FR 2545482 A1 19841109 FR 8406115 A 19840418 La présente invention concerne des composés de phéné- thanolamine ayant une action stimulante des B 2-adrénoré- cepteurs, des procédés pour leur préparation, les composi- tions pharmaceutiques qui les contiennent et leur appli- cation en médecine. On sait que certains composés de phénéthanolamine pos- sèdent des actions stimulantes ou bloquantes des B-adré- norécepteurs Ainsi, le brevet anglais n 1 200 886 décrit un groupe de phénéthanolamines de ce genre de structure générale: Xl CRCHNR 2 R 3 _HO Hi HO R 1 o, entre autres, X 1 est un hydroxyalcoyle, R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R 3 est un alcoyle, aralcoyle ou aryloxyalcoyle à chaîne droite ou ramifiée en C 1 à C 6 On a développé pour l'application clinique un composé de ce groupe particulier Il s'agit du salbutamol l(a l-tert-butylaminométhyl)-4-hydroxy-m- xylène-l,a -diol; X = CH 2 OH, R 1 = -H; R = -H; R = t- 1 2 i 23 butyle, ci-dessusl qui à l'heure actuelle est largement prescrit pour le traitement des états comme l'asthme bronchique et la bronchite chronique Le succès du sal- butamol vient de son profil d'action, en particulier sa puissance, jointe à une action stimulante sélective aux $ 2-adrénorécepteurs. Tous les 62-stimulants actuellement utilisés en pratique clinique souffrent de cet inconvénient qu'ils ont une durée d'action relativement courte lorsqu'on les administre par inhalation Un B 2-timulant avec une durée d'action relati- vement longue offrirait donc un progrès significatif dans le traitement de l'asthme bronchique et des maladies apparentées. En recherchant de nouveaux 8-stimulants ayant des proprié- tés intéressantes, on a maintenant trouvé un nouveau groupe de dérivés de phénéthanolamine, dont la structure diffère de celle du groupe de composés décrits dans le brevet anglais n 1 200 886, et qui dans nos expériences ont présenté une puissante action stimulante sélective des 82adrénorécepteurs et, en outre, ont un profil d'action intéressant. Ainsi, l'invention fournit des composés de formule générale (I) HOCH 2 R 1 HO CHCH 2 NHC(CH 2)m-0-(CH 2)n-Ar (I) OR R o m est un nombre entier allant de 2 à 8 et n est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que la somme m + N vaut de 4 à 12; Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis entre les atomes d'halogène, les groupes alcoyle en C 1 à C 3 ou alcoxy en C 1 à C 3, ou par un groupe alcoylènedioxy de formule -O(CH 2)p O o p vaut 1 ou 2; et R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 3 avec la précision que la somme des atomes de carbone dans R et R n'est pas supérieure à 4; et leurs sels et produits de solvatation (p ex hydrates) physiologiquement acceptables. 2545482 ' On appréciera que les composés de formule générale (I) possèdent un ou deux atomes de carbone asymétrique 4 à savoir l'atome de carbone du groupe -CH et, lorsque OH R 1 et R 2 sont des groupes différents, l'atome de carbone auquel ces groupes sont attaches. Les composés selon l'invention comprennent donc tous leurs énantiomères, diastéréoisomères et mélanges, y compris les racémates On préfère les composés o l'atome de carbone dans le groupe -CH est dans la configuration OH R. Dans la formule générale (I), la chaîne -(CH 2)m- peut être, par exemple, -(CH 2)3-, -(CH 2)4-, (CH 2)5 -(CH 2)6 ou -(CH 2) 7, et la chaîne -(CH 2)n peut être, par exemple, -(CH 2)2-, -(CH 2)3-, -(CH 2)4, -(CH 2)5- ou (CH 2)6-. De préférence, le total du nombre d'atomes de carbone dans les chaînes (CH 2)m et -(CH 2)n est de 6 à 12 compris et peut être, par exemple, 7, 8, 9 ou 10 On préfère en particulier les composés o le total de m + N est 7, 8 ou 9 o Les composés de formule générale (I) préférés sont ceux o m vaut 3 et N vaut 6, ou bien o m vaut 4 et N vaut 3, 4 ou 5, ou bien o m vaut 5 et N vaut 2, 3, 4 ou 5, ou bien o m vaut 6 et N vaut 2 ou 3. 1 2 R et R, par exemple, peuvent être l'un et l'autre des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, sauf que si l'un des radicaux R et R est un groupe propyle ou iso- propyle, l'autre est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle Ainsi, par exemple, R peut être un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou propyleo R 2, par exemple, peut être un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. R 1 et R 2 représentent l'un et l'autre de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Un groupe préféré de composés est celui o R 1 et R 2 sont tous deux des atomes d'hydrogène Dans un autre groupe de composés préférés R est un atome d'hydrogène et R 2 est un groupe alcoyle en C à C, en particulier 1 3 un groupe méthyle Dans encore un autre groupe préféré de composés, R 1 et R 2 sont tous deux des groupes méthyle. R 1 La chaîne -C(CH)m O(CH 2)n dans la formule générale (I) t 2 m 2 n R 2 peut être, par exemple, -(CH 2)40 (CH 2)4-, (CH 2)50 (CH 2)2, -(CH 2)50 (CH 2)3 -(CH 2)5 O(CH 2)4-. CH 3 CH CH 3 8 3 '3 -CH(CH 2)40 (CH 2)3-, -CH(CH 2)40 (CH 2)4, -CH(CH 2)50 (CH 2)3 CH CH a,3, 3 -CH(CH 2)50 (OCH 2)4-, -C(CH 2)50 (CH 2)2, ou CH 3 R 1 1 -CH(CH 2)50 (CH 2)2 o R 1 est un méthyle, un éthyle ou un propyle. Comme exemples de substituants éventuels qui peuvent être présents sur le groupe phényle représenté par Ar on peut citer les atomes de brome, d'iode ou,en parti- culier de chlore ou de fluor, ou les groupes méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy En général, Ar est de préfé- rence un groupe phényle non substitué Selon une autre préférence, Ar est un groupe phényle substitué par un substituant, en particulier un atome de fluor ou de chlore ou un groupe méthoxy ou méthyle. Les sels physiologiquement acceptables appropriés des composés de formule générale (I) comprennent les sels d'addition d'acides dérivés d'acides inorganiques et d'acides organiques, comme les chlorhydrates, bromhydra- tes, sulfates, phosphates, maléates, tartrates, citrates, benzoates, 4méthoxybenzoates, 2 ou 4-hydroxybenzoates, 4-chlorobenzoates, ptoluènesulfonates, méthanesulfonates, ascorbates, salicylates, acétates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, gluconates, tricarballylates, hydroxy- naphtalènecarboxylates, p ex l-hydroxy ou 3-hydroxy- 2-naphtalènecarboxylates, ou oléates Les composés peuvent également former des sels avec les bases appropriées Comme exemples de tels sels on peut citer les sels de métaux alcalins (p ex de sodium et de potassium), et les sels de métaux alcalino-terreux (p ex de calcium et de magnésium). Les composés selon l'invention ont une action de stimulation sélective des e 2-adrénorécepteurs, qui en outre est d'un profil particulièrement intéressant L'action stimulante a été mise en évidence chez le cobaye, o on a montré que les composés provoquent une relaxation de la trachée isolée contractée au PGF 2 " Dans une autre expe- rience, on a montré que les composés de l'invention con- ferent une protection contre la broncho-constriction induite par l'histamine lorsqu'on les administre par inhalation ou par voie orale à des cobayes conscients. Dans les deux expériences, les composés selon l'invention présentent une durée d'action particulièrement longue. On a mis en évidence l'action sélective des composés de l'invention chez le rat ou le cobaye, On y a montré que les composés ont peu ou pas d'effet sur les oreillettes gauches de rat ou de cobaye isolés (tissus B 1-adréno- récepteurs) à des concentrations o ils provoquent une relaxation de la trachée isolée contractée au PGF 2 ' On a également montré que les composés selon l'invention inhibent la libération anaphylactique des agents spasmo- gènes et inflawagènes à partir de tissus humains sensi- bilisés, p ex de fragments de poumon. On peut utiliser les composés selon l'invention dans le traitement des maladies associées à une obstruction réversible des voies aériennes comme l'asthme et la bronchite chronique. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour le traitement de l'accouchement prématuré, de la dépression et des défaillances cardiaques conges- tives, et sont également indiqués comme utiles pour le traitement des maladies inflammatoires et allergiques de la peau, du psoriasis, des maladies dermatologiques prolifératives, du glaucome, et dans le traitement des états o il y a avantage à abaisser l'acidité gastrique, en particulier dans l'ulcération gastrique et gastro- duodénale. Un groupe particulièrement important de composés, étant donné la longue durée d'action intéressante qu'ils ont présenté dans nos expériences, répond à la formule (Ia): HOCH 2 R 1 HO CHCH 2 NHC(CH 2) (CH 2)A (la) OH R 2 o 1 2 R et R sont tels que définis pour la formule générale (I); m est un nombre entier allant de 3 à 6, n est un nombre entier allant de 2 à 6, et Ar est un phényle ou un phényle substitué par un groupe méthoxy ou méthyle, ou mieux un atome de fluor ou de chlore, et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables, dans tous les cas le total des atomes de carbone dans les chaînes -(CH 2)m et -(CH 2)n étant un nombre entier allant de 7 à 10 compris, en particulier 7, 8 ou 9. Un groupe préféré de composés de formule (la) est celui o R 1 et R 2 représentent l'un et l'autre un atome d'hydro- gène. Dans un autre groupe préféré de composés de formule (la) R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R 2 est un groupe méthyle. Dans un autre groupe de composés de formule (la) R 1 et R 2 représentent l'un et l'autre un atome d'hydrogène et Ar est un phényle ou un phényle substitué par un groupe méthoxy, ou de préférence un atome de fluor ou de chlore. Un groupe de composés particulièrement apprécié répond à la formule (Ia) o R et R représentent l'un et l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, m vaut 4 ou 5 D n vaut 2, 3 ou 4, et Ar est un phényle ou un phényle substitué par un atome de chlore ou de fluor ou un groupe méthoxy ou méthyle, et leurs sels et produits de solvata- tion physiologiquement acceptables. Comme composés particulièrement importants on peut ci- ter les suivants: 4-hydroxy-a llt 6-( 4-phénylbutoxy)hexyllaminolméthyll- 1,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables; 4-hydroxy-a lll 6 ( 3-ph&nylpropoxy) hexylj aminoj - methyl)-1,3-benzenedîmé"thanol; et ses sels physiolo- giquement acceptables; 4-hydroxy-a -lll 6 ( 2-phènyléthoxy) hexyll amino) m'thyll -1,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologique- ment acceptables; 4-hydroxy-oe 1 lll 5 niethyll-1,3-benzaénedimé'thano 11, et ses sels physio- logiquement acceptables; 4-hydroxy-a -l úll-methyl-6 ( 2-ph y 1 'thoxy) hexyl) - a minolmëthyll-1,3-benzenedimé'thanol; et ses sels physiologiquement acceptables; 4-hydroxy-a 1-ll ll-meethyl-5 ( 3-phénylpropoxy) pentyl)l- aminojmé'thyi l-1,3-benzenedimethan 01; et ses sels physiologiquement acceptables; 4-hydroxy-a -lEl 1 l-méthyl-5 ( 4 phénylbutoxy> pentyl)l- aminolméthyl) -1,3-benzenedimé'thanol; et ses sels physiologiquement acceptables; 4-hydroxy-a 1 ú llll-é'thyl-6 ( 2-phényléthoxy)hexyll- aminolméthyll-1,3-benzèniedim'éthanol; et ses sels physiologiquement acceptables; a_i _ _ _ r a inol - methyl-4-hydroxy-1,3-benz'èneaime"thanol, et ses sels physioloqiquement acceptables; CI 1 lE 6-l 2-( 4-fluorophëny 11 'thoxyl -l-méthylhexyll- aminolmn'thyll -4-hydroxy- 11,3-benzènediméthanoi; et ses sels physioloqiquement acceptables; 4-hydroxy-al -EEl 6-E 3 ( 4-méthoxyphenyl)propoxy)-l- méthylhexyll aminolméthyll -1, 3-bénzenedime'thanol; et ses sels physioloqiquement acceptables; 4-hydroxy-x 1-l l 1 l-méthyl-6 ( 4-phénrylbutoxy) hexyl) - amino)mé'thyll-1,3-benzenedim'ethanol; et ses sels physiologiquement acceptables; 4-hydroxy-al-llEl 6-l 2 ( 4-méthylphe'nyl) éthoxy)he'xyll - aminolm'éthyll-1,3-benzénediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables;f a -lE 6-E 2 ( 3-chlorophéniyl)ethoxyl hexyll aminolméthyll -4-hydroxy-1,3-benzènediinéthanol; et ses sels physiolo- giquement acceptables; 4-hydroxy-a 1 EEE 6-E 2-( 4-méthoxyphé'nyl)ëthoxylhexyll- aminol-me"thyll-1,3-benz"rnedim'èthanol; et ses sels physiologiquement acceptables; CI 1 EE 6-E 3 ( 4-f luorophény 1) propoxyl hexyll aminol - methyl J -4-hydrfoxy- 11,3-benzenedimedthanol; et ses sels physiologiquement acceptables. L'invention fournit donc en outre les composés de formule (I) et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables aux fins d'application dans le traitement ou la prophylaxie de maladies associées à une obstruction réversible des voies aériennes chez des sujets humains ou animaux L'invention fournit égale- ment les composés de formule (I) et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables et les compo- sitions qui les contiennent avec des instructions pour leur application dans le traitement ou la prophylaxie des maladies associées à une obstruction réversible des voies aériennes chez des sujets humains ou animaux. Les composés selon l'invention peuvent être formulés aux fins d'administration de n'importe quelle manière commode L'invention inclut donc dans sa portée les com- positions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels ou produits de solva- tation physiologiquement acceptables formulés aux fins d'application en médecine humaine ou vétérinaire Les compositions de ce genre peuvent être présentées aux fins d'application avec des supports ou excipients physiologiquement acceptables, éventuellement avec des agents médicinaux supplémentaires. Les composés peuvent être formulés sous une forme appropriée à l'administration par inhalation ou insuffla- tion, ou à l'administration orale, buccale, parentérale, locale (y compris nasale) ou rectale On préfère l'ad- ministration par inhalation ou insufflation. Pour l'administration par inhalation il est commode de livrer les composés selon l'invention sous la forme d'une présentation de liquide de pulvérisation en aérosol dans des emballages pressurisés, avec utilisation d'un vecteur approprié, comme le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane, le dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié, ou dans un nébuliseur Dans le cas d'un aérosol pressurisé on peut déterminer l'unité posologique en fournissant une soupape pour fournir une quantité mesurée. Autre possibilité, pour l'administration par inhalation ou insufflation, les composés selon -l'invention peuvent prendre la forme d'une composition-en poudre sèche, par exemple un mélange pulvérulent du composé et d'une base de poudre appropriée comme le lactose ou l'amidon. La composition de poudre peut être présentée sous une forme posologique unitaire dans, par exemple, des capsules ou des cartouches p ex de gélafine, ou des emballages "blister" à partir desquels on peut administrer la poudre à l'aide d'un inhalateur ou d'un insufflateur. Pour l'administration orale, la composition pharmaceu- tique peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions préparées par des moyens classiques avec des excipients acceptables. Pour -l'administration buccale la composition peut pren- dre la forme de comprimés, de gouttes ou de pastilles formulés de façon classique. Les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'administration parentérale Les formulations injecta- bles peuvent être présentées sous forme posologique uni- taire dans des ampoules, ou dans des récipients multi- doses avec addition d'un agent de conservation Les compositions peuvent prendre des formes telles que suspensions, solutions ou émulsions dans des supports huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de for- mulation comme des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion L'ingrédient actif peut également être sous forme de poudre aux fins de reconstitution avec un support approprié, p ex l'eau apyrogène stérile, avant l'emploi. Pour l'administration locale la composition pharmaceu- tique peut prendre la forme d'onguents, de lotions ou de crèmes formulés de façon classique, avec par exemple une base aqueuse ou huileuse, généralement avec addition d'a- gents épaississants et/ou de solvants appropriés Pour l'application nasale, la composition peut prendre la forme d'un liquide de pulvérisation, formulé par exemple sous la forme d'une solution ou suspension aqueuse ou sous la forme d'un aérosol avec utilisation d'un vecteur approprié. Les composés de l'invention peuvent également être for- mulés dans des compositions rectales comme les suppositoires ou les lavements à garder, p ex contenant des bases pour suppositoiresclassiques comme le beurre de cacao ou un autre glycéride. En ce qui concerne les compositions pharmaceutiques décrites ci-dessus pour l'administration orale, buccale, rectale ou locale, elles peuvent être présentées de façon classique associées à des formes de libération contrôlée. Comme dose quotidienne de composé actif pour le traite- ment chez l'homme on peut proposer de 0,0005 mq à 100 mg, que l'on peut commodément administrer en une ou deux doses La dose précise employée dépend naturellement de l'âge et de l'état du malade ainsi que du mode d'administration. Ainsi, une dose appropriée pour l'administration par inhalation va de 0, 0005 mg à 10 mg, pour l'administration orale de 0,02 mg à 100 mg, et pour l'administration paren- térale de 0,001 mg à 2 mq. On peut préparer les composés selon l'invention par un certain nombre de procédés, tels que décrits ci-dessous o m, n, Ar, R et R sont tels que définis pour la formule générale I sauf indications contraires Dans les procédés généraux ( 1) à ( 3) décrits ci-dessous l'étape finale dans la réaction peut être l'enlèvement d'un groupe protecteur. Le group E protecteursappropriéset leur enlèvement sont décrits dans le procédé général ( 4) ci-dessous. Selon un procédé général ( 1), on peut préparer un composé de formule générale (I) par alcoylation On peut utiliser des procédés classiques d'alcoylation. Ainsi, par exemple, dans un procédé (a), on peut prépa- rer un composé de formule générale (I) o R est un atome d'hydrogène par alcoylation d'une amine de formule générale (II): R 6 OCH 2 R 5 O CHCH 2 BR (II) OH 1 3 5 6 (o R, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R 4 est un atome d'hydrogène) puis par enlèvement de tout groupe protecteur éventuelle- ment présent. La réaction d'alcoylation (a) peut être conduite en utilisant un agent alcoylant de formule générale (III): LCH(CH 2)M O(CH 2)n Ar (III) (o L représente un groupe sortant, par exemple un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupe hydrocarbylsulfonyloxy comme méthanesulfonyloxy ou p- toluènesulfonyloxy). L'alcoylation est de préférence conduite en présence d'un fixateur d'acide approprié, par exemple de bases inorganiques comme le carbonate de sodium ou de potassium, de bases organiques comme la triéthylamine, la diisopropyl- éthylamine ou la pyridine, ou d'alcoylène-oxydes comme l'éthylène-oxyde ou le propylène-oxyde La réaction est commodément conduite dans un solvant comme l'acétonitrile ou un éther, p ex le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, une cétone, p ex la butanone ou la méthylisobutylcétone, un amide substitué, p ex le diméthylformamide, ou un hydrocarbure chloré, p ex le chloroforme, à une tempé- rature comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Selon un autre exemple (b) d'un procédé d'alcoylation, on peut préparer un composé de formule générale (I) o R 1 représente un atome d'hydrogène par alcoylation d'une amine de formule générale (II) comme il a été défini ci- dessus, sauf que R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe transformable en un tel atome dans les conditions de la réaction, avec un composé de formule générale (IV) R 2 CO(CH 2) -O-(CH)Ar (IV) 2 m 2 n en présence d'un agent réducteur, suivie si nécessaire par l'enlèvement de tout groupe protecteur éventuellement présent. Comme exemples de groupes appropriés représentés par R 4 qui sont transformables en un atome d'hydrogène, on peut citer les groupes arylméthyle comme le benzyle, l'a-méthyl-benzyle et le benzhydryle. Les agents réducteurs appropriés comprennent l'hydro- gène en présence d'un catalyseur métallique comme le platine, l'oxyde de platine, la palladium, le nickel de Raney ou le rhodium, sur un support, comme le charbon de bois, en utilisant un alcool, p ex l'éthanol, ou un ester, p ex l'acétate d'éthyle, ou un éther, p ex. le tétrahydrofuranne, ou l'eau, comme solvant de la réac- tion, ou un mélange de solvants, p ex un mélange de deux ou plusieurs de ceux qui viennent d'être décrits, à température et pression normales ou élevées, par exemple entre 20 et 100 'C et entre 1 et 10 atmosphères. 3 4 Autre solution, lorsqu'un des radicaux R et R, ou les deux, sont des atomes d'hydrogène, l'agent réducteur peut être un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium, le cyanoboro- hydrure de sodium ou l'hydrure de lithium-aluminium Les solvants appropriés pour la réaction avec ces agents ré- ducteurs dépendent de l'hydrure particulier utilisé, mais comprennent des alcools tels que le méthanol ou l'éthanol, ou des éthers tels que le diéthyléther ou le tert-butyl-méthyl-éther, ou le tétrahydrofuranne. Lorsqu'on utilise un composé de formule (Il) o R 3 et R 4 sont l'un et l'autre des atomes d'hydrogène, on peut former l'imine intermédiaire de formule (): R 6 OCH 2 R 50 / CHCH 2 N=C(CH 2)m DO(CH 2)n Ar (V) OH R. (o R 6 et R 5 sont tels que définis pour la formule (II". La réduction de l'imine en utilisant les conditions décrites ci-dessus, suivie, si nécessaire, par l'enlève- ment de tout groupe protecteur éventuellement présent, donne un composé de formule générale (I). Lorsqu'on désire utiliser un intermédiaire protégé de formule générale (II) il est particulièrement commode d'utiliser de l'hydrogène et un catalyseur métallique tel que décrit ci-dessus avec les groupes protecteurs 3 5 6 R, R et R qui sont susceptibles d'être transformés en un atome d'hydrogène dans ces conditions réductrices, en évitant ainsi la nécessité d'une étape séparée de * déprotection Les groupes protecteurs de ce type appro- priés comprennent les groupes aryl-méthyle comme le benzyle, le benzhydryle et l'a-méthylbenzyle. Dans un second procédé général ( 2), on peut préparer par réduction un composé de formule générale ( 1) Ainsi, par exemple, on peut préparer un composé de formule générale ( 1) en réduisant un intermédiaire de formule générale (VI): X R 5 x-X 2 -X -CH 20 CH 2 X-Ar (VI) (o R est tel que défini pour la formule générale (II) 1 2 3 4 et au moins l'un des radicaux X, X, x, X et X représente un groupe réductible et le ou les autre(s) prend (prennent) la signification appropriée 6 1 comme suit, à savoir X représente CH 2 OR, X représente 2 3 32 -CH(OH)-, X représente -CH 2 NR, X représente -CR R (CH) et X représente -(CH))- 2 m-1 2 n-1 l puis si nécessaire en enlevant tout groupe protecteur éventuellement présent. Les groupes réductibles appropriés comprennent ceux o X est un groupe CO R (o R représente un-atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle ou aralcoyle) ou -CHO, X 1 est un groupe -C=O, X 2 est un groupe -CH 2 NY- (o Y représente un groupe transformable en hydrogène par hydrogénation catalytique, par exemple un groupe arylméthyle comme benzyle, benzhydryle ou a-méthylbenzyle), ou un groupe imine (-CH=N-) ou un groupe -CONH, et X est un groupe -CO(CH 2)m 1, ou un groupe -CR R 2 X o X 5 est un alcénylène en C 2 à C 7 ou un alcynylène en C 2 à C 7 ou X 2-X est un groupe -CH 2 N=CR (CH 2)m 1, et X est 2 2 m- un alcénylène en C 2 à C 6 ou un alcynylène en C 2 à C 6. Dans un aspect commode du procédé de réduction, le groupe R 5 peut être un groupe transformable en hydrogène dans les conditions réductrices employées et peut être par exemple un groupe arylméthyle tel que benzyle, benzhy- dryle ou a-méthylbenzyle. On peut conduire la réduction en utilisant des agents réducteurs commodément employés pour la réduction des acides carboxyliques, des aldéhydes, des esters, des cétones, des imines, des amides, des éthylènes, des acétylènes et des amines protégées Ainsi, par exemple, lorsque X dans la formule générale (VI) représente un groupe -CO 2 R 7 ou -CHO, on peut réduire en un groupe -CH 2 OH en utilisant un hydrure tel que le diborane ou un hydrure métallique complexe tel que l'hydrure de lithium- aluminium, l'hydrure de sodium-bis( 2-méthoxyéthoxy)- aluminium, le borohydrure de sodium, l'hydrure de diiso- butylaluminium ou le triéthylborohydrure de lithium dans un solvant comme un éther, p ex le tétrahydrofuranne ou le diéthyléther, ou un hydrocarbure halogéné, p ex le dichlorométhane à une température allant de O C au reflux. Lorsque X dans la formule générale (VI) représente un groupe -C=O on peut le réduire en un groupe -CH(OH)- en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique comme décrit ci-dessus pour le procédé ( 1) partie (b) Autre solution, l'agent réducteur peut être, par exemple, un hydrure comme le diborane, ou un hydrure métallique comme l'hydrure de lithium-aluminium, l'hydrure de sodium bis( 2-méthoxyéthoxy)aluminium, le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium La réaction peut être conduite dans un solvant, si cela se révèle approprié un alcool, p ex le méthanol ou l'éthanol, ou un éther comme le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane. Lorsque X dans la formule générale (VI) représente un groupe CH 2 NY ou le groupe -CH=N-, ou -X -X représente -CH 2 N=CR (CH 2)m_ 1 on peut réduire ceci en un groupe -CH 2 NH ou -CH 2 NHCHR (CH 2)m 1 en utilisant de l'hydrogène 2 22 -e en présence d'un catalyseur métallique tel que décrit ci-dessus pour le procédé ( 1) partie (b) Autre solution, lorsque X ou -X 2-X 3 est le groupe -CH=N ou -CH 2 N=CR 2 (CH 2)m_ 1 on peut le réduire en un groupe -CN Hou CNCH -CH 2 NH ou CH 2 NHCHR 2 (CH 2)m_ 1 en utilisant un agent réducteur et des conditions telles que celles qui viennent d'êtredécrites pour la réduction de X 1 lorsque ceci représente un groupe -C=O. Lorsque X ou X 3 dans la formule générale (VI) représen- te un groupe -CONH ou -CO(CH 2)m 1 on peut le réduire en un groupe -CH 2 NH ou -CH 2 (CH 2)m_ 1 en utilisant un en N gup 2 2 ( 2 m-l hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique complexe comme l'hydrure de lithiumaluminium ou l'hydrure de sodium-bis( 2-méthoxyéthoxy)aluminium dans un solvant comme un éther, p ex le tétrahydrofuranne ou le diéthyl-éther. Lorsque X dans la formule générale (VI) représente un groupe -CR R X on peut le réduire en un groupe -CR R (CH 2)m en utilisant de l'hydrogène en présence 2 m-l d'un catalyseur comme le platine ou le palladium sur un support comme le charbon de bois dans un solvant comme un alcool, p ex l'éthanol ou le méthanol, ou un ester, p ex l'acétate d'éthyle, ou un éther, p ex le tétra- hydrofuranne, à température et pression normales ou élevées. Lorsque X est un alcénylène en C à C ou un alcynylène 2 6 en C 2 à C 6 on peut le réduire en -(CH 2)n 1 en utilisant de l'hydrogène et un catalyseur tel que ceux qui viennent d'être décrits Dans cet aspect du procédé de réduction, les produits de départ de formule (VI) appropriés compren- nent ceux o CR R X et/ou X contiennent chacun une liaison -C=C ou -C-C- Lorsque tous deux contiennent des liaisons insaturées, elles peuvent être semblables ou différentes. Comme exemples particuliers du procédé de réduction on peut citer les cas o l'on prépare un composé de formule générale (I) o -(CH 2)m représente -(CH 2)5 à partir d'un composé correspondant o -(CH 2)m représente CH=CH(CH 2)3, -C-C(CH 2)3, -(CH 2)2 CH=CHCH 2 ou -(CH 2)2 CECCH 2 Dans d'autres exemples, on peut preparer un composé de formule générale (I) o -(CH 2)n représente -(CH 2)4 ou -(CH)3 par réduction d'un composé corres- pondant de formule générale (I) o -(CH 2)n représente -CH 2 CH=CH-CH 2, -CH 2 CCCH CH, CH 2 CH 2 CH=CH, -CH 2 CH 2 C-C- -CH 2 CH=CH ou -CH 2 C-C-. Dans les procédés de réduction qui viennent d'être dé- crits les groupes X et R dans un composé de formule (VI) peuvent ensemble commodément représenter un groupe 8 8 9 R OCH 2 o R et R, qui peuvent être semblables ou R 9 différents, représentent l'un et l'autre un atome d'hydro- gène ou un qroupe alcoyle ou aryle Lorsque la réduction est terminée, le clivage de ce groupe en utilisant p exo un acide dilué dans un solvant comme l'eau à température normale donne un composé de formule (I). Selon un autre procédé général ( 3), on peut obtenir un composé de formule générale (I) par réaction d'un composé de formule générale (VII): R 60 CH 2 R 50 ZVII) (o Z représente un groupe CH CH 2 ou -CHCHL, OH 6 et L, R et R sont tels que définis ci-dessus, avec une amine de formule générale (VIII): R 1 Y NHC(CH 2)m-0-(CH 2)n-Ar (VIII) (o y est un atome d'hydrogène ou un groupe transfor- mable en un tel atome par hydrogénation catalytique) suivie par l'enlèvement de tout groupe protecteur éventuellement présent, comme il est dit ci-dessous. Les groupes Y appropriés transformables en un atome d'hydrogène comprennent les groupes arylméthyle tels que benzyle, benzhydryle ou a-méthylbenzyle. La réaction peut être conduite en présence-d'un solvant approprié, par exemple un alcool, tel que l'éthanol, un hydrocarbure halogéné, p ex le chloroforme, un amide substitué, p ex le diméthylformamide, ou un éther comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne à une température allant de la température ambiante au reflux, éventuellement en présence d'une base comme une amine organique, p ex. la diisopropyléthylamine ou une base inorganique comme le carbonate de sodium. Les amines intermédiaires de formule générale (VIII) et leurs sels d'addition d'acides sont des composés nouveaux et forment un autre aspect de l'invention Un groupe d'amines de formule générale (VIII) particulièrement apprécié est constitué par celles o le nombre total d'atomes de carbone dans les groupes représentés par R 1 I C(CH 2)m et (CH 2)n R 2 va de 7 à 13 compris. Dans un autre procédé général ( 4), on peut obtenir un composé de formule qgénérale (I) par déprotection d'un intermédiaire protégé de formule générale (IX): R 60 H 2 R 1 31 R 50 CHICH 2 NR 3 C(CH 2)m-0-(CH 2)n-Ar(IX) I I 2 OH R 3 5 b dsussu (o R, R et R sont tels que définis ci-dessus sauf 3 5 6 qu'au moins l'un des radicaux R, R et R est un qroupe protecteur). 14 Le groupe protecteur peut être n'importe quel groupe protecteur classique, par exemple tel que décrit dans "Protective Groups in Organic Chemistry", dir publ, J.F W McOmie (Plenum Press, 1973) Comme exemples de groupes protecteurs d'hydroxyle appropriés représentés par R 5 et R 6 on peut citer les groupes aralcoyle comme le benzyle, le diphénylméthyle ou le triphénylméthyle, et le tétrahydropyranyle Comme exemples de groupes protecteur d'amino appropriés représentés par R 3 on peut citer les groupes aralcoyle comme benzyle, a-méthylbenzyle, diphényl- méthyle ou triphénylméthyle et les groupes acyle comme trichloroacétyle ou trifluoroacétyle. La déprotection pour donner un composé de formule générale (I) peut s'effectuer en utilisant des techniques 6 classiques -Ainsi, par exemple, lorsque R, R et/ou R est un groupe aralcoyle, on peut le cliver par hydro- génolyse en présence d'un catalyseur métallique (p ex. de palladium sur charbon de bois). Lorsque R 5 et/ou R 6 est un tétrahydropyranyle, on peut le cliver par hydrolyse dans des conditions acides Les groupes acyle représentés par R peuvent être enlevés par hydrolyse, par exemple avec une base comme l'hydroxyde de sodium, ou un groupe comme trichloroacétyle ou trifluoro- acétyle peut être enlevé par réduction avec, par exemple, le zinc et l'acide acétique. Dans un mode de réalisation particulier du procédé de déprotection ( 4), R et R peuvent représenter ensemble un qroupe protecteur comme dans un composé de formule générale (X): R 8 OCH 2 R 1 R 9 O 10 (H A X R 9 > I 12 OH R (o R et R sont tels que definis ci-dessus). On peut obtenir un composé de formule générale (I) par traitement d'un composé de formule générale (X) avec un acide dilué, par exemple l'acide chlorhydrique dans un solvant comme l'eau ou un alcool comme l'éthanol à tempé- rature normale ou élevée. Dans les procédés généraux ( 1) à ( 4) décrits ci-dessus, le composé de formule (I) obtenu peut être sous la forme d'un sel, commodément sous la forme d'un sel physiologi- quement acceptable Si on le désire ces sels peuvent être transformés en la base libre correspondante en utilisant des procédés classiques. On peut préparer des sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) en faisant réagir un composé de formule générale (I) avec un acide ou une base approprié(e) en présence d'un solvant approprié comme l'acétonitrile, l'acétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, ou d'un alcool, p ex le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. On peut également préparer les sels physiologiquement acceptables à partir d'autres sels, y compris d'autres sels physiologiquement acceptables, des composés de formule générale (I), en utilisant des procédés classiques. Lorsqu'on désire un énantiomère spécifique d'un composé de formule générale (I) possédant un atome de carbone asymétrique, on peut l'obtenir en dédoublant un mélange d'énantiomères d'un composé correspondant de formule géné- rale (I) en utilisant des procédés classiques. Ainsi, dans un exemple on peut utiliser un acide opti- quement actif approprié pour former des sels avec un meé- lange d'énantiomères d'un composé de formule générale (I). On peut séparer le mélange de sels isomériques connu, par exemple par cristallisation fractionnée, pour donner les sels diastéréoisomériques à partir desquels on peut isoler l'énantiomère requis d'un composé de formule générale (I) par transformation en la base libre désirée. On peut également synthétiser les énantiomères d'un composé de formule générale (I) possédant un atome de carbone asymétrique à partir des intermédiaires optiquement actifs appropriés en utilisant l'un quelconque des procédés généraux ici décrits. Lorsqu'un composé de formule (I) contient deux atomes de carbone asymétriques, on peut en obtenir les diastéréo- isomères ou énantiomères spécifiques à partir d'un produit de départ asymétrique approprié ou par séparation d'un mélange approprié d'isomères en utilisant les techniques qui viennent d'être décrites. Les procédés appropriés pour préparer les composés inter- médiaires utilisés dans les procedés généraux ci-dessus sont décrits cidessous Dans l'exposé qui suit, Ar, m, n, i 2 3 4 1 i 2 3 R,R,R,R,Y et Y Z, X, X X X et L sont tels que définis ci-dessus sauf indications contraires. "Hal" représente un atome d'halogène Lorsqu'on désire un intermédiaire avec des groupes hydroxyle et/ou amino protégés, on peut l'obtenir en utilisant des procédés de protection classiques, par exemple ceux décrits par McOmie (voir procédé ( 4) ci-dessus). On peut préparer les composés intermédiaires de formule générale (III) par réaction d'un alcool de formule géné- rale (XI): Ar(CH) OH (XI) 2 n avec un alcane disubstitué de formule qénérale (XII : LCH 2 (CH 2)L 1 (XII) (o L 1 est tel que défini ci-dessus pour L, et L et L peuvent être semblables ou différents), éventuellement dans un solvant comme le tétrahydrofuranne ou le diméthyl- formamide a une température allant jusqu'à point d'ébul- lition On conduit la réaction en commençant par générer l'anion de l'alcool de formule générale (XI) en ajoutant par exemple du sodium, de l'hydrure de sodium ou une base forte comme l'hydroxyde de sodium et un catalyseur de transfert de phase comme le sulfate de tétrabutylammonium. On peut éventuellement ajouter un solvant comme le dichloro- méthane ou le tétrahydrofuranne La réaction peut être conduite à la température ambiante ou à des températures augmentées. Les composés de formules générales (XI) et (XII) peuvent être des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation des composés connus. On peut préparer les aldéhydes intermédiaires de formule générale (IV) (o R 2 représente un atome d'hydrogène) par oxydation d'un alcool de formule générale (XIII): Ar(CH 2)n O(CH 2)m CH 2 OH (XIII) avec un agent oxydant comme le chlorochromate de pyridi- nium dans un solvant comme un hydrocarbure halogéné, p ex le dichlorométhane On peut préparer les alcools de formule (XIII) à partir des composés de formule (III), par exemple par réaction avec l'acétate de sodium, puis par hydrolyse du produit avec par exemple l'hydroxyde de sodium. On peut préparer les cétones intermédiaires de formule (IV) (o R 2 représente un groupe alcoyle) par réaction d'un complexe de Grignard d'un halogénure de formule (XIV): Ar(CH 2)n O(CH 2)m Hal (XIV) avec un halogénure d'acyle R 2 COC 1 ou un anhydride (R 2 CO)20 dans un solvant comme un éther, par exemple le diéthyléther ou le tétrahydrofuranne On peut préparer les halogénures de formule (XIV) par alcoylation d'un alcool de formule (XI) avec un alcane disubstitue de formule L(CH 2)m Hal comme il est dit ci-dessus pour la préparation de composés de formule (III) Les composés L(CH 2)m Hal sont des composés connus, ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux qui sont utilisés pour la préparation des composés connus. On peut préparer les composés intermédiaires de formule générale (VI) aux fins d'application dans le procédé général ( 2) par un certain nombre de procédés. Ainsi par exemple on peut préparer les intermédiaires de formule générale (VI) o X 1 est un groupe -C=O à partir d'une halocétone de formule (XV): X R 50 COCH 2 Hal (XV) par réaction avec une amine de formule générale (VIII). La réaction peut être conduite dans un solvant froid ou chaud, par exemple le tétrahydrofuranne, le tert-butyl- méthyl-éther, le dioxanne, le chloroforme, le diméthyl- formamide, l'acétonitrile ou une cétone comme la butanone ou la méthylisobutylcétone, ou un ester, par exemple l'acé- tate d'éthyle, de préférence en présence d'une base comme la diisopropyléthylamine, le carbonate de sodium ou un autre fixateur d'acide comme le propylène-oxyde Lorsque -(CH 2)m et/ou -(CH 2)n dans l'amine de formule (VIII) contient une liaison insaturée, on peut obtenir dans ce procédé un intermédiaire de formule (VI) o X 3 est 1 2 5 4 2 -CR R X et/ou X est un alcénylène en C 2 à C 6 ou un alcynylène en C 2 à C 6. On peut réduire les intermédiaires de formule générale (VI) o X 1 est un groupe -C=O pour donner l'intermédiaire correspondant o X est un groupe CH(OH) en utilisant par exemple un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium dans un solvant, p ex l'éthanol. On peut obtenir les iminocétones de formule générale (VI), c'est-à-dire o X est un groupe -CH=N, à partir d'un dérivé de phénylglyoxal de formule (XVI): 4. I R 50 " COCHO (XVI) par réaction avec une amine de formule (VIII) o Y 1 repré- sente un atome d'hydrogène, dans un solvant comme le benzène, le tétrahydrofuranne ou un alcool, p ex l'étha- nol, à des températures allant jusqu'au reflux On peut obtenir les dérivés de phénylglyoxal de formule générale (XVI) à partir d'une halocétone de formule (XV) par action d'un dialcoylsulfoxyde comme le diméthylsulfoxyde. Lorsque X et R 5 dans le glyoxal de formule (XVI) repré- sentent ensemble un groupe R 8 OCH 2- R 9 X 2 on peut ultérieurement réduire l'iminocétone de formule (VI) ainsi formée en utilisant ce procédé en utilisant un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme l'ethanol pour donner un composé de formule (X). On peut préparer les intermédiaires de formule générale (VI) o X est un groupe -CO(CH 2)m par acylation d'une amine de formule (XVII): X R 50 X 1 CH 2 NHR 3 (XVII). en utilisant un ester ou un dérivé activé d'un acide de formule (XVIII): Ar(CH 2)n O(CH 2)m CO 2 H (XVIII) Les dérivés activés appropriés comprennent le chlorure d'acide, un anhydride ou un imidazolide La réaction peut être éventuellement conduite dans un solvant comme le tétrahydrofuranne, le benzène ou le chloroforme, éven- tuellement en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine Les acides (XVIII) peuvent être utilisés directement si l'on ajoute un agent de couplage comme le dicyclohexylcarbodiimide. On peut obtenir les acides de formule (XVIII) par trai- tement d'un alcool de formule générale (XIII) avec un- agent oxydant approprié, par exemple le dichromate de pyridinium dans un solvant comme le diméthylformamide. On peut obtenir les intermédiaires de formule (VI) o -X-X 3 -_ représente -CH 2 N=CR (CH 2)m 1 par réaction d'une 3 2 amine de formule (XVII) ou R est un atome d'hydrogène avec un compose de formule (IV), , dans un solvant comme l'acétonitrile. On peut préparer les intermédiaires de formule (VI) o X représente -CONH par réaction d'une amine de formule (VIII) avec un acide de formule (XIX) X R 50 X 1 CO 2 H (XIX) en présence d'un agent de couplage comme le dicyclohexyl- carbodiimide. On peut préparer les composés de formule (VII) o Z représente un groupe CHCH 2 Hal OH OH à partir d'une halocétone de formule (XX):. R 6 OCH 2 R 50 COCH 2 Hal (XX) par réduction en utilisant par exemple un hydrure métal- lique comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme l'éthanol. On peut déplacer l'atome d'halogène pour donner d'autres composés de formule générale (VII) o Z est un groupe -CHCH 2 L OH o L est un groupe sortant différant d'un atome d'halogène. On peut préparer les composés de formule (VII) o Z représente -CH CH 2 à partir du composé correspondant \ /2 o Z représente CHCH 2 L par traitement avec une base, OH par exemple une amine, qui peut être par exemple un compo- sé de formule qénerale (VIII), ou une base inorganique comme l'hydroxyde de sodium dans un solvant comme l'éthanol. On peut préparer les amines de formule générale (VIII) o y 1 est un groupe transformable en hydrogène et R et R 2 sont l'un et l'autre des atomes d'hydrogène par réaction d'un composé de formule générale (III) o R 2 est un atome d'hydrogène avec une amine YNH 2 La réaction peut être conduite en l'absence ou en présence d'un solvant comme une cétone, p ex la butanone ou la méthyl-isobutyl-cétone, un éther, p ex le tétrahydrofuranne ou un amide substitué, p ex le diméthylformamide, éventuellement en présence d'une base comme le carbonate de sodium ou d'une amine organique, p ex la triéthylamine ou la NNdiisopropyléthylamine, à des températures comprises entre 00 C et le reflux. Si on le désire, la réaction ultérieure avec de l'hydro- gène en présence d'un catalyseur métallique comme le platine dans un solvant comme un alcool, p ex l'éthanol, donne un composé de formule (VIII) o Y 1 est un atome d'hydrogène. On peut également préparer des amines de formule (VIII) ou R 1 est un atome d'hydrogène par alcoylation réductrice d'une amine Y NH 2, o Yl est un groupe transformable en hydrogène avec un composé de formule (IV), si nécessaire suivie par une transformation du groupe Y en un atome d'hydrogène comme il vient d'être dit. La réaction peut être effectuée par un hydrogène en l'absence ou en présence d'un solvant comme un alcool, p ex l'éthanol, avec un catalyseur métallique comme la platine ou la palladium, ou en utilisant un hydrure métallique complexe comme le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium dans un alcool, par exemple l'éthanol. Un procédé pour donner des amines de formule (VIII) ou R 1 et R peuvent être tous deux des groupes alcoyle utilise un acide de formule l'hydroxyde de sodium aqueux, éventuellement dans un sol- vant comme l'éthanol. On peut préparer les acides de formule (XXI) par alcoyla- tion de l'acide (XXII): R 1 CHCO 2 H (XXII) R 2 Par l'intermédiaire de son dérivé dilithio avec un agent alcoylant de formule (XIV) dans un solvant comme l'éther, par exemple le tétrahydrofuranne à basse tempé- rature comme entre O C et la température ambiante. Les composés de formules (II), (IV), (XVII), (XIX), (XX), (XXI) et (XXII) sont des composés connus ou peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux qui sont utilisés pour la préparation des composés connus. Le tableau 1 ci-dessous enregistre la puissance (exprimée en concentra- tion équipotente, isoprénaline = 1) de composés selon l'invention, déterminée en utilisant le test de la préparation de bande trachéale de cobaye décrit ci-dessus: TABLEAU 1 Composé de l Exemple No. Puissance (Isoprénaline _ 1) 0,9 2,7 2,8 7,9 13, 0 14,5 6,9 4,9 2,6 11,2 16,0 2,6 4,7 6,3 2,0 ,0 1,2 0,7 0,09 2,2 1,0 1,7 0,65 7,7 0,37 1,1 2,4 En général, les composés selon l'invention sont nontoxiques aux doses thérapeutiquement utiles Ainsi, par exemple, les composés des exemples 2 et 10 ne produisent pas d'effets nocifs lorsqu'on les administre ora- lement à des cobayes à une dose de 10 mg/kg De même, le composé de l'exemple 2 ne produit pas d'effets nocifs lorsqu'on 1 'adminsitre ora- lement au rat à une dose de 25 mg/kq. J 3 On trouvera ci-dessous des exemples de formulations appropriées de composés de l'invention Le terme "ingré- dient actif" est utilisé ici pour représenter un composé de l'invention et peut être, par exemple, le composé de l'exemple 2. Comprimés On peut les préparer par les procédés normaux comme par granulation humide ou compression directe. A Compression directe Ingrédient actif Cellulose microcristalline USP Stéarate de magnésium BP Poids à la compression mg/comprimé 2,0 196,5 1,5 ,0 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis appro- prié, on mélange avec les excipients et on comprime en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre. On peut préparer des comprimés de concentrations dif- férentes en modifiant le rapport de l'ingrédient actif à la cellulose microcristalline ou le poids à la compres- sion et en utilisant des poinçons appropriés. B.Granulation humide Ingrédient actif Lactose BP Amidon BP Amidon de maïs pré-gélatinisé BP Stéarate de magnésium BP Poids à la compression mg/comprimé 2,0 151,5 ,0 ,0 1,5 ,0 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis appro- prié et on mélange avec la lactose, l'amidon et l'amidon de mais prégélatinisé On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres Après séchage, on tamise les granules et on mélange avec le stéarate de magnésium On comprime alors les granules en comprimés en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre. On prépare des comprimés de concentrations différentes en modifiant le rapport de l'ingrédient actif au lactose ou le poids à la compression ou en utilisant des poinçons appropriés. C.Pour administration buccale mg/comprimé Ingrédient actif 2,0 Lactose BP 94,8 Saccharose BP 86,7 Hydroxypropylméthylcellulose 15,0 Stéarate de magnésium BP 1,5 Poids à la compression 200,0 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis appro- prié et on mélange avec le lactose, le saccharose et l'hydroxypropylméthylcellulose On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres Après séchage, on tamise les granules et on mélange avec le stéarate de magnésium On comprime alors les granules pour * donner des comprimés en utilisant des poinçons appropriés. On peut revêtir les comprimés d'une pellicule avec des matières appropriées formant pellicule, comme l'hydroxy- propyl-méthylcellulose, en utilisant des techniques standards On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules Ingrédient actif - *Amidon 1500 Stéarate de magnésium BP Poids de la capsule remplie mg/capsule 2,0 97,0 1,0 ,0 *Forme d'amidon directement compressible. On tamise l'ingrédient actif et on le mélange avec les excipients On verse le mélange dans des capsules de gélatine dure de taille N 02 en utilisant un équipement approprié On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids de la capsule remplie et si nécessaire en chan- geantla taille de la capsule de manière appropriée. Sirop Il peut s'agir d'une saccharose. présentation avec ou sans A Sirop au saccharose Ingrédient actif Saccharose BP Glycérine BP Tampon Agent de sapidité Colorant Agent de conservation Eau purifiée BP qsp mg/dose de 5 ml 2,0 2750,0 500,0 ad libitum ,0 ml On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'agent de sapidité, le colorant et l'agent de conservation dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine On chauffe le reste de l'eau pour dissoudre le saccharose puis on refroidit On combine les deux solutions, on les ajuste au volume et on mélange On clarifie par filtration le sirop produit. B Sans saccharose - Ingrédient actif Hydroxypropyl-méthylcellulose USP (viscosité type 4000) Tampon Agent de sapidité Colorant Agent de conservation Adoucissant Eau purifiée BP qsp mg/dose de 5 ml 2,0 mg 22,5 mg ad libitum ,0 ml On disperse l'hydroxypropyl-méthylcellulose dans l'eau chaude, on refroidit puis on mélange avec une solution aqueuse contenant l'ingrédient actif et les autres compo- sants de la formulation On ajuste au volume la solution obtenue et on mélange On clarifie par filtration le sirop produit. Aérosol pressurisé à dose mesurée 2 A Aérosol en suspension A Aérosol en suspension Ingrédient actif micronisé Acide oléique BP Trichlorofluorométhane BP Dichlorodifluorométhane BP mg/dose mesurée 0, 100 0,010 23,64 61,25 par conteneur 26,40 mg 2,64 mg ,67 g 14,70 g On micronise l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie fluide pour obtenir un intervalle de taille parti- culaire fine On mélange l'acide oléique avec le tri- chlorofluorométhane à une température de 10-15 C et on mélange le médicament micronisé dans la solution avec un mélangeur à haut pouvoir de cisaillement On délivre la suspension en quantité mesurée dans des conteneurs pour aérosol en aluminium et on fixe-sur les conteneurs avec des replis des soupapes de mesure appropriées fournissant 85 mg de suspension et on pousse du dichlorodifluorométhane par pression dans les conteneurs à travers les soupapes. B Aérosol en solution mg/dose mesurée par conteneur Ingrédient actif 0,100 24,0 mg Ethanol BP 7,500 1,80 g Trichlorofluorométhane BP 18,875 4,53 g Dichlorodifluorométhane BP 48,525 11,65 g On peut également inclure de l'acide oléique BP, ou un agent tensio-actif approprié, p ex le Span 85 (trioléate de sorbitan). On dissout l'ingrédient actif dans l'éthanol avec l'acide oléique ou l'agent tensio-actif si on en utilise. On délivre de façon mesurée la solution alcoolique dans les conteneurspour aérosol appropriés, suivie par le trichlorofluorométhane On fixe avec des replis des soupapes de mesure appropriée sur les conteneurs et on pousse du dichlorodifluorométhane par pression dans ces conteneurs à travers les soupapes. Suppositoires Ingrédient actif 2,0 mg *Witepsol H 15 qsp 1,0 g *Qualité déposée d'Adeps Solidus Ph Eur. On prépare une suspension de l'ingrédient actif dans le Witepsol fondu et on la verse, en utilisant un équi- pement approprié, dansdes moules pour suppositoire$ d'une taille d'l g. Injection pour administration intraveineuse mg/ml Ingrédient actif 0,5 mg Chlorure de sodium BP ad libitum Eau injectable BP qsp 1,0 ml On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le p H, en utilisant un acide ou une base, à celui de la stabilité optimum et/ou pour faciliter la dissolution de l'ingré- dient actif On peut également utiliser des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on la verse dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre On stérilise l'injection en chauffant dans un autoclave en utilisant un des cyles acceptables On peut également stériliser la solution par filtration et la verser dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques On peut conditionner la solution sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz appropri Cartouches pour inhalation mg/cartouche Ingrédient actif micronisé 0,200 Lactose BP qsp 25,0. On micronise l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie fluide pour obtenir un intervalle de taille parti- culaire fine avant de mélanger avec du lactose de qualité normale pour compression dans un mélangeur haute énergie. On-verse le mélange pulvérulent dans des capsules de gélatine dure N 03 sur une encapsuleuse appropriée On administre le contenu des cartouches en utilisant un inhalateur de poudre comme le Rotahaler Glaxo. Les exemples suivants précisent l'invention. Les températures sont en degrés Celsius On conduit la chromatographie en couche mince (CCM) sur Si O 2 et "sécher" se réfère'au séchage en utilisant du sulfate de magnésium, sauf indications contraires. On utilise les abréviations suivantes: DMF = diméthylformamide, THF = tétrahydrofuranne, AE = acétate d'éthyle, ER = diéthyléther, CX = cyclohexane, HX = hexane, SA = saumure; chromatographie instantanée sur colonne lCICl sur silice lCICSl sur silice désactivée à la triéthylamine; CCM EN = CCM sur Si O 2 désactivéeà la triéthylamine. Eluants utilisés pour la chromatographie et la CCM: LAl = CX-ER( 19:l); lBl = CX-ER( 9:1); lCl = ER-CX-triéthyl- amine ( 60:40:1); lDl = CX-ER ( 1:4); lEl = CX-AE ( 19:1); lFI = CX-ER ( 4:1); lGIl = ER; lHl = AE; lIl = AE-méthanol- triéthylamine ( 9:1:0,1); lJl = CX-ER ( 7:3); lKl = CX-AE ( 9:1); lLl = CX-ER ( 3:1); lMl = AE-CH 3 OH-NH 3 ( 9:1:0,1); lNl = AE-CH 30 H ( 9:1); lOl O = CX-ER ( 1:1). L'intermédiaire 1 est l'al -(aminométhyl)-4-hydroxy- 1,3-benzènediméthanol. Intermédiaire 2 l 2-l( 6-bromohexyl)oxy éthyllbenzène On chauffe à 65 70 pendant 4 h un mélange de phénéthyl- alcool ( 20 g), 1,6-dibromohexane ( 195 g) et de bisulfate de tétrabutylammonium ( 3,0 g) dans une solution de Na OH à 50 % p/v ( 100 ml) On verse le mélange réactionnel refroidi dans H 20 ( 400 ml) et on extrait avec CX ( 2 x 300 ml) On fait évaporer sous vide les extraits séchés pour donner un liquide jaune que l'on purifie par distillation à pression réduite pour donner le composé du titre sous la forme d'un liquide incolore ( 26 g), Peb /0,1 mm CCM (AE) Rf 0,62. Intermédiaire 3 l 4-l( 6-bromohexyl)oxylbutyllbenzène On ajoute en plusieurs fois du Na H (dispersion à 46 % dans l'huile; 6,5 g) à une solution de 4-phényl-1-butanol ( 15,0 g) et de 1,6-dibromohexane ( 48,8 g) dans le THF ( 200 ml) sous azote On fait refluer pendant 27 h la sus- pension obtenue et on la traite avec H 20 ( 80 ml) On extrait le mélange avec ER ( 2 x 200 ml) et on fait évapo- rer l'extrait séché pour laisser une hui e orange On purifie l'huile sur une colonne de silice (BOO ml) lAl pour donner une huile jaune qui après distillation donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore ( 15,0 g), Peb 90-95 /0,1 mm Hg. L'intermédiaire 4 est l'a l-llbis(phénylméthyl)aminolméthyll- 1,3-benzènediméthanol. Intermédiaire 5 3-ll( 6-bromohexyl) oxylpropyllbenzène On agite rapidement du 3-phénylpropanol ( 3,00 g) et du 1,6-dibromohexane ( 16,10 g, 10,2 ml) à la TA avec du sulfate acide de tétra-n-butylammonium ( 0,5 g) et Na OH aqueux 12,5 M ( 16 ml) pendant 30 h On dilue le mélange avec H 20 ( 80 ml), on extrait avec ER ( 3 x 100 ml) et on lave les extraits organiques réunis successivement avec H 20 ( 80 ml) et SA ( 80 ml) On fait évaporer les extraits séchés et on purifie l'huile résiduelle par CIC, en éluant avec CX (équivalent d'une colonne), puis avec AE-CX ( 1:20) pour donner le composé du titre ( 5,35 g) sous la forme d'une huile incolore. L 4- Analyse Trouvé: C 60,25; H 7,8; Br 26,45 C 15 H 23 Br O nécessite C 60,2; H 7,75; Br 26,7 %. Intermédiaire 6 1-l 4-l( 6-bromohexyl)oxylbutyll-2-méthoxybenzène On ajoute en plusieurs fois du Na H (dispersion à 46 % dans l'huile; 1,36 g) à une solution de 2-méthoxybenzène- butanol ( 5,0 g) et de 1,6-dibromohexane ( 13,8 g) dans le THF ( 50 ml) On fait refluer la suspension pendant 20 h et on la traite avec précaution avec H 20 ( 20 ml) On ex- trait l'émulsion obtenue avec ER ( 2 x 50 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile jaune. On purifie l'huile sur une colonne de silice (Merck 9385, 600 ml) lAl pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore ( 5,6 g) CCM lBl Rf 0,2. Intermédiaire 7 Benzènehexanol On ajoute goutte à goutte du ( 3bromopropyl)benzène ( 20 g) dans le THF ( 75 ml) à une vitesse permettant de maintenir un reflux doux On agite le mélange pendant 2 h à la TA pendant 2 h et au reflux pendant 16 h et on la verse dans NH 4 Cl aqueux saturé ( 100 ml) On extrait le mélange avec ER ( 3 x 75 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile jaune La distillation de l'huile donne le composé du titre sous la forme d'un liquide incolore ( 6,05 g), Peb 100-105 /0,4 mm Hg. CCM lOl Rf 0,3. Intermédiaire 8 2-l( 4-chlorobutyl)-oxyltétrahydropyrane On ajoute goutte à goutte du dihydropyrane ( 15,5 g) à un mélange de 4-chlorobutanol ( 20 g) et d'acide chlorhydrique ( 18 M, 1 goutte) à la TA On agite le mé- 4 > lange pendant 30 minutes et on le lave avec H 20 ( 100 ml), Na HCO 3 aqueux ( 1 M, 50 ml) et SA ( 50 ml) On chauffe à pressin réduite le liquide séché pour laisser le composé du titre sous la forme d'un liquide incolore ( 31,9 g) CCM lLl Rf 0,5. Intermédiaire 9 2-ll 4-l( 6phénylhexyl)oxylbutylloxyltétrahydropyrane On ajoute en plusieurs fois du Na H ( 3,85 g) à un mélange d'intermédiaire 25 ( 5,5 g), d'intermédiaire 8 ( 30 g), d'iodure de potassium ( 1 g) et de THF ( 50 ml). On fait refluer le mélange pendant 28 h et on le traite avec précaution avec H 20 ( 100 ml) On extrait l'émulsion obtenue avec ER ( 3 x 100 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile jaune On sépare du mélange l'excès d'intermédiaire 8 par distillation à 800/0,4 mm Hg et on purifie le résidu sur une colonne de silice ( 300 ml) lBl pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore ( 2,7 g) CCM lBl Rf 0,25. Intermédiaire 10 4-l( 6-phénylhexyl)oxylbutan-l-ol On agite à la TA pendant 20 h une solution d'intermé- diaire 9 ( 2,65 g) dans le méthanol ( 20 ml) et l'acide acétique à 80 % ( 10 ml) On rend la solution basique avec Na OH aqueux ( 2 M) On fait refluer le mélange pendant 2 h et on fait évaporer le méthanol On extrait l'émul- sion obtenue avec ER ( 2 x 50 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser le composé du titre sous la forme d'une huile incolore ( 2,0 g) CCM lOl Rf 0,3. Intermédiaire 11 M-thanesulfonate de 4-l( 6-phénylhexyl)oxyllbutan-l-ol On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthane- sulfonyle ( 0,4 g) à une solution d'intermédiaire 10 ( 0,8 g) et de triéthylamine ( 0,5 g) dans CH 2 C 12 ( 5 ml) à O ' On agite le mélange à la TA pendant 25 mi- nutes et on filtre On lave le filtrat avec Na HCO 3 aqueux saturé ( 20 ml) et SA ( 20 ml) On fait évaporer la phase organique séchée (Na 2 SO 4) pour laisser le composé du titre sous la forme d'une huile jaune ( 1,0 g). Intermédiaire 12 2-l 2-l( 6-bromohexyl)oxyléthyll-l,3-diméthylbenzène On ajoute en plusieurs fois du Na H (dispersion à 46 % dans l'huile; 4,2 g) à une solution de 2,6-diméthyl- benzèneéthanol ( 6,0 g) et de 1,6-dibromohexane ( 19,52 g) dans le THF ( 50 ml) sous azote On fait refluer le mélange pendant 18 h et on le traite avec précaution avec H 20 ( 20 ml) On extrait l'émulsion obtenue avec ER ( 3 x 100 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile jaune On enlève l'excès de 1,6-dibromohexane à pression réduite et on purifie le résidu sur une colonne de silice ( 300 ml) lBI pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore ( 6,6 g), Peb 110-115 /0,4 mm Hg. On prépare les intermédiaires suivants de manière analogue à l'intermédiaire 5. Intermédiaire 13 4-ll( 6-bromohexyl)oxylbutyl-l-1 méthoxybenzène ( 3,3 g), Peb 180-190 /0,5 Torr, à partir du 1,6-dibromohexane ( 8 g) et du 4-( 4-méthoxyphényl)butanol ( 2 g). Intermédiaire 14 -Ll 5-bromopentyl)oxyjpentyljbenzène ( 3,2 g), Peb 1851950/ 0,3 Torr, à partir du 1,5-dibromnopentane ( 8,5 g) et du benzène pentanol ( 2 g). Intermédiaire 15 1 2-l( et du 4-chlorobenzèneéthanol ( 3,0 g). Intermédiaire 16 1-l 3-L et de l'intermédiaire 24 ( 2,0 g). Intermédiaire 17 l 2-lic 8-bromooctyl>oxy Jéthyllbenz ène ( 4,3 g), CCM lBI Rf 0,3, à partir du 1,8-dibrornooctane ( 13,4 g) et du benzèneéthanol ( 20 g>. Intermédiaire 18 l 5-L 6- benizènepentanol Intermédiaire 19 1-l 2-l du 4-éthylbenzèneéthanol ( 2,0 g). Intermédiaire 20 l 3-l( 7-bromoheptyl)oxylpropyllbenzène ( 2,05 g) à partir du 1,7-dibromoheptane ( 3,83 g) et du 3-phénylpropanol ( 1,08 ml). Analyse: Trouvé: C 62,6, H 8,4 C 16 H 25 Br O nécessite: C 61,35; H 8,05 %. Intermédiaire 21 -l 4-l( 6-bromohexyl)oxylbutyll-1,3-benzodioxolane ( 3,2 g), CCM (CX-AE 4:1) Rf 0,43, à partir du 1,6-dibromohexane ( 9,5 g) et de l'intermédiaire 26 ( 2,5 g). Intermédiaire 22 1-l 2-l( 6-bromohexyl)oxyléthyll-3-chlorobenzène ( 4,12 g), CCM (ER-HX 1:79) Rf 0,16, à partir du 1,6-dibromohexane ( 11,71 g) et du 3-chlorobenzèneéthanol ( 2,5 g). Intermédiaire 23 1-l 3-l ( 6-bromohexyl)oxylpropyl-2-fluorobenzène ( 4,71 g), CCM (ER-CX 1:79) Rf 0,22, à partir du 1,6-dibromohexane ( 14,28 g) et du 3-( 2-fluorophényl)-l-propanol ( 3,0 g). Intermédiaire 24 4-fluorobenzènepropanol On prépare un réactif de Grignard à partir du 4-bromo- 1-fluorobenzène ( 8,0 g), de tournures de magnésium ( 1,10 g) et d'iode (un petit cristal) dans le THF ( 40 ml) On ajoute de l'oxétane ( 2,3 g) dans le THF ( 10 ml) à la TA et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant la nuit. On verse la solution refroidie dans NH 4 C 1 saturé aqueux ( 100 ml), on extrait avec ER ( 2 x 150 ml) et on fait évaporer les extraits combinés, séchés (Na 2 SO 4) On purifie l'huile résiduelle par chromatographie instantanée l 4 E sur gel de silice (Merck 9285, colonne de 5,0 cm de lar- geur), en éluant avec ER-CX ( 1:5-+ 1:3) On purifie plus avant l'huile obtenue par distillation pour donner le composé du titre ( 3,15 g) sous la forme d'une huile incolore, Peb 150 '/0,8 Torr. Intermédiaire 25 (E/Z)4-l 1,3-benzodioxol-5-yll-3-buténol, (E:Z = 3:2) On ajoute pendant 5 minutes une solution de n-butyl- lithium dans HX ( 1,6 M, 6,5 ml) à une suspension agitée de bromure de l 3-( 1-méthoxy-1-méthyléthoxy)propyll- triphénylphosphonium ( 4,8 g) dans le THF sec ( 25 ml) à O sous azote On agite le mélange à O pendant 45 mi- nutes, on le traite avec une solution de pipéronal ( 1,2 g) dans le THF sec ( 5 ml) et on agite entre 00 et 23 pendant 1 h On ajoute de l'ER ( 70 ml), on filtre le mélange à travers de la silice et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner une huile jaune que l'on dissout dans un mélange de THF-H 20 acide chlorhydrique 2 M :5:1 ( 31 ml) et que l'on maintient à 23 pendant h. On dilue le mélange avec Na HCO 3 à 8 % ( 30 ml), on extrait avec Er ( 2 x 50 ml) et on lave l'extrait avec SA ( 50 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner l'alcool du titre sous la forme d'une huile jaune ( 1,05 g) (rapport E:Z de 3:2) CCM LOI Rf 0,22. Intermédiaire 26 1,3-benzodioxole-5-butanol On hydrogène une solution d'intermédiaire 25 ( 3,5 g) dans l'éthanol absolu ( 50 ml) à la TA et à la pression at- mosphérique sur catalyseur au palladium à 10 % sur char- bon ( 200 mg) L'absorption d'hydrogène ( 392 ml) cesse au bout de 45 minutes, on filtre la solution et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner l'alcool du titre sous la forme d'une huile incolore ( 3,5 g). CCM (AE-CX) ( 3:2 > Rf 0,49. on prépare les intermédiaires suivants de manière ana- logue à l'intermédiaire 5. Intermédiaire 27 14-( 4-bromobutoxy)butyllbenzène ( 2,44 g), CCM lKI Rf 0, 68, à partir du 1,4-dibromobutane ( 8,6 g) et du benzèflebutanol Intermédiaire 28 ú 5-( 4-bromobutoxy)pentyllbenzène à partir du 1,4-dibromobutane ( 7,89 g) et du benzénepen- tanol ( 2 g). Intermédiaire 29 12-1 ( 7-bromoheptyl)oxyléthyllbenzène ( 6,2 g), CCM (CXER :1) Rf 0,29, à partir du 1,7-dibromoheptane ( 10,5 g) et du bnezèneéthanol ( 50 g). Intermédiaire 30 1-12-i( 5-bromopentyl)oxyléthyll-4-étniylbenzène ( 2,19 g) CCM lKI Rf 0,48, à partir du 1,5-dibromopentane ( 7,8 g) et du 4-éthylbenzèneéthanol ( 1,7 g). Intermédiaire 31 1-l 2-l( 6-bromohexyl)oxyléthyll 4-métylezèe( 8,51 g) CCM lKI Rf 0,56 à partir du 1,6-dibromohexane et du 4-méthylbenzèneéthanol ( 4,5 g). Intermédiaire 32 l 2-( 4-bromobutoxy)éthyllbenzène ( 2,85 g), CCM lKI Rf 0,41, à partir du 1,4-dibromobutane ( 10,6 g) et du benzène- éthanol ( 2 g). Intermédiaire 33 l 2-l( 5-bromopentyl)oxyléthyllbenzène ( 3,8 g), CCM lKl Rf 0,46 à partir du 1,5-dibromopentane ( 11,3 g) et du benzèneéthanol ( 2 g). Intermédiaire 34 l 3-l( 5-bromopentyl)oxylpropyllbenzène ( 2,8 g), CCM lKl Rf 0,44 à partir du 1,5-dibromopentane ( 10,2 g) et du benzènepropanol ( 2 g). Intermédiaire 35 l 4-l( 5-bromopentyl)oxylbutyllbenzène On agite du 4-phénylbutanol ( 5,80 g) dans le 1,5- dibromopentane ( 52 ml) et onajoute une solution de Na OH N ( 50 ml), et de bisulfate de tétrabutylammonium ( 0,87 g) et on agite le mélange réactionnel à la TA pendant 72 h. (Au bout de 42 h on remplace la couche de Na OH par une solution fraîche) On sépare les deux couches et on extrait la phase aqueuse avec ER ( 3 x 50 ml) On sèche les couches organiques réunies (Na 2 SO 4), et on fait évaporer pour donner un liquide clair On enlève l'excès de 1,5-dibromopentane par distillation à 600/1,00 mm Hg On chromatographie le résidu sur une colonne de silice ( 0,210-0,062 mm d'ou- verture de maille ( 70-230 mesh, 30 g) en utilisant comme éluant, avec une quantité croissant lentement d'ER jusqu'à ce qu'on obtienne le composé du titre, qui lorsqu'il s'évapore donne une huile incolore ( 3,26 g) CCM (CX-ER ( 99:1)) Rf 0,15. Intermédiaire 36 1-l 2-l( 6-bromohexyl)oxyléthyll-4-méthoxybenzène On agite rapidement du 4-méthoxybenzèneéthanol ( 5,0 g) et du 1,6dibromohexane ( 23,7 g) à la TA avec du bisulfate de tétra-n-butylammonium ( 0,94 g) et Na OH aqueux 12,5 M ( 30 ml) pendant 16 h On dilue le mélange avec H 20 ( 125 ml), on extrait avec ER ( 3 x 150 ml) et on lave les extraits organiques réunis successivement avec H 20 ( 125 ml), SA ( 125 ml), on sèche et on fait évaporer pour donner une huile ( 24,6 g) On purifie l'huile par CIC en éluant avec ER-CX ( 0:100 -4:96) pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore ( 8,30 g) CCM (CX-ER ( 40:1)) Rf 0,33. Intermédiaire 37 7-l 2-(phényléthoxy)1-2-heptanone On ajoute goutte à goutte une solution d'intermédiaire 33 ( 2,0 g) dans ER ( 15 ml) à du magnésium ( 0,18 g) On fait refluer le mélange pendant 1 h, on refroidit et on l'ajoute pendant 40 minutes à de l'anhydride acétique ( 1,4 g) dans ER ( 10 ml) à -78 On agite la suspension à -78 pendant 2 h, on la réchauffe à -10 et on la traite avec NH 4 C 1 aqueux saturé ( 20 ml) On extrait le mélange avec ER ( 2 x 25 ml) et on lave l'extrait avec Na OH à 5 % ( 20 ml) et SA ( 20 ml) On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu sur une colonne de silice ( 100 ml) lLl pour donner le composé du titre sous ta forme d'une huile incolore ( 0,70 g) CCM lLl Rf 0,25. Intermédiaire 38 7-l 4-(phénylbutoxy)l-2-heptanone ( 1,15 g) à partir de l'intermédiaire 35 ( 3,0 g) et de l'anhydride acétique ( 2 g) CCM lLI Rf 0,25. Intermédiaire 39 6-( 3-phénylpropoxy)-2-hexanone ( 1,3 g) à partir de l'in- termédiaire 45 ( 3,5 g) et de l'anhydride acétique ( 2,6 g). CCM lLI Rf 0,25. Intermédiaire 40 6-( 4-phénylbutoxy)-2-hexanone ( 1,3 g) à partir de l'inter- médiaire 27 ( 3,0 g) et de l'anhydride acétique ( 2,3 g). CCM ILl Rf 0,35. Intermédiaire 41 8-( 2-phényléthoxy)-3-octanone ( 4,35 g) à partir de l'in- termédiaire 33 ( 7,0 g) et de l'anhydride propionique ( 6,53 g) CCM (CX-ER 7:1) Rf 0,22. Intermédiaire 42 9-( 2-phényléthoxy)-4-nonanone ( 2,25 g) à partir de l'in- termédiaire 33 ( 5,0 g) et de l'anhydride butyrique ( 6,75 g) CCM lBl Rf 0,2. Intermédiaire 43 7-l 2-( 4-fluorophényl)éthoxyl-2-heptanone ( 1,88 g) à partir de l'intermédiaire 46 ( 6,0 g) et de l'anhydride acétique ( 4,2 g), Peb 172 /0,7 Torr. Intermédiaire 44 7-l 3-( 4-méthoxyphényl)propoxyl-2-heptanone ( 2,17 g) à partir de l'intermédiaire 47 ( 5,5 g) et de l'anhydride acétique ( 3,66 g) CCM IFl Rf 0,18. Intermédiaire 45 ll 3-( 4-bromobutoxy)lpropyllbenzène On agite à la TA pendant 22 h un mélange de 3-phényl- propanol ( 2 g), de bisulfate de tétrabutylammonium ( 0,5 g), À de 1,4dibromobutane ( 9,5 g) et de Na OH à 50 % ( 11 ml), on dilue avec H 20 ( 250 ml) et on extrait avec ER ( 250 ml). On lave la phase organique successivement avec H 20 ( 250-ml) et SA ( 250 ml), on sèche et on fait évaporer à pression réduite pour donner une huile incolore La purification par CIC ( 120 g) en éluant avec CX puis par lKl donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore ( 2,72 g). CCM (CX AE 1:9) Rf 0,51. Intermédiaire 46 1-l 2-l( 5-bromopentyl)oxyléthyll-4-fluorobenzène On agite vigoureusement à la TA pendant la nuit du 4-fluorobenzèneéthanol ( 10,0 g), du 1,5-dibromopentane ( 29 ml), du sulfate acide de tétra-nbutyl-ammonium ( 3,2 g, 9 m Moles), et du Na OH aqueux 12,5 M ( 109 mi). On dilue le mélange avec H 20 ( 400 ml), on l'extrait avec ER ( 3 x 200 ml), et on fait évaporer les extraits organi- ques réunis On purifie l'huile résiduelle par CIC en éluant avec CX ER ( 100:0 + 100:6) pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore ( 14,37 g) CCM (ER-CX, 19:1) Rf 0,22. Intermédiaire 47 1-l 3-l( 5-bromopentyl)oxylpropyll-4-méthoxybenzène On agite rapidement à la TA du 4-méthoxybenzènepropanol ( 7,5 g) et du 1,5dibrompentane ( 30,5 g) avec du bisulfate de tétra-n-butyl-ammonium ( 1, 02 g) et du Na OH aqueux 12,5 M ( 36 ml) pendant 16 h On dilue le mélange avec H 20 ( 170 ml), on extrait avec ER ( 3 x 200 ml) et on lave les extraits organiques réunis successivement avec H 20 ( 170 ml) et SA ( 170 ml), on sèche et on fait évaporer pour donner une huile ( 34,8 g) On purifie l'huile par CIC en éluant avec ER-CX ( 0:100 4:96) pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore ( 8,83 g) CCM (CX-ER -79:1) Rf 0,1. b Intermédiaire 48 1,1 l-diméthyl-5-( 3-phénylpropoxy)-2-pentynamine On ajoute goutte à goutte de la 1,1-diméthylpropargyl- amine ( 8,5 g) à une suspension de lithamide là partir du lithium ( 1,7 g) l dans l'ammoniaque ( 100 ml) à -33 On agite le mélange pendant 90 minutes et on ajoute goutte à goutte une solution de l 3-( 2-bromoéthoxy) propyllbenzène ( 21,5 g) dans ER ( 30 ml) On agite la suspension pendant 4 h et on laisse l'ammoniac s'évaporer pendant la nuit. On traite le résidu avec H 20 ( 100 ml) et on extrait avec ER ( 3 x 100 ml) On fait évaporer l'extrait séché et on distille le résidu pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore ( 3,0 g), Peb 160-165 /0,2 mm Hg. CCM (ER) Rf 0,3. Intermédiaire 49 a -llll,l-diméthyl-5-( 3-phénylpropoxy)-2,E-pentényll- aminolméthyll-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol On fait refluer pendant 3 h une solution de méthyl-5- (bromoacétyl)-2-hydroxybenzoate ( 3,3 g), d'intermédiaire 48 ( 2,9 g) et de N,N-diisopropyléthylamine ( 1,55 g) dans AE ( 50 ml), on filtre et on fait évaporer On dissout le résidu dans ER ( 50 ml),on filtre, et on l'ajoute goutte à goutte à une suspension de Li Al H 4 ( 2 g) dans ER ( 100 ml) à O O sous azote On agite le mélange à O pendant 1 h à la TA et on le traite avec précaution avec H 20 ( 10 ml). On acidifie le mélange à p H 1 avec de l'acide chlorhy- drique ( 2 M) et on le rend basique à p H 8 avec KHCO 3 solide. On enlève par décantation la couche d'ER et on extrait la bouillie aqueuse avec CHC 13 ( 3 x 500 ml) On fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile orange On purifie l'huile sur une colonne de silice ( 300 ml) éluée avec AE-méthanol-triéthylamine ( 93:7:1) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc ( 0,88 g), Pf 108- 109 CCM lMl Rf 0,25. b Intermédiaire 50 Acide 1,1-diméthyl-7-( 2-phényléthoxy)heptanoique On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium dans XH ( 1,6 M; 172 ml) à de la diisopropylamine ( 27,5 g) dans le THF ( 40 ml) à -78 " sous azote On chauffe le mélange à 0 ", on l'agite pendant 45 minutes, et on ajoute goutte à goutte de l'acide isobutyrique ( 12,0 g) On agite la suspension obtenue à la TA pendant 4 h et on ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 33 ( 25,0 g) On agite le mélange pendant 16 h à la TA, on le traite lentement avec de l'acide chlorhydrique ( 2 M; 350 ml), et on extrait avec ER ( 2 x 250 ml) On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 300 ml) lBl pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore ( 17,0 g) CCM lLl Rf 0,35. Intermédiaire 51 Phénylméthyl-ester de l'acide ll-diméthyl-6-( 2-phényl- éthoxy)hexylcarbamique On ajoute du chloroformiate d'éthyle ( 3,26 g) dans l'acétone ( 10 ml) à une solution d'intermédiaire 50 ( 8,0 g) et de triéthylamine ( 3,03 g) dans l'acétone ( 100 ml) et H 20 ( 10 ml) à O On agite le mélange pendant 40 minutes à O et on ajoute goutte à goutte de l'azide de sodium ( 2,25 g) dans H 20 ( 25 ml) On agite la suspension obtenue à la TA pendant 30 minutes, on dilue avec H 20 ( 200 ml), et on extrait avec du toluène ( 2 x 200 ml) On fait éva- porer à la moitié de son volume l'extrait séché (Na 25 O 4), on chauffe à 70-80 pendant 2 h, et on enlève le toluène à pression réduite On chauffe à 80-83 pendant 60 h l'isocyanate obtenu dans l'alcool benzylique ( 20 ml) et on enlève l'alcool benzylique à pression réduite ( 1 Torr). On purifie le résidu dans une colonne de silice (Merck 9385; 300 ml) éluée avec Cx-ER ( 17:3) pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore ( 7,45 g) CCM ELl Rf 0,25. Intermédiaire 52 1,1-diméthyl-6-( 2-phényléthoxy)hexanamine On hydrogène une solution d'intermédiaire 51 ( 6,8 g) dans l'éthanol ( 100 ml) sur palladium à 10 % sur charbon de bois ( 0,5 g) pendant 40 minutes, on filtre, et on fait évaporer pour donner le composé du titre sous la * forme d'une huile incolore ( 4,3 g). Intermédiaire 53 Méthyl-5-l 2-(diméthylamino)-l-hydroxyéthyll-2-(phényl- méthoxy)benzoate On ajoute de la diméthylamine (à 33 % dans l'éthanol, 156 ml) à une suspension agitée de méthyl-5-(bromoacétyl)- 2-(phénylméthoxy)benzoate ( 105,8 g) dans l'éthanol absolu ( 1 litre) et le THF ( 1 litre) On agite la solution ob- tenue à la TA pendant 2 h, on la traite avec Na BH 4 ( 25 g) et on agite à la TA pendant la nuit On enlève le solvant sous vide et on ajoute H 20 ( 500 ml) au résidu On extrait le mélange avec AE ( 2 x 500 ml), on lave les extraits réunis avec H 20 et SA, on sèche (Na 2 SO 4) et on concentre sous vide On purifie 2 fois le produit par CIC en éluant avec AE-méthanoltriéthylamine ( 80:20:1) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide fauve ( 59,8 g), Pf 79-810. Intermédiaire 54 (R)-méthyl-5-l 2-(diméthylamino)-l-hydroxyéthyll-2-(phényl- méthoxy)-benzoatelS-(R*,R*)-2,3-bisl( 4-méthylbenzoyl)- oxylbutanedioate ( 1:1) (sel) On mélange l'intermédiaire 53 ( 50 g) dans le méthanol chaud ( 250 ml) avec de l'acide (-)-di-E-toluoyl-tartrique monohydraté ( 60 g) dans le méthanol chaud ( 250 ml). On recueille par filtration le précipité obtenu et on le recristallise 3 fois à partir du méthanol ( 25 ml/g) pour donner le composé du titre sous forme d'aiguilles blanches ( 16,4 g), P 169-170 lEl 182 = 103,3 f D 103,30 (c 0,51 dans CH 3 OH). Intermédiaire 55 (R)-méthyl-5-l 2-(diméthylamino)-1-hydroxyéthyll-2-(phényl- méthoxy)-benzoate On répartit l'intermédiaire 54 ( 16,4 g) entre 1 'AE ( 175 ml) et l'hydroxyde d'ammonium 6 N ( 8,4 ml) dans H 20 ( 175 ml) On lave la couche organique avec Na HCO 3 à 8 % ( 2 x 100 ml), SA, on sèche (Na 2 SO 4) et on concentre sous vide pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile visqueuse ( 7,9 g). CCM (AE-méthanol-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,23. Intermédiaire 56. Iodure de (R)-e-hydroxy-3-(méthoxycarbonyl)-NNN-triméthy 1- 4-(phénylméthoxy)benzèneéthanaminium- On agite au reflux sous azote pendant 3 h l'intermé- diaire 55 ( 7,85 g) et de l'iodure de méthyle ( 17,5 ml) dans l'acétone ( 55 ml) On enlève l'acétone sous vide et on ajoute au résidu du CHC 13 ( 100 ml) On recueille par filtrationle précipité obtenu et on sèche sous vide ( 12,2 g) La recristallisation à partir du méthanol donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc ,2 2 o cassé ( 4,5 g), Pf 85-120 l 2 lD = 32,2 (c 0,7 dans le DMSO). Intermédiaire 57 (R)-méthyl-5-oxiranyl-2-(phénylméthoxy)benzoate On traite une suspension chaude d'intermédiaire 56 dans l'acétonitrile sec ( 200 ml) avec du produit de solvatation de fluorure de tétraméthylammoniumbi-méthanol ( 5,5 g) et on agite au reflux, en enlevant continuellement le distil- lat, pendant 2 h On filtre le mélange réactionnel refroi- di et on concentre le filtrat sous vide pour donner un semi- solide On ajoute de l'ER sec ( 100 ml) et on filtre à nou- veau le mélange On concentre le filtrat en une huile que l'on purifie par CIC en éluant avec CX-AE-triéthylamine :20:1 pour donner le composé Au titre sous la forme d'une huile incolore ( 1,98 g) l(lD 3 t '= + 19,90 (c 0,86 dans D le benzène) CCM (CX-AE-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,14. Intermédiaire 58 (R)-méthyl-S-Ll-hydroxy-2-l(phénylméthyl)l 6-( 3-phényl- propoxy)hexyl J-aminoléthyll-2-( phénylméthoxy)benzoate On agite au reflux, sous azote, pendant 6 h l'inter- médiaire 55 ( 1,9 g) et l'intermédiaire 22, base libre ( 2,17 g) dans le méthanol ( 50 ml) On enlève le solvant sous vide et on purifie l'huile résiduelle par CIC en éluant avec CX-AE-triéthylamine 75:25:1 pour donner le composé du titre sous la forme d'une-huile jaune pâle 26 r ( 2,1 g) ll D = 62,4 ' (c 0,74 dans CHC 13). CCM (CX-EA-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,12. Intermédiaire 60 Iodure de (R)-$-hydroxy-3-(méthoxycarbonyl)-NNN-tri- méthyl-4-(phénylméthoxy)benzèneéthanaminium on agite au reflux sous azote pendant 3 h l'intermédiaire 58 ( 7,85 g) et de l'iodure de méthyle ( 17,5 ml) dans l'acé- tone ( 55 ml) On enlève l'acétone sous vide et on ajoute au résidu du CHC 13 ( 100 ml) On recueille par filtration le précipité obtenu et on le sèche sous vide ( 12,2 g). La recristallisation à partir du méthanol donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé ( 4,5 g), Pf 85-120 lal 202 = 32,20 (c 0,7 dans le DMSO). Intermédiaire 61 (R)-méthyl-5-oxiranyl-2-(phénylméthoxy)benzoate On traite une suspension chaude d'intermédiaire 60 dans l'acétonitrile sec ( 200 ml) avec du produit de solva- tation fluorure de tétraméthylammonium-bi-méthanol ( 5,5 g) et on agite au reflux, en enlevant continuellement le dis- tillat, pendant 2 h On filtre le mélange réactionnel refroidi et on concentre le filtrat sous vide pour donner un semi-solide On ajoute de 1 'ER sec ( 100 ml) et on filtre à nouveau le mélange On concentre le filtrat en une huile que l'on purifie par CIC en éluant avec CX-AE- triéthylamine 80:20:1 pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore ( 1,98 g) lCl 23,30 = + 19,90 D (c 0,86 dans le benzène). CCM (CX-AE-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,14. Intermédiaire 62 (R)-méthyl-5-l 1-hydroxy-2-l(phénylméthyl)l 6-( 3-phényl- propoxy)hexyll-aminoléthyll-2-(phénylméthoxy)benzoate On agite au reflux sous azote pendant 6 h l'intermédiaire 61 ( 1,9 g) et l'intermédiaire 64, base libre ( 2,17 g) dans le méthanol ( 50 ml) On enlève le solvant sous vide et on purifie l'huile résiduelle par CIC en éluant avec CX-AEtriéthylamine 75:15:1 pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle ( 2,1 g). 26 lal 26 = -62,4 (c 0,74 dans CHC 13). D 3 CCM (CX-AE-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,12. Intermédiaire 63 (R)-(-)-4-(phénylméthoxy) Lll(phénylméthyl)l 6-( 3- phénylpropoxy)hexyll-aminolméthyll-1,3-benzènediméthanol On ajoute l'intermédiaire 62 ( 2,0 g) dans le THF sec ( 40 ml) à une suspension agitée de Li Al H 4 ( 300 mg) dans le THF sec ( 40 ml) à la TA sous azote On dispose le mélange réactionnel dans un bain d'huile, on pré-chauffe à 80 , et on agite au reflux pendant 5 minutes On traite avec précaution le mélange refroidi avec H 20 ( 40 ml) et ER ( 40 ml) On sépare les phases et on réextrait la phase aqueuse avec ER ( 50 ml) On lave les phases organiques réunies avec H 20 et SA, on sèche (Na 2 SO 4) et on concentre sous vide La CIC en utilisant CX-AE-triéthylamine 66:33:1 comme éluant donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore claire ( 1,70 g). lLD = 64,6 (c 0,6 dans CH C 13) CCM (CX-AE-triéthylamine 66:33:1) Rf = 0,15. Intermédiaire 64 Bromhydrate de N-l 6-( 3-phénylpropoxy)hexyllbenzèneméthana- mine On ajoute l'intermédiaire 5 ( 317 g) à de la benzyl- amine ( 1116 ml) à une température de 115-125 tout en agitant sous azote On enlève l'excès de benzylamine par distillation à pression réduite On traite le résidu avec de la méthyl-isobutyl-cétone ( 1280 ml), on ajuste la température à 50 et on ajoute à 50-55 de l'acide bromhydrique à 47 % p/v ( 115 ml) dans H 20 ( 800 ml). On enlève la phase aqueuse et on lave la solution organique avec de l'eau ( 3 x 800 ml) à 500 L'enlèvement du solvant par distillation à pression réduite et la cristallisation du résidu à partir du propan-2-ol donnent le sel de bromhydrate ( 318 g), Pf 135-1360. Exemple i 4-hydroxy-a -lll 6-( 2-phényléthoxy)hexyllaminolméthyll- 1,3-benzènediméthanol hydraté On laisse à la TA pendant 2 semaines un mélange d'in- termédiaire 1 ( 0,93 g), d'intermédiaire 2 ( 1,6 g), de pyridine ( 1 ml) et de DMF ( 25 ml) On fait évaporer la solution obtenue et on purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385:250 ml lIl pour donner une huile jaune On triture l'huile avec ER pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide crème ( 0,20 g); Pf 89-910 CCM lMl Rf 041. Exemple 2 4-hydroxy-a -tlll 6-( 4-phénylbutoxy)hexyllaminolméthyll- 1,3-benzènediméthanol On traite goutte à goutte avec l'intermédiaire 3 ( 7,5 g) une solution d'intermédiaire 1 ( 8,9 g), d'iodure de potas- sium ( 4,0 g), de triéthylamine ( 5 ml) et de DMF ( 250 ml) à 70 *C On chauffe la solution à 65-70 " pendant 1 h et on enlève le DMF à pression réduite On traite le résidu avec H 20 ( 200 ml) et on extrait l'émulsion obtenue avec AE ( 3 x 300 ml) On lave les extraits réunis avec H 20 ( 2 x 50 ml) et SA ( 50 ml), on sèche et on fait évaporer. La trituration du résidu avec ER/AE à 10 % ( 200 ml) pendant 16 h donne une suspension à partir de laquelle on recueille le composé du titre sous la forme d'un solide blanc ( 2,6 g), Pf 75,5-76,5 ' CCM lMl Rf 0,2. o f Exemple 3 Sel de benzoate de 4-hydroxy-a -lll 6-( 4-phénylbutoxy)- hexyllaminolméthyll-l,3-benzènediméthanol On ajoute une solution du composé de l'exemple 2 ( 2,3 g) dans AE ( 5 ml) à 400 à une solution d'acide benzoïque ( 0,7 g) dans AE ( 5 ml) à 40 On refroidit la solution à 0 et on enlève l'AE par décantation à partir du solide obtenu On lave le solide avec ER ( 3 x 5 ml) et on recris- tallise à partir -de 1 'AE pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc, Pf 117-117,5 . Exemple 4 2-hydroxybenzoate (sel) de 4-hydroxy-al-lll 6-( 4-phényl- butoxy)hexyllaminolméthyl- 11,3-benzènediméthanol On ajoute une solution d'acide 2-hydroxybenzoïque ( 0,83 g) dans l'isopropanol chaud ( 10 mi) au composé de l'exemple 2 ( 2,50 g) dans l'isopropanol ( 10 ml) On laisse vieillir le mélange pendant la nuit à la température ambiante puis on recueille le produit, on le lave à l'iso- propanol ( 3 x 5 ml) et on le sèche sous vide à 60 pour donner le sel du titre sous la forme d'un solide incolore, Pf 134-135 . On prépare les sels suivants (exemples 5-8) de manière analogue à partir du composé de l'exemple 2. Exemple 5 4-chlorobenzoate (sel) de 4-hydroxy-al-lll 6-( 4-phényl- butoxy)hexyllaminolméthyll-l,3-benzènediméthanol Le produit fond à 117119 , se resolidifie en partie et fond à nouveau à 134 . Exemple 6 4-hydroxybenzoate (sel) de 4-hydroxy-al -lll 6-( 4-phényl- butoxy)hexyllaminolméthyll-1,3-benzènediméthanol, Pf 136,5- 138 . Exemple 7 1-hydroxy-2-naphtalènecarboxylate (sel) de 4-hydroxy-a 1- lll 6-( 4-phénylbutoxy)hexyllaminolméthyll-1,3-benzène- diméthanol, Pf 137-138 e. Exemple 8 3-hydroxy-2-naphtalènecarboxylate (sel) de 4-hydroxy-a 1- lll 6-( 4-phénylbutoxy)hexyllaminolméthyll-1,3-benzène- diméthanol, Pf 135-137 . Exemple 9 Sulfate de 4-hydroxy-al -lll 6-( 4-phénylbutoxy)hexyllaminol- méthyll-1,3-benzènediméthanol ( 2:1) (sel) On ajoute de l'acide sulfurique (à 98 p/p, 613 mg) à de l'éthanol ( 10 ml) et on ajoute une partie de la solu- tion ( 5,2 ml) à une solution chaude de la base du composé de l'exemple 2 ( 2,5 g) dans l'éthanol ( 10 ml) Lorsqu'on la laisse reposer dans un ballon à goulot ouvert pendant 24 h la solution dépose des aiguilles blanches que l'on sépare par filtration, que l'on lave avec de l'éthanol ( 2 x 5 ml) et que l'on sèche à 50 sous vide pour donner le sel du titre ( 1,89 g), Pf 117,5-119,5 . Exemple 10 4-hydroxy-a -lll 6-( 3-phénylpropoxy)hexyllaminolméthyll- 1,3-benzènediméthanol On chauffe à 80 pendant 1 h un mélange d'intermé- diaire 1 ( 0,84 g), d'intermédiaire 5 ( 1,0 g), de N,N- diisopropyléthylamine ( 0,706 g, 0,95 ml) et de DMF ( 7,3 ml). On dilue la solution brun clair avec H 2 O ( 75 ml, on acidi- fie à p H 4 avec de l'acide chlorhydrique 2 N puis on rend basique à p H 8 avec KHCO 3 solide On extrait la phase aqueuse troublée avec AE ( 2 x 75 ml) et on lave les ex- traits réunis successivement avec H 20 ( 75 ml) et SA ( 35 ml). On fait évaporer les extraits réunis séchés (Na 25 O 4) et on purifie l'huile résiduelle par CIC lIl pour donner, après trituration avec ER ( 25 mi), le composé du titre ( 0,279 g) sous la forme d'un solide blanc, Pf 77-78 '. CCM lIl Rf 0,13. Exemple 11 Sel de sulfate de 4-hydroxy-a 1-lLl 6-( 3-phénylpropoxy)hexyll- aminojméthyll-1,3-benzènediméthanol ( 2:1) On ajoute une solution d'acide sulfurique concentré ( 0,3 g) dans l'éthanol ( 5 ml) à une solution chaude de la base de l'exemple 10 ( 2,4 g) dans l'éthanol ( 10 ml). Le sel du titre précipite sous la forme d'un solide blanc ( 1,9 g), Pf 111-112 ". Exemple 12 4-hydroxy-al -lll 6-l 4-( 2-méthoxyphényli)butoxylhexyllaminol- méthyll-1,3-benzènediméthanol On ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 6 ( 2,0 g) à une solution d'intermédiaire 1 ( 2,13 g),-de triéthyl- amine ( 5 ml), et d'iodure de potassium ( 0,95 g) dans le DMF ( 50 ml) à 70 On chauffe la solution à 70-75 pendant 1 h et on l'ajoute à de l'eau ( 800 ml) On extrait l'émul- sion obtenue avec de 1 'AE ( 3 x 200 ml) et on fait évapo- rer l'extrait séché pour laisser une huile orange On purifie l'huile sur une colonne de silice ( 150 ml) lIl pour laisser une huile incolore On cristallise l'huile à partir de l'AE pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé ( 0,80 g), Pf 52-54 ". CCM lMl Rf 0,2. Exemple 13 4-hydroxy-a -lll 4-l( 6-phénylhexyl)oxylbutyllaminolméthyll- 1, 3-benzènediméthanol On ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 11 ( 1,0 g) à une solution d'intermédiaire 1 ( 1,2 g) et de triéthyl- amine ( 2 ml) dans le DMF ( 30 ml) à 60 On agite la solu- tion à 60-70 pendant 4 h et on l'ajoute à de l'eau ( 500 ml). On extrait l'émulsion obtenue avec de 1 'AE ( 3 x 150 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile brune On purifie l'huile sur une colonne de silice (Merck 9385; 150 ml) lIl pour laisser une gomme jaune. On purifie à nouveau la gomme sur une colonne de silice (Merck 9385, 50 ml) éluée avec AE-méthanol ( 93:7 > pour laisser une huile incolore La trituration de l'huile avec ER ( 10 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc ( 0,07 g), Pf 75 77 CCM lMl Rf O oi 5. Exemple 14 C -lll 6-l 2-( 2,6-diméthylphényl)éthoxylhexyllaminolméthyfl- 4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol hémihydraté On ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 12 ( 2,0 g) à une solution d'intermédiaire 1 ( 2,34 g), d'iodure de potassium ( 0,9 g) et de triéthylamine ( 4 g) dans le DMF ( 60 ml) à 600 On agite la solution à 60-70 pendant 1 h et on l'ajoute à de l'eau ( 800 ml) On fait évaporer l'émulsion pour laisser une huile jaune La purification de l'huile sur une colonne de silice ( 100 ml) lIl donne une huile incolore La trituration de cette huile avec ER ( 25 ml) donne un solide blanc que l'on cristallise à partir de 1 'AE pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc ( 0,43 g), Pf 83-860 CCM lMl Rf 0,15. On prépare les exemples suivants de manière analogue à ce qui est décrit pour l'exemple 10 à partir de l'inter- médiaire 1 et de l'autre intermédiaire présenté au Tableau. Exemple 15 Exemple 16 Exemple 17 Exemple 18 4-hydroxy-O 1-lll 6-l 4 ( 4-méthoxyphényl) butoxylhexyl l- aminolméthyl l-1,3-Lbenzènediméthanol 4-hydroxy a 1 l l 5-l ( 5-phénylpentyl)oxylpentyll aminol- méthyl l-l,3-benzènediméthanol l-lt l 6-l 2-( 4-chlorophényl)éthoxy lhexyl laminolméthyl l- 4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol a 1-lll 6-l 3-( 4-fluorophényl)propoxylhexyl laminolméthyl l-4- hydroxy-1,3-benzènediméthanol 4-Hydro)cyal-ll 8-l( 2-phényléthoxy)octyllaminolméthyll-l,- - benzéïnedifféthanol 4-Hydroxy-al-lll 6-l( 5-phénylpentyl) oxylhexyllaminolméthyi 1,3-benzènedim'thanol al-lll 6-l 2-( 4-Ethylphényl)éthoxylhexyll&ninolméthyll-4- hydroxy-1,3-benzènedim'thanol 4-Hydroxy-al-lll 7-( 3-phénylpropoxy)heptyllaminolméthyll- 1,3-benzénedirnéthanol ctl-lll 6-l 4-( 1,3-Benzodioxol-5-yl) butoxylhexyllaminolfféth 3 4-hydroxy-1,3-benzeneditréthanol O El-lll 6-l 2-( 3-Chlorophényl)éthoxylhexyllaminoli 4thyll-4- hydroxy-1,3-benzenedinéthanol 4-Hydroxy-al-lll 6-(phényli 4thoxy)hexyllaminolméthyll-1,3- benzenediméthanol al-lll 6-l 3-( 2-Fluorophényl)propoxylhexyllaminolffkgthyll-4- hydroxy 1,3-benzenediwéthanol 4-Hydroxyal-lll( 4-phênylbutoxy)butyllaminolm'éthyll-1,3- benzènedinéthanol 4-Hydroxyal-llll 4-( 5-phénylpentyl) oxylbutyllaminolmé'thi 1, 3-benzenedirnéthanol 4-Hydroxy-al-ll 7-l( 2phe"ny 14thoxy)heptyllaminolniéthyll- benzènedirr 4thanol al-lll 5-l 2-( 4-Ethylph'ényl)éthoxylpentyllaminolméthyll-4- hydroxy-1,3-benzènediméthanol 4-Hydroxy-al-lll 6-l 2-( 4-réthylphényl)(;thoxylhexyll- minolméthyll-1,3-benzènedirréthanol 4-Hydroxy-al-lll 4-( 2-phényléthoxy) butyllaminolméthyll-1 benzènedifféthanol 4-Hdroxyal-lll 5-( 2-phényléthoxy)pentyllaminolméthyll- benzenedne#thanol (chlorhydrate de) 4-Hydroxyal-lll 5-( 3-phé'nylpropoxy)pentyllaminolméthyll- 1,3-benzenedifféthanol (chlorhydrate de) Exemple 19 Exemple 20 Exemple 21 Exemple 22 Exemple 23 Exemple 24 Exemple 25 Exemple 26 Exemple 27 Exemple 28 Exemple 29 Exemple 30 Exenple 31 Exemple 32 Exemple 33 Exemple 34 66 2545482 Exemplej Intermédiairt EJ uants Chromatogra I P I C :10:1 * : 15:1 * 89:10:1 89:10:1 pas de chromatographie 89:10:1 89:10:1 89:10:1 4: 1:0 * 89:10:1 79:20:1 89:10:1 3:1:0 * 7:10:1 :10:1 3:1:0 * 3:1:0 * 4:1:0 * 3:1 * 3:1 * 81-82 66-67 89-91 63-67 97-99 -77 96-99 72-75 68-70 76-78 6970 79-81 63-68 66-71 -81 -78 88,5-93,5 -78 66-67 (chlorhydrate) -56 (chlorhydrate) * La silice est désactivée avec N Et 3 + l 1-l 18 + KI 19 + KI *6 yf Exemple 35 4-hydroxy-L -lll 5-( 4-phénylbutoxy)pentyllaminolméthyll-l,3- benzènediméthanol On chauffe à 75 pendant 2 h un mélange d'intermédiaire 1 ( 1,15 g), de DMF ( 10 ml), de N,N- diisopropyléthylamine ( 1,2 g) et d'intermédiaire 35 ( 0,9 g) On dilue le mélange avec H 20 ( 150 ml), on acidifie à p H 4 avec de l'acide chlorhydrique 2 M, on rend basique à p H 8 avec KHCO 3 solide et on extrait avec AE ( 2 x 80 ml) On lave les extraits -10 avec H 20 ( 50 ml), SA ( 50 ml), on sèche (Na 2 SO 4) et on fait évaporer sous vide pour donner une huile que l'on purifie par CICS en utilisant AE-méthanol- triéthylamine ( 85:15:1) comme éluant pour donner le produit sous la for- me d'une huile On dissout ceci dans 1 'AE chaud ( 15 ml) et on refroidit pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé ( 0,35 g), Pf 117-119 . CCM EN (AE CH 3 OH 17:3) Rf 0,32. Exemple 36 4-hydroxy-Cl -lEl 6-12-( 4-méthoxyphényl)éthoxylhexyllaminol- méthyll-l,3-benzènediméthanol On chauffe à 80 pendant 1 h sous azote un mélange d'intermédiaire 1 ( 0,95 g), d'intermédiaire 36 ( 1,50 g) et de N, N-diisopropyléthylamine ( 1,35 ml) dans le DMF (tamis moléculaire séché, 11 ml) On rend basique la so- lution brun clair avec une solution de Na HCO 3 à 8 % ( 36 ml) et on extrait le mélange trouble avec de 1 'AE ( 3 x 110 ml). On lave successivement les extraits orqaniques réunis avec H 20 ( 110 ml) et SA ( 50 ml), on sèche (Na 2 SO 4) et on fait évaporer On purifie l'huile obtenue ( 2,43 g) par CIC lIl pour donner un solide qui, après trituration avec ER ( 25 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc ( 0,582 g), Pf 101-102 - Analyse: Trouvé: C 68,65; H 8,55; N 3,35 C 24 H 35 NO 5 nécessite C 69,05; H 8,45; N 3,35 %. Exemple 37 4-hydroxy-a 1-llll-méthyl-6-( 2-phényléthoxy)hexyllaminol- méthyl-1,3benzènediméthanol On hydrogène une solution d'intermédiaire 4 ( 0,94 g) et d'intermédiaire 37 ( 0,6 g) dans l'éthanol ( 40 ml) sur palladium à 10 % sur charbon de bois ( 0,25 g) et platine à 5 % sur charbon de bois ( 0, 25 g) pendant 20 h, on filtre et on fait évaporer On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385, 50 ml) lIl pour donner une huile incolore La trituration de l'huile avec de l'ER( 10 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc ( 0,3 g), Pf 68-76 ' CCM lMl Rf 0,2. Exemple 38 4-hydroxy-a 1-lEll-méthyl-6-( 4-phénylbutoxy)hexyllaminol- méthyll-1,3-benzènediméthanol On hydrogène une solution d'intermédiaire 4 ( 1,39 g) et d'intermédiaire 38 ( 1,0 g) dans l'éthanol ( 40 ml) sur palladium à 10 % sur charbon de bois ( 0,2 g) et platine à % sur charbon de bois ( 0,2 g) pendant 26 h, on filtre et on fait-évaporer On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 100 ml) lIl pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc ( 0,62 g), Pf 57-600. CCM lMl Rf 0,2. Exemple 39 4-hydroxy 1-llll-méthyl-5-( 3-phénylpropoxy)pentyll- aminolméthyll-1,3-benzènediméthanol On hydrogène sur palladium à 10 % sur charbon de bois ( 0,3 g) et platine à 5 % sur charbon de bois ( 0,3 g) pen- dant 20 h une solution d'intermédiaire 4 ( 1,6 g) et d'intermédiaire 39 ( 1,0 g) dans l'éthanol ( 60 ml), on filtre et on fait évaporer On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 90 ml) lIl pour donner une huile incolore La trituration de l'huile avec ER ( 20 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc ( 0,8 g), Pf 86-93 CCM lMl Rf 0,25. Exemple 40 4-hydroxy-al-lllrl-éthyl-6-( 2-phényléthoxy)hexyllaminol- méthyll-1,3-benzènediméthanol On hydrogène une solution d'intermédiaire 41 ( 1,0 g) et d'intermédiaire 4 ( 2,19) dans l'éthanol absolu ( 60 ml) sur un mélange de catalyseur au palladium sur charbon ( 200 mg) et de catalyseur au platine sur charbon ( 200 mg) à la TA et à la pression atmosphérique Au bout de 18 h, on filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner un solide jaune La purification par CICS ( 120 g) avec AE-méthanol-triéthylamine ( 95:5:1) comme éluant donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc ( 480 mg), Pf 82-840. CCM EN (AE-méthanol) ( 19:1) Rf 0,37. Exemple 41 4-hydroxy flll 1-méthyl-5-( 4-phénylbutoxy)pentyllaminol- méthyll-l,3-benzènediméthanol On hydrogène une solution d'intermédiaire 4 ( 1,45 g) et d'intermédiaire 40 ( 1,0 g) dans l'éthanol ( 60 ml) sur palladium à 10 % sur charbon de bois ( 0,3 g) et platine à 5 % sur charbon de bois ( 0,3 g) pendant 20 h, on filtre et on fait évaporer On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 100 ml) lIl pour donner une huile incolore La trituration de l'huile avec ER ( 20 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc ( 0,9 g), Pf 64-660. CCM lMl Rf 0,2. Exemple 42 l Sel de benzoate de 4-hydroxy-, -lll 5-( 2-phényléthoxy)-I- propylpentyllaminolméthyll-1,3-benzènediméthanol On hydrogène une solution d'intermédiaire 4 ( 2,77 g) et d'intermédiaire 42 ( 2,0 g) dans l'éthanol ( 120 ml) sur palladium à 10 % sur charbon de bois ( 0,25 g) et pla- tine à 5 % sur charbon de bois ( 0,45 g) pendant 22 h, on filtre et on fait évaporer On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 150 ml), on élue avec AE- méthanol-triéthylamine ( 19:1:0,1) pour donner une huile incolore ( 0,5 g) On ajoute l'huile dans CHC 13 ( 5 ml) à de l'acide benzoïque ( 0,2 g) dans CHC 13 ( 5 ml) et on fait évaporer le CHC 13 On triture le résidu avec ER ( 3 x 25 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc ( 0,36 g), Pf 67-69 ". CCM lMl Rf 0,35. Exemple 43 l 1-lll 6-l 2-( 4-fluorophényl)éthoxyl-l-méthylhexyljaminol- méthyll-4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol On hydrogène l'intermédiaire 43 ( 623 mg) et l'intermé- diaire 4 ( 896 mg) dans l'éthanol ( 20 ml) sur oxyde de platine à 5 % sur charbon pré-réduit ( 0,3 g) et oxyde de palladium à 10 % sur charbon (pâte à 50 % avec H 20, 0,35 g) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse On enlève le catalyseur par filtration (Hyflo) et on purifie le résidu par CIC en éluant avec AE-méthanol-triéthylamine ( 94:5:1 89:10:1) pour donner, après trituration avec ER, le composé du titre sous la forme d'un solide crème ( 652 mg) Pf 60-62 '. Analyse: Trouvé: C 68,75; H 8,45; N 3,25. C 24 H 34 FNO 4 nécessite: C 68,7; H 8,15; N 3,35 %. Exemple 44 4-hydroxy-a -ll( 6-l 3-( 4-méthoxyphényl)propoxy -l-méthyl- hexyl aminolméthyl -i,3-benzènediméthanol On traite une solution d'intermédiaire 1 ( 1,45 g) et d'intermédiaire 4 ( 0,954 g) dans l'acide acétique ( 0,311 g) et le méthanol ( 22 ml) avec du cyanoborohydrure de sodium ( 0,228 g) à la TA On agite le mélange pendant 16 h, et on le verse dans Na HCO 3 aqueux à 8 % ( 30 ml) et on extrait avec AE ( 3 x 30 ml) On fait évaporer les extraits combi- nés séchés (Na 2 SO 4) pour donner une huile ( 1,06,g) que l'on purifie par CIC lIl On triture l'huile obtenue avec ER ( 25 ml) et on fait évaporer pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc ( 0,713 g) Pf 75-77 " CCM lIl Rf 0,19. Exemple 45 a-lll 11,l-diméthyl-5-( 3-phénylpropoxy)pentyllaminolméthyll- 4-hydroxy-1,3-benzenediméthanol On hydrogène une solution d'intermédiaire 49 ( 0,70 g) darsl'éthanol ( 35 ml) sur platine à 5 % sur charbon de bois ( 0,2 g) pendant 30 minutes, on filtre et on fait évaporer. On triture le résidu avec CX-ER 9:1 pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc ( 0,51 g), Pf 67- 690 CCM lMI Rf 0,3. Exemple 46 a -lE_l 1,-diméthyl-6-( 2-phényléthoxy)hexyllaminolméthyl-4- hydroxy-1,3-benzènediméthanol On fait refluer pendant 3 h une solution de méthyl-5- (bromoacétyl)-2-hydroxybenzoate ( 2,2 g), d'intermédiaire 52 ( 2,0 g) et de N,N-diisopropyl-éthylamine ( 1,16 g) dans 1 'AE ( 40 ml), on filtre et on fait évaporer On filtre le résidu dans ER ( 50 ml) et on ajoute le filtrat goutte à goutte à une suspension de Li Al H 4 ( 1,6 g) dans ER ( 100 ml) à O On agite le mélange à la TA pendant 2 h, on le traite avec précaution avec H 20 ( 10 ml), on acidifie à p H 1 avec de l'acide chlorhydrique ( 2 M), et on rend basique à p H 8 avec K 2 CO 3 solide On extrait la bouillie obtenue avec CHC 13 ( 4 x 200 ml) et on fait évaporer l'extrait séché. On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 150 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide beige ( 0,3 g), Pf 68-71 . CCM lMl Rf 0,2. Exemple 47 (R)-(-)-4-hydroxy-a -llt 6-( 3-phénylpropoxy)hexyllaminol- méthyll-1,3-benzènediméthanol On hydrogène l'intermédiaire 63 ( 750 mg) dans l'éthanol absolu ( 60 ml) sur oxyde de palladium à 10 % pré-réduit sur charbon (pâte à 50 %, 150 mg) Au bout de 2 h, l'absorp- tion d'hydrogène ( 70 ml) cesse On enlève le catalyseur par filtration à travers Hyflo et on concentre le filtrat sous vide On purifie le produit brut par CIC en utili- sant AE-méthanol-triéthylamine ( 80:20:1) comme éluant pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile très visqueuse ( 270 mg). Pouvoir rotatoire spécifique j C 21589 = 25,7 (c = 0,3 CHC 13 CCM (AE-méthanol-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,22. Analyse: Trouvé: C 71,44; H 8,34; N 3,40; C 24 H 35 NO 4 nécessite: C 71,79; H 8,79; N 3,49 %. On détermine l'action stimulante des 2-adrénorécepteurs des composés de l'invention comme suit: PREPARATION DE BANDE TRACHEALE DE COBAYE On monte des anneaux trachéaux dans un appareil de surfusion, et on produit une surfusion de façon continue avec une solution physiologique oxygénée (de Krebs) contenant de l'indométhacine pine ( 4 x 10 M) à 370 à raison de 2 ml/minute. On mesure les modifications de tension de la préparation en utilisant un tensiomètre isométrique On fait se con- tracter les préparations pendant la durée de l'expérience par l'inclusion de prostaglandine F 2 ( 2,9 x 10 6 M) dans le liquide de surfusion On obtient deux courbes dose en bol-effet par rapport au standard O l'isoprénaline, ( 1 x 10 12 _ 1 x 10 9 Moles) au début de chaque expérience de façon cumulée, en permettant à la relaxation obtenue avec chacune d'entre elles d'atteindre son propre maxi- mum avant de procéder à l'accroissement suivant Lorsque cette courbe dose-effet est terminée, on laisse suffisam- ment de temps au tissu pour récupérer ( 15-30 minutes). Au bout de ce temps, on construit des courbes concentration- effet séquentielles, d'abord pour l'isoprénaline, puis pour le composé expérimental On les construit comme suit: On infuse une faible concentration (isoprénaline 3 x 10 M; composé expérimental 1 x 10 M) jusqu'à ce que la réponse éventuellement obtenue ait atteint son maximum, puis on arrête l'infusion et on laisse le tissu récupérer pendant un maximum de 30 minutes Au bout de cette période on répète le procédé en utilisant des concentrations progressivement croissantes d'agoniste et de cette manière on obtient des courbes concentration- effet entières On détermine la puissance par comparaison de la courbe concentration-effet ainsi construite avec celle antérieurement obtenue pour l'isoprénaline et on exprime sous forme de concentration équipotente (isoprénaline = 1), c'est-à-dire qu'on calcule CE 50 composé expérimental CE isoprénaline On mesure également la durée d'action pour chaque réponse; c'est la durée s'écoulant entre l'arrêt de l'infusion et la récupération à 50 % On dresse des graphi- ques de durée en fonction de l'amplitude de la réponse, et à partir de cela on détermine les durées pour des réponses à 50 % du maximum. On met en évidence l'aptitude des composés de l'inven- tion à fournir une protection contre la brochoconstriction induite par l'histamine comme suit: TEST DU COBAYE CONSCIENT Le principe du procédé est que la bronchoconstriction aboutit à une diminution du volume courant, et donc à un accroissement du rythme respiratoire On dispose des cobyaes dans un pléthysmographe, c'est-à-dire une chambre séparée, au moyen d'une collerette, en deux parties une chambre pour la tête et une chambre pour le corps On contrôle les changements de pression dans la chambre du corps au moyen d'un transducteur de faible pression, dont on obtient un enregistrement linéaire continu du rythme respiratoire au moyen d'un rythmomètre instantané relié à un appareil enregistreur à diagramme. On relie la chambre de la tête à une chambre d'expansion o l'on introduit un aérosol à l'histamine à partir d'une solution de concentration fixée (généralement 5 mg/ml) pendant une période pré-détermine (généralement 10-15 se- condes) A la fin de cette période, on arrête l'aérosol, mais on laisse le cobaye en contact avec l'histamine aérosolisée toujours dans la chambre d'expansion jusqu'à ce que son rythme respiratoire s'accroisse de 40 %, ou pen- dant un total de 4 minutes, dès que l'une des deux condi- tions est remplie Le degré de brochoconstrictions'ex- prime en termes de surface comprise sous la courbe de rythme respiratoire On provoque les cobayes à divers intervalles jusqu'à ce que leurs réponses rythmiques soient constantes, puis on leur donne une dose du composé expérimental par aérosol ou par voie orale, et on déter- mine à nouvea la réponse à l'histamine tout d'abord à 30 minutes après la dose, puis à plusieurs intervalles pendant une période allant jusqu'à 24 h après la dose. En testant un intervalle de doses du composé expérimental, on détermine une relation avec la dose dans la protec- tion maximum, et on détermine la durée prise (jusqu'à 24 h) pour que la réponse à la provocation par l'hista- mine retourne à des niveaux de protection antérieurs au composé expérimental On teste chaque dose de chaque composé expérimental chez au moins 4 animaux. REVENDICATIONS 1 Composés de formule générale (I): HOCH 2 R 1 OH CHCH 2 NHC(CH 2) -0(CH 2) -Ar (I) I n OH R 2 o m est un nombre entier allant de 2 à 8 et N est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que le total de m + N vaut de 4 à 12; Ar représente un groupe phényle qui peut être non subs- titué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle en C 1 à C 3 et alcoxy en C 1 à C 3, ou par un groupe alcoylène- dioxy de formule -O(CH 2)p O o p vaut 1 ou 2; et i 2 R et R 2 qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 3 avec la précision que le total des atomes de carbone dans R et R n'est pas supérieur à 4; et leurs sels et produits de solvatation physiologi- quement acceptables. 2 Composés selon la revendication 1, o m vaut 3 et n vaut 6; ou bien m vaut 4 et N vaut 3, 4 ou 5; ou bien o m vaut 5 et N vaut 2, 3, 4 ou 5; ou bien o m vaut 6 et n vaut 2 ou 3. 3 Composés selon la revendication 1, o le total de. m + N vaut 7, 8, 9 ou 10. 4 Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, o R 1 et R 2, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 5 Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, o Ar représente un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un substituant choisi entre les atomes de chlore et de fluor, les groupes méthoxy et méthyle. 6 Composés de formule générale (Ia) : HOCH 2 R 1 H -CHCH 2 NHC(CH 2)m-0-(CH 2)n-Ar (Ia) OH R o R et R sont tels que définis pour la formule générale (I) dans la revendication 1; m est un nombre entier allant de 3 à 6 et N est un nombre entier allant de 2 a 6 avec la précision que le total de m + N vaut de 7 à 10 compris; et Ar est un phényle ou un phényle substitué par un groupe méthyle ou méthoxy ou un atome de fluor ou de chlore; et leurs sels et produits de solvatation physiologique- ment acceptables. 7 Composés de formule générale (Ia) selon la revendica- tion 6, o R est un atome d'hydrogène et R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 8 Composés de formule générale Ia selon la revendication 1 2 6, o R et R, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, m vaut 4 ou 5, N vaut 2, 3 ou 4 et Ar est un phényle ou un phényle substitué par un atome de chlore ou de fluor ou un groupe méthoxy ou méthyle. 9. Composés de formule qénérale I selon la revendication i choisis parmi les suivants: -1,3-benzenediméthanl Ol 4-hydroxy-a 1 l(l 6-( 3-phénylpropoxy)hexy 13 amino 1 - Méthylj - 11,3-benzèfledi Iflethanol; 4-hydroxy-ctl-lll 6 hexyl) amino) in'thyl) -1,3-benzenedime Ithaflol; 4-hydroxy a 1-( fl 5 ( 4-phenylbutoxy) pentyll amino) - methyl) -1,3-benzènedime"thaflol; 4-hydroxy-al -lf f 11 mëthyl-6-( 2-phénylélthoxy)hexyfl- aminol re' thy 111,3 -benzenediireethanol; 4-hydroxy-a llmty 3 péypooypnyl aminol méthyll -1,3-benzènedin Iéthanol; 4-hydroxy-al-llll- oe#thy 15- 4-hydroxy-ct 1-lll 1-éthyl-6-( 2-phenyl Ythoxy)hexyi)- aminol meéthyll -1,3-benzenedimelthanol; ai îllf 1,1-diméthy 116-i 2-phényl Ythoxy)hexyl)amino)- methyl-4-hydroxy-1,3-benzenedimflethanol; a 1 E l 6 l 2 ( 4-f luorophényl)èthoxyl -l-méthylhexylî - aminol rr'thyll -4-hydroxy-1,3-benzènedinéthanol; 4-hydroxy-a 1 ' lll 6-l 3-( 4-né'thoxyphényl)propoxy -1- îr Wthylhexy 1 l aminol mèthyll -1,3-benzènedinethaflol; 4-hydroxy-a -(llll-mthyl-6-( 4-ph Onylbutoxy)hexyll- aminol méthyll - 11,3-benzenedinéthanol; 4-hydroxy-a 1 lll 6-l 2-( 4-méthylphényl)éthoxylhe Xyll- aminol m thyll -1,3-benzènediméthanol; a 1 l l 6-l 2-( 3-chlorophényl)éthoxylhexyllaminolméthyll- 4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol; 4-hydroxy-a 1 _ lll 6-l 2-( 4-émthoxyphényl)éthoxylhexyll- aminol -méthyll -1,3-benzènediméthanol; a 1 l l l 6-l 3-( 4-fluorophényl)propoxylhexyll aminol- méthyll-4-hydroxy-1, 3-benzenediméthanol; et leurs sels physiologiquement acceptables. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 ou un de ses sels ou produits de sol- vatation physiologiquement acceptable, avec un support ou excipient physiologiquement acceptable. 11 Procédé de préparation d'un composé de formule gé- nérale (I) tel que défini dans la revendication 1 ou d'un de ses sels ou produit de solvatation physiologiquement acceptable, procédé dans lequel: ( 1) pour obtenir un composé de formule générale (I) o R 1 est un atome d'hydrogène, on alcoyle une amine de formule générale (II): R 6 OCH 2 R 50 CHCH 2 NR 3 R 4 II) I OH 2545482 J (o R 3 R 5 et R 6 représentent chacun un atome d'hydrogène g ou un groupe protecteur et R est un atome d'hydrogène) avec un agent alcoylant de formule générale (III) LCH 2 (CH 2 m O(CH 2)n Ar (III) R (o m, n, R et Ar sont tels que définis dans la reven- dication 1 et L est un groupe sortant) ou avec un composé de formule générale (IV): R 2 CO(CH 2) -O-(CH 2) Ar (IV) (o R 2, m, N et Ar sont tels que définis dans la reven- dication 1) en présence d'un agent réducteur, puis on enlève tout groupe protecteur éventuellement présent; ou ( 2) on réduit un intermédiaire de formule générale (VI): X R 50 X 1-X 2-X 3-CH 20 CH 2 X 4-Ar(VI) (o N et Ar sont tels que définis dans la revendication 1, R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, i 2 3 4 et au moins l'un des radicaux X, X,X, X et X repré- sente un groupe réductible et le ou les autre(s) groupe(s) ont les significations suivantes: X représente -CH 2 OR X représente -CH(OH)-, X représente -CH 2 NR, et X 3 représente -CR R 2 (CH) et X représente 6 3 2 m-2 1 -(CH 2)n 1 o R, R, R,R et m sont tels que définis dans la revendication 1) ou un de ses dérivés protégés puis on enlève tout groupe protecteur éventuellement présent; ou ( 3) on fait réagir un composé de formule générale (VII): R 6 OCH 2 R 50 tz (VII) (o Z représente un groupe -CH CH ou -CHCH 2 L O OH o R 5 et R 6, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et L est un groupe sortant) avec une amine de formule générale (VIII) R 1 Y 1 NHC(CH 2)m 0(CH 2)n -Ar (VIII) R (o Y est un atome d'hydrogène ou un groupe transformable 1 2 en un tel groupe par hydrogénation catalytique et R, R, m, N et Ar sont tels que définis dans la revendication 1) puis on enlève tout groupe protecteur éventuellement présent; ou ( 4) on déprotège un dérivé protégé de formule générale (IX): R 6 OCH 2 R 1 31 Ro O CHCH 2 NR C(CH 2)m-0-(CH 2)n-Ar(IX) OH R 2545482 I (o R R, m, N et Ar sont tels que définis dans la 3 5 6 revendication 1 et R, R et R sont chacun un groupe protecteur ou un atome d'hydrogène à condition qu'au moins un soit un groupe protecteur; et, si on le désire, on transforme le composé de formule générale (I) obtenu ou un de ses sels en un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables.