FR 2539417 A1 19840720 FR 8300454 A 19830113 25394 17 La présente invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques de formuie générale: X_ R 1 / 1 (I) C( CH 2) A R 2 2 m 2 A N (CH = CH) (CH 2)n leur préparation, leurs sels et les médicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I) m et N représentent des nombres entiers égaux à 1, 2 ou 3, étant entendu que leur somme est égale à 2, 3 ou 4, A représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène, p représente un nombre entier égal à 0 ou 1 et soit X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou bien un radical imino ou hydroxyimino et R 1, R 2, identiques, représentent un atome d'hydrogène, ou bien R 1 représente un atome d'hydrogène et R 2 représente un radical hydroxy ou alcoyle substitué par un radical carboxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, morpholino, pipérazinyle-l (éventuellement substitué par un radical alcoyle), pipéridino, pyrrolidinyle-l, ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy, carboxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, ou bien encore R 1 et R 2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle à 5 ou 6 chaînons pouvant en outre contenir un autre hétéroatome tel que l'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle, alcoyloxycarbonyle, hydroxy- alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle, soit X représente un radical dialcoylhydrazono et R 1 et R 2, identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène étant entendu que dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux alcoyles et portions alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée 25394 1 7 et que l'invention concerne également les formes tautomères des produits cités lorsque X représente un radical imino ou hydroxy- imino et R 1 représente un atome d'hydrogène. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être préparés par action de l'ammoniac ou d'une amine de formule générale R 1 HNZ 1 (II) "R 2 dans laquelle R 1 et R sont définis comme précédemment sur un acide de formule générale COOR p 2 m (III) AN t N (CH = CH) (C 2 n dans laquelle les différents symboles sont définis comme précédemment. Il est particulièrement avantageux d'utiliser l'acide de formule générale (III) sous une forme activée telle que le chlorure d'acide ou de le faire réagir avec le N,N'-carbonyl- diimidazole ou un chloroformiate d'alcoyle avant de faire réagir l'ammoniac ou l'amine de formule générale (II). Généralement il est préférable de faire réagir le chlorure d'acide et d'effectuer la réaction dans un solvant organique tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène à une température comprise entre O C et le reflux du mélange réactionnel. Les acides de formule générale (III) peuvent être préparés par hydrolyse des nitriles de formule générale CN (CH) (V r 2 (m = (IV) A N t (C Hl =H)p 2 n J 253941 7 dans laquelle les différents symboles sont définis comme précédemment par toute méthode connue de l'homme du métier pour transformer un nitrile en acide sans toucher au reste de la molécule Il est généralement avantageux d'effectuer l'hydrolyse en milieu basique dans un alcool à haut point d'ébullition, par exemple au moyen de potasse dans l'éthylèneglycol entre 100 C et le reflux du mélange réactionnel. Les nitriles de formule générale (IV) peuvent être obtenus par action du chloro-2 acrylonitrile de formule: o 2 = C (V) 2 %CN sur un produit de formule générale: 6 (CH) COORHVI c 2)m (VI) A y IN N- t(CH 2)n/ CO (CH= CH)p- 2 N - dans laquelle les différents symboles sont définis comme précédemment. La réaction s'effectue généralement dans l'anhydride acétique par chauffage à une température comprise entre 80 et 130 C. Les produits de formule générale (VI) peuvent être obtenus par condensation d'un produit de formule générale: / (CHî = CH)p COZ (VII) dans laquelle p est défini comme précédemment et Z O représente un atome d'halogène ou forme avec le radical auquel il est attaché un anhydride mixte, sur un produit de formule générale: (CH 2)m COR A (VIII) L NH (CH 2)n / dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, suivie, lorsque R' représente un radical alcoyle, d'une hydrolyse. La condensation du produit de formule générale (VII) sur le produit de formule générale (VIII) s'effectue généralement dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme en présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine à une température comprise entre O et 65 C. Lorsque R' représente un radical alcoyle, l'hydrolyse s'effectue par toute méthode connue de l'homme du métier pour transformer un ester en acide sans toucher au reste de la molécule, notamment par chauffage en milieu alcalin dans l'eau ou un solvant hydro-alcoolique tel que le mélange eau-éthanol à une température comprise entre 20 et 80 C. Les produits de formule générale (VIII) peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par H.T NAGASAWA, J A ELBERLING, P S FRASER et N S NIZUNO, J Med Chem 14, 501 ( 1971) ou B BELLEAU, J Med Chem 2, 553 ( 1960) ou J C WRISTON et C G Mc KENZIE, J Biol Chem, 225, 607 ( 1957) ou S WOLFF, G MILITELLO et coll, Tet Letters, 3913 ( 1979). Lorsque A représente un atome d'oxygène, on n'isole pas le produit de formule générale (VIII) mais on obtient directement le produit de formule générale (VI), la condensation du produit de formule générale (VII) s'effectuant in situ dans le mélange réactionnel. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène et R 1 et R 2 représentent tous deux un atome d'hydrogène peuvent être préparés également directement à partir du nitrile de formule générale (IV). L'hydrolyse peut être effectuée par tout moyen connu de l'homme du métier pour transformer un nitrile en amide sans toucher au reste de la molécule, notamment par chauffage en milieu alcalin dans un solvant organique tel que le tert -butanol à une température comprise entre 30 C et 85 C. 2539417; Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène et R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par condensation de chloro-2 acrylamide de formule: CH = C (IX) 2 CONH 2 sur un acide de formule générale (VI). La réaction s'effectue généralement dans l'anhydride acétique par chauffage à une température comprise entre 80 et C. Selon la présente invention les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de soufre et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être prépares par thionation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène et les autres symboles sont définis comme précédemment, c'est-à-dire un produit de formule générale: R 1 CON 1 A NN ((C 2)m =(X) (CH) /= c H)p 2 n La réaction s'effectue généralement au moyen d'un réactif de thionation tel que le pentasulfure de phosphore dans un solvant organique tel que le toluène, le dioxanne ou la pyridine, à une température voisine de 100 C ou mieux au moyen du réactif de LAWESSON Lbis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithioxo-2,4 dithia-1,3 diphospha-2,4 étannel dans un solvant organique tel que le toluène à une température voisine de 50 C ou le diméthoxy-1,2 éthane ou l'hexaméthylphosphoramide à une température voisine de 20 C. 2539417; Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un radical hydroxyimino et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être préparés par action de l'hydroxylamine sur un produit de formule générale: R CSN 2 (CH) (xi) f( 2 m N^(H^^ /(CH = CH) dans laquelle les différents symboles sont définis comme précédemment. On utilise généralement le chlorhydrate d'hydroxylamine et. effectue la réaction en présence de chlorure mercurique en opérant dans la pyridine ou un solvant organique tel que l'éthanol ou le méthanol en présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthyl- amine à une température comprise entre 20 et 80 C. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un radical imino, et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être préparés par action de l'ammoniac ou d'une amine de formule générale (II) dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme précédemment sur un iminothioéther de formule générale: NH Cv N.,s- R f((c 2)m A (XII) (CH ""-)xi f 2 m A N ( N (CH = CH) % (CH 2)J P dans laquelle R représente un radical alcoyle, de préférence méthyle et les autres symboles sont définis comme précédemment. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel que le chloroforme en présence d'un acide faible tel que l'acide acétique à une temperature comprise entre 20 et C. 2539417, L'iminothioéther de formule générale (XII) peut être préparé par action d'un halogénure d'alcoyle de formule générale: R Z (XIII) dans laquelle R est défini comme précédemment et Z représente un atome d'halogène, de préférence d'iode, sur un produit de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de soufre, h R et R 2 représentent tous deux un atome-d'hydrogène et les autres symboles sont définis comme précédemment, c'est-à-dire un produit de formule générale: CSNH 2 g 10(CH) (XIV) r 2 m A N t L(CH (CH = CH) L(c H 2)n On opère généralement dans un solvant organique tel que l'acétone ou un mélange d'acétone et de diméthylformamide à une température comprise entre O et 50 C. Selon l'invention les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un radical dialcoylhydrazono, R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène et les autres symboles sont définis comme précédemment, peuvent être préparés par action d'une dialcoyl- hydrazine de formule générale: R' H 2 N N/ (Xv) dans laquelle les symboles R' et R" représentent des radicaux alcoyles identiques ou différents sur un iminothioéther de formule générale (XII) dans laquelle les symboles sont définis comme précédemment. On opère généralement dans un solvant organique tel que l'éthanol à une température comprise entre 20 et 80 C. 2539411 Y Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de soufre, R 1 et R 2 représen- tent chacun un atome d'hydrogène et les autres symboles sont définis comme précédemment, c'est-à-dire les produits de formule générale (XIV), peuvent être préparés à partir des nitriles de formule générale (IV) par toute méthode connue de l'homme du métier pour passer d'un nitrile à un thioamide sans toucher au reste de la molécule Il est particulièrement avantageux de faire agir sur le nitrile de formule générale (IV) le sulfure d'hydrogène dans un solvant tel que la pyridine en présence de triéthylamine, en opérant à une température comprise entre O et 500 C. Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut-être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions qui peuvent être présentes dans le radical R 2 afin d'éviter les réactions secondaires En particulier, lorsque dans ce radical existe une fonction carboxylique ou alcoyloxycarbonyle, il peut être nécessaire de bloquer ladite fonction, par exemple sous forme de diméthyl-4,4 oxazoline-1,3 puis de régénérer la fonction par hydrolyse en milieu aqueux ou alcoolique après avoir mis en oeuvre le procédé selon l'invention De même, lorsque dans ce radical, il existe une fonction amino ou alcoylamino, il peut être nécessaire de bloquer ladite fonction, par exemple sous forme de trifluorométhylacétamide, puis de régénérer la fonction par action du méthanol ammoniacal après avoir mis en oeuvre le procédé selon l'invention. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles par exemple par cristallisation, chromatographie ou extractions successives en milieu acide et basique. Les nouveaux produits de formule générale ( 1) peuvent être transformés en sel d'addition avec les acides par action d'un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un 25394 1 7 j' éther ou un solvant chloré Le sel formé précipite, éventuellement après concentration de sa solution; il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène et R 2 représente un radical hydroxy, alcoyle substitué par un radical carboxy et phényle substitué par un ou plusieurs radicaux carboxy peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées par toute méthode connue de l'homme du métier pour effectuer cette transformation sans toucher au reste de la molécule. Les nouveaux produits de formule générale (I) et leurs sels présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques les rendant utiles dans le traitement prophylactique et thérapeutique des affections thrombotiques Ils se sont montrés actifs à des concentrations inférieures à 25 mg/l dans le test de mesure de l'activité inhibitrice in vitro vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire induite par le collagène selon la technique de BORN G V R et coll, (J Physiol, 168, 178 ( 1963 V. Les nouveaux produits de formule générale (I) et leurs sels présentent en outre une toxicité faible Leur DL 50 est généralement comprise entre 300 et 900 mg/kg, par voie orale chez la souris. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des nouveaux produits de formule générale (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables on peut citer les sels d'addition avec les acides minéraux tels - que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséthionates, théophylline-acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-e-oxynaphtoates ou 2539417 ' des dérivés de substitution de ces composés Lorsqu'ils peuvent exister, on peut encore citer les sels avec les métaux alcalins tels que les sels de sodium, potassium ou lithium, avec les métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium ou de magnésium, et les sels d'addition avec les bases organiques tels que les sels d'éthanolamine ou de lysine. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 - Une suspension de 11,35 g de (pyridyl-3)-5 1 H,3 H- pyrrolo L 1,2-ç 7 thiazolecarbonitrile-7 et de 14-g de potasse en poudre dans 100 cm 3 d'alcool tert butylique est chauffée à 85 C pendant 1 heure Après 16 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est versé sur 2 litres d'eau distillée La suspension est agitée à une température voisine de C pendant 15 minutes puis les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 8 fois par 1200 cm 3 au total d'eau distillée puis 3 fois par 150 cm 3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 10,5 g de produit brut qui sont réunis à 3,9 g de produit préparé de la même façon dans une opération antérieure et dissous dans 850 cm 3 d'éthanol bouillant La solution est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 3 jours Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm 3 au total d'éthanol refroidi à une température voisine de 4 C et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 11,3 g de (pyridyl-3)-5 1 H,3 H-pyrrolotl,2-c 7 thiazole- carboxamide-7 sous forme de cristaux crème fondant à 215 C. 2539417 i' Le (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrolo Cl,2-ç 7 thiazolecarbo- nitrile-7 peut être préparé de la façon suivante: Une suspension de 403 g d'acide N-nicotinoylthiazolidine- carboxylique-4 dans un mélange de 1350 cm 3 de chloro-2 acrylo- nitrile et de 1750 cm 3 d'anhydride acétique est chauffée-à 90 C pendant 2 heures 40 minutes Durant cette période, on observe un passage par une phase homogène limpide au bout de 30 minutes, suivi d'une précipitation 10 minutes plus tard Après refroidis- sement à une température voisine de 4 C pendant 16 heures, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par cm 3 au total d'anhydride acétique, 3 fois par 300 cm 3 au total d'acétone et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles Le produit ainsi obtenu est mis en suspension dans 2400 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 2 N Après agitation à une température voisine de 20 C pendant 1 heure et 30 minutes, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 5 fois par 1250 cm 3 au total d'eau distillée, 3 fois par 1200 cm 3 au total d'éthanol, 3 fois par 900 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 159,7 g de (pyridyl-3)-5 1 H,3 H- pyrrololl,2-c 7 thiazolecarbonitrile-7 sous forme de cristaux crème fondant à 170 C. L'acide N-nicotinoyl thiazolidinecarboxylique-4 peut être obtenu de la façon suivante: A une solution de 400 g d'acide thiazolidinecarboxylique4 et de 613 g de triéthylamine dans 4500 cm 3 de chloroforme,on ajoute, en 1 heure à une température comprise entre 30 et 52 C, 534 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle La solution obtenue est chauffée à une température voisine de 64 C pendant 4 heures. Après agitation à une température voisine de 20 C pendant 16 heures, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 1500 cm 3 au total de chloroforme puis 3 fois par 1500 cm 3 au 2539417 l total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2, 7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 403 g d'acide N-nicotinoyl thiazolidinecarboxylique-4 sous forme de cristaux blancs fondant à 190 C. EXEMPLE 2 - Une suspension de 22,7 g de (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrolo l 1,2-cl thiazolecarbonitrile-7 dans un mélange de 14 cm 3 de triéthylamine et de 32 cm 3 de pyridine est saturée pendant 5 heures à une température voisine de 20 C par un courant gazeux de sulfure d'hydrogène Après agitation à une température voisine de 20 C pendant 3 jours, on ajoute 32 cm 3 de pyridine au mélange réactionnel et on sature de nouveau la suspension pendant 8 heures à une température voisine de 20 C par un courant gazeux de sulfure d'hydrogène puis on maintient l'agitation pendant 16 heures à une température voisine de 20 C La même opération est répétée 2 fois On sature encore la suspension pendant 3 heures supplémentaires à une température voisine de 20 C par un courant gazeux de sulfure d'hydrogène puis on verse le mélange réactionnel sur 500 cm 3 d'eau distillée Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 4 fois par 200 cm 3 au total d'eau distillée puis 2 fois par 100 cm 3 au total d'éthanol puis 2 fois par 100 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 26 g de produit brut fondant à 230 C Ce produit est dissous dans 250 cm 3 de diméthylformamide à une température voisine de 100 C. La solution obtenue est additionnée de 1 g de noir décolorant et filtrée à chaud; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 2 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm 3 au total de diméthylforma- mide, 3 fois par 150 cm 3 au total d'éthanol puis 3 fois par 150 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite 2539417 i ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 O C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 21 g de (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrolo 11,2-cl thiazolecarbothioamide-7 sous forme de cristaux jaunes fondant à 243 C. Le (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrololl,2-c J thiazole- carbonitrile-7 est préparé comme décrit à l'exemple 1. EXEMPLE 3 - Une suspension de 8,8 g d'acide (pyridyl-3)-5 1 H,3 H- pyrrolo(l,2-ç 7 thiazolecarboxylique-7 dans un mélange de 6,25 cm 3 de chlorure de thionyle, 0,05 cm 3 de diméthylformamide et de 100 cm 3 de dichloro-1 l,2 éthane est chauffée au reflux sous agitation pendant 2 heures et 30 minutes Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 20 C et concentré à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C Le résidu obtenu est mis en suspension dans 150 cm 3 de cyclohexane et le solvant est évaporé sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C La même opération est répétée 2 fois On obtient ainsi 10 g de chlorhydrate de chloro- formyl-7 (pyridyl-3)-5 pyrrolo 11,2-Q 7 thiazole sous forme de cristaux crème fondant à 220 C. Ce produit est repris par 200 cm 3 de chlorure de méthylène. A la solution ainsi obtenue, on ajoute alors en 20 minutes à une température comprise entre 23 et 31 C une solution contenant 6,2 g de N(amino-3 propyl) morpholine et 8,7 g de triéthylamine dans 70 cm 3 de chlorure de méthylène La solution résultante est agitée à une température voisine de 20 C pendant 16 heures 250 cm 3 de chlorure de méthylène et 250 cm 3 d'eau distillée sont ajoutés à la solution La phase organique est séparée, lavée 2 fois par 500 cm 3 au total d'eau distillée, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C On obtient ainsi 1,6 g d'huile brute. Q 14 Ce produit est réuni à 2,7 g de produit préparé de la même façon dans une operation antérieure et est dissous dans 150 cm 3 de propanol-2 bouillant On ajoute 0,5 g de noir décolorant à la solution obtenue et on filtre à chaud Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 1 heure Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm 3 au total de propanol-2, 3 fois par 75 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 11,6 g de produit fondant à 156 C Ce produit est dissous dans 50 cm 3 d'éthanol bouillant On ajoute 0,5 g de noir décolorant à la solution obtenue et on filtre à chaud Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 1 heure Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm 3 au total d'éthanol puis 3 fois par 75 cm 3 au total d'oxyde d'iso- propyle et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 10,5 g de produit fondant à 158 C Ce produit est dissous dans 200 cm 3 d'acétonitrile bouillant La solution obtenue est filtrée à chaud puis le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 15 minutes Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 45 cm 3 au total d'acétoni- trile et 3 fois par 75 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 9 g de N(morpholino-3 propyl) (pyridyl-3)-5 1 H,3 H-pyrrolocl,2-c J thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux crème fondant à 158 C. L'acide (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrolo 11,2-ç 7 thiazole- carboxylique-7 peut être préparé de la façon suivante: Un mélange de 18,7 g de (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrolo 1 l,2-c 7 thiazolecarbonitrile-7, 16,3 g de potasse en pastilles et cm 3 d'éthylèneglycol est chauffé sous agitation à une température voisine de 1550 C pendant 2 heures Après 16 heures d'agitation à une 253941 ' température voisine de 20 C, le solvant est évaporé sous pression réduite ( 2 mm de mercure; 0,27 k Pa) à une température voisine de C Le résidu est dissous dans 100 cm 3 d'eau distillée et la solution obtenue est amenée à un p H voisin de 5 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 150 cm 3 au total d'eau distillée puis 3 fois par 150 cm 3 au total d'acétone et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 17,7 g de produit brut fondant à 264 C Ce produit est réuni à 1,3 g de produit préparé de la même façon dans une opération antérieure et dissous dans un mélange de 650 cm 3 de butanol-1 et de 150 cm 3 de diméthylformamide préalablement chauffé à une température voisine de 115 C On ajoute 0,5 g de noir décolorant à la solution obtenue et on filtre à chaud Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 16 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm 3 au total de diméthylformamide, 3 fois par 150 cm 3 au total d'éthanol, 3 fois par 150 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle puis 3 fois par 150 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2, 7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 16,1 g de produit fondant à 266 C Ce produit est mis en suspension dans 250 cm 3 d'eau distillée et la suspension est agitée à une température voisine de 20 C pendant 2 heures Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 5 fois par 150 cm 3 au total d'eau distillée, 3 fois par 90 cm 3 au total d'éthanol, 3 fois par 90 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle puis 3 fois par 90 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7-k Pa) à une température voisine de 100 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 15,5 g d'acide (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrolo E 1,2-cl thiazole- carboxylique-7 sous forme de cristaux crème fondant à 266 C. Le (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrolo L 1,2-c 7 thiazolecarbo- nitrile-7 est préparé comme à l'exemple 1. 2539417 i EXEMPLE 4 - A une suspension de 12,5 g de chlorhydrate de chloro- formyl-7 (pyridyl-3)-5 1 H,3 H-pyrrololli 2-cl thiazole dans 250 cm 3 de chlorure de méthylène,on ajoute,en 20 minutes à une température comprise entre 22 et 30 C,une solution de 13,2 g de N-méthyl- pipérazine dans 120 cm 3 de chlorure de méthylène La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant 16 heures On ajoute ensuite 250 cm 3 de chlorure de méthylène et cm 3 d'eau distillée La phase organique est séparée par décanta- tion, lavée 2 fois par 300 cm 3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir décolo- rant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C La meringue obtenue est reprise par 150 cm 3 d'oxyde d'isopropyle sous agitation pendant 1 heure à une température voisine de 20 C Après 24 heures à cette température, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 75 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 10,8 g de produit brut fondant à 90 C Ce produit est dissous dans 250 cm 3 de tétrachlorure de carbone bouillant A la solution obtenue, on ajoute 0,5 g de noir décolorant et filtre à chaud; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 16 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm 3 au total de tétrachlorure de carbone puis 4 fois par 100 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite ( 20 mm de- mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 5,8 g de produit fondant à 104 C 5, 4 g de ce produit sont dissous dans 12 cm 3 d'acétonitrile bouillant La solution obtenue est refroidie à une température voisine de 4 C pendant 2 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 6 cm 3 au total d'acétonitrile, 3 fois par 30 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression 2539417 i réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 4 g de Z(méthyl-4 pipérazinyl-l) carbony V-7 (pyridyl-3)-5 1 H,3 H-pyrrolo l 1,2-c 7 thiazole sous forme de cristaux crème fondant à 108 C. Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1 H,3 H- pyrrolo(l,2-ç 7 thiazole est préparé comme à l'exemple 3. EXEMPLE 5 - Une suspension de 14,6 g de (pyridyl-3)-5 dihydro-2,3 1 Hpyrrolizinecarbonitrile-7 et de 23,1 g de potasse en poudre dans 140 cm 3 d'alcool tert-butylique est chauffée à 82 C pendant 2 heures Durant cette période, on observe un passage par une phase homogène limpide au bout de 10 minutes, suivi d'une précipitation minutes plus tard Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le solvant est évaporé sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C Le résidu cristallisé obtenu est mis en suspension dans 250 cm 3 d'eau distillée et agité à une température voisine de 20 C pendant 30 minutes Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 4 fois par 200 cm 3 au total d'eau distillée puis 3 fois par 150 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 15,5 g de produit brut fondant à 206 C. Ce produit est dissous dans 150 cm 3 d'éthanol bouillant La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée; le filtrat est refroidi à une température voisine de 10 C pendant 2 heures Les cristaux sont séparés par filtration et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 9,6 g de (pyridyl-3)-5 dihydro-2,3 l H-pyrrolizinecarboxamide-7 sous forme de cristaux crème fondant à 210 C. Le (pyridyl-3)-5 dihydro-2,3 l H-pyrrolizinecarbo- nitrile-7 peut être préparé de la façon suivante: 2539417 i Une suspension de 44 g de N-nicotinoyl L-proline dans un mélange de 160 cm 3 de chloro-2 acrylonitrile et de 200 cm 3 d'anhydride acétique est chauffée progressivement à 900 C Après dissolution des réactifs dans le milieu réactionnel, on observe une précipitation donnant naissance à une suspension On poursuit le chauffage de la suspension pendant 3 heures et 30 minutes à une température voisine de 90 C Après refroidissement à une tempé- rature voisine de 40 C pendant 1 heure, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm 3 au total d'anhydride acétique, 3 fois par 300 cm 3 au total d'acétone et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7-k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. Le produit ainsi obtenu est repris par 500 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 1 N L'huile apparue est dissoute dans 250 cm 3 d'acétate d'éthyle La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite 3 fois par 750 cm 3 au total d'acétate d'éthyle Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 750 cm 3 au total d'eau distillée, séchés sur du carbonate de potassium anhydre, additionnés de 1 g de noir décolorant, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C On obtient ainsi 25,2 g de produit brut. Ce produit est chromatographié sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 250 g de silice ( 0,063-0,2 mm) en éluant par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 400 cm 3 Les deux premières fractions sont éliminées, les trois fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C On obtient ainsi 21 g de produit Ce produit est dissous dans 100 cm 3 d'éthanol bouillant La solution obtenue est refroidie à une température voisine de 40 C pendant 1 heure Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm 3 au total d'éthanol refroidi à une température voisine de 40 C puis 3 fois par 150 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle On obtient ainsi 16,1 g de (pyridyl-3)-5 dihydro-2,3 l H-pyrrolizinecarbonitrile-7 sous forme de cristaux 2539417 ?- crème fondant à 112 C. La N-nicotinoyl L-proline peut être préparée selon F COUSTOU et B BELLEGARDE, brevet ouest-allemand 2 537 590. EXEMPLE 6 - A une suspension de 12 g de chlorhydrate de chloro- formyl-7 (pyridyl-3)5 l H,3 H-pyrrolo C 1,2-cj thiazole dans 200 cm 3 de chlorure de méthylène,on ajoute,en 20 minutes à une température voisine de 20 C,une solution de 13,9 g de diéthylamino-2 éthylamine dans 50 cm 3 de chlorure de méthylène La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de C Un produit précipite On ajoute alors 250 cm 3 de chlorure de méthylène et 100 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 2 N; la phase organique est séparée par décantation, lavée par 100 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 2 N puis 3 fois par 600 cm 3 au total d'eau distillée, séchée sur du carbonate de -potassium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C On obtient ainsi 12 g de produit brut Ce produit est dissous dans 60 cm 3 d'acétonitrile bouillant La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 2 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm 3 au total d'acétonitrile refroidi à une température voisine de 4 C puis 3 fois par 150 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 6,4 g de N-(diéthylamino-2 éthyl) (pyridyl-3)-5 l H,3 Hpyrrolo El,2-cd thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux beige clair fondant à 106 C. Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 1 H,3 H- pyrrololl 1,2-c J thiazole est préparé comme à l'exemple 3. 2539417 J EXEMPLE 7 - A une suspension de 10,4 g de (pyridyl-3)-5 1 H,3 H-pyrrolo l 1,2-c 7 thiazolecarbothioamide-7 et de 8,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 100 cm 3 de pyridine, on ajoute,en 10 minutes à une température comprise entre 20 et 30 C,10,9 g de chlorure mercurique La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant 48 heures puis est versée sur 1000 cm 3 d'eau distillée Le précipité est séparé par filtration, lavé 3 fois par 300 cm 3 au total d'eau distillée et extrait de façon continue pendant 4 heures par 750 cm 3 de méthanol bouillant à l'aide d'un extracteur de Soxhlet On obtient ainsi 8 g de produit Ce produit est dissous dans 130 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant, filtrée, diluée par 150 cm 3 d'eau distillée et amenée à un p H voisin de 10 par addition d'une solution aqueuse de soude 5 N Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 150 cm 3 au total d'eau distillée, 2 fois par 50 cm 3 au total d'éthanol, puis par 50 cm 3 d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 5,8 g de produit brut fondant à 200 C Ce produit est chromatographié sur une colonne de 2,5 cm de diamètre contenant g de silice ( 0,063-0,2 mm) en recueillant des fractions de cm 3 Les 3 premières fractions provenant de l'élution par du chlorure de méthylène pur, les 2 fractions suivantes provenant de l'élution par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 98-2 en volumes), les 2 fractions suivantes provenant de l'élution par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 96-4 en volumes) et les 2 fractions suivantes provenant de l'élution par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 94-6 en volumes) sont éliminées Les 7 fractions suivantes prove- nant de l'élution par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 90-10 en volumes) et les 4 fractions suivantes provenant 2539417 i de l'élution par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 80-20 en volumes) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 20 nmm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 5 g de produit fondant à 208 C Ce produit est dissous dans un mélange de 35 cm 3 de butanol-l et de 25 cm 3 de diméthylformamide à une température voisine de 115 C. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant. et filtrée; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 2 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm 3 au total de butanol-1, 2 fois par 50 cm 3 au total d'éthanol puis 3 fois par 150 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 3,7 g de (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrolol 1,2-c J thiazolecarboxamide-oxime-7 sous forme de cristaux crème fondant à 214 C. Le (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrolo 11,2-ç 7 thiazolecarbo- thioamide-7 est préparé comme à l'exemple 2. EXEMPLE 8 - Une suspension de 20,2 g d'iodhydrate de (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrolo El, 2-c thiazolethiocarboximidate-7 de S-méthyle et de 3,4 g de N,Ndiméthylhydrazine dans 100 cm 3 d'éthanol est chauffée à l'ébullition pendant 5 heures et 30 minutes puis filtrée à chaud. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, on ajoute 350 cm 3 d'éther diéthylique au filtrat La suspension obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant 30 minutes Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par cm 3 au total d'un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique ( 50-50 en volumes) et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles Le produit obtenu est mis en suspension dans un mélange de 300 cm 3 d'eau et de 300 cm 3 d'acétate d'éthyle On ajoute 100 cm 3 d'une solution aqueuse de soude l ON 2539417 T à cette suspension La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 300 cm 3 au total d'acétate d'éthyle Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 300 cm 3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnés de-O,5 g de noir décolorant, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 50 C On obtient ainsi 9,3 g de produit brut fondant à 1680 C Ce produit est dissous dans 100 cm 3 d'éthanol bouillant La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 1 heure Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm 3 au total d'éthanol refroidi à une température voisine de 4 C et 3 fois par 60 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 4,95 g de (pyridyl-3)-5 LH,3 H-pyrrololl,2-cl thiazolecarboxamide-7 diméthylhydrazone sous forme de cristaux crème fondant à 170 C. L'iodhydrate de (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrolo E 1,2-c J thiazolethiocarboximidate-7 de S-méthyle peut être préparé de la façon suivante: Une suspension de 81,3 g de (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrolo l 1,2c 7 thiazolecarbothioamide-7 et de 49 g d'iodure de méthyle dans un mélange de 3110 cm 3 d'acétone et de 1550 cm 3 de diméthyl- formamide est agitée à une température voisine de 20 C pendant 3 jours Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 1500 cm 3 au total d'acétone puis 2 fois par 500 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 113 g d'iodhydrate de (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrolo( 1,2-ç 7 thiazolethiocarboximidate-7 de S méthyle sous forme de cristaux jaunes fondant à 262 C. * Le (pyridyl-3)-5 1 H,3 H-pyrrolo El,2-c J thiazolecarbothio- amide-7 peut être préparé comme à l'exemple 2. 2539417 i EXEMPLE 9 - A une suspension de 15,7 g de chlorhydrate de chloro- formyl-7 (pyridyl-3)-5 1 H,3 H-pyrrololli 2-cl thiazole et de 10,9 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 390 cm 3 de chlorure de méthylène, on ajoute,en 20 minutes à une température comprise entre 16 et 27 C, 26,5 g de triéthylamine La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20 C Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 150 cm 3 au total de chlorure de méthylène et séchés sous pression réduite ( 20 mmn de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse 'en pastilles Les cristaux obtenus sont mis en suspension sous agitation dans 250 cm 3 d'eau distillée à une température voisine de 20 C pendant 70 minutes Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 150 cm 3 au total d'eau distillée, 3 fois par 150 óm 3 au total d'acétone, 3 fois par 150 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 11,6 g de produit brut fondant à 195 C Ce produit réuni avec 2 g de produit provenant d'une opération antérieure est dissous dans 500 cm 3 de butanol-l bouillant On ajoute 0,5 g de noir décolorant à la solution obtenue et on filtre; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 1 heure Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm 3 au total de butanol-l, 3 fois par 150 cm 3 au total d'éthanol puis 3 fois par cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de C en présence de potasse en pastilles On'obtient ainsi 8,4 g d'acide (pyridyl-3)-5 1 H,3 H-pyrrolo 11,2-c J thiazolecarbohydroxa- mique-7 sous forme de cristaux de couleur ocre fondant à 210 C. Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrolo Zl,2-cl thiazole est préparé comme à l'exemple 3. EXEMPLE 10 - On agite à 20 C pendant 3 jours une suspension de 20,2 g d'iodhydrate de (pyridyl-3)-5 1 H,3 H-pyrrolo El,2-0 thiazole- thiocarboximidate-7 de S-méthyle, de 8,6 g de pipéridine et de 10,5 g d'acide acétique dans 500 cm 3 de chloroforme On ajoute alors à la suspension 360 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 2,8 N et 200 cm 3 de chloroforme La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 1000 cm 3 au total de chloroforme Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 750 cm 3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnés de 0,5 g de noir décolorant et concentrés à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C On obtient 15 g de produit qui est repris par 200 cm 3 d'acétate d'éthyle bouillant Après refroi- dissement à une température voisine de 20 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C On obtient ainsi 14,1 g de produit Ce produit est dissous dans 130 cm 3 d'éthanol et la solution obtenue est additionnée de 19,3 cm 3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 4,7 N puis est refroidie à une température voisine de 4 C pendant 1 heure Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 75 cm 3 au total d'éthanol et 3 fois par 150 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 13,7 g de produit brut à l'état de dichlorhydrate fondant à 264 C Ce produit est réuni à 2,4 g de produit préparé dans une opération antérieure et est dissous dans 200 cm 3 d'eau distillée On ajoute à la solution obtenue 84 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 1 N et 250 cm 3 d'acétate d'éthyle La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 200 cm 3 au total d'acétate d'éthyle Les extraits organiques sont réunis, 2539417 i séchés sur du carbonate de potassium anhydre, additionnés de 0,5 g de noir décolorant, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C On obtient ainsi 13 g de produit Ce produit est chroma- tographié sur une colonne de 2,4 cm de diamètre contenant 65 g de silice ( 0,063-0,2 mm) en éluant par des mélanges d'acétonitrile et d'ammoniaque (d = 0,92) et en recueillant des fractions de cm 3 Les 2 premières fractions provenant de l'élution par un mélange d'acétonitrile et d'ammoniaque ( 95-5 en volumes) sont éliminées La troisième fraction provenant de l'élution par un mélange d'acétonitrile et d'ammoniaque ( 95- 5 en volumes) et les 9 fractions suivantes provenant de llélution par un mélange d'acétonitrile et d'ammoniaque ( 90-10 en volumes) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient 11,3 g de produit. Ce produit est chromatographié à nouveau sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 480 g de silice ( 0,04-0,063 mm) On élue par un mélange de chlorure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque à 20 % ( 12- 6-1 en volumes) sous une pression de 0,5 bar ( 51 k Pa) en recueillant des fractions de 100 cm 3 Les 7 premières fractions sont éliminées, les 14 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 9,6 g de produit Ce produit est repris dans 350 cm 3 d'acétate d'éthyle bouillant et la suspension obtenue est filtrée à chaud; le filtrat est ensuite refroidi à une température voisine de 20 C et concentré à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C On obtient ainsi 9,1 g de produit. Ce produit est dissous dans 100 cm 3 d'éthanol La solution obtenue est additionnée de 12,4 cm 3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 4,7 N et est refroidie à une température voisine de 4 C pendant 2 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtra- tion, lavés 2 fois par 50 cm 3 du total d'éthanol refroidi à une température voisine de 4 C puis 3 fois par 150 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 27 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 9,7 g de produit Ce produit est dissous dans un mélange bouillant de 175 cm 3 d'éthanol et de 10 cm 3 d'eau distillée La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 3 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm 3 au total o 10 d'éthanol et 3 fois par 75 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 'k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 4,5 g de dichlorhydrate de pipéridinocarbonimi- doyl-7 (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrroloil,2-c J thiazole sous forme de cristaux jaune pâle fondant à 284 C. L'iodhydrate de (pyridyl-3)-5 1 H,3 H-pyrrolotl,2-c J thiazolethiocarboximidate-7 de S-méthyle est préparé comme à l'exemple 8. EXEMPLE 11 - Une suspension de 52,4 g d'iodhydrate de (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrolotl, 2-c J thiazolethiocarboximidate-7 de S-méthyle, de 20 g d'acétate d'ammonium et de 27,3 g d'acide acétique dans 1300 cm 3 de chloroforme est chauffée à l'ébullition sous agitation pendant 20 heures La suspension est ensuite refroidie à une température voisine de 20 C et les cristaux sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 450 cm 3 au total de chloroforme et 3 fois par 450 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 OC en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 52 g de produit 49,5 g de ce produit sont dissous dans 1800 cm 3 d'eau distillée à l'ébullition La solution obtenue est refroidie à une température voisine de 50 C et additionnée de 2539417, 600 cm 3 d'acétate d'éthyle et de 250 cm 3 d'une solution aqueuse de soude ION Après 10 minutes d'agitation à une température voisine de 50 C puis refroidissement à une température voisine de C et décantation, la phase organique est éliminée et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 1100 cm 3 au total d'acétate d'éthyle La phase aqueuse est additionnée d'un mélange de 1100 cm 3 d'acétate d'éthyle et de 2800 cm 3 d'une solution aqueuse de soude i ON en maintenant la température voisine de 250 C La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 1200 cm 3 au total d'acétate d'éthyle Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 750 cm 3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnés de 0,5 g de noir décolorant, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C On obtient ainsi 14,5 g de produit Ce produit est dissous dans 200 cm 3 de méthanol bouillant La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 'C pendant 3 jours Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm 3 de méthanol refroidi à une température voisine de 40 C puis 3 fois par 75 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 200 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 8,3 g de produit Ce produit est dissous dans 150 cm 3 d'eau distillée La solution obtenue est additionnée de 150 cm 3 d'une solution aqueuse de soude ION La suspension obtenue est agitée à une température voisine de C pendant 3 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtra- tion, lavés 5 fois par 170 cm 3 au total d'eau distillée et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 5,5 g de produit brut Ce produit est réuni à 4,3 g de produit préparé de la même manière dans une opération antérieure et dissous dans 180 cm 3 d'éthanol bouillant La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 2 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm 3 au total d'éthanol refroidi à une température voisine de 4 C et 3 fois par 75 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 6,5 g de (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrololl,2-c 7 thiazole- carboxamidine-7 sous forme de cristaux crème fondant à 200 C. L'iodhydrate de (pyridyl-3)-5 1 H,3 H-pyrrolo Li,2-ç 7 thiazolethiocarboximidate-7 de S-méthyle est préparé comme à l'exemple 8. EXEMPLE 12 - Une suspension de 4,9 g de (pyridyl-3)-6 dihydro-3,4 l H-pyrrolo E 2,1-c 7 thiazine-l,4 carbonitrile-8 et de 6,7 g de potasse en poudre dans 50 cm 3 d'alcool tert-butylique est chauffée à l'ébullition pendant 1 heure et 15 minutes Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C puis le résidu est mis en suspen- sion dans 150 cm 3 d'eau distillée Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 150 cm 3 au total d'eau distillée et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C On obtient 5,2 g de produit brut fondant à 186 C Ce produit est réuni avec 4,5 g de produit préparé de la même façon dans des opérations antérieures et est dissous dans 250 cm 3 d'éthanol bouillant La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant puis filtrée à chaud; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 2 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm 3 au total d'éthanol refroidi à une température voisine de 4 C puis 3 fois par 75 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 7,1 g de (pyridyl-3)-6 dihydro-3,4 l H-pyrrolo 2,l-c J thiazine-l,4 carboxamide-8 sous forme de cristaux jaunes fondant à 192 C. Le (pyridyl-3)-6 dihydro-3,4 l H-pyrrolol 2,1-c J thiazine- 1,4carbonitrile-8 peut être préparé de la façon suivante: On chauffe progressivement une suspension de 27,9 g d'acide N-nicotinoyl thiazine-1, 4 carboxylique-3 dans un mélange de 89 cm 3 de chloro-2 acrylonitrile et de 117 cm 3 d'anhydride acétique Lorsque la température atteint 70 C, on observe une élévation de la -température jusqu'à 90 C et une dissolution suivie, après 5 minutes à cette température, d'une cristallisation donnant naissance à une suspension On continue le chauffage à une température voisine de 90 C pendant 2 heures puis on refroidit le mélange réactionnel à une température voisine de 20 C Les cristaux sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 75 cm 3 au total d'anhydride acétique puis 3 fois par 150 cm 3 au total d'acétone et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 6,3 g de produit Ce produit est mis en suspension dans 100 cm 3 d'eau distillée La suspension obtenue est additionnée de 50 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 5 N puis extraite 3 fois par 300 cm 3 au total d'acétate d'éthyle Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 150 cm 3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnés de 0,5 g de noir décolorant, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C On obtient ainsi 5 g de (pyridyl-3)-6 dihydro-3,4 l H-pyrroloú 2,1-c J thiazine-l,4 carbonitrile-8 sous forme de cristaux orange clair fondant à 150 C. L'acide N-nicotinoyl thiazine-l,4 carboxylique-3 peut être préparé de la façon suivante: Une solution de 2,8 g de N-nicotinoyl thiazine-l,4 carboxylate-3 d'éthyle dans un mélange de 25 cm 3 d'éthanol et de cm 3 d'une solution aqueuse de soude 2 N est agitée à une tempé- rature voisine de 20 C pendant 3 heures Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 50 C Le produit obtenu est dissous dans cm 3 d'eau distillée et purifié par passage de cette solution sur 30 g de résine D O WEX 50 WX2 ( 50-100 mesh) contenus dans une colonne de 1,6 cm de diamètre La première fraction provenant de l'élution par de l'eau distillée, la deuxième fraction provenant de l'élution par du méthanol et la troisième fraction provenant de l'élution par de l'eau distillée sont éliminées ainsi que les deux fractions suivantes provenant de l'élution par une solution aqueuse de pyridine à 2 % (v/v) Les deux fractions suivantes provenant de l'élution par une solution aqueuse de pyridine à 2 % (v/v) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 50 C On obtient ainsi 2, 3 g de produit brut Ce produit est dissous dans 50 cm 3 de méthanol bouillant et la solution obtenue est refroidie à une température voisine de 4 C pendant 1 heure Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm 3 au total de méthanol puis 3 fois par 45 cm 3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 1,5 g d'acide N-nicotinoyl thiazinel,4 carboxylique-3 sous forme de cristaux blancs fondant à 212 C. Le N-nicotinoyl thiazine-l,4 carboxylate-3 d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante: A une solution de 8,8 g de thiazine-l,4 carboxylate-3 d'éthyle et de 10,1 g de triéthylamine dans 125 cm 3 de chloroforme, on ajoute,en 25 minutes à une température comprise entre 24 C et 38 C, 8,9 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle On 253941 t. agite la solution obtenue pendant 3 heures à une température voisine de 20 C puis ajoute successivement 10,1 g de triéthyl- amine puis, en 15 minutes à une température comprise entre 24 C et 36 C, 8,9 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20 C puis pendant 2 heures à l'ébullition Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 20 C et additionné d'un mélange de 250 cm 3 de chloroforme et de 100 cm 3 d'eau distillée La phase organique est séparée par décantation, lavée par 100 cm 3 d'eau distillée puis 2 fois par 300 cm 3 au total d'une solution aqueuse de soude 2 N et 2 fois par 200 cm 3 au total d'eau distillée, séchée sur du carbonate de potassium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C On obtient ainsi 17,5 g de produit brut Ce produit est chromatographié sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 480 g de silice ( 0,04-0,063 mm) On élue par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol ( 98-2 en volumes) sous une pression de 0,5 bar ( 51 k Pa) en recueillant des fractions de 100 cm 3 Les 14 premières fractions sont éliminées; les 9 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C On obtient ainsi 9,6 g de N-nicotinoyl thiazine-1,4 carboxylate-3 d'éthyle sous forme d'une huile jaune. úRf = 0,35; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: acétate d'éthyle-méthanol ( 98-2 en volumes)J. Le thiazine-1,4 carboxylate-3 d'éthyle peut être obtenu selon B BELLEAU, J Med Pharm Chem 2,553 ( 1960). EXEMPLE 13 - Une suspension de 21,5 g d'acide N-nicotinoyl tétra- hydro-3,4,5,6 2 H-thiazine-1,3 carboxylique-4 et de 32 g de chloro-2 acrylamide dans 250 cm 3 d'anhydride acétique est chauffée à une température voisine de 75 C pendant 15 minutes puis à une température voisine de 95 C pendant 1 heure La suspension obtenue est ensuite refroidie à une température voisine de 4 C pendant 1 heure et les cristaux sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 15 cm 3 au total d'anhydride acétique puis 3 fois par cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 16,1 g de produit Ce produit est dissous dans 750 cm 3 d'eau distillée à une température voisine de 45 C puis la solution obtenue est amenée à un p H voisin de 8 par addition de bicarbonate de sodium. La suspension obtenue est refroidie à une température voisine de 4 C pendant 70 minutes et les cristaux sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 240 cm 3 au total d'eau distillée, 3 fois par 10 cm 3 au total d'éthanol et 3 fois par 30 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 12,9 g de produit fondant à 220 C. Ge produit, réuni à 1,3 g de produit provenant d'une opération antérieure, est dissous dans 800 cm 3 d'éthanol bouillant La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 1 heure Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 60 cm 3 au total d'éthanol refroidi à une température voisine de 4 C puis 3 fois par 60 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 12,6 g de (pyridyl-3)-6 dihydro-l,2 4 H-pyrrolo El,2-ç 7 thiazine-l,3 carboxamide-8 sous forme de cristaux blancs fondant à 220 C. Le chloro-2 acrylamide peut être préparé selon S.S IVANOV et M M KOTON, J Gen Chem U S S R, 28, 139, ( 1958); Chem Abstr 52, 12757 d, ( 1958). 2539417, L'acide N-nicotinoyl tétrahydro-3,4,5,6 2 H-thiazine-l,3 carboxylique-4 peut être préparé de la façon suivante: Une solution de 37,8 g de Nnicotinoyl tétrahydro-3,4,5,6 2 H-thiazine-l,3 carboxylate-4 d'éthyle dans un mélange de 80 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 5 N et de 80 cm 3 d'éthanol est agitée à une température voisine de 20 C pendant 16 heures Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 27 k Pa) à une température voisine de 50 C Le résidu est dissous dans 100 cm 3 d'eau distillée et purifié par passage de la solution obtenue sur 630 g de résine DOWEX 50 WX-2 ( 50-100 mesh) contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre On élue par 4000 cm 3 d'eau distillée puis par 1000 cm 3 d'un mélange d'eau et de méthanol, ( 50-50 en volumes) puis par 2000 cm 3 de méthanol puis par 2000 cm 3 d'eau distillée Toutes les fractions correspondantes sont éliminées. Les 6 fractions suivantes de 1000 cm 3 chacune provenant de l'élution par une solution aqueuse à 2 % (v/v) de pyridine sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 50 OC Le résidu est repris par 150 cm 3 d'éthanol et le solvant est évaporé sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de C Cette opération est répétée 1 fois Le résidu finalement recueilli est dissous dans 350 cm 3 d'un mélange bouillant d'éthanol et d'eau ( 60-40 en volumes) La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud; le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant lheure Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 60 cm 3 au total d'un mélange d'éthanol et d'eau ( 60-40 en volumes) puis 3 fois par 60 cm 3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 24,2 g d'acide N-nicotinoyl tétrahydro-3,4,5,6 2 Hthiazine-l,3 carboxylique-4 sous forme de cristaux blancs fondant à 2140 C. Le N-nicotinoyl tétrahydro-3,4,5,6 2 H-thiazine-1,3 carboxylate-4 d'éthyle peut être préparé de la façon suivante: A une suspension de 37,2 g de chlorhydrate de tétra- hydro-3,4,5,6 2 H-thiazine-l,3 carboxylate-4 d'éthyle dans 350 cm 3 de chloroforme, on ajoute,en 15 minutes à une température voisine de 20 C, un mélange de 75 g de triéthylamine et de 100 cm 3 de chloroforme A la solution ainsi obtenue,on ajoute,en 10 minutes à une température voisine de 20 C, 50,4 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle Le mélange réactionnel est chauffé à une température voisine de 65 C pendant 1 heure et 45 minutes puis est agité à une température voisine de 20 C pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est lavé 3 fois par 600 cm 3 au total d'eau distillée puis 3 fois par 600 cm 3 au total d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de potassium, séché sur du sulfate de magnésium anhydre, additionné de 0,5 g de noir décolorant, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 50 C On obtient ainsi 52 g de produit. Ce produit est chromatographié sur une colonne de 5,2 cm de diamètre contenant 520 g de silice ( 0,063-0,2 mm) en recueillant des fractions de 500 cm 3 La première fraction provenant de l'élution par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 50-50 en volumes) est éliminée Les 3 fractions suivantes provenant de l'élution par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane ( 50-50 en volumes), les deux fractions suivantes provenant de l'élution par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane ( 70-30 en volumes) et la fraction suivante provenant de l'élution par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane ( 80-20 en volumes) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 50 C On obtient ainsi 37,8 g de N-nicotinoyl tétrahydro-3,4,5,6 2 H-thiazine-l,3 carboxylate-4 d'éthyle sous forme d'une huile jaune (Rf = 0,33; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: acétate d'éthyle-cyclohexane ( 80-20 en volumes)7. 25394 17 Le chlorhydrate de tétrahydro-3,4,5,6 2 H-thiazine-1,3 carboxylate-4 d'éthyle peut être préparé de la façon suivante: On sature pendant 4 heures'à une température voisine de C une suspension de 47,7 g d'acide tétrahydro-3,4,5,6 2 H-thiazine-l,3 carboxylique-4 dans 650 cm 3 d'éthanol par un courant d'acide chlorhydrique sec La suspension est agitée pendant 3 jours à une température voisine de 20 C puis est chauffée sous agitation à une température voisine de 80 C pendant 3 heures et minutes Après refroidissement de la solution obtenue à une température voisine de 4 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 30 cm 3 au total d'éthanol refroidi à une température voisine de 4 C puis 3 fois par 120 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 37,2 g de chlorhydrate de tétrahydro-3,4,5,6 2 H-thiazine-l, 3 carboxylate-4 d'éthyle sous forme de cristaux blancs-fondant à 185 C. L'acide tétrahydro-3,4,5,6 2 H-thiazine-1,3 carboxylique-4 peut être préparé selon J C WRISTON, Jr et C G MACKENZIE, J. Biol Chem, 225, 607 ( 1957). EXEMPLE 14 - Une suspension de 11,2 g de potasse en poudre et de ,2 g d'un mélange (dans la proportion 69-31) de cyano-6 et cyano-7 ((pyridyl-3)-2 viny 17-5 l H,3 H-pyrrolo L 1,2-ç 7 thiazole dans 110 cm 3 d'alcool tert-butylique est chauffée au reflux pendant une heure Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 50 C. Après addition de 200 cm 3 d'eau distillée, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés quatre fois par 120 cm 3 au total d'eau distillée et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 11 g de produit brut. Ce produit est chromatographié sur une colonne de 3,2 cm de diamètre 2539417 i contenant 110 g de silice ( 0,063-0,2 mm) en recueillant des fractions de 1000 cm 3 La première fraction provenant de l'élution par du chlorure de méthylène pur, la deuxième fraction provenant de l'élution par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 97,5-2,5 en volumes), la troisième fraction provenant de l'élution par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 95-5 en volumes) et la quatrième fraction provenant de l'élution par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 92,5-7,5 en volumes) sont éliminées La cinquième fraction provenant de l'élution par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 90-10 en volumes) et la sixième fraction provenant de l'élution par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 85-15 en volumes) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 400 C On obtient ainsi 3,7 g de produit fondant à 1800 C Ce produit est dissous dans 700 cm 3 d'acétonitrile bouillant Après refroidissement à une température voisine de 40 C pendant une heure, les cristaux apparus sont séparés par filtration et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 'C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 2,4 g de produit qui sont réunis à 0,9 g de produit préparé dela même façon dans une opération antérieure et chromatographiés sur une colonne de 2,8 cm de diamètre contenant g de silice ( 0,06370,2mm) en recueillant des fractions de 500 cm 3 Les 2 premières fractions provenant de l'élution par du chlorure de méthylène pur, ainsi que les 2 suivantes provenant de l'élution par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 97,5-2,5 en volumes) sont éliminées La cinquième et la sixième fraction provenant de l'élution par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 95-5 en volumes) ainsi que la septième fraction provenant de l'élution par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 90-10 en volumes) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 3,1 g de produit qui sont dissous dans 900 cm 3 d'acétonitrile bouillant La solution est additionnée de 0,3 g de noir décolorant et filtrée à chaud Après refroidissement à une température voisine de 4 C pendant 2 heures, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 60 cm 3 au total d'acétonitrile et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 2,1 g de C(pyridyl-3)-2 viny 17-5 1 H,3 H-pyrroloú 1,2-ç 7 thiazolecarboxamide-7 fondant à 242 C. Le mélange ( 69-31) de cyano-6 et cyano-7 f(pyridyl-3)-2 viny 17-5 l H,3 H-pyrrolo(l,2-c 7 thiazole peut être préparé de la façon suivante: Une suspension de 13,2 g d'acide N-L 7 pyridyl-3)-3 acryloy 17 thiazolidinecarboxylique-4 dans un mélange de 39,6 cm 3 de chloro-2 acrylonitrile et de 52 cm 3 d'anhydride acétique est chauffée à 83 C environ pendant 4 heures Après refroidissement pendant 16 heures à une température voisine de 40 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 10 cm 3 au total d'anhydride acétique et trois foix par 60 cm 3 au total d'acétone Le produit ainsi obtenu est mis en suspension dans 70 cm 3 d'eau distillée Le mélange est amené à un p H voisin de 10 par addition d'une solution aqueuse de soude 2 N Après agitation à une température voisine de 20 C pendant une heure, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 60 cm 3 au total d'eau distillée, deux fois par 40 cm 3 au total d'acétone, deux fois par 40 cm 3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi un mélange de cyano-6 et cyano-7 Cpyridyl-3)-2 vinylj-5 1 H,3 H-pyrrolofl,2-c 7 thiazole sous forme de cristaux beige fondant à 1700 C. L'acide N-Upyridyl-3)-3 acryloy 17 thiazolecarboxylique-4 peut être obtenu de la façon suivante: A une solution de 22,5 g d'acide thiazolidinecarboxy- lique-4 dans un mélange de 47 cm 3 de triéthylamine et de 250 cm 3 de chloroforme, on ajoute, en 30 minutes à une température comprise entre 20 C et 35 C, 34,1 g de chlorhydrate de chlorure de (pyridyl-3)-3 acryloyle Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 16 heures, puis concentré à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) Le résidu obtenu, additionné de 500 cm 3 d'eau distillée, est porté au reflux Après addition de 1 g de noir décolorant, le mélange est filtré à chaud et le filtrat refroidi à-4 C pendant 16 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 100 cm 3 au total d'eau distillée, et une fois par 30 cm 3 d'éthanol puis séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) en présence de potasse en pastilles à une température voisine de 20 "C On obtient ainsi 21,1 g de produit brut fondant à 173 C Ce produit est dissous dans 400 cm 3 d'éthanol bouillant La solution obtenue est additionnée de 1 g de noir décolorant et filtrée à chaud Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 16 heures Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 40 cm 3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à une température voisine de C en présence de potasse en pastilles On obtient ainsi 13,5 g d'acide N-C(pyridyl-3)-3 acryloylj thiazolidinecarboxylique-4 fondant à 176 C. Le chlorhydrate du chlorure de (pyridyl-3)-3 acryloyle peut être obtenu de la façon suivante: cm 3 de chlorure de thionyle sont ajoutés en 15 minutes à 50 g d'acide (pyridyl-3)-3 acrylique Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux pendant 5 heures L'excès de chlorure de thionyle est distillé puis le mélange réactionnel est concentré à sec après addition de 300 cm 3 de cyclohexane anhydre. Cette dernière opération est répétée une fois Le résidu obtenu est additionné de 200 cm 3 de chloroforme et chauffé au reflux pendant 15 minutes Après refroidissement, les cristaux sont séparés par filtration, lavés une fois par 50 cm 3 de chloroforme et deux fois par 200 cm 3 au total d'hexane, puis séchés sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) en présence de potasse en pastilles à une température voisine de 20 'C On obtient ainsi 55 g de chlorhydrate du chlorure de (pyridyl-3)-3 acryloyle fondant à 1870 C. L'acide (pyridyl-3)-3 acrylique peut être préparé selon L PANIZZON, Helv Chim Acta, 24, 24 E ( 1941). La présente invention concerne également les médicaments constitués par un produit de formule générale (I), sous forme libre ou sous forme de sel d'addition avec un acide ou une base pharmaceu- tiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (notamment dans des capsules de gélatine ou des cachets) ou granulés Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par-exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour-administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions Comme solvant ou véhicule, on peut- employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters orga- niques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisanits, par irradiation ou par chauffage Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions-pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement prophylactique et thérapeutique des affections thrombotiques Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 100 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte en une ou plusieurs prises et entre 10 et 100 mg par voie parentérale pour un adulte en une ou plusieurs injections. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention. 2539417 J Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, dosés à 200 mg de produit actif ayant la composition (pyridyl-3)-5 1 H,3 H-pyrrolo( 1,2-c J thiazole carboxamide-7 amidon lactose stéarate de magnésium des comprimés suivante: mg mg mg 2 mg Exemple B On prépare une solution injectable contenant 20 mg de produit actif ayant la composition suivante: (pyridyl-3)-5 l H,3 H-pyrrolo Cl,2-c_ thiazole carboxamide-7 20 mg acide méthanesulfonique O,l N 0,81 cm 3 soluté injectable q s p 2 CM 3 25394 1 7 REVENDICATIONS 1 Nouveau composé hétérocyclique caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: lx C R (CH> 2 2 m A (CH =CH) dans laquelle m et N représentent des nombres entiers égaux à 1, 2 ou 3, étant entendu que leur somme est égale à 2, 3 ou 4, A représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène, p représente un nombre entier égal à O ou 1 et soit X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou bien un radical imino ou hydroxyimino et R 1, R 2, identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien R 1 représente un atome d'hydrogène et R 2 représente un radical hydroxy ou alcoyle substitué par un radical carboxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, morpholino, pipérazinyle-l (éventuellement substitué par un radical alcoyle), pipéridino, pyrrolidinyle-l ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy, carboxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, ou bien encore R 1 et R 2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle à 5 ou 6 chaînons pouvant en outre contenir un autre hétéroatome tel que l'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle, alcoyloxycarbonyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoaleoyle ou dialcoylaminoalcoyle, soit X représente un radical dialcoylhydrazono, et R 1, R 2, identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène, étant entendu que tous les radicaux alcoyle ou portions alcoyle sont en chaine droite ou ramifiée et contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que l'invention concerne également les formes tautomères 2539417 J des produits cités lorsque X représente un radical imino ou hydroxyimino et R 1 représente un atome d'hydrogène, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et, lorsqu'ils existent, ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées. 2 Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel X représente un atome d'oxygène et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir l'ammoniac ou une amine de formule générale R sur un acide de formule générale: COOH r (H 2)m A N (CH =CH) ( CH 2)n P \ = dans laquelle les différents symboles sont définis comme à la revendication 1, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide, ou le cas échéant, en un sel métallique ou un sel d'addition avec une base organique. 3 Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel X représente un atome d'oxygène, R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène et les autres symboles sont définis-comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un nitrile de formule générale: 2539417; CN A N(C N Y CH 2)A ^(CH (C CH) dans laquelle les différents symboles sont définis comme à la revendication 1, puis isole le produit obtenu,-et le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide. 4 Procédé de préparation d'un produit selon la revendication l dans la formule duquel X représente un atome d'oxygène, R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chloro-2 acry-lamide sur un acide de formule générale: C(CH 2)M COO) N CO -(CH = CH) ô L (CH)z N-(c'di) p 2 2 dans laquelle les différents-symboles sont définis comme à la revendication 1, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide. 5 Procédé-de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel X représente un atome de soufre et les autres symboles sont définis comme à la revendi- cation 1, caractérisé en ce que l'on transforme par thionation un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel X représente un atome d'oxygène et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, c'est-à-dire un produit de formule générale -R CON (CH 2) 2 t( N (CH = CH)p f (CRI) Lsi 2539411 t puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide ou le cas échéant, en un sel métallique ou un sel d'addition avec une base organique. 6 Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'on effectue la thionation au moyen du bis-(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithioxo-2,4 dithia-1,3 diphospha-2,4 étanne. 7 Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel X représente un radical hydroxyimino et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'hydroxy- lamine sur un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel X représente un atome de soufre et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, c'est-à-dire un produit de formule générale: 1.R CSNZ 1 C(CH 2) 2 AN L NC H (CH) ' 2 n puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide ou, le cas échéant, en un sel métallique ou un sel d'addition avec une base organique. 8 Procédé de préparation d'un produit selon la revendi- cation 1 dans la formule duquel X représente un radical imino et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, carac- térisé en ce-que l'on fait réagir l'ammoniac ou une amine de formule générale R 2 IIN' 2539417 I dans laquelle R 1 et R sont définis comme à la revendication 1 sur un iminothioéther de formule générale NR As SR (C 2 H)M A N A N (CH = CH) L(CH)n Pl \ / 2 n dans laquelle R représente un radical alcoyle et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide ou, le cas échéant, en un sel métallique ou un sel d'addition avec une base organique. 9 Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel X représente un radical dialcoylhydrazono, R et R représentent un atome d'hydrogène et i 2 les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une dialcoylhydrazine de formule générale N R' HN N 2 11 R dans laquelle R' et R" représentent des radicaux alcoyle identiques ou différents sur un iminothioéther de formule générale NH NISR ((CH 2)\S A b q N CH =CH) N ( 2 mn dans laquelle R représente un radical alcoyle et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1 puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide. 2539417 7 Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel X représente un atome de soufre, R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme en thioamide un nitrile de formule générale CN (CH) r 2 m AN Nt(CH CH dans laquelle les différents symboles sont définis comme dans la revendication 1, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition. 11 Procédé selon la revendication 10 caractérisé en -ce que l'on effectue la transformation du nitrile en thioamide au moyen du sulfure d'hydrogène dans la pyridine. 12 Médicament caractérisé en ce qu'il contient au moins un produit selon la revendication 1, éventuellement en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.