FR 2542000 A1 19840907 FR 8403095 A 19840227 2542 O O La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'éthanol 9 en prticulier des a-aryl ou aralkyl Na(cycloalkyl- alkyl)H 'Hazole 1-éthanols, leur préparation et leur utilisation comme fongicides pour combattre les chnampignons phytopathogènes et pour le traitement des infections fongiques chez l'homme et l'animalo La demande de brevet britannique 2 064 520 A décrit des phényiloi(cycloalkylbaikyl)o 1 H:1 192 4 odtriazole l--hanols dont le reste cycloalkyle est en C 3 C 8 et le reste alkyle eri C 1 C 39 exerçant une activité fongicide Deaprès cette demande 9 les groupes cycio- alkyl-alkyle signifient de préférence des groupes (cycloalkyl en C 3-C 6) -méthyle; comme exemples spécifiques, la demande cite les rodicaux cyclohexylméthyle et cyclopentylméthyle. La Demanderesse a maintenant trouvé que les a-aryl ou aialkyl=a(cycloalkyl-alkyl)4 l H:az Gle-1-éthanols, dans lesquels le reste aikyle reliant le groupe cycloalkyle au groupe éthanol est substitué ou ramifié sur l'atome de carbone adjacent au groupe C(OH)9 possèdent de façon surprenante des propriétés fongicides et pharmacologiques particulièrement intéressantes, spécialement lorsque le groupe cycloalkyle signifie un groupe cyclopropyle. La présente invention a donc pour objet de nouveaux m-laryl(alkylène) mli=lR:(CHR 3)n-C(R 1)(R 2)-lo 1 H 4192949 otriazole= et l Himidazole-1 othanols 9 dans lesquels R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 5 non substitué ou substitué par de l'halogène, par alcoxy en C 1 C 5,9 phényhi(alcoxy en C 1 o C 3)9 phênoxy 9 alkylthio en C-C 5, phényl(alkylthio en C 1 o C 3), ou phénylthio, les groupes phényle éventuels pouvant être substitués par de l'halogène, par alkyle en Cl-C 5, alkyle en Cl-C 5 substitué par de l'halogène, alcoxy en CI-C 5 ou alcoxy en C 1- C 5 substitué par de l'halogène; ou bien R 1 représente un groupe alcényle en C 2 C 5 ou alcynyle en C 2-C 5, non substitués ou substitués par de l'halogène, ou bien R 1 représente un groupe cycloalkyle non substitué ou substitué par alkyle en C-lo C 59 ou bien RI représente un groupe phényle-portant éventuelleme des substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en CîC 5 D R 2 et R 3 représentent chacun, indépendazïment l'un de l'autre, l'hydrogène ou ont l'une des significations données pour Ri, R 1 et R 2 pouvant être liés ensemble pour former un groupe cycloalkyle en C 3-C 7, m signifie O ou 1, n signifie 0, 1 ou 29 et R 4 représente un groupe cycloalkyle en C 3-C 7 non substitué ou substitué par alkyle en C 1-C 5, et les éthers et esters de ces éthanols Ces composés seront désignés dans la présente description, "les composés de l'in- vention". nt Le groupe aryle du reste alaryl(alkylène)mol des composés de l'invention est avantageusement un groupe hydrocarboné aromatique 9 par exemple un-groupe naphtyle, de préférence un groupe phényle, non substitué ou substitué, ou un cycle hétéroaromatique lié par un de ses- atomes de carbone cycliques, par exemple un cycle a 5 ou 6 chaînons ayant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi 09 N et S, de préférence un groupe furyle, thiényle ou pyridyle, non substitué ou substitué. Conine exemples de groupes a Earyl(alkylène)mol appropriés on peut citer les groupes phényle, benzyle et a-(alkyl en C 1-C 5)- benzyle, dans lesquels le noyau phényle est non substitué ou porte un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, N 02 les groupes alkyle en C 1-C 5, alcényle en C 2-C 5, alcynyle en C 2-C 5 et alcoxy en C 1 =Cs non substitués ou halogénés 9 et les groupes phényle et phénoxy non substitués ou substitués Comrte autres exemples de groupes aiaryle appropriés 9 on peut citer les groupes hétéro- aromatiques tels que le groupe 3 =pyridyle et les groupes 2-thiényle et 2furyle non substitués ou monosubstitués par un halogène ou par un groupe alkyle inférieur, par exemple les groupes 5-chloro-2- thiényle et 5-tert butyl-2-furyle. Le groupe a-Elaryl(alkylène)m-l est de préférence un groupe phényle, benzyle ou a(alkyl en C 1-C 5)benzyle substitués dans le noyau phényle par R 5, R 6 et R 7, R 5 et R 6 représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C 1-C 5, alcényle en C 2-C 5, alcynyle en C 2-C 5 ou alcoxy en C 1-C 5 non substitués ou halogénés, un groupe phényle ou phénoxy non substitués ou substitués, ou un groupe N 02 et R 7 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 5 ou un halogène. Tout groupe alkyle en C 1-C 5 contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, plus préférablement de 1 à 2, en particulier 1 atome de-carbone Tout groupe cycloalkyle est de préférence un groupe à 3 ou 5 chaînons, en particulier à 3 chaînons Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Lorsque R 1 signifie un groupe alcényl-e en C 2-C 5 ou alcynyle en C 2-C 5, il s'agit de préférence de -CH 2-CH=CH 2 ou de -CH 2-CZCH; comme exemples de dérivés halogénés de ces groupes, on peut citer spécialement les groupes monohalogénés, tels que -CH 2-CZC Cl et -CH 2-CC Br. Lorsque R 5 et R 6 signifient un groupe alcényle en C 2-C 5 ou alcynyle en C 2-C 5, il s'agit de préférence de -CH=CH 2 ou -C-CH; comme exemples de dérivés halogénés de ces groupes, on peut citer en particulier leurs dérivés monohalogénés tels que -C Cl=CH 2 Comme exemples de substituants appropriés R 5 et R 6 du noyau phényle on peut citer CH 3, Cl, Br, I, CH 30, C 6 H 5, CF 30 et C 2 H 5, en particulier CH 3, C 6 H 5 et spécialement Cl En général, les substituants sont situés de préférence en position 2,4 (par exemple 2,4-di-Cl), plus préférablement en position 4 (monosubstitution). R 7 représente de préférence l'hydrogène. n signifie de préférence O ou 1. Lorsque le groupe hydroxy des composés de l'invention est éthérifié, ces éthers sont par exemple des éthers alkyliques en Cl-C 5, alcényliques en C 3-C 5, alcynyliques en C 3-C 5 ou aralkyliques tels que les éthers méthyliques, allyliques, propargyliques ou benzyliques; lorsque ce groupe hydroxy est estérifié, ces esters sont par exemple des dérivés d'acides carboxyliques aliphatiques, tels que les acétates. Les composés de l'invention contiennent 1 ou plusieurs centres de chiralité De tels composés sont généralement obtenus sous forme de mélanges de racémiques, de'diastéréoisomères et/ou d'isomères cis/trans Cependant, ces mélanges peuvent, si nécessaire, être séparés complètement ou partiellement en composés individuels ou en mélanges désirés d'isomères, selon les méthodes connues. Une classe de composés préférés comprend ceux correspondant à la formule I R OH R 6 CH 2 C(CHR 8) R() CRR 2 7 (CHR 3)n-R 4 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, m et N ont les significations données plus haut, R 8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 5, et Y représente CH ou N, et leurs éthers et esters. Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de base libre, de sel, ou de complex métallique Par sel, on entend un sel d'addition d'acide avec un acide organique ou minéral tel que le chlorhydrate, ou un alcoolate, par exemple l'alcoolate de sodium Le complexe métallique est, par exemple un complexe avec un métal du groupe Ib, I Ia, I Ib, V Ib, VI Ib ou VIII du tableau périodique, tel que le cuivre et le zinc, ou avec un anion tel qu'un chlorure, sulfate et nitrate. Les composés de l'invention sont obtenus en faisant réagir un composé de formule II Pli (II) M dans laquelle M représente l'hydrogène, un métal ou un groupe trialkylsilyle et Y est tel que défini plus haut, avec un 2Earyl(alkiylène)m-l-2-lR 4-(CHR 3)n-C(R 1)(R 2)-oloxiranne, dans lequel R 1, R 2, R 3, R 4, m et N sont tels que définis plus haut, ou avec un dérivé fonctionnel réactif de ce composé, et, si nécessaire, en éthérifiant ou en estérifiant ensuite les composés éthanoliques ainsi obtenus. Les composés de formule I sont ainsi obtenus en faisant réagir un composé de formule II avec un composé de formule III - j'CR 1 R 2 =(CNR 3 R I 7 5 6 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, m et N sont tels que définis plus haut, ou un dérivé fonctionnel réactif de ce composé, et, si nécessaire, en éthérifiant ou en estérifiant les composés éthanoliques ainsi obtenus. Le procédé de l'invention peut être effectué sous des conditions analogues à celles connues pour la préparation des azole-1-éthanols, par ré-action d'un azole avec un oxiranne. Lorsque M dans la formule II signifie H la réaction avec l'oxiranne est effectuée de préférence en présence d'une base. Lorsque M dans la formule II est un métal, il s'agit de préférence d'un métal alcalin, par exemple Na Lorsque M dans la formule II est - un groupe trialkylsilyle, par exemple triméthylsilyle, la réaction est effectuée avantageusement en présence d'une base telle que Na H. Le procédé de l'invention est avantageusement effectué dans un solvant inerte sous les conditions de réaction, par exemple dans du diméthylformanide Une température de réaction appropriée est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel; la temperature est avantageusement supérieure à la température ambiante, par exemple entre 70 et 110 C. L'expression "dérivés fonctionnels réactifs" utilisée en rapport avec les 2-laryl(alsylène)m-l-2-o R 4-(CHR 3)n-C(Rl)(R 2)-l- oxirannes définis plus haut, tels que les composés de formule III, englobe tout dérivé de l'oxiranne qui, par réaction avec un azole de formule Il, forme les composés éthanoliques de l'invention Divers types de ces dérivés réactifs sont connus de l'homme de l'art; comme exemple approprié, on peut citer les halohydrines correspondantes dans lesquelles l'halogène est par exemple Cl ou Br. Les conditions sous lesquelles les composés de formule II peuvent réagir avec les dérivés fonctionnels réactifs des 2-laryl (alkylène)m-1-2-lR 4(CHR 3)n-C(R 1)(R 2)-Yloxirannes définis plus haut, sont aussi connues en soi La réaction du composé de formule II avec l'halohydrine du composé de formule III, peut être effectuée sous les conditions indiquées pour la réaction avec les oxirannes; cependant, on opère avantageusement en présence d'un équivalent supplémentaire d'une base. Les esters et éthers des composés éthanoliques de l'invention peuvent être obtenus selon les méthodes connues d'estérification et d'éthérification, à partir des composés éthanoliques correspondants. Les composés de l'invention peuvent être obtenus sous forme de base libre, de sel (sel d'addition d'acide ou alcoolate) ou de complexe métallique Les sels et les complexes métalliques peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles a partir de la forme libre correspondante, et vice versa. Les composés de l'invention peuvent être isolés du mélange réactionnel et être purifiés selon les méthodes connues en soi. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des procédés analogues aux procédés connus ou à ceux décrits dans la présente demande. Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés biologiques, en particulier des propriétés antifongiques, et peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement des infections fongiques chez l'homme et l'animal Cette activité antifongique a été mise en évidence par des essais in vitro, par exemple par des essais de dilution en série sur diverses familles et espèces de mycêtes, tels que levures, moisissures et dermatophytes, a des concentrations comprises entre environ 0,05 et environ 50 Mg/ml, et aussi par des essais in vivo, par exemple systémiques, par administration par voie orale à des doses comprises entre environ 3 et 100 mg/kg à des souris à qui l'on a transmis une infection intra-vaginale avec Candida albicans. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utiliséscomme antifongiques Pour cette utilisation, la dose administrée dépendra naturellement du composé utilisé, du mode d'administration et du traitement désiré Toutefois, des résultats satisfaisants sont en général obtenus lorsque les composés de l'invention sont administrés à une dose quotidienne comprise 8 2542000 entre environ 1 et 100 mg/kg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme à libération retardée En thérapeutique humaine, la dose quotidienne correspondante sera comprise entre 70 et2000 mg de substance active; les doses unitaires appropriées pour une administration par voie orale comprennent par exemple entre 17,5 et 1000 mg de substance active. Les composés de l'invention peuvent être préparés et utilisés sous forme de base libre ou sous forme de sels ou de complexes métalliques, acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire D'une manière générale, les sels ont le même ordre d'activité que les bases libres Comme exemples d'acides pouvant être utilisés pour la préparation des sels d'addition d'acides on peut citer l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, fumarique et naphtalène-1,5-disulfonique. L'invention concerne donc les composés de l'invention, sous forme de base libre ou de sels ou de complexes métalliques acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme antifongiques L'invention concerne également un médicament contenant, comme substance active, un composé de l'invention sous forme de base libre ou de sel ou de complexe métallique acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant la substance active en association avec des véhicules ou diluants inertes acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire et, éventuellement, avec d'autres excipients De telles compositions font également partie de la présente invention Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie inter-ne sous forme de comprimés ou de capsules, ou être appliqués localement sous -forme de pommades ou de crèmes, ou être administrés encore sous une forme appropriée pour la voie parentérale Les concentrations de substance active varieront naturellement en fonction du composé utilisé, du traitement désiré et du mode d'administration choisi En général, des résultats satisfaisants sont toutefois obtenus par exemple par application topique à des concentrations comprises entre 0,05 et 5 % 9 en particulier entre 0,1 et 1 % en poids. Les composés de l'invention peuvent être utilisés d'une manière analogue à celle connue pour l'utilisation de composés connus tels que le kétoconazole Les composés de formule I ayant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes présentent une action pharmacologique particulièrement intéressante. Y signifie N -m signifie O n signifie 0 R 1 signifie CH 3 R 2 signifie H ou CH 3 R 4 signifie un groupe cyclopropyle R 5 est en position 4 R 6 signifie H ou 2-C 1 La dose quotidienne appropriée pour un composé donné de l'invention dépendra de divers facteurs, c'est-oadire de son activité relative Ceci a par exemple été établi pour le 2-( 4 = chlorophényl)-3cyclopropyl-3-méthyl-l-( 1 H-1,2,4,-triazole-1-yl) butane-2-ol dans le modèle de candidose vaginale chez la souris, la guérison étant apparue apres administration par voie orale de 4 x mg et même de 4 x 5 mg/kg Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés a des doses analogues à celles généralement utilisées pour le kétoconazoleo Les composés de l'invention sous forme libre ou sous forme de sels (sels d'addition d'acides ou alcoolates) ou de complexes métalliques acceptables en agriculture, sont aussi utiles comme fongicidespour combattre les champignons phytopathogènes. Leur effet fongicide avantageux a été mis en évidence dans des essais in vivo a des concentrations comprises entre environ 0,0008 et 0,05 % contre Uromyces appendiculatus (rouille du haricot) sur des haricots a rame, contre d'autres champignons des rouilles (tels que Hemileia, Puccinia) sur le café, le blé 6 le géranium, les gueules-de-ioup, contre Erysiphe cichoracearum sur le concombre et contre d'autres oidiums (Eo Grampinis fosp tritici, E Graminis f.spo hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator) sur le blé, l'orge, les pommes et la vigne D'autres effets intéressants ont été observés entre autres dans des essais in vitro contre Ustilago maydis à des concentrations comprises entre environ 0,8 et 200 ppm et in vivo contre Rhizoctonia solani à des concentrations comprises entre environ 10 et 160 ppm (calculées par volume de substrat). Attendu que ces essais indiquent aussi une bonne tolérance des plantes et une bonne action systémique, les composés de l'invention conviennent pour le traitement des plantes, des semences et du sol pour combattre les champignons phytopathogènes tels que les Basidiomycetes, Ascomycetes et Deuteromycetes, en particulier les Basidiomycetes de l'ordre des Uredinales (rouilles) tels que Puccinia spp, Hemileia spp, Uromyces spp, les Ascomycetes de l'ordre des Erysiphales (oidiums) tels que Erysiphe spp, Podosphaera spp, et Uncinula spp, et les Ascomycetes de l'ordre des Pleosporales tels que Venturia spp, ainsi que Phoma, Rhizoctonia, Helminthosporium, Pyricularia, Pellicularia (=Corticium), Thielaviopsis et Stereum spp Divers composés de l'invention, par exemple le composé de l'exemple 1 ci-après, assurent également une bonne protection contre le botrytis. La quantité de composé de l'invention à appliquer dépendra de divers facteurs tels que le composé utilisé, le type de traitement (plantes, sol, semences), le mode de traitement (par exemple bassinage, arrosage, pulvérisation, poudrage, traitement des semences), l'objectif du traitement (prophylactique ou thérapeutique), le type de mycetes à combattre et du temps d'application. En général, des résultats satisfaisants sont obtenus par application des composés de l'invention à,des doses comprises entre environ 0,005 et 2,0, de préférence entre environ 0,01 et 1 kg/ha, dans le cas d'un traitement pour plantes ou sol; par exemple entre 0,04 et 0,125 kg de matière active (m a) par hectare pour les plantes cultivées telles que les céréales, ou à des concentrations de 1 à 5 g de-m a par hl pour les plantes cultivées telles que les fruits, la vigne et les légumes (à un volume d'application de 300 à 1000 litres/ha, en fonction de la taille ou du volume des feuilles des plantes cultivées, ce qui équivaut à une dose d'environ -50 g/ha) Le traitement peut, si nécessaire, être répété, par exemple à intervalles de 8 à 30 jours. Lorsque les composés de l'invention sont utilisés pour traiter les semences, des résultats satisfaisants sont en général obtenus en utilisant les composés à des doses comprises entre environ 0,05 et 0,5, de préférence entre environ 0,1 et 0,3 g/kg de semences. L'expression sol, telle qu'utilisée dans la présente description, désigne tout milieu habituel de culture, naturel ou artificiel. Les composés de l'invention peuvent être utilisés sur un grand nombre de plantes cultivées, telles que soja, café, plantes ornementales (telles que géraniums, roses), légumes (par exemple petits pois, concombres, céleris, tomates et haricots), betterave à sucre, canne à sucre, coton, lin, maïs, vigne, fruits à pépins et à noyaux (tels que pommes, poires et prunes), et conviennent particulièrement pour les céréales (telles que blé, avoine, orge, riz), spécialement le blé, et les pommes. Les composés de l'invention particulièrement appropriés pour une utilisation en agriculture sont les composés de formule I ayant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: Y signifie N m signifie O R 8 signifie H N signifie O RI signifie CH 3 R 2 signifie H ou CH 3 R 4 signifie un groupe cylopropyle R 5 est en position 4 R 6 signifie H ou 2-Cl. La présente invention a aussi pour objet des compositions fongicides comprenant, comme matière active, un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme de sel ou de complexe métallique acceptable en agriculture, en association avec un diluant acceptable en agriculture Ces compositions peuvent être obtenues selon les méthodes habituelles, par exemple en mélangeant un composé de l'invention avec un diluant et éventuellement avec d'autres ingrédients tels que des agents tensio-actifs. L'expression diluant telle qu'utilisée ici désigne une matière liquide ou solide acceptable en agriculture qui peut être ajoutée à la matière active respectivement pour la transformer en une forme plus simple ou applicable plus facilement, ou pour la diluer afin d'obtenir une puissance désirable ou utilisable Comme exemples de tels diluants on peut citer le talc, le kaolin, la terre de diatomées, le xylène ou l'eau. Les formulations utilisées sous forme de spray, tels que les concentrés dispersables dans l'eau ou les poudres mouillables, peuvent contenir des agents tensio-actifs tels que des agents mouillants ou dispersants, par exemple le produit de condensation du formaldéhyde avec un naphtalènesulfonate, un alkylarylsulfonate, un ligninesulfonate, un sulfate d'alcool gras, un alkylphénol éthoxylé et un alcool gras éthoxylé. En général, ces formulations contiennent de 0,01 à 90 % en poids de matière active, de O a 20 % d'agent tensio-actif acceptable pour un fongicide et de 10 à 99,99 % d'un ou de plusieurs diluants. Les formes concentrées, par exemple les concentrés émulsionnables, contiennent en général d'environ 2 à 90 %, de préférence entre 5 et % en poids de matière active Les formes d'application contiennent en général de 0,0005 à 10 % en poids d'un compose de l'invention comme matière active Les suspensions pour pulvérisation habituelles peuvent, par exemple, contenir de 0,0005 a 0,05, de préférence de 0,001 à 0,02 %, par exemple 0,001, 0,002 ou 0,005 % en poids de matière active. En plus des diluants et agents tensio-actifs habituels, les compositions de l'invention peuvent contenir d'autres additifs ayant des effets spécifiques, par exemple des stabilisants, des désactivants (pour les formulations solides sur des supports à surface active), des agents pour améliorer l'adhésion aux plantes, des inhibiteurs de corrosion, des agents anti-mousse et des colorants En outre, d'autres fongicides exerçant une activité fongicide similaire ou complémentaire, par exemple le soufre, le chlorothalonile, les dithiocarbamates tels que le mancozèbe, le manèbe, le zinèbe, le propinèbe, les trichlorométhane-sulfényl- phtalimides et analogues tels que le captane, le captafol et le folpel, les benzimidazoles tels que le bénomyle, ou autres matières à action bénéfique, telles que les insecticides, peuvent être présentes dans les formulations. Les exemples suivants illustrent la préparation de formulations fongicides pour le traitement des plantes (les parties s'entendent en poids): a) Poudre mouillable On mélange 10 parties d'un composé de l'invention avec 4 parties de silice fine synthétique, 3 parties de laurylsulfate de sodium, 7 parties de ligninesulfonate de sodium, 66 parties de kaolin finement divisé et 10 parties de terre de diatomées et on broie jusqu'à une dimension moyenne des particules d'environ microns On obtient une poudre mouillable que l'on peut diluer dans l'eau avant l'emploi sous forme d'une bouillie qui peut être appliquée par pulvérisation foliaire ainsi que par arrosage des racines. b) Granulés On pulvérise 095 partie d'un liant (agent tensio-actif non ionique) sur 94,95 parties de sable de quartz dans un mélangeur a tambour et on mélange le tout b fond On ajoute alors 5 parties d'un composé de i'invention et on continue de mélanger à fond pour obtenir un granulé dont la dimension des particules est comprise entre 093 et 097 wnm Les granulés peuvent être appliqués par incorporation dans le sol adjacent aux plantes devant être traitéeso c) Concencré éômulsionnable On mélange 10 parties d'un composé de l'invention avec O 10 parties dçun agent émulsifiant et 80 parties d'isopropanol On dilue le concentré avec de l'eau jusqu' la concentration désirée. d) Traitement des semences On mélange 45 parties d'un composé de l'invention avec partie d'éther décaglycolique du diamylphénol, 2 parties d'huile à broches, 51 parties de talc fin et 0,5 partie du colorant rhodamine Bo On broie le niélange dans un broyeur contraplex fonctionnant b 10000 tours par minute jusqu'a ce que la dimension moyenne des particules soit inférieure b 20 microns La poudre sèche résultante a une bonne adhérence et peut être appliquée aux semences, par exemple en la mélangeant pendant 2 à 5 minutes dans un récipient tournant lentement. Les exemples qui suivent décrivent la préparation des composés de l'invention; les températures sont indiquées en degrés Celsius Les valeurs Rf sont sur gel de silice. PRODUITS FINALS Exemple 1: 2-( 4-chlorophényi)-3-cyclopropyll-l-( 1 H-192,4-triazole- 11 _i _-butane-2-ol Etape 1 On dissout 7,6 g de 1-( 4-chlorophényl)-2-cyclopropyl- propanone-1 dans 120 ml de toluène sec 9 on ajoute ce mélange b la température ambiante à 28,6 g de méthylsulfate de dodécyl-diméthyl- sulfonium et on agite la suspension pendant 15 minutes On ajoute ensuite 6,3 g de KOH pulvérisée et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à 35 On refroidit le mélange réactionnel, on le verse sur de la glace, et, après addition d'un peu de diméthyl- formamide, on l'extrait avec de l'éther diéthyliqueo On lave 3 fois les extraits organiques avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de Na Cl, on sèche les extraits sur Mg 504 et on les évapore sous vide On obtient un résidu huileux contenant du 2-( 4-chlorophényl)-2-( 1-cyclopropyléthyl)oxiranne et du sulfure de dodécyle et de méthyle et du dodécène-1 comme produits secondaires. Etape 2 On ajoute goutte à goutte à 90 l'oxiranne brut obtenu à l'étape 1 à un mélange de 4,2 g de 1,2,4,-triazole et de 15,4 g de K 2 CO 3 dans 80 ml de diméthylformamide (DMF) sec et on agite le mélange pendant 2 heures a 90 On refroidit le mélange réactionnel, on le verse sur de la glace et on l'extrait avec de l'éther diéthylique On lave les extraits organiques avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de Na Cl, on les sèche sur Mg SO 4 et on élimine le solvant sous vide On chromatographie le résidu sur gel de silice avec comme éluant un mélange hexane/acétate d'éthyle, ce qui donne un sirop huileux incolore (mélange de diastéréoisomères) quicristallise lentement Après recristallisation du produit dans un mélange hexane/CH 2 C 12, on obtient le composé du titre sous forme d'un mélange de diastéréoisomères (cristaux incolores dont le point de fusion est de 100-101 ). Les valeurs Rf par chromatographie en couche mince (sur plaque de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle comme phase mobile) sont les suivantes: Diastéréoisomère A: valeur Rf 0930 Diastéréoisomère B: valeur Rf 0,38 Après chromatographie répétée sur gel de silice avec, comme éluant, un mélange éther/acétone ( 99:1) et éther diéthylique/acétated'éthyle ( 99:1 à 90:10) et cristallisation subséquente dans un mélange hexane/CH 2 C 12, on sépare le mélange de diastéréoisomères en diastéréoisomères purs: Exemple 1 A: diastéréoisomère A: F = 109 o 110 Exemple l B: " B: F = 1254127 Exemple 1 C On concentre à un volume de 5 ml un mélange de 2,0 g de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique dans 50 ml de toluène On ajoute ensuite goutte à goutte sous agitation et à la température ambiante une solution de 2,9 g de 2-( 4-chlorophényl)-3-cyclopropyl- 1-( 1 H-1,2,4-triazole-1-yl)-butane-2-ol (mélange de diastéréo- isomères) dans 35 ml de toluène anhydre On laisse reposer le mélange réactionnel jusqu'à cristallisation Après addition de 20 ml d'éther diéthylique, on agite le mélange pendant-30 minutes, on le filtre, on le lave avec de l'éther diéthylique et on le sèche à 60 sous vide poussé F = 170-171 . En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 C, on obtient les sels suivants du mélange de diastéréoisomères du composé du titre de l'exemple 1. Exemple 1 D: hydrogénooxalate F = 180-182 Exemple 1 E: chlorhydrate, F = 190-200 Exemple 2: 2-( 4-chlorophényl)-3-cyclopropyl-3-méthyl-1-( 1 H-1,2,4- triazole-1-yl)-butane-2 ool En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple I (étapes 1 et 2), on fait réagir la 1-( 4-chlorophényl)- 2-cyclopropyl-2-méthyl-propane-1-one On effectue la purification du composé du titre par cristallisation dans l'hexane, ce qui donne des cristaux incolores F = 88-90 (racémique du composé du titre). Exemple 3 En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 (étape 2), on obtient les composés suivants de formule I - (tableaux A et B ci-après) par réaction d'un azole avec 1 'oxiranne approprie. Tableau L 2 Ll Ex N R (CHR 1 2 3)î R P 50 RGDR 7 V F 1111 PLI C-11 M l N cyclo -cl PFODYIG le la la et la 2,4-di Ci la I-CH =CH A A Cyclô- propyle U a C 2 H 9 CH 3 1 O CH 1 1 CH 1 2 CH 3 1 3 CH 1 4 CH 1 5 CH 3 16 CH 3 7 7 CH 3 8 CH 3 9 CH 3 CH 3 2 1 CH 3 22 CH 3 23 CH 3 24 CH 3 CH 3 26 CH 3 27 CH 3 28 CH 3 CH 3 Cyclo- P ropy 1 G H H C 143 a H Il H H CH 3 CH 3 CH 3 Cu 3 m H CH 3 H m CH 3 CR 3 H CH 3 CH 3 H CH 3 CH 3 ri M 84-ac CN 171,5-173,50 M CH Il Il CH N IY CH M CH M 113-1170 C 11 M 141-1420 Ai CH m m CH m CH a le 4-CH 2-Ccl Rz (I He 3)n 'z Tableau A Ex R 1 3.29 2-CH,-cyclû- prodie R 59 RGDR 70 v F M 2-CH -cyclo 4-CI le le ces à le Il CH 216-dici CH 216-di CH la 216dic H CH 4-CI-2 e 6-dic N M-di Cl Cs H 9 ( 2) 4-Cl C H ( 3) 4-Ci 6 il CH 2:3 H 5 4-Ci C 3 H 5 -Cl C H ceci 3 5 M 3 30 3.31 3.32 3.33 3.34 3 lis 3-315 3.37 3.38 3 39 3.40 3 41 3.42 3.43 3.45 1 Cil q H CH 2 ' C C-su C 3 M 5 ( 1) 1 CH Co Cl 43 CH 2 S-CH 3 CH 3 I CH I CH le C H 3 5 CH CH 2-0-CH 3 CH 3 CH 3 H CH 3 M ci 13 CH 3 M CH M il M M 1 % fi M M M N CH CH H M CH 3 CH 3 -96-( 4) 147-1480 ( 5) ( 1) C 3 M 5 ( 2) C 5 Hgmcyclopenty 7 a-, ( 3) CGHIICyclohcxybc; ( 4) mélange de diastérêoisomères; ( 5) diastéréoisomâre A. r.bl a (non; P- cyc 1 cpropy 1 e, in = 1) Ex R R ICHR 1 2 % a y 4-Ci 4-Ci ai 3 C 1 H C 3 M 5 CH 3 M C 143 M H CH 2 CH 2 CH 2 C 14 (i-C 3 M 7) 3.46 3 47 3.48 3.49 4-Ci 2542000 O Exemple 4: 2-( 4-chlorophényl)-2-( 1-cyclopropyl-cyclopropyl)-l-( 1 H- 1,2,4-triazole= 1-yl)-éthane-2-ol Etape 1 Sous atmosphère d'azote on agite une suspension de 5,1 g de Na H à 80 % dans 50 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre On ajoute ensuite goutte à goutte à la température ambiante 13,3 g de diméthylsulfoxyde (DMSO) et ensuite, en l'espace de 20 minutes, 13,5 g de ( 4-chloro-phényl)-( 1-cyclopropyl- cyclopropyl)-cétone dans ml de THF anhydre A la suspension verte résultante on ajoute par portions 15,0 g de iodure de triméthylsulfonium On agite la suspension pendant 16 heures à la température ambiante et pendant 3 heures à 50 , et ensuite on la refroidit à 0-5 On ajoute ensuite goutte à goutte de l'eau et, après la réaction exothermique, on extrait le mélange réactionnel avec de l'éther diéthylique On lave la phase organique 3 fois avec de l'eau et 1 fois avec une solution aqueuse saturée de Na CI, on la sèche sur Mg 504 et on l'évapore sous vide à 60 Le résidu se compose essentiellement du 2-( 4-chloro- phényl)-2-( 1-cyclopropyl-cyclopropyl)-oxiranne. Etape 2 En procédant de manière analogue à l'exemple 1, étape 2, on fait réagir l'oxiranne brut de l'étape 1 avec le 1,2,4-triazole. On obtient le composé du titre h l'état pur après chromatographie sur gel de silice et cristallisation dans un mélange hexane/CH 2 C 12. F = 110-112 (racémique). Exemple 5: 2-( 4-chlorophényl)-3-cyclopropyl-2-méthoxy-3-méthyl-1- ( 1 H-1,2,4-triazole-1-yl)-butane A une suspension de 0,8 g de Na H à 80 % dans 25 ml de DMF on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, une solution de 7,64 g de 2-( 4-chlorophényl)-3-cyclopropyl-3-méthyl-1-( 1 H- 1,2,4-triazole-1-yl)-butane-2-ol dans 50 ml de DMF et on agite 2542000 le mélange réactionnel à 40 pendant 30 minutes On ajoute ensuite 3,76 9 de CH 3 I, on agite le mélange pendant 18 heures à 20 0, on le verse ensuite dans 1 litre d'eau et on l'extrait avec du CH 2 C 12. On lave les phase organiques avec de l'eau, on les sèche sur Mg SO 4 et on les concentre dans un évaporateur rotatif On obtient ensuite le composé du titre par chromatographie du résidu sur gel de silice (phase mobile: éther diéthylique/triéthylamine 10:2), sous forme de cristaux blancs F = 87-89 . Exemple 6: 2-( 4-chlorophényl)-3-cyclopropyl-2-allyloxy-3-méthyl-1- ( 1 H-I,2,4-triazole-1-yl)-butane On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, en utilisantdu bromure d'allyle à la place du CH 3 I et en agitant le mélange réactionnel pendant 18 heures à 70 au lieu de 20 F = 58-60 (cristaux blancs). Exemple 7: 2-( 4-chlorophényl)-3-cyclopropyl-2-benzyloxy-3-méthyl-1- ( 1 H-1,2,4-triazole-1-yl)-butane On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6, en utilisant du bromure de benzyle à la place du bromure d'allyle F = 130-132 (cristaux blancs). Exemple 8: 2-( 4-chlorophényl)-3-cyclopropyl-2-acétoxy-3-méthyl-1- (IH-1,2,4-triazole-1-yl)-butane On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, en utilisant du chlorure d'acétyle (au lieu du CH 3 I) et en agitant le mélange réactionnel pendant 24 heures à 70 Il cristallise dans de l'éther diéthylique: *F = 117-119 (cristaux jaunes). PRODUITS INTERMEDIAIRES Exemple 9: 1-( 4-chlorophényl)-2-cyclopropyl-propanone-1 Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 15 g de ( 4-chlorophényl)(cyclopropylméthyl)-cétone dissous dans 80 ml de DMF anhydre à une une suspension de 2,6 g de Na H à 80 % dans 30 ml de DMF, et on agite le mélange pendant 2 heures à une température comprise entre 25 et 35 On ajoute ensuite goutte goutte en l'espace de 15 minutes, à la température ambiante et sous refroidissement, 15,3 g de CH 3 I, on agite le mélange pendant 15 minutes à une température comprise entre 25 et 30 et, après addition d'eau froide, on le reprend dans de l'éther On lave les extraits organiques avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de Na CI, on les sèche sur Mg 504 et on les évapore, ce qui donne le composé du titre à l'état brut que l'on purifie par chromatograpr sur gel de silice dans un mélange hexane/acétate d'éthyle ( 98:2). On obtient la ( 4-chlorophényl)=(cyclopropylméthyl)=cétone par oxydation de l'alcool correspondant avec Cr O 3 dans une solution aqueuse de H 2 SO 4/acétone. Exemple 10: 1-(lchlorophén)-2 cyclopropyl-2:méthylpropanone:1 On procède de manière analogue c celle décrite l'exemple 9, mais on utilise 2,4 équivalents de Na H et 3 équivalents de CH 3 I par équivalent de ( 4-chlorophényl)-(cyclopropylméthyl)- cétone On chromatographie le composé du titre sur gel de silice avec, comme éluant, un mélange de fraction d'hexane et d'acétate d'éthyle ( 99:1),n 2 O = 1,5390. Exemple 11: ( 4 =chlorophényl)o( 1-cyclopropyl-cyclopropyl)-cétone Sous atmosphere d'azote, on agite une suspension de 4 g de Na H à 80 % dans 40 ml de THF anhydreo On ajoute ensuite goutte à goutte sous reflux modéré et en l'espace de 40 minutes, 23,3 g de ( 4-chlorophényl)(cyclopropylméthyl)-cétone dans 250 ml de THF anhydre On ajoute ensuite lentement à 200, 15,8 ml de phényl- vinylsulfoxyde a l'aide d'une seringue (réaction exothermique) et on agite le mélange pendant 2 heures 1/2 à une température comprise entre 20 et 30 O On cyclise ensuite le produit intermédiaire résultant (sulfoxyde) en composé du titre sous agitation pendant 18 heures au refux On refroidit le mélange réactionnel à 0-5 , on ajoute ensuite goutte à goutte 200 ml d'eau et on extrait le 22 25420 mélange avec de l'éther diéthylique On lave 3 fois la phase organique avec de l'eau et 1 fois avec une solution aqueuse saturée de Na Cl, on la sèche sur Mg SO 4 et on l'évapore sous vide à 60 On obtient le composé du titre à l'état pur par chromatographie du résidu sur gel de silice avec, comme éluant, un mélange hexane/acétate d'éthyle ( 99:1); N O = l,5605. On peut aussi opérer selon le procédé de l'exemple il en remplaçant le phénylvinylsulfoxyde par exemple par de la phénylo vinylsulfone ou par un sel de diméthylvinylsulfonium. Exemple 12 On peut également obtenir le composé du titre de l'exemple 9 l partir du cyanure de 4-chloro-benzyle par réaction avec la cyclopropyl-méthylcétone en présence de Na H, réduction du 1-( 4-chilorophényl)-1-cyanoo 2cyclopropylopropène-l résultant en 1 i( 4-chlorophényl)-1-cyano-2cyclopropyl-propane avec Mg/CH 30 H/ NH 4 Cl, puis oxydation avec 02 dudit composé cyano sous des conditions alcalines en présence d'un catalyseur de transfert de phase En fonction de la situation (prix, environnement etc) on peut préférer le procédé de cet exemple. Activité biologique/utilisation comme fongicide 1 Résultats des essais en serre Les résultats suivants des essais (effectués selon la méthode décrite dans la demande de brevet britannique 2064520 A) illustrent l'activité fongicide particulièrement intéressante des composés de l'invention Le composé de référence est l'a-cyclo- hexyl-methyl-a-(p-méthylphényl)-1 H-1,2,4-triazole-1-éthanol (Ex. 2 Z-22 de la demande de brevet britannique 2064520 A) Les résultats sont exprimés en CE 90, c'est-à-dire la concentration permettant une protection à 90 % contre les infections fongiques après pulvérisation, Composé de Produit de l'exemple 1 * 2 3 16 3 18 référence Mlycètes/- lantes cultivées Erysiphe/concoil Dres 5 8 1 -900 * melange de diastéréoisomères 2 Résultats des essais en plein champs On a aussi mis en évidence l'activité fongicide du composé de l'exemple 1 dans des essais en plein champs: 62 g de matière active par hectare ont assuré une protection de plus de 90 % contre l'oidium et de 90 % contre des infestations de rouilles dans les céréales, et 2,6 g de m a /hl ont assuré une protection de 99 % contre l'oidium dans la vigne. D'autres essais ont démontré que l'activité fongicide du composé de l'exemple 1, est équivalente ou meilleure que celle du propiconazole contre l'oidium dans les céréales et les concombres et contre les rouilles dans les céréales et le café, équivalente à meilleure que celle du fénarimole contre l'oidium dans les pommes et les raisins, et contre Venturia dans les pommes, meilleure que celle du triadiméfon, notamment contre les rouilles dans le café. REVENDICATIONS 1. Les a-laryl(alkylne)4 a-lR 4-(CHR 3)n-C(R) (R 2 1 l-1,2,4- triazole et l H-imidazole-1-éthanols, dans lesquels R 1 représente-un groupe alkyle en C 1-C 5 non substitué ou substitué par de l'halogène, par alcoxy en C 1-C 5, phényl -(alcoxy en C 1-C 3), phénoxy, alkylthio en C 1-C 5, phényl-(alkylthio en C 1-C 3), ou phénylthio, les groupes phényle-éventuels pouvant être substitués par de l'halogène, par alkyle en C 1-C 5, alkyle en C 1-C 5 substitué par de l'halogène, alcoxy en C 1- C 5 ou alcoxy en C 1-C 5 substitué par de l'halogène; ou bien R 1 représente un groupe alcényle en C 2-C 5 ou alcynyle en C 2-C 5, non substitués ou substitués par de l'halogène, ou bien R 1 représente un groupe cycloalkyle non substitué ou substitué par alkyle en C 1-C 5, ou bien R 1 représente un groupe phényle portant éventuellement des substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en C 1-C 5, R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou ont l'une des significations données pour R 1, R 1 et R 2 pouvant être liés ensemble pour former un groupe cycloalkyle en C 3-C 7, m signifie O ou 1, n signifie O, 1 ou 2, et R 4 représente un groupe cycloalkyle en C 3-C 7 non substitué ou substitué par alkyle en C 1-C 5, et les éthers et esters de ces composés. sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide,d'alcoo- late ou de complexe métallique. 2. Les dérivés de l'éthanol répondant à la formule I N R R- OH 5 R 6 CH 2 -(CHR c 2 8) (I) Cl R 2 K 7 (CHR 3)r R 4 dans laquelle R 1, R 2, R 3, RAD m et N ont les significations données à la reven dication 1, R 5 et R 6 représentant chacun 9 indépendamment l'un de l'autre 9 l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C 1:C 5, alcényle en C 2-C 5, alcynyle en C 2-C 5 ou alcoxy en C 1-C 5 non substitués ou halogénés, un grgupe phényle ou phénoxy non substitués ou substitués, ou un groupe N 02 y R 7 représente l'hydrogène 9 un groupe alkyle en C 1-C 5 ou un halogène 9 R 8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 ic 5, et Y représente CH ou N, et les éthers et esters de ces composés 9 sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acided'un alcoolate ou d'un complexe métallique. 3: Un composé selon la revendication 1 ou 29 caracté- risé en ce que R 4 signifie un groupe cyclopropyle 4.: Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que mn signifie O et N signifie O ou 1. 5.o Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que Y signifie N. 6.o Le 2-( 4-chlorophényl)3-cyclopropyll(Hl-1, 92,4- triazole= 11 yl)-butane:2-ol. 7. Le 2-( 4-chlorophényl)-3-cyclopropyl-3-méthyl 1 l- (l H-l,2, 4 -triazole-1-yl)-butane-2 =ol. 8 Un procédé de préparation d'un composé selon l'une qu 2 lconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II MN (Il) M dans laquelle M signifie H 9 un métal ou un groupe trialkylsilyle et Y a la signification donnée â la revendication 29 avec un 2 Earyl(alkylshe)-2 R (CR 3)no C(R)(R 2)loxiranne dans lequel Ris R 2 R 39 R% D m et N ont les significations données à la reven: dication 1, ou avec un dérivé fonctionnel réactif d'un tel oxiranne, et, si nécessaire, on &tbrifie ou est&rifie le composé éthano- lique ainsi obtenu, et on r Pcupera le compose ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acided'un alcoolate ou d'un ccmplexe métallique. 9 o Un eomspos selon l' une queiconque des revendications i a 7 soius forme libr oue souis forme d'un sel ou d'un complexe métallique a,,ccptable en agriculture, pour l 'utilisition C Of Fee fongicide pour combattre les chepignons phytopathogneos. o Une composition fongicide pour le traitement des plantes, carect 6 rise en ce qu'elle contient, cofee matière active,un compos& selon l'une quelconque des revendications 1 7, sous for Re libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique acceptable an agriculture, en association avec un diluant acceptable en agriculture. 11 Un procédé pour combattre les champignons phytopathogqnes, caractérisé en ce qu'on applique sur le lieu de culture une quantité efficace d'un composé fongicide selon l'une quelconque ds revendications 1 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métaliique acceptable en agriculture. 12 Un composa selon l'une quelconque des revendications 1 a 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire, pour 1 'utilisation conme médicamento 13 Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, come principe actif, un comfposé selon l'une quelconque des revendications i à 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d un complexe métallique acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. 14 Une composition pharmaceutique ou vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire.