FR 2538388 A1 19840629 FR 8221758 A 19821224 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de naphtalène ou azanaphtalènecarboxamide utilisables comme médi- caments pour le traitement des états d'anxiété et des troubles pulmonaires, rénaux, cardiovasculaires ou circulatoires, et leurs procédés de préparation. Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale: Co N R X I R 2 x I 2 y Z dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe cyclo- alkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle ou cycloalkylalkyle dont la partis alkyle comporte 1 à 3 atomes de R carbone, ou un groupe C R 4 dans lequel R 3 et R 4 sont des R atome-s d'hydrogne ou des groupes alkyle et R 5 est un groupe alc 6- nyle ou alcinyle, la somme des atomes de carbone de R 3, R 4 et R 5 étant de 2 à 5, R 2 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe cyclo- alkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle ou cycloalkylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 à 3 atomes de R carbone, un groupe C R 4 dans lequel R 3, R 4 et R 5 sont tels R 5 que définis cidessus, ou un groupe -(CH 2) N H dans lequel n est O, 1, 2 ou 3, R 1 et R 2 pouvant en outre former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote et l'oxygène et pouvant porter un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, le groupe hydroxy, le groupe oxo et les groupes hydroxyalkyle, diméthyl- aminoalkyle et diéthylaminoalkyle dont la partie alkyle comporte 1 à 3 atomes de carbone, Z représente un groupe phényle, pyridyle, thiényle, thiazolyl-2, ou un groupe phényle substitué par un ou deux substi- tuants pris parmi les atomes d'halogène (chlore, fluor, brome), les groupes alkyle, alkoxy et alkylthio ayant 1 à 3 atomes de carbone, le groupe trifluorométhyle et le groupe nitro, X et Y sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène (fluor, chlores brome), des groupes alkyle ou alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, des groupes nitro ou trifluorométhyle, A représente un atome d'azote ou un groupe CH et B repré- sente un atome d'azote ou un groupe CH. Comme exemples de radical hétérocyclique que peuvent for- mer R 1 et R 2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés on peut citer en particulier les radicaux pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, N-méthyl pipérazinyle, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyle, hexahydro-2,3,4,5,6,7 azépinyle, oxo-4 pipéridino, pipéridino substi- tué par un ou deux groupes alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou par un groupe hydroxy en position 3 ou 4 ou encors par un groupe hydro- xyalkyle, diméthylaminoalkyle ou diéthylaminoalkyle dont la partie alkyle a I à 3 atomes de carbone. Dans la formule (I) ci-dessus X et Y sont de préférence des atomes d'hydrogène. Lorsque le groupe N/ 1 comporte un ou plusieurs atomes R 2 de carbone asymétriques, pour une signification donnée de X, Y, Z, A, R 8, N 1 il y a plusieurs stéréoisombres correspondant à la formule R 2 plane (I) Ces divers stéréoisombres ainsi que les racémiques corres- pondants font partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent être pré- parés par action d'une amine de formule HN (II), dans laquelle N R 2 R 1 et R 2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un composé de formule: CO W XI C A e 01 z(III) y. dans laquelle X, Y, Z, A et B ont les mêmes significations que dans la formule (I) et W représente un groupe alkoxy de bas poids molécu- laire, un atome de chlore ou un groupe alcoxycarbonyloxy de bas poids mdléculaire, suivant le schéma réactionnel suivant: ( 1) (II) + (III) > (I) + WH La réaction ( 1) est réalisée suivant des procédés, connus en soi, permettant de transformer un ester d'acide carboxylique, un chlorure d'acide carboxylique ou un anhydride mixte an carboxamide (cf par exemple C A 8 UEHLER et D E PEARSON, Survey of Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1970, page 804). Lorsque W est un groupe alcoxy de bas poids moléculaire, on peut par exemple traiter l'ester de formule (III) par une quantité au moins équimoléculaire de l'amine de formule (II), en présence d'un agent de métallation tel que le butyllithium et au sein d'un solvant inerte tel que l'oxyde diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température de - 700 C à + 30 C, ou chauffer l'sstar de formule (III) au sein de l'amine de formule (II) en excès à une température de 100 C à 180 C, en l'absence d'agent de métallation. Lorsque W est un atome de chlore, on peut par exemple traiter la chlorure d'acide de formule (III) par un excès de l'amine de formule (II) au sein d'un solvant inerte tel que le toluène, le chloroforme ou le chlorure de méthylène, à une tempé- rature comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant utilisé L'excès de l'amine de formule (II) utilisé, qui joue le rôle de baseneutralisant l'acide chlorhydrique formé dans la réaction, est d'au moins un équivalent, c'est-à-dire que la quantité totale d'amine de formule (II) amployéeaest au moins deux équivalents Dans le cas o au moins l'une des lettres A et B dans la formule (III) représente un atome d'azote, le chlorure d'acide de formule (III) peut être utilisé sous forma de chlorhydrate à condition d'employer au moins un équivalent supplémentaire de l'amine de formule (II) afin de faire passer la chlorure d'acide de formule (III) de la forme chlorhydrate à la forme base libre. Lorsque W est un atome de chlore, on peut aussi faire réagir le chlorure d'acide de formule (III) avec l'amine de formule (II) an présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, au sain d'un solvant inerte tel que ceux cités précddemment et à une température comprise entre 200 C et la température d'ébullition du solvant On peut aussi faire réagir le chlorure d'acide de formule (III) avec l'amine de formule (II) au sain de la pyridine, qui sert à la fois de base fixant l'acide formé at-de solvant. Lorsque U est un groupe alcoxycarbonyloxy de bas poids moléculaire, on peut par exemple traiter l'anhydride mixte de formule (III) par l'amine de formule (II) au sein d'un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, la chloroforms ou le chlo- rure de méthylène, à une température de -5 C à + 250 C. Les composés de formule (III) peuvent être obtenus par action, sur un acide de formule: - X OCOOH X s A A _ (IV) A(u z y dans laquelle X, Y, Z, A et 8 ont les mrmes significations que dans la formule (I), d'un alcool aliphatique saturé de bas poids molécu- laire tel que le méthanol ou l'éthanol (cas o W est un groupe alcoxy de bas poids moléculaire), d'un agent de chloruration tel que le chlorure de thionyle (cas o W est un atome de chlore), ou d'un chloroformiate d'alkyle de bas poids moléculaire tel que le chloroformiate de méthyle ou le chloroformiate d'éthyle (cas o W est un groupe alcoxycarbonyloxy de bas poids moléculaire). La réaction de l'acide de formule (IV) avec l'alcool aliphatique saturé de bas poids moléculaire peut être réalisée en chauffant à la température de reflux l'acide de formule (IV) au sein dudit alcool, en présence d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique. La réaction de l'acide de formule (IV) avec l'agent de chloruration peut être réalisée en l'absence de solvant ou au sein d'un solvant inerte tel que le chloroforme, de préférence à la tempé- rature de reflux du milieu. La réaction de l'acide de formule (IV) avec le chloro- formiate d'alkyle de bas poids moléculaire peut tre réalisée au sein d'un solvant inerte tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène, à une température de -5 C à + 25 C, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine On peut ensuite faire réagir in situ, c'est-à- dire sans isolement préalable, l'anhydride mixte ainsi formé avec l'amine de formule (II). Les composés de formule (I) pour lesquels R 2 est un groupe -(CH 2)n N H peuvent aussi être préparés par action d'une amine de formule: R HN (V) \(CH 2)n C CH 2 C 6 H 5 dans laquelle N et R ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un composé de formule (III)p puis débenzylation de l'amide de formule (VI) ainsi obtenues, suivant le schéma réac- tionnel suivant: /R 1 CO-N X ' (CH 2 N '-CH" 2-C 6 H 5 ( 2) (III) ±(V) >+ WH + H y (VI) ( 3) (VI) débenzylation (I) avec R 2 = (CH 2)n N -H La réaction ( 2) est réalisée dans les mêmes conditions qye la réaction ( 1) La réaction ( 3) (ddbenzylation) est effectuée suivant des procédés, connus en soi, permettant de ddbenzyler les N-benzylamines tertiaires On peut par exemple faire réagir sur le composé de formule (VI) soit l'hydrogène en présence d'un cataly- seur tel que le palladium (cf P N RYLANDER, Catalytic Hydrogena- tion over Platinium Metals, Academic Press, 1967, p 449), soit le chloroformiate de trichloro-22,22 éthyle (cf M G REINECKE et Coll, 3 Org Chem, 1973, 38, 3281). Un grand nombre d'acides carboxyliques répondant à la formule (IV) sont connus Ceux qui ne le sont pas peuvent stre aisé- ment préparés en appliquant aux produits de départ appropriés les méthodes précédemment utilisées pour la synthèse des acides de for- mule (IV) connus (cf par exemple les documents mentionnés plus loin dans les exemples 2, 6, 7, 9, 10, 12 à 14, 20, 24, 35 et 54). Les mélanges réactionnals obtenus par les divers procé- dés décrits précédemment sonttraités suivant des méthodes classiques, physiques (évaporation, extraction à l'aide d'un solvant, distilla- tion, cristallisation, chromatographie, etc) ou chimiques (forme- -2538388 tion de sel et régénération de la base, etc) afin d'isoler les composés de formule (I) à l'état pur. Les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent éventuellement àtre transformes en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant approprié. Les divers effets cliniques (anxiolytique, anticonvul- sivant, hypnotique, myorelaxant) des benzodiazépines ont été attri- bués à la présence, dans le système nerveux central des mammifères, de sites de liaison saturables, à haute affinité et atérdospdci- fiques (C 8 RAESTRUP et Coll, Nature, 1977, 269, 702; 3 JF. TALLMAN et Coll i Science, 1980, 207, 274) - Certaines benzodiazépines se lient aussi à des membranes de tissus périphériques comme le rein avec également une forte affinité (C BRAESTRUP et Coll,Proc Natl Acad Sci USA, 1977, 74, 3805) Les récepteurs de benzodiazépines présents dans ces tissus diffèrent de ceux marqués par le l 3 Hl diazépam ou le l Hl flunitrazépam dans le cerveau Par exemple, le clonazépam, qui a une très forte affinité pour les sites de liaison du l 3 H l diaz 9 pam du cerveau, est pratiquement inactif à l'égard des sites de liaison du l 3 H l diazépam dans le rein A l'inverse un dérivé chloré du diazépam, le Ro-5-4864, est très actif au niveau périphérique mais inactif au niveau central Ainsi il est possible de distinguer au moins 2 types de récepteurs de benzodiazépines, l'un de type "cérébral", dont le critère pharmacologique sera un classement par affinité décroissante dans l'ordre clonazépam > diazépam > Ro-5-4864, et l'autre de type "périphérique", dont le-critère pharmacologique sera un classement par affinité décroissante dans l'ordre Ro-5-4864 > diazépam > clonazépam. Ces récepteurs de type "périphérique" sont présents dans de nombreux organes: le coeur, le rein, le poumon, les plaquettes sanguines et également le cerveau (oh sont donc présents les 2 types de récepteurs) (cf L P DAVIES et Coll, Eur J Pharmacol, 1981, 73, 209; J K T WANG et Coll, Life Sciences, 1980, 27, 1881; J.W REGAN et Colls, Life Sciences, 1981 28, 991 H SCHOERAKER, Eur J Pharmacol, 1981, 71, 173). Lea composés selon la présente invention, bien qu'ayant une structure différente de celle des benzodiazépines, ont la pro- prigté de se lier aux récepteurs des benzodiazdpins Selon leur structure, ils sa lient préférentiellament aux récepteurs cérébraux ou aux récepteurs périphériques Par exemple, les composés de for- mule (I) pour lesquels X et Y sont des atomes d'hydrogènes, A est un atome d'azote, B est un atome d'azote ou un groupe CH 9 Z est le groupe phényle et N:8 R 1 est un groupe diéthylamino, pipéridino ou pyrrolidino agissent préférentiellement sur les récaptsurs céré- braux, alors que le N,N-diéthyl phényl-3 naphtalènacarboxamide-1 et les composés de formule (I) pour lesquels X et Y sont des atomes d'hydrogène, Z est un groupe phényle ou chloro-2 (ou -3) phényle, et au moins l'un des substituants R 1 et R 2 est un groupe alkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone ramifié en position c par rapport à l'atome d'azote, agissent préférentiellement sur les récepteurs périphériques. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1: N,N-diéthyl phényl-2 quinoléinacarboxamide-4 On porte à l'ébullition 30 9 d'acide phényl-2 quinoléine- carboxylique-4 dans 100 ml de chlorure de thionyle Après une heure de chauffage au reflux, on évapore le chlorure de thionyle, et reprend la résidu dans 100 ml de toluène, que l'on évapore de nou- veau. On ajoute alors au résidu obtenu 100 ml de toluène puis, sous agitation, 70-ml de diéthylamine On chauffe au reflux pendant une heure, puis on verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau. On décante la phase organique et extrait la phase aqueuse par 3 fois ml d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Après cristallisation du résidu obtenu dans l'oxyde diéthylique et rscristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient 18 g de N,N-didthyl phdnyi-2 quinoldinecarboxamids-4 fondant à 110 C. EXEMPLE 2: N,N-didthyl (pyridyl-2)-2 quinoldinecarboxamide-4 On procède comme à l'exemple 1, en partant de 15 g d'acide (pyridyl-2)-2 quinoldinecarboxylique-4, de 45 ml de chlo- rure de thionyle et de 6 mi de didthylamineo Après recristallisation du rdsidu dans l'dther isopro- pylique, on obtient 14,5 9 de NN-didthyl (pyridyl-2)-2 quinoldine- carboxamide-4 fondant à-1000 C. L'acide (pyridyl-2)-2 quinoldinecarboxylique-4 peut 8 tre prdpard selon le procddé ddcrit par RISALITI, Ric, Scient, 28 ( 1958), 561, 563. EXEMPLE 3: l(Pyridyl-2)-2 quinolyl-4 l carbonyl-1 pipdridine On chauffs au reflux pendant une heure 3 9 d'acide (byridyl-2)-2 quinoldinecarboxylique-4 et 10 ml de chlorure de thionyle On dévapore le chlorure de thionyle, reprend le résidu par 100 ml de toluène et évapore à nouveau On ajoute alors au ré- sidu obtenu 20 ml de toluène puis, goutte-à-goutte, sous agitation, 3,5 ml de pipéridine On agite deux heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite coulé dans 50 ml d'eau La phase organique est décantdée et la phase aqueuse est extraite par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont rassem- bidées, lavées par trois fois 30 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Après recristallisation du résidu obtenu dans l'acétate d'éthyle, on obtient 2,9 g de l(pyridyl-2)-2 quinolyl-4 l carbonyi-1 pipéridine fondant à 158 C. EXEMPLE 4: (Phényl-2 quinolyl-4) carbonyl-1 pipdridine On procède comme à l'exemple 3, en partant de 8 9 d'acide phényl-2 quinoldinecarboxylique-4, de 24 ml de chlorure de thionyle et de 8,16 g de pipéridine. Après recristailisation du résidu dans l'éther isopro-. pylique, on isole 8,7 g de (phényl-2 quinolyl-4) carbony 11 i pipé- ridine fondant à 1040 C. EXE Mi PLE 5: (Phényl-2 quinolyl-4) carbonyl-4 Plorphaline On procède comme à l'exemple 3, en partant de 8 g d'acide phényl-2 quinoléinecarboxylique-4, de 24 ml de chlorure de thionyle et de 8,3 g de morpholins. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 8 g de (phényl-2 quinolyl-4) carbonyl-4 morpholine fondant à 1240 C. lu EXEM 9 PLE 6:N,Ndidthyi (chloro-4 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4 On procède comme à l'exemple 3, en partant de 5 g d'acide chlorure de thionyle et de 18 ml de diéthylamine-. Après recristallisation du résidu dans l'éther isopro- pylique, on isole 4,2 g de N,N-diéthyi (chloro-4 phdnyl)-2 quino- léinecarboxamide-4 fondant à 1 050 C. L'acide (chlora-4 phényl)-2 quinoldinecarboxylique-4 peut être préparé selon le procédé décrit par R F BRO Wi N et ai. J Amer Chem Soc 68, 2705 ( 1946). EXE Mi PLE 7: N*N-diéthyl (méthoxy-4 phényl)-2 quinoldinecarboxamide-4 On procède comme à l'exemple 3, en partant de 5 g d'acide (méthoxy-4 phényl)2 quinoléine-carboxylique-4, de 15 mi de chlorure de thionyle et de 18,4 ml de diéthylamine. Après recristallisation du résidu dans l'éther isopro- pylique, on isole 3,8 g de N,N-diéthyl (mdthoxy-4 phényl)-2 quino- 1 éinecarboxamide-4 fondant à 1280 C. L'acide (méthoxy-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4 peut être préparé selon le procédé décrit par CIUS'A et LUJZZATTO, Gazz Chim Ital, 44, 64 EXE Pi PLE 8: N,N-diéthyl (chloro-2 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4 On procède comme à l'exemple 3, en partant de 5 g d'acide (chloro-2 phdnyl)2 quinoldinecarboxylique-4, de 15 ml de chlorure de thionyle et de 12,7 ml de diéthylamîne. Après recristallisatîon du résidu dans l'éther isopro- pylique, on isole 3,2 g de N,N-dîéthyl (chlorc-2 phênyl)-2 quino- léinacarboxamida-4 fondant à 1300 C. L'acide (chloro-2 phényl)-2 quinoldinecarboxylique-4 peut étre préparé selon le procédé décrit par R F BROWN et ai, J Amer Chem Soc 68, 2705 ( 1946). EXEMPLE g: N,N-diéthyl (trifluoraméthyl-3 phényl)-2 quino Yéina- carboxamide-4 On procède comme à l'exemple 3, en partant de G g d'acide (trifluorométhyl-3 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4, de 18 ml de chlorure de thionyle et de 18,5 ml de diéthylamine - Après recristallisation du résidu dans l'éther isopro-. pylique, on isole 5,2 g de N,N-diéthyl (trifluorométhyl-3 phdnyl)-2 quinoléinecarboxamide-4 fondant à 1 OD O C. L' acide (tr-iflucromâthyl-3 phényl)-2 quinoléinecarboxy- lique -4 peut être préparé selon le procédé décrit par SHARGIER et LALEZARI, J Chem Eng Data, 8, 276 ( 1963). EXEMPLE ID N,N-diéthyl (fluoro-4 phényl)-2 quînoléinacarboxamide-4 On procède comme à l'exemple 3, en partant de 5 g d'acide (ifluro-4 phényl)2 quinoléinecarb oxyiique-4, de 15 ml de chlorure de thionyle et de 19,2 mi de diéthylamine. Après chromatographie du r 2538388- Trau Chim, 68, 781 ( 1949). EXE Ml PLE Il: (phényl-2 quinolyl-4) carbonyl-1 pyrralid A ne On procède comme à l'exompls 39 on partant do 10 g d'acide phényl-2 quinoldinscarboxylîque-4, de 30 ml de chlorure de thionyle et de-10,3 ml de pyrrolidins On isole ainsi, après recristallisation du résidu dans l'isopropanol, 5,6 g de (phényl-2 quinolyl-4) carbonyl-1 pyrrolidins fondant à 1280 C. EXEM 9 PLE 12: MN-diéthyl diméthoxy-697 phényl-2 quinoléine ' carboxamide-4 On opère comme à l'exemple 3, en partant de 2, 5 g d'acide diméthoxy-6,7 phényl-2 quinoldinecarboxylique-4, de 8 ml de chlorure de th ionyle et de 8,2 ml do diâthylamine. On obtient ainsi 2,9 g de N,N-diéthyl dimâthoxy-6,7 phényl-2 _quinoléinscarboxamide-4 sous forme d'une huile, que l'on transforme, au sein de l'acétone, en son chlorhydrate par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther Après recris- tallisation dans l'acétone, celui-ci présents un point de fusion égal à 1400 C. L'acide diméthoxy-6,7 phényl-2 quinoiéinecarboxylique-4 peut àtre préparé selon le procédé décrit par BORSCHE ET BARTENHEIM'ER, Ann, 548, 50 ( 1941). EXE Ml PLE 13: N,N-diéthyl méthyl-6 phényl-2 quinoléinscarboxamide-4 On opère comme à l'exemple 3, en partant de 3,2 g d'acide méthyl-6 phényl-2 quinoléinecarboxylique-4, de 15 ml de chlorure de thionyle et de 12,5 mi de diéthylamine. Après recristallisation du résidu dans l'éther isopropy- lique, on obtient 3,1 g de N,N-diéthyl méthyl-6 phênyl-2 quinoléine- carboxamids-4 fondant à 1200 C. L'acide méthyl-6 phényl-2 quindléinecarboxylique-4 peut être préparé selon le procédé décrit par SUCH Ml ANN et HOWTON, 3 Amèr Cham Soc, 68, 2718 ( 1946). 2538388. EXEM 1 PLE 14: N,N-diéthyl nitra-8 phényi-2 quinoléinecarboxamide-4 On opère comme à l'exemple 3, en partant de 32 g d'acide nitro-8 phényl-2 quinolêinecarboxylique-4, de 9 ml de chlorure de thionyle et de 11,5 ml de diéthylamine. Après recristallisation du résidu dans un mélange cyclo- hexane/acétate d'éthyle ( 1:1), on isole 2,45 g de N,N-diéthyl nitra-8 phényl-2 quinoldinacarboxamide-4 fondant à 1380 C. L'acide nitra-B phényl-2 quinoléinecarboxylique-4 peut 6 tre préparé selon le procédé décrit par BUCHM"ANN et Ai, J Amer. Chem Soc, 69, 380 ( 1947). EXEM 9 PLE 15: N-méthyl N-(méthyl-1 propyl) (chloro-2 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4. On opère comme à l'exemple 3, an partant de 5,7 g d'acide (chloro-2 phényl)-2 quinoléinscarboxylique-4, de 15 mi de chlorure de thionyle et de 15 ml de N-méthyl butanamine-2. On obtient-, après recristallisation du résidu dans l'1 éther isopropylique, 5 g de N-méthyl N(méthyl-1 propyl) EXEMIPLE 16: N,N-di(méthyl-1 propyl) (chlora-2 phényl)-2 quînoléine- carboxamide-4 On opère comme à l'exemple 3, en partant de 2,83 g d'acide chlorure de thionyle et de 5,16 g de N(méthyl-1 propyl) butanamine-2. On obtient, après une première chromatographie du résidu sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 1: 1) comme éluant, puis après une seconde chromatographie sous pression sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle ( 7: 3) comme éluant, 1,8 g de N,N-di (méthyl-1 propyl) -2 quinoléinecarboxamide-4 fondant à 1200 C. EXEM'PLE 17: N-éthyl N-(mâthyl-1 propyl) (chlora-2 phényl)-2 quinoldinecarboxamido-4 On opère comme à l'exemple 3, en partent dm 2,8 g d'acide (chloro-2 phényl)-2 quinaldinacarboxylîquae'4, de 10 ml de chlorure de thionyle et-de 4 g de N-éthyl butanamîne-2. On obtient, après recristailisation du résidu dans l'éther isopropylique, 0, 9 g de N-éthyi N-(mâthyl-1 peopyl) chlorura de thionyle et de 3,4 g de pipéridine. Après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on isole 2,1 g de l(chloro-2 phényl)-2 quinolyl-4 l carbonyl-1 pipé- ridine fondant à 1290 C. EXE Mi PLE 19: N,N-diéthyl (thiazolyl-2)-2 quinoléinecarboxamide-4 On opère comme à l'exemple 3, en partant de 0,8 g d'acide (thiazolyl- 2)-2 quinoldinecarboxylique-4, de 20 ml de chlorure de thionyle et de 10 ml de diéthylamine. Après chromatographie du résidu sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chloroforme/acétate d'éthyle (g: 1), on isole 0,3 g de N,N 4-diéthyl (thiazolyl-2)-2 quinoldinscarboxamide-4 fondant à 970 C. L'acide (thiazolyl-2)-2 quinoléinecarboxylique-4 est obtenu par action de l'isatine ( 1,4 102 mole) sur l'acétyl-2 thia- zole ( 1,3 102 mole) dans un milieu constitué par 30 ml d'une solu- tien aqueuse d'hydroxyde de potassium 6 H et 10 ml d'éthanol, à la- température de reflux Il présente un point de-fusion de 2500 C. L'acétyl2 thiazole peut âtre obtenu selon le procédé décrit par AOA Ml SON et ai, J Cham Soc, EXEMPLE 20: N,N-diéthyl phényl-3 naphtalènecarboxamide-1 On opère comme à l'exemple 3, en utilisant 5 g d'acide phényl-3 naphtalènecarboxylique-1 à la place de'3 g d'acide (pyri- dyl-2 >-2 quinoléinecarboxylique-4, 20 ml de chlorure de thionyle à la place de 10 ml de chlorure de thionyle, et 4,5 ml de didthyl- amine dans 25 ml de pyridine à la place de 3,5 ml de pipdridine dans 20 ml de toluène Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 3,4 9 de NN- didthyl phényl-3 naphtalênecarboxamide-1, qui fond à 655 C. L'acide phényl-3 naphtalènecarboxylique-1 peut être préparé selon le procédé décrit par F G BADDAR et Coll 3 Cham. Soc, 1959, 1009. EXEMPLE 21: N-méthyl N-(méthyl-1 propyl) phényl-3 naphtalène- carboxamide-1 On opère comme à l'exemple 20, en partant de 493 g d'acide phényl-3 naphtalènecarboxylique-1, 20 ml de chlorure de thionyle, et 1,5 g de N-méthyl butanamine-2 dans 20 ml de pyridine Après recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient 2,8 g de N-méthyl N-(méthyl-1 propyl) phényl-3 naphtalbnecarboxamide-1 fon- dant à 125 C. EXEMPLE 22: N,N-diéthyl (chloro-2 phényl)-2 quinazoline carboxamide-4 On opère comme à l'exemple 3, en partant de 2,16 g d'acide (chloro-2 phényl)2 quinazolinecarboxylique-4 et 10 ml de chlorure de thionyle, puis de 10 ml de diéthylamine dans 20 ml de toluène. Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 2,2 g de N, N-diéthyl (chlorao-2 phényl)-2 quinazolinecarboxamide-4 fondant à 124 C. L'acide (chloro-2 phényl)-2 quinazolinecarboxylique-4 peut être préparé comme suit: on chauffe à 90 C, pendant 1 heure et 30 minutes, un mélange de 15 g de N-phényl chloro-2 benzamide et de 11 ml de chlorure de thionyle On élimine l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite et on ajoute 7 g de cyanoformiate d'éthyle et 18,2 9 de tétrachlorure d'étain On porte à 1400 C pendant 10 minutes, refroidit 9 verse la milieu rgactionnel sur un mdlange de chlorure de méthylène St d'eaug lave la phase organique à l'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium et l 9 va- pore à sec sous pression réduite Par chromatographia du résidu sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane/acetate d'éthyle ( 9: 1) comma éluante on isole 7 9 d'un produit qua lon traite à l'ébullition par 10 ml d'hydroxyde de sodium 5 N et 30 ml d'éthanolo On élimine l'éthanol par distillation sous pression réduites reprend le résidu à l'eau et à l'éther Par acidification de la phase aqueu- se, on obtient 2,3 g d'acide (chloro= 2 phényl)-2 quinazolinecarboxy- lique-4 fondant à 171 ?C. EXEMPLE 23: (phényl-2 quinolyl-4) carbonyl-1 pipérazine On chauffe au reflux, pendant quatre heures 9 30 g d'acide phényl-2 quinoléinecarboxylique-4 dans 90 ml de chlorure de thionyle On évapore le chlorure de thionyle, reprend le résidu par 100 ml d'oxyde diéthylique et évapore à nouveau Le résidu est ajouté par portions à une solution agitée de 51,6 g de pipérazine dans 250 ml de chlorure de méthylène On agite une nuit à la tempé- rature ambiante La solution est alors reprise par 500 ml de chlo- rure de méthylène et 400 ml d'eau La phase organique est séparée et la phase aqueuse est lavée par 3 fois 10 D ml de chlorure de méthylèna Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 150 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu est repris par 200 ml d'une solution aqueuse 1 N d'acide acétique L'insoluble est filtré, lavé par 3 fois 20 ml de la solution aqueuse O,1 N d'acide acétique Le filtrat et les solutions de lavage sont rassemblés et alcalinisés par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde de potassium, et on extrait par 3 fois 150 ml de chlorure de méthylène La phase organique est lavée par 3 fois 60 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite Le résidu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant comme-éluant un mélange tolubne/diéthylamine 9: 1. La base brute ainsi obtenue est mise en solution dans l'éthanol, puis transformée en son dichlorhydrate par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther Après recristallisation dans l'éthanol-, on obtient 2,4 g de dichlorhydrate de (phényl-2 quinolyl-4) carbonyl-1 pipdrazine, fondant au-dessus de 250 C. EXEMPLE 24: N,N-diéthyl (mdthyl-4 phdnyl)-2 quinoldinscarboxamide-4 A 5,5 ml de didthylamine dans 50 ml de tdtrahydrofuranne anhydre, on ajoute, à tempdrature ambiante et sous atmosphère d'azote, 22,5 ml d'une solution 1, 6 M de butyllithium dans l'hexaneo Après 15 minutes d'agitation, on refroidit à Oe C, puis on introduit lente- ment 5,25 g de (mdthyl-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4 d'éthyle. On agite 2 heures à température ambiante On ajoute alors lentement, à température ambiante et sous agitation, de l'acide acétique jusqu'à décoloration et obtention d'une solution jaune On ajoute ensuite 100 ml d'eau, évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite,et extrait par 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pres- sion réduite Le résidu est chromatographié sur du gel de silice avec un mélange cyciohexane/acétate d'éthyle ( 80: 20) comme éluant. Après recristallisation du produit brut ainsi isolé dans l'éther isopropylique, on obtient 1,1 g de NN-diéthyl (méthyl-4 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4 fondant à 145 C. Le (méthyl-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4 d'éthyle peut être préparé par action de l'éthanol sur l'acide (méthyl-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4 en présence d'acide sulfurique * concentré Il présente un point de fusion de 52 C. L'acide (méthyl-4 phényl)-2 quinoléinecarboxyiiqua-4 peut être préparé selon le procédé décrit par C PREVOST et ai, Compt. Rend Acad Sci, 258, 954 ( 1964). EXEMPLE 25: N,N-diéthyl phényl-2 quinazolinecarboxamide-4 On opère comme à l'exemple 24, en partant de 2,9 g de phényl-2 quinazolinecarboxylate-4 d'éthyle, de 3 ml de diéthylamine, de 10 ml de solution 1,6 M de butyllîthium dans l'hexane, et de ml do tétrahydrofuranne Après recrîstallisation dlans l'dthnona,, on obtient 2,2 g de N,N-diâthyl phdnyl= 2 quinazolinscarboxamide-4 fondant à 1270 C. Le phényl-2 quinazolînacarboxylate- 4 d'éthyle peut 8 tre préparé selon le procddé de H M'EERWEIN et Cell Chant Ber, 1956, 89, 224, en dvitant l'hydrolyse an acide Il a un point de fusion de 55 560 C. EX Ei'PLE 26: l(phényl-2 quinazolînyl-4) carbonvll-l pyrrolidine la On opère comme à l'exemple 24, en partant de 3 g de ph 6 riyl-2 quinazolinacarboxylate- 4 d'éthyle, de 3 ml de pyrrolidine, de 15 ml de solution 1-,6 M de butyllithium dans l'hexane, et de ml de tdtrahydrofuranne Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2,1 g de L(phdnyl- 2 quinazolinyl-4) carbonyll-1 pyrroli- dine fondant à 1530 C. EXEMPLE 27:lphényl-2 quinazolinyl-4) carbonyll-l pipéridine On opère comme à l'exemple 24, à partir de 3,3 g de phényl-2 quinazolinecarboxylate-4 d'dthyle, de 2,5 mi de pipâridine, de 15 ml de solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane, et de 20 ml de tétrahydrofuranne Après recristalli sation dans -l'éthanol, on-obtient 2,6 g de l(phdnyl-2 quinazolinyl-4) carbonylj-l pipéri- dine fondant à 1600 C. EXEMPLE 28: l(phényl-2 quinazolinyl-4) car'bonyll4 morpholine On opère comme à l'exemple 24, à partir de 3,1 g de phényl-2 quinazolînecarboxyate-4 d'éthyle, de 2 mi de morpholine, de 15 ml de solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane, et de ml de tdtrahydrofuranne Après recrietallisation dans l'éthanol, on obtient 3 g de l(phényl-2 quinazolinyl-4) carbonyl J-4 morpholine fondant à 14811 C. EXE Mi PLE 29: (phényl-2 quinazolinyl-4) carbonyll pipéridinol-4 On opère comme à l'exemple 24, à partir-de 2 g de phdnyl-2 quinazolinecarboxylate4 d'éthyle, de 1,4 g de pipêridînol-4, de 18 ml de solution 1,6 M 1 de butyllithium dans l 'hexane, et de 30 Dml S de tâtrahydrofuranne Après recristallîsatîan dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène, on obtient 2,1 g de l(phényl-2 quinazolinyl-4) carbonyl -1 pipéridinol-4 fondant à 2090 C. EXEMPLE 30; Hexahydro-2,3,4,5,6,7 l(phânyl-2 quinazolinyl-4) carbonyll -' azépine On opère commne dans l'exemple 24, à partir de 3 g de phdnyl-2 quinazolinecarboxylate-4 d'éthyle, de 2, 8 ml d'hexahydro- 2,3,4,5,6,7 azépine, de 15 ml de solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane, et de 20 ml de tâtrahydrofuranne Après recristalli- sation dans l'éthanol, on obtient 2 g d'hexa hydro-2,3,4,5,6,7 l(phényl-2 quinazolinyl-4) carbony l 1 azépine fondant à 1400 C. EXEMPLE 31: méthyl4 l(phényl-2 quinazolinyl-4)carbonyll-1 pipéridine On opère comme à l'exemple 24, à partir-de 3 g de phdnyl-2 quinazolinacarboxylate- 4 d'éthyle, de 2-,95 ml de méthyl-4 pipéridine, de 15 ml de solution 1,6 M de butyllîthium dans l'hexane, et de 20 ml de têtrahydrofuranne Après reciîistallisation dans l'dthanol, on obtient I g de méthyl-4 13 phényl-2 quinazolinyl-4) carbonyll pipéridine fondant à 1380 C. EXEMPLE 32: Méthyl-3 l(phényî-2 quinazolinyl-4) carbonyll- pipéridine On opère comme à l'exemple 24, à partir de 3 g de phényl-2 quinazolinecarboxylate-4 d'éthyle, de 3 ml de méthyl-3 pipéridine, de I 5 ml de solution 1,6 M 1 de butyllithium dans l'hexane, et die 20 ml de têtrahydrofuranne Après recristallisation dans l'éther isopropy- lique, on obtient I g de méthyl-3 l(phényl-2 quinazolinyi-4) car- bonyîl-1 pipéridine fondant à 1160 C. 2538388. EXEMPLE 33: Méthyl-2 l(phényi-2 quinazolinyi-4) carbaonyi-l pipéridine On opère comma à l'exempis 24, à partir de 3 g de phdnyl-2 quinezolinecarboxylate-4 d'éthyls, de 3 m I de mâthyl 2 pipdridine, de 15 ml de solution 1,6 P de butyllithiun dan 8 l'hexa= ne, et de 20 ml de tdtrahydrofuranne Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1,7 g de mdthyl-2 (phgnyl-2 quinazolinyl-4) carbonyll-1 pipéridine fondant à 1500 Co EXEMPLE 34: l(phényl-2 quinazolinyl-4) carbonyij-1 pipdridine-3 méthanol On opère comme à l'exemple 249 è partir de 3 g de phényl-2 quinazolinscarboxylate-4 d'éthyle, de 2,9-9 de pipdridine-3 mâtha- nol, de 31 ml de solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane, et de 20 ml de tdtrahydrofuranne Après recristallisation dans l'acé- tate d'éthyle, on obtient 1 g de rphényl-2 quinazolinyl-4) carbonyll-1 pipdridine-3 méthanol fondant à 142 C. EXEMPLE 35: N,N-didthyl chloro-6 (chloro-4 phdnyl)-2 quinoléine- carboxamide-4 A 3 ml de diéthylamine dans 15 ml de tdtrahydrofuranne anhydre, on ajoute, à température ambiante et sous atmosphbre d'azote# 12,5 ml d'une solution 1,60 de butyllithium dans lihexane. Après une heure d'agitation, on refroidit à -65 C, puis on intro- duit lentement 3,4 g de chloro-6 (chloro-4 phdnyl)-2 quinoléine- carboxylate-4 d'éthyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne On agite 2 h 30 mn à -65 C, puis on introduit 4 ml d'acide acétique glacial, laisse la température du milieu revenir à -10 C, ajoute 50 ml d'eau et laisse enfin revenir à température ambiante On évapore le tétrahydrofuranne, extrait l'insoluble par 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle La phase organique est lavde à l'eau, séchde sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographiî sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane/chloroforme ( 50: 50) comme éluant Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle du produit brut ainsi isolé, on obtient 11 g de NN-diéthyl chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 quinoldinscarboxamide-4 fondant à 173 C. Le chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4 d'éthyle peut tre préparé par action de l'éthanol sur l'acide chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 quinoléinscarboxylique-4, en présence d'acide sulfurique concentré Il présente un point de fusion de 130 C. L'acide chloro-6 (chloro-4 phênyl)-2 quinoléinecarboxy- lique-4 peut être synthétisé salon le procédé décrit par LUTZ et al, 3 Amer Chem Soc 68 ( 1946) 1813-14. EXEMPLE 36: N,N-diéthyl (chloro-3 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4 On procède comme à l'exemple 35, en partant de 4,3 ml de diéthylamine, 20 ml d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexa- ne, et 3,2 g de (chloro-3 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4 de méthyle On obtient alors 3,4 g de N,N-diéthyl (chloro-3 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4, que l'on transforme en son chlorhydrate en ajoutant à une solution du produit dans l'acétone une solution d'acide chlorhydrique dans l'oxyde diéthylique Après recristalli- sation dans un mélange éthanol/oxyde diéthylique ( 2:1), ce chlorhy- drate présente un point de fusion de 165 C. La (chloro-3 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4 de méthyle peut être préparé par action du méthanol sur l'acide (chloro-3 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4 en présence d'acide sulfurique concentré Il présente un point de fusion de 101 OC. L'acide (chloro-3 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4 peut être préparé selon le procédé décrit par R F BROWN et al, 3. Amer Chem Soc, 68, 2705 ( 1946). EXEMPLE 37: N,N-diéthyl (dichloro-3,4 phényl)-2 quinoléine- carboxamide-4 On procède comme à l'exemple 35, en partant de 5 ml de diéthylamine, 23 ml d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane et 4 g de (dichloro-3,4 phényl) 2 quinolîinocarboxylate-4 d'éthyle Après 3 recristallisations du résidu dans l Visopropanol, on isole 295 9 de N,N-diéthyl (dichloro-3,94 phényl) 2 quinoléine- carboxamide-4 fondant à 170 l C. Le (dichloro-3,4 phényl)-2 quinoldinecarboxylate-4 d'éthyle peut être préparé par action de l'âthanol sue l'acide (dichloro-3,4 phényl)-2 quinoldinecarboxylique-4 en présence d'acide sulfurique concentré Il prdsente un point de fusion de 74 O C. L'acide (dichloro-3,4 phdnyl)-2 quinoldinecarboxylique-4 peut être préparé selon le procédé ddcrit par R Fo GROWN St al, J. Amer Chem Soc, 68, 2705 ( 1946). EXEMPLE 38: N,N-diéthyl (fluoro-2 phényl)-2 quinoldinecarboxamide-4 On procède comme à l'exemple 35, en partant de 27 ml de diéthylamine, 12,5 ml d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane St 2 9 de (fluoro-2 phényl)-2 quinoldinecarboxylate-4 d'éthyle Après recristallisation du résidu dans l'éther isopropy- lique, on isole 2 9 de N,N-diéthyl (fluoro-2 phényl)-2 quinoléine- carboxamide-4 fondant à 92 C. Le (fluoro-2 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4 d'éthyle peut être préparé par action de l'éthanol sur l'acide (fluoro-2 phényl)-2 quinoléinscarboxylique-4 en présence d'acide sulfurique concentré Il présente un point de fusion de 86 C. L'acide (fluoro-2 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4 peut être préparé selon le procddé décrit par R F BROWN et al J. Amer Chem Soc, 68, 2705 ( 1946). EXEMPLE 39: {l(chloro-2 phényl)-2 quinolyl-4 lcarbonyl J -1 diméthyl-2,6 pipéridine. On chauffe au reflux, pendant une heure, 5,7 g d'acide (chloro-2 phényl)2 quinoléinecarboxylique-4 et 15 ml de chlorure de thionyle On évapore le chlorure de thionyle, reprend le résidu -par 40 ml de toluène, et évapore à nouveau On ajoute alors au rési- du obtenu 50 ml de toluène, puis on introduit goutte-à-goutte, sous agitation, 6,78 g de diméthyl-2,6 pipéridine On agite une heure à température ambiante, filtre le précipité et évapore le filtrat sous pression réduite Le résidu est repris par 50 ml d'eau et 50 ml de chloroformes La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite par 50 ml de chloroforma Les phases organiques sont rassem- blées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. On obtient, après recristallisation du résidu obtenu dans l'acétate d'éthyle, 3,8 g de {l(chloro-2 phényl)-2 quinolyl-4 l carbonyl} -1 diméthyl-2,6 pipéridine fondant à 163 C. EXEMPLE 40: N,N-diisobutyl (chloro-2 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4 On chauffe au reflux, pendant une heure, 2,8 9 d'acide (chloro-2 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4 dans 10 ml de chlorure de thionyle On évapore le chlorure de thionyle, reprend le résidu par 40 ml de toluène et évapore à nouveau On ajoute alors au résidu obtenu 20 ml de toluène et introduit goutte-à-goutte, sous agitation, une solution de 5,16 9 de diisobutylamine dans 20 ml de toluène On agite une nuit à température ambiante, évapore sous pression rdduite, reprend le résidu par 50 ml de chloroforme et 100 ml d'eau La phase organique est décantée, sdchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle, la phase organique est extraite par 100 ml d'une solution normale d'acide acétique, lavée par 4 fois 100 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite Le résidu obtenu est repris dans l'acétone et, après addition d'une solution d'acide chlor- hydrique dans l'éther, on isole 1,5 9 de chlorhydrâte de N,N-diisobutyl (chloro-2 phényl)-2 quinol inecarboxamide-4 fondant à 1240 C. EXEMPLE 41: N-méthyl N-phényl phényl-2 quinoléinecarboxamide-4 A une solution de 12,8 9 de N-méthylaniline dans 75 ml- de chlorure de méthylène, refroidie à O C, on ajoute sous agitation, par portions, en 15 minutes, 10,7 g de chlorhydrate de chlorure de l'acide phényl-2 quinoldinecarboxylique-4 On agite 2 heures et trente 24 - minutes à 100 C La solution obtanue est lavée par 120 ml d'une solution à 20 % d'acide acdtique dans l'eau La solution acétique est extraite par 100 mi de chlorura da méthylineo Lss phases orgae niques sont rassembldes, lavdes par 3 fois 100 ml d'eauq aschées sur sulfate ds magndsium et duvaporées sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans l'acétonitrile, on obtient 9,1 g de N-méthyl N-phdnyl phényl-2 quinoliinecarboxa- mide-4 fondant à 141 C. EXEMPLE 42: NN-diméthyl phdnyl-2 quinoldinecarboxanmide-4 A une solution agitée de 189 g de N,N-dim thylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène, refroidie à O OC, on ajoute en une heure, par portions, 10,7 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide phényl-2 quinoléinecarboxylique-4 On agite une heure à O C La solution est évapordés sous pression réduite Le rdsidu est repris dans 100 ml de chlorure de méthylène La phase organi- quesest lavée par 3 fois 100 ml d'eau, sdchée sur sulfate de magndsium et dvaporée sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans l'acétonitrile, on isole 7,9 g de N,N-diméthyl phényl-2 quinoléinscarboxamide-4 fondant à 15 B C - EXEMPLE 43: N-méthyl N-(méthyl-1 propyl) phényl-2 quinoléine- carboxamide-4 On opère comme à l'exemple 42, en partant de 10,7 g de chlorhydraté du chlorure de l'acida-phdnyl-2 quinoldinecarbo- xylique-4, et de 10,5 g de N-méthyl butanamine-2 dans 75 ml de chlorure de méthylène. Après recristallisation dans l'acdtonitrile, on isola ,1 9 de N-méthyl N-(méthyl-1 propyl) phdnyl-2 quinoldinecarboxa- mide-4 fondant à 1460 C. EXEMPLE 44: Phényl-2 l(tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1) carbonyll-4 quinoléine. On procède comme à l'exemple 41, mais en partant de g de tdtrahydro-1,293,6 pyridine dans 75 ml de chlorura de méthylène St de 10, 7 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide phényl-2 quinolêinecarboxylique-4. La base obtenue est dissoute dans l'oxyde diéthylique, puis transformde en son-chlorhydrate par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanolo Après recristallisation dans l'éthanol, on isole 7 g de phdnyl-2 l(tdtrahydro-1,2,3,6 pyridyl -1)carbonyl-4 quinoldine sous forme de chlorhydrats pré- sentant une fusion pâteuse entre 130 et 140 C. EXEMPLE 45: N-benzyl N-mâthyl ph 6 nyl-2 quinoldinecarboxamide-4 On procède comme à l'exemple 41, mais en partant de 14,5 g de benzylméthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène et de 9,1 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide phényl-2 quino- léinecarboxylique-4. Après recristallisation dans l'acétonitrile, on isole 7 9 de N-benzyl N-méthyl phdnyl-2 quinoléinecarboxamide-4 fondant à 106-110 C. EXEMPLE 46: N-cyclohexyl N-méthyl phényl-2 quinoléinecarboxamide-4 On procède comme à l'exemple 41, en partant de 9,1 g de chlorhydrate de chlorure de l'acide phényl-2 quinoléinecarboxy- lique-4 et de 13,5 g de N-mdthyl cyclohexylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène. Après recristallisation dans l'acétonitrile, on isole 9,3 g de Ncyclohexyl N-méthyl phényl-2 quinoléinscarboxamide-4 fondant à 168 C. 2538388. EXEMPLE 47: N-éthyl N-l(pipéridyl-4) mrthyll phênyl= 2 quinoléine- carboxamide-4. A uns solution agitée de 991 g de chlorure de l'acide phényl-2 quinoldinecarboxylique-4 et de 8,4 ml de tridthylamine dans 100 ml de toluène, on ajoute lentemant 2 à température am- biante, une solution de 7 g de N-éthyl(benzyl-1 pipéridyl-4) méthanamine dans 50 ml de toluène On agite 1 heurs à température ambiante Le mélange réactionnel -est could dans 100 ml d'eau, le toluène évaporé sous pression réduits On ajoute alors 200 ml d'éther La phase organique est décantés, la phase aqueuse extraite par 100 ml d'éther Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 2 fois 50 ml d'eau, puis extraites par 3 fois 20 ml d'une solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique La phase aqueuse acide est lavée à l'éther, amende à p H 10 par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium'et extraite par 3 fois 150 ml d'éther La phase éthérée est lavée par 3 faois 50 ml d'eau et concentrée sous pression réduite On obtient alors 12 g de N-éthyl N-l(benzyl-1 pipéridyl-4)méthyll phényl-2 quinoléinecarboxamide-4. La dâbenzylation s'effectue de la façon suivante On chauffe jusqu'à dissolution 9,6 g de N-éthyl N-l(benzyl-1 pipéridyl-4) méthyll phényl-2 quinoléinacarboxamide-4 dans 200 ml d'éthanol Après refroidissement, on ajoute à cette solution 9,2 ml d'une solution éthanolique 4,5 N d'acide chlorhy- drique, 2,9 g de charbon palladié à 10 % de palladium comme cata- lyseur, et enfin 1,7 g d'acétate de sodium On hydrogèns sous agitation à 600 C, sous une pression d'hydrogène égale à la pression normale ( 1 bar), pendant 5 heures Au bout de 5 heures (la quantité d'hydrogène absorbée est alors de 470 ml), on élimine le catalyseur par filtration, évapore l'éthanol par distillation sous pression réduite, reprend le résidu par 200 ml d'eau, amène à p H 10 par addition d'une solution concentres d'hydroxyde de sodium, et extrait par 3 fois 100 ml d'éther La phase organique est lavée par 3 fois ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pres- sion réduite On isole ainsi 5 g de N-éthyl N lpipéridyl-4) méthyll phényl-2 quinoléinecarboxamide-4, que l'on met en solu- tion dans l'acétone et transforme an monochlorhydrate par addi- tion d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther Ce monochlorhydrate présente un point de fusion de 219 P Co La N-éthyl (benzyl-1 pipêridyl-4) méthanamine peut. être préparée par réduction du N-éthyl benzoyl-1 pipéridine- carboxamide-4 ( 3 10 '2 mole) par l'aluminohydrure de lithium ( 6.10 '2 mole) dans 100 ml de tétrahydrofurenne. Le N-éthyl benzoyl-1 pipéridinecarboxamide-4 peut être préparé par action du chlorure de thionyle ( 6,7 10 2 mole) 2 - sur l'acide benzoyl-1 pipéridinecarboxylique-4 ( 4,5 102 mole) dans 100 ml de chloroforme et réaction du chlorure d'acide ainsi obtenu avec 0,22 mole d'éthylamine dans 30 ml de toluène. L'ac Ide benzoyl-1 pipdridinecarboxylique-4 peut être préparé par action du chlorure de benzoyle ( 0,85 mole) sur l'acide -pipdridinecarboxylique4 ( 0,85 mole) en présence d'une solution à 10 % de carbonate de potassium ( 3300 ml)o Ce produit présente un point de fusion de 134 O C. EXEMPLE 48: N-éthyl N-(pip éridyl-4) phényl-2 quinoléinecarboxamide-4 A une suspension agitée de 17,5 g de chlorure de l'acide phényl-2 quinoléinecarboxylique-4 dans 250 ml de toluene, on ajoute lentement 16 ml de triéthylamine, puis, en 30 minutes, une solu- tion de 12,6 9 de N-éthyl benzyl-1 pipdridinamine-4 dans 50 ml de toluène On agite 4 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est coulé dans 250 ml d'eau, le toluène évaporé par distillation sous vide, et on ajoute 200 ml d'oxyde diéthylique La phase organique est décantées la phase aqueuse est extraite par 2 fois 200 ml d'oxyde diéthylique Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 2 fois 50 ml d'eau, sdchées sur sulfate de magnésium et concentrées par distillation sous pression réduite Le résidu est chromatrographié sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange toluène/diéthyl- amine ( 9:1) On obtient ainsi 25 9 de N-éthyl N-(benzyl-1 pipéri- 2538388. dyl-4) phényl-2 quinoldinecarboxamide 4 o La débenzylation s'efectue de la façon suivante: A une solution agitée de 1 ? g de N-dthyl N=(benzyl-1 pipéridyl-4) phdnyl-2 quinoldinecarboxamida= 4 dan@ 340 m 1 de toluène, on ajoute 8 g de chloroformiato de trichloro-292929- éthyle On chauffs 6 heures au reflux 9 ajoute encore 196 g de chloroformiate de trichloro-2,2, 2 dthyle et chauffe 2 heures au reflux Le mdlange rdactionnel est coulé dans 300 ml d'eau, alca- linisé à l'aide d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium, et extrait par 3 fois 150 ml d'acétate d'éthyle La phase organi- que est lavée par 2 fois 50 Oml d'eau, séchée sur sulfate de magné- sium, et concentrée sous pression réduite. A l'huile obtenue on ajoute 450 ml d'éthanol, puis ml d'une solution aqueuse 6 N d'hydroxyde de potassiumo On agite quelques minutes, puis on chauffe au reflux sous agitation pendant 6 heures Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, le mélange réactionnel est repris par 300 ml d'eau, puia par 180 ml d'une solution aqueuse 6 N d'acide chlorhydrique, et extrait enfin par 3 fois 200 ml de chloroforms La phase organique -20 est lavée par 2 fois 50 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite Le résidu St chromatographié sur du gel de silice an utilisant comme éluant un mélange toluène/ méthanol/diéthylamine ( 9:1:1) On isole ainsi 3,3 g de N-éthyl N-(pipéridyl-4) phényl-2 quinoléinecarboxamide-4. Ce composé est dissous dans de l'éthanol, puis trans- formé en son monochlorhydrate par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther Le monochlorhydrate présente un point de fusion supérieur à 250 C. La N-éthyl benzyl-1 pipéridinamine-4 peut être préparée par réduction de la N-acétyl benzyl-1 pipéridinamine-4 ( 6,4 10-2 mole) par de l'aluminohydrure de lithium ( 0,128 mole) dans 200 ml de tétrahydrofuranne La N-acétyl benzyl-1 pipéridineamine-4 peut être préparée par action du chlorure d'acétyle ( 1,15 10 '1 mole) sur la benzyl-1 pipéridineamine-4 ( 1,05 10 ' mole) dans 100 ml de chloroforme en présence de triâthylamine ( 1,05 10 mole). EXEMPLE 49: N-éthyl N-l(pipêridyl-4)-2 éthyll phényl-2 quinoléine- carboxamide-4. A une suspension agitée de 8,3 g de chlorure de l'acide phényl-2 quinoléinecarboxylique-4 dans 50 ml de toluène, on ajoute 6,7 ml de triéthylamine, puis, an 30 minutes, une solution de 6 g de N-éthyl (benzyl-1 pipéridyl-4) éthanamine dans 50 ml de toluène. On agite 20 heures è température ambiante On coule le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau, évapore le toluène par distillation sous pression rdduite, reprend par 200 ml d'oxyde didthylique, ajouta 0,8 ml de triéthylamine La phase organique est ddcantde, la phase aqueuse extraite par 2 fois 100 ml d'oxyde didthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 2 fois 30 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite Le résidu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/diéthylamine ( 9:1). On obtient ainsi 9,7 9 de N-éthyl N-(benzyl-1 pipéridyl-4)-2 éthyl phényl-2 quinoléinecarboxamide-4. La débenzylation s'effectue de la façon suivante: A une solution agitée de 5,8 g de N-éthyl N-l(benzyl-1 pipéridyl-4)-2 éthyll phényl-2 quinoléinecarboxamide-4 dans 100 ml de toluène, on ajoute 2,6 g de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle On chauffe 1 heure au reflux Le mélange réactionnel est coulé dans 100 ml d'eau, alcalinisé à l'aide d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium et extrait par 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par 2 fois 30 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. A l'huile obtenue, on ajoute 150 ml d'éthanol, puis, sous agitation, 64 ml d'une solution aqueuse 6 N d'hydroxyde de potassium On chauffe 2 heures au reflux, puis agite 15 heures à température ambiants On a Joute au milieu réactionnel 100 ml d'eau, 2538388. évapord l'éthanol par distillation sous pression réduite S ajoute encore 100 ml d'eau, puis extrait par 3 fois 150 ml d'oxyde did- thylique et enfin par 150 ml de chlorure de méthylène Les phases organiques sont rassemblées, extraites par 4 fois 25 ml d'une solution aqueuse N d'acide acétique La phase acide acétique est amende à p H 10 par addition d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium et extraite à nouveau par 3 fois 50 ml de chlorure de mdthylène La phase organique est lavéde par 30 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduiteo Le résidu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange toluène/diéthylamine ( 9:1) On isole ainsi 2,2 g de N-éthyl N-? 3 pipéridyl-4)-2 éthyll phényl-2 quinoléinecarboxamide-4. Ce composé est transformé au sein de l'éthanol an son monochlorhy- drate Celui-ci présente un point de fusion égal à 210 C. La N-éthyl (benzyl-1 pipdridyl-4) dthanamine peut tre préparée parréduction du N-éthyl(benzoyl-1 pipéridyl-4)acétamide ( 2,9 10-2 mole) par l'aluminohydrure de lithium ( 5,8 10-2 mole) dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Le N-éthyl (benzoyl-1 pipéridyl-4) acétamide peut être préparé par action du chlorure de thionyle ( 6 10 '2 mole) sur l'acide (benzoyl-1 pipéridyl4) acétique ( 4 10-2 mole) dans 100 ml de chloroforme et action du chlorure d'acide ainsi obtenu sur 0,2 mole d'éthylamine dans 130 ml de toluène. L'acide (benzoyl-1 pipéridyl-4) acétique peut être préparé par action du chlorure de benzoyle ( 1,2 10-1 mole) sur le sel de potassium de l'acide (pipéridyl-4) acétique ( 101 mole) à O C dans l'eau ( 100 ml) Il présente un point de fusion de 137 e C. EXEMPLE 50: N-éthyl N-l(pipéridyl-4)-3 propyll phényl-2 quinoléine- carboxamide-4. On opère comme à l'exemple 48, en partant de 32 g de chlorure de l'acide phényl-2 quinoléinecarboxylique-4 dans 250 ml de toluène, de 12,3 ml de tridthylamine et de 11,4 g de N-éthyl 2538388. (benzyl-1 pipéridyl-4) propanamine dans 50 mi de toluène On obtient ainsi 21 g de N-éthyl N (benzyl-1 pipdridyl-4)-3 propyll phdnyl-2 quinoléinscarboxamide-4. La débsnzylation s'effectua comme à l'sxemple 48, en partant de 21 g de Néthyl N (benzyl-1 piperidyl-4)-3 propyll phényl-2 quinoléinecarboxamide-4 dans 400 ml de toluène,9 de 9 g de chloroformiate de trichioro-2,2,2 éthyle, puis de 245 ml d'uns solution sqususe 6 N d'hydroxyde de potassium et de 550 ml d'éthanol. Après chromatographie du résidu sur du gel de silice en utilisant comme dluant un mélange toiuène/didthyiamine ( 9:1), on isole 10 g de N-éthyi N-l(pipéridyl-4)-3 propyl phnyl 2 quinoléinecarboxa- mids-4, qua l'on transforme, au sein de l'éthanol, en son méthane- sulfonate par addition d'une solution éthanolique d'acide méthane- sulfonique Le méthanesulfonate présente un point de fusion ds 164 C. La N-éthyl (benzyl-1 pipéridyl-4) propanamine psut être préparée par rdduction du N-éthyl (benzoyl-1 pipéridyl-4) propiona- mids ( 3,4 10-2 mole) par de laluminohydrurs de lithium ( 6,9 10-2 mole) dans 200 ml de tdtrahydrofuranne. Le N-êthyi (banzoyl-1 pipéridyl-4) propionamids peut 8 tre préparé par action du chlorure de thionyls ( 8,6 o 102 mole) sur l'acide (benzoyl-1 pipéridyl-4) propionique dans 150 ml-de chloroforme, et action du chlorure d'acide ainsi ebtenu sur 2,85 mole d'éthylamine dans 150 ml de toluène. L'acide N-banzoyl pipdridine-4 propionique peut 8 tre prdpard selon le procddé ddcrit par KOELSCH (J Amer Chem Soc, 1943, 65, 2460). EXEMPLE 51: N-mdthyl N-(méthyl-1 propyl) phdnyl-3 isoquinoldins- carboxamide-1. A 2,4 g d'acide phényl-3 isoquinoléinecarboxylique-1 dans 100 ml de chloroforme, on ajoute 1,1 g de triéthylamine On -refroidit à 10 C et ajoute 1,21 9 de chloroformiate d'éthyle Aprè-s minutes d'agitation, on ajoute 1,1 g de N-=mâthyl butansmîne-2 et agite 4 heures à température ambiante On lava la phase G Erga- nique avec une solution aqueuse saturés de carbonate de sodiumq la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évapore sous preaczin réduite jusqu'à siccité On chromatographie la résidu aue du gel de silice avec un mélange cyciothexanse/cétate deâthyle ( 7 z 3) comme éluant et recristallise le produit récupéré dans de l'éther isopropylique On obtient ainsi 1,36 g de N =mâthyl N- la recristallisation dans l'éther isapropylique. L'acide phényl-3 iadquinolginecarboxylique-1 peut être obtenu à partir de la méthyl-1 phényl-3 isoquinoléine Au -moyen de la M-bromosuccinimide on 7 orme tout d'abord la dîbromométhyl-1 phényl-3 isoquinoléine qua l'on oxyde ensuite avec du nitrate d'argent'd'abord en milieu neutre, puis on milieu basique Cet acide a un point de fusion de 1340 C. EXEMPLE 52 tlPhényl-2 quinazolinyl-4) carbonyll pîpéridine-4 éthanol. On chauffe à 15 00 C pendant 4 heures 1,7 g, de phgnyl-2 quinazolinecarboxylate-4 d'éthyle et 8 g de pipéridins-4 éthanol. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et extrait à laacétate d'éthyle Un sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et 1 'évapore, à sec sous pression réduite Un chromatrographie le résidu sur-du gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant 2 S et recristallise le produit-récupéré dans de l'éther isopropylique. On obtient 0,5 g de l(phdnyl-2 quinazolinyl-4) carbonyll-1 pipéri- dine-4 éthanol fondant à 1460 C. EXEMPLE 53: l(phényl-2 quinazolinyl 4) carbonyll -1 pipéridinune-4 Sous atmosphère d'azote et à D O C, on ajoute 37 ml d'une solution 1,61 cde butyllithium dans l'hexane à 7,5 ml de dioxa-1,4 aza-8 spiro-l 4,5 l décans dans 30 mi de têtrahydrofuranne anhydre. Après 30 minutes, on ajoute 8 g de phényl-2 quinazolinscarboxylate-4 d'éthyle en solution dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après 2 heures à la température ambiants, on ajoute de l'eau et extrait au chlorure de méthylène On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évapore à sec sous pression réduite On reprend le résidu dans 100 ml d'acé- tone et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et agite 5 heures à la température ambiante. On dilue avec de l'eau, extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène, lave la phase organique avec une solution normale d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évapore à sec sous pression réduite On obtient 1 9 de produit que l'on chromatographie sur du gel de silice avec un mélange toluène/diéthylamine ( 95:5) comme éluant On récu- père 4,5 9 de produit que l'on recristallise dans un mélange cyclohexane/acétate éthyle ( 1:1) On obtient ainsi 2,3 9 de l(phdnyl-2 quinazolinyl-4) carbonyll-1 pipéridinone-4 fondant à 161 C. EXEMPLE 54: N,N-diéthyl phényl-2 trifluorométhyl-8 quinoléine- carboxamide-4. On procède comme à l'exemple 4, en partant de 10 g d'acide phényl-2 trifluoromdthyl-8 quinoléinecarboxylique-4, de ml de chlorure de thionyle et de 16,2 ml de diéthylamine. Après chromatographie sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle ( 70:30) comme éluant et recristallisation dans un mélange éther isopropylique/éther de pétrole ( 8:3), on isole 9,2 9 de N,N-diéthyl phényl-2 trifluoro- méthyl-8 quinoléinecarboxamide-4 fondant à-114 C. L'acide phényl-2 trifluorométhyl-8 quinoléinecarboxyli- que-4 peut être préparé selon le procédé décrit par O W BOYKIN et al, J Med Chem, 11 ( 2), 273-277 ( 1968). PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Affinité pour les sites récepteurs des benzodiazépines Cette affinité est mesurée par l'aptitude des produits à ddplacer le diazdpam tritié ( H-diazdpam) de son site de liai- son et est exprimée par une valeur Ki, en micromoles ( dans laquelle C représente la concentration de H-diazépam utili- sée, KD une constante d'affinité caractéristique du diazépam et IC 50 la concentration de produit nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la liaison du 3 H-diazépam. L'affinité des composés de l'invention pour les sites récepteurs cérébraux des benzodiazépines a été déterminée salon la méthode de MOHLER et Coil, Life Sciences, 1977, 20, 2101, sur des membranes de cerveau de rat. L'affinité des composés de l'invention pour les sites récepteurs de type périphérique a dtd déterminée, en utilisant le protocole de BRAESTRUP et Coll, Proc Natl Acad Sci U S A, 1977, 74, 3805, sur des membranes de rein de rat. A titre d'exemple, on a obtenu les résultats suivants: Affinité pour les sites rdcepteurs ds_ type cérébra Produits Exemple 1 Exemple 3 Exemple 4 Exemple 5 Exemple 10 Exemple 11 Exemple 24 Exemple 25 Exemple 26 Exemple 27 Exemple 38 *Exemple 49 Exemple 53 Chlordiazépoxide Ki ( M) 0,05 0,16 0,04 0,09 0,21 0,13 0,33 0,39 0, 09 0, 07 0,31 0,40 0,27 o 008 Affinité pour les sites récepteurs de type périphérique à Produits Exemple 8 Exemple 10 Exemple 15 Exemple 16 Exemple 17 Exemple 18 Exemple 20 Exemple 21 Exemple 22 Exemple 37 Exemple 39 Exemple 43 Exemple 51 Oiazépam Ro-5-4864 K 1 (LM) 0,117 0,160 0,031 0,072 0,009 0,360 0,0 o QZ 0,05,/ 0, Z Ga 0,117 0,054 0,100 0,045 0,043 0,004 2538388 i PROPRIETES TOXICOLOGIQUES Les toxicités aiguës das compossa selon l Vinvent Ion ont été déterminées chez la sourie mêle CDOI (Chcrle RIVER) par voie orale Les DL 50 ont été calculées, après 3 jours dabserva- tion, par la méthode cumulative de 3 3 J REED et H MUE Ni CH (Amer. 3 Hyg, 1938, 27, 493). - Les composés se comportent comme des substancea rela- tivement peu toxiques chez la souris, puisque les DL 50 des composés se situent entre 200 et I 000 mg/kg. UTILISATION THERAPEUTIQUE Les composés selon l'invention et leurs sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable peuvent être utilisés, en thérapeutique humaine, comme matière activa de médicaments pour le traitement des états d'anxiété et des troubles pulmonaires, rénaux, cardiovasculaires ou circulatoires Ces médicamants con- tiennent, outre ladite matière active, un véhicule pharmacautique- ment acceptable et peuvent se prdsenter sous toutes les formes an usage dans le domaine des mddicaments, telles que comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injec- tables, etc La posologie dépend des effets recherchds et de la voie d'administration utilisée Par exemple, par voie orale, elle peut stre comprise entre 10 et 500 mg de substance active par jour, avec des doses unitaires allant de 2 à 100 mg de substances active. R E V E N O I C A T I O N S 1 Composés de formule générale: /R 1 CO N B () Z Y dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un qroupe cyclo- alkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe ph 6 nylalkyle ou cycloalkylalkyle dont la partie alkyle comporte I à 3 atomes de R carbone, ou un groupe R 4 dans lequel R 3 et R 4 sont des R 5 atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle et R 5 est un groupe alcényle ou alcinyle, la somme des atomes de carbone de R 3, R 4 et R 5 étant de 2 à 5, R 2 représente un groupe alkyle linéaire ou rami- fié ayant I à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle ou cycloalkylalkyle dont la partie alkyle comporte I à 3 atomes de R 13 M carbone, un groupe C R dans lequel R 3, R 4 et R sont tels R 5 que définis ci-dessus, ou un groupe (CH 2)n H dans lequel N est 0, 1, 2 ou 3, R 1 et R 2 pouvant en outre former ensem- ble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical hété- rocyclique à 5, 6 ou 7 chalnons pouvant contenir un autre hétéro- atome choisi parmi l'azote et l'oxygène et pouvant porter un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, le groupe hydroxy, le groupe oxo et les groupes hydroxy- alkyle, dimâthylaminoalkyle et diéthylaminoalkyle dont la partie alkyle comporte I à 3 atomes de carbone, Z représente un groupe phényle, pyridyle, thidnyle, thiazolyl-2, ou un groupe phényls substitut par un ou deux substi- tuants pris parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle, alkoxy et alkylthio ayant 1 à 3 atomes de carbone, le groupe trifluoro- méthyle at le groupe nitro, X et Y sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des groupes alkyle ou alkoxy ayant I à 3 atomes de carbone, des groupes nitro ou trifluoro- méthyle, A représente un atome d'azote ou un groupe CH et 8 représente un atome d'azote ou un groupe CH. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisées an ce que X et Y sont des atomes d'hydrogène. 3 Procédé de préparation des composés selon la revendi- cation 1, caractérisé an ce que l'on fait réagir une amine de formule HN R 1, dans laquelle R 1 et R 2 ont les memes signifi- 2 cations que dans la formule (I) de la revendication 1, sur un composé de formule: CO w XI I) A Z y Y dans laquelle X, Y, Z, A et a ont les mêmes significations que dans la formule (I) de la revendication 1 et W représente un groupe alkoxy de bas poids moléculaire, un atome de chlore ou un groupe 2538388 i alcoxycarbonyloxy de bas poids moléculaire. 4 Procédé de préparation des composés selon la revendi- cation 1 pour lesquels R 2 est un groupe (CH 2)n c N H. caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule: /"R 1 HN (CH)n N H C 6 H 5 dans laquelle N et R 1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) de la revendication 1, sur un composé de formule: Cg O W x XI SA > z (III) * A y Z dans laquelle X, Y, Z, A et 8 ont les mêmes significations quae dans la formule {I) de la revendication 1 et W représente un groupe alcoxy de bas poids moléculaire, un atome de chlore ou un groupe alcoxycarbonyloxy de bas poids moléculaire, et soumat le composé ainsi obtenu à une débenzylationo Médicament contenant une substance active et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce que la substance active est un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 6 Médicament selon la revendication 5, caractérisé en ce que la substance active est un composé selon la revendication 2 ou-un sel d'un tel composé avec un acide pharmaceutiquement accep- table. 7 Médicament selon la revendication 5, particulièrement utile pour le traitement des états d'anxiété, caractérisé en ce qu'il contient comme substance active-un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel X et Y sont des atomes d'hy- drogène, A est un atome d'azote, 8 est un atome d'azote ou un groupe CH, Z est le groupe phényle et NR 1 est un groupe R 2 diéthylamino, pipéridino ou pyrrolidino, ou un sel d'un tel composé avec un acide pharmaceutiquemant acceptable. 8 Médicament selon la revendication 5, particulièrement utile pour le traitement des troubles pulmonaires, rdnaux, cardio- vasculaires ou circulatoires, caractérisé an ce qu'il contient comme substance active le N,N-diéthyl phdnyl-3 naphtalènecarboxa- mide-1 ou un composé de formula ( 1) selon la revendication I pour lequel X et Y sont des atomes d'hydrogène, Z est un groupe phényle, chloro-2 phényle ou chloro-3 phényle, et au moins l'un des substi- tuants R 1 et R 2 est un groupe alkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone ramifié an position " par rapport è l'atome d'azote, ou un sel d'un tel composé avec un acide pharmaceutiqusment acceptable.