FR 2544198 A1 19841019 FR 8404440 A 19840322 25441 98 ' COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES TOPIQUES A BASE D'ACIDE MECLOPHENAMIQUE La présente invention a pour objet des compositions topiquement actives contenant de l'acide méclophénamique ainsi qu'un véhicule toni- que convenable Entrent également dans le cadre de la présente invention le procédé de production de ces compositions topiquement actives et le traitement d'inflammations par application topique desdites composi- tions. Quoique ceci ne soit pas totalement compris, les effets des médi- caments anti-inflammatoires non stéroïdes (NSAID) semblent être dus à leur interférence avec la biosynthése prostaglandine L'activité semble être apparentée à l'inhibition de la cyclo-oxygénase et de la lipoxygé- nase dans le métabolisme de l'acide arachidonique. Des effets secondaires, le plus souvent associés à des troubles gastro-intestinaux, ont été mentionnés pour les applications thérapeuti- ques de NSAID Une application topique doit être considérée comme un mode alternatif valable d'administration Une application directe aux liaisons enflammées doit conduire à des niveaux de sang systémique net- tement inférieurs et par conséquent à une meilleure tolérance. Le médicament anti-inflammatoire non stéroide, l'acide méclophé- namique, sa production et son utilisation dans le traitement de l'ar- thrite par administration orale est décrite dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 3 313 848 délivré le 11 avril 1967, qui est ici in- corporé à titre de référence. P Schiantarelli et coll, Arzneim-Forsch, Drug Res, 32 ( 1) et le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 184 100, décrivent l'utilisa- tion de combinaisons contenant des agents corticostéroides anti-inflam- matoires et agents anti-inflammatoires non stéroïides topiquement actifs pour le traitement topique de troubles cutanés. L'acide méclophénamique est pratiquement insoluble dans l'eau et par conséquent un gel hydroalcoolique ayant la concentration recherchée Z 544198 du médicament ne peut être formulé Le médicament est également insoluble dans la glycérine, le myristate d'isopropyle et l'huile miné- rale L'utilisation de ces deux derniers solvants est décrite dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 185 100 Sa solubilité dans le propylène glycol, l'alcool éthylique et l'acide linoleique est quelque peu inférieure à 5 %. Conformément à la présente invention, on a constaté que l'acide méclophénamique est soluble dans les solvants hydromiscibles suivants jusqu'à une proportion d'au maximum 5 % à la température ambiante et supérieure si l'on effectue un chauffage jusqu'à 50 C: polyethylene glycol 400, polyéthylene glycol-8 monolaurate, éther de glucose de polyéthylene glycol également appelé PEG glucose éthers (Glucam-B 10,B-20) , polyéthylene glycol-huile de lanoline 75 également appelée Lantrol AWS, polypropylene (PPG)-5-ceteth-10 phosphate également appelé Crodafos SG. L'acide méclophénamique s'est révélé présenter un coefficient de partition octanol/eau fortement favorable et on a constaté que de nou- velles formulations de gel et de crème assurent une activité topique maximale à l'acide meclophénamique. Pris sous l'angle plus large, la formulation du gel est un gel clair d'acide méclophenamique et d'un système de co-solvant à base d'es- ter de polyethylene glycol, d'huile de lanoline soluble dans l'eau, d'un alcool et d'un épaississant. L'ester de polyéthylene glycol est choisi dans le groupe des esters de polyéthylène glycol formé des monolaurate et dilaurate de polyéthylène glycol et monooléate et dioléate de polyéthylène glycol. Les esters de polyethylene glycol employes de préférence sont les poly- éthylene glycol-8-monolaurate, polyéthylene glycol-8 et -8-dilaurate, polyéthylene glycol-8 monoléate et polyethylene glycol-8-dioléate. L'ester de polyéthylène glycol le plus préféré est le polyethylene glycol 400 monolaurate. L'huile de lanoline soluble dans l'eau utilisée de préférence est une huile de lanoline et de polyethylene glycol et bien davantage préfé- rée est l'huile de lanoline et de polyethylene glycol-75. 2544 198 L'agent épaississant utilisé de préférence est le dioxyde de silicium colloîdal. Enfin, l'alcool est choisi dans le groupe des alcools contenant 3 et 4 atomnies de carbone, consistant en les alcools propylique, isopropy- lique, butylique, sec-butylique et tert-butylique L'alcool utilisé de préférence est l'alcool isopropylique. L'acide meclophenamique est présent dans une proportion de 3 à % en poids, de préférence d'environ 5 % en poids. L'ester de polyethylene glycol est present en une proportion de 30 à 60 % en poids, de préférence d'environ 50 % en poids La lanoline hydrosoluble est présent dans une proportion de O à 20 % en poids, de préférence d'environ 10 % en poids L'agent épaississant est présent en une proportion de 5 à 10 % en poids, de préférence d'environ 5 % en poids. Suffisamment d'alcool est utilisé pour obtenir la-quantité suffisante de formulation. La formulation du gel est préparée par dissolution l'acide meclo- phénamique dans une solution chauffée et agitée d'ester de polyéthylene glycol et d'huile de lanoline hydrosoluble La solution est laissée à - refroidir-et on y ajoute de l'alcool sous agitation continue jusqu'à ce que la solution refroidisse à la température ambiante L'agent épaissis- sant est ajouté sous agitation et enfin suffisamment d'alcool pour for- mer un gel clair. La formulation crémeuse obtenue est une émulsion homogénéisee d'un ester de polyethylene glycol, de monostearate de propylène glycol ou de glycéryl, d'un triglycéride, d'une huile minérale et d'une-solu- tion aqueuse d'un agent de préservation auquel est ajouté l'acide meclo- phénamique ou son sel de sodium. L'ester de polyethylene glycol est choisi dans le groupe compre- nant le monostearate de polyethylene glycol et le monolaurate de polyé- thylène glycol Les esters de monoethylène glycol préférés sont les polyethylene glycol 40, 45, 50, 75 et 6-32-monostéarate et polyethylene glycol-75 et 150-monolaurate L'ester de polyethylene glycol plus parti- culièrement préféré est le polyethylene glycol-6-32-monostearate. Le triglycéride est choisi dans le groupe comprenant le mélange triglycéride caprique/caprylique, triglycéride stéarique/caprique/capry- lique et triglycéride d'huile de palme hydrogéneé Le triglycéride préféré est le triglycéride caprique/caprylique. L'agent de préservation est choisi dans le groupe comprenant l'acide sorbique et l'acide benzoïque et une combinaison de méthylpara- bêne et de propylparabène L'agent de préservation préféré est l'acide sorbique. L'acide méclophénamique ou le sel de sodium qui en dérive est présent en une proportion d'environ 3 à 10 % en poids, de préférence d'environ 5 % en poids L'acide meclophénamique est la forme de l'agent actif. L'ester de polyethylene glycol et le glycéryl ou propylène mono- stearate sont présents en des proportions de 5 à 12 % en poids, de préfé- rence d'environ 9 % en poids Le triglycéride est présent en une propor- tion de 5 à 10 % en poids, de preférence d'environ 5 % en poids L'huile minérale est présente en une proportion de 5 à 10 % en poids, de préfé- rence d'environ 8 % en poids. L'agent de préservation est présent en une quantité suffisante pour qu'il agisse en tant qu'agent de préservation En général, une proportion de l'ordre de 0,1 % en poids est suffisante. La formulation crémeuse est préparée par addition d'acide meclo- phénamique ou de son sel de sodium à une émulsion préparée par mélange d'une solution aqueuse chaude d'agent de préservation avec une masse fondue d'ester de polyethylene glycol, glycéryl ou propylène monostéa- rate, triglycéride et huile minérale. Le p H est ajuste à une valeur de 4,5 à 5 et la crème est homogé- neéisee et refroidie à température ambiante. Afin de mieux illustrer la mise en oeuvre de l'invention, les exemples suivants sont donnés. EXEMPLE 1 Un gel clair formé de 5 % d'acide méclophénamique est préparé à partir des ingrédients suivants: % Ingrédients 1000,00 9 ,0 1 acide meclophénamique 50,00 g ,0 2 PEG-8 laurate (PEG 400 monolaurate) q s ou 500,00 g ,0 3 PEG-75 huile de lanoline (Lantrol AWS) q s ou 100,00 g ,0 4 dioxyde de silicium colloïdal NF q s ou 50,00 g 5 alcool isopropylique USP q s ou 1000,00 g Le PEG-8-laurate (polyethylene glycol-400- monolaurate) et le PEG-75 d'huile de lanoline (Lantrol AWS) sont chauffes à 90 C A la solution résultante est ajoutée l'acide méclophénamique sous chauffage pour maintenir une température de 90 C et sous agitation jusqu'à ce que l'acide méclophénamique soit dissous La solution est laissée refroidir à 40 C et on lui ajoute 300 g d'alcool isopropylique L'agitation est poursuivie jusqu'à ce que la solution soit ramenée à la température ambiante On ajoute alors du dioxyde de silicium colloïdal NF à la solution, sous une agitation plus violente durant 10 minutes Suffisamment d'alcool isopropylique est ajouté pour obtenir 1 000 mg et on mélange jusqu'à l'obtention d'un gel uniforme clair jaune pâle contenant 5 % d'acide méclophénamique. EXEMPLE 2 Un gel contenant 5 % de méclophénamate de sodium est préparé con- formément au procédé de l'exemple 1 en remplacant l'acide méclophénami- que par 50,00 g de méclophénamate de sodium. EXEMPLE 3 Une crème contenant 5 % d'acide méclophénamique est préparée à partir des ingrédients suivants: % Ingrédients 1000,00 9 ,00 1 acide méclophénamique 50,00 g 9,00 2 polyéthylene glycol-6-32-monostéarate 90,00 g 9,00 3 monostéarate de glycéryl 90,00 g ,00 4 triglycéride caprylique/caprique 50,00 g 8,00 5 huile minérale 80,00 g 0,1 6 acide sorbique (agent de préservation) 1 g 7 triéthanolamine q s pour p H 4,5 5,0 8 eau distillée q s pour 100,00 g Le polyéthylene glycol -6-32-monostéarate, le glycéryl monostéa- rate, le triglycéride caprylique/caprique et l'huile minérale sont com- binés dans un récipient pourvu d'une jaquette chauffante convenable et fondus par chauffage à 60 C. Une solution aqueuse d'acide sorbique est préparée dans un réci- pient comprenant une jaquette équipé d'un agitateur à lame par dissolu- tion d'acide sorbique sous mélange dans la quantité minimum d'eau pré- chauffée à 60 C La solution aqueuse d'acide sorbique est ajoutée sous agitation au mélange fondu de polyéthylene glycol-6-32-monostéarate, glycéryl monostéarate, triglycéride caprylique/caprique et huile miné- rale pour former une émulsion L'acide méclophénamique est ajouté à l'émulsion sous agitation continue et tout en maintenant à une tempéra- ture de 60 C. Le p H de la crème résultante est ajusté à 4,5-5 par addition de triéthanolamine et la crème est circulée dans un homogénéiseur se trou- vant sur le circuit puis l'ensemble est ramené à température ambiante. EXEMPLE 4 Une crème contenant 5 % de méclophénamate de sodium est préparée conformément au procédé de l'exemple 3 en remplaçant l'acide méclophéna- mique par 50,00 g de méclophénamate de sodium. 2544198 ' REVENDICATIONS 1. Une composition d'un gel clair non aqueux stable comprenant environ 3 à 10 % en poids d'acide méclophénamique, un ester de polyéthy- lene glycol, une huile de lanoline hydrosoluble, un agent épaississant et un alcool. 2. Une composition de gel selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'ester de polyéthylene glycol est choisi dans le groupe com- prenant le polyéthylene glycol monolaurate, le polyéthylene glycol dilaurate, le polyéthylène glycol monooléate, le polyéthylène glycol dioléate; l'huile de lanoline hydrosoluble est une huile de lanoline et de polyethylene glycol, l'agent épaississant est un dioxyde de silicium colloïdal et l'alcool comprend 3 à 4 atomes de carbone. 3. Une composition de gel selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'ester de polyéthylène glycol est choisi dans le groupe compre- nant le polyethylene glycol-8-monolaurate, le polyéthylene glycol-4,-8- dilaurate, le polyethylene glycol-8-monooléate et le polyethylene gly- col-8-dioléate, et l'alcool est choisi dans le groupe comprenant les alcools propylique, isopropylique, butylique, sec-butylique et tertbutylique. 4 Une composition de gel selon la revendication 1, comprenant environ 3 à 10 % en poids d'acide méclophénamique, environ 30 à 60 % en poids d'ester de polyethylene glycol, environ O à 20 % en poids d'huile de lanoline hydrosoluble, environ 5 à 10 % en poids d'agent épaississant et suffisamment d'alcool pour obtenir la formulation. 5 Une composition de gel selon la revendication 4, comprenant environ 5 % en poids d'acide méclophénamique, environ 50 % en poids de polyethylene glycol-8-monolaurate, environ 10 % en poids de polyéthylène glycol-75 huile de lanoline, environ 5 % en poids de dioxyde de silicium colloïdal, environ 30 % en poids d'alcool isopropylique. 6 Un procédé de production d'un gel selon la revendication 1, qui comprend les étapes: a) dissolution de l'acide méclophénamique dans une solution chauffée et agitée d'ester de polyethylene glycol et d'huile de lanoline hydrosoluble; b) l'addition d'un alcool et refroidissement à température ambiante; c) addition d'un agent épaississant sous une forte agitation jusqu'à l'obtention d'un gel clair. e 2544198 ' 7. Une composition de crème comprenant environ 3 à 10 % en poids d'acide méclophénamique, de l'ester de polyethylene glycol, du glycéryl ou propylène monostéarate, un triglycéride, une huile minérale et un agent de préservation. 8 Une composition de crème selon la revendication 7, caractéri- sée en ce que le polyethylene glycol est choisi dans le groupe compre- nant le polyethylene glycol monostéarate et le polyethylene glycol mono- laurate, en ce que la triglycéride est choisi dans le groupe comprenant la triglycéride caprylique/caprique, la triglycéride caprylique/capri- que/stéarique et la triglycéride d'huile de palme hydrogénée, et en ce que l'agent de préservation est choisi dans le groupe comprenant l'acide sorbique et l'acide benzoique et une combinaison de méthylparabène et de propylparabène. 9. Une composition de crème selon la revendication 8, caractéri- sée en ce que l'ester de polyethylene glycol est choisi dans le groupe comprenant polyethylene-glycol 40, 45, 50, 75 et -6-32-monostéarate et polyethylene glycol-75 et -150-monolaurate. 10. Une composition de crème selon la revendication 7, caractéri- sée en ce qu'elle comprend environ 3 à 10 % en poids d'acide méclophéna- mique, environ 5 à 12 % en poids d'ester de polyethylene glycol, environ à 12 % en poids de glycéryl ou de propylène monostéarate, environ 3 à % en poids de triglycéride, environ 5 à 10 % en poids d'huile minérale et environ 0,1 % en poids d'agent de préservation. 11. Une composition de crème selon la revendication 10, caracté- risée en ce qu'elle comprend environ 5 % d'acide méclophénamique, environ 9 % en poids de polyethylene glycol-6-32 monostéarate, environ 9 % en poids de glycéryl monostéarate, environ 5 % en poids de triglycéride caprylique/caprique, environ 8 % en poids d'huile minérale, l'agent de préservation concerne l'acide sorbique étant réglé jutisqu'à l'obtention d'un p H d'environ 4,5 à 5,0. 12. Un procédé de production d'une crème selon la revendication 7, qui comprend les étapes: a) de fusion de mélange d'ester de polyethylene glycol, le glycéryl ou de propylène monostéarate, d'un triglycéride et d'une huile minérale; b) l'addition d'une solution aqueuse d'un agent de préservation avec mélange pour former une émulsion; c) l'addition d'acide méclophénamique à l'émulsion sous agitation; et d) l'ajustement du p H à une valeur de 4,5 à 5,0. 13. A titre de médicament nouveau tout médicament contenant une composition de gel-clair selon une quelconque des revendications 1 a 5. 14. A titre de médicament nouveau tout médicament contenant une composition de crème selon une quelconque des revendications 7 à 11.