FR 2540494 A1 19840810 FR 8401834 A 19840207 La présente invention est relative à un nouveau pro- cédé amélioré pour la préparation d 'oxime éthers basiques. Conformément à la présente invention, on fournit un procédé pour préparer des composés représentés par la formule générale (I) ci-après H, =N A-Ni /I -1 R-C-R 1 H et des sels d'addition acides de ceux-ci, (dans laquelle: R est un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogène et/ou groupes alcoxy inférieur; R 1 et R 2 sont chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison de valence; A est un radical alkylêne inférieur; 3 4 R 3 e R sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou bien, ils forment avec l'atome d'azote adjacent auquel ils sont fixés, un noyau hétérocyclique de 5 à 8 mem- bres, qui peut éventuellement contenir un autre atome d'oxy- gêne ou d'azote et/ou peut être éventuellement substitué par un radical alkyle inférieure phényle ou phényl-alkyle infé- rieur, et n est 3, 4, 5, 6 ou 7). Les composés représentés par la formule générale (I) sont connus et ils manifestent des effets anti-dépresseur; antiparkinsonienet anesthésique local (brevet hongrois No 169298). Conformément à cette description, les composes de formule 9 é- narale ( 1) peuvent être préparés, entre autres, par la conden- sation d'un composé représenté par la formule générale (II) ci- apres (CH C=N-OH // -R R-C-R H avec un composé représenté par la formule générale (III) ci- après 3 Hal-A-N (III) \ 4 dans un solvant inerte, en présence d'un agent de condensation basique (dans les formules, R, R, R, Rg R et N sont tels que définis plus haut) Dans les exemples du brevet ci-dessus, des solvants organiques exclusivement (toluène, éthanol, ben- zène ou xylène) sont utilisés comme solvant inerte, tandis que l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium et le sodium métalli- que sont appliqués à titre d'agent de condensation basique. Selon cette description, sans un quelconque support expéri- mental -, des hydroxydes de métal alcalin peuvent aussi être utilisés comme agent de condensation basique et dans ce cas, l'eau sert de solvant. La procédure qui est décrite dans le brevet ci-dessus se heurte à de sérieuses difficultés, en particulier dans le cadre d'une production à l'échelle industrielle les halogénoalkylamines de formule générale (III) ne peuvent être utilisées que sous la forme de bases libres, qui sont des composés très instables, fortement susceptibles de subir des réactions de dimérisation et de polymérisation; le facteur de capacité spécifique de l'appareillage est dé- favorable; la durée de réaction est longue ( 12 16 heures); les solvants organiques utilisés comme milieu de réaction pré- sentent des risques d'inflammation et d'explosion; la température de réaction est relativement élevée ( 130 'C), l'isolation du produit final est effectuée par des méthodes compliquées (une décomposition ee l'hydrure de sodium ou de l'amidure de sodium, des extractions acides ou alcalines, des trans-précipitations, etc); la purification est accomplie par distillation sous vide pous- sé, qui requiert un équipement compliqué et spécial; l'hydrogène gazeux formé dans la réaction constitué un risque d'explosion et l'ammoniac qui se dégage, une pollution de l'environnement, dans certains cas, une isomérisation a lieu dans la réaction. Le dernier inconvénient est montré par le fait que, lorsque du 2-Z (E) -(p-chloro-phénylméthylène)7-l-Z (E)-( 3 '- diisopropylamino-propoxyimino)7-cyclohexane est préparé selon la description du brevet hongrois N O 169 298, il se forme en plus du produit désiré, une substance de structure inconnue, en une quantité notable, dont les paramètres physico-chimiques diffèrent considérablement de ceux du produit désiré Le spectre UV des deux produits indique, alors que la valeur de ' du max composé désiré est de 280 nm ( e= 17456,15), que la valeur cor- respondante de la substance inconnue s'élève à A max 243 nm ( = 1245). Cette différenze montre qu'au cours de la réaction, une réaction secondaire (isomérisation) indésirée se déroule. Le brevet hongrois N 0-169 298 décrit -la préparation de nouveaux composés actifs du point de vue pharmaceutique Cet- te invention avait pour objet de fournir de nouveaux composés en une quantité suffisante pour permettre l'identification du produit et des tests pharmacologiques D'un autre côté, l'ob- jet de la présente invention est de fournir un procédé pour la. préparation des composés connut de formule générale ( 1), qui est facile à réaliser à l'échelle d'une production industriel- le, également, supprime les inconvénients ci-dessus des métho- des connues et satisfait aux exigences de la protection de l'en- vironnement, d'économies d'énergie et de l'économie industrielle. Conformément à la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation d'oxime éthers basiques, représen- tés par la formule générale (I) (dans laquelle: R est un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogène et/ou groupes alcoxy inférieur; R 1 et R sont chacun un atome d'hydrogène ou ils forment ensem- ble 'une liaison de valence; A est un radical alkylène inférieur R 3 et R sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou ils forment avec l'atome d'azote adjacent au- quel ils sont fixes, un noyau hétérocyclique de 5 à 8 mem- bres, qui peut éventuellement contenir un autre atome d'oxy- gène ou d'azote et/ou peut être substitué éventuellement par un radical alkyle inférieur phényle ou phényl-alkyle infé- rieur, et nest 3, 4, 5, 6 ou 7), et de leurs sels d'addition acides,- par la réaction d'une oxime de formule générale (II) avec un composé halogéné de formule générale (III) (o Hal représente un atome d'halogène et R, R 1, R 2, R 3 R 4, A et N sont tels que définis plus haut), selon lequel on effectue la réaction du composé de formule générale (II) avec le composé halogéné de formule générale (III), ou un sel d'addition acide de celui- ci, dans un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à l'eau, en présence d'un hydroxyde de métal alcalin et d'un catalyseur de transfert de phase représenté par la formule générale (IV) ci-après: R 7 (IV) dans laquelle R 5 et R 6 sont chacun un groupe alkyle inférieur, ou ils forment avec l'atome d'azote adjacent auquel ils sont fixes, un noyau hétérocyclique de 5 à 8 membres, qui peut éven- tuellement contenir un autre atome d'oxygène ou d'azote et/ou peut être éventuellement substitué par un groupe alkyle infé- rieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur et R 7 est un groupe représenté par la formule générale (a) ci-après: Hal-A (a) ou (b) (C 2 vn C=N-0-A- %" C A-R 2 lb/ R-C-R H dans lesquelles Hal, A, n, R, R 1 et R sont tels que définis plus haut) et, si cela est désiré, on convertit un composé de formule générale (I) ainsi obtenu, en un sel d'addition acide de celui-ci, par des méthodes connues. On a constaté que dans le cas o la réaction du com- posé de formule générale (Il) avec le composé halogéné de for- mule générale (III) ou l'un de ses sels, est effectuée en pré- sence d'un hydroxyde de métal alcalin dans un milieu aqueux, le composé désiré de formule générale (I) n'est obtenu qu'avec- des rendements moyens La présente invention repose sur la cons- tatation selon laquelle, dans le cas o une oxime de formule générale (II) est traitée avec une halogénoalkylamine de for- mule géné-rale(III) ou un sel d'addition acide de celle-ci, dans un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à l'eau, en présence d'un hydroxyde de métal alcalin et d'un catalyseur de transfert de phase de formule générale (IV), les inconvé- nients ci-dessus de la méthode connue peuvent être éliminés et le composé désiré de formule générale (I) est obtenu sous forme extrêmement pure et avec d'excellents rendements. Le terme de groupe "alcoxy inférieur" comprend ici des groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 4 ato- mes de carbone (par exemple, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso- propoxy, etc) Le terme d'atome d'"halogène" comprend les atomes de fluor, chlore, brome et iode Le terme de groupe "alkylène inférieur" concerne des groupes alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant 2 à 4 atomes de carbone (par exemple éthylène, triméthylène ou 1-méthyl-éthylène). Le terme de groupe "alkyle inférieur" se rapporte à des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc). Les groupes R 3 et R 4 peuvent former avec l'atome d'azote adjacent auquel ils sont fixés, un noyau hétérocycli- *que qui peut éventuellement contenir un autre atome d'oxygène ou d'azote et/ou peut être éventuellement substitué Le groupe hétérocyclique peut être par exemple un radical morpholino, pyrrolidino, pipéridino, N-méthyl-pipérazino, N-phényl-pipéra- zino ou N-benzyl-pipérazino etc n représente de préférence 4 ou 5. Les sels d'addition acides des composés de formule générale (I) peuvent être des sels d'addition acides accepta- bles du point de vue pharmaceutique, formés avec des acides minéraux ou organiques (par exemple, des chlorhydrates, brom- hydrates, sulfates, maléates, fumarates, acétates, lactates, etc). Conformément au procédé de la présente invention, un quelconque alcool, éther ou cétone miscible à l'eau, le di- méthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la pyridine, le triami- de d'acide hexaméthylphosphorique ou le sulfolane peuvent être utilisés en tant que solvant organique miscible à l'eau On peut procéder de préférence en utilisant du diméthylsulfoxyde, acétonitrile, tétrahydrofurane ou diméthylformamide, comme solvant miscible à l'eau. En tant qu'hydroxyde de métal alcalin, on peut appli- quer l'hydroxyde de lithium, sodium ou potassium, et de préfé- rence, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou un mélange de ceux-ci. On préfère utiliser le composé de formule géné- rale (III) sous la forme d'un sel d'addition acide de celui- ci, en particulier sous la forme d'un sel d'addition formé avec un acide minéral, spécialement le chlorhydrate. La réaction est effectuée à 40 80 C, de préférence à une température entre 50 et 60 C Dans ces conditions, la réaction a rapidement lieu, la durée de la réaction est entre minutes et 3 heures, en particulier 1 à 2 heures. Le catalyseur de transfert de phase de formule géné- rale (IV) peut être, soit une matière de départ de formule R 7 générale (III) (c'est-à-dire, R est un groupe de formule gé- nérale (a)),soit un produit final de formule générale (I) (c'est-à-dire, R est un groupe de formule générale (b)). Le mélange de réaction peut être traité selon des méthodes connues en elles-mêmes On peut procéder en extrayant le produit final avec un solvant organique non-miscible à l'eau, qui ne réagit pas avec l'alcali (par exemple un hydro- carbure aromatique, comme le benzène, le toluene ou le xylène), en lavant l'extrait jusqu'à neutralité et en l'évaporant - Les composés de formule générale (I) ainsi obtenus peuvent être convertis en leurs sels d'addition acides selon une manière connue, par la réaction avec un acide correspon- dant, dans un solvant organique inerte. Conformément a un aspect préféré du procédé de la présente invention, on prépare le 2-/(E)-(p-chloro-phényl- mêthylène)7-1 (E)-( 3 ' -diisopropylamino-propoxyimino)7-cyclo- hexane en faisant réagir la 2 (E)-(p-chloro-phénylméthylène)7 cyclohexane-l-one-(E)-oxime avec du chlorhydrate de l-diiso- propylamino-3-chloro-propane dans un mélange d'eau et de di- méthylformamide, en présence d'hydroxyde de sodium et d'hy- droxyde de potassium. Les avantages offerts par le procédé conforme à la présente invention sont les suivants: le procédé est facile- ment réalisable pour une production à l'échelle industrielle, également (courte durée de réaction; température relativement faible; isolation simple; aucune purification par distilla- tion sous vide poussé, nécessitant un équipement compliqué et spécial n'est requise; les réactions défav Drables accom- pagnées de risques d'explosion et de problèmes de pollution de l'environnement, sont éliminées; les milieux organiques explosifs et inflammables sont remplacés par un milieu aqueux sûr), les réactions secondaires sont refoulées et un produit de haute pureté est obtenu, avec d'excellents rendements. Exemple 1 Préparation du 2 (E)-phénylméthylène/-1 (E)-( 4 '- phényl-pipérazinyl-propoxyimine)7-cyclohexane Dans un appareil équipé d'un agitateur, on place ml d'eau, 40 g d'hydroxyde de sodium et 10 g d'hydroxyde de potassium Après dissolution complète, une solution de 20,1 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylène-cyclohexane-l-one-(E)- oxime et de 30 ml de diméthyl sulfoxyde est introduite, puis 32,73 g ( 0,105 mole) de dichlorhydrate de N-phényl-N'-( 3- chloro-propyl)-pipérazine sont ajoutés en plusieurs portions. Le mélange de réaction est maintenu à 50 55 "C pendant 1 à 2 heures Le mélange de réaction est soumis à une post-réac- tion pendant quelques heures à la température ambiante, versé dans 150 g d'eau glacée et extrait avec du benzène La solu- tion benzénique est lavée jusqu'à la neutralité et évaporée. Ainsi, on obtient 33,09 g du produit désiré, rendement 82 %. Le chlorhydrate fond à 189,5 193,50 C. Analyse: pour la Formule C 26 H 34 C 1 N 30 ( 440,04) Valeurs calculées: C 70,97 % H 7,79 % Cl 8,06 % N 9,55 % Valeurs trouvées: C 70,97 % H 7,98 '% C 1 7,94 % N 9,46 % Exemple 2 Préparation du 2-L (E)-phénylméthylène)7-l-Z (E)- ( 4 '-méthyl-pipérazinyl-propoxyimino)7-cycloheptane. Dans un appareil muni d'un agitateur, on introduit ml d'eau, 20 g d'hydroxyde de sodium et 10 g d'hydroxyde de potassium Apres dissolution complète, on ajoute une solu- tion de 21,5 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phé-nylméthylène-cyclo- heptane-l-one-(E)-oxime et de 20 ml de diméthylsulfoxyde, on maintient le mélange à 60 C pendant une demi heure, puis on ajoute 18,55 g ( 0,105 mole) de N-méthyl-N'-( 3-chloropropyl)- pipérazine Le mélange de réaction est agité à 60 C pendant 2 heures, versé à la température ambiante dans un mélange de g d'eau glacée et 100 ml de benzène; la couche benzéni- que est séparée, lavée jusqu'à neutralité avec de l'eau et éva- porée sous vide Ainsi, on obtient 33,38 g du composé recher- ché, rendement 90,3 % Le 2 E)-butènedioate ( 1/2) fond à 204 - 208 C. Analyse: pour la Formule C 31 H 43 N 309 ( 601,71) Valeurs calculées: C 61,88 % H 6,98 % N 7,20 % Valeurs trouvées: C 62,03 % H 7,20 % N 7,12 % UV.: Max = 272 nm (E = 1370). max Exemple 3 Préparation du 2-Z (E) (m-chloro-phénylméthylène)7- 1-Z (E)-( 4 '-benzyl-pipérazinyl-propoxyimino)7-cycloheptane. Dans un appareil équipé d'un agitateur, on introduit ml d'eau et 50 g d'hydroxyde de potassium Après dissolu- tion complète, on ajoute une solution de 24,97 g ( 0,1 mole) de 2-t (E) (r-chloro-phénylméthylène)/-cycloheptane-l-one-(E)- oxime dans 25 ml d'acétonitrile Le mélange est laissé repo- ser à 60 C pendant une heure, puis 35,72 g ( 0,11 mole) de dichlor- -hydrate de N-benzyl-N"-( 3-chloropropyl)-pipérazine sont in- corporés en petites portions Lorsque l'addition est achevée, le mélange de réaction est soumis à une post-réaction à 60 C pendant 2 heures, versé dans 100 g de glace broyée, extrait avec du dichloro-éthane et la phase organique est évaporée. Ainsi, on recueille 36 g du produit désiré, rendement 79,8 % Le 2-(Z)-butènedioate ( 1/2) fond à 196 199 C. Analyse: pour la Formule C 35 H 42 C 1 N 309 ( 684,20) Valeurs calculées: C 61,44 % H 6,18 % Cl 5,18 % N 6,14 % Valeurs trouvées: C 61,58 % H 6,34 % C 1 5,21 % N 6,24 % UV: max 274 nme ( g= 13700). max Exemple 4 Préparation du 2-(E)-phénylméthylène-l-Z (E)-( 4 '- benzyl-pipérazinyl-éthoxyimino)7-cycloheptane. Dans un appareil équipé d'un agitateur, on introduit 50 ml d'eau et 50 g d'hydroxyde de sodium Après dissolution complète, on ajoute une solution de 21,53 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylène-cycloheptane-l-one-(E)-oxime dans 25 ml de tétrahydrofurane, pour 34,i 9 g ( 0,11 mole) de dichlorhy- drate de N-benzyl-N'-( 2-chloroéthyl)-pipérazine et l'on ajoute le mélange de réaction à 50 C pendant 2 heures, on le verse sur 200 g d'eau glacée, on l'extrait avec une portion de 100 -ml et deux portions de 50 ml de benzène et l'on évapore les extraits combinés Ainsi, on obtient 40,4 g du composé recher- ché, rendement: 97 % Le dichlorhydrate fond à 206 208 C. Analyse: pour la Formule C 27 H 36 Cl N 30 ( 489,62) Valeurs calculées: C 66,23 % H 7,43 % C 1 14,56 % N 8,58 % Valeurs trouvées: C 65,95 % H 7,49 % CI 14,27 % N 8,42 % UV.: x = 262 nm( ú= 17012) max Exemple 5 Preparation du 2-/ (E) (p-chloro-phénylméthylène)/ -1-L (E)-( 4 '-méthylpipérazinyl-propoxyimino)/-cyclohexane. Dans un appareil muni d'un agitateur, on introduit ml d'eau, 40 g d'hydroxyde de potassium et 10 g d'hydro- xyde de sodium Apres dissolution complète, on ajoute une solution de 23,57 g ( 0,1 mole) de 2 (E)-(p-chlorophénylmé- thylène)7-cyclohexane-1-one-(E)-oxime dans 20 ml de diméthyl- formamide, puis 18,55 g ( 0,105 mole) de N-méthyl-N'-( 3-chloxo- propyl)-pipérazine Le mélange de réaction est agité à 70 C pendant 2 heures, versé sur 150 g d'eau glacée et extrait avec du chloroforme L'extrait est séché sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporé Ainsi, on obtient 36,5 g du composé désiré, rendement O 92,7 % Le 2-(E)butènedioate ( 1/2) fond à 196 199 C. Analyse: pour la Formule C 29 H 38 C 1 N 309 ( 608,1) Valeurs calculées: C 57,28 % H 6,29 % C 1 5,83 % N 6,91 % 5409 4 Valeurs trouvées: C 57,35 % H 6,21 % Cl 5,97 % N 6,81 % UV.: max = 278 nm ( c= 16507). Exemnple 6 Préparation du 2-Z (E)-(o-chloro-phénylméthylêne)7 -1-Z (E)-( 4 '-benzyl-pipérazinyl-propoxyimino)/-cyclohexane. On répète la procédure de l'exemple 4, si ce n'est que l'on utilise 23,57 g ( 0,1 mole) de 2-/-(E)-(o-chloro-phé- nylméthylène)/-cyclohexane-l-one(E)-oxime et 35,72 g ( 0,11 mole) de dichlorhydrate de N-benzyl-N'-( 3-chloropropyl)-pipé- razine comme matières de départ Ainsi, on recueille 39,02 g du composé désiré, rendement: 86,3 % Le 2-(E)-butènedioate ( 1/2) fond à 196 201 C. Analyse: pour la Formule C 35 H 42 C 1 N 304 ( 684,2) Valeurs calculées: C 61,44 % H 6,15 % C 1 5,19 % N 6,14 % Valeurs trouvées: C 61,37 % H 6,35 % C 1 5,3 % N 5,97 % UV.: kmax = 269 nm (c = 11573) Exemple 7 Preparation du 2 (E)-( 2 ',4 '-dichloro-phénylméthy- lène)/-l (E) ( 4 '-benzyl-pipérazinyl-propoxyimino)/ cyclo- hexane. On répète la procédure de l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise 27,02 g ( O l,1 mole) de 2 (E)-( 2 ',4 '-dichlo- ro-phénylméthylène)/-cyclohexane-l-one-(E)-oxime et 35,72-g ( 0,11 mole) de dichlorhydrate de N-benzyl-N'-( 3-chloropropyl)- pipérazine comme matières de départ On obtient ainsi 39,56 g du composé désiré, rendement: 81,3 % Le 2-(E)-butènedioate ( 1/2) fond à 198,5 201,5 C. * Analyse: pour la Formule C 35 H 41 C 12 N 309 ( 718,65) Valeurs calculées: C 58,5 % H 5,75 % Cl 9,86 % N 5,84 % Valeurs trouvées: C 58,7 % H 5,75 % Cl 9,72 % N 5,83 % UV.: àmax = 273 nm (c = 15409). Exemple 8 Préparation du 2-Z (E)-(m-chloro-phénylméthylène)7- 1-Z (E)-( 4 '-benzyl-pipérazinyl-éthoxyimino)7-cyclohexane. On répète la procédure de l'exemple 3, si ce n'est que l'on utilise 23,57 g ( 0,1 mole) de 2-L (E)-(m-chloro-phé- nylméthylène)7-cyclohexane-l-one-(E)-oxime et 34,2 g ( 0,11 mole) de dichlorhydrate de N-benzyl-N'-( 2-chloroéthyl)-pipé- razine comme matières de départ Ainsi, on obtient 40,62 g du produit désiré, rendement: 92,7 % Le 2-(E)-butènedioate( 1/2) fond à 196; 5 199,5 C. Analyse: pour la Formule C 34 H 40 Cl N 304 ( 670,18) Valeurs calculées: C 60,94 % H 6,02 % C 1 5,3 % N 6,27 % Valeurs trouvées: C 60,1 % H 6,01 % C 1 5,37 % N 6,12 % UV: ÀImax = 274 nm (E = 15246). Exemple 9 Préparation du 2-(E)-phénylméthylène-l-L (E)- diméthylamino-2 '-méthyléthoxyimino)7-cycloheptane. On répète la procédure de l'exemple 2, si ce n'est que l'on utilise 21,53 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylène- cycloheptane-l-one-(E)-oxime et 16,6 g ( 0 " 105 mole) de 2-di- inméthylamino-2-méthyl-l-chloro-éthane comme matières de départ. Ainsi, on obtient 28,46 g du composé désiré, rendement: 94,7 % Le 2-(E)-butènedioate ( 1/1) fond à 120 123 C. Analyse: pour la Formule C 23 H 32 N 205 ( 416,51) Valeurs calculées: C 66,32 % H 7,75 % N 6,73 % Valeurs trouvées: C 66,48 % H 7,95 % N 6,70 % UV.: k = 262 nm (E = 17595). max Exemple 10 Préparation du 2-(E)-phénylméthylène-l (E)-( 2 '- diméthylamino-2 '-méthyléthoxyimino)7-cyclohexane. On répète la procédure de l'exemple 3, si ce n'est que l'on utilise 20,13 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylène- cyclohexane-l-one-(E)-oxir e et 16,6 g ( 0,105 mole) de 2-dimé- thylamino-2-méthyl-l-chloro-éthane comme matières de départ. On recueille ainsi 26,9 g du composé désiré, rendement: 93,9 % Le 2-(E)-butènedioate ( 1/i 1)fond à 113 117 'C. Analyse: pour la Formule C 22 H 30 N 205 ( 402,48) Valeurs calculées: C 65,64 % H 7,51 % N 6,96 % Valeurs trouvées: C 65,98 % H 7,60 % N 7,00 % UV.: = 273 nm ( E: 13475). max L 3404 9 4 Exemple 11 Préparation du 2-(E)-phénylméthylène-l-Z (E) ( 2 '- diisopropylamino-éthoxyimino)/-cyclooctane. On répète la procédure de l'exemple 4, si ce n'est que l'on utilise 22,93 g ( 0,1 mole) de 2-(E)phénylméthylène- cyclooctane-l-one-(E)-oxime et 22,02 g ( 0,11 mole) de 1-di- isopropylamino-2-chloro-éthane comme matières de départ On obtient ainsi 31,62 g du produit désiré, rendement: 88,7 %. Le chlorhydrate fond à 158 161 C. Analyse: pour la Formule C 23 H 37 C 1 N 20 ( 393,0) Valeurs calculées: C 70,29 % H 9,47 % C 1 9,02 % N 7,13 % Valeurs trouvées: C 70,44 % H 9,5 % Cl 8,98 % N 7,23 % UV.: max 276 nm (E = 14170). max Exe le 12 Préparation du 2-(E)-phénylméthylène-1-L (E)-( 3 '- diméthylamino-propoxyimino)7-cyclooctane. On répète la procédure de l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise 22,93 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylène- cyclooctane-l-one-(E)-oxime et 17,39 g ( 0,1 mole) de chlorhy- drate de 1-diméthylamino-3-chloro-propane comme matières de départ Ainsi, on recueille 27,35 g du composé désiré, ren- dement: 91 % Le 2-(E)-butènedioate ( 1/1) fond à 136 138,5 C Analyse: pour la Formule C 23 H 32 N 205 ( 416,52) Valeurs calculées C 66232 % H 7, 75 % N 6,73 % Valeurs trouvées C 66,74 % H 7,96 % N 6,61 % U Vo: 1 max = 276 nm (c = 14395). Exele 13 Préparation de 2-(E)-phénylméthylène-l-Z (E)-( 2 '- diméthylamino-éthoxyimino)7-cycloheptane. On répète la procédure de l'exemple 3, si ce n'est que l'on utilise 21,53 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylène- cycloheptane-l-one-(E)-oxime et 18,07 g ( 0,105 mole) de chlcr- hydrate de dimnéthylamino-2-chloro-éthane comme matières de départ Ainsi, on obtient 28,99 g du composé désiré, rende- ment: 92,2 % Le 2-(E)-butènedioate ( 1/1) fond à 86 88 Co Analyse: pour la Formule C 24 H 34 N 205 ( 430,53) Valeurs calculées: C 66,95 % H 7,96 % N 6,51 % Valeurs trouvées: C 67,12 % H 8,06 % N 6,46 % UV.: max = 264 nm ( E= 16395). Exemple 14 Préparation de 2-(E)-phénylméthylène-l-Z (E)-( 2 '- diisopropylamino-éthoxyimino)7-cyclohexane. On répète la procédure de l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise 20,13 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylène- cyclohexane-l-one-(E)-oxime et 22,02 g ( 0,11 mole) de chlor- hydrate de l-diisopropylamino-2-chloro-éthane comme matières de départ Ainsi, on obtient 30,99 g du composé désiré, ren- dement: 94,3 % Le 2-(E)-butènedièneoate fond à 103 105 C. Analyse pour la Formule C 25 H 36 N 205 ( 444,58) Valeurs calculées: C 67, 54 % H 8,16 % N 6,30 % Valeurs trouvées: C 67,54 % H 8,34 % N 6834 % UV.: max = 275 nm( ú= 17304). max Exemple 15 Préparation du 2-benzyl-l-L (E)-( 2 '-diméthylamino- éthoxyimino)7-cycloheptane. On répète la procédure de l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise 21,63 g ( 0,1 mole) de 2-benzyl-cycloheptane- 1-one(E)-oxime et 16,84 g ( 0,11 mole) de chlorhydrate de 2- diméthylamino-l-chloro-éthane comme matières de départ Ainsi, on obtient 26,17 g du composé désiré, rendement: 90,7 % Le 2-(E)-butènedioate ( 1/1) fond à 121 124 C. Analyse: pour la Formule C 22 H 32 N 205 ( 404,51) Valeurs calculées: C 65,32 % H 7,97 % N 6,93 % Valeurs trouvées: C 65,77 % H 8,04 % N 7,11 % Exemple 16 Préparation du 2-Z (E)-(p-chloro-phénylméthylène)7- 1-Z (E)-( 2 '-diméthylamino-éthoxyimino)7-cyclohexane. On répète la procédure de l'exemple 2, si ce n'est que l'on utilise 23,57 g ( 0,1 mole) de 2-/ (E)-(p-chloro-phényl- méthylène)7-cyclohexane-l-one-(E)-oxime et 12,24 g ( 0,105 mole) de 1-diméthylamino-2-chloro-éthane comme matières de départ. Ainsi, on obtient 28,97 g du composé désiré, rendement: 94,4 % Le 2-(E)-butènedioate ( 1/1) fond à 168,5 170,5 C. Analyse: pour la Formule C 21 H 27 Cl N 205 ( 422,92) Valeurs calculées: C 59,64 % H 6,44 % C 1 8,38 % N 6,62 % Valeurs trouvées: C 59,97 % H 6,74 % C 1 8,28 % N 6,46 % UV.: Àmax = 275 nm ( c= 19292) Exemple 17 Préparation du 2-Z (E)-(p-chloro-phénylméthylène)/-7 1-Z (E)-( 3 'diisopropylamino-propoxyimino 17 cyclohexaneo On répète la procédure de l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise 23,57 g ( 0,1 mole) de 2 l (E)-(p-chloro-phé- nylméthylène)7-cyclohexane-l-one-(E)-oxime et 23,55 g ( 0,11 mole) de dichlorhydrate de l-diisopropylamino-3-chloro-propa- ne comme matières de départ Ainsi, on obtient 35,63 g du com- posé désiré, rendement: 94,5 % Le 2-(E)-butènedioate ( 1/1) fond à 87 89,5 C. Analyse: pour la Formule C 26 H 37 C 1 N 205 ( 493,06) Valeurs calculées: C 63,34 % H 7,56 % Cl 7,19 % N 5,68 % Valeurs trouvées: C 63,30 % H 7,54 % Cl 7,13 % N 5,60 %UV 1 max = 280 nm (E = 17456,15). max Exemple 18 Préparation du 2 (E) -phénylméthylène-l (E) ( 3 '- diisopropylamino-propoxyimino) 7-cyclohexane. On répète la procédure de l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise 20,13 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylène- cyclohexane-l-one-(E)-oxime et 23,55 g ( 0,11 mole) de chlorhy- drate de l-diisopropylamino-3-chloro-propane comme matières de départ Ainsi, on obtient 31,99 g du composé désiré, ren- dement: 93,4 % o Le 2-(E)-butènedioate ( 1/1) fond à 128,5 - ,50 C. Analyse: pour la Formule C 26 H 3 8 N 205 ( 458,61) Valeurs calculées: C 68,09 % H 8,35 % N 6,10 % Valeurs trouvées: C 68,28 % H 8,35 % N 6,28 % UV: kmax = 275 nm 254049-4 Exemple 19 Préparation du 2-(Z)-phénylmnéthylène-1-L (E)-( 2 '- diisopropylamino-éthoxyimino)7-cycloheptane. On répète la procédure de l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise 21,53 g ( 0,1 mole) de 2-(Z)phénylméthylène- cycloheptane-l-one-(E)-oxime et 22,02 g ( 0,11 mole) de dichlcr- hydrate de l-diisopropylamino-2-chloro-éthane comme matières de départ Ainsi, on obtient 32,58 g du composé désiré, ren- dement: 95,1 % Le 2-(E)-butènedioate ( 1/1) fond à 117 120 C. Analyse: pour la Formule C 26 H 38 N 205 ( 458,6) - Valeurs calculées: C 68,09 % H 8,35 % N 6,11 % Valeurs trouvées: C 68,33 % H 8,46 % N 6,13 % UV.: Àmax = 258 nm ( s= 11182) Exemple 20 Préparation du 2-(E)-phénylméthylène-l-L (E)-( 2 '- diéthylamino-éthoxyimino) _/-cyclopentane On répète la procédure de l'exemple 2, si ce n'est que l'on utilise 18,7 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylène- cyclopentane-l-one-(E)-oxime et 14 i 9 g ( 0,1 mole) de 1-dimé- thylamino-2-chloro-éthane comme matières de départ Ainsi, on obtient 29, 48 g du composé désiré, rendement: 82,5 % Le 2-(E)-butènedioate ( 1/1) fond à 123 124 C. Analyse: pour la Formule C 22 H 30 N 205 ( 402,50) Valeurs calculées: C 65,65 % H 7,51 % N 6,96 % Valeurs trouvées: C 65,50 % H 7,42 % N 6,95 % UV.: max = 304 nm (ú = 25800), max Exemple 21 Préparation du 2-(E)-phénylméthylène-l (E) ( 2 '- diéthylamino-éthoxyimino)7-cyclohexane. On répète la procédure de l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise 20,13 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylène- cyclohexane-l-one-(E)-oxime et 18,93 g ( 0,11 mole)de chlorhy- drate de l-diéthylamino-2-chloro-éthane comme matières de dé- part Ainsi, on obtient 32,28 g du composé désiré, rendement: 77,5 % Le 2-(E)-butènedioate ( 1/1) fond à 111 112 C. 54045 4 Analyse: pour la Formule C 23 H 32 N 205 ( 416,53) Valeurs calculées: C 66 > 33 % H 7,74 % N 6,72 % Valeurs trouvées: C 65,92 % H 7,60 % N 6,70 % UV.: max = 275 nm ( E= 15300). Exemple 22 Préparation du 2-(E)-phénylméthylène-l-Z (E)-( 2 '- diméthylamino-éthoxyimino)7-cyclopentane On répète la procédure de l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise 18,7 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylène- cyclopentane-l-one-(E)-oxime et 16,07 g ( 0,105 mole) de chlor- hydrate de 1-diméthylamino-2-chloro-éthane comme matières de départ Ainsi, on obtient 26,96 g du composé désiré, ren- dement: 77,0 % Le 2-(E)-butènedioate ( 1/1) fond à 126 - 128 C. Analyse: pour la Formule C 20 H 26 N 205 ( 374,44) Valeurs calculées: C 64,18 % H 7,00 % N 7,47 % Valeurs trouvées: C 64,00 % H 6,87 % N 7,44 % UV: Àmax = 303 nm( ú= 23587). max Exemple 23 Préparation du 2-(E)-phénylméthylène-l-L (E)-( 2 - diméthylamino-éthoxyimino)7-cyclohexane. On répète la procédure de l'exemple 2, si ce n'est que l'on utilise 20,13 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylène- cyclohexane-l-one-(E)-oxime et 11,8 g ( 0,11 mole) de 1-dimé- thylamino-2-chloro-éthane comme matières de départ Ainsi, on obtient 30,02 g du composé désiré, rendement: 77,3 %. Le 2-(E)-butènedioate ( 1/1) fond à 141 143 C. Analyse: pour la Formule C 21 H 28 N 205 ( 388,47) Valeurs calculées: C 64 D 92 % H 7,27 % N 7,21 % Valeurs trouvées: C 64 > 71 % H 7,11 % N 7,20 % UV.: max = 275 nm ( E= 15927). Exemple 24 Préparation du 2 (E)-(p-chloro-phénylméthylène)/7- 1-Z (E)-( 3 '-diméthylamino-propoxyimino)7-cycloheptane. On répète la procédure de l'exemple 2, si ce n'est que l'on utilise 24,93 g ( 0,1 mole) de 2-Z (E)-(p-chloro-phényl- méthylène)/-cycloheptane-1-one-(E)-oxime et 13,3 g ( 0,11 role) de 1diméthylamino-3-chloro-propane comme matières de départ Ainsi, on obtient 33,15 g du composé désiré, rende- ment: 73,5 % Le 2-(E)-butènedioate ( 1/1) fond à 160 161 C. Analyse: pour la Formule C 23 H 31 Cl N 205 ( 450,97) Valeurs calculées: C 61,22 % H 6,94 % N 6,22 % Valeurs trouvées: C 61,12 % H 6,73 % N 6,20 % UV.: max = 268 nm ( s= 19759). max Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du techni- cien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. ú 5404 O 4 REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'oxime éthers ba- siques représentés par la formule générale (I) ci-après: R 3 ê 1 1 il R-C-R 1.C H (dans laquelle R est un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogène et/ou groupes aleoxy inférieur; R 1 et R 2 sont chacun un atome d'hydrogène ou ils forment ensem- ble une liaison de valence; A est un radical alkylène inférieur; 3 4 R et R sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou bien ils forment avec l'atome d'azote adjacent auquel ils sont fixés, un noyau hétérocyclique de 5 à 8 mem- bres, qui peut éventuellement contenir un autre atome d'oxy- gêne ou d'azote et/ou peut être éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle infé- rieur, et N est 3, 4, 5,-6 ou 7), et de leurs sels d'addition acides, par la réaction d'une oxi- me représentée par la formule générale (II) ci-après: /II/ R.C-R 1 H avec un composé halogéné représenté par la formule générale (III) ciaprès: Hal-A-N (III) - 4 (danslesquelles, Hal représente un atome d'halogène et R, R 1, R 2, R R, A et N sont tels que définis plus haut), caractérisé en ce qu'on effectue la réaction du composé de for- mule générale (II) avec le composé halogéné de formule géné- rale (III) ou un sel d'addition acide de celui-ci, dans un mé- lange d'eau et d'un solvant organique miscible à-l'eau, en pré- sence d'un hydroxyde de métal alcalin et d'un catalyseur de transfert de phase représenté par'la formule générale (IV) ci- après: 5 R 7-N /(IV) R 6 dans laquelle R 5 et R 6 sont chacun un radical alkyle inférieur, ou ils forment avec l'atome d'azote adjacent auquel ils sont fixés, un noyau hétérocyclique de 5 à 8 membres, qui peut éven- tuellement contenir un autre atome d'oxygène ou d'azote et/ou peut être éventuellement substitué par un radical alkyle infé- rieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur et R 7 est un groupe de formules générales (a) ou (b) ci-après Hal-A (a) CH 2 N 2 =N-O-A- C-R /b/ RC_R 1 X H R 1 2 (dans lesquelles Hal, A, n, R, R et R 2 sont tels que définis plus haut) et si cela est désiré, on convertit un compose de formule générale (I) ainsi obtenu, en un sel d'addition acide de celui-ci, par des méthodes connues. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un alcool, éther ou cétone miscible à l'eau ou l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la pyridine, le triamide d'acide hexaméthylphosphorique ou le sulfolane, à titre de solvant organique miscible à l'eau. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise du diméthylsulfoxyde, de l'acétonitrile, du tétrahydrofurane ou du diméthylformamide, à titre de solvant organique miscible à l'eau. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qué l'on utilise de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium ou un mélange de ceux-ci, en tant qu'hydroxyde de métal alcalin. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise le composé halogéné de formu- le générale (III) sous forme d'un sel d'addition formé avec un acide minéral, de préférence, sous forme de chlorhydrate. 6 Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à 40 80 C, de preference à une température entre 50 et 60 Co 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction pendant 0,5 à 3 heures, de préférence pendant 1 à 2 heures. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, pour la préparation du 2 (E)-(p-chloro-phénylméthylène)/-l- e (E)-( 3 -diisopropylamino-propoxyimino)7-cyclohexane, carac- térisé en ce que l'on fait réagir de la 2-Z (E)-(p-chloro- phénylmëthylène)7-cyclohexane-l-one-(E)-oxime avec du chlor- hydrate de l-diisopropylamino-3-chloro-propane. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans le mélange d'eau et de diméthylsulfoxyde, en présence d'hydroxyde de sodium et d'hy- droxyde de potassium.