FR 2540118 A1 19840803 FR 8401318 A 19840127 254)113 NOUVELLE AMIDINES La présente invention concerne de nouvelles amidines répondant à la formule (I) NH R 2- R e (I) et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. Dans la formule (I) ci-dessus, R 1, R 2 et R 3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R 4 un halogène, HN NO 2, H N (CH 2)n-,l H 2 N R + R 4 ", S -, (C 2 S(CH 2)n R 5 O-0 (CH 2)n-, R 5-S-(CH 2)nf R 6-CO-, R 4 R 7-COO-(CH 2)n ' R 8 X-; R 4 reprsente un groupe X-; R 4 représente un groupe alkyle; R 5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe benzyle; R 6 représente un groupe alkyle, CZ, ou h CH 2 O; R 7 représente R 9 O un groupe alkyle ou N-(CH 2)nc; R 8 R 10 représente un atome d'hydrogène, NO 2 ou un groupe guanidino; X représente une simple liaison,-(CH 2)2- ou -C Hz CH; N est un nombre de O à 4; R 9 et R 10 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du radical amino; Z représente une simple liaison, un groupe alkylène, alcénylène ou alcy- 2540 18 nylène, - - N \O Rll ou -Y; Rll représente un groupe alkyle; Y représente un groupe alkylène; et A représente un noyau hétérocyclique. Le noyau hétérocyclique de la formule ( 1) est de préférence un noyau hétérocyclique simple ou un noyau hétérocyclique condensé formé avec un ou deux noyaux benzéniques et/ou d'autres noyaux hétérocycliques, mieux encore un noyau hétérocyclique contenant un ou deux hétéro atomes, qui peuvent être identiques ou différents, tels que O, S ou N. Comme exemples de noyaux hétérocycliques simples, on citera: yn_ N-o Yj N UN QN Qo O (NO (N) Comme exemples de noyaux hétérocycliques condenses avec un ou deux noyaux benzéniques et/ou d'autres noyaux hétérocycliques, on citera: cry N O o cx 7 N ou y Nv Q W-N ou N Z D n) Le groupe alkylène, alcênylène, alcynylène ou alkyle représenté par Z dans la formule (I) est de préférence un groupe alkylène, alcénylène, alcynylène ou alkyle à chaine linéaire ou ramifiée en C 1 à C 4. Comme exemples de Z, on citera une simple liaison, -CH 2-, -(CH 2)2-, -(CH 2)3-' -CH=CH-, -CH=C- I C 2 H 5 -C, -CH 2 H N-OCH 3 Ri, R 2 et R 3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, R 4, un halogène, NO 2, R S_( (CH(CH 2) R-O(CH 2)-, R-S-(CH 2)n E N _ C 2)n-' H 2 N R 4 R R 6-CO-' R 7-COO-(CH 2)n ou R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 et N sont tels que définis ci-dessus. Le groupe alkyle contenu dans R 1, R 2 ou R 3 est de préférence un groupe alkyle à chalne linéaire ou ramifiée en C 1 à C 4. Le groupe protecteur du radical amino repré- senté par R 9 ou R 10 est de préférence R 12 CO-, o R 12 est un groupe alkyle, un groupe benzyloxycarbonyle ou t-butoxycarbonyle. Comme exemples des groupes suivants, on citera CH 3 pour R 4; Cú ou Br pour l'halogène; HN HN CH 2 pour (CH 2 - H 2 N 2 H 3 C + R 4 + 3 S-CH pour S-(CH 2) -; CH 3, C 2 H 50, HO-CH 2-, n- H 3 C R 4 CH 20 ou CH 20-CH 2pour R 5-0-(CH 2)n-; H 3 C-S-CH 2- o pour R 5-S-(CH 2)n-; CH 3 CO-, ou CH 2 OCO- C 2 pour R 6-CO-; CH 3-COO-, CH 3-COO-CH 2-, H 2 NCH 2-( COOCH 2 ou 0 CH 2 OCONHCH 2 -(c COOCH 2-pour R 7-COO-(CH 2)n-;et HN >N >, 02 N CH=CH ou HN t (CH 2)2- H 2 N R 8 pour 8 X_ %. Un des buts de l'invention est de fournir de nouveaux composés amidinés pharmaceutiquement utili- sables et leurs sels d'addition aux acides pharmaceu- tiquement acceptables. Un autre but de l'invention est de fournir un procédé de préparation de ces nouveaux composés amidino. Un autre but de l'invention est de fournir des agents anti-trypsine anti-plasmine anti-kalli- kréine et anti-thrombine puissants. Un autre but de l'invention est de fournir des agents anti-compléments puissants. Le composé (I) de l'invention peut être préparé par réaction entre un acide carboxylique répondant a la formule (II) ou un de ses intermédiaires réactifs et le 6-amidino-2-naphtol répondant a la formule (III) ou de préférence un de ses sels d'addition aux acides. R 1 R 2 Z-COOH + HO -C NH C M I R 3 NH 2 (II) (III) -Ri, R 2, R 3, A et Z sont tels que définis ci-dessus. L'expression "intermédiaires réactifs" désigne ici des halogénures d'acides et des anhydrides d'acides communément utilisés dans la condensation par déshy- dratation et les intermédiaires réactifs formes en faisant réagir le dicyclohexyl carbodiimide (DCC), le diphényl phosphorylazide (DPPA), etc, avec un dérivé d'acide carboxylique. Le procédé de préparation du présent composé est décrit en détail ci-dessous. Le composé de l'invention (I) peut se préparer en dissolvant ou en mettant ensuspension un acide carboxylique (II) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, la pyridine, etc, puis en laissant le composé (II) réagir avec un activateur d'acide carboxylique tel que le dicyclohexyl carbo- diimide (DCC), le diphényl phosphoryl azide (DPPA), etc, qui est habituellement utilisé comme agent de déshy- dratation-condensation, et en ajoutant du 6-amidino-2- naphtol (III) ou de préférence un de ses sels d'addition aux acides au produit de la réaction. Par exemple, lorsqu'on utilise du DCC comme agent de déshydratationcondensation, on ajoute un dérivé d'acide carboxylique (II) à un solvant tel que la pyridine, puis on ajoute du 6-amidino-2-naphtol (III), et on agite le mélange à une température entre -30 et 80 C, de preférence à la température ambiante, pendant 3 à 5 heures pour terminer la réaction, bien qu'il n'y ait pas d'inconvénient à la poursuivre pendant une nuit La dicyclohexylurée (DCU) précipite du mélange réactionnel, tandis que le composé de l'invention (I) soit précipite avec la DCU, soit reste dissous dans le solvant Dans le premier cas, les deux précipités sont recueillis par filtration, puis mis en suspension dans un solvant approprié tel que le diméthylformamide etc et le mélange est filtré pour éliminer la DCU insoluble Après avoir ajouté au filtrat un solvant tel que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle, l'acétone, etc, on recueille le précipité par filtration, ce qui fournit le composé de l'invention (I) On peut aussi recueillir par filtration le précipité combiné de DCU et du composé de l'invention ( 1), puis l'ajouter à un solvant appro- prié tel que le diméthylformamide, l'eau, etc pour éliminer la DCU insoluble par filtration, ajouter le filtrat à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour obtenir le composé de l'invention (I) sous forme de carbonate Dans ce dernier cas, lorsque le composé de l'invention reste dissous dans le mélange réactionnel, la DCU est éliminée par filtration et le filtrat est mélangé avec un solvant tel que l'éther éthylique, l'acétone, l'acétate d'éthyle, etc. pour obtenir le composé de l'invention (I). Dans un autre procédé, lorsqu'on souhaite utiliser un halogénure d'acide comme intermédiaire réactif d'un dérivé d'acide carboxylique (II), on laisse réagir ce dernier dérivé (II) avec un agent d'acidhalogénation tel que SOCU 2, SO Br 2, PCî 5 etc. pour obtenir par synthèse un halogénure d'acide repré- senté par la formule (IV). R 1 R 2 Z COX(IV) R 3 dans laquelle R 1 et Z sont tels que définis ci-dessus et X représente un atome d'halogène L'halogénure d'acide est ajouté à une-solution de 6-amidino-2- naphtol (III), de préférence sous la forme d'un sel d'addition aux acides, il est dissous dans du diméthyl- formamide, de la pyridine, du sulfoxyde de diméthyle etc et mis à réagir en présence d'un agent de déshydrohalogénation Les agents de déshydrohalogénation pouvant être utilisés comprennent des bases minérales telles que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodiumetc et des bases organiques telles que la triéthylamine, la pyridine, la diméthy- laniline, etc Parmi ces bases, on préfère la pyridine. Bien que la réaction s'effectue aisément à une tempé- rature dans l'intervalle de -30 à 80 C, on préfère, pour éviter des réactions secondaires, effectuer la réaction à un stade précoce sous refroidissement à la glace, puis à la température ambiante La réaction est achevée en 2 à 5 heures, bien que le mélange réactionnel puisse être abandonné pendant une nuit. Lorsque la réaction est terminée, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle Par exemple, lorsqu'on utilise de la pyridine comme milieu réac- tionnel, on ajoute au mélange réactionnel un solvant tel que l'éther éthylique ou l'acétate d'éthyle pour précipiter un produit de réaction solide qui est ensuite recristallisé dans un solvant approprié tel que le mélange méthanol-éther éthylique pour obtenir le composé de l'invention (I). Le composé (III) est remplacé par le composé correspondant dans lequel un groupe amidino est protege, et ce dernier composé peut être mis a réagir avec le composé (II) pour obtenir le composé (I) dans lequel le groupe amidino est protégé En éliminant le groupe protecteur de l'amidino de la manière habi- telle, on peut obtenir le composé de l'invention (I). -Le groupe protecteur de l'amidino peut être un de ceux classiquement utilisés Comme exemples de ceux-ci, on citera un groupe benzyloxycarbonyle ou t-butoxycarbonyle Comme exemples de procédés d'élimination du groupe protecteur de l'amidino, on citera une élimination réductrice par le palladium- carbone ou une élimination par l'acide trifluoracétique ou H Br/acide acétique. En outre, si on le désire, le composé de l'invention (I) peut être préparé sous la forme réduite correspondante par réduction d'un composé approprié répondant à la formule (I) en utilisant un agent réducteur approprié Par exemple, un composé répondant à la formule (I) ayant un groupe nitro est transformé en un composé répondant à la formule (I) ayant un groupe amino par la réduction. De plus, si on le désire, le composé de l'invention peut être obtenu par élimination de groupes protecteurs des groupes amino et hydroxyle. L'expression "groupes protecteurs" désigne ici ceux qui sont communément utilisés, tels que par exemple les groupes benzyloxycarbonyle, tertbutoxycarbonyle, benzyle et tert-butyle Par exemple, on obtient un composé ayant un groupe aminométhyle en éliminant le groupe protecteur d'un composé ayant un groupe benzyloxycarbonylaminométhyle et un composé ayant un groupe hydroxyle à partir d'un composé ayant un groupe benzyloxy. Si nécessaire, les sels d'addition aux acides du composé de l'invention peuvent être préparés d'une manière habituelle Par exemple, on dissout le carbonate du composé de l'invention ou on le met en suspension dans un solvant tel que le méthanol, le DMF etc, et on fait dissoudre le carbonate par addition d'un acide tel que l'acide méthanesulfonique, l'acide chlorhydrique, etc A la solution obtenue, on ajoute un solvant tel que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle, etc pour obtenir un sel d'addition aux acides correspondants. Les acides qui peuvent être utilisés sont des acides pharmaceutiquement acceptables parmi lesquels des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique et des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acice méthanesulfonique, l'acide succinique, l'acide fumarique et l'acide maléique. Le composé de l'invention et son sel d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptable possèdent des activités inhibitrices puissantes contre des protéases, c'est-à-dire la trypsine, la plasmine, la kallikréine et la thrombine et sont efficaces comme agents anti- trypsine pour le traitement de la pancréatite, comme agents anti-plasmine ou anti-kallikréine pour les maladies hémorragiques, et comme agents antithrombines pour le thrombus. En ce qui concerne les protéases mentionnées ci-dessus,leurs rôles dans l'organisme vivant, la relation avec les maladies, l'importance clinique de ces inhibiteurs de protéases et l'importance des essais qui sont effectués ici seront expliqués ci-après: I Trypsine: La trypsine est une protéase existant initialement sous la forme de la proenzyme trypsinogène dans le pancréas et la proenzyme est secrétée dans l'intestin grêle ou elle est transformée en trypsine par activation avec l'entérokinase qui s'y trouve. La trypsine est une des enzymes digestives Si par hasard, le trypsinogène est activé dans le pancréas pour former de la trypsine, le tissu pancréatique est lésé et manifeste cliniquement les symptômes de la pancréatite En fait, il est connu que dans une expérience utilisant le rat comme animal d'essai, lorsqu'inversement de la trypsine est injectée dans le pancréas, l'apparition d'une pancréatite intense est observée, mais la maladie est soignée par l'admi- nistration d'un inhibiteur de la trypsine A partir de ce fait, on peut supposer que le composé de l'in- vention ayant une forte activité inhibitrice de la trypsine est utile comme agent anti-trypsine clini- quement efficace pour le traitement de la pancréatite. II Plasmine: La plasmine est une enzyme existant dans le sang, habituellement sous la forme de la pro- enzyme plasminogène qui est transformée en plasmine par activation avec un activateur tissulaire du plasminogène tel que l'urokinase Cette enzyme agit à l'inverse de la thrombine, c'est-à-dire qu'elle agit en dissolvant la fibrine Pour cette raison, la plasmine joue un rôle important en assurant l'écou- lement du sang à travers les capillaires Cependant lorsque cette enzyme est activée de manière anormale pour une raison quelconque, elle provoque des maladies hémorragiques Cette enzyme participe aussi à l'in- flammation, augmentant la perméabilité vasculaire et provoquant l'oedème, etc Par conséquent, un inhibiteur de cette enzyme est utilisable comme médicament pour traiter les maladies hémorragiques et l'inflammation. III Kallikréine: La kallikréine est une enzyme largement répandue dans le sang et d'autres organes et glandes, habituellement sous la forme de son précurseur, la prékallikréine qui est activée par le facteur de Hageman ou par d'autres protéases Cette enzyme participe au système hypotenseur kallikréine- kinine qui neutralise le système rénine-angiotensine hypertenseur et joue un rôle important dans la régulation de la pression sanguine Cette enzyme participe aussi au système de coagulation exogène. En outre, la kallikréine provenant d'organes ou de glandes joue un rôle important dans l'amélioration de la circulation locale Cependant, une activation anormale, en particulier une activation locale anormale de cette enzyme provoque une insuffisance de circulation locale dfe à l'exagération du système de coagulation, provoquant une inflammation, un ulcère, etc Par conséquent, un inhibiteur de la kallikréine est utile pour la régulation de la pression sanguine et comme médicament pour le trai- tement de l'inflammation ou de l'ulcère. IV Thrombine: La thrombine est connue comme une enzyme ayant une activité de coagulation du sang. A l'état normal, la thrombine est formée par activation de la prothrombine dans le sang lorsque la paroi vasculaire est lésée La thrombine agit en décomposant le fibrinogène du sang en fibrine Les dépôts de fibrine qui en résultent sur la partie lésée de la paroi vasculaire empêchent les constituants du plasma de transuder et en même temps favorisent la restauration des tissus Cependant, lorsque le système de coagulation est anormalement activé pour une raison quelconque, un grand nombre de fins thrombus sont formés dans les capillaires dans le corps entier Par conséquent, le présent composé est utile comme médicament pour le traitement d'une telle maladie. Le composé de l'invention et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables possèdent une forte activité inhibitrice de la Cl estérase (Clr, Cle), une capacité d'inhiber l'hémolyse provoquée par le complément, et une activité thérapeu- tique contre le choc de Forssman, dans lequel l'acti- vation du système du complément provoquée par un complexe immun passe pour jouer un rôle important. Ceci indique que le composé de l'invention est utile comme agent anticomplément efficace pour le traitement de maladies allergiques telles que la néphrite associée au complément. Le rôle du complément dans l'organisme vivant, les relations mutuelles entre une maladie et le complé- ment, l'importance clinique de l'inhibiteur et l'im- portance des essais (inhibition de Cli, Cli, hémolyse provoquée par le complément et choc de Forssman) effectués par la demanderesse sont décrits ci-dessous. Activité anti-complément: ( 1) Clr, Cis Le complément est un des constituants du sérum et comprend 9 constituants de C 1 à C 9 g C 1 est séparé en trois sous-constituants Clq, C 1 r et Cls Cls et Clr désignent respectivement Cls et Clr activés On pensait que le complément effectuait d'abord une partie du processus de protection contre l'infection de l'organisme humain, car il manifeste une bactériolyse, mais on a découvert récemment une relation intime avec l'immunité. Il a été montré que le complément est activé progressi- vement par le complexe immun de C 1 à C 9 et présente une cytolyse ou une hémolyse au stade final (activation de C 9) Il a été également indiqué que les fragments (par exemple C 3 a, C 5 a) libérés au cours de l'activation du système du complément exagèrent la perméabilité vasculaire et favorisent la chimiotaxie des leucocytes polynucléaires ou l'adhérence immune Depuis cette époque, les relations entre l'activation anormale du complément et diverses maladies, en particulier des maladies immunitaires, ont fait l'objet d'études poussées, et on commence à révéler l'association intime existant entre les maladies auto-immunes et le complé- ment Comme exemples de maladies auto-immunes provoquées par une activation anormale du complément, on citera l'anémie hémolytique auto- immune, la thrombocytopénie auto-immune, la leucopénie, la glomérulonéphrite, le lupus érhythémateux systêmique, la maladie sérique et la périartérite noueuse On peut s'attendre & soigner ces maladies en inhibant l'activation du complément ou en inhibant le complément activé à un stade précoce La demanderesse a examiné l'effet d'inhibition de la Cl estérase du composé de l'invention en utilisant la Cl estérase comme enzyme cible, et en outre, l'influence du composé de l'invention sur le système du complément pour estimer l'utilité du composé de l'invention comme médicament pour le trai- tement des maladies auto-immunes. ( 2) Hémolyse provoquée par le complément: L'hémolyse provoquée par le complément est largement utilisée comme un moyen de titrer le complément Le principe de cette méthode est basé sur le fait que l'hémolyse est provoquée par l'acti- vation du complément lorsque ce dernier est ajouté à un complexe (complexe immun) d'érythrocytes et de l'anticorps de ceux-ci Le degré d'hémolyse varie proportionnellement à la quantité de complément ajoutée. Par conséquent, lorsqu'on utilise une quantité connue de complément mélangée avec un inhibiteur de Cl estérase, l'hémolyse doit être supprimée proportionnellement & l'activité inhibitrice Le composé de l'invention ayant une activité inhibitrice de la C 1 estérase, a montré une forte inhibition de l'hémolyse provoquée par le complément comme on le montrera ci-après. ( 3) Choc de Forssman A la différence des autres animaux, le cobaye possède a la surface de ses organes un antigène spécifique appelé antigène de Forssman, qui réagit spécifiquement avec l'anticorps de l'érythrocyte de mouton Le choc de Forssman est basé sur le principe ci- dessus, il s'agit du choc causé par l'administration d'anti-corps d'érythrocytes de mouton à un cobaye. Le choc de Forssman a été étudié en détail dans de nombreuses recherches et il a été montré nettement que ce choc est un modèle dans lequel le - complément joue le rôle principal et que le choc est associé à une voie classique dans laquelle le système du complément est activé progressivement en partant de-Cl Comme la participation du complément aux maladies auto-immunes a été établie, on peut dire que le choc de Forssman est un moyen utile pour essayer un médicament pour les maladies auto-immunes. Un médicament efficace pour le traitement du choc de Forssman est utile comme médicament des maladies auto-immunes. (Activités anti-trypsine, anti-plasmine, anti- kallikréine et anti-thrombine). Les activités anti-trypsine, anti-plasmine, anti-kallikréine et anti-thrombine ont été déter- minées par la méthode de Muramatsu et coll (M Muramatsu, T Onishi, S Makino, Y Hayashi et S Fujii, J of Biochem, 58, 214 ( 1965)) Les résultats sont donnés dans le tableau 1 Les résultats résumés dans le tableau 1 sont exprimés en concentration molaire (DI 50) du composé d'essai qui inhibe 50 % de l'activité d'hydrolyse du TAME (ester méthylique de la tosylar- ginine) de chaque enzyme Le numéro du composé corres- pond au numéro de composé indiqué dans les exemples. Le chiffre entre parenthèses indique le pourcentage d'inhibition pour une concentration du composé de 1 X 10 5 M NE indique que le pourcentage d'inhibition est inférieur à 10 %. Composé Trypsine Plasmine Kallikrèire Thrombine No. TABLEAU 1 lxlo 8 2,xlo-7 4 xl O 7 2 xlo-6 lxlo 7 sxlo 7 4 xl O-7 xlo 7 2 xlo 7 lxlo 6 2 X 10 6 3 xl O 6 è 7 2 X 10- 6 xl O 6 2 X 10 7 lxlo 9 9 X 10 6 2 X 10 6 1 X 10 7 X 10 6 6 xl O 6 6 xl O 8 3 xl(-6 8 X 10 7 4 xl O-7 4 xl O-7 lxlo-6 1 X 10-6 4 xl O-7 3 xl O 6 2 xlo-6 9 X 10-7 xlo-7 3 xl O-7 3 xl O-6 3 xl O-6 3 xl O- 3 xl O-7 (NE) 2 xl O-6 1 X 10-7 8 X 10-7 2 xl O-6 ( 31) 7 xl O-6 4 xl O-6 3 xl O 6 ( 31) (NE) 3 xl O 7 3 xl O 7 (NE) ( 43) xlo 7 2 xl O 6 4 xlo 6 2 xl O 6 2 xl O 7 xlo-6 (NE) (NE) 2 xl O-6 2 xl O-6 (NE) 1 X 10-5 1 X 10-5 ( 17) X 10 6 ( 41) (NE) (NE) 2 xl O 6 ( 17) (NE) 2 xl O 7 xlo-7 4 xl O-7 7 xl O-7 3 xlo-7 4 xl O-7 6 xl O 7 3 xlo-7 3 xlo-7 7 xl O 6 7 xl O 6 2 xl O-6 2 xl O7 3 xl O-6 (NE) ( 40) 9 xlo-8 ( 11) ( 13) ( 46) 4 xl O 6 ( 14) ( 41) 3 xl O 6 ( 131 il 6 1 (Activité anti-complément) ( 1) Activité anti-Cl (Clr, Cls) et inhibition de 1 'hémolyse provoquée par le complément: L'activité de l'estérase anti-Cl (Clr, Cls) a été déterminée par la méthode d'Okamura et coll. (K Okamura, M Muramatsu et B Fujii, Biochem Biophys. Acta, 295, 252-257 ( 1973)) L'inhibition de l'hémolyse provoquée par le complément a été déterminée selon la méthode de Baker et al (B R Baker et E H Erickson, J Med Chem, 12, 408-414 ( 1969)) Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 2 Les chiffres du tableau 2 ont les significations suivantes: Clr: concentration molaire du composé d'essai qui inhibe 50 % de la capacité de C 1 l d'hydro- lyser l'AAME (ester méthylique de l'acétylarginine) (DI 50) Cls: concentration molaire du composé d'essai qui inhibe 50 % de la capacité de Cls d'hydro- lyser l'ATEE (ester éthylique de l'acétyltyrosine) (DI 50). Le chiffre entre parenthèse indique l'inhibition en pourcentage pour une concentration du composé de lx 10 -5 M. NE indique que l'inhibition en pourcentage est inférieure à 10 %. Inhibition de l'hémolyse provoquée par le complément (%): L'activité inhibitrice est indiquée en pourcentage d'inhibition du composé à diverses con- centrations. N du composé: c'est le numéro du composé indiqué dans les exemples. Activité Inhibition de l'hémolyse composé, anti-Cl provoquée par le complément M NO 4 -5 -6 7 c 17 rCls lx 1 o lx 1 o lx 1 o lxlo- TABLEAU 2 6 xl O 8 2 xl O-7 xlo-7 6 xl O-7 3 xl O-7 3 xl O-7 lxlo-7 3 xl O-7 2 xl O-7 3 xl O-6 4 xl O-6 4 xl O-6 7 xl O-8 7 xl O-7 ( 31) 2 xl O-6 4 xl O-7 2 xl O-7 4 xl O-7 4 xl O-6 3 xl O-7 4 xl O-7 4 xl O-6 4 xl O-6 4 xl O-6 9 xlo-7 4 xl O-7 (NE) 6 xl O-6 3 xl O-7 4 xl O-7 3 xl O-7 2 xl O-6 -7 18 xlo 1 28 9 - il NE NE à suivre Table 2 (snite) ( 42) 3 x 10 7 ( 18) x 106 ( 29) 3 x 10-6 2 x 10 6 ( 45) ( 30) 6 x 10 '7 x 10-7 ( 20) ( 18) (NE) 4 x 10-7 ( 16) 7 x 10-6 ( 28) ' _________ J I ______ I _______ I _______ I ______ J ______ ( 2) choc de Forssman: L'expérience a été effectuée selon la méthode de I G Offerness et Coll (Biochem Pharmacol, 27 ( 14), 1873-1878 ( 1978) On a utilisé des cobayes Hartlay mâles d'un poids corporel d'environ 300 g Chacun des cobayes du groupe témoin a reçu par voie intraveineuse de l'hémolysine (dose minima pour provoquer le choc) (hémolysine du commerce, 5 000 U selon la méthode d'Ogata) et on a déterminé le temps écoulé jusqu'à la mort Pour le groupe d'essai, chaque cobaye a reçu par voie intra- veineuse de l'hémolysine après l'administration du composé d'essai ( 3 mg/kg), et on a déterminé le temps écoulé jusqu'à la mort Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 3. TABLEAU 3 * Groupe témoin Groupe ayant reçu le composé (s> composé NI 1 278 survie e 318 survie 296 survie _ _ Méthode d'administration: La meilleure méthode d'administration du composé de l'invention est l'administration orale, bien qu'on puisse l'administrer par injection Il est utilisé comme médicament, soit seul, soit en combinaison avec d'autres médicaments On l'administre en général sous la forme d'une composition médicinale, bien qu'on puisse l'administrer comme substance simple sans aucun additif Comme exemples de composition médicinale, on citera des comprimés, des poudres, des capsules, des sirops et des solutions Une composition orale peut contenir des additifs communs tels que des liants, dès diluants, des lubrifiants, des agents de désin- tégration et des excipients Des solutions orales peuvent être sous forme de suspension, solution, émulsion, sirop ou élixir aqueux ou huileux, ou sous forme d'un sirop sec qui, avant l'emploi, est réajusté avec de l'eau ou un autre solvant approprié Les solutions peuvent contenir des additifs communs tels que des agents de suspension, des parfums, des diluants ou des émulsifiants Pour l'injection, on peut utiliser des suspensions aqueuses ou des suspensions huileuses. Posologie: Le composé de l'invention peut être administré à des mammifères (y compris l'homme) par voie orale à la dose de 10 à 200 mg par jour ou par injection intraveineuse à la dose de 1 à 20 mg par jour. Cependant, ces doses ne sont indiquées qu'à titre d'exemple La dose appropriée à un malade doit être déterminée en fonction de l'age et du poids corporel du malade et des caractéristiques de la maladie. Des exemples de formulation pharmaceutique sont donnés ci-dessous. Exemples de formulations pharmaceutiques: ( 1) capsules: composé de l'invention 100,0 mg lactose 59,0 mg cellulose cristalline 33,4 mgcarboxymnéthylcellulose calcique 3,6 mg stearate de magnésium 4,0 mg Total 200,0 mg ( 2) granulés fins: composé de l'invention 50,0 mg lactose 249,0 mg Mannitol 75,0 amidon de mals 110,0 hydroxypropylcellulose 16,0 Total 500,0 mg ( 3) Injections: composé de l'invention 5,0 mg eau pour injection 2 ml Compléter en injection de la manière habi- tuelle. Toxicité La dose léthale médiane (DL 50) du composé de l'invention est donnée dans le tableau 4. TABLEAU 4 Composé DL 50 mg/kg (souris) No I P P O. l 200 2500 Des exemples de préparation des composés de l'invention sont donnés ci-dessous Les caracté- ristiques physiques de chaque composé sont résumées dans le tableau 5. (-Oo D-) O tue xteui DO 'a les z z E N T Xaxcui K 1 E asoduio D t- Ir- C> -_r 1 tn tu s P -for DúH -È OZZ-6 TZ vsw vsw vs N vswz vsw 8 tz-szz 9 el-EZT (P) zzz NZH 12 r ZHZ)Zli Z) - 0 HZ)=HD mz O 13- r z HD-Si EH Nz H 0 ZHD- -Er -NH 0 z HDOOD CHD 0 z HDOH lir 0 z HD Oz HZ) D iii- (P) ooz ysiq vs N vs N vs N vs N,6 DH vsw Ja H YSN 1 -HD=HD- V 1 E 1 (P) 69 Z-89 Z 6 T-Z 6 T T-LST TT OT L C 4 STLT ssi-zsi ( 9-4 Tne) S ay 5 liavi" Co q- q- O -e U> eu HZD Vg N vs N VSH vs N YSN vs N VSN L 81-ú 81 -È-Nz O sono 1-1-1 OOD úHD CHDO i -l(:r O úHD 0 EHD Li si 6 TZ-siz 88 T-581 (e,4 Tns) S nvsiav 1 H (P) 90 Z vs N OLZ-89 Z VSH LZ ú HDO (P) 80 Z VSK -D 9 z soz-roz vsw -HD-HD sz opi-LCI UN HD pz 8 OZ90 Z vs N DEH SEZ-ZEZ vs N s y ( 8,4,rns) s nvai"i H N _trio H -N l L-, O ú 11 D H rilo-) H -LUJO z > HDOOD N ON E HD -È v- > -r in ú 8 I-181 vsw vsw YSN vsw vs N YSN (P) gaz 9 LZ-PLZ (P) SPT-P Pl SEZ-OZZ r N TE oc -HD=HD- (a,4,rns) 9 úIVIJ,Igvl q- %Il CD 1 -r %n tu H ll VO H 1 lvll il eno E H HD N -C no E 0 H D ID OD E 1 HD N un:il Oú HD -ZHDZHDZ HD- -HD-HD- 69 I-991 (P) 981 Ce I-081 ZL-OL 98 T-ú 81 YSN vsw YSH YSN YSN 8 ú LE CD C 4 SE ( 9,4,çns) ç rivalavi. C> sr tn UO (p) 56 Z-16 Z vsiq N> D H t, H N IPZ-6 úZ N Et, H Ch C 4 osz ZHDOOD zsi-osi vs N TP H LOZ-SOZ YSN ov (a-4 Tns) s Co qr- q- C> Nr ult tu cizoir T 8 T-8 LT te-U 6 LT-9 LT e N - m -(o vs N vs N YSN vsw vsiq vs N YSN vsiq ES OZHD -(D -(OJN 16 D ""'be -" 16 D is -HD-HD- os in Pei-ZBT oiz-Loz L P m -e" ms) S rlvz,,Igvz ( 9:11 le- m- C> -e An tu szz-czz (P) L 8 T-p 8 T - s 0 oz 9 y tily úHD O NP -CN-ODO ZHD-'> & 12 vsw VSN YSN vs N vs N vsw LS m en ZIZ-80 Z 06 I-681 ss ps (e,4 Tns) S fi'valiavi q- VII CD wr an tu 0 NZO ", r -G'IH - ZHDOOD-0-e HD Ne H H m -m S -J: ix) 0) ú 1 HD j jo (p) ozz 011 z 961-Z 61 úoz-ooz (P) L Z vil ú 9 i: 9 JEIHZ vs N YSN -Z HD- ( 9,4 Tns) S imiqui TABLEAU 5 (Suite) 66 S-CH -HBR 1730 H C1, 2 O b MSA signifie méthanesul fonate Ts OH signifie toluènesulfonate u J TFA signifie trifluoroacétate uy) UV oe% Exemple 1 (composé n 1) Synthèse du 5-méthoxy-furane-2-carboxylate de 6-amidino-2-naphtyle cn H 3 CO a COO 9 NH NH 2 Dans 10 ml de pyridine sèche, on dissout 1,4 g d'acide 5-méthoxyfurane-2-carboxylique A la solution obtenue, on ajoute 2,5 g de DCC et on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la tempé- rature ambiante On ajoute au mélange réactionnel, en agitant et en refroidissant dans de la glace, 2,8 g de méthanesulfonate de 6-amidino-2naphtol On agite le mélange réactionnel une nuit à la température ambiante On recueille le précipité par filtration, on le lave à la pyridine sèche, on l'ajoute à du DMF et on l'agite On sépare par filtration les matières insolubles et on ajoute de l'éther éthylique au filtrat On recueille le précipité par filtration et on le lave avec de l'acétone, on obtient 2,7 g de méthanesulfonate de 5-méthoxy-furane-2- carboxylate de 6-amidino-2-naphtyle. Exemple 2 (composé N O 2) Synthèse du 5-(p-guanidino-phényléthyl)- furane-2-carboxylate de 6-amidino-2-naphtyle. R NH H H A 2,9 g de méthanesulfonate de l'acide -(p-guanidinophényléthyl)-furane-2carboxylique, 2,2 g de méthanesulfonate de 6-amidino-2-naphtol et 1,9 g de DCC, on ajoute 15 ml de pyridine anhydre. On agite le mélange réactionnel une nuit à la tempé- rature ambiante On sépare les matières insolubles par filtration et on ajoute le filtrat à 100 ml d'éther éthylique en agitant On effectue la décan- tation pour éliminer l'éther éthylique Après avoir répété le mode opératoire plusieurs fois, on dissout le filtrat dans une faible quantité de méthanol et on ajoute la solution obtenue à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium en agitant On recueille les matières insolubles qui ont précipité par filtration et on les lave à l'eau et à l'acétone. On met en suspension le précipité dans une faible quantité de méthanol et on ajoute de l'acide méthane- sulfonique à la suspension obtenue On sépare les matières insolubles par Jiltration et on ajoute le filtrat, en agitant, à 100 ml d'éther éthylique On élimine l'éther éthylique par décantation Après avoir répété le mode opératoire plusieurs fois, on ajoute de l'acétone au filtrat On agite le mélange et on le décante pour éliminer l'acétone Au mélange obtenu, on ajoute une faible quantité d'éthanol et d'isopropanol et on agite On recueille un solide jaune pale qui précipite par filtration, et l'on obtient 2,5 g de diméthanesulfonate de 5-(p-guanidino- phényléthyl)-furane-2-carboxylate de 6-amidino-2- naphtyle. Les composés n 3 à 61 ont été obtenus comme dans les exemples 1 et 2. Exemple 3 (Composé n 62) Synthèse du pyrrolidine-2-carboxylate de 6amidino-2-naphtyle. H COO NH NH 2 A une solution de 1,5 g de méthanesulfonate de 1benzyloxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylate de 6-amidino-2-naphtyledans 10 ml d'acide acétique, on ajoute 1 ml d'anisole On ajoute au mélange, tout en refroidissant à la glace et en agitant, 3 ml d'une solution à 30 % de H Br/acide acétique On agite ensuite le mélange obtenu pendant une nuit à la température ambiante On recueille le précipité par filtration et on le lave avec une quantité suffisante d'éther éthylique et d'acétone Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique, on obtient 1,1 g de dibromhydrate du pyrrolidine-2-carboxylate de 6-amidino-2-naphtyle. Les composés n 63 et 64 ont été obtenus comme dans l'exemple 3. Exemple 4 (composé n 65) Synthèse du 5-nitrofurane-2-carboxylate de 6amidino-2-naphtyle. O 2 N a COO NOH NECOCH 2 O 02 N COO ONH ii NH 2 Synthèse du composé (i) A une solution de 1,2 g d'acide 5-nitrofurane-2- carboxylique dans 15 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 2,5 g de pentachlorure de phosphore On agite le mélange obtenu pendant 45 minutes à la température ambiante Par distillation du solvant, on obtient une substance huileuse, le chlorure de l'acide 5-nitro- furane-2-carboxylique. A une solution de 3,2 g de 6-(benzyloxycarbonyl- aminoiminométhyl)-2-naphtol dans 40 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 1,2 g de triéthylamine A la solution obtenue, tout en refroidissant dans la glace et en agitant, on ajoute du chlorure de l'acide 5-nitrofurane-2-carboxylique. On agite ensuite le mélange pendant une nuit à la tem- pérature ambiante On recueille le précipité par fil- tration et on le lave a l'eau, ce qui fournit 4,4 g de 5-nitrofurane-2-carboxylate de 6-(benzyloxycarbonyl- aminoiminométhyl)-2-naphtyle,F = 109 112 C. Synthèse du composé (ii) à partir du composé (i) A 460 mg de 5nitrofurane-2-carboxylate de 6-(benzyloxycarbonylaminoiminométhyl)-2naphtyle,on ajoute,tout en refroidissant à la glace et en agitant, 2 ml d'acide trifluoracétique et 3 gouttes d'anisole. On agite le mélange pendant une nuit à 350 C A la solution jaune limpide obtenue, on ajoute de l'éther SR 2419 JP MDT éthylique On recueille par filtration la poudre jaune qui précipite et on la lave à l'éther éthylique et à l'acétone On obtient 400 mg de trifluoracétate du 5-nitrofurane-2-carboxylate de 6-amidino-2-naphtyle. Le composé ne 66 est obtenu comme dans l'exemple 4. REVENDICATIONS 1 Amidines répondant à la formule (I) R 1 R 2 Z-COO NH () R 3 NH 2 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 représentent chacun un atcse d'hydrogène, EN R + >,NO 2, >(CH 2) 4 S-(CH 2)n-, R 5-O-(CH 2)n- R 4,un haloe N, H Nn R 4 2 N 4 5 RS(CH 2) n_' R 6-CO-, R 7-CCO-(CH 2)n X-; R 4 représente un groupe alkyle; R 5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou benzyle; R 6 représente un groupe alkyle, CEZ ou 4 > CH 2 O; R 7 représente un groupe alkvle ou 9 N-(CH 2)n; R représente n 8 un atome d'hydrogène, NO 2 ou un groupe guanidino; X représente une simple liaison, -(CH 2)2 ou -CH=CH; n est un nombre de O à 4; R 9 et Ro 10 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amino; Z représente une simple liaison, un groupe alkylène, alcénylène, ou alcynylène, -C or -y; Rll représente un N O Rll groupe alkyle; Y représente un groupe alkylène; et A représente un noyau hétérocyclique; et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2 Amidines suivant la revendication 1, caractérisées en ce que A représente un noyau hétéro- cyclique unique ou un noyau hétérocyclique condensé avec un ou deux noyaux benzéniques et/ou d'autres noyaux hétérocycliques, et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 3 Amidines suivant l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisées en ce que A repré- sente un groupe hétérocyclique contenant I ou 2 hétéro atomes qui sont identiques ou différents, O, S ou N, et leurs sels d'addition aux acides pharma- ceutiquement acceptables. 4 Amidines suivant l'une quelconque-des - revendications 1 à 3, caractérisées en ce que le groupe aikyle, alkylêne, alcénylène ou alcynylêne est un groupe alkyle, alkylène, alcénylène ou alcynylène à cha Ine linéaire ou ramifiée en C 1 à C 4, et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. Amidines suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que le groupe protecteur du groupe amino est un groupe R 12 CO-, dans lequel R 12 représente un groupe alkyle, un groupe benzyloxycarbonyle ou tbutoxycarbonyle, et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.