FR 2541276 A1 19840824 FR 8310491 A 19830624 1 - La présente invention concerne un dérivé du dithiolane et un ester organique de celui-ci, sa pré paration,-et une composition pharmaceutique pour Combattre les maladies hépatiques chez l'homme et l'animal, contenant une quantité efficace de ceux-ci, réponidant à la formule générale (I), et leurs esters organiques: m 2- HOCHS\ -' 2 {) ilo CH-S,' NCOR dans laquelle R 1 est un groupe alkyle, un groupe cyclo- alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe benzyle ou un groupe alcoxyalkyle, et R 2 est un groupe cyano, un groupe alkyle carbonyle, un groupe benzylcarbonyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe cycloalcoxycarbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe alcényloxycar- bonyle, un groupe alcynyloxycarbonyle ou un groupe alcoxyalcoxycarbonyle. Dans la formule (I) ci-dessus, le groupe alkyle de R 1, le même groupe dans le groupe alkyle carbonyle de R 2 et le même groupe dans le groupe alcoxycarbonyle de R 2 comprennent un groupe alkyle en Ci à C 8, de préférence un groupe alkyle en Cl à C 6 tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle et n-hexyle. Le groupe alcényle de R et le même groupe dans le groupe alcényloxycarbonyle de R 2 comprennent, par exemple, des groupes allyle, n-butène-2-yle, 2- méthyle-3-butêne-2-yle, 3-pentène-2-yle, 2-méthyl-2- propènyle, 2-butènyle, 3-méthyl-2-butènyle, 3-méthyl- 3-butènyle et 1-méthyl-3-butènyle Le groupe alcynyle de R et le même groupe dans le groupe alcynyloxycarbonyle de R 2 comprennent, par exemple, des groupes propargyle, 2-méthyl-3-butyne- 2-yle, 2-butynyle, 3-butyne-2-yle, l-pentyne-3-yle, 3-butynyle, 4-pentyne2-yle et 4-hexyne-2-yle. Le groupe alcoxyalkyle de R 1 et le même groupe dans le groupe alcoxyalcoxycarbonyle de R comprennent un groupealcoxyalkyle dont les deux alkyles peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre et chacun des alkyles est en C 1 à C 4, tel que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-butyle, n-butyle, sec-butyle et tert-butyle - Les composés répondant à la formule générale (I) ci-dessus et leurs esters d'acides organiques sont des composés nouveaux inconnus dans la littérature. Ces composés ont pour effet d'activer les cellules du foie et diverses fonctions métaboliques du foie, et par suite, ils peuvent améliorer les fonc- tions des foies lésés et lutter contre les lésions hépatiques chez l'homme et l'animal. L'expression "lutter contre les maladies hépatiques" ou analogues, dont il est question dans la description et les revendications signifie prévenir, soulager et soigner divers types de lésions hépatiques. Les composés répondant à la formule (I) peuvent être préparés par synthèse conformément à un procédé de synthèse classique, par exemple selon le schéma réactionnel ci-dessous: MS x RC CC/O HOCH-S R 2 M C = C + i acide C = Cj M / COR CHO > HOCH-S / COR ( I l Il ("z) o o 1 (T) 1 2 dans lequel R et R sont tels que définis cidessus et M est un atome de métal alcalin ou un groupe ammo- nium. Ceci signifie que, conformément à cé procédé, le composé répondant à la-formule (I) peut être obtenu en faisant réagir un composé répondant à la formule (Il) avec le glyoxal en présence d'un acide approprié et dans un solvant inerte. Les acides qui peuvent être utilisés pour la réaction ci-dessus sont par exemple des acides minéraux tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhy- drique, et des acides organiques tels que l'acide- acétique L'acide acétique est particulièrement avan- tageux. Comme solvants inertes, on utilise générale- ment de préférence des solvants organiques, bien qu'on puisse utiliser l'eau. Comme solvants organiques inertes, on peut utiliser n'importe quel solvant ne perturbant pas gra- vement ce type de réaction; par exemple, on peut uti- liser des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène et le toluène, des hydrocarbures halogénés tels que le tétrachlorure de carbone, le chloroforme et le dichloro- méthane; des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane et le dioxane; des esters tels que l'acétate d'éthyle; des cétones telles que l'acétone, et des solvants aprotiques tels que le diméthylforma- mide et le sulfoxyde de diméthyle. Dans ce procédé, il est préférable que la température de réaction soit inférieure à 501 C, en par- ticulier aussi basse qu'environ 160 C. La réaction peut être effectuée en utilisant les deux réactifs dans un rapport équimolaire, mais il est avantageux d'utiliser le glyoxal en léger excès par rapport au composé répondant à la formule (II). Les composés répondant à la formule (II) peuvent être préparés par synthèse conformément au procédé ci-après. base MSC C 2 cher + C 52 bse X = C H 2 C COR MS " COR 1 Ii Il O O (III) {II). 1 2 dans lequel R 1, R et M sont tels que définis ci- dessus. Ceci signifie que le composé représenté par la formule (II) peut être obtenu en faisant réagir un composé répondant à la formule (III) avec le sulfure de carbone en présence d'une base appropriée. Les bases qui peuvent être utilisées pour la réaction ci-dessus sont par exemple des hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium et l'hy- droxyde de potassium, des carbonates de métaux alcalins tels que -le carbonate de potassium et le carbonate de sodium, et une solution d'hydroxyde d'ammonium- Les esters d'acides organiques des composés répondant à la formule (I) peuvent être préparés par synthèse selon un procédé d'estérification habituelle- ment utilisé dans ce domaine des réactions chimiques, par exemple suivant le schéma réactionnel ci-dessous: -acide, HCH-2 halogénure R 30 CHS HOCHSx R 2 d'acide ou R OICH CCS OO R 2 HOCH_ls CC o 1 anhydride 4 CR C(-S o (z)a COR _ _ _ _ _ _ _ _ O C - phosgène ou thiophosgene XS 2 O-CH-S __R 2 IH le C=C 1 1 O-CH-S COR Il (I)b dans lequel R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus. R et R 4, qui peuvent être identiques ou différents, sont individuellement l'hydrogène, un groupe alkyl- carbonyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe mono- ou di alkylcarbonyle, un groupe carboxyalkylcarbonyle, un groupe carboxyalcénylcarbonyle ou un sel de ceux-ci, excepté que R 3 et R 4 sont tous deux l'hydrogène X est l'oxygène ou le soufre. Ceci signifie que, conformément à ce procédé d'estérification ordinaire, le composé répondant à la formule (Ia) et (Ib) peut être obtenu en faisant réagir un composé répondant à la formule (I) avec un acide, un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide Comme acide, halogénure d'acide ou anhydride d'acide, on citera par exemple: un acide alkylcarboxylique, un diacide organique, l'acide carbonique et l'acide- thiocarbonique ou un halogénure d'acide et un anhydride d'acide de ceux- ci, un acide alcoxycarboxylique et un halogénure de mono ou dialkylcarbamoyle et un halogénure d'acide de ceux-ci. Dans l'invention, les esters d'acides orga- niques des composés répondant à la formule (I) désignent des monoesters d'acides organiques, des diesters d'acides organiques et des carbonates cycliques. Des exemples typiques des composés répondant à la formule (I) sont donnés dans le tableau 1. TABLEAU 1 dans la formule HOCH-SZ NOOR 2 Il O Composé NO R 1 CH 3 C 2 H 5 n-C 3117 n-C 4 H 19 i-C 4 i 19 R 2 O Il CH 00 Il n-C 4 H 9 OC i-C 4 H 9 OC Point de fusion (OC) ou indice de réfraction Pf E 103, 50 C P'f 87, 3 "C Pf. 83, W- * Pf 51, 30 C Pf 112,1 l'C à suivre ( 1): ro Ln 4.- M Ili Ob TABLEAU 1 Il s-C 4 li 9 oc (suite) Pf 10813 "C Pf 122,4-C Pf 60,3-C pf 78111 C pf 173,60 C Pf 108130 C Pf 8112 "C P-F 64 e 011 C il S-C 4 H 9 t-C 4 H 9 n-C 5 Hil i-C 5 Hil loi - f% CH C" 12 =CHCH 2 Cil'=-C CH 2 -4 m Ln CS N) 1 1-j Ob t-C 4 H 90 l il n-C 5 iiii oc 1 1 i- C 5 H 1 1 oc 1 Il oc G> c Il r 1 -k;n 2 VI- \ j Il C 112 =CHCH 2 oc Il CH-=C Cll OC (à suivre) Cfl 3 oc 2 H 4 Cil OCH CH CH 3 CH OCH CH 3.21 C 2 H 5 n-C 3 H 1 n-C H i 7 C 4 H 9 n-C 3 H TABLEAU 1 (Suite) O Il 1 CH 3 oc 2 H 4 OC' CH 3 OCH 2 CHOC C 3 il CH 3 OCH 2 CHOC c I 1 C 2 H 150 C O Il C Hl oc Il i-C 3 H 7 oc O r 20 n 20 * 20 n 2 n D n 25 Ff 109,30 C (à suivre) 1,95733 1,5490 1,5395 1 5450 1,5593 1,75506 r'> (Ln t'O j TABLEAU 1 (Suite) i-c 3 H 7 J Il J.-%-3 N 7 V%- il i-C 3 H 7 oc CN CN CN CN CN Pf. n-C 4 H 9 i-C 4 H 9 i-C 3 H 7 CH 3 C 2 i 15 n-C 3 H 7 i-C 3 H 7 n-C 4 H 9 r PIC Pf iloe 5 oc Pf '132, 6 OC (Remarque 4) i Pf 163 e O-C n D 1, 5938 Pf 79, 8-C Pf 13070-C rlo Ln J-. r 1 o - -à 1 n D 1.,5705 (à suivre) i i i TABLEAU 1 (Suite) CN CN CN CN CN il -C-CH 3 Il -4 CH 3 il -C CH 3 i-C 4 H 9 n-C 5 Hil i-C 5 Hil s-C 5 Hil n-C 6 il 13 cil 3 c 2 H 5 n-C 3 H 7 Pf 110 y 5 oc n 25 45679 D N 25 175541 D n 25 1,5533 D n 25 I 5462 D Pf 135,3-C P.E 121,70 C Pf 108, 8 Ic F-1 ru t A à- -N m - à 1 oI (à suivre) TABLEAU 1 (Suite) Il -C-CH 3 i-C 3 H 7 n-C 4 H 9 i-C 4 H 9 s-C 4 H 9 t-C 4 H 9 n C H 111 i-C 5 H 1 1 D( 1-1 Pf 121770 C i O il -C-CH 3 Il -C-CH 3 il -C CH 3 il -C-CH 3 1 O 1 il, CH O Il -C CH 3 Il -% CH Pf. 68 Y 811 C Pf 8413 "C Pf 104 e 9 o C Pf 113 y O oc Pf 76 2 QC Pf 82 e 5 c Pf 143, 80 C F-1 Fi hi tn -ts r 1 j - 114 1 o (à suivre) NO N. Cu le Ln Cu stesli au sz CI LZL 'T Z Eu ci s 851 T u ZE 68 g 5; 1 T cru zz (-l onbammeu) a 4 ud Zt Lç T (lu ZE D z 1 8-ET ici Doú( 60 T '3 d 6 u il D-0- Il L ú T ii O-D- il U-LHúD-0- il 9 HED, z)- Il úHZ)z)- Il 0 ' 41 DD- Il úHD'D- il - E HD-D- il (a,4 Tns) T avaunvi Tg os 6 p 8 p LP 9 t, 9 p 911 ED siliz D N ri ZHD O JHD - -7-HDHD= 7-iio 1 o N. eu Ir, -r Ln eu (s 'HZ) OL'S ' (ZHL= C 0.6 mez RE) O S 1 E 1 (ZHL,= C P 'HZ T) S Z Z (tu 'Hg) 018Z L (S'Jcq 'HZY 8 '9 Plq 'HZ) 't-L't ' Cb 'HZ) O'P ' ( 1 "HE) ú 8 (O (ul 'W P'L-6 #9 ' (ul 'HE) L *S-E'g ('.Xq "HE) S't,-L"t (b 'HE) T' 'HZ) O'P ( 4 "HE) OC& T 11 S) Oú L ' Tq "HE) 9 '9 (s 'HZ) OE'g # Pzq "HZ) O dg-01 P (s "HE) gaz 1 tudd ú SWI TOCID 9 ú TOUD luidd SNI 9 C TDGD luidd Swil 9 Nlrd V enba-ewa H NNU: C enbxeuleu NWH: Z Onb-T'PWGU úIZ)CID luidd SNI 9 W'Dj: 1 enba-euieu O-D- il 0 ZHD-D- il U-ET H 9 D-D- il Ni T-6 Hv D-D- Il (a-4,Fns) 1 avauavl (E enbapiua H) eqed (Z anbavwau) eqd Doo 969 'Jd lg Lç IT GU 9 Z ci r-i 9 H ZD Point de fusion Composé il 1 R 2 R 3 R 4 ('C) ou indice No e de réfraction R OCH-S O il 1 c=c (COR) R 4 OCH-S (R 2) (I a): Dans la formule t 1 j t 1 j w %M C-4 èu 11-1 b Il CH 3 C- O Il %." 3 il CH 3 C- O il CH 3 C- O il CH 3 C- (CH) d- 3 3 n 2 D Pf. i-c 3 H 7 j.-C 3 H 7 ri-C 3 H 7 Sec-C 4 H 9 n-C 3 H 7 n-C 3 H 7 Co 2 c 3 H 7-i Co 2 C 3 H 7-i Co 2 C 3 H 7-n Co 2 c 4 H 9 sec il --'-" 3 Co 2 C 3 H 7-n H 1, 5352 ,0 il CH 3 C- O Il CH C- il %'" 3 %-'- Il CH 3 C- il (CH 3) 3 c c- Fi j- Pf 110,6 n 23 D 1, 5126 Pf 151; O 8 Pf 107-1 6 1 tu Ln J.- -a. r%)- -*à 1 0 t (à suivre) TABLEAU 1, (Suite) il Co 2 C 3 H 7-n Il -CCH 3 Co 2 C 3 H 7-n il -CCH 3 Co C H -n' 2 3 7 Co 2 C 9 H 7-i Co 2 CH 3 il - (CH 3) 3 C-C- O Il (CH) Nc- 3 2 % Il (CH 3) 2 NC- il C 2 H 5 oc il C 2 H 5 oc- Il HO 2 cc 2 H 4 C- O il HO 2 Cç 2 H 4 c- 1 il. Nao 2 cc 2 H 4 C" cn d w Ni b.) "O C 4 Id a L-f n 23 D ' n-C 3 H 7 n-C 3 H 7 n-C 3 H 7 n-c 3 H 7 n-C 3 H 7 n-C 3 H 7 i-c 3 H 7 CH 3 1, 4990 Pf 12918 n 23 D it 5581 Pf 72 > O F ui n 23 D 1.,5243 -P Ite (Remarque n') pate (Remarque 6 > ru tn % r%) -4 o. (à suivre', il. (CH 3) 3 C-C- Il *(CH 3) 2 N%,- 0 1 Il (CH) NC- 3 2 il ' C 2 H 5 oc il C 2 H 5 oc Il HO 2 cc 2 H 4 C il HO CC H c- 2 2 4 il Na O CC H c- 2 2 4 TABLEAU 1 (Suité) Il HO 2 cc 2 H 4 % il HO 2 cc 2 H 4 C- Pâte (Remarque 7) sec-C 4 H 9 Co 2 C 4 H 9 sec F-4 M Remarque 5: MIN ô TMS PPM; CDC 1 Remarque G: RME 6 TMS PPM; CDC 1 Remarque 7: RMN 6 TMS l ppn,; CDC 3 0,95 (t, 6 H), 1,3-2,0 (m, 41 f), 2,7 (s, 8 H), 4115 (t, 41-1) , 6,55 (s-, 2 H), 10,0 -10,5 (br 2 H) 1,3 (d, 12 H)f 217 (s, 8 H)i 5,15 (m, 2 H), 655 (s, 2 H), 8,4 (br 2 II) (t, 6 H), 1,30 (d, 6 H), 1,4-2,0 (m, 4 H), 2,7 (s, 8 H), 4,7-5,3 (m, 2 H), 6,55 (s, 2 H), 9,8-l OP 5 (br, 2 H) r-3 Ln -P. -A M - 1-4 1 0 % Composé Point de fusion (?C) - 1 2 ou indice de réfrac- No x R R tion X=C,-, 0-CH-S\I-11 R 2 1 C=c 11-1 O-CH-S", COR 1 Il Dans la formule ( 1) b Pf 142, 7 Pf 137, 3 Pf 100,8 pf 123, 5 Pf 58,8 Pf 104 7 2 Pf 93,3 Pf 140 (Décomposition) Pf, 53,4 Pf 9514 CE 3 C 2 H 5 n-C 3 H 7 iso-C 3 H 7 n-C'H 4 9 iso-C 4 H 9 sec-C 4 H 9 tert-C 4 H 9 n-C 5 Hil iso-C 5 H il E 4 Co 2 CH 3 Co C H 2 2 5 Co n-C H 2 3 7 Co -iso-c H 2 3 7 Co 2-n-C 4 H 9 Co 2-iso-C 4 H 9 Co 2-sec-C 4 H 9 Co 2-tert-C 4 H 9 Co 2-nC 5 Hil Co 2-iso-C 5 Hil î Co _(D F-J -J tu tn M - 1 j CN Pf 148,6 (à suivre) TABLEAU 1 (,c>uite) >CH 2 Co 2 CH 2 (D CH 2 =CHCH 2 Co 2 CH 2 CH=CH 2 CH C-CH 2 Co 2 CH 2 c =CH iso-c 4 H 9 Co 2-iâo-c 3 H 7 Il CH 3 C-CH 3 C 2 H 5 C-CH 3 iso-C 3 H 7 n-C 3 E 7 C-CH 3 n-C 4 H 9 C-CH 3 cn d m P-J Ni .0 C-1 >Id 1 1 a t-I 12 8 2 1 9 3 j 8 it 5860 il 5348 11 9 1 2 104 y 2 ly 5714 Pf. Pf. n 20 D n 25 D Pf. Pf. n 19 D. F Co Pf 106 e,3 Pf 101,1 (à suivre) uite) LCH 3 Il C-CH 3 il C-CH 3 Il C'CH 3 Il C-CH 3 Il C-CH 3 1 O Il C, CH 3 1 1 C-CH 3 TABLEAU 1 iso-C 4 H 9 sec-C 4 H 9 tert-C 4 H 9 n-CÉHi i-C 5 Hil (D- =CHCH CH 2 2 CH=-C-CH 2- Pf 103,2 Pf 7516 Pf 14910 Pf 1221 5 pate (Remarque 8) Pf 12113 Pf 11414- Pf 14610 F t.0 M tn r%) - -à 1 ok. (à suivre) TABLEAU 1 (Suite) -C-C H 2 5 il -C-c 3 E 7-n 1 O - il -C-c H î 0 3 7- Il -C-C H -n il -C-C 4 H 9-i li -C-c 6 H 1 -n Il -C cri 2-0 Co 2 c 2 H 5 7 Co 2-C 3 H 7-n pate (Remarque 9) pf 8917 Pate (Remarque 10) pate, (Remarque 11) Pf ' 90,2 Pf, 6915 Pate (Remarque 12) pf 154,8 pf." 121 tl (à suivre) 2 3 s s c 2 H 5 c 2 H 5 c 2 H 5 c 2 H 5 c 2 H 5 c 2 H 5 c 2 H 5 c 2 H 5 n-C 3 H t 1 j a rlo Ln r%) - j 1 o. L (Suite) Co C H -i 2 3 7 Co 2 c 4 H 9-i Co 2 c 4 H 9-sec Co 2 CH 2 CH=CH 2 Co 2 CH 2 C =-CH TABLEAU: i-C 3 I 17 i-c 4 H 9 sec-c 4 H 9 CH 2 =CHCH - CH,=-C CH 2- 164) 2 138) 5 1091 6 151) O ili 'f Pf. Pf. Pf, Pf. s s s à s. 0,95 (d, 6 H)4, 112-2 t O (ni, 3 H), 2) 36 3 H), 4 e 3 (t, 2 H), 6,, 5 (s, 2 H) 1,1 (t, 3 H), 1,4 (t, 3 H), 2 j,8 (q, 2 H), 4 e 35 (q, 2 H), 6,6 (s, 2 H) le 5 (qi 6 H), le 4 (t# 3 H)#, 3,1-3 y 7 (M, 1 H); 4,4 (q, 2 H), 6 e 6 (s,, 2 H) 0,95 (t, 3 H), 114 (ti 3 H), lj-2 j O 4 H), 2 j 85 (t, 2 H), 41)4 (q,, 2 H), 6,6 2 H) 1,3 (t, 3 H) , 4 el 2 H), 4,2 (q, 2 H), 66,4 (d,' IH), 617 (d, 1 H), 7,Or 7,7 (M, 5 H) & TMS ppm; C Dn-13 TMS 6 C Dc'l ppm; IMS 6 DC 1 ppm; 6 12 MS ppm; CDC 13 ô TMS ppm; CDC 13 Remarque 8: Remarque 9: Remarque 10: Remarque 11: RMIN RMN RMN RMN tu Ln J.-1 -à ra _J o. Remarque 12: RMN Les composés répondant à la formule géné- rale (I) ont une faible toxicité pour les mammifères. La toxicité orale aiguë pour le rat mâle exprimée par les valeurs de DL 50 est donnée ci-dessous. Par exemple, les DL 50 des composés n l, n 2, n 8, n 12 sont 1 000 -3 000 mg/kg, 3 000-5 000 mg/kg, plus de 5 000 mg/kg, plus de 5 000 mg/kg-et 1 000 3 000 mg/kg, respectivement. En particulier, les composés répondant à la formule (I) sont utiles comme médicaments pour lutter contre les lésions hépatiques. Il est bien connu que des lésions hépatiques sont induites expérimentalement en administrant des pro- duits chimiques tels que le tétrachlorure de carbone et l'isothiocyanate d'a-naphthyle à des animaux sains. Il est bien connu de même qu'une ligature du conduit biliaire et l'administration d'isothiocya- nate d'a-naphthyle induisent une cholestase extra et intrahépatique, respectivement, et sont semblables aux événements cliniques chez l'homme, y compris les obser- vations morphologiques. En conséquence, l'étude de composés ayant une activité sur les lésions hépatiques en utilisant un modèle de lésion hépatique induit par l'isothiocyanate d'c-naphthyle est en rapport avec l'essai clinique uti- lisé pour l'évaluation du médicament. Les composés répondant à la formule (I) ont une activité de prévention de la diminution de la fonc- tion hépatique et ils améliorent la fonction hépatique, par administration orale ou parentérale (par exemple par injection) à des animaux portant des lésions hépa- tiques expérimentales. En conséquence, les composés sont utiles comme médicaments pour l'homme et l'animal pour éviter et améliorer les lésions hépatiques. 254127-6 C'est-à-dire que les composés sont utiles comme médicaments pour lutter contre les affections hépatiques aiguës ou chroniques chez l'homme et l'ani- mal, induites par divers facteurs tels que des alcools, une nutrition insuffisante, des-virus, des produits chimiques toxiques, etc Ces facteurs causent des maladies telles que l'hépatite, la nécrose hépatique, la dégénérescence graisseuse du foie, la cholestase et la cirrhose hépatique. -10 Les composés peuvent être utilisés seuls comme médicaments pour lutter contre les affections hépatiques. On peut aussi les formuler selon les procé- dures et moyens habituellement utilisés dans ce domaine, en compositions pharmaceutiques sous la forme d'un mélange avec un diluant pharmaceutiquement accep- table et/ou une autre substance pharmacologiquement active. On peut également amener le médicament de l'invention sous la forme d'unités d'administration commodes pour leur administration individuelle, qui contiennent le composé de l'invention seul ou en mélange avec un diluant pharmaceutiquement acceptable et/ou une autre substance pharmacologiquement active. On peut également amener le médicament de l'invention sous la forme d'unités d'administration. La forme sous laquelle le médicament de l'invention peut être fourni comprend par exemple des poudres, des granulés, des comprimés, des comprimés enrobés, des pilules, des gélules, des suppositoires, des suspensions, des liquides, des émulsions, des ampoules, des injections, des solutions isotoniques, des instillations, etc. En particulier, les composés ont une fortes solubilité dans l'eau, par exemple les composés N O 23 et N O 12 ont respectivement une solubilité de 2 000 ppm 24 2541276 et de 2 200 ppm dans l'eau à 20 C, le composé n O i se dissout à 2 % dans une solution aqueuse de gomme - arabique à 2 %. Les composés sont avantageusement utilisés sous la forme d'administration d'injection et d'instil- lation. Le composé répondant à la formule générale (I) peut être administré sous forme d'un mélange avec un diluant pharmaceutiquement acceptable. Le diluant dont il est question ici désigne une matière autre que les composés répondant à la for- mule générale (I) Le diluant peut être un solide, un semi-solide, un liquide ou une gélule ingérable. Comme exemples de diluant, on citera des excipients, des produits d'extension, des-liants, des agents mouillants, des agents désintégrants, des agents tensio-actifs, des lubrifiants, des dispersants, des agents tampon, des condiments, dés désodorisants, des colorants, des arômes, des conservateurs, des adjuvants de dissolution, des solvants, etc, cette liste n'étant pas limitative - Ces diluants peuvent être utilisés isolément ou en mélange. Des diluants pharmaceutiquement acceptables tels que ceux énumérés cidessus sont parfois utilisés sous forme de mélanges avec une autre substance phar- macologiquement active Une telle utilisation appar- tient également au domaine de l'invention. La composition pharmaceutique de l'invention peut être préparée par n'importe quel procédé connu. Par exemple, on transforme un mélange de l'ingrédient actif et d'un diluant en granulés, puis on moule la composition granulaire formée, par exemple en comprimés. Dans le cas o la composition pharmaceutique est destinée à l'administration parentérale, il est préférable de la rendre aseptique et, si nécessaire, isotonique au sang. En général, la composition pharmaceutique de l'invention contient 0,01 % à 100 % en poids, par rapport au poids de la composition, du composé actif. Ainsi, l'invention prévoit que ce composé peut être utilisé indépendamment Dans le cas o le composé de l'invention est formulé en unités d'adminis- tration, les constituants formant la composition formu- lée peuvent être de formes identiques ou différentes. Les formes les plus fréquemment adoptées comprennent par exemple les suivantes comprimés, granulés, pilules, poudres, comprimés enrobés de sucre, gélules, ampoules, suppositoires, suspensions, liquides, émulsions, injec- tions, instillations, etc. -Pour lutter contre les diverses lésions hépa- tiques et les diverses affections qui en dérivent, la composition pharmaceutique de la présente invention peut être administrée à l'homme et aux animaux confor- mément aux procédures ordinairement adoptées dans ce domaine, pour obtenir les effets tels que montrés dans les essais sur l'animal précités. Ainsi, la composition de l'invention est administrée par voie orale ou parentérale. L'administration orale comprend 'l'adminis- tration sublinguale, et l'administration parentérale comprend l'administration par injection sous-cutanée, intramusculaire, et intraveineuse, et l'instillation. La dose du médicament de l'invention varie avec de nombreux facteurs, y compris la nature du sujet (homme ou animal), la différence de sensibilité, l'age, le sexe, le poids corporel, le tableau clinique, l'état physique des malades, le mode d'administration, le temps et l'intervalle d'administration, la nature et les propriétés de la composition pharmaceutique, la nature de l'ingrédient actif, etc. Dans certains cas, en conséquence, la dose du médicament peut être rendue plus petite que la dose minima mentionnée ci-après, tandis que dans d'autres cas, la dose peut dépasser la dose maxima indiquée ci-dessous. Lorsque le médicament doit être administré sous fortes doses, il est préférable qu'il soit admi- nistré fractionnairement plusieurs fois par jour. Dans le cas de l'administration orale, une dose efficace pour l'animal est dans l'intervalle de 0,1 à 500 mg, de préférence de 0,1 à 25 mg d'ingrédient actif par kilogramme de poids corporel par jour. Dans le cas de l'administration parentérale, des doses efficaces chez l'animal sont dans l'inter- valle de 0,01 à 250 mg, de préférence de 0,1 à 25 mg d'ingrédient actif par kilogramme de poids corporel par jour. Dans le cas de l'administration orale, la dose efficace pour l'homme, déduite de la dose effi- cace pour l'animal indiquée ci-dessus, compte tenu des différences de sensibilité et de la sécurité, est avantageusement dans l'intervalle de 0, l à 250 mg, de préférence de 0,5 à 50 mg par kilogramme de poids corporel par jour. Dans le cas de l'administration parentérale, la dose efficace pour l'homme est dans l'intervalle de 0,01 à 100 mg, de préférence de 0,1 à 25 mg par kcilo- gramme de poids corporel par jour. Des exemples de synthèse du composé répon- dant à la formule (I) sont donnés ci-dessous. Exemple de synthèse 1 Synthèse du 4,5-dihydroxy-l,3-dithiolane-2- ylidènemalonate de diisopropyle (composé 23 du tableau 1). On refroidit dans de l'eau froide un mélange de 56,8 g ( 0,3 mole) de malonate de diisopropyle et de 22,8 g ( 0,3 mole) de sulfure de carbone, et on l'agite. On prépare une solution d'hydroxyde de potas- sium à 40 % en dissolvant 33,6 g d'hydroxyde de potas- sium dans 50,4 g d'eau et on fait couler goutte-à- goutte 84 g de la solution dans le mélange ci-dessus à une température inférieure à 20 C, pour obtenir une solution de 2,2-bis(isopropoxycarbonyle) éthylène-l,1- dithiolate dipotassique. On fait couler goutte-à-goutte la solution de dithiolate dans un mélange de 44 g de glyoxal à 40, 36 g d'acide acétique et 200 ml de benzène en agitant pour les faire réagir tout en réglant l'écoulement de façon que le mélange soit maintenu à une température- inférieure à 15 C. Lorsque l'écoulement est complet, on agite le mélange obtenu à la température ambiante et la couleur brun-rougeâtre du mélange passe au jaune clair. La réaction est achevée en une heure. On sépare la couche benzènique du mélange et on la lave à l'eau Lorsque le benzène est éliminé, on obtient des cristaux bruts. On sèche les cristaux et on les fait recris- talliser dans un solvant mixte éther éthylique/n-hexane, et l'on obtient 58 g du produit recherché; Pf 132,6 C CD Cl RMN 6 3 ppm: 2,25 ( 12 H, d, J= 7 Hz), 3,80 ( 2 H, large TMS TMS s), 5,10 ( 2 H, m, J= 7 Hz), 5,70 ( 2 H,s) Rendement: 60 %. Exemple de synthèse 2 Synthèse du 4,5-dihydroxy-l,3-dithiolane-2- ylidènemalonate de diéthyle (composé 2 du tableau 1). On refroidit un mélange de 16 g ( 0,1 mole) de malonate de diéthyle et de 7,6 g de sulfure de carbone dans de l'eau glacée et on l'agite. On fait couler goutte-a-goutte 24,9 g d'une solution aqueuse à 45 % d'hydroxyde de potassium dans le mélange ci-dessus à une température inférieure à C pour obtenir une solution aqueuse de 2,2-bis(éthoxy- carbonyle) éthylène-1,1-dithiolane. On ajoute goutte-à-goutte cette solution aqueuse de dithiolane à un mélange de 14,5 g de glyoxal à 40 %, 12 g d'acide acétique et 60 ml de benzène en agitant pour les faire réagir tout en réglant l'écou- lement de façon que le mélange soit maintenu à une température inférieure à 15 C. Lorsque l'écoulement est terminé, on agite le mélange obtenu à la température ambiante, et la couleur du mélange passe du brun rougeâtre au jaune clair La réaction est terminée en une heure On sépare la couche benzènique du mélange et on la lave à l'eau. Lorsque le benzene est éliminé, on obtient des cristaux bruts. Les cristaux sont séchés et recristallisés dans un solvant mixte constitué d'acétate d'éthyle, de dichlorométhane et de n-hexane, et l'on obtient 17,8 g du composé recherché. Pf: 87,3 C; rendement: 60,5 %. Exemple de synthèse 3 Synthèse du 4,5-dihydroxy-1,3-dithiolane-2 ylidènemalonate de diallyle (composé 2 du tableau 1). Comme dans l'exemple de synthèse 2, on pré- pare une solution aqueuse d'un sel de dithiolate en faisant réagir 6,14 g de malonate de diallyle et du sulfure de carbone avec une solution aqueuse à 45 % d'hydroxyde de potassium. On ajoute goutte-à-goutte la solution de dithionate dans un mélange constitué de 4,8 g de glyoxal à 40 %, 4,0 g d'acide acétique et 30 ml de benzène On effectue la réaction de la même manière que dans l'exemple de synthèse 2 et on effectue le post-traitement Le produit obtenu est recristallisé dans le dichlorométhane/n-hexane, et l'on obtient 5,22 g de cristaux du produit recherché; Pf: 81,2 C; rendement: 49 %. Exemple de synthèse 4 Synthèse du 4,5-dihydroxy-1 l,3-dithiolane-2- ylidènemalonate de ( 3-méthoxypropane-2-yle) (composé du tableau 1). De la même manière que dans l'exemple de synthèse 2, le produit huileux recherché est obtenu à partir de 8,28 g de malonate de ( 3-méthoxypropane- 2-yle). Le produit est purifié à travers une colonne chromatographique sèche de gel de silice en utilisant le solvant mixte acétate d'éthyle/n-hexane ( 1:1). On obtient ainsi 3,5 g du produit huileux recherché, N 20 1,5490; rendement: 27,4 %. Exemple de synthèse 5 Synthèse du 4,5-dihydroxy-l-3-dithiolane-2- ylidènecyanoacétate d'isopropyle (composé 27 du tableau 1). On refroidit dans de l'eau glacée un mélange de 4,24 g ( 33,3 mmole) de cyanoacétate d'isopropyle et de 2,5 g de sulfure de carbone et on l'agite. On fait couler goutte-à-goutte 10,3 g d'une solution aqueuse à 36 % d'hydroxyde de potassium dans le mélange ci-dessus en prenant garde de maintenir le mélange à une température inférieure à 20 C pour obtenir une solution de 2-cyano-2-isopropoxycarbonyle-éthylène- 1,1-dithiolate dipotassique. On ajoute goutte-à-goutte la solution aqueuse de dithiolate dans un mélange constitué de 4,8 g de glyoxal à 40 %, de 4,0 g d'acide acétique et de 1 ml- de benzène en agitant énergiquement, tout en réglant l'écoulement de façon que le mélange soit maintenu à une température inférieure à 15 C. Lorsque l'écoulement est terminé, on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure pour achever la réaction. On verse le mélange réactionnel obtenu dans de l'eau glacée, puis on extrait le produit huileux qui se sépare par le dichlorométhane. * On lave la couche organique à l'eau, on la sèche, puis on fait évaporer le solvant sous pression réduite On obtient ainsi 5,9 g de cristaux du produit recherché; Pf: 130,0 C RMN TMS ppm; 1,30 ( 6 H, d, J= 6,2 Hz), 4, 5-5,4 ( 2 H, -CDC 13 large), 5,1 (l H,m, J= 6,2 Hz), 5,85 ( 2 H, larges); Rendement: 67,7 %. Par le même mode opératoire que dans l'exemple ci-dessus, on peut préparer par synthèse les composés 24 à 33 du tableau 1. Exemple de synthèse 6 Synthèse du 4,5-dihydroxy-l,3-dithiolane-2- ylidèneacétoacétate d'isopropyle (composé 37 du tableau 1). On agite à la température ambiante un mélange constitué de 4,81 g ( 33,3 mmole) d'acétoacétonate d'iso- propyle, 2,54 g de sulfure de carbone et 10 ml de sul- foxycle de diméthyle, on y ajoute par petites portions 4,60 g de carbonate de potassium anhydre pulvérisé. Lorsque l'addition est terminée, on agite progressivement le mélange pendant trente minutes à la température ambiante; on obtient ainsi le 2-méthyl- carbonyle-2-isopropoxycarbonyle éthylène-l,l-dithio- late de potassium pourpre. On fait couler goutte-à-goutte la solution de dithiolate dans un mélange constitué de 4,83 g de glyoxal à 40 %, 4,0 g d'acide acétique et 20 ml de benzène, qui a été préparé au préalable et refroidi dans de l'eau glacée puis agité, à une température inférieure à 15 C Lorsque l'écoulement est terminé, on agite le mélange pendant une heure, puis on le verse dans de l'eau glacée:;il se sépare un produit huileux. On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on fait évaporer-le solvant sous pression réduite. On purifie le produit à travers une colonne chromatographique sèche en utilisant du gel de silice. On obtient ainsi 1,65 g du composé recherché. Pf 121,7 C; TMS RMN TMS ppm: 1,35 ( 6 H,d, J= 6,1 Hz), 2,4 ( 3 H,S), CD Cl CDC 12 4,0 4,8 ( 2 H, large), 5,2 (l H,m, J= 6,l Hz), 5,7 ( 2 H,S); Rendement: 17,9 % On peut préparer par synthèse de la même façon que dans l'exemple ci-dessus les composés 34 à 56 du tableau 1. Exemple de synthèse 7 Synthèse-du 4-hydroxy-5-méthylcarbonyloxy-1, 3dithiolane-2-ylidènemalonate de diisopropyle (Composé 57 du tableau 1). On dissout 8 g ( 24,8 mmole) de 4,5-dihydroxy- 1,3-dithiolane-2-ylidènemalonate de diisopropyle dans ml de chloroforme, et on y ajoute 20 ml de pyridine et 2,53 g ( 24,8 mmole) d'anhydride acétique, puis on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante. 41276 On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'agite pour séparer une couche chloroformique. On lave la couche chloroformique trois fois avec de l'acide chlorhydrique 1 N et une fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, et on fait évaporer le chloroforme pour obtenir le produit recher- ché brut. On purifie le produit recherché brut à tra- vers une colonne chromatographique sèche en utilisant du gel de silice On obtient ainsi 3,4 g du composé recherché huileux; Indice de réfraction ND 1,5325; Rendement: 38 %. Exemple de synthèse 8 Synthèse du 4,5-bis (N,N-diméthylcarbantoyloxy) -1, 3-dithiolane-2-ylidènemalonate de di-n-propyle (composé 64 du tableau 1). On dissout l,0 g ( 3,1 mmole) de 4,5 dihydroxy- 1,3-dithiolane-2-ylidènemalonate de di-n-propyle dans ml de pyridine, on fait couler goutte-à-goutte dans la solution 1,33 g de chlorure de N,N-diméthylcarba- moyle, on agite pendant dix-huit heures à la tempéra- ture ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée; on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthvle avec de- l'acide chlorhydrique 1 N et de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on fait évaporer l'acétate d'éthyle sous pression réduite pour obtenir le produit recherché brut. On fait recristalliser le produit recherché brut dans des solvants constitués d'éther/dichloro- méthane/hexane pour obtenir 1,38 g de cristaux du produit recherché. Pf: 129,8 C; Rendement: 96 %. Exemple de synthèse 9 Synthèse du 4,5-bis(carboxyéthylcarbonyloxy) -1,3dithiolane-2-ylidènemalonate de di-sec-butyle (composé 71 -du tableau 1). On dissout 1,0 g ( 2; 85 mmole) de 4,5- dihydroxy-l,3-dithiolane-2-ylidènemalonate de di-sec- butyle dans 5 ml de pyridine et on y ajoute 0,571 g d'anhydride succinique, puis on agite la solution pendant trois jours à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec- de l'acide chlorhydrique 1 N et de l'eau, et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, pour obtenir 1,57 g d'une pâte du produit recherché. Rendement: 100 %. Exemple de synthèse 10 Synthèse du 7-(méthylcarbonyl-tert-butoxy) méthylène-3-oxo-2,4-dioxa-6,8-dithiabicyclo l 3,3,0 l octane (composé 94 du tableau 1). On dissout 1,0 g ( 3,4 mmole) de 4,5-dihydioxy- 1,3-dithiolane-2-ylidène acétoacétate de tert-butyle dans 150 ml de dichlorométhane et on y ajoute 0,93 g de triéthylamine en refroidissant à l'eau glacée. On fait ensuite couler goutte-à-goutte une solution constituée de 0,28 ml de chloro'ormiate de trichlorométhyle et de 50 ml de dichlorométhane sur une durée de deux heures dans le mélange ci-dessus. Lorsque l'écoulement est terminé, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, séparant ainsi cette couche de solvant, qu'on lave à l'eau et sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on éli- mine le solvant pour obtenir des cristaux bruts du produit recherché. Les cristaux bruts sont recristallisés dans un solvant constitué d'éther/hexane pour obtenir 1,0 g de cristaux du produits recherché. Pf: 149 C; Rendement: 92 %. Exemple de synthèse 11 Synthèse du 7-bis (allyloxy carbonyl) méthy) lène-3-thioxo-2,4-dioxa-6,8-dithiabicyclol 3,3, 0 l octane (compose 112 du tableau 1). On dissout 0,1 g ( 3,1 mmole) de 4,5-dihydroxy- 1,3-dithiolane-2-ylidène malonate de diallyle dans ml de dichlorométhane et on y ajoute 0,73 g de triéthylamine en refroidissant par de l'eau glacée. On fait ensuite couler goutte-à-goutte sur une durée de deux heures dans le mélange ci-dessus une solution constituée de 0,26 ml de thiosphosgène et de 50 ml de dichlorométhane. Lorsque l'écoulement est terminé, conformé- ment au mode de synthèse de l'exemple 10, on obtient 1,15 g de cristaux du produit recherché; Pf: 109,6 C; Rendement: 100 %. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustrations de l'invention; dans ces exemples, toutes les parties sont en poids; la nature et le rapport des constituants peuvent être modifiés. Exemple i Composé 22 10 parties Oxyde de magnésium lourd 10 parties Lactose 80 parties. On mélange de manière homogène les consti- tuants ci-dessus et on les pulvérise pour obtenir une poudre ou un granulé. Exemple 2 Composé 26 10 parties Silicate d'aluminium synthétique 10 parties Phosphate acide de calcium 5 parties Lactose 75 parties. On traite les constituants ci-dessus de la même manière que dans l'exemple 1 pour obtenir une poudre. Exemple 3 Composé 3 50 parties Amidon 10 parties Lactose 15 parties Cellulose cristalline 20 parties Alcool polyvinylique 5 parties Eau 30 parties. On malaxe de manière homogène les consti- tuants ci-dessus, on les granule, on les sèche et on les tamise pour obtenir un granulé. Exemple 4 A 99 parties du granulé obtenu dans l'exemple 3, on incorpore une partie de stéarate de calcium, puis on moule par compression pour obtenir un comprimé de Ad de diamètre. Exemple 5 Composé 6 95 parties Alcool polyvinylique 5 parties Eau 30 parties. On traite les constituants ci-dessus de la même manière que dans l'exemple 3 pour obtenir un granulé. A 90 parties du granulé obtenu ci-dessus, on incorpore 10 parties de cellulose cristalline, puis on moule par compression pour obtenir un comprimé de 8 mm de diamètre. En outre, on transforme ce comprimé en un comprimé enrobé en utilisant des quantités appropriées d'une suspension comprenant de la gomme-laque éthano- ligue, un gel de sirop et du carbonate de calcium pré- cipité, et un colorant. Exemple 6 Composé 45 0,5 partie Agent tensio-actif non ionique 2,5 parties Solution isotonique de 97 parties. chlorure de sodium On mélange les constituants ci-dessus en chauffant pour former une solution, que l'on refroidit ensuite pour obtenir une solution injectable. Exemple 7 On introduit la poudre obtenue dans l'exemple 1 dans des gélules du commerce pour obtenir une - gélule. Exemple d'essai 1 Effet protecteur sur les lésions hépatiques induites par le tétrachlorure de carbone. L'administratiôn de tétrachlorure de carbone induit une nécrose centrilobulaire du foie associée à une perte de diphosphopyridine nucléotide, de glyco- gène hépatique, de coenzyne A et d'une augmentation des graisses neutres La libération de plusieurs enzymes des hépatocytes et l'augmentation d'activité enzymatique dans le plasma sont observées à la suite de la lésion hépatiqule Un moyen approprié d'évaluer le degré de lésion induit par le tétrachlorure de carbone ou le degré de protection apporté par les médicaments est d'étudier l'activité de la glutamique-pyruvique trans- aminase du plasma (p-GPT). Méthode On dissout ou met en suspension les composés d'essai dans l'huile d'olive ou du diéthylène glycol et on les administre par voie orale à la dose de 250 mg/kg à la souris (souris male de six semaines, souche dd). Au bout de six heures, on administre du tétrachlorure de carbone par voie orale, à raison de 0,05 ml/kg. On sacrifie les animaux-24 heures après l'administration de tétrachlorure de carbone, et on effectue un examen macroscopique du foie. Le plasma est obtenu par centrifugation On détermine l'activité de la pGPT par la méthode de Reiman et Frankel et on l'exprime en unités Karmen. L'indice de lésion hépatique est le sui- vant: Indice de lésion hépatique Description Normale Lésion légère Lésion nettement observable Forte lésion Chacun des chiffres est la moyenne de cinq souris. Les résultats sont donnés dans le tableau 2. 2.541276 TABLEAU 2 Effet protecteur sur la lésion hépatique induite par le tétrachlorure de carbone Composé NI Indice de lésion hépatique p-GPT Tétrachiorure de -carbone seul 5, 0 > 2,100 Témoin il 0,0 0, O 0,0 0, O 0, O 0, O 0,0 1, O 0, O 0,2 0,2 0, 6 0,0 0, 4 01,4 0,0 0,0 r 33 Témoin i M 36,0 23 0,0 22,75 Témoin 0,0 1,)0 21,0 0, 11; 7 (à suivre) I TABLEAU 2 41276 43 ' _ 56 * 35. -92 I-49 -19 > 1418 262, O 42,0 ,9 203,0 TABLEAU 2 (Suite) 0, 8 1, 2 1,8 3,4 1,6 0,> 2 0, 8 2,0 2,)2 1, 2 2, 2 o 0, 8 0 $ 2 0, 6 0, 2 o 0, 8 0, 4 1, 2 0, 4 1., 2 o o 0,6 0,j 6 1, 4 0,34 0,33 0, 8 0,38 0, 8 (à suivre) 2 541276 i i 1 i l i 1 t 68 a 70. 88- 22.3,2 402, 6 498,)7 * 53,8 a 127 7 121,0 32,3 ,1 38, 8 19,29 84, 8 21, 2 96,0 661,0 71, 1 108, 1 159,7 > 5 13,9 ,3 > 436,4 ,7 2111,6 26,3 23, 2 27,9 29,y 4 26, 5 TABLEAU 2 (Suite) o o O 0,2 1,6 1,0 0,6 28,2 X 4 12 5 16:9 18,4 ,0 48,5 14,7 17,6 107,4 602,2 , 2 Témoin O 29,5 107 0 X 6 42,6 108 O 3110 109 0,4 139,3 1,2 554 X 7 111 0)8 186- 113 0,6 13 X 3 i z :: Le composé 56 a été administré à la dose de 10 Omg/kg. Comme le montre le tableau 2, les composés de la présente invention améliorent remarquablement l'indice de lésion hépatique et l'activité de la p-GPT, par comparaison avec le tétrachlorure de carbone seul. En conséquence, les composés ont un effet protecteur sur la lésion hépatique. Exemple d'essai 2 Effet protecteur sur la lésion hépatique induite par l'isothiocyanate d'a-naphthyle (désigné ci-après par "ANIT"). :' Il est bien connu qu'une cholestase expéri- mentale est réalisée par administration d'ANIT chez la souris et le rat, et est étudiée comme modèle de cholestase chez l'homme. L'ANIT et CC 14 induisent une nécrose hépa- tique L'ANIT la provoque sous forme de petits foyers dans le parenchyme périlobulaire et CC 14 provoque une nécrose par coagulation parenchymale centrilobulaire. Par conséquent, les deux composés élèvent les acti- vités de la p-GPT, mais le degré d'élévation est significativement différent. A partir de cette information, on suppose que l'élévation de l'activité de la GPT plasmatique présente dans ces modèles possède des caractéristiques différentes. Méthode 1 Des composés d'essais, dissous ou mis en suspension dans de l'huile d'olive ou du diéthylène glycol, sont administrés par voie orale deux fois à des intervalles de trois heures à des souris à la dose de 250 mg/kg Trois heures après la seconde admi- nistration des composés d'essais, de i'ANIT est admi- nistré par voie orale, à la dose de 35 mg/kg. Les souris sont sacrifiées 24 heures après l'administration d'ANIT et des échantillons de sang sont prélevés On centrifuge les échantillons de sang et on recueille le plasma. On détermine l'activité de la p-GPT et l'ac- tivité de la phosphatase alcaline par la méthode de Reitman et Frankel et par la méthode de Bessey-Lowry, respectivement L'activité est exprimée en unités Karmen et en unités Bessey-Lowry, respectivement. Résultats Les résultats sont donnés dans les tableaux 3-1 et 3-2. TABLEAU 3-1 Effet protecteur sur la lésion hépatique induite par l'ANIT Activité des phosphatases Composé NI' p-GPT (U 1 K) alcalines(UL. Témnin 7,4 35,3 ANIT seul 324,0 5,3 i 1128, 0 3 y 9 2 28,0 4,4 3 53,0 4,7- 4 26,8 3,3 6 142,0 4,9 8 563,0 4,3 12 1979 4-,9 17 242,0 4, 8 18 180,8 4,8 19 170,5 5,1 r 163,4 4,0 21 293,1 4,5 22 221,0 5,0 23 76 > O 4,0 TABLEAU 3-2 Effet protecteur sur la lésion hépatique induite par 1 ' ANIT p-GPT Activité des phosphatases Composé N (u) alcalines (U B L) ANIT seul > 653, 7 5,3 134,8 3,5 7 422,8 375 9 2772 34 363,7 4,9 il 437,5 4, i 13 265,6 45 l 14 11,5 3,1 134,5 3 7 16 275,2 5,0 Composé A > 755,0 8,5 *HO-CH-S" LCH 2-S O- / COC 3 H 7-i C COC 3 H 7-i Comme le montrent les tableaux 3-1 et 3-2, les composés d'essai suppriment l'élévation des acti- vi Ltés de la p-GPT et des phosphatases alcalines par administration d'ANIT chez la souris. En conséquence, les composés ont un effet protecteur sur la lésion hépatique cholestatique. Méthode 2 Des composés d'essai, dissou ou mis en suspension dans l'huile d'olive ou du diéthylène glycol, sont administrés par voie orale,à la dose de 250 mg/kg à la souris (souris mâle de six ou sept semaines, souche dd). Au bout de six heures, i'ANIT dissous dans de l'huile d'olive est administré par voie orale à la dose de 35 mg/kg. Les souris sont sacrifiées 24 heures après l'administration d'ANIT, et des échantillons de sang sont recueillis Les échantillons de sang sont centri- fugés et du plasma est obtenu. On détermine les activités de la p-GPT et des phosphatases alcalines par les méthodes de Reitman * et Frankel et de Bessey-Lowry, respectivement. Les activités sont exprimées en unités Karmen et en unités Bessey-Lowry, respectivement. Résultats Les résultats sont donnés dans les tableaux 3-3 et 3-4. TABLEAU 3-3 Effet protecteur sur la lésion hépatique induite par 1 ' ANIT Coép-GPT Activité des phosphatasesl (U.K) alcalines (U B L) Témoin 1 7,5 2,9 ANIT seul > 460,2 > 9,6 34 32,7 4,2 i > 245,0 4,6 36 60,0 3,9 37 177,4 4,4 38 29,4 5,3 39 70,7 6,8 272,5 5 X 2 41 132,7 6,0 42 30,8 4,8 (à suivre) 4 '6 TABLEAU 3-3 (Suite) 298,9 ,2 136,9 29,9 ,1 36,8 j 9 ,1 ,6 ,3 4,1 4)1 TABLEAU 3-4 Effet protecteur sur la lésion hépatique induite par 1 ' ANIT Comme le montrent les tableaux 3-3 et 3-4, les composés d'essai suppriment l'élévation des acti- vités de la p-GPT et des phosphatases alcalines par administration d'ANIT chez la souris. En conséquence, les composés ont un effet protecteur sur les lésions hépatiques cholestatiques. Exemple d'essai 3 Effet protecteur sur la dégénérescence graisseuse du foie. Le tétrachlorure de carbone induit égale- ment une dégénérescence graisseuse du foie On consi- dère en général que le tétrachlorure de carbone endom- mage le microsome et inhibe ainsi la synthèse protéi- nique, induisant la dégénérescence graisseuse du foie. Composé NO p-GPT Activité des phosphatases (U.K) alcalines (U B L) Témoin 11,3 3,7 ANIT seul 300,3 4,5 18,5 3,0 52 24,1 3,8 Méthode On administre par voie sous-cutanée du tétrachlorure de carbone à des rats mâles de cinq à six semaines (souche SD) pendant quatre jours à la dose de 0,5 ml/kg/jour. En même temps, on administre par voie orale le composé-de la présente invention à des rats pen- dant quatre jours, à la dose de 30 mg/kg/jour ou de mg/kg/jour. Le cinquième jour, on sacrifie les rats par exsanguination. L'effet protecteur est évalué en déterminant la teneur en triglycérides du foie Les triglycérides sont dosés colorimétriquement par la méthode à l'acide chromotropique - Les résultats sont donnés dans-le tableau 4. Chacune des valeurs représente le pourcentage de la valeur moyenne dans le groupe du tétrachlorure de car- bone seul. Résultats TABLEAU 4 Effet protecteur sur la dégénérescence graisseuse du foie Composé N Dose (Mg/kg) Triglycérides Tétrachlorure de 100 carbone seul Témoin 32,0 1 100 57,5 2 100 46,6 3 100 39,0 100 40,0 12 100 35,4 2541276 6 REVENDICATIONS 1 Dérivés du dithiolane répondant à la formule (I): HO Cl-S R 2 ( 1) HOCH-S / = COR 1 il dans laquelle R 1 est un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe benzyle ou un groupe alcoxyalkyle et R 2 est un groupe cyano, un groupe alkylcarbonyle, un groupe benzylcarbonyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe cycloalcoxycarbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe alcényloxycarbo- nyle, un groupe alcynyloxycarbonyle ou un groupe alcoxy- alcoxycarbonyle; et leurs esters d'acide organique. 2 Dérivés du dithiolane suivant la revendi- cation 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la for- mule (I): HOCH-S R I c = C/ 1 (I) HOCH-S COR 1 Il O dans laquelle R est un groupe alkyle, un groupe cyclo- alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe benzyle ou un groupe alcoxyalkyle et R 2 est un groupe cyano, un groupe alkylcarbonyle, un groupe ben- zylcarbonyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe alkyloxycarbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe alcényloxycarbonyle, un groupe alcynyloxycarbonyle ou un groupe alcoxyalcoxy- carbonyle. 3 4,5-di Jhydroxy - 1,3 dîthionale-2-ylidlène- melonate de diéthyle. 4 4,5-dihydroxy-1, 3-dithîolane-2-7 ylidène- malonate de diisop:ropyle. 5 4, 5-dihydroxy-1, 3-dithiolane2-ylidène acétoacétate de méthoxyéthyle. 6 4, 5-d ihydroxy-1, 3-dithiolane-2-ylidène- acétoacétate de benizyle. 7 4, 5 -dihydroxy-1, 3-ditliiolane-2-ylidène isovalérylacétate d'éthyle. 8 4,5-bis (méthylcarbonyloxy)-1,3-dithiolane- 2-ylidànemalonate de diisopropyle. 9 7-bis méthylêne -2,4- dioxa-6,8-dithia-3-oxo-bicyc-lcl 3,3,0 loctane. -10 Procédé de préparation des dérivés du dithiolane répondant à la formule ( 1) HOCH-S R 2 HOCH-SI 1 NCOR 1 1 dans laquelle R 1 est un groupe alkyle, un groupe cyclo- alkcyle, un groupe acényle, un groupe alcynyle, un groupe benzyle, ou un groupe alcoxyalkyle, et R 2 est un groupe cyano, un groupe alkylcarbonyle, un groupe benzy 1 carbonyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe cycloalkvloxycarbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, ou un groupe alcényloxy- carbonyle, ou un groupe alcynyloxycarbonyle ou un groupe alcoxyalcoxycarbonyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule (Il) MS, R MSI-1 C '1 COR 1 Il il o dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus, et M est un métal alcalin ou un groupe ammonium, avec du glyoxal. 11 Procédé suivant la revendication 10, carac- térisé en ce que cette réaction est effectuée en pré- sence d'un acide. 12 Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que cet acide est un acide organique. 13 Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que cet acide organique est l'acide acétique. 14 Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que cette réaction est effectuée à une température inférieure à 50 C. 15 Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que cette température est de -10 C à 100 C. 16 Composition pharmaceutique pour lutter contre les lésions hépatiques, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un dérivé du dithiolane répondant à la formule (I): HOCH-S R 2 I C = C (I) HOCH-S/ COR Il o dans laquelle Ri est un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle, un groupe alc 6 nyie, un groupe alcyn-le, un groupe benzyle ou un groupe alcoxyalkyle et R 2 est un groupe cyano, un groupe alkylcarbonyle, un groupe benzylcarbonyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe cycloalkyloxy- carbonyle, un-groupe benzyloxycarbonyle, un groupe alcényloxycarbonyle, un groupe alcynyloxycarbonyle ou un groupe alcoxyalcoxycarbonyle; et leurs esters d'acides organiques. 17 Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que ce dérivé est le composé répondant à la formule (I): HOCH-S R 2 1 1-C = Cw 1- HOCHS = COR 1 i o O (I) dans laquelle R 1 est un groupe alkyle, un groupe cyclo- alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un - groupe benzyle ou un groupe alcoxyalkyle, et R 2 est un groupe cyano, un groupe alkylcarbonyle, un groupe ben- zylcarbonyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe alcoxycarbonyle, ou un groupe cycloalkyloxycarbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe alcényloxycar- bonyle, un groupe alcynyloxycarbonyle, ou un groupe alcoxyalcoxycarbonyle. 18 Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que cette lésion hépatique est une hépatite. 19 Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que cette lésion hépatique est une dénégérescence graisseuse du foie. 20 Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que cette lésion hépatique est une cholestase. 21 Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que le composé est amené sous une forme d'administration unitaire. 22 Composition pharmaceutique suivant la revendication 21, caractérisée en ce que la forme d'administration unitaire est une poudre, un granulé un comprimé, une pilule, un comprimé enrobé, une gélule, une ampoule, un suppositoire, une suspension, 52 - un liquide, une émulsion, une injection ou une ins- tillation. 23 Composition pharmaceutique suivant la revendication 21, caractérisée en ce que la forme d'ad- ministration unitaire est une injection ou une instil- lation. 24 Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que ce composé est le 4,5-dihydroxy-1,3-dithiolane-2-ylidènemalonate de diéthyle. Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que ce composé est le 4,5-dihydroxy-l,3-dithiolane-2-ylidènemalonate de diisopropyle. 26 Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que ce composé est le 4,5-dihydroxy-1,3-dithiolane-2-ylidèneacéto- acétate de méthoxyéthyle. 27 Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que ce composé est le 4,5-dihydroxy-l,3-dithiolane-2-ylidèneacéto- acétate de benzyle. 28 Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que ce composé est le 4,5-dihydroxy-1,3-dithiolane-2-ylidèneisovaleryl- acétate d'éthyle - 29 Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que ce composé est le 4,5-bis(méthylcarbonyloxy)- 11,3-dithiolane-2- ylidènemalonate de diisopropyle. Composition pharmaceutique suivant la revendication i 6, caractérisée en ce que ce composé est le 7-bis(isopropylcarbonyl)méthylène-2,4-dioxa- 6,8-dithia-3-oxobicyclol 3,3,0 loctane.