FR 2542741 A1 19840921 FR 8304934 A 19830325 3,4-DIAMINO-1,2,5-THIADIAZOLES SUBSTITUES POSSEDANT UNE ACTIVITE ANTAGONISTE DU RECEPTEUR-H 2 DE L'HISTAMINE Référence croisée à une demande apparentée Cette demande est une continuation en partie de notre demande anté- rieure en cours de traitement no 363 207, déposée le 29 mars 1982. Résumé de l'invention Certains 3-(aiiino ou amniino-substitué)-4-(amino-substitué)-1,2,5- thiadiazoles ayant la formule: A (CH 2)m Z (CH 2) n NH NHR 1 s dans laquelle: A, mni, z, N et Ri sont tels que définis ci-dessous, et leurs sels hydra- tes et solvates non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont de puissants antagonistes du récepteur-H 2 de l'histamine qui inhi- bent la sécrétion d'acide gastrique et sont utiles dans le traite- ment des ulcères disgestifs et d'autres conditions pathologiques d'hypersécrétion. Les composés sont préparés par fermeture de cycle de l'éthanediimi- damide substitué de façon correspondante de formule: A-(CH 2)m Z (CH)N N 2 M 2 11 % Arrière-plan et art antérieur Notre demande de brevet britannique n 2 067 987 décrit des 3,4- disubstitués-1,2,5-thiadiazole 1-oxydes et des 1,1-dioxydes ayant la for- mule: A (CH 2)m Z (CH 2) NH \i N N N 11 -s S (O)p et des procédés pour leur préparation, dans laquelle les variables: A, mni, Z, N et R' sont semblables aux substituants correspondants des composés décrits et revendiqués ici. Cependant, les composés décrits dans cette demande britannique sont des 1oxydes ou des 1,1-dioxydes (p est égal à 1 ou à 2), et les composés de la présente invention ne peuvent être préparés par aucun des procédés décrits dans ladite demande pour la préparation des composés de l'art an- térieur. La demande de brevet européen publiée N O 40 696 décrit, entre autres, des 3,4-disubstitués-1,2,5-thiadiazole 1-oxydes et des 1,1dioxydes ayant la formule: " 1 R-(D (CH 2) -X (CH 2) NH \ 2 N )p et des procédes pour leur préparation, dans laquelle les variables: R, A,n, X, ni, R 1 et R 2 sont semblables aux substituants correspondants des composés décrits et revendiqués ici. Cependant, les composés décrits dans ladite demande sont aussi des 1oxydes ou des 1,1-dioxydes (p est égal à 1 ou à 2) et les composés de la présente invention ne peuvent être préparés par aucun des procédés dé- crits dans ladite demande pour la préparation des composés de l'art anté- rieur. Dans les deux publications citées ci-dessus, chacun des procédés décrits pour la préparation des composés de l'art antérieur implique 2-542741 l'utilisation (comme matériau de départ ou comme intermédiaire) d'un 1,2, 5- thiadiazole 1-oxyde ou d'un 1,1-dioxyde possédant, ou bien des groupements amino, ou bien des "groupes sortants" convenables sur les positions 3-et 4-. Les substituants désirés sur les positions 3 et 4 sont alors obtenus par substitution sur les amino groupes ou par remplacement des "groupes sortants". Nous avons fait de nombreux essais pour préparer les composés de la présente invention par des méthodes semblables, c'est-à-dire en utilisant un 1,2,5- thiadiazole possédant des groupements amino ou des "groupements sortants" convenables sur les positions 3 et 4 comme matériau de départ ou comme intermédiaire Bien que l'on ait essayé de nombreuses variantes, en même temps que l'on ait fait varier les conditions de la réaction, on n'a pas été capable d'isoler les composés suivant l'invention par cette voie. On a maintenant trouvé que les çomposés suivant la présente invention peuvent être préparés par fermeture de cycle de l'éthanediimidamide subs- titué de façon correspondante de la formule: A_(CH 2)m Z(CH) NH-C -C-NH I I-IN L'intermédiaire II, lui-mrme, peut être préparé par des méthodes diverses. Description complète La présente invention concerne des antagonistes du récepteur-H 2 de l'histamine, de formule: A (CH 2)m Z (CH 2) N H HR NNZ dans laquelle: R 1 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, du 2-fluoroéthyle, 2,2,2trifluoroéthyle, allyle, propargyl, R 2 (CH 2)P or 2 P 3 N dans laquelle: p est égal à i ou à 2; R 2 et R 3, indépendamment, représentent chacun, un hydrogène, alkyle in- férieur, alkoxy inférieur ou halogène; et lorsque R 2 est un hydrogène, R 3 peut également être un trifluoro- méthyle, ou R 2 et R 3 pris ensemble, peuvent être un méthylènedioxy; et R 4 représente un hydrogène, un alkyle inférieur ou un alkoxy inférieur; im est un entier de O à 2 inclus; N est un entier de 2 à 5 inclus; Z est un oxygène soufre ou méthylène; et A représente -R 5 R 5 R 77 R \ N (CH 2) 6 N (CH 2) q 6/25 R RR R 7 ou N(i ou 67 N R 5 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ou alkoxy infé- rieur; q est un entier de 1 à 4 inclus; et R 6 et R 7 représentent chacun indépendamment un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur alkyle inférieur, dans lequel la partie alkoxy inférieur est au moins éloignée de 2 atomes de carbone de l'atome d'azote, ou un phényle alkyle inférieur et, lorsque R 6 est un hydrogène, Rv peut également être un cycloalkyle inférieur, ou R et R pris ensemble avec l'atomnie d'hydrogène auquel ils sont attachés peuvent être pyrrolidino, méthyl- pyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperidino, méthylpiperidino, diméthylpiperidino, N-méthyl- piperazino, 1,2,3,6-tétrahydropyridyle, homopiperidino, hepta- méthylèneimino, octaméthylèneimino, 3-azabicyclo{ 3,2,2}non- 3-yl ou 3-pyrrolino; et leurs sels hydrates et solvates non toxiques pharinaceutiquement acceptables. L'invention concerne aussi des procédés de préparation des composés de formule I et des composés intermédiaires de formule II. Sont inclus dans le cadre de la présente invention, toutes les for- mes tautomériques possibles, les formes diastéréoisomères, et les isomères optiquement actifs des composés de formule I aussi bien que des mélanges de ceux-ci Utilisé dans la description et dans les revendications, le terme "alkyle inférieur" signifie un groupement alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de i à 6 atomes de carbone Le terme "alkoxy inférieur" signifie un groupement alkoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone Le terme "cycloalkoxy inférieur" signifie un groupe- ment cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone Le terme "sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables" signifie des sels d'addition d'a- cides-formés avec des acides tels que l'acide chlorhydrique, brohidrique, nitrique, sulfurique, acétique, propionique, fumarique, méthanesulfonique, maléique, tartrique, citrique,, lévulinique, benzo Tque, succinique et ana- logues. Dans les composés de formule I, RI représente, de préférence, un hydrogène ou un alkyle inférieur ou mieux un hydrogène ou un méthyle, ou encore mieux, un hydrogène Le substituant A est, de préférence, le radical phényle substitué, furyle substitué ou thiényle substitué repré- senté ci-dessus, et surtout il représente le groupement phényle substitué. Le substituant Z est, de préférence, un soufre ou un oxygène et, lorsque A est le radical phényle substitué, Z représente, de préférence, un oxygène. On préfère que ni soit égal à O ou 1, et N à 2 ou 3 et que, lorsque A repré- sente le radical phényle substitué, m soit égal à O et N à 3 R 5 représente de préférence un hydrogène ou un méthyle, mais surtout un hydrogène On préfère que q soit égal à 1 R 6 et R 7 sont, de préférence, un alkyle infé- rieur ou, pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, ils représentent un groupement pyrrolidino ou piperidino. Les composés de formule I peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule II avec du monochlorure de soufre, du dichlorure de soufre ou des produits chimiques équivalents à ceux-ci tels que les sui- vants: A (CH 2)Z (CH 2)nm H C-I+ II HN H 52 C 12 or SC 12 \%/' A-(CH 2)m Z(CH 2) NHN NH 1 NS/ dans lesquels: A, m, Z, N et R 1 sont tels que définis ci-dessus. On doit utiliser au moins une mole de 52 C 12 ou SC 12 par mole de composé II; on préfère utiliser un excès de 52 C 12 ou SC 12, par exemple, de 2 à environ 3 molécules de 52 Cl 2 ou S C 12 par molécule de composé II. On a trouvé que S C 12 donne souvent un produit plus grossier et un rende- ment inférieur en produit purifié et l'on préfère, habituellement, utili- ser 52 C 12 pour faire la réaction La température de réaction n'est pas critique; on préfère conduire la réaction à une température d'environ O C à environ 50 C et il est extrêmement commode de mener la réaction à la température ambiante Le temps de réaction n'est pas critique et il dépend de la température On utilise, normalement, un temps de réaction d'environ mn à-environ 6 heures A la température ambiante, on préfère habituelle- ment utiliser des temps de réaction d'environ 1 1/2 à 4 heures La réaction peut être conduite dans un solvant organique inerte, de préférence, un mé- lange d'un solvant organique inerte et de diméthylformamide On préfère surtout conduire la réaction dans le diméthylformamide. Dans un mode préféré de réalisation de l'invention, les composés de formule I ont la structure A (CH 2)m Z (CH 2)n NH NHR 1 NSZ dans laquelle: R 1 est un hydrogène ou un alkyle inférieur, m est égal à O ou à 1; n est égal à 2 ou 3; Z est un oxygène ou un soufre; et A est R 6 NC- ft; 6/C 2 R 5 R 7 * I 7 \ ou \NCH R 5 R 55 7 O 6,11 CH 2 ou R 6 " NCH 22 dans lequels: R 5 représente un hydrogène ou un méthyle; et R 6 et R 7 indépendamment, représentent chacun un méthyle ou un éthyle, et lorsqu'ils sont pris en m,éme temps que l'azote auquel ils sont attachés, R 6 et R 7 représentent un cycle pyrrolidino ou piperidino; ou unsel, un hydrate ou un sol- vate non toxique pharmaceutiquement acceptable de ces composés. Dans le mode de réalisation qu'on préfère le plus, les composés de formule I ont la structure: R 67 R NCH Ia: R 6 CH 2 CH 2 CI 2 NH HR N QS /N dans laquelle: R 1 est un hydrogène ou un méthyle; et R 6 et R 7 représentent chacun un méthyle ou lorsqu'ils sont pris en mê- mle temps que l'atomnie d'hydrogène auquel ils sont attachés, R 6 et R 7 représentent un cycle pyrrolidino ou piperidino; ou un sel, hydrate ou solvate non toxique pharmaceutiquemnient acceptable de ces composés. Dans un autre mode de réalisation que l'on préfère plus,-les compo- sés de formule I ont la structure: MB dans laquelle: R' et Rs représentent chacun indépendamment, un hydrogène ou un méthyle; et R 6 et R 7 représentent chacun indépendamment, un méthyle ou un éthyle; ou un sel hydrate ou solvate non toxique pharmaceutiquement accep- table de ces composés. Dans un autre mode de réalisation préféré, les composés de formule I ont la structure: NCH 2 R 6/ R 5 H 2 SCII 2 CH 2 NH NHR 1 ic dans laquelle: R 1 et R 5 représentent chacun indpenidainmuent, un hydrogène ou un méthyle;et R 6 et R 7 représentent chacun independamment, un méthyle ou un éthyle; ou un sel hydrate ou solvate, non toxique, pharmaceutiquement accep- table de ces composés. Dans un autre mode de réalisation préféré, les composés de formule I ont la structure: R 5 RN 1- NCH -H OCH 2 CH 2 CH 2 NHH NHR 1 Id N N %s SZ dans laquelle RI et Rs représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle; et R 6 et R 7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle; ou lorsqu'ils sont pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R 6 et R 7 représentent un groupement pipéri- dino, ou un sel hydrate ou solvate non toxique pharmaceutique- ment acceptable de ces composés. Comme on l'envisage actuellement, les composés que l'on préfère le plus de formule I, sont: 1) 3-amino-4-{ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole; 2) 3-amino-4-{ 2-{( 5-diméthylaminoniéthyl-2-furyl)-méthylthi Q} éthylamino- 1,2, 5-thiadiazole, 3) 3-amino-4-{ 2-{( 5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2thiényl)méthylthio} éthylamino}-1,2,5-thiadiazole; 4) 3-amino-4-{ 3-( 3pyrrilidinométhylphénoxy)-propylamino}-1,2,5-thiadiazole; ) 3méthylaiiiino-4-{ 3-( 3-pipéridinoinéthylphénoxy)-propylamino}-1,2,5thiadiazole; 6) 3-benzylamino-4-{ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)-propylamin Q}-1,2,5- thiadiazole; 7) 3-amino-4-{ 2-{( 5-diméthylamlinométhyl-3-thiényl)-mnéthylthio} éthylamnlino}- 1,2,5-thidiazole; 8) 3-amino-4-{ 2-{( 5-pipéridinométhyl-3-thiényl)-méthylthio}éthylamino}- 1,2,5-thiadiazole; 9) 3-amino-4-{ 3-( 6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)-propylamino}-1,2,5- thiadiazole; et ) 3-amino-4-{ 3-( 4-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)-propylamino}-1,2,5- thiadiazole; et leurs sels hydrates et solvates non toxiques pharmaceutiquement accep- tables. Les intermédiaires de formule II, utilisés dans la préparation des composés de formule I, peuvent même être préparés par diverses méthodes. Dans une méthode, le 3-(amino ou amino substitué)-4-(amino substitué)- 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde correspondant de formule III est traité avec un acide minéral fort (de préférence HC 1) pour donner le composé de for- mule II: A (CH 2)mz(c H 2)N) lq NHR- H Cl fi/ A-(CH 2)m Z (CH 2) N NHR I 2 N NH La réaction peut être conduite dans un solvant inerte et elle est, de préférence, conduite dans le méthanol La température de réaction n'est pas critique; on la conduit le plus commodément à la température ambiante. Les composés de formule III sont connus ou peuvent être facilement prépa- rés par les méthodes décrites dans notre demande de brevet britannique publiée n 2 067 987. Suivant une autre méthode, les composés de formule II peuvent être préparés selon le schéma de réaction suivant: CH 30 \ OC 3 A (CH 2)m Z(CH 2)n NH 2 + C % \NH IV V A (CH 2)m Z (CH 2)n NH\ HN % R 1 NH 2 A (CH 2) m Z (CH 2) n VI III la réaction peut être conduite dans un solvant inerte et elle est de pré- férence conduite dans le méthanol Les matériaux de départ, de formule IV, sont connus ou peuvent être facilement préparés par des méthodes connues, par exemple, par des méthodes décrites dans notre demande de brevet bri- tannique publiée N O 2 067 987. L'invention concerne, encore, des intermédiaires nouveaux de la formule: A (CH 2) m Z (CH 2) n NH HR 1 Hi H II dans laquelle: RI représente un hydrogène, un alkyle inférieur, le 2-fluoroéthyle, le 2,2,2trifluoroéthyle, allyle, propargyl, (CH 2)p- ou R 4 (CH 2) p- dans lesquels: p représente i ou 2, R 2 et R 2 indépendamment représentent chacun un hydrogène, un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur ou un halogène, et lorsque R 2 repré- sente un hydrogène, R 3 peut aussi être un trifluorométhyle, ou R 2 et R 3, pris ensemble, peuvent être le méthylènedioxy; et R 4 représente un hydrogène, un alkyle inférieur ou un alkoxy inférieur; m est un entier de O à 2 inclus; n est un entier de 2 à 5 inclus; Z est un oxygène, un soufre ou un méthylène; et A représente 7 7 R 5 R\ R\ , 6/ N (CH 2) qy R 6 R 6 S R sR R 7 5 R 5 N(CH 2 CH ou 6/N(CII 2)q R 6/ 2 R 6/ R dans lesquels: Rs représente un hydrogène, un alkyle inférieur ou un alkoxy in- férieur, q est un entier de 1 à 4 compris; et R 6 et R 7 représentent chacun indépendamment un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur alkyle inférieur, dans lequel le radical alkoxy inférieur est au moins éloigné de 2 atomes de carbone de l'atome d'azote, ou un phényle alkyle inférieur et, lorsque R 6 représente un hydrogène, R' peut aussi être un cycloalkyle inférieur, ou R 6 et R 7 pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, peuvent être des groupements pyrro- lidino, méthylpyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpholino, thiomiorpholino, pipéridino, méthylpipéridino, diméthylpipéri- dino, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydropyridyl, homopi- peridino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, 3-azabicyclo { 3,2,2} non-3-yl, ou 3-pyrrolino; ou un sel hydrate ou solvate de ceux-ci. Dans un mode de réalisation préféré, les intermédiaires II, ont la structure: A (CH 2)m Z (CH 2)n NH de formule II dans laquelle: R 1 est un hydrogène ou un alkyle inférieur; m est égal à O ou 1; n représente 2 ou 3; Z est un oxygène ou un soufre; et A est R 5 R 7 o 2 NCH _ 6 2 R Io- f R 5 R 5 ou dans lesquels: R 5 représente un hydrogène ou un méthyle; et R 6 et R 7 indépendamment, représentent chacun un méthyle ou un éthyle et, lorsqu'ils sont pris en même temps que l'azote auquel ils sont attachés, R 6 et R 7 représentent un cycle pyrrolidino ou pipéridino; ou un sel hydrate ou solvate non toxique pharmiaceutiquement acceptable de ceux-ci. Dans un autre mode de réalisation préféré, les intermédiaires de formule II, ont la structure: R 7 Ia 1 NCFI, R 5, " CH 2 CH 2 Cii 2 NH NHR IN NH dans laquelle: Ri est un hydrogène ou un méthyle; et R 6 et R 7 représentent chacun un méthyle ou, lorsqu'ils sont pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R 6 et R? représentent un cycle pyrrolidino ou pipéridino, ou un sel hydrate ou solvate de ceux-ci. Dans un autre mode de réalisation préféré, les intermédiaires de formule II ont la structure: 7 2 I Ib R HN NH dans laquelle: Ri et R 5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle;et R 6 et R 7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle, ou un sel, un hydrate ou un solvate de ceux-ci. Dans un autre mode de réalisation préféré, les intermédiaires de formule II ont la structure: 7 R NCH H 2 SC Ii 2 CH 2 NH R Ic R 6/ 22 2 2 R \N 1 HN NH dans laquelle: R 1 et R 5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle; et R 6 et R 7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle, ou un sel, un hydrate ou un solvate de ceux-ci. Dans un autre mode de réalisation préféré, les intermédiaires de formule II ont la structure: R 5 R 7 OCR CH CH N HR 1 I Id R/CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 NH dans laquelle: RI et Rs représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un-méthyle; et R 6 et R 7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle, ou lorsqu'ils sont pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R 6 et R 7 représentent un groupement pipéridino; ou un sel, un hydrate ou un solvate de ceux-ci. Comme on l'envisage actuellement, les intermédiaires de formule II que l'on préfère sont: 1) N-{ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyl}éthanediimidamnlide; 2) N-{ 2-{( 5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio}éthyl}éthanediimidamide; 3) N-{ 2-{( 5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2-thiényl)-méthylthio}éthyl} étha- nediiamidamide; 4) N-{ 3-( 3-pyrrodilidinométhylphénoxy)propyl} éthanediimidamide; ) N-{ 2-{( 5-diméthylamiinométhyl-3-thiényl)méthylthio} -éthyl}éthanediimi- damide; 6) N-{ 2-{( 5-pipéridinométhyl-3-thiénylméthylthio}-éthyl}éthanediimidamide; 7) N-{ 3-( 6-pipéridinométhyl-2pyridyloxy)propyl}-éthanediimidamide; et 8) N-{ 3-( 4-pipéridinométhyl-2pyridyloxy)propyl}-éthanediimidamide; ou un sel, un hydrate, un solvate de ceux-ci. Pour l'utilisation thérapeutique, les composés pharmacologiquement actifs de formule I seront normalement administrés sous forme de composi- tion pharmaceutique comprenant comme l'ingrédient (ou comme un ingrédient) actif essentiel au moins un composé sous sa forme initiale de base ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquementaccep- table, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou à l'aide de suppositoire par voie rectale. On peut employer une grande variété de formes pharmaceutiques Ainsi, si l'on utilise un vecteur solide, la préparation peut être mise sous forme de comprimés, placés dans une capsule de gélatine dure sous forme de poudre ou de granule, ou sous la forme de dragée ou de pastille. Si l'on utilise un vecteur liquide, la préparation peut prendre la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule de gélatine molle, d'une solution stérile injectable ou d'une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse Les compositions pharmaceutiques sont préparées par des techniques conventionnelles appropriées à la préparation souhaitée. * Le dosage des composés, suivant l'invention, dépendra non seulement de facteurs tels que le poids du patient, mais aussi du degré d'inhibition d'acide gastrique désiré et de la puissance du composé particulier que l'on utilise La décision, quant-au dosage particulier à employer (et le nombre de fois qu'il faut l'administrer par jour), est à la discrétion du docteur et peut varier selon la mesure des effets du dosage correspondant aux cir- constances particulières d'un patient spécifique Avec les composés préfé- rés suivant l'invention, chaque unité de dosage orale contiendra l'ingrédient actif en quantité de 2 mg à environ 300 mg et, de préférence, d'environ 4 mg à environ 100 mg L'ingrédient actif sera, de préférence, administré à do- ses égales de 1 à 4 fois par jour. Les antagonistes du récepteur-H 2 de l'histamine se sont révélés être des inhibiteurs efficaces de la sécrétion gastrique chez les animaux et chez l'homme, voir Brimblecombe et al, J Int Med Res, 3 86 ( 1975) L'évalua- tion clinique de la cimétidine, antagoniste du récepteur-H 2 de l'histamine, a montré qu'elle était un agent thérapeutique efficace dans le traitement des ulcères digestifs, voir Gray et al, Lancet, 1, 8001 ( 1977) Quelques uns des composés préférés suivant l'invention, ont été comparés avec la cimétidine dans divers tests et on a trouvé qu'ils étaient plus puissants que la cimétidine à la fois en tant que antagonistes du récepteur-H 2 de l'histamine dans l'oreillette droite de cobayes isolée et en tant que in- hibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique chez les rats et les chiens. Détermination de l'activité anti-sécrétion gastrique chez le rat portant une fistule gastrique On utilise des rats mâles Long Evans pesant environ 240 à 260 gr au moment de l'implantation d'une canule La conception et l'implantation de la canule en acier inoxydable dans la paroi antérieure de l'estomac, près du coeur, se présentent sensiblement de la façon décrite par Pare et al (Laboratory Animal Science, 27, 244 ( 1977)) Les composants de la fistule sont conçus, et la façon d'opérer est mise en oeuvre exactement comme décrit dans la référence ci-dessus Après l'opération, les animaux sont logés individuellement dans des cages à fond plat recouvert de sciure et on leur accorde, à volonté, nourriture et eau pendant toute la période de récupération Les animaux ne sont pas utilisés à des fins d'essais pendant au moins 15 jours après que l'on ait procédé à l'opération. On fait jeûner les animaux, mais on leur laisse prendre de l'eau à volonté pendant 20 heures avant que l'on ne commence la procédure d'essai. Immédiatement avant la collecte, la canule est ouverte et l'estomac est lavé délicatement avec 30 à 40 ml d'eau chaude salée ou distillée pour éli- miner tout ce qui pourrait y subsister Le cathéter est alors vissé dans la canule au lieu de la vis d'obturation et le rat est placé dans une cage en plastique, rectangulaire, claire, mesurant 40 cm de long, 15 cm de large et 13 cm de haut Le fond de la cage présente une fente d'approximativement 1,5 cm de largeur et 25 cm de longueur venant du centre pour recevoir le cathéter qui pend à travers la cage De ce fait, les mouvements du rat dans la cage ne sont pas restreints pendant les périodes de collecte Le reste de l'essai est effectué de la manière décrite par Ridley et al (Research Comm Chem Path Pharm, 17, 365 ( 1977)). Les sécrétions gastriques recueillies pendant la première heure après le lavage de l'estomac sont rejetées, car elles peuvent être polluées. Pour une évaluation orale, le cathéter est alors enlevé de la canule et remplacé par la vis d'obturation De l'eau ( 2 ml/kg) est administré orale- ment à l'aide d'une intubation gastrique et l'animal est ramené à sa cage pendant 45 minutes Après ce temps là, la vis d'obturation est enlevée et remplacée par un cathéter auquel on a attaché une petite fiole en plasti- que pour recueillir les sécrétions gastriques On recueille un échantillon de 2 heures (ceci représente la sécrétion de contrôle), le cathéter est enlevé et remplacé par la vis d'obturation La drogue à essayer est alors administrée oralement en volume de 2 ml/kg par intubation gastrique 45 mn plus tard, on enlève de nouveau la vis d'obturation, on la remplace par le cathéter attaché à une petite fiole en plastique et l'on recueille un autre échantillon de 2 heures Les sécrétions du second échantillon sont comparées à celles de l'échantillon de contrôle en vue de déterminer les effets de la drogue à essayer. Lorsque les composés à essayer doivent être évalués par voie paren- térale, on injecte à l'animal, par voie intra-péritonéale ouintra-péricar- dique ou sous-cutanée, le véhicule du composé à essayer en volume de 2 ml/kg immédiatement après avoir jeté la collecte initiale de 60 minutes. On recueille un échantillon de 2 heures (sécrétion de contrôle) et l'on injecte aux animaux, par voie intra-périnéale ou sous cutanée, le composé à essayer en volume de 2 ml/kg Un échantillon supplémentaire de 2 heures est recueilli et ses sécrétions sont comparées à celles de la période de contrôle pour déterminer les effets de la drogue Les échantillons sont centrifugés et placés dans un tube centrifuge gradué pour une détermination de volume L'acidité titrable est mesurée en titrant un échantillon de 1 ml à p H 7,0 par Na OH 0,02 N en utilisant une burette automatique et un p Hmètre électrométrique (radiometer) La production d'acide titrable est calculée en micro-équivalents en multipliant le volume en ml par la concentration en acide en milli-équivalents par litre. Les résultats sont exprimés en pour cent d'inhibition relative aux lectures de contrôle Les courbes de réponse de doses sont établies et l'on calcule des valeurs ED 50 par analyse de régression Au moins trois rats sont utilisés à chaque niveau de dosage et un minimum de trois ni- veaux de dosage est utilisé pour la détermination d'une courbe de réponse à une dose donnée. Activité anti-sécrétion TABLEAU 1 de suc gastrique chez le rat porteur d'une fistule gastrique ED 50 scrapport de puissance coiposé 1 pmoles/kg (cimétidine = 1,0) cimétidine 3, 48 1,0 ( 1,68-5,75)* exemple 1 0,094 37 ( 0,043-0,20) exemple 2 0,77 4,5 ( 0,45-1,4) exemple 3 70,57 exemple 4 0,18 20 ( 0,10-0,36) limite de confiance 95 %. Essai sur l'oreillette du cobaye isolée de l'antagonisme du récepteur-H 2 de l'histamine L'histamine produit des accroissements reliés à la concentra- tiôn du taux de contraction des oreillettes droites de cobayes isolées et battant spontanément Black et ai, Nature, 236, 385 ( 1972), a décrit les récepteurs impliqués dans cet effet de l'histamine en tant que récep- teur-H 2 de l'histamine en indiquant les propriétés de la burimamide, un antagoniste concurrent de ces récepteurs Par la suite, des investigations de Hughes et Coret, Proc Soc Exp Biol Med, 148, 127 ( 1975) et Verma et Mac Neill, J Pharmacol Exp Ther, 200, 352 ( 1977) confirment la con- clusion de Black et de ses collaborateurs que l'effet chronotropique posi- tif de l'histamine dans les oreillettes droites de cobayes isolées transi- tent par les récepteurs-H 2 de l'histamine Black et ai, Agents et Actions, 3, 133 ( 1973) et Brimblecombe et al, Efd Proc,35, 1931 ( 1976) ont uti- lisé des oreillettes droites de cobayes isolées comme moyen de comparaison des activités des antagonistes récepteurs-H 2 de l'histamine Les études comparatives actuelles ont été effectuées en utilisant une modification de la méthode décrite par Reinhardt et al, Agents et Actions, 4, 217 ( 1974). Des cobayes mâles de souche Hartley ( 350 à 450 gr) sont sacrifiés par un coup sur la tête Le coeur est excisé et placé dans une boîte de Pétri contenant une solution de Krebs modifiée oxygénée ( 95 % de 02, 5 % de C 02), (g/1 = Na Cl 6,6; K Cl 0,35; Mg SO 4 7 H 20 0,295; KH 2 PO 4 0,162; Ca Ci 2 0,238; Na HCO 3 2,1 et dextrose 2,09) L'oreillette droite battant spontanément estdébarrassée des tissus étrangers et un fil de soie ( 4-0) est attaché à chaque extrémité L'oreillette est suspendue dans une cham- bre à muscle de 20 ml contenant une solution de Krebs modifiée par oxygé- nation maintenue à 32 C Les contractions auriculaires sont enregistrées isométriquement au moyen d'un transmetteur à déplacement de force de Grass FT 0,03 et l'on procède à des enregistrements de force et de taux de contractions avec un Dynographe Beckman RP. Une tension au repos de 1 g est appliquée à l'oreillette et on la laisse venir à l'équilibre en une heure A la fin de la période d'équili- brage, on ajoute dans le bas une concentration submaximale de dichlorhy- drate d'histamine ( 3 x 10-e M) et on extrait par lavage pour amorcer le tissu De l'histamine est alors ajoutée au bain de façon cumulative en utilisant des intervalles de 1/2 log de 10, pour donner une concentration finale molaire du bain de 1 x 10-7 à 3 x 10-5 On laisse l'accroissement du taux auriculaire induit par l'histamine parvenir à un plateau avant que l'on ajoute les concentrations successives suivantes La réponse maximale se produit invariablement pour une concentration de 3 x 10-SM L'histamine est éliminée, par lavage plusieurs fois, et on laisse l'oreillette revenir au taux de contrôle Le composé à essayer est alors ajouté à des concentrations molaires appropriées et, après 30 mn d'incubation, la réponse à la dose d'histamine est répétée en ajoutant des concentrations plus élevées que celles nécessaires. Les constantes de dissociation (KB) sont déduites des points de Schild par la méthode de Arunlakshana O et Schild, H O (Br J Pharmacol. 14, 48 ( 1959)), en utilisant au moins trois niveaux de dose Des écarts parallèles dans les courbes de réponse de-dose sont obtenus sans que l'on ne diminue la réponse maximum aux concentrations d'antagonistes utilisés et les résultats sont représentés sur le tableau 2. TABLEAU 2 Activité dans les oreillettes droites de cobayes isolées * limites de confiance à 95 %. Comme décrit dans la demande de brevet des Etats Unis n SY-1751), déposée (concurremment) par notre collègue Thomas A. Montzka, les composés de formule I peuvent aussi être préparés par ferme- ture de cycle d'un composé de formule II avec une N,N'-thiobisphtalimide ayant la formule: composé N KB ("moles) rapport de puissance composé KB (cimétidine = 1,0) cimétidine 20 0,41 ( 0,21-O 4)* 1,0 exemple i 12 0,003 ( 0,001 { 1004) 137 exemple 4 i 111 0,004 ( 0,001-0,010) 102 L'utilisation de N,N'-thiobisphtalimide au lieu de 52 CI 2 ou SC 12 pour effectuer la réaction de fermeture de cycle a pour résultats de don- ner, à la fois des produits plus purs et des rendements plus élevés, en composés de formule I Les produits bruts de formule I ainsi produits sont normalement assez pures pour former des sels cristallins directement sans que l'on ait besoin de procéder, au préalable, à une purification chromatographique. Dans ce procédé, on fait réagir la diimidamide de départ de formule II avec une quantité à peu près équimoléculaire de N,N'thiobisphtalimide dans un solvant organique inerte-tel que CH 2 C 12 De préférence, la diimi- damide de départ est utilisée sous sa forme de trichlorhydrate, auquel cas on ajoute trois équivalents molaires d'une amine telle que la triéthyl- amine, en mélange réactionnel, pour neutraliser le trichlorhydrate La réaction peut être conduite en agitant, à la température ambiante, pendant environ 1 heure pour assurer l'achèvement de la réaction La phtalimide qui précipite du mélange réactionnel est alors extraite avec une base forte (par exemple, KOH aqueuse 10 à 20 %) et la couche de solvant organi- que est séchée, filtrée et concentrée pour donner le composé brut de for- mule I La N,N'-thiobisphtalimide utilisée dans la réaction est un composé connu qui peut être préparé comme on l'a décrit dans le Canadian Journal of Chemistry, 44, 2111-2113 ( 1966), ou comme décrit ci-dessous dans la préparation n 1. Préparation n 1 N,N'-thiobisphtalimide Une solution refroidie ( O C) de phtalimide ( 14,7 g, 0,1 mole) dans ml de diméthylformamide (DMF) est traitée, goutte à goutte, par du di- chlorure de soufre ( 5,15 9, 0,05 mole) Après l'addition, on laisse le mélange se réchauffer à 20 C tout en agitant pendant 4 heures Le solide est recueilli et séché pour donner 12,5 g du composé du titre sous forme de solvate de DMF, point de fusion 301-315 C Les spectres d'infra-rouge et de RMN sont tous les deux cohérents avec la structure. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 16 HN 204 S C 3 H 7 NO, et on obtient les valeurs suivantes: C calculées 57, 42 trouvées 57,50 Le solvate de DMF peut être chloroforme du matériau cidessus; H 3,80 3,80 éliminé par le point de N S ,57 8,07 ,29 8,57 recristallisation dans le fusion du produit exempt de DMF est de 320-325 C Le spectre RMN montre que le DMF a été éliminé. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 16 H 8 N 204 S, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 59,25 2,49 8,64 9,89 trouvées 59,21 2,21 8,91 10,14 L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples suivants. EXEMPLE 1 3-amino-4-{ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino}- 11,2,5thiadiazole A Trichlorhydrate de N-( 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propyl})éthane- diimidamide Une suspension de 3-amino-4-{ 3-( 3-pipéridinométhyl-phénoxy) propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde ( 17,1 g; 47,0 mmoles) {préparée et suivant la demande de brevet britannique publiée n 2 067 987} dans 450 ml de méthanol est traitée par 38 ml d'H Cl concentré La solution qui en résulte est agitée pendant 3 heures à la température ambiante Une con- centration de la solution que l'on fait suivre d'une élimination azéotro- pique de l'eau avec de l'éthanol absolu donne des cristaux incolores. Ces cristaux sont mis en suspension dans 200 ml d'éthanol absolu, filtrés et séchés sous vide, ce qui donne 16,6 g ( 82,6 %) du composé du titre, point de fusion 205-222 C (déc) La recristallisation dans un mélange méthanol/acétate d'éthyledonne un échantillon analytique, point de fusion 206-216 C (déc). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 17 H 27 N 50 3 CH 1, et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 47,84 7,08 16,41 trouvées 47,56 7,18 16,75 B. 3-amino-4-{ 3-( 3pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole Une suspension agitée de trichlorhydrate de N-{ 3-( 3-pipéridinométhyl- phénoxy)propyl}éthanediimidamnide ( 2,13 g, 5,0 mmoles) {préparée dans l'é- tape A -} dans 20 ml de diméthylformamide (DMF) est traitée avec du mono- chlorure de soufre ( 2,02 g, 15,0 mmoles) et-agitée pendant 4 heures Le mélange qui en résulte est versé avec précaution dans 200 ml d'eau et on le rend basique avec K 2 CO 3 On procède à une extraction avec 3 portions de 50 ml de chlorure de méthyléne, et après séchage sur Mg SO 4 et concen- tration, on obtient 2,1 g d'une gomme foncée contenant le produit Le produit est purifié par chromatographie préparative à haute pression en phase liquide sur silice en utilisant CH 2 C 12 ( 100):propanol-2 ( 10) :NH 40 H ( 0,5) comme phase mobile Les fractions appropriées donnent 0,89 g du composé du titre, ce qui donne, avec l'acide fumarique dans le Npropanol, 0,76 g ( 21,4 %) du composé du titre sous forme de fumarate cristallin; point de fusion 187-187,5 C Une HPLC indique une pureté de > 99 %. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: (C 17 H 25 N 50 S)2 C 4 H 404, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 56,27 6,71 17,27 7,90 trouvées 56,09 6,36 16,98 8,08 Une partie du fumarate est mise en suspension dans l'eau, neutralisée avec K 2 C 03 et extraite avec HC 2 C 12 Le CH 2 C 12 est concentré et la base li- bre du composé du titre est extraite par cristallisation; point de fusion 43-47 C Une portion de la base libre est transformée en son chlorhydrate; point de fusion 138-142 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 17 H 25 N 50 S H Cl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 53,18 6,83 18,24 8,35 trouvées 53,14 6,88 18,49 8,74 EXEMPLE 2 3-amino-4-{ 2-{( 5-diméthylaminométhy L-2-furyl)méthylthio}-éthylamino}- 1,2,5-thiadiazole A Hydrate de chlorhydrate 4 de N-{ 2-{( 5-diméthylaminométhy L-2-furyl) méthylthio}éthyl}-éthanediimidamide Une suspension de 3amino-4-{ 2-{( 5-diméthylaminométhyl-2-furyl) méthylthio)éthylamino}-1,2, 5-thiadiazole 1-oxyde ( 6,59 g, 20,0 mmoles) {préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n 2 067 987} dans 200 ml de méthanol est légèrement chauffée pour obtenir une mise en solution complète On traite ensuite avec 13,3 ml de HC 1 concentré Après agitation à la température ambiante pendant 2,5 heures, la solution est concentrée et le résidu est trituré avec 70 ml d'éthanol absolu Les cristaux sont recueillis par filtration et séchés sous vide, ce qui donne 3,4 g ( 52 %) du composé du titre, point de fusion 166-169 C (déc). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 12 H 21 N 50 S 3 HC 1 H 20, et on obtient les valeurs suivantes: J C H N S calculées 35,08 6,38 17,05 7,80 trouvées 34,85 6,24 17,45 7,97 B. 3-amino-4-{ 2-{( 5-diméthylaminométhyl-2-furyl-méthylthio}-éthylamino}- 1,2,5-thiadiazole A une solution agitée d'hydrate de trichlorhydrate de N-( 2-{( 5- diméthylamino-méthyl-2-furyl)méthylthioléthyl}éthanediimidamide ( 12,3 g; ,0 immoles) {préparée dans l'étape A -} dans 150 ml de DMF, on ajoute 7,2 ml de monochlorure de soufre ( 12,1 g; 90 mmoles) Apres agitation après 4 heures à la température ambiante, on élimine approximativement la moitié du DMF sous pression réduite La solution noire qui subsiste est versée dans i litre d'eau, on la rend basique avec K 2 C 03 et on l'extrait tout d'abord à l'acétate d'éthyle et ensuite au chloroforme Apres séchage sur Mg SO 4, filtration et concentration, on obtient 9,0 g d'une gomme noire contenant le produit Celui-ci est purifié par chromatographie pré- parative à haute pression en phase liquide sur silice en utilisant acétate d'éthyle ( 100):propanol-2 ( 10):NH 40 H( 0,5) comme phase mobile. Les fractions appropriées donnent 1,24 g du composé du titre sous forme de gomme. Le traitement d'une partie de ce produit avec une quantité équiva- lente de HC 12 N dans le méthanol donne le chlorhydrate du composé du titre. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 12 HDN 5520 H Cl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 41,18 5,76 20,02 18,33 trouvées (pour 1,65 % H 20) 40,54 5,70 19,39 18,44 Le traitement de ce produit avec une quantité équivalente d'acide cyclohéxylsulfamique dans l'acétone donne le cyclohéxylsulfamate du com- posé du titre, point de fusion 93-95 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 12 H 9 g N 5520 C 6 H 13 N 03 S, on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 43,88 6,55 17,06 19,53 trouvées 43,77 6,17 17,21 19,58 EXEMPLE 3 3-amino-4-{( 2-{( 5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2-thiény L)-méthy Lthio} éthy Lamino}-1,2,5-thiadiazole A. Trich Lorhydrate de N-{ 2-{( 5diméthylaminométhy L-4-méthy L-2-thiény L) méthy Lthio}-éthy L) éthanediimidamide Une solution agitée de 3-amino-4-{ 2-{( 5-diméthylamino-méthyl-4- méthyl-2-thiényl)méthylthio}éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde ( 17,9 g, ,0 mmoles) {préparée suivant la méthode générale décrite dans la demande de brevet britannique publiée n 2 067 987} dans 500 ml de méthanol est traitée avec 33,3 ml d'H Cl concentré Après agitation pendant 3 heures, le mélange réactionnel est concentré et l'excès d'eau est éliminé par con- centration azéotropique avec de l'éthanol absolu pour donner un résidu cristallin presque incolore Le résidu est trituré avec 200 ml d'éthanol absolu à O C, filtré et séché pour donner 16,9 g ( 80 %) du composé du titre, point de fusion 206-220 C (déc) Une recristallisation dans un mélange à 50 % méthanol/acétate d'éthyle donne un produit ayant un point de fusion de 210 à 221 C (déc). A l'analyse, on contate que le produit obtenu présente la formule: C 13 H 23 N 552 3 HCI, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 36,92 6,20 16,56 15,17 trouvées 36,76 6,33 16,97 15,54 B. 3amino-4-{ 2-{( 5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2-thiényl)-méthylthio} éthylamino)-1,2,5-thiadiazole A une suspension agitée de trichlorhydrate de N-f 2-{( 5-diméthylamino- méthyl-4-méthyl-2-thiényl)méthylthio}éthyl}éthanediimidamide ( 6,34 g, ,0 mmoles) {préparée dans l'étape A -} dans 60 ml de DMF, on ajoute 6,1 g ( 45,0 mmoles) de monochlorure de soufre Après agitation pendant 4 heures à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 800 ml d'eau, on le rend basique avec K 2 C 03, on l'extrait plusieurs fois avec des portions de 100 ml de chlorure de méthylène Les extraits sont séchés sur Mg SO 4, filtrés et concentrés pour donner 3,4 g d'une gomme noire contenant le produit Le produit est purifié par chromatographie préparative à hau- te pression en phase liquide sur silice en utilisant CH 2 C 12 ( 100) :propanol-2 ( 10):NH 40 H( 0,5) comme phase mobile Une purification supplémentaire est réalisée par une chromatographie préparative à haute pression en phase liquide supplémentaire sur silice en utilisant CH 2 C 12 ( 100):CH 30 H( 2,5): NH 40 H( 0,5) comme phase mobile Les fractions appropriées donnent le composé du titre (pureté 98 j) Le traitement du produit avec une quantité équiva- lente de H Cl 2 Ndonne le chlorhydrate du composé du titre. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 13 H 21 N 553 H Cl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 41,09 5,84 18,43 25,32 trouvées (pour 0,51 % H 20) 40,78 5,63 18,31 25,44 EXEMPLE 4 3-amino-4-{ 3-( 3-pyrrolidinométhy Lphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazo Le A Trich Lorhydrate de N-{ 3-( 3-pyrro Lidinométhylphénoxy)propyl}éthane- diimidamide Une suspension de 3-amino-4-{ 3-( 3-pyrrolidinométhyl-phénoxy)pro- pylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde ( 13,4 g, 38,3 mmoles) {préparée sui- vant la demande de brevet britannique publiée n 2 067 987} dans 350 ml de méthanol est traitée avec 25,5 ml d'H Cl concentré La solution qui en résulte est agitée pendant 3 heures à la température ambiante Une concen- tration de la solution que l'on fait suivre d'une élimination azéotropique de l'eau avec de l'éthanol absolu donne le produit Le résidu cristallin est trituré avec 150 ml d'éthanol absolu, filtré et séché pour donner 10,8 g du composé du titre, point de fusion 195-203 C (déc); A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 16 H 25 N 50 3 HC 1, et on obtiertles valeurs suivantes: C H N calculées 46,55 6,84 16,97 trouvées 46,55 6,93 16,93 B. 3-amino-4-{ 3-( 3pyrrolidinométhy Lphénoxy)propy Lamino}-1,2,5-thiadiazole Une suspension agitée de trichlorhydrate de N-{ 3-( 3-pyrrolidinomé- thylphénoxy)propyl}éthanediimidamide ( 8,25 g, 20,0 mmoles) préparée dans l'étape A dans 80 ml de DMF est traitée avec du monochlorure de soufre ( 5,4 g; 40,0 mmoles) et agitée sous atmosphère d'azote pendant 3 heures. La concentration du mélange réactionnel donne une gomme foncée qui est mise en suspension dans 500 ml d'eau, rendue basique avec K 2 C 03 et extraite avec 3 fois 100 ml de chlorure de méthylène Les extraits sont séchés sur Mg SO, filtrés et concentrés ce qui donne 7,5 g d'une gomme foncée contenant le produit Le produit est purifié par chromatographie préparative à haute pression en phase liquide sur silice en utilisant CH 2 C 12 ( 100):propanol-2 ( 5): NH 40 H( 0,5) comme phase mobile Les fractions contenant le produit désiré on I sont combinées et concentrées pour donner 1,64 g ( 24,6 %) du composé du titre purifié Le traitement du produit dans l'éthanol absolu avec une quantité équivalente de HC 1 2 N donne le chlorhydrate du composé du titre ( 1,13 g); point de fusion 138-140 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 16 H 23 N 50 S H Cl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 51,95 6,54 18,93 8,67 trouvées 51,97 6,36 18,63 8,76 EXEMPLE 5 On répète la procédure générale de 'EXEMPLE 1, étape A et B - sauf que le 3-amino-4-{ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde utilisé ici est remplacé par une quantité équimolé- culaire de: (a) 3-amino-4-{ 3-( 3-diméthylaminométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thia- diazole 1-oxyde; (b) 3-amino-4-{ 3-( 3 diéthylaminométhylphenoxy)propylamino}-1,2,5-thia- diazole 1-oxyde; (c) 3-amino-4-{ 3 3-( 2-niéthylpyrrolidino)méthylphenoxy}-propylamnlino}- 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (d) 3-amino-4-{ 3-{ 3-( 3-méthylpyrrilidino)méthylphénoxy}-propylamino}- 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (e) 3-amino-4-{ 3-{ 3-( 4-méthylpiperidino-méthylphénoxy}-propylamino}- 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (f) 3-amino-4-{ 3-( 3-morpholinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadia- sole 1-oxyde; (g) 3-amino-4-3 { 3-(N-méthylpiperazino)méthylphénoxy}-propylamino}- 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (h) 3-amino-4-{ 3-( 3-diallylaminométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thia- diazole 1-oxyde; (i) 3-amino-4-{ 3-( 3-hexaméthylèneiminométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde; (j) 3-amino-4-{ 3-( 3-heptaméthylèneiminométhylphénoxy)propyl-amino}- 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (k) 3-amino-4-{ 3-{ 3-( 3-azabicyclo( 3,2,2}non-3-yl)méthylphénoxy}propyl- amino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; et ( 1) 3-amino-4 3-{ 3-( 3-pyrrolino)méthylphénoxy}propylamino}-1,2,5-thia- diazole 1-oxyde, respectivement, et l'on produit ainsi: (a) 3-amino-4 t 3-( 3-diméthylamninomiéthylphénoxy)propylaminino}-1,2,5thia- diazole; (b) 3-amino-4-{ 3-( 3-diéthylaminométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5thiadia- sole; (c) 3-amino-4-{ 3 f 3-( 2-méthylpyrrilidino)méthylphénoxy)-propylamino}- 1,2,5-thiadiazole; (d) 3-amino-4-({ 3-{ 3-( 3-méthylpyrrolidino)mnéthylphénoxy}-propylamino}- 1,2,5-thiadiazole; (e) 3-amino-4-{ 3-{ 3-( 4-méthylpiperidino)méthylphénoxy}-propylamino}- 1,2,5-thiadiazole; (f) 3-amino-4-{ 3-( 3-morpholinométhylphénoxy) propylamino}-1,2,5-thiadiazole; (g) 3-amino-4 3 { 3-(N-méthylpiperazino)méthylphénoxy} -propylamino}- 1,2,5-thiadiazole; (h) 3-amino-4-{ 3-( 3-diallylaminométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5thiadia- zole; (i) 3-amino-4-{ 3-( 3-hexaméthylèneiminométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole; (j) 3-amino-4-{ 3-( 3-heptaméthylèneiminométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole; (k) 3-amino-4-{ 3-{ 3-( 3-azabicyclo{ 3,2,2}non-3-yl)méthylphénoxy}propyl- amino}-1,2,5-thiadiazole; et ( 1) 3-amino-4-{ 3-( 3-( 3-pyrrolino)mêthylphénoxy}propylamino}-1,2,5thia- diazole, respectivement. EXEMPLE 6 * 3-amino-4-{ 3-( 3-pipridinométhylphénoxy)propylaminol-1,2,5-thiadiazole Le présent exemple est une variation de l'EXEMPLE 1, étape B -, c'est-à- dire que l'on utilise moins de monochlorure de soufre et un temps de réaction plus court. A une suspension agitée de trichlorhydrate de N-{ 3-( 3-piperidino- méthylphenoxy)propyl}éthanediimidamide ( 12,08 g, 28,3 mmoles) dans 120 ml de DMF, on ajoute du monochlorure de soufre ( 7,64 g; 56,6 mmoles) et le mélange est agité sous atmosphère de N 2 pendant 3 heures Le DMF est éli- miné sous pression réduite pour laisser une gomme noire que l'on met en suspension dans l'eau, on la rend basique avec K 2 C 03 et on l'extrait avec 3 portions de 100 ml de CH 2 C 12 Les extraits réunis sont séchés sur Mg SO 4, filtrés et concentrés en une gomme noire Cette gomme est purifiée par chromatographie préparative à haute pression en phase liquide sur silice en utilisant CH 2 C 12 ( 100):propanol-2 ( 5):NH 40 H( 0,5) comme phase mobile. Les fractions appropriées donnent 3,1 g du produit du titre sous forme d'huile foncée qui donne, avec l'acide fumarique dans le N-propanol, 2,66 g ( 23,2 %) du composé du titre sous forme de fumarate cristallin; point de fusion 186-186,5 C Une HPLC indique une pureté de 99 %. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: (C 17 H 25 N 50 S) 2 C 4 H 404, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 56,27 6,71 17,27 7,90 trouvées 56,27 6,96 17,31 7,98 EXEMPLE 7 3-amino-4-{ 3-( 3-pipéridinométhy Lphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazo Le Le présent exemple est une variation de l'EXEMPLE 1, étape B -, c'est-à-dire que l'on utilise du dichlorure de soufre au lieu de mono- chlorure de soufre. A une suspension agitée de trichlorhydrate de N-{ 3-( 3-piperidino- méthylphénoxy)propyl}éthanediimidamide ( 854 mg; 2 mmoles) dans 6 ml de DMF sous N 2 dans un bain de glace, on ajoute S C 12 ( 206 mg; 2 mmoles) dans 2 ml de DMF Le mélange réactionnel est agité à la température am- biante et l'on produit le composé du titre. EXEMPLE 8 3-méthylamino-4-{ 3-( 3-piperidinométhylphénoxy)propytamino}-1,2,5thiadia- zole A Trich Lorhydrate de N-méthyl-N'-{ 3-( 3-pip 4 ridinométhylphénoxy) propyl} éthanediimidamide Une suspension de 3-méthylamino-4-{ 3-( 3pipéridinométhylphénoxy) propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde ( 4,13 g; 10,9 mmoles) {préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n 2 067 987} dans 95 ml de méthanol est traitée avec 7,2 ml d'H Cl concentré Après agitation à la température ambiante pendant 3 heures, on concentre la solution et le ré- sidu est trituré avec de l'acétone, filtré et séché pour donner 4,35 g ( 90,4 %) du produit Un échantillon est recristallisé dans l'alcool isopro- pylique aqueux pour donner le composé du titre; point de fusion 207-225 C (déc). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 1 s H 29 N 50 3 HCI, et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 49,03 7,33 15,89 trouvées (pour 0,94 %o H 20) 49,37 7,35 15,71 B. 3-méthylamino-4-{ 3-( 3-piperidinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole Un mélange de trichlorhydrate de N-méthyl-N'-{ 3-( 3-pipéridino- méthylphénoxy)propyl}léthanediimidamide ( 3,74 g; 8,47 mmoles) {préparé dans l'étape A}, 34 ml de CH 2 C 12 et 3,5 ml de triéthylamide est traité avec de la N,N'-thiobisphtalimiide (solvate de DMF) ( 3,36 g; 8,46 mmoles) est agité pendant 1 heure Le mélange est lavé avec 30 ml de KOH à 10 %, séché (Mg SO 4), filtré, dilué avec du toluène et concentré, ce qui donne 3,6 g du produit Le produit est purifié par chromatographie flash sur 90 g de gel de silice ( 230-400 mesh) en utilisant un mélange acétate d'éthyl-méthanol ( 95/5) comme éluant, ce qui donne 1,9 g ( 62 %) du composé du titre Le traitement du produit avec une quantité équivalente de H Cl aqueux dans le propanol-1 donne le chlorhydrate du composé du titre, point de fusion 163,5-164,5 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 18 H 27 N 50 S H Cl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S C 1 calculées 54,32 7,04 17,60 8,06 8,91 trouvées 54,35 7,07 17,64 8,36 8,86 EXEMPLE 9 3-benzylamino-4-{ 3-( 3-pipéridinométhy Lphénoxy)propy Lamino}-1,2,5thiadiazo Le A. Trich Lorhydrate de N-benzy L-N'-{ 3-( 3-pipéridinométhy Lphénoxy)propy L} éthanediimidamide Une suspension de 3-benzylamino-4-{ 3( 3-pipéridinométhylphénoxy) propylaminoj-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde ( 5, 14 g; 11,3 mmoles) {préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n 2 067 987} dans 100 ml de méthanol est traitée avec 7,55 ml d'H Cl concentré Après agitation à la température ambiante pendant 3 heures, on concentre la solution et on tri- ture le résidu avec de l'acétone, on filtre et on sèche, ce qui donne 5,16 g ( 88 %) du composé du titre; point de fusion 187-205 C (déc). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 24 H 33 N 50 3 H Cl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N Cl calculées 55,75 7,03 13,55 20,57 trouvées 54,88 6,75 13,33 20,20 B. 3-benzylamino-4-{ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propy Lamino}-1,2,5- thiadiazole Un mélange de trichlorhydrate de N-benzyl-N'-{ 3-( 3-pipéridinométhyl- phénoxy)propyl)éthanediimidamide ( 4,73 g; 9,16 mmoles) {préparé dans l'é- tape A -}, 45 ml de CH 2 C 12 et 3,8 ml de triéthylamine est traité avec de la N,N'-thiobisphtalimide (solvate de DMF) ( 3,64 9; 9,16 mmoles) estagité pendant i heure Le mélange est lavé avec 44 ml de KOH à 10 %, séché (Mg SO 4), filtré, dilué avec du toluene et concentré Le résidu est traité par chro- matographie flash sur 110 g de gel de silice ( 200-400 mesh) en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 3,1 g ( 77 %) du composé dutitre Le traitement du produit avec une quantité équivalente de H Cl aqueux dans le propanol-2 donne le chlorhydrate du composé du titre, point de fu- sion 138-141 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 24 H 31 N 50 S H Cl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S Cl calculées 60,80 6,80 14,77 6,76 7,48 trouvées 60,53 6,64 14,99 6,91 7,47 EXEMPLE 10 3-amino-4-{ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propy Lamino}-1,2,5-thiadiazo Le Le présente exemple est une variante de l'EXEMPLE 1, étape B -, c'est-à-dire que l'on utilise de la N,N'-thiobisphtalimide au lieu de mono- chlorure de soufre. Un mélange de trichlorhydrate de N-( 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy) propyl}-éthanediimidamide ( 27,3 g; 64,0 mmoles) {préparé dans l'EXEMPLE 1, étape A -}, 250 ml de CH 2 C 12 et 26,6 ml ( 192,0 mmoles) de triéthylamine est traité par portions avec de la N,N'-thiobisphtalimide (solvate de DMF) ( 25,4 g, 64,0 mmoles) Apres agitation à la température ambiante pendant 1 heure, le mélange est lavé avec 120 ml de KOH à 20 %, séché (Mg SO 4), fil- tré et concentre, puis repris dans 150 ml de toluène et reconcentré Le produit est repris dans 250 ml de propanol-1 et 10,7 ml de HCI 6 N,traité avec du charbon pour le décoloré et filtré sur célite Cette solution est concentrée à un volume de 100 ml, diluée avec 175 ml de propanol-1 sec et stockée à O C, ce qui donne 20,2 g ( 82,1 %') de chlorhydrate cristallin du composé du titre, point de fusion 137-138 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 1,7 H 25 N 50 S HC 1, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 53,18 6,83 18,24 8,35 trouvées 52,78 6,74 18,52 8,66 EXEMPLE 11 3-amino-4-{ 3-( 3-pyrrolidinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole Le présent exemple est une variante de l'EXEMPLE 4, étape B -, c'est-àdire que l'on utilise de la N,N'-thiobisphtalimide au lieu du monochlorure de soufre. Un mélange de trichlorhydrate de N 3-( 3-pyrrolidinométhylphénoxy) propyl éthanediimidamide ( 22,0 g; 53,0 mmoles) préparé dans l'Exemple 4 étape A, 200 ml de CH C 1 et 22 ml de triéthylamine est traité avec de la N,N'thiobisphtalimide (solvate de DMF) ( 21,2 g; 53,0 mmoles) Après agitation à la température ambiante pendant i heure, le mélange est lavé avec 100 ml de KOH à 20 %, séché (Mg 504), filtré, dilué avec 100 ml de to- luène et concentré Le produit est traité avec un équivalent de H Cl aqueux dans du propanol-1, ce qui donne 13,2 g ( 67 %) du chlorhydrate du composé du titre; point de fusion 135-137 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: CI 6 H 23 N 50 S HC 1, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 51,95 6,54 18,93 8,67 trouvées 51,92 6,55 19,30 9,06 EXEMPLE 12 3-amino-4-{ 2-{( 5-diméthylaminométhyl-3-thiényl)méthylthio}-éthylamino}- 1,2,5-thiadiazo Le A. Trichlorhydrate de N-{ 2-{( 5-diméthylaminométhyl-3thiényl)méthylthio} éthyl}-éthanediimidamide Une suspension de 3-amino-4{ 2-{( 5-diméthylamininoinéthyl-3-thiényl) méthylthio}éthylamino}-1,2,5thiadiazole 1-oxyde ( 7,8 g; 22,6 mmoles) {préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n 2 067 987} dans 150 ml de méthanol est traitée avec 15,0 ml d'H Cl concentré Après agitation à la température ambiante pendant 3 heures, la solution est concentrée et le résidu est trituré avec du propanol-1, filtré et séché, ce qui donne 7,38 g ( 80 %) du produit Un échantillon est recristallisé dans un mélange méthanol-acétone pour donner le composé du titre, point de fu- sion 190-205 C (déc). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 12 N 21 N 552 3 H Cl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 35,25 5,92 17,13 trouvées 35,03 5,93 17,39 B. 3-amino-4-{ 2-{( 5-diméthy Laminométhy L-3-thiény L)méthy Lthio}-éthylamino}- 1,2,5-thiadiazole Un mélange de trichlorhydrate de N-{ 2-{( 5-diméthylaminométhyl-3- thiényl)méthylthio}éthyl}éthanediimidamide ( 6,13 g; 15,0 mmoles) {préparé dans l'étape A -}, 60 ml de CH 2 C 12 et 6,3 ml de triéthylamine est traité avec de la N,N'-thiobisphtalimide (solvate de DMF) ( 5,96 g; 15,0 mmoles) est agité pendant une heure Le mélange est lavé avec 100 ml de KOH à 10 %, séché (Mg SO 4), filtré, dilué avec du toluène et concentré'pour donner ,1 g du produit Le traitement du produit avec 0,5 équivalent molaire d'acide fumarique dans du propanol-1 donne le sel d'acide fumarique du composé, point de fusion 141-143 C Le spectre RMN dans le DMSO-d indique la présence d'approximativement 0,12 moles de propanol-1. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: (C 12 H 19 N 553)2 C 4 H 404 O 12 C 3 He O 8, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 43,68 5,61 17,75 24,38 trouvées 43,41 5,53 17,54 24,24 EXEMPLE 13 3-amino-4-{ 2-l( 5-pipéridinométhyl-3-thiényl)méthylthio}éthylamino}-1,2, 5- thiadiazole A Trichlorhydrate de N-{ 2-{( 5-pip 4 ridinométhy L-3-thiény L)méthylthio} éthyl}éthanediimidamide Une suspension de 3-amniino-4-{ 2-{( 5-pipéridinométhyl-3-thiényl)méthyl- thioléthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde ( 6,1 g; 15,8 mmoles) {préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n 2 067 987} dans 80 ml de méthanol est traitée avec 10,5 ml d'H Cl concentré Après agitation à la température ambiante pendant 3 heures, la solution est concentrée et le résidu est trituré avec 50 ml de propanol-1, filtré et séché pour donner ,86 g ( 83 %) du produit Un échantillon est recristallisé dans un mélange méthanol-acétone, pour donner le composé du titre, point de fusion 201- 214 C (déc). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 15 H 25 N 552 3 H Cl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 40,13 6,29 15,60 14,29 trouvées 39,97 6,47 15,28 14,63 B. 3-amino-4-{( 2-{( 5-pipéridinométhyl-3-thiény L)méthylthio}-éthylamino} - 1,2,5-thiadiazo Le Un mélange de trichlorhydrate de N-{ 2-{( 5-pipéridinométhyl-3-thiényl)- méthylthio}éthylléthanediimidamide ( 5,17 g; 11,5 mmoles) {préparé dans l'étape A -}, 48 ml de CH 2 C 12 et 4,8 ml de triéthylamine est traité avec de la N,N'thiobisphtalimide (solvate de DMF) ( 4,57 g; 11,5 mmoles) est agité pendant une heure Le mélange est lavé avec 90 ml de KOH à 10 %, séché (Mg SO 4), filtré, dilué avec du toluène et concentré, ce qui donne 4,5 g du produit Le traitement du produit avec un équivalent d'acide cyclohexylsulfamique dans le méthanol donne le cyclohexylsulfamate du composé du titre, point de fusion 142-143 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: Cs 15 H 23 N 553 C 6 H 13 N 03 S, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 45,96 6,61 15,31 23,38 trouvées 45,61 6,41 15,46 23,48 EXEMPLE 14 On reprend les façons générales de procédé de l'EXEMPLE 1, étape A.-, et ensuite, soit de l'EXEMPLE 1, étape B -, soit de l'EXEMPLE 10, sauf que le 3-amino-4-{ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino})-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde utilisé ici est remplacé par un équivalent équimolaire de: (a) 3-éthylamino-4-{ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde; (b) 3-allylamino-4-{ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde; (c) 3-( 2-propynyl)-4-{ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde; (d) 3-( 3-pyridylméthylamino)-4-{ 3-pipéridinométhylphénoxy)-propylamino}- 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (e) 3-( 6-méthyl-3-pyridyl)méthylamino-4-{ ( 3( 3-pipéridinométhyl-phénoxy) propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, et (f) 3-( 3,4-méthylènedioxybenzylamino)-4-{ 3-( 3-pipéridinométhyl-phénoxy) propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, respectivement, et l'on produit ainsi: (a) 3-éthylamino-4-{ 3-( 3-pipéridinoniméthylphénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole; (b) 3-allylamino-4-{ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole; (c) 3-( 2-propynyl)-4-{ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole; (d) 3-( 3-pyridylméthylamino)-4-{ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino 1- 1,2,5-thiadiazole; (e) 3-( 6-méthyl-3-pyridyl)méthylamino-4-{ 3-( 3pipéridinométhylphénoxy) propylamino}-1,2,5-thiadiazole, et (f) 3-( 3,4méthylènedioxybenzylamino)-4-{ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy) propylamino)-1,2,5-thiadiazole, respectivement. EXEMPLE 15 3-amino-4-{ 3-( 6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)propylamino l-1,2,5thiadiazole A. 3-amino-4-{ 3-( 6-pipèridinométhyl-2-pyridyloxy)propylaminol-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde Une solution de 3-( 6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)propylamine ( 4,65 g; 18,6 mmoles) {préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n 2 098 988} dans 50 ml de méthanol est mise en réaction avec du 3-amino-4-méthoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde ( 2,74 g; 18, 6 mmoles) suivant la façon de procéder générale décrite dans la demande de brevet britannique n 2 067 987 pour donner une solution contenant du 3-amino-4-{ 3-( 6piperi- dinométhyl-2-pyridyloxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde Un échan- tillon purifié fond à 145-147 C. B. Trichlorhydrate de N-{ 3-( 6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)propyl} éthanediimidamide Une solution méthanolique du produit préparé dans l'étape A -, est diluée à 100 ml et on ajoute 12,4 ml de HC 1 concentré La solution est agitée à la température ambiante pendant 18 heures, concentrée et le résidu est dissous dans 80 ml d'eau et extrait deux fois avec H 2 C 12 La couche aqueuse est concentrée, traitée avec du npropanol et concentrée sous vide poussé pour donner la composé du titre sous forme de mousse. C. 3-amino-4-( 3-( 6-pipéridinométhy L-2-pyridyloxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole Un mélange du produit brut préparé dans l'étape B -, dans 80 ml de CH 2 C 12 et contenant 7,69 ml de tiéthylamine est traité par de la N,N'-thiobisphtalimide (solvate de DMF) ( 7,35 g; 18,5 mmoles) Apres agitation à la température ambiante pendant 1 heure, le mélange est lavé avec 50 ml de Na OH 4 N, de l'eau, une solution saturée aqueuse de Na CI, séché (Na 2 SO 4), filtré et évaporé sous pression réduite pour donner le produit brut Le produit est purifié par chromatographie flash sur 100 g de gel de silice ( 230-400 mesh), en utilisant un mélange acetate d'éthyl- méthanol ( 95/5), comme éluant pour donner 3,63 g du composé du titre sous la forme d'une huile visqueuse Le traitement du produit avec un équivalent d'acide cyclohéxylsulfamique dans l'acétone donne le cyclo- héxylsulfamate du composé du titre, point de fusion 125-131 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 16 H 24 N 60 S C 6 H 13 N 03 S, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 50,07 7,07 18,58 12,15 trouvées 50,02 7,03 18,54 12,14 EXEMPLE 16 3-amino-4-{ 3-( 6-diméthylaminométhyl-2-pyridyloxy)propylamino}-1,2,5thia- diazole Lorsque l'on fait réagir une solution méthanolique de 3-( 6-diméthyl- aminométhyl-2-pyridyloxy)propylamine {préparée suivant la demande debrevet britannique publiée n 2 098 988} avec du 3-amino-4-méthoxy-1,2,5-thiadia- zole 1-oxyde suivant la façon générale de procéder décrite dans la demande de brevet britannique n 2 067 987 et que l'on fait ensuite réagir le 3- amino-4 3-( 6-piperidinométhyl-2-pyridyloxy)propylamino -1,2,5thiadiazole 1-oxyde qui en résulte suivant la méthode générale décrite dans l'EXEMPLE 1, étape A -, et ensuite soit par l'EXEMPLE 1, étape B -, soit l'EXEMPLE 10, on produit ainsi le composé du titre. EXEMPLE 17 3-amino-4-{ 2-{( 6-diméthylaminométhyl-2-pyridyl)méthylthio}-éthylamino}- 1,2,5-thiadiazole Lorsque l'on fait successivement réagir une suspension de 3-amino- 4-{ 2-{( 6-diméthylaminométhyl-2-pyridyl)méthylthio}éthylamino}-1,2,5thia- diazole 1-oxyde {préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n 2 067 987} selon les façons de procéder de l'EXEMPLE 1, étape A -, et ensuite soit selon l'EXEMPLE 1, étape B -, ou l'EXEMPLE 10, on produit ainsi le composé du titre. EXEMPLE 18 3-amino-4-{ 2-{( 6-pipéridinométhyl-2-pyridyl)méthylthio}éthylamino}- 1,2,5-thiadiazo Le Lorsque l'on fait successivement réagir une suspension de 3-amino- 4-{ 2-{( 6-piperidinométhyl-2-pyr-idyl)méthylthio}éthylamino}-1,2,5thiadia- zole 1-oxyde {préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n O 2 067 987} selon les façons de procéder de l'EXEMPLE 1, étape A -, et ensuite, soit selon l'EXEMPLE 1, étape B -, ou soit selon l'EXEMPLE 10, on produit ainsi le composé du titre. EXEMPLE 19 On reproduit la façon générale de procéder de l'EXEMPLE 1, étape A.-, et ensuite soit de l'EXEMPLE 1, étape B -, soit de l'EXEMPLE 10, sauf que le 3-amino-4-{ 3-( 3-piperidinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde utilisé ici, est remplacé par une quantité équimolé- culaire de: (a) 3-amino-4-{ 3-( 3-pipéridinométhylthiophénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde; (b) 3-amino-4-{ 3-( 3-diméthylaminométhylthiophénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde; (c) 3-amino-4-{ 3-( 3-pyrrolidinométhylthiophénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde; (d) 3-amino-4-{ 3-( 4-diméthylaminométhyl-2-pyridyloxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde; (e) 3-amino-4-{ 3-( 5-diméthylaminométhyl-3-thiényloxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde; (f) 3-amino-4-{ 3-( 5-pipéridinométhyl-3-thiényloxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde; (g) 3-amino-4-{ 2-{( 4-diméthylaminométhyl-2-pyridyl)méthylthio}-éthyl- amino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, et (h) 3-amino-4-{ 2-{( 4-pipéridinométhyl-2-pyridyl)méthylthio}-éthylamino}- 1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, respectivement, et l'on produit ainsi: (a) 3-amino-4-{ 3-( 3-pipeéridinométhylthiophénoxy)propylamino}-1,2,5thia- diazole; (b) 3-amino-4-{ 3-( 3-diméthylaminométhylthiophénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole; 2 542741 (c) 3-amino-4-{ 3-( 3-pyrrolidinomiéthylthiophénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole; (d) 3-amino-4-{ 3-( 4-diméthylaminométhyl-2-pyridyloxy)propylamino} -1,2, 5- thiadiazole; (e) 3-amino-4 3-( 5-diméthylaminométhyl-3-thiényloxy) propylamino}-1,2,5- thiadiazole; (f) 3-amino-4-{ 3-( 5-pipéridinométhyl-3-thiényloxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole; (g) 3-amino-4-{ 2-{( 4-diméthylaminomééthyl-2-pyridyl)mthylthio}-thyl- amino}-1,2,5-thiadiazole; et (h) 3-amino-4-{ 2-{( 4-pipéridinométhyl-2-pyridyl)méthylthio}-éthylamino}- 1,2,5-thiadiazole, respectivement. Les matériaux de départ ci-dessus sont préparés suivant les façons générales de procéder décrites dans la demande de brevet britannique n 2 067 987 Les précurceurs des matériaux de départ sont préparés par les façons de procéder et les façons de procéder générales analogues dé- crites dans les demandes de brevets britanniques n 2 067 987, 2 098 988, 2.063 875 et la demande de brevet européen publiée n 49 173. EXEMPLE 20 3-amino-4-{ 3-( 4-pip 4 ridinométhy L-2-pyridy Loxy)propy Lamino}-1,2,5thiadia- zole A. 3-( 4-pipéridinométhyl-2-pyridy Loxy)propylamine Lorsque l'on suit, pour la préparation de la 3-( 6-pipéridinométhyl- 2-pyridyloxy)propylamine, la façon générale de procéder décrite dans la demande de brevet britannique n 2 098 988, sauf que la 2-chloro-6-méthyl- pyridine utilisée ici est remplacée par la 2-bromo-4-méthylpyridine, alors on produit le composé du titre sous forme d'huile. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 14 H 23 N 30, et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 67,44 9,30 16,85 trouvées 67,54 8,98 16,55 B. 3-amino-4-{ 3-( 4-pipéridinométhy L-2-pyridy Loxy)propy Lamino}-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde On fait réagir une solution du produit de l'étape A ( 6,5 g; 26,0 mmoles) dans 90 ml de méthanol avec du 3-amino-4-méthoxy-1,2,5-thia- diazole 1-oxyde ( 3,84 g; 26,0 mmoles) suivant les façons générales de pro- 254 c 2741 céder décrites dans la demande de brevet britannique n 2 067 987, ce qui donne 6,33 g du produit La recristallisation dans un mélange méthanol- acétonitrile donne le composé du titre; point de fusion 154-158 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 16 H 24 N 60 S, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 52,73 6,64 23,06 8,80 trouvées 52,72 6,30 23,32 8,74 C.-' Trichlorhydrate de N-{ 3-( 4-pipéridinométhyl-2-pyridy Loxy)propyl) éthanediimidamide On dissous le produit de l'étape B -, ( 5,0 g; 13,7 mmoles) dans ml de méthanol et on le traite avec 9,1 ml d'H Cl concentré Apres agi- tation à la température ambiante pendant 4,5 heures, la solution est évaporée à siccité sous pression réduite pour donner le composé du titre. D 3-amino-4-{ 3-( 4-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)propy Lamino}-1,2,5- thiadiazole Un mélange du produit préparé dans l'étape C -, dans 50 ml de CH 2 C 12 et 5,7 ml de triéthylamine est traité avec de la N,N'thiobisphta- limide (solvate de DMF) ( 5,44 g; 13,7 mmoles) Aprés agitation à la température ambiante pendant une heure, le mélange est lavé avec 40 ml de Na OH 4 N, de l'eau, une solution aqueuse saturée de Na Cl, séché (Na 25 O 4) filtré et évaporé sous pression réduite pour donner le produit brute Le produit est purifié par chromatographie flash sur 90 g de gel de silice ( 230-400 mesh) en utilisant un mélange acétate d'éthyl-mnéthanol ( 96/4) comme éluant pour donner 3,44 g du composé du titre sous forme d'huile visqueuse Le traitement du produit avec un équivalent d'acide cyclohéxyl- sulfamique dans l'acétone donne le cyclohéxylsulfamate du composé du ti- tre, point de fusion 124,5-126 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 16 H 24 N 60 S C 6 H 13 N 03 S, et on obtient les valeurs suivantes: C H N -S calculées 50,07 7,07 18; 58 12,15 trouvées 50,47 7,12 18,33 11,87 EXEMPLE 21 3-amino-4-{ 3-{ 3-( 1,2,3,6-tétrahydro-1-pyridyl)méthylphénoxy}propylamino}- 1,2,5-thiadiazole On répète la façon générale de procéder de l'EXEMPLE 15, sauf que 254 741 la 3-( 6-piperidinométhyl-2-pyridyloxy)propylamine utilisée ici est rempla- * cée par une quantité équivalente de 3 3-( 1,2,3,6-tétrahydro-1-pyridyl) méthylphénoxy propylamine, ce qui donne 2,31 g de produit La cristalli- sation dans le toluène donne le composé du titre, point de fusion 99,5- 104 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 17 N 23 Ns OS, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 59,10 6,71 20,27 9,28 trouvées (pour 2,19 % H 20) 58,78 6 ? 71 19,90 9,26 Z SA 2741 REVENDICAT IONS 1. Composé de formule: A (CH 2)m Z (CH 2) N NNHR 1 I N / s dans laquelle: R 1 est un hydrogène, alkyle inférieur, 2-fluoroéthyl, 2,2,2-trifluoro- éthyl, al-lyle, propargyl, R 2 R 3 b & (CH 2 >p ou R 4 (CH 2)p- (C 2)p-2 R 3 dans lesquels: p est égal à 1 ou 2; R 2 et R 3 indépendamment, représentent chacun un hydrogéne, un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur ou un halogène, ou lorsque R 2 est un hydrogène, R 3 peut aussi être un trifluoro- méthyle, ou R 2 et R 3 pris ensemble peuvent être un méthylène dioxy; et R 4 est un hydrogène, un alkyle inférieur ou un alkoxy inférieur; m est un entier de O à 2 inclus; N est un entier de 2 à 5 inclus; Z est un oxygène, un soufre ou un méthylène; et A est R 5 R 5 R /N (CH 2) q N (CH 2 R 6/ dans laquelle: R 5 est un hydrogène, un alkyle inférieur ou un alkoxy inférieur; q est un entier de i à 4 inclus; et R 6 et R? représentent chacun indépendamment un alkyle inférieur, alkoxy inférieur alkyle inférieur dans lequel le radical alkoxy inférieur est au moins de deux atomes de carbone éloignés de l'atome d'azote, ou un phénylalkyle inférieur, et lorsque R 6 est un hydrogène, R? peut aussi être un cycloalkyle inférieur ou, R 6 et R 7 pris en même temps que l'atome d'hydrogène auquel ils sont attachés, peuvent être des groupements pyrrolidino, méthylpyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpiperidino, diméthyl- piperidino, N-méthylpiperazino, 1,2,3,6-tétrahydropyridyle, homo- piperidino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, 3-azabicyclo{ 3, 2,2} non-3-yl ou 3-pyrrolino; ou un sel hydrate ou solvate non toxique pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. 2. Un composé suivant la revendication 1, ayant la formule: A (CH 2)m Z (CH 2)n NH NHR 1 / dans laquelle: RI est un hydrogène, ou un alkyle inférieur;- m est égal à O ou 1; N est égal à 2 ou 3; Z est un oxygène ou un soufre; et A est 7 R 5 R 5 \NCH ', R 6/ 6 ' 2 R R R 5 R 5 7 R 7 R \ R 1 VN 1 CH 2 ou NC 2 dans lesquels: Rs est un hydrogène ou un méthyle, et R 6 et R 7 indépendamment, sont chacun un éthyle ou un méthyle, ou lorsqu'ils sont pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R 6 et R 7 représentent un cycle pyrrolidino ou piperidino; ou un sel hydrate ou solvate non toxique phar- maceutiquement acceptable de ceux-ci. 3. Composé suivant la revendication 1, ayant la formule: R \ 1.NCH l R 6/ CH 2 CH 2 CH 2 N Hh H Rl S dans laquelle: Rs est un hydrogène ou un méthyle; et R 6 et RI sont chacun un méthyle, ou lorsqu'ils sont-pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R 6 et R 7 représen- tent un cycle pyrrolidino ou piperidino; ou un sel hydrate ou solvate non toxique pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. 4. Un composé suivant la revendication 1, ayant la formule: 7 R 5 6 NCH 2 H 2 SCH 2 CH 2 NH N R b R 6 /N HCH 2 H dans laquelle: R' et Rs représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle, et R 6 et R 7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle; ou un sel hydrate ou solvate non toxique pharmaceutiquement accep- table de ceux-ci. 5. Composé suivant la revendication 1, ayant la formule: R 7 NC/ CZ H 2 SCI 2 CH 2 NH NHR la dans laquelle: Ri et Rs représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle; et R 6 et R 7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle; ou un sel hydrate et solvate non toxique pharmaceutiquement accep- table de ceux-ci. 6 Composé suivant la revendication 1, ayant la formule: R 7 NCH 4 OCH 2 CH 2 CH 2 NH NNHR N N dans laquelle: RI et R 5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle; et R 6 et R? représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle; ou, lorsqu'ils sont pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R 6 et R 7 représentent un groupement pipéridino; ou un sel hydrate et solvate non toxique pharmaceutiquement accep- table de ceux-ci. 7 Le composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4- ( 3-( 3-pipeé'ridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole ou un sel hydrate ou solvate non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 8. Le composé suivant la revendication 1, qui est le chlorhydrate de 3-amino-4-{ 3-( 3-piperidinoniéthylphénoxy)propylamino}-1,2,5thiadiazole. 9 Le composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4- { 2-{L-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio}éthylamino}-1,2,5thiadiazole ou un sel hydrate ou solvate non toxique pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. 10. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4- { 2-{( 5-diméthylamiinomnéthyl-4-méthyl-2-thiényl)méthylthio éthylamino) - 1,2,5-thiadiazole, ou un sel hydrate ou solvate non toxique pharmaceu- tiquement acceptable de celui-ci. 11 Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4- { 3-( 3pyrrilidinométhylphénoxy)propylaminol-1,2,5-thiadiazole, ou un sel hydrate ou solvate non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 12. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-méthylamino- 4-{ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylaminol-1,2,5-thiadiazole, ou un sel hydrate ou solvate non toxique pharmaceutiquement acceptable de celuici. 13. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-benzylamino- 4-{ 3-( 3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino -1,2,5-thiadiazole, ou un sel hydrate ou solvate non toxique pharmaceutiquement acceptable de celuici. 14. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4- { 2 l( 5-diméthylaminométhyl-3-thiényl)méthylthioléthylamino}-1,2,5thidia- zole, ou un sel hydrate ou solvate non toxique pharmaceutiquement accep- table de celui-ci. 15. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4- { 2-{( 5-pipéridinométhyl-3-thiényl)méthylthioléthylamino}-1,2,5thiadiazole, ou un sel hydrate ou solvate non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 16 Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4- { 3-( 6-pip 4 ridinométhyl-2-pyridyloxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole, ou un sel hydrate ou solvate non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 17. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4- ( 3-( 4-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole, ou un sel hydrate ou solvate non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 18. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-amino-4- ( 3 3-( 1,2,3,6-tétrahydro-1-pyridyl)méthylphénoxy)propylamino}-1,2,5- thiadiazole, ou un sel hydrate ou solvate non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 19. Composé de formule: A (CH 2)m Z(CH 2)n H II È/ IH dans laquelle: Ri est un hydrogène, un alkyle inférieur, 2-fluoroéthyle, 2,2,2-tri- fluoroéthyle, allyle, propargyl, R 2 a 3 R 3 XC 2 p- 3 (c H 2) ou R 4 dans lesquels: p est égal à 1 ou 2, R 2 et R 3 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur ou halogène, et, lorsque R 2 est un hydrogène, R 3 peut aussi être un trifluoromèthyle, ou R 2 et R 3 pris ensemble peuvent être méthylénedioxy; et R 4 est un hydrogène, un alkyle inférieur ou un alkoxy inférieur; m est un entier de O à 2 inclus; n est un entier de 2 à 5 inclus; Z est un oxygène, soufre ou méthylène; et A est R 5 7 R 5 R 4/ R 6/ N (CH 2) N (CHR/ R O S 11 \ N (CH 6/ N (Ci 12)q N (CH 2 ouq R 6/ R dans lesquels: R 5 est un hydrogène, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur; q est un entier de i à 4 inclus; et R 6 et R 7 sont chacun indépendamment un alkyle inférieur, alkoxy infé- rieur alkyle inférieur dans lequel le radical alkoxy inférieur de deux atomes de carbone éloignés de l'atome d'azote, ou un phényl- alkyle inférieur, et, lorsque R 6 est un hydrogène, R 7 peut aussi être un cycloalkyle inférieur ou R 6 et R 7 pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, peuvent être un groupe- ment pyrrolidino, méthylpyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpiperidino, diméthylpipéridino, Nméthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydropyridyl, homopipéridino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, 3-azabicyclo{ 3,2,2}non- 3-yl ou 3-pyrrolino; ou un sel hydrate ou solvate de ceux-ci. 20 Composé suivant la revendication 19, ayant la formule:- A-(CH 2)m Z(CH 2)n NH HN NH dans laquelle: R est un hydrogène ou un alkyle inférieur; m est égal à O ou 1; n est égal à 2 ou 3; Z est un oxygène ou un soufre; et A représente R 5 R 5 NCH 4 R C 2, 6 R 6/2 RR R 5 R R dans lesquels: R 5 est un hydrogène ou un méthyle; et R 6 et R 7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle, ou lorsqu'ils sont pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R 6 et R 7 représentent un cycle pyrrolidino ou pipéridino; ou un sel hydrate ou sol- vate de ceux-ci. 21. Composé suivant la revendication 19, ayant la formule: R NCH 2-4 CH 2 CH 2 CH 2 NH NMR a HN NH dans laquelle: R 1 est un hydrogène ou un méthyle, et R 6 et R 7 représentent chacun un méthyle ou, lorsqu'ils sont pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R 6 et R 7 représentent un cycle pyrrolidino ou pipéridino; ou un sel hydrate ou solvate de ceux-ci. 22 Composé suivant la revendication 19, ayant la formule: 7 R 5 R NCH 2 7 v H 2522 H HR) HN NH dans laquelle: R 1 et R 5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle; et R 6 et R 7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle; ou un sel hydrate ou solvate de ceux-ci. 23. Composé suivant la revendication 19, ayant la formule: R 7 5 I NHC /ZCH 2 CIH 2 Só 2 CH 22 w N HR I HN NH dans laquelle: Ri et Rs représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle; et R 6 et R 7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle; ou un sel hydrate ou solvate de ceux-ci. 24. Composé suivant la revendication 19, ayant la formule: R 5 R 7 R 6/4 3 2 É 2 CÉ 2 SNHNR 1 I Id RNNCH OCH 2 CH 2 CH 2 N I N NH dans laquelle: RI et R 5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un méthyle; et R 6 et R 7 représentent chacun indépendamment un méthyle ou un éthyle; ou lorsqu'ils sont pris en même temps que l'azote auquel ils sont attachés, R 6 et R 7 représentent un groupement pipéridino; ou un sel hydrate ou solvate de ceux-ci. 25. Composé suivant la revendication 19, qui est le N-{ 3-( 3-pipe- ridinométhylphénoxy)propylléthanediimidamide, ou un sel hydrate ou solvate de ceux-ci. 26. Composé suivant la revendication 19, qui est le N-{ 2-{( 5-di- méthylaminoéthyl-2-furyl)méthylthio}éthyl}éthanediimidamide, ou un sel hydrate ou solvate de ceux-ci. 27 Composé suivant la revendication 19, qui est le N-{ 2-{( 5-di- méthylauaminoéthyl-4-méthyl-2-thiényl)méthylthio}éthyl}éthanediimidamnide, ou un sel hydrate ou solvate de ceux-ci. 28. Composé suivant la revendication 19, qui est le N-{ 3-( 3-pyrro- lidinométhylphénoxy)propylléthanediinimidaniide, ou un sel hydrate ou solvate de ceux-ci. 29. Composé suivant la revendication 19, qui est le N-l 2-{( 5-di- méthylaminométhyl-3-thiényl)méthylthio}éthyl}éthanediimidamide, ou un sel hydrate ou solvate de ceux-ci. 30. Composé suivant la revendication 19, qui est le N-{ 2-{( 5-pipé- ridinométhyl-3-thiényl)méthylthio}éthyl}éthanediimidamide, ou un sel hydra- te ou solvate de ceux-ci. 31 Composé suivant la revendication 19, qui est le N-{ 3-( 6-pipé- ridinométhyl-2-pyridyloxy)propyl}létahendiimidamide, ou un sel hydrate ou solvate de ceux-ci. 32. Composé suivant la revendication 19, qui est le N-{ 3-( 4-pipe- ridinométhyl-2-pyridyloxy)propyl}éthanediimidamide, ou un sel hydrate ou solvate de ceux-ci. 33. Composé suivant la revendication 19, qui est le N-{ 3-{ 3-( 1,2, 3,6tétrahydro-1-pyridyl)méthylphénoxy}lpropylléthanediimidamide, ou un sel hydrate ou solvate de ceux-ci. 34. Procédé de préparation d'un composé de formule A (CH 2)m Z (CH 2) ENHNH 1 N $N ou d'un sel, hydrate ou-solvate non-toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, suivant la revendication 1 consistant à faire réagir, de préférence à une température d'environ O C à environ 50 C et de preférence dans un solvant organique inerte, un composé de formule A (CH 2)Z (CH 2) nl)H/ C-NH II avec au moins un équivalent molaire, de préférence un excès molaire, notamment un excès molaire de 2-3 moles, de monochlorure de soufre, de dichlorure de soufre ou un équivalent chimique de ceux-ci, de préférence de monochlorure de soufre, pour produire ledit composé de formule I. 35. Procédé de préparation d'un composé de formule A (CH 2) z(CH 2)n t CNE II HN" H suivant la revendication 19, consistant à faire réagir de préférence dans un solvant inerte et à température ambiante, un composé de formule A (CH 2) Z (CH 2) n NH NHR 2 xn III avec un acide minéral fort, de préférence l'acide chlorhydrique ou à faire réagir un composé de formule: A (CH 2)m Z(CH 2) n NH 2 IV avec un composé de formule CH 30, OCH 3 V 52 Z 542741 pour produire un composé de formule A (CH 2)m Z (CH 2)NH\ _ C VI 1/ H et ensuite à faire réagir ledit composé de formule VI avec un composé de formule R 1 NH 2.