FR 2544316 A1 19841019 FR 8306192 A 19830415 La présente invention est relative dà des composés bactéricides qui sont constitués par les acides 6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 H-benzo lijlquinolizine-2-carboxyliques, ainsi que par les sels, les esters et les amides de ceux-ci Un pro- cédé et des intermédiaires de la préparation de ces composés sont également englobés dans le cadre de la présente invention Celle-ci se rapporte aussi, suivant d'autres aspects, à l'utilisation des com- posés ci-dessus à titre d'agents bactéricides et à des formulations pharmaceutiques contenant ces compo- sés. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n O 3 896 131, on a cité d'une façon générale les acides 6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 H-benzolijl- quinolizine-2-carboxyliques à titre d'agents bactéricides actifs Le composé constitué par l'acide 10-cyano-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 H- benzolijlquinolizine-2-carboxylique est décrit eh particulier dans le brevet précédent (Exemple 7 i). On a maintenant constaté que le nouveau composé. 8-cyano correspondant est beaucoup plus puissant- et présente un spectre plus large d'activité bacté- ricide que le composé lo 0-cyano En conséquence, les composés 8-cyano suivant la présente invention sont beaucoup plus sors et plus économiques à employer que le composé 10-cyano de l'art antérieur, Suivant la présente invention, on prévoit de nouveaux acides 8-cyano-6,7-dihydro-5- méthyl-l-oxo-l H,5 H-benzolijlquinolizine-2-carboxy- liques de la formule: 0 O X NiCOH X CO (Formule I) N C H 3 dans laquelle X représente le fluor ou l'hydrogène, ainsi que les sels carboxylates,les amides, les esters, les chlorures d'acyle et les esters alkyl- aminoalkyliques de ces acides, acceptables du point de vue pharmaceutique Ces composés sont tous inté- ressants à titre d'agents bactéricides'. Il est bien connu en pratique que des sels acceptables en pharmacie, tels que des sels de métaux alcalins,de métaux alcalino-terreux, d'alu- minium, de fer, et d'autres sels métalliques,ainsi que les sels aminés, des acides actifs du point de vue pharmaceutique sont généralement équivalents aux acides en ce qui concerne l'activité et que, dans certains cas, ils peuvent même présenter des avantages en ce qui concerne l'absorption, la formulation, etc Les sels carboxylates des compo- sés formés par les acides libres suivant l'invention se préparent fcilement par réaction de l'acide avec une base et évaporation jusqu'à siccité La base peut être organique, en étant par exemple du méthy- late de sodium ou une amine, ou inorganique,en étant par exemple de l'hydroxyde de sodium A titre de variante, le cation d'un sel carboxylate, par exemple de sodium, peut-être remplacé par un second cation, par exemple de calcium ou du magnésium, lorsque le sel du second cation est plus insoluble dans le solvant choisi. Les esters et les amides des composés acides suivant l'invention sont intéressants pour modifier les propriétés de solubilité et de persistance des acides, et également pour la pré- paration synthétique de ceux-ci Les esters pré- férés sont les esters alkyliques et les esters alkyl- aminoalkyliques, dans lesquels le groupe alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone On préfère particulièrement les esters alkylaminoalkyliques qui formeront des sels, par exemple des chlorhydrates, tels que les esters diméthylaminoéthyliques Les amides préférés sont ceux dans lesquels le groupe -OH des acides est remplacé pr le groupe -NR 1 R 2, dans lequel R 1 et R 2 représentent indépendamment de l'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. Les composés constitués par les acides libres suivant l'invention sont actuellement préfé- rés en raison de leurs niveaux plus élevés d'acti- vité bactéricide. L'activité bactéricide des composés de l'invention peut être démontrée par la méthode classique connue de dilution sur plaques, permettant de déterminer la sensibilité des bactéries atcanti- biotiques Le milieu de culture utilisé permet de réaliser un essai de sensibilité de micro-orga- nismes dificiles à examiner, vis-à-vis d'antibio- tiques, de sulfamides et d'autres agents chimio- thérapeutiques Le milieu de culture est constitué par de la tryptone-soya-gélose (oxolde) de la compo- sition suivante: Tryptone oxolde 15 gr Peptone de soya oxolde 5 gr Chlorure de sodium 5 gr Agar-agar oxolde No 3 15 gr Eau 1 litre En utilisant cet essai, on a constaté que les composés de la présente invention pr Osen- tent un large spectre d'activité vis-à-vis des micro-organismes gram-positifs et gram-négatifs. Les composés de la présente invention sont actifs vis-à-vis de microorganismes en l'absence ou en présence d'un sérum de cheval à 10 %. Le procédé d'essai utilisé pour la dé- termination de l'activité, tel qu'utilisé en liaison avec la présente invention, fournit des informations quant à la quantité de composé néces- saire pour assurer une inhibition totale, une inhi- bition partielle ou pas d'inhlition du tout de la croissance microbienne sur les plaques d'agar- agar Dans ces essais, le composé à essayer est ajouté au milieu d'agar-agar pour donner des con- centrations de zéro, de 1, de 10 et de 100 mg/l. On prépare une série de plaques avec ces concentra- tions On ajoute du sérum de cheval à 10 % à une série de ces plaques De etites quantités de bouillon de culture de l'une quelconque de douze espèces de micro-organismes sont ensemencées sur les plaques d'agar-agar contenant les différentes concentrations de composé Les plaques sont incu- bées à 37 C dans une atmosphère d'anhydride carbo- nique à 10 % pendant 18 à 24 heures La croissance microbienne sur chaque plaque est déterminée visuellement et on enregistre les concentrations inhibitrices minimales Des micro-organismes que l'on a utilisés dans cet essai sont: 1 Staphylococcus aureus 2 Bacillus subtilis 3 Escherichia coli 4 Pseudomonas aeruginosa Streptococcus sp 6 Aspergillus niger 7 Candida albicans 8 Acinetobacter lwoffi 9 Acinetobacter anitratum Klebsiella pneumoniae 11 Streptococcus fecaelis 12 Serratia marcescens 4 Souches isolées de la carie dentaire de rats ou de hamsters au National Institute of Dental Health et que l'on a fait croître sur de l'agar-agar PFY ou APT. Tous les composés de la présente in- vention présentent une activité bactéricide vis-à-vis d'un ou plusieurs des micro-organismes mentionnés ci-dessus. Les composés suivant l'invention ont également montré une adivité vis vis d'une ou plusieurs bactéries anaérobies, par exemple la Bactéroldes sp. et la Clostridium sp Les composés suivant l'inven- tion ont également montré une activité vis-à-vis du Erwinia amylovora, qui est un organisme gram- négatif responsable de la maladie des plantes con- nue sous le nom de rouille ou charbon Le composé dans lequel X représente l'hydrogène a également montré une activité contre le Trichophyton rubrum et le Epid floccosum Il doit être entendu par les spécialis- tes en ce domaine que les espèces utilisées sont des espèces indicatives représentatives car il serait impossible du point de vue pratique de vérifier l'activité vis-à-vis de tous les micro- organismes Il est bien connu en pratique qu'une activité d'un large spectre peut être prédite sur la base de l'activité montrée vis-à-vis d'espèces représentatives choisies de micro-organismes. Les composés de la présente invention sont actifs lorsqu'on les administre par voie orale aux animaux Ils sont excrétés dans l'urine et constituent des bactéricides efficaces des sys- tèmes urinaires chez les mammifères L'activité par voie orale des composés,suivant la présente invention a été démontrée in vivo chez le rat Les types utilisés prédisent une activité dans les infections pulmonaires, les infections des tissus mous,la bactériémie et les blessures dues à br Aflure. Les composés de la présente invention sont actifs vis-à-vis des microorganismes in vitro ou par voie topique L'activité in vitro est inté- ressante en soi, depuis qu'on peut utiliser des agents bactéricides pour désinfecter et stériliser par exemple, des installations médicales et den- taires, à titre de composés de solutions de désin- fection. La toxicité aiguë par voie orale des composés de la présente invention est généralement faible comparativement à la dose efficace par voie orale et ces composés présentent des taux théra- peutiques excellents. Les composés acides suivant l'invention et leurs sels sont ordinairement des matières amorphes ou cristallines,blanches ou jaunatres à brunes, lorsqu'ils sont purifiés Ils constituent des composés essentiellement insolubles dans l'eau, les alcools inférieurs ou les hydrocarbues, et plus solubles dans les solvants halogénés, le N,N-dimé- thylformamide, etc Les esters et les amides sont généralement un peu plus solubles dans les sol- vants organiques Les sels de métaux alcalins présentent une solubilité appréciable dans l'eau et des alcools inférieurs. Les composés de la présente invention peuvent être formulés en les incorporant dans des matières traditionnelles formant véhicule pharma- ceutiques, organiques ou inorganiques, qui con- viennent pour une application par voie orale ou dans le péritoine Pour une utilisation in vitro ou topique, on utilise le plus couramment de simples solutions ou suspensions aqueuses A cet effet des concentrations de l'ordre de 100 parties par million jusqu'à environ 5 parties pour mille con- viennent,et on utilise la formulation en immergeant les objets à traiter dans celle-ci, ou encore par une application locale à une zone infectée. La quantité de composé à utiliser pour traiter, par exemple, une infection urinaire micro- bienne ou une autre infection de l'organisme par un traitement par voie orale sera constituée par une quantité efficace inférieure à la quantité toxi- que La quantité à administrer pour maîtriser une infection dépendra de l'espèce, du sexe, du poids de l'état physique et de nombreux autres facteurs, un tel jugement se situant dans le cadre de la pra- tique médicale usuelle Habituellement, la quantité sera inférieure à 100 mg/kg par dose Cette dose sera administrée,de façon convenable, sous la forme de préparations pharmaceutiques traditionnelles, telles que des capsules, des comprimés, des émul- sions, des solutions, etc D'une façon connue en pratique, on utilisera d'une manière générale, avec les comprimés ou les capsules, des excipients, des charges, des enrobages, etc, bien connus. Il est connu en pratique que des agents bactéricides s'utilisent comme agents favorisant la croissance chez diverses espèces d'animaux et d'oiseaux Bien que ceci n'ait pas été vérifié, on peut déduire de leur activité bactéricide remarquable que les composés suivant la présente invention peuvent s'utiliser également à cet effet. Les composés de l'invention peuvent aussi s'utiliser pour mattriser des infections microbiennes (par exemple du type Erwinia amylovora) des plantes, notamment par pulvérisation ou saupoudrage de for- mulations de ces composés sur la zone affectée. Le composé constitué par l'acide carboxylique de la Formule I, dans laquelle X est l'hydrogène, se prépare en partant du composé connu acétamidoquinaldine suivant la séquence suivante de synthèse. o o NCHNHCCH 3 (II) NHCCH 3 (l a CH 3 N CH 3 H l o (IV)O O NHCCH 3 oQ COCH 2 CH 3 II O il CHN 3 N N CH 3 CH (CH 3 CHCH 3 (V)/ o t O/o 0 0 COH ( COH VI) H N NN BF 4 N NC 4 CH 3 CH 3 (y) o o NC CH 3 La premiere phase de la séquence des réactions consiste en une réduction en utilisant des méthodes chimiques ou catalytiques de réduction pour former le nouveau composé 5-acétamido-l,2,3,4- tétrahydroquinaldine de la Formule II La méthode actuellement préférée consiste en une-réduction catalytique en utilisant de l'hydrogène gazeux et un catalyseur, tel que du rhodium sur carbone ou du platine sur charbon La réduction est réa- lisée en utilisant la pression relativement faible d'un appareil Parr Le composé à réduire est dissous dans un solvant non réactif approprié, tel que de l'éthanol ou de l'acétate d'éthyle, et acidifié avec de l'acide acétique- La seconde phase de la séquence de synthèse consiste en la condensation de la 5- acétamido-l,2,3,4-tétrahydroquinaldine avecun alcoxyméthylènemalonate de dialkyle, tel que de l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, par chauf- fage des deux réactifs, sans solvant, à 100-2000 C, de préférence à environ 160 C, sur une période de 1 à 5 heures L'intermédiaire nouveau résul- tant de la formule III n'est généralement pas iso- lé ou purifié Au contraire, on ajoute de l'acide polyphosphorique et on chauffe la solution à 100- C pour provoquer une condensation supplémen- taire en vue de la formation du nouvel ester de Formule IV La phase suivante suppose l'hydrolyse du groupe ester et du groupe acêtamido du composé de Formule IV pour former le nouveau composé de Formule V Le groupe amino aromatique primaire du composé de Fomule V est diazoté en présence d'acide fluoroborique, et le nouveau fluoroborate de diazonium solide de Formule VI est isolé Le' sel fluoroborate est amené à réagir par chauffage avec un sel cyanure, de préférence du cyanure cuivreux dans un solvant très polaire, tel que du sulfoxyde de diméthyle, pour former le produit 2544316 - final de Formule I. Pour préparer le composé constitué par l'acide 8-cyano-6,7-dihydro-9-fluoro-5-méthyl-1-oxo- 1 H,5 H-benzo lijlquinolizine-2-carboxylique, on part d'une nitration de l'acide 2-fluorobenzoique Une nitration avec de l'acide nitrique concentré et de l'acide sulfurique concentré à des températures modérées ( 15-25 C) donne l'acide 2-fluoro-5-nitro- benzoique Une réduction catalytique, par exemple avec un catalyseur de palladium sur charbon, donne l'acide 5-amino-2-fluorobenzolque Une condensation de cette amine aromatique avec du crotonaldéhyde en présence de sulfate ferreux heptahydraté et de m- nitrobenzènesulfonate de sodium donne la 5-carboxy- 6-fluoroquinaldine Le groupe carboxyle eàt mis en réaction avec du chlorure de thionyle pour donner le chlorure de carboxyle que l'on fait réagir avec de l'hydroxyde d'ammonium pour former la 5-cafboxamido- 6-fluoroquinaldine Une déshydratation du groupe carboxamido de la pyridine avec de l'anhydride trifluoracétique dans un solvant inerte, tel que du dichlorométhane, donne la 5-cyano-6-fluoroqui- naldine Cet intermédiaire est réduit par voie ca- talytique en présence de platine sur carbone dans un mélange d'acide acétique et d'un alcanol infé- rieur, tel que de l'isopropanol Le produit est la 5-cyano-6-fluorotétrahydroquinaldine Cet inter- médiaire se condense avec de l'éthoxyméthylènemalo- nate de diéthyle pour former un intermédiaire de la Formule III, o la position 5 est substituée par un radical cyano au lieu du radical acétamido, et la position 6 est substituée par un radical fluoro au lieu de l'hydrogène Une condensation dans de l'acide polyphosphorique donne le noyau de benzo lijl quinolizine, mais le groupe cyano peut être partiellement hydrolysé et peut exiger à nouveau une déshydratation avec de la pyridine et de l'anhydride trifluoracétique Une hydrolyse du groupe ester carboxylique en position 2 peut égale- ment être nécessaire pour obtenir l'acide 8-cyano- 6,7-dihydro-9-fluoro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 H-benzolijl quinolizine-2-carboxylique désiré. Le composé, dans lequel X représente l'hydrogène, peut également être préparé en uti- lisant la dernière méthode de préparation, en par- tant du composé 5-carboxylquinaldine connu On a également constaté que ceci constitue la voie préférée de synthèse pour les deux types de compo- sés suivant l'invention. Les esters et les amides des acides de Formule I se préparent facilement par conversion de l'acide enle nouveau chlorure d'acide, par exemple par réaction avec du chlorure de thionyle, et ensuite réaction avec des alcools, des amines ou de l'ammoniac de type approprié. L'invention est illustrée plus complète- ment encore par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 A une solution de 21 g de 5-acétamido- quinaldine dans de l'éthanol, on ajoute lg d'un ca- talyseur de platine à 5 % sur charbon et 20 ml d'acide acétique On fait réagir le mélange avec de l'hydrogène gazeux dans un appareil Parr à 25 C pendant 1 jour On filtre le mélange et on concen- tre le filtrat pour donner un reste qui est réparti entre du chloroforme et de l'hydroxyde de sodium à 10 % La couche organique est séchée et évaporée pour donner un reste qui est cristallisé dans un mélange de chloroforme et d'heptane Le produit est constitué par des cristaux blancs du nouveau composé 5-acétamido-l,2,3,4-tétrahydroquinaldine, d'un point de fusion de 164-166 C La structure attribuée est confirmée par une analyse du spectre dans l'infrarouge. Analyse: Calculé pour: C 12 H 16 N 20: /C: 70,6; %H: 7,9;% N: 13,7 Trouvé: % C: 70,7; % H: 8,1; % N: 13,8. Exemple 2. On chauffe à 160 C pendant 2 heures, un mélange de 19 g de 5-acétamido-l,2, 3,4-tétrahydroqui- naldine et de 24,0 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle Le produit obtenu n'est pas purifié A cc mélange, on ajoute 60 g d'acide polyphosphorique et on chauffe le mélange à 100 C pendant 1 heure A ee mélange, on ajoute 400 ml d'eau chaude Le mélange est rendu basique et refr Qidi Le reste solide est séparé par décantation pour donner le 8-acétamido-6,7- dihydro-5-méthyl-1 l-oxo-l H,5 H-benzolijlquinolizine-2- carboxylate d'éthyle Ensuite, on dissout la ma- tière solide dans 20 ml de méthanol et, à cette so- lution, on ajo Ue 80 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % La solution est chauffée au bain-marie pendant 1 heure, avec ensuite addition de 20 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré On acidifie la solution jusqu'au p H 6 avec de l'acide acétique. Il se forme un précipité solide qui est séparé par filtration et recristallisé dans du N,N-diméthyl- formamide aqueux pour donner des cristaux bruns d'acide 8-amino-6,7-dihydro-5-méthyl-1-oxo-l H, 5 H- benzolijlquinolizine-2-carboxylique Cette struc- ture est confirmée par des analyses du spectre dans o 10 l'infrarouge et du spectre de résonnance magné- tique nucléaire Exemple 3 Phase A A 250 ml d'uine solution aqueuse chaude à 48 % d'acide fluoroborique, on ajoute 50 g d'acide 8-amino-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxol H, 5 H-benzolijl quinolizine-2-carboxylique La solution est-gra- duellement refroidie jusqu'à O C et on ajoute lente- ment, avec agitation énergique, 16,8 g de nitrite de sodium dans 50 ml d'eau Après agitation pen- dant environ 30 minutes à O C, on ajoute 250 ml d'eau glacée On poursuit l'agitation pendant environ 30 minutes La matière solide est séparée par filtration et lavée successivement avec un mélange d'isopropanol-acide fluoroborique, de l'iso- propanol, un mélange d'isopropanol-éther diéthyli- que, et de l'éther diéthylique Le produit, qui est le fluoroborate d'acide 8-diazonium-6,7-dihy-dro- -méthyl-l-oxo-l H,5 H-benzolijlquinolizine-2-carbo- xylkue, est une matière solide de couleur dorée. Phase B On chauffe un mélange de 81 g de cyanure cuivreux et de 57 g de cyanure de sodium dans 550 ml de sulfoxyde de diméthyle au bain-marie jusquà ce que les matières solides soient dissoutes Après refroidissement jusqu'à 250 C, on ajoute lentement, avec agitation rapide, 55 g de fluoroborate d'acide 8- diazonium-6,7-dihydro-5-méthyl-1-oxo-l H,5 H-benzo- lijlquinolizine-2-carboxylique dans 275 ml de sul- foxyde de diméthyle La température est maintenue en dessous de 30 C pendant 1 heure après la fin de l'addition Le mélange est ensuite versé dans 5 litres d'eau La matière solide de couleur tan est séparée par filtration et recristallisée dans du N,N-diméthylformamide pour donner l'acide 8-cyano- 6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-l H, 5 H-benzolijl quinio- lizine-2-carboxylique, d'un point de fusion de 300 C. Analyse: Calculé pour C H NO: 12 2 3 i C:67,2; / H: 4,5; /N: 10,4; Trouvé: /o C: 67,1; %H: 4,8; M/: 10,1 o Exemple 5 On chauffe à sa température de reflux pendant 15 minutes, puis on évapore jusqu'à siccité, un mélange de 0,0037 mole (l,Og) d'acide 8-cyano- 6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 H-benzolijlquinoli- zine-2-carboxylique, de 10 ml de chlorure de thionyle et d'une goutte de N,N-diméthylformamide Le pro- duit est le chlorure de 8-cyano-6,7-dihydro-5-méthyl- 1-oxo-l H,5 H-benzo lijlquinolizine-2-carboxylique, qui est une matière solide grise. Exemple 6 Au produit de l'Exemple 5, on ajoute ml d'éthanol et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant environ 1 heure on évapore le solvant pour obtenir un reste qui est recristallisé dans l'éthanol pour donner le 8- cyano-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 H-benzolijl quinolizine-2carboxylate d'éthyle, d'un point de fusion de 249-251 C Analyse: Calculé pour C 17 H 16 N 203: %C: 68,9; %H: 5,4; %:9,4; * Trouvé: %C: 69 O; %e: 5,4; %N: 9,2. Exemple 7 On prépare de l'éthylate de sodium en faisant réagir 0,0038 mole ( 0,09 g) de sodium métallique et 50 ml d'éthanol par agitation à 25 C pendant 1, 5 heure Cet éthylate de sodium est mis en réaction avec 0,0037 mole ( 1,0 g) d'acide 8- cyano-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-l H, 5 H-benzolijl quinolizine-2carboxylique par chauffage au reflux pendant 10 minutes Le mélange est évaporé pour donner un reste qui est recristallisé dans de l'iso- propanol aqueux Le produit est le 8-cyano-6,7- dihydro-5-méthyl-1-oxo-l H,5 H-benzolijl quinolizine- 2-carboxylate de sodium, d'un point de fusion su- périeur à 300 C Analyse: Calcdé pour C 15 Hil N 2 Na O 3 1/4 H 20 1/ 3 C 3 H 80: 61,0; 5/a: 4,5; /: 8,9; Trouvé: /C: 61,0; %H: 4,8; %e: 9,3. Exemple 8 On prépare de l'éthylate de sodium en faisant réagir 0,0038 mole (O,09 g)de sodium métal- ligue avec 50 ml d'éthanol On ajoute cette solution une suspension agitée de 0,0037 mole (lg) d'acide 8-cyano-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 Hbenzolijl quinolizine-2-carboxylique dans 25 ml d'éthanol. Après agitation pendant 15 minutes, on ajoute 25 ml d'eau et on filtre le mélange A ce filtrat, on ajoute 0,4 g de chlorure de calcium dissous dans ml d'eau La solution est partiellement évaporée pour donner 10 ml d'un mélange qui est filtré pour séparer la matière solide Cette matière solide est séchée sous vide pour donner le 8-cyano-6,7-dihydro- -méthyl-l-oxo-l H,5 H-benzolijl quinolizine-2-carboxyla- te de calcium, d'un point de fusion supérieur à 3000 C. Analyse: Calculé pour (C 15 H 11 N 203) Ca 1/2 H 20 o/g: 61,7; %H: 4,0; %/N: 9,6; Trouvé:: 61,7; %H: 3,8;%N: 9,4. Exemple 9 Partie A A un mélange de 225 ml ( 3,75 moles) d'acide sulfurique concentré et de 225 ml ( 3,3 moles) d'acide nitrique concentré, on ajoute o 100 g( 0,713 mole) d'acide 2-fluorobenzolque On maintient la tempéra- ture entre 15 et 25 C On agite le mélange pendant 1 heure apres la fin de l'addition La température s'élève jusqu'à environ 30 C On décante la solu- tion dans 4 litres d'eau glacée pour obtenir 111,lg de cristaux blancs d'acide 2-fluoro-5-nitrobenzolque. La structure envisagée est confirmée par des analyses du spectre dans l'infrarouge et du spectre de résonnance magnétique nucléaire. Partie B On dissout 111 g d'acide 2-fluoro-5- nitrobenzoique dans 1 litre d'acétate d'éthyle. A cette solution, on ajoute 5 g de palladium à 5 % sur charbon Le mélange est hydrogéné dans un appareil Parr pendant 24 heures à 20 C et à une pression d'hydrogène de 0,344 M Pa La quantité théorique d'hydrogène est absorbée La solution o 10 est filtrée, puis évaporée jusqu'à siccité pour donner un reste de couleur tan de 95,2 g d'acide -amino-2-fluorobenzolque. Partie C On chauffe jusqu'à 90-95 C, un mélange de 95,2 g d'acide 5amino-2-fluorobenzoïque, de 74,3 g ( 0,33 mole) de métanitrobenzènesulfonate de sodium, de 46,2 g de sulfate ferreux heptahydra- té et de 660 ml d'acide chlorhydrique 9 N On ajoute goutte à goutte du crotonaldéhyde ( 96 %) en une quantité de 77 g ( 1,0 mole) sur une période de 2,5 heures avec agitation énergique et maintien de la tempéra- ture juste en-dessous du reflux Après agitation pendant une demi-heure supplémentaire, on filtre la solution à chaud à travers un bouchon de laine de verre Le filtrat est refroidi à 30 C,et traité avec du charbon décolorant et filtré Le filtrat clair est refroidi dans de la glace avec agitation pour donner une matière solide de couleur jaune pale. La matière solide est séparée par filtration, lavée avec de l'acétone et séchée Cette matière solide est dissoute dans 400 ml d'eau chaude et on ajoute une solution de 50 g d'acétate de sodium dans ml d'eau Le produit est constitué par 58,2 g de cristaux de couleur crème de 5-carboxyl-6-fluoro- quinaldine La structure envisagée a été confirmée par des analyses du spectre dans l'infrarouge et du spectre de résonnance magnétique nucléaire. Partie D On chauffe au bain-marie bouillant pendant 10 minutes, un mélange de 58,2 g de 5- carboxyl-6-fluoroquinaldine et de 200 ml de chlorure de thionyle avec 2,5 ml de N,N-diméthylformamide. On abandonne le mélange à 20 C pendant une demi- heure, puis on prévoit l'addition de 400 ml d'éther diéthylique Le précipité solide blanc est séparé par filtration, lavé avec de l'éther diéthylique et séché Ce produit est le dérivé de chlorure d'acyle On l'ajoute en petites portions à 200 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré froid avec une agitation rapide On agite le mélange pendant 20 minutes à 20 C Le produit est séparé par filtra- tion, lavé à l'eau et séché pour donner 45 g de 5- carboxamido-6-fluoroquinaldine La structure envisagée est confirmée par les analyses du spectre dans l'infrarouge et du spectre de résonnance magné- tique nucléaire. Partie E A un mélange de 49 g de 5-carboxamido- 6-fluoroquinaldine, de 44,5 ml de pyridine et de 250 ml de dichlorométhane, on ajoute 37 ml d'anhy- dride trifluoracétique, tout en maintenant la tem- pérature entre 24 et 27 C L'addition nécessite environ 6 heures La solution est agitée à 20 C pendant 16 heures, et on ajoute 100 ml d'une solu- tion frdde d'hydroxyde de sodium i N Les couches sont séparées et la couche organique est lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium La solution organique est évaporée et le reste est trituré avec de l'eau pour donner une matière solide de couleur tan Cette matière solide est séparée par filtration et lavée à l'eau pour donner 42,2 g de 5-cyano-6-fluoroquinaldine La structure envi- sagée a été confirmée par une analyse du spectre dans l'infrarouge Partie F On forme par chauffage une solution de 42,2 g de 5-cyano-6fluoroquinaldine dans 150 ml d'acide acétique glacial et 150 ml d'alcool isopro- pylique On refrddit le mélange jusqu'à environ C et on ajoute 7,5 g d'acétate de sodium et 3 g de platine à 5 % sur carbone Le mélange est hydro- géné dans un appareil Parr pendant 72 heures et à une pression de O,206 M Pa La quantité théorique d'hydrogène est de 0,274 M Pa L'hydrogène effectif absorbé se situe à 0,288 M Pa Le catalyseur a été séparé par filtration et le filtrat a été évapo- ré pour donner une huile On a ajouté de l'eau gla- cée On a ensuite réglé le p H du mélange à 8 avec de l'hydroxyde de sodiumt du bicarbonae de sodium. Le produit solide a été séparé par filtration, lavé à l'eau et séché Le produit obtenu était de la 5- cyano-6-fluorotétrahydroquinaldine ( 40,2 g de cris- taux de couleur crème) La structure envisagée a été confirmée par une analyse du spectre dans l'infrarouge. Partie G Un mélange de 40,2 g de 5-cyano-6- fluorotétrahydroquinaldine et de 69 g d'éthoxymé- thylènemalonate de diéthyle dans 300 ml de xylène est chauffé à sa température de reflux pendant 28 heures en utilisant un séparateur Dean-Stark pour séparer le xylène Le xylène enlevé est remplacé par des volumes égaux de xylène frais. Après cette période de réaction, on évapore le mélange de réaction jusqu'à un volume de 250 ml. On ajoute 500 ml d'heptane On filtre la solu- tion et on traite le filtrat avec 350 ml d'hexane. Par refroidissement et agitation, on obtient des cristaux de couleur crème du produit de condensa- tion désiré on lave le produit avec un mélange de xylène-hexane ( 1/4), et ensuite avec de l'hexane, pour obtenir 58,3 g de 2-lN-5-cyano-6-fluorotétra- hydroquinaldinyllméthylènemalonate de diéthyle. La structure envisagée a été confirmée par des analyses du spectre dans l'infrarouge et du spectre de résonnance magnétique nucléaire. Partie H on combine une portion du produit obtenu suivant la Partie G ( 5,0 g) avec 15 g d'acide poly- phosphorique, et on chauffe le mélange à 140 C pendant 45 minutes avec agitation On refroidit le mélange et on ajoute 75 ml d'eau on agite le mélange pendant 30 minutes, et on obtient le pro- duit solide blanc constitué par l'acide 8-cyano- 6,7-dihydro-9-fluoro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 H-benzolijl quinolizine-2carboxylique sous forme de l'ester éthylique Les analyses du spectre dans l'infra- rougeet du spectre de résonnance magnétique nucléai- re de ce produit ont montré que le groupe cyano dans la position 8 a été partiellement rehydrolysé en le groupe carboxamido, c'est-à-dire que le pro- duit obtenu est un mélange de 8-cyano-6,7-dihydro- 9-fluoro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 H-benzolijlquinolizine- 2-carboxylate d'éthyle et de 8-carboxamido-6,7- dihydro-9-fluoro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 H-benzolijl quinolizine-2-carboxylate d'éthyle. Partie I Le mélange produit suivant la Partie H est mis en suspension, à raison de 4,2 g, dans 250 ml de dichlorométhane et 4,8 ml-de pyridine. Au mélange soumis à agitation, on ajoute 4 ml d'anhydride trifluoracétique sur une période de minutes On agite la solution pendant 3 heures et on lave avec une solution froide d'hydroxyde de sodium à 3 % On sèche la solution sur du sulfate de magnésium, on traite avec du charbon décolorant et on évapore Le reste blanc est recristallisé dans du N,N-diméthylformamide aqueux pour donner 2,4 g d'aiguilles blanches de 8-cyano-6,7-dihydro- 9-fluoro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 H-benzolijlquinolizine-2- carboxylate d'éthyle, d'un point de fusion de 260- 263 C Analyse: Calculé pour C 17 H 15 FN 203 %C: 65,0; %H: 4,8; %N: 8,9; Trouvé: /C: 64,4; %H: 4,8; 5/: 8,8. La structure envisagée a été confirmée par l'analyse du spectre dans l'infrarouge. Partie J On traite une solution de 2,0 g du pro- duit de la Partie I dans 35 ml d'acide acétique glacial chaud, avec 40 ml d'acide chlorhydrique 3 N, et on chauffe le mélange à la température de reflux pendant 1 heure On refroidit le mélange et on le filtre, puis la matière solide est lavée à l'eau pour donner 1,7 g d'acide 8-cyano-6,7- dihydro-9-fluoro-5-méthyl-1-oxo-l H, H-benzoflij Il quinolizine-2-carboxylique, sous forme d'une ma- tière solide blanche, d'un point de fusion de 300 C. Analyse: Calculé pour C 15 Hll FN 203 %c C: 62,9; /GH: 3,8; %/N: 9,8; Trouvé: %C: 62,5; 5 /: 3,4; % N: 9,7. Exemple 10 On forme par chauffage du mélange à 35 V pendant 30 minutes, une solution de 10,0 g ( 37,3 mmoles) d'acide 8-cyano-6,7-dihydro-5-méthyl- l-oxo-l H,5 H-benzolijjquinolizine-2-carboxylique et de 37,0 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium i N dans 400 ml d'eau La solution chaude est filtrée, puis lyophilisée pour donner 10,3 g de 8-cyano- 6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 H-benzo lijl quinolizine- 2-carboxylate de sodium hydraté sous forme d'une poudre blanche, d'un point de fusion supérieur à 300 C. Analyse: Calculé pour C 15 Hll Na N 203 1/2 H 20: %C; 60,2; %/H: 4,0; 5/s: 9,3; Trouvé: /; 60,4; %H: 3,6; %/; 9,3. Exemple 11 On forme par chauffage du mélange, une solution de 1,Og ( 3,5 mmoles) d'acide 8-cyano-6,7- dihydro-9-fluoro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 H-benzolijl quinolizine-2-carboxylique et de 0,14 g ( 3,4 mmoles) d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau On filtre la solution, puis on la lyophilise pour obtenir 0,9 g de 8-cyano-6,7-dihydro-9-fluoro-5-méthyl-1-oxo- 1 H, 5 H-benzolijlquinolizine-2-carboxylate de sodium hydraté sous forme d'une matière solide blanche d'un point de fusion de 268 C (décomposition). Analyse: Calculé pour: C 5 H o FN 2 Na O 3 l/3 H 20; %/; 57,3: %H: 3,4; NEW: 8,9; Trouvé: /C; 57,2: % : 3,2; /: 8,9. Exemple 12 On chauffe au bain-marie bouillant jusqu'à obtention d'une solution, un mélange de 1,8 g d'acide 8-cyano-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo- l H,5 H-benzolijlquinolizine-2-carboxylique, de 25 ml de chlorure de thionyle et de 5 gouttes de N,N-di- méthylformamide Une évaporation jusqu'à siccité donne un reste qui est trituré avec du chloroforme. La matière solide est isolée par filtration et mise en suspension dans 50 ml de chloroforme A cette solution soumise à agitation, on ajoute goutte à goutte 5 ml de N N-diméthylaminoéthanol jusqu'à obtention d'une solution Cette solution est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner un reste de couleur tan Ce reste est mis en suspension dans 60 ml d'alcool isopropylique et filtré Le filtrat est traité avec de l'alcool isopropylique saturé de chlorure d'hydrogène pour donner une matière solide blanche. Le produit est lavé avec un mélange d'alcool iso- propylique-éther diéthylique ( 50/50) pour donner une matière solide blanche formée par le chlorhy- drate hydraté de 8-cyano-6,7-dihydro-5-méthyl-1- oxo-l H,5 H-benzolijl quinolizine-2-carboxylate de N,Ndiméthylaminoéthyle, d'un point de fusion de 260 C (décomposition). Analyse: Calculé pour C 19 H 21 N 303 H Cl 1/2 H 20 a upo 19 21 3 3 %C; 59,3; e H: 6,0; M/: 10,9; Trouvé: C: 59,7; %H: 6,0; /N: 10,8. La structure envisagée a été confirmée par l'analyse du spectre dans l'infrarouge. Exemple 13 L'activité bactéricide des acides 8- cyano carboxyliques de la Formule I et de leurs sels de sodium, et du composé 10-cyano illustré par l'Exemple 71 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 896 131 a été estimée L'activité vis-à-vis des bactéries gram-positives et gram-négatives est beaucoup plus grande dans le cas des composés de l'invention que dans le cas du composé connu Les essais ont été réalisés à la fois en l'absence et en présence de sérum de cheval, de la façon décrite précédemment Les résultats (sous forme de la concentration inhibitrice minimale,MIC) sont présentés par le Tableau suivant La première valeur sous une espèce particulière est le MIC en l'absence de sérum de cheval, tandis que la se- conde valeur est ce MIC en présence d'un tel sérum. Bacillus Subtilis NA NA NA NA Strep. S-Pecies Io 10 1 P 1 P Staphy. Aureus 1 1 0, 1 P 0, 1 P Esch. Coli 1 01 1 P 0,1 0,1, 1 1 1 1 Pseudomonas Aeruginos loc loc Klebs. Pneumoniae 1 P 1 P 1 1 P 1 P 0110 IP lop composé 8-CN, 9-P 8-CN, 9-P (sel sodique) 8-CN, 9-H -CN (art an- térieur) Enterococcus 1 P 10 I I 1 10 100 loc , I N) = Non disponible = inactif = Inhibition partielle NA I P r%) Ln t.,, -P Lq Q Dans 8 des 14 mesures réalisées, les composés 8- cyano suivant la présente invention sont de 10 à 100 fois plus puissants que le composé 10- cyano de l'art antérieur Dans une mesure supplé- mentaire, les composés 8-cyano sont de 2 à 10 fois plus puissants que le composé 10-cyano Dans les cinq mesures restantes des quatroze mesures susdites, les composés 8-cyano sont au moins égaux au com- posé 10-cyano et certains sont meileurs. Exemple 14 Dans des essais in vivo du composé lo-cyano de l'art antérieur, comparativement au composé 8-cyano, 9-hydrogène de l'invention et à son sel, on a constaté que le composé 10-cyano est inefficace pour protéger les animaux contre une infection léthale, tandis que le composé 8- cyano et son sel sont efficaces, d'après ce que l'on a constaté, pour protéger les animaux à des taux de dosage comparables (et s Qrs) Les résul- tats effectifs sont présentés par le Tableau sui- vant. composé Dose 8-CN, 9-H 25 i, 50 8-CN, 9-H 25 -CN 25 (Art anté 10 rieur) il 50 NA = Non disponible Survivants, nombre de lours après infection O 1 2 3 5 Io 10 NA 10 10 10 NA 10 L 0 7 7 7 7 3 3 3 3 10 10 NA 10 10 10 NA 10 10 10 10 10 7 7 7 7 2 O NA O 1 1 NA 1 O O O O o o o O Organisme d' infection Klebsiella Pneumoniae Staphylococcus Aureus Klebs Zi Lè 1 a Pnieumoniae Staphylococcus Aureus Klebsiella Pneumoniae Staphylococcus Aureus w o -Pl -Pl ta o' REVENDICATIONS. 1 Acide 6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo- 1 H,5 H-benzolijlquinolizine-2-carboxylique, carac- térisé par la formule O O I x Xl COH N Ce 3 N dans laquelle X représente l'hydrogène ou le fluor, et les sels carboxylates, les esters, les chlorures d'acyle, les amides ou les sels d'esters alkylamino- alkylique S,pharmaceutiquement acceptables, d'un tel acide. 2 Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en un acide 8-cyano-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 H-benzolijl quinolizine-2-carboxylique et en les sels carboxy- lates acceptables pharmaceutiquement d'un tel acide. 3 Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en l'acide 8-cyano-6,7-dihydro-9-fluoro-5-méthyl-l-oxo-l H,5 H- benzolijlquinolizine-2-carboxylique et en les sels carboxylates acceptables du point de vue pharmaceu- tique d'un tel acide. 4 1,2,3,4-Tétrahydroquinaldine, caracté- risée en ce qu'il s'agit de la 5 acétamido-l,2,3,4- tétrahydroquinaldine. 5 produit de condensation d'une 1,2,3,4- tétrahydroquinaldine et d'un alcoxyméthylènemalonate de diéthyle, caractérisé par la formule: ii NHCCH 3 NCH 3 CH=C(COCH 2 CH 3)2 O 6 Acide 6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo- 1 H 5 H-benzolijl quinolizine-2-carboxylique caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 8-acétamido-6,7-dihydro- -méthyl-l-oxo-l H,5 H-benzolijl quinolizine-2-carboxylique, de l'acide 8amino-6,7-dihydro-5-méthyl-l-oxo-l H, H-benzolijl quinolizine-2carboxylique ou du fluoro- borate d'acide 8-diazonium-6,7-dihydro-5-méthyl-1- oxo-l H,5 H-benzolijl quinolizine-2-carboxylique. 7 Méthode d'inhibition de la croissance de micro-organismes, caractérisée par la mise en con- tact de ces micro-organismes avec une quantité effica- ce d'un composé suivant l'une quelconque des revendi - cations 1 à 6. 8 Composition pour l'inhibition de la croissance de micro-organismes, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans un véhicule acaep table du point de vue pharmaceu- tique. 9 Procédé de préparation d'un acide 8-cyano-6,7-dihydro-5-méthyl-loxo-l H,5 H-benzolijil quinolizine-2-carboxylique,caractérisé par les phases opératoires suivantes: ( 1) la réduction de 5-acétamidoquinaldine pour former la 5-a cétamidotétrahydroquinaldine; ( 2) la condensation de cette 5-acétamidotétrahy- droquinaldine avec de 1 l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle pour former le 2-lN-( 5-acétamidotétrahydro- quinaldinyl)Iméthylènemalonate de diéthyle; ( 3) la cyclisation de ce 2-LIN-( 5-acétamidotétra- hydroquinaldinyl) Jméthylènemalonate de diéthyle pour former le 8-acétamido 6, 7-dihydro-5-méthyl-1-oxo- 1 H, 5 I-benzo lij quinoliiine -2-carboxylate d' éthyle; ( 4) l'hydrolyse de ce 8-acétamido-6,7-dihydro-5- méthyl-1-oxo-l H, 5 H-benzo liii quinolizine-2-carboxylate d'éthyle en acide 8-amino-6, 7-dihydro-5-méthyl-1-oxo-l H,- H benzol iiiquinolizine-2-carboxylique; 5-méthyl-1-oxo-l H, 5 IH-benzo liii quinolizine-2-carboxy- lique en présence d'acide fluoroborique pour donner le fluoroborate d'acide 8-diazonium-6,7-dihydro-5- méthyl-1-oxo-l H, 5 H-benzo liji quinolizine-2-carboxy- lique; et ( 6) la réaction de ce fluoroborate d'acide 8-diazo- nium-6, 7-dihydro-5-méthyl-1-oxo-l H, 5 H-benzo lij Iqui- nolizine-2-carboxylique avec un sel cyanure pour obtenir l 'acide 8-cyano-6, 7-dihydro-5-méthyl-i-oxo- 1 H, 5 H-benzolijl quinolizine-2-carboxylique.