FR 2545357 A1 19841109 FR 8406786 A 19840502 Composition servant de matrice pour un dispositif théra- peutique transdermique La présente invention concerne des dispositifs pour l'apport de médicaments et d'autres agents actifs à l'orga- nisme, plus particulièrement une composition servant de matrice, ayant les caractéristiques de perméabilité, de vis- cosité et d'adhérence recherchées pour des dispositifs ou systèmes d'apport de médicaments par la voie transdermique. Divers types de systèmes sont connus dans la techni- que pour l'apport d'agents biologiquement actifs (ci-après "médicaments") à la peau Ces dispositifs vont de simples crèmes, pommades et gels chargés de médicaments, qui sont appliqués directement à la peau, tels qu'une pommade à la nitroglycérine pour le traitement de l'angine de poitrine,à des systèmes réglables de manière plus précise, dans lesquels un médicament est dispersé dans une matrice de configuration fixée telle que décrite dans l'US-P 3 923 939, à des systèmes encore plus sophistiqués qui utilisent des membranes réglant la vitesse ou d'autres structures pour doser de manière pré- cise la quantité de médicament qui est administrée à travers la peau pendant une durée prolongée, comme il est décrit dans les US-P 4 031 894 et 4 201 211, par exemple, tous ces bre- vets étant incorporés au présent mémoire à titre de référence. Quelle que soit la structure réelle d'un système particulier quelconque, tous ces systèmes utilisent une certaine forme de réservoir pour le médicament, dans lequel le médicament à apporter est dispersé, et ce réservoir doit avoir certaines caractéristiques de viscosité, de perméabilité et d'adhérence pour le rendre approprié à l'utilisation dans un système d'apport Ceci est particulièrement important dans des sys- tèmes stratifiés sans bords scellés tels que décrits dans les deux derniers brevets, dans lesquels les couches adhésives et réservoir doivent être suffisamment visqueuses pour empêcher que les couches ne suintent Les deux derniers brevets décri- vent des matrices huile minérale-polyisobutylène (MO-PIB). destinées à l'utilisation pour l'apport de clonidine et de scopolamine, et ces matrices sont également utiles pour appor- ter à la peau n'importe quel médicament modérément soluble dans l'huile minérale Des médicaments particulièrement appropriés sont ceux dont la solubilité dans l' huile minérale ne dépasse pas environ 5 mg/ml tels que, en plus de la cloni- dine et de la scopolamine: l'oestradiol, la phénylpropanola- mine, le propanolol,l'ouabali Xe, le salbutamol, le guanabenz, le labetolol, l'atropine, l'halopéridol, le bromocryptine, la chlorophéniramine, le métrifonate, le dinitrate d'isosorbide et la nitroglycérine. En plus du ou des médicament(s) primaire(s) les com- positions peuvent aussi contenir d'autres matières, telles que des agents augmentant la permeation pour améliorer la perméa- bilité de la peau, des agents cytoprotecteurs pour réduire l'irritation de la peau, des tampons pour ajuster le p H et d'autres matières toutes connues dans la technique. Comme il est décrit dans les deux derniers brevets cités, une composition servant de matrice MO-PIB typique com- prendra une huile minérale ayant une viscosité d'enviroh 5 à cp à 25 C, mélangée avec un mélange polyisobutylènes. L'huile minérale constitue habituellement entre 35 et 65 % en poids du mélange et le PIB peut aussi constituer entre 35 % et 65 % du mélange Le mélange de polyisobutylênes com- prend un PIB de faible masse moléculaire (LMW) (masse molécu- laire moyenne d'après la viscosité 35000-50000) et un PIB de masse moléculaire élevée (HMW) (masse moléculaire moyenne d'après la viscosité 1 000 000 à 1 o 500 000) Des mélanges préférés comprennent 35 à 65 % d'huile minérale, 10 à 40 % de PIB LMW et 10 à 40 % de PIB HM Wo La formule précise de toute composition de réservoir est généralement ajustée pour essayer de fournir la combinaison particulière de caracté- ristiques telles que viscosité, perméabilité au médicament et adhérence exigée pour satisfaire aux exigences de concep- tion du produit final En général, le PIB se comporte comme un épaississant et l'huile minérale comme le solvant du médicament Ainsi, en augmentant le rapport MO/PIB, on aug- mente généralement la perméabilité et on diminue la visco- sité, tandis que la diminution du rapport MO/PIB a les effets opposés Il est à noter également que, comme il est décrit dans les deux derniers brevets, les mêmes mélanges généraux MO-PIB peuvent être préparés sur mesure pour être utilisés soit comme réservoir de médicament, soit comme adhésif de contact pour fixer le dispositif à la peau et l'adhésif peut contenir ou non une quantité de matière médi- camenteuse fournissant une couche d'amorçage. En général, le médicament à apporter est dissous et dispersé dans la masse de la matière servant de matrice dans des quantités supérieures à la saturation, de sorte que le réservoir contient à la fois une phase dissoute et une phase dispersée La phase dispersée est normalement présente dans des quantités suffisantes pour maintenir la concentration du médicament dans la matrice à une valeur égale ou supérieure à la saturation au cours de la durée de fonctionnement prévue pour le dispositif Bien que des quantités aussi élevées que % en poids de médicament puissent être incorporées, une matrice destinée à servir de réservoir de médicament contien- dra normalement jusqu'à 20 % en poids environ de médicament, et, lorsqu'elle est utilisée comme adhésif, avec une dose d'amorçage, jusqu'à 10 % en poids environ de médicament. En essayant d'optimiser les compositions servant de matrice, la demanderesse a déterminé que les compositions doi- vent avoir une viscosité non inférieure à 1,5 x 107 poises et une perméabilité, D Cs, suffisamment élevée pour le médicament à apporter pour permettre des vitesses de libération-adéquates avec des plaques sur la peau de taille raisonnable Avec cette combinaison de caractéristiques, les systèmes d'apport de médicament auront d'excellentes caractéristiques physiques en ce qu'ils conserveront leur intégrité structurale, ne suinte- ront pas et ne s'écouleront pas, seront facilement retirés de l'emballage dans lequel ils sont contenus, seront de taille raisonnable et, pour les systèmes stratifiés, auront une per- méabilité suffisamment élevée pour permettre aux membranes réglant la vitesse d'être le moyen prédominant pour régler la vitesse de libération du médicament du système. Il était connu que l'on pouvait modifier la viscosité de la composition servant de matrice en faisant varier le rapport MO/PIB Cependant, une augmentation de la viscosité en augmentant la proportion de PIB, conduit à une réduction de la perméabilité du système à des taux trop faibles De même, une augmentation de la teneur en huile minérale pour augmenter la perméabilité, fournit des compositions de faible 254535 ? viscosité qui tendent à s'écouler à froid et ont de mauvaises caractéristiques structurales Avant la présente invention, par exemple, un rapport MO/PIB d'environ 1,0 était le taux le plus élevé réalisable pour l'utilisation dans des systèmes transdermiques commercialisables. Un bioxyde de silicium colloïdal (CSD) tel que le Cab-0-Sil( fabriqué par la Cabot Corporation et d'autres silices colloïdales similaires sont des épaississants connus pour l'huile minérale (voir par exemple Cab-O-Sil (R), Proper- ties and Functions, Cabot Corporation, 125 High St, Boston, MA 02110) Il était également connu par d'autres d'utiliser le CSD pour épaissir d'autres types de matrices de médica- ments telles que décrites dans la demande de brevet des USA de Gale et Coll "Novel Bandage for Administering Beneficial Drug", N 0278 364, déposée le 29 janvier 1981 En outre,le CSD est approuvé par la FDA comme une matière généralement recon- nue comme sure pour l'incorporation dans des préparations pharmaceutiques à usage local. En conséquence, il a été décidé d'utiliser le CSD pour augmenter la viscosité des compositions de MO-PIB servant de matrices Ayant ajouté du CSD à certaines compositions de M 0-PIB, on a constaté ce fait surprenant que la viscosité pouvait être augmentée sans diminuer la perméabilité et, en fait, dans certains intervalles de compositions des divers constituants du mélange de la composition servant de matrice, il a été possible de produire des compositions MO-PIB ayant non seulement des viscosités accrues, mais aussi des perméa- bilités au médicament accrues En outre, dans certains inter- valles, des améliorations inattendues d'autres propriétés de systèmes thérapeutiques transdermiques ont été obtenues. Ainsi, dans les systèmes de la technique antérieure, les propriétés mécaniques et de diffusion du système ne va- riaient pas indépendamment (c'est-à-dire qu'une augmentation de la viscosité conduisait invariablement à une diminution de la viscosité du système, et vice-versa) Conformément à l'in- vention, cependant, l'utilisation du CSD dans certaines for- mules permet à ces propriétés de varier indépendamment et l'on peut obtenir à la fois une perméabilité élevée et une viscosité élevée. Un des buts de la présente invention est en consé- quence de fournir une composition servant de matrice pour un système d'apport de médicament ayant des propriétés améliorées. Un autre but de l'invention est de fournir des compo- sitions servant de matrice ayant à la fois des viscosités éle- vées et des perméabilités aux médicaments élevées. Un autre but de l'invention est de fournir une compo- sition de MO-PIB chargée de médicament ayant une viscosité d'au moins 1,5 x 107 poise& Un autre but de l'invention est de fournir une matrice chargée de médicament formée d'huile minérale, de PIB, de CSD et d'une composition de médicament modérément soluble dans l'huile minérale dispersée dans celle-ci à une concentration supérieure à la saturation. Un autre but de l'invention est de fournir un système thérapeutique transdermique à vitesse réglée ayant une matrice MO-PIB douée de propriétés désirées de viscosité, de perméabi- lité et d'adhérence. Ces objets, ainsi que d'autres, ressortiront aisément de la description suivante de l'invention se référant aux dessins annexés, dans lesquels La Fig 1 est une cbupe schématique d'un système thé- rapeutique transdermique stratifié; La Fig 2 est un graphe montrant la relation entre la teneur en CSD de gels MO-PIB et la viscosité de compositions de clonidine et de scopolamine; La Fig 3 est un graphe montrant la relation entre le rapport MO/PIB et la vitesse de libération de la clonidine in vitro; La Fig 4 est un graphe montrant l'effet de la teneur en CSD sur la libération de systèmes transdermiques emballés, et La Fig 5 est un graphe montrant la relation entre le rapport MO/PIB et la perméabilité à la clonidine et à la sco- polamine. Conformément à cette invention, la demanderesse a découvert qu'il est possible de fabriquer des compositions servant de matrice MO/PIB ayant des viscosités supérieures à 1,5 x 107 poiseset des perméabilités élevées pour des compositions de médicaments modérément solubles dans l'huile minérale Dans le présent mémoire, un médicament modérément soluble dans l'huile minérale est un médicament dont la solu- bilité dans l'huile minérale est d'au moins 10 pg/ml et n'est pas supérieure à environ 5 mg/ml Des exemples non limitatifs de ces médicaments sont la scopolamine, la clonidine, l'oes- tradiol, la phénylpropanolamine, le propanolol, l'ouabaine, le salbutamol, la guanabenz, le labetolol, l'atropine, l'ha- lopéridol, la bromocryptine, la chlorophéniramine, le mâtri- fonate, le dinitrate d'isosorbide et la nitroglycérine, par exemple Ces caractéristiques de viscosité et de perméabilité peuvent être obtenues si le rapport MO/PIB est supérieur à 1,0 environ, et de préférence dans l'intervalle de 1,4 à 1,8 et si la composition contient au moins 5 %, de préférence au moins 7,5 % à 10 %, de bioxyde de silicium colloïdal (CSD). De telles compositions servant de matrice sont susceptibles d'être chargées avec jusqu'à environ 40 % en poids de composi- tions de médicaments modérément solubles dans l'huile miné- rale En pratique, cependant, dans le cas de l'utilisation comme réservoir de médicament, les taux de charge dépassent rarement 20 %, et dans le cas de l'utilisation comme adhésif, ils dépassent rarement 10 %. En se référant à présent à la Fig 1, un système d'apport transdermique typique conforme à l'invention compren- drait un bandage 10 formé de préférence d'un renfort impermea- ble 11, d'une couche réservoir 13 formée d'une matière de ma- trice dans laquelle le médicament 14 est dispersé à une con- centration supérieure à la saturation, une couche 15 réglant la vitesse de libération du médicament telle qu'une membrane perméableou microporeuse à travers laquelle le médicament peut diffuser à une vitesse connue, une couche adhésive 16 qui peut aussi contenir une autre quantité de médicament 17 et un revêtement protecteur arrachable 18 Les diverses cou- ches sont stratifiées ou assemblées d'une autre manière en un bandage ayant une taille et une forme déterminées à l'avance, telles que connues dans la technique La Fig 1 décrit un mode de réalisation préféré, mais il y a lieu de noter qu'une ou plusieurs couches peuvent être supprimées ou répétées, le système transdermique de base étant une matrice contenant un médicament munie de moyens pour maintenir la matrice en rela- tion de transfert de médicaments avec la peau. Dans les exemples suivants, des adhésifs et des réser- voirs ayant des compositions servant de matrices conformes à l'invention sont comparés aux échantillons témoins de la technique antérieure Dans tous les exemples suivants, l'huile minérale et le PIB ont été Mélangés ensemble initialement dans les conditions ambiantes pour former un gel Puis la composi- tion de médicament et le CSD (Cab-O-Sil(R) M-5 et M-7), éven- tuellement, ont été ajoutés en mélangeant pour réaliser une dispersion uniforme Les systèmes thérapeutiques transdermi- ques échantillons de 1,78 cm de diamètre (surface 2,5 cm 3 fabriqués à partir de ces compositions, ont été fabriqués avec des couches réservoirs d'environ 50 Vm d'épaisseur, des cou- ches d'adhésif de contact d'environ 50 pm d'épaisseur et des membranes réglant la vitesse constituées d'une membrane de poly- propylène microporeuse de 25 pm d'épaisseur (existant dans le commerce sous la marque Celgard"' 2400) saturée de MO ( 0,9 mg de MO/cm 2), toutes stratifiées avec un renfort imperméable et un revêtement arrachable tel que décrit dans les brevets 4.031 894 et 4 201 211 Dans certains cas o la composition adhésive adhérait trop fortement au revêtement de séparation, un primaire de 53 % de PIB/47 % de MO a été appliqué entre l'adhésif et le revêtement La MO utilisée était une huile minérale légère ayant une viscosité de 7 CP à 250 C, le PIB LMW avait un poids moléculaire moyen d'environ 35 000 et le PIB HMW avait un poids moléculaire moyen d'environ 1 200 000. Il est à noter que dans les exemples suivants, les compositions des matrices de l'adhésif et du réservoir sont les compositions utilisées dans la fabrication du système d'apport Etant donné que le rapport MO/PIB pour les matrices de l'adhésif et du réservoir est différent et que la douche de Celgard(R) est saturée d'huile minérale, par repos, les systèmes se mettront en équilibre sous l'effet du transfert d'huile minérale de la composition ayant le rapport MO/PIB le plus élevé à celle ayant le rapport le plus faible Il n'y aura cependant pas de transfert important de médicament, car les couches adhésive et réservoir sont toutes deux au-dessus de la saturation et l'excès de médicament non dissous dans les matrices ne se prête pas aisément au transfert en masse. Par conséquent, par repos, la valeur globale de MO/PIB du système d'apport sera intermédiaire entre celle des rapports MO/PIB initiaux, dont la valeur exacte dépendra des quantités relatives des matières utilisées dans chacune des couches réservoir et adhésive, ainsi que de la quantité d'huile miné- rale qui se trouve dans la membrane Celgard, et évidemment du temps et de la température de stockage. Dans les descriptions qui suivent, les compositions sont exprimées en poids % des gels servant de matrice, en ne tenant pas compte des éléments structuraux du système théra- peutique transdermique (TTS) tels qu'éléments de renfort, revêtements de séparation et membranes de réglage de la vitesse. EXEMPLE 1 On fabrique une composition d'adhésif de contact selon la technique antérieure à partir de 47 % de MO, 27,8 % de PIB LMW, 22,2 % de PIB HMW (MO/PIB = 0,94) et 3 % de clonidine. On fabrique d'autre part une composition de réservoir de médi- cament selon la technique antérieure, contenant 47 % de MO, 22,2 % de PIB LMW, 17,8 % de PIB HMW (MO/PIB = 1,18) et envi- ron 13 % de clonidine Des systèmes transdermiques de cloni- dine sont fabriqués à partir de cès matériaux comme il a été décrit cidessus et les systèmes présentent une viscosité apparente à 400 C d'environ 8 x 106 poises. EXEMPLE 2 Comme le système thérapeutique transdermique à base de clonidine de l'exemple 1 présente une faible viscosité, on prépare des systèmes à partir d'une série de compositions adhésive et réservoir correspondant aux compositionsde l'exem- ple 1, mais avec addition de 1 %, 2 %, 5 % et 7,5 % de CSD aux dépens de tous les autres ingrédients L'effet de l'addi- tion de CSD sur la viscosité apparente du système thérapeuti- que transdermique est représenté dans la Fig 2. EXEMPLE 3 Des compositions d'adhésif de contact et de réservoir contenant de la scopolamine conformes à la technique antérieure sont fabriquées à partir, respectivement, de 46,1 % de MO, 28,9 % de PIB de faible masse moléculaire, 23,0 % de PIB de masse moléculaire élevée, 2,0 % de scopolamine et 41,7 % de MO, de 26,2 % de PIB LMW, 20,8 % de PIB HMW et 11,3 % de sco- polamine On prépare aussi une série de compositions d'adhésif et de réservoir correspondant à celles ci-dessus, mais aux- quelles on a ajouté 1 %, 2 %, 5 % et 7,5 % de CSD aux dépens de tous les autres ingrédients L'effet de la concentration du CSD sur la viscosité apparente du système transdermique conte- nant de la scopolamine est également représenté à la Fig 2. EXEMPLE 4 On fabrique et transforme en systèmes transdermiques des compositions d'adhésif de contact et de réservoir ayant divers rapports MO/PIB sans CSD, avec addition de 7,5 % de CSD aux dépens de la fraction PIB de l'exemple 1 et avec addi- tion de 7,5 % de CSD aux dépens de tous les autres ingrédients de l'exemple 1 Eh ajoutant le CSD aux dépens du PIB, il est possible d'augmenter la valeur de MO/PIB', comme le montre le tableau I ci-dessous L'effet de la variation de MO/PIB (y compris la MO de la couche de Celgard) sur les vitesses de libération de la clonidine des systèmes transdermiques fabri- qués à partir de ces compositions est représenté à la Fig 3. Comme le montre la Fig 3, les valeurs de MO/PIB plus élevées pouvant être obtenues en ajoutant le CSD aux dépens de la fraction PIB produisent des vitesses de libération significa- tivement plus élevées que celles obtenues jusqu'à présent. Le tableau I résume d'autres résultats obtenus sur des systèmes fabriqués conformément aux exemples 1, 2 et 4. TABLEAU I Comparaison des systèmes thérapeutiques transdermiques (clonidine) Comme le montre le tableau 1, les produits fabriqués dans les exemples 2 et 4 présentent tous deux une amélioration de la viscosité d'environ 2 ordres de grandeur par rapport au produit de l'exemple 1 Le produit de l'exemple 4 présente cependant aussi une amélioration d'un ordre de grandeur de la vitesse de libération du médicament par rapport au produit de l'exemple 2, sans diminution importante de la viscosité résul- tant de l'élimination d'une partie du PIB utilisé comme épais- sissant. Exemple I Exemple 2 Exemple 4 AT TRIBUT (pas de CSD) 7,5 %de CSD 7,5 %de CSD (aux dépens (aux dépens des tout le du PIB) reste) % en poids de clonidine dans le 13,0 12,0 13,0 réservoir de médicament (D R) % en poids de clonidine dans 3,0 2,8 3,0 l'adhésif de contact (C A) % en poids d'huile minérale dans 47,0 43,5 47,0 le C A et le D R. Rapport MO/PIB dans le D R 1,18 1,18 1,45 Rapport 140/PIB dans le C A 0,94 0,94 1,11 Rapport MO/PIB global (Y compris la MO dans le Celgard) 1,28 1,28 1,45 (non compris la MO dans le Celgard)1,06 1,06 1,28 Epaisseur du primaire (microns) 7,5 7,5 7,5 DC (pg/cm sec) 2 x 10-5 2 x 10-5 1,2 x 10-4 Vitesse de libération in vitro 1,6 f,G 2,4 8 320 C (Ig/cm 2 h) Viscosité apparente du gel 1,73 X 106 2,50 x 108 1,35 x 10 (poises) (fluage de 0-24 h) Adhérence du système renfort/ 60 79 + 12 69 + 7 réservoir de médicament (g/cm) 1 1 EXEMPLE 5 Des systèmes transdermiques pour l'apport de cloni- dine et de scopolamine sont fabriqués comme il a été décrit ci-dessus à partir d'une composition de réservoir et d'adhé- sif choisie décrite dans les exemples 1 à 4 et sont soumis à un essai de tenue de l'emballage Dans cet essai, les systè- mes sont emballés dans des sachets de feuille métallique scellés, et on les laisse reposer dans les conditions ambian- tes pendant un minimum d'un mois jusqu'à ce qu'on se rappro- che des conditions d'équilibre Au cours de ce temps de stoc- kage, les systèmes sont sensibles à l'écoulement à froid des couches adhésive et réservoir à partir de leurs bords exposés, qui peut rendre difficile leur retrait du sachet Ensuite, on ouvre les sachets de la manière normalement prévue et on observe le dommage éventuel subi par le système thérapeutique transdermique lors de l'ouverture Les états que l'on peut observer après ouverture du sachet avec le manque de précau- tions du consommateur ordinaire, en le retournant et en le secouant, sont les suivants: a) le système thérapeutique transdermique tombre librement du sachet; b) le système thérapeutique transdermique adhère au sachet sur son côté supérieur (côté opposé au revêtement de détache- menty et l'arrachage du revêtement de détachement lors- qu'on tente de détacher le système thérapeutique trans- dermique du sachet entraîne: 1 soit la séparation du système thérapeutique transdermi- que du sachet sous une forme utilisable, 2 soit le détachement du revêtement de détachement, le côté supérieur adhérant toujours au sachet, le système étant alors inutilisable; c) le système thérapeutique transdermique adhère au sachet sur son côté revêtement de détachement et l'arrachage sur le revêtement de détachement permet de retirer le TTS intact du sachet, ou d) le revêtement de détachement adhère à un côté du sachet et le sommet adhère sur l'autre côté du sachet, causant un dommage irréparable au TTS lors de l'ouverture du sachet. La Fig 4 montre les résultats d'ensemble de cet essai sur un grand nombre de systèmes à base de clonidine et de scopolamine. Comme on le voit, l'incidence des insuccès est signi- ficativement réduite pour des concentrations en CSD supérieu- res à 5 %, équivalant à une viscosité d'au moins 1,5 x 107 poises (voir Fig 2). EXEMPLE 6 On prépare une série de compositions de MO-PIB à divers rapports MO/PIB et on détermine la perméabilité des compositions à la clonidine et à la scopolamine La Fig 5 montre les résultats obtenus On voit que des améliorations importantes de la perméabilité sont obtenues aux valeurs de MO/PIB les plus élevées En ce qui concerne la clonidine, des valeurs de 1,2 ou davantage donnent des perméabilités supé- rieures à 1 x 10 4 pg/cm sec, ce qui permet de concevoir un système dans lequel la membrane réglant la vitesse constitue le mécanisme prédominant de réglage de la vitesse de libéra- tion. EXEMPLE 7 On prépare des matrices de MO-PIB chargées de propa- nolol base ayant des charges en CSD variables et on détermine l'effet du CSD sur la perméabilité in vitro Le tableau II montre l'effet de l'addition de Cab-O-Sil dans des systèmes MO/PIB monolithiques sur les propriétés de transport du pro- panolol base à divers pourcentages. TABLEAU II i Echantillon AEchantillon B Echantillon C MO (%) 36,4 35,2 34,0 PIB LM % 41,1 39,8 38,5 Propanolol % 15 15 15 CSD % 7,5 10 12,5 MO/PIB 0,88 0,88 0,88 DC (pg/cm sec) 4,8 x 10-5 6,6 x10-4 2,5 x 10-4 Comme le montre la Fig 2, l'addition de CSD à des systèmes MO-PIB augmente la viscosité des gels Pour environ 3 % de CSD, on obtient une viscosité adéquate même pour des systèmes fluides tels que la scopolamine et la viscosité tend à passer pour un maximum pour 5 % environ de CSD Une addition supplémentaire de CSD ne produit pas une augmentation propor- tionnelle de la viscosité On s'attendrait donc à ce qu'aucune amélioration importante des propriétés physiques des systèmes transdermiques fabriqués à partir de ceux-ci ne puisse être obtenue pour des taux de CSD plus élevés Néanmoinsles résultats d'essais Couverture d'emballages reproduits dans la Fig 4 montrent une amélioration importante des chutes libres au- dessus de 5 % de CSD En élevant simplement la teneur en CSD de 5 % à 7,5 %, le pourcentage de chutes libres s'élève de 17,5 % à'90 % pour les systèmes à base de clonidine et de % à 79 % pour les systèmes à base de scopolamine. Avant la présente invention, le rapport MO/PIB maxi- mum pouvant être obtenu dans une composition de MO/PIB ayant une viscosité adéquate pour les objectifs envisagés ici était d'environ 1,00 Comme le montre la Fig 5, pour ce rapport, la perméabilité de certains médicaments tels que la clonidine est plus faible qu'on ne le souhaiterait Comme le PIB est l'agent épaississant dans les gels MO-PIB, on s'attendrait à ce que lorsque le rapport MO/PIB dans tout système donné aug- mente, la viscosité diminue On s'attendrait aussi à ce que lorsque la viscosité du gel MO/PIB augmente à la suite de l'addition de CSD, la perméabilité du gel pour le médicament, pour un rapport MO/PIB constant, diminue Cependant, comme le montre le tableau I, l'addition du CSD aux dépens de la frac- tion PIB n'entraîne pas de réduction importante de la visco- sité par rapport à celle obtenue en ajoutant le CSD aux dépens de tous les ingrédients De même, comme le montre le tableau II, la perméabilité de lamatrice MO-PIB augmente en fait (pour un rapport MO/PIB constant) avec l'addition d'une quan- tité de CSD allant jusqu'à a O %. Conformément à l'invention, la demanderesse fournit donc des mélanges MOPIB-CSD ne contenant pas moins d'environ 6 % de CSD (par rapport au mélange sans médicament) et de pré- * férence de 6 à 11 %, qui présentent un ensemble de propriétés extrêmement favorable pour l'utilisation comme matrices pour apporter une grande variété de médicaments modérément solu- bles dans l'huile minérale En outre, lorsque ces compositions sont fabriquées avec des rapports MO/PIB supérieurs à environ 1,0, on réalise des perméabilités qui ne pouvaient pas être obtenues jusqu'ici De plus, on peut utiliser des compositions conformes à l'invention ayant des rapports MO/PIB supérieurs à environ 1,2 pour produire des matrices chargées à la cloni- dine ayant des perméabilités pour la clonidine qui ne pou- vaient pas être obtenues jusqueà présent Lorsqu'elles sont utilisées pour la fabrication de systèmes thérapeutiques trans- dermiques stratifiés dans lesquels la membrane microporeuse réglant la vitesse est saturée de MO, le système peut en fait avoir un rapport MO/PIB global qui dépasse environ 1,45 tout en conservant des caractéristiques de structure -favorables. REVENDICATIONS 1 Composition utilisable comme matrice dans un sys- tème d'apport de médicaments, comprenant une huile minérale, du polyisobutylène et au moins 5 % de bioxyde de silicium colloïdal, le rapport MO/PIB étant d'au moins 1,0, composi- tion caractérisée en ce qu'elle a une viscosité d'au moins 1,5 x 107 poises. 2 Composition suivant la revendication 1, caracté- risée en ce qu'elle comprend en outre jusqu'à 40 % d'un médi- cament modérément soluble dans l'huile minérale, à l'état dispersé. 3 Composition suivant la revendication 2, caracté- risée en ce que le médicament est présent à un taux compris entre la concentration de saturation de ce médicament dans la composition et 20 % environ. 4 Composition suivant la revendication 3, caracté- risée en ce que le rapport de l'huile minérale au polyiso- butylène est d'au moins 1,2 et en ce que la composition con- tient au moins 7,5 % en poids de bioxyde de silicium colloi- dal. Composition suivant la revendication 4, caracté- risé en ce que le médicament est choisi parmi la clonidine, la scopolamine, le propanolol, l'oestradiol, la phénylpropa- nolamine, l'ouabaïne, le salbutamol, le guanabenz, le labé- tolol, l'atropine, l'halopéridol, la bromocryptine, la chlo- rophéniramine, le métrifonate, le dinitrate d'isosorbide et la nitroglycérine. 6 Composition suivant la revendication 1, caracté- risée en ce que le médicament est la clonidine et en ce que la perméabilité de la composition pour la clonidine est d'au moins 1,0 x 10-4 pg/cm sec. 7 Composition suivant la revendication 6, caracté- risée en ce que le rapport MO/PIB est au moins égal à 1,2. 8 Système thérapeutique transdermique comprenant une couche réservoir de médicament et une couche adhésive, un médicament modérément soluble dans l'huile minérale dispersé dans au moins la couche réservoir à une concentration supé- rieure à la concentration de saturation du médicament dans cette couche, et une membrane réglant la vitesse de libéra- tion du médicament disposée entre la couche réservoir et la couche adhésive, ces deux couches comprenant un mélange d'huile minérale et de polyisobutylène, système caractérisé en ce que la couche réservoir et la couche adhésive contien- nent au moins 5 % environ de dioxyde de silicium colloïdal, ont une viscosité d'au moins 1,5 x 107 poises et présentent un rapport de l'huile minérale au polyisobutylène, dans le réservoir et l'adhésif, d'au moins 1,2. 9 Système thérapeutique transdermique suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la membrane réglant la vitesse de libération contient de l'huile minérale et en ce que le rapport global MO/PIB dans le système transdermique thérapeutique est d'au moins 1,4. Système thérapeutique transdermique suivant la revendication 9, caractérisé en ce que le médicament est choisi parmi la clonidine, la scopolamine, le propanolol, l'oestradiol, la phénylpropanolamine, l'ouabaine, le salbu- tamol, le guanabenz, le labétolol, l'atropine, l'halopéridol, la bromocryptine, la chlorophéniramine, le métrifonate, le dinitrate d'isosorbide et la nitroglycérine. 11 Système suivant la revendication 9, caractérisé en ce que le médicament -est la clonidine et en ce que la vitesse de libération du médicament in vitro du système à une peau infinie est d'au moins 2,0 pg/cm 2 h. 12 Composition servant de matrice, contenant un médicament, constituée d'un gel d'huile minérale et de poly- isobutylène dans lequel est dispersé un médicament modérément soluble dans l'huile minérale, composition caractérisée en ce qu'elle contient au moins 5,0 % environ de dioxyde de silicium colloidal à l'état dispersé, présente un rapport MO/PIB d'au moins 1,0 et a une viscosité d'au moins environ 1,5 x 10 poises. 13 Composition servant de matrice suivant la reven- dication 11, caractérisée en ce que le rapport MO/PIB est d'au moins 1,2 environ, la proportion du dioxyde de silicium col- loidal est comprise entre 6 et 10 % et celle du médicament est au moins égale à la concentration de saturation maisne dépasse pas 40 % environ. 14 Composition suivant la revendication 12, caracté- risée en ce que le médicament est la clonidine et en ce que la perméabilité de la matrice à la clonidine est d'au moins 1 x 10-4 Pg/cm sec.