FR 2544310 A1 19841019 FR 8406133 A 19840418 25443 '0 La présente invention concerne un nouveau procédé de fabrication de la S-carboxyméthylcystéine. Elle concerne plus précisément un procédé de pro- duction de la S-carboxyméthylcystéine par réaction de la bêtachloroaniline avec l'acide thioglycolique en solution aqueuse à un p H de 10 à 13 pour former la S-carboxyméthyl- cystéine, après quoi on acidifie le mélange réactionnel et on sépare le précipité formé à la suite de cette aci- dification. La S-carboxyméthylcystéine est un dérivé de la cystéine, qui est un acide aminé contenant du soufre, et c'est une substance intéressante, par exemple en médecine. Dans la technique antérieure, la S-carboxyméthyl- cystéine était obtenue par réaction de la eystéine avec l'acide chloroacétique en milieu alcalin (J Org Chem, 16, 749-753 ( 1951)), la cystéine dont on part dans ce procédé étant elle-même généralement obtenue par hydrolyse avec un acide d'une matière naturelle contenant de la ké- ratine, par exemple de poils ou cheveux, puis réduction par voie chimique de la cystine ainsi formée Mais les matières naturelles dont on peut partir dans ce procédé sont assez rares, ce qui limite naturellement les quantités de cystéine pouvant être produites On a aussi essayé di- verses méthodes pour obtenir la cystéine par synthèse chi- mique, méthodes qui comprennent par exemple, ( 1) l'hydro- lyse du thiazoline-4-carbonitrile par un acide (demande de brevet japonais publiée né 46918/1983), ( 2) l'action d'une enzyme sur l'acide 2amino-thiazoline-4-carboxylique (demande de brevet japonais publiée n 72883/1977), ( 3) l'hydrolyse de la S-sulfocystéine par un acide (demande de brevet japonais publiée n 164669/1980), et ( 4) la dissociation au moyen d'un acide du trithiocarbonate de mono(aminocarboxyéthyle) Mais toutes ces méthodes sont coûteuses, en partie à cause des temps de réaction qui sont longs, et les cystéines qu'elles donnent ne sont pas tout à fait satisfaisantes pour obtenir la S-carboxyméthyl- cystéine. La présente invention a précisément pour objet un procédé industriel de production de la S-carboxyméthyl- cystéine. Ce procédé consiste à faire réagir la bêta-chlo- roaniline avec l'acide thioglycolique en solution aqueuse alcaline à un p H de 10 à 13 puis à acidifier le mélange réactionnel, de préférence à un p H de 2 à 4, et à séparer le précipité qui se forme à la suite de cette acidification. Le présent procédé est intéressant dans l'indus- trie pour obtenir la S-carboxyméthylcystéine du fait que la bêtachloroaniline est une matière que l'on trouve à un prix assez bas dans le commerce, et aussi que l'opéra- tion est très simple. La bêta-chloroaniline dont on part peut être fa- cilement obtenue par hydrolyse avec un acide de l'alpha- amino-bêta-chloropropionitrile ou de l'acide aziridine-2- carboxylique On peut par exemple l'obtenir par réaction du monochloroacétaldéhyde avec le bisulfite d'ammonium, puis réaction avec l'ammoniac du produit d'addition ainsi formeé, réaction avec l'acide hydrocyanique de l'acide alpha-amino- bêta-chloroéthane-sulfonique formé, et enfin chauffage à une température élevée de l'alpha-amino-bêta-chloropro- pionitrile ainsi obtenu avec un acide tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique. Aucune limite particulière n'est imposée à l'al- cali servant à obtenir le p H voulu pour la réaction de la bêta-chloroaniline avec l'acide thioglycolique, des exem- ples d'alcalis comprenant l'ammoniac, des hydroxydes de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, ou de métaux alcalino-terreux comme l'hydroxyde de calcium ou de magnésium. La réaction se fait ordinairement en solution aqueuse, mais on peut éventuellement ajouter à l'eau un solvant organique miscible à l'eau tel que le méthanol ou l'éthanol. Pour mélanger les réactifs, il est préférable d'ajouter la bêtachloroaniline à un mélange de l'acide thioglycolique et de l'alcali, ou bien d'ajouter l'alcali à un mélange de l'acide thioglycolique et de la bêta-chloro- aniline, mais le mélange de la bêta-chloroaniline avec l'alcali en l'absence de l'acide thioglycolique n'est pas recommandé du fait que cela entraîne la décomposition de la bêta-chloroaniline. La proportion de l'alcali est généralement de 2 à 20 fois la quantité de bêta-chloroaniline, ce qui maintient le p H de la solution réactionnelle entre 10 et 13, de préférence entre 11 et 12 Si le p H de la solution alcaline est inférieur à 10 on ne peut avoir une vitesse de réaction suffisante, alors que s'il est supérieur à 13 la vitesse de réaction est suffisante mais le rendement en S-carboxyméthylcystéine s'en trouve abaissé Si par exemple l'alcali est un alcali fort comme l'hydroxyde de sodium, et que le rapport molaire de l'alcali à la bêta- chloroaniline soit élevé, le p H devient supérieur à 13 et le rendement en produit cherché s'en trouve abaissé, comme on vient de le dire Il fautdonc prêter attention à ce fait Si l'on choisit l'ammoniac comme alcali, le p H ne dépasse jamais 13 et la proportion d'ammoniac n'est pas limitée. L'achèvement de la réaction demande ordinairement une température de 10 à 500 C à un temps de 2 à 50 heures, de préférence une température de 15 à 250 C et un temps de à 40 heures, le temps de réaction pouvant être raccourci par une élévation de la température, mais des températures plus élevées ne sont pas souhaitables car elles entraînent une décomposition de la bêta-chloroaniline On peut suivre le cours de la réaction par analyse, par exemple par chro- matographie en phase liquide avec un détecteur RI, le ter- me de la réaction pouvant être déterminé par la disparition de la bêta-chloroaniline. On fait précipiter la S-carboxyméthylcystéine formée du mélange réactionnel en ajustant le p H de celui- ci entre 2 et 4 avec un acide approprié tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, et l'on peut ensuite séparer et récupérer facilement la S-carboxyméthylcystéine préci- pitée par des moyens courants, par exemple par cent-rifu- gation. Les exemples non limitatifs qui suivent illustrent plus particulièrement la présente invention. EXEMPLE 1 Dans un ballon tricol muni d'un thermomètre et d'un agitateur magnétique, placé dans un récipient main- tenu à la température constante de 20 C, on met 14,9 g d'acide thioglycolique avec 110 g d'une solution ammonia- cale aqueuse à 25 % puis on ajoute 10 g de beta-chloro- aniline et on laisse réagir à 20 C pendant 20 heures, le p H de la solution étant de 12,0 à 11,5 au cours de la réaction L'analyse de la solution par chromatographie en phase liquide montre alors qu'il s'est formé 13,5 g - de S-carboxyméthylcystéine, ce qui correspond à un rende- ment de 92 % par rapport à la bêta-chloroaniline On chauffe cette solution sous pression réduite pour en éliminer l'excès d'ammoniac puis on lui ajoute de l'acide chlorhydrique pour ajuster son p H à 3,0 On sépare par filtration le précipité formé sur lequel on procède à une analyse élémentaire et à une analyse par spectroscopie d'absorption dans l'infra- rouge, les résultats de ces analyses étant en accord avec ceux obtenus sur un échantillon authentique de S-carboxy- méthylcystéine. EXEMPLE 2 Dans un ballon tricol équipé d'un thermomètre et d'un agiteur magnétique, placé dans un récipient maintenu à la température constante de 20 C, on met 34,6 g d'eau, g de bêta-chloroaniline et 14,9 g d'acide thioglycolique puis on ajoute 40,5 g d'une solution aqueuse à 40 % d'hy- droxyde de sodium et on laisse agir à 20 C pendant 20 heures, le p H de la solution étant de 11,5 à 11,0 au cours de la réaction Une analyse de la solution par chromatographie en phase liquide montre alors qu'il s'est formé 13,0 g de S-carboxyméthylcystéine, ce qui correspond à un rendement de 90 % par rapport à la bêta-chloroaniline. EXEMPLE COMPARATIF 1 Dans un ballon tricol équipé d'un thermomètre et d'un agitateur magnétique, placé dans un récipient mainte- nu à la température constante de 20 C, on met 34,6 g d'eau avec 10 g de bêta-chloroaniline et 14,9 g d'acide thiogly- colique, puis on ajoute une solution aqueuse à 40 % d'hy- droxyde de sodium pour régler le p H de la solution à 9 et on laisse réagir à 20 C pendant 20 heures L'analyse du mélange réactionnel par chromatographie en phase liquide montre alors qu'il s'est formé 2,7 g de S-carboxyméthyl- cystéine, ce qui correspond à un rendement de 19 % par rapport à la bêta-chloroaniline. EXEMPLE COMPARATIF 2 Dans un ballon tricol muni d'un thermomètre et d'un agitateur magnétique, placé dans un récipient main- tenu à la température constante de 20 'C, on met 34,6 g d'eau, 10 g de bêta-chloroaniline et 14,9 g d'acide thio- glycolique, puis on ajoute une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de sodium pour régler le p H de la solution à 14 et on laisse réagir à 20 C pendant 2 heures Une analyse du mélange réactionnel par chromatographie en phase liquide montre alors qu'il s'est formé 3,3 g de S-carboxyméthylcys- téine, ce qui correspond à un rendement de 23 % par rapport à la bêta-chloroaniline, la proportion de bêta-chloroani- line restante étant de 3 %. EXEMPLE 3 Dans un ballon tricol équipé d'un thermomètre et d'un agitateur magnétique, placé dans un récipient mainte- nu à-la température constante de 20 C, on met 14,9 g d'a- cide thioglycolique et 60 g d'une solution ammoniacale aqueuse à 25 % puis on ajoute 10 g de bêta-chloroaniline et on laisse réagir à 20 C pendant 20 heures; le p H de la solution au cours de la réaction étant de 10 ',5 à 10,0. Une analyse de la solution par chromatographie en phase liquide montre alors qu'il s'est formé 10,1 g de S-car- boxyméthylcystéine, ce qui correspond à un rendement de 70 % par rapport à la bêta-chloroaniline. EXEMPLE 4 Dans un ballon tricol équipé d'un thermomètre et d'un agitateur magnétique, placé dans un récipient mainte- nu à la température constante de 20 C, on met 34,6 g d'eau, g de bêtachloroaniline et 14,9 g d'acide thioglycolique puis on ajoute au total 42, 2 g d'une solution aqueuse à % d'hydroxyde de sodium et on laisse réagir à 20 C pen- dant 20 heures, le p H de la solution au cours de la réaction étant de 13,0 à 12,7 Une analyse de la solution réaction- nelle par chromatographie en phase liquide montre alors qu'il s'est formé 12,6 g de S-carboxyméthylcystéine, ce qui correspond à un rendement de 87 % par rapport à la bêta-chloroaniline. REVENDICATIONS 1 Un procédé de production de S-carboxyméthyl- cystéine selon lequel on fait réagir la bêta-chloroaniline avec l'acide thioglycolique en solution aqueuse alcaline à un p H de 10 à 13 pour former la S-carboxyméthylcystéine, puis on acidifie le mélange réactionnel et on sépare le - précipité formé à la suite de cette acidification. 2 Procédé selon la revendication 1 danslequel la réaction est effectuée à une température de 10 à 50 C. 3 Procédé selon la revendication 1 ou 2 dans le- quel l'alcali employé est l'ammoniac, un hydroxyde de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalino-terreux. 4 Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3 dans lequel on déclenche la réaction en ajou- tant la bêta-chloroaniline à un mélange de l'acide thio- glycolique et de l'alcali. Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3 dans lequel on déclenche la réaction en ajou- tant l'alcali à un mélange de l'acide thioglycolique et de la bêta-chloroaniline.