FR 2537581 A1 19840615 FR 8319341 A 19831202 1. La présente invention se rapporte à des dérivés de triazine représentés par la formule générale (I) R 2 R 1 I 1 I NHV, Ns N NHY ( I) 1,1 (ot R et R sont semblables ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un atome d'halo- gène, un groupe alkyloxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe aralkyloxy, X et Y représentent l'atome d'hydro- gène ou un groupe nicotinoyle), qui présentent une ac- tion d'inhibition contre les oedèmes et sont utiles comme agents anti-inflammatoires. La demanderesse a conduit des études chimiques et pharmacologiques sur divers genres de dérivés de s- triazine et par suite, elle a trouvé que des N-nicotinoyl- halogénobenzoguanamines présentent une forte action anti- inflammatoires et a déposé une demande de brevet japonais 253758-1 n 56-87124 au nom de la société dite Nippon Shinyaku Co. Ltd Pour trouver des composés plus utiles, la demanderes- se a continué d'autres études, a synthétisé de nombreuses 2-amino-4nicotinoyl-amino-6-naphtyl-5-triazines et a réalisé des études pharmacologiques pour ces produits. Par suite, elle a trouvé que ces composés présentent aus- si une action anti-inflammatoire. Ainsi,les composés selon la présente invention, sont utiles comme agents anti-inflammatoires Puisque ces composés inhibent la réaction inverse d'Aruthus passive, et, en outre, qu'ils inhibent la coagulation de plaquettes, ils peuvent être aussi appliqués comme agents anti-aller- giques et anti-thromboses. Parmi les composés couverts par la présente in- vention, les composés sans substituant nicotinoyle, c'est-a-dire les composés représentés par la formule géné- rale (II) R 2 R 1 Nl l I 1 Nr H 2 NH 2 (o les définitions pour R et R sont les mêmes que cel- les déjà données) sont de nouveaux composés et ils peuvent être fabriqués, par exemple,par la réaction de naphtonitri- les ou de naphtoates connus ou nouveaux, représentés par la formule générale (III) R 2 R' ( R R 3 (o R et R sont les mêmes que déjà définis, R 3 est -CN ou 3. -COOR 5 o P,5 est un groupe alkyle nfér eur) respective- ment avec la cy Anogu Antdîne ou le bignanide Lee naphtoni- trîles(Tr I) peuvent par exemples etre fabriqués par les procédés comme donnée dans les schémas su iv,-:knts OH ORS Na H (COCI) 2 NH 3 R 3 Br Ksil P ocla COOH COOH ORS CN' (Exemple de référence 1) OH \las 1 1 R 3 Br Br ORS ORS CUCN - 1 1 1 1 1 1 1 '1 \ Il /"II / Br NC (Exemple de référence 2) OM- I O I'\ 1 i 1 NII/ CN 1 OH Mari 10 R 3 R 3 Br 1 1 1 _> 1 'l 1 1 1 ' CN CN A 1 C 1 5 (Exemple de référence 3) 4 >r N H 2 Q POC 13 Q 1 Réaction de (= 1) 2 N Hs (Et)3 Nê \,, " 'K sancteyer % 11 1 > > > 1 1 1 COOH %_IX COOH C N 4. Dans les formules ci-dessus, R 3 est un groupe alkyle ou aralkyle; Q est un atome d'halogène. Les naphtonitriles ayant un ou plusieurs substi- tuants halogénés peuvent:-tre fabriqués en synthétisant des acides naphtoiques à substitution halogene, à partir des acides aminonaphtoîques correspondants, par exemple, selon un procédé de W Adcock et collaborateurs (Aust J Chem. 1965, 18,1351-64) suivi d'un procédé donné dans les exem- ples de référence qui sont décrits ultérieurement Les naphtoates peuvent être obtenus par exemple, en estérifiant les acides carboxyliques correspondants par des procédés connus. Parmi les composés couverts par la présente in- vention, les composés ayant un substituant nicotinoyle peu- vent être fabriqués par la réaction du composé de formule générale (II) avec des dérivés activés d'acide nicotini- que Des exemples de ces dérivés activés sont l'anhydride d'acide, le chlorure d'acide et divers anhydrides d'acide sulfonique Quand un excès de réactifs à base d'acide nico- tinique est utilisé dans cette réaction, il se produira une quantité considérable de composés de dinicotinoyle ayant la formule générale (IV) R 2 RI Ct () coI NN NHCON NJ (ou R 1 et R 2 sont les mêmes que déjà défins), Cependant, ces composés peuvent êt 3 e'transformés en composés de mono- nicotinoyle Cc'est-à-dire les composés ou un des X et Y est le groupe nicotinoyle dans la formule (X)), en traitant avec diverses amines primaires ou secondaires ou par sol- volyse avec des alcools tels que l'alcool méthylique, Des exemples de composés couverts par la présen- 5. te invention sont comme suit la 2-amino-4-nicotinoylamino-6 béta-naphtyl-5- triazine; la 2,4-diamlin O-6-( 2-benzyloxy-1 lrnapb tyl) -5-tria- zine; la 2,4-diamwino-6 (l-benzyloxy- 2-rnap-htyl) -5-triazine; la 2,4dïamino-6 ( 2-benzyloxy,3-naphtyl) s-triazine; la 2, 4-diam Lno-G-6-(l-benzyloxy-4-naphtyl) -5-triazine; la 2,4- dîamino-6-( 2-méthoxy-l-naphtyl)-5-triazine; la 2,4-diamni- no-6 (l-méthoxy-2-naphtyl) -?s-triazine; la 2,4-diamino-6- ( 2-mnéthoxy-3-naphtyl)-5-trïazine; la 1 2,4-diamino-6-(l-mé- thoxy-4-naphtyl) -5-tria zinel la 2 -amïno 4 -nicotinamiido-6 G- ( 1-méthoxy-4-naphtyl) -5-triazine; la 2,4-dintcotinoylami- no-6 ( 2-méthioxy-3-naphtyl) -5-triazine; la 2,4-diamiino -6- ( 2-métho'xy-6-naphtyl) -5-,trîazine, la 2-amino-4-ni-cotinami- do-6 d 2-méthoxy-3-flaphtyl) -5-triazîne; la 2-amnino-4-,nico- tinamido-6 ( 2-méthoxy-6- naphtyl) -5-triazine; la 2-amino- 4-.nicotinamido-6 ( 2--benzyloxy 1-naphtyl) -5-triazine; la 2, 4dïnicotinloylaminlo-6 C 2-chloro 3-naphtyl) -5-triazine; la 2-aminlo-4-nicotifamido-G(lbeflzyloxy-4 flaphtyl) -5- triazine; la 2-amino-4-nïcotinamido-6 (l-hydroxy-2-naph- tyl) -5-tri-azine; la 2,4-diamino-6 ( 2-benzyloxy-6-naphtyl) - s-triazîne; la 2, 4-dïnicotïnoylamîno-6 béta-naphtyl-5- triazïne; la 2,4-diamîno-6 2-fluoro-3-naphityl) -5-triazi- ne; la 2,4-diamino-G C 2-chloro-3-naphtyl) -5-triazine; la 2,4-diamino-G ( 2-bromo- 3, naphtyl) -5-trïazine; la 2,4-dia- mino-6 (l-chloro-4-naphtyl)-5-triazine; la 2,4-diamino-6- ( 1-bromo-4-naphtyl) -5- triazine; la 2, 4-dinicotinoylamino- 6 ( 2-fluoro-3-naphtyl) -5-triazine; la 2-amino-4-nicotinamni- do-G ( 2-fluoro-3-naphtyl) -5-triazine; la 2-amino-4-nicoti- namido-6 ( 2-chloro-3-naphtyl) -5-trîazine; la 2-amïno-4- nicotinamido-6 ( 2-bromo-3-naphtyl) -5-trïazine; la 2-amino- 4-nicotinamfido-G (l-chloro-4-t-naphtyl) -g-tria Ezîne; la 2- amino-4- nicotinamlho G 6 Cl-bromio-4-naphtyl) -5-5-tria Ezine; la 2-Mo 4 nctnm(o 6,( bnyx n-ptl -5-tria- zine. Les sels des composés de formiqle, générale (T) avec des acides pha rmnacologjquemenit acceptables gont, bien s Ur, compris dans le d Qmainle de protection de la présente invention. 6. Ci-dessous,on donne les résultats d'exemples des tests réalisés avec des composés à titre d'illustra- tion de la présente invention concernant l'action d'inhi- bition d'oedèmes dus à la carraghénine. Le procédé expérimental appliqué est comme suit. Cinq rats (souche dite SLC-SD, âgés de cinq semaines, fournis par la société dite Seidokyo) ont été utilisés dans un groupe dans l'expérience Les produits pharmaceutiques à expérimenter ont été administrés par voie orale, à une dose de 400 mg/kg et, une heure plus tard, 0,1 ml de car- raghénine à 0,5 % a été injecté par voie sous-cutanée dans la patte arrière droite Trois heures plus tard, les volumes des pattes arrières droite ont été mesurés, las volumes des pattes avant l'injection de la carraghénine ont été déduits, et les volumes résultants ont été définis comme étant le degré de gonflement. Les taux d'inhibition ont été calculés à partir du degré moyen de gonflement des groupes ayant reçu l'ad- ministration de produit pharmaceutique et du groupe de contrôle, et les résultats sont présentés dans le tableau 1. i 1 1 Ta-u X :-:Xerv 1 a 1 1 2 i tion d'oedème 1 R 1 R Triazine Y dû 1 1 l C"I 1 1 héi P rffra 1 1 ï i t 1 S ï i 7. TABIZAU 1 R 2 Ri 1 1 1 NHX 11 \ 1 N-,y N N NHY - (x est ii clans tous les , 34 7 56.5 i 30 4 30.9 44.6 2 4 50.3 48.8 61.3 49.1 42.6 48.4 51.1 24.8 35.0 28.1 25.0 25.1 33.5 19.4 H Nicotinoyle il H H H ii H H H H il H il Ni-cotinoyle It si ut il If il 2-OCH 3 1-OCL-Z 3 2-F 2-OCH 2 Ph 1-OCF 2 Ph 2-OCH, I-OCF 3 lq 2-F 2-CI 2-Br 1-ci 1-Br ii lq 2-OCIH, E 1-ci 1-Br 2-Br 1-04- ii 1, 5 i 8 H p H H H H H 2-OCH 2 Ph ii il H H H 2O Cq 3 H H 6-OC'112 Ph H H 1 H Yî 4 i i 3 ii 1- i 8. Dans le tableau, les chiffres sous R, R et "triazine" signifient les positions de-chaque substituant sur le noyau de naphtalène. En ce qui concerne la toxicité aiguë, 2000 mg/kg des composés de la présente invention (exemples n 1, 2, 3, 9, 12, 18, 23, 24 et 28) ont été administrés par voie orale à des souris mâles mais on n'a pas observé de toxicité. Comme illustré ci-dessous, les composés de la pré- sente invention présentent une action anti-oedème avec une grande sécurité et, en conséquence, ils peuvent être utili- sés comme médicaments, comme, par exemple, agents anti-in- flammatoires. Quand les composés de la présente invention sont utilisés comme produits pharmaceutiques, ils sont adminis- trés à des animaux y compris des êtres humains avec ou sans supports non toxiques et inertes, pharmaceutiquement accep- tables Quand des supports sont appliqués, les compositions pharmaceutiques résultantes contiennent, par exemple, 0,1 % à 99,5 %, ou de préférence encore, 0,5 % à 90 % des compo- sés de la présente invention. Des exemples de supports utilisés sont formés par un ou plusieurs des diluants, charges et autres agents au- xiliaires, à l'état solide, semiîsolide ou liquide pour les prescriptions médicales On souhaite que les compositions pharmaceutiques soient administrées sous une forme de dose unitaire Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être administrées per os, dans les tissus par l'intermédiaire des peaux et par l'intermédiaire du rectum Bien sûr, les formes pharmaceutiques sont appliquées afin d'être convenables pour les procédés d'administration. Par exemple, des comprimés (tablettes) et des capsules sont particulièrement préférés, On préfère que lesa doses soient décidées en tenant compte de l'age, du poids corporel et autre état du malade, de la voie d'administrationf du genre et du degré de mala- dies et analogues, On souhaite généralement que l'ingrédient efficace de la présente invention pour les adultes par jour soit 1 à 1000 mg par voie parentérale et 50 à 3000 mg par 9. voie orale Dans certains cas, une moindre quantité sera suffisante, et, dans certains autres cas, il sera néces- saire de donner une quantité plus importante, L'administration orale peut être réalisée par l'emploi de doses unitaires solides ou liquides, telles que, par exemple, une poudre,une poudre diluée, des com- primés (tablettes) des comprimés revêtus de sucre, des capsules, des granulés, des suspensions, des liquides, des sirops, des gouttelettes, des tablettes sublinguales et d'autres produits. Les poudres sont fabriquées en amenant les subs- tances actives à un degré de finesse convenable Les pou- dres diluées sont fabriquées en amenant la substance acti- ve à un degré de finesse convenable, suivi de mélange avec des supports pharmaceutiques pulvérisés de manière semblable, tels que, par exemple, des hydrocarbures comes- tibles (par exemple l'amidon et le mannitol), Si cela est nécessaire, des condiments, des produits de conservation, des agents de dispersion, des agents de coloration, des parfums et d'autres produits peuvent être mélangés. Des capsules sont fabriquées en remplissant les poudres ci-dessus ou des poudres diluées ou les granulés (qui seront décrits dans le sujet concernant les tablettes ou les granulés ultérieurement) dans des sacs de capsules, tels que, par exemple, des sacs de capsule en gélatine. Les poudres peuvent être aussi mélangées avec des lubri- fiants ou des agents de fluidisation tels que, par exem- ple, la silice colloidale, le talc,le stéarate de magné- sium, le stéarate de calcium, le polyéthylèneglycol soli- de et analogues et puis soumises à un remplissage L'addi- tion de produits de désintégration ou d'agents de solubi- lisation tels que, par exemple, la carboxyméthylcellulo- se, le sel de calcium de carboxyméthylcellulose, l'hydro- xypropylcellulose oltgosbestituée, le carbonate de cal- cium,le carbonate de sodium et analogues sera efficace pour améliorer l'efficacité des produits pharmaceutiques quand les capsules seront administrées, Des poudres fines des substances de la présente 10. invention peuvent être aussi mises en suspension et/ou dispersées dans des huiles végétales, du polyéthylènegly- col, du glycérol ou des agents tensio-actifs et garnies de feuilles de gélatine pour donner des capsules moiles. Les tablettes ou les comprimés sont fabriqués comme suit Ainsi, des mélanges pulvérisés sont d'abord préparés, puis granulés et des produits de désintégra- tion ou des lubrifiants y sont ajoutés suivi de la transformation en tablettes ou en comprimés. Les mélanges pulvérulents sont fabriqués en mé- langeant les substances adéquatement pulvérisées avec-les diluants ou les bases donnés ci-dessus Si cela est né- cessaire, des liants (tels que la carboxyméthylcellulose sodique, des alginates, la gélatine, la polyvinylpyrroli- done, l'alcool polyvinylique et analogues), des agents retardant la solubilisation (tels que la paraffine), des agents de réabsorption (tels que des sels quaternaires), et/ou des absorbants (tels que la bentonite, le kaolin, le phosphate dicalcique et analogues) peuvent être aussi utilisés. Les mélanges pulvérulents peuvent être granulés par mouillage avec des liants (tels que, par exemple, du sirop, de la pate d'amidon, de la gomme arabique, une solution de cellulose, ou une solution de polymère, suivi obligatoirement d'un passage à travers des tamis Au lieu de transformer des poudres en granulés comme ci-dessus, il est aussi possible que les poudres soient traitées avec une machine de transformation en tablettes ou en comprimés et les "lingots" résultant dans des états incomplets sont pulvérisés pour fournir des granulés. Les granulés résultants préparés comme tels peu- vent être mélangés avec des lubrifiants tels que, par exemple, l'acide stéarique, des stéarates, du talc, de l'huile minérale et analogues afin qu'ils soient lubrifiés en empêchant qu'ils adhèrent les uns aux autres, Les mélanges lubrifiés préparés comme tels sont alors transformés en tablettes ou en comprimés, Au lieu de fabriquer les composés en granulés ou en "lingots", il est 11. possible de mélanger avec des supports inertes fluidisés, suivi d'une transformation directe en tablettes ou en comprimés Des revêtements de protection (transparents ou semi- transparents) fabriqués a partir de membrane fermée de gomme laque, des revêtements de sucres ou de polymè- res et des revêtements à brossage fabriqués à partir-de cire peuvent être aussi employes, D'autres préparations orales, telles que, par exemple, des solutions,des sirops, des élixirs et analo- 1 O gues peuvent être transformés en formes de doses unitai- res contenant une quantité définie de produits pharmaceu- tiques Les sirops sont fabriqués en dissolvant les compo- sés dans des solutions aqueuses convenables à bonne odeur. Les élixirs sont fabriqués par l'emploi de supports al- cooliques non toxiques Les suspensions sont fabriquées par dispersion des composés dans des supports non toxiques. Si cela est nécessaire, des agents de solubilisation et des émulsionnants (tels que, par exemple, des alcools isostéaryliques éthoxylés, des esters de polyoxyéthylène- sorbitol et analogues), des agents de conservation, des agents de saveur (tels que, par exemple, l'essence de menthe poivrée) et la saccharine) et analogues peuvent être aussi utilisés. Si cela est nécessaire, des formes de doses uni- taires pour l'administration orale peuvent être transfor- mées en microcapsules, Cette forme peut aussi entraîner la prolongation du temps d'action et la libération entre- tenue de produits pharmaceutiques, par exemple par revê- tement oupar encastrement (noyage) dans des polymères ou des cires. Les administrations parentérales peuvent être conduites par l'util sation de formes de doses unitaires liquides pour des injections sous cutanées, intramusculai- res ou intraveineuses, telles, que, par exemple, des solu- tions ou des suspensiqn, Elles $ont fçb);quées en diasol- vant ou en mettant en suspension une certaine quantité du composé dans des supports liquides non toxiques con- venables pour l'injection tels que, par exemple,un solvant 12. aqueux ou huileux, suivi de stérilisation de la solution ou de la suspension, ou bien une certaine quantité du com- posé peut être incorporée dans des fioles, et puis les fio- les ainsi que leur contenu sont stérilisés et scellés, Des fioles ou desksupports de rechange peuvent être préparés pour la dissolution ou le mélange immédiatement avant l'ad- ministration Le sel non toxique ou sa solution peut être ajouté pour rendre les solutions d'injection isotoniques. En outre, des stabilisants, des produits de conservation, des émulsionnants et analogues peuvent être aussi employés. L'administration par l'intermédiaire du rectum peut être conduite par l'emploi de suppositoires préparés en mélangeant les composés avec des solides insolubles ou solubles dans l'eau et à faible point de fusion, tels que, par exemple, le polyéthylèneglycol, là graisse de cacao, des esters supérieurs (tels que le palmitate de myristy- le) et leurs mélanges. Dans les préparations pharmaceutiques des compo- sés de la présente invention, on peut aussi ajouter d'au- tres produits pharmaceutiques tels que des analgésiques * non stéroldaux, des agents anti-inflammatoires et analo- gues (tels que, par exemple, l'acide acétylsalicylique, l'indométhacine, la phénylbutazone, etc) ou bien ils peu- vent être administrés simultanément. Ci-dessous, des exemples de référence et des exemples sont donnés pour illustrer totalement les procédés de fabrication Cependant, la présente invention n'est pas limitée par ces exemples. EXEMPLE DE REFERENCE 1 3 Q Synthèse de 2-méthoxy,3-naphtonitrile OH O Me POCI 3 O Me /4 \XV Na S 4 v/' (COC 1) 2N Hf TEA 4 '\/'V I l IC Hs I K 1 o H Ii I I COOH COOH CN Cinq grammes d'acide 2 fhydroxy-3-naphto 1 que ont 13, été dissous dans 220 ml de diméthylformamide, -3,7 gram- mes d'hydrure de sodium y ont été ajoutés, petit à petit avec refroidissement par de la glace et agitation, puis 11,0 grammes d'iodure de méthyle ont été ajoutés, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 12 heures La solution réactionnelle a été partagée avec du benzène et de l'eau, la couche benzénique a été rassem- blée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant a été évaporé et le résidu a été séché On y a ajouté 10 ml d'eau, 90 ml du produit dit méthylcellosolve et 5,0 grammes de potasse, le mélange a été chauffé au reflux pendant 40 minutes avec agitation, la solution réactionnelle a été déversée sur de la glace et de l'eau, le mélange a été acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et la masse séparée a été extraite à l'acétate d'éthyle L'extrait d'acétate d'éthyle a été séché sur du sulfate de magnésium anhydre,le solvant a été évaporé et le résidu a été cristallisé dans du n-hexane pour fournir l'acide 2-méthoxy- 3-naphtolque Le rendement était 4,62 grammes. L'acide 2-méthoxy-3 'naphtoique résultant ( 4,62 grammes) a été mis en suspension dans 70 ml de benzene anhydre, chauffé au reflux avec 6,0 ml de chlorure d'oxa- lyle pendant 30 minutes,puis le solvant a été immédiate- ment évaporé et le résidu a été séché Il a été dissous dans 70 ml de benzene anhydre, de l'ammoniac gazeux a été introduit pendant 10 minutes avec refroidissement par de la glace, le mélange réactionnel a été partagé avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau, la couche d'acétate d'éthy- le a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre, le solvant a été évaporé et le résidu a été séché, On y a ajouté 200 ml de chloroforme et 20 ml de triéthylamine, une solution de 7,7 ml d'oxychlorure de phosphore dans 10 ml de chloroforme a été ajoutée goutte à goutte avec re- froidissement par de la glace et agitation, le mélange a été maintenu a la température ambiante et agité pendant deux heures La solution marron résultante a été déversée dans de la glace et de l'eau,la couche chloroformique a été 14. retiree, et la couche chloroformique a été lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et puis avec de l'eau Elle a été séchée avec du sulfate de ma- gnésium anhydre et le solvant a été évaporé Dans le rési- du, on a ajouté 50 ml d'alcool méthylique, le mélange a été chauffé au reflux pendant 15 minutes pour décomposer l'oxychlorure de phosphore résiduel, et l'alcool méthyli- que a été évaporé Le résidu résultant a été soumis à une chromatographie sur colonne en utilisant 120 grammes de gel de silice et élué avec un mélange de n-hexane et de chlorure de méthylène ( 1: 1) pour donner du 2-méthoxy-3- naphtonitrile, cristaux incoloroes, le rendement étant 3,36 grammes. Spectre d'absorption dans l'infrarouge (K Br) v C=N 2230 cm 1 EXEMPLE DE REFERENCE 2 Synthèse de 2-benzyloxy-6-naphtonitrile OH 9 X_ Huit grammes de 6 ï-bromo-2-naphtol ont été dissous dans 200 ml de diméthylformamide, 2,02 grammes d'hydrure de sodium ( 50 %) y ont été ajoutés petit à petit avec refroidissement par de la glace et agitation, puis 6,75 grammes de bromure de benzyle ont été ajoutés,et le mélan- ge a été agité à la température ambiante pendant 12 heu- heures, La solution réactionnelle a été partagée avec du benzène et de l'eau, la couche benzénique a été rassem- blée, séchée avec du sulfate de magnésium anhydre, le solvant a été évaporé et le résidu a été séché, il a été traité avec de l'alcool isopropylique et, là dessus,on a obtenu des cristaux incolores de 2-benzyloxy-6-bromo- naphtalène Le rendement était 10,5 grammes. 15. grammes de 2-benzyloxy G 6- bromonaphtalène ont été dissous dans 65 ml de diméthylformamide, 2,83 gram- mes de cyanure cuivreux et 5 à 6 gouttes de pyridine y ont été ajoutés, et le mélange a été chauffé au reflux avec agitation pendant 12 heu 2 es, Après que la réaction a été achevée,la solution réactionnelle a été déversée dans un mélange de 150 ml d'ammoniaque concentrée et 150 grammes de glace, le mélange a été extrait avec du chlo- roforme, l'extrait chloroformique a été lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et puis avec de l'eau, séché avec du sulfate de sodium anhydre' et le solvant a été évaporé Le résidu résultant a été soumis à une chromato- graphie sur colonne en utilisant 200 grammes de gel de silice et élué avec un mélange de n-hexane et de chlorure de méthylène ( 1: 1) pour donner du 2-benzyloxy 6 G-naph- tonitrile, cristaux incolores, rendement 6,8 grammes. Spectre d'absorption dans l'infrarouge (K Br) v C-N 2230 cm. EXEMPLE DE REFERENCE 3 Synthèse de 1-benzyloxy-4-naphtonitrile O Me 14 OH Na H OCH 2 Ph AIC 13 o/\N Br Cq Ph,/ 1 1 9 1 > I I XCX CN CCN grammes de,1-méthoxy-4-naphtonitrile ont été dissous dans 270 ml de benzène, 15,4 grammes de chlorure d'aluminium y ont été ajoutés et le mélange a été chauffé au reflux pendant 18 heures avec agitation, Aprèg que la réaction a été achevée tagé avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau, la couche d'acétate d'éthyle a été séchée Avec du sulfate de magnée sium anhydref et le solvant a été évaporé pour fournir du l-hydroxy-4-naphtonitrile brut, Il a été dissous dans 250 ml de diméthylformamidef 3,39 grammes d'hydrure de 16. sodium ( 50 %) y ont été ajoutés petit à petit, puis ,21 grammes de bromure de benzyle ont été ajoutés, et le mélange a été agité pendant 3 heures à la température ambiante, Le mélange réactionnel a été soumis à un parta- ge avec du benzène et de l'eau, la couche benzénique a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre et le solvant a été évaporé, suivi de recristallisation du rési- du pour donner du 1-benzyloxy -4 nnaphtonitrile sous forme d'aiguilles jaunes pales, rendement 11,85 grammes. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC 13) d: 5,20 ( 2 H, s, -C 2Ph), EXEMPLE 1 Synthèse de 2,4 -diamno-6 s( 2 méthoxy-3-naphtyl) -striazine O Me O Me j/\/\/ NH 2 C (=NH) NHCN k OH '\/' NH 2 I si '1 I f\//IM e OCH 2-CH-H 2"H I 1 CN NY N NH 2 Un mélange de 3,24 grammes de 2-méthoxy-3-naphto- nitrile, de 2,23 grammes de cyanoguanidine et de 0,24 gram- me de KO O a été dissous dans 30 ml de produit dit méthyl- cellosolve avec chauffage et le mélange a été chauffé au reflux pendant 6 heures et demie, Après que la réaction a été achevée, la solution réactionnelle a été déversée dans l'eau, les cristaux séparés ont été pris par filtra- tion et ont été recristallisés dans l'alcool éthylique pour donner de la 2,4-diamino C( 2-méthoxy-3-naphtyl)as, triazine sous forme d'aiguilles incolores, point de fu- sion 243 à 244 C, le rendement étant 4,12 grammeg. 17. EXEMPLE 2 Synthèse de 2-amino-4-nicotinoylamino-6-(l-méthoxy-4- naphtyl) -5-triazine Ms Ct OMC{SC Q Me l Il N I,, > lc I N N N NH 2 NH 2 NH 2 NHCO De l'acide nicotinique ( 2,98 grammes) a été dis- sous dans 40 ml de pyridine, on y a ajouté 1,39 gramme de chlorure de méthanesulfonyle et le mélange a été chauf- fé au reflux pendant 30 minutes Puis, 2,7 grammes de 2,4-diamino-6-( 1méthoxy-4-naphtyl)-5-triazine y ont été ajoutés, le mélange a été chauffé au reflux pendant qua- tre heures, et le chauffage au reflux a été poursuivi pen- dant 3 heures de plus après addition de 0,35 gramme de chlorure de méthanesulfonyle, Après que la réaction a été achevée, la pyridine a été évaporée, de l'eau a été ajou- tée au résidu, les cristaux séparés ont été rassemblés par filtration, bien lavés avec de l'eau, ajoutés à 130 ml d'alcool méthylique, le mélange a été chauffé au reflux pendant 20 minutes, et puis les cristaux ont été rassem- blés par filtration quand-la solution était encore chau- de Les cristaux ont été alors mis en suspension dans 50 ml d'alcool méthylique, la suspension a été chauffée au reflux pendant 3 heures et du dioxane a été ajouté à la suspension pour fournir de la 2 amino-4 nicotinoylamino- 6-(l-méth 6 xy-4-naphtyl)-5 trtazne, sous forme d'aiguil- les de couleur beige, point de fusion 208 à 2090 C, Le rendement était 1, 84 gramme, Analyse élémentaire calculée pour C 20 H 16 N 602: 18. C 64,51, H 4,33, N 22,57; Trouvé: C 64,19, H 4,21, N 22,75. EXEMPLE 3 Synthèse de 2-amino-4-nicotinoylamino-6-( 2-fluoro-3-naph- tyl)-5-triazine F F /V, I I II I Nr 2 N-2 N i 2 N-HCO- De l'acide nicotinique ( 0,58 gramme? a été dissous dans 10 ml de pyridine, on y a ajouté 0,27 gramme de chlorure de méthanesulfonyle, le mélange a été chauffé au reflux pendant trente minutes, 0,5 gramme de 2,4-diami- no-6-( 2-fluoro-3-naphtyl)-5-triazine y a été ajouté, et le mélange a été chauffé au reflux pendant 4 heures Apres que la réaction a été achevée, la pyridine a été évapo- rée, de l'eau a été ajoutée au résidu, la masse séparée résultante a été soumise à une chromatographie sur colon- ne en utilisant 100 grammes de gel de silice, et éluée avec de l'acétate d'éthyle-benzène ( 9: 1) pour fournir de la 2-amino-4-nicotinoylamino-6-( 2-fluoro-3-naphtyl)-5- triazine, sous forme de cristaux incolores, point de fu- sion 230 à 235 C (avec décomposition) Le rendement était o,35 gramme, Analyse élémentaire calculée pour C 19 H 13 FN 60 1/5 H 20: C 62,7 Q, H 3, 71, N 23,0 09 Trouvé: C 62,70, H 3,58, N 23,07 v On a préparé de manière semblable les composés com- me indiqué dans le tableau suivant en partant des mêmes -J i i 1 j 1 r ig, matières de départ correspondantes. T,%B'L Fl AU 2 _ 1 1 & 2 RI N X 111111 ( 1 1 NHX 1 1 N N, N 1 '1 NHY le, ( X est F clans tous -les cas) i O i.:i i 5 10 il i 4 l 15 is i 9 20 Point de y 1 fusion v 2 -1 R 1 ( 11 CV 1-OCH Ph, 2O Ph i 1-OCH Ph 2-CVH 3 I-OC't Zl, lo 1- H 2-F 2-Ci 2-Br i-ci 1-3 r il 2-OC'H 2 h H 2-OC-13 H 1-OCH 2 Ph 2-OC-,' 2 Ph H i-ci 1-Br 2-Cl 2-Br H H H H H H 2-OCH 2 Ph H H H H_ 1 H 2-OCH 3 H H H 6-OCH 3 H H 6-OCH 2 Ph H H H H H 21 'I-218 H 244-245 1 q 234-235 H 279-280 H 170-171 W 245 228-229 H 241-243 H 228-229 li 218-219 H 240-241 111 218-219 H 14-115 Nicotinoy 242-243 sr 237-238 si 282 229-230 67-168 icoin 205 (déc) la 155 ( d 6 c') si 29-230 -247 Criazine j , Dans le tableau, les chiffres sous R, R 2 et "triazine" montrent la position de chaque substituant sur le noyau de naphtalène, EXEMPLE 28 Synthèse de 2-amino-4,nicotinamido-6,(l-hydroxy-2-naphtyl)- s-triazine NH 2 NH sh 6-i;,> 2 O 1 it O FN NI, I%NT Ai A T 14 Ms Cl (N Les mêmes procédés que dans les exemples précé- dents ont été conduits en utilisant la 2,4-diamino-6-(l- méthoxy-2-naphtyl) s-triazine ou la 2,4-diamino-6-(l-benzy- loxy-2-naphtyl)-5-triazine pour fournir la 2-amino-4-nico- tinamido-6-(l-hydroxy-2- naphtyl) -5-triazine, sous forme d'aiguilles jaunes pales, point de fusion 301 à 302 C. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de va- riantes qui apparaîtront à l'homme de l'art, 21, REVENDICATIONS 1 Dérivés de triazine, caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale suivan- te (I) R 2 R I} NHX A/ A N N CI NHY 2 (o RP et R 2 sont les mêmes ou différents et représentent l'atome d'hydrogène, le groupe hydroxy, un atome d'halogè- ne, un groupe alkyloxy ayant un à quatre atomes de carbo- ne, ou un groupe aralkyloxy; X et Y représentent l'atome d'hydrogène ou le groupe nicotinoyle), 2 Agents analgésiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils contien- nent, comme ingrédient principal ou ingrédients princi- paux, des dérivés de triazine représentés par la formule générale (I) R 2 R 1 z N ?t HX N N N Y NUY o R et R sont les mêmes ou différents, et représentent l'atome d'hydrogène, le groupe hydroxy, un atome d'halo- 22. gène, un groupe alkyloxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, et un groupe aralkyloxy; X et Y représentent l'atome d'hydrogène ou le groupe nicotinoyle,