FR 2537139 A2 19840608 FR 8220273 A 19821203 Dans sa demande de brevet français déposée le 15 mars 1982 sous le nO 82-04331, la demanderesse a décrit et revendiqué de nouveaux dérivés de la N-dihydrothiazolyl 3-quinoléine carboxamide et leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments desdits dérivés et les compositions les renfermant. Le brevet principal a décrit plus particulièrement de nouveaux dérivés de la N-dihydsothiazolyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu 'ils répondent à la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et R1, en position 6 ou 7, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhylthio, méthylthio, trifluorométhoxy ou trifluorométhyle, étant entendu que R et R1 ne représentent pas en meme temps un atome d'hydrogène. I1 a plus particulièrement décrit le produit de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical 6-méthoxy. Le brevet principal a revendiqué également un procédé de préparation des dérivés de la N-dihydrothiazolyl 3-quinoléine carboxamide répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que de leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiquée, et X représente un atome de chlore ou un radical hydroxy ou éthoxy, avec la 2-aminothiazoline, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré. Le brevet principal a encore revendiqué l'application à titre de médicaments des dérivés répondant à la formule générale (I) ci-dessus, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, un ou plusieurs des dérivés de formule générale (I) et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La présente demande de certificat d'addition a pour objet d'illustrer par un nouvel exemple, l'invention décrite au brevet principal. Elle concerne plus particulièrement le dérive de la N-di- hydrothiazolyl 3-quinoléine carboxamide répondant à la formule (I) du brevet principal dont le nom suit - trihydrate du chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 4hydroxy 6-méthoxy 3-quinoléine carboxamide. La présente demande de certificat d'addition a également pour objet un procédé de préparation du trihydrate du chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 4-hydroxy 6-méthoxy 3-quinoléine carboxamide, caractérisé en ce que l'on ajoute de l'eau au chlorhydrate anhydre, et isole d'hydrate ainsi obtenu.On peut plus particulièrement mettre en oeuvre le procédé dans lequel l'on fait réagir un produit de formule (il) dans laquelle X représente un atome de chlore,ou un radical hydroxy ou éthoxy, avec la 2-aminothiazoline, pour obtenir un produit de formule (I) - que l'on salifie à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate correspondant que l'on isole par cristallisation et sèche complètement pour obtenir le chlorhydrate anhydre, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on recristallise dans l'eau le chlorhydrate anhydre ainsi obtenu, et le sèche de manière à conserver l'eau de solvatation. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre, le procédé ci-dessus décrit est caractérisé en ce que les séchages sont effectués sous pression réduite, le séchage complet étant effectué alune température d'environ 90oc, et le séchage final étant effectué à une température d'environ 26oC. La présente demande a aussi pour objet un procédé de préparation du trihydrate du chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazol- 2-yl) 4-hydroxy 6-méthoxy 3-quinoléine carboxamide dans lequel l'on salifie le produit de formule (I) tel que défini ci-dessus à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, caractérisé en ce que le chlorhydrate-ainsi obtenu est directement séché de manière à conserver l'eau de solvatation. Dans des conditions préférenteilles de mise en oeuvre, ce dernier procédé est caractérisé en ce que le séchage est effectué sous pression réduite et à une température d'environ 200C. Le trihydrate du chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazol-2- yl) 4-hydroxy 6-méthoxy 3-quinoléine carboxamide se présente sous formé cristallisée, de meme que le produit anhydre, il offre les avantages particuliers d'etre plus stable, moins hygroscopique, et de pouvoir, en solution aqueuse, être administré par voie-injectable. Le dérivé, objet de la présente invention, possède de très intéressantes propriétés pharmacologiques; il est doué notamment d'une remarquable affinité pour les récepteurs des benzodiaze- pines. I1 possède une forme activité anxiolytique. Ces propriétés anxiolytiques sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation du trihydrate du chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazo1-2-yl) 4-hydroxy 6-méthoxy 3-quinoléine carboxamide à titre de médicament. La présente demande a ainsi également pour objet l'application à titre de médicament, notamment anxiolytique, du trihydrate du chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 4-hydroxy 6-méthoxy 3-quinoléine carboxamide. Le médicament selon l'invention trouve son emploi, par exemple, dans le traitement des états, anxieux, tels que l'anxiété chronique, associée ou non à de l'insomnie ou à des troubles du comportement, dans le traitement de l'angoisse chez l'adulte ou l'enfant, ou en complément lors des traitements par neuroleptiques ou antidépresseurs dans les états psychotiques ou dépressifs. La dose usuelle, variable selon l'affection en cause, peut etre par exemple, de 1 mg à 100 mg par jour,-par voie orale chez l'homme de trihydrate du chlorhydrate de N-(4,5-dihydro thiazol-2-yl) 4-hydroxy 6-méthoxy 3-quinoléine carboxamide pour le traitement de l'anxiété chronique L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins le- dérivé précité à titre de principe actif. A titre de médicament , le trihydrate du chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 4-hydroxy 6-méthoxy 3-quinoléine carboxamide peut être incorporé dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie orale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent entre, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les òrmes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y etre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraf- finiques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 Trihydrate du chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazol- 2-vI) 4-hvdroxv 6-méthoxy 3--puinoléine carboxamide. On agite 17,26 g de 2-amino 2-th.iazoline dans 200 cm3 de toluène, ajoute 94 cm3 d'une solution dans l'hexane de triisobutylaluminium 0,9M, ajoute 8,35 g de 3-carbéthoxy 4-hydroxy 6-méthoxy quinoléine, porte au reflux pendant 48 heures, évapore à sec sous pression réduite, reprend le résidu dans 200 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N additionnée de 100 cm3 d'acide acétique, chauffe à 70 C-75 C et traite au charbon actif Le filtrat cristallise, on l'essore, le lave à l'acide acétique puis à l'éther éthylique, le sèche sous pression réduite à 800C, le recristallise dans 100 cm3 d'acide acétique additionnée de 25 cm3 d'eau, le sèche à 950C sous pression réduite et récupère 4,6 g. F > 2600C. Analyse : C14 H14 N3 03 SCl = 339,80 Calculé : C% 49,49 H% 4,15 N% 12,36 SX 9,43 C1% 10,43 Trouvé : 49,5 4,1 12,3 9,4 10,7 On recristallise 2 g du produit ci-dessus dans 25 cm3 d'eau, après 48 heures, on filtre et sèche sous pression réduite à température ambiante, et obtient 2,14 g de produit cristallisé. L'eau est dosée par séchage jusqu'à poids constant et représente 14,52 en poids, ce qui correspond au trihydrate (méthode de Fisher). Analyse Calculé : C% 42,69 H% 5,12 N% 10,67 SS 8,14 Ca 9,00 Trouvé 42,4 5,3 10,6 8,0 8,8 Exemple 2 : Trihydrate au chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazol- 2-yl) 4-hvdrox-v 6-méthoxv 3-quinoléine carboxa-mide On agite 8,63 g de 2-aminothiazoline dans 100 cm3 de toluène, ajoute 47 cm3 d'une solution dans l'hexane de triisobutylaluminium 0,9M, agite encore 1 heure à 7 C-10 C, ajoute 4,18 g de 3-carbéthoxy 4-hydroxy 6-méthoxy quinoléine, porte au reflux pendant 48 heures, évapore à sec sous pression réduite, reprend dans 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N, chauffe à 700C et traite au charbon actif, Le filtrat cristallise; on essore, lave, sèche sous pression réduite à température ambiante et récupère 2,8 g de trihydrate. Le 4-hydroxy 6-méthoxy 3-quinoléine carboxylate d'éthyle de départ des exemples 1 et 2 est obtenu comme suit Stade A : 4-méthoxy phénylaminométhylène propanedioate d'éthyle. On mélange sous agitation et sous courant de gaz inerte 27 g de 4-méthoxy aniline et 48 g d'éthoxyméthylène malonate d'éthyle. On porte le mélange à 1600C en distillant l'éthanol formé. Par refroidissement, on obtient le 4-méthoxy phénylaminométhylène propanedioate d'éthyle attendu sous forme d'une pate que l'on utilise telle quelle dans le stade suivant. Stade B : 4-hydroxy 6-méthoxy 3-quinoléine carboxylate d'éthyle. On mélange sous agitation et sous courant de gaz inerte le produit préparé au stade A, avec 60 cm3 d'oxyde de phényle. On chauffe le mélange obtenu à 2500C pendant 30 minutes en distil- lant l'éthanol formé. On refroidit le mélange, ajoute 20 cm3 d'acétone. On obtient ainsi un précipité que l'on essore, empate à l'acétone et sèche. On recristallise dans l'acide acétique et obtient ainsi 21 g de 4-hydroxy 6-méthoxy 3-quinoléine carboxylate d'éthyle. F > 2600C. Analyse : C13 H13 N04 = 247,31 Calculé : C% 63,15 HS 5,3 NX 5,66 Trouvé : 63,1 5,4 5,7 Exemple 3 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Trihydrate du chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazol- 2-yl) 4-hydroxy 6-méthoxy 3-quinoléine carboxamide .... 10 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ..... 100 mg. (détail-de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIQUE l.-Test des 4 plaques (activité anxiolytique) Technique. L'appareil (Apelab) et le protocole utilisé ont été décrits par BOISSIER et coll. (European J. Pharmacol. 1968, 4, 145). Les plaques sont reliées à un stimulateur (U. Sachs. Roucaire) qui permet de délivrer des chocs électriques de 120 volts pendant 0,5 seconde. Les essais sont réalisés sur des lots de 10 souris une demi-heure après administration per os du composé étudié. Chaque animal est déposé individuellement sur l'appareil. Après 15 secondes d'exploration libre, il est soumis à un choc électrique chaque fois qu'il passe d'une plaque à l'autre, un minimum de 3 secondes étant observé entre deux chocs. Le nombre de chocs délivrés est compté pendant 1 minute. Les résultats obtenus sont comparés à ceux observés chez des animaux témoins par un test de Dunnett. On a indiqué ci-après la dose orale administrés pour laquelle le nombre de chocs délivrés est augmenté de 50 par rapport aux animaux témoins. Produit de l'exemple DE50 mg/Kg 1 10 Le produit de l'exemple 1 présente donc une bonne activité anxiolytique. 2.- Etude de la toxicité aiaUe'. On a évalué les doses létales 50 (DL 50) des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DL 50 la dose provoquant la mort de 50% des animaux en 48 heures. Les résultats obtenus sont Les suivants Produit de l'exemple DL 50 en mg/kg 1 ou 2 > 2000 REVENDICATIONS 1.- Le trihydrate du chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 4-hydroxy 6-méthoxy 3-quinoléine carboxamide répondant à la formule (I) de la revendication 1 du brevet principal. 2.- Procédé de préparation du trihydrate du chlorhydrate de N (4,5-dibydrothiazol-2-yl) 4-hydroxy 6-méthoxy 3-quinoléine car boxamide,caractérisé en-ce que l'on ajoute de l'eau-au chlorhy drate-:anhydre, et isole le trihydrate ainsi obtenu. 3.- Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'on fait réagir un produit de formule (Il') dans laquelle X représente un atome de chlore ou un radical hydroxy ou éthoxy, avec la 2-aminothiazoline, pour obtenir un produit de formule (I) : que l'on salifie à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate correspondant que l'on isole par cristallisation.et sèche complètement pour obtenir le chlorhydrate anhydre, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on recristallise dans l'eau le chlorhydrate-anhydre ainsi obtenu, et le sèche de manière à conserver l'eau de solvatation. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les séchages sont effectués sous pression réduite, le séchage complet étant effectué à une température d'environ 900C et le séchage final étant effectué à une température d'environ 200C. 5.- Procédé selon la revendication 3 dans lequel llon salifie le produit de formule (I) à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, caractérisé en ce que le chlorhydrate ainsi obtenu est directement séché de manière à conserver l'eau de solvatation. 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le séchage est effectué sous pression réduite et à température environ 20 C 7.- Les produits tels qu-'obtenus par l'une quelconque des revendications 2 à 6. 8.- Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par le trihydrate du chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 4hydroxy 6-méthoxy 3-quinoléine carboxamide. 9.- Compositions pharmaceutiquesocaractérisées en ce qu'elles renferment le trihydrate du chlorhydrate de N-(4,5-dihydrothiazol-2-yl) 4-hydroxy 6-méthoxy 3-quinoléine carboxamide à titre de principe actif.