FR 2542194 A1 19840914 FR 8403370 A 19840305 La présente invention concerne les préparations pharmaceutiques ayant des propriétés d'élution uniformes, principalement les ptéparations pharmaceutiques solides, notamment les capsules, ayant des propriétés d'élution uni- formes et atisfaisantes de façon homogène. La Rifamnpicine est un antibiotique seml-sy Dthét L que utilisé principalement comme agent tuberculostatique. Cependant, à cause des propriétés de mauvaise solubilité du principe actif les préparations pharmaceutiques habituel- les, notamment les capsules, contenant de la Rifampicine, manifestent des propriétés d'él lton ri Muvaise et/ou irrégulière notamment dans un milieu neutre à faiblement basl- que, tel que celui qui règne dans le milieu gastro-intesti- nal inférieur. Afin de surmontez les propriétés de mauvaise elu tion des préparations pharmaceutiques solides contenant de la Rifampicine, on a suggéré (Brevet japonais n 53- 1.33624 du 21 novembre 1978 > qu'il pouvait être possible -e surmonter les propriétés d'élution non satisfaisante' de telles préparation S pharmaceutiques grâce à l'additior liaires nommées spécifiquement On a montré que les pro- priétés d'élution de capsules contenant de la Rifampicine comme principe actif et des substances auxiliaires rlassi- ques destinées à améliorer les propriétés d'élution de. préparations solides, telles que laurylsulfate de sodium, un ester d'acide gras et de sucrose, un ester d'acide gras et de sorbitanne ou un dioctylsulfosuccinate d'acide gras et de sorbitanne et/ou des auxiliaires pharmaceutiques or- dinaires tels que charges, comme le lactose, le mannitol -2- D ou l'amidon de blé, ces substances auxiliaires étant nor- malement utilisées avec un lubrifiant tel que le stéarate de calcium, ou de capsules contenant la Rifampicine avec le lubrifiant seul, manifestent des propriétés d'élution. peu satisfaisantes à mauvaise, lors d'essais menés dans un milieu de p H 3 selon la méthode du panier rotatif, tel que celui décrit, par exemple, dans la pharmacopée US (ex p. ; 19 ème édition revue, 1975; Publication Mack, Easton (Pa), USA). D'autre part, les capsules contenant des mélanges de Rifampicine avec de la cellulose cristalline seule ou avec de la cellulose cristalline et du stéarate de polyoxy- ol 40 (c'est-à-dire du monostéarate de polyéthylèneglycol ), du polysorbate 80 (c'est-à-dire du sorbitanne-monoolé- ate de polyéthylèneglycol 80), du monostéarate de glycérol, de l'hydroxypropylcellulose ou de l'hydroxypropylméthylcel- lulose, du stéarate de magnésium étant présent dans tous ces mélanges, manifestent des propriétés d'élution satis- faisantes lors d'essais menés dans le même milieu de p H 3 selon la méthode d'essai à panier rotatif indiquée ci- dessus. On a également trouvé que les propriétés d'élution des préparations pharmaceutiques solides, notamment des capsules, contenant de la Rifampicine avec des ingédients auxiliaires classiques, ainsi que les ingrédients suggérés dans le brevet japonais mentionné ci-dessus, ne diffèrent pas l'une de l'autre de façon significative lors de détermina- tionsmenées dans un milieu d'essai ayant une valeur de p H de 1,5, qui simule plus étroitement les propriétés acides de l'estomac humain normal et sain, et peuvent être consi- dérées comme satisfaisantes L'élution finale des deux types de capsules est de 90 %; ce taux est atteint légè- rement plus vite avec les préparations de Rifampicine so- lides contenant les ingrédients décrits dans le brevet japo- nais ci-dessus. Comme l'indiquent les résultats présentés dans ce -3- dernier, c'est lorsqu'on se rapproche d'un milieu plus neu- tre et même faiblement basique, qui simule les conditions règnantdans un estomac humain anormal ou dans les voies intestinales inférieures, que l'on peut s'attendre à des différences plus significatives entre les deux types de préparations. Tandis que les compositions décrites dans le bre- vet japonais mentionné ci-dessus manifestent une améliora- tion considérable de leurs propriétés d'élution sur celles des préparations ordinaires, on a maintenant trouvé que ces propriétés ne sont plus satisfaisantes dans des condi- tions neutres ou faiblement basiques, par exemple dàns un milieu de p H 7, 5, notamment lorsque la détermination des taux d'élution est effectuée par une méthode d'essai qui reflète plus exactement les conditions physiologiques réel- les régnant dans le corps humain que la méthode du panier rotatif - La méthode d'essai du taux de dissolution sur co- lonne, telle qu'elle a été décrite, par exemple, par Lan- genbucher et Rettig, Drug Development and Industrial Phar- macy, Vol 313), p 241 ( 1977), a été reconnue, dans des revues comme Biopharmaceutics and relevant Pharmacokinetics ( 1971, Druf Inter Publications, Hamilton (Ill USA) de Wag- ner et Manuf Chem Aerosol News, vol 46 ( 5), p 37 ( 1075) de Groves et Alkan, comme représentant la "méthode d'essai supérieure de l'avenir" Les résultats des essais obte- nus avec cette méthode dans des conditions proches de cel- les de la dissolution et de l'absorption physiologiques sont au moins aussi fiables et reproductibles que ceux ob- tenus par les méthodes standard, comme la méthode du panier rotatif. Ainsi, une capsule contenant un mélange de Rifampi- cine ( 150,0 mg), de cellulose cristalline (Avicel ORPH 101; -35 29,0 mg) et de stéarate de magnésium ( 1,0 mg), contenant les mêmes ingrédients que le mélange de l'exemple 4 du bre- vet japonais ci-dessus avec simplement des différences quan- -4- titatives mineures, manifestent les taux de dissolution suivants en milieu aqueux acide de p H 1,5 (contenant, par 1000 ml de solution, 2,0 g de chlorure de sodium et 2,92 g de chlorure d'hydrogène,(ce dernier correspondant à 80,08 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N) et en milieu aqueux faiblement basique de p H 7,50 (contenant, par 1000 ml de solution, 6,804 g de phosphate monopotassique et 1,636 g d'hydroxyde de sodium), en utilisant la méthode à colonne décrite ci-dessus (conditions d'écoulement laminaire avec un débit moyen d'environ 16,0 ml/mn, produit par une fré- quence de pulsation de 130 par minute; volume de la cellu- le 20 ml; température du milieu: 370 C): Exp 1: 16 6: 15 Exp 1: 16 6: 15 o ml/Imin; 2: 9 ml/min; 7: O ml/,min; 2: 9 ml/min; 7: 9 ml/min; 16 O ml/min; 16 1 ml/min; 16 O ml/,min; 3: 15 9 ml/min; 4: 15 9 ml/min; 8: 16 I ml/min 3: 15 9 ml/min; 4 15 9 ml/min; 8: 16 I ml/min; ul : 16 O ml/min; : 16 O ml/min; mesures PH du 15 (a) p H du 75 b (m inutes) J U__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Exp 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 35, 5 18,6 20, 2 21 l 3 8, 3 35,O 16, 1 30,3 5, 145, 15 16, 416,14 12, 82, 17, 1 13, 9 89,0 67,4 7, 894 67 8,176 7,1 15 6 37,4 32,0 36,6 34,4 11,4 18,6 30,0 101 ',5 97 j,8 98,7 102,5 100,6 99,6 95,9 96,7 23,3 69,3 42,9 48,9 51,5 19,0 27#,3 46 j,8 102,4 100,9 104,7 103,0 103,5 100,0 97,6 98,3 30,8 82,9 51,2 58,8 65 j,5 24 pb 34 j,7 57,,7 102,8 101,3 105,0 103,0 103,9 100,1 97 î 898 P 5 38 ij 4 88 ',9 59,065 ',7 70 ',6 29 i 4 40 ',3 64 ',3 103,2 101,6 105,1 103,0 103,9 100,1 97,8 98 j,5144,5 92 j'0 65,1706 85, 332 45, 3 69,8 a: débit b: débit ru 1, 6 - Ces résultats montrent que les propriétés de dis- solution des capsules de Rifampicine du type décrit dans l'exemple 4 de la description du brevet japonais n 53- 133624-en milieu neutre à faiblement basique sont irrégu- lières; dans troisexpériences, la dissolution après 1 heu- re demeure inférieure à 50 % On a trouvé également qu'une préparation donnant une libération in vitro inférieure à 60 % en une heure attribuerait un taux sanguin in vivo insuffisant (dans une expérience, inférieur à 35 %) Afin de garantir une libération uniforme homogène du principe actif Rifam- picine à partir d'une préparation pharmaceutique solide destinée à une administration orale, ce type de composition n'est, par conséquent, pas satisfaisant et nécessite de toute évidence des améliorations. On a maintenant trouvé que, lorsqu'on ajoute du laurylsulfate de sodium à un mélange de Rifampicine et de cellulose cristalline, contenant un luorifiant on,"eat o Ditenir des préparations pharmaceutiques solides qui manifestent des taux de disso- lution uniformes de façon homogène Ainsi, les taux de dissolution des capsules contenant un mélange de Rifampi- cine ( 150,00 mg), de cellulose cristalline (Avicel( PH 101; 25,5 mg), de laurylsulfate de sodium (Duponolo C; 1,5 mg) et de stéarate de magnésium ( 3,0 mg), mesurés se- lon la méthode à colonne décrite ci-dessus, en utilisant le même milieu acide (p H 1,5) et le même milieu faiblement basique (p H 7,5), sont, de façon homogène, plus uniformes et plus complets que ceux des compositions décrites dans le brevet japonais 53-133624: esures p H du milieu 1 5 (c) p H du milieu 7 5 (d) (minutes) t Exp 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 48,3 44,1 24,0 24,7 31,3 46,2 33,2 26,6 14,6 45,5 46,1 39,5 46,8 39,9 41, 7 43,1 39,4 93,8 89,1 66,2 67,6 83,5 85,3 68,6 60,6 53,0 64,2 64, 9 54,9 72,8 68,0 68, 4 71,9 71,5 103,1 101,2 92,2 93,2 98,4 100,2 85,9 79,9 77,6 75,2 76 5 64,9 86,8 84,8 83,2 86 8 87,6 104,6 104,3 101,5 100,3 100,9 103,3 94,5 91,7 90,5 81,8 84,1 71,8 94,4 93, 8 91,2 94,6 95,6 105,1 106,3 105,3 100,9 101,1 103,6 98,1 97,5 96,9 87,7 88,9 76,7 98,5 98, 7 95,7 98,8 99,7 105,2 106,9 107 P 5 101,0 101,2 103,8 99,4 99,3 99,5 91,0 91,8 79,5 100 7 101,4 98,1 100,9 101,5 (c): débit (d): débit Exp 1: 16,0 ml/min; 2: 15 9 ml/min; 3: 16,1 ml/min; 4 -9: 15,9 ml/min. Exp 1: 15,8 ml/min; 2: 15,7 ml/min; 3: 15,8 ml/min; 4 -6: 15#9 ml/min; 7: 16,0 ml/min; 8: 15 9 ml/min. l N N -8 - Les résultats montrent que des capsules qui contien- nent un mélange de principe actif et de substances auxili- aires selon la présente invention ont des taux de dissolu- tion qui sont, de façon homogène, uniformes et complets à la fois en milieu acide simulant les conditions de l'es- tomac humain normal et sain et en milieu neutre ou faible- ment basique simulant les conditions de l'estomac humain anormal ainsi que celles des voies gastro-intestinales in- férieures La nécessité, pour lalibération de la Rifampicine des préparations pharmaceutiques, de se faire de façon homogène est importante, au cas o ces dernières seraient déplacées de l'estomac acide vers les voies intestinales inférieures faiblement basiques avant que la totalité du principe actif ait été éluée de la préparation et rendue disponible pour le corps En d'autres termes, les prépa- rations de Rifampicine solides de la présente invention manifestent des taux de dissolution qui sont pratiquement indépendants des conditions de p H environnantes et garan- tissent une disponibilité uniforme de façon homogène et complète pour tous les usages pratiques du principe actif. La présente invention a donc pour objet une compo- sition pharmaceutique solide nouvelle contenant un mélange d'environ 75 % à environ 90 % de Rifampicine, d'environ 5 % à environ 20 % de cellulose cristalline, d'environ 0,5 % à environ 5 % de laurylsulfate de sodium et d'environ 0,5 % à environ 5 % d'un lubrifiant pharmaceutiquement acceptable. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique solide nouvelle contenant un mélange d'environ 80 à environ 85 % de Rifampicine, d'en- viron 10 % à environ 20 % de cellulose cristalline, d'envi- ron 0,5 % à environ 2 % de laurylsulfate de sodium et d'en- viron 1 %f à environ 4 %O d'un lubrifiant pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique solide est utile prin- cipalement pour l'administration orale et peut se présenter sous la forme d'un comprimé enrobé ou non, mais est avanta- -9- geusement une capsule Cette dernière est principalement une capsule de gélatine dure, pouvant éventuellement être colorée, à des fins d'identification par exemple, avec des colorants organiques ou, plus avantageusement, avec des pigments organiques tels que les oxydes métalliques, par exemple les oxydes de fer comme l'oxyde de fer rouge, l'oxy- de de fer jaune, l'oxyde de fer brun ou l'oxyde de fer noir et/ou l'oxyde de titane. Le principe actif, Rifampicine, peut être employé sous la forme cristalline habituelle, comme il est décrit par exemple, dans la pharmacopée US, vol 80, p 710 ( 1980); Mack Printing Co, Easton (PA) USA La granulométrie moyenne est d'environ 100 pm, 50 % au moins des particules étant plus grosses que 40 pum et 1 % au plus étant plus gros- ses que 500 pm. La cellulose cristalline présente dans le mélange des préparations pharmaceutiques de cette invention est utilisée de préférence sous une forme microcristalline. Habituellement, elle est fabriquée à partir d'ot-cellulose purifiée par traitement mécanique et, dans certains cas, chimique (hydrolyse acide) Elle contient environ 5 % d'eau et se décompose à environ 260 à 270 'C et sa granulo- métrie est comprise entre environ 1 pm et environ 250 Mm et avantageusement entre environ 20 1 im et 100 pm, une gra- nulométrie moyenne d'environ 50 pm étant préférée. Le laurylsulfate de sodium représente un mélange d'alkylsulfates supérieurs de sodium, qui consiste princi- palement en n-docécylsulfate de sodium Il est préparé, par exemple, à partir d'alcool dodécylique par traitement avec l'acide sulfurique à environ entre 20 et 300 C ou avec l'acide chlorosulfonique L'utilisation de cet ingrédient auxiliaire dans un mélange de Rifampicine et de cellulose microcristalline contenant un lubrifiant provoque, comme on l'a montré ci-dessus, une amélioration surprenante aux propriétés de dissolution des préparations pharmaceu- tiques solides constituées-de tels mélanges Ceci en dépit du fait que, dans le brevet japonais N O 53-133624, - l'addition de laurylsulfate de sodium comme améliorant clas- sique d'élution aux préparations pharmaceutiques solides contenant de la Rifampicine ait été décrite comme étant inefficace Ainsi, les propriétés d'élution d'un mélan- ge de Rifampicine ( 150 mg), de laurylsulfate de sodium ( 30 mg) et de stéarate de calcium ( 5 mg) manifestent un taux très faible de dissolution, même après 120 minutes (figure 2), lorsque la détermination est effectuée par la méthode du panier tournant, à l'aide d'un milieu acide de p H 3 Il est, par conséquent, surprenant que l'addition de laurylsulfate de sodium au mélange de Rifampicine et de cellulose cristalline, contenant un lubrifiant (mélan- ge décrit dans l'exemple 4 du brevet japonais ci-dessus), provoque, au lieu de l'effet négatif attendu sur le taux de dissolution de la préparation, une amélioration nette, notamment dans des conditions neutres à faiblement basi- ques. On peut utiliserdans les préparations pharmaceu- tiques solides de la présente invention, les lubrifiants pharmaceutiquement acceptables habituels; on utilise prin- cipalement les sels de métaux alcalins ou particulièrement de métaux alcalino-terreux des acides alcanoiques supéri- eurs tels que le stéarate de magnésium ou le stéarate de calcium, dans lesquels on préfère les ingrédients de quali- té et d'acceptabilité standard. Les compositions pharmaceutiques solides de cette invention sont préparées selon des méthodes connues, habi- tuellement par malaxage des ingrédients, dans lesquelles ces derniers peuvent être introduits simultanément ou con- sécutivement; Le malaxage peut être interrompu et/ou sui- vi d'une opération de tamisage avant la fabrication de la forme solide finale Cette dernière peut être réalisée, par exemple, par remplissage de capsules à l'aide du mélan- ge ou par compression du-mélange en comprimés. Les exemples suivants illustrent la présente inven- tion, sans en limiter sa portée. 11 - Exemple 1: Des capsules, contenant 150 mg de Rifampicine, sont préparées de la manière suivante: Ingrédients (pour 8 000 capsules) Rifampicine 1,200 kg Cellulose microcristalline (Avicel@ PH 101) 0,204 kg Laurylsulfate de sodium (Duponol C) 0,012 kg Stéarate de magnésium 0,024 kg On tamise le laurylsulfate de sodium à travers un tamis ayant une largeur de mailles d'environ 0,2 mm et on l'ajoute à la Rifampicine, et on malaxe pendant 10 minutes. On tamise la cellulose microcristalline à l'aide d'un tamis ayant une largeur de mailles d'environ 0,9 mm et on l'ajou- te au mélange; on poursuit le malaxage pendant 10 minutes. On tamise le stéarate de magnésium à travers un tamis ayant une largeur de mailles d'environ 0,8 mm et on l'ajoute au mélange, que l'on malaxe pendant 3 minutes supplémentaires. On remplit des capsules de gélatine dures n 2 du mélange obtenu. Exemple 2: Des capsules contenant 150 mg de Rifampicine sont préparées de la manière suivante: Ingrédients (pour 20 000 capsules) Rifampicine 3,000 kg Cellulose microcristalline (Avicel PH 101) 0,500 kg Laurylsulfate de sodium (Duponol C) 0,040 kg Stéarate de magnésium 0,060 kg On prépare le mélange de la manière décrite dans l'exemple 1 et on en remplit des capsules de gélatine dures n 2. 12 - REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique solide contenant un mé- lange d'environ 75 % à environ 90 % de Rifampicine, d'envl- ron 5 % à environ 20 % de cellulose cristalline, d'environ 0,5 % à environ 5 % de laurylsulfate de sodium et d'environ 0,5 % à environ 5 % d'un lubrifiant pharmaceutiquement accep- table. 2 Composition pharmaceutique solide selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange d'envi- ron 80 à 85 % de Rifampicine, d'environ 10 % à environ 20 % de cellulose cristalline, d'environ 0,5 % à environ 2 % de laurylsulfate de sodium et d'environ 1 % à environ 4 % d'un lubrifiant pharmaceutiquement acceptable. 3 Composition pharmaceutique solide selon la reven - dication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est utile pour l'administration orale et est employée sous forme de capsu- le. 4 Composition pharmaceutique solide selon l'une quel- conque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'on utilise la cellulose cristalline sous forme micro- cristalline. Composition pharmaceutique solide selon l'une quel- conque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce l'on utilise comme lubrifiant un sel de métal alcalin ou de mé- tal alcalino-terreux d'un acide alcanoique supérieur. 6 Composition pharmaceutique solide selon la reven- dication 5, caractérisée en ce que l'on utilise comme lu- brifiant le stéarate de magnésium. 7 Procédé pour la fabrication d'une composition phar- maceutique solide, dans lequel on malaxe ensemble d'environ 75 % à environ 90 % de Rifampicine, d'environ 5 % à environ % de cellulose cristalline, d'environ 0,5 % à environ 5 % de lautylsulfate de sodium et d'environ 0,5 % à environ 5 % d'un lubrifiant pharmaceutiquement acceptable)éventuelle- ment, on tamise le mélange et on fabrique la forme solide.