FR 2546520 A1 19841130 FR 8308862 A 19830527 Nouveaux composés antibiotiques dérivés des céphalosporines La présente invention concerne des dérivés de la famille des céphalosporines, leur procédé de préparation et leur applica- tion en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule: NH 2 N àr O 0 y I " C CNH NI 1 t, % COON HX C R 3 R 2 COQA (i) dans laquelle: a) -(CH 2)m N b) C CH t I R 5 R 6 le groupe COQA en position 4 est un radical acide, ou un sel alcalin ou alcalino-terreux, ou un sel d'amino-acide ou d'amine, par exemple la triéthylamine ou les éthanolamines, ou un radical ester facilement hydrolysable ou métabo- liquement labile et pharmaceutiquement acceptable. X désigne un atome d'oxygène ou un atome de soufre. R 1 et R 2 désignent chacun indépendamment l'hydro- gène ou un groupe alkyle inférieur et de préfé- rence un groupe méthyle, ou R 1 et R 2 pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés forment un noyau cyclo- butyle ou cyclopentyle. R 3 représente l'un des groupes suivants: R 7 m = 1 7 m H 7 dans lequel R 4 et R 5 désignent chacun indépendamment l'hydro- gène ou un groupe méthyle; R 6 désigne l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe phényle; R 7 désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. R 4 R, :4:4 c) CH CH 2 CH NHR 7 R 4 et R 7 ayant la même signification que précédemment. R 4 d) CH (CH 2)n NR 7 N = 3 ou 4 R 4 et R 7 ayant la même signification que précédemment. R 8 e) C R t I 9 NHR 10 o dans lequel RS, R 9 et R 10 l sont définis par l'une des possibi- lités suivantes: a) R 8 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R 9 représente un alkyle inférieur droit ou ramifié éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, thiol, méthyl- thio, amino, amido, acétamido, phényle, hydroxyphényl ou imidazole, RO représente l'hydrogène ou un alkyle inférieur. ) R 8 représente l'hydrogène, R 9 + Ri O représente -(CH 2)3 ou -CH 2 CH CH 2- OH ) R 8 + R 9 représente -(CH 2)4ou -(CH 2)5- R 10 représente l'hydrogène. R f) C R OH dans lequel Rll représente l'hydrogène ou un alkyle inférieur, et R 12 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un phényle éventuellement substitué par un hydroxyle. g) Enfin R 3 peut désigner l'un des cycles suivants: H C/ H 2 NH 2 D 2 NH 2 2 Dans le cas o R 3 désigne un groupement portant une fonction amine; les composés selon l'invention comprennent égale- ment les sels pharmaceutiquement acceptables de cette amine. Par suite de la présence dans la formule d'un groupe- ment oxime, les composés (I) existent sous deux formes isomères syn et anti Les isomères syn dont l'activité thérapeutique est supé- rieure sont les composés préférés. Il est entendu que les composés (I) indiqués ciodessus peuvent exister: soit sous la forme indiquée dans la formule (I), soit sous la forme tautomère (I'): NH O o il S I_ c-Nc R }} G C NH S A (I') N R /N H R N,0-) H 2 XCR 3 O -CCOOH l R 2 COOA dans laquelle A, X, R 1, R 2, R 3 ont les significations indiquées précédemment. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I). Selon le schéma réactionnel ci-après, ce procédé consiste à acyler tout d'abord l'amino-7 bromométhyl-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 Soxyde-l (II) par l'acide (III) pour obtenir le composé (IV) décrit dans la demande de brevet européen n 60 745 On ajoute ensuite l'acide R 3 COOH ou le thioacide R 3 COSH 3 3 au composé IV, lorsque cet acide porte une fonction amine celle-ci doit tre préalablement protégée, selon une méthode connue, par un groupement protecteur comme le tertiobutoxycarbonyle ou le tri- chloréthoxycarbonyle, par exemple; R'3 représente alors le groupe R 3 dans lequel la fonction amines si elle existe, est protégée. L'addition du sel de sodium ou de potassium de l'acide R 3 COOH ou R'3 COOH au composé (IV) se fait de préférence dans un solvant polaire aprotique, par exemple le diméthylformamide, tandis que l'addition du sel de sodium ou de potassium du thioacide R 3 COSH ou R'3 COSH peut se faire dans un solvant apolaire comme le tétra- hydrofuranne On obtient le composé (V). Enfin pour aboutir au composé (I), les groupes pro- tecteurs sur les amines et les esters tertiobutyliques sont éliminés par un procédé connu, en particulier par hydrolyse en milieu acide en utilisant, par exemple, l'acide trifluoroacétique ou un mélange d'acide formique et d'acide chlorhydrique. NH-Tr O S S AN H 2 N \-N CH 2 Br + CC COOH O I N R CO Ot Bu O O C CO Ot Bu I (II) (III) R 2 NH-Tr o S NS N R 1 NY CH 2 Br O C CO Ot Bu O * 1 CO Ot Bu. R 2 (Iv) + R' -C-XH ' (V) 3 '" o NH-Tr S-S O Nv i-| IC CO NEI O N R CH 2 XC'R'3 T R 1 2 -C,CO Ot Bu R 2 CO Ot Bu R 2 (V) (V) + H (I) Tr représente le trityle, t Bu le tertiobutyle, X, R 1, R 2, R 3, R' ont les significations précédemment indiquées. Les composés (I) de l'invention dans lesquels A est autre que H s'obtiennent à partir des composés (I) dans lesquels A est H par des réactions connues en elles-mêmes. Ainsi les sels minéraux sont obtenus par action sur les composes (I), dans lesquels A est H, d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le bicarbonate de sodium en quantité équimoléculaire; la réaction de salification est réalisée dans un solvant tel que l'eau ou ll'thanol et le sel obtenu est isolé par évaporation de la solution. Les sels de bases organiques sont obtenus par action, sur une solution de l'acide I(A = H), dans un solvant ou un mélange de solvants convenables, d'une quantité 4 quimoléculaire de la base organique Le sel est isold par précipitation avec l'éther. Les esters sont obtenus par les procédés connus d'estérification; par exemple on utilisera avantageusement l'action d'un dérivé halogcné sur un sel tel que le sel de sodium de l'acide; on réalisera de préférence la réaction dans un solvant capable de dis- soudreledérivé acide de départ, par exemple dans le diméthylformamide. Les isomères de forme syn et anti s'obtiennent par un choix convenable des réactifs. Les exemples suivants permettent de mieux comprendre la portée de l'invention, sans toutefois la limiter. Ainsi qu'il est habituel dans cette famille de composés, les produits selon l'invention ne présentent pas de point de fusion net mais seulement des points de décomposition ne permettant pas de les caractériser. Les produits seront donc caractérisés par leur spectre de résonance magnétique nucléaire enregistré à 60 M Hz ou à 250 M Hz, l'étalon interne étant l'hexaméthyldisiloxanne Les spectres sont enregistrés dans le diméthylsulfoxyde deutérié sauf exceptions signalées dans la description du spectre: 50 mg de produit dans 0,5 ml de solvant à 60 M Hz et 10 mg dans 0,5 ml à 250 M Hz Les déplacements chimiques sont mesurés, à + 0,01 ppm et les constantes de couplage à + 0,5 Hz. Les abréviations suivantes seront utilisées S: singulet D: doublet D de D doublet de doublet S e singulet élargi M: multiplet Q: quadruplet AB: système AB J: représente la constante de couplage. De plus les microanalyses élémentaires ont été effec- tuées dans chaque cas et sont en accord avec les formules indiquées. Les spectres infrarouges servent également à caracté- riser les produits obtenus Ils sont enregistrés entre 4 000 cm 1 et 600 cm-1 à partir d'une préparation constituée d'une pastille de bromure de potassium contenant le produit à une concentration d'environ 2 %; lorsque le spectre est enregistré en solution à 1 % dans un solvant chloré, la nature de celui-ci est mentionnée On repère la fréquence de vibration d'élongation des groupements car- bonyles de la molécule (J CO). Exemple 1 Acide l(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-2 p Iropy 12 oximino)-2 acé- tamidol-7 (pipéridinyl-4) carbonyloxyméthyl-3 céphème-3 car- boxylique-4 S-oxyde-lp isomère syn trifluoroacétate SR 41 862. a) l(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (tertiobutoxycarbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétamidol-7 (tertiobutoxycarbonyl-1 pipéridinyl-4) carbonyloxyméthyl-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde-l isomère syn. NH-Tr O S'' N ? "'t N o S H 3 3 C t Bu et Tr ont les significations précédemment indiquées, Boc désigne le groupement tertiobutoxycarbonyle. A une solution de 1,38 g de l(tritylamino-2 thia- zolyl-4)-2 (tertiobutoxycarbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 ac 6 tamidol-7 bromométhyl-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde- 11 isomère syn, dans 20 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 1 g d'acide tertiobutyloxycarbonyl-I pipéridinyl-4 carboxylique et 1,5 g d'hydrogénocarbonate de potassium. Après 17 heures d'agitation à température ambiante ( 20-25 C) le mélange réactionnel est versé sur 200 ml d'eau glacée. Après une agitation vigoureuse, les cristaux sont filtrés et lavés à l'eau Ils sont ensuite repris par 70 ml de dichlorométhane La phase organique est alors lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée La laque obtenue est chromatographiée sur une colonne de 50 g de silice. On élue par un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle 90-10 (vol/ vol) Après évaporation des fractions contenant le composé et trituration dans l'hexane, on obtient 1,3 g du composé attendu. Spectre IR:> CO -1 1805 cm 1: C = O en 8 du -lactame -1 1735 cm: C = O des esters tertiobutyliques et de l'ester en 3 1695 cm 1: C = O de l'amide en 7, et C = O du tertiobutoxycarbonyle protecteur de la pipé- ridine. Spectre de RM à 250 M Hz. 1 H à 8,75 ppm (S, NH Tr) 1 H à 8,10 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 15 H à 7,25 ppm (M, H aromatiques) -1 H à 6,73 ppm (S, H thiazole) 1 H à 5,81 ppm (M, H 7) 1 H à 5,25 ppm (D, J= 13 Hz, CH 2 OCO) 1 H à 4,94 ppm (D, J= 4 Hz, H 6) 1 H à 4,55 ppm (D, J= 13 Hz, CH 2 OCO) 1 HI à 3,90 ppm (D, J= 17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 3,79 ppm (D, J= 12 Hz, HCN Boc équatoriaux) 1 H à 3,53 ppm (D, J= 17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 2,75 ppm (M, HCN Boc axiaux) 1 H à 2,50 ppm (M, HCC 02) 2 H à 1,75 ppm (D, J 1 Hz 110 J= 12 Hz, HCHCO 2 équatoriaux) 9 H à 1,46 ppm (S, C 02 t Bu) 2 H à 1,40 ppm ( 14, HCCHCO 2 axiaux) 6 H à 1,39 ppm (S, (CH 3)2 C) 9 H à 1,36 ppm (S, CO 2 t Bu) 9 H à 1,29 ppm (S, Boc N)o b) SR 41 862 On dissout 0,8 g du composé obtenu ci-dessus dans 10 ml d'acide trifluoroacétiqueo Après 45 minutes à 23 C l'acide est évaporé sous vide sans chauffer et le résidu huileux est cris- tallisé par addition de 50 ml d'éther isopropylique Les cristaux sont filtrés et lavés à l'éther isopropylique puis à l'hexane. Ils sont ensuite séchés sous vide sur anhydride phosphorique On obtient 0, 66 g du produit attenduo Spectre IR CO -1 -1795 cm C = O en 8 du Dlactame -1 1735 cm 1 C = O de l'ester en 3 1680 cm-1 bande large: C = O des acides de la molécule, de l'amide en 7, des ions CF 3 C 02-. Spectre de RMN à 250 M Hz 2 H à 8,60 ppm (S e, NH 2) 1 H à 8,50 ppm (D, J= 9 Hz, CON_) - 3 H à 8,40 ppm (S e, NH 3) -1 H à 6,68 ppm (S, H thiazole) - 1 H à 6,0 ppm (D de D, Jl= 9 Hz, J 2 = 4 Hz, H 7) 1 H à 5,16 ppm (D, J= 13 Hz, CH 20 CO) 1 H à 4,97 ppm (D, J= 4 Hz, H 6) 1 H à 4,60 ppm (D, J= 13 Hz, CH 20 CO) 1 H à 3,90 ppm (D, J= 17 Hz, CH 2 SO) 1 Hà 3,55 ppm (D, J= 17 Hz; CH 2 SO) 2 H à 3,25 ppm (M, CH 2 NH) 2 H à 2,90 ppm (M, CH 2 NH) 1 H d 2,66 ppm (M, CHCO 2) 2 H à 1,90 ppm (M, CH 2 CH) 2 H à 1,70 ppm (M, CH 2 CH) 6 H a 1,44 ppm ( 2 S, (CH 3)2 C). Exemple 2 Acide l(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxv-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétamidol-7 (amino-3 propionyl) thiomdthyl-3 céphème-3 carboxylique-4 S-oxyde-lp isomère svn trifluoracétate SR 41 884. a) Acide tertiobutoxycarbonylamino-3 thiopropionique. On solubilise 1,8 g d'acide tertiobutoxycarbonyl- amino-3 propionique dans 50 ml de dichlorométhane anhydre Le tri- col est muni d'une garde à chlorure de calcium et refroidi dans un bain d'eau et de glace On ajoute, dans l'ordre, 1,4 ml de triéthyl- amine et 1,3 ml de chloroformiate d'isobutyle Après 20 minutes d'agitation à froid, on ajoute 1,5 ml-de triéthylamine et on fait barboter un léger courant d'hydrogène sulfuré pendant 15 minutes. Puis le mélange est agité à froid pendant 45 minutes avant d'être évaporé à sec 150 ml de tampon sulfate (p H 2) sont ajoutés et le thioacide est extrait deux fois par 70 ml de dichlorométhane Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le produit huileux obtenu est utilisé tel quel. b) l(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (tertiobutoxvcarbonvl-2 propl-2 oyimino) -2 acétamidol-7 (tertiobutoxycarboxylamino-3 propionyl) thiométh 1-3 céphème-3 carboxlate de tertiobutyle-4 S-oxde-l isomère svn. A une solution de 0,46 g de l(tritylamino-2 thia- zolyl-4)-2 (tertiobutoxycarbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétamidol-7 bromométhyl-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde-l P isomère syn, dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,4 g du thioacide décrit ci-dessus ainsi que 0,6 g d'hydrogénocarbonate de potassium Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu repris par 100 ml d'eau et 50 ml de dichlorométhane Après décantation la phase aqueuse est extraite par 50 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. La laque ainsi obtenue est chromatographiée sur une colonne de silice ( 40 g), on élue par un mélange dichlorométhane- acétate d'éthyle 90-10 (vol/vol). Spectre IR: CO 1805 cm 1: C = O en 8 du -lactame -1 1720 cm 1: C = O des esters tertiobutyliques 1690 cm-1: C = O de l'amide en 7, du thioester en 3 et du ter- tiobutoxycarbonyle protecteur de l'amine. Spectre de RPN à 250 11 Hz (CD C 13). 1 H a 7,75 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 15 H à 7,27 ppm (M, H ar Trit) - 1 H à 6,95 ppm (S e, NH-Trit) 1 H à 6,63 ppm (S, H thiazole) - 1 H à 6,21 ppm (D de D, J = 9 Hz, J 2 = 4 Hz, H 7) IX 4,85 ppm (S e, NHBoc) 1 H à 4,50 ppm (D, J= 4 Hz, H 6) 1 H a 4,29 ppm (D, J= 13 Hz, CH 2 S CO) 1 H à 3,75 ppm (D, J= 13 Hz, 1 CH 2 S CO) 1 H à 3,58 ppm (A de AB, J= 17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 3,36 ppm (M, CH 2 NH Boc) 1 H à 3,22 ppm (B de AB, J=-17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 2,75 ppm (T, J= 6 Hz, CH 2 CS) 15 H à 1,52 ppm (S Boc NH et (CH 3)2 C) 18 H à 1,39 ppm O ( 2 S, 002 t Bu). c) SR 41 884 La totalité du composé obtenu ci-dessus est solubi- lisée dans 10 ml d'acide trifluoroacétique Après 45 minutes à 23 C l'acide est évaporé sous vide sans chauffer, et le résidu huileux est cristallisé par addition de 50 ml d'éther isopropylique. Les cristaux sont filtrés et lavés à l'éther isopropylique puis à l'hexane Ils sont ensuite séchés sous vide sur anhydride phos- phorique. On obtient 0,37 g du produit attendu. Spectre IR: LCO 1785 cm'1: C = O en 8 du P-lactame 1680 cm'1 bande large: C = O des acides de la molécule, de l'amide en 7, du thioester, des ions CF 3 002 o Spectre de RMN à 250 M Hz. 1 H à 8,40 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 3 H à 7,80 ppm (S/e, NH% 3 H à 7,30 ppm (S e, N/4) 1 H à 6,78 ppm (S, H, thiazole) 1 à 5,95 ppm (D de D, J 1 = 9 Hz, J 2 = 4 Hz, H 7) 1 H à 4,92 ppm (D, J= 4 Hz, H 6) - 1 H à 4,18 ppm (D, J= 13 Hz, CH 2 S 00 CO) 1 H à 3,79 ppm (D, J= 13 Hz, CH 2 S C 00) 2 H à 3,66 ppm (S CH 2 SO) 2 H à 3,0 ppm (M, CH 2 NH 2) - 2 H à 2,92 ppm (M, CH 2 COS) 6 H à 1,44 ppm (S, (CH 3)20). En opérant comme dans l'exemple 1, on prépare les composés selon l'invention, sous forme de trifluoroacétate, décrits dans le tableau I ci-après. NH 2 S N O y I C_C -C H {À C C -N H t' N R 3 11 Il 2-0 CR 3 O C COOH COOH R 2,TFA Ces composés sont identifiés par un numéro SR, on donne pour chacun d'entre eux les valeurs de R 1, R 2, R 3 et le spectre de RMN. L'acide R 3 COOH qui réagit sur (IV) pour donner (V) est soit un aminoacide (série L, série D ou racémique), soit un hydroxyacide (L, D ou R); l'indication correspondante apparaît dans le tableau I à la colonne R 3 o On donne également 1 'éluant de chromatographie qui sert pour isoler (V): dernier produit intermédiaire avant le déblo- cage des fonctions acides et amines de la molécule Cet intermé- diaire V est caractérisé par son spectre infrarouge, les longueurs d'ondes indiquées en cm 1 correspondent dans l'ordre aux fréquences de vibrations d'élongation du carbonyle en 8 du bâta lactame, des esters tertiobutyliques et de l'ester en 3, de l'amide en 7 et du carbamate protecteur de l'amine Lorsque deux longueurs d'onde seulement sont indiquées, la seconde correspond à une bande large qui recouvre les fréquences de vibration d'élongation à la fois des esters, de l'amide et du carbamate protecteur de l'amine. La liste des spectres de RN des composés cités dans le tableau I est donnée à la suite de ce tableau. Eluant de IR R chromatographie O n' SR -C" 1 R de l'intermé O CO cm-1 n 1 R 3 diaire V inter- 2 médiaire vol/vol v -2546520 TABLEAU I rl"% 1 j L H N -M CH 2 ci 2 90 Ac O Et 10 ,D > 1, CH CH, 41 727 1 CH 2 C 12 CH 2 NH 2 (CH 2)2 NH 2 -CH NH 2 (D ( 1112 -CH NH 2 CH 2 OH CH NH 2 Q CH 3 CR 2-0-H -CH NH 2 (D CH CH 3 CH 3 41 728 il 1 y 11 1 8 1 Ac O Et 15 CH 2 ci 2 85 Ac O Et 15 CH 2 C 12 92,5 Ac O Et 7,5 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 CH 2 ci 2 75 Ac O Et 25 CH 2 ci 2 95 Ac O Et 5 41 730 41 731 41 732 *41 733 41 805 41 806 Il 1 1 8 9 1 1 1 Elua-nt de chro IR n-5 /R matographîe de D CO cm-1 ne SP, -C 1 R l'intermêdiaire V intermé RIMN \R 2 3 v O, âm I d Lqi LQ-V TABLEAU I (suite 1) -CH NH 1 2 (D CH 3 CH 2-CO-NH 2 __ CH NH 2 (D CH 2 OH CH 2 C 12 50 Ac O Et 50 CH 2 C 12 80 Ac O Et 20 ' > 1 c 1 c 1 Il 41 Soq 41 8101 CH 2 Ci 2 90 - Ac O Et 10 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 il (CH 2)3 'H 2 41 854 Il 1 1 41 855 (CH 2)5 " 2 CH 2 ci 2 Ac O Et i (CH 2)7 'H 2 -CH NH 2 (D un 2 'j unîNHCOCH 3 CH 1 3 c NH 2 41 856 41 857 1 t CH ci 100 2 2 Me OH 1,5 CH ci 90 2 2 Ac O Et 10 CH 2 C 12 92,5 Ac O Et 7,5 1 1 41 858 # 1 CH NH (D 1 2 CH 2 FH CH 3 t H 3 41 859 1 1 CH liq 1 2 (D CH CH CH 1 2 3 CH 3 -CH 2 ' NH CH 3 CH 2 C 12 Ac O Et 92,5 7,5 41 860 1 9 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 41 861 Il R Eluant de chroma IR -1 O ine SR -é 1 R tographie de " CO cm n %R 3 l'intermédiaire V intermé RMN vol/vol diaire V L i d TABLEAU I (suite 2) 1 i i i i i i i i , 41 863 41 885 ( 1) -CH OH CH 3 CH 2 C 12 Me OH Il -CH NH 1 2 (D CH OH CH 3 -CH NH 2 Q CH 2 CO NH 2 CH NH 1 2 CH 2 CH 25 CH CH NH 2 -(CH 2)4 NH 2 CH NH 2- CH 2 Y " -N HN NH OH CH NH 2 CH CH OH CHI CH 2 ci 2 Ac O Et 1720 - CH 2 ci 2 100 Me OH 1,5 41 886 CH 2 ci 2 Ac O Et 41 887 il CH 2 C 12 100 Me OH 1 41 88 E il CH C 12 41 889 1 y Ac O 'Et 20 CH 2 C 12 Ac O Et 41 890 il CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 CH 2 C 12 100 41 891 41 892 Me OH 0,8 TABLEAU 1 (suite 3) Eluant de chroma- -ographie de l'intermédiaire V vol/vol IR _ 1 " CO cil intermé- eli;iirp lu no DV CH 2 ci 2 90 Ac O Et 10 (CH 2)4 " 2 41 967 92,5 7,5 H ri H N> O -CH NH 2 CH 2 OH CH CH 2 CH 2 NH 2 NH 2 (D NH _CD O -CH (CH 2)3 NH 2 NH 2 (D CH 2 CH NH 2 CH 3 -CH CH 2 NH 2 CH 3 2 CH NH CH 2 C 12 Ac O Et 41 975 1 # CH 2 C 12 92,5 Ac O Et 7,5 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 CH 2 C 12 85 Ac O Et 15 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 CH ci 85 2 2 Ac O Et 15 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 41 976 1 1 41 977 41 987 1 v 142 022 1 9 IL - 1 or el__ il 42 023. 42 024 l 42 025 42 026 R 1 1 Eluant de chroma IR _ 1 no n' SR -C R tographie de 1) CO cm "R 3 Vinterm 6 diaire V intermé RMN 2 vol/vol diaire V j i L i TABLEAU 1 (suite 4) CCI 4 CCI 4 cci cci 4 1735 _ 1690 CC 4. -CH 2 CH 2 CH-NH 2 CH 3 G) -(CH 2)3 NH CH 3 CH 2 ci 2 92 Ac O Et 8 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 CH 2 ci 2 90 Ac O Et 10 CH 2 C 12 100 Me OH 1,5 CH 2 ci 2 85 Ac O Et 15 CH 2 ci 2 100 Me OH 2,5 CH ci 100 2 2 Me OH 2 CH 2 ci 2 90 Ac O Et 10 CH 2 ci 2 100 me OH 0,7 CH 2 ci 2 92,5 Ac O Et 7,5 a CH 3 il 41 027 41 028 ic -(CH 2)4 NH CH 3 -5 OH #Isc. N (D H CH NH 1 2 CH OH -CH OH OH -CH-CH 6 2 CH 2 NH 2 Il CH 3 no -CH-CH -CH \ lu 1 2 ', CH OH 3 CH C OH 1 2 02 9 2 030 1 f U 031 k 2 040 2 041 tt ti Il 2 014 2 2 043 it 2 044 il i i i i TABLEAU I (suite 5) Eluant d-e chroma- tographie de 1 ' l'intermédiaire V vol/vol _é Ri \P,2 no RM IR -1 1) -CO cm intermé- diaire V n" SP, R 3 1685 ci 43 c CH CH CH 1 2 2 3 -C OH CH 2 CH 2 CH 3 CH 1 3 _C_ CH NH 1 2 2 CH 3 > O 9 'Att CH 2 NH 2 NH 2 -CH-CH CH NH 1 2 2 2 CH 3 -CH _ >_ OH OH -CH NH 1 2 CH CH 1 3 CH 3 CH 2 CH 2 NH CH 3 CH 2 C 12 Ac O Et il 42 045 CH 2 ci 2 90 Ac O Et 10 CH 2 C 12 100 me OH 1 CH 2 C 12 O Ac O Et 10 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 CH 2 C 12 85 Ac O Et 15 CH 2 C 12 9 Ac O Et 5 _-C-Hc-i;-o 2 2 Ac O Et 10 _-CH ci;-o-o 2 2 Me OH 1 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 2 073 42 117 42 120 1 y 2 121 il 42 123 9 1 42 139 1 1 *42 140 il -(CH 2)3 NH CH 2 CH 3 -CH -CH CH-NHCH 2 2 1 3 CH 42 181 42 18 f 1 ô Eluant de chroma IR n R 3 tographie de iko cm-1 no SR -ê R 3 Vintermédiaire V - \R ' int rme RZOE 2 ' vol/vol 1-diaire V é a 1. i- i 1- j i i -i i i L i j i IABLEAU I (suite 6) > 1 CH 3 Ca: il CH 2 ci 2 Me OH 17 '55 1699 cci 4 58 1 i 59 - -(CH 2)5 NH CH 3 NH _c NH NH _C 42 183 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 CH 2 ci 2 85 Ac O Et 15 CH 2 C 12 90 42 186 U 191 -CH U 192 Ac O Et r 1 1805 1 CH NH __ 2 2 CH 2 NH 2 ' CH 2 ci 2 90 Ac O Et 10 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 2 193 -CH 1725 i 2 194 CH 2 ci 2 85 Ac O Et 15 CH 2 ci 2 90 Ac O Et 10 CH 2 C 12 85 Ac O Et 15 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 -CH 2 -(CH 2)3 IH 2 2 195 2 196 2 197 2 198 Il (CH 2)4 N'2 67 i i -0 R Elảnt de chroma IR no / 1 -1 no SR -C R 3 tographie de CO cm RM % 111 R l'intermédiaire V intermé- 2 vol/vol diaire V z 1. 254652 b TABLEAU l' (suite 7) CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 CH 2 _ C 12 90 Ac O Et -CH NH 1 2 CH 3 -CH-CH NH 1 2 2 CH 3 CH 1 3 _C_ CH 2 NH 2 i H 3 CH CH CH NH 1 2 2 2 CH 3 O H N>O U 200 U 201 il CH 2 C 12 Ac O Et 92,5 7,5 k 2 208 70 CH 2 ci 2 90 Ac O Et 10 CH 2 C 12 92,5 Ac O Et 7,5 CH 2 ci 2 85 Ac O Et CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 CH 2 C 12 85 Ac O Et 15 CH 2 C 12 85 Ac O Et 15 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 2 209 2 210 y 1 b ta%% CHN H (D 22 2 211 -CH 2 212 1-CH CH it 2 213 2 214 2 215 (CH 2) 3 " 2 -(CH 2)4 'H 2 NH _c 1, TABLEAU I (suite 8) Spectres de RMN Les spectres sont enregistrés à 60 M Hz, signalés par (a) ou à 250 M Hz, signalés par (b); lorsqu'il existe deux- diastéréoisomàres dans la molécule, les signaux dédoublés sont indiqués par *. RM 4 Nnol (b): 2 H à 8,85 ppm (S e 4 H 2) 1 H à 8,50 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 3 H à 7,50 ppm (S e, NH 3) 1 H à 6,78 ppm (s, H thiazole) 1 H à 6,0 ppm (D de D, J = 9 Hz, J 2 = 4 Hz,E H I H à 5,34 ppm (D, J= 13 Hz, CH 2 000) 1 H à 4,196 ppni (D, J= 4 Hz, H 6) 1 H à 4,76 ppm (D, J= 13 Hz, CH 000) 1 H à 4,37 ppm (M, CH CO) 1 H à 3,94 ppm (D, J= 17 Hz, CH 2 SQ) -11 H à 3,60 ppm (D, J= 17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 3,20 ppm (M, CH 2 CH pyrrolidine) 1 H à 2,20 ppm CM, CH 2 pyrrolidine) 3 H à 1,90 ppm (M, CH 2 CH 2 pyrrolidine) 6 H à 1,44 ppm (S, CH 3)2 CX- RMN N 02 (b) 1 H à 8,45 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 3 H à 8,30 ppm (S e, *H 3) 3 H à 7,50 ppm CS e, *H 3) 1 H à 6,79 ppm (S, H thiazole) 1-H à 6,0 ppm CM, H 7)1 Hà 57-pm(,J 1 z H OCO) 1 H à 4,95 ppm C D, J= 4 Hz, H)6 I à 48 ppm D J 1 3 Hz,1481 C, CH 000 O) 1 H à 3,96 ppm CD, J= 17 Hz, CH 250) ZH à 3,79 ppm (S,, CH 2 NH 2) I H à 3,60 ppm CD, J= 17 Hz, CH 2 SO) 6 H à 1,44 ppm (S (CH)2 C). /R Eluant de chroIR no SR -R 1 R matographie deDC m-1 n C\R 3 l'intermédiaireintermé R 1 M 4 2 V ____ ____ ____ ____ vol/vol diaire V CH ci 290 1810 42216 -CH ?H 2 2 c2 t 1 1725 c 78 -H 34 j CH 2 ci90 1810 42217 C" 2 N 21725 79 2 Ac O O E10 1690 21. RMI N O 3 (b) 111 à 8:44 ppm (DI J= 9 Hz, CONH) 3 H à 7,90 ppm(Se H)- 3 H à 7,50 ppm t H 3) 111 à 6, 78 ppm (S, H thiazole) 1 H à 5,97 ppm (D de D, Ji 9 Hz, j,= 4 Hz, H 7) 1 H à 5,18 ppm CDI J= 13 Hz, CH 2 OCO) 111 à 4,94 ppm MD, J 4 Hz,H 6) 1 à 4,64 ppm CD, J= 13 Hz, CH 20 C 0) 1 H à 3, 90 ppm (DI 3 = 17 Hz, CH 2 SO) 1 Hà 3,58 ppm (DI J= 17 Hz, CH 2 50) 2 H à 3,00 ppm CMI CH 2 NH 2) 2 H à 2,61 ppm (MI, CH 2 C 02) -6 H à 1,44 ppm (S, (C)) RMN N 04 (b) 4 H à 8,45 ppm CM, It H 3 > CONH) 3 Hi à 7,35 ppm CS e, k H 3) 511 à 7,25 ppm CMI H aromatiques) 1 H à 6,82 ppm (S, H thia 7 zoie) 1 HI à 6,0 Oppm (Dde D, J 1 9 Hz, 3 = Hz, H 7) 1 à 5,20 ppm CDI J'= 13 Hz, CH O C 0) 1 H à 4,92 ppm CDI 3 = 4 Hz, 16) I 1 à 4,81 ppm CD,-J= 13 Hz, CH 2000) 1 H à 4,31 ppm (S e, CH Nd) I 1 à 3,50 ppm (DI J= 17 Hz, CH 2 SO) 1 H à 3,30 ppm (DI J= 17 Hz, CH 2 SQ) 211 à 3,10 ppm (I, CH 2 C 6 H 5) 6 H à 1,44 ppm ( 2 S, (CHT 3-2 C). RM N O 5 (b) 511 à 8,45 ppm (S e, *i H 2, CE, CONH) -3 H à 7,50 ppm (S e, 4 H 3) 2 H à 6,95 ppm CD, J= 8 Hz-, H meta OH) IR 1 à 6,78 ppm (S, H thiazole) - 2 H à 6,68 ppm CD, J= 8 Hz, H ortho OH) 1 H à 6,0 ppm (D de D, J 1 = Hz, 324 Hz, H) 1 H à 5,16 ppm (D, 3 = 13 Hz, CH 2 OCO) 1 H à 4,92 ppm (D, 3 = 4 Hz-, H 6) IR 1 à 4,74 ppm CDI J= 13 Hzà-CHR 000 C) - 1 H à 4,19 ppm (M, Cqe 2) 1 à 3,66 ppm (DI 3 = 17 Hz, CH 250) - 1 H à 3 à,34 ppm CMI 3 = 17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 2,93 ppm (MI CH 2 H R) 6 H à 1,44 ppm ( 2 S, (CH 2 C) e MN N 0 6 (b) 1 H à 8,50 ppm MDI 39 Hz, CONH) 3 H à 8,40 ppm (S e l H 3) -3 H à 7,60 ppm CS e, à 3)-1 à 6,7 ppm (S thiazole) 1 H à 6,00 ppm CD de D, J 1 = 9 Hî,z H) IHà 5,4 ppm CD, 3 = 13 Hz, C 20) 111 à 4,97 ppm (D, 3 = 4 Hz, ' 6) I 11 à 4,% 80 ppm CDI J= 13 Hz, CH 2000) - I 11 à 4,08 ppm CM, CHNH 2) 111 à 3,92 ppm CD, 3 = 17 Hz, CH 25 O) - 111 à 3,58 ppm (D, 3 = 17 Hz, O CH 250) 611 à 1,44 ppm(S( 3)) 311 à 1,34 ppm CD, 3 = 7 Hz, CH 3 CH) PM N O 7 (a) 6 H entre 6 et 9 ppm (signal large, NH 2, CH, C 021 H, TFA -IR 1 à 8,50 ppm CDI 3 = 9 Hz, CO N Hl) 1 H à 6,90 ppm (-57 H thiazole) 1 H à 6,00 ppm (D e I = 9 Z 2 = 4 H, H 7 -l IHà 5,22 ppm'A de AB, J= 13 Hz, CH 12 OCO) 111 à 5,0 ppm C Di, J= 4 Hz, H) 111 à 4,72 ppm (B de AB, J:-1 HI HOCO) 211 à 4,102 ppm (S CH 2 OH)-I à 39 pp(Ad AB, J= 17 Hz-, CH 2 SO) IH à 3,65 ppm (-die AB, J= 17 Hz, CH SO) 6 H à 1,46 ppm (S, (CH 3)2 C). RX N O 8 (b) 1 H à 8,45 ppm MI, J= 9 Hz, CO NH) -3 H à 8,40 ppm (S e, Ni H 3) 3 H à 7,60 ppm (S e, 1 h H 3) 1 H à 6,78 ppm (S, H thiazole) -1-H à 6,0 ppm (D de D, J 1 = 9 Hz J 2 7 Hz, H 17) 1 H à 5,25 ppm (D, J'43 Hz, CH 2 OCO) - 1 H à 4,95 ppm CD, J= 4 Hz, H-) 1 H à 4,82 ppma CDI J= 13 Hz,CH 00- 2 H à 3,92 ppm (MICH NH 2 et CH 2 Sa) 1 H à 3,56 ppm (DI J= 17 H-z, CH SO) 1 H à 2,11 ppm (M, ( 132 6 H à 1,44 ppta ( 2 S, (H)) 6 H-à 0,9 ppm (D, J-7 Hz, ( 0113)2 CH). RMN N O 9 (b) IRHà 8,45 ppm CDI J= 9 Hz, CONH) 3 H à 8,35 ppm (S e,t H 3) 4 H à 7,40 ppm (S e, CONH 2, h 3) IH à 6,92 ppm (S e, CONH 2 -11 à 6,76 ppm (S, H thiazole) 11 à 6,0 ppm CD de D, J 9 Hz 9 J = 4 Hz 117) 1 à 5,25 ppm (D, J= 13 Hz, H 20 C 0) 111 à 5,00 ppm (DI J= 4 Hz, i F) I 11 à 4,82 ppm CD, J-13 Hz, COCO) 111 à 4,0 p M H 112 11 à 3,95 ppm (DI J= 17 Hz, CH 250) -1 H à 3,56 ppm CD, J= 17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 2,20 ppm CM, CH 2-CONI 2) 2 H à 1,95 ppm (M 1 CH 2-CH)- 6 r Hà 1,44 ppm ( 2 S, (CH 3)2 C)7 RMH N O 10 (b) M 1 à 8,50 ppm CD, J= 9 Hz, CONH) 311 à 8,40 ppm (S e,, NH 3) 3 H à 7,40 ppm (S e l h 3) 111 à 6, 76 ppm (S, H thiazole) 17 Hà 60 ppm (D de D, J 19 Hz, J 2 4 Hz, H 17) 1 IH à 5,25 ppm CD, J= 13 Hz, CH 20 C 0) - 1 H à 4,92 ppm MD, J= 4 Hz, H) IHà 4,82 ppm CDI J= 13 Hz, 0112000) - 111 à 41,16 ppmi CMI CHH 2 1 à 3,95 ppm CD, J-17 Hz 012) 1 à 3,81 ppm (A de AB, JA 73 Hz, CH OH) 1 H à 3,69 ppm (B'-e AB, JAB= 13 Hz, CH 2 OH) 111 à 3,55 ppm (DI J= 17 Hz, O H 2 SO) 611 à 1,44 ppm ( 2 S, (CH 3)2 C). RMN N O fiî Ca) 811 entre 5,5 et 8,5 ppm (signal élargi, NHG TFA) 1 H à 8, 40 ppm CD, J= 9 Hz, CONH) 111 à 6,82 ppm (S, H thiazole) I 11 à 6,0 ppm CD de D, J 1 = 9 Hz, J 2 = 4 Hz, H 7) -IHà 5,15 ppm (A de AB, JAB 13 Hz, CH 20 00) -HRà 5,Oppm C 1-, J= 4 Hz, 6) là 4,67 ppm 23 2546520 (B de AB, J= 13 Hz, CH 2 OCO) 1 H à 3,85 ppm (A de AB, J= 17 Hz; CH 2 SO) 1 H à 3,62 ppm (B-de A-B, J= 17 Hz, CH SO) 2 H à 2,80 ppm (M CH 2 NH 2)- 2 Hà 2,40 ppmn(MI CH 0202) 2 H à 1 178 (MI CH 2 CH 2 CH 2) 6 H à 1-,43 ppm (S,1 (c H 3)2 c). RMN n'12 -(a): 8 H entre 5,5 et 8,7 ppm (signal large, COPH N I TFA) III à 8,40 ppm (Dp 3 = 9 Hz, CONH) l H à 6,87 ppm (S, H thiazole) îHà A 6,0 ppm (D de D, 31 = Hz, 2 = Hz, H 7) I Hà 5 P 5 ppm (A de AB, 3 = 13 Hz, 0 CH 20 C 0)1 à'5,0 ppm (D, 3 = 4 Hz, H 6-Rà 46 p Bd B 3 =- 13 Hz, CH 20 C 0) 1 H à 3,85 ppm (A 7 de AB, 3 = 17 Hz; CH 2 SO) 1 H à 3,60 pprn (-Bde AB, J= 17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 2,80 ppm (M-CH 2 N'H 2 2 H à 2,30 ppm (MI CH 20 CO) 12 I à 1,45 ppm (S e, ( O H 3)2 C et 0112 (CH-12)3 ci 12) RM 1 N N 713 (a) 8 H entre 5,5 et 8,0 ppm (signal large, N H 12, C 021 H TFA) I 1 à 8,45 ppm. (DI 3 = 9 Hz, CONH) 1 H à 6,87 ppm (SI H thiazole) 1 H à 6,0 ppm (De, 19 I 2 = 1 H 7 I à 5,15 ppm (A âle ABR 3 = 13 Hze CH 2 OCO) 1 H à 5,0 ppm (D, 3 = 4 Hz H 6 I 1 à 4,65 ppm (B de AB, 3 = 1-3 Hz, 011200) 1 H à 3,85 ppxn (A 7 de AR, 3 = 17 Hz, CH 2 S O) = 1 H à 3,62 ppm B de AR> 3-7 Hz, CH 2 SO) 2 H à 2,80 ppm (M, CH 2 N'H 2) 2 H à 2,30 ppm (M, CH 2002) -6 H à 1,45 ppm (S, (CH')2 C) l H à 1, 35 Fpm (S e, CH 2 (C 2 ( H) 4 MN N O 14 -(a) 211 à 8,40 ppm (M, CONH, CH 3 CONH) 8 H à 7,50 ppm (S e, +H CO 211) 1 H à 6,90 ppm (SI, H thiazole) 1 H à 6,05 ppm (D de l J = Hz, 32 = 4 Hz, H 7) 1 H à 5,40 ppm (A de AB, 3 = 13 Hz CH 2 OCO) 1 à 4,98 ppm (D, 3 = 4 Hz, H 16 1 H à 4,90 ppm (R de ABR,J= 13 Hz, O CH 2000) 3 H à 4,30 ppm (MI CH 2 NHCOCH 3,CI\ 1 H 2) -11 à 4,00 ppm (A de AR, 3 AB= 17 Hz, CH 2 SO) -1 HR à 3,65 ppm (B de AB,1 JAB 17 Hz, OH 250) - 2 H à 3,00 ppm (M, CH 2 S) 3 H à 1,80 ppm (SI CH 300 ONH) 6-Hà 1,45 ppm (S, ( O CH 3)2 C). RI'4 no 15 (a) 8 H entre 6,5 et 9 ppm (signal large, CO 02-H, TEA, NH 2) 1 H à 8,5 ppm (DI J= 9 Hz, CONH) 1 H à 6 90 ppm (S, H thiazole) 1 H à 6,0 ppmu (D de D, J 1 = 9 Hz, J 32 = 4 Hz H 7) IH à 5,t 30 ppxn (A de AR, 3 = 13 Hz, CH OCO) 1 H à 5,0 ppm (D, 34 Hz, H) 1 H 1 à 4,80 ppm (R de AR, 313 Hz, CH 2 0000) 1 H à 3,92 ppm (A-e AR, 3 = 17 Hz, CH 2 SO) l H à 3,67 ppm (B de AR, 3 = 17 Hz, CH 250) 12 H à 1,45 p Pm (SI (CH 3)2 C- CO 2 H, (CH 3)2 C N H 12) PMY N O 16 (a) 8 H entre 6,5 et 9,5 ppm (signal large, CO 2 H, IR 2 TFA) 1 H 8,5 ppm (D, J= 9 Hz CONH) 1 H à 6,90 ppm (s, H thiazoi-ê) 1 H à 6,05 ppm (D de De J = 9 Hz J 2 = 4 Hz, H 7) 1 H à 5,30 pm(Ad AB 1 J 3 Hz CH 2 OCO) - 1 H à 5,05 ppm MD, J= 4 Hz> H 6 1 à 4,90 ppm ( 13 de AB,1 J= 13 Hz, CH 2 OCO) 3 H à 3,80 ppm (M, CHN'H 2 et CH 2 SO) 3 H à 11,50 ppm (M, CH 2-CH) 6 H à 1,45 ppm (S, CH 3)2 c) 6 H à 0,85 ppm (D, J= 7 Hz, (CH 3 > 2 CH>. RIN nn 17 (a) 8 H entre 7 et-9 ppm (signal large, NH 2, Co 2 H, TFA) 1 HI à 8,50 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 1 H à 6,90 ppm (S, g thiazole) 1 HI à 6,08 ppm (D de D: il 9 Hz, j 2 = 4 Hz, H 7) l H à 5,30 ppm (A de AB, JAB'1 JAB 13 Hz' CH 2 OCO) H à 5,05 ppm CD, J-4 Hz, H 6) 1 Rà 44 p (B de AB, JAB= 13 Hz, CH 20 C 0) 3 H à 3,90 ppm CM, CH 250 et CH CH 2) l H à 1,80 ppm ( 1 M, GH CH) -6 H à 1,45 ppm (S, (CH 3)2 C) -2 H à 1,30 ppm (M 4, 0112 CH 3)-6 H à 0,88 ppm ( 11, CH 3 CH 2 et CH 1301). Rff N O 18 (a): 711 entre 5,5 et 9 >,5 ppm (signal large, NK H H 23 TF Ae CO 2,M) l H à 8,4 ppm CD, J= 9 Hz> CONH) Ili à 6,82 ppm (-S, M thiazole) 1 11 à 6,05 ppm (Dde D, J = Hz, 2 = 4 Hz, H 7) -l HRà 5,28 ppm (A de AB, J= 13 Hz> CH 12000) 1 IR à 5,0 ppmu (D, J-4 Hz, H 6) -R 1 à 4; 85 ppm (B de AB;> 113 Hz> CH 000 O) 2 H à 3,96 ppm (W CH WRN) 2 H à 3,80 ppm Cm, CH 2 SO 0) 3 H à 2,57 pp-tu (S,1 H 3 NKH) 6 H à 1,473-ppm (S, (CH 3) 2 c). WRX N 019 (a): 6 H entre 7 et 9 ppm (signal large, NH 2, CO 211, TFA) 1 H à 8,50 ppm CD, 3 = 9 Hz, CONH-) 1 H à 6,90 ppm (S, Il thiazole) I 11 à 6, 0 ppmn (D de D, J 179 Hz, J 2 = 4 Hz, H 7 ≥ 1 Hà 5,20 ppm (A de AB,-J AB= 13 Hz, CR 20 CO) 1 H à 5,0 ppm (D> J= 4 Hz, I 16 I 1 à 4,65 ppm ( 13 de AB, Ji 3 lz, 0112000) 111 à 4,10 ppmn (Q,-J= 7 Hz, CHO O H) -1 H à 3, 85 ppm (A de AB, 1 =-17 H z; CH,2 SO) 111-à 3,55 ppm ( 13 de AB, J= 17 Hz; CH 1250) - 611 à 1,45 ppm (S, d H 3)20) 3 H à 1,20 ppm (D, J= 7 Hz, HH - RMND n' 20 (b) 111 à 8,5 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 3 H à 8 > 30 ppm (S e, e H 1) -3 H à 7,40 ppm (S e, NTH 3 1 à 6,76 ppm (S, H thiazole) 1 H à 6,0 ppm (D de D, Jl= 9 Hz,JS'24 Hz, H 17) 111 à 5,24 ppm (D, J= 13 Hz> CH 120 C 0) - 1 H à 4,92 ppm (D, J'= 4 Hz, 16) 11 à 4,84 ppm (D, J= 13 Hz, CH 20 CO)- 1 H à 4,10 ppm CM, CH-N 12) 1 à 3,97 ppm (M, CH-OH) 1 H à 3-,94 ppm (D, J= 17 Hzi CH 2 SO) IR à 3,55 ppm (D, J 17 Hz, CH 2 SO) 6 H à 1,144 ppm (S, (CH) C) 3 H à 1,14 ppm (D J= 7 Hz, CH CH). 3 2 3 RMN n' 21 (b) - ' IR à 8,5 ppm (D, J 9 Hz CONH) 3 H à 8,,40 ppm (S e, IR à 7,66 ppm (S, COXH 2) 3 H à 7,50 ppm (S e, H 3) IR à 7-,22 ppm (si CO NH 2) 11 à 6,78 ppm (S, H thiazole) IR à 6,0 ppm (D de D, J,= 9 Hz, î 2 = 4 Hze H) IR à 5,29 ppm (D, J 13 Hz, CH OCO) IR à 7 2 4,92-ppm (DJ J= 4-liz, H IR à 4 79 ppm (D, J= 13 Hz, CH OCO) 3 2 IR à 4,26 ppm (M, Cj MH 2) IR à 3,92 ppm (D, J= 17 Hz, CH 2 SO) IR à 3,52 ppm (D, J= 17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 2,71 ppm (M, CH 2 CONH 2) - 6 H à 1,144 ppm (S, (CH 3)2 C)' PM n' 22 (b): IR à 8,50 ppm (D, J= 9 Hz CONH) 3 H à 8,45 ppm (S e, H 3) 3 H à 7,45 ppm (S e, h H 3) IR à 6,78 ppm (S, H thiazole) IR à 6,0 ppm. (D de D 1 i 1 = 9 Hz J 74 Hz" H 7) IR à 5,24 ppm (D, J= 13 Hz, CH 20 CO) IR à 4,98 ppm (D, J= 4 Hz, H 6) IR à 4,82 ppm (D, J= 13 Hz, CH 20 CO) IR à 41,13 ppm (M, CPH 2) IR à 3,92 ppm (D, J 17 Hz CHSO) IR à 3,10 ppm (D J= 17 Hz, CH 2 SO) IR à 2,50 ppm (M CH 2 S) 5 R à 21 2 O ppm (M, CH 3 S et 6 H à 1 44 ppm (S, CH 2-(j F 2-S) (CH 3)2 C)' Mf N n' 23 -b): 4 H à 8, 50 ppm (M, CONH, t H 3) 3 R à 7,80 ppm (S e, *H 3) 3 H à 7,50 ppm (S e, h H 3) IR à 6,79 ppm (S, M thîazole) IR à 6,0 ppm (D de D, Jl = 9 Hz J 2 = 4 Hz, Y IR à 5,24 ppm (D, J= 13 Hz, CH 20 CO) IR à 4,97 ppm (D, J= 4 Hz IF 6-) IR à 4,82 ppm (D, J-13 Hz, CH 'O) 2 È IR à 3,97 ppm (M, CPH 2) IR à 3392 ppm (D, J= 17 Hz, CH 2 SO) IR à 3,60 ppm (D, j= 17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 2 C 75 ppm (M CH 2 NH 2) IR à 1,75 ppm (M CH 2 CH) 1111 -1340 ppm (S e 1 (CH 3)2 C' 7 C" 2)3 OE 2 NI'2)' RIM n' 24 IR à 9 ppm (S H imidazole) 3 H à 8,6 ppm (S e, h 3) IR à 835 ppm (D, J= 9 Hzi CONH) IR à 7,40 ppm (S, H 4 imidazole) 3 H à 7.,30 ppm (S e, NH 3) IR à 6,79 ppm (S, H tha-zole) IR à 6 PO ppm (D de D, Jl = 9 Hj'-j 2 = 4 Hz, H 7) IR à 5,22 ppm (D, J= 13 Hz, CH 20 CO) - IR à 4,97 ppm (D, J= 4 Hz, H 65 IR à 4,90 ppm (D, J= 13 Hz, CH 270 CO) - IR à 4,40 ppm (M, CIINH 2) IR à 3,89 ppm (D, J= 17 Hz, m 2 so-7 IR à 3 9 52 ppm (D, J= 17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 3,20 ppm (M, CH 2 CH) 6 H à 1,44 ppm (SI (CH 3)2 C)- REN n O 25 (b) 311 à 8 > 80 ppm (S e, t IH 3) 1 H à 8,50 ppm (S e, OH) IR à 8,45 ppm CD, 3 = 9 Hz, CONH) 5 HFà 7,30 ppmi CM, N H 13 et CH méta OH) 3 H à 6,180 ppm CM, Hl thiazole et CH ortho OH) 1 H à 5,98 ppm (D de D, i = Hz, J = Hz, 117) -1 H à 5,34 ppm (D), J= 13 Hz, CH OCO) I 11 à 5, 13 ppm CM, CHI-NH 2 I 11 à 6,92 ppm (D, J= 4 Hz H I Hà 4,73 ppm CD, J= 13 Hz, CH 2 OC 0) 1 à 3,76 ppm (D, J= 17 Hz, CH 2 SO) 1 H à 3,45 ppm CD, J= 17 Hz, CH 2 SO) 6 H à 1,42 ppm (S, (CC 3)2 C). R 1 MN N O 26 (b) 111 à 8,50 ppm CD, 3 = 9 Hz, CONH) 3 H à 8,40 ppm (S e, Ni H) 31 à 7,40 ppm CS e, ài H) 1 H à 6,77 ppm(S H thiazole) 17 à O ppm (De e 1 = H J 2 = 4 HH 7 -11 à 5,76 ppm C(D J= 13 Hz, CH 200)- 1 H à 4,95 ppm CD, J= 4 Hz, 116) -I 11 à 4,81 ppm CD, 3 = 13 Hz, CH 2 OCO) - IRà 4,06 ppm (il, -1 HH I à 3,95 ppm CD, J= 17 Hz, 01125) Ià 3,63 ppm (D, 3 = 17 Hz, CH 2 SO) -6 H à 1,44 ppm (S, (CH 3)2 C) 3 H à 1,36 ppm CD, 3 = 7 Hz, CH 3 H). RMN N O 27 Ca) 611 entre 6,5 et 9,5 ppm (signal large, TFA, OlLR GO 2 H NH 2) 1 H à 8,45 ppm CD> 3 = 9 Hz> CONH) IH à 6,91 ppm (S, H thiazole) 1 H à 6,02 ppm CD de D, J = 9 Hz,J 2 = Hz, H) IH à 5 f ppm (A de An, J= 3 Hz, CH 2 OCO) 1 à 5,Oî ppm(D, j 14 Hz, R 6)-I à 46 pp (n de AB, 3 = 13 Hz, CH 02 00) 1 H à 3,89 ppm CA 7 de An, 3 AB= 17 Hz, CH 2 SO) 1 H à 3,61 ppm (B de AB, JAB 717 Hz, CH 250) 6 H a 1,45 ppm (SCGH)2 CON) 6 H à 1,25 ppm (S, (H)CO) 1 U'I N O 2-8 (a): 8 H entre 6,5 et 9 ppm (signal élargi, MSH 2, G H 01 'TFA) I 11 à 8,35 ppm CD, J-9 Hz, CONH 111 à 6,80 ppm (S, Ir-thiazole) -111 à 6,0 ppm CD de D, J = Hz, = 4 Hz, 17) 1 H à 5,15 ppm (A de AB, JAB= 13 Hz, 0 C 120 C 0) 1 H à 5,0 ppmn CD, 34 Hz, 116) 111 à 4, 65 ppm (B de AB, AJ 13 Hz, CH 20 C 0) -HRà 3,95 ppi de AB, JA= 17 Hz, -H 50I 1 Hà 3,65 ppm (n de AB, JA = 17 Hz, 020)-211 à 2,80 ppm (M, CHNH) 211 à 2,135 ppm CM, CH 2 C 0) 10 H à 1 45 RMN 2 N O 29 Ca)- 8 H entre 6 et 9 ppm (signal large, TFA, NH 2, C 0211) 11 à 8,42 ppm CD, 3 =-9 Hz, CONH) 111 à 6,85 ppm (S, H thiîazole) 1 à 6,05 ppm CD de D, J = Hz, J = Hz, 117) 111 à 5,30 ppm (A de AB, 3 = 13 Hz, CH 20 CO) 1 H à 5,05 ppm (DI J= 4 Hz, li 6) 1 H à 4,68 ppm (B de AB, 3 AB= 13 Hz, CH 20 C 0) l H à 4,0 ppm (A de AB, 3 AB= 17 Hz, CH 250)- 1 H à 3,65 ppm (B de AB, JAB= 17 Hz, CH 2 SQ) 8 H à 1,75 ppm-(MI H, cyclopentane) 6 H à 1,45 ppm (S, (C 32) RMN n'303 (a): 8 H entre 7 et 10 ppm (signal large, TFA, NH 2, C 2) 1 H à 8,50 ppm (D, J= 9 Hz, C O NH) 1 H à 6,92 ppm (S, H thiazole) 1 H à 6,110 ppm (D de Dl, J 1 = 9 Hz, J 2 = 4 Hz, H 7) l H à 5,35 ppm (A de AB, J= 13 Hz, C 20 C 0) 1 H à 5,0 ppm (D, J= 4 Hz, H 6) IH à 4,75 ppm (B de AH, J= 13 Hz, CH O C 0) 1 H à 4,0 ppm (A de AB 1 JAB 17 Hz CH 2 SO) 1 H à 3,70 ppm (Fde AB, JAB 17 Hz, CH 250) 16 H entre 1 et-2,13 ppma (MI (CH 3)2 C et cyclohexane). RMU no 31 (a) 9 H entre 8 et 10 ppm (signal large, NH 2, O LH, C 02 H TFA) 1 H à 8,155 ppm (D, J= 9 Hz, CONU) 2 H à 7,i lppm (D-, J= 8 Hz, H méta OH) OH à 6,90 ppm (S, Il thiazole) 2 H à 6,80 ppm (DI J= 8 Hz, H ortho, OH) 1 H à 6,10 ppm (D de D, J 1 = 9 Hz, J = 4 Hz, H) I H à 5,80 ppm (A de AB, J= 13 Hz;, CH 2000) 1 H à 5,05 ppm (DI Jo-4 Hz, H 6) 1 H à 4,80 ppm (B de AB, J 1 3 Hz, CH 2 OCO) 1 H à 4,30 ppm (M,-CHNH 2) 2 H à 3,70 ppm (MI CH 2 SO) -2 H à 3,0 ppm (MI CH 2 C 6 H 4 OH 6 H à 1,46 ppm (S, (CH 32 Y RIU 4 N N O 32 (a)- HI entre 6,5 et 9,5 ppm (signal large, N 2 CO H, TFA) IH à 8,40 ppm MDI 39 Hz,3 COEKH) 1 H à 6,85 ppm-(S, iithiazole) 1 H à 6,05 ppin(Dde D, J= 9 Hz, 3 = 4 Hz, H 7 Hà 53 pm(Ad AB, 3 AB= 13 Hz, CH 2 OCO) 1 H à 5 PO ppxn (De 3 = 4 Hz H 6) IH à 15 (H de AB, JAB= 1-37 Hz, CH 2000 O) 1 H à-4,20 ppmn (M, CHINH 2 2 H à 3,80 ppm (NI CH 2 SO) -2 H à 2,I 95 ppm (MI CH 21 NIH 2) 2 H à 2,20 ppm (MI CH 2 CH NH) 6 H à 1,45 ppm (S, (CH 32) RMIZ N 7033 (b) 3 H à 8,60 ppri (S e, H)-1 H à 8,44 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 1 H à 6,78 ppm (S, H thiazole) -1 H à 6,0 ppm (D de D, J= 9 Hz, J,= 4 Hz, H 7) 1 H à 5,16 ppm ( 2 D, J= 13 Hz, CH 20 C 0)* 1 H à 4,97 ppm (DI J= 4 Hz, H 6) 1 H à 4,6 pm(D = 3 HCH 2 CO) I H à 3,192 ppm (D, 3 = 17 Hz, CH 2 SO) 1 H à 3,56 ppui (DJ 17 Hz, CH 2 SO) 5 H entre 2,5 et 3,5 ppm (M, CH 2 N et CHCO 2) 411 entre 1,75 et 2,0 ppm (M, (CH 2)2 CH 2 N) 67 Hà 1,44 ppm (S, (CH 3)2 C). RMN no 34 (b) 311 à 8,50 pprn (S,0 e, ih 3) 1 H à 8,44 ppm (DI J= 9 Hz, CONH) -53 H à 7,80 ppm (S e,, t OH 3) =-3 H à 7,30 ppm (S-e, * 3) -1 H à 6,78 ppm (s I H thiazole) -l H à 6,10 ppm (D de D, J 3379 HZ, J 2 = 4 Hz, HZ)- 111 à 5,26 ppm (DI, 313 Hz, CH 12 OCO) 1 H à 4,97 ppm (DI, J= 4 Hz, H 6)MH à 4,84 ppm (D, 3 = 13 Hz, O H 20 C 0) H à 4,08 ppm (DI 0110 2) IH à 3, 94 ppm (D 3, 3 = 37 Hz, Cr H 250) H à 3 56 ppm (D 3, J= 17 Hz, CH 2 SO)2 H à 2,80 ppm (M, CHH) 4,0 pm (CH ( 01)20 H 2 611 Hà 1,44 ppm (S, (C 113)20). EM 4 N O 35 (b) 111 à 8,37 ppm (D 3 J= 9 Hz, OCONH) -3 H à 7,90 (S e, NH) 311 à 7,20 pp (S.e,q H 3) 111 à 6,76 ppmn (S, Hl thiazole) M 1 à 6,0 ppm ( 13 de 13, 3 19 Hz, J 24 Hzj H 7 111 à 5 J 16 pm DIJ 1 Hz, CH 12000) -IH à 4, 97 ppm (DI 3 = 4 Hz H IHà 46 pp D 11) z,C 20 C)-1 3,92 ppm (DI, J= 17 Hz, O CH 250) IH à 3,58 ppm (DI, J= 17 Hiz, CH 25 O) MHà 3,50 ppm (MI Ch 1 NH 2 2 H à 256 ppm (MI CH 2 CHNH 2) -6 H à 1,44 ppm (S, ( 0113)0 311 à 1,16 ppm ( 13, J= 6 Hz, CH C O H). RM no 36 (b) îHMà 8,944 ppm (DI J= 9 Hz, CONH) 311 à 7,95 ppm (S e, )-3 7,50 ppm (S e, &i H) M à 67 ppirn S H thiazole) 11 H à 6,0 ppm (D de Di, J = 9 Hz, J 2 = Hz 117 MH à 5,20 ppm ( 213, J= 13 Hz, CH 12000) " - 111 à 4,95 ppm (M, H 16) i-à 4,62 ppm ( 213, 3 =-13 Hz, CH 2 c O 1) H à 3,94 ppm (DI, 337 Hz, CH 2 SO) 111 à 3,58 ppm (D 3, 33 7 Hz, C 11250)- 311 à 3,0 ppm (M O LH 002) 211 à 2,75 ppm ( 11 CH 2 NH 2 > 611 à 1,44 ppm (MI (C 113 > 20 C) 3 H à 1,3 0 ppm (DI, 37 Hz, CH 3 CH). MIN no 37 -(b) 411 à 8,45 ppm (MI, H _j HOHHà 793 p M aromatiques) - IH 1 à 617 e 8 ppm (S, ii thiazole) 1 à 6,0 ppm (MI, H 1, H 11 à 5,05 ppm ( 21, J= 13 Hz, CH 2 00)* IH 1 à 4,94 ppm ( 213, J= 4 Hz, H 6 -IH à 4, 60 ppm (MI 011-NH 2) -111 à 3,66 ppm ( 213, 3 = 17 Hz, CH 2 SO)* -IH 1 à 3, 40 ppm ( 213, 3 = 17 Hz, CH SO)* 211 à 3,0 ppm (M, C 2 1 1,44 ppm (S, (C 113)20 C). R 1 i If N N O 38 (b)- IH à 8,40 ppm (DI, 39 Hz, CONH) 311 à 7,74 ppm (S e, H) 3 H à 7,40 ppm (S e, & 3) 1 H à 6,81 ppm (SI H thiazole) l-Hâ 6,0 ppm (D de D, J 1 = 9 Hz,3 i = 4 Hz, 117) M 1 à 5,13 ppm (DI, 3 = 13 Hz, 0112000)- 1 H à 497 ppm(OP J= 4 Hz, 64 1 H à 4,63 ppm (DI 3 = 13 Hz, CH 20 C 0)- 1 H à 3,90 ppm (D, J= 17 Hz, CH 2 SO) IH à 3,55 ppm (D, 3 = 17 Hz-, CH SO) 1 H à 3,16 ppm (,CN 2 2 H à 2,40 ppm (MI H Co 17 H à 1,77 ppm (M -H -HH 1 H à 1,61 ppm (M, CH 2 CHH) 6 H à 1,44 ppm ( 2 S, (CH 32 C 1 H à 1,1 ppm (D, J= 7 Hz, CH 3 -CH). RMN n' 39 (a) 7 H entre 7 et 9 ppm (NIO, NH V C 0211, TF) 1 H 1 à 8,50 ppm (DI J 39 Hz, CONH) 1 H à 6,90 ppm (S, H thiazole) 1 H à 6,05 ppm (D de D, il= Hz, J,= 4 Hz, H 7 I H à 5,15 ppm (A de AB, J= 13 Hz, CH 2 000) - l H à 5,O ppm(DI 4 Hz H)6 1 H à 4,70 ppm (B de AB, 3 = 13 Hz CH 20 C 0) 1 H à 3,95 ppm (A de AB, 3 AB= 17 Hz, CH S) 1 H à 3,65 ppm 2 B 25 (-Bde AB, JAB 17 zq CH 2 SO) 2 H à 2,90 ppm (M, CH 2 NH) 3 H à 2.,45 ppm (D, 3 = 6 Hz, CH 31 ff) 2 H à 2,4 ppm (MI CH 200 O) -2 H à 1,70 ppra (M, CH 2 CH 2 CH 27 6 H à 1,42 ppm(S(H 3 C) REN n'04 (a): 7 H entre 7 et 9,J 5 ppm (NH N Co H TFA) 1 H à 8,46 ppm (DI J= 9 Hz, 2 ' -%, 2-' CONU) IH à 6,90 ppm (S-, Rthiazole) 1 a à 6,05 ppm (D de D, J,= Hz, J = Hz, H 7) 1 H à 5,15 ppm (A de AB, A 3 A= 13 Hz, CH 2 000)- IH à 5 O ppm (D, 3 = 4 Hz, H 6) 1 H 1 â 4,70 ppm (B de AB, 3 AB= 13 Hz, CH 2000) 1 H à 3,90 ppm (A Kde AB, JAB= 1 Hz, CH 2 SQ) 1 H à 3,65 ppm (- Bde AB, JAB= 17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 2,75 ppm (M-,CH 2 NIH CH 3) 5 H à 2,45 ppm (M, CH 3 NH et c H 2 C 0) I 10 à 1,45 ppm (Se Z, (CH 3)2 C et 2 H (C 12) 2 CH 2) RMN n' 41 (b) 3 H à 9,0 O ppm (S e, à 3) 1 H à 8,44 ppm (D, 3-9 Hz, CONH) -2 H à 7,30 ppm (s e, H 2) 1 H à 6,78 ppm (SI H thiazole) 1 H à 6,0 ppm (D de D, J 1 = 9 Hz, J 2 = 4 Hz, H) 1 H à 5,34 ppm (DI 3 =-13 Hz, CH 20 co) - 1 H à 4,96 ppm (DI 3-4 Hz, H) 1 H à 4,80 ppm (DI 3 =-13 Hz, CH 2000) - 2 H à 4,45 ppm (M, CHOH et ECOC 02)1 H à 3,96 ppm (D, 3 =-17 Hz, 01 H 250) - 1 H à 3,57 ppm (DI 3 =_ 17 Hz, CH 2 SO) I Rl à 3,30 ppm (M, CH 2 N pyrroli- dine) 1 H à 3,05 pprn (M 4, CLH 2 NM pyrrolidine) 2 H à 2,10 ppm (MI, CH 2 CH-OH pyrrolidine) 6 Hî à 1,44 ppm (SI (CH 3)2 CX' RMN_ N O 42 (a) 8 H entre 6 et 9 ppm (signal diargi, NH 2 TFA, OH 021 -1 8,47 ppm (DI 3 = 9 Hz, CONlH) 1 H à 6,90 ppm (S, H thiazole) 1 H à 6,15 ppm (D de D, i = Hz J 2 = 4 Hz H 7) 1 H à 5,35 ppm (AB, 3 AB= 13 Hz, CH 20 C 0) l H à 5,0 ppm (D, 3 = 4 Hz, HR 6) 1 H à 4,85 ppm ( de AB, JAB 13 Hz, CH 20 CO) 4 H à 3, 95 ppm (M, CH 2 SO et CHOU et q'-H 2) 6 H à 1,45 pp-S C 3)2 C 3 H à 1,20 ppm-(, J= 7 Hz, CH 3 CHOEI). RE 2 N O 43 (b) 1 H à 8 > 47 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 3 H à 7,5 ppm (s e > NU 2 TFA)- 1 U à 7,1 ppm (T, J= 7 Hz, H méta OU) 1 HI à 6,82 ppm (se ïthiazole)- 2 H 1 à 6,76 ppm (M 1 H ortho et para OR) 1 H à 6 >,65 ppm ( 1 M, H ortho et para OH) 1 H à 5,97 ppm (D de De J = 9 Hz J 2 = 4 HH 7 ià ,119 ppm ( 2 D, J= 13 Hz, CH 120 C 0) 1 H à -5,0 ppm (D, J= 4 Hz, H 6)- 1 H à 4,97 ppm ( 2 D, J= 6 Hz, CHOU)* 1 H à 4,63 ppm ( 2 D, J= 13-Hz, CH 2 00 00) 1 H à 3,70 ppm ( 2 D, J= 17 Hz, CH 2 SO) 1 H à 3,340 ppm ( 2 D,1 J* 17 Hz, CH 2 SO)* 6 H à 1,944 ppm (S,7 CH 3)2 C). R 3 EN N O 44 (b) 1 H à 8,145 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 5 H à 7,27 ppm, (M, H aromatiques) - 1 H à 6,184 ppm (S, H thiazole) 1 H à 5,96 ppm (M, U 7) 1 H à 5,16 ppm, ( 2 D, J= 13 Hz, CH 2 OCOY*I H à 4,9p M 6 1 6 p ( 2 D, J= 13 Hz, CU 2000 O) -1 H à 4,25 ppm (M, CHOH) I H à_ 3,67 ppm (D, J= 17 Hz, CH;SO) IR 1 à 3, 46 ppm ( 2 D, J= 17 Hz, CH 2 SO)* 2 H à 2,06 ppm 265 6 H à 1 2 ppm ( 2 S, 32 RMN N 045 (b;): 1 H à 8,50 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 3 H à 8,35 ppm (S e, &H 3) 2 H à 7,94 ppm (D, J 8 S Hz, H ortho CO) -2 H à 7,55 ppm (D, J= 8 Hz, H méta C 0) 1 H à 6,84 ppm (S, H thiazole) 1 H à 6,0 ppm (D de D, l 9 Hz> J 2 = 4 HH 1 H à 5, 44 ppm (D, J= 13 Hz, CH 20 CO) 1 H à 4,99 ppm (D, J= 4 Hi,-H 6) -1 à 4,86 ppm CD, J= 13 Hz, CH 2 OO 3 H à 41 ppm CM, CH 2 NU 2, CH 2 SO) 'à 37pm(e J 1 z H 25 O 6 H à 1,44 ppm ( 2 S, (CH 3)2 C). RMN N O 46 (b) 1 H à 8,50 ppm (D, J= 9 Hz CONH) -3 H à 7,50 ppm (S très large, *H 3) - 1 H à 6,84 ppm (S, H thiazole) 1 H à 6,0 ppm CD de D, J 1 = 9 HZ, J 2 = Hz, H 17) 1 H à 5,,75 ppm CD, J= 13 Hz, CH 20 OC 0) 1 H à 4,198 ppm (M H 6 H à 4,62 ppm (D, J= 13 Hz, CH 2000) -: l U à 4,0 ppm CM 1, O HOH)- 1 H à 3,89 ppm CD; J= 17 Hz, CH 250) l H à 3,57 ppm (D, J-l 7 Hz, 0112 S) 1 H à 3,57 ppm (D, JI-17 Hz, CH 250) 1 H à 1,71 ppm (M, CH(CH 3)2) 8 H à 1,44 ppm CM, (CH 3)2 C 6 et CH 2 CHOR) 6 H à 0,84 ppm- Cm, (c 113)2 CH). 31. Rb IN N O 47 (b) 3 H entre 7 et 8 ppm (Na 2, TFA) 1 H à 8,45 ppm (D, J= 9 Hz, CONH)- H à 7,40 ppm (M, H aromatiques) 1 H à 6,73 'pm (S, H thiazole) 1 H à 6 > 0 ppm (D de D, Jî= 9 Hz, J 2 = 4 Hz, R 7) l 1 H à 5,20 ppm C 2 D, J= 13 Hz, CH 2 OCO)* 1 H à 4,95 ppm (D, J= 4 Hz, H 6 1 H à 4,63 ppmu ( 2 D, J= 13 Hz, C'200)* 1 H à 3,75 ppm (D, J= 17 Hz, CH 2 SO) 1 H à 3,40 ppm (,J= 17 Hz, CH 2 SQ) 3 H à 1,60 ppm (S, CH 3 COH) 6 H à 1,44 ppni (s, (CH 3)2 C) Ri M n' 48 (b) IEI 1 à 8,50 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 311 à 7,55 ppm (S e, a-) 1 H à 6,82 ppm (S, H thiazole) 111 à 5,96 ppm (D de D, Ji= 9 Hz-, J 4 Hz, H 7) l à 5,16 ppm (D, J= 13 Hz, CH 000 O) 11 H à 4,95 ppm (D, J= 4 Hz, H -) IH à 4,59 ppm CD, J= 13 Hz, CH 000) 1 H à 3,89 ppm (A de AB, J- 17 Hz, CH 250) 1 H à 3,55 ppmu CB-e AB, J= 17 Hz, CH 250) -6 H à 1 > 45 ppm (S, (CH 3)2 C 02 H) 6 H entre 1,25 ppm et 1,60 ppln 9 H P M, CH 2 CH 2) 21 à 1,05 ppm (M, f CH 2 CH 2) 6 H à 0,79 ppmn 22 Y CT, J= 7 Hz, CH 3 CH 2) Rffl no 49 Ca> 311 à 9,30 ppm (S e, 3 11 11 à 8,55 ppm (D, J= 9 Hz, Ca NE) 3 H à 8,05 ppm (S e, i H) -1 H à 6,92 ppm (S, H thiazole) 1 H à 6,05 ppru (D de D, Ji=o 9 Hz> J 2 4 Hz, H) IH 11 à 5,30 ppm CA de AB, 3 A 13 Hz, CHOC 0) 111 à 5,05 ppm CD, J= 4 "Hz, H) 111 à 4, 70 ppm CE de AB, J = 13 Hz, CH 90 CO) 111 à 3,95 ppm, (A-de AB, J AB= 17 Hz, CH 2 O 1 H à AB > 22 3,65 ppmn (B d Fe AB' 3 AB= 17 Hz, CH 2 SQ> 2 H à 3 > 0 ppm, (S e, CH 2 NH 2) - 6 H à 1,45 ppm (S, (CH 3)2 C-ON) 6 R à 1,1 ppm (S, (CH 3)2 002 CH 12). RNND N O 50 (b) 8 Hq entre 6 et 9 pprn (signal large, CO H 21 TFA, N Hl 2 IH à 8,50 ppm CD, J= 9 Hz, CONE) 1 H à 6,90 ppm (S, H thiazole> I H à 6,0 ppm (D d DJ 1 = Hz J 2 = Hz H 1 H à 5,15 ppm (D, J= 13 Hz, CH 12000) 1 H à 5,0 pprn (D, J= 4 Hz, H 6) 1 H à 4,58 ppm CD, J= 13 Hz, CH 200) - 1 H à 3,9 ppm CD, J= 17 Hz, CH 250) 111 à 3,54 ppm CD, J= 17 Hz-, CH 25 O) 2 H à 2,6 ppm (M, Ci NE 2) 111 à 2,25 ppm (T, J= 12 Hz, CH 002) -4 H à 1, 84 ppm CM, CH 2 CH 00) 611 à 1,45 ppm (S, (CH 3 > 2 C) 3 H à 1,25 ppm CM, CHCH 2 Nii 2 e-t CH 2 011011 NE) 211 à 0, 95 ppm (M, CH 20 CH 011 NE 2) RIM 1 N O 51 (b) 1 H à 8,37 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 311 à 7,90 ppm (S e, H 3 3 H à 7,40 ppm (S e, N+e 3 I H à 6, 79 ppm (S, H thiazole) 1 à 6, 0 ppm (D de D J = 9 Hz, j,4 Hz, HL) 1 H à 5,11 ppm ( 2 D, J= 13 Hz, CH OCO)* IH à 4,98 ppm (D, 3 = 4 Hz, H 6)-H à 4,61 ppm C 2 D, J= 13 Hz, CH 2 OCO) 1 H à 3,90 ppm CD, J= 17 Hz, CH 250) LH à 3,59 ppm (D, J= 17 Hz, CH 25 O)- 1 H à 3,0 ppmn (S e, CHNLH 2) -1 l H à 2,40 ppm (M, CH_ 2 1 H à 2 i p (M 4, CH CHNH) 3 H à 1,80 ppm ( CH, CHNH) 6 H à 1,44 ppmi ( 2 S (C 1-H 3)2 C) 4 H entre 1 et 1,5 ppm (M,CH 2-0 Ci 12-CH-CO 2). * R 4 N no 52 -(b) 1 H à 8,5 ppm CD, 3 = 9 Hz, CONH) 6 H entre 7 et 8 ppm (signal large, NIL,,c TFA) 1 H à 6,81 ppm (S, Hl thiazole) 1 H à 6,0 ppm (D de D, % 7 = 9 Hz, J 2 = Hz,_H) 1 H à 5,15 ppm ( 2 D, J= 13 Hz,CH 2 c) 1 H 50 pm DJ-4 Hz H 6 I à 4,63 ppm M 2, J= 13 Hz, CH 20)*- 1 H à 3,89 ppm CD, J= 17 Hz, CH 2 SO)/ * 1 H à 3,56 ppm (D, 3 = 17 Hz, CH 2 so)- 2 H à 2,77 ppm ( 14, CH 2 NH 2) 1 H à 2,52 ppm (M, CHC 02) 1 H à I,84 ppm (M 4, CH 2 CH) 1 H à 17,56 ppm CM, CH 2 CH) 611 à 1,44 ppm (S, (CH 3 > 2 C)- 3 H à 1,06 ppm CD, 3 = 7 Hz, CH CH)-. RMN no 53 (b) 7 H entre 6 et 9 ppm (signal large, OR{ TFA, NH 2 C Oi H)-1 H Opp CD, J= 9 Hz, CONI-1) 2 H à 7,13 ppm CD, 3 = 8 Hz, H méta OH) 1 H à 6,82 ppm (S, H thiazole) 2 H à 6,70 ppm CD, 3 = 8 Hz, H ortho OH) - 1 Hà 5,97 ppm CD de D, J 1 = 9 Hz, 2 = 4 Hz, H 7) 1 H à 5,15 ppm C 2 D, 3 = 13 Hz, CH 2 OCO) 2 H à 4,97 ppmu (M 4, H 6 et 7 CHOH) 1 H à 4,60 ppm ( 2 D, 3 = 13 Hz, CH 2000)* 1 H à-3,75 pp-n C 2 D, J= 17 Hz, CH 2 SO)' 1 H à 3,45 ppm C 2 D, 3 =:-17 Hz, CH 2 SO)6 Hà 145 pm(,CH) Rn' no 54 (a) 1 H à 8,45 ppm CD, 3 = 9 Hz, C O NH) 8 H à 7,3-0 ppm CS e, +LH I CO 2 R)- 1 H à 6,80 ppm S, H thiazole) 1 H à 6,0 ppm CM, H 7) 1 l Hà 5,20 ppm CA de AB, 3 AB= 13 Hz, CH 12000) 1,H à 4,90 ppm C(B-e AB, 3 AB= 13 Hz, Cli 000) -I 1 H à 4,90 ppm (D, 3 = 4 Hz, H 1 3 H à 3,80 ppm CM, CH 50, 2 '6 2 ' Ci HM) 111 à 2,00 ppm CM, CH(CH)2) 6 H à 1,45 ppm (S, (CH 3 YIC) - 6 H à 0,95 ppm C 2 D, 3 = 7 Hz, (CH 3)2 CH). RMN n O 55 (a) 2 H à 8,50 ppm e t 2 I à 8,45 ppm CD, J= 9 Hz, CONH) 3 H à 7,30 ppm S e, H 3 1 H à 6,80 ppm (S, H thiazole) I 1 à 6,0 ppm CM, H 7) l IHà 5 S ppm (A de AB, 3 B= 13 Hz, CH 2000)-l H à 4,96 ppm CD, T 54 Hz, H 6) 1 Hi à 4,65 ppm (B de AB, 13 Hz-, CH 2 OCO) 1 H à 3,90 ppm (A de AB, J= 17 Hz, CH 2 SO) -1 H 1 à 3,65 ppm -(B de AB, J= 17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 3,00 ppm (M, CH 2 Ni) -5 H à 2,750 ppm (M' " H CH 2 C 2 6-Hà 1,42 ppm (S, (CH) C). RIF N O 56 (a) 7 H à 9,4 ppm (S e, i 3 à j 62 ' C 02 M) 1 H à 8,45 ppm (D, J 39 Hz, CONH) 1 H à 6,85 ppm(S, li-thiazole) 1 H à 6,00 ppm (M, H 7 1 à 5,00 ppm CD, J= 4 Hz, H) -1 H à (A de AB, JA = 13 Hz, CH 2 OCO) - l à 4,65 ppm (B de AR, jÀ 13 Hz, CH 2 OCO) 11 à 3,85 ppm (A de AB, 3 AB1 Hz CH S) AB JAB 17 Hz CH 2 S H I à 3,60 ppm (B-de AB, 3 AB= 17 Hz, CH 2 SO) 4 H à 7 2,85 ppm CM, CH-2 NHCH 2) 2 H à 2,40 ppm CM, CH 2 O 2 H à 1-, 80 ppm CM, CH 2 CH 2 CH 2 NH) 6 H à 1,45 ppm (S, (CH 3)2 C) 3 Hà 10 pm CT, J= 7 Hz, CH CH Nil). 3 2 RMN N O 57 (a) 2 H à 8,50 p-pm (S e, *a 2 1 à 8,40 ppm CD, J= 9 Hz, CONH) 3 H à 7,00 ppm (S e, *H 3) 1 H à 6,76 ppm (S, H thiazole) 1 H à 5, 95 ppm CM, H 7) 1 à 5,10 ppm (A de AB, JAB= 13 Hz, CH 2000) 1 H à 5,0 P Pm: DJ 4 Hz H 6)1 HIRà 465 pm(Bde AB, J 13 Hz, CHOCO) IH à 3,85 ppm (A de AB, 3 AB = 17 Hz, CH 2 SO) 1 H à 3,50 pp-m, B de AB, JA e= 17 Hz, CH 2 SQ) 1 H à 3,30 pprm(M, CHNH) 5 H à 2,45 ppm CM, CH N El et CH O) 2 H à 1,80 ppm CM, CH 2 CH 2 çO) 6 H à 1,45 ppm 3 20 2 (S, (CH 3)2 C) 3 H à 1,10 ppm CD, J-7 Hz, CHJCH). RMN N O 58 Ca) 1 H à 8,40 pprn (D, 3 = 9-Hz CONH) 7 H à 7,80 ppm (S e, *II 3 i OE C 02 H) 1 H à 6,80 ppm (S, H thiazole) 1 H à 6,00 ppm CM, H'7) 1 H à 5,00 ppm (M, H I 1à 5,00 ppm (A de AB, = 13 Hz H CO 6 'AR H 2 C) H à 4, 65 ppm (B de AB, JAB 13 Hz, CH 2 000) 1 H à 3,85 ppm CA de AB, A 17 Hz, CH 2 SO) 1 H à 3,55 ppm (B de AB, A 17 Hz, CH S> 2 H à 2,80 ppm CM, CH 2 NH) 5 H à 2,40 ppm (M, CH 3 NH, CH 2 Co 2) 2 H à 1,45 ppm (S.e, (CH) éCet CH (CH 232 CHNH). Rb T 1 no 59 (a) 3 H à 8,70 Oppm (S e, t H 3 -1 H à 8,40 ppm (D, J-9 Hz, CONH) 5 H à 7,30 ppm (S e, H aroat-iques) 2 H à 6,80 ppm CS e, IH 2) 1 H à 6,,75 ppm (S, H thiazole) 1 H à 5,90 ppm (M 4,H 7) 311 à 4,90 ppm CH CH 2 (M, CH 2000 > 10 entre 1,8 et 4,0 ppm (M, CH 2 SO, CHH, E - 6 H à 1,_ 42 pprn (S, (CH 3) C) 2 2 RI'IN N O 60 (b) 1 H à 8,75 ppm (D, J= 9 Hz, 001 N 1) 1 H à 8,60 ppm CS e, *H 2 1 H à 8,40 ppm CS e, l H 2) 3 H à 7,30 ppm (S e, il 3) 1 H à -7 ppm (S, H thiazole) _l H à 5,91 ppm (Dde D, Ji= 9 Hz, 32 = 4 Hz, H 7) - 1 H à 5,13 ppm (D, J= 13 Hz, CH 2 OCO) 1 H à 4,95 ppm CD, J= 4 Hz, H 6) 1 H à 4,61 ppm (D, J= 13 Hz, CH 2 000) 2 H à 4,55 ppm (S, CH 2 ON) -1 H à 3, 84 ppm (A de AB, JAB= 17 Hz, CH 2 0)1 H,5 pm 7 Bd B 3 AB= 17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 3,20 ppm (M-, CH 2 NH) 2 H à 2,90 ppm CM, CH 2 NE) 1 H à 2,64 ppm (M, CHCO 2) -2 H à 1,95 ppm CM, CH 2 Cu 2 NH) 2 H à 1,66 ppm (M,CH 2 CH NR). UMN N O 61 (b) 1 H à 8,75 ppm CD, J= 9 Hz, CONH) 1 H à 8,60 ppm (S e, th 2 1 H à 8,4 pp (se cà,2) Hà 7,30 ppm CS e, & 3) 1 H à 6,78 ppm- (S, H thiazole) 1 H à 5,94 ppm CD de D, Jf= 9 Hz, J 2 = 4 Hz, H 7 I H à 5,13 ppm CD, J-13 Hz, CH 000 O) 1 H à 4,95 ppm CD, J= 4 Hz, H I H à 4,61 ppm CD, J= 13 Hz, CH 2 OC 0)I,0 pm( e AJ 1 z CH 250) 1 H à 3,55 ppm (B de AB, J= 17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 3, 20 ppm CM 1, CH 2 NH) 2 H à 2, 90 ppm CM, CH 2 NH) -1 H à 2,64 ppm (M,CHCO) 4 H XCH O à 2,40 ppm CM, C Hi C 02 H) 6 H entre 1,5 et 2 ppm (CH 2, H -CH lCO H -2 2 2 et CH 2-CH 2 NH). RMN N O 62 (b) 1 H à 8,79 ppm CD,J= 9 Hz, CONH) 3 H à 8,30 ppm (S e, *H 3 2 H à 7,97 ppm CD, J= 8 Hz, H ortho 00) 2 H à 7,55 ppm CD, J 8;U Hz, H méta C 0) - 3 H à 7,30 ppm (S e, 3) H à 6,84 ppm CSH thiazoe)-l H à ,92 pprn CD de D, Ji= TH 2, J 2 = 4 Hz, H 7) 1 H à 5,40 ppm CD, J= 13 Hz, CH 12000) 1 H à 4, 95 ppm CD, J-4 Hz, H 6)_ 1 H à 4,84 ppm CD, J= 13 Hz, CH 2 OC 0) 2 H à 4, 56 ppm (S, CH 2 ON) 1 H à 4,08 ppm CM, CH 2 N 11)2-11 à 47,00 ppm (A de AB, A 17 Hz, CHS 1 H à 3,71 ppm CE de AB, JAB = 17 Hz, CH 25 O). 2546520-' RMN N O 63 (b) IH 1 à 8,75 ppm (D, J= 9 Hz, C O NH) 3 H à 8,30 ppm (S e mi) 2 H à 7,95 ppm CD, J= 8 Hz, H ortho CO) 2 H à 7,35 ppm (D, J= 8 Hz, H méta CO)- 311 à 7,30 ppmn (S e,, *H 3) 1 H à 6,78 ppm (S R thiazole) 1 H à 5,95 ppm (D de D, J 7 1 =-z;J Hz, 117 1 H à 4,44 ppm CD, J= 13 Hz, CH 2 OCO) 1 H à 4,98 ppm CD, J= 4 Hz H 6) -I,1 pm(,J 1 z CH 2 000) 1 H à 4,10 ppm (S e, CH 2 NH 2 T IH à 4,05 ppm (A de AB, JAB= 17 Hz, CH 2 SO> 1 H à 3,71 ppm (B de AB, 3 AB= 17 Hz, CH 2 SO) 411 à -C 2)015 ( CH 10 2,40 ppm CM, CH 2 C) 2 H à,8 ppm C, CH 2 2 H 2 2 C 2 2 H RMN 2 N O 64 (b) 1 H à 8,75 ppm CD, J= 9 Hz> CONH) 3 H à 7,70 ppm (S e hi\i 3 3 H à 7,30 ppmn (S e, H 3) 1 H à 6,82 ppm (,H thiazole) i H 590 ppm CD de D, J 1 = 9 Hz, J 2 = Hz> 17) I 111 à 5,10 ppm CD, J-13 Hz, CH 2 OCO) 1 H à 4,95 ppm CD, J= 4 Hz, H 6) 111 à 4,56 ppm CD, J= 13 Hz, CR OCO)- 2 H à 4,53 ppm (S, CH 2 ON) 1 H à 3,84 ppm (A de AB, JAB= 17 Hz, CH 2 s O) IH à 3,55 PPM (B de AB> JAB= 17 Hz, CH 250) 2 H à 2,76 ppm CCH 2 NH 2 2 H à 2 > 40 ppm CM> CH 2 CO 2) 2 H à 1 > 72 ppm (m, ci 12 CH 2 CH 2 Ni L 2) RM 4 N no 65 (b) 1 H à 8 > 75 ppmn (D> J-9 Hz, CONH) 3 R à 7,75 ppm C Se, *H 3) 3 H à 7,25 ppm (S e, +NHR 3) 1 IH à 6,77 ppm (S, H thiazole) 1 Hà 5,94 ppm CD de D, J = Hz, J 2 = 4 Hz> 117) 1 H à 5,11 ppm CD> J= 13 Hz, CH 2000)- 1 là 4,95 ppm CD> J= 4 Hz> 6 H -IH à 4,63 pprn CD> J= 13 Hz CHôo IH à 3, 89 ppm CA de AB, J* 17 Hz> CH 2 SO) 1 H à 3,55 ppm (B de AB, 3 = 17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 2,78 ppm CM> CH 2 NR 2) 6 H à 2,40 ppm OmciC,CHO 4 H à 1 > 85 ppm CM, H A H 2 > J= 9 Hz, CONH) 311 à 7 > 60 ppm (S e, til H 3) 3 H à 7 > 30 ppm (S e, i H) 1 H à 6,82 ppm (S, H thiazole) f Hà 5,87 ppm CD de D, J = Hz> J 2 = 4 Hz, H 17) IH 1 à 5 > 61 ppnl CD, 3 = 13 Hz, CH 2000)- 1 H à 4,92 ppm (D, 3 = 4 Hz, H 6) 111 à 4,58 ppm CD, 3 = 13 Hz, CH 2000) - 2 H à 4,57 ppm CS CH 2 ON) -1 H à 3,81 ppm CA de AB, J= 13 Hz, CR 2 SO)- 1 Hà 3,55 ppm (B déA, 3 = 13 Hz> 2 ESO 211 à 2,75 ppmn CM, 2 -I 2) 2 H à 2, 3 lppm CM, CH 200 -4 H à 1, 50 ppm CM> CR 2 C(CH 2 2 CH 2 N). RID; N O 67 (b) 1 H à 8, 75 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 3 H à 7 > 70 ppm (S e, ia 3 3 H à 7,30 ppm (S e, 1 NH 3 -11 à 6,78 ppm (S, H thiazole) l-Hà 5,92 ppm >Dd 19 Hz '2 = 4 Hz, H) 1 H à 5,13 ppm CD, J= 13 Hz, CH 2000)- 1 H à 4, 95 ppmn CD, J= 4 Hz, H 16) 1 IH à 4,58 ppm (D, J= 13 Hz, CH 2001 H à 3,86 ppm (A de AB, J= 17 Hz, CH 2 SO) 1 H à 3,55 ppm (E de AR, J= 17 Hz, CH 2 SO) 211 à 2,74 ppm (TI, CH 2 NH 2) 6 H à 2,40 ppm o CH O CM, CH 2 C O H0211) 211 à 1,85 ppm' CM, CH 2 CH 2 CH 2 CO 2 H 4 H à 11,S ppm M 01 011011200 H Co). RIO En' 68 (b):- 1 H à 8,80 ppm (D, 3 = 9 Hz, CONH) 3 H à 8,40 ppm (Sme, î 4 H 3 3 H à 7, 40 ppm (S e, lH 3) 1 H à 6,78 ppmu H 8 thiazole) 1 Hià 5,95 ppm CD de D, J 33 = 9 Hz-, J 2 = 4 Hz, H 17) IH à 5,25 ppm CD, 3 = 13 Hz, CH OCO) 111 à 4,95 ppmn (D, J 4 Z Hz, 11)H 111 à 4,78 ppm CD, J='13 Hz, 0112000) 1 H à 4,08 ppm CM, CHPH 2) 111 à 3,95 ppm (A de AB, 3 = 17 Hz, CH 2 S 1 H à 3, 60 ppm (B de AB, 3 = 17 Hz, CH 250) 411 à 2,40 ppm CM, 0011 O)2 Hà 1 j 80 ppm CM, CH 2,/X) 3 H à 01 C 2 2 2 '-CH C 002 H C 2 2 2 1,36 ppm CD, J= 7 Hz, C 030 Cil). RMN n' 69 Ch) 1 H à 8,75 ppm CD, 3 = 9 Hz, CONH) 311 à 7,87 ppm (S e, *H 3 311 à 7,30 ppm CS e, 1 k H 3 1 H à 6,78 ppm (S, H thiazole) 17 Wà 5,95 ppm CD de D, J 379 Hz, i = Hz, H 17) 1 H à 5,19 ppm ( 2 D, J= 13 Hz, CH 2 OCO)* Illà 495 ppm (D 11 H, ) 1 H à 4,64 ppm ( 2 D, 3 = 13 Hz, 011000)- 111 à 3,92 ppm (A de AB, 3 = 17 Hz, CH 2 0) 111 à 3,55 ppm CE de AR, 3 = 17 Hz, CH 2 SO) 111 à 3,0 ppm CM, CHCO 2) 211 à 2,180 ppm CM, CH 2 NH 2)- o O 4 H à 2,40 ppm C(M,CH 2 C 02 H 2 H à 1,80 ppm (M, CHQ 2 3 H à 1,08 ppm CD, 3 = 7 Hz, CH 3 CH). R'MN N O 70 (b) I 1 à 8,75 ppm (D, J= 9 Hz, CONE) 3 H à 7,80 ppm (s *e, ki 3) 3 H à 7,30 ppm (S e,) -3 1 H à 6,80 ppm (S, H thiazole) 17 î à 5,95 ppm (M, H 7) 1 H à 5,20 ppm (D, J= 13 Hz, CH 2 OCO) 1 H à 4,95 ppm CS e-, H 6) 1 H à 4,63 ppm (D, J-13 Hz, CH 2 OCO) 1 H à 3,90 ppm (A de AB-, J= 17 Hz, CH 2 SO) 1 H à 3,58 ppm (-Bde AB, J= 17 Hz, CH 2 O 2 H à 2, 93 ppm CM, C Hi 2 N H 12) 4 H à 2,40 ppm (M, CH 2-f 7-CO 2 H) -2 H à 1,90 ppm (M, CH-4 CO H) 6 H à 1,14 ppm (S, (CH) c). j 2 '4 2 32 CH -CH 2 R Ie no 71 (b) 1 H à 8,75 ppm CD, J= 9 Hz, CONH) 3 H à 7,75 ppm (S e & 3 3 H à 7,35 ppmn (S e, à,I{ 3) 1 H à 6,80 ppm (S, H thiazole) l H-à 5,95 ppm CD de D, J 1 = 9 Hz, J 2:e 4 Hz, H 7) 1 H à 5,15 ppm ( 2 D, J= 13 Hz, CH 2000)* 1 H à 4,95 ppm CD, J= 4 Hz, H-1 H à 4,60 ppm ( 2 D, J= 13 Hz, CH 00)*- 1 H à 3,90 ppm (A de AB, Jz= 17 Hz, CH 2 SO) 1 H à 3,56 ppm (B de AB, J= 17 Hz, CH SO) 2 H à 2,74 ppmn (M, -CHNE 2) l H à 2,50 CM, CLHC 02)- 0 o 4 H à 2,40 ppm CM, CH C 02 H) 3 H à 1,90 ppm CM, Cil CO H CH 2 ufliCHCH 2 2 et CH 2 CH 2 NH 2) 1 H à 1,55 ppm CM, CH 2 CH 2 NH 2) 3 H à 1,08 ppm CD, J 1 = 7 Hz-, CH CH). RMN no 72 (b) 1 H à 8,180 ppm (D, H= 9 Hz, CONH) 3 H à 8,40 ppm (S e îH) 3 H à 7,40 ppm (S e, NH 3 -1 H à 6,79 ppm (Sjll thiazole) Il H'à 5,95 ppm (D de D, Ji= 9 Hz-, J 2 = 4 Hz, H 7) 1 H à 5,28 ppmn CD, J= 13 Hz, CH 2 OCO) 1 H à 4,95 ppm CD, J= 4 Hz, H) 1 H à 4,75 ppm CD, J= 13 Hz, 2 H 000) 1 H à 3,95 ppm (A de AB,; 1 _ 7 Hz, CH 2 SO) 1 H à 3,61 ppm (B de AB, J= 17 Hz, CH 2 SO) 4 H à 2,40 ppm CM, CH 2 I-"I-C 02 H) -2 H à 2,10 ppm CM, CH 2 cyclopentane) 2 H à 1,90 CM, ?H 2) 6 H à 1, 80 ppm H 2 2 (M, CH 2 cyclopentane). MMN N O 73 (b) 1 H à 8,75 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) -3 H à 2,70 ppm (S e, IH 3 3 H à 7,30 ppm (S e, t H 3) 1 H à 6,84 ppmn (S, H thiazole) M 1 à ,89 ppm (Dde De = 9 H-z, J 24 Hz, H) 1 H à 5,13 ppm CD, J= 13 Hz, CH 20 C 0) 1 H à 4,95 ppxm (D, J= 4 Hz, H) 3 H à 4,55 ppm CM, CH 2 MN et CH 2 OCO) 1 H à 3,82 ppma (A de A, J= 7 Hz, CH 250) 1 H à 3,5 ppm (B de AB J= 17 Hz, CH SQ) 2 H à 2,60 -p Mmà (M 1 CH 2 PP M C 2 NH 2) H 22 px CM, CH 002 > 4 H à 1,80 ppm, CM, CH 2 cyc Iohexaneê) -1 H à 1,45-ppm (m J CHCH 2 NH 2) 2 H à 1,25 ppm CM, CH 2 cyclohexane) -2 H à 0,90 ppm Cm, CH 2 cyclohexane). RMN N 774 (b) 1 H à 8,67 ppm (D, J-9 Hz, CONH) 3 H à 7,70 ppm (S e, e H 3) 3 H à 7,30 ppm (S e, H 3) 1 H à 6,82 ppm (S, H thiazole) 7 H-à 5,94 ppm CD de D,1 Jl= 9 Hz, J 2 = 4 Hz, H 17) MHà 5,13 ppm CD, J= 13 Hz, CH 2 OCO) 1 H à 4,95 ppm CD, J= 4 Hz, 116) 1 H à 4,56 ppm CD, J= 13 Hz, CH 2000)- 1 H à 3,87 ppm (A de AB, J= 17 Hz, CH 1250) 2 H à 3,55 ppm (B de AB, J= 17 Hz 1 CH 2 SQ) 2 H à 2,60 ppm (IFCH 2 NH 2 Hete 20 t 2,5 ppm, 6 H entre 1,6 et 2,0 ppm, 3 H entre 1,1 et 1,6 ppm, 2 H à CH 2 Co 2 H H H 0,% 90 ppm CM, CH 2 Z et, 2,,i CH 2 CH 2 o RMN no 75 (b) 1 H à 8,,60 ppm ( 2 D, J= 9 Hz, CONH)* 3 H à 7,70 ppm CS e, ih 3)- 3 H à 7,30 ppm CS e, h 3) 1 H à 6,82 ppm ( 2 S, H thiazole Ye-: 1 H à ,95 ppm CD de D, J 179 Hz, 2 = 4 Hz, H 7 H Hà 5,13 ppm CD, J= 13 Hz, 0112000) 1 Hi à 4,95 ppm ( 2, H 6) 2 H à 4,60 ppra CM, CH 2000 + CHON- l H à 3,86 ppm C 2 D, J= 17 Hz, 2 H O -1,6 pm CD 1 z CH 250)* 2 H à 2,75 ppm CM, CH 2 ?NH 2) 2 H à 2,40 ppm CT, J= 7 Hz, 0 H 02 >O 2 2 H à 1,75 ppm CM, CH 2 CH 2 CH 2 NH 2) 3 H à 1,39 ppm CD, J= 7 Hz, CH 3 CH). RNN no 76 (b) 1 H à 8,70 ppm C 2 D, J= 9 Hz, CONH)* -3 H à 7,70 ppm CS e, NH) 3 H à 7,30 ppm (S e, k H 3) 1 H à 6,82 ppm C 2 S, H thiazole) -H à , 95 ppm CD de D, J 19 Hz, J 2 = 4 Hz,% 17) 1 H à 5,12 ppm CD, J= 13 Hz, CH 2000 > 1 IH à 4,94 ppm C 2 D, H) 2 H à 4,60 ppm CM,,MC O N, et CH 20 CO) 1 H à 3,86 PPM -(A de AB, J= 17 Hz, CH 2 SQ) 1 H à 3,55 ppm (B de ABP J= 17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 2,75 ppm (M 4, CH 2 NI 2) 2 H à 2,31 ppm (M 4, CH 20 Co 2) 4 H à 1,50 ppm, ( 14, CH 2 CH 2 CH 2 C He 2 IT 2 3 H à 1,45 ppm (D, J= 7 Hz, CH 3 CH). MIMN no 77 -(b) 2 H à 8,60 ppm (M, CON Hf, NIH 3) 1 H à 8,40 ppm (S e, Ie H 2 3 H à 7.,30 ppm (S e, i H) ll Hà 6,82 ppm ( 2 S, H thiazole)F 1 H à 5, 95 ppm CD de D, J 1 = 9 Hz, 2 = 4 Hz,1 H 7) H à 5,14 ppm (D, J= 13 Hz, CH 2 OCO) 1 H à 4,95 ppm ( 2 D, H 6 -2 Hà 4,60 ppm (M 4, CH-ON, et CH 2 OCO) 1 H à 3,88 ppm ( 2 D, J= 7 U-C 20) Ià 355 pm DJ 17 Hz, CH 25 Q) - 2 H à 3,20 ppm et 2 H à 2,9-5 ppm (M, CH NH I H à 2,66 ppm (W, CHCO 2) CH 2 CH 2 2 H à 1,95 ppm, et 2 H à 1,70 ppm ( 141 > 02 C C 2 H 2 J= 7 Hz, CH 3 CH). RIV Nn' 78 (b): 1 H à 8,70 ppm ( 2 D, J= 9 Hz, Coli H) -3 H à 8,20 ppm (S e, Iài 3) 2 H à 7,95 ppm (D, J= 8 Hz, H ortho CO 2)-2 H à 7,55 ppm CD, 3 = 8 Hiz H' méta Co 2) 3 H à 7,30 ppm, (S e, NH 3) 1 H à 6,82 ppm ( 2 S, H thiazole)- 1 H à 5,95 ppm CD de D, J 179 H-z, 2 = 4 Hz, H 7) 1 H à 5,44 ppm CD, J= 13 Hz, CH 2 OCO) -1 H à 4,96 ppm ( 2 D, I 6 H à 4,84 ppm (D, J= 13 Hz, CRO 2 CO) 1 H à 4,60 ppm (Q, J 7 Hz, CH-ON) 2 H à 4,10 ppm (M 4, C He N 2 -IH à 3,90 ppm CD, J-17 Hzj CH 2 SO) 1 H à 3,70 ppm U CD, J 17 Hz, CH 2 SO) -3 H à 1,45 ppm (D, H 3 CHCH). RM N O 79 (b) 1 H à 8,60 ppm ( 2 D, J= 9 Hz, CONH)* H 770 ppm CS e,)-1 à 6,80 ppm ( 2 S, H thiazole)* 1 H à 5,95 ppm CD de D, J 19 Hz. 2 = Hz, HR 7) 5 H entre 4 et 6 ppm (S e, H 3 C 011 -IH à 5,13 ppm (D> J= 13 Hz CH 2000) 1 Hà 4,95 ppm ( 2 D, Hà 46 PM Cm, CH 000 O et CHON) M 1 à 3,86 ppm (A de AB, J= 17 Hz-, CH 25 O) - 1 H à 3-,55 ppm (B de AB, J= 17 Hz, CH 2 SO) 2 H à 2,61 ppm CM, CHNH)- 1 H à 2,21 ppm, CM, CHC 02)4 H à 1,80 ppp (Mi (j 3 H à CH 22 1,45 ppm (D, J= 7 Hz, CH 3 CH) 2 H à 1,25 ppm et 2 H à 0,90 ppm CH CH 2 _ 2 2 2 En opérant comme dans l'exemple 2, on obtient les composés selon l'invention, sous forme,de trifluoracétates décrits dans le tableau II ciaprès. NH 2 IN o O C-C-NH I o N R * 10I 1 N, CH 2 SC-R 3 TFA O C Co O R 2 COOH R 2 Ces composés sont identifies par un numéro SR, on donne pour chacun d'entre eux les valeurs de R 1 > R 2 R 3 et le spectre de REI. On donne également l'éluant de chromatographie qui sert pour isoler (V): dernier produit intermédiaire avant déblocage des fonctions acides et amines de la molécule Cet intermédiaire V est caractérisé par son spectre infrarouge, les longueurs d'ondes indiquées en cm 1 correspondent dans l'ordre aux fréquences de bivrations d'élongation du carbonyle en 8 du buta lactame, des esters tertiobutyliques et du thioester en 3, de l'amide en 7 et du carbamate protecteur de l'amine Lorsque deux longueurs d'onde seulement sont indiquées la seconde correspond à une bande large qui recouvre les fréquences de vibration d'élongation à la fois des esters, de l'amide et du carbamate protecteur de l'amine et du thioester. Il arrive pour certains produits que la fréquence de vibration du thioester soit à la mwme longueur d'onde que celle des esters tertiobutylques Cela est indiqué dans le tableau par + COS en face de la fréquence de vibration correspondante. e R, Eluant de chroma IR no _C tographie de V CO cm -1 no SR \R R l'intermédiaire V intermg M 2 3 vol/vol diaire V TABLEAU II 1 i ' 41 970 U 971 41 972 41 973 42 074 42 075 42 076 1725 + COS CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 CH 2 C 1-2 90 Ac O Et 10 CH 2 C 12 92 Ac O Et 8 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 CH 2 C 12 92,5 Ac O Et 7,5 CH 2 C 12 90 Ac O Et 10 CH CU 95 OE C % fi Il il Il i fi 11-t 1 5 (CH 2)3 % (CH 2)4 N'2 (CHA IH 2 NH -C _C)NH CH 2 NH 2 (CH 3)3 NH CH 3 e e Ac O Et il (CH 2)7 NH 2 42 077 Rl Eluant de chro IR -1 no -C R matographie de J)CO cm no SR \ R 3 1 l'intermédiaire V intermé RMN 2 voli/vol diaire V i j TABLEAU II (suite 1) q CH 2 ci 2 Ac O Et b> c it,%% NH 2 NH 2 CH CH- j il U 11 E CH 2 C 12 92,5 Ac O Et 7,5 CH 2 C 12 95 Ac O Et 5 CH 2 C 12 100 Me OH 1,5 __ CH 2 NH 2 H 2 N'O 01 CH 3 CHF q ", CH 3 NH U U 119 2 187 il 2 188 il CH 2 Ci 2 90 Ac O Et 10 CH 2 C 12 92,5 Ac O Et 7,5 CH 2 C 12 92,5 Ac O Et 7,5 CH 2 C 12 95 Ac O Et 5 CH 2 C 12 95 Ac O Et 5 CH 2 C 12 95 Ac O Et 5 U 199 -CH,) - - j O CH 2 NH 2 42 221 -CH CH 3 il 42 222 il is Spectres de MI 4 N Les spectres sont enregistrés à 60 14 Hz, signalés par (a) ou à 250 M Hz, signalés par (b); lorsqu'il existe deux diasté- réoisomères dans la molécule, les signaux dédoublés sont indiqués par *. MI 4 N n'1 (a) 8 H entre 6 et 9 ppm (signal large, CH 2, TFA, CO 2 H) 1 H à 8,40 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 1 H à 6,186 ppm (S,HE thiazole) 111 à 6,00 ppm- (D de D J 1 = 9 Hz, J 2 = 4 Hz, H 7 IH à 4,97 ppm (D J= 4 Hz H) 1 H à 4, 20 ppm (ABJJ = 13 Hz, CH 2 SC 0) Hà 37 p M H 25 C et CH 2 SO)4 H à 2,75 ppm (M, CH 2 NH 2 et CCS Hà 17 p (h I CH 2 CH 2 OH 2) 6 H à 1,45 ppm (S-, (CH 3)2 C). WIN N O 2 (a) 8 H entre 6,5 et 9 ppm (signal large, CO 2 H TFA, N 2) l H à 8,40 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) - 1 H à 6,88 ppm (S, H thiazole) 1 H à 6,0 ppm (D de D: J 19 Hz, J 2 = 4 Hz, H-1 H à 5,0 ppm (D, J= 4 Hz, H) IH à 4, 20 ppm (A de AB,3 J= 13 Hz-, CH 2 SCO) 3 H à 3,80 ppni (M, CH 2 so et CH 2 SCO) 4 H à 2,65 ppm (M 4, CH 2 b H 2 et CH 2 COS) 10 H à 1,45 ppm (S.e, (CH 3)2 C et 2 (CH 2)2 CH 2). RMN n'-3 -(a) 8 H entre 6,5 et 8,7 ppm, (signal large (NH Go CH 1)0 TFA) 1 H à 8,40 ppm (D, J= 9 Hz, C O INH) 1 H à 6,87 p 7 pm (S, H thiazole) 1 H à 6,0 Oppm (D de DJ J 1 = 9 Hz,, J 2 = 4 Hz I il) -l IH à 5 epp D =Hz H 6) 1 H à 4,20 ppm (A de AB, J= 13 H-z, CH 250) 3 H à 3,70 ppm (M,, CH 2) SCO e t CH 250) 4 H à 2,80 ppm (M, %HH et CH 2 CO) 12 H à 1.,45 ppm (S e, CH)2 C et CH 2 (CH 2)3 CH 2). RIN N O 4 (a) 7 H entre 6,5 et 9,5 ppm (signal large, NH 2, 1 H CO 2 H TFA) H à 8,40 ppm (D 3, J= 9 Hz, CONH) 1 H à 6,9 3 g p (S, Hj thiazole) 1 H à 6,0 Oppm (Dde D, J 1 = 9 Hz,1 J 2 = 4 Hz, H 7) 1 H à 5,0 ppm, (D 3, J= 4 Hz, H) -Hà 410 p Ad AB, AB=-13 Hz, CH 2 SCO)3 H à 3,70 ppm. C 2 SC et CH 2 s) 5 H à 3,0 ppm, (M 4, CH 2 N et CHCOS) 4 H à 1,90 ppm (M 4, CH 2 CH 2 N) 6 H à 1,45 ppm (S, (CH 3)2 C). RM 4 N no 5 (b) 5 H entre 7 et 9 ppm (signal large, NH, TFA, NH) 1 H à 8,, 34 ppma ( 2 D, J= 9 Hz, CONH)* là 6 8 ppm (S, Il thiazole) 1 H à 5,97 ppm (D de D, J,= 9 H z, J 2 = 4 Hz, H 7) H là 4,95 ppm (DI J= 4 Hz, H 6)- 1 H à 4,16 ppm ( 2 D, J= 13 Hz, CH 2 SCO)* IH à 3,76 ppm MD, J 13 _ 'Hz, CH 2 SCO> 2 R 1 à 3,66 ppm (SI CH 2 SO) 1 H à 3,4 ppm, 1 H à 3,16 ppm et 2 H à 2,95 ppm (MI CH 2 N) 1-H à 2,80 ppm (MI CHCOS) 4 H entre 1,5 et 2,1 ppm (MI CH 2 CH 2 CH 2 N) -6 H à 1,44 ppm (SI (CH 3)2 C). RIN N O 6 (a) l H à 8,4 ppm (DI J= 9 Hz, CONH) -8 H entre 6,5 et 10 ppm (signal élargi, NU 2, C 0211, TEA) 1 H à 6,85 ppm (SI H thiazole) -l H à 6,05 ppm (P de Dl, J 1 = 9 Hz,1 J 2 = Hz, H 7) IH 11 à 4,95 ppm (D,1 J= 4 Hz, H)-6 H entre 3,5 et 4,5 plpm (M OHRSO, CH SCO> CH 2 NH)-6 à 6 ec 2 ' 2 ' 22 1-,45 ppm (SI (CH 3)2 C). RTLN no 7 (a) 3 H à 8,50 ppm (S e, CONH, t H 2) -3 H à 7,80 ppm (S e, h 3) 1 H à 6,85 ppm (SI H thiazole) 1 H à 6,00 ppm (D de D, J 1 = Hz, J 2 = 4 Hz,1 H 7) 1 H à 5,00 ppm (D, 3 = 4 Hz, H) 1 H à 4,15 ppm (A de AB, J B 13 Hz, CH 2 SCO) 1 H à 3,80 ppm B de AB, JAB= 13 Hz, CH 2500) - 2 H à 3,70 ppm (S e, CH 2 SO) 7 H à 2,50 ppm EM H 3 H H 2 ÄH CH 2 C S) 2 H à 1,80 ppm (M CH 2 C 2 HH 6 H à 145 pp-m ( (CH 3)2 C). R 4 N N 8 (a): 111 à 8,35 ppm (DI J= 9 Hz, CONH) -8 H entre 6,5 et 10 ppm (CO Hl NH 2, TFA) 1 IH à 6,82 ppm (S, H thiazole) 111 à 6,00 ppm (D de D, M 19 z J 2 =Hz 7) Hà 50 ppm (D, J= 4 Hz, H 6 Ili à 4,15 ppm (A de AB, AB 13 Hiz, CH SCO) 3 H à 3,66 ppm (M, C-HSO et B de AB, CH 2 SCO) 4 H à 2,65 ppm (M, CH CO et CH 2 N 2)-61 à 1,42 ppxn (S, (C 32) 10 H à 1,25 ppmn (S e, (CH 2)-CH 2 NH 2) Rlf Nno 9 (b) 1 H à 8,34 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 3 H à 7,80 ppm (S e, àH 3) 3 H à 7,40 ppmn (S e, It H 3) 1 H à 6,78 ppm (S, H thiazole) 1 H à 5,94 ppm (D de D J = Hz, î = 4 Hz, H 7) 1 H à 4,94 ppm (D, J-4 Hz, 11) 111 à 4,14 ppm (DI J= 13 Hz, 0112 SCO) 1 H à 3,69 ppm (DI J= 173 H, CH SO) 211 à 3,63 ppm (S, CE 125) 2 H à 2,60 ppm (M, CH 2 NH) 11 à 2,45 ppm (M, CHCOS) 4 H à 1,84 ppm (M, CH 2 CHCOS) 61 H à lx 44 ppm ( 2 S, (CH 3)2 C) -2 H à 1,40 ppm et 2 H à 1,40 ppm (MI, CH 2 CH 0112 NH 2). RMN N O 10 (b) 1 H à 8,36 ppm (D 3, 39 Hz, NHCO) 3 H à 8,30 ppm (S e, h 3) 2 H à 7,94 ppm (D, 3 = 8 Hz, l H ortho CO) 2 H à 7,55 ppm (D 3, J= 8 Hz, H mnéta CO) 3 H à 7,40 ppm (S e, H 3) 1 H à 6,76 ppm (S, H thiazole) - 1 H à 5,95 ppin (D de D 3 > J= Hz-, J 2 = 4 Hz> B 7) 1 H à 4,95 ppm ( 33, J= 4 Hz, H)-1 H 1 à 4,40 ppm (D, 3 = 13 Hz, CH 2 SCO) -2 H à 4 > 10 ppm (M: CH 2 NH 2) IR 1 à 3 > 90 ppm (D 3, J= 13 Hz> CH 2 SCO) -2 H à 3,74 ppm (s, CH 2 SO) -6 H à 1 >,42 ppm ( 2 S, (CH 3)2 C). PM 4 N O r 11 (a) IH à 8,30 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 8 H entre 6,5 et 9 ppm (S e, H 3 I C O O H) 1 H à 6,80 ppm (S, H thiazole) IRHà 5,95 ppm (MI H) 1 H à 4,90 ppm (D 3, 34 Hz, H 6 I 1 à 4,25 ppm (A de AB, JB = 13 Hz, CH 2 SCO) 1 H à 3,90 ppm (B de AB, 3 AB= 13 Hz, CH 2 SCO) 2 H à 3,65 ppm (S.e, c H 2 SO) 10 H entre 1 et 2,3 ppm (M, (C)-6 H à NB 2 1,43 ppm (S, (CH 3)2 C). RMN n'12 -(b) 1 H à 8 >,35 ppm (DI, 39 Hz CONN) 4 H entre 6,9 et 8 ppm (S, e, h 3 et Ita) 1 H à 6,76 ppm (s-, H thiazole) 1 H à 5,95 ppm (D 3 de D 3, j 1 = Hz, J 2 = Hz, H 7) 1 H à 4,94 ppm (D 3, J 34 Hz, B 6) 2 H à 4,42 ppm (S, CH 2 N)::: l Hà 4 25 ppm (D 3, 3 = 13 Hz> CIH 2 SCO) -1 HR à 3,87 ppmn (Di, 3 = 13 Hz, CH 2 SCO) 2 H à 3,53 ppm (S, CH 2 SO) 6 H à 2 > 75 ppm (S, (CH 3)2 N) 6 H-à 1,42 ppm ( 2 S, (CH 3)2 C Co 2 H). 1 'j M N O 13 -(b) 1 H à 8,79 ppm (D 3, J= 9 Hz, CONR) 1 H à 8,60 ppm et 1 H à 8,40 ppm (S.e, i 2) 3 H à 7,30 ppm (S e, t H 3) 1 H 1 à 6,84 ppm (S, H-thia- zole) 11-1 à 5 >,84 ppm (D 3 de D 3, J 19 Hz', J 2 4 Hz, H 7) 1 H à 4,90 ppm D J 4 Hz> 6 2 H à-4,55 ppm (S, CH 2 ON) I 1 à 4,15 ppm (D 3, J= 13 Hz CHUSCO) 1 H à 3,74 ppm (D 3, 313 Hz, CH 2 SCO) 2 H à 3,54 ppm (S, CH 2 SO) 2 H à 3 > 20 ppm et 3 H à 2 > 90 ppm (MI CH 2 NH et CH COS) 2 H à 1,975ppm et 2 H à 1,65 ppm (MI, CH 2 CH 2 H) RM Nn'14 (b) 2 H à 8,60 ppm (M, CONH, l IH 2 > Ià 840 p Se h 2)-3 à 7,130 ppm (S e, IH 3) 1 H à 6,81 ppm ( 2 S,>H thiazole)F 1 H à 5,92 ppm ( 33 de D 3, J= 9 Hz, 7- Hz> H 7) 1 H à 4,92 ppm ( 233 superposés, 6 >H 1 H à 4,60 ppm (Q, J 7 Hz, C-H ON) IH à 4,16 ppm (D, J= 13 Hz, CRH 2 SCO) 1 H à 3,75 ppm (D, J= 13 H, CH 2 SCO)2 H à 3,65 ppmu (S, CH 25 O)- 2 H à 3,25 ppm et 3 Hà 2 95 ppm (M, Cà COS et NH) 2 H à CH 2 1,95 ppmn et 2 H à 1,70 ppm (M, SC- 0 H J= 7 Hz, CH 3 CH). RMN N O 15 (b) 2 H à 8,70 Oppm (M, C O NH eti H 2) IH à 8,4 Oppm (M, 'H 2) -3 H à 7, 40 ppm (S e, IH) H à 76,79 ppm (s, H thiazole) 1 H à 5,90 ppm (D de D, J 1 = 9 HZ, J 2 = 4 Hz, H 7) l Hà 4,94 ppm (D, J= 4 Hz, 116) 1 H à 4,16 ppm (D, J= 13 Hz: CH 2 SCO) 1 H 1 à 3,74 ppm (D, J= 13 Hz, CH 2 SCO) 2 H à 3,70 ppm (S, CH 2 SO) 2 H à 3,25 ppm (M, CH 2 NH) 3 H à 2,90 ppm (M, CH 2 NH et CH COS) 4 H à 2,4 Oppm (M, O O CH 2 * CH 2 j CO 2 H) 6 H à 1,80 ppm (m, CH + 1 COL et SC CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 Rm Nn'16 -(b) 1 H.à 8,65 ppm (DJ= 9 Hz, COH) -3 H à 8,20 ppm (S e, NH) 2 H à 7,192 ppm (P), J=-8 Hz, H ortho CG) 2 H à 7,56 ppm (D, J 8 àHz, H méta CO) 3 H à 7,30 ppm S e: e H 3 IR 11 à 6,82 ppm (S thiazole)- 1 H à 5,88 ppm (Dde D, J= 9 Hz, J 2 = 4 Hz, Hà 49 (D, J= 4 Hz, H 6 2 H à 4,55 ppma (Se CH 2 ON) 1 H à 4,37 ppm (D, 3 = 13 Hz, CHR 2 F 00) -2 H à 4, 13 ppm (M, CH 2 NH 2) 1 H à 4,42 ppm (D, 3 = 13 Hz, CH SCO) 2 H à 3,74 ppm (s, CH SO). RIM N O 17 (b) 1 H à 8,60 ppm ( 2 D, J= 9 Hz, CONHY) 3 H à 8,20 ppm (S e, *H 3)- 211 à 7,92 ppm (D, J= 8 Hz, H ortho CO) -2 H à 7,56 ppm (D, J= 8 Hz, H méta C 0) 3 H à 7,30 ppm (S e, à 3 H) -1 H à 6,2 ppm ( 2,H thia- zole) I H à 5,92 ppm (D de De J 1-9 Hz, J = Hz, H 7) 111 à 4,95 ppm ( 2 D, superposés, H 6)* 1 H à 4,60 ppm (Q, J= 7 Hz, CHON) - 1 H à 4,40 ppm (D 3, 3 = 13 Hz, CH 2 SCO) 2 H à 4,13 ppm (M, CH 2 NH 2)- 2546520- 1 H à 3,90 ppm (D, J= 13 Hz, CH 2 S CO) 2 H à 3,75 ppm (S, CH 2 SO) - 3 H à 1,45 ppm (D, J= 7 Hz, CH 3 CH). RIN n 18 (b) 1 H à 8,61 ppm (D, J= 9 Hz, CONH) 5 H à 8,40 ppm (S e, IH 3, C 02 H) - 2 H a 7,95 ppm (D, J= 8 Hz, H ortho CO) 2 H à 7,61 ppm (D, J= 8 Hz, H méta CO) 3 H a 7,30 ppm (S e, &H 3) 1 H à 6,76 ppm (S H thia- zole) 1 H à 5,92 ppm (D de D, Jl= 9 Hz, J 2 = 4 Hz, H 7) 1 H à 4,93 ppm (D, J= 4 Hz, H 6) 1 H à 4,42 ppm (D, J= 13 Hz, CH 2 SC 0) 2 H à 4,10 ppm (S.e, CH 2 NH 2) 1 H à 3,92 ppm (D, J= 13 Hz, CH 2 SCO) 2 H a 3,74 ppm 2 2 2 o (S, CH 2 SO) 4 H à 2,35 ppm (M, CH 2 _ -CO 2 H) 2 H à 1,85 ppm CH 2 CH O (M, CH 2) -CH 2 C 02 H Les produits de l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leurs propriétés pharmacologiques et, plus spéciale- ment, l'action bactériostatique Celle-ci a été déterminée in vitro par la méthode des dilutions, l'étude a porté sur des souches à gram négatif. Les résultats, exprimés en concentrations minimales inhibitrices (CMI >g/ml), sont rassemblés dans le tableau sui- vant (Tableau III)o 91 SE' O 698 Tt Sio 8 t z 998 Tt 91 t SVO z il O z S', O 998 Tt 8 O zi', O 998 Tt t 96 O ZVO S-o se O M IP 91 8 8 s O t 018 Tt 8 8 t 940 1 908 Tt? 8 8 S', O 8 zi', O 1 SOS Tt 8 8 S', O z M 117 91 8 S', O ZEL Tt 18 WO 1 t TU Tt t SZ" O sz O 1 Z 160 sz" O OU Tt zi', O 8 zz Tt sq 66 M 06 18 los 1791 Od Oú ou U lu 6 t BLIU Omopnesj 4 aoeqo À 4 uj e L L a L S qà L Sna 4 OÀd e L 4 DLJD 4 D 53 us ON S 3 H 3 N O S SSHDIIOS 52 lINIIUZAIICI ms (itu/2 n/) Trio Ili fivaili Rvi 91 1 91 92,10 IP se, O 8 sz" O sio 1 9 L 6 Tt S f, O S'i O SI, O sz o SL 6 il? S', O 1 ú 16 i 1 91 sf, O 1 z ZL 6 Tt, 9260 s'O zillo s O sz,'o L 96 Tt, s'O zico 1 Z 69 Tt 8 8 940 t 960 S', O 168 Tt 91 91 S', 91 z 068 It F 8 8 1 t S', O 1 1 688 Tt 8 8 1 e 1 z 888 Tt 8 t Sz Io z ú 88 Tt s'O 989 Tt, 91 91 1 8 Tt 8 8 940 t Z 160 z ú 98 Tt 1 SZIIO s'O Szio SZI, O Z 98 Tt 91 8 1 a t z 198 117 91 8 s Io t, Seo 098 Tt, siq 66 lu zil lits es ou zz lu 6 t U 6 lu los J 45 i 2 qûjaU 3Li La Lsqa LA FL;ietua S 1 TLÈD svuow 5 pnad: us ON Snaq O-4 d e Lq D Liaq Ds 3 Sijn(IOUC 9 a H D fi O s (j ai-rns) Ili avzllivi 540 661 zt t 9 Z 140 zlio E 61 Z, ri S' O 91 1 z i O z EZI z 8 SI, O t 5240 s Io 611 Z 8 91 s Io t SZ 40 940 911 zt zi O S', O Z 14 O> SZ 40 sz 4 O 8 8 96 O t s Io 940 1 tzo zt t 9110 z Sfo S', O CIO zt t ZIGO z zi 'l O> ziro zi 'l O no zt 91 91 zi', O> z t M ztp 91 ' 8 560 z 1 TEO n 8 SZ"O S', O Z 16 O SZ 40 6 ZO zt z SZI, O 540 zi'l o Seo sz"o 8 ZO z t SZ' O S', O zilo> SZ 40 926 O izo n sio t SZ 40 1 zir, O SZ 40 9 ZO zt 540 1 SZ" O 9110 9110 Szo zt z GZ"O S 4 o szlo 960 S 4 o ztp sco 990 t z szio O szrlo zzo U sp 66 IH 06 IH IOS tsi ou OC ou 21 lu 6 t s pub Ln A f LOD 4 a;DeqoÀa 4 u 3etta Lsqa L e L;,six as japéq -U 7-4:)1-4 a 4 D 53 Sl In GO Ud sn B 40,Àd L s a H D N O 5 (Z ai Tns) Ili nvaluvi - uolqua Aulil uuldt; t;:4 liputu cm Sap i Tie 2 eu mcag saliai Deq sal ans 911 A Tion auuoq el juaaluotu ili nvelqui al suep S 9 quaspad;se:) Inspa saq Ln \ O go Ln 8 Seo Seo ZIG o> ZIG O> C%à ?i 1 O> Z ?le O> zilo> q Z'O IZZ zt Seo Z zil, O> Ozz zt 960 Seo s'O 61 Z Z t,9 s Io 960 3 Seo Szgo se O 91 zi, C; O> SZ-0 zico> Zi C Zig O> LIZ zt 8 Z i G zi'o s'O zifo> ZIG O> zi giz ?t 8 Z 1,; szlo zi, O> ne O> zilo> Siz 2 t 91 zi g O> zi-O> s'O ne O> silo> Z 140 > tiz zt V-1 91 SZ-0 se O Z 140 > szeo ciz Zt? Zig Of zi 1 O> szo Z 1 g Of; zl'o> Z I 1 O> ziz zt t 9 Z le Of 5 e z il Oe Z 140 > ZIIO> zi 6 O ziro > ilz zt t SZ 60 Seo OU Z 1 9360 s O z i 4 O SZ 40 s'O Z 1 4 O> Z 16 O > 93 '( 60 Z ztp s 2 go s O 1 Z 1 4 O 960 910 soz Z s 66 lU 06 lu los z 1 1 Ta tel ou Oú ou zi lu 6 t s L 4 e D Ln A LLOD e L La Lsqa Ll, e L ÀÀ as -sna 4 O Jd u 4 D-t 84 D 53 us ON Sl In GO Udi s (c aqîns) Ili f IV 3,lgvt Pour évaluer la stabilité de ces produits envers les 9-lactamases, on détermine leur CMI sur des souches isogéniques pro- ductrices et non productrices de 5-lactamases. Les résultats sont exprimés en /g/ml dans le tableau IV. TABLEAU IV Ci (/g/ml) sur des souches productrices de P-lactamases et non pro- ductrices (indiquées par *) :* SOU C H E S PRODUITS : Serratia N SR Escherichia S crliatie: Proteus vulgaris Escherihia cou Liquefaciens : -- - 255: 255/L:7 SL/326 A:SL 1326 S GN 76/Co 1:GN 76/C 1/-' : -: * 41 730 0,25: 41 854 40,12 41 855: 41 862 41 967: 41 973 0,25 0,25 90,25: 41 975 O s,5: 0,5 0,25: 0,12: 0,5: 0,5 42 022 0,25 0,25: 42 024 0,25: _ 0,12 0,25: 0,06: 0,25: 0,25 42 027 0,12 0,06 0,25 42 028 0,12: 0,12: 0,12:0,06: 0,25: 0,25 42 042 42 073: 0,5: 0,25: 0,25: 42 074 0,5 0,25 0,25: 0,12 0,5 0,5 42 117 0,125: 0,06 0,12: 42 118 0,5: 0,25 0,25: 0,12 0,5: 0,5 42 119: 0,25: 0,12 0,25: 0,06: 0,12: 0,12 D'après les résultats du tableau IV, les produits selon l'invention ont une activité égale ou comparable sur les souches pro- ductrices et non productrices de P-lactamases, ce qui montre la bonne stabilité envers les P-lactamases. L'efficacité thérapeutique des produits est ddter- minée sur le modèle septicdmique de la souris La septicémie est provoquée par inoculation intrapéritonéale de 0,5 ml d'une dilu- tion appropriée d'une suspension de la souche Escherichia coli SOL 90 Les produits sont administres en solution dans un tampon phosphate p H 7,0 sous volume de 0,2 ml par voie sous-cutanée & des lots de 10 souris, 1 à 5 h après inoculation du micro-organisme. Au bout de 4 jours d'observation au cours desquels la mortalité est notée, les doses efficaces 50 % (DE 50) sont calculées par la méthode de Muench et Reed. Les résultats obtenus figurent dans le tableau V. TABLEAU V DE 50 (mg/kg) dans le modèle septic 4 mique chez la souris ND = non déterminé. D'après les résultats du tableau VX les produits selon l'invention montrent une bonne activité thérapeutique in vivo. S O U C H E S PRODUITS O SR Escherichia coli Klebsiella n SR SOL 90 RO 30 41 730 1,4 0,79 41 854 0,23 0,19 41 855 0,16 0,17 41 862 0,13 0,10 41 973 0,22 0,4 42 042 0,05 ND 42 073 0,33 ND 42 117 0,11 ND42 119 0,16 ND Par ailleurs, d'apres les essais effectués jusqu'à ce jour sur les animaux, la toxicité des produits selon l'invention a paru suffisamment faible pour permettre leur utilisation en thé- rapeutique. Les produits de l'invention peuvent donc être employés comme antibiotiques en médecine humaine ou vétérinaire Ils présentent un large spectre sur les Gram négatif et peuvent être utilisés dans toutes les infections bactériennes à germes sensibles. Les produits peuvent être administrés par voie géné- rale (parentérale, orale ou par voie topique). Les compositions pharmaceutiques sont réalisées à partir des composés (I) sous une forme soluble obtenue par salifi- cation d'une des fonctions acides de la molécule ou d'une des fonc- tions amine de la chalne R 3. Les compositions pharmaceutiques peuvent être solides ou liquides et se présenter, par exemple, sous forme de préparations injectables, de comprimés, gélules, granulés, pommades, crèmes, gels ou suppositoires. La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier suivant le type et la gravité de l'infection A traiter et suivant le mode d'administration Le plus souvent chez l'adulte, par voie injectable, elle est comprise entre 0,250 g et 4 g par jour. A titre d'exemple de composition pharmaceutique, on veut préparer des ampoules injectables à partir du sel de sodium du SR 42042 A une solution aqueuse de 2 g de trifluoroacétate de SR 42042, tel que décrit dans le tableau I, on ajoute du bicarbonate de sodium par petites quantités pour amener le p H entre 4 et 5. Le composé précipite, il est filtré, puis lavé avec le minimum d'eau froide et séché sur anhydride phosphorique. A 1 g du produit, on ajoute 84 mg de carbonate de sodium, 4 ml d'eau, puis on lyophilise le sel de sodium de SR 42 042 ainsi obtenu. On prépare ensuite la composition suivante: SR 42 042 sel de sodium: lg Eau pour préparation injectable: 4 ml. REVENDICATIONS 1 Composés de la famille des céphalosporines de for- mule NH 2 o o O CC NH 7 3 N R ' 4 __ CH X-C-R 118 l 2 3 O C COOH O O COOA R 2 dans laquelle COQA est un radical acide, un sel ou un ester facilement hydroly- sable, X désigne O ou S R 1 et R 2 désignent indépendamment H ou alkyle inférieur ou forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un noyau cyclobutyle ou cyclopentyle R 3 est choisi parmi l'un des radicaux suivants: a) (CH 2)m NH 2 m = 1 à 7 R 4 b) C CH NHR 1 y 7 R R 6 dans lequel R 4 et R 5 désignent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle; R 6 désigne l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe phényle; R 7 désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. R R f 4 f 4 c) CH CH 2 CH NHR 7 R 4 et R 7 ayant la même signification que précédemment. R 4 d) CH (CH 2)n NHR 7 N 3 ou 4 R 4 et R 7 ayant la mtme signification que précédemment. R 8 e) C R 9 NH Rlo dans lequel R 8, R 9 et Rl O sont définis par l'une des possibilités suivantes: a) R 8 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R 9 représente un alkyle inférieur droit ou rami- fié éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, thiol, méthylthio, amino, amido, acétamido, phényle, hydroxyphényle ou imi- dazole, R 1 représente l'hydrogène ou un alkyle inférieur. t) R 8 représente l'hydrogène, R + Rl O représente -(CH)3 ou -CH CH CH 2 - R 10 2 3 2, 2 OH y) R 8 + R 9 représente -(CH 2)4 ou -(CH 2)5- R O représente l'hydrogène, R f) C R 12 y 12 OH dans lequel Rll représente l'hydrogène ou un alkyle inférieur, et R 12 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un phényle éventuellement substitué par un hydroxyle, g) un cycle choisi parmi H _N H CH 2 NH 2 H 2 NH 2 NH 2 lesdits composés étant sous forme des isomères anti ou, de préférence, syn des mélanges d'isomères et éventuellement sous forme de sels-d'amines. 2 Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on réalise les réactions successives: acylation d'un amino-7 bromométhyl-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 S-oxyde-1 avec l'acide de formule (III) NH-Tr L=-L 8 C -COOH O C CO Ot Bu (II) R 2 dans lequel Tr est le trityle et t Bu le tertiobutyle réaction du produit obtenu avec un acide de formule R 3 CO X H puis on élimine, par hydrolyse acide, les groupes protecteurs portés par le produit obtenu, après quoi on salifie, on estérifie si nécessaire l'acide obtenu. 3 Médicaments antibiotiques caractérisés en ce qu'ils contiennent un composé selon-la revendication 1. 4 Médicaments selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés sous forme d'ampoules injectables et contiennent 0,25 à 4 g de composé selon la revendication 1.