FR 2539128 A1 19840713 FR 8300273 A 19830110 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 3-amino 2-oxo azétidine comportant en position 1 un radi- cal hétérocyclique azoté, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les produits intermédiaires nécessaires à leur préparation. L'invention a pour objet les produits de formule géné- rale (I): OR y N R H 2 N S R 2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de car- bone, éventuellement substitués, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical acyle ou aryle ou aralkyle, éventuellement substitué, R 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alké- nyle ou alkynyle ou thioalkyle ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitués, un radical carboxy libre estérifié ou salifié, un radical aryle éventuellement substi- tué ou un radical acyle ou carbamoyle, R 2 représente un hétérocycle azoté éventuellement substitué et comportant au moins un hydrogène acide, X représente un radical CH ou un atome d'azote, les traits ondulés signifient que le radical OR peut se trouver sous la forme syn ou anti et que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans ou sous la forme d'un mélange cistrans, les produits de formule (I) étant sous forme racémique ou optiquement ac- tive, ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les bases et les acides. Parmi les valeurs de R, on peut citer: a) les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, iso-pentyle, sec- pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec- héxyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, décyle, indécyle, dodé- cyle; b) les radicaux vinyle, allyle, 1-propényle, butényle, pentényle, hexényle; c) les radicaux éthynyle, propargyle, butynyle; Ces radicaux indiqués ci-dessus aux paragraphes a) à c) peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que les radicaux carboxy éventuellement salifiés ou estérifiés par exemple les radicaux alkoxy carbonyle tels que méthoxy carbo- nyle, éthoxy carbonyle, tert-butoxy carbonyle, tert-amyloxy carbonyle, les radicaux benzyloxy carbonyle éventuellement substitués tels que p- nitro benzyloxy carbonyle, p-méthoxy benzyloxy carbonyle; parmi les radicaux carboxy estérifiés on peut également citer les radicaux carboxy estérifiés par les groupements benzhydryle, phényle, p-nitro phényle; le groupement carboxy peut également être estérifié par un grou- pement du type -CH-0- -B dans lequel A représente un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène et B représente un radical alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Ces radicaux indiqués ci-dessus en a) à c) peuvent également être substitués par un radical amino, méthylamino, diméthylamino, diéthylamino, phényle éventuellement substi- tué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux méthyle, méthoxy, chloro, bromo, fluoro; les radicaux cités en a) à c) peuvent également être susbtitués par un des halo- gènes: fluoro, chloro, bromo ou iodo, par un radical nitrile, par un substituant CONH 2 ou CONH 502 R" dans lequel R" peut représenter un radical alkyle tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, secbutyle, tert-butyle, un radical aryle tel que phényle, un radical amino tel que amino, méthyl ou di- méthylamino ou un radical amino hétérocyclique tel que pipé- ridino, morpholino ou pipérazino éventuellement substitué tel que 4-éthyl-2,3-dioxo 1-pipérazino. Parmi les valeurs de R, on peut également citer les groupements carbocycliques tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. R peut également représenter un radical du fype H 2 C-2 (CH 2 c 2 -C-CO 2 H salifié ou estérifié dans lequel nc représente 3 2539128 un entier de O à 5. R peut également représenter un radical acyle tel que alkylcarbonyle par exemple acétyle ou propionyle; un radi- cal arylcarbonyle tel que benzoyle; un radical carbamoyle éventuellement substitué comme diméthylamino carbonyle, aryle tel que phényle éventuellement substitué par alkyle, alkoxy ou halogène ou aralkyle tel que benzyle éventuellement substitué de la même façon. Le radical R 1 peut représenter également l'un des radi- caux alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué mentionné cidessus R 1 peut également raprésenter un radical thioalkyle tel que thiométhyle ou thioéthyle ainsi que les radicaux thioalkyles dérivés des radicaux alkyles indiqués précédemment en a) pour le substituant R Le radical thioal- kyle que peut représenter R 1 peut être susbtitué par les mêmes radicaux que ceux indiqués ci-dessus pour les valeurs alkyle, alkényle ou alkynyle Pour le radical thiométhyle, on préfère le substituant carbamoyle CONH 2. On peut citer en plus les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle ou thioalkyle substitués par l'un des radicaux sui- vants: azido, aryle tel que phényle éventuellement substitué par halogéno, trifluorométhyle, amino, hydroxyle, alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone; aryle hétérocycli- que à 5 ou 6 chainons tel que thiényle, furyle, pyrannyle, thiazolyle, thiadiazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, pyridi- nyle, pyrimidinyle. Les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle ou thioalkyle que peut représenter le substituant R 1 peuvent également être substitués par les radicaux alkylthio tel que méthyl- thio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butyl ou tert- butylthio; arylthio tel que phénylthio, par un radical acyle tel que acétyle, propionyle, benzoyle, acyloxy tel que acé- toxy, propionyloxy, benzoyloxy, acylamino tel que acétylamino, aralkylcarbonyle tel que benzyl carbonyle; carbamoyloxy; méthylamino carbonyloxy ou diméthylaminocarbonyloxy. Les valeurs de R 1 représentant un carboxy estérifié peuvent être choisies parmi les valeurs indiquées ci-dessus pour le substituant Ro On peut également citer les valeurs suivantes pour les groupemènts avec lesquels le radical carboxy est estérifié: méthoxyméthyle, éthoxymé thyl e, isopropyloxytrrthyle, c(-mét Ix-xyéhy 1 e, "-thoxy 6 tl W 1 e, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, isopro- pylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propiony- loxymnéthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéry- loxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, tert-butyl car bonyloxymé-. thyle, hexadécanoyloxyméthyle, propionyloxyéthyle, isovalé-_ ryloxyéthyle, I 1-acétyloxyéthyle, i 1-propionylo-xyéthyle, 1-buty- ryloxyéthyle, i 1-tert-butylcarbonyloxyéthyle, I 1-acétyloxypro- pyle, i 1-hexadécanoyloxyéthyle, i 1-propionyloxypropyle, i 1-métho- xycarbonyloxyéthyle, méthozycarbonyloxyméthyle, 1 -acétyloxy- butyle, 1-acétyloxyhexyle, I 1-acétyloxyheptyle, phtalidyle, , 6diméthoxyphtalid yle, tert-butylcarbonylméthylé, ailyle 2- chioroallyle, méthoxycarbonylméthyle, benzyle ou tert-butyle, méthoxyéthoxyméthyle, diméthylaniinoéthyle, cyan ométhyle, tert- butyloxycarbonylméthyle, 2, 2-éthylènedioxyéthyle, cyanoéthyle, 2, 2-diméthoxyéthy 2 e, 2-chloroéthoxyméthyrle, 2-hydroxyéthoxy- éthyle, 2, 3-époxypropyle, 3-diméthylanmino, 2-hydroxypropyle, 2-hydroxyéthyle, 2-méthylaminoéthoxyméthyle, 2-aminoéthoxy- méthyle, 3-méthoxy 2, 4- thiad iazol-5-yle, 2-tétrahydropy ranyle, 2-méthoxyprop-2-yle, 1-hydroxyprop-2-yle, isopropyle, carba- moylmiéthyle, chlorométhy Je, 2-chloroéthyle, acétyl méthyle, 2-méthylthioéthyle ou thiocyanatométhyle> 2-chioro 1-acétylo- xyéthyle, 2-bromo 1-acétylioxyéthyle, 2-fluoro 1-acétyloxy 6thy- le, 2-méthoxy 1-acétyloxyéthyle, 2-méthyl 1-acétyloxypropyle, 2-acétyloxyprop-2-yle, i 1-méthoxyacétyl Loxyéthyle, i 1-acétylcar- bonyloxyéthyle, i 1-hydroxyacétyloxyéthyle, i 1-formylcarbonyloxy- éthyle, 1 ( 2-thiényl) carbonyloxyéthyle, 1 ( 2-furyl) carbony- loxyéthyle, 1-( 5-nitro 2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1-( 2- pyrrolyl) carbonyloxyéthyle, 1 (propionyloxycarbonyloxyéthyle> 1 (propyloxycarbonyloxy) éthyle, 1 ( isopropyloxycarbonyloxy) éthyle, 1-(méthoxyéthoxycarbonyloxy) éthyle, i 1-( allyloxycar- bonyloxy) éthyle, 1-( 2,3 épox Y) propyloxycarbonyloxy éthyle, 1-( 2-furyl) méthyloxycarbonyloxy éthyle, 1-( 2-fluoro) éthylo- xycarbonyloxy éthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) propyle, ( 2-métho- xycarbonyloxy) prop-2-yle, (méthoxycarbonyloxy) chlorométhyle, 1 (méthoxycarbonyloxy) 2 -chloroéthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) 2-méthoxyéthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) I 1-allyle. Lorsque R 1 représente un radical aryle, il peut s'agir d'un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle CF 3, alkoxy, alkylthio, halogéno, hydroxyle amino, hydroxyalkyle, d'un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chalnons contenant de 1 à 4 hétéroatomes tels que N, S ou 0 On peut citer par exemple les radicaux thiényle, furyle, pyrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolinyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, tria- zinyle Ces radicaux hétérocycliques peuvent éventuellement être substitué par un radical alkyle, carboxy ou carboxyal- kyle, aminoalkyle, dialkylaminoalkyle. Parmi les groupements acyle que peut représenter R 1, on peut citer par exemple les radicaux acétyle propionyle,n- butyryle, benzoyle éventuellement substitués par alkoxy ou hydroxyo Parmi les groupements carbamoyle substitués, on peut citer les groupements méthyl ou diméthyl carbamoyle. Parmi les valeurs de R 2, on peut citer plus particu- lièrement les radicaux hétérocycliques à 5 chaînons compre- nant de 1 à 4 atomes d'azote tels que les radicaux pyrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyleo Ces radicaux peuvent être substitués par un ou plusieurs des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux nitro, carboxy, CF 3, nitrile, halogène sulfo, alkylsulfo, (CH 2)n 503 H, (CH 2)n NHSO 3 H, (CH 2)n 502 NH 2, (CH 2)n CO 2 H dans les- quels N représente un entier de 1 à 4. Parmi les sels des produits de formule (I) avec les bases, on peut citer plus particulièrement les sels de so- dium et de potassium Ces sels peuvent être formés à l'aide de l'hydrogène acide que contient le substituant R 2 Comme les radicaux R 1 et R peuvent également comporter des fonctions acide salifiables, on peut obtenir des sels multiples. En plus des sels de sodium et de potassium cités ci- dessus, on peut également citer les sels de lithium, calcium, magnésium, ammonium. On peut également citer les sels de base organiques telle que la triméthylam ne, la diéthylamine, la triéthylamine la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl-éthanolamine, l tris (hydroxyméthyl) aminométhane, l'éthanol-amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la N',N'-dibenzyléthylène iune, 'a mor- pholine, ia bnzylamine, la procaine, lalysine, l'argirine,1 'histidine, la N-/ Les produits de formule I peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contiennent au moins un radical amino salifiable. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les grou- pements amino des produits de formule I, on peut citer entre autres, les acides acétique>trifluoroacétique,maléique, tartrique, méthanesuleonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique Les produits de formule I peuvent également se présenter sous forme de sels internes. L'invention a plus particulièrement pour objet les pro- duits compris à l'intérieur de la formule (I) précitée et ré- pondant à la formule générale (I'): / OR' N R R 1 H 2 N S t dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de car- bone, éventuellement substitué par un ou plusieurs des radi- caux choisis dans le groupe formé par les radicaux carboxy libre, estérifié ou salifié, amino, mono ou dialkylamino, aryle, halogène, nitrile, CONH 502 R" dans lequel R" représente un radical alkyle, aryle ou amino éventuellement substitué ou R' représente un radical alkyl carbonyle ou aryl carbonyle ou un radical phényle, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux halogène, azido, hydroxyle, mercapto, aryle, amino, nitrile, alkylthio ou arylthio éventuellement oxydés, acyle, acyloxy, acylamino, aralkylcarbonyle, carbamoyloxy, alkyl ou dialkyl carbamoyloxy, ou R'1 représente un radical alkényle ou alkynyle éventuelle- ment substitué par phényle, ou R'1 représente un radical thioalkyle éventuellement subs- titué par carbamoyle, ou R'1 représente un radical phényle éventuellement substitué par halogène, CF 3, amino, hydroxy, alkyle ou alkoxy ou R'1 représente un radical carboxy estérifié ou un radical carba- moyle, R'2 représente un radical tétrazolyle, triazolyle, imidazo- lyle, pyrazolyle, ou pyrrolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux nitro, carboxy, CF 3; nitrile, halogène, sul- fo, alkylsulfo, (CH 2)n SO 3 H; (CH 2)n NH 503 H; (CH 2)n SO 2 NH 2; (CH 2)n C 02 H dans lesquels N représente un entier de 1 à 4, les produits ayant l'isomérie syn, le trait ondulé signifie que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans, ou sous la forme d'un mélange cis-trans, les produits de for- mule (I') étant sous forme racémique ou optiquement active ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les bases et les acides. Parmi les hétérocycles que peuvent représenter R 2 ou R'2, on peut citer les différents isomères possibles C'est ainsi que R 2 ou R'2 peuvent représenter par exemple un radi- cal pyrrol-2-yle ou pyrrol-3-yle, un radical pyrazol-3-yle ou pyrazol-4-yle, imidazol-2-yle ou imidazol-4-yle, 1,2,3- triazol-4-yle ou 1,2,4-triazol-3-yle. Parmi les produits de formule (I') précédente, l'inven- tion a plus spécialement pour objet les produits de formule (I') dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un ra- dical méthyle, phényle, difluorométhyle, 1-méthyl 1-carboxy éthyle,, cyano méthyle, carboxy méthyle ou méthyl sulfonyl carbamoyl méthyle; R'1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, tri- fluorométhyle, éthoxycarbonyle, carbamoyie; R'2 représente un radical 1 H-tétrazol-4-yle, ou 1,3,4-triazol- 2-yle éventuellement substitué par un radical trifluorométhyle ou carboxyméthyle On préfère le tétrazolyle et notamment la 3-//2-( 2-aminothia- zol-4-yl)-2-méthoxyimino acétyl /amino/ 4-méthyl 1-( 1-H- tétrazol-4-yl) 2-azétidinone cis ou trans, isomère syn, racé- nique ou optiquement active. L'invention d également pour objet un procédé de pré- paration des produits de formule générale (I) telle que défi- nie ci-dessuscaractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II) : H 2 N o R 1 P (II) N\ R 2 p cis ou trans, racémique ou optiquement actif, formule dans laquelle R 1 p représente R 1, R 1 ayant la signification indi- quée ci-dessus, soit R 1 p représente le substituant R 1 dans lequel les fonctions réactives sont protégées et R 2 p repré- sente R 2, R 2 ayant la signification précédente soit R 2 p repré- sente le substituant R 2 dans lequel les fonctions réactives sont protégées par un produit de formule (III): NH Rb COH (III) N S O Rp syn ou anti dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et Rp représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou Rp représen- te R, R ayant la signification précédente ou Rp représente un radical R dans lequel les fonctions réactives sont proté- gées, pour obtenir un produit de formule (IV): NH Rb R 1 p N S O Rp (Iv) R 2 p syn ou anti, racémique ou optiquement actif, dans lequel Rp, R 1 p, R 2 p et Rb ont la signification précédente, produit que l'on soumet si nécessaire et, si désiré, à l'une quelcon- que des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que peuvent repré- senter Rb et Rp ou comporter Rp, R 1 p et R 2 p; b) estérification ou salification des radicaux carboxy ou sulfo que peuvent comporter les radicaux Rp, R 1 p et R 2 p; c) salification par un acide du ou des radicaux amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit opti- quement actif. Dans le cas o R 1 p comporte un radical hydroxyle ou amino, il peut être avantageux de protéger ces radicaux par des groupements protecteurs éliminables. Les groupements protecteurs du radical amino peuvent être par exemple un radical alkyle, de préférence tert- butyle ou tert-amyle; ils peuvent également être compris par- mi les groupements acyles, aliphatiques aromatiques ou hété- rocycliques ou un groupe carbamoyle. On peut également citer les groupements alcanoyle infé- rieur tels que par exemple formyle, acétyle, propionyle, buty- ryle,isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle Rlp peut également comporter un groupe alkoxy ou cycloalkoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxy- carbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyl- éthoxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle, tertbutyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, un groupe aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle. Les groupements acyle peuvent être substitués par exem- ple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacé- tyle, trichloroacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle. On peut également utiliser un groupement aralkyle infé- rieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléthyle, tri- tyle, 3,4-di-méthoxybenzyle ou benzhydryleo On peut également utiliser un groupe haloalkyle tel que trichloroéthyleo On peut également utiliser un groupement chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloroéthoxycarbonyle. On peut également utiliser un groupement méthylcarba- moyle,phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants. La liste ci-dessus n'est pas limitative; il est évi- dent que d'autres groupements protecteurs des amines, grou- pements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent également être utilisés. Le groupement de protection du radical hydroxyle peut être choisi dans la liste ci-dessous: Ce peut être un groupe acyle tel que par exemple for- myle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxy- acétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycar- bonyle, propoxycarbonyle, 3 f 1-trichloroéthoxycarbonyle, ben- zyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 1-cyclo-propyléthoxy- carbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrôthiopyrannyle, mé- thoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-méthyle 1-méthoxyéthyle, phtaloyle. On peut également citer d'autres acyles tels que pro- pionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxa- lyle, succinyle et pivaloyle. On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mesyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarba- moyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. Bien entendu, les valeurs des substituants Rb lorsque celui-ci ne représente pas un atome d'hydrogène, ainsi que les valeurs des groupements protecteurs que peut éventuelle- ment représenter ou comporter Rp, en particulier lorsque Rp comporte une amine, peuvent être prises dans les listes men- tionnées ci-dessus Il en est de même pour les groupes que peut comporter R 2 p. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule (II) par un dérivé fonctionnel d'un produit de formule (III) Ce dérivé fonctionnel peut être par exemple un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé. Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carboxylique-sulfoniqueformés par exemple d'ester ac- tivé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitro- phénol et celui formé avec l'hydroxybenzothiazole. Comme exemple d'ahalogénure on peut citer le chlorure ou le bromure. On peut citer également l'azide d'acide ou l'amide d'a- cide. L'anhydride peut être formé in situ par action de car- bodiimide N Nldisubstitué, par exemple la N,N-dicyclohexyl- carbodiimide. La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétra- hydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide. * Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de manière générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpho- line ou la N-méthylmorpholine. La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante. Lorsque Rb représente un atome d'hydrogène, on utilise de préférence un anhydride mixte carboxylique sulfonique. Selon les valeurs de Rb, R 1 p, R 2 p et Rp, les produits de formule (IV) peuvent ou non constituer des produits de formule (I). Les produits de formule (IV) constituent des produits de formule (I) lorsque Rb représente un atome d'hydrogène, lorsque Rp ne représente pas un groupement protecteur du ra- dical hydroxyle ou ne représente pas un radical R colportant une fonction protégée, enfin lorsque R 1 p ne représente pas un radical R 1 dans lequel une fonction réactive est protégée et que R 2 ne représente pas un hétérocycle comportant un groupement protecteur. Dans les autres cas, l'action sur le produit de formule 1 1 (IV) d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée a pour but d'éliminer le radical Rb lorsque celui-ci représente un radical protecteur du radical amino, d'éliminer le radical Rp lorsque celui-ci représente un grou- pement protecteur du radical hydroxyle et d'éliminer les autres groupements protecteurs que peuvent comporter les ra- dicaux Rp, R 1 p et R 2 p. La nature des réactifs à mettre en jeu dans tous ces cas est bien connue de l'homme de métier Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expéri- mentale. On donne ci-après une énumération non-exhaustive des moyens pouvant être mis en oeuvre pour éliminer les différents groupements. L'élimination du groupe Rb peut être effectuée par hy- drolyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hydra- zine. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alkoxy et cycloalkoxycarbonyle éventuellement substitués, tels que tert-pentyloxycarbonyle ou tert-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, benzhydryle, tert-butyle ou 4-méthoxy- benzyle. L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, ben- zène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou tri- fluoroacétique On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques. L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyle tels que trifluoroacétyle. La base que l'on utilise de préférence est une base mi- nérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbona- te ou carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases. On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de pré- férence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle. Le groupement Rb peut également être éliminé par le systène zinc-acide acétique ( pour le groupement trichloro- éthyle), les groupements benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un cata- lyseur. Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réac- tion décrit par MASAKI J A C S, 90, 4508, ( 1968). On peut également utiliser d'autres méthodes de dépro- tection connues dans la littérature. Parmi les groupes préférés, on peut citer les groupements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle, trityle On préfère particulièrement les radi- caux trityle et chloroacétyle Pour le radical R 2 p, on pré- fère le groupement benzyle. L'acide que l'on utilise de préférence est l'acide tri- fluoroacétique ou l'acide formique e L'élimination du radical Rp ou des groupements protec- teurs que comportent Rp, R 1 p ou R 2 p, lorsque celle-ci est né- cessaire, est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour l'élimination de Rb. On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux alkyle ou aralkyle éventuellement subs- titués. On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe formé par les acides chlorhydrique, formique, trifluo- roacétique et para-toluène sulfonique. Les autres valeurs des radicaux Rb ou Rp ou des groupe- ments protecteurs que comportent Rp, R 1 p ou R 2 p sont, lorsque cela est désiré, éliminées selon les procédés connus de l'hom- me de métier. On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à-dire, à température ambiante ou en chauffant légère-ment. L'élimination du radical benzyle sur le substituant R 2 p est effectuée de préférence par hydrogénolyseo Naturellement, on peut lorsque par exemple Rb, Rp, R 1 p ou R 2 p sont ou comportent des groupements éliminables appar- tenant à des types différents, faire agir sur les produits (IV) plusieurs agents envisagés dans les énumérations précé- dentes. La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification des produits dans lesquels Rp, Rjp ou R 2 p comportent une fonction carboxy ou sulfo, peut par exem- ple être obtenue par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydro- xyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. On trouvera une liste de tels sels d'acides organiques par exemple dans le brevet français BF 2 476 087. On utilise de préférence comme sels de sodium, l'acé- tate de sodium, le 2-éthyl héxanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique ou d'un acide aminé. L'estérification éventuelle des produits dans lesquels Rp, R 1 p ou R 2 p comporte une fonction acide est également effectuée dans les conditions classiques. Le dédoublement éventuel des molécules racémiques de formule (II) ou (IV) peut être effectué selon les méthodes usuelles. On peut utiliser un acide organique carboxylique ou sulfonique optiquement actif comme les acides tartriques, dibenzoyl tartrique, camphosulfonique ou glutamique, la décom- position du sel ainsi obtenu étant effectuée au moyen d'une base minérale telle que le carbonate acide de sodium ou d'une base organique telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine. La présente invention concerne spécialement un procédé tel que décrit cidessus, caractérisé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procédé, un produit de formule (II) dans laquelle R 1 p représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, trifluorométhyle, éthoxycarbonyle ou carbamoyle et 2539128 R 2 p représente un radical 1 H-tétrazol-4-yle ou 1,3,4-triazol- 2-yle éventuellement substitué par un radical trifluoromét Xyle ou carboxyméthyle et un produit de formule (III) dans laquel- le Rb représente un groupement protecteur du radical amino et Rp représente un radical protecteur du radical hydroxyle, un radical méthyle, phényle difluorométhyle, 1-méthyl 1-carboxy éthyle, cyano méthyle, carboxyméthyle ou méthylsulfonylcarba- moyle méthyle. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation caractérisé en ce que les produits de formule (II): H 2 N R 1 p -N O \R 2 p sont préparés en faisant réagir un produit de formule (V): H R 1 P Il (V) * 2 p dans laquelle R 1 p et R 2 p ont la signification indiquée ci- dessus en présence d'une base forte, avec un produit de for- mule (VI): Rap O Ap R'ap (VI) dans laquelle Ap représente un atome d'hydrogène ou un grou- pement ester, Rap et R'ap sont tels que, soit Rap et R'ap représentent chacun un atome d'hydrogène, soit l'un représen- te un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupement protecteur du radical amino, soit Rap et R'ap forment ensemble un radical divalent protecteur du radical amino, pour obtenir un produit de formule (VII): 1 ' 2539128 Rap Rp Riap t (VII) /\ NH Ap O O R 2 p dans laquelle Ap, R 1 p, R 2 p, Rap et R'ap conservent la signi- fication précédente et le trait ondulé signifie que le subs- tituant R 1 p peut se trouver en position a ou f, produit de formule (VII) que, si désiré, l'on soumet à l'une ou l'autre des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) séparation des deux isomères; b) protection du radical I 2 lorsque Rap et R'ap repré- sentent chacun un atome d'hydrogène, produit de formule (VII), sous forme d'un seul isomère ou d'un mélange d'isomères, que l'on soumet, lorsque Ap représente un groupement ester à un agent de saponification, puis à un agent de P-lactamisation pour obtenir un produit de formule (VIII): Rap Rp (VIII) R'apJvii N\ O R 2 p produit que l'on soumet, si nécessaire et si désiré, à l'une quelconque des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) séparation des isomères; b) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée de l'un des radicaux Rap et R'ap ou de ces deux ra- dicaux lorsque l'un représente un groupement protecteur ou les deux représentent ensemble un groupement protecteur pour obtenir un produit de formule (II) attendu. La base forte que l'on utilise de préférence est le bu- tyl lithium en présence d'une amine secondaire telle que la diisopropylamine On peut cependant utiliser un alcoolate de métal alcalin tel que le tert-butylate de potassium. En plus des groupements protecteurs du groupement amino cités précédemment, Rap et R'ap peuvent représenter ensemble un groupement divalent tel que le benzylidène, le groupement I 1 ff, \ / fasi -Si Ap peut représenter un des groupements esters cités pré- cédemment Parmi ceux-ci, on préfère un groupement alkyle inférieur tel que méthyle ou éthyle. Si le radical amine du produit de formule (VII) est libre, soit parce que l'on a mis en oeuvre le procédé en uti- lisant un produit de formule (VI) dans laquelle Rap et R'ap représentent chacun un atome d'hydrogène, soit que le groupe- ment protecteur que représentent ces deux substituants ait été clivé lors de la réaction des produits de formules (V) et (VI), on procède éventuellement à une protection de ce radical amino On utilise alors un des dérivés réactifs connus des groupements protecteurs cités précédemment Dans un mode prés- férentiel d'exécution du procédé on protège le radical amino par un radical trityle en utilisant le chlorure de trityle en présence d'une base préférentiellement une amine telle que la triéthylamine La saponification du groupement -C 02 Ap est opérée, lorsque Ap représente un groupement ester, par action d'une base telle que la soude ou la potasse dans un solvant tel que le dioxanne suivie d'une acidification par exemple par l'acide chlorhydrique. La réaction de cyclisation qui permet d'obtenir les pro- duits de formule (VIII) est opérée de préférence en présence d'un agent de P-lactamisation qui consiste à préparer un dé- rivé réactif du carbonyle. On prépare de préférence l'anhydride mixte carboxylique sulfonique en présence de chlorure de tosyle et d'une base, de préférence le diazabicyclooctane ou la triéthylamine On pourrait également utiliser la bromotriphénylphosphine. Les réactions éventuelles de déprotection du radical Rap amino protégé que représente le groupement N sont R'ap réalisée dans les conditions indiquées ci-dessus par exemple l'hydrolyse acide De la même façon, il peut être préférable de cliver le groupement protecteur que comporte éventuelle- ment le substituant R 2 p. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation caractérisé en ce que les produits de formule (II) tels que décrits ci-dessus sont préparés en faisant réa- gir une P-lactone de formule (IX): H Rap \ _ R 1 p R'ap l(IX) dans laquelle R 1 p, Rap et R'ap ont la signification indiquée ci-dessus avec un produit de formule A): H 2 N R 2 p (A) dans laquelle R 2 p a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir un produit de formule (X): Ra OH Rtap X/ R 1 p (X) NH N 0 R R 2 p produit de formule (X) que, si désiré, l'on soumet à l'une ou l'autre des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) séparation des isomères dans le cas ou R 1 p ne repré- sente pas un atome d'hydrogène; b) protection du radical NH 2 lorsque Rap et R'ap repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ou modification du grou- pement protecteur que représente l'un ou l'autre de Rap et R'ap ou que forment ensemble Rap et R'ap et produit de for- mule (X) sous forme d'un isomère ou d'un mélange d'isomères que l'on soumet à un réactif de cyclisation pour obtenir un produit de formule (VIII): Rl P ria P > R 1 p R' (VIII) N O\ R 2 p produit de formule (VIII) que l'on peut séparer en ses iso- mères ou que l'on soumet lorsque l'un de Rap ou R'ap repré- sente un groupement protecteur du radical amino ou lorsque Rap et R'ap représentent ensemble un radical divalent protec- teur du radical amino à l'action d'un réactif de coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou à l'action de la thiourée pour obtenir un produit de formule (II) attendu. L'action des produits de formule H 2 N-R 2 p sur les pro- duits de formule (IX) est effectuée préférentiellement en pré- sence d'un trialkylaluminium tel que le triméthylaluminium. Le réactif A effectivement mis en oeuvre est alors un produit de formule: alkyle R 2 p NH Al \alkyle La protection du radical amino ou la modification éven- tuelle du groupement protecteur sont effectuées dans les con- ditions usuelles décrites ci-dessus. Pour la suite de la réaction, on préfère que le radical amino soit protégé par un radical tel que benzylocarbonyle. Le réactif de cyclisation qui permet de passer des pro- duits de formule (X) aux produits de formule (VIII) est de préférence le diazodicarboxylate de diéthyle en présence de triphénylphosphine On pourrait cependant utiliser une dial- kylchloramine ou le tétrachlorure de carbone également en présence de triphénylphosphine ou de tris diméthylaminophos- phine On pourrait enfin utiliser la pyridine disulfure Ega- lement, le radical hydroxy du produit X peut être activé par un groupement tel que le mésylateo La cyclisation est alors effectuée en présence d'une base teile que le carbonate acide de sodium ou le carbonate de sodium, (voir Chemo Pharm Bull. 29, 1063 ( 1981). 2539128 Le traitement final éventuel des produits de formule (VIII) est effectué dans les conditions précédentes. Comme le dédoublement des produits de formules (II) ou (IV), le dédoublement éventuel des molécules racémiques de formules (VII) ou (X) peut être effectué selon les méthodes usuelles. On peut utiliser un acide organique carboxylique ou sul- fonique optiquement actif comme les acides tartriques, diben- zoyl tartrique, camphosulfonique ou glutamique, la décomposi- tion du sel ainsi obtenue étant effectuée au moyen d'une base minérale telle que le carbonate acide de sodium ou d'une base organiques telle qu'une amine tertiaire, par exemple la trié- thylamine. La présente invention concerne spécialement un procédé tel que décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procédé, un produit de formule (X), dans laquelle R 1 p représente un atome d'hydrogène et obtient un produit (II) dans laquelle R 1 p représente un atome d'hy- drogène. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (-), notam- ment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmo- nella et les proteus. Ces produits peuvent notamment être utilisés comme mé- dicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteux, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bac- téries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I), tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I'): de_ A 25 539128 OR' N RJ N H 2 N NR dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alkyle linéaire ou ramifié ayant de I à 6 atomes de car- bone, éventuellement substitué par un ou plusieurs des radi- caux choisis dans le groupe formé par les radicaux carboxy libre, estérifié ou salifié, amino, mono ou dialkylamino, aryle, halogène, nitrile, CONH 502 R" dans lequel R" représente un radical alkyle, aryle ou amino éventuellement substitué ou R' représente un radical alkyl carbonyle ou aryl carbonyle ou un radical phényle, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux halogène, azido hydroxyle, mercapto, aryle, amino, nitrile, alkylthio ou arylthio éventuellement oxydés, acyle, acyloxy, acylamino, aralkylcarbonyle, carbamoyloxy, alkyl ou dialkyl carbamoyloxy ou R'1 représente un radical alkényle ou alkynyle éventuelle- ment substitué par phényle, ou R'1 représente un radical thioalkyle éventuellement subs- titué par carbamoyle, ou Rv 1 représente un radical phényle éventuellement substitué par halogène, CF 3, amino, hydroxy, alkyle ou alkoxy ou R'1 représente un radical carboxy estérifié ou un radical carba- moyle, R'2 représente un radical tétrazolyle, triazolyle, imidazo- lyle, pyrazolyle, ou pyrrolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux nitro, carboxy, CF 3, nitrile, halogène, sul- fo, alkylsulfo, (CH 2)n 503 H; (CH 2)H 53 H; (CH 2)n 502 NH 2; (CH 2)n C 02 H dans lesquels N représente un entier de 1 à 4, les produits ayant l'isomérie syn, le trait ondulé signifie que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans, ou sous la forme d'un mélange cis-trans, les produits de for- mule (I') étant sous forme racémique ou optiquement active ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les bases et les acides. L'invention a également plus particulièrement pour objet à titre de médicaments et notamment de médicaments an- tibiotiques, les produits décrits dans les exemples et spé- cialement la 3-//2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino acé- tyl /amino/ 4-méthyl 1-( 1-H-tétrazol-4-yl) 2-azétidinone cis ou trans, isomère syn, racémique ou optiquement active. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en applica- tion topique sur la peau et les muqueuses. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en méde- cine humaine comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelleso Leou les principes actifs peuvent-y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose; l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporané- ment dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection trai- tée, le sujet en cause, la voie d'administration et le pro- duit considéré Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire. Les produits de formule (I) et leur sels peuvent égale- ment être utilisés comme désinfectants des instruments chirur- gicaux. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits * industriels nouveaux et, notamment, à titre de produits inter- médiaires nécessaires à la préparation des produits de for- mule (I) telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale (II): H 2 N R 1 p (II) R 2 p dans laquelle R 1 p et R 2 p ont la signification indiquée ci- dessus. Les produits de formule (V) utilisés au départ du pro- cédé de préparation peuvent être préparés par action d'une amine de formule (A): R 2 p NH 2 (A) avec un aldéhyde de formule (B): R 1 p CHO (B) On peut obtenir intermédiairement un produit de for- mule (C): Alk O R 1 p H (C) H_-v R 2 p Alk représentant un radical alkyle correspondant normale- ment à l'alcanol dans lequel est effectuée la réaction Les produits de formule (C) sont transformés en produits de for- mule (II), en général par chauffage, par exemple dans un sol- vant tel que le xylène Un exemple d'une telle réaction est décrit dans la partie expérimentale. Les produits de formule R 2 p NH 2 peuvent être préparés selon les méthodes usuelles Un exemple d'un tel produit, le 2-benzyl 5-amino tétrazole est décrit dans JACS, 76, 923 ( 1954). Les produits de formule (VI) qui sont des dérivés de la glycine peuvent être préparés par les méthodes usuelles. Les produits de formule (IX) peuvent également être préparés selon les méthodes usuelles Notamment, lorsque R 1 p représente un atome d'hydrogène, le produit de formule (IX) est la lactone de la sérine éventuellement protégée sur la fonction amino Lorsque R 1 p représente un radical méthyle, le produit de formule (IX) est un dérivé de la thréonine. La lactone de la N-trityl L-sérine est décrite dans JACS 81, 6086. En plus des produits décrits dans les exemples qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention; les substituants X, R, R 1 et R 2 sont ceux indiqués dans la formule (I). zu LH Id x zu u u x zu Id u x Co Cj C> m fil CJ n Cu çlqo çHO N ? 1 HM-OD 1 1-szoo ç do çHO H 1 z 1 HNOO ?JHO il Il il ç HO Il U Il il Il Il Il Il la &A il ge ai H ?HNOO i ? 1-9 00 JD q HD H %N 00 1-S 00 ç do lq HD HO la as il il 1 go (;OSD'H' 1 ? q NOD HO U il Il Il ZODZHO la 88 ' la il il Il il Il Il là Il la Il ai Il Il Il Il Il il H 0-1,# \ Y -fi ZHNOO 1-azoo JHD çà O çHO H e HN 00 1-54 % çJO d 2 k çHO H Il il si Il la Il Il la Il la la Il V il Il il Il la JHO il Il Il là Il çHO Il Il il Il Il à& la Il Il Il là HO Il Il il Il Il là if -ellîy NioHD H H 2 L z H H Id x u u 'U x ?H H H x m Co V 0 % èn ln Cu l'O N ?HNOD 1-5 i 00 çdo JZHD çHO H %N 00 q-52 o;D çà O lq HD HO Il Il il il la Il Il il Il Il Il 1 Il Il Il Il Il H? 001- úHO il il il Il U il Il Il Il Il çHO H ?HNOO q-9 ? 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On ajoute 640 mg de chlorure de paratoluène sulfonyle à une solution de 1, 5 g d'acide 2-( 2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétique isomère syn dans 25 cm 3 d'acétone et 0,5 cm 3 de triéthylamine On agite une demi-heure à tem- pérature ambiante. c) ( 3 SR, 4 RS) 3-//2-/2-tritylamino/ thiazol-4-yl/ 2- méthoxyimino acétyl/ amino/ 4-méthyl 1-( 1 H-tétrazol-5-yl) 2- azétidinone isomère syn. La solution obtenue précédemment est versée dans une solution de 692 mg de chlorhydrate de ( 3 SR, 4 RS) 3-amino 4- méthyl 1-( 1-tétrazol-5-yl) 2-azétidinone dans 30 cm 3 T X R R 1 R 2 rs H 2 CH MH 2 CONH CONH 2 H 3 C 502 il H 2-CH t,, CH 2 tt util il "C 282,,_l ó H 2 CNH 2 'i O 2539128 d'acétonitrile et 1,5 cm 3 de triéthylamine On agite à tempé- rature ambiante pendant une heure trente On ajoute 0,5 cm 3 d'acide acétique, essore le précipité, le lave avec 2 fois 2 cm 3 d'acétone Après séchage, on obtient un premier jet de 460 mg de produit attendu Le filtrat est concentré sous pres- sion réduite jusqu'à 5 cm 3 et on le reprend par 50 cm 3 d'a- cétate d'éthyle On lave avec 10 cm 3 d'eau, sèche la phase organique puis concentre sous pression réduite On reprend le produit par 5 cm 3 d'acétate d'éthyle, agite, glace Après cristallisation d'une heure trente à O C, on essore, lave les cristaux avec 2 fois 3 cm 3 d'acétone puis à l'éther On ob- tient ainsi un deuxième jet de 555 mg de produit attendu iden- tique au précédent On rassemble les deux jets soit en tout 1,015 g de produit (F 200 C). d) ( 3 SR, 4 RS) 3-//2-( 2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxy- imino acétyl/ amino/ 4-méthyl 1-( 1 H-tétrazol-5-yl) 2-azétidi- none isomère syn. On chauffe à 50 C pendant une demi-heure les 1,915 g de produit obtenu ci-dessus dans 5 cm 3 d'acide formique à 66 % On filtre le triphényl carbinol précipité et le lave avec 2 cm 3 d'acide formique à 66 % puis avec 2 cm 3 d'eau On dilue le filtrat avec 25 cm 3 d'eau et on concentre sous pres- sion réduite jusqu'à 5 cm 3 environ On essore les cristaux formés, les lave à l'eau puis avec 3 lois 2,5 cm 3 de méthanol et enfin à l'éther Le produit est séché à 70 C pendant 4 h. sous pression réduite On obtient finalement 471 mg de pro- duit attendu (F > 2600 C)(Rf= 0,25 éluant: acétate d'éthyle, éthanol-eau: 70: 20: 10). Analyse: Cil H 13 N 9 03 S = 351,34 Calculé C% 37,6 H/o 3,73 S% 9,12 Trouvé 37,2 3,7 8,8 le ( 3 SR, 4 RS) chlorhydrate de la 3-amino 4-méthyl 1-/2-phényl méthyl) 2-H-tétrazol-5-yl/ 2-azétidinone a été préparé comme suit: a) N-( 1-méthoxy éthyl) 2-(phényl méthyl) 2 H-tétrazol- -amine. On agite 18 h à température ambiante un mélange de g de 2-benzyl 5-amino tétrazole préparé selon JACS, 76, 923 ( 1954) dans 300 cm 3 de méthanol et 15 cm d'aldéhyde acé- tique pur On concentre sous pression réduite jusqu'à 25-30 g puis élue sur colonne de 400 g de silice avec de l'éther contenant 0,5 % de triéthylamine On obtient finalement 18,8 g de produit attendu (Fe-60 C) (Rf= 0,6 éluant: éther à 0,5 % de triéthylamine). b) N-éthylidène-2-(phényl méthyl) 2 H-tétrazol-5-amine. On chauffe au reflux 4,78 g de produit obtenu ci- dessus dans 100 cm 3 de xylène On distille à volume constant par apport de xylène pur On distille ainsi 100 cm 3 en une demi-heure Après une demiheure on évapore le solvant sous pression réduite et sèche à poids constant sous pression ré- duite On obtient ainsi 4,18 g de produit attendu qui cristal- lise. c) ( 2 SR, 3 SR) et ( 2 SR, 3 RS) 2-amino 3-/2-(phényl méthyl) 2-H-tétrazol-5-yl amino/ butanoate de méthyle. On refroidit à -60 C une solution sous argon de 10 cm 3 de diisopropylamine dans 100 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre et ajoute en 5 minutes 40 cm 3 de butyllithium à 15 % dans l'hexane. La température remonte à -30 C On agite 5 minutes à -30 o C puis revient à -50 C et ajoute lentement 11,5 g de l'es- ter méthylique de la N-(benzylidène) glycine, dans 30 cm 3 de tétrahydrofuranne On agite 10 minutes à -50 C puis ajoute à nouveau 13 g de N-éthylidène 2-(phényl méthyl) 2 H-tétrazol- -amine dans 20 cm 3 de tétrahydrofuranne On laisse remonter à -30 C et agite à cette température 30 minutes puis verse la solution dans un mélange de 130 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N et 520 cm 3 d'eau On agite 30 minutes à température am- biante On lave la solution à l'éther puis ajoute de l'ammo- niaqueconcentrée jusqu'à p H: 8,5 + 9 On extrait avec du chlorure de méthylène puis sèche Le filtrat est concentré sous pression réduite On recueille ainsi 19 g de résine que l'on chromatographie sous pression sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène, méthanol, ammoniaque con- centrée:97,5: 2,5: 0,4 On recueille dans l'ordre 7,22 g de produit trans et 3,9 g de produit cis. d) ( 2 SR, 3 RS) 2-/(triphényl méthyl) amino/ 3-( 2-phényl méthyl) 2 H-tétrazol-5-yl amino/ butanoate de méthyle. On porte au reflux pendant 16 heures un mélange de 6 g de produit cis obtenu précédemment et 7 g de chlorure de trityle dans 60 cm 3 de tétrahydrofuranne et 4,2 cm 3 de trié- thylamine puis laisse revenir à température ambiante et fil- tre On concentre sous pression réduite puis reprend par c cm 3 de chlorure de méthylène On lave à l'eau, sèche et évapore à sec On chromatographie sur silice en éluant par un mélange hexane, acétate d'éthyle 7: 3 On isole ainsi 7,45 g de produit attendu (Rf= 0,25 hexane-acétate d'éthyle 7: 3). e) ( 2 SR, 3 RS) acide 2-/trityl amino/ 3-/2-(phényl mé- thyl) 2 H-tétrazol-5-yl amino/ butanoique. On porte au reflux pendant 40 h un mélange de 7,45 g de produit obtenu cidessus, 150 cm 3 de dioxane, 6 cm 3 de soude 10 N et 12 cm 3 d'eau puis concentre sous pression ré- duite On reprend par 150 cm 3 d'eau, 150 cm 3 d'acétate d'é- thyle et 30 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N On décante, extrait à l'acétate d'éthyle puis sèche On évapore à sec On re- prend les cristaux à l'éther, glace, essore et lave à l'éther, puis sèche à 600 C pendant 18 heures On isole ainsi 6,22 g de cristaux blancs (F-_ 200 C). f) ( 3 SR, 4 RS) 4-méthyl 1-/2-(phényl méthyl) 2 H-tétrazol- -yl/-3-/tritylamino/ 2-azétidinone. On agite 2 minutes à température ambiante une solution de 4,88 g d'acide obtenu ci-dessus dans 50 cm 3 de chlorure de méthylène et 2,4 g de diazabicyclooctane puis la refroidit à 400 C On ajoute alors en une minute 9,5 cm 3 de chlorure de tosyle( 1 M) dans le chlorure de méthylène On agite 15 minutes à -40 C puis laisse remonter en une heure à O C On lave à l'eau puis sèche et concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange éther isopropylique-chlorure de méthylène 5: 95. On obtient ainsi 1,99 g de produit attendu (Rf= 0,40 éluant éther isopropylique chlorure de méthylène: 5: 95). g) ( 3 SR, 4 RS) chlorhydrate de la 3-amino 4-méthyl 1-/2- (phényl méthyl) 2 H-tétrazol-5-yl/ 2-azétidinoneo On agite 15 minutes à température ambiante un mélange de 1,97 g de produit obtenu ci-dessus en f); 20 cm 3 de chlo- rure de méthylène et 1 cm 3 d'acide chlorhydrique 8 M dans le méthanol On concentre sous pression réduite, reprend par cm 3 de chlorure de méthylène et verse dans 50 cm 3 d'éther en agitant fortement Le produit attendu précipite On essore, lave à l'éther puis sèche sous pression réduite à 60 C pen- dant 2 heures On obtient 1,02 g de produit attendu (F _ 200 C) (Rf= 0,4 éluant: chlorure de méthylène, méthanol, ammoniaque concentrée: 96: 4: 0,5 %). -EXEMPLE 2: ( 3 SR 4 SR) 3-//2-( 2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxy- imino acétyl/ amino/ 4-méthyl 1-(H-tétrazol-5-yl) 2-azétidi- none. a) chlorhydrate de ( 3 SR, 4 SR) 3-amino 4-méthyl 1-( 1 H- tétrazol-5-yl) 2-azétidinone. On opère comme au stade a) de l'exemple 1 au départ de 495 mg de chlorhydrate de ( 3 SR, 4 SR) 3-amino 4-méthyl 1-/2- (phényl méthyl) 2 H-tétrazol-5-yl/ 2-azétidinone et obtient 361 mg de produit attendu. b) ( 3 SR, 4 SR) 3-//2-/2-tritylamino/ thiazol-4-yl/ 2- méthoxyimino acétyl/ amino/ 4-méthyl 1-( 1 H-tétrazol-5-yl) 2- * azétidinone. On verse une suspension d'anhydride mixte paratoluène sulfonique 2-( 2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acé- tique isomère syn préparé comme indiqué au stade b) de l'exem- ple 1 à partir de 450 mg d'acide 2-( 2-tritylamino thiazol-4- yl) 2-méthoxyimino acétique isomère syn et 190 mg de chlorure de paratoluène sulfonyle dans une solution de 209 mg de chlo- rhydrate de ( 3 SR, 4 SR) 3-amino 4-méthyl 1-( 1 H-tétrazol-5 yl) 2-azétidinone dans 25 cm 3 d'acétonitrile et 0,45 cm 3 de trié- tylamine On agite 16 heures à température ambiante puis ajoute 0,2 cm 3 d'acide acétique et concentre sous pression réduite On reprend par 60 cm 3 d'acétate d'éthyle, lave à l'eau puis sèche la phase organique On évapore à sec, re- prend par 3 cm 3 d'acétate d'éthyle, agite et laisse cristal- liser Après 2 heures à O C, on essore Le précipité est la- vé avec de l'acétate d'éthyle puis à l'éther On obtient ainsi 0,21 g de produit attendu (Rf= 0,4 éluant acétate d'éthyle- éthanol-eau 70: 20:10). c) ( 3 SR, 4 SR) 3-//2-( 2-aminothiazol-4-yl) 2 -méthoxyimi- no acétyl/ amino/ 4-méthyl 1-( 1 H-tétrazol-5-yl) 2-azétidinone. On chauffe à 500 C pendant 15 minutes 190 mg de produit obtenu ci-dessus dans 1,5 cm 3 d'acide formique à 66 % On laisse revenir à température ambiante pendant une demi-heure puis ajoute 2 cm 3 d'eau et filtre On concentre le filtrat sous pression réduite, reprend le résidu par 4 cm 3 d'éthanol absolu et concentre sous pression réduite On répète cette opération 3 fois et reprend le résidu par 2,5 cm 3 d'acétone. On observe une dissolution puis une cristallisation On glace 30 minutes puis essore Les cristaux sont lavés à l'é- ther puis séchés sous pression réduite à 40 C On obtient ainsi 75 mg de produit attendu (F-220 C) (Rf= 0,25 éluant acétate d'éthyle-éthanol-eau 70: 20:10). Le ( 3 SR, 4 SR) chlorhydrate de la 3-amino 4-méthyl 1-/2- (phényl méthyl) 2 H-tétrazol-5-yl/ 2-azétidinone a été préparé comme suit: a) ( 2 SR, 3 SR) 2-/tritylamino/ 3-/2-(phényl méthyl) 2-H- tétrazol-5-yl amino/ butanoate de méthyle. On opère comme indiqué au stade d) de la préparation suivant l'exemple 1 au départ de 7 g de produit trans obtenu au stade c) de la préparation de l'exemple 1 et de 8 g de chlorure de trityle On obtient 9,42 g de produit attendu (FI 160 C) (Rf= 0,25 éluant hexane-acétate d'éthyle 7: 3)" b) acide ( 2 SR, 3 SR) 3-/2-(phényl méthyl/ 2 H-tétrazol- -yl amino/ 2-/tritylamino/ butano Ique. On opère comme indiqué au stade e) de la préparation de l'exemple 1 au départ de 9,42 g de produit obtenu ci- dessus On obtient 8,3 g de produit attendu (Fe 200 C). c) ( 3 SR, 4 SR) 4-méthyl 1-/2-(phényl méthyl) 2 H-tétrazol- -yl/ 3-/(triphényl méthyl) amino/ 2-azétidinone. On opère comme indiqué au stade f) de la préparation de l'exemple 1 au départ de 8,3 g de produit obtenu ci-dessus. On obtient 3 g de produit attendu. d) ( 3 SR, 4 SR) chlorhydrate de la 3-amino 4-méthyl 1-/2- (phényl méthyl) 2 H-tétrazol-5-yl/ 2-azétidinone. On opère comme indiqué au stade g) de la préparation de l'exemple 1 au départ de 1,7 g de produit obtenu ci- dessus On obtient 790 mg de produit attendu. EXEMPLE 3: ( 3 S) 3-//2-( 2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétyl/ amino / 1-( 1 H-tétrazol-5-yl) 2-azétidinone. a)'( 3 S) 3-//2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétyl /amino/ 1-( 1 H-tétrazol-5-yl) 2-azétidinone. On opère comme indiqué au stade c) de l'exemple 1 au départ de 660 mg de chlorhvdrate de ( 3 S) 3-amino 1-( 1 H-tétra- zol-5-yl) 2-azétidinone et de l'anhydride mixte paratoluène sulfonique 2( 2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétique isomère syn préparé comme au stade b) de l'exemple 1, pour obtenir le produit attendu (F_ 220 C). (Rf= 0,4 éluant: acétate d'éthyle-éthanol-eau 70/20/10). b) ( 3 S) 3-//2-( 2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétyl /amino/ 1-( 1 H-tétrazol-5-yl) 2-azétidinone. On chauffe à 50 C pendant 15 minutes un mélange de 150 mg de produit obtenu au stade a) dans 2 cm 3 d'acide for- mique à 66 % On laisse revenir à température ambiante, fil- tre le triphényl carbinol obtenu, le lave avec 2 cm 3 d'acide formique à 66 % Le filtrat est concentré sous préssion ré- duite On reprend avec 10 cm 3 d'éthanol absolu, évapore et répète l'opération 3 fois On reprend le résidu dans 1 cm 3 d'acétone, essore, lave à l'éther, sèche sous pression ré- duite à 60 C pendant une heure et obtient 48 mg de produit attendu (F> 2600 C) (Rf: 0,1 éluant acétate d'éthyle, éthanol, eau 70/20/10). Le chlorhydrate de 3-amino 1-( 1 H-tétrazol-5-yl) 2- azétidinone utilise au départ de l'exemple 3 a été obtenu com- me suit: a) ( 2 S) 2-tritylamino 3-hydroxy N( 2-phényl méthyl 2 H- tétrazol-5-yl) propionamide. On porte au reflux pendant 15 minutes un mélange de cm 3 de triméthylaluminium 2 M dans l'hexane, 3,5 g de 2- phényl méthyl 5-amino 2 H-tétrazole et 100 cm 3 de tétrahydro- furanne puis ajoute 6,6 g de lactone de la N-trityl L-sérine. On porte 3 heures au reflux, refroidit à 10 C et ajoute, très lentement et en agitant, 10 cm 3 d'éthanol On évapore à sec et reprend par 300 cm 3 de chlorure de méthylène et 200 cm 3 d'eau amenée à p H 4 avec de l'acide chlorhydrique On décante, filtre, lave la phase organique avec 200 cm 3 d'acide chlorhy- drique 0,05 M On sèche, filtre et évapore à sec les solvants. On reprend par 20 cm 3 d'acétate d'éthyle et glace On essore les cristaux formés, les lave à l'éther et sèche sous pression réduite On obtient 5,3 g de produit attendu (F = 202-204 C). b) ( 2 S) 2-amino 3-hydroxy N-( 2-phényl méthyl) 2 H- tétrazol-5-yl) propionamide. On agite à température ambiante pendant 15 minutes un mélange de 3,5 g de produit obtenu ci-dessus, 25 cm 3 de chlo- rure de méthylène et 1,7 cm 3 d'acide chlorhydrique 8 M dans le méthanol On essore, lave avec 2 fois 10 cm 3 de chlorure de méthylène puis 2 fois 20 cm 3 d'éther On sèche sous pression réduite et obtient 1,94 g de produit attendu. c) ( 2 S) 2-(phényl méthyl oxy carbonyl amino) 3-hydroxy N-( 2-phényl méthyl 2 H-tétrazol-5-yl) propionamide. On agite fortement un mélange de 1,94 g de produit obtenu ci-dessus, 25 cm 3 d'eau 2 g de carbonate acide de so- dium et 25 cm 3 de chlorure de méthylène puis ajoute 2,5 cm 3 de chloroformiate de benzyle à 50 % dans le toluène On agi- te à température ambiante dans le toluène, décante, extrait avec une fois 25 cm 3 de chlorure de méthylène La phase orga- nique est lavée avec 20 cm 3 d'acide chlorhydrique O,05 M puis séchée On évapore le solvant sous pression réduite et obtient 2,45 g de produit attendu. d) ( 3 S) 1-/2-(phényl méthyl 2 H-tétrazol-5-yl) 3-(phényl méthyloxy carbonyl amino) 2-azétidinone. On ajoute à 10 oc, 6 cm 3 d'une solution molaire dans le tétrahydrofuranne de diazodicarboxylate de diéthyle à un mé- lange de 2 g de produit obtenu en c) et 1,75 g de triphényl phosphine dans 50 cm 3 de tétrahydrofuranne On agite 15 minus tes à 10 C, évapore sous pression réduite, chromatographie sur silice avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'é- thyle 85: 15 On obtient 1,3 g de produit attendu après em- pâtage à l'éther (F-150 o C) Analyse: C 19 H 18 N 6 03 Calculé C% 60,3 H% 4,79 N% 22,21 Trouvé 60,3 4,8 22,0 e) chlorhydrate de 3-amino 1-( 1 H-tétrazol-5-yl) 2- azétidinone. On porte au reflux un mélange de 1,3 g de produit obtenu cidessus dans 80 cm 3 d'éthanol absolu puis ajoute I cm 3 d'acide chlorhydrique 8 M dans le méthanol puis 800 mg -de palladium sur charbon à 18 % O N fait passer un courant d'hy- drogène jusqu'à hydrogénation complète On filtre, évapore à sec et obtient 660 mg de produit. EXEMPLE 4: On a réalisé une préparation pour injection de formule: ( 3 SR, 4 RS) 3-//2-( 2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/ 4-méthyl 1-(l H-tétrazol-5-yl) 2-azétidi- none isomère syn 500 mg excipient aqueux 5 cm 3 EXEMPLE 5: On a réalisé des gélules répondant à la formule ( 3 SR, 4 RS) 3-//2-( 2-aminothiazol-4yl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/ 4-méthyl 1-( 1 H-tétrazol-5-yl) 2-azétidi- none isomère syn 250 mg excipient q s p une gélule terminée à 400 mg. Etude pharmacologique des produits de l'invention. Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une sdrie de tubes dans lesquels on répar- tit une même quantité de milieu nutritif stérile On distri- bue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bacté- rienne Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C M I) expri- mées en pg/cm. Les résultats suivants sont obtenus: Prod ex 1 Prod ex 2 Prod ex 3 SOUCHES, , 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 Pseudomonas aeruginosa 1771 m " " 078 0,3 0,3 0,6 0,6 0,3 0,3 " " TEM 0,6 1,2 10 10 10 10 " 1507 E 0,3 0,3 0,6 0,6 0,6 0,6 t " " DCO 1,2 1,2 2,5 2,5 0,6 1,2 " " DC 2 0,6 0,6 0,6 1,2 0,6 0,6 Salmonella typhimurium MZ 11 1,2 1,2 1,2 2,5 0,3 0,3 Klebsiella-pneumonae 52145 1,2 2,5 2,5 2,5 1,2 1,2 " Aeruginosa 1522 E 1,2 1,2 0,6 0,6 0,3 0,3 Enterobacter cloacae 1321 E 0,6 0,6 1,2 1,2 0,3 0,3 Serratia marcesceus 2532 20 20 20 > 40 2,5 5 Proteus mirabilis A 235 0,15 0,15 0,6 1,2 0,6 0, 6 Proteus vulgaris A 232 0,3 0,3 1,2 2,5 0,3 0,3 Providencia DU 48 0,6 0, 6 1,2 1,2 0,3 0,6 REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I): OR N R H 2 N 2 I R 2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de car- bone, éventuellement substitués, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical acyle ou aryle ou aralkyle, éventuellement substitué, R 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alké- nyle ou alkynyle ou thioalkyle ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitués, un radical carboxy libre estérifié ou salifié, un radical aryle éventuellement substi- tué ou un radical acyle ou carbamoyle R 2 représente un hétérocycle azoté éventuellement substitué et comportant au moins un hydrogène acide, X représente un radical CH ou un atome d'azote, les traits ondulés signifien que le radical OR peut se trouver sous la forme syn ou anti et que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans ou sous la forme d'un mélange cis-trans, les produits de formule (I) étant sous forme racémique ou optiquement ac- tive, ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les bases et les acides. 2) Les produits selon la revendication 1 de formule générale (I'): OR' N R H 2 N S N dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de car- bone, éventuellement substitué par un ou plusieurs des radi- caux choisis dans le groupe formé par les radicaux carboxy libre, estérifié ou salifié, amino, mono ou dialkylamino, aryle, halogène, nitrile, CONH 502 R" dans lequel R" représente un radical alkyle, aryle ou amino éventuellement substitué ou R' représente un radical alkyl carbonyle ou aryl carbonyle ou un radical phényle, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux halogène, azido, hydroxyle, mercapto, aryle, amino, nitrile, alkylthio ou arylthio éventuellement oxydés, acyle, acyloxy, acylamino, aralkylcarbonyle, carbamoyloxy, alkyl ou dialkyl carbamoyloxy, ou R'1 représente un radical alkényle ou alkynyle éventuelle- ment substitué par phényle, ou R'1 représente un radical thioalkyle éventuellement subs- titué par carbamoyle, ou R'1 représente un radical phényle éventuellement substitué par halogène, CF 3, amino, hydroxy, alkyle ou alkoxy ou R'1 représente un radical carboxy estérifié ou un radical carba- moyle, R'2 représente un radical tétrazolyle, triazolyle, imidazo- lyle, pyrazolyle, ou pyrrolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux nitro, carboxy, CF 3, nitrile, halogène, sul- fo, alkylsulfo, (CH 2)n 503 H; (CH 2)n NH 503 H; (CH 2)n 502 NH 2; (CH 2) n C 02 H dans lesquels N représente un entier de 1 à 4, les produits ayant l'isomèrie syn, le trait ondulé signifie que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans, ou sous la forme d'un mélange cis-trans, les produits de for- mule (I') étant sous forme racémique ou optiquement active ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les bases et les acides. 3) Les produits de formule générale (I') telle que décrite à la revendication 2 dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, phényle, difluoro- méthyle, 1-méthyl 1-carboxy éthyle, cyano méthyle, carbo- xy méthyle ou méthyl sulfonyl carbamoyl méthyle; ZLI -'_ 1 2 2539128 R'1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, tri- fluorométhyle, éthoxycarbonyle, carbamoyle; R'2 représente un radical IH-tétrazol-4-yle, ou 1,3,4-triazol- 2-yle éventuellement substitué par un radical trifluorométhyle ou carboxyméthyle 4) la 3-//2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino acé- tyl /amino/ 4-méthyl 1-( 1-H-tétrazol-4-yl) 2-azétidinone cis ou trans, isomère syn, racémique ou optiquement active. ) Procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 caracté- risé en ce que l'on traite un produit de formule (II): H 2 N R 1 p -N R 2 P cis ou trans, racémique ou optiquement actif, formule dans laquelle R 1 p représente R 1, R 1 ayant la signification indi- quée à la revendication 1, soit R 1 p représente le substituant R 1 dans lequel les fonctions réactives sont protégées et R 2 p représente R 2, R 2 ayant la signification indiquée à la reven- dication 1 soit R 2 p représente le susbtituant R 2 dans lequel les fonctions réactives sont protégées, par un produit de formule (III) NH Rb f N) C 02 H (III) N S O Rp syn ou anti dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et Rp représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou Rp représen- te R, R ayant la signification indiquée à la revendication 1 ou Rp représente un radical R dans lequel les fonctions réac- tives sont protégées, pour obtenir un produit de formule(IV): NE Rb CONHI R 1 p (IV) N S N O Rp R 2 p syn ou anti, racémique ou optiquement actif, dans lequel Rp, R 1 p, R 2 p et Rb ont la signification précédente, produit que l'on soumet si nécessaire et, si désiré, à l'une quelcon- que des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que peuvent repré- senter Rb et Rp ou comporter Rp, R 1 p et R 2 p; b) estérification ou salification des radicaux carboxy ou sulfo que peuvent comporter les radicaux Rp, R 1 p et R 2 p; c) salification par un acide du ou des radicaux amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit opti- quement actif. 6) Procédé selon la revendication 5 de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendi- cation 1, caractérisé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procédé, un produit de formule (II) dans la- quelle R 1 p représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, trifluorométhyle, éthoxycarbonyle ou carbamoyle et R 2 p représente un radical 1 H-tétrazol-4-yle ou 1,3,4-triazolî 2-yle éventuellement substitué par un radical trifluorométhyle ou carboxyméthyle et un produit de formule (III) dans laquel- le Rb représente un groupement protecteur du radical amino et Rp représente un radical protecteur du radical hydroxyle, un radical méthyle, phényle difluorométhyle, 1-méthyl 1-carboxy éthyle, cyano méthyle, carboxyméthyle ou méthylsulfonylcarba- moyle méthyle. ZLA 7) Procédé selon la revendication 5 de préparation des produits de formule (I) caractérisé en ce que les pro- duits de formule (II): H 2 N R 1 p Il I N %R 2 p sont préparés en faisant réagir un produit de formule (V): H TI (y) (V) R 2 p dans laquelle R 1 p et R 2 p ont la signification indiquée à la revendication 5 en présence d'une base forte, avec un produit de formule (VI): Rap O Ap R'ap (VI) dans laquelle Ap représente un atome dlhydrogène ou un grou- pement ester, Rap et R'ap sont tels que, soit Rap et R'ap - représentent chacun un atome d'hydrogène, soit l'un représen- te un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupement protecteur du radical amino, soit Rap et R'ap forment ensemble un radical divalent protecteur du radical amino, pour obtenir un produit de formule (VII): Rap R 1 p R'ap (VII) Ap O' O l AQ dans laquelle Ap, R 1 p, R 2 p, Rap et R'ap conservent la signi- fication précédente et le trait ondulé signifie que le subs- tituant R 1 p peut se trouver en position a ou P, produit de formule (VII) que, si désiré, l'on soumet à l'une ou l'autre des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) séparation des deux isomères; b) protection du radical NH 2 lorsque Rap et R'ap repré- sentent chacun un atome d'hydrogène, produit de formule (VII), sous forme d'un seul isomère ou d'un mélange d'isomères, que l'on soumet, lorsque Ap représente un groupement ester à un agent de saponification, puis à un agent de P-lactamisation pour obtenir un produit de formule (VIII): Rap R 1 P (VIII N o R 2 p produit que l'on soumet, si nécessaire et si désiré, à l'une quelconque des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) séparation des isomères; b) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée de l'un des radicaux Rap et R'ap ou de ces deux ra- dicaux lorsque l'un représente un groupement protecteur ou les deux représentent ensemble un groupement protecteur pour obtenir un produit de formule (II) attendu. 8) Procédé selon la revendication 5 de préparation des produits de formule (I) caractérisé en ce que les pro- duits de formule (II): H 2 N R 1 P (II) N O \ R 2 p sont préparés en faisant réagir une P-lactone de formule (IX): 4 ? Rap H j R 1 P R' (IX) o dans laquelle Rlp, Rap et R'ap ont la signification indiquée à la revendication 7 avec un produit de formule (A) : H 2 N R 2 p (A) dans laquelle R 2 p a la signification indiquée à la revendi- cation 7, pour obtenir un produit de formule (X): R 1 p o O (x) NH '1 R 2 P produit de formule (X) que, si désiré, l'on'soumet à l'une ou l'autre des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) séparation des isomères dans le cas ou R 1 p ne repré- sente pas un atome d'hydrogène; b) protection du radical NH 2 lorsque Rap et R'ap repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ou modification du grou- pement protecteur que représente l'un ou l'autre de Rap et R'ap ou que forment ensemble Rap et R'ap et produit de for- mule (X) sous forme d'un isomère ou d'un mélange d'isomères que l'on soumet à un réactif de cyclisation pour obtenir un produit de formule (VIII): RIP (VIII) R 2 p produit de formule (VIII) que l'on peut séparer en ses iso- mères ou que l'on soumet lorsque l'un de Rap ou R'ap repré- sente un groupement protecteur du radical amino ou lorsque 25.39128 Rap et Rtap représentent ensemble un radical divalent protec- teur du radical amino à l'action d'un réactif de coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou à l'action de la thiourée pour obtenir un produit de formule (II) attendu. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que pour préparer un produit de formule (II) dans laquelle le substituant R 1 p représente un atome d'hydrogène ou un ra- dical méthylel'on met en oeuvre le procédé décrit à la re- vendication 8 en partant d'un produit de formule (IX) dans laquelle R 1 p représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. ) A titre de médicaments, les produits répondant à la formule (I) telle que définie à la revendication 1 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 11) A titre de médicaments, les produits répondant à la formule (I') telle que définie à la revendication 2 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 12) A titre de médicaments, le produit défini à la revendication 4. 13) Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une des re- vendications 10-à 12 14) A titre de produits industriels nouveaux néces- saires pour la préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, les produits de formule générale (II) H 2 N R 1 p | (II) 0)R( 2 P dans laquelle R 1 p et R 2 p ont la signification indiquée à la revendication 5.