FR 2538393 A1 19840629 FR 8320780 A 19831226 1, La présente invention se rapporte à des dérivés d'acide 7 e-( 2-aryl-2-uréidoacétamido) 7 a-méthoxy-3-( 1- carbamoylméthyl-l'-tétrazol-5-yl)thiométhyl'ldéthia-1- oxa-3-céphem-4-carboxylique représentés par la formule (I) ci-dessous, à leur utilisation thérapeutique, à des procédés pour les préparer et à des compositions pharma- ceutiques les contenant OCH Ar CHCONH 3 o 1 N-N I X H 2 NCONH l I COOR CH 2 CONH 2 COOR CH 2 CONNH 2 (I) o Ar est le groupe phényle, hydroxyphényle, ou thiényle et R est l'hydrogène, un métal léer ou un groupe de pro- tection du groupe carboxy. Dans les définitions ci-dessus, l'expression "mé- tal léger" indique un métal appartenant & la seconde à la quatrième période des groupes A TII du tableau de classification périodique des éléments, qui fournit un ion physiologiquement acceptable dans le fluide corporel. Le lithium, le sodium, le potassium, le magnésium et le calcium sont des exemples d'illustration du métal léger. L'expression "groupe de protection du groupe car- boxy" se réfère à ceux couramment employés dans la tech- nique des céphalosporines pour protéger le groupe carbo- xyle à la position 4 sans affecter défavorablement le noyau de e-lactame A titre d'illustration parmi ces groupes de protection, il y a des groupes alkylo et aral- kyles, chacun éventuellement à substitution nitro, alcoxy, aryle, halogène ou acyloxy Des exemples spécifiques sont le groupe benzyle, pnitrobenzyle (en abréviation PNB), p-méthoxybenzyle (en abréviation PMB), benzhydryle (en abréviation BH), t-butyle, pivaloyloxyméthyle (en abrévia- tion POM), trichloroéthyle Cen abréviation TCE), méthoxy- méthyle, acétoxyméthyle, etc Les groupes trialkylsilyles sont également inclus. Les composés (I) de la présente invention présen- tent une forte activité antibiotique vis-Avis de divers microorganismes et aussi vis-à vis de ceux résistant aux autres antibiotiques. Ainsi,les composés (X) sont des antibiotiques de grande valeur contre diverses bactéries Gram-positives et Gram-négatives, et sont utiles comme produits pharmaceuti- ques pour les utilisations humaines et vétérinaires Ils peuvent être utilisés pour traiter ou prévenir des infec- tions provoquées par des bactéries Gram-positives (par exem- ple le Staphylococcus aureus, le Streptococcus pyogenes, 3, le Bacillus subtilis, le Bacill Us cereug, le Diplococcus pneumoniae, le Corynebactertum diphtheriae) et des bac- téries Gram-négattves (par exemple l'Escherichia coli, le Klebsiella pneumoniae, le Proteus mirabhlis, le Pro- teus vulgarin, le Proteus rettgeri, le Proteus morganiîi, l'Enterobacter cloacae, le Shtgella sonnei, le Salmonella paratyphi, le Salmonella typhi, le Serratia marsescens), comprenant des bactéries anaérobies (par exemple le Bacteroides fragilis, l'Eubacterium lentum), Les composés peuvent être utilisés également comme produits de désin- fection pour empêcher la décomposition de denrées péris- sables, comme additifs pour les produits alimentaires, ou pour empêcher la croissance des bactéries dans les matiè- res hygiéniques, Les composés (x) peuvent être utilisés dans un grand nombre de formes de dose orale ou parentérale indi- viduellement ou mélangés avec d'autres substances co-agis- santeso Les compositions pharmaceutiques peuvent être un mélange de 0,01 à 99 % de composé (E) avec un support phar- maceutique qui peut être une matière solide ou une matiè- re liquide o les composés sont dissous, dispersés ou mis en suspension Ils peuvent être sous une forme de dose unitaire Les compositions solides peuvent prendre la forme de tablettes, de poudre, de sirop sec, de trochisques, de granulés, de capsules, de pilules, de suppositoires, ou autres préparations solides semblables, Les compositions liquides peuvent prendre la forme d'injections, d'onguents, de dispersions, de produitsd'inhalation, de suspensions, de solutions, d'émulsions, de sirops ou d'élixirs, Ils peu- vent être parfumés, colorés, et les tablettes ou les compri- més, les granulés et les capsules peuvent être revêtus, On peut utiliser tous les dluants (par exemple l'amidon, le saccharose, le lactose, le carbonate de cal- cium, le kaolin), tous les agents de masse (par exemple le lactose, le sucre, le sel, la glycine, l'amidon, le carbo- 4, nate de calcium, le phosphate de calciu, le kaolin, la bentonite, le talc, le sorbitol), tous les liants (par exemple l'ami- don, l'acac a, la gélatine, le glucose, l'alginate de so- dium, le gomme adragante, la carboxyméthylcellulose, le sirop, le sorbitol, la polyvinylpyrrolidone), tous les produits de désintégration (par exemple l'amidon, l'agar- agar, les carbonates, le laurylsulfate de sodium), tous les lubrifiants (par exemple l'acide stéarique, le talc, la paraffine, l'acide borique, la silice, le benzoate de sodium, le polyéthylèneglycol, l'huile de cacao, le stéarate de magnésium), tous les agents émulsionnants (par exemple la lécithine, le monooléate de sorbitan, le dioc- tanoate de glycérine, l'acacia), tous les agents de mise en suspension (par exemple le sorbitol, la méthylcellulo- se, le glucose, le sirop de sucre, la gélatine, l'hydro- xyéthylcellulose, la car Doxyméthylcellulose, le gel de stéarate d'aluminium, des graisses hydrogénées)>tous les solvants (par exemple l'eau, un tampon, l'huile d'arachi- de, l'huile de sésame, l'oléate de méthyle), tous les produits de conservation (par exemple le p-hydroxybenzoa- te de méthyle ou d'éthyle, l'acide sorbique), tous les agents de coloration comestibles, toutes les substances aromatiques, tous les agents de solubilisation, tous les tampons, tous les agents de stabilisation, tous les pro- duits analgésiques, tous les agents de dispersion, tous les agents de mouillage, tous les antioxydants et analo- gues si les agents n'exercent pas d'effet nocif sur les composés,selon les procédés classiques dans la technique, Les composés (I) ayant un groupe de sel d'aci- de carboxylique sont solubles dans l'eau, et con Venable- ment utilisés sous forme de solution pour l'adinistra tion orale ou l'injection intraveineuse, intamu$culaire, ou aous-cutanée selon un procédé classique, Les composés peuvent être dissous dans des solvants aqueux ou huileux pour l'injection pour donner une solution dans une ampoule, , mais,généralement, un emmagasinage plus prolongé est pos- sible en fabriquantune préparation dans une fiole con- tenant des cristaux, une poudre, des microcristaux ou un lyophilisat du composé (I), et en dissolvant ou en met- tant en suspension le produit pharmaceutique avant l'utili- sation avec les solvants pour l'injection, La préparation dans une fiole ou l'injectton peut être admihistrée à un malade à une dose quotidienne par exemple de O,2 à 5 g selon les bactéries d'infection, l'état du malade et l'intervalle de l'administration. Les composés (I>, constitués par un ester phar, maceutiquement acceptable (par exemple les esters indany- liques, acétoxyméthyliques, pivaloyloxyméthyliques, éthoxy- carbonyloxyéthyliques,phénacyliques, phtalidyliquesphé- nyliques, tolyliques,xylyliques,méthoxyphényliques peuvent être absorbés à travers l'appareil digestif jusqu'à un cer- tain point et peuvent être administrés à des êtres humains ou pour le traitement vétérinaire sous forme de poudre, de tablettes ou des comprimés, de granulés, de capsules, 2 Q de sirop sec, d'émulsions, de solutionsde suspensionset autres préparations orales semblables Ils peuvent être des composés purs ou une composition comprenant les compo- sés (I) et les supports pharmaceutiques, La préparation peut être fabriquée selon les procédés classiques dans la technique et peut être administrée à un malade à une dose quotidienne, par exemple de 1 à 2 g selon l'état du malade, et les maladies. La présente invention fournit également un procé- dé pour traiter ou empêcher des infections bactériennes 3 Q humaines ou pour les animaux Ctraitements vétérinaires) en administrant à l'étre humain ou l'animal une quanti- té efficace du composé (I)à une dose quotidienne par exem- ple de 0,2 à 5 g pour l'injection ou par exemple de 1 à 2 g pour l'administration orale, ou 10 pg à 1 g pour l'ap- plication topique, par intervalle par exemple de 3 à 12 2538393 ' heures, Le procédé est applicable pour traiter ou empê, cher certaines maladies provoquées par des bactéries sen- sibles aux composés (I),par exemple la pneumonie, la bron- chite, la pneumonite,l'empyème, la nasopharyngite, la tonsillite, la rhinite, la dermatite, la pustulose, l'ulcérati on, des abcès, des infections des blessures et des tissus mous, des infections de l'oreille, l'ostéomyéli- te, la septicémie, la gastro-entérite, l'entérite, les infections des voies respiratoires ou urinaires et la pyé- lonéphrite quand ces maladies sont provoquées par des bac- téries sensibles au composé (I). De préférence, les composés (I) sont administrés à un malade sous forme de préparations pharmaceutiques par exemple une poudre, un sirop sec, des tablettes ou des com- primés, des trochisques, des granulés, des capsules, des pilules, des suppositoires, des injections, des onguents, des dispersions, des produits d'inhalation, des suspensions, des solutions, des émulsions, des sirops et des élixirs. Ils peuvent être sous forme de dose unitaire par exemple des tablettes ou des comprimésdes trochisques, des capsu- les, des injections, des fioles, des granulés ou des pou- dres dans un récipient ou un empaquetage séparé Toutes les préparations pharmaceutiques indiquées ci-dessus peuvent être préparées de manière classique. Les personnes expérimentées dans la technique com- prendront facilement que les composés (I) peuvent être aus- si utilisés comme germicides ou comme produits antisepti- ques En outre,ils sont utiles comme matièresde départ pour préparer certaines autres composés de formule (I) et com- me agentsantibiotiquespour tester la sensibilité de micro- organismes, Les composés préférés (I) de l'invention sont ceux o Ar est le groupe phényle ou hydroxyphényle, R est l'hydrogène, le sodium,le potassium, le groupe diphényl- 2538393, 7, méthyle, p-méthoxybenzyle, phtalidyle, 2-oxo-dioxolényl- méthyle, acétoxyméthyle, l-( éthoxycarbonyloxy)éthyle ou piva loyloxyméthyle, Les compo Qés de formule (I) peuvent &tre prépa- rés par divers procédés dtallés cdessous - 1 Préparation de se'ls La réaction du composé (I) o R est l'hydrogène avec une base ou unsel d'un acide carboxylique plus fai- ble fournit le composé Cl) o R est un métal léger La réaction peut être réalisée selon un procédé classique dans la technique Les procédés préférés sont la neutralisation de l'acide libre (I) avec un bicarbonate de métal léger. Un procédé à titre de variante est la réaction d'échange de l'acide libre (r) avec un sel d'un acide carboxylique inférieur dans un solvant organique polaire tel qu'un al- cool, une cétone ou un ester, suivie de l'addition d'un solvant dans lequel le sel désiré (I) est difficilement soluble. Les réactions ci dessus sont achevées après une à dix minutes quand elles sont réalisées à une températu- re en-dessous de 500 Co Si cela est nécessaire, le mélange réactionnel peut être maintenu pendant un temps plus long à moins qu'une réaction secondaire se produise. 2 Elimination du groupe de protection du groupe carboxy Les composés de formule (I) o R est un groupe de protection du groupe carboxy peuvent être transformés en composés (I) o R est l'hydrogène selon n'importe la- quelle des réactions classiques de suppression de la pro, tection indiquées ci-degsous, Dans la description suivante, le groupe de pro- tection du groupe cac Dmoxy sera quelquefois représenté par le nom correspondant au groupe formé par la réaction entre l'acide carboxylique et le composé employé pour pro- téger l'acide carboxylique, seulement pour éviter la com- plexité de la description Ainsi, le groupe de protection 2538393 - 8, "R" contenu dans la partie de formule -CO@R sera désigné comme étant "l'ester" pour plus de commodi- té,. a) Les composés (I) ayant des groupes de pro- tection fortement réactifs peuvent être soumis à un enlè- vement de la protection par contact avec un acide, une base, un tampon ou une résine échangeuse d'ions dans une solution aqueuse Des groupes de protection moins réactifs tels que le groupe trichloroéthyle ou p-nitrobenzyle peu- vent être éliminés par traitement avec une combinaison d'un métal et d'un acide ou avec un dithionateou par une réduction catalytique. b) Les esters aralkyliques peuvent être éliminés par une hydrogénation en utilisant par exemple du platine, du palladium ou du nickel comme catalyseur. c) Les esters aralkyliques et les esters cyclo- propylméthyliques peuvent être éliminés en utilisant un acide mineral, un acide de Lewis tel que le trichlorure -20 d'aluminium, le tétrachlorure d'étain, ou le tétrachloru- re de titane, un acide sulfonique tel que l'acide méthane- sulfonique et l'acide trifluorométbanesulfonique, ou un acide carboxylique fort tel que l'acide trifluoroacétique, et, si cela est nécessaire, en présence d'un produit de balayage de cations. d) Les autres procédés classiques connus pour supprimer la protection des groupes-de protection du grou- pe carboxy peuvent être employés dans la présente inven- tion. 3 Introduction d'un groupe tétrazolylthio Les composés (I) de la présente invention peu- vent être obtenus par la réaction entre le composé repré- senté par la formule (II) ci-dessous et le tétrazole& 5- thiol substitué en position 1 de formule (III) ou son dée rivé réactif: 2538393; 9-' OCH 3 Ar CHCONH O | N -N NH 2 CONH N O CH 2 X HS N I COOR U COOR CH 2 CONH 2 (II) (III) ou Ar et R sont comme définis ci-dessus et X est un groupe se séparant Des groupes préférés se séparant sont un halogène et un groupe acyloxy ayant une forte activité tels que le groupe sulfonyloxy Les dérivés réactifs pré- férés du tétrazole-5-thiol sont un sel de métal alcalin ou alcalinoterreux et un sel de tétraalkylammonium du thiol (III). 4 Amidation Les composés de formule (I) peuvent être prépa- rés en faisant réagir le composé d'amine de formule (IV): 2 Q OCH 3 112 N_ O N-N 2 N O N I " O OX CEH 25 N COOR CH 2 CONH 2 (IV) o Z R, est comne défini ci-dessus, ou son dérivé réactif, avec un acide acétique substitué de formule ( V) Ar CHCOOH. NHCONH 2 , (V) 2538393,' , ou Ar est comme défini ci dessus, ou son dérivé réactif. La réaction entre le composé (IV) et le composé (V) est conduite de différentes manières comme expliqué ci-dessous selon la nature des produits réagissants, a) Acides libres L'amine (IV) ou son dérivé est mise à réagir avec l'acide acétique (V) convenablement substitué ou son dérivé en présence d'un agent de condensation, par exem- ple une carbodiimide, un carbonyldiimidazole,un sel d'iso- xazolium, un composé acylamino, un halogénure de phosphore, un halogénure cyanurique, le chlorure de sulfonyle, l'oxy- chlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, l'amidase, etc pour donner le composé (I) de l'invention. b) Dérivés d'anhydride d'acide Le dérivé d'anhydride d'acide du composé (V) peut être mis a réagir avec l'amine (IV) en présence d'un produit de balayage d'acide tel qu'une base organique ou minérale, un oxirane, une amide, un adsorbant, ou analogues pour donner le composé CI)o Les anhydrides d'acid E employés dans la réaction comprennent les anhydrides symétriques des acides (V), des anhydrides mixtes de l'acide (V) avec un acide minéral ou un acide organique tel qu'un autre acide carboxylique ou un autre acide sulfonique, des anhydrides intramoléculaires tels qu'un cétène, la 2-amino-4-Ar-5- oxazolinone, etc. c) Dérivés d'halogénure d'acide Le dérivé d'halogénure d'acide du composé (V) peut être mis à réagir avec l'amine (IV) ou son dérivé réactif en présence d'un produit de balayage d'acide'choi- si parmi ceux mentionnés en b) ci-dessus pour donner le composé (I), Un solvant aqueux peut être employé dans cet- te réaction, d) Dérivés d'ester et d'amide activés Le dérivé d'ester ou d'amide activé du composé (V) est mis à réagir avec l'amine (V) dans un solvant organi- 11, que, de préférence dans un solvant organique neutre, pour obtenir le composé (I). Des exemples des esters et des amides acti- vés employés dans cette réaction sont des énol esters, des esters aryliques, des esters formés avec un hydroxy- hétérocycle contenant un ou plusieurs atomes d'-azote dans le noyau, des esters formés avec un composé N-hydroxy, des thiol esters, des amides formées avec un hétérocycle tel que l'imidazole, des amides formées avec une 2-alcoxy- 1,2-dihydroquinoléine, des diacylanilides, des composés formimino, etc. D'autres réactions d'amidation classiques connues en soi peuvent être employées dans la préparation des composés (I). Dans les réactions ci-dessus indiquées en 4-(a) à (d), des dérivés typiques réactifs de l'amine (IV) sont ceux o le groupe amino à la position 7 a été activé par un radical silylique tel qu'un groupe trialkylsilyle ou alcoxydialkylsilyle, un radical métal oxycarbonyle,-un radical alcoxyphosphinyle,un radical énamine, etc En ou- tre, les dérivés réactifs comprennent les amines (IV) o le groupe amino a été substitué par un radical l-haloalky- lidène, l-alcoxyalkylidène, 1-haloaralkylidène, l-alcoxy- aralkylidène, l-acyloxyaralkylidène, alkylidène ou alké nyle substitué. Protection d'acide carbox Myique et dautres groupes fonc- tionnels réactifs En réalisantdiverses réactions précédentes ou dans la transformation du composé (I) en autre composé (I), il peut être quelquefois nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs autres que le groupe réactif impliqué dans la réaction prévue, Dans ce but,un grand nombre de techniques classiques pour la protection sont toutes applicables aux procédés de l'invention, Ces techniques sont, par 12, exemple, décrites dans la littérature, telle que l'ou- vrage de J F W McOmie Ed, "Protective Groups in Organic Chemistry", p 183, PLEUM Press, N,Y,, 1973; S, Patai, Ed, "The Chemistry of Functional Groups", p. 505, Interscience Publ, John Wiley & Sons Ltd Londres, 1969 et Flynn Ed, "Cephalospor tns and Penicillins", Aca- demic Press, N Y 1972, Des exemples typiques de la pro- tection de groupes fonctionnels réactifs sont l'acylation, l'énamination et la silylation pour un groupe amino, et l'estérification,l'amidation et la formation d'un anhydride d'acide pour un acide carboxylique. On doit noter que l'expression "protection d'aci- de carboxylique" utilisée ici se réfère également à l'es- térification de l'acide carboxylique en position 4 dans * le but d'obtenir un ester pharmacologique actif, L'esté- rification du composé (I) ayant un acide carboxylique li- bre peut être conduite en neutralisant l'acide avec une ba- se pour former un carboxylate, et en traitant ce dernier avec un halogénure d'acide ayant un reste d'ester convena- ble. 6 Conditions réactionnelles La plupart des réactions indiquées en 1 à 5 ci- dessus sont ordinairement réalisées à une température en- tre -30 et 100 C, particulièrement, entre -20 et 50 C pen- dant 10 minutes à 10 heures dans un solvant convenable, et, si cela est nécessaire,dans des conditions anhydres - Des exemples de solvant qu'on peut employer dans les procédés de l'invention sont les suivants: des hydro- carbures (par exemple le pentane, l'hexane, l'octane, le benzène, le toluène,le xylène), des hydrocarbures halogé- nés (par exemple le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le tr 4 chloro, éthane, le chlorobenzène), des éthers (par exemple l'éther diéthyligue, l'éther de méthyle et d'isobutyle, le dioxane, le tétrahydrofurane), des cétones (par exemple l'acétone, 13. la méthyléthylcétone, la cyclohexanone), des estesr (par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isobutyle, le benzoate de méthyle), des hydrocarbures nitres (par exem- ple le nitrométhane, le nitrobenzène), des nitriles (par exemple l'acétonitrile, le benzonitrile), des amides (par exemple la formamide, l'acétamide, lad Lméthylformamide, la diméthylacétamide, l'hexaméthylphosphorotriamide), des sulfoxydes (par eemple le diméthylsulfoxyde), des acides carboxyliques (par exemple l'acide formique, l'acide acéti- que, l'acide propionique), des bases organiques (par exem- ple la diéthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la pi- coline, la collidine, la quinoléine), des alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'hexanol, l'octanol, l'alcool Denzylique), l'eau, d'autres solvants industriellement disponibles et leurs mélanges Un produit final (I) de l'invention peut être isolé du mélange réactionnel par n'importe lequelou par une combinaisondes procédés classiques tels que l'absorption, l'élution, la distillation, la précipita- tion, la concentration, la chromatographie et analogues, après enlèvement des impuretés telles que des matières de départ, des sous-produits et des solvants par des techniques classiques telles que l'extraction, lévapora- tion, le lavage, la filtration, le séchage, etc. Des exemples spécifiques préférés des composés (I) de l'invention sont cormme suit spécialement des iso- mères D sur la chaîne latérale en position 7 z le 7 e-l 2-( 2-thiényl)-2-uréidoacétamidosl 7 Gmé- thoxy-3-( 1-carbamoylméthyl-l H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-1- déthia-1-oxa-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, l'acide 7 $-l 2-( 2-thiényl)-2-uréidoacetamidol-7 Q- méthoxy-3-( 1-carbamoylméthyl-l H-têtrazol-5-yl) thiométhyl- 1-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique- le 7 $-l 2-( 2 thiényl),2-uréidoacétamidol-7 a-mé thoxy-3-( 1-carbamoylméthyl-l H-tétrazol-5-yl)thtométhyl-l- 2538393 ' 1 4 déthi,-A-1-oxa-3-céphem-4-carboxylate de sodium, le 7 e-l 2-( 2--thiényl) 2-uréidoacétamidol,,,7 o- méthoxy 3 ( 1-carbamoylmé thiométhyl- 1-déthia"l-oxn r 3-céph em-4,:- carboxylate de p-méthoxybenzyle le 7 -l 2r-( 2-,th-tényl) 2-t-uréidoacêtamidoli-7 a- méthoxy-3-(l-carbamoylméthyl-l H-tétrazol-5-yl)thiomêthyl- 1-déthia-1-oxa-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxy- méthyle l'acide 7 e-( 2-phényl-2-uréîdoacétamido)-7 a-mé- thoxy-3-(l-carbamoylméthyl-l H-tétrazol-5-yl)thio-méthyl-1- déthia-1-oxa-3-céphem-4-carboxylique, le 7 -( 2-phényl-2-uréidoacêtamido)-7 a-T-iéthoxy- 3-(l-carbe moylméthyl-l H-tétrazo 1-5-yl)thiométhyl-1-déthia- 1-oxa-3-céphem-4-carbo-,wcylate de diphénylméthyle, le 7 ff-( 2-phényl-2-uréidoacétamido)-7 a-méthoxy- 3-(l-carbamoylméthyl-l H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-1-déthia- 1-oxa-3-céphem-4-carboxylate de sodium, l'acide 7 e-l 2-(p-hydroxyphényl)-2-uréidoacéta- midol-7 a-méthoxy-3-(l-carbamoylméthyl-l H-tétrazol--5-yl) thiométhyl-1déthia-1-oxa-3-céphem-4-carboxylïque, le 7--l 2-(p-hyclroxyphényl),2-uréidoacétamidol- 7 c-méthoxy-3-(l-carbamoylméthyl-IH-tétrazol-5-yl)thiomé- thyl-1-déthia-1-oxa-3-céphem" 4-carboxylate de diphényl- méthyle, et le 7 -l 2-(p-hydroxyphényl)-2-uréidoacétamidol- 7 a-méthoxy-3-(l-carbamoylméthyl,l H-tétrazol-5,yl)thïométhyl- ldéthia-1-oxa-3-céphem-4-carboxylate de sodium, Des composés spécialement préférés sont L'acide 7 -12-( 2-thiényl)-2-uréidoacétamidol- 7 a-méthoxy-3-(l-carbamoylméthyl -l H-tétrazol-5-yl)thiométhyl- 1-déthia-1-oxa-3-céphem-4-carboxylique le 7 -l 2-( 2-thiényl)-2-uréidoacétamidol 7 a- méthoxy-3-(l-carbamoylméthyl-l H-tétrazol-5-ylth iométhyl"l- déthia-1-oxa-3-céphem-4-carboxylate de sodium, le 7 e-l 2-( 2-thiényl)-2-uréidoacétamidol-7 Q-mé- 2538393 e thoxy-3 (l-cerbamoylméthy 1 l H-ti trazol-5-yl) th iométhyl-l- dé thia-1-oxa-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle il'acide 7 e- ( 2-phényl- 2-uréidoacétamido) -7 a mé- thoxy-3 (l-carbamoylméthyl-l H-tétrazol-5-yl) thiométhyl-l- déthia-1-oxa-3-céphem-4-carboxylique, et le 7 e ( 2-phényl-2-uréidoacétamido)- 7 c-méthoxy- 3 ( 2 -carbamioylméthyl-l H-tétrazol-5-yl) thiomnéthyl-l-1 dé- thia-1-oxa-3-céphenl-4-carboxylate de sodium, Des exemples de réalisation pratiques et actuel- lement préférés de Ilinvention sont présentés à titre d'illustration dans les préparations et les exemples suivants o les données infrarouges (IR) et de résonan- ce magnétique nucléaire (RMN) sont présentées par les valeurs de v (cmi TJ) et de 6 Cppm) (constante de couplage-J en Hz) respectivement, et les abréviations suivantes sont employées; Me (=méthyle), Bu (=butyle), Phi(=phényle), THF (=tétrahydrofurane), DMF (=diméthylformamide), BRH(=ben- zhydryle), PMB(=p-méthoxcybenzyle), Po M(=pivaloyloxyméthy- le), mi M(=millimole),HP 20 ≤Diaion HP-20, appellation comn- merciale de copolymère styrène/divinylbenzène produit par la société dite Mitsubishi Kasei Co, Ltd, Japon). Préparation 1 7 -amîno-7 oa-méthoxy 3 (l-carbamoylméthyl- 1 H-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-1 déthia-1-oxa- 3-céphemn-4- carboxylate de diphénylméthyle - OCH 3 NH CH C HCONH OCNH 3 2 __ O CH 2 ci O ilc lal b lbl D 589 NM N lil OCH lcj CH 2 CO Nd, I i X N O CH 2 S Nz COOBH 22 CONH 2 ldl Le composé de formule lbl, qui a été préparé à partir du composé lal ( 16,4 g, 30 m M) selon un procédé classique est dissous dans du dichlorométhane ( 60 ml) Dans la so- lution, on ajoutetout en refroidissant par de la glace, une solution de sel de sodium du l-carbamoylméthyl-tétra- zole-5-thiol de formule lcl ( 4,8 g) dissous dans de la DMF ( 20 ml) et le mélange est agité pendant 30 minutes Le mélange réactionnel est déversé dans l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé avec de l'eau trois fois et évaporé sous vide pour retirer le sol- vant Le résidu est chromatographie sur du gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle contenant 1 % d'acéto- nitrile comme éluant L'évaporation de l'éluat donne le composé indiqué en titre ayant la formule ldl Rendement: 6,3 g. IR(CHC 13): 3370,1770, 1710 cm 1 RMN(CDC 13 >: 2,28 (larges,2 H), 3,45 (s, 3 H), 4,05- 4,25 (m,2 H), 4,42-4,63 (m,2 H), 4,78 (larges,2 H), 4,82 (s,1 I), 6,02-6,45 (m,211), 6,82 (s, 1 H), 7,05-7,68 (m,10 H). EXDIP Lr 1 76-l 2-( 2-thiényl)-2-uréidoacétamidol-7 c-méthoxy-3-(l-car- bamoylméthyl-1 t H-tétrazol-5-yl)thiorndthyl-1-déthia-1-oxa- 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle Composé ne 31. VI op D"v nveil supp 9 saa A Qp;sa lauuo T;Dvga obu Qlgw ol oczinu Tw 01; uvp -uad zi Ainsanod iso uo Tje-T 5 vj ia u BUVTPW nv q;noçv;sz) (Wwq 1 j,E) 011) lE 1 z)lnuuo; Dp psodwo D wi Isonu Tui 01 -4 urp -uad 9;ibv;sa o Buulgw al;D Doulb vl op xcd;uvss Tp Toijoa OC uv;,no,4 (iqw vg T m SIT) (ri/WZIS) lou'eti;pw np Su'ep Wn Tpos OP aqvljçmqgw ap uoi-n Tos aun p In úL> D;noçv uo uo;n Tos el sueci 6 (WIW 9) ( iwcl) E)PTUM=O;T tmçiu Tp VT op Suv P snoss Tp sa (WWV 9 'TXZ 'Sw TZS)l 11 Z Tnm XO; OP i Ds Odwoo O l sz z% 1110 Dz RD 1 1 l N N il i N N lZl z HNO Dz FD MI S"' N 1 l 1 1 N-N si lil OT HEOOD '-HN z i T D HD ",N O OZ r 1 H N IL 1 0 E HNIODFID S H:) (Ci " Ir, 1 - Z'1,, HD ',S ( ci 1 -ri , est lavé avec une solution aqueuse à S % de Nai 1 C 3 et de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite Le résidu résultant est cristallisé dans ll'acétone/éther pour donner le composé indiaué en t tre de formule l 3 l Rendement 1,18 g ( 98 %) p f > 14 Q'C. IR(Nujol) 3458, 33610, 3185, 1779, 1694, 1654, 1599, 1536 cm RM-N(d 6acétone) 3,49 (s, 3 H), 4,16 CA Bq"partie A, J= 13,5,l H), 4,3-5 (A Ecpartie B, J= 13,5,l H),, 4,53 (s,2 H), ,12 9, 10 (s,l H). Analyse élémentaire (C 32 H 3108 IN 9 S 2 /3 (C 2 H 5)20. 1/2 H 20) C H N S Calculêe(t%): 52,16 4,I 64 16,43 8,36 Trouvé(%) 51,85 4,58 16,29 8,42 EXEMPLE 2 Acide 7 -l 2-( 2-thiényl),-2-uréidoacéti-amidoi-7 a-méthoxy-3- ( 1-carbamoylméthyl-l H-tétrazol-5-yl) thi-omét-hyl-1-déthia- loxa-3-céphem-4-carboxylique lComposé N O 4 l. OD CH 3 S CHON I t N N NH I il CH CO CH CH CON N 2 COHC-2 CH 2 t 4 l L'ester diphénylméthylique l 3 l ( 1,12 g) obtenu dans l'exemple 1 est dissous dans du chlorure de méthylène ( 8 ml) Dans la solution on ajoute de l'anisol ( 3 ml) et 19. de l'acide trifluoroac 6 tiaue ( 3 ml) tout en refroidissant par de la glace et le mélange est agité pendant 30 minu- tes Le mélange réactionnel est concentré sous vide Le résidu est lavé avec de l'éther éthylique pour fournir l'acide carboxylique désiré de formule l 4 l sous forme de poudre Rendement: 900 mg. IR(Nujol): 3310, 3180, 1775, 1680 cm RMN(CD 30 D): 3,50 (s, 3 H), 4,23 (s, 2 H), 4,47 (s,2 H),5,06 (s,l H), 5,13 (s,2 H), 5,71 (s 1,l H), 6,88-7,39 (m,3 H). EXEMPLE 3 7 e l 2-( 2-thiényl) -2-uréidoacétamidol -7 a-méthoxy-3 ( 1- carbamoylméthyl-l H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-1-déthia- l-oxa-3-céphem-4-carboxylate de sodium lComposé n 5 l 0 OCH 3 S/'C CHCONH ' O o?' I NH C N Il Col O Iv-N +\ CH S S N l 2 1 I 2 COO Na u CH 2 CONH 2 l 5 l L'acide carboxylique l 4 l ( 900 mg) obtenu dans l'exemple 2 est dissous dans une solution aqueuse de Na HCO 3 (Na HCO 3: 120 mg, H 20; 15 ml), La solution résul- tante est lavée avec de l'acétate d'éthyle pour retirer les impuretés insolubles, La couche aqueuse est lyophili- sée pour obtenir le sel de sodium désiré de formule l 5 l Rendement: 791 mg ( 87,6 %, sur la base du composé l 3 l). IR(K Br): 3355, 1769, 1687 (large), 1601, 1520 cm'l'1 20. UV(H 2): 233 (ú: 15600), 269 (E:10500)nm. max RMN(D 20: TMS Ext) 3,96 (s, 3 H)> 4,52 (A Bq-par- tie A, J= 13,5,1 H), 4,68 (A Bq-partie B, J= 13,5,l H), 4,69 (A Bq-partie A, J= 16,5,1 H), 4,88 (A Bq-partie B, J= 16,5,1 H), ,57 (s,1 H), 5,73 (s, 2 H), 6,09 (s,l H), 7,40-7-90 (m,3 H). ll 23,5: _ 53,3 o 1 +O 9 (c= 1,004,H 20). Analyse élémentaire(C 9 H 2 o O 8 N 952 Nal,7 H 20) C H N S Calculée(%): 36,79 3,80 20,32 10,34 Trouvé(%): 37,04 3,86 19,97 10,27 Le sel de sodium l 5 j ( 1 g) est dissous dans de l'eau distillée ( 4 ml) dans des conditions stériles La solution peut être administrée à des malades deux fois par jour dans le but de traiter les infections provoquées par le Staphylococcus aureuso La valeur de concentration d'inhibition minima du sel l 5 l sur le Streptococcus pyogenes est 0,1 pg/ml ou en-dessous quand on mesure selon le mode opératoire standard de Nippon Kagaku Ryoho Gakkai (Société japonai- se de Chimiothérapie). EXEMPLE 4 Procédé à titre de variante pour préparer l'acide carboxy- lique de formule l 4 l 53 l"(D) OCH 3 CHCONH |CI N N CO O CH 25 N NH 2 COOH CH 2 CONH 2 r 4 l L TAJ 21, L'ester diphénylméthylique en poudre ayant la formule l 3 l ( 9,70 g, 13,22 m M) est ajouté à un mélange agité de chlorure d'aluminium ( 5,45 g, 3 x 13,22 m M), d'anisol ( 30 mi) et de nitrométhane ( 80 ml) tout en re; froidissant par de la glaceet le mélange est agité pen- dant une heure Le mélange réactionnel est déversé dans une solution aqueuse de Na HC 03 (Na IC 03; 22,2 g, H 20: ml) L'hydroxyde d'aluminium précîpité est séparé par filtration par le produit dit ayflo Super Cel, Le gâteau d'hydroxyde d'aluminium sur le filtre est lavé trois fois avec de l'eau (chaque fois 150 ml) et les la- vages sont combinés avec le feltrat, La couche aqueuse est séparée et lavée deux fois avec de l'acétate d'éthyle et puis une fois avec du chlorure de méthylène La solu- tion aqueuse est diluée avec de l'eau jusqu'à 1000 ml et réglée à un p H de 2,2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Apres décoloration avec du charbon activé, la solution est dégazée sous pression réduite et chromatographie sur le produit dit HP- 20 ( 160 ml) Les fractions éluées avec de l'acétone à 20 à 40 %/eau sont combinées et évapo- rées sous vide pour retirer l'acétone La couche aqueuse restante est lyophilisée pour obtenir l'acide carboxyli- que désiré l 4 l Les données physico chimiques du composé sont identiques à celles de l'exemple 2, EXEMPLE 5 73-l 2-( 2-thiényl)-2-uréidoacétamidol-7 a-m 6thoxy-3-( 1- carbamoylméthyl-l H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-l-déthia-1- oxa-3-céphem-4-carboxylate de p-méthoxybenzyle lComposé no 6 l. 22, (D) OCH S CHCONHE O I N N NII O CH 2 S 2 NH 2 CO CH 2 CON} 2 CH 2 t O O OCH 3 l 6 l Le sel de sodium l 5 l ( 300 mg, Or 51) obtenu dans l'exemple 3 est dissous dans de la DM ( 3 mi), Du chlo- rure de p-méthoxybenzyle ( 160 mg, 2 x 0,51 m MT) et de l'io- dure de sodium ( 200 mg, 2,6 x O 051 m M) sont ultérieurement ajoutés à la solution résultante et le mélange est agité pendant 2 heures à la tempeérature ambitante, Le mélange réactionnel est déversé dans l Veau et extract avec de la méthyléthylcétone L'extrait est lavé successivement avec une solution aqueuse à 5 % de Na ECO 3 et de l Veau, séché. sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporé sous vide pour retirer le solvant, Le résidu est chromatographié sur du gel de silice (teneur en eau: 10 %), Les fractions éluées avec de la méthvlétkylcétone et celles éluées avec un mélange de chloroforme et de méthanol ( 10; Là sont combnnées et évaporées à sec sous peession réduite, Le ré- sidu est trituré avec du méthanol et de 1 'éther éthylique pour obtenir le composé indiqué en titre ayant la formule l 6 l sous forme de poudre, Rendemnt; 193 mg ( 55 %), p.f; 128-1319 C, IR(K Br): 3440, 3360, 3200, 1781, 1690 1660, 1612, 1516 cm-1 16,12, 1516 cm 23, uv(x Me OH 228 (E: 27800), 275 (E: 11500), 28 Q(Es: 11800)nm RMN(d-acétone> 3,42 (s, 3 H), 3, 78 (s, 3 H),-4,12 4,51 (s,2 H), 5,07 (s,l H), 5,15 (s,2 H), 5,23 (s,2 H), 5,55 (s,2 H), 6,05 (d,J= 9,l H), 6,16-7,49 (m,1 OH), 8,90 (s,1 H). falD 2, -86,20-l,'3 (c=J,006, Me OH). Analyse élémentaire(C 27 i 12909 N i 152 1/2 H 20) C H N S 1.0 Calculée(%):46,54 4,34 18,10 9,20 Trouvé(%):46,41 4,49 18,01 8,-92 L'ester p-méthoxybenzylique 116 l ainsi obtenu don- ne l'acide carboxylique correspondant de formule l 4 l par traitement de la même mani,ère que celle décrite dans l'exem- 1.5 ple 4. EXEM 4 PL'E 6 -l 2 ( 2-thiényl) -2-uréidoacé-tamidol-7 ct-méthoxy-3-(l-car bamoylméthyll H-tétrazol-5-yl) thiométhyl-1-déthia-1-oxa-' 3-c éphem-4-carboxylate de pivaloyloxymnéthiyle lComposé N O 7 l* tI 3 (D) OCH S CHCONH o I - NH i i Co O CH S N N Hi 2 Co CH 2 CONH 2 o CH 2-0-C-C(CH 3)3 l 7 l 24, Le sel de sodium d'acide carboxylique l 5 l ( 400 mg, 0,68 m M) préparé dans l'exemple 3 est dissous dans de la DMF ( 4 ml) Tout en refroidissant par de la glace, de l'iodure de pivaloyloxyméthyle ( 189 pi, 1,5 x 0,68 m M) est ajouté à la solution de DMF et le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante, Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et extrait à la méthyléthylcétone, L'extrait est lavé avec une solu- tion aqueuse à 5 % de Na HCO 3 et de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide, Le résidu est purifié par chromatographie sur du gel de silice Les fractions éluées avec la méthyléthylcétone sont combinées et évaporées à sec Le résidu est trituré avec du méthanol/ éther pour obtenir le composé indiqué en titre de formule l 7 l sous forme de poudre Rendement t 317 mg( 68,4 %). p.f: 134-1371 C. IR(K Br): 3425, 3360, 3200, 1783, 1747, 1692, 1658, 1530 cm-1 k Me 05 UR( Xax): 232 (s: 15100), 283 (E; 9800)nmo. ma RMN(d-acétone): 1,20 (s,9 H), 3,45 (s,3 H),4,14 (A Bq- partie A, J= 13,5,l H), 4,46 (A Bq-partie B J= 13,5,l H), 4,55 (s,2 H), 5,10 (s,l H), 5,1 i(s,2 H), 5,60 (s,IH),5,87 (A Bq- partie A, J= 6,1 H), 6,03 (A Bq-partie B, J= 6,1 H), 6,72-7,45 (m, 7 H), 8,70 (larges,1 H) 9, O (s t 1 EH), 24,5 + tal 245 lD: -64,1 + 1,O(c= 1,014, Me OR)0 Analyse élémentaire(C 25 H 31010 N 9521/2 H 20) C H N S Calculée(%): 43,46 4, 67 18,25 9,28 Trouvé(%): 43,47 4,72 1801 O 9,22 EXEMPLE 7 Acide 7 ( 2-phényl-2-uréidoacétamido) -7 cvméthoxy 3 ( 1- carbamoylméthyl-l H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-l-déthia-l- * oxa-3-céphem-4-carboxylique lComposé n 15 l, son es- ter diphénylméthylique lComposé n 14 l et son sel de sodium lComposé n -16 l. , Partie A NH 2 l 8 l Partie B soi 2 / \(D)-C CH DI NI{ HC 1 l 91 OCH 3 Cil -3 \ CONH o _ 2 COOBH l 10 l CH 2 ci li 11 l Partie C l 9 l l 11) - /D\)c N H OC H 3 NH Co o C 2 c NH 2 COOBH l 12 l w I Partie D - N N I 1 Na S N l 13) l 12 l; (D) N -N Il; il l 14 l Partie E Al C 13 l 14 l - Parte F' Na HCO 3 l 15 l Nil C 00 N q N -N C 1 SCH 2 CO 1 N H l 16 l Pa Irti e A Le composé de formiule l 8 l L 4 F,6 ge 1,3 x 18,28 m M) est mis en suspension dans de J 2 acétonitriîe C 1,20 mil). Dans la suspension, on ajoute du chlorure de thîQnyle ( 1,33 ml, 1,3 x 18, 28 xn M) à -r 100 C et le mélange est agîté pendant Co NH 2 COOBH NH 2 COOR l 15 l CH 2 CONH 2 27, une heure à cette température Après achèvement de la réaction, de l'éther éthylique:est ajouté au-mélange et le composé précipité de formule lal est rassemblé et lavé avec de l'éther éthylique Le composé est connu dans la littérature. Partie B Le composé de formule l 10 l ( 10, 0 g, 18,28 m M) est dissous dans du chlorure de-méthylène ( 85 ml) Dans la solution on ajoute tout en refroidissant par de la gla- ce de la pyridine ( 2,6 e ml, 1,8 x 18,28 m M) et du penta- chlorure de phosphore ( 6,0 g, 1,6 x 18,28 m M)r et le mélant ge est agité à la température ambiante pendant une heure et demie Le mélange réactionnel est alors refroidi jusqu'à -50 C Du méthanol ( 67 ml) refroidi jusqu'à 400 C y est ajouté et le mélange est agité pendant 2 heures tout en re- froidissant par de la glace, Le mélange est refroidi jus- qu'à -50 C de nouveau, et une solution de méthylate de sodium dans du méthanol ( 5,2 M/L, 26 mit 7,4 x 18,28 m M) y est ajoutée Cinq minutes après achèvement de l'addi- tion, le mélange réactionnel est déversé dans un mélange d'eau et de chlorure de méthylène, La couche de chlorure de méthylène est séparée, lavée successivement avec une solution aqueuse à 5 % de Na RC 03, de l'eau et une solution saline saturée, et séchéesur du sulfate de magnésium anhydre La couche organique séchée est filtrée De l'oxyde de propylène ( 2,47 ml, 2 x 18,28 m M) est ajouté au fil- trat et le mélange est concentré jusqu'à environ 80 ml sous pression réduite Une solution du composé de formule l 11 l dans du chlorure de méthylène est ainsi obtenue, Partie C Dans la solution obtenue dans la partie B on ajoute de la DMF ( 50 ml) et de l'oxyde de propylène ( 2,47 ml, 2 x 18 F 28 m M), Le mélange résultant est refroidi jusqu'à -50 QC et le composé l 9 l obtenu dans la partie A ( 5 g, 1,3 x 18,28 m M) y est ajouté, Après agitation pendant minutes tout en refroidissant par de la glace, le mélan- ge réactionnel est déversé dans un mélange d'eau et de 28. chlorure de méthylène Le mélange est lavé avec une solution aqueuse à 5 % de Na HCO 3 et de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite Le résidu est purifié par chromatographie sur du gel de silice Les fractions éluées avec de l'acétate d'éthy- le sont combinées et traitées de manière classique pour obtenir le composé de formule l 121 Rendement: 3,45 g ( 31,3 % sur la base du composé l 10 l), IR(CHC 13): 3460, 3360, 3170 ? 1782, 1725, 1690, 1650 cm Partie D Le composé de formule l 13 l ( 630 mg, 1,2 x 3,3 m M) est dissous dans de la DMF ( 4 ml), Dans la solutions on a ajouté une solution de méthylate de sodium dans du métha- nol ( 5,17 M/L, 700 il, 1,1 x 3,3 m M) et le mélange est agi- té pendant 10 minutes à cette température Au mélange, on ajoute successivement un morceau de glace sèche et le composé l 121 ( 2 g, 3,3 m M) dissous dans de la DMF ( 6 ml), et ltagitation:est poursuivie pendant 30 minutes Le mélan- ge réactionnel est déversé dans de l'eau et extrait avec de la méthyléthylcétone L'extrait est lavé avec une solu- tion aqueuse à 5 % de Na HCO 3 et de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression ré- duite Le résidu est purifié par chromatographie sur du gel de silice (teneur en eau 10 %) Les fractions éluées avec la méthyléthylcétone sont combinées et évaporées à sec sous pression réduite Le résidu est trituré avec de l'acétone/éther pour donner le composé indiqué en titre ayant la formule l 14 l sous forme de poudre, Rendement; 1,61 g ( 67 %). IR (Nujol); 3430, 3340, 3170, 1775, 1684, -1. 1645 cm RMN(d-acétone): 3, 45 (s,3 H), 4,22 (m,2 H),4,43 (larges, 2 H), 5,06 (s, 1 E), 5,10 ( s,2 U), 5,56 (s,2 R), ,r 91 (d, JE 8,1 H), 6,91-7,69 (m, 18 H), 9,04 (s,l H 8), Partie E Du chlorure d'aluminium anhydre ( 880 mg, 3 x 2,2 r M) est dissous dans un mélange d'anisol( 5 mi) et de nitrométhane ( 13 ml), Tout en refroidissant par de la glace, le composé pulvérulent l 14 l ( 1,6 g, 2,2 m M) y est ajouté, et le mélange est agité pendant 45 minutes Le mélange réactionnel est alors déversé dans une solution aqueuse de Na HC 03 (Na RCQ 3; 3,7 g, 20 x 2,2 m Mf H 20; ml) Les précipités tels que formés sont séparés par filtration, et la couche aqueuse est séparée du filtrat et lavée avec de l'acétate d'éthyle, Apres addition de mé- thyléthylcétone, la couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2 N et saturée avec du chlorure de sodium La couche organique est séparée, lavée avec une solution saline saturée, séchée sur du sulfate de magné- sium anhydre et concentrée sous pression réduite, Le rési- du résultant est dissous dans du méthanol, Par addition d'éther éthylique à la solution séparée, l'acide carboxy- lique désiré de formule l 15 l est obtenu sous forme de poudre Rendement: 634 mg ( 51 %). -1 IR(K Br): 3440, 3360, 3200,1779, 1688, 1525 cm U V(Me OH' UV( max): 273 (s: 10500)nm. RMN(d 6-DMSO): 3,35 (s,3 H), 3,6-4,6 (m,8 H), ,03 (s,l H),5,07 (s,2 H),5, 47 (s,l H), 5,67 (bs,l IH), 7,2-7,6 (m,5 H), 7,87 (s,l H), 9,30 (s,l H). lal 25: -89,0 o 1,3 (c= 1,008, Me OH), Analyse élémentaire(C 21 H 2308 N 95) C T N S Calculée(%): 44,96 4,55 21,35 5,48 Trouvé(%): 33,91 4,13 22,45 5,71 Partie F L'acide carboxylique l 15 l obtenu ci-dessus ( 270 mg, 0,84 m M) est dissous dans une solution aqueuse de Na HC 03 (Na HCO 3: 67 mgr 0,95 x O f 84 m M? X 20; 8 ml I) La lyo M philisation de la solution résultante donne le sel de sodium de formule l 16 lX IR(K Br); 3425, 3360, 32 Q 0, 1768, 1689, 1659, 1600, 1525 cm 1 , UV( 2 2) 270 (e 10900)rnm. RMN(D 20: TMS ext) 3,93 2 Analyse élémentaire(C 2 H 22 ON a 2 O C H N S Calculée(%): 40,71 4,23 20,35 5,I 18 Trouvé(%I>):40,92 4,09 20,05 5,38 EXEMPLE 8 Acide 7 l 2 (p-hydroxyphényl) -2-uréidoacétamjidol-7 ca-métho- xy-3 (l-carbamoylméthyl-l H-tétrazol-5 yl) thiométhyl-1- dé-. thia- 11-oxa-3-céphem-4-carboxylique lComposé N O 207 f, son ester diphénylmnéthylique lComposé nl 193 et son sel de sodium lComposé N O 21 l Partie A HO \ HCOHHO CH N -SO 2 N I CH CN Co NE 2 HC 1 NH 2 l 17 'l l 171 Partie B / \D) OC 3 HO Cl ECONL O l 17 l N 1 Co O CH 2 ci NH 2 COOBE l 18 l Partie C HO CHCONH 3 O __ N -N l 13 l NH Co O CH 25 N t I NH COOBH CH 2 CONH 2 l 19 l 31,, Partie D Al C 13 Co NH 2 COOH N N Il 1 N CH CONHV 2 2 t 20 l Partie E HC t 21 Na HCO 3 l O NH 2 COO Na t 21 l N CH 2 C O NH 2 Partie A Le-c Qm 1 osé de départ dle for Mul Ie 117 'j ( 2,88 ge 1,5 x 9,14 nirn est mïs en eus'pensîon dans de l'acétonitri- le ( 30 mi) Après addition de chlorure de tliîonyle ( 1,2 ml, 1,2 x 1,5 x 9,14 n VM) & -2 Qe C,, Inaguspensilon est ag Ltêe pendant 30 mnutes, par Add(Ute Qn d'éther de pétrole/éther éthylique (l 1) au mélainge réactionnel, le composé de formule î 171 précipite, ce comp Qsé étant connu dans la 3 Q technique- Partie E A une solution du composé tllj préparé à partir du composé t 10 J ( 5,0 g) par le procédé de l'exemple 7 (partie B) avec refroi d ssement par du di-ch loeométbnne à - 500 Con a ajoute-de, la DMF ( 50 ml), de l'oxyde de propylè- ne ( 1,27 ml, 2 x 9,14 m M) et le composé l 17 l (environ 3 g) 32, obtenu ci-dessus, Ensuite, le mélange est agité pendant une heure tout en refroidissant par de la glace, Le mé- lange réactionnel est déversé dans un mélange d'eau et de dichlorométhane La couche organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse de Na HCO 3 et de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite Le résidu est purifié par chromatogra- phie sur du gel de silice (teneur en eau: 10 %), Les fractions éluées avec de l'acétate d'éthyle sont combi- nées et évaporées sous vide, Le composé de formule J 18 l est ainsi obtenu comme résidu Rendement: 781 mg ( 13,8 %). IR (Nujol): 3430, 3330, 3170, 1778, 1723 1645 cml RMN(d-acétone): 3,47 (s, 3 R), 4,42 (s,21), 4,43 (A Bq-partie A, J= 12,l H),4,53 (A Bq-partie B, J= 12,1 H), ,13 (s,l H), 5,64 (s,2 H), 6,03 (d, J= 8,5,l H), 6,70-7,63 (m) , 6,93 (sl H), 8,43 (s,l H), 9,43 (s,1 H). Partie C Le composé de formule l 13 l ( 298 mg, 1,5 x 1,25 m M) est dissous dans de la DMF ( 3 ml), Dans la solu- tion on ajoute une solution de méthylate de sodium dans du méthanol ( 5,17 M/L, 314 pl, 1,3 x 1,25 m M) et le mélan- ge est agité pendant 10 minutes Dans le mélange on ajoute successivement un morceau de glace sèche et le composé l 18 l ( 775 mg, 1,25 m M) dissous dans de la DMF ( 3 ml), et l'agitation est poursuivie pendant 30 minutes, Le mélange réactionnel est déversé dans l'eau et extrait avec de la méthyléthylcétone, L'extrait est lavé avec une solution aqueuse à 5 % de Na HCO 3 et de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite Le résidu est trituré avec de l'acétone/éther pour obtenir l'acide carboxylique indiqué en titre ayant la formule l 19 l sous forme de poudre Rendement: 868 mg ( 93,3 %). IR(Nujol): 3425, 330, 3180, 1775, 1690, 1650 cm 33 ' RMN(d-acétone); 3,47 (s,311),4,19 (A Rq-partie A, ,08 (s,l IR),, 5,13 (s,2 H), 5,52 Csr 2 R),5 ',73 (d,J= 7,5,l IH), 6,68-7,97 (m), 6,92 (s, 3 E), 8,38 Cs 1 l H), 8,81 (s,11). Partie D Du chlorure d'a 1 wuinium anh ydre ( 456 mg, 3 x 1,14 m M) est dissous dans un mélange d'anisol ( 3 ml) et de nitrométhane ( 7 ml), Tout en refroidissant par de la glace, le composé pulvérulent P,9 l ( 845 mg, 1,14 m M) y est ajouté et le mélange est agité pendant 30 minutes, Le mélange réactionnel es>t alors déversé dans une solution aqueuse de Na HCO 3 et les-préçipttée résultants sont f Xl- trés Une couche aqueuse est séparée à partir du filtrat, lavée avec de l'acétate d'étllyle et acidif Xée avec de- l'acide chlorhydrique 2 M La c Quche,aqueuse acide est ap- pliquée à une colonne tassée de produit dit FIP-20 Les fractions éluées avec une solution aqueuse d'acétone à %Q sont combinées, évaporées sous vide pour retirer l'acétone et le résidu résultant est lyophilisé L'acide carboxylïque indiqué en titre 1120 l est ainsi obtenu Rende- ment:499 mg ( 76 %) - IR(K Br): 3350 r 1775, 16 87, 16 54 r 16 I 2,1513 cm 1 UR( Me) 227,5 CF 16600 >, 274 (E: 11400)nm. max RMN(d-D 14 SO): 3,33 (s,3 H)f 4,00-4,45 (m,4 H), ,0 ks,l H),5,06 (s, 21 {), 5,33 Cd,J= 8,5,III),5,60 (s,2 H), 6,69 (A 2 B 2 q-partie A, J= 9,2 HI), 7,17 (A 2 82 q partie Bp J=; 9,2 E), 7,54 (larges, 1 H), 7,99 (larges, 11 H), 9,15 (s,l IH), lai 4: 98,0 a-+ 1,4 (c= 1,003,Me O Hl). Analyse élémentaire (C 2 E Oi 23 9 N 5212 C H N S Calculée(%): 41,10 4,44 20,55 5,23 Trouvé(%); 41, 17 4,44 20,24 5,08 Partie E L'acide carboxylique 112 QJ obtenu cirdessus ( 400 mg, 0,71 xti) est dissous dans une solution aqueuse de Na HCO 3 (Na HCO 3: 54 mg, 0,9 x 0,71 m M; H 20: 8 mrl) La lyo- philisation de la solution résultante-donne le sel de so- 253859 3 34, dium de formule l 211. IR(K Br) 3360, 1769, 1688, 1653, 1605, 1513 cm-' UR( H 20 226 ( F 153 Q O , 270 (E: 10800)nm, mai (D 20: TMS ext) 3,9-2 (s,3 H), 4,53 (A Bq-inté, rieur de la partie AIH), 4,6,O(A Zqpçgrtie A, J= 18,1 H), 4,70 (A Bq"intérieur de la partie Be 1 H), 4 f 79 (A Bq-partie B, J= 18,1 H), 5,50 (sl H), 5,70 (s,21 f, 7,32 (A 2 82 q-parte A, J= 9,2 H), 7176 (A 2 82 q-pc-%rt e B, J=gr 2 li), 23 -1 fal D -68,311 41 (c= 1,003,ff 20) Analyse élémentaire(C 21 H 22,V 9 swi E%,lf 3 H 20) C H N s Ccilculée(%): 40,52 3 ? 198 20,26 5,15 Trouvé(%) 40, 87 4,16, 20,,07 5,06 EXEMPLE 9 Synthèse à titre de variante du-composé l 31 D) C us 1 {C ld NH l 22 2 ' Hcl (D) OCH S CHCONH 3 O 1 N N NR 1 Co CH 95 "N 1 1 NH 2 COOBH exi 12 CONH 2 l 31 , Le composé ldl ( 412 mg) préparé dans la prépa- ration 1 est dissous dans du d Uchlorométhane ( 3 ml), Dans la solution, on-ajoute le composé de formule l 22 l, qui a été préparé par réaction d'acide D-2-( 2-thiényl)-2-uréi- doacétique ( 366 mg) avec du chlorure de thionyle ( 1801 pl) dans de l'acétonitrile ( 3 ml)f de la DMF ( 3 ml) et de l'oxyde de propylène ( 2 ml) et le mélange est agité en- tre -5 C et -200 C pendant une heure, Le mélange réaction- nel est lavé successivement avec de l'eau, une solution aqueuse à 5 % de Na HCO 3 et de l'eau, séch é sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous vide Le résidu est purifié par chromatograp Bhie sur du gel de silice pour obtenir le composé désiré de formulé l 3 j, Les données physico-chimiques du produit'sont identiques à ceiles dh produit obtenu dans l'exemple 1, La présente invention N est pas limitée aux exemples de réalisation qui Viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art. 36,, OEVENDICATIONS 1 A titre de produit industriel nouveau, dé- rivé d'acide 7 -uréidoacétamlido-7 ceméthoxy-3 Cl- catrbamoyl- céphem-4-carboxylique représenté par la formude suivante OCH- Ar CHCON Ho I N -N H NCONNH I 2 NN 0 CH 2 S N * 1 COOR CH CONH 2 o Az est le groupe p hénylei hydroxyphényle ou thiényle et R est l'hydrogène, un métal léger ou un groupe de pro- tection du groupe carboxy. 2 Composé selon la revendication 1, caractéri- sé-en ce que Ar est le groupe phényle ou thiényle. 3 -Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que R est l'hydrogène, le sodium, le potassium, le groupe diphénylmnéthyle, p-,méthoxcybenzyle, acétoxymé- thyle, 1 (éthoxycarbonyioxy) étbyle ou pivaloyloxyzméthyle. 4 comnposés selon la revendication 1, carac-r térisés en ce qu'ils sont chioisis parmi les composés sui- va:nts - l'acide 7 e-l 2 ( 2-thi:ényl)-2-, iiréLdo Acétamiîdol-,7 a" méthoxy 3 ( 1 crbmymty-l-gtazl S l thiométhyl- 1-déthia l-oxa t 3-céph enm-4-carboxylique le 75 -l 12 ( 2-thiényl) -2- uréido Acétamidoj 7 ct-mé- 2538393 e 37, cléthia-1-oxi%-3-çi 5 phem -4-rcç%rboxylc-te de sodium,, le 75-l 2-( 2 tthtényl-2-,urédoccétamïdoj-7 q, méth oxy-3-(l-ccirb Amoylméthyl-IH 2 -tôtr Azol 5-yl)thiométhyl- 1-déthin-1-oxa-3-céphem r-4-ccir-Doxylete de plvaloyl Qxyméthy- le l'acide 7 ff-( 2 ph enyl,2 ,-uréiclozcétamïclo -7 ométho- xy-3 ( 1-carbamoylmétliyl--IRtétrazol--5-ryl) thométhy I-lrdé- thîa-1-oxa-3-céphem-4 cnrboxylique, et le 7 g--( 2-phényl,-2-,uréidoçcétc-mido-7 ",->méthoxy- 3 ( 1-carbamoylméthyl-llf-tétrc-zol- z,5-,zyl) tb,améthyl-l-,déthia" loxa 3-céphem-4, -carboxy Iate de sodU Me Composé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 4, caractérisé ence que let cheilne latérale en position 7 est sous forme D. 6 Procédé de production d'un composé tel qu'indiqué dans la revendication '1, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre à l'amidatlon un dérivé d'acide 75- amino-7 a-méthoxy,3-(l-carbamoylméthyl-l H-tétrazol-5-yl) thiométhyl-1-déthïa-1-oxa-3-céphem 4 " cc-rboxylïque repré- -20 senté par la formule suivante OCH 3 E 2 N O N-N Il 1 11, N 0 CH 25 N COOR CH 2 CONH 2 oi 4 R est comme eéfin dans la revendication Ir ou son déri- vé réAct:f, a Vec un Acide urô 1 doacétjque représenté par la formule suivante Ar CHCOOH. 1 q HCONE 2 3-5 o Z Ar-est comme défini dans la revendication 1, ou son déri- 38, vé réactif. 7 Procédé de préparation d'un composé tel qu'indiqué dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à substituer un dérivé d'acide 7-uréido- acétamido-7 -mthoxy-3-halométhyl-l-d 1thia-loxa 3 rcéphem- 4-carboxylique représenté par la formule suivante: OCH Ar CHCONH 3 O NH 2 CON Hl 2 N -o X/-NCH 2 Hal COOR oi Ar et R sont comme définis dans la revendication 1 et Hal est un halogène, avec le l-(carbamoyloxyméthyl)-l E-té- trazol-5-ylthiol représenté par la formule suivante 2 Q N N I 11 HS N r CH 2 CONH 2 ou son dérivé réactif, 8 Procédé de préparation d'un composé indiqué dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre à la méthoxylation un dérivé d'acide 7 -uréido- acétamido-3-( 1-carbamoylméthyl-l H-tétrazol-5-yl)tbiométhyl- l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique représenté par la formule suivante: 39 ' H 2 NCONH ot Ar et R gont comme eéfijnte dans la irevend ication 1, avec un réactif de N"t halogénagtion, un produit de balayage d'acide hi Alogénhydrique gaz-eux et du mét Mano:l successive- ment. 9 Procédé de préparation d'un sel tel qu'indi- qué dans la revendication lf caractérisé en-ce qu'il con- siste à neutraliser un dérivé d'acide 75-uréidoacétamido- 7 cu-méthoxy-3 (l-cerbamoylmétlhyl- ît-tétr Azol,5-yl) thiomé- 2 Q thyl-1 l-déthia-l-oxa-3 céphem-4-carboxylique représenté par la formule suivante OCH 3 Ar CHCONH Q I - H 2 NCONH 1 0 CH S 1 2 1 2 3 Q ot' Ar et 1 R sont convme définie dans la revendication 1, ou son dérivé réactif,avec une base. Composition antibactérîenne, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace du composé se- , Ion la revendication 1 et un support classique. 11 Procédé pour combattre les bactéries, carac- térisé en ce qu'il consiste à amener une quantité efficace du composé tel qu'indiqué dans la revendication 1 en con- tact avec les bactéries.