FR 2537974 A1 19840622 FR 8221090 A 19821216 1 - La présente invention a pour bbjet les nouveaux dérivés de thiéno l 2, 3-bl pyrrole leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les dérivés de thiêno l 2,3-bl pyrrole de formule générale: R __________ COR 4 CH IR dans laquelle:1 2 R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoy- le ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; R 2 représente un radical cyano, un radical carboxy, un groupe -COOM dans lequel M représente un métal alcalin ou alcalino-terreux, un groupe -COOR dans lequel-R repré- sente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe CO N dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcôyle en cha Ine droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone; R 3 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et R 4 représente un radical alcoyle, en chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radi- cal phényle éventuellement mono-ou-poly-substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou un radical dialcoylamino dans lequel le groupe alcoyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée. -2 - Les dérivés de formule générale I possèdent un ato- me de carbone asymétrique A chacun d'eux correspond donc deux énantiomères qui sont également inclus dans la présente invention. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I caractérisé en ce que: l'on dédiazote les dérivés diazoiques de formules géné- rales II: (+) R 3 *, S 3 1:1 g NON H 5 C 2 OOCLSLNJ C 000 C 2 H 5 (-) (+) (_) R 3 -N=N H 5 C 2 QOC j T COOC 2 H 5 dans lesquelles R 3 a la signification précédemment dé- finie pour obtenir le composé de formule générale III: R 3 H H 5 C 2 OOCg l COOC 2 H 5 (III) H dans lequelle R 3 a la signification énoncée précédem- ment, l'on acyle le composé III ainsi obtenu selon -la métho- de de Friedel-Craft au moyen d'un halogènare d'acyle de formule X-CO-R 4 dans laquelle X représente un atome d'halogène, notamment un atome de brome ou de chlore, et R 4 est tel que précédemment défini, pour obtenir le dérivé de formule générale IV R 35 C 2 OS CO-R 4 (IV) Hs C 200 cS N 9 COOC 2 H 5 H 3 - dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations précédem- ment définies, l'on saponifie les dérivés IV pour obtenir les composés de formule générale V: R 3 CO-R 4 (v) HOOC SI N CO-OR H dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations énoncées préc demment, l'on décarboxyle ces composés V pour obtenir les dêri- vés de formule générale VI: ES t; (VI) R 3 CO-R 4 VI) H 1 S H Es dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations précédem- ment définies lesquels composés VI sont ensuite N-alcoylés au moyen d'un o -halogéno acide ou dérivé de formule: 1 X-CE 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations pr 6 cédem- ment définies et X représente un atome d'halogène tel que chlore ou brome. Il est particulièrement avantageux d'effectuer la dédiazotation du dérivé II soit par chauffage dans un solvant adéquat tel que par exemple l'éthanol,-éventuellement en cata- lysant la réaction par des traces d'H Cl, d'U V ou d'initia- teurs radicalaires, soit par réduction au moyen de réducteurs tels que par exemple: Li A 1 H 4, Na B H 4 etc De même, il est spécialement adéquat d'effectuer l'acylation des composés III en présence d'un catalyseur (acide de Lewis) dans un sol- vant approprié tel que le dichlorométhaneo La saponification des composés IV est réalisée con- -4- venablement par chauffage des dits composés IV dans un mélan- ge base-éthanol, suivi d'une acidification Enfin, la décar- boxylation des composés V s'effectue favorablement par chauf- fag-e dans un solvant adéquat tel que par exemple la quinolé- ine en présence de poudre de cuivre comme catalyseur. Les produits de départ de formule générale II ont été prépares selon la méthode de Wierzbicki M et coll, Bull Soc Chim France ( 1975) p 1786-1792, à partir des dérivés de formule générale R 3 CN H 5 C 200 C NHCOCH 3 2 N 3 dans laquelle R 3 a la signification définie précédem- ment Ces derniers dérives ont eux-mêmes été prépares selon la méthode de Gewald R et collo,Chemo Ber ( 1966),99,p 94 et 2712, à partir des matières premières de formule générale: R CO i 3 H 5 C 200 C-CH 2 dans laquelle R 3 a la-signification énoncée précédemment, lesquelles matières premières, traitées par CN-CH 2-CN, du sou- fre, une amine secondaire et de l'éthanol sont cyclisées en dérivés de formule générale: R 3 CN H 5 C 200 C LS NH 2 dans laquelle R 3 est tel que précédemment défini, déri- vés qui ont été ensuite N-acétylés par CH 3 COC 1/CH 3 COOH. Les dérivés de formule générale I possédant des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment princi- palement des propriétés analgésiques, et, a un degré moindre, des propriétés anti-inflammatoires. Leur toxicité est faible; leur DL 50 déterminée par voie orale chez la souris se situe entre 250 et 2000 mg/kg. L'activité analgésique des dérivés de l'invention a été mise en évidence notamment par le test de Hendershot, L.C, Forsaith, J J, J Pharmacol Exp Ther ( 1959), 125, 237, relatif aux crampes abdominales induites par la phényl- benzoquinone, et par le test de Koster R, Anderson M, de Beer E S, Fed Proc ( 1959),18,412, relatif aux étirements à l'acide acétique Pour chacun de ces tests, la dose effi- cace moyenne DE 50 se situe pour les dérivés de l'invention entre 5 et 100 mg/kg en administration orale chez la souris Swiss. L'activité anti-inflammatoire des dérivés de l'in- vention a été étudiée selon différents tests. En particulier, selon le test de La Belle A et Tislow R, J Pharmacol Exp Ther ( 1950),98,19, relatif & la douleur provoquée par une arthrite au nitrate d'argent, la dose efficace, moyenne (DE 50) des produits de l'invention se situe entre 50 et 200 mg/kg en administration orale chez le rat. Avec le test de Sancilio L F, J Pharmacol Exp. Ther ( 1969),168,199, concernant la pleurésie à la carragê- nine, les produits de l'invention présentent une activité très significative entre 12,5 et 200 mg/kg en administration orale chez la souris Swiss. Enfin, selon le test de Winter C A t Riseley E A, et Nuss G W, J Pharmacol Exp Ther ( 1963),141,369, rela- tif aux granul 8 mes au coton, aucun des produits de l'inven- tion ne donne d'activité importante à des doses inférieures à mg/kg en administration orale chez le rat S D. Par ailleurs, avec le test de la plaque chauffante selon la méthode de Chen I Y P et Beekman H, Science ( 1951) 113,631, les doses actives des dérivés de l'invention sont su- périeures à 50 mg/kg en administration sous-cutanée, chez la souris NMRI, ce qui montre l'absence d'activité centrale pour les composés ainsi testés. L'application du test de Flower R J, Chung H S et 6 - Cushman D W, Prostaglandines ( 1973),( 4),325, aux dérivés de l'invention a montré que certains de ces dérivés sont inhibiteurs dés systèmes enzymatiques de synthèse des pros- taglandines pour des doses inhibitrices moyennes (DI 50)'ppu- vant descendre jusqu 4 à-10 16 M ce qui tend à prouver que les dits-produits ont un mode d'action considéré comme périphérique. Les propriétés pharmacologiques ci-dessus décrites ainsi que la faible toxicité de dérives de formule générale I permettent leur utilisation en thérapeutique principalement dans le traitement des douleurs aig Ues ou chroniques et notam- ment des douleurs accompagnant un processus inflammatoire (douleurs rhumatismales d'arthrose, d'arthrite, de lombo- sciatique etc) des douleurs traumatiques, post-traumatiques ou post-opératoires, des douleurs des sphères ORL, stomatolo- gique ou génito-urinaire, et également de certaines céphalées névralgies, migraines et douleurs cancéreuses. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif: un composé de formule générale I, mélangé ou associé à un exci- piént pharmaceutique-appro Pri'S:oomme par exemple, l'eau distil- lée, le glucosef le lactose, l'amnidon, le talc, l'éthyl cellu- lose, le st Sarate de magn&sium ou le beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 25 à 250 mg de principe actif Elles peuvent revêtir par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables, pommades et être, selon les cas, administrées, par voie orale, rectale, parentérale ou locale à la dose de 25 à 250 mg 1 à 4 fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion étant, sauf mention contraire, déterminés à la platine chauffante de Kofler. 7 - EXEMPLE 1: Diéthoxycarbon Yl-2,5 ni&thyl-3 thieno l 2,3-bl âyrrc le 1 mole d'acétamido-2 cyano-3 êthoxycarbonyl-5 méthyl-4 thiophêne (préparé selon la méthode de Gewald, K et coll,, Chem Ber ( 1966),99,p; 94 et 2712, à partir de l'acétate d'éthyle) est portée à reflux dans 1,6 1 d'acétone avec 217 g de bromoac&tate d'éthyle et 250 g de carbonate de po- tassium pendant 24 heures Apres quoi, le mélange est prêci- pitê sur 6 litres d'un mélange eau-glace, ( 1/1) On agite vigoureusement, filtre le précipité obtenu, le sache a l'air, le lave avec 500 ml d'un mélange glace eau-éthanol ( 60/40), le sèche à nouveau, et le lave enfin avec 700 ml d'un mélange cyclohexane-benzène ( 6/1) Le produit obtenu ( 287 g-0,85 mole) est alors agite dans 1,2 litres d'H Cl concentré, maintenu à une température inférieure à 10 C, sous un courant d'azote. On additionne progressivement 104 g de nitrite de potassium dans 180 ml d'eau, en maintenant la température Une-fois l'addition terminée, on maintient l'agitation quelques minu- tes, puis on ajoute 7 t 2 litres d'un mélange eau-glace On agite vigoureusement Le précipité jaune obtenu est essoré sommairement et rincé à l'eau jusqu'à presque neutralité. Il est alors porté à reflux dans 3 litres d'éthanol jusqu'à fin du dégagement d'azote Apres quoi, on concentre le milieu réactionnel par distillation jusqu'à llitre, on ajoute 300 ml d'eau et agite vigoureusement Une fois la cristallisation terminée, on filtre le précipité et le sèche On obtient ainsi 191 g ( 0; 68 mole) de diéthoxycarbonyl-2,5 m 4thyl-3 thiéno l 2,3-bl pyrrole P F: 1390 C. De la même manière a été préparé le diéthoxycarbony-2,5 n propyl-3 thiéno l 2,3bl pyrrcle P.F: 137-138 C. EXEMPLE 2 Diéthoxycarbonyl-2,5 méthyl-3 parachlorobe=zoyl-4 'thiéno l 2,3-bl vrrole 8- g ( 0,25 mole) de diéthoxycarbonyl-2,5 mêthyl-3 thiéno l 2,3-ibpyrele sont agités avec 65 g de chlorure de para- chlorobenzoyle et 120 g de têtrachlorure d'étain dans 1,2 litres de dichlorométhane L'ensemble est alors maintenu à un léger reflux pendant 20 heures Le mélange est ensuite hydrolysé avec 500 ml d'acide chlorhydrique en solution 4 E, et 500 g de glace pilée On agite vigoureusement jusqu'à hydrolysé complète On décante et lave la phase aqueuse avec 3 fois 200 ml de dichlorométhane Les phases organiques réu- nies sont lavées à l'eau, puis avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et enfin le solvant est évaporé On obtient ainsi 105 g de diéthoxycarbonyl-2,5 mâthyl-3 para- chlorobenzoyl-4 thiéno l 2,3-blpyrrole brut qui sera utilisé ultérieurement sans autre purification. De la même manière ont été obtenus a) le digthoxycarbonyl-2,5 mzthyl-3 acétyl-4 thiâno l 2,3-bl pyrrole. b) le diéthoxycarbonyl-2,5 méthyl-3 orthochlorobenzoy 1- 4 thiéno l 2,3-bl pyrroleo c) le diêthoxycarbonyl-2,5 m 6thyl-3 (dichloro276 benzoyl) -4 thiéno l 2,3-bl pyrrole. d) le diéthoxycarbonyl-2,5 méthyl-3 parafluorobenzoyl-4 t Méno l 2,3-bl pyrrole. e) le diéthoxycarbonyl-2,5 méthyl-3 métachlorobenzoyl-4 thiéno l 2,3-bl pyriole. f) le diéthoxycarbonyl-2,5 méthy 13-benzoyl-4 thiéno l 2,3-bl pyrrole. g) le diéthoxycarbonyl-2,5 m thyl-3-paraméthoxybenzoyl- 4 thiéno l 2,3-bl pyrrole. h) le diéthoxycarbonyl-2,5 n propyl-3 parafluorobenzoyl- 4 thiéno l 2,3-bl pyrrole. i) le diéthoxycarbonyl-2,5 n propyl-3 orthochlorobenzoyl- 4 thiéno l 2,3-bl pyrrole, -9- EXEMPLE 3 Dicarboxy-2,5 ' Wnthyl-'3 parachlorobenzorl'-4 'thi'éno l 2,3-bl pyrro le, g de diéthoxycarbonyl-2,5 méthyl-3 parachlorobenzoyl- 4 thiéno-l 2, 3-bl pyrrole'brut sont chauffés à reflux dans un fxélangre de l'litre d'éthanol et 1 litre de solution N de soiude, jusqu'à saponification totale L'éthanol est alors élimine par distillation au bain marie La solution aqueuse est fil- trée puis acidifiée Le précipité obtenu est recueilli par filtration, lavé à-l'eau, séché à l'air puis sous vide on bbtient ainsi 92 g de dicarboxy-2,5 mêthyl-3 parachlorobenzoyl- 4 thiéno l 2,3-bl pyrrole brut, qui sera utilisé dans les syn- thèses ultérieures sans autîe purification. De la même manière ont ét obtenus a) le dicarboxy-2,5 méthyl-3 pyrro le. b) le dicarboxy-2,5 methyl-3 l 2,3-bl pyrrole. c) le dicarboxy-2,5 méthyl-3 thiéno l 2,3-b-l pyrrole d) le dicarboxy-2,5 méthyl-3 l 2,3-bl pyrrole. e) le dicarboxy-2,5 méthyl-3 l 2,3-bl pyrirple. f) le dicarboxy-2,5 méthr 1-3 pyrro 1 e. g) le dicarboxy-2,5 méthyl-3 l 2,3-bl pyrrole. acétyl-4 thiéno 12,3-bl orthochlorobenzoyl-4 thiéno (dichloro-2,6 benzoyl) -4 parafluorobenzoyl-4 thiéno métachlorobenzoyl-4 thiéno benzoyl-4 thiéno l 2,3-bl paraméthoxybenzoyl-4 thiêno h> le dicarboxy-2,5 n propyl- 3 parafluorobenzoyl-4 thiéno l 2,3-bl pyrrole. i) le dicarboxy-2,5 n propyl-3 orthochlorobenzoyl-4 thiéno l 2,3-bl pyerole. 25379 7 d 4 -10 EXEMPLE 4 M&thyl-3 p-aradhlorobenzoyl-4 'thiéno l 2,3-bl pyrrole 92 g de dicarboxy2,5 méthyl-3 parachlorobenzoyl-4 thiéno l 2,3-bl pyrrole sont chauffes dans 900 ml de quinoléine avec 300 mg de poudre de cuivre jusqu'à obtenir un dégagement de CO 2 au voisinage du reflux une fois cé dégagement termine, on laisse revenir à température ambiante puis on ajoute au mêlan- ge, en refroidissant, 200 ml d'une solution 4 N d'acide chlorhy- drique on agite très vigoureusemient le précipité fin obtenu est recueilli par filtration, lave avec 2 fois 50 ml d-'une solution N'd'acide chlorhydrique, puis à l'eau L'ensemble des solutions aqueuses est extrait avec 3 fois 150 ml de dichlorom 6thane. La solution dans le dichloromêthane ainsi obtenue est lavée à l'eau puis évaporêe à sec Le résidu obtenu est re- pris par le minimum de dichloromêthane et donne un d 6 rifr cristallisé que l'àn additionne au pr&cédent L'ensemble est recristallisé dans l'éthanol aqueux on obtient ainsi 56,5 g de méthyl-3 parachlorobenzoyl-4 thiêno l 2,3-bl pyrrole, P F. 2230 C De la même manière ont été obtenus: a) le méthyl-3 acétyl-4 thiéno E 2,3-bl -pyrrole, P F. 183 C. b) le m thyl-3 benzoyl-4 thiêno l 2,3-bl pyrrole, -P F. 230,e 50 C c) le mêthyl_-3 (dichloro-2,6 benzoyl)-4 thiâno 12,3-bl -pyrrol e, P F: 2190 C. d) le n propyl-3 orthochlorobenzoyl-4 thiéno l 2,3-bl -pyrroie, P F:10810901 C. e) le méthyl 3 mêtachlorobenzoyl-4 thiéno l 2,3-bl pyrrole P -P:221-2220 C. f) le méthyl-3 orthochlorobenzoyl-4 thiéno l 2,3-b) pyrrole P.F 1860 C, g) le mêthyl-3 parafluorobenzoyl-4 thiéno l 2,3-bl pyrrole P.F:2450 C. h) le n propyl-3 parafluorobenzoyl-4 thiêno l 2,3-bl _pyrrole, P T: 15 '70 C. i) le mêthyl-3 i Daraméthoxybenzoyl-4 thiéno l 2,3 =-bl rro 3, P?:2 '1501 C. EXEMPLE 5 Mêthyl-3 p 2 arachlorobenzoyl-4 c(-carboxyêthyl-'6 thiêrno l 2 3-b) pyrrole HC H 3 C COOH 34 g de méthyl-3 parachloiiobenzo iii-4 thi 6 no 2,3-b pyrro 11 e -sont additionnes fl une solution à' éthylate de sodium obtenue par dissolution de 5,66 g de' sodium dans 400 mi d'êtha- nol on ajoute alors goutte & goutte en agitant 44 g c- bromopropionate d'éthyle dans 150 mi d'&thanol et on maintient à reflux pendant 4 heures Le m&lange obtenu est hydrolys 6 sans purification par a ddition de 150 mi d'une solution N de soude et'chauffage à reflux pendant quelques minutes. L'éthanol est alors évaporê par distillation Le mélange est dilîé'de moitié avec de l'eau, le tout est extrait par 500 ml de dichlorométhane la phase dichloromêthane est lavée 2 fois avec 25 ml de soude -normale et la phase-aqueuse est lavie 2 fois -avec 50 ml de dichlorométhane Cette phase aqueuse, aâidifiêe à p H méthane La phase organique,élavêe à l'eau puis traitée au noir animal est ensuite évaporée Le résidu cristallisé obtenu est lavé avec 200 mi d'un mélange benzêne-cyclohexane 1/1. On obtient ainsi 36 g de méthyl-3 parachlorobenzoyl-4 4-car- boxyéthyl-6 thiéno t 2, 3-b) P Yrrble EXEMPLE 6 à 16 Les dérivés suivants ont été préparês selon le procédé -12 d 6 crit dans l'exemple 5. 6) méthyl 3 parachlorobenzoyl-4 carboxymnéthyl-6 thiéno 2 2,3-bl pyrrole, P F 1991 C. 7) inêthyl-3 orthochlorobenzoyl-4 c no l 2,3-bl pyrrole, P F 1880 C. 8) méth y 11-3 Xdichloro-2,6 benzoyl)-4 c J -carboxyêthyl-6 thinol 2,3-bl pyrrole, P O P 1860 C. 9) m 6thyl-3 benzoyl-4 c-carboxy-éthyl-6 thiéno l 2,3-bl pyrrole, P F 1520 C. 10) n propyl-3 parafluorobenzoyl-4 carboxyrnêthyl-6 thié- nol 2,3-bl pyrrole, P F: 1990 C. 11) méthyl-3 orthochlorobenzoyl-4 carboxym&thyl-6 thiéno l 2,3-bl pyrrole, P P 1880 C. 12) n propyl-3 orthochlorobenzoyl-4 O -carboxyéthyl-6 thiéno l 2,3-bl pyrrole,-P F:1580 C. 13) méthyi-3 acêtyl-4 carboxy mêthyl-6 thi 6 no l 2,3-bl pyrrôle, P P' 1900 C. 14) méthyl-3 parafluorobenzoyl-4 J,-carboxy 6thyl-6 thiê- no l 2,3-bl pyrrole. 15) méthyl-3 métachlorobenzoyl-4 o(-carboxy C 4thyl-6th- no l 2,3 -bl pyrrole - 16) méthyl-3 paraméthoxybenzoyi -4 carboxyméthyl-6 thiéno l 2,3-bl pyrrole. Ces trois derniers composés sont mal cristallisés ou huileux on a préparé leur sel de sodium par dissolution de l'acide dans une quantité stoechiométrique de soude N évaporation de l'eau et séchage du résidu obtenu. Les produits ainsi obtenus sont des solides amorphes et hygroscopiques, qui ont ét testés sous cette forme 13 - R E V E N D I C ATI NS 1) Les dérivés de thiéno l 2,3-bl-pyrrole et leurs énantiomères, de formule générale: R__ 3 _ CO R 4 SIN CH R 1 R 2 *dans laquelle: Rl-"représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoy- le ayant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée; R 2 représente un radical cyano, un radical carboxy, un groupe -COOM dans lequel M représente un métal alcalin ou alcalino terre Uxun groupe -COOR dans lequel R repré- sente un radical alcoyle ayant de 1 a 5 atomes de car- bone, ou un groupe R' -CO-N / R" dans lequel R' et R" identiques ou différents représen- tant chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée; R 3 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et R 4 représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 a 5 atomes de carbone, ou un radi- cal phênyle éventuellement mono ou poly-substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou un radical dialcoylamino dans lequel le groupe alcoyle renferme de 1 5 atomes ce carbone, -en chaîne droite ou ramifiée. 25379 -4 -14 - 2) Le m 9thyl-3 parachlorobenzoyl-4 c -carboxygthyl-6 thiêrno l 2,3-bl pyrrole. 3) Le méthyl-3 parachlorobanzoyl-4 carboxymêthyl-6 thié no l 2,3-b J pyrrole. 4) Le m 9thyl-3 orthochlorobenzoyl-4 OC-carboxyêthyl-6 thiéno l 2,3-bl pyrrole. ) Le m 6thyl-3 no l 2, 3-bl pyrrole. 6) Le méthyl-3 benzoyl-4 c-carboxcyéthyl-6 thiéno l 2,3-bi pyrrole. 7) Le n propyl-3 parafluorobenzoyl-4 carboxyzuéthyl-6 thiéno l 2,3-bl pyrrole. 8) Le mnéthyl-3 orthochlorobenzoyl-4 carboxymêthyl-6 thiéno l 2,3-bl pyrrole. 9) Le rn propyl-3 orthochlorobenzoyl-4 W,-carboxyéthyl-6 thié- no l 2,3-bj pyrrole. ) Le mnéthyl-3 acétyl-4 carboxymêthyl-6 thiéno l 2,3-bl pyr- role. 11) Le procédé de préparation des composés de la revendication 201, caractérisé en ce que -l'on dédiazote les dérivés diazoiques de formule géné- raie Il (+) H 5 C 200 C _ 1 SN COOC 2 H 5 dans lesquelles R 3 a la signification définie dans la reven- dication 1, pour obtenir le composé de formule générale Ill E 5 C 20 O Oc Jl Sj Li COOC 2 H 5III - dans laquelle R 3 a la signification énoncée dans la revendi- cation 1, l'on acyle le composé III ainsi obtenu-selon la méthode de Priedel-Craft au moyen d'un halogenure d'acyle de formule X-CO-R 4 dans laquelle R 4 a la signification définie dans la-revendication 1, et X représente un atome drhalôgêne, pour bbtenir le dérive de formule générale IV: R 3 COR 4 IV H 52 COOC 2 E 5 f H dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations énoncées dans la revendication 17 l'on saponifie les dérivês IV pour obtenir les composes de formule générale V: R 3 Oil -OR 4 V HOOC Dé SI Ni L COOH oc sc oo H dans laquelle R 3 et R 4 ont les signification définies dans la revendication 1, l'on décarboxyle ces composés V pour obtenir les déri- vis de formule générale VI: R 3 COR 4 H %SJÀVI dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations définies dans la revendication 1, lesquels composés VI sont ensuite N-alcoylés au moyen d'un O -halogéno acide ou dérivé de formule: R X-CH 25379 4 16 - dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations définies dans la revendication 1, et X représente un atome d'halogêne. 12) Le procédé de préparation selon la revendication 11 carac- térisé en ce que la dédiazotation des dérivés II est effectuée par chauffage dans un solvant approprié en catalysant éventuel- lement la réaction par des traces d EHC 1, d'U V ou d'initia- teurs radicalaires, ou par action d'un réducteur. 13) Le procédé selon les revendications 11 et 12 caractérisé en ce que l'acylation des composés III est effectuée en pré- sence d'un catalyseur, dans un solvant approprié. 14) Le procédé selon les revendications 11 et 13 caractérisé en ce que la saponification des composés IV est réalisée par chauffage des composés IV dansounmélanae bases-hnn:,i,4 d'une acidification. 15) Le procédé selon les revendications l a 14 caractérisé en ce que la décarboxylation des composés V s'effectue par chauffage dans un solvant adéquat, en présence de poudre de cuivre comme catalyseur. 16) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif, un composé selon les revendications 1 à 10, avec des excipients pharmaceutiques appropriés. 17) Les compositions pharmaceutiques sélon la revendication 16 présentées sous une forme convenant notamment pour le traite- ment des douleurs aig Ues ou chroniques.