FR 2540873 A1 19840817 FR 8400471 A 19840113 Cette invention concerne de nouveaux intermédiaires pour la produc- tion d'un dérivé de l'acide 2-( 2-aminothiazol-4-yl) glyoxylique ou d'un de ses sels, et un procédé de production de ces intermédiaires. Le dérivé de l'acide 2-( 2 aminothiazol-4-yl) glyoxylique représen- té par la formule générale ou ses sels N C OH O ou R représente un groupe amino qui peut être protégé, sont des produits de départ utiles pour la production de divers antibiotiques de céphalosporine, et à titre de procédés pour produire ces produits-de départ, on connaissait. jusqu'à présent ( 1) un procédé par lequel un ester de l'acide 2-l 2amino (protégé ou non protégé) thiazol-4-yîl acétique est oxydé avec du dioxyde de sélénium ou du permanganate de potassium (demande de brevet japonais Kokai (publié) NO 125 190/77 ou 5 193/78) et ( 2) un procédé par lequel un ester de l'acide acétylglyoxylique est halogéné, le produit d'halogénation résultant est mis à réagir avec de la thiourée, puis le produit de réaction est hydro- lysé (demande de brevet japonais Kokai (publié) NO 112 895/78 et 154 785/79). Dans ces conditions, afin de trouver un nouveau procédé de produc- tion d'un composé représenté par la formule générale (I) ou d'un de ses sels, la demanderesse a effectué une recherche poussée Comme résultat, elle a trouvé un nouveau procédé de production qui est décrit dans la demande de brevet français NI 83 09863 et de plus de nouveaux intermédiaires utilisés dans ce procédé de production et un procédé de production de ces derniers- Un objet de cette invention est de fournir de nouveaux intermédiai- res à utiliser dans ce procédé de production (composés représentés par la formule générale (II) ou un de leurs sels, décrits ci-après). Un autre objet est de fournir un procédé de production de ces in- termédiaires. D'autres objets et avantages de cette invention ressortiront clai- rement de la description suivante. Cette invention sera expliquée en détail ci-dessous. Les composés selon l'invention sont de nouveaux dérivés de la 2aminothiazole représentés par la formule suivante et les sels de ces dérivés: 1 ll SR 3 (II) i R 3 R o R est un groupe amino éventuellement protégé et R 3 est un groupe monohalogénométhyle, alkylthiocarbonyle ou aralkylthiocarbonyle. Des groupes protecteurs pour le groupe amino R comprennent tous les groupes qui peuvent être généralement utilisés comme groupes amino- protecteurs, et on peut en particulier utiliser, par exemple, des groupes acyle facilement éliminables tels que trichloroéthoxycarbonyle, tribromo- éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-toluènesulfonyle, p-nitrobenzyloxy- carbonyle, o-bromobenzyloxycarbonyle, (mono-, di-, tri-) chloroacétyle, trifluoroacétyle, formyle, tert -amyloxycarbonyle, tert -butoxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo) benzyloxycarbonyle, 4-( 4-méthoxyphénylazo) benzyloxycarbonyle, (pyridine- 1-oxyde-2-yl) méthoxycarbonyle, 2-furyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 1, -diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycar- bonyle, phtaloyle, succinyle, 1-adamantyloxycarbonyle, 8-quinolyloxycarbo- nyle et analogue. De plus, on peut utiliser d'autres groupes facilement éliminables tels qu'un groupe trityle, o-nitrophénylsulfényle, 2,4-dinitrophénylsulfé- nyle, 2-hydroxybenzylidène, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidène, 2-hydroxy-1- naphtylméthylène, 3-hydroxy-4-pyridylméthylène, 1-méthoxycarbonyle-2-pro- pylidène, 1-éthoxycarbonyl-2-propylidène, 3-éthoxycarbonyle-2-butylidène, 1-acétyl-2-propylidène, 1-benzoyl 2-propylidène, 1-lN-( 2-méthoxyphényl) carbamoyll-2-propylidène, 1-lN-( 4-méthoxyphényle)-carbamoyll-2propylidène, 2-éthoxycarbonylcyclohexylidène, 2-éthoxycarbonylcyclo Dentylidène, 2acétyl- cyclohexylidène, 3,3-diméthyl-5-oxocyclohexylidène, (di-, tri-) alkylsilyle et analogue. Comme groupe monohalogénométhyle pour R 3, on peut utiliser par exem- ple un groupe chlorométhyle, bromométhyle, iodométhyle et analogue; comme groupe alkylthiocarbonyle, on peut utiliser par exemple, un groupe méthyl- thiocarbonyle, éthylthiocarbonyle, n-propylthiocarbonyle et analogue; et comme groupe aralkylthiocarbonyle, on peut utiliser par exemple, un groupe benzylthiocarbonyle et analogue. Le sel du composé représenté par la formule générale (II) comprend des sels au niveau du groupe-amino Comme sels au niveau du groupe amino, on peut utiliser par exemple des sels avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide fluorhydrique, l'acide sulfuri- que ou les analogues; des sels avec un acide carboxylique organique tel que l'acide oxalique, l'acide formique, l'acide trichloroacétique, l'acide tri- fluoroacétique ou les analogues; ou des sels avec un acide sulfonique tel que l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide 1 ou 2- naphtalènesulfonique ou les analogues. Les composés selon la présente invention représentés par la formule (II) lenglobant les composés de formules (IV) et (V)l et ses sels sont pré- parés conformément au procédé suivant: x 1 CH 2 CH 2 X 2 a (III) cyclisation R CS NH 2 (VI) N Sulfoxyde de dialkyle ou 2 N I CH 2 X sulfoxyde dediaralkyle N C C SR 1 A S J 1 l R 0 (IV) Oxydation (V) ou l'un de ses sels ou l'un de ses sels 1 X 2 a o R a la m Sme signification que précédemment; X et X, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'halogène; et R est un groupe alkyle ou aralkyle. 1 2 a A titre d'atome d'halogène pour X et X, on peut utiliser par exemple, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ou analogue. A titre de groupe alkyle pour R, on peut utiliser par exemple, des groupes alkyle inférieur tels que méthyle, éthyle, n-propyle et analogues et à titre de groupe aralkyle pour R, on peut utiliser par exemple, des groupes ar-alkyl inférieur tels qu'un groupe benzyle et analogues. Afin d'obtenir un composé représenté par la formule générale (IV) ou un de ses sels, par réaction d'une 1,4-dihalogénobutane-2,3-dione, par exemple la 1-bromo-4-chlorobutane-2,3-dione avec une thiourée représentée par la formule générale (VI), on effectue la réaction en présence d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou l'équivalent, un éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane ou un analogue, un amide tel que le N,Ndiméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, l'hexaméthyl phosphoramide ou analogue, ou un mélange de ces solvants ou un mélange d'un ou plusieurs de ces solvants et d'eau La quantité de la thiourée de formule générale (VI) que l'on utilise peut être de 0,90 mole ou plus par mole du composé de formule générale (III), et elle se situe de préférence en particulier de 0,95 à 1,00 mole par mole de ce composé Cette réaction de cyclisation se termine généralement en 5 minutes à 20 heures à une température de réaction de -500 à 10 C. La réaction pour obtenir un composé représenté par la formule géné- rale (V) ou un de ses sels à partir d'un composé représenté par la formule générale (IV) ou d'un de ses sels s'effectue en faisant réagir le composé -O représenté par la formule générale (IV) ou d'un de ses sels avec un dialkyl sulfoxyde tel que le diméthyl sulfoxyde, le diéthyl sulfoxyde, le di-n-propyl sulfoxyde ou un analogue ou avec un diaralkyl sulfoxyde tel que le dibenzyl sulfoxyde ou un analogue dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple, un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou analogue, un éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane ou un analogue, un amide tel que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, l'hexaméthyl phospho- ramide ou un analogue ou un mélange de ces solvants On utilise de préférence le dialkyl sulfoxyde ou le diaralkyl sulfoxyde dans une quantité de 2,0 moles ou plus, de préférence de 3,0 à 4,0 moles, par mole du composé représenté par la formule générale (IV) ou d'un de ses sels, et-si nécessaire, on peut l'uti- liser à titre de solvant Lorsqu'on utilise un composé représenté par la for- mule générale (IV) dans laquelle X 1 est un atome de chlore, ou un de ses sels, il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'un bromure tel que l'acide bromhydrique, le bromure de potassium, le bromure d'ammonium, le bromure de triéthylammonium ou analogue, et la quantité de bromure utilisé dans cette réaction se situe de préférence à 0,5 mole ou plus, plus particu- lièrement de 0,5 à 1,0 mole, par mole du composé représenté par la formule générale (IV) ou d'un de ses sels La réaction se termine généralement dans une période de 5 minutes à 20 heures à une température de réaction de 10 à C On accélère la réaction en ajoutant un sulfure de dialkyle tel que le sulfure de diméthyle, le sulfure de diéthyle ou analogue, un disulfure de dialkyle tel que le disuifure de diméthyle, le disulfure de diéthyle ou un analogue, un sulfure de diaralkyle tel que le sulfure de dibenzyle ou un ana- logue, un disulfure de diaralkyle tel que le disulfure de dibenzyle ou un ana- logue, un alkyl mercaptan tel que le méthyl mercaptan, l'éthyl mercaptan ou un analogue, ou un aralkyl mercaptan tel que le benzyle mercaptan ou un ana- logue, dans une quantité de 1,0 mole ou plus par mole du composé représenté par la formule générale (IV) ou un de ses sels. Les composés représentés par les formules générales (IV) et (V) ou leurs sels forment des produits d'addition avec divers solvants et tous les produits d'addition sont inclus dans cette invention. On peut produire un composé représenté par la formule générale (III) de la manière suivante: 00 Oo O Iii Halogénation 1 CCH Halogénation X 1 CHi 2 a CH 3 CCCH H 2 C 3 Hléi CH 3 X C 2 CH 2 (VII) (VIII) (III) o X et X 2 a sont tels que définis ci-dessus. On effectue dans les mêmes conditions l'halogénation pour obtenir une 1halogéno-butane-2, 3-dione représentée par la formule générale (VIII) à partir de la butane-2,3-dione représentée par la formule (VII) et l'halogé- nation pour obtenir une 1,4-dihalogénobutane-2,3-dione représentée par la formule générale (III) à partir d'une 1-halogénobutane-2,3-dione représentée par la formule générale (VIII) Par exemple, on les effectue en l'absence ou en présence d'un solvant inerte vis-à-vis des réactions, par exemple, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène ou un ana- logue, un éther tel que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofurane, le dioxane ou un analogue, un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane ou un analogue, un acide carboxylique tel que l'acide acé- tique ou un analogue, ou un mélange de ces solvants Comme agent d'halogéna- tion, on peut utiliser un agent d'halogénation qui est généralement employé pour halogéner une paraffine Par exemple, comme agents chlorants, on peut utiliser le chlore, le chlorure de sulfuryle, le Nchlorosuccinimide, le N-chlorophtalimide et les analogues, et comme agents bromants, on peut uti- liser le brome, le bromure de sulfuryle, le N-bromosuccinimide, le Nbromo- phtalimide et les analogues La quantité de l'agent d'halogénation utilisée est de préférence environ équimolaire par rapport au composé représenté par la formule (VII) ou la formule générale (VIII) Bien que les conditions de la réaction puissent varier selon le type des agents d'halogénation utilisés et les analogues, la réaction s'effectue généralement à une température de C à la température de reflux du solvant pendant une période de 30 minutes à 10 heures. Lorsque l'on prépare un composé de formule générale (III) dans la- quelle X 1 et X 2 a sont les mêmes atomes d'halogène, on peut réaliser la diha- logénation en une étape en faisant réagir directement un agent d'halogénation avec un composé représenté par la formule (VII), dans une quantité d'environ 2 moles par mole dudit composé Dans ce cas, les conditions de la réaction sont les mgmes que celles mentionnées ci-dessus - Les halogénations que l'on préfère sont des réactions dans lesquelles le composé représenté par la formule (VII) est d'abord chloré avec du chlo- rure de sulfuryle pour obtenir un composé représenté par la formule générale (VIII) dans laquelle X est un atome de chlore, qui est ensuite bromé avec du brome pour obtenir un composé représenté par la formule générale (III) dans laquelle X 2 a est un atome de brome. Parmi les composés de formule générale (II), ceux que l'on préfère tout particulièrement sont des composés dans lesquels R est un groupe amino ou un groupe formylamino et R 3 est un groupe chlorométhyle ou un groupe méthylthiocarbonyle. En ce qui concerne le groupe N dans chacune des formules R 1 générales mentionnées ci-dessus, il existe des tautomères comme indiqué dans les formules d'équilibre suivantes et les tautomères sont également inclus dans cette invention: R 1 t > Ra R 1 't311 R'a HN ou Rla est un groupe imino qui peut être protégé, et R 1 est tel que défini ci-dessus. la Comme groupe protecteur pour le groupe imiro dans R, on peut utiliser les groupes aminoprotecteurs monovalents explicités dans le cas de R 1 Les composés de formule (V) ou ses sels, ainsi obtenus, sont hydro- lysés, ce dont il résulte l'obtention de dérivés de l'acide 2-( 2aminothiazol- 4-yl) glyoxylique ou de leurs sels. La présente invention est expliquée ci-après en référence à des exemples et à des exemples de références donnés à titre non limitatif pour illustrer l'invention. Exemple 1 On refroidit à 35 C une suspension constituée de 20,0 g de 1-bromo-4chlorobutane-2,3-dione et 140 ml d'éthanol, et on ajoute 7,3 g de thiourée en agitant On agite la solution de réaction résultante à cette température pendant 4 heures, et on élève la température de la solution à C sur une période de 30 minutes après quoi on agite encore la solution à cette température pendant 2 heures Ensuite, on élève la température de la solution de réaction à 10 C sur une période de 1 heure et 30 minutes pour permettre le dépôt de cristaux blancs On recueille par filtration les cris- taux, on les lave à l'éthanol, puis on les sèche pour obtenir 24,9 g (ren- dement 81,8 %) d'un produit de solvatation 1:1 de l'éthanol et du sel de bromhydrate de 2-amino-4-chloroacétylthiazole possédant un point de fusion de 1910 C (décomposition). IR (K Br) cm-1 C=O 1695 RMN (d 6-DMSO) valeurs: 1,09 ( 3 H, t, J= 7,5 Hz, CH 3 CH 20 H), 3,54 ( 2 H, q, J= 7,5 Hz, CH 3 CH 20 H), ,17 ( 2 H, S -CCH 2 Ci), 8,40 ( 4 H, is, N H 3 N Br Exemple 2 On chauffe à 30 C une solution mélangée de 30,4 g du produit de so- vatation 1:1 éthanol et sel bromhydrate de 2-amino-4-chloroacétylthiazole, de 91 ml de diméthyl suifoxyde et de 11,9 g de bromure de potassium et on ajoute 8,9 ml de disulfure de diméthyle On agite le mélange de réaction résultant à 30-35 C pendant 2 heures puis on verse dans 300 ml d'eau glacée. Ensuite, on ajuste le mélange résultant à un p H de 5,5 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium On recueille par filtration le solide déposé et le dissout dans 80 ml d'acide chlorhydrique 1 N, et on élimine de là par filtration une petite quantité de matières insolubles après quoi on ajuste le filtrat à p H 5,5 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium On recueille par filtration les cristaux déposés, on les lave à l'eau, puis on les sèche pour obtenir 11,7 g (rendement 61,4 %) de l'ester méthylique du S-acide 2- ( 2-aminothiazol-4-yl) thioglyoxylique possédant un point de fusion de 1300 C (décomposition). IR (K Br) cm 1: CO 1675,1650 RMN (d 6-DMSO) valeurs g: 2,45 ( 3 H, s, -CSCH 3, 7,60 ( 2 H, ls, H 2 N-), 8,24 ( 1 H, s, N) H Exemple 3 On agite à 40-450 C pendant 1 heure un mélange de 40,8 g d'anhydride acétique et de 18,4 g d'acide formique Au mélange résultant, on ajoute, en refroidissant à l'eau, 20,2 g de l'ester méthylique du S-acide 2-( 2aminothia- zol-4-yl) thioglyoxylique, puis on agite le mélange résultant à 250 C pendant 1 heure Ensuite, on ajoute goutte à goutte 160 ml d'eau au mélange de réac- tion ainsi obtenu tout en refroidissant avec de la glace puis on agite le mélange résultant en refroidissant à l'eau pendant 30 mn et on recueille par filtration les cristaux déposés On lave les cristaux successivement à l'eau et à l'acétone puis on les sèche pour obtenir 21,9 g (rendement 94, 4 %) d'ester méthylique du S-acide 2-( 2-formylaminothiazol-4-yl) thioglyoxylique possédant un point de fusion supérieur à 230 C. IR (K Br) cm-1: C=O 1690, 1670, 1650 Exemple 4 On met en suspension dans 50 ml d'eau 7,8 g d'un produit de solva- tation 1:1 éthanol et sel bromhydrate de 2-amino-4-chloroacétylthiazole, et on ajoute graduellement à-la suspension 2,3 g d'hydrogénocarbonate de sodium à 20 C en agitant sur une période de 15 minutes On recueille par filtration les cristaux déposés, les lave avec 10 ml d'eau, puis les sèche pour obtenir 4,5 g (rendement 98,8 %) de 2-amino-4- ehloroacétylthiazole possédant un point de fusion de 147 C (décomposition). IR (K Br) cm 1: C=O 1675, 1600 RMN (d 6-DMSO) valeurs S: ,00 ( 2 H, s, CCH 2 Cl), o O 7,47 (?H, ls, H 2 N-), 7,80 ( 1 H, s, N-W) Exemple de référence 1 ( 1) A une solution mélangée de 172 g de butane-2,3-dione et de 172 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte 163 ml de chlorure de sulfuryle en agi- tant à 600 C sur une période de 3 heures A la fin de l'addition, on agite le mélange de réaction ainsi obtenu à cette température pendant 1 heure puis à reflux pendant 1 heure et ensuite on rectifie sous pression réduite pour obtenir 124 g (rendement 51,5 %) de 1-chlorobutane-2,3-dione possédant un point d'ébullition de 53,5 a 55,00 C/14 mm Hg. IR (pur) cm 1 C= 1720 RMN (CD C 13) valeurs: 2,45 ( 3 H, s, -CCH 3), O 4, 71 ( 2 H, s, Cl CH C-) ( 2) A une solution mélangée de 120,5 g de 1chlorobutane-2,3-dione et 120 ml de dichloroéthane, on ajoute goutte à goutte 160 g de brome en agi- tant sous reflux pendant une période de 2 heures A la fin de l'addition, on agite encore le mélange de réaction ainsi obtenu sous reflux pendant 30 mn puis on refroidit à 20 C On recueille par filtration les cristaux déposés, on les lave avec du dichloroéthane, puis les sèche pour obtenir 109 g (rende- ment 54,6 %) de 1-bromo-4-chlorobutane-2,3-dione possédant un point de fu- sion de 120 à 121,5 C. IR (K Br) cm 1: C=O 1760, 1735 RMN (CD O 30 D) valeurs È: 3,70 ( 1 H, s), 3,83 ( 1 H, s,) 4,63 ( 1 H, s), 4,81 ( 1 H, s) Exemple de référence 2 A 10,1 g de l'ester méthylique du S-acide 2-( 2aminothiazol-4-yl) thioglyoxylique et à 80 ml d'eau, on ajoute 10,6 g de carbonate de sodium tout en refroidissant à l'aide de glace, et on agite le mélange résultant à la même température pendant 1 heure Ensuite, on ajuste le mélange de réac- tion ainsi obtenu à p H 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 6 N à la même tempé- rature On recueille par filtration les cristaux déposés, on lave à l'eau, puis on sèche pour obtenir 6,2 g (rendement 67,8 %) d'acide 2-( 2aminothiazol- 4-yl) glyoxylique possédant un point de fusion supérieur à 200 C. IR (K Br) cm 1 C=O 1660 RMN (d 6-DMSO) valeurs: 8,11 ( 1 H, sN', SH 7,50 8,30 ( 2 H, is, H 2 N Exemple de référence 3 ( 1) On met en suspension dans 200 ml d'eau 23 g d'ester méthylique du S-acide 2-( 2-formylaminothiazol-4-yl) -thioglyoxylique, puis on y ajoute goutte à goutte 125 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2 N en refroidissant à l'eau sur une période de 30 minutes, après quoi on agite le mélange résultant à température ambiante pendant 1 heure Une fois la réac- tion terminée, on ajuste le mélange de réaction ainsi obtenu à p H 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 6 N On recueille par filtration les cristaux déposés, les lave successivement à l'eau et à l'acétone, puis les sèche pour obtenir 16,2 g (rendement 81,6 %) d'acide 2-( 2formylaminothiazol-4-yl) glyoxylique possédant un point de fusion supérieur à 2100 C. IR (K Br) cm CO 1660 RMN (d 6-DMSO) valeurs: 8,31 ( 1 H, s), 8,60 ( 1 H, s), 12,8 ( 1 H, ls) ( 2) On hydrolyse l'acide 2-( 2formylaminothiazol-4-yl) glyoxylique selon une méthode classique pour obtenir l'acide 2-( 2-aminothiazol-4-yl) glyoxylique. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'exemple de référence 2. REVENDICATIONS 1 Dérivé de la 2-aminothiazole représenté par la formule générale ou un de ses sels: N C R 3 R O I dans laquelle R est un groupe amino qui peut être protége, et R 3 est un groupe monohalogénométhyle, alkylthiocarbonyle ou aralkylthiocarbonyle. 2 Dérivé de la 2-aminothiazole ou un de ses sels selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que R 3 représente un groupe monohalogénométhyle. 3 Dérivé de la 2-aminothiazole ou un de ses sels selon le revendi- cation 2, caractérisé en ce que R 3 représente un groupe chlorométhyle. 4 Dérivé de la 2-aminothiazole ou un de ses sels selon l'une quel- conque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R représente un groupe amino. Dérivé de la 2-aminothiazole ou un de ses sels selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que R 3 représente un groupe alkylthiocarbonyle. 6 Dérivé de la 2-aminothiazole ou un de ses sels selon la revendi- cation 5, caractérisé en ce que R 3 représente un groupe méthylthiocarbonyle. 7 Dérivé de la 2-aminothiazole ou un de ses sels selon la revendi- cation 5 ou 6, caractérisé en ce que R 1 représente un groupe amino. 8 Dérivé de la 2-aminothiazole ou un de ses sels selon la revendi- cation 1, 5 ou 6, caractérisé en ce que R 1 représente un groupe formylamino. 9 Procédé de production d'un dérivé de la 2-aminothiazole repré- senté par la formule générale ou un de ses sels: R 1 A 'NS) C R 3 dans laquelle R représente un groupe amino qui peut être protégé, et R 3 re- présente un groupe monohalogénométhyle, alkylthiocarbonyle ou aralkylthiocar- bonyle, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une 1,4dihalogénobu- tane-2,3-dione représentée par la formule générale: dav nesn lafelle X 11 C2 a 12 a 2 dans laquelle t X, qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'halogène, avec une thiourée représentée par la formule générale S R CNH 2 dans laquelle R représente'un groupe amino qui peut être protégé, et si nécessaire, la réaction du produit de réaction avec un dialkyl sulfoxyde ou un diaralkyl sulfoxyde. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce-que la réaction avec une thiourée s'effectue de 50 à 10 C.