FR 2545822 A1 19841116 FR 8307863 A 19830511 La présente invention concerne des diphénylazométhines por- tant une chaîne estérifiée, leur préparation et leur appli- cation en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule R x A - 1 =N-(CH 2)-COOR' (I) X 29 X dans laquelle Xi,^ X 2 et X 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical (Cl_ 6)alkyle, R représente un radical (Cl_ 6)alkyle droit ou ramifié, n représente un nombre entier allant de 1 à 10, et R' représente un radical (C 1 6)alkyle droit ou ramifié, un radical (C 3 _ 6)cycloalkyl-(C 1 4)alkyle, un radical (C 3 _ 7) cycloalkyle, un radical (C 2 6)alcényle, un radical (C 36) alcynyle, un radical (Cl_ 4)alcoxy-(C 1 4)alkyle, un radical hydroxy- (C 14)alkyle, un radical (C 1 i 4)alcoxy l(C 1 _ 4) alcoxyl m-(Cl 4) alkyle, dans lequel m est un nombre entier allant de 1 à 3, un radical (C 1 _ 4)alcoxycarbonyl-(Cl_ 4) alkyle, un radical tétrahydrofurylméthyle, un radical phényl -(C 1 4)alkyle pouvant porter un atome d'halogène ou un radical (C 1 4)alcoxy. Les composés préférés de l'invention sont ceux qui répondent à la formule R Xl OH C=N-(CH 2) n-COOR' le n X 29 X 3 dans laquelle X 1, X 2 et X 3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou le radical méthyle, éthyle ou propyle, n représente un nombre entier égal à 3, 4 ou 5, R représente le radical méthyle, éthyle,n-propyle ou isobu- tyle, R' représente un radical (C_ 6)alkyle droit ou ramifié, cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, allyle, hydroxyéthyle, (Cl_ 4)alcoxy-éthyle, éthoxycarbonyl- méthyle, tétrahydrofuryl-méthyle, (méthoxy-2 ethoxy) 2 éthyle, l(méthoxy2 éthoxy)-2 éthoxy-2 éthyle, cyclohexyle, cyclopentyle, benzyle, propargyle, méthoxy-benzyle ou iso-pen- tène-2 yle; particulièrement les composés dans lesquels X%, X 2 et X 3 représentent chacun-indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou le radi- cal méthyle, n est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5, R représente le radical méthyle, éthyle ou n-propyle, et R' représente le radical miéthyle,éthyle, propyle, allyle ou éthoxy-éthyle, et plus particulièrement les composés qui répondent à la formule X 1 (CH 2) nCOOR' X 2 dans laquelle les radicaux on les significations données cidessus; parmi ces derniers les composés de choix sont ceux pour lesquels X 1 est un atome de chlore, X 2 est un atome de chlore ou le radical méthyle et X 3 est un atome d'hydrogène. Selon l'invention, on peut préparer les composés selon les trois méthodes suivantes: méthode A X 1 méthode B + H 2 N(CH 2) n-COOR', HC) (I) (III) (Il) (CH 2)n-c OOH + R'OH (I.V) (V) carbonyldi J Xmidazole _ (I) méthode C R OH X 1 =N-(CH 2)n COOM+ R'Ybase (I) (VI) (VII) X 2.3 M = métal alcalin Y = halogène ou groupe labile tel que mésyle ou tosyle. Selon la mdthode A, on fait réaair une cétone (II), décrite dans le brevet 82 21559 ou 82 19981 de la demanderesse avec le chlorhydrate d'un ester de l'acide w-amino-alcanolique (III), dans un solvant tel qu'un alcool (méthanol ou éthanol), à une température de 60 à 100 C. Selon la méthode B, on fait réagir un acide (IV), décrit dans le brevet 81 21559 ou 82 19981 de la demanderesse, avec un alcool R'OH (V), en présence de carbonyldiimidazole, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une tempé- rature de 60 à 140 'C. Selon la méthode C, on fait réagir un sel alcalin de l'acide (VI), décrit dans le brevet 81 21559 ou 82 19981 de la deman- deresse, avec un composé R'Y(VII) dans un solvant tel que le diméthylsulfoxyde anhydre, en présence d'une base telle que la triéthylamine, à une température de 50 à 150 C. Les chlorhydrates des esters des acides w-amino-alcanoiques (III) peuvent être préparés à partir de l'acide w-amino-al- canoique par réaction avec l'alcool correspondant R'OH en présence de SOC 12. Les alcools R'OH (V) et les composés R'Y (VII) sont décrits dans la littérature. Les exemples suivants illustrent l'invention Les microanalyses et les spectres IR, UV et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 1 l(chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylène amino}-4 butanoate d'éthyle. (X 1 = 5-C 1, X 2 = 4-C 1, X 3 = H, N = 3, R = n-C 3 H 7, R' = C 2 H 5) 1 On porte à 50-60 C, dans un bain d'huile, tout en agitant, une suspension de 206 g ( 2 moles) d'acide amino-4 buta- noique et 1200 cm 3 d'éthanol On ajoute en une heure, en portant et maintenant 3 h à la température du reflux, 252 ml de SOC 12. On amène le mélange à siccité et lave le résidu avec 2 fois 500 cm 3 d'éther. Après purification de la solution du résidu dans de l'éthanol à l'aide de charbon végétal et lavage à l'éther, on obtient des cristaux blancs hygroscopiques. F = 72 C 2 On évapore à siccité un mélange de 6 g ( 0,0194 mole) de (chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthanone, 4,06 g ( 0,0242 mole) de chlorhydrate d'amino- 4 butanoate d'éthyle et 4,06 g ( 0,0483 mole) de bicar- bonate de sodium dans 600 ml d'éthanol On agite le mélange réactionnel sous pression réduite, à 100 C, pen- dant 15 mn. On évapore ensuite 3 fois 500 ml d'éthanol On reprend le résidu par 300 ml de CH 2 Ci 2 et 200 ml d'eau, on laisse décanter le mélange réactionnel, on sépare la phase organique et on la sèche sur Mg SO 4 On évapore à siccité On purifie sur une colonne de silice en éluant le mélange avec 2,5 1 de CH 2 C 12. On sèche les fractions sur Mg SO 4, filtre et évapore à siccité On fait cristalliser le résidu dans 50 ml d'é- ther On filtre, essore et sèche les cristaux au dessic- cateur en présence de P 205. F = 57-58 C. Exemple 2 {l(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylènel amino}-5 pentanoate d'éthvle. lX 1 = 5-C 1, X 2 = 4-C 1, X 3 = H, N = 4, R = CH 3, R' = C 2 H 5 l Dans un ballon de 1 1 on introduit 15 g ( 0,0533 mole) de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthanone, 2,96 g ( 0,0547 mole) de méthylate de sodium et 6,25 g ( 0,0533 mole) d'acide amino-5 pentanoique. On ajoute 400 ml de toluene et 100 ml de méthanol, on chauf- fe progressivement et distille l'azéotrope formé puis chauf- fe à la température de reflux du toluene en utilisant un appareil Dean-Stark pendant 6 heures. On évapore à sec, triture dans de l'éther et filtre le solide On introduit le solide dans de l'eau et acidifie à p H= 4 avec de l'acide citrique On filtre le solide, le dissout dans du chloroforme, sèche sur sulfate de magnésium et évapore On recristallise le composé dans un mélange cylo-an-ktzit àndssu-ndro-uvean-'= olî-de da u: chlorure de méthylène et passe la solution sur une colonne de silice en éluant avec du chlorure de méthylène puis avec un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 80/20. Après évaporation, on obtient un solide que l'on sèche. F = 110-111 C On dissout 5 g ( 0,0131 mole) de l'acide {l(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl)méthylène amino. -5 pentanoique, obtenu précédemment, dans 100 ml de tétrahy- drofuranne On ajoute ensuite 3,5 g ( 0,0215 mole) de carbonyl- diimidazole et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure On ajoute à nouveau 3,5 g ( 0,0215 môle) de carbonyldiimidazole et poursuit l'agitation pendant 1 h On évapore à siccité et reprend le résidu par 200 ml d'éther et 200 ml d'eau; on laisse décanter la mélange réac- tionnel, on sépare la phase organique, on la sèche sur Mg SO 4, on filtre Mg SO 4 et on évapore le filtrat à siccité. Apres addition de 30 ml d'hexane au résidu, le produit cristallise. Apres filtration et recristallisation, on sèche les cristaux. F = 73-74 C Exmple 3 {l(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylènel amino-4 butanoate de cyclo- hexyl-méthyle lXi= 5-cl, X 2 = 4-C 1, X 3 =H, n= 3, R=CH 3, R'= CH 2 lj A 5,8 g ( 0,0015 mole) du sel de sodium de l'acide (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylène amino -4 butanoique dans 100 ml de DMSO anhydre, on ajoute 2,5 ml (d= 1,27 soit 0,018 mole) de bromure de cyclohexylméthyle et 2 gouttes de triéthylamine; on chauffe le mélange réactionnel à 100 C, en agitant pendant 4 heures Puis on évapore sous vide le DMSO et partage le résidu entre 100 ml d'éther et ml d'eau On décante, sèche la phase éthérée sur Mg SO 4, filtre et évapore à siecité le filtrat On obtient une huile qui cristallise dans 40 ml de pentaneo On filtre les cristaux, lave avec 10 ml de pentane, essore et sèche au dessicateur chauffant à 40 , en présence de P 205. F = 53-54 C x R' N F Ccnposé X 1 f 2 3 R ou n,, 1 1 j - - Tableau OH (CH 2) n-COOR' x 2 _ n D 71 5889 F 64-65 n 21, =l,5820 D F 73-74 F 63-64 F 52-53 22,5 D = 1 5669 n == 1 5756 F 108-109 E 53-54 23 _ ò D 71 5884 F 72-73 F 57-58 ò 22,5 = 1,6064 D 2 -1 = 1 n D 5800 F 73-74 Id 1 1 9 1 il -Ci -Cl -Cl -Ci -CH 3 -Cl -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci Cl -Ci -Ci 4-Cl 3-CH 3 4-Ci H 4-Cl 4-Cl 4-oe 3 4-CP 5 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-CH 3 4-Cl 4-Cl 4-Cl 3-CH 3 4-Cl H H E H H H H H H H H H H H H H H CH 3 CH 3 n-CP 7 CH 3 CH 3 CH 3 (ai 3) 2-M-CH 2- CP 5 CH 3 CH 3- CH 3 CH 3 CH 3 n-CP 7 CH 3 CH 3 OE 3 CH 3 ai 3 CR 3 CH 3 CH 3 C 2 T'5 CH 3 CH 3 m >CH 2 CP 5 n C 4 H 9 CH 3 CH 3 c 2 Fi 5 n Ce 13 C 2 H 5 C 2 H 5 COEIP Osé X, R RI N F(IIC) X 2 X 3 OU n D 1- Tableau (suite 1) is -Ci -Ci -Ci -Ci -CH 3 -Ci -Ci -Cl -Cl -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci -Cl -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci -CI 4-Cl 4-CI 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4 i-Cl 4-CI 4-Cl 4 r Cl 4-Cl 4Cl 4-M 3 4-c P 5 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-oe 3 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl E E E H H E H H H E H E H E H H H H E -CH 3 CH 3 C" 31 CH 3 CR CH 3 CH 3 CR 3 n C 3 R 7 "-'P 7 OE 3 oe 3 (CE 3) 2-OE-OE 2 cp.5 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CE 3 CH 3 CH 3 ' r'CP 7 CH 2-":"=OE C% C 2 % CH 3 CA c>OE 2 M 3 CA n Cel, CP 5 CP 5 CP 5 C'I 2 OE 2 oe C" 2 oe 2 ooe 2 C',3- CH 2 CH 2 OCR 3 oe 2 oe 2 C)V 9 CA CH 2-COOCP 5 CF-2-'n f%) 2-03-2 C% -0 F 133-134 F 54-56 F 57-58 F= 6 I-62 F 52-53 P 39-40 F 55-56 F 53-54 F 69-70 F 7 I-72 n 2.11 % 1,5669 D F 34-35 n 21 %_ 1 5609 D 7 n 21 5669 = 1 E 74-75 F 35-36 F 34-35 n 21 f 5 = 1,564-2 D P 57-58 n 22 5700 =I F 77-78 F 30-31 F 76-77 i H H E coriposéx 1 x 2 x 3 R R' N F (oc) ou N D i Tableau (suite 2) n 20, 5 = 1,5743 D n = 1,5575 D F= 95-96 n 21,5 = 1,5774 D F= 64-65 F= 41-42 F= 40-41 * = 1,5710 D * = 1,5663 D F= 101-102 n = 1,5770 D F= 102-103 F= 70 '-71 n 1,5610 D n 21 _ 1,-5751 D n 22,5 = 1,5810 D 21 = 1,5725 n D -Ci -Ci -Ci -Cl -Ci -Ci -Ci -oe 3 -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci -CE 3 -Ci -OE 3 -Ci 4 -CH 3 4-Cl 4-Cl 4-CH 3 4 -Cl 4-Cl 4-Cl 4-CH 3 4-Cl 4-Cl 4-CH 3 4-Cl 4-Cl 4 -n C 3 H? 4-Cl 4-CI 4-Cl 2-CH 3 H H H H H H 2 -CH H H 2-CH 3 H H i H i H i 2-CH 3 i H CH 3 CH 3 CH 3 n C 3 H 7 nc 3 H 7 n C 3 H 7 nc 3 H 7 CH 3 bc 3 H 7 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 C 2 'H 5 CH 3 CH 3 CH 3 c 2 H 5 CH 2 Ij 12 J CH 3 CH 3 c 2 H 5 CH 3 CH 3 c 2 H 5 CH -0 CH 3 CH __> 2 -CH C=-CH -CH 3 i-c 3 H 7 CH 3 1-1 CH 3 -CH - CA Conposé X x R Pl F ("C) 1 2 'X 3 n ou r'D (Tableau (suite 3) Cl 4-Cl H H E H H CH 3 (C" 2 C" 2 ") 3 OE 3 -OE 2 -1 m 3 CH 3 ai CH -OE=C I-CE 3 2 IIII C'13 ic 4 H 9 C% CE 3 CE 2 CH 2 O-C 2 " 5 C% n D = 1 5559 F 58-59 -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci -Ci Ci -Ci -Ci 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4Cl 4-Cl CH 3 CH 3 OE 3 F 39-40 38-39 n 21-1,5751 I- P 84-85 P 37-38 E 52-53 n 23 _ 1,5663 D 7 F 39-40 E H H E - H CH 3 CH 3 CH 3 n C 3 H 7 C" 3 12 2545822 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur activité sur le système ner- veux central. La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie orale La DL 50(dose-léthale 50 %) induisant la mort chez % desanimaux est supérieure à 1000 mg/kg. L'activité anticonvulsivante des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicu- culline chez la souris. La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABAergiques post synaptiques et ses effets convulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux GABA cérébral ou possédant une activité GABA- mimétique. On a évalué la dose active 50 % (DA 50), dose protégeant 50 % des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées. La DA 50 des composés de l'invention va de 10 à 200 mg/kg par vole orale. Les composés de l'invention sont actifs comme anticonvulsivants * et possèdent également des propriétés antidépressives, anxio- lytiques, analgésiques, antiinflammatoires, antidépressives, antiulcéreuses et antidiskynétiques Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, entre autres pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme 'épilepsie, la spas- ticité, la diskynésie. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, 13 2545822 dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables) ou parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 100 à 4000 mg. Revendications 1 Diphénylazométhines portant une chaîne estérifiée, répondant à la formule (I) R Xi H x f C=N-(CH 2)n-COOR'(I) x dans laquelle X 1, X 2 et X 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical (C 1 _ 6)alkyle, R représente un radical (C 1 6)alkyle droit ou ramifié, n représente un nombre entier allant de 1 à 10, et R' représente un radical (C 1 6)alkyle droit ou ramifié, un radical (C 3 6)cycloalkyl-(Cl_ 4)alkyle, un radical (C 3 _ 7) cy- cloalkyle, un radical (C 2 6)alcényle, un radical (C 36) alcynyle, un radical (C 1 4)alcoxy-(C 1 4 alkyle, un radical hydroxy-(Cl_ 4)alkyle, un radical (Cl_ 4)alcoxy-l(Cl_ 4) alcoxym-(Cl_ 4)alkyle, dans lequel m est un nombre entier allant de 1 à 3, un radical (C 1 4)alcoxycarbonyl-(Cl_ 4) alkyle, un radical tétrahydrofurylméthyle, un radical phényl -(C 14) alkyle pouvant porter un atome d'halogène ou un radical (C 1 _ 4)alcoxy. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que X 1, X 2 et X 3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou le radical méthyle, éthyle ou propyle, n représente un nombre entier égal à 3, 4 ou 5, R représente le radical méthyle, éthyle,n-propyle ou isobutyle, R' représente un radical (C 1 6) alkyle droit ou ramifié, cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, allyle, hydroxyéthyle, (C 1 _ 4)alcoxy-éthyle, éthoxycarbonyl- méthyle, tétrahydrofuryl-méthyle, (méthoxy-2 ethoxy)-2 éthyle, l(méthoxy2 éthoxy)-2 éthoxyj-2 éthyle, cyclohexyle, cyclopentyle, benzyle, Dropargyle, méthoxy-benzyle ou iso- pentène-2 yle. 3 Composés selon la revendication 2, dans lesquels X 1, X 2 et X 3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou le radi- cal méthyle, n est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5, R représente le radical méthyle, éthyle ou n-propyle, et R' représente le radical méthyle, éthyle, propyle, allyle ou éthoxy-éthyle. 4 Composés selon la revendication 3 répondant à la formule R OH * CA =N (CH 2)n-COOR' 2 n X 3 X 2 dans laquelle les radicaux ont les significations données dans la revendication 3. Composés selon la revendication 4, caractérisés par le fait que X 1 est un atome de chlore, X 2 est un atome de chlore ou le radical méthyle et X 3 est un atome d'hydrogène, n, R et R' ayant les significations données dans la reven- dication 3. 6 Procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, procédé caractérisé en ce que soit on fait réagir une benzophénone (II) R xl (II) x 3 avec le chlorhydrate d'un ester de l'acide w-amino-alcanol- que (III) H 2 N-(CH 2)n-COOR',H Cl soit on fait réagir un acide (IV) R- X 1 =N (CH 2) n-COOH x.-+ 1 (IV) avec un alcool R'OH (V) en présence de carbonyldiimidazole, soit on fait réagir un sel alcalin de l'acide (VI) R XlH xi X_=N-(CH 2) COOM X 2 4 X 3 (VI) avec un composé R'Y (VII) dans lequel Y représente un atome d'halogène ouun groupe labile tel que mésyle ou tosyle, les radicaux X 1, X 2, X 3, n, R et R' ayant les significations données dans les revendications i à 5. 7 Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications i à 5. 8 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications i à 5, en association avec tout excipient approprié.