FR 2538805 A1 19840706 FR 8222133 A 19821230 25388 O 53 Procédé de préparation d'halométhylate de lévallorphan et composition pharmaceutique antagoniste périphérique des opiacés en contenant. La présente invention concerne des antagonistes périphériques des opiacds. Malgré les divers problèmes liés & l'usage des opiacés, tels que la tolérance et la dépendance physique, les médicaments morphiniques restent sans égaux dans le-traitement de la douleur violente. Un effet secondaire, souvent sérieux, des morphiniques est représen td par la constipation qui est due à leur action locale au niveau des récepteurs intestinaux des opiacés. Pour pallier ce type d'effet secondaire très gênant pour le patient, il a été proposé qu'un antagoniste des narcotiques ayant une faible ca pacité de pénétration à travers la barrière hématoméningée pourrait reduire d'une façon significative la constipation provoquée par les médi caments morphiniques sans en reduire substantiellement les effets analgé siques. Le brevet US 4 176 186 décrit des dérivés quaternaires d'antagonistes morphiniques qui préviennent ou éliminent les effets secondaires des opia cés sur la motilité intestinale, Parmi les composés revendiquès par le bre- vet cité ci-dessus, les composés préférentiels sont les dérivés quaternai res de la N-allylnoroxymorphone, ci-après désignée "naloxone", dont le bromométhylate est particulièrement préféré. Un autre composé, le bromoallylate de lévallorphan, a été décrit comme antagoniste périphérique des narcotiques (Life Sci 1982, 31, 2261). Il a été maintenant trouvé qu'en faisant réagir le lêvallorphan avec un halogénure de méthyle, on obtient un composé, ici désigné "halométhy- late de lévallorphan", de formule HO I N CH -CH= CH 2 X CH 3 dans laquelle X représente chlore, brome ou iode, qui possède une capaci té de pénétration de la barrière hématoméningée pratiquement nulle tout en conservant une très bonne activité antagoniste périphérique. Le terme "halométhylate de lévallorphan" est utilisé ici pour distin guer le produit préparé comme indiqué ci-dessus de celui obtenu de la ré action d'un halogénure d'allyle sur le lévorphanol, ci-après désigné "ha loallylate de lévorphanol" qui possède également la formule I ci-dessus, mais des caractéristiques physico-chimiques différentes et qui est inac tif sur le plan de l'activité antagoniste, périphérique ou centrale. En effet, la quaternarisation de l'atome d'azote en position 17 intro duit un nouveaucentre d'asymmétrie et les deux diastéreoisomères peuvent être obtenus par synthèse différentiée comme indiqué ci-dessus et dans J Med Chem 1982, 25, 1278-1280 pour la préparation des deux diastéreo isomères dérivés de la nalorphine et de la morphine. Ainsi,la présente invention a pour objet, selon un de ses aspects, un procédé pour la préparation d'un halométhylate de lévallorphan de formule I, caractérisé en ce que a) on traite le lévallorphan avec un halogénure de méthyle de formule CH 3-X, o X est tel que défini ci-dessus, à une température entre la température ambiante et 1100 C dans un solvant polaire; b) on isole le produit ainsi obtenu; et c) on soumet ledit produit à des cristallisations successives jusqu'à l'obtention d'un pouvoir rotatoire constant. Comme solvant polaire on utilise aussi bien un solvant protique, tel qu'un alcool, ou aprotique, tel que diméthylformamide, acétone, diméthyl- sulfoxyde et similaires. La durée de la réaction peut varier entre 2 et 120 heures en fonction de la température; en général, après 5-7 heures de chauffage & 70-800 C, la réaction est complète et le produit est isolé selon les techniques con ventionnelles, par exemple par précipitation ou par évaporation du solvant, de préférence sous pression réduite à l'aide d'unepompe tournante. Lors qu'après l'évaporation du solvant le résidu contient encore des 2538805, petites quantités de solvant et/ou d'eau, leur élimination complète peut être favorisée en ajoutant un solvant de bas point d'ébullition, de l'acétone ou de l'éthanol absolu de préférence, et enévaporant sous pression réduite. Le diastéreoisomère haloallylate de lévallorphan est isolé à l'état pur par cristallisations repétées en utilisant un solvant approprié, l'éthanol de préférence, pour éliminer l'autre diastéreoisomère. Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet les halomé thylates de lévallorphan obtenus en mettant en oeuvre le procédé ci-des sus. Les halométhylates de lévallorphan, en tant que diastteoisomères purs, sont des produits nouveaux. Dans le volume Synthetic Analgesics, Ed D H R Barton et W Von Doering, Pergamon Press, 1974, part Il, page 48, J Hellerbach et al. ont indiqué, dans un tableau récapitulatif, un produit de formule I ci- dessus, o X est -l'iode, mais aucune référence sur la synthèse chimique du produit n'est indiquée Ses constantes physico-chimiques sont différen tes de celles du composé de l'exemple 1 ci-dessous, surtout le point de fusion Sur le plan de l'activité pharmacologique, une note au bout du tableau indique que le produit est classé parmi ceux ayant une activité analgésique faible ou nulle. L'antagonisme à l'effet constipant de la morphine des halométbhylates de lévallorphan de la présente invention a été évalué selon le test dé crit par A F Green, Brit J Pharmacol 1959, 14, 26, opportunément mo difié. On utilise trois groupes de souris femelles de 20 grammes environ à jeun depuis 20 heures A un groupe témoin, on administre par voie orale un repas constitué par 0,2 ml d'un mélange de gomme arabique 5 % ( 6 ml), farine ( 2 g) et charbon ( 1 g) Au deuxième groupe on administre par la voie sous-cutanée 12 mg/kg de morphine et, immédiatement après, le repas au charbon ci-dessus Le troisième groupe est traité par l'antagoniste sous examen par la voie sous-cutanée, puis, après 5 minutes, par 12 mg/kg de morphine par voie sous-cutanée et, tout de suite après, par le repas au charbon Trente minutes après, les animaux sont sacrifiés pour l'éva luation de la portion intestinale parcourue par le charbon, exprimée en % de la longueur totale de l'intestin grèle. L'antagonisme à l'effet analgésique de la morphine a été évalué selon le test classique pour l'analgésie de l'êlectrostimulation de la queue chez la souris. On utilise des souris femelles de 18 à 20 grammes Les animaux, à jeun depuis 18 heures, sont placés dans de petites cages posées sur un plateau spécial, de façon à ce que les queues puissent sortir par un trou appro prié qui à été pratiqué et se poser sur le plateau Deux aiguilles sont enfilées dans la queue de chaque animal, la première à 1 cm de la racine de la queue et l'autre à 2 cm de la première aiguille Les deux électro des sont connectées à l'électrostimulateur Grass S 48 à l'aide duquel on cherche le voltage minimal qui, à la fréquence de 20 puls /sec de la du rée de 5 millisecondes et pendant 1 minute, détermine la réaction carac térisée par l'émission d'un cri de douleur Après avoir établi le seuil de sensibilité, les animaux sont traités avec la substance à examiner et, à intervalles pré-établis,ils sont à nouveau stimulés pour la recherche du seuil nouveau Un groupe d'animaux de contrôle est traité par de la morphine p Car voie sous-cutanée à la dose de 12 mg/kg, qui détermine sur % des animaux une augmentation moyenne de 100 % du seuil de sensibili té Un autre groupe d'animaux est traité par la substance sous examen par voie sous-cutanée et, 5 minutes après, on injecte par voie sous-cuta née la morphine à la dose de 12 mg/kg L'antagonisme à l'action analgési que de la morphine est évalué sur la base du pourcentage d'inhibition de l'effet analgésique-de la morphine sur les animaux traités par rapport aux animaux de contrôle. L'activité des substances à activité antagoniste périphérique des nar cotiques est évaluée sur la base de l'inhibition pour cent de l'effet constipant et de l'effet analgésique de la morphine La dose qui inhibe de 50 % les dits effets (DI 50 c pour l'effet constipant et DI 50 a pour l'ef fet analgésique) a été extrapolée de la droite de régression log dose- reponse en appiiquant l'analyse de la variance par régression lindaire. L'activité d'un composé répresentatif, le iodométhylate de lévallor phan, a été évaluée en comparaison à celles de son diastéreoisomère, le iodoallylate de ldvorphanol, du bromoallylate de lévallorphan cité cidessus, d'un antagoniste des narcotiques bien connu, la naloxone, du sulfométhylate et du bromométhylate de naloxone décrits dans le brevet US 4 176 186 et du bromométhylate de nalorphine décrit dans la publica tion parue dans J Med Chem 1982, 25, 1278-1280 déjà citée. -Les essais effectués ont montré que seul le iodométhylate et le bro- moallylate de lévallorphan ne passent pas la barrière hématoméningée tandis que le iodoallylate de lévorphanol est inactif et les autres tra versent, dans une mesure plus ou moins prononcée, la barrière hématome ningée. Par rapport au bromoallylate de lévallorphan, le iodométhylate de lé vallorphan montre une activité plus que 4 fois supérieure dans le test de l'antagonisme à l'effet constipant de la morphine et il est aussi moins toxiqueo Il en découle que les composés représentatifs de la présente invention ne manifestent pas d'effet central jusqu'à la dose maximale injectable, se montrant ainsi des antagonistes périphériques pratiquement purs, alors que les composés de référence qui se sont montrés actifs ont également une activité centrale plus ou moins évidente. Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un aspect ultérieur, des compositions pharmaceutiques à action antagoniste périphérique des opiacés renfermant, en tant qu'ingrédidnt actif, un halométhylate de lé vallorphan en mélange avec un excipient pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques à action antagoniste périphérique des opiacés de la présente invention sont utiles dans le traitement des conditions pathologiques o il existe des taux altérés d'opiacés exogènes ou endogènes, ou une hypersensibilité aux opiacés hors du système nerveux 6 2538805. central des mammifères. Ainsi, les compositions de la présente invention peuvent être adminis trées aux mammifères, animaux et êtres humains, avec les opiacés afin d'en prévenir les effets secondaires, notamment la constipation, qui dé rivent notamment de l'activation des récepteurs situés & la périphérie, sans compromettre l'analgésie, ou n'importe quelle autre action des opia cés, provoquée par stimulation des récepteurs centraux de la part de l'opiacé. Afin d'obtenir l'effet antagoniste périphérique désiré, la dose de principe actif peut varier entree 0,05 et 200 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 1 & 500 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique Cette dose unitaire peut être administrée aux mammifères 1 à 4 fois par jour. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention à action an tagoniste périphérique des opiacés peuvent être formulées pour l'adminis tration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale en mélangeant l'ingrédient actif de formule I ci-dessus avec des supports pharmaceutiques classiques. Les formes unitaires d'administration comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les suppositoires ainsi que-les ampoules utiles pour une administration parentérale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stdarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues On peut enrober les comprimés de sucrose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter d'une au tre manière de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retar dée et qu'ils libèrent continuellement une quantité prédéterminée de prin cipe actif. 2538805; On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient ac tif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingré dient actif conjointement avec un édulcorant acalorique, du méthylpara ben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granulats dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, tels que la polyvinylpyr rolidone et similaires, de mime qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goat Pour une application rectale, on a recourt à des suppositoires qui sont prépares avec des liants fondant à la température rectale, par ex emple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration orale en gouttes ou pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions particulières, stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologi quement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcap sules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à coté de l'halométhylate de lévallorphan, d'autres principes actifs tels que, par exemple, des analgésiques narcotiques comme la morphine, la codéine, la buprénorphine et similaires, des antitussifs ou d'autres médicaments appropriés. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. PREPARATION L iodoallylate de lévorphanol, utilisé comme produit de référence dans les essais pharmacologiques décrits ci-dessus, a été préparé de la façon 2538805. suivante: on agite 24 heures à l'abri de la lumière et à la température ambian te un mélange de 6 g de lévorphanol, 50 ml de méthanol et 20 ml d'iodure d'allyle, puis on évapore à sec sous pression réduite On reprend le ré sidu huileux par de l'acétone et on agite le mélange 1 heure à la tempé rature ambiante Le solide qui se forme est filtré et cristallisé trois fois de l'éthanol à 95 % jusqu'à l'obtention d'un Lail constant On eb D tient ainsi 4 g'd'iodoallylate de lévorphanol; p f 230 WC (déc), ai O = -33,9 (méthanol, c = 0,2 %). EXEMPLE 1 On chauffe 6 heures sous agitation à la température externe de 80 C un mélange de 5 g de lévallorphan, 70 ml de diméthylformamide et 6,7 g d'iodure de méthyle, puis on concentre sous pression réduite tout en éli minant le solvant et l'excès d'alkylant par addition d'acétone Par refroidissement de la solution acétonique on obtient un solide qui, après filtration et séchage sous pression réduite, fond & 225-227 C Par recris tallisation de 50 ml d'éthanol à 90 %, on obtient 5 g d'un produit blanc; p.f 230 a 232 C Apres deux autres cristallisations jusqu'à l'obtention d'un pouvoir rotatoire constant, on obtient, avec un rendement de 40 %, l'iodométhylate de lévallorphan pur; p f 232 à 234 C (méthode de Tottoli) ; la O = -64 Q + 1 o(méthanol, c = 0,2 %). D Le spectre protonique RMN effectué à 250 M Hz dans du diméthylsulfoxy de deutéré, en utilisant le tétraméthylsilane en tant que standard in terne, présente un singulet à 3,20 + 0,02 ppm, relatif au groupe méthyle en position 17. L'autre diastéreoisomère, décrit dans la PREPARATION, présente le même singulet à 3,04 + 0,02 ppm. EXEMPLE 2 On prépare des comprimés ayant la composition suivante: iodométhylate de lévallorphan 50 mg 9 2538805 lactose 145 mg avicel 100 mg stéarate de magnésium 5 mg en broyant l'ingrédient actif jusqu'à une dimension des particules de 0,4 mm, en le faisant passer à travers un tamis de 0,4 mm d'ouverture de maille, en mélangeant la matière broyée avec les autres constituants et en comprimait pour former les comprimés. De la même façon, on prépare des comprimés contenant 40 mg d'iodomé thylate de lévallorphan. EXEMPLE 3 On prépare des gélules à base d'iodométhylate de lvallorphan ayant la composition suivante: iodométhylate de lévallorphan 15 mg lactose 120 mg stéarate de magnésium 5 mg en mélangeant intimement les ingrédients cidessus et en versant le mé lange dans des gélules de gélatine dure. De la même façon, on prépare des gélules contenant 25 mg d'iodométhy late de lévallorphan. EXEMPLE 4 A 10.000 gélules avec une teneur en substance active de 50 mg sont pré parées à partir des constituants suivants: 500 g d'iodométhylate de lé vallorphan, 495 g de cellulose microcristalline, 5 g de gel de silice- amorphe Les constituants ci-dessus sont bien mélangés et on les intro duit dans des gélules de gélatine dure de dimension 4. EXEMPLE 5 On prépare une solution aqueuse stérile appropriée pour une utilisa tion parentérale en ampoules ayant la composition suivante: iodométhylate de ldvallorphan 10 mg eau pour préparation injectable q s p 2 ml -0 2538805, EXEMPLE 6 On prépare des suppositoires ayant la composition suivante: iodométhylate de lvallorphan 50 mg lactose 250 mg Witepsol W 45 q s p 1,7 g On mélange la substance active avec le lactose et on met le mélange uniformement en suspension dans la masse pour suppositoires fondue. On verse la suspension dans des moules refroidis pour former des suppositoires d'un poids de 1,7 g. EXEMPLE 7 On prépare des comprimés dragéifids contenant chacun 30 mg d'iodomé thylate de lévallorphan en utilisant comme excipient du talc, du lacto se, de l'amidon de mals, de lalginate de sodium, du sucre semoulé, du sucre cristallisé, du stearate de magnésium, de la gomme laque blanche, de la gélatine alimentaire, de l'drythrosine, du bioxyde de titane et de la cire blanche. REVENDICATIONS 1 Procédé pour la préparation d'un halométhylate de lévallorphan de formule Ho CH 2-CH = C 2 x /2 CH 3 dans laquelle X représente chlore, brome ou iode, caractérisé en ce que a) on traite le lévallorphan avec un halogénure de méthyle de formu le CH 3-X, o X est tel que défini ci-dessus, à une température entre la température ambiante et 110 C dans un solvant polaire; b) on isole le produit ainsi obtenu; et c) on soumet ledit produit à des cristallisations successi ves jusqu'à l'obtention-d'un pouvoir rotatoire constant. 2 Un halométhylate de lévallorphan tel qu'obtenu par le procédé selon la revendication 1. 3 Le iodométhylate de lévallorphan ayant les caractéristiques physico- chimiques suivantes: point de fusion: 232 à 234 C (Méthode de Tottoli) z 20 = -64 + r(méthanol, c = 0,2 %). D spectre 1 H-RMN (DMSO-d 6): singulet à 3,20 '+ 0,02 ppm. 4 Composition pharmaceutique à action antagoniste périphérique des opia cés, caractérisée en ce qu'elle contient, en tant que principe actif, un halométhylate de lévallorphan de formule = CE 2 I O dans laquelle X représente chlore,brome ou iode. 5.Composition pharmaceutique à action antagoniste périphérique des opiacés caractérisée en ce qu'elle contient, en tant que principe actif, un composé selon l'une des revendications 2 et 3 6.Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 4 et 5 caractérisée en ce qu'elle contient I à 500 mg de principe actif en mélange avec un excipient pharmaceutique. 7.Composition pharmaceutique selon d'une des revendications 4 à 6 caracté- risée en ce que le principe actif est l'iodométhylate de lvallorphan.