FR 2544312 A1 19841019 FR 8405750 A 19840411 La présente invention concerne un procédé de pré- paration de dérivés de pyrimidinetrione Elle concerne en outre un procédé permettant d'améliorer l'état mental de vieillards agressifs afin de les rendre plus sociables en leur administrant ces dérivés de pyrimidinetrione. Le composé 1-( 3-butoxy-2-carbarmoyloxypropyl)-5- éthyl-5-phényl-(l H,3 H,5 H)-pyrimidine-2,4,6-trione connu sous l'appellation fébarbamate a déjà été préparé et décrit- voir par exemple Helvetica Chimica Acta, XLIV, pages 105- 113 ( 1960) et le brevet britannique N 1 581 834 Ces publi- cations décrivent également des composés apparentés et leur préparation Le procédé de préparation impliquait générale- ment l'a Lçlation de phénobarbital (ou autre pyrimidinetrione disubstituee en 5,5 en formant le sel de sodium de la malo- nylurée appropriée et en le faisant réagir avec un agent alkylant, par exemple un 1-halogéno-2-carbamoyloxy-3-n-buto- xypropane, généralement le composé chloré Un tel procédé donne toujours un mélange de matière de départ inchangée, le dérivé de pyrimidinetrione disubstitué en 5,5 monosubsti- tué sur N' et le dérivé de pyrimidinetrione disubstitué en ,5 disubstitué sur N, N' Ces dérivés sont décrits dans le brevet britannique N 1 193 438 On obtient également divers autres sous-produits de réaction Le rendement en fébarbamate, par exemple, est généralement de l'ordre de 50 % ou moins. La Demanderesse a maintenant mis au point une va- riante au procédé qui assure une nette augmentation du ren- dement en pyrimidinetrione disubstituée en 5,5 monosubstituée sur N. Selon un premier aspect de l'invention, la Deman- deresse fournit un procédé de préparation d'un composé de formule ( 1): R-' O N N 0 a dans laquelle R 1 et R 2, qui peuvent être identiques ou dif- férents, représentent des groupes aliphatiques, araliphati- ques ou aryles, et R 3 représente un groupe de formule -CH 2 CH(OCONH 2) CH 2 OX o X est de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 _ 5, procédé qui consiste à faire réagir des quantités approximativement équimolaires d'un monosel de métal alcalin d'un composé de formule (I) dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène, avec un agent alkylant R 3 Hal o R 3 est comme défini ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, en présence d'au moins 0,2 mole d'un acide de formule (I), dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène, par mole de sel de métal alcalin Le composé de formule I formé peut ensuite être séparé des sous-produits indésirables et/ou de la ma- tière de départ inchangée. Les groupes Ri et R 2 représentent de préférence, par exemple, des groupes alkyle comportant par exemple 1 à atomes de carbone, tels que des groupes éthyle, propyle ou isopentyle; des groupes alcényle comportant par exemple 2 à 5 atomes de carbone tels qu'allyle; des groupes aral- kyle dans lesquels le fragment alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone, par exemple benzyle; et des groupes aryle, en particulier des groupes aryle carbocycliques tels qu'un grou- pe phényle X est de préférence un groupe alkyle en C 2 _ 4, tel que n-uyle. L'acide utilisé est le plus avantageusement sous forme anhydre et est choisi en sorte qu'il puisse être faci- lement éliminé pendant le lavage subséquent du produit Il -est également particulièrement avantageux d'utiliser un aci- de faible de manière à éviter des réactions secondaires. L'acide est généralement le dérivé de malonyl-urée corres- pondant non substitué sur l'azote, c'est-à-dire un composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène. On utilise l'acide barbiturique non substitué sur l'azote, lui-même tel qu'il se présente, car il semble agir comme tampon dans le milieu de réaction, en empêchant la se- conde dissociation du barbiturate et en évitant ainsi une disubstitution. Le groupe Hal de l'agent d'alkylation est avanta- geusement un atome de chlore, bien qu'on puisse parfois faire appel à des atomes de brome et d'iode. Le sel de métal alcalin du composé de formule (I) dans laquelle R 3 est de l'hydrogène est avantageusement le sel de sodium. En incorporant l'acide dans le mélange réactionnel, la Demanderesse a constaté que la quantité de dérivé formé, substitué sur l'azote augmentait notablement Dans le cas du fébarbamate, elle augmente de 41 % lorsqu'on n'utilise pas d'acide, de 51 % en utilisant 0,172 molé d'acide, de 59 % en utilisant 0,25 mole d'acide, de 62,5 % en utilisant 0,5 mole d'acide Ceci constitue une augmentation supérieure à 50 % L'augmentation du rendement se produit aux dépens du dérivé disubstitué formé qui diminue, dans le cas du fébarbamate/difébarbamate d'environ 39 % lorsqu'on n'utilise pas d'acide à environ 23,4 % lorsqu'on utilise 0,5 mole d'a- cide Il semble qu'il soit peu avantageux à ajouter plus de 1 mole d'acide par mole de monosel de métal alcalin et le rendement en produit semble atteindre un maximum à une va- leur de 0,5 à 0,6 mole d'acide. On doit avantageusement éviter d'utiliser des quantités autres que des quantités-équimolaires des corps réactionnels principaux En effet, cela risquerait de favo- riser des réactions secondaires et le prix de revient aug menterait rapidement si l'on utilisait un excès de corps réactionnels La réaction est conduite par ailleurs d'une façon analogue aux propositions antérieures Ainsi, les corps ré- actionnels peuvent être mis en contact intime soit par dis- solution dans un solvant organique anhydre, par exemple un hydrocarbure, un amide, un éther, l-e sulfoxyde ou un alcool, tels que le toluène, lebenzène, le diméthylformamide, le dioxanne ou l'éthanol, ou des mélanges de ceux-ci, is soit par chauffage, soit par fusion ensemble et chauffage Il est préférable d'effectuer la fusion entre 100 et 110 C La ré- action en solution est de préférence effectuée juste au- dessous du point d'ébullition du solvant Le monosel de mé- tal alcalin de composé de formule (I) dans laquelle R 3 est l'hydrogène est avantageusement ajouté goutte à goutte ou en petites portions au mélange de l'acide et du composé R 3 Hal a u début de la réaction afin d'éviter de brusques aug- mentations de température, car la réaction est exothermique. La quantité de solvant présent est avantageusement juste suffisante pour dissoudre et maintenir tous les corps réactionnels en phase liquide. Les composés monosubsitués sur l'azote formés peu- vent être séparés et isôlés du mélange réactionnel par un procédé analogue à ceux antérieurement proposés dans les brevets britanniques susmentionnés Ceci peut être illustré par la séparation du composé fébarbamate qui peut être ef- fectuée comme suit: Séparation: Le fébarbamate lui-même est soluble dans un alcali caustique-et le dérivé disubstitué apparenté ne l'est pas. Le mélange de produits réactionnels obtenu, au'il soit sous forme d'une masse visqueuse après la fusion ou sous forme d'une solution, peut être extrait par l'addition de 5 à 10 % en-poids d'une solution alcaline, par exemple, d'un hydro- -xyde de métal alcalin ou le sel d'un métal alcalin avec un acide faible, par exemple un carbonate, un bicarbonate ou un phosphate Le réactif de choix est le carbonate de sodium à une concentration, par exemple, de 3 à 7,5 %, car il est suffisamment faible pour éviter l'hydrolyse du groupe carba- mate-du produit Le nombre d'extractions nécessaires pour isoler le fébarbamate du mélange de produits réactionnels dépend, Z 544312 dans une certaine mesure, à la fois de la nature de la subs- tance alcaline utilisée et de sa concentration Généralement, les quelques premières extractions enlèvent la phénobarbital lui-même Ensuite, on obtient un mélange de phénobarbital et de fébarbamate Il est ensuite normal d'obtenir du fébar- bamate sensiblement pur dans les extraits restants, le com- posé disubstitué ou autres sous-produits disubstitués res- tant sous forme d'une pâte insoluble Les constituants de chaque extraction peuvent être suivis par chromatographie en couche mince. Les extraits contenant du fébarbamate obtenus à l'aide de carbonate peuvent être combinés et précipités par acidification, par exemple en utilisant de l'acide chlorhy- drique à 10 à 15 % Le précipité pâteux peut être lavé à l'eau à plusieurs reprises jusqu'à ce que les liqueurs de lavage soient peu près neutres. Le solide résultant peut ensuite être dissous dans un solvant organique polaire, par exemple l'éthanol Cette solution, après refroidissement, donne une masse de cristaux ayant un point de fusion de 98 à 107 C. La Demanderesse a constaté que cette masse conte- nait des formes diastéréoisomères de fébarbamate La Deman- deresse a pu dédoubler deux diastéréoisomères Ce dédouble- ment peut être suivi d'une chromatographie en phase liquide à haute performance qui effectue une séparation et assure un rapport des deux formes diastéréoisomères, mais le dé- doublement peut être obtenu par cristallisation fractionnée -dans l'éthanol Le mélange peut être dissous dans de l'é- thanol tiède à 95 % en volume et laissé au repos en refroi- dissement lentement Par une combinaison appropriée de sol- vant et d'étapes de chauffage et de refroidissement sur des périodes de temps appropriées, on peut obtenir les formes et du fébarbamate - i Le fébarbamate proprement dit présente la formule: O.CO NH 2 nut HNA N >,,,CHY 2 e CH 22 But I Ph t dans laquelle Ph, Et et n But représentent respectivement, des groupes phényle, éthyle et n-butyle Les astérisques représentent des centres d'asymétrie Les deux formes que la Demanderesse a isolées ont le spectre RMN (valeurs de 6) 0,92 (t), 2,40 (g), 9,4 (s), 4,23 (a), 3,89 (q), 5,02 (m), 3,49 (d), 3,41 (m), 1,48 (m), 1,32 (m), 0,90 (t), 5,17 (s), et 7,35 (s) (forme), et 0,92 (t), 2,40 (q), 9,5 (s), 4,28 (q), 3,83 (q), 5,09 (m), 3,48 (d), 3,41 (m), 1,48 (m) 1,32 (m), 0,89 (t), 5,12 s) et 7,34 (s) (forme A) et des points de fusion d'environ 122,1 et 113,7 C respectivement Ceux-ci contrastent avec le point de fusion du mélange des deux formes diastérâoisomères de 99-102 Co On suppose que ces diastêréoisomères ont une pureté d'environ 99 % et 98 % En raison de leur pureté, ces isomères présentent un intérêt thérapeutique-particulier, du fait qu'ils sont sensiblement exempts d'impuretés indé- sirables, et les formes O et du fébarbamate constituent un autre aspect de la présente invention de même que les compositions pharmaceutiques comprenant ces formes ( et en association avec un support ou excipient pharmaceutique- ment acceptable. La classe générale des pyrimidinetriones substituées sur N à laquelle appartient le fébarbamate présente de bon- nes propriétés thymoanaleptiques sans effets hypnotiques ou sédatifs et le composé lui-même permet de briser le "cercle vicieux#de l'intoxication perpétuelle et le recours à l'alcool pour éviter des tremblements. La Demanderesse a encore constaté qu'en plus de ces propriétés généralement décrites, le fébarbamate est extrêmement utile en traitement gériatrique Ces malades sont sujets à des crises d'excitation d'agitation et d'a- gressivité et deviennent souvent extrêmement associaux Dans une série de tests cliniques, la Demanderesse a découvert que l'administration de fébarbamate avait pour effet d'amé- liorer notablement le bon état mental des vieillards Ceci n'est pas la conséquence d'une action sédative douce En fait, le fébarbamate semble avoir une action supérieure à celle des meilleurs composés couramment utilisés clinique- ment pour le traitement des vieillards irritables. Contrairement aux autres agents psychotropes, le fébarbamate n'affecte pas la personnalité et ne déprime pas l'attention des malades ni d'autres réactions psychiques. Ceci est une qualité importante du produit, car les person- nes âgées sont souvent très fragiles psychiquement La De- manderesse a constaté que le fébarbamate produisait une stimulation psychique douce et prolongée permettant au mala- de d'être plus sociable, d'une plus grande vivacité d'esprit et généralement d'une plus grande réceptivité. Des études ont été effectuées sur des vieillards et ont révélé que l'action du fébarbamate était préférable soit au tranquillisant pipamperon ( 1-(p-fiuorophényl)-4- ( 4-pipéridino-4-carbamoylpipéridino)-l-butanone) soit au composé anticholinergique bipéridène (o-5-norbornène-2-yl 4 -phényl-lpipéridinepropanol) En général, on a constaté qu'à une dose préférée de trois unités de 150 mg chacune par jour, de nombreux états dysphoriques ont été notablement améliorés sans qu'on ait pu déceler d'effets secondaires. Le thymisme des malades a été en particulier amélioré au point que ceux qui étaient antérieurement non coopératifs, sont généralement devenus beaucoup plus souples Les symptômes d'excitabilité, d'agressivité et d'agitation ont été notable- ment améliorés L'évaluation de ces tests est effectuée à l'extérieur. Selon un autre aspect de l'invention, par consé- quent, la Demanderesse fournit une composition de fébarba- mate pour le traitement de personnes âgées pour combattre l'irritabilité et autres comportements associaux, que l'on peut administrer à ces personnes en une quantité réduisant efficacement l'irritabilité et le comportement associai sans altérer sensiblement l'état conscient ni provoquer de séda- tion. Le fébarbamate peut être administré comme tel ou sous forme de compositions Les compositions peuvent être à l'état de comprimés, comprimés enrobés, gélules, pastilles, ampoules pour injection ou solutions. Les supports ou excipients de ces compositions peuvent être, par exemple, ceux qui sont courants pour ces formes et ils peuvent comprendre l'amidon, le lactose, le stearate de magnésium, le talc, la qélatine, de l'eau stérile sans pyrogènes, ou des agents de mise en suspension, d'émulsion- nement, de dispersion, épaississants ou édulcorants. Les formes posologiques unitaires telles que com- primés, capsules ou ampoules sont préférables, et chaque unité contient 50 à 5 Cog de fébarbamate, de préférence 100 à 300 mg, par exemple 150 mg Une dose journalière totale de 150 mg à-1500 mg, par exemple 350 à 1200 mg, convient; l'administration du médicament s'effectuant avantageusement -trois fois par jour. I 1 est préférable d'administrer le composé orale- ment et par suite l'on préfère les compositions en vue de l'administration orale. L'invention sera maintenant décrite plus en détail en référence aux exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs Dans les exemples, toutes les températures sont exprimées en OC et la chromatographie en phase liquide à haute performance est effectuée sur une colonne de "Partisil 5 ", d'une longueur de 25 cm et d'un diamètre interne de 4 mnm, la phase mobile étant constituée par un mélange à 59:40:1 de pentane: éther de diéthyle: méthanol à raison de 2 ml/min La détection dans l'ultra- violet apparaît à 254 nm à une sensibilité de 0,01 nm. Exemple 1 Préparation du f ébarbamate On mélange 58 g ( 0,25 mole) de 5,5-phényléthylma- lonyl-u Le avec 209,5 g ( 1 mole) de 1-chloro-3-n-butoxypro- pane-2-ol On chauffe le mélange jusqu'à 70 et on ajoute goutte à goutte en 2 heures, sous agitation 254 g ( 1 mole) de sel de sodium de 5,5phényléthylmalonyl-urée pour qu'il ne se produise pas d'élévation brusque de température et que la température ne dépasse pas 100-110 On maintient le mélange à cette température pendant six heures On obtient une masse gommeuse qui durcit par refroidissement. On reprend ensuite la masse fondue dans 600 ml d'un mélange à 1: 1 d'eau et de toluène et on jette la phase aqueuse On extrait la solution toluénique avec 5 % en poids de solution de carbonate de sodium ( 3 x 100 ml) Avec ces trois premières extractions au carbonate, on obtient le sel de sodium de phénobarbital; On lave ensuite successivement la solution tolué- nique avec d'autres portions de 100 ml de solution-à 5 % de carbonate de sodium Les cinq premières extractions donnent un mélange de sel de sodium de phénobarbital et de fébarba- maté de sodium, le rendement en premier composé diminuant. En général, après six extractions, il ne reste que du difébarbamate dans la solution toluénique, mais on -poursuit l'extraction jusqu'à ce que l'analyse par chroma- tographie en phase liquide à haute performance d'un petit échantillon de la solution ne révèle pas de pic de fébarba- mate. Les derniers extraits contenant du fébarbamate sont combinés et traités avec de lacide chlorhydrique à % On obtient un précipité péteux que l'on peut laver avec de l'eau jusqu'à ce que les liqueurs de lavage présentent un p H d'environ 7 Les dernières traces d'humidité peuvent être enlevées par distillation sous vide, et des quantités mineures de sous-produits peuvent être éliminées par recris- tallisation dans de l'éthanol chaud à 95 Le point de fu- sion du fébarbamate produit est de 98 à 104 C Le rendement est de 59 %. Pour préparer du fébarbamate par réaction en solu- tion, on utilise exactement les mêmes quantités de corps réactionnels et on les dissout dans 60 % en poids de mélange du solvant désiré On chauffe le mélange à un point situé immédiatement au-dessous du point d'ébullition du solvant utilisé Le rendement obtenu est pratiquement identique à celui obtenu dans la réaction de fusion équivalente. En utilisant le processus de l'exemple 1, on pré- pare des composés de formule (I) dans laquelle R 1 et R 2 représentent les groupes éthyle, allyle, n-propyle ou phényle et X est un groupe éthyle, propyle ou n-butyle. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation d'un composé de formule (I): O /R 3 Ri N NH dans laquelle R 1 et R 2, qui peuvent être identiques ou dif- férents, représentent des groupes aliphatiques, araliphati- 103 - ques ou aryles, et R représente un groupe de formule -CH 2 CH(OCONH 2)CE 2 OX o X est de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 _ 5, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir des quantités approximativement équimolaires d'un monosel de métal alcalin d'un composé de formule (I) dans laquelle Rj est un atome d'hydrogène, avec un agent alkylant R 3 Hal o R 3 est comme défini ci-dessus et Hal re- présente un atome d'halogène, en présence d'au moins O e 2 mole d'un acide de formule (I) dans laquelle R 3 est un atome d'hy- drogène par mole du sel de métal alcalin. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide utilisé est anhydre et est présent en une proportion de 0,2 à 0,6 mole par mole de sel de métal alcalin. 3 Procédé selon la revendication 1 ou la revendi- cation 2, caractérisé en ce que le sel de métal alcalin du composé de formule (I) dans laquelle R est l'hydrogène est le sel de sodium, et le groupe Hal est un atome de chlore. 4 Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, caractérisé en ce que la réaction est conduite à l'état fondu à une température de 100 à 110 C. Procédé selon l'une quelconque des revendica- I 2 - tions 1 à 4, caractérisé en ce que R et R représentent chacun un groupe alkyle en C 1 _ 5, un groupe alcényle -en C 2 _ 5 un groupe aralkyle dont le fragment alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe aryle carbocyclique. 6 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R 1 et R 2 sont choisis entre des groupes éthyle, prolyle, isopentyle, allyle, benzyle et phényle. 7 Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 6, Caractérisé en ce que X représente un groupe butyle. 8 Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 7, caractérisé en ce que le composé de formule (I} préparé est la 1-3-nbutoxy-2-carbamoyloxypropyl)-5-éthyl- -phényl-( 1 H,3 H,5 E)pyrimidine-2,4,6-trione. 9 Le fébarbamate utilisé dans le traitement de l'irritabilité et/ou du comportement associal des personnes agées.