FR 2547813 A1 19841228 FR 8408571 A 19840530 3-( 3-hydroxybutoxy)-1-butanol et sa préparation. L'invention a pour objet le 3-( 3-hydroxybutoxy)-1butanol et sa préparation. L'"éther dihydroxydibutylique", produit pharmacolo5 giquement actif et qui se trouve aisément sur les marchés internationaux, se révèle constitué d'un mélange d'éthers hydroxylés isomères. La préparation de ce mélange peut être effectuée par un des divers procédés décrits dans la littérature pour l'obtention d'éthers aliphatiques à partir d'alcools primaires ou secondaires; par exemple, il peut être obtenu par chauffage du 1,3-butanediol en présence de quantités catalytiques de H 2 SO 4 Dans ces conditions, on obtient un mélange de produits provenant de la réaction des fonctions alcool 15 primaire et secondaire avec d'autres de la même espèce ou croisées, mais aussi des produits dérivant de réactions de déshydratation ou d'oxydation du 1,3butanediol ou des éthers obtenus par condensation Par distillation fractionnée du mélange réactionnel, on obtient un mélange d'éthers hydroxylés isomères souillé dans un faible pourcentage par les quantités variables de nombreux sous-produits difficilement identifiables, mais repérables lors de l'analyse par chromatographie en phase gazeuse Le mélange des éthers hydroxylés isomères se révèle non séparable en ses constituants indivi25 duels, sinon en utilisant des techniques particulièrement efficaces à des fins analytiques, mais non applicables de manière économique à l'échelle industrielle. Sur la base des recherches effectuées par la demanderesse, les éthers hydroxylés présents dans le mélange "éther dihydroxydibutylique" ont été identifiés, et on leur a attribué les structures I, à savoir la structure du 4-( 3-hydroxybutoxy)-2-butanol, II, à savoir la structure du 3-( 3hydroxybutoxy)-l-butanol et la structure III, à savoir du 3-( 3-hydroxy-l-méthylpropoxy)-1-butanol. Les éthers sont naturellement présents sous forme de mélanges de racémiques et de formes méso. C Hl Cl c Hl X o T 2 2 12 2 2 2 li ci cr 12 j 2 Cl 2-CH 2-Cl H-OH CH-Cl 2CH 2-01 H Ct-c 1 12-Ci 2-oit ) 3 i 3 (I)0 (II) Selon le brevet belge no 709 336, au nom de la demanderesse, le composé I se prépare par traitement du 20 1,3-butanediol par l'hydrure de sodium et le p-toluènesulfochlorure dans le dioxane à 50-600 C Dans ces conditions, les hydroxyles primaires réagissent sélectivement; toutefois, la formation de faibles quantités de l'isomère II ne peut pas être complètement éliminée. Les brevets japonais N 80838 et 808339, au nom de la Société Nippon Zohki Pharmaceutical Co, décrivent au contraire la préparation du composé III par éthérification de l'a-méthyl-y-méthoxypropanol par H 2504 puis désalcoylation, par l'acide iodhydrique, du méthoxyéther obtenu Ce 30 procédé, en raison de la faible sélectivité des réactifs utilisés, ne permet pas d'obtenir un produit d'un degré de pureté élevé Le composé III est génériquement décrit comme possédant les propriétés d'un cholagogue et d'un antispasmodique. La préparation du composé II, par contre, n'est pas indiquée dans la littérature Seules de faibles quantités de celui-ci ont été isolées, à des fins analytiques, par T Fujirrani, H Tsuji, S Saki, Polymer J, 9, 553, ( 1977), par hydrolyse alcaline d'un polyéther carbonate polymère. 5 Aucune activité pharmacologique n'est évidemment signalée pour ce composé. D'autre part, il est connu que les constituants individuels d'un mélange d'isomères, mais aussi les diverses formes racémiques d'un composé possédant plusieurs centres 10 d'asymétrie, peuvent présenter des actions pharmacologiques différentes ou plus favorables (que ce soit en ce qui concerne les effets secondaires qu'en ce qui concerne l'intensité de l'action, etc) par rapport au mélange des isomères ou au mélange des formes racémiques. La présente invention a pour objet le composé (II), ainsi que ses diastéréoisomères et ses formes optiquement actives, douées d'activités pharmacologiques particulières; un procédé de préapration de (II) qui permet de le séparer soit des impuretés, constituées par des produits insaturés 20 de déshydratation, soit des isomères (I) et (III), présents dans le mélange connu dans le commerce sous le-nom d'"léther dihydroxydibutylique", et qui sont à leur tour séparés et purifiés; un procédé de séparation des formes racémiques de (Il), ainsi que des formules pharmaceutiques à 25 base du composé II seul ou associé. L'élimination des impuretés, constituées de produits insaturés de déshydratation, est effectuée par des extractions répétées par des hydrocarbures aliphatiques (tels que l'hexane, l'heptane, la ligroine, etc) de l'éther 30 dihydroxydibutylique", mélange du commerce, dilué ou non dans un solvant non miscible avec ces hydrocarbures La séparation de l'isomère II des isomères I et III est effectuée en mettant à profit les différences de réactivité des hydroxyles primaires et secondaires vis-avis du chlorure de trityle en fonction des conditions expérimentales utilisées. En effet, en opérant suivant le procédé classique de tritylation, qui consiste à faire réagir un alcool avec le chlorure de triphénylméthyle en présence de pyridine (de préférence utilisée également comme solvant), à des tempé5 ratures variant entre la température ambiante et 100 , la réaction n'est pas sélective et les groupes hydroxyle tant primaires que secondaires se tritylent (même si l'on opère dans un défaut de réactif Au contraire, en faisant réagir le chlorure de triphénylméthyle dans un solvant non polaire 10 (comme CH 2 C 12, etc) à la température ambiante, en présence de triéthylamine et de quantités catalytiques de 4diméthylaminopyridine, la réaction est caractérisée, fait surprenant, par une sélectivité élevée En effet, dans ces conditions, les groupes hydroxyle primaires présents dans les composés 15 II et III formant respectivement l'éther monotritylique IV et l'éther ditritylique V, sont seuls à réagir, tandis que les groupes hydroxyle secondaires présents dans les composés I et II c Hl Cil C 3 1 3 CH 2 _cl 2 _ I 4 HOHCH c-Cl -C I ritie f-CH -Cil -0-Tritile >H-CH 2-C Hl 2-0-Tritile 25 2 CH CH 3 (IV) (V) restent inaltérés. A ce stade, le 4-( 3-hydroxybutoxy)-2-butanol (I), inaltéré, peut facilement être extrait du mélange réactionnel par des lavages répétés avec de l'eau, et récupéré à partir de celle-ci, avec un degré élevé de pureté, par distillation. La séparation ultérieure de l'éther ditritylique(V) de l'éther monotritylique (IV) est réalisée conformément à l'invention en mettant à profit les différences notables, imprévisibles, de solubilité des deux dérivés dans des alcools aliphatiques, linéaires ou ramifiés (tels que CH 3 OH, Et OH,propanol, isopropanol, etc) ou dans des mélanges de ces alcools avec des hydrocarbures aliphatiques (tels que l'hexane, l'heptane, la ligroine, etc) dans des pourcentages de 10 à 90 % Par conséquent, le traitement du mélange des composés (IV) et (V) avec les alcools ci-dessus, ou avec les 10 mélanges alcools-hydrocarbures aliphatiques ci-dessus, permet d'obtenir l'éther ditritylique (V) sous la forme d'un solide cristallin et de le séparer de l'éther monotritylique (IV), resté en solution, par filtration Enfin, l'hydrolyse acide des composés IV et V ainsi purifies, effectuée par exemple avec un 15 acide minéral tel que HCI, H Br ou un acide organique tel que l'acide acétique, dans un solvant comme le dioxane ou le chlorure de méthylène, fournit respectivement les isomères II et III à l'état pur. Le procédé décrit ci-dessus se révèle particulière20 ment avantageux industriellement pour les motifs suivants: 1) simplicité des opérations; 2) utilisation de réactifs peu coûteux, à l'exception du chlorure de triphénylméthyle, qui peut toutefois être récupéré sous forme de triphénylméthyl carbinol, et par conséquent être réutilisé après halogénation; 25 3) possibilité d'obtenir sous forme pure, à côté de II, les isomères I et III. Le composé II ainsi isolé se révèle constitué du mélange des deux formes racémiques ( 3 R, 3 'R) et ( 3 R', 3,5 e). Un des deux racémiques, dont la configuration est indéterminée, 30 peut être isolé à l'état pur par traitement de ce mélange avec un halogénure d'acyle aromatique (comme le chlorure de benzoyle, le chlorure de pnitrobenzoyle, le chlorure de 2,4-dinitrobenzoyle, etc), séparation du dérivé acylé à l'état de racémique pur, par cristallisation fractionnée, et hydrolyse 35 du dérivé acylé racémique Par traitement par exemple du mélange racémique II avec du chlorure de p-nitrobenzoyle dans la pyridine et cristallisation dans le méthanol du produit obtenu, on isole le bis-pnitrobenzoate d'un racémique pur de II, duquel le racémique pur lui-même peut être isolé par hydrolyse acide (par exemple dans la dioxane/eau, en présence d'H Cl ou de SO 4 H 2) ou basique (par exemple par KOH dans Et OH). Le même racémique pur de II peut aussi être obtenu par traitement du mélange des isomères I, II et III, commer10 cialement connu sous le nom d'"'éther dihydroxydibutylique", par un excès de chlorure de pnitrobenzoyle, cristallisations fractionnées répétées du mélange des dérivés obtenus et hydrolyse du bis-p-nitrobenzoate du racémique pur isolé comme indiqué ci-dessus. Le composé II (de même que ses diastéréoisomères et ses formes optiquement actives), outre qu'il présente une activité hépatoprotectrice et cholérétique, se révèle actif dans la prophylaxie et dans le traitement de la lithiase biliaire et de la dyslipidémie et possède une activité 20 diurétique marquee. Il peut être administré par voie parentérale et orale au moyen de formulations pharmaceutiques adéquates telles que flacons, sirops, gouttes, perles de gélatine, comprimés, granules. La dose quotidienne peut aller de 50 à 2000 mg. Dans ces formulations, le composé II peut être le seul principe actif présent ou il peut être associé aux isomères I et III, eux aussi pharmacologiquement actifs, dans des rapports variables et en particulier dans les rapports 30 13: 60: 27 (pour I, II et III respectivement). Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention Les points d'ébullition et de fusion ne sont pas corrigés L'identité des substances et leur pureté ont été établies par analyse élémentaire 35 (C, H, N) et par spectroscopie IR, UV et RMN H et 13 C. EXEMPLE 1 Purification de l'"'éther dihydroxydibutylique" a) On chauffe 35 kg de 1, 3-butanediol à 170 "C pendant 1 heure en présence de quantités catalytiques de H 2504 9 N ( 240 ml) Après avoir éliminé sous vide l'eau formée pendant la réaction, on refroidit le mélange réactionnel, on le neutralise avec Na O Hdiluée puis on le fractionne sous vide pour obtenir 9 kg d'"éther dihydroxydibutylique; Eb = 156-161 o C/20 mm A l'analyse par chromatographie en 10 phase gazeuse (colonne de Carbowax 20 M), celui- ci s'avère constitué du mélange des trois éthers isomères I, II, III et d'impuretés attribuables principalement à des produits de déshydratation insaturés. b) On traite à chaud le mélange, en agitant, par un égal volume d'éther de pétrole La phase hydrocarbure est jetée tandis que le résidu est à nouveau traité par l'éther de pétrole. L'opération est répétée jusqu'à ce que l'analyse par chromatographie en phase gazeuse montre l'absence de produits insaturés On distille sous vide: Eb = 156-161 o C/ mnm. EXEMPLE 2 Réaction avec le chlorure de triphénylméthyle A une solution de 2,44 kg d'"éther dihydroxydibutyli25 que" (purifié comme il a été décrit dans l'exemple 1) dans 54 litres de CH 2 C 12, on ajoute 96 g de 4diméthylaminopyridine, 3,6 kg de triéthylamine et 6 kg de chlorure de triphénylméthyle On laisse sous agitation pendant 48 heures à la température ambiante On ajoute ensuite de l'eau distillée et on sépare les phases La phase organique est lavée à l'eau plusieurs fois Les phases aqueuses sont réunies, évaporées à sec sous vide et le résidu est repris par l'acétone et l'éther éthylique Les sels organiques et minéraux qui se sont séparés sont filtrés et la solution est 35 évaporée à sec Le résidu huileux est distillé sous vide pour donner 165 g de 4-( 3-hydroxybutoxy)2-butanol I, à l'état de mélange de forme racémique et de forme méso. Eb = 156-1610 C/20 mm; 13 C-RMN (CDC 13): 6 23,5 (C-1 et C-4 '), 38,4 (C3 et C-2 '), 65,8 (C-2 ou C-3 '), 66,0 (C-2 ou C-3 '), 68,8 (C-4 ou C-1 '), 69,0 (C-4 ou C-1 '). Par traitement de 32 g de I (sous forme de mélange d'isomères) dissous dans 30 ml de pyridine avec 84 g de chlorure de p-nitrobenzoyle, on isole, suivant le mode opératoire indiqué dans l'exemple 4 (partie a), 30 g de bisp-nitrobenzoate d'une des deux formes isomères de I (Pf = 10 84-86 C, recristallisé dans Et OH), de configuration non déterminée, à partir duquel par hydrolyse alcaline, selon le mode opératoire indiqué dans l'exemple 5, on obtient 9 g de 4-( 3-hydroxybutoxy)-2-butanol I (forme racémique ou forme méso); Eb = 156-161 C/20 mm; 13 C-RMN (CD Cl 3) 1 23, 5 (C-1 et C-4 '), 38,4 (C-3 et C-2 '), 66,0 (C-2 ou C-3 '), 69,0 (C-4 ou C-1 ') La phase organique, après dessication sur Na 2 SO 4, est filtrée et évaporée à seco Le résidu huileux est dissous à chaud dans Et OH Par cristallisation lente, il précipite un mélange de dérivé ditritylé du 3-( 3-hydroxy-120 méthylpropoxy)-l-butanol (composé V) et de triphénylcarbinol. Les eaux-mères éthanoliques sont évaporées à sec et dissoutes dans l'hexane Au bout de 24 heures, il précipite en outre le dérivé ditritylé (V), en mélange avec du triphénylcarbinol, qui est filtré et réuni au précédent Les eaux25 mères hexaniques sont traitées par l'alumine neutre et laissées sous agitation pendant 2 heures On filtre l'alumine et on lave plusieurs fois à l'hexane On met l'alumine en suspension dans Et OH, on la filtre et la lave avec Et OH On réunit les solutions éthanoliques et on les évapore à sec Le 30 résidu ( 3,7 kg) correspond au dérivé monotritylé du 3-( 3hydroxybutoxy)-l-butanol (composé IV) et il est utilisé tel quel pour la réaction ultérieure. EXEMPLE 3 3-( 3-hydroxvbutoxy)-l-butanol (II, mélange de racémiaues) A une solution de 3,7 kg de dérivé monotritylé du 3-( 3-hydroxybutoxy)-1-butanol (composé IV), obtenu comme il a été décrit dans l'exemple 2, dans 14 1 de dioxanne, on ajoute 0,37 1 de H Cl à 37 % et 0,37 1 de HC 1: 1:1 On chauffe à 100 C pendant i heure On refroidit et on dilue avec H 20. Le triphénylcarbinol qui précipite est éliminé par filtration. La solution aqueuse est neutralisée par Na OH diluée puis évaporée à sec Le résidu solide est traité avec de l'acétone et de l'éther éthylique Les sels minéraux sont filtrés et la solution est évaporée à sec Par fistillation sous vide, 10 on obtient 0,76 kg de 3-( 3-hydroxybutoxy)-1- butanol (II) (sous forme de mélange racémique: Eb = 156-161 o C/20 mm; C- NMR (CDC 13) S 1996 (C-4), 38,8 (C-2 '), 39,2 (C-2), 59,3 et 59,5 (C-l), 65,9 et 66,5 (C-3 '), 66,2 et 66,5 (C-1 '), 73,8 et 74,1 (C-3). EXEMPLE 4 Bis nitrobenzoate du 3 ( 3-hydroxybutoxy) -1-butanol (racémigue pur) a) A une solution de 246 g de 3-( 3-hydroxybutoxy)-120 butanol (II, mélange racémique, préparé comme il a été décrit dans l'exemple 3) dans 2,5 ml de pyridine anhydre, on ajoute par portions successives 627 g de chlorure de p-nitrobenzoyle On chauffe à 125 o C pendant 1 heure On refroidit et on verse dans de l'eau glacée On acidifie avec 25 HC 1 dilué à p H 3 et on extrait plusieurs fois par CH 2 C 12 i La phase organique séparée est lavée d'abord avec une solution saturée de Na HCO 3, puis avec H 20 jusqu'à neutralité Après dessication sur Na 2 SO 4, on filtre et évapore à sec Le résidu huileux est solidifié par traitement 30 par CH 3 OH puis recristallisé dans ce solvant pour donner le 3-( 3-hydroxybutoxy)-lbutanol II (racémique pur): Pf = 77 _ 780 C. b) A une solution de 100 g d'"éther dihydroxydibutylique" purifié comme il a été décrit dans l'exemple 1, 35 dans 1,25 1 de pyridine anhydre, on ajoute par portions successives 265 g de chlorure de p-nitrobenzoyle On chauffe à 1250 C pendant 1 heure, puis on termine le traitement comme il a été indiqué précédemment Des cristallisations répétées dans CH 3 OH du solide obtenu fournissent le p-nitrobenzoate du 3-( 3-hydroxybutoxy)-1-butanol II (racémique pur), cidessus, Pf = 77-780 C. EXEMPLE 5 3-( 3-hydroxybutoxy)-l-butanol (II, racémique pur) A une solution de 125 g de bis-p-nitrobenzoate du 3-( 3-hydroxybutoxy)-1-butanol (racémique pur) , préparé comme il a été décrit dans l'exemple 4, dans 1,9 1 d'Et OH, on ajoute 44 g de KOH On chauffe sous reflux pendant 1 heure, puis on refroidit, on filtre et on évapore à sec On reprend le résidu avec H 20 saturée de Na Cl et on l'extrait plusieurs 15 fois par CH 2 Cl 2. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de Na HCO 3 et avec de l'eau Après dessication sur Na 2 SO 4, on évapore à sec On distille le résidu et l'on obtient le 3-( 3-hydroxybutoxy)-1 l-butanol II 20 (racémique pur), sous la forme d'une huile incolore Eb = 156-1610 C/20 mm; C-RMN (CD Cl 3): 6 19,6 (C-4), 23,5 (C-4 '), 38,8 (C-2 '), 39,2 (C-2), 59,3 (C-1), 66,0 (C-3 '), 66,2 (C-1 '), 73,9 (C-3). EXEMPLE 6 3-( 3-hydroxy-l-méthylpropoxy)-1-butanol, III A une solution de 300 g de dérivé ditritylé du 3-(l-méthyl-3-hydroxypropoxy)-1-butanol III (composé V) obtenu comme il a été décrit dans l'exemple 2, dans 1,8 1 de dioxane, on ajoute 30 ml d'H Cl 1: 1 et 30 ml d'H Cl à 37 % On chauffe à 100 C pendant 1 heure On refroidit et on dilue avec H 20 On filtre le triphénylcarbinol qui précipite et on évapore à sec la solution aqueuse après neutralisation avec Na OH diluée Le résidu, après élimination des sels minéraux par traitement à l'éther, est distillé pour donner 35 le 3( 3-hydroxy-l-méthylpropoxy)-1-butanol (III, mélange de racémique et de forme méso): Eb 156-161 o C/20 mm; 13 C-RMN (CD C 13): 8 19,9 et 21,4 (C4 et C-i"), 39,6 (C-2 et C-2 '), 59,0 et 59,2 (C-1 et C-3 '), 70,5 et 71, 6 (C-3 et C-1 ')o La forme racémique et la forme méso peuvent être 5 séparées entre elles par cristallisation fractionnée dans la méthyléthylcétone du dérivé ditritylé ci-dessus, puis hydrolyse des composés purs séparés (dérivé ditritylé du racémique: Pf = 149-151 o C; dérivé ditritylé de la forme méso: Pf = 130-1320 C) dans les conditions indiquées ci10 dessus: III (racémique): Eb = 156-161 o C/20 mm; 13 C-RMN (CDC 13): 6 19,9 (C-4 et C-1 "), 39,6 (C-2 et C-2 '), 59,2 (C-1 et C-34), 70,5 (C-3 et C-1 '), III (forme méso) Eb = 156-161 o C/20 mm; 3 C-RMN (CD C 13), 21,4 (C-4 et C-1 "), 39,6 (C-2 et C-2 '1), 59,0 (C-1 et C-3 '), 71, 6 (C-3 et C-1 '). 15 EXEMPLE 7 Formulation pharmaceutique: sirop 3-( 3hydroxybutoxy)-1-butanol 7 g sucre 42 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,15 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,015 g eau purifiée qosop 100 ml EXEMPLE 8 Formulation Dharmaceutique: capsules 3-( 3-hydroxybutoxy)-1-butanol 150 mg capsule de gélatine molle 100 mg EXEMPLE 9 Formulation pharmaceutique: gouttes 3-( 3-hydroxybutoxy)-1-butanol 35 g alcool éthylique ultra-pur 35 g anétol 1,5 g eau purifiée q s p; 100 ml EXEMPLE 10 Formulation pharmaceutique: capsules 3-( 3-hydroxybutoxy)-l-butanol 100 mg 4 ( 3-hydroxybutoxy)-2-butanol 50 mg capsules de gélatine molle 100 mg EXEMPLE 11 Formulation pharmaceutique: sirop 3-( 3-hydroxybutoxy)-1-butanol 3-( 3hydroxybutoxy)-1-butanol 5 4-( 3-hydroxybutoxy)-2-butanol sucre phydroxybenzoate de méthyle p-hydroxybenzoate de propyle eau purifiée, q s p. 10 EXEMPLE 12 Formulation pharmaceutique: capsules 3-( 3-hydroxybutoxy) -1-butanol 3-( 3-hydroxy-1-méthylpropoxy)-1-butanol 4-( 3-hydroxybutoxy)2-butanol 15 capsules de gélatine molle EXEMPLE 13 Formulation pharmaceutique: gouttes 3-( 3-hydroxybutoxy)-1-butanol 3-( 3hydroxy-1-méthylpropoxy)-1-butanol 20 4 ( 3-hydroxybutoxy)-2-butanol alcool éthylique ultra-pur eau purifiée q s p. 4,2 g 1,89 g 0,91 g 42 g 0, 15 g 0,015 g 100 ml mg 40,5 mg 19,5 mg 100 mg 21 g 9,45 g 4,55 g 35 g 100 ml REVENDICATIONS 1 3-( 3-hydroxybutoxy)-l-butanol répondant à la formule II, et ses stéréoisomères et isomères optiques, à l'état pur ci ( 113 Cil-Cl -Cl 011 1 o 11CH -CH-C-011 2 2 1 Cil 2 Diastéréoisomère du composé répondant à la formule II, caractérisé par son dérivé bis-p-nitrobenzoate, Pf = 78-79 C et par le spectre de 13 C-RMN (CDC 13): 6 19,6 (C-4), 23,4 (C-4 '), 38,8 (C-2 '), 39,2 (C-2), 59,3 (C-1), 66,0 (C-3 '), 66,2 (C-1 '), 73,9 (C-3). 3 Préparations pharmaceutiques caractérisées en ce 20 qu'elles contiennent une quantité efficace du composé Il, ou de ses stéréoisomères ou isomères optiques, éventuellement sur des supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. 4 Préparations pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent dans leur principe actif une quantité 25 efficace du composé II en association avec les composés I et III dans des rapports variables et en particulier dans les rapports 60: 13: 27 (pour II, I et III respectivement), éventuellement sur des supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. 5 Procédé de purification des composés insaturés du mélange connu dans le commerce sous le nom d"'éther dihydroxydibutylique" au moyen de lavages par des hydrocarbures aliphatiques. 6 Procédé de préparation du composé II, caractérisé en ce qu'on sépare le composé II des autres composés constituant le mélange connu dans le commerce sous le nom d'"'éther dihydroxydibutylique" par réaction sélective avec le chlorure de trityle, isolément du dérivé monotritylé de II puis détritylation de ce dernier. 7 Procédé de séparation des diastéréoisomères de II par réaction avec le chlorure de p-nitrobenzoyle du composé II,sous forme de mélange racémique, ou du mélange 10 d'isomères connu dans le commerce sous le nom d'"éther dihydroxydibutylique", isolément du bis-p-nitrobenzoate de II sous forme de racémique pur, puis hydrolyse de ce dernier.