FR 2546170 A1 19841123 FR 8407812 A 19840518 1 - POLYURETHANES BIOCOMPATIBLES, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS La présente invention concerne des polyuréthanes biocompatibles à base de diisocyanates cycloaliphatiques de macrodiols aliphatiques et/ou cycloaliphatiques et de diols à bas poids moléculaire aliphatiques et/ou cyclo- aliphatiques, qui sont dissous éventuellement dans un sol- vant, un procédé pour leur préparation et ainsi que l'utilisation de ces polyuréthanes pour la fabrication d'articles moulés biocompatibles. Les polyuréthanes sont connus déjà depuis longtemps et sont préparés selon les procédés les plus divers Ainsi, on peut par exemple faire réagir un macrodiol avec un diiso- cyanate pour obtenir un produit d-pr&addition, puis allon- ger les chaînes de ce produit dpré-addition avec un ou plusieurs diols à bas poids moléculaire On peut également faire réagir un diisocyanate, un macrodiol et un allongeur de chaînes simultanément selon le procédé dit 'en une opéra- tion' Les polyuréthanes se distinguent des autres matières synthétiques par le fait qu'ils sont relativement biocompa- tibles, c'est-à-dire qu'ils sont largement acceptés par le corps de l'homme ou des animaux, donc qu'ils sont compati- bles avec le corps, en particulier, ils sont compatibles avec le sang et les tissus. Les polyuréthanes biocompatibles connus jusqu'à pré- sent présententtoutefois,encore une série d'inconvénients. Ainsi, sous l'effet de l'hydrolyse pendant une durée plus ou moins courte, les propriétés mécaniques telles que la résistance, l'allongement et l'élasticité sont défavorable- ment influencées, beaucoup de polyuréthanes sont décompo- sés même complètement à la longue. Ces défauts mentionnés ci-dessus nuisent également d'une façon marquée aux articles moulés biocompatibles quand ceux-ci sont constitués par de tels polyuréthanes. -2- En outre, on sait fabriquer des prothèses de vais- seaux en forme de tubes flexibles ou de petits tubes minces par filage de fibres à partir de solutionsde polymères et par transport et dépôt des fibres sur un support en for- me de barre pour avoir un voile Ainsi,par exemple,dans le brevet européen 5035 il est décrit un procédé dans lequel la solution de polymère est filée par un procédé de fila- ge dit'eélectrostatique Comme solution de filage servant à la fabrication de ces prothèses de vaisseaux artificiels toute une série de polymères sont recommandés, tels que des polyamides, du polyacrylonitrile et des polyuréthanes. Egalement 1 des polymères tels que le polytétrafluoroéthy- lène, qui peuvent être travaillés sous forme de dispersion, peuvent être transformables selon les révélations de ce brevet européen. Dans la DE-OS 28 06 037 est décrit un autre procédé pour la fabrication des prothèses de vaisseaux de ce genre, selon lequel les prothèses sont formées par pulvérisation de fibres à partir de solutions de polymères Dans cette publication, divers polyuréthanes accessibles et bon mar- ché sont indiqués dans les exemples Egalement, dans ce procédé, on constate les inconvénients des polyuréthanes décrits ci-dessus. Bien que la technique de fabrication des prothèses de vaisseaux selon les procédés les plus divers, par exem- ple en fabriquant des fibres et en les déposant sur une barre pour avoir un voile ou en extrudant une solution, soit déjà largement développée, le comportement du vais- seau artificiel dans le corps de l'homme ou des animaux, dépend non seulement de la technique qui a été utilisée pour la transformation du polymère, mais du polymère lui- même qui joue également un rôle tout à fait décisif, de sa synthèse chimique et tout particulièrement du mode de préparation de ce polymère. Par conséquent, il existe encore un besoin d'avoir 3- des polyuréthanes qui puissent être transformés d'une façon simple et avantageuse en articles moulés biocompatibles,qui soient économiquement accessibles et qui se caractérisent en particulier par une résistance élevée dans le corps de l'homme ou des animaux Par conséquent l'invention a pour objet de fournir des polyuréthanes de ce type Cet objet est réalisé par un procédé qui consiste à faire réagir un diisocyanate cycloaliphatique et un macrodiol aliphatique et/ou cycloaliphatique,sans solvanttpour avoir un produit d'addition préliminaire, 3 à 22 moles de diisocyanate par mole de macrodiol étant utilisées, à allonger la chaîne du produit d'addition préliminaire obtenu avec un mélange de diol à bas poids moléculaire aliphatique et/ou cyclo- aliphatique et d'un macrodiol aliphatique et/ou cycloali- phatique, éventuellement en solution, étant donné qu'on uti- lise un produit d'addition dans lequel le rapport molaire des groupes NCO aucgroupes OH du mélange d'allongeursde chaî- nes est de 1,15: 1 à 1,05: 1 Des formes de réalisation particulièrement avantageuses du procédé conforme à l'in- vention consistent à utiliser 6,5 à 8 moles de diisocyana- te par mole de macrodiol, à obtenir un produit d'addition préliminaire avec un rapport molaire des groupes NCO aux groupes OH du mélange d'allon Meurs de chaîne de 1,07: 1 à 1,04: 1; à utiliser pour la synthèse du produit d'addition préliminaire du polytétraméthylèneglycol ayant un poids moléculaire moyen M de 600 à 2000,et pour l'allongement de la chaîne un mélange de butanediol-( 1 2) et de polytétra- méthylèneglycol; à utiliser un polycarbonate comme macro- diol, comme diisocyanate cycloaliphatique le 4,4 '-dicyclo- héxylméthanediisocyanate,le cyclohexanediisocyanate-( 1 4) ou leurs mélanges; à faire réagir le produit addition pré- liminaire et le mélange d'allongeux de chaîne dans un rap- port pondéral de 30: 70 à 70: 30 et mieux de 60: 40 à : 60; à régler la viscositê du polyuréthane dissous dans un solvant organique entre 0,2 et 7,5 Pa-s; à uti- liser un ou plusieurs des solvants organiques suivants: Z 546 i?O 4 - chlorure de méthylène, acétone, chloroforme, trichloré- thylène, tétrahydrofuranne, dioxanne, N-propanol, cyclo- hexanol, diméthylformamide, diméthylacétamide. Un autre objet de l'invention est constitué par des polyuréthanes qui ont été préparés selon le procédé confor- me à l'invention. Les applications particulièrement avantageuses des polyuréthanes conforment à l'invention sont les suivantes: fabrication d'articles moulés biocompatibles, par exemple pour la fabrication par extrusion de cathéters tels que des cathéters à veines et des cathéters rapides ainsi que des cathéters péritonéaux; des tubes flexibles; fabrication de pompes pour le sang par coulée d'un mélange réactif sans solvant du produit d'addition préliminaire et de l'allon- geur de chaînes puis durcissement dans le moule de coulée; fabrication de sachets pour le sang par extrusion à partir de solutions; de valvules de coeur; de vernis et de revê- tements biocompatibles; de prothèses de vaisseaux en for- Gant des solutions de polyuréthane à travers des filières et en formant des fibres par évaporation de solvants, et en déposant les fibres sur une barre pour avoir un voile. Afin de réaliser le procédé conforme à l'invention, on fait réagir tout d'abord un macrodiol aliphatique et/ou cycloaliphatique avec un diisocyanate cycloaliphatique, sans solvant, pour avoir un produit d'addition préliminaire. Le diisocyanate cycloaliphatique est utilisé en excès par rapport au macrodiol, de sorte qu'après la réaction il exis- te, en plus des produits d'addition, encore du diisocyanate libre. Comme macrodiol aliphatique et/ou cycloaliphatique pour la synthèse du produit d'addition préliminaire, sont appropriés des polyétherglycols, des polycarbonates, par exemple le polyhexaméthylènecarbonate ("Desmophen" 2020) mar- que déposée de la Firme Bayer AG, Leverkusen (Allemagne)) et d'autres polymères présentant deux groupes terminaux OH. - Dans une forme de réalisation particulièrement avantageuse du procédé conforme à l'invention, on utilise toutefois des polytétraméthylèneglycols ayant un poids moléculaire moyen (moyenne pondérale) de M de 600 à environ 2000. w Comme diisocyanate cycloaliphatique on préfère uti- liser le 4,4 '-dicyclohexylméthanediisocyanate, en particu- lier ses mélanges d'isomères, comme on peut les obtenir dans le commerce, le cyclohexanediisocyanate-1,4 sous les formestrans et cis ainsi que sous la forme de mélanges d'isomères trans et cis Egalement des mélanges de 4,4 '- dicyclohexylméthanediisocyanate et de cyclohexanediisocya- nate-( 1,4) sont appropriés. Pour la préparation du produit d'addition prélimi- naire l'utilisation d'un catatyseur n'est en général pas nécessaire. On allonge la chaîne du produit d'addition prélimi- naire avec un mélange d'allongeursde chaîne qui contient un diol à bas poids moléculaire aliphatique et/ou cycloali- phatiqueayant 2 à 8 atomes de carbone, et un macrodiol aliphatique et/ou cycloaliphatique Comme allongeur de chai- nes est particulièrement approprié un mélange de butanediol -( 1,4) et de polytétraméthylèneglycol ayant un poids molé- culaire moyen de M = 600 à 2000. w Par les termes diols ou macrodiols aliphatiques et/ ou cycloaliphatiques au sens de l'invention, il faut com- prendre des diols qui ne contiennent que des groupes ali- phatiques ou que des groupes cycloaliphatiques ou que des groupes aussi bien aliphatiques que cycloaliphatiques Com- me macrodiols et diols à bas poids moléculaire, on utilise des composés aliphatiques ou cycloaliphatiques étant donné que ceux-cicomme on le saitjont une faible réactivité chi- mique et se distinguent par leur résistance à la lumière, par exemple, comparativement aux produits aromatiqueset que pour l'utilisation pour des applications médicales, il faut faire grand cas d'une faible réactivité chimique. En plus du butanediol préféré, on peut utiliser 6 - entre autres également, dans le mélange d'allongeurs de chaîne les diols suivants: néopentylglycol, éthylènegly- col, propanediol-( 1,3) et hexanediol-( 1,6). De préférencel'allongement de la chaîne est effec- tué en présence d'un catalyseur Les catalyseurs appropriés sont en particulier des composés organoétain, comme le di- lauratedibutylétain, le dioctoatedibutylétain et produits analogues. L'allongement de la chaine peut être effectué éga- lement en l'absence de solvant On peut également opérer en présence d'un ou plusieurs solvants Aux solvants préférés appartiennent les solvants mentionnés dans les modes de ré- alisation du procédé conforme à l'invention; par exemple on peut citer le diméthylacétamide ou le diméthylformamide. Au cours de l'opération sans solvant, il est préférablepour obtenir un mélange avantageux du produit d'addition préli- minaire et du mélange d'allongeux de chaîne,que les deux constituants soient mélangés dans un rapport pondéral de : 30 à 30: 70, de préférence de 60: 40 à 40: 60, et en particulier de 55: 45 à 45: 55. Après le mélangeage on dégaze le mélange et on lais- se réagir La réaction peut avoir lieu à température élevée, par exemple à 80 C Ce processus désigné également comme durcissement, peut exiger jusqu'à 3 jours ou davantage. Le polyuréthane obtenu peut être alors transformé en granulé et être stocké pendant une durée quelconque. Si l'allongement de la chaine est effectué dans des solvants, le polyuréthane peut être séparé par précipita- tion dans l'eau puis séché. On peut également laisser en solution le polyuré- thane formé en solution et préparer une solution immédiate- ment transformable ayant une viscosité appropriée en ajou- tant encore du solvant. Les polyuréthanes préparés selon l'invention peuvent être transformés, selon des procédés connus,en articles mou- 7- lés biocompatibles, tels que les prothèses de vaisseaux, les cathéters, les pompes pour le sang, les valvules de coeur et d'autres organes creux conduisant le sang, tels que des tubes flexibles, des articles d'otoplastie, des peaux protectrices de sondes et produits analogues Ainsi, les polyuréthanes peuvent être formés par extrusion de leurs masses fondues. Dans une technique de coulée particulière, le pro- duit d'addition préliminaire peut être coulé après le mélan- geage avec la quantité appropriée d'allongeumrde chaîne: et dégazage,dans des moules préparés à l'avance Après durcis- sement, on obtient des articles conformes qui peuvent être très facilement envelés des moules de Téflon ou de Silicone. l Un domaine d'utilisation préféré selon ce mode opéra- toire est constitué par les pompes pour le sang et les arti- cles d'otoplastie. Pour la fabrication de vernis ou de revêtement bio- compatiblesle polyuréthane est dissous dans les solvants mentionnés dans les caractéristiques du procédé conforme à l'invention ci-dessus,à la température ambiante pour avoir des solutions à 5 %, puis est utilisé comme revêtement de sondes. En vue de le transformer en prothèses de vaisseaux, le polyuréthane est utilisé de préférence en solution et transformé de façon connue en une prothèse de vaisseau, la solution étant de préférence transformée en fibres qui sont ensuite déposées en forme de voile sur une barre Les pro- cédés de ce genre sont décrits par exemple dans le brevet EP 5035 et dans le brevet US 4 044 404 Pour les procédés indiqués dans ces brevets, il s'agit de procédés dans les- quels les fibres sont préparées en utilisant un champ élec- trostatique. Un autre procédé préféré,approprié pour la fabrica- tion de prothèses de vaisseaux de ce genre, est décrit dans la DE-OS 28 06 030. Il est particulièrement surprenant que les polyuré- thanes selon l'invention puissent être transformés de cette 8 - façon en prothèses de vaisseaux qui s'implantentm 8 me après des séjours de 12 mois et davantage, sans montrer pratique- ment de perte de leurs propriétés mécaniques et physiques. Lors de la transformation de ces fibres selon le procédé ditpar pulvérisationetel qu'il est décrit dans la DE-OS 28 06 030, il est en outre tout à fait surprenant de pouvoir réduire considérablement ce qu'on appelle la formation de bourrage Par le termedformation de bourrage ou formation de petites pelotes non fibreuses, on désigne des endroits épais du voile obtenu sur la barre, qui sont à diÈtribuer pro- bablement au fait que par suite de= différencesde visco- sité de la solution de filage;une évaporation différente se produit sur les fibres en formation, de sorte que ces bour- ragesou petites pelotes peuvent se former. La présente invention est illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après. Exemple 1 Dans un ballon à trois tubulures, équipé d'un agita- teur, d'une arrivée d'azote et d'un régrigérant muni d'un tube de dérivation, on introduit 11 valences de 4,4 '-dicyclo- hexylméthanediisocyanate et 1,5 valence de polytétramêthy- lèneglycol anhydre ayant un M 5 de 1000 et on chauffe pendant 3 heures à 120 C tout en agitant continuellement La réac- tion d'addition pour la préparation du produit d'addition préliminaire est poursuivie jusqu'à ce que la teneur en isocyanate théoriquement calculée atteigne 18,2 % en poids. Pendant ce temps, 4,5 valences de butanediol-( 1,4) anhydre et 4,5 valences de polytétraméthyléneglycol anhydre ayant M; = 1000 sont mélangées dans un autre récipient fermé avec un catalyseur à l'étain ( 5 mg de dilauratedibutylétain/ quantité totale de 100 g d'allongeur de chaîne) pour pré- parer l'allongeur de chaîne Si nécessaire, ce mélange est effectué avec un léger chauffage (environ 50 'C) Pour la préparation du polyuréthane, 46,75 g du produit d'addition préliminaire sont agités avec 53,25 g d'allongeur de chaîne à une température de mélangeage de 500 C, et sont ensuite -9- dégazés et versés dans un moule pour durcir Après le dur- cissement de 3 jours à 800 C, on mesure une viscosité rela- tive de 3,056 ( 1 % en poids dans le diméthylformamide) La dureté Shore A du polyuréthane est de 80, la zone de ramol- lissement est à environ 1250 C, la zone de fusion est à en- viron 1850 C Le polyuréthane est transparent et incolore. Le polyuréthane sous forme d'une solution à 5 % en poids dans un mélange de solvantsconstitué en parties éga- les d'acétone, de chlorure de méthylène et de chloroforme, peut être transformé en fibres par pulvérisation selon la révélation de la DE-OS 28 06 030. Exemples 2 à 8 Avec un mode opératoire analogue, on prépare des polyuréthanes à partir des matières de départ mentionnées dans le tableau ci-dessous. T a b 1 ea u Di isocyanate Macrodioli Diol à bas poids moléculaire Macrodiol Il Val DCHMDI I 11 Val 12, 5 Val 9, 7 1,3 6 0,1 7 1 1 Val Val 8 Val Val le + CHDI tr CHDI cis DCHMDI 8 1 l Val DCHMDI 1,5 0, 75 0, 75 1,2 0, 6 1,5 0,025 0, 5 Val Val Val Val Val Val Val Val Val 1, 5 Val. PTG PTG PTG PTG PTG PTG 650 + 1000 + PTG 1000 PTG 1000 + Baysilon-OF OH 502 Desmphen 4, 5 4, 5 al butanediol ( 14) Val i ,6 ' Val 4,5, Val 0,135 Val 4,5 Val 4,5 Val tu NPG butanediol ( 1 4) tu DCHMDI = 4,4 ' dicyclohexylméthanediisocyanate, CHDI= cyclohexanediisocyanate des groupes OH terminaux. Exemple No 4,5 Val 2, 25 Val 2,25 Val 3,8 Val 1,3 Val 4, 5 Val I'TG PTG PTG PTG PTG PTG 650 + 650 + o 0, 02 4,5 Val Val PTG 1000 PTG 1000 Desoephen 4, 5 Val Ln -r% 0 % IIY - CD REVENDICAT IONS 1 Procédé pour la préparation de polyuréthanes bio- compatibles, éventuellement dissous dans un solvant organique, consistant à faire réagir des diisocyanates et des diols pour avoir un produit d'addition préliminaireet h allonger la chaine de ce produit d'addition préliminaire avec un mélange d'allongeurs de chaîne, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un diisocyanate cycloaliphatique et un macrodiol aliphatique et/ou cycloaliphatique en l'absence de solvant pour obtenir un produit d'addition préliminaire, 3 à 22 moles de diisocyanate par mole de macrodiol étant utilisées, qu'on allonge la chaîne du produit d'addition préliminaire obtenu avec un mélange de diol à bas poids moléculaire,aliphatique et/ou cycloaliphatique,et d'un macrodiol aliphatique et/ou cycloaliphatique, éventuellement en solution, le produit d'addition préliminaire étant utilisé dans un rapport molaire des groupes NCO aux groupes OH du mélange d'allongeurs de chaîne de 1,15: 1 à 1,01: 1. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise 6,5 à 8 moles de diisocyanate par mole de macrodiol. 3 Procédé selon l'une des revendications 1 et 29 caractérisé par le fait qu'on utilise le produit d'addition préliminaire dans un rapport molaire des groupes NCO aux groupes OH du mélange d'allongeurs de chaîne de 1,07 1 à 1,04: 1. 4 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que,pour la synthèse du produit d'addition préliminaire, on utilise du polytétraméthylène- glycol ayant un poids moléculaire moyen MW de 600 à 2000 et quedpour l'allongement de la chaine, on utilise un mélange de butanediol-( 1 -2) et de polytétraméthylèneglycol. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'on utilise comme macrodiol un polycarbonate. 6 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qu'on utilise comme diiso- cyanate cycloaliphatique le 4,4 '-dicyclohexylméthane- diisocyanate. 7 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qu'on utilise comme diiso- cyanate cycloaliphatique le cyclohexanediisocyanate-( 1 4). 8 Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le-fait qu'on utilise le 4,4 '-dicyclohexylméthanediisocyanate en mélange avec le cyclohexanediisocyanate. 9 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait qu'on fait réagir le produit d'addition préliminaire et-le mélange d'allongeurs de chaîne dans un rapport pondéral de 30: 70 à 70: 30. 10 Procédé selon la revendication 92 caractérisé par le fait qu'on fait réagir dans un rapport pondérai de 60: 40 à 40: 60. 11 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait qu'on règle la viscosité du polyuréthane dissous dans un solvant organique à une valeur de 0,2 à 7,5 Pa-s. 12 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé par le fait qu'on utilise comme solvant organique un ou plusieurs des composés suivants: chlorure de méthylène, acétone, chloroforme, trichloréthylène, tétrahydro- furanne, dioxanne, n-propanol, cyclohexanol, diméthylformamide, diméthylacétamide. 13 Polyuréthane prépar& selon l'un des procédés conformes à l'une quelconque des revendications 1 à 12. 14 Utilisation des polyuréthanes selon la revendication 13,pour la fabrication d'articles moulés biocompatibles. Utilisation des polyuréthanes selon la revendication 14,pour la fabrication par extrusion de cathéters, ce qu'on appelle des cathéters à veines et cathéters rapides ainsi que des cathéters péritonéaux. 13 2546170 16 Utilisation des polyuréthanes selon la revendication 14,pour la fabrication par extrusion de tubes flexibles. 17 Utilisation des polyuréthanes selon la revendication 14,pour la fabrication de pompes pour le sang par couléeen vue d'un durcissement, dans un moule de coulée,d'un mélange réactif sans solvant de produit d'addition préliminaire et d'allongeurs de chaîne. 18 Utilisation des polyuréthanes selon la revendication 14,pour la fabrication de sachets pour le sang par extrusion ou à partir de solutions. 19 Utilisation despolyuréthanes selon la revendication 14,pour la fabrication de valvules de coeur. Utilisation des polyuréthanes selon la revendication 141 pour la fabrication de vernis et de revêtements bio- compatibles. 21 Utilisation des polyuréthanes selon la revendication 14,pour la fabrication de prothèses de vaisseaux en forçant des solutions de polyuréthanes à travers des filières et en formant des fibres par évaporation dessolvani,et en déposant les fibres sur une barre pour avoir un voile.