FR 2540493 A1 19840810 FR 8401833 A 19840207 i La présente invention est relative à des oxime éthers basiques, à un procédé pour les préparer, à des compositions pharmaceutiques comprenant ceux-ci et à leur utilisation en thérapie Plus particulièrement, la pré- sente invention concerne de nouveaux oxime éthers ba- siques possédant des effets de renforcement de la narcose, analgésique et/ou antiarythmique. Le Brevet hongrois N 169 298 décrit des oxime éthers basiques ayant des effets anesthésique local, spasmolytique, antiparkinsonien, antiépileptique et anti- dépresseur Selon ce Brevet, les composés peuvent être prépares, soit par la réaction de la cétone ou thione correspondante à un dérivé amino-alkylhydroxylmine, soit par la réaction de l'oxime correspondante avec un dérivé halogéno-alkyl-amine et amination du dérivé halogéno ainsi obtenu. On a constaté selon la présente invention, que certains nouveaux Qxime éthers basiques qui tombent dans la formule générale du Brevet hongrois N 169 298, mais ne sont pas réellement décrits dedans, possèdent une gamme d'effets notablement différentes de celles des com- posés qui sont décrits dans le Brevet hongrois Les nou- veaux composés conformes à la présente invention mani- festent des effets analgésiques et renforçateurs de la narcose notables, en plus d'un effet antiarythmique favo- rable et simultanément, l'effet antagoniste à la réserpine, caractéristique de l'effet antidépresseur, disparaît pra- tiquement Le Brevet hongrois n 169 298 ne donne pas de description d'un quelconque effet renforçateur de la nar- cose, analgésique et antiarythmique offert par les com- posés, Conformément à la présente invention, on fournit de nouveaux oxime éthers basiques représentés par la formule générale (I) ci-après: 2540493- ( CIL) CN-O-A-N X R CH I R ( 1) et des sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ceux-ci; dans laquelle A) sin est égal à 4, A 1) R représente un radical phényle,, A un groupe triméthylène et, R et R sont chacun un radical isopropyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent, un groupe N-phényl-pipérazino; ou A 2) R représente un radical phényle, A un groupe éthylène et, R 1 et R sont chacun un groupe isopropyle, ou A 3) R est un radical phényle, A un groupe -CH 2-CH(CH 3)-, et R 1 et R sont chacun un groupe méthyle; ou A 4) R est un groupe 4chloro-phényle, A est un groupe triméthylène, et R 1 et R 2 représentent chacun un radical iso- propyle, ou A 5) R représente un radical 4-chloro-phényle, A est un radical éthylène, et R 1 et R 2 sont chacun un groupe méthyle; ou B) si N est égal à 5, B 1) R représente un groupe phényle, A un groupe éthylène et, R 1 et R 2 sont identiques et sont chacun un radical méthyle ou isopropyle; ou B 2) R est un groupe phényle, A est un groupe -CH 2-CH(CH 3) et R 1 et R sont un radical méthyle; ou B 3) R représente un groupe 3chloro-phényle, A est un radical triméthylènet et 2 R 1 et R forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent un groupe Nbenzyl-piperazino; ou C) si N est étal à 6, C 1) R représente un groupe phényle, A un radical triméthylène, et R 1 et R sont chacun un groupe méthyle; ou C 2) R représente un groupe phényle, A un radical éthylène et, R et R sont chacun un groupe isopropyle à condition que, si N est égal à 5 et que R est un groupe phényle, A un groupe éthylène et R et R sont chacun un groupe isopropyle, le composé représenté par la formule générale (I) est de configuration ZE et que dans tous les autres cas, le composé de formule générale (I) est de configuration E,E Les sels d'addition acides des composés de for- mule générale (I) peuvent être des sels d'addition formés avec des acides organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple, des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, acétates, propionates, méthane sul- fonates, p-toluène-sulfonates, tartrates, succinates, maléates, fumarates, citrates, malates, lactates, etc. Les composés suivants représentés par la formule générale (I) possedent des propriétés pharmaceutiques particulièrement intéressantes: 2-/-(E)-phénylméthylène_ 7-1-/-(E)-( 3 '-diisopropylamino- propoxyimino_ 7-cyclohexane; 2-/ (E)_-(p-chloro-phénylméthylène) _-1-/ (E) ( 3 ' -di- isopropylamino-propoxyimino) 7-/cyclohexane et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Conformément à une autre caractéristique de la présente invention, on fournit un procédé de préparation des composés représentés par la formule générale (I) dans laquelle: A) si N est égal à 4, A 1) R représente un groupe phényle, A un radical-triméthylène, et R 1 et R 2 sont chacun un groupe isopropyle ou forment ensemble avec l'atome 'd'azote adjacent, un groupe N-phényl-piperazino; ou A 2) R est un groupe phényle, A un radical éthylène, et R 1 et R 2 sont chacun un groupe isopropyle; ou A 3) R est un groupe phényle, A est un groupe -CH 2-CH(CH 3)-, et R et R sont chacun un radical méthyle; ou A 4) R représente un radical 4-chloro-phényle, A est un groupe triméthylène, et R 1 et R 2 sont chacun un groupe isopropyle; ou A 5) R représente un groupe 4-chloro-phényle, A est une groupe éthylène et R 1 et R 2 sont chacun un groupe méthyle; ou B) si N est égal à 5, B 1) R est un groupe phényle, A un groupe éthylène, et R 1 et R sont identiques et sont chacun un groupe méthyle ou isopropyle; ou B 2 > Rest un groupe phényle, A un groupe -CH 2-CH(CH 3) et, R 1 et R sont des groupes méthyle; ou B 3) R représente un groupe 3-chloro-phényle, A un groupe triméthylène et, R 1 et R 2 avec l'atome d'azote adjacent, forment un groupe N-benzyle-pipérazino; ou C) si N est égal à 6, Ci) R représente un radical phényle, A un groupe triméthylène et, R 1 et R 2 sont chacun un groupe méthyle; ou C 2) R représente un groupe phényle, A un groupe éthylène et, - R 1 et R 2 sont chacun un groupe isopropyle, à condition que, dans le cas o N est égal à 5 et que R est un groupe phényle, A un groupe éthylène et R 1 et R 2 sont chacun un groupe isopropyle, le composé représenté par la formule générale (I) est de configura- tion Z,E et que dans tous les autres cas, le composé de formule générale (I) est de configuration E,E, et de leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, selon lequel: a) on fait réagir un composé représenté par la formule générale (II) ci-après: I (cil,) C=X (II) CH R avec un composé représenté par la formule générale (III) ci-après R 1 -ON (III) R ou un sel d'addition acide de celui-ci (dans laquelle, soit X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et Y un groupe aminooxy représenté par la formule H 2 N-O-, soit X est un groupe hydroxyimino de formule =N-OH et Y représente un atome d'halogène et R, n, A, Ri et R 2 sont tels que définis plus haut); ou b) on fait réagir un composé représenté par la formule générale (II) avec le composé halogéné représenté par la formule générale (IV) ci-après Y-A-Hal' (IV) et l'on traite le composé représenté par la formule générale (V) ainsi obtenu ci-après (Cil) C=N-O-A-llal' (V) ir Cl' , R avec une amine représentée par la formule (VI) ci-après R li N (VI) ou un sel d'addition acide de celle-ci(o Y, X, R, R 1, R 2, A et N sont tels que définis plus haut et Hal' est un atome d'halogène), et si cela est désiré, on convertit le composé de formule générale (I) obtenu selon le procédé a) ou b) en l'un de ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique ou bien, on libère la base à partir d'un sel. Le terme atome d"'halogène" comprend les atomes de fluor, chlore, brome et iode. Conformément à un aspect du procédé a), on fait réagir un composé représenté par la formule générale (II), o X est un atome d'oxygène ou de soufre, avec un composé de formule générale (III), dans laquelle Y est un groupe aminooxy de formule H 2 N-0- La réaction est de préférence réalisée en présence d'un agent de condensation basique, comme des amines organiques (par exemple, la pyridine, la picoline ou la lutidine, etc) La réaction peut être accomplie dans un solvant organique inerte A titre de milieu de réaction, on peut utiliser de préférence des hydrocarbures aromatiques (par exemple, du benzène ou du toluène) ou des alcools aliphatiques (par exemple, du méthanol ou de l'éthanol) La réaction peut être effec- tuée à une température entre 20 'C et le point d'ébulli- tion du mélange de réaction, de préférence à 40-80 'C. Le dérivé hydroxylamine de formule générale (III) peut aussi être utilisé sous la forme de son sel d'addition acide; les chlorhydrates peuvent être appliqués de façon particulièrement avantageuse. Conformément à un autre aspect du procédé a) de la présente invention, on fait réagir un composé de formule générale (II), o X est un groupe hydroxy- imino de formule =N-OH, avec un composé de formule géné- rale (III), o Y est un atome d'halogène Cette réaction peut être de préférence effectuée en présence d'un agent de condensation basique A ce propos, des amidures de métal alcalin (par exemples l'amidure de sodium ou de potassium), des hydrures de métal alcalin (par exemple, l'hydrure de sodium ou de potassium, des alcôolates de métal alcalin (par exemple, le méthylate ou l'éthy ate de sodium, le tert butylate -de potassium) ou des hydroxydes de métal alcalin (par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium) peuvent être utilisés La réaction peut être réalisée dans un solvant organique inerte Le milieu de réaction dépend de l'agent de condensation basique utilisé Si des amidures ou des hydrures de métal alca- lin sont employés, la réaction peut être faite dans un hydrocarbure aromatique (par exemple, du benzène ou du toluène) Si un alcoolate de métal alcalin est utilisé comme agent de condensation basique, l'alcool corres- pondant à l'alcoolate peut de préférence servir de milieu de réaction Si des hydroxydes de métal alcalin sont utilisés comme agent de condensation basique, la réaction peut de préférence être effectuée en milieu aqueux L'halogéno alkylamine de formule générale (III) peut aussi être utilisée sous la forme d'un sel d'addi- tion acide, en particulier, de chlorhydrate La réaction peut -être accomplie à une température entre 20 'C et le point d'ébullition du mélange de réaction, de préférence à 30-600 C. Dans la première étape du procédé b), on fait réagir un composé de formule générale (II) avec un déri- vé halogéno de formule générale (IV) La réaction peut être de préférence réalisée en présence d'un agent de cendensation basique A ce propos, des amidures de métal alcalin (par exemple, l'amidure de sodium ou de potas- sium), des hydrures de métal alcalin (par exemple, l'hydrure de sodium ou de potassium) ou des métaux alcalins peuvent être employés La réaction peut être de préférence accomplie dans un solvant organique inerte. Le milieu de réaction dépend de l'agent de condensation basique utilisé Dans le cas d'amidures ou d'hydrures de métal alcalin utilisés comme agent de condensation basique, des hydrocarbures aromatiques de préférence (par exemple, du benzène, du toluène, du xylène ou du cumol) peuvent servir de milieu de réaction Si un métal alcalin est employé comme agent de condensation basique, la réac- tion peut de préférence être réalisée dans un alcool ali- phatique inférieur (par exemple, du méthanol ou de l'étha- nol, etc). Dans la seconde étape du procédé b), on fait réagir le composé ainsi formé représenté par la formule générale (V), avec une amine de formule générale (VI) ou un sel d'addition acide de celle-ci L'amination est de préférence effectuée sous pression dans un autoclave. L'isolation et la purification des composés de formule générale (I) peuvent être réalisées selon des mé- thodes connues en elles-mêmes. Les composés de formule générale (I) peuvent être convertis en leurs sels d'addition acides par des méthodes connues en elles-mêmes La formation de sel peut être réalisée de préférence dans un solvant organique inerte. Lessubstancesde départ utilisées conformément au procédé de la présente invention sont connues ou elles peuvent être préparées selon des méthodes analogues à celles qui sont décrites dans le Brevet hongrois N O 169 2958 Les composés représentés par la formule générale (I) possèdent d'intéressantes propriétés de renforcement de la narcose, anti-angineux, analgésique et antiarthmique. L'activité pharmacologique des nouveaux composés conformes à la présente invention est mise en évidence par les tests standards suivants: ) Toxicité aiguë chez les souris La toxicité-aiguë est déterminée sur des souris blanches mâles et femelles de la souche CFLP Le poids des animaux s'élève à 18-24 g Le composé d'essai est administré par voie orale à la dose de 20 ml/kg Après traitement, les animaux sont placés dans une boîte à souris et gardés sur une litière de raclures à la tempé- rature ambiante Les animaux reçoivent une nourriture pour souris et de l'eau du robinet ad libitum Après traitement, les animaux sont observés pendant une période de 4 jours et les données de toxicité sont déterminées par la méthode graphique. ) Effet renforg 2 ateur de la narcose A des souris pesant 20 à 24 g, on administre de Ilhexobarbital par voie intraveineuse à une dose de ml/kg On mesure la durée du sommeil des animaux trai- tés et des animaux de contrôle On considère que les composés d'essai manifestent un effet de renforcement de la narcose, si la durée moyenne du sommeil des animaux traités, devient 2-,5 fois plus longue que celle qui correspond à la valeur moyenne du groupe témoin Les valeurs de DE 50 sont calculées sur la base de ces données. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau I ci-après: TABLEAU I Effet de renforcement de la narcose sur les souris Composé d'essai DL 50 mg/kg DE 50 mg/kg Indice thérapeutique Exemple N O 14 il 1 Méprobamate Composé A de Composé B de Composé C de Composé D de Composé E de référence inactif référence inactif référence inactif référence inactif référence inactif à une à une à une à une à une dose dose dose dose dose de de de de de ,0 ,0 500,0 26,0 36,4 ,0 4,2 mg/kg mg/kg mg/kg 320 mg/kg mg/kg Il apparaît à partir du Tableau I ci-dessus, que les nouveaux composés conformes à la présente invention manifestent un effet de renforcement de la narcose nota- blement plus puissant que celui du méprobamate dispo- nible industriellement D'un autre côté, les composés connus décrits spécifiquement dans le Brevet hongrois N O 169 298, n'exercent aucun effet renforçateur de la i 1 narcose, à la dose mise en oeuvre. ) Effet anal i sur les souris On administre 0,4 ml d'acide acétique à 0,5 % par voie intraveineuse, à des souris Après cinq minutes, on dénombre les réactions caractéristiques de contorsions, pendant une période de cinq minutes Le composé d'essai est administré par voie orale une heure avant l'adminis- tration d'acide acétique L'activité est exprimée en pourcentage des données obtenues pour le groupe témoin. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau II ci-après TABLEAU II Effet analqés iue sur les souris Composé d'essai DL 50 mg/kg DE 50 mg/kg Indice thérapeutique Exemple n il Paracétamol CaiCposé F de référence Canposé A de référence Ccaposé G de référence > 2000 inactif à inactif à inactif à une une une dose dose dose 17,2 24,2 > 10,0 6,7 6,9 2,8 de 350 mg/kg de 50 mg/kg de 65 mg/kg -30 Le Tableau II montre que l'effet analgésique présenté par les nouveaux composés de formule générale (I) est plusieurs fois plus fort que celuiqui est exer- cé par le paracétamol disponible industriellement D'un autre côté, les composés connus décrits spécifiquement dans le Brevet hongrois N O 169 298 ne possèdent pas de propriétés analgésiques. 4 ) Effet antiarythmigue sur des rats L'effet antiarythmique est déterminé sur des rats (des rats males et femelles, poids corporel 160200 g) selon la procédure de test modifié de Marmo et Coll. / Marmo et Coll: Arzneimittelforschung (Drug Research) , 12 ( 1970)_ 7 De l'aconitine est administrée par voie intraveineuse sous forme d'une injection d'une grosse pilule Les écarts de 1 'EGC sont suivis pendant cinq minutes par une méthode standard II Le composé d'essai est administré par voie intraveineuse deux minutes avant l'addition d'aconitine Les résultats du test sont ras- semblés dans le Tableau III. TABLEAU III Effet antiarythmique sur des rats Composé d'essai Dose mg/kg i v Inhibition de l'aconitine en % 6 1 86,2 13 2 39,2 14 2 35,3 4 34,7 4 57 D 6 Lidoca ne 4 23,5 Les données du Tableau III montrent que les nouveaux onm- posés conformes à la présente invention possèdent un effet anti- arytmique supérieur à celui de la lidocaine Cet effet apparaît aussi après l'administration intraveineuse qu'orale. Dans le Tableau IV, l'effet antiarythmique d'un composé représentatif de la présente inventions est com- paré à celui qu'exerce un composé très actif décrit spécifi- quement dans le Brevet hongrois n 169 298 L'essai est réalisé de la façon qui est décrite à propos du Tableau III. TABLEAU IV Effet antiarythmique sur des rats Composé d'essai DL 50 mg/kg Pourcentage Indice de l'inhibi thérapeutique tion de l'aconitine DE 5 O mg/kg Exemple 4 12,50 0,54 23,14 Compose G de référence 21,19 2,00 10,59 Les données cidessus prouvent que le nouveau cocnosé conforme à la présente invention est supérieur au déri- vé connu, à la fois en ce qui concerne la dose absolue et l'indice thérapeutique. Dans les tests ci-dessus, les composés de réfé- rence suivants sont utilisés Méprobamate = 2-méthyl-2-n-propyl-1,3-propanediol- dicarbamate; Paracétamol = 4-hydroxy-acétanilide Lidocaine = NN-diéthyl-2, 6-diméthyl-acétanilide Composé A de référence = 2-benzyl-1-( 3 '-diméthylamino- -propoxy-imino)-cyclohexane (exemple 34 du Brevet hongrois n 169 298); Composé B de référence = 1-/ 2 '-méthyl-3 '-( 4 "-méthyl- pipérazinyl)-propoxyimino 7 _/-2-(p-méthoxy- -benzyl)-cyclohexane (exemple 26 du Brevet hongrois n 169 298) Composé C de référence = 1-( 2 '-méthyl-3 '-diméthylamino- -propoxyimino)-2-(o-méthoxy-benzal)-cyclo- hexane (exemple 21 du Brevet hongrois n 169 298); Composé D de référence = 2-(p-chloro-benzyl)-1-/-3 '-( 4 "- -méthyl-pipérazinyl)-propoxyimino 7-cyclo- hexane (exemple 44 du Brevet hongrois n 169 298); Composé E de référence = 1-( 3 '-diméthylamino-propoxy- imino)-2-(p-chlorobenzyl)-cyclohexane (exemple 45 du Brevet hongrois n 169 298); Composé de référence F = 1-( 3 '-diméthylamino-propoxyimino)- -2-(p-méthoxybenzal)-cyclohexane (exemple 41 du Brevet hongrois n 169 298); Composé G de référence = 2-benzal-1-( 2 '-diisopropylamino- éthoxyimino)-cycloheptane (exemple 14 du Brevet hongrois n 169,298). Conformément à une autre caractéristique de la présente invention, on fournit des compositions pharma- ceutiques qui offrent en particulier, des effets de ren- forcement de la narcose, anti-angineux, analgésique et/ou anti- arythmique, comprenant à titre d'ingrédient actif, un composé repré- senté par la formule générale(I) (dans laquelle les sub- stituants sont tels que définis plus haut), ou un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceu- tique de celui-ci, en mélange avec des supports inertes, usuels, solides ou liquides Les compositions pharma- ceutiques peuvent être mises sous des formes convenables pour une administration orale (par exemple, comprimés, pilules, pilules enrobées, dragées, capsules) ou paren- térale (par exemple, solutiorsinjectables) Comme support inerte, on peut utiliser par exemple, de l'amidon, du stéarate de magnésium, de la polyvinylpyrrolidone, du talc, du carbonate de calcium, du lactose, du polypro- pylène glycol, etc. Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention peuvent être préparées selon des méthodes de l'industrie pharmaceutique connues en elles- mêmes, par mélange de l'ingrédient actif avec des supports inertes convenables et si cela est nécessaire, d'autres additifs et mise du mélange sous des formes prêtes pour une utilisation médicale directe. Conformément à une autre caractéristique de la présente invention, on fournit l'utilisation des composés de formule générale (I) et de leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, en thérapie, en particulier en tant qu'agents de renforcementde la narcose, analgésique et/ou antiarythmique. La présente invention fournit de plus, un procédé pour renforcer la narcose et pour le traitement et la pro- phylaxie de la douleur et de l'arythmie chez les hommes, par administration des compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention, aux-malades. EXEMPLE 1 Préparation du 2-I (E) -hénylméthylène 7-1- -cyclohexane. Dans un appareil muni d'un agitateur, on intro- duit 50 ml d'eau, 40 g d'hydroxyde de sodium et 10 g d'hydroxyde de potassium Apres dissolution complète, une solution de 20,1 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylène- cyclohexane-1-one-(E)-oxime dans 30 ml de diméthyl sulfoxyde est ajoutée, puis 32,73 g ( 0,105 mole) de dichlorhydrate de N-phényl-N'-( 3-chloropropyl)-pipérazine- sont administrés en plusieurs portions Pendant l'addi- tion, le température s'élève à 50-550 C Le mélange de réaction est soumis à une post-réaction à la température ambiante pendant quelques heures, versé dans 150 g d'eau glacée et extrait avec du benzène On recueille ainsi 33,09 g du composé recherché, rendement 82 % Le chlor- hydrate fond à 189,5-193,5 C. Analyse pour la formule C 26 H 34 C 1 N 30 ( 440,04) Valeurs calculées: C % = 70,97; H % = 7,79; Ci % = 8,06; N 9,55; Valeurs trouvées: C % = 70,97; H % = 7,98; C 1 % = 7,94; N % = 9,46. EXEMPLE 2 Préparation du 2 (E) (m-chloro-phényl- Lnelhylène) Z-1 IE) ( 4 '-benzylpi Eéraziny I: propoxyi Lmino 7cycloheptane Dans l'appareil qui est décrit dans l'exemple 1, on place 50 g d'eau et 50 g d'hydroxyde de potassium. Après dissolution complète, on ajoute 24,97 g ( 0,1 mole) de 2-/ (E)-(m-chtoro-phénylméthylène)_ 7-cycloheptane-1- one-(E)-oxime dans 25 ml d'acétonitrile Apres une post- réaction à 60 'C pendant une heure, on ajoute peu-à-peu 35,72 g ( 0,11 mole) de dichlorhydrate de N-benzyl-N'- ( 3-chloropropyl)-pipérazine Lorsque l'addition est ache- vée, le mélange de réaction est soumis à une post-réaction à 60 'C pendant quelques heures, versé sur 150 g d'eau glacée, extrait avec du dichloroéthane et la phase orga- nique est évaporée -On obtient ainsi 36 g du composé désiré, rendement 79, 8 % Le sel 2-(E)-butènedioate ( 1/2) fond à 196-199 a C. Analyse pour la formule C 35 H 42 C 1 N 30 ( 684,20) Valeurs calculées: C % = 61,44; H % = 6,18; Cl % = 5,18; N % = 6,14; Valeurs trouvées: C % = 61,58; H % = 6, 34; Cl % = 5,21; N % = 6,24. U.V: max = 274 nm (ú = 137006) max EXEMPLE 3 Préparation du 2-/ (E)-(p-chloro-phényl- méthylène LZ-1 _/ (E) ( 3 '-diisopro Eylamino- pro Eoxyimino) 7 cyclohexane Dans un appareil muni d'un agitateur, on intro- duit 50 ml d'eau, 40 g d'hydroxyde de sodium et 10 g d'hydroxyde de potassium Apres dissolution complète, on ajoute une solution de 23,57 g ( 0,1 mole) de 2-/-(E)- (p-chlorophényl-méthylène) _/-cyclohexane-l-one-(E)-oxime dans 30 ml de diméthyl sulfoxide et 15,65 g ( 0,1 mole) de l-bromo-3-chloro-propane à 50-60 C Le mélange de réac- tion est laissé reposer à cette température pendant quelques heures La phase huileuse supérieure est séparée (poids: 26,5 g), 100 ml de diméthylformamide et 20,2 g ( 0,2 mole) de N,N-diisopropylamine sont ajoutés Le mélange est agité à 1000 C pendant cinq heures, versé sur 200 g d'eau glacée, extrait avec du benzene, puis la cou- che benzénique est lavée jusqu Ià neutralité et évaporée. Ainsi, on obtient 32,05 g de composé désiré sous la forme d'une huile jaune pâle, rendement: 85 %. le selde 2-(E)-butènedioate ( 1/1) fond à 87-89,5 Co Analyse pour la formule C 26 H 37 Cl N 20 o( 493,06) Valeurs calculées C % = 63,34; H % = 7,56; C 1 % = 7,19; N % = 5,68; Valeurs trouvées C % = 63,28; H % = 7,6; Cl % = 7,15; N % = 5,63. U V Max = 280 nm (c = 17456). max Le point de fusion du sel de 2-(E)-butènedioate/ eau ( 1/1/1) s'élève à 117-119 C. Analyse pour la formule C 26 H 39 C 1 N 206 ( 511,05) Valeurs calculées C % = 61,10; H % = 7,69 Cl % = 6,94; N % = 5,48; Valeurs trouvées: C % = 61, 15; H % = 7,73; C 1 % = 6,95; N % = 5,43. EXEMPLE 4 Préparation du 2-/ (E) -Fhénylmeth Xlène-l- :LLE)( 3 'diiso Zroaminopro Foxyimino Zi -cxclohexane On répète la procédure de l'exemple 3, si ce n'est que l'on utilise 20,13 g (O,1 mole) de 2-(E)- phénylméth ylne-cyclohexane-l-one-(E)-oxime comme matière de départ On obtient ainsi 28,47 g du produit désiré, rendement:83,1 % Le sel de 2-(E)butènedioate ( 1/1)fond à 129-131 C. * Analyse pour la formule C 26 H 38 N 205 ( 458,61) Valeurs calculées: C % = 68,09; H % = 8,35; N % = 6,10 Valeurs trouvées: C % = 67,94; H % = 8,47; N % = 6, 15. U.V: Àmax = 275 nm (ú = 14196). EXEMPLE 5 Préparation du 2-/ (Z):phénylméthylène_:I: -/-(E)-( 2 '-diisoprop Eylamino-éthoxyimino) 7- Dans un appareil muni d'un agitateur, on intro- duit 21,53 g ( 0,1 mole) de 2-(Z)-phénylméthylène-cyclo- heptane-l-one-(E)-oxime et 22,02 g ( 0,11 mole) de chlor- hydrate dl-diisopropylamino-2-chloro-éthaneo Ce mélange est additionné de 150 ml de xylène et de 18,9 g ( 0,35) de méthylate de sodium, l'agitation est commencée et ml d'un mélange de xylène et de méthanol sont chassés par distillation sous pression réduite, on agite le mé- lange de réaction à ébullition pendant quelques heures, on le verse sur 200 g de glace broyée, on sépare la phase xylènique et on l'évapore Ainsi, on obtient 31,3 g du composé recherché sous forme d'une huile jaune pâle, rendement 91,4 % Le sel de 2-(E)-butènedioate ( 1/1) fond à 117-120 C. Analyse pour la formule C 26 H 3 N 205 ( 458,6) Valeurs calculées C % = 68,09; H % = 8,35; N % = 6,11; Valeurs trouvées C % = 67,92; H % = 8, 42; N % = 6,07 U.V: max = 258 nm (s = 11182). EXEMPLE 6 Préparation du 2 (E)-phénylméthylène 7-1- t ( is Erplmn oyimino) d :2 cyclohexane On répète la procédure de l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise 20,13 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylène- -cyclohexane-l-one-(E)-oxime et 23,55 g ( 0,11 mole) de chlorhydrate de 1- diisopropylamino-3-chloro-propane comime matières de départ On recueille ainsi 31,99 g du composé recherché, rendement 93,4 % Le selde 2-(E)butènedioate ( 1/1)fond à 128,5-131,5 C. Analyse pour la formule C 26 H 38 N 205 ( 458,61): 26 38 2 S Valeurs calculées: C % = 68,09; H % = 8,35; N % = 6,10; Valeurs trouvées: C % = 68,28; H % = 8,35; N % = 6,28 U.V max = 275 nm (c = 14196). max EXEMPLE 7 Préparation du 2-/ (E)-(:-chloro-:henyl- méthylène) 7-1 (E) -( 3 '-diiso Dropyl-anino- r:2 R 2-Yx ino-Zcyclohexane On répète la procédure de l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise 23,57 g ( 0,1 l mole) de 2-_-(E)- (p-chloro-phénylméthylène_ 7-cyclohexane-l-one-(E)-oxime et 23,55 g ( 0,11 mole) de 1-diisopropylamino-3-chloro- propane, HC 1 comme matières de départ On obtient ainsi ,63 g du composé désiré, rendement: 94,5 % Le sel de 2-(E)-butènedioate ( 1/1) fond à 87-89,5 C. Analyse pour la formule C 26 H 37 C 1 N 205 ( 493,06) Valeurs calculées C % = 63,34; H % = 7,56 C 1 % = 7,19; N % = 5,68 Valeurs trouvées: C % = 63,30; H % = 7, 54; C 1 %= 7,13; N % = 5,60. U.V: max = 280 nm (ú = 17456). EXEMPLE 8 Préparation du 2 /(E) hénylméthylène Z:7: / (E)-( 2 '-dimthylamino-2 'méthl-l-thoxxi imino)Z:cyc Ioheptane On introduit goutte-à-goutte sous agitation constante à 85 C, une solution de 21,53 g ( 0,1 mole) de 2-(E)phénylméthylène-cycloheptane-l-one-(E)-oxime et de 200 ml de toluène anhydre dans une suspension de 2,4 g. ( 0,1 mole) d'hydrure de sodium dans 50 ml de toluene anhydre Le mélange est chauffé à ébullition pendant deux heures, puis additionné d'une solution de 16,6 g ( 0,105 mole) de 2-diméthylamino-2-méthyl-1-chloroéthane et de ml de toluène anhydre Le mélange de réaction est chauffé à ébullition pendant six heures supplémentaires, refroidi à 30 C, lavé avec 100 ml d'eau et extrait avec une solution de 15 g ( 0,1 mole) d'acide tartrique (ou avec une solution diluée aqueuse d'acide chlorhydrique 0,15 molaire) La phase aqueuse est alcalinisée à p EH 10 avec de l'hydroxyde d'ammonium, la base huileuse est séparée, extraite avec du dichloroéthane et le solvant est chassé par distillation On recueille ainsi 20,49 g du composé désiré sous forme d'une huile jaune pale, rendement: 68,2 % Le sel de 2-(E)-butène-dioate ( 1/1) fond à 121-I 23 a C. Analyse pour la formule C 23 H 32 N 205 ( 416,51) Valeurs calculées-: C % = 66,32; H % = 7,75; N % = 6,73; Valeurs trouvées: C % = 66,48; H % 7,95; N % = 6,70. U.V: max = 262 nm (E = 17595). max EXEMPLE 9 Préparation du 2-/ (E)-phénylméthylène 7-1- /(E)-( 2 '-diméthylamino-2 '-méthyl-l-thox: imino) _-cyclohexane On répète la procédure de l'exemple 2, si ce n'est que l'on utilise 20,13 g ( 0,1 mole) de 2-(E)- phénylméthylène-cyclohexane-l-one-(E)-oxime et 16,6 g ( 0,105 mole) de 2diméthylamino-2-méthyl-1-chloro-éthane comme matières de départ On obtient ainsi 26,9 g du com- posé désiré, rendement: 93,9 % Le sel de 2-(E)-butène- dioate ( 1/1 t) fond à 113-117 'C. Analyse pour la formule C 22 H 30 N 25 ( 402,48): 22 30 205 Valeurs calculées: C % 65,64, H % = 7, 51; N % = 6,96; Valeurs trouvées: C-% = 65,98; H % 7,60; N % = 7,00. U.V max = 273 nm (E = 13475). m 35 ax $ 404-93 EXEMPLE 10 Préparation du 2-/-(E)-phénylméthylêne -1- _ __ _ E)-( 2 '-diisopropyllamino-éthoxyiminol-Z :cyclooctane On répète la procédure de l'exemple 5, si ce n'est que l'on utilise 22,93 g ( 0,1 mole) de 2-(E)- phénylméthylène-cyclooctane-l-one-(E)-oxime et 22,02 g ( 0,11 mole) de 1diisopropylamino-2-chloro-éthane comme matières de départ On obtient ainsi 33,22 g du composé désiré, rendement: 93,2 % Le chlorhydrate fond à 159-161 C. Analyse pour la formule C 27 H 37 Cl N 20 ( 393,0) Valeurs calculées: C % = 70,29; H % = 9,47; Cl % = 9,02; N % = 7,13 Valeurs trouvées C % = 69,78 i H % = 9,32: C 1 % = 9,11; N % = 7,32. U.V Max = 276 nm (k = 14170). EXE}MPLE 11 l Préparation du 2 j LE-phénylméthylène) -1- (/(E)( 3-diméthxlamino-propox 2 imi 2 no)2 - cyclooctane On répète la procedure de l'exemple 8, si ce n'est que l'on utilise 22,93 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phényl- méthylène-cyclooctane-1-lone-(E)-oxime et 17,39 g ( 0,1 mole) de 1diméthylamino-3-chloro-propane, H Cl comme matières de départ et que l'on ajoute 3,9 g ( 0,1 mole) d'amidure de sodium O On obtient ainsi 19,14 g du composé désiré, rendement: 63,7 % Le 2-(E)-butènedioate fond,à 136- 1390 Ca Analyse pour la formule C 23 H 32 N 205 ( 416,52) Valeurs calculées: C % = 66,32; H % = 7,75; N % = 6,73; Valeurs trouvées: C % = 66,74 H % = 7,96 N % 6,65. Uo V:k = 276 nm (s = 14395). max EXEMPLE 12 Preparation du 2-L (E)-phenylmnéthvlène Z i (E)-( 2 '-dimth ylamino-éthoxyimino Z-cyco- On répètela procédure de l'exemple 2, si ce n'est que l'on utilise 21,53 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phényl- méthylène-cycloheptane-1-one-(E)-oxime et 18,07 g ( 0,105 mole) de chlorhydrate de 1-diméthylamino-2-chloro-éthane comme matières de départ Ainsi, on obtient 28,99 g du composé désiré, rendement: 92,2 % Le sel de 2-(E)- butènedioate ( 1/1) fond à 86-88 C. Analyse pour la formule C 24 H 34 N 205 ( 430,53): Valeurs calculées C % = 66,95; H % = 7,96; N % = 6,51; Valeurs trouvées: C % = 67,12; H % = 8,06; N % = 6,46. U V = 264 nm (E = 16395). max EXEMPLE 13 Preparation du 2-L (E) y th lène -i- Z/_(l:2 '-diisopropy Ilamino-ethoxy-imino) -a zcyclohexane. On répète la procédure de l'exemple 2, si ce niest que l'on utilise 20,13 g ( 0,1 mole) de 2-(E)- phénylméthylène-cyclohexane-l-one-(E)-oxime et 22,02 g ( 0,11 mole) de chlorhydrate de 1-diisopropylamino-2- chloro-4thane comme matières de départ Ainsi, on obtient 30,99 g du composé désiré, rendement: 94,3 % Le sel de 2-(E)-butènedioate ( 1/1) fond à 103-1040 C. Analyse pour la formule C 25 H 36 N 205 ( 444,58) Valeurs calculées: C % = 67,54; H % = 8,16; N % = 6,30; Valeurs trouvées C % = 67,54; H % = 8,34; N % = 6,34. U V a = 275 nm (E = 17304) max EXEMPLE 14 Preparation du 2-L (E)-(p-chloro-phénylméthylene 2 1 1-1 Z(E)-( 2 'diméthylamino-éthoxy imino) Z -cyclohexane On répète la procedure de l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise 23,57 g ( 0,1 mole) de 2-/ (E)-(p-chloro- phényl-méthylène)_ 7-cyclohexane-l-one-(E)-oxime et 12,24 g ( 0,105 mole) de 1-diméthylamino-2-chloro-éthane comme matières de départ Ainsi, on obtient 28,60 g du composé désiré, rendement: 93,2 % Le sel de 2-(E)butène- dioate ( 1/1) fond à 169-171 C. Analyse pour la formule C 21 H 27 Cl N 205 ( 422,92): Valeurs calculées C % = 59,64; H % = 6,44; Cl % = 8,38; N % = 6,62; Valeurs trouvées: C % = 59,42; H % = 6,38; C 1 % = 8,27;-N % = 6,67. U.V: max = 275 nm (e = 19292). Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in- vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 ) Composés caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale (I) ci-après: (O C =CN-O A-N (I) R ( O H') ' I CH l dans laquelle: A) si N est égal à 4, A 1) R représente un radical phényle, A un radi- cal trimêthylène et R et R sont chacun un radica isopropyle, ou forment avec l'atome d'azote adjacent, un groupe N-phénylpipérazino; ou A 2) R est un radical phényle, A un radical éthy- lène et R et R sont chacun un groupe iso- propyle; ou -A 3) R est un radical phényle, A un groupe 3 1 2 -CH 2-CH(CH 3) et, R et R sont chacun un groupe méthyle; ou A 4) R est un radical 4-chloro-phényle, A un groupe triméthylène et R et R sont chacun un radical isopropyle; ou A 5) R est un radical 4-chloro-phényle, A un groupe 1 2 éthylène et R et R sont chacun un groupe méthyle; ou B) si N est égal à-5, B 1) R est un radical phényle, A un groupe éthy- lène et R et R 2 'sont identiques et sont chacun un groupe méthyle ou' isopropyle; ou B 2) R est un radical phényle, A un radical -CH 2-CH(CH 3) et R et R sont des groupes méthyle; ou L 540493 B 3) R représente un radical 3-chloro-phényle, A un radical triméthylène et R 1 et R, avec l'atome d'azote adjacent, forment un groupe N-benzylpipérazino; ou C) si N est égal à 6, C 1) R représente un radical phényle, A un radical triméthylène et R 1 et R 2 sont chacun un groupe méthyle; ou C 2) R est un radical phényle, A un radical éthylène et R 1 et R 2 sont chacun un groupe isopropyle, à condition que, dans le cas o n est égal à 5 et R est un radical phényle, A un radical éthylène et R 1 et R 2 sont cha- chacun un groupe isopropyle, le composé de formule générale (I) est de configuration Z,E et que dans tous les autres cas, le composé de formule générale (I) est de configuration E,E, et leurs sels d'addition acides accep- tables du point de vue pharmaceutique. 20) Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-/(E)-(p-chloro-phénylméthylène)_ 7- -1-/ (E)-( 3 -diisopropylamino-propoxyimino) _ 7-cyclohexane et de ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 3 ) Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-/ (E)-phénylméthylène_ 7-1-/ (E)- -( 3 ' diisopropylamino-propoxyimino) 7-cyclohexane et de ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 40) Procédé pour la préparation de composés représentés par la formule générale (I) ci-après: I 540493 (CIL) C=N O-A E X (I) R (cl, l CH I A)si n'est égal à 4, A 1) R est un radical phényle, A un radical triméthylène et R et R 2 sont chacun un groupe isopropyle ou, avec l'atome d'azote adjacent, forment un groupe N-phényl- pipérazino; ou A 2) R est un radical phényle, A un radical éthylène et R et R sont chacun un groupe isopropyle; ou A 3) R est un radical phényle, A est un groupe -CH 2-CH(CH 3) et R 1 et R 2 sont chacun un groupe méthyle; ou A 4) R est un radical 4-chloro-phényle, A un radical triméthylène et R 1 et R 2 sont chacun un groupe isopropyle; ou A 5) R est un radical 4-chloro-phényle O A un radical éthylène et R 1 et R 2 sont chacun un groupe méthyle; ou B) si N est égal à 5, B 1) R représente un radical phényle, A un groupe éthylène et R et R sont identiques et sont chacun un groupe méthyle ou isopropyle; ou B 2) R est un radical phényle, A un groupe -CH 2-CH(CH 3) et R 1 et R 2 sont chacun un groupe méthyle; ou B 3) R est un radical 3-chloro-phényle, A un radi- cal triméthylêne et R 1 et R 2 forment avec l'atome d'azote adjacent un groupe N-benzyl- D 540493 pipérazino; ou C) si N est égal à 6, C 1) R représente un radical phényle, A un groupe triméthylène et, R et R sont chacun un groupe méthyle; on C 2) R est un radical phényle, A un radical 2 1 2 éthylène et R et R sont chacun un groupe isopropyle; à condition que dans le cas o N est égal à 5 et que R est un radical phényle, A un radical éthylène et R 1 et R 2 sont chacun un groupe isopropyle; le composé de formule géné- rale (I) est de configuration Z,E et que dans tous les autres cas, le composé de formule générale (I) est de confi- guration E,E, et'de leurs sels d'addition acides accepta- bles du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce que a) l'on fait réagir un composé représenté par la formule générale (II) ci-après: (c H 2 c=x il R CH R avec un composé représenté par la formule Qénérale (III) ci-après R YVON / (III) R ou un sel d'addition acide de celui-ci (o soit X est un atome d'oxygène ou de soufre et Y représente un groupe aminooxy représenté par la formule générale ci-après: H 2 N-O soit X est un groupe hydroxyimino ci-apr 2: 2 soit X est un groupe hydroxyimino représenté par la formule =N-OH et Y représente un atome d'halogène et R, n, A, R Iet R sont tels que définis plus haut); ou b) l'on fait réagir un composé représenté par la formule générale (II) avec un composé halogéno représenté par la formule générale (IV) ci-après: Y-A-Hal' (IV) et l'on traite le composé ainsi obtenu représenté par la formule générale (V) ci-après: nc J (y) (rolo) C=N-O-AHal' Ill CH I R avec une amine représentée par la formule générale (VI) ci-après: R 1 -HN (VI) \R 2 R ou un sel d'addition acide de celle-ci (o Y, X, R, i 2 R, R 2 A et N sont tels que définis plus hàut et Hal' est un atome d'halogène et, si cela est désiré, on convertit le composé de formule générale (I) obte- nu par le procédé a) ou b) en un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, ou bien on libère la base à partir du sel. ) Procédé selon la Revendication 4, pour la préparation de 2-/ (E)-phényl-méthylène_ 7-1 / (E)- -( 3 '-diisopropylamino-propoxyimino)_ 7-cyclohexane et de ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on utilise les ma- Z 540493 tières de départ correspondantes. 6 ) Procédé selon la Revendication 4, pour la préparation du 2-/_(E)-(p-chloro-phénylméthylène) 7-1- -/-(E)-( 3 '-diisopropylamino-propoxyimino)_ 7-cyclohexane et de ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on utilise les matières de départ correspondantes. 7 o) Compositions pharmaceutiques ayant en par- ticulier des effets de renforcement de la narcose, anti- angineux,-analgésique et/ou antiarythmique, caractérisées en ce qu'elles comprennent en tant qu'ingrédient actif, un composé de formule générale (I) dans laquelle: A) si N est égal à 4, A 1) R est un radical phényle, A un groupe trimé- thylène et R 1 et R 2 sont chacun un groupe isoprcpyle ou avec l'atome d'azote adjacent, forment un groupe N-phényl-pipérazino; ou A 2) R est un radical phényle, A un groupe éthylène et R et R sont chacun un groupe isopropyle; ou A 3) R est un radical phényle, A un groupe -CH 2-CH(CH 3) et R 1 et R 2 sont chacun un groupe méthyle; ou A 4) R est un radical 4chloro-phényle, A un radical triméthylène et R et R sont chacun un groupe isopropyle; ou A 5) R est un radical 4-chloro-phényle, A un 1 2 radical éthylène et R et R 2 sont chacun un groupe méthyle; ou B) sin est égal à 5, B 1) R est un radical phényle, A un radical éthylène et R 1 et R sont identiques et sont chacun un groupe méthyle ou isopropyle; ou B 2) R est un radical phényle, A un radical -CH 2-CH(CH 3) et R 1 et R sont des groupes méthyle; ou B 3) R est un radical 3-chloro-phényle, A un radical triméthylène et R 1 et R 2 forment avec l'atome d'azote adjacent, un groupe N-benzyl-pipérazino; ou C) si N est égal à 6, C 1) R est radical phényle, A un radical trimé- thylène et R 1 et R 2 sont chacun un groupe méthyle; ou C 2) R est un radical phényle, A un radical 1 2 éthylène et R et R sont chacun un groupe isopropyle; à condition que dans le cas ou N est égal à 5 et R est un radical phényle, A un radical éthylène et Rl et R 2 sont chacun un groupe isopropyle' le composé de formule générale '( 1) est de configuration ZE et que dans tous les autres cas, le composé de formule générale ( 1) est de configuration E,E, ou un sel d'addition acide accep- table du point de vue pharmaceutique de celui-ci, en mélange avec des supports pharmaceutiques inertes, conve- nables, solides ou liquides. 8) Procédé pour la préparation des compositions pharmaceutiques selon la Revendication 7, caractérisé en ce qu'on mélange un composé de formule générale (I) ou un sel d'addition acide acceptable du point de vue phar- maceutique de celui-ci, avec des supports pharmaceutiques inertes, convenables, solides ou liquides et que l'on met le mélange sous des formes prêtes pour une utilisation médicale directe, selon des méthodes connues dans l'indus- trie pharmaceutique.