FR 2541994 A1 19840907 FR 8403255 A 19840302 254199 '4 La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'ester phénylacéti- que et elle concerne, plus particulièrement, les dérivés d'ester phénylacé- tique qui répondent à la formule générale (I) X C(R' C C ÉCOFOOCE (I) il I O CEOR CE 3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe COR 1 (dans lequel R 1 est un radical alkyle ou alcényle)un groupe 2 R 3 i l -CO-C = C-R 4 (dans lequel R 2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogene ou un groupe cyano, alkyle inférieur ou phényle, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou phényle, R 4 représente un radical phényle non substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, acyloxy ou hydroxy ou un atome d'halogène), un groupe -CO-A-R (dans lequel A représente une liaison simple, un radical alkylène de 1 ou 2 atomes de car- bone ou un radical alkylèneoxy de 1 ou 2 atomes de carbone et R 5 représente un radical phényle qui n'est pas substitué ou est substitué par un radical alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, acyloxy ou hydroxy, un atome d'halo- gène ou un groupe nitro, benzoyle ou alkylènedioxy), et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. L'invention concerne également la préparation de ces dérivés. Le kétoprofène est l'un des médicaments utilisés actuellement de façon très étendue à titre d'agent analgésique et antiphlogistique non stérofdien pour le traitement des maux de tête, des maux de dents, du lumbago, de la myodynie et des rhumatismes On sait cependant que quand on administre le kétoprofène par voie orale, des effets secondaires, tels que des troubles gastro-entériques, apparaissent et sont accompagnés d'une ulcération Le kétoprofène peut provoquer des sympt 8 mes défavorables tels que la congestion et des hémorragies de l'estomac, pas seulement dans le cas d'un traitement long terme comme dans le cas du traitement médical des maladies rhumatis- males, mais même dans le cas d'un traitement à court terme En consequence des limitations sont imposées au mode d'administration et au dosage. La Demanderesse a effectué des études poussées afin de réduire les effets secondaires du kétoprofène et elle a ainsi trouvé que les dérivés d'ester phénylacétique de formule (I) précitée, que l'on obtient par réac- tion entre le kétoprofène et des composés d'alkylène glycol possèdent un niveau d'action antiphlogistique et analgésique aussi élevé que celui du kétoprofène, mais leurs effets secondaires sont beaucoup moins marqués que ceux provoqués par le kétoprofène. La présente invention a donc pour but de produire de nouveaux dérivés d'ester phénylacétique (I), efficaces comme agents antiphlogistiques et analgésiques non stéroúdiens. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés (M). On peut préparer les composés (I) selon l'invention par une réaction d'estérification connue, en utilisant les procédés suivants lProcédél l On fait réagir le kétoprofène (II)-ou ses dérivés réactifs avec des alkylène glycols (III) ou leurs dérivés-réactifs, en obtenant ainsi un dérivé d'ester phénylacétique (Ia): o /Q C Es X Iil C CECOOE o (il) +R'-C r E-C CC E 3 I I ' 0 O O E (mt) Q Q C Es R' C C r E Cz COOCFE O lE C -CEOE o(la) I c H Oa ( I a) o R' a la même signification que précédemment. lprocédé 2 l On fait ultérieurement réagir le dérivé d'ester phénylacétique (Ia) obtenu dans le procédé 1, avec un acide carboxylique (IV) ou ses dérivés réactifs en présence d'un agent de condensation pour obtenir ainsi un dérivé d'ester phénylacétique (Ib). O I 1 Ci CHOHC (lia) + Rs C 00 E O a (IV) o Q CH 3 R'1 0 1 I C HO O O C CH,3 (lb) o R représente R 1 défini plus haut, R R 6 1 2 Â 3 -c -c-C-R ou -A-R et R' a la mgme signification que précéàemment. E Procédé 3 J On fait réagir les dérivés (V) de monoesters de 2,3butanediol avec le kétoprofène (II) ou ses dérivés réactifs et on obtient ainsi un dérivé d'ester phénylacétique (Ib). l C l 3 CC H CH 3 0 oOCOR 6 CQJ (V O (ID CH 3 CE 3 C C 20 C a O CHOCOR 6 (| b 3 c o R 6 est tel que défini plus haut. Dans les procédés ci-dessus, les dérivés réactifs du kétoprofúne (II) et l'acide carboxylique (IV) sont par exemple, des halogénures d'acide, des anhydrides d'acide et des anhydrides d'acide mixtes. On effectue la réaction de façon avantageuse en présence d'un élimi- nateur d'acides tel qu'une amine tertiaire comme, par exemple, la pyridine, la triméthylamine, la triéthylamine etc; un carbonate alcalin, un hydroxyde alcalin, un hydrure métallique ou similaires. On effectue la réaction habituellement dans des solvants convenables qui ne participent pas à la réaction et qui sont, par exemple, l'éther, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène, le chloroforme, le dichloro- méthane, etc. La réaction mettant en oeuvre un agent de condensation, est avantageuse- ment effectée en présence d'un sel de 2-halo-alkylpyridinium et d'une amine tertiaire, telle que la pyridine, la triéthylamine, la tributylamine ou similaire, ou une combinaison de diéthylazodicarboxylate et de triphényl- phosphène On effectue avantageusement la réaction de condensation dans un solvant Ces solvants sont ceux qui ne participent pas à la réaction et notamment l'éther, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène, l'acétoni- trile, le chloroforme, le dichlorométhane etc. On soumet les composés (I) ainsi obtenus à un test antiphlogistique dont les résultats sont donnés ci-après. Action pharmacologique ( 1) On fait jeûner pendant 16 heures des groupes de souris femelles dd Y, comprenant chacun 6 souris Ensuite, on administre par voie orale aux souris, les composés à tester dissous chacun dans du polysolvate 80-diméthylsulfoxyde à 5 % Soixante minutes après l'administration, on injecte par voie sous- cutanée une solution à 5 % de zymosan dans la plante de la patte droite. Après 3 heures, on désarticule et tue les souris, puis on coupe les pattes de droite et de gauche On utilise la patte de gauche pour déterminer le taux d'inhibition d'oedème. Les résultats apparaissent dans le Tableau I - Tableau i Composé 1 O Dosage (mg/kg) Taux d'inhibition d'oedème (M) 2 50 31 4 " 29 11 " 27 12 28 13 " 37 " 31 " 30 Kétoprofène 38 Action pharmacologique ( 2) On fait jeûner pendant 48 heures des groupes de rats Donryu mâles pendant environ 200 g, chaque groupe comprenant 7 rats On met en suspension chaque composé à tester dans une solution aqueuse à 1 % de carboxyméthyl- cellulose sodique et on l'administre aux rats par voie orale 60 minutes après l'administration de chaque composé, on mesure à l'aide d'un voluméno- mètre le volume de la plante de la patte, puis on injecte par voie sous- cutanée 0,1 ml d'une solution aqueuse à 1 % decarragheenine dans du sérum salin physiologique, dans la plante arrière droite On compare le degré d'oedème après 3 heures avec celui d'un témoin qui a reçu la solution à 1 % de carboxyméthylcellulose de sodium, ce qui permet de déterminer le taux d'inhibition de l'oedème. Les résultats sont donnés dans le Tableau II. Tableau II Composé n Dosage (mg/kg) Taux d'inhibition d'oedème (%) 28 10 28,4 43,4 10 30,6 50,5 42 10 20,5 40,7 44 10 21,4 46,0 47 10 20,0 40,0 Kétoprofène 10 32,8 49,0 Il ressort de l'examen des Tableaux I et II que les composés selon l'invention ont des taux élevés d'inhibition d'oedème. On a trouvé que les composés de l'invention se caractérisent par un plus faible degré d'ulcération, qui est un effet secondaire pro Dre aux substances antiphlogistiques et analgésiques non stéroidiennes, que le kétoprofène. Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en poids sauf stipulation contraire, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée: Exemple 1 (synthèse du composé 1) On met en suspension 50,8 g de kétoprofène dans 600 ml de benzène, on ajoute 80 ml de chlorure de thionyle, puis on chauffe et on agite pendant six heures Une fois la réaction terminée, on élimine par distillation sous pression réduite l'excès de chlorure de thionyle et de benzène et on obtient un liquide jaune clair constitué par le chlorure d'acide de kéto- profène On dissout ce chlorure d'acide dans 200 ml de tétrahydrofuranne absolu et ajoute la solution résultante par portions successives à une solu- tion mixte de 76 g de propylène glycol, 20 ml de pyridine et 500 ml de tétra- hydrofuranne absolu Après cette addition, on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit, après quoi on soumet la solution de réaction à une distillation sous pression réduite Au résidu, on ajoute 800 ml d'éther, puis on lave avec une samanre, de l'acide chlorhydrique à 10 % de l'eau, une solution de carbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, dans cet ordre, et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On purifie le résidu obtenu après distillation de l'éther, par chromatographie sur colonne (gel de silice) pour obtenir 44,9 g (rendement 71,9 %) du composé 1 sous forme d'un liquide incolore, répertorié dans le Tableau III. Exemple 2 (synthèse du composé 2)- A une solution agitée de 1,56 g du composé 1 obtenu à l'exemple 1 dans 20 ml d'éther absolu, on ajoute 1 ml de pyridine puis on y fait tomber ml d'une solution d'éther contenant 0,71 g de chlorure caproique. Après cette addition, on agite le mélange à température ambiante pen- dant 4 heures et on lave la solution de réaction avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 10 %FO de l'eau, une solution de carbonate de sodium et une nouvelle fois avec de l'eau, dans cet ordre, et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On élimine l'éther par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice) pour obtenir 1,82 g (rendement 88,7 %) du composé 2 sous forme d'un liquide incolore, répertorié dans le Tableau III. Exemple 3 (synthèse du composé 18) On dissout 1,56 g du composé 1 obtenu à l'exemple 1, 2,62 g de tri- phénylphosphine et 2,06 g d'acide p-acétoxycinnamique dans 60 ml de tétra- hydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution de tétrahydro- furanne contenant 1,74 g de diéthylazodicarboxylate Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant un nuit à température ambiante et $ 4 1994 on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On mélange le résidu résultant avec de l'éther et on recueille par filtration les subs- tances insolubles On distille le filtrat sous pression réduite et on puri- fie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice) pour obtenir ainsi 2,37 g (rendement 94,8 %) du composé 18, répertorié dans le Tableau III, sous forme d'un liquide jaune clair. Exemple 4 On prépare un certain nombre de composés répertoriés dans le Tableau III, de la même façon que dans les exemples 1 à 3 Tous ces composés apparaissent dans le Tableau III. 8 1 i ,1 ( V, Taq O) 4 pd tu a dmol wdd IQ N ki u D Jd rinioj ET SURP a lu 1 1-1 ( U 4 e Il a, il 6) e) 'Z 2: 'Z ( ui N O t e 9 v S(tu u 2 nég ZR t u, ( filil V) 9 2 t U 7 ( P ell 2) 9 4 ( -P IH 2) t 1 t (M 4116 WI Oz e Ho =liq le (ZUG) ou "il DHD=Hooo elio,,H 02 ( 2 go)oo Clio,, C lio EH Oe HO-11000 H H H H H H H H Il il Dioloaul Knonb STÀ aplabil ilelo ai;unel uniq xnonbsj apinbil Il il Il %c 0 % 0 % ( W 'il L) ju 'z (i "? (;Il 'il ) v, v 99 î ( W dil r,) y, p ( il, 'il,/') 2 '17 9 '2 ( W 'Li t) 9 6 '9 IV S ( p&il 2) 9, t( v 'il (tu '116) 6 Il S 'Z g 12 (z liiu)el& ( ul &II 6)6 'Z ' Z ( W 'il )9 96 ' (m ai, Ur (tu ul 6 6 'Z (w 99 JO 6 O q 1, Iz (u, "il/-L)91 r, 910 v a ( lil 'il f,)ci, jM V ( W IV 9 12 ( Ui 4 if ) i '9 6 ' V ( U, 111 q) g 2 Il, 991 2 (ul 'u,) v 9 9 z l V (Ill 4 il v) 1 v sp 1 2 I ( W '112)17 ' V qq'2 L il (a III nug-Lqej, 9 JOTODUI xnonbsi A aplnbil Composé ule(l) Propriété R M N a ppm ( CDCJ 3) Mn 1 R Rs 1 - H Liquide visqueux incolore Il Il Il Y il Il Liquide visqueux jaune clair la 25 ( 3 H, d) 1 1 ? O 51 6 ( 1 H) M) 1, 1 1, 7 ( 6 H M) , O 5, 6 ( 1 H? M) ( 3 H, ci) 3,75 (IHI t) 4 ? 3 ( 211, d) Go 00 - 0 0-(OCf I 3 COQ-OC 113 Co --0 C O CHS C O 5-0 'il Co ci 00 X->O 00 1 O 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 7,0 8,2 ( 14 HI M) 2,3 ( 311, S) 3,75 Cl H t) 7,0 8,0 ( 1 3 H> M) 4,E 211) d) H H H H E H H 1,1 1,7 ( 611, in) 3,5 4,5 ( 611, m) 6 v 6 7, 95 (l 3 H, m) ,0 5,5 ( 1 H> M) 121 1,7 ( 6 H,m) 2 e 2 ( 311) S) 5155 4,5 ( 3 H M) ri %n. -Z- -b % O %a 4- 5., O 5 t 55 ( 1 II m) 6 v 9 8, 0 ( 1 3 H M) l'i 1,8 ( 6 H? an) 316 4 e 5 ( 3 H m) 5, O 5, 6 ( 1 il, 'in) 6, 7 8,0 ( 1 311 '0 m) 8,3 ( 1 H? large) 1 Pl le K 69, an) 3,8 ( 1 HP t) 4,3 ( 2 H ? d) , O 5, 6 (Ili, m) 7, O 8,0 ( 1 3 H M) lil 1,7 ( 611, m) 3,55 4,4 ( 3 H M) 6, 05 6, 55 ( 1 11, -m)7 e 1 - 7,9 ( 1 5 HP M) 4, 9 5, 5 ( 1 11) M) lîl lî 8 ( 6 H) an) 4,9 5, 45 ( 1 Hi, M) 2 e 25 ( 3 H> S) 31 5 414 ( il) M) 6 î O 6 î 5 ( 1 Hi M) 6,9 7,9 (l 4 H M) 1 1 i r t % 4 Composé No. R R' dans la formule (I) Propriété ( O DCI ts) R M N a PPM R R 1 1 7 1 8 1 9 2 1 CO- 00 OH 00 ci 1 IH 5 000 =OH -no - 000 = 011 -) O CHO CIOCH C -e COCH=C ",-no Liquide visqueux jaune clair il Y il il JI il Il 1,1 117 ( 6111 M) 6, O 6, 5;( 1 1 I in 1,0 1,7 ( 6 H) 4 t 9 5,4011 > M) 1, O 1,8 ( 6 H) M) 51 O 5 e 5 ( 1 Il M) 1,1 1,75 ( 6111 t M) 6 p O 6 t 5 (lil, m') 1,25 ( 3 H d) le 55 ( 4 t 1 4135 ( 2 HI M) 1,0 197 ( 6 H? M) 6,9 7 o 85 ( 2011, m) 0 1 ? 7 ( 6 HI M) ,5 4,4 ( 6 11 m) 4, 9 5, 4 ( 1 1 l ni) H H H H H H H H 7, 1 7 t 9 1 4 11 P M) 2, 2 ( 3 H', S 3, 55 6,0 6 î 5 ( 111 > M) 3, 85 Il> q) 4, O , 9 6, 5 ( 1 I-I'P in 3)6 4,4 ( 31110 M) 79 1 7 e 9 ( 1411) 2 3 4 f 95 M) 3,4 4,4 ( 3 li M) 2, 4 2, 6 ( 3 lie ra 4,4 ( 311 ? ni) 6 19 7, 9 ( 141 le 4,5 ( 211) M). 6,6 8,l( 1511 M) 5.,O 5, 5 ( 1 11, ni 3 t Il,fi) 7, 1 7, 9 1 5 4, 9 5, 5 315 4,3 ( 311,, ni) 7 tl 7,9 ( 14111 in) 41 8 F), 3 ( 1 11, ni U A N P* 4, 9 5, 5 ( 1 lie M) 598 6, 2 ( 1 1 X in) 1019 117 ( 6 H, in) -3,6 4,3 ( 3111 b in) 6 ti 604 (illi M) 6 p 9 7,9 ( 191 l in) Composé_RR' dans la formuleIJ M a,PM t No R R' j Propriét ep OC C 00112on H Liquide d 1,I 344351) 4 5 5 visqueux jaune,31 d),4 ( 1 >d 3,,( 1 n) 47-53 clair C 1,n) 7, 0 7,9 C 14 H> ni) 26 OOOHOC) H i 5 ij 3 HI d)1,45 ( 3 H>ci)3,5 -' 4,6 ( 5 H, mi)4, 8 -' 5, 45 ( 111 m) 7, 1 -7, 9 ( 14, mi 0,91,7 ( 9 H i3,44,4 ( 411, m)4, 85, 3 (Hi, mi 27 O f Q 7,0 7,9 ( 181 i L' 1,4 Exemple 5 (synthèse du composé 28) Dans 600 ml de benzène, on met en suspension 50, 80 g de kétoprofène, on ajoute 80 ml de chlorure de thionyle, puis on chauffe et on agite pendant 6 heures Après achèvement de la réaction, on distille l'excès de chlorure de thionyle et de benzène sous pression réduite pour obtenir un chlorure d'acide de kétoprofène sous forme d'un liquide jaune clair. On dissout ce chlorure d'acide dans 200 ml d'éther absolu et on fait tomber la solution obtenue, par portions successives, dans une solution mixte de 18 g de 2,3-butanediol, 20 ml de pyridine et 500 ml d'éther absolu- Après achèvement de l'addition, on agite le mélange à température ambiante pendant 5 heures, après quoi on lave la solution de réaction avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 10 %, une solution de carbonate de sodium, et de l'eau, dans cet ordre, et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On purifie le résidu obtenu après élimination de l'éther par distillation par chromatographie sur colonne (gel de silice) et on obtient ainsi 40,10 g (rendement 61,5 %) du composé 28, répertorié dans le Tableau IV, sous-forme d'un liquide incolore. Exemple 6 (synthèse du composé 29) On dissout 1,63 g du composé 28 dans 20 ml d'éther absolu, on ajoute 1 ml de pyridine, puis on fait tomber dans le mélange obtenu, 5 ml d'une solution d'éther contenant 0,71 g de chlorure caproïque tout en agitant avec refroidissement à la glace On agite encore le mélange à cette tempé- rature pendant 30 minutes et, après retour à la température ambiante, on agite pendant 4 heures supplémentaires Ensuite, on lave le mélange de réac- tion avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 10 %, une solution de carbonate de sodium et de l'eau, dans cet ordre, puis on sèche sur sulfate de magné- sium anhydre On élimine l'éther par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice) pour obtenir 1,70 g (rendement 80,0 %)du composé 29, répertorié dans le Tableau IV, sous forme d'un liquide incolore. Exemple 7 (synthèse du composé 59} On dissout 1,80 g de 2,3-butanediol dans 40 mi de tétrahydrofuranne, on ajoute 2 ml de pyridine au mélange obtenu, puis on ajoute encore 10 ml de tétrahydrofuranne contenant 2,42 g de chlorure Q-phényleinnamique touten agitant avec refroidissement à la glace On agite le mélange à cette tempé- rature pendant 30 minutes et, après retour à la température ambiante, on agite pendant 5 heures supplémentaires On distille le solvant sous pression réduite et on dissout à nouveau le résidu dans l'éther On lave la phase éthérée avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 10 % de l'eau, une solu- tion de carbonate de sodium et de l'eau, puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On distille l'éther sous pression réduite et on purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice) pour obtenir 2,01 g (rendement 67,6 %) d'un monester liquide incolore On dissout ce monester dans 20 ml d'éther absolu, on ajoute 1 ml de pyridine puis ml d'une solution d'éther contenant 1,85 g d'un chlorure d'acide de kétoprofène tout en agitant avec refroidissement à la glace On agite le mélange à cette température pendant 30 minutes et, après retour à la tempé- rature ambiante, on agite encore pendant une nuit Puis, on lave la solution de' réaction avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 10 % de l'eau, une solution de carbonate de sodium et de l'eau puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On distille l'éther sous pression réduite et on purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice) pour obtenir 3,12 g (rendement 86,8 %) du composé 59, répertorié dans le Tableau IV, sous forme d'un liquide jaune clair. Exemple 8 (synthèse du composé 55) On dissout 1,63 g du composé 28, 2,62 g de triphénylphosphine et 2,06 g d'acide p-acétoxycinnamique dans 60 ml de tétrahydrofuranne, on y ajoute 10 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant 1,74 g de diéthylazodi- carboxylate Après achèvement de l'addition, on agite le mélange à tempéra- ture ambiante pendant une nuit, après quoi on distille le solvant sous pres- sion réduite On ajoute de l'éther au résidu résultant, puis on élimine les matières insolubles par filtration On distille le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne pour obtenir 2,25 g (rendement 87,5 %) du composé 55, répertorié dans le Tableau IV, sous forme d'une liquide jaune clair. Exemple 9 (synthèse du composé 53) On met en suspension dans 10 ml de toluène 0,77 g d'iodure de 2-chloro- 1-méthylpyridinium, on ajoute une solution dans 10 ml de toluène, de 0,82 g 254 1994 du composé 28, 0,41 g d'acide p-méthylcinnamique et 1,1 g de tributylamine, puis on chauffe et on agite pendant 3 heures Ensuite, on distille le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice) pour obtenir 0, 36 g (rendement 30,6 %) du composé 53, répertorié dans le Tableau IV, sous forme d'un liquide jaune clair. R, P' dans la forniule(I) R Liquide visqueux 28 CH incolore 3 5 6 H il, d S 3,4 470 3 2 H 4,5 5, H 7,2 7,9 9 il 29 Co ( c 112)4 ci% CH 3 2,1 5 2 Il, t 328 H 4,7- 'l ( 2 H m 7,2 5-7,9 O 9 H Co (Clli CH 3 CH 17 0,7 1,9 2 O Il, ni)2,1 ( 2 il -t 3 8 q 4,7 - 3 5,2 ( 2 Il 7 Y 2 -719 6 ( 9 il m 31 Co (Cl)6 C 113 CE fi 0,7 1,9 2 211 2 H t 4 7 3 5,2 2 H in 793 7,9 5 9 il m 3,7 5 1 il 32 CO(cil 2) 7 C 113 CH O 7 -1 8 2 4 H, in 2,1 5 ( 2 Il, t 3,8 ( 1 H 4,7 3 5,2 ( 2 H é m 7,3- 7,9 5 ( 9 il m 33 Co (cil Cil 0,6 5-1,8 5 2 6 H 2,1 ( 2 H t 3,8 ( 1 il 4, Y 2) 8 3 CH 3 5,2 ( 2 Il m 7 e 25-7,,9 9 H 34 Co (c% le J 13 CH 3 0,7-1 9 28 H 22 2 H -t 3,8 1 Il 4)7 5,2 7 î,3 7 8 5 ( 9 il Co cil 2)1 C" 3 CH 3 0,7-1; 8 34 2,1 5 2 Il 8,7 5 ( 1 Il q 4,6 5 -5 î 2 ( 2 Iï 7,3 -7,9 ( 9 H, ni 36 Co C 112)14 CH 3 CH cristaux O H È,7 5 ( 1 H q 4,7 5; 22 R m 3 incolores C 113 Liquide visqueux 37 1 O 5-2 > 4 18 ni) 3,,8 ( 1 H 4,3 5,1 5 2 Ji COCIIC H cil CH, incolore 73-? 8 5 ( 9 ïï 2 3 Tableau iv Cmposé No. R M N Èppni (CDC/-3) Propriétà Liquide visqueux O 6 2,4 2 O in) 3 7 6 ( 1 Il 4,6-5,2, ( 2 Il in incolore i 7,3-7,85 9,11 ni Liquido'visqueux opg 2,0 1 2 H ni 3,8 ( 1 Il 4,7 5,2 2 JI, in 5 A jaune clair 5,0 ( 1 Il in) 6,6 7,9 ( 1 O Il 0,8-1,8 56 Il 5 ( 3 Il, d 9 2, 5 ( 4 II in) 3, 81 q 4,6 -512 54 H in 5, 3 6, 1 ( 1 Il in 7,0 7 i 9 9 Il ni y 0,6-2,4 2 4 3,7 5 ( 1 Il, 4, 7 5,, 2 ( 2 Il in5, 4 5, 9 ( I lî, in) m-719 ( 10 îlhi) Liquide visqueux M,9-2) 5 2 5 Il, in) 3,8 ( 1 Il, q 4,6 512 4 in 5, 4 incolore -6 rl ( 1 il in 7,1-7,9 ( 9 in 1,1 117 9 Il in) 3,8 ( 1 Il 5 6, 5 2 Il ni 7,2 8,3 ( 1 4 in 1,1 5-lx 7 9 M oin) 2,3 3 3,7 6 ( 1 Il 4,8 ,4 ( 2 Il, in) 7,0-7 95 1 3 in l'O ,,7 9 II in 8,6 410 ( 4 Il, in 4,8 5-5 3 21 î y in 9 H 2,2 ( 3 Il, S 5 1 Il q 4,8 5,3 5 2 Il, in 6; 9- 8,1 1 8 H, in Liquide visqueux 1,0 -1,7 9 il 4,9-514 2 Il 6,6 jaune clair 3 l 3 8 1 Il, large) Liquide visqueux 1,0 -1,7 O XI, iii Y3 ? 8 ( III q 4, 9 5 p 4 2 Il 7 XO incolore 8 Mi Lîquide visqueux 1,1 lt 7 5 ( 9 Il, in) 3 8 5 ( 1 Il, 49 CO-(O -NO 2 CH q 4,9-5,5 H, in) 7,2- 3 jaune clair 8,4 1 Bil, in CO O O 1,0-1,8 ( 911,m) 3,7 5 (liiq) 4,8-5,4 ( 2 Hni) 5,85 ( 2 H s) CH 7,05-7,85 ( 1114,m) OCH 3 40-1,7 (' 9 Il in 3,8 1 O Il, S) 4,8-5,3 ( 2 Il j in 7,0 - 51 C 113 CH 3 7,8 ( 1 1 11, m 0 C Liquide visqueux 110-1,4 ( 611, in) 1, 5 ( 3 H, d) 3,8 ( lii, q) 4,8-5,3 ( 2 H, in 52 CH 3 incolore 611,-6,5 ( 111, in) 7,1-7,9 ( 1 Bil, in) 53 Cil Liquide visqueux 0,9-1,4 ( 611, in) 1,5 ( 311, d) 2,3 ( 3 il, s) 3, 7 6 ( 111, q) 4,7- C 3 CH 3 jaune clair 5,3 ( 2 H, in) 6,1-6,4 ( IR, in) 6,9 5-7,8 5 ( 1411, in) 54 Co OCI 13 CH J 7 0,9-1,4 ( 611,m) 1,5 ( 3 H, d) 3,5 5-3,9,( 4 H, in) 4,7-5,2 5 ( 211, 3 in) 5,9 5-6,3 (J Hm) 6,8 ( 2 H, d) 712-7,8 ( 12 M in) Liquide visqueux 1,0-1,4 (GH, in) 1,5 ( 311, d) 2,2 ( 3 R s-) 3,8 (J H, q) 4,8- CC) OCOCH 3 Cri 3 incolore 5,3 ( 211, 6,0 6,35 ( lli, in) 6,9-7,9 '( 14 li, in) Liquide visqueux 0,,9-1,7 9 H 3,8 ( 1 H q 4,8 5,3 ( 2 Il 6,0 6,3 56 C O OH CH 3 jaune clair in 3,5-8,0 ( i 4 iî, in Cî N 1,5 5 ( 3 Il d 3, 8 ( 111 4,7 5-5,3 C O CH 57 3 2 H in 6 O 5 6,4 O 1 H in 7,0-7 8 ( i 4 il, in VE 3 1 PO-1,4 6 X, in 1,5 3 Il d 2,0 5 3 Il d 3)8 1 11, q 58 coc= c Iï D CH 3 407 -5,3 2 H 7, 0-7,8 1 5 11, in /1 Of 9-43 5 m) 1,4 5 ( 3 H, il)3,7 5 ( 1 Il 4 '7-5,3 59 C O = C Iî-p CH 3 6, 9 7,9 ( 2 O Il, in * Liquide visqueux ('D IG n Y 1 H 4,8-5,4 ( 211, 7 e 1- jaune 8,2 ( 1 5 H Liquide visqueux 0,9-1,8 ( 9 Il in) 317 5 ( 1 H q) 4,8 5,4 ( 2 Il m 6,5 5 Incolore 6,8 5 ( 1 Il m 7,0 7,9 ( 1 4 H, in Liquide visqueux Og 1,8 ( 9 Il 2,4 -2,6 5 ( 3 Il 3,7 5 ( 1 Il jaune clair 4,7 5, 3 ( 2 H 5,8 6,1 5 1 11, 7,1 7 e 8 ( 1411, 0,8 1,2 O H b rit 1,5 ( 3 H d) 3,7 5 ( 1 H q 4,6 -bel 2 H, ra 6, 8,( IR, s) 7,0 -7,9 ( 1 9 Il m) 0,9 5- 111 5 ( 6 Il m) 1,4 5 ( 8 H, d 3 3 5-3,9 3 H 4,7-5,1 5 ( 211 m) 711-7,8 1 4 il,) Liquide visqueux -9 1,2 6 Il 1,4 5 ( 3 Il d) 3,7 ito 5 q 4 eo Incolore m 4,7 5-5,2 ( 2 a, m) 6,7-7 e 8 ( 14 ii, 0,8 1,3,( 6 1,3 5 -1,8 ( 6 Il aï%) 3,7 6 1 4,4-ge 2 ( 3 JI 6 e 6 7,8 ( 1 4 Il Liquide visqueux Ot 8 1,2 5 ( 6 H 1,4 5 ( 311, d 2,1 -3,0 ( 41 i, pj 8 1 H. jaune claïr 4#0 -5,2 2 H 6,9 -7,,g ( 1 4 2 m âe -410 2 H m 4,6-5,2 2 lit m 8 H Comme indiqué précédemment, les composés (I) selon l'invention sont utiles pour leurs propriétés antiphlogistiques et analgésiques et ils trouvent donc leur utilisation en tant que médicaments notament pour le traitement des maux de tete, des maux de dents, des lumbagos,de la myodynie et des rhumatismes. La présente invention s'étend par ailleurs aux compositions pharmaceuti- que comprenant, à titre de principe actif, au moins un composé de formule (I) en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions pourront notamment être administrées par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, à raison de 0,25 à 25 mg de principe actif par kilogramme de poids corporel et par jour, en une ou plusieurs prises. REVENDICATIONS 1 Dérivé d'ester phénylacétique, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (v) aC CHCOOC () Il II c H dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe COR (dans lequel R 1 est un radical alkyle ou alcényle), un groupe R 2 i 3 -CO-C = C-R 4 (dans lequel R 2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, alkyle inférieur ou phényle, R 3 représente un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle inférieur ou phényle, R 4 représente un radical phényle non substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, acyloxy ou hydroxy ou un atome d'halogène), un groupe -CO-A-R 5 (dans lequel A représente une liaison simple, un radical alkylène 2 5 de 1 ou 2 atomes de carbone ou un radical alkylèneoxy de 1 ou 2 atomes de carbone et R 5 représente un radical phényle qui n'est pas substitué ou est substitué par un radical alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, acyloxy ou hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe nitro, benzoyle ou alkylènedioxy), et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 2 Procédé de préparation d'un dérivé d'ester phénylacétique de formule générale (Ia) x Il o O C 113 R' 1 I CHCOOOCE CE 13 ( la) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale (II) ou son dérivé réactif (i) S C X 1 on O CECO 254 1 994 Ai avec un alkylène glycol de formule générale (III) ou son dérivé réactif R'-CE -CHE-CH 3 I I (m) OH OH - dans laquelle R' a la même signification que précédemment. 3 procédé de préparation d'un dérivé d'ester phénylacétique de formule générale (Ib) l,1 (Ib) C C HCOOCH il CCHOCOR 5 CH 3 dans laquelle R 6 représente un radical alkyle, un radical alcényle, un groupe R R -C = C-R 4 (dans lequel R 2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, alkyle inférieur ou phényle, R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical phényle, R 4 représente un radical phényle non substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, acyloxy ou hydroxy ou un atome d'halogène), un groupe A-R (dans lequel A représente-une liaison simple, un radical alkylène de 1 ou 2 atomes -30 de carbone ou un radical alkylèneoxy de 1 ou 2 atomes de carbone et R 5 re- présente un radical phényle non substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, acyloxy ou hydroxy, un atome d'halo- gène ou un radical nitro, benzoyle ou alkylènedioxy) et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'ester phénylacétique de formule génév rle (Ial 254 '994 iii *'illi H 3 Ru CECOOCE Il I O CHOE CHI O Hs (Ia) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, avec un acide carboxylique de formule générale (IV) ou son dérivé réactif R 6 COOH (IV) dans laquelle R 6 a la même signification que ci-dessus. 4 Procédé de préparation d'un dérivé d'ester phénylacétique de formule générale (Ic) 0 l T H 3 1 Cj OCEOOCH il 1 O (Ic) CEHOC OR 6 l C Hs dans laquelle R 6 représente un radical alkyle, un radical alcényle, un groupe 6 R 2 R j 2 13 -C =C-R 4 (dans lequel R 2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical cyano, alkyle inférieur ou phényle, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou phényle, R 4 représente un radical phényle non substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, acyloxy ou hydroxy ou un atome d'halogène), un groupe A-R 5 (dans lequel A représente une liaisoh simple, un radical alkylène de 1 ou 2 atomes de car- bone ou alkylèneoxy de 1 ou 2 atomes de carbone et R 5 représente un radical phényle non substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, acyloxy ou hydroxy, un atome d'halogène ou un radical nitro, benzoyle ou alkylènedioxy), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de monoester de 2,3-butanediol de formule générale (V) CH 3-CH-CH-CH 3 (V) I OH OCOR 6 dans laquelle R 6 a la même signification que ci-dessus, avec un composé de formule générale (II) ou son dérivé réactif SC:lCHCO {OH II Médicament notamment à activité antiphlogistique et analgésique, caractérisé en ce qu'il est constitué par le dérivé de formule I selon la revendication 1. 6 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, au moins un médicament selon la revendication , en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.