FR 2541679 A1 19840831 FR 8303004 A 19830224 41679 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la dithiole-1,2 one3 de formule générale Ar-A dans laquelle soit R représente un atome d'hydrogène ou de chlore, A repré- sente un atome d'oxygène ou un radical imino, alcoylimino, alcoyl- carbonylimino ou f'ormyiimîno et Ar représente un radical phényle substitué par un radical cycloalecyle dont la partie alcoyle contient 3 à 7 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramif'iée, anilino, Lormyle, semi- -carbazonométhyle, dithiolanne-lt 3 Yle= 2, dioxolanne-193 yle-2, dialcoylaminométhylènea-mzno$, trifluorométhylthio, alcoylcarbonylo- xyp ou alcoyle oubstito é pax uon radical hy&roxy, alcooyloxy, alcoyl- ossyca-;,bonyle, carbozyq aiuinoe alecylcarbonylamino, alcoyloxycarbo- i 5 -Ylmlno, iieyi tlèemn ommdoalcoyluréido, phénylsul-fonyle, cv Arbamoyle alcoyloarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, úormyle seniccarbazonométhyle, d-ithiolanne-1,3 yle-2 ou dioxclanne- 1,3 yle-2 ou bien Ax représente un radical pyridyle, quinolyle, îsoquinolyle, înd-zmylo ou qulinoxalinyle, soit R représente un atoyai d'hydroàène, A représente un atome d'om:ygne, ou un radical iicalcoylimino,al Cceyriarbonylimino ou formylimino et -A représente un radical phényle substitué par un radical aiccyle, -soit R représente un atome de chlore A représente un atome d'oxygène ou un iadica l alcoylcarbonylimfino ou formylimino, et Ar représente un radic-al phényle substitué parn un radical alcoyle, étant entendu que tous les radicaux alcoyle et portions alcoyle ci-tés Ci-dessus ou qui seront cités par la suite contiennent, sauf mention spéciale, i à 4 atomes de carbone en chaîne droite out ramifiée, ainsi que, lorsqu'ils existent, leurs sels d'addition avec les acides, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec les basez organiques Q Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle A représente un atome d'oxygène ou un radical imino ou aloylimino, R représente un atome de chlore et Ar est défini comme précédemment à l'exception de représenter un - radical phényle substitué par un radical dialcoylaminométhylène- amino ou un radical alcoyle substitué par un radical dialcoyla- minométhylèneamino, peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale: Ar -'A (II) Io dans laquelle Ar et A ont les définitions correspondantes sur la dichloro-4,5 dithiole-1,2 one 3 de formule ci S' ilo (III) 03. On opère généralement dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol, une cétone comme lac 6 toneou '-le diméthylformamide (de préférence le diméthylformamide lorsque A représente un atome d'oygène), en présence d'un léger excès par rapport à la quantité théorique d'un accepteur d'acide tel qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin comme le carbonate ou le bicarbo- nate de potassiums ou encore une base organique oomme le nitrilo- tris (propanol-2)s à une température comprise entre O et 8000, de préférence voisine de 20 C 0. La dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 peut être préparée selon la méthode décrite par o O 30 BERG, Ann Ohemo 681, 169 ( 1965). Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes connues à la portée de l'homme du métiero Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical alcoylimino et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale: (IV) R 1 X dans laquelle R 1 représente un radical alcoyle et X représente un atome d'halogène ou un rester d'ester réactif tel que mésylo- xy ou tosyloxy, sur un produit de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical imino et les autres symboles sont d'finis comme précédemment, c'est-à-dire un produit de formule générale: R O La condensation du produit de formule générale (IV) sur le produit de formule générale (V) s'effectue en général dans un * 10 solvant organique tel que l'acétonitrile en présence d'un léger excès par rapport à la quantité théorique d'un agent alcalin de condensation tel qu'un alcoolate alcalin comme le méthylate de sodium ou un hydrure alcalin tel que l'hydrure de sodium, à une température comprise entre 15 et 60 O o Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical alcoylcarbonylimino ou formylimino et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être préparés par action d'un amhydride mixte de formule générale: h 200 COCH (I 2 3 (VI) dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, sur un produit de formule générale (Y). La réaction s'effectue généralement dans un solvant orga- nique tel que la pyridine à une te mpérature comprise entre O et 20 o 0. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et les autres sym- boles sont définis comme précédemment peuvent être préparés par déchloration d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome de ohlore et les autres symboles sont définis comme précédemment, c'est-a-dire un produit de formule gnérale: Il I (VII) Cl lt L_ O La déchloration peut être effectuée par toute méthode connue de l'homme du métier pour éliminer un atome de chlore sans toucher au reste de la molécule Il est particulièrement avanta- geux d'effectuer la réaction au moyen d'au moins une mole, d'un hydrure de trialcoylétain comme l'hydrure de tributylétain à une température voisine de 20 Co Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué par un radical dithiolanne-1,3 yle-2, dioxolanne-1,3 yl-2 ou alcoyle substitué par un radical dithiolanne-1,3 yl-2 ou dioxolanne-1,3 yle-2 et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale: RY(GR 2)2 Y 5 (VIII) dans laquelle les symboles Y représentent tous deux un atome d'oxygène ou un atome de soufre, sur un produit de formule généra- le (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué par un radical formyle ou alcoyle substitué par N radical formyle, c'est-à-dire un produit de formule générale: A O R dans laquelle Q représente une liaison de valence ou un radical aleoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et les autres symboles sont définis comme précédemment. La réaction s'effectue généralement dans un solvant chloré tel que le chloroforme en présence d'une quantité cataly- tique d'acide p-tolnenesulfonique à une tempeérature comprise entre et le reflux du mélange réactionnel. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué par un radical dialcoylaminométhylèneamino ou alcoyle substitué par un radical dialeoylaminométhylèneamnino et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale: R O M#2 x 4 (x) -dans laquelle les radicaus R, R 4, R 5 et R 6 représentent des radicaux alcoyle, sur un produit de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué par un radical a no ou alcoyle substitué par un radical amino, c'est-à-dire un produit de formule générale: (xi) dans laquelle Q représente une liaison de valence ou un radical alcoyline contenanb 1 à 4 atomes de carbone en chalne droite ou 2, rmifiée et les autres symboles son déúfinis comme l: éodemmento la réaction soeffectue gon&=alement sans solvaunt ou dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol) un solvant chloré (chlorure de méthylène) ou le diméthyformamide à une température comprise entre 10 et 8000 o Selon l'invention,-les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué par un radical alcoyle substitué par un radical alcoylcarbonyle ou alcoyl- oxycarbonyle et les autres symboles sont définis comme précédem- ment peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale-: R 7 X 1 * z (x II) dans laquelle R représente un radical alcoylcarbonyle ou alcoyl- oxycarbonyle et X 1 représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué par un radical alcoyle substitué -par un radical amino, et les autres symboles sont définis comme précédemment, c'est-à-dire un produit de formule-générale: dans E 2 Q i (x IîIS dans laquelle Q' représente un radical alcoyllne contenant 1 à 4 atomes de carbone en chalne droite ou ramifiée et les autres symboles sont définis comme précédemment. La réaction s'effectue généralement dans un solvant tel que la pyridine à une température comprise entre -20 et 80 00 o Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué par un radical alcoyle substitué par un radical formamido et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être préparés par action d'un formiate d'alcoyle de formule générale: H 000 R 8 (XIV) dans laquelle R 8 représente un radical alcoyle, sur un produit de formule générale (XIII). La réaction s'effectue généralement dans un excès de formiate d'alcoyle de formule générale (XIV) à une température comprise entre O et 60 c C. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué par un radical alcoyle substitué par un radical uréido et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être préparés par action d'un isocyanate de formule générale: OU Ri (XV) Ooet R 9 (xv) dans laquelle R 9 représente un radical alcoyle, sur un produit de formule générale (XIII)o La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un solvant chlore comme le chlorure de méthylène une température comprise entre O et 600 o O Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être purifiés par les méthodes habituelles telles que cristalli- sation, chromatographie ouple cas échéant, extractions successives en milieu acide ou basique. Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle le substituant Ar est porteur d'une fonction aminée tel qu'il est défini précédemment peuvent être éventuellement transfor- més en sels d'addition avec les acides par action d'un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un ester ou un solvant chlord o le sel précipite, éventuellement après'concentra- tion de sa solution; il est séparé par filtration ou décantation. De manière analogue, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar est ponteur d'une fonction acide tel qu'il est défini précédemment peuvent 8 tre éventuellement transformées en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases organiques. Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des precéd 6 à selon l'invention décrits précédemmment, il peut tre nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions présentes dans le radical Ar afin d'éviter les réactions secondaires avant de mettre en oeuvre l'un ou l'autre des procédés Selon l'invention Le groupement protecteur pourra être ensuite conservé ou éliminé selon que le produit obtenu est ou non un produit selon l'invention Ainsi, lorsque le radical Ar est porteur d'une fonction aldéhyde, il est avantageux de protéger cette fonction par exemple sous forme de semicarbazone et d'éliminer ensuite, si on le désire, le groupement protecteur en milieu alcoolique en présence de sulfate de cuivre De même, lorsque Ar est porteur d'une fonction amino ou alcoylamino, il est nécessaire de protéger ces fonctions par exemple par un radical tert- butyloxycarbonyle, puis de libérer la fonction amino en milieu acide aqueux tel qu'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ou mieux une solution acétique de gaz chlorhydrique. Lorsque Ar représente un radical porteur d'une fonction acide, il est avantageux de protéger cette fonction par exemple sous forme d'un ester tel qu'un ester éthylique ou tert-butylique puis de libérer, si on le désire, la fonction acide par hydrolyse en milieu acide par exemple une solution aqueuse d'acide chlorhydri- que ou mieux une solution acétique de gaz chlorhydrique. On connaît déjà par les brevets allemands 1 242 324 et -T.278 701 et par le certificat d'addition ne 94485 au brevet français 1 498 374 des amino5 chloro= 4 dithiole-1,2 one-3; aucun de ces documents ne divulgue les produits selon l'invention ni ne suggère une application thérapeutique pour ce type de produits. Les nouveaux produits selon l'invention et leurs sels, lorsqu'ils existent, présentent d'intéressantes propriétés pharma- cologiques les rendant susceptibles d'application da ns le traitement de fond de la maladie rhumatismale Ils se sont montrés actifs à des concentrations voisines de 510 M-6 dans le test de la mesure de l'ac- tivation des macrophages in vitro, effectué selon la technique de J SOHMYDER et M BAGGIOLINI (J Expo Medo:148, 1449, 1978)o En outre, les produits de formule générale (I) présentent une faible toxicitéo Leur DL 50 est généralement supérieure à 900 meg/ kg par voie orale chez la souris en administration unique. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des pro- duits selon l'invention tels quels ou, lorsqu'ils existent, à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisationo comme sels pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, théophilline-acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène- bie-p-oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces compo- sês Comme sels pharmaceutiquement acceptables, on peut encore citer les sels avec les métaux alcalins tels que le sodium, le potassium ou le lithiumi avec les métaux alcalinoterreux tels que les sels de calcium et de magnésium, et les sels d'addition avec les bases organiques tels, que les sels d'éthanolamine et de lysines. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratiqueo EXIPLE l A une suspension de 3,74 g de dichloro-4,5 dithiole-1, 2 one-3 et de 292 g de bicarbonate-de potassium dans 30 cm 3 de méthanol, on ajoute 2,92 g de cyclopropyl-4 aniline Après 20 herixes d'agitation à une température voisine de 200 C, on coule 60 cm d'eau distillée dans le mélange réactionnel; le pmoduit insoluble est séparé par filtration et lavé 3 fois par 30 Cm 3 au total d'eau distilléeo Par recristallisation du produit ainsi ob-$en dans 75 cm 3 d 9 ao 6 éate d'éthyle, on obtient 3,8 a de ciloro- 4 (cyclopropyl-4 phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 154 '0 o EXOL 2 - A une suspension de 7 g de dichloro-495 dithiole-1,2 one-3 Ct de 3,7 g de bicarbonate de potassium dans 80 cm de mêthaeol on ajoute 5,5 g de cyclobutyl-4 aniline Après 20 heuÉes d'agitation à une température voisine de 20 * 0,on coule 80 cm 3 d'eau distillé dans le mélange réactionnel l'émulsion obtenue est extraite 2 fois par 160 cm 5 au total de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtr, ées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) 4000 le produit obtenu est ensuite dissous dans 50 cm 3-de chlorure de méthylène et la solution obtenue est versée sur 300 g de gel d'alumine contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre O On élue d'abord par 300 cm 3 de chlorure de méthylène; l'éluat correspondant est éliminéo On élue ensuite par 500 om 3 de chlorure de méthylène; l'éluat correspondant est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 40 O Par recristallisa- tion du résidu ainsi obtenu dans 18 cm 3 d'acétonitrile, on ob- tient 3,6 g de chloro-4 (cyclobutyl-4 phényl amino)-5 dithiole- 1,2 one-3 fondant à 100 0. La cyclobutyl-4 aniline peut être préparée par hydro- génolyse de 14 g (hydroxy-1 cyclobutyl)-4 aniline en solution -dans 70 cm 3 d'éthanol en préseioe de 4,3 g de palladium à 10 % sur noir de carbone sous une pression de 310 k Pa à une tempéra- ture voisine de 200 pendant 20 heureso Après filtration du cat- lyseur, le mélange réactionnel est ooncentré à seo sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 40 O; le produit obtenu est ensuite dissous dans 20 cm 3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est -7 ersée sur 300 g de gel d'alumine contenus dans une oolonne de 3,4 cm de diamètre On élue par 200 em 3 d'un mélange Chlorure de méthylène et de oyclohexane ( 70/30 en volumes); l'éluat corres- pondant est éliminé On élue ensuite par 500 cm 3 du m 9 me mélange; l'éluat correspondant est concentré à sec sous prssion réduite ( 2,7 k Pa) à 40 O C On obtient 5,5 g de cyclobutyl-4 aniline sous forme d'huile brunel(Rf = 0,5, chromatographie sur couche mince de gel d'alumine 9 solvant:chlorure de méthylène/cyclohexane ( 70/50 en volumes)l 0. L'(hydroxy-1 oyclobutyl)-4 aniline peut être préparée de la façon suivante: 31,6 g de bromo= 4 NN-bis (triméthylsilyl) aniline dissous dans 100 o cm 3 d'éther éthylique sont traités pen- dant 24 heures à une température voisine de 20 O par 62 om 3 d'une solution 1,6 M de butyllithium dans lhseane Ala solution obtenue, on ajoute à -10 O une solution de 7 g de oyclobutanone dans 70 cm 3 d'éther éthylique, puis on agite 2 heures à une témpérature voisi- ne de 20 C Le mélange réactionnel est ensuite hydrolysé par 210 cm 3 d'une solution aqueuse à 10 % de chloraure d'ammonium La phase organique est extraite par 100 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N; la phase aqueuse est lavée 2 fois par cm 3 au total d'éther éthylique puis alcalinisée à p H 8 par addition de soude aqueuse 4 N L'émulsion obtenue est extraite par 100 cm 3 d'éther éthylique; la phase organique est lavée 2 fois par 200 cm 3 au total d O eau distillée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite( 2,7 k Pa) à O On obtient 14 g d' (hydroxy-1 cyclobutyl)-4 aniline sous forme d'huile bruneo E Rf = 0,36; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: chlorure de méthylène/méthanol( 95/5 en volumes)l. EXML En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1 mais à partir de 11,2 g de dichloro-45 dithiole-1,2 one-3 et de 1056 g de cyclopentyl-4 aniline, on obtient,après recristalli- sation dans l'éthanol,14,8 g de chloro-4 (cyclopentyl-4 phénylamino) -5 dithiole 1,2 one-3 fondant à 119 " 00 La cyclopentyl-4 aniline peut être préparée selon P-V HAI, N.P BUU-OI et N D XUONG JO Org 0:ohem M,39 ( 1958). EXEPL 4 _- En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 mais à partir de 5,6 g de diohloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et de 4,9 g de cyclopentyl-3 aniline, on obtient 928 g de produit brut huileux Ce produi; est dissous dans 50 cm 3 de chlorure de méthylè- ne et la solution obtenue est versée sur 200 g de gel de silice conte- nus dans une colonne de 3,8 cm de diamètre On élue d'abord par 600 cm 3 de chlorure e mathylène et l'éluat correspondant est éliminé O 0 N élue ensuite avec 1800 cm 3 de chlorure de méthylène et l'éluat o.rrespondant est concentré à seo sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 3 O 4050 Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans un mélange d'acétate d'êthyle et d'oxyde d'isopropyle ( 1/2 en volumes), on obtient 4 g de chloro-4 (cyclopentyl-3 phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 740- 12 - La cyclopentyl-3 aniline peut être préparée de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 pour la préparation de la cyclobutyl-4 aniline. A partir de 34 g de bromo-3 N,N-bis (triméthylsilyl) aniline et de 9,1 g de cyclopentanone, on obtient 5 g de cyclopen- tyl-3 aniline sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans la synthèse décrite précédemment. EXEMPLE 5- En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 9,4 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et de 8,8 g de cyclohexyl-4 aniline, on obtient après recris- tallisation dans l'acétonitrile 11 g de chloro-4 (cyclohexyl-4 phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 16000 o EXEMPLE 6 - En opérant de manière analogue à celle déorite à l'exemple 1, mais à partir de 7,4 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et de 775 g de cycloheptyl-4 aniline, on obtient après recristallisation dans l'acétonitrile 7,4 g de chloro-4 (cycloheptyl-4 phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 160 0. La cycloheptyl-4 aniline peut être préparée de manière analogue à-celle décrite à l'exemple 2 pour la préparation de la cyclobutyl-4 aniline A partir de 22,2 g de bromo-4,N-Nbis(trimé- thylsilyl) aniline et de 7,9 g de cycloheptanone, on obtient 9,7 g de cycloheptyl-4 aniline sous forme d'huile brune utilisée telle quelle dans la synthèse décrite précédemmento EXEMPLE 7 - A une suspension de 15,6 g de ohloro-4 (cyclopentyl-4 phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3,préparée comme à l'exemple 5,dans cm 3 d'acétonitriole, on ajoute 41 g de méthylate de sodium puis on agite la suspension obtenue pendant 1 heure à une températu- re voisine de 20 O On ajoute ensuite 12,1 g d'iodure de méthyle et agite pendant 20 heures à une température voisine de 20 '0 o Le mélange réactionnel est ensuite versé lentement dans 2000 em 3 d'eau distillée puis extrait 1 fois par 500 em 3 puis 2 fois par 500 em 3 au total d'éther -éthylique, Les phases organiques sont réunies et séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k-Pa) à 6000 Le résidu huileux obtenu est dissous dans 30 cm 3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est versée'sur 330 g de Sel de silice contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamèàtre, On élue d'abord par 500 om 3 de chlorure de méthylène; l'élust correspondant est éliminé On élue ensuite 'Dam 700 om 3 deé chlorure de méthylène; 1 'éluat correspon- dant; est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 kc Pa) à 4000. Après reoristallisation du produit obtenu dans 50 em 3 de cyclohe- zanne, on obtient 4, 9 9 de chloro-4 (N-=méthyl cyclopentyl-4 phényl-' amino)-5 dithîole-1,2 one-3 fondant à 73 'C'e EXEMPLE 8- En opérant de manière analoffl à celle décrite à l'exemple mais à pa-rtir de 9,4 g de dichloro-4,5 dithiole-z-1 P 2-one-3 et de ,3 g dl(amlino-4 '-Ihényl)-2 dithiola$Ène-1,3, on obt Kent, a'près récris- talli-Sation -dan-,s un mlnede diméthylformamide et, d'eaàu( 9 O/10 en volu- mes), 10,1 g de chloro-4 l(cdithiolanne 1,3 YI-2)-4 phén Ylaminol-5 dîthiole-1,2 one-3 fondant à 198 '0 ILQ(amino-4 phényl)-2 dithiolanne-ID 3 peut être obtenu- de la manière suivantbe A une suspension de 22,7 g de (nitro-4 P'hényl)-2 dîthio-r 1 =ne-,3 et de 42 g de fer en pondres dans 250 cm 3 d'éthanol à 20 %, dîeau, ô>n ajoute, en a Sitant à 60100 5 om 3 d'acide chlorhydrique_ concentré (d = l,i 9 i Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendants 30 minutes le mélange réactionnel est ensuite filtré à- chaud et le filtrat estb concentré à sec sous pression réduite ( 2, Ik Pa) à 500 Ve le résidu obtenu est dissous deans 250 cm 3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est lavée par 100 cm 3 d'une solvtion aqueuse de soude 0,3 N puis 2 fois par 100 cm 3 ai. total d'eau distillée; elle est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 80 O On obtient ainsi 18 g d'(amino-4 phényl)-2 dithiolanne-1,3 fondant à 69 co'- Le (nitro-4 phényl)-2 dithiolanne-1,3 peut être préparé en chauffant à reflux une suspension de 75,5 g de nitro-4 benzaldéhy- de dans 500 cm 3 de méthylcyclohexane contenant 65,8 g d'éthanedithiole- 1,2 et 5 cm 3 d'éthérate de trifluorurse de bore pendant 3,5 heures tdut en éliminant l'eau formée par distillation azéotropique La solution obtenue est ensuite refroidie à une température voisine de 2000 et le produit-insoluble est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 100 cm 3 de méthylcyclohexane au totel puis dissous dans 500 cm 3 de -chlorure de méthylène La solution obteune est lavée-':2 fois par 500 cm 3 au total de solution aqueuse de soude 1 N, puis 3 fois par 600 cm 3 au total d'eau distillée, elle est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 80 o 0. On obtient ainsi 112 g de (nitro-4 phényl)-2 dithiolanne-1,3 fondant à 78 C 0. En opérant de manière analogue à celle décrite à lxesemple 1, mais à partir de 66,1 g de dichloro 49,5 dithiole-1,2 one-3 et de 69,2 g de semicarbazone d'amino= 4 benzaldéhyde, on obtient,après _ecristallisation dans le méthanol,5591 g de chloro-4 (semicarbazono- méthyl-4 phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 19350. La semicarbazone de l'amino-4 benzaldényde peut être prépa- réa par hydrogenation catalytique de 104 g de semicarbazone de nitro- 4 benzaldéhyde dans 1 'éthanol en présence de palladium à 3 % sur noir de carbone à une température voisine de 25 0-sous une pression voisine de 100 k Pa pendant 2 heures Après séparation du catalyseur par fil- -tration, le mélange réaotionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 60 O o Le résidu ainsi obtenu est lavé par 100 cm 3 d'éthanol; après séchage sous pression réduite ( 2,7 k Pa), on obtient 69,3 g de'semicarbazone d'amino-4 benzaldéhyde fondant à 124 0. EXEMPLE 10 - On opère comme à l'exemple 9 puis on libère la fonction aldéhyde de son groupement protecteur de la façon suivante: Une solution de 36,4 g de chloro-4 (semicarbazonométhyl- 4 phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 et de 138,2 g de sulfate de cuivre pentahydraté dans un mélange de 1850 cm 3 de méthanol, de 1850 cm 3 de tétrahydrofurane et de 3700 cm 3 d'eau distillée est chauffée au reflux pendant 5 heureso La suspension obtenue est versée dans 5000 cm 3 d'acétate d'éthyle et la phase aqueuse est décantée; la phase organique est lavée par 3000 cm 3 d'eau distil- lée au total, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 500 Co On ob- tient ainsi 22,8 g de résidu qui est ensuite absorbé sur 100 g de gel de silice; le mélange obtenu est déposé sur 600 g de gel de silice contenus dans une colonne de 5,5 cm de diamètre On élue d'abord par 6000 cm 3 de chlorure de méthylène et l'éluat correspondant est éliminé; on élue ensuite par 7000 ' cm 3 de chlo- rure de méthylène et l'éluat correspondant est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 40 O Par recristallisation du résidu obtenu dans l'acétonitrile, on obtient 6,5 g de chloro-4 (formyl-4phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 218 * O avec décomposition. EXP 2 I 1 i 1 - Une suspension de 5,7 g de chloro-4 (formyl-4 phényl- amino)-5 dithiole-l,2 one-3 dans 600 cm 3 de chloroforme contenant 0,2 g d'acide paratoluène sulfonique et 1 43 g d'éthylène glycol est chauffée au reflux pendant 3 heures, 1 leéa 6 formée étant élîmi- née par distillation azéotropique Après refroidissement à une température voiine de 2 000 e,le mélange réactionnel est lavé par 100 cm 3 d'eau distillée puis la phase organique est séchée sur sulfate de magsium, filtrée et concentrée 'à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 400 o Après recristallisation du résidu obte- nu dans le méthanol, on obtient 2,8 g de chloro-4 l(dioxolanne- 1,3 yl-2)-4 phényl 4 minol-5-dithiole-1,2 one-3 fond Gnt à 16800. EXEM'PLE 12- En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à Partir de 4,88 g de 6 ichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et de 4,8 g d'amino-4 diphénylamine, on obtient, après recristalli- sation -dans l'acétonitrile, 4,9 g de chloro-'4 (Phén Ylaniino-4 ph'eny- -lamino)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 186 00. L 'amino-4 diphénylamnine peut être préparée par hydrogéna- tion catalytique de 6,8 g de nitro-4 dliphénylamine dans l'éthanol en présence de 0,3 g de palladiu m à 10 % sur noir de carbone à une température voisine de 2500 sous une pression voisine de 100 k Pa pendant 1 heure Après séparation du catalyseur par filtration, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 5000 On obtient ainsi 5,8 g d'amino-4 diphényleaine sous forme d'huile violacée lBf = 0,50, chiomatographie sur cou- che mince de gel de silice; éluant: chlorure de méthylène/a:céta- te d'éthyle ( 90/10 en volumes). EXKMLE 13 - En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 30 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et de 21 g dtamino-4 styrène, on obtient, après rècristallisation dans l'acétonitri 1 e% 6,4-g de chloro-4 (vîn YI-4 phénylamino)-5 dithiole-lp 2 one-3 fondant à 185 '00 L' amino-4 styrène peut être préparé par la méthode décrite par A M SMUI et N A BAE BA Chem Abotr O, P 3383 h. EXE Ii E 14 En opérant comme à l'esomple 13 mais en remplaçant l'ami'- no-4 styrène par-la (propène-? Yl)-4 aniline, on obtient, après recris- tallisation dans l'oxyde d'isopropyle, la chloro-4 l(propène-2 yl)-4 phénylamninol-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 1 29100 EXEM'PLE 15- En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, mais à partir de 65 g de diohloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et de 57,6 g d'(hydroxy1 méthyl-1 éthyl)-4 aniline, on obtient 117 g de Produit 'brut sous forme d'huile rouge Ce produit est dissous dans 25416 ? 9 250 em 3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est ver- sée sur 2500 g de gel de silice contenus dans une colonne de 9 cm de diaa Wetre On élue d'a bord par '16 litres de chlorurxe de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 85/15 en volumes); les éluats correspondants sont éliminés, On élue ensuite par 5 litres d'un mélange de chloru- re de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 70/30 en volumes); l'élua t correspondant est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à4000 On obtient gaprès recristallisation dans Ilacétonitrile, ,1 g de O hloro- 4 E(h Ydrozr Y-1-métb Yl-1 6th Yl)-4 phénylaminol-5 dithîolé-1,2 one-3 fondant à 162 '10. YI(hydro,-1 méthyl-î éthyl)-4 aniline peut être prépa- rée en ajoutant une solution de 54 g d'amino-= 4 acétophénone dans 1000 em 3 de tétrahydrofuzanne à 1000 cm 3 d'une solution 1,2 M d'iodure do méthyl magnésium dans le tétrahydroi'ureanne maintenue à une température voisine de 51 C O la suspension obtenue est agitée ensuite, une nuit à une température voisine de 2010, puis elle est v 7 exsée dans 5000 cm 3 de solution aqueuse saturée de eblorure_ wmmoiumLa phase organiqae est séparée par décantation, la phase aqaueuse est extraite 3 fois p-ar 3000 cm 3 au total d'éther éthylique Lis phases organiques sont réunies et séchées sur sulia- te de magnésium, filt-rées puis concentrées à sec sou's pression réduite ( 2,7 k Pa) à 4 000 Bun obtient ainsi 57,6 g d'(hydrmoxy-1 méthyl-1 éthyl) -4 anilinz sous forme d'huile bruine lR?ú = 0,37; chromatographie sur couche, mince de gel de silice; éluant chloru-' me de méthylène/ac étate d'étbhyle ( 50/50 en volumes). ILKIM'Ml 16 Eln opérant deune manière analogue à celle décrite à 10 exem- ple '1, mais à partir de: 13 p 1 g de dichlowo-4,5 dithiole-1,2 one-3 et de 9,6 g d'alcool amino-4 bens Yliquer on obtienta près recrie- tallisation, dans l'adètcnitrile, 4,5 g de chloro- 4 (h Ydro O métbyvl-4 Phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 168 00 EXDIMPE 17- à une suspension de 6 g de bicarbonate de potassium et de 10,1 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 dans 75 cm 3 de métha- nolon ajoute 8,2 g di(amino-4 phényl)-2 éthanoli On agite ensui- te le'-mélange réactionnel à une température voisine-de 2000 pen- dant 20 heures puis on ajoute 75 cm 3 V'eau distillée L'émulsion obtenue est extraite Par 75 cm 3 -de chlorure de méthylène et la phase organique est ensuite lavée par 20 cm 3 d'eau distillée, sé- chée sur sulfate de rnagnési-um,fîltwée puis concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 40 o O, Après recristallisation du produit ainsi obtenu dans un rn 6 laage d'acétate d'éthyle et d'oxy- de d'isopropyle ( 50/50 en'volumes-), on obtient 5,3 g de chloro-4 l(hydroxy-2 éthyl)-4 phénylaminog I-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 99-> 0. _L'(amino-4 phényl)-2 éthanol peut être préparé par hyd Iro génation catalytique de 10 g de (nitrco-4 phényl)-2 éthanol dans W 300 em 3 d'éthanol en présence de 0,9 g de palladium à 3 % sur noir de carbone sous une pression voisine da 100 k Pa pendant 14 heures à une température voisine de 201 G kaprès séparation du catalyseur par filtration, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 40 G On obtien% ainsi 8,2 g dl (ami-no-; 4 phényl)-2 éthanol fondant à i 0910. EXEIPLE 18- En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exeuii- ple 2, mais à partir de 10 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et de 11, 55 g deé trifluorométh Ylthio -3 aniline, on obtient, après recristallisation dans un mélange d'oxyde d Uisopzoprle et d'acéta- te d'éthyle ( 60/40 en volumes), 3,6 g de chlor-ïo-'4 (trifiu-omometbyl thio-3 phén Ylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 16000. En opérant de manière-analogue à celle décrite à l'exem - * ple 2,mais à partir de 7,5 g de -dichloro-4,5 dithiole-1,2 'one-3 et de 10,9 g d'(amino-_ 4 benzyl) phény 1 sulfone, on obtient,apxès re- cristallisation dans l'acétonitrile, 2,2 g de chloro-4 E(phén Yl- s Ulfonylméthyl-4)phénylaminnol-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 18610. L'(amino-4 benzyl) phényl sulfone peut être préparée selon la méthode décrite par W R, WÀLDRON et E E REID J Amn. Chem Soc 4 2399 ( 1923). EMMPLE 20 - En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exem - pie I mais à partir de 18,7 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et de 22, 8 g d'(amino-4 phén Yl)-3 butyxate d'éthyle, on obtient 31,1 g de l(Oliloro-4 oxo-3 dithiole-1,2 yl-5)amino-4 phényll-3 butyrate d'éthyle'fondant à 98110. L#(amino-4 phén Yl)-3 butyrate d'éthyle peut être prépa- .r par hydrogénation catalytique de 95,8 9 de (niii'ro-4 phényl)-3 butène2-oate d'éthyle dans'3200 cm 3 d'éthanol en présence de 3,T Eg de palladium à 10 % sur noier de carbone, sous une piression voisine de 100 k Paq i une températu re voisine de 2500 pendant 45 minutes. Après séparation du catalyseur par filtiation, le mélange réaction- nel est concent Z 6 esec Bons pression réduite ( 2,7 kc Pa) à 5000; on obtient ainsi 83,4 a d '(amino -4 Phén Yl) -3 butyrate d'1 thyle sous forme d'huiîle brune lRf 0, 47-9 chromnatographie sur couche mince de gel de silice 6 liiant chlontre de méthylène/acétate d'éthyl'e 90/10 en volumesl O lea (nit:ro-4 phényl)-3 butène-2-oate d'éthrle peut ftr préparé en ajoutant goutte à goutte 134,4 g de di 6thylpho 9 sphonoae 6- t.ate d'éthyle en solution'dans 200 em 3 de diféthoxy 1,2 éthaîje à une suspension de 14,4 g d'hydrure de sodium dans 300 OM 3 solution de 99 g de nitro-4 acetophénone dans 500 cim 3 4 e dîmétho- x=î- 11,2 éthane, puis agite 3 heures à 'une températymevoitiue -de 2010, 25416 ? 9 Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 3000 cm 3 d'eau distillée et extrait 3 fois par 1500 cm 3 au total de chlorure de méthylène; les phases organiques sont réunies et lavées par 500 cm 3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 40 '0 Le résidu obtenu est dissous dans 100 cm 3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est versée sur 1500 g de gel de silice contenus dans une'colonne de 7,5 cm de diamètreo On élue d'abord par 3400 cm 3 de chlorure de méthylène et l'éluat correspondant est éliminé; on élue ensuite par 5000 cm 3 de chlorure de méthylè- ne et l'éluat correspondant est concentré à sec sous pression réduite ( 2, 7 P a) à 40 O On obtient ainsi 95,8 g de (nitro-4 phényl)-3 butène-2 oate d'éthyle sous forme d'une huile brune lspectre IR (Max en cm-1): 1720 et 1130 (co O 02 H 5), 1525 et 1345 '-(-N 02 aromatique), 1635 (double liaison conjuguée)l. EXEMPLE 21 i On opère comme à l'exemple 20 puis on libère la fonction acide de son groupement protecteur de la façon suivante: Une solution de 20,5 g de l(chloro-4 o O xo-3 dithiole-1,2 yl-5) amino-4 phényll-3 butyrate d'éthyle dans 360 'cm 3 d'acide acétique contenant 57,5 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide sulfu- rique 18 N e st chauffée au reflux pendant 30 minutes O Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 20 O C et - versé dans 1200 cm 3 d'eau distillée Le produit insoluble est sé- paré par filtration et séché à l'air à une température voisine de O Après recristallisation dans l'éthanol,on obtient 10,1 g d'acide l(chloro4 oxo-3 dithiole-1,2 yl-5) amino-4 phényll-3 butyrique fondant à 210 0. 25416 ? 9 ' EXEMPLE 22- En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 6,7 g de diohloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et de 6,5 g d'(amino-4 phényl)-3 méthoxy-1 butane; on obtient, pè recristallisation dans le cyclohexane, 7,5 g de ohloro-4 E (méthoxy? butyl-3)-4 phénylamninol-,5 dithiole-1 2 one-3 fonda-nt à.9500 L,'(amino-4 ph 6 nyl)-3 méthoxy-1 butane peut être prép Damé de la manière suivante: on agite une suspension de 17,3 g de méthoxy-1 (trit Ylamiino'= 4 phényl)-3 butane dans 350 em 3 de méthanol contenant 5,'3 em 3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19) à une température voisine de 2000 pendant 20 heures 1 Le mélange réaction- nel est ensuite vrerse dans 1500 em 3 d'eau distillée et le-mélange obtenu-est acidifié à p H 2 par addition d'acide chlorhydrique aque'ux 4 Nl, puis est ertzait 3 fois Par 750 cm 3 au total d'éther éthylique La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à p H _ 9 par addition de soude aquèuse 4 l Sb puis Oztr ite 2 Lois Par 400 O om 3 aur total d Oéther, éthyliques Les phasesorganiques sont W 4 unies, sécihdes sux sulfate de magnésium, fil trées et concetrées à sec sous pression réduite ( 2,7 1 h Pa) à; 40 o O On obtient ainsi 6,6 g dl (amino-4 'phényl-)-5 nét IÉo 2 y1 butane sous forme d'huile orangée lRf O,5 r; chromatographie sur couche mince, de gel de silice; éluent chlorure de'méthylène/acétate d' ét 4 yle ( 90/10 en volu= le p 4thozry-' (t Yrîtylamino-4 Phén X)-3butane peut être prépa ré en ajoutant 1,8 xe dîhydr'ure de sodium à 'une solution de 27,7 g de (trîtylami Lno-Z 4 phényl)-3 butanol et' de 11,4 g d'iodure -de méthyle dlanus 40 om 3 de diméthosy'-1,2 éthane-à une tempéraure voisine de 200 C -Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heu- res à 'une température voisine de D puis est concentr 4 à sec sous 'une pression voisine de 100 k Pa à 'une température de 100100 Le solide, obtenu est lavé 4 fois par 400 cm 3 au'total d'eau distillée, séché à l'air à une température voisine de 20 O puis recristallisé dans un mélange d'oxyde d'isopropyle et d'acétate d'éthyle ( 75/25 en volumes) On obtient ainsi 17,3 g de méthoxy- 1 (tritylamino-4 phényl)-3 butane úondant-à 14100 C. Le (tritylamino-4 phényl) 3 butanol peut être préparé de la manière suivante: on ajoute goutte à goutte une solution de 35,2 g de (tritylamino-4 phényl)-3 butyrate d'éthyle dans cm 3 de tétrahydrofuranne à une suspension de 5,1 g de borohy- drure de potassium et de 4 g de chlorure de lithium dans 80 cm 3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20 O Le mélan- ge réactionnel est ensuite agité au reflux pendanut 6 heures, puis refroidi à une température voisine de 10 O o 'on ajoute alors 70 cm 3 d'eau distillée, puis acififie à un p H voisin de 5 par addition de 10 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19) et enfin alcalinise par addition de 15 cm 3 de soude aqueuse 3,3 N O La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnesium puis concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 40 C 0. Après lavage du résidu par 120 cm 3 d'éther de pétrole et séchage -sous pression réduite ( 2,7 k Pa), on obtient 27,7 g de (tritylazi- no-4 phényl)-'5 butanol fondant à 114 O o Le (tritylamino-4 phényl)-3 butyrate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: on ajoute goutte à goutte une solutiôn de 10,1 g de triéthylamine dans 20 em 3 de diméthyformami- de à une solution de 20,7 g d'(amino-4 phényl)-3 butyrate dtéthy- le et de 28,8 g de chlorure de triphénylméthyle dans 80 cm 3 de diméthylformamide à une température voisine de 30 e O o Le mélange - réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20 C, puis versé dans 1000 em 3 d'eau distillée; l'émulsion obtenue est extraite par 350 cm 3 'de chloroforme,la phase orga- nique est lavée par 50 cm 3 d'eau distillée, séchée sur sulfate' de magnesium, filtrée et concentr 6 esous pression réduite ( 0,7 k Pa) à 600 o Après lavage du résidu par 60 cm 3 de méthanol et séchage, on obtient 35,2 g de (tritylamino-4 phényl)-3-butyrate d'éthyle fondant à 130 00. *I EXEMPLE 23- En opérant de manière analogue à celle décrite à Ilexem- ple 17, mais à Part;ir de 1299 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et de 15,3 g d'amino-4 benzylcarbamate de tert-butyle, on obtient 25,3 g de l(chloro-4 oxo-3 dithiole-1,2 Yl-5 amninol-4 benzylcarba- mate de tertbutyle fondant à 801 O, Pour libérer la fonction amnine de son groupement protec- teur, on opère de la manière suivante: on verse goutte à 'goutte en 30 minutes 250 em 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. 2 Nl dans l'acide-acétique sur le E(chloro- 4 oxo-3 dithiole-1,2 yl- ) amino-4 l benzylcarbamate de tert-butyle obtenu précédemment la suspension obtenue est agitée pendant 6 heures à une température voisine de 2010 puis le produit insoluble est séï)aré par filtration, lavé 3 fois Par 120 C i 3 au total d'éther isopropylique puis séché sous pression réduite ( 27 k P a)0 Après recristalli'sation dans l'eau, on obtient 5,4 g de chlorhydrate d'(aminométhyl-4 phénylami- no)-5 chloro-4 dithiole-1,2 one-3 fondant à 29100. L'amîno-4 benzylcarba-mate de tert-butyle peut être prépa;ré par hydrogénation catalytique de 18,1 g de (nitro-4 ben- zyl)carbamate de tert-butyle dans 650 cm 3 d'éthanol en présence çde 0,75 g de palladium à Â 0 % sur noir de carbone, sous une pression voisine de 105 k Pa, à une température voisine de 25 O pendant 45 minutes Apr'ès sépawation du catalyseur par filtration, le mélange *éactionnel esi concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 ik Pa) à. 4000, On obtient ainsi 15,4 g d'amino-4 benzylcarbamate de tert-l bu.tyle fondant à 77 '0. Le (n tro'-4 b MZ Yl) carbamate de tert-butyle'peut être préparé en additionnanît en 30 minutes 1492 g de ditertiobutyldlicar- bonate en solution dans 55 c M 3 d'acétate Mléthyle à une suspension de 12,3 g de chlorhydrate de nitro-4 benzylamine dans 65 'cm 3 d'acé- tate V éthyle contenant 6,6 g de triéth-lamine -Le milieu réaction- nel est agité 16 heures à une température voisine de 2000, puis est versé dans 100 cm 3 d'eau distillée; la phase organique eset décantée, la 4 éêe 3 fois par 150 OM 3 au total d'eau distill 6 é,- séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 4 00 'i On obtient ainsi 15,7 g de (nitro-4 benzyl) carbamà;te de tert-butyle fondant à 11000. EXEMPLE 24 - En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de 104,5 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et de 132,2 g d'(amino-4 phényl)-2 A thyicarbamate de tert- * butyle, on obtient 150,6 g de l(chloro -4 oxo-3 dithiole-1,2 yl-5) * amino-4 phénylj-2 éethylcarbamate de tert-butyle fondant' à 14710. Pour libérer la fonction amine de son groupement pro- tecteur, on opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 23, mais à partir de 38,6 g de l(chloro-4 oxo-3 dithiole-1,2 yl-5) amino-4 phénylj-2 éthylcarbamate de tert-butyle On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éthanol ( 50/50 en volumes), 23 g de chlorhydlrate d'l(amino-2 6thyl)-4 ph Onylaminol-5 chloro-4 dithio le-1,2 ozue-3 fondant à J 04 0- * LI(amino-4 Phényl)-2 -éthlc larbamate de tert-butyle peut être obtenu eii additionnant en i heure une solution de 122 g d'anhydirïde de l'acide tert-butoxycarboxylique a ans 920 cm 3 d'acéel- tate d'éthyle à une solution de 76 p" 1 g d'(amino=-2 étla Yl) -4 anîli- ne dans 200 em 3 'd'acétàte d'éthyle Le mélange réactionnel est agité ensuite pendant 3 heures à une tempéreature voisine de 2 000, puis concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 4000 On obtient ainsi 118 g d'(amîno-4 Plién Yl)-2 éthylcarbama te de tert- butyle fondant à 7100. L'(amino'-2 éth Yl)-4 aniline peut 8 treotnedlamiè re suivante: on ajoute goutte à goutte une solution de'200 g de- chlorure d'alumium dans 2000 cm 3 de tétzrahyd-roi'uranne à une suspen- sion de 57 g d'Ihydrure de lithium et d'aluminiuns dans 1500 cm 3 de tétrahydrofuxanne à une température voisine de 1500 On ajoute en- suite goutt e 'a goutte et à une température voisine de 2 000, une solution de 99 g d'(amino-4 phényl)acétonitbrile dans 500 cm 3 de tétrahydrofuranne Le mélange réactionnel est agité à 2010 envizon 25416 i 9 pendant 20 heures, puis refroidi à une température voisine de 500- On ajoute alors goutte à goutte et successivement 128 cm 3 d'eau distillée, 98 Om 3 d'une solution aqueuse de soude 6 IN, 450 em 3 d'eaudistillée et enfin 340 cm 3 d'une solution aqueuse de soude' 10 N O Le précipité formé est séparé par filtration; le filtrat est séché sur du sulfate de sodium puis concentré à sec sous pression-réduaite ( 2,7 kc Pa) à 500 C Par distillation du résidu sotsi pression réduite, on obtient 83, 3 g d'(amino-2 éthyl)-4 animie sous for-me dîhuaile incolore bouillant à 138 1420 sous 0,47 kc Pa. LI(amino-4 phényl)acétonitrile peut être préparé par hydrogénation catalytique de 121,6 g de (nitro-4 phényl)aoétoni- trile dans 2000 cm 3 d'éthanol en prcésence de 7,5 g de palladium à 5 %o sur noir de c'arbone sous une pression voisine de 100 kpa à une température voisine de 3000 Pendent 1 heure kprès séparation du catalyseur par, filtration, le -mélange réactiounel est cojacen- tr 6 à sec sous pression r'dui-te ( 2,7 kra) à'4000, on obtient 9 qu 9 g d'(&ànîno-4-phgnyl) 1 acétonitrile fondant à 42001 Ai une solution de 59,4 g de l(ohloro='4 oxo-3 dithiole- 1,2 Yl'-5)amino-'4 phéii 3 ll-2 'éthylcarbamate de tert-butyle, prépa- ré 6 comme -à l'exemple 214 dans 475 em 3 de tétrahydrofixanne à 7 une temétrovoisine de 15 'C, on ajoute goutte à goutte 49 g i 12 hyd rure de tribut-ylétain O Le mélane Réactionnel est ensuite agité pendan 20 heur es à une température voisine de 2000 puis est versé dans 1500 cz 3 d'eau distillée O On ajoute alors 200 Om 3 de chlorure de méthylène et décante la phase dquieuse Celle-ci est extraite de nouveau par 200 cm 53 de chloru e de méthylène; les phases organiques sont z 4 uuies, lavées pamr 200 cm 3 d'eau distil- lée, Séché-es sur sulfate'de magnésium filtrées et concentrées à sec sous preésion réduite ( 2,7 k Pa) à 5000 w, Le résidu est dissous dans 100 cm 3 de chibrure de méthylène et la solution obtenue est versée sur 1500 g de gel de silice contenus dans une colonne de 7,5 cm de diamètre O On élue d'abord par 10 litres d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 93/7 en volumes) puis par 10 litres d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 88/12 en volumes); les éluats correspondant sont éliminéso On élue ensuite par 11 litres d'un mélange de chlozure de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 85/15 en volumes) et l'éluat correspondant est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 40 O Co On obtient 29,3 g -10 d'l(oxo-3 dithiole-1,2 yl-5) amino-4 phényll-2 éthylcarbamate de tert-butyle sous forme d'huile brune lRf = 0,28; chromatogra- phie sur couche mince de gel de silice; 6 luant: chlorure de méthylène/acétate d'éthyle ( 80/20 en volumes)lo Pour libérer l'amine de son groupement protecteur on - opère d'une manière analogne à oelle décrite à l'exemple 23, mais à partir de 12 g d'loxo-3 dithiole 1,2 yl-5) amino-4 phényll-2 éthyl oarbamate de tert-butyleo On obtient ainsi, après reoristal- lisation dans l'éthanol, 2,5 g de chlozhydrate d'l(amino-2 éthyl)-4 phénylaminol-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 228 O o EXEMPLE 26 En opérant d'une manière analogae à celle décrite à l'exemple 17 mais,à partir de 96 D 5 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et de 137 g d KE(amino-4 phényl)2 o 2 propyll carbamate de ter- butyle, on obtient 206 g de l(chloro-4 oxon 3 dithiole-1,2 yl-5)' amino-4 phényll-2 propylcarbamate de tert=butyle lRf = 0,32, chro- matographie sur couche mince de gel de silice; éluant: chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle ( 90/10 en volumes)l. Pour libérer l'amine de son groupement protecteur, on opère de manière analogue à celle décrite à l'exemple 23, mais à partir de 110 g de l(chloro-4 o-o 3 dithiole-1,2 yl-5) amino-4 phényll-2 prop Ylcarbamate de tert-butyleo On obtient ainsi, après recristallisation dans le méthanol, 41 g de chlorhydrate d'l(amino- 1 propyle-2)-4 phénylaminol-5 chloro-4 dithiole-l,2 one-3 fondant à 194 00. 41679 LIE(amino-4 Phényl)-2 propyll carb'amate de tert -butyle Peut être Préparé d 'une manière analogue à celle décrite à 1 'cxm ple 24 A partir de 88,5 g d'(amnino-4 phényl)-2 p:ropylamine et de 111 g d'anhydride de l'acide tert-butoxycarboxyîique, on obtient 15,7 d'amin-4 pény-2 P Op Yl 2 arbamate 6 e tert butyle sous forme d'huile brune ú Hf L 0,20; chromatographie sur couche mince de gel de silice; éluant chlorure de éhlneaéte d'éthyle ( 90/îo en volumes)l la' (mino phéyl)-2 propyla-mine peut être préparée par une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 24 A partir dle 80,3 E d'(amino-4 phényl)-2 pmopionitrile, on obtient 75, '2 g d't(amnino-4 phényl)= 2 pxopylamine sous forme d'huile brune lM = 0, 50;, chroniatographie sur couche mince de gel de silice; élixant: méthanol/aimmoniaque concentré (dl = 0,92) (-99/1 On volumes)). I'(amino-4 phényl)-2 pmopionitrile peut, ê tre préparé par une méthode analogueà celle décri te à l'exemple 24 A partir de 185 g de (nitro-4 phényl)-2 propionitrile, on obtient 155 g d'(amino-4 phényl)-2 propionîtrile sous fo:rme d'huile bruxe. l = 0,26; chromatographie sur couche mince de gel de silice; élmuant: chlorure deé méthylènel Le (nîtro-4 phénryl) -2 prôpioni- treile, peut 9 tre préparé selon la méthode décrite par S OPOLSX Ip ZJWWLSX Iet J l PI Ii JJ Ws Kl Chem, e,9 2276 ( 1916). EYJMIPLE 27 Une suspension de '11,8 Z d'(amino-4 phénylamnino)-5 chloro - 4 dithiole-192 one-3 dans 30 cm 3 de diméthyl acétal de diméthy 1 forma- Bide est agîtéDpendan t 3 heures à-une température voisine de 2500. le produit insoluble est séparé par filtration, lavé 3 fois Par cm 3 au total d'éther isopropylique 'Puis séché sous Pression réduite ( 2,7 kcpa) Le produit obtenu est dissous dans 300 cm 3 dtétha- no;o jueàctesltion 10 em 3 d'une solution 3 N d'acide chlorhydrique gazeux dans l'éther éthylique le produit insoluble est sépar 2 é par filtration, lavé 2 Lois Par 30 cm 3 àu total d'étha- nol puis séché sous pression réduite ( 2,7 kl Pa) Après recristallisa - tion dans un mélange d'eau et de diméthylformamidle ( 50/50 en volumes), on obtient 2,2 g de chlorhydrate de chloro -4 (diméth Y- lamninomêt Iiy 1 èneamnino-4 phén Yl)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 270-0. L'(amino-4 Ph'énylamino)-5 chloro-4 dithiole-1,2 one-3 peut être préparé par la méthode décrite dans le brevet français 1 -498 374- EXMPLE 28- En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exempl 2,mais à partir de 4,1 g d'(aminoméhî 4 phnlai _ no)-5 chloro-4 dithiole-1,2 one-3, on obtient, après recristalli- sation dans un mélange de méthaniol et d'éther isopropylique ( 70/30 en volumes), 1,45 g de Chlorhydrate de chloro-4 (diméthylamino- méthylène gmino'méth Yl-4 Phén Ylimino) 5 dithiole-1,2 o-ne-3 fondant à 155-00 L'(aminométh Yl)- 4 Phén Ylaanino)-5 chloro-4 dîthiole-1,2 one-3 Peut être préparée comme à l'exemple 23. EXJMPLE 29- En opérant-d'une manière analogue à celle'décrite à l'exemple 2 mais à partir de-63,5 g de dichloro-4,5 d i-thio-le-1,2 one-3 et de 89,8 g d'(amino-4 phényl)-2 butylcarbamate de tert- butyle, on obtient 80,5 g de l(chlowo-4 oxo-3 dithiole-1,2 y 1-5) amino-4 Phén Yl)2 butylàarbamate 'de tert'= utyle sous forme d'huile roi ge E Rf = 0,47; chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant:-chloruxre de méthylène (acétate d'éthyle- ( 90/10 en colbmes)l. Pour libérer l'amine de son groupement protecteurs, on. opère de manière'analogue à celle décrite à l'exemple 23,mais à partir de 80 g de l(chloro-4 oxo-3 d ithiole-1,2 Y 1-5) amino-4- phényll-2 butylcarbamate deé tert-butyle On obtient ainsi, après recristallisation dans l'éthanol, 24,5 g de chlo-rhydrate dt(amino- 1 butyl-2)-4 phén Ylam'inol-5 chloro-4 dithiole-1,2 one-3 fondant à 230-0. 41679 L'(amiiio-4 phényl)-2 butylcarbama'te de tert-butyle peut être préparé d'unie manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 A partir de 56,5 g d'(amiuo-4 O phényl)-2 butylamine el; de-74,7 g d'anhydride de l'acide tert-butoxycarboxylique, on obtient 89,8 g d'(amino-4 phényl)-2 butylcarbamate de tert-butyle sous forme d'huile rouge T = 0,22; chromatographie sur couche mince de gel de silice; éluant: chlorure de muéthylène/aoétate d'éthyle ( 90/10 en volumes). 8 (amino-4 phényl)-É butylamine peut être pxéparéed'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 A partir deé 64 g di(amino-4 ph 6 nyl) = 2 btutyronitrile, on obtient 56,5 g d'(amnino-4- pl,nyl)-2 butyla'Mine sous forme d'huile brune lRf = 0,25; chroma- to Zzraphie sur couche mince de gel de silice;, éluant méthanol/ -ammoniaque concentré (d= 0,92) ( 99/1 en volumes)l. L'(amino-4 phényl)-2 butyxonitzile peut être préparé par une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 24, A partir -de 149 g de (nitsro' 4 phényl)-2 butyronitrile, on obtient 127 g d'(amino-4 phényl)-2 butyroaitrîle sous forme d'huile jaune E Rf 0,21; ehrome-tographie srti couche -mince de gel da silice $;élua-nt chloruxe de méthkvlèneul Le (n tzo-4 Phén Yl)-2 b U 2 t Yronitzile peut âtre préPa-ré selon la méthorla décrite par B P O fl MIUAU èt G SANDULE 500,Bull. Soc Chim Fer-nes Mj 4509 ( 1927). Ma Ouaéiafrt d'une manière analoge à cellelécrite -à l'exemple 26 mais à _pawtir de 61,7 g de E(chloro-4 ozo'-3 dlithiole- 1,2 yl-5) amnino-4 Phémqylj-2 propyl-1 carbamate de tert-butyle et dg 49 hduéd ributylétain, on obtient 14,2 g 9 'yma etd'l(ôxo-3 dîthiole-1 j-2 Yl-5) amino-4 phén Ylj-2 Dr Opylcarbamate de tert- 0 butlyle sous forme d'huil Th brune Lr E' = 0,41; chromatographie sur couche mince de gel de silice;éluaflt: chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle ( 80/20 en volumes)l. Pour libérer l'a-mine de son groupement protecteur, on opère de manière analogue à celle décrite à l'ex Em Ple 23, mais à partir de 14,2 g d'E(oxo-3 dithiole-1,2 yl-5) amino-4 phényll-2 propylcarbamate de tert-butyle On obtient ainsi 6,7 g de chlorh Y- dlrate dl'l(amino-1 prop Yl-2)-4 phénylamino}l= 5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 148 '00 EX Ee PLE 31 - En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1,mais à partir de 12,8 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et de 16,8 g a'l(amino-4 phényl)-1 propyl 2 lcbated tert-butyle, on obtient 14,7 g -de E(chloro-4 oxo-3 dithiole-1,2 yl-5) amino-4 phényll propyl-2 carbamate de tert-butyle fofidant à 15500-. Pour libérer l'amine de son groupement protecteur,-on opère d'une manizere analogue à celle décrite à l'exemple 23, y-fais à partir de 14,2- g de l(chloro-4 ozo-3 dithiole=-1,2 Y 1-5) amino-4 phényll-l propyl-2 carbeanate de te=rt-butyl Te On obtient ainsi, * orès trituration dans ltoxyde d'isopropyle, 9,5 g de chlorhydrate d'll(amino-2 propyl)-4 phénylaminol-5 chlo 5 ro-4 dithiole-1,2 one-3 fondant à 149 o O Il'C * peut être préparé d'unemanière analogno à celle décrite à Ilexem- ple 24 A partir de'18,4 g d'(amino = 4 Phén Yl)-1 pxopylamine-2 et de 26, 7 g d'anhydride de l'acide tert-butoxycarboxyliq ue, on obtient 20 g dtl (amino-4 phényl)-1 propyl-2 J carba-mate de tert-butyie sous' forme d'huile -rouge lRf = 0,20; cbromatog-raphie sur couche mince de gel de silice;_éluant t chlorure de méthylène/acétate d'éthyle- ( 90/10 en volumes)le L'(amino-4 phénil-l)-l propylamine-2 peut être prépar 6 e de-la manière suivante: on ajoute goutte à goutte une solution de 26,3 g d'un mélange d'(amino-4 phén Yl)-l nitro-2 propène-1 et d' (amino-4 phényl)-1 nitro-2 propane dans 200 om 3 de diméthoxy-1,2 éthane à 440 em 3 d'une solution toluénique à 70 % d'hydrure de bis (méthoxy-2 éthozy) alumiini-mnet de sodium Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux pendant 1 heure puis refroidi à 41679 une températ;ure voisine de 10000 On ajoute ensuite goutte à, goutte 250 cm 3 d'eau distillée, Puis 250 cm 3 d'éther éthylique le produit insoluble est séparé par filtration, le filtrat est décanté et la phase aqueuse est extraite 3 fois Par 900 em 3 au total d'éther éthylique,, Puis 3 fois Par 900 cm 3 au total deé chloroforme Les phases organiques sont réuniles, séchées sur carbonate de potassium, filtrées puis concentrée S à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à, '00 On obtient ainsi 18,4 g d'(amino-4 phényl)-l propylamine-2 sous forme d'huile brune E Rf = 0,12; chromatogra phie sur couche mince de gel de silice; éluant: méthanol/axmmoniaque concentrée (d = 0,92) ( 99/1 en voiuxaes)o Le mélange d'(ameno-4 phényl)-l nitro-2 propène-l'et di(amnino-4 phényl)-i nitwo-2 propane-peut -être obtenu par hydrogé- nation ca-talytique de 47 g de nitro-à (nitro-4 phén 7 l)-i propène-1 dans 1500 cr 3 d'éthanol en présence de 5 g de palladium à, 5 % sur noir-de carbone sous une pression voisine de 100 kc Pa à une tempé- rature voisine de 5000 pendant 1,5 heure Apràs'séparation du cata- 4-Iyseur par filtra tion, le mélange réactionnel est concentré à, sec sous pressiod réduite ( 2,7 k Pa) à, 5000 On obtient 30 g de mélange d'(amino-4 Phényl)-1 nîtro-= 2 propène-2 et d'(aminlo-4 phényl)-1 nitro= 2 propane sous forme d'une huile brune ER = 0,81 et 0,54; chromatographie sur couche miîice de gel de silice; éluant: chloru- re de méthylàne/acétais d'éthyle ( 50/50 en volumes)l- Le nitro-2 (nitro-4 phényl)-l pro Pène-1 peut être préparé selon la métho de décrite par B PRIEBS Liebig's Ann 225, 319 ( 1884). EX Ii'E 32- en opérant d'une manière analogue à, celle décrite à, Ilexem- p Ie 2 mnais 4 partir dc 5 g de diabl Oro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et de a, de-(méth Ylamino-4 phinyl)-2 propylcarbamate de tort-butyle, on obtient 6,7 g de EN-(chloro-4 ozo-3 dithiole-1,2 Y 1-5) N-méthyl ami- no-4 pheénylj-2 propylcarbamate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune rf = 0,,59; cbroma tographie sur couche mince de gel de silice; éluant:chlorure de méthylène/a"téate élthyle ( 90/-10 en volumes)j Pour libérer l'amine de son groupement protecteur, on opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 23, mais à partir de 6,8 g de lN-(chloro-4 oxo-3 dithiole-1,2 yl-5)N-méthyl- aminô-4 phényll-2 propylcarbamate de tert-butyleo On obtient ainsi, après trituration dans l'oxyde d'isopropyle, 4 g de chiorhydrate de N-l(amino-1 propyl-2)-4 phényll N-méthyl amino-5 chloro-4 dithio- le-1,2 one-3 fondant à 190 O o Le(méthylamino-4 phényl)-2 propylcarbamate de tert- butyle peut être préparé selon une méthode analogue à celle décri-l te à l'exemple 24 A partir de 9,9 g de (méthylamino-4 phényl)-2 propylamine et de 11,5 g d'anhydride de l'acide tert-butoxycarboxy- lique, on obtient 8,6 g de l(méthylamino-4 phényl)-2 propyll oarbamate de tert-butyle sous forme d'huile jaune lRf = 0,5; chroma- tographie sur couche mice de gel de silice;éluant * chlorure de méthylène/acétate d'éthyle ( 90/10 en volumes)l. La(méthylamino-4 phényl)-2 propylamine peut être préparée de la manière suivante: on ajoute goutte à goutte une solution de T 3,9 g de (formylamino-4 phényl)-2 propionitrile dans 20 cm 3 de tétrahydrofuranne à une suspension de 12,2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 120 cm 3 de tétrahydrofurannes iàune température voisine de 6500 Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 2 heures au reflux puis pendant 16 heures à une température voisine de 2 00 C On ajoute ensuite goutte à goutte 12 cm 3 d'eai distillée, 24 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 4 N puis 48 cm 3 d'eau distil- lée Le produit insoluble est séparé par filtration, et le filtrat est versé dans unimélange de 100 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4 N 'et de 100 cm 3 de chlorure de méthylène La phase organique est décantée; la phase aqueuse est lavée par 100 cm 3 de chlorure de méthylène, puis alcalinisée par addition de 50 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 10 N L'émuilsion obtenue est extrai- te 3 fois par 300 cm 3 au total de chlorure de méthylène; les phases organiques sont réunies, séchés sur du carbonate de potassium, fil* trées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 5040 o On obtient ainsi 10,4 g de (méthylamino-4 phényl)-2 propylamine sous forme d'huile brune lRf = 0,50; chromatographie sur couche mince de gel de silice; éluant: méthanol/ammoniaque ( 99/'1 en volumes)l. a 541679 Le (f'orm Yla-mino-4 phényl)-2 propionitrile peut Ètre p:réparé de la manière suivante on chauffe pendant 2 heures à une température voisine de 5500 un Mélange -de 5,7 cm 3 d'acide formique et de 14,2 cm 3 d'anhydride acétique puis, après refroi- dissement à une température voisine de 250, on ajoute goutte à * goutte 14,6 g d'(amino-4 phcênyl)-2 propionitrile Le mélange:réac- tionnel est ensuite agité pendant 20 heures à une température voisine de 20100 puis on ajoute 30 cm 3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est lavée 2 fois, par 60 cm 3 au total d'eau distillée, 2 fois par 60 cm 3 âu, total d'une solution aqueuse satu- rée de bicarbonate de sodiun puis séchée sur sulfate de magnésium, filtr 4 e et 'concentrée sous-pression réduite ( 2,7 k Pa) à 5000 On obtient ainsi 14,4 g de (form Ylamino-4 phényl) 2 propionitrile sous forme dehuile rouge lRf' = 0,50; obromatographie sur couche 1 ï 5 mince de gel de S ilice; éluant: chlorure de méthylène/acétate d'éth'yle ( 50/50 en volumes)l. EEI D PLE 53 - En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple Is mais à partir de 39,5 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 elu de 34,6 g d'(Pmi J'no" 4 phén Yl)-2 priopionamide, on obtient, après xecriataliieaation dans un mélààage d'acétonitmile et:d'acéta- te d'éthyle ( 75/25 en volumes), 32 A 8 g de l(cb 19 r'o-4 oxo-3 dithioi e- 1,2 yl-5) amin 0-4 P 11 ényll-2 mtriopionamide fondant à 195 e O :L f(amino-4 phényl)-2 propionamide peut être préparée par :b Ydr Iogénetion catalytîque do 51,4 g de (nitro-4 phényl)-2 propio- namide dana 700 om 3 d'éthanol en présence de 2,2 S de palladium à 5 % sur noiz do carbone, à une température voi sine de 3500, souc une pression vo Yisine de 100 kz Pa pendant 1 heure - Après sépa-rati-on du catalyse-Ur par filtration, le mélange réactionnel est concentré à sec so- as pression réduite ( 2,7 ik Pa) à 400 G Le résidu -obtenu est lavé 2 fois par 200 om 3 au total d'oxyde d'isopropylè puis séch à lairà une température voisine de 200 C On obtient ainsi 34 e 6 g dl(amino-4 phényll) -2 propionÉmide fondant à 126 o 00 La(nitro-4 phényl)-2 priopionamide peut être préparée de la manière suivante:-on chauffe une suspension de 52,8 g de (nitro-4 phényl)-2 propionitrile dans 150 cm 3 d'acide chlorhydri- que concentré (a = 1,19) pendant 1,5 heure à une température voisine de 600 C On refroidit la solution obtenue à une températu- re voisine de 10 C, puis on y ajoute 150 cm 3 d'eau distillée Le précipité apparu est séparé par filtration, lavé 3 fois par 300 cm 3 au total d'eau distillée, 2 fois par 300 cm 3 au totai &d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois par 200 cm 3 au total d'eau distill 6 e, puis séché à l'air à une tempé- rature voisine de 20 Co On obtient ainsi 48,8 g'de (nitro-4 phényl) -2 propionamide fondant à 117 '0 o EXEMLE 34 A une solution de 16,8 g de chlorhydrate d'l(amino-1 propyl-2)-4 phénylaminol-5 chloro-4 dithiole-1, 2 one-3 dans 100 cm 3 de pyridineeon ajoute, à une température de -5 0, 3,6 cm 3 de chlorure d'acétyle Le mélange réactionnel est maintenu pendant TO minutes à une température voisine de 000 o On ajoute ensuit e. à cette même température une solution de'7 cm 3 de triéthylamine dans 50 cm 3 de pyridine Le mélange réactionnel est maintenu pendant 45 minutes à une température volsine de 201 Co On ajoute alors 450 cm 3 d'éther diéthylique etp sépare par décantation la liqueur surnageante de la fraction insolubleo La phase organique ainsi obtenue estlavée par 100 cm 3 d'eau -distillée@ traitée par -1 g de noir décolorant, séchée sur sulfate de sodium, filtséeet évaporée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Par reoristalli sation du résidu ainsi obtenu dans 10 cm 3 d'acétonitrileq on obtient 4,99 g d'l(acétylamino-1 propyl-2)-4 phénylaminol 5 chloro- 4 dithiole-1,2 one-3 ' fonidant à 17900 lRú: 0,4 chromatographie sur couche mince de silice; éluant: mélange ohloroforme/méthanol /20 (en volumes)l -" EXEMPLE 35 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemn- pie 34, mais à partir de 10,1 g de chiorhydrate d'l,(amino-1 propyl -2)-4 phénylamuinol-5 chloro-4 dithiole-1,2 one-3,,et de 2,9 em 3 de chlor oformiate d'éthyle, on obtient 7,5 g d'une huile brune. Cette huile est dissoute dans 40 em 3 de chlorure de méthylène, et la solution obtenue est versée sur 150 g de gel de 'silice conte- nue dans une colonne de 2,5 cm de diamètre On élue d'abord pax 500 cm 3 de chlorure de méthylène, et lléluat-correspondant est élî- miné On élue ensuite par 1400 em 3 de chlorure de méthylène, et l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite ( 2,7 koea), à une températur-e voisine de 40 O'C le résidu-ains i obte- nu est dissous dan S 50 em 3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est lavée pax un mélange de 20 cm 3 d'eau et 4 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N, puis par 20 cm 3 d'eau. La phase organique est séparée par décantation, séchée sur sulfate de'sodium,,filtrée', et évaporée à sec sous pression réduite ( 2,7 12 a,à une température voisine de 60 ?C. On obtient ainsi 3 o 7 g de l(chlîoro-4 oxo-3 dithiole-l',2 yl-5) amino-4 phényl))-2 prô-pylcarbamnate d'éthyle sous forme d'une meringue jaune lRf: 0,5 chromatographie sur couche mince de silice;-éluant: chloroforme/méthanol: 80/20 (en volumes)l EX Iffla 36 Une Sus-pension' de 12, O g d'l(amino-1 propyl-2)-4 phényla-; miînol-5 o"loro-el ditbúiole-1,2 one-3 dans 300 dm 3 de formiate de mé- th:yle est agit 6 e à uie température voisine de Z 510 pendant 75 heures. On filtee ensuite le mélange réactionnel et lave l'insoluble par om 3 de úozmiate de méthyle Les filtrats sont réunies, et là solutîon organique ainsi obtenue -est évaporée à sec-sous pression réduite ( 2 e 7 Iz Pa) à une tampérature voisine de 4 O'C, Par recristal- lioation du r 4 sidu'ainài obtenu dans 60 cm 3 d'acétonitrile, on ob- tie-nt 5,0 g de chioro-4 l(io:rmylamino-1 propyl-2)-4 phénylamino)-5 dithîole-1,2 one-3 fondant à 143 '00 lRf: 0,4 chro 2 atègrS Ph e sur couche mince de silice; éluant: chloroforme/méthanal 80/20 (on volumes)l. L'l (amino-1 propyl- 2)-4 phénylaminol-:5 chloro-4 dithiole-1,2 one-3 est préparéede la manière suivante: à une solution de ,1 g de chl orhy&lrate d'l(amnino-1 P=OP Yl-2)-4 phériylaminoll-5 chloro-4 dithiole-1,2 one-3 dans 90 cm 3 d'eau, on ajôute à une température voisine de 201 C, 25 cm 3 d'une solution de soude N. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 90 om 3 au total d'eau, et séchés à l'air ambiant pen- dait 24 heures O On obtient ainsi 7,2 g d'l(amino-1 propyl-2)-4 phénylamninol-5 chloro-4 dithiole-1,2 one-3 fondaavt à 120 0. lIr 0, 'chromatographie sur couche mince de silice; éluant: chloroforcme/méthanol 80/20 (en volumes)l. EXEMPLE 37 - A une suspension de 6,0 g d'l(amino- 1 propyl-2)-4 phénylaminol-5 chloro4 dithiole-1,2 one-= 3 dans 100 em 3 de chloruxre de méthylène, on ajoute, à une température voisine de 2000 une zoluti-on-de 1,1 g d'isocyanate de méthyle dans 25 OM 3 -de chlorure de méthylène Le mélange réactionnel est maintenu pen- dant 30 minutes à une température voisine de 20 C O Le précipité formé est séparé par filtration, et lavé 3 fois-,par 50 om 3 ai to-tal de méthanol, puis séché à l'air ambiant pendent 16 heures O Par recristallisatio N du solide ainsi obtenu da-ns 60 cm 3 d'éthanol, on obtient 3,4 g de N-l(chloro -4-oxo-3 dithiole-'I,2 yl-5) amino-4 phényll-2 N'-méthyl propy J 3 irée' fondant à 176 "C. lf: 0,4 chromatographie sur couche mince de sî 1 ice; el uant: chloroforme/mféthanol 80/20 (en volumes)l. EXEMPLE 38- En opérant d'une manière analogue à celle décrite à. l'exemple 25, mais kà partir de 28,6-9 de Chloro-4 (isoprop Yl-4 phénylamino) 5 dithiole-1,2 one-3 et de 32 g d I'hydi uré de tribu- tylétain,-on obtient, après recrist'allisation dans un mélange d'éther isopropylique t d'acétate d'éth Yle( 70/30 en volumes), 6,3 g d'(isopropyl-4 phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à. 114-00. 41679 la chloro-4 (isopro P Yl-4 ph 6 nylamnino)-5 dithiole-1,2 one-3 peut être prépar& selon la méthode décrite dans le brevet français 1 -498-374- EXEKPLE 39 A une solution de 13,5 g de Chloro-4 (iso Propyl-4 Phény- lainino)-5 dithiole-1,2 one-3 dans 165 crn 3 de P Yridine, on ajoute en 10 minutes 31,2 g d'anhydride mixte acétique for'mique à une température voisine de 500 Le mélange r 4 actionnel est agité à oette température pendant 3 heures Puis est versé dans 1650 cm 3 d'eau disti 11 ée' L'émulsion obtenue est extraite 2 fois par 500 em 3 au total de chlorure d"e méthylèrief Le's phases organiques sont réunies-et lavées paw 100 cm 3 d'eau dist llée, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrée 8 à sec sous Pression ra O O e rasiuaobenu est repris dans un me- lange d'éther éthylique et d'éther isopropylique ( 50/50 en volumes); les crizstau obtenues sont séparés par filtration, puis reci-istal- u.Isés dans l'éther isop;cdpylique On obtient'ainsi 3 8,9 g de chlozo- 4 (N-foezmyl X-E(iso Pco P Yl-4 phényl) aminol-5 dithiole-1,2 'one-5 fondenir à 72 '0- L 0- On agite pendant 20 heures à, une température voisine de 2000 une Su Is Penslon d 13,8 g de carbonate de potassium dans une solution (le I 8 D 7 g de dichlo-ro-4,5 dithîole-1,2 one-39 de 13,2 g dlisopro PYI-4 phénol et' de 0,5 g de diméthylamîno-4 pyxidine dans, 150 am 3 de dîm 6thylforxnamide Le mélange réactionnel est ensuite verzsé dans 1500 c M 3 d'une solution aqueuse à-5 p de chlorure d'ammo-;. nium et, Ilémulsien obtenue est extraite 1 fois par 400 cm 3 Puis 3 fois 300 em 3 au total de chloúrure de méthylène O Les phases orga- aîiques sont réunies et lavées 2 fois par 500 cm 3 au total dle'au distillée, séchées sur 1 ufadde magnésium, filtrées puis concen- trées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 700 Le résidu obtenu est dissous dans'100 cm 5 e chlorure de méthylène et la so- lutîon obtenue est versée sur 650 g de gel de silice contenus dsan une colonne de 5,5 cm de-diamèktre On élué d'abord Pa,l 1400 cm 3 de chlorure de méthylène et élimine l'éluat correspondant; on élue ensuite par 1200 cm 3 de chlorure de méthylène et concen- tre 1 'éluat correspondant à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à O On obtient ainsi, après recristallisation dans l'éther iso- propylique, 11,7 g de chloro-4 (isopropyl-4 phénoxy)-5 dithiole- 1,2 one3 fondant à 94 o Ca EXEMPLE 41 A une solution de 18,8 g d'amino-3 pyridine et de 38,2 g de nitrilo-tris (propanol-2) dans 1000 cm 3 d'acétone à une tempéra- ture voisine de 00 C, on ajoute 37,4 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one3 et le mélange réactionnel est agité à une température voisine de O O pendant 16 heures Le produit insoluble est séparé par filtra- tion et lavé 2 fois par 100 cm 3 au total d'acétoneo Les phases orga- niques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 40 O Le rési- du obtenu est introduit sur 750 g de gel'de silice contenus dans une colonne de 6,5 cm de diamètre O On élue d'arord' '2,4 litres -&'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol ( 95/5 en volumes) et l'éluat oorrespondant est éliminé O On élue ensuite par 800 cm 3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol ( 95/5 en volumes) et concentre l'éluat correspondant à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 40 O Le résidu obtenu est repris avec 500 cr 3 d'acéto- nitrile et le produit insoluble est séparé paz filtration O Après recristallisation dans 470 cm 3 de méthylisobutylcétone, on obtient 4,65 g de chloro-4 (pyridyl-3 amino)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 2350. XDIPLE 42 - A une solution de 28,2 g d'amino-2 pyridine, de 57,3 g de nitrilo-tris (propànol-2) et de 1,5 g de diméthylamino-4 pyri- dine dans 1200 cm 3 d'acétone à une température voisine de O 'C 0, on ajoute sous agitation 56,1 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one- 3 Le mélange réactionnel est ensuite agité àune température voisine de O o O c pendant 17 heures puis le produit insoluble formé es est séparé par filtration et lavé 2 fois par 100 cm 3 au total d'acétone Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnesium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 40 C Le résidu obtenu est introduit sur 1500 g de gel de silice contenus dans une colonne de 10 cm de diamètre On élue d'abord-par 12,6 litres de chlorure de méthylène; l'éluat corres- pondant est éliminé On élue ensuite par 1200 cm 3 d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 90/10 en volumes); l'éluat correspondant est concentré à sec sous pressin- xréduite ( 2,7 k Pa) à 40 O o Par reoristallisationdu résidu obtenu dans 170 cm 3 d'acide acétique, on obtient 2,84 g de chloro-4 (py- ridyl-2 amino)-5 dithiole-152 one-3 fondant à 248 0. XE:-PLE, -4 A une solution de 2,8 g d'amino-6 quinoléine et de 38,2 g de nitrilo-tris (propanol-2) dans 1000 cm 3 d'acétone à une tempé- rature voisine de 5 C 0, on ajoute 37,4 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et le mélange réactionnel est agité à une température voisi- $ de 5 C 00 pendant 70 heureso, le mélange réactionnel est ensuite éva- poré à sec eous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 70 '0 et le résidu est repris par unmélange de 2000 cm 3 de chlorure de méthylène et de 2000 cm 3 d'eau distilléeo La suspension ainsi obtenue est agitée pendant 1 heure à une température voisine de 20 O et le produit insoluble restant est séparé par filtration Le fliltrat est décanté et la phase organique est lavée par 1500 cm 3 d'eau distillée, sé- chée sur du sulfate de magsium en présenoe de noir décolorant, filtrée et évaporée à seb sous pression réduite ( 2, ? k Pa) à 40 0. Le résidu ainsi obtenu est introduit sur 800 g de gel de silice contenus dans une colonne de 6 cm de diemètreo On élue d'abord par 7200 csm 3 d'un mélange de chorure de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 90/10 en volumes) et élimine l'éluat correspondant On élue ensui- te par 2400 cm 3;d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate dttiyle ( 75/25 en volumes) et élimine l'éluat correspondant. On élue ensuite par 16000 cm 3 d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 60/40 en volumes); l'éluat correspondant est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 40 * O Après recristallisation du résidu ainsi obtenu dans 3000 cm 3 d'un mé- lange d'acétonitrile et de chlorure de méthylène ( 80/20 en volu- mes), on obtient 15 g de chloro-4 (quinolyl-6 amino)-5 dithiole- 1,2 one-3 fondant à 232-4 0. EXEL 4 4 - A une solution de 28,8 g d'amino-5 isoquinoléine et de 38,2 g de nitrilotris (propanol-2) dans 1000 cm 3 d'acétone à une température de 5 '0, on ajoute 37,4 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et le mélange réactionnel est agité à une température voisi- ne de 50 pendant 48 heures Le produit insoluble formé est sépa- ré par filtration et lavé 3 fois par 600 cm 3 au total d'acétone. Les filtrats organiques sont réunis et concentrés a sec sous, pression réduite ( 2,7 k Pa) à 400 o Le résidu ainsi obtenu est introduit sur 800 g de gel de silice contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre On élue d'abord par 1 l litres d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 80/20 en volumes) et élimine l'éluat correspondant On élue ensuite par 3,6 litres d'un mélange de chlokure de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 8 cr/ en volumes) puis avec 1800 em 3 d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate"d'éthyle ( 70/30 en volumes) et enfin avec 6,4 litres d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 50/50 en volumes); les éluats correspondants sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 40 0. Après recristallisation du résidu obtenu dans 90 O cm 3 d'acide acétique, on obtient 10,5 g de chioro-4 (isoquinolyl-5 amino)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 251 a 3 '0 avec décomposition. A une solution de 18,8 g dlamino-8 quinoléine et de 24,8 g de nitrilotris (prop-anol-2) dans 650 cm 3 d'acétone à une température voisine de 6 '0, on ajoute 24,4 g de dichloro-4,5 - dithiole-1,2 one-3 et-le mélange réactionnel est agité à une tem- pérature voisine de 5 e C pendant 24 heures Le produit insoluble formé est ensuite séparé par filtration, lavé par 50 cm 3 d'acéto- ne est séché à l'air à une température Voisine de 2000. Ce produit est ensuite repris par un mélange de 1000 cm 3 d'étha- nol et de 2000 cm 3 de chlorure de méthylène et la suspension ob- tenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant 1 heure. Le produit insoluble est séparé par filtration et séché à l'air à une température voisine de 20 C O Après recristallisation dans 900 cm 3 d'acide acétique, on obtient 10,0 g de chloro-4 (quinolyl- 8 amino)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 230 C. EEIMPILE 46- A une solution de 34 g d-amino-5 quinoléine, de 45 g de nitrilo-tris (propanol-2) et de 1 g de diméthylamino-4 pyridine dans 1000 cm 3 d'acétone à une température de O Oe, on ajoute 44,1 g de dichloro-4, -5 dithiole-I'2 one-3 et le mélange réactionnel est agité à une température voisine de O C pendant 88 heures Le produit insoluble fora E est ensuite sépalré par filtration et' lavé 3 foies avec 15 cm 3 au total d'acétone Le produit ainsi obtenu est introduit sur 1500 g de gel de silice contenus dans une colonne de 10 cm de diamètreo On élue d'abord par 8 litres dun mélange de chlorure de meéthylene et dacétate d'éthyle ( 80/20 en volumes) et élimine l'éluat oorrespondent On élue ensuitepm 9 litres d'un mélan- ge de chlorure de méthylène et d'acétate de'éthyle ( 80/20 volumes) puis un mélange de chlorure de méethylène et d'aoétate d'éthyle ( 40/60 en volumes) et les éluats correspondants sont réunis et- conentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 40 * O C Après reoristallsaionz du résidu dans 220 cm 3 d'acide acét'iue, on ob- tiean 11, g de chloro 4 (quinolyl-5 amino)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 241-2 C avec décomposition, _S.E_ 7 - A une solution de 8 g d'amino-5 indane et 11,2 g de diehloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 dans 300 cm 3 de méthanol, on ajou- te 6,6 g de bicabonatz de sodium et le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une tempéreaure voisine de-200 C Le pro- duit insoluble formé est séparé p:r filtration et lavé par de leau distillée, jusqu'à disparition ïans le filtrat aqueux deés ions chlorure, puis séché à l'air à une température voisine de 200 C 0. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 40 C et le résidu est repris avec 250 cm 3 de chlorure de méthylène La solution ainsi obtenue est lavée 4 fois par 600 cm 3 au total d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium en présence de noir décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 400 C Le résidu ainsi obtenu est réuni avec le produit insoluble sépareé comme indiqué plus haut et'recristallisé dans 190 cm 3 d'acétonitrile On obtie't ainsi 14,0 g de chloro-4 (indanyl-5 amino)-5 dithiole-1,2,one-3 fondant à 150-2 C. EXE Mbp LE 48 - A une solution de 17,4 g d'amino-6 quinoxaline et de 22,9 g de nitrilotris (propanol-2) dans 600 cm 3 d'acétone à une température voisine de 5 0, on ajoute 22,5 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 et le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 5 O C pendant 48 heures Le mélange réaction- el est ensuite évaporé à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 700 C et le résidu est lavé à l'eau istillée jusquà dispari- tion de ions chlorure dans le filtrat puis séché à l'air à une température voisine de 20 00 Ce produit est ensuite introduit sur 1000 g de gel de silice contenus deus une colonne de 8 cm de diamètre On élue successivement par 6000 cm 5 de chlorure de méthylène 1 4200 cm 3 d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acé- tate d'éthyle ( 95/5 en volumes) 4000 cm 3 d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 90/10 en volumes) 2000 cm 3 d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 85/ en volumes), 2250 cm 3 d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 80/20 en volumes) et enfin 2000 cm 5 d'un mélan- ge de chlorure de méthylène et d 9 acétate d'ethyle ( 75/25 en volumes); - tous les éluats,correspondants sont éliminés On élue ensuite par 7200 cm 3 d'un mélange de chlo=ure de méthylène et d'acétate d'é- thyle ( 60740 en volumes) puis 2600 em 3 d'un meélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 50/50 en volumes); Les éluats correspondants sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à 40 O Apres recristallisation du ré- sidu ainsi obtenu dans 400 cm 3 d'acide acétique, on obtient 10 g de chloro-4 '(quinoxaliiyl-6 amino)-5 dithiole-12 one-3 fondant à 244 O C La présente invention concerne également les médica- ments constitués par un produit de formule générale (I), sous forme libre ou, le cas échéant, sous forme de sels d'addition, avec un acide,de sels métalliques ou de sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptables, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre pro- duit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physio- logiquement actif Les médicament selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (notamment dans des capsules de gélatine ou des cachets) ou granulés Dans es compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé a un ou plusieérs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice Ces compositions peuvent également oompvendre-des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tel que le stéarate de magnésium ou le talc, un olorant, un enrobage (dragées)ou un vernis Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utilis 3 r des, solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs phawmaceutiquement aâceptables contes nant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de- paraffine Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les dilueants, par exemple des produits mouilleats, édulcorants, épaissiesants, aromatisants ou stabilisantso Les compositions stériles pour administration parentéra- le peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueu- ses, des suspensions ou des émulsions Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants La stéri- lisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par fil- tration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage Elles peuvent éga- lement être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un miilieu stérile injectable Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le -roduit actif des excipients tels que le beurze de cacao, des glycérides semi-synthétiqaes ou des polyéthylnieglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoi- res, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les produits oselon l'inven- tion sont particulièrement utiles dans le traitement de fond de la maladie rhumatismale Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte en une ou plusieurs prises. D'une façon générale, le médecin déterminera la posolo- gie qu'il estime la plus appropriée en fonction de'l'âge, du poids et de tous les-autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention. 2 541679 Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des coinpri- Méo dosés à 50 mg de Produit actif ayant la composition' suivante: l(chloro-4 oxo-3 dithiole-1,2 Yl-5)amino-4 hnl-2 poamidon a 60 mg lac ose * ** ***** ** e * 50 mg -stéarate de magnésiumc 2 mg Exen:Dle B On prépare une solution injectable contenant 20 mg de produit actif' ayant la coxiposition suivante: chior 2 hydra-te d'"l (amino-1 propyl-2)-4 Phén Ylaminol -5 chloro-4 dithiole-1,2 one-3 o O -o-a O 22 e 4 ing eau distilléee, % O O q O p e 2 cm 3 2 541679 R E V EN I O A TI O N S 1 Nouveau dérivé de-la-dithiole-1,2 one-3, caractérisé en ce qu'il répond à la Lormule générale Ar A dans laquelle soit R représente un atome d'hydrogène oua de chlore A représen- te un atome d'oxygène ou un radical imino, alcoylimino,alcoylcarbo- nylimino ou formylimino et Ar représente un radical phényle subs- -titué par un radica J"cycloalcoyie dont la partie alcoyle contient 3 à 7 atomes de carbone, alcén Yle contenant 2 à 4 atomes de car- bone en ch 4 ne droite ou ramifiée, anilino, Lonn-yle, semidambazono- méthyle, dithiolanne-1,3 Yle-2 dioxolanne-1,3 Yle-2, dialcoylami- nométhylènemxi,-tri-fluorom éthylthio, alcoylcarbonyloxy, ou alcoyle substitué par un radical hydroxy, alcoyloxye alcoyloxy- -6 arbonyle, carboxy, amino, alcoyileaebonyla-m Tho,alcoyloxyca-rbônyl- amino,-dialcoylaminométhylèneaminio, formamido, alcoyluréido, phé- ny 1 su Hfonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, formyle, semicarbazonométhyle, dithiblanne-1,3 yle-2 ou dioxolan- nerl,3 yle-2 ou bien Ar représente un radical pyridyle, quinolyle, isoquinolyle, indanyle' ou quinoxalinylle, -soit R représente un-atome d'hydkrogène, A-représente un atome d oxygène, ou un radical imino, aiccylimino, alcoylca-rbonylimino ou formylimino e-t Ax représente un radical phényle substitué par unà radiaalalcoyle, soit R représente un atome de chlore, A:représente un atdme d' oxygène ou radical alcoylcarbonylixaino ou Lormylimino et Ar représente-un radical phényle substitué par un radical alcoyle, étant entendu que-tous les radicaux alcoyle et portions alcoyle contiennent, sauf mention spéciale, 1-à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que, lorsqu'ils existent, ses sels d'additi Qi avec les acides, ses'sels imétalliqueç,et ses sels d'addition avec les, bases organiques. 47 - 2 Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1. dans la formule duquel A représente un atome d'oxygène ou un radical imino ou alcoylimino, R représente un atome de chlore et Ar est défini comme à la revendication 1- à l'exception de représen- ter un radical phényle substitué par un radical dialcoylaminométhy- lèneamino ou un radical alcoyle substitué par un radical dialcoyla- minométhylèneanino, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale Ar -A dans laquelle Ar et A ont les définitions correspondantes sur la dichloro-4,5 dithiole-192 one-3 de formule: Cl puis isole le produit obtenu et le transforme, le cas échéant, en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique ou en un sel "d'addition avee'une base azotée. 3 Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel A représente un radical alcoylimino et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caractéri- se en ce que l'on fait réagir un produit de'formule générale: dans laquelle R 1 représente un radical alcoyle et X-représente un atome d'haloglne ou un*reste d'ester réaetif tel que mésyloxy ou tosyloxy, su? un produit selon la revendication 1 dans la formu- le duquel Areprésente un radical,imino et les autres symboles sont définis commoe à la revendication 1, c 'est-à-dire un produit de formule générale: RIIL puis isole le produit obtenu et le transforme, le cas échéant, en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base organiques 4 Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel A représente-un radical alcoylcarbonylimino ou formylimino et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un anhydri- de mixte de formule générale: R 200000 CEH 3 dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, sur un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel A represente un radical imino et les autres symboles sont définis à la revendication 1, c'est-à-dire un produit de formule générale: *- -puis isole le produit obtenu et le transforme' le cas échéant, en un sel d'addition avec un acide, en un'sel métallique ou en un sel d'addition avec une base azotée Procédé de préparatiion d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel R représente un atome d'hydrogène et les autres symboles ' sont définis comme à-la revendication 1, caracté- risé en ce que l'on déchlore un produit selon la revendication 1- dans la formule duquel R représente un atome de chlore et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, c'est-à- dire,un produit de formu Ie générale: f Ar_ û puis isole le produit obtenu et le transforme, le cas échéant, en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base azôtéeo. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la déchlororation s',effectue au moyen d'un hydrure de trialcoylé- tain. 7 Procédé " selon l'une des revendi'atipons 5 ou 6, caractérisé en ce que la déchloration s'effectue avec l'hydrure de tributyl- étaino 8 Proc édé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel Ar représente un radical phényle substitué par un radical dithiolanne-1,3 yle-2, dioxolanne-1,3 yle-2 ou alcoyle substitué par un radical dithiolanne-1,3 yle-2 ou dioxolanne- 1,3 yle-2 et les autres symboles sont définis comme à la revendi- cation 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit-de formule générale: E Y (CE) 2-Y-H dans laquelle les symboles Y représentent tous les deux un atome de soufre ou d'o-ygène, sur un produit selon la revendication 1 4 ans la formule duquel Ar représente un radical phényle substitué par un radical forxyle ou alcoyle substitué par un radical formyle, o'est dire un produit de formule générale: OHO-Q dans laquelle Q représente une liaison de valence ou un radical méthylbna contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et les' autres symboles Bont définis comme à la revendica-. tion 1, puis'isole le produit obtenu. 9 Proocéé de préparation dt'un produit selon la revendication dans la formule duquel Ar ypp este un radical jhény 1 e substitué par un radical dialeoyl q pw a Xe Eyole, substitué par un radical dialcoyltminométhlèn-a Dno,et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale R R OR 5 X. N-O H R R O OR 4 6 dans laquelle les radicaux R R 4, R et R 6 représentent des radicaux alcoyle, sur un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel Ar représente un radical phényle substitué par un radical amino ou alcoyle substitué par un radical amino, c'est-à- dire un produit de formule générale: A L H 2 NQ R dans laquelle Q représente uzie liaison de'valence ou un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone en ohaîne droite ou ramifiée et les autres symboles sont définis comme à la revendi- catinn 1, puis isole le produit obtenu et le transforme, éventuel- lement, en un sel d'addition avec un acide. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel Ar représente un radical phényle substitué par un radical alcoyle substitué par un radical alcoylcarbonyle ou alcoyloxycarbonyle et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale: R 7 x 1 dans laquelle R représente un radical alcoylcarbonyle ou alcoyl- oxycarbonyle et X 1 représente un atome d'halogène, sur un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel Ar représente un radical phényle substitué par un radical alcoyle substitué par- un radical amino et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, c'est-à-dire un produit de formule générale: H 2 N-Q IL $ 2 o dans laquelle Q' représente un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les autres symbo- les sont définis comme à'la revendication 1, puis isole le produit obtenu. il Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel Ar représente un radical phényle substitué par un radical alcoyle substitué par un radical formamido et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caractéri- sé en ce que l'on fait réagir un formiate d'alcoyle de formule générale: EGOOR 8 dans laquelle R 8 représente un radical alcoyle, sur un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel Ar représente un radical 'phényle substitué par un radical alcoyle substitué par un radical amino, c estàdi=e un produit de formule générale: E N-QI RIÈL dans laquelle Q' représente un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les autres symbo'- les sont définis comme à la revendication 1, puis isole le produit obtenu 12 Procédé de préparation d'un produit selon la revendication i dans la formule duquel Ar représente un radical alcoyle substitué par un radical uréido et les autres symboles sont définis comme a la 1 revendication 1, ceaactérisé en ce que l'on fait réagir un isocyanate de formule générale: Oc IR 9 dans laquelle R 9 représenta un radical alcoyle sur un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel Ar représente un radical phényle substitué par un radical alcoyle substitué par un radical amino, c 1 est-à-dire un produit de formule générale: s H 2 NQ J dans laquelle Q' représente un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les autres symbo- les sont définis comme à la revendication 1, puis isole le produit obtenu. 13 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication i en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.