FR 2546888 A1 19841207 FR 8400797 A 19840119 1; 2546888 La présente invention concerne des dérivés de l'acide acrylique comportant un hétérocycle renfermant de l'oxygène à titre de médicamentse elle concerne également certains de ces produits à titre de produits industriels nouveaux, ainsi que leur procédé de préparation. L'invention a pour objet à titre de médicaments, les compo-s sés répondant à la formule (I): RC-g -CH-CO R' ( 1) dans laquelle R représente un radical hétérocyclique mono ou polycyclique éventuellement substitué renfermant un atome d'oxy- gène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire, ramifié ou cyclisé, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone et, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un ra- dical hydroxyle, ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-car- bone, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des composés de formule ( 1) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène. 2 2546888 Par radical hétérocyclique, on entend de préférence un radical furyle, pyranyle, benzofuranyle, isobenzofuranyle, chromanyle, isochromanyle, chroményle, xanthényle, phénoxa- thiényle, oxazolyle, isoxazolyle, furazanyle, phénoxazinyl, thiéno ( 2,3b)-furanyle 2 H-furo ( 3,2-b)-pyranyle, benzoxazolyle ou morpholinyle. Lorsque le radical hétérocyclique est substitué, il porte de préférence comme substituants un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyles libres, estérifiés ou éthérifiés dans lesquels la partie ester ou éther renferme de 1 à 18 atomes de carbone, comme par exemple le radical acétoxy ou le radical méthoxy, les fonctions cétones et oximes, les radicaux alcoyles linéaires, ramifiés ou cy- clisés, saturés-ou insaturés, comportant jusqu'à 18 atomes de carbone, par exemple le radical méthyle, éthyle, propyle ou iso- propyle, le radical éthényle -CH=CH 2 Èule radical éthynyle -C-CH, les atomes d'halogène, comme le fluor, le chlore, le brome, les groupements CF, SCF 3, OCF 3, NO 2, NH ou C-N. 3 ' SC OCF 3 e NO 2, J 2 ___ Lorsque R' représente un'radical alcoyle, il s'agit de pré- férence d'un radical renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par exemple le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, isobutyle, terbutyle ou n-pentyle. Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formu- le (I) dans laquelle R'représente un atome d'hydrogène, peuvent être, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de cal- cium. Les sels d'amines des produits de formule (I) dans laquelle R'représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuel- les Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylami- nes, telles que par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que par exemple, la di- méthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trialcoyl- amines, telles que la triéthylamine On peut citer également la 3 2546888 pipéridine, la morpholine, la pipérazine et la pyrrolidine. Les produits de formule (I) peuvent exister sous plusieurs formes stéréoisomères possibles: les différentes formes stéréo- isomères possibles représentent, pour les produits de formule (I) dans laquelle A et B représentent ensemble une double liai- son, les isomères géométriques E et Z (cis et trans), et pour les produits de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, les; formes racémiques et optiquement actives de ces produits. L'acide 4-(benzofuran-2-yl) 4-oxo buten-2-oique est un pro- duit connu; il a été décrit par Aurozo et coll dans Chimie Thé- rapeutique 1975, n 10, p 182 et suivantes Toutefois, aucune propriété pharmacologique de ce produit n'a été décrite à ce jour Dans leur article, Aurozo et coll décrivent les propriétés pharmacologiques de certains produits, en particulier les pro- priétés anti-inflammatoires et hypocholestérolémiantes L'acide 4(benzofuran-2-yl)4-oxo buten-2-olque fait partie des produits ne présentant pas de propriétés pharmacologiques intéressantes. Les produits de formule (I) ci-dessus sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule (I) dans laquelle R'représente un atome d'hydrogène présentent d'in- téressantes propriétés pharmacologiques; ils manifestent notam- ment une importante activité antiulcéreuse De plus, mis en contact avec la muqueuse gastrique, ils manifestent une activité antisecrétoire gastrique et cytoprotectrice. L'invention a notamient pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule I, tels que définis précédemment dans laquelle R' représente un atome dhydrogène, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables, les composés de formule (I) pour lesquels A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement accep- tables de ces composés lorsque R' représente un atome d'hydro- gène, les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical furyle, pyrannyle, benzofuranyle, oxazolyle ou isoxazolyle, éven- tuellement substitué, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables de ces composés lorsque R' représente un atome d'hydrogène. L'invention a plus spécialement pour objet à titre de médicament, lesproduitsde fonrmule (I) dont les noms suivent: 4 2546888 l'acide 4-( 2-oxo 4-hydroxy 6-méthyi 2 H-pyran-3-yl)4-oxo buten 2-olque, l'acide trans 4-( 2,5-diméthyl oxazol= 4-yl)4-oxo buten-2-o Ique, l'acide trans 4-( 3,5-diméthyl isoxazol-4-yl)4-oxo buten-2- olque, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptableso L'invention atout spécialement pour objet à titre de médicament, l'acide 4-( 2-furyl) 4-oxo buten-2-olque, ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent selon l'invention, des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques et gastroduodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastroduodé- nales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique. La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause peut s'échelonner, par exemple, entre 0,05 g et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des médicaments précités Ces compositions sont réali- sées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharma- ceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhi- cules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végéta- le, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux les composés répondant à la formule (I) RC-CH-CH-CO 2 R' (I) OA B dans laquelle R représente un radical hétérocyclique, mono ou polycyclique éventuellement substitué renfermant au moins un atome d'oxygène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire, ramifié ou cyclisé, saturé ou insaturé, ren- fermant jusqu'à 18 atomes de carbone et, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un loradical hydroxyle, ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbo- ne, à la condition que si A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone et si R' représente un atome d'hydrogène, R ne représente pas un radical benzofuran-2-yle, ainsi que les sels alcalins, alcalinoterreux ou d'amines des composés de formule (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et ceux pour lesquels A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone. Les produits de l'invention peuvent être préparés par un procédé selon lequel on soumet à l'action de l'acide glyoxyli- que ou de l'un de ses esters d'alcoyle de formule (II): CHO-CO 2 R' (II) dans laquelle R' est défini comme précédemment, un composé de formule (III): RCOCH 3 (III) dans laquelle R conserve sa signification précédente, pour obtenir un produit de formule (IA) correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy ou un produit de formule (IB) correspondant à un produit de formule I dans laquelle A. et B représentent ensemble une double liaison et, le cas échéant, on soumet à un agent de déshydratation le produit de formule (IA) pour obtenir le produit de formule (IB) correspon- dant, et si désiré, on dédouble le produit de formule (IA) obtenu en ses isomères optiquement actifs et, si désiré, on salifie ou estérifie les produits ue formule (I) obtenus selon lesméthodes usuelles. 6 2546888 Par condensation d'un produit de formule (II) et d'un pro- duit de formule (III), on obtient, selon les conditions opéra- toires, notamment, de p H, de températureet de temps de chauffage, un produit de formule (IA) ou un produit de formule (I) ou un mélange de ces produits. Selon les différentes combinaisons possibles de p H, de tem- pérature et de temps de chauffage, bien connues de l'homme de l'art dans cette chimie de l'aldolisation, on obtient des propor- tions plus ou moins grandes de produit (IA) ou de produit (IB). Les produits de formule (I) se forment toujours en premier lieu et les produits de formule (IB), en dérivent par déshydrata- tion. D'une manière générale la proportion de produit de formule (IB), qui se forme directement,, augmente lorsque les conditions opératoires sont telles que le milieu est plus fortement acide (cf par exemple MATHIEU et ALLAIS, Cahiers de Synthèse Organique vol 3, page 102, le passage concernant la chimie de l'aldolïsation). Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante: a) Lorsque l'on cherche à obtenir directement un produit de for- mule (IB), on réalise la réaction du produit de formule (II) et du produit de formule (III) en milieu fortement acide Le milieu acide peut être obtenu par exemple par un excès d'acide glyoxylique ou par la présence d'un acide tel que l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou par addition au mélange réactionnel d'hydrogéno- sulfate de sodium ou de potassium. Pour la préparation directe des produits (I), on peut opérer également par exemple, en présence d'anhydride acétique vers 1300 C, selon un procédé analogue à celui décrit dans la demande de brevet japonais 77 -39 020 publiée le 3 octobre 1977 (C.A 88, 37442 p) ou dans J Med Chem 1972, vol 15, N 09, 918-22. L'acide glyoxylique peut même être utilisé, le cas échéant, sous forme de sel alcalin, tel que le sel de sodium, de potassium. Lorsque l'on cherche à obtenir des produits de formule (I B), on réalise de préférence la condensation du produit de formule (II) et du produit de formule (III) à une température comprise entre 120 et 1500 C, et de préférence, on chauffe pendant plus de trois heures. 7 2546888 Il est bien connu que les "aldols" se déshydratent très ai- sément en dérivés insaturés correspondants, soit par chauffage, soit par traitement en milieu acide et que cette déshydratation peut être effectuée soit en quelques minutes à haute température, comme décrit par exemple dans le brevet US 3 953 463 (une à deux minutes à 1550 C), soit à plus basse température pendant un temps plus long. b) Lorsque l'on cherche à obtenir des produits de formule (IA), on réalise de préférence, la condensation du produit de formule (II) avec le produit de formule (III) à un p E 6 On réalise cette condensation de préférence à une température inférieure à 1000 C, et de préférence en chauffant moins de trois heures. Lorsque l'on utilise le produit de formule (II) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, on peut opérer également avantageusement à température ambiante en présence d'un cataly- seur tel qu'un agent alcalin (hydroxyde de sodium, carbonate acide de sodium, hydroxyde de potassium par exemple). c) La condensation du produit de formule (II) et du produit de formule (III) peut être réalisée sans solvant ou en présence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique ou aliphatique (benzène, toluène, heptane par exemple). d) La déshydratation éventuelle d'un produit de formule (IA) en produit de formule (l B) peut être réalisée par exemple par chauffage en opérant en milieu acide. Des agents de déshydratation appropriés peuvent être par exemple l'un des acides précédemment citésj e) Le dédoublement des produits de formule (I) racémiques en isomères optiquement actifs est réalisé selon les méthodes usuel- les. f) Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines de produits de formule (I) peuvent être préparés par un procédé usuel tel que par exemple, par action sur lesdits produits de formule ( 1) des bases correspondantes ou par réaction de double décomposition ou par tous procédés usuels connus pour ce type d'acides carboxy- liquesd éthyléniques. La réaction de salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tel que l'eau, l'éther éthylique, l'acétone, le tétrahydroúurane ou le dioxane. * 8 2546888 g) les produits de formule (I) dans laquelle R' représente un radical alcoyle peuvent Stre préparés par une variante du procédé ci-dessus, selon laquelle on fait agir sur l'acide correspondant de formule (I), un alcool de formule R'OH de préférence en milieu acide L'acide peut être par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique ou l'acide para-. toluène sulfonique. Les composés de formule (I) pour lesquels A et B forment ensemble une double liaison peuvent être préparés selon une variante du procédé précédent, en faisant réagir l'anhydride maléique avec le composé de formule RH dans laquelle R conserve la signification précédente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant dans laquelle R' représente un atome d'hydro- gène, que l'on soumet soit à l'action d'une base pour en former le sel soit à l'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R' représente un radical alcoyle. Dans un mode de réalisation préférée: la réaction du composé de formule RH avec l'anhydride maléi- que a lieu en présence d'une quantité catalytique de chlorure - d'aluminium; l'estérification est réalisée au moyen d'un dérivé fonctionnel d'acide par exemple le chlorure ou l'anhydride d'acide, ou encore en faisant réagir l'acide et l'alcool en présence de dicyclohexylcarbodiimide. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: Acide 4-(benzofuran-2-yl)4-oxo buten-2-o Ique 6,4 g ( 0 04 mole) de 2-acétyl benzofuranne et 3,68 g ( 0 04 mole) d'acide glyoxylique monohydraté dans 40 cm 3 d'acide acétique glacial sont chauffés 28 heures -à l'ébullition On laisse refroidir, essore le produit qui s'est déposé et le recristallise dans de l'éthanol à 95 On obtient 3,2 g ( 37,4 %) de produit attendu F = 182-184 C. Ce produit est identique au produit 12 décrit par Alain Aurozo et Coll Eur J Med Chem Chimie Thérapeutique, Tome 10, ( 1975) p 182 et suivantes. Exemple 2: Acide 4-( 2-oxo 4-hydroxy 6-méthyl 2 H-pyran-3-yl) 4-oxo buten-2-oique. Une suspension de 2,52 g ( 0,02 mole) de 4-hydroxy 6-méthyl pyran-2-one et 6,6 g ( 0,05 mole) de C 13 Al anhydre dans 20 cm 3 de dichloroéthane est traitée avec 1,96 g ( 0,02 mole) d'anhydre maléique La solution résultante est chauffée 6 heures à l'ébullition On refroidit le mélange réactionnel, le verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 2 N et extrait à l'acétate d'éthyle On sépare la phase organique qu'on sèche sur sulfate de soude anhydre, filtre et amène à sec Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 1,2 g ( 26,8 %) de produit attendu. F = 2280 C. Analyse: Calculé: C % 53,58 H % 3,60 Trouvé: 53,8 3 i 6. Exemple 3: Acide 4-( 2-furyl)4-oxo buten-2-olque Un mélange de 4,4 g ( 0, 04 mole) de 2-acétyl furanne, 3,68 g ( 0,04 mole) d'acide glyoxylique monohydraté et de 6,72 g ( 0,08 mole) de bicarbonate de sodium dans 60 cm 3 d'eau est maintenu sous agitation 5 jours à température ambiante La solution est passée sur résine sulfonique pour éliminer les sels et est évaporée à sec Le résidu huileux est trituré dans l'acétone On essore 0,8 g d'un solide blanc (F = 115 = 135 C). En évaporant à sec le filtrat, obtient 5,3 g ( 72 %) d'une huile claire qui, d'après le spectre de RMN, est compatible avec le produit: K %% CH 2-CH-I-OH 5 g de cette huile ( 0,027 mole) sont dissous dans un mélange de 100 cm 3 d'acide acétique glacial et 10 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré et chauffés à 60-70 C pendant dix heures On refroidit le mélange réactionnel, amène à sec et chromatographie le résidu sur silice en éluant avec de l'éther éthylique Par évaporation de l'éluat, on obtient 2, 2 g ( 49 %) de produit attendu F = 147-150 C, que l'on recristallise dans l'isopro- panol dilué F = 158-160 C. 2546888 Analyse: Calculé: C % 57,84 H % 3,64 Trouvé: 57,7 3,6. Exemple 4: Acide trans 4-( 2,5-diméthl oxazol -4-yl)4-oxo buten-2-olque. On mélange 11 g ( 0,079 mole) de 4-acétyl 2,5-diméthyl oxazole /décrit dans Chem Ber 84 96 ( 1951)/ et 9,06 g ( 0,098 mole) d'acide glyoxylique monohydraté avec 110 cm 3 d'acide acétique glacial et porte à ébullition pendant 10 heures On refroidit, concentre à sec, reprend par 200 cm 3 d'eau, acidifie par addition d'acide chlorhydrique 2 N et abandonne pendant une nuit On essore 4 g de produit attendu. F = 180-182 C, que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle avec traitement au charbon actif On obtient 2 g de produit attendu F = 183-185 C. Analyse: C 9 H 9 N 04 Calculé: C % 55,38 H % 4,65 N % 7,18 Trouvé: 55,62 4,58 7,11. Exemple 5: Acide trans 4-( 3,5-diméthyl isoxazol-4-yl)4-oxo buten-2-olque. On mélange 3,8 g ( 0,027 mole) de 4-acétyl 3,5-diméthyl isoxazole /décrit dans J Am Chem Soco 97 6489 ( 1975)/ et 4,9 g ( 0,053 mole) d'acide glyoxylique monohydraté avec 60 cm 3 d'acide acétique glacial et 6 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré On porte à ébullition pendant 15 heures On refroi- dit, dilue à l'eau glacée, filtre les cristaux formés, les lave à l'eau et les sèche On obtient 2,2 g de produit attendu que l'on recristallise dans le mélange benzène-acétate d'éthyle ( 3-1) F = 138-140 C. Analyse: C 9 H 9 N 04 Calculé: C % 55,38 H % 4,65 N % 7,18 Trouvé: 55,33 4,63 6,99. Formes pharmaceutiques Exemple 5: Comprimés On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante Produit de l'exemple 3 100 mg Exciplent q s pour un comprimé terminé à 300 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon iln 2546888 traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc). Exemple 7 5 Gélules On a préparé des gélules répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 3 100 mg Excipient q so pour une gélule terminée à 300 mg (Détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium; aérosil). Etude pharmacologique a) Toxicité La dose létale 50 (DL 50) a été évaluée après administration des produits par voie orale chez la souris. Les résultats obtenus ont été les suivants: Produit de l'exemple 1 DL 50 350 mg/kg Produit de l'exemple 2 DL 50 350 mg/kg Produit de l'exemple 3 DL 50 750 mg/kg produit de l'exemple 4 DL 50 350 mg/kg Produit de l'exemple 5 DL 50 350 mg/kg. b) Détermination de l'activité antisecrétoire gastrique La technique utilisée est décrite par H SHAY et al dans Gastro Enterology 5, 43, ( 1945). On utilise des rats males pesant environ 200 g privés de nourriture depuis 48 heures mais disposant à volonté de soluté glucosé à 8 % On ligature le pylore des rats légèrement anesthésiés à l'éther, puis dès la fin de l'opération, on administre le produit à tester à des doses diverses ou pour les animaux témoins, une solution de carboxyméthyl cellulose à 0,5 % par voie intra-duodénale, puis on suture l'incision abdominale. Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifiés et leur estomac prélevé après ligature de l'oesophage Le suc gastrique est prélevé et centrifugé On relève alors le volume et sur de suc gastrique, on détermine l'acidité totale par titrage à p H 7 à l'aide de soude N/100. Les pourcentages de variation d'acidité totale des secre- tions gastriques sont calculés par rapport aux résultats obtenus avec les animaux témoins. Les résultats sont les suivants pour une dose de 10 mg/kg Produit de l'exemple 1 53 % produit de l'exemple 2 70 % 12 2546888 Produit de l'exemple 3 94 % Produit de l'exemple 4 77 % Produit de l'exemple 5 87 %. 13 2 D 546888. REVENDICATIONS 1) A titre de médicaments, les composés répondant à la formule (I): R C 02 Rt (I) dans laquelle R représente un radical hétérocyclique, mono ou polycyclique, éventuellement substitué, renfermant un atome d'oxygène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, linéaire, ramifié ou cyclisé, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone et, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxyle, ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone- carbone, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreuxou d'amines pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène. 2) A titre de médicaments, les composés de formule I tels que définis à la revendication i dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-ter- reux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. 3) A titre de médicaments, tels que définis à la revendication 1 ou 2, les composés de formule I pour lesquels A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement accep- tables de ces composés lorsque R' représente un atome d'hydro- gène. 4) A titre de médicaments, tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, les composés de formule I pour lesquels R représente un radical furyle, pyrannyle, benzofuranyle, oxazolyle ou isoxazolyle, éventuellement substitué ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutique- ment acceptables de ces composés lorsque R' représente un atome d'hydrogène. ) A titre de médicaments, les composés répondant à la formule (I) de la revendication 1, dont les noms suivent: l'acide 4-( 2- oxo 4-hydroxy 6-awéthyl 2 H-pyran-3-yl)4-oxo buten-2-olque, l'acide trans 4-( 2,5-diméthyl oxazol-4-yl)4-oxo buten-2- olque, l'acide trans 4-( 3,5-diméthyl isoxazol-4-yl)4-oxo buten-2- olque, 14 2546888 ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. 6) A titre de médicament, le composé répondant à la formule (I) de la revendication 1 dont le nom suit: l'acide 4-( 2-furyl)4-oxo buten-2-oique ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines, pharmaceutiquement acceptables. 7) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5. 8) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, le médicament défini à la revendication 6. 9) Les composés répondant à la formule (I) i FH CO 2 Ri (I) O A B sous les formes stéréoisomères possibles ou sous forme de mélanges, formule (I) dans laquelle R représente un radical hétérocyclique, mono ou polycyclique, éventuellement substitué, renfermant au moins un atome d'oxygène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, linéaire, ramifié ou cyclisé, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone et, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxyle, ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone- carbone, à la condition que si A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone et si R' représente un atome d'hydrogène, R ne représente pas un radical benzofuran-2-yle, ainsi que les sels alcalins, alcalinoterreux ou d'amines des composés de formule (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène. ) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à la revendication 9, sous les différentes formes stéréoisomères possibles ou sous forme de mélanges et des sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines desdits produits de formule (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique ou un de ses esters d'alcoyle, de formule (II) CHO COOR' (II) dans laquelle R' est défini comme à la revendication 9, avec 25468883 un composé de formule (III) RCOCH 3 (III) dans laquelle R conserve la même signification que dans la revendication 9, pour obtenir un produit de formule (IA) correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy ou un produit de formule (IB) correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison et, le cas échéant, on soumet à un agent de déshydratation, le produit de formule (IA), pour obtenir le produit de formule (IB) correspondant et, si désiré, on dédouble le produit de formule (IA) obtenu en ses isomères optiquement actifs et, si désiré, on salifie ou estérifie les produits de formule (I) obtenus selon les métho- des usuelles. 11) Variante du procédé selon la revendication 10, pour la préparation des produits de formule (I) dans laquelle A et B forment ensemble une double liaison, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule RH, dans laquelle R est défini comme à la revendication 1, à l'action de l'anhydride maléique, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant dans lequel R' représente un atome d'hydrogène et A et B représentent une double liaison, que l'on soumet, le cas échéant, soit à l'action d'une base pour en former le sel, soit à l'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé de formule ( 1) dans lequel R' représente un radical alcoyle.