FR 2547726 A1 19841228 FR 8408516 A 19840530 i Cette invention concerne des compositions thérapeutiques ayant une activité anti-inflammatoire et analgésique, et utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, contenant comme principe actif l'acide 2-( 4-biphénylyl)-45 hexénoique sous sa forme lévogyre, dextrogyre ou racémique, ou un de ses dérivés Le principe actif est défini par la formule générale suivante: X CH-COOH CH -CH = CH-CH CH 2 3 dans laquelle X est H ou un halogène, et peut être sous forme d'un sel formé avec un composé basique acceptable sur le plan pharmacologique. Des composés particuliers inclus dans la formule 20 générale précédente sont les suivants: 1 Acide (+) 2-( 4-biphénylyl)-4-hexénoique (forme dextrogy Ire) SCR 152 (+) o C CH-COOH CH -CH = CH-CH C 18 H 802 i 8 i 8 2 (I) 2 Sel de triéthanolamine de la forme dextro 9 yre SCR 153 (+) CH COOH CH -CH = CH-CH CH -CH OH I 2 N-CH -CH -OH CH 2-CH 2-H CH 2-CH 2-OH (II) C 18 Hi 802 ' C 6 H 15 NO 3 3 Acide (-) 2-( 4-biphénylyl-4hexénoique (forme lévogyre) SCR 156 (-) O CH-COOH CH -CH = CH-CH 3 18 H 18 2 4 Acide 2-( 4-bi Dhénylyl)-4-hexénolc-ue (forme racémique) 20 ou acide diphènesénique. SCR 157 GH-C 00 H CH CH-COOH 18 H 1802 CH 2-CH = CH-CH 5 Dérivé chloré de la forme racémique SCR 158 (III) Cl O CH-COOH CH -CH = CH-CH C 18 H 17-02 C Acide 2-A-biphénvlyl-( 4 '-chloro)? 7-4-hexénolque ou acide 4chlorodiphènesénique. 6 Dérivé fluoré de la forme racémique SCR 159 F CH-COOH C 1 H 02 F (IV) 1 18 H 7 2 CH -CH = CH-CH 2 CHC 3 acide 2-/4-biphénylyl-( 4 '-fluoro)7-4-hexénoique ou acide 4-fluorodiphènesénique. Les médicaments selon cette invention administrés par voie orale à des doses efficaces sur le plan thérapeutique ne 15 présentent pas d'effets ulcérogènes, comme c'est le cas quand on utilise de nombreux médicaments ayant une activité antiinflammatoire. Des essais de laboratoire concernant l'activité antiinflammatoire et analgésique et les données concernant la toxicité sont indiqués cidessous D'après les données et les résultats indiqués dans les tableaux, on peut voir que les médicaments définis ci-dessus présentent de très bonnes valeurs de l'indice thérapeutique, tenant compte des faibles valeurs de toxicité par rapport aux coses nécessaires pour 25 obtenir un bon effet thérapeutique. Les résultats sont donnés dans les tableaux suivants o sont également indiqués à titre de comparaison les résultats obtenus avec des médicaments anti-inflammatoires et analgésiques de la technique-antérieure. On sait depuis le brevet britannique n 847 779 que l'acide 2-( 4biphénylyl)-4-hexénoique présente les propriétés d'un agent antichoiestérolémique et antilipémique Il n'était en aucune façon évident de prévoir que ledit acide et ses dérivés définis ci-dessus pouvaient présenter un effet anti35 inflammatoire, quand on l'utilise à des doses appropriées, sans provoquer d'effet secondaire ulcérogène comme il se produit avec un grand nombre d'agents anti-inflammatoires a 547726 de la technique antérieure, comme l'indométhacine, l'ibuprofène, l'oxyphènbutazone, la phénylbutazone On notera d'après le tableau XI que l'effet anti-inflammatoire obtenu en utilisant 50 mg de composé SCR 153 est pratiquement égal à D celui obtenu avec 5 mg d'indométhacine, à la différence que cette dose d'indométhacine présente un effet ulcérogène sûr alors qu'il est douteux que la dose précédente ( 50 m I) de SCR 153 puisse avoir un quelconque effet ulcérogène. En outre, dans le cas du composé SCR 152, on peut noter un effet antiinflammatoire plutôt bon à une dose de mg, alors que cette même dose ne présente aucun effet ulcérogène. Les effets concernant la toxicité et l'activité antiinflammatoire et analgésique sont résumés dans les tableaux 15 suivants. TABLEAU 1 25 30 Toxicité Médicament Animal Voie DL kg/Kg O SCR 153 souris iopo 315 ( 274362) SCR 152 souris p o 1550 ( 1370-1750) SCR 152 rat po O 1350 ( 11401590) SCR 153 souris p o 1056 ( 934-1193) SCR 153 rat p o 640 ( 537-761) on SCR 158 rat p o 940 ( 870-1015) SCR 159 rat po O 900 ( 750-1098) SCR 157 rat p o 1000 ( 885-1113) SCR 157 souris p o 1100 ( 802-1507) TABLEAU 2 Activité anti-inflammatoire Oedème induit par la carraghénine, premier essai Médicament SCR 153 Dose en mg/Kg p o. 12,5 f fnn % d'inhibition 24 29 45 r, Coefficient de corrélation 0,985 I Vu DJ Ibuprofène 12,5 27 33 0,987 47 oo 54 Indométhacine 2,5 33 36 0,947 48 Phénylbutazone 75 43 46 0,974 300 153 TABLEAU 3 Oedème induit par différentes substances 15 20 25 30 Médicament Dose % d'inhibition de l'oedème mg/Kg p o Carra Kaolin Levure Séro Dexghénine tonine trose PHENYL 50 13 41 7 24 -O BUTAZONE 100 32 40 23 12 O 61 53 18 25 18 SCR 157 50 8 42 11 O O 43 49 22 16 8 64 57 28 22 8 SCR 152 50 54 19 13 3 12 52 40 25 3 39 66 40 17 17 45 SCR 156 50 9 32 13 O 14 31 26 5 13 5 23 28 7 O 12 TABLEAU 4 Effet sur la perméabilité capillaire m.micron Sérotonine Histamine Dextrane Témoins 18,16 21,33 14,83 SCR 157 mg/Kg p o 16,57 20,28 14,85 SCR 152 mg/Kg p o 17,71 21,57 8,00 SCR 156 mg/Kg p o 16,43 21,00 13,58 TABLEAU 5 Granulomes induits par des boulettes de coton Doses % d'inhibition Témoins Oxyphènbutazone 200 mg/Kg p o 24 SCR 157 200 mg/Kg p o 29 SCR 156 200 mg/Kg p o 11 SCR 152 200 mg/Kg p o 12 TABLEAU 6 Activitéde SCR 153 sur l'arthrite induite par l'adjuvant de Freund. 15 % d'inhibition de l'oedéme Médicament Dose Durée de traitement (jours) mg/Kg P-o 2 4 8 12 16 20 24 SCR 153 40 60 % 40 % 56 % 61 % 59 % 56 % 55 % SCR 153 20 40 % 24 % 52 % 49 % 30 % 22 % 10 % Ibu Drofène 40 32 % 17 c 26 % 19 % 27 % 19 % 9 % Ibuprofène 20 34 % 29 % 19 % 24 % 14 % 44 % Indométhacine 2 49 % 35 % 51 % 48 % 71 % 73 % 71 % Indométhacine 1 49 % 7 % 27 % 58 % 60 % 37 %o 57 % TABLEAU 7 Diamètre des articulations 1-5 Médicament Dose Durée de traitement (semaines) mg/Kg p o 1 2 3 4 Témoins 0,48 0,71 0,81 0,85 arthritiques Témoins 0,38 0,75 0,79 0,89 arthritiques SCR 153 40 0,24 0,39 0,44 0,52 SCR 153 20 0,46 0961 0,62 0,73 Ibuprofène 40 0,35 0960 0,75 0,80 Ibuprofène 20 0,31 0,53 0,65 0,81 Indométhacine 2 0,22 0939 0,34 0,34 Indométhacine 1 0,38 0950 0,49 0,55 3 o TABLEAU 8 Groupements SI dans le sérum et taux de sédimentation des érythrocxrte S (TSE) Médicament Dose % de diminution T S E. mg/Kg p o des groupements SH Témoins 70 41 l arthritiques Témoins 77 56 arthritiques SCR 153 40 48 32 SCR 153 20 79 59 Ibuprofene 40 73 30 Ibuprof Ine 20 78 58 Indomethaciner 2 50 15 Indomèthacine 1 78 38 TABLEAU 9 Activité sur l'oedéme induit par la carraghénine Médicament Dose % d'inhibition mg/Kg p o. SCR 157 50 10 31 " 112,5 24 SCR 159 53 29 " 80 26 "t 120 26 SCR 158 56, O " 85 16 "s 127 14 TABLEAU 10 Activité analgésique 25 Plaque chauffante (I) % de prolongement d'endurance à 520 c Médicament Dose par rapport aux témoins mg/Kg p o 1 heure 2 heures SCR 157 50 3 26 SCR 159 50 3 38 " 50 O 38 Plaque chauffante (II) SCR 159 35,6 22 43 " 53,45 45 29 o,8 26 Seuil de douleur RANDALL-SELLITO par rapport aux témoins. SCR 159 23,7 55 7 " 35,6 49 32 " _ 53,45 47 16 TABLEAU 11 - Activité anti-inflammnatoire sur l'oedéme induit par la carraghénine 10 Médicamnent Dose % d'inhibition mg/Kg p o. SCR 157 50 33 SCR 152 50 31 SCR 153 50 37 SCR 159 50 32 Oxyphènbutazone 50 41 Ibuprofène 50 40 Indométhacine 5 38 Acide acétylsalicylique 50 23 Préparation des dérivés halogénés de l'acide diphénesénique. Le procédé de préparation de ces dérivés comprend les étapes suivantes: 1 ère étape x Q O + Al C 1 i + CH 3 COC 1 > -54 X Q COCH 3 dans laquelle X est un atome d'halogène. On effectue la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple Cl CH 2-CH 2 Cl. La réaction se faiten environ 4 heures à 50 C Le 30 produit, la 4-E( 4 'halo}phénylj-acétophénone, est séparé du mélange réactionnel par un procédé classique et des conditions opératoires classiques. è me _e ea D e X Q -COCH 3 + S + HN O v X QO CH -C-N O 2 I\ S On mélange les réactifs et on les chauffe à reflux pendant environ 5 heures Le produit est recueilli du mélange réactionnel par cristallisation selon un procédé classique. eme 3 me étape X OO CH -C-N O +i 2 il CH 3 COOH + HCI S X Q CH 2 COOH On effectue la réaction dans un excès de CH 3 COOH qui joue également le rôle de solvant de réaction La réaction se 25 fait en quelques heures à la température d'ébullition. Le produit, l'acide 4-biphényl( 4 '-halo)-acétique est séparé de ce produit par un prccédé classique et des conditions opératoires classiques. 4 eme étape H 50 X CH -COOH 2 4 H 2 -CH 2 COC 2 H X Q CH 2 COOC 2 H 5 La réaction se fait selon des conditions opératoires classiques pour les procédés d'estérification. L'ester obtenu est un produit solide qui se sépare du mélange réactionnel par dilution avec de l'eau. 5 me étape X CHCO 25 C C-C-C À X CH COOC H Na H 2 2 5 CH 3-CH=CH-CH 2 Br, 25 X Q CH-COOC H KOH 2 5 CH 2 CH=CH-CH 3 X -Q CH-COOH CH -CH=CH-CH La première réaction se fait dans un solvant inerte, comme le benzène, à la température d'ébullition de la solution, en environ 2 heures L'hydrolyse de l'ester intermédiaire se fait dans des conditions opératoires classiques pour l'hydrolyse des esters Le produit brut est purifié par cristallisation dans le cyclohexane. Préparation des isomères optiques de l'acide 2-( 4-biphénylyl)4hexénoique (acide diphènesénique). La séparation des isomères optiques en partant de la forme racémique est effectuée par transformation de l'acide en sel à l'aide d'une base organique qui est optiquement active, et en particulier la qcinine Le procédé est basé sur la différence de solubilité dans l'éthanol des sels de quinine des deux isomères optiques On trouvera dans l'exemple 3 le détail des conditions opératoires. Exemple 1 Préparation de l'acide 2-Z 4-biphénylyl-( 4 '-fluoro)_ 74-hexénoique ou acide 4-fluoro-diphènesénique. ère 1 re étape Dans un ballon d'un litre, on place 315 ml de 1,2dichloroéthane, 66,5 g de Al C 13 et 34 g de chlorure d'acétyle. Il se produit une réaction faiblement exothermique On refroidit le mélange réactionnel à 10 C. Puis on introduit par petites portions 75 g de 4-fluorobiphényle en trois heures, en évitant d'élever la temperature au-dessus de 20 C On chauffe lentement le mélange jusqu'à 50 C et on le maintient à cette température pendant 4 heures. Puis on verse la solution obtenue dans un mélange de 500 g de glace et de 150 ml d'H Cl à 37 %, en agitant Puis on laisse le mélange reposer pendant 12 heures et il se produit une décantation des phases. On extrait la phase aqueuse avec 50 ml de dichloro10 éthane On réunit les phases organiques et on les lave avec 2 fois 250 ml d'eau On sèche la phase organique sur Ca C 12 puis on évapore à siccité sous vide. On dissout à chaud le résidu solide dans 80 ml d'acétone, puis on refroidit et on maintient sous agitation pendant une 15 nuit On laisse ensuite reposer 2 heures au réfrigérateur puis on filtre le mélange, on lave le solide avec 15 ml d'acétone puis avec 25 ml d'éther de pétrole On sèche le produit sous vide à 40 C. Produit obtenu: 4-Jphényl-( 4 '-fluoro)l-acétophénone, 20 77 g, rendement 83 %. Point de fusion: 85 -87 C Seconde étape On place 75 g du composé intermédiaire obtenu dans la première étape dans un ballon de 500 ml avec 140 ml de morpho25 line et 22,5 g de soufre et on chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures, ce qui donne une solution rouge foncé. Après refroidissement à 50 C et addition de 450 ml de méthanol, un solide précipite On maintient le mélange sous agitation à 50 C pendant 1 heure, puis on le laisse reposer 30 une nuit au réfrigérateur On filtre le produit solide et on le lave avec 150 ml de méthanol puis on le sèche sous vide à C. Produit obtenu: 4-fluoro-biphénylyl-acéto- thiomorpholinamide, 102 g, rendement 92 %, point de fusion: 140 -143 C35 Troisième étape On place 102 g du composé intermédiaire de la seconde étape dans un ballon d'un litre avec 166 ml d'eau, 408 ml d'acide acétique et 65 ml d'HC 1 à 37 % On chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures puis on le verse dans 750 ml d'eau. On refroidit le mélange à 10 C puis on le filtre, on presse le produit solide et on le lave avec 500 ml d'eau On disperse le produit solide dans 1500 ml d'eau et on ajoute Na OH à 30 % à la solution jusqu'à ce que le p H atteigne 9. Puis on sépare le soufre par filtration et on chauffe la solution filtrée à GO C, on la décolore avec du charbon actif, on l'acidifie à p H 2 avec HC 1 à 10 % On filtre le produit solide ainsi séparé et on le lave à l'eau 10 jusqu'à p H neutre. Puis on sèche le produit sous vide à 60 C. Produit obtenu: acide 4-biphénylyl-( 4 '-fluoro)7acétique, 45 g, rendement 61 %, point de fusion: 133-134 C Quatrième étape Dans un ballon de 500 ml, on place 273 ml d'éthanol anhydre, 4 ml de H 2504 concentré et 41 g du composé intermédiaire de l'étape 3. On chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures. Puis on verse le mélange réactionnel dans une solution de 25 g 20 de Na HCO 3 dans 500 ml d'eau glacée, en agitant. Le dérivé ester précipite et on le filtre après 3 heures d'agitation On lave le produit solide avec de l'eau jusqu'à ce que le liquide de lavage soit neutre On sèche à C sous vide. Produit obtenu: 4-fluoro-biphénylyl-acétate d'éthyle, g, rendement 98 %, point de fusion: 60,5 -62 C Cinquième étape a) Alkvlation Dans un ballon de 500 mi, on introduit 8,5 g d'hydrure 30 de sodium de titre 80 % et 210 ml de benzène. En maintenant la température entre 20 et 30 C, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes dans le ballon une solution de 42 g du composé intermédiaire de l'étape 4 et de 21 g de bromure de crotyledans 84 ml de diméthylformamide. 35 Puis on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures et on le refroidit ensuite à 10 C. On introduit ensuite 225 ml d'eau et agite le mélange pendant 15 minutes Il se sépare deux phases. On lave la phase organique avec 100 mi d'eau et on la sèche sur Na 2 SO 4 On concentre la solution séchée sous vide jusqu'à obtention d'un résidu huileux qui est l'ester éthylique de l'acide fluorodiphènesénique. b) Hydrolyse On dissout le résidu huileux dans 80 ml d'éthanol. Puis on ajoute 95 ml d'eau et 27 g de KOH et on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures. On évapore l'alcool sous vide On dissout le résidu 10 dans 400 ml d'eau On lave la solution aqueuse avec 80 ml d'éther de pétrole On décolore ensuite la solution avec du charbon actif et on l'acidifie lentement avec HC 1 à 10 % jusqu'à p H 2,1. Après agitation à la température ambiante pendant 4 heures, on filtre le produit solide et on le lave à l'eau jusqu'à ce que le liquide de lavage soit neutre Puis on sèche la solution sous vide à 50 Co Le produit brut obtenu ( 30 g) est cristallisé dans un volume de cyclohexane. Produit obtenu: acide 4-fluoro-diphènesénique, 18 g, 20 rendement 42 %, point de fusion: 99 -100 C Pureté: 99,1 % (titre acidimétrique) 99,4 % (indice d'iode) Exemple 2 Préparation de l'acide 2-A-biphénylyl-4 '-chloroj-425 hexénoique ou acide 4-chloro-diphènesénique. En partant du 4-chloro-biphényle et en utilisant les mêmes conditions opératoires qre celles décrites dans l'exemple précédent pour le dérivé fluoré, on obtient l'acide 4-chloro-diphènesénique, ayant un point de fusion de 123,5 30 125 C. Pureté: 99,3 % (titre acidimétrique) 99,6 % (indice d'iode) Exemple 3 Isomères optiques de l'acide 2-( 4-biphénylyl)-435 hexénoique (acide diphènesénique) 1 ére étape Dans un ballon de 2 litres, on dissout 122 g de quinine dans 1375 ml d'éthanolt puis on chauffe la solution à 70 C et on y ajoute 100 g d'acide diphènesénique; on maintient le mélange sous agitation à 70 C jusqu'à dissolution complète puis on verse la solution tiède dans un verre et on la laisse reposer pour obtenir une cristallisation spontanée du sel (+) On filtre le mélange à 30 C, on lave le précipité avec 125 ml d'éthanol, on sèche le solide dans une étuve sous 10 vide à 90 C On traite séparément la liqueur mère contenant le sel (-). Sel obtenu: 119 g (quantité théorique 112 g), point de fusion: 168 -171 e C. On cristallise le produit dans 900 ml d'éthanol avec 15 1 % de charbon actif, puis on filtre le liquide à chaud sur un entonnoir chauffé et on le laisse ensuite cristalliser au repos; on filtre ensuite le liquide à 30 C, on lave le précipité avec 100 ml d'éthanol On sèche le solide sous vide à l'étuve à 90 OC On réunit la liqueur mère au liquide 20 de précipitation. Produit obtenu: 85 g (valeur théorique 112 g), rendement 76 %; point de fusion: 174 -175 C. Pureté: 99,6 %. ème 2 me étape Dans un ballon de 2 litres équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un tube plongeur pour l'introduction d'HC 1 gazeux, on mélange 79 g da sel (+) avec 1100 ml d'éther éthylique anhydre et, sous agitation, on ajoute de l'H Cl gazeux anhydre jusqu'à ce que le p H atteigne une 30 valeur acide forte ( 2-3). A ce moment, on arrête l'alimentation en gaz et on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 30 mn supplémentaireso On filtre le mélange, on lave le précipité (chlorhydrate de quinine) avec de l'éther anhydre; on extrait 35 le filtrat et l'éther de lavage contenant l'acide (+) diphènesénique, avec de l'eau après alcalinisation avec une solution de Na OH à 10 % On effectue trois extractions avec à chaque fois 200 ml d'eau On acidifie la phase aqueuse dégazée sous vide avec HC 1 à 10 % de façon à faire précipiter l'acide (+). On filtre le mélange sur un entonnoir B Uchner, on lave soigneusement le précipité avec de l'eau jusqu'à neutralisation du liquide de lavage et disparition des ions Cl; enfin on sèche le produit sous vide à 70 C. Produit obtenu: 30 g, rendement 84,3 % Point de fusion: 117 -121 C; pureté 99,86 % Aff 7 O = + 980 (C = 2 % dans le dioxanne) 10 3 eme étape On évapore sous vide jusqu'à un très faible volume la liqueur mère provenant de la filtration du sel (+) ainsi que le liquide de cristallisation Le sel (-) de la quinine et de l'acide diphènesénique précipite. On traite le produit solide avec H Cl comme décrit dans l'étape 2 pour recueillir l'acide (-) 2-( 4-biphénylyl)-4hexénoique. Produit obtenu 34 g, rendement 64,8 %; Point de fusion: 108 -110 C 20 = 415 (C = % dans le dioxanne) rq O = _ 41,5 o (C = 1 % dans le dioxanne) o REVENDICATIONS 1 Composition thérapeutique ayant des propriétés anti-inflammatoires etanalgésiques,,caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif un composé de formule générale: X CH-COOH CH 2-CH = CH-CH 3 dans laquelle X est H ou un halogène, ou un sel de ce même composé avec un composé basique acceptable sur le plan pharmacologique. 2 Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif le 15 sel de triéthanolamine de l'acide 2-( 4-biphénylyl)-4hexénoique. 3 Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif l'acide 2-f 4-biphénylyl-( 4 '-chloro)7-4-hexénoique. 4 Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif l'acide 2-l 4-biphénylyl-( 4 '-fluoro) 7-4-hexénoique. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif la forme lévogyre de l'acide diphènesénique. 6 Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif la forme dextrogyre de l'acide diphènesénique. 7 Composé de formule générale X -' CH-COOH CH -CH = CH-CH dans laquelle X est un halogène, et les sels de celui-ci avec un 15 composé basique acceptable sur le plan pharmacologique. 8 Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que X est Cl. 9 Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que X est F. 10 Forme lévogyre de l'acide 2-( 4-biphénylyl)-4hexénoique. 11 Forme dextrogyre de l'acide 2-( 4-biphénylyl)-4hexénoique. 12 Sel de triéthanolamine de l'acide 2-( 4-biphénylyl)-425 hexénoique.