FR 2542315 A1 19840914 FR 8403733 A 19840305 La présente invention a pour objet de nouveaux composés azoliques, leur préparation et leur utilisation comme fongicides pour combattre les champignons phytopathogènes et pour le traitement des infections fongiques chez l'homme. La présente invention concerne en particulier les composés azoliques de formule I XIN RI 1 o I (I) CH 2 -CH-N-C-R 2 () R 3 R 4 dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe aliphatique, arylique ou hétéroarylique éventuellement substitués, Rl pouvant aussi représenter l'hydrogène, R 3 et R 4 représentent l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe aliphatique éventuellement substitué qui est éventuellement lié par l'intermédiaire de S, O, SO ou 502, ou un groupe phényle ou Dhénoxy éventuellement substitués et X représente N ou CH, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. L'invention concerne plus particulièrement les composés formule I dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alcényle, ou un groupe aralkyle, aralcényle, hétéroaryle ou aryle éventuellement substitués, R 1 pouvant également représenter l'hydrogène, 42315 R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,. l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur ou alcoxy inférieur portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et le groupe phényle, ou un groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitués, et X représente N ou CH, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels R 1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, R 2 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alcényle, un groupe aralkyle, aralcényle, hétéroaryle ou aryle non substitués ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes cyano, trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur, amino éventuellement acylé, (alkyl inférieur)-amino éventuellement acylé, di(alkyl inférieur)amino et amino cyclique portant éventuellement un second hétéroatome et éventuellement acylé,ou un goupe phényle, phénoxy ou hétéroaryle, tout groupe amino cyclique, phényle, phénoxy, alcynyle inférieur ou hétéroaryle éventuellement présent comme substituant pouvant être à son tour substitué par un autre groupe tel que R 2 ou R 3. R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un halogène, et X représente N ou CH; sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Les groupes et restes alkyle présents contiennent de préférence de i à 10 atomes de carbone, spécialement de 1 à 7 atomes de carbone Les groupes alkyle inférieurs contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et les groupes alcényle et alcynyle inférieurs contiennent de préférence de 2 à 4 atomes de carbone Les groupes alkyle formant pont contiennent par exemple de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone Les groupes alcényle formant pont contiennent de 2 à 4 atomes de carbone, spécialement 2 atomes de carbone Les groupes cycloalkyle contiennent de préférence de 3 à 6 atomes de carbone Le groupe aryle signifie de préférence un groupe phényle Le groupe hétéroaryle est de préférence un cycle à 5 ou 6 chaînons et peut représenter par exemple un groupe pyridyle ou thiényle Lorsque R 2 signifie un groupe aryle non substitué, il peut s'agir par exemple du groupe phényle ou naphtyle Les groupes aralkyle et aralcényle non substitués signifient de préférence respectivement un groupe phénylalkyle et phénylalcényle Le groupe hétéroaryle est de préférence un cycle h 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi S et N, et signifie par exemple un groupe thiényle ou pyridyle Les groupes aryle, aralkyle, aralcényle et hétéroaryle peuvent également porter un ou plusieurs substituants; comme exemples de substituants appropriés on peut citer les halogènes tels que le chlore, le brome, l'iode et le fluor, et les groupes alkyle en C 1-C 4, spécialement méthyle, amino éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes alkyle, spécialement par un groupe méthyle, en particulier diméthylamino, ou phényle Un groupe amino cyclique qui peut contenir un second hétéroatome, par exemple l'azote, ou un hétérocycle peuvent aussi chacun servir de substituant Tous ces substituants (sur R 2) peuvent à leur tour être encore substitués par les substituants susmentionnés - R 3 et R 4 peuvent représenter par exemple un halogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur ou alcoxy inférieur portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et le groupe phényle, ou un groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitués, de préférence l'hydrogène ou un halogène. Un groupe particulier de composés comprend les composés de formule I dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aralkyle, alcényle, aralcényle, hétéroaryle ou aryle, les groupes hétéroaryle et aryle pouvant éventuellement être substitués, R 1 pouvant aussi représenter l'hydrogène, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur ou alcoxy inférieur portant un ou plusieurs atomes d'halogène, ou un groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitués et X représente N ou CH, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. L'invention comprend également un procédé de préparation des composés de formule 1, procédé selon lequel on acyle un composé de formule II - XN R I Il CH 2 CH NH R 4 dans laquelle R 1, R 3, R 4 et X sont tels que définis plus haut. La réaction est effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple en faisant réagir le composé de formule II avec un halogénure d'acide portant le groupe R 2 approprié On opère dans un solvant, par exemple une base organique ou minérale qui peut en même temps servir comme agent fixant les acides, tel que la pyridine, et éventuellement avec addition d'un accélérateur d'acylation tel que la 4-diméthylaminopyridine La réaction peut également être effectuée en faisant réagir le composé de formule II avec un ester activé de l'acide portant le groupe R 2 La réaction peut par exemple être effectuée avec un thio-ester 2-pyridylique dans un solvant inerte tel qu'un di (alkyl inférieur)amide d'un acide carboxylique tel que le diméthylformamide, à la température ambiante. Les produits finals peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles et être récupérés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Les produits de départ de formule II sont en partie nouveaux et peuvent être préparés comme suit: a) lorsque R 1 est autre que l'hydrogène, spécialement un groupe alkyle, on transforme un composé de formule III CH 2 C = O(III) 4 R 3 R 4 en une base de Schiff correspondante-de formule IV il N CH 2 C = NR R 3 4 que l'on réduit ensuite, ou b) lorsque R 1 représente l'hydrogène, on fait réagir un composé de formule V k N CH 2 CH y (V) R 3 avec un azidure, par exemple Li N 3, et on réduit le composé de formule VI ainsi obtenu N CH 2 CH N 3 3 R 4 X, R 3 et R 4 étant tels que définis plus haut dans les formules III à VI, R'1 ayant la même signification que RI excepté l'hydrogène et représentant spécialement un groupe alkyle, et Y- représentant un halogène, en particulier le chlore. Ces procédés sont effectués selon les méthodes habituelles, par exemple comme décrit dans les exemples Les produits peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles ou peuvent être directement mis à réagir lorsque cela convient. Les produits de départ de formule III et V et les agents d'acylation sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés analogues aux procédés connus et/ou à ceux décrits dans les exemples suivants. Les composés de formule I possèdent d'intéressantes propriétés chimiothérapeutiques, en particulier des propriétés anti- mycosiques, et peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour 492315 combattre les infections et les maladies provoquées par les mycètes. Cette activité antimycosique a été mise en évidence dans des essais in vitro,-par exemple dans des-essais de dilution en série sur la forme mycénienne de Candida albicans selon la méthode décrite par J van Cutsem et coll, dans Mykosen, 24, 596-602 ( 1981), à des concentrations comprises entre environ 0,05 et 12,0 Mg/ml, et dans des essais in vivo, par exemple par action systémique, après administration par voie orale de doses comprises entre environ 1 et mg/kg à des rates chez lesquelles on a provoqué une infection intra-vaginale avec Candida albicans. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme médicaments, en particulier comme anti fongiques. Pour leur utilisation en thérapeutique comme antifongiques, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre 70 et 2000 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune d'environ 17,5 à 1000 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée. Les composés peuvent être utilisés sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides chimiothéra- peutiquement acceptables, par exemple sous forme de chlorhydrate, d'hydrogéno-fumarate ou de naphtalène-1,5-sulfonate Ces sels ont le même ordre d'activité-que les bases libres. L'invention concerne donc également tes composés de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide chimiothérapeutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments, notamment comme antifongiques L'invention comprend également un médicament contenant, comme substance active, un composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide chimiothérapeutiquement acceptable. En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant la substance active en association avec des diluants Qu véhicules chimiothérapeutiquement acceptables et, éventuellement, avec d'autres excipients Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale, topique, intraveineuse ou parentérale sous forme de comprimés, de capsules, de crèmes, de teintures ou de préparations injectables De telles compositions font aussi partie de l'invention. Les composés de l'invention sous forme de base libre ou sous forme de sel ou de complexe métallique acceptable en - agriculture, sont aussi appropriés pour combattre les champignons phytopathogènes Cette activité fongicide a été mise en évidence, entre autres, dans des essais in vivo contre Uromyces appendiculatus (rouille du haricot) sur des haricots à rames, contre d'autres champignons des rouilles (tels que Hemileia, Puccinia) sur le café, le blé, le lin et les plantes ornementales (par exemple le géranium, les gueules-de-loup), et contre Erysiphe cichoracearum sur le concombre et autres oidiums (par exemple E graminis f sp tritici, E gram f sp hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula recator) sur le blé, l'orge, les pommes et la vigne. Les significations préférées des substituants R 1, R 2, R 3, R 4 et X, sont les suivantes: R 1 = a) l'hydrogène ou b) un groupe alkyle inférieur, spécialement un groupe méthyle R 2 = a) un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée, spécialement ayant de 1 à 7 atomes de carbone b) un groupe aralkyle, spécialement un groupe phénylalkyle éventuellement substitué c) un groupe aralcényle, spécialement un groupe phénylalcényle d) un groupe hétéroaryle de préférence à 5 ou 6 chaînons contenant i ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi S et/ou N e) un groupe aryle non substitué, spécialement un groupe phényle ou naphtyle f) un groupe aryle (spécialement un groupe phényle) portant 1 ou plusieurs substituants choisis parmi les halogenes et les groupes alkyle inférieur, amino et dialkylamino g) un groupe aryle substitué par un groupe phényle qui peut lui-même porter 1 ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, et les groupes alkyle inférieur, amino et dialkylamino h) un groupe aryle substitué par un groupe amino cyclique qui peut contenir un second hétéroatome, par exemple l'azote, et qui peut lui-même être substitué par un groupe carbamoyle (y compris mono ou dialkylcarbamoyle, aroyle, alcanoyle, aralkyle ou alkyle i) un groupe aryle substitué par un groupe hétéroaryle j) un groupe aryle substitué par un groupe alcynyle qui peut lui-même être substitué par un groupe aryle R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, a) l'hydrogène ou b) un halogène X = a) N b) CH. Les combinaisons de significations particulières des substituants susmentionnés sont tout particulièrement préférées. Un groupe de composés particulièrement préféré est celui comprenant les composés de formule I dans laquelle R 1 représente l'hydrogène, R 2 représente un groupe alkyle en C 1-C 7, un groupe phényle ou naphtyle non substitués, un groupe hétéroaryle non substitué à 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi S et N, un groupe (phényl)-alkyle en C 1-C 4 non substitué ou substitué par de l'halogène, un groupe styryle non substitué ou substitué par de l'halogène, un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle inférieur et dialkylamino, un groupe phényle substitué par un groupe phényle lui-même éventuellement substitué par de l'halogène, par un groupe alkyle inférieur ou par un groupe dialkylamino, un groupe phényle substitué par un groupe amino cyclique qui peut contenir de l;azote comme second hétéroatome et qui peut lui-même être substitué par un groupe phénylalkyle, phénacyle, phényle, carbamoyle (y compris mono ou dialkylcarbamoyle) ou alkyle, un groupe phényle substitué par un groupe hétéroaryle ou un groupe phénylalcynyle substitué par un groupe phényle. R 3 et R 4 représentent l'hydrogène ou un halogène et X représente N ou CH, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Les composés particulièrement préférés dans ce groupe sont ceux dans lesquels R 2 représente un groupe phényle substitué. Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée Les températures sont indiquées en degrés Celsius. -z z Z 542315 ll Exemple 1 N-pivaloyl-l-( 2,4-dichlorophényl)2-(l H-imidazole-l-yl)-éthylamine On dissout 1 g de 1-( 2,4-dichlorophényl)-2-(l H-imidazole- l-yl)éthylamine dans de la pyridine, on ajoute 470 mg de chlorure de pivaloyle et, éventuellement, un équivalent de 4-diméthylamino- pyridine et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit complète (environ 1 heure) On élimine le solvant sous vide dans un évaporateur rotatif, on répartit le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène, on lave la phase organique, on la sèche et on l'évapore dans un évaporateur rotatif, ce qui donne le composé du titre à l'état brut On purifie le produit par cristallisation dans un mélange d'isobutyl-méthyl- cetone et d'éther di-isopropylique, ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux incolores fondant à 84-88 . Exemple 2 N-l 4-( 4-chlorophényl)benzoyll-l-( 2,4-dichlorophényl)-2-(l H-imidazole- l-yl)éthylamine On agite a la température ambiante 1,6 g de thio-ester 2pyridyliquede l'acide 4-( 4-chlorophényl)benzolque et 1,26 g de 1-( 2,4dichlorophényl)-2-(l H-imidazole-l-yl)éthylamine dans 50 ml de diméthylformamide, jusqu'à ce que la réaction soit complète (environ 1 heure) On élimine le solvant sous vide et on répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium On lave la phase organique, on-la sèche et on la concentre sous vide Après cristallisation du résidu dans l'éthanol, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores fondant à 246-250 - En procédant d'une manière analogue à celle décrite aux exemples 1 et 2, on peut obtenir les composés suivants: Z'8 1 1 X 3 uc Lsn t ap;u Lod x 'd H H çH 3 1 H H H H H H H H çHO H H ç HD H si LI çi t 1 çi zi il L ç 1 ç -Z -z TO-Z i 1 H 1 H i i H i i H H i i -i 1 H H TD-Z -z 13-Z -Z -Z -Z L 9 I-01 Z-SDZ o 561 o 961- 61 o LI-OLI a L nq o 16 I-891 Dazz-elz 0 çtl-tml o OIT-6 I -17 T:Dt -17 H H H H H H H ID-17 -17 -17 -17 -17 -17 HZ) HD HZ) HD H 3 H 3 HD HZ) H 3 HD HZ) H 3 HO N N N SLúZSz e 3 1 UO L Snj x Id L Id ap 4 UL Od 1. TD TD TD HD) D- TD - EHD THL--tt -HD-HD- H H o 60 Z OZ o 9 OZ-661 O 89 z-ç 9 z O"Z-117 Z D Z-BZZ o L 91-Z 91 à 0591-CI o OU L Z i oççz-szz N HO - i TO-Z 13-Z TO-Z -Z -z ID-Z TO-Z -z ID-Z ID-Z TO-Z TO-Z TO-Z M-Z -17 -17 -17 -17 -17 i O-1 -17 -17 i i i i H H H H H H H oç 1 6 Z ez LZ 9 z çz 17 Z çz zz Tz oz N Nf HO HO- H Om N HO of Ll O I I 0 OI c"I o 6 l Z 1 -17 -il -17 -10-17 ID-17 H H: H l i H H 1 : HO HO HO HZ) HO c L uo L Sn fi Ld Z'8 1 u 1 Op IULÈ u 1 l( 3 i i a i i i i -9 M-9 -.\\ /; - TD-,\\ /;- 0 ú 6-06 OLS-ça oçzl-çll 09 ZI-ozl 098 I-181 06 TZ-91 Z 0171 Z-LOZ 0091-ffl DZII-011 o 6-06 ozçz-oçz H 3 HZ) H 3 Hz) N H H I 7 IZ)-Z TO-Z Z 17 Il i n _l 6 eç L 9 ç çç 1 ?ç çç TD ID TD H HD. HD-N N_. i::)-17 TO-Z 13-il 1:)-z i 1 i HZ) HO HZ) HO HZ) N -17 -17 H -17 -17 -17 17 H H H ID-Z ID-Z 1 1:)-Z 1 TO-Z t L s LúZilsz 2 542315 X R R -R -R I Point de Ex R 1R 2 R 3 R 4 fusion 44 H /' '-I 2-CI 6-Ci CH 195-196 a H '\\A N\ \X 2-CI 4-CI CH 223-226 o 46 H 4 S CC / S 2-Cl 4-Cl CH I 240-245 o Sprectres RMN Ex. 1 6,8-7,5 (m,6 H); 6,4 (d,large; NH); 556 (qua, J J = 6 5 Hz, 2 H); 1,1 &l (s, 9 H). = 6,5 Hz, 1 H); 4,4 (d, 6 7,1-7,8 (mn, 5 H); 7,0 (%s, 1 H); 6,84 (s, 1 H); 5 75 (qua, J = 6 5 Hz, 1 H); 4.48 (d, J = 6 5 Hz, 2 H). 7 6 9-7,7 (m, 6 H); 5 5 ' dd, J = 9 et 6 Hz, 1 H); 4,9 (dd, 3 9 Et 14 Hz, 1 H); 4,4 (dd, J 14 et 6 Hz, 1 H); 2,75 (s, 3 H); 2,02 (s, 3 H). Les produits de départ peuvent être obtenus comme suit A) 1-( 2,4-dichlorophényl)-2-(l H -imidazole-1-yl)étyla N (pour les exemples 1,2,6,8,17 à 24, 26 à 28, 31, 34 à 36, 40, 41 et 45). On agite pendant 2 heures à 90 '17,6 g de 1-( 2,4-dichloro- phênyl)-2-(l H-imidazole-1-yl)chloroéthane et 3,8 g d'azidure de lithium dans du diméthylformamide On ajoute ensuite de l'eau, on élimine au maximum le solvant sous vide et on répartit le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène On lave la phase organique, on la sèche et on la concentre sous vide. Le 1-( 2,4-dichlorophényl)-2-(l H-imidazole-l-yl)azido- éthane brut ainsi obtenu (valeur Rf en chromatographie en couche mince identique au produit de départ, mais avec une forte bande IR à 2100 cm-1) est hydrogéné sous pression normale dans un appareil à hydrogénation avec 1 g de Pd/C ( 10 %) et de l'acide acétique glacial comme solvant Le solvant est éliminé au maximum sous vide et le résidu est dilué dans de l'eau On secoue la phase aqueuse acide avec du chlorure de méthylène, on l'alcalinise avec une solution de soude caustique et on l'extrait à nouveau avec du chlorure de méthylène Cette phase organique est lavée, séchée et évaporée On transforme le composé du titre en dichlorhydrate,ce qui donne un produit cristallisé; F=-227-240 apres cristallisation dans un mélange éthanol/éther. Spectres RMN: 7,2-7,55 (m, 4 H); 7,08 (t, J=l Hz, 1 H); 6,94 (t, J=T Hz, 1 H); 4,72 (dd, J= 8 + 4 Hz, 1 H); 4,08 (AB partie d'un système ABX, JAB = 14 Hz, JAX = 4 Hz, JBX: 8 Hz, 2 H); 1,2-1,9 (large, NH 2). B) 1-( 2,4-dichlorophényl)-2-(l H-1,2,4-triazole-l-yl)éthylamine pour les exemples 3, 5, 25,29, 30, 32 et 33) Le produit du titre est obtenu de manière analogue à celle décrite sous A); F = 107-110 . C) N-méthyl-l-( 2,4-dichlorophényl)-2-(l H-imidazole-l-yl)éthylamine (pour les exemples 7 et 16). a) 2,4-dichloro-a-(l H-imidazole-l-yl:-N-méthylacéto 2 hénonimine Dans un autoclave on chauffe pendant 16 heures à 90 18 g de a-(l H-imidazole-lyl)-2,4-dichloroacétophénone et 30 ml d'une solution à 30 % de méthylamine dans de l'alcool On évapore le mélange réactionnel, ce qui donne la base de Schiff à l'état brut que l'on utilise directement pour la réaction suivante. b) N-méthy-l-( 2,4-dichlorophényl)-2-IH-imidazole-l-yléthyl- amine On dissout 18,9 g de 2,4-dichloro-a-(l H-imidazole-l- yl)-N-méthylacétophénonimine brutedans du méthahol, on ajoute une goutte d'une solution alcoolique de méthyl-orange et une solution alcoolique d'acide chlorhydrique jusqu'à S changement de coloration Après addition de 4,44 g de Na CNBH 3, on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante et à p H 3-4 (après 2 autres additions d'acide chlorhydrique alcoolique) On évapore ensuite le mélange dans un évaporateur rotatif et on répartit le résidu entre du chlorure de mé- thylène et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique et on l'évapore On chromato- graphie le résidu d'évaporation sur gel de silice (chlorure de méthylène / éthanol 9/1), ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile. Spectre RMN: 7,44 (m, 2 H); 7,33 (m, 2 H); 7,08 (m, 1 H); 6,9 (m, 1 H); 3, 8-4,5 (système ABM, JAB = 14 Hz, JAM = 4 Hz, JBM = 8 Hz, 3 H); 2,25 (s, 3 H); 1,6-2,1 (large, NH). D) N-méthyl-l-( 2,4-dichlorophényl)-2-(l H-1,2,4-triazole-l-yl)éthyl- amine (pour l'exemple 4) On opère de manière analogue à celle décrite sous C); F = 71-72 . Spectre RMN: 7,96 (s, 2 H); 7,2-7,5 (m, 3 H); 4,1-4,6 (m, 3 H); 2,26 ( 3, 3 H); 2,0 (large, NH). E) Thioester 2-pyridylique de l'acide 4-( 4-chlorophényl)benzo Fque (pour l'exemple 2) On agite pendant 2 heures à la température ambiante un mélange de 5 g d'acide 4-( 4-chlorophényl)benzoque, de 10,4 g de triphénylphosphine et de 8,8 g de 2,2 '-dithiopyridine dans ml de chlorure de méthylène On élimine ensuite le solvant sous vide, on dissout le résidu dans un peu d'éthanol et on ajoute de l'éther jusqu'à apparition d'un trouble Peu de temps après, le produit cristallise Apres essorage et séchage, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores fondant à 153-160 . F) 1-( 4-carboxyphényl)-4-diméthylcarbamoylpipérazine (pour l'exemple 35) a) 1:14:éthoxcarblnylphé 21:4 dliéthylcarbamplipérazine A une solution de 4,4 g de 1-( 4-éthoxycarbonylphényl) pipérazine dans du chloroforme chauffée à 50 , on ajoute goutte à goutte 2,04 g de chlorure de diméthylcarbamoyle et on chauffe le mélange résultant pendant 2 heures au reflux On élimine le solvant sous vide, on ajoute au résidu ml d'une solution aqueuse de 30 % de Na OH et on agite le mélange pendant une demiheure à la température ambiante avec 200 ml de toluène On sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on l'évapore On purifie le résidu par filtration sur gel de silice (chlorure de méthylène / éthanol 9/1), ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux incolores fondant à 79-83 . b) __ _ ______ _ 4:carboxy 2 hênfl i-4-diméthzylcarbamoy 12 i 2 érazine On chauffe pendant 3 heures au reflux 2,4 g de 1-( 4-éthoxycarbonylphényl) -4-diméthylcarbamoylpipérazine dans un mélange de 70 ml d'éthanol, de 8 ml d'eau et de 0,8 g de Na OH On acidifie ensuite le mélange réactionnel, on le secoue avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on l'évapore Le composé du titre ainsi obtenu à l'état brut est utilisé directement pour la réaction suivante. G) 4-benzyl-l-( 4carboxyphényl)pipérazine (pour l'exemple 34) a) 4-benzyl-:l-:4éthoxycarbonylphényl Ipipérazine Pendant une heure, on chauffe à 100 5 g de 1-( 4-éthoxy- carbonylphényl)pipérazine, 5,9 g de K 2 C 03 et 3,6 g de bro- mure de benzyle dans du diméthylformamide On élimine le solvant sous vide et on répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse de bicarbona- te de sodium On lave la phase organique, on la sèche et on l'évapore dans un évaporateur rotatif Le composé du titre ainsi obtenu à l'état brut est utilisé directement pour la réaction suivante Rf = 0,9 (éluant: CH 2 Cl 2/C 2 H 5 OH 9/1). b) 4:_benzyl-:4:carboxyhény llipérazine On procède de manière analogue à celle décrite sous Fb); F = 221-229 . H) 4-benzoyl-l( 4-carboxyphényl)pipérazine (pour l'exemple 41) On procède de manière analogue à celle décrite sous G). a) 4-benzoyl:-1-4-éthoxycarbonylphényl piypérazine F = 127-132 . b) 4-benzoyl-: _ 4 c arboxyphnylleipérazine Le produit est utilisé directement pour la réaction suivante. I) 1-( 2,6-dichlorophényl)-2-(l Himidazole-l-yl)éthylamine (pour les exemples 42 à 44). a) 2,6:dichloro-a-bromoacétoehénone On dissout 50 g de 2,6dichloroacétophénone dans ml d'éther diéthyliqueanhydre et on ajoute ensuite 0,5 gde chlorure d'aluminium finement pulvérisé Sous bonne agita- tion et sous bon refroidissement par de la glace, on ajoute ensuite goutte à goutte 41,6 g de brome en l'espace de minutes L'addition terminée, on élimine le solvant sous vide, ce qui donne une masse jaune semi-solide que l'on utilise directement pour la réaction suivante. Spectre RMN (CDC 13) = 4,44 ( 2 H, s, CH 2 Br); 7,3-7,5 ( 3 H, m, phényle substitué). b) a:ll H:imidazole-l-yl -2,6-dichloroacétophénone A 30 g de 2,6-dichloroa-bromoacétophénone brute dans ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 22,9 g d'imi- dazole et on laisse réagir pendant 24 heures à la tempéra- ture ambiante Pour le traitement ultérieur, on verse le mélange réactionnel dans environ la quantité double d'une solution saturée de chlorure de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle On sèche l'extrait sur sulfate de sodium, on élimine le solvant dans un évaporateur rotatif et on chromatographie le résidu sur gel de silice 60 avec un mélange 7/1/4 de dichlorométhane, de méthanol et d'éther de pétrole bouillant à 60 80 On obtient ainsi une huile incolore visqueuse qui est homogène selon la chromatographie en couche mince. Spectre RMN: 5,15 ( 2 H, s, CH 2); 7,02 ( 1 H, t); 7,14 ( 1 H, t) + 7,58 ( 1 H, t); noyau imidazole; 7,40 ( 3 H,s, phényle substitué). c) 2:(l:Himidazole:l-yl:1 i: 12,6-dichlorophényl éthanol On dissout 20 g de a-(l H-imidazole-l-yl)-2,6-dichloro- acétophénone dans 100 ml d'éthanol, on ajoute à la tempé ture ambiante et sous bonne agitation 2,95 g de Na BH 4 et on continue d'agiter pendant encore 4 heures à la température ambiante Pour le traitement ultérieur, on décompose l'excès d'hydrure avec quelques gouttes d'acide chlorhydrique dilué, on dilue avec de l'eau et on élimine la plus grande partie de l'éthanol sous vide On secoue le résidu avec du dichloro- méthane et une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur Na 2 SO 4 et on évapore Apres chromatographie sur gel de silice 60 (mélange 7/1/4 de dichlorométhane, de méthanol et d'éther de pétrole bouillant à 60-80 ), on obtient des cristaux incolores fondant à 137-141 . d) 2-l Hirimidazole-l-yl:-1-:2,6-dichlorophényll-l-méthanesulfo- nyloxyéthane A une solution de 12,8 g de 2-(l H-imidazole-l-yl)- 1-( 2,6-dichlorophényl)éthanol dans 50 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute successivement, sous refroidissement avec de la glace, 5,03 g de triéthylamine et 5,7 g de chlo- rure de méthanesulfonyle Après avoir agité pendant 5 heures, on secoue le mélange avec du dichlorométhane et une solution saturée de bicarbonate de sodium On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on l'évapore sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice 60 avec le même éluant que celui utilisé sous Ic On obtient ainsi une huile incolore visqueuse. Spectre RMN: 2,70 ( 3 H, s,CH 3502); 4,42 + 4,50 ( 2 H, dq, partie AB d'un système ABX, JAB = 14 Hz, CH 2); ,76 ( 1 H, dd, partie X, JAX + JBX = 14 Rz, -CHO-); 6,97 ( 1 H, t, J = 1 Hz); 7,10 ( 1 H, t, J = 1 Hz) + 7, 51 ( 1 H, t, J = 1 Hz): noyau imidazole; 7,20 7,45 ( 3 H, m, phényle substi- tué). e) 2:1 H-imidazole-l-yl)-1-( 2,6-dichlorophény 1 l-azidoéthane Sous bonne agitation, on chauffe pendant 4 heures à un mélange de 12,9 g de 2-( 1 H-imidazole-l-yl)-1-( 2,6- dichlorophényl)-l-méthanesulfonyloxyethane, de 3,77 g d'azi- dure de sodium et de 2,45 g de chlorure de lithium dans 25 ml de diméthylformamide anhydre On dilue ensuite le mélange avec de l'eau, on l'extrait avec de l'éther, on lave la phase éthérée avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore dans un évaporateur rotatif Les cristaux incolores ainsi obtenus ( F = 45-49 ) sont utilisés directement pour la réaction suivante sans purification ultérieure. f) 2:l H-imidazole-l-yl-l-12,6-dichloroehényl léthylamine On dissout 7 g de 2-(l H-imidazole-l-yl)-l-( 2,6-di- chlorophényl)-l-azidoethane dans 70 ml de pyridine et on ajoute autant d'eau de telle sorte que la solution demeure encore limpide A une température de 35-40 , on fait ensuite passer del'acide sulfhydrique pendant 30 minutes Apres deux heures supplémentaires, on chasse l'excès d'acide sulfhydrique en faisant barboter de l'azote, on élimine la pyridine sous vide et on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique 2 N On secoue le mélange avec du dichlorométhane et une solution aqueuse à 20 % de Na OH, on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur su Tfate de sodium et on l'évapore Le résidu visqueux, incolore,ainsi obtenu est utilisé directement pour la réaction suivante. Spectre RMN: 1,96 ( 2 H, b, -NH 2); 4,42 ( 2 H, d, J = 7 Hz, -CH 2); 5,06 (IH, t, J = 7 Hz, -CH); 6,97 ( 1 H, b), 7,04 ( 1 H, b) + 7,50 ( 1 H, b): noyau imidazole; 7,10 7,40 ( 6 H, m). J) 1-( 4-chlorophényl)-2-(l H-imidazole-l-yl)-éthylamine (pour l'exemple 38) On procède de manière analogue à celle décrite sous I); le dichlorhydrate fond à 262-270 . K) 1-( 4-chlorophényl)-2-(l H-1,2,4,-triazole-l-yl)éthylamine (pour l'exemple 39) On procède de manière analogue à celle décrite sous I; le dichlorhydrate fond à 214-220 . REVENDICATIONS 1. Les composés azoliques de formule I t N f R CH 2 -CH-N-C-R 2 (I) la R t 2 R 3 4 dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe aliphatique, arylique ou hétéroarylique éventuellement substitués, R 1 pouvant aussi représenter l'hydrogène, R 3 et R 4 représentent l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe aliphatique éventuellement substitué qui est éventuellement lié par l'intermédiaire de S, O, SO ou 502, ou un groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitués et X représente N ou CH, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 2. Les composés azoliques selon la revendication 1, caractérisés en ce que a) R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alcényle,ou un groupe aralkyle, aralcényle, hétéroaryle ou aryle éventuellement substitués, R 1 pouvant également représenter l'hydrogène, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, 1 hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur ou alcoxy inférieur portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et le groupe phényle, 42315 ou un groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitués, et X représente N ou CH, ou bien b) R 1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, R 2 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alcényle, un groupe aralkyle, aralcényle, hétéroaryle ou aryle non substitués ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes cyano, trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur, amino éventuellement acylé,(alkyl inférieur)amino éventuellement acylé, di(alkyl inférieur)amino et amino cyclique portant éventuellement un second hétéroatome et éventuellement acylé, ou un goupe phényle, phénoxy ou hétéroaryle, tout groupe amino cyclique, phényle, phénoxy, alcynyle inférieur ou hétéroaryle éventuellement présent comme substituant pouvant être à son tour substitué par un autre groupe tel que R 2 ou R 3. R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un halogène, et X représente N ou CH; ou bien c) R 1 représente l'hydrogène, R 2 représente un groupe alkyle en Cl-C 7, un groupe phényle ou naphtyle non substitués, un groupe hétéroaryle non substitué à 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi S et N, un groupe (phényl)-alkyle en C 1-C 4 non substitué ou substitué par de l'halogène, un groupe styryle non-substitué ou substitué par de l'halogène, un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi-les halogènes et les groupes alkyle inférieur et dialkylamino, un groupe phényle substitué par un groupe phényle lui-même éventuellement substitué par de l'halogène, par un groupe alkyle inférieur ou par un groupe dialkylamino, un groupe phényle 3 Q substitué par un groupe amino cyclique qui peut contenir de l'azote comme second hétéroatome et qui peut lui-même être substitué par un groupe phénylalkyle, phénacyle, phényle, carbamoyle, alkylcarba- moyle, dialkylaminocarbamoyle ou alkyle, un groupe hétéroaryle substitué par un groupe phényle ou un groupe phénylalcynyle substitué par un groupe phényle, R 3 et R 4 représentent l'hydrogène ou un halogène et X représente N ou CH. 3. Un composé azolique selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que, dans la formule I, R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aralkyle, alcényle, aralcényle, hétéroaryle ou aryle, les groupes hétéroaryle et aryle pouvant éventuellement être substitués, R 1 pouvant aussi représenter l'nydrogène, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur ou alcoxy inférieur portant un ou plusieurs atomes d'halogène, ou un groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitués et X représente N ou CH. 4. Un procéde de préparation des composés azoliques de formule I spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on acyle un composé de formule II riq X-.N R I R 1 (II) CH 2 CH NH R 4 3 4 dans laquelle R 1, R 3, R 4 et X ont les significations données à la revendication 1, et on récupère les composés de formule I ainsi obtenus, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 5. Les composés azoliques spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 3, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide chimiothérapeutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments. 6. Les composés azoliques spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 3, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide chimiothérapeutiquementacceptable, pour l'utilisation comme anti-fongiques. 7. Les composés azoliques spécifiés à l'une quelconque des revendications I à 3, sous forme de base libre ou sous forme de sel ou de complexe métallique acceptable en agriculture, pour l'uti- lisation comme fongicides pour combattre les champignons phytopathogênes. 8. Un médicament,caractérisé en ce qu'il comprend, comme substance active, un composé azolique spécifié à l'une quel- conque des revendications 1 à 3,sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide chimiothérapeutiquement acceptable 9 Une composition pharmaceutique, caractériséeen ce qu'elle comprend un composé azolique spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 3, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide chimiothérapeutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule chimiothérapeutiquement acceptables.