FR 2538390 A1 19840629 FR 8320479 A 19831221 Analogues d'amino-prostaglandines à substituant 7-oxabicycloheptane, ayant des propriétés thérapeutiques La présente invention concerne des analogues d'amino-prostaglandines à substituant 7-oxabicyclohexane qui sont des agents cardiovasculaires utilisables, par exemple, pour le traitement des thromboses Ces composés ont pour formule développée I * c H 2-A-(CH 2)m COOR / / l ',OH 1 I/* X (CH 2) n-NH-CH 2-C-R R 12 y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle: A est CH=CH ou (CH 2)2, m est un nombre de 1 à 8, n est un nombre-de 0 à 5, R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R 1 et R 2 sont identiques ou différents et peuvent être respectivement des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou des radicaux de formule -CH 2-X-R 3 dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre et R est un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle, à condition qu'au moins un des substituants R et R 2 soit autre que l'hydrogène. Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", tel qu'il est utilisé ici, comprend-des radicaux à chaîne droite et ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle,-propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, etc, ainsi que ces même radicaux substitués par un halogène ou un groupement halogéné tel que le fluor, le brome, le chlore, l'iode ou le radical trifluorométhyle, ou par un radical alcoxy, un radical haloaryle, un radical cycloalkyle ou un radical alkylcycloalkyle. Le terme "cycloalkyle" comprend des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo- pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclo- décyle et cyclododécyle, qui tous peuvent éventuellement être substitués part un ou deux atomes d'halogène, un ou deux radicaux alkyle inférieur et/ou radicaux alcoxy inférieur. Le terme "aryle" ou "Ar", tel qu'il est utilisé ici, désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant du radical phényle ou naphtyle pouvant être un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène (chlore, brome ou fluor), ou un radical alcoxy inférieur. Les termes "aralkyle", "arylalkyle", "aryl-alkyle inférieur" ou "cycloalkylalkyle", tels qu'ils sont utilisés ici, désignent des radicaux alkyle inférieur tels que ceux mentionnés ci-dessus portant un substituant aryle, par exemple un substituant benzyle ou cycloalkyle. e comprennent un Les formules "(CH 2)m" et "(CH 2)n"comprennent un radical à chaîne droite ou ramifiée-ayant de 1 à 8 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH 2)m", et de 0 à 5 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH 2)'n"' et peuvent contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur Les exemples de groupements (CH 2)m et (CH 2)n comprennent CH 2, CH 2 CH 2, (CH 2)3, (CH 2)4, (CH 2)5, (CH 2)6, (CH 2)7, -(CH 2)2-CH-, CH 3 CH -CH 2-CH-, -CH 2-CH-CH-CH 2-, -CH 2-CH-CH 2-CH, etc. CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 On préfère les composés de formule I dans laquelle A est (CH 2)2 ou CH=CH, m est un nombre de 2 à 4, R est un atome d'hydrogène, N est égal à O ou 1, R 1 est un atome d'hydrogène, et R est un radical n-butyle, pentyle, hexyle ou heptyle. Les différents composés de l'invention peuvent être préparés comme schématisé ci-dessous. A 4 CH 2-A-( 0 2 Oxydation de Collins CH 2-A- III OH ou + Nil -CH 2-C-R' II Il A 12 A Réduction Na CNBH 3 CH 2-A-(CH 2)Coakl OH CH -NH-CH -C-R o 2 2 12 IV R 1 Hydrolyse CH' -A (C 2)m Co 2 i H OH CH -N Ul-C Hl -C-R 0 2 2 12 V R Co 653 3 OH VII + Nil-c -C-R R A C Hl -A-(CH 2) -CG 2 alkyle H + OCCH 3 VI Réduction 2-A(CH 2) Co 2 alky, "'.1 OH Na CNBH 3O (CH 2) n-NH-CH 2 R IVA R CH 2-A-(CH 2) Co 2 alkyl (H 2)n-l 01 VII 0 (CH 2)-NH-CH 2-C-R VA R n= 2 à 5 "O.' C> 1 % D Lorsque N = O CH -A-(CH) Co alkyle 4 2 2 m 2 / NH 0 2 Ix CH 2-A-(Ci 12)m CO 2 alkyl Transposition de Curtius Co Il:> VIII II oxydation ou IIA ' -J H A-(CH) Co alkyl 2 2 m 2 OAC 1 1 0 H-CII 2-C-R 1.2 R X Hydrolyse Alkylation réductrice xi B ria L'i L 4 Co tg \ O C> O Ac 0 1 Il 1 lic C R R Dans la séquence réactionnelle identifiée par "A" on utilise l'ester alkylique inférieur de départ contenant le groupement hydroxyméthyle, c'est-à-dire le composé II (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 143 054) pour former l'aldéhyde III (o A est -CH=CH-) ou IIIA (oi A est -(CH 2)2) Ainsi, pour former l'aldéhyde III o A est -CH=CH-, on fait subir au composé II une oxydation de Collins, par exemple en faisant réagir II avec de l'anhydride chromique dans de la pyridine Pour former l'aldéhyde IIIA (o A est (CH 2)2), on réduit le composé II, par exemple à l'aide d'hydrogène sur un catalyseur au palladium sur charbon, pour former le composé hydroxyméthylé IIA (o A est (CH 2)2), et on fait subir au composé IIA une oxydation de Collins pour former l'aldéhyde IIIA (o A est (CH 2 2} 2). Comme on le voit dans la séquence réactionnelle "B", on prépare les composés de l'invention dans la formule desquels N est égal à-1, c'est-àdire les composés de formule IA /r CH 2-A (CH 2) m C 02 R OH / 2-NH-CH 2-C-R Q 12 - en faisant réagir l'aldéhyde III ou IIIA avec un aminoalcool (A} en utilisant un rapport molaire de III ou IIIA à l'amino- alcool compris dans l'intervalle d'environ 0,8:1 à environ 1:1, dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, et en utilisant un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium. On utilise la séquence réactionnelle identifiée par 'C" pour préparer les composés de l'invention dans la formule desquels N est un nombre de 2 à 5, c'est-à-dire les composés 'de formule 9- IB CH 2-A-(CH 2) m-CO 2 R OH (CH 2)n-NH-CH 2-C-R 1 O N 12 R dans laquelle N est un nombre de 2 à 5. On utilise l'aldéhyde III ou IIIA pour préparer l'aldéhyde VII (o N est un nombre de 2 à 5) en procédant à une séquence réactionnelle d'homologation, par exemple à une réaction de Wittig avec un composé de formule (C 6 H 5)3 P=CHO Me, puis à une hydrolyse, (n-1) fois On transforme ensuite l'aldéhyde VII (o N est un nombre de 2 à 5) en un composé selon l'invention dans la formule duquel N est un nombre de 2 à 5, c'est-à-dire en un composé de formule IVA / CH 2-A-(CH 2) m CO 2 alkyle OH I 1 / CH 2) 2-NH-CH 2-C-R o 12 R par amination réductrice, en utilisant un amino-alcool A dans un solvant tel que le méthanol et un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium Qn peut ensuite hydrolyser le composé IVA en l'acide correspondant VA. Dans la séquence réactionnelle identifiée par "D", on prépare les composés de l'invention dans la formule desquels N est égal à 0, c'est-à- dire les composés de formule IC CH 2-A (CH 2) m CO 2 R en oxydant un composé hydroxyméthylé II ou IIA, par exemple en faisant réagir II ou IIA avec un agent oxydant tel que le dichromate de pyridinium dans un solvant tel que le diméthyl- formamide, pour former l'acide VII Io On fait subir à l'acide VIII une réaction de transposition de Curtius qui met en jeu une réaction de l'acide VIII avec du carbonyldiimidazole en présence d'un solvant organique inerte, tel que le toluène, dans une atmosphère inerte, puis une addition de triméthyl- silylazide au mélange réactionnel, et on transforme la solution d'isocyanate résultante en l'amine IX en la faisant réagir avec de l'acide chlorhydrique On fait subir à l'amine IX une alkylation réductrice en la faisant réagir avec l'aldéhyde B dans un solvant tel que le méthanol, puis en ajoutant du borohydrure de sodium ou un autre agent réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium en présence d'acide acétique, pour former l'ester X que l'on peut hydrolyser en l'acide correspondant XI. Les aminoalcools de départ de formule A sont connus dans la technique et peuvent être préparés par des modes opératoires classiques ou bien sont disponibles dans le commerce Par exemple, lorsque dans l'amino-alcool de formule A chacun de R 1 et R 2 est autre que l'hydrogène, on peut préparer de tels composés selon la séquence réactionnelle suivante: 0 0 R 2 Il 1 Il * 1 RMg X H 2 N-CH 2-C-R > PRON-CH 2-C-R H OH H GH PRN 3 i H 30HPRON-CH 1-R H 2 N-CH 2-C-R R R Lorsque, dans les composés de formule A, l'un de R 1 et R 2 est un atome d'hydrogène, on peut préparer de tels composés selon la réaction suivante: 2538390 O 1 l PRO-N-CH 2 H 2 Réduction Na BH 4 OH PRON CH,-CR 1 H 2 'v H. 1 2 Lorsque dans la formule A l'un-de R et R es-t un 4 -4 groupement de formule CH 2 R alkyle inférieur, aryle, aralkyle ou cycloalkyle), on peu Xt. préparer de tels composés selon la séquence réactionnelle suivante CH 3 CH 3 O Ol C 1 CH 2-O Ts R 1 Mg Ha l/ Li 2 Cu C 14 Cq "-'CH 3 CHCE 2 CH\ à-R 1 HO OH >' HO-CH CH _Rî OH Na N 3 N 3CH 2 H CH 2-Rl Ts Cl OH 2 H 2 OH H 2/Cat H 2 N-CH 2 H C 2 R Lorsque dans les composés defrue A R ou R 2 est un groupement de formule -CH 2-X 3 on peut préparerde tels composés selon la séquence réactionnelle suivante CH CH 3 CH H 3 c 'Iç O OM XR C 2CH M=Na, CH 2 O Ts K, Li o o C Hi-H 2 CH -XR 3 2- O H Ts Cl OH 2HH X R > T SO -C H-C -C H,-X R 2538390; Na N 3 OH H 2 > > N -CH C CH -XR -> 3 2 H 2 Cat. PH H N-CH-C XCH 2 -X-R 3 2 L 2 H 2 L'acétate d'aldéhyde de départ de formule(B) qui est utilisé dans la séquence réactionnelle "D" peut être préparé selon la séquence réactionnelle suivante: i =c R 1 R 2 H O Ac Il 1 1 CH-C-R R Vinyl Grignard CH OH ou Vinyl Li Il I 1 CH-C-R -2 1) 03 (ozonolyse) 3 -> 2) Me 2 S (traitement réducteur) Ac 20 (acptylation) pyridine O Ac Il1 1 HC-C-R R B On c'est-à-dire peut transformer les esters en acides libres, en composés de formule: XI (A est -CH=CH-) XI (A est (CH 2)2) CH 2-A (CH 2) m-CO 2 H i O en traitant les esters par une base telle que l'hydroxyde de lithium, puis en neutralisant à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide oxalique - Les composés de la présente invention peuvent comporter quatre ou cinq centres d'asymétrie qui sont indiqués par les astérisques de la formule I Cependant, il va de soi que chacune des formules dessinées ci-dessus qui ne comportent pas d'astérisques représente cependant l'ensemble des stéréo-isomères possibles Toutes les diverses formes stéréo-isomères entrent dans le champ d'application de l'invention. On peut préparer les diverses formes stéréo- isomères des composés de l'invention, à savoir les formes cis-exo, cisendo et toutes les formes trans et toutes les paires de stéréo-isomères comme indiqué dans les exemples d'application qui vont suivre, et en utilisant des produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont indiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 143 054 Des exemples de ces stéréo-isomères sont donnés ci-dessous. CH 2-A-(CH 2)m-CO 2 R H Ia OH (CH 2)n-NH-CH 2-C-R n 12 H R (cis-endo) H Ib / CH 2-A-(CH 2)m-CO 2 R H /O O OH (CH 2)n-NH-CH 2-C-R 12 R (cis-exo) H / CH 2-A-(CH 2)m-CO 2 R / (CH 22) n-NH-CH 2 -C R OHR (trans) 2538390 ': (CH 2) m-CO 2 R (tri OH 11 1 (CH 2) n-NH-CH 2-C-R ans) 1 R 2 ans) n Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté sous la forme pour plus de commodité; mais on se rendra compte que le noyau des composés de l'invention peut être représenté sous la forme Les composés de la présente invention sont des agents cardiovasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, par exemple pour le traitement des thromboses, telles que les thromboses coronaires ou cérébrales Ce sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs A 2 de la thromboxane et des inhibiteurs sélectifs de la synthétase, car ils ont par exemple un effet vaso- dilatateur pour le traitement del'ischémie myocardique, telle que l'angine de poitrine On peut les administrer par la voie orale ou parentérale à diverses espèces de mammifère connues pour êtresujettes à ces maladies, par exemple les chats, les chiens, etc, à une dose efficace comprise dans la fourchette d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, à raison d'une dose unique ou de deux à quatre doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimés, capsules, solutions ou suspensions contenant d'environ 5 à environ 500 mg par unité posologique d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc, physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée Comme également indiqué dans l'exposé qui précède, certains membres de la famille des composés de l'invention servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres de cette famille. Les composés selon la présente invention peuvent également être administrés localement pour traiter des maladies vasculaires périphériques, et en tant que telles on peut les mettre sous la forme d'une crème ou d'une pommade. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de la présente invention. EXEMPLE 1 Ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-lE( 2- hydroxyhexyl)aminolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique A Tosylate de'oblcétar * 2,2-dim-thyl-l,3-dioxolane-4méthanol) On a refroidi une solution de"Solcétal"'distillé ( 19,8 g; 0,15 M) dans 40 ml de pyridine, dans un bain de glace et dans une atmosphère d'argon On a ajouté goutte à goutte une solution de chlorure de tosyle ( 34,3 g; 0,18 M) dans 80 ml de CH 2 C 12, en une heure, à la solution agitée ci- dessus On a continué l'agitation pendant 3 heures et demie à O C puis on a versé le mélange dans 500 ml d'eau glacée. Apres avoir agité pendant 30 minutes, on a séparé les couches. On a extrait la couche aqueuse avec trois fois 300 ml d'acétate d'éthyle On a lavé les couches organiques réunies (CH 2 Cl 2 et acétate d'éthyle) avec deux fois 300 ml d'acide chlorhydrique 1 N, avec deux fois 300 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et avec une fois 300 ml d'eau On a séché la solution sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé le tosylate du titre sous la forme d'un solide cireux ( 40 g, rendement 93 %). CCM: Mélange 1:1 d'éther et d'éther de pétrole, ultra-violet et iode: Rf = 0,36. B Acétonide de 1,2-dihydroxyheptane On a préparé du bromure de n-propyl magnésium - partir de 3,6 g ( 150 mmoles) de magnésium et 14,7 g ( 120 mmoles) de bromure de n-propyle distillé dans 100 ml de THF distillé, dans une atmosphère d'argon Après avoir ajouté la totalité du bromure, on a chauffé le mélange au reflux pendant minutes On a ensuite refroidi la solution de Grignard à 78 C et on lui a ajouté goutte à goutte une solution de tosylate provenant de la partie A ( 14,3 g; 50 mmoles) dans ml de THF On a ajouté une solution de Li 2 Cu Cl 4 dans le THF l 10 ml de solution préparée en dissolvant du chlorure de lithium sec ( 0,85 g; 0,02 M) et du chlorure cuivrique anhydre ( 1,34 g; 0,01 M) dans 100 ml de THFl On a laissé le mélange se réchauffer lentement à la température ambiante puis on l'a agité pendant une nuit On a versé le mélange dans 500 ml d'eau glacée et 100 ml d'acide chlorhydrique I N. On a extrait le produit dans quatre fois 200 ml d'éther On a lavé les extraits éthérés réunis avec une fois 250 ml d'eau, on les a séchés sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 13,6 g d'huile On a fait subir à celle-ci une chromatographie sur 300 g de gel de silice 60 On a élué le composé du titre B désiré avec un mélange 1:5 d'éther et de pentane pour obtenir 1,87 g ( 24 %) Par élution avec un mélange 1:1 d'éther et de pentane, on a récupéré du tosylate de départ ( 8,08 g; 54 %). C 1,2-Dihydroxyheptane On a agité à la température ambiante pendant 3 heures une solution de l'acétal du titre B ( 1,87 g; 11,8 mmoles) dans 30 ml de méthanol et 2,5 ml d'acide chlorhydrique concentré On a rendu basique la solution en lui-ajoutant i O ml d'une solution concentrée d'ammoniaque, et on a chassé le solvant sous vide On a ajouté 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium au résidu et on a extrait le produit dans quatre fois 50 ml d'éther On a lavé les. extraits éthérés réunis avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on les a séchés sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé le diol du titre C sous la forme d'une huile jaune ( 1,13 g; 81 %) ayant un spectre RMN du carbone 13 concordant CCM gel de silice, éther, vanilline, Rf =-0,25. D 1-Tosyloxy-2-hydroxyheptane On a dissous le diol du titre C ( 1,13 g; 9, 6 mmoles) dans 5 ml de pyridine sèche, dans une atmosphère d'argon On a refroidi la solution à 150 C et on a ajouté par fractions, en 30 minutes, du chlorure de tosyle ( 2,02 g ,6 mmoles) Une fois l'addition terminée, on a continué l'agitation à 15 'C pendant 30 minutes puis on a laissé le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'a versé dans 60 ml d'eau glacée On a extrait le produit dans trois fois 50 ml d'éther et on l'a lavé avec deux fois 40 ml d'acide chlorhydrique 1 N, avec 40 ml d'eau, avec 40 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et avec 40 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 2,56 g d'une huile On a fait subir à celle-ci une chromatographie sur gel de silice 60 ( 120 g), en éluant successivement avec des mélanges 1:2 et 1:1 d'éther et d'éther de pétrole, pour obtenir le tosylate du titre D ( 1,48 g; 56,7 %) CCM sur gel de silice, mélange 1:1 d'éther et d'éther de pétrole, ultra-violet et vanilline Rf = 0,40 On a également obtenu à la sortie de la colonne 0,44 g du ditosylate (Rf = 0, 53) et 0,35 g d'un mélange du tosylate du titre D et du tosylate secondaire (Rf = 0,28). 2538390 X E 1-Azido-2-hydroxyheptane On a dissous le tosylate du titre D ( 1,48 g; 5,44 mmoles) dans 20 ml de DMF sec, dans une atmosphère d'argon. On a ajouté de l'azoture de sodium ( 1,6 g; 25 'mmoles), puis on a chauffé le mélange à 80 C 5 C pendant une heure. Après avoir refroidi, on a versé le mélange dans 50 ml d'eau et on l'a extrait dans deux fois 100 ml d'éther On a lavé les extraits éthérés réunis avec 50 ml d'eau, on les a séchés sur sulfate de sodium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé l'azoture sous la forme d'une huile jaune ( 0,85 g) Le spectre RMN du carbone 13 était concordant pour la structure du titre E mais faisait apparaître une petite quantité de DMF CCM sur gel de silice, mélange 1:1 d'éther et d'éther de pétrole, PMA, Rf = 0,63 On a utilisé cette substance sans purification. F 1-Amino-2-hydroxyheptane On a dissous l'azoture du titre E ( 5,4 mmoles environ) dans 100 ml d'éthanol, puis on a traité la solution par 400 mg de palladium à 5 % sur charbon et on l'a hydrogénée à une pression maximale de 3,7 atmosphères pendant 2 heures et demie On a séparé le catalyseur par filtration sur de la "Celite" et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé l'amino-alcool du titre F sous la forme d'une huile ( 0,53 g; 83 % par rapport au tosylate) CCM sur gel de silice, 10 % de méthanol dans CH 2 C 12, PMA, Rf = X 0,04. G Ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,45 l-7- l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5- hepténoique On a traité une solution de-pyridine ( 14,3 ml; 177 mmoles) dans 500 ml de dichlorométhane, par fractions, avec de l'anhydride chromique ( 8,9 g; 8,9 mmoles), en agitant énergiquement Une fois l'addition terminée, on a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a traité par 30 g de "Celite", puis on a ajouté goutte à goutte, en 20 minutes, de l'ester méthylique d'acide l 13,2 a( 5 Z),3 c,41 l-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 l- hept-2-yll-5-hepténoique, préparé comme décrit dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique N 4 143 054 ( 4 g; 14,96 mmoles) 2538390:; dans 20 ml de dichlorométhane On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes puis on l'a filtré sur de la Celite On a lavé le filtrat avec deux fois 250 ml de bicarbonate de sodium à 5 %','deux fois ml d'acide chlorhydrique à 10 %, et à nouveau avec deux fois 250 ml de bicarbonate de sodium à 5 % On a séché sur sulfate de magnésium la solution dans le dichlorométhane, on l'a filtrée et on l'a concentrée sous vide On a dissous un résidu brunâtre dans de l'éther et on l'a fait passer sur un tampon de gel de silice Baker, puis- on a élué avec un complément d'éther et on a repris la solution éthérée à siccité sous vide, ce qui a laissé 3,86 g d'une huile incolore. H Ester méthylique de l'acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl- 7-l 3-ll( 2-hydroxyhexyl)amino Jméthyll-7-oxa- bicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique On a traité par du cyanoborohydrure de sodium ( 0,263 g; 4,17 mmoles) une solution de l'aldéhyde du titre G ( 1,11 g; 4,17 mmoles) et de l'amino alcool du titre F ( 0,53 g; 4,53 mmoles) dans 50 ml de méthanol, dans une atmosphère d'argon Après avoir refroidi le mélange réactionnel dans un bain de glace, on a ajouté goutte à goutte 7 ml d'acide acétique On a retiré le bain de refroidissement et on a agité le mélange à la température ambiante pendant trois heures On a acidifié le mélange à p H 1 en lui ajoutant une solution d'acide chlorhydrique 1 N, et on a continué l'agitation pendant une heure On a ajouté une petite quantité d'eau, puis du bicarbonate de sodium solide pour rendre la solution basique On a extrait le produit dans quatre fois 100 ml d'acétate d'éthyle et on a lavé les extraits avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 1,8 g d'une huile visqueuse qui a donné un essai à la flamme positif pour le bore On a dissous cette huile dans du méthanol, on a traité la solution par 7 ml d'une solution d'acide chlorhydrique i N et on a replis à siccité sous vide On a 2538390; ajouté du méthanol et on l'a chassé sous vide six fois pour obtenir 1,39 g d'une huile qui était négative à l'essai du bore On a fait subir à cette huile une chromatographie sur "Silicar CC-7 " ( 100 g) en éluant avec 2 à 5 % de méthanol dans du dichlorométhane pour obtenir l'ester méthylique du titre H sous la forme d'une huile ( 0,849 g, 55 %) CCM sur gel de silice, 10 % de méthanol dans du dichlorométhane + trace d'ammoniaque, vanilline-: Rf = 0,29. EXEMPLE 2 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 a,4 gl-7-l 3-ll( 2-hydroxyhexyl)aminolméthyll- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoîque On a hydrolysé l'ester méthylique de l'Exemple 1 ( 304 mg; 0,82 mmole) dans une atmosphère d'argon en le dissolvant dans 25 ml de THF et 6 ml d'eau et en traitant la solution par 8,2 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N Après avoir agité à la température ambiante pendant 6 heures, on a ajouté 8,2 ml d'acide chlorhydrique 1 N (p H X 6), et on a repris le mélange presque à siccité sous vide. On a dissous le résidu dans de l'eau et on lui a fait subir une chromatographie dans une colonne de HP 20, en éluant avec un gradient eauacétonitrile pour obtenir une substance paraissant pure d'après la CCM (gel de silice, 25 % de méthanol dans du dichlorométhane + trace d'ammoniaque, vanilline; Rf = 0,18) On a repris ces fractions presque à siccité sous vide, on les a dissoutes dans de l'eau et on les a lyophilisées pour obtenir le produit du titre sous la forme d'une substance amorphe duveteuse blanche ( 201 mg). Anal calc pour C 20 H 3504 N 0,67 H 20: - C, 65,70; H, 10,02; N, 3,83 Trouvé C, 65,70; H, 9,72; N, 3,87. EXEMPLE 3 Ester méthylique de l'acide l 15,2 a( 5 Z),3,4 Bl-7-l 3-ll( 2- hydroxyhexyl)aminolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yll-5- hepténoique A Ester méthylique de l'acide l 1 g,2 a( 5 Z),3 B,4 Bl- 7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique e a: 2538390. On a traité une solution de 14,6 ml de pyridine dans 500 ml de dichlorométhane, par fractions, avec 9,06 g d'anhydride chromique, en agitant énergiquement Une fois l'addition terminée, on a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a traité par 30 g de "Celite", puis on a ajouté, en 20 minutes, de l'ester méthylique d'acide l 1 l,2 a( 5 Z),3,43 l-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll 5-hepténoïque ( 4,05 g; 15,1 mmoles), préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 143 054, dans 25 ml de dichlorométhane On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes puis on l'a filtré sur de la Celite On a lavé le filtrat avec deux fois 300 ml de bicarbonate de sodium à 5 %, deux fois 300 ml d'acide chlorhydrique à 10 %, et à nouveau avec une fois 300 ml de bicarbonate de sodium à % On a séché sur sulfate de magnésium la solution dans le dichlorométhane et on l'a concentrée sous vide On a dissous le résidu dans de l'éther, et on l'a filtré sur un tampon de gel de silice Baker, on a lavé avec de l'éther et on a repris le filtrat à siccité sous vide, ce qui a laissé 3,79 g ( 92 %) d'une huile jaune pâle. B Ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),35,43 l- 7-l 3-ll( 2-hydroxyhexyl)aminolméthyll-7-oxa- bicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique On a traité par du cyanoborohydrure de sodium ( 0,263 g; 4,17 mmoles) une solution de l'aldéhyde du titre A ( 1,11 g; 4,17 mmoles) et de l'amino alcool F ( 0, 53 g; 4,53 mmoles) dans 50 ml de méthanol, dans une atmosphère d'argon Après avoir refroidi le mélange réactionnel dans un bain de glace, on a ajouté 7 ml d'acide acétique goutte à goutte On a retiré le bain de refroidissement et on a agité le mélange à la température ambiante pendant trois heures. On a acidifié le mélange à p H 1 en ajoutant une solution d'acide chlorhydrique 1 N, et on a continué l'agitation pendant une heure On a ajouté une petite quantité d'eau, puis du bicarbonate de sodium solide pour rendre la solution basique On a extrait le produit dans quatre fois 100 ml d'acétate d'éthyle et on l'a lavé avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 1,8 g d'une huile visqueuse donnant un essai à la flamme positif du bore On a dissous cette huile dans du méthanol, puis on l'a traitée par 7 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et on l'a reprise à siccité sous vide On a ajouté du méthanol et on l'a chassé sous vide six fois pour obtenir 1,39 g d'une huile qui était négative à l'essai du bore On a fait subir à cette huile une chromatographie sur 100 g de "Silicar CC-7 ", en éluant avec 2 à 5 % de méthanol dans du dichlorométhane pour obtenir l'ester méthylique du titre B sous la forme d'une huile ( 0,849 g; 55 %) CCM sur gel de silice, 10 % de méthanol dans le dichlorométhane + trace d'ammoniaque, vanilline: Rf = 0,29. EXEMPLE 4 Acide l 1 B,2 c( 5 Z),3 B,4 Bl-7-l 3-ll( 2-hydroxyhexyl)aminol-méthyll- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoîque On a hydrolysé l'ester méthylique de l'Exemple 3 ( 304 mg; 0,82 mmole) dans une atmosphère d'argon en le dissolvant dans 25 ml de THF et 6 ml d'eau et en le traitant par 8,2 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N Après avoir agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures, on a ajouté 8,2 ml d'acide chlorhydrique 1 N (p H environ 6), et on a repris le mélange presque à siccité sous vide On a dissous le résidu dans de l'eau et on lui a fait subir une chromatographie dans une colonne de HP 20, en éluant avec un gradient eau-acétonitrile pour obtenir une substance paraissant pure d'après la CCM, que l'on a reprise presque à siccité sous vide puis que l'on a dissoute dans de l'eau et lyophilisée pour obtenir le produit du titre sous la forme d'une substance amorphe duveteuse blanche. EXEMPLE 5 Acide ( 1 B,2 i,3 a,4 f)-7-l 3-ll( 2-hydroxyhexyl)aminolméthyll-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique A Ester méthylique de l'acide ( 1 B,21,31,4 f)-7- l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2- yllheptanoique A 800 mg ( 3,0 mmoles) de l'ester méthylique de l'acide l 1,2 e( 5 Z),3 e,48 l-7-l 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2yll-5-hepténoique, préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 143 054, dissous dans 120 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté, sous atmosphère d'argon, 160 mg de palladium à 5 % sur charbon On a remplacé l'atmosphère d'argon par une légère pression positive d'hydrogène et on a agité le mélange réactionnel pendant 8 heures à 25 , puis on l'a filtré sur un tampon de Celite et on l'a fait évaporer pour obtenir 730 mg ( 90 %) du composé du titre A. B Ester méthylique de l'acide ( 1 e,2 e,3,4 f)-7- l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yll- heptanoique A 1,21 g ( 5,6 mmoles; 2,0 équiv) de chloro- chromate de pyridinium ({PCC) et 20 ml de dichlorométhane anhydre, on a ajouté, sous atmosphère d'argon, 730 mg ( 2,8 mmoles) de l'alcool du titre A dans 2 ml de dichlorométhaneo On a agité le mélange réactionnel pendant deux heures à , puis on l'a dilué avec 100 ml d'éther, on l'a filtré sur un tampon de "Florisil", et on l'a fait évaporer pour obtenir 670 mg ( 88 %) du composé du titre B, sous la forme d'un solide *cristallin blanc. C Ester méthylique de l'acide ( 1 B,2 B,3 a,4 f)-7-l 3- formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique A 800,0 mg de l'aldéhyde du titre B dans 20 ml de méthanol anhydre, sous atmosphère d'argon à 25 , on a ajouté mg de méthylate de sodium On a agité le mélange réaction- nel pendant deux heures, puis on l'a dilué avec 100 ml de chlorure d'ammonium saturé et on l'a extrait avec quatre fractions de 100 ml d'éther On a lavé la couche éthérée avec 50 ml de saumure, on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée pour obtenir 765,0 mg ( 98 %) de l'aldéhyde du titre C. D Acide (l I,2,3 t,41)-7-E 3-lli( 2-hydroxyhexyl)- aminojméthyll-7-oxabicyclol 2 2 li hept-2-yll- heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'aldéhyde de l'Exemple 1 G par l'aldéhyde de la partie C, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 6 Acide Ele,2 a( 5 Z),3 a-,4 f 31-7-l 3 ll( 2-hydroxyp 2 entyl)- amninolméthyll-7 oxabicyclol 2 2 ' 11 hept-2-yll-5-hep 2 ténoigue En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino 2-hydroxypentane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 7 Acide l 153,2 a 7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yll-5-hepténoîgue En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 4, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-h,droxypentane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 8 Acide (le,2 13,3 a,4)-7-E 3-llE oxabicyclol 2 2 li hept-2-yl Jheptanoîgue En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino-2- hydroxypentane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 9, Acide-l 1 13,2 c { 5 Z),3 ca,40 l-7-l 3-lE ( 2-hydroxyheptylamino)méthyl J- 7-oxabicyclol 2 2 l lhept-2-yll-5-heptanoîgue En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxyheptane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 10 Acide l,2 a( 5,),3,4 el-7-l 3-ll ( 2-hydroxyheptyl)aminolméthyll- 7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 4, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxyheptane, on obtient le -composé du titre. EXEMPLE il Acide ( 1 l B,25,3 c',4)-7-E 3-lEl( 2-hydroxy-2-cyclopentyléthyl)- aminolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yljheptanoîque 2538-390 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5, mais en remplaçant le 1amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino-2 hydroxy-2 cyclopentyléthane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 12 Acide l 1 f 3,2 cx( 5 Z),3 a,,4 J-7-l 3-ll ( 2-hydroxy-2-phényléthyl)- aminolméthyll-7-oxabicyclâl 2 2 1 l Jhept-2 yll-5-hepténoîgjue En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-amino-2hydroxyhexane par le 1-amino 2-hydroxy-2-phényléthane, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 13 Acide l 1 13,2 ai( 5 Z),3 13,4 J-7-E 3-EE( 2-hydroxy-2-phénylpropyl)- aminojméthylj-7-oxabicyclol 2 2 1 l Jhept-2-yl Ii-5-hepténotgue En suivant le mode opératoire des-Exemples 3 et 4, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxy-2-phénylpropane, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 14 Acide (l,2 a,,3 13,4 f)-7-l 3-ll ( 2-Hydroxy-3-phénylpropyll-aminol- méthyll-1-oxabicyclo E 2 _ 2 1 llhept-2-yljheptanoîque En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 3, mais en remplaçant le 1-amino 2-hydroxyhexane par le 1- amino 2-hydroxy-3-phénylpropane, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 15 - Acide l 1 l,2 a,( 5 Z),3 a,4 l-7 l 3 JEE_ 2-hydroxy-2-(cyclohe Xyl- méthyl)butyllamino méthyll-7-oxabicyclo E 2 2 11 Ihept-2-yl J- -hept tno igue En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-amino-2 hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxy-2-(cyclohexylméthyl)butane, -on obtient le produit du titre. EXEMPLE 16 Acide l 15,2 a( 5 Z),3,4 J-7-l 3-lEl 2-hydroxy-2- aminolméthylll-7-oxabicyclol 2 2 11 hept-2-yl -5-hepténoïcque En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 4, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxy-2-(benzyl)pentane, on obtient le produit du titre. 2538390 ' EXEMPLE 17 Acide (lf,2 oy,3,4 r 3-7-l 3-lll 2-hydroxy-4-(plhényl)butyl - aminolméthyîl-7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yllheptanoîgue En suivant le mode opératoire des Exe mples 5 et 1, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-4-(phényl)butane, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 18 Acide rli 3,2 a propyljaminolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll - hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples i et 2, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-2-(cyclohexyl)propane, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 19 Acide ll,2 a( 5 Z),3 a,481-7-l 3-lll 2-hydroxy-2-(cyclopentyl)- éthyllaminolméthyll-7-oxabicyclol-2 2 1 llhept-2-yll-5- hepténoique En suivant le mode opératoire de S Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-2 produit du titre. EXEMPLE 20 Acide l 1 13,2 c L,3 a,4 J-7-E 3-lEl 2-hydroxy-3-éthoxypropyl 1 aminol- mnéthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2 yllheptanoîque En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-3-éthoxypropane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 21 Acide ll,2 cai 5 Z),3 3,4 1-7-l 3-lll 2-hydroxy-2-(phénoxyéthyl)- propyllaminolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 l lhept-2-yli-5- hepténoique En suivant -le mode opératoire des Exemples 3 et 4, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-2-(phénoxyéthyl)propane, on obtient le compose du titre. 2538390. EXEMPLE 22 Acide (le B,2 a,3 ct,4)-7-l 3-lll 2-hydroxy-2-benzylhexyllamninol- méthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yllheptanoïgue En suivant le mode opératoire des Exe'le'1 et-2 mais en remplaçant le 1-àmino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-2-benzylhexane, on obtient le produit du titre EXEMPLE 23 Acide le 1 i,2 cu( 5 z),3 a,4 l-7-l 3-lll 2-hydroxy-2-(propylthio- éthyl)pentyllaminolméthyl 1-7-oxabicyclol 2 2 llhept-2-yl J-5- hepténoigue En suivant le mode opératoire des Exemples i et 2, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxy-2-(propylthio-éthyl)pentane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 24 Acide ( 1 e,2 e 3 a,,4)-7-l 3-4 ll 2-hydroxy-2-(benzylthiométhyl) pentyllaminolméthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yllheptanoïcque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2 -hydroxy-2 (benzylthiométhyl)pentane, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 25 Acide l 1,2 a( 5 Z),3 $,4 $l-7-l 3-lll 2-hydroxy-8 (phénylthio) octyljaminojméthyll-7-oxabicyclol 2 2 11 hept-2-yll-5- hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 4, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-8-(phénylthio)octane,-'on obtient le composé du titre. EXEMPLE 26 Acide Ele,2 cd( 5 Z),3 a,4 e J-7-E ( 2-hydroxyheptyl)aminol-7-oxa- bicyclol 2- 2 11 lhept-2-yll-5-hepténoique A Ester méthylique de l'acide l 1,2 a,( 5 Z),3 a,,4 l- 7-l 3-carboxyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yl J- -hepténoique On a refroidi dans un bain de glace une solution de 5,0 g ( 18,66 mmoles> d'ester méthylique d'acide rlr,2-i, ( 5 Z>),3 o,4 fel-7-E 3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo E 2 2 1 lhept- 25383 '90 2-yll-5-hepténoique dans 500 ml d'acétone A la solution agitée ci-dessus, on a ajouté goutte à goutte 11,4 ml d'une solution 2,67 M de réactif de Jones A cette échelle, l'addition a demandé 18 minutes et le mélange réactionnel était maintenu à O -5 C On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité -endant une heure On a ajouté 2 ml d'alcool isopropylique pour détruire l'excès d'oxydant On a ensuite ajouté au mélange réactionnel 20 g d'acétate de sodium et du sulfate de magnésium anhydre On a filtré ce mélange sur un tampon de 5,1 cm de Celite et on a concentré le filtrat sous vide pour obtenir un résidu à deux phases. On a dissous ce résidu dans de l'éther, on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre, on l'a filtré et on l'a concentré sous vide pour obtenir 5,42 g de composé du titre A à l'état brut, sous la forme d'une huile On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 80 g de Florisil, en utilisant de l'éther comme éluant Cela a donné 3,78 g ( 72 %) de composé du titre A, qui s'est solidifié au repos dans le congélateur Une nouvelle élution de la colonne ci-dessus avec de l'acétate d'éthyle a donné 0,68 g ( 12 %) supplémentaire de composé du titre A CCM: gel de silice, éther, Rf = 0,30, iode. B, Ester méthylique de l'acide l 1 B,2 c( 5 Z),3 a,4 Bl- 7-l 3-amino-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yl)-5- hepténoique - A une solution de 5,31 g ( 18,79 mmoles) de l'acide cis-carboxylique du titre A dans 25 ml de benzène sec contenant 8 gouttes de DMF sec, on a ajouté goutte à goutte 5,38 ml ( 61,6 mmoles) de chlorure d'oxalyle, en 20 minutes On a agité-ce mélange à la température ambiante pendant 45 minutes puis on l'a concentré sous vide pour obtenir un résidu orange On a dissous ce résidu dans 200 ml de toluène sec et on a chauffé la solution résultante à 90 C A cette solution on a ajouté 3,6 ml ( 27,12 mmoles) de triméthylsilylazide fraîchement distillé, en 25 minutes On a agité le mélange réactionnel pendant 3 heures à 90 C On a refroidi le mélange réactionnel et on l'a concentré sous vide pour obtenir une huile orange On a dissous ce résidu dans 125 ml de THF et on l'a ajouté à une solution agitée de 140 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N dans 1200 ml de THF On a agité la solution résultante pendant -12 heures à la température ambiante puis on l'a concentrée à un volume de 300 ml On a dilué la solution concentrée avec 350 ml d'eau distillée et on l'a lavée deux fois avec 200 ml d'éther On a neutralisé la couche aqueuse avec du bicarbonate de sodium solide puis on l'a saturée de chlorure de sodium solide On a extrait la couche aqueuse avec quatre fractions de 50 mi d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium anhydre les extraits d'acétate d'éthyle réunis et on les a concentrés sous vide pour obtenir 1,9 g ( 40 %) du composé du titre B, sous la forme d'une huile CCM: gel de silice, 10 % de méthanol dans du dichlorométhane, Rf = 0,1, iode. C Ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl- 7-l 3-l 2-hydroxyheptyl)aminol-7-oxabicyclo- l 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique A une solution de 402 mg ( 2,33 mmoles) de 2 (S)- acétoxy-1-heptaldéhyde ( 56 %), préparé par la méthode de Just; Tetrahedron Lett 1980, 21, 3667 et de 200 mg ( 0,79 mmole) de l'amine du titre B dans 5 ml de méthanol, sous une atmosphère d'argon à 25 C, on a ajouté environ 615 mg O de tamis moléculaire de 3 A activé et broyé On a agité ce mélange pendant 48 heures à 25 C, on l'a refroidi à O C, puis on lui a ajouté un excès de borohydrure de sodium ( 156 mg) On a agité ce mélange pendant 33 minutes, on l'a stabilisé avec 2 ml d'acétone, on l'a dilué avec 100 ml d'éther et on l'a lavé successivement avec deux fractions de 30 ml d'eau, et avec 30 ml de saumure On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée sous vide On a purifié cette substance par chromatographie éclair sur 44,2 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant d'abord 1 % de méthanol dans du dichlorométhane ( 240 ml), puis 3 % de méthanol dans du 2538390 ' dichlorométhane Cela a donné 192 mg de l'ester méthylique du titre ( 60 %) CCM: gel de silice, 4 % de méthanol dans du dichlorométhane, Rf = 0,50, iode. D Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,45 l-7-l 3-l( 2-hydroxyheptyl)- aminol-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5 hepténoique A une solution agitée de 192 mg ( 0,47 mmole) de l'ester méthylique de la partie C dans 7,40 ml de THF et 1,80 ml d'eau sous argon, on a ajouté 2,22 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium On a ajouté du méthanol pour éclaircir le mélange et on a agité la solution résultante à 25 C pendant 25 heures On a ensuite chauffé le mélange réactionnel à 50 C pendant une heure, puis à 75 C pendant 4 heures On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a acidifié à p H 5 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1 N et on l'a concentré sous vide On a saturé de chlorure de sodium la solution aqueuse résultante et on l'a lavée avec trois fois 20 ml d'acétate d'éthyle On a séché sur sulfate de magnésium les extraits d'acétate d'éthyle réunis et on les a concentrés sous vide pour obtenir 172 mg d'acide brut On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 24 g de silice CC-7 en utilisant comme éluant 10 % de méthanol dans du dichlorométhane, pour -25 obtenir la forme N-acétyléedu produit du titre ( 50 mg, 27 %) et 63 mg du produit du titre ( 40 %) CCM: gel de silice, 10 % de méthanol dans du dichlorométhane, Rf = 0,15, iode; l = + 7,85. Anal calc pour C 20 H 35 NO 4: C, 67,99; H, 9,92; N, 3,97 calc pour C 20 H 35 NO 4 0,50 mole H 20: C, 66,26; H, 10,01; N, 3,86 Trouvé: C, 66,17; H, 9,71; N, 3,83. EXEMPLE 27 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 e,4 l-7-l 3-l( 2-hydroxypentyl)aminol-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26, mais en remplaçant le 2 (S)-acétoxy-l-heptaldéhyde par le 2538390 Y' 2 (S)-acétoxy-1-pentaldéhyde, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 28 Acide ll,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-l( 2-hydroxy -2-phé,iêiîthyl)- aminoll-7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2 vll-5-hepténoigue En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26, mais en remplaçant le 2 (S)-acétoxy-1heptaldéhyde par le 2 (S)-acétoxy 2-phényl-1-acétaldéhyde, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 29 Acide ll,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-l ( 2-hydroxy-2-cyclohexyléthyl)- aminol-7-oxabicyclol 2 2 1 l hept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26, mais enremplaçant-le 2 (S)-acétoxy-1heptaldéhyde par le 2 (S)-acétoxy-2-cyclohexyl-1-acétaldéh'yde, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 30 Acide'l 1,2 a( 5 Z),3 ax,4 1-7-l 3-l( 2-hydroxy-4-phénylbuty Il)amino 1- 7-oxabicyclol 2 2 11 lhept-2-ylj-5-hep 2 ténoîque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26, mais en remplaçant le 2 (S)-acétoxy-1 heptaldéhyde par le 2 (S)-acétoxy 4-phényl 1-butyraldéhyde, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 31 Acide ll,2 a( 5 Z),3 ca,4 1-7-l 3-'ll 2-hydroxy-2-(l-méthyl)cyclo- hexyléthylllaminol-7-oxabicyclol 2 2 lilhept-2-yll-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26, mnais en remplaçant le 2 (S)acétoxy-1-heptaldéhyde par le 2 (S)-'acétoxy-2 (l-méthyl)cyclohexyl-1acétaldéhyde, on obtient le composé du titre. EXEMVPLE 32 Acide ll,2 cx aminol'-7-oxabicyclol 12 2 li hept-2-y-1 ll-5-hepténoïgue En suivant le mode opératoire -de l'Exemple-26, mais en remplaçant le 2 (S)-a cétoxy-1heptaldéhyde par le 2 (S)-acétoxy-3-éthoxy-1-propionaldéhyde, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 33 Acide lle,2 a( 5 Z-j,3 at,4 e-7-13-l ( 2-hydroxy-4 propylthio- butyl)aminol-7-oxabicyclo 12 2 11 hept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Ekémple 26, mais 'en-remplaçant le 2 (S)-acétoxy 1heptaldéhyde par le 2 composé du titre. EXEMPLE 34 Acide lle,2 a aminoj-7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-ylil-5-he 2 ténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26, mais en remplaçant le 2 (S)-acétoxy 1heptaldéhyde par le 2 (S) -acétox-y-2 cyclohexyl-1 i-propionaldéhyde, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 35 Acide ll W,2 ct( 5 Z),3 ct,4 el-7-l 3-l ( 2-hydroxy-2-éthyl-1-propyl)- aminol-7-oxabicyclol 2 2 l 1 hept-2-yl-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26, mais en remplaçant le 2 (S)-acétoxy-1heptaldéhyde par le 2 (S)-acétoxy-2-éthyl-1-propionaldéhyde, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 36 Acide lle, 2 cd 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-ll 2-hydroxy-2-phényl-1-butyl)- aminol-7 oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yli I-5-hepténoîque En suivant-le mode opératoire de l'Exemple 26, mais en rènmplaçant le 2 (S)-acétoxy-1heptaldéhyde par le 2 (S)-acétoxy-2-phényl 1-butyraldéhyde, on obtient le composé-du titre EXEMPLE 37 Acide ll,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-ll( 2-hydroxyhexyl)amino 1 éthyll- -7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yl l-5 hepténoîque A Ester méthylique de l'acide le,2 a 7-l 3-( 2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo I 2 2 l Ilhept-2- yl J-5 hepténoique Dans un ballon à trois cols et à fond rond de 1000 ml contenant un barreau d'agitation, on a introduit 12,9 g ( 3717 mmoles) de chlorure de méthoxyméthyltri- 2538390, phénylphosphonium ((C 6 H 5)3 P±CH 2 OCH 3 Cl-) et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaire) On a agité la suspension résultante dans un bain de glace sous argon, jusqu'à ce qu'elle soit froide, puis on lui a ajouté goutte à goutte une solution 1,55 M de 18,3 ml ( 28,3 mmoles) de t-amylate de potassium dans du toluène Il s'est formé une solution rouge vif que l'on aagitée à O C pendant encore 35 minutes On a ensuite ajouté une solution de 4,97 g ( 18,8 mmoles) d'ester méthylique d'acide l 18,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3- formyl-7 oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique dans 60 ml de toluène, au moyen d'une ampoule à robinet, en minutes, avec le bain de glace encore en place On a ensuite stoppé la réaction par addition de 2,3 g ( 39 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther Le mélange réactionnel a immédiatement viré au jaune pale et on l'a immédiatement versé dans 200 ml de chlorure d'ammonium saturé, et on l'a extrait avec quatre fois 200 ml d'éther On a lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium les phases éthérées combinées, et on les a séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour obtenir une huile jaune dans un solide cristallin blanc (oxyde de phosphine) On a trituré le solide blanc avec de l'acétate d'éthyle et on l'a purifié par CCM dans une colonne de silice LP-1 Les fractions obtenues étaient (A) l'ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-( 2-oxo)éthyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept- 2-yll-5-hepténoique, (B) l'ester méthylique de l'acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-( 2-méthoxy)éthényl-7-oxabicyclo- l 2.2 1 lhept-2-yll-5-hepténoôque et (C) l'ester méthylique de l'acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 a,40 l-7-l 3-( 2,2-diméthoxy)éthyl-7-oxa- bicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique. On a traité chacun des composés (B) et (C) par de l'acide trifluoracétique pour les transformer en composé (A). B Acïde l 11,2 a( 5 Z),3 a,4 l-7-l 3-ll( 2-hydroxy- hexyl)aminoléthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique En suivant les modes opératoires des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant l'aldéhyde de la partie G de l'Exemple 1 par l'aldéhyde de la partie A, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 38 Acide l 1 l,2 a( 5 Z),3 BS,4 l-7-l 3-ll 2-hydroxyhexyl)aminol-éthyll- 7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-ihepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z), 3 a,4 el-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept2-yll-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide l 1 U,2 a( 5 Z),3 $,4 Bl-7-l 3- formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 39 Acide l 15,2 B( 5 Z),3 a 4 l-7-l 3-ll( 2-hydroxyhexyl)aminoléthyll- 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37 mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide l 1 B,2 a( 5 Z), 3 a,4 Bl-7-l 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept2-yll-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide l 1,2 e( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3- formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 143 054), on obtient le composé du titre. EXEMPLE 40 Acide lle,2 a( 5 Z),3 a,4 Bl-7-l 3-ll( 2-hydroxypentyl)aminol- éthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxypentane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 41 Acide l 1 B,2 a( 5 Z),3 B,4 el-7-l 3-ll( 2-hydroxypentyl)aminol- éthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 38, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxypentane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 42 Acide ( 1 l,2 B,3 a,4 e)-7-l 3-ll( 2-hydroxypentyl)aminojéthyl-7- oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllheptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 39, *25.38390 mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- arnino 2 hydroxypentane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 43 Acide lle,2 a( 5 z),3 a,4 l-7-l 3-ll( 2-hydroxyheptyl Vaiino)éthyll- 7oxabicyclol 2 2 I hept-2-yll 5-hepténoigue En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxyheptane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 44 Acide lle,2 a( 52),3 e,4 el-7-l 3-fll 2-hydroxyheptyl)aminoj- éthyl 1-7-oxabicyclo-l 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténo 5 gue En suivant le mode opératoire de l'Exemple 38-, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydrox'yhexane par le 1-amino- 2-hydroxyheptane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 45 Acide (le,2 g,3 at,4 e)-7-l 3-l l 2-hydroxy-2-cyclopentyléthyl) aminoléthyl l-7-oxabicyclol 2 2 1 ljhept-2-yllheptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 39, mais en remplaçant le 1-amino-2hydroxyhexane par le 1-amino 2-hydroxy-2-cyclopentyléthane, on obtient lecomposé du titre. EXEMPLE 46 Acide l 1,2 a&( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-ll( 2-hydroxy-2-phényléthyl)- aminolléthyll-7 oxabicyclol 2 2 li hept-2-yll-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant le 1-amino-2-hyidroxyhexane par le l- amino-2 hydroxy-2-phényléthane, on obtient le prod uit du titre. EXEMPLE 47 Acide lle,2 a( 5 Z),3 e,4 l-7-l 3-ll( 2-hydroxy-2-phénylpropyl)- aminoléthyll-7 oxabicyclol 2 2 li hept-2-yli I-5 hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 38, mais en rem-plaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-2-phénylpropane, on obtient le produit du titre. EX En 4 PLE 48 Acide ( 1,a 4,I L 3 l 2 hdcx, p;% 1 r-,, 2553839 '0 I' amino Kléthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 ilhe 2 t-2-yllheptanoîgue En suivant le mode opératoire de l'Exemple 391 mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2 hydroxy 3-phénylpropane, on? obtient le produit du titre. EXEMPLE 49 Acide ll,2 ct( 5 Z),3 at,4 elI-7-l 3-IllI 2-hydroxy-2-(cyclohexyl- méthyl)butyllaminoléthylj-7-oxabicyclol 2 2 lilhept-2-yl I-5- hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant le 1-amnino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-2 produit du titre. EXEMPLE 50 Acide lla,2 a aminoléthylil-7-oxabicyclol 2 2 i 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 38, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy 2 benzylpenta-ne, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 51 Acide (l,2 a,3,4 e)-7-l 3-ll( 2-hydroxy-4-phénylbutyl)aminol- éthyll-7 oxabicyclo 12 2 1 llhept-2-yllheptanoîqgue En suivant le mode opératoire de l'Exemple 39, mais en remplaçant le i -amino-2-hydroxyhexane par'le 1- amino-2-hydroxy 4-phénylbutane, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 52 Acide lle,2 ct pro)pyl)amninoléthyll-7-oxabicyclol 2 2 li hept-2-yll-5- hepténo Igue En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant le 1 I-amino-2-hydroxyhexané par le 1- amino 2-hydroxy-2-cyclohexylpropane, on obtient-le produit du titre. EXEMPLE 53 Acid e lla,2 a,( 5 Z),,3 a,4 M 1-7-l 3-ll ( 2-hyd-roxy-2-cyclopentyléthyl) - 2538390; aminoléthyll-7-oxabicyclol 2 2 li hept-2-yll-5-hepténo Iguë En suivant lemode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-2 cyclopentyléthane, on obtient -le produit du titre. EXEMPLE 54 Acide l 13,2 cu( 5 Z),3 a,4 el-7-l 3-lll 2 1 iydroxy-2-(éthoxyméthyl)- éthyllamino Jéthyll-7 oxabicyclol 2 2 1 ilhept-2-yll-5- hepténoigue En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant le 1-amino 2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-2-(éthoxyméthyl)éthane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 55 Acide llg,2 a( 5 Z),3,4 l-7-l 3-ll 2-hydroxy-2-(phénoxyéthyl)- propyl)aminolétlhyll-7-oxabicyclol 2 2 1 ilhept-2-yll-5 hepténoique En suivant le mode opératoir e de l'Exemple 38, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxy 2-hexane par le i- amino-2-hydroxy-2-( composé du titre. EXEMPLE 56 Acide ll,2 a( 5 Z),3 a,4 1-7 l 3-ll( 2-hydroxy-2 benzylhexyl)- aminoléthyll-7-oxabicyclol 2 2 li hept-2 -yll-5-hepténo-igue En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxy 2-benzylhexane, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 57 Acide ll,2 a( 5 Z),3 a&,4 1-7 l 3-ll( 2-hydr oxy-2-(propylthio- éthvl)pentyllaminolléthy 1 j-7-oxabicyclol 2 2 lilhept-2-yllj- -hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxy-2-(propylthioéthyl)pentane, on obtient le compose du titre. EXEMPLE 58 Acide (l,2,3 a,4)-7-l 3-lll 2-hydroxy-2-(benzylthiiuiniéLlhyi>- 253839 O, pentyllaminoléthyll-7-oxabicyclol 2 2 li hept-2-yl- iheptanoigue Ensuivant le mode opératoire de l'Exemple 39, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-2-(benzylthiométhiyl)pentane, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 59 Acide lle,2 a( 5 Z),3,4 al-7-l 3-lll 2-hydroxy-8-(phénylthio)- octyllaminoléthyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5- hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 38, mais en remplaçant le 1-amino-2 hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-8- du titre. EXEMPLE 60 Acide ll,2 c L( 5 Z),3 a,4 a 1-7-l 3-ll( 2-hydroxyhexyl)aminolbutyll- 7-oxabicycloli 2 2 li hept-2-yll-5-hepténoïgue A Ester méthylique de l'acide l 1 W,2 cx 7-l 3-( 3-oxopropyl)-7 oxabicyclol 2 2 l lhept- 2-yl l-5-hepténoigue On a traité de l'ester méthylique d'acide lle, 2 a( 5 Z), 3 c,4 l-7-l 3 2-ylj-5-hepténoique par du chlorure de méthoxyméthyl- triphénylphosphonium et du t-amylate de potassium comme dans l'Exemple 37 On a traité le produit de cette réaction par de l'acide trifluoracétique aqueux pour obtenir l'ester méthylique de l'acide l 1,2 ct 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoîque (aldéhyde A). B Ester méthylique de l'acide lle,2 a( 5 Z),3 ct,4 el- 7-l 13-( 4-oxobutyl)1-7-oxabicyclol 2 2 1 ilhept-2- yl 1-5-hepténoique On a traité l'aldéhyde A comme dans la partie A cidessus pour obtenir l'aldéhyde du titre B (ester méthylique de l'acide ll,2 a( 5 Z),3 a,4 a 1-7-l 3-( 4 oxobutyl)- 7-oxabicyclol 2 2 illhept-2-yll-5-hepténoique. C Acide li$,2 ct( 5 Z),3 cx,4 a 1-7-l 3-ll( 2-lhydroxy,- lhexyl)aminolbutyll-7-oxabicyclol 2 2 1 ilhept- -2-vl 1-5-hepténoiquce En suivant le mode opératoire des Exémples 1 et 2, mais en remplaçant l'aldéhyde de' la partie G de l'Exemple 1, par l'aldéhyde de la partie B ci-dessus, on obtient le composé du titre: EXEMPLE 61 Acide lI 1,2 ct( 5 Z),3 ci,4 1-7-l 3-ll( 2-hydroxy-3-éthoxypropyl)- aminolbutyll-7-oxabicyclol 2 2 11 he 2 t-2-yll-5-h'epténiu En suivant le mode opératoire de l'Exemple 60, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-3-éthoxypropane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 62 Acide ll,2 a -15 éthyl)pentyllaminolbutyll-7-oxabicyclol 2 2 11 lhept-2-yll-5- hepténoiqgue En suivant le mode opératoire de-l'Exemple 60, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexan-e par le 1-a mino-7 2-hydroxy-2 (propylthioéthyl)pentane, on obtient le compose du titre. EXEMPLE 63 Acide ll,2 at( 5 Z),3 at,4 l-7-l 3-ll( 2-hydroxyheptvlamino)butyl 1- 7-oxabicyclol 2 2 1 l Ihept-2-y 111-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 60, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyh-exane par le 1- amino-2-hydroxyheptane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE b 4 Acide ll,2 cd 5 Z),3 a,4 1-7-l 3-ll( 2-hydroxy-2-phényléthyl)- aminolbutyll-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 60, mais en remplaçant le 1-amino-2-h ydroxyhexane par le 1-amino 2-hydroxy 2-phényléthane, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 65 Acide ll,2 a( 5 Z),3 ct,4 I-7-l 3-lll 2-hydroxy-2-(cyclohexyl- méthyl)butylliaminolbutyll-7-oxabicyclol 12 2 l lhept-2-yll-5- hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 60, mais en remplaçan L le 1-amirino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2 hydroxy-2 (cyclohexylméthyl)butane, on obtient le produit du titré. EXEMPLE 66 Acide l 15,2 a( 5 Z,),-3 c,40 l-7-l 3-ll{ 2-hydroxy-2-beiiylpentyl) aminolbutyll-7-oxabicyclol 2 2 1 ljhept-2-yl j-5-hepténoîgue En suivant le mode opératoire de l'Exemple 60, mais en remplaçant le 1-amino-2 hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-2-benzylpentane, on obtient le produit du titre. EXEM 4 PLE 67 Acide lle,2 a( 5 Z),3 cte,4-7-l 3 l l( 2-hydroxy-2-cyclohexylpropyl)- aminoibutyl I-7-oxabicyclol 2 2 1 ljhept-2-yll-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 60, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amnino-2-hydroxy-2-cyclohexylpropane, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 68 Acide lle 3,2 ct( 5 Z),3 a,4 el-7-E 3-l l( 2-hydroxy- 2-cyclopentyl-éthyl) - aminolbutyl l-7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2 yll-5-he 2 ténoîigue En suivant le mode opératoire de l'Exemple 60, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-2-cyclopentyléthane, on obtient le produit du titre. REVENDICATIONS 1 Composé ayant pour formule développée CH 2-A (CH 2) m-COOR OH (CH 2) nNH-CH 2-C-R R y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle: A est -CH=CH ou -(CH 2)2; m est un nombre de 1 à 8; nest un nombre de O à 5; Rest un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R 1 et R 2 sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cyclo- alkyle, cycloalkylalkyle et les radicaux de formule -CH 2-X-R dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre et R est un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle, à condition qu'au moins un de R et R 2 soit autre que l'hydrogène. 2 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est -CH=CH-. 3 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R est un atome d'hydrogène. 4 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est -CH=CH-, m est un nombre de 2 à 4, N est égal à O ou 1, R 2 est un atome d'hydrogène et R 1 est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle ou cyclo- alkyle. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est CH=CH-, m est égal à 3, N est égal à 1, R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R est un atome d'hydrogène et-R 1 est un radical alkyle inférieur. 6 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R est un atome d'hydrogène, R 2 est un atome 2538390 ' d'hydrogène et R est un groupement de formule 3 3 -CH 2-O-R ou -CH 2-S-R 3 7 Composé selon la revendication 1, qui est l'acide l 1 B,2 e( 5 Z),3 a,48 l-7-l 3-ll( 2-hydroxyhexyl)aminol- méthyll7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-hepténoique ou son ester méthylique. 8 Composition à action thérapeutique, caracté- risée en ce que son principe actif est un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.