FR 2546890 A2 19841207 FR 8309361 A 19830606 Nouveaux dérivés substitués du l-2-carbalkoxy 4-(thiényl carboxa mido phénoxy] 3-amino 2-propanol, leur préparation et leurs applications en thérapeutique. Le brevet principal concerne des composés de formule . La présente invention concerne en tant que produits nouveaux les dérivés analogues, substitués sur le thiophene,du p-thiényl carboxamido phénoxy amino propanol de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides. Les dérivés en question présentent un profil pharmacologique très original dans la mesure où ils sont doués à la fois de propriétés ss-bloquantes comparables à celles du propranololet de propriétés diurétiques comparables à celles des thiazidiques. La présente invention concerne également le procédé de préparation desdits produits et leurs applications en thérapeutique. Elle concerne en outre les composés intermédiaires nouveaux permettant la synthèse desdits produits. Dans la formule I - R représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, rami fié ou non, avantageusement le radical éthyle; R1 est un radical alkyle de là 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et, avantageusement, R1 est le radical isopropyle ou le radical terbutyle; R2 peut être un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ramifié ou cyclique, ou un halogène et R2 peut également désigner un cycle accolé au thiophène,comme le cyclohexyle ou le cyclo pentyle par exemple, R2 désignant avantageusement le groupe méthyle. Les composés selon l'invention sont synthétisés par action d'une base NH2-R1 (R1 étant défini comme ci-dessus) sur un composé de formule II, sans solvant ou dans un solvant organique usuel comme les alcools, à une température comprise entre 200C et 150 C. D'une façon générale, les composés de formule II peuvent être obtenus par réaction d'un phénol de formule générale III avec une épihalogénhydrine, notamment l'épichlorhydrine ou l'épibromhydrine. Le phénol-de formule III est auparavant métallé par des agents usuels de métallation comme la soude, la potasse, un alcoolate ou l'hydrure de sodium, etc. en milieu hydroalcoolique, alcoolique ou dans un solvant comme le DF, à une température comprise entre 200C et 1500C. Ces procédés de synthèse connus en soi donnent des composés mal définis avec de faibles rendements. La demanderesse a découvert et mis au point un nouveau procedé consistant à faire réagir le phénol de formule III avec un excès d'épichlorhydrine en présence d'un catalyseur, comme le chlorure de benzyltriméthylammonium, à une température allant de llO"C à 1300C. Ce procédé fournit des composés cristallisés parfaitement définis avec de bons rendements Les composés de formule III sont obtenus par une méthode classique consistant à faire réagir le chlorure d'acide de acide thiényl carboxylique correspondant sur un 4-amino 2-carbalkoxy phénol, en présence d'une base comme la triéthylamine, dans un solvant comme l'acétone ou le benzène. Les sels d'addition des composés de formule Ifipeuvent s'obtenir par réaction de ces composes avec un acide minéral ou organique suivant une méthode connue en soi, Parmi les acides utilisables à cet effet, nous citons les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, 4-toluènesulfonique, méthanesulfonique, cyclohexylsulfamique, oxalique, succinique, formique, maléique, aspartique, cinnamique, glutamique, N-acétylaspartique, N-acétylglutamique, ascorbique, malique, fumarique, lactique et benzolque. Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables et peuvent être utilisés en thérapeutique à la fois comme p-bloqueurs de type propranolol et comme diurétiques de type thiazidique, puisque, de manière surprenante, ils présentent simultanément ces deux propriétés, pour le traitement de l'hypertension. Ces produits sont d'autre part peu toxiques et cardiosélectifs. En therapeutique humaine, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides non toxiques peuvent être administrés notamment par voie orale. On préconise alors l'emploi de gélules ou de comprimés renfermant de 50 à 300 mg de principe actif en association avec un excipient physiologiquement acceptable. Les composés revendiqués présentent l'avantage de rendre le traitement plus aisé. D'autre part, par rapport aux associations B-bloqueurs/ diurétiques utilisées dans le traitement de l'hypertension, les composés de formule I ont l'avantage d'une pharmacocinétique unique. Comme autres exemples d'indications possibles, on citera l'angor, l'arythmie, les migraines. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture de quelques exemples de préparation non limitatifs donnés à titre d'illustration. Les formules correspondantes sont présentées dans le tableau unique ci-après. EXEMPLE 1 1-F 2-carbéthoxy 4-(5 -méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy] 2, 3-époxy propane. Formule II R = C2H5 R2 = CH3 en 5 Dans un ballon, le mélange de 35 g de 2-carbéthoxy 4-(5-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénol et 175 ml d'épichlorhydrine est chauffé à 1100C, puis 2,9 g de chlorure de benzyltrimdthyl- ammonium sont introduits. te mélange réactionnel est alors chauffé au reflux pendant 30 min, puis refroidi. Une fois la température du milieu redescendue à 50"C, on ajoute 200 ml d'eau et on agite fortement. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par deux fois 50 ml d'éther et les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide.Le résidu durcit dans l'éther. Après trois lavages par 50 ml d'éther isopropylique, on obtient 30 g de l-F2-carbéthoxy 4-(5-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy] 2,3-époxy propane sous forme de cristaux blancs fondant à 1090C. EXEMPLE 2 1-F 2-carbéthoxy 4-(5-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy3 3 -terbutylamino 2 -propanol Formule I R = C2R5 R2 = CH3 en 5 Dans un ballon sont chauffés au reflux pendant 8 h 14 g de l'époxyde préparé à l'exemple 1, dans 30 ml de terbutylamine et 100 ml d'éthanol. La solution alcoolique est ensuite concentrée sous vide et le résidu repris dans 150 ml d'eau, 5 ml d'acide acétique glacial et 100 ml d'acétate d'isopropyle. La phase organique est éliminée par décantation et la phase aqueuse acide est neutralisée par une solution d'ammoniaque, puis extraite par deux fois 50 ml de chloroforme. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase chloroformique est filtrée et concentrée sous vide. L'huile obtenue est reprise dans l'acétate d'isopropyle à chaud. La solution est filtrée à chaud puis refroidie. Le produit obtenu par pré- cipitation est lavé abondamment a l'éther. On obtient finalement 4 g de 1-t2-carbéthoxy 4-(5-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux blancs fondant à llO0C. EXEMPLE 3 1-[2-carbéthoxy 4-(5-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénol 3-isopropylamino 2-propanol. Formule I R = C2H5 R2 = CH3 en 5 Le mode opératoire est identique à celui décrit à l'exemple 2, en remplaçant la terbutylamine par l'isopropylamine. On obtient finalement un résidu qui,recristallisé dans l'acétate d'éthyle,fournit 6 g de l-(2-carbéthoxy 4-(5-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénol 3-isopropylamino 2-propanol sous forme de cristaux blancs fondant a 121 C. EXEMPLE 4 1-F 2-c arbé thoxy 4-(5-chloro 2 - thiophène carboxamido) phénoxy] 2,3-époxy propane. Formule II R = C2H5 R2 = C1 en 5 En utilisant le même mode opératoire que celui décrit a l'exemple 1, mais en utilisant Il g de 2-carbéthoxy 4-(5-chloro 2-thiophène carboxamido) phénol, 60 ml d'épichlorhydrine et l g de chlorure de benzyltriméthylammonium, on obtient 7 g d'une huile qui ne cristallise pas et qui est utilisée ainsi. EXEMPLE 5 Chlorhydrate de l-F2-carbêthoxy 4-(5-chloro 2-thiophène carboxamido) phenoxy] 3-terbutylamino 2-propanol. Formule I R = C2H5 R2 = C1 en 5 L'huile obtenue à l'exemple 4 est dissoute dans 50 ml de terbutylamine et le mélange porté au reflux pendant 8 h. Le mode opératoire est ensuite le même que celui décrit à l'exemple 2. On obtient des cristaux qui sont repris dans 100 ml d'acétone auxquels sont ajoutés 10 ml d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Apres filtration du précipité et lavage à l'acétone, puis a l'éther, on obtient 700 mg de chlorhydrate de l-F2-carbéthoxy 4-(5-chloro 2-thiophène carboxamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux blancs fondant à 1650C. EXEMPLE 6 l-F2-carbéthoxy 4-(4-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy] 2, 3-époxy propane. Formule II R C2 5 R2 = CH3 en 4 Le mode opératoire est identique à celui décrit à l'exemple 1. En utilisant 30 g de 2-carbéthoxy 4-(4-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénol, 3 g de chlorure de benzyl triméthylammonium et 150 ml d'épichlorhydrine, on obtient, après traitement, une huile que l'on extrait par deux fois 100 ml d'éther. Après séchage de la phase éthérée et concentration sous vide, on obtient 12 g de 1-t2-carbéthoxy 4-(4-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy] 2,3-époxy propane sous forme de cristaux blancs fondant à 118 C. EXEMPLE 7 Chlorhydrate de l-[2-carbéthoxy 4-(4-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy3 3-terbutylamino 2-propanol. Formule I R = C2H5 R2 = CH3 en 4 Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 2. A partir de 10 g de l'époxyde préparé a l'exemple 6 et 50 ml de terbutylamine, on obtient 6 g de cristaux qui sont dissous dans le minimum d'éthanol. Une solution éthérée d'acide chlorhydrique est alors versée jusqu'a obtention d'un pH " 1 et le précipité est recueilli par filtration. La recristallisation dans l'éthanol fournit 3,3 g de chlorhydrate de l-[2-carbéthoxy 4-(4-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol sous forme de cristaux blancs fondant å 1860C. EXEMPLE 8 l-F2-carbéthoxy 4-[2-(4,5,6,7-tétrahydro) thianaphtène carboxamido] phénoxy] 2,3-époxy propane. Formule II R =C2H5 en 4,5 De la même manière, a partir du 2-carbéthoxy 4-F 2- (4,5,6,7-tétrahydro) thianaphtène carboxamido] phénol de chlorure de benzyltriméthylammonium et d'épichlorhydrine, on obtient le l-F2-carbéthoxy 4-r2-(4,5,6,7-tétrahydro) thianaphtène carboxamido] phénoxy] 2,3-époxy propane. EXEMPLE 9 l-F2-carbéthoxy 4-[2-(4,5,6,7-tétrahydro) thianaphtène carboxamido] phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol. Formule I R = C H En opérant suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 2, mais å partir de l'époxyde obtenu a l'exemple 8 et de terbutylamine, on obtient le l-F2-carbéthoxy 4-F2-(4,5,6,7-tétrahydro) thianaphtène carboxamido] phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol. TABLEAU Référence COOC H 1Référence Exemple 1 CH3 3 -CONH - CH2C\ ICH2 O o CH Exemple 2 CH3 CH2CH,CH2NH-C,-CH3 788-56 OH CH3 COOC H CH CH11ONH /e3 Exemple 3 CH3 v 0NS 4 OCE2CH-CH2NE-CH 788-57 M -I C0OC H Exemple 4 C1 g --CONH 4 . oca 2 II \~ 2 Exemple 5 cul 2, 2 3, OH CH3 CH COOC H Exemple 6 G CH2 CH\? H2 O CH COOC H CH3 H 2 5 CH Exemple 7 ss ONH 9 OCH2CHCH2NH-C-CH3 HC1 788-59 OH CH3 COOC H A COOC2H5 Exemple 8 8OEHGCH2 C )PH2 O COOC2H5 CH '3 67e > ONH 4 OCH2CRCH2NH-C-CH3 OH CH3 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés analogues aux composés de la revendication 1 du brevet principal, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle - R représente un radical alkyle de 1 a 5 atomes de carbone, ramifié ou non, avantageusement le radical éthyle; - R1 est un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et, avantageusement, R1 est le radical isopropyle ou le radical terbutyle; - R2 peut être un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, ou un halogène, R2 peut également désigner un cycle accolé au thiophène comme le cyclohexyle ou le cyclopentyle, par exemple, R2 désignant avantageusement le groupe méthyle. 2 - Nouveaux composés selon la revendication 1, carac térisés en ce que R2 représente le groupe 4CH3 ou 5-CH3. 3 - Nouveaux composés selon la revendication 1, carac térisés en ce qu'ils sont choisis parmi les suivants 1-t2-carbethoxy 4-(5-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy) 3-terbutylamino 2 -propanol Formule I R = C2H5 R2 = CH3 en 5 l-t2-carbéthoxy 4-(5-méthyl 2-thiophène carboxamido) phinoxy3 3-isopropylamino 2-propanol Formule I R = C H R2 = CH3 en 5 chlorhydrate de l-F2-carbéthoxy 4-(5-chloro 2-thiophène carboxamido) phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol Formule I R = C2H5 R2 = C1 en 5 chlorhydrate de l-F2-csrbéthoxy 4-(4-méthyl 2-thiophène carboxamido) phénoxy 3-terbutylamino 2-propanol Formule I R =C2H5 R2 = CH3 en 4 l-F2-carbéthoxy 4-[2-(4,5,6,7-tétrahydro) thianaphtène carboxamido] phénoxy] 3-terbutylamino 2-propanol Formule I 4 - Procédé de préparation des composés selon l'unes quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir une base NH2-R1 dans laquelle R1 est tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, sur un composé de formule dans laquelle R et R2 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, sans solvant ou dans un solvant organique usuel comme les alcools, à 20-150 C. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que les composés de formule II sont préparés par réaction d'un phénol de formule dans laquelle R et R2 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 3 sur un excès d'épichlorhydrine, en pré sence d'un catalyseur comme le benzyltriméthylammonium, à 110-130 C. C. 6 - Nouveaux intermédiaires pour la synthèse des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle - R représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, ramifié ou non, avantageusement le radical éthyle; - R2 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou acyclique, ou un halogène et R2 peut également désigner un cycle accolé au thiophène comme le cyclohexyle ou le cyclo pentyle par exemple, R2 désignant avantageusement le groupe méthyle. 7 - Nouveaux intermédiaires pour la synthèse des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule dans laquelle - R représente un radical alkyle de 1 a 5 atomes de carbone, ramifié ou non, avantageusement le radical éthyle; - R2représente un radical alkyle de 1 9 5 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, ou un halogène et R2 peut également désigner un cycle accolé au thiophène comme le cyclohexyle ou le cyclo pentyle par exemple, R2 désignant avantageusement le groupe méthyle. 8 - Nouveaux médicaments utiles comme ss-bloquants et diurétiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 3.