FR 2547498 A1 19841221 FR 8313268 A 19830812 Comprimés de naproxen et de naproxen sodique à libération contrôlée. La présente invention concerne des préparations à libération contrôlée constituées de l'acide (+)-6-méthoxy-_-méthyl-2-naphtalène-acétique (naproxen) et de son sel de sodium pharmaceutiquement acceptable (naproxen sodique) Plus spécifiquement, l'invention concerne une forme de dosage par voie orale comprenant une dispersion homogène de naproxen ou de naproxen sodique dans une matrice d'hydroxypropyl-méthyl-cellulose, cette forme de dosage assurant une période de libération appropriée pour un dosage quotidien, tout en ayant une bonne biodisponibilité. Le naproxen et le naproxen sodique sont des 15 médicaments antiinflammatoires bien connus et d'un emploi répandu possédant des propriétés analgésiques et antipyrétiques On les utilise pour soulager la douleur et l'inflammation en général, ainsi que pour des états spécifiques tels que l'arthrite et la dysménorrhée. 20 Le naproxen est disponible en comprimés à 250 mg, à 375 mg et à 500 mg et il est généralement administré en doses thérapeutiques de 500-1 000 mg par jour avec des intervalles de dosage de 8-12 heures Le naproxen sodique est disponible en comprimés à 275 mg et il est 25 généralement administré en doses thérapeutiques de 550-1 100 mg par jour avec des intervalles de dosage de 8-12 heures. Des hydroxypropylméthyl-celluloses sont disponibles dans le commerce en différentes qualités 30 et sous différents noms commerciaux, notamment les "Methocel E,F,J et K" (tous désignés antérieurement par l'appellation "Methocel HG") de "The Dow Chemical Co.", E U A, le "HPM" de "British Celanese, Ltd ", Grande-Bretagne, et le "Metolose SH" de "Shin-Etsu, 35 Ltd ", Japon Les différentes qualités disponibles sous un nom commercial donne présentent des dirferences dans leur teneur en groupes méthoxy et hydroxypropoxy, ainsi que dans leur poids moléculaire et leur viscosité Des désignations commerciales des différentes hydroxypropylméthylcelluloses reflètent leurs types de viscosité individuelle et elles sont basées sur les viscosités de solutions aqueuses à 25 à 200 C, ces viscosités étant déterminées suivant le procédé décrit dans "United States Pharmacopeia", Rev. 10 20 Les viscosités se situent entre 15 centipoises et 30 000 centipoises et elles représentent des poids moléculaires moyens en nombre allant d'environ 10 000 à plus de 150 000 Chacune des différentes qualités reprises sous un nom commercial donné est unel hydroxy15 propylméthyl-cellulose d'un seul type de viscosité, par exemple, 50 centipoises, 100 centipoises, 4 000 centipoises, 15 000 centipoises, etc. Le domaine des produits pharmaceutiques à libération contrôlée est de plus en plus important 20 dans la formulation, la fabrication et la vente de nouveaux produits pharmaceutiques Les technologies et les produits correspondants de cette technique sont désignés différemment, entre autres, par les expressions produits pharmaceutiques à libération prolongée, à 25 libération contrôlée, à action prolongée, à effet dépôt, à effet repos, à action retardée, à libération retardée et à libération minutée Pour la description de la présente invention, l'expression "libération contrôlée" est utilisée pour indiquer que le contrôle 30 est exercé à la fois sur la durée et le profil de -la courbe de libération du médicament in vivo. Les formes de dosage de médicaments à libération contrôlée offrent de nombreux avantages vis-avis des formes de dosage classiques pour des médica35 ments particuliers La réduction de la fréquence d'administration requise pour obtenir l'effet souhaité est d'une importance primordiale tant du point de vue pratique que du point de vue thérapeutique Une forme de dosage qui n'est prise qu'une fois par jour, amé5 liore considérablement la commodité pour le patient et, en prolongeant l'activité du médicament pendant la nuit, le sommeil du patient peut se prolonger jusqu'au matin sans perturbation En améliorant l'acceptabilité d'un régime médicamenteux, on améliore la 10 commodité pour le patient et, partant, la thérapie. Un autre avantage thérapeutique important de certaines formes de dosage de médicaments à libération contrôlée est la réduction des fluctuations des concentrations du médicament dans le plasma La base 15 pharmacologique en vue de minimiser Ies fluctuations des teneurs en médicaments dans le plasma dérive de trois principes fondamentaux En premier lieu, chaque médicament doit être présent dans le sang en une teneur thérapeutique qui doit être atteinte si l'on 20 veut obtenir le bénéfice désiré de son utilisation. Lorsque l'état à traiter nécessite des doses multiples au cours d'une période prolongée, la teneur thérapeutique dans le sang est la teneur du médicament qui doit être maintenue pour obtenir l'efficacité maximum 25 de la médication En deuxième lieu, la plupart des médicaments ont des teneurs toxiques pour le sang qui définissent la limite au-delà de laquelle des réactions néfastes ou des effets secondaires se manifestent. En troisième lieu, pour la plupart des médicaments, la 30 courbe de réponse à leur concentration est telle que l'activité est à peu près proportionnelle au logarithme de concentration D'après ces principes pharmacologiques, on peut déduire une analyse raisonnée pour maintenir étroitement des teneurs en médicaments dans le 35 plasma Des essais cliniques effectués pendant plu- sieurs années ont étayé ce raisonnement et, actuellement, il est largement admis que, si un traitement continu par médicament est souhaitable, la thérapie est optimale lorsque la concentration du médicament dans le plasma est maintenue près de la teneur thérapeutique ' Le mode d'administration du médicament peut influencer la durée de l'activité thérapeutique en influençant le profil de la concentration du médicament 10 dans le sang Des formes de dosage de médicaments classiques sont rapidement absorbées dans la circulation, puis métabolisées; le profil de la teneur d'un médicament dans le sang après une seule dose classique est spécifiquement défini par le pic initial élevé suivi d'une pente rapide dont l'inclinaison et la durée dépendent de facteurs tels que la demi-vie du médicament Spécifiquement, le pic initial élevé dépasse sensiblement l'intervalle de concentrations thérapeutiques dans le plasma et il représente une importante 20 partie du médicament contenu dans la forme de dosage. Après des doses périodiques multiples, on atteint une concentration moyenne d'état de régime du médicament dans le plasma, mais la teneur absolue fluctue par pics et par creux au-dessus et en dessous de la'teneur 25 moyenne. En revanche, des formes de dosage de médicaments à libération contrôlée peuvent prolonger la durée des teneurs thérapeutiques en médicaments dans le sang, tout en minimisant, voire même en évitant 30 la pointe initiale de la concentration dans le sang qui est spécifique aux formes'de dosage classiques. En outre, bien que, par inhérence, des formes de dosage par voie orale à libération contrôlée ne réduisent pas les fluctuations des concentrations des médi35 caments dans le plasma, un moyen permettant de mini- miser ces fluctuations résulte du fait que la vitesse de libération du médicament est dosée au cours d'me période prolongee. On obtient une diminution des fluctuations des teneurs en médicament dans le plasma en équilibrant la vitesse de libération in vivo vis-à-vis des facteurs pharmacocinétiques du médicament, c'est-à-dire l'absorption, la répartition, le métabolisme et l'excrétion, permettant ainsi de minimiser les variations de la 10 teneur en médicaments dans le plasmas La période de changement de la concentration du médicament dans le sang est le résultat net de la vitesse de distribution et du comportement pharmacocinétique du médicament dans le corps. Des formes de dosage classiques de naproxen et de naproxen sodique sont administrées deux à trois fois par jour afin de maintenir des teneurs thérapeutiques dans le sang et afin de minimiser la différence entre les teneurs de pics et de creux dans le sang au 20 cours de régimes thérapeutiques à doses multiples. Avec ces régimes, on obtient généralement des rapports d'environ 2:1 entre les teneurs de pics et les teneurs de creux dans le sang Dans le but d'atteindre l'efficacité thérapeutique maximale du médicament, il est 25 souhaitable de minimiser le plus possible le rapport entre les teneurs de pics et les teneurs de creux dans le sang que l'on obtient au cours d'une thérapeutique à doses multiples Des formulations à libération contrôlée permettent généralement des intervalles de dosage moins fréquents pour obtenir des rapports acceptables entre les teneurs de pics et les teneurs de creux dans le sang. De nombreux types différents de formes de dosage par voie orale à libération contrôlée ont été 35 élaborés, mais chacune de ces formes de dosage pré- c sente des inconvénients qui altèrent leur aptitude à s'appliquer à un médicament particulier et a un objectif thérapeutique De larges variations intervenant dans les propriétés physicochimiques et phar5 macocinétiques de différents médicaments imposent des conditions variables à l'élaboration de formulations assurant une distribution contrôlée du médicament, si bien que des formulations qui sont appropriées pour un médicament, ne peuvent généralement pas être appliquées 10 à d'autres Une formulation contenant le médicament dans une matrice soluble ou pouvant s'éroder est souhaitable en raison de sa facilité de fabrication, de la faible incidence de variations d'un lot à l'autre et du prix de revient relativement faible Il est 15 connu d'utiliser des gommes hydrophiles telles que l'hydroxypropylméthyl- cellulose comme matrices à libération prolongée et cette utilisation a été démontrée avec différents agents actifs Toutefois, on ne connaît aucune formulation de ce type qui convient parfaitement pour la libération contrô 6 lée du naproxen ou du naproxen sodique. Christenson et Dale (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 065 143) ont décrit l'utilisation de certaines gommes hydrophiles, notamment l'hydroxypro25 pylméthyl-cellulose, comme matières supports de base dans la préparation de comprimés pharmaceutiques à libération prolongée Ces comprimés sont constitues essentiellement d'un mélange d'un médicament en combinaison avec au moins un tiers de partie en poids de 30 la gomme hydrophile Les exemples 1 et 7 décrivent l'utilisation de "Methocel 60 HG" à 4 000 centipoises (actuellement connu sous le nom de "Methocel E 4 M") qui a un poids moléculaire moyen en nombre de 93 000, calculé d'après les données figurant dans "Handbook of Methocel Cellulose Ether Products" ("The Dow Chemi- cal Co ", 1974) L'exemple 4 décrit l'utilisation de "Methocel 90 HG"' à 4 000 centipoises -et l'exemple 5 décrit l'utilisation de "Methocel 9 OHG" à 15 000 centipoises (actuellement connus respectivement sous 5 les noms "Methocel E 4 M et Methocel K 15 M") Les qualités d'une viscosité de 4 000 centipoises et de 15.000 centipoises indiquent que les polymères ont des poids moléculaires moyens en nombre de 89 000 et 124 000 respectivement Les rapports polymère/médi10 cament donnés dans les exemples se situent entre 1:2 et 10:1 et il est fait mention de durées de libération prolongée allant jusqu'à 12 heures in vitro. Schor et Nigalaye (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 369 172, 1983) ont décrit l'utilisa15 tion de certaines hydroxypropylméthyl-celluloses pour des "compositions thérapeutiques à libération prolongée". Dans ce cas, la base support est une hydroxypropylméthyl-cellulose de faible viscosité ayant un poids moléculaire moyen en nombre inférieur à 50 000 et une 20 teneur en groupes hydroxy-propoxy de 9-12 % Comme exemples répondant à ces critères, on cite spécifiquement le "Methocel E 50 O" et le "Metolose 60 SH 50 " qui sont des hydroxyméthyl-celluloses d'une viscosité de 50 centipoises ayant des poids moléculaires moyens en nombre de l'ordre de 23 000 Les exemples 1-4 décrivent des comprimés constitués essentiellement d'environ 57 % en poids de l'une ou l'autre de ces deux matières en combinaison avec du carbonate de lithium. Les comprimés pèsent environ 700 mg et ils libèrent 30 l'agent actif pendant une période allant jusqu'à 14 heures in vitro Les exemples 5-6 décrivent des comprimés d'aspirine à libération prolongée dans lesquels la base support d Ihydroxypropylméthyl-cellulose représente 16,5 % du poids total du comprimé Les comprimés ont un poids moyen de 787 mg et ils libèrent 650 mg d'aspirine in vitro au cours d'ule période de 6-8 heures D'autres exemples donnés dclans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4, 369 o 172 décrivent des comprimés contenant 16-20 o 5 en poids du polymère en libérant l'ingrédient actif au cours d'une période de 1-6 heures in vitro. La "Dow Chemniical Company" publie une bro chure intitulée "Formulating Sustained Release Pharmaceutical Products with Methocel" ( 1952) o l'on décrit 10 les différents polymères "Methocel" disponibles dans le commerce en indiquant leursviscositésrelatives, leursvitessesd'hydratation et leurs propriétés de concentration en gel Cette brochure suggère également des critères pour la formulation de produits pharma-ceu15 tiques à libération prolongée; Bien que l'on connaisse le concept d'utilisation de lhydroxypropylméthyl-cellulose dans des formes de dosage par voie orale en vue de prolonger la libération des médicaments dans le courant sanguin et bien 20 que lion ait démontré la libération prolongée de différents agents actifs à partir de ces formes de dosage, la technique existant pour formuler des formes de naproxen et de naproxen sodique à libération contrôlée par voie orale présente différents inconvénients En 25 premier lieu, d'après la description ci-dessus de la technique en cause, il apparaît que des formulations de comprimés à libération prolongée que l'on connaît actuellement, sont basées sur des teneurs assez élevées en hydroxypropylméthyl-cellulose pour obtenir la durée 30 adéquate de libération du médicament Le problème majeur que pose l'utilisation de l'une ou l'autre de ces formulationsest le volume supplémentaire du comprimé formé Dans les formes de dosage sèches pour administration par voie orale, une limite supérieure 35 approximative est imposée au volume du comprimé que peut tolérer le patient Cette limite varie d'un patient à l'autre, mais elle peut être aussi basse que 650 mg Dès lors, avec des médicaments tels que le naproxen dont l'intervalle de dosage thérapeutique se situe entre 500 et 1 200 mg/jour, le volume supplémentaire du comprimé qui résulte de l'incorporation d'importantes quantités de la matière constituant la matrices rendra les comprimés inacceptables pour de nombreux patients. De plus bien que la technique démontre la libération prolongée d'un médicament in vitro à partir de différentes formulations en utilisant l'hydroxypropylméthyl-cellulose, les facteurs pharmacocinétiques intervenant dans la libération du médi15 cament in vivo, l'absorption, la répartition, le métabolisme et l'excrétion imposent, à l'élaboration de formulations de comprimés à libération contrô 6 lée, des conditions plus rigoureuses que celles résultant d'essais pratiqués in vitro La présente invention concerne une nouvelle formulation de dosage à libération contrôlée pour administration par voie orale pour le naproxen et le naproxen sodique, cette formulation assurant des teneurs thérapeutiques en médicaments dans le plasma prolongées pendant au moins 25 24 heures, tandis qu'elle nécessite une quantité étonnamment faible ( 4-9 % en poids) d'hydroxypropylméthyl-cellulose La faible teneur de la matière constituant la matrice requise suivant la présente invention permet d'obtenir une forme de dosage de naproxen ou de naproxen sodique pour une administration une fois par jour sans volume excessif, les caractéristiques de poids et de dimensions de cette formulation la rendant parfaitement adaptée pour une administration pratique et acceptable à un patient. L'administration chronique une fois par jour des com- primés à libération contrôlée de la présente inveintion entraîne également moins de fluctuations de la concentration du médicament dans le plasma qu'une administration chronique deux fois par jour de com5 primés classiques de naproxen et de naproxen sodique. En outre, la nouvelle formulation est avantageuse du point de vue fabrication, étant donné qu'elle nécessite la présence de trois éléments seulement, à savoir: le naproxen ou le naproxen sodique, l'hydroxypropyl10 méthyl-cellulose et un agent lubrifiant. La présente invention concerne un comprimé à libération contrôlée pour l'administration orale, une fois par jour, de 500-1 200 mg de naproxen ou de naproxen sodique, ce comprimé étant formé à partir 15 d'une matrice comprenant: environ 4-9 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose ayant un poids moléculaire moyen en nombre se situant dans l'intervalle allant d'environ 80 000 à environ 130 000; environ 81-96 % en poids de naproxen ou de naproxen sodique; 0,1 à environ 2 % en poids d'un agent lubrifiant pharmaceutiquement acceptable; et O à environ 8 % en poids d'autres excipients 25 pharmaceutiquement acceptables. Dans les dessins annexés: la figure 1 est une illustration graphique des résultats de l'essai décrit à l'exemple 3, cette figure montrant des teneurs comparatives de naproxen 30 dans le plasma au cours d'une période de 48 heures après l'administration de doses individuelles de deux formulations différentes à 750 mg et à libération contrôlée préparées conformément à la présente invention, comme décrit dans les exemples 1 et 2 (lignes A et B) en comparaison avec une seule dose (deux com- primés à 375 mag) de naproxen de la marque commerciale déposée "Naprosyn" (ligne C); la figure 2 est une illustration graphique des résultats de l'essai décrit à l'exemple 5, dette 5 figure montrant des concentrations moyennes comparatives de naproxen dans le plasma au cours d'une période de 24 heures au cinquième jour d'une étude sur des doses multiples; les concentrations-moyennes dans le plasma sont des teneurs d'état de régime obtenues par ltadministration, une fois par jour, de la formulation à 750 mg à libération contrôlée suivant la présente invention (formulation B, exemple 2, ligne B de la figure 2) ou par l'administration, une fois toutes les 12 heures, de naproxen de la marque com15 merciale déposée "Naprosyn", 375 mg (ligne C de la figure 2). En conséquence, la présente invention fournit un nouveau comprimé à libération contr 6 lée pour lladministration par voie orale, une fois par jour, de 500 1 200 mg de naproxen ou de naproxen sodique, ce comprimé étant formé à partir d'une matrice homogène comprenant: environ 4-9 % en poids dlhydroxypropylméthyl-cellulose ayant un poids moléculaire moyen en nombre se situant dans llintervalle allant d'environ 80 000 à environ 130 000; environ 81-96 % en poids de naproxen ou de naproxen sodique; 0,1 à environ 2 % en poids d'un agent lubri30 fiant pharmaceutiquement acceptable; et 0-à environ 8 % en poids d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables. La matrice du comprimé comprend une faible quantité d'un agent lubrifiant pharmaceutiquement ac35 ceptable tel que le stéarate de magnésium, afin de faciliter le processus de formation de comprimés. Cette quantité variera généralement entre environ 0,1 et 2 % et, de préférence, elle représente environ 1 % du poids total du comprimé Parmi les lubrifiants appropriés pour comprimés, il y a le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le stéarate de calciunm et analogues ou leurs mélanges Le stéarate de magnésium est préféré. La matrice du comprimé peut facultativement contenir de faibles quantités d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, tels que des colorants et des agents de glissemento Parmi les colorants appropriés, il y a, sans aucune limitation, le jaune FD & C Yellow n 5, le jaune "FD & C Yellow n 6 " et le bleu 15 "FD & C Blue n 2 " ces colorants représentant généralement 1 % ou moins du poids du comprimé Parmi les lubrifiants appropriés, il y a sans aucune limitation, les qualités pharmaceutiques de talc et de silice fondue et ces lubrifiants représentent généralement 20 7 % ou moins du poids du comprimée Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l 1 expression "matrice" désigne un mélange uniforme de naproxen, d'hydroxypropylméthylcellulose, d'un agent lubrifiant et d'autres excipients 25 facultatifs Un aspect important de la présente invention réside dans le fait que l'hydroxypropylméthylcellulose est dispersée uniformément dans toute la matrice pour assurer une libération uniforme du médicament La matrice peut être réalisée par l Dune ou 30 l'autre des techniques pharmaceutiquement acceptables assurant un mélange uniforme, notamment un mélange à sec, une granulation classique par voie humides une granulation par compression et une granulation à lit fluide Les comprimés peuvent être formés à partir de 35 la matrice obtenue, par n'importe quelle technique connue pour la formation de comprimés. Suivant la présente invention, la quantité de naproxen ou de naproxen sodique que l'on incorpore dans un comprimé, peut se situer entre environ 500 et environ 1 200 mg Llintervalle thérapeutique d'environ 500-1 100 mg par comprimé est indiqué pour le traitement de la douleur provoquée par l'arthrite, la dysménorrhée et d'autres états Le comprimé' de la présente invention assure une période de libération appropriée pour un dosage une fois par jour, c'est-à-dire une fois au cours d'une période de 24 heures En règle générale, le naproxen et le naproxen sodique sont administrés à des teneurs de 500-550, 750-800 ou 1 000-1 100 mg/ jour suivant le jugement que le médecin porte sur les 15 besoins du patient Le naproxen est généralement administré à des teneurs de 500, 750 ou 1 000 mg/jour, tandis que le naproxen sodique est généralement administré à des teneurs de 550 ou 1 100 mg/jour. L'hydroxypropylméthyl-cellulose utilisée suivant la présente invention est un éther de cellulose hydrosoluble et il est disponible dans le commerce en diverses qualités sous les noms commerciaux mentionnés ci- dessus Les propriétés physicochimiques de ces polymères varient dans un large intervalle. 25 Dans des formes de réalisation préférées de la présente invention, on utilise des polymères de première qualité d'un seul type de viscosité ayant des poids moléculaires moyens en nombre se situant dans l'intervalle allant d'environ 80 000 à 130 000. Le poids moléculaire moyen en nombre de llhydroxypropylméthyl-cellulose que l'on utilise dans la matrice d'un comprimé, influence sensiblement le profil de libération obtenu Le poids moléculaire moyen en nombre (Mn) est la somme des poids moléculaires 35 individuels d'une population de molécules constituant un échantillon représentatif, divisée par le nombre de molécules de cet échantillon et on le calcule d'après la pression osmotique limite du solvant à mesure que la concentration de l'hydroxypropylméthyl-cellulose se rapproche de zéro L'hydroxypropylméthyl-cellulose doit avoir un poids moléculaire moyen en nombre se situant entre environ 80 000 et environ 130 000, de préférence, entre environ 120 000 et environ 130 000. Lorsque le polymère a un poids moléculaire moven en 10 nombre de 120 000130 000, il représente, de préférence, environ 4-60 en poids d'un comprimé de naproxen à libération contrô 6 lée ou environ 6-85 en poids d'un comprimé de naproxen sodique à libération contrôlée. Un deuxième intervalle préféré pour le poids moléculaire 15 moyen en nombre se situe entre environ 85 000 et environ 95.000 Lorsque le polymère a un poids moléculaire moyen en nombre se situant dans cet intervalle, il représente, de préférence, environ 7-9 % en poids du comprimé de naproxen ou de naproxen sodique à libération 20 contrôlée. Des hydroxypropylméthyl-celluloses ayant des poids moléculaires moyens en nombre se situant dans l'intervalle approprié pour la matrice d'un comprimé, sont disponibles sous forme de polymères d'un seul type 25 de viscosité Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "un seul type de viscosité" désigne des qualités commerciales d'hydroxypropyl-méthylcelluloses dont les désignations commerciales reflètent leur type de viscosité individuelle. Parmi les hydroxypropylméthyl-celluloses d'un seul type de viscosité que l'on peut utiliser suivant la présente invention, il y a, par exemple, les "Methocel Premium K 4 M, A 4 M, E 4 M et F 4 M" ("Dow Chemical Co ", E U A) qui sont des polymères d'une viscosité de 4 000 centipoises 35 ayant des poids moléculaires moyens en nombre se situant dans l'intervalle allant de 85 oo 000 à 95,000, de même que le "Methocel K 15 M" qui est un polymère d'une viscosité de 15 000 centipoises ayant un poids moléculaire moyen en nombre se situant dans l'intervalle de 120 000- 130 000 Parmi d'autres polymères appropriés, il y a les "Metolose 60 SH, 65 SH et 90 SH" ayant des viscosités de 4 000, 8 000 et 15 000 centipoises et fournis par "Shin-Etsu Ltd ", Japon o Des hydroxypropylméthyl-celluloses spécifiques préférées sont le "Methocel K 4 M Premium" et le "M 1 ethocel K 15 M Premium"o Le comprimé à libération contr 8 lée de la présente invention fournit, dans le sang, des teneurs thérapeutiques de naproxen ou de naproxen sodique pendant au moins 24 heures et, dès lors, il est appro15 prié pour une administration une fois par jouro Les fluctuations survenant dans les teneurs dans le sang au cours de régimes thérapeutiques à doses multiples sont minimisées par les comprimés de la présente invention, si bien que le rapport entre la concentration 20 moyenne de pics et la concentration moyenne de creux dans le plasma est de 2:1 ou moins, Les exemples suivants servent à illustrer davantage l Uinventione mais il est entendu qu'ils ne limitent nullement le cadre des revendications ci-après, 25 EXEMPLES 3 et 2 1 Comprimés à 750 mg de naproxen à libération prolongée (formulation A)o On a préparé des comprimés à partir des ingrédients suivants: Ingrédients 1 naproxen, Pharmiacopée des Etats-Unis d'Amérique 2 hydroxypropylméthylcellulose, Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique, 2208, 15 000 centipoises ("METHOCEL K 15 M Premium") 3 stéarate de magnésium, NF 10 4 eau déminéralisée, Fharmacopée des Etats-Unis d 'Amérique 3.555 10896 ml mng/comp rinlé 750,0 ,1 8,4 Poids total 0,83 g/comprimé 2 Comprimés à 750 mg de naproxen à libération prolongée (formulation B)o On a préparé des comprimés à partir des ingrédients suivants: Ingrédients grammes mg/comprimé 1 naproxen, Pharmacopée 30402 750,0 des Etats-Unis d'Amérique 2 hydroxypropylméthyl 179 39,5 cellulose, 2208, 15 000 25 centipoises ("-METHOCEL K 15 M Premium") 3 stéarate de magnésium, NFI 38 8,4 4 eau déminéralisée, Pharma 1004 '0 copée des Etats-Unis 30 d'Amérique Poids total 0,80 g/comprimé * éliminée au cours du traitemento On a préparé les formulations A et B et on les a transformées en comprimés de la manière suivante: on a mélangé convenablement le naproxen et le "Methocel K 15 M", puis on les a transformés en granulés avec de l'eau purifiée On a séchéles granules sur des plateaux dans un four à 50 C pendant 16 heures, on les a fait passer à faible vitesse à travers un broyeur à marteaux muni d'un tamis no 18, puis on les a mélangés convenablement avec le stéarate de magné10 sium On a comprimé la matière homogène obtenue constituant une matriceen comprimés d'un poids et d'une dimension uniformes On a pressé les comprimés de la formulation A sous une charge de 1 360 kg et les comprimés de la formulation B, sous une charge de 15 1 814 kg. EXEMPLE On a effectué une étude pour déterminer les teneurs en naproxen dans le sang après administration de doses individuelles des formulations A et B à libé20 ration contr 8 lée (exemples 1 et 2) au cours d'une période de 48 heures en utilisant deux comprimés de "Naprosyn" (marque commerciale déposée) à 375 mg (forme de naproxen à libération non contrôlée) comme étalon de référence Pour cette étude, on a choisi 25 six sujets volontaires de sexe masculin en bonne santé âgés de 21-35 ans Pendant un mois avant l'étude ou au cours de celle-ci, il a été interdit, aux participants, d'utiliser des hypnotiques, des sédatifs, des antihistaminiques ou d'autres médica30 ments formateurs d'enzymes Aucun médicament, y compris tous les médicaments vendus sans ordonnance, non plus que l'alcool n'ont été tolérés 72 heures avant ou au cours de la période de l'étude. L'étude a été effectuée de la manière 35 suivante: Apres une nuit à jeun, on a administré une seule dose des formulations des m,édicarments faisant l'objet de l'étude,à chaque participant, à 8 heures, chacun des trois jours de dosage étant espacés d'une semaine Les participants ont été choisis au hasard et chaque participant a reçu une fois chaque formulation Les participants de létude sont restés à jeun jusqu'au prélèvement de l'échantillon de sang à la quatrième heure. Au cours des journées d'étude, on a recueilli 10 ml de sang complet dans des tubes mis sous vide et traités à l'héparine immédiatement avant le dosage, ainsi que 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 36 et 48 heures après l'administration de la dose On a séparé le plasma et on l'a congelé pour un dosage ultérieur des teneurs en naproxen dans le plasma par chromatographie liquide à haut rendement. Les teneurs obtenues dans le plasma et déterminées pour les formulations A et B, ainsi que pour le comprimé 20 étalon de "Naprosyn" (formulation C) sont iluustrées par un graphique en figure 1. EXEMPLE 4 Comprimés à 550 mg de naproxen sodique à libération contrô 6 lée. On a préparé des comprimés à partir des ingrédients suivants: Ingrédients grammes mg/comprimé 1 naproxen sodique, Phar 5 500 550,0 macopée des Etats-Unis d'Amérique 2 hydroxypropylméthyl 412,5 41,25 cellulose, Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique 2208, 15 000 centipoises ("Methocel K 15 M Premium") Ingrédients Grammes mg/comprimé 3 talc, Pharmacopée des 315 31,5 Etats-Unis d'Amérique 4 stéarate de magnésium, 35 3,5 NF eau déminéralisée, 2 100 36,O* Pharmacopée des EtatsUnis d'Amérique Poids total 662,25 g/comprimé reste sous forme d'eau d'hydratation pour le naproxen sodique. On a mélangé convenablement le naproxen 15 sodique et le "Methocel K 1 SM", puis on a formé des granules avec l'eau déminéralisée purifiée On a séché les granules sur un plateau dans un four à 50 C pendant 12 heures, on les a fait passer à faible vitesse à travers un broyeur à marteaux muni d'un tamis 20 n 18, puis on les a mélangés convenablement avec le talc et le stéarate de magnésium On a ensuite pressé la matière homogène obtenue constituant une matrice pour former des comprimés d'une dimension et d'un poids uniformes avec une charge de compression de 1 o 587 kgo EXEMPLE 5 On a effectué une étude pour déterminer les teneurs moyennes de naproxen dans le plasma après un dosage multiple de comprimés de naproxen à 750 mg à 30 libération contrôlée (formulation B de l'exemple 2) administrés une fois toutes les 24 heures, ainsi qu'après un dosage multiple de comprimés de naproxen (à 375 mg) de la marque commerciale déposée "Naprosyn" administrés une fois toutes les 12 heures Pour cette 35 étude, on a choisi 12 sujets volontaires masculins en bonne santé, âgés de 21-35 ans Pendant lun mois avant l'étude ou au cours de celle-ci, il a été interdit, aux participants, d'utiliser des hypnotiques, des sédatifs, des antihistaminiques ou d'autres médica5 ments formateurs d'enzymes Aucun médicament, y compris tous les médicaments vendus sans ordonnance, non plus que l'alcool n'ont été autorisés 72 heures avant la période d'étude ou au cours de celle-ci. L'étude a été conçue sous forme d'un croi10 sement à deux voies dans lequel chaque sujet a reçu un des médicaments étudiés au cours d'une période de cinq jours Après une nuit à jeun, on a administré, aux participants, un des médicaments étudiés (soit un comprimé à 750 mg à libération contrôlée de la formula15 tion B, soit un comprimé à 375 mg de la marque commerciale déposée "Naprosyn"), à 9 heures, suivant un programme choisi au hasard A 21 heures, les participants auxquels a été administré le produit de référence, à savoir le comprimé à 375 mg de "Naprosyn", 20 ont reçu leur deuxième dose, soit un comprimé de "'Naprosyn" Les participants ont été maintenus à une dose quotidienne du même médicament étudié administré au(x) même(s) moment(s) de la journée au cours d'une période totale de 5 jours. Chaque jour, immédiatement avant l'administration de la dose prévue à 9 heures, on a prélevé des échantillons de sang de chaque participant Les échantillons de sang prélevés le matin du 5 e jour faisaient suite à un jeûne d'une nuit, Des échantillons ulté30 rieurs de sang ont été prélevés 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 et 24 heures après la dose administrée à 9 heures le 5 e jour Les échantillons ont fait l'objet d'un dosage pour la détermination de la teneur 'en naproxen; la figure 2 donne les concentra35 tions moyennes obtenues en naproxen dans le plasma avec les comprimés à libération contrôlée (ligne B), ainsi qu'avec les comprimés de "N Saprosyn" à libération non contrôlée (ligne C). Les résultats de cette étude effectuée sur des doses multiples démontrent que la biodisponibilite du naproxen, obtenue par l'administration, une fois par jour, du comprimé à libération contrôlée (formulation B) contenant 750 mg de naproxen, équivaut à celle obtenue par l'administration, deux fois par jour, de 10 comprimés à 375 mg de "Naprosyn" Le rapport entre la teneur moyenne de pics et la teneur moyenne de creux dans le plasma, obtenu par l'administration, une fois par jour, de comprimés de la formulation B était de 1,6:1 j tandis que le rapport entre les teneurs 15 de pics et les teneurs de creux dans le plasma suite à l'administration de comprimés à 375 mg de "Naprosyn I" une fois toutes les 12 heures était de 1,9:1. REVENDICATIONS 1 Comprime a libération contrcôlée pour l'administration par voie orale, une fois par jour, d'environ 500-1 200 mg de naproxen ou de naproxen sodique, ce comprimé étant une matrice homnogène comprenant: environ 4-95 en poids dihydroxypropylméthyl-cellulose ayant un poids moléculaire moyen en nombre se situant dans l'intervalle allant d'envi10 ron 80 000 à environ 130,000, environ 81-96 % en poids de naproxen ou de naproxen sodique, 0,1 à environ 2 % en poids d'un agent lubrifiant pharmaceutiquement acceptable, et O à environ 8 % en poids d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables. 2 Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient du naproxen. 3 Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'hydroxypropylméthyl-cellulose a un poids moléculaire moyen en nombre d'environ 120 000-130 000. 4 Comprimé à libération contrôlée suivant 25 la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend: environ 5 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, environ 92-95 % en poids de naproxen, 0,1 à environ 2 % en poids de stéarate de 30 magnésium, et O à environ 1 %o en poids d'un colorant pharmaceutiquement acceptable. Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la quantité 35 de naproxen est de 500 mg. 6 Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'il contient environ 0,01 à 0,05 % en poids du colorant jaune "FD & C Yellow n 6 ". 7 Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la quantité de naproxen est de 750 mg. 8 Comprimé à libération contrô 81 ée suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'il con10 tient 0,01 à 0,05 mg du colorant jaune "FD & C Yellow n 6 ". 9 Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la quantité de naproxen est de 1 000 mg. 10 Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'il contient environ 0,01 à 0,05 mg du colorant jaune "FD & C Yellow n 6 T". 11 Comprimé à libération contrôlée sui20 vant la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydroxypropylméthyl-cellulose a un poids moléculaire moyen en nombre d'environ 120 000-130,000. 12 o Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'il com25 prend: environ 5 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, environ 85-95 % en poids de naproxen ou de naproxen sodique, 0,91 à environ 2 % en poids d'un agent lubrifiant, et 0 à environ 8 % en poids dlautres excipients pharmaceutiquement acceptables. 13 o Comprimé à libération contrôlée sui35 vant la revendication 12, caractérisé en ce que la quantité de naproxen ou (le naproxen sodique est d'environ 500-550 mg. 14 Comprimé à libération contr 8 lée suivant la revendication 12, caractérisé en ce que la quantité de naproxen ou de naproxen sodique est d'environ 750-800 mg. Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 12, caractérisé en ce que la quantité de naproxen ou de naproxen sodique est de 10 1 0001 100 mg. 16 Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'il comprend: environ 9 % en poids d'hydroxypropylméthyl15 cellulose: environ 81-91 % en poids de naproxen ou de naproxen sodique, 0,1 à environ 2 % en poids d'un agent lubrifiant, et O à environ 8 % en poids d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables. 17 Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 16, caractérisé en ce que la quantité de naproxen ou de naproxen sodique est d'en25 viron 500-550 mg. 18 Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 16, caractérisé en ce que la quantité de naproxen ou de naproxen sodique est d'environ 750-800 mg, 19 Comprimé à libération contrôlee suivant la revendication 16, caractérisé en ce que la quantité de naproxen ou de naproxen sodique est d'environ 1 000-1 100 mg. Comprimé à libération contrôlée sui35 vant la revendication 1, caractérisé en ce que lhydro- xypropylméthyl-cellulose a un poids moléculaire moyen en nombre d'environ 85 000-95 000. 21 Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 20, caractérisé en ce qu'il com5 prend: environ 7-9 % en poids dhydroxypropylméthylcellulose, environ 81-93 % en poids de naproxen ou de naproxen sodique, 0,1 à environ 2 % en poids d'un agent lubrifiant, et 0 à environ 8 % en poids d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables. 22 Comprimé à libération contrôlée sui15 vant la revendication 21, caractérisé en ce que la quantité de naproxen ou de naproxen sodique est d'environ 500-550 mg. 23 Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 21, caractérisé en ce que la quantité de naproxen ou de naproxen sodique est d'environ 750-800 mg. 24 Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 21, caractérisé en ce que la quantité de naproxen ou de naproxen sodique est d'en25 viron 1 000-1 100 mg. Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient du naproxen sodique. 26 Comprimé à libération contrôlée sui30 vant la revendication 25, caractérisé en ce qu'il comprend: environ 6-8 % en poids dlhydroxypropylméthylcellulose ayant un poids moléculaire moyen en nombre se situant dans l'intervalle allant d'environ 120 000 35 à 130 000, environ 82-0 Qo en poids de naproxen sodique, 0,1 à environ 2 % en poids d'un agent lubrifiant, environ 4-6 % en poids d'un agent de Glisse5 ment pharmaceutiquement acceptable, et O à environ 2 % en poids d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables. 27 Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 26, caractérisé en ce que la quantité 10 de naproxen sodique est d'environ 550 mg. 28 Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 26, caractérisé en ce que la quantité de naproxen sodique est d'environ 1 100 mg. 29 Comprimé à libération contrôlée suivant 15 la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent lubrifiant est le stéarate de magnesium. Comprimé à libération contrôlée suivant la revendication 2, caractérisé en ce que llhydroxypropylméthyl-cellulose représente environ 4-6 % en poids 20 du comprimé. 31 Comprimé à libération la revendication 2, caractérisé en ce de naproxen est d'environ 500 mg. 32 Comprimé à libération 25 la revendication 2, caractérisé en ce de naproxen est d'environ 750 mg. 33 Comprimé à libération la revendication 2, caractérisé en ce de naproxen est d'environ 1 000 mg. contrôlée suivant que la quantité contrôlée suivant que la quantité contrôlée suivant que la quantité