FR 2541272 A1 19840824 FR 8302926 A 19830223 * 541272 1. La présente invention concerne des composés utili- sables dans des produits opacifiants pour la radiographie. On utilise depuis longtemps comme produits opa- cifiants des composés iodobenzéniques présentant sur le noyau benzénique plusieurs atomes d'iode, en général 3 atomes d'iode par noyau benzénique, et divers autres substituants Ces autres substituants sont des groupes pharmacologiquement acceptables qui permettent l'admi- nistration des composés chez l'homme et les animaux Ces substituants sont généralement choisis pour conférer aux composés une hydrosolubilité suffisante envue de l'ad- ministration de ces composés en solution aqueuse. De multiples solutions ont été proposées jusqu'à présent pour augmenter la tolérance des composés iodoben- zéniques utilisés comme produits opacifiants. Un premier type de solution a consisté à syn- thétiser des structures présentant deux ou trois noyaux benzéniques triiodés (voir par exemple les brevets US-A- 3 290 366 et GB 1 346 795). Un second type de solution a consisté à choisir les substituants autres que les atomes d'iode de façon à obtenir une meilleure tolérance En particulier, on s'est orienté vers des structures non ioniques, c'est- à-dire ne présentant pas de substituants ionisants tels que des groupes carboxy (voir par exemple les brevets DE-A-2 031 724 et FR-A-2 253 509). Un troisième type de solution a consisté à syn- thétiser des composés di ou tribenzéniques polyiodés dissymétriques présentant un seul groupe ionisant (voir par exemple le brevet US-A-4 014 986). La Demanderesse a cherché à résoudre le pro- blème de l'augmentation de la tolérance des composés iodobenzéniques d'une manière fondamentalement différente de ce qui a été fait jusqu'à présent. 2. Elle a découvert que, contrairement à ce que l'on pouvait attendre, si l'on remplace dans les produits opacifiants que l'on utilise en radiographie, en partie les composés iodobenzéniques par des composés bromoben- zéniques, non seulement on augmente la tolérance des pro- duits opacifiants, mais on obtient une opacité du même ordre de grandeur. Ce dernier fait est particulièrement surprenant, car, normalement, on devait s'attendre à ce que le rempla- cement partiel des composés iodobenzéniques par des com- posés bromobenzéniques entraîne une diminution notable de l'opacité En effet, il est connu que l'opacité d'un atome aux rayons X est sensiblement proportionnelle à la puissance 3 de son numéro atomique (J Duheix, V Bismuth, M Laval-Jeantet Traité de radiodiagnostic, vol 1 - L'image radiologique, Masson et Cie, 1969) Le numéro atomique du brome est 35, alors que celui de l'iode est 53 L'opacité conférée par le brome devrait donc être trois à quatre fois plus faible On pouvait donc s'attendre à ce que la présence d'atomes de brome à la place d'une partie des atomes d'iode conduise à une réduction impor- tante de l'opacité Au contraire, on peut obtenir par le remplacement partiel des composés iodobenzéniques par des composés bromobenzéniques des opacités qui sont du même ordre de grandeur que celles obtenues avec des produits opacifiants ne comprenant que des composés iodobenzéniques. Il s'ajoute à ceci un avantage économique important car le brome est actuellement bien moins onéreux que l'iode. Jusqu'à présent, on a décrit très peu des compo- sés bromobenzéniques analogues des composés iodobenzé- niques utilisés comme produits de contraste. Elliott C Lasser dans Amer J of Roentg, 1962, 87, 2, 338-360, dans une étude comparative, fait réfé- rence à l'analogue bromé de l'acétrizoate de sodium (Urokon), à savoir le tribromo-2,4,6 acétamido-5 benzoate de sodium. 3. Par ailleurs, le brevet FR-A-1 172 953 décrit des acides aminoisophtaliques halogénés Bien que le bre- vet vise essentiellement les dérivés iodés, deux composés bromés sont décrits, à savoir l'acide tribromo-2,4,6 ami- no-3 isophtalique et l'acide tribromo-2,4,6 acétamido-3 isophtalique La présente invention vise à fournir de nouveaux composés bromobenzéniques qui conviennent particulièrement bien en mélange avec des composés iodobenzéniques. La présente invention a ainsi pour objet des composés choisis parmi les composés de formule R -CO-N-R 2 i i Br Br R R tr(Ia) RNCO/ CO-N/5 /4 Br R 6 R 4 R et les composés de formule R 3 R 3 CO-N N B B'> R 4 Brv BNR 4 R 5 \ / 5 (lb) /N-C N-CO-(CH 2) -CO-N Br -N R 6 Br R 1 I 1 R 6 dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 6 mono ou polyhydroxylé, R 2 représente un groupe méthyle (sauf lorsque R 1 représente un atome d'hydrogène), un groupe méthoxy mé- thyle, un groupe alcoyle en C 1 à C 6 mono ou polyhydroxylé ou un groupe (alcoyl en C 1-6 mono ou polyhydroxylé) car- bonylamino méthyle, 4. R 3 et R 5 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alcoyle en C 1 à C 6 mono ou polyhydro- xylé, et R 4 et R 6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 6 ou un groupe alcoyle en C 1 à C 6 mono ou polyhydroxylé, et n est un nombre entier de 1 à 6. Les nouveaux composés bromobenzéniques peuvent être préparés par des procédés classiques et notamment ceux utilisés pour préparer des composés iodobenzéniques. Les composés peuvent en particulier être préparés par des réactions d'acylation et/ou d'alcoylation des composésà groupe(s) amino. Les composés de formule I(a) dans lesquels les groupes -NR 3 R 4 et -NR 5 R 6 sont identiques peuvent être ob- tenus à partir du composé de formule NH 2 Br Br ci:> (II) C 1 C CO Cl Br par acylation avec un chlorure d'acide de formule R' 2-CO Cl (III) R'2 étant un groupe R 2 dont les groupes hydroxy éventuels sont protégés, conduisant à un dichlorure d'acide de for- mule R' 2-CO-NH B r B cr (I Va) CC CO Cl Br puis condensation de ce chlorure d'acide (I Va) avec une amine de formule R 3 R 4 NH (V) 5. conduisant à un composé de formule R 2-CO-NH Br Br R 3,_ 1 B m R 3 (V Ia) NCO CON R 4 Br 4 cette réaction étant suivie éventuellement d'une alcoyla- tion avec un dérivé chloré de formule Cl R 1 (VII) et/ou d'une réaction de déprotection. En variante, on peut également inverser l'ordre des réactions, c'est-à-dire effectuer d'abord une con- densation du chlorure d'acide (II) avec une amine de for- mule (V) conduisant à une amine de formule NH 2 Br Br R 3 R 3 NC CO-N (VIII a) R 4 Br R 4 puis une acylation de l'amine avec un chlorure d'acide de formule (III), cette réaction étant suivie éventuelle- ment d'une alcoylation avec un dérivé de formule (VII) et/ou d'une réaction de déprotection. Les composés de formule (Ia) dans lesquels les groupes -NR 3 R 4 et -NR 5 R 6 sont différents peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule NH Br r R (IX) \ N-CO NOCç Br 6. R et R 4 étant des groupes R 3 et R 4 dont les groupes hy- droxy sont protégés par acylation avec un chlorure d'acide de formule (III) conduisant à un chlorure d'acide de formule R'-CONH Br Br R' a (Xa) /N-C Cr / CO Cl R 4 Br puis condensation de ce chlorure d'acide (Xa) avec une amine de formule R 5 R 6 NH (XI),conduisant à un composé de formule R'-CONH Br r 3 \ R Q/ R 5 XI Ia / NCO NCO-N R 4 Br R 6 cette réaction étant suivie éventuellement d'une alcoyla- tion avec un dérivé chloré de formule (VII) et/ou d'une réaction de déprotection. En variante, on peut également inverser l'ordre des réactions. Les composés de formule (Ib) peuvent être prépa- rés de façon similaire aux composés de formule (Ia). Ainsi, les composés de formule (Ib) dans laquelle les groupes -NR 3 R 4 et -NR 5 R 6 sont identiques peuvent être obtenus à partir du composé de formule (II) par acylation avec un chlorure d'acide de formule Cl-CO-(CH 2)n-C O O-Cl (II Ib) conduisant à un chlorure d'acide de formule 7. Oci Coci Br O r Br l O Br j B (I Vb) COCS NH-CO-(CH 2) n-CO-NH CO Ci Br Br puis condensation de ce chlorure d'acide (I Vb) avec une amine de formule (V) conduisant à un composé de formule R R 3 CO-N/ N- cor NH-CO-(CH 2)n-CO-N CO-NN r Br B r" R 4 'R 4 4 (V Ib) cette réaction étant suivie éventuellement d'une alcoyla- tion avec un dérivé chloré de formule (VII). De même, les composés de formule (Ib) dans les- quels les groupes -NR 3 R 4 et -NR 5 R 6 sont différents peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (IX) par condensation avec un chlorure d'acide de formule (II Ib), puis condensation du chlorure d'acide obtenu avec une amine de formule (XI), cette réaction étant suivie éventuellement d'une alcoylation avec un dérivé chloré de formule (VII) et/ou d'une réaction de déprotection. La présente invention a également pour objet des produits opacifiants pour la radiographie, présentant une tolérance plus grande que celle des produits opacifiants comprenant uniquement des composés iodobenzéniques et une opacité du même ordre de grandeur que ces produits opaci- fiants, caractérisé en ce qu'ils comprennent des mélanges de composés iodobenzéniques et de composés bromobenzéniques de formule (Ia) ou (Ib). Dans ces produits opacifiants, les composés bro- mobenzéniques représentant avantageusement de 1/2 à-2/1 8. (en moles) des composés iodobenzéniques Dans les mélan- ges, les composés iodobenzéniques peuvent être notamment des composés de structure analogue à celle des composés de formule (Ia) ou (Ib), c'est-àdire des composés de formule R 2-CO-N-R I S I R 3 \ Ut R 5 (XII Ia) NCO CON R 4 I 6 ou ce 2 ormule /R 3 /R 3 CO-N O-N R IÄN R 4 I NR 4 N-C N-CO-(CH)n-CO-N co-N 1 2 N I R 6 I R 1 R R 6 dans lesquelles R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et N ont les si- gnifications données pour la formule (I). Comme exemples de tels composés, on peut citer le 5-(N-2,3-dihydroxypropyl-N-acétylamino)-2,4,6-triiodo- N,N'-bis ( 2,3-dihydroxypropyl) isophtalamide et le 5-(N- 2-hydroxypropionyl-amino)-2,4,6-triiodo-N,N 'bis ( 1,3-di- hydroxy-2-propyl) isophtalamide. Les mélanges peuvent également comprendre comme composés iodobenzéniques des composés appartenant aux classes suivantes: 1 Les composés de formule Il I I I (XIV) Qa 3 a I 9. dans laquelle Qla est un groupe -COOH (généralement salifié par une base pharmacologiquement acceptable), Q 2 a représente un atome d'hydrogène, un radical de /R 7 formule -CO-N, R 7 et R 8 étant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur ou alcanoyl (inf), oxyalcoyle(inf), un groupe amino ou un radical de formule -N-COR 10, R étant un radical alcoyle inférieur, hydroxy- R 9 alcoyle inférieur ou alcoxy(inf) alcoyle(inf) et R 10 un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou hydroxy- alcoyle inférieur, Q 3 a représente un groupe amino ou un radical de for- mule -N-CO-R 12, dans laquelle Ril et 12 ont les signifi- R 1 1 Ril cations données respectivement pour R 9 et R 10 2 les composés de formule 10. I Qlb I Qib Q 3 b I (Xv) dans laquelle Qlb représente un radical de formule -N-COR 13, R 14 R 13 étant un radical alcoyle(inf) polyhydroxylé R 14 étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur R 15 Q 2 b représente un radical de formule -CO-NR R 16 dans laquelle R 15 et R 16 ont les singifications données respectivement pour R 7 et R 8 R -0 / 17 Q 3 b représente un radical de formule -CO-N dans laquelle R 17 et R 18 ont les significations données respectivement pour R 7 et R 8 ou un ra- dical de formule -N-CO-R 19 dans laquelle R 19 et R 20 R 20 ont les significations données respective- ment pour R 9 et R 10. 3 les composés de formule Qlc 1 Q c 3 c I (XVI) dans laquelle Qlc représente un radical de formule -CONHR 21 dans 11. laquelle R 21 est un reste de sucre ou un radi- cal alcoyle(inf) polyhydroxylé Q 2 c représente un radical -l-COR 22, dans laquelle R 22 et R 23 ont les significations données res- pectivement pour R 9 et R 10, et R 24 Q 3 C représente un radical de formule -CO-N R 25 dans laquelle R 24 et R 25 ont les significations données respectivement pour R 7 et R 8, ou un radi- cal de formule -N-CO-R 26, dans laquelle R 26 et O-R 26 R 26 R 27 R 2 j ont les significations données respective- ment pour R 9 et R 10 4 les composés de formule i 1 d 3 d (XVII) (CHZ) H 2 n 2 dans laquelle Q 1 d est un groupe -COOH (généralement salifié par une base pharmacologiquement acceptable). Q 2 d et Q 3 d sont des radicaux ayant les mêmes signi- fications que Q 2 a' Q 2 d pouvant également repré- senter un radical -CH 2 OH Q 4 d représente un groupe -NH 2 ou un radical de for- mule C O O-R 28 dans laquelle R 28 a la signifi- a 29 2 cation donnée pour R 9 et R 29 a la signification donnée pour R 10 ou est un radical alcanoyle inférieur, ; Z est H ou OH _ 12. n 1 n 2 = 1 à 3 = O à 6. les composés de formule Qle I I NH-CO-(CH 2)n CONH I (XVII I) Q 4 e I dans laquelle Qle et Q 3 e sont des groupes COOH (généralement sali- fiés par des bases pharmacologiquement accep- tables) Q 2 e et Q 4 e ont les significations données pour Q 2 a' 6 les composés de formule Q 3 f I C I CH CONH Q 4 f 2 1 4 I I (XIX) Q 2 tr N CO-CH 2-N (CHZ)In H ( O HZ) n H I CH CONH I dans laquelle Q 1 f est un groupe COOH (généralement salifié par une base pharmacologiquement acceptable) Q 2 f' Q 3 f' Q 4 f' Q 5 f et Q 6 f ont les significations données pour Q 2 a' Z est H ou OH et N = O à 6. Q,1 f I 13. 7 les composés de formule j 1 g Q 1 g I OQI I x x Q 2 g CO N (CH 2)n 3 N -CO 3 g (CHZ 1)n 1 H (CHZ 2)n 2 H dans laquelle Qlg représente un radical de formule N COR 30 R 31 R 30 étant un radical alcoyle(inf) polyhydroxylé R 31 étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, Q 2 g et Q 3 g représentent indépendamment l'un de l'au- tre un radical de formule /R 32 -CON, 32 et R 33 étant un atome d'hy- R 33 drogène, un radical alcoyle inférieur, hydroxy- alcoyl inférieur ou alcanoyl (inf) oxyalcoyle (inf), un groupe amino ou un radical de formule -N-CO COR 34 R 35 R 34 étant un radical alcoyle inf, hydroxy alcoyle inférieur ou alcoxy (inf) alcoyle (inf) et R 35 un atome d'hydrogène, un radical alcoyle infé- rieur ou hydroxyalcoyle inférieur, Z 1 et Z 2 sont H ou OH N 1 et N 2 = O à 6 n 3 O à 4. 8 les composés de formule 44. 1 h I l (XXI) Q 2 h Q 3 h I dans laquelle Qlh' Q 2 h et Q 3 h représentent un groupe -COOH, un groupe -COOH salifié par une base pharmacolo- giquement acceptable ou un groupe de formule /R 36 -CO-N À, dans laquelle R 36 et R 37 repré- R 37 sentent un atome d'hydrogène, un radical al- coyle inférieur, hydroxyalcoyle(inf) ou alca- noyl(inf) oxyalcoyle(inf). Dans les définitions des formules (XIV) à (XXI) le terme "inférieur" appliqué aux radicaux alcoyle, alcoxy ou alcanoyle désigne généralement des radicaux ayant de 1 à 6 atomes de carbone; de plus, par radical hydroxyal- coyle, on désigne un radical alcoyle mono ou polyhydro- xylé. Les composés iodobenzéniques ont été largement dé- crits dans la littérature et un certain nombre d'entre eux sont commercialisés. Comme exemples de composés iodobenzéniques de for- mule (XIV), on peut citer l'acide diatrizoique, l'acide iothalamique, l'acide métrizolque, l'acide acétrizolque, l'iodamide et l'acide ioxitalamique. Comme exemple de composés iodobenzéniques de formule (xv), on peut citer le ioglunide. Comme exemple de composés iodobenzéniques de formule * (XVI),on peut citer le métrizamide. Comme exemple de composés iodobenzéniques de formule (XVII),on peut citer l'acide ioxaglique. Comme exemples de composés iodobenzéniques de formule (XVIII),on peut citer l'acide iocarmique, l'adipiodone et l'acide ioglycamique. 15. Les composés bromobenzéniques de formule (I) peuvent en outre être utilisés en radiographie numérisée telle que l'angiographie numérisée. La présente invention a donc également pour ob- jet des produits opacifiants qui comprennent des compo- sés de formule (I). La forme pharmaceutique préférée des produits opacifiants selon l'invention est constituée par des solutions aqueuses de composés de formule (I) en mélange ou non avec des composés iodobenzéniques. Les solutions aqueuses contiennent généralement un total de 5 à 100 g de composés bromobenzéniques et éventuellement de composés iodobenzéniques pour 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier généralement de 5 à 1000 ml. On donnera ci-après des exemples de compositions selon la présente-invention. Composition A -(N-2,3-dihydroxypropyl-N-acétyl- amino)-2,4,6-triiodo-N,N'-bis ( 2,3-dihydroxy- propyl) isophtalamide 30 g Composé de l'exemple 1 25 g Eau pour préparation injectable Q S P 100 ml Composition B 5-(N-2,3-dihydroxypropyl-N-acétyl- amino)-2,4,6-triiodo-N,N'-bis ( 2,3-dihydroxy- propyl) isophtalamide 30 g Composé de l'exemple 2 26 g Eau pour préparation injectable Q S P 100 ml Composition C Ioxaglate de méthylglucamine 30 g Composé de l'exemple 1 25 g Eau pour prépration injectable Q S P 100 ml Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule (I). 16. EXEMPLE 1 Préparation du 5-(N-2,3-dihydroxypropyl N-acétylamino)- 2,4,6-tribromo-N,N'-bis ( 2,3-dihydroxypropyl) isophta- lamide CH 3 CO-N-CH 2-CHOH-CH 2 OH Br, Br CH 2 OH-CHOH-CH 2-NH-CO CO-NH-CH 2-CHOH-CH 2 OH Br a) Préparation du chlorure de l'acide 5-amino-2,4,6- tribromo isophtalique 500 g de l'acide 5-amino-2,4,6-tribromo isophta- lique ( 1,2 mole) sont mis en suspension avec 3 1 de chlo- rure de thionyle et 1 ml de diméthyl formamide Le mé- lange est porté au reflux pendant 4 heures. Après évaporation du chlorure de thionyle en ex- ces, le produit est lavé dans 2 litres d'éther diisopro- pylique La totalité du produit est précipitée par ad- dition d'éther de pétrole Le dichlorure est filtré, puis claircé à l'éther de pétrole et séché sous vide. (Rdt 90 %). CCM: Butanol/eau/acide acétique ( 50/25/11) Rf: 0,9. b) Préparation du chlorure de l'acide 5-acétamido tri- bromo-2,4,6 isophtalique ,6 ml ( 0,36 mole) de chlorure d'acétyle sont ajoutés goutte à goutte à une solution contenant 110 g ( 0,24 mole) de chlorure d'acide 5-amino 2,4,6-tribromo isophtalique dans 120 ml de diméthylacétamide à O C. La solution est chauffée 2 heures à 40 C, puis agitée à température ambiante Le produit blanc qui cristallise peu à peu est essoré après 16 h, lavé à l'eau additionnée de quelques gouttes de soude jusqu'à p H 7, puis lavé à l'éther isopropylique Rdt 39,5 % Un deuxième jet est obtenu par précipitation des eaux mères à l'eau glacée ce qui donne un rendement global de 83 %. CCM: le produit condensé à la propylamine migre à un 17. Rf de 0,6 dans l'éluant Benzène/méthyléthylcétone/acide formique ( 50/25/20) Structure confirmée par spectre IR et RMN. c) Préparation du 5-acétamido-2,4,6-tribromo-N,N'-bis- ( 2,3-dihydroxypropyl) isophtalamide g ( 0,080 mole) du chlorure de l'acide 5-acé- tamido-2,4,6-tribromo isophtalique dissous dans 40 ml d'acétone sont ajoutés goutte à goutte dans une solution de 3-aminopropane-1,2-diol ( 0, 24 mole) dans 40 ml d'eau en présence de 0,24 mole de bicarbonate de potassium On agite 16 heures à température ambiante On essore le pro- duit qui a cristallisé et on le lave trois fois à l'étha- nol afin d'éliminer l'excès d'aminopropanediol. Puis le produit est dissous au reflux dans le méthanol, les sels minéraux sont éliminés par filtration à chaud et le produit purifié recristallise dans le métha- nol. CCM: Butanol/eau/CH 3 COOH ( 50/25/11) Rf: 0,35. Isobutanol/isopropanol/ammoniaque 28 % ( 35/35/40) Rf:0,3 Méthanol/chloroforme ( 40/60) Rf: 0,57. La structure est confirmée par les spectres IR et RMN 1 H. d) Préparation du 5-(N-2,3-dihydroxypropyl N-acétylamino)-2,4,6-tribromo-N,N'-bis-( 2,3-dihydroxy- propyl) isophtalamide 13 millimoles de méthylate sont préparés à partir de 13 millimoles de sodium dans 12 ml de méthanol anhydre. On ajoute 13 ml d'éthylène glycol sec et on y dissout 7,9 g ( 13 millimoles) de 5-acétamido-2,4,6-tribromo-N,N'- bis ( 2,3-dihydroxypropyl) isophtalamide. On chauffe 15 mn à 50 C puis on évapore l'excès de méthanol sous vide On ajoute alors goutte à goutte 13,5 millimoles de 3-chloropropane-1,2-diol On chauffe 5 heures à 50 'C On filtre un insoluble correspondant à % du chlorure de sodium formé dans la réaction, puis on achève la déminéralisation sur résine cationique 15. H+ forte (IRN 77) puis sur résine anionique OH (IRN 78). CCM: Butanol/eau/CH 3 COOH ( 50/25/11) Rf: 0,30 Isobutanol/isopropanol/ammoniaque ( 35/35/40) Rf:0,30 Méthanol/chloroforme ( 40/60) Rf: 0,43. EXEMPLE 2 Préparation du 5-(N-2,3-dihydroxy propyl-N-méthoxyacétyl- amino)-2,4,6-tribromo-N,N'-bis ( 2,3-dihydroxypropyl) isophtalamide CH 30-CH 2-CO-N-CH 2-CHOH-CH 2 OH Br Br CH 2 OH-CHOH-CH 2 N-CO' CO-N-CH 2-CHOH-CH 2-OH 2 2 1 2 2 Br a) Préparation du chlorure de l'acide-5-(N-méthoxyacétyl- amino)-2,4,6-tribromo isophtalique On ajoute goutte à goutte et sous agitation à une température inférieure à 10 C, 22,7 g ( 0,05 mole) de chlorure d'acide 5-amino-2,4,6-tribromo isophtalique en suspension dans 75 ml de CHC 13 en présence de 8 ml ( 0,055 mole) de triéthylamine, sur une solution chloroformique contenant 0,25 mole de chlorure d'acide méthoxy acétique: celui-ci est fabriqué in situ dans CH C 13 à partir de 18,7 ml ( 0,25 mole) d'acide méthoxyacétique et 18 ml ( 0,25 mole) de chlorure de thionyle par agitation 1 heure à tem- pérature inférieure à 10 C. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux du chloroforme une journée jusqu'à disparition du produit de départ Après lavage à l'eau bicarbonatée, séchage et évaporation de la phase chloroformique, on obtient 19,6 g d'un solide blanc, soit un rendement de 74,5 %, avec un point de fusion net F: 145 C. CCM: sur le produit condensé avec la propylamine Isopropanol/acétate d'éthyle/NH 4 OH ( 35/35/40) RF: 0,98. b) Préparation du 5-(N-méthoxyacétyl-amino)-2,4,6-tribromo- N,N'-bis ( 2,3-dihydroxypropyl)-isophtalamide 19. 42 g ( 0,08 mole) du chlorure de l'acide 5-méthoxy- acétyl-amino-2,4,6-tribromo isophtalique en solution dans ml d'acétone sont ajoutés goutte à goutte à une solu- tion de 0,24 mole de 3-aminopropane-1,2-diol dans 40 ml d'eau en présence de 0,24 mole de bicarbonate de potas- sium Le mélange réactionnel est agité 16 heures à tem- pérature ambiante Le produit cristallisé est essoré, puis lavé trois fois à l'éthanol. Après dissolution du produit au reflux du métha- nol, suivie d'une filtration à chaud afin d'éliminer les sels minéraux, le produit est purifié par recristallisa- tion dans le méthanol. CCM: Butanol/eau/CH 3 COOH ( 50/25/11) Rf: 0,46 Benzène/MEC/HCOOH ( 60/25/1-0) Rf: 0,04 La structure est confirmé par spectrométrie IR et 1 HRMN. c) Préparation du 5-(N-2,3-dihydroxypropyl-N-méthoxy acétyl-amino)-2,4,6-tribromo-N,N'-bis ( 2,3-dihydroxy- propyl) isophtalamide 8,3 g ( 13 millimoles) du S-(N-méthoxyacétyl-amino)- 2,4,6-tribromo-N,N'-bis ( 2,3-dihydroxypropyl) isophtala- mide sont dissous dans un mélange d'éthylène glycol anhydre ( 13 ml) et de méthylate de sodium ( 13 millimoles). Le mélange réactionnel est chauffé 15 minutes à 50 u C, l'excès de méthanol est évaporé sous vide. 13,5 millimoles de 3-chloro propane-1,2-diol sont ensuite ajoutés goutte à goutte Dès la fin de l'addition le mélange est chauffé à 50 C pendant 5 heures Les sels minéraux (Na Cl) sont éliminés par filtration et par pas- sages successifs sur une résine cationique (IRN 77) et une résine anionique (IRN 78). CCM: Isobutanol/isopropanol/ammoniaque ( 35/35/40) Rf: 0,48 Butanol/eau/CH 3 COOH ( 50/25/11) Rf: 0,53 Méthanol/chloroforme ( 40/60) Rf: 0,66 Exemple 3 Préparation du 5-(N-méthylacétyl-amino)-2,4,6-tribromo- N,N'-bis ( 2-méthyl-1,3-dihydroxy-2-propyl) isophtalamide 20. CH 3-O-CH 2-CO-N-H Br -N Br CH 2 OH Q CH OH CH -C-NH-CO/ CO-NH-I CH 3 1 J I CH 2 OH Br CH 20 H Un mélange contenant 3 ml ( 0,022 mole) de tri- éthylamine et 2,1 g ( 0,02 mole) de 2-amino 2-méthyl propane-1,3-diol dissous dans 15 ml de DMAC est addi- tionné goutte à goutte à température ambiante sur une solution contenant 5,3 g ( 0,01 mole) du dichlorure de l'acide 2,4,6-tribromo-5-(N-méthoxyacétyl-amino) isophta- lique obtenu à l'exemple 2 (a) dissous dans 15 ml de DMAC. L'agitation est maintenue une nuit à 40 C. Après filtration du précipité et lavages succes- sifs au chloroforme et à l'éther de pétrole, on obtient ,5 g d'un produit solide (rendement: 83 %). CCM: acétone/CH C 13/acide acétique ( 50/40/10) Rf: 0,25. EXEMPLE 4 Préparation du L-5-(N-2-hydroxypropionyl-amino)-2,4,6 tribromo-N,N'-bis ( 2-méthyl-1,3-dihydroxy-2-propyl isophtalamide CH 3-CHOH-CO-N-H Br C Br CH OH CH OH 2 CHO CH -C-NH-CO CO-NH C-CH 3 CH 2 OH Br CH 2 OH 2 2 a) Préparation de l'acide L-5 a-acétoxypropionyl-amino- 2,4,6-tribromo isophtalique On ajoute sous agitation à température ambiante 24 g ( 0,16 mole) de chlorure de L-2-acétoxypropionyle dis- sous dans 10 ml de DMAC à 22,8 g ( 0,05 mole) de dichlorure d'acide 5amino-2,4,6-tribromo isophtalique dissous dans 50 ml de DMAC. 21. Le mélange est agité à 20 C jusqu'à disparition du produit de départ puis versé sur 1,5 1 d'eau. Après 18 heures d'agitation le précipité est fil- tré, puis lavé à l'éther de pétrole On purifie ce produit par solubilisation dans l'éther et lavage à l'eau. Après séchage et évaporation, on obtient 20 g de solide crème, soit un rendement de 70 %. CCM: Butanol/H 2 O/acide acétique ( 50/25/11) Rf: 0,90. b) Préparation du L-5-(N-2-acétoxypropionyl-amino)-2,4,6- tribromo-N,N'-bis ( 2-méthyl-1,3-dihydroxy-2-propyl isophtalamide 23 g ( 0,04 mole) du composé obtenu en (al dissous dans 100 ml de DMAC sontajoutés lentement à un mélange de 8,4 g ( 0,08 mole) de 2-amino 2-méthyl propane-1,3-diol et 13,7 ml ( 0,10 mole) de triéthylamine dans 25 ml de DMAC. On observe un léger effet thermique lors de l'ad- dition (la température passe de 20 à 30 C) Après quelques heures, la réaction est terminée. Le précipité de chlorhydrate de triéthylamine est filtré Le mélange est évaporé, puis versé sur 250 ml de CHC 13 Le précipité beige est filtré, puis relavé dans l'éther Après filtration et séchage on obtient un produit solide Rendement: 80 %. CCM: Butanol/eau/CH 3 COOH ( 50/25/11) Rf: 0,7 Toluène/MEC/HCOOH ( 60/25/25) Rf: 0,20 c) Préparation du L-5-(N-2-hydroxypropionyl-amino)-2,4,6- tribromo-N,N'-bis ( 2-méthyl-1,3-dihydrox-2-pr l isophtalamide On dissout le composé obtenu en (b) dans l'eau et on amène son p H à 11 par addition de soude caustique concentrée ( 0,013 mole) puis on chauffe à 40 C et on ajoute de l'hydroxyde de sodium jusau'à p H constant. La solution est déminéralisée par passage sur résine anionique, puis évaporée jusqu'à siccité. On obtient un produit solide Rendement: 80 %. CCM: Butanol/eau/CH 3 COOH ( 50/25/11) Rf: 0,8. 22. EXEMPLE 5 Préparation du L-5-(N-2-hydroxypropionyl-amino)-2,4,6- tribromo-N,N'-bis ( 2,3-dihydroxypropyl) isophtalamide CH 3-CHOH-CO-N-H Br Br 0-) CH 20 H-CHOH-CH 2-NH -CO CO-NH-CH 2-CHOH-CH 20 H Br a) Préparation du L-5-(N-2-acétoxypropionyl-amino)-2,4,6- tribromo-N, N'-bis ( 2,3-dihydroxypropyl) isophtalamide On opère comme à l'exemple 4 (b) en utilisant à la place du 2-amino-2-méthylpropane-1,3-diol le 3-aminopro- pane-1,2-diol. On obtient un produit solide Rendement: 86 %. CCM: Butanol/eau/CH 3 COOH ( 50/25/11) Rf: 0,55. b) Préparation du L-5-(N-2-hydroxypropionyl-amino)-2,4,6- tribromo-N,N'-bis ( 2,3-dihydroxypropyl) isophtalamide On traite le composé obtenu en (a) comme décrit à l'exemple 4 (b). On obtient un produit solide Rendement: 75 %. CCM: Butanol/eau/CH 3 COOH ( 50/25/11) Rf: 0,40. EXEMPLE 6 Préparation du L-5-(N-2-hydropropionyl-amino)-2,4,6-tri- bromo-N,N'-bis /bis (a-hydroxyéthyl)7 isophtalamiç e CH 3-CHOH-CO-NH Br Br CH 2 OOH-CH " CH 2-CH 20 H CH 2 OH-CH 2N-CO/r CO-N CH 2 OH CH 2 X Br CH 2-CH 2 OH 23. a) Préparation du 5-amino-2,4,6-tribromo-N,N'-bis /bis (hydroxyéthyl)/ isophtalamide 368 g du chlorure de l'acide 5-amino-2,4,6-tri- bromo isophtalique (Exemple 1 (a) sont dissous dans 380 ml d'acétone De la diéthanolamine ( 236 ml) en solution dans -ml d'eau et 236 g d'hydrogénocarbonate de potassium sont ajoutés lentement en maintenant la température du mélange réactionnel aux environs de 20 C. Après plusieurs jours d'agitation à température ambiante, le produit cristallise. Après filtration et séchage sous vide, le produit est recristallisé dans 1500 ml d'éthanol absolu. Rendement 70 %. CCM: Butanol/eau/acide acétique ( 50/25/11) Rf: 0,55 et 0,65. b) Préparation du L-5-(N-2-acétoxypropionyl-amino)-2,4,6- tribromo-N,N'-bis /bis (e-hydroxyéthyl)7 isophtalamide A une solution de 32,5 g ( 0,0553 mole) de 5-amino- 2,4,6-tribromo-N,N'-bis /ibis (e-hydroxyéthyl)7 isophtala- mide dans 55 ml de DMAC, on ajoute goutte à goutte 25 g ( 0,166 mole) de chlorure d'acide L-a-acétoxypropionique dissous dans 10 ml de DMAC. Après agitation pendant 48 heures, à température ambiante, on verse le mélange sur 1,5 1 d'eau L'huile obtenue est extraite par CH Cl 3 La phase organique est lavée, séchée,puis évaporée On obtient une huile. CCM: Isobutanol/isopropanol/ammoniaque ( 35/35/40) Rf: 0,75. c) Préparation du L-5-(N-2-hydroxypropionyl-amino)-2,4,6- tribromo-N,N'-bis ( 2,3-dihydroxypropyl) isophtalamide Le composé obtenu en (b) ( 0,0553 mole) est sapo- nifié par 1,3 équivalent de soude aqueuse 2 N Après agi- tation pendant 48 heures à température ambiante, on passe successivement sur résine cationique (IRN 77), puis anio- nique (IRN 78). CCM: Isopropanol/isobutano/ammoniaque ( 35/35/40) Rf: 0,55. 24. EXEMPLE 7 Préparation du 5-/Ni-2,2-bis (hydroxymnéthyl> propionyl- ainino 7 2,4, 6-tribromo-N,N' bisb-is ( 5-hydroxyéthyl 7 isophtalamide CH OH i 2 CH 3 C CO N-H oeo Br, Br C 2 CH OH-CH CH 2 H CH -Hr CO CO-N CH CH 2 OHCH 2 Br H 2-CH 2 OH a) Préparation du 5-(N-2,2-bis-acé toxyxnéthyl propionyl- amino) -2 ',4,6-tribromo-N,N'-bis-/L Dis (e-hydroxyéthyl) 7 isophtalamide Il est obtenu commue décrit à l'exemple 6 (b) en io utilisant commue chlorure d'acide, le chlorure de l'acide 2,2-bis acétoxypropionyle. C Cc M Isobutanol/isopropanol/annmniaque ( 35/35/40) Rf 0,65. b) Préparation du 5-/F-2,2-bis(hydroxyméthyl) propionyl- amnino/-2,4,6-tribromuo-N,N' -bis /:bis (hydroxyéthyl) I isoplitalamide Il est obtenu par saponification du composé obtenu en (a) comme décrit à l'exemple 6 (c). CCM Isobutanol/isopropanol/ammoniaque ( 35/35/40) Rf: 0,5 EXEMPLE 8 Préparation du 5 (N-méthoxyacétyl-amino) -2,4, 6-tribromo- * N-bis (e-hydroxyéthyl) -N' ( 2-méthyl-1,3-dihydroxy-2- propyl) isophtalamide CH 3 O 2 H-CO-N-H Br Br CH 2 OH-CH Q CH 2 OH N-CO CO-NH-C-CH 3 X Br CH 2 OH-CH 2 CH 2 OH 25. a) Préparation du chlorure d'acide 3-N-bis-(acétoxyëthyl) carbamoyl-5-mé-thoxy acétyl-amino-2,4,6-tribromo-iso- phtalique Sur 0,027 mole de chlorure d'acide méthoxyacétique fabriqué in situ dans le DMAC anhydre, on ajoute goutte à goutte, à une température inférieure à 5 C, 5,4 g ( 0,009 mole) de chlorure d'acide 3-N-diacétoxyéthylcarbamoyl-5- aminino-2,4,6-tribromo-isophtalique. Après agitation 48 h à température ambiante, la solution est versée sur 100 ml d'eau L'huile obtenue est extraite au CHC 13, lavée à l'eau bicarbonatée, puis séchée et évaporée On obtient une huile. CCM: Toluène/méthyléthyl cétone/acide formique ( 60/25/25) Rf: 0,75. b) Préparation de 5-(N-méthoxyacétyl-amino)-2,4,6-tri- bromo-N-bis (B-acétoxyéthyl) -N' ( 2-méthyl-1,3- dihydroxy-2 propyl) isophtalamide 6,1 g ( 0,003 mole) du composé obtenu en (a) sont mis en solution dans 30 ml de DMAC en présence de 2 ml ( 0, 015 mole) de triéthylamine La solution est chauffée à 50 C On ajoute goutte à goutte 1,9 g ( 0,018 mole) de 2-amino-2-méthyl-propane-1,3-diol en solution dans 15 ml de DMAC. Après agitation 48 heures à 50 'C la solution est évaporée à sec L'huile brute obtenue est directement utilisée pour la saponification finale. CCM: Toluène/MEC/acide formique f 60/25/25) Rf: 0,25. c) Préparation du 5-(N-méthoxyacétyl-amino)-2,4,6-tribromo- N-bis-( -hydroxyéthyl)-N'-( 2-méthyl-1,3-dihydroxy-2- propyl) isophtalamide Le composé obtenu en (b) est saponifié dans la soude aqueuse 2 N ( 1,3 équivalent) Après agitation 24 heures à température ambiante, les produits réactionnels sont pas- sés successivement sur résine cationique, puis anionique. CCM: Toluène/MEC/acide formique ( 60/25/25) Rf: 0,1. 26. EXEMPLE 9 Préparation du L-5 (N-2-hydroxypropionyl-amino) -2,4,6- tribromo-N-bis (-hydroxyéthyl) IN ( 2-méthyl-1,3-dihydroxy- -2 propyl) isophtalamide CH 3-CHOH-CO-N-H CH OHBCHCH 2 OH CH OHCH x N-Ca CO-NH-C-CH 3 2 2 CH 2 OH a) Préparation du chlorure d'acide 3-N-bis (acétoxyéthyl) carbamoyl-5 (L2-acétoxypropionyl amino) -2,4, 6-tribromo isophtaliaue Il est préparé comme décrit à l 'exemple 8 (a) Rendement 85 %. CCM: Toluène/MEC/HCOOH ( 60/25/25)Rf: 0,6 Structure confirmée en IR et RMN. b) Préparation du L-5 (N-2-acétoxyprcopionyl-amino) -2,4,6- tribromo-N-bis (e-acétoxyéthyl)-N'-( 2-méthyl-1,13- dihydroxy-2propyl) isophtalamide On obtient ce composé à partir du composé obtenu en (a), comme décrit à l'exemple 8 (b) Rendement 60 % CCM: Butanol/eau/CH 3 COOH ( 50/25/11) Rf 0,86. c) Préparation du L-5 (N-2-hydroxypropionyl-amuino) -2,4,6- tribromo-N-bis (e-hydroxyéthyl) -N' -( 2-méthyl-1,3-dihydro- xy-2 propyl) isophtalamide On saponifie le composé obtenu en (b) comme décrit à l 'exemple 8 (c) CCM Butanol/eau/CH 3 COOH ( 50/25/11) Rf: 0,41 EXEMPLE 10 Préparation du 5-/N-2, 2-bi-5 (hydroxyméthyl) propionyl- amino 7-2,4, 6-tribromo-N-bis (e-hydroxyéthyl) -N' ( 2-méthyl- 1,3-dihydroxy-2 propyl) isophtalamide 27. CH 2 OH CH cl CO N H 2 O Br",N B-r CH 20 H-CH 2 \ '-'202 N-Ca CO-NH-C -CH 3 CH 2 OH-CH 2 B CH 2 OH a) Préparation du chlorure d'acide 3-N-bis (acétoxyéthy 1) carbamnoyl-5-/2,2-bis (acétoxyméthyl) propiony 1-amiino 7- 2,4, 6-tribromo-isophtalique Il est préparé comme décrit à l'exemple 8 (a) . b) Préparation du 5-/7, 2-bis (acétoxyméthyl) propionyl- amino 7-2,4,6-tri bromo 7-N-bis (-acêtoxyéthyl) N' -( 2- méthyl-1,3-dihydroxy-2-propyl)_ isophtalamide On obtient ce composé à partir du composé obtenu. en (a), comme décrit à l'exemple 8 (b). c) Préparation du 5-/N-2,2-bis-(hydroxyméthyl) propionyl- amino 7-2,4,6-tribromo-N-bis (e-hydroxyéthyl) -N'-{ 2- méthyl-1,3-dihydroxy-2-propyl) isophtalamide On saponifie le composé obtenu en (b), comme décrit à l'exemple 8 (c). EXEMPLE il Préparation du 5 (N-hydroxyacétyl-amino) -2,4, 6-tribromo- N (e-hydroxyéthyl) -N' -( 2-méthyl-1,3-dihydroxy-2-propyî) isophtalamide CH 20 H-CO-N-H Br B CH 2 OH CH OH-CH-NH-C CO-NH-C -CH 3 Br CH 20 OH 28. a) Préparation du chlorure d'acide 3-N-acétoxyéthyl car- bamoyl-5-N-(acétoxyacétyl-amino)-2,4,6-tribromo iso- phtalique Il est préparé comme décrit à l'exemple 8 (a), en utilisant le chlorure d'acide acétoxyacétique Rdt: 60 %. CCM: Toluène/MEC/HCOOH ( 60/25/25) Rf: 0,72. Structure confirmée en IR et RMN. b) Préparation du 5-N(acétoxyacétyl-amino)-2,4,6-tri- bromo-N-(acétoxyéthyl)-N'-( 2-méthyl-1,3-hydroxy-2- propyl) isophtalamide Il est préparé à partir du composé obtenu en (a) comme décrit à l'exemple 8 (b) Rendement: 48,5 %. CCM: Toluène/MEC/HCCOH ( 60/25/25) Rf: 0,34. c) Préparation du 5-(N-hydroxyacétyl-amino)-2,4,6-tri- bromo-N-(f-hydroxyéthyl)-N'-( 2-méthyl-1,3-dihydroxy- 2-propyl) isophtalamide Il est obtenu par saponification du composé obte- nu en (b), comme décrit à l'exemple 8 (c). CCM: Butanol/eau/CH 3 COOH ( 50/25/11) Rf: 0,58. EXEMPLE 12 Préparation du 5-(N-2-hydroxypropionyl-amino)-2,4,6- tribromo-N 4 q-hydroxyéthyl)-N'-( 2-méthyl-1,3-dihydroxy- 2-propyl) isophtalamide CH 3 CHHOH CO -N-H Br Br CH OH 1 2 CH 20 OH-CH 2-NH-CO CO-NH-C-CH Br CH 2 OH a) Préparation du chlorure d'acide 3-N-acétoxyéthyl- carbamoyl-5-N-( 2-acétoxypropionyl-amino)-2,4,6-tri- bromo-isophtalique Il est préparé comme décrit à l'exemple 8 (a), en utilisant le chlorure d'acide 2-acétoxypropionique. CCM: Toluène/MEC/HCOOH ( 60/25/25) Rf: 0,62. Structure confirmée en RMN. 41272 29. b) Préparation du 5-N ( 2-acétoxvypropoionvl-amino) -2,4,6- tribromo-N (acétoxyéthyl) -N-' -( 2-méthyl-1,3-hydroxy- 2-propyl) isophtalamide Il est préparé à partir du composé obtenu en (a), comme décrit à l'exemple 8 (b) Rendement 73 %. CCM Toluène/MEC/H-COOH '( 60/25/25) Rf O,25. Structure confirmée en RMN. c) Préparation du 5 trirom-N-(-ydrxyéy)N'-( 2-méthyl-1,3-dihydro- xy-2-propyl) isophtalami-de Il est obtenu par saponification du composé obte- nu en (b), comme décrit à l'exemple 8 (c) Rendement: 82 %. CCM: Toluène/MEC/HCOOH ( 60/25/25) Rf 0,1 Butanol/eau/CH 3 COOH ( 50/25/11 > Rf: 0,55 EXEMPLE 13 Préparation du L-5 (N-a-hydroxypropionyl-amino-acétyl- amino) -2,4,6-tribromo-N,N'-bis-/b Gis (e-hydroxyéthyl> 7 isophtalamide CH 3-CHOH-CO-NH-CH 2-CO-N-H Br Br CH 2 ON-CH 2 \ Q CH 2-CH 2 OH N-CO CO-N 2H 2 r 'NCH CH OH CH 20 OH-CH 2 2 a) Préparation du L-5-(N-a-acétoxypropionyl-amnino-acétyl- amino) -2,4,6-tribromo-N,N'-bis /bis (e-hydroxyéthyl) 7 isophtalamide Il est préparé comme décrit à l'exemple 6 (b) par réaction du chlorure de l'acide L-a-acétoxy propionique * 25 sur le 5-aminoacétylamino-2,4,6tribromo-N,N'-bis Ibis (e-hydroxyéthyl) 7 isophtalamide. CCM: Isobutanol/isopropanol/ammoniac ( 35/35/40) Rf: 0,75. b) Préparation du L-5 (N-ct-hydroxypropionyl-amino-acétyl- amino) -2,4,6-tribromo-N,N' -bis-/bis (-hydroxyét Yl) isophtalamide 30. Il est obtenu par saponification du composé obte- nu en (a), comme décrit à l'exemple 6 (c). ccm Chloroforme /acétone/acide acétique ( 40/60/20) Rf: 0,1. EXEMPLE 14 Préparation du 5 (N-méthoxyacétyl-amino) -2,4, 6-tribromo- N,N'-bis Ibis (e-hydroxyéthyl)7 isophtalamide Br *Br CH 2 OH-CH 2 \ N-CO CH 2 OH-CH 2 CO-N Br 2 2 Il est préparé comme décrit à l'exemple 2 (b). EXEMPLE 15 Préparation du 5,5 ' -/NZ,N' -(hydroxy-2-éthyl) malonyldi- imino 7 bis /2,4,6-tribromo-N,N'-bis-( 2-méthyl-1,3-dihy- droxy-2-propyl) 7 isophtalamide CH OH 1 2 CO-NH-C-CH 3 Br 2 r CH 2 OH N 1 CH -C-rn H-CK N-CO -CH 2 -CO - 3, i U 2 un Brai 1 ' %HOH CH OH 1 2 I 3 1 C 2 O CH OH N CH 2 Br CH 2 OH a) Préparation du chlorure de l'acide 5,5 '-malonyldiimnino- bis ( 2,4,6-tribromo isophtalique) 31. A 90 g ( 0,2 mole) de chlorure d'acide 5-amino-2, 4,6-tribromo isophtalique dissous dans 500 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte, à 80 C, une solution de 0,12 mole de chlorure d'acide malonique dans 200 ml de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé 1 heure à 80 C, puis agité 16 heures à température ambiante Le produit qui précipite peu à peu est séparé par essorage et lavé au cyclohexane Un deuxième jet est obtenu par addition de ml de cyclohexane aux eaux mères On obtient 68,5 g de chlorure d'acide Rendement 70 %. CCM: après condensation avec la propylamine Butanol/eau/CH 3 COOH ( 50/25/11) Rf: 0,68 Toluène/méthyléthylcétone/HCOOH ( 60/25/25) Rf: 0,57 Isobutanol/isopropanol/NH 4 OH ( 35/35/40) Rf: 0,75 b) Préparation du 5,5 '-malonyldiimino-bis /2,4,6-tribro- mo-N,N'-bis-( 2-méthyl-1,3-dihydroxy-2-propyl) isophta- lamide 7 On ajoute peu à peu 9 g ( 0,1 mole) de 2-amino 2- méthylpropane-1,3-diol à une solution de 19,6 g ( 0,02 mole) du chlorure d'acide obtenu en (a) dans 40 ml de diméthylacétamide en présence de 0,1 mole de triéthyl- amine Après 16 heures d'agitation à température ambiante, on élimine le chlorhydrate de triéthylamine par filtra- tion et la solution obtenue est ajoutée goutte à goutte à 200 ml d'acétone Après essorage, lavage à l'acétone, le produit est séché à l'étuve à 70 C On obtient 15 g de solide blanc Rendement: 60 %. CCM: Butanol/eau/CH 3 COOH ( 50/25/11) Rf: 0,55 Isobutanol/isopropanol/NH 40 H ( 35/35/40) Rf: 0,45 Chloroforme/méthanol ( 60/40) Rf: 0,75 c) Préparation du 5,5 '-/N,N'-(hydroxy-2-éthyl) malonyl- diimino/bis /2,4,6-tribromo-N,N'-bis-( 2-méthyl-1,3- dihydroxy-2-propyl) isophtalamide 7 On prépare 0,144 mole de méthylate de sodium à partir de 3,3 g ( 0,144 mole) de sodium dans 60 ml de mé- thanol, puis on ajoute 130 ml de propylèneglycol-1,2. 32. On verse dans cette solution 56,3 g ( 0,045 mole) du pro- duit obtenu en (b), puis 300 ml de méthanol On chauffe à 50 C Après 30 mn, la solution est limpide et on éva- pore sous vide le méthanol en excès. On ajoute à la solution obtenue, à 50 C et sous vive agitation, 9 ml ( 0, 135 mole) de 2-chloroéthanol et on.agite 4 heures à 50 C La solution refroidie à tempé- rature ambiante est versée goutte à goutte dans 2000 ml d'acétone Le précipité est filtré, lavé à l'acétone, séché sous vide Le produit obtenu est dissous dans 500 ml d'eau La solution est déminéralisée par élution sur résine cationique, puis résine an onique Après décolo- ration sur charbon actif une heure à température ambiante, la solution est évaporée sous vide On obtient 51 g de produit Rendement: 85 %. CCM: Butanol/eau/acide acétique (-50/25/11) Rf: 0,65 Isopropanol/isobutanol/ammoniaque ( 35/35/40) Rf: 0,55. EXEMPLE 16 Préparation du 5-méthoxyacétyl-amino-2,4,6-tribromo-N- 2,3-dihydroxypropyl-N'-méthyl-N'-2,3-dihydroxypropyl isophtalamide. CH 3-O-CH 2-CO-N-H Br Br CH 20 H-CHOH-CH 2-NH-CO CO-N-CH 2-CHOH-CH 2 OH Br CH 3} Br Ui a) Préparation du chlorure de l'acide 5-méthoxyacétyl- amino-2,4,6-tribromo-N-2,3-dihydroxypropyl-carbamoyl benzoique Un mélange contenant 3 ml ( 0,022 mole) de tri- éthylamine et 1,8 g ( 0,02 mole) de 2,3-dihydroxypro- pylamine et dissous dans 30 ml de D Il A C est additionné goutte à goutte à température ambiante sur une 33. solution de 10,5 g ( 0,02 mole) du dichlorure d'acide 5- méthoxyacétyl-amino-2,4,6-tribromo isophtalique dans 30 ml de DMAC. L'agitation est maintenue une nuit à 40 C Le chlorhydrate de triéthylamine est filtré et le solvant évaporé sous vide Le produit est cristallisé dans l'éther. Rendement: 75 %. CCM: Toluène/MEC/HCOOH ( 60/25/25) Rf: 0,30. b) Préparation du 5-méthoxyacétyl-amino-2,4,6-tribromo- N-2,3-dihydroxypropyl-N'-méthyl-N'-2,3-dihydroxypropyl isophtalamide 7,5 g ( 0,013 mole) du composé obtenu en (a) sont dissous dans 20 ml de DMAC On ajoute à température am- biante une solution de 1,35 g ( 0,013 mole) de N-méthyl- 2,3-dihydroxypropylamine et de 1,8 g ( 0,018 mole) de tri- éthylamine. CCM: Butanol/eau/acide acétique ( 50/25/11) Rf: 0,40. CH 2 C 12/méthanol ( 80/25) Rf: 0,37 34. REVENDICATIONS 1 Composés choisis parmi les composés de formule R -CO-N-R 2 i Bru,Br R 3 R (Ia) N-CO V / Br R 4 R 6 R 4 et les composés de formule R R /R 3 / R 3 CON O-N B Br R 4 Br" BNR 4 R 5 \ O R t (Ib) /.N-C Y N-CO-(CH 2) -CO-N C-N R 6 Br R 1 R R dans lesquelles R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 6 mono ou polyhydroxylé, R 2 représente un groupe méthyle (sauf lorsque R 1 représente un atome d'hydrogène), un groupe méthoxy mé- thyle, un groupe alcoyle en C 1 à C 6 mono ou polyhydroxylé ou un groupe (alcoyl en C 1 6 mono ou polyhydroxylé) car- bonylamino méthyle, R 3 et R 5 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alcoyle en C 1 à C 6 mono ou polyhydro- xylé, et R 4 et R 6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C 1 à C 6 ou un groupe alcoyle en C 1 à C 6 mono ou polyhydroxylé, et n est un nombre entier de 1 à 6. 35. 2 Le 5-(N-2,3-dihydroxypropyl N-acétylamino)- 2,4,6-tribromo-N,N'-bis ( 2,3-dihydroxypropyl) isophtala- mide. 3 Le 5-'N-2,3-dihydroxy propyl-N-méthoxyacétyl- amino)-2,4,6-tribromo-N,N'-bis ( 2,3-dihydroxypropyl) iso- phtalamide. 4 Produit opacifiant comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. Produit opacifiant selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il comprend en outre un composé iodobenzénique. 6 Produit opacifiant selon la revendication 5, caractérisé en ce que les composés bromobenzéniques et iodobenzéniques sont présents dans un rapport molaire de 1/2 à 2/1. 7 Produit opacifiant selon l'une quelconque des revendications 4 à 6 sous forme de solution aqueuse.