FR 2544716 A1 19841026 FR 8406487 A 19840425 La présente invention concerne de nouveaux dérivés acylmercaptoalcanoylés et mercaptoalcanoylés d'aryl et d'aryl- alkyl-sulfinyl ou -sulfonyl-prolines de formule générale ()n s S (C 12)m R, 13 01 R 4-S-CH 2-CH-C N COOR (I) H dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un ion salifiant; O 10 nest égal à 1 ou 2; m est égal à O ou un entier de 1 à 4; R 1 est un groupe 4, un groupe 1-ou 2-naphtyle de R 2 formule 2 R 2 ou biphényle; R 2 est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor ou un groupe alkyle inférieur en C 1-C 4, alcoxy inférieur en C-C 4, trifluorométhyle, acétoxy ou hydroxy Les composés hydroxy- substitués sont obtenus par hydrolyse du composé acétoxy cor- respondant comme dernière étape de la synthèse; R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou trifluorométhyle; o R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe R 5-C; -(CH 2)p, ou -(CH 2) Q; et p est égal à O ou un entier de 1 à 4; et leurs sels, en particulier leurs sels acceptables en pharmacie. Dans ses aspects les plus larges, la présente inven- tion concerne les prolines substituées de formule I ci-dessus, des compositions contenant ces composés et l'utilisation de ces composés comme agents hypotenseurs. Le terme '"alkyle inférieu' représente des radicaux d'hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée jusqu'en C 7, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, etc Les groupes alkyles inférieurs pré- férés sont ceux jusqu'en C 4, en particulier méthyle et éthyle. De manière semblable, le terme"alcoxy inférieui'représente ces groupes alkyles inférieurs liés à un atome d'oxygène. Les symboles -(CH 2)p j, (Ce 2) de carbone disponible. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 105 776, Ondetti et autres font savoir que divers dérivés acylmercapto- alcanoylés et mercaptoalcanoylés de proline, de prolines hydroxy- substituées et de prolines alkyl-substituées possèdent une activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et sont donc utiles comme agents hypotenseurs. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 316 906, Ondetti et autres font savoir que divers dérivés acylmercapto- alcanoylés et mercaptoalcanoylds de diverses prolines 3 ou 4-éther ou thioéther-substituées possèdent également une activité inhibi- trice de l'enzyme de conversion de l'angiotensine Parmi les composés décrits par Ondetti et autres, on cit ra les prolines 4-arylthio- et arylalkylthio-substituées. On peut préparer les composés de formule I de la manière suivante On condense la proline 4-substituée de formule générale S (CH 2)m-R 1 (% (II) C 2 OOR |(L) H avec un acide de formule générale 0 R 11 3 R 5-C-S-CH 2-CH-COOH (III) ou son équivalent chimique pour donner le composé de formule géné- rale S-(CH 2) -R 1 O R O t,, 3 "s (IV) R -C-S-CH 2 CH-C) COOR C 2-C-C L)- H Cette réaction peut être effectuée en présence d'un agent de condensation tel que dicyclohexylcarbodiimide ou analogue, ou par conversion de l'acide de formule III en son anhydride mixte, anhydride symétrique, halogénure d'acide ou ester réactif, ou par l'utilisation du réactif K de Woodward, de la N-éthoxycarbonyl- 2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine ou analogues On trouvera un compte- rendu des procédés d'acylation dans Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), vol XV, partie II, pages 1 et suivantes ( 1974). De préférence, on fait réagir l'halogénure de l'acide de formule III, spécialement le chlorure d'acide, avec l'acide de formule II. L'oxydation du composé de formule IV, par exemple par le métaperiodate de sodium, donne le composé sulfinylé de formule générale o I S-(CH) -R t 2 m 1. O R O R 5-C-S-CH 2-CH-C N L) COOR (V) H De manière semblable, l'oxydation du composé de formule IV, par exemple par deux équivalents de peroxyde d'hydro- gène ou d'acide métachloroperbenzoique, donne le composé sulfonylé de formule générale O O O xx/ S (CH 2)m'Rl O R O (VI) t,3 t, R 5 -C-S-CH 2-CH C COOR (L) H L'hydrolyse ou l'ammonolyse des composes de formule V ou VI donne les composés sulfinyl Es ou sulfonylés correspondants dans lesquels R est l'hydrogène. Egalement, on peut acyler les composés sulfinylés et sulfonylés de formule I dans laquelle R 4 est l'hydrogène par un halogénure d'acide, de préférence le chlorure d'acide, de formule générale -O t R -C-Cl (VII) o i pour donner des-produits contenant d'autres groupes R 5-C Les produits sulfonylés de formule I peuvent également être préparés de manière suivante On oxyde une proline N-protég Ee de formule générale S (CH 2)m R 1 Prot-N COOR (VIII) (L) H dans laquelle Prot est un groupe protecteur tel que benzoxycarbonyle, par exemple par traitement par le peroxyde d'hydrogène ou l'acide métachloroperbenzoïque, pour donner la sulfonylproline N-protégée de formule générale 0 0 l O O e 54 (CH 2)m-R bromure d'hydrogène suivie de condensation avec l'acide de for- mule III ou son équivalent chimique donne le composé sulfonylé de formule VI. Les esters de formule I dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur peuvent être obtenus à partir des acides car- boxyliques correspondants, c'est-a-dire dans lesquels R est l'hydro- gène, par des techniques classiques d'estérification,par exemple par estérification par uq diazoalcane tel que le diazométhane, une l-alkyl-3-p-tolyltriazine telle que la 1-n-butyl-3-p-tolyl- triazine ou les analogues Les esters peuvent aussi être obtenus par traitement de l'acide avec un alcool de formule R-OH en présence d'un acide de Lewis tel que l'acide sulfurique, le trifluorure de bore, etc, à la température ambiante. Si les composés de formule I sont obtenus sous la forme ester, ils peuvent être convertis en l'acide carboxylique de manière classique Par exemple, si R est un groupe t-butyle, le traitement par l'acide trifluoroacêtique et l'anisole donne l'acide carboxylique,c'est-à-dire le composé dans lequel R est l 'hydrogène. Les composés de formule I dans laquelle R 3 est autre que l'hydrogène contiennent un centre d'asymétrie Ces composés peuvent donc exister sous des formes stéréoisomères ou sous forme de leurs mélanges racémiques La synthèse décrite ci-dessous peut utiliser le racémate ou l'un des énantiomères comme produits de départ Lorsque l'on utilise dans la synthèse le produit de départ racémique, les stéréoisomères obtenus dans le produit final peuvent être séparés par des techniques classiques de chromatographie ou de cristallisation fractionnée. (O)n Le substituant -S-(CH 2)m-R 1 du noyau L-proline donne également lieu à des isomères dénomés a et p. De préférence, s'il y a un centre asymétrique dans la chaine latérale alcylmercaptoalcanoyle ou mercaptoalcanoyle, elle est dans la configuration D. Les composés de la présente invention forment avec diverses bases inorganiques et organiques des sels basiques qui en- trentégalement dans le cadre de l'invention, Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins tels que les sels de lithium, sodium et potassium (qui sont préférés), les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium et de magné- sium, les sels avec des bases organiques, par exemple sels de dicyclohexylamine, de l-adamantanamine, de benzathine, de N-méthyl- D-glucamine, d'hydrabamine, les sels avec les amino acides tels qu'arginine, lysine et analogues On préfère les sels non toxiques, acceptables en pharmacie, bien que d'autres sels soient également intéressant,par exemple pour isoler ou purifier le produit Les sels sont formés en utilisant des techniques classiques. Les composés préférés selon l'invention sont ceux de formule I dans laquelle: R est l'hydrogène ou un ion de métal alcalin; R 1 est un groupe -R 2 dans lequel R 2 est l'hydrogène, 2 2544716 le chlore, le fluor ou un groupe méthyle ou méthoxy, spéciale- ment l'hydrogène; m est égal à 0, 1 ou 2, spécialement 0; R 3 est un groupe méthyle; et O O R 4 est l'hydrogène, H 3 C-C ou C-, Les composés de formule I et leurs sels acceptables en pharmacie sont des agents hypotenseurs Ils inhibent la conver- sion du décapeptide angiotensine I en angiotensine II e t sont donc intéressants pour réduire ou soulager l'hypertension liée à l'angiotensine L'action d'une enzyme, la rénine; sur l'angio- tensine, pseudoglobuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est convertie par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) en angiotensine II Cette dernière est une substance pressive active qui a été mise en cause comme agent causal dans diverses formes d'hypertension chez diverses espèces de mammifères, par exemple chez l'homme Les composés de l'inven- tion interviennent dans la suite de réactions angiotensine_ (rénine) angiotensine I angiotensine II en inhibant l'enzyme de conversion de l'angiotensine et en réduisant ou éliminant la formation de l'angiotensine Il comme substance pres- sive Ainsi, on soulage l'hypertension dépendante de l'angio- tensine chez une espèce mammifèrepar exemple chez l'homme, par l'administration d'une composition contenant l'un (ou une combi- naison) des composés de la présente invention Une seule dose, ou de préférence 2 à 4 doses journalières séparées, sur la base d'environ 0, 1 à 100 mg par kg de poids corporel et par jour, conviennent pour réduire la tension sanguine La substance est de préférence administrée par voie orale, mais on peut aussi uti- liser des voies parentérales telles que sous-cutanée, intramuscu- laire, intraveineuse ou intrapéritonéale. Les composés de la présente invention peuvent aussi être combinés avec un diurétique dans un médicament pour le trai- tement de l'hypertension Un produit combiné consistant en un composé de la présente invention et un diurétique peut être administré à une espèce mammifère qui en a besoin à une quantité efficace qui consiste en une dose journalière totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 330 mg, d'un composé de la présente invention et environ 15 à 300 mg, de préférence d'en- viron 15 à 200 mg,du diurétique Des exemples de diurétiques entrant en ligne de compte pour l'utilisation combinée avec un composé de l'invention sont les diurétiques du type thiazide, par e x e m p le chlorothiazide, hydrochlorothiazide, fluméthiazide, hydrofluméthiazide, bendrofluméthiazide, méthylcyclothiazide, trichlorométhiazide, polythiazide ou benzothiazide,ainsi qu'acide éthacrynique, ticrynafen, chlorothalidone, furosemide, musolimine, bumétanide, triamtérène, amidoride et spironolactone et les sels de ces composés. Les composés de formule I peuvent être transformés en compositions à utiliser dans la réduction de la tension sanguine, telles que comprimés, capsules ou élixirs pour l'administration orale ou solutions ou suspensions stériles pour l'administration parentérale On combine environ 10 à 500 mg d'un composé de for- mule I avec un véhicule, un support, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisant, un arome acceptables en pharmacie, etc. sous forme d'une unité de dosage selon la pratique pharmaceutique admise La quantité de substance active dans ces compositions ou préparationsest telle que l'on obtienne une dose convenable dans la gamme indiquée. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 l 1 (S) 4 Sl-l-( 3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-(phénylsulfinyl)-L- proline a) l 1 (S), 4 Sl-l-l 3-(Acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyll-4-(phényl- sulfinyl)-L-proline On traite une solution refroidie agitée de 2,0 g ( 5,4 mmol) de l 1 (S), 4 Sl-l-l 3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyll-4- (phénylthio)-L-proline (préparée comme indiqué à l'exemple 58 (d) du brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 316 906) dans 29 ml de méthanol) par portions par 1,4 g ( 6,5 mol) de métaperiodate de sodium dissous dans 12 ml d'eau Les produits restent en solution. On retire le bain réfrigérant et après quelques minutes l'iodate de sodium solide commence à se séparer Après agitation pendant une nuit à la température ambiante (le mélange a foncé jusqu'à une couleur orange rougeâtre), on sépare le solide par filtration, on lave au méthanol et on concentre les filtrats réunis dans un évaporateur rotatif pour éliminer la masse du méthanol On agite le résidu avec 80 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau, on sépare les couches et on lave la phase organique par deux fois 20 ml d'eau. Après rêextraction des couches aqueuses combinées par 20 ml d'acé- tate d'éthyle, on sèche les phases organiques réunies sur Mg SO 4, on filtre et on évapore le solvant pour donner 1,55 g d'une mousse cassante jaune pâle. On dissout ce produit dans 15 ml d'acétate d'éthyle et on traite par 0,8 g de dicyclohexylamine pour donner 2,1 g de sel de dicyclohexylamine de ll(S), 4 Sl-l-l 3-(acétylthio)-2-méthyl- 1-oxopropyll-4 (phénylsufinyl)-L-proline incolore, F 192-194 C l"sintering" (agglomération au-dessous du point de fusion) S = 189 CI; lal = _ 70 (c = 1,0 dans le méthanol) On combine ce sel avec 0,45 g du produit d'une expérience différente et on fait recristalliser dans 25 ml d'isopropanol bouillant pour obtenir 2,05 g de sel de dicyclohexylamine, F 198-200 'C ls = 194 'C; lalD = -71 (c = 1,0 dans le méthanol) Un échantillon recristal- D 25 lisé dans l'éthanol fond à 198-200 C ls= 194 tl lali = _ 72 o (c = 1,0 dans le méthanol). Analyse élémentaire pour C 17 H 21 NO 52 C 12 H 23 N c (%) H (%) N (%) S (%) Calculé: 61,67 7,85 4,96 11,35 Trouvé: 61,34 7,78 4,97 11,05 On traite 1,9 g de ce sel de dicyclohexylamine par ml de bisulfate de potassium à 10 % et on extrait par l'acétate d'éthyle pour obtenir 1,3 g de ll(S), 4 Sl-1-l 3-(acétylthio)-2-méthyl- 1-oxopropyll-4-phénylsulfinyl)-L-proline sous forme d'un solide amorphe incolore lalD 103 ' (c = 1,0 dans l'éthanol). 25447 16 Analyse élémentaire pour C 17 H 21 N 0552, 1/2 H 20: C (%) H (%) N (%) S (%) Calculé: 52,02 5,65 3,57 16,34 Trouvé: 52,01 5,58 3,67 16,07 b) l 1 (S) 4 Sl-1-( 3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-(phényl- sulfinyl)-L-proline. On hydrolyse 1,3 g ( 3,4 mmol) de la l 1 (S), 45 l-l- l 3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyll-4-(phénylsulfinyl)-L-proline obtenue dans la partie (a) par traitement par 2,5 ml d'ammoniaque concentrée dans 6 ml d'eau pendant 1 heure selon le mode opératoire de l'exemple 2 du brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 316 906 pour obtenir 1,05 g de ll(S), 4 Sl-1-( 3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)- 4-(phénylsulfinyl)-L-proline sous forme d'un solide duveteux incolore (on frotte sous l'éther le résidu obtenu dans l'acétate d'éthyle et on répète l'évaporation); F 47-50 C ls= environ 37 M lal D = -67 " (c = 1,0 dans l'éthanol) Rf = 0,37 (gel de silice; dichlorométhane/ méthanol/acide acétique 90:5:5). Analyse élémentaire pour C 15 H 19 N 0452, 1/2 H 20: C (%) H (%) N () S (%) Calculé: 51,40 5,75 4,00 18,23 Trouvé: 51,75 5,72 4,08 17,89. Le traitement par la 1-adamantanamine dans l'acétate d'éthyle donne le sel de 1-adamantanamine de ll(S), 4 Sl-1-( 3-mer- capto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-(phénylsulfinyl)-L-proline; F 193- 195 C (décomposition). Analyse élémentaire pour C 15 Hl No 452, Clo H 17 1/4 H 20 C (%) H (%) N (%) S (%) Calculé: 60,39 7,40 5,64 12,90 Trouvé: 60,37 7,40 5,67 13,08. Exemples 2 à 18 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on oxyde l'acylmercaptoalcanoyl-4-(arylthio ou arylalkylthio)-L-proline représentéedans la colonne I en le composé sulfinylé représenté dans la colonne II Le traitement par l'ammoniaque concentrée donne le composé mercaptoalcanoylé représenté dans la colonne III, les sym- boles R 1, m, R 3 et R 5 étant tels que définis dans le tableau I ci- après. 2 5 4 4 7 1 6 il Colonne I (CH 2)M-R 1 0 R 3 0. Il 1 Il R 5-C-S-CH 2-CH C - (L) H Colonne II il S-(CH 2)M-R 1 0 R il i 3 R 5-c-5-CH 2-CH- C - (L) Colonne III Il S-(CH 2)m-R 1 R 3 O HS-CH -CH C C OOH 2 i(L) H 2 5 4 4 7 1 6 LABLEAU 1 Exemples R 2 _e 3 _DC 1 __ F __ CH 3 -e 4 OCH 3 7 _ 5 a _ 0-C-CH 3 \ItFF 14 on M zéro zéro zéro zéro zéro zéro zéro R R 3 5 -CH 3 _ 5 -CH 3 -CH 3 -CH 3 -C 2 H 5 -CH 3 -CH 3 r CH 3 -CH 3 -CH 3 -CH 3 -H _CH -CH 3 -CH 3 -CH 3 -CH 3 -CF 3 -CH 3 -CH 3 -OE 3 -CH 3 _P ri 71 -CH 3 (CH 2) -% S', Exemples R 1 m R 3 R 5 zéro -CH 3 (C 16 zero -CH 3 -CH 3 17 1 -CH 3 18 3 -C -CK 2 Q De manière semblableen utilisant deux équivalents de peroxyde d'hydrogène au lieu du métaperiodate de sodium dans le mode opératoire des exemples 1 à 18, on obtiendrait les com- posés sulfonylés correspondants. Exemple 19 ll(S) 4 Sl-1-( 3-mercapto-2-méthyl-l-oxoprop)-4 (Phénylsulfonvl)-L- proline. a) N-carbobenzoxy-cis-4-(phénvlsulfonyl)-L-proline. On traite par portions une solution agitée de 8,2 g ( 23 mmol) de N-carbobenzoxy-cis-4-(phénylthio)-L-proline (prépa- rée comme indiqué à l'exemple 58 (b) du brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 316 906) dans 95 ml d'acide acétique par 15,6 g ( 140 mmol) de peroxyde d'hydrogène à 30 % La température tombe de 26 à 24 C puis s'élève progressivement jusqu'à 30 C Apres repos pendant une nuit à la température ambiante, on concentre la solution a environ % de son volume dans un évaporateur rotatif sous 0,27 mbar ( 0,2 mm Hg, température du bain-marie inférieure à 30 C) On dilue le résidu par 300 ml de dichlorométhane, on lave par 3 fois 100 ml d'eau et après réextraction des eaux de lavage réunies par 100 ml de dichlorométhane, on sèche les couches organiques réunies sur Mg SO 4 et on évapore, en terminant sous 0, 27 mbar, pour obtenir 8,0 g de N-carbobenzoxy-cis-4-(phénylsulfonyl)-Lproline sous forme d'une mousse cassante incolore. 2 5 4 4 7 1 6 On dissout la N-carbobenzoxy-cis-4-(phénylsulfonyl)- L-proline ci-dessus dans 60 ml d'acétate d'éthyle et on traite par 3,1 g de 1-adamantanamine pour précipiter, après refroidis- sement pendant une nuit, 10,2 g de sel de 1-adamantanamine de Ncarbobenzoxy-cis-4-(phénylsulfonyl)-L-proline, F 225-227 C (dé- composition) lal 25 = -31 (c = 1,0 dans le méthanol) Un échan- tillon agité avec l'éthanol bouillant de variation de F ou de lalD. Analyse élémentaire pour C 19 H 19 N 065, C () H (%) Calculé: 64,42 6,71 Trouvé: 64,57 6,96 On met en suspension 3,0 namine dans 15 ml d'acétate d'éthyle, 8 ml d'acide chlorhydrique N Lorsque limpides, on les sépare et on extrait et refroidi ne présente pas H 17 N: N (%) ,18 ,18 g de ce sel s (%) ,98 ,68. de 1-adamanta- * on agite et on traite par l'on obtient deux couches la phase aqueuse par 3 fois ml d'acétate d'éthyle supplémentaire On sèche sur Mg SO 4 les couches organiques réunies et on évapore le solvant pour obtenir 2,3 g de N-carbobenzoxy-cis-4-(phénylsulfonyl)-L-proline sous forme d'une mousse collante incolore. b) Bromhydrate de cis-4-(phénylsulfonyl)-L-proline On traite 2,0 g ( 5 mmol) de la N-carbobenzoxy-cis-4- (phénylsulfonyl)-L-proline ci-dessus par 10 ml de bromure d'hydro- gène dans l'acide acétique ( 30-32 %), on bouche sans serrer et on brasse en faisant tourbillonner pour obtenir une solution jaune orange Après 30 minutes, on dilue la solution par plusieurs volumes d'éther pour précipiter une huile qui cristallise par frottement Après refroidissement pendant 1 heure, on filtre le solide incolore sous azote, on lave à l'éther et on sèche sous vide pour obtenir 1,6 g de bromhydrate de cis-4-(phénylsulfonyl)-L- proline; F 200-202 C ls= 1950 Cl;lal 5 = + 7 (c = 1,0 dans le méthanol) . Analyse élémentaire pour Cll H 13 NO 45, H Br C(%) M (%) N(%) S (%) Br (%) Calculé: 39,29 4,20 4,17 9,54 23,77 Trouvé: 39,12 4,18 4,13 9,51 23,69 25447 1 6 c) l 1 (S) 4 Sl-1-l 3-(acétylthio)-2-méthy-l oxopropyll-4-(phényl- sulfonyl)-L-proline. La réaction de 3,1 g ( 9,2 mmnol) de bromhydrate de cis-4-(phénylsulfonyl)-L-proline et 2,0 g ( 11 mmnol) de chlorure de D-3acétylthio-2-méthylpropionyledans 40 ml d'eau en présence de carbonate de sodium selon le mode opératoire de l'exemple l(d) du brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 316 906 (en utilisant envi- ron 13 ml de solution de carbonate de sodium à 20 % pour maintenir le p H à 8,0 8,4) donne 3,7 g d'un produit collant incolore Le sel de dicyclohexylamine (préparé dans 30 ml d'acétate d'éthyle en utilisant 1,7 g de dicyclohexylamine) pèse 4,3 g; F 235-237 C (décomposition; S 225 C) lalD = -71 (c = 1,0 dans le méthanol). Après trituration avec 20 ml d'acétonitrile, on obtient 4,0 g de sel de dicyclohexylamine solide incolore F 236-238 C (décomposition, s 228 ) lal 5 = -71 (c = 1,0 dans le méthanol). Analyse élémentaire pour C 17 H NO SC H N 1721 62 1223 C(%) H (%) N (%) S (%) Calculé: 59,97 7,64 4,82 11,04 Trouvé: 59,87 7,71 4,71 10,87 On traite ce sel de dicyclohexylamine par 50 ml de bisulfate de potassium à 10 % et on extrait par l'acétate d'éthyle pour obtenir 2,8 g de l 1 (S), 4 Sl-l-l 3-(acétylthio)-2-méthyl-1- oxopropyll-4-(phénylsulfonyl)-L-proline sous forme d'un solide amorphe incolore; F 55-58 C. Rf 0,03 (gel de silice; toluène/acide acétique; 85:15); Rf 0,30 (gel de silice; dichlorométhane/méthanol/acide acétique; 90:5:5. d) l 1 (S), 4 Sl-1-( 3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-(phénylsul- fonyl)-L-proline. On hydrolyse 2,8 g ( 7,0 mmol) de la lI(S), 4 Sl-1-l 3- (acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyll-4-(phénylsulfonyl)-L-proline ci-dessus par 5 ml d'ammoniaque concentrée dans 12 ml d'eau en une période de 1 heure selon le mode opératoire de l'exemple 2 du brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 316 906 pour obtenir 2,5 g de ll(S), 4 Sl-I-( 3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4-hénylsulfonyl)-L- proline sous forme d'un solide amorphe duveteux incolore; F 59-62 C (s 50 C) l O l 2 = -64 (c = 1,0 dans l'éthanol) Rf = 0,24 (gel de silice; dichlorométhane/méthanol/acide acétique 90:5:5) Analyse élémentaire pour C 15 H NO 552; 1/4 H 20 1519 52 ' 2 C (%) H (%) N(%) S (%) Calculé: 49,77 5,43 3,87 17,72 Trouvé: 49,62 5,58 3,92 17,40 Exemples 20 à 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, mais en utilisant la proline N-protégée indiquée dans la colonne I,on obtient, o 10 après oxydation avec 2 équivalents de peroxyde d'hydrogène et élimi- nation du groupement protecteur, la proline sulfonyl-substituée représentée dans la colonne II La condensation avec le chlorure d'acide (ou une autre forme activée de l'acide) de la colonne III donne le produit acylmercaptoalcanoylé de la colonne IV L'hydrolyse par l'ammoniaque concentrée donne le produit mercaptoalcanoylé de la colonne V. Colonne I S-(CH 2)m-R 1 IO 0 l 9 _CH 20 o C N COOR H O O \S/ (CH 2) m-R m HN COOH (L) H 2 5 4 4 7 1 6 Colonne III 0 R 3 O Il I Il R 5-C-S-CH 2-CH-C-Ci Colonne IV 0 O -(CH 2)M-R i- -COOH (L) 0 R 3 O il 1 il R 5-c-5-CH 2-CH C H Colonne v 0 O s __ (CH 2)M-R 1 R 3 O 1 9 HS-CH -CH C N_ COOH 2 (L) H - 0 z HD- IL-Ir ID -& EHD- olez s HED- 6 Z E Hz- c RD-D-0 c HD- a- O.Tez e úHD ERD- úBD c HZ- sr ERDO - 5- c BD c 10- ERD l -C ED -D- foxez \y ID ERD úHD- O.Tez tu II fivallavi Tu saldtuexa 9 L z S z Exemple 31 sel de sodium de lI(S), 4 Sl-l-( 3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropvl)-4- (phénylsulfinyl)-L-proline. On traite une solution aqueuse du produit de l'exemple 1 par le bicarbonate de sodium et on lyophilise pour donner le sel de sodium de l 1 (S), 4 Sl-l-( 3-mercapto-2-méthyl-1- oxopropyl)-4-(phénylsulfinyl)-L-proline. De manière semblable en utilisant le bicarbonate de potassium dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient le sel de potassium correspondant. De manière analogue, on peut préparer les sels de sodium ou de potassium des produits des exemples 2 à 30. Exemple 32 On prépare 1 000 comprimés contenant chacun 100 mg de sel de sodium de l 1 (S), 4 Sl-l-( 3-mercapto-2-méthyl-1-oxopro- pyl)-4-(phénylsulfinyl)-L-proline, av ec les ingrédients sui- vants: Sel de sodium de lI(S), 4 Sl-4-( 3-mercapto-2- méthyl-l-oxopropyl)-4-(phénylsulfinyl)-L- proline 100 mg Amidon de mais 50 mg Gélatine 7,5 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 25 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg 185 mg On mélange des quantités suffisantes du sel de sodium de l 1 (S), 4 Sl-1-( 3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-(phénylsul- finyl)-L-proline et d'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine On sèche le mélange et on le broie en une poudre fine On mélange l"'Avicel" et ensuite le stéarate de magnésium avec le mélange granulé On presse ensuite le mélange dans une presse a pastiller pour former 1 000 comprimés contenant chacun mg de l'ingrédient actif. De manière semblable, on peut préparer des comprimés contenant 50 mg de l'ingrédient actif. On peut préparer des compositions avec les produits des exemples 2 à 30 selon ce mode opératoire. Exemple 33 On remplit des capsules de gélatine n 1 en deux parties, 10 O mg de sel de S o di u m de l 1 (S), 45 l-I- ( 3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4(phénylsulfonyl)-L-proline par capsule, avec un mélange des ingrédients suivants: Sel de sodium de l 1 (S), 4 Sl-l-( 3-mercapto- 2-méthyl-1-oxopropyl)-4-(phénylsulfonyl)- L-proline 100 mg Stéarate de magnésium 7 mg Lactose 193 mg 300 mg De manière semblable, on peut préparer des capsules contenant les produits de l'un quelconque des exemples 1 à 18 et à 30. Exemple 34 On produit 1000 comprimes contenant chacun les ingrédients suivants: Sel de sodium de l 1 (S), 4 Sl-l-( 3-mercapto-2- méthyl-l-oxopropyl)-4-phénylsulfinyl)-L-pro- line 100 mg "Avice 1 " 100 mg "Hydrochlorothiazide" 12,5 mg Lactose 113 mg Amidon de mais 17,5 mg Acide stéarique 7 mg 350 mg à partir de quantités suffisantes en malaxant le sel de sodium de l 1 (S), 4 Sl-l-( 3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-phénylsul- finyl)-L-proline, l"'Avicel" etd'une portion de l'acide stéarique. On broie la pâte et on fait passer au tamis de 13,3 mm (n O 2), puis on mélange avec l'hydrochlorothiazide, le lactose, l'amidon de mais et le reste de l'acide stéarique On presse le mélange en comprimés en forme decapsules de 350 mg dans une presse à comprimés Les comprimés sont rainurés pour être divisés en deux. De manière semblable, on peut préparer selon ce mode opératoire des compositions contenant les composés des exemples 2 à 30. Exemple 35 On prépare de la manière suivante une solution injectable: Sel de sodium de l 1 (S), 4 Sl-l-( 3-mercapto-2- méthyl-l-oxopropyl)-4-(phénylsulfonyl)-L- proline 500 g Parabénate de méthyle 5 g Parabénate de propyle 1 g Chlorure de sodium 25 g Eau pour injection 5 1 On dissout la substance active, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 1 d'eau pour injection et ensuite on amène le volume à 5 litres On filtre la solution sur un filtre stérile et on en remplit en conditions aseptiques des fioles pré- stérilisées qui sont ensuite fermées avec des bouchons de caoutchouc préstérilisés Chaque fiole contient 5 ml de solution à une concen- tration de 100 mg d'ingrédient actif par ml de solution pour injec- tion. De manière semblable on peut préparer comme décrit ci-dessus des solutions contenant les produits des exemples 1 à 18 et 20 à 30. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- tion et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. 2544 7 1 6 REVENDICATIONS 1 Nouveaux dérivés acylmercaptoalcanoylés et mercapto- alcanoylés d'aryl et d'aryl-alkyl-sulfinyl ou -sulfonyl-prolines de formule générale (o) n S (CH 2)m-R R 3 D R 4-S-CH 2-CH-C N COOR (I) H dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un ion salifiant; n est égal à 1 ou 2; m est égal à O ou un entier de 1 à 4; R 1 est un groupe, un groupe 1 ou 2-naphtyle de R 2 formule -R 2 ou un groupe R 2 est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor ou un groupe alkyle inférieur en C 1-C 4, alcoxy inférieur en 01-C 4 j trifluorométhyle, acétoxy ou hydroxy; R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou trifluorométhyle; o R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe R 5-C-; R 5 est un groupe alkyle inférieur, -(CH 2)p, -(CH 2) p 3 25447 1 6 -(CH 2,), ou -(CH 2) p} ; et p est égal à O ou un entier de 1 à 4; et leurs sels. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est l'hydrogène ou un ion de métal alcalin; R 1 est un groupe R 2; R 2 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe méthyle ou méthoxy; m est égal à 0, 1 ou 2; R 3 est un groupe méthyle; et 0 0 R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe H 3 C-C ou C 3 Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que nest égal a 1. 4 Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que N est égal à 2. Composés selon la revendication 1, 2, 3 ou 4, caracté- risés en ce que R 1 est un groupe phényle. 6 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en lI(S), 4 Sl-l-l 3-(acétylthio)-2-méthyl-l-oxo- propyll-4-(phénylsulfinyl)-L-proline. 7 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l 1 (S), 4 Sl-l-l 3-(benzoylthio)-2-méthyl-l-oxo- propyll-4-(phénylsulfinyl) -L-proline. 8 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en lI(S), 4 Sl-l-( 3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)- 4-(phénylsulfinyl)-L-proline. 9 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l 1 (S), 4 Sl-l-l 3-(acêtylthio)-2-méthyl-l-oxo- propyll-4-(phénylsulfonyl)-L-proline. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l 1 (S), 4 Sl-1-l 3-(benzoylthio)-2-méthyl-1-oxo- propyll-4-(phénylsulfonyl)-L-proline. 11 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l 1 (S), 4 Sl-l-( 3-mercapto-2méthyl-1-oxopropyl)- 4-(phénylsulfonyl)-L-proline. 12 Intermédiaires pour la fabrication des composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en 4-aryl- alkylsulfonyl-L-prolines de formule générale O O e S (CH 2)m-R f ( LCOOR H(L) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; m est égal à O ou un entier de 1 à 4; 1 est un groupe, un groupe 1 ou 2-naphtyle de R 2 formule 2 R 2 ou un gr oupe; et R 2 est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor ou un groupe alkyle inférieur en C 1-C 4, alcoxy inférieur en C 1-C 4: trifluorométhyle, acétoxy ou hydroxy. 13 Composés selon la revendication 12, caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène; R 1 est un grou pe R 2; 254471 6 R 2 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe méthyle ou méthoxy; et m est égal à 0, 1 ou 2. 14 Composés selon la revendication 12 ou 13, caractéri- sés en ce que R 1 est un groupe phényle. Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traite- ment de l'hypertension, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif une quantité efficace d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, y compris leurs sels i O non toxiques acceptables en pharmacie, et un support acceptable en pharmacie.