FR 2545825 A1 19841116 FR 8406989 A 19840504 1-PYRIMIDINYLOXY-3-HETARYLALKYLAMINO-2-PROPANOLS, LEUR PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS La présente invention concerne des composés hétérocycliques de la série de la pyrimidine et les médicaments biologiquement efficaces et traitement médicaux employant ces composés. Il existe un art antérieur extrêmement important concernant les composés de la série de:la 3-(aryloxy)-2-hydroxypropylamine qui possè- dent une activité de blocage du récepteur adrénergique et/ou des pro- priétés vasodilatatrices et qui sont utiles dans le traitement des maladies cardio-vasculaires Ces composés ont à titre d'exemple une structure telle que celle du propanolol, qui est sous l'angle chimique le 1-isopropylamino-3-( 1-naphtoxy)-2-propanol Le propanolol et quelques naphtoxypropanolamines qui lui sont apparentés sont le sujet du brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 3 337 628 publié le 22 août 1967 De nom- breux brevets ultérieurs ont été acçordés couvrant les éthers carboxy- liques dans lesquels d'autres cycles aromatiques ou systèmes hétérocy- cliques remplacent le groupe naphtoxy du propanolol De nombreuses va- riations ont aussi été décrites pour le substituant amino du radical de la propanolamine Les brevets de référence qui sont mentionnés ci-dessous décrivent généralement des agents cardiovasculaires possedant la structure générique suivante ( 1): Y-o O " NH-Z OH ( 1) dans laquelle: Y représente un radical aryle ou un hétaryle, substitue ou non substitué; et, Z représente un radiacal alkyle, alkylphényle ou alkylhétaryle. Matier et Coll, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique numéro 4 321 398 du 23 mars 1982, décrit des composés dans lesquels Y est un radiacal phényle substitué et Z représente un radical alkylthiényle ou alkylbenzothiényle. On attire aussi l'attention sur la demande n 414 748 déposée par Kreighbaum, le 3 septembre 1982, qui décrit des composés dans lesquels Y est un système pyridinique substitué et Z représente un radical alkylin- dolyle. Frei et Coll, demande de brevet Sud-Africain n 741 070, déposée le 20 février 1973, décrit des composés dans lesquels Y représente un système cyclique pyrimidinique, soit non substitué, soit substitué par un groupe choisi dans une longue liste de substituants possibles. Z, dans cette série de composés, peut représenter un alkyle ou un alkyl- phényle Aucun substituant hydrazine ou hydrozone sur le cycle de la pyrimidine n'est décrit dans cette demande. Jaeggi et Coll, brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 139 623 du 13 février 1979, décrit aussi les composés dans lesquels Y représente un cycle de pyrimidine substitué mais Z représente un alkoxyphényle ou une alkoxypyrimidine. Wasson et Coll, dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique 4 042 586 du 16 août 1977 et 4 193 995 du 18 mars 1980, décrit des composés dans lesquels Z représente un radical alkyle, alkylphényle ou alkylindolyle mais Y représente un- systéme du cycle pyrazinique. De.même, Dorigotti et Coll, brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 324 788 du 13 avril 1982, décrit des composés dans lesquels Z repré- sente un radical alkyle, cycloalkyle ou alkylphényle mais o O Y représente un système du cycle pyridazinique substitué par l'hydrazone. Ces brevets de référence peuvent se distinguer de la présente invention sur la base d'une ou de plusieurs des caractéristiques distinc- tives suivantes Les composés de la présente invention: ( 1) sont constitués d'un composant structurel du cycle de la propoxy-pyrimidine, ( 2) comportent un cycle pyrimidinique qui est de façon opti- mum substitué en position 2 par un radical hydrazino ou hydrazono, ( 3) et Z peut y représenter un alkylthiényle, alkylbenzothié- nyle, alkylbenzofurannyl ou alkylbenzimidazolyle en plus de l'alkylindolyle, alkylphényle et alkyle. La présente invention concerne une série d'agents cardiovascu- laires ayant des activités vasodilatatrices et des activités de blocage béta-adrénergique qui les rendent utiles comme agents anti-hypertension. L'invention comprend les composés de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Ri Ré NQO -alk-Z N OH R 2 (I) Dans la formule structurelle précédente: R 1 peut représenter un radical alkyle en C 1 à C 6, un groupe amino, acylamino, cyano, halogène ou hydrogène; R 2 peut représenter un groupe amino, acylamine, halogène, hydrazino, hydrazono, hydrogène ou phényle; alk représente un alkylène en C 1 à C 6, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée; et Z est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, phényle, indo- lyle, thiényle, benzothiényle, benzofurannyle et benzimidazolyle. Il y a deux groupes de composés préférés Dans le premier groupe (IA), R 2 représente seulement un hydrazino ou hydrazono tandis que dans le second groupe (IB), R 2 représente un hydrogène, un halogène ou un groupe amino, acylamino en C 1 à C 4, ou cyano et Z représente seulement un groupe indolyle, thiényle, benzothiényle, benzofurannyle ou benzymidazolyle. L'invention comprend des composés ayant la formule structurelle précédente I et leurs sels d'addition d'acides. Dans la formule I, R 1 peut représenter un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, ou un groupe amino, acylamino en C 1 4, cyano, halogène ou hydrogène. De préférence, R 1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle en C 14 et plus particulièrement un atome de brome R 2 peut représenter un amino, acylamino en C 14, halogène, hydrazino, hydra- zono, hydrogène ou phényle, les groupes hydrazino et hydrazono étant de préférence employés. Les substituants hydrazono ont la structure générale: ",Ra- -NHN=C L _ -Rb Ra et Rb étant identiques ou différents et représentant des radicaux alkyle en C 1 _ 3 ou phényle. Dans la formule I, alk représente un groupe alkyléne contenant de 1 à 6 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée et représente de préfé- rence le t-butylène Z est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, phényle, indole, thiényle, benzothiényle, benzofurannyle et benzimidazo- lyle Pour les composés préférés, Z représente un phényle, indolyle, thiényle ou benzothiényle. Il y a deux groupes préférés (IA et IB) des composés selon l'invention Ces groupes diffèrent en ce qu'en IA, R 2 représente soit un hydrazino ou un hydrazono, tandis qu'en IB, R 2 représente un hydrogène, amino, acylamino en C 1 _ 4, cyano ou halogène et Z est limité à: indole, thiophène, benzothiophène, benzofuranne et benzimidazole. Pour une utilisation dans le domaine médical, les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables (c'est-à-dire ceux dans lesquels l'anion ne contribue pas de façon signicative à la toxicité ou à l'acti- vité pharmacologique du cation organique) sont ceux que l'on préfère. Les sels d'addition d'acides sont obtenus soit par réaction d'une base organique de structure I avec un acide organique ou inorganique, de préférence par contact par solution, ou par l'une quelconque des métho- des standards décrites en détail dans la littérature et disponibles à tout praticien connaissant l'état de la technique Des acides organiques utilisables sont par exefiple des acides carboxyliques tels que acide maléique, acide acétique, acide tartrique, acide propionique, acide fumarique, acide iséthionique, acide succinique, acide pamoique, acide cyclamique, acide pivalique et analogues; des acides minéraux utilisables sont par exemples les acides halohydriques, tels que H Cl, H Br, HI; l'acide sulfurique; l'acide phosphorique; et analogues. Il faut aussi comprendre que tous les procédés selon la présente invention comprennent toutes les formes isomères optiques, c'est-à-dire des mélanges d'énantiomères, par exemple les modifications racémiques aussi bien que les énantiomères et diastéréomères individuels Les iso- mères optiques individuels de la classe des composés de la propanolamine Z 545825 dont les composés de la présente invention sont des membres, ont été obtenus le plus généralement par l'une des quatre méthodes de base. Ces méthodes sont: 1) la recristallisation fractionnée de dérivés de sels d'acides chi- raux; 2) la dérivatisation par un réactif organique chiral, la résolution et la régénération du composé original sous une forme optiquement active; 3) la synthèse de l'isomère optique unique en utilisant des intermé- diaires chiraux; et 4) la chromatographie sur colonne en utilisant des phases stationnai- res chirales. L'application de ces diverses méthodes est bien connue aux praticiens connaissant l'état de la technique -. L'essai biologique des composés selon l'invention de formule I sur les animaux démontre qu'ils possèdent des propriétés vasodilatatrices puissantes en même temps qu'à divers degrés, des propriétés de blocage de récepteur béta et une activité sympathomimétique intrinsèque Les membres préférés ont une combinaison particulièrement souhaitable de ces actions précédentes et des effets pharmacologiques secondaires ou un: manque de ceux-ci, qui convient particulièrement pour les indications cardiovasculaires spécifiques, par exemple leur utilisation comme agents antihypertenseurs L'utilité des composés de formule I peut se démontrer sur différents modèles créés sur animaux, y compris l'antagonisme de l'isoprotérénol dans le chien anesthésié traité par voie intraveineuse (action adrénergique du récepteur béta), l'hypertension spontanée et l'hypertension par le sel DOCA du rat (action antihypertensive), le modèle créé sur le rat d'un blocage de ganglion maintenu par l'angioten- sine (action vasodilatatrice) et sur divers autres animaux et modèles de laboratoire (cf Deitchman et Coll, Journal Pharmacological Methods, 3, 311-321 ( 1980)). Pour l'utilisation en tant qu'agents hypertenseurs, vasodilata- teurs et/ou agents de blocage béta-adrénergique, les procédés thérapeu- tiques selon la présente invention çomprennent l'administration systé- mique, aussi bien par voie orale que parentérale d'une quantité efficace non toxique d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci Par "quantité efficace", on 6 2545825 doit entendre une dose qui exerce l'activité pharmacologique désirée, telle que les actions exposées ci-dessus, sans effets secondaires toxi- ques indus lorsqu'on l'administre à un mammifère qui a besoin d'un tel traitement La dose varie selon le sujet et la voie d'administration choisie, la dose semblant la plus convenable étant d'environ 0,1 mcg à mg/kg de poids du corps pour un composé de formule I ou un sel d'addition d'acide d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, procurant généralement l'effet thérapeutique recherché. La structure de base (I) des composés selon la présente invention peut être obtenue par tout procédé général convenable Ce procédé impli- que le couplage d'une pyrimidine ayant un substituant X (IV) avec un propanol à substituant W convenable ou un intermédiaire de propanol naissant (III) suivi par une hydrolyse et/ou un aminolyse, le cas échéant, avec le composé de formule I à substituant amino. Dans la présente' description et dans les revendications auxquelles elle donne lieu, Me signifie groupe méthyle. Dans le procédé général, tel qu'illustré page 7 ci-dessous: D représente un hydrogène ou de préférence un phényle; G est le radical (-alk-Z); X représente un hydroxyle ou un halogène, de préférence le chlore, W représente un halogène, de préférence le chlore lorsque X repré- sente un hydroxyle et il représente un hydroxyle lorsque X est un halogène -. Généralement, le réactif portant un hydroxyle est initialement converti en anion oxyde avec une base forte avant la réaction avec l'intermé- diaire portant un halogène. Ce procédé emploié les méthodes connues de l'art antérieur pour la préparation de 1-(amino substitué)-3-h Mtaryloxy-2-propanols tels que décrits dans les brevets et publications cités au début de la présente description De façon fondamentale, le procédé implique la réaction de la pyrimidine substituée de façon appropriée avec soit: (A) un 3(oxazolidine-5-yl-à substituant G) méthanol (ou halogénure de méthyle) pour donner IIA, suivie ensuite d'une hydrolyse; ou (B) un aminopropanediol à substituant G (ou halopropanol) de formule IIIB; ou (C) le glycidol pour donner IIC, suivie d'une amination par H 2 NG; ou (D) le cétal cyclique pour donner IID, suivie d'une hydrolyse, de l'activation de l'hydroxy terminal et de l'amidolyse de H 2 NG. Procédé général Ri (IIA) D 1- w 1 N-G OH (IIIB) W e I'I r l 0 -G D (A' (IIIA) 7 hydrolyse (C) M R 1 N R H 2 NG /-I w I (IIIC) R 1 H 21 R 2 (IIC) (IV) (D) NI G 7) w \'x, (IIID) R 1 (IID) 1)hydrolyse 2) Me SO 2 ci La méthode B est employée de préférence dans le procédé ci-dessus. Les étapes d'hydrolyse dans le procédé général ci-dessus sont habituelle- ment mises en oeuvre avec un acide minéral dilué, à concentration de 0,1 N à I N à des températures d'environ 20-100 C Les réactions d'amina- tion du procédé général peuvent être mises en oeuvre par chauffage d'une amine de formule H 2 NG avec un époxy éther (IIC) ou un propanediol (de IID) soit pur, soit en présence d'un solvant réactionnel organique inerte Aucun catalyseur ou agent de condensation n'est nécessaire Les températures de réaction convenables vont de 60 à 200 C environ. Pour une meilleure compréhension des voies constituant le procédé général, les voies A-D sont decrites ci-dessous avec plus de détail, et le procédé étant illustré par des exemples donnés & titre non limitatif Voie A + Hé KH O N=C Me 3 THF Ph (IIIA) 2 N H 2 N 2 (IIA) 1 N HC 1 s. OH (I) Ce schéma est mis en oeuvre en faisant réagir la chloropyrimidine (V) avec le sel de potassium de 3-( 1,1-diméthyléthyl)-2-phényl-5-oxazo- lidine-méthanol (IIIA) et ensuite par hydrolyse acide de IIA pour donner le produit de structure I correspondante. Cl H 2 N-(I 12 H 2 (IV) Voie B HO "rcl + HN 2 Et H HO^ c"X 2 YN'NX' H HN H (III:B) Ci )t OH H 2 H (I) 1) base 2) ci Cl "H Dans la voie B, on traite le chloropropanediol par une amine appropriée (V) dans l'éthanol L'anton de l'aminopropanediol résultant (IIIB) préparé en utilisant une base forte telle que hydrure de sodium ou t-butoxyde de potassium est mis en réaction avec une chloropyrimidine choisie, ce qui donne au produit de structure I. Voie C OH N Ph QXP C(Ic) CN (IIC) (IIC) H 2 NC Me 3 (V) NHC Me 3 OH Ph (I) Pour illustrer la voie C, on procède à l'alkylation du 4-hy- droxy-2-phényl-5-pyrimidinecarbonitrile avec l'épichlorhydrine (IIIC) et l'intermédiaire époxy qui en résulte (IIC) est aminé avec la t-buty- lamine (V) pour donner le produit de formule structurale I. (IV) il Voie D C 1 Me N H 2 (IV) HO +I I (IIID) H lll F O >j Me N E 2 (IID) HC 1 Et OH Me e Nffi NHCU He 2 N OH NH 2 (i) 1) Me 502 Ci 2) H 2 NCH Me 2 (v) YOH OU Me NIL (VI) s La voie D implique la formation de l'anion de solcétal (IIID) et ensuite le couplage avec une chloropyrimidine (IV) Une hydrolyse acide du pyrimidinyloxycétal (IID) donne le pyrimidinyloxypropanediol (VI) correspondant Après l'activation du groupe hydroxy terminal, une amina- tion avec V donne le produit de structure I. Les intermédiaires chimiques utilisés dans les synthèses ci- dessus sont disponibles dans le commerce ou on peut les préparer en utilisant des méthodes standards pour la préparation telles que celles indiquées dans la littérature Par exemple, les uracils peuvent être chlorés de façon commode (cf Mulvey et Coll, J Heterocycl Chem, 10, 79 ( 1973); Koppel et Coll, J Org Chem, 27, 181 ( 1962) tels que re- présentés. 0 ci R R Roc e N N (Pci 5) _) H N 1 R = H, C 1 i 4 alkyl, Br (IV) Les alkylaminopropanols hétérocycliques intermédiaires (IIIB) qui sont utilisés dans la voie de synthèse B que l'on préfère, se préparent de façon commode en faisant réagir une alkylamine hétérocyclique substi- tuée de façon appropriée avec le 3-chloro-1,2-propanediol dans l'alcool à reflux contenant du carbonate de sodium Ce procédé est illustré par la réaction représentée ci-dessous qui est essentiellement la première étape de la voie B Dans ce schéma de réaction, alk et-Z sont tels que définis dans la formule I. baseal Z HO ci + H Naik-Z bas H Oa H-alk-Z OH alcool OH (V) (-y) (IIIB) Les composés contenant hydrazino et hydrazono de formule structu- rale I sont obtenus à partir de composés de formule I contenant un subs- tituant chloro sur le radical du cy cle de la pyrimidine Ces conversions sont illustrées dans le schéma suivant: Rl H 2 NNIH 5 'NH-alk-A -22 > FJNOH THF C 1 (IR _ C 1) I H Cl Re C Rb * NI;-alk-Z OH De même, les composés de formule I dans lesquels R 1 ou R 2 repré- senteun amino, peuvent être convertis en analogues acylamine correspon- dant par une acylation simple du groupe amino. En résumé, c'est également un aspect de la présente invention que de préparer les deux groupes préférés (IA et IB) des composés selon l'invention par les procédés ci-dessous, les étapes a d correspondant aux voies A D du procédé général discuté ci-dessus. Préparation du composé Il Pour la préparation du composé de formule IA: R 1 (IA) dans laquelle: R 1 représente un hydrogène; alkyle en C 1-C 6, amino, acylamino en C 1-C 4, cyano ou halogène; R ou R 2 représente -NHNH 2 ou Ra -NHN=C Rb = Ra et Rb étant identiques ou différents, et représentant un alkyle en C 13 ou un phényle; alk représente un alkylène en C 1 6 à chaîne soit droite, soit rami- fiée; et Z est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, phényle, indole, thiophène, benzothiophène, benzofuranne ou benzimidazole; le procédé consiste en l'utilisation initiale de l'une des variantes suivantes (la-d) commençant avec un composé de chloropyrimidine de structure IV, R 2 =Cl et se terminant avec un composé intermédiaire de structure I, R 2 représentant Cl Les quatre variations de la méthode indiquées par a-d ci-dessus représentent des voies de synthèse éventuel- les qui peuvent être choisies comme étape initiale du procédé Le procédé est complété soit par introduction du groupe hydrazine dans l'étape 2, si c'est le produit hydrazine que l'on désire, ou avec la formation d'hydrazone (étape 3), si c'est un produit hydrazone que l'on désire. Le procédé total consiste (les étapes a-d correspondant aux voies A-D: décrites ci-dessus): 1 à faire réagir un composé de 2-chloropyrimidine de structure IV, X'- R 1 N Rl (IV) dans laquelle: R 1 représente un hydrogène, alkyle en C 16, amino, acylamine en C 14, cyano ou halogène; et X représente un hydroxyle ou un halogène; a) avec une oxazolidine destructure IIIA, w -alk-Z D (IIIA) 2545825 dans laquelle: D représente un hydrogène ou de préférence un phényle; alk et Z sont les mêmes que définis ci-dessus; et W représente un halogène, de préférence le chlore, lorsque X représente un hydroxyle; et W représente un hydroxyle lorsque X représente un halogène; pour donner le composé intermédiaire de structure IIA, Ri Ci (IIA) R 1, D, a lk et Z correspondant a IIIA tel que défini ci- dessus L'hydrolyse de IIA donne le composé intermédiaire I ( 1: R = Ci) à utiliser dans l'étape 2. b) avec un aminepropanedioi (ou halopropanol) de structure IIIB, WU |'NHalk-Z OH (IIIB) dans laquelle W, alk et,Z sont tels que définis ci-dessus, (cette voie donnant le composé intermédiaire I: R=Cl, direc- tement); ou c) avec le glycidol (IIIC), w (IIIC)- (ili 0) W étant tel que défini ci-dessus, pour donner le composé intermédiaire IIC, R N d N cf ( 110) R 1 étant tel que défini ci-dessus, (amination de IIC O avec V) H 2 N-alkZ (V) dans laquelle Alk et Z sont tels que définis ci-dessus, ce qui donne l'intermédiaire I: R 2 =Cl, ou d) avec le solcétal (IIID) o r ose (IIID) dans laquelle W est tel que défini ci-dessus, pour donner IID, R 1 $ N A (IID) dans lequel R 1 est tel que défini ci-dessus, et ensuite par hydrolyse, ce qui donne le pyrimidinyloxypropanediol VI, Ci (VI) ' R 1 étant tel que défini ci-dessus. Le traitement de VI avec le chlorure de méthanesulfonyle pour activer le groupe hydroxy terminal permet une amination facile avec V pour donner I: R 2 =Cl. 2 On traite le composé intermédiaire de formule I, préparé dans l'étape 1, avec l'hydrazine pour donner l'analogue 2-hydrazino de structure I - Ri - ( 1: R 2 = N 2) 3 Si le produit final désiré est un dérivé de l'hydrazine obtenu dans composé carbonyle approprié-VII -Ra C Rb (VII) dérivé de l'hydrazone, alors le l'étape 2 est traité avec un Ra et Rb étant les mêmes que définis ci-dessus, dans des condi- tions acides pour obtenir le produit de structure I: Ra R 2 NHN=C/ \Rb _ O '_ y l NH-alk-Z a 2; le (N' b R Préparation du composé IB Pour la préparation d'un composé Ri de formule IB OH (IB) dans laquelle: R 1 représente un hydrogène, un alkyle en C 16, amino, acylamino en C 1 _ 4, cyano ou halogène; R 2 représente un hydrogène, anino, acylamine en C 1 4, halogène ou phényle; alk représente un alkylène en C 1 i 6 soit à chaine droite, soit à chaîne ramifiée; et Z est choisi dans le groupe constitué par indole, thiophène, benzo- * thiophène, benzofuranne et benzimidazole; le procédé comprend le choix et l'utilisation de l'une des variations suivantes (a-d) (correspondant a A-D décrit ci-dessus). Le procédé de synthèse de IB consiste: A faire réagir une matière de départ à base de pyrimidine de structure IV, x :. * (IV) dans laquelle: R 1 et R 2 sont les mêmes que définis ci-dessus pour l B; et X représente un hydroxyle ou un halogène; a) avec une oxazolidine de structure IIIA, w 0 y N-alk-Z D (IIIA) dans laquelle: D représente un hydrogène ou de préférence un phényle; alk et Z sont les mêmes que définis ci-dessus pour IB; et W représente un halogène, de préférence un chlore lorsque X représente un hydroxyle et W représente un hydroxyle lorsque X représente un halogène; pour donner le composé intermédiaire de structure IIA, R 1 -alk-Z RY (IIA) R 1, R 2, D, alk et Z étant les mêmes que définis ci-dessus, (hy- drolyse de IIA donnant le composé IB), ou b) avec un aminopropanediol (ou halopropanolamine) de formule IIIB, (IIIB) dans laquelle: W, alk et Z sont tels que définis ci-dessus, pour donner le produit IB désiré; ou c) avec le glycidol (IIIC), w (IIIC) dans laquelle: W est tel que défini ci-dessus pour donner IIC, R 1 (IIC) dans laquelle: R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus, (amination de IIC avec V), H 2 N-alk-Z (v) dans laquelle:. alk et Z sont tels que définis ci-dessus, (donnant IB), ou d) avec le solcétal (IIID), (IID) (IIID) dans laquelle: W est tel que défini pour donner IID, R 1 ci-dessus, R (D) (IID) dans laquelle: R 1 et R 2 sont tels que définis ci-d 21 2545825 dans laquelle: R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus. Le traitement de VI avec du chlorure de méthanesulfonyle active le groupe hydroxy terminal, ce qui-permet un aminolyse facile par V pour donner IB. Les composés de la présente invention peuvent être formulés selon la pratique pharmaceutique classique pour donner des compositions phar- maceutiques sous forme de dosage unitaire, comprenant par exemple cachets, capsules, poudres, granulés, émulsions, suspensions et analo- gues Les préparations solides contiennent les ingrédients actifs en mélange avec des excipients pharmaceutiques non toxiques tels que des diluants inertes, par exemple carbonate de calcium, carbonate de sodium, lactose, phosphate de calcium ou phosphate de sodium; des agents de granulation et de désintégration, par exemple mals, amidon ou acide alginique; des agents de liaison, par exemple amidon, gélatine ou acacia; et des agents de lubrification, par exemple stéarate de magné- sium, acide stéarique ou talc Les pastilles peuvent être non revêtues ou elles peuvent être revêtues par des techniques connues de façon à éviter la désintégration ou l'absorption dans la voie gastro-intestinale et procurer ainsi une action se maintenant sur une période plus longue. Des préparations liquides convenant à l'administration parentérale comprennent des solutions, suspensions ou émulsions des composes de formule I les suspensions aqueuses sous forme de dosage pharmaceutique des composés selon la formule I contiennent l'ingrédient actif en mélange avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques non toxiques connus pour convenir dans la fabrication des suspensions aqueuses Des excipients convenables sont par exemple des agents de suspension, tels que carboxyméthylcellulose de sodium, méthylcellulose, hydroxypropyl- méthylcellulose, alginate de sodium, polyvinylpyrrolidone, gomme adra- ganthe et gomme acacia Des agents mouillants convenables sont des phosphatides existants à l'état naturel, par exemple lécithine, stéarate de polyoxyéthyl ne. Les suspensions non aqueuses peuvent être formulées par mise en suspension de l'ingrédient actif dans l'huile végétale, par exemple huile d'olive, huile de césame ou huile de noix de coco, ou dans une huile minérale, par exemple paraffine liquide Les suspensions peuvent contenir un agent épaississant tel que cire d'abeille, paraffine dure ou alcool cétylique Des agents adoucissants et des parfums, généralement utilisés dans les compositions pharmaceutiques peuvent aussi être compris, tels que: saccharine, cyclamate de sodium, sucre et caramel pour procurer une préparation orale ayant un meilleur goût Les compo- sitions peuvent aussi contenir d'autres agents absorbants, des agents de stabilisation, des agents mouillants et des tampons. Description de modes de réalisation spécifiques - Les composés qui constituent la présente invention, leurs métho- des de préparation et leurs actions biologiques apparaîtront plus en détail en considérant les exemples suivants et les revendications join- tes, qui sont donnés simplement pour illustrer l'invention et ne doivent pas être interprétés comme limitant la portée ou le cadre de l'inven- tion Dans les exemples suivants, utilisés pour illustrer les procédés de synthèse précédents, les températures sont exprimés en degrés celsius et les points de fusion ne sont pas corrigés Les caractéristiques spec trales de résonance magnétique nucléaire (RMN) se rapportent aux dérives chimiques ( 6) exprimés en parties par million (ppm) vis-à-vis du têtraméthylsilane (TMS) servant de standard de référence La zone rela- tive indiquée pour les diverses dérives dans les données spectrales de RMN-H correspondent aux nombres d'atomes d'hydrogène d'un type fonc- tionnel particulier dans la molécule La nature des dérives quant à leur multiplicité est indiquée sous forme de singulet large (BS), singulet (s), multiplet (m) ou doublet (d) Les abréviations employées sont: DMSO-d 6 (deutéro-diméthylsulfoxyde), CDC 1 13 (deutéro-chloroforme) et par ailleurs, elles sont classiques Les descriptions spectrales infrarouges (IR) ne comprennent que des longueurs d'ondes d'absorption (cm 1) ayant la valeur d'identification d'un groupe fonctionnel Les déterminations IR ont été effectuées enutilisant le bromure de potassium (K Br) comme diluant Les analyses élémentaires sont indiquées en % en poids. Synthèse des intermédiaires A Intermédiaires de formule H 2 N-alk-Z EXEMPLE 1 C-,a-diméthyl-e-(thiényl)éthaneamine Un mélange d'une émulsion dans l'huile à 57 % d'hydrure de sodium ( 3,1 g, 0,07 mole), tétrahydrofuranneé ( 68 ml) et diisopropylamine ( 6,87 g, 0,07 mole) est agité sous atmosphère d'azote pendant qu'on ajoute goutte à goutte de l'acide isobutyrique ( 5,98 g, 0,07 mole) On chauffe le mélange à reflux pendant 15 minutes pour achever la formation du sel Après refroidissement à O C, une solution de n-butyllithium dans 23 2545825 l'hexane ( 42 ml de solution 1,6 molaire, 0,07 mole) est ajoutée par petite portion tandis que l'on maintient la température en-dessous de C La solution trouble qui en résulte est maintenue à O C pendant minutes et ensuite on réchauffe à 30-350 C pendant 30 minutes Apres nouveau refroidissement à O C, on ajoute goutte à goutte du 2-chlorométhylthiophène ( 9 g, 0,07 mole) sur une période de 15-20 minutes, tout en maintenant la température entre O et 5 C Le mélange est maintenu à 0 C pendant 30 minutes, dans l'intervalle de 30 à 35 C pendant 1 heure et est ensuite refroidi à 15 C De l'eau ( 90 ml) est ajoutée goutte à goutte et on sépare la couche aqueuse La phase organique est lavée avec un mélange d'eau ( 50 ml) et d'éther ( 75 ml) Les extraits aqueux sont rassemblés, on lave à l'éther et ensuite on acidifie avec H Cl concentré. Le produit huileux est extrait à l'éther et les extraits éthérés rassem- blés sont séchés (Mg 504) L'élimination de l'éther sous vide donne 11,4 g ( 91 %) d'acide 2,2-diméthyl-3-( 2-thiényl)propanoique suffisamment pur pour être utilisé. Une solution d'acide 2,2-diméthyl-3-( 2-thiényl)propanoique ( 11,2 g, 0, 06 mole), diphénylphosphorylazide ( 16,7 g, 0,06 mole) (Aldrich Chemical Company) et de triéthylamine ( 6,14 g, 0,06 mole) dans le t-butanol ( 100 ml) est chauffée à reflux pendant 5 heures On verse: la solution dans de l'eau ( 300 ml) et le produit brut est extrait avec de l'éther Les extraits combinés sont lavés avec de la saumure, séchés (Mg 504) et évaporés, ce qui donne 11,9 g d'huile Cette huile est ajoutée à un mélange d'éthyleneglycol ( 50 ml), H 20 ( 20 gouttes) et KOH ( 10 g) Le mélange est chauffé à reflux pendant 5 heures, refroidi à C, dilué avec H 20 ( 300 ml) et acidifié à p H 1 avec HC 1 concentré La matière insoluble dans l'acide est enlevé par lavage à l'éther La solu- tion aqueuse est ensuite rendue basique avec une solution de Na OH à 50 % et le produit est extrait à l'éther Les extraits éthérés sont rassem- blés, lavés avec de la saumure, séchés (Mg 504) et concentrés sous vide pour donner 6,9 g de produit ( 74 %) Le spectre RMN est cohérent avec la structure de ce composé intermédiaire. EXEMPLE 2 a,a-diméthyl-B-( 3-benzo{b}thiényl)éthaneamine De l'acide 2,2-diméthyl-3( 3-benzo{b}thiényl)propanoique est obtenu avec un rendement brut de 82 % à partir de 3-(chlorométhyl)ben- zo{b}thiophène en utilisant le mode opératoire de préparation de l'in- termédiaire thiényle correspondant tel que décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1 L'huile visqueuse jaune ainsi obtenue pré- sente un spectre RMN cohérent avec la structure assignée et elle est suffisamment pure pour qu'on puisse l'utiliser Une chromatographie en couche mince sur des plaques de silice donne Rf = 0,7 (acétate d'éthy- le). En employant cet intermédiaire d'acide propanoique benzothiényle dans un mode opératoire de synthèse analogue à celui du second paragra- phe de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 71 %, le produit d'éthaneamine brut ayant un spectre de RMN cohérent avec la structure assignée et suffisamment pur pour être utilisé Une chromatographie en couche mince sur plaques de silice donne Rf = 0,6 (CH C 131 NH 3). EXEMPLE 3 1,1-diméthyl-2-( 11 H-benzimidazol-2-yl)éthylamine Une solution de ophénylènediamine ( 5,4 g, avec Na OH à 20 % Le mélange est filtré en enlevant la matière goudron- neuse et le filtrat jaune clair est concentré, refroidi et le p H est: ajusté à environ 6 par addition d'acide acétique Un solide jaune clair se précipite et on l'isole par filtration et on le sèche à l'air, ce qui donne 9 g d'acide c,c-diméthyl-1 H-2 benzimidazolepropanoique, point de fusion 223-226 C (dec) La recristallisation dans un mélange acétoni- trile-méthyléthylcétone-méthanol ( 30-30-40) donne 6,7 g ( 61 %) d'aiguil- les incolores, point de fusion 266-267 C (dec). Une solution contenant 11,2 g de cet acide benzimidazolepropa- noique ( 0,05 mole), du diphénylphosphorylazide ( 14,0 g, 0,05 mole) et de la triéthylamine ( 5,0 g, 0,05 mole) dans 100 ml de t-butanol, est chauf- fée à reflux pendant 10 heures La matière volatile est évaporée à 100 C et 30 Torr et le résidu est dilué avec un mélange éthanol-chlorure de méthylène La filtration du mélange refroidi procure un total de 6,5 g de 3,4-dihydro-3,3-diméthylpyrimido{ 1,6-a}benzimidazol-1 ( 2 H)-one sous forme de solide blanc, point de fusbion 205-210 C Ce produit peut être purifié par précipitation dans une solution acide en utilisant du Na OH à %, ce qui donne des flocons blancs, point de fusion 211-215 C. Une solution de 0,5 g de cette urée cyclique ( 0,0023 mole) et 1,0 g de KOH à 35 % ( 0,22 mole) dans de l'éthanol à 95 % ( 20 ml) est 2545825 chauffée à reflux pendant 8 heures, ce après quoi on fait bouillir le mélange presque à siccité en enlevant le condenseur 5 ml d'alcool iso- propylique et 20 ml d'eau sont ajoutés et on fait bouillir le mélange presque à siccité de nouveau La masse cristalline obtenue par refroi- dissement du résidu est séparée sur un entonnoir de buchner, ce qui donne 0,4 g de produit brut, point de fusion 209-214 C La recristalli- sation dans l'alcool isopropylique donne 250 mg de produit ayant un point de fusion de 209-211 C. EXEMPLE 4 2-( 2-amino-2-méthylpropyl)indole Une solution d'acide indol-2carboxylique ( 10,0 g, 0,06 mole) et de chlorure de thionyle ( 20,0 g, 0, 17 mole) dans 130 ml d'éther sec est agitée pendant 12 à 18 heures, à la température ambiante, sous une at- mosphère d'azote Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré en un résidu huileux que l'on reprend dans 150 ml d'éther sec. Cette solution éthérée est traitée avec 80 ml de diméthylamine dans ml d'éther L'éther est éliminé par concentration sous vide et le résidu est cristallisé dans l'alcool isopropylique Le solide est isolé par filtration, ce qui donne 4,0 g( 34 %) du produit, 2-indolyl-amide, point de fusion 181-183 C. L'indolyl-amide est dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne et la solution qui en résulte est ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée constituée de 3 g d'hydrure d'aluminium-lithium dans 50 ml de tétrahydrofuranne sous une atmosphère d'azote Apres traitement à reflux pendant 2 heures, le mélange réactionnel est refroidi et décomposé avec une petite quantité d'eau et une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Le mélange qui en résulté est filtré et le filtrat est concentré en une huile résiduaire qui est reprise dans l'éthanol et traitée avec un léger excès de sulfate de diméthyle La solution alcoolique qui en résulte est agitée à la température ambiante pendant 4 heures et ensuite concentrée sous vide à siccité, ce qui donne, sous forme de résidu, le sel quater- naire de triméthylamine. Le sel quaternaire brut produit ( 3,0 g,-0,01 mole) est combiné avec Na OH ( 2,0 g de pastilles, 0,05 omole) et du 2-nitropropane ( 15 ml) et le mélange est chauffé à reflux sous atmosphère d'azote pendant 1 heure Le mélange épais et foncé qui en résulte est refroidi, dilué avec de l'eau, acidifié à l'acide acétique à un p H d'environ 6 et il est ensuite extrait à l'éther Les extraits éthérés sont combinés, lavés avec de l'éther, séchés (Mg SO 4) et concentrés en un résidu foncé que l'on traite par chromatographie sur colonne de silice et dilués avec du chlorure de méthylène L'élimination du chlorure de méthylène et la recristallisation du produit brut dans un-mélange alcool isopropylique- eau donne 0,4 g de 2-( 2-méthyl-2-nitropropyl)indole sous la forme d'un solide de couleur crème, point de fusion 102-103 C. La réduction de ce produit nitré avec du nickel de Raney et de l'hydrazine dans l'éthanol donne l'indole alkylamine que l'on souhaite sous la forme de solide blanc, point de fusion 130-133 C. Des intermédiaires supplémentaire de cette classe peuvent soit être obtenus dans le commerce, soit préparés dans des modes opératoires connus en soi dans la littérature (par exemple la 2-( 3-indolyl)-1,1- diméthyléthylamine est préparée par la méthode de-Snyder et coll, J. Am Chem Soc, 69, 3140 ( 1947)) à partir de 3-indolyl-méthyldiméthyl- amine (gramine) et de 2-nitropropane, ce qui est suivi d'une réduction du 2-( 3-indolyl)-1,1-diméthylnitroethane qui en résulte; ou par modifi- cation des exemples de synthèse ci-dessus Par utilisation appropriée de ces modes opératoires, on peut préparer des intermédiaires dans lesquels Z représente le benzofuranne ou des isomères de position du thioph One et du benzothiophène. B Intermédiaires de formule II La classe d'intermédiaires désignés II peut être préparée selon les méthodes indiquées dans la littérature ou en suivant le mode opéra- toire décrit dans les exemples suivants Des variations de structure de ces intermédiaires peuvent être obtenues en faisant les modifications appropriées qui seront évidentes à l'homme de l'art. EXEMPLE 5 (IIA) 5-{( 2,4-diamino-6-pyrimidinyl)oxy}-3-( 1,1-diméthyléthyl)- 2-phényloxazolidine Du 3-( 1,1-diméthyléthyl)-2-phényl-5oxazolidineméthanol ( 8,2 g, 0,035 mole) préparé selon la méthode décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 998 825 du 21 décembre 1976 de Sandoz Ltd, est dissous dans le tétrahydrofuranne ( 60 ml) et il est traité goutte à goutte, sous azote, par de l'hydrure de potassium à 24 % dans l'huile minérale ( 5,4 g, 0,032 mole) Apres agitation à 250 C pendant 10 minutes, le mélange est chauffé à 45 C pendant 1 heure On ajoute de la 2,4-dia- mino-6-chloropyrimidine ( 4,3 g, 0,03 mole) et le mélange est chauffé 27 2545825 dans une bombe de Parr en acier inox de 100 ml à 100-105 C pendant 18 heures Après refroidissement, on recueille une gomme insoluble jaune Le filtrat est concentré en une huile à partir de laquelle on isole trois récoltes de solide (point de fusion 92-105 C) par tritura- tion avec C C 14 et de l'éther. EXEMPLE 6 Hydrate de (IIB) 3-l{-2-( 3-indolyl)-1,1-diméthyléthyl}aminol-1,2- propanediol Un mélange de c,ct-diméthyl ( 3-indolyl)échaneamine ( 10,0 g, 0,053 mole), Na 2 C O 03 ( 11,3 g, 0,106 mole), 3-chloro-1,2-propanediol ( 7,0 g, 0,064 mole) et éthanol ( 250 ml) est agité pendant la nuit à reflux Apres refroidissement, le mélange est filtré et concentré sous vide Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle, décoloré (Darco G-60) et évaporé à un volume de 100 ml La solution se dépose sous forme d'un solide blanc que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 7,7 g ( 55 %), point de fusion 112-114 C. EXEMPLE 7 (IIC) 5-bromo-2-chloro-4-(oxiranylméthoxy)pyrimidine Une solution de glycidol ( 13,0 g, 0,175 mole) et de 5-bromo-2,3- dichloropyrimidine ( 40,0 g, 0,175 mole) dans du diméthylformamide, est: ajoutée goutte à goutte à une suspension refroidie purgée à l'azote sous agitation d'hydrure de sodium (de 10,1 g, 0,21 mole, de Na H lavé pour être exempt d'huile minérale) dans-du diméthylformamide ( 350 ml) A la suite de l'addition, le mélange réactionnel est versé dans un mélange eau-saumure 1/1 ( 4,5 l) et extrait à l'acétate d'éthyle ( 5 x 750 ml). Les extraits rassemblés sont lavés avec de l'eau et de la saumure, sé- chés (Mg SO 4) et concentrés sous vide, ce qui donne 44,7 g d'une huile qui se solidifie La trituration du produit brut dans un mélange alcool isopropylique-éther isopropylique donne 21,9 g ( 47 %) de produit, point de fusion 69-73 C. EXEMPLE 8 (IID) 2-amino-6-chloro-4-( 2,3-dihydroxypropoxy)pyrimidine Du solcétal ( 20,2 g, 0,152 mole) est ajouté goutte à goutte à une suspension d'hydrure de potassium à 24,3 % dans l'huile ( 27,6 g, 0,167 mo- le) dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec Après que le dégagement d'hy- drogène soit achevé, on ajoute une solution de 2-amino-4,6-dichloropyri- midine ( 25 g, 0,152 mole) dans 500 ml de tétrahydrofuranne Le mélange est traité à reflux pendant 18 heures et le tétrahydrofuranne est en- suite enlevé sous vide et le résidu est extrait avec 600 ml de chloro- forme L'extrait est décoloré (Darco G-60) et ensuite filtré Le refroi- dissement brusque du filtrat donne 24,3 g ( 61,4 %) de 2-amino-6-chloroo 4- -{ 4-( 2,2-diméthyl-1,3-dioxalanyl)méthoxy}-pyrimidine, point de fusion 149-1510 C. Synthèse des produits Méthode A EXEMPLE 9 Hydrate de dihydrochlorhydrate de 1-{( 2,4-diamino-6-pyrimidinyl)- oxy}-3-{ 1,2-diméthyléthyl)amino}-2-propanol L'intermédiaire d'oxazolidine (IIA, préparé dans l'exemple 5) est hydrolysé sous agitation avec 40 ml d'H Cl IN à 45-50 C pendant 1 heure. Apres refroidissement, la solution est lavée avec de l'éther, on la rend basique avec Na OH à 15 % et on extrait à l'acétate d'éthyle Les extraits sont séchés (K 2 C 03), concentrés sous vide, et le résidu est dissous dans l'acétone La solution dans l'acétone est acidifiée avec de l'H Cl étha- nolique, concentrée et le résidu est recristallisé dans un mélange méthanol-éther isopropylique pour donner 1,4 g ( 32 %), point de fusion 221-223 C (dec). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C 11 H 21 N 502,2 HC 1,H 20 et on obtient les valeurs suivants: C H N calculées 38,16 7,28 20,23 trouvées 38,32 6,92 20,27 RMN (DMSO-d 6): 1,34 ( 9,s); 3,00 ( 2,m); 4,28 ( 3,m); 5,48 ( 1,s); 8,05 ( 4,bs); 8,78 ( 1,bs); 9,34 ( 1,bs). IR (K Br): 785, 1130, 1235, 1380, 1440, 1465, 1550, 1650, 2800 et 2970 cm-. Méthode B EXEMPLE 10 Chlorhydrate de 1-{( 2-amino-6 *chloro-4-pyrimidinyl)oxyl-3-l{( 3- indolyl)-1,1-(diméthyléthyl}aminol-2-propanol De l'hydrate de 3-{ 2-( 3-indolyl)-1,1-(diméthyléthyl)amino}-1,2- propanediol (II 8, 11,0 g, 0,042 mole) est ajouté à une solution de tbutoxyde de potassium ( 4,7 g, 0,042 mole) dans du tétrahydrofuranne 29 2545825 sec ( 275 ml) Après que le mélange ait été agité à reflux pendant 1,5 heures, on ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution de 2-ami- no-4,6-dichloropyrimidine ( 6,8 g, 0,042 mole) dans le tétrahydrofuranne ( 220 ml) Le mélange réactionnel est agité à 25 C pendant 6 heures On laisse séjourner pendant la nuit et on évapore à siccité Le résidu est mis en bouillie dans un mélange acetate d'éthyle et eau, les couches organiques sont séchées (Mg 504) et concentrées en un résidu caoutchou- teux Le résidu caoutchouteux est trituré dans l'acide chlorhydrique dilué chaud, filtré, on le rend basique avec une solution d'hydroxyde de sodium dilué et on extrait à l'acétate d'éthyle Apres séchage (Mg 504), l'extrait à l'acétate d'éthyle est concentré sous vide, le résidu est dissous dans l'alcool isopropylique et acidifié avec H Cl éthanolique Le chlorhydrique précipité ( 7,0 g) est recristallisé deux fois dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle, ce qui donne 4,9 g ( 27 % de produit), point de fusion 192-195 C (dec). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C 19 H 24 C 1 N 502,H Cl et on obtient les valeurs suivants: C H N calculées 53,53 5,91 16,43 -trouvées 53,81 5,92 16,15 RMN (DMSO-d 6): 1, 30 ( 6,s); 3,05 ( 4,p); 4,40 ( 3,m); 6,11 ( 1,bs); 6,31 ( 1,s); 7,35 ( 7,m); 9,00 ( 1,bs); 9,51 ( 1,bs); 11,50 ( 1,bs). IR (K Br): 750, 1145, 1250, 1330, 1430, 1560, 1580, 1625, 2800, 2980, 3330 et 3400 cml - Méthode C EXEMPLE 11 Chlorhydrate de 1-{( 5-bromo-2-chloro-4-pyrimidinyl)oxy}-3- l{ 1,1-diméthyl-2-( 3-benzothiényl)éthyl}aminol-2-propanol Une solution de 1,2-diméthyl-2-( 3-benzothiényl)éthaneamine ( 8,2 g, 0,04 mole) dans l'éthanol absolu ( 50 ml) est ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée de 5-bromo-2-chloro-4-(oxyranylméthoxy)- pyrimidine ( 10,6 g, 0,04 mole) dans 'éthanol absolu ( 100 ml) Le mé- lange est agité à reflux pendant 3 heures et la solution qui en résulte est acidifiée avec H Cl éthanolique La recristallisation du produit brut dans un mélange éthanol-éther isopropylique donne 6,9 g ( 34 %) de pro- duit, point de fusion 2 i 2-213 C (dec). 2545825 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C 19 H 21 Br Cl N 3025,H Cl et on obtient les valeurs suivants: C H N calculées 44,95 4,37 8,28 trouvées 44,73 4,33 8,15 RMN (DMSO-d 6): 1,31 ( 6,s); 3,42 ( 4,m); 4,54 ( 3,m); 6,05 ( 1,bs); 7,38 ( 2,m); 7,61 ( 1,s); 8, 02 ( 2,m); 8,72 ( 1,s); 9,05 ( 1,bs); 9,65 ( 1,bs). IR (K Br): 730, 765, 1188, 1220, 1335, 13609 1435, 1557, 2800 et 2980 cm-1. EXEMPLE 12 Chlorhydrate de 4-{ 3-( 1,1-diméthyléthyl)amino-2-hydroxypropoxy}- 2-phényl-5-pyrimidinecarbonitrile Un mélange de 4-hydroxy-2-phényl-4pyrimidinecarbonitrile (Nishigaki et coll, Chem Pharm Bull, 18/5, 1003 ( 1970), 4,0 9, 0,02 mole) et d'épichlorhydrine ( 40,0 g, 0,44 mole) est agité à 130- C pendant 4 heures Le mélange réactionnel est concentré en une huile et la portion solide dans le toluène est reprise à siccité De l'éthanol absolu ( 40 ml) et de lat-butylamine ( 40 ml) sont ajoutés au résidu et la solution est agitée à reflux pendant 6 heures L'épichlo- rhydrine n'ayant pas réagi et l'éthanol sont enlevés par concentration sous vide Du toluène est ajouté deux fois au résidu et éliminé sous vide De l'eau ( 100 ml) est ajoutée et le matériau insoluble est séparé par filtration Le filtrat est rendu basique avec Na OH 1 N et le préci- pité est dissous dans l'éther Cette solution éthérée est séchée (Mg SO 4) et acidifiée avec H Cl éthanolique, ce qui donne le sel de chlorhydrate en tant que produit Deux recristallisations dans un mélange méthanol- acétone donne 0,6 g ( 12 %) de produit, point de fusion 191-193 C (dec). Méthode D EXEMPLE 13 1-( 2-amino-4-chloropyrimidine-6-yl)oxy-3-{( 1-méthyléthyl)amino}- 2-propanol: A une solution de 2-amino-6-chloro-4-{ 4-( 2,2-diméthyl-1,3-dioxa- lanyl)méthoxy}-pyrimidine (IID) exemple 8, 22 9) dans de l'éthanol à 95 % ( 600 ml), on ajoute H Cl concentré pour porter la solution à p H 1 (papier Hydrion B humidifié) La solution est chauffée à 60 C dans un bain d'eau 31 2545825 pendant 1,5 heure Apres refroidissement à 25 C, on ajoute une solution de Na OH à 20 % pour neutraliser l'H Cl et l'éthanol est éliminé sous vide. Le résidu est mis en bouillie dans H 20 ( 100 ml), le solide est filtré et recristallisé dans l'éthanol, ce qui donne 11,8 g ( 62,5 %) de 2-amino-6- chloro-4-( 2,3-dihydroxypropoxy)-pyrimidine, point de fusion 175 177 C. Une portion de 10,7 g ( 0,049 mole) de 2-amino-6-chloro-4-( 2,3- dihydroxypropoxy)pyrimidine est dissoute dans 50 ml de pyridine par chauffage La solution de pyridine est refroidie au bain de glace et le chlorure de méthanesulfonyle ( 5,5 g, 0,049 mole) est ajouté goutte à goutte tout en maintenant à la température en-dessous de 10 Co La solu- tion est maintenue en-dessous de 10 C pendant 15 minutes On ajoute ensuite une solution d'isopropylamine ( 100 ml) et de l'éthanol absolu ( 100 ml) Après 18 heures à reflux, le solvant et l'amine en excès sont éliminés sous vide De l'eau (approximativement 100 ml) est ajoutée au résidu, et ensuite on ajoute une solution de Na OH à 50 % pour amener le p H à 11 Ce mélange basique est extrait à l'éther, les extraits éthérés sont combinés et séchés (Mg SO 4) et ensuite concentrés sous vide en une huile jaune partiellement cristallisée La recristallisation de cette matière tout d'abord dans l'acétate d'éthyle et ensuite dans un mélange acétonitrile-alcool isopropylique donne 2,15 g ( 17 %) de produit, point: de fusion 166-168 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- *mule: - C 10 H 17 Cl N 402 et on obtient les valeurs suivants: C H N calculées 46,07 6,47 21,49 trouvées 46,32 6,52 21,18 RMN (DMSO-d 6): 1,00 ( 6,d, 6,0 Hz); 2,66 ( 3,m); 3,88 ( 2,m); 4,29 ( 2,d, 5,9 Hz); 4,72 ( 1,bs); 6,25 ( 1,s); 7,21 ( 2,bs). IR (K Br): 795, 1010, 1140, 1250, 1305, 1340, 1445, 1570, 1600, 1650 2980, 3200 et 3360 cm 1 - Produits d'hydrazine/hydrazone EXEMPLE 14 1-{( 5-bromo-2-hydrazino-4-pyrimidinyl)oxy}-3-l{ 1,1-diméthyl-2- ( 3-benzothiényl)éthyl}aminol-2-propanol De l'hydrazine ( 2,3 g, 0,071 mole) est ajouté goutte à goutte à 32 2545825 une suspension agitée de ch Iropyrimide substitué préparé dans l'exem- ple 11 ( 6,0 g, 0,12 mole) dans le têtrahydrofuranne ( 60 ml) Le mélange est agité vigoureusement sous azote pendant 16 heures De l'hydrazine en excès, sous la forme d'une couche de fond, est éliminée à la pipette et la solution de tétrahydrofuranne constituant la couche supérieure est décolorée (Darco) et concentrée sous vide L'huile résiduaire est dis- soute dans l'alcool isopropylique et la cristallisation est induite par grattage des parois La filtration donne 4,8 g ( 80 %) de produit, point de fusion 141-143,5 C (déc). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C 19 H 24 Br N 5025 et on obtient les valeurs suivants: C H N' calculées 48,93 5,19 15,02 trouvées 48,75 5,21 14,82 RMN (DMSO-d 6): 1,02 ( 6,s); 2,75 ( 2,m); 2,90 ( 2,s); 4,00 ( 4,m); 4,36 ( 2,d, 4,8 Hz); 4,91 ( 1,bs); 7,31 ( 2,m); 7,42 ( 1,s); 7,89 ( 2,m); 8,15 ( 1,s); 8,26 ( 1,bs). IR (K Br): 730, 765, 1235, 1285, 1425, 1580 et 2960 cm 1. EXEMPLE 15 Chlorhydrate de 1-l{ 5-brormo-2-( 1-méthyléthylidénène)hydrazino)- 4-pyrimidinyl}oxyl-3-l{ 1,1-diméthylt 2-( 3-benzothiényl)éthyl}aminol-2- propanol Le composé d'hydrazino pyrimidine préparé dans l'exemple 14 ( 1, 6 g, 3,4 mmoles) est mis en suspension dans de l'alcool isopropylique ( 15 ml), acidifié avec dé l'H Cl éthanolique, et réchauffé tandis que l'on ajoute de l'acétone ( 3 ml) Le dichlorhydrate cristallin se sépare de la solution chaude Le mélange est filtré, ce qui donne 1,9 g ( 94 %) de produit analytiquement pur, point de fusion 197-199 C (déc). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for- mule: C 22 H 28 Br N 5025,2 H Cl et on obtient les valeurs suivantes;: C H N calculées 45,90 5,22 12,09 trouvées 45,27 5,27 11,95 33 2545825 RMN (DMSO-d 6): 1,31 ( 6,s); 2,10 ( 6,s); 3,28 ( 2,m); 3,45 ( 2,m); 4,60 ( 3,m); 7,37 ( 2,in); 7,60 ( 1,s); 8,02 ( 2,m); 8,44 ( 1,s); 9,30 ( 1,bs); 9,95 ( 1,bs). IR (K Br): 760, 1110, 1160, 1425, 1478, 16-10, 1640, 2800 et 2980 cm& 1. Des composés supplémentaires du produit I peuvent être préparés en utilisant les méthodes decrites dans les exemples précédents Un résumé dans un tableau de quelques composés supplémentaires choisis de formule I apparaît dans le tableau 1. TABLEAU 1 Pyrimi di nyloxypropanol amines, NH-alk-Z -R 2 NH 2 NH 2 CH 3 C( 0)NH NHN=C(CH 3)CH 2 CH 3 NHNH 2 $ NHN 4 H 2 NHNH 2 NHH=C( CH 3) Ph cl cl NH-NH 2 NHNH 2 al k C(CH 3)2 CH 2- C(CH 3 > 2 CH 2 C.(CH 3)2 CH 2 CHCH 3 CH 2 CH 2 CH 2 C(CH 3)2 CH 2 C(CH 3)?CH 2 C(CH 3)2 CH 2 CHCH 3 CH 2 CHCH 3 CH 2 C(CF 13)2 CH 2 C(CH 3)2 CH 2 C(CH 3)2 CH 2 C(CH 3)2 CH 2 Point de Z fusion OC H 171-172 H 202,5-204,5 H 128-143 2-benzofurannyl - 3-benzofurannyl e - H 207-208 (dec) 3-indolyle 213-215 3-indolyle 141-146 (dec) 2-indolyle - 2-benzimidazolyle - 2-thiényle 156,5-158,5 phényle 165-170 phényle 117-120 2-thiényle 86-110 Exem- ple n' 19 23 27 R' 6-Cl 6-Me H 16-Br -Me H H H 6 -Me 6 -Br H H H H Exem- ple n R 1 R 2 H NHN=C(CH 3)2 31 H NHN=C(CH 3)2 32 H NHNH 2 33 6-Et CH 3 C(O)NH 35 H Cl -Br Cl 36 5-Br NHN=C(CH 3)2 37 5-Br NHN=C(CH 3)2 38 H NHN=C(CH 3)2 39 5-Br NHN=C(CH 3)2 5-CH 3 NHN=C(CH 3)2 41 5-CH 3 NHN=C(CH 3)2 42 5-CH 3 NHN=C(CH 3)2 43 5-CH 3 NHN=C(CH 3)2 44 6-CH 3 C(O)NH NHN=CCH 3 Ph Evaluation biologique Ces tests biologiques sont alk C(CH 3)2 CH 2 2 C(CH 3)2 CH 2 pl C(CH 3)2 CH 2 3 CHCH 3 CH 2 2. C(CH 3)2 CH 2 3. C(CH 3)2 CH 2 H C(CH 3)2 CH 2 H C(CH 3)2 CH 2 2. C(CH 3)2 CH 2 3 C(CH 3)2 CH 2 3. C(CH 3)2 CH 2 2 C(CH 3)2 CH 2 H C(CH 3)2 CH 2 pi C(CH 3)2 CH 2 3. CHCH 3 CH 2 2- Z -thiényle iényle Point de fusion C 203-205 (dec) 206-208 (dec) benzothiényle 125-130 -benzothiényle - -benzothiényle 208-209 (dec) 172-174 -202 (dec) -thiényle -thiényle -thiényle -thiényle 202-203,5 (dec) 188-190 201,5-202,5 (dec) 208-209 (dec) 217-219 hényle -thiényle -indolyle 202-203 199-201 utilisés pour apprécier le profil anti-hypertenseur d'un certain nombre des composés de formule I comme vasodilatateurs ayant une certaine zone d'acticité bloquante adrénergi- $ que-bêta. EXEMPLE 45 L'efficacité des agents anti-hypertenseurs autres que les agents bloquant le récepteur béta-adrénergique est communément estimée chez le rat spontanément hypertendu Des valeurs de tension sanguine sont déter- minées pour des animaux testés avant et 22 heures après des doses orales de 30 à 100 mg/kg de composés à tester On administre alors à nouveau une dose aux animaux et la détermination de tension est faite 2 et 4 heures plus tard La vitesse de battement du coeur est déterminée en même temps que chaque mesure de tension Une chute de tension sanguine 2 ou 4 heures apres l'administration de la seconde dose dans l'intervalle 7 r de 19 à 24 mm de mercure est considérée comme étant "problématique" Les désignations "actif" et "inactif" signifient des diminutions supérieures et inférieures à l'intervalle. EXEMPLE 46 Le modèle de rat dont le ganglion est bloqué et maintenu par angiotensine est utilisé comme un test d'examen pour examiner le compo- sant vasodilatateur de l'activité Les changements de pourcentage dans la tension sanguine chez les rats anesthésiés, 30 minutes après adminis- tration d'une dose intraveineuse, sont déterminés Le dosage intravei- neux est fait avec les composés à tester â 3 mg/kg L'activité frontière est définie comme étant approximativement une diminution de 10 % dans la tension du sang mesurée 30 minutes après dosage Les désignations "actif" et "inactif" signifient des accroissements inférieurs ou supérieurs à celui-là. EXEMPLE 47 Les réponses de tension sanguine diastoliques et de vitesse de battement du coeur à une dose fixe d'isoprotérénol sont obtenues avant et 15 minutes après une dose de composé à tester administrée par voie intraveineuse sur un intervalle de 3 minutes à des chiens anesthésiés. Une branche de l'artère fémorale et d'une veine sont équipée d'une can- nule pour enregistrer la tension du sang et pour administrer les médica- ments qui sont dissous dans une solution saline Les enveloppes sont sectionnés bilatéralement dans la région cervicale moyenne du cou et les chiens sont ventilés mécaniquement (respirateur de Harvard) avec de l'air ambiant à un débit de 20/minute et un volume par battement de ml/kg La vitesse de battement du coeur est surveillée avec un car- diotachymètre mis en marche par l'impulsion de tension Toutes les mesures sont enregistrées sur un enregistreur de Beckman R-612 L'effet du médicament est exprimé en terme de dose cumulative (microgramme/kg) provoquant une inhibition de 50 % de la réponse à l'isoprotérénol. EXEMPLE 48 Des rats (mâle Wistar) sont anesthésiés avec une combinaison d'uréthane et de chloralase par voie intrapéritonéale A la suite de l'induction de l'anesthésie, on injet-te de la chlorisondamine dans la cavité péritonéale pour provoquer un blocage du ganglion Une artère fémorale est équipée d'une cannule pour surveiller la tension sanguine et la vitesse de battement du coeur; deux veines fémorales sont équipées d'une cannule pour administrer les composés La trachée est intubée 36 2545825 et on laisse les rats respirer spontanément Les animaux sont excités avant et 15 minutes après administration intraveineuse du composé à essayer avec des doses graduées d'isoprotérénol et les changements dans la vitesse de battement du coeur sont enregistrés Les données sont portées sur une courbe pour obtenir des courbes réponses/doses et la dose d'isoprotérénol requise pour occasionner une augmentation de battements par minute (ED 50) est interpolée à partir des courbes Les déviations de la dose sont calculées en divisant la ED 50 après admi- nistration du médicament par la ED 50 avant administration du médicament. 37 2 2545825 REVENDICATIONS 1. Composé de formule I ou sel d'addition d'acide de celui-cl s o - lk-z I dans laquelle: R 1 représente un alkyle C 1 6, amino, acylamine, cyano, halogène ou hydrogène; R 2 représente un amino, acylamino, halogène, hydrazino, hydrazono, hydrogène ou phényle; alk représente un alkylène en C 1 6 & chaîne droite ou ramifiée; et Z est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, phényle indo- lyle, thiényle, benzothiényle, benzofurannyle et benzimidazolyle. 2. Composé de pyrimidine selon la revendication 1, de formule I ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce que: R 1 représente hydrogène, alkyle en C 16, amino, acylamine en C 14, cyano ou halogène; R 2 représente -NHNH 2 ou /Ra -NHN=C \ Rb Ra et Rb étant identiques ou différents et representant un alkyle en C 1 3 ou un phényle; alk représente un alkylêne en C 1 _ 6 à chaîne droite ou ramifiée; et Z est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, phényle, indo- lyle, thiényle, benzothiényle, benzofurannyle et benzimidazolyle. 3. Composé de pyrimidine selon la revendication 2, caractérisé en ce que: R 1 est choisi dans le groupe constitué de: hydrogène, alkyle en C 1 14, et halogène; 38 2545825 Ra et Rb représentent un méthyle; alk représente un t-butylène; et Z est choisi dans le groupe constitué par phényle, indolyle, thié- nyle et benzothiényle. 4 Composé de pyrimidine selon la revendication 3, caractérisé en ce que R 1 représente un 5-bromo ou un 5-méthyle. 5. Composé de pyrimidine selon la revendication 1, de formule I, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce que: R 1 représente un hydrogène, alkyle en C 16, amino, acylamino en C 1 _ 4, cyano ou halogène; R 2 représente hydrogène, amino, acylamine en C 1 _ 4, halogène ou phé- nyle; alk représente alkylène en C 16 a chaine droite ou ramifiée; et, Z est choisi dans le groupe constitué par: indolyle, thiényle, benzothiényle, benzofurannyle et benzimidazolyle. 6. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-{( 1,1-diméthyléthyl)aminol-3-{( 2-hydrazino-4-pyri- midinyl)oxy}-2-propanol. 7 Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-{( 2-hydrazino-4-pyrimidinyl)-oxy}-3-l{ 2-( 1 H-indol- 3-yl)-1,1-diméthyléthyl)aminol-2-propanol. 8. Composé selon la revendiçation 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-{( 1,1-diméthyl-2-phényléthyl)aminol-3-t( 2-hydra- zino-4-pyrimidinyl)oxy}-2-propanol. 9. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-l{ 1,-I-diméthyl-2-( 2-thiényl)éthyl}aminol-3-{ 2-hy- drazino-4-pyrimidinyl)oxy}-2-propanol. 10. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-l{ 1,1-diméthyl-2-( 2-thiényl)-éthyl}aminol-3-l{ 2- ( 2-( 1-méthyléthylidène)hydrazino)pyrimidine-4-yl}oxyl-2-propanol. 11. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-{( 1,1-diméthyl-2-phényléthyl)-amino}-3-l{ 2-( 2-( 1- méthyléthylidène)hydrazino)pyrimidinè-4-yl}oxyl-2-propanol. 254582- 5 12. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-E{ 1,1-diméthyl-2-( 3-benzothiényl)éthyll}aminol-3- { ( 2-hydrazino-4-pyrimidinyl)oxy}-2-propanol. 13. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-{( 5-bromo-2-hydrazino-4-pyrimidinyl)oxy}-3-E{l,l- diméthyl-2-( 3-benzothiényl)éthyllaminol-2-propanol. 14. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-E{ 5-=bromo-2-=( 2-( 1-méthyléthylidène)hydrazino) pyri- midine-4-yll}oxy J-3-E{l,l-diméthyl-2-( 3 -benzothiényl)éthyll}aminol-2- propanol. 15. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-l{ 5-bromo-2-( 2-(l-méthyléthylidène)hydrazino)pyri- midine-4-ylloxyl-3-{ 1,1-diméthyléthyl)aminol-2 -propanol. 16. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-E{ 5-bromo-2-( 2-(l-méthyléthylidène)hydrazino)- pyrimidine-4-yll)oxy J-3-l( 1,1-diméthyl-2-( 2-thiényl)éthyll Jaminoj-2- propanol. 17. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-l( 1,1-diméthyl-2-( 3-thiényl)-éthyll}amino)-3- C{ 2-( 2-(l-méthyléthylidène)hydrazino)pyrimidine-4-yll}oxy)-2-propanol. 18. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-l{ 5-bromo-2-( 2-( 1-méthyléthylidène-hydrazino)- pyrimidine-4-ylloxyl-3-E{ 1,1-diméthyl-2-( 3-thiényl)éthyl})aminol-2- propanol. 19 Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représente par le 1-E{ 1,1-diméthyl-2-( 2-thiényl)éthyll}aminol-3-E{ 5- miéthyl-2-( 2-( 1-méthyléthlidène)hydrazino)pyrimidine-4-yl}oxyl-2-pro- panol. 20. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1 ={( 1,1-diméthyléthyl)amino}-3-E{ 5-méthyl-2-( 2-(l- méthyl éthyl idène)hydrazino)pyrimidine-4-yll}oxyl-2-propanol. 21. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-{( 1,1-diméthyl-2-phényléthyl)aminol-3-E{ 5-méthyl-2- ( 2-(l-méthyléthylidène)hydrazino)pyr'imidine-4-yl loxyl-2-propanol. 22, Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-E{ 1,1-diméthyl-2-( 3-thiényl)éthyl}aminol-3-E{ 5-mé- thyl-2-( 2-(l-méthyléthylidène)hydrazino)pyrimidine-4-yl}oxyl-2-propanol. 23. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 4-{ 3-( 1,1-diméthyléthyl)amino-2-hydroxypropoxy}-2- phényl-5-pyrimidinecarbonitrile. 24. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-{( 2-amino-4chloropyrimidine-6-yl)oxy}-3-{( 1,1- diméthyléthyl)amino}-2-propanol. 25. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-{( 2-amino-4-chloropyrimidine-6-yl)oxy}-3-l{ 2-( 3-in- dolyl)-1,1-diméthyléthyl}aminol-2-propanol. 26 Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-{( 2-amino-4-chloropyrimidine-6-yl)oxy}-3-{( 11méthyl- éthyl)amino}-2-propanol. 27. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-{( 2-amino-4-méthylpyrimidine -6-yl)oxy}-3-{(l-méthyl- éthyl)amino}-2-propanol' 28. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est representé par le 1-{( 2,4-diaminopyrimidine-6-yl)oxy}-3-{( 1,1-diméthyl- éthyl)amino}-2-propanol. 29. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-f{( 2-chloro-4-pyrimidinyl)oxy}-3-{( 1,1-diméthyl- éthyl)amino}-2-propanol. 30. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-{( 2-chloro-4-pyrimidinyl)-oxy}-3-l{ 1,1-diméthyl-2- ( 1 H-indol-3-yl)éthyl}aminol-2-propanol. 31 Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-{( 2-chloro-4-pyrimidinyl)-oxy}-3-l{ 1 ll-diméthyl-2- ( 2-thiényl)éthyl}aminol-2-propanol. 32. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-{( 2-chloro-4-pyrimidinyl)oxy}-3-{( 1,1-diméthyl-2- phényléthyl)amino}-2-propanol. 33. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-{( 2-chloro-4-pyrimidinyl)-oxy}-3-l{ 1,1-diméthyl-2- ( 3-benzothiényl)éthyl}aminol-2-propanol. 34. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-{( 5-bromo-2-chloro-4-pyrimidinyl)-oxy}-3-l{ 1,1- diméthyl-2-( 3-benzothiényl)éthyl}aminol-2-propanol. 35. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est représenté par le 1-{( 5-bromo-2-chloro-4-pyrimidinyl)oxy}-3-{( 1,1-dimé- thyléthyl)amino}-2-propanol. 36. Procédé de préparation d'un composé de formule I lqO -alk-Z R OH R (I) ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui- ci, dans laquelle: R 1 représente alkyle en C 1 6, amino, acylamino, cyano, halogène ou hydrogène; R 2 représente un amino, acylamino, halogène, hydrazino, hydrogène ou phényle; alk représente un alkylène en C 1 6 à chaîne droite ou ramifiée; et Z est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, phényle, indo- lyle, thiényle, benzothiényle, benzofurannyle et benzimidazolyle; ce procédé consistant: (a) à coupler une pyrimidine substitué par un X de formule IV X (iv 3 N R 2 (IV) dans laquelle: X représente un hydroxyle ou un halogène; et Ri et R 2 sont tels que définis ci-dessus, avec ( 1) un propanol convenable à substituant W ou un propanol naissant III, qui peut être IIIA, IIIB, IIIC ou IIID dans-lequel: IIIA est D ( 11 IA) dans lequel: D représente un hydrogène ou un phényle; G représente le radical (-alk-Z) dans lequel alk représente un alkylène en C 1 6 et Z représente hydrogène, phényle, indole, thiényle, benzothiényle, benzofurannyle ou benzimidazolyle; et W représente un halogène lorsque X est un hydroxyle et W représente un hydroxyle lorsque X est un halogène; IIIB est OH (IIIB) dans lequel: W et G sont tels que définis ci-dessus; IIIC représente (IIIC) dans lequel: W est tel que défini ci-dessus; et IIID représente ( 1 D dans lequel: W est tel que défini ci-dessus; 43 2545825 et ensuite, (b) si IIIA est utilisé dans l'étape (a), à soumettre le produit intermédiaire couplé formé dans l'étape (a) ci-dessus à l'hydro- lyse de façon à former I; ou si IIIC est utilisé dans l'étape (a), à soumettre le produit intermédiaire couplé formé dans l'étape (a) à une amination avec H 2 NG, avec G étant tel que défini ci-dessus, de façon à former 1; ou si IIID est utilisé dans l'étape (a), à soumettre le produit intermédiaire couplé formé dans l'étape (a) à une hydrolyse, à une activation de l'hydroxy terminal et à une aminolyse de H 2 NG (G étant tel que défini ci-dessus) de façon a former I. 37. Procédé de préparation d'un composé de formule 1, IA Rz NH}alk-Z N O (IA) dans laquelle: R 1 représente alkyle en C 1:6, amino, acylamino, cyano, halogène ou hydrogène; R 2 représente soit hydrazino soit hydrazono étant alors entendu que par hydrazono on entend Ra -NHN=C avec Ra et Rb soit identiques, soit différents, et représentent des radicaux alkyles en C 1 _ 3 ou phényles; alk représente un alkylène en C 16; et Z est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, phényle, indo- lyle, thiényl, benzothiényl, benzofurannyle ou benzimidazolyle; ce procédé comprenant le procédé de la revendication 36 et comprenant aussi ce qui suit: (a) si c'est l'analogue hydrazine que l'on désire: on soumet ledit composé I formé dans la revendication 36 à l'étape supplémentaire Al; en T 2545825 de traitement avec une hydrazine de façon à produire l'analogue 2-hydrazino du composé de formule I: R' MN-alk-Z 2 _ (I: R m N Hm H 2) (b) si c'est l'analogue hydrazono que l'on désire: aux étapes addi- tionnelles de l'étape (a) indiquée ci-dessus plus à l'étape de traitement du produit de l'étape (a) avec un composé carbony- lé VII 0 ' Ra C Rb (VII) dans lequel: Ra et Rb sont tels que définis cidessus dans les conditions acides, de façon à obtenir le composé de formule suivante: R 1 UN / /R a NHN-C Rt 38. Procédé selon la revendication 36, dans lequel dans le compo- sé de formule I: R 1 représente alkyle en C 16, amino, acylamino, cyano, halogène ou hydrogène; R 2 représente hydrogène, amino, acylamino en C 1 _ 4, cyano ou halo- gène; ': alk représente un alkylène en C 1 _ 6; et Z est choisi dans le groupe formé par indolyle, thiényle, benzo- thiényle, benzofurannyle et benzimidazolyle. 2545825 39. Composition pharmaceutique pour le traitement de - l'hypertension, caractérisée en ce qu'elle contient au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 35, ou leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables, en association éventuellement avec un support, diluant ou véhicule, pharmaceutiquement acceptable et non toxique.