FR 2546884 A1 19841207 FR 8315074 A 19830922 Nouveau dérivés de l'hydroxylamine leur procédé de production et leur utilisation. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'hydroxylamine ayant chacun un groupe hydrocarbyle in- saturé, la production de ces composés et leur utilisation, en particulier dans des procédés de traitement anthelmin- thiques. Certains dérivés d'hydroxylamine ayant chacun un grou- pe hydrocarbyle insaturé sont connus dans ce domaine de la technique Il s'agit de la N-propargyl-N-benzoyle-0-méthyl- hydroxylamine décrite dans Moore et al: Jo Medical Chemistry, Vol 12, p 45 ( 1969); de la N-allyl-N-benzoyl- 0-propylhydroxylamine décrite dans Johnson et al: J. Organic Chemistry, Vol 36, p 284 ( 1971); de la 0-méthyl- N-allylhydroxylamine décritedans le brevet français n O 2 122 338; et de la 0,N-diallylhydroxylamine décrite dans la demande de brevet européen n 29 171 ( 1981). Selon les inventeurs, il n'a été fait mention dans ce domaine jusqu'à présent que des dérivés d'hydroxylamine ayant chacun un groupe hydrocarbyle insaturé tels que ceux mentionnés ci-dessus aidnt une activité anthelminthique vis-à-vis des animaux. Les dérivés d'hydroxylamine de l'invention répondent tous à la formule: / O Ra R N (A) Rb dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule R 1C O o R 1 est un atome d'hydrogène ou un alkyle ou un alkényle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un phényle ou un phényle substitué, le substituant étant un alkyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, un halogène ou un groupe nitro; Ra est un alkyle, un alkényle ou un alkynyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone; et Rb est un alkényle ou un alkynyle ayant jusqu'à atomes de carbone, la combinaison des radicaux R , Ra et Rb étant choisie dans le groupe constitué par: ( 1) la combinaison dans laquelle: R est un radical R 1-00-, R 1 étant tel que défini ci-dessus, Ra est un alkyle ouun alkényle ayant Jusqu'à 5 atomes de carbone, et Rb est: -CH 20 C=CH, sous réserve que Ra ne soit pas un alkyle lorsque R 1 est un phényle; ( 2) la combinaison dans laquelle: R est un radical R 1- _Co 0-, R 1 étant tel que défini ci-dessus, Ra est un alkyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, et Rb est: -CH 2 CH=CH-R 3, R 3 étant un hydrogène ou un méthyle, sous réserve que Ra ne soit pas un alkyle ayant 3 atomes de carbone lorsque R 1 est un phényle; ( 3) la combinaison dans laquelle: R est R 1-00-, R 1 étant défini ci-dessus, Ra est -CH 2 CH=CH- R 3, Rb est -CH 2 CH=-COH-R, R 3 et R 4 étant un hydrogène ou un méthyle, respecti- vement; ( 4) la combinaison dans laquelle: R est H, Ra est tel que défini ci-dessus, et Rb est tel que défini ci-dessus, sous réserve que Ra ne soit pas un méthyle, ou que Ra et Rb ne soient pas simultanément des allyles; et ( 5) la combinaison dans laquelle: R est R 1-_ 0-, R 1 étant tel que défini ci-dessus, Ra est -CH 2 C 0-CH, et Rb est -CH 2 O-u. les composés préférés répondant à la formule A sont ceux dans lesquels R 1 est un alkyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone Comme exemples de ces composés, on citera: O CH 2 CH-CH 2 CH 3-00-N CH 2 C-CH /COCH 2 CH 3 CH 3-CO-NN C I 12 C-CH z OCH 2 CH=CH 2 CH -CO-N 2 2 5. -3 \CH 2 CH=CII 2 2 t 2 et j OCII 2 CH 3 CH 3-CO-N O"I CH 2 CII=CH 2 Comme autres composés préférés répondant à la formule A, on citera ceux dans lesquels R est un hydrogène qui se trouve sous forme d'un sel avec un acide Comme exemple de ces composés,on citera: 10 OCH 2 CH 3 HC 1 /I 23 CH C-CH Les composés répondaht à la formule A ont été obtenus successivement, à savoir, les composés répondant à la for- mule: R CO N C 2 óo CH 2 C:CH CH 2 CECH dans laquelle R 1 est tel que défini ci-dessus, suivis des autres composés. Selon un autre aspect de l'invention, celle-ci concer- ne un procédé anthelminthique et une composition anthelmin- thique dans laquelle on utilise l'activité anthelminthique des composés répondant à la formule A' suivante O Ra R -No b (A') %Rb dans laquelle R , R et R sont tels que définis dans la formule A,à l'exception des deux points suivants: ( 1) Dans la formule A, les combinaisons de R O Ra et Rb sont choisies dans le groupe constitué par ( 1), ( 2),( 3),( 4) et ( 5) , alors quedans la formule A', les combinaisons sont choisies dans le groupe constitué par ( 1) à ( 5). ( 2) Les combinaisons de R 0, Ra et R comportent des restrictions dans la formule A,alors que cela n'est pas le cas dans la formule A'. Compte tenu de la relation entre les formules (A) et (A') mentionnée ci-dessus, la description donnée ci-après des composés de formule A cconcerne également les composés de formule (A') à l'exception de la différence résultant de la relation décrite plus haut En conséquence, on devra en tenir compte à la lecture du présent mémoire. Le composé de formule A' présente une faible toxicité vis-à-vis des animaux à sang chaud et présente une activité anthelminthique élevée L'utilisation de ces composés four- nit donc un procédé et une composition anthelminthiques commodes et efficaces Le procédé anthelminthique consiste à administrer oralement a un animal souffrant d'un parasite, un composé répondant à la formule (A') La composition anthelminthique comporte un composé répondant à la formule (A') et un support. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne des procédés de production de composés répondant à la formule (A') Les procédés dépendent du type de composé à produire. Les détails concernant ces procédés seront fournis ci-après. Composés et leur production Les dérivés d'hydroxylamine contenant des groupes hydrocarbyles insaturés de l'invention peuvent être répartis en cinq types principaux de composés (I-1 à 5). La description faite ci-après de groupes substitués dans certains composés peut généralement s'appliquer aux composés dont il s'agit ici, sous réserve qu'il n'en résul- te pas des incompatibilités entre ceux-ci. Composés (I-1): Définition Les composés (I-1) sont des dérivés de N-propargyl-N- acylhydroxylamine et répondent à la formule suivante: O Ra R -CO OR CI 2 CECH (I-1) a /dans laquelle R et R sont tels que ceux mentionnés dans la combinaison ( 1) de R , Ra et Rb dans la définition des composés de formule (A)7. Dans la formule (I-1), on citera de préférence comme exemples de Ri, qui constitue un groupe N-acyle: ( 1) l'hydrogène et des groupes alkyles inférieurs à chaînes droite ou ramifiée contenant environ 1 à 5 atomes de carbone tels que le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, le n-butyle, l'isobutyle et le n-pentyle; ( 2) des groupes alkényles in- férieurs à chaînes droite ou ramifiée ayant environ 3 à 5 atomes de carbone tels que le 2-propényle, le 2-butè nyle, et l'isobutè nyle; ( 3) des groupes alkyles ou alkényles moyens ayant environ 6 à 8 atomes de carbone; ( 4) des grou- pes alkyles ou alkényles supérieurs tels que la chaîne alkyle de l'acide laurique (C 11 H 23), la chaîne alkyle de l'acide stéarique (C 17 H 35) et la chaîne alkényle de l'acide oléique (C 17 H 31); ( 5) des groupes phényles; et ( 6) des groupes phényles substitués par des atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore, le brome, l'iode, etc, des grou- pes phényles substitués par des groupes alkyles inférieurs tels que le méthyle et l'éthyle ayant 3 atomes de carbone ou moins, des groupes phényles substitués par des groupes nitro, etc Comme groupes phényles, on préfère ceux qui sont substitués par des atomes d'halogène et des groupes alkyles inférieurs Comme exemples de Ra, qui est un consti- tuant de la formule (I-1), on citera de préférence ( 1) des groupes alkyles inférieurs à chaînes droite ou ramifiée ayant environ 1 à 5 atomes de carbone tels que le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, et le pentyle et ( 2) des groupes alkényles à chaînes droite ou ramifiée ayant environ 3 à 5 atomes de carbone tels que l'allyle, le crotyle, le méthallyle et le 2-pentényle. Production des composés (I-1) 1) Méthode de synthèse Les composés de formule (I-1) peuvent être préparés par un procédé approprié Plus précisément, ils peuvent être produits,à titre d'exemplepar un procédé illustré par l'équation suivante (A)-1: 1 /O Ra CHSCCH 2 X (III-1)1 O Ra R 2 R-CO-N-N - H -CO-N CH 2 CECH (II-1) (I-1) /dans laquelle R 1 et Ra sont tels que définis dans la for- mule (I-1), et X représente un atome d'halogène (en parti- culier le chlore, le brome ou l'iode)7. La réaction des composés de formule (II-1) avec les composés de formule (III-1),conformément à l'équation (A-1), peut être réalisée en faisant réagir les composés de formu- le (III-1) avec les composés de formule (II-1) en quantités pratiquement équimolaires en présence d'un agent de désaci- dification. Comme exemples de solvants pouvant être utilisés, on citera l'eau, l'acétone, le méthanol, l'éthanol et le tétrahydrofurane Les solvants préférés sont l'eau, le méthanol, l'éthanol et des mélanges de ceux-ci. Comme exemples d'agents de désacidification, on cite- ra des alkoxydes de sodium tels que le méthoxyde de sodium et l'éthoxyde de sodium, des hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium et des carbonates de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium et la carbonate de potassium Ceux-ci peuvent être utilisés seuls ou en mélanges La quantité d'agent de désacidification utilisée en moles est au moins égale à celle du composé de formule (III-1). La réaction s'effectue ordinairement à une températu- re de O 100 C et de préférence &-une température de la température ambiante à 50 C, en agitant pendant une période de 1 heure à 3 jours. 2) Procédé de purification, produits de départ, etc. Les composés produits par le procédé mentionné ci- dessus peuvent être facilement isolés en vue de leur puri- fication par un procédé de séparation ordinaire tel qu'une extraction par solvant, une distillation, une recristalli- sation et une chromatographie sur colonne de gel de silice. Les composés de formule (III-1) utilisés comme pro- duits de départ dans l'équation mentionnée ci-dessus (A) sont bien connus De plus, les composés de formule (II-1) servant de produits de départ peuvent être produits en utilisant par exemple les procédés connus (Journal of Organic Chemistry, Vol 25, p 1734, 1960). Composés (-I-2): Définition Les composés (I-2) de l'invention sont des dérivés de N-alkényl-N-acylhydroxylamine répondant à la formule sui- vante: Ra 1-CO-U ( 1-2) sCH 2 CH=CH-R 3 (-2 /dans laquelle Rl, Ra et R 3 sont tels que définis dans la combinaison ( 2) de R , Raet R dans la définition des composés de formule (A) 7 Les exemples particuliers de R et R sont identiques à ceux mentionnés pour les composés (I-1) Comme cela a été mentionné précédemment, R 3 est un hydrogène ou un groupe méthyle. Préparation des composés (I-2) 1) Procédé de synthèse Les composés de formule (I-2) peuvent être préparés par une méthode appropriée Plus précisément, ils peuvent être produits par exemple par un procédé illustré par l'équation suivante (A-2): R 1 O Ra R 3-CII=CIICH 2 X (III-2) / O Ra R C NH c C i CH 2 CR=CH-R 3 (II-2) (I-2) /dans laquelle Rl, Ra et R 3 sont tels que définis pour la formule (I-2) et X représente un atome d'halogène,en par- ticulier le chlore, le brome ou l'iode)7. La réaction des composés de formule (II-2) avec les composés de formule (II-2) avec les composés de formule (III-2) conformément à l'équation (A2) peut s'effectuer en faisant réagir les composés de formule ( 3-2) avec une quantité au moins équimolaire de composés de formule (II-2) en présence d'un agent de désacidification dans des sol- vants. Les exemples de solvants, d'agents de désacidification et de conditions réactionnelles, etc, sont tels que ceux mentionnés à propos de l'équation (A-1). 2) Purification, produits de départ, etco On peut également mettre en oeuvre ceux qui ont été décrits à propos de ladite équation (A-1); Composés ( 1-3): Définition Les composés (I-3) sont des dérivés de N-alkényl-N- acyl-O-alkényl-hydroxylamine répondant à la formule ci- après, certains d'entre eux étant connus dans le domaine public: OCH 2 CH=CI-R 2 Ri-CO-N CH=CE-R (I-3) /dans laquelle R 1 est tel que mentionné dans la définition des composés de formule (A) et R 2 et R 3 sont un hydrogène et un groupe méthyle respectivement 7 Préparation des composés (I-3) Certains des composés de formule (I-3) et leur procé- dé de production sont décrits dans des ouvrages publiés /J H Cooley et al, Journal of Organic Chemistry, Vol 25, p 1734 ( 1960)7/ Cependant, un certain nombre de composés sont nouveaux et peuvent être préparés par un procédé approprié. Plus précisément, il peuvent par exemple être produits par un procédé illustré par l'équation suivante (A-3): 1 OCHCHC 3 C=C HlC 2 R 3C=CCI 2 X (III-3) R -CO-N 2 > (II-3) 2 1 OCH 2 CHI=CH-R i R -CO-N/ C CH 2 CH=CH-R 3 (I-3) //dans laquelle R, R 2 et R 3 sont tels que décrits à propos de la formule (I-3), et X représente un atome d'halogène (en particulier le chlore, le brome ou l'iode)7. La réaction des composés de formule (II-3) avec les composés de formule (III-3) conformément à l'équation (A-3) en présence d'un agent de désacidification dans des sol- vants, peut s'effectuer en laissant réagir des quantités aumoins équimolaires de composés de formule (III-3) et de composé de formule ( 11-3). Les exemples de solvant, d'agents de désacidification, de conditions réactionnelles et de procédés de purification, etc sont les mêmes que ceux mentionnés à propos de l'équa- tion (A-l). Composés (I-4): Définition Les composés (I-4) de l'invention sont des dérivés d'hydroxylamine ou des sels de ceux-ci, répondant à la formule: O Ra - HI-N 1- Rb IIN/b (I-4) /dans laquelle Raet Rb sont tels que définis dans la com- binaison ( 4) de R, Ra et Rb dans la définition des compo- sés de formule (A)7. Comme exemples de Ra, constituant de la formule (I-4), on citera de préférence: ( 1) des groupes alkyles infé- rieurs à chaîne droite ou ramifiée contenant environ 2 à 5 atomes de carbones tels que l'éthyle, le n-propyle, le n-butyle, l'isobutyle et le n-pentyle; ( 2) des groupes alkényles inférieurs à chaîne droite ou ramifiée ayant environ 3 à 5 atomes de carbone tels que l'allyle, le crotyle, le méthallyle, et le 2-pentényle, et ( 3) des groupes alkynyles à chaîne droite ou ramifiée ayant envi- ron 3 à 5 atomes de carbone tels que le propargyleet le 2-butynyle Comme exemples de Rb, constituant de la formule (I-4), on citera de préférence ( 1) des' groupes alkényles inférieurs à chaîne droite ou ramifiée ayant environ 3 à 5 atomes de carbone tels que l'allyle, le crotyle, le méthallyle, et le 2-pentényle, et ( 2) des groupes alkynyles inférieurs à chaîne droite ou ramifiée ayant environ 3 à atomes de carbone tels que le propargyleet le 2-butynyl. L'invention concerne également les sels des composés de formule (I-4) Comme exemples de sels, on citera ceux des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique et phosphorique, et ceux d'acides organiques tels que les acides acétique, propionique, oxalique, citrique, tartrique, lactique et p-toluènesulfonique Parmi ces exemples, il convient en particulier d'utiliser les sels pharmacologiquement accep- tables. Production des composés (I-4). 1) Procédé de synthèse Les composés de formule (I-4) peuvent être préparés par un procédé approprié Plus précisément, ils peuvent être produits en utilisant par exemple le procédé illustré par l'équation suivante (A-4); O Ra + O Ra R -CO-Ns Rb > I b R (II-4) (I-4) 1 i a b /dans laquelle R, R et Rb sont tels que définis ci-dessus 7 La réaction d'hydrolyse des composés de formule (II-4) conformément à l'équation (A-4) peut s'effectuer en présen- ce d'acides dans des solvants. Comme exemples de solvants pouvant être utilisés, on citera l'eau, l'acétone, le méthanol, l'éthanol et le tétrahydrofurane Comme solvants préférés, on citera l'eau, le méthanol, l'éthanol et des mélanges de ceux-ci. Comme exemples d'acides pouvant être utilisés, on ci- tera des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique bromhydrique, sulfurique, nitrique, et phosphorique et des acides organiques tels que les acides acétique, trifluor- acétique et p-toluènesulfonique. La réaction s'effectue ordinairement à une température de O 100 C et de préférence à une température allant de la température ambiante à 70 C, pendant une période d'une heure à un jour,-avec agitation. 2) Purification, produits de départ, etc. On peut utiliser ici ceux qui ont été mentionnés à propos de l'équation (A-1). Les composés de formule (II-2) qui peuvent être uti- lisés comme produit de départ dans l'équation (A-1) peu- vent être préparés-par le procédé consistant à produire les composés (I-1) et par le procédé consistant à produire les composés (I-5) qui seront décrits ci-après ou par des processus mettant en jeu ces méthodes. Composés (I-5): Définition Les composés (I-5) de l'invention sont des dérivés de N,O-dipropargyl-N-acylhydroxylamine répondant à la formule suivante: 1,OCH 2 C 5 CH R -CO-NH C H C 2 CII (I-5) /dans laquelle R 1 est tel que défini dans la combinaison ( 5) de R, et Rb dans la définition des composés de formule (A) 7 Les exemples particuliers de R 1 sont les mêmes que ceux mentionnés à propos des composés (I-1). Préparation des composés (I-5) 0 Les composés de formule (I-5) peuvent être synthéti au moyen d'un procédé approprié du point de vue de la fo: mation ou de la conversion de chaque liaison. On citera ci-dessous certains procédés de synthèse préférés. 1) Procédé de synthèse A-5 Ce procédé A-5 s'effectue conformément à l'équation suivante (A-5) sés r- Rî 1 CO ORC 1) NII 2 OH-HC 1 or NH 2 00 I R _COORC _; 2) CH-CCH 2 Y 1 RCON OCII 2 CECH R -CO-N H 2 CCH -CH 2 C-CH (II-5) (III-5) (I-5) _/lne laquelle R 1 est tel que mentionné précédemment; Rc j n Sf j a J 4 j ii1 Li composé de formule (A'),celui-ci est ajouté à un aliment (ou à l'eau de boisson) dans une proportion dépassant - 1 ppm et de préférence de 10 ppm à 500 ppm,avant d'être administré à un animal Par ailleurs, lorsque le composé d (I 1 doit être administré sans être ajouté à l'alimentation (ou à l'eau de boisson), on peut utiliser diverses formes de préparation. Dans le cas on l'on effectue l'administration en utilisant des véhicules solides, on peut administrer le composé sous une forme telle qu'un comprimé, une gélule, une pastille, une pilule géante ou une poudre En variante, méthanol contenant 10 % d'eau et 13,3 g de bromure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse Bi, et ynl vé 'n lrfd r S i - l a t So i"'s chas ________________ peuvent être sous forme de sels avec divers types d'acides ainsi que sous la forme de bases libres De ce point de vue, les deux formes de composés sont désignées dans le présent mémoire sous le nom de sources d'hydroxylamines Comme exemples d'acides pouvant donner des sels dans ce cas, on citera les acides chlorhydrique, phosphorique et d'autres acides minéraux,, et l'acide oxalique et d'autres acides organiques. Il est préférable d'utiliser des bases dans la réac- tion de condensation des composés de formule (II-5) avec r C 2 __ et le carbonate de potassium Dans le cas de la réaction des composés de formule (II-5) avec des sources d'hydroxylamine, il est généralement avantageux d'uti- liser des alkoxydes de sodium ou des hydroxydes de métaux alcalins Dans le cas de la réaction de composés de formule (II-5) avec les composés de formule (III-5) à un stade ultérieur, il est généralement avantageux d'utiliser des hydroxydes de métaux alcalins ou des carbonates de métaux alcalins La proportion des bases à utiliser est de préférence d'au moins trois moles au total par mole des composés de formule (II-5), dans le cas o l'on souiaite les produire à partir de sels d'hydroxylamine ou de leurs bases libres pour faire réagir en continu successivement les composés de formule (II-5) Dans le cas o on fait réagir les bases libres d'hydroxylamine préparées précédemment avec les composés de formule (II-5) , il est souhaitable d'utiliser au moins deux moles de bases par mole des composés de formule (II-5)o Dans la réaction ci-dessus, le premier stade de la réaction des composés de formule (II-5) avec les sources d'hydroxylamine s'effectue ordinairement à une température d'environ O 50 C 00 et de préférence à la température ambiante, pendant une période d'envi- ron 1 24 heures, avec agitation Le dernier stade de la réaction des composés de formule (II-5) avec les composés de formule (III-5), s'effectue ordinairement à une température d'environ O 10000 et, de préférence, de la température ambiante à 50 0, pendant une période d'environ 1 heure à 3 jours, avec agitation. 2) Procédé de synthèse B-5 Les composés de l'invention peuvent également être produits par une méthode illustrée par l'équation (B-5). R 1-C I Ie CCCH 2 Y (III-5)1 OCH 2 CECH R -CO-N R -CO-N 2 CH 2 C=CII (IV-5) (I-5) /dans laquelle R 1 et Y sont tels que définis ci-dessus et X représente un atome d'hydrogène ou des métaux alcalins 7 La réaction des composés de formule (IV-5) avec les composés (III-5), conformément à l'équation (B-5); peut s'effectuer en faisant réagir au moins deux moles des com- posés de formule (III-5) par mole des composés de formule (IV-5) en présence d'un désoxydant dans un solvant. Comme exemples de solvants pouvant être utilisés, on citera l'eau, l'acétone, le méthanol, l'éthanol et le tétrahydrofurane Les solvants préférés sont l'eau, le méthanol, l'éthanol et leurs mélanges. Comme exemples d'agents de désacidification pouvant être utilisés, on citera des alkoxydes de sodium, des hydro- xydes de métaux alcalins et des carbonates de métaux alca- lins On préfère en particulier utiliser des hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium et l'hydro- xyde de potassium ou des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium et le carbonate de potassium ou des mélanges des hydroxydes et des carbonates. La quantité de désacidifiant à utiliser doit être au moins de deux moles par mole des composés de formule (IV-5) au cas oh ledésacidifiant est utilisé, lorsque X est un hydrogène dans la formule (IV-5) Cependant, dans le cas o ledé 3 acidi- fliant est utilisé lorsque X est un atome de métal alcalin dans la formule (Iv-5) La quantité de-désacidifiant à utiliser doit être d'au moins une mole par mole des composés de for- mule (IV-5). La réaction s'effecture ordinairement à une température d'environ 0 100 C etde préférence, de la température am- biante à 5 'C, pendant une période de une heure à trois jours, avec agitation. 3) Procédé de synthèse C-5 Les composées (I-5) peuvent également être produits par un procédé illustré par l'équation (C-5): 1 OC Hl 2 C-CHCIICCH 2 Y (III-5)1R i OCH 2 CECH R -CO-N R -CO-N' l C Il C-Cil (V-5) (I-5) Z-dans laquelle R et Y sont tels que définis ci-dessus 7 La réaction des composés de formule (V-S) avec les composés de formule (III-5), selon l'équation (C-5), peut s'effectuer en faisant réagir au moins une mole des composés de formule (III-5) avec une mole des composés de formule (V- 5) en présence d'un agent de désacidification dans des *solvants. Comme exemples de solvants pouvant être utilisés, on citera l'eau, l'acétone,,le méthanol, l'éthanol et le tétra- hydrofurane Les solvants préférés sont l'eau, le méthanol, l'éthanol et leurs mélanges. Comme exemples d'agents de désacidification pouvant être utilisés, on citera des alkoxydes de sodium tels que le méthoxyde de sodium et l'éthoxyde de sodium, des hydro- xydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium et descarbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium et le carbonate de potassium. Ces agents de désacidification peuvent être utilisés seuls ou en mélangeso La proportion de l'agent de désacidification utilisé est d'au moins une mole par mole des composés de formule (V-5) o La réaction s'effectue ordinairement à une température de 0-100 C, et de préférence de la température ambiante à 50 C, pendant une période de une heure à trois joursavec agitation. 4) Purification, produit de départ, etc. On peut également utiliser ici ceux qui ont été men- tionnés à propos de l'équation (A-1). Les composés de formule (II-5) et les composés de formule (III-5) pouvant être utilisés comme produits de départ sont des composés connus Les composés de formule (IV-5) pouvant être utilisés comme produits de départ dans l'équation (B-5) sont également des composés connus Par ailleurs, les composés de formule (V-5) pouvant être utilisés comme produits de départ dans l'équation (C-5) peuvent être produits, à titre d'exemple, par le procédé connu de Moore et coll L Journal of Medical Chemistry, Vol 12, p 45 ( 1969)_ 7/. Utilisation des composés 1) Problèmes liés à la parasitose La parasitose est prédominante chez les animaux domestiques tels que les porcs, les chevaux, les bovins, les moutons, les chèvres, les chiens, les chats, etc et chez les oiseaux de basse-cour tels que les poulets, et constitue un grave problème économique. Comme endoparasites d'animaux, on a découvert divers parasites tels que Taeniidae Castoda chez le chien, le chat, la chèvre, le cheval et le poulet; l'Ascaris chez le cheval, le porc, le chien, le chat et le poulet; l'Oxyuris equi; le Rhabditoidea chez le cheval, le porc; le mouton et la chèvre; le Trichuris chez le porc, le mouton et le chien; le Strongylus chez le cheval; l'Oesophagos- tomum chez les bovins, le porc, le mouton et la chèvre; l'Ancylostoma chez les bovins, le mouton et le chien; le vers de l'estomac chez les bovins, le cheval, le mouton et la chèvre; le Ciliophora et le vers cecum chez le poulet, la dinde et le canard; le Filaria chez les bovins, le cheval, le mouton, la chèvre et le chien; le parasite hépatique Fasciola hepatica dans le foie des bovins, du cheval, du mouton, de la chèvre, du porc, du chien et du chat; et les Tramatodes tels que l'Echinostoma parasitant le système des organes digestifs En raison des infections provoquées par ces parasites, les animaux infectés souffrent d'anémie, de dystrophie, d'infirmité, de diminution du poids corporel, et de lésions de l'estomacou des parois du colon et d'autres tissus ou organes Par conséquent, cette infec- tion est l'une des causes de la diminution de l'efficacité des aliments, de l'abaissement de la productivité, et conduit à des pertes économiques importantes. 2) Anthelminthique de la présente invention Les composés de formule (A') présentent des activités anthelminthiques très élevées vis-à-vis d'un grand nombre de parasites tels que ceux énumérés ci-dessus. En ce qui concerne la sécurité, tous les composés de formule (A') présentent une très faible toxicité Plus précisément, on n'observe aucune anomalie lorsque ces composés sont administrés par exemple à la dose de 700 mg à 1 100 mg/kg pour la souris, de 700 à 1000 mg/kg pour le rat et de 1500 mg/kg pour le poulet En conséquence, ces composés sont très sûrs (Ces valeurs varient quelque peu selon le type de composé utilisé>. Comme exemples d'animaux pour lesquels les composés répondant à la formule (A') sont applicables dans la pratique, on citera des animaux domestiques tels que le porc, le mouton, le cheval, les bovins, la chèvre, le chien et le chat, et la volaille telle que le poulet, la dinde et le canard En outre, ces composés peuvent être adminis- trés à n'importe quel stade de la croissance de ces animaux, c'est-à-dire lorsqu'ils sont jeunes, pendant leur croissance ou une fois leur croissance terminée. La dose des composés de formule (A') à administrer dépend du composé effectivement utilisé et du poids corporel de l'animal auquel le composé est administré, mais, d'une manière générale, on administre une dose supérieure à 0,1 mg/kg par jour, et de préférence, comprise entre 1 mg/kg et-100 mg/kg, de façon à obtenir des résultats efficaces. L'administration des composés de formule ( 1) peut s'effectuer directement sans addition d'autres constituants, ou en variante, sous forme de mélanges avec des véhicules solides ou liquides physiologiquement non toxiques En outre, on peut également administrer les composés de formule (I) en les ajoutant directement à l'alimentation ou à l'eau de boisson des animaux ou en ajoutant aux mélanges ci-dessus des véhicules appropriés en les donnant directe- ment aux animaux ou dans leur nourriture ou leur eau Les véhicules solides utilisés dans ce cas sont par exemple des supports digestibles par voie orale tels que des gélules ou de la poudre de blé brut, de l'amidon de mals, du son de riz dégraissé, du carbonate de calcium, du phosphate de calcium, du talc, du kaolin, de la terre blanche, du lactose, -du saccharose, de la gélatine, de l'acide stéarique, de l'agar-agar, de la pectine et des produits analogues à ceuk-ci et peuvent également être n'importe lequel des divers excipients habituellement utilisés dans les produits pharmaceutiques Comme véhicules liquides, on peut par exemple utiliser des liquides non toxiques tels que l'eau, une solution isotonique de chlorure de sodium, des paraffines (par exemple des dis- tillats de pétrole), des huiles végétales (par exemple, de l'huile d'arachide, de l'huile de soja ou de l'huile de sésame), des alcools (par exemplel'acool éthylique ou le glycérol) et des glycols (par exemple 1 le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol) D'autres agents auxiliaires ou additifs tels que des émulsionnants, des dispersants, des adjuvants-de suspension, des humidifiants, etc peuvent également être utilisés selon les besoins. Dans la lutte contre des parasites,en utilisant un composé de formule (A') ,celui-ci est ajouté à un aliment (ou à l'eau de boisson) dans une proportion dépassant - 1 ppm et de préférence de 10 ppm à 500 ppm,avant d'être administré à un animal Par ailleurs, lorsque le composé (I) doit être administré sans être ajouté à l'alimentation (ou à l'eau de boisson), on peut utiliser diverses formes de préparation. Dans le cas on l'on effectue l'administration en utilisant des véhicules solides, on peut administrer le composé sous une forme telle qu'un comprimé, une gélule, une pastille, une pilule géante ou une poudre En variante, il peut être administré en utilisant un véhicule liquide sous forme d'une capsule de gélatine molle ou d'une suspension. En outre, lorsque l'on dissout ou disperse le composé de formule (A') dans un véhicule liquide, on peut l'adminis- trer par voie parentérale à un animal par injection sous- cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritondale. Dans le cas de l'administration parentérale, le composé de la présente invention peut être administré au moyen d'une formulation aqueuse en utilisant une huile végétale telle que de l'huile d'arachide-ou de l'huile de soja, ou en variante, on peut utiliser également une formulation parentérale aqueuse mettant en jeu un véhicule soluble dans l'eau tel que le glycérol ou le polyéthylèneglycol. Ces formulations contiennent généralement une proportion de composés de formule (A') de 0,1 à 30 % en poids. Exemples expérimentaux Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. 1) Synthèses A Exemple de synthèse Ai On agite pendant deux jours à la température ambiante un mélange de 1,3 g de N-acétyl-Ométhylhydroxylamine, 0,82 g d'hydroxyde de potassium, 5 ml de méthanol contenant % O d'eau et 1,73 g de bromure de propargyle On en élimine le solvant sous pression réduite On y ajoute de l'eau On soumet le mélange obtenu à une extraction par de l'acétate d'éthyle, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le concentre,puis on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui donne 0,6 g de N-propargyl- N-acétyl-O-méthylhydroxylamine (composé no A 1) sous forme d'une substance huileuse d'un jaune pale. Exemple de synthèse A 2 On soumet un mélange de 3,9 g de N-acétyl-O-éthyl- hydroxylamine, 2,12 d'hydroxyde de potassium, 14 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 4,52 g de bromure de propargyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse A 1, ce qui donne 2,4 g de N-propargyl-N-acétyl-O- éthylhydroxylamine (composé A 2) sous forme d'une substance huileuse d'un jaune pâle. Exemple de synthèse A 3 On soumet un mélange de 30,8 g de N-acétyl-O-allyl- hydroxylamine, 15 g d'hydroxyde de potassium, 160 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 32,5 g de bromure de propargyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse Al, excepté que l'on effectue la purification par distillation sous pression réduite, ce qui donne 22,3 g de N-propargyl-N-acétyl-O-allylhydroxylamine (composé A 3); point d'ébullition: 74-76 C/2 mm Hg. Exemple de synthèse A 4 On soumet un mélange de 3,87 g de N-acétyl-O-crotyl- hydroxylamine, 1,2 g d'hydroxyde de sodium, 15 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 3,64 g de bromure de propargyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse A 1 pour préparer 2,62 g de N-propargyl-N-acétyl-O- crotylhydroxylamine (composé no A 4). Exemple de synthèse A 5 On soumet un mélange de 3,87 g de N-propionyl-O-allyl- hydroxylamine, 1,77 g d'hydroxyde de potassium, 15 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 2,28 g de chlorure de propargyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse Al pour préparer 2,27 g de N-propargyl-N-propionyl O-allyl- hydroxylamine (composé no A 5). Exemple de synthèse A 6 On soumet un mélange de 4,29 g de N-butylyl-O-allyl- hydroxylamine, 1,77 g d'hydroxyde de potassium, 15 ml d'éthanol contenant 10 % d'eau et 3,64 g de bromure de propargyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse A 1, ce qui donne 4,37 g de N-propargyl-N-butylyl- O-allylhydroxylamine (composé no A 6). Exemple de synthèse A 7 On soumet un mélange de 4,0 g de N-valéroyl-O-allyl- hydroxylamine, 1,43 g d'hydroxyde de potassium, 10 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 3,1 g de bromure de propar- gyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse A 1, ce qui donne 4,54 g de N-propargyl-N-valéroyl-O-allyl- hydroxylamine (composé no A 7) Exemple de synthèse A 8 On soumet un mélange de 3,37 g de N-oléyl-O-allyl- -hydroxylamine, 0,53 g de méthoxyde de sodium, 10 ml de méthanol et 1,31 g de bromure de propargyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse A 1, ce qui donne 2,94 g de N-propargyl-N-oléyl-Oallylhydroxylamine (composé no A 8). Exemple de synthèse A 9 On soumet un mélange de 3,39 g de N-stéaroyl-O-allyl- hydroxylamine, 0,53 g de méthoxyde de sodium, 10 ml d'un mélange ( 1:1) de méthanol-tétrahydrofurane et 1,31 g de bromure de propargyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse A 1, pour préparer 3,05 g de N- propargyl-N-stéraoyl-N-allylhydraxylamine (Composé no A 9). Exemple de synthèse A 10 On soumet un mélange de 48,3 g de N-benzoyl-O-butyl- hydroxylamine, 14 g d'hydroxyde de potassium, 260 ml de méthanol contenant 20 % d'eau et 29,8 g de bromure de propargyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse Al, excepté que l'on effectue la purification par distillation sous pression réduite, ce qui donne 42,3 g de N-propargyl-N-benzoyl-O-butylhydroxylamine (composé A 10) ayant un point d'ébullition de 110-111 C ( 0,2 mm Hg). Exemple de synthèse All On soumet un mélange de 17,7 g de N-benzoyl-O-allyl- hydroxylamine, 5,9 g d'hydroxyde de potassium, 100 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 12 g de bromure de propar- gyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse Al, excepté que l'on effectue la purification par distilla- tion sous pression réduite, ce qui donne 16,5 g de N- propargyl-N-benzoyl-O-allylhydroxylamine (composé All) ayant un point d'ébullition de 128-130 C ( 0,5 mm Hg). Exemple de synthèse A 12 On soumet un mélange de 3,9 g de N-(p-fluorobenzoyl)- O-allylhydroxylamine, 1,06 g d'hydroxyde de potassium, 20 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 1,2 g de bromure de propargyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse AI, pour préparer 3,5 g de N-pro- pargyl-N-(p-fluorobenzoyl)-O-allylhydroxylamine (composé A 12). Exemple de synthèse A 13 On soumet un mélange de 3,03 g de N-formyl-0-allyl- hydroxylamine, 1,77 g d'hydroxyde de potassium, 15 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 3,64 g de bromure de propargyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse Al, pour préparer 0,9 g de N-propargyl-N-formyl- O-allylhydroxylamine (composé A 13) Les valeurs spectrales représentatives des composés de formule ( 1) obtenus dans les exemples de synthèse A 1 à A 13 sont indiquées dans le tableau A 1. 0 a RMN CO Enposés Ri Il-ri 'Il OR C 111 % ( 6, prm) Nos Cil 2 CECH R 1 R 2 -N-CH,,- Tableau Al Al Cil -Cil 2,30 4,40 3 3 A 2 Cil -C ii 2, 26 4,40 3 2 5 A 3 CH 3 CH 2 CII=Cày 2 2,33 4,40 A, CH -CH Cj,ú=C Ilcri 2, 32 4,40 42 3 2 3 A 5 C il -CH CE=CII 2,27 4,40 2 2 AG nc ii CH CII=CH 2, 27 4,40 3 7 2 2 n C A 7 4 i 19 _CI 12 CII=CH 2 2,25 4140 A 8 C II Cii CII=,Y-" 2,13 4,41 17 3-î 2 %-2 3 CHICH=Cll A 9 C 17 E 5 2 2,1 1 4,41 n. A 10 4 i 19 2,36 4 5 53 All -Cil CH=CH 2, 3)7 4,52 2 2 A 12 F -CH CH=C'llî 2, 33 4,53 Co 00 2 2 Co 41- A 13 H -CH CII=Cll 2,'50 4 e 6 o 2 2 dans la descriÉ&tîon ci-après )n se référera à ces numéros de composés 1) Synthèse B Exemple de synthè se-B 1 On agite pendant deux jours à la température ambiante un mélange de 17,8 g de N-acétyl-Ométhylhydroxylamine, 11,2 g d'hydroxyde de potassium, 100 ml de méthanol conte- nant 10 % d'eau et 25,4 g de bromule d'allyle On en élimine le solvant sous pression réduite On y ajoute de l'eau On soumet le mélange obtenu à une extraction par de l'acétate-d'éthyle, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on le concentre,puis on le purifie par distilla- tion sous pression réduite, ce qui donne 7,2 g de N-allyl- N-acétyl-O-méthylhydroxylamine (composé no B 1), sous forme d'une substance huileuse ayant un point d'ébullition de 63-65 C ( 20 mm Hg). Exemple de synthèse B 2 On soumet un mélange de 3,09 g de N-propionyl-O-méthyl- hydroxylamine, 1,74 g d'hydroxyde de potassium, 10 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 3,87 g de bromure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse B 1, excepté que l'on effectue la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice,pour préparer 2,04 g de N-allyl-N-propionyl-O-méthylhydroxylamine (composé B 2) sous forme d'une substance huileuse. Exemple de synthèse B 3 On soumet un mélange de 3,93 g de N-butylyl-O-méthyl- hydroxylamine, 1,2 g d'hydroxyde de potassium, 10 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 2,53 g de chlorure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse B 1, excepté que l'on effectue la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice pour préparer 2,18 g de N-allyl-N-butylyl-O-mé thylhydroxylamine (composé B 3). Exemple de synthèse B 4 On soumet un mélange de 6,22 g de N-oléyl-O-méthyl- hydroxylamine, 1,08 g de méthoxyde de sodium, 20 ml d'un mélange ( 1:1) de méthanol/tétrahydrofuranne et 2,66 g de bromure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse BI, excepté que l'on effectue la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice,ce'qui donne ,97 g de N-allyl-N-oléyl-O-méthylhydroxylamine (composé B 4). Exemple de synthèse B 5 On soumet un mélange de 4,53 g de N-benzoyl-O-méthyl- hydroxylamine, 1,74 g d'hydroxyde de potassium, 10 ml de méthanol contenant 20 % d'eau et 3,88 g de bromure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse Bi, excepté que l'on effectue la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice,ce qui donne 4,36 g de N-allyl-N-benzoyl O-méthylhydroxylamine (composé B 5). Exemple de synthèse B 6 On soumet un mélange de 7,5 g de N-formyl-O-méthyl- hydroxylamine, 5,6 g d'hydroxyde de potassium, 40 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 13,3 g de bromure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse Bi, excepté que l'on effectue la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice,ce qui donne 0,9 g de N-allyl-N-formyl-O-méthylhydroxylamine (composé B 6). Exemple de synthèse B 7 On soumet un mélange de 2,67 g de N-acétyl-O-méthyl- hydroxylamine, 1,74 g d'hydroxyde de potassium, 10 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 4,46 g de bromure de crotyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse Bi, excepté que l'on efiectue la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice,ce qui donne 2,20 g de N-crotyl-N-acétyl-O-méthylhydroxylamine (composé B 7). Exemple de synthèse B 8 On soumet un mélange de 10,3 g de N-acétyl-O-éthyl- hydroxylamine, 5,6 g d'hydroxyde de potassium, 50 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 13,3 g de bromure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse B 1, et on le purifie par distillation sous pression réduite, e 7,7 g de N-allyl-N-actyl-0-éthylhydroyl e ce qui donne 7,7 g de N-allyl-N-aoétyl-0-éthyihydroxylamine (composé B 8) ayant un point d'ébullition de 73-74 C ( 18 mm Hg). Exemple de synthèse B 9 On soumet un mélange de 3,51 g de N-propionyl-O éthyl- hydroxylamine, 1,2 g d'hydroxyde de potassium, 10 ml de méthanol et 3,87 g de bromure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse B 1, excepté que l'on effectue la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui donne 2,73 g de N-allyl=N-propionyl-O-éthyl- hydroxylamine (composé B 9). Exemple de synthèse B 10 On soumet un mélange de 2,62 g g de N-butylyl-O-éthyl- hydroxylamine, 1,12 g d'hydroxyde de potassium, 10 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 1,68 g de chlorure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse B 1, excepté que l'on effectue la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice ce qui donne 1,74 g de N-allyl-N-butylyl-O-éthylhydroxylamine (composé B 10) Exemple de synthèse Bll On soumet un mélange de 2,90 g de N-isovaléroyl -O-éthyl- hydroxylamine, 1,12 g d'hydroxyde de potassium, 10 ml d'éthanol et 2,66 g de bromure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse Bi, excepté que l'on effectue la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui donne 2,44 g de N-allyl-N-isovaléroyl -O- éthylhydroxylamine (composé Bll). Exemple de synthèse B 12 On soumet un mélange de 3,27 g de N-stéaroyl-O-éthyl- hydroxylamine, 0,54 g de méth Qxyde de sodium, 10 ml d'un mélange ( 1:1) méthanol/tétrahydrofurane, et 1,33 g de bromure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse Bl,excepté que l'on effectue la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice,ce qui donne 3,19 g de N-allyl-N-stéaroyl-O-éthylhydroxylamine (composé B 12). Exemple de synthèse B 13 On soumet un mélange de 3,30 g de N-benzoyl-O-éthyl- hydroxylamine, 1,12 g d'hydroxyde de potassium, 15 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 2,66 g de bromure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse B 1, excepté que 'ron effectue la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice,ce qui donne 3,28 g de N-allyl-N-benzoyl-O-éthylhydroxylamine (composé B 13). Exemple de synthèse B 14 On soumet un mélange de 1,83 g de N-(p-fluorobenzoyl)- O-éthylhydroxylamine, 0,56 g d'hydroxyde de potassium, 8 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 1,35 g de bromure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse Bi, excepté que l'on effectue la purification par chromatographie sur colonne,ce qui donne 1,83 g de N-allyl-N-(p-fluoro- benzoyl)-O-éthylhydroxylamine (composé B 14). Exemple de synthèse B 15 On soumet un mélange de 8,9 g de n-formyl-O-éthyl- hydroxylamine, 5,6 g d'hydroxyde de potassium, 40 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 13,3 g de bromure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse Bi, excepté que l'on effectue la purification par chromatographie sur colonne, ce qui donne 1,55 g de N-allyl-N-formyl-O-éthyl- hydroxylamine (composé B 15). Exemple de synthèse B 16 On soumet un mélange de 3,09 g de N-acétyl-O-éthyl- hydroxylamine, 1,62 g de méthoxyde de sodium, 10 ml de méthanol et 2,99 g de bromure de crotyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse B 1, excepté que l'on effectue la purification par chromatographie sur colonne, ce qui donne 2,17 g de N-crotyl-N-acétyl-O-éthylhydroxylamine (composé B 16). Exemple de synthèse B 17 On soumet un mélange de 2,34 g de N-acétyl-O-propyl- hydroxylamine, 1,12 g d'hydroxyde de potassium, 10 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 2,66 g de bromure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse B 1, excepté que l'on effectue la purification par chromatographie sur colonne, ce qui donne 1,57 g de N-allyl-N-acêtyl-O-propyl- hydroxylamine (composé B 17). Exemple de synthèse B 18 On soumet un mélange de 2,62 g de N-acétyl-O-butyl- hydroxylamine, 1,36 g d'éthoxyde de sodium, 10 ml d'éthanol er 2,66 g de bromure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse B 1, excepté que l'on effectue la purification par chromatographie air colonne, ce qui donne 1,98 g de N-allyl-N-acétyl-O-butylhydroxylamine (composé B 18). Exemple de synthèse B 19 On soumet un mélange de 9,7 g de N-benzoyl-O-butyl- hydroxylamine, 2,6 g d'hydroxyde de potassium, 30 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 6,7 g de bromure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse B 1, et on le purifie par distillation sous pression réduite, ce qui donne 8,8 g de N-allyl-N-benzoyl-O- butylhydroxylamine (composé B 19) ayant un point d'ébullition de 99-100 C ( 0,1 mm Hg). Exemple de synthèse B 20 On soumet un mélange de 2,9 g de N-acétyl-O-valéryl- hydroxylamine, 1,12 g d'hydroxyde de potassium, 10 ml de méthanol et 2,66 g de bromure d'allyle à la même opération que dans l'exemple de synthèse B 1, excepté que l'on effectue la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice,ce qui donne 2,41 g de N-allyl-N-acétyl-O-valéryl- hydroxylamine (composé B 20). Les valeurs spectrales des composés représentatifs de formule (I-2) obtenus dans les exemples de synthèse Bl à B 20 sont indiqués dans le tableau B 1. Tableau B 11 o Il O Ra M compoés R è,C Hl CH=C-R 3, (J, Hz) Nos 2 C- R 1 R 2 k R 3 NC 2 -Hl -il -Hl -H -il -CH 3 -H -il -il -H -H -H -il -HI CH 3 -H 1 -H -il -II 4,25 (d, 6) 4, 25 (d, 6) 4,25 (d, 6) 4.,23 (d, 6) 4, 36 (d, 7) 4,)25 (d, 6) 4,18 (d,6) 4,25 25 (d, 6) 4 25 (d, 6) 4,24 (d, 6 > 4, 23 (d, 6) 4,535 (d, 7) 4, 37 (d, 7) 4,25 (d, 6) 4,18 (d', 6) 4,e 25 (d, 6) 4, 24 (d, 6) 4,35 (d, 7) 4,y 24 (d, 6) on se réfèrera à ces numéros de composés dans la description ci-après. Di 1 B 2 B 33 B 4 B 8 B 9 B 310 B 311 B 312 B 133 B 14 B 316 B 17 B 318 B 19 B 320 C 13- C 2 i 15- n C Hi 9- 17 H 33- Cil 3- CH 3- C 2 H 5- n C Hi 7- C 17 i 135 - CH-, CH 3- CH 3. -3 -CH 3 -CH 3 -CH 3 -CH 3 -CH 3 -CH 3 _C 2 H 5 -C 2 H 5 -C 2 H 5 *-C 2 H 5 -C 2 H 5 -C 2 i 15 -n C 3 H 7 -n C 4 H 9 -n C 4 II 9 -n C 5 Hli 1) Synthèses C Exemple de synthèse Cl On agite pendant deux jours à la température ambiante un mélange de 23 g de N-acétyl-O-allylhydroxylamine, 11,2 g d'hydroxyde de potassium, 100 ml de méthanol contenant 10 % d'eau et 25,4 g de bromure d'allyle On-élimine le solvant sous pression réduite et on y ajoute de l'eau On soumet le mélange obtenu à une extraction par de l'acétate d'éthyle, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le concentre et on le purifie par distillation sous pression réduite, ce qui donne 17, 4 g de N,O-diallyl-N-acétylhydroxylamine (composé no C 1) ayant un point d'ébullition de 47-48 C ( 1 mm Hg); RMN, 6 4,25 (d, J = 6 Hz, N-CH 2-). Exemples de synthèse C 2 à CO 10 Les composés répondant à la formule (I-3) donnée ci- dessus) et qui sont énumérés dans le tableau Cl ci-dessous peuvent être reproduits Belon le même mode opératoire que dans l'exemple de synthèse Cl. C 2 C 2 C 2 il 5 il V 4525 (d, 6) C 3 C 3 n C 3 il 7 il Il 4)24 (d, 6) C 4 C 4 c 17 H 33 il H 4 ,23 (d, 6) C 5 C 5 C 17 H 35 11 il 4,23 (d, 6) C 6 C 6 il 4139 (d, 7) C 7 C 7 11 4 > 42 (d, 7) Cs Cs II H il 41 > 25 (d, 6) Tableau-C - 1- Exorpi es hi de'synthès Nos i ' ?OSéS 1-5. R 1 RMN 6 1 (J) -N-CI 12- 15 C 9 Clo C 9 Clo Cil 3- CH 3- il- CH 3 ' ciî_- J CHI- 4513 (d, 6) 4.> 18 (d, 6) On se référera à ci-après. ces numéros de composés dans la description 1) Synthèses D Exemple de synthèse D 1 On agite pendant une heure à 70 C un mélange de 3,62 g de N-allyl-N-acétyl-O-éthylhydroxylamine, 10 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique 6 N. Après avoir éliminé l'éthanol utilisé comme solvant et l'eau du mélange sous pression réduite, on sèche le produit, ce qui donne 3,40 g de chlorhydrate de N-allyl-O- éthylhydroxylamine sous une forme cristalline blanche (composé no D 1) ayant un point de fusion de 37 C. Exemple de synthèse D 2 Après avoir agité pendant 8 heures à 70 C un mélange de 21,9 g de N-allyl-N-benzoyl-O-propylhydroxylamine, 50 ml d'éthanol et 50 ml d'acide chlorhydrique 6 N, on en élimine l'éthanol sous pression réduite La solution aqueuse concentrée obtenue est lavée deux fois avec de l'acétate d'éthyle La couche aqueuse est ensuite rendue alcaline par de l'hydroxyde de sodium, cette opération étant suivie d'une extraction par du chlorure de méthylène La couche organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium et le solvant en est éliminé-sous pression réduite, ce qui donne une substance huileuse qui est ensuite purifiée par distil- lation sous pression réduite pour donner 4,62 g de N-allyl- -O-propylhydroxylamine (composé no D 2) ayant un point d'ébullition de 37-38 C ( 10 mm Hg). Exemple de synthèse D 3 On soumet un mélange de 3,92 g de N-propargyl-N- acétyl-O-éthylhydroxylamine, 10 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique 6 N à la même opération que dans l'exemple de synthèse D 1, ce qui donne 3,70 g de chlor- hydrate de N-propargyl-O-éthylhydroxylamine (Composé no. D 10) sous forme de cristaux d'un jaune pâle et ayant un point de fusion de 85-86 C. Exemple de synthèse D 4 Apres avoir agité pendant 1 heure à 70 C un mélange de ,3 g de N-propargyl-N-acyl-O-allylhydroxylamine, 50 ml d'éthanol et 50 ml d'acide chlorhydrique 6 N, on en élimine l'éthanol sous pression réduite La solution aqueuse concentrée obtenue est ensuite rendue alcaline avec de l'hydroxyde de sodium, cette opération étant suivie d'une extraction par du chlorure de méthylène La couche organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium et le solvant en est éliminé sous pression réduite, ce qui donne une substance huileuse;qui est ensuite purifiée par distil- lation sous pression réduite, pour donner 4,66 g de-N-propargyl -Oallylhydroxylamine (composé noo D 13) ayant un point d'ébullition de 49-50 C ( 13 mm Hg). Exemple de synthèse D 5 L'eau est totalement éliminée de la solution aqueuse concentrée obtenue selon l'exemple de synthèse D 4, par une concentration supplémentaire sous pression réduite et par un procédé d'élimination azéotropique, en utilisant du benzène et de l'éthanol, ce qui donne 14,5 g de chlorhydrate de N-propargyl-O-allylhydroxylamine (composé no D 14) sous forme d'une substance huileuse. Exemple de synthèse D 6 Apres avoir agité pendant 45 minutes à 60 C un mélange de 4,40 g de N-propargyl-N-acétyl-O-hydroxylamine, 10 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique 6 N, on le soumet à la même opération que dans l'exemple de synthèse D 1, ce qui donne 4,06 g de chlorhydrate de N-propargyl-O- méthylhydroxylamine (composé no D 16) sous forme d'un produit cristallin blanc ayant un point de fusion de 104-105 C. On réutilise le mode opératoire réactionnel des exemples de synthèse D 1 à D 6 pour produire les composés (composés no D 3, D 4, D 5, D 6, D 7, D 8, D 9, Dll, D 12 et D 15) énumérés dans le tableau D 1. ::o Mposé RMN, N-CH - Formule développée 2 Nos 6, (J 1- nt -J 2-D 46884 Tableau Dl Dl D 2 D 3 D 4 D 5 D 6 D 7 D 8 D 9 D 10 DU D 12 D 13 D 14 D 15 D 16 3,98 (d, 6) 3,51 (d, 6) 3, 50 (d, 6) 3 5-51 (d, 6) 3, 60 (d, 6) 3.,85 (dd,2,6) ,53 (d,6) 3577 (d,6) 4 > 12 (d,2) 3 68 (d,2) 33 67 (d, 2) 3 e 68 (d,2) 4,10 (d,2) 4 ,07 (d,2) 4 > 07 (d,2) D 20 CDC 13 CDC 13 CDC 13 CDC 13 D 20 CDC 13 CDC 13 D 20 D 20 CDC 13 CDC 13 CDC 13 D 20 D 20 D 20 1 O 1 5 C 2 il 5-ONH-Ci 12 CII=CH 2 ' lici n C il -ON 11CH CII=CH 3 5 2 2 i-C 4 il 9-ON 11-Clt 2 Cil=CH 2 CH 2 =ciicii 2-ONH-CII 2 CII=CH 2 HC=-C CH 2-ONH-CII 2 CII=CH 2 IICEC Cil ONII-CH' CII=Cli -licl 2 2 2 C 2 Hs-ONH-CH 2 CH=CII-CH 3 Cil 2 =CIICH 2-ONII-CH 2 CII=CH-CH 3 Cil 3-ONH-CH 2 CH=CH 2 ' CH 1 C 2 li 5-01111-CH 2 C=-CHCH 1 n-C 3 il 7-ONII-CII 2 CECII n-C 4 ll 9 ONII-CH 2 C=-CH CH 2 =ciicil 2-ONII-Ci 12 C=-Cil Cil 2 =CIICH 2-ONII-CII 2 C=-CH-ii Cl IIC =-C CH 2-01411-CH 2 C=-CII-IIC 1 CH 3-ONII-cii 2 CECII-Iici composés dans la on se référera à ces numéros de description ci-après. 1) Synthèses E Exemple de synthèse El On ajoute une solution de 4,18 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml de méthanol absolu à 4,14 g de sodium métallique dissous dans 90 ml de méthanol absolu, puis on y ajoute 5,28 g d'acétate d'éthyle Après avoir agité le mélange obtenu pendant un jour à la température ambiante, on élimine le précipité de chlorure de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite à environ 70 ml A la solution obtenue, on ajoute 4,2 g de carbonate de sodium et 20 ml d'eau,puis on ajoute 15 g de bromure de propargyle et on agite le mélange obtenu pendant trois jours à la température ambiante On concentre le liquide réactionnel sous pression réduite et, après addition d'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré pour effectuer une extraction par du chloroforme Après avoir lavé la couche chloroformée obtenu avec une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse à 10 %, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la concentre et on la distille sous pression réduite, ce qui donne 5,5 g de N,O-dipropargyl-Nacétylhydroxylamine (composé no El) sous forme d'une substance huileuse d'un Jaune pâle. Exemple de synthèse E 2 On ajoute une solution de 4,18 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml de méthanol absolu à 4,14 g de sodium métallique dissous dans 90 ml de méthanol absolu, puis on y ajoute 5,28 g d'acétate d'éthyle Après avoir agité le mélange obtenu pendant un jour à la température ambiante, on élimine par filtrage le précipité de chlorure de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite à environ 70 ml A la solution obtenue, on ajoute 4,2 g de carbonate de sodium et 20 ml d'eau,puis on ajoute 9,4 g de chlorure de propargyle On soumet ensuite le mélange obtenu à la même opération que dans l'exemple de synthèse El, ce qui donne 4,8 g de N,O-dipropargyl-N-acétylhydroxy- lamine (composé no El). Exemple de synthèse E 3 On ajoute une solution de 4,18 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml de méthanol absolu à une solution de 4,14 g de sodium métallique dissous dans 90 ml de méthanol absolu, puis on y ajoute 5,28 g de propionate de méthyle On applique le même mode opératoire que dans l'exemple de synthèse El,pour produire 4,7 g de N,O- dipropargyl-N-propionylhydroxylamine (composé no E 2) sous forme d'une substance huileuse d'un jaune pale. Exemple de synthèse E 4 On ajoute une solution de 4,18 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml de méthanol absolu à une solution de 4,14 g de sodium métallique dissous dans 90 ml de méthanol absolu, puis on y ajoute 6,12 g de n-butyrate de méthyle On applique ensuite le même mode opératoire que dans l'exemple de synthèse El, pour produire 5,7 g de N,O- dipropargyl-N-butylylhydroxylamine (composé no E 3) sous forme d'une substance huileuse d'un jaune pale. Exemple de synthèse E 5 On ajoute une solution de 4,18 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml de méthanol absolu à une solution de 4,14 g de sodium métallique dissous dans 90 ml de méthanol absolu, puis on y ajoute 6,96 g de valérate de méthyle On applique le même mode opératoire que dans l'exemple de synthèse El pour produire 6,5 g de N,O- dipropargyl-N-valérylhydroxylamine (composé no E 4) sous forme d'une substance huileuse d'un jaune pâle. Exemple de synthèse E 6 3 C On ajoute une solution de 4,18 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml de méthanol absolu à une solution de 4,14 g de sodium métallique dissous dans 90 ml de méthanol absolu, puis on y ajoute 7,80 g de n-caproate de méthyle On applique le même mode opératoire que dans l'exemple de synthèse El,pour produire 7,0 g de N,O- dipropargyl-N-caproylhydroxylamine (composé no E 5). Exemple de synthèse E 7 On ajoute une solution de 4,18 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml de méthanol absolu à 4,14 g de sodium métallique dissous dans 90 ml de méthanol absolu, puis on y ajoute 16,9 g d'oléate de méthyle On agite le mélange obtenu pendant un jour à la température ambiante. On ajoute ensuite au mélange 4,2 g de carbonate de sodium, ml de tétrahydrofurane, 20 ml d'eau et 15 g de bromure de propargyle et on agite la totalité du mélange pendant quatre jours à la température ambiante On soumet le mélange au même mode opératoire que dans l'exemple de synthèse E 1 et à une chromatographie sur colonne de gel de silice, pour effectuer l'isolation et la purification, ce qui donne 13,5 de N,Odipropargyl-N-oléylhydroxylamine (composé no E 6). Exemple de synthèse'E 8 A un mélange de 15,2 g de benzohydroxamate de sodium, ,3 g d'hydroxyde de potassium, 6,0 g de carbonate de sodium, 95 ml de méthanol et 60 ml d'eau, on ajoute 25 g de bromure de propargyle, puis on agite le mélange pendant deux jours à la température ambiante Après concentration, on dilue le liquide réactionnel avec de l'eau et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, cette opération étant suivie par une extraction par du chloroforme. La couche chloroformée ainsi obtenue est lavée avec une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium et de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, concentrée et distillée sous pression réduite, ce qui donne 15,6 g de N,O-dipropargyl-N- benzoylhrydroxylamine (composé no 7) sous forme d'une substance huileuse d'un jaune pâle. Exemple de synthèse E 9 A un mélange de 2,92 g de propargyl-O-chlorobenzohydro- xamate, 0,84 g d'hydroxyde de potassium, 1,0 g de carbonate de sodium, 15 ml de méthanol et 2 ml d'eau, on ajoute 1,97 g de bromure de propargyle, et on agite le mélange obtenu pendant deux jours à la température ambiante On soumet ensuite le mélange obtenu à la même opération que dans l'exemple de synthèse E 8, puis à une isolation et une purification par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui donne 1,98 g de N,O-dipropargyl-N-O-chloro- benzoylhydroxylamine (composé no E 8). Exemple de synthèse E 10 On ajoute une solution de 4,18 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml de méthanol absolu à une solution de 4,14 g;de sodium métallique dissous dans 90 ml de méthanol absolu, puis on y ajoute 4,56 g de formate de méthyle On applique le même mode opératoire que dans l'exemple de synthèse Elpour produire 1,3 g de N,O- dipropargyl-N-formylhydroxylamine (composé no E 9). Exemple de synthèse Ell On ajoute une solution de 4,18 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml de méthanol absolu à une solution de 4,14 g de sodium métallique dissous dans 90 ml de méthanol absolu, puis on y ajoute 12,8 g de laurate de méthyle On applique le même mode opératoire que dans l'exemple de synthèse E 7,pour produire 8,4 g de N,O- dipropargyl-N-lauroylhydroxylamine (composé no E 10) sous forme de cristaux. Exemple de synthèse E 12 On ajoute une solution de 4,18 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml de méthanol absolu à une solution de 4,14 g de sodium métallique dissous dans 90 ml de méthanol absolu, puis on y ajoute 17,88 g de stéarate de mêthyle On applique le même mode opératoire que dans l'exemple de synthèse E 7, pour produire 7,8 g de N,O- dipropargyl-N-stéaroylhydroxylamine (composé no Ell) sous forme de cristaux. Les propriétés physiques et les valeurs spectrales des composés représentatifs de l'invention obtenus dans les D 46884 exemples de synthèses El à E 12 sont indiquées dans le tableau El. Tableau El On se réfèrera à ces description ci-après. numéros de composés dans la Compo O P ébi O C(mmllg) RMN Il Sés R NOC 2 CEC H pf à, oc ( 5, ppm) Nos -C C ClN 20 ECH R- El Ci I 720 (l) 2,33 2,69 E 2 CH Cil 89-90 E 5 CH 3 (CH 2)4- 80-83 01 ( 0,3 2,928 2962 E 6 C 17 i 133 l 1 3901 2,20 2,57 E 7 128-1310 (l) 2,37 2,52 ES cil 1 3551 2,33 2,52 E 9 il l 1 3801 2,30 2,63 E 10 C l H 23 38-39 01 2,20 2,56 Ehl C 17 II 35 63-64 o 1 2,20 2,55 2) Préparation A Exemple de préparation Ai (comprimé et pilule géante) On broie et on mélange intimement dans un broyeur à boulet 20 g de composé no A 3 et 78 g de carbonate de calcium On y ajoute en outre 2 g de stéarate de magnésium et on soumet de nouveau le produit obtenu à une opération de broyage et de mélange Le mélange est transformé par une machine à comprimés produisant des comprimés d'un gramme chacun (contenant 200 mg d'ingrédient actif) Ce comprimé est administré par voie orale à des doses variant de 0,2 à 250 g par jour selon le poids corporel de l'animal En faisant varier les formes du mortier et du pilon de la machine à comprimer, on peut produire des pilules géantes en utilisant le même mode opératoire que ci-dessus. Exemple de préparation A 2 (préparation liquide) On prépare une préparation liquide en mélangeant avec agitation 50 g de composé no Ai, 49 g d'éthanol et 1 g d'alcool polyvinylique On mélange cette préparation liquide avec agitation à l'eau de boisson d'un animal jusqu'à ce qu'une concentration de 1 % soit mise en suspension dans l'eau de boisson et on administre la suspension obtenue à l'animal. Exemple de préparation A 3 (mélange alimentaire> On ajoute une solution de 20 g de composé no A 12 dans 20 ml d'éthanol à 80 g de lactose en agitantpuis on évapore l'éthanol sous pression réduite de façon à l'éliminer complètement On ajoute ce mélange dans la ration alimen- taire de l'animal à raison de 50 g à 2500 g par tonne de nourriture selon le degré d'infection par les parasites chez l'animal Dans ce cas, la proportion du présent composé dans la nourriture est de 0,001 à 0,05 % en poids. Exemple de préparation A 4 (gélule) On broie et on mélange uniformément dans un broyeur à boulet 20 g de composé no A 9 et 78 g de carbonate de calcium On y ajoute ensuite 2 g de stéarate de magnésium et on soumet de nouveau le produit obtenu à une opération de broyage et de mélange La poudre constituée par ce mélange est subdivisée en portions de 0,5 g chacune, qui sont encapsu- lées dans des gélules dures Chaque gélule contient 100 mg du présent comtosé On administre une à 10 gélules par 10 kg de poids corporel d'un animal, selon la valeur du poids corpo- rel Dans ce cas, la dose du présent composé administré à l'animal est de 10 mg à 100 mg par kg de poids corporel. Exemple de préparation A 5 (préparation pour injection) A 20 g de composé no A 10 O, on ajoute 1 g de carboxy- méthylcellulose sodique, 0,2 g de citrate de sodium et de l'eau distillée pour injection, ce qui donne un mélange d'un volume total de 100 ml que l'on mélange uniformément en agitant pour préparer une suspension pour injection On injecte ces préparations pour injection par voie sous- cutanée, intramusculaire, intrapéritonéale ou intraveineuse dans des proportions variant entre 0,01 ml à 50 ml par jour, selon le poids corporel de l'animal. 3) Effet anthelminthique A Exemple de test A 1 ( 1) méthode expérimentale On utilisait des poulets artificiellement infectés par le ver roonddes oiseaux (Ascaridia galli (As galli)) en les répar- tissant en groupes constitués chacun de trois poulets Une analyse des matières fécales est effectuée avant administra- tion du médicament pour vérifier l'infection par l'Ascaride du poulet La quantité de composé administré pour l'essai était de 10 mg et de 20 mg par kg de poids corporel, et était administrée par voie orale dans une gélule aux poulets On comptait le nombre de corps de vers évacués au bout de 48 heu- res après administration du médicament, on sacrifiait le pou- let au bout de 48 heures et on comptait le nombre de corps de vers restant dans l'entéron pour déterminer le pourcentage anthelminthiaue, à partir duquel on évaluait l'effet anthelminthiqueo - ( 2) Résultats expérimentaux Comme représenté sur le tableau A 2, on observe un effet anthelminthique prononcé pour chacun des composés dérivés de la N-propargyl-N-acylhydroxylamine de la présente invention. L'évaluation de l'effet anthelminthique s'effectue en utilisation la classification suivante: Pourcentage anthelminthique (%) = Corps de vers évacués 100 x 100 Corps de vers évacués + corps de vers restants Pourcentage Représentation de l'effet anthelminthique anthelminthique % +++ 90 % ++ 50 79 % + 1-49 % + 0 % Tah 1 prn U A 2 Eftanthelminthique N au bout de 48 heures )fl Pk b 1 O No 1 o 2 rio 3 4-++ 4-4 Ai + - + 44-+ 44 A 2 _ _ _ _ +++ 4-4 A 310 ±+ 4 +++ + 4 + + A 4 1 4 + 4 4 4 + 4-4 A 5 * + 4 + + 44 -4 4 - AG + + 4-4-4 + + 4 + 4- A? - + + 4-4-4 -+ 4 + 4- A 8 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ -4 4 4 + 4 + 4 + 4- A 9 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ -4 4 - 4 + -4 A 10 + -4 - + 4-4 4 4 A il -_ _ _ _ _ _ _ _ 4 + -4 4 4 4 ±4 A 12 -4 + 4 1 '5 Exemple d'essai A 2 ( 1) Méthode expérimentale On utilisait des poulets artificiellement infectés par l'Ascaride du poulet en les répartissant par groupes de deux Le composé administré lors de l'essai était adsorbé sur du lactose sous forme d'une solution dissoute dans une petite quantité d'alcool éthylique et était ajouté à l'alimentation du poulet à des doses de 10 ppm et de 50 ppm. L'analyse des matières fécales était effectuée avant le début de l'essai et le 7 ème, 14 ème et 2 lème jour apres le début de l'essai On évaluait la diminution du nombre d'oeufs de vers en calculant le O P G (Nombre d'oeufs de vers par gramme de matières fécales) et on comptait le nombre de corps de vers évacués et le nombre de corps de vers restant dans l'entéron lorsque le poulet était sacrifié le 2 lème jour, pour déterminer le pourcentage anthelminthique à partir duquel on évaluait l'effet anthalminthique. ( 2) Résultats expérimentaux Comme représenté sur le tableau A 3, on observe un effet anthelminthique prononcé avec chacun des composés dérivés de la N-propargyl-N-acylhydroxylamine de la présente invention La représentation de l'effet anthelminthique s'effec- tue de la façon décrite ci-dessus. ++++++ +++ A 13 +++ +++ Téwoin - T é m M N _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ " 46884 Tableau 23 ry;oporPo Variation de l'O P G effet tion a______nthal- r O autpl avant minthi- (PPIC) ad Miinist 7 Ène jour14 ème jour 2 lèmeqe ration -2 jour__ 1 5 600 3 100 1 000 100 + 2 7 900 3 000 800 300 ++ Ai 10 3 10 700 4 300 O O 4 14 300 100 100 O 5 21-400 11 000 13 600 1 000 ++ I 9 300 5 200 1 000 100 ++ A 2 7 27 600 3 300 O O 8 17 400 100 O O in 9 5 800 1 200 600 0 10 16 700 2 400 2 600 700 + A 3 il 29 300 700 O O 12 36 000 1 300 100 O O 13 8 200 5 300 3 400 1 300 + 14 11 Gp O 3 200 1 300 O A 4 * 15 19 400 1 300 500 ' O 16 7 400 300 O O 17 9 500 8 000 3 30-0 1 300 ++ 18 10 600 4 300 1 000 200 + A 5 _ _ _ _ - 19, 4 700 700 100 O 20 14 ' 600 2 800 100 O 21 15 600 1 800 500 O 22) 9,300 5 400 1 000 300 + A 6 23 14-600 1 200 100 O 24 13 000 300 O O' *25 10 600 7 600 2 000 500 ++ 26 8 900 3,100 1 300 200 ++ A 7 __ 27 26 800 2 700 500 O 28 19 300 300 O O 29 14-500 5 600 900 O 30 10 600 1 800 2 100 1 000 ++ A 8 31 29 100 1 200 200 O j 50 32 21 000 800 O O > C) Ln Ln Ln Fi O O c CD O CD C: C:, LI Ul b> kilo. w CD -4 01 In le" W K) F-à N 1 D Co -J ln Lri t w l I-J IM W -4 W àD L' z (fi CD l ll - CD C) O C) O C, O O O C, CD O O a O C> 0 CD O O O O C> a O CI C, oc, C' O O a,' w m Co W N) W l n W, 4 W W w CD O CD O CD O CD O a CD a a C,) O O C) CD CD CD C) CD CD CD O CD C> O O CD O 0,C) a O CD CD C> C> O O F F 1 Ln Ln p W bj I-J tu N) %.O Ln k j i m C, F, -1 " C) C> a O CD CD 'D O O O C> C:, CD a O a O CD q D O a CD a C) CD M C> CD CD CD a C> O C) CD CD O O C) CD Ln W Co w CD O O CD O O CD CD CD CD C> O a O CD Q CD CD O CD O O O CD Q O a O O ++ ++ + ++ ++ ++ N) ui ru ui C) %.n il. (D cn P) Fi p- -1 F-1 Fi j Ma ui 0 % - Co 1 -Pl Exemple d'essai A 3 ( 1) Méthode expérimentale On utilisait trois chiens présentant des infections mixtes par le Trichocéphale canin (Trihoaris vulpis), l'ankylostome canin (Ancylostoma canina) et le ver rond du chien (Toxocara canis) (chiens naturellement infectés), en les répartissant en groupe de deux, l'un des groupes ne comportant qu'un seul animal. Le composé administré lors de l'essai était le composé no A 1 On en introduisait 20 mg/kg dans une gélule par kg de poids corporel et on l'administrait par voie orale aux deux chiens A titre de témoin, le chien seul recevait par voie orale une gélule. Avant administration et au 7 ème jour après adminis- tration, on effectuait une analyse des matières fécales pour calculer l'O Po G et on évaluait l'effet anthelmin- thique sur la base du passage de l I'O P G à une valeur négative. ( 2) Résultats expérimentaux Comme représenté sur le tableau 4 A, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 20 mg/kg de composé A 1. Tableau A 4 Evaluation de l'effet anthelminthique contre le et le ver Trichocéphale, rond du chien. l'ankylost 6 me Exemple d'essai A 4 ( 1) Méthode espérimentale On utilisait trois chiens infectés par le nématode fécal du cl en (chiens naturellement infectés) en les répartissant par groupe: un groupe de deux et un groupe ne comprenant qu'un seul chien. Le composé administré lors de l'essai était le composé A 3 On introduisait 10 mg/kg dans une gélule par kg de poids corporel et on l'administrait par voie orale aux deux chiens A titre de témoin, on n'adminis- trait qu'une gélule au chien seul. Avant administration et le 7 ème jour après l'adminis- tration, on effectuait une analyse des matières fécales pour calculer l'OPG et on évaluait l'effet anthelminthique Dose Poids Type Variation de l'OPG corporel de (mgg) du chien parasite avant admi 7 ème (Kg) nistration jour Trichocéphale 3 200 O 6 2 Ankylostome 4 500 O Ver rond 5 100 O Trichocéphale 2 700 O 10,5 Ankylostome 7 800 O Ver rond 2 300 O Trichocéphale 2 200 1 900 Témoin 8,4 Ankylostome 7 500 8 100 Ver rond 6 500 7 000 sur la base du passage de l'OPG à une valeur négative. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau A 5, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 10 mg/kg du composé A 1. Tableau A 5 Evaluation de l'effet anthelminthique contre le strongyloidescanin Exemple d'essai A 5 ( 1) Méthode expérimentale On utilisait six chats On utilisait comme chats expé- rimentaux les chats jugés en bonne santé après destruction de divers parasites présents dans leurs organes digestifs au cours d'une période de quarantaine de deux semaines ou davantage Chaque chat expérimental était infecté oralement avec 5 plerocercoides de Diphyllobothritun erinacei recueillis sous la peau d'un serpent (Rhabdophis) et placés dans une gélule Après infection, on analysait les matières fécales en utilisant la méthode de l'étalement direct, le 10 ème jour et chaque jour suivant On jugeait que l'infection s'était établie lorsiu'on détectait des oeufs de vers L'essai an- thelminthique était effectué 15 jours après l'infection par les plérocercoides. Les composés administrés lors de l'essai étaient les composés nos A 3 et A 12 On en introduisait 50 mg par kg de poids corporel dans une gélule et on les administrait par Dose Poids Type Variation de l'OPG tm/kg) o rpsorel de avant eme mg/g) du chien parasites administration jour (kg) 11, 5 Strongyloides 1 900 O stercolaris 10,5 Strongyloides 2 700 O stercolaris Témoin 804 Strongyloides 600 500 stercolaris voie orale à chacun des deux chats, une fois par jour sans interruption pendant cinq jours A titre de témoin, on n'administrait qu'une gélule par jour pendant cinq jours à deux des chats. Dix jours après administration, tous les chats étaient sacrifiés par anesthésie au pentobarbital et soumis à une autopsie, l'4 valuation s'effectuant par examen des corps de versrestants-dans l'entéron. ( 2) Résultats exdérimentaux. Comme le montre le tableau A 7, on observe des effets anthelminthiques marqués dans le cas oi l'on effectue cinq administrations ininterrompues de 50 mg/kg des composés respectifs nos A 3 et A 12. Tableau A 7 Etude de l'effet anthelminthique contre le diphyl- lobothrium erinacei (ténia) ComposéJ d Dtections Détection Nombre de Co sé Dose Poids cor d'oeufs de d'oeufs de ver corps de No mg/Kg pore u -vers avant le 10 ème jour vers res- No chat expg x administra après admini tant dans fois j tion stration l'entéron x 5 2,1 + O A 3 fois " ' 1,8 + O " 2 2,0 + O A 12 2,3 + O g Glule soule 15 + + 5 Tâxoin x 1 3 + + 3 _ 5 fois _ | Dans ce tableau, le signe + indique la détection des oeufs de Diphyllobothrium et le signe indique l'absence de détection. Exem Dle d'essai A 6 On a utilisé l'estomac (vaches sant en un groupe trois vaches infectées par le ver de naturellement infectées), en les répartis- de deux vaches et un groupe d'une vache. On a utilisé pour cet essai le composé no A 3, 15 mg de celui-ci étant introduits dans une gélule par kg de poids corporel et administré oralement aux deux vaches A titre de témoin, on N 9 administrait que des gélules à la vache seule. Avant administration et le 7 ème jour après l'adminis- tration, on a effectué une analyse des matières fécales pour calculer i'OPG et on a évalué l'effet anthelminthique sur la base du passage de l'OPG à une valeur négative. ( 2) Résultats expérimentaux. Comme le montre le tableau A 8, on observe un effet an- thelminthique prononcé avec une administration de 15 mg/kg de composé A 3. Tableau A 8 Essai anthelminthique contre le ver de l'estomac de la vache. Exemole d'essai A 7 On utilisait deux moutons infectés par des Trichostron- gyldae (moutons naturellement infectés). le composé utilisé pour cet essai était le composé no Al, mg de celui-ci étant introduits dans une gélule par kg de poids corporel et administrés par voie orale a% l'un des mou- tons A titre de témoin, on n'administrait oralement qu'une gélule à l'autre mouton. Avant administration et le 7 ème jour après administra- tion, on effectuait une analyse des matières fécales pour calculer i'OPG et on évaluait l'effet anthelminthique sur w:r:;: l'mn de L'OPG o cas ccrpore Type de ?d LO Dose dlaace Avanit (mg/g) de la vacher parasites ad, inist 7 ème jour (Ng) ration 530 Haemonchus 1 700 O controtus 510 Haemonchus 1 500 O controtus Trmoin 450 Haemonchus 1 200 1 400 controtus la base du passage de l'OPG à une valeur négative. ( 2) Résultats expérimentaux. Uomme le montre le tableau A 9, on observe un effet an- thelminthique marqué avec une administration de 15 mg/kg du composé A 1. Tableau A 9 Effet antheminthique contre les Trichostrongyldae du mouton &-s nEvaui T-n-aé d 1 ',OPG- I Dose Poids corpore Type de Avant (lrg/Kg) du mouton parasites a t 7 e jour administra 7 me jour 1 O (Kg) tion -I |Trichostron 35 gylus colu 1 600 o briformis Trichostron- rmoin 40 gylus colu 1,200, 1 400 briformis Exem Ule d'essai A 8 On utilisait six porcs infectés par l'Oestophagostomum du porc (porcs naturellement infectés) en les répartissant par groupe de deux. Les composés utilisés lors de l'essai étaient les compo- sés nos A 3 et A 12, 20 mg de chacun d'entre eux étant intro- duits dans une gélule par kg de poids corporel et administrés par voie orale à chacun des deux porcs A titre de témoins, on n'administrait oralement que des gélules aux deux porcs. Avant administration et le 7 ème jour après administration, on effectuait une analyse des matières fécales pour calculer 1 'OPG et on évaluait l'effet anthelminthique sur la base du passage de l'OPG à une valeur négative. ( 2) Résultats expérimentaux Comnme indiqué dans le tableau A 10, on observe un effet anthelminthique marqué avec une administration de 20 mg/kg des composés A 3 et A 12 respectivement. Tableau A 10 Evaluation de l'effet anthelminthique contre gostomum du porcin l 'Oes Oph- composé Poids cor Variation de 1 'OPG Dose rp Jrel du type de avant No porc parasites adinist 7 ème jour _ (mg/Kg)(Kg) ration Oesto- 80 phagostomum 1-600 O dentatum A 3 A 315 QOesto- 91 phagostomum 1 000 O dentatum Oesto- 87 phagostomum 2 100 O dentatum A 12 Oesto- 88 phagostomum 1 500 O dentatum Oesto- gélule 75 phagostomum 1 200 1 500 1 O (é 1 inMéhseule dentatum ment l 20 Oesto- phagostomum 900 1 000 dentatum Exemple d'essai A 9 ( 1) Méthode expérimentale On utilisait six porcs infectés par l'Ascaride du porc et le Trichuris du porc (porcs naturellement infectés) en les regroupant par groupes de deux. Les compcsés utilisés pour l'essai étaient les composés nos Ai et AIO, 20 mg de chacun d'eux étant introduits dans une gélule par kg de poids corporel et administrés par voie orale à chacun des deux porcs A titre de témoins, on n'administrait oralement que des gélules aux deux porcs. Avant administration et le 7 ème jour après administra- tion, on effectuait une analyse des matières fécales pour calculer l'OPG et on évaluait l'effet anthelminthique sur la base du passage de l'OPG à une valeur négative. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau All, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 20 mg/kg de composés A 1 et de composés A 10, respectivement. Tableau All Evaluation de l'effet anthelminthique contre lç ver rond et le Trichocéphale porcin. Compo Poids cor Variation de 1 'OPG sé Dose porel du Types avant No porc de parasites ant administra-r 7 ème jour (mg/K) (Kg) tion Ascaris 3 600 O 65 suum Trichuris 1 300 O suis A 1 Ascaris 1 000 0 63 63: suum Trichuris 2 100 û suis Ascaris 4 300 suum 60 Trichuris suis 3 800 O A 10 Ascaris 900 O Suum 68 Trichuris suis 1 100 O' Ascaris 1,200 800 Témoin Elu 55 U Um seule Trichuris muit i suis 2,100 2,000 Ascaris 300 200 gélule suum s.ul e 50 ment Trichuris suis 500 700 suis Exemple d'essai A 10 ( 1) Méthode expérimentale On utilisait huit chiens infectés par la filaire canine, Dirofilaria immitis (chiens naturellemient infectés) en les répartissant par groupe de deux. Les composés utilisés pour ces essais étaient des composés nos Ai, A 3 et A 12 On administrait par injection sous-cutanée 20 mg de chacun de ces composés par kg de poids corporel, à chacun des deux chiens sous forme d'une suspension dans une solution à 1 % de "Tween 80 " une fois par jour pendant trois jours A titre de témoins, on injec- tait par voie sous-cutanée à deux chiens, une fois par jour pendant trois -jours, 3 ml d'une solution à 1 % de "Tween 80 ". Avant administration et le 10 ème jour après adminis- tration, on prélevait un échantillon de 20 pl de sang du lobe auriculaire de chacun des chiens pour déterminer la variation du nombre de microfilaires (mf) en utilisant la méthode de la couleur d'un étalement concentré, et on évaluait l'effet sur les microfilaires (mf) L'évaluation concernant les filaires adultes était effectuée le 10 ème jour après la dernière administration par sacrifice des chiens et autopsie. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau 12, on constate un effet anthelminthique prononcé contre les microfilaires (mf) pour chacun des composés nos A 1, A 3 et A 12, dans le cas d'une administration de 20 mg/kg répétée trois fois, alors qu'on observe un effet anthelminthique de 50 % ou plus contre les filaires adultes. Tableau A 12 Evaluation de l'effet anthelminthique contre la filaire Cani rne Nombe dernicof Zires Effet s'ur les filaires Couiçxsé Dose x fois Poids corpo /20 lii_______ rng/l Cg xfo elduche Ava nt le 10 ème jour Nbre de vers Pourcentage No admiinistr après adininis tués/nbre des vers tués ______________ (Kg) ation tration total de para- _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ S i t e s Al 20 x 3 10,5 21 O 7/12 58 x 3 7,7 1 6 0 5/ 7 71 A 3 20 x 3 8,6 ' 17 O 13/18 72 x 3 11,4 10 0 4/ 8 50 A 12 20 x 3 91,6 36 O 13/21 62 x 3 9,0 27 O 15/26 58 Témoin lTween 8 Ol 7,1 15 il O/ 9 O à 1 % 3 m x 3 8,4 18 21 0/13 O Lnl -J MI> ul co% Exemple d'essai All ( 1) i- éthode expérimentale On utilisait vingt huit ( 28) rats en les répartissant en quatre groupes de deux rats, chaque rat étant infecté par 5 metacercariae de douve du foie, Fasciola hepatica (F hepatica) et on vérifiait qu'ils présentaient des oeufs de vers le 75 ème jour après infection en effectuant une analyse des matières fécales. Les composés utilisés pour les essais étaient les composés nos A 1 à A 13, 50 mg de chacun d'eux par kg de poids corporel étant mis en suspension dans une solution à 5 % de gomme arabique et administrés par voie orale une fois par jour sans interruption pendant 5 jours A titre de témoins, on n'administrait oralement qu'un ml d'une solution à 5 % de gomme arabique une fois par jour sans interruption pendant cinq jours. L'évaluation de l'effet était effectuéeen constatant la présence ou l'absence d'oeufs de vers dans les matières fécales le 21 ème jour après la dernière adminis- tration et en vérifiant lors de l'autopsie si les corps de vers étaient morts ou vivants dans le foie. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau A 13, on observe un effet anthelminthique prononcé avec chacun des composés dérivés de la N-propargyl-N-acétylhydroxylamine de la présente invention. Tableau A 13 Evaluation de l'effet arithelminthique chez le rat infecté expérimentalement par la douve du foie (F hepatica) Présence ou absence d'oeu-fs Composé Dose x fois de,douve dans les matièb Etat des res fécales corps de No m Tg/Kg x foisavant le 1 èe jou vers adminiet epres la dernière __________ration administratiorn Ai 50 x 5 + mort x 5 -r mort _ _ _ _ _ _ _ _ x 5 + m-ort 2 50 x 5 + rmrt x 5 + mort A 3 50 x 5 + mort - 5 x 5 + r M 50 x 5 + mort A 5 50 x 5 + -mort 50 x 5 + mort A 6 50 x 5 + déatré 50 x 5 + mort A 6 50 x 5 + déoatur 50 X 5 + mort A 7 50 x 5 + mort 50 x x 5 + mort A 9 50 x 5 i + mort x 5 + -mort 50 X 5 + mort x 5 j + mrt Ail 50 x 5 + mort A 12 50 x 5 I + -mort 50 X 5 + -mort* + indique une détection d'oeufs de douve, et indique l'absence de détection, Le terme de "dénaturé" signifie que le corps de la douveest vivant mais qu'une partie du corps de la douve s'est modifiéeo A 13 50 x 5 + dénaturé x 5 + mort C- crme arabique 3 %P + + vivant 1 ml x 5 Témoin gaoge arabique à 5 % + + vivant 1 ml x 5 Note: 2) Préparation B Exemple de préparation (comprimé et pilule géante) On broie et on mélange intimement dans un broyeur à boulet ( 20 g) du composé no Bl et 78 g de carbonate de calcium On y ajoute en outre 2 g de stéarate de magnésium et on soumet de nouveau le produit obtenu à un broyage et un mélange On introduit le mélange dans une machine à comprimés pour produire des comprimés de l g chacun (contenant 200 mg d'ingrédient actif) On administre par voie orale ce comprimé à des doses variant de 0,2 à 250 g par jour, selon le poids corporel de l'animal En faisant varier les formes du mortier et du pilon de la machine à comprimer, on peut produire des pilules géantes en utilisant le mode opératoire décrit ci-dessus. Exemple de préparation B 2 (préparation liquide) On prépare une préparation liquide en mélangeantavec agitation, 50 g de composé no B 8, 49 g d'éthanol et l g d'alcool polyvinylique On mélange avec agitation cette préparation liquide à l'eau de boisson de l'animal jusqu'à ce qu'une concentration de 1 % soit mise en suspension dans l'eau de boisson et on administre la suspension obtenue à l'animal soumis à l'essai. Exemple de préparation B 3 (mélange alimentaire) On ajoute une solution de 20 g du composé no B 19 dans 20 ml d'éthanol à 80 g de lactose, on les mélange en les agitant puis on évapore l'éthanol sous pression réduite pour l'éliminer complètement On mélange le produit obtenu aux aliments de l'animal à raison de 50 g à 2500 g par tonne d'aliments selon le degré d'infection par les parasites chez l'animal Dans ce cas, la proportion du présent composé dans les aliments est de 0,001 à 0,05 % en poids. Exemple de préparation B 4 (gélule) On malaxe et on mélange intimement dans un broyeur à boulet le composé no B 20 ( 20 g) et 78 g de carbonate de calcium On y ajoute 2 g de stéarate de magnésium et on soumet de nouveau le produit obtenu à un broyage et à un mélange On subdivise la poudre obtenue en portions de 0,5 g chacune que l'on introduit ensuite dans des gélules dures Chaque gélule contient 100 mg du présent composé. On administre une à 10 gélules par 10 ka de pcids corporel à un animal selon son poids corporel Dans ce cas, la dose du présent composé administrée à l'animal est de 10 mg à mg par kg de poids corporel. Exemple de préparation B 5 (préparation pour injection) A 20 g du composé no BI, on ajoute 1 g de carboxyméthyl- cellulose sodique, 0,2 g de citrate de sodium et de l'eau distillée pour injection, de façon à obtenir une quantité totale de 100 ml, et on mélange intimement le produit obtenu en l'agitant pour préparer une suspension pour injection Ces préparations pour injection sont injectées par voie sous-cutanée, intramusculaire, intrapéritonéale ou intraveineuse dans des proportions variant de 0,01 ml à ml par jour selon le poids corporel de l'animal. 3) Effet anthelminthique B Exemple d'essai Bl ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai AI. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau B 2, on observe un effet anthelminthique prononcé avec chacun des composés dérivés de la N-alkényl-N-acylhydroxylamine de formule (I-2). La représentation de l'effet anthelminthique s'effectue de la même manière que dans l'exemple d'essai Al. 2 D 546884 Tab 1 jeau B 2 f.jet antheliain j Effet anthe Thminthique au bout de 48 heures Dose Tpou 1 et No 1 No 2 No 3 No (mg/Kg No. Bi 30 + B 2 30 50 B 3 + ++++ I ++i B 4 5 B 5 50 + B 6 5 + B 7 50 + B 850 B 9 3 + 3 1311 30 + B 12 30 50 + B 13 30 + 2 D 46884 3.0 Exemple d'essai B 2 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 2, excepté que le composé utilisé pour l'essai est ajouté à la nourri- ture pour poulet aux doses de 20 ppm et de 50 ppm. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau B 3, on observe un effet anthelminthiq Ue prononcé avec chacun des composés dérivés de la N-alkényl-N-acylhydroxylamine de formule (I-2). La représentation de l'effet anthelminthique est la même que celle décrite ci-dessus. ++++ +++ B 14 50 ++++++ +++ 316 30 + +++ +++ B 1 50 ++ ++ +++ B 17 30 ++++++ +++ ++++++ +++ B 18 30 +++ +++ B 17 B 1320 50 +++ +++ __ _ _ _ _, _ 219 30 +++S +++ +++ +++ +++ +++ ,_, B 20 30 +++ +++ +++ +++ +++ +++ Témoin _ _ 2 D-46884 Tableau B 3 0 o Jtonr let O Variation de l'OPG Effet Lio O Se 7 -w anthel ajoutée N avant -7 é m e 14 ème 2 lemçe mr r_ _r tion__ _ _ _ _ _ i 9 500 8 000 3 300 1 300 + 2 11 600 3 200 1 300 O 3 29 300 700 O O + 4 17 400 100 O O U 2100 5 300 3 400 1 300 + 2) 16 700 2 400 N 22 600 700 + 3 29 300 1 300 500 O +++ 4 36 000 2 400 100 O ) 1 5 600 3 100 1 000 100 ++ 2 7 900 3,000 800 300 ++ *3 10 700 4 300 O O 4 14 300 100 100 O 1 5 800 1 200 600 O 2 16,700 2 400 2 600 700 ++ Bd 3 19 400 1 300 500 O 4 7 400 300 O O +I++ 1 13 200 2 100 1 100 100 ++ 2 9 800 5 200 2- 600 800 ++ BS 3 31 000 10 300 2 200 O 4 19 400 7 400 700 O il 2-1 400 11 000 13 600 1 000 ++ 2 8 200 5 300 500 O 3 io" 1 oo 5 200 100 O 4 5 600 4 300 O O 1 13 200 2 100 1 100 100 2 9 900 5 200 2,600 800 B 7- 3 6 f) 7 O O O O 4 11 400 1 300 500 O 1 15 600 1 800 500 O 9 300 51400 1 000 300 D 8 3 14 600 1 200 100 O 4 13-000 300 O O 1 11 800 2 300 500 O 9.700 5 30 'l'2,600 1 2100 B 9 3 31-000 10 300 2 200 O lî 19 400 7 400 700 O 1 10 600 7,600 2-000 500 2 8 900 3 100 1 300 200 3 26 800 2,700 500 O A 1, N O rb O A.l) -JO v 3 v O 1 14 500 5 600 900 O 2 10-200 11600 l 0-3 600 Bil 3 -"S 400 1 600 100 O 21-300 800 O O 1 13 500 7 400 1 600 100 2 9 800 1,300 1 500 300 B 12 3 28, 6 O O 3 4 00 400 O 4 13,400 500 O O 20 1 19-800 10-300 300 100 7-600 5 8011 1 O 00 B 13 3 33, 400 3 1 00 on O 4 Z' 5 1 G (Il5'3 ci L)1'O O O O 2 I-)1 17 200 10 60 %) 3 1100 1 300 2 3 8 00 3 000 1 200 100 3 17 3 U D(O O O 4 8 80) 3,100 100 a OOZICT 009 O si OOSICI 0011, UTOW L z O OOEITE OOEIST 00910 Z 002:181 1; r 0 001 OOT coúIvi t, es 0 O OO DI,ú OOLIIT 0 008 ooolc 0061 L z 001 OOOIT OOTIE 00919 T oz 0 O 008 JOOSITZ V os 0 ooz OOTIE 006-IZ E 3 TU 008 oozli 00811 00019 T z oz 0 O OE: OU 519 OODIIST T 0 O oot 006 'úT P os 0 oos OOLIZ 00918 Z LTS 001 008 OOVT ooslu, z oz 009 ooolz OUL 19 009 ITT T 0 O oc-S ao ZIET os 0 001 O O E: 1 1O O E à 51 E ooz: 008 oort, OOCIS z oz 0 ooz OOSIT 00915;T T 0 ooz: IT OOLIET os 0 O O OGC 16 E 009 006 006 'l 00 PIS z oz OOT 009 OOTFÉ 009 IL T i i M, Li 009, L? t? E oç ooc, E os oziz 000 Il OOZIS OOE, 6 O O t,Tz z L 9 889 -Co z Exemle d'essai B 3 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d 9 essai A 3, mais le composé utilisé pour l'essai est le composé no B 1, 30 mg par kg de poids corporel de celui-ci étant introduits dans une gélule et administrés par voie orale aux deux chiens A titre de témoin, on n'administre oralement que des gélules au chien seul. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau B 4, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 30 mg/kg du composé B 1. 254-t 6884 Tableau B 4 Evaluation de l'effet anthelminthique contrelî'ankylostome canin,, le '-Trichocéphale et le ver rond du chibn. ois Variation de 1 'OPG Doe corpor el Type de t du chien parasite atiinist 7 ème jour (MA/g) <>ration Ankcylostome 5 100 O 7,5 -Trîohocépha 1 è 4 500 O Ver rond 6 100 O Ankylostome 2 700 O 10,5 Trichoc' phale' 8 700 O Ver rond 3 200 O Ankylostome 3 4 c 10 2 900 Témoin 9,5 Tr Xchooéphale 5 700 6 200 Ver rond 5 600 6 100 Exemple d'essai B 4 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 4, mais le composé utilisé pour l'essai est le composé no BS On en introduit 20 mg/kg par kg de poids corporel dans une gélule et on l'administre par voie orale aux deux chiens A titre de témoin, on n'administre oralement que des gélules au chien seul. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau B 5, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 30 mg/kg du composé A 1. Tableau B 5 Evaluation de l'effet anthelminthique contre le strongyloides canin. Poids Evaluation de l'OPG Dose corporel pasie avant du chien p arasitea Linist 7 ème jour -(m 4/ g)_v _______ration 2020 9,5 Strongyloides 5 300 O 20 9,5 stercolaris 7 Strongyloides O stercolaris Strongyloides Témoin Stronloides 700 900 Exemple d'essai B 5 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 5, mais les composés utilisés pour cet essai sont les composés nos Bl et B 19. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau B 7, on observe des effets anthelminthiques prononcés avec 5 administrations ininter- rompues de 50 mg/kg chacune des composés respectifs nos Bl B 19. Tableau B 7 Evaluation de l'effet anthelminthique contre le Diphyllo- bothrium érimacei (ténia) úoose Poids cor 4 Détection Détection Nbre de porel du Id'oeufs de d'oeufs de ver corps de s No / chat expelvers avante 10 lème jourvers res- No cha ex rimental administra après admi tant dans _ __fo_ _(Kg) __ i Qn Piiistration 'entéron 50 5 2,3 + O B 11 250 + O " 19k 1,8 + O B 19 1 -2,1 + O ___ _____. gélule seule 1,3 + 4 fan Dnx 5 fois, 1,6 + 2 Dans ce tableau, le signe + indique une détection d'oeufs de Diphyllobothrium et le signe indique l'absence de détection. Exemple d'essai B 6 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 6, mais le composé utilisé pour cet essai est le composé no Bl. On en introduit 20 mg par kg de poids corporel dans une capsule de gélatine et on l'administre par voie orale aux deux vaches A titre témoin, on n'administre oralement que des gélules à la vache seule. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau B 82 on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 20 mg/kg du composé B 1. Tableau B 8 Evaluation de l'effet anthelminthique contre le ver l'estomac de la vache de Exemple d'essai B 7 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 7, mais le composé utilisé pour cet essai est le composé no B 8. On en introduit 20 mg par kg de poids corporel dans une capsule de gélatine et on l'administre par voie orale à l'un des moutons A titre témoin, on n'administre oralement que des gélules à l'autre mouton. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau B 9, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 20 mg/kg du composé B 8. Poids cor Variation de 1 OPG Dose pjr-l de la Type de i'OPG vache parasite avant (mg/Kg) (Kg) administration 7 me jour (mg/Kg) (Kg) 410 aemonhu 2 500 O l{aemonchus controtus 470 do 3 300 O Témoin 390 do 1 700 2,000 Tableau B 9 Evaluation de l'effet anthelminthique contre les Trichostrongyldae du mouton Exemple d'essai B 8 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 8, mais les composés utilisés pour cet essai sont les composés nos Bl et B 20. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau B 10, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 20 mg/kg des composés respectifs nos Bl et B 20. Poids cor Variation de 1 'OPG Dose porel du Type de avant ad- mouton parasite ministra 7 ème jour (mg/Kg) (Kg) tion 45 Trichostrongy 3 400 O lus colubri- formis rémnoin 47 Trichostronzv 1 200 1 500 lus colubri- formis 2546884. Tableau BO 10 Evaluation de l'effet anthelminthique contre l'Oesophagostomum porcin Gono P Jnids V a Le L 'OPG_ sew Dose c-corporel Tziie de avant ad- so No diepfcd Vpar W-site ministra 7 ème jour (Ming/g) d 1 Jf c tion Oeso43 phagostomum 1 200 O Bl dentatum 55 " 2 600 0 38 " 1-000 O B 20 41 " 1 600 O igélule 40 1 300 1 400 Témoin seule- ment 39 900 1 100 Exeple d'essai B 9 Exemple d'essai B 9 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 9, mais les composés utilisés pour cet essai sont les composés nos B 5 et B 19 On introduit 50 mg de chaque composé dans une gélule par kg de poids corporel et on les administre par voie orale à chacun des deux porcs A titre témoin, on n'administre oralement que des gélules à deux porcs. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau Bll, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 50 mg/kg des composés respectifs nos B 5 et B 19. Tableau Bll Evaluation de l'effet anthelmninthique contre le ver rond et le Trichocéphalè porcin. ri Poids cor Variation de l'OPG "P Dose prel du Type de avant se N prc parasite adininistr 7 ème ju o.(mg/Kg) (Kg) ationjo I Ascaris O O 43 Trichurils'210 suis 210 B 5 Ascaris 3 600 o suum 48 Trichuris 1 300 O suis -Ascaris 4,400 O 51 SUUM Trichurîs 3,800 o B 19 Ascaris SUUM 1 300 O 42 Trichuris 1 O O suis gélule Ascaris 1,900 2 100 seulc 1 43 SUUM ment Trichuris- suis 1 700 1 200 Témoin _ _ _ _ _ Ascaris 400 600 gélule SUUM seui e 50 ment Trichuris 900 300 -suis- Exemple d'essai B 10 ( 1) Méthode expérimentale Identique-à celle de l'exemple d'essai A 10, mais les composés utilisés dans cet essai sont les composés nos Bi, B 8 et B 9 On administre 30 mg par kg de poids corporel de chaque composé par injection sous-cutanée à chacun des deux chiens, sous forme d'une suspension dans une solution à 1 % de "Tween 80 " une fois par jour pendant trois jours A titre de témoin, on injecte par voie sous-cutanée 3 ml de la solution à 1 % de "Tween 80 " à deux chiens une fois par jour pendant trois jours. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau B 12, on observe un effet anthelminthique prononcé contre les microfilaires (mf) avec chacun des composés nos BI, B 8 et B 9, dans le cas d'une administration de 30 mg/kg répétée trois fois alors qu'on observe un effet anthelminthique d'environ 50 % ou plus contre les filaires adultes. Tableau B 12 Evaluation de l'effet anthelminthique contre la filaire du chien Exemple d'essai Bll ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai All, mais on utilisait huit ( 8) rats en les répartissant par groupes de deux, chaque rat étant infecté par 5 metacercariae de Fasciola hepatica et que l'on vérifiait qu'ils présentaient des oeufs de vers le 75 ème jour après l'infection en effectuant une analyse des matières fécales. Les composés utilisés dans ces essais étaient les composés nos BI, B 8 et B 19. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau B 13, on observe un effet Umpo P oids Nombre de nemicroEffets sur les fi- p Dose x f is corpo fi l Ares /20 pil laires adultes sé rel du avant le 10 ème nbre depourcen- amn-jour age No Me/Kgxfois chien ad'ini Vjour vers tués tage stra nbre to des vers (Kg) tion après ad tal de tues ministr parasites ation x 3 11,4 17 O 8/15 58 Bl x 3 6,8 20 O 12/21 57 I x 3 13,5 21 O 7/12 58 B 8 x 3 8,5 11 O 13/21 62 x 3 7,5 26 O 5/7 71 B 9 x 3 9 X 5 20 O 4/8 50 1 % 1 % 7, 018 24 0/31 0 Témoin lTween 80 l 7,0 18 24 0/31 O 3 ml: de 50 mg/kg chacune. Tableau B 13 Evaluation de l'effet anthelminthique chez le rat expérimentalement par des douves du foie'('. infecté hepatica) résence ou absence d'oeufs de Etat des Dose x fois ouvdans les matières fécales corps de Qornmposé Avant le 21 ème jourvers No mg/Kg x fois administra après la der- tion nière adminis- _ _ _tration x 5 + mort Bl " + mort , , _ " +_ -+ mort B 8 " + mort " + mort B 19 " + mort Gcnr ne arabique: à 5 % 1 ml + + vivant oin x 5 Lf " + + vivant Nore: Le signe + indique la détection d'oeufs de douve, et le signe l'absence de détection. 2) Préparation C Exemple de préparation Ci (comprimé et pilule géante) On broie et on mélange intimement dans un broyeur à boulet 20 g du composé no C 9 et 78 g de carbonate de calcium On y ajoute en outre 2 g de stéarate de magnésium et on soumet de nouveau le produit obtenu à un broyage et un mélange On introduit le mélange dans une machine à comprimés pour produire des comprimés de 1 g chacun (contenant 200 mg d'ingrédient actif) On administre par voie orale ce comprimé à des doses variant de 0,2 à 250 g par jour, selon le poids corporel de l'animal En faisant varier les formes du mortier et du pilon de la machine à comprimer, on peut produire des pilules géantes en utilisant le mode opératoire décrit ci-dessus. Exemple de préparation C 2 (préparation liquide) On prépare une préparation liquide en mélangeant avec agitation, 50 g de composé no C 2, 49 g d'éthanol et 1 g d'alcool polyvinylique On-mélange avec agitation cette préparation liquide à l'eau de boisson de l'animal jusqu'à ce qu'une concentration de 1 % soit misé en suspension dans l'eau de boisson et on administre la suspension obtenue à l'animal soumis à l'essai. Exemple de préparation C 3 (mélange alimentaire) On ajoute une solution de 20 g du composé no C 10 dans 20 ml d'éthanol à 80 g de lactose, on les mélange en les agitant puis on évapore l'éthanol sous pression réduite pour l'éliminer complètement On mélange le produit obtenu aux aliments de l'animal à raison de 50 g à 2500 g par tonne d'aliments selon le degré d'infection par les parasites chez l'animal Dans ce cas, la proportion du présent composé dans les aliments est de 0,001 à 0,05 % en poids. Exemple de préparation C 4 (gélule) On malaxe et on mélange intimement dans un broyeur à boulet le composé no C 7 ( 20 g) et 78 g de carbonate de calcium On y ajoute 2 g de stéarate de magnésium et on soumet de nouveau le produit obtenu à un broyage et à un mélange On subdivise la poudre obtenue en portions de 0,5 g chacune que l'on introduit ensuite dans des gélules dures Chaque gélule contient 100 mg du présent composé. On administre une à 10 gélules par 10 kg de poids corporel à un animal selon son poids corporel Dans ce cas, la dose du présent composé administrée à l'animal est de 10 mg à mg par kg de poids corporel. Exemple de préparation C 5 (préparation pour injection) A 20 g du composé no Cl, on ajoute 1 g de carboxyméthyl- cellulose sodique, 0,2 g de citrate de sodium et de l'eau distillée pour injection, de façon à obtenir une quantité totale de 100 ml, et on mélange intimement le produit obtenu en l'agitant pour préparer une suspension pour injection Ces préparations pour injection sont injectées par voie sous-cutanée, intramusculaire, intrapéritonéale ou intraveineuse dans des proportions variant de 0,01 ml à ml par jour selon le poids corporel de l'animal. 3) Effet anthelminthique C Exemple d'essai Cl ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai Ai, excepté que les doses du composé utilisé dans cet essai étaient de mg et de 50 mg par kg de poids corporel, celles-ci étant administrées par voie orale aux poulets dans des gélules. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le-montre le tableau C 2, on observe un effet anthelminthique prononcé avec chacun des composés dérivés de la N-alkényl-N-acylhydroxylamine de la présente invention. La représentation de l'effet anthelminthique s'effectue de la même manière que dans l'exemple d'essai Ai. -46884 si. Tableau C 2 f t nhelminthiques Effet anthelmin'thiques au bout de 48 heures_ C 2 5 lt No O o o 2 No ci 30 +++ 30 +++ C 4 50 +++ + C 3 50 ++ 30 + + C 6 5 + C 7 5 30 c 6 50Q + C 50 30 ++ ++ ++ Clo 50 T&rin O Exemple d'essai C 2 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 2, excepté que le composé utilisé pour l'essai est ajouté à la nourri- ture pour poulet aux doses de 25 ppm et de 50 ppm. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau C 3, on observe un effet anthelminthique prononcé avec chacun des composés dérivés de la N-alkénylN-acyl-O-alkénylhydroxylamine de formule (I-3) La représentation de l'effet anthelminthique est la même que celle décrite ci-dessus. -46884 Tableau C 3 Compo Poror poulet 1 i idIQ Ec Effet t t)u, avant ante- a joâué N admini 7 ème 14 ème 2 lème ndti No (-p pm stra jour jour jour que 1 4 700 700 100 O 2 15 600 1 800 100 O i 6 500 700 O O + 2 11 400 1 300 500 O i 31 300 10 600 2 100 O 2 19 400 7 400 700 O C 2 - 1 11 800 2 300 500 O 2 21 000 800 O O i 9 500 8 000 -2 300 1 300 ++ 2 10 800 4 300 1 000 200 + C 3 _ _ _ _ _ _ i 26 800 2 700 500 O 2 19 j 300 300 O O i 21 400 11 000 13 600 900 ++ 2 9 200 5 40 C 4 1 14 600 1 200 100 O + 2 13 000 300 O O i 5,600 3 100 1 000 100 2 7 900 3 000 800 300 ++ *os i 15 600 1 800 500 O + 2 14 600 1 200 100 O 1 13 000 300 O O 2 10 700 4,300 O O CG I 21 400 11 000 1 300 O J___ 27 600 3 300 O O + 1 17 200 300 O O 2 8-800 3 100 100 O +++ C 7 1 9 300 O O O +++ 50 2 13 700 1 200 O O 2 i 7 600 5 800 1 000 O 2 25 600 5 300 1 000 0 C 8 1 4 700 700 100 O 2 15,600 2 700 100 O 1 10 GOO 4 300 1 300 O 2 9,500 4 800 900 O C 9 1 19 400 1 300 500 O +++ O 2 7 400 300 O O 1 10 600 7 600 2,000 500 ++ 2 8 900 3 100 1,300 200 ++ Cl O 1 21 400 9 400 2 600 O 9.300 1 200 600 O 1 18 200 20 600 15 300 21 300 - 2 7 400 13 800 15 600 13 200 - Exemple d'essai C 3 ( 1) Méthode Identique à expérimentale celle de l'exemple composé utilisé pour l'essai est le d'essai A 3, mais le composé no Cl, 30 mg/kg par kg de poids corporel de celui-ci étant introduits dans une gélule et administrés par voie orale aux deux chiens A titre de témoin, on n'administre oralement que des gélules au chien seul. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau C 4, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 30 mg/kg du composé Cl. Tableau C 4 Evaluation de l'effet anthelminthique contre le Tricho- céphale, l'ankylostome et le ver ronddu chien. Poids cor 3 daeti Q1 'OPG Dose porel du type de avant ()chien parasite administ 7 Ame jour (mg/K (Kg) ration Trichocéphale 2 300 O 30 5,5 Ankylostome 4 500 O Ver rond 3 300 O Trichocephale 4 200 O 30 9,5 Ankylostome 6 600 O Ver rond 3,100 0 Trichocéphale 2 200 1 900 Témoin 7,6 Ankylostome 7 500 4 800 Ver rond 1 200 1 500 Exemple d'essai C 4 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 4, mais le composé utilisé pour cet essai était le composés no C 10. On en introduisait 30 mg/kg par kg de poids corporel dans une gélule et on l'administrait oralement à deux chiens A titre de témoin, on n'administrait oralement que des gélules au chien seul. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau C 5, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 30 mg/kg du composé no A 1. Tableau C 5 Evaluation de l'effet anthelminthique contre le strongyloides canin ,* 1 _ Exemple d'essai C 5 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 5, mais les composés utilisés pour cet essai sont les composés nos C 2 et C 7 On introduit 50 mg de chacun de ces composés par kg de poids corporel dans une gélule et on les administre par voie orale à deux chatstune fois par jour,sans interrup- tion pendant 5 jours A titre de témoin, on administrait oralement à deux des chats une seule gélule par jour pen- dant cinq jours. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau C 7, on observe des effets anthelminthiques prononcés avec 5 administrations ininter- rompues de 50 mg/kg chacune des composés respectifs nos C 2 et C 7. P Dids cor Evaluation de 1 'OPG Dose porel du avant chien Type de admuinist 7 ème jour (,mg/K) (T c,) parasite ration _ Ss Strongyloides 2 300 O 2 30 stercolaris 10,4 Strongyloides 3 100 O stercolaris Tàmin 7,3 Strongyloides 900 600 stercolaris Tableau C 7 Evaluation de l'effet anthelminthique contre le Diphyllobothriuml erinacei (ténia) Dans ce tableau le signe + indique une détection d'oeufs de Diphyllobothrium et le signe indique l'absence de détection. Exemple d'essai C 6 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 6, mais le composé utilisé pour cet essai est le composé no Ci. On en introduit 20 mg par kg de poids corporel dans une gélule et on l'administre par voie orale aux deux vaches. A titre témoin, on n'administre oralement que des gélules à la vache seule. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau C 8, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 20 mg/kg comp o Poids cor Détection Détection Nbre de séE Dose porel du d'oeufs de d'oeufs de orps de No chat ex Kpévers avant vers le vers restant m Dg/Kg x fois c S xadminist10 me jour dans rental ration après admi l'entéron (Kg) _ _ ____a__ C 250 x 5 2,3 + O C 2 2,1 + O C 7 2,0 + O 2,0 + O gélule seu 1 8 + + 4 lement Té x 5 fois moin 1,9 + + 2 du composé C 1. Tableau C 8 Evaluation de l'effet anthelminthique contre le ver de l'estomac de la vache Poids corpo Variation de 1 'OPG Dose rel de la Type de avant vache parasite admini 7 me (mg/Kg) (Kg) stration jour Exemple d'essai C 7 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 7, mais le composé utilisé pour cet essai est le composé no C 10. On en introduit 20 mg par kg de poids corporel dans une gélule et on l'administre par voie orale à l'un des moutons A titre témoin, on n'administre oralement qu'une gélule à l'autre-mouton. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau A 9, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 15 mg/kg du composé Ai. 420 Haemonchus 2 200 O controtus 380 Haemonchus 1 400 O controtus Témoin 450 Haemonchus 800 1 300 * controtua Tableau C 9 Evaluation de l'effet anthelminthique contre les Trichostrongyldae du mouton Exemple d'essai C 8 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 8, mais les composés utilisés pour det essai sont les composés nos C 2 et C 6. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau C 10, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 20 mg/kg des composés C 2 et C 6 respectivement. Poids cor ' riqi de IPG Dose Poids cr-Type de Avant ad- Doe predparasite ministra 7 me mg/Kg)fl Xut W)tion jour 42 Trichostrongylu 1 800 O colubriformis mo in 56 Trichostrongylus 900 800 colubriformis TABLEAU C 10 Evaluation de l'effet anthelminthique contre 1 'Oesophagostotum porcin. Exemple d'essai C 9 ( 1) Méthode expérimentale Identique a celle de l'exemple d'essai A 9, mais les composés utilisés pour cet essai sont les composés nos C 3 et C 6 On introduit 30 mg de chaque composé dans une gélule par kg de poids corporel et on les administre par voie orale à chacun des deux porcs A titre témoin, on n'administre oralement que des gélules à deux porcs. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau Cll, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 30 mg/kg des composés respectifs nos C 3 et C 6 bxs oe Poids cor T d Variation de i'OPG omposéDo porel du Type de avait porc parasite adminis 7 ème _No (mg/Kg) (Kg) tration jo 0 esophagos- 65 tôtmden- 700 O C 2 tatum 70 d O 1 200 O 58 d 3 300 C 6 60 d 1-800 O gélule 150 oin gseule 75 d 1,200 1 500 ment do 900 1 000 " 46884 Evaluation le ver rond Tableau CII de l' effet anthelminthique contre et le Trichocépha Jle porcin. (jonl)o Dose Poids cor-Variation de l'OPG- se porel du T Iype de Avant porc paaie admnini 7 ème jour (mg/Kg) (Kg) paaie stra- _______ tion Ascaris 1 300 0 -suum 71 *Trichris 6 600 o *suis C 3 Ascaris 2 100 O suum 68 Trichuris 1 900 o -suis Ascaris 8,300 O 63 Trichuris suis 5 800 O C 6 Ascaris 700 o suum 65 Trichuris 4 300 O suis_______________ *Ascaris 1,200 800 giélule su seule 55 sv llkÄflt Trichuris 210 2 O rin suis 210 2 O gélule Ascaris 300 200 suule suum ment 50 Trichuris 5070 suis 070 Exemple d'essai C 10 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 10, mais les composés utilisés dans cet essai sont les composés nos C 2, Cl et C 9 On administre 30 mg par kg de poids corporel de chaque composé par injection sous-cutanée à chacun des deux chiens, sous forme d'une suspension dans une solution à 1 % de "Tween 80 " une fois par jour pendant trois jours A titre de témoin, on injecte par voie sous-cutanée 3 ml de la solution à 1 % de "Tween 80 " à deux chiens une fois par jour pendant trois jours. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau C 12, on observe un effet anthelminthique prononcé contre les microfilaires (mf) avec chacun des composés nos C 2, Cl et C 9, dans le cas d'une administration de 30 mg/kg répétée trois fois alors qu'on observe un effet anthelminthique d'environ 50 % ou plus contre-les filaires adultes. Tableau C 12 Evaluation de l'effet anthelminthique contre la filaire canine - Exemple d'essai Cll ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai All, mais on utilisait six ( 6) rats en les répartissant par groupes de deux, chaque rat étant infecté par 5 metacercariae de Fasciola hepatica et l'on vérifiait qu'ils présentaient des oeufs de vers le 75 ème jour apres l'infection en effectuant une analyse des matières fécales. Les composés utilisés dans ces essais étaient les composés nos C 2 et C 6. ompo: poids Nombre de micro Effets sur les fi- sé Dose X fois corpo _f_ 1 laire /20 pi laires adultes rel du avant le 10 ème nbre de pour- No M Ig Kg X fois chien admi jour vers tués/ centage nistr nbre to des vers (Kg) ationaprs talde tués prèsni parasites admini- stra- tion x 3 12,5 35 O 5/8 62 C 2 x 3 15,3 18 0 8/13 61 x 3 10,8 23 O 13/15 86 C 1 x 3 11,6 31 O 16/21 76 x 3 13,3 40 0 14/20 70 C 9 x 3 12,5 17 O 19/27 70 lTween 7 1 15 11 0/9 O 1 l% 803 T 88/in 3 nil x 3 8,4 1 8 21 0/13 0 ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau C 13, on observe un effet anthelminthique prononcé avec chacun des composés nos C 2 et C 6, dans le cas de cinq administration d'une dose de 50 mg/kg chacune. Tableau C 13 Evaluation de l'effet anthelminthique chez le rat infecté expérimentalement par des douves du foie (F hepatica) - _ Presence ou absence Etat de E cmposé d'oeufs de douves dansla corps Dose x fois matr s fibles de vers avant ad le 2 lèm jour No mg/Kg x fois ministra après la der- tion nière adxaini- stration C 2 50 x 5 + mort X 5 + mort C 650 x 5 + mort x 5 + mort Gomme arabique à 5 % + +vivant Témin 1 Malx 5 Gaeroe arabique à 5 % l mlx 5 + + vivant Note: Le signe + indique la détection d'oeufs de douve et le signe indique l'absence de détection. et le signe indique l'absence de détection. 2 D 46884 2) Préparation D Exemple de préparation Di (comprimé et pilule géante} On broie et on mélange intimement dans un broyeur à boulet 20 g du composé no Di et 78 g de carbonate de calcium On y ajoute en outre 2 g de stéarate de magnésium et on soumet de nouveau le produit obtenu à un broyage et un mélange On introduit le mélange dans une machine à comprimés pour produire des comprimés de 1 g chacun (contenant 200 mg d'ingrédient actif) On administre par voie orale ce comprimé à des doses variant de 0,2 à 250 g par jour, selon le poids corporel de l'animal En faisant varier les formes du mortier et du pilon de la machine à comprimer, on peut produire des pilules géantes en utilisant le mode opératoire décrit ci-dessus. Exemple de préparation D 2 (préparation liquide) On prépare une préparation liquide en ajoutant 10 g d'eau distillée à 10 g du composé no Dl, cette opération étant suivie par un mélange et une agitation On ajoute cette préparation liquide à l'eau de boisson de l'animal jusqu'à dissolution d'une concentration de 5 % dans l'eau de boisson, cette opération étant suivie d'un mélange et d'une agitation, et on administre la solution obtenue à l'animal soumis à l'essai. Exemple de préparation D 3 (mélange alimentaire) On ajoute 20 g du composé no D 1 O à 80 g de lactose, et on les mélange en les agitantpuis on mélange le produit obtenu aux aliments de l'animal à raison de 50 g à 2500 g par tonne d'aliments selon le degré d'infection par les parasites chez l'animal Dans ce cas, la proportion du présent composé dans les aliments est de 0, 001 à 0,05 % en poids. Exemple de préparation D 4 (gélule) On malaxe et on mélange intimement dans un broyeur à boulet 20 g du composé no D 13 et 78 g de carbonate de calcium On y ajoute 2 g de stéarate de magnésium et on 2 D 46884 soumet de nouveau le produit obtenu à un broyage et à un mélange On subdivise la poudre obtenue en portions de 0,5 g chacune que l'on introduit ensuite dans des gélules dures Chaque gélule contient 100 mg du présent composé. On administre une à 10 gélules par 10 kg de poids corporel à un animal selon son poids corporel Dans ce cas, la dose du présent composé administrée à l'animal est de 10 mg à mg par kg de poids corporel. Exemple de préparation D 5 (préparation pour injection) A 20 g du composé no D 9, on ajoute 1 g de carboxyméthyl- cellulose sodique, 0,2 g de citrate de sodium et de l'eau distillée pour injection, de façon à obtenir une quantité totale de 100 ml, et on mélange énergiquement le produit obtenu en l'agitant pour préparer une suspension pour injection Ces préparations pour injection sont injectées par voie sous-cutanée, intramusculaire, intrapéritonéale ou intraveineuse dans des proportions variant de 0,01 ml à ml par jour selon le poids corporel de l'animal. 3) Effet anthelminthique D Exemple d'essai DI ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai AI, excepté que les doses du composé utilisé dans cet essai étaient de mg et de 30 mg par kg de poids corporel, celles-ci étant administrées par voie orale aux poulets dans des gélules. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le-montre le tableau D 2, on observe un effet anthelminthique prononcé avec chacun des composés dérivés d'hydroxylamine de la présente invention. La représentation de l'effet anthelminthique s'effectue de la même manière que dans l'exemple d'essai Ai. Tableau D 2 Efets anthelminthiques Effets anthehnintiques au bout Comsé de 48 heures____ No Dose (in 51/Kg')' No 1 No 2 No 3 Dl 15 ++ +++ D 2 15 ++ + + t+ + + ++ D 3 30 ++ ++ ++ D 4 30 ++++ DS 30 ++ ++ D 6 30 ++ ++ ++ D 7 30 ++ ++ + ++ D)8 30 ++ + + + 1)9 30 + +. DIO O 15 ++ Dl U 15 + ++ + D)12 15 ++ + ++ ++ ++. ++ ++ D)13 25.46884 Exemple d'essai D 2 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 2, mais dans le cas o l'on utilise un composé liquide dans l'essai, on l'adsorbe sur du lactose sous forme d'une solution dissoute dans une petite proportion d'alcool éthylique, alors que dans le cas d'un composé solide, on le mélange à du lactose et on l'ajoute à la nourriture pour poulets aux doses de 25 ppm et de 50 ppm. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau D 3, on observe un effet anthelminthique prononcé avec chaque composé dérivé de la N-propargyl-N-acylhydroxylamine de formule (I-4). La représentation de l'effet anthelminthique est identique à celle décrite ci-dessus. D 14 15 ++ ++ ++ ++++++ +++ +++ +++ +++ D 15 30 ++++++ +++ ++++++ +++ D 16 3 D 16 N 30 +++ +++ T&toin O _ L _ Tableau D 3 Poror Pole e iatavant ú Ef fet 36 tion ain 7 ême 14 ème 2 lèm 7 ieanthel- No a 3 ué N tato ju jour jour minthi- 1 6 600 3 100 800 300 + 2 13 200 1 800 100 O Dl i 7 500 900 0 O + 2 13 300 2 100 300 O i 23,100 0,400 1,200 600 + 2 16 500 4,700 800 200 + D 2 i 12 300 3-200 300 O 50 2 21-400 900 O O 1 8 300 8 400 2 200 1 000 + 2 12 400 5 400 1 000 400 ++ D 3 1 21 800 4 200 900 O + 2 14 600 1 200 200 O _ _ _ _ _ _ i 22 500 -1 200 5 300 800 ++ 2 9 300 4 500 800 20 D 4 i 16 400 2) 300 100 O 2 12 900 1 -300 300 O i 6 200 2 800 600 600 ++ 2 9 700 3 500 1 100 200 + 1 16 600 2 100 400 O 2 16 400 1 900 2 100 O + 1 512 300 4 200 1,000 100 ++ 2 t, 4 Ij O2 100 GOO O D 6 __ _ _ 1 22 600 9 200 1 200 O 2 27 400 3 200 O O i 8 300 2,200 600 600 ++ 2 _ 240 __ 702 _ O 11000 + D 7 2 1240 770 O 1 9 900 O O 0 2 29 200 1 600 0 0 i 4 400 5 100 1 000 100 ++ 2 10 900 4 300 2 600 700 ++ D 8 i 9 600 800 O O 2 17 300 1 600 1 200 O 1 11 l 300 4 300 1 300 O 2 9 600 5 700 3 600 '1 2100 ++ D 9 i 11 800 1 300 500 O 2 7 900 800 O O i 10 400 8 600 '2 100 600 ++ 2 9 800 1 300 1 300 700 ++ D 10 -'_ __ _ 1 26 400 8 300 2 200 O 2 12 700 1,200 O O 4 ++ 1 15 500 8 l 600 1 300 2 100 ++ 2 12 500 7 700 5 300 600 + D li _ _ _ i 21 800 2 600 300 0 2 22 900 930 O O 1 15 300 4 700 2 100 300 + 2 8 900 3,300 1 800 700 ++ D 12 1 i 26 600 2 400 300 O *2 16 400 900 O O + 1 18 800 11 200 6 300 900 ++ 2 3 300 '1 200 DOO O 100 ++ D 13 î 2 600 2 a OO ' O 2 18 300 3 100 10 O + 4 2 D 546884 i ol 12.700 7.300 11, 600 1 600 5.400 1.200 ++ ++ 1 13,600 800 100 0 2 9 800 2 2 "_ 00 300 0 I 700 1 200 ô 00 700 + 2 9 400 3 100 100 0 1 12 800 100 Q O 2 17 900 2,100 100 O 1 16 500 1-300 900 O 2 83 700 2 100 100 100 + 13.500 400 1.100 o o O o D 314 D 315 D 316 1 i13 i 400 20 100 19 300 16 200 - TéM 1 l 0 2 j 9 80 13-400 17 200 1,0 Exemple d'essai D 3 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 3, mais le composé utilisé pour l'essai est le composé no D 14. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau D 4, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 20 mg/kg du composé D 14. Tableau D 4 Evaluation de l'effet anthelminthique contre le Tricho- céphàIe, l'ankylostome et le ver rond du chien. Dos' Poids cor Type de vat 1 'OPG porel du avant 7 eme (mg/Kg) cr parasite administ jour _____ chij) ration Trichocéphale 4 600 O canin 8,9 Ankylostome 3 300 O canin Ver rond du 7,200 O chien Trichocéphale 1 300 O canin 11,G Ankylostome 6 800 O canin Ver rond du 2 200 o chien Trichocéphale 1,300 2 100 canin Tmomin 5,4 Ankylostome 2 100 2 200 canin Ver rond du i 900 1200 chien Exemple d'essai D 4 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 4, mais les composé utilisé pour cet essai était le composés no D 16. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau D 5, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 10 mg/kg du composé no A 1 i Tableau D 5 Evaluation de l'effet anthelminthique contre le strongyloides canin Exemple d'essai D 5 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai AS, mais les composés utilisés pour cet essai sont les composés nos D 9 et D 16. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau D 7, on observe des effets anthelminthiques prononces avec 5 administrations ininter- rompues de 50 mg/kg chacune des composés respectifs nos. D 9 et D 16 Dos vaioïn de l'OPG' Dose poids corpo Tpe de d rel du chien parasite aintra 7 èour (mg/Kg) (Kg) ministration 7 jour 7,5 Strongyloides 300 O 6 Strongloides 1 800 O 6,4 steroolaris i Strongyloides 100 300 stercolaris Tableau D 7 Evaluation de l'effet anthelminthique contre le Diphyllobothrium erinacei (ténia) Poids cor Dtection|D Eteotilon ne Co Qpo Dose porel du d'oeufs d d'oeufs de corps de se chat expé vers avant vers le 10 vers res- No Ie 3/"g xfois rimental adrlinist è jour aprè tant dans (lg) ration,ad 3 inistl'entéron ration x 5 1,8 + O D 9 " 2,3 + O D 16 2,2 + O D 16 1,6 + O gélule seu + 2 + 5 deulement Témin 5 fqis 1,7 + + 3 Dans ce tableau, le signe + indique une détection de Diphollobothrium et le signe indique l'absence de détection. Exemple d'essai D 6 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 6, mais le composé utilisé pour cet essai est le composé no D 1. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau D 8, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 15 mg/kg du composé D 1. Tableau D 8 Evaluation de l'effet anthelminthique contre le vers de l'estomac de la vache Poids corpo- rel de la vach Kg; Type de parasite Variatio 1 N de I W'O(P ayar/t admlnlstra- tion 7 ème jour Dose (mg/Kg) Exemple d'essai D 7 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 7, mais le composé utilisé pour cet essai est le composé no D 1. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau D 9, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 15 mg/kg du composé Dl. Haemonchus 380 controtus 3 700 O Haemonchus 410 controtus 5 400 O Haemonchus réoin 550 controtus 2 100 3 300 Tableau D 9 Evaluation de l'effet anthelminthique contre les Trichostrongyldae du mouton Poids cor Variation de l'OPG Dose porel du Type de Avant mouton parasite administra 7 me (mg/Kg) (Kg) tion our 56 Trichostrongylo 2,900 O colubriformis Temoin 48 Trichostrongyl 1,200 1 800 colubriformis Exemple d'essai D 8 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 8, mais les composés utilisés pour cet essai sont les composés nos D 3 et D 12. ( 2) Résultats expérimentaux comme le montre le tableau D 10, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 20 mg/kg des composés D 3 et D 12 respectivement. l 07 TABLEAU D 10 Evaluation de l'effet anthelminthique contre l'Oesophagostomum porcin Exemple d'essai D 9 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 9, mais les composés utilisés pour cet essai sont les composés nos DI et D 10. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau Dl I, on observe un effet anthelminthique prononcé avec une administration de 20 mg/kg des composés respectifs nos AI et A 10. Variation de 1 'OPG O Dm PoseDose Poi ds cor Type de avant prel du parasite administ- No (mg/Kg) ration jour 55 Oesophagosto 2,200 0 D 3 l UM dentatum 48 " 1 800 O 51 " 1 600 O D 12 " 2 100 0 58 Tamin gélule setion géule " 1 300 1 500 ment " 1 200 1 000 Tableau Dll Evaluation de l'effet anthelminthique contre le ver rond et le Trichocéphale porcin. Pbids cor -Var-iation de I'OPG Cf FO_ Dose porel du Type de avant Se porc parasite admninist ju No (mg/Kg) (Kg) ration -Ascaris SUUM 2 700 O 55 Trichuris suis 6-600 O Dl Ascaris 3 100 o 50 suum Trichuris suis 4 200 O Ascaris 380 O -20 48 Trichuris 5 300 O suis D 1 O Ascaris 160 O 57 Trichuri 20 Ascaris 4800 1 3000 Têxmin gélule 49 SUUM seulement Trichuz is- O O suis 160 210 ioingélule Ascaris 1 300 2 700 seulement suum Trichuris 150 100 suis O O Exemple d'essai D 10 ( 1) Méthode expérimentale Identique à celle de l'exemple d'essai A 10, mais les composés utilisés dans cet essai sont les composés nos D 10, D 13 et D 16 On administre 20 mg par kg de poids corporel de chaque composé par injection sous-cutanée à chacun des deux chiens, une fois par jour pendant trois jours, sous forme d'une suspension dans du "Tween 80 " à 1 % dans le cas du composé no D 13 et sous forme de solutions dissoutes dans de l'eau distillée pour injection dans le cas des composés nos D 10 et D 16 respectivement A titre de témoin, on injecte par voie sous- cutanée 3 ml de la solution à 1 % de "Tween 80 " à deux chiens une fois par jour pendant trois jours. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau D 12, on observe un effet anthelminthique prononcé contre les microfilaires (mf) avec chacun des composés nos D 10, D 13 et D 16, dans le cas d'une administration de 20 mg/kg répétée trois fois alors qu'on observe un effet anthelminthique d'environ 50 % ou plus contre les filaires adultes. Tableau D 12 Evaluation de l'effet anthelminthique contre la filaire canine oids Pombre de micro Effets sur les fi- Dose x fois corpo fil aires -/201 l laires adultes e rel du avant le l Olme rare de Pourcen- Jo g 9/Kg X foischien admini jour vers tués/ tage des stra nbre total vers (Kg) tion aorès ad-de parasi tués minis tes tra- tion x 3 8,7 41 O 18/33 54 D 10 x 3 6,4 18 O 20/28 71 x 3 10,5 33 0 21/33 63 D 13 x 3 1251 26 O 20/30 66 _ x 3 7,3 18 O 16/29 55 D 16 x 3 5,8 31 O 23/37 62 linTween 801 6 > 5 13 26 0/13 O a 1 li 3 ril x 3 7,3 18 13 0/41 O Exemple d'essai Dll ( 1) Méthode Identique à expérimentale celle de l'exemple d'essai All, mais on les composés utilisés dans ces essais étaient les composés nos D 14, D 15 et D 16. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau D 13, on observe un effet anthelminthique prononcé avec chacun des composés nos D 14, D 15 et D 16, dans le cas de cinq administration d'une dose de 50 mg/kg chacune. Tableau D 13 Evaluation de l'effet anthelminthique chez le rat infecté expérimentalement par la douve du foie (P hepatica). Note: Le signe + indique la détection d'oeufs de douve et le signe indique l'absence de détection. Presence ou absence État des Composé Dose x fois d'oetlfs d douvedans les fèces corps de No X fois avant le 21 ème jourvers mg/g x fadminist après la der- ration nière administra- tion x 5 + rt D 14 " + mort _ I,, + _ mort D 15 + _ mort ,,,,, " + A nort D 16 " + mort Go Cmme arabique emoin à 5 % + + vivant 1 ml x 5 + + vivant 2) Préparation E Exemple de préparation El (comprimé-et pilule géante) On broie et on mélange intimement dans un broyeur à boulet ( 20 g) du composé no El et 78 g de carbonate de calcium On y ajoute en outre 2 g de stéarate de magnésium et on soumet de nouveau le produit obtenu à un broyage et un mélange On introduit le mélange dans une machine à comprimés pour produire des comprimés de 1 g chacun (contenant 200 mg d'ingrédient actif) On administre par voie orale ce comprimé à des doses variant de 0,2 à 250 g par jour, selon le poids corporel de l'animal En faisant varier les formes du mortier et du pilon de la machine-à comprimer, on peut produire des pilules géantes en utilisant le mode opératoire décrit ci-dessus. Exemple de préparation E 2 (préparation liquide) On prépare une préparation liquide en mélangeant 50 g du composé no E 3, 49 g d'éthanol et i g d'alcool polyviny- lique On mélange avec agitation cette préparation liquide à l'eau do boisson de l'animal jusqu'à ce qu'une concentra- tion de 1 %o soit mise en suspension dans l'eau de boisson, et on administre la solution obtenue à l'animal soumis à l'essai. Exemple de préparation E 3 (mélange alimentaire) On ajoute une solution de 20 g du composé no E 7 dans 20 ml d'éthanol à 80 g de son de riz dégraissé et on les mélange en les agitant puis on évapore le solvant sous pression réduite pour l'éliminer complètement On mélange me produit obtenu aux aliments de l'animal à raison de g à 1250 g par tonne d'aliments selon le degré d'infection par les parasites chez l'animal Dans ce cas, la proportion du présent composé dans les aliments est de 0,001 à 0,025 % enpoids. Exemple de préparation E 4 (gélule) On malaxe et on mélange intimement dans un broyeur à boulet ( 20 g) du composé no E 5 et 78 g de carbonate de calcium On y ajoute 2 g de stéarate de magnésium et on soumet de nouveau le produit obtenu à un broyage et à un mélange On subdivise la poudre obtenue en portions de 0,5 g chacune que l'on introduit ensuite dans des gélules dures Chaque gélule contient 100 mg du présent composé. On administre une à 10 gélules par 10 kg de poids corporel à un animal selon son poids corporel Dans ce cas, la dose du présent composé administrée à l'animal est de 10 mg à mg par kg de poids corporel. Exemple de préparation D 5 (préparation pour injection) A 20 g du composé no E 6, on ajoute 1 g de carboxyméthyl- cellulose sodique, 0,2 g de citrate de sodium et de l'eau distillée pour injection, de façon à obtenir une quantité totale de 100 ml, et on mélange intimement le produit obtenu en l'agitant pour préparer une suspension pour injection Ces préparations pour injection sont injectées par voie sous-cutanée, intramusculaire, intrapéritonéale ou intraveineuse dans des proportions variant de 0,01 ml à ml par jour selon le poids corporel de l'animal. 3) Effet anthelminthique E Exemple d'essai El Ou utilisait des poulets infectés par l'Ascaride du poulet en répartissant les poulets par groupes de cinq. Le composé utilisé pour l'essai était administré par voie orale à la dose de 40 mg par kg de poids corporel à chaque poulet dans une gélule On comptait le nombre de corps de vers évacués au bout de 24 heures après adminis- tration du médicament On sacrifiait ensuite le poulet et on comptait le nombre de corps de vers restant dans l'entéron pour déterminer le pourcentage anthelminthique à partir duquel on évaluait l'effet anthelminthique. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau E 2, on observe un effet anthelminthique prononcé avec chacun des composés dérivés de la N-dipropargyl-N-acylhydroxylamine de la présente invention. La représentation de l'effet anthelminthique s'effectue de la même manière que dans l'exemple d'essai A 1. Tableau E 2 Cé puet Effet anthe Lminthique au bout d'un Ur som p, No l No 2 No 3 No 4 No 5 o o __ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ El +++ ++++++ +++ E 2 +++ +++ E 3 +++ ++++++ E 4 E 6 +++ +++ +++ ±++++ E 5 +++ +++ E 6 +++ +++++ +++ +++ E 7 +++ +++ +++ +++ +++ E 8 ++ +++ +++ +++ +++ E 9 + ++ +++ ++ +++ E 10 O+++ ++++++ +++ +++ Ell +++ +++ ie Muée seulement I Exemple d'essai E 2 ( 1) Méthode expérimentale On utilisait des poulets infectés par le ver rond des volatiles (As galli) en les répartissant par groupes de deux Le composé utilisé dans l'essai était dissous dans une petite proportion d'alcool éthylique et adsorbé sur du son de riz dégraissé et ajouté à la nourriture pour poulet aux doses de 250 ppm et 2 000 ppm A titre de témoins, on uti- lisait des aliments ne contenant pas ce composé. On effectuait une analyse des matières fécales avant le début de l'essai et le 5 ème jour après le début de l'essai On évaluait la diminution du nombre d'oeufs de vers en calculant l'OPG (nombre d'oeufs de vers par gramme de matières fécales) On comptait le nombre de corps de vers évacués et le nombre de corps de vers restant dans l'entéron lorsque le poulet était sacrifié le 5 ème jour pour déterminer le pourcentage anthelminthique, à partir duquel on évaluait l'effet anthelminthique. ( 2) Résultats expérimentaux Comme le montre le tableau E 3, on observait un effet anthelminthique prononcé avec chacun des composés dérivés de la N,O-dipropargyl-N-acylhydroxylamine. D 46884 Tableau E 3 m,Sé Prclx-rtion PouletP OPG u Efe In ajo:uitée No avant admi bout de 5 thelmin- No _____nistration jours thique i 26 500 O 1000 pprn 2 23 000 O El _ _ _ _ 1 24 300 O 250 ppxn 2 22200 O i 18 900 0 1000 ppri 2 25 400 O E 2 i 23 700 O 250 ppmn 2 19 200 O i 35 600 O 1000pprn _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 2 21-300 O E 3 -1 C O pri 20,700 O 2 18 300 O i 43 800 O 1000 ppmi 2 21 600 O + E 4 i 37 EOO O 250 ppri 2 31 600 O i 19 180 () O 1000 ppm 2 28 400 O E 5 _ _ _ 1 33 300 O + 250 ppin 2 216 400 O + i 22 e OO O + 1000 ppm n 2 21 300 O + EG f 1 26 700 O 250 2 rn t_____________ 27 100 O 008,SP OOEIVE z uora -, Ppplp-gp sed 008,Lz: 008-ZE T 0 O OUST z 0 GOL' CZ: T 0 OOZIU z ultra (OOT 0 OOSIEE T 0 OOTIOZ: z 0 z 0 OOEIOZ ola 0 OOOIZZ 0 009, Z T 0 ooz 1 ct, z ladd OGZ 0 OGEIM: T 0 OOOIGZ z uldd 0001: 0 00 ú,TE: 1 0 O z z uldd osz 0 00 >'LT as 0 009 'GT E uidd O Ool 0 OOT'ZZ 0 OOV,8 z z uidd OSZ 0 008 'TE T 0 OOL'OE z uidd 0001 0 0091 U, T o Li 8 8 9 If, S z REVEDI CATIONS 1 Dérivé d'hydroxylamine répondant à la formule: 0 O Ra R N C b(A) \Y Rb dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule R 1-CO o R 1 est un atome d'hydrogène ou un alkyle ou un alkérnyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un phényle ou,an phényle substitué, le substituant étant un alkyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, un halogène ou un groupe nitro; Ra est un alkyle, un alkényle ou un alkynyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone; et b est un alkényle ou un alkynyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, la combinaison des radicaux R , Ra et Rb étant choisie dans le groupe constitué par: ( 1) la combinaison dans laquelle: R est un radical R 1-C 0-, R 1 étant tel que défini ci- dessus, Ra est un alkyle ou un alkényle q 7 ant jusqu'à 5 atomes de carbone, et Rb est: -UH 2 U=-O,H sous r-serve que Ra ne soit pas un alkyle lorsque R 1 est un phényle; ( 2) la combinaison dans laquelle: Rc est un radical R 1-C 0-, R 1 étant tel que défini ci- dessus, Ra est un alkyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone et Rb est: -H 2 CH=Uh-R 3, R 3 étant un hydrogène ou un méthyle, sous réserve que Ra ne soit pas un alkyle ayant 3 atomes de carbone lorsque R 1 est un phényle; ( 3) la combinaison dans laquelle: R est R-_C-c-,R étant défini ci- dessus, Ra est H 2 IH=OI-R 5, Rb est -Jn 2 CH=UH-R 4, R 3 et R étant un hydrogène ou un méthyle, respective- ment; ( 4) la combinaison dans laquelle: R est H, Ra est tel que défini ci-dessus, et Rbest tel que défini ci-dessus, sous réserve que R ne soit pas un méthyle, ou que Ra b et R ne soient pas simultanément des allyles; et ( 5) la combinaison dans laquelle: R est R -CO-, R étant tel que défini ci-dessus, R est -CH 2 C=CH, et Rb Rbest -CH 2 C=CH. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le substituant dans R 1 est un alkyle ayant jusqu'à trois atomes de carbone ou un atome d'halogène lorsque R est un phényle substitué. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 1 est un alkyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone. 4 Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: OCH 2 CH=CH 2 Ctli-CO-N z -3 CH 2 CSCH - -OCH 2 CH 3 CII 3-CO-N C 3 Ci 12 CCH, OCHI 2 CH=CH 2 Cii 3 _CON ""C CHCîe 2 e 2 CH 2 CH=CH 2, et OCH Cl I 3 Cil -CO-Il1 2 3 3 N CH 2 CII=CH 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est l'hydrogène et en ce que le composé est sous la forme d'un sel avec un acide. 6 Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: - OCH 2 Ct 13 H Ct o IN CEH C-CI. 7 Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, à l'exclusion du composé de formule: 1 /O Ci I 2 C-CH R -CO-N Ct I 2 C -CII dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. 8 Composé selon l'une quelconque des revendications à à 3,caractérisé en ce que le composé répond & la formule: *R OCH 2 CECH R -CO-N Ils C Hi 2 C =CI dans laquelle-R 1 est tel que défini ci-dessus. 9 Composition anthelminthique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé répondant à la formule A' et un véhicule: Ra 23 O R -iarb (A') 1 %Rb dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe de for- mule R 1-U O o R 1 est un atome d'hydrogène ou un alkyle ou un alkényle ayant jusqueà 5 atomes de carbone, un phényle ou un phényle substitué,le substituant étant un alkyle ayant jus- qu' 3 atomes de carbone, un halogène ou un groupe nitro, Ra est un alkyle, un alkényle ou un alkynyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone; et Rbest un alkényle ou un alkynyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, la combinaison des radicaux R , Ra et Rb étant choisie dans le groupe constitué par ( 1) la combinaison dans laquelle: RO est R -CO-, R 1 étant défini ci-dessus Ra est un alkyle ou un alkényle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, et Rb- Rb est -CH 2 C-CH, ( 2) la combinaison dans laquelle R est R 1-CO-, R 1 étant défini ci-dessus, Ra est un alkyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, et b 3 R est -CH 2-CH=CH-R 3, R 3 étant l'hydrogène ou le méthyle; ( 3) la combinaison dans laquelle RO est R 1-CO-, Ri étant défini ci-dessus, Ra est -CH 2 CH=CH-R 3, et b 24 R est -CH 2 CH=CH-R 4, R 3 et R 4 étant l'hydrogène ou le méthyle, respective- ment; ( 4) la combinaison dans laquelle: R est H, R est tel que défini cidessus, et Rbest tel que défini ci-dessus, et ( 5) la combinaison dans laquelle: R est R -CO-, R 1 étant défini ci-dessus, Ra est -CH 2 C=CH, et b R est -CH 2 C=CH. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que le composé est tel que le substituant dans R est un alkyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone ou un atome d'halogène lorsque R est un phényle substitué. 11 Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que le composé est tel que Ri est un alkyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone. 12 Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que le composé est choisi parmi: A OCH 2 CH=CH 2 CH 3-CO-N CH 2 CECH CH 2 CH 3 C I 13 -CO-NCH 2- 3 C Ni 2 C= CC 3 t OC I 12 CH=Cll CH 3 -CO-No 3 'CH 2 CH=CH 2 et OCH CH Ci 13-CO-N O 2 3 CH 2 CH=CH 2 13 Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que le composé est tel que R est l'hydrogène et qu'il est sous la forme d'un seul avec un acide. 14 Composition selon la revendication 1 _, caractérisée en ce que le composé répond à la formule: 0 OCH 2 CH 3 î"i" Ctt 2 C CH CH Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 9 à 11, caractériséeen ce que le composé ne répond pas à la formule: 2.5 de COOCR 2 CECH OCH 2 C-i CH R 1-CO-N CH C-CH dans laquelle R 1 est tel que défini ci-dessus. 16 Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 9 à 11, caractérisée en ce que le composé répond à la formule: OCH 2 CECH R -CO-N 2 CH C=-CH -46884 dans laquelle Rl est tel que défini ci-dessus. 17 Procédé de production d'un dérivé de la N-propargyl- N-acylhydroxylamine répondant à la formule (I-l) suivante, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé répondant à la formule (II-1) avec un composé répondant à la formule (III-1) suivante, en présence d'un agent de désacidification: O Ra R_-CO-N (II-1) CII-CCH 2 X ( 111-1) a OR R -CO-N CH 2 CECH (I-1) o R est un atome d'hydrogène ou un alkyle ou un alkényle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un phényle ou un phé- nyle substitué, le substituant étant un alkyle ayant Jus- qu'à 3 atomes de carbone, un halogène ou un groupe nitro, Ra est un alkyle ou un alkényle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone; et X est un atome d'halogène. 18 Procédé de production d'un dérivé de la N-alkényl- N-acylhydroxylamine de formule (I-2),earadtérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé répondant àA la formule(II-2). suivante avec un composé répondant à la formule (II-2) suivante, en présence d'un agent de désacidification s RîC O NZO Ra 112 R 3-CH=CCH 2 X (III-2) R -C O O Ra CH 2 CH=CH-R 3 (I-2) o R 1 est un atome d'hydrogène ou un alkyle ou un alkényle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un phényle ou un phényle substitué, le substituant étant un alkyle ay.ant jusqu'à 3 atomes de carbone, un halogène ou un groupe nitro, Ra est un alkyle ou un alkényle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone R 3 est un atome d'hydrogène ou méthyle; et X est un atome d'halogène. 19 Procédé de production d'un dérivé d'hydroxylamine répondant à la formule (I-4) ou de son sel avec un acide, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser un composé répondant à la formule (II-4) suivante, en présence d'un acide: Ra , / Xl ROR (II-4) b H coq/ (I-4) Rb o R 1 est un atome d'hydrogène ou un alkyle ou un alkényle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un phényle Ou un ph 6- nyle substitué, le substituant étant un alkyle ayant jus- qu'à 3 atomes'de carbone, un halogène ou un geoupe nitro, Ra est un alkyle ou un alkényle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone;'et Rb est -CH 2 C=CH. Procédé de production d'un dérivé de N,0- dipropargyl-N-acylhydroxylamine répondant à la formule (I-5) suivante, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé répondant à la formule (II-5) suivante, avec un composé servant de source d'hydroxylamine, puis avec un composé répondant à la formule (III-5) suivante, en présence d'un agent de désacidification: R -CO-OR (II-5) CH=CCH 2 Y (III-5) l / OCH 2 CECII R -CO-N / (I-5) C 12 CECII o R 1 est un atome d'hydrogène ou un alkyle ou un alkényle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un phényle ou un phé- nyle substitué,le substituant étant un alkyle ayant jus- qu'à 3 atomes de carbone, un halogène ou un groupe nitro, Rc est un alkyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone; et Y est un atome d'halogène. 21 Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que le composé servant de source d'hydroxylamine est choisi parmi l'hydroxylamine et des sels d'hydroxylamine avec un acide. 22 Procédé de production d'un dérivé de N,O-dipropargyl acylhydroxylamine répondant à la formule (I-5) suivante, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide hydroxamique ou son sel avec un métal alcalin répondant à la formule (IV-5) suivante avec un composé répondant a la formule (III-5) suivante, en présence d'un agent de désa- cidification: 1 OX R -CO-N=> (IV-5) CHECCH 2 Y (III-5) 1 /Oc H 2 CZCH R 1-CO-N 2 (I-5) XCI 2 CECH o R 1 est un atome d'hydrogène ou un alkyle ou un alkényle ayant jusqu 'à 5 atomes de carbone, un phényleou un phé- nyle substitué, le substituant étant un alkyle ayant jus- qu'à 3 atores de carbone, un halogène ou un groupe nitro; X est un atome d'hydrogène ou un métal alcalin; et Y est un atome d'halogène. E 4 =; 25 23.Procédé de production d'un dérivé de N,O-dipropargyl -Nacylhydroxylamine répondant à la formule (I-5) suivante, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé répondant à la formule (V-5) suivante avec un composé répondant à la formule (III-5) suivanteen présence d'un agent de désacidification: 1 OCH 2 C=CH (V-5) l V R 1-CO-N CHSCCH 2 Y (III-5) OCH CH-CH - R 1-CO-N 2 -5) C Ii 2 CEC Hi o R est un atome d'hydrogène ou un alkyle ou un alkényle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un phényle ou un phényle substitué, le substituant étant un alkyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, un halogène ou un groupe nitro; Y est un atome d'halogène.