FR 2537138 A1 19840608 FR 8220272 A 19821203 I La présente invention a pour objet un procédé de prépa- ration de dérivés de l'acide 2-thiophène acétique de for- mule (I): (I) R dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R 1, R 2 et R 3 identiques ou différents représentent chacun un atome-d'hydrogène, un radical alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène. Ces produits sont des produits intermédiaires utilisables pour la préparation de produits pharmaceutiques, en particu- lier anti-inflammatoires. Des produits finals pouvant être préparés à partir des produits obtenus par le présent procédé sont en particulier décrits dans le brevet français 2 068 425 On connaissait déjà plusieurs procédés de'préparation des produits de formule (I). Dans la référence M BE Rg OT-VATTERONI et al Bull Soc. Chim France 1961 p 1820 est décrit le procédé suivant: HCHO, H Cl? Na CN *) t H 2 C 1 P ó SCH 2 CN KO O H KOH C 02 EtRI -H-CO H CH-CN 2 S A H 02 R R R = alkyle C 02 E Dans la référence F CLEMENCE et al Eure J Med Chemo 1974 ( 9) 390 on décrit le procédé suivant: Cl COCO 2 Et OH Ck SC 2 CO k S C l C H 2 o CH 3 OH Dans la demande de brevet français 2 398 068 de la firme SAGAMI est décrit le procédé suivant: R 1,R CH 3 R 1 halogénationf F - R 25 C-CH 3 T 1 -CH Ha 12 CCH Ha 12 0 R 2 H O R 1 =H ou alkyl inférieur Hal halogène hydroxyde de R 2 =H, radical hydrocarboné métal alcalin ou halogène R c R >C-H 3 R 2 H Ces procédés comportent au moins 4 étapes à partir du thiophène ou d'un thiophène substitué. On a maintenant mis au point un nouveau procédé de pré- paration des dérivés de formule (I) en trois étapes à partir d'un thiophène substitué ou du thiophène De plus, ce pro- cédé se révèle plus avantageux à réaliser sur le plan indus- triel. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir soit un aldéhyde de formule R-CHO en présence d'un acide halohy- drique de formule H-Hal, soit un dérivé de l'aldéhyde de formule R-CHO sur un produit de formule (II): R 2 R 3 2 3 R 1 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (III) R R 3 R 1 CH-Hal (III) R dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (III) que l'on fait réagir avec un produit de for- mule A-CN dans laquelle A représente un atome de métal alca- lin, un équivalent de métal alcalino-terreux ou un atome d'hy- drogène pour obtenir un produit de formule (IV) R 2 R 3 (IV) CH-CN R 1 _ R produit de formule (IV) que l'on soumet à un agent d'hydro- lyse pour obtenir un produit de formule ( 1) attendu. Parmi les valeurs que peuvent représenter les substitu- ants R, R 1, -R 2 et R 3, on peut citer les radicaux alkyles in- férieurs à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert-butyle Les substituants R 1, R 2 et R 3 peuvent également représenter un atome -d'halo- gène à savoirfluor, chlore, brome, iode. L'aldéhyde que représente R-CH O est l'aldéhyde corres- pondant à la valeur de R souhaitée. Lorsque R représente un radical méthyle, on utilise de préférence le paraldéhyde qui est le trimère de l'acétaldé- hyde Parmi les autres aldéhydes on peut citer le propanal ou le butanal. L'acide halohydrique que l'on utilise de préférence est l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique L'acide chlo- rhydrique est utilisé très préférentiellement. La réaction d'haloalkylation, préférentiellement de chlo- roalkylation et plus préférentiellement de chloroéthylation peut être effectuée avec ou sans adjonction de solvant or- ganique Parmi les solvants que l'on peut utiliser, on peut citer un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène de préférencemais on peut aussi utiliser le tétrachlorure de carbone ou le chloroforme, un éther tel que l'éther isopro- pylique, le cyclohexane, l'éthanol ou le méthanol De manière commode, la suite de la synthèse est effectuée à partir d'un produit de formule (III) en solution Le solvant peut alors être un solvant d'extraction identique ou différent du sol- vant de réaction On utilise préférentiellement un solvant de réaction Le solvant préféré est le chlorure de méthylène également utilisé pour l'extraction. En plus de l'acide halohydrique qui intervient directe- ment dans la réaction, l'acidité du milieu peut être modifiée par l'adjonction d'un autre acide tel que l'acide phosphorique ou l'acide acétique On peut également utiliser un acide de Lewis tel que les chlorures de zinc ou d'aluminium. Bien entendu, les différents réactifs: thiophène, aldé- hyde et acide peuvent être introduits dans un ordre diffé- rent selon les conditions opératoires utilisées. La température de réaction peut être variable également. On préfère opérer à une température comprise entre -100 C et la température ambiante Plus préférentiellement, on opère aux environs de 100 C. Un exemple particulier d'une telle réaction est décrit dans Org Synth Vol 38 p 86. Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'aldéhyde de formule R-CHO, ce dérivé réactif est de préférence un produit O Alk de formule R-CH dans laquelle Hal représente un X ai atome d'halogène et Alk représente un radical alkyle ayant de préférence de 1 à 3 atomes de carbone Ce produit de for- mule R-CH R-CHO avec l'acide halohydrique de formule H-Hal dans un sol- vant alcoolique de formule Alk OH Bien entendu, le dérivé- réactif que l'on utilise de préférence dans ce cas est le X O Alk produit de formule CH -CH obtenu par action de l'a- c cétaldéhyde CH 3-CHO avec l'acide chlorhydrique dans un alcool de formule Alk-OH, de préférence le méthanol ou l'éthanol. Le passage des produits de formule(III) aux produits de formule (IV) est effectué de préférence avec un cyanure de métal alcalin ou alcalinoterreux tel que les cyanures de sodium, potassium, lithium, calcium On peut également uti- liser l'acide cyanhydrique On préfère le cyanure de sodium. On opère ou non en présence d'une base Lorsqu'on opère en présence d'une base, la soude ou la potasse sont préférées, en particulier la soude On opère cependant de préférence sans base. Très préférentiellement, la réaction de passage des pro- duits de formule (III) en produits de formule (IV) est effec tuée par une réaction dite de transfert de phase On opère alors en présence d'un catalyseur spécifique Ce catalyseur peut être par exemple un sel de tétraalkyle ou aralkyle ammo- nium, phosphonium ou arsonium,ou un sel de sulfonium Parmi les catalyseurs de ce type,on peut citer par exemple le chlorure de triéthyl benzylammonium, les bromures de tétrapropyl ou tétrabutylammonium, le sulfate de tétrabutyl ammonium, l'hy- droxyde de tétrabutylammonium, le chlorure de tétra n-butyl- ammonium, l'iodure de tétraméthyl phosphonium, le bromure de tétra nbutyl phosphonium Ces sels peuvent être fixés sur résine échangeuse d'ions. On peut également utiliser un polyéther macrocyclique appelé communément éther-couronne De tels produits sont décrits par exemple dans Tétrahedron Letters n 18 ( 1972) p 1793. Parmi les produits utilisables, on peut citer le 1, 4, 7, 10, 13, 16hexaoxacyclooctadécane On peut enfin utiliser les agents tensio-actifs formés en faisant réagir un alcool supérieur ou un acide gras par exemple avec l'oxyde d'éthy- lène. Le catalyseur que l'on utilise de préférence est un halo- génure d'ammonium, de préférence un chlorure ou un bromure de trialkyl benzyl ou tétraalkyl-ammonium. Le produit préféré est le chlorure de triéthyl benzyl ammonium. Dans un mode préféré d'exécution, comme indiqué ci-dessus, le produit de formule (III) est utilisé en solution organique, 6 2537133 de préférence chlorométhylénique ou dans le dichloroéthane. On peut également utiliser un solvant polaire tel que le dimé- thyl formamide ou le diméthyl sulfoxyde Plus préférentiel- lement, on utilise le chlorure de méthylène, La quantité de catalyseur de transfert de phase peut varier selon les réactions utilisées Elle peut par exemple varier à 0,2 à 0,5 parties par rapport au produit de formule (III). La température peut varier entre 00 C et le reflux du sol- vant On opère de préférence à basse température de l'ordre de 0,+ 50 C. L'hydrolyse du produit de formule (IV) en produit de for- mule (I) a pour but de transformer le nitrile d'abord en sel, de préférence de sodium ou de potassium, de l'acide cherché. A ce stade, on peut purifier la phase aqueuse par un sol- vant organique Enfin, on acidifie la phase aqueuse et ex- trait le produit attendu. La première phase est réalisée soit dans l'eau, soit dans un mélange eausolvant miscible à l'eau Comme solvant on utilise alors de préférence un alcool inférieur tel que l'éthanol ou l'isopropanol L'agent alcalin, de préférence la soude ou la potasse, est mis en réaction de préférence à une température située entre 500 C et la température de re- flux On opère de préférence au reflux dans l'eau pure La durée de réaction peut être comprise entre deux heures et heures. Le solvant organique avec lequel on peut purifier la so- lution aqueuse de sel obtenue est de préférence choisi dans le groupe formé par le toluène, le dichloroéthane ou le chlo- rure de méthylène, de préférence le chlorure de méthylène. L'acidification finale est réalisée de préférence avec de l'acide chlorhydrique concentré La réaction est avanta- geusement conduite après adjonction d'un solvant choisi dans le groupe précédent On opère à une température pouvant varier entre la température ambiante et le reflux du solvant. L'hydrolyse du produit de formule (IV) en produit de formule (I) peut également être effectuée en milieu acide, de préférence en présence d'acide minéral tel que l'acide chlo- rhydrique, sulfurique ou phosphorique. La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule (I') 2. GH CO H (I') R dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus carac- térisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que dé- crit ci-dessus au départ du thiophène. Les produits de formule (I') correspondent aux produits de formule (I) dans laquelle R 1, R 2 et R 3 représentent cha- cun un atome d'hydrogène. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide a-méthyl 2-thiophène acétique caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que décrit ci-dessus au départ du thiophène et de l'al- déhyde acétique. Parmi les formes d'exécution préférées du procédé, objet de l'invention, on utilise le procédé caractérisé en ce que l'action du produit de formule A-CN sur le produit de for- -mule (III) est réalisée par une réaction de transfert de phase. Ce procédé est réalisé préférentiellement en présence d'un catalyseur choisi dans le groupe formé par le chlorure de triéthyl benzyl ammonium, le bromure de tétrapropyl ammo- nium, le bromure de tétrabutyl ammonium, le sulfate de tétra- butyl ammonium et l'hydroxyde de tétrabutyl ammoniumo Dans un mode particulièrement avantageux d'exécution de ce procédé, on verse le produit de formule (III) en solution chlorométhylénique dans une solution aqueuse de cyanure de sodium et d'un catalyseur de transfert de phase Le catalyseur de transfert de phase est, comme indiqué précédemment, de préférence le chlorure de triéthyl benzyl ammonium. Enfin, on met en oeuvre le procédé, objet de la présente invention, dans les conditions préférentielles suivantes pour préparer l'acide a-méthyl 2thiophène acétique: on fait agir l'acide chlorhydrique et le paraldéhyde sur le thiophène pour obtenir le 2-( 1 -chloro éthyl) thiophène que l'on soumet dans une réaction par transfert de phase à l'action du cya- 8 2537133 nure de sodium en présence de chlorure de triéthyl benzyl ammonium pour obtenir l'a-méthyl 2-thiophène acétonitrile que l'on soumet d'abord à l'action de la soude puis de l'a- cide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE 1: acide c-méthyl 2-thiophène acétique. Stade A-: 2-( 1-chloro éthyl) thiophène. On refroidit sous agitation à + 10 C un mélange de 336 cm 3 de chlorure de méthylène et 75 cm 3 d'acide chlorhydrique aqueux puis introduit à cette température en cinq heures d'une part un mélange de 84 g de thiophène et 44 g de paral- déhyde et 36,5 g d'acide chlorhydrique gazeux On agite et ajoute en trente minutes 3,5 g d'acide chlorhydrique On agite trois heures à 10 C, refroidit à O C et introduit 50 g de glace On agite à 0,+ 5 C pendant 15 minutes, décante la phase organique, extrait la phase aqueuse à 0,+ 5 C par 42 cm 3 de chlorure de méthylène et réunit les deux phases organiques. Stade B: o-méthyl 2-thiophène acétonitrile. On ajoute 8,4 g de chlorure de triéthyl benzyl ammonium à une solution refroidie à 0,+ 50 C de 88,5 g de cyanure de sodium dans 168 cm 3 d'eau déminéralisée La solution chloro- méthylénique de 2-( 1-chloro éthyl) thiophène obtenue précé- demment est versée en une minute dans le milieu maintenu sous agitation On maintient sous violente agitation pendant 18 heures à 0,+ 5 C puis ajoute 252 cm 3 d'eau déminéralisée. On agite dix minutes, décante la phase organique et extrait la phase aqueuse par 84 cm 3 de chlorure de méthylène puis deux fois 42 cm 3 du même solvant On réunit les phases orga- niques, les lave par de l'eau déminéralisée puis par de l'eau à 1 % d'acide chlorhydrique pur puis de nouveau par de l'eau déminéralisée. La phase organique est concentrée sous pression réduite pendant 2 heures On obtient 105 g de produit attendu. Stade C: acide a-méthyl 2-thiophène acétique. On porte au reflux pendant deux heures trente un mélange de 105 g de produit obtenu précédemment, 500 cm 3 d'eau démi- néralisée et 63,2 g de soude On refroidit à 20 C et ajoute, 168 cm 3 de chlorure de méthylène, On agite dix minutes et décante la phase chlorométhylénique On répète deux fois la 9 2537133 même opération A la phase aqueuse, on ajoute 168 cm 3 de toluène puis 168 cm 3 d'acide chlorhydrique 22 Be On porte au reflux une heure, refroidit à 20 C, agite 15 minutes, décante la phase aqueuse et lave quatre fois avec à chaque fois 42 cm 3 d'eau démifi Séraliséeo On concentre la phase orga- nique sous pression réduite On obtient 71 à 74 g de produit attendu. EXEMPLE 2: Ces stades A à C ci-dessus peuvent être modifiés de la manière suivante: Stade A 1: 2-( 1-chloro éthyl) thiophèneo On fait barbotter jusqu'à saturation pendant 25 minutes de l'acide chlorhydrique gazeux dans un mélange de 84 g de thiophène, 44 g de paraldéhyde et 75 cm 3 d'acide chlorhy- drique 22 Be en maintenant la température à 10-13 C, On verse dans 75 cm 3 d'eau glacée, décante, extrait la phase aqueuse avec 168 cm 3 de chlorure de méthylène et lave trois lois la phase organique par 50 cm 3 d'eau glacée. Stade A 2: On introduit à + 10 C de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation dans un mélange de 46 g d'éthanol et 44 g de paraldéhyde Ce réactif est ajouté en 10 minutes à + 10 C sous agitation sur 84 g de thiophèneo On procède ensuite comme indiqué ci-dessus en A 1. Stade A 3: On agite à 10-130 C un mélange de 84 g de thio- phène, 44 g de paraldéhyde, 168 cm 3 de chlorure de méthy- lène et 75 cm 3 d'acide chlorhydrique 22 Be, On sature par g d'acide chlorhydrique gazeux puis refroidit à O O C On ajoute 50 g de glace, décante, extrait la phase aqueuse par 42 cm 3 de chlorure de méthylène et lave l'ensemble des phases organiques par deux fois 63 cm 3 d'eau glacée. Stade Bl: Le chlorure de triéthyl benzyl ammonium est rem- placé par les réactifs suivants bromure de tétrapropyl ammonium, bromure de tétrabutyl ammonium, sulfate de tétrabutyl ammonium, l'hydroxyde de tétrabutyl ammonium, Stade Ci: Le dichloro éthane a été substitué au chlorure de méthylène comme solvant d'extraction, 2537133 REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de dérivés de l'acide 2- thiophène acétique de formule (I) R RD R 1 IH-CO 2 H (I) R dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R 1, R 2 et R 3 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène caractérisé en ce que l'on fait agirsoit un aldéhyde de formule R-CHO en présence d'un acide halohydrique de formule H-Hal soit un dérivé de l'aldéhyde de formule R-CHO sur un produit de formule (II): R R 5 % 2 é 3 t (II) o en u pr t forle sigifi R 1 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (III): R R 5 R 1 CH-Hal (III) R dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (III) que l'on fait réagir avec un produit de for- mule A-CN dans laquelle A représente un atome de métal alca- lin, un équivalent de métal alcalino-terreux ou un atome d'hy- drogène pour obtenir un produit de formule (IV): 11 2 2537138 R 2 R 3 (Iv) H-CN R produit de formule (IV) que l'on soumet à un agent d'hydro- lyse pour obtenir un produit de formule (I) attendu. 2) Procédé selon la revendication 1 de préparation d'un produit de formule (I'): c Ei c 02 H (I') R dans laquelle R a la signification indiquée à la revendi- cation 1 caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que décrit à la-revendication I au départ du thiophène. 3) Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 de pré- paration de l'acide a-méthyl 2-thiophène acétique caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que décrit à la revendication 1 au départ du thiophène et de l'aldéhyde acé- tique. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3,caractérisé en ce que l'action du produit de formule A-CN sur le produit de formule (III) est réalisée par une réaction de transfert de phase. ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4,caractérisé en ce que l'action du produit de formule A-CN sur le produit de formule (III) est réalisée par une réaction de transfert de phase en présence d'un catalyseur choisi dans le groupe formé par le chlorure de triéthyl benzyl ammonium, le bromure de tétrapropyl ammo- nium, le bromure de tétrabutyl ammonium, le sulfate de tétra- butyl ammonium et l'hydroxyde de tétrabutyl ammonium. 6) Procédé selon l'une quelconque des revendications I à 5,caractérisé en ce que, lors de la réaction de transfert de phase, l'on verse le produit de formule (III) en solution chlorométhylénique dans une solution aqueuse de cyanure de sodium et d'un catalyseur de transfert de phase. 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 2 2537138 1 à 6 de préparation de l'acide a-méthyl 2-thiophène acé- tique caractérisé en ce que l'on fait agir l'acide chlorhydrique et le paraldéhyde sur le thiophène pour obtenir le 2-( 1-chloro éthyl) thiophène que l'on soumet dans une réaction par transfert de phase à l'action du cya- nure de sodium en présence de chlorure de triéthyl benzyl ammonium pour obtenir l'a-méthyl 2-thiophène acétonitrile que l'on soumet d'abord à l'action de la soude puis de l'a- cide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu.