FR 2547196 A1 19841214 FR 8400924 A 19840120 1 5 Nt S 9 6 La présente invention concerne une composition orale anti- carie et anti-tartre Plus particulièrement, l'invention concerne une composition orale anti-carie et anti-tartre dans laquelle l'agent anticarie et l'agent anti-tartre ne réduisent pas notablement mutuellement leurs effets En d'autres termes, la composition orale de l'invention possède une efficacité anti-carie et anti-tartre optimale. Des diamine-tétra(méthylènephosphonates), tels que des éthylènediaminetétra(méthylènephosphonates), sont connus comme agents anti-tartres efficaces dans les compositions orales Ces matières inhibent la nucléation des matières calciques et phosphatées dans l'environnement salivaire de la cavité buccale avec formation d'hydroxy-apatite qui 15 est le composant principal du tartre Ils ont été décrits comme agents antinucléation et inhibiteurs du tartre dans les brevets US 4 143 128, 4 137 303, 4 177 258 et 4 183 915, et le brevet GB 1 394 034. Dans ces descriptions, à l'exception du brevet US 20 n 4 143 128, on indique qu'une source de fluorure peut être présente Les sources de fluorure sont des agents anti-caries bien connus La technique antérieure laisse une grande latitude au spécialiste dans le choix des quantités de diamine-poly(méthylènephosphonate) et de source de fluorure 25 ainsi que de la nature de la source de fluorure. Cependant, on a observé qu' avec diverses sources de fluorure et divers rapports molaires du tétra(méthylènephosphonate) au fluorure, bien que l'effet anti-carie puisse être conserve, les effets d'antinucléation et d'inhibition du tartre sont réduits Ainsi, lorsque la source de fluorure est le monofluorophosphate de sodium, le fluorure stanneux ou un fluorure d'amine, tel que l'hydrofluorure de N,N',NI'hydroxy N-octadécyl 1,3aminopropane, l'inhibition du tartre par le diaminetêtra(méthylènephosphonate) est réduite De plus, lorsque la source de fluorure est un fluorure de métal alcalin, par exemple le fluorure de sodium, l'inhibition du tartre est également réduite si on ne maintient pas un rapport molaire particulier du têtra(méthylènephosphonate) au 2 25 42547196 fluorure. Le rapport molaire du tétra(méthylènephosphonate), c'est-à-dire (CH 2-PO 3 2) (PM = 372) au fluorure (PM = 19) 2 3 4 qui s'est révélé être optimal selon l'invention est d'au moins environ 1, 4/1 Dans l'exemple de pâte dentifrice du brevet GB 1 394 034, on utilise 2,0 parties en poids d'un acide éthylène-diamine-bis (méthylènephosphonique) substitué avec 0,5 partie en poids de monofluorophosphate de sodium, ce qui correspond à un rapport molaire du tétra(méthylène10 phosphonate) au fluorure d'environ 1,56/1 Cependant, le monofluorophosphate de sodium, même dans ce rapport molaire relatif au diamine-tétra(méthylènephosphoniate), réduit l'effet anti-tartre et rien ne suggère qu'une source différente de fluorure permette d'atteindre le but recherché. Un des avantages de l'invention est qu'une composition orale possède un effet anti-carie et anti-tartre optimal. D'autres avantages ressortiront de la lecture de la description qui suit. Selon certains de ses aspects, l'invention concerne une composition orale comprenant un véhicule oral, au moins environ 0,275 % en poids d'un diamine-tétra(méthylènephosphonate) ayant pour formule: X 203 P-H 2 C Ni (H NCH 2-PO 03 X 2 / W ( 2 n X 03 P-H 2 CC C 2-PO 3 X 2 dans laquelle N est un nombre de 1 à 10, et X est choisi parmi l'hydrogène et les cations convenant à l'utilisation orale, au moins un groupe X étant un cation convenant à l'admi30 nistration orale, et un fluorure de métal alcalin en une quantité apportant environ 0,01 à 1 % en poids d'ions fluorures, le rapport molaire de la portion tétra(méthylènephosphonate), (CH 2-P 03 -2)4 aux ions fluorure étant d'au moins environ 1,4/1. Les diamine-tétra(méthylènephosphonates) que l'on préfère sont ceux dans lesquels N a une valeur de 2 à 8, et on préfère tout particulièrement les sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide éthylènediamine-tétra(méthylènephos- 2547 1 96 phonique) (appelé ci-après EDITEMPA), (par exemple les sels de sodium, de potassium et d'ammonium, et les autres sels pharmaceutiquement acceptables; tout particulièrement, les sels tri-, tétra-, penta-, hexa ou hepta-sodique) D'autres diamine-tétra(méthylènephosphonates) comprennent les sels de l'acide tétra-méthylènediamine- tétra(méthylènephosphonique), l'acide pentaéthylènediamine- tétra(méthylènephosphonique), l'acide hexaméthylenediamine- tétra(méthylènephosphonique) et l'acide octaméthylènediamine- tétra(méthylènephospho10 nique) On peut utiliser dans la pratique de l'invention des mélanges de diamine-tétra(méthylènephosphonates) quelconques On peut préparer les diamine-tétra(méthylènephosphonates) de façon appropriée quelconque, par exemple selon les indications du brevet US 3 928 956 ou de Moedritzer et Irani, 15 Journal of Organic Chemistry, mai 1966, pages 1603-1607. La concentration des diamine-tétra(méthylenephosphonates) dans les compositions orales peut être comprise dans une gamme étendue tant que le rapport molaire de la portion têtra(méthylènephosphonate) aux ions fluorure est d'au 20 moins environ 1,4/1 La quantité supêrieure peut également être déterminée en fonction de la quantité des ions fluorure. Généralement, on utilise des concentrations d'environ 0,275 % à environ 5, 5 % en poids Le rapport molaire du tétra(méthylènephosphonate) au fluorure peut varier entre environ 1,4/1 25 et environ 3,2/1 ou plus. Les fluorures de métaux alcalins, tels que le fluorure de sodium, le fluorure de potassium, le fluorure de lithium et le fluorure d'ammonium, ont été décrits comme agents anticaries efficaces fournissant du fluorure En fait, on a 30 décrit leur utilité à cet effet depuis les toutes premières compositions orales contenant des fluorures; par exemple, les brevets US 2 876 166, 2 876 167 et 3 227 617 Il est souhaitable d'utiliser les fluorures de métaux alcalins dans les compositions orales en des quantités non toxiques ayant un 35 caractère anti-carie efficace, telles qu'environ 0,01 à 1 % en poids, de préférence environ 0,045 a 0,15 % en poids, calculé en ions fluorures On préfère le fluorure de sodium, de façon typique à raison de 0,022-2,2 % en poids, de préférence d'environ 0,1-0,32 % en poids. Dans certaines formes particulièrement préférées de l'invention, la composition orale peut avoir un caractère essentiellement liquide, comme c'est le cas des collu5 toires ou des bains de bouche. Dans une telle préparation, le véhicule est, de façon typique, un mélange d'eau et d'alcool non toxique. Généralement, le rapport de l'eau à l'alcool, par exemple 10 l'éthanol, est dans la gamme d'environ 1/1 à environ 20/1, de préférence de 3/1 à 20/1 et mieux d'environ 5/1 à 6/1 en poids La quantité totale du mélange d'eau et d'alcool dans ce type de préparation est, de façon typique, dans la gamme d'environ 70 % à environ 99,9 % du poids de la prépa15 ration Le p H de telles préparations liquides est généralement dans la gamme d'environ 4,5 à environ 9 et, de façon typique, d'environ 5,5 à 8 Le p H est de préférence dans la gamme d'environ 6 à 7,5 On peut ajuster le p H, si on le désire, par exemple avec de l'hydroxyde de sodium Il faut noter que la composition de l'invention permet d'utiliser un diaminetétra(méthylènephosphonate) à un p H inférieur à sans pratiquement décalcifier l'émail dentaire. Dans certaines autres formes souhaitables de l'invention, la composition orale peut avoir un caractère essen25 tiellement solide ou pâteux, telle qu'une poudre dentifrice, un comprimé dentaire, une pâte dentifrice ou une crème ou gel dentaire Le véhicule de ces préparations orales solides ou pâteuses contient une matière abrasive pour le polissage des dents convenant à l'utilisation orale Des exemples d'a30 gents de polissage sont le métaphosphate de sodium, le métaphosphate de potassium, le phosphate tricalcique, le phosphate de calcium dihydraté, le phosphate dicalcique anhydre, le pyrophosphate de calcium, l'orthophosphate de magnésium, le phosphate trimagnésique, le carbonate de calcium, l'alumi35 ne, l'alumine hydratée, le silicate d'aluminium; le silicate de zirconium, la silice, la bentonite, une résine mélamineformaldéhyde, une résine urée-formaldéhyde, des polyacrylates, et leurs mélanges qui sont insolubles dans l'eau. Les agents de polissage préférés comprennent les ants d polissage siliceux, par exemple la silice cristalline ayant une taille des particules d'au plus 5)m, une taille moyenne des particules d'au plus 1,1 pm et une surface spécifi5 que d'au plus 50 000 oo cm 2/g, un hydrogel de silice, un xérogel de silice, ou un aluminosilicate de métal alcalin amorphe complexe (silice contenant de l'alumine combinée) Lorsqu'on utilise des gels transparents, un agent de polissage constitué de silice colloidale, tel que ceux 10 vendus sous le nom de marque SYLOID, tels que le Syloid 72 et le Syloid 74, ou sous le nom de marque SANTOCEL, tels que Santocel 100, et les complexes de silice contenant de l'alumine combinée, sont particulièrement utiles car ils ont des indices de réfraction voisins des indices de réfraction des 1 D systèmes agent gélifiant- liquide (comprenant de leau et un humectant) couramment utilisés dans les dentifrices Ils sont également souhaitables dans les crèmes ou gels opacifiés Les agents de polissage siliceux sont particulièrement préférés en raison de leur grande Compatibilité avec le fluo20 rure de métal alcalin; ils permettent des taux élevés de rétention des ions fluorures. La matière de polissage est généralement présente en des quantités comprises entre environ 15 % et environ 99 % du poids de la préparation orale De préférence, elle est 25 présente en des quantités comprises entre environ 15 % et environ 75 % dans une pâte dentifirce et d'environ 70 % à environ 99 % dans une poudre dentrifrice. Dans les préparations orales pâteuses, le diaminetétra(méthylènephosphonate) doit être compatible avec les autres composants de la préparation Donc, dans une pute dentifrice, le véhicule liquide peut comprendre de l'eau et un humectant, de façon typique en une quantité comprise entre environ 10 % et environ 90 % du poids de la préparation La glycérine, le sorbitol ou le polyéthylèneglycol peuvent être 35 présents comme humectantso Des ingrédients liquides particulièrement avantageux sont des mélanges d'eau, de glycérine et de sorbitol. Dans les gels transparents o l'indice de réfraction est un facteur important, on emploie de préférence environ 3 à 30 % en poids d'eau, O à environ 80 % en poids de glycérine et environ 20 à 80 % en poids de sorbitol. On peut utiliser un agent gélifiant tel que les 5 gommes naturelles ou synthétiques ou les matières semblables à des gommes, de façon typique la mousse d'Irlande, la carboxyméthyl-cellulose sodique, la méthylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose D'autres agents géléfiants que l'on peut utiliser comprennent la gomme adragante et l'ami10 don Ils sont généralement présents dans la pâte dentifrice en une quantité d'au plus 10 % en poids, de préférence dans la gamme d'environ 0,5 % a environ 5 % Les agents gélifiants préférés sont la carboxyméthylcellulose sodique, la méthylcellulose et l'hydroxy-éthylcellulose Dans la pâte 15 ou le gel dentifrice, les liquides et les solides sont en proportions telles qu'ils forment une masse crémeuse ou gélifiée que l'on peut extruder d'un récipient sous pression ou d'un tube pouvant être écrasé, par exemple un tube d'aluminium doublé ou de matière plastique. De façon typique, la préparation orale solide ou pâteuse a un p H mesuré sur une suspension à 20 %, d'environ 4,5 à environ 9, généralement d'environ 5,5 à environ 8 et de préférence d'environ 6 à environ 7,5. Il convient de noter que, comme il est habituel, 25 les préparations orales doivent être vendues ou distribuées d'autre façon dans des emballages convenablement étiquetés. Un flaçon de collutoire doit porter une étiquette le décrivant comme un collutoire ou un bain de bouche et mentionnant les instructions d'emploi; et une pâte dentifrice sera gé30 néralement contenue dans un tube pouvant être écrasé, de façon typique en aluminium doublé ou en matière plastique, ou un autre récipient distributeur permettant de délivrer le contenu et portant une étiquette précisant sa nature de pâte dentifrice ou de crème dentaire. Les agents tensio-actifs organiques peuvent être utilisés dans les compositions de l'invention pour accroître l'action prophylactique, aider à la dispersion complète des compositions dans la cavité buccale et en faire des produits 2547 96 d'hygiène plus acceptables La matière tensio-active organique peut être de nature anionique, non ionique ou ampholytique et on préfère utiliser comme agent tensio-actif une matière détersive qui confère à la composition des propriétés détersives et moussantes De tels détergents appropriés sont les sels solubles dans l'eau de monoglycéride d'acide gras;supérieur monosulfates, tels que le laurylsulfate de sodium, les alkyl-arylsulfonates, tels que le dodécylbenzènesulfonate de sodium, les alkylsulfoacétates supérieurs, les 10 esters d'acides gras supérieurs de 1,2-dihydroxypropanesulfonates et les acylamides aliphatiques supérieurs essentiellement saturés d'amino-acides carboxyliques aliphatiques inférieurs tels que ceux ayant 12 à 16 atomes de carbone dans les groupes acides gras, alkyle ou acyle et similaires Des 15 exemples des derniers amides mentionnés sont la N-lauroyl sarcosine, et les sels de sodium, de potassium et d'éthanolamine de la N-lauroyl, N-myristoylou N-palmitoyl sarcosine qui doivent être essentiellement dépourvus de savon ou de matière semblable ayant un caractère d'acide gras supérieur 20 qui tendent à réduire notablement l'effet de ces composés. L'emploi de ces sarcosinates dans les compositions dentifrices de l'invention est particulièrement avantageux car ces matières ont un effet prolongé et net d'inhibition de l'acidification de la cavité buccale da à la décomposition des 25 glucides et produisent de plus une certaine diminution de la solubilité de l'mail dentaire dans les solutions acides. D'autres matières tensio-actives particulièrement appropriées comprennent des agents non ioniques tels que les condensats de monostéarate de sorbitanne avec environ 20 mo30 les d'oxyde d'éthylène, les condensats d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène (fournis sous le nom de marque "Pluronic") et les agents amphotères tels que les dérivés de type (alkyl) amido-alkylène-amine alkylée disponibles sous le nom de marque "Miranol" tels que le Miranol C 2 M On préfère uti35 liser environ 0,05 à 5 % en poids des matières tensio-actives précédentes dans les présentes compositions orales. Diverses autres matières peuvent être incorporées aux compositions orales de l'invention Des exemples en sont les agents de coloration ou de blanchiment, les conservateurs, les silicones, les composés de la chlorophylle et les matières ammoniées, telles que l'urée, le phosphate diammonique et leurs mélanges On incorpore ces adjuvants aux présentes compositions en des quantités ne nuisant essentiellement pas aux propriétés et aux caractéristiques choisies et on les utilise en une quantité appropriée selon le type particulier de préparation. Dans certains cas, il peut être souhaitable d'in10 corporer des agents antibactériens aux compositions de l'invention Des agents antibactériens typiques que l'on peut utiliser à raison d'environ 0,01 % à environ 5 % et de préférence d'environ 0,05 % à environ 1,0 % du poids de la composition dentifrice sont: le N 1-4 (chlorobenzyl)-N 5-( 2,4dichlorobenzyl)biguanide; le p-chlorophényl biguanide; le 4chlorobenzyhydryl biguanide; la 4-chlorobenzhydrylguanylurée; le N-3lauroxypropyl-N 5-p-chlorobenzylbiguanide; 20 le 1,6-di-pchlorophénylbiguanidohexane; le dichlorure le 1-(lauryldiméthylammonium)8-(p-chlorobenzyldiméthylammonium) octane; le 5,6-dichloro-2guanidinobenzimidazole; le Nl-p-chlorophenyl-N 5-laurylbiguanide; la 5amino-1,3-bis( 2-éthylhexyl)-5-méthylhexahydropyrimidine; et leurs sels d'addition d'acides non toxiques. On peut utiliser, pour conférer un arôme pour les compositions de l'invention, toute matière aromatisante ou édulcorante appropriée Des exemples de constituants aromati30 sants appropriés comprennent des essences aromatiques, telles que les essences de menthe verte, de menthe poivrée, de wintergreen, de sassafras, de girofle, de sauge, d'eucalyptus, d'origan, de cannelle, de citron et d'orange, ainsi que le salicylate de méthyle Des agents édulcorants appropriés com35 prennent le xylitol, le saccharose, le lactose, le maltose, le sorbitol, le cyclamate de sodium, le saccharinate de sodium et les sels d'oxathiazine du brevet US 3 932 606 De façon appropriée, les agents aromatisants et édulcorants peu- 2 5 b 7 1 9 6 vent constituer ensemble environ 0,01 à 5 % ou plus des compositions de l'invention. Les compositions de l'invention peuvent être préparées par addition du diamine-tétra(méthylènephosphonate) 5 après mélange du fluorure dans le véhicule oral Par exemple, dans un collutoire, on dissout de façon typique le fluorure de métal alcalin dans un véhicule aqueux constitué d'humectant et d'alcool puis on ajoute le diamine- tétra(méthylènephosphonate) Dans une crème dentifrice, on disperse 10 de façon typique un agent abrasif et un fluorure de métal alcalin dans un véhicule oral constitué d'un mélange d'agent gélifiant, d'humectant et d'eau puis on ajoute le diaminetétra(méthylènephosphonate). L'invention est illustrée par les exemples non li15 mitatifs suivants Les préparations sont obtenues de façon habituelle et les quantités des divers ingrédients sont en poids, sauf indication contraire. Exemple 1 On prépare des crèmes dentaires par mélange d'un agent gélifiant et d'un mélange d'eau et de 25 % de l'humectant auquel on a ajouté un stabilisant et un édulcorant pour obtenir une consistance crémeuse Ensuite, on incorpore à la crème l'agent de polissage, l'agent tensio-actif et le fluorure puis le diamine-tétra(méthylènephosphonate) et en25 fin un mélange du reste de l'humectant et l'arôme. Les crèmes dentaires ont la composition suivante: PARTIES A B C D E F G Glycérine 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 Carboxyméthylcellulose sodique 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 Benzoate de sodium 0,5 0,5 0,5 0,5 0, 5 0,5 0,5 Saccharinate de sodium 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 ?au 40,1 37, 88 37,88 37,69 37,58 38,99 38,99 Flurorue de sodium 0,22 0,22 0,32 0,22 0, 22 Silice contenant de l'alumine combinée (Zeo 49) 30,0 30,0 27,0 27,0 27, 0 29,0 30,0 Bioxyde de titane 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Laurylsulfate de sodium 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Arôme 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Hydroxyde de sodium à 50 % 2,47 2,44 2,45 0,89 0,44 EDITEMPA 2,75 2,75 2,75 1,00 0,50 Le sel de sodium ( 6-7) de 1 'EDITEMPA se forme in situ. Dans les compositions D-G, les rapports molaires de la portion tétra(méthylènephosphonate) au fluorure sont les suivants: Rapport molaire Gel dentaire Polyamine-polyphosphonate/ fluorure D 1,4/1 E 0,97/1 F 0,51/1 G 0,25/1 On détermine comme suit la diminution du tartre obtenue avec chacun des gels dentaires A à G. On utilise comme animaux 70 chiens beagles de ra25 ce pure âgés de deux ou trois ans, en bonne santé, et n'ayant reçu aucun traitement dentaire antérieur. On évalue la formation du tartre sur les dents: p 4 p 3 p 2 C, I et P 4 3 ' P 2 ' C, Il et les côtés droits et gauches et on les classe en fonction de la note initiale 30 en sept groupes de traitement. On évalue le tartre selon une échelle de O à 3 après séchage à l'air des dents. 0 = pas de dépôt calcifié. 1 = dépôt calcifié couvrant moins du 1/3 de la sur35 face de la dent. 2 = dépôt calcifié couvrant plus de 1/3 mais moins de 2/3 de la surface de la dent. 7 196 11. 3 = dépôt calcifié couvrant la totalité de la surface de la dent. On anesthésie les chiens et deux spécialistes de l'hygiène dentaire leur administrent des soins complets d'hygiène; ils consistent en un détartrage éliminant les dépôts durs et calcifiés sur les surfaces des dents suivi d'un polissage avec de la pierre ponce (Mynol) et des cupules de caoutchouc On utilise une solution révélatrice pour confirmer l'élimination complète des dépôts dentaires mous 10 et durs. Tous les animaux sont traités deux fois par jour cinq jours par semaine pendant les neuf premières semaines et une fois par jour cinq jours par semaine pendant les trois semaines restantes avec les crèmes dentaires détermi15 nées dont on utilise 1 à 1,5 g par chien -Chaque semaine, on utilise une nouvelle brosse a dents pour chaque produit étudié La durée du brossage individuel est d'environ 30 secondes pour chaque traitement. Les animaux utilisés dans cette expérience sont 20 maintenus dans des cages à fond grillagé au-dessus d'une rigole d'évacuation a raison de deux animaux par cage De l'eau potable est fournie à volonté et de l'aliment en poudre Purina Dog Chow humide est fourni une fois par jour mélangé avec de l'eau sous forme d'une pâtée épaisse. On détermine les taux moyens de tartre suivants après 12 semaines (y compris les écarts-types): Crème dentaire Taux moyen de tartre par dent A (placebo) 0,35 0,06 B (placebo fluorure) 0,33 0,08 30 C (placebo EDITEMPA) 0,20 + 0,12 D 0,21 t 0,10 E 0,30 i 0,15 F 0,43 i 0,15 G O 041 0,15 Par rapport au placebo A, la crème dentaire placebo EDITEMPA sans fluorure produit une diminution significative (à 95 %) de la formation du tartre de 42,8 % et la crème dentaire D, dans laquelle le rapport molaire du tétra- (méthylènephosphonate) au fluorure est de 1,4/1, lui est essentiellement équivalente et provoque une diminution significative (à 95 %) de la formation du tartre de 40,0 %. D'autre part, lorsque le rapport molaire du tétra(méthylène5 phosphonate) au fluorure est moindre, la diminution du tartre est plus faible, de 14,2 % et non significative (à 95 %) pour la crème dentaire E et, en fait, permettant la formation d'une quantité plus importante de tartre que les placebos A et B dans le cas des crèmes dentaires F et G o Apres 6 semaines de vieillissement à 49 C, la crème dentaire placebo B présente une rétention du fluorure de 930 ppm (teneur initiale 1 000 ppm) et la crème dentaire D présente une rétention du fluorure de 960 ppm (teneur initiale I 000 ppm) ce qui prouve la rétention satisfaisante du fluorure en présence de diamine-tétra(méthvlènephosphonate). Exemple 2 On prépare les crèmes dentaires suivantes selon le mode opératoire indiqué dans l'exemple 1: 20 Parties Sel de sodium de 1 '.EDITEIPA ( 6-7) Fluorure de sodium 25 Monofluorophosphate de sodium Benzoate de sodium Saccharinate de sodium Carboxyméthylcellulose sodique Glycérine Silice contenant de l'alumine combinée 35 (Zeo 49) Laurylsulfate de sodium A B 2,75 2,75 0,2 0,76 0,50 0,50 0,20 0,20 C D E 2,00 0,15 2,00 2,75 0,50 0,50 0,50 0,50 0,20 0,20 0,20 1,40 25,00 1,40 25,00 1,40 25,00 1,40 25,00 1,40 25,00 ,00 30,00 30,00 30,00 30,00 1,50 1,50 1,50 1,50 1,50 2547 1 96 Arôme 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Eau q s p q s p q s p q s p q s p. 100 100 100 100 Le rapport molaire du tétra(méthylènephosphonate) au fluorure dans les crèmes dentaires A-D est le suivant: Rapport molaire polyaminepolyphonate/ fluorure A(fluorure de sodium) 1,4/1 B(monofluorophosphate de sodium) 1,4/1 C(fluorure de sodium) 1,5/1 D(monofluorophosphate de sodium) 1,5/1 On compare la biodisponibilité de chacune des crèmes dentaires A à D à celle d'une crème dentaire placebo sans fluorure E selon le mode opératoire suivant: On lave 20 g d'hydroxy-apatite (Monsanto) avec de l'eau distillée désionisée pour éliminer les particules fi20 nes On sèche l'apatite lavée à 37 C pendant 3 jours On place 20 Q mg d'hydroxy-apatite lavée dans 15 tubes de plastique à bouchon vissé Dans chaque tube, on ajoute 3 ml de suspension de chacune des crèmes dentaires On effectue l'essai en triple On agite les suspensions avec l'hydroxy-apatite à 25 37 C pendant 1 heure A la fin de la période d'incubation, on centrifuge l'hydroxy-apatite à 5 000 tr/min avec un centrifugeur Sorvall en utilisant le rotor 534 pendant 15 minutes On aspire le surnageant et on lave l'hydroxy-apatite de façon semblable deux fois avec de l'eau distillée désionisée. 30 On dissout chaque hydroxy-apatite traitée dans 5 ml d'acide perchlorique dans une fiole jaugée de 100 ml et on porte à 100 ml avec de l'eau distillée désionisée On mélange 0,5 ml de l'hydroxy-apatite traitée par l'acide perchlorique avec 0,5 ml de tampon pour ajuster le p H entre 5,0 et 6,0. On détermine ensuite le fluorure ionique dans l'hydroxy-apatite selon une méthode de titrage potentiométrique en utilisant une électrode à spécificité ionique (Orion) On effectue les déterminations sur cinq échantillons. On place 10 g de chaque crème dans des tubes à centrifuger de 50 ml On ajoute ensuite 20 g d'eau distillée désionisée et on mélange pour mettre en suspension On centrifuge la suspension à 12 000 tr/min pendant 15 minutes et on utilise le surnageant pour les tests d'absorption dans l'hydroxy-apatite. Les quantités suivantes de fluorure sont absorbées dans l'apatite pour chaque crème dentaire: Fluorure absorbé dans l'apatite 10 Crème dentaire (avec l'écart-type) A( 2,75 % d'EDITEMPA; 0, 22 % de Na F) B( 2,75 % d'EDITEMPA; 0,76 % de MFP) C( 2 % d'EDITEMPA; 0, 15 % de Na F) D( 2 % d'EDITEMPA; 704,1 30,9 352,6 18,4 411,36 7,44 0,5 % de MFP) 152,3 7,44 E 31,9 6,1 La biodisponibilité du fluorure obtenue avec le fluorure de sodium est nettement meilleure que celle obtenue avec le monofluorophosphate de sodium lorsqu'on compare A à B et C à D. Exemple 3 On prépare la crème dentaire suivante selon le mode opératoire mentionné dans l'exemple 1: Glycérine Carboxyméthylcellulose sodique 30 Benzoate de sodium Saccharinate de sodium Bioxyde de titane Sel de sodium ( 6-7) de 1 'EDITEMPA Fluorure de sodium 35 Zeo 49 Laurylsulfate de sodium Arôme Eau Parties ,00 1,30 0,50 0,20 0,40 2,75 0,10 29,00 1,50 1,00 q.s p 100 Le rapport molaire du tétra(méthylènepolyphosphonate) au fluorure est de 3,1/1. La présence de fluorure de sodium ne réduit pas l'effet anti-tartre par rapport à une crème dentaire prépa5 rée de façon semblable mais sans fluorure de sodium. Exemple 4 On prépare les solutions B-N ci-dessous et on les compare à un témoin constitué d'eau (A). On détermine l'inhibition du tartre provoquée par 10 chaque solution selon un mode opératoire reposant sur celui décrit dans "Calculus Tissue Research", vol 34, pages 8-16, 1982 On effectue les essais cinq fois à 37 C pour simuler précisément l'environnement de la cavité buccale Dans cet essai, on mesure la formation d'hydroxy-apatite par titrimé15 trie avec un p H-stat. Ca++ + 3 HPO= + H 20 (phase opératoire) Ca 5 (P 04) OH + 4 H+ Les matières qui inhibent cette réaction sont efficaces contre la formation du tartre Les concentrations des inhibi20 teurs utilisés sontinférieures à la stoechiométrie relative au calcium totale dans le mélange réactionnel pour éviter un effet de séquestration ou de chélation directe. On utilise l'eau (A) comme témoin, de même que les solutions B-E avec divers fluorures et sans diamine-tétra (méthylènephosphonate) et Fg un témoin positif, avec 20 ppm de sel de sodium ( 6-7) d'EDITEIPA, mais sans fluorure Les solutions G-N contiennent 20 ppm de sel de sodium U 6-7) d'EDITEMPA et du fluorure. les suivantes: Les variations des formules sont ppm de sel de sodium ( 6-7) de 1 l'EDITEMPA dans la solution A-Eau BFluorure de sodium C-monofluorophosphate de sodium D-fluorure stanneux Ehydrofluorure de N',N',N'-tris (hydroxyéthyl) N-octadécyl 1,3-aminopro20 pane (fluorure d'amine) F-sel de sodium ( 6-7) de 1 'EDITEMPA 20 Les témoins B-F produisent une apatite en les temps indiqués ci-dessous types) par rapport au témoin A constitué c Temps (min) de formation de 30 l 'hydroxy-apatite p Pm de fluorure dans la solution 2,2 7,6 4,0 3,44 rmation d'hydroxyvec les écartseau. Temps d'inhibition (min) par rapport au témoin A (eau) 1,7 0,2 0,7 1,2 A(Eau) B C D E F(témoin positif) 3,4 + 0,5 5,1 + 0,1 3,6 + 0,3 4,1 O,5 4,6 + 0,5 19,4 + 2,0 Les solutions G-N contiennent 20 ppm de sel de sodium ( 6-7) de 1 'EDITEWPA et du fluorure comme suit: ppm de fluorure Rapport molaire tétra(méthylène phosphonate)/ fluorure G 2,2 x 10-4 de fluorure de sodium 0,98/1 H 1,54 x 10-4 de fluorure de sodium 1,4/1 I 7,6 x o 10-4 de monofluoro-phosphate de sodium 0,98/1 J 5,32 x 10-4 de monofluorophosphate de sodium 1,4/1 K 4 x 10-4 de fluorure stanneux 0,98/1 L 2,8 x 10-4 de fluorure stanneux 1,4/1 M 3,44 x 10-4 de fluorure d'amine 0,98/1 N 2,41 x 10-4 de fluorure d'amine 1,4/1 Les temps de formation de l'hydroxy-apatite (avec les écarts-types) et les témoin A constitué d'eau 20 qués ci-dessous pour les du fluorure de sodium: Temps (min) de formation de l'hydroxy25 apatite G 16,3 0,8 H 19,8 30,1 temps d'inhibition par rapport au et au témoin positif F sont indisolutions G et H qui contiennent Temps d'inhibition (min) par rapport au témoin A (eau) Temps d'inhibition (min) par rapport au témoin positif (F) 12,9 16,4 3,1 0,4 rapport molaire Ces résultats révèlent que pour un du têtra(méthylènephosphonate) au fluorure de 1,4/1 (H) avec 30 du fluorure de sodium comme source de fluorure, l'inhibition du tartre est optimale,, tandis qu'avec un rapport molaire plus faible (G), l'inhibition du tartre est moindre. Les temps de formation de l'hydroxy-apatite (avec les écarts types) et les temps d'inhibition par rapport au témoin A constitué d'eau et au témoin positif F sont indiqués ci-dessous pour les solutions I et J qui contiennent du monofluorophosphate de sodium; les solutions K et L qui contien- nent du fluorure stanneux; et les solutions M et N qui contiennent du fluorure d'amine: Temps (min) Temps d'inhi Temps d'inhide formation tion (min) tion (min) de l'hydroxy par rapport au par rapport au apatite témoin A (eau) témoin positif F I 14,5 O 0,8 11,1 4,9 J 17,3 i 0,5 13,9 2,1 K 12,4 10,7 9,0 7 L 14,0 0,2 10,6 5,4 M 11,9 1,2 8,5 7,5 N 13,4 + 0,5 10 6 Ces résultats, lorsqu'on les compare également avec ceux de la solution H, montrent que le monofluorophos15 phate de sodium (I et J); le fluorure stanneux (K et L) et le fluorure d'amine (M et M) ne produisent pas une inhibition optimale du tartre comme le fait le fluorure de sodium, dans un rapport molaire du têtra(méthylènephosphonate) au fluorure de 1,4/1 (E). Exemple 5 On prépare le collutoire suivant par addition d'humectant, d'alcool, de conservateur et d'agent tensio-actif non ionique à de l'eau puis incorporation de fluorure, d'agent tensio-actif, de polyaminepolyphosphonate et d'arôme: 25 Parties Ethanol 10,00 Saccharinate de sodium 0,03 Glycérine 10,00 Condensat de polyoxyéthy30 lènepolyoxypropylène (Pluronic F 108) Sel de sodium ( 6-7) de 1 'EDITEMPA Fluorure de sodium 35 Arome Eau 2,0 0,69 0,05 0,22 77,01 2547 96 Le rapport molaire du tétra(méthylènephosphonate) au fluorure est de 1, 4/1 Le collutoire est efficace pour inhiber la formation du tartre et a une forte rétention du fluorure. REVENDICATIONS 1 Composition orale caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule oral, au moins environ 0,275 % en poids d'un diamine-tétra(méthylènephosphonate) ayant pour formu5 le: N (CH 2) n N X 203 P-HC CH 2-PO 3 X 2 23 2 2 32 t dans laquelle N est un nombre de 1 à 10 et X est choisi parmi l'hydrogène et les cations convenant à l'utilisation orale, au moins un groupe X étant un cation convenant a l'utilisation orale, et un fluorure de métal alcalin, en une quanti15 té apportant environ 0,01 à 1 % en poids d'ions fluorures, le rapport molaire de la portion tétra(méthylènephosphonate), (CH 2-P 03 2), dudit diaminetétra(méthylènephosphonate) aux 2 3 4 ions fluorures étant d'au moins environ 1,4/1. 2 Composition orale selon la revendication 1, ca20 ractérisée en ce que le diamine-tétra(méthylènephosphonate) est le sel de sodium de l'acide éthylènediaminetétra(méthylènephosphonique) et le fluorure de métal alcalin est le fluorure de sodium. 3 Composition orale selon la revendication 1, ca25 ractérisée en ce que le diamine-tétra(méthylènephosphonate) est présent à raison d'environ 0,275 à 5,5 % en poids. 4 Composition orale selon la revendication 1, caractérisée en ce que le fluorure de métal alcalin est le fluorure de sodium, ledit fluorure de sodium étant présent à rai30 son d'environ 0,1 à 0,32 % en poids. Composition orale selon la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport molaire du diamine-tétra (méthylènephosphonate) aux ions fluorure est d'environ 1,4/1 à environ 3,2/1. 6 Composition orale selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'environ 15 à 75 % en poids d'une matière abrasive pour le polissage des dents convenant à l'utilisation orale sont présents, et ladite composition est une pâte denti- 2547 196 frice ou une crème ou gel dentaires. 7 Composition orale selon la revendication 6, caractérisée en ce que ladite matière abrasive est un agent de polissage siliceux. 8 Composition orale selon la revendication 1, caractérisée en ce que le véhicule oral contient un mélange d'eau et d'un alcool non toxique et ladite composition est un collutoire.