FR 2544313 A1 19841019 FR 8306107 A 19830414 -1- La présente invention, réalisée au Centre de Recherches PIERRE FABRE, a pour objet des nouveaux dérivés N-cycloalcoylméthyl-2 oxo-3 diaryl 5-6 as triazini- ques, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant que médicament. Les nouveaux composés chimiques, objet de la présente invention, répondent à la formule générale I Ar N 1 ( N v Ar(CH 2) n Ar/ N' O L dans laquelle: Ar représente un groupe phényl, furyl, thiényl ou pyridyl, ces groupes pouvant éventuel- lement être substitués par un radical alcoxy inférieur en C 1 à C 4, en particulier par le radical méthoxy, et n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4. ( 1) -2- Dans la technique antérieure, par exemple illustrée par les brevets FR-A n 2 368 278, n 2 383 176, n 2 478 095 et n 2 500 830 déposés au nom de la demanderesse, il a été démontré que les composés as triaziniques possédaient des propriétés antalgiques, lorsqu'ils étaient substitués en position 2 sur l'azote par les groupes: alcoyle, aryle et alcényle (FR-A n 2 368 278) alcynyle et amino alcoyle (FR-A n 2 383 176) cétoniques et plus particulièrement alcoyl C= O alcoyle et alcoyl -C= O aryle (FR-A n 2 478 095) À morpholino alcoyle, diméthylaminoéthyle, alcoxy alcoyle, alcénoxy alcoyle, hydroxyalcoyle, acétamido, halogéno- alcoyle, diméthylalcoyle, N-pipérazino alcoyle, diéthyl malonyl-2, alcénylamino alcoyle, nicotinoyloxy éthyl-2 et dihydroxy alcoyle (FR-A n 2 500 830). Certains de ces produits avaient en outre une composante antiagrégante intéressante in vitro. La poursuite des investigations sur cette structure as triazinique a permis de conduire auxnouveaux dérivés objet de la présente invention. Ces composés se démarquent des brevets antérieurs de la demanderesse par la nature cycloalcoylique du substituant en position 2 sur l'azote. Il a en effet été constaté de façon tout à fait inattendue que la présence de ces groupements cycloalcoyle, et plus particulièrement du groupe cyclopropyl méthyl-2, conférait à la molécule une très forte activité antalgique et augmentait d'une façon surprenante la durée d'action du produit (DE 50 Writhing test PBQ 6 h: 34 %, alors que pour le meilleur produit des brevets précédents l'activité antalgique était nulle après 2 heures). -3- Enfin et surtout, l'activité de ces nouveaux dérivés apparaît chez l'animal très rapidement. C'est ainsi que par exemple la N-cyclopropyl méthyl-2 oxo-3 diparaméthoxy phényl 5-6 as triazine a une très forte activité antiagrégante. Inhibition in vitro de la MDA plaquettaire: IC 50 = 5 x 10-7 M alors que le composé le plus actif revendiqué dans les brevets précédents est: 1 IC 50 C = 5 x 10-5 M. De plus, le nouveau composé selon l'invention est actif ex vivo et in vivo contrairement aux composés de la technique antérieure. La présente invention concerne également la préparation des nouveaux dérivés de formule générale I. Selon l'invention, ces dérivés sont obtenus en traitant une oxo-3 diaryl 5-6 as triazine de formule générale II: Ar N Ar N O par un agent sodant au sein d'un solvant organique, puis en condensant un halogénure de méthyl cycloalcoyle de formule générale III: XX NN 2 Ä(CH 2)n (III) -4- formules dans lesquelles: Ar et N ont les significations données à la revendication 1, et X représente un atome d'halogène. Dans la pratique, l'agent sodant utilisé sera généralement un hydrure de métal alcalin et plus particulièrement l'hydrure de sodium. Les oxo-3-diaryl 5-6 as triazines de départ peuvent être synthétisées par exemple selon la méthode décrite dans les brevets précités en condensant les dicétones (III) sur la semicarbazide (IV): Ar Ar C=l Ar YN N"H 15.l C=O 1/o NH 2-NH-C-NH 2 Ar (III) (IV) (II) L'invention concerne enfin l'application des composés de formule générale I,et plus particulièrement la N-cyclo propylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxy phényl -6 as triazine en tant que médicaments utiles dans le traitement des algies rebelles et des migraines, ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant à titre de principe actif. L'invention sera décrite ci-après plus en détails à propos des quelques exemples non limitatifs suivants: -5- Exemple 1 Préparation de la N-cyclopropylméthyl-2 oxo-3 dipara- méthoxy phényl 5-6 as triazine 1) Préparation du bromométhlc_ _ cl__rane Réactifs: g ( 0,345 m) de cyclopropylcarbinol 12 ml ( 0,125 m) de P Br 3 ml d'éther éthylique Mode opératoire: On refroidit à -70 C 25 g de cyclopropylcarbinol dans 100 ml d'éther, puis on ajoute 12 ml de P Br 3 en solution dans 110 ml d'éther éthylique. On laisse revenir à température ambiante et on laisse sous forte agitation 30 minutes. On additionne 10 ml d'eau, on décante, lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium - On évapore lentement l'éther éthylique à pression atmosphérique On récupère avec un rendement quantitatif le bromométhyl cyclopropane Ce produit a une pureté > à 90 % (dosage CPV) et il est utilisé brut pour l'étape suivante. 2) Pr Eéparation _de_la N-cycl Er Eylméthyl-2 oxo-3 diparainéthoxyhény 5 6 as triazine Réactifs: 56,15 g ( 0,18 mole) d'oxo-3 diparaméthoxyphényl - 6 as triazine 36,15 g ( 0,27 mole) de bromométhyl-2-cyclopropane 7,76 g ( 0,27 mole) d'hydrure de sodium à 80 % 900 ml de diméthyl acétamide anhydre. Mode opératoire: Dans un ballon de 3 litres muni d'une agitation mécanique, on introduit 7,76 g d'hydrure de sodium à 80 % -6(préalablement lavé à l'éther éthylique anhydre) On ajoute 900 ml de diméthyl acétamide anhydre et 56,15 g d'oxo-3 diparaméthoxyphényl 5-6 as triazine. On agite une nuit à température ambiante, puis on introduit 36,15 g de bromométhyl-2 cyclopropane. Après 30 minutes d'agitation, le mélange réactionnel devient limpide. On maintient deux heures l'agitation à tempé- rature ambiante, puis on introduit goutte à goutte 30 ml d'eau pour détruire l'excès d'hydrure de sodium. On évapore sous pression réduite à 70 C le diméthyl acétamide, l'huile résiduelle obtenue est laissée une nuit au réfrigérateur, elle cristallise lentement. On reprend les cristaux bruts par de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium et on filtre. On évapore jusqu'à siccité l'acétate d'éthyle, l'huile résiduelle cristallise rapidement. On triture les cristaux dans 300 ml d'éther éthylique, on glace et on filtre On récupère avec un rendement de 74 %, 48 g de produit de formule: CH 30 3 - N NXI' O -7- Formule brute: C 21 H 21 N 303 Masse moléculaire: 363,42 Cristaux: jaune clair Point de fusion: 1140 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle-hexane 50/50 révélation: UV et iode Rf: 0,37 -1 Spectre IR (K Br): v cm 1 1670 (C=O); 1610 (C=C aromatique) Spectre RMN (CDC 13)6 ppm: 0,5 à 0,8 (m, 4 H, CH 2 cyclopropanes); 1,5 (m, 1 H, CH-cyclopropanes); 3,8 (s, 6 H, -OCH 3); 4 et 4,1 (d, 2 H, CH 2-N); 6,7 à 7,6 (m, 8 H, aromatiques) Spectre UV (éthanol 95 GL): X max = 246 nm EM = 18700 Analyse élémentaire: C H N | % calculés 69,40 5,82 11,56 % trouvés 69,30 5,70 11,57 __ _ _ _ _ 1 Exemple 2 Préparation de la N-cyclohexylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxy phényl 5-6 as triazine D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le bromure de méthyl cyclohexane, on obtient le produit de formule: -8- CH 30 o I Nl CH 30 U 3 ' Formule brute:C 24 H 27 N 303 Masse moléculaire: 405,5 Cristaux: jaune clair Point de fusion: 115 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle-hexane 50/50 révélation: WUV et iode Rf: 0,49. Exemple 3 Préparation de la N-cyclopropylméthyl-2 oxo-3 di-ortho- méthoxy phényl 5-6 as triazine D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le diméthoxy-2-2 ' benzyle, on obtient le produit de formule: -9- Formule brute: C 21 H 21 N 303 Masse moléculaire: 363,4 Cristaux: jaune pale Point de fusion: 150 C Chromatographie sur plaque support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyleéther de pétrole 50/50 révélation: UV et iode Rf: 0,38. Exemple 4 N-cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diorthofurfuryl 5-6 as triazine En opérant dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 1, mais en partant d'oxo-3 diorthofurfuryl -6 as triazine, on obtient le dérivé de formule NX Formule brute: C 15 H 13 N 303 Masse moléculaire: 238,28 Cristaux: marron clair Point de fusion: 128 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle-hexane 50/50 révélation: UV et iode Rf: 0,40. -10- Exemple 5 N-cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diorthothiényl 5-6 as triazine En opérant dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 1, mais en partant d'oxo-3 diorthothiényl 5-6 as triazine, on obtient le dérivé de formule S "wN -\ N I A N O Exemple 6 N-cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diorthopyridyl 5-6 as triazine En opérant dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 1, mais en partant d'oxo-3 diorthopyridyl -6 as triazine, on obtient le dérivé de formule -11Expérimentations: En particulier la N-cyclopropyl méthyl-2 oxo-3 diparaméthoxy phényl 5-6 as triazine a fait l'objet d'essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniques qui ont permis de mettre en évidence de remarquables propriétés antalgiques et antiagrégantes. a) Toxicologie L'étude de la toxicité a été effectuée chez la souris conventionnelle pesant environ 20 grammes. La substance a été administrée par voie orale et intrapéritonéale Les doses létales 50 ont été calculées selon la méthode de MILLER et TAINTER Proc. Soc Exper Biol Med 1944, 57, 261 Elles sont respectivement>à 1500 mg/kg par voie orale et > à 500 mg/kg par voie I P. b) Propriétés pharmacologiques 1) -Propriétés analgésiques L'activité sur le test des contorsions à la phényl benzoquinone (selon SIEGMUND et coll J Pharm. Expt Ther 1957, 119,453) a été déterminée après adminis- tration du produit per os. La DE 50 du produit est de 1,4 mg/kg. La cinétique d'action du produit à 3 mg/kg per os est rapportée dans le tableau suivant: a temps % de diminution des contorsions min 78 % min 62 % 1 h -41 % 2 h -35 % 6 h -34 % -12- 2) Propriétés antiagrégantes in vitro Sur le test d'inhibition in vitro à la MDA plaquettaire le produit présente une IC 50 de-5 10 7 M. ex vivo Sur ce test pratiqué ex vivo le produit présente une ED 50 de 1,5 mg/kg. in vivo - Sur le test de 4 jours, le produit provoque une inhibition totale vis-àvis de l'acide arachidonique à la dose de 5 10 6 M. c) Applications thérapeutiques La N-cyclopropyl méthyl-2 oxo-3 diparaméthoxy phényl 5-6 as triazine est faiblement colorée, elle est nettement mieux tolérée par administration répétée que les molécules décrites dans la technique antérieure. Compte tenu de leur parfaite tolérance et de leurs remarquables propriétés pharmacologiques, les composés chimiques objet de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des algies rebelles justi- ciables de traitement prolongé. Les résultats se sont avérés également satis- faisants dans le cas du traitement des troubles migraineux. Les préparations pharmaceutiques contenant ce principe actif peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir,en association, d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. -13- La dose par unité de prise sera par exemple comprise entre environ 10 et environ 100 mg. Les quelques exemples suivants de préparations- pharmaceutiques contenant un principe actif objet de la présente invention, sont donnés à simple titre indicatif. a) Comprimés Ncyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxy phényl 5-6 as triazine Excipient: lactose b) Gélules N-cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxy phényl 5-6 as triazine mg mg c) Suppositoires adultes N-cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxy phényl 5-6 as triazine Glycérides semi-synthétiques q s p 1 mg suppositoire de lg. -14- REVENDICATIONS ' 1) Les dérivés de N-cycloalcoylméthyl-2 oxo-3 diaryl 5-6 as triazine répondent à la formule générale I Ar. (I) dans laquelle: Ar représente un groupe phényl, furyl, thiényl ou pyridyl, ces groupes pouvant éventuelle- ment être substitués par un radical alcoxy inférieur en C 1 à C 4, en particulier par le radical méthoxy, et n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4. 2) La N-cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxy phényl 5-6 as triazine de formule générale I selon la revendication 1. 3) La N-cyclohexylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxy phényl 5-6 as triazine de formule générale I selon la revendication 1. 4) La N-cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diorthométhoxy phényl 5-6 as triazine de formule générale I selon la revendication 1. ) La N-cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diorthofurfuryl 5-6 as triazine de formule générale I selon la revendication 1. N 11 % N'-'(CH) 2 n -15- 6) La N-cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diorthothiényl -6 as triazine de formule générale I selon la revendication 1. 7) La N-cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diorthopyridyl 5-6 as triazine de formule générale I selon la revendication 1. 8) Procédé de préparation des dérivés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on traite une oxo-3 diaryl 5-6 as triazine de formule générale II: Ar w N N/H Ar N Ar N N O par un agent sodant au sein d'un solvant organique, puis que l'on condense un halogénure de méthyl cycloalcoyle de formule générale III: X/((C 2)Hn (III) formules dans lesquelles: Ar et N ont les significations données à la revendication 1, et X représente un atome d'halogène. 9) Procédé de préparation selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent sodant utilisé est un hydrure de métal alcalin, en particulier l'hydrure de sodium. -16- ) Procédé de préparation selon l'une des revendications 8 et 9, caractérisé en ce que le solvant utilisé est le diméthyl acétamide. 11) Procédé selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que la sodation et la conden- sation de l'halogénure de méthyl cycloalcoy-le sont effectuées à température ambiante. 12) A titre de médicaments nouveaux, les dérivés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 7. 13) A titre de médicaments utiles en particulier dans le traitement des migraines et des algies diverses, la N-cyclopropyl méthyl-2 oxo-3 diparaméthoxy phényl -6 as triazine de formule générale I. 14) Les compositions pharmaceutiques, caracté- risées en ce qu'elles contiennent à titre de principes actifs au moins un dérivé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 7. ) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 14, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif la Ncyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxy phényl 5-6 as triazine.