FR 2539626 A2 19840727 FR 8301115 A 19830125 Nouveau procédé de préparation de formes galéniques utiles notamment en thérapeutique, diététique, cosméti- que et diagnostic, et formes obtenues selon ce procédé. La présente addition concerne un nouveau pro- cédé de préparation de formes galéniques utiles notam- ment en thérapeutique, diététique, cosmétique et diagnos- tic Elle concerne également, en tant que produits in- dustriels nouveaux, les formes galéniques obtenues selon ce procédé qui comprend un séchage par projection ou né- bulisation puis lyophilisation. On sait que dans le brevet français principal N O 77 28193 (publication n 2 403 078) on a décrit un -procédé de préparation de formes pharmaceutiques, cosmé- tiques ou de diagnostic par cryodessication d'au moins un ingrédient actif en solution ou en suspension dans un solvant ou un mélange de solvant, selon lequel on refroidit localement et progressivement de manière con- trôlée la solution ou la suspension tout en l'agitant de façon à provoquer la naissance de microcristaux de solvant, qui sont mis en suspension dans le liquide res- tant jusqu'à obtenir un système complexe microcristallin de viscosité élevée composé essentiellement de microcris- taux isolés de solvant en mélange intime avec des phases liquides interstitielles hautement concentrées en les substances initialement présentes, o 90 durcit le système complexe microcristallin par refroidissement, puis on le lyophilise. On sait également, selon ledit brevet princi- pal, qu'il est possible d'ajouter à la masse du système complexe microcristallin des produits solides et notam- ment des granulés enrobés ou encapsulés (voir page 4, lignes 4-6 et page 7 lignes 8-14). On sait aussi que l'on a déjà préconisé dans les brevets britanniques N O 1 227 744, N O I 310 824 et N O 1 328 641 des procédés de préparation de formes pharmaceutiques, diététiques et cosmétiques comprenant. la lyophilisation d'au moins un ingrédient actif en solution ou suspension dans l'eau ou un solvant organi- que ou encore en émulsion du type huile dans eau, en association avec un excipient qui, le cas échéant peut comprendre des collo;des et des polysaccharides (tels que la gomme arabique, les alginates, les pectinates, les polyéthylèneglycols, la carboxyméthylcellulose et la polyvinylpyrrolidone, notamment), un ballast solu- ble et comestible (tel que le lactose, le glucose, le saccharose, le mannitol et le glycocolle) et/ou des substances permettant d'obtenir un effet-effervescent, notamment les mélanges effervescents générateurs de Co 2 constitués par un acide organique tel que l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, et une base minérale faible telle que les carbonates et bicar- bonates alcalins et alcalino-terreux. Selon l'invention on préconise un nouveau pro- cédé selon lequel on obtient une forme galénique utile notamment en diététique, cosmétique et diagnostic, par nébulisation, enrobage d'au moins un principe actif de lyophilisation, qui est caractérisé en ce que 1 ) on procède à la pulvérisation sous forme de gouttelettes d'un mélange contenant au moins un ingré- dient actif et au moins une substance filmogène à une température comprise entre 50 et 150 'C et sèche les gout- telettes ainsi obtenues au moyen d'un courant gazeux de séchage introduit à une température comprise entre et 1500 C selon un mode choisi parmi l'ensemble cons- titué par (i) le concourant par rapport aux gouttelettes, (ii) le contrecourant par rapport aux gouttelettes, et (iii) le concourant et le contrecourant par rapport aux gouttelettes, pour obtenir des granulés enrobés ayant un diamètre compris entre 10 et 120 ju; et 20) on recueille les particules ainsi enrobées et les soumet à une lyophylisation. Ce procédé est particulièrement avantageux pour la fabrication de formes galéniques gastrorésis- tantes devant déliter le principe actif au niveau de l'intestin. Parmi les substances filmogènes qui convien- nent on peut notamment mentionner les polymères suivants: l'éthylcellulose, acétophtalate de cellulose, polyvi- nylacétate-diéthylamionoacétate, les copolymères de la 2-méthyl-5vinylpyridine avec l'acide méthacrylique et les méthacrylates et les polymères et copolymères de méthacrylate de dimithylaminoéthyl, ces polymères sont en solution dans des solvants convenables, dichloromé- thane, chloroforme, trichloroéthylène, méthanol, étha- nol et isopropanol Ces solvants sont éliminés sans dif- ficulté au cours de l'étape de nébulisation-enrobage. Le meilleur mode de mise en oeuvre consiste à utiliser pour la nébulisation une substance filmogène choisie parmi (i) les glycérides et polyglycérides d'acidestras tels que les mono et distéarate de glycé- rol, le palmitostéarate de glycérol, (ii) le polyéthy- lèneglycol, les copolymères de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène (iii) l'urée et l'uréthane, et (IV) leurs mélanges. Ces substances ont l'avantage de donner à des températures comprises entre 50 et environ 100 C des compositions avec les ingrédients actifs dites solutions solides ou gels dans lesquels les ingrédients actifs solides sont inclus dans une masse fondue. Pour abaisser la température de traitement, on incorpore au mélange desdites substances et des prin- cipes actifs un alcool tel que le limonène, le cinéol, le menthol, l'eugénol et la vanilline. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va Z 53 626 suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs. At Solutions solides réalisées par fusion 1.1 buflomédil: 1 partie glycérides et polyglycérides d'acide gras: 3 parties solution obtenue à 50 1.2 buflomédil: 1 partie mono/distêarate de glycérol: 2 parties solution obtenue à 80 C 1.3 buflomédil: 1 partie palmitost arate de glycérol: 3 parties solution obtenue à 80 C 1.4 tiadénol: i partie distéarate de glycérol: 2 parties solution obtenue à 80 C 1 5 spironolactone: 1 partie polyéthylène glycol 6000 9 parties solution obtenue à 13010/140 C 1.6 spironolactone: 1 partie copolymère de polyoxyét'lylène et de polyoxypropylêne: 9 parties solution obtenue à 130/140 C 1.7 spironolactone: 1 partie urée: 2 parties solution obtenue a 135 C 1.8 spironolactone: 1 partie uréthane 2 parties solution obtenue à 60 C 1.9 indométacine: 1 partie polyethylene glycol: 9 parties 1.10 acétate de DL a tocophérol 100 mg: i partie polyethylene glycol: 3 parties Ces différentes solutions, liquides à chaud, peuvent etre coulées directement en alvéoles de condition- nement unitaires, ou dispersées en fines particules soli- des par le procédé de projection-refroidissemento La grande surface offerte par ces dernières particules est un facteur d'amélioration de la biodis- ponibilité du principe actif qu'elles contiennent; carac- téristique qui ne présente pas la forme coulée, et qui peut 9 tre préservée sous une forme type "lyoc"' obtenue selon les brevets précités. B/ Solutions solides obtenues par gélification d'un solvant intermédiaire. 2.1 indométacine 50 mg N méthyl pyrrolidone 300 mg polyéthylène 125 mg polyéthylène glycol 200 mg Le polyéthylène, le polyéthylèneglycol et l'indométacine sont dissous à chaud dans la N-méthyl- pyrrolidon. 2.2 indométacine 50 mg polyéthylène glycol 200 mg limonène 300 mg mono/distéarate de glycérol 200 mg 2 3 spironolactone 50 mg distéarate de saccharose 200 mg limonène 300 mg polyéthylène glycol 100 mg 2.4 spironolactone 50 mg copolymère de polyoxyéthylène et de polyoxy propylène 200 mg cinéol: 200 mg Comme l'indiquent les exemples ci-dessus, il est possible d'associer dans de tels mélanges le princi- pe actif à des produits amphiphiles ou à des produits hydrophobes pour moduler leur vitesse de libération. Dans tous les cas, les solutions obtenues à chaud peuvent 9 tre: soit coulées directement dans des alvéoles correspondant à une dôse unitaire, 253 '626 soit solidifiées par projection-refroidissement Les fi- nes particules obtenues par ce procédé sont ensuite in- corporées à une forme lyoc selon les brevets précités. soit compactés (le compactage est effectué sous faible pression, les poinçons sont adaptés à la forme et à la dimension voulues). C/ Solutions solides obtenues par solidifica- tion d'une solution micellaire ou d'une émulsion. Le principe actif peut être dissous dans la phase continue acqueuse ou dans la phase dispersée. La solidification est obtenue par incorpora- tion d'un agent gélifiant dans l'une ou l'autre phase, soit même dans les deux; par exemple: la gélatine peut être utilisée comme géli- fiant de la phase acqueuse, l'alcool cétylique, les stéarates et d'au- tres esters gras du glycérol peuvent être utilisés com- me gélifiant de la phase anydre dispersée. L'émulsion de la phase dispersée est réalisée à l'aide de divers tensio-actifs. La solidification de ces émulsions, microémul- sions ou solutions micellaires peut se faire: IQ) soit par refroidissement spontané avec coulage dans des alvéoles unitaires, 2 Q) soit par projection-séchage, ) soit par projection-refroidissement, Les particules obtenues par ce dernier procé- dé peuvent être directement incorporées à un lyoc sor- bet: a.tna-e tedwa 4 oz awaw :gpo ? seauuo Ls Lnwa 4 a 09 ? saa_ 4 n Qq D:pos Il e 1 sasuqd sol 6 W 9 LOJBD,L 6 ap a; 2,À-easouow 6 Wqz aui 44 :)a-L 6 W009 nea W 09 eui:pe LPB 6 W001 Lotao L 6 SW OOZ GUQUOWIL 6 W oo'l OUL De:àWOPU'L ç 1 -aÀn: 2 jadwa: aww a:p D ? a 5 ule L 9 W sied Saa UUOLS Ln W UOS Sa L La UO ILA Ue 001 op anqpjadui aun - g:uawaiedgs saaaeàajd':uos-II -4 a I saseqd soi 6 W05 DUOI Du LOUOU Lds II 6 W or, Loia:)úLBap ajelealàLp Bw O qi, au OPI Loxijd L qlpw M 6 W091 auauowl L 6 W 00 q","" 09 a;-eqtosúLod 6 W au L -el 6 6 W007 " ""," nlea W Oq ( 1 00-981 -3 U 3 W\f XOI Od) 894:)Luoin Ld VE 0 1 : a Ldwax 3 L 9 z 9 úL S 3 8 2539626 REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation, selon la revendica- tion I du brevet principal, d'une nouvelle forme galéni- que utile notamment en thérapeutique, diététique, cosmé- tique et diagnostic, par nébulisation, enrobage d'au moins un ingrédient actif et lyophylisation, c a r a c t é r i S é en ce que: 1 ) on procède à la pulvérisation sous forme de gouttelettes d'un mélange contenant au moins un ingrédient actif et au moins une subs- tance filmogène à une température comprise en- tre 50 et 150 C et sèche les gouttelettes ainsi obtenues au moyen d'un courant gazeux de sécha- ge introduit à une température comprise entre et 150 C selon un mode choisi parmi l'en- semble constitué par (i) le co-courant par rapport aux gouttelettes, (ii) le contre-cou- rant par rapport aux gouttelettes, et (iii) le co-courant et le contrecourant par rapport aux gouttelettes, pour obtenir des granulés enrobés ayant un diamètre compris entre 10 et 120 p; et 2 ) on recueille les particules ainsi enrobées et les soumet à une lyophylisation. 2 Procédé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que la substance, filmogène est choisie parmi l'ensemble constitué par l'éthylcellulose, acétophtala- te de cellulose, polyvinylacétate diéthylamionoacétate, les copolymères de la 2-méthyl-5-vinylpyridine avec l'acide méthacrylique et les méthacrylates, et le poly- mères et copolymères de méthacrylate de dimithylamino- éthyl. 3 Procédé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que la substance filmogène est choisie parmi l'ensemble constitué p 4 r (i) les glycérides et polyglycérides d'acides gras tels que les mono et distéarate de glycérol, le palmitostéarate ' d e g 1 y c r o 1 (ii) le polyéthyléneglycol, 253 '626 les copolymères de polyoxyéthylène et de polyoxypropy- lène, (iii) l'urée et l'uréthane, et (IV) leursm 9 langes. 4 Procèdé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que le mélange de substances filmogènes avec au moins un principe actif comprend au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par un alcool tel que le limonène, le ci-néol, le menthol, l'eugénol et la va- nilline.