FR 2542616 A1 19840921 FR 8304378 A 19830317 La présente invention concerne une composition pour l'application locale aux muqueuses, en particulier aux muqueu- ses orales et génitales, pour le traitement des infections, en particulier des infections fongiques comme la candidose. On peut traiter une infection, par exemple due à la levure Candida albicans, qui peut apparaître dans les muqueuses humaines, en particulier dans la cavité orale et dans les muqueuses génitales pour donner naissance à la maladie connue sous le nom de "muguet" ou "blanchet", par application locale d'agents antifongiques comme la nystatine Il apparaît cepen- dant qu'une telle infection après une dose normale de cet antibiotique fongicide peut être lente à éliminer à cause de la difficulté à l'appliquer, et à la maintenir en contact avec la muqueuse infectée pendant une durée suffisante Dans la bouche, par exemple, le flux salivaire normal est suffisant pour déloger et enlever par lavage du site infecté une prépara- tion contenant de la nystatine peu après application, si bien que la nystatine reste pendant un temps insuffisant en contact avec la levure infectante pour réduire et éliminer l'infection. Afin d'obtenir une réponse plus efficace et rapide à ce traitement, il serait donc nécessaire d'appliquer l'anti- biotique fongicide localement sur la muqueuse infectée à une dose inacceptablement élevée L'invention concerne donc la fourniture d'un véhicule spécial pour fixer l'agent antifongique à la muqueuse affectée pendant uen durée suffisante pour effec- tuer une réduction de l'infection. On a donc découvert maintenant qu'en incluant une carraghénine spéciale dans la formulation contenant de la nystatine, il est possible d'accroître de façon spectaculaire l'affinité de la nystatine pour les muqueuses, par exemple une muqueuse infectée par Candida albicans, dans une mesure telle que l'on peut obtenir une régression rapide de l'infection Il apparaît également que la carraghénine spéciale est également efficace pour fixer d'autres antibiotiques aux muqueuses pendant une durée supérieure à celle escomptée, afin d'obtenir une meilleure régression des infections fongiques portées par la muqueuse. On pense que puisque la carraghénine spéciale est un polymère chargé négativement à base de polygalactosides sul- fatés, elle est capable de former des complexes avec des poly- mères positivement chargés comme des protéines, et qu'elle convient donc particulièrement pour réagir avec les cellules riches en protéines de Candida albicans qui abondent à l'en- droit de l'infection par candidose La carraghénine spéciale peut donc fonctionner comme agent de fixation pour un antibio- tique fongicide en améliorant sa libération et en accroissant la durée du contact entre le site de l'infection et l'anti- biotique appliqué, avec comme conséquence une rémission plus rapide de la maladie. L'invention fournit donc une composition aqueuse pharmacologiquement acceptable pour l'application locale aux muqueuses, qui comprend: (a) une quantité pharmacologiquement efficace d'un anti- biotique; (b) de 1 à 50 % en poids d'un hydrocolloïde comprenant un polygalactoside sulfaté qui est capable de former un gel comme agent de fixation pour l'antibiotique; et (c) de 1 à 99 % en poids d'un excipient autre que l'eau. La composition aqueuse pharmacologiquement acceptable selon l'invention comprend un antibiotique qui convient pour l'application locale aux muqueuses, en particulier pour le traitement des infections des muqueuses dues auc levures ou aux autres champignons. L'antibiotique peut être choisi parmi l'un quelconque des exemples suivants d'antibiotiques pharmacologiquement acceptables. nystatine nitrate de miconazole acide lauryloxypropyl-B-aminobutyrique amphotéricine B acide undécylénique chloroquinaldol nitrate d'éconazole natamycine chloprothiazole chlotrimazole tolnaftate cyclines, comme les tétracyclines macrolides, comme l'érythromycine chloramphénicol. Il est également possible d'utiliser un mélange de deux ou plusieurs des antibiotiques ci-dessus, ainsi que d'autres antibiotiques non énumérés ci-dessus. La quantité d'antibiotique à employer dans la compo- sition dépend de son activité et de la nature de l'infection de la muqueuse à laquelle on l'applique L'expression "quanti- té pharmacologiquement efficace" est donc la quantité consi- dérée par le fabricant au fournisseur de l'antibiotique ou le médecin prescrivant son emploi comme suffisante pour le traitement d'une infection. A titre d'exemple, on peut dire que pour l'antibio- tique fongicide préféré, la nystatine, qui est normalement fournie sous une forme ayant une activité minimum de 3 millions d'U I par g-, calculée en se référant à la subs- tance séchée, la composition peut commodément contenir de 10 000 à 1 000 000 d'U I, de préférence de 20 000 à 500 000 U I de nystatine par g de la composition Ceci équi- vaut à une concentration de nystatine dans la composition d'environ 0,3 à environ 30 %, de préférence d'environ 0,6 à environ 15 % en poids, la nystatine ayant une activité au moins égale au minimum de celle définie par la norme de l'OMS. La composition aqueuse pharmacologiquement accepta- ble selon l'invention comprend également, comme agent de fixation pour l'antibiotique, un polymère hydrocolloïde néga- tivement chargé comprenant un polygalactoside sulfaté, qui est capable de former un gel. Comme exemples de polymères hydrocolloides ayant ces caractéristiques, on peut citer la lambda-carraghénine, la kappa-carraghénine et l'iotacarraghénine, parmi lesquelles on préfère les formes kappa et iota. La forme la plus appréciée de polymère hydroclloïde est une forme sulfatée de carraghénines mixtes o la kappa- carraghénine prédomine, obtenue par extraction de l'algue rouge Chondrus gigartina Un autre polymère hydrocolloide égale- ment apprécié est une forme très sulfatée d'iota-carraghénine obtenue par extraction, éventuellement suivie par une hydroly- se, de l'algue rouge Eucheuma spinosum. La quantité d'agent de fixation à employer dans la composition varie généralement entre 1 et 50 %, de préférence entre 5 et 20 % en poids de la composition. Il apparaît que les compositions contenant moins de 1 % en poids de l'agent de fixation ont peu de chances de pré- senter une amélioration de la libération et de l'affinité de l'antibiotique pour la muqueuse, tandis que les compositions contenant plus de 50 % en poids de l'agent de fixation sont généralement trop visqueuses et difficiles à appliquer locale- ment et sont donc peut satisfaisantes à utiliser du point de vue du consommateur En outre, il est peu probable que l'amé- lioration de la libération et de l'affinité de l'antibio- tique puisse être encore accrue en employant dans la compo- sition plus de 50 % en poids de l'agent de fixation. La composition selon l'invention comprend également de 10 à 99 %, de préférence de 20 à 95 %, ou mieux de 50 à 93 % en poids d'eau. La composition aqueuse pharmacologiquement acceptable selon l'invention comprend également un excipient en-dehors de l'eau pour permettre à la composition d'être plus facile à formuler, à disperser et à appliquer aux muqueuses. Comme exemples d'excipients on peut citer les épaissis- sants, diluants solvants, émollients, agents de sapidité, agents de conservation, antioxydants, émulsifiants et agents tensio- actifs. Un excipient particulièrement apprécié pour application comme épaississant et agent gélifiant lorsque la composition prend la forme d'un gel est un dérivé de cellulose chimique- ment modifié comme l'hydroxyéthylcellulose. La quantité d'excipient à employer dans la composition varie généralement de 0,1 à 99 %, de préférence de 1 à 50 % ou mieux de 1 à 20 % en poids de la composition. L'invention fournit également un procédé de préparation d'une composition aqueuse pharmacologiquement acceptable pour application locale aux muqueuses, comprenant l'étape consistant à mélanger ensemble un antibiotique, un hydrocolloïde compre- nant un polygalactoside sulfaté tel qu'ici défini, comme agent de fixation pour l'antibiotique, de l'eau et un excipient autre que l'eau, pour fournir une composition aqueuse dans laquelle l'antibiotique est présent en une quantité pharma- cologiquement efficace, l'agent de fixation formant de l à 50 % en poids de la composition et l'excipient autre que l'eau formant de 0,1 à 99 % en poids de la composition. La composition selon l'invention peut être sous la forme d'une lotionou d'un gel Elles est normalement mise dans un récipient fermé tel qu'un tube ou un flacon fermé par un couvercle et peut être commodément appliquée aux muqueuses avec un applicateur approprié en une quantité appro- priée comme une dose unitaire selon les directives du médecin. L'invention prévoit également l'application d'un mélange de nystatine et de polyghénine dans le traitement local de la candidose. L'invention est précisée par l'exemple qui suit: Exemple Cet exemple présente une composition de gel fongicide contenant de la nystatine comme antibiotique On prépare une composition de gel à partir des ingrédients suivants. Antibiotique fongicide g nystatine* 3; 3 Agent de fixation carraghénine provenant de Chondrus gigartina 10 Excipients agents de conservation 0,15 hydroxyéthylcellulose (épaississant) 1 5 sels 0,7 antioxydants 0,02 émulsifiant 0,08 eau qosop 100 *ayant une activité de 3 millions d'Uo Io par g. On peut appliquer ce gel aux muqueuses, par exemple avec un applicateur tubulaire approprié fixé à un tube en feuille d'aluminium compressible, L'application locale de cette manière aux muqueuses de la bouche ou du vagin peut fournir une régression rapide et efficace d'une infection de la muqueuse comme la candidose. REVENDICATIONS 1 Composition aqueuse pharmaceutiquement acceptable pour l'application locale aux muqueuses, caractérisée en ce qu'elle comprend: (a) une quantité pharmacologiquement efficace d'un antibiotique; (b) de 1 à 50 % en poids d'un hydrocolloïde comprenant un poly- galactoside sulfaté, capable de former un gel, comme agent de fixation pour l'antibiotique; et (c) de 1 à 99 % en poids d'un excipient autre que l'eau. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antibiotique fongique est choisi entre les corps suivants: nystatine nitrate de miconazole acide lauryloxypropyl-B-aminobutyrique amphotéricine B acide undécylénique chlorquinaldol nitrate d'éconazole natamycine cloprothiazole clotrimazole tolnaftate cyclines, comme la tétracycline macrolides, comme l'érythromycine et chloramphénicol - 3 Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, carac- térisée en ce que l'agent de fixation est choisi entre -la lambda-carraghénine, la kappa-carraghénine et l'iota- carraghénine. -42616 4 Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, carac- térisée en ce que l'agent de fixation provient de l'algue rouge Chondrus gigartina. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent de fixation provientde l'alguerouge Euchema spinosum. 6 Composition selon l'une quelconque des revendications pré- cédentes, sous la forme d'un gel, caractérisée en ce qu'elle comprend: (a) de 10 000 à 1 000 000 d'unités de nystatine par g de la composition; (b) de 5 à 20 % en poids de carraghénine; (c) de 0,1 à 5 % en poids d'un agent gélifiant/épaississant autre que la carraghénine comme excipient; et (d) de 50 à 93 % en poids d'eau. 7 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, sous la forme d'un gel, caractérisée en ce qu'elle comprend: (a) de 0,3 à 30 % en poids de nystatine ayant une activité de 3 000 000 d'U I par g; (b) de 5 à 20 % en poids de carraghénine; (c) de 0,là 5 % en poids d'un agent gélifiant/épaississant autre que la carraghénine comme excipient; et (d) de 50 à 93 % en poids d'eau. 8 Application d'un mélange de nystatine et de carraghénine dans le traitement de la candidose.