FR 2543141 A1 19840928 FR 8404259 A 19840320 1 - PROCEDE DE PREPARATION DE L'AZINOMETHYL-RIFAMYCINE. L'invention se rapporte à un procédé de préparation d'azino- méthyl-rifamycine ayant la formule générale I: H 3 ( 1) H 3 CI CH=N-N=CH-NR 1 R 2 CH 3 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle et R 1 représente soit un groupe alkyle linéaire ou bifurqué ayant entre 1 et 7 atomes de carbone et un groupe alkényle ayant 3 ou 4 atomes de carbone et R 2 représente un groupe alkyle linéaire ou bifurqué ayant entre 1 et 7 atomes de carbone, un chloro-hydroxy ou alcoxy-alkyle ayant entre 2 et 4 atomes de carbone, un groupe alkényle ayant 3 ou 4 atomes de carbone, un groupe cyclo-alkyle ayant entre 3 et 7 atomes de carbone dans l'anneau, un groupe cyclo-alkyle- alkyle ayant entre 3 et 6 atomes de carbone dans l'anneau, 2 - un groupe phényle, un groupe aralkyle non substitué ayant 7 ou 8 atomes de carbone ou un groupe aralkyle ayant 7 ou 8 atomes de carbone et substitué par un atome d'halogène dans le groupe aryle, o R 1 et R 2 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent une moitié cycli- que, cette moitié étant du pyrrolidinyle, pipéridinyle, hexahydroazépinyle ou heptahydroazocinyle dont chacun est non substitué ou substitué par un ou deux radicaux méthyle, 4-alkyl-l-pipérazinyle, morpholinyle ou 1, 2, 3, 4-tétrahy- droisoquinolinyle. Ces azinométhyl-rifamycines sont décrites dans la demande de brevet britannique No 8 232 608 de la Demanderesse Le procédé décrit dans cette demande consiste à faire réagir une 3-hydrazonométhyle rifamycine SV de formule générale II CH 3 H 3 H H 30 I C H" CH 3 O dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle en présence d'une amine tertiaire et d'un solvant aprotique avec un chlorure de chloroformiminium de formule générale III CHC 1 R R 2 -3- dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus Les composés de formule générale II sont-décrits dans le brevet américain 3 342 810. Le procédé de préparation des composés de formule générale I comprend donc deux étapes séparées et bien distinctes, à savoir la préparation de composés de formule générale II et leur réaction ultérieure avec un chlorure de chloroformimi- nium de formulé générale III en présence d'une amine tertiaire Les composés de formule générale II peuvent être obtenus suivant le procédé décrit dans le brevet américain ci-dessus en faisant réagir de la 3formyl-rifamycine SV avec de l'hydrazine A son tour, la 3-formylrifamycine SV est obtenue en utilisant de la rifamycine S comme matière première et elle doit alors être isolée pour sa réaction avec l'hydrazine: ce procédé est donc exécuté également en deux opérations séparées et distinctes. Le procédé de l'invention permet de préparer les composés de formule générale I en partant directement de rifamycine S et sans isoler les composés intermédiaires quelconques, sans utiliser des amines tertiaires et avec la possibilité avan- tageuse de faire cristalliser les azino rifamycines directe- ment à partir de leur solvant Le procédé est donc rapide et simple à mettre en oeuvre. Le procédé suivant l'invention comprend: (a) la dissolution de rifamycine S dans le tétrahydrofura- ne, le chloroforme, le dioxane, le dichlorométhane, le dichloroéthane, (b) l'addition à la solution d'une base de Schiff de formule générale CH 2 = NR 3, dans laquelle R 3 repré- sente le groupe alkyle tertiaire ou un composé de formule générale R 4 N(CH 2 OR 5)2,danslaquelle R 4 représente un alkyle inférieur ou un groupe alkényle inférieur, un groupe cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone dans l'anneau, ou un groupe phényle, benzy- le ou a-ou e-phénéthyle et R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou un compo- sé de formule générale: 6 (N) R 6-N N R 6 dans laquelle R 6 représente un groupe alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone dans l'anneau, ou un groupe alkényle, (c) addition d'hydrazine pour former un composé intermé- diaire qui est la 3-hydrazonométhyl rifamycine SV de formule générale II telle que définie ci-dessus, et (d) l'addition au milieu de réaction d'un chlorure de chloroformiminium de formule générale III. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent être séparés du mélange de réaction par cristallisation suivant les technologies couramment utilisées On a maintenant trouvé que l'addition de méthyle isobutyle cétone pour la-réaction de cristallisation donne de manière surprenante un composé extrêmement pur avec de très bons rendements. De préférence, dans le procédé de l'invention, le solvant est le tétrahydrofurane, la base de Schiff de formule CH 2 =NR 3 est obtenue à partir de la formaldéhyde et d'un groupe alkylamine (de préférence la tbutylamine) et R 6 représente un groupe t-butyle. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples ci- après. - EXEMPLE 1 On ajoute une solution de N-méthylène-t-butylamine (prépa- rée à partir de 3,05 ml de t-butylamine et 0,6 g de para- formaldéhyde dans le tétrahydrofurane) à une solution de 6,5 g de rifamycine S dans 50 ml de tétrahydrofurane en présence d'un gramme de dioxide de manganèse, tout en chauf- fant à 50 C pendant 3 heures Après élimination du dioxide de manganèse par filtrage, on obtient une solution de cou- leur bleue sombre On refroidit à O C et on y ajoute 0,8 ml d'hydrate d'hydrazine Après 15 minutes (en surveillant la disparition de la couleur bleue sombre) on ajoute par frac- tion 5 g de chlorure de chloroformiminium pipéridyle On réchauffe doucement le mélange à la température ambiante sous agitation, on ajoute 150 ml de méthyl isobutyl cétone. On lave le mélange à l'eau et on le sèche sur du sulfate de soufre anhydre On évapore le solvant jusqu'à ce que le volume ait été réduit à environ 50 ml et on obtient alors la cristallisation de 3,2 g d'un composé rouge identifié comme étant du 3-(pipéridyl-méthylène-azinométhyl) -rifamycine SV (I: Y=COCH 3, NR 1 R 2 =pipéridyl). EXEMPLE 2 On chauffe à 50 C pendant 1 heure une solution comprenant 7 g de rifamycine S, à 1,7 g de 1,3,5-tri-(t-butyl)-hexahy- drotriazine, 0,6 g de paraformaldéhyde et 2,4 g d'acide acétique dans du tétrahydrofurane, ce qui donne une solution de couleur bleue sombre que l'on refroidit entre 5 et 10 C. On ajoute 0,9 ml d'hydrate d'hydrazine et la solution est agitée pendant 15 minutes On ajoute par fraction 5,5 g de chlorure de chloroformiminium pipéridyle et on réchauffe doucement le mélange jusqu'à la température ambiante tout en agitant pendant 30 minutes On ajoute 170 ml de méthyl isométhyl cétone et la solution résultante est lavée avec de l'eau Après séchage sur du sulfate de soude anhydre on évapore le solvant jusqu'à un volume d'environ 70 ml, de 6 - manière à faire cristalliser 3,5 g d'un composé rouge iden- tifié comme étant du 3-(pipéridylméthylène-azinométhyl)- rifamycine SV (I: Y=COCH 3, NR 1 R 2 =Pipéridyl). Les composés finaux similaires à ceux décrits ci-dessus peuvent être obtenus à la place de la 1,3,5-tri-tert-butyl hexahydrotriazine, des composés de formule: CH 2 R 5 R 4-N CH 20 R 5 dans laquelle R 4 est un alkyle inférieur; un alkényle infé- rieur, un cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone dans l'anneau, le phényle, le benzyle, l'a ou 5 phénétyle et R 5 est l'hydrogène ou un alkyle ayant un nombre inférieur d'atomes de carbone ou de formule: R R 6-N N-R 6 dans laquelle R 6 est pris dans le groupe composé d'un alkyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone dans l'anneau et l'alkényle. -7 - Revendications de brevet 1 Procédé de préparation d'une azinométhyl-rifamyci- ne de formule générale I suivante: CH CH y H 3 CC 3 H OHIC 3 > / 1 H 3 C H OH H 3 CO CH NH ( I) CH=N-N=CH-NR 1 R 2 O S OH CH 3 O dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle et R 1 représente soit un groupe alkyle linéaire ou bifurqué ayant entre 1 et 7 atomes de carbone et un groupe alkényle ayant 3 ou 4 atomes de carbone et R 2 représente un groupe alkyle linéaire ou bifurqué ayant entre 1 et 7 atomes de carbone, un chloro-hydroxy ou alcoxy-alkyle ayant entre 2 et 4 atomes -de carbone, un groupe alkényle ayant 3 ou 4 atomes de carbone, un groupe cyclo-alkyle ayant entre 3 et 7 atomes de carbone dans l'anneau, un groupe cyclo-alkyle- alkyle ayant entre 3 et 6 atomes de carbone dans l'anneau, un groupe phényle, un groupe aralkyle non substitué ayant 7 ou 8 atomes de carbone ou un groupe aralkyle ayant 7 ou 8 atomes de carbone et substitué par un atome d'halogène dans le groupe aryle, o R 1 et R 2 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent une moitié cycli- que, cette moitié étant du pyrrolidinyle, pipéridinyle, hexahydroazépinyle ou heptahydroazocinyle dont chacun est non substitué ou substitué par un ou deux radicaux méthyle, 4-alkyl-l-pipérazinyle, morpholinyle ou 1, 2, 3, 4-tétrahy- droisoquinolinyle, caractérisé en ce qu'il comprend: 8 - (a) la dissolution de rifamycine S dans le tétrahydrofura- ne, le chloroforme, le dioxane, le dichloroéthane ou le dichlorométhane, (b) l'addition de la solution d'une base de Schiff de for- mule générale CH 2 =NR 3, dans laquelle R 3 représente un groupe alkyle tertiaire, ou un composé de-formule générale R 4 N(CH 2 OR 5)2, dans laquelle R 4 représente un groupe alkyle inférieur ou alkényle inférieur, un groupe cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone dans l'anneau, ou un groupe phényle, benzyle ou a ou $-phénéthyle, et R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou un composé de formule générale: R 6 fo N N R 6-Nv" N-R 6 dans laquelle R 6 représente un groupe alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone dans l'anneau ou un groupe alkényle, (c) l'addition d'hydrazine pour former un composé inter- médiaire qui est la 3-hydrazonométhyle rifamycine SV de formule générale II telle que définie ci-après: 3 3 Ho>s H C l H(I) H 3 CO 3 (I CH 3 -9- dans laquelle Y représente un etome d'hydrogène ou un groupe acétyle, (d) l'addition au milieu de réaction d'un chlorure de chloroformiminium de formule générale III suivante: CH Cl Rll+ Nci-(II R dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'opération b) comprend l'addition d'une base obtenue à partir de la formaldéhyde et de 1 'alkylamine. 3 Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'alkylamine est de la t-butylamine. 4 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'opération b) comprend l'addition de 1,3,5-tri-(t-butyl)-hexahydrotriazine. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la rifamycine S est dissoute dans le tétrahydrofurane. 6 Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le produit est cristallisé à partir du milieu de réaction par addition de méthyl isobutyl cétone.