FR 2541680 A1 19840831 FR 8303005 A 19830224 2 541680 la présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'amino-5 dithiole1,2 one-3 de formule générale: R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de chlore et soit R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle t 4 trahydxo-1,2,3,4 quinoxaline,tétrahydro- 1,2,3,4 quinoléine, tét'rahydro-1,2,3,4 isoquinol 4 ine, dihydro-3,4 2 E-benzozazine-1, 4, tétrah Ydxo-2, 3,4,5 1 H-benzaz 6 pine ou isoindo- uine, tous ces cycles pouvant éventuellement porter un ou plu 5 ieu 23 s' -substituants en position quelconque choisis parmi les atomes d'ha- logène et les radicauz carboxy, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle, alcoilvtbamnoyle, dialcoyloarbemoyle, trifluorométhyle, cyano, nitro, alcoyloxj, alcoythio ou alcoyle éventuellement substitué par un radical carboxy, alcoyloxycarbon-yle, carbamoyle, alcoylcawbamoyle, dialcoylcarbamoylb, hydwozy, amino, alecylamino ou dialcoylamnino, soit R 1 représente un radical alcoyle et R 2 représente un radical alcoyle substitué par un radical phényle lui-même non substitué ou substitué par uan ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi leo atomes d'halogène et lem radicaux alcoyle, alcoyloxy, alcoylthïo,' hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carbozy, alcoyloxy carbonyle, ca-rbamoyle, alcoycarbesmoyle, dialcoylcarbamoyle$ tzfluorométhyle 2 cyano ou nitro, étaint entendu que tous les radicaux alcoyle et portions alcoyle cités cidessus ou qui seront cités dans la suite, contiennent 275 1 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que, lorsqu'ils exiitent leurs sels d'addition avec les acides, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec les bases azotéese Selon l'invention, les produits de formule générale ( 1) dans laquelle R repréoenate un atome de chlore et leg autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être préparés par action d'une amine de formule générale: R 1 INE (II) dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme précédemment, sur la dichloro4,5 dithiole-1,2 one-3 de formule: Cl (III) ci ii ai Lo La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique, tel qu'un alcool comme le méthanol, ou le diméthyl- formamide en présence d'un léger excès par rapport à la quanti- té théorique d'un accepteur d'acide tel qu'un carbonate ou bicar- bonate alcalin comme le carbonate ou le bicarbonate de potassium, ou une base organique telle que le nitrilo-tris (propanol-2) à une température comprise entre O et 80 00, de préférence voisine de 20 0. La dichloro-4,5 dithiole= 192 one-3 de formule (III) peut être préparée selon la méthode de Po BOBRG, Ann Chem. 681, 169 ( 1965). Les amines de formule générale (II) peuvent être *préparéespar utilisation ou adaptation des méthodes connues dans l'art antérieur à la portée de l'homme du métiero Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogàène et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être préparés par déchloration d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome de chlore et les autres symboles sont définis comme précédemment, c'est-à-dire un produit de formule générale: R S R / La déchloration peut être effectude par toute méthode ccnmue de l'homme du métier pour effectuer cette réaction sans toucher au reste de la moldculeo Il est particulièrement avanta- geux d'effectuer la déchloration au moyen d'un hydrure de trial- coylétain tel que l'hydrure de tributylétain à une température comprise entre O et 40 0. Les nouveaux'produits de formule générale (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles par exemple par cristallisation, chromatographie ou, le cas échéant, extrac- tions successives en milieu acide et basique. Le S nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle les substituants R, R sont porteurs d'une fonction aminée tel qu'il est défini précédemment peuvent être éventuel- lement transformés en sels d'addition-avec-les acides par acti on d'unacide dans un 'solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un ester ou un solvant ohlor Le sel précipite, éventuellement, après concentration de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation, P De manière analogue, les produits de formule générale (I) dans laquelle les substituants RI, R 2 sont porteurs d'une fonction acide tel quail emt défini précédemment peuvent être éventuellement trangforms en sels métalliques ou en sels d'addi- tion avec les bases azotées'o Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des prooéd 6 S melon l'invention décrits précédemment, il peut 9 tre nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions présentes daens 1 a molécule des produits réagissant, afin d 9 'viter les réactions secondaires avant de mettre en oeuvre l'un ou l'autre des procédés selon l'inventiono Le groupement protecteu Dourra ensuite être conservé ou éliminé selon que le produit obtenu est ou non un produit selon l'invention Ainsi, lorsqu'est présente dans la molécule une fonction amine, il est nécessaire de protéger cette fonction, par exemple par un radical tert-butoxycarbonyle puis de libérer la fonction amine en milieu acide tel qu'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ou mieux une solution acétique de gaz chlorhydriqueo De même, lorsqu'est présente dans la molécule une fonction hydroxylée (alcool ou acide carboxylique), cette fonction est avantageusement protégée sous forme d'éther ou d'ester; la fonction initiale peut &tre régénérée selon les techniques habituelles connues de l'homme du métier. On connalt déjà par les brevets allemands 1 242 324 et 1 2784701 et par le certificat d'addition n 94 485 au brevet français 1 498 374 des amino-5 chloro-4 dithiole-1,2 one-3;. aucun de ces documents ne divulgue les produits selon'l'invention ni ne suggère une application thérapeutique pour ce type de produits. l es nouveaux produits selon l'invention et leurs sels, lorsqu'ils existent, présentent d'intéressantes propriétés pharma- cologiques les rendant susceptibles d'application dans le traite- ment de fond de la maladie rhumatismale Ils se-sont montrés actifs à des concentrations voisines de 5 X 10-6 M dans le test de la mesure de l'activation des macrophages in vitro, selon J SCHNYDER et x BAGGI 3 o (' (ex Med 148, 1449 D 1978) En outre, les produits de formule générale (M) présen- tent une faible toxicité Leur D 50 est génér:calement supérieure à 900 mg/kg par voie orale chez la souris en administration unique, Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des produits selon l'invention tels quels ou, lorsqu'ils existent, à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme sels pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, malé,tes, méthanesulfo- nates, iséthionates, théophilline-acétates, salicylates, phénoiplitalinates, méthylène-bis-g-oxynaphtoates ou des dérivée de substitution de ces composés Comme sels pharmaceutiquement acceptables, on peuit encore citer les sels avec les métaux alea- lins-tels que le sodium, le potassium ou le lithium, avec les méta 13 xalcalinoterreux -bels que les sels de calcium et de magné- sium, et lessels d'addition avec les bases organiques tels que les sels d'éthano lamine et de lysine. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montxent comment l'invention peut être mise en pratique. EXMPIIP 1 Une suspension de-5,5 g de bicarbonate de potassiîim dans une solution de 9,35 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et de 8,14 g de méthyll'tútrahydro-1,2,3,4 quinoxaline dans em 3 de méthanol est agitée pendant 20 heures à une tempéra- tuxeé voisine de 20 00 le produit insoluble est séparé par fîitratïon, lavé 3-fois Par 30 om 3 au-total de méthanol Puis 5 -fois par 100 cem 3 au total d Veau distillée et séché à l'air à vne tem- Pératu&Oavoisine de 2010 prêz 20 cristallisation dans l'acétonitri- le, on'obtient 10,5 de chloro-4 (méthyl-4 tétrah Ydro-1,21,3,4 201 quînoxalinyl-i)= 5 dithiole-192 one-3 fondant à 139 '00 La méthyl-1 tétrah Ydrxo-1,2,3,4 quinoxsline peut être préparée selon la méthode â 6 or 2 te par R P SNITA, W J REBEL et T.î D 3 m-0 H, JO O rg* Chemop g A 205, ( 1959). 215 Eh opéra-nt d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, maià à pa 2 rtir de 9,3 ff de dichl,09 o-4,5 dithiole- 1,2 ome-3 et de 79 g de arz-,,4 qioéno obtient,après recristallîsation dans l'acéthonitrile, 8,9 g de chloro-4 (têtrab Ydro-1,2,3,4 quinolyl)-5 dithiole-1,2 one-3 fcadaut à 12000 ' EXEMPLE 3 - En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 11,2 g de diohloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et de 8,9 g de dihydro-3,4 2 H-benzoxazine-1,4, on obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 10,2 g de chloro-4 (dihydro-3,4 2 H-benzoxazine-1,4 yl-4)5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 143 0. La dihydro-3,4 2 H-benzoxazine-1,4 peut être préparée par la méthode décrite par H o SEIRPI, T HAYAZAKI et He O YASUO, Chem Abstro 7 25378 g. EXMPLE 4 - En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 9 e 3 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et 7,3 g de tétrahydro-192,3, isoquinoléine, on obtient, après recristallisation dans ltacétonitrile, 10,8 g de chloro-4 (tétrehydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant * 114 0. La présente invention concerne également les médica- ments constitués par un produit de formule généale (I), sous forme libre ou sous forme de sels d'addition avec un acide,de sels métalliques ou de sels d'addition avec une base phrmaoceuti quement acceptables, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutique- ment compatible, pouvant etre inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent âtre utilisés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (notamment dans des capsules de gélatine ou des cachets) ou granulés O Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou siliceo Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tel que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables conte- nant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou lehuile de paraffine' Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentéra- le peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueu- ses, des suspensions ou des émulsions, Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables Ces compositions peuvent également -contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, 4 mulsifiants, dispersants et stabilisants La stérili- sation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtra- tion aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérili- sants, par irradiation ou par chauffageo Elles peuvent également être préparées sous fome de compositions solides stériles qui peuvent %tre dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui oontiennent autre le produit acotif des excipients tels que le beurre de cacao, des glyc- rides semi-sythétiques ou des polyéthylêneglycolso Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collu- toires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement de fond de la maladie rhumatismale. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte en ou plusieurs prises. D'une fagon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre des compositions selon l'invention. Exem le- On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayaht la composition suivante: chloro-4 (tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2)-5 dithiole-1,2 one-3 o 50 mg 7;d I 3 e@se*o ee** eeeeo eeo* e* 66 eeoo: 60 mg amidon e e ee o, e e e lactose ee oe e r c e e oooee Coo o o O 50 mg stéarate de magnésium e e e 2 mg 2 541680 R EV E N D 10 A TI O NS 1 Nouveau dérivé de l'amino-5 dithiole-1,2 one-3, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale z R 2 _LL dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de chlore et -soit R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle tétrah Ydlro-1,2,3,4 quinoxalinetétrahydro- 1,2,3,4 quinoléine, t trahydro-1,2,-3,4 isoqainoléine dihydro-3,4 211-benzozazine-1,4, t 6 tzshydcro-2, 3 4,5 111-benzazépine ou isoindo- lhue, tous ces cycles pouvant éventuellement porter un ou plusieurs substituants en position quelconque choisis parmi les atomes d'halo- gène et les eadicaurl carboxyw, alcoyloxycaerbonyle, Ca Lpbamoyle, jlcoyca-rba moyle, di Lalooy'lcarbamoyle, trii'luorométhyle, cyanognitro, a.lcoylû:cr alcoylthio ou alcoyle éventuellement substitué par un adic 'aby alcoylozycarbonyle, carbamoyle, alcoylcsxbasmoyle, dia 2 lcoylcarbam1 oy-le, hydrozy e ino,alcoylamino ou dialoylamiỏg woit R 1 -représente un radical alcoyle et R 2 repr 4 sente un radical alecyle substitud par un radical phényle lui-m 5 me non substitué ou svtiué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmil les atomes d'halog-ne et les radicaur_ alcoyle, alcoyloxy, alcoythio, khydroxy? aminoe alcoylamino$, Culalcoylamino, carboxy, alcoyloxycarbo- e arbamoyle, lolabmye dialeoylcarbamoyle, trifluoro- méthyle, cysno, nitrw e, étant entendu que tous les radicaur alocyle et portions alcoyle 2-5 cités ci-dessus ront ennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que, lorsqu'île existent, leurs sels d'addition avec les acides, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec les bases azotées'. 2 Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel R représente un atome de chlore et 'les autres symboles sont définis commre à la revendication 1, caracté- risé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale: R N / 2 E 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme à la revendication 1, sur la dichloro-4,5 dithiole-19,2 one-3 de formule: cis puis isole le produit obtenu et le transforme, le cas échéant, en un sel d'addition avec un acide, un cel métallique ou un sel d'addition avec une base azotée. 3 Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 Uns la formbule duquel R représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caracté- risé en ce que l'on déchlore un produit de formule' gnérale (I) dans la formule duquel R représente un atome de chlore et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, c'est-à-dire un. produit de formule générale: R 2 al puis isole le produit obtenu et le transforme, le cas échéant, en un sel d'addition avec un acide, un sel métallique ou un sel d'addition avec une base azotéeo 1 1 4 Procédé selon la revendicoation 3, caractérisé en ce que la déohloration est effectuée au moyen d'un hydrure de trialooyl- étaino Procédé selon l'une des revendications 3 ou 4, caractérisé en ce que la déchloration est effectuée au moyen de l'hydrure de tributylétain. 6 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 associé avecun ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharma- -10 ceutiquement aoceptables.