FR 2543551 A1 19841005 FR 8402093 A 19840210 I L'objet de la présente invention consiste à propo- ser de nouveaux composés du type benzymidazolesubstitué et leurs sels thérapeutiquement acceptables, qui inhibent la sécrétion des acides gastriques, stimulée par voie exogène ou endogène, assurent des effets cytoprotecteurs dans le tube digestif et peuvent ainsi servir à la prévention et au trai- tenent de l'ulcère peptiqueo La présente invention concerne l'utilisation des composés de l'invention ou de leurs sels thérapeutiquement acceptables, pour inhiber une sécrétion des acides gastriques et aussi pour assurer des effets cytoprotecteurs du tube digestif des mammifères et de l'être humain Dans un sens plus général, les composés de l'invention peuvent servir au traitement préventif et curatif des maladies inflammatoires du tube digestif des mammifères et de l'être humain, ce qui comprend de la gastrite, de l'ulcère gastrique et de l'ulcère duodénalo En outre-, les composés peuvent servir au traitement préventif et curatif d'autres troubles gastro- intestinaux, pour lesquels un effet cytoprotecteur et/ou anti- sécrétions gastriques est souhaitable, par exemple chez les patients présentant de la gastrite, des patients présentant un saignement aigu de la partie supérieure du tube digestif - et chez les patients dont le passé comporte une consommation chronique et excessive d'éthanol L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant au moins un com- posé de l'invention, ou un de ses sels thêrapeutiquement acceptables, à titre de substance active Dans un autre aspect, l'invention concerne des procédés pour la préparation de tels composés nouveaux et de nouveaux intermédiaires des- tinés notamment à la préparation des composés de l'invention, On sait que des dérivées du benzymidazo>, destinés à inhiber la sécrétion des acides gastriques, sont décrits dans les brevets GB-A-1 500 043 et GB-A-i 525 958, US-A-4 182 766, EP-0 005 129 et BE-A-890 024 Des dérivés du benzy- midazole proposés pour servir au traitement curatif ou pour la prévention d'une maladie inflammatoire spéciale du tube digestif,sont décrits dans la demande de brevet européen publiée sous le n'0 O 045 200. Selon l'invention, il vient d' -re 'que les composés de formule 1 1 x -RC a__ R 4 i R i T dans laquelle X représente -S ou -S- R représente H, CH 113 ou O H 5 R R, R 3 et R, îdentiques ou dif férents, zpdt (a) N (b) un halogène (c) -ON (d) -CH O (e) -CF, R 7 (f) -CR o (i (Z) n-A B (j) un groupe aryle (k) un groupe aryloxy ( 1) un groupe alkylthio contenant 1 à bone, (m) -NO 2 (n) un groupe alkylsufinyle contenant carbone, ou S etc-mes de car- 1 à S atomes de (o) des groupes adjacents R 1, R 2, R 3 et e, pris a-Vec les atomes de carbone adjacents du noyau benziulida- zole, peuvent former un noyau monocyclique penta- g'onal, hexagonal on hepta Sonal ou un noyau bicyclîque à 9, 10 ou Il chaúnonas ces noyaux pouvant être saturés ou i nsaturés et pouvant contenir O à 3 hétéro-atores choisis parmi Net O, et pouvant éventuellement porter I à 4 substituants choisis parmi des groupes alkyles ayant I à 3 atomes de carbone, des radicaux alkylènes contenant 4 ou 5 atomes de carbone donnant des composés spiraux, ou bien deuz ou quate de ces substituants forment ensemble un on deux groupes oxo (-C-), de sorte que, si R, R, R 3 et R 4 pris avec les atomes-de carbone adjacents du noyau benz midazole f orment deux noyaux, ils peuvent Gtre condensés l'un sur l'autre; R 1 et R 1, identiques ou différents, représentent. (a) un groupe aryle, (c) urn groupe alcoxy alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone dans chaque partie alcozy, (d) un geoupe-arylalcoxy contenant t ou 2 atomes de carbone dans la partie alsço-zy 0, (e) un groupe arylory, (f) un giroupe d alkyalmîno contenant I à 3 atomes de carbone dans les fragents a 1 ylao, ou (g) un groupe pyrrolidtlno ou ip& rdiao, Portant éven- tuellement comme substituan t: un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone R 13 représente (a) uin groupe alkyle contenant 1 ' i 4 atomes de carbone,- ou (b> un grouype alikylène contenant 2-ou 3 atomes de car- bone; O Z représente -O ou n vaut O ou 1 A rcirésente (a) un groupe alkylàne contenant 1 à 6 atomes de carbone, (b) un groupe cycloalkyléne contenant 3 à 6 atomes de carbone 25435 1 (c) un groupe alcénylène contenant 2 à 6 atomes de carbone, (d) un groupe cycloalctnylêne contenant 3 à 6 atomes de carbone, ou (e) un groupe alcynyléne contenant 2 à 6 atomes de carbone; D représente (a) -CN - (b) _ 9 (c) -(Y) -()r o R 9 représente (a) un groupe alcoxy contenant 1 & 5 atomes de carbone, ou (b) un groupe dialkylam no contenant 1 à 3 atomes de carbone dans les fragments alyles; vaut O ou 1; r vaut Q ou 1; Y représente (a) -O- (b) -NEH- (b) un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de car- bone (c) un groupe arylalkyle contenant 1 tou 2 atomes de carbone dans la pattie alkyle, ou (d) un groupe aryle; R 5 représente (a) a ou (b) R 14 '; o R 14 représente (a) un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, (b) un groupe arylalkyle contenant I ou 2 atomes de - carbone dans la partie alkyle, (c) un groupe aryle, (d) un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, (e) un groupe arylalcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone dans le fragment alkyle, (f) un groupe aryloxy, (g) un groupe amino, (h) un groupe mono ou dialkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone dans le ou les fragments alkyles, (i) un groupe arylalkylamino contenant 1 ou 2 atomes de carbone dans le fragment alkyle, (j) un groupe arylamino R 6 et 8 identiques ou différents, représentent (a) H ou (b) un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone; R 7 représente (a) a (b) un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, (c) un groupe alcoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone, (d) un groupe alcényloxy contenant 2 à 5 atomes de carbone, (e) un groupe alcynyloxy contenant 2 à 5 atomes de car- bone, (f) un groupe alcoxy alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone dans chaque groupe alcoxy, (g) un groupe dialkylaminoalcoxy contenant i ou 2 atomes de carbone dans les substituants alkyles fixés sur l'azote de groupe amino et 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoxy, (h) un groupe oxacycloalkyle contenant 1 atome d'oxy- gène et 3 à 7 atomes de carbone, (i) un groupe oxacycloalcoxy contenant 2 atomes d'oxy- gène et 4 à 7 atomes de carbone, (j) un groupe oxacycloalkyl alkyle contenant 1 atome d'oxygène et 4 à 7 atomes de carbone, (k) un groupe oxacycloalkylalcoxy contenant 2 atomes d'oxygène et 4 à 6 atomes de carbone, ou (J.)R et R 7,ou bien R 7 et Ra, prsavec les atomes adjacents de carbone du noyau pyridine peuvent former un noyau dans lequel la partie constituée 6 7 7 a par R 6 et R' ou par R et EI, est -CH-CH-Ca-CE -N-CH'(CH 2 - -N-C Hu Cx- CE 3 o p vaut 2-, 3 ou 4, et les atomes de O et sont toujours fixés en position 4 du noyau pyridine, et les sels physiologiquement ac;bl des composés (I) dans lesquels X représente S; étant bien entendu que (a) pas plus d 'un des symboles Ré t représente un atome d 'hydrogène, R 6 7 (b) lorsque X représente 50, R représente E et R, R et Ra sont choisis seulement parmi un etome & hydrogène, un groupe méthyle, mêthaxy, éthozy, méthoxyéthoxcy et éthoxyéthoxy * et, en même temps, si p us d'un des symboles R 1, a, R 3 et R 4 représente de l'hydrogène, ces symboles R R 2, R 3 et R ne peuvent être choisie seulement parmi lec gzoupes alkyles, de-l'halogène, un groupe alcaxycarbonyle, alcoxy ou alcanoyle, (c) lorsque X représente S, Rreprésente ED un groupe alca- 6 7 noyle ou alcoxycarbonyle, et R R et R 8 sont choisis seule- ment parmi L un: atome d'hydrogène, un groups méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, méthoxyéthoxy et éthoxyèthazy et si, en même temps, plus d'un des symboles R 1 R 2, p 3 et R 4 représente un atome d'hydrogène, R 1, R 2, R 3 et R 4 ne peuvent être choi- sis seulement parmi les groupes alkyles, de l'halogène, un groupe alcoxycarbonyle, alcoxy, -alcancyle, trifluorométhyle ou NO i, (d) lorsque X représente SO, l'un des symboles R 6, R 7 et R représente H et les deux autres des symboles R, R 7 et R représentent les groupes alkyles et si, en même temps, plus d'un des symboles R, R 2, R 3 et-R 4 représente un atome d'hy- 1 23 4 drogène, les radicaux R,R,R et R qui ne sont pas R ne peuvent être choisis seulement parmi un groupe alkyle, halo- géno ou cyano, -C-(alcoxy),(alkyl)-OC-(alkcyl)-,alcoxyhydrocyalkyle C 73, ou (alkyl) C- sont des agents efficaces comme cytoprotecteurs gastro-întes- tinauc et comme inhi Lbiteurs-de la sécrétion des acides gas- triques chez les mammifères et l'étre humain, comme indiqué ci-deesisus Des exemples illustrant les divers radîcawc pré sents dans la formule I sont présentés ci-après Ces exemples illustratîfa seront applicables à différents radi- caux selon le nombre des atomes de carbone prescrit pour chaque radical Il va de soi que les expressionu "allkyle" et "alcozy' comprennent des structures linéaires, ramifiéee et cycliques. Halogène:, CI, Br ou r Alkyle: CH 3 P C 7 H&;, n-C IH 7 ' i-C,f 7, n-CH,, ssa -C,H, iso -C 4 H 9 P tert -C 4 Hei, n-C 5 H 11# n-C 6 H 3 ' CH _, CH 2 %,,CH-CH 2 CH 2, C 2 CH, 2 - 0 H 2t 2 22 Alkylène: -(Ch?-$ -ci H L% -(C215 '-(CH2)6 C H. (CH) 2 2 \ -CH CH 1 "ICH -,, 11 (CH 2)2,,. -CH CH- \(CH) -,, il 2 - " 2 cycloalkylène: -CH=CH, -CH 2 CH=CH, -CH 2 -CH=CH-CH 2 " -(CH 2)2 CH=CH-CH 2 ' -(CH 2)3 CH=CH-CH 2- Alcénylène: -S-CH 3, -S-C H 5 9 -5-i-C H 2 3 7 Alkylthio: Cycloalcéifylène: Ff-E H - H 2 L-m- oo C H H -11, -5-IC H - Q__IC H 2 -C m 2 Alcynylène: Alcoxy: D-EC, C fi 2C=C, -OCH 3 y -oc 2 H 5 1 -0- n-c 3 H 7 * -0-i-C 3 H 7 ' -0-n-C Hg O -0-isa-C Hg P -0-sec -C Hg 1 4 4 4- -0-tert -C 4 H, -0-n-C 5 Hil -1 -0 C F?>, IZH; T, H 2 p CH 2 -OCH 2 cQ H CH CH -OCH 2 CH 2 C IH C 111, 2 i 2 2 - CH 2 Cm 2 -0 H 2 CHC H 2 Alcoxyalcoxy -OCH 2 OCH 3 ' -OCH 2 % OCH-31 -OCH CH CH OCH CH CH 2 2 2 2 2 3 -OCH 2 CH 2 OCH 2 CH 3 " Aryle: \ 1 ' -OCH CH N n 'I e 2 2 \ OCH 2 Arylalcoxy: O, \ Aryloxy: (CH 2) 2 -Ch 2 Ch -CH Arylalkyle: O-CH=c Fi 2 ' -O-CH=CH-CH 3 Y -O-CH=CH-C 2 H 5 e -O-CH 2 CH=CH-CH 2 CH 3 Alcényloxy, O Ce Ecri 1 -0-CH 2-C-:m CH, -O-Ch_-O-:=:C-CH Alcynyloxy: -0-CH 2 C=-C-CH 2 CH 3 Des exemples illustratifs du radical -CH(OR 13) sont: r-H j \ OCH -l'O C 2 H 5 -Ch 'IIO C H 2 5 C j " Och 2 C H 2 Cli 3 OCH 2 CH 2 CH 3 C H -,l O C H 2 -,O C H 2 0-Ch C H 1-l' 2 IC M - C H 1 Des exemples illustratifs des structures cycliques impliquant 1 2 3 4 R, R R ou R sont: \ 1 1 - R 5 ou X représente -CH 2 CH 2 CH 2- -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2- -CH -C(CH)-CI_-__ 23 2 z -(CH 2)5- -CH=CH-CH=CH- CH 3 _H-CHCH - ZL 2 C H 3 CH 2 6-CH 2- -f H -CH -CH-CH CH 3 CH 3 -CH -CH -CH -CH- I 1 H 3 CH 3 & 3 CH 3 -(CH 2)2 N Fi- -OCH o- -OCH 2 CH 2 o- -0-C(CH 3)2 o- _O(CH 2)3 o- CH q 2 C Fi 2. 0 C O -_CH 2 0-(CH 22-o- -CH 2 0-C Fi-C Fi 2 o- CH 3 Le radical -(Z) n-A-D comprend les radicaux sui- vants L'expression (alkyle-1-3 c), etc, signifie des groupes alkyles contenant 1, 2 ou 3 atomes de carbone A CN. A -C O-(alkyle 1-5 c) A -H A -(alkyle 11-3 c) A (alkyle 11-2 c) -aryl e A -ar'yle A-O H A O-(alkylel-3 c) A O -(alkylel-2 c)-aryle A O aryle A NH H A NH -Calkylel-3 c) A NH -Calkylel-2 c)-aryle A -NH -aryle R 10 A N -(alkylel-3 c) R 10 A N -(alkylel-2 c)-aryle R 10 A N -U (' a k ly -2) eyl A O E aryle il A NH C H A NH C -(alkyle 1-3 c) ft, A NM r úalkyle 1-2 c) -aryle A n H aryle R_ A N C fi R a At -N falkylal-3 r-) A N C-(alkylal-2 c)-aryllb A N C aryl O CN -0 -A (al ky 16 1Sc) -(alkyle 1 3 c) -0 -A C N _I(alkyle 1-3 c) H -0-A -(alkylal-3 c) ( 1-A-'l a lky 2 * 1 2 c) ary la 0-A-aryle -0 A O H -0 A O -(alkylel-3 c) -0 A O -(alkylol-2 c)-aryle -a A O aryle -0 A NH H -0 A NH -Calkylel-3 c) -0 A mi -(i 3 lkylel-2 c)-aryle A NH aryler R 10 -0 A N H J ic -0 A N (alkylel -0 A N-(alkylel-2 c)-aryle R 10 -0 A aryle -0 A H A O (alkyl A O C (alky: A O C aryle A NH H A iq H A Nti -(a kl -0 A NH aryle Rio a À H -O A C Calk, A N C -(alky R O A N C -aryle Le 1-3 c) La 1-2 c) -aryles ris 1-3 c) de 1-2 c) -aryle île 1-3 c) le 1-2 c) -aryle a CA -Ci% Il If - CA -C -OC 1 y -o il il "(alkyle 1-3 c) -C A -C '\ 1 k 1 i-c ff",alye -c -C-A-H A:-A -(alkylel-3 c) o i -C -A -(alkyle 1-2 c)-aryle aill -C -A r J o I -C -A -NH -H O Il -C -A -NH-(alkyle 1-3 c) a -C -A -H -(alkyle 1 2 c) -ary > -C -A-Jaryle -C -A-NH -H -C -A -NH -(a 1 kvlel-3 c IR -C -A -N (alkyle 1-2 c) -aryle -C -A -IN aryle -C-A-0-c-H -C-A-0-C-(alkylel-3 C) -C-A-0-C-(alkylei-2 C)-a'ryle -C A-0-C-aryle 0 O -C-A-NH-C-H 0 O r C-A-NH-C-(alkylel-3 C) m -C:-A-NH-C-(alkyb 1-2 CI-aryle -l-A-NH-aryle- 0 Rio O il Il - -C-A-N -C-H R O VI 1 il -C A-N -C (alkyle 1-3 C 1 0 R a il 1 Il -C-A-N -C Calkye 1-2 C) -aryle -O- ) '% f - % -adnoxs lm 2 ueffl Lranzu"? O (îlibrm -C N:)- -eduoe un me fnz'Peqm) oz gzuv A Tne xnv 2 TPUX col puezd M 03 il X-D TVDTPI?-l el- e IK-te-0 N-V- 1 ?- a ci i 8 O 9 1 bssúsz o -0 c "CI(éventuellement substitué par un groupe alkyle) Leraicl-C compenduelemnsustraicuaux suivntsopeakye o -C-(alkyle 16 c)-r 2 -C-(arkyle 12)-rl -C-0-(alkyle 11-4 c) --0,alk 1 e -2 c) -aryle C-0-ary Je A-NI alkle 1-4 c) Pl /(alkylel-4 c) -C ' '(lkle 1-4 c) ( alkyle 1-2 c) oxacycloalkyl-alcoxy CH 2-0- Les composés de l'invention qui sont des sulfoxy- des (X=SO) comportent un centre d'asymétrie sur l'atome de soufre, c'està-dire que ces composés existent sous forme de deux isomères optiques (énantiomères) ou bien, s'ils contiennent également un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques les composés ont deux ou plusieurs formes diastireoisomères, chacun existant en deux formes énantiomères. De tels atomes de carbone asymétriquespeuvent être l'atome d'un carbone sur lequel R 15 est fixé (quand R 15 représente autre chose que H) ou un atome de carbone de certains des substituants. Aussi bien les énantiomères purs, les mélanges racémiques ( 50 % de chaque énantiomère) que des mélanges inégaux des deux entrent dans le cadre de la présente inven- tion Il va de soi que toutes les formes diastëreoisomères, pos- sibles (énantiomères purs ou mélanges racémiques) entrent dans le cadre de l'invention. Les composés de l'invention qui sont des sulfures (X=S) peuvent être asymétriques en raison d'un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques comme décrit ci-dessus Les différentes formesdiastgreoisomèrea possibles, ainsi que les énantiomères purs et les mélanges racémiques, entrent dans le cadre de l'invention. Il convient de noter que pour tous les composés de l'invention dans lesquels R 5 représente H, les substi- tuants R 1 et R 4 ainsi que R 2 et R 3 sont considérés comme équivalents Cela est d Q au fait que la tautomérie de la partie imidazole du noyau benzimidazole-provoque un équi- libre entre les deux formes NH possibles Cela est illus- tré par l'exemple suivant: CH 3 H CH C j CH 3 HC 2 H 5 ' H CH 3 I Des groupes préférés de radicaux Rt,12, R 3 et - R sont: 1 R 2 des halogènes Y, Cl, Br et les groupes ON, CR O, O 0 (aryle-), COO(alkyle>, CF 3, SON 3, SOCR 3 et 102. 3 Les groupes alkylêne-D O-alkyléne-D et CO-alkyléne O 1 dans lesquels D représente CN, COO O C Z o CCHH C 2 CR 2 CRZ 2 g CR 2 CR 2 OH 2 CR 2 et -RC Is C-CE-CI- Iit 0 * -c CH-CERC- 2 atomes d'oxygène. 9 Des structures hétérocycliques hexagonales insaturées comportant un atome d'azote. I D'autres groupes pfrférés pour les radicaux R, 2 3 e, 2 R 4 et S 8 ont: 1 a 2 des halogènes Y, Cl, Br et les groupes CN, CHO, CO(style-), C 00 (alkyle), CF 3, SCE $, SQCH 3 et SO 2. 3 Les groupea alkylène-D, 0-alkylène-D et CO-alky Ine-D dans lesquels D représente CN, C 00 (alkyle), COR 10 OR 10, ou R 10 4 Un groupe aryle et aryloxy -CH I 6 -CH/ Ca 2 CE 2-, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 et -CH-CH-CH-CH- 3 o O 7 -CH-CH-CHM%-C-CH)2 * 8 Des structures h 6 t 4 rocycliques saturées comportant 2 atones d'oxygène. 9 Des structures h 6 térocycliques hexagonales insaturéea comportant un atome d'azote. II D'autres groupes préférés pour les radicaux R 1 R 2, R 3 e C R 4 sont: 2 Les halogènes Cl et Br et les groupes GO(phényle), COOCR 3 " CF 3, SCH 3 et SOCH 3 3 Les groupes alkyles, alcoxyalkyles, aryloxyalkyles, arylaikyles, aryles 4 Les groupes alcoxy, alcoxyalcoxy, aryloxyalcoxy, aryl- alcoxy, aryloxy -5 le groupe alcanoyle 6 -CE CE O H 2 H C 112 CH CE CH 2-et -CE-CH-CH-CH- * 7;-CII-CI-CH-C (C 2 2- 8 Des structures hétérocyclîques saturées comportant Z atomes d'oxygène dans les positions 4,5, 5,6 ou 6,7 "positions de catéêchol", par exemple (ce qui est-représenté en position 5,6) i M=)CH 2 J III D'autres groupes encore préférés pour les radicaux R 1, R 2,R 3 et R 4 sont: 2 Br et les groupes COOCH 3 et CF 3 253 Les groupes CH 3, CHAH 5 CH(CH,)2, CH 3 OCH 2 CH 2-, phényle 4 les groupes CH 3 O, CH 3 (CEH 2)6 O-, CE 3 OCH 2 CH 2 O-, (phényle)- OCH CH CH 0-, (phényle)CH CH 0- (phényle)0- Les groupes CE CO-, C H 5 Co- 6 -CH 2 CH 2 CH 2-, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2- 7 -OCH O-, -0 O dans la "position de catéchol" 5,6 IV Des groupes particulièrement préférés pour -les radicaux Ri R 2,R 3 et Rsont ,COH 3, C 3, CH 3, C 2 H 5, CH(CH 3)2, CH 3,0 -CH 2 CHCH 2- -CH 2 CE 2 CH 2 CH 2 et -OCH 20 V Dans une forme préférée de réalisation, au moins 1 2 3 4 trois des radicaux R, R 2 R et R représentent autre chose que de l'hydrogène ou bien ils forment au moins un noyau. VI Dans une autre forme préférée, les radicaux R et R 2 forment une structure cyclique. VII Dans une autre forme encore préférée, les radicaux R 2 et R 3 forment une structure cyclique VIII Dans une forme préférée, au moins trois des radi- caux R 1, R 2, R 3 et R 4 représentent autre chose que de l'hydrogène. IX Dans une forme préférée, les radicaux R, R 2 R 3 et R 4 sont choisis parmi H, un halogène, CF 3 et un groupe alkyle et alcoxy. 1 2 X Dans une forme préférée, les radicaux R R 2, R 3 et R 4 sont choisis parmi H et les groupes alkyles et alcoxy. XI Dans une forme préférée de réalisation, les radi- 1 2 3 4 caux R 1, R 2 R et R sont choisis parmi H et des groupes alkyles. XII Le groupe préféré pour X est S. XIII Le groupe préféré pour X est 50. XIV Le groupe préféré pour R 15 est H. XV Les groupes préférés pour le radical R 5 sont H, un groupe arylcarbonyle, alcoxycarbonyle, arylalcoxycarbo- nyle, dialkylaminocarbonyle et arylaminocarbonyle. XVI D'autres groupes préférés pour le radical R 5 sont H, un groupe phénylcarbonyle, méthoxycarbonyle, tertiobuto- xycarbonyle, benzyloxycarbonyle, diméthylaminocarbonyle et phénylaminocarbonyle - XVII Une valeur particulièrement préférée pour le radi- cal R 5 est H; XVIII Des groupes préférés pour les radicaux R 6 et R 8 sont: 1 H, CH 3, C 2 H 5, C 3 H 7 et CH(CH 3)2 2 Des structures cycliques reliées à la position 4 du noyau pyridine. XIX Des groupes particulièrement préférés pour les radicaux R et R 8 sont H, CH 3, C 2 H 5 et des structures cycliques également reliées à la position 4 du noyau pyri- 20 t SUOT Z E -T 90 d xnv Us Tq n O t, 18 E SUOTZT 90 d Xnv 99 TT 62 Za Deaa Zxoo- z RDO Il z( c RD)ED z R Dz 11 DO 4 c Rao 9 ERD zuos 1 TvT Pv 2 L 91 Zn Od 5929 ffld Zu 9 m O 29 T Tn DT Zzvd sadnoz E soq iixx ç le t suo Ta Tood z z z Xnv VTTOZ RD RD RDO 4 t, le C SUG-TZT 90 d xnv 9 TIOZ or -ZHOZ R Dz EDO e le t SUOTZTúOd Xnv P TT 52 z e le ú euo- Z Tgod XUU 9 TTOZ z BD z RDO 4 ç le iv SUOTZT 90 d xne PTT 92 -Z RD ZROZ RD ZRD gt, la c SUOTZT 90 d Xnv f TTU 1 _z Roz Roz R Dz RD -69 le t' SUOTIT 90 d Xnv 9 TTOI -Z R Dz UDZIID SUOTIT Sod Xne BPTTBZ z W) z XDZ ED 15 çz EDO Il CEDOZ il:),Zg 30 -t z RD-R:)Zxoo lu z(CED)IIDZRDZEZ)o 59 z Do -úR:>o -Z exa -1 oz :l Uos L-9 TUDTPVI Znod 9929;qid i 3 odnoz E i Beiznua ixx 6 g le sno Ta Tood xnv 99 TTOI -ZR Dz R Dz EDO- 4 i? le suo Tz Tood xne 997 TO 2 4 ç zc t? eno Tz Tsod xne 99 TTOX znaznio V le E BUOTZT 906 xnv S 9 TTOZ ZR Dz RDO 91 ig le il suc Tz Tood xnv 99 T Tez -Z R Dz RD'ZEDZRD- le r suo Tz Tood xnv 99 TT 02 'Z ROZKOZEDZ RD- gç le 1, -BUO'PZT Sod Xnv B;PTTBZ -Z z z le C suo Ti Tood xne Be TT 92 z ED Za D Zl ID- eç le -V BUOTZT 90 d Xnv 1, le c SUOTI Tsdd Xnv 99 TT 02 '9 0 ZHCO (D RDO RD EDO RD-az EDO z RD-RDZRDD IE ç EDO ZRDO úIloú(ZRD)o úRozxo z EDO 9 Ez Do gr ç ZD 6 ú EDO Iz R RD &H 'T luos Ld Tu Dt Pel e T anod saag;gzd sodnox E 9 a 7 xx IOUTP zz XXIII Des schémas préférés de substîtuants fixés sur le noyau pyridyle sont: 1 (CH 3-)2 is ' OCH ZCH?-OCH 3 CH 3 N_ j( _ CH 3 - -) i Il N-111-1 P I" L N' -4 ' *- 1 Z 5 Cff 3,,,, CH 3 P N CH 3 XXIV D'autres schémas préférés de substituants fixée sur le noyau pyridyle sont OCH 2 CH=CH 2 CH 3 CH 3 GCH 5 \ O CH 3 H C 2 H 5 N XXV fixés sur 1 CH 3 CH 3 CH 3, 'CH 3 D'autres-schémas de substit ants encore préférés, le noyau pyridyle, sont: OCH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 XXVI Des schémas particulièrement préférés de substi- tuants fixés sur le noyau pyridyle sont: OCH 3 OCH 2 CH=CH 2 CH 3 CH 3 CH 3 c H 3 XXVII Dans une forme préférée de réalisation, deux des radicaux 6,R 7 et R 8 forment une structure cyclique, et le troisième des radicaux R 6, R et R 8 représente RH XXVIII Dans une forme préférée de réalisation, R 15 et R sont H, au moins trois des radicaux R 1,R 2,R 3 et R 4 repré- sentent autre chose que H, R 6 et R représentent H ou CH 3 et R représente CH 3, OCH 3 ou OCH 2 CH=CH 2 15 XXIX Dans une forme préférée de réalisation, R 15 et i 2 3 4 R représentent H, les radicaux R 1, R 2, R et R 4 forment au moins une structure cyclique, R 6 et R 8 représentent H ou CH 3 et R 7 représente CH 3, OCH 3 ou OCH 2 CH=CH 2. XXX Des composés préférés sont ceux répondant à la formule OCH 2 CH=CH 2 CH 3 t CH 3 N R 2 N CH 2 X-HQ H dans laquelle R 2 est un groupe alkyle ou alcoxy, de préfé- rence CH 3, CH 2 H 5, CH(CH 3)2 et OCH 3, et X représente S au SO. D'autres exemples illustratifs des radicaux de la formule I sont donnés dans les exemples et dans les listes de composés spécifiques figurant dans une autre partie du présent mémoire. Des exemples illustratifs de composés entrant dans le cadre de l'invention sont donnés dans le tableau 1 sui- vant. X R R' R RI R R R" S Il C 113 CH CH CH CH OCH CN=Clî cil 3 3 3 3 2 2 3 SO H C 03 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 2 CH 4112 CH 3 H CH 3 CH 3 CH 3 q 13 CH 3 OCH 3 CH 3 SO H CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 C 03 OCH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H CH 3 OCH 2 CH-CHZ CH 3 Sc H CH 3 CH 3 CH 3 H CH 3 OCI 12 CH-CI 12 C 113 S H C 113 CH 3 CH 3 N CH 3 OCH 3 CH 3 SO H CH 3 CH 3 CH 3 H Il C 03 OCH 3 CH 3 S H CH 3 C 43 H CH 3 H CH 3 OCH 2 c H c H 2 CH 3 SO H C 113 CH 3 H CH 3 H C 113 OCH 2 c H-CH 2 CH 3 S H CH C 13 H Cil CH OCH' CH 3 3 3 3 3 SO H Cil CH cil CH OCH cil 3 3 3 3 3 3 S H CH 3 CH 3 C 113 OCH 2 c H=c H 2 CH 3 Tableau 1 Exemples tlluettetîfe de composés entrant dans le cadre de l'invention is 1 3 6 X R R R' R 91 9 R 6 R' é so H s N so H Il so Il s H so H s H so H s H so H s H so H so H so H s H H s H so H C'13 CH 3 H CH 3 H CH 3 CH 3 H CH 3 H U 3 O CH 3 H H CH 3 li CH 3 N 1 OCH 3 H OCH 3 H OCH 3 0 OCH 3 N OCH 3 H OCH 3 N OCH 3 H OCH 3 H OCH 3 H 1 OCH 3 N CH 3 CH 3 N N H H H H H Il H H rv N N H N H H N CH 3 CH 3 4 - N N H H N H H N H H H 0 ' li H H H H N N H N CH 3 OCH 2 c H-c H 2 CH 3 OC 02 CH-CH 2 CH 3 OC 02 CH-CH 2 CH 3 OCH 2 CH=CH 2 CH 3 ocif 2 c H=CH 2 CH 3 OC 112 C"=CH 2 CH 3 OC 02 CHMCH 2 CH 3 OC 02 CH=CH 2 CH OCH 2 CH =CH 3 2 CH 3 OCHZCH=CH 2 CH 3 OC 02 CH-CH 2 CH 3 Oco 2 çe CH CH 3 OCH 2 cic H CH 3 ' O(CI 12)3 CH=CH 2 CH 3 O(CH 2)3 CH 3 CH 3 OCH(C 43)2 CH 3 OCH(CH)2 CH 3 OC(CH 313 CH 3 " (CH 3) 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H 3 C 43 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 C 113 r U N O H H ru ui- >i M 1 Ln Ln O" tu 973 sa O ú 8 98 tri 9 il# x q- in Ln 1 m j %,r 1 Ln Cu Ha ni 30 Ha rua O EN 3 en) z E(z, H a Ha ma)o A suza CH 3 ú(ema)o 9 SOI Enau O CH 3 ma úHa ma úHa e(lua)NI(e H 2)o CH 3 Co % toi tu:) 'Ha % 'Ha Ha >Rao lui cita hau rua % <> O rua CH 3 <> O úMC úHa H C 113 H H m O a il N H H m úRio CM EF 130 H úRio úHa úRio a CH 30 O Énio H - tilio m euio H r Rio H CH 30 m E" 30 it O ' CU 30 H e Hao H cucol 1 m CH 30 H t 1 M 30 O toan m 0 M O 1 m il H H H 0 H 0 H il 9 H a p H a 1 H 9 m p H 0 O à n 9 14 9 O H H m O os H os H -os H os 9 os H s m os H os 0 s Il ' os O s m s O os H s Fi os H s H os 9 s t H 30 N O n eu lu 98 su tm tu zu le stu x le- tn Ln 1 Pa j il Ln ej úH 9 úfla H s I(CH 30)113 a il 4 Il c Rao E Ha Il il Il os 01 Ha IV coin c Hao úHio c 930 CH 30 C 430 tnau c Hau ENJO EHJO cliau EH 30 C" 30 úHi m il Il H H m ' H O m O O Il 0 il H il Il H Il 9 A N O il il il H il Il Il il H il Il m il Il H s il Il os Il H s I 19 os 0 m s 0 O os Il H s a Il os Il 9 s 9 Il os 0 fi s i 18 os 9 il s Il Il - Il H Cucn -O-Z(zqa)- Il Il H H H 0 "l%a Il qm v Ln 1 m l '4 e tn CM tua ú 11 a E Ni fiia úna tua c Ha l'ila CH 3 CI c (q lia Cila úHa ema CH 3 EH 3 úHa CH 3 ú"Do 103 CH 30 %i 1 ú 1130 úHa mn 43 ú 430 ú 03 CH 30 toi etian É 13 tif JO úHa sujo % % 30 úma "Mao oui CHJO tua Inio úlia coin ema ENDO % el" 150 úHa CH 30 ú 11 a enio úHa "an 43 Oui OH) 1 (eoao)Ha Fi. 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On pense en outre que tous les composés de formule I dans lesquels X représente SO après administration à un organisme vivant exercent leur effet anti-sécrétion et cyto- protecteur après transformation par métabolisme ou transforma- tion chimique pure en une autre espèce réactive Cela est donc également vrai pour les composés de formule 1 dans laquelle X représente S, mais en passant par une transformation ini- tiale en lescomposés correspondants de formule I dans laquel- le X représente SO Ces considérations ainsi que de telles espèces réactives en soi, entrent dans le cadre de la présente invention. Préparation Les composés de formule I ci-dessus peuvent être préparés selon les procédés suivants: a) Oxydation d'un composé de formule I: 7 7 P 8 AL R 6 R 1 I dans laquelle X représente S et Rt R, R 1, R 3, R 4, R 5, 6, R 7 et R 8 ont les sens indiquàs ci-dessus pour donner un cou- posé de même formule I dans laquelle X représente 30 On peut effectuer cette oxydation en utilisant un agent d'oxydation choisi dans l'ensemble constitué par l'acide nitrique, le peroxyde d'hydrogène, des peracides, des peresters, l'ozone, le tétraoxyde de diazote l'iodosobenzêne, un N-halogéno- succinimide, le chloro-I benzotriazole, l'hypochlorite de tertiobutyle, le complexe diazabicyclol 2, 9,2-octane/brome, le métapériodate de sodium, le dioxyde de sélénium, le bioxyde de manganèse, l'acide chromique, le nitrate d'am=oniu srique, le brome, le chlore et le chlorure de sulfuryle L'oxydation s'effectue habituellement dans un solvant dans lequel l'agent oxydant est présent en un certain excès par rapport au produit à oxyder. L'oxydation peut être réalisée par voie enzymatique lorsqu'on utilise une enzyme oxydante ou par voie microbiolo- gique lorsqu'on utilise un microorganisme convenable. b) Réaction d'un composé de formule Il R- R 3 I R 4 R avec un composé de formule III R 7 Ra R f;|i|III z-c / R dans lesquelles 15, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 et R 8 sont comme définis antérieurement et l'un Z 1 et Z 2 représente SH et l'autre est un groupe qui se scinde, en donnant un composé de formule I dans laquelle X représente S. Des exemples de groupes Z 1 et Z 2 qui se scindent dans les composés II et III sont des halogènes, de préférence le chlore, le brome ou l'iode, des radicaux acyloxy, par exemple des résidus d'acides sulfoniques organiques forts, par exemple d'un acide arylsulfonique, par exemple un radical tosyloxy ou d'un acide alkylsulfonique, par exemple un radical mésyloxy, des groupes alkylmercapto, par exemple méthylmercap- to, des groupes alkylsulfinyles, par exemple méthylsulfinyles, et des groupes analogues Ainsi, lorsque Z ou Z 2 représentent des groupes qui peuvent se séparer, il peut s'agir d'un groupe hydroxyle estérififé et réactif L'estérification peut être effectuée à l'aide d'un acide organique ou à l'aide d'un acide minéral comme E Cl, H Br ou H 25 04. On effectue commodément la réaction d'un composé de formule II ci-dessus avec un composé de formule III en présence d'un solvant convenable, qui est inerte dans les con- ditions de réaction telles que décrites ci-après On peut en outre effectuer la réaction en présence d'une base convenable. Des bases convenables comprennent, par exemple, des bases. minérales comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un alcoolate de sodium ou de potassium, l'hydrure de sodium ou de potassium, et les bases analogues, des bases organiques comme des amines tertiaires, par exemple la triéthylamine et une amine analogue. Des solvants convenables pour la réaction décrite ci-dessus comprennent, par exemple, les alcools, de préférence des alcanols inférieurs comme le méthanol et l'éthanol, des mélanges de tels alcools avec l'eau, des éthers, comme le tétrahydrofuranne, des hyrocarbures halogénés comme le chloru- re de méthylène Des solvants aprotiques, comme les éthers et les hydrocarbures halogénés, sont nécessaires dans le cas de l'hydrure de sodium et de l'hydrure de potassium. La réaction des composés répondant aux formules II et III peut être effectuée à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel On préfère effectuer cependant la réaction à une température égale au point d'ébullition du mélange réac- tionnel ou voisine de ce point d'ébullition pour la prépara- tion d'un composé de formule I dans laquelle R 5 représente H. c) Estérification d'un composé de formule IV R 7 R - l ' y N 2 IV R dans laquelle it R 5, R 6,, R 7 et IL" sont comme défi niecî- 1,;z 3'Y 4 p 12 R_ 3 e4 - dessus, et y 2, y 3 et représentent soit R,R 2, R et R respectivement selon la définition ci-dessus, ou bien les groupea ()n-A-COR, COOK et (Z) n-A-0 H, oé,Z, N et A sont comme définitci-dessus, par réaction avec l'alcool approprié IL 90 t 10 'O Ru l:"acide carboxylique -R 1 %O O H approprié-, respectivement, pour former un composé de formule I contenant 2 o un radical, a, RR et/ou e -qui eset l'un des groupes esters (Z),-ACOO 9, COOR' ou (Z)àn-A-OCOR 10 i On effectue l'estérification comme une esterifica- tîon ordinaire; en présence d'un catalyceur acide comme l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique et l'acide p-toluênesulphonique et, si nécessaire, en présence d'un solvant inerte comme le toluène. d) Acylation d'un composé de formule V 6 RN R R 3 R dans laquelle R 15, X, R 1 R 2 R 3 R 4 R 6 R 7 et R 8 sont comme définisci-dessus par réaction avec un agent approprié d'acy- 14 14 1 1 lation (R CO)20, R 14 CO Xl, o X 1 est un groupe qui se sépare comme C 1, N 3 et p-nitrophénoxy, R a NCO, o Ra est définil par la relation Ra NH égale R 14, étant bien entendu que Ra repre- sente K lorsque R 14 est un groupe amino, pour former un com- posé de formule I dans laquelle R 5 représente R 14 CO comme défini ci-dessus. On effectue de préférence l'acylatioa en présence d'une base core la triéthylamine, K 2 CO 3 et a Ol H, et à l'aide d'un solvant comme le tétrahydrofuranne, l'ac 4 tonltrile et l'eau Normalement, Si li'fragment benzimidazole est substitué de façon asyaétrique, on obtient les deux dérivés X( 1) et N( 3)-acyle, et, donc, si nécessaire, il faut séparer les deux constituants On peut y parvenir par des recrlstallisations ou bien par des techniques d'e traction ou de chromatographie. e) Hydrolyse d'un composé de formule: R R a R 6 R 1 N R t iH-X VI RN R 3 R 4 dans laquelle X, 15, R 19 R 2, K 3 R 4 R 6 l 7 et IL solt come défini cidessus et Z 3 est un groupe convenable de protection de l'azote tel qu'un groupe alcanoyle, carboalcoxy et trimé- thylsilyle, pour former un composé de formule t dans laquelle R 5 représente K. Le groupe alcanoyle représenté par Z 3 peut comporter 1 à 6 atomes de carbone et le groupe carboalcoxy 2 à 6 atomes de carbone On peut effectuer l'hydrolyse en solution alcaline ou en solution acide, cette dernière étant surtout utilisée pour des composés dans lesquels X représente S; après quoi, si on le désire, lorsque X représente -S-, on transforme le composé de formule I en un seal physiologiquenent acceptable ou bien on oxyde ce compos& pour forner un composé de formule I dans laquelle X représente -$ 0. Selon les condition opératoires du procédé et les matières de départ, on obtient les produite finals de formule I, dans laquelle X représente S, sous forme de la base libre ou sous forme d'un sel On obtilent sous fozme de base Libre les produits finals de formule I dans laquelle X reprsente - -SO 0- Aussi bleu la base libre que les sels de ces produits finals sont inclus dans le cadre de l'iuvention Ainsi, on peut obtenir des sels basiques, neutres ou mixtes auzsi bien que des hmi-, meono-, sesqui ou polyhydratas O Un peut, de façon connue en soi, transformr les sels d'adî tion dacide S des nouveaux sulfures en la base libre, on utilisant des- agents basiques comme une sushabstance alcalie ou par échange d'ions Les bases libres des sulfures obtenus peuvent aussi former des sels avec des acides organiques ou minéraux Lors de la préparation des sels d'addition d'acîde,on utilise de préférence des acildes qui forment des sels thérapeutiquement acceptables convenables. Des exemples de tels acides sont les hydrates halo- génés, un acide sulfonique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique et l'acide perchlorique; des acides aliphatilques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliquez carboxyliques ou sulfoniques, comme l'acide fornique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrtique, l'acide ascorbique, l'acide mallique, lacide hydro- xymaldique, l'acide pyruvique, l'acide phénylacétique, l'acide benzolque, l'acide p-aminobenzolque, l'acide p-hydroxybenzo- ique, l'acide salicylique ou l'acide p-aminosalicylique, l'acide embonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane- sulfonique, l'acide hydroxyéthanesulfonique, de l'acide éthylène sulfonique, de l'acide halogénobenzénesulfonique, de l'acide toluènesulfonique, de l'acide naphtylsulfonique ou des acides sulfaniliques, la méthionine, le tryptophanne, la lysine ou l'arginine. Ces sels des nouveaux sulfures ou d'autres sels des sulfures comme, par exemple, les picrates, peuvent servir d'agents de purification des bases libres obtenues On peut former des sels des bases, les séparer de la solution puis l'on peut récupérer & partir d'une solution de nouveaux sels de la base libre présentant une plus grande pureté. On peut séparer selon des méthodes connues les racmateqs obtenus, par exemple par recristallisation & Partir d'un solvant optiquement actif, par utilisation de micro- organismes, par des réactions avec des acides optiquement actifs formant des sels diast Cr Eoisomère& que l'on peut séparer (par exemple une séparatio N fondée sur la différence des solu- bilités des diastfrioiaomgres)? par acylation de l'azote de benzi- midazole (RB 5 H) ou d'un autre atome d'azote ou d'oxygène d'un substituant par un acide carboxylique activé et optiquement actif (par exemple par du chlorure d'acide), cequi est suivi d'une séparation par chromatographie et d'une désacylation. Des acides optiquement actifs convenant pour la for- mation de sels sont les formes L et D de l'acide tartrique, de l'acide dio-tolyl-tartrique, de l'acide malique, de l'acide mandelique, de l'acide camphosulfonique ou de l'acide quinique, et, pour L'acylation, l'acide 0-méthylmandélique. De préférence, on isole la partie-plus active des deux anti- podes. Dans le cas de mélanges diast Creoisom-res (mélanges de racémates), on peut les séparer par chromatographie ou par cristallisation fractionnée en des racémates st 6 rgoisom Ires purs (diastt Ebraom Eres), On obtient à partir du procédé b les matières de départ servant dans les procédés a et c à e Les matières de départ utilisées pour le procédé b sont dans certains cas connues mais, dans la plupart des cas, inconnues On peut, cependant, obtenir selon des procédés connus en eux-mêmes ces matières inconnues de départ. On peut obtenir les matières de départ de formule II: R 1 R R N N Z l I R 4 R 5- dans-laquelle ZI représente SR à partir de l'o -phénylène- diamine =orrespondante par réaction avec de l'éthylxanthate de potassium (Org Synth Vol 30, page 56) ou avec du thio- phoagéne - On peut obtenir les composés de formule II, dans laquelle Z 1 représente un groupe alkylmrcapto et alkylsul- finyle, à partir du composé 6 précité par une simple alky Iation du soufre à l'aide d'un halogenure d'alkyle et par oxydation -20 du produit de l'alkylation du soufre, raapectîvement On peut obtenir les composée de formule II, dans laquelle Z 1 est un halogène ou un groupe acyloay à partir de composés répondant à la même-formula (dane laquelle ZL représente OU) par traitement avec POCI 3, PO Ur 3 ou un composé analogue ou par l'halogénure d'acyle approprié, respective- ment On -obtient la matière de départ dans laquelle Ztrepré- sente OH à partir de l'o-phênylènediamine correspondante, par réaction avec du phosgène. On peut-obtenir les o-phénylinediamines nécessaires à partir des benzèenes substitués correspondants-, selon des procédés connus en eux- mêmes, par exemple par les opérations consécutives de nitration, réduction, acétylation, nitration, désacétylation et-réduction, ou à partir d'un dos stades intermédiaires que l'on vient juste de mentionner Pour obtenir une o-phénylènediamine dans laquelle R 5 représente autre chose que H, on effectue de préférence une acylation (de fixation du groupe R 14 CO) à l'étape de nitro-aniline. On peut obtenir les matières de départ de formule R 7 R R 6 R 3 R I %; H-7 Z 2 Ra j R III R dans laquelle R 15 représente E à partir du N-oxyde de méthyl 2 pyridine portant les substituants correspondants (R 6 R 7 et R 8) par une transpoasition connue donnant le pyridinylméthanol- 2 intermédiaire ou bien par une hydroxyméthylation de la pyridine substituée (R 6, R 7 et R 8) donnant le mîme intermé- diaire, puis traitement du pyridinyiméthanol-2 par des agents d'halogénation comme le chlorure de thionylo ou des agents d'acylation de l'oxygène comme du chlorure de p-toluènesul- fonyle, pour obtenir des composés de formule III dans laquelle Z 2 est un halogène ou un groupe sulfonyloxy, respectivement. On peut remplacer les groupes alkylmercapto par ces groupes séparables, par traitement par, par exemple, un alkyl- mercaptide de sodium que l'on peut ensuite oxyder en un groupe alkylsulfinyle, ou que l'on peut remplacer par SR par traite- ment avec, par exemple, Na SE. Pour préparer des intermédiaires-de formule: R 7 R R 6 VII RRCH 3 dans laquelle R 7 est un groupe alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy, alcoxyalcoxy ou dialkylaminoalcoxy, on fait réagir un composé de formule V Ii (dans laquelle R 7 représente NO) avec l'alcoo- late de sodium correspondant De façon analogue, pour préparer un intermédiaire de formule VII (dans laquelle R 6 et R 7 ou bien 7 t R 8 fornt une structure cyclique comprenant un bien R et R 8 forment une structure cyclique comprenant un atome d'oxygène en position 4), on fait réagir un composé de formule VII (dans laquelle R 7 représente NO 2 et R 6 ou bien a R représentent un groupe hydroxyalkyle) avec une base non nucléophile. Les intermidiaires A) et B) suivants sont inclus dans le cadre de l'invention: A) Les nouveaux composés de formule Ria R 2 l N la R 3 a 1 ' R 4 a R 5 a VII dans laquelle Rla, R 2 a R 3 a et % 4 a identiques ou différents, sont choisis chacun parmi: (a) H, (b) un groupe alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, ce qui comprend un groupe cycloalkyle,(c) un groupe alcoxyalkyle contenant 1 i 3 atomes de carbone dans le fragment alcoxy et 1 A 6 atomes de carbone dans le fragment alkyle, (d) un groupe aryloxyalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone dans le fragment alkyle, (e) un groupe arylalkyle contenant l à 6 atomes de carbone dans le fragment alkyle, (f) un groupe aryle, (g) un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, (h) un groupe alcoxyalcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone dans la partie extérieure et 1 à 6 atomes de carbone dans le fragment le plus voisin du noyau aromatique, (i) un groupe aryloxyalcoxy contenant l à 6 atomes de carbone dans le fragment alcoxy, (J) un groupe arylalcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone dans le fragment alcoxy, et (k) un groupe aryloxy; R 5 a représente: (a) H, (b) un groupe alcoxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de car- bone dans le fragment alcoxy, (c) un groupe arylalcoxycarbonyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone dans le fragment alcoxy, (d) un groupe dialkylaminocarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone dans chaque groupe alkyle, ou bien (e) un groupe arylaminocarbonyle; et Zla représente: (a) SH, ou (b) Cl ou Br la p 2 a et à la condition que pas plus d'un des symboles Rla, R 2 a, R 3 a et R 4 a représente H constituent des intermédiaires con- venant pour la préparation 9 selon le procédé b, de composés de formule I dans laquelle R,, R R 3, R 4 et R 5 ont le même senqu Rla 2, eta 5 a sens que R a R 2 aR 3 aR 4 a et R 5 a, respectivement. B) Les nouveaux composés de formule: R 7 a _SaI 6 a R > ver R 63 lx '_N'CH -Z 2 a X dans laquelle R 6 a et R 8 a représentent: (a) H, ou (b) un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, et R 7 a représente: (a) un groupe alcényloxy contenant 2 à 5 atomes de carbone,ou (b) un groupe alcynyloxy contenant 2 à 5 atomes de carbone, (c) un groupe oxacycloalkyle contenant 1 atome d'oxygène et 3 à 7 atomes de carbone, (d) un groupe oxacycloalcoxy contenant 2 atomes d'oxygène et 4 à 7 atomes de carbone, (e) un groupe oxacycloalkylalkyle contenant 1 atome d'oxygène et 4 à 7 atomes de carbone, (f) un groupe oxacycloalkylalcoxy contenant deux atones d'oxygène et 4 à 6 atomes de carbone, ou (g) R 6 a et R 7 a, ou bien R 7 a et R 8 a, pris avec les atomes adjacents de carbone du noyau pyridine, forment un noyau -dans lequel la partie constituée par R 6 a et R 7 a ou bien par 7 7 tR 8 a est 0 -CH-CH-CH-CH- O_(C Rpa 7 _ - -C Oz-(C)pa- p.7 -0-CH-CH- dans-laquelle pa vaut 2, 3 ou 4, et L'atome de O est toujours rattaché àla position & 7 a et z 2 a représente: (a) SR, (b) un halogène-: Cl, 3 r, I, ou bien (c) OH et à lacondition que pas plus d'un des symboles 6 a et R 8 a représente R, constituent des intermédiaires convenant pour la préparation,- selon le procédé b, de composés de formule I dans laquelle R 6, R 7 et Ra ont le mêMe sens que R 6 a, 7 a et R 8 a, respecti- vement. Pour une utilisation clinique, on prépare les con- posés de l'invention en les incorporant à des formulations pharmaceutiques destinées à une administration orale, rectale, parentérale, ou un autre mode d'administration La formulation pharmaceutique contient un composé de l'invention en combinai- son avec un excipient ou véhicule pharaaceutiquenent accepta- ble Le véhicule peut-ttre un diluant solide, se Lmi-solide ou liquide, ou bien être une capsule Ces préparations pharmaceu- tiques constituent un autre objet de l'invention Habituelle- ment, la quantité du ou des composés actifs représente de 0,1 à 95 % du poids de la préparation, de 0,2 à 20 X du poids de la-préparation dans le cas d'une administration parentérale et de i à 50 Z du poids de la préparation dans le cas d'une administration orale. Lors de la préparation de formulations pharmaceu- tiques C Ontenant un composé de la présente invention sous forme de doses unitaires pour une administration orale, on peut mé 61 anger le composé choisi avec un excipient ou véhicule solide pulvérulent, comme du lactose, du saccharose, du sor- bitol, du mannitol, de l'amidon ou de la fécule, de 1 'amylo- pectine, des dérivés cellulosiques, de la g 6 élatine, ou un autre excipient ou véhicule convenable, ainsi qu'avec des agents de lubrification comme du stéarate de magnésium, du stéarate de calcium, du stéryl fumarate de sodium et des cires de type polyéthylène glycol On transforme ensuite le mélange en des granules ou on le comprime pour obtenir des tablettes ou comprimés Puisque les sulfoxydes de l'invention risquent de se dégrader en milieu acide à neutre, on entoure de préférence les granules et comprimés contenant des sulfoxy- des en les enrobant d'un revêtement entérique qui protège le composé actif contre une dégradation par un acide tant que la forme dosée reste dans l'estomac Le revêtement enté- rique est choisi parmi des matières pharmaceutiquement accep- tables pour un revêtement entér que, par exemple de la cire d'abeilles, de la-gomme laque ou des polymères anoniques filmogènes comme de l'acéto-phtalate de cellulose, du phtala- te d'hydroxypropylméthylcellulose, des polymères d'un acide méthacrylique partiellement estérifié par des groupes méthyles, etc, si on le préfère en combinaison avec un plas- tifiant convenable On peut ajouter à ce revêtement divers colorants pour permettre de distinguer entre des comprimés ou gsranules comportant des composés actifs différents ou des quantités différentes du même composé actif. On peut préparer des capsules de gélatine molle en versant dans des capsules un mélange du composé ou des composé actif S de l'invention, d'une huile végétale, d'une matière grasse ou d'un autre véhicule convenable pour des capsules de gélatine molle Les capsules de gélatine'molle peuvent également comporter un revêtement entérique comme décrit ci-dessus Des capsules en gélatine dure peuvent con- tenir des granules, ou des granules à rev 8 tement entérique, du composé actif Des capsules de gélatine dure peuvent aussi contenir le composé actif en combinaison avec un excipient pulvérulent solide comme du lactose, du saccharose, du sorbi- tol, du mannitol, de la fécule de pomme de terre, de l'amidon de mais, de l'amylopectine, des dérivés cellulosiques ou de la gélatine Les capsules de gélatine dure peuvent aussi * comporter an revêtement entérique tel que décrit ci-dessus. On peut préparer des doses unitar-res pour adminis- tration rectale, sous forme de suppositoires qui contiennent la substancas active mélangée à une base de graisse neutre, ou bien on peut les préparer sous forme d'une capsule de gélatine pour administration rectale qui contient la sube- tance active en mélange avec une huile végétale, de l'huile de paraffine ou un autre véhicule convenable pour des capsules de gélatine pour vole rectale, ou bien on peut les préparer sous forme d'une microcomposition pour lavements prate à servir,ou bien on peut les préparer sous forme d'une formulation sèche pour microlavements, 2 verser dans un sol- vant convenable, juste avant administration, enu vue de la reconstitution de la formulation On peut préparer des compositions liquides destinées à une administration orale, sous forme de sirops ou de sus- pensions, par exemple des solutions ou suspensions contenant de 0,2 % à 20 Z en poids de la substance active, le reste consistant en du sucre ou en des sucres alcools et en un mélange d'éthanol, d'eau, de glycérol, de propylène glycol et de polyéthylène glycol Si on le désire, de telles préparations liquides peuvent contenir des agents colorants, des agents d'aromatisation, de la saccharine et de la carboxy- méthyl cellulose ou un autre agent d'épaississement On peut aussi préparer des compositions liquides destinées A une administration orale, sous forme d'une poudre sèche à verser dans un solvant convenable, avant utilisation, en vue de la reconstitution de la forme liquide. On peut préparer des solutions pour administration parentérale sous forme d'une solution d'un composé 6 de l'in- vention dans un solvant pharmaceutiquement acceptable, de préférence pour obtenir une solution présentant une concen- tration de 0,1 Z à 10 Z en poids Ces solutions peuvent aussi contenir des agents de stabilisation et/ou des tampons et elles peuvent Itre présentées dans des ampoules ou des fioles ou flacons contenant différentes doses unitaires On peut aussi préparer des solutions pour administration parentérale, que l'on présente 8 sous' forme d'une préparation sèche Aà verser dans un solvant convenable, de façon extemporanée avant utili- sation, pour reconstitution de la solution. La dose quotidienne typique de la substance active varie dans une large gamme et elle va dépendre-de divers facteurs comme, par exemple, les besoins individuels de chaque patient, le mode d'administration et la maladie traitée En général, des doses orales et parentérales-se situeront entre et 500 mg de substance active par Jour. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Procédé a Préparation du diméthyl-4,6 méthoxy-5 11 (diméthyl-3,4 pyridinyl-2)méthyl sulfinyl|-2 1 E-benzlim- dazole. On ajoute-tout en agitant O > 53 g ( 0,0028 mola) d'acide mchloroperbenzoique à g 1 Z, dissous dans 25 ml de CE 2 C 12 et refroidi à -IOC, à 0,91 g ( 0,0028 mole) de diméthyl- 4,6 méthoxy-5 JJ(diméthyl-3,4 pyridinyl-2) méthylithol -2 19 bensimidazole dissous dans 50 ml de CH 2 C 12, en maintenant la température à -5 C On continue à agiter à -5 C durant 5 minutes puis l'on ajoute, avec agitation vigoureuse, 0,34 g ( 0,0085 mole) de Na OH dissous dans 25 ml d'eau Ona sépare les deux phases et on lave la phase aqueuse avec 10 ml de CH 2 C 12. On ajoute à la phase aqueuse 50 ml supplémentaires de CH 2 C 12, on ajuste le p H à 9,5 an ajoutant RCI 2 H et, après agitation, on sépare les phases On déshydrate la phase organique (Na 2504), on la filtre et l'on chasse le solvant par évaporation, ce qui donne une huile que l'on fait cristalliser à partir de ml de CH 3 CN, et l'on obtient 0,3 g ( 32 X) du produit voulu, point de fusion 161 'C. Exemple 2 Procédé a Préparation du dîméthyl-,4,6 heptyloxy- 11 J(méthoxy-4 diméthyl-3,5 pyridinyl-2) méthyl 1 sulfinyl 2- 1 i 9-benzimidazole. on ajoute tout en agitant 1,13 g ( 0,0059 mole) d'acide m-chlorobeuzoîque à 91 Z, dissous dans 25 mi de CH 2 ci et refroidi à -10,C: à 2,7 g dissous dans 50 ml d'eau On sépare les deux phases On déshy- drate la phase organique, phie l'huile sur une colonne-de silice, au utilisant un sys- tème C Ho K/CE 2 c 12 Z 5:95 comme éluant, puis l'on fait recrîatal- User le produit à partir de CR 1 c N, et Vona obtient sous forme cristalline 0,85 g ( 32 -Z) du produit voulu, point de fusion- Le tableau Il ci-après Indique celul de deux, modes. opératoires que-l' on utilise pour préparer les différents uni- foxydes Pour la plupart des composés soent lasynthèse est effectuée-selon l'exemple 2, on n'effectue pas de séparation chromatographique. Exemple 3 Procédé b Préparation du di-méthyl-4,6 mêtho Dy- I I(dîméthyl-3, 4-pyrîdînyi 1-2) m Léthyl ithîoj-Z 1 H-benzizidizole. A 1, 04 g figurent ci-après. Eepe t 5 Procédé d Préparation du N -benzoyle méthoxy- 11 (méthoxy-4 diméthyl-3,5 pyrîdinyl-2) méthyllthîol-2 1 H- benzîmidazole et de N 1 benzoyl méthoxy-6 11 I(méthoxy-4 diméthyl- 3,5 pyridinyl-2) méthylithio J-2 1 H bon zimidazole. On dissout 3,0 g ( 0,009 mole) de méthoxy-5 I 1 (méthoxy- 4 dîmêthyl-3,5 pyridin 7 l-Z) mêthyll-thiol-2 1 H-benzimidazole dans 30 ml de CH CM et'l'on ajoutz 1,9 ml de tr Iéthylamine. On ajoute goutte à goutte-tout esi agitant en 15 minutes 1,4 g ( 0,010 mole) de chlorure de benzoyle Puis l'on agite le mélange à 55 'C durant 45 minutes On chasse le solvant par évaporation et l'on aj-oute de l'éther au résidu avec refroidis- semnent à la glace On agite avec de V'eau le re 5 sidu cristallin ainsi obtenu, on sépare, par filtration et sèche, ce qui donne -un mélange de produits cristallins blancs ( 1,9 g 48 Z) des deux produite voulus selon un rapport solaire de 75:25 (selon analyse par chromatographie en phase liquide à haute perfor- mance'et RMN) Les données da MM concernant les produits finals figurent ci-après. Exemple 6 Procédé d Prêparation du N-mêthoxycarbonyl méthylènedioxy-5,6 11 (mêthoxy-4-dîmétîiyl-3, 5 -pyridinyl-2) méthyl I ulfinyl I-2 1 R-bonenimidazole. On ajoute goutte A goutte 0,24 g ( 0,0026 mole) die chloroformiate de méthyle dissous dans, 5 ml de CR 2 ci 2 à une solution, soumise à agitation, de 0,80 g ( 0,0022 mole) de méthylèuedioxy-5,6 j j(mêthoxy-4 dîméthyl-3,5 pyridînyl-2 > méthyljselfinyli-2 1 H-banzimîdazole et de triëthylamine dans ml de CE 2 C 12 On agite ensuite le mélange à la température ambiante durant 19 heures On lave à l'eau la soluton de CE 20 ci 29 on la déshydrate (Mg SO 4) et l'on évaporet le solvant, ce qui donne la produit voulu sous forme d'une huile ( 0,06 g; 6 Z) Les données de RMN pour le produit final figurent ci- après. 254355)1 Exemple 7 Procédé à Préparation du N 1 ('i V-phénylcarbamoyl) méthy ènedioxy-5, 6 JJI(méthoxy-4 diméthyl-'3, 5 pyrîdînyl-2) méthyl Jsulfinyl 1-2 1 H benzîimdazole. On ajoute goutte à goutte tout en agitant 0,20 a ( 0,00167 miole) d'isocyanate de phényle, dissous danz 5 ni de CE CI 2, à une solution de 0,50 g dioxy-5,6 Il (méthoxy-4 d méthyl=-3, 5 puyridinyl-2) miétây 11 sul- fînylj-2 1 H benzimidazole et de 0,28 S ( 0,00278 mole) de trié- thylamine dans 15 m 1 de CE 20120 On agite ensu te le mi Uange 3.0 A la température ambiante durant 50 heures Ou lave à l'eau. la solution de CH 2 C 12 D on la déshydrate ( 1 Mg SC 4) et Von êva- pore le solvant, ce qui donne le produit voulu, sous f orme d'une huile ( 0,03 g; S Z) les données de MM concernant le produit final figurent ciaprès, Exep L 1 e 8 Procédé e Preparatîon du dimethyl-4,6 méthcxyo 5 Il IR-benzimidazale. On chauffe 1,0 g diméthyl-d,& mêthoxy-5 11 (méthoxy-4 dimdthyl= 3,5 pyrîdinyl-. -20 2) méthyllsulîfinyll-2 1 E-benzîmi-dazole dans 15 m 1 de Nga GS 111- durant 1 heure tout en agitant et sous atmoephàre d'azote. On ajuste -le p H à 9 5 par addition-de H Ol 2 M Une extraction par CE 2 ci, une séparation dez pha se, up-e dhdaaiude la phase organique, une évaporation du solvant et une recrîs- tallîsation à partir de CE 3 CN donnent lm produit voulu ( 0,30 g; Z); point de fusion 1370 C. Le tableau Il suivant donne des renseignements con- cernant d'autres exemples de composés de l'invention O tn Ln 1 m ' r Ln Cu (C x 3)q ( t X 3) 'e (C x 3)q (z X 3)v (C x 3)q ( 9 X 3) 0, (E xi)q (z X 3)v (C x 3)q UON IX 3) qp 3 o 2 d z 2 HJ= 43 HJO Eaio CH 30 243 HJZUJO 3 uj=mae Hao ú 430 CH 30 2 HC-égalq,-O t Hjbm 3 znjo úHa ú"a úHa úHi loi C 92 fui lui CW H 'Hi H m m H H H 4 O H úHa H E ma H úHa k C Ha ú 43 E Hi c Ha ma úHa E Ha cni cma cni c Ha rma úHi úHa cma 1. M 89 t 6st M q 9 t c 6 t loz ebt-9 bt vi 99 t-#9 t %D qeuuop éînvî IL ce M ZE 6 L El Z 9 %:rues -epuel m, úma cmi úma cul ú 93 úHa úHa Hs It mos gt ms St Hos tt ms Et qos Zt Hs tt Hos Ot 8 S 6 tu 98 98 b, cli a e telx X 3 zu t -u 92 Anoo Ue 991 a ho TT#Atll op éo Td OEOXG eop ennepl z nuelqul y_ __ % q_ tn Ln- 1 M %r Ln C%à úHa úHa úHa úHa CFIJ C 43 úmi úMc úHi 14 J úHa E Ha úHa úHa Aa 143 WH 30 ma 93 =Aiz "JO'9 ma zh 3-H 3 z Hjo úmi tma-4 ct Hao 2 mi-MA 30 43-OJZHM HJ-HJZU 20 29 cemie N 30 -MAJO tua, ma ZHJ, Ha ZH 30 tua t Hc úMao tua úMao ú 43 2 H Ji HH 3 ema úMao H CH 30 M úMao H tua M % M M FH 3 c 14 ma il ú 43 H IH 5 úHa O Aj 9 c c ma Hi tua tua % Ima % 'Hi ú 43 tua bst 99 I LU Z 9 Lot-sot tg KL 99 m ti zbt 69 ssi ot mi Z' 9 Lst tz. tet 1 66 6#( es 6 ot LE t 6 t ES - ú 9 t 6 ú 6 ZL 89 98 quuop sexine jum -epueff 4 * (E xi) 4 ( ÈX 3) e te X 3) q ( LX 3) v te xi) q -it ii)0 tg X 3) 1 (t X 3) e te 'i 3)4 (t X 3) 9 te xi) 4 (t X 3) 9 te: X 3)q ( t X 3) O te xi) q ( tel) e a M M 0 M 1 9 O m O M N H M A M m à H 9 M 9 m 143 q m, ú 43 O a N úHa 9 fi úHa 4 H H M M M M ka m 9 úHa m 4 ' úHa H ysce 0 os ze Hs Le Mos oc Ms 6 z 4 os oz psla Mos 9 z 0 ssz Mos tz 9 set 0 os zz. 9 ttz, Hos oz 456 t Mos et VUN -Ail "gpp 3 om z)j ta st U x X 3 98 O' El % 'b % R 8 ecocédé, Rende- Ex X R 15 R 1 R 2 R 3 R 4 R 6 é R' ment, Autres (Ex N % dofflées lm RM U CH 3 OCH 2 Cièli H H OCH 3 H H H H H OCH 3 H OCH 3 H OCH 3 H OCH 3 H H H H H H H H CH 3 a (Ex 1) CA a (Ex 1) -(C H b (Ex 3) 2)4- -(CH 2)4 a (Ex 2) 34 SO d so li 36 S H 37 So H 38 S d H çll'- ' ', 1 CH 3 b (çX 3) H O H CH 3 OCH 3 22 148 5 H CH H 41 So H CH 3 H 42 5 H H OCHZCN 43 50 H 4 OCH 2 c N 44 S H H -0 so H N -0 CH 3 H H CH 3 H H N H H H H H H H H CH 3 OCR ZCH=CHZ CH OCH CHZCH ' 3 2 2 CH 3 CH 3 CH 3 OCH 3 CH 3 OCH 3 CH 3 b (Ex 3) CH 3 a (Ex 1) CH 3 b (Ex 3) CH 3 a (Ex 1) CH 3 (Ex 3) CH 3 a (Ex 2) 1 39 134-136 Ili RM 0.1 H H O CH 3 OCH 3 155 r 1 à VI - -PI, M 1 Ln (A -A Rende, P F ('C) mer-' ' ' autres données 0 Proddé -, ', OEX -No) EX X Ris R 1 Rz RI R 4 R 5 R 6 R 7 47 So O H COOCHCCH"OCHI & G O 48 S H H COOCH 29 o 49 so N m CO Oc NO CH 3 H CH 3 H CH 3 a N CH 3 OCH 3 H 3 N CH 3 OCH 3 il CHS OCH 3 H 3 CH 3 c 4 (Ex 3) 4,(Ex 1) ç a b(Ex 3) U(ex 1) b(Ex 3) e m feà îl'xm b(Ex ) a(Ex 1) b(EX 3) a(Ex 1) 86 192 le 169 S H 51 SO H 62 S H 63 SO H 64 S H 56 SO H 66 5 il a SO H 3 S H 1 SO N 67 5 H 68 50 H H CHZOH a C 1120 H a CH 20 co- H CHZOCO-e H COOCH 3 H COOCH 3 CH 3 OCH 3 CH 3 OCH 3 ' CH 3 OCH 3 CH 3 OCH 3 CH 3 oc H 2 c H 20 CH 3 CH 3 OCH 2 c H 2 OCH 3 C 113 N CH 3 H C 113 N CH 3 H CH 3 4 CH 3 N CH 3 H CH 3 il CH 3 H CH 3 H CH 3 H CH 3 N H CH 3 OCH 3 9 CH OCH 3 3 N CH 3 OCH 3 CH CH 3 CH 3 0 % 0 % CH 3 CH 3 CH 3 CU 3 H N CH 3 CH 3 N CH 3 OCI 13 a CH 3 ûQ 12 C Hu CH 2 N CH OCH On,12 a H CH 3 OCH 3 H CH OCH 3 3 H CH 3 CH 3 H CH 3 'CH 3 H CH 3 OCHI N CH 3 OCH 3 76 168 62 139 m 1 St 13 B 67 mm 32 161 " 68 144 rlo tn 1 LY : Ln i Ln -.b 1 2 3 4 5 6 7 Proc 4 dé Rende P F ( *Q Ex X R R R R R R R R mnt, autreq (Ex No % don 4 es 59 S H C 03 OCH 2 CH 2 OCH 3CH 3 H H 6 CH 3 H 3 b(Ex 3) 95 so H CH UN CH 2 "N CH N N CH CH a(Ex 1) 58 131 3 2 3 3 3,3 61 S 8 CH 3 COCH 3 CH 3 N N C 03 OCH 3 CH 3 b(Ex 3) 90 192-4 62 SO 8 CH cocu CH N m CH OCH CH (Ex 2) 25 164-5 3 3 3 3 3 3 63 S 4 CH 3, COCH 3 CH 3 N O CH 3 H CH 3 b(Ex 3) 99 184-6 64 SO H CH 3 COCU 3 43 O H CH 3 N CH 3 a(Ex 2) 91 148-50 S H CH 3 coc 2 H 5 CH 3 4 H CH 3 UN CH 3 b(Ex 3) 149 66 so H CH coc H CH N O Ch OCH CH 48 MIN 3 2 b 3 3 3 3 a(Ex 2) 67 S N CH C H CH H N CH OC 03 CH 3 b(Ex 3) 91 182 3 3 3 68 so N CH CH H O CH OCH CH 67 175-7 3 3 3 3 3 a(Ex 2) 69 S H CH 3 1 C 2 H 5 CH 3 H H CH 3 OCH 3 H b(Ex 31 95 so H CH C H CH H à(Ex 2) 73 142-3 3 2 5 3 H B CH 3 OC 03 71 S H C H CN C CH b(Ex 3) 82 150 2 5 A H H CH 3 OCH 3 3 72 so H c H CN C H 9 H CH OCH CH 81 180 2 5 2 5 3 3 3 4 (Ex 2) 73 S H CH OCH CH CH H CH OCH CH b(Ex 3) 82 143 3 3 3 3 3 3 OCH CH' CH H CH OCH CH à(Ex 2) 43 163 74 50 H CH 3 3 3 3 3 3 Co% FIQ ui - *J.- M i tn im -.Wl", I- ft q-, in tn 1 M le Ln C%à CHIO úma ú 3 eo 3 H 11 CHIO CHI H H H CHIO %, H H H tua il H 9 H 30úma H H 430 soi m m a 43 9 O N tuao emi H H 9930 úMC, H O H 3 úHa 14 j ma t H 3 úHa úHi úni loi Na H 3 Ha ma m os Le s go os se m S bu H OS Ce FI Ze -40 830 H os te -OZ" 30 m S ce H 14 os 6 L p 4 X 3) I? ('t x 3)q (t xi)0 (C, xi)q (t X 3)0 ( 9, XI)4 (t k 3)v (C XA q 42. et et ú 4 t 6 94 t M, sit W bot' lm sgt 89 t ço %O twi (i X 3), # úHa t 9 O H H m 06, , , (C X 3) q 99 L Eb ( (xj) O è toz 06 (t x 3) q riuptzaut, zqem %ex (-09 xj) PP 9 = 4 ( 90,411 a èPuéà cticno ú 03 ta ta 4 fi 5 et q 8 Oos IL ta Oos 9 L ta Hs SL SHZJ úHa Cmi È 430 m ú 030 A 3 úMau % H H tua m mta A O ta zu te ste x Xi lu 9 v 9 U O tu i. A a 4 1 2 3 4 5 6 7 Rende P F ( C) Ex X R R R R R R R R R procédé nt autres (Ex No 1 me % dnnnépa 6 so H H -OCH O H Co CH CH OCH CH d (Ex 6) 6 RM 2 2 3 3 3 3 7 So H H -OCH O H CONHQ CH, OCH CH 4 (Ex 7) 5 S N H OCR CH'Clioo N H H CH OCH b (Ex 3) 26 MIN a 3 3 C 43 91 so H d OCH CH CH 200 N O H CH OCH CH 78 61 2 2 3 3 3 4 (Ex 2) 92 5 N CH 3 O(CH 2)6113 CH 3 H H CH 3 OCH 3 CH 3 b (Ex 3) 64 2 50 N CH 3 D( il 003 C 83 N N CH 3 OCH 3 CH 3 a (Ex 2) 32 116 93 S d O C H H H CH OCH C Hr-CH RM 2 5 3 2 2 CH 3 b (Ex 3) 45 94 SO N N Ca N 5 H H CH 3 OCH a CH-CH 2 CH 3 a (úx 1) 49 124-6 S H H OCH 3 H a CH 3 OCH 2 C Ha CH(CHOZCH 3 b (Ex 3) 95 " 96 so O N OCH H N N C 43 OCH CH CH(CH 3)2 CH 3 4 (Ex 1) 33 Ili 2 2 97 S 'H -CH-Ui-co-i-CH CH H H CH OCH CH b (Ex 3) 96 190 a a " 3 3 3 98 SO H CHMCH-CH-C-C Ha C Ha H 8 CH 3 OCH CH 3 a (Ex Z) 93 109 4 5 H H OCH 3 N N Co CH 3 OCH 3 CH 3 d (Ex 4) 5 H H H OCH 3 M Co CH 3 OCH 3 CH 3 d (Ex 5) 48 im i 1 % f c% %D ui - JN - m 1 Ln .n -a qà 1 pu"Op % UON on) 9 (ilne luem OP 002 à ou tu 911 su O eu za tu 918 x *Xe -9 puex q- LA Ln 1 PO _r Ln S à Ot- e % zuin tua \.4 r % t c> j 430 ni Emio CH 3 ADU 103 CHA emie 90 ÉHA z(c H 3)H 3 c Go U X 3) e H 3 N, M m m os ttt m m S Ott m m 'S 6 ot- H m os sol H H os Lot H H os got m H S sot - H H os bot m a S col, 0 H os zot N O Stoi, 4 O S 66 a 1 NNU 1 2-V H H m "(lma)H 3 Il O H IC "as )a H 40 H M H il CH 30 -0 O- 4 H H m m m R CHDOZ 1,12 % 9 N m CN 30 ?H 3 e H 3 H 4 O ú(IH 3)3 H H m c(e Ha)3 m 4 H z(luj)H 2 es (S X 3) 49111 9 tz e r,II c Ha e H 2 - Hio ma ENJO c Ha ZH 3-ni 2 moo %, g H 3-H 3 z H 3 o úma em J-HA JO ema SE (ru) d te, c X 3) 4 z t (a X 3) O zs (c Xe y q 66 (c X 3) q Ott M m 69- 89 Oú ïk, a 6 1 à i f 9 k 98 (C X 3) 9 ett-itt ce CR xi) q MI y p est gr (a X 3) O C 8 tn Ln, 1 M -t Ln CU est (E X 31 m (Z X 31 ze (E X 3: p Sot 99 (a X 1 M ou (C X 3 0 8 c X 3 Ont 99 1 Xli sot i 9 E Xil z 9 t tz c X 31 b-tzt oz (Z xl M m m m M M m M m 9 M m m 9 4 O 0 Fi M Fi M m Oj "a -H 3 z 930 PRAJO O f -o úMin MEH 30 ( a únana Z 113 90 úNi úH 3 úMC úma ú 83 tua M H tua toi loin Ema E E M 30 Ha ú 930 ú 03 t 1 E Mao Ma CH 30 úHi foin úma %ao loi loin úma tua-mituaô lui 9 S M M os zzt 1 H S tti m os net M S M a os e U 4 S île M os gtt M S stt m S t Itt M os Ett ' q Là , q ë q v q ê q q m M m m M M M M m M M M M m M M M M M 4 r à 1 nid " giquiop cexïn-i ' " ' - Ob (C x 3) q loi 0 a M cuma,82102 M 1 M S M % nom 4-çiîmem 18 Qil Ca bu Com XI) pf 3 è 4 a 8 a x XI z C , 1 le- Lri Ln 1 pn 1 le Ln Cu ot (j xx) v 43, 4 ( 99) q effi CH 3 tuio ú 43 E c Hio Il' 1 9 c M 30 a % Uj "Do tma tuan ema 2 i H m os et t U m -ZH 3 z H 3 z 143- M m -ZHIHiema- m il c Na ' mot uthu 1 99 t MI p m E t, 1 IL 1 H 1 mi, RINM Hifm bot sequuop Doline ( 9.) *va H H 8 lft m m os 9 c ( CH 3 ô EHJO t O ticui)309 a c Ha Mi m % H CH 3 c H "a HH S S Et Rm os bc t tz ( 9,x 3) p zz ( 9XI) p m m os zc ( Cilao H H os t Et trio H H S Ott m os Ut 9 S 9 z( O ON H O os LU 4 Naos m H os 9 zt O 4 naos H H S Szt O os M a 8 tu 8 if a x X 3 9 b z t St 6 t (a XI) il ' (c X 3) q es (Z -xx) 9 9 (c ta) q bt (t xi) L. 1 b (t X 3) fi tg (C'xj) q a il CH 3 úma É 43 ú 93 tua -0-4 > 93- -O-HJ=H> z 93 = 4314 M IN 3 H 3 20203 o ÉH 3 t 4 jo e H 3 CA 30 % enio Éma E; c Nin Ha tu qu zq (z X 3) v Cui % lum "N,x 3 -apueil ip 9:jo 4 ', eu 1 & 0 O Ex X R 15 Ri R 2 139 S Il -CH=CH-CH=N- SO N -CH=CH-CH=N_ 141 S ' Il N ' 142 SO H H R 3 R 4 R 5 R 6 R 7 Rends P F(ec) ment - R 8 Procêdé (Ex 'No) autres' données' pifi 193-95 CH 3 b (Ex 3 CH 3 a(Ex Il CH 3 b(Ex 31 CH 3 a(Ex 2 j CA a(Ex 2) Il b(Ex 3) H a(Ex 2) CH 3 b(Ex 3) CH 3 a(Ex 2) CH 3 b(Ex 3) CH 3 a(Ex 2) H b(Ex 3) il a(Ex 2) CH 3 b(Ex 3) CH 3 1 (Ex 2) CA b(Ex 3) N il H fi -OCH 2 O H PCH 20 H CH 3 H CH 3 H CH 3 H CH H CH 3 Il CH 3 H CH 3 Il Il ci H ci CH 3 H CH 3 H H H 1 Il CH 3 1 H CH 3 1 H Cil 3 N CH OCH 3 OCH 3 CH 3 CH 3 OCH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H N CH 3 CH 3 oc A oc A COCH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CN ' CN 143 SO 144 S SO 146 S 147 SO 148 S 149 SO S 151 SO 152 S 153 SO H H H N H H H H H H H Il CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H 3 H 3 N II H CH 3 N CH 3 H H H H H CH 3 4 CH 3 N CH 3 H CH 3 ' H CH 3 H CH 3 " 1 H RMN Il - 239-42 m 14 -4 tê % 154 S H H -0 48 RMN 1 N H H CH 3 rll Ln. -1 U 4. Ln ui _à a Ex X R 15 Ri Rz Rende- meilti 6 7 1 5 P.F ( w _ autres - doilnées los RUN 1 H RM 1 H el R 3 R 4 R 5 R 6 R 7 R 8 erocêdé (Ex No) CA a (Ex 2) CH 3 b (Ex 31 CH 3 a (Ex 2) CH 3 b (Ex 3) CI 3 a (Ex 2) CH 3 b (Ex 3) CH, d îEx 6) H -0 N H CF 3 H CF 3 il CH 2 c H 2 coocz H 5 H OCH 3 H OCH 3 H OCH 3 H OCH 3 H OCH 3 H 50 il H b S N H 157 SO H H 158 5 H H 159 SO H H S H H 161 SO N H 163 SO H H 164 SO H H 166 SO H H 166 50 N H H H H H H H N H H H H H N CH 3 CH 3 OCH 2 CH 2 OCH 3 CH 3 OCH 2 CH 2 OCH 3 CH 3 OCH-0 i O CH 3 OCH 20 CH 3 OCH 3 H bocicil 3)3 CH 3 OCH 3 H H -CH 2 C Hz O- tt H -CH 2 CH 2 CH 20- NH H H H N -OCH,,CHZ, -OCH ZCHZ CH 2- b es X 3) 71 RMN 1 B VI - -t- LY & ui %A -lb Données d'identification des composés de l'invention Données de RMN'g des composés figurant au tableau II ( 90 M Hz) Exemple données de RMN 4 '(CDC 1) ppm Ne 3 17 213 (s,3 H), 2 ? 35 (d,6 H), 2 p 5 (sf 3 H), 2/155 (s,3 H), 414 (s,2 H), 4 r 25-4 f 4 (d,2 H), 512-516 (m,2 H), 9-6 4 (ml H) 6 9 (sl H), 8 r 35 (sl H) 27 2 2 (s,3 H), 2 3 (S,3 H), 2, 6 (s,3 H), 4135-4 y 1 f, 45 (d,2 H), 4145 (s,2 H), 5 p 2-516 (m,2 H), 5, 85-6135 (ml H), 6)9-7 155 (m,3 H), 8 13 (sl H). 29 212 (s,3 H), 2 t 25 (s,3 H), 2,4 (s,3 H), 4 2-4 f 35 (d,2 H), 414 (s,2 H), 515-5,6 (m,2 H), 5,85-6,3 (ml H), 619-7,rl(dl H), 713-7 f 55 (t,2 H), 8 p 3 (sl H)y 36 1,8 (m,4 H), 2 175 (m,4 H), 3,8 (s,3 H), 4,25 (s,2 H), 6, 85 (ml H), 7 p O 5 (s,2 H), 714 (dl H), 8 r 3 (sl H)j 37 il 7 (m,4 H), 2, 3-2,7 (m,4 H), 3,85 (s,3 H), 4 /6 (d,2 H), 6 8 (sl H), 7,05 (-s,2 H), 7 6 (ml H), 8,3 (sl H),, - 44 1,2-2,0 (m,10 H), 2125 (s,3 H), 2 y 3 (s,3 H), 2 /6 (ml H), 3,75 (s,3 H), 4 r 45 (s,2 H), 7 11 (ql H), 715 (m 2 H), 8 35 (sl H) mdd (ú T Da D) ?: Max op sepuuop IR (ai Tne) II nua Tqvz nu zuran ST; spoodzoz -Sep xxx ap 899 u Uoa 9 L i il 1 1 (Hellw)s 9-ú: z OCHEOS)CI Z g(HEIS)Z 1 Z i(HZ'S) SZ/tp t(HEIS)Zt E (HI S) E'g g(Hies)9 z t(HIIP)Z -(HI-b)t,'Z '(HZ-S)g t, (Hl'w)g it, (Himilt, "(HE"S)99 'C g(Hlgw)ljc "(HE"B)Zd Z "(HE"S)91-'Z '(H 9 'W)99 '1 '(Hú'P)SZ'I (Hl's)ú 119 O (HZ W) 9 IZ I(Hleb)ú:/ z (Hlgw)ssit, (HZ&S)Stl't' 4 (HI'W)91 't, '(HE'S)9 Z'ú 4 ( 141 'W)01 ú "(HT'P)9-z 9 g(HZ#S)9 ú't, c(Hú"E) g'ú "(H 2:cb)çt'7 nr S)9 S'Z #(Hees)tl Z '(He-S)Z'Z '(Hú';)I'l ez -99 ft, '(HE'S)99 'ú #(H Zb)gi Z 9 (Hú,S)ú iz (Hú,S)Z JZ "(HE"S)SI z ca T s (HZ, S)CA t, (HE"G)t"Z I(HIIS)CIZ g(HEIS)tli z I(Hú:,;)z 1 1 "(HIOS) t'l 9 Il (Ht, 1,W) 6 JE "(Hg'S)Ejz si S)ZI" "(Hcgs)stz I(HEIS)ELZ g(HEIS)SZJZ '(Hú'S)Ziz O(HI'S)SZ(z '(HT'p)Zlz;ol z "IHZIS)i 7 1 t, "(HE"S)sz"C '(Hú'S)S'Z '(Hú'S) ú'Z '(H 9 'S)Etz E L 55 úçz Données de RHN des composés figurant au tableau II (suite) Exemple données de UN d(CDC 13) ppm 86 1,851 m,4 H), 2,2 (s,3 H), 2,25 (s,3 H) 217-1)llm,4 H), 3,75 (s BH), 4 j 35 (s,2 H), 7,,3 (d IH), 8 25 (s,l H). 5 212 (s,3 H), 2135 (a 3 H), 3 S(s,3 H), 4,75 (s,2 H), 611 (s,2 H) 7 y 3 (sl H), 715 (sl H), 8115 (sl H). 7 2115 (s,3 H), 317 (sr 3 H)f 2 t 25 (s,3 H), 211-214 (m,2 H), 2 t 3 (s,3 H), 31 75 (s,3 H), 412 (t,4 H), 4 j,4 (sf 2 H), 6 175-7 f 2 (rn,5 H), 71 ? 2-7 r E(m, 3 H), 8735 (s 1 H)f (m,13 H), 2,25 (s,3 H) 2 t 3 ts 3 H), 92 Of 7-21 _ 5 ( s,, 3 H) t 2,5 (s,3 H), 3/75 (s,3 H), 4 j 35 (s,,2 H) # 93 1125 (t,3 H), 2125 l 9/3 H)p 2, 3 (s,3 H), 2 j S(q 2 H), 4141 d,2 H), 4, 45 (s,2 H), 5 2-5,95 (m 2 H), 5 y 85-6,3 (m,,l H 7.0-7,65 (m 2 H) 715 (s Pl H)p 8135 (sl H)/ 95 019 (s,31 i), 1 f O(s,3 H), 1,5-1,95 (m,2 H), 2 t 15-2 y 45 (m L 4) 2125 (s,3 H)p 2,o 3 (s,3 H), 3 7-4 j O(t 2 H), 3 85 (s 3 H), 4145 (s,2 H), 2,8-7,p O(ml H) 7,,15 (dp-l H), 7/45-7 t 55 (dl H) p 813 (sl H)f 4 + 5 2125 (s,3 H), 2 f 4 O(s,3 H), 3 f 6 et 3 t 85 ( 2 s , 3 É,t-ôtal*',, 3 p SC(s,3 H), 4 8 -qt4 85 ( 2 s, 2 X total6 j 35-7 eg S (m,8 H) 8 p 35 (sl H)i Exemple données de UN î(c Dc 13) ppm 103 2)3 (s,3 H), 2 ? 35 (s,3 H), 310 (t,2 H), 3135 (s,3 H). 318 (s,3 H), 8 25 (s IH) 107 + 108 212 (s,3 H), 2 r 35 (s,:3 H), 3175 (s, 3 HI, 319 and 3 95 ( 2 s,3 fftota 1,), 4 t 15 (s,3 H), 4,75 (s 2 H), 7107-7,95 (m,3 H), 8115 (s JH) loi, 1,32 (s,9 H), 2#08 (s,3 H), 2 tl S(S 3 H), 4 l O 9 (d,2 H), 4,74 (s,2 H), Stl O-5 t 45 (m,2 H), 5,73-6125 (m N) , 7128-7173 (m,3 H), 8127 (s IH),- 139 2122 (s,3 H), 2 29 (s,3 H), 3175 (s,3 H), 4 40 (s,2 H), 7 138-7 158 (m IH), 7,87-8,02 (m,2 H), 8,29-8 j 7 (in,1 H), 8170-9 loo(m,2 H), 1#25 (d,6 H), 1 6-2 15 (M,4 H), 2 25 (s,3 H), 2 3 (s,3 H), f 1 1 310 (m IH), 3 r 7 '-4105 (mi 4 H), 4,25 (m 11 î), 4,5 s,2 H), 7115 (q JH), 7 r 5 (sl H) , 7,55 (d M), 8 3 (sl H), 111 113 (d,6 H), 1155-2115 (m AH), 2,2 (s,3 H), 2,25 (s,3 H), 3,05 (m IH), 3,65 (d,2 H), 3 r 9 (in,2 H), 412 (m IH), 4/8 (i,2 H), 7#3 (d IH), 714-71,8 (m 2 H), 119 213 (s,3 H), 2135 (s,3 H) 3, 15 (t,2 H), 3,7 (s,3 H), 4125 (t,2 H), 474 (s,2 H), 6,9 (q,lH), 7,15 (d IH), 7)3- 716 (m,6 H), 81 35 (sl H), 213 (s,3 H), 2 35 (s,3 H), 2,8 (s,3 H), 3,8 (s, 3 H), 4,5 (s,2 H), 7 5 (d IH), 7,75 (d JH), 8 e O 5 (sl H), 8,4 (s,1 H), 254355-1 Données de RHN des composés figurant au tableau II (suite) Données de UN des composés figurant au tableau II (suite) Exemple ne données de UN J(CDCCI PPM 126 2 2 (s,6 H), 2 8 (s,3 H), 3 7 (s,3 H), 4, 85 (s,2 H)i 7 j 6 1 1 (q IH), 7 r 85 (dl H), 127 2 ?ZS(d,6 H), 3175 (s,3 H),'419 d-2 H), 7 8 (dl H), 8 r 3 (s IH), 8 13 (q,1 H), 8 f 65 (di H)/ 134 2 2 (d,6 H), 2 35 (d,6 H), 3 l(s,6 H), 3 r,7 (s,3 H), 4 (s ZH), 7 12 (s,11 f Y, 7,6 (sl H), 8,3 (sl H 112 21 '1 (s,3 H), 2125-(s,3 H), 213 (s,3 H,,), 2165-312 (m,4 H), 414 (dy 2 H), 414 Z(s,2 H), 5 2-5 j 6 (m,2 H), 5 e 9-614 (m JH), 7 1 (dd TH), 7,4 (d:,IH), 7 5 (d IH), 8,,35 (s IH)j 121 2 f 25 (s,3 H), 2835 (s,3 H), 3 f 8 (s,3 H), 4145 (s,2 H), 7,45-8,0 (m,7 H), 8-,15 (s IH), 8,4 (s IH)f 122 2 r 2 ise H), 3 r 7 (s,3 H), 4 t 8 (d,2 H)p 715-8 05 (m, 7 H), 819 (s JH) 8 p 25 (s,1 H) 144 2 25 (s,3 H), 2 t 35 (s,6 H), 2 r 38 (s,3 H), 2,55 ( s,3 H)9- r 494 (s,2 H), 7 15 (d JH), 7,3 (sl H), 8 4 (dl H) 2,15 (s,3 H), Z,23 (s, 3 H), 2,27 (s,3 H), 214 (s,3 H), 2,47 (s, 3 H), 4,8 (s,2 H) 7,1 (d IH), 7, p 3 (sl H), ag.37 (d IH). 151 212 (s 3 H), 2123 (s,3 H), 2 135 (S,3 H), 2 y 4 (s,3 H), 2 p 47 (s,3 H), 4,8 (d,28), 7,0 (s IH), 7 M d JH), 8137 (d JH)r 3185 (s 3 H), 4 165 (s,2 H), 618-7 8 (io 7 K), 8 55 (d IH) Données de RMN des composés figurant au tableau II , 6,98 and 7,08 , 8 i 28 (sl H), 154 1,1-2,1 , 2 3 (s 3 h> 2,5-2 8 (m,3 H>, 4,4 3 e 7 . 8; 35 différent de celui utilisé pour toutes les autres analyses-de M 1. Préparation d'intermédiaires Exemple I 1 Procédé A Préparation du triméthyl-4,5,7 minercap- to-2 1 H-benzimidazole. On dissout 10,2 g ( 0,057 mole) de nitro-2 triméthyl- 3,4,6 aniline dans 900 ml d'éthanol à 95 % et l'on hydrogène en présence d'un catalyseur Pd/C jusqu'à consommation de la quantité théorique d'hydrogène ( 1 heure) On transfère le mélange total dans un autre ballon et l'on ajoute 12,8 g ( 0,080 mole) d'éthylxanthate de potassium dissous dans 12,5 ml d'eau On chauffe le miélange au reflux durant la nuit, on ajoute 20 ml de Na OH 2 M et l'on chasse les matières vola- tiles par évaporation On dissout le résidu dans 300 ml de méthanol et l'on sépare le catalyseur par filtration On chasse par évaporation une partie du solvant ( 200 ml) On ajoute 100 ml d'eau et l'on acidifie le mélange à l'aide de ml d'acide acétique dissous dans 20 ml d'eau On sépare par filtration le précipité cristallin, on le lave à l'eau et le sèche sous pression réduite, ce qui donne 7,2 g ( 66 %) du produit voulu; RMN: 6 (CDC 13) 2,0 (s,3 H); 2,05 (s,3 H), 2,1 (s,3 H); 3,3 (s large, 1 H); 6,5 (s, 1 H). Exemple I 2 Procédé B Préparation du triméthyl-4,6,7 méthoxy- mercapto-2 1 H-benzimidazole On ajoute goutte à goutte une solution de 1, 8 g ( 0,010 mole) de méthoxy-4 triméthyl-3,5,6 phénylènediamine- 1,2 et de 2,1 g ( 0,021 mole) de triéthylamine dans 15 ml de CHC 13 à une solution, soumise à agitation, de 0,60 g ( 0,0052 mole) de thiophosgène dans 5 ml de CHC 13 On agite ensuite le mélange à la température ambiante durant 1 heure On ajoute ml d'eau et 0,5 g de triéthylamine, et l'on agite le mélan- ge durant 1 heure On sépare par filtration le précipité, on le lave à l'eau et le sèche à l'air, ce qui donne 0,96 g ( 43 %) du produit voulu; RMN: 6 (CDC 13) 2,5 (s, 3 H); 2,65 (s, 6 H); 3,65 (s, 3 H); 12,0 (s large, 1 H). Exemple I 3 Procédé C Préparation de l'allyloxy-4 diméthyl- 3,5 pyridinyl-2 méthanol. On ajoute goutte à goutte tout en agitant 4,0 g ( 0,021 mole) de N-oxyde d'allyloxy-4 triméthyl-2,3,5 pyridine à 8,0 ml ( 0,062 mole) d'anhydride acétique préchauffé à 80 O C, et l'on parvient finalement à une température de 120 C On chauffe ensuite le mélange à 800 C durant 1 heure On ajoute ,0 ml de méthanol et l'on maintient le mélange à 80 C durant 15 minutes On évapore sous pression réduite les matières volatiles On ajoute 20 ml de HC 1 à 10 % et l'on chauffe le mélange à 900 C durant 1 heure puis on le refroidit jusqu'à la température ambiante On ajoute un excès de Na OH 2 M et l'on extrait le nmélange par CH 2 C 12 On sépare la phase organique et on la déshydrate On chasse par évaporation les matières volatiles,-et l'on obtient sous forme d'une huile le produit voulu ( 3,0 g; 75 %); RHN: S (CD C 13) 2, 1 (s,3 H), 2,25 (s,3 H), 4,4 (m, 2 H), 4,65 (s,2 H), 4,75 (s,1 H), 5,2-5,65 (m,2 H), 5,9-6,45 (m,1 l H), 8,3 (s, 1 H). Exemple 14 Procédé D Préparation du chlorhydrate de chloru- re d'allyloxy-4 diméthyl-3,5 pyridinyl-2 méthyle. On ajoute goutte a goutte 4,8 ml de chlorure de thionyle, dissous dans 12 ml de CH 2 C 12, à une solution, sou- mise à agitation, de 8,0 g ( 0,041 mole) d'allyloxy-4 diméthyl- 3,5 pyridinyl-2 méthanol dans 80 ml de CH 2 C 12, en maintenant la température au-dessous de 6 C Puis l'on agite le mélange à la température ambiante durant 45 minutes (température finale: 15 C) On ajoute 2 ml d'isopropanol et l'on chauffe brièvement le mélange à 35 C On chasse le solvant par éva- poration et l'on fait recristalliser a partir d'éthanol/éther le résidu cristallin, ce qui donne le produit voulu ( 3,0 g; 29 Z); point de fusion 115 C. Procéd>' * R=de- No; a Rla R 2 a R 3 aR 4 aR Sa autres - (Ex No) donnée& I 5 SH CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H,; A(Ex Il) 19 mu I 6 SH CH CH CH H H A(Ex 11) 66 MW 3 3 3. Il SH CH CH H CH H A(EX 11) 66, au 3 3 3 I 7 SH H H H H A(Ex 11) 71 -MOE, Is SH OCH CH H H A(Ex IT) 78 M Cl+ 3 3 3 ig SH cm H H A(Ex Il) 85 MS- CH 3 OCHêH 29 C Ha 3 Sit CH 3 c 2 HS CH 3 H H A(Ex 11) -89 MIN M SH H OCHZCHZCH Z&O H H H A(Ex Il) 14 167 I 12 SH CH 3 O(CHZ)6 CH 3 CH 3 H H A(Ex Il) 73 PM. I 2 SH CH OCH CH CH H B (Ex 12) 43 IM 3 3 3 3 I 13 SR -CH=CH-CH-CH-CHZCH 27 H H A(Ex Il) 23 RM Tableau 3 a Intermédîaires Résumé des exemples de mise en oeuvre Rla zla la 13: Xk # Procédé à: on fait réagir c 2 H 5 Ocs 2 x Procédé B: on fait réagir csci la phénylènedîamine-1,2 avec la phénylènëdiamîne 1,2 avec 6 aR 7 a r rcec) No èa' R R 8 a sè'/:baw 1 (Ex No 1 k C= Tableau 3 b Interm Mia:Lres Résumê des exemples de mise en oeuvre R 7 a R 8 a R 6 a U _ ?Za e 13 OH, CH C% Base C(EX I 3) 75 Imp M ci CH OCHZCH-CH CH Hcl D(Ex I 4) 3 2 3 114 OR CH _OCHÉCXH CH 3 Ba Se C(Ex I 3) 88 lici D(Ext I 4) 76 135 ' lis CI, CHI OCHÉCi CH. 116 08; H Base C(Ex M) 35 *t- * 117 Ci H (CHZ)47 Hcl O(Ex 14) 72 Dm ils 08 CH 3 oc HCH 2 CH(OE 3)2 C%Base C(Ex 13) 51 mu 201 119 ci C'là OCHZCH 2 CH(C H*CH H Cl D(Ex 14 j 95 3. OH CH 3 OCH D CH 3 Base C(Ex 13) 30 I 21 -Ci CH oc CH Hcl D (Ex Tb 4)U 1 3, 3 3 3 I 2 z OH Cx, UC M, CH Base C(Ex 113) 70 12 (Y- 9 3 126 C/0 4; CH Hcl D(Exl I 4) 89 157 123 Cl CH 3 oces 3 I 24 OH -CH-CH-0 H Base C(Ex I 3) 18 Ma' dêh I 25 Cl ÉHs CR-O H Hcl O (Li' I 4-)95 195 Procédé C transposition du N-oxyde de pyrîdine, avec' (CH 3 CO) 20 Procédé D Chloraiion avec SOC 1 2- (HZIW)tl I(MEIS)SZ lz seize (Htr W) so // la-si rz (Iqzes)p E g(HZIS)Sú E 1303)9 Cil o /Z i f(HEOS)SSI E I(Hges) sg /Z e (HEIS)s z ET 303)s zi or o(HEIS)T( z 104 CIE)o Z O (E 130 D)f zii t (HIIS)SP 19 1 ( 14 Zlb)siz çz z z -(Hc-q)srili (SP-DSWG+ú T 303)f Oil (Hl 'Il S) 919 '(Ht'w)g (Hú'EIZ E '(HE'S)91 "Z (HCs)I'Z (,:T 303)S, oz -,(îql s)ss tg E 4 lHZ'S)O dl Z 4 (Hú"S);B 11 P-Dswo)f Pl (HEIW)SDI ZSeig I(HIIW)t?/Z '(HOI'W) q D'Z-1/1 ( 9 P-OS Wil)f zi (si 1 s) 549) &(ai &osmn air c I(HEIS)lt Z '(HE'E)90 'Z '(Hús)D 1 z #(HE"B)Z"Z HE'S>Slf Z '(HE'S)S Df Z E 1303)y si (Hg'S)Zf Z '(Hg'S)SO'Z 9 P-OSWO)e si mm op Sequuop Re ze v Emnuelquzimu zuuznz Tz sesoumo D Sap Nliu ap Saeuuoa 254355 il Exemple données de P MN ils kc O ci l,5-1 9 (m4 H), 2,5-2,8 (m,4 H). 4,7 {s,2 H), 713 (sl H) 8 f 2 fsl H) Ila O "(Cocl 110 (s,3 H), 1105 (s,3 H), 1)5-2 05 (m,3 H). 2 rl Bts 3 H), 2 f 3 (s,3 H), 3,75-4 O (t,2 H), 4,15-4,5 largg 1 11): 4 IE 5 (s 2 H), 8 r 3 (sr LH)II jicoci 3 117-2 ?Z(in,4 H), 2) î 5 (s,3 H) 2125 (s,3 H), 3 ris- 4 05 (m,4 H), 4 15-4 4 (m JH), 416 (s ZH), 8125 ('S,lH) 124 J,(CDC 1,) 8 55 (d JH) 7,8 (d IH) 7,,S(d IH), 7/0 (d IH). Des préparations pharmaceutiques, contenant un composé de'l'învention comme substance actîve, -sont îllus- trées-dans les exemples suivants. Exemple-167 Sirop On prépare un sirop, contenant 1 Z (en poids par volume) de la substance active, à partir des ingrédients sui- vante: - Dimêthyl-4,6 éthyl-511 (laéthoxy-4 diméthyl-3,5 pyridînyl-Z)méthyllthloi-2 1 R- benzimîdizol BC 1 1 O g sucre en poudre 30,0 g Saccharine' 0,6 8- Glycérol 5,0 8 agent d'aromatisation 0,05 g Sthanol à 96 Z 5,0 g Eau distillée quantité suffisante pour 100 mi obtenir un volume final de On dissout le sucre et la saccharine dans 60 ml d'eau chaude Après refroidissement, on dissout le sel d'ad- dition d'acide dans la solution de sucre et l'on ajoute le glycérol et une solution de l'agent d'aromatisation dissout dans de l'éthanol On dilue le mélange avec de l'eau jusqu'à un volume final de 100 ml. La substance active indiquée ci-dessus peut être remplacée par d'autres sels d'addition d'acide pharmaceuti- quement acceptables. Exemple 168 Comprimés comportant un revêtement entérique On prépare à partir des ingrédients suivants un comprimé comportant un revêtement entérique et contenant mg du composé actif: I Méthylènedioxy-5,61 (méthoxy-4 diméthyl-3,5 pyridinyl-2)méthyl-Isulfinyll-2 1 H-benzimidazole 200 g lactose 700 g méthyl cellulose 6 g polyvinylpyrrolidone réticulée 50 g gtéarate de magnésium 15 g carbonate de sodium 6 g eau distillée q s II Acéto-phtalate de cellulose 200 g alcool cétylique 15 g isopropanol 2 000 g chlorure de méthylène 2 000 g I On mélange le méthylènedioxy-5,6 ll(méthoxy-4 diméthyl-3,5 pyridinyl-2)méthylisulfinyll-2 1 H benzimidazole en poudre avec le lactose et l'or granule avec une solution aqueuse de méthylcellulose et de carbonate de sodium On refoule la masse humide à travers un tamis et l'on sèche le granulat dans une étuve Après son séchage, on mélange le granulat avec de la polyvinyl pyrrolidone et du stéarate de magnésium On comprime le mélange sec pour obtenir des par- ties centrales de comprimé (pour 10 000 comprimés), chaque comprimé contenant 20 mg de la substance active, dans une machine à pastiller, en utilisant des poinçons de 6 ml de diamètre. II On pulvérise sur les comprimées I, dans un équipe- ment de revêtement "Accela Cota(R)", Hanesty, une solution d'acétophtalate de cellulose et d'alcool cétylique dans de l'isopropanol/chlorure de méthylène On obtient un poids final de comprimé de 110 mg. Exemple 169 Solution pour administration intraveineuse On prépare & partir des ingrédients suivants une formulation parentérale pour administration intraveineuse, contenant par ml 4 mg du composé actif: diméthyl-4,6 éthyl-511 (m 6thoxy-4 diméthyl-3,5 pyridinyl-2) méthyllthiol-2 1 H-benzimidazole 4 g polyéthylène -glycol 400 pour injection 400 g hydrogéno phosphate disodique q s. eau stérile pour obtenir un volume de 1000 ml On dissout le dimnéthyl-4,6 éthyl-511 (méthoxy-4- diméthyl-3,5 pyridinyl-2) méthyllthiol-2 1 H-benzimidazole dans du polyéthylène glycol 400 et l'on ajoute 550 ml d'eau. On porte le p H de la solution à 7,4 par addition d'une solu- tion aqueuse de l'hydrogénophosphate disodique et l'on ajoute de l'eau jusqu'à un volume final de 1000 ml On filtre la solution sur un filtre de 0,22 e et l'on verse immédiatement dans les ampoules stériles de 10 ml de capacité On scelle les ampoules. Essais biologiques I Effets d'inhibition in vitro sur la sécrétion d'acide dans des glandes gastriques isolées du lapin Méthode d'essai - Préparation des glandes gastriques On prépare, comme décrit par Berglindh et al Acta Physiol scand 1976, 96 150-159, des glandes gastriques isolées du lapin Cette méthode implique uale perfusion vascu- laire de l'estomac de lapin par les artères gastriques, un grattage et un éminçage au ciseau de la muqueuse gastrique séparée et 60 à 90 minutes de digestion à 37 C par de la collagénase (à 0,1 Z; type I, Sigma Chemicals, St Louis, MO, Etats-Unis d'Amérique) On récolte ensuite les glandes et on les filtre sur une étoffe de "Nylon" pour enlever les gros fragments On fait ensuite incuber à 37 C les glandes dans un milieu contenant Na Cl 132,4 m M, KC 1 5,4 m M, Na H 2 PO 4 ,0 m M, Na H 2 PO 4 1,0 m M, Mg SO 4 1,2 m M, Ca C 112 1,0 m M, glucose 10 m M et 1 mg/ml d'albumine de lapin, p H 7,4. Mesure de la sécrétion d'acide On enregistre la sécrétion de l'acide dans la pré- paration des glandes isolées en mesurant l'absorption d'amino- pyrine, marquée par 14 C dans les glandes, comme décrit par Berglindh et al, Acta Physiol, stand 1976, 97, 401-414. Une accumulation d'aminopyrine dans les glandes indique une sécrétion d'acide gastrique au sein des glandes Le milieu 6 14 normal contient 10-6 M d'aminopyrine marquée par 14 C (Amer- sham, Grande-Bretagne) Après la période d'incubation, on centrifuge les glandes, on enlève le liquide surnageant et on sèche les glandes, on les pèse et on les dissout dans "Soluène-350 " (Packard IU, Etats-Unis d'Amérique) On soumet séparément des échantillons du liquide surnageant et des un glandes à/comptage dans un compteur à scintillation On calcule l'accumulation d'aminopyrine, marquée par 14 C dans les glandes comme décrit en détail par Berglindh et al, Acta physiol scand 1976, 97 403. Protocole expérimental On fait incuber les glandes durant 60 minutes en présence de 5 x 10 5 M d'histamine et du composé d'essai à étudier On dissout dans du méthanol la base libre du composé d'essai La concentration finale de méthanol est de 1 % dans le milieu d'incubation et n'a pas d'influence sur le taux d'accumulation d'aminopyrine Pour chaque composé d'essai, on détermine une courbe complète dose/réponse en soumettant aux essais, en double, des doses dans l'intervalle de concen- tration allant de 10 7 M à 10-4 M Le logarithme de la concen- tration (en M) des composés d'essai donnant -50 % d'inhibition de l'accumulation d'aminopyrine dans les glandes (CI 50) est présenté au tableau 4 ci-après. II Effet d'inhibition in vivc sur la sécrétion d'acid E gastrique chez le chien conscient Méthode d'essai On utilise des chiens comportant une fistule gas- trique chronique On a muni ces chiens, par voie chirurgi- cale, d'une canule gastrique dans l'estomac et l'on utilise une fistule duodénale pour une administration intraduoénale directe des composés d'essai Après une période de quatre semaines pour que les animaux se remettent de l'opération chirurgicale, on effectue les essais une fois par semaine sur chaque chien On retire les aliments et l'eau 18 heures avant chaque essai. On induit une sécrétion d'acide gastrique par perfusion continue d'histamine i des doses individuelles ( 100 i 300 nmolet/kg,heure *), ce qui provoque une sécrétion submaximale d'acide gastrique Au moins deux heures après le début de la stimulation, lorsque la sécrétion d'acide gastrique a atteint un niveau permanent, on administre par la voie intrdduodénale, a des doses de 1 à 8 tm 1 ei/kg, les composés d'essai sous forme de la base libre en suspension dans "Methocel" (R) à 0,5 % ( 90 HG, 15 000, Dow Chemical Corp On collecte le suc gastrique par libre écoulement de la canule gastrique en échantillons consécutifs de 30 minutes durant 3 heures On titre les échantillons jusqu'à p H 7,0 avec Na OH 0,1 M, en utilisant un appareil de titrage automatique Radiometer et l'on calcule la quantité d'acide formée. On calcule le pourcentage d'inhibition de la sécré- tion d'acide en comparant chez chaque chien la quantité d'acide formée dans les essais avec la quantité d'acide dans le cas d'essais témoins au cours desquels on a seulement administré le véhicule L'effet d'inhibition de crête est donné pour chaque composé au tableau 5 ci-après. rna u os Ra a os Z 9 Ra a os nq H 3 a 09 ai a 00 úlm a os Il m 08 tol il il 00 Tç a a 08 ç a il, os ir rio il ou 91 c 93 a 00 zi e ço " A 0 C-I D 'ROI 1 ' 0 L', 9 " " O C", z - 0.9 tu ttuu Mi N Es â RIS Ra il Ha a H Hi Ram ZI 9 Ha BDO RD a li Ra úRom IS Ra úRD H N H ai H Do Zlmw H 3 CHOO úHa H a Ha CHDOZ Ra zow L'9 H sa úHa H B E Ha am, '9 c Ha Cim CH 3 a H úH 3 úHm LIS r Hi rajo aa il a B lilooeloai 1 '9 rio C&W c Ha a H lk) noeim úam 183 it H a imenoo Ha) H "lm ç 19 ú Ha CHDO c Ha H a c 10 C Hi -g úRa úHm úHa H H 3 c 10 rio VI C\j il 1 ç 3 1 c a X-93 a /i 1 1 1 R T là z 1 91 '18,8 il L u-çdgl op 989109 T sonb-çlleug oàp vlî ëbp in* ienb I Zoloiq efflis v nuelqui. de ' 1 IM il 99 O O ï tu il, eau x -O Nl le- Ln, Ln in -7 r Ln eu ú 1125 dc t Réog lî úm BD film Cino IRAD O à lm m -01 tfiao #à il à il eltw tau a CIZ) COO Cou cûoû Ctlà il il çir'o úwd silo cd úRC c 9 aô úgo a a ú 101 In cnon O " os Roi 2 il os toi -lm-UD-Itu- nu a os En ? Roo ' Il a os le M Oc il ' li os 61 -",Car) - CHDO,Co U 09 -IL lo ne:); H os u lea Cao il os et JIZ c a nu H os 09 N et (Jor 20 T 8 u Lx 9 Id e t," CE zu la çe x 'ON Ir- ul Ln ro -il L.11 CM úHO úHDO úHO H EHO z HD=HD z HDO c HO H Hz 9 HDO N H c HO Ha-=D z HDO c HO H E Ha z HD=HD z HOO HO H úHO z HO-HD z HOO HO H EHO z HD=Hl) z HDÈ HO H úHO z HD=HD z HDO HO H c HO z HD=HD z HDO ERD H c HO z HD=HD z HOO HO H c HO EHOO HO H EHO z HD-HO z HDO' EHO H c HO z HZ)-H:)ZHDO 'HO H c Ha z HD-HD z HDO EHO H 0 H H os 517 H 4 a H OS T HOO H H os çc HDO H p os ú EHOO H H OS Zú HO H P os OC HCHO H os ez H.úH Il)pos 9 z H 3 H H os Z EH Oc RD H os z z HO c Hg p os 07 HO RI) os P T HO HO H OS HO RD N os Oi 6, 9, olç 9, 6 ' 6 ' 6 ' 0.9 0.9 ( 09 6 ' T,9 H p H H H H H c HO H H úHa úHa H úHa H EHO H H H H H H EHO H m H úHO C Ha 0 à 1 2 3 4 5 6 7 8 F 7-X R R R R R R R R R -Iogci 50 51) so h h cooch 3 H 3 H 87 so h -CH 2 CH 2 (;h 2 Ch 2H H 91 so H h OCR 2 Ch 2 CH 2 O-1 )hli 2 so kt CH 3 O(Ch 2)6 CH 3 CH 3 H 94 so h h C 2 I 15 B li 96 so H h OCR 3 h h 98 SO ti -CHCH-CH=CCII êH 2 H 102 SC H H C(CH 3)3 H H 104 SC H H CH 2 CH 2 OCH 3 H H 106 SC H H Q -0 O- 111 SC H H CH(CH 3)2 H H 113 SC H H CH 2 CH 2 COCH 3H H 118 SC H H 0- H H CH OCH 2 CH-CH 2 CH 3 CH 3 OCR 3 CH 3 H CH 3 OCR 3 CH 3 H CH 3 OCR 3 CH 3 h CH 3 OCR 2 CH-CH 2 CH 3 h CH 3 OCR 2 CHGH (CH 3)2 CH 3 H CH OCH CH 3 3 3 H CH OCH CH=CH CH 3 2 2 3 H CH 3 OCH 3 CH 3 , 3 1 6 3 6 j 1 f 6 '- e 7 6 Io 6/ 2 e 8 H CH 3 OCH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H CH 3 OCW 2 q H CH 3 OCH 2 CH=CH 2 H CH 3 OCH 3 m VI - IL- L%; Ln VI b 6,4 i No X R 15 R 1 R 2 3 4 5 6 7 1 R R R R R H H H CH 3 OCH 3 H H H CH 3 OCH 3 H H H CH 3 OCH 2 CH=CH 2 -OCH 2 O H H CH 3 CH 3 CH 3 H H H OCH 3 CH 3 H H CH 3 CH 3 CH 3 H H H CH 3 CH 3 H H CH 3 H H CH 3 H CH 3 CH 3 CH H H CH oc H 3 3 2 5 CH 3 H H H ' OCH 3 N 'CE 3 OCH 2 G H OCH 2 CH 2-C: H > so H 124 SO H 129 so H 142 SO H 143 SO H SO H 147 SO H 149 SO N 151 so H 153 SO H 71 $ O H 159 so H CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CA Ff CH 3 CH 3 ' à CH 3 CA CH 3 6,,3 7 PO 6 ro H H Br j - H i OCH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CN H CH 3 H CF 3 6 11 6 2 M 6 > 3 2 6,3 %O t" r%) U 1 t.- LY Ln #_n _.b R 8 -log I I 501 % (nl"ÈL Oulr( 3 SOG ('l'e) u 8 a 'd ul il u 8 U X * ON' 9 1 9 9 t E z L SL e- Ln Ln m -.r Ln tu EH 35 úHJO ' EH 3 EHOO úHi m H H S 60 L s te H H se a %O ON Lu ç nva Tqul sque T Deu O o quo Tq D Se T zon D siïnb TRôtôTq 9,4 e;j Z H H H H On voit, en étudiant les résultats d'essai présen- tés aux tableaux 4 et 5, que les composés essayés inhibent puissamment la sécrétion d'acide gastrique, aussi bien au cours d'essais in vitro que in vivo. REVENDICATIONS 1 Composé de formule R 7 R 1 R 1 R 8 4 > X E S R N X -CH R 115 11 1 R 4 15 R dans laquelle X représente -S ou; R 15 représente H, CH 3 ou C 2 a 5; R 1, R 2, PR 3 et R 4, identiques ou différents, représentent chacun: (a) H (b) un atome d'halogène (c) -CN (d) -CHO (e) -CF 3 O (f) -CR 11 o O (g) - 0 R 2 (h) -CH(OR 3)2 (i) -(Z)n-A-D (j) un groupe aryle (k) un groupe aryloxy ( 1) un groupe alkylthio contenant 1 à 6 atomes de carbone, (m) - NO 2 (n) un groupe alkylsulfinyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou (o) des groupes adjacents R 1, R 2, R 3 et R 4 forment avec les atomes adjacents de carbone du noyau imidazole, un noyau monocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal ou 4 1 no O In UA U no -0- 0 eluaggidez z ouoqjrz op semoie no Z J Ue Uej Uo euglúxlv adnoas un no 4 euoqiez e P SOM 02 M 1 ? V 1 ZUVUGZUOZ OT,úXTV 9 du OIS un (V) ezuaggidez cix ieuoqivz op semoze ú V 1 ineu -aquoz elúXTP ednoi S un avd enz Tleqns -JUBMOT -Tonzuo AP 4 Du TPT 29 d Td no Ou TPTT-021 úd nv Lou un ( 2) çz no 'se-lXXTV slllem 2 v IJ sel suvp euoqiv D op Se MO:Z'u -:I Uvuelu OD Ouimv'rà X 7 l-BT P Odn OZE un ( 9) 6 úXOTúZV ednois-Un ( 0) Iúxo DTP zuemgvz; el suep ouoqzu D op semozu z no 1:iuleue:zuo D &xoz Tv Túzv ednoi S un (p) 4 úXOD Tv juemffvz enbvlq D-suep auoqiv-a op semolu E V 1 auvuezuo D XXODTUúXODTV edn O 22 un (D) gàuoqzv D ep semoiv i 7 V T luuúu Lxo Dlu ednoig un (q) $elúzv ednoi S un (V) :selnmloj Se D çi surp zuezuesgidez no senbç:zuep T Il zi -a qia il -d ze 4 eazne 4 j ans Un'T sequepu O z elle-Z Ub Anad ze 4 xneúOU xnop e Tozep Tm Tzuaq-nv Lou np euoqile D op 9:zue:)vrpu semo:lu sel De Au el-qmesue juemio 17 -a:teú%a 4 zx 41 x Te dze 41-) oxo sednois xno P no Un O Tqm 9 sue luemio; eluenz Tzsqns se> op az Zunb no xnop ue Tq no 6 oi Tde edúz np ageodmo D sep juuuuop ue euoqivz op semozu ç no i 7 Zuvueluoz seug TúX Te xne D Tpui sep leuoqiez op semole C ç 1 zuuúv 90 TLXTU s Odn OIS sep Tmzvd s Ts Ton D sauvnl Tzsqns -V V 1 IOZ'Odm OD ZUOMOTT 9 n Zue A 9 ZUV An Od xne Xou se D la 4-0 Tmied s Ts Toq D semole oiq Zqq ú V O op z Tuazuo D -4 un Anod ze sqinjusu-ç no span:4 t-s izzq juu Anod xnvúOu 901 6 su Oulvq D Il no 01 '6 V enb TTDLD Tq emgieús un L 55 úSz A représente (a) un groupe alkylène contenant 1 à 6 atomes de carbone, (b) un groupe cycloalkylène contenant 3 à 6 atomes de carbone, (c) un groupe alcénylène contenant 2 à 6 atomes de carbone, (d) un groupe cycloalcényléne contenant 3 à 6 atomesde carbone-ou - (e) un groupe alcynylène contenant 2 à 6 atomes de carbone; D représente (a) CN (b) -^-R 9 (C) (Y) -J(C)r -R 10 o R 9 représente (a) un groupe alcoxy contenant 1 à 5 atomes de carbone, ou (b) un groupe-dialkylmino contenant 1 à 3 atomes de carbone dans les fragments alkyles; m vaut O ou 1; r vaut O ou 1; Y représente (a) 0- (b) -NH- (c) -NR 10; Ri O représente. (a) H (b) un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, (c) un groupe arylalkyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone dans le fragment alkyle, ou (d) un-groupe aryle; Z 543551 R 5 représente (a) H ou o 1 I 14 (b) -C-R 4; o R 14 représente: R 6 et R 8, (a) un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, (b) un groupe arylakylecontenant 1 ou 2 atomes de de carbone dans le fragment alkyle, (c) un groupe aryle, (d) un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, (e) un groupe arylalcoxy contenant i ou 2 atomes de carbone dans le fragment alkyle, (f) ' un groupe aryloxy, (g) un groupe amino (h) un groupe mono ou di- alkylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone dans le ou les fragments alkyles (i) un groupearylalkylamino contenant 1 ou 2 atomes de carbone dans le fragment alkyle, (J) un groupe arylamino; identiques ou différents, sont chacun (a) H ou (b) un groupe alkylecontenant i à 5 atomes de carbone; R 7 représente (a) H (b) un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone (c) un groupe alcoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone, (d) un groupe alcényloxy contenant 2 à 5 atomes de carbone, (e) un groupe alcynyloxy contenant 2 à 5 atomes de carbone, -2543551- (f) un groupe alcoxyalcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone dans chaque groupe alcoxy, (g) un groupe dialkylaminoalcoxy contenant I ou 2 atomes de carbone dans les substituants alkyles fixés sur l'atome d'azote de fonction amino etlà 4 atomes de carbone dans le groupe alcoxy (h) un groupe oxacycloalkyle contenant 1 atome d'oxygène et 3 à 7 atomes de carbone, (i) un groupe oxacycloalcoxy contenant 2 atomes d'oxygène et 4 à 7 atomes de carbone, (j) un groupe oxacycloalkylalkyle contenant 1 atome d'oxygène et 4 à 7 atomes de carbone, (k) un groupe oxacycloalkylalcoxy contenant 2 atomes d'oxygène et 4 à 6 atomes de carbone, ou 6 7 7 8 ( 1) R 6 et R, ou bien R et R, pris avec les atomes adjacents de carbone du noyau pyridine, forment un noyau dans lequel la partie consti- tuée par R 6 et R 7 ou par R 7 et R 8, est: -CH=CH-CH=CH -0-(CH 2)p- -CH 2 (CH 2)p- -0-CH=CH- -NH-CH=CH- -N-CH=CH- I CH 3 o p vaut 2, 3 ou 4, et les atomes de O et de N sont toujours fixes en position 4 du noyau pyridine; et les sels physiologiquement acceptables des composés I dans lesquels X représente S; étant bien entendu que (a) pas plus d'un des symboles R 6, R 7 et R 8 représentent de l'hydrogène, 6 (b) lorsque X représente SO, que R représente H et que R 6, R 7 et R 8 sont choisis seulement parmi de l'hydrogène, un groupe méthyle, méthoxy, éthoxy, méthoxyéthoxy, et éthoxy- éthoxy et qu'en même temps plus d'un des symboles R 1, R 2 R 3 et R 4 représente de l'hydrogène, les symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 ne peuvent être choisis seulement parmi les groupes alkyles, de l'halogène, un groupe alcoxycarbonyle, alcoxy ou alcanoyle; (c) lorsque X représente S, que R 5 représente H, un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle et que R 6, E 7 et R 8 sont choisis seulement parmi l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, méthoxyéthoxy et éthoxyéthoxy et qu'en même temps plus d'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente de l'hydrogène les symboles R 1, R 2;R 3 et R 4 ne peuvent être choisis seulement par des groupes alkyles, de l'halogène, un groupe alcoxycarbonyle, alcoxy, alcanoyle, trifluorométhy- le ou NO 2; (d) lorsque X représente SO, qu'un des symboles R 6, R 7 et R 8 représente H et que les deux autres symboles pris parmi R 6, R 7 et R 8 sont des groupes alkyles et qu'en même temps plus d'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente de l'hy- drogène, les radicaux R 1, R 2, R 3 et R 4 qui ne sont pas de l'hydrogène ne peuvent être choisis seulement parmi un groupe. alkyle, un halogène, un groupe cyano 0 O O -C(alcoxy),(alkyl)-OC-(alkyl)-,alcoxy,hydroxyalkyle,CF 3 ou (alkyl)-C- (e) lorsque R 3, R 4, R 5 et R 15 représentent H et que simulta- nément R 6 et R 8 représentent H ou CH 3 et R 7 représente OCH 3, le symbole R ne peut représenter CF 3 lorsque R représente H et R 2 ne peut représenter CF 3 lorsque R 1 représente H. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'au moins trois des radicaux Ri 1, R 2, R 3 et R 4 repré- sentent autre chose que de l'hydrogène, ou bien en ce qu'ils forment au moins un noyau. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que deux des radicaux R 6, R 7 et R 8 forment une struc- ture cyclique et le troisième radical R 6, R 7 et R 8 représen- te R ou un groupe alkyle. 4 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 5 et R 15 représentent chacun H; au moins trois des radicaux R 1, R 2, R 3 et R 4 représentent autre chose que de l'hydrogène; R 6 et R 8 représentent chacun H ou CH 3; et R représente CH 3, O CH 3 ou O CH 2 CH=CH 2 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme substance active un composé, ou son sel thérapeutiquement actif, selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6 Cqmposition selon la revendication 5, caractéri- sée en ce qu'elle est destinée à inhiber la sécrétion de l'acide gastrique chez les mammifères et l'être humain. 7 Composition selon la revendication 5, caracté- risée en ce qu'elle est destinée à servir d'agent cytoprotec- teur du tube digestif chez les mammifères et l'être humain. 8 Composition selon la revendication 5, caracté- risée en ce qu'elle est destinée au traitement des maladies inflammatoires du tube digestif des mammifères et de l'être humain. 9 Procédé de préparation d'un composé de formule: R 7 R 1 N /XCH R N/ R 155 R 15 dans laquelle R 1,R 2 R 3,R 4,R 5,R 6,7,R 8,R 15 et X ont le sens défini dans la revendication 1, caractérisé en-ce que: a) on oxyde un composé de formule I: R 7 Ri t R-pl/ I N R 3 R 4 dans laquelle X représente S et R 15, R 1,R 2,R 3,R 4,R 5 R,RR 7 et R 8 ont les sens indiqués ci-dessus, ce qui donne un composé répondant à la même formule I, mais dans laquelle X représente SO; b) on fait réagir un composé de formule N R N>R R 4 avec un composé de formule R 7 S R 5 R III R 6 R Z 2-CH J'N R 1512345 6 7 8 dans lesquelles R 15,R,R 2,R 3,R 4,R,R 6,R 7 et R ont le sens défini cidessus; et l'un des symboles Z 1 et Z 2 représente SH et l'autre représente un groupe qui se sépare, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle X représente S; c) on estérifie un composé de formule: R 7 Rdy R N y 2 CH IV R 3 R dans laquelle R 15,R 5, R 6, R 7 et R 8 ont la définition donnée cidessus et Y, y 2, y 3 et Y 4 représentent soit R, R, R et R 4 selon la définition ci-dessus, respectivement, ou bien ú 543551 les groupes (Z)n-A-GOOH, GOOH et (Z)n A-OH, o Z, N et A ont la définition donnée ci-dessus par réaction avec l'alcool approprié R 9 OH, R 10 OH ou l'acide carboxylique approprié, R 10 COH, respectivement, pour former un composé de formule I contenant un radical R 1, R 2, R 3 et, éventuellement ou en variante, R 4 qui est l'un des groupes esters (Z)n-A- COOR 9, 1 COORI ou (Z)n-A-OCOR O; d) on effectue'l'acylation d'un composé de formule R 7 Rd R 6 R 1 N R 2 v N CH X-k 253 ti 5 \ R 3 H R dans laquelle-R 15, X, R 1 R 2, R 3, R 4, R 6, R 7 et R 8 ont la définition donnée ci-dessus par réaction avec un agent approprié d'acylation (R 14 C O O)2 O, R 14 COX 1, o X 1 est un groupe qui se sépare comme Cl, N 3 et p-nitrophénoxy, Ra NCO, o Ra est défini par la relation Ra NH égale R 14 étant bien entendu que est du potassium lorsque R 14 est un groupe amino, pour former un composé de formule I dans laquelle R représente R 14 C O selon la définition ci-dessus; e) on hydrolyse un composé de formule R 6 R R R 1 N t CH-X t VI 1,15 N >/ R 3 dans laquelle X, R 15, R 1, R 2, R 3, R 4, R 6, R 7 et R 8 ont la définition ci-dessus et Z 3 est un groupe convenable de pro- tection de l'azote, tel qu'un groupe alcanoyle,carboalcoxy et triméthylsilyle pour former un composé de formule I dans laquelle R 5 représente H; puis, si on le désire, lorsque X représente S-, on trans- forme le composé de formule I, ainsi obtenu,en un sel phy siologiquement acceptable ou l'on oxyde ce composé pour former un composé de formule I dans laquelle X est -SO-.