FR 2541287 A1 19840824 FR 8319359 A 19831202 Préparation stable administrable par voie orale de macrolides antibiotiques et procédé pour les stabiliser. La présente invention est relative à une préparation stable, administrable par voie orale de macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons et à un procédé pour les stabiliser. Des macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons, par exemple la leucomycine lChem Pharm. Bull, 16, 1402 ( 1968)l, SF-837 (Midecamycin, J. Antibiot, 29 536 ( 1976)l et 9,3 " 1-diacétyl-SF-837 (demande de brevet au Japon No 54-115389) ont été mentionnés comme subissant une réaction de réarrange- ment allylique et une réaction de démycarose après un traitement acide Il s'ensuit que des macrolides anti- biotiques à noyau à 16 chaînons sont en général ins- tables dans un domaine acide C'est ainsi, par exem- ple, que SF-837 (dénommé ci-après "midécamycine") est instable quand il est dissous dans la première solu- tion de la pharmacopée du Japon (p H 1,2) (désigné ci- après par "première solution") et présente une décom- position qui progresse en peu de temps pour donner de la 9-désoxy-10,12-dédièno-9-11-dièn-13-hydroxy-midéca- mycine (iso-midécamycine), de la démicarosyl-midéca- mycine et de l'iso-démycarosyl-midécamycine En plus, la 9propionyljosamycine présente une décomposition de 50 % en contact avec ladite première solution pen- dant 25 minutes environ, pour donner de la josamycine, de l'isojosamycine, de la démycarosyl-josamycine, de l'iso-démycarosyl-josamycine et de la 9-propionyl- décamyrosyl-josamycine De plus, la josamycine (leuco- mycine A 3) se décompose également rapidement au con- tact de ladite première solution pour donner de l'iso- josamycine, de la démicarosyl-josamycine et de l'iso- démycarosyl-josamycine On peut présumer de ces faits qu'il se produit également une décomposition similai- re dans des préparations orales de macrolides anti- biotiques à noyau à 16 chaînons dans le suc gastrique après administration par voie orale. On a effectué des recherches intensives pour empêcher la décomposition de ces macrolides antibioti- ques à noyau à 16 chaînons, en solution aqueuse dans un domaine acide On a trouvé, d'une manière tout à -fait inattendue, que l'on empêcher la décomposition due à la réaction de réarrangement allylique ou à la réaction de démycarose des macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons et que ces macrolides antibioti- ques à noyau à 16 chaînons peuvent être stabilisés en leur ajoutant des agents stabilisants qui ont une ac- tion tampon ou une action antacide et qui présentent un p H de 3 à 10 en solution aqueuse, par exemple des amino-acides neutres ou leurs sels basiques, des mono- sels acides d'amino-acides, des amino-acides basiques, des monosels d'acidescarboxyliquesorganiques,des sels multiples d'acidescarboxyliquesorganiques,des sels basiques de l'acide uronique et des antacides à base de sels minéraux Mais les macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons ont l'inconvénient d'une diminu- tion de la biodisponibilité de leur formulation en préparation administrable par la voie orale, parce qu'elles sont insolubles jusqu'à ce que les antibioti- ques précipitent, bien qu'elle soit stabilisée, dans le domaine neutre à alcalin En général, des composés pharmaceutiques légèrement solubles dans l'eau et instables dans un domaine acide tendent à se décompo- ser dans le suc gastrique et à provoquer une diminu- tion de biodisponibilité si leur solubilité est amé- liorée par fine pulvérisation lAm J Pharm, 135, 78 ( 1963)l L'un des procédés connus pour améliorer la biodisponibilité est de supprimer la décomposition de composés pharmaceutiques dans le suc gastrique en les transformant en dérivés afin de diminuer leur solubilité dans le suc et, en même temps, en utili- sant la différence entre des coefficients de partage lorsqu'on les met sous la forme de dérivés lChem. Pharm Bull, 11, 1099 ( 1962)l Un autre procédé pour améliorer la biodisponibilité de macrolides an- tibiotiques à noyau à 14 chaînons, par exemple l'érythromycine, est de les utiliser sous la forme de préparations kératinisées afin d'inhiber la disso- lution du suc gastrique et de leur permettre de se dissoudre plus bas que le duoedénum. On a étudié les tàux d'élution mis en oeuvre dans l'absorption de macrolides antibiotiques de base à noyau à 16 chainons, tels que la midéca- mycine, la josamycine, la 3 "-propionylleucomycine A 5, la 9-propyljosamycine et la 9,3 "-diacétylmidécamycine. Ces macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons n'ont des taux d'élution que de 15 % seulement dans du sérum physiologique et ces taux sont infé- rieurs à 50 % environ dans une solution aqueuse fai- blement acide de p H 4 à 5 En particulier, la 9,3 "- diacétylmidécamycine présente un taux d'élution de seulement moins de 10 %, même dans une solution aqueuse d'acide faible ayant un p H de 4 à 5 Mais des macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons ont une bon taux d'élution supérieur à 95 '% dans une solution aqueuse acide ayant un p H de 1,2 à 3, à l'exception de la 9,3 "-diacétylmidécamycine, bien qu'ils soient instables dans le domaine acide comme décrit ci-dessus En outre, la 9,3 "-diacétylmidéca- mycine a également un bon taux d'élution supe- rieur à 95 % dans une-Solution aqueuse acide ayant un p H de 1,2 à 2,5 On a trouvé, à partir de ces ré- sultats, que ces macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons présentent une diminution rapide solubi- lité dans le milieu près d'un p H de 4 à 5 et ont une biodisponibilité réduite D'autres études montrent que l'on peut obtenir de bonnes préparations adminis- trables par voie orale de ces macrolides antibioti- ques à noyau à 16 chaînons avec des différences de l'une à l'autre bien moindres et une biodisponibilité amé- liorée sans porter atteinte à leur stabilité en ajou- tant, comme accélérateur de dissolution, des substan- ces qui ont un p H de 2,5 à 4 en solution aqueuse, c'est-à-dire des mono-acides carboxyliques organiques, - des poly-acides carboxyliques organiques ou leurs sels acides monosalifiés ou des sels acides monosalifiés de poly-acides minéraux aux compositions de prépara- tionrstables dont la décomposition est inhibée et qui contiennent un macrolide antibiotique à noyau à 16 chaînons et des agents stabilisants qui ont un p H de 3 à 10 en solutions aqueuses. On a trouvé, en outre, que l'on peut obtenir de bonnes préparations administrables par la voie orale ayant un plus grand pouvoir de stabilisation de macrolides antibiotiques à noyau à 16 chainons,en utilisant des accélérateurs de dissolution appliqués en enrobage par des procédés connus, par exemple par une technique de microencapsulation utilisant des substances filmogènes L'invention repose sur ce qui précède et vise une préparation administrable par voie orale de macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons, dans laquelle au moins un type d'agent stabilisant qui a un p H de 3 à 10, dans une solution aqueuse, est contenu dans la préparation administra- ble par voie orale de macrolide antibiotique à noyau à 16 chaînons et a une préparation administrable par voie orale qui contient, en outre, un accélérateur de dissolution ayant un p H de 2,5 à 4 en solution aqueuse. En outre, l'invention vise un procédé de stabilisa- tion d-'un macrolide antibiotique à noyau à 16 chaî- nons en solution aqueuse acide, dans laquelle on ajou- te au macrolide antibiotique à noyau à 16 chaînons au moins un type d'agent stabilisant qui a un p H de 3 à 10 en solution aqueuse L'invention vise enfin la stabilisation de macrolides antibiotiques a noyau à 16 chaînons de préparationsadministrablespar voie orale et leurs préparations stabilisées et, aussi, à procurer des préparations stabilisées ayant peu de différence de l'une à l'autre et une bonne biodispo- nibilité. Au dessin annexé, donné uniquement à titre d'exemple: la figure 1 représente la variation de stabi- lité de la midécamycine en fonction du temps, la va- riation du rapport de formation des constituants qui résulte de la décomposition de la midécamycine et une courbe de stabilisation de la midécamycine par l'addition de glycine La figure 2 représente une cour- be de stabilisation de lamidécamycine par l'addition de phosphate de calcium La figure 3 représente une courbe de stabilisation de la midécamycine par addi- tion de citrate trisodique La figure 4 représente une courbe de stabilisation de midécamycine par l'ad- dition de L-asparaginate monosodique La figure 5 représente une courbe de stabilisation par du L-gluta- mate monosodique La figure 6 représente la variation de stabilité de la josamycine en fonction du temps, la variation du rapport des constituants qui résulte de la décomposition de la josamycine et une courbe de stabilisation de la josamycine obtenue par l'addition de glycine La figure 7 représente une courbe de sta- bilisation de la josamycine obtenue par l'addition de phosphate de calcium La figure 8 représente une cour- be de stabilisation de la josamycine obtenue par l'addition de citrate trisodique La figure 9 repré- sente une courbe de stabilisation de la josamycine obtenue par l'addition de L-asparaginate monosodique. La figure 10 représente une courbe de stabilisation de la josamycine obtenue par l'addition de L-glutama- te monosodique La figure 11 représente la variation de stabilité de la propionyl-josamycine en fonction du temps, la variation du rapport des constituants en fonction du temps qui résulte de la décomposition de la 9-propionyl-josamycine et une courbe de stabilisa- tion de la 9-propionyl-josamycine obtenue par l'addi- tion de glycine La figure 12 représente une courbe de stabilisation de la 9-propionyl-josamycine obtenue par l'addition de phosphate de calcium La figure 13 représente une courbe de stabilisation de la 9-propio- nyl-josamycine obtenue par l'addition de citrate tri- sodique La figure 14 représente une courbe de stabi- lisation de la 9-propionyl-josamycine obtenue par l'addition de Lasparaginate monosodique La figure 15 représente une courbe de stabilisation de la 9- propionyl-josamycine obtenue par l'addition de L- glutamate monosodique La figure 16 représente la va- riation de stabilité de TMS-19-Q en fonction du temps, la variation du rapport des constituants résultant de la décomposition de TMS-19-Q, et une courbe de stabi- lisation de TMS-19-Q obtenue par addition de glycine. La figure 17 représente une courbe de stabilisation de TMS-19-Q obtenue par l'addition de phosphate de calcium La figure 18 représente une courbe de stabi- lisation du TMS-19-Q obtenue par l'addition de citra- te trisodique La figure 19 représente une courbe de stabilisation du TMS-19-Q obtenue par l'addition de L-asparaginate monosodique La figure 20 représente une courbe de stabilisation de TMS-19-Q obtenue par l'addition de L-glutamate monosodique La figure 21 représente la variation de stabilité de la 9,3 "-di- acétyl-mid camycine en fonction du temps, la variation du rapport des constituants résultant de la décomposi- tion de la 9,3 "-diacétyl-midécamycine et une courbe de stabilisation de la 9,3 "-diacétayl-diacétyl-midé- camycine obtenue par l'addition de glycine La figure 22 représente une courbe de stabilisation de la 9,3 "- diacétyl-midécamycine obtenue par l'addition de phos- phate de calcium La figure 23 représente une courbe de stabilisation de la 9,3 "-diacétyl-midécamycine obtenue par l'addition de citrate trisodique La figu- re 24 représente une courbe de stabilisation de la 9, 3 "-diacétyl-midécamycine obtenue par l'addition de L- asparaginate monosodique La figure 25-représente une courbe de stabilisation de la 9,3 "-diacétyl-midécamy- cine obtenue par l'addition de L-glutamate monosodique. La figure 26 représente une courbe d'élution de TMS- 19-Q à divers niveaux de p H La figure 27 représente une courbe d'élution de TMS-19-Q en fonction de la quantité d'acide citrique La figure 28 représente une courbe d'élution de TMIS-19-Q en fonction de la quantité d 'acide tartrique La figure 29 repré- sente la concentration de TMS-19-Q dans le sang de chiens auxquelson a administré des comprimés de TMS-19- Q La figure 30 représente la concentration de TMS- 19-Q dans le sang de malades auxquels on a administré des comprimés de TMS-19-Q La figure 31 représente la concentration de TMS-19-Q dans le sang de malades souffrant du syndrome d'achlorhydrie, auxquels on a administré des comprimés de TMS-19-Q La figure 32 représente une courbe d'élution de la midécamycine en fonction du p H La figure 33 représente une courbe d'élution de la 9-propionyl-josamycine en fonction du p H La figure 34 représente une courbe d'élution de la josamycine en fonction du p H La figure 35 repré- sente une courbe d'élution de la 9,3 "-diacétyl-midéca- mycine en fonction du p H. Les macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons utilisés suivant l'invention englobent des macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons hydro- xylés en 9, ayant au moins des groupes intramoléculai- res 9-hydroxy-10 O,12-dièno, des macrolides antibioti- ques à noyau à 16 chainons acyloxylés en 9, ayant au moins des groupes intramoléculaires 9-acyloxy-10,12- dièno et des macrolides antibiotiques à noyau à 16 chainons ayant au moins des sucres basiques, par exem- ple de la mycaminose, ainsi que des sucres neutres, par exemple de la mycarose qui sont combinés ensemble par une liaison éther intramoléculaire Dans ces macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons hydro- xylés en 9, on peut empêcher la 9-désoxy-10,12-dé- dièno-9,11-diène-13-hydroxylation, c'est-à-dire la transformation en la forme isomère due à la réaction de réarrangement allylique dans le domaine acide En outre, dans les macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons acyloxylés en 9, on peut empêcher l'iso- conversion de macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons hydroxylés en 9 formés par désacylation en position 9 dans le domaine acide En outre, dans les macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons ayant un groupe mycarose, on peut empêcher la décomposition en des macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons démycarosylés due à la réaction de démycarose dans le domaine acide On peut utiliser des macrolides anti- biotiques à noyau à 16 chaînons ayant à la fois un groupe hydroxy et un groupe acyloxy en position 9, pour obtenir à la fois les effets d'empêcher une iso- conversion et une décomposition en des macrolides an- tibiotiques à 16 chaînons démycarosylés On connais- sait déjà auparavant divers types de macrolides anti- biotiques à noyau à 16 chaînons lvoir, par exemple, "The Outline of Antibiotics", 2 ème édition, pages 124 à 133, publiée par Tokyo University Publishing Association en Avril 1977 l Parmi les objectifs pré- férés de l'invention, figurent des macrolides anti- biotiques à noyau à 16 chaînons 9-hydroxylés ou 9- acyloxylés contenant un groupe mycarose répondant à la formule développée suivante l 1 l, mais l'invention n'est pas limitée à ces composés. CH 3 2 CH 3CH 2-CHOOH H O 3 2 2 1 ICH 0 O HC OR 4 lil R 2 O 4 0 CR Il OR 1 CH 3 13 CH Dans la formule développée des macrolides an- tibiotiques à noyau à 16 chaînons de base, de formule lIl, les substituants R 1, R 2, R 3 et R 4 peuvent par exemple avoir les significations suivantes: Tous les Ri, R 2 et R 3 représentent un atome d'hydrogène, ou un groupe alcanoyle inférieur; R 4 est un groupe alcanoyle inférieur; mais les substi- tuants ne sont pas limités à ces exemples. Macrolides antibiotiques R R R à noyau à 16 chaînons 1 2 1 P'3 1 4 -,CH 3 -COCH 2 CH -,CH -COCH CH -,Ci 13 2 -CH fi il -COCH 2 CH 2 CH 3 -COCH 2 CH 2 CH 3 -COCH 2 CH 3 if -COCH 2 CH 3 ' -COCH 3 -COCH 3 1- CH 3 -COCH 2 CH ""CH 3 leucomycine A leucomycine A 3 josamycine YL-704 A 4 leucomycine A 4 leucomycine A 5 leucoinycine A 6 YL-704 B 3 leucomycine A 7 leucomycine A 8 leucomycine A 9 YL-704 A 1 SF-837 A 2 -H -COCH 3 il et -COCH 3 -H -COCH 3 il -H -COCH 3 -H -COCH 2 CH 3 -COCH 2 CH 3 -H -11st fî -H -H -H il -H -H -H -H -H -Hto il -H -H -H ti -H -H -H -H f%) ul 41- -.b rj Co -H -H -COCH 2 CH 2 CH 3 Macrolides antibiotiques R R R R à noyau à 16 chaînons 1 2 3 4 1CH 3 -COCH"",CH 3 -COCH 2 CH 3 -COCH 3 ,'CH 3 -COCH 2 CH 2 -CH -COCH 2 CH 3 -COCH 2 CH 2 CH 3 -COCH 2 CH 2 CH 3 -COCH 2 CH 2 CH 3 -COCH 2 CH 2 CH 3 -COCH 2 CH 2 CH 3 -COCH 2 CH 2 CH 3 -COCH 2 CH 2 CH 3 -COCH 2 CH 3 -COCH 2 CH 3 Il il -COCH 2 CH 3 il *-COCH 3 -COCH 2 CH 3 -H H- H- H- H- H- H- espinomycine A 2 -H -H 1 q -H 1 f CH 3 CH 2 Co- CH 3 Co- -H Cco CH 3 CH 2 Co- H- CH 3 Co- CH 3 CH 2 Co- ca 3 Co- -H -H Il il -H Il -H CH 3 Co- CH CH CO- 3 2 H- H- CH 3 Co- CH 3 CO- CH 3 Co- CH 3 CH 2 Co- SF-837 (=SF-837 A 1) YL-704 B 2 espinomycine A 1 YL-704 C 2 espinomycine A 3 9-propiony 1 josamycine ( 9-propionylleucomycine N A 3) 9,3 "-diacétyl-SF-837 3#f-propionylleucomycine A 5 9-ac 9 tylleucomycine A 9-propionylleucomycine A 5 3 "-acétylleucomycine A 5 9,3 "-di acétylleucomycine A 9-propionyl-3 "-acétylleucomycine A 5 9-acétyl-3 "propionylleucomycine A 5 ru th 41 % -.è rj Co Ili Macrolides antibiotiques R R R R à noyau à 16 chaînons 1 2 1 3 4 i i 1 9 9,3 "dipropionylleucomycine A 5 3 "-butylleucomycine A 5 9-acétyl-3 butylleucomycine A 5 9-propionyl-3 "-butylleucomycine A 5 9acétylleucomycine A 3 3 "-acétylleucomycine A 3 9,3 "-diacétylleucomycine A 3 3 "-propionylleucomycine A 3 9-acétyl-3 "-pupionylleucomycine A 3 9,3 dipropynylleucomycine A 3 9-acétyl-3 -butylleucomycine A 3 H- H- H- H- -COCH 3 -COCH 3 -COCH 3 -COCH 3 -COCH 3 -COCH 3 -COCH 3 CH 3 CH 2 Co- H- CH 3 Co- CH 3 CH 2 Co- CH 3 Co- -H CH 3 Co- -H CH 3 Co- CH 3 CH 2 Co- CH 3 Co- CH 3 CH 2 Co- CH 3 CH 2 CH 2 Co- CH 3 CH 2 CH 2 Co- CH 3 CH 2 CH 2 Co- -H CH 3 Co- CH 3 Co- CH 3 CH 5,ço- CH 3 CH 2 Co- CH 3 CH 2 Co- CH 3 CH 2 CH 2 Co- -COCH 2 CH 2 CH 3 -COCH 2 CH 2 CH 3 -COCH 2 CH 2 CH 3 -COCH 2 CH 2 CH 3 CH 3 -COCH 2 C ",.,CH 3 CH 3 -COCH 2 CH -\CH CH 3 -COCH 2 CH -COCH CH,ICH 3 2 '-CH -COCH CH 3 2 "" CH 3 "CH 3 -COCH 2 CH 1-1 CH CH 3 -COCH 2 CH'e'-'CH 3 CH 3 -COCH 2 CH INI CH PQ vi -t rla Co 9-propionyl-3 "-butylleucomycine A 3 -COCH 3 CH 3 CH 2 Co- CH 3 CH 2 CH 2 Co- Les macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons énumérés ci-dessus sont des exemples de composés préférés En plus de ces composés, les ma- crolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons conte- nant un groupe mycarose décrit ci-dessus, englobent également des composés représentés par la formule dé- veloppée l 1 l dont la structure partielle du groupe R 20 en la position 9 est transformée en un groupe car- bonyle, et les composés ayant un groupe époxy à la place de la double liaison entre les positions 12 et 13 de la formule lIl En outre, l'invention vise égale- ment des dérivés obtenus en traitant chimiquement le formyle du substituant -CH 2 CHO de l'aglycone à noyau à 16 chaînons des macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons représentés par la formule développée lIl, et divers macrolides antibiotiques de base à noyau à 16 chaînons ayant des substituants sucrés sur l'aglycone. Les agents stabilisants ayant un p H de 3 à 10 utilisés suivant l'invention peuvent être des substan- ces ayant une action tampon ou antacide et présentant un p H de 3 à 10 et, de préférence, de 5,5 à 6,5 Ce sont, par exemple, des amino-acides neutres ou leurs sels basiques, des sels basiques d'amino-acides aci- des, des amino-acides basiques, des sels basiques d'acides organiques carboxylices, des sels basiques de poly-acides organiques carboxyliques, des sels basi- ques de l'acide uronique, ou des antacides à base de sels minéraux Parmi les amino-acides neutres ou par- mi leurs sels basiques, figurent la glycine, l'alani- ne, l'acide aminobutyrique, la proline, la leucine, l'isoleucine, la méthionine, la thréonine, la sérine, la valine, ou leurs sels d'aluminium, par exemple le glycinate d'aluminium Parmi ceux-ci, on préfère la glycine, l'alanine et le glycinate d'aluminium, qui tous présentent un p H de 5,5 à 6,5 Les sels basiques d'amino-acides acides englobent des monosels tels que le sel monosodique, monopotassique ou magnésien de l'acide glutaminique ou de l'acide aspartique. Parmi ces monosels, on préfère le glutamate monosodi- que ou l'aspartate monosodique Les amino-acides basi- ques englobent l'arginine, la glutamine, l'asparagine, la citruline, le tryptophane et l'histidine On préfè- re particulièrement l'histidine Les sels basiques de mono-acides carboxyliques organiques englobent des sels basiques tels que des sels de sodium, de potas- sium, de magnésium ou d'aluminium, de mono-acides or- ganiques carboxyliques saturés, tels que l'acide acétique et l'acide propionique, de mono-acides organiques insa- turés tels que l'acide acrylique, l'acide crotonique et l'acide vinylacétique, et d'autres mono-acides or- ganiques tels que l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide glycérique et l'acide acéto-acétique Les sels basiques de polyacides carboxyliques organiques englo- bent des sels monosodiques, 'disodiques ou trisodiques, monopotassiques, dipotassiques ou tripotassiques, du magnésium, du calcium ou d'aluminium, de polyacides carboxyliques organiques saturés, tels que l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'aci- de glutarique, l'acide adipique et l'acide pimélique, de polyacides organiques carboxyliques insaturés tels que l'acide maléique et l'acide fumarique, et d'autres polyacides carboxyliques organiques tels que l'acide méso-oxalique, l'acide malique, l'acide oxalacétique et l'acide citrique Parmi ceux-ci, on préfère le citrate trisodique Les sels de base des acides uriques englobent des sels sodiques de l'acide glucuronique, de l'acide galacturonique ou leurs polymères tels que l'acide alginique ou l'acide peptique et l'alginate de sodium de l'aminoacétate de dihydroxyaluminium. Les antacides à base de sels minéraux englobent l'hydrogénophosphate de calcium, l'hydrogénophosphate disodique, l'hydrogénophosphate dipotassique, l'hydro- génophosphate de magnésium, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate d'alumi- nium, le carbonate de magnésium, le métasilicate de potassium, l'aluminate métasilicate de magnésium, le métasilicate de sodium, un silicate d'aluminium syn- thétique, le silicate de magnésium, le silicate d'alu- minium, l'aluminate silicate de magnésium, l'alumina- te silicate de magnésium et de bismuth, l'oxyde de ma- gnésium, l'alumine-magnésie, le peroxyde de magnésium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde d'aluminium, l'hydrotarphite synthétique, le phosphate d'aluminium et d'autres On préfère particulièrement le phosphate de calcium et le phosphate de magnésium On peut uti- liser chacun de ces agents stabilisants seuls ou sous la forme d'un mélange. Les agents stabilisants présentant un p H de 3 à 10 en solution aqueuse doivent être utilisés à raison de plus de 10 mg et, de préférence, de plus de mg par activité de 100 mg du macrolide antibioti- que à noyau à 16 chaînons, et en une quantité de 100 à 1000 mg quand ils sont mis sous forme de formulation. Un procédé de stabilisation des macrolides antibioti- ques à noyau à 16 chaînons suivant l'invention sera décrit en détail Les divers macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons mentionnés ci-dessus, par exem- ple les macrolides à noyau à 16 chaînons hydroxylés en 9, tels que la midécamvcine, la 3 "-propionylleuco- mycine A 5 et la josamycine, et les macrolides à noyau â 16 chaînons acyloxylés en 9, tels que la 9,3 "-di- acétylmidécamycine et la 9-propionyljosamvcine, pré- sentent des taux résiduels extrêmement médiocres lorsqu'elles sont ajoutées à une solution acide du premier liquide de la pharmacopée du Japon (p H 1,2) et lorsqu'on laisse reposer C'est ainsi que les ma- crolides à noyau à 16 chaînons hydroxylés en 9 se dé- composent en un temps bref, en donnant à titre de sous-produits leur forme iso, démycarosyle et/ou iso- démycarosyle Les macrolides à noyau à 16 chaînons acyloxylés en 9 se décomposent également pour donner en sous-produits leur forme 9 désacyle, 9-désacyle- iso, dêmycarosyle, 9-désacyle-démycarosyle ou 9-dé- sacyle-iso-démycarosyle Leur stabilité est améliorée en ajoutant simplement une quantité adéquate des agents stabilisants ayant un p H de 3 à 10 en solution aqueuse, à des solutions actives utilisées à l'avance. C'est ainsi, par exemple, que,quand des solutions acides utilisées sont à un p H de 1,2, des macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons utilisés peuvent rester stables à raison d'environ plus de 70 % par addition des agents stabilisants à un p H de 2 environ et à environ plus de 80 % par addition d'agents stabi- lisants à un p H de 2,5, et à environ plus de 90 % par addition d'agents stabilisants à un p H de 3 environ. Ainsi, l'utilisation des agents stabilisants en excès ne nuit pas à la stabilisation La quantité adéqua- te des agents stabilisants utilisés peut être détermi- née en fonction des taux désirés de stabilisation. Pour ces raisons, on peut également déterminer dans leur formulation la quantité des agents stabilisants utilisés en fonction des taux de stabilisation souhai- tés, et rien ne limite cette quantité C'est ainsi, par exemple, que dans une préparation pour l'adminis- tration orale des macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons, en particulier de comprimés ayant une activité de 50 mg destinés à l'administration d'un comprimé à la fois, les agents stabilisants peuvent être contenus à raison de plus de 150 mg, et de préfé- rence à raison de 200 à 1000 mg par comprimé Dans des comprimés ayant une activité de 100 mg, destinés à l'administration de deux comprimés à la fois, les agents stabilisants peuvent être représentés plus de 50 mg et, de préférence, de 150 à 500 mg par com- primé Dans des comprimés ayant une activité de 200 mg, destinés à l'administration d'un comprimé à la fois, les agents stabilisants peuvent être contenus à raison de plus de 150 mg et, de préférence, de 200 à 1000 mg par comprimé Dans des comprimés ayant une activité de 200 mg, destinés à l'administration de deux comprimés à la fois, les agents stabilisants peu- vent être contenus à raison de plus de 50 mg, et de préférence, de 150 à 500 mg par comprimé Ainsi, les préparations sont destinées à contenir les agents sta- bilisants en une quantité totale de plus de 100 mg et, de préférence, de 150 à 1000 mg, par dose unitaire à administrer En outre, ces quantités d'agents stabi- lisants utilisées ne sont que des exemples et n'em- pêchent pas l'utilisation de quantités plus grandes. De même, dans la conception des préparations desti- nées à l'administration par voie orale, telles que des poudres, des granulés fins, des capsules, des gra- nules et des sirops secs, ils peuvent être présents en des quantités égales ou supérieures à celles indi- quées ci-dessus. Dans ces préparations pour l'administration orale de macrolides antibiotiques à noyau à 16 chai- nons, on peut en outre améliorer non seulement la stabilité de ces Macrolides à noyaux à 16 chaînons, mais également leur biodisponibilité, de préférence en les stabilisant en augmentant leur pouvoir absor- bant A cet effet, on utilise des accélérateurs de dissociation ayant un p H de 2,5 à 4 en solution aqueuse à titre d'additifs Les accélérateurs de dis- solution ayant un p H de 2,5 à 4 en solution aqueuse englobent des monoacides carboxyliques organiques, des polyacides carboxyliques organiques, ou leurs mo- nosels acides et des monosels de polyacides minéraux. Plus particulièrement, les monoacides carboxyliques organiques englobent des acides carboxyliques organi- ques saturés tels que l'acide acétique et l'acide propionique, des acides carboxyliques organiques insa- turés, tels que l'acide acrylique, l'acide propionique et l'acide vinylacétique, et des acides hydroxycarbo- xyliques ou carbonylcarboxyliques, tels que l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide glycérique, l'acide acétoacétique Les polyacides carboxyliques organiques ou leurs monosels acides englobent des polyacides organiques carboxyliques tels que l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide adipique et l'acide pimé- lique, des polyacides carboxyliques organiques insatu- rés tels que l'acide maléique et l'acide fumarique, des polyacides organiques carboxyliques hydroxyles ou carbonylés, tels que l'acide tartrique, l'acide mali- que, l'acide méso-oxalique, l'acide oxalacétique, et l'acide citrique, et des monosels tels que le citrate monosodique et le citrate monopotassique Les mono- sels des polyacides minéraux englobent le dihydrogéno- phosphate de sodium et le dihydrogénophosphate de potassium Ils peuvent être utilisés seuls ou sous la forme d'un mélange Des accélérateurs de dissolution ont, de préférence, un p H de 3 à 4 en solution aqueuse. L'acide tartrique, l'acide citrique, le citrate monoso- dioue et le dihydrogénophosphate de sodium sont préfé- rés On donnera en détail, ci-dessous, la quantité d'accélérateurs de dissolution utilisés qui présen- tent un p H de 2,5 à 4 en solution aqueuse On administre oralement à des chiens 5 comprimés qui ont une activité de 100 mg de 3 "propionylleucomycine A 5 à titre de base, 170 mg de glycine à titre d'agent stabilisant et O mg, c'est-à-dire qu'on ne fait pas l'addition, 10 mg, 20 mg, 30 mg ou 40 mg, respectivement, d'acide citrique comme accélérateur de dissolution Il en résulte que les comprimés ont une AUC (surface sous la courbe du taux sanguin en fonction du temps) de 11,8 pg d'activité h/ml avec 0 O mg d'acide citrique, de 12,3 Gg d'activité h/ml avec 10 mg, de 17,0 pg d'activité h/ml avec 20 Lg, de 20,5 pg d'activité h/ml avec 30 mg et de 20,9 pg d'activité h/ml avec 40 mg On obtient de bonnes concentrations dans le sang ou un bon pouvoir absor- bant avec des quantités d'acide citrique supérieures à 30 mg par comprimé Dans le milieu constitué par ml de sérum physiologique auxquels on a ajouté ml d'eau, un mélange de 3 "-propionylleucomycine A (activité de 200 mg) et de glycine ( 340 mg) pré- sente un p H de 5,87 tel que déterminé sans addition d'acide citrique, un p H de 5,51 avec addition de mg d'acide citrique et un p H de 5,8 avec addition de 20 mg d'acide citrique Dans ces trois cas, le taux d'élution de la 3 "-propionylleucomycine A 5 est inférieur à 60 % En revanche, le mélange présente un p H de 4,35 par addition de 40 mg d'acide citrique, un p H de 4,10 par addition de 60 mg d'acide citrique et un p H de 3,95 par addition de 80 mg d'acide citri- que, ce qui indique que le taux d'élution est supé- rieur à 95 % par addition de 40 mg ou davantage d'acide citrique Pour obtenir un bon pouvoir d'absorption il est nécessaire, en général, d'utili- ser le p H auquel le taux d'élution est favorable. C'est pourquoi la quantité d'accélérateursde dissolu- tion doit être déterminée de manière à ce que le p H soit d'à peu près 4 à 3,5 après leur addition On en déduit que l'on peut améliorer le pouvoir d'absorption de macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons en utilisant les accélérateurs de dissolution en une quantité de 5 mg ou davantage, de préférence de 10 à 400 mg pour une activité de 1.00 mg des antibiotiques Il faut utiliser l'accélé- rateur à raison de 5 à 100 mg lorsqu'on formule des préparations Il est particulièrement préféré que ces accélérateurs de dissolution, par exemple l'acide tartrique et l'acide citrique, soient utilisés en une quantité totale de 40 à 100 mg en une administra- tion unique C'est-à-dire qu'un seul comprimé contient environ 40 à 100 mg lorsqu'on prévoit l'administra- tion d'un comprimé à la fois, et contient environ 20 à 50 mg lorsqu'il est prévu l'administration de deux comprimés à la fois Il est également particulièrement préféré, quand les antibiotiques sont administrés par voie orale, sous la forme de poudres, de granulés fins, de capsules, de granulés ou de sirops secs, d'utili- ser les accélérateurs à raison de 40 à 100 mg pour des macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons ayant une activité de 200 mg en une fois Il est bon, pour la conservation, que ces accélérateurs de disso- lution soient utilisés enrobés de substances filmogè- nes par une technique de microencapsulation utilisant les accélérateurs comme matériaux de noyau. Lorsque l'on enrobe ces accélérateurs de dis- solution, les substances filmogènes qui peuvent être utilisées n'ont pas besoin de ne pas être toxiques vis-à-vis du corps vivant et de pouvoir être dissou- tes ou décomposées in vivo, ou d'être capables de re- larguer les accélérateurs en raison de leur semi- perméabilité Ces substances filmogènes englobent des substances-macromoléculaires telles que des alcoyl- celluloses (par exemple éthyl-cellule et propyl- cellulose), l'acétate de cellulose, du propionate de cellulose, l'Eudragit RS, l'Eudragit RL, l'hydroxy- méthyl-cellulose, l'hydroxyéthyl-cellulose et l'hydro- xypropyl-cellulose Parmi ceux-ci, on préfère l'éthyl-cellulose Les accélérateurs de dissolution enrobés de substances filmogènes sont obtenus en pré- parant des solutions uniformes de substances filmogè- nes utilisant des solvants dissolvant les substances) en ajoutant à celles-ci des accélérateurs de dissolu- tion comme matériaux formant noyau, puis en ajoutant ces solutions sous forme de gouttes de liquide à des milieux d'encapsulation Cette technique est utilisée souvent habituellement pour la microencapsulation et * se subdivise en une séparation dephases, en un enro- bage de durcissement dans du liquide et en un séchage dans du liquide, suivant les solvants et les milieux d'encapsulation utilisés, et les exigences en matière d'enlèvement du solvant C'est ainsi, par exemple, qu'on peut utiliser un processus de microencapsulation par un séchage dans le liquide qui consiste à dissou- dre les substances filmogènes dans des milieux tels que le méthanol, l'éthanol et l'acétone, à ajouter à ceux-ci des accélérateurs de dissolution servant de matière formant noyau, à disperser sous la forme d'une émulsion ces mélanges dans de l'huile de silico- ne ou dans de la paraffine liquide, puis à enlever les solvants pour enrober les accélérateurs de dissolu- tion servant de matière formant noyau Comme autres processus d'enrobage, on peut utiliser également par exemple des moyens de séparation de phases qui consis- tent à dissoudre des substances filmogènes dans du cyclohexane chaud, à précipiter ces substances sous re- froidissement pour enrober la surface des accéléra- teurs de dissolution ajoutés à titre de matériau formant noyau, en faisant usage de leur différence de solubilité à chaud et à froid En outre, sur la base de divers procédés publiquement connus de microencapsu- lation, on peut utiliser un procédé utilisant des par- ticules de 10 à 500 microns environ d'accélérateurs de dissolution comme matériau servant de noyau Dans les accélérateurs de dissolution enrobés de substan- ces filmogènes utilisés suivant l'invention, le rap- port des accélérateurs auxsubstances filmogènes est de 1:0,5 à 9 environ et, de préférence, de 1:1 à 5 environ en parties en poids On peut déterminer les quantités d'accélérateurs de dissolution enrobés de substances filmogànes à utiliser sur la base des quan- tités d'accélérateurs contenues dans les prépara- tions Quand on les utilise dans des préparations de formulation, ces accélérateurs de dissolution enro- bés peuvent maintenir stables les macrolides antibio- tiques à noyau à 16 chaînons pendant une période de temps plus longue que ne le font des accélérateurs non enrobés. Pour obtenir les préparations administrables par voie orale à base de macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons stables que l'on souhaite, on peut utiliser des techniques publiquement connues de préparations classiques administrables par voie orale, telles que des comprimés, des poudres, des granulés fins, des capsules, des granulés et des sirops secs. Lorsque l'on prépare des comprimés par un procédé par voie sèche ou par voie humide, on ajoute par exemple une quantité donnée des agents stabilisants décrits ci-dessus, des accélérateurs dedissolution ou des accélérateurs de dissolution enrobés à une quantité donnée des macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons, en même temps que des véhicules tels que du lactose, du saccharose purifié, du glucose, de l'amidon et de la cellulose microcristalline, des agents de désagrégation, tels que du carbonate de calcium et de l'amidon, des agents lubrifiants, tels que le stéaratè de magnésium et le stéarate de cal- cium, des agents liants tels que la gomme arabique, la gomme adragante, la carboxyméthyl-cellulose, l'hydroxypropylméthyl-cellulose, et des solutions d'alginate de sodium, de l'eau, des liaisons et de l'éthanol En général, on formule des préparations administrables aux enfants par la voie orale, ayant une activité de 50 à 100 mg par dose unitaire desti- née à une administration, tandis que celles pour adultes ont de 200 à 400 mg d'activité par dose uni- taire destinée à une administration Les préparations pour la voie orale ainsi obtenues peuvent maintenir stables les macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons, même dans des conditions acides, dans du suc gastrique, ont des différences de l'une à l'autre nettement moindres et ont une biodisponibilité excellente. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ces exemples ne limitent pas la portée de l'in- vention aux macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons et aux types et quantités d'agents stabili- sants ou d'accélérateurs de dissolution donnés à titre d'exemple. EXEMPLE 1 Stabilisation de la midécamycine. On dissout 200 mg de midécamycine dans 40 ml de la première solution de la pharmacopée du Japon (p H 1,2), refroidie au bain de glace A un certain mo- ment, on y ajoute de 150 à 900 mg de glycine comme agent stabilisant (on n'utilise pas de glycine pour le témoin) Ensuite, on maintient la solution à une température constante dans un thermostat dont la température est maintenue à 37 C et on en prélève un échantillon de 3 ml en fonction du temps ( 15 minutes après, 30 minutes après et 60 minutes après) On ajus- te ensuite le p H de cette solution entre 9 et 10 en ajoutant 4 ml d'une solution aqueuse à 10 % p/p de carbonate de sodium à chaque solution et on extrait par trois fois 10 ml d'acétate d'éthyle On concentre la solution extraite sous pression réduite et on dissout le résidu dans 1 ml de chloroforme Puis on charge 2 pl de la solution ( 30 pg environ en poids) sur une plaque en couche mince de gel de silice (Merck art 5715) et on développe en utilisant les solvants de développement comprenant du chloroforme, du méthanol, de l'acide acétique et de l'eau en le rapport 79:7:7:1 et du benzène, de l'acétate d'éthyle et du méthanol en le rapport 11:4:1, respectivement, et on mesure'au densitomètre (longueur d'onde de 232 nm)> le rapport relatif de la tache de midécamy- cine et de celle des produits de décomposition de celle-ci séparés sur la plaque à couche mince Les résultats sont indiqués à la figure 1 dans laquelle - indique la courbe de la variation de stabili- té de la midécamycine en fonction du temps dans le témoin (dans lequel on n'a pas utilisé de glycine); A -L indique le rapport de formation de 9désoxy-10, 12-dédièno-9,11-dièn-13-hydroxy-midécamycine (iso- midécamycine); X-X indique le rapport de formation de démycarosyl-midécamycine qui est engendré en fonc- tion du temps; et O O indique la courbe du rapport de formation de la 9-désoxy-10,12-dédièno-9,11-dièn- 13-hydroxy-démicarosyl-midécamycine (iso-démicarosyl- midécamycine). Comme le montre la figure 1, la midécamycine est extrêmement instable dans la première solution qui donne une valeur de p H équivalente à celle du 26 2541287 suc gastrique C'est ainsi, par exemple, que la quan- tité résiduelle de midécamycine après un contact pen- dant 30 minutes avec la première solution est de 45 % seulement et que le solde de 55 % s'est décomposé et qu'après un contact de 60 minutes, la quantité rési- duelle de midécamycine est de 35 % et que le solde de % s'est décomposé Quand on suit les mêmes proces- sus en utilisant des capsules de midécamycine qui sont vendues dans le commerce, les résultats sont presque identiques à ceuxindiqués à la figure 1. En revanche, dans le cas o on utilise de la glycine, qui est indiquée comme agent stabilisant suivant l'invention, la midécamycine devient bien sta- bilisée; à la figure 1, A-A est une courbe indiquant comment la midécamycine est stabilisée quand on utili- se 150 mg de glycine (à cet instant, la valeur du p H est de 1,7); O est une courbe indiquant comment la midécamycine se stabilise quand on utilise 300 mg de glycine (la valeur du p H est de 2,3); et O est une courbe qui indique la stabilité dela midéca- mycine quand on utilise 350 mg de glycine (la valeur du p H est de 2,36); et en outre ** est une courbe qui indique comment la midécamycine se stabili- se quand on utilise 400 mg de glycine (la valeur du p H est de 2,5); et *est une courbe indiquant la stabilité de la midécamycine quand on utilise 900 mg de glycine (valeur du p H de 2,96). Suivant la présente invention, la stabilité obtenue quand on utilise 150 mg de glycine A s'améliore de 50 % en comparaison du témoin (en termes des valeurs après 30 minutes) et par l'utilisation d'une plus grande quantité de glycine on obtient une stabilité de la midécamycine d'un niveau tel qu'elle ne se décompose guère. 27 2541287 EXEMPLE 2 Au lieu-de la glycine de l'exemple 1 ci-des- sus, on utilise ci-après 150 à 400 mg de phosphate de calcium pour tester la stabilité de la midécamycine par les mêmes processus que ceux appliques à l'exem- ple 1 Les résultats de cet essai sont indiqués à la figure 2 dans laquelle -@ indique une courbe des variations de stabilité de la midécamycine en fonc- tion du temps, à titre de témoin (dans le cas, on n'a pas utilisé de phosphate de calcium) A la figure 2, indique une courbe qui montre la stabilité de la midécamycine obtenue quand on utilise 150 mg de phosphate de calcium (la valeur du p H est de 1,69); _ est une courbe qui indique la stabilité de la midécamycine obtenue quand on utilise 250 mg de phosphate de calcium (le p H est de 2,25); et e-O est une courbe qui indique la stabilité de lamidéca- mycine obtenue quand on utilise 300 mg de phosphate de calcium (le p H est de 2,69); et repré- sente une courbe qui indique la stabilité de la midé- camycine obtenue quand on utilise 400 mg dephosphate de calcium (le p H est de 3,19) Ces résultats indi-= quent que la midécamycine est très bien stabilisée par l'utilisation de phosphate de calcium. EXEMPLE 3 Au lieu de la glycine de l'exemple 1, on uti- lis G 150 à 300 mg de citrate trisodique ci-après pour tester la stabilité de la midécamycine par les mêmes processus que ceux appliqués à l'exemple 1. Les résultats de ces essais sont représentés à la figure 3, dans laquelle indique une courbe donnant les variations de la stabilité de la midécamycine en fonction du temps, à titre de témoin (dans le cas o l'on n'utilise pas de citrate de sodium) A la figure 3,k-A indique une courbe qui rn montre la stabilité de la médicamycine obtenue quand on utilise 150 mg de citrate trisodique (le p H est de 1,67); etc l est une courbe qui indique la stabi- lité de la médicamycine obtenue quand on utilise 225 mg de citrate trisodique (le p H est de 2 36) et O-S est une courbe qui indique la stabilité de la démica- mycine obtenue quand on utilise 250 mg de citrate trisodique (le p H est de 2,71); et*-* est une courbe qui indique la stabilité de la médicamycine obtenue quand on utilise 300 mg de citrate trisodique (le p H est de 3,30) Ces résultats indiquent que la médicamycine est extrêmement bien stabilisée par l'utilisation de citrate trisodique. EXEMPLE 4 Au lieu de la glycine de l'exemple I ci-des- sus, on utilise de 200 à 500 mg du sel monosodique de l'acide Laspartique (dénommé ci-après Asp Na) pour tester la stabilité de la midécamycine par les mêmes processus que ceux appliqués à l'exemple 1. Les résultats de ces essais sont représentés à la figure 4, dans laquelle indique une courbe donnant les variations de stabilité de la midé- camycine en fonction du temps, à titre de témoin (dans le cas o l'on n'utilise pas d'Asp Na) A la figure 4,A-A indique une courbe qui montre la stabilité de la médicamydine obtenue quand on utilise 200 mg de Asp Na (le p H est de 1,73); a _ est une courbe qui indique la stabilité de la médicamycine obtenue quand on utilise 300 mg de Asp Na (le p H est de 2, 16); * Oest une courbe qui indique la stabilité de la midécamycine obtenue quand on utilise 400 mg de Asp Na (le p H est de 2,62); et* *représente une courbe qui indique la stabilité de la midécamycine obtenue quand on utilise 500 mg de Asp Na (le p H est de 3,02). 29 2541287 Ces résultats indiquent que la stabilité de la midécamycine est beaucoup améliorée par l'utilisa- tion de l'Asp Na. EXEMPLE 5 Au lieu de la glycine de l'exemple 1, on uti- lise de 200 à 500 mg de glutamate monosodique (dénom- mé ci-après "Glu Na") ci-dessous pour tester la stabi- lité de la midécamycine par les mêmes processus que ceux appliqués a l'exemple 1. Les résultats de ces essais sont donnés à la figure 5 dans laquelle indique une courbe donnant les variations de stabilité de la médicamyci- ne en fonction du temps, à titre de témoin (dans le cas o l'on n'utilise pas de Glu Na) A la figure 5, A à indique une courbe qui donne la stabilité de la midécamycine obtenue quand on utilise 200 mg de Glu Na (le p H est de 1,70); et M E est une courbe qui indique la stabilité de la midécamycine obtenue quand on utilise 300 mg de Glu Na (le p H est de 2,16); est une courbe qui indique la sta- bilité de la midécamycine obtenue quand on utilise 400 mg de Glu Na (le p H est de 2,65); et * * est une courbe qui indique la stabilité de la midéca- mycine obtenue quand on utilise 500 mg de Glu Na (le p H est de 3,15). Ces résultats indiquent que la stabilité de la midécamycine est beaucoup augmentée par l'utilisa- tion du sel de Glu Na. EXEMPLE 6 Stabilisation de la josamycine. On dissout 200 mg de josamycine dans 40 ml de la première solution de la pharmacopée du Japon (p H 1,2) refroidie au bain de glace A uncertainmo- nent, on y ajoute 150 à 900 mg de glycine à titre d'agent stabilisant (on n'utilise pas de glycine pour 2541287 le témoin) Ensuite, on maintient la solution à une température constante dans un thermostat dont la température est maintenue à 37 C et on en prélève un échantillon de 3 ml en fonction du temps ( 15 mi- nutes après, 30 minutes après et 60 minutes après)' On ajuste ensuite le p H de cette solution entre 9 et en ajoutant 4 ml d'un solution aqueuse à 10 % p/p de carbonate de sodium à chaque solution et on extrait par trois fois 10 ml d'acétate d'éthyle On concentre la solution extraite sous pression réduite et on dis- sout le résidu dans 1 ml de chloroforme Puis on char- ge 2 pil de la solution ( 30 pg environ en poids) sur une plaque en couche mince de gel de silice (Merck art 5715) et on développe en utilisant les solvants de développement comprenant du chloroforme, du métha- nol, de l'acide acétique et de l'eau en le rapport 79:7:7:1 et du benzène, de l'acétate d'éthyle et du méthanol en le rapport 11:4:1, respectivement, et on mesure au densitomètre (longueur d'onde de 232 nm) le rapport relatif de la tache de josamycine et de celles des produits de décomposition de celle-ci séparés sur la plaque à couche mince Les exemples sont tels qu'indiqués à la figure 6, dans laquelle indique une courbe de varia- tion de la stabilité à la josamycine en fonction du temps à titre de témoin (dans laquelle on n'utilise pas de glycine); A A indique le rapport de forma- tion de la 9-désoxy-10,12-dédièno-9,11, dièn-13-hydro- xy-josamycine (iso-josamycine); X-X indique le rap- port de formation de la démycarosyl-josamycine qui est engendrée avec le temps; et O O indique une courbe du rapport de formation de la 9-désoxy-10,12- dédièno-9,11-dièn-13-hydroxy-démicarosyl-josamycine (iso-démycarosyljosamycine). 31 2541287 Comme représenté à la figure 6, la josamycine est extrêmement instable dans la première solution qui donne un p H équivalent a celui du suc gastrique. C'est ainsi, par exemple, que la quantité résiduelle de midécamycine 30 minutes après le contact avec la première solution n'est que de 57-,4 % et-que lesolde de 42,6 % est constitué par des produits de décompo- sition de celle-ci et que 60 minutes après le contact la quantité résiduelle de josamycine est de 46,7 % et que le solde de 50,3 % s'est décomposé Quand on suit les mêmes processus en utilisant un comprimé de josamycine qui est vendu dans le commerce, les résul- tats sont presque identiques à ceux représentés à la figure 6. En revanche, dans le cas oi l'on utilise de la glycine qui est indiquée comme agent stabilisant suivant l'invention, la josamycine est bien stabili- sée; à la figure 6,A A est une courbe indiquant la stabilité de la josamycine obtenue quand on utilise 150 mg de glycine (à cet instant, le p H est de 1,7); N M est une courbe indiquant la stabilité de la josamycine obtenue quand on utilise 300 mg de glycine (le p H est de 2,25); est une courbe qui indi- que la stabilité de la josamycine obtenue quand on utilise 350 mg de glycine (le p H est de 2,36); * * est une courbe qui indique la stabilité de la josamy- cine obtenue quand on utilise 400 mg de glycine (le p H est 2,5); et est une courbe indiquant la stabilité de la josamycine quand on utilise 900 mg de glycine (le p H est de 2,96). Suivant la présente invention, la stabilité obtenue quand on utilise 150 mg de glycine (A_ -A) s'améliore de 30 % en comparaison du témoin (pour ce qui concerne la valeur après 30 minutes) et en utili- sant une plus grande quantité de glycine, on obtient 32 2541287 une stabilité de la josamycine d'un niveau tel qu'elle se décompose à peine. EXEMPLE 7 Au lieu de la glycine de l'exemple 6 ci-des- sus, on utilise ci-dessous comme agent stabilisant à 400 mg de phosphatede calcium-pour tester la stabilité de la josamycine par les mêmes processus que ceux appliques à l'exemple 6 Les résultats de cet essai sont représentés à la figure 7 dans laquellee indique une courbe de variation de la stabilité de la josamycine en fonction du temps, à titre de témoin (dans le cas o l'on n'utilise pas de phosphate de calcium) A la figure 7, A_ A indique une courbe qui donne la stabilité de josamycine obtenue quand on utilise mg de phosphate de calcium (le p H est de 1,69 >; et i ' est une courbe qui indique la stabilité de la josamycine obtenue quand on utilise 250 mg de phosphate de calcium (le p H est de 2,25); et est une courbe qui indique la stabilité de josamycine obtenue quand on utilise 300 mg de phosphate de cal- cium (le p H est de 2,69); et * * représente une courbe qui indique la stabilité de la josamycine obte- nue quand on utilise 400 mg de phosphate de calcium (le p H est de 3,18). Les résultats ci-dessus indiquant que la sta- bilité de la josamycine est beaucoup améliorée par l'utilisation de phosphate de calcium. EXEMPLE 8 Au lieu de la glycine de l'exemple 6, on uti- lise ci-dessous 150 à 300 mg de citrate trisodique pour tester la stabilité de la josamycine par les emes processus que ceux appliqués à l'exemple 6. Les résultats de ces essais sont indiqu Cs i la figure 8 dans laquelle Qindique une crtbe donnant les variations de la stabilité de la josamyci- ne en fonction du temps, à titre de témoin (dans le cas o l'on n'utilise pas de citrate de sodium) A la figure 8, A A indique une courbe qui montre la stabilité de la josamycine obtenue quand on utilise mg de citrate trisodique (le p H est de 1,68); et a a est une courbe qui indique la stabilité de la josamycine obtenue quand on utilise 225 mg de citrate trisodique (le p H est de 2,35); et * -, est une courbe qui indique la stabilité de la josamy- cine obtenue quand on utilise 250 mg de citrate tri- sodique (le p H est de 2 t,70); et * * est une courbe qui indique la stabilité de la josamycine obtenue quand on utilise 300 mg de citrate trisodique (le p H est de 3,30). Ces résultats indiquent que la stabilité de la josamycine est beaucoup améliorée par l'utilisation de citrate trisodique. EXEMPLE 9 Au lieu de la glycine de l'exemple 6 ci-dessus, on utilise ci-dessous de 200 à 500 mg de Asp Na pour tester la stabilité de la josamycine par les mêmes pro- cessus que ceux appliqués à l'exemple 6. Les résultats de ces essais sont représentés à la figure 9, dans laquelle Q Q indique une cour- be donnant les variations de stabilité de la josamy- cine en fonction du temps, à titre de témoin (dans le cas o l'on n'utilise pas de Asp Na) A la figure 9, A A indique une courbe qui montre la stabilité de la josamycine obtenue quand on utilise 200 mg de Asp Na (le p H est de 1,75); et a a est une cour- be qui indique la stabilité de la josamycine obtenue quand on utilise 300 mg de Asp Na (le p H est de 2,16) et O Test une courbe qui indique la stabilité de la josamycine obtenue quand on utilise 400 mg de op 34 2541287 Asp Na (le p H est de 2,62);et représente une courbe qui indique la stabilité de la josamycine obtenue quand on utilise 500 mg de Asp Na (le p H est de 3,02). Ces résultats indiquent que la stabilité de la josamycine est beaucoup améliorée par l'utilisa- tion de l'Asp Na. EXEMPLE 10 Au lieu de la glycine de l'exemple 6 ci-des- sus, on utilise ci-dessous 200 à 500 mg de Glu Na pour tester la stabilité de la josamycine par les mêmes processus que ceux appliqués à l'exemple 6. Les résultats de cet essai sont présentés à la figure 10, dans laquelle Q indique une cour- be donnant les variations de stabilité de la josamyci- ne en fonction du temps, à titre de témoin (dans le cas o l'on n'utilise pas de Glu Na) A la figure 10, A A indique une courbe qui donne la stabilité de la josamycine obtenue quand on utilise 200 mg de Glu Na (le p H est de 1,72); et l Eest une cour- be qui indique la stabilité de la josamycine obtenue quand on utilise 300 mg de Glu Na (le p H est de 2,14); et est une courbe qui indique la stabilité de la josamycine obtenue quand on utilise 400 mg de Glu Na (le p H est de 2,66); et * * est une cour- be qui indique la stabilité de la josamycine obtenue quand on utilise 500 mg de Glu Na (le p H est de 3,14). Ces résultats indiquent que la stabilité de la josamycine est beaucoup augmentée par l'utilisation de Glu Na. EXEMPLE 11 Stabilisation de la 9-propionyl-josamycine. On dissout 200 mg de 9-propionyl-josamycine dans 40 ml de la première solution de la pharmacopée du Japon (p H 1,2) refroidie au bain de glace A un 2541287 certain moment, on y ajoute 150 à 900 mg de glycine à titre d'agent stabilisant (on n'utilise pas de glyci- ne pour le témoin) Ensuite, on maintient la solution à une température constante dans un thermostat dont la température est maintenue à 370 C et on en prélève un échantillon de 3 ml en fonction du temps ( 15 minu- tes après, 30 minutes après et 60 minutes après) On ajuste ensuite le p H de cette solution entre 9 et 10 en ajoutant 4 ml d'une solution aqueuse à 10 % p/p de carbonate de sodium à chaque solution et on ex- trait par trois fois 10 ml d'acétate d'éthyle On concentre la solution extraite sous pression réduite et on dissout le résidu dans 1 ml de chloroforme. Puis on charge 2 pi de la solution ( 30 pg environ en poids) sur une plaque en couche mince de gel de silice (Merck art 5715) et on développe en utili- sant les solvants de développement comprenant du chloroforme, du méthanol, de l'acide acétique et de l'eau en le rapport 79:7:7:1 et du benzène, de l'acétate d'éthyle et du méthanol en le rapport 11:4:1, respectivement, et on mesure au densitomètre (longueur d'onde de 232 inm) le rapport relatif de la tache de 9-propionyl-josamycine et de cellesdes produits dedécomposition de celle-ci séparés sur la plaque à couche mince Les résultats obtenus sont ceux indiqués A la figure 11, dans laquelle indique une courbe des variations de la stabilité de la 9-propio- * nyl-josamycine en fonction du-temps, à titre de té- moin (dans laquelle on n'a pas utilisé de glycine; indique le rapport de formation de la jasa- mycine qui résulte de la décomposition de celle-ci en fonction du temps; X-X indique le rapport de for- mation de la 9-propionyl-démycarosyljosamycine engen- drée en fonction du temps;O-0 indique une courbe 36 2541287 du rapport de formation de la 9-désoxy-10,12-dédièno- 9,11-dièn-13-hydroxy-josamycine (iso-josamycine); l indique une courbe du rapport de formation de la démycarosyljosamycine engendrée en fonction du temps; et indique une courbe du rapport de formation de la 9-désoxy-10,12-dédièno-9,11-diène- 13-hydroxy-démycarosyljosamycine (iso-démycarosyl- josamycine). Comme le montre la figure 11, la 9-propionyl- josamycine est très instable dans la première solu- tion, ce qui donne une valeur de p H équivalente à celle du suc gastrique C'est ainsi,-par exemple, que la quantité résiduelle de 9propionyljosamycine après un contact de 30 minutes avec la première solu- tion n'est que de 44,2 % et que le solde de 55,8 % se décompose et que, après un contact de 60 minutes, la quantité résiduelle de 9propionyljosamycine n'est que de 15,9 % et que le solde de 84,1 % s'est décom- posé. Quand on effectue les mêmes processus en uti- lisant du sirop de 9-propionyljosamycine qui est vendu dans le commerce, les résultats obtenus sont presque identiques à ceux représentés à la figure 11. En revanche, dans le cas o on utilise de la glycine, qui est indiquée comme agent stabilisant suivant l'invention, la 9-propionyljosamycine est bien stabilisée; a la figure 11, _ A est une courbe indiquant la stabilité de la 9-propionyl- josamycine obtenue quand on utilise 150 mg de glycine (à cet instant, le p H est de 1,71), l est une courbe indiquant la stabilité de 9-propionyljosamyci- ne obtenue quand on utilise 300 mg de glycine (le p H est de 2,27); et est une courbe qui indique la stabilité de la 9-propionyljosamycine quand on utilise 400 mg de glycine (le p H est de 2,49); et enfin 4 est une courbe qui indique la stabili- té de la 9-propionyljosamycine quand on utilise 900 mg de glycine (le p H est de 2,98) Suivant la présen- te invention, la stabilité obtenue quand on utilise 150 mg de glycine (A_ ÀA) est améliorée de quatre fois par rapport au témoin (en considérant la valeur à 60 minutes) et par l'utilisation d'une plus grande quantité de glycine, on obtient une stabilité de la 9-propionyljosamycine, telle qu'elle se décompose a peine EXEMPLE 12 Au lieu de la glycine de l'exemple 11 ci-des- sus, on utilise ci-dessous de 150 à 300 mg de phos- phate de calcium pour tester la stabilité de la 9- propionyljosamycine par les mêmes processus que ceux appliques à l'exemple 11. Les résultats de cet essai sont représentés à la figure 12 dans laquelle indique une courbe de variation de la stabilité de la 9-propio- nyljosamycine en fonction du temps dans le témoin (dans le cas ou on n'utilise pas de phosphate de cal- cium) A la figure 12, A _ A indique une courbe qui montre la stabilité de la 9-propionyljosamycine obte- nue quand on utilise 150 mg de phosphate de calcium (le p H est de 1,73); et a - est une courbe qui indique la stabilité de la 9-propionyljosamycine obte- nue quand on utilise 250 mg de phosphate de calcium (le p H est de 2,22); et i est une courbe qui indique la stabilité de la 9-propionyljosamycine obte- nue quand on utilise 300 mg de phosphate de calcium (le p H est de 2,71); et 4 _ représente une cour- be qui montre la stabilité de la 9-propionyljosamyci- ne obtenue quand on utilise 400 mg de phosphate de calcium (le p H est de 3,16). Les résultats obtenus indiquent que la 38 2541287 stabilité de la 9-propionyljosamycine est extrêmement augmentée par l'utilisation de phosphate de calcium. EXEMPLE 13 Au lieu de la glycine de l'exemple 11, on utilise ci-après de 150 à 300 mg de citrate trisodique pour tester la stabilité de la 9propionyljosamycine, par les mêmes processus que ceux appliqués à l'exem- ple 11. Les résultats de ces essais sont représentés à la figure 13, dans laquelle indique une cour- be des variations de stabilité de la 9-propionyl- josamycine en fonction du temps à titre de témoin (dans le cas o on n'a pas utilisé de citrate trisodi- que) A la figure 13, A -_ A indique une courbe qui donne la stabilité de la 9-propionyljosamycine obtenue quand on utilise 150 mg de citrate trisodique (le p H est de 1,69); M l est une courbe qui indique la stabilité de la 9-propionyljosamycine obtenue quand on utilise 225 mg de citrate trisodique (le p H est de 2,34); et O est une courbe qui indique la stabilité de la 9-propionyljosamycine obtenue quand on utilise 250 mg de citrate trisodique (le p H est de 2,72); et _ est une courbe qui indique la stabilité de la 9-propionyljosamycine obtenue quand on utilise 300 mg de citrate trisodique (le p H est de 3,32). Ces résultats indiquent que la stabilité de la 9-propionyljosamycine est beaucoup améliorée par l'utilisation du citrate trisodique. EXEMPLE 14 Au lieu de la glycine de l'exemple 11 il ci-des- sus, on utilise ci-dessous de 200 à 500 mg de Asp Na pour tester la stabilité de la 9-propionyljosamycine par les mêmes processus que ceux appliqués à l'exem- ple 11. 39 2541287 Les résultats de cet essai sont représentés à la figure 14, dans laquelle indique une courbe de variations de la stabilité de la 9-propio- nyljosamycine en fonction du temps à titre de témoin (dans le cas o on n'utilise pas d'Asp Na) A la figure 14, A Aindique une courbe qui montre la stabilité de la 9-propionyljosamycine obtenue quand on utilise 200 mg d'Asp Na (le p H est de 1,72); et d d est une courbe qui indique la stabilité de la 9-propionyljosamycine obtenue quand on utilise 300 mg d'Asp Na (le p H est de 2,15); et est une courbe qui indique la stabilité de la 9-propionyl- josamycine obtenue quand on utilise 400 mg d'Asp Na (le p H est de 2,60); et * * représente une cour- be qui montre la stabilité de la 9-propionyljosamyci- ne quand on utilise 500 mg d'Asp Na (le p H est de 3,04). Les résultats obtenus indiquent que la 9- propionyljosamycine est beaucoup améliorée par l'uti- lisation d'Asp 5 Na. EXEMPLE 15 Au lieu de la glycine de l'exemple 11, on utilise ci-dessous de 200 à 500 mg de Glu Na pour tester la stabilité de la 9-propionyljosamycine par les mêmes processus que ceux appliques à l'exemple 11. Les résultats de cet essai sont tels qu'indi- qués à la figure 15, dans laquelle indique une courbe de variations de la stabilité de la 9-propionyl- josamycine en fonction du temps à titre de témoin (dans le cas o l'on n'utilise pas de Glu Na) A la figure 15, A _ indique une courbe qui montre la stabilité de la 9-propionyljosamycine obtenue quand on utilise 200 mg de Glu Na (le p H est de t 1,70); et I est une courbe qui indique la stabilité de la 9-propionyljosamycine obtenue quand on utilise 300 mg de Glu Na (le p H est de 2,16); et O est une courbe qui montre la stabilité de la 9-propionyl- josamycine obtenue quand on utilise 400 mg de Glu. Na (le p H est de 2,66); et* *est une courbe qui montre la stabilité de la 9-propionyljosamycine obtenue quand on utilise 500 mg de Glu Na (le p H est de 3,13). Le résultat obtenu indique que la stabili- té de la 9-propionyljosamycine est beaucoup améliorée par l'utilisation du Glu Na. EXEMPLE 16 Stabilisation de la 3 "-propionylleucomycine A 5 (TMS-19-Q). On dissout 200 mg de 3 "-propionylleucomycine A 5 dans 40 ml de la première solution de la pharmaco- pée du Japon (p H 1,2) refroidie au bain de glace A un cer- tain moment, on y ajoute 150 à 900 mg de glycine à titre d'agent stabilisant (on n'utilise pas de glyci- ne pour le témoin Ensuite, on maintient la solution à une température constante dans un thermostat dont la température est maintenue à 37 C et on en prélève un échantillon de 3 ml en fonction du temps ( 15 minu- tes après, 30 minutes après et 60 minutes après) On ajuste ensuite le p H de cette solution entre 9 et en ajoutant 4 ml d'une solution aqueuse à 10 % p/p de carbonate de sodium à chaque solution et on extrait par trois fois 10 ml d'acétate d'éthyle On concentre la solution extraite sous pression réduite et on dis- sout le résidu dans 1 ml de chloroforme Puis on char- ge 2 pl de la solution ( 30 pg environ en poids) sur une plaque en couche mince de gel de silice (Merck art 5715) et on développe en utilisant les solvants de développement comprenant du chlcroforme, du méthanol, de l'a- cide acetique et de l'eau en le rapport 79:7:7:1 et l'on mesure au densitomètre (longueur d'onde de 232 nm) le rapport relatif de la tache de 3 "-propionylleucomy- cine A 5 et de celles des produits de décomposition de celle-ci séparés sur la plaque à couche mince Les résultats sont indiqués à la figure 16, dans laquelle indique une courbe de réactions de la stabilité de TMS-19Q en fonction du temps, à titre de témoin (dans lequel on n'a-pas utilisé de glycine); A -_ A indique le rapport de formation de 9-désoxy-10,12dédièn-9,11-dièn-13-hydroxy-TMS-19-Q et X-X indique le rapport de formation de 9-désoxy-10, 12-dédièno-9,11-dièn-13-épihydroxy-TMS-19-Q en fonc- tion du temps Comme le montre la figure 16, TMS-19- Q est extrêmement instable dans la première solution qui donne une valeur de p H équivalente à celle du suc gastrique C'est ainsi, par exemple, que la quantité résiduelle de TMS-19-Q après le contact pendant 30 minutes avec la première solution n'est que de 60,5 % et que le solde de 39,5 % s'est décomposé, et qu'après le contact pendant 60 minutes, la quantité résiduelle de TMS-19-Q est de 58,6 %, et que lesolde de 41,4 % s'est décomposé. En revanche, dans le cas ou on utilise de la glycine, qui est indiquée comme un stabilisant suivant l'invention, on stabilise bien le TMS-19-Q; a la figure 16,A Aest une courbe indiquant la stabilité du TMS-19-Q obtenu quand on utilise 150 mg de glycine (à cet instant, le p H est de 1, 68);U _est une courbe indiquant la stabilité de TMS-19-Q obtenu quand on utilise 300 mg de glycine (le p H est de 2,31);O Oest une courbe qui montre la stabilité du TMS-19-Q obtenu quand on utilise 350 mg de glycine (le p H est de 2,39); *_ est une courbe qui indi- que la stabilité du TMS-19-Q obtenu quand on utilise 400 mg de glycine (le p H est de 2,51); et 4- 42 2541287 est une courbe indiquant la stabilité de TMS-19-Q quand on utilise 900 mg de glycine (le p H est de 2,99) Suivant la présente invention, la stabilité obtenue quand on utilise 150 mg de glycine (À i s'améliore de 30 % en comparaison du témoin (en pre- nant en considération la valeur après 30 minutes) et par l'utilisation d'une plus grande quantité de glycine, on obtient une stabilité de TMS-19-Q d'un niveau tel qu'il se décompose à peine. EXEMPLE 17 Au lieu de la glycine del'exemple 16 ci-des- sus, on utilise ci-dessous pour tester la stabilité de TMS-19-Q de 150 à 400 mg de phosphate de calcium par les mêmes processus que ceux appliqués à l'exem- ple 16. Les résultats de ces essais sont représentés à la figure 17, dans laquelle @ Dindique une cour- be de variations de la stabilité de TMS-19-Q en fonction du temps, à titre de témoin (dans le cas o on n'a pas utilisé de phosphate de calcium) A la figure 17, A A indique une courbe qui représente la stabilité de TMS-19-Q obtenue quand on utilise mg de phosphate de calcium (le p H est de 1,73); et a a est une courbe qui montre la stabilité de TMS-19-Q obtenue quand on utilise 250 mg de phosphate de calcium (le p H est de 2,21); et * e est une courbe qui montre la stabilité du TMS-19-Q obtenue quand on utilise 300 mg de phosphate de calcium (le p H est de 2, 70); et * _ * représente une courbe qui montre la stabilité de TMS-19-Q obtenue quand on utilise 400 mg de phosphate de calcium (le p H est de 3,16). Les résultats ci-dessus indiquent que la stabilité de TMS-19-Q est beaucoup améliorée par l'utilisation de phosphate de calcium. 43 2541287 EXEMPLE 18 Au lieu de la glycine de l'exemple 16, on utilise ci-dessous de 150 à 300 mg de citrate triso- dique pour tester la stabilité de TMS-19-Q par les mêmes processus que ceux appliques à l'exemple 16. Les résultats de ces essais sont représentés à la figure 18 dans laquelle indique une cour- be de variations de la stabilité de TMS-19-Q en fonc- tion du temps, à titre de témoin (dans le cas o on N a pas utilisé de citrate trisodique) A la figure 18, A -_A indique une courbe qui montre la stabili- té de TMS-19-Q obtenue quand on utilise 150 mg de citrate trisodique (le p H est de 1,67);ll *est une courbe qui indique la stabilité de TMS-19-Q obtenue quand on utilise 225 mg de citrate trisodique (le p H est de 2,34) ; et O estune courbe qui indique la stabilité de TMS-19-Q obtenue quand on uti- lise 250 mg de citrate trisodique (le p H est de 2,72); et * est une courbe qui montre la stabilité de TMS-19-Q obtenue quand on utilise 300 mg de citra- te trisodique (le p H est de 3,32). Les résultats obtenus indiquent la stabilité de TMS-19-Q beaucoup améliorée par l'utilisation de citrate trisodique - EXEMPLE 19 Au lieu de la glycine de l'exemple 16 ci-des- sust on utilise ci-dessous de 200 à 500 mg d'Asp Na pour tester la stabilité de TMS-19-Q par les mêmes processus que ceux appliques à l'exemple 16. Les résultats de cet essai sont représentés a la figure 19, dans laquelle I est une courbe de variations de stabilité de TMS-19-Q en fonction du temps, à titre de témoin (dans le cas o l'on n'a pas utilisé d'Asp Na) A la figure 19, A A indique une courbe qui montre la stabilité de TMS-19-Q obtenue quand on utilise 200 mg d'Asp Na (le p H est de 1,72); E E est une courbe qui indique la stabilité de TMS-19-Q obtenue quand on utilise 300 mg d'Asp Na (le p H est de 2,15); et O Oest une courbe qui mon- tre la stabilité de TMS-19-Q obtenue quand on utilise 400 mg d 'Asp Na (le p H est de 2,60); * repré- sente une courbe qui montre la stabilité de TMS-19- Q obtenue quand on utilise 500 mg d'Asp Na (le p H est de 3,04). Les résultats ainsi obtenus indiquent que la stabilité de TMS-19-Q est beaucoup améliorée par l'utilisation d'Asp Na. EXEMPLE 20 Au lieu de la glycine de l'exemple 16, on uti- lise ci-dessous de 200 à 500 mg de Glu Na pour tester la stabilité de TMS19-Q par les mêmes processus que ceux appliqués à l'exemple 16. Les résultats de cet essai sont indiqués à la figure 20, dans laquelle indique une courbe de variations de la stabilité de TMS-19-Q en fonction du temps, à titre de témoin (dans le cas o on n'a pas utilisé de Glu Na) A la figure 20,_ indique une courbe qui montre la stabilité de TMS-19-Q obtenue quand on utilise 200 mg de Glu Na (le p H est de 1,70); et l * est une courbe qui indique la stabilité de TMS-19-Q obtenue quand on utilise 300 mg de Glu Na (le p H est de 2,17); et O ' * est une courbe qui indique la stabilité de TMS-19-Q obtenue quand on uti- lise 400 mg de Glu Na (le p H est de 2,66); et _ * est une courbe qui indique la stabilité de TMS-19-Q obtenue quand on utilise 500 mg de Glu Na (le p H est de 3,13). Les résultats indiquent que la stabilité de TMS-19-Q est beaucoup améliorée par l'utilisation du Glu Na. EXEMPLE 21 Stabilisation de la 9,3 "-diacétylmidécamycine. On dissout 200 mg de 9,3 "-diacétylmidécamyci- ne dans 40 ml de la première solution de la pharmaco- pée du Japon (p H 1,2), refroidie au bain de glace A un certain moment, on y ajoute de 150 à 900 mg de glycine comme agent stabilisant (on n'utilise pas de glycine pour le témoin) Ensuite, on maintient la solution à une température constante dans un thermostat dont la température est maintenue à 370 C et on en prélève un échantillon de 3 ml en fonction du temps ( 15 minutes après, 30 minutes après et 60 minutes après) On ajuste ensuite le p H de cette solution entre 9 et 10 en ajoutant 4 ml d'une solution aqueuse à 10 % p/p de carbonate de sodium à chaque solution et on extrait par trois fois 10 ml d'acétate d'éthyle On concentre la solution extraite sous pression réduite et on dissout le résidu dans 1 ml de chloroforme Puis on charge 2 pl de la solution ( 30 pg environ en poids) sur une plaque en couche mince de gel de silice (Merck art 5715) et on développe en utilisant les solvants de développement comprenant du chloroforme, du méthanol, de l'acide acétique et de l'eau en le rapport 79:7:7:1 et du benzène, de l'acétate d'éthyle et du méthanol en le rapport 11:4:1, respectivement, et on mesure au densitomètre (longueur d'onde de 232 nm) le rapport relatif de la tache de 9,3 "-di- acétylmidécamycine et de cellesdes produits de décom- position de celle-ci séparés sur la plaque à couche mince Les résultats obtenus sont ceux indiqués à la figure 21, dans laquelle) @ indique une courbe de variations de stabilité de la 9,3 "-diacétylmidéca- mycine en fonction du temps, à titre de témoin (dans laquelle on n'a pas utilisé de glycine); _ A indi- que le rapport de formation de 9-déacétyl-3 "-acé- tylmidécamycine qui résulte de la décomposition de celle-ci en fonction du temps; X-X le rapport de formation de 9-désoxy-3 "-acétyl-10,12-dédièno-9,11- dièn-13-hydroxymidécamycine produit en fonction du temps; C O indique une courbe du rapport de formation d'une substance inconnue qui est produite par la décomposition en fonction du temps. Comme représenté à la figure 21, la 9,3 "- diacétylmidécamycine est extrêmement instable dans la première solution qui donne un p H équivalent à celui du suc gastrique C'est ainsi, par exemple, que la quantité résiduelle de 9,3 "-diacétylmidécamycine, après un contact de 30 minutes, avec la première solution, n'est que de 49,4 % et que le solde, soit ,6 %, s'est décomposé et qu'après un contact pen- dant 60 minutes, la quantité résiduelle de 9,3 "-di- acétylmidécamycine n'est que de 24,5 % et que le solde de 75,5 % s'est décomposé. En revanche, dans le cas o on utilise de la glycine, qui est indiquée comme agent stabilisant suivant l'invention, la 9,3 "diacétylmidécamycine se stabilise bien; à la figure 21, A A est une courbe indiquant la stabilité de la 9,3 "-diacétyl- midécamycine obtenue quand on utilise 150 mg de glycine (à cet instant, le p H est de 1,70); l est une courbe indiquant la stabilité de la 9,3 "- diacétylmidécamycine obtenue quand on utilise 300 mg de glycine (le p H est de 2,25); O $ est une courbe qui montre la stabilité de la 9,3 "-diacétyl- midécamycine quand on utilise 400 mg de glycine (le p H est de 2,50); et * *est une courbe qui indi- que la stabilité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine quand on utilise 900 mg de glycine (le p H est de 2,96). Suivant l'invention, la stabilité obtenue, quand on utilise 150 mg de glycine (A _) s'améliore de % en comparaison du témoin (en prenant en compte la valeur à 30 minutes) et par l'utilisation d'une plus grande quantité de glycine, on obtient une sta- bilité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine d'un niveau tel qu'elle se décompose à peine. EXEMPLE 22 Au lieu de la glycine de l'exemple 21 ci-des- sus, on utilise ci-dessous de 150 à 400 mg de phos- phate de calcium pour tester la stabilité de la 9,3 "- diacétylmidécamycine par les mêmes processus que ceux appliqués à l'exemple 21. Les résultats de cet essai sont représentés à la figure 22 dans laquelle Lndique une cour- be de variations de la stabilité de 9,3 "-diacétyl- midécamycine en fonction du temps, à titre de témoin (dans le cas o on n'utilise pas de phosphate de cal- cium) A la figure 22, A_ indique une courbe qui montre la stabilité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine obtenue quand on utilise 150 mg de phosphate de cal- cium (le p H est de 1,71); et est une courbe qui montre la stabilité de la 9,3 "-diacétyl- midécamycine obtenue quand on utilise 250 mg de phosphate de calcium (le p H est de 2,24); et O est une courbe qui montre la stabilité de la 9,3 "-di- acétylmidécamycine obtenue quand on utilise 300 mg de phosphate de calcium (le p H est de 2,73); et * -* représente une courbe qui montre la stabilité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine obtenue quand on utilise 400 mg de phosphate de calcium (le p H est de 3,18). Les résultats obtenus indiquent que la stabi- lité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine est extrêmement améliorée par l'utilisation de phosphate de calcium. EXEMPLE 23 Au lieu de la glycine de l'exemple 21, on utilise ci-dessous de 150 à 300 mg de citrate trisodi- que pour tester la stabilité de la 9,3 "-diacétyl- midécamycine par les mêmes processus que ceux appli- qués à l'exemple 21. Les résultats de cet essai sont représentés * à la figure 23 dans laquelle Qindique une cour- be de variations de la stabilité de la 9,3 "-diacétyl- midécamycine en fonction du temps, à titre de témoin (dans le cas o on n'utilise pas de citrate trisodi- que) A la figure 23,A A indique une courbe qui montre la stabilité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine obtenue quand on utilise 150 mg de citrate trisodique (le p H est de 1,69); et a estune courbe qui montre la stabilité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine obtenue quand on utilise 225 mg de citrate trisodique (le p H est de 2,35); et O est une courbe qui indique la stabilité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine obtenue quand on utilise 250 mg de citrate trisodique (le p H est de 2,72); et * * est une courbe qui montre la stabilité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine obtenue quand on utilise 300 mg de citrate trisodique (le p H est de 3,32). Les résultats indiqués montrent que la stabi- lité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine est beaucoup améliorée par l'utilisation de citrate trisodique. EXEMPLE 24 Au lieu de la glycine de l'exemple 21 ci-des- sus, on utilise ci-dessous de 200 à 500 mg d'Asp Na pour tester la stabilité de la 9,3 "-diacétylmidécamy- cine par les mêmes processus queceux appliqués à l'exemple 21. Les résultats de cet essai sont représentés à la figure 23, dans laquelle o indique une courbe de variation de stabilité de la 9,3 "-diacétyl- midécamycine en fonction du temps, à titre de témoin (dans le cas o on n'utilise pas de Asp Na) A la figure 24, A A indique une courbe qui montre la stabilité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine obtenue quand on utilise 200 mg de Asp Na (le p H est de 1,73); et a a est une courbe qui montre la sta- bilité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine obtenue quand on utilise 300 mg de Asp Na (le p H est de 2,14); et C O est une courbe qui indique la stabilité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine obtenue quand on utili- se 400 mg de Asp Na (le p H est de 2,62); et * * est une courbe qui montre la stabilité de la 9,3 "- diacétylmidécamycine obtenue quand on utilise 500 mg de Asp Na (le p H est de 3,04). Les résultats obtenus indiquent que la stabi- lité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine est beaucoup améliorée par l'utilisation de Asp Na. EXEMPLE 25 Au lieu de la glycine de l'exemple 21, on utilise ci-dessous de 200 à 500mg de Glu Na pour tester la stabilité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine par les mêmes processus que ceux appliqués à l'exem- ple 21. Les résultats de cet essai sont représentés a la figure 25, dans laquelle indique une courbe de variations de la stabilité de la 9,3 "-di- acétylmidécamycine en fonction du temps, à titre de témoin (dans le cas o n'utilise pas de Glu Na) A la figure 25,A_ indique une courbe qui montre la stabilité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine obtenue quand on utilise 200 mg de Glu Na (le p H est de 1,69); et a a est une courbe qui montre la stabilité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine obtenue quand on utilise 300 mg de Glu Na (le p H est de 2,15); et O Iest une courbe qui indique la stabilité de la 9,3 "-di- acétylmidécamycine obtenue quand on utilise 400 mg de Glu Na (le p H est de 2,68); et représente une courbe qui montre la stabilité de la 9,3 "-diacé- tylmidécamycine quand on utilise 500 mg de Glu Na (le p H est de 3,15). Les résultats ainsi obtenus indiquent que la stabilité de la 9,3 "-diacétylmidécamycine est beau- coup améliorée par l'utilisation du Glu Na. EXEMPLE 26 Après avoir placé 40 ml de la première solu- tion de la pharmacopée du Japon (p H 1,2) dans un réci- pient dont la température est maintenue constante dans un thermostat à 37 C, on ajoute 200 mg de TMS- 19-Q et on agite le mélange à l'aide d'un agitateur magnétique Puis on en prélève des échantillons de 5 ml dans le temps (à 15 minutes, 30 minutes, et minutes) pour observer l'absorbance (longueur d'onde: 232 nm) et on calcule le taux d'élution. Puis on mélange à la première solution une seconde solution de la pharmacopée du Japon, en utilisant des solutions aqueuses dont les p H sont ajustés à 2, 3, 4 et 5 et une solution de sérum physiologique respec- tivement, les taux d'élution de chacun des mélanges étant mesurés. Les résultats sont indiqués à la figure 26. A la figure 26,QO,* *, A-s, A A, x x et X X indiquent des courbes d'élution de solutions aqueuses dont les p H sont 1,2, 2, 3, 4 et 5 et d'une solution de sérum physiologique respectivement Il résulte de ce qui précède que les taux d'élution des solutions aqueuses dont les p H sont de 1,2, 2 et 3 respective- ment et qui résultent d'échantillons prélevés après une agitation de 15 minutes, sont élevés, étant égaux à 90 % ou à plus de 90 % Mais, dans le cas de solutions aqueuses dont les valeurs de p H sont 4 et 5, les taux d'élution d'échantillons pris après une agitation de 15 minutes, sont de 40 à 45 % et dans le cas de la solution de sérum physiologique, le taux d'élution après 15 minutes d'agitation est au niveau extrêmement bas de 10 % Apres que 60 minutes se sont écoulées, les p H des solutions aqueuses dont les valeurs de p H étaient de 1,2, 2, 3, 4 et 5 deviennent égales à 1,62, 2,51, 4,52, 5,90 et 5,85 respectivement et le p H de la solution de sérum physiologique de- vient égal à 5,87 Dans le cas de solutions dont le p H est égal à 4,5 ou est inférieur à cette valeur, les taux d'élution sont tels que l'élution est prati- quement achevée en 15 minutes. EXEMPLE 27 A 40 ml d'une solution de sérum physiologique on ajoute 120 ml d'eau et, après avoir placé la solu- tion dans un récipient dont la température est mainte- nue constante dans un thermostat à 37 C, on ajoute mg de TMS-19-Q, 340 mg de glycine et de O à 80 mg d'acide citrique et on agite le mélange à l'aide d'un agitateur magnétique Puis on prélève des échantillons en fonction du temps (à 5 minutes, 15 minutes et minutes), pour observer l'absorbance (longueur d'onde: 232 nm) et on calcule le taux d'élution. Les résultats obtenus sont indiqués à la figure 27 A la figure 27, O -, 0, 8,_ A, X-X et X o X indiquent les courbes d'élution des solutions auxquelles on a ajouté respectivement 80 mg, mg, 40 mg, 20 mg, 10 mg et O mg d'acide citrique. Il résulte de ces courbes de taux d'élution que les taux d'élution des solutions aqueuses auxquelles on a ajouté de l'acide citrique en des quantités égales à 40 mg ou supérieures à 40 mg, sont excellents respec- tivement en étant égaux à 95 % ou à plus de 95 %. Mais dans le cas des solutions aqueuses, auxquelles on a ajouté 20 mg ou 10 mg d'acide citrique, leur 52. taux d'élution pris après une agitation de 15 minu- tes est de 45 à 55 % et, dans le cas de la solution aqueuse à laquelle on a ajouté O mg d'acide citrique, le taux d'élution après une agitation de 15 minutes est au niveau extrêmement bas de 10 % Après que minutes se sont écoulées, les p H des solutions aqueuses auxquelles on a ajouté 80 mg, 60 mg, 40 mg, mg, 10 mg et O mg d'acide citrique deviennent égaux respectivement à 3,84, 4,00, 4,23, 5,08, 5,40 et 5,87 Dans le cas de solutions dont lep H est égal à 4,23 ou inférieur à 4,23, le taux d'élution est tel que l'élution est presque achevée en 15 minutes. EXEMPLE 28 A 40 ml d'une solution de sérum physiologique on ajoute 120 ml d'eau et, après avoir maintenu la solution dans un récipient dont la température est maintenue constante dans un thermostat réglé à 37 C, on ajoute 200 mg de TMS-19-Q, 340 mg de glycine et de O à 80 mg d'acide tartrique, et on suit les mêmes processus que ceux de l'exemple 27 pour examiner les taux d'élution de TMS-1 i-Q. Les résultats obtenus sont indiqués à la figu- re 28 A la figure 28, -0,0 0, A,, X-X et X X indiquent les courbes d'élution des solutions auxquelles on a ajouté 80 mg, 60 mg, 40 mg, 20 mg, mg et O mg d'acide tartrique respectivement On dé- duit de ces courbes de taux d'élution que les taux d'élution des solutions aqueuses auxquelles de l'aci- de tartrique a été ajouté en des quantités égales ou supérieures à 40 mg, sont excellents respective- ment et sont égales à 95 % ou à plus de 95 % si l'on considère la valeur à 15 minutes Mais, dans le cas des solutions aqueuses auxquelles on a ajouté 20 mg ou 10 mg d'acide tartrique, les taux d'élution pris après une agitation de 15 minutes sont de à 55 % et, dans le cas de la solution aqueuse à laquelle on n'a pas ajouté d'acide tartrique, le taux d'élution après une agitation de 15 minutes est au niveau extrêmement bas de 10 % Apres que 30 minu- tes se sont écoulées, les p H des solutions aqueuses ayant 80 mg, 60 mg, 40 mg, 20 mg, 10 mg et O mg d'acide tartrique deviennent égaux à 3,77, 3,95, 4,09, 4,96, 5,32 et 5,87 respectivement Dans le cas de so- lutions dont le p H est égal à 4,09 ou est inférieur à cette valeur, le taux d'élution est tel que l'élu- tion est presque achevée en 15 minutes. EXEMPLE 29 lComposition de granulé Al TMS-19-Q 105,3 g Acide silicique anhydre léger 30,0 g HPMC (hydroxypropylméthyl- cellulose fournie par la Société Shinetsu Chemical) 7,0 g lComposition de granulé Bl Glycine 170,0 g Anhydride d'acide citrique O à 4 o g (Og, l Og, 20 g, g, 40 g) Acide silicique anhydre léger 10,0 g HPMC 5,0 g lExcipient, etc l L-HPC (hydroxypropylcellulose faiblement substituée fournie par la Société Shinetsu Chemical) 40,0 g Avicel PH 301 (fourni par la Société Asahi Chemical) 52,7 à 12,7 g ( 52,7 g, 42,7 g, 32,7 g, 22, 7 g et 12,7 g) Stéarate de magnésium 10,0 g Total 430,0 g A un mélange comprenant du TMS-19-Q et de l'acide silicique anhydre léger, on ajoute une solu- tion aqueuse de HPMC à 10 % en p/p Puis on malaxe le mélange, on le sèche et on le tamise en utilisant un tamis ayant une ouverture de mailles de 0, 70 mm pour obtenir des granulés A. A un mélange comprenant de la glycine, de l'anhydride d'acide citrique et de l'acide silicique léger, on ajoute comme agent liant une solution aqueu- se de HPMC à 5 % en p/p et on transforme le mélange en granulés par le procédé en lit fluidisé (procédé FB) Puis l'on sèche les granulés et on les tamise dans un tamis ayant une ouverture de mailles de 0,70 mm pour obtenir des granulés B. Aux granulés A et aux granulés B, on ajoute et on mélange du L-HPC et de l'Avicel PH 301 (ajustés par la quantité d'acide citrique ajoutée: 52,7 à 12,7 g) et du stéarate de magnésium Puis l'on com- prime le mélange mélangé sous pression à la dimension de 14 x 8 mm et on obtient des comprimés dont chacun d'eux ( 430 mg) contient 100 mg d'activité de IMS-19-Q, 170 mg de glycine et de l'acide citrique ( 0, 10, 20, 30 et 40 mg). On administre par voie orale cinq comprimés d'une activité de 100 mg de TMS-19-Q contenant de l'acide citrique à raison de O à 40 mg, à 8 chiens beagle (males; d'un poids de 10 kg) qui n'ont pas été nourris pendant 24 heures, en même temps que 100 ml d'eau Puis on leur prélève 2,5 cm 3 de sang après un certain laps de temps (à 15 minutes, 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 4 heures et 6 heures) et on mesure la concentration de TMS-19-Q dans le sang après cha- que prélèvement par le procédé biologique (on utilise comme germe d'essai Micrococcus luteus ATCC 9341) et on calcule l'AUC pour chaque dose d'acide citrique. Les résultats de L'AUC moyen sont donnés à la figure 29 On trouve que l'AUC atteint la satura- tion quand la quantité d'acide citrique est comprise entre 30 mg et 40 mg. EXEMPLE 30 A 14 adultes en bonne santé, on administre, en même temps que 120 ml d'eau, alors que leur estomac est vide, six comprimés de TMS-19-Qayant une activité de 100 mg, contenant 170 mg de glycine et 35 mg d'acide citrique On leur fait ensuite une prise de sang de 5 ml au fur et à mesure que le'temps s'écoule (à 15 minutes, 30 minutes, l heure, 2 heures, 4 heu- res, 6 heures et 8 heures), et on mesure la concentra- tion de TMS-19-Q dans le sang à chaque prise de sang par le procédé de titrage biologique En outre, on prépare, en suivant les processus décrits à l'exemple , des comprimés de TMS-19-Q ayant une activité de mg, et dont la glycine et l'acide citrique ont été enlevés, par l'utilisation de la méthode d'essais croisés Après avoir administré ces comprimés de la même façon que décrit ci-dessus, on mesure les concen- trations de TMS-19-Q dans le sang Les concentrations moyennes de TMS-19-Q dans le sans des 14 personnes sont indiquées à la figure 30 A la figure 30, -, représente la concentration moyenne dans le sang d'une activité de 100 mg de TMS-19-Q contenant de la glycine et de l'acide citrique, et Q=Q représente la concen- -tration moyenne dans le sang d'une activité de 100 mg de TMS-19-Q ne contenant ni glycine, ni acide citri- que On note, à partir de ces courbes de la concentra- tion de TMS-19-Q dans le sang, que dans le cas de comprimés de TMS-19-Q contenant de la glycine et de l'acide citrique, 1 'AUC est de 3,05 pg d'activité h/ mi, tandis que dans le cas de comprimés de TMS-19-Q ne contenant ni glycine, ni acide citrique, l'AUC est de 1,65 pg h/ml Ainsi, l'AUC des comprimés de TMS-19-Q contenant de la glycine et de l'acide citri- que est deux fois plus élevée, ce qui représente une amélioration En outre, la concentration moyenne de TMS-19-Q dans le sang de 6 patients parmi les 14 adultes qui souffrent du syndrome d'achlorhydrie est indiquée à la figure 31, dans laquelle repré- sente une courbe de la concentration dans le sang de TMS-19-Q pour des comprimés contenant de la glycine et de l'acide citrique; et O _ Q représente la courbe de la concentration dans le sang de TMS-19-Q pour des comprimés ne contenant ni glycine, ni acide citrique Il résulte de ces courbes de la concentra- tion de TMS-19-Q dans le sang que l'AUC de comprimés de TMS-19-Q contenant de la glycine et de l'acide citrique est de 1,99 pg d'activité h/ml, tandis que l'AUC de comprimés de TMS-19-Q ne contenant ni glyci- ne, ni acide citrique est de 0,23 pg d'activité h/ml. Ainsi, les comprimés de TMS-19-Q contenant de la glycine et de l'acide citrique représentent-ils une amélioration de 5 fois environ. EXEMPLE 31 A 40 ml de la première solution de la pharma- copée du Japon (p H 1,2), on ajoute 120 ml d'eau et, après avoir maintenu la solution dans un bain à une température constante réglée à 370 C, on ajoute 200 mg de midécamycine et on agite le mélange par un agita- teur magnétique On prélève ensuite des aliquotes de 5 ml de la solution au cours du temps (à 5 minutes, 15 minutes et 30 minutes) et on mesure les absorban ces (longueur d'onde: 232 nm) et on calcule les taux d'êlution Puis on mélange la première solution de la pharmacopée du Japon et la secondesolution de la pharmacopée du Japon pour préparer des solutions aqueuses dont les p H sont réglés à 2, 3, 4 et 5, res- pectivement En utilisant cette solution et une solu- tion de sérum physiologique, on calcule les taux d'élution en suivant les mêmes processus que ceux in- diqués ci-dessus. Les résultats sont indiqués à lafigure 32 A la figure 32, O-O, A,-A, A A, x-X et X X indiquent les courbes d'élution des solutions aqueu- ses ayant un p H de 1,2, 2, 3, 4 et 5 et de la solution de sérum physiologique respectivement On déduit de ces courbes des taux d'élution que les taux d'élution des échantillons des solutions aqueuses ayant un p H de 1,2, de 2 et de 3 qui sont pris après une agita- tion de 15 minutes sont excellents et sont égaux à % ou sont supérieurs à cette valeur Mais, dans le cas des solutions aqueuses ayant un p H de 4 et de 5, les taux d'élution pris après une agitation de 15 minutes, sont de 45 à 60 %, et dans le cas de la solution de sérum physiologique, le taux d'élution après une agitation de 15 minutes est au niveau ex- trêmement bas de 15 % Après que 30 minutes se sont écoulées, les p H des solutions aqueuses ayant un p H de 1,2, de 2, de 3, de 4 et de 5 et le p H de la solution de sérum physiologique deviennent égaux à 1,68, 2,94, 4, 37, 5,66, 5,74 et 5,85 respectivement Dans le cas de solutions dont le p H est égal à 4,37 ou est infé- rieur à cette valeur, le taux d'élution est tel que l'ution est pratiquement achevée en 15 minutes. EXEMPLE 32 En suivant les mêmes processus et dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 31, on mesure les taux d'élution de la 9-propionyljosamycine. Les résultats sont indiqués à la figure 33 A la figure 33, O -O,, AA, A A, X-X et X X indiquent les courbes d'élution des solutions aqueu- ses ayant un p H de 1,2, de 2, de 3, de 4 et de 5 et d'une solution de sérum physiologique respectivement. On déduit de ces courbes de taux d'élution que les taux d'élution des échantillons des solutions aqueu- ses ayant un p H de 1,2, de 2 et de 3)qui sont pris après une agitation de 15 minutessont excellents et sont égaux à 95 % ou supérieurs à 95 % Mais dans le cas des solutions aqueuses ayant un p H de 4 et de 5, les taux d'élution pris après une agitation de 15 minutes sont de 45 à 55 % et, dans le cas de la solution de sérum physiologique, le taux d'élution, après une agitation de 15 minutes, est au niveau ex- trâmement bas de 10 % Apres que 30 minutes se sont écoulées, les p H des solutions aqueuses ayant un p H de 1,2, de 2, de 3, de 4 et de 5 et celui de la solution de sérum physiologique deviennent égaux à 1,69, 2,98, 4,37, 5,67, 5,76 et 5,84 respectivement Dans le cas de solutions dont le p H est égal à 4,37 ou est infé- rieur à cette valeur, le taux d'élution est tel que l'élution est pratiquement achevée en 15 minutes. EXEMPLE 33 En asuivant les mêmes processus et dans lesmêmes conditions que celles de l'exemple 31, on mesure les taux d'élution de la josamycine. Les résultats sont indiqués à la figure 34. A la figure 34, 0-O, *,-/, A- ,X-X, X X indiquent les courbes d'élution des solutions aqueu- ses ayant un p H de 1,2, de 2, de 3, de 4 et de 5 et de la solution de sérum physiologique respectivement. On déduit de ces courbes des taux d'élution que les taux d'élution des échantillons des solutions aqueu- ses ayant un p H de 1,2, de 2 et de 3 jqui sont pris après une agitation de 15 minutesjsont excellents et sont égaux à 95 % ou supérieurs à cette valeur. Mais dans le cas des solutions aqueuses ayant un p H de 4 et de 5, les taux d'élution, pris après une agitation de 15 minutes sont de 50 à 60 % et, dans le cas de la solution de sérum physiologique, le taux d'élution après une agitation de 15 minutes est au niveau extrêmement bas de 15 % Après que 30 minutes se sont écoulées, les p H des solutions aqueuses ayant un p H de 1,2, de 2, de 3, de 4 et de 5 et celui de la solution de sérum physiologique deviennent égaux à 1,65, 2,95, 4,35, 5,65, 5,72 et 5,82, respectivement. Dans le cas de solutions dont le p H est égal à 4,35 ou-est inférieur à cette valeur, le taux d'élution est tel que l'élution est pratiquement achevée en minutes. EXEMPLE 34 En plus des conditions de l'exemple 31, on mélange la première solution de la pharmacopée du Japon et la deuxième solution de la pharmacopée du Japon pour préparer une solution aqueuse ayant un p H de 2,5, et on suit les mêmes procédures que celles de l'exemple 31, pour déterminer des taux d'élution de la 9,3 "ldiacétylmidécamycine. Les résultats sont tels qu'indiqués à la figure 35. A la figure 35, O -O O t * * tt t t A X-X et X X indiquent les courbes d'élution de solu- tions aqueuses ayant un p H de 1,2, de 2, de 2,5, de 3, de 4 et de 5, et de la solution de sérum physiolo- gique respectivement On déduit de ces courbes de taux d'élution que les taux d'élution des échantillons des solutions aqueuses ayant un p H de 1, 2, de 2 et de 2,5 qui sont pris après une agitation de 15 minutes sont excellents et sont égaux à 95 % ou sont supérieurs à cette valeur Mais, dans le cas de la solution aqueu- se ayant un p H de 3, les taux d'élution, après une agitation de 15 minutes, sont de 50 % Les solutions ayant un p H de 4 et 5 et la solution de sérum physio- logique donnent des taux d'élution après une agitation de 15 minutes d'un niveau extrêmement bas de 5 à % Apres que 30 minutes se sont écoulées, le p H des solutions aqueuses ayant un p H de 1,2, de 2,0, de 2,5, de 3, de 4 et de 5 et celui de la solution de sérum physiologique deviennent égaux à 1,96, 2,95, 3,77, 4,37, 5,63, 5,77 et 5,80 respectivement Dans le cas de solutions dont lep H final est égal O 3,77 ou est inférieur à cette valeur, le taux d'élution est tel que l'élution est pratiquement achevée en 15 minutes. EXEMPLE 35 lComposition de granulés Al TMS-19-Q 105,3 g Acide silicique anhydre léger 30,0 g HPMC 7,0 g lComposition de granulés Bl Glycine 170,0 g Acide citrique 35,0 g Acide silicique anhydre léger 10,0 g HPMC 5,0 g lExcipient, etc l L-HPC 40,0 g Avicel p H 301 17,7 g Stéarate de magnésium 10,0 g Total 430,0 g. A un mélange comprenant du TMS-19-Q et de l'acide silicique anhydre léger, on ajoute une solu- tion aqueuse de HPMC à 10 % (p/p), puis on malaxe le mélange, on le sèche et on le tamise en utilisant un tamis de 0,70 mm d'ouverture de mailles pour obtenir des granulés A. A un mélange comprenant de la glycine, de l'anhydride d'acide citrique et de l'acide silicique anhydre léger, on ajoute une solution aqueuse de HPMC à 5 % (p/p) à titre d'agent liant de pulvérisa- tion et on transforme le mélange en granulés par le procédé FB On sèche ensuite les granulés et on les tamise en utilisant un tamis de 0,70 mm d'ouverture de mailles pour obtenir des granules B Aux granulés A et aux granules B, on ajoute et on mélange du L-HPC, de Avicel p H 301 et du stéarate de magnésium. Puis on moule sous pression la poudre mélangée en lui donnant la dimension de comprimés de 14 x 8 mm contenant chacun ( 430 mg) une activité de 1 OO mg de TMS-19-Q, 170 mg de glycine et 35 mg d'acide citrique. On utilise deux comprimés ainsi obtenus pour mesurer des taux d'élution en utilisant 40 ml de cha- cune des solutions aqueuses dont le p H est ajusté à 1,2, 2, 3, 4 et 5 et la solution de sérum physiolo- gique ainsi que 120 ml d'eau pour obtenir des taux d'élution ("le taux d'élution par le procédé par agitateur ( 200 tours/minute)" sera abrégé ci-après en "taux d'élution") Les résultats sont excellents et indiquent qu'à chaque niveau de p H les taux d'élu- tion des échantillons pris après une agitation de minutes sont égaux à 95 % ou sont supérieurs à cette valeur. EXEMPLE 36 TMS-19-Q 105,3 g Glycine 170,0 g Anhydride d'acide citrique 35,0 g Acide silicique anhydre léger 30,0 g Saccharose purifié 649,7 g HPMC 10,O g Total 1 000,O g A un mélange comprenant du TMS-19-Q, de la glycine, de l'anhydride d'acide citrique, de l'acide silicique anhydre léger et du saccharose purifié, on ajoute une solution aqueuse de HPMC à 10 % (p/p). Puis on malaxe le mélange On transforme la substance malaxée en granulés sur un granulateur de type à cylindre, puis on procède à un séchage pour obtenir des granulés dont 1 gramme contient une activité de 100 mg de TMS19-Q, 170 mg de glycine et 35 mg d'acide citrique Les résultats des mesures de taux d'élution en utilisant 2 g de l'agent granulé sont excellents et indiquent qu'à chaque niveau de p H le taux d'élution, après une agitation de 15 minutes, est égal à 95 % ou est supérieur à cette valeur. EXEMPLE 37 TMS-19-Q 105,3 g Glycine 170,0 g Anhydride d'acide citrique 35,0 g Saccharose purifié 669,7 g HPMC 20,0 g Total 1 000,0 g. On transforme en granulés, par le procédé FB, le mélange comprenant du TMS-19-Q, de la glycine, de l'anhydride d'acide citrique et du saccharose pu- rifié On utilise de l'HPMC à 5 % (p/p) (en solution alcoolique à 50 %) comme agentliant pour préparer les granulés Après séchage, on tamise les granulés au tamis ayant une ouverture de mailles de 0,59 mm et on obtient des granulés fins dont 1 gramme contient mg d'activité de TMS-19-Q, 170 mg de glycine et mg d'acide citrique Les résultats des mesures des taux d'élution par le procédé par agitateur dans lequel on utilise 2 g de ces granulés fins sont ex- cellents et montrent qu'à chaque niveau de p H le taux d'élution après une agitation de 15 minutes est égal à 95 % ou est supérieur à cette valeur. EXEMPLE 38 lComposition de granules Al TMS-19-Q 105,3 g Acide silicique anhydre 30,0 g HPMC 7,0 g lComposition de granulés Bl Glu Na 150 g Acide tartrique 35 g Acide silicique anhydre léger 10 g HPMC 5,0 g lExcipient, etc l L-HPC 40,0 g Avicel p H 301 17,7 g Stéarate de magnésium 10,0 g Total 410,0 g En appliquant les mêmes processus que ceux de l'exemple 35, on obtient des comprimés Chaque com- primé ( 410 mg) contient 100 mg d'activité de TMS-19- Q, 150 mg de Glu Na et 35 mg d'acide tartrique Les mesures de taux d'élution par le procédé à l'agita- teur dans lequel on utilise 2 comprimés donnent des résultats excellents et montrent qu'à chaque niveau de p H le taux d'élution, après une agitation de 15 minutes, est égal à 95 % ou est supérieur à cette valeur. EXEMPLE 39 9-Q 10,5 g )hate de calcium 15,0 g aride d'acide citrique 3,5 g silicique anhydre léger 3,0 g harose purifié 67,0 g 1,0 g Total 100,0 g. En appliquant les mêmes processus que ceux de l'exemple 36, on obtient des granulés qui contiennent mg d'activité de TMS-19-Q, 150 mg de phosphate de calcium et 35 mg d'acide citrique par gramme de granulé Les mesures de taux d'élution par le procé- dé à l'agitateur dans lequel on utilise 2 g de granu- lés donnent des résultats excellents et montrent qu'à chaque niveau de p H le taux d'élution, après une agitation de 15 minutes, est égal à 95 % ou est supérieur à cette valeur. EXEMPLE 40 TMS-19-Q 10,5 g Asp Na 15,0 g Anhydride d'acide citrique 3, 5 g Saccharose purifié 69,0 g HPMC 2,0 g Total 100,0 g En appliquant les mêmes processus que ceux de l'exemple 37, on obtient des granulés fins qui contien- nent 100 mg d'activité de TMS-19-Q, 150 mg de Asp Na, mg d'acide citrique par 1 g de granules Les mesu- res de taux d'élution par le procédé à l'agitateur dans lequel on utilise 2 g de granulés fins donnent des résultats excellents et montrent qu'à chaque niveau * de p H le taux d'élution, après une agitation de 15 mi- nutes est égal à 95 % ou est supérieur à cette valeur EXEMPLE 41 Midécamycine 10 g Phosphate de calcium 7,5 g Anhydride d'acide citrique 1,8 g Acide silicique anhydre léger 1,5 g Saccharose purifié 28,7 g HPMC (TC-5) 0,5 g Total 50,0 g A un mélange comprenant les quantités mention- nées ci-dessus de midécamycine, de glycine, d'anhydri- de d'acide citrique, d'acide silicique anhydre léger, et de saccharose purifié, on ajoute une solution aqueu- se de HPMC à 10 % (p/p) On malaxe ensuite le mélange. On transforme cette substance malaxée en granulés sur un granulateur de type à cylindre et on sèche pour obtenir des granulés dont 1 gramme contient 200 mg d'activité de midécamycine, 150 mg de phosphate de calcium et 36 mg d'acide citrique Les résultats des mesures de taux d'élution en utilisant 2 g des granu- lés sont excellents et montrent qu'à chaque niveau de p H le taux d'élution après une agitation de 15 minu- tes est égal à 95 % ou est supérieur à cette valeur. EXEMPLE 42 9-propionyl-josamycine 10 g Glycine 8,5 g Anhydride d'acide citrique 1,8 g Acide silicique anhydre léger 1,5 g Saccharose purifié 27, 7 g HPMC (TC-5) 0,5 g Total 50,0 g En appliquant les mêmes processus que ceux de l'exemple 36, on obtient des granulés qui contien- nent par gramme 200 mg de 9-propionyl-josamycine, mg de glycine, 36 mgd'acide citrique Les mesures de taux d'élution par le procédé par agitateur dans lequel on utilise 2 g des granulés donnent des résul- tats excellents et montrent qu'à chaque niveau de p H le taux d'élution, après une agitation de 15 minutes, est égal à 95 % ou est supérieur à cette valeur. EXEMPLE 43 Josamycine 10,0 g Glycine 8,5 g Anhydride d'acide citrique 1,8 g Acide silicique anhydre léger 1,5 g Saccharose purifié 27,7 g HPMC (TC-5) 0,5 g Total 50,0 g En appliquant les mêmes processus qu'à l'exemple 36, on obtient des granulés qui contien- nent par gramme 200 mg de josamycine, 170 mg de glycine et 36 mg d'acide citrique Les mesures de taux d'élution par le procédé par agitateur dans le- quel on utilise 2 g de granulés donnent des résultats excellents et montrent, à chaque niveau de p H, que le taux d'élution après une agitation de 15 minutes est égal à 95 % ou est supérieur à cette valeur. EXEMPLE 44 9,3 "-diacétylmidécamycine 5,0 g Glycine 8,5 g Acide tartrique 2,0 g Acide silicique anhydre léger 1,5 g Saccharose purifié 32, 5 g HPMC (TC-5) 0,5 g Total 50,0 g En appliquant les mêmes processus que ceux de l'exemple 36, on obtient des granulés qui contiennent par gramme 100 mg de 9,3 "-diacétylmidécamycine, 170 mg de glycine, 40 mg d'acide tartrique Les mesures de taux d'élution par le procédé par agitateur dans lequel on utilise 2 g de granulés donne des résultats excellents et montre qu'à chaque niveau de p H le taux d'élution, après une agitation de 15 minutes, est égal à 95 % ou est supérieur à cette valeur. EXEMPLE 45 (Composition de granulés A) TMS-19-Q 105,3 g Glycine 70,0 g Acide silicique anhydre léger 20,0 g HPMC 10,0 g (Composition de granulés B) Glycine 100,0 g Anhydride d'acide citrique 35,0 g Acide silicique anhydre léger 10,0 g HPMC 5,0 g (Excipient, etc) L-HPC 30,0 g Avicel p H 301 6,7 g Stéarate de magnésium 8,0 g Total 400,0 g A un mélange comprenant du TMS-19-Q, de la glycine et de l'acide silicique anhydre léger, on ajoute une solution aqueuse de HPMC à 10 % (p/p). Puis on malaxe le mélange, on le sèche et on tamise en utilisant un tamis ayant une ouverture de mailles de 0,53 mm pour obtenir des granulés A. A un mélange comprenant de la glycine, de l'anhydride d'acide citrique et de l'acide silicique anhydre léger, on ajoute une solution aqueuse de HPMC à 10 % (p/p) et on malaxe le mélange Puis on sèche le mélange et on le tamise en utilisant un tamis ayant une ouverture de mailles de 0,53 mm pour obtenir des granulés B. A des granulés A et à des granulés B, on ajoute et on mélange du L-HPC, de l'Avicel p H 301 et du stéarate de magnésium Puis on charge la poudre mé- langée dans des capsules de Zanashi-LZ-64 (fabriquée par la Société Zanashi) dont chacune ( 400 mg) contient 100 mg d'activité de TMS-19-Q, 170 mg de glycine et C et 35 mg d'acide citrique. Les taux d'élution des deux capsules mesurées après une agitation de 15 minutes dans les solutions aqueuses ayant un p H de 1,2, de 2, de 3, de 4 et de 5 et dans une solution de sérum physiologique respec- tivement sont excellents et sont égaux à 95 % ou sont supérieurs à cette valeur. EXEMPLE 46 (Composition de granulés A) TMS-19-Q 105,3 g Glu Na 50,0 g Acide silicique anhydre léger 25,0 g HPMC 7,0 g (Composition de granulés B) Glu Na 100,0 g Acide tartrique 35,0 g Acide silicique anhydre léger 10,0 g HPMC 5,0 g (Excipient, etc) L-HPC 30,0 g Avicel p H 301 6,7 g Stéarate de magnésium 6,0 g Total 380,0 g En appliquant les mêmes processus que ceux de l'exemple 45, on obtient des capsules dont chacune ( 380 mg) contient 100 mg d'activité de TMS-19-Q, 150 mg de Glu Na et 35 mg d'acide tartrique. Les mesures de taux d'élution par le procédé par agitateur dans lequel on utilise deux capsules donnent des résultats excellents et montrent qu'à cha- que niveau de p H le taux d'élution, après une agitation de 15 minutes, est égal à 95 % ou est supérieur à cette valeur. REVENDICATIONS 1 Préparation stable destinée à l'adminis- tration par voie orale de macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons, caractérisée en ce qu'elle com- prend le macrolide antibiotique à noyau à 16 chaînons et au moins un type d'agent stabilisant ayant un p H de 3 à 10 en solution aqueuse 2 Préparation suivant la revendication 1, ca- ractérisée en ce que le macrolide antibiotique à noyau à 16 chaînons est un macrolide antibiotique à noyau à 16 chaînons hydroxylé en la position 9 ou acyloxylé en la position 9. 3 Préparation suivant la revendication 2, ca- ractérisée en ce que le macrolide antibiotique à noyau à 16 chaînons, hydroxylé en la position 9 ou acyloxy- lé en la position 9, est le SF-837, la josamycine, la 3 "propionylleucomycine A 5, le 9,3 "-diacétyl SF-837 ou la 9-propionyljosamycine. 4 Préparation suivant l'une des revendica- tions précédentes, caractérisée en ce que l'agent sta- bilisant est un amino-acide neutre ou un sel basique de celui-ci, un sel basique d'un amino-acide acide, un amino-acide basique, un sel basique d'un mono-acide carboxylique organique, un sel basique d'un polyacide carboxylique organique, un sel basique d'un acide uronique, ou un antacide à base de sel minéral. Préparation suivant la revendication 4, ca- ractérisée en ce que l'agent stabilisant est la glyci- ne, l'alanine, un sel d'aluminium glycine, le glutama- te monosodique, l'aspartate monosodique, l'histidine, le citrate trisodique, le tartrate monosodique, le phosphate de calcium, le phosphate de magnésium ou l'alginate sodique de l'amino-acétate de dihydroxy- aluminium. 6 Préparation suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent stabili- sant ayant un p H de 3 à 10 en solution aqueuse est pré- sent à raison de 10 mg ou davantage pour 100 mg d'ac- tivité du macrolide antibiotique à noyau à 16 chaînons. 7 Préparation suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'un accélérateur de dissolution ayant un p H de 2,5 à 4 en solution aqueuse est contenu dans la préparation orale du macrolide an- tibiotique à noyau à 16 chaînons. 8 Préparation suivant la revendication 7, ca- ractérisée en ce que l'accélérateur de dissolution est un monoacide carboxylique organique, un polyacide carboxylique organique, ou son monosel acide ou un monosel d'un polyacide minéral acide. 9 Préparation suivant la revendication 8, ca- ractérisée en ce que l'accélérateur de dissolution est l'acide tartrique, l'acide citrique, le citrate monosodique ou le dihydrogénophosphate de sodium. Préparation suivant la revendication 7, 8 ou 9, caractérisée en ce que l'accélérateur de dis- solution ayant un p H de 2,5 à 4 en solution aqueuse est présent à raison de 5 mg ou davantage par 100 mg d'activité du macrolide antibiotique à noyau à 16 chaînons. 11 Procédé pour stabiliser des macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons dans un liquide acide, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter aux macrolides antibiotiques à noyau à 16 cha Xnons au moins un type de stabilisant ayant un p H de 3 à en solution aqueuse. 12 Procédé suivant la revendication 11, ca- ractérisé en ce que les macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons sont des macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons hydroxylés en la position 9 ou acyloxylés en la position 9. 13 Procédé suivant la revendication 12, ca- ractérisé en ce que les macrolides antibiotiques à noyau à 16 chaînons hydroxylés en la position 9 ou acyloxylés en la position 9 sont le SF-837, la josa- mycine, la 3 "-propionylleucomycine A 5, la 9,3 "-di- acétyl SF-837, ou la 9-propionyljosamycine. 14 Procédé suivant l'une des revendications 11 à 13, caractérisé en ce que l'agent stabilisant est un aminoacide neutre ou son sel basique, un mono- sel d'aminoacide acide, un aminoacide basique, un sel basique d'un monoacide carboxylique organique, un sel basique d'un polyacide carboxylique organique, un sel basique d'acide uronique ou un antacide à base de sel minéral. Procédé suivant la revendication 14, ca- ractêrisé en ce que l'agent stabilisant est la glyci- ne, un sel d'aluminium de la glycine, le glutamate monosodique, l'aspartate monosodique, l'histidine, le citrate trisodique, le tartrate monosodique, le phos- phate de calcium, le phosphate de magnésium ou l'algi- nate sodique de l'aminoacétate de dihydroxy aluminium. 16 Procédé suivant la revendication 11, ca- ractérisé en ce qu'il consiste à ajouter un accéléra- teur de dissolution ayant un p H de 2,5 à 4 en solution aqueuse. 17 Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que l'accélérateur de dissolution est un monoacide carboxylique organique, un polyacide carboxylique organique, ou un sel acide de celui-ci, ou un monosel d'un polyacide minéral acide.