FR 2539989 A1 19840803 FR 8301577 A 19830128 Des travaux expérimentaux ont montré l'intérêt de l'adminis- tration simultanée de comprimés de dihydde Brgotamine (DHÉ) et de - comprimés d'acide acétylsalicy Sique CASA) dans la prévention des thrombo- embolies (ZEKERT et ai, HAEMOSTASIS, 1982, 11, 149-153) à des doses unitaires de 5 mg de OHE et de 500 mg d'ASA, le traitement étant poursuivi pendant plusieurs jours ( 1 à 2 semaines) Néanmoins, les auteurs ont exclu de leur essai les patients ne pouvant supporter les effets indésirables de la OHE ou de l'ASA En effet, l'ASA peut provoquer, en particulier aux doses utilisées par ZEKERT, des saignements digestifs occultes et des hémorragies. Etant très peu soluble en phase aqueuse, il se disperse peu dans le contenu gastrique Il en résulte de fortes concentrations en un petit nombre de points de la muqueuse gastrique, ce qui favorise l'apparition d'une gastrite hémorragique Certes, celle-ci est d'une pathogénie complexe, mais pour l'essentiel, elle résulte d'un effet direct de contact de l' ASA avec la muqueuse gastrique. C'est la raison pour laquelle différentes formes galéniques ont été proposées pour éviter ces inconvénients et améliorer la tolérance digestive de l'ASA. C'est ainsi que sont commercialisés des comprimés entériques, des comprimés à enrobage gastro-résistant et entéro-soluble, des comprimés effervescents tamponnés, des comprimés à croquer, des sachets- dose, etc les doses unitaires habituelles étant de l'ordre de 100 mg pour les formes pédiatriques et comprises entre 500 mg et 1 g pour les formes orales adultes. Toutes ces formes galéniques présentent néanmoins des inconvé- nients C'est le cas, par exemple, des formes enrobage gastro-résistant et entéro-soluble qui-modifient la biodisponibilité du principe actif et de ses métabolites: le taux plasmatique n'est atteint que trois heures après la prise et la courbe des taux plasmatiques est étalée, ce qui a pour conséquence d'imposer, pour obtenir le même effet, une posologie plus forte que celle de l'ASA ordinaire C'est le cas, également, des comprimés effervescents tamponnés car la solubilisation a des consé- quences pharmacocinétiques importantes: d'une part, 1 a résorption digestive est plus rapide et le pic plasmatique de salicylémie est atteint en moins d'une heure, deux fois plus vite-qu'avec l'ASA ordinaire, d'autre part, l'élimination urinaire débute aussi plus rapidement De plus, de telles formes impliquent l'incorporation de fortes doses d'éléments sodés pouvant être néfastes pour de nombreux sujets. Quant à la OHE, il est connu que le traitement par la forme "gouttes" ou par la forme "comprimés" ne permet pas de satisfaire pleinement aux exigences prescriptives de certaines indications classi- ques de ce principe actif; c'est ainsi que, par exemple, pour les indications suivantes migraines du matin, syndrôme d'hypotension orthostatique au lever, migraine hormonale à survenue nocturne, crampes et paresthésies nocturnes, le traitement par la forme "gouttes" ou par la forme "comprimés" exigerait des administrations nocturnes répétées car la labilité de ces formes implique une élimination rapide du principe actif. Pour pallier cette insuffisance d'emploi de ces deux formes galéniques de la OHE, il existe sur le marché pharmaceutique une nou- velle présentation galénique associant, sous forme de microgranules, de la DHE à libération immédiate et de la OHE à libération programmée, forme qui assure une action thérapeutique optimale durant les 12 heures qui suivent chaque prise médicamenteuse. L'objet de la présente invention est une nouvelle composition pharmaceutique associant l'ASA à la DHE: 1 'ASA est présenté sous une nouvelle forme galénique qui permet une libération programmée du princi- pe actif en milieu duodénal et qui pallie les inconvénients décrits cidessus, en particulier ceux liés à la tolérance gastrique; la OHE et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont présentés sous la forme galénique à libération immédiate-retard qui pallie les insuffisances d'emploi des autres formes galéniques de ce principe actif Une autre caractéristique de l'invention qui est présentée sous forme de gélules - réside dans les doses contenues dans la composition pharmaceutique: mg à 100 mg d'ASA sont en effet associés à 1,5 mg de DHE à libération immédiate et à 3,5 mg de OHE à libération programmée, mais les doses d'ASA peuvent être modifiées selon l'indication thérapeutique considérée. Il est décrit, ci-après, la préparation de l'ASA suivant l'invention. Cette préparation comporte un grain support en une matière non toxique, revêtu d'un revêtement en un mélange contenant de l ASA, le revêtement étant enrobé d'un polymère d'acide métacrylique -Le principe actif est libéré progressivement et régulièrement en milieu duodénal, pendant 4 heures De ce fait, l'utilisation de l'ASA est améliorée et l'imprégnation médicamenteuse est la plus prolongée possible pour un minimum de prises tout au long du nycthémère, la libé- ration programmée assurant un taux plasmatique stable, ce taux étant soutenu plus longtemps. Pour réaliser un tel objectif, il est nécessaire que l'ASA ainsi programmé permette d'obtenir une cinétique de dissolution ayant des caractéristiques telles que, dans les conditions expérimentales choisies, c'est-à-dire en milieu aqueux artificiel, 4 p 100 de l ASA soient libérés en 1 heure; la cinétique de dissolution doit ensuite permettre d'obtenir, en 4 heures, la libération de 100 p 100 du principe actif. Pour obtenir les microgranules d'ASA à libération programmée, on utilise généralement la technique déjà décrite par la demanderesse dans le brevet français N O 7910620; on fixe le principe actif sur des grains support d'environ 500 à 600 microns de diamètre, ces derniers étant obtenus à partir d'une semence de saccharose et par enrobages successifs à l'aide d'une solution hydroalcoolique composée de saccharose, de polyvidone-excipient, d'alcool industriel pharmaceutique et d'eau On saupoudre à l'aide de talc et d'amidon de mais Après avoir laissé sécher, on calibre et on ne retient que les grains d'environ 500 à 600 microns de diamètre On fixe ensuite l ASA par poudrage et pulvérisation d'une solution hydroalcoolique de polyvidone-excipient et de phtalate d'éthyle On laisse sécher, on calibre et on vérifie la teneur en principe actif On enrobe les grains ainsi obtenus à l'aide d'une solution de polymère anionique de l'acide méthacrylique dans l'alcool industriel pharmaceutique: on saupoudre avec du talc et on recommence ces opérations jusqu'à ce que le programme de libération recherché corresponde à la cinétique de dissolution telle que décrite ci-dessus, Les microgranules ainsi terminés sont soumis à un nouveau contrôle - analytique. Il est donné, ci-après, à titre non limitatif, un exemple illustrant les quantités de produits nécessaires à la réalisation des gélules de l'invention. On réalise les grains support dans les proportions suivantes, les quantités étant rapportées à I kg de grains support : amme generale: amme prereree Composition grammes grammes Saccharose 300 à 750: 694,6 Amidon de ma Ts 100 à 150 138,8 : Talc 100 à 150 138,8 Polyvidone-excipient 25 à 30 27,8 :: les solvants intermédiaires étant l'alcool industriel pharmaceutique et l'eau Après séchage et calibrage, les grains obtenus ont un diamètre de 500 microns environ. Ces grains support sont ensuite enrobés à l'aide d'une solution hydroalcoolique de polyvidone-excipient et de phtalate d'éthyle contenant l'ASA, ce qui permet de fixer le principe actif sur les grains support de manière telle que pour 54 mg de microgranules, cette quantité titre 40 mg d'ASA On laisse sécher, on calibre et on dose le principe actif de préférence par voie spectrophotométrique à 530 nm comparative- ment à une solution témoin d'ASA On enrobe ces grains à l'aide d'une solution alcoolique de polymère anionique de l'acide méthacrylique; on poudre avec du talc dans la proportion d'environ 1/10 par rapport à la masse totale et on recommence les opérations jusqu'à ce que le programme de libération soit respecté -Les grains support et l'enrobage représen- tent environ 25 p 100 du poids total. La libération du principe actif devant être obtenue en milieu duodénal, la cinétique de libération in vitro est réalisée en milieu aqueux artificiel, à p H 6,9 Cette cinétique a permis d'obtenir les résultats suivants: après I heure 4 p 100 après 4 heures 100 p 100 La présentation galénique de la OHE, dont la technique est déjà décrite par la demanderesse dans le brevet français N O 7908937, permet une libération programmée du principe actif; il s'agit de micro- granules d'action immédiate-retard ayant l'avantage de libérer immédia- tement une dose de charge assez importante, la libération ultérieure de la O HE étant suffisamment régulière pendant 12 heures De ce fait, l'utilisation du médicament est améliorée et la protection thérapeutique est ainsi obtenue tout au long du nycthémère, la libération programmée assurant un taux plasmatique stable, ce taux étant soutenu plus longtemps. Pour réaliser un tel objectif, il est nécessaire que chaque préparation contienne à la fois des micro-granules de DHE à libération immédiate et des microgranules de OHE à libération programmée, les proportions du mélange devant permettre d'obtenir une cinétique de dissolution ayant des caractéristiques telles que, dans les conditions expérimentales choisies, c'est-à-dire en milieux artificiels, 25 à 35 % en poids de la totalité de la O HE contenue dans chaque préparation soient libérés en 10 minutes 3 la cinétique de dissolution permet ensuite d'obtenir, en 1 heure, une libération de 35 à 50 % de OHE, la quantité de principe actif libérée atteignant 55 à 75 % après 4 heures et 100 % après 8 heures. Pour obtenir les microgranules de OHE à libération immédiate, on peut fixer le principe actif sur des grains support d'environ 800 à 1000 p de diamètre, les grains support étant obtenus à partir d'une semence de sucre et par enrobages successifs à l'aide d'un sirop de sucre chargé en amidon de mais, en talc et en polyvidone-excipient, le sucre représentant notamment de 50 à 80 % du poids du grain support, l'amidon de 10 à 25 % de ce poids et le talc de 10 à 25 % de ce poids, notamment pour les microgranules à libération programmée A ces micro- granules présentant la granulométrie désirée, la OHE est fixée sous forme d'une solution alcoolique Les microgranules terminés seront étuvés puis soumis au dosage. Pour obtenir les microgranules de OHE à libération programmée, on réalise les grains support dans les mêmes conditions que précédemment et on fixe la OHE en solution alcoolique On enrobe ces grains à l'aide d'une solution alcoolique, tellê qu'éthanolique, d'un polymère de l'acide méthacrylique, ou d'un poly(méthacrylate d'alcoyle inférieur), ces opérations de pulvérisation d'enrobage étant entrecoupées de poudrage au talc et de séchage à l'étuve On peut aussi introduire dans un mélan- geur un mélange d'acétone ( 5 parties) et d'isopropanol ( 2 parties) dans lequel on dissout de l'hydroxy propylméthylphtalate de cellulose On S ajoute une solution dans l'alcool isopropylique d'un polymérisat à base d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle On ajoute la OHE et on met en suspension Dans une turbine de dragéification, on introduit les grains support et on applique par pulvérisation sur ces derniers la suspension précédente Après chaque étape d'enrobage, la vitesse de libération du principe actif est contrôlée et les différentes opérations sont poursuivies jusqu'à l'obtention du programme de libération désirée. La OHE fixée à chaque grain support représente de 200 à 800 % du poids de ce grain Les microgranules terminés sont à nouveau soumis à un contrôle. Il est donné, ci-après, à titre non limitatif, un exemple illustrant la préparation. Pour réaliser 300 000 doses de 5 mg chacune de OHE, dont 1,5 mg de principe actif est à libération immédiate et 3,5 mg à libération programmée, on prépare tout d'abord les microgranules de OHE à libération immédiate On réalise les grains support ayant un diamètre compris entre 800 et 1000 microns avec environ 50 kg de saccharose, 10 kg d'amidon de mais, 10 kg de talc et 12 kg de polyvidone-excipient On y fixe 1,500 kg de OHE On prépare ensuite les microgranules de DHE à libération program- mée; c'est ainsi qu'une quantité déterminée des grains précédents à effet immédiat est enrobée à l'aide d'une solution de copolymérisat-à base d'acrylates et de méthacrylates dans le phtalate d'éthyle et l'alcool pharmaceutique On saupoudre avec du talc et on renouvelle les opérations jusqu'à ce que la cinétique de libération programmée soit respectée. Les proportions des microgranules à libération immédiate et des microgranules à libération programmée sont définies en fonction de la cinétique de dissolution souhaitée, la dissolution en milieu artificiel libérant, en poids de OHE: après 10 minutes, de 30 à 35 % et mieux 32 % environ, après 4 heures, de 55 à 75 % et mieux 69 %, après 8 heures, 100 %. Les microgranules à libération programmée d'ASA et ceux de OHE à libération immédiate et à libération programmée sont ensuite répartis dans des gélules de manière telle que chaque gélule contienne mg d'ASA, 1, 5 mg de DHE à libération immédiate et 3,5 mg de OHE à libération programmée Cen abrégé ASA-40-DHE-5), le poids du contenu de chaque gélule étant de 300 mg environ Ces titres en ASA et en OHE ne sont donnés qu'à titre illustratif non limitatif puisque des essais identiques ont été réalisés avec des quantités différentes de principes actifs. ESSAIS TOXICOLOGIQUES Il a également été procédé à l'étude toxicologique des gélules d'ASA-40-DHE-5 de l'invention comparativement à des gélules d'ASA-40-DHE- non programmées Après pulvérisation du contenu des gélules et mise en suspension de la poudre ainsi obtenue dans une solution aqueuse de gomme arabique à 5 p 100 O, cette suspension a été administrée par tubage gastrique à des souris de souche Swiss également réparties entre les deux sexes, chaque dose étudiée étant administrée à des lots de 5 mâles et de 5 femelles, le poids corporel des males étant compris entre 22 et 24 g et celui des femelles entre 21 et 25 g La dose maximum administrée a été de 5 gélules d'ASA-40-OHE-5 par kg de poids corporel, les animaux étant placés en observation pendant les 14 jours ayant suivi l'adminis- tration Aucun symptome d'intolérance n'a été observé; l'autopsie de animaux mâles et de 5 animaux femelles s'est révélée particulièrement satisfaisante Ainsi, nulle altération lésionnelle n'a été constatée. D'autres essais ont été réalisés avec des rats de souche SPRAGUE-DAWLEY, dans les mêmes conditions que pour les souris Les animaux males pesaint entre 170 et 220 g et les animaux femelles entre et 170 g La dose administrée a été identique à la précédente Aucun symptôme d'intolérance n'a été observé pendant les 14 jours suivant l'administration et l'autopsie n'a rien révélé d'anormal sur le plan général et sur le plan histologique. La tolérance chez l'animal a donc été la même, que la prépara- tion en cause ait été ou non à libération programmée. Des essais complémentaires toxicologiques ont été réalisés, chez la souris et chez le rat, avec des gélules titrant chacune 330 mg d'ASA à libération programmée ou non programmée, la quantité de OHE immédiat-retard, soit 5 mg/gélule, étant identique aux essais précédents. Les résultats ont été satisfaisants et aucun symptôme d'into- lérance n'a été observe pendant les 14 jours suivant l'administration. Ces essais montrent donc la parcfaite compatibilité, sur le plan de la toxicité, de la OHE et de l'ASA et de leur forme programmée. ESSAIS DE BIOOISPONIBILITE ET DE TOLERANCE GASTRIQUE Des essais ont été réalisés chez l'homme, pour d'une part connaître la biodisponibilité de l'ASA et de la OHE contenus dans la préparation de l'invention et, d'autre part, pour en connaître la tolérance gastrique. 1 Essais de biodisponibilité de l'-ASA Pour les commodités de dosage et d'interprétation des résultats obtenus, les essais de biodisponibilité ont porté sur 2 préparations contenant 330 mg d'ASA par gélule: préparation titrant 330 mg d'ASA à libération programmée par gélule (préparation A), préparation de l'invention titrant par gélule 330 mg d'ASA à libération programmée, 1,5 mg de DHE à libération immédiate et 3,5 mg de DHE à libération programmée (préparation 6). La biodisponibilité a été appréciée après administration des deux préparations, chez l'homme, en cross-over, en mesurant les trois paramètres suivants: aires sous les courbes de concentration plasmatique, concentrations plasmatiques maxima obtenues (C max), temps des concentrations plasmatiques maxima (T max). L'étude de biodisponibilité a été réalisée sur dix sujets de sexe masculin et féminin exemptasd'affections cardio-vasculaires, hépatiques, rénales ou gastro-intestinales; ces sujets n'avaient reçu aucun médicament les jours précédents et pendant toute la durée de l'étude Chaque sujet a reçu soit une gélule de préparation A, soit une gélule de préparation 8; chacune des deux formulations a été absorbée au moins à 8 jours d'intervalle, avec 200 ml d'eau: enfin, chaque sujet entrant dans l'étude a reçu un numéro d'ordre correspondant s à la randomisation de l'administration des deux formulations suivant quatre carrés latins Les taux de la salicylémie qui a été dosée suivant la méthode de ROWLANO et RIEGELMAN (JO Pharm Sci, 1978, 56, 717-738) ont été mesurés aux temps 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 heures après l'administration. Les résultats moyens obtenus sont consignés dans le tableau ci-dessous, la figure 1 illustrant la concentration moyenne de la salicylémie (pg/ml) mesurée aux temps précités: Produits: Aires sous les: max max C max: T max administrés: courbes: Préparation A: 129,39 + 9,90: 13,76 + 0,95: 7, 00 + 0,46 Préparation B 131,06 + 9,70 13,92 + 1,09: 6,95 + 0,34 Leur étude permet de constater que 1 les caractéristiques de biodisponibilité de l'ASA répondent effectivement aux critères d'une formulation retard, 2 la présence de OHE dans la formulation de l'invention n'est pas incompatible avec la biodisponibilité de l'ASA telle que souhaitée pour une formulation-retard. 2 Essais de-biodisponibilité de la OHE Les essais de biodisponibilité ont porté sur les trois formulations suivantes: 2 gélules de la préparation de l'invention titrant, par gélule, 330 mg d'ASA à libération programmée, 1,5 mg de OHE à libération immédiate et 3,5 mg de OHE à libération programmée (préparation i), 2 gélules de la préparation de l'invention titrant, par gélule, 40 mg d'ASA à libération programmée, 1,5 mg de OHE à libé- ration immédiate et 3,5 mg de OHE à libération programmée (préparation 2 gélules d'une préparation titrant, par gélule, 1,5 mg de OHE à libération immédiate et 3,5 mg de OHE à libération programmée (préparation III). La biodisponibilité a été appréciée après administration des trois préparations, chez l'homme, en cross over, en mesurant les quatre paramètres suivants: concentrations plasmatiques moyennes, aires sous les courbes de concentration plasmatique, concentrations plasmatiques maxima obtenues CC max), temps des concentrations plasmatiques maxima (T max). L'étude de biodisponibilité a été réalisée sur huit sujets masculins exempts d'affections cardio-vasculaires, hépatiques, rénales ou gastro-intestinales; ces sujets n'avaient reçu aucun médi- cament les jours précédents et pendant toute la durée de l'étude Chaque sujet a reçu soit 2 gélules de la préparation I, soit 2 gélules de la préparation II, soit 2 gélules de la préparation III; chacune des trois formulations a été absorbée au moins à 8 jours d'intervalle, avec 200 ml d'eau; enfin, chaque sujet entrant dans l'étude a reçu un numéro d'ordre correspondant à la randomisation de l'administration des trois formulations suivant quatre carrés latins Les taux de O HE contenus dans le plasma qui ont été dosés par chromatographie en phase gazeuse- spectrométrie de masse, ont été mesurés aux temps 0, 10 minutes, 20 mi- nutes, 30 minutes, 45 minutes, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h 12 h et 24 heures après l'administration. Les résultats moyens obtenus sont consignés dans les tableaux ci-après: Moyenne des concentrations plasmatiques de OHE (ng ml 1) (illustrée par la figure 23 ad Temps aprsation Préparation I Préparation II Préparation III administration: : O: O: O: O min: 6,90 + 2,02: 6,92 + 1,94: 7,10 + 1,96 min: 5,05 + 1,25: 5,01 + 1,22: 4,95 + 1,20 : _. min: 6,10 + 1,40: 6,08 + 1,39: 6,03 + 1,36 min: 4,45 + 1, 02: 4,55 + 1,07: 4,50 + 1,06 1 heure: 5,03 + 1,00: 5,17 + 0,97: 5,13 + 0, 94 : àà 2 heures: 5,12 + 1,50: 5,20 + 1,44: 5,28 + 1,47 à______à__ ___ _____ ___ 4 heures: 6,66 + 1,07: 6,49 + 1,01: 6,55 + 1,02 = -: 6 heures: 4,62 + 1,22: 4,64 + 1,17: 4,59 + 1,20 8 heures: 2,75 + 1,17: 2, 78 + 1,12: 2,71 + 1,15 :- heures: 1,19 + 0,78: 1,15 + 0,75: 1,20 + 0,80 12 heures:0 O: O 24 heures: O: O: O Produits: Aires sous les max T max administrés: courbes: mmm m N e Préparation I 43,12 + 3,50 11,40 + 3,35 2, 12 + 2,70 -Préparation II: 45,10 + 3,77: 11,15 + 3,30: 2,07 + 2,60 Préparation III: 44,51 + 3,69: 11,31 + 3,41: 2,02 + 2,75 __ - Les résultats obtenus permettent de constater que: 1 la préparation de l'invention possède toutes les caracté- ristiques de biodisponibilité répondant effectivement aux critères d'une formulation programmée, 2 la présence d'ASA, que cette dose soit faible ou soit importante, ne modifie pas la biodisponibilité de la OHE. ESSAIS DE TOLERANCE GASTRIQUE L'étude de la tolérance gastrique a été réalisée par des essais contrôlés comparatifs en double aveugle avec répartition aléa- toire entre la préparation de l'invention contenant 330 mg d'ASA et mg de OHE et une préparation de référence contenant uniquement 330 mg d'ASA à libération programmée. Les essais ont été conduits sur 55 sujets ( 21 hommes et 34 femmes) âgés de 30 à 80 ans 31 personnes ont reçu le produit de référence et 24 la préparation objet de l'invention. Les deux préparations étaient présentées sous forme de gélules. En fonction des indications thérapeutiques traitées (syndrome grippal, algies diverses, rééducation post-fracturaire, etc 3, le nombre de gélules administrées a pu atteindre 60, le nombre de journées de traitement s'échelonnant de 2 à 9 jours ou plus. Le tableau ci-après résume l'étude de la tolérance: Il y a liêu de noter que chez aucun sujet il n'a été constaté de manifestations tégumentaires du type érythème, purpura, prurit, etc, ou allergiques du type asthme ou rhinite Les seules manifestations indésirables ne sont donc survenues qu'au niveau de la sphère gastro- intestinale ou de la sphère hémostatique Ces intolérances peuvent se résumer comme suit: Manifestations Préparation de Préparation de indésirables référence l'invention Troubles gastriques O O importants Troubles gastriques 2 2 modérés Troubles gastriques 5 4 faibles Troubles diarrhéiques 1 faibles Sym 6 romes hémorragiques O O modérés ynromes hémorragiques 2 3 faibles Qayorêciés à l'hêmocultl TOTAUX 10 10 Aucune manifestation 24 19 indésirable Ainsi donc, avec la préparation de référence, 24 cas, soit 77,41 p 100, N ont pas présenté de manifestation indésirable et avec la préparation de l'invention, 19 cas, soit 79,17 p 100 n'ont pas présenté de manifestation indésirable. Il apparaet ainsi que la préparation de l'invention est aussi bien tolérée que la préparation de référence, ce qui implique que la présence de OHE dans la formulation de l'invention n'apporte aucune modification à la bonne tolérance de l'ASA à libération programmée. ESSAIS CLINIQUES Comme précisé ci-dessus, des travaux cliniques réalisés par ZECKERT et al (Haemostasis, 1982, 11, 149-1532 ont associé des comprimés de OHE non programmés à des comprimés d'ASA non programmés, dans la prévention des thromboembolies. D'autres travaux cliniques ont également montré que sur dif- férents types de migraines, celui de la "migraine dite du matin", c'est- à-dire survenant dès le réveil, était très sensible à la OHE présentée Manifestations indésira-; Préparation de Préparation de bl.es chez un même sujet: référence l'invention à 3 niveaux O: p 100 (gastrique, intestinal, sanguin) à 2 niveaux: 9,67 p 100: 10,12 poi 00 (gastrique, intestinal, ou sanguin) à 1 seul niveau 19,20 p 100 20,07 po 100 (gastrique) TOTAUX: 22,58 p 100 : 23,12 po 100 ( 7 cas): ( 5 cas) sous forme de gélules et contenant 1,5 mg de DHE à libération immédiate et 3,5 mg de DHE à libération programmée, ce résultat étant dû à une action prolongée et continue du principe actif sur le nycthémère. Néanmoins, lès résultats positifs ne représentent qu'environ 50 p 100 des cas cliniques traités. Il a donc semblé intéressant d'étudier le rôle de l'ASA dans la formulation de l'invention et pour celà, des essais cliniques ont été réalisés sur 30 sujets adultes l 5 hommes et 25 femmes) âgés entre ans et 52 ans et plus Ces essais ont été pratiqués avec les prépa- rations suivantes: préparation Pl: gélules de OHE titrant 1,5 mg de OHE à libération immédiate et 3,5 mg de OHE à libération programmée (médica- ment de référence), préparation P 2: gélules contenant 1,5 mg de DHE à libération immédiate et 3,5 mg de DHE à libération programmée + 40 mg d'ASA non programmé, préparation P 3: gélules contenant 1,5 mg de DHE à libération immédiate et 3,5 mg de DHE à libération programmée + 40 mg d'ASA à libération programmée Cette préparation correspond à la médication de l'invention. La posologie a été, aussi bien pour Pl et P 2 que pour P 3, de 2 gélules par jour ( 1 le matin et 1 le soir). Pour un même sujet et à chaque administration, il a été prescrit: 1 séquence de 2 mois: soit une gélule P 3, soit une gélule P 2, 2 séquence de 2 mois: soit une gélule P 2, soit une gélule P 1, 3 séquence de 2 mois: soit une gélule P 2, soit une gélule PI-. Parmi les critères d'efficacité a été retenu le nombre de crises migraineuses du matin C'est ainsi que, sur 782 crises dénombrées, elles ont été ramenées à: 367, avec P 1, soit une amélioration de 53,06 p 100 332, avec P 2, soit une amélioration de 57,54 p 100 280, avec P 3, soit une amélioration de 64,19 p 100. On peut en déduire que, si la présence d'ASA non programmée dans P 2 permet d'augmenter le pourcentage d'amélioration de 53,06 p 100 à 57,54 p 100 (soit une augmentation de 8,44 p 10 l, la présence d'ASA programmée dans la préparation P 3 (correspondant à la formulation de l'invention permet d'augmenter le pourcentage d'amélioration de 53,06 p.100 à 64,19 p100 (soit une augmentation de 20,97 p 100 par rapport à Pl et de 11,56 p 100 par rapport à P 2). Il apparaît donc que le médicament de l'invention permet une diminution des crises migraineuses du matin, cette diminution étant plus conséquente quand l'ASA contenu dans l'association est présenté sous la forme d'une préparation programmée. Il est donné ci-dessous, à titre d'exemple non limitatif, une formulation unitaire du médicament de l'invention Oihydroergotamine méthanesulfonate à libération immédiate 1,5 mg I Dihydroergotamine méthanesulfonate à libération programmée 3,5 mg Acide acétylsalicylique 40 mg Saccharose 80 mg Amidon de mais 22 mg Talc 45 mg Lactose 21,5 mg Polyvidone-excipient 72 mg Polymère anionique de l'acide méthacrylique 11 mg Phtalate d'éthyle 3,5 mg q.s p 1 gélule terminée à 340 mg environ Par son activité régulatrice sur le tonus vasculaire, caractérisée sur le plan pharmacologique par une action sympatholytique de type adrénolytique a, par une action antisérotonine et par une action tonique veineuse, le médicament de l'invention est indiqué dans le traitement de fond de la maladie migraineuse (migraine du réveil, migraine digestive, migraine ophtalmique, migraine liée à la prise de contraceptifs oraux, migraines cataméniales, algies vasculaires de la face) dans l'insuffisance veineuse des membres inférieurs (jambes lourdas, oedèmes de la fin de journée, varices primitives) et, dans les troubles survenant au cours des traitements par les neuroleptiques et les psycho- tropes (hypotension orthostatique, effets atropiniques) Dans ces indications, la posologie usuelle du médicament de l'invention est de 2 gélules par jour à administrer 1 le matin et 1 le soir; le médicament est avantageusement composé de 1,5 mg de CHE à libération immédiate, de 3,5 mg de O HE à libération programmée associés à de l ASA à libération programmée Le titre en ASA peut avantageusement varier entre 30 et 500 mg par dose unitaire, les titres préférés étant de 40 mg par prise ou de 330 mg par prise selon l'indication thérapeutique considérée mais ces doses ne sont données qu'à titre illustratif non limitatif. REVENDICATIONS 1 Composition médicamenteuse à base de dihydroergotamine et d'acide acétylsalicylique, caractérisée en ce qu'elle comprend: a) des microgranules à libération immédiate formés chacun d'un grain support auquel est fixé un sel pharmaceutiquement acceptable de dihydroergotamine, b) des microgranules à libération programmée, formés chacun d'un grain support auquel est fixé un sel pharmaceutiquement acceptable de dihydroergotamine, enrobé d'un polymère de l'acide méthacrylique ou en polyméthacrylate, c) des microgranules à libération programmée, formés chacun d'un grain support, recouvert d'un revêtement constitué d'un mélange contenant de l'acide acétylsalicylique, le revêtement étant protégé par un enrobage en polymère anionique de l'acide méthacrylique. 2 Composition médicamenteuse suivant la revendication 1, caractérisée en ce que, en milieu artificiel, la composition libère en 10 minutes de 30 à 35 p 100 et mieux 32 p 100 environ du poids de dihydroergota- mine qu'elle contient. 3 Composition médicamenteuse suivant l'une des revendioations I ou 2, caractérisée en ce que, en milieu artificiel, la composition libère en 1 heure de 35 à 50 p 100 et mieux 45 p 100 environ du poids de dihydroergotamine qu'elle contient et 4 p 100 du poids d'acide acétylsalicylique qu'elle contient-. 4 Composition médicamenteuse suivant l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisée en ce que, en milieu artificiel, la composition libère en 4 heures de 55 à 75 p 100 et mieux 69 p 100 environ du poids de dihydroergotamine qu'elle contient et 100 p 100 du poids d'acide acétylsalicylique qu'elle contient. 5 Composition médicamenteuse suivant l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4, caractérisée en ce que, en milieu artificiel, la composition libère en 8 heures 100 p 100 du poids de dihydroergotamine qu'elle contient. 6 Composition médicamenteuse suivant l'une des revendications 1, 2, 3, 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de gélules. 7 Composition médicamenteuse suivant l'une des revendications 1, 2, 3, 4, 5 ou 8, caractérisée en ce qu'elle contient: 1,5 mg de dihydroergotamine à libération immédiate, 3,5 mg de dihydroergotamine à libération programmée. 8 Composition médicamenteuse suivant l'une des revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caractérisée en ce qu'elle contient de 30 à 500 mg d'acide acétylsalicylique à libération programmée.