FR 2543949 A1 19841012 FR 8320605 A 19831222 La présente invention concerne des perfectionnements relatifs aux céphalosporines L'invention a plus parti- culirement trait à de nouvelles céphalosporines et à leurs dérives qui possèdent une activité antibiotique intéressante. Les composés de la nature des céphalosporines dont il sera question dans le présent mémoire sont appelés en réfé- rence au "céphame'' d'après l'ouvrage J Amer Cbem Soc, 1962, 84, 3400, le terme 'tcéphème'' se rapportant à la structure céphame de base qui comporte une double liaison. Les antibiotiques du genre des céphalosporines sont largement utilisés pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les ttres humains et les animaux et sont tout particulièrement intéressants pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries qui ré- sstent à d'autres antibiotiques, comme des composés de la nature des pénicillines et pour le traitement de patients sensibles aux pénicillines Dans de nombreuses circons- tances, il est souhaitable d'employer un antibiotique du type des céphalosporines qui manifeste une activité tant contre les microorganismes Gram-positis que contre les microorganismes Gram-négatifs et on a consacré d'importantes r-e herches à la mise au point de divers types d'antibio- tiques du genre céphalosporines à large spectre C'est ainsi, par exemple, que le mémoire descriptif du brevet britannique No 1 399 086 décrit une nouvelle classe de céphalosporines qui contiennent un groupe 7 P-(aoximino éthérifié)-acylamido, le groupe oximino possédant:la confi- guration syn Cette classe de composés antibiotiques se caractêrise par une activité antibactérienne élevée contre toute une série d'organismes Gram-positifs et Gram-négatifs, associée à une stabilité particulièrement élevée vis-à-vis des P-lactamases engendrées par divers organismes Gram-négatifs. La découverte de cette classe de composés a stimulé la poursuite de recherchesdans le même domaine, destinées à dé- couvrir des composés possédant des propriétés améliorées, par exemple, vis-â-vis de classes particulières d'organismes, :2 2543949 plus spécialement des organismes Gram-négatifs. Le mémoire descriptif du brevet britannique N I 604 971 décrit toute une gamme d'antibiotiques de la nature des céphalosporines dans lesquelles la chatne latérale en posi- tion 7 P peut être choisie, entre autres, parmi un groupe 2-( 2aminothiazole-4-yl)-2-(oxyimino 'éthérifié)acétamido, o le groupe éthérifiant, entre de nombreuses autres signi- fications possibles, peut être un radical alkyle substitué par un groupe cycloalkyle, bien qu'il ne soit donné aucune illustration spécifique de composés comportant un tel groupe. Le radical en position 3 peut également se choisir parmi un grand nombre de possibilités et un éventuel substituant en position 3 est un radical pyridiniumméthyle à substitution facultative, bien que l'on ne donne aucune illustration spé- cifique de la préparation de composés comportant un tel sub- stituant en position 3. Le mémoire descriptif du brevet britannique N 2 025 398 A décrit, entre autres, le composé qu'est le ( 6 R,7 R)-7-IZZ)-2- ( 2-aminothiazole-4-yl)-2-( 2-carboxyprop-2-oxyimino) acétamido 7- 3-( 1-pyridiniumméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate, que l'on connait à l'heure actuelle sous l'appellation de t"ceftazidime '. -D'autres composés de la nature des céphalosporines, qui pos- sèdent un radical 2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-(oxyimino éthé- rifié)acétamido en position 7 P sont décrits, par exemple, dans les mémoires descriptifs des brevets britanniques N 1 536 281 et 1 576 625. La demanderesse a découvert à present que par le choix d'un radical (Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-cyclopropylmé- thoxyimino-acétamido en position 7 P en combinaison avec un groupe pyridiniumméthyle ou un groupe 3 ou 4 carbamoylpyri- diniumméthyle en position 3, on pouvait obtenir des composés de la nature des céphalosporines possédant une activité par- ticulièrement avantageuse (qui sera décrite plus en détail- dans la suite du présent mémoire) contre toute une sétie d'organismes pathogènes que l'on rencontre couramment* Par conséquent, la présente invention a pour objet des antibiotiques du genre des céphalosporines qui répondent h la formule générale (I) NH 2 S a H H LC _ CO NH 0 CH 2- J co esters métaboliquement labiles et atoxiques de ces composés. Les composés conformes à la présente invention sont des isomères syn La forme isomère syn se définitpar la confi- guration du groupe -0 CH par rapport au radical carboxamido Dans le présent mémoire, la configuration syn se représente en structure par la formule NH 2 S N \_' C CO NH- N N OCH 2 Il faut bien comprendre qu'étant donné que les composés conformes à la présente invention sont des isomères:gêomé- triques, un certain mélange à l'isomère anti correspondant peut se présenter. -La portée de la présente invention s'étend également aux solvates (plus particulièrement les hydrates) des composés de la formule (I) et de leurs sels atoxiqueso La portée de la présente invention s'étend également aux sels atoxiques et aux solvates des esters métaboliquement labiles et atoxiques 4 sonb Tuu Saouî sasuq sep oe Au snua-lqo sles sep l Iuauuaadmoo '(i) ainiffa O e UT op S 9 sodmoo soi Sump I Uespid al úxoqano adnoj 2 np lgç uo TI onga el McT aemme es 1-ua Anad T b senb Txoqu sles sel -Tqutlu T 1-uemoaq Tlno Tlaucl Isauo T Iua Au T eiluasgid Bl luu A Tns s 9 sodmoo sel quapqssod aâb tsi:Tlu 29 u-muao soms Tun Sao sep ea 4 uoo ag Aulg 91-TAT Iou eunp ja s ZTI Tsod-umao soms Tuu 2 ao Sap oi 2 eal uoo og &elg elîAT Iouip uos Tuu Tqmoo el,4 a D Ismuomopnesd op seoqdsa sep ailuoo qq TÀTilou auuoq aun m ammoo qnol -Ilsno aoe -oolua ae:loeqo:laulo Vip je aezuan-lj:u-ç sn-lI:iqdomae H&p sa T;rtos xnu ja 8 (aouep T-Aoid op sanqdsa sep qe T Tu-e 2 aom snalo Tdelsia BS En& sna; old aumoz 82STI-Tsod-elopu T snalord op:q STI Tq Va TOE 9 z snal-oid op 4 suaosaoaum UTI-Uaaag op ge Bomolo aelouqoaeqtiaip gen Tuomnaucl ulla Tsqel X op 'Tloo u Ttpga-qosggp saqonos a-Cd(Li-9 xa aud) Sagou Tagfouqoiglme sep assulo Bl 'q queunauddu saw-u u- -USJO Sa G &TP aaluoo 9 ' &alg 1-ajje un ag Toossu;sa el.l a D esa AT:Tsod-ufflio sa Tiglouq sao op asmu T Il To Tuad op 03 seo Tal onpoid seilonos sel luuuoadmoo snoooooldaail S op seoadsa- sep je s Tp Tmaep Tda snozooo I Xqdmqs isneanu -s=ooo I Xqdu;s op selqonos sep ailxzoo aa Aalg el TAT Iou aun lua Tu 5 aaxo uo Ti-ue Au T elmasaad BI %ue A Tns sazodmoz sel anb iaa Anooap v uo os ITI Tsod-weio je sems Tue 2 jolp amwag aun alnol. a Bd sagapua Due sasuumqoel-d sep s TA-u-s T & aa Aalg 9;Tlîquls aunip S 9 jop quemalu 2 a duos uo T Isenb ue sgsodmoz sel esasum -niloul-d op sao Tajonpoad saqonos sesnoiquiou op slanbsel Tmaud 1-a sams-gues-10 sep ailuoo S-roj e,l 'Q Og Aelq gl TATI OU a Un q Ua Da GXO Se S Od MOD 590 'OATA u Tgnb oa;TA M u T j-uuf loaq-oeds a 2 aul i enb Tlo Tq Tque elTATI-ou aun -4 uelsai -Tuum u OT:u G Au T elu Gvgad UT 1 semiojuoa sgsodmoo sol "el Xuîlozu Tqou Tm T-Z amao S BI aldmoxa aud 1 sejamo:nuj. semaos Seo i Imamalu 2 g puelgas UOT 4 ua AUT aluesgacr MI op aglaod UT anb luap TA 9 ua Tq jsa IT i:a (al Xlozu Tillou Tmu-Z luolpua 9 ne paegg ne aldmexe red) soaqmolnul samioj: sep snos aa;s Txa Im Anad uollue Au T eluaspid Bl i gamioj-uoo Gggodmoo sel salq T;udmoo quamenb T Oolozumauqd ajj Q que A Top salu Alos sel enb a Ts Tus Iuamgs TB 1 nad uo &(J) alnmàoj BI op S 9 sodwoo sep comme des sels de métaux alcalins (par exemple sels de sodium et de potassium) et des sels de métaux alcalino- terreux (par exemple sels de calcium), des sels obtenus avec des acides aminés (par exemples sels de lysine et d'arginine) des sels obtenus avec des bases organiques (par exemple sels de procdlne, de phênyléthylbenzylamine, de dibenzyléthylêne- diamine, d'éthanolamine, de diéthanolamine et de N-méthyl- glucosamine) D'autres sels atoxiques comprennent des sels d'addition d'acides, par exemple ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phospho- rique, formique et trifluoracétique Les sels peuvent éga- lement se présenter sous la forme de résinates obtenus, par exemple, avec une résine de polystyrène ou une résine en un copolymère de divinylbenzène et de polystyrène réticulé, contenant des groupes acide sulfonique ou des groupes amino quaternaire, ou une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple une résine d'acide polyacrylique On peut uti- liser les sels avec des bases solubles (par exemple les sels de métaux alcalins, tels que les sels de sodium) des composés de la formule (I) dans le domaine thérapeutique, en raison de la rapide répartition ou distribution de ces sels dans le corps-après leur administration Cependant, lorsque l'on srLhaite 4 obtenir des sels insolubles des composés de la formule (I) en vue d'une application particulière, par ex- emple pour la fabrication de préparations dépôt, on peut obtenir ces sels de manière classique, par exemple à l'aide d'amines organiques convenables. Les esters métaboliquement labiles et atoxiques que l'on peut former par estérification du groupe carboxyle du compose apparenté de la formule (I) comprennent les esters acyloxy- alkyliques, par exemple les esters alcanoyloxy-méthyliques ou-éthyliques, tels que les esters acétoxy-méthyliques ou -éthyliques ou pivaloyloxyméthyliques et les esters alcoxy- carbonyloxy-alkyliques, par exemple les esters (alcoxy inférieur)carbonyloxy-êthyliques, tels que les esters éthoxycarbonyloxy-éthyliques Outre les dérivés du type 6 2543949 ester susmentionné, la portée de la présente invention s'étend également aux composés de la formule (I) sous la forme d'autres équivalents physiologiquement compatibles c'est-à-dire des composés physiologiquement compatibles qui, tout comme les esters mêtaboliquement labiles, se transfor- ment in vivo en le composé antibiotique apparenté de la for- mule (I). Ces sels et esters et d'autres dérivés encore, comme les sels obtenus avec les acides toluène-p-sulfonique et méthane-sulfonique et les esters avec les radicaux t-butyle ou diphénylméthyle estérifiants, peuvent s'utiliser en tant qu'intermédiaires pour la préparation et/o la purification des composés de la formule (I) conformes à la présente in- vention, par exemple, lors de la mise en oeuvre des procédés décrits ci-dessous. Il faut bien comprendre que les composés conformes à la présente invention se présentent habituellement sous la forme d'une bétaîne contenant un groupe carboxylate et un radical pyridinium positivement chargé et que, par conséquent, les esters et les sels des composés de la formule (I) avec des bases seront associés à un anion A pour équilibrer la charge positive existant sur le noyau pyridinium Un tel anion devra également ttre atoxique et peut provenir de n'importe les- quels des acides décrits plus haute qui sont susceptibles d'engendrer des dérivés de la nature des sels atoxiques. Le composé conforme à la présente invention que l'on préfère en raison de sa puissante activité antibiotique est le composé de la formule (I) susmentionnée dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à savoir le composé de la formule NH 2 s XYN H > 1 c l ON SC 2 C CO NH il CH wa N o 21 (la i 2 e %U'2 7 2543949 et les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques qui en dérivent Le composé de la formule (Ia) possède les propriétés antibiotiques générales énoncées plus haut à propos des composés de la formule générale (I) Plus particulièrement on a constaté que le composé en question présentait une excellente activité in vitro contre des souches de Staphylococcus aureus et de Staphylococcus epidermis, as- sociée à une puissante activité contre des organismes Gram- négatifs Les propriétés antibactériennes in vitro du composé précité ne sont pas compromises par le sérum humain et on a également découvert que les concentrations inhibitrices mini- males n'étaient, dans l'ensemble, pas affectées par des ino- cula accrus Le composé est rapidement bactéricide aux concen- trations proches des concentrations inhibitrices minimales. In vivo, les infections expérimentales provoquées chez des sburis par des organismes Gram-positifs, y compris Staphylo- coccus aureus,et des organismes Gram-négatifs, y compris Escherichia coli, ont pu être traitées avec succès par le composé de la formule (Ia) Les essais de toxicité aiguë effectués avec le composé sur des souris ont donné des va- leurs de la LD 50 supérieures à 2,0 g/kg lorsque le composé était administré par la voie sous-cutanée On n'a pas ob- servé de manifestation de néphrotoxicité chez les souris aux doses sous-cutanées de 2,0 g/kg. On peut utiliser les composés conformes à la présente invention pour le traitement de diverses maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux, comme les infections des voies respiratoires et les infections des voies urinaires. Suivant une autre de ses particularités, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé antibiotique de la formule générale (I) telle que précédem- ment définie, ou d'un sel atoxique ou d'un éther métabolique- ment labile et atoxique d'un tel composé, caractérisé en ce que * 8 2543949 (A) on acyle un composé de la formule H H = B H 2 N H 2 N N -R cooe CO O e pans laquelle R possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut, B représente >S ou > S O (a ou) et la ligne en traits interrompus qui établit un pont entre les positions 2,3 et 4, indique que le composé est une sub- stance du type céph-2-ème ou céph-3-ème 7 ou un sel, par exemple un sel d'addition d'acide (engendré, par exemple, avec un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, brom- hydrique, sulfurique, nitrique ou phosphorique ou-avec un acide organique, tel que l'acide méthanesulfonique ou toluène- p-sulfonique),ou un dérivé N-silyliquede celui-ci, ou un composé correspondant possédant un radical de la formule _-GOR 1 en position 4 J R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exemple le rz_ te d'un alcool aliphatique ou araliphatique estérogène ou &:un phénol, silanol ou stannanol estérogène (ledit alcool phénol, silanol ou stannanol contenant, de préférence, de 1 à atomes de carbone 27 et comportant un anion associé E 7 tel qu'un anion halogénure, par exemple chlorure ou bromure, ou trifluoracétate, avec un acide de la formule (III) C.COOH Il OCH 2- O Q OL 2 9 L-, -i (dans laquelle R 2 représente un radical amino ou amino pro- tégé), ou un sel d'un tel composé, ou avec un agent acylant qui y correspond, ou (B) on fait réagir un composé de la formule i N H H B_ (IV) C.CO NH 3 X H X N o N 2 o CH 2- COOR (dans laquelle R 2, B et la ligne en traits interrompus pos- sèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical blo- quant la fonction carboxyle et X représente le reste rempla- , nable d'un composé nucléophile, par exemple un radical acé- toxy ou dichloracétoxy ou un atome d 'halogène, tel qu'un -:tome de chlore, de brome ou d'iode) ou un sel d'un tel compo- -s, sur un composé de pyridine de la formule N (V) R (dans laquelle R possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut), puis, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, on procède à la mise en oeuvre de nlim- porte lesquelles des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre convenable: i) conversion d'un isomère A 2 en l'isomère A 3 souhaitée ii) réduction d'un composé dans lequel B représente >S -> O, pour brmer unccmposé das lequel B est>$S, iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction ester métaboliquement labile et atoxique, iv) formation d'une fonction sel atoxique et v) enlèvement de n'importe quels groupes bloquant la fonction carboxyle et/ou protégeant la fonction N. On peut mettre les réactions susmentionnés i) à v) en oeuvre de manière classique. Dans le procédé (A) décrit ci-dessus, la matière de départ de la formule (II) est, de préférence, un composé dans lequel B représente >S, et la ligne en traits inter- rompus représente une substance du type céph-3-ème Une matière de départ de ce genre, qui s'est révélée être par- ticulièrement appropriée pour la mise en oeuvre du procédé (A) est le dichlorhydrate du ( 6 R,7 R)-7-amino-3-( 1-pyridinium- méthyl) -céph-3-ème-4-carboxylate. Les agents acylants que l'on peut utiliser pour la pré- paration de composés de la formule (I) comprennent des halo- génures d'acides, plus particulièrement les bromures ou chlo- rures d'acides On peut préparer ces agents acylants par la réaction d'un acide (III) ou d'un sel de ce dernier sur un agent d'halogénation, par exemple le pentachlorure de phos- phe, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle. On peut utiliser des acylations utilisant des halogénures d; cides dans des milieux réactionnels aqueux et non aqueux, co=mmod A 6 ment à des températures de -50 à + 50 OC 9 de préférence de -40 à + 300 C, si on le souhaites en présence d'dun agent fixant les acides Les milieux réactionnels appropriés. comprennent des cétones aqueuses, comme l'acétone aqueuses des alcools aqueux, tels que l'éthanol aqueux, des esters, tels que l'acétate d'éthyles des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, des amides 9 tels que le di- m 6thylacétamide, des nitriles, tels que l'acêtonitrile ou des mélanges de 2 ou plus de 2 de ces solvants Comme agents fixant les acides appropriés, on peut citer des amines ter- tiaires (par exemple triéthylamine ou diméthylaniline), des bases inorganiques (par exemple carbonate de calcium ou bis carbonate de sodium) et des oxyranes, tels que des oxydes de 1,2-alkylène inférieur (par exemple oxyde d'éthylène ou oxyde de propylène), qui lient l'halogénure d'hydrogène libéré au cours de la réaction d'acylation On peut utiliser les acides de la formule (III) eux- mêmes à titre d'agents d'acylation pour la préparation de composés de la formule ( 1) Les acylations qui font appel aux acides (III) se mettent avantageusement en oeuvre en présence d'un agent de condensation, par exemple un carbodi- imide, tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ou le N-éthyl- N'-y-diméthylaminopropylcarbodiimide, un composé carbonylé, tel que le carbonyldiimidazole, ou un sel d'isoxazolium, tel que le perchlorate de N-éthyl-5-phénylisoxazolium. On peut également procéder à l'acylation avec d'autres dérives amidogènes d'acides de la formule (III), tels que, par exemple, un ester active, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (par exemple engendré avec l'acide pivalique ou avec un haloformiate, comme un haloformiate d'alkyle infé- rieur) Des anhydrides mixtes peuvent également être formés avec _Zs 3 acides du phosphore (par exemple les acides phospho- rique_ou phosphoreux), l'acide sulfurique ou des acides aliphatiques ou aromatiques sulfoniques (par exemple l'acide toluène-p-sulfonique) Un ester activé peut commodément être formé in situ en utilisant, par exemple le lihydroxybenzo- triazole en présence d'un agent de condensation, comme on l'a - précédemment décrit On peut également préformer l'ester activé. Les réactions d'acylation qui font intervenir les acides libres ou leurs dérivés amidogènes susmentionnés, s'effectuent avantageusement dans un milieu réactionnel anhydre, par ex- emple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le di- mêthylformamide ou l'tacêtonitrile. Un autre procédé d'activation consiste, par exemples à faire réagir un acide de la formule (III) sur une solution ou une suspension préformée en ajoutant un halogénure de carbonyle, 12 2543949 plus particulièrement le phosgène ou le chlorure d'oxalyle, ou un halogénure de phosphoryle, comme l'oxychlorure de phosphore, à un solvant, tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, contenant un (acyl inférieursamide ter- tiaire, tel que le N,N-diméthylformamnide La forme activée de l'acide de la formule (III) peut ensuite être mise en réaction sur un composé du type 7-amino de la formule (I 1) dans un solvant convenable ou dans un mélange de solvants approprié, par exemple un alcanol, tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol en solution aqueuse ou l'alcool industriel dénaturé au méthanol, en solution aqueuse On peut commodé- ment mettre la réaction d'acylation en oeuvre à des tempra- tures qui varient de -50 à + 500 C, de préférence de -40 à + 30 C, si on le souhaite> en présence d'un agent fixant les acides, par exemple une substance telle que décrite plus haut (par exemple la triéthylamine). Si on le souhaite, on peut réaliser les réactions d'acy- lation susmentionnées en présence d'un catalyseur, tel que la 4dimcthylaminopyridine. SV on le souhaite, on peut préparer les acides de la for:e (-III) et les agents d'acylation qui y correspondent et les utiliser sous la forme de leurs sels d'addition d'aci- des Ainsi, par exemple, on peut commodément employer les chlorures d'acide sous forme de leurs sels du type chlorhy- drate et les bromures d'acides sous forme de leurs sels du type bromhydrate. Un composé pyridinique de la formule (V) peut servir de substance nucléophile pour déplacer toute une série de sub- stituants X d'une céphalosporine de la formule (i V) Dans une certaine mesure, la facilité de ce déplacement est pro- portionnelle au p Ka de l'acide HX dont le substituant provient. Par conséquent, des atomes ou des groupes X qui dérivent d'acides forts tendent, en général, à être plus aisément dé- placés que des atomes ou groupes qui proviennent d'acides plus faibles La facilité du déplacement dépend également, dans une certaine mesure, du caractère précis du substituant R dans le composé de la formule (V). Le déplacement de X par le composé pyridinique de la formule (V) peut commodément s'effectuer en maintenant les réactifs en solution ou en suspension La suspension se réalise avantageusement en utilisant de 1 à 10 moles du composé pyridinique. Les réactions de déplacement nucléophile peuvent commo- dément se mettre en oeuvre sur les composés de la formule (IV) dans laquelle le substituant X est un atome d'halogène ou un groupe acyloxy, par exemple tels que décrits ci-dessous. Groupes acyloxy Les composés de la formule (IV) dans laquelle X repré- sente un radical acétoxy sont des matières de départ commodes à utiliser pour la mise en oeuvre de la réaction de déplace- ment nucléophile sur le composé pyridinique de la formule (V). D'autres matières de départ qui appartiennent a cette classe comprennent les composés de la formule (IV) dans laquelle X rzorésente le reste d'un acide acétique substitué, par exem- Pt;, l'7 acide chloracétique, l'acide dichloracétique et l'acide t luoracétique. Les réactions de déplacement sur des composés de la for- Àmule (IV) possédant des substituants X de cette classes plus particulièrement dans le cas o X représente le radical kcêtoxy, peuvent être facilitées par la présence d'ions io- dure ou isocyanate dans le milieu réactionnel Les réac- tions de ce type sont décrites avec de plus amples détails dans les mémoires descriptifs des brevets britanniques NO 1 132 621 et I 171 603. * Le substituant X peut également provenir de l'acide formique, d'un acide haloformiquep comme l'acide chlorofor- nique, ou d'un acide carbamique. Lorsque l'on utilise un composé de la formule (IV) dans laquelle X représente un radical acétoxy ou acétoxy substitué, il est généralement souhaitable que le symbole R 3 dans la formule (IV) représente un atome d'hydrogène et que B repré- sente> S Dans ce cas, la réaction s'effectue avantageuse- ment dans un milieu aqueux, de préférence un p H de 5 à 85 plus particulièrement de 5,5 à 7. Le procédé décrit ci-dessus, qui fait appel aux composés de la formule (IV) dans laquelle X représente le reste d'un acide acétique substitué, peut se mettre en oeuvre de la ma- nière décrite dans le mémoire descriptif du brevet britan- nique N 1 241 657. Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente le radical acétoxy, la réaction se réalise commodément à une température de 30 C à 1100 C, de préférence de 50 à 80 C. Halogènes On peut également commodément utiliser des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, à titre de matières de départ pour la mise en oeuvre de la réaction de déplacement nucléophile sur le composé pyridinique de la formule (V) Lorsque l'on utilise d'es composés de la formule (IV) de cette classe, B peut re- résenter > S O et R 3 peut représenter un groupe blo- nuant la fonction carboxyle La réaction se met commodément en oeuvre dans un milieu non aqueux qui comprend, de préfé- rence,-un ou plusieurs solvants organiques, avantageusement d'une nature polaire, comme des éthers, par exemple le di- oxanne ou le tétrahydrofuranne, des esters, par exemple l'acétate d'éthyle, des amides, par exemple le formamide et les N,N-dim 6thylformamide et des cétones, par exemple l'ac' tone Dans certains cas, le composé pyridinique peut lui- même constituer le solvant D'autres solvants organiques appropriés sont décrits avec de plus amples détails dans le mémoire descriptif du brevet britannique N I 326 531 Le milieu réactionnel ne doit être ni extrêmement acide, ni extrêmement basique Dans le cas de réactions effectuées sur des composés de la formule (IV) dans laquelle R 3 2543949 représente un radical bloquant la fonction carboxyle, le produit du type 3-pyridiniumméthyle sera formé sous forme de l'halogénure sel correspondant qui peut, si on le souhaite, être soumis à une ou plusieurs réactions d'échange ionique pour obtenir un sel comportant l'anion souhaité. Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que dé- crit plus haut, on réalise commodément la réaction à une température de -10 à + 500 C, de préférence de + 10 à + 30 C. On peut séparer le produit réactionnel du mélange ré actionnel qui peut contenir, par exemple, une'matièlre de départ du type des céphalosporines non modifiée et d'autres substances, par mise en oeuvre de toute une série de procédés comprenant la recristallisation, l'ionophorèse, la chromato- graphie sur colonne et l'utilisation d'échangeurs d'ions (par exemple en mettant en oeuvre des résines de chromato- graphie ou d'échange d'ions) ou des résines macroréticuaires. On peut transformer un dérivé du type ester de A 2 eéphaljsporine, obtenu par mise en oeuvre du procédé suivant la presente invention>en le dérivé A 3 correspondant souhaité, par ie-e",ple, par traitement de l'ester A 2 par une base, comme la pyridine ou la triéthylamine. On peut également oxyder un produit de la réaction du type céph-2-ème pour obtenir le 1-oxyde de céph-3-ème corres- pondant, par exemple par la réaction sur un peracide, par exemple l'acide peracétique ou l'acide m-chloroperbenzolque, on peut subséquemment réduire le sulfoxyde ainsi obtenu de la manière décrite dans la suite du présent mémoire, en vue d'obtenir le sulfure de céph-3-ème correspondant voulu. Lorsque l'on obtient un composé dans lequel B représente > O,0 ce composé peut être transformé en le sulfure correspondant, par exemple, par réduction du sel d'acyloxy- sulfonium ou d'alcoxysulfonium correspondant, préparé in situ, par la réaction sur, par exemple le chlorure d'acétyle dans 16 2543949 le cas d'un sel d'acétoxysulfonium, la réduction étant ef- fectuée par, par exemple, du dithionite de sodium ou par un ion iodure, comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, par exemple l'acide ac- tique, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le dim 6thylformamide ou le diméthylacétamide On peut effectuer la réaction à une température qui varie de -20 à + 50 C. On peut préparer les esters métaboliquement labiles des composés de la formule (I) par la réaction d'un composé de la formule (l) ou d'un sel ou d'un dérivé protégé de ce composé, sur l'agent estérifiant approprié, tel qu'un halogénure d'acyloxyalkyle (par exemple l'iodure), la réaction s'effectuant commodément dans un solvant organique inerte, tel que le diméthylforma- mide ou l'acétone, cette réaction étant suivie, lorsque cela se révèle nécessaire, de l'élimination de n'importe quels groupes protecteurs. On peut former les sels avec des bases des composés de lu formule ( 1) en faisant réagir un acide de la formule (I) stz= 3 base convenable Ainsi, par exemple, on peut prépa- rer les sels de sodium ou de potassium en utilisant le sel du type 2-éthylhexanoate ou du type bicarbonate respectif. On peut préparer les sels d'addition d'acides en faisant réagir un composé de la formule (I) ou un ester métabolique- ment labile d'un tel composé, sur l'1 acide approprié. Lorsque l'on obtient un composé de la formule (I) sous la forme d'un mélange d'isomères, on peut obtenir l'isomère syn, par exemple, par mise en oeuvre de procédés classiques, comme par cristallisation ou par chromatographie. Pour l'emploi à titre de matièresde départ pour la pré- paration de composés de la formule générale (I) conformes à la présente invention, on utilise, de préférence, des composés de la formule générale (III) et des anhydrides et halogénures d'acides qui y correspondent, sous leur forme isomère syne ou sous la forme de mélanges des isomères syn et des isomères 17 2543949 anti correspondants, qui contiennent au moins 90 % de 1 'iso- mère syn. Les acides de la formule (III) et leurs dérivés consti- tuent eux-mêmes de nouveaux composés et il est bien évident que la portée de la présente invention s'y étend également. On peut les préparer par l'éthérification d'un composé de la formule R 2 s X (VI) 25 \ _ / C COOR 4 OH NOH (dans laquelle R 2 possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut et R 4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle) ou d'un sel d'un tel composé, par réaction sélective sur un composé de la for- e"ule générale T.CH 2 _ (VII) (dans laquelle T représente un atome d'halogène, tel que le chilore, le brome ou l'iode, un radical sulfate ou sulfonate, tel que tosylate), cette éthérification étant suivie de l'télimination de n'importe quel groupe R 4 bloquant la fonc- tion carboxyle On peut procéder à la séparatipn des iso D mères, soit avant, soit après la réaction d'éthérification de ce genres On met commodément la réaction d'éthérification en oeuvre en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium ou l'hydrure de sodium et on la réalise, de pré- férence dans un solvant organiques par exemple le sulfoxyde de diméthyle, un éther cyclique, tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane, ou un amide NN-disubstitué, comme le diméthyl- formamide Dans ces conditions, 2 aconfiguration du groupe oxy- imi dmere sensiblemernt N modifiée par a mise ai oeuvre 2 a zac- tion d'éthérification Lorsque l'on utilise le composé de la formule (VI) sous la forme d'un acide libre ou d'un sel avec une base, on procède généralement à la réaction d'éthérifica- tion en présence d'une base forte, par exemple le t-butylate de potassium, une quantité suffisante de base forte étant ajoutée pour former un bianion Au surplus, on doit effec- tuer la réaction en présence d'une base si l'on utilise un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule (VI), la quantité de base suffisant à neutraliser rapidement l'acide en question. On peut également préparer des acides de la formule (III) en faisant réagir un composé de la formule: R 2 CO COOR (VIII) (dans laquelle R 2 et R 4 possèdent les significations précé- demment indiquées) sur un composé de la formule H 2 N O CH 2 (IX) suivie de l'tlimination de n'importe quel radical R 4 bloquant la fonction carboxyle et, si cela se révèle nécessaire 9 de la séparation des isomères syn et antiî. On peut convertir les acides de la formule (III) en les anhydrides et halogénures d'acides correspondants et en les sels d'addition d'acides par mise en oeuvre de procédés clas- siques, par exemple, de la manière décrite plus haut. Lorsque X représente un atome d'halogne (cg'est-àdire de chlore, de brome ou d'iode) dans la formule (IV), on peut préparer les composés de départ du type céph-3-ème d'une manière classique, par exemple par halogénation d'un Av oxyde d'amino-3-méthylc 6 ph-3-ème 4-carboxylate 7 pprotég Sp élimination du groupe protégeant la fonction 7 p O acylation du composé 7 P-amino ainsi obtenu pour former le radical 7 P- acylamido, par exemple d'une manière analogue à celle décrite 19 2543949 à propos du procédé (A) ci-dessus, suivie de la réduction du groupe 1 P-oxyde ultérieurement au cours de la suite des opé- rations Cette façon de faire se trouve décrite dans le brevet britannique N 1 326 531 On peut préparer les compo- sés du type céph-2-ème correspondants par le procédé décrit dans la demande de brevet néerlandais publiée N 6 902 013, par la réaction d'un composé du type 3-méthylcéph-2-ème sur le N-bromosuccinimide, de façon à obtenir le composé du type 3-bromométhylcéph-2-ème correspondant. Lorsque X représente un groupe acétoxy dans la formule (IV), on peut préparer les matières de départ de ce genre, par exemple, par l'acylation de l'acide 7-aminocéphalospora- nique, par exemple d'une manière analogue à celle décrite à propos de la mise en oeuvre du procédé (A) susmentionné On peut préparer les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente d'autres radicaux acyloxy par l'acylation des composés 3-hydroxyméthyliques correspondants que l'on peut préparer, par exemple, par l'hydrolyse des composés 3-acétoxy- méthy Ziques appropriés, par exemple de la manière décrite, notai-_:ent dans les mémoires descriptifs des brevets britan- nique: N O 1 474 519 et 1 531 212. On peut également préparer les matières de départ de la formule (II) de manière classique, par exemple, par déplace- ment nucléophile du composé 3-acétoxyméthylique correspondant par le nucléophile convenable par exemples de la manière décrite dans le mémoire descriptif du brevet britannique No 1 028 563 v ou par la mise en oeuvre du procédé décrit dans le mémoire descriptif du brevet britannique N 02 052 490 A. Un autre procédé de préparation des matières de départ de la formule (II) se caractérise par la déprotection d'un composé 7 P-amino protégé correspondant, réalisée d'une manière clas- sique, par exemple en utilisant P C 11 e ' 2543949 Il faut bien comprendre que, dans le cas des transfor- mations susmentionnées, il peut se révéler nécessaire de protéger n'importe quels radicaux sensibles présents dans la molécule du composé en question, afin d'éviter l'apparition de réactions secondaires indésirables Par exemple, au cours de la mise en oeuvre de n'importe lesquelles des séquences réactionnelles énumérées plus haut, il peut se révéler né- cessaire de protéger le radical NH 2 du groupement aminothia- zolyle, par exemple par tritylation, acylation (par -exemple chloracétylation ou formylation), protonation ou par mise en oeuvre de n'importe quel autre procédé classique Le groupe protecteur peut ultérieurement être enlevé par l'intermédiaire de n'importe quelle méthode commode qui ne provoque pas de dégradation ou décomposition du composé souhaité, par exemple dans le cas d'un radical trityle, par l'utilisation d'un acide carboxylique éventuellement halogénéS, par exemple l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracétique ou l'acide trifluoracétique, ou en utilisant un acide miné- ral, par exemple l'acide chlorhydrique, ou des mélanges de ces acides, de préférence en présence d'un solvant protique, tel que l'eau ou, dans le cas d'un groupe chloracétyle, par traitement par la thiourée. Les radicaux bloquant la fonction carboxyle utilisés pour la préparation de composés de la formule ( 1) ou pour la pré- paration de matières de départ nécessaires> sont avantageuse- ment des radicaux que l'on peut aisément séparer au cours d'une étape appropriée de la suite des réactions, commodé- ment au cours de la dernière étape Cependant, dans certaines circonstances, il peut être commode d'utiliser des groupes bloquant la fonction carboxyle, métaboliquement labiles et atoxiques, comme les radicaux acyloxyméthyle ou acyloxy 6thyle (par exemple acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ou pivaloyiorxy? méthyle) et conserver ceux-ci dans le produit final de macon à obtenir un ester convenable d'un composé de la formule (I') 21 2543949 Les groupes bloquant la fonction carboxyle appropriés sont bien connus des spécialistes de cette techniques une liste de groupes carboxyle bloqués illustrative figurant dans le mémoire descriptif du brevet britannique NO 1 399 086 Les groupes carboxyle bloqués préférés sont les radicaux aryl (alcoxy inférieur) carbonyle, tels que p-méthoxybenzyloxy- carbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle et diphénylméthoxy- carbonyle, des radicaux (alcoxy inférieur) carbonyle, tels que tbutoxycarbonyle et des radicaux halo (alcoxy inférieur) carbonyle, tels que 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle Le radical bloquant la fonction carboxyle peut subséquemment être enlevé par mise en oeuvre de n'importe lesquels des procédés appro- priés décrits dans la littérature technique, ainsi, par exemple, on peut appliquer dans de nombreux cas une hydrolyse catalysée par un acide ou une base, tout comme on peut pro- céder à des hydrolyses à catalyse enzymatique. On peut présenter les composés antibiotiques conformes à la présente invention en vue de leur administration sous n'importe quelle forme appropriée, par analogie aux formes d'administration utilisées pour d'autres antibiotiques et, par conséquent, la portée de la présente invention s'étend également à des compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé antibiotique conforme à la présente in- vention, convenant à l'utilisation en médecine humaine ou vétér inaire En vue de leur emploi, on peut préparer ces compositions de manière classique à l'aide de n'importe quels excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaireso On peut présen ter les composés antibiotiques conformes a la présente invention sous forme de compositions convenant à l'injection et ces préparations peuvent prendre la forme de doses unitaires, être introduites dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, au besoin avec un conservateur additionnel Les compositions peuvent également adopter des formes comme des suspensionsg des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux 22 2543949 ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composi- tion, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion L'ingrédient actif peut aussi se présen- ter sous la forme d'une poudre convenant à la reconstitution de la composition pharmaceutique voulue à l'aide d'un véhicule convenable, par exemple l'eau apyrogène stérile, avant son emploi. Si on le souhaite, ces compositions pulvérulentes peuvent contenir une base atoxique convenable, afin d'améliorer la solubilité dans l'eau de l'ingrédient actif et/ou d'assurer que lorsque la poudre est ajoutée à l'eau de reconstitution, le p H de la composition aqueuse ainsi obtenue soit physiolo- giquement compatible La base peut également être présente dans l'eau servant à reconstituer la composition pharmaceu- tique avec la poudre La base peut être, par exemple, une base inorganique, comme le carbonate de sodium, le bicarbo- nate de sodium ou l'acétate de sodium, ou une base organique, comme la lysine ou l'acétate de lysine. On peut également présenter les composés antibiotiques sous forme de suppositoires contenant, par exemple, des bases pour suppositoires classiques, telles que le beurre de cacao ou d'autres glycérides. Les compositions destinées à l'usage en médecine vétéri- naire peuvent, par exemple, se présenter sous la forme de préparations intramammaires dans des bases à libération ra- pide ou retardée de la substance medicamenteuse Les compositions peuvent contenir a partir de O D 1 %, par exemple de 0,1 à 99 %Rde la matière active, en fonction du mode d'administrationo Lorsque les compositions se présen- tent sous la forme de doses unitaires 9 chaque dose initaire contient, de preférence, de 100 à 3000 mg d'ingrédient actlf D par exemple de 200 à 2000 mg de cet ingrédient actifo La dose quotidienne destines au traitement de 19 tre humain adulte varie, de préférence, de 200 à 12-000 mg, par exemple de 1000 à 9000 mg de principe actif par jour, en fonction, entre autres; de la nature de l'infection et du mode et de la fréquence de l'administration Dans l'ensemble, on peut re- courir à l'administration par la voie intraveineuse ou intra- musculaire, par exemple en utilisant de 400 à 4000 mg par jour de l'ingrédient actif pour le traitement de l'être humain adulte Pour le traitement d'infections à Pseudomonas, des doses quotidiennes supérieures peuvent être nécessaires On comprendra parfaitement que, dans certaines circonstances, par exemple pour le traitement de nouveaux-nés, il peut être sou- haitable de n'utiliser que des doses unitaires et des doses auotidiennes réduites. On peut administrer les composés antibiotiques suivant la présente invention en combinaison à d'autres agents théra- peutiques, comme des antibiotiques, par exemple des pénicil- Ulines ou des céphalosporines. Les exemples qui suivent illustrent-la présente invention. Dans ces exemples, toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius L'abréviation DMSO désigne le sulfoxyde de diméthyleo Le Sorbsil U 530 est un gel de silice fabriqué par >a société Joseph Crosfield and Son de Warrington, Lancashire, Angleterre L'Amberlite LA-2 est une résine échangeuse d'anions liquide faiblement basique, l'Amberlite XAD-2 est une résine macroréticulaire non fonctionnelle, ces deux ré- sines étant fabriquées par la société Rohm et Haas de Ph Philadelphie, E U A. Préparation 1 Z 2-Ccloroovlmthoxvimino-2-2-tritlaminothiazole-4-yl)- acétate d' éthle On a agité du (Z)-2-hydroxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole- 4-Syl)aceétate d'thyle, chlorhydrate sel ( 30 g)> avec du bromure de cyclopropylméthyle ( 13,5 g) dans du sulfoxyde de diméthyle ( 150 ml) contenant du carbonate de potassium ( 30 g) a 2 * 19 sou 5 atmosphère d'azote, pendant 7 heureso On a réparti le mélange entre du chlorure de méthylène et de -eauo On a ex- trait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire de 24 2543949 chlorure de méthylène et on a lavé les solutions organiques réunies avec de l'eau Après séchage à l'aide de sulfate de magnésium, on a concentré la solution et on l'a introduite dans une colonne de gel de silice Sorbsil U 30 ( 200 g) On a procédé à l'élution du contenu de la colonne avec de l'acétate d'éthyle ( 10 à 30 %) dans de l'éther de pétrole (P E 40 o-60 oo). L'évaporation des fractions appropriées a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre ( 20,9 g); kmax (éthanol) 234,5 nm Elm 403); Xf 254 5 nm (El%m 302); 259,5 nm E 1 t i 67)m 1 inf i 1 nmc il Ecm 267); 265 nm (Elcm 229); 271,5 nm (E-m 190) et l cm 1 %lm c 294 nm,(Eicm 111); vm x (CH Br 3) 3398 (NH), 1730 (ester), 1593 et 1491 cm (double liaison aromatique) Préparation 2 Acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2 ( 2-tritylaminothiazole- 4- 1 l)acétique On a dissous le produit de la préparation 1 ( 20 g) dans de l'éthanol ( 200 m)) et on y a a Jouté de l'hydroxyde de sodium ( 2,12 g) dans de l'eau ( 40 ml) On a porté le mélange au reflux pendant 45 minutes, au cours desquelles la préci- pitation s'opéra On a chassé une certaine partie de l'tétha- nol (environ 150 ml) par distillation et on a refroidi le résidu On a réparti le mélange entre du chlorure de mé- thylène et de l'eau contenant de l'acide chlorhydrique 2 N ( 70 ml) On a lavé la couche organique à l'eau, chaque couche aqueuse étant réextraite avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène On a séché les couches organiques ré- unies à l'aide de sulfate de magnésium et on les a évaporées de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 20 g) Xinf (éthanol) 234,5 nm (EB 1 383),259,5 nm ( 1 %m 242); 266 5 nm E'cm 226) et 272,5 nm (E 1 lm 217); (Nujol) 3260 (NH) et 1685 cm (acide) 1685 cm 71 (acide). Préparation 3 ( 6 R, 7 R) -3-Bromométhyl-7 ( Z) -2-cyclopropylméthoxyimino-2- ( 2-trit Vlaminothiazole-4-vl) -acétamido Z-céph-3-ème-4- carboxylate de diphénylméthyle On a ajouté du chlorure d'oxalyle ( 0,37 ml) à une solution de NN-diméthylformamide ( 0,38 ml)-dans du chlorure de méthylène ( 10 ml) à -20 , sous agitation et sous atmos- phère d'azote On a agité le mélange sous refroidissement à l'eau glacée pendant 10 minutes, puis on l'a refroidi jusqu'à -200 On a ajouté de l'acide (Z)-2-cyclopropyl-' méthoxyimino-2 ( 2-tritylaminothiazole-4-yl) acétique ( 1,94 g) et on a agité la solution sous refroidissement à l'eau glacée, pendant 10 minutes, avant de la refroidir à -20 o On a ajouté une suspension de ( 6 R, 7 R)-7-amino-3-brométhylcéph-3-ème-4- carboxylate de diphénylméthyle ( 1,98 g) dans du chlorure de méthylène ( 10 ml) contenpnt de la N,N-diméthylaniline' ( 1,76 ml) Une solution limpide se forme lorsque l'on a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à 210 en l'espace d'une heure On a lavé la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, chaque liqueur de lavage étant réextraite avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène et on a séché les extraits réunis avec du sulfate de magnésium et on les a évaporés jusqu'à un petit volume o On a filtré la solution à travers du Sorbsil U 30 ( 50 g) dans de l'acétate d'éthyle et on a évaporé l'éluat On a cristallisé le résidu ( 3,54 g) dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole (P.E 40 à 600), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre 2,43 g);P F 135 à 1470, /_V 2-11 t,9 (c 0,6, c Hc 15). EXQEMPLE I ( 6 R 7 R)-7-/TZ)-2-( 2-Aminothiazole-4 l)-2 rcycloprroolm 6thoxy-_ iminoac 6 tamîdo 7-3-( 1-P Yridiniumméthyl céph-3-ème-4-carboxyv late, dichlorhydrate sel On a ajouté du chlorure d'oxalyle ( 0,74 ml) à une solu= tion agitée de N,N-diméthylformamide ( 0,76 ml) dans du chlo- rure de méthylène ( 20 ml) à -201, sous atmosphère d'azote. 26 2543949 On a agité le mélange sous refroidissement à l'eau glacée pendant 10 minutes et on l'a ensuite refroidi jusqu'à -20 o. On a ajouté de l'acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2 ( 2- tritylaminothiazole-4-yl)acétique ( 3,87 g), et on a agité la solution sous refroidissement à la glace pendant 10 mi- nutes On a refroidi la solution jusqu'à -20 et on l'a ajoutée à une solution de dichlorhydrate de ( 6 R,7 R)-7-amino- 3-( 1 -pyridiniumméthyl) céph-3-ème-4-carboxylate dihydraté ( 3,04 g) dans de l'alcool industriel dénaturé au méthanol ( 24 ml) et de l'eau ( 6 ml) contenant de la diéthylamine ( 4,7 ml) à -7 , sous vigoureuse agitation On a laissé la solution se réchauffer jusqu'à 21 en l'espace de 15 minutes. On l'a ensuite lavée à deux reprises avec de l'eau, en pro- cédant chaque fois à une réextraction à l'aide de chlorure de méthylène On a séché les couches organiques réunies avec du sulfate de magnésium et on les a évaporées jusqu'à obtention d'une huile gommeuse que l'on a triturée avec de l'éther diéthylique pour obtenir un solide ( 4,58 g) On a dissous ce solide ( 4,31 g) dans de l'acide formique et on y a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré ( 1,6 ml) Après agitation pendant 1 heure à 210, on a filtré le mélange et on a soumis le gâteau de filtration à une lixiviation à l'acide formique On a évaporé les filtrats réunis et on a trituré le résidu avec de l'acétone de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 3,20 g); Z 72 D 1-38,0 (C 1,26, o a nm E 1 % D DMSO 0); Xmax (tampon à p H 6) 255 nm (Ecm 3 o 07); Xf 240 nim, SI/o 1 128). E 1 cm 287) et 289,5 nm ( 1 % 128) EXEMPLE 2 (a) ( 6 R, 7 R)-3-Acétoxéth 1-7-/TZ)-2-cclopr lméthoxyimino)= 2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl-)acétamido 7 céph-3-ème-4- carboxylate de t-butyle On a ajouté du chlorure d'oxalyle ( 0,74 ml) à une solu- tion de diméthylformamide ( 0,76 ml) dans du chlorure de méthylène ( 20 ml) à -20 , sous agitation et sous atmosphère 27 2543949 d'azote Après 10 minutes d'agitation sous refroidissement a la glace, on a refroidi le mélange jusqu'à -20 et on y a ajouté de l'acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2 ( 2-trityl- aminothiazole-4-yl)acétique ( 3,88 g), Après 10 minutes de refroidissement à l'eau, on a refroidi la solution Jusqu'à -20 et on y a ajouté une solution de 3-acétoxyméthyl-7- aminocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle ( 3,28 g) dans du chlorure de méthylène ( 20 ml) contenant de la N,N-diméthyl- aniline ( 2,52 ml) On a agité la solution à 21 O pendant 1 heure On a ensuite lavé la solution successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, en procédant chaque fois à une extraction par du chlorure de méthylène. On a séché les solutions organiques réunies sur du sulfate de magnésium, on les a concentrées et on les a chromatogra- phiées sur du Sorbsil U 30 ( 150 mg) dans de l'acétate d'éthyle ZTO à 40 % dans de l'éther de pétrole (P Po F 40-6007 pour donner le composé indiqué dans le titre ( 5,79 g); Z 721 + ID ,3 (c 1,11, CHC 3), (CH Br 3) 3400 (NH), 1790 (p-lactame), 1729 (esters) et 1689 et 1512 cm 71 (amide). (b) Acide ( 6 R,7 R)-3-acétoxvméthl Z)-( 2-aminothiazole- 4-yl) -2-cyclopropylméthoxyimino 7 ac étamtdocéph-3-ème-4- * carboxylique, chlorhydrate sel On a dissous le produit de l'étape (a) ( 5, 60 g) dans de l'acide formique ( 22 ml) et on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré On a agité la solution à 21 pen- dant 1 heure et on a filtré le mélange On a soumis le gâteau de filtration à une lixiviation à l'acide formique et on a ajouté les filtrats réunis à de l'éther diisopropylique agité ( 620 ml) On a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l'éther diisopropylique et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 3,73 g), -72 D 1 + 37,250 (c 0,59, DM 50), max (Nujol) 3700 2300 (NH' et OH), 1780 (P-lactame), 1725 (ester et acide) et 1662 et 1543 cm 1 (amide). 28 - (c) ( 6 R,7 R)-7-/TZ)-2-( 2-Aminothiazole-4-yl)-2-c Yclopro Dyl- méthoxviminoacétamido 7-3-( 4,carbamoyl-l pyridiniumméthyl)- céph-3-ème-4-carboxylate On a mélangé le produit de l'étape (b) ( 1,58 g) à du bicarbonate de sodium ( 500 mg) et on a lentement a Jouté de l'eau ( 2 ml) sous chauffage jusqu'à 50 , opération qui a provoqué la formation d'un sirop On a ajouté de l'iso- nicotinamide ( 1,45 g), cette addition étant suivie de celle de bicarbonate de sodium supplémentaire pour a Juster le p H du mélange à 7, 0 On a ajouté de l'iodure de sodium ( 6,67 g) et on a chauffé la solution jusqu'à 80 sous agitation On a maintenu cette solution à 80 pendant 3, 5 heures On a laissé refroidir le sirop et on l'a dilué avec de l'acétone ( 250 ml) sous agitation On a recueilli le solide par fil- tration et on l'a lavé convenablement à l'acétone pour le sécher ensuite sous vide On a dissous le solide dans de l'eau et on a introduit la solution dans une colonne de résine Amberlite XAD-2 On a élué la colonne avec de l'eau et ensuite de l'éthanol à 25 % dans de l'eauo On a analysé les fractions en examinant leurs spectres UV et on a réuni les fractions appropriées d'éluat pour les évaporer ensuite jusqu'à l'obtention d'une huile On a trituré cette huile avec de l'acétone de façon à recueillir le composé indiqueda ie titre ( 360 m 9); tmax (p H 6 tampon au phosphate) 231 - nm E 1 %338); m 1 % (El 338); infl 2515 nm (Elcm 30) et 292 nm (El% 146); vmax (Nujol) 1775 ( 8-lactame) 1680 1 Maxcm (amide) et 1615 cm 1 (carboxylate). Example 3 - ( 6 R,7 R)-7 l(Z) 2-( 2-Aminothiazd -4-y V 1)-2 =y clpr P méthoxyiminoacetamidol-3-( 1-pyridiniummethyl)ceph-3-ème-4- carboxylate On a agité le dichlorhydrate sel du composé indiqué dans le titre ( 420 mg) avec de l'eau ( 5 ml) et de l'acétate d'éthyle ( 4 ml), et on a ajouté, goutte à goutte, de la résine Amnberlite Lk-2 ( 0,6 ml)q en vue d'ajuster le p H du mélange a 5,2 On a extrait la couche organique par une quantité supplémentaire d'eau et on a lavé les couches aqueuses réunies à l'acétatedeéthyle L'évaporation a permis d'ob- tenir une gomme que l'on a triturée avec de l'acétone de façon àrecueillir le composé indiqué dans le titre ( 270 mg); Z 5721 69,7 % (c 1, 14, DMSO); Xm (tampon à p H 6) 256 nm (SîA% 362); X 21 nm( 1 % 54)e 92 N E% 14 1 cm inf 12 i nm 1 Ecm 34)e 92 =( 145 m EXEIPLE 4 (a) (i S, 6 R 7 R)-3-Bromométhvl-7-/ Z)-2-cyclopnro Dvlméthoxv- iroino-2-( 2-tritvlaminothiazole-4-yl)acétaioch-= ème-4-carboxylate de diphénvlméthyle, 1-oxyde On a dissaus du ( 6 R,7 R)-3-bromométhyl-7-=j( 2)-2-cyclopropyl- méthoxyimino-2 ( 2-tritylaminothîazole-4-yl)acétamido 7 cépoh- 1.5 3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle ( 1,2 g) dans du chlorure de méthylène ( 10 ml) et on a ajouté de l'acide 3-chloroperbenzoique ( 292 mg) sous agitation et refroidis-. sement à l'eau glacée Après 50 minutes, on a lavé la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau (à deux reprises) Après séchage à l'aide de sulfate de magnésium, on a concentré la solution et on i a purifiée sur une colorne de Sorbsîl U= 50 ( 50 g) que lton a éluée à l'ctt dtêthyle ( 50 à 80 %) dans de l'éther de pétrole (P E 40 à 600)9 de manière à obtenir le composéi-di qué clans le-titre ( 270 mg),,la 21 _ 69 7 % ( 2 1,14 DM 50), 1) (p H 6 taixon à 256 nmn E 1 % 362), Xi 121 Max c 1 nm ( 340) -et 292 nm (E m 145). (b) ( 1 S 6 R 7)-7-/t Z)-2-Cyclopropylméthoxyimino-2- 2-trî-= t lamînothiazolte-4-y) acétamid 73 ( 1 pyinuméhl cé-ph-3-ème-4-carboxvlate de dîphénléye I ode bromure On a dissous le produit de l'étape (a) dans de la pyri- dine ( 0,2 ml) et on a agité la solution à 210 pendant -environ 2543949 2,5 heures On a dilué la solution avec de l'éther diéthy- ligue ( 8 mil) et, après agitation pendant 10 minutes, on a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l'éther diéthylique et on l'a séché de façon à obtenir le compose indiqué dans le titre ( 90 mg); L:a 721-65,20 (c 1,38, O H 01 I) -'Mx (Nu Jol) 3700-3100 (NH et H 20), 1803 (P-lactame), 1727 (ester), 1682 + 1514 (amide) et 1028 cm-' (sulfoxyde). (c) ( 6 R, 7 R) -7-/t Z)-2-Cyclopro Dylméthoxyimino-2-( 2-trityl aminothiazole-4-yl)acétamnido 7-3-( 1-,Pvridin umméthy)L 1 éph- 3-ème-4-carboxylate de di hnléhlhlgnr ite Sous agitation, on a mis du bromure de 1-oxyde de (is, 6 Ry 7 R) -7-J Zl)-2-cyclopropylméthoxyînino-2 ( 2-tritylamino- thiazole-4-yl) acétamido 7-3 (l-py-rîdiniumnméthyl) céph-3-ème- 4-carboxylate de diphénylméthyle ( 300 mg) en suspension avec de l'iodure de potassium ( 0,24 g) dans de l'acétone ( 2 ml)t sous refroidissement à l'eau glacée On a ajouté du chlorure d'acétyle ( 0,1 ml)- Après agitation sous refroidissement pendant environ 1,5 heure, on a versé la solution dans une solution de métabisulfite de sodium ( 0,12 g) dans de l'eau ( 15 ml) On a recueilli le précipité ainsi obtenu par-fil- tration, on l'a lavé à l'eau et à l'éther diéthylique et on l'a séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre ( 300 mng): %?a (Nujol) 3700-3100 (NH)q 1790 ( 0-lactame)v 1721 (ester) et 1689 et 1518 cm= 1 (amide); T (d 6-DMSO) contenant 1,03, 1,33 et 1,82 (protons pyridinium), 3,,08 (COOCH), 3,23 (proton thiazole), 4,05 (dgdg J 9 et 5 HZ; 7-H) et 6,08 (d. J 6 HZ; NOCH 2-)' (d) ( 6 R,7 R)-7-/TZ)-2-( 2 '-Aminothiazole'-4-y 12)-2-=cvcloorpl méthoxyîminoacétamido -3 I -vrîd Iniumméthvl)céph-3-ème 4-carboxylate 2 dichlorhydrate sel on a mélangé du ( 6 R, 7 R)-7-Lz)-2 -cyclopropylméthoxyiîiîno- 2 ( 2-tritylaminothiazole-4-yl) acétbamîdo 7-3-=( 1 -pyridinîum- méthyl) céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylmêthyleq halogén"Ure mixte ( 200 mg), à de l'1 acide formique (O 0,8 mil) à 210 I et on a ajouté de l'acide chlorhydrique concent-ré ( 0,06 mil) On a agité le mélange à 210 pendant 2 heures et on l'a ensuite filtré On a soumis le gâteau de filtration à une lixivia- tion à l'acide formique et on a ajouté les filtrats réunis à de l'acétone ( 10 ml) et de l'éther ( 3 ml) On a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé et séché de façon a obtenir le composé indiqué dans le titre ( 22 mg) dont les caractéristiques spectroscopiques ressemblaient à celles du produit de l'exemple 1. EXEMPLE 5 (a) ( 6 R, 7 R)-7-/TZ)-2-Cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-=tritvlamino- thiazole-4-yl) acétamîdo 7- 3-(I -pyidiniumméthyl)-céph- 2- ème-4 carboxylate de diphnyliméthyle, bromure On a dissous ( 6 R, 7 R)-3-bromométhyl-7-j Z"Z)-2-cyclopropyl- méthoxyimîno-2-( 2-tritylaminothiazole-= 4-yl) acétamido 7 céph-3-. ème-4-carboxylate de diphénylméthyle ( 100 mg) dans de la pyridine ( 0,2 ml) et on a agité la solution à 2101 pendant heures On a dilué la solution à l'aide d 'éther diéthyli- que ( 8 ml) et, après 10 minutes, on a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l' éther diéthylique et on l'a ' séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (l O Ozng>;v (Nujol) 3390 (NH), 1809 ($-l'actame), 1730 max -1 (ester) et 1682 et 1513 cml(amide); -r(d 6-DMSO> en- -globait 1,00, 1,42 et 1,93 (protons pyridinium), 3305 , 3,,24 lproton thiazole), 4,42 (d,d, J 9 et 5 HZ; 7-E) et 6,12 . (LI) (l B, 6 R 27 R)-7-/TZ)-2-Cvclopropylmêthoxvîmino-2 ( 2 t-rity-1 amînothiazole-4-yl) acétmîdo 7-3 (I-pyridiniumméthvl)cé-ph- 3-ème-4-carboxvlate de di-phénylméthylle, 1 -ox vde boue On a dissous du 'bromure de (GR, 7 R) -7-ZTZ)-2-cyclopropyl- méthoxyîmino-2 ( 2-tritylaminothiazole-4-yl) acétamido 7-, 3- ( 1 - pyridîinumméthyl) céph-2-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle ( 300 mg) dans du chlorure de méthylène ( 5 mi), sous agitation et refroidissement à la glace On a ajouté de l'acide 3-chloroperbenzo Ique ( 70 mg) Après 1, 5 heure, on a lavé la solution avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau et on l'a séchée sur du sulfate de magnésium On a évaporé la solution jusqu'à l'obtention d'une gomme que l'on a triturée avec de l'éther diéthylique pour obtenir un solide On a dissous ce solide dans du chlorure de méthylène ( 5 ml) et on a ajouté une quantité supplémentaire d'acide 3-chloroperbenzo Ique à des intervalles de 30 minutes On a lavé la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, avec une solution de méthabisulfite de sodium et avec de l'eau et on l'a ensuite séchée sur du sulfate de magnésium. Après l'évaporation, on a trituré les résidus avec de l'éther diéthylique de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, brut ( 230 mg) On a purifié un échantillon du produit par chromatographie sur du Sorbsil U 30 ( 5 g) dans du méthanol et un mélange de propanol et d'eau pour obtenir le composé indiqué dans le titre dont les caractéristiques spe ctrosco- piques ressemblaient à celles du produit de l'exemple 4 (b). On peut réduire et déprotéger le produit de l'exemple 5 (b) de la manière décrite dans l'exemple 4 (c) et 4 (d), de façon à obtenir le dichlorhydrate sel du ( 6 R 57 R)-7 VZ)-2- ( 2-aminothiazole-4-yl)-2-cyclopropylméthoxyimino acétamido 7 Z 3- ( 1-pyridiniumméthyl) c éph-3-ème-4-carboxylate EXEMPLE A Poudre sèche pour injection Il faut introduire du ( 6 R,7 R)-7-j Z)-2-( 2-aminothiazole- 4-yl)-2-cyclopropylméthoxyimino) ac étamido 7-3 ( 1 pyridinium- méthyl)céph-3-ème-4-carboxylate de maniere aseptique dans des fioles en verre, le contenu de chaque récipient &taxit équiva- lent à 500 mg de la matière pure anhydre I 1 faut purger les espaces supérieurs des fioles avec de l'azote stérile Il faut fermer les fioles en se servant de disques ou bouchons de caoutchouc et de recouvrements métalliques, appliques par sertissage, de façon à empocher un échange gazeux ou toute entrée de microorganismes On peut dissoudre le produit dans 33 2543949 de l'eau pour injection ou tout autre véhicule stérile appro- prié peu de temps avant son administration. On donnera ci-après des résultats d'essais pharmacolo- giques effectuésavec les composés suivants. Composé A ( 6 R,7 R)-7-f (Z)-2-( 2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropyl- méthoxyiminoacétamid 2 o -3-( 1-pyridiniumméthyl)céph-3-ème-4- carboxylate, dichlorhydrate. Composé B ( 6 R,7 R)-7-f (Z)-2-( 2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropyl- méthoxyiminoacétamido 7 -3-( 4-carbamoyl-1-pyridiniumméthyl) c&ph-3-ème-4carboxylate. 1 Détermination de la concentration inhibitrice minimale (CIM) On prépare une série de dilution par deux à partir de solutions d'essais fraichement préparées du composé testé dans 1 ' agar Isosensitest avec ou sans enrichissement et on les verse dans des boites de Petri On inocule les plaques à l'aide d'un inoculateur multipoint avec un inoculum conte- nant approximativement 105 unités formant colonie des micro- organismes indiqués au tableau I, dont beaucoup des micro- organismes isolés en clinique On détermine la plus faible concentration qui inhibe la croissance (CIM) en microgram- mes/ml après 18 heures d'incubation à 37 C. TABLEAUI I C Im AQ g/ml M.icrco-anisme conm Dosé testé i A B S:zaoeu S 853 TE 0113 2 Stcp sureus -663 Or 25 2 S c azh e o-d armi d S887 E 0 i 3 O > 5 St. r:eeaecal-is 8-50 125 62 E.coli E X 11193 E 0 > 5 2 E.colî X 2138 E 0125 2 E.coli DCO 1850 E 0,25 2 E.coli DC 2 1852 E 0,25 O 0, 03 E.Coli 851 l E 0 > 25 i Enrcloacae 1194 E 31 62 Enc cloacae P 99 + 105 i E 8 62 Ent cloacae P 99 1321 E 1 2 K-leb aerogenes 5 HV-I 1976 E i 4 Klebaerogenes KI + 1082 E 8 31 Kleb aerogenes ICI 1522 E 0,25 i Cit diversus 2046 E 2 8 Serratia marcescens 1324 E 0 > 25 2 Providence sp 1497 E 0,25 i Pr. vulgaris 1805 E 1 4 Pr.morganii 1375 E 1 i Pr.mirabilis 431 E 1 2 A calcoaceticus 1955 E 4 16 Ps.aeruginosa 1615 E 16 31 Ps.aeruginosa 150 E 4 16 Ps.aeruginosa 1371 E 015 2 IL nf luenzae TEMI-11788 E 1 O 013 ll. influenzae 1184 E 0,06 0,13 i. i t 2 Protection de la souris (DE 50) On a administré à des groupes de 5 souris des microorganismes par voie intrapéritonéale dans 0,5 ml d'une suspension de levure inactivée à 1,5 %, Deux doses du composé testé sont administrées par voie souscutanée 1 et 5 heures après le microorganisme, dans 0,2 ml de solution physiologique On compte le nombre de survivants jours après l'inoculation du microorganisme et l'activité du composé testéest exprimé en DE 50 La souche de E Coli est utilisée comme souche sensible aux céphalosporines. TABLEAU II DE 5 Omg/kg/dose Composé teste Microorganisme A B A B Staph aureus 853 E 21 612 - E.coli 851 E O ( 4 r 018 3 Stabilité aux 2 f -lactamases On a déterminé par spectrophotométrie la stabilité aux -lactamases en suivant l'absorption UV du noyau f -lactame (normalement dans la région 260-265 nm) pour le composé testé en présence d'enzyme partiellement purifiée Les valeurs sont exprimées par comparaison avec la Céphaloridine (à qui on a attribué la valeur 1 vis à vis de chaque enzyme). TABLEAU III 4 Toxicité a) On a administré le composé testé A dans une solution aqueuse de carbonate de sodium par voie sous cutanée à une dose unique de 2 g/kg à des groupes de 6 souris femelles CRH albino (pesant 16-18,5 g) On a observé les animaux pendant 2 jours. Le composé A ne provoque aucune mort dans le groupe des souris Le composé testé a donc une DL 50 supérieure à 2 g/kg. b) On a administré le composé testé B dans une solution physiologique contenant de la carboxyméthylcellulose sodique et du bicarbonate de sodium, par voie intrapéri- tonéale à une dose unique de 500 mg/kg à des groupes de souris femelles CR 4 albino (pesant 18 à 22 g). On a observé les animaux pendant 14 jours. O Le composé B ne provoque aucune mort dans le groupe de souris la DL 50 de ce composé est donc supérieure à 500 mg/kg. Il Enzyme Composé testé A B P 99 30 30 K 1 16 8 > 30 TEN 28 4 > 30 P Cl130; 30 REVENDICATIONS 1 Composés de formule R 2 S N S (III) V COOH N O.CH 2 dans laquelle R 2 est un groupe amino ou un groupe amino protégé, ainsi que les sels, esters et dérivés réactifs de ces composés. 2 Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 qui comprend l'éthérification d'un composé de formule R 2 C COOR 4 (VI) N OH dans laquelle R 2 est tel que défini à la revendication 1 et R 4 représente l'hydrogène, un groupe bloquant le carbo- xyle ou l'un de ses sels,par réaction sélective avec un composé de formule générale T CH 2 (VII) dans laquelle T est un atome d'halogène ou un groupe sul- fate ou sulfonate, suivie de l'élimination de tout groupe R bloquant le groupe carboxyle. 3 Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 qui comprend la réaction d'un composé de formule R 2 s P (VIII) CO.COOR 4 dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1 et R 4 est tel que défini à la revendication 2 avec un com- posé de formule H 2 N, O CH 2 suivie de l'élimination de tout groupe R 4 bloquant le groupe carboxyle et, si nécessaire, de la séparation des isomères syn et anti. 4 L'utilisation d'un composé selon la revendica- tion 1 pour la préparation d'un antibiotique de type cé- phalosporine de formule NH 2 S H H \=/LC CO NH NO'CO N CH 2 N O.CH -' OC 2 C 2 R dans laquelle R représente un groupe 3 ou 4-carbamoyle ou un atome d'hydrogène ainsi que les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques de ces composés.