FR 2545826 A1 19841116 FR 8307978 A 19830513 DIHYDROPYRIDYLIMIDATES CYCLIQUES. Les composés hétérocycliques carbonés faisant l'objet de l'invention sont des esters imidiques cycli- ques comprenant une liaison directe avec la position 5 d'un radical de 1, 4-dihydropyridines substituées qui manifestent des propriétés biologiques. D'importantes recherches ont été consacrées au cours des quelques dizaines d'années écoulées à des dérivés de 4-aryl-l,4-dihydropyridines qui manifestent des propriétés antagonistes du calcium et sont utiles pour le traitement de certaines affections cardiovascu- laires Ces effets de blocage du calcium induisent une vasodilatation qui rend ces composés utiles pour 'le traitement de l'angine de poitrine et de l'hyperten- sion Un tel composé est la nifédipine de formule 1 H 3 CN 02 CC 02 C 3 H Co c Co CH 3 2 2 3 Hc C 3 C-3 N CH H ( 1) ou 4-( 2 '-nitrophényl) -2,6-diméthyl-3,5-dicarbométhoxy- 1,4-dihydropyridine La nifédipine et certaines 4-aryl-14-dihydropyridines apparentées font l'objet du brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 3 485 847 ( 23 décembre 1969) De nombreux autres brevets ulté- rieurs concercent des 1,4-dihydropyridines portant d'autres substituants en différentes positions du cycle de dihydropyridine La structure de ces compo- sés brevetés ultérieurement qui sont apparentés à ceux de l'invention est explicitée par la formule 2: R 3 2 OR R 02 C CO 2 R 2 O 2 l 11 R 5 -NR 1 H ( 2) Bossert et al décrivent dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N O 3 488 359 ( 6 janvier 1970) et 3.574 843 ( 13 avril 1971) des composés qui diffèrent par la nature des radicaux R 2 et R 4 qui sont des radi- caux alcoxyaleoyle. Murakami et al décrivent dans la demande publiée de brevet allemand n OS 2 407 115 des composés dont le radical R 2 est un radical aminoalcoyle disub- stitué. Kojima et al décrivent dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 4 220 649 ( 2 septembre 1980) des composés dans lesquels R 2 est un cycle de pyrroli- dine. Loev et al mentionnent dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n" 3 511 847 ( 12 mai 1970) des composés comprenant de nombreux radicaux R 3 différents. En outre, les radicaux carboxyle portant les radicaux R 2 et R 4 sont remplacés par des radicaux carbonyle, mais ces composés ne sont pas revendiqués et aucun procédé pour les synthétiser n'est mentionné. Teulon et al décrivent dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 4 096 270 ( 20 juin 1978) des dihydropyridines dans lesquelles R 3 est un radical de pyridine substitué. En résumé, ces dihydropyridines et d'autres brevetees, qui sont apparentées aux composés de 1 'in- vention, répondent à la formule 2 En règle générale, Rl, R 2, R 4 et R 5 sont des radicaux alcoyle ou aleoyle portant différents substituants, par exemple amino, éther, mercapto, etco La nature de R 3 varie beaucoup, mais les propriétés cardiovasculaires utiles semblent maxlimalisees lorsque R 3 est un radical aryle ou hnetéro- cyclique attirant les électrons. Meyers et Gabel mentionnent dans Heterocycles, volume 11, pages 133 à 138 ( 1978) une nouvelle synthèse des 1,4-dihydropyridines Pour cette synthèse, on uti- lise des oxazolines comme radicaux activateurs facili- tant l'addition organométallique sur le cycle de pyri- dine afin d'obtenir les 1,4-dihydropyridines (formule 3). R 4 g X O ou ou R Liî H ( 3) Aucune utilité n'est mentionnée pour ces composes qui sont habituellement convertis en pyridines par oxyda- tion ménagée. La présente invention a pour objet les compo- sés de formule I: A t 4 2545826 R 4 O \c@* R 3 R 5 H 2 RR ( 1) et leurs sels d'addition d'acides Dans cette formule, R, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, m et N ont les significations suivantes R el R 1 sont choisis indépendamment parmi les radicaux alcoyle inférieurs et alcoxyalcoyle, étant entendu qu'un radical alcoyle nférieur est un radical en C 1 à C 4 et qu'un radical alcoxyalcoyle comprend une chaîne alcoylène en Cl à C 4 et un radical alcoyle en Cl a C 4 unis par un atome d'oxygene; R 2 est un radical alcoyle inférieur, phenyle ou thiényle; R 3 est un radi- cal cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone, bicyclo- alcényle de 7 à 9 atomes de carbone, hétéroaryle tel que furannyle, indolyle, pyridyle, thiényle, etc, étant entendu qu'un radical aryle est un radical phényle, naphtyle ou phényle substitué dont les substi- tuants sont des radicaux acetamino, Cl-C 4 alcoyle, C 1-C 4 alcoxy, cyano, halogéno, hydroxyle, nitro, tri- fluorométhyle, trifluorométhylsulfonyle, méthylsul- fonyle, etc; R 4 est un radical alocyle inférieur ou alcoxyalcoyle tel que défini ci-dessus, aminoalcoyle, halogénoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle, étant entendu qu'un radical dialcoylaminoalcoyle comprend une chaîne alcoyl'ne en C 1 à C 4 et des radicaux alcoyle en C 1 à C 4 unis par un atome d'azote; R 5 est un radical alcoyle inférieur ou aryle, m est O ou 1 et N est 0, 1 ou 2. 2545826 Les composés de l'invention peuvent exister sous la forme d'isomères optiques et tant les racémi- ques de ces isomères que les variantes particulières des racémiques entrent dans le cadre de l'invention. Les racémiques peuvent être séparés en les isomères distincts suivant des techniques classiques, comme la séparation des sels diastéréoisomères formés avec des bases optiquement actives, les sels étant reconvertis en bases optiquement actives. En vue d'une application médicale, les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont préférés Les sels d'addition d'acides pharmaceuti- quement acceptables sont les sels dont l'anion ne con- tribue pas sensiblement à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du sel et, à ce titre, ils sont les équivalents pharmacologiques des bases répondant aux formules ci-dessus Les sels d'addition d'acides sont obtenus par réaction d'une base organique de formule I avec un acide, de préférence en solution, ou suivant tout autre procédé décrit dans la littérature et connu du spécialiste. Les composés de l'invention se sont révélés être des agents de blocage des voies des ions calcium lors d'essais pharmacologiques in vitro Certains agents de blocage des voies des ions calcium font l'objet d'études cliniques détaillées chez des patients souffrant d'affections des artères coronaires en raison des effets cardiovasculaires favorables exercés par ces agents. L'épreuve biologique des composés de l'inven- tion de formule I sur des préparations de tissu muscu- laire lisse in vitro démontre que ces composés ont un effet de blocage spécifique sur les voies des ions calcium Cette épreuve in vitro des agents de blocage des voies des ions calcium consiste à suspendre des 6 2545826 lanières de muscle lisse longitudinale d'iléon de cobaye dans des bains contenant de la solution de Tyrodes maintenue à 37 C et aérée au moyen d'un mélange de 95 % de 02 et de 5 % de C 02 Le tissu est mis à l'équilibre pendant 60 minutes avant le début de toutes les expériences Une réponse unique au carbachol est suscitée et utilisée pour toutes les expériences comme témoin maximum Entre les doses successives, les tissus sont remis à l'équilibre et lavés avec de la solution de Tyrodes toutes les 15 minutes Pour étudier les effets d'un composé, les tissus sont exposés à l'agent antagoniste pendant 10 minutes avant l'addition du carbachol Pour toutes les expériences, on essaye sur une preparation de tissu quelconque un seul antagoniste en une concentration quelconque Les résultats sont exprimés par la concentration molaire de l'agent anta- goniste qui inhibe de 50 % la réponse du muscle lisse. Comme l'antagoniste au calcium inhibe généra- lement le couplage excitation-contraction dans les muscles lisses des vaissaux, les agents de ce genre sont généralement des vasodilatateurso Par exemple, le -( 4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1,4- dihydro-2-méthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-pyrimidinecarbo- xylate d'éthyle et le 5-( 4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6- éthyl-1,4-dihydro-2-méthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-pyrimi- dinecarboxylate d'éthyle, qui sont des composés sui- vant l'invention essayes sur le modèle du rat à blo- cage ganglionnaire avec soutien par l'angiotensine II (Deitchman et al, J Pharmacol Methods 3, 311-321 ( 1980) suscitent une vasodilatation et dès lors une baisse de la pression artérielle. En outre, ces composés sélectionnés conformes a l'invention ont fait l'objet d'épreuves de labora- toire in vitro et in vivo conçues pour prévoir l'apti- tude d'un médicament à protéger le muscle cardiaque 7 2545826 contre les dommages dus à l'ischémie Ces épreuves mettent en jeu la relation bien connue entre l'épuise- ment progressif du phosphate hautement énergétique et le début des dommages cellulaires létaux dans le myo- carde en état d'ischémie Les résultats de ces essais d'orientation montrent que ces composés sélectionnés ont un effet anti-ischémique. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention, sous formes dosées unitaires, contiennent une quantité efficace, mais non toxique d'un composé de formule I, outre un excipient pharmaceutique approprié. La quantité de composé de formule I dans la composition se situe dans l'intervalle d'environ 5 mg a environ 500 mg Il est évident pour le spécialiste qu'il faut tenir compte de l'activité du principe actif et du poids du corps pour définir la quantité de principe actif dans une forme dosée unitaire. En règle générale, le principe actif dans une forme dosée unitaire est associé à un excipient pharma- ceutique Celui-ci peut être un solide ou un liquide. Des exemples d'excipients solides sont le lactose, le stéarate de magnésium, le saccharose, le talc, l'acide stéarique, la gélatine, la gélose, la pectine et la gomme arabique Des exemples d'excipients liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive et l'huile de sésame De même, l'excipient ou diluant peut comprendre un agent induisant un effet retard, comme le monosté- arate de glycéryle pris seul ou conjointement avec une cire. De très nombreuses formes pharmaceutiques conviennent Par exemple, dans le cas d'un excipient solide, la composition peut être façonnée en comprimés, introduite dans des capsules de gélatine dure ou façon- née en losanges La quantité d'excipient solide varie beaucoup, mais est généralement d'environ 25 mg à envi- 8 2545826 ron 1 g Lorsque l'excipient est liquide, la composi- tion peut être présentée dans une capsule de gélatine molle, ou sous la forme d'une suspension liquide ou d'une suspension ou solution stérile à usage paren- téral. Un procédé de traitement par vasodilatation des troubles cardiovasculaires, comme l'angine de poitrine ou l'hypertension, suivant le principe de l'invention, comprend l'administration par voie interne d'une quantité efficace, mais non toxique d'un composé de formule I aux mammifères qui en présentent le besoin Le principe actif est de preeérence administré sous forme dosée unitaire du type déjà indique La voie d'administration peut être orale et/ou parentérale. Les composés de l'invention sont obtenus sui- vant des procédés connus à partir de composés de départ appropriées Spécifiquement, le procédé de l'invention pour synthétiser les composés de formule I est le suivant: 9 2545826 R 5 O_l CRIM N CH 1 CHI in /_,__ Ri R 1 i R 5 isol Dro- pilamidure O-lCFim de lithililli 1) R 2 CN e Li CH l CE 2 ln 2)NH: 7 R R (IV) R 5 O_l CHIM 11; f CE, In H 2 N ( 11) R 3 02 c E 3 C (Ili) R 3 il 4 _CHO + CH CCH 2 Co 2 R R 5 R_ -lCHl 4 /O lp R 02 C lCH 2 1 n H 3 M - ,2545826 Dans le schéma ci-dessus, R, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, m et N sont tels que définis dans la formule I Le procédé préféré pour préparer les composés de formule I consiste à chauffer au reflux les composés d'addition intermédiaires II et III en solution éthanolique pen- dant 18 à 24 heures Par élimination du solvant, on obtient un composé qu'on purifie par recristallisation s'il est un solide, ou qu'on convertit en sel d'addi- tion d'acide qu'on purifie ensuite s'il est une huile. Cette réaction aisée est exécutée dans le matériel ordinaire du laboratoire ou de l'atelier dans les con- ditions de travail appropriées La synthèse des compo- sés de formule I, suivant le procédé de l'invention, consiste, en règle générale, à chauffer les composés Il et III à l'état de pureté ou en présence de divers solvants organiques inertes à l'égard de la réaction. Des solvants appropriés sont, non limitativement, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, l'éther dibutylique, le butanol, l'hexanol, le méthanol, le diméthoxyéthane, 1 'éthylèneglycol, etc Les tempéra- tures de réaciton appropriées s'échelonnent d'environ C & 150 C Aucun catalyseur ni agent de condensation n'est nécessaire. Les imidates cycliques intermédiaires (II), qui sont des énamines, sont obtenus avantageusement par réaction d'un métallométhylhétérocycle (IV) convena- blement substitué avec un nitrile approprié, puis par arrêt de la réaction à l'aide d'une solution de chlo- rure d'ammonium. Les acétylcinnamates intermédiaires de formule III sont obtenus dans les conditions habi- tuelles de la condensation de Knoevenagel En règle générale, des aldéhydes et acétoacétates convenablement substitués donnent les composés III par condensation. Les composés faisant l'objet de l'invention et l 2545826 le procédé de synthèse sont décrits plus en détail dans les exemples non limitatifs ciaprès Les températures sont exprimées en degrés Celcius et les points de fusion ne sont pas corrigés Les caractéristiques du spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) concer- nent les déplacements chimiques ( ) exprimés en parties par million (ppm) en fonction du ttramé thylsilane (Ti S) comme étalon interne L'aire relative mentionnée pour les différents déplacements dans le spectre RMN du proton correspond au nombre des atomes d hydrogène d'une fonction particulière de la molécule La multi- plicité des déplacements est explicitée sous la forme singulet large (sl), singulet (s), multiplet (m) ou doublet (d) Les abbréviations sont DMSO-d 6 (deuterodi- mîthylsulfoxyde), CDC 13 (deuterochloroforme) et sont par ailleurs classiques La description du spectre infrarouge (IR) ne comprend que les nombres d'ondes (cm-l) des absorptions qui sont utiles pour l'identi- fication des fonctions Les spectres IR sont relevés sur le compose dilué dans du bromure de potassium Les analyses élémentaires sont exprimées en pourcentages pondéraux. S Yr THESE DES COMPOSES INTERMEDIAIRES A Composés intermédiaire de formule I EXEMPLE 1 - 2-Amino-l-( 4,5-dihydro-2-oxazolyl)-l-butène On introduit à la seringue une solution de 2- méthyl-2-oxazoline ( 8,5 g; 0,10 mole) dans 100 ml de té.-rahydrofuranne (THF) sec dans une suspension agitee de diisopropylamnidure de lithium fraîchement préparée a ml de TH Fo On agite la suspension en atmosphère d'azote à -78 C pendant encore une heure au terme de l'addition A ce moment, on ajoute du propionitrile ( 10 ml; 0,14 mole) à la suspension agitée qu'on laisse alors se réchauffer jusqu'à la température ambiante sous agitation ininterrompue On arrête alors la réac- tion au moyen de 25 ml d'une solution saturée de NH 4 C 1. On sépare la couche organique et on la lave à l'eau On extrait l'eau de lavage en retour à l'éther et on com- bine les fractions organiques qu'on lave à la saumure. On sèche la solution organique sur du K 2 CO 3, on la filtre et on la concentre pour obtenir 13 g d'un liquide jaune Par distillation ( 90-95 C à 1 mm Hg soit 133 Pa), on obtient 6,5 g du produit liquide limpide (rendement de 70 %). EXEMPLE 2 - 2-Amino-1-( 4,5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)-l- propane On ajoute une solution de 4,5-dihydro-2,4,4- triméthyl-2-oxazoline ( 25 g; 0,22 mole) et de têtram 6- thyléthylènediamine ( 25,5 g; 0,22 mole) à un mélange agité de diisopropylamidure de lithium (franchement préparé a partir de 0,23 mole de diisopropylamine et de 0,23 mole de n-butyllithium dans 100 ml de THF sec) qu'on maintient à -78 C en atmosphère d'azote On agite la suspension blanchâtre résultante à -78 C pendant encore 2,5 heures On ajoute une solution d'acétoni- trile ( 15 g; 0,35 mole) dans 50 ml de THF au mélange de réaction agité qu'on laisse se réchauffer ensuite jus- qu'à la température ambiante On arrête alors la réac- tion au moyen d'une solution saturée de chlorure d'am- monium et on ajoute de l'eau en quantité suffisante pour dissoudre tous les solides du mélange On ajoute ml d'éther et on sépare les couches résultantes On lave la couche organique à la saumure et on la sèche (K 2 CO 3), on la filtre et on la concentre sous vide pour obtenir 24,9 g d'un liquide jaune Par distillation, on obtient avec un rendement de 10 % l'énamino-oxazoline recherchée, P eb 102-105 C à 4 mm Hg, soit 533 Pa. 13 2545826 EXEMPLE 3 - 2-Amino-1-( 5,6-dihydro-4,4,6-triméthyl-4 H-1,3-oxa- zine-2-yl)-1-butène On ajoute une solution de 5,6-dihydro-4,4,6- triméthyl-4 H-1,3-oxazine ( 14,1 g; 0,10 mole) dans ml de THF à une solution de 11,0 millimoles de diisopropylamidure de lithium ( 11,1 g de diisopropyl- amine, 50 ml de n-butyllithium 2,4 M dans le n-hexane) dans 100 ml de THF maintenue à -78 e C en atmosphère d'azote On poursuit l'agitation du mélange de réaction à -78 pendant encore 2 heures, au terme desquelles on ajoute une solution de propionitrile ( 8,3 g; 0,15 mole) dans 50 ml de THF On laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on arrête la réaction au moyen de 75 ml d'une solution saturée de NH 4 Cl On ajoute 100 ml d'éther, on sépare la couche organique, on la lave à la saumure et on la sèche (K 2 CO 3) Apres avoir séparé le K 2 CO 3 par filtration, on concentre le filtrat sous vide pour obtenir 21,2 g d'un liquide jaune qu'on distille pour recueillir 15,5 g (rendement de 79 %) du produit qui est une huile jaune pâle, P eb 140 C à 4 mm Hg, soit 533 Pa. EXEMPLE 4 - 2-Amino-1-( 4,5-dihydro-4-méthoxyméthyl-4-méthyl-2- oxazolyl) -l-butane On ajoute goutte à goutte une solution de 4,5- dihydro-2,4-diméthyl-4-hydroxyméthyloxazole l 10,0 g; 0,78 molel; pour la synthèse de cette hydroxyazoline, on peut se référer à H Witte et W Seeliger, Angew. Chem, Int Ed, volume 11, 287 ( 1972); J Nys et J Libeer, Bull Soc Chim Belges, volume 65, 377 ( 1956)l dans 100 ml de THF à une suspension agitée d'hydrure de sodium ( 3,6 g d'une suspension à 57 % dans de l'huile minérale) dans 40 ml de THF sec en atmo- sphère d'azote à la température ambiante On agite la suspension résultante pendant 3 heures en atmosphère d'azote, puis on y ajoute une solution d'iodure de méthyle ( 12,1 g; 0,08 mole) dans 25 ml de THF et on poursuit l'agitation du mélange jusqu'au lendemain On ajoute 100 ml d'éther, puis on sépare les couches et on lave la couche organique deux fois à l'eau et ensuite à la saumure On sèche la couche organique (K 2 CO 3), on la filtre et on la concentre sous vide pour obtenir 8,4 g d'une liqueur résiduelle jaune donnant par distillation 4,4 g (rendement de 39 %) d'un produit liquide limpide P.eb 90 C à 10 mm Hg, soit 1 333 Pa. On ajoute une solution de l'oxazoline intermé- diaire ( 3,6 g; 25 millimoles) préparée ci-dessus à un mélange agité et refroidi (-78 ) de diisopropylamidure de lithium ( 27 millimoles, prépare à partir de 2,7 g de l'amine et de 11,3 ml de n-butyllithium 2,4 M dans le n- hexane) dans 10 ml de THF On agite le mélange jaune résultant à -78 "C pendant 90 minutes, au terme des- quelles on ajoute du propionitrile ( 2,8 g; 0,05 mole) dans 10 ml de THF On laisse ce mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on arrête la réaction au moyen d'une solution saturée de NH 4 Cl On poursuit le traitement du mélange de réaction ensuite comme dans les exemples précédents et on le distille pour obtenir 1,2 g (rendement de 25 %) de l'énamino- oxazoline recherchée, P eb 120 C à 1 mm Hg, soit 133 Pa - Divers exemples d'autres composés intermé- diaires de formule II qui peuvent être obtenus par le procédé ci-dessus sont donnés au tableau I. TABLEAU I AUTRES COMPOSES INTERMEDIAIRES DE FORMULE II O lCHlM Li CH I + R 2 CN - (IV) R 1 R 2 Me Et H Et H Et H Et Me Me Me Ph Me CH Me 2 Me Cme 3 Me Ph Me 2-thiényle H Et m O O e O O O O O O R 5 CII) n P F Pb ( OC/0, inrmmou 13 Pa) 1 70 -72 2.F O C Et 1 Ph 1 ( 2,5 mm, 333 Pa) 58 61 132 133 74 75 69-70 Ex. p il R Me Me H H Me OCH 2 H Me Me Me Me H 1-* VI, M l Ji Co N) 16 2545826 SYNTHESE DES COMPOSES INTERMEDIAIRES B Composés intermédiaires de formule III EXEMPLE 16 - -Acétyl-3-nitrocinnamate d'éthyle On chauffe au reflux un mélange de r 6 action contenant du m-nitrobenzaldéhyde ( 151 g; 1,0 mole), de l'ac 6 toacétate d'éthyle ( 130 g; 1,0 mole), de la pipé- ridine ( 4 ml) et de l'acide acétique glacial ( 12 ml) dans 200 ml de benzène pendant 2,5 heures, tandis qu'on élimine l'eau ( 19 ml) à l'aide d'un piège de Dean Stark On laisse la solution de réaction brun foncé refroidir jusqu'à la température ambiante, puis on la lave à l'eau à plusieurs reprises et on la concentre sous vide pour obtenir uan solide jaune foncé On recristallise celui-ci dans l'éthanol pour recueillir 182 g (rendement de 69 %) d'un solide jaune, Pof 103 106 C P f littérature: S Ruhemanna J Chem Soc, volume 83, 717 ( 1903) 110 C. D'autres exemples de composés intermédiaires de formule III obtenus suivant le proc 6 dé de l'exemple ci-dessus sont donnés au tableau II. TABLEAU Il AUTRES COMPOSES INTERMEDIAIRES DE FORMULE III *o + CH 3 cc H 2 CO 2 R 4 R 3 R 40 C H 3 C (III) P.F ( 0,C) F -J m-nitrophényle m-riitrophényle rn-nitro phényle M-pi t rophényle pnitrophényle cyclohexyle 1-naphtyle 3-inidolyle 2-furannyle 2-thiéniyle 3pyridyle i 1-propyle butyle méthoxyéthyle d.imnc$thvlamino éthyle éthyle éthyle éthyle éthyle éthyle éthyle éthyle 59, 5-61, 5 - - 1.18 - - - 121 122, 5 R 3 CHO Ex. R 3 R P Eb. OC/Oh m ou 13 Pa r 4 o i'n Ln o' TABLEAU II suite R.3 2-bicycloheptényle phényle M-cyanophényle a-chlorophényle mn-hydroxy-p-nitrophényle O fluorophén, le * m 1-chlorophényle m-trifluorométhylphényle p -hydroxy-E 1 itrophényle o métho xyphényle E-méthylphényle -p-hydroxy-m-méthoxy p acétamidophényle m-méthylsulfonyle mn-trifluorométhylsulfonyl- phényle o-chloro-m-nitrophényle o 2-nitrophényle m-niitrophényle mnnitrophényle m-nitrophényle R 4 éthyle é thyl e éthyle éthyle éthyle éthyle éthyle é thy le éthyle éthyle éthyle éthyle éthyle éthyle éthyle éthyle méthyle méthyle n-propyle 2-chloroéthyle P Eb. *C/0,1 mm 134 J 40 160 P F ( Il C) 112 146 68 76 Ex. o, Ni tn 1 % tn C. 19 2545826 SYNTHESE DE PRODUITS Exemple 48 - -( 4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1,4- dihydro-2-méthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-pyridinecarbo- xylate d'éthyle On chauffe au reflux pendant 19 heures un mélange de réaction consistant en -acétyl-3-nitro- cinnamate d'éthyle (exemple 15; 13,2 g, 50,0 milli- moles), en 2-amino-l ( 4, 5-dihydro-4, 4-dimethyl-2-oxa- zolyl)-l-butene (exemple 5, 8,4 g, 50,0 millimoles) et en 75 ml d'éthanol On concentre le mélange sous vide pour obtenir 21,0 g d'un solide jaune donnant, par recristallisation dans l'éthanol aqueux, 17,4 g (ren- dement de 84 %) de cristaux jaunes, P fo 162-163 a. Analyse pour C 22 H 27 N 305 Calculé C, 63,91; H, 6,59; N, 10,17 % Trouvé: C, 63,90; H, 6,58; N, 10,13 %l Cette dihydrooxalyldihydropyridine base et d'autres faisant l'objet de l'invention sont aisément convertibles en leurs chlorhydrates par réaction d'une solution isopropanolique de la base avec du H Cl aqueux, puis par poursuite des op 6 rations et purification de la manière habituelle o La conversion de la base ci-dessus en son monochlorhydrate donne un solide jaune, P f 234-235 . Analyse pour C 22 H 27 N 305 H Cl Calculé: C, 58,73; H, 6,27; N, 9,34 % Trouvé: C, 58,76; H, 6 a 43; N, 9,36 %. Spectre RMN (DMSO-d 6): 1,21 ( 6,t Z 7,0 Hzl); 1,24 ( 3,s); 1,51 ( 3,s); 2,39 ( 3,s); 2,86 ( 2,m); 4,08 ( 2,q l 7,0 Hzl); 4,58 ( 2,s); 5,32 (l,s); 7,59 (l,t ( 8,1 Hz 7); 7,97 ( 2,m); 8,28 ( 1,m); 10,64 ( 1,sl); 12,60 (l,sl). Spectre IR (K Br): 1065, 1125, 1230, 1270, 1350, 1440, 1490, 1530, 1585, 1605, 1700 et 2980 cm-1. Exemple 49 - -( 4, 5-dihydro-2-oxazolyl)-6-'thyl-1, 4-dihydro-2-mé- thyl-4-( 3nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate d'é thyle On chauffe au reflux pendant 23 heures un mélange de 2-amino-1-( 4, 5-dihydro-2-oxazolyl)-l-butène (exemple 1; 5,0 g, 35,7 millimoles) et db(-acétyl-3- nitrocinnamate d'éthyle (exemple 15; 9, 4 g, 35,7 mil- limoles) dans 75 ml d'éthanolo Par concentration du mélange de réaction sous vide, on obtient 16,6 g d'un solide jaune Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 11,3 g (rendement de 82 %) d'un solide jaune P.f 149-150 C. Analyse pour C 20 H 23 N 305 Calculé: C, 62,33; H, 6,02; N, 10,91 % Trouvé: C, 62,23; H, 5,96; N, 10,75 %. On convertit la base ci-dessus en son chlorhy- drate par réaction d'une solution isopropanolique de l T base avec du H Cl aqueux à 10 % On filtre la solution de réaction, on la concentre sous vide en un solide jaune et on recristallise celui-ci dans le méthanol pour obtenir un solide jaune, P fo 206-207 . Spectre MRNIN (CF 3 COOH): 1,42 ( 6,t E 7,4 Hz J); 2,49 ( 3,s); 3,01 ( 2, q f 7,4 Hz 7), 4,11 ( 2,t /9,0 Hz 7); 4,39 ( 2,q l 7,4 Hz 7); 5,17 ( 2,t l 9,0 Hz 7); 5,20 ( 1,s); 7,75 ( 2,m); 8,12 (l,sl); 8,21 ( 1,m); 8,36 ( 1, m); 8,71 ( 1,sl). Spectre IR (K Br): 1070, 1130, 1230, 1260, 1285, 1350, 1435, 1490, 1530, 1590, 1610, 1700 et 2980 cm-1. Exemple 50 - Monochlorhydrate du 5-( 4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6- éthyl-1, 4-dihydro-2-mécthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-pyri- dinecarboxylate d'éthyle On chauffe au reflux pendant 23 heures un mélange de 2-amino 1 ( 4,5-dihydro-4-méthoxyméthyl-4- méthyl-2-oxazolyl)-1-butène (exemple 4; 0,9 g, 4,6 millimoles) et d'Cacétyl-3-nitrocinnamate d'ethyle (exemple 15; 1,2 g, 4,0 millimoles) dans ml d'éthanol On concentre le mélange de réaction sous vide pour obtenir une huile jaune qui est le pro- duit brut On convertit cette base brute en son chlor- hydrate (isopropanol et H Cl aqueux à 10 %) donnant par recristallisation dans l'éthanol, 0,25 g (rendement de 11,3 %) d'un solide jaune, P f 257-258 C (décomposi- tion). Analyse pour C 23 H 29 N 306 H Cl Calculé C, 57,56; H, 6,31; N, 8, 76 % Trouvé C, 57,34; H, 6,25; N, 8,46 %. Spectre RMN (DMSO-d 6): 1,22 ( 6,m); 1,44 ( 3,s); 2,37 ( 3,s); 2,78 ( 2,m) ; 2,92 ( 3,s); 3,27 ( 2,m); 4,10 ( 2,q /'7,4 Hz 7) 4,48 ( 1,d ú 8,2 Hz 7); 4,70 ( 1,d C 3,2 Hz 7); ,31 ( 1,s); 7,75 ( 2,m); 8,10 ( 1,m)7; 8,28 ( 1, m); 10,52 ( 1, si). Spectre IR (K Br): 1068, 1125, 1225, 1280, 1350, 1440, 1450, 1470, 1495, 1532, 1595, 1620, 1642 et 2980 cm-1. Exemple 51 - Monochlorhydrate du 5-( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl-2- oxazolyl) -1, 4-dihydro-2, 6-diméthyl-4 ( 3-nitrophbnyl)- 3-pyridinecarboxylate d' éthyle On chauffe au reflux pendant 18 heures un mélange de 2-amino-l-( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxa- zolyl)-l-propène (exemple 2; 2,9 g, 18,8 millimoles) et d'(-ac 6 tyl-3nitrocinnamate d'éthyle (exemple 15; 4,9 g, 18,8 millimoles) dans 20 ml d'éthanol On con- centre le mélange de réaction sous vide pour obtenir une huile orange qui est le produit brut On convertit la base brute en le chlorhydrate (isopropanol et H Cl aqueux a 10 %) pour obtenir 4,25 g (rendement de 52 %) d'un produit cristallin jaune, P f 2360, (d&com- position) après recristallisation dans l'éthanol aqueux. 22 2545826 Analyse pour C 21 H 25 N 305 H Cl Calculé: C, 57,87; H, 6,02; N, 9,65 % Trouvé: C, 57,71; H, 6,23; N, 9,62 %. Spectre RPN (DMSO-d 6): 1,19 ( 6,t ú 6,6 Hzl); 1,24 ( 3,s); 1,47 ( 3,s); 2,36 ( 3,s); 2,44 ( 3,s); 4,09 ( 2,q l 6,6 Hzl); 4,53 ( 2,s); 5,20 (l,s); 7,76 ( 2,m); 8,09 ( 1,m); 8,25 ( 1,m); 10,50 ( 1,sl). Spectre IR (K Br): 1025, 1125, 1240, 1260, 1350, 1445, 1485, 1530, 1590, 1605, 1700 et 2980 cm-1. Exemple 52 - Monochlorhydrate du 5-( 5,6-dihydro-4,4,6-triméthyl- 4 (H)-1, 3-oxazine-2-yl)-6-éthyl-1,4-dihydro-2-méthyl-4- ( 3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate d 'éthyle On chauffe au reflux pendant 20 heures un m 1 élange de 2-amino-1-( 5,6-dihydro-4,4,6-triméthyl- 4 (H)-1,3-oxazine-2-yl)-1-butène (exemple 3; 4,90 g, ,0 millimoles) et d'(-acétyl-3-nitrocinnamate d'éthyle (exemple 15; 6,58 g, 25,0 millimoles) dans mi d'éthanol Par concentration sous vide, on obtient un solide jaune qu'on recristallise dans 1 'éthanol pour recueillir 8,9 g (rendement de 81 %) d'un solide jaune, P f 159-163 o On convertit la base jaune solide ainsi obtenue en son chlorhydrate en opérant comme dans les exemples précédents pour recueillir le monochlorhydrate solide jaune, P f 259-260 (décomposition). Analyse pour C 24 H 31 N 305 H Cl Calculé: C, 60,31; H, 6,75; N, 8,80 % Trouvé: C, 60,49; H, 6,78; N, 8,59 %. Spectre RMN (DMSO-d 6): 1,19 ( 9,m); 1,40 ( 6,s); 1,90 ( 2,m); 2,36 ( 3,s) ; 2,60 ( 2,m); 4,06 ( 2,q ( 7,0 Hzl); 4,83 (l,m); 4,92 (l,s); 7,68 ( 2,m), 8,09 ( 2,m); 9,80 (l,sl). Spectre IR (K Br): 1070, 1105, 1125, 1220, 1265, 1350, 1485, 1530, 1605, 1620, 1695 et 2975 cm-1. D'autres exemples de produits conformes à l'invention sont donnés au tableau 3 Ces autres pro- duits sont synthétisés suivant les procédés des exem- ples 48 à 52. Les propriétés physiques des produits des exemples mentionnés aux tableau III sont indiquées au tableau IV lorsqutelles sont disponibles. R 3 R 40 R 2 H 3 TABLEAU III AUTRES PRODUITS DE FORMULE 1 R 5 + O.,'ICH lm N R 1 R R N R 2 H Et Me Et Me Et Me Et Me i Pr Me t-Bu Me Ph Me 2-thiényle R 3 3-NO 2 Ph 2-furannyle 4-NO 2 Ph Ph 2-F Ph 3-NO 2 Ph 3-NO 2 Ph 3-NO 2 Ph 3-NO 2 Ph m R 5 n Me Et Et Et Et Et Et Et Et o o o o o o o o o 1. in Ln co O Ex. R H Me Me Me Me Me Me Me Me TABLEAU III S Uite Ex R R 1 R 2 R 3 R 4 m R 5 n 2Cl-5-NO Ph 3-Cl Ph 3-CF Ph 2 thiényle 4-OH 3-Me O Ph 3-Me Ph 1-naphtyle 3pyridyle 2-Cl Ph 3-CN Ph 2 Me O Ph 2-bicycloheptényle cyclohexyle 4 ACNH Ph Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et o O O o o o o o o o O Ni Ln ru oe Ex R R 1 R 2 TABLEAU III suite R 3 76 Me 77 Me 78 H 79 Me Me 81 Me 82 Me 83 Me 84 Me H 86 H 87 H 88 H 89 H Me H C 2 O Me Me Me CH 2 O Me CH 2 O Me Me Me H H H H H Et Me Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et Et 3 OH 4-NO Ph 4 isobutylphényle 4-propoxyphényle 3éthylphényle 3-CH SO Ph 3-CF 35 02 Ph 4-c V 35 O Ph 3 indolyle 4-OH 3-NO 2 Ph 3 NO 2 Ph 3 NO 2 Ph 3 NO 2 Ph 3-NO 2 p 3-NO 2 Ph Et Et Et Me OCH 2 CH 2 Me 2 NCH 2 CH 2 Et Me OCH 2 CH 2 Et Et i-Pr Me OCH 2 CH 2 Cl CH 2 CH 2 Et H 2 NCH 2 CH 2 R 4 m R 5 n O O O O O O O O O O O I. O Ph i i i i i i i i i i i Ph O i o. ' VI lu tn o'% TABLEAU IV PROPRIETES PHYSIQUES DE PRODUITS DE FORMULE I Nom 53 Monochlorhydrate du 5-( 4,5-dihvdro-2-oxazolyl>- 6-éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-4 ( 3-nitrophényl)- 3-pyridinecarboxylate de méthyle P.F (OçC) Analyse Calculé Trouvé 201 202 C, 55,96 H, 5,44 N, 10,31 , 99 , 60 , 03 54 5-( 4,5-dihydro 4,4-diméthyl-2-oxazolyl) 6- éthyl-4 ( 2-furannyl)-1, 4-dihydro-2-méthyl- 3-pyridinecarboxylate d' éthyle Monochlorhydrate du 5-( 4,5- dihydro-4,4-dimé- thyl 2-oxazolyl) 6-éthyl-1, 4-dihydro 2-méthyl- 4-( 4-nitriphényl)-3-pyridinecarboxyla-te d' éthyle 56 5-=( 4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-4-phényl-3-pyridine- carboxylate d' éthyle 57 Monochlorhydrate du 5-d 4,5-dihydro-4,4-dimé- thyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-4 ( 2-fluorophényl)- 1, 4-dihydro-2-M'éthyl-3-pyridineeoarboxvlate- d'éthvle 58 Monochlorhydrate du 5 ( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl- 2-oxazolyl)-1, 4-dihydro-2-méthyl 6 éthyl)-4 ( 3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate d' éthyle 138, 5 140 C, 67,02 H, 7, 31 N, 7, 82 246 248 C, 58,73 H, 6,28 N, 9,34 147 149 C, 71,71 H, 7,66 N, 7,60 177 C, 62,48 H, 6,68 N, 6,63 217 C, 59, 55 R, 6, 52 N, 9, 06 66, 88 7,36 58,36 6,63 9, 40 71, 69 7,66 7, 48 62, 41 6, 70 6, 51 59, 45 6, 72 9,41 r) tn Ln Co ra 0 % TABLEAU IV suite Ex. Nom 59 5-( 4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- (l,1-diméthyléthyl)-l, 4-dihydro-2-méthyl 4- ( 3-nitrophéiyl 3-pyri di neca-rboxvlate d' éthyle 5-( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxazoi yl)- 1, 4-dihydro-2-méthyl-4 ( 3-nitrophényl)-6- phényl-3-pyridinecarboxylate d' éthyle 61 Monochlorhydrate du 5- diméthyl-2-oxazolyl)-1, 4-dihydro-2-méthyl- 4 ( 3-nitrophényl)-6 ( 2-thiényl)-3-pyridine-. carboxylate d'éthyle 62 Monochlorhydrate du 4-( 2-chloro-5-nitrophényl)- ( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-3-pyridinecarbo- xylate d'éthyle 63 4-( 3 chlorophényl)-5-( 4,5-dihydro 4,4-dimé- thyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro-2- méthyl 3-pyridinecarboxylate d 'éthyle 64 5 ( 4, 5-dihydro-4, 4-dimét hyl-2-oxazolvl)-6- éthvl-1, 4-dihydro-2-ivéthyl-4-f 3-( trifluoro- méthyl)phényl J-3-pyridinecarboxylate d' éthyle P.F (Oc) Analyse calculé Trouvé 157 C, 65,29 64,90 H, 7,08 7,17 N, 9,52 9,17 113 C, 67,67 H, 5, 90 N, 9, 11 143 145 C, 57,20 H, 5,21 N, 8,34 224 C, 54,56 H, 5,62 N, 8, 68 172,5 C, 65,58 H, 6,75 N, 6,95 Cl, 8,80 78 81 C, 63,30 N, 6,24 N, 6,42 67,73 ; 86 9,04 57, 17 ,31 8, 06 54,59 , 70 8, 58 ,62 6, 73 6, 84 8, 83 62,95 6, 29 6, 12 Co Co TABLEAU IV suite P.F Analyse Cal Culé Trouvé 5-( 4,5-dihvdro-4,4 diméthvl-2-oxazolvl)-6- 3-pyridinecarboxylate s' éthyle 66 5-(C 4, 5-dihydro-4, 4-dimnéthvl-2-oxazolyl)-6- éthyl 1, 4-dihydro 4-C 4-hyrdroxy 3-mé thoxy- phényl)-2-méthyl-3-pyridinecarboxvlate d' éthyle. 67 5-C 4,5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-4- nyl)-3-pyridinecarboxylate d' éthyle 68 Monochlorhydrate du 5-( 4,5-dihydro-4,4- diméthyl-2-oxazolyl)-6 éthyl-l, 4-dihydro- 2-méthyl 4 (l-naphtalénvl)-3-pyridinecarbo- xylate d'éthvle 69 5-( 4,5-dihydro-4, 4-diméthvl-2-oxazolyl)-6- éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl 4-(C 3-pvridinyl)- 3-pvridinecarboxylate d' éthyle Monochlorhydrate du 4-C 2-chlorophénvi)-5- ( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyli)-6- éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-3-pyridine- carboxylate d' éthyle 158 C, N, 3 58 c, H, *64, 14 7, 00 7, 48 66, 65 7, 30 6, 76 1.62 163 C, 72,23 H, 7,91 N, 7,33 236, 238 161, 5 - C, 68, 63 H, 6, 87 N, 6, 16 163, 5 C, H, H 20 179 182 C, H, CN, 67, 94 7, 39 11, 32 0, 49 , 15 6, 43 6, 38 16, 14 Ex. Nom 63, 92 7, 06 7,17 66, 28 7, 32 6, 54 72, 01 7, 97 7, 25 68, 69 6, 65 , 87 67,70 7, 48 11, 22 0,.5 59, 78 6, 18 6, 40 16, 13 n Co TABLEAU IV suite Ex. Nom P.F 71 4-( 3-cyanophényl)-5- oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-3-pyri- dinecarbok 72 Monochlorhydrate du 5-( 4,5-dihydro-4,4-dimé- thyl 2-oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro-4 ( 2- méthoxyphényl)-2-méthyl-3-pyridinecarbo- xylate d'éthyle 73 4-(bicyclol 2,2,llhept-5-è,ne-2-yl)-5-( 4,5-dihy 165 dr-44-dimethyl 2-oxazolyl)-6-éthvl-1, 4- dihydro-2-méthyl 3-pvridinecarboxy ate d' éthyle 74 Monochlorhydrate du 4cyclohexyl-5 dro-4, 4-dinméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1, 4- dihydro-2-méthyl-3-pyridinecarboxylate d' éthyle Monochlorhydrate du 4-l 4- -C 4,5-dihydro-4,4-diméthyl 2-oxazolyl)-6- éthvl 1, 4-dihvdro 2-méthyl 3-pyridinecarbo- xylate d'éthy e 76 5-C 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- éthvl-1, 4-dihydro-4-(C 3-hydroxy-4-nitrophényl)- 2-méthyl-3-pyridinecarboxylate d' éthyle Analyse Calculé C, 70, 21 H, 6,92 N, 10, 68 C, 63, 52 H, -7, 19 N, 6, 45 166,5 C, 71,84 H, 8,39 N, 7,29 240, 5 241 , 5 146 C, 64, 30 H, 8, 59 N, 6, 82 c, H, NO H 20 ' , 62 7, 1 f 3 8, 84 2, 84 C, 61,53 H, 6, 34 N, 9,79 rrouvé , 15 6, 92 , 54 63, 22 7, 20 6, 24 72, 22 8, 34 7, 33 64, 14 8, 56 6, 42 , 51 7, 17 8, 51 2, 70 61, 69 6, 35 9, 78 u J o ri tn TABLEAU IV suite P.F (OC) 83 Ethanolate hémihydraté du 5-( 4,5-dihydro 4,4- diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl- 1, 4-dihydro-4- (l H -indol-3-yl)-2 méthyl-3-pyridinecarboxv- late d'éthyle 84 Monochlorhydrate du 5- thyl 2-oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro-4 ( 4- hydroxy-3-nitrophényl)-2-méthyl-3-pyridine- carboxylate d' éthyle 5-( 4, 5-dihydro-27 oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihy- dro-2-méthyl 4-(C 3-ni trophényl)-3-pyridine carboxylate de 1méthyléthyle 86 Monochlorhydrate du 5-( 4,5-dihydro-2-oxazo- lyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-4-( 3-ni- trophényl)-3-pyridinecar-boxylate de 2-méthoxyéthyle 88 Monochlorhydrate du 5- 2-oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro 2-méthyl- 4-(C 3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate d' éthyle 124, 5 125 134, 5 135 161 193 195 193 195 Ex. Nom Analyse Calculé c, H, N, HO 2 68, 32 7, 57 9, 56 2, 05 Trouvé 68,67 7, 45 9, 62 1, 97 C, 56, 72 H, 6, 06 N, 9, 02 56,6,2 6, 08 8, 82 c, w 63, 17 6,31 , 52 63, 15 6, 38 , 27 , 65 ,77 9, 30 C, 55, 82 H, 5, 80 N, 9, 30 C, 62, 72 H, 5, 67 N, 8, 44 62, 59 , 65 8, 33 ru ul co r> 32 2545826 R E V E N D I C A T IONS Composé de formule I R 4 O Ces R 3 R H 3 C lC 7 2 n 7 \ 2 /nl H R R R et ses sels d'addition d'acides o RP et R 1 sont choisis indépendamment entre les radi- caux (C 1-C 4) alcoyle inférieur et alcoxy inférieur alcoyle inférieur; R 2 est un radical alcoyle inférieur, phényle ou thiényle; R 3 est un radical cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone, bicycloalcényle de 7 à 9 atomes de carbone, hétéroaryle notamment furannyle, indolyle, pyridyle, thiényle, aryle notamment phényle, naphtyle ou phényle substitué dont les substituants sont des radicaux acé- tamino, C 1-C 4 alcoyle, C 1-C 4 alcoxy, cyano, halogéno, hydroxyle, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhylsul- fonyle et méthylsulfonyle; R 4 est un radical alcoyle inférieur, alcoxy infé- rieur alcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, halo- génoalcoyle inférieur ou dialcoyle inférieur aminoal- coyle inférieur; R 5 est un radical alcoyle inférieur ou aryle, m est O ou 1, et nest 0, 1 ou 2. 33 2545826 2. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel R 2 est un radical alocyle inférieur, R 3 est un radical 3-nitrophényle, m est O et N est 1. 3. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-( 4, 5-dihydro-4,4diméthyl-2-oxazolyl)-6- éthyl-1, 4-dihydro-2-mét Ehyl-4 ( 3-nitrophényl >-3-pyri- dinecarboxylate d' éthyle. 4. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-( 4, 5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- éthyl-4-( 2-furannyl)-1, 4-dihydro-2-méthyl-3-pyridine- carboxylate d'éthyle. 5. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5 ( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-ôxazolyl)-6- ethyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-4-( 4-nitrophényl)-3-'pyri- dinecarboxylate d'éthyle. 6. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5 ( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-4-phényl)-3-pyridinecar- boxylate d' éthyle. 7 Composé suivant la revendication 1, qui est le 5 ( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- éthyl-4 ( 2-fluorophényl)-1, 4-dihydro-2-méthyl-3-pyri- dinecarboxylate d'éthyle. 8 Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-( 4, 5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-1 l,4- dihydro-2-méthyl-5 (l -méthyléthyl) -4 ( 3-nitrophényl)- 3-pyridinecarboxylate d'éthyle. 9 Composé suivant la revendication 1, qui est le 5 ( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)>-6- ( 1, 1-diméthyléthyl > 1 4-dihydro-2-méthyl-4 ( 3-nitro- phényl >-3-pyridinecarboxylate d'éthyle. 10. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-( 4, 5-dihydro-4,4-diméthyl-2 oxazolyl)-1, 4- dihydro-2-xnéthyl-4 ( 3-nitrophényl)-6-phényl-3-pyri- dinecarboxylate-d"éthyle. 34 2545826 il. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-( 4, 5-dihydro-4, 4-dim 4thyl-2-oxazolyl>-1, 4- dihydro-2-mnéthyl-4 ( 3-nitrophényl) -6 ( 2-thiényl) -3- pyridinecarboxylate d'éthyle. 12 Composé suivant la revendication 1, qui est le 5 ( 4, 5-dihydro-5-phiényl-2-oxazolyl)-6-4thyl- l, 4-dihydro-2-m 4thyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-pyridine- carboxylate d'éthyle. 13. Composé suivant la revendication 1, qui est le 4 ( 2-chloro-5-nitrophényl)>-5 ( 4, 5-dihydro-4, 4- diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-3- pyridinecarboxylate d'éthyle. 14 Comnposé suivant la revendication 1, qui est le 4 ( 3-chlorophényl) -5 ( 4, 5-dihydro-4, 4-dimé-thyl- 2-oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-3-pyridine- carboxylate d'éthyle. 15. Compos' suivant la revendication 1, qui est le 5 ( 4, 5-dihydro- 4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- éthy 11-, 4-dihydro-2-xnéthyl-4-l 3- (trifluorométhyl)phé- nyll 7-3-pyridinecarboxylate d'6thyle. 16. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5 ( 4, 5-dihydro-4, 4-dimn 4thyl-2-oxazolyl) -6- éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-4 -3-pyridine carboxylate d'éthyle. 17 Composé suivant la revendication 1, qui est le 5 ( 4, 5-dihydro 4, 4-dimnéthyl-2-oxazolyl)-6- éthy 11-, 4-dihydro-4 ( 4-hydroxy-3-mé 6thoxyp'hényl) -2- méthyl-3-pyridinecarboxylate d'thyle. 18. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5 ( 4, 5-dihydro-4, 4-dim 6thyl-2-oxazolyl)-6- dinecarboxylate d'éthyle. 19 Composé suivant la revendication 1, qui est le 5 ( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- dinecarboxylate d'éthyle. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5- est le 4 ( 2-chlorophényl) -5 ( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl- 2-oxazolyl)-6-6thyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-3-pyridine- carboxylate d'éthyle. 22 Composé suivant la revendication 1, qui est le 4-3-cyanophényl)-5-( 4, 5-d'ihydro-4, 4-diméthyl-2- oxazolyl)-6-éthy 11-, 4-dihydro-2-méthyl-3-pyridinecar- boxylate d 'éthyle. 23 Composé suivant la revendication 1, qui est le 5- éthyl-1, 4-dihydro-4 ( 2-méthoxyphényl)-2-méthyl-3-pyrî- dinecarboxylate d'é 4thyle. 24 Composé suivant la revendication 1, qui est e 4 (biyclf 2 2 lhept-5-&ne-2-yl)-5-( 4, 5-dihy- dro-4, 4-dimnéthyl-2 =-oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro-2- mnéthyl-3-pyridinecarboxylate d'éthyle. 25., Comnposé suivant la revendication 1, qui est le 4-cyclohexyl-5 ( 4, 5-dihydro=-4, 4-diméthyl-2-oxa- zolyl)-6-éthy 11-, 4-dihydro-2-m 6thyl-3-pyridinecarboxy- late d'éthyle. 26. Comnposé suivant la revendication 1, qui est le 4-,l 4-(acétylamîno-)phényl,7-5-( 4, 5-dihydro-4, 4- dimn 4thyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro-2-miéthyl-3- 3-pyridinecarboxylate d' 6thyle. 27 Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-( 4, 5-dihydro-4,4-dim 4thyl-2-oxazolyl)-6- 4thyl-1, 4-dihydro-4 ( 3-hydroxy-4-nitrophényl)-2- méthyl-3-pyridinecarboxylate d 'éthyle, 28 Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-( 4, 5-dihydro -4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- 36 2545826 dinecarboxylate d' éthyle. 29. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5 ( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl -2-oxazolyl)-6- éthyl-1, 4-dihydro-4- thyl-3-pyridinecarboxylate d'éthyle. 30. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-( 4, 5-dihydro-2-oxazolyl)-6-&thyl-1,4-dihydro- 2-méthyl-4 ( 3 -nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate de méthyle. 31 Comnposé suivant la revendication 1, qui est le 5 ( 4, 5-dihydro-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,-4-dihydro- 2-méthyl-4 ( 3 -nitroph 4 ny) -3-pyridinecarboxylate d'éthyle. 32 Cornposé suivant la revendication 1, qui est le 5-l'4, 5-dihydro-4 (méthoxyrntthyl) -4-méthyl 2- oxazolyll -6-&thyl-1, 4-dihydro-2 -rnéthyl-4 ( 3 -nitrophé- nyl) -3 -pyridinecarboxylate d O éthyle. 33. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-( 4, 5-dilhydro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)-1,4- dihydro-2, 6-di-méthyl-4 ( 3-nitrophiényl)-3-pyridinecar- boxylate d 'éthyle. 34. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5 ( 5, 6-dihydro-4 -4, 6-triméthyl- -4 H-1, 3-oxazine- 2-yl)éêthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-4 ( 3-nitrophényl)-3- pyridinecarboxylate d'éthyle. 35. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-( 4, 5-dihydro-2-oxazolyl)-6-éthyl-1,4-dihydro- 2-mnéthyl-4 ( 3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate de méthyle. 36. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-( 4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihy- dro-2-méthy 11-4-( 3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate de 2-méthoxyéthyle. 37. Composition pharmaceutique pour le trai- tement d'une affection cardiovasculaire telle que l'angine de poitrine ou l'hypertension, caractérisée en ce qu'elle comprend 5 à 500 mg d'un composé de formule I ou d'un de ses sels non toxiques pharma- ceutiquement acceptables conjointement avec un exci- pient inerte non toxique pharmaceutiquement accep- table. 38. Procédé de préparation formule I: R 4 o R 4 %.c _ B 34 R 5 -lulM t CH 2 J R R R n de composés de (I) et de leurs sels d'addition d'acides o R et RI sont choisis indépendamment entre les radi- caux (Cl-C 4) alcoyle inférieurs et alcoxy inférieur alcoyle inférieurs; R 2 est un radical alcoyle inférieur, phényle ou thiényle; R 3 est un radical cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone, bicycloalcényle de 7 à 9 atomes de carbone, hétéroaryle notamment furannyle, indolyle, pyridyle, thiényle, aryle notamment phényle, naphtyle ou phényle substitué dont les substituants sont des radicaux acé- tamino, C 1-C 4 alcoyle, C 1-C 4 alcoxy, cyano, halogéno, hydroxyle, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhylsul- fonyle et méthylsulfonyle; R 4 est un radical alcoyle inférieur, alcoxy infé- rieur-alcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, halo- génoalcoyle inférieur ou dialcoyle inférieur-aminoal- coyle inférieur- R 5 est un radical alcoyle inférieur ou aryle, m est O ou 1, et n est 0, 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule II: R 5 O-l CH 11 lr CH, B (II) o R, R 1, R 2, R 5, m et N sont tels que définis ci- dessus, avec des composés de formule III AA 39 2545826 R 3 R 402 C H 3 C O ou R 3 et R 4 sont tels que définis ci-dessus, en l'absence ou en la présence d'un solvant organique inerte, pour la formation de composés de formule 1, et/ou on convertit éventuellement des composés de formule I en leurs sels d'addition d'acides. 39 Procédé suivant la revendication 38, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule I suivant la revendication 41 o R 2 est un radical alcoyle inférieur, R 3 est un radical 3- nitrophényle, m est O et N est 1. 40 Procédé suivant la revendication 38, caractérisé en ce qu'on prépare le 5-( 4,5-dihydro-4,4- dimétlhyl -2-oxa zolyl) 6-éthyl -1,4-dihydro-2-méthyl-4- ( 3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le ( 2-furannyl)-1, 4-dihydro-2-mnéthyl-3-pyridinecarboxy- late d 'éthyle; le 5 ( 4, 5-dihydro-4, 4-dimé-thyl-2-oxazo- lyl)-6-éthyl, 4-dihydro-2-mnéthyl-4 ( 3 =-nitroph 6 nyl)-3- pyridinecarboxylate d 'éthyle; le 5-( 4, 5-dihydro-4, 4- diméthyl-2-oxazolyl)-6-6thyl-1, 4-dihydro-2-=m 6thyl-4- phényl)-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le 5- hydro-4, 4-dimnéthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-4- ph 4 nyl)-1, 4-dihydro-2-méthyl-3-pyridinecarboxylate d 'éthyle; le 5-( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)- nyl)-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le 5-( 4,5-dihy- 2545826 1, 4-dihydro-2-méthyl-4 ( 3-nitro-phényl) -3-pyridinecar- boxylate d'éthyle; le 5-( 4, 5-dihydro-4,4 diméthyl-2- oxazolyl>-1, 4-dihydro-2-mn 6thyl-4 phényl-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le 5-( 4,5-dihy dro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl >-1, 4-dihydro-2-miéthyl-4- ( 3-nitroph 4 nyl)>-6 ( 2-thi 6 nyl)-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le xnonochlorhydrate du 5-( 4,5-dihydro-5- phényl -2-oxazolyl)>-6-éthyl -1,4-dihydro-2-mn 4thyl -4 ( 3- nitrophényl)-3-pyridine-carboxylate d'éthyle; le 4-( 2- chloro-5-nitrophényl)-5-"( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl-2- oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro-2-mnéthyl-3-pyridinecar- boxylate d'éthyle; le 4 ( 3-ehlorophényl)-5-( 4, 5-dihy- dro-4, 4-diméthyl-2 -oxazolyl) -6-thyl -1,4-dihydro-2 -ma- thyl-3-pyridine-carboxylate d'éthyle; le 5 ( 4, 5-dihy- dro-4, 4-diméthyl-2 -oxazolyl)-6 -éthyl-1, 4-dihydro-2 -ma- thyl-4-l 3 (trifluoromnéthyl)Ip'hényl J-3-pyridinecarboxy- late d'éthyle; le 5-( 4, 5-dihydro-4, 4-dimnéthyl-2-oxazo- ridinecarboxylate d'éthyle; le 5 ( 4, 5-dihydro-4, 4-di- méthy 1 l-2-oxa zolyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro-4 ( 4-hydroxy-3 - méthoxyph 6 nyl)-2-rn 4thyl-3-pyridinecarboxylate d'é 6thy- le; le 5-( 4, 5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- éthy 11-, 4-dihydro-2-méthyl-4 ( 3-mn 4thyl-phényl)-3-pyri- dinecarboxylate d'éthyle; le 5-( 4,5-dihydro-4,4-dimé- naphtalényl)-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le 5-( 4, 5- dihydro-4, 4-dimnéthyl-2-oxazolyl)I-6-éthyl-1, 4- dihydro-2-méthyl-4 ( 3-pyridinyl)i-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le 4- m 6thyl-2-oxazolyl) -6-éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-3-py- ridinecarboxylate d'é 6thyle; le 4-( 3-cyanophényl)-5- hydro-2-méthyl-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le 5 ( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)I-6-éthyl-1, 4- 41 2545826 dihydro-4 ( 2-méthoxyphényl)>-2-méthyl-3-pyridinecarbo- xylate d'éhyle; le 4-(bicyclo-2 2 1 llhept-5-ène-2-yl)- ( 4, 5-dihydro-4, 4-dim&thyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1, 4- dihydro-2-méthyl-3pyridinecarboxylate d'éthyle; le 4-cyclohexyl-5 ( 4, 5-dihydro-4, 4diméthyl-2-oxazolyl)- 6-éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-3-pyridinecarboxylate d 'éthyle; le 4-l 4- 4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl 3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le 5-( 4 5-dihydro-4,4- dimiéthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro-4-( 3-hydroxy- 4-nitrophényl)-2-méthyl-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le 5-( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)- 6-éthyl-1, 4-dihydro-4 (l H-indol-3-yl)'-2-méthyl-3-pyri- dinecarboxylate d' éthyle; le 5 ( 4, 5-dihydro-4, 4-dimé- thyl-2-oxa zolyl) -6-éthyl-1, 4-dihydro-4 ( 4-hydroxy-3- nitrophényl)-2 xéthyl-3-pyridinecroyae e'tye le monochlorhydrate du 5 ( 4, 5-dihydro-2 oxazolyl)-6- éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-4 ( 3-nitrophényl)-3-pyri- dinecarboxylate de méthyle; le 5-( 4,5-dihydro-2-oxa- zolyl)-6-éthyl 1, 4-dihydro-2-méthyl-4 ( 3-nitrophényl)- 3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le monochlorhydrate du 5-l 4, 5-dihydro-4-(mnéthoxyméthyl)-4-méthyl-2-oxazo- ly\ 7-6-éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-4 ( 3-nitrophényl)-3- pyridinecarboxylate d'éthyle; le monochlorhydrate du 5 ( 4, 5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)-1, 4-dihydro 2, 6-diméthyl-4 ( 3 -nitrop'hényl)>-3 -pyr idinecarboxylate d'éthyle; le 5-( 5, 6-dihydro-4, 4, 6-triméthyl-4 H-1, 3- * oxazine-2-yl)éthyl-1, 4-dihydro-2-mnéthyl-4 ( 3-nitro- phényl >-3-pyridinecarboxylate d 'éthyle; le 5 ( 4, 5- dihydro-2-oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro-2-mnéthyl-4- ( 3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate de 1-méthyle ou le monochlorhydrate du 5 ( 4, 5-dihydro-2-oxazolyl)-6- éthyl- 11,4-dihydro-2-méthyl-4 ( 3-nitrophényl) -3-pyridi- necarboxylate de 2-méthoxyéthyle. 41. Composés préparés par le procédé suivant les revendications 38 et 39. 42. Procédé de préparation formule II: de composés de in l (II) o R 1 et R 2 sont choisis indépendamment parmi les radi- caux (C 1-C 4) alcoyle inférieurs et alcoxy inférieur- alcoyle inférieurs; R 2 est un radical alcoyle inférieur, phényle ou thiényle; R 5 est un radical alocyle inférieur ou aryle; m est Oou 1, et nest 0, 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un métallométhyl- hétérocycle substitué de formule IV: R 5 0-lCR Im MCH 2 i lCH 2 ln R R (IV) o R, R 1, R 5, m et N sont tels que définis ci-dessus, M est un métal, avec un composé de formule: R 2 Cm N ou R 2 est tel que défini cidessus, puis on arrête la réaction au moyen d'une solution de chlorure d'ammonium pour obtenir des composés de formule II. 43. Composés obtenus par le procédê suivant la revendication 42. 44. Procédé de préparation de coraposés de formule III: R -02 C H 3 C R 3 O (III) o R 3 est un radical cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone, bicycloalcényle de 7 à 9 atomes de carbone, hétéroaryle notamment furannyle, indolyle, pyridyle, thiényle, aryle notamment phényle, naphtyle ou phényle substitué dont les substituants sont des radicaux acé- tamino, C 1-C 4 alcoyle, C 1-C 4 alcoxy, cyano, halogéno, hydroxyle, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhylsul- fonyle et méthylsulfonyle; R 4 est un radical alcoyle inférieur, alcoxy infé- rieur-alcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, halo- génoalcoyle inférieur ou dialcoyle inférieur-aminoal- coyle inférieur, caractérisé en ce qu'on condense le composé R 3 CHO o R 3 est tel que défini ci-dessus, avec le composé CH 3 co CH 2 coo R 4 o R 4 est tel que défini ci-dessus, dans les conditions de réaction de I Knoevenagel pour obtenir des composés de formule III. Composés obtenus par le procédé suivant la revendication 44.