FR 2537137 A1 19840608 FR 8220271 A 19821203 La présente invention a pour objet un procédé de prépa- ration de dérivés de l'acide 2-thiophène acétique de for- mule (I) R R- R 1 H-C 02 H (I) R dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone et R 1, R 2 et R 3 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène. Ces produits sont des produits intermédiaires utilisables pour la préparation de produits pharmaceutiques, en particu- lier anti-inflammatoires. Des produits finals pouvant être préparés à partir des produits obtenus par le présent procédé sont en particulier décrits dans le brevet français 2 068 425. On connaissait déjà plusieurs procédés de préparation des produits de formule (I). Dans la référence M BER OT-VATTERONI et al Bull Soc. Chim France 1961 p 1820 est décrit le procédé suivant: HCHO, H Cl ff Na CN u)> tH 2 Cl C i KOH KOH 2 RI CH-CN o 2 o' l O Et R O R j-0H -R R = alkyle 2 Dans la référence F CLEMENCE et al Eur J Medo Chem, 1974 ( 9) 390 on décrit le procédé suivant: - Cl COC 02 t CO Et OH O O ACOH lj CHCO 2 H Sn C CH 3 Dans la demande de brevet français 2,398 GE de a Lirme SAGAMI est décrit le procédé suivant: R CE R 1 halogénation/7 1 a R l H R o 2 C-H RE 8 H a 2 R 1 =H ou alkyl inférieur Hal halogène > R 2 =H, radical hydrocarboné t ou halogène R; EE RR 2 Ces procédés comportent au moins 4 étapes X partir du thiophène ou d'un thiophène substitué. On a maintenant mis au point un nouveau p= ';dî de y eé- paration des dérivés de formule (I) en trois àta p arti d'un ester de l'acide thiényl-2-acétique éventiua Lmet m> s- titué sur le noyau thiényle L'acide thiényl actiîq et utilisé notamment pour la synthèse de produits 'aati Mat I 'euei en particulier de cephalosporineso Les esters dms aci-es dérivés de l'acide thiényl-2acétique sont doe accessibles en grandes quantités et à des prix intéressant s Ces produits de départ peuvent être prépares facilement à partir des acides correspondants par les mét Imdes usuelles d'estérification. Le procédé objet de la présente demande est caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une hase Sorte un carbonate d'alkyle de formule: (Alk 1)2 CO 3 dans laquelle Alk 1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un ester de formule (II) R 2 R 3 R 1 H 2 C 02 Alk 2 dans laquelle Alk 2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de for- mule (III) R R 33 R 1 t X C C 2 Alk 1 (III) | C 02 Alk 2 que l'on fait réagir en présence d'une base forte avec un produit de formule R-X dans laquelle R a la signification précédente et X représente un dérivé fonctionnel ou un équi- valent de dérivé fonctionnel du radical R pour obtenir un produit de formule (IV): ' R 2 R R 1 C C 02 Alk 1 (IV) Ri j ' C 02 Alk 2 R produit de formule (IV) que l'on soumet à une réaction de décarbalkoxylation pour obtenir le produit de formule (I) attendu. Parmi les valeurs que peuvent représenter les substitu- ants R, R 1, R 2 et R 3, on peut citer les radicaux alkyles in- férieurs à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert-butyle Les substituants R 1, R 2 et R 3 peuvent également représenter un atome d'halo- gène à savoir fluor, chlore, brome, iode. Les valeurs Alk 1 et Alk 2 peuvent prendre l'une des va- leurs indiquées ci-dessus pour les radicaux R à R 3, Les produits de départ de formule (II) peuvent être pré- parés selon les méthodes usuelles à partir des acides cor- respondants qui sont notamment décrits dans le brevet fran- çais 2 377 398. La réaction du carbonate d'alkyle sur le produit de for- mule (II) peut être effectué en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin, de préférence l'éthy- late de sodium préparé in situ par addition de sodium dans l'éthanol anhydre On peut cependant opérer à l'acide de tert-butylate de sodium ou de potassium On peut également utiliser une autre base forte telle que l'hydrure de sodium ou un autre hydrure de métal alcalin Cette réaction peut également être effectuée par transfert dans les conditions usuelles. On peut opérer dans le milieu constitué par l'alcool lorsque l'on utilise un alcoolate de métal alcalin On peut également opérer en présence d'un autre solvant par exemple le toluène qui peut également être utilisé pour chasser l'excès d'alcool présent dans le milieu On peut faire Viarier les proportions des différents constituants selon les méthodes connues de l'homme de métier. C'est ainsi par exemple que la quantité de sodium peut varier entre 1 et 1,5 équivalent par rapport à l'acide de formule (II) lorsque l'on utilise un alcoolate de sodium comme base. La température et le temps de réaction peuvent également être variables La durée de réaction peut varier de 2 à 8 heures environ La température peut varier de 90 à 1350 en- viron (reflux du toluène ou du xylène). Enfin le carbonate de formule (Alk 1)2 CO 3 peut être utili- sé en proportion variable. Le produit de formule (III) dans laquelle R 1, R 2 et R 3 représentent chacun un atome d'hydrogène et Alk 1 et Alk 2 représentent chacun un radical éthyle, est décrit avec son procédé de préparation dans la référence JO A C S 68, 1934 ( 1946). La transformation du produit de formule (III) en produit de formule (II) est effectuée en présence d'une base forte qui peut être choisie dans le même groupe que celui cité pré- cédemment On opère comme précédemment de préférence en pré- sence d'éthylate de sodium préparé in situ On opère de pré- 2537137 férence en présence d'un autre solvant tel que le toluène. On peut également opérer en utilisant une réaction par trans- fert de phases. Le dérivé RX peut représenter par exemple un halogénure d'alkyle tel que le chlorure, bromure ou iodure RX peut également représenter un sulfate d'alkyle de formule R 2504 (X représente alors une demi molécule de 504), Le dérivé RX peut également représenter un autre dérivé d'alkylation, le radical X représentant un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel connu en chimie orga- nique. Comme précédemment, on peut également opérer dans des conditions variées de température, durée de réaction ou quantités respectives de réactifs. C'est ainsi que, par mole de produit de formule (III), on peut utiliser de 1 à 1,5 moles de produit RX. La durée de réaction peut varier de 30 minutes à 3 heures, par exemple, la température étant comprise de préférence entre 50 et 1000 C, plus préférentiellement entre 50 et 800 C. Dans un mode d'exécution préféré du procédé, on opère en présence d'éthylate de sodium après élimination de l'éthanol à l'aide d'un solvant tel que le toluène dans lequel est effectuée la réaction d'alkylation. La transformation du produit de formule (IV) en produit de formule (I) est effectuée d'abord par traitement par une base alcaline pour obtenir un sel de l'acide attendu, acide qui est ensuite isolé par addition d'un acide La première phase est réalisée soit dans l'eau, soit dans un mélange eau-solvant miscible à l'eau Comme solvant, on utilise de préférence un alcool inférieur tel que l'éthanol ou l'iso- propanol On utilise de préférence la soude ou la potasse comme base alcaline On opère de préférence à une température comprise entre 200 C et la température de reflux plus préfé- rentiellement entre 500 C et la température de reflux La durée de réaction peut être comprise entre deux heures et heures. L'acidification finale est réalisée de préférence avec de l'acide chlorhydrique concentré La réaction est de pré- férence effectuée avec adjonction d'un solvant organique tel que le toluène; on opère à une température qui peut varier entre la température ambiante et le reflux du solvant. La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule (Il): CH-C 02 H (' R dans laquelle R a la signification indiquée précédemment, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que décrit précédemment au départ d'un ester de l'acide thiényl acétique (II') t et notamment un produit de formule RX dans laquelle R repré- sente un radical méthyle. Il est à noter que si, comme indiqué précédemment, l'objet de la présente demande de brevet est un procédé en trois étapes menant des produits de formule (II) aux produits de formule(III) puis aux produits de formule (IV) et enfin aux produits de formule (I), le procédé en deux étapes, caracté- risé en ce que l'on fait réagir en présence d'une base forte un produit de formule (III): R R 3 (III) C 2 Alk 1 1 I \ CO 2 Alk 2 H avec un produit de formule R-X dans laquelle R a la signification précédente et X représente un dérivé fonctionnel ou un équi- valent de dérivé fonctionnel du radical R pour obtenir un produit de formule (IV): R 2 R 3 C 02 Alk 1 (IV) R 1 "-,C 02 Alk 2 R produit de formule (IV) que l'on soumet à une réaction de décarbalkoxylation pour obtenir le produit de formule (I) attendu, constitue une invention particulièrement intéres- sante. Il en est bien stir de même du procédé caractérisé en ce que l'on part des produits de formule (III') Q C CO Alk 1 (III') C 02 Alk 2 pour obtenir, selon le procédé indiqué précédemment, les pro- duits de formule (IV') CO Alk (IV,) RC 02 1 kl IC 02 Alk 2 R puis les produits de formule (I') indiquée ci-dessus. La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé en trois étapes tel que décrit aux paragraphes précédant les deux paragraphes ci-dessus caractérisé en ce que l'on met en oeuvre ce procédé au départ du carbonate d'é- thyle et d'un produit de formule (II) dans laquelle Alk 2 re- présente un radical éthyle. Dans le procédé objet de la présente demande la base forte que l'on utilise est l'éthylate de sodium de préférence. De même, on utilise de préférence un sulfate d'alkyle pour le produit de formule RX, notamment le sulfate de méthyle. Enfin, on met en oeuvre le procédé objet de la présente demande dans 1 S conditions préférentielles suivantes pour préparer l'acide a-méthyl 2thiophène acétique Le procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'éthy- late de sodium, le carbonate d'éthyle sur le thiényl-2- 8 2537137 acétate d'éthyle pour obtenir le thiényl-2-malonate d'éthyle sur lequel on fait agir le sulfate de méthyle pour obtenir le-thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle sur lequel on fait agir la soude puis l'acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu. La présente demande a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la prépara- tion des produits de formule (I) telle que décrite précédem- ment, les produits de formule (IV): R 2 R 3 CC 2 Alk 1 (IV) l O O lk I R 1 j C 02 Alk 2 R dans laquelle R, R 1, R 2, R 3, Alk 1 et Alk 2 ont la siginifica- tion indiquée précédemment. Plus précisément, l'invention a pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de pro- duits industriels nécessaires pour la préparation des pro- duits de formule (I') telle que décrite précédemment, les produits de formule (IV'): X CO 2 Alki (IV') I C 02 Alk 2 R dans laquelle R, Alk 1 et Alk 2 ont la signification indiquée précédemment. Enfin, l'invention a pour objet, à titre de produit in- dustriel nouveau et notamment à titre de produit industriel nouveau nécessaire à la préparation de l'acide améthyl 2- thiophène acétique, le thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE I: acide m-méthyl 2-thiophène acétique. Stade A: thiényl-2-malonate d'éthyle. On introduit sous azote 225 cm 3 d'éthanol absolu et 16,5 g de sodium On maintient le reflux d'éthanol jusqu'à dissolution puis concentre à sec sous pression réduite pour éliminer l'éthanol On introduit, sur l'éthylate de sodium à 1000 C et en maintenant la température entre 90 et 950 C, cm 3 de carbonate d'éthyle puis en 10 minutes 100 g de thiényl-2- acétate d'éthyle et 100 cm 3 de toluène On porte à 1050 C et distille en 2 heures environ 120 cm 3 de mélange tolène-éthanol-carbonate d'éthyle On maintient à 1050 C pendant 2 heures supplémentaires puis refroidit à 200 C et verse dans 600 cm 3 d'eau glacée contenant 80 cm 3 d'acide chlorhydrique pur 220 Be. On décante, réextrait la phase aqueuse au toluène et lave les phases toluéniques totales à l'eau On concentre la solution toluénique sous pression réduite On obtient le pro- duit brut attendu que l'on distille sous une pression de 2 mm de mercure On obtient 134,4 g de produit attendu qui distille à 118-120 C sous une pression de 2 mm de mercure. Stade B: thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle. On introduit sous azote 10,45 g de sodium dans 160 cm 3 d'éthanol absolu On maintient le reflux pendant 45 minutes et distille 60 cm 3 d'éthanol On ajoute 300 cm 3 de toluène. On chauffe au reflux tout en agitant et distille l'éthanol à volume constant par addition de toluène, On ajoute ainsi 250 cm 3 de toluène et récupère environ 250 cm 3 de mélange éthanol-toluène. On refroidit à 200 C et ajoute 100 g de thiényl-2-malonate d'éthyle et 200 cm 3 de toluène On agite pendant 20 minutes. On distille 150 cm 3 de mélange toluène-éthanol sous pression réduite puis introduit sous azote 100 cm 3 de toluène, On chauffe à 700 C et ajoute en 30 minutes environ 60,9 g de sul- fate diméthylique On maintient à 800 C pendant 45 minutes, refroidit à 20-25 C et ajoute 200 cm 3 d'eau déminéralisée. On agite 15 minutes, décante, lave la phase toluénique avec cm 3 d'eau à 5 % d'acide chlorhydrique 220 Be puis 4 fois cm 3 d'eau déminéralisée On distille 450 cm 3 de toluène sous pression réduite et laisse le concentrat à 700 C sous une pression de 15-20 mm de mercure pendant une heure et obtient 105 g de produit attendu. Stade C: acide a-méthyl 2-thiophène acétique. On ajoute 100 g de thiényl méthyl 2-malonate d'éthyle et 200 cm 3 d'éthanol dans une solution de 62,6 g de soude dans 400 cm 3 d'eau déminéralisée On porte à 500 C pendant 4 heures 2537137 puis distille sous pression réduite en maintenant la tempé-a rature en dessous de 50 C, 300 cm 3 d'un mélange éthanol-eau. On place sous azote et ajoute successivement 200 cm 3 de to- luène puis 140 cm 3 d'acide chlorhydrique 22 Be On porte une heure 30 au reflux puis refroidit à 20 C On décante, lave la phase toluénique à plusieurs reprises avec 50 cm 3 d'eau et concentre à pression réduite en distillant 180 cm 3 de toluène Le concentrat est désolvaté à 70 C pendant une heure sous une pression de 15-20 mm de mercure On obtient 58,8 g de produit attendu. EXEMPLE 2: acide thién Yl 2-butrique, Stade A: thiényl 2-éthyl malonate d'éthyle. On introduit sous azote 12,54 g de sodium dans 192 cm 3 d'éthanol absolu On maintient le reflux pendant 45 minutes puis distille 72 cm 3 d'éthanol On ajoute 360 cm 3 de toluène. On chauffe au reflux pour distiller l'éthanol à volume cons- tant par addition de toluène On ajoute ainsi 300 cm 3 de to- luène et récupère le même volume de mélange toluène-éthanol. On refroidit à 20 C et ajoute 120 g de thiényl 2-malonate d'éthyle et 240 cm 3 de toluène, On agite pendant 20 minutes puis distille sous pression réduite 180 cm 3 de mélange to- luène-éthanol, puis introduit sous azote 120 cm 3 de toluène. On chauffe à 75 C puis ajoute en 30 minutes 99,3 g de sul- fate diéthylique On porte au reflux pendant une heure, re- froidit à 20-25 C et ajoute 240 cm 3 d'eau déminéraliséeo On agite 15 minutes, décante et lave la phase toluénique avec cm 3 d'eau déminéralisée à 5 % d'acide chlorhydrique 22 Be puis sur 4 fois 120 cm 3 d'eau On concentre la phase to- luénique sous pression réduite après séchage sur sulfate de sodium On désolvate le concentrat sous une pression de 15- mm de mercure à 70 C pendant une heure, On obtient 145,6 g de produit attendu. Ce produit est purifié par distillation sous pression de 0,5 mm de mercure, On recueille 113 g de produit distillant à la température de 95-120 C. Stade B: acide thiényl 2-butyrique. On agite sous azote jusqu'à dissolution totale un mélange de 62,6 g de soude dans 400 cm 3 d'eau déminéralisée puis ajoute 105,4 g de thiényl 2éthyl malonate d'éthyle puis 200 cm 3 d'éthanol On porte à 50 C pendant 4 heures puis dis- 11 2537137 tille sous une pression de 20 mm de mercure à une tempéra- ture de 500 C environ 300 cm 3 de mélange d'éthanol-eau On introduit alors sous azote 200 cm 3 de toluène puis 140 cm 3 d'acide chlorhydrique 220 Be On porte au reflux 1 h-30, re- froidit à 200 C, décante, extrait la phase aqueuse avec 50 cm 3 de toluène et lave à plusieurs reprises la phase toluénique avec 50 cm 3 d'eau On sèche la phase toluénique sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression de 15 à 20 mm de mercure à 700 C On maintient dans ces conditions une heure supplémentaire et obtient 66,3 g de produit attendu. 12 2537137 REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de dérivés de l'acide 2- thiophène acétique de formule (I): R R R 1 CH-CO 02 H (I) R dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R 1, R 2 et R 3 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'une base forte, un carbonate d'aikyle-de formule (A 1 k 1)2 C 03 danslaquelle Alk 1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un ester de formule (II): R 2 R 3 (Il) R 1 H 2 C 02 Alk 2 dans laquelle Alk 2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de for- mule (III) R R 3 XCO 2 Alki (III) I C 02 Alk 2 H que l'on fait réagir en présence d'une base forte avec un produit de formule R-X dans laquelle R a la signification précédente et X représente un dérivé fonctionnel ou un équi- valent de dérivé fonctionnel du radical R pour obtenir un produit de formule (IV): 13 2537137 R R 3 v / C 2 Alk 1 (IV) R 1 1 CO 2 Alk 2 produit de formule (IV) que l'on soumet à une réaction de décarbalkoxylation pour obtenir le produit de formule (I) attendu. 2) Procédé selon la revendication 1 de préparation d'un produit de formule (I') CH-CO 2 H (I') R dans laquelle R a la signification indiquée à la revendicationi caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que décrit précédemment au départ d'un ester de l'acide thiényl acétique (II') 03 (I It) 0 H 2 C 02 Alk 2 3) Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 de pré- paration d'un produit de formule (I') telle que décrite à la revendication 2 dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthylecaractérisé en ce que l'on utilise, dans le procédé décrit à la revendication 1, un produit de formule RX dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle. 4) Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 de prépa- ration d'un produit de formule (I') telle que décrite à la revendication 2 dans laquelle R représente un radical méthyle caractérisé en ce que l'on utilise, dans le procédé décrit à la revendication 1, un produit de formule RX dans laquelle R représente un radical méthyle. 5) Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caracté- risé en ce que l'on met en oeuvre le procédé décrit à la re- vendication 1 au départ du carbonate d'éthyle et d'un produit de formule (II) dans laquelle Alk 2 représente un radical éthyle. 6) Procédé selon l'une des revendications I à 5 caracté- risé en ce que la base forte que l'on utilise est l'éthylate de sodium. 7) Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 carac- térisé en ce que le produit de formule RX est le sulfate d'alkyle. 8) Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 de pré- paration de l'acide a-méthyl 2-thiophène acétique,caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'éthylate de sodium, le carbonate d'éthyle sur le thiényl-2-acétate d'éthyle pour obtenir le thiényl-2 malonate d'éthyle sur lequel on fait agir le sulfate de méthyle pour obtenir le thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle sur lequel on fait agir la soude puis l'a- cide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu. 9)A titre de produits industriels nécessaires pour la préparation des produits de formule (I) telle que décrite à la revendication 1, les produits de formule (IV): R R 3 CO 2 Alk 1 (IV) R 1 1 I' C 02 Alk 2 R dans laquelle R, R 1, R 2, R 3, Alk 1 et Alk 2 ont la significa- tion indiquée à la revendication 1. ) A titre de produits industriels nécessaires pour la préparation des produits de formule (I') telle que décrite à la revendication 2, les produits de formule (IV'): C | C 02 Alk 1 I co 2 Alk 2 (IV) R dans laquelle R, Alk 1 et Alk 2 ont la signification indiquée à la revendication 1 e 11) A titre de produit industriel nécessaire pour la pré- paration de l'acide a-méthyl 2-thiophène acétique, le thiényl- 2-méthyl malonate'd'éthyleo