FR 2545489 A1 19841109 FR 8406767 A 19840426 La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés d'acylaminophénols, leur préparation et leur utilisation en théra- peutique, à titre de principes actifs de médicaments. Le brevet britannique n 1 583 602 décrit une classe d'esters Nacétylaminothioalcanoïques du N-acétyl-para-aminophénol ayant une activité analgésique tout en étant relativement dépourvus d'effets hépatotoxiques à fortes doses. La présente invention concerne plus particulièrement une nouvelle classe d'esters d'acylaminophénols comprenant les esters du N-acétyl-paraaminophénol lN-( 4-hydroxyphényl)acétamide ou paracétamoll, dans lesquels le reste ester est structurellement entièrement distinct de celui de l'état de la technique antérieure, qui exercent une activité analgésique relativement dépourvue d'effet hépatotoxique lorsqu'on les absorbe à fortes doses Les dérivés de l'invention présentent des propriétés pharmacologiques avantageuses par rapport aux dérivés connus mentionnés plus haut, par exemple une tolérance encore améliorée. Les composés de l'invenion spécialement préférés sont ceux correspondant à la formule I NH-CO-(CH 2)n H o-co- (I) H dans laquelle N signifie un nombre entier de i à 5 inclus Dans les composés de formule I, N signifie de préférence 1. On notera que les composés de l'invention contiennent un atome de carbone asymétrique, et existent donc sous la forme de racémiques et sous forme d'isomères optiquement actifs La présente invention comprend aussi bien les isomères individuels D et L 2545489, optiquement actifs des composés de l'invention, que leurs mélanges. Les isomères L sont préférés. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule I, procédé selon lequel on fait réagir un composé de formule Il HO G_ NH C O (CH 2)n H (I) dans laquelle N a la signification donnée di-dessus, avec l'acide 2-oxo-thiazolidine-4-carboxylique ou un dérivé réactif de ce composé. Les dérivés réactifs appropriés de l'acide 2-oxo- thiazolidine-4-carboxylique sont par exemple les halogénures d'acyle en particulier les chlorures La réaction est effectuée de façon appropriée en présence d'un solvent ou-d'un diluant inerte comme l'acétonitrile et/ou le diméthylformamide, par exemple en présence d'un agent fixant les acides tel que la pyridine, à une température par exemple comprise entre - 100 C et la température ambiante Les produits de départ utilisés dans le procédé de l'invention sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues. Les isomères optiquement actifs des composés de formule I peuvent être préparés directement en utilisant le produit de départ optiquement actif approprié, par exemple l'acide (L)-2-oxo- thiazolidine-4-carboxylique ou un dérivé réactif de ce composé, pour obtenir l'isomère L, ou par dédoublement selon les méthodes habituelles des mélanges racémiques obtenus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la porter Dans ces exemples, les températures sont indiquées en degrés Celsius. 2545489 j EXEMPLE Préparation du 2-oxo-thiazolidine-4-carboxylate de 4-acétamido- phényle A -10 on ajoute 0,85 ml de chlorure d'oxalyle à un mélange de 10 ml d'acétonitrile et de 2,2 ml de diméthylformamide et on agite le mélange pendant 15 minutes avant de le combiner à 1,3 g d'acide (L)-2-oxothiazolidine-4-carboxylique Aprèes encore 15 minutes, on ajoute goutte à goutte à -10 3,3 g de N-( 4-hydroxy- phényl)acétamide dans 2,2 ml de pyridine On chauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant la nuit On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave avec du tétrahydrofuranne et on le recristallise dans de l'acétonitrile, ce qui donne le composé du titre sous forme de son isomère L; F = 204-205 . Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier des propriétés anal- gésiques comme il ressort des essais suivants, et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. I) Essai consistant à provoquer une arthrite par adjuvant (selon la méthode décrite par A W Pircio et coll, Eur J Pharmacol. 31, 207-215, 1975); et Ilt) Essai de Randall-Selitto sur la patte postérieure enflammée du rat (Arch Int Pharmacodyn 61, 409-419, 1957). Les composés de l'invention sont actifs dans l'essai I lorsqu'ils sont administrés par voie orale à des doses comprises entre 150 et 300 mg/kg et dans l'essai II lorsqu'ils sont admi- nistrés par voie orale à des doses comprises entre 200 et 500 mg/kg. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme analgésiques, par exemple pour le traitement des douleurs d'étiologies diverses. Pour cette utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés par voie orale a une dose 2545489 i quotidienne comprise entre environ I et environ 4 g, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune d'environ 250 mg à environ 2 g de substance active, ou sous forme à libération retardée, en asso- ciation avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les résultats obtenus dans les essais I et II indiqués plus haut avec le (L)-2-oxo-thiazolidine-4-carboxylate de 4- acétamido-phényle (composé A) de l'invention et avec le paracétamol (composé B), analgésique connu, sont présentés dans le tableau suivant: DE 50 (mg/kg par voie orale) _COMPOSE A COMPOSE B Essai I 1 heure 162 75 3 heures 162 142 heures 264 261 Essai II 310 203 Il est connu que le paracétamol absorbé en doses trop fortes provoque des dommages au foie et ceux-ci peuvent entraîner la mort Conformément à la présente invention, on a trouvé de façon surprenante que les composés de formule I provoquent une hépatoto- xicité moindre que le paracétamol, comme le montre la détermination des taux de GOT (Glutamate Oxalacétate Transaminase) et de GPT (Glutamate Pyruvate Transaminase) dans le sérum de souris lvoir "Remmington's Pharmaceutical Sciences" ( 1980), 544-545 et Jungermann et Môhier, "Biochemie", Springer Verlag ( 1980), 555 l. Ainsi, en administrant 1000 mg/kg par voie orale du composé A à des souris, on n'a constaté aucune augmentation des taux de GOT et de GPT par rapport aux animaux témoins non traités ( 40 à 80 unités/ litre) et aucun décès Par contre, en administrant le composé B (paracétamol) à une dose de 560 mg/kg par voie orale, on a constaté une augmentation des taux de GOT à 3800 unités/litre et des taux de GPT à 3000 unités; de plus en administrant le composé B à une dose de 1000 mg/kg par voie orale, on a enregistré la mort de 2 animaux d'essai sur 5. Avec les composés de l'invention le risque de mort par abus du médicament, par exemple dans le cas d'une tentative de suicide, est donc fortement réduit par rapport au risque encouru avec le paracétamol Les composés de l'invention fournissent donc des médicaments plus "sûrs", présentant moins de risque ou de danger d'abus. L'invention comprend donc un composé selon l'invention pour l'utilisation comme médicament, par exemple pour l'utilisation comme analgésique. L'invention comprend également un médicament contenant, à titre de principe actif, un composé de formule I. En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule I, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de comprimés ou de solutions. 2545489 i REVENDICATIONS 1 Un composé de formule I NH-CO-(CH 2)n H s _ O-CO N r H dans laquelle N signifie un nombre entier de i à 5. 2 Un composé selon la revendicaiton 1, caractérisé en ce que N signifie 1. 3 Un composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'isomère L. 4 Le (L)-2-oxo-thiazolidine-4-carboxylate de 4- acétamido-phényle. Un procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule II HO _ NH-C Oo(CH 2)n-H (II) dans laquelle N a la signification donnée à la revendication 1, avec l'acide 2-oxothiazolidine-4-carboxylique ou un dérivé réactif -de ce composé. 6 Un composé selon l'une quelconque des revendications i à 4, pour l'utilisation comme médicament. 7 Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour l'utilisation comme analgésique. 8 Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications i à 4. 9 Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 4, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.