FR 2548024 A1 19850104 FR 8410276 A 19840628 La présente invention concerne un excipient à plusieurs composants comprenant un adjuvant, un solvant et un diol modérateur pour l'administration percutanée d'un agent à activité physiologique. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé pour accélérer l'absorption percutanée d'un agent à activité physiologique qu'on appelle souvent ci-après pour simplifier "agent actif". Des agents actifs sont couramment appliqués à la peau 10 ou aux muqueuses pour traiter des problèmes locaux, et l'administration par voie générale d'agents actifs est habituellement effectuée par ingestion de pilules ou par injections Cependant, on a récemment tenté de réaliser l'administration générale d'agents actifs par des applications locales à la peau ou aux muqueuses Ces 15 techniques locales d'administration générale ont l'avantage de permettre d'atteindre facilement les teneurs sanguines désirées et de les maintenir, si bien que la durée du traitement peut être facilement ajustée On peut ainsi éviter les effets secondaires dus à un surdosage de l'agent actif Egalement, le métabolisme dû à un premier passage à travers le foie et les troubles gastriques qui sont caractéristiques de certains médicaments, tels que l'indométhacine, lorsqu'on les administre par voie orale, peuvent également être éliminés. Cependant, la peau normale est relativement imperméable 25 à la plupart des agents thérapeutiques, si bien que les teneurs sanguines désirées de l'agent thérapeutique ne peuvent pas être obtenues par absorption percutanée L'absorption percutanée des agents thérapeutiques peut cependant être accrue grâce à des adjuvants ou des agents accroissant la pénétration. Un des agents de pénétration les mieux connus est le diméthylsulfoxyde dont l'emploi est décrit en détail dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 551 554 qui suggère, de façon générale, l'emploi du diméthylsulfoxyde comme agent de pénétration pour des médicaments psychopharmacologiques, tels que des dérivés de la 35 benzodiazépine. Le brevet britannique n I 504 302 concerne des procédés de sédation et des compositions à cet effet et décrit l'administration de sédatifs par application à la peau d'un animal autre que l'homme d'une quantité sédative d'un ou plusieurs composés sé5 datifs dans divers adjuvants de pénétration, tels que des hydrocarbures comme les hydrocarbures aromatiques ou les paraffines, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, des cétones, des esters, des éthers, des alcools, des amides ou des sulfones Ce brevet indique de façon générale qu'un ou plusieurs des liquides précités peuvent 10 être utilisés en combinaison, mais ne cite comme exemple d'hydrocarbures aliphatiques halogénés que le tétrachlorure de carbone et comme exemple d'amides que le diméthylformamide. La demande de brevet japonais publiée non examinée n 148614/77 (demande mise à l'inspection du Public, dite OPI) décrit, sans données ni exemples de substances à l'appui, l'emploi de sulfones formées comme sous-produits dans le raffinage du pétrole, "comme solvants pour accroître l'efficacité des médicaments contre les maladies cutanées" et "comme agents accroissant la pénétration des médicaments". Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 202 888 décrit des compositions pharmaceutiques absorbables comprenant au moins un glucoside tonicardiaque réparti dans un véhicule comprenant une quantité accroissant l'absorption d'au moins un glycéride partiel d'un acide gras ayant une chaîne de longueur moyenne. -Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 472 931 concerne l'absorption percutanée au moyen d'alkylamides inférieurs et cite comme exemples des systèmes binaires comprenant du diméthylacétamide et de l'éthanol, du diméthylacétamide et de l'alcool isopropylique et du diméthylacétamide et du palmitate d'isopropyle Ce brevet ne 30 cite en exemple ni ne décrit la combinaison du diméthylacétamide avec des alcools de poids moléculaire élevé ou des esters de bas poids moléculaire. Le brevet US n 4 017 641 concerne des compositions d'hydratation de la peau comprenant des 2pyrrolidones que l'on peut 35 utiliser avec des huiles et des cires appropriées comprenant des acides et alcools aliphatiques gras à chaîne droite d'environ 10 à environ 20 atomes de carbone Cependant, ce brevet ne concerne pas l'administration percutanée d'agents à activité physiologique. Le brevet européen no 0043738 décrit des systèmes binaires d'administration percutanée qui comprennent 5 un monoglycéride, un diol ou un diol-éther en combinaison avec un second composant tel qu'un alcool, un ester, un amide ou similaires. L'invention concerne un excipient a plusieurs composants pour l'administration percutanée d'agents à activité physio10 logique qui diffère des systèmes décrits dans l'art antérieur précité. L'invention repose sur la découverte que certains excipients à plusieurs composants assurent une administration percutanée accrue et contrôlée d'agents à activité physiologique. 15 Les excipients de l'invention comprennent au moins un adjuvant (composant A), au moins un solvant (composant B) et au moins un diol modérateur. Les adjuvants de l'invention sont choisis parmi les hydrocarbures aliphatiques ou les hydrocarbures aliphatiques halogêno20 substitués, les esters d'acides carboxyliques aliphatiques, les mono et di-éthers, les cétones, les mono-alcools aliphatiques supérieurs ou leurs mélanges Il est nécessaire que l'adjuvant de l'invention ait un point de fusion inférieur à 38 C. Les solvants de l'invention sont choisis parmi les 25 thioglycérols, l'acide lactique ou ses esters, les urées cycliques, les composés représentés par la formule générale R R 2 NCONR 3 R 4 les CD 12 34 ' composés de type pyrrolidone, les amides, les lactones ou leurs mélanges. Selon l'invention, on peut administrer un agent a acti30 vité physiologique par voie percutanée par mélange de celui-ci avec une combinaison du composant A, du composant B et d'un diol modérateur et application de ce mélange à la peau. Les compositions décrites ci-dessus peuvent être utilisées comme base pour des préparations médicales comprenant des 35 agents actifs, et appliquées à la peau apparente. Un des buts de la présente invention est de fournir des combinaisons de bases ou combinaisons accroissant l'absorption percutanée constituées du composant A, du composant B et d'un diol modérateur (qu'on désigne souvent ci-après par l'abréviation CAAP) pour des préparations médicales à usage externe qui accroissent la perméabilité des agents actifs à travers la peau et l'absorption percutanée de ces agents actifs. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques constituant une CAAP pour l'usage externe assurant une bonne perméabilité des agents actifs à travers la peau et une bonne absorption percutanée des agents actifs. L'invention concerne également un procédé pour accroître la perméabilité des agents actifs à travers la peau et l'absorption percutanée des agents actifs en utilisant une CAAP selon l'invention. Dans un mode de réalisation préféré, la combinaisonde l'invention qui accroit l'absorption percutanée comprend un ou plusieurs composants choisis dans le groupe constitué par certains composés de type pyrrolidone et certains amides ainsi que leurs mélanges, un ou plusieurs composants choisis dans le groupe constitué par certains halogénures d'alkyle, esters d'acides gras, monoalcools aliphatiques supérieurs, hydrocarbures et leurs mélanges 20 et un ou plusieurs diols modérateurs. L'invention a également pour objet de fournir des CAAP assurant un apport transépidermique rapide et contrôlé d'agents à activité physiologique chez l'homme ou d'autres animaux. L'invention a également pour objet d'assurer un tel 25 apport transépidermique rapide et contr 6 ôlé qui établit des teneurs sanguines en médicament comprisesdans la gamme thérapeutique pour le traitement de l'homme ou d'autres animaux L'invention concerne également l'apport transépidermique à des vitesses convenablement ajustées et avec des teneurs sanguines thérapeutiques relativement 30 constantes pour éviter les effets secondaires et la réduction des effets thérapeutiques pouvant résulter de fluctuations importantes des teneurs sanguines au cours du temps. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre 35 de plusieurs exemples de réalisation et en se référant à la figure unique annexée qui est un diagramme du flux du Diazépam en fonction du temps exprimé en heures pour diverses compositions selon l'invention et pour une composition comparative. Les modes de réalisation préférés de l'invention vont maintenant être décrits. On peut citer comme exemples du composant A les composés suivants. ( 1) Les hydrocarbures aliphatiques droits, ramifiés ou cycliques ayant 5 à 24 atomes de carbone pouvant être substitués par un ou plusieurs halogènes. Comme halogènes de substitution, on préfère le brome et le chlore. Les hydrocarbures droits ou ramifiés ayant 5 à 24 (de préférence 6 à 18) atomes de carbone que l'on peut utiliser peuvent être saturés ou insaturés et ont de préférence une ou deux liaisons 15 insaturées Dans le cas des hydrocarbures cycliques, on préfère les hydrocarbures monocycliques hexagonaux à décagonaux ou les hydrocarbures bicycliques à 10 ou 12 chaînons et ils peuvent être substitués par des groupes alkyles saturés ou insaturés ayant 1 à 4 atomes de carbone tels que méthyle, butyle, isopropényle, etc. Des exemples caractéristiques comprennent le npentane, le n-hexane, le n-heptane, le n-octane, le n-nonane, le n-décane, le n-undécane, le n-dodécane, le n-tétradécane, le n-hexadécane, le noctadécane, le 2-méthylpentane, le 2-méthylhexane, le 2,3-diméthylhexane, le 2-méthylnonane, le 2,6-diméthyloctane, le 2,2,4,4,6,8,825 heptaméthylnonane, le pristane, le limonène, le limonène dimère hydrogéné, le cyclohexane, le 1,3-diméthylcyclohexane, le cyclooctane, l'isobutylcyclohexane, le cyclododécane, la méthyldécaline, la décaline, le chlorure d'octyle, le chlorure de décyle, le chlorure de dodécyle, le chlorure d'hexadécyle, le bromure de dodécyle, le di30 chlorododécane, etc. ( 2) Des esters d'acides carboxyliques aliphatiques ayant au total 7 à 18 atomes de carbone et de préférence 7 à 17. Comme fragment alcool, on préfère des alcools monovalents ayant 1 à 6 atomes de carbone tels que l'alcool méthylique, 35 l'alcool éthylique, l'alcool n-propylique, l'alcool isopropylique, l'alcool n-butylique, l'alcool isobutylique, l'alcool sec-butylique, l'alcool tert-butylique, l'alcool n-amylique, l'alcool isoamylique, l'alcool n-hexylique, etc De plus, comme fragment acide carboxylique, on préfère des acides gras ayant 6 à 16 atomes de carbone et tout particulièrement des acides gras saturés ayant 8 à 14 atomes 5 de carbone Des exemples caractéristiques de ces esters comprennent le laurate de méthyle, le laurate d'éthyle, le laurate de butyle, le myristate d'isopropyle, etc. ( 3) Des mono ou di-éthers ayant 10 à 18 atomes de carbone. Plus particulièrement, ce sont des monoéthers alkyliques tels que l'éther dihexylique, l'éther dioctylique, le méthoxydodécane, l'éthoxydodécane, etc, des éthers ayant un groupe alicyclique tels que le 1,8-cinéole, etc, des éthers dialkyliques tels que l'éther dibutylique de l'éthylèneglycol, l'éhter dioctylique de 15 l'éthylèneglycol, etc. ( 4) Des cétones ayant 4 à 18 atomes de carbone. On préfère des cétones aliphatiques telles que par exemple la 2-undécanone, la 3-undécanone, la 4-undécanone, la 5undécanone, la 6-undécanone, la 2-dodécanone, la 4-dodécanone, la 20 5- dodécanone, la 7-tridécanone, etc. ( 5) Des monoalcools aliphatiques supérieurs ayant 10 à 26 atomes de carbone qui peuvent être ramifiés, à chaîne droite, saturés, insaturés ou cycliques et qui peuvent être primaires, secondaires ou tertiaires. Des exemples du composant B comprennent les composés suivants: ( 1) Des thioglycérols: On peut utiliser des mono-, di et tri-thioglycérols quelconques dont un exemple est l'a-monothioglycérol. 30 ( 2) L'acide lactique et ses esters: Comme fragment alcool des esters, on préfère des alcools aliphatiques monovalents ayant 1 à 4 atomes de carbone; des exemples en sont l'acide lactique, le lactate de méthyle, le lactate d'éthyle, le lactate de butyle, etc. ( 3) Des urées cycliques: On préfère les cycles pentagonaux ou hexagonaux et des exemples caractéristiques comprennent l'éthylène-urée, la NNdiméthylène-urée et les propylène-urées correspondantes, etc. ( 4) Des composés représentés par la formule générale R O R I'N-C-N/ N C / \R R 2 R 4 dans laquelle Ri R R 3 et R 4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone (méthyle, éthyle, n-propyle, isobutyle, n-butyle, etc) ou un radical 10 acyle ayant 1 à 2 atomes de carbone: Des exemples caractéristiques en sont l'urée, la Nméthylurée, la N-éthylurée, la N-butylurée, la l,l-diméthylurée, la 1,3diméthylurée, la 1,1,3,3-tétraméthylurée, la N-acétyl-N'méthylurée, etc. ( 5) Des composés représentés par la formule générale: C\ R 5 N (CH 2) n dans laquelle R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone (méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc) et N est un entier de 3 à 5. Des exemples caractéristiques en sont la 2-pyrrolidone, la Nméthylpyrrolidone, la N-méthylpipéridone, le caprolactame, le 25 Nméthylcaprolactame, etc. ( 6) Des composés représentés par la formule générale: "I'R 7 R CON 6 \ R. dans laquelle R 6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone (méthyle, éthyle, n-propyle, etc) et R 7 et R 8 représentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, sous réserve que R 6, R 7 et R 8 aient au total au moins 3 atomes de carbone. Des exemples caractéristiques en sont le N,N-diéthylformamide, le N,Ndiméthylacétamide, le N,N-diéthylacétamide, le N,N-diméthylpropionamide, le N,N-diéthylpropionamide, etc. ( 7) Des lactones ayant 4 à 6 atomes de carbone: Des exemples caractéristiques en sont la Ty-butyrolactone, la valérolactone, etc. Comme précédemment indiqué, on utilise un diol modé10 rateur en combinaison avec l'agent actif et les composants A et B de l'invention Le diol peut être à chaîne droite ou ramifiée et le diol choisi est de préférence un diol comprenant 3 à 8 atomes de carbone, mieux 3 à 6 atomes de carbone, par exemple un diol aliphatique tel que le 1,2-propanediol, le 1,3-butanediol, le 2,315 butanediol, le 1,5pentanediol ou le 1,6-hexanediol Cependant, on peut utiliser d'autres diols. La quantité de diol modérateur utilisée n'a pas de limitation très stricte mais, de façon typique, elle est de l'ordre d'environ 10 à environ 400 % en poids et mieux d'environ 25 à envi20 ron 200 % en poids par rapport au poids du composant solvant B La combinaison de matières obtenue doit bien s Qr être liquide. Le diol modérateur réduit l'activité des composant A et B de l'invention et fournit ainsi un moyen de mieux ajuster la vitesse d'absorption de l'agent actif Des quantités accrues de 25 diol modérateur réduisent le flux de l'agent actif tandis que des quantités moindres de diol modérateur accroissent le flux de l'agent actif par rapport à des quantités plus importantes. Il convient de noter que le diol modérateur n'accroît pas l'absorption percutanée dans l'invention et qu'au contraire, en 30 toute quantité, il réduit la vitesse d'absorption percutanée, cet effet n'ayant pas été soupçonné dans l'art. De plus, il existe certaines CAAP de l'invention qu'on préfère tout particulièrement et qui sont exposées ci-après. La demanderesse ignore pourquoi les CAAP préférées de 35 l'invention assurent un accroissement de l'absorption percutanée, cependant, les résultats obtenus indiquent qu'il existe un effet synergique entre les composants A et B que l'on peut modérer de façon appropriée à la demande par variation de la quantité du diol modérateur. La demanderesse considère que des matières telles que 5 les composés de type pyrrolidone et les amides ont essentiellement un rôle de solvant, tandis que les matières telles que les halogénures d'alkyle, les esters d'acides gras, les monoaleools aliphatiques supérieurs et les hydrocarbures aliphatiques servent d'adjuvants accroissant l'effet de solvatation du solvant Il semble de 10 plus que les solvants servent de véhicule à l'agent actif, tandis que les adjuvants ouvrent la couche cornée Sans souhaiter se lier par ces théories, la demanderesse utilise simplement les termes "solvant" et "adjuvant" pour maintenir une différence entre ces deux catégories de matières que l'on doit obligatoirement utiliser 15 en combinaison. Les adjuvants que l'on préfère tout particulièrement comme composant A de l'invention comprennent un ou plusieurs composants choisis dans le groupe constitué par les halogénures d'alkyle, les esters d'acides gras, les monoalcools aliphatiques supérieurs, 20 les hydrocarbures aliphatiques et leurs mélanges. Parmi les halogénures d'alkyle, on préfère tout particulièrement ceux ayant 8 à 16 atomes de carbone, l'halogène préféré étant le chlore Les bromures et iodures d'alkyle sont susceptibles d'être utilisés, mais les bromures d'alkyle et les iodures d'alkyle tendent à être instables Les fluorures d'alkyle sont également utiles. La portion alkyle peut être à chaîne droite ou ramifiée, cycloaliphatique ou insaturée, et, par exemple, les alcanes et les alcènes sont utiles. Des exemples des halogénures d'alkyle que V'on préfère 30 tout particulièrement figurent ci-après. On préfère tout particulièrement que les hydrocarbures aliphatiques aient 10 à 18 atomes de carbone Ils peuvent être droits ou ramifiés et cycloaliphatiques ou insaturés et, par exemple, des alcanes et des alcènes sont utiles. Les esters d'acides gras sont, de façon pratique, représentés par la formule R 1 COOR 2 dans laquelle R 1 représente le fragment acide et R 2 représente le fragment alcool On préfère tout particulièrement que le nombre total des atomes de carbone de R 1 et R 2 soit de 10 à 17. R 1 et R 2 peuvent être linéaires, ramifiés, saturés ou insaturés. Les monoalcools supérieurs préférés sont les monoalcools aliphatiques supérieurs ayant 12 à 24 atomes de carbone Les monoalcools aliphatiques peuvent être à chaîne ramifiée, à chaîne droite, saturés, insaturés ou cycliques. Les solvants que l'on préfère particulièrement comme composant B comprennent les composés de type pyrrolidone et les amides. Les pyrrolidones sont, de façon particulièrement préférable, des alkylpyrrolidones de formule: R 1 (CH 2)n dans laquelle R 1 est un radical alkyle contenant jusqu'à 4 atomes 20 de carbone, et N a une valeur de 3 à 5. On préfère tout particulièrement les amides représentés par la formule: R 3 R 2 CON R dans laquelle R peut être un hydrogène ou un radical alkyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, et R 3 et R 4 peuvent être un radical aliphatique ayant jusqu'à 3 atomes de carbone. Les compositions de base de l'invention peuvent être 30 préparées par dissolution du composant A dans le composant B puis mélange du diol modérateur L'ordre de mélange n'a pas d'importance. La quantité de composant A à utiliser est généralement de 0,1 à % en poids par rapport au poids total des composants A et B, de préférence de 0,5 à 50 % en poids Les propriétés préférées du diol modérateur ont été précédemment exposées Bien entendu, on peut également ajouter aux compositions de base des additifs pharmaceutiques acceptables, tels que l'eau, etc. Les compositions pharmaceutiques pour l'application locale de l'invention peuvent être préparées par mélange des agents actifs avec la composition décrite ci-dessus I 1 n'y a pas de limitation particulière concernant les agents actifs employés tant qu'ils sont actifs par voie générale et peuvent être appliqués par 10 voie percutanée. Des exemples caractéristiques des agents actifs comprennent les benzodiazépines (par exemple le Diazépam, le Nitrazépam, le Flunitrazépam, le Lorazépam, le Fludiazépam, le Clonazépam), des diurétiqueslpar exemple des thiazides (comme le Bendrofluméthiazide, 15 le Polythiazide, le Méthyclothiazide, le Trichlorométhiazide, le Cyclopenthiazide, le Bentylhydrochlorothiazide, l'Hydrochlorothiazide, le Bumétanide)l, des agents antihypertenseurs (par exemple la Clonidine), des agents antihistaminiques lpar exemple des aminoéthers (comme la diphénhydramine, la Carbinoxamine, la Diphénylpyraline), 20 des éthylènediamines (par exemple la Fenbenzamine), des monoamines (par exemple les Chlorophénylamines)l, des agents anti-inflammatoires non stéroidiens (par exemple l'Indométhacine, l'Ibuprofen, l'Ibufénac, l'Alclofénac, le Diclofénac, l'Acide méfénamique, le Flurbiprofen, l'Acide flufénamique, le Kétoprofen), des agents antitumoraux (par 25 exemple le 5-fluoro- uracile, le 1-( 2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile, la Cytarabine, la Floxuridine) Des agents anti-inflammatoires stéroidiens (par exemple la cortisone, l'hydrocortisone, la Prednisolone, la Predonisone, la Triamcinolone, la Dexaméthasone, la Bétaméthasone), des agents antiépileptiques (par exemple l'Etho30 suximide), des agents antiarythmiques (par exemple l'Ajmalin, le Furajmalin, le Pindolol, le Propranolol, la Quinidine), des agents psychotropes (par exemples le Cloflupérol, le Triflupéridol, l'Halopéridol, la Mopérone), des scopolamines (par exemple la méthylscopolamine et la butylscopolamine), le métoclopramide, la 35 chlorpromazine, des atropines (par exemple le bromure de méthylatropine, le bromure de méthylanisotropine), des agents vasodilatateurs (par exemple le dinitrate d'isosorbide, la nitroglycérine, le tétranitrate de pentaérythritol, le nitrate de propanyle, le dipyridamole), des antibiotiques, par exemple des tétracyclines (par exemple la Tétracycline, l'Oxytétracycline, la métacycline, la doxycycline, la Minocycline), des chloramphénicols, des érythromycines, etc Le procédé de l'invention peut également être utilisé pour administrer par voie percutanée des peptides, tels que la LH-RH (hormone de libération de l'hormone lutéinisante), l'insuline et similaires On peut bien entendu utiliser des sels acceptables en pharmacie tels que les chlorhydrates et bromhydrates et sels de sodium et potassium, etc. Comme l'invention s'applique en particulier à des composés de type benzodiazépine, ceux-ci sont exposés de façon plus détaillée ci-après Les composés de type benzodiazépine que l'on 15 préfère particulièrement sont ceux comportant le squelette benzodiazépine illustré schématiquement comme suit: R R R 2 9 N 1 Rl, 8 /' /" l,2 R o X est Cl, Br ou NO 2,25 et Y est avec divers degrés d'insaturation et de substitution sur les positions 1, 2, 3, 4 et 5 comme suit: a) l, 2 et 4, 5 sont insatnr As: R 1 et R 3 sont H; R 2 est _N R et et -> O. -N X(Res t H ou CH)et BN-Z esto N R II -NI_ R st H u CH 3)et N et N > O __I R/ b) 1, 2 sont saturés et 4, 5 sont insaturés: R 3 est H ou OH; CH 2), o CHCH 2 N(C 25)2 ou R est C(RL'_ (Rst 3 R 2 est H ou -=O ou =N*; R est -N R R R 1 est-N 2 'N (R est H, CH 3 ou CH 2 1 \ 2 / c) 1, 2 et 4, 5 sont saturés; R 1 est H; R 2 est = 0; R 3 est H et les positions 4 et 5 constituent un second système cyclique comme suit: N Y 54 R R 1 o R et R sont H et CH 3. Des exemples caractéristiques des benzodiazépines que 20 l'on peut administrerparvoiepercutande en utilisant les combinaisons d'ingrédient actif et d'adjuvant de pénétration de l'invention comprennent: a) Chlordiazépoxide; b) Diazépam; c) Oxazépam; d) Temazépam; 30 e) Lorazépam; f) Prazépam; 7-chloro-2-méthylamino-5-phényl-3 H-1,4-benzodiazépine-4oxyde 7-chloro-l,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-2 H1,4-benzodiazépine-2-one 7-chloro-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2 H1,4-benzodiazépine-2-one 7chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-méthyl-52 H-1,4-benzodiazépine-2-one 7chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3hydroxy-2 H-1,4-benzodiazépine-2one 7-chloro-l-cyclopropylméthyl-1,3-dihydro5-phényl-2 H-1,4benzodiazépine-2-one g) Fludiazépam; 7-chloro-1,3-dihydro-5-( 2fluorophényl)-lméthyl-2 H-1,4-benzodiazépine-2-one h) Flurazépam; 7chloro-l-( 2-(diméthylamino)éthyl)-5(o-fluorophényl)-1,3-dihydro-2 H-1,4benzodiazépine-2-one i) Medazêpam; 7-chloro-2,3-dihydro-1-méthyl-5-phénylIH5,4-benzodiazépine j) Bromazépam; 7-bromo-5-( 2-pyridyl)-3 H-1,4benzodiazépine2 (IH)-one k) Nitrazépam; 1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2 Hl,4-benzodiazépine-2-one 1) Nimetazépam; l-méthyl-7-nitro-5-phényl-1, 3dihydro-2 H1,4-benzodiazépine-2-one m) Clonazépam; 5-(o-chlorophényl)-7nitro-l H-1,4-benzodiazépine-2 ( 3 H)-one n) Flunitrazépam; 5-(ofluorophényl)-l,3-dihydro-1-méthyl-7nitro-2 H-1,4-benzodiazépine-2-one o) Estazolam; 8-chloro-1,6-phényl-4 H-5-triazolo( 4,3-a)( 1,4)benzodiazépine p) Triazolam; 8-chloro-6-(o-chlorophényl)-l-méthyl-4 H5triazolo( 4,3-a)( 1,4)-benzodiazépine q) Alprazolam; 8-chloro-l-méthyl-6phényl-4 H-5-triazolo( 4,3-a)( 1,4)-benzodiazépine r) Oxazolam; l Ochloro-2,3,5,6,7,llb-hexahydro-2-m 6thylllb-phénylbenzo( 6,7)-1,4diazépino( 5,4 b)oxazole-6-one s) Cloxazolam; 10-chloro-llb-(ochlorophényl)-2,3,5,6,7,llbhexahydrobenzo( 6,7)-l,4-diazépino-( 5,4-b) oxazole-6-one t) Haioxazolam; 10-bromo-llb-(o-fluorophényl)-2,3,7, llbtétrahydro-oxazolo( 3,2-d)( 1,4)benzodiazépine6 ( 5 H)-one on préfère particulièrement les benzodiazépines b), h), i), k), 1), n) et o). La quantité du ou des agents actifs que l'on mélange est suffisante lorsqu'elle permet d'obtenir l'effet pharmaceutique désiré et varie selon la nature des agents actifs, le poids 35 corporel du malade, les symptômes, etc Cette quantité peut donc être choisie de façon appropriée selon ces facteurs En général, on préfère employer les agents actifs en une quantité de 0,01 à 50 % en poids et mieux de 0,05 à 10 % en poids par rapport à la quantité totale du composant A et du composant B. La dose des agents actifs administrés peut être ajustée par accroissement ou diminution'de la surface de la peau à laquelle on applique les compositions pharmaceutiques Par conséquent, la quantité de l'agent actif n'est pas nécessairement 10 limitée à celle précitée. Comme il est évident pour l'homme de l'art, l'accroissement des concentrations de l'agent actif accroît les quantités d'agent actif absorbées par le sujet Dans l'exposé qui suit, on utilise les teneurs sanguines en médicament-(ng/ml de plasma) 15 qui dépendent de la surface totale d'application cutanée car il existe une relation essentiellement linéaire entre la quantité d'agent actif absorbée et la surface. Pour une surface d'application constante et une quantité absolue constante d'adjuvant, la teneur sanguine de l'agent actif en un moment quelconque est fonction de la concentration de l'agent actif dans la composition Donc, l'accroissement des concentrations de l'agent actif dans lacomposition entraîne une pénétration plus rapide de l'agent actif et des teneurs sanguines plus élevées. Un autre facteur dont il faut tenir compte est que la quantité d'agent actif absorbée dépend du site d'application, par exemple le cuir chevelu, la face antérieure de l'avant-bras, l'arrière de l'oreille, la poitrine, etc De façon typique, on choisit une zone riche en vaisseaux sanguins. Pour la plupart des applications, la concentration de l'agent actif dans la CAAP doit généralement être de l'ordre de 0,01 à 50 % par rapport aux composants A et B, la quantité de CAAP appliquée doit être d'environ 0,1 mg à 100 mg/cm 2 et la surface totale de l'application doit être de l'ordre d'environ 0,5 cm à environ 100 cm, ce qui assure des teneurs sanguines thérapeutiques de l'agent actif désiré. Cependant, ces gammes ne doivent pas être considérées comme limitatives. En général, la vitesse d'absorption transépidermique de l'agent actif est voisine de la vitesse d'absorption orale selon les facteurs précédemment exposés (nature et quantité de la CAAP, concentration de l'agent actif dans la composition et surface cutanée d'application) On peut donc obtenir les teneurs sanguines maximales de l'agent actif plus lentement ou à peu près aussi rapidement que par administration orale et leurs valeurs sont 10 approximativement égales Sinon, la teneur sanguine de l'agent actif obtenue par administration d'une dose orale unique peut être maintenue pendant une période prolongée par administration percutanée ultérieure de l'agent actif Dans ce dernier cas, la dose orale initiale peut être inférieure à la dose orale thérapeutique normale, si bien que 15 les effets secondaires associés aux teneurs sanguines supérieures à la teneur thérapeutique minimale peuvent être évités grâce à une dose orale réduite suivie d'une administration transépidermique à une vitesse appropriée. Les doses thérapeutiques orales du Diazépam 20 chez l'homme produisent des teneurs sanguines d'environ 100 ng/ml de plasma lS A Kaplan, M L Jack, K Alexander et R E Weinfield, J. Pharm Sci, 62, 1789-1796 ( 1973)l Il est facile d'obtenir une telle teneur sanguine par administration percutanée selon l'invention et de provoquer des signes pharmacologiques (comportementaux) d'effica25 cité thérapeutique chez des modèles animaux appropriés à l'homme, par exemple le singe rhésus. Le procédé de l'invention s'applique aux mammifères en général et plus particulièrement à l'homme et aux animaux domestiques tels que les vaches, les moutons, les chevaux, 30 les chiens, les chats et similaires. Une composition thérapeutique de l'invention est administrée à la peau apparente sous forme d'un simple mélange ou d'une préparation médicale par addition de tiers composants connus acceptables en pharmacie sous forme de solutions, de pommades (y compris les crèmes et les gels de consistance pâteuse), les lotions, les rubans adhésifs, les emplâtres, etc. Par exemple, des solutions peuvent être simplement constituées de l'agent actif en solution dans la CAAP avec des composants facultatifs, par exemple la glycérine, et les solutions peuvent être incorporées à des absorbants, par exemple une gaze, une membrane poreuse, etc. Des pommades, gels ou crèmes peuvent contenir des ingrédients classiques (par exemple du polyéthylèneglycol ou de l'hydroxypropylcellulose, etc) et peuvent être étalés sur des supports, par exemple une pellicule plastique. De façon semblable, les emplâtres ou rubans adhésifs peuvent contenir l'agent actif et une CAAP dans une base adhésive, par exemple des copolymères acryliques ou d'autres gommes synthétiques. Les composants précités doivent être essen15 tiellement inertes dans le système et ne pas accroître ou réduire l'effet de la CAAP. La CAAP peut être incorporée à une telle composition en des quantités variables choisies, généralement de 10 à 99 % en poids. Dans la mise au point de l'invention, la demanderesse a utilisé des cellules de diffusion et un modèle animal. Les procédés utilisant une cellule de diffusion fournissent une évaluation quantitative de l'effet de la combinaison de l'agent actif et de la CAAP sur l'absorption percutanée L'essai utilisant 25 le singe rhésus comme modèle animal fournit un modèle pharmacocinétique acceptable pour l'homme, comme indiqué dans J Soc Cosmet. Chem 30, 297-307, sept /oct 1979 et Toxicol Appl Pharmacol, 32, 394-398, 1975. Etudes expérimentales Etudes de pénétration cutanée in vitro utilisant une cellule de diffusion On utilise selon la méthode employant une cellule de diffusion de Michaels, Al Ch E Journal, 21 l 5 l, 985-996, 1975, de la peau de rat prélevée sur toute son épaisseur On monte 35 la peau de rat dans une cellule de diffusion en position verticale entre le compartiment d'amont de le compartiment d'aval; la surface apparente de la peau est d'environ 4,15 cm 2 On prélève la peau sur l'abdomen rasé de rats albinos mâles pesant 250-300 g et on la lave avec une solution salée normale après avoir soigneusement enlevé la graisse sous5 cutanée avec des ciseaux. On ajoute la solution d'agent actif/CAAP de concentration connue dans le compartiment supérieur de la cellule qui est au contact du côté épithélial de la peau et on place une solution salée normale dans le compartiment inférieur. On étudie la vitesse de pénétration dans un bain thermostaté à 30 C A des intervalles appropriés, on prélève des échantillons dans le compartiment inférieur et on en analyse la concentration en agent actif selon des méthodes analytiques classiques. Sinon, on peut également utiliser la technique 15 à dose déterminée de Franz, Curr Probl Dermatol, Vol 7, p 58-68 (Karger, Bale, 1978) selon laquelle la peau de rat est montée horizontalement dans un appareil à cellule de diffusion et la surface apparente de la peau est d'environ 0,7 cm 2. On ajoute la solution d'agent actif/CAAP de 20 concentration connue dans le compartiment d'amont qui est au contact du côté épithélial de la peau et on ajoute une solution salée normale dans le compartiment d'aval. Effet in vivo sur le singe rhésus Si on le désire, on peut utiliser un essai 25 in vivo sur le singe rhésus comme décrit ci-dessous pour déterminer l'effet des combinaisons de CAAP/diol modérateur de l'invention. On peut utiliser comme sujet des singes rhésus males pesant 10-14 kg On rase une surface appropriée de la poitrine du singe 24 heures avant l'application du médicament On applique la 30 composition médicamenteuse comprenant la CAAP à une surface donnée de la poitrine On maintient le singe dans une chaise de contention pour éviter qu'il ne se touche la poitrine. On prélève des échantillons de sang à des intervalles appropriés après l'application On centrifuge le sang 35 hépariné, on prélève le plasma et on le conserve à -20 C jusqu'à l'analyse. On peut analyser le Diazépam plasmatique selon la méthode de chromatographie gaz-liquide d'Aingales, J Chromatog, 75, 55-78, 1973. L'invention est illustrée ci-après par des exemples non limitatifs. Des exemples de certaines combinaisons decoqposants A et Bselcn l'invention figurent dans la demande de brevet américain n 0496732 dépcée le 20/5/83 au nom de Satoh et ai et intitulée "Procédé pour l'administration percutanée d'agents physiologiquement actifs" 10 qui n'utilise pas de diol modérateur et dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n 510 133 déposée le 1/7/83 aux noms de K Saito et al et intitulé "Procédé pour l'administration percutanée d'agents physiologiquement actifs utilisant un auxiliaire alcoolique et un solvant". Pour préparer les compositions, on dissout tout d'abord le composant A avec le composant B puis on mélange l'ingrédient actif puis le diol L'ordre de mélange est sans importance Dans le cas o le composant B est solide à la température ambiante, ou qu'il ne se mélange pas de façon homogène avec le composant A, on peut utiliser pour faciliter la dissolution 20 % en poids d'éther monobutylique de l'éthylèneglycol par rapport au poids des composants A et B. Dans les exemples suivants, on utilise les abréviations suivantes: C 120 H = dodécanol C 12 Cl = chlorure de dodécyle DM Ac = diméthylacétamide MP = l-méthyl-2- pyrrolidone Sauf indication contraire, dans les exemples 30 suivants, l'ingrédient actif est le Diazépam ou le chlorhydrate de métoclopramide Le flux de l'agent actif est exprimé en 2 g/cm 2 8 h. On utilise dans la composition 25 % en volume du composant A par rapport au volume du composant A et du composant B avec ou sans diol et 2, 5 % en poids de l'agent actif A titre comparatif, dans un cas, 35 le résultat pour un adjuvant seul avec un diol est indiqué. Exemple 1 La figure est un graphique du flux du Diazépam en fonction du temps (en heures) illustrant l'effet modérateur des diols pour les systèmes 25 % de C 12 C 1 dans le DM Ac (A), 25 % de C 12 Cl dans un mélange 1/1 en poids de DM Ac/2,3-butanediol (B) et 25 % de C 12 C 1 dans un mélange 1/2 en poids de DM Ac/2,3-butanediol (C) Un système à 25 % de C 12 Cl dans le 2, 3-butanediol (D) est également illustré à titre comparatif. Exemple 2 Cet exemple illustre l'effet modérateur de diols pour les systèmes 25 % de C 120 H dans la MP et 25 % de C 120 H dans un mélange 1/1 en volume de MP/1,2-propanediol Le tableau 2 illustre le flux de chlorhydrate de métoclopramide en 8 heures pour ces systèmes. Tableau 2 Flux (pg/cm 8 h) % de C 12 ORH dans la MP 4382 12 8 % de C 12 OH dans un mélange 1/1 1 369 en volume de MP/1,2-propanediol Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS R E V E N D I C A T I O N S 1 Excipient pour l'administration percutante d'un agent à activité physiologique, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un des composants A suivants, au moins un des composant B suivants et au moins un diol modérateur: composant A: hydrocarbure aliphatique droit, ramifié ou cyclique ayant 5 à 24 atomes de carbone, hydrocarbure aliphatique droit, ramifié ou cyclique ayant 5 à 24 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ester d'acide carboxylique alipha10 tique ayant un nombre total d'atomes de carbone de 7 à 18, mono ou di- éther ayant 10 à 18 atomes de carbone, cétone ayant 11 à 15 atomes de carbone, monoalcool aliphatique ayant 10 à 26 atomes de carbone et leurs mélanges; composant B: un thioglycérol, acide lactique ou un de ses esters, urée cyclique, composé représenté par la formule générale: R 1 R N C N /R dans laquelle Ri à R 4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un 20 radical alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical acyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, composé représenté par la formule: O ll R -N (CH 2)n dans laquelle R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone et N représente un entier de 3 à 5, composé représenté par la formule générale: R 7 R 6 CON dans laquelle R 6 représente un atone d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 3 acomes de carbone, et R et R 8 reprsentent chacun un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, sous xéserve que R 6, R 7 et R 8 aient au total au moins 3 atomes de carb-ne, et une lactone, oh les composants A et B sont présents en une quantté efficace pour accroître l'administration percutanée de l'agent a=tif et le diol modérateur est présent en une quantité efficace peur modérer la vitesse d'absorption percutanée dans la gamme des vitesses efficaces en thérapeutique. 2 Excipient selon la revendication 1, caractrisé en ce que le composant A est choisi parmi un halogénure d'alkyle halogéno-substitué ayant 8 à 18 atomes de carbone, un hydrocarboe aliphatique ayant 10 à 18 atomes de carbone, un ester d'acide gras représenté par la formule R 1 COOR 2 dans laquelle le nombre total des 15 atomes de carbone dans R 1 et R 2 est de 10 à 17, un monoalcool aliphatique ayant 12 à 24 atomes de carbone et leurs mélanges, et le composant B est choisi parmi les composés de type pyrrolidone représentés par la formule: (CH 2)n Jdans laquelle N est un entier de 3 à 5 et R 1 est un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et un amide représenté par la 25 formule générale: R 3 R 2 CON R 4 dans laquelle R 2 peut être un hydrogène ou un radical alkyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone et R 3 et R 4 peuvent être un radical ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, sous réserve que le nombre total des atomes de carbone de R 2 à R 4 soit d'au moins 3. 3 Excipient selon la revendication 1, dans lequel ledit diol a 3 à 8 atomes de carbone. 4 Excipient selon la revendication 1, dans lequel ledit diol est un diol aliphatique ayant 3 à 6 atomes de carbone.