la l l(S),4 Sl-1-r N-l 3-(benzoylamino)- ?-qxo-4-phénylbutyll-L-alanyl l-4-phényl-L-proline En suivant le mode opératoire de l'exemple 101, mais en utilisant dans la partie (b) le chlorhydrate de la ( 45)-4- phényl-L-proline, on obtient le monochlorhydrate de la l (S), 4 Sl-1-lN-U 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyl- 4-phényl-L-proline; p f 138-143 ; lo chloroforme, de méthanol et d'acide acétique). Anal calc pour C 31 H 33 N:35 H Cl 2,13 H 20 C, 61,80; H, 6,35;'N, 6,98; Cl, 5,88 Trouvé: C, 61,80; H, 6,06; N, 7,05; Cl, 5,65. Exemple 103 Monochlorhydrate de la l 1 i 2-oxo-4-phénylbutyl}-L-alanyfj -4-cyclohexyl-L-proline En suivant le mode opératoire de l'exemple 101 mais en utilisant dans la partie (b) le chlorhydrate de la li (S),4 Rl-1-lN-lj 3 (benzoylamnino)-2-oxo-4- phénylbutyll-L- alanyll-4-cyclohexyl-L-proline; p f 140-154 o (décomposition); EO(ID = 83 o (c = 0,36 % dans le méthanol) R f 0,84 (gel de silice; mélange 4:1:1 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique). Anal cl Pu 31 H 39 N 35 ' Cl 0,79 H 02 C, 63,71; E, 7,17; N, 7,19; Cl, 6,06 -Trouvé; C, 63,71; H, 7,21; N, 7,05; Cl, 5,82. Exemple 104 Monochlorhydrate de la N (S),4 Sl -l-r N l 3 (benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyl}-L-alanyf) -4-cyclohexy 1-L-proline En suivant le mode opératoire'de l'exemple 101, mais en utilisant dans le partie (b) le chlorhydrate de la ( 45)-4 - cyclohexyl'-L-'proline, on obtient le monochlorhydrate de la l 1 (S),453-1-lN-l 3 (benzoylamino) -2-oxo 4-phénylbutylj-L-,. alanyl-4-cyclohexyl-L-proline; p f 139-141 o (décomposition) =A 8 O (c = 0,2 % dans le méthanol) Rf 0,83 (gel de silice; mélange 4:1:1 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique). Anal calc pour C 3 39 3 O 1,54 H O: H 1 N 9 O H 2 C, 62,28; H, 7,26; N, 7,03; Cl, 5,93- Trouvé C, 62,28; H, 7,-01; N, 7,02; Cl, 6,16. Exemple 105 Monochlorhydrate de l'acide (S)-7 l(S)" 2-rl 3-(benzoyl-. amnino) -2-oxo-4-phénylbutyl 1 aminoi-i-oxopropyl-1 i,4-dithia,-7- alzaspiro 3 4 1 nonane-8-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'exemple 101 mais en utilisant dans la partie (b) pour le réactif L'proline le chlorhydrate de l'acide (S) -1,4 -dithia-7-azaspiro Il 1 41 nonane-. 8-carboxylique, on obtient le monochlorhydrate de l'acide (S)-7- U(S)-2-l 3 (benzoylamino) -2-oxo -4 -phénylbutyll aminji-î 1 oxopro- pyfj-1,4-dithia-7-azaspirol 4 4 i}nonane-8-carboxylique; p f 170-172 o; 97 2540867 = = 260 (c = 1,4 % dans le méthanol) Rf 0,78 (gel de silice; mélange 6:1:1 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique). Anal calc pour C 27 H 31 N 30552 H Cl 0,77 H 20: C, 54,77; H, 5,71; N, 7,10; S, 10,83; Ci, 5,99 Trouvé: C, 54,77; H, 5,70; N, 6,94; S, 10,82; Cl, 6,07 Exemple 106 Monochlorhydrate de l'acide U (S),5 SI-l-r N-l 3-(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-4,5-dihydro-3-phényl-l H- pyrazole-5-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'exemple 101 mais en utilisant dans la partie (b) l'acide (S)-4,5-dihydro-3-phényl- l H-pyrazole-5-carboxylique pour le réactif L-proline, on obtient le composé sus-nommé. Exemple 107 Monochlorhydrate de l'acide (S)-2-lN E(S)-3-(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutyll -L-alanyl -1,2,3,4-tétrahydro-3- isoquinoléinecarboxylique En suivant le mode opératoire de l'exemple 101 mais en utilisant dans la partie (b), à la place du réactif proline, * le chlorhydrate de l'acide (S)-1,2,3,4-tétrahydro-3-isoquino- léinecarboxylique, on obtient le monochlorhydrate de l'acide (S)-2-lN l(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alany 9- 1,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinoléinecarboxylique. Exemple 108 Monochlorhydrate de l'acide 1-lN-l(S)-3-(benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-2-( 2-hydroxyphényl)-4 (R)- thiazolidinecarboxylique En suivant le mode opératoire de l'exemple 101 mais en utilisant dans la partie (b), à la place du réactif proline, le chlorhydrate de l'acide 2-E( 2-phénylméthoxy)phényll-4 (R)- thiazolidinecarboxylique, on obtient, après élimination du grou- pement protecteur de la fonction hydroxy, le monochlorhydrate de l'acide 1-N l(S) -3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L- alany l-2-( 2-hydroxyphényl)-4 (R)-thiazolidinecarboxylique. De la même manière, on peut utiliser les procédés des exemples 96, 97, 99 et 100 à 108 pour préparer les composés 98 2540867 des exemples 1 à 95. Exemple 109 Monochlqrhydrate de l'ester méthylique de la (t)-1-FN- 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-L-proline a) Ester 1,1diméthyléthylique de la 1-lN-( 2-éthoxy- 2-oxoéthyl)-N-l(phénylméthoxy) carbonyll-L-alany l L-proline On reprend de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la L-alanyl-L-proline ( 25,44 g; 105 mmoles) dans 400 ml de tétrahydrofuranne, en agitant On ajoute ensuite de l'acétate de brométhyle ( 11,64 ml; 105 mmoles) et de la diisopropyl- éthylamine ( 18,3 mm; 105 mmoles) Au bout de 6 heures, on refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace et on ajoute du chloroformiate de benzyle ( 16,5 ml; 115,5 mmoles) et de la diisopropyléthylamine ( 20,1 ml; 115,5 mmoles). Au bout d'une heure, on retire le bain de glace et on maintient le mélange réactionnel pendant une nuit à la température am- biante On le concentre ensuite à siccité, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, et on le lave avec du bisulfate de potassium à 10 % et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, jusqu'à ce qu'il soit neutre On purifie le pro- duit brut ( 52,3 g) dans une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir 42,4-g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la 1 lN-( 2-éthoxy-2-oxoéthyl)-N l(phénylméthoxy)carbonyll-L- alanyll-L-proline. b) Ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-lN-(carboxy méthyl)-NEl(phénylméthoxy)carbony l-L-alany 11-L-proline On reprend l'ester obtenu dans la partie (a) ( 21 g; ,4 mmoles) dans 150 ml de méthanol et dans de la soude 1 N ( 50 ml; 50 mmoles), en agitant à la température ambiante. Au bout de 5-heures 1/2, on chasse le méthanol sous vide et on extrait la partie aqueuse avec de l'acétate d'éthyle On acidifie la partie aqueuse avec de l'acide chlorhydrique con- centré et on l'extrait à l'acétate d'éthyle pour obtenir 16,95 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la l-lN-( carboxy- méthyl)-N l(phénylméthoxy)carbonyl-L-alanyll-L-proline. c) Ester 1,1-diméthyléthylique de la (t)1-f N-r N-l 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbuty 1 l -N l(phénylméthoxy)carbony l Lalanyli-L-proline On reprend l'ester obtenu dans la partie (b) ( 10,0 g; 23 mmoles) dans 75 ml de tétrahydrofuranne sec, en agitant dans un bain de glace On ajoute ensuite goutte à goutte du chlorure d'oxalyle ( 2,4 ml; 27,6 mmoles), puis 15 gouttes de diméthyl- formamide Au bout de 20 minutes, on retire le bain de glace et on maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure On concentre ensuite le mélange à siccité sous vide et on le reprend dans 40 ml de tétrahydrofuranne, en agi- tant dans un bain de glace On ajoute ensuite goutte à goutte de la 2-phényl-4-(phénylméthyl)-5 ( 4 H)-oxazolone ( 6 g; - 23,8 mmoles) dans 35 ml de tétrahydrofuranne, puis de la tri- éthylamine ( 3,22 ml; 23 mmoles) On ajoute encore de la tri- éthylamine pour maintenir une atmosphère basique Au bout de minutes, on retire le bain de glace et on maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et on concentre le filtrat à siccité sous vide On reprend le résidu dans 25 ml de pyridine et on ajoute 75 mg de 4-diméthyl- aminopyridine, puis on agite la solution pendant 3 heures sous atmosphère d'argon On ajoute 25 ml d'acide acétique et on agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes à 100 sous un courant positif d'argon On concentre le mélange réaction- nel à siccité, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle, et on lave la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ce qu'elle soit neutre On fait subir au produit brut ( 12,8 g) une chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir 9, 05 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la (l)-1-lN-lN-l 3-(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutyll -N l(phénylméthoxy)carbonyll-L- alanyll-L-proline. d) ( )-1-lN-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll- N F(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyl -L-proline On reprend l'ester obtenu dans la partie (c) ( 11,4 g; 17,7 mmoles) dans 50 ml d'acide trifluoracétique et on maintient à la température ambiante pendant 45 minutes On concentre en- suite à siccité et on triture avec un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 10,3 g de produit brut On purifie cette substance dans une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 8:2 de benzène et d'acide acétique pour obtenir 9,7 g de la (t)-l lN-lN- 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N- l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyll-L-proline; p f 70-91 ; " 23 = -53,00 (c = 1,22, méthanol) Rf 0,41 (gel de silice, mélange 8:2 de benzène et d'acide acétique). Anal calc pour C 33 H 35 N 307 33 35 3 7 C, 67,68; H, 6,02; N, 7,17 Trouvé: C, 67,95; H, 6,02; N, 6,82. e) Ester méthylique de la ( )-l-r N-lN-13-(benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyll -N l (phénylméthoxy)carbonyll -L-alanvl - L-proline On reprend l'acide obtenu dans la partie (d) ( 3,5 g; 6 mmoles) dans 12 ml de diméthylformamide, en agitant à la température ambiante On ajoute ensuite du bicarbonate de sodium ( 630 mg; 7,5 mmoles) et de l'iodure de méthyle-( 0,47 ml; 7,5 mmoles) Au bout de 18 heures, on ajoute un supplément d'iodure de méthyle ( 7,4 mmoles) et de bicarbonate de sodium ( 7,4 mmoles) Apres avoir agité pendant encore 4 heures, on concentre le mélange réactionnel à siccité sous vide, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle et on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium On-purifie-le produit brut ( 3,7 g) dans une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 2:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 3,5 g de l'ester méthylique de la ( oxo-4-phénylbutyl -N-l(phénylméthoxy)carbonyll -L-alanyll- L-proline. f) Monochlorhydrate de l'ester méthylique de la ( N-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-L-proline On reprend l'ester obtenu dans la partie (e) ( 900 mg; 1,5 mmole) dans de l'éthanol ( 95 %, 100 ml) et 1,8 ml d'acide chlorhydrique i N On ajoute du palladium sur charbon comme catalyseur ( 10 %, 180 mg) et on agite le mélange réactionnel sous hydrogène pendant une nuit On filtre le mélange réaction- nel pour éliminer le catalyseur, on concentre à siccité et on lyophilise deux fois dans de l'eau pour obtenir 700 mg du monochlorhydrate de l'ester méthylique de la (t)-1-lN-l 3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll -L-alanyll-L-proline; p f. -128 ( 90 ); l 3 = _ 69,9 (c = 1,18, méthanol) Rf 0,63 (gel de silice, mélange 9:1:1 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique). Anal calc pour C 26 H 3 N 305 H Cl 0,92 H 20: P 26 31 3 5 *C, 2 C, 60,22; H, 6,58; N, 8,11; Cl, 6,84 Trouvé: C, 60,22; H, 6,28; N, 8,10; Cl, 7,06. Exemple 110 Monométhanesulfonate d'ester méthylique de (t)-l-lN- U-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbuty 11-L-alanyll-L-proline On reprend i'ester méthylique de la (i)-1-lN-lN-l 3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutylf-N-l(phénylméthoxy)carbonyll- L-alany 13-L-proline ( 600 mg; 1 mmole) préparé comme indiqué dans l'exemple 109 (e) dans 60 ml de méthanol et de l'acide méthanesulfonique ( 0,066 ml; 1 mmole) On ajoute du palla- dium sur charbon servant de catalyseur ( 10 %, 120 mg) et on agite le mélange réactionnel sous hydrogène pendant 2 heures 1/2. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le catalyseur puis on concentre sous vide On triture le produit brut avec de l'éther et on filtre On reprend le précipité dans de l'eau et on lyophilise pour obtenir 470 mg du monométhanesulfonate de l'ester méthylique de la ( )-l-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyil-L-alanyll-L-proline; p f 80-140 ; 2 D = -61,4 (c = 1,10, méthanol) Rf 0,63 (gel de silice,'mélange 9:1:1 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique). Anal calc pour C 26 H 31 N 305 CH 403 S P 26 31 3 5 4 3 C, 56,98; H, 6,34; N, 7,30; S, 5,63 Trouvé: C, 56,98; H, 6,32; N, 7,47; S, 5,63. Exemple 111 Hémisulfate de l'ester méthylique de la (t)-1-lN-r 3- (enzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alany 11-L-proline On reprend dans 40 ml de méthanol et 0,9 ml d'acide sul- furique 1 N l'ester méthylique de la (t)-l-lN-lN-E 3-(benzoylamino) 2-oxo-4-phénylbuty 11-N (phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyll-L- proline ( 600 mg; 1 mmole) préparé comme indiqué dans l'exemple 109 (e) On ajoute du palladium sur charbon comme catalyseur 102 2540867 ( 10 %, 120 mg) et on agite le mélange réactionnel sous hydrogène pendant 2 heures On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le catalyseur, on concentre à siccité, on triture avec de l'éther et on filtre On reprend le produit brut ( 446 mg) dans de l'eau, on le filtre sur "Millipore" et on le lyophilise pour obtenir 405 mg de l'hémisulfate de l'ester méthylique de la ())-l-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbuty 13-L-alanyll-L- ll 123 -03 c= 11,mta proline; p f 98-112 ( 85 );= D(c = 1,16, métha- nol) Rf 0,63 (traînée) (gel de silice, mélange 9:1:1 de chloro- forme, de méthanol et d'acide acétique). Anal calc pour C 26 H 31 N 305 05 H 2 O 4 0,91 H 20: C, 58,81; H, 6,42; N, 7,92; S, 3,01 Trouvé: C, 58,81; H, 6,11; N, 7,91; S, 3,09, Exemple 112 Mon ométhanesulfonate d'ester propylique de (t)-l-lN-l 3- benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl-L-alanyll-L-proline a) Ester propylique de la (t)-l-lN-lN-l 3-(benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyll-N-l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyll- L-proline On reprend dans 2 ml de tétrahydrofuranne, en agitant dans un bain de glace, la ( )-l-lN-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyl J-N-l(phénylméthoxy)carbonyl -L-alanyll-L-proline ( 1,17 g; 2 mmoles) préparée comme indiqué dans l'exemple 109 (d). On ajoute ensuite du n-propanol ( 3,0 ml; 40 mmoles), puis de la 4-diméthylamino pyridine ( 122 mg; 1 mmole) et du dicyclo- hexylcarbodiimide ( 412 mg; 2 mmoles) On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à température ambiante puis la réac- tion se poursuivre pendant une nuit On sépare la dicyclohexyl- urée par filtration et on concentre le filtrat à siccité sous vide On fait subir au produit brut ( 1,2 g) une chromatographie dans une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de benzène et d'acide acétique pour obtenir 1,0 g de l'ester propylique de la ( )-1-lN-IN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyll-N l(phénylméthoxy) carbonyll-L-alanyl -L-proline. b) Monométhanesulfonate de l'ester propylique de la (t) -1-lN-l 3-(benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-L- proline On reprend l'ester obtenu dans la partie (a) ( 500 mg; 103 2540867 0,8 mmole) dans 50 ml de méthanol On ajoute de l'acide méthanesulfonique ( 0,72 ml d'une solution 1 N dans le méthanol) et du palladium sur charbon comme catalyseur ( 10 %, 100 mg) et on agite le mélange réactionnel sous hydrogène pendant une nuit. On filtre le mélange réactionnel pour séparer le catalyseur, on concentre à siccité, on triture avec de l'éther et on filtre pour obtenir 406 mg de produit brut On reprend celui-ci dans de l'eau, on le filtre sur "Millipore" et on le lyophilise pour obtenir 390 mg du monométhanesulfonate de l'ester propylique de la (t)-1-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll- l 23 -6, ( J,5 L-proline; p f 82-94 ( 69 ); 60,5 (c = 0,95, méthanol) Rf 0,46 (gel de silice, mélange 90:5:5 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique) - Anal calc pour C 28 H 35 N 305CH 403 S0,5 H 20: C, 58,15; H, 6,73; N, 7,01; S, 5,34 Trouvé: C, 58,15; H, 6,63; N, 7,05; S, 5,34. Exemple 113 Monométhanesulfonate d'ester éthylique de ( )-l-N-l 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbuty 11-L-alany 11-L-proline a) Ester éthylique de la (t)-1 N-N-l 3-(benzovlamino)- 2-oxo-4-phénylbuty ll-N-l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyvl-L- proline On reprend dans 2 ml de tétrahydrofuranne, en agitant dans un bain de glace, la ()-l-lN-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyll-N-l(phénylméthoxy)carbonyl -L-alanylj-L-proline ( 1,17 g; 2 mmoles) préparée comme indiqué dans l'exemple 109 (d). On ajoute ensuite de l'éthanol absolu ( 2,3 ml; 40 mmoles), puis de la 4diméthylamino pyridine ( 122 mg; 1 mmole) et du dicyclohexylcarbodiimide ( 412 mg; 2 mmoles) On laisse la réaction se poursuivre pendant une nuit à la température ambiante On sépare ensuite la dicyclohexylurée par filtration, on concentre le filtrat à siccité, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du bisulfate de potas- sium à 10 % et une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'il soit neutre -On purifie le produit brut ( 1,2 g) dans une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 8:2 de benzène et d'acide acétique pour obtenir l'ester éthylique de la (t)-1-IN-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbuty 11-N- (phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyl -L-proline. b) Monométhanesulfonate d'ester éthylique de (t)-l-n N- l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyl -L-proline On reprend l'ester obtenu dans la partie (a) ( 500 mg 0,8147 mmole) dans 50 ml d'un mélange de méthanol et d'acide méthanesulfonique méthanolique ( 1 N; 0, 733 ml) On ajoute du palladium sur charbon comme catalyseur ( 10 %, 100 mg) et on agite le mélange réactionnel sous une pression positive d'hy- drogène pendant 3 heures On filtre ensuite le mélange réac- tionnel pour éliminer le catalyseur, on concentre à siccité, on triture avec de l'éther et on filtre On reprend le préci- pité ( 428 mg) dans de l'eau, on filtre sur "Millipore", et on lyophilise pour obtenir 360 mg du monométhanesulfonate de l'ester éthylique de la (t)-1-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4- phénylbutyll-L-alanyll-L-proline; p f 91-960 ( 72 ); D 3 = _ 57,2 (c = 1,04, méthanol) Rf 0,44 (gel de silice, VI Df mélange 90:5:5 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique). Anal calc pour C 27 H 33 N 305 CH 4 SO 3 0,6 H 20: C, 57,33; H, 6,56; N, 7,17; S, 5,47 Trouvé: C, 57,33; H, 6,43; N, 7,12; S, 5,47. Exemple 114 Monométhanesulfonate d'ester 1-méthyléthylique de () BN-L 3-(benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyl-L-alanyll-L-proline a) Ester 1-méthyléthylique de (t)-1-F-N-N-l 3-(benzoyl- mino)-2-oxo-4-phénylbutyl -N-l(phénylméthoxv)carbony 11-L- îlanyl -L-proline On reprend dans 2 ml de tétrahydrofuranne, en agitant dans un bain de glace, la (t)-l-LN-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyll-N-j(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyi -L proline ( 1,17 g; 2 mmoles) préparée comme indiqué dans l'exemple 103 (d), et de l'isopropanol ( 3,0 ml; 40 mmoles) On ajoute ensuite du dicyclohexylcarbodiimide ( 412 mg; 2 mmoles) On laisse la réaction se poursuivre pendant une nuit à la température am- biante On concentre ensuite le mélange réactionnel à siccité, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle et on sépare la dicy- clohexylurée par filtration On lave le filtrat avec du bisul- fate de potassium à 10 % et une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'il soit neutre On purifie le produit brut ( 1,2 g) dans une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 8:2 de benzène et d'acide acétique pour obtenir 1,0 g de l'ester 1-méthyléthylique de la (t)-1-lN-lN-l 3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbuty l-N-l(phénylméthoxy)carbonyi - L-alanyf -L-proline. b) Monométhanesulfonate d'ester 1-méthyléthylique de (t)-1-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll -L- proline On reprend l'ester obtenu dans la partie (a) ( 815 mg; 1,3 mmole) dans 20 ml de méthanol et dans de l'acide méthane- sulfonique méthanolique ( 1 N; 1,17 ml) et on agite sous hydro- gène en présence de palladium sur charbon comme catalyseur ( 10 %, 160 mg) pendant 3 heures On filtre le mélange réaction- nel pour éliminer le catalyseur et on le concentre à siccité sous vide On triture le résidu avec de l'éther et on filtre le précipité pour obtenir 704 mg de produit brut On reprend ce dernier dans 35 ml d'eau (solution à 2 %), on filtre sur "Millipore", et on lyophilise pour obtenir 600 mg du mono- méthanesulfonate de l'ester 1-méthyléthylique de la ( )-1-lN- i 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyi 3-L-alanyll-L-proline; p.f 88-105 ; l D = -55,2 (c = 1,05, méthanol) Rf 0,33 (gel de silice, mélange 9 1:1 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique. Anal calc pour C 28 H 35 N 305 CH 403 S 0,66 H 20: C, 57,89; H, 6,75; N, 6,99; S, 5,33 Trouvé: C, 57,89; H, 6,62; N, 6,62; S, 5,32. Exemples 115 à 123 En suivant le mode opératoire des exemples 109, 112, 113 et 114, on traite la (t)-1-lN 3-(benzoylamino)-2-oxo- 4-phénylbutyll-N (phénylméthoxy)carbonyl' -L-alanyll-L-proline par le réactif indiqué dans la colonne I ci-dessous L'élimi- nation du groupement protecteur alanyle fournit comme produit l'ester représenté ci-dessous dans la colonne II. ú RD-D-0-z RD- il ú(ERD) Z)-D-O-ERD' il EHD-D-0 z RD -a El il i:(E HO)D-0-0-z HD-TD Il BIT LIT E (E: RD) RD s z 1 H D-D-O-HZ)- Il 9 z 9 H D-D-O-HD- il O E(ERD) RD 9 E 1 H D-D-0-HD-ID Il m 9 z ' 9 H D-D-O-HD-ID Il ni aldaiexa 1 -Tco - u L HD-HN HZ)-:) -HO HN-D- E 1 il il 00 HZ) O O O il il 110 D 1 Z 980 sz H HOOD N 107 2540867 Exemple C>i i If Ci-CH -0-C _ 1 D i 10 I-CH 2-C-0-C(CH 3)3 R 6 Il -CH 2-0-C __ 5 il -CH 2-C-0-C(CH 3)3 CH 3 O 1 Il -C C-0-CH 3 CH 3 -CH(CH 2-OH)2 *CH 3 I-C - CH 3 Il C-0-CH 3 CH (CH 2-07 CH, - 5) , un CH CH 12 1 OH -CH 2-CH CH 2 1 1 OH OH CH 2 u DH 2 C H 2 C- 108 2540867 Exemple 124 Sel de sodium de la 1-lN- (S)-3-(benzoylaminol-2-oxo- 4-phénylbutyl -L-alanyll-L-proline On dissout dans 50 ml d'eau du chlorhydrate de 1-IN-l(S)- 3-(benzoylamino) 2-oxo-4-phényibutyll -L-alanyll -L-proline ( 424 mg; 1 mmole) On ajoute du bicarbonate de sodium aqueux ( 0,1 N; 20 ml) et on lyophilise la solution aqueuse On dissout ensuite dans 10-ml d'eau et on fait passer dans une colonne ( 5 cm x 60 cm) de gel G-10 de chromatographie Sephadex, en éluant avec de l'eau On rassemble les fractions qui contiennent le produit recherché et on les lyophilise pour obtenir le sel de sodium de la 1-lN-l(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll - L-alanyll-L-proline. Exemple 125 On prépare, à partir de quantités totales suffisantes, 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: Sel de sodium de la 1-lN l(S)-3-benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbuty 11-L-alanyll- L-proline 100 mg Amidon de mais 50 mg Gélatine 7,5 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 25 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg en mélangeant le sel de sodium de la 1-lN-l(S)-3-(benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-L-proline et l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine On sèche le mélange puis on le broie en une poudre fine On mélange, avec granu- lation, l'"Avicel" puis le stéarate de magnésium On comprime ensuite ce mélange dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés contenant chacun 100 mg du principe actif. De la même manière, il est possible de préparer des comprimés contenant 100 mg du produit de l'un quelconque des exemples 1 à 123. On peut utiliser un mode opératoire similaire pour for- mer des comprimés contenant 50 mg du principe actif. Exemple 126 On garnit des gélules n 1 contenant chacune 50 mg du sel de sodium de la 1-lN-l(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phényl- 109 o 2540867 buty 13-L-alanyll-L-proline, d'un mélange des ingrédients sui- vants: Sel de sodium de la 1-lN-l(S)-3-(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutyl -L-alanyll-L- ,proline 500 mg Stéarate de magnésium 7 mg Lactose 193 mg 250 mg D'une manière similaire, il est possible de préparer des gélules contenant 50 mg du produit selon l'un quelconque des exemples 1 à 123. Exemple 127 On prépare une solution injectable à partir des ingré- dients suivants: Sel de sodium de la 1-LN-l(S)-3-(benzoyl- amino) -2-oxo-4-phénylbutyll-L-alany J 1 L- proline 500 g Méthyl parabène 5 g Propyl parabène 1 g Chlorure de sodium 25 g Eau pour injection 5 1 On dissout le principe actif, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 litres de l'eau pour injection, puis on porte le volume à 5 litres On filtre la solution à travers un filtre stérile et on en remplit aseptiquement des flacons préstérilisés que l'on ferme avec des bouchons de caoutchouc pré-stérilisés Chaque flacon contient 5 ml de solution à une concentration de 100 mg de principe actif par ml de solution pour injection. De la même manière, il est possible de préparer une solution injectable contenant 100 mg de principe actif par ml de solution pour le produit de l'un quelconque des exemples 1 à 123. Exem 2 le 128 On prépare, à partir de quantités totales suffisantes, 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: 2540867 Sel de sodium de la 1-lN l(S)-3-(benzoyl- amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll -L- proline 100 mg "Avicel" 100 mg Hydrochlorothiazide 12,5 mg Lactose 113 mg Amidon de mals 17,5 mg Acide stéarique 7 mg en formant des disques du sel de sodium de la 1-IN-l(S)-3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl 3-L-alanyll-L-proline, de l'"Avicel" et d'une partie de l'acide starique On broie ces disques et on les fait passer à travers un tamis n 2, puis on les mélange avec l'hydrochlorothiazide, le lactose, l'amidon de-mals et le reste de l'acide stéarique On comprime le mélange en comprimés en forme de capsules de 350 mg, dans une presse à comprimés On forme une rainure dans les comprimés permettant de les partager en deux. De la même manière, il est possible de préparer des com- primés contenant 100 mg du produit selon l'un quelconque des exemples 1 à 123. REVENDICATIONS 1 Composé de formule O,.0 O Il 11 I R 2 -C-NH-CH-C-CH -halo IR 3 R 3 dans laquelle "halo" est un atome de chlore ou de brome R est un radical de formule -(CH 2) 2 m (R 14)p -(CH 2)m-,i R 3 est un atome un radical de formule (CH 2)m s d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, (CH 2) m ( 4)p À -(CH 2)m il, O (CH 2) m ou ou (CH 2)m O ) m ( H 2 _t O 1 i 112 2540867 un radical halo-alkyle inférieur ou -(CH 2)m-cycloalkyle, ou un radical de formule -(CH 2)r Q -OH OH -(CH 2 r H -(CH 2) -(CH 2 rNH 2, -(CH 2)r-SH, H 'NH (CH 2) -S-alkyle inférieur, -(CH 2)r NHC NH 2 O O {, -(CH 2)r-C-NH 2; R 14 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle infé- rieur de 1 -à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical trifluorométhyle ou un groupement hydroxy; m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre; p est égal à un, deux ou trois, à condition que p ne soit plus grand que un que si R 14 est un atome d'hydrogène, un radi- cal méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de fluor-; et r est un nombre entier de 1 à 4. 2 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel: - R est un radical de formule (CH 2) m R R 14 R 3 est un radical de formule (CH 2) m R 14 m est égal à zéro, un ou deux; et R 14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy. 3 Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel R 2 est un radical de formule; R 3 est un radical de formule -CH -nn; et "halo" est un atome de chlore. 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