FR 2547588 A1 19841221 FR 8310141 A 19830620 La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un 16- imino 17-aza stéroide éventuellement tritié et des intermédiaires de ce procédé. Le procédé de la présente demande permet d'obtenir les produits de formule (I): o A dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un atome de tritium. Le produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène: o & a HO'" NH a déjà été décrit sous le numéro de code R 5135, et des propriétés pharmacologiques de ce produit ont été mises en évidence 20 dans les publications suivantes: Boaventura, A M and BOISSIER J R ( 1978 in Abstracts: VII Congresso Latinoamericano de Farmacologia Sao Paulo et P HUNT and S CLEMENTS-JEWERY: A Stéro Id derivative, R 5135, Antagonyes the GABA/Benzodiazepine receptor interaction Neuropharma25 cology Vol 20, p 357 a 361, 1981. Cependant aucun procédé de préparation de ce produit n'a été décrit. Le produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome de tritium 0 T E (Ib) HO' TT est nouveau et peut être utilisé comme marqueur radioactif du 35 récepteur GABA. Le procédé, objet de la présente demande, est caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II): (II) RO - dans laquelle A a la signification précédente et R représente un radical acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, par un réactif d'oximation de façon à obtenir un produit de formule (III): que l'on traite par un réactif de formation d' pour obtenir un produit de formule (IV): + C E-1 AA que l'on traite par l'ammoniaque pour obtenir mule (v): (III) un chlorure d'acide (IV) un produit de for(V) que l'on traite par un hypohalogénite de formule MOX en présence 25 d'une base, hypohalogénite dans lequel M représente un atome de métal alcalin et X un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule (VI): -oe A \ (VI) dans laquelle X représente un atome d'halogène, produit que l'on traite par une base pour obtenir le produit de formule (I) attendu. Parmi les valeurs acyles, on peut citer les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, hexanoyle. La valeur préférée de R est la valeur acétyle. Le réactif d'oximation que l'on utilise de préférence pour 40 transformer les produits de formule (II) en produits de formule (III) est un nitrite d'alcoyle On utilise de préférence le nitrite de tert-butyle On opère de préférence en présence d'uni base forte telle que le tert-butylate de potassium. Le réactif de formation du chlorure d'acide que l'on uti5 lise de préférence est le chlorure de thionyle On opère de préférence à basse température. L'hypohalogénite de formule MOX avec lequel on traite le produit de formule (V) pour obtenir un produit de formule (VI) est de préférence l'hypochlorite de sodium On opère également 10 en présence d'une base de préférence la soude Mais on peut également effectuer la réaction par action du brome en présence par exemple de méthylate de sodium ou d'un autre alcoolate de métal alcalin. La transformation du produit de formule (VI) en produit d E 15 formule (I) est effectuée en présence d'une base qui est de préférence la soude On opère alors avantageusement au reflux dans un solvant tel que le méthanol. Dans un rmnde préférentiel d'exécution du procédé ci-dessuc on prépare le produit de formule (Ia), c'est-à-dire le produit c 20 formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène Le procédé préféré est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un produit de formule (II) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et R représente un radical acétyle. Dans un autre mode préféré d'exécution du procédé selon l'invention, le réactif d'oximation que l'on utilise est le nitrite de tert-butyle en présence d'une base forte, et le réactif de formation d'un chlorure d'acide que l'on utilise est le chlorure de thionyle. Enfin, dans un mode préféré d'exécution du procédé, on fai agir l'hypochlorite de sodium en présence de soude sur le produi de formule (V) pour obtenir un produit de formule (VI) dans laquelle X représente un atome de chlore. Les produits de formules (II), (III), (IV), (V) et (VI) utilisés dans le présent procédé et décrits précédemment sont de produits nouveaux La présente demande a donc également pour objet, ces produits industriels nouveaux notamment dans leur uti lisation pour la mise en oeuvre du procédé, objet de la présente demande. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre 4 = 2547588 de produits industriels nouveaux, les produits de formules (II), (III), (IV), (V) et (VI) tels que décrits ci-dessus, dans lesquelles le radical A représente un atome d'hydrogène. Comme indiqué ci-dessus, le produit de formule (Ib) cor5 respondant au produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome de tritium, est également nouveau. La présente demande a donc également pour objet le produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome de tritium. Le produit de formule (II) dans laquelle A représente un 10 atome d'hydrogène et R représente un radical acétyle est décrit par exemple dans le brevet français BF 942 260 ou le brevet allemand DT 2 062 911 Les autres produits dans lesquels A représente également un atome d'hydrogène et R représente un radical acyle différent d'acétyle peuvent être préparés par les mé15 thodes connues de l'homme de métier, Les produits de formule (II) dans laquelle A représente un atome de tritium peuvent être préparés comme suit. On traite le produit de formule (A) (A) décrit par exemple dans les brevets américains USP 2 902 498 ou 2 902 410 ou le brevet allemand DT 2 062 911 par un dérivé réac25 tif d'un groupement protecteur du radical 17-oxo pour obtenir un produit de formule (B) B O O o (B) O formule dans laquelle la liaison C=Z représente un groupement oxo protégé, produit que l'on traite par le tritium pour obtenir un produit de formule (C): T O T (C) T T formule dans laquelle T représente un atome de tritium, produit de formule (C) que 1 ' on soumet éventuellement à une séparation 40 pour isoler l'isomère 5 e recherché, produit de formule (C) que l'on soumet ensuite à un réactif de réduction pour obtenir un produit de formule (D): HO z T (D) HO produit que l'on soumet à un réactif d'acylation un produit de formule (E): pour obtenir T. RO' (E) * dans laquelle R représente un radical acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, produit que l'on soumet éventuellement à une sépara. 15 tion pour isoler l'isomère 3 o( recherché, produit de formule (E) que lon soumet à un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule (F): (F) ROI' produit que l'on soumet à un réactif de libération d 17-céto pour obtenir les produits de formule (I Ib) s le la fonction elon l'inven- que 1 tion. Dans un mode préférentiel de préparation des produits de formule (I Ib), le dérivé réactif d'un groupement protecteur que l'on utilise pour préparer les produits de formule (B) est l'éthylène glycol en présence d'acide paratoluènesulfonique. La séparation à laquelle on soumet éventuellement les pro35 duits de formule (C) est de préférence la chromatographie Il en est de même des produits de formule (E). La réduction des produits de formule (C) est opérée préférentiellement par un hydrure tel que l'hydroborure de sodium ou potassium Si l'on prépare le produit de formule (E) dans la40 quelle R représente un radical acétyle, le réactif d'acylation 6 2547588 auquel on soumet le produit de formule (D) est de préférence l'anhydride acétique. L'oxydation du produit de formule (E) est réalisée de preférence par un réactif d'oxydation doux tel que le chloro5 chromate de pyridinium. Enfin la libération du groupement 17-oxo est effectuée de préférence en milieu acide lorsque')C=Z représente un groupement dioxolanne On utilise par exemple l'acide chlorhydrique Les autres groupements peuvent également être éliminés par des mé10 thodes connues de l'homme de métier. Lors du passage des produits de formule (VI) aux produits de formule (I), le produit de formule (VII) 0 02 A A 4 ' g (VII) H 02 peut être obtenu intermédiairement, normalement ce produit n'est pas isolé. Certaines étapes du procédé décrit ci-dessus peuvent éga20 lement être effectuées sans isolement du produit obtenu intermédiairement C'est aussi que l'on peut passerdirectement des produits de formule (III) aux produits de formule (V) sans isolement du produit (IV). Les produits de formule (I) peuvent se présenter sous deux 25 formes tautomères En plus de la forme décrite-ci-dessus, existe également une forme (Iz) On a en effet l'équilibre. A A Ac A H (I) Hz) Enfin les produits de formule (I) comportant une fonction amine, peuvent se présenter sous forme de sels avec les acides, en particulier les acides minéraux C'est ainsi que l'on a pu préparer le chlorhydrate de 3 "-hydroxy 11-oxo 16-imino 17-aza 35 5 A-androstane. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: 3 "-hydroxy 1 T 1 oxo 16-imino 17-aza 52-androstane. Stade A: 3 a-acétoxy 11,17-dioxo 16-oximino 5 A-androstane. On ajoute en une seule fois à température ambiante 500 cm 3 de nitrite de tert-butyle à une solution de 500 g de 3 -acétox 11,17-dioxo 5 pandrostane dans 2,5 litres de chlorure de méthylène anhydre On ramène la solution à O Qc puis introduit en 30 minutes entre 0 et 2 C une solution de 201 g de tert-butylate 5 de potassium dans 1,5 litre de tertbutanol On agite 2 minutes à O C puis introduit en 45 minutes la solution obtenue dans 1,835 litre d'une solution normale d'acide chlorhydrique dans 1 méthanol à O OC On lave la solution par 3 fois 2,5 litres d'eau distillée On sèche et concentre à sec sous pression réduite et 10 à 40 C On reprend la résine obtenue dans 500 cm 3 d'acétate d'éthyle, chauffe au reflux jusqu'à dissolution On refroidit et chasse le solvant sous pression réduite On obtient 613 g de produit cristallisé que l'on empâte par 3 fois dans l'éther. On sèche à 400 C et obtient 405,6 g de cristaux blancs F = 267 15 Stade B: 3 o-acétoxy 11,17-dioxo 17-chloro 16,17-séco 5 -andros _______ i__ __ _ __ __ _ __ __ ___ ____ tanonitrile 16. On introduit par petites portions en 15 minutes,5 g de 3acétoxy 11,17aioxe 16-oximino 5 f-androstane dans 50 cm 3 de chlorure de thionyle refroidi à O Go C On laisse 1 heure sous agitation vers O OC On évapore à sec sous pression réduite vers C, reprend 2 fois avec 20 cm 3 de benzène, évapore à sec puis reprend au chlorure de méthylène On verse dans un mélange eauglace, décante, lave à l'eau, puis au carbonate acide de sodium à 5 % et enfin à l'eau On réextrait deux fois au chlorure de mé25 thylène, regroupe les phases organiques, sèche, évapore à sec ei cristallise dans l'éther isopropylique On glace, essore, lave à l'éther isopropylique et sèche à 900 C On obtient 4,58 g de produit attendu F = 2120 C. Stade C: 3 o-acétoxy 11,17-dioxo 17-amino 16,17-séco 5 ó-andros30 tanonitrile 16. On ajoute goutte à goutte à 200 C et sous agitation 7 cm 3 d'ammoniaque à 22 Be dans une solution de 700 mg de 3 o-acétoxy 11,17-dioxo 17-chloro 16,17-séco 5 S-androstanonitrile 16 dans 21 cm 3 d'acétone On laisse 1 heure 30 minutes à 20 o C puis verse 35 dans l'eau On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau et sèche On évapore à sec sous pression réduite et cristallise par concentration dans un mélange acétone-éther isopropylique, on obtient 615 mg de produit attendu F = 190 C. /i/D = + 57 + 2 (c = 0,6 % dans le chloroforme). 40 Stade D: 3 c-chloro li-oxo 17-aza 17-carboxy I 6,17-séco 5androstanonitrile 16. On prépare une suspension sous azote de 45 g de 3 pression réduite et obtient 31,6 g de produit attendu. 20 F = 212 C (décomposition). Stade E: 3 On introduit 68 cm 3 de lessive de soude 10 N bai ane suspension sous azote de 31,5 g de 3 d-chloro 11-oxo 17-aza 17carboxy 16,17-séco 53 androstanonitrile 16 dans 600 cm 3 de méthanol On porte au reflux 1 heure puis refroidit à 20 C On concentre à sec sous pression réduiteo Le produit obtenu est repris dans 350 cm 3 d'eau On abandonne à + 4 C, essore, lave à l'eau glacée, sèche à 40 C et obtient 15,6 g de produit attendu. F * 260 C. Exemple 2:Chlorhydrate de 3-hydrox 11-oxo 16-imino 17-aza e-androstane On agite à température ambiante jusqu'à dissolution 20 g de 3 d-hydroxy 11oxo 16-imino 17-aza 5 (-androstane dans 400 cm 3 de méthanol anhydre On ajoute goutte à goutte sous agitation et sous azote 27 cm 3 de méthanol chlorhydrique 2,5 N puis 100 cm 3 d'éther isopropylique On essore, lave les cristaux avec un mélange éther isopropylique-méthanol ( 1-1), et obtient aprèes séchage 14,6 g de produit attendu puis un deuxième jet de 2,7 g après cristallisation dans les eaux mères Rf = 0,47 (chlorofor40 meméthanol 50-50; acide acétique 5 %). 9 2547588 Analyse: Calculé: Cl% 10,5 Trouvé: 10,39. I F% lu 2547588 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des produits de formule (I): A N H Eo'" (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un atome de tritium, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II): A RO A dans laquelle A a la signification précédente et R représente un radical acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, par un réactif 15 d'oximation de façon à obtenir un produit de formule (III): A O NA O (III) OH R Cr que l'on traite par un réactif de formation d'un chlorure d'acide pour obtenir un produit de formule (IV): 19 (IV) 25 que l'on traite par l'ammoniaque pour obtenir un produit de formule (V): O 4 -NH A Z N (V) RO que l'on traite par un hypohalogénite de formule MOX en présence d'une base, hypohalogénite dans lequel M représente un atome de métal alcalin et X un atome d'halogène pour obtenir un produit 35 de formule (VI): 1 1 si 2547588 A E _ OOH A O A NSA/=N (VI) dans laquelle X représente un atome d'halogène, produit que l'o O traite par une base pour obtenir le produit de formule (I) attendu 2. Procédé selon la revendication 1 de préparation du produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène 10 caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé de la revendication 1 en utilisant un produit de formule (II) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et R représente un radical acétyle. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2,caractérisé en ce que le réactif d'oximation que l'on utilise est le nitrite de tert-butyle en présence d'une base forte. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le réactif de formation d'un chlorure d'acide que l'on utilise est le chlorure de thionyle. 5 Procédé selon l'une des revendications 1 à 4/caractérisé en ce que l'on fait agir l'hypochlorite de sodium en présence de soude sur le produit de formule (V) pour obtenir un produit de formule (VI) dans laquelle X représente un atome de chlore. 6. Les produits de formules (III), (IV), (V) et (VI) telles que 25 définies à la revendication 1. 7. Lesproduits de formules (III), (IV), (V) et (VI) telles que décrites à la revendication 1 dans lesquelles A représente un atome d'hydrogène. 8. Le produit de formule (I) telle que décrite à la revendica30 tion 1 dans laquelle A représente un atome de tritium.