FR 2543553 A1 19841005 FR 8404873 A 19840328 La présente invention concerne les lactames de for- mule (I), ainsi que leurs sels: R 3 O R -P N -H-C-OR 4, 2 OR 5 ol R 1 formule dans laquelle: n est un nombre entier valant 1 à 4; R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieure à substituant(s) amino, alkyle inférieur a substituant(s) hydroxyle ou alkyle inférieur a substituant(s) halogéno; R 3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, -(CH 2)m-cycloalkyle, ou-(CH 2)m À % 7 _/( 14 p m est nul ou est un nombre entier valant 1 à 4; R 14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atome de carbone, alcoxy inférieur ayant L -A 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyl- thio inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, 1 atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou hydroxyle; p est un nombre entier valant t à 3, étant bien entendu que p n'a une valeur supérieure a I que si R 14 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyles méthoxy, on un atome de chlore ou de fluor, R 4 est un groupe alkyle ayant I à 10 atomes de carbone, -(CH 2,, -(CH 2) -cycloalkyle, -(CH 2)t-NH 2, 14 p o s CH -(CH 2 -î N -(CH 2)Xri 8 j X( -(CH 2)5 X)s òu R 6-C-NH-CH-CH 2-; R 7 S est nul ou est un nombre entier valant 1 à 7; t est un nombre entier valant 1 à 8; R 6 et R 7 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre,parmi un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur à substituant(s) halogéno, -(CH 2)m cycloalkyle-(CH 2)m -(CH 2) i ( 2 m (R ( 24 ( 14)p l(CH 2)m et -(CH 2) m', R 5 et R 2 sont, indépendamment l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, benzyle, benz- hydryle, un ion formateur de sel, ou tl -CH-O-C-R. il Rio Ri O représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle; Ril représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalkyle, phényle, benzyle ou phénéthyle. Dans ses aspects les plus larges, la présente inven- tion concerne les lactames de formule (I) ci-dessus, des composi- tions contenant de tels lactames et l'application de tels composés à titre d'agents antihypertension (antihypertenseurs). Le terme "alkyle" servant à définir R 4 concerne des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, iso- propyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, heptyle, octyle, décyle, etc L'expression "alkyle inférieur" servant à défi- nir divers symboles concerne des radicaux linéaires ou ramifiés ayant jusqu'à sept atomes de carbone Les groupes alkyle inférieur préférés ont jusqu'à quatre atomes de carbone, et l'on préfère sur- tout un groupe méthyle et éthyle De même, les expressions"alcoxy inférieur" et "alkylthio inférieur" désignent de tels groupes alkyle inférieur reliés à un atome d'oxygène ou de soufre. Le terme"cycloalkyle" concerne des noyaux saturés ayant 3 à 7 atomes de carbone, et l'on préfère surtout un groupe cyclopentyle et un groupe cyclohexyle. Le terme "halogène" désigne le chlore, le brome et le fluor. L'expression "alkyle inférieur à substituant(s) halogéno désigne de tels groupes alkyle inférieur décrits ci-dessus, dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène a ou ont été remplacés par du chlore, du brome ou du fluor, comme un groupe trifluorométhyle, que l'on préfère, pentafluoroéthyle, 2,2,2-tri- chloréthyle, chlorométhyle, bromométhyle, etc De même, les expres- sions"alkyle inférieur à substituant(s) amino" et "alkyle inférieur à substituant(s) hydroxyle" désignent de tels groupes alkyle inférieur décrits ci-dessus, dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par -NH 2 ou -OH, c'est-à-dire un groupe aminomthyle, 2-amino 2 hyle, 3-hydroxypropyle ec. groupe amînométhyle, 2-aminoéthyle, 3-hydroxypropyle,' etc. Les symboles (CH 2)m W, 2 Mt s (CR'2)5-f:7 T 3 -(CH 2 g, (CH 2)5 -e), (CH 2)= 3 et -(CH 2) 5 représentent le fait que le pont alkylène est relié à un atome de - carbone disponible. On prépare les composés de formule (I), dans laquelle R 4 représente un groupe alkyle, -(CH 2), -(CH 2)s- (R 14) cycloalkyle, -(CH 2)-tj H 2) i ou 1 p(" 2 en copulant un phosphonochloridate ou chloridophosphonate de for- mule (II). i R 4 -P-C 1 OR_ (II) (dans laquelle R 5 représente un groupe alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle), avec l'ester de lactame de formule (III) - R 3 "_ A k Y - et ^" (III) R 1 De préférence, l'ester de lactame de formule (III) est sous forme de son sel chlorhydrique et R 2 est un groupe alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle. On peut hydrogéner les produits de formule (I), dans laquelle l'un des R 5 et R 2 (ou les deux) est ou sont un groupe alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, par exemple en traitant par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de palladium sur carbone ou en traitant chimiquement, par exemple par de l'hydroxyde de sodium dans du dioxanne aqueux ou avec du bromure de triméthylsilyle dans du dichlorométhane, pour obtenir les pro- duits de formule (I), dans laquelle R et R 2 représentent chacun 2 de l'hydrogène. On peut obtenir les esters de formule (I), dans O I l Iaquelle R 2 représente -CH-O-C-R en utilisant dans la réaction RIO R 10 ci-dessus le lactame de formule (III) comportant déjà le groupe ester en place. On peut aussi obtenir les esters de formule (I), dans O l laquelle R 2 représente -CH-O-C-Rll en traitant le produit de for- Rl i R 10 mule (I), dans laquelle R 2 représente de l'hydrogène, par un équi- valent molaire du composé de formule O l' L-CH-Q-C-R (IV) Rlo dans laquelle L est un groupe qui se sépare, comme du chlore, du brome, un groupe tolylesulfonyloxy, etc On peut obtenir les diesters, dans lesquels R 5 et R 2 sont identiques et représentent I -CH-O-C-Rll en traitant le produit de formule (I), dans laquelle Rll R 10 R 5 et R 2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un sel de métal alca- lin, par deux équivalents, ou plus de deux équivalents, du composé de formule IV. On peut obtenir les esters de formule (I), dans ? 1 laquelle R 5 représente -CH-O-C-R en traitant le produit de R 10 formule (I) (dans laquelle R 5 représente de l'hydrogène ou un sel de métal alcalin, et R 2 représente un groupe benzyle ou benzhydryle) par le composé de formule IV en présence d'une base L'enlèvement du groupe ester R 2, par exemple par hydrogénation, donne les pro- duits de formule (I), dans laquelle R 5 représente -CH-O-C-Rl R il R 10 et R 2 représente de l'hydrogène. Les phosphonochloridates de formule (II) sont décrits dans la littérature et en particulier par Kosolapoff et al dans Organic Phosphorous Compounds, volume 7; chapitre 18 (Wiley, 1972). On prépare les composés de formule (I), dans laquelle R 4 représente -(CH 2)t-NH 2 en faisant réagir un composé protégé de type phtalidyle, de formule (V) I C O (V) N-(CH 2)t Ct (v TIC 2 t OR 5 c o (dans laquelle R 5 représente un groupe alkyle inférieurs benzyle ou benzhydryle) avec l'ester de lactame de formule (III), dans lequel R 2 représente de préférence un groupe benzyle, en présence de tri- éthylamine, pour obtenir le composé protégé de formule CO 5 U O Un traitement par de l'hydrazine enlève le groupe phtalidyle protec- teur, après quoi on peut enlever, le groupe ester R 2 et R 5 comme ll 5 décrit antérieurement, pour obtenir les diacides correspondants de formule (I). On peut préparer des phosphonochloridates de for- mule V en traitant un bromure d'alkyle, protégé par un groupe phta- lidyle, de formule (VII) o Il CN N-(CH 2)t-Br (VII)- / ll fi o avec un phosphite de trialkyle de formule (VIII): P(O-alkyle)3 (VIII) pour obtenir le diester de formule (IX) O N-(CH 2)t-P alkyle (IX) O-alkyle Le traitement de ce diester par du bromure de triméthylsilyle donne l'acide phosphonique de formule (X) f O c o 2, N-(CH) -P-OH (X) 2 t OO o On peut ensuite traiter l'acide de formule (X) par du pentachlorure de phosphore et un alcool de formule (XI) R 5-OH (XI) en présence de triéthylamine pour obtenir le composé de formule (V). On prépare comme suit les composés de formule (I), ll dans laquelle R 4 représente R 6-C-NH-CH-CH 2- On fait réagir une 2 R 7 amine protégée, de formule (XII): Ts-NH-CH-CH 2-0-Ts (XII) R 7 R 7 (dans laquelle Ts représente un groupe tolylsulfonyle, c'est-a-dire, -50 2 > H 3), avec du diéthylphosphonate de sodium, c'est-à-dire O I Na-P- OC 2 H 5,pour obtenir l'intermédiaire de formule (XIII) OC 2 H 5 s' ll Ts-NH-CH CH P-OC 2 H 5 (XIII) R 2 5 R 7 OC 2 H 5 Un traitement par bromure d'hydrogène ( 48 %) en présence de phénol avec chauffage donne l'acide amino-phosphonique de formule (XIV) I H N-CH-CH 2-P-OH (XIV) 2, 2, R OH On fait ensuite réagir l'acide aminophosphonique de formule(XIV) avec le chlorure de benzoyloxycarbonyle ou l'anhydride phtalique pour obtenir: Ot Prot-NH-CH-CH -P-OH (XV) 2, R 7 OH dans laquelle "Prot" représente un groupe protecteur benzyloxycar- bonyle ou phtalidyle On transforme ensuite l'acide de formule (XV) en le phosphonochloridate de formule (XVI) 2 R OR (dans laquelle R 5 représente ungroupe alkyle inférieur, henmyle ou benzhydryle) en traitant (NV) par de l'orthoformiate de triúthyle, du bromure de benzyle, etc, puis en traitant par du chlorure de thio- nyle ou du pentachlorure de phosphore. On copule ensuite le chlorure d'acide de formule (XVI) avec l'ester de lactame de formule (III) pour obtenir l'intermédiaire de formule (XVII) O (CH v_ 3 O il 2,)yn Il Prot-NH-CH-CH -P NH N-CH-C-OR (XVII) 2, 2 (, II R 7 OR 5 I R 1 L'enlèvement du groupe protecteur, par exemple par hydrogénation lorsque "Prot" est un groupe benzoyloxyearbonyle ou par traitement par de l'hydrazine lorsque Prot est un groupe phtalidyle, ce qui est suivi d'une réaction avec le chlorure d'acide de formule O R 6-c-cl (XVIII) donne les produits voulus de formule (I). Si R 1 représente un groupe alkyle inférieures substituant(s) amino ou hydroxyle, il convient de protéger le groupe amino ou hydroxyle durant la réaction de copulation Des groupes protecteurs convenables comprennent des groupes benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, benzyle, benzhydryle, etc Après achèvement de la réaction, on enlève le groupe protecteur en effectuant une hydro- génation, un traitement par un acide, ou par d'autres procédé connus. On prépare les esters de iactame de formule (III) selon des procédés de cyclisation décrits dans la littérateur et selon ce qui est décrit ci-dessus. Des composés préférés selon la présente invention sont ceux répondant A la formule (I), dans laquelle: - R 4 représente un groupe alkyle ayant 1 y 10 atomes de carbone, 4 i -(CH 2), -(CH 2)t-NH 2 ou R 6-C-NH-CH-CH 2-; R 14 -R 7 R 6 et R 7 sont choisis parmi un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 6 7 4 atomes de carbone et -(CH 2), et l'on préfère parti- culièrement que R 6 représente un groupe phényle et R 7 représente un groupe benzyle ou phénétyle; m vaut 01, 1 2 ou 3; s est nul ou est un nombre entier valant 1 à 7; t est un nombre entier valant 1 & 8; R 14 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, méthyl- thio, chloro, bromo, fluoro, ou hydroxyle; R 1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant 1 a 4 atomes de carbone ou -(CH 2)4- NH 2; R 3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant 1 a 4 atomes de carbone, ou -(CH 2)m R 5 et R 2 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de car- bone, un sel de métal alcalin ou Il -CH-O-C-R Ri O R 10 O représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, ayant 1 a 4 atomes de carbone, ou un groupe cyclo- hexyle; et Rll représente un groupe alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe cyclohexyle ou phényle. Les composés de la présente invention que l'on préfère surtout sont ceux de formule ( 1), dans-laquelle n vaut 1 ou 2; R représente un groupe alkyle ayant 1 à 10 O atomes de carbone ou -(CH 2)s (dans laquelle S est nul ou représente un nombre entier valant 1 a 7) en particulier -(CH 2 Y R 1 représente un atome d'hydrogène; R 3 représente un atome d'hydrogène; R 5 et R 2 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi un atome d'hydrogène, un sel de matal alcalin et Il -CH-0-C-R l, à la condition qu'un seulement des symboles R 2 et R 10 o R représente -CH-O-C-R 1; Rl O R 10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe cyclohexyle; et R représente un groupe alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, il ayant 1 à 4 atomes de carbone. Les composés de la présente invention, dans lesquels au moins l'un des symboles R 5 ou R représente de l'hydrogène, forment avec diverses bases minérales ou organiques, des sels basiques qui entrent également dans le cadre et la portée de l'invention De tels sels comprennent des sels d'ammonium, des sels de métaux alca- lins, comme des sels de lithium, de sodium et de potassium (que l'on préfère), des sels de métaux alcalino-terreux comme des sels de calcium et de magnésium, des sels formés avec des bases organiques, par exemple un sel de dicyclohexylamine, des sels de bensathine, de N-méthyl-D-glucamine, d'hydrabamine, des sels avec des amino- acides comme l'arginine, la lysine, etc On préfère les sels physio- logiquement acceptables, et non-toxiques, bien que d'autres sels soient également utiles, par exemple pour isoler ou purifier le produit On forme les sels en appliquant les techniques classiques. On utilise la symbole * pour représenter divers centres d'asymétrie pouvant 9 tre présents dans les composés de formule (I) Ainsi, les composés de la présente invention peuvent donc exister sous des formes diastéréoisomères ou sous leurs mélanges. Les procédés décrits ci-dessus peuvent utiliser des racémiques, des énantiomètres ou des diastéréomères comme matière de départ. Lorsqu'on prépare des produits diastéréomères, on peut les séparer par des procédés classiques de chromatographie ou de cristallisa- tion fractionnée. Les composés de formule (I) et leurs sels physiolo- giquement acceptables sont des agents antihypertenseurs Ils inhibent la transformation du décapeptide angiotensine I en angio- tensine Il et, donc, ils peuvent servir à réduire ou soulager une hypertension liée à l'angiotensine L'action de l'enzyme rénine sur l'angiotensinogène, qui est une pseudoglobuline du plasma sanguin, produit de l'angiotensine I L'angiotensine I est transformée par l'enzyne de transformation de l'angiotensine en angiotensine II. Cette dernière est une substance à activité d'augmentation de la tension, qui a été impliquée comme constituant l'agent responsable de diverses formes d'hypertension chez diverses espèces de mammifères et notamment chez les êtres humains Les composés de la présente invention interviennent dans la séquence angiotensine -,-(rénine) angiotensine I y angiotensine II en inhibant l'enzyme de transformation de l'angiotensine et en réduisant ou éliminant la formation de l'angiotensine II, substance à rôle d'(hyper)tenseur. Ainsi, en administrant une composition contenant l'un des composés de la présente invention (ou une combinaison de ces composés), on soulage une hypertension dépendant de l'angiotensine chez une espèce de mammifère (par exemple chez les êtres humains) souffrant d'une telle hypertension Une dose unique ou, de préférence, deux à quatre doses quotidiennes divisées, administrées sur la base d'environ 0,1 à 100 mg/kg de poids corporel et par jour, conviennent bien pour réduire la tension sanguine On administre de préférence la substance par voie orale, mais on peut aussi utiliser des voies parentérales comme les voies sous-cutanée, intramusculaire, intra- veineuse ou intrapéritonéale. On peut aussi formuler les composés de la présente invention en combinaison avec un diurétique pour le traitement de llhypertension On peut administrer une combinaison comprenant un composé de la présente invention et un diurétique en une quantité efficace constituant une dose quotidienne totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence environ 30 a 330 mg, d'un composé de la pré- sente invention, et environ 15 à 300 mg, de préférence environ 15 à 200 mgdu diurétique, à une espèce de mammifère qui en a besoin. Des exemples des diurétiques que l'on envisage d'utiliser en combi- naison avec un composé de la présente invention sont les diurétiques du type thiazide, par exemple du chlorothiazide, de l'hydrochloro- thiazide, du fluméthiazide, de l'hydrofluméthiazide, du bendroflumé- thiazide, du méthylcyclothiazide, du trichlorméthiazide, du po Iy- thiazide ou du benzothiazide ainsi que de l'acide éthacrynique, du ticrynafène, de la chlorthalidone, du furosémide, de la musolimine, du bumétanide, du triamtérène, de l'amiloride et de la spironolactone, et des sels de-tels composés. On peut formuler les composés de formule (I) en vue d'une utilisation destinée à diminuer la tension sanguine, en des compositions comme des comprimés, des capsules ou des élixirs pour une administration orale, ou en des solutions ou suspension stériles pour une administration parentérale On mélange environ 10 à 500 mg d'un composé de formule (I) avec un véhicule, support ou excipient physiologiquement acceptable, un liant, un agent de conservation, un stabilisant, un agent d'aromatisation, etc, sous forme de dose unitaire, selon ce qui est exigé par la pratique pharmaceu- tique admise La quantité de la substance active dans ces composi- tions ou préparations est telle que l'on obtienne une dose conve- nable se situant dans la gamme indiquée. Les exemples suivants sont destines à illustrer l'invention Les températures sont données en degrés centigrades ou Celsius "AG-50 W-X 8 " désigne une résine d'échange de cations, du type acide polystyrène-divinylbenzène-sulfonique réticulé. "HP-20 " désigne une résine poreuse et réticulée de polystyrène/ divinylbenzène. EXEMPLE 1 Sel de dilithium de l'acide (S)-3-llhydroxy( 4-phnylbutyl)phosphinyi- aminol -2-oxo-l-pipéridineacétique a) Chlorhydrate d'ester éthylique de la L-ornithine ( 1:2) On traite un mélange hétérogène de 7,0 g ( 41,5 mrol) de chlorhydrate de L-ornithine et de 200 ml d'éthanol à OC (bain de glace) goutte à goutte par 4,5 ml ( 1,5 équivalent) de chlorure de thionyle, puis on chauffe au reflux sous argon durant 3 h 30 min On enlève sous vide l'éthanol, l'anhydride sulfureux et l'excès de chlorure de thionyle, et l'on triture trois fois le solide cristallin résultant avec de l'éther, on collecte par filtra- tion et lava à l'éther, ce qui donne 9,4 g de chlorhydrate d'ester éthylique de L-ornithine ( 1:2) sous forme d'un solide cristallin blanc On triture une faible quantité avec de l'acétonitrile chaud, ce qui donne un échantillon analytique; point de fusion 175-176,0. Chromatographie en couche mince ( 7:2:1, isopropanol/N H 40 H concentre/ eau) une seule tache à Rf = 0,50. Analyse: Calculé pour C 7 H 16 N 202 2 H Cl: C 36,06; H 7,78; N 12,02; Cl 30,41 Trouvé: C 35,98 ; H 7,91 ; N 12,02; Cl 30,29. b) (S)-3-amino-2-oxopipéridine. On traite 5,0 g ( 21,4 mmol) de chlorhydrate d'ester éthylique de L-ornithine ( 1:2) par 42,8 ml ( 2,0 équivalents) d'éthy- late de sodium 1 M à 25 en atmosphère d'argon Au bout de 20 min, on évapore l'éthanol, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et l'on sépare le chlorure de sodium par filtration sur une couche de"Celite" On évapore l'acétate d'éthyle et l'on triture le solide résultant, d'un blanc passé, avec de l'oxyde d'isopropyle, ce qui donne 2, 2 g de (S)-3-amino-2-oxopipéridine sous forme d'un solide cristallin blanc On fait recristalliser une petite portion à partir d'éther oxyde d'isopropyle, ce qui donne de fines aiguilles blanches; F 103-109 (très hygroscopique). c) (S)-3-ll(phénylméthoxy)carbonylaminol-2-oxopipéridine. On traite un mélange hétérogène de 1,7 g ( 14,9 mmol) de (S)-3-amino-2oxopipéridine, 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 3,6 ml ( 1,4 équivalent) de diisopropyléthylamine à O C (bain de glace) sous argon par 2,5 ml ( 1,2 équivalent) de chloroformiate de benzyle Au bout de 3 h, on dilue le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle et on lave successivement par de l'eau, du bisul- fate de potassium à 5 % et de la saumure, on déshydrate (Mg SO 4) et évapore, ce qui donne 3,9 g d'un solideblanc brut On triture cette matière avec de l'éther-oxyde d'isopropyle, ce qui donne 3,3 g de (S)-3ll(phénylméthoxy)carbonyllaminol-2-oxopipéridine sous forme d'un solide blanc Chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle) une tache à Rf = 0,20 On fait recristalliser une partie â partir- d'éther oxyde d'isopropyle, ce qui donne un solide cristallin blanc; point de fusion 100-102 '. lalD = '17,6 (c = 1,0; méthanol). Analyse: Calculé pour C 13 H 16 N 203: C 62,89; H 6,49; N 11,28 Trouvé: C 62,76 ; H 6,47; N 11,22. d) Ester éthylique de l'acide (S)-3-ll(Phénylméthoxy)carbonyll- aminol-2-oxopipéridineacétique On agite durant 20 min sous argon un mélange de 2,9 g ( 11,7 mmol) de (S)-3-ll(phénylméthoxy)carbonyllaminol-2-oxo- pipéridine, 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 1,7 g ( 1,3 équivalent) de tertiobutylate de potassium à O' (bain de glace) puis l'on traite par 2,0 ml ( 1,5 équivalent) de bromacétate d'éthyle On retire le bain de glace et l'on agite le mélange réactionnel résultant durant h On dilue le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et à la saumure, on déshydrate (Mg SO 4) et évapore. On chromatographie le résidu ( 4,4 g) sur 130 g de silice en éluant avec de l'hexane/acétate d'éthyle ( 4:3), ce qui dcnne 3,3 g de l'ester éthylique de l'acide (S)-3-ll(phénylméthoxy)carbonyllaminol- 2-oxopipéridineacétique, sous forme d'une huile incolore. Chromatographie en couche mince ( 4:3, hewane/acétate d'éthyle); une seule tache à Rf = 0,15. e) Ester éthylique de l'acide (S)-3-amino-2-oxopipéridineacétique On hydrogène dans une bombe ou appareil de Parr à 3,5 bars durant 2 h 1,6 g ( 4,8 rmmol) d'acide (S)-3-ll(phénylmâthoxy)- carbonyllaminol-2-oxopipéridineacétique en présence de 500 mg d'un catalyseur comportant 10 % de palladium sur carbone et de 50 ml de méthanol On enlève par filtration le catalyseur (couche de "Celitel) et l'on évapore le méthanol, ce qui donne 1,0 g de l'ester éthylique de l'acide (S)-3-amino-2-oxopipéridineacétique, sous forme d'une huile. f) Chlorure d'éthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyle. On chauffe au reflux (température du bain: 185 ) sous argon durant 41 h 30 min un mélange de 8,0 g ( 47,5 mmol) de chlorure de 4-phénylbutyle et de 15,0 mi ( 72 mmol) de phosphite de triéthyle Une distillation du mélange donne 10,8 g de ( 4-phényl- butyl)phosphonate de diéthyle sous forme d'un liquide incolore; F 152-154 ( 1,0 mm de Hg). On chauffe au reflux sous argon durant 30 min un mélange de 0,73 g ( 2,6 mmol) de ( 4-phénylbutyl)phosphonate de diéthyle, 10 ml de benzène et 1,0 équivalent de pentachlorure de phosphore On enlève sous vide le benzène et 1 'oxychlorure de phosphore, ce qui donne le chlorure d'éthoxy( 4-phénylbutyl)phos- phinyle. g) Ester éthylique de l'acide (S)-3-lléthoxy( 4-phénylbutyl)-phosphi- nyll aminol -2 -oxo-l-pipéridineacétique. On reprend le chlorure d'éthoxy ( 4-phénylbutyl)- phosphinyle de la partie (f) dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre On reprend l'ester éthylique de l'acide 3-amino-2-oxo- pipéridineacétique de la partie (e) dans 5 ml de chlorure de méthylène et on l'ajoute au système ci-dessus On refroidit jusqu'à 0 (bain de glace) la solution résultante et on la traite par addition goutte à goutte de l,O ml ( 1,5 équivalent) de triéthyl- amine dans 2 ml de chlorure de méthylère durant 5 min en atmosphère d'argon Au bout de 30 min, on enlève le bain de glace et l'on agite le mélange durant 1 h supplémentaire On dilue ensuite le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle, on lave successive- ment par une solution saturée de bicarbonate de sodium, par de l'eau et de la saumure, on déshydrate (Mg 504) et évapore On chro- matographie le résidu ( 2,3 g) sur 1 t 00 g de silice, en éluant avec de l'acétone/hexane ( 2:1), ce qui donne 1,1 g de l'ester éthylique de l'acide (S)-3-lléthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllamino-2-oxo- 1-pipéridineacétique, sous forme d'une huile Chromatographie en couche mince ( 2:1, acétone/hexane) une seule tache a Rf = 0,20. * h)Sel de dilithium de l'acide ( 3)-3-llhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphi- nyllaminol-2-oxo-l-pipêridineacétique. On agite durant 40 h en atmosphère d'argon à la température ambiante un mélange de 1,1 g ( 2,6 mmol) de l'ester obtenu dans la partie (g), 7 ml de chlorure de méthylène anhydre et 0,6 ml ( 1,7 équivalent) de bromotriméthylsilaneo On enlève sous vide le chlorure de méthylène et l'excès de bromotriméthylsilane et l'on reprend le résidu dans 10 ml de dioxanne puis l'on traite par 9,1 ml ( 3, 5 équivalents) d'hydroxyde de lithium IN Il apparait un précipité blanc dont la plupart revient cependant en solution pour laisser une solution laiteuse Au bout de 2 h, on évapore le dioxanne On filtre la solution hétérogène et l'on chromatographie le,filtrat sur une colonne de 200 ml de "HP-20 " en éluant avec un gradient linéaire d'eau acétonitrile (O T 90 %) On combine les fractions contenant le produit voulu, on évapore jusqu'à petit volume, filtre e'Millipore")et lyophilise, ce qui donne 480 mg du sel de dilithium de l'acide (S)-3-llhydroxy( 4-phénylbutyl)phos- phinyllaminol-2-oxo-l-pipéridineacétique, sous forme d'un solide blanc dense; F: assombrissement à 1805 lalD = -4,9 (c = 1,0, eau) Chromatographie en couche mince ( 7:2:1, isopropanol/NH 4 OH/eau) une seule tache a Rf = 0,50 - Analyse: Calculé pour C 17 H 23 N O 5 P Li 2 O,5 H 20 C 52,46; H 6,21; N 7,20; P 7,9 Trouvé: C 52,38 ; H 6,42 ; N 7,12 ; P 7,8 EXEMPLE 2 Sel de dilithium de l'acide (S)-hexahydro-3-llhydroxy( 4-phénylbutyl)- phosphinyllaminol -2-oxo-l H-azépine-l-acétique. a) Ester méthylique de N 2-l( 1 1-diméthyléthoxy)carbonyll-N -l(phényl- méthoxy)carbonyll -L-lysine On ajoute 2,14 g ( 6,55 mmol) de carbonate de césium à un mélange de 5,0 g ( 13,10 mmol) de N 2 -l(l,l-diméthyléthoxy)- carbonyll-N 6-l(phénylméthoxy)carbonyll-L-lysine et 30 ml de méthanol aqueux A 20 % La solution devient homogène au bout de 5 min, on chasse leméthanol et l'on enlève l'eau résiduelle par azéotropie avec l'acétonitrile (deux fois) On reprend l'huile résultante dans 10 ml de chlorure de méthylène anhydre et l'on traite par 1,6 ml ( 2,0 équi- valents) d'iodure de méthyle à 25 en atmosphère d'argon Au bout de 4 h, on reprend le mélange réactionnel dans de l'acetate d'éthyle et on lave successivement à l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, on déshydrate (Mg 504) et évapore On chromatographie le résidu ( 4,7 g) sur 160 g de silice, en éluant avec de l'hexane/acétate d'éthyle ( 3:1), ce qui donne 2 _ 6 _ 4,0 g d'ester méthylique de N -l( 1 1-diméthyléthoxy)carbonyll-N 6- l(phénylméthoxy)carbonyll-L-lysine sous forme d'une huile, après évaporation Chromatographie en couche mince (hexane/acétate d'éthyle; 2:1) tache majeure à Rf = 0,3. b) (S)-3-ll ( 1, 11-diméthyléthoxy)carbonyll aminol -2-oxo-hexahydro-l H- azépine. On hydrogène dans la bombe de Parr à 3,5 bars durant 2 h un mélange de 4,0 g ( 10,1 mrol) d'ester méthylique de N 2-l( 1,1- 6- diméthyléthoxy)carbonyll-N -l(phénylméthoxy)carbonyll-L-lysine, en présence de 1,0 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du carbone et de 60 ml de méthanol On enlève le catalyseur par filtration (couche de "Celite") et l'on évapore le méthanol On reprend dans ml de xylène l'huile résultante et l'on chauffe au reflux durant 18 h en atmosphère d'argon On dilue le xylène par de l'acétate d'éthyle et on lave successivement avec une solution à 5 % de bisulfate de potassium, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de la saumure, on déshydrate (Mg 504) et évapore jusqu'à obtention d'un solide cristallin On reprend le solide dans du chlorure de méthylène et l'on chromatographie sur 60 g de silice en éluant avec un système 1:1 d'acétate d'éthyle/hexane, ce qui donne 1,5 g de (S)-3-ll( 1,1-diméthyléthoxy)-carbonyll aminol-2-oxo- hexahydro-l H-azépine sous forme d'un solide cristallin blanc; F 147-149 ; lalD = + 4,5 ( 1,0; méthanol) Une chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle) montre une seule tache à Rf = 0,50. Analyse: Calculé pour Cll H 20 N 203: C 57,87; H 8,83; N 12,27 Trouvé: C 58,12 ; H 8,63; N 12,26 c) Ester éthylique de l'acide (S)-3-ll(,ll-diméthyléthoxy)-carbonyll- aminol -2-oxo-hexahydro-l H-azépine-l-acé tique On agite sous argon à la température ambiante durant min un mélange de 1,4 g ( 6,1 mmol) de (S)-3ll( 1,1-diméthyléthoxy)- carbonyllaminol-2-oxo-hexahydro-l H-asépine, 10 ml de têtrahydrofuranne anhydre et 0,9 g ( 1,3 équivalent) de t-butylate de potassium, puis l'on traite par 1,1 ml ( 1,7 équivalent) de bromacétate d'éthyle Au bout de 1 h, on dilue le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle et on lave successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, d'une solution a 5 % de bisulfate de potassium et de la saumure, on déshydrate (Mg 504) et évapore On chromatographie le résidu orange ( 2,4 g) sur 65 g de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/hexane ( 3:1), ce qui donne 1,65 g de l'ester éthylique de l'acide (S)-3-ll( 1,1-diméthyléthoxy)carbonyll-aminol-2-oxo-hexahydro- l H-azépine-l-acétique, sous forme d'une huile incolore Chromatogra- phie en couche mince (hexane/acétate d'éthyle; 1:1) une seule tache à R = 0,4. d) Monochlorhydrate d'ester éthylique de l'acide (S)-3-amino-2-oxo- hexahydro-IH-azépine-l-acétique. On traite à O (bain de glace) un mélange de 1,6 g ( 5,0 mmol) de l'ester éthylique de l'acide (S)-3-ll(ifl-diméthyléthoxy)- carbonyllaminol-2-oxo-hexahydro-IH-azépine-l-acétique et de 5 ml d'acétate d'éthyle par 40 mi d'acide chlorhydrique saturé froid/ acétate d'éthyle Après 45 min d'agitation à O , on fait passer -43553 de l'azote dans la solution pour enlever l'excès d'acide chlor- hydrique On évapore l'acétate d'éthyle et l'on triture l'huile résultante trois fois avec de l'éther, ce qui donne 1,1 g de mono- chlorhydrate d'ester éthylique de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-hexahydro- 1 H-azépine-l-acétique sous forme d'un solide cristallin blanc très hygroscopique, après séchage sous vide sur anhydride phosphorique. Chromatographie en couche mince (chlorure de méthylène/acide acé- tique/méthanol; 8:1:1) tache majeure à Rf = 0,32. e) Ester éthylique de l'acide (S)-hexahydro-3-lléthoxy( 4-phénylbutyl)- phosphinyllaminoll-2-oxo-l H-azépine-l-acétiques On traite en atmosphère d'argon à O O (bain de glace) un mélange de 4,4 mmol de chlorure d'éthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyle; préparé comme indiqué à l'exemple l(f), 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 1,0 g ( 4,0 mmol) de monochlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 3-amino-2-o-o-hexahydrol H-azépine-l-acétique, goutte à goutte par 1,7 ml de triéthylamine ( 3,0 équivalent) dans 5 ml de tétrahydrofuranne en 2 min Au bout de 20 min, on enlève le bain de glace et l'on agite le mélange réactionnel durant 1 h 30 min supplé- mentaires On dilue le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec une solution saturée de bicar- bonate de sodium, une solution à 5 % de bisulfate de potassium, et de la saumure, on déshydrate (Mg 504) et évapore On chromatographie le résidu ( 2,1 g) sur 65 g de silice an éluant avec de l'acétate d'éthyle puis de l'acétone, ce qui donne 1,0 g de l'ester éthylique de l'acide (S)-hexahydro-3-lléthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllaminol- 2-oxo-l H-azépine-l-acétique,-sous forme d'une huile, après évapora- tion Chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle): une seule tache à Rf = 0,1. f) Sel de dilithium de l'acide (S)-hexahydro-3-llhydroxy( 4-phényl- butyl)phosphinyllaminol -2-oxo-l H-azépine-l-acétique On agite à 25 sous argon durant 16 h un mélange de 1,0 g ( 2,3 rmmol) du diester obtenu de la partie (e), 3 ml de chlorure de méthylène et 0,9 ml ( 3,0 équivalent) de bromotriméthyl- silane On enlève sous vide le chlorure de méthylène et l'excès de bromotriméthylsilane, et lion reprend le résidu dans 7 ml d'acé- tonitrile et 7 ml ( 3,0 équivalent) d'hydroxyde de lithium i N Au bout de 3 h, on évapore l'acéetonitrile, on filtre la solution aqueuse et l'on chromatographie sur une colonne de 200 ml de "HP-20 " en éluant avec un gradient linéaire eau-acétonitrile ( O 90 % d'acétonitrile) On combine les fractions contenant le produit voulu, on évapore jusqu'à faible volume, filtre ("Millipore") et on lyophilise, ce qui donne 680 mg du sel de dilithium de l'acide (S)-hexahydro-3 lhydroxy( 4-phénylbutyl)- phosphinyllaminol-2-oxo-l H-azépine-l-acétique sous forme d'un solide blanc duveteux; F supérieur a 250 ; l 2 lD = + 14,8 (c = 0,5; eau) Chromatographie en couche mince (isopropanol/ NH 40 H concentrd/eau; 7:2:1) une seule tache à Rf = 0,72. Analyse: Calcul pour C 18 H 25 N 205 P Li 2 -1,5 H 20: C 51,32; H 6,69; N 6 p 65; P 7 3 Trouvé C 51,20; H 6,33; N 6,62; P 7,3. EXEMPLES 3 a 22 En suivant les modes opératoires des exemples 1 et 2, on fait réagir l'ester de lactame indiqué ci-après en Col I avec le chlorure d'alcoxy(alkyl)phosphinyle indiqué en Col II, ce qui donne l'ester indiqué en Col III On peut enle- ver les groupes ester R 2 et R 5, ee qui donne le diacide corres- pondant que l'on peut ensuite transformer en un sel ou, dans le cas des exemples 20 à 22, seul le groupe ester R sera enlevé. 5. Le groupe protecteur R 1 indiqué aux exemples 6 et 10 pourra âtre enlevé comme dernière étape de la synthèse. Col I R y (CHA O H N-Jy Il 2 _ 1 N-f H-C-OR 2 R 1 - col il Il R 4 P -ci OR 5 col II il Il ' R 4 p - OR 5- , R 3 O H -CH-C-OR 1 2 R 1 m Lr Ln 1 Ni 1 le Ln CM IL-11 21 (z 11 D) - l 9 ilz D- 9 Hz D- s Hz D- r-\ E 11 D- e 9 HED- 9 HED- úm EHD-(Èg HD- 9 HED- sil ED- g Hz D- ú z ( HD) -DúH -L(z HD)-JúH 9 Hz 3- 9 Hz: O- H- n 3 HDODRN P (E 14 D) - O L E 4 c'a "-Di HD- 9 Hz D- s Hk: D- l 9 il ZD- sil Ej- 9 H -Z(E 11 D) -Co -9 (z HD)-O -P(E 11 D)-o kzi úHD- 5- H- ú> 1 l s z v 1 c u aldmaxg n- t HD- H- TE pn LM La 1 P 41 1 -1- Ln Cu s Hz D- V (ella) - 5 s Hz D- -t'(z Eit ID J (EHD) d ID 9 HED- s u ED- l S E H D 1 s HED- s Hz D- g HED- H- H- H 1 ET H E zi H ú (EHD) D- 1 il HE D- D z 01 E H u aldmaxg 1 s HED- -Z D-N Oô ZS 9 u Exemple n R _i 4 -a 1 -H 2 -CH 3 1 -H R 1 R 2 R 4 _ (CH 2)4- IF-il o-CH 2 - H C (CH) 3 %- -r 2 3- R 5 -H -C 2 H 5 -C 2 H 5 -C 24 s -C 2 H 5 -C 2 H 5 -H -C 2 N 5 -CH 3 -CH 3 -C 2 H 5 -C 2 H 5 NI VI 04 1 Ln Lil LY Exemple N R 3 R L 0 _' (CH 2)4- -C 2 H 5 -C a 2 5 -H 19 2 -H. Il -CH-0-c-C 2 a 5 à i ' -C 2 H 5 1 In \ \ 1 t/ -H f-à 4- O Il -CH-0-C-C 2 H 5 CH(CH 3)2 il -CH-,O-C -O C 2 H 5 -C 2 H 5 -à 21 2 -H _ (CH 2)2- -CA 22 3 -H -CH 3 ri ui- tt.%f L Yg tn LM LY EXEMPLE 23 Sel de dilithium de l'acide (S)-3-ll( 6-aminohexyl)hydroxyphosphinyll- aminol -2-oxo-1-pipéridineacétique. a) N-( 6-bromohexyl)phtalimide. On chauffe à 170 C durant 1 h 30 min, en atmosphère d'argon, un mélange de 11,7 g ( 0,1 mole) de 6-aminohexanol cristal- lin et de 14,8 g ( 0,1 mole) d'anhydride phtalique On enlève alors par la chaleur et le courant d'argon l'eau dégagée On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à 10 00 C et l'on ajoute par portions, à l'aide d'une seringue étanche aux gaz, 7,2 ml ( 0,086 mol) de tribromure de phosphore au mélange réactionnel Une réaction vigou- reuse se produit avec chaque addition Une fois l'addition achevée, on chauffe le mélange réactionnel à 100 durant 30 min supplémen- taires On dilue le mélange réactionnel refroidi en lui ajoutant 20 ml d'éthanol, puis on verse sur de l'eau glacée et l'on réfrigère durant la nuit On filtre un solide jaune et on le lave plusieurs fois à l'eau froide jusqu'à ce que le filtrat soit presque neutre. On fait recristalliser à partir d'éthanol le solide brut, ce qui donne 21, 0 g de N-( 6-bromohexyl)phtalimide sous forme d'un solide jaune pâle; F 54-55 Une chromatographie en couche mince (hexane/ acétate d'éthyle; 1:1) montre une tache majeure à Rf = 0,8. b) Ester diéthylique de l'acide ( 6-phtalimidohexyl)phosphonique. On chauffe au reflux (température du bain 160-165 ) sous argon durant 16 h un mélange de 5,5 g ( 17,7 mmol) de N-( 6-bramo- hexyl)phtalimide et de 10,0 ml ( 58,4 mmol) de phosphite de triéthyle. On enlève par distillation à 100 C (température du bain), 0,5 mm de Hg, les matières volatiles, ce qui laisse une huile visqueuse jaune pâle On purifie le produit brut en le soumettant à une chromatogra- phie très rapide sur 100 g de gel de silice, avec élution à l'aide d'acétone/hexane ( 1:2), ce qui donne 6,00 g de Irester diéthylique de l'acide ( 6-phtalimidohexy I)phosphouique, sous forme d'une huile visqueuse incolore La chromatographie en couche mince (acétone/ hexane; 1:1) montre une seule tache à Rf = 0,40. c) Ester éthylique de l'acide chloro( 6-phtalimidohexyl)phosphinique. On chauffe au reflux, selon le mode opératoire de l'exemple l(f), un mélange de l'ester diéthylique de l'acide ( 6- phtalimidohexyl)phosphonique, de benzène et de pentachlorure de phosphore, ce qui donne le chlorure d'éthoxy( 6-phtalimidohexyl)- phosphinyle. d) Ester éthylique de l'acide (S)-3-lléthoxy( 6-phtalimidohexyl)phos- phinyll -aminol-2-oxo-l-pipéridineacé tique. On fait réagir, selon le mode opératoire de l'exemple l(g), du chlorure d'éthoxy( 6-phtalimidohexyl)phosphinyle et de l'ester éthylique de l'acide (S)-3-amino-2-oxopipéridineacétique, ce qui donne l'ester éthylique de l'acide (S)-3-lléthoxy-( 6-phtali- mridohexyl)phosphinyll aminol-2-oxo-1 -pipéridineacétique. e) Ester éthylique de l'acide (S)-3-ll( 6-aminohexyl)éthoxyphosphinyll- aminol -2-oxo-l-pipéridineacétique, On traite par de l'hydrate d'hydrazine une solution de l'ester éthylique de l'acide (S)-3-lléthoxy( 6-phtalimidohexyl)- phosphinyllaminol-2-oxo-1-pipéridineacétique dans du dioxanne, et l'on agite à la température ambiante sous argon Apres achèvement de la réaction, on dilue le mélange par du toluène et l'on décante les solvants On triture le résidu avec du chlorure de méthylène et l'on filtre On combine le filtrat et on l'évapore à siccité, ce qui donne l'ester éthylique de l'acide (S)-3-ll( 6-aminohexyl)éthoxy- phosphinyllaminol-2-oxo-l-pipéridineacétique. f) Sel de dilithium de l'acide (S) 3-ll( 6-aminohexyl)hydroxyphos- phinyll aminol-2-oxo-l-pipéridineacétique. On traite l'ester diéthylique provenant de la partie (e) par du bromotriméthylsilane dans du chlorure de méthylène On reprend le résidu dans de l'acétonitrile et on le traite par de l'hydroxyde de lithium IN selon le mode opératoire de l'exemple l(h). Un traitement de purification et d'élaboration du produit, selon le mode opératoire de l'exemple 1 (h), donne le sel de dilithium de l'acide (S)-3-ll( 6-aminohexyl)hydroxyphosphinyllaminol-2-oxo-1- pipéridineacétique. EXEMPLES 24 à 27 En suivant le mode opératoire de l'exemple 23, mais en utilisant l'aminoalcool énuméré à la colonne I, on obtient le produit cité a la colonne II. Exemple Colonne I Colonne II 24 3-aminopropanol sel de dilithium de l'acide (S)-3-l l( 3-aminopropyl)hydroxy- phosphinyllaminol-2-oxo-1-pipé- ridineacétique 2-aminoéthanol sel de dilithium de l'acide ( 3)-3-l l( 2-aminoéthyl)hydroxy- phosphinyllaminol-2-oxo-l-pipé- ridineacétique 26 4-aminobutanol sel de dilithium de l'acide (S)-3-ll( 4-aminobutyl)hydroxy- phosphinyllaminol-2-oxo-1-pipé- ridineacétique 27 8-aminooctanol sel de dilithium de l'acide (S)-3-ll( 8-aminooctyl)hydroxy- phosphinyllaminol-2-oxo-l-pipéri- dineacétique. De même, en utilisant les esters de lactame des exemples 2 à 22 dans le mode opératoire des exemples 23 à 27, on obtient d'autres composés entrant dans le cadre de l'invention. *EXEMPLE 28 Sel de dilithium de l'acide (S)-3-l ll 2-(benzoylamino)-3-ph nylpropyll- hydroxyphosphinyllaminol-2-oxo-l-pipéridineacétigue. a) Ester 2-l l ( 4méthylphényl)sulfonyll ainol -3-phénylpmpylique de l'acide 4-méthylbenzènesulfonique. On traite une solution de 9,4 g ( 50,1 mmol) de chlor- hydrate de d,l-phénylalaninol dans 35 ml de pyridine anhydre à O' (bain de glace) par 19,4 g ( 102 mmol) de chlorure de p-toluènesul- fonyle ajouté en petites portions en une période de 15 min On laisse le mélange revenir à La température ambiante-et on l'agite durant une nuit On évapore le mélange à siccité et l'on soumet le résidu à partage entre de ltaceétate d'éthyle et du bisulfate de potassium à 5 % On lave la couche d'acétate d'éthyle successi- vement avec une solution à 5 % de bisulfate de potassium, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on déshydrate (Na 2 SO 4) et évapore On filtre le résidu de couleur foncée sur un tampon de gel de silice, en éluant avec du chlorure de méthylène, puis avec du chlorure de méthylène/acétate d'éthyle ( 1:1) Une évaporation des solvants et une trituration du résidu avec de l'éther donnent 13,93 g de 4-méthylbenzènesulfonate de 2-ll( 4-méthylphényl)sulfonyllaminol-3- phénylpropyle sous forme de cristaux blancs; F 95-96 ; chromato- graphie en couche mince (acétate d'éthyle/hexane; 1:2) tache à Rf = 0,39 On fait recristalliser un échantillon à partir de l'éther oxyde de diisopropyle; F 96-98 . b) Ester diéthylique de l'acide l 2-ll( 4-méthylphényl)sulfonyllaminol- 3-phénylpropyllphosphonique. On traite une solution de 7,3 g ( 52,9 mmol) de phos- phite de diéthyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre par 2,20 g ( 45,8 mmol) d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans de l'huile, par addition en faibles portions, sous argon On chauffe ensuite le mélange au reflux durant 30 min, on le refroidit jusqu'à la température ambiante et on le traite par 6,9 g ( 15 mmol) de 4-méthyl- benzènesulfonate de 2-ll( 4-méthylphényl)sulfonyllaminol-3-phényl- propyle Au bout de 15 min, un solide blanc se sépare; on ajoute un supplément ( 75 ml) de tétrahydrofuranne et l'on-continue à agiter durant la nuit Apres agitation à la température ambiante durant la nuit, on chauffe le mélange au reflux durant 1 h, on le refroidit et on le soumet à partage entre 75 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'une solution à 5 % de bisulfate de potassium On lave la phase d'acétate d'éthyle successivement par une solution à 5 % de bisulfate de potassium, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on déshydrate (Na 2504) et évapore On triture le résidu avec de l'hexane, ce qui donne 5,9 g de l'ester diéthylique de l'acide l 2-ll( 4-méthylphényl)sulfonyllaminol- 3-phénylpropyll-phosphonique sous forme d'un solide d'un blanc passe; F 86-89 ; chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle) tache à Rf = 0,48 On fait recristalliser un échantillon à partir d'éther- oxyde de diisopropyle; F 94-95 . c) Acide ( 2-amino-3-phénylpropyl)phosphonique. On chauffe au reflux durant 5 h 30 min un mélange de ,9 g ( 13,9 mmol) de l'ester diéthylique de l'acide'l 2-ll( 4-méthyl- phényl)sulfonyllaminol-3phénylpropyllphosphonique, 8,0 g ( 85,1 mmol) de phénol et 50 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48 % On dilue par ml d'eau le mélange refroidi et on le lave avec 2 x 50 ml d'acétate d'éthyle On évapore la phase aqueuse à siccité, on la reprend dans ml d'eau et on l'évapore à nouveau On répète deux fois encore ce mode opératoire Enfin, on reprend le résidu dans de l'eau et on l'applique à une colonne ( 60 ml de volume du lit) de "AG 50 W-X 2 " (forme H) et l'on élue tout d'abord avec de l'eau puis avec de l'eau contenant 5 % de pyridine On combine les fractions contenant le produit voulu et l'on évapore jusqu'à siccité On triture le résidu solide avec de l'acétonitrile, ce qui donne 2,55 g d'acide ( 2-amino-3-phénylpropyl)phosphonique sous forme d'un solide cristal- lin d'un blanc passé; F 347 (décomposition); chromatographie en couche mince (isopropanol/NH 40 H concentré/eau; 7:2:1) tache à Rf = 0,27. d) Acide ( 2-phtalimido-3-phénylpropyl)phosphonigue. On fait fondre sous argon dans un ballon à 195-200 (température du bain) durant 1 h 30 min, un mélange de 2,0 g ( 9,3 mmol) d'acide ( 2-amino-3phénylpropyl)phosphonique et de 1,55 g ( 10,5 mol d'anhydride phtalique, On chauffe au reflux le résidu vitreux, de couleur foncée, avec 25 ml d'acétate d'éthyle jusqu'à dissolution du résidu vitreux et séparation d'un solide cristallin duveteux On dilue avec 25 ml d'éther-oxyde de diéthyle le mélange refroidi, et l'on filtre On lave de façon poussée le solide avec de l'éther oxyde de diéthyle et on le sèche, ce qui donne 2, 87 g d'acide( 2-phtalimido-3-phénylpropyl)phosphonique sous forme d'un solide cristallin d'un blanc passé; F 127-130 On fait cristalliser un échantillon à partir d'acétate d'éthyle; F 129-131 Chromato- graphie en couche mince (isopropanol/NH 40 H concentré/eau; 7:2:1) tache à Rf = 0,33. e) Ester éthylique de l'acide (S)-3-lll 2-phtalimido-3-phénylpropyll- éthoxyphosphinylljaminol-2-oxo-l-pipéridineacétique. On traite par du pentachlorure de phosphore une suspen- sion d'acide ( 2-phtalimido-3-phénylpropyl)phosphonique dans du benzène anhydre et l'on agite à la temperature ambiante sous argon durant 1 h On chauffe ensuite le mélange au reflux durant 15 min, on le refroidit et l'évapore à siccité à la température ambiante ( 0,5 mm de Hg) On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène anhydre et l'on fait réagir successivement avec un mélange de 1 équi- valent d'éthanol et de 1 équivalent de triéthylamine dans du chlorure -2543553 de méthylène et de l'ester éthylique de l'acide (S)-3-amino-2- oxopipéridineacétique, selon le mode opératoire de l'exemple 1 (g). Un traitement d'élaboration du mélange réactionnel selon le mode opératoire de l'exemple l(g) donne l'ester éthylique de l'acide (S)-3-lll 2-phtalimido-3-phénylpropylléthoxyphosphinyllaminol-2- oxo-1pipéridineacétique. f) Ester éthylique de l'acide (S)-3-lll 2-(benzoylamino)-3-phényl- propylléthoxyphosphinyllamino -2-oxo-l-pipéridineaeétique. On traite une solution de l'ester éthylique de l'acide (S)-3-lEll 2-phtalimido-3-phénylpropylléthoxyphosphinyll- aminol-2-oxo-l-pipéridineacétique dans du dioxanne par de l'hydrate d'hydrazine, et l'on agite durant 24 h à la tempera- ture ambiante On soumet ensuite le mélange à partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau, et on lave la phase d'acétate d'éthyle avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la déshydrate (Na 2504) et on l'évapore On reprend le résidu dans du toluène anhydre et l'on chauffe au reflux durant 1 h On filtre le mélange, ofi le traite par de la triéthylamine et du chlorure de benzoyle, et l'on agite à la température ambiante durant 30 min On dilue le mélange par de l'acétate d'éthyle, on lave successivement avec une solution à 5 % de bisulfate de potas- sium, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on déshydrate (Na 2504) et évapore. On chromatographie le résidu sur du gel de silice, ce qui donne l'ester éthylique de l'acide (S)-3-lll 2-(benzoylamino)-3-phényl- propylléthoxyphosphinyllaminol-2-oxo-l-pipéridineacétique. g) Sel de dilithium de l'acide (S)-3-lll 2-(benzoylamino)-3-phényl- propyll hydroxyphosphinyll aminol -2-oxo-l-pipéridineacétique. On reprend dans de l'acétonitrile l'ester diéthylique obtenu dans la partir (f) et on le traite par du bromotriméthyl- silane dans du chlorure de méthylène, et l'on reprend le résidu dans de l'acétonitrile et on le traite par de l'hydroxyde de lithium IN, selon le mode opératoire de l'exemple l(h) Un traite- ment d'élaboration du produit selon le mode opératoire de l'exemple l(h) donne le sel de dilithium de l'acide (S)-3- lll 2-(benzoylamino)-3-phénylpropyllhydroxyphosphinyllaminol- 2-oxo-l-pipéridineacétique. EXEMPLES 29 a 38 En suivant le mode opératoire de l'exemple 28, mais en utilisant l'amine protégée indiquée à la colonne I et le diester phosphonique indiqué à la colonne II, on obtient, après enlèvement du groupe tolyse protecteur et réaction avec de l'anhydride phtalique, l'acide phosphonique indiqué à la colonne III On transforme ensuite l'acide de la colonne Illen le chlorure d'ester d'acide phosphonique de la colonne IV, que l'on copule ensuite avec l'ester de lactame indiqué à la colonne V, ce qui donne l'intermédiaire indiqué à la colonne VI. L'enlèvement du groupe phtalidyle et une réaction avec le chlorure d'acide indiqué à la colonne VII donnent l'ester indiqué à la colonne VIII On peut enlever les groupes ester R 2 et RS, ce qui donne le diacide correspondant que l'on peut ensuite transformer an un sel ou, dans le cas de l'exemple 38, on enlève seulement le groupe ester R 5 On enlèvera à la der- 5 nière étape de la synthèse le groupe protecteur R indiqué à l'exemple 33. 3-9 Col il col 1 O il Na-P-OC 2 % oc 2 E 5 TS-NH-CH-CH 2-O Ts R col IV Col III 0 O il fi -CH-CH 2-P-OH 9 > 1 1 0 R 7 CH Col V R y (CH 2)n 3 NN-CH-COOR _ 112q 1 2 ' 0 11, Y'l 0 R 7 Col VI R 0 7 11 % Col VII O il R 6 C-Ci Col viii D R.-C-NH-CH- R 7 c Hî P %%We -N-CE-CODI 2 il 1 0 RI OR 5 m Lil LC) : f% 1 14- Ln ci -9 (EHD)_ 5 s H z D_ HZ)OD N Dl(z HD) - il s HE;D_ EE J (z HD)-DEH s HED_ E Hs- ú s HED_ z HOI_ -Z ( z HD) Li 0-11 JHD S LIII -E (z HD) -no 9 H ED_ EHD- E s Hz D_ I, 9 H Ea- TC Oú 9 H ED_ H_ 16, H_ E 9 H z D_ b, 9 Hz D_ H_ l E -t-. il u Fu- __l aldmaxg ro LM Ln i PO 1 le L'Il C 4 E (EH:D) HD 9 le 1 H 0-0-0-HD- Il J HD- 5 1 5 HD- -0 S Hzo, z SHZD- 4 c J HD -,CON -t M JHD-n O H T S Hz 0- 9 Hz;)- H- -9 HD N 1 -Co J H:)-o EM E Ha-"-D> 9 HE 0- z SH i: D- SE 1 , -9 HO -'l s', LI-11 H G EHD- 1 5 H z D- D Hz (DEH) 9 Hk: D- Pú La alduiexa -T.- il u -% EXEMPLE 39 Sel de monolithium de l'acide (S)-hexahydro-3-lll 2-méthyl-l-(l- oxopropoxy)propoxyl( 4-phénylbutyl)phosphinyllaminol -2-oxo-l H- azépine-l-acétique. a) Ester phénylméthylique de l'acide (S)-3-amino-2oxo-hexahydro- l H-azépine-l-acétique. En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 (c), mais en utilisant l'ester phénylméthylique de l'acide bromacétique à la place du bromacétate d'éthyle, on obtient l'ester phénylméthy- l O lique de l'acide (S)-3-ll( 1,1-diméthyléthoxy)carbonyllaminol-2-oxo- hexahydro-l H-azépine-l-acétique. Le traitement de cet ester phénylméthylique par de l'acide trifluoracétique donne l'ester phénylméthylique de l'acide ( 3)-3-amino-2-oxo-hexahydro-l H-azépine-l-acétique. b) Ester phénylméthylique de l'acide (S)-hexahydro-3-l éthoxy( 4- phénylbuty L)phosphinyll aminol -2-oxo-l H-azépine-l-acétigue. On fait réagir le chlorure d'éthoxy-( 4-phénylbutyl)- phosphinyle avec l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-3-amino-2- oxo-hexahydro-l H-azépine-l-acétique selon le mode opératoire de l'exemple 2 (e), ce qui donne l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-hexahydro-3-l l éthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyll aminol-2-oxo-l H- azépine-l-acétique. c) Ester phénylméthylique de l'acide (S)-hexahydro-3-lll 2-méthyl-l- (l-oxopropoxy)propoxyl ( 4-phénylbutyl)phosphnyll aminol-2-oxo-l H- azépine-l-acétique. On agite à la température ambiante durant plusieurs heures un mélange du diester provenant de la partie (b) et de bis- (triméthylsilyl)acétamide dans du chlorure de méthylène Apres concentration sous vide à 30 , on ajoute du chlorure de méthylène puis du bromotriméthylsilane On agite le mélange à la température ambiante durant plusieurs heures et on le concentre sous vide durant la nuit On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et l'on traite par de la triéthylamine et de l'eau, puis l'on concentre à nouveau sous vide On reprend le résidu dans du chloroforme et l 'on traite par de la triéthylamine, du propanoate de l-chloroisobutyle, du chlorure de sodium et de l'iodure de tétrabutylammonium On agite le mélange à la température du reflux durant la nuit On concentre z ensuite le mélange réactionnelsous vide et l'on ajoute de l'éther au résidu On sépare par filtration les solides hydrosolubles qui se sont séparés de la solution et on lave le filtrat éthéré par de l'eau, avec une solution S 2 % de thiosulfate de sodium et avec de la saumure, on déshydrate (Mg 504) et concentre sous vide, ce qui donne l'ester phénylméthyliqse de l'acide (S)-hexahydro-3-lll 2- méthyl-l-(l-oxopropoxy)propoxyl ( 4-phénylbutyl)phosphinyllaminol-2- oxo-l H-azépine-l-acétique. d) Sel de monolithium de l'acide (S)-hexahydro-3-lll 2-méthyl-l-( 1- oxopropoxy)propoxyl( 4-phénylbutyl)phosphinyll aminol -2-oxo-l H- azépine-l-acétique. On hydrogène le diester provenant de la partie (c) en le traitant par du catalyseur formé par du palladium sur carbone ( 10 %) dans du méthanol aqueux dans un appareil ou bombe de Parr à 3,5 bars durant plusieurs heures On filtre le mélange réactionnel et on le concentre On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le traite par de la triéthylamine et on le concentre sous vide On dissout le résidu dans de l'eau et on l'applique a une colonne de AG 50 X 8 (Li) en éluant par de l'eau On combine les fractions contenant le produit voulu et on les lyophilise On chromatographie le produit de lyophilisation sur une colonne de "HP-20 ", en éluant avec un gradiant linéaire d'acétonitrile- eau ( O -4 90 %) On combine les fractions contenant le produit voulu, on les concentre sous vide et l'on dissout le résidu dans de l'eaux on filtre et on lyo- philise, ce qui donne le sel de monolithium de l'acide (S)-hexahydro- 3-lll 2-méthyl-1-( 1-oxopropoxy)propoxyl( 4-phénylbutyl)phosphinyll- aminol-2-oxo-l H-azépine-l-acétique. EXEMPLES 40 à 45 En suivant le mode opératoire de l'exemple 39, mais en remplaçant le propanoate de 1-chloroisobutyle par les agents d'alkylation énumérés cidessous à la colonne I, on obtient les produits indiqués A la colonne II. Colonne I o t Cl-CH-O-C-C H y 25 CH 3 o Cl-CH 2-O-C-C CH(CH 3)2 O Cl-CH -O-C-OC H" Colonne Il Sel de monolithium de l'acide (S) -hexahydro-3-l ll cyclohexyl- ( 1-oxopropoxy)méthoxy J ( 4-phênyl- butyl)phosphinyll aminol -2-oxo- 1 H-azépine- 11-acétique Sel de monolithium de l'acide (S) -hexahydro-3-lll l-(l-oxopro- poxy) éthoxyl ( 4 -phénylbutyl) - phosphinyll aminol -2-oxo-l I{- azépine-1-acétique Sel de monolithiumn de l'acide (S) -hexahydro-3-l lE( 2, 2-diméthyl- 1-oxopr opoxy)méthoxyl '( 4-phényl- butyl)phosphinyll aminol -2-oxo- l H-azépine-1 -acétique Sel de monolithium-de l'acide (S) -hexahydro-3-llEl 2-méthyl-1- ( 1-oxobutoxy)propoxyl ( 4-phényl- butyl)phosphinyll aminol -2-oxo-l}I- azépine-1-acétique Sel de monolithium de l'acide (S) -hexahydro-3 -l lE(phénylcar- bonyloxy)méthoxyl ( 4-phényl- butyl) phosphinyll aminol -2-oxo-l H- azépine-1-acé tique Sel de monolîthium de l'acide (S) -héxahydro-3-l E E(éthoxycar- bonyloxy)méthoxyl ( 4-phénylbutyl)- phosphinyll amino J -2-oxo-IR- azdprine-1 i-acétique De même, on peut utiliser les agents d'alkylation des exemples 39 à 45 avec les esters obtenus dans les exemples 1 et 3 à 38, pour obtenir d'autres composés entrant dans le cadre de la présente invention. Exemple EXEMPLE 46 Sel disodique de l'acide (s)-3-llhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyll- aminol -2-oxo-l-pipéridineacérique. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant, dans la partie (h), l'hydroxyde de lithium par l'hydroxyde de sodium, on obtient le sel disodique de l'acide (S)-3-l lhydroxy-( 4-phénylbutyl)phosphinyl aminol -2-oxo-l-pipéridine- acétique. On peut utiliser ce mode opératoire dans les exemples 2 à 45 pour obtenir le sel mono ou disodique correspon- dant De façon semblable, on peut obtenir le sel de mono ou de dipotassium correspondant. EXEMPLE 47 On prépare 1000 comprimés, contenant chacun les ingrédients suivants: Sel de disodium de l'acide (S)-3-llhydroxy( 4- phénylbutyl)phosphinyll aminol-2-oxo-l-pipéri- dineacétique 100 mg Amidon de mais 50 mg Gélatine 7,5 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 25 mg Stéarate de magnésium 2 5 mg mg à partir des quantités en vrac suffisantes en mélangeant le sel de disodium de l'acide (S)-3-llhydroxy-( 4-phénylbutyl)phosphinyll- aminol-2-oxo-l-pipéridineacétique et l'amidon de maïs avec une solution aqueuse de la gélatine On sèche le mélange et on le broie pour obtenir une poudre fine On incorpore "Avicel" puis le stéarate de magnésium et l'on granule On comprime ensuite ce mélange dans une presse à comprimer, ou pastilleuse, ce qui donne 1000 comprimes contenant chacun 100 mg de la matière active. De façon semblable, on peut préparer des comprimes contenant 100 mg du produit de l'un quelconque des exemples 2 à 45. EXEMPLE 48 On prépare 1000 comprimés,contenant chacun les ingrédients suivants: Sel de disodium de l'acide (S)-hexahydro-3- llhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllaminol - 2-oxo-l H-azépine-l-acétique 50 mg Lactose 25 mg "Avicel" 38 mg Amidon de mals 15 mg Stéarate de magnésium 2 mg mg à partir des quantités en vrac suffisantes en mélangeant le sel de disodium de l'acide (S)-hexahydro-3-llhydroxy( 4-phénylbutyl)phos- phinyllaminol-2-oxo-l H-azépine-l-acétique, du lactose et "'Avicel", puis en incorporant l'amidon de maïs On ajoute le stéarate de magnésium et l'on comprime le mélange sec dans une presse à comprimer pour former 1000 comprimes contenant chacun 50 mg de l'ingrédient actif On revêt les comprimes d'une solution de "Methocel E 15 " (méthylcellulose), comprenant comme colorant une laque contenant du jaune n 6. De façon semblable, on peut préparer des comprimés contenant 50 mg du produit de n'importe lequel des exemples 1 et 3 à 45. EXEMPLE 49 On emplit des capsules de gélatine en deux morceaux, n 1, contenant chacune 100 mg du sel de disodium de l'acide (S)-3- lll 2-(benzoylamino)-3-phénylpropyllhydroxyphosphinyll aminol -2-oxo-1- pipéridineacétique, en utilisant un mélange des ingrédients suivants: Sel de disodium de l'acide (S)-3-lll 2-(benzoyl- amino)-3 -phénylpropyllhydroxyphosphinylaminol - 2-oxo-1-pipéridineacétique 100 mg Stéarate de magnésium 7 mg Lactose 193 mg 300 mg De façon semblable, on peut préparer des capsules contenant 100 mg du produit de l'un quelconque des exemples 1 a 27 et 29 à 46. EXEMPLE 50 On prépare une solution injectable comme suit: * 45 w Sel de disodium de l'acide (S)-3-llhydroxy- ( 4-phénylbutyl)phosphinyllaminol-2-oxo-1- pipéridineacétique 500 g Parahydroxybenzoate de-méthyle 5 g Parahydroxybenzoate de propyle 1 g Chlorure de sodium 25 g Eau pour injection 5 1 On dissout la substance active, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 1 d'eau pour injection, puis l'on porte le volume a 5 1 On filtre la solution sur un filtre stérile et l'on emplit de façon aseptique de petites fioles préstérilisées que l'on ferme par des capsules de caoutchouc préstérilisées Chaque fiole contient 5 ml de solution à la concentration de 100 mg de la substance active par millilitre de solution pour injection. De façon semblable, on peut préparer une solution injectable, contenant 100 mg de la substance active par millilitre de solution, dans le cas du produit de l'un quelconque des exemples 2 à 46. EXEMPLE 51 On prépare 1000 comprimés, contenant chacun les ingrédients suivants: Sel de disodium de-l'acide (S)-hexahydro-3-tlhydroxy( 4- * phénylbutyl)phosphinyllaminol -2-oxo-l H-azépine-l-acétique 100 mg "Avicel" 100 mg Hydrochlorothiazide 12,5 mg Lactose 113 mg Amidon de mais 17,5 mg Acide stéarique 7 mg 350 mg à partir des quantités en vrac suffisantes en mettant le sel de disodium de l'acide (S)-hexahydro-3-llhydroxy( 4-phénylbutyl)phos- phinyllaminol-2-oxo-l H-azépine-l-acétique, "Avicel" et une partie de l'acide stéarique sous forme de magdaléons On broie les magdaléons et on les fait passer à travers un tamis n 2, puis on les mélange avec l'hydrochlorothiazide, le lactose, l'amidon de 2 L 543553 maïs et le reste de l'acide stéarique On comprime le mélange en des comprimés de 350 mg, en forme de capsule, dans une pastil- leuse Les comprimés présentent une incision permettant éventuelle- ment de les diviser en deux. De façon semblable, on peut préparer des comprimés contenant 100 mg du produit de l'un quelconque des exemples 1 et 3 à 46. R E V E N DI C A T I O N S 1 Phosphonamide-lactame, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: o (C 30 4 R -P -CH-C-0 R OR 5 R 1 E 1 dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur à substituant(s) amino, alkyle infé- rieur à substituant(s) hydroxyle ou alkyle inférieur à substi- tuant(s) halogéno; - n est un nombre entier valant 1 à 4; R 3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, -(CH)m-cycloalkyle ou -(CH 2)m; (R 14)p m est nul ou est un nombre entier valant 1 à 4; R 14 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, halo- géno, trifluorométhyle ou hydroxyle; p est un nombre entier valant 1 à 3, étant bien entendu que p ne vaut plus de 1 que si R 14 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, methoxy, chloro ou fluoro; R 4 représente un groupe alkyle ayant 1 à 10 atomes de carbone, -(CH 2)s, - (CH 2)s-cycloalkyle, -(CH 2)t-NH 2, R 14)p (CH 2) SAU, (CH 2)5 S, -(CH 2)) s ou t't R-C-NH-CH-CH; 6, 2 R 7 s est nul ou est un nombre entier valant 1 à 7; t est un nombre entier valant 1 à 8; R 6 et R 7 sont, indépendamment, choisis dans l'ensemble constitué par un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur à substituant(s) halogéno, -(CH 2) -cycloalkyle, -(CH 2)m -14)- '/-/(P 14)p (CH 2)m, -(CH 2)maX et (CH 2)m; R 5 et R 2 sont, indépendamment, choisis dans l'ensemble constitué par un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, benzyle, benzhydryle, un ion formateur de sel et -CH-O-C-R 11; R R 10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle; et Rll représente un atome d'hydrogène,un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalkyle, phényle, benzyle ou phénétyle, 2 Phosphonamide-lactame selon la revendication 1, caractérisé en ce que: R 4 représente un groupe alkyle ayant 1 à 10 atomes de carbone, 1 * -(CH Ho R Nli-Clîl C )( CH 2)s o-(C 2)t ou R 6-C H -CH 2-; 14 t R 7 R 6 et R 7 sont, indépendamment, choisis dans l'ensemble constitué par un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone et -(CH 2); R 14 s est nul ou est un nombre entier valant 1 à 7; t est un nombre entier valant 1 à 8; m vaut 0, 1, 2 ou 3; R 14 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo, fluoro ou hydroxyle; R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ou -(CH 2)4-NH 2; R 3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ou -(CH 2)m R 5 et R sont choisis, indépendamment, dans l'ensemble constitué par un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, un sel de métal alcalin et -CH-O-C-Rll; R 10 R 10 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe cyclo- hexyle; et Rll est un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou phényle. 3 Phosphonatmide-lactame selon la revendication 2, caractérisé en ce que: N vaut 1 ou 2; R 4 est un groupe alkyle ayant 1 à 10 atomes de carbone ou -(CH 2 S s est nul ou est un nombre entier valant 1 à 7;. R représente un atome d'hydrogène; R représente un atome d'hydrogène; R et R sont, indépendamment, choisis dans l'ensemble constitué 2 par un atome d'hydrogène, un sel de métal alcalin et -CH-O-C-R, à la condition qu'un seul des symboles R et R il, 2 5 R O O f représente -CH-O-C-R; R 10 R 10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cyclohexyle; et Rll est un groupe alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, ayant 1 à 4 atomes de carbone. 4 Phosphonamide-lactame selon la revendication 3, caractérisé en ce que N vaut 1. Phosphonamide-lactame selon la revendication 4, caractérisé en ce que RA représente -(C 2)4 t 6 Phosphonamide-lactame selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est le sel de dilithium de l'acide (S)- 3-llhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllaminol-2-oxo-l-pipéridine- acétique. 7 Phosphonamide-lactame selon la revendication 3, caractérisé en ce que N vaut 2. 8 Phosphonamide-lactame selon la revendication 7, caractérisé en ce que R 4 représente -(CH 2) 9 Phosphonamide-lactame selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est le sel de dilithium de l'acide (S)-hexa- hydro-3-llhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllaminol-2-oxo-l E-azépine- 1-acétique.