FR 2540875 A1 19840817 FR 8402017 A 19840209 La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de la céphalosporine, présentant la formule: I R 1 HN O -OR 2 OO G dans laquelle R 1 est hydrogène ou un groupe classique protecteur de la fonction amino, R 2 est hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de I à 4 atomes de carbone ou un groupe de formule R 4 -C-CH=CH-R 15 R R 4 -C=-C-R 3 R 4 I -C-COOH R dans lesquelles R 3 est hydrogène, alcoyle(inférieur) ou carboxyle, X est halogène, hydroxy ou alcoxy(inférieur), et R 4 ainsi que R 5 sont chacun indépendamment hydrogène, méthyle ou éthyle, ou bien R 4 et R 5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, peuvent être un noyau cycloalkylidène contenant de 3 à 5 atomes de carbone, et -NQ -N =-Q est un groupe amonio quaternaire. COOH X ou L'invention vise également les solvats et les esters physiologiquement hydrolysables ainsi que les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables des dérivés ci-dessus Suivant un autre aspect, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule I ci-dessus, ainsi que les intermédiaires au cours de leur préparation. On décrira maintenant l'état antérieur de la technique. La demande de brevet européenne publiée No 30 630 décrit un vaste nombre de dérivés d'acide 7-acylamino-3-vinylcéphalosporanique comprenant, entre autresceux de formule NX C CONH A S H 2 N 'XN"ORN X HN H 2 N S N 9 tCH=CH 2 GQOH COOH dans laquelle R peut être entre autres alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(inférieur) ou carboxy alcoyle(inférieur) Les composés sont préparés entre autres par réaction du composé 3- halométhyle correspondant avec une triarylphosphine, suivie par un traitement avec une base et réaction avec du formaldéhyde Dans chaque cas, le substituant 3 final est le groupe vinyle Il n'y a aucune description ni suggestion dans ce document d'une fraction ou partie propényle quaternaire ammonio- substituée, pour le substituant 3 La demande de brevet britannique N 1 399 086 contient une description générique englobant un vaste nombre de céphalosporines de formule: R-C-CO-NH N\ a O Ra COOH dans laquelle R est hydrogène ou un groupe organique, Ra est un groupe organique monovalent éthérifiant relié à l'oxygène par un atome de carbone, B est >S ou bien S-*O, et P est un groupe organique Suivant un mode de réalisation, P peut être entre autres un groupe vinyle de formule R 3 -CH=C \ R 4 dans laquelle R 3 et R indépendamment peuvent être hydrogène, nitrile, alcoxycarbonyle(inférieur), ou bien aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique ou aromatique, substitué ou non substitué Cependant, le groupe 2-aminothiazol-4-yle n'est pas identifié comme un substi- tuant R possible et il n'y a aucune description ni suggestion que P peut être un groupe propényle quaternaire amoniosubstitué Le brevet américain N 3 971 778 et ses divisions N s 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346, 4 033 950, 4 079 178, 4 091 209, 4 092 477 et 4 093 803 comportent des descriptions similaires. Le brevet américain N 4 307 233 décrit entre autres des dérivés de 3vinyl céphalosporine de formule: N C CONH N / 3 A \ R 3 | R 4 2 O R o" H=CH-N R COOH dans laquelle R 5 peut être entre autres alcoyle, vinyle, cyanométhyle, ou un groupe protecteur tel que 2-méthoxy- prop-2-yle, et R 3 et R 4 sont des groupes alcoyles (faculta- tivement substitués par hydroxy, alcoxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou des groupes phényles, ou bien R 3 et R 4, pris ensemble avec l'azote auquel ils sont rattachés, peuvent former un noyau ou cycle hétérocyclique saturé de 5 ou 6 éléments, contenant facultativement un autre hétéro-atome choisi parmi N, O et S, et facultativement substitué par un groupe alcoyle. Les composés sont utiles comme intermédiaires dans la préparation des dérivés de 3-thiovinyl céphalosporine. Il n'y a aucune description ni suggestion d'une fraction ou partie propényle quaternaire ammonio-substituée pour. le substituant 3 La demande de brevet britannique publiée N 2 051 062 est concordante avec ce qui précède et présente une description similaire. La demande de brevet européenne publiée N 53 537 décrit entre autres des dérivés de 3-vinyl- céphalosporine de formule 4 IC CONH S N H=CH-N H 2 S \ O-C-COORC 5 CN≤ H-N 3 2 R 5 a Rb _ R 5 5 R CO 5 C 00 H' R dans laquelle R et Rb sont les mêmes ou différents 5 et sont hydrogène ou alcoyle, ou bien, lorsqu'ils sont pris ensemble, forment un groupe alcylène contenant 2 c ou 3 atomes de carbone, R 5 est un groupe protecteur de la fonction acide, R 2 est un groupe protecteur de la fonction acide tel qu'un ester, R 3 et R 4 sont les mêmes ou différents et sont hydrogène, alcoyle(facultativement substitué par hydroxy, alcoxy, amino, alcoylamino, ou dialcoylamino) ou des groupes phényles ou bien R 3 et R 4, pris ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés, peuvent former un noyau hétérocyclique saturé de 5 ou 6 éléments, contenant facultativement un autre hétéro- atome choisi parmi N, O et S, et facultativement substitué par un groupe alcoyle Les composés sont utiles comme intermédiaires dans la préparation des dérivés de 3-thiovinyl-céphalosporine Il n'y a aucune description ni suggestion d'un groupe propényle quaternaire ammonio- substitué pour le substituant 3 À Le brevet américain NO 4 307 116 décrit des 3-thiovinyl-céphalosporines de formule: N C CONH S COOH H 2 N S OR O N CH=CH-SR C 000 H dans laquelle R est hydrogène, alcoyle, vinyle ou cyanométhyle et R entre autres peut être l'un parmi le grand nombre de noyaux hétérocycliques tels que: R 1 N A N I /w/ O R 1 N N Il R N N S R'. ou analogues Cependant, dans chaque cas, le noyau hétérocyclique est attaché à l'atome de soufre via un atome de carbone du noyau hétérocyclique Il n'y a aucune description ni suggestion d'un groupe propényle ammonio- substitué quaternaire pour le substituant 3 On ajoutera ici que la demande de brevet européenne publiée N 53 961 comporte une description similaire, mais décrit des groupes 2-carboxyprop-2-yle, 1-carboxycyclobut- 11-yle ou analogues comme groupes possibles pour R . La demande de brevet européenne publiée N 53 074 décrit d'une manière générale un grand nombre de dérivés de 3-vinylcéphalosporine de formule ( 0) R O a-NHI Ro N T la - COOR 2 a dans laquelle R la (dans l'un de de réalisation) peut être la pluralité de modes HN C-CO 2 OR -N H 2 N S \ O R 5 dans laquelle R 5 entre autres peut être hydrogène, alcoyle, vinyle, cyanométhyle, un groupe protecteur de la fonction oxime tel que trityle, etc, ou un groupe de formule a Rb R 5 5 dans laquelle Ra et Rb sont les mêmes ou différents, 5 et peuvent être hydrogène, alcoyle, ou, pris ensemble, un radical alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone et Rc est hydrogène ou un radical protecteur de la fonction acide; R 2 a est l'hydrogène ou un radical protecteur de fonction acide tel que méthoxyméthyle; R (dans l'un des modes de réalisation) peut être un groupe méthyle substitué par un noyau hétérocyclique aromatique de 5 ou 6 éléments contenant un hétéroatomeunique, tel que 2 ou 3-pyridyle, 2 ou 3-thiényle ou 2 ou 3-furyle; et R 3 est un groupe de formule R 45020 dans laquelle R 4 peut être alcoyle, trihalométhyle ou facultativement phényle substitué. Ces composés sont décrits comme étant des intermédiaires dans la préparation des composés dans lesquels le substituant 3 est un groupe de formule RO -CH= C-SR et qui sont décrits comme possédant une activité anti- bactérienne. Bien que ce brevet décrive la possibilité pour R d'être un groupe méthyle substitué par un noyau hétérocyclique contenant N, dans à la fois les produits finaux et intermédiaires (donnant ainsi un groupe propényle substitué par hétérocyle), ledit brevet enseigne seulement que le noyau hétérocyclique est attaché via l'un de ses atomes de carbone Ainsi, il n'y a aucune suggestion d'un groupe propényle ammonio-substitué quaternaire. Ce document indique que R O dans les produits finaux et intermédiaires est seulement méthyle En outre, dans à la lois les intermédiaires et le produit final, le grotîpe prop 6 nyle doit contenir un deuxième substituant (-O SR 4 ou -SR respectivement). La demande de brevet européenne publiée NI 53 538 décrit entre autres des intermédiaires de 3-vinyl- céphalosporine de formule (O)n t N CCONHS 2 OR O N " CH=CH-R 3 dans laquelle N est O ou 1, R 5 est hydrogène, alcoyle, vinyle, cyanométhyle ou un groupe protecteur d'oxime, et R 3 est un halogène. On décrira maintenant d'une façon complète dans ce qui suit la présente invention. Elle se rapporte à de nouveaux dérivés de céphalosporine qui sont de puissants agents antibactériens. Plus particulièrement, l'invention concerne des composés de formule I N CONH R 1 H 5 1 S \OR N " HCH-CH 2-Na Q dans laquelle R est hydrogène ou un groupe classique protecteur de la fonction amino, R 2 est hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de I à 4 atomes de carbone ou un groupe de formule R 4 R 4 COOH -C-CH=CH-R 3,-C C -R ou I -C-C C-R 3 R 5 R 5 R 4 X -C-C 00 H dans laquelle R 3 est llhydrogène, alcoyle(inférieur) ou carboxyle, X est un halogène, hydroxy ou alcoxy(inférieur) et R 4 et R 5 sont chacun indépendamment hydrogène, méthyle ou éthyle, ou bien R 4 et R 5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent être un noyau cycloalkylidène contenant de 3 à 5 atomes de carbone et -NQ est un groupe ammonio quaternaire, et l'invention vise aussi les esters physiologiquement hydrolysables et les sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques des composés précités Dans le cadre de la présente invention sont également compris les solvats (y compris les hydrates) des composés de formule I, aussi bien que les formes tautomériques des composés de formule I, par exemple la forme 2-iminothiazolin-4-yle du groupe 2-aminothiazol- 4-yle. Suivant un autre aspect, la présente invention vise encore un procédé pour la préparation des composés présentant la formule I ainsi que certains intermédiaires 3-( 3-halo-1-propén-1-yle)-substitués, lors de la préparation de ces composés. Comme on le voit sur la formule structurelle, les composés de formule I ont la configuration"Z" ou "syn" par rapport au groupe alcoxyimino Etant donné que les composés sont des isomères géométriques, certains des isomères "anti" peuvent également être présents Cette invention comprend des composés de formule I contenant au moins 90 % d'isomère "syn" De préférence, les composés de formule I sont des isomères "syn" qui sont essentiellement exempts des isomères "anti" correspondants. En plus des isomères géométriques possibles par rapport au groupe alcoxyimino, les composés de formule I (et les intermédiaires de formules IX et X) forment également des isomères géométriques (cis et trans) autour de la double liaison du groupe propényle Les deux isomères cis ("Z") et trans ("E") de ces composés sont spécifique- ment inclus dans le cadre et la portée de cette invention. Les sels non toxiques pharmaceutiquement accep- tables des composés de formule I comprennent les sels avec des acides minéraux tels que chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique, ou avec des acides sulfoniques ou des acides carboxyliques organiques, tels que acétique, trifluoroacétique, citrique, maléique, oxalique, succinique, benzolque, tartarique, fumarique, mandélique, ascorbique, malique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique et d'autres acides connus et utilisés dans les techniques de la pénicilline et de la céphalosporine La préparation de ces sels d'addition d'acide est réalisée par des techniques classiques. Des exemples d'esters physiologiquement hydroly- sables des composés de formule I sont les esters de indanyle, phtalidyle, méthoxyméthyle, acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, glycyloxyméthyle, phénylglycyloxy- méthyle, et d'autres esters physiologiquement hydrolysables connus et utilisés dans la technique des pénicillines et des céphalosporines De tels esters sont préparés par des techniques classiques connues dans la technique. Les composés de formule I dans laquelle R 1 est l'hydrogène présentent un activité antibactérienne élevée contre diverses bactéries gram-positive et gram-négative, et sont utiles dans le traitement des infections bactériennes chez les animaux, y compris l'homme Les composés de formule I peuvent être formulés pour un usage parentéral suivant une manière classique en utilisant des excipients et véhicules pharmaceutiques connus, et peuvent être présentés sous la forme de doses unitaires ou sous la forme de récipients à doses multiples Les compositions peuvent être sous la forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions dans des véhicules aqueux ou huileux, et peuvent contenir des agents classiques de dispersion, de suspension ou de stabilisation Les compositions peuvent également être sous la forme d'une poudre sèche destinée à être reconstituée avant usage, par exemple avec de l'eau stérile et apyrogène Les composés de la formule I peuvent également être formulés sous la forme de suppositoires en utilisant des bases classiques pour les suppositoires telles que le beurre de cacao ou d'autres glycérides Les composés de cette invention peuvent, si on le désire, être administrés en combinaison avec d'autres antibiotiques tels que les pénicillines ou d'autres céphalosporines. Lorsqu'elles sont préparées sous forme de doses unitaires, les compositions-contiendront de préférence d 4 environ 50 à environ 1 500 mg d'ingrédient actif répondant à la formule I La posologie des composés de formule I dépend de facteurs tels que le poids et l'âge du malade, aussi bien que de la nature particulière et de la gravité de la maladie, et demeure à la discrétion du physicien Cependant, la dose pour le traitement des humains adultes sera habituellement comprise entre environ 500 et environ 5 000 mg par jour en fonction de la fré- quence et de la voie d'administration Si on pratique une administration intramusculaire ou intraveineuse sur un être humain adulte, une dose totale d'environ 750 à environ 3 000 mg par jour, suivant des doses divisées, sera normalement suffisante, bien que des doses journalières plus élevées de certainsdes composés puissent être désirables dans le cas des infections de Pseudomonas. Le groupe ammonio quaternaire de formule G -Ne= Q peut être acyclique, cyclique, ou une combinaison des deux, et peut contenir un ou plusieurs hétéro-atomes additionnels choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène. Un exemple de groupe ammonio quaternaire acyclique est un groupe de formule R 6 -N-R dans laquelle R 6, R 7 et R 8 peuvent être les mêmes ou différents et peuvent par exemple être alcoyle(inférieur) ou alcoyle(inférieur) substitué dans lequel les substituants sont par exemple, halogène, amino à la condition que le groupe amino ne puisse pas être sur un carbone c halogène, hydroxy, amino, alkylamino(inférieur), di-alkyl- amino(inférieur), acylamino, alcoyle(inférieur), alkylthio(inférieur), alcoxy(inférieur), ou analogues). Des exemples de groupes ammonio quaternaires cycliques sont des systèmes ou noyaux hétérocycliques monocycliques totalement insaturés, et des systèmes ou noyaux hétérocycliques bicycliques dans lesquels au moins un noyau contenant N est totalement insaturé Les systèmes ammonio cycliques quaternaires comprennent par exemple ceux de formules: - R 9 R 10 R R 9 il 4 "i O N G+ vil N O; 1 R 9 R 10 N R 10 R Ji R 9 Rio -N 0 '-' R 9 R 10 G R N 9 s 10 a (D N 10 S ,-N -N R 9 ou analogues, dans lesquels R 9 et R 1 sont les mêmes ou différents et peuvent être par -exemple l'hydrogène, un halogène, amino, alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), alkylthio (inférieur), hydroxy, alcoxy(inférieur), alcoxy(inférieur)-alcoyle(inférieur), halo alcoyle(inférieur), hydroxyalcoyle(inférieur), aminoalcoyle(inférieur), alkylamino(inférieur) alcoyle(inférieur),,dialkylamino- (inférieur) alcoyle (inférieur), alkylamino (inférieur), dialkylamino(inférieur), carboxy al coyle(inférieur), carboxyalkylainino (inférieur), carbamoyle, acylamino,_ acyloxy, phényle, pyridyle, amnidino, guanidino, et analogues. Des exemples de groupes aimnonio quaternaires acycliques/cycliques combinés comprennent par exemple -ceux de formules -N R 2 R 1 il 12 G//-; -N Ri 1 R 1 R 12 G R 1 12 R)12 R 11 Ri 1 G 12 R- R 1 (D/-\ -G/, 12 -N N-ailcoyl e / _(inférieur), R 11 R 11 -N N t' R 1 1 R 1 2 R 11 l dans lesquelles R 1 peut être par exemple, alcoyle(infé- rieur), alcoxy(inférieur) alcoyle(inférieur), hydroxy- alcoyle(inférieur) à la condition que l'hydroxy ne puis- se pas être sur un carbone OC, carboxyalcoyle(inférieur), aminoalcoyle(inférieur) à la condition que l'amino ne puis- se pas être sur un carbone O , alcényle(inférieur), halo alcoyle(inférieur), allyle ou analogues, et R 12 peut être par exemple l'hydrogène, hydroxy, un halogène, alcoyle(inférieur), hydroxy alcoyle(inférieur), alcoxy(inférieur) alcoyle(inférieur), halo alcoyle(infé- rieur), aminoalcoyle(inférieur), alcoxy(inférieur), alkylthio(inférieur), alcényle(inférieur), amino, alkylamino(inférieur), dialkylamino(inférieur) , acylamino, acyloxy, carbamoyle, amidinoalcoyle(inférieur), phényle, pyridyle, amidino, guanidino ou analogues. Des groupes ammonio quaternaires préférés sont ceux de formules é R 143 ' R 16 -N-R 16 -N R K R 17 R 17 -N 18 -N CH 2) N N (D 9 18 R 18 R 20 dans lesquelles R 13, R 14 et R 15 sont les mêmes ou diffé- rents et sont alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), aminoalcoyle(inférieur) à la condition que le groupe amino ne puisse pas être sur un carbone O", ou hydroxy alcoyle(inférieur) à la condition que le groupe hydroxy ne puisse pas être sur un carbone "(; R 16 est l'hydrogène, alcoyle(inférieur),alcoxy(infé-ieur alkylthio(inférieur),amino, alkylamino(inférieur), dialkyl- amino(inférieur), formylamino, alcanoylamino(inférieur), hydroxy, hydroxy alcoyle(ihférieur), halo alcoyle(infé- rieur), aminoalcoyle(inférieur), alcoxy(inférieur) alcoyle(inférieur) ou carbamoyle; R 17 est alcoyle(inférieur), alcoxy(inférieur) alcoyle(inférieur), halo alcoyle(inférieur), allyle, hydroxy alcoyle(inférieur)-, à la condition que le groupe hydroxy ne soit pas sur le carbone O, aminoalcoyle (inférieur) à la condition que le groupe amino ne soit pas sur le carbone N est un entier compris entre 1 et 3, inclusi- vement; Z est CH 2, ou bien, lorsque N est 2, Z peut également être S, O ou N-R 19, le radical R 19 étant l'hydrogène ou alcoyle(inférieur); et R 20 et R 21 sont les mêmes ou différents et sont l'hydrogène, alcoyle(inférieur), alcoxy(inférieur), alkylthio(inférieur), amino, alkylamino(inférieur), dialkylamino(inférieur), hydroxy, hydroxy alcoyle(infé- rieur), aminoalcoyle(inférieur), alcoxy(inférieur), alcoyle(inférieur), carboxy alcoyle(inférieur), carboxy- alkylamino(inférieur), alcanoylamino(inférieur), carboxy alcanoylamino(inférieur) ou carbamoyle. Des groupes ammonio quaternaires particulière- ment préférés sont le groupe N alcoylpyrrolidinio - (inférieur) (et spécialement N-méthylpyrrolidinio), le groupe trialkylammonio(inférieur) (et spécialement triméthylammonio), le groupe pyridinio, le groupe 2-méthylthio et 2-méthylthiazolio et le groupe 2-amino-5-thiazolo l 4,5-c J pyridinio. Dans les composés de formule I, des groupes particulièrement préférés pour R 2 sont alcoyle(inférieur) (et spécialement méthyle), 1 carboxycycloalc-1-yle contenant de 3 à 5 atomes-de carbone (et spécialement 1.-carboxycyclobut-1-yle) et carboxy alcoyle(inférieur) - (et spécialement le groupe 2-carboxyprop-2-y 1 e). Les composés les plus préférés selon la présente invention sont les suivants. 1) le 7 (z) -2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido 3 -3 l 3-( 1-méthylpyrrolidinio)-1- propèn-1 -yll -3-céphem-4-carboxylate, 2) le 7 l(Z) -2-( 2-amninothiazol4-yl) -2-méthoxyimino acétamido J -3-( 3-pyridinio-1-prop'èn-1 -Yl) -3- céphem-4-carboxylate, 3) le 7 (z) -2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-carbox-y-2- propoxyimino)-acétamido I -3 ( 3-pyridinio-1 - propèn-1 -yl)-3-céphem-4-carboxylate, 4) le 7 f(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxy- cyclobut-1 -oxyimino)-acétamido I -3 l 3-(l I-méth Yl- pyrrolidinio) -l-prop èn-1 -yll' -3-céphem-4- carboxylate, ) le 7 E(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxy- cyclobut-1 -oxyimino)-acétamido I -3( 3-pyrîdinio- 1-propèn-l-yl) -3-céphem-4-carboxylate, 6) le 7 L(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxy- cyclobut-1 -oxyimino) -acétamidol -3 'I 3 ( 2-amino- -thiazolo l 4, 5-cl pyr'idinio) -1-propèn-1-yl j -3- céphem-4-carboxylate, 7) le 7 (z) -2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-méthoxyimino- acétamidol -3 D- ( triméthylammonio) -1-propèn-1 - yl 3 -3-céphem-4-carboxylate, - 8) le 7 úI(Z) -2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-métho;xyimino- acétamidol -3 3-( 3-aminopyridinio)-l-propèn-1- Yll I -3-céphem-4-carboxylate, 9) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yi)-2méthoxy, ' acétamidol -3 l 3-(l-méthyl-3-pyrrolinio)-l- propèn-1-yll -3-céphem-4-carboxylate, ) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothi-azol-4-yi)-2-(l-carbo, xy- * cyclobut-1 oxyimino)-acétamido I -3 l 3-( 1-méthyl- 3-pyrrolinio)-l-propèn-1-yll -3-céphem-4- carboxylate, 11) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-carboxy-2- propoxyimino)-acétamido 1-3 l 3-( 1-méth Yl- pyrrolidinio)-l-propèn-1-yll -3-c 6 phem-4- carboxylate, 12) le 7 U(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxy- cyclobut" 1-oxyimino)acétamidol -3-1 3-( 2-méthyl- thio-3-thiazolio)-l-propèn-1-yl I -3-céphem-4- carboxylate, 13) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-y'l)-2-méthoxyimino- acétamidol -3 l 3-( 2-méth Yl-3-thiazolio-1-propèn- 1-Yll -3-céphem-4-carboxylate, 14) le 7 ú(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yi)-2-( 2-carboxy-2- propoxyimino) acétamidol -3 l 3-( 2-méthylthio-3- thiazolio)-l-propèn-1-yil -3-céphem-4-carboxylate, ) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxy- cyclobut-1-oxyimino)acétamido 1-3 13-( 4-am-ino- -pyridinio)-l-propèn-1-yil -3-céphem-4-carboxylate, 16) le 7 E(Z)-2-( 2-amin othiazôl-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3 l 3-( 4-aminc>-l-pyridinio)-i-propèn- 1 Yll -3-c 6 phem-4-carboxylate, 17) le 7 l(Z)-2-( 2 aminothiazol-4 'yl)-2-méthoxyimino- acétamido 3 -3 l 3-( 2-méthylthio-3-thîazolio)-l- propèn-1-yll -3-céphem-4-carboxylate, 18) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yi)-2-(l-carboxy- cyclobut-1-oxyimino)acétamidol -3 l 3-( 3-amino- 1-pyridinio)-l-propèn-1-yl 1-3-céphem-4- carboxylate, 19) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol 4-yi)-2-méthoxyimino- acétamidol -3 l 3-( 4-carbamoyi-1-pyridinio)-l- propèn-1-yl 1-3-céphem-4-carboxylate, ) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3 l 3-( 2-amino-5-thiazolo l 4,5-c J - pyridinio)-1 -propèn-1-yl l-3-céphem-4-carboxylate et 21) le 7 l(Z)-2-( 2aminothiazol-4-yl)-2 ( 1-carboxy- cyclobut-1-oxyimino) acétamidol -3 3-( 2-méthyl- 3-thiazolio)-1-propèn-1-yll -3-céphem-4- carboxylate. Le système de numérotation utilisé présentement pour les divers réactifs, intermédiaires et produits finaux est le suivant: Numéro en Numéro en, Lettre chiffres romains chiffres arabes (si approprié) (si approprié) La numérotation en chiffres romains désigne si le composé est un produit final lIl ou un intermédiaire ou un autre réactif l tous les autres numéros en chiffres romainsl Les chiffres arabes et les lettres ne sont pas utilisés dans les cas o la classe globale ou générale (genre) des composés est désignée. Les chiffres arabes désignent la signification particulière du substituant R 2, et lles significations données peuvent être vues, par exemple, dans la prépara- tion N 1 Si le groupe R 2 particulier contient un groupe carboxyle qui est protégé par un groupe classique protecteur de carboxyle, un "prime" (') est utilisé après le chiffre arabe pour dénoter ce fait Aucun signe "prime" n'est utilisé si le groupe carboxyle n'est pas protégé. Un signe "prime" est également utilisé avec le substituant générique R 2 (c'est-à-dire R 2 ') lorsqu'on se réfère généralement à un groupe R contenant un groupe carboxyle protégé. La lettre à l'extrémité du numéro du composé se rapporte à la signification particulière du groupe ammonio quaternaire -N-_Q Pour plus de commodité, les chiffres arabes et les lettres concernant certains des groupes R préférés et des groupes ammonio quaternaires sont donnés ci- dessous: Chiffre arabe R 2 -1 = méthyle 2 = éthyle 3 = allyle 4 = 2carboxyprop-2-yle = 1-carboxycyclobut-1-yle -6 = 1-carboxy-3-chlorocyclobut- i -yle 7 = 2-propyn-1-yle Lettre G-N=_ Q A = 1-méthylpyrrolidinio B = pyridinio C = 2-amino-5-thiazolo l 4,5-cl pyridinio D triméthylammonio E = 3-aminopyridinio F = 1-méthyl-3-pyrrolinio G = 2-(méthylthio)thiazolio H = 2-méthylthiazolio I = 4-aminopyridinio -J = 4-carbamoylpyridinio Dans l'évaluation première des composés selon la présente invention, les concentrations inhibitrices minima (CIM) des composés Surent déterminées par la méthode de dilution agar-agar en série et en deux fois dans de l'agar-agar Mueller-Hinton sur 32 souches d'organismes tests dans six groupes La moyenne géométrique de CIM fut déterminée dans ces essais comme montré sur le tableau 1. * 22 Tableau I : S aureus sensible à la pénicilline ( 5 souches) : S aureus résistant à la pénicilline ( 5 souches) E coli ( 2 souches), Kl pneumoniae ( 1 souche) et Pr mirabilis ( 2 souches), sensibles à la céphalotine E coli ( 3 souches) et Kl pneumoniae ( 3 souches), résistant à la céphalotine : Mmorganii ( 1 souche), Ent cloacae ( 2 souches) et Ser marcescens ( 2 souches) : Ps aeruginosa ( 7 souches). Numéro Moyenne géométrique de CIM (mcg/ml) compo- sé (G+)-Ia (G+)-Ib (G-)-Ia (G-)-Ib (G-)-II (G-)-II ( 5) ( 5) ( 5) ( 5) ( 5) ( 7) I-l B 0,20 0,52 0,012 0,050 0,10 5,7 I-4 B 6 15 0,046 0,37 0,41 5 I-l A 0,22 0,59 0,021 0,11 0,13 5,1 I-5 B 1,6 4,7 0,019 0,23 0,17 2 I-SA 1,8 4,7 0,038 0,23 0,26 2,6 I-5 C 1,3 4,4 0,015 0,15 0,14 2,7 I-1 E 0,10 0,30 I-1 F 0,15 0,39 0,014 0,074 0,10 3,1 I-SF 1,5 4 0,037 0,22 0,17 2,4 I-4 A 2,3 4,1 0,036 0,20 0,17 2,3 I-1 D 0,17 0,59 0,0093 0,074 0,10 3,1 I-5 G 0,84 2,8 0,014 0,13 0,13 1,9 I-1 H 0,10 0,30 0,0093 0,050 0,074 5,7 I-4 G 1,8 5,4 0,021 0,22 0,20 3,5 I-5 I 1,6 4,7 0,019 0,20 0,22 3,5 I-1 I 0,11 0,34 25 I-1 G 0,15 0,39 0,014 0,074 0,085 7,6 I-5 E 1,2 3,1 0,016 0,15 0,15 1,9 I-1 J 0,26 0,61 0,016 0,11 0,13 5,7 (G+)-Ia (G+)-Ib (G-)-Ia (G-)-Ib (G-)-III Suivant un autre aspect, la présente invention concerne les procédés pour la préparation des composés de formule I Le processus préféré est montré ci-dessous dans le schéma réactionnel 1, tandis que des processus autres sont montrés dans les schémas réactionnels 2, 3 et 4 Dans les schémas réactionnels, m peut être O ou 1. L'abréviation "Tr" représente le groupe trityle (triphényl- méthyle), qui est un groupe protégeant la fonction amino. L'abréviation "Ph" représente le groupe phényle Ainsi, le groupe -CH(Ph)2 est le groupe behzhydryle, qui est une groupe préféré pour protéger le groupe carboxyle. Lorsque R 2 contient un groupe carboxyle, il est désirable de protéger le groupe carboxyle avec un groupe classique protecteur du groupe carboxyle tel que le groupe t-butyle. Schéma réactionnel 1 CCOOC 2 H 5 Tr S OH R 2 I N C-COOC H S N 2 III Tr HN OR OH - N C-COOH Tr HN/ S OR IV Tr HN 5 NOR 2 ( 0)m H 2 N V CH 2 ci COOCH(Ph) (O) M s N CCONH il N N VI Tr HN S '-o R 2 O CH Ci OCH (Ph) 2 Na I ( 0) m -S N CCONH N VII Tr IIN S OR OOCH(Ph)-2 P (Ph) (O)m N C CONH 1 1 viii Tr H 4-' NI OR 2 0 CH 2 P (Ph)3 OOCH (Ph) 2 OH- 2) Cl CH 2 CHO ( 0) m 7 C CON S / 1 S "Il' N'I', OR 2 CHCH C 1 ' -Tr HN 2 COOCH Ph 2 Na I - Ix r ( 0) m N C_ CONH f il Tr 1 JN"S NI-, OR 2 É x II COOCH(Ph)2 Q_= N xi (amine ter- tiaire) secondaire) + ( 0) m N CO S 1 il N\ OR 2 CH=CHCH -N 111 R Tr Hd S 2 '-, RI COOCH(Ph) xxix RIII ir (O) m x N- 1 1 Tr HN COOCH(Ph) 2 lréduction, lorsque m = 1 déblocage- N C CONH s H 2 N ORN N t 2 NS X O R 2 e CH=CHCH 2-N-Q COBH, % 000 Le schéma réactionnel 1 montre deux moyens alternés pour aller du composé X au composé XII La voie directe, en utilisant une amine tertiaire (XI), est applicable pour la préparation de tous les composés de formule I La voie indirecte, via le composé XXIX, utilise une amine secondaire comme réactif, et elle devient quaternaire dans la phase suivante L'amine secondaire RR'NH peut être acyclique (par exemple diméthylamine) ou cyclique (par exemple pyrrolidine), et cette méthode indirecte est par conséquent appropriée pour la préparation des composés de formule I dans lesquels le groupe quater- naire ammonio est acyclique ou "mélangé" acyclique/cyclique. Cette voie indirecte n'est pas appropriée pour la prépara- tion des composés de formule I dans lesquels l'azote quaternaire est dans un noyau hétérocyclique totalement insaturé (par exemple pyridinio, thiazolio, 2-amino-5- thiazolo l 4,5-cl pyridinio, ou analogue). L'autre schéma réactionnel 2, montré ci-après, utilise également une amine tertiaire comme réactif, et est par conséquent convenable pour la préparation de tous les composés de formule I L'autre schéma réactionnel 3, d'un autre côté, utilise une amine secondaire comme réactif, laquelle devient quaternaire dans la phase finale Par conséquent, comme l'étape indirecte du schéma réactionnel I (via le composé XXIX), le schéma réactionnel 3 est approprié pour la préparation des composés de formule I o le groupe ammonio quaternaire est acyclique ou mélangé acyclique/cyclique, mais non des composés dans lesquels l'azote quaternaire est dans un noyau hétérocyclique totalement insaturé. Le schéma réactionnel 4, montré ci-dessous, est une version raccourcie du schéma réactionnel 1, dans lequel deux étapes sont éliminées Autrement dit, la voie directe du schéma réactionnel 4 va directement du composé VIII au composé XII (plutôt que VIII IX X XII dans la voie directe du schéma réactionnel 1), tandis que la voie indirecte du schéma réactionnel 4 est de deux étapes à partir du composé VIII vers le composé XII (VIII XXX XII) plutôt que de quatre étapes dans la voie indirecte du schéma réactionnel l (VIII- IX X XXIX XII) Comme cela a été discuté ci-dessus, la voie directe du schéma réactionnel 4 est appropriée pour la préparation de tous les composés de formule I, tandis que la voie indirecte est appropriée pour la préparation des composés de formule I dans lesquels le groupe ammonio quaternaire est acyclique ou mélangé acyclique/cyclique. Les intermédiaires de formule XXI (dérivés de 3-formylcéphalosporine) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues (on se reportera par exemple aux brevets américains N s 3 351 5965 4 166 115, 4 279 818 et 4 331 664 qui révèlent la préparation des composés 3-formylcéph-3-em par oxydation des composés 3-hydroxyméthylcéph Z 3-em correspondants. Schéma réactionnel 2 Q _N Qt NCH 2 CH 20 HX (amine tertiaire) 2)HX xi XVII 1) CH 35 03 ci 2)'Na I IF (D Q=NCH 2 CH 2, e e 119 G G QEENCH 2 CH 2 P(Ph)3 (Ph) f xviii xix OHG Ir D Xe Q_=NCH 2 =P(Ph)3 xx (O) m s OOCH(Ph) 2 xxi 1) N C CONH i 1 1 1 N '-OR 2 -Tr HN s 2) réduction quand m = 1 3) déblocage N c CONH 1 Il x' 2 W " 1 S OR O H 2 N i Schéma réactionnel 3 R NH "Il' RI R \NCH CH OH / 2 2 RI (amine secondaire) xxiii xxii 1) CH 35 O 3 ci 2) Na I- p R i (D (D / NCH 2 CH 2 P(Ph) 3 RI R NCH CH _ 2 2 P, y xxiv (Ph) e xxv D OH R \NCH CH=P(Ph) "Il 2 3 RI xxvi ( 0) m OE(Ph) 2 xxi C il N' OR 2 Tr HN S Schéma réactionnel 4 1 (O)m N C -Co S Je Il (D " ks N\ 2 CH 2 P(Ph)3 Tr HN OR COOCH(Ph) ( 0) m CHCH - R 1 Tr HN ID xxvii 1) 2) 3) RIII réduction, si m = 1 déblocage i S N c CONH il 1 1 N,, OR 2 G CH=CHCH N=-Q H 2 N S 2- COO- viii C 1 il /t I ", N -,,, OR 2 1) OH (D 2)OHC-CH 2 N=Q G (A=OH, Cl, I, etc) 1) OH R 2) OHC-CH 2 N'1 RI R H=CH-CH 2 1 (Ph) 2 IM/M AP G CH-CH-2 Q h XIT lréduction, quand m = li déb 5 ocage N Fi Lî, J H 1 1 2 s OR Tr HN p N. H 2 ek S il C j il N-'l OR 2 èOe i N /, s Tr HN Bien que le schéma réactionnel 1, ci-dessus, montre un processus préféré avec étapes multiples pour la préparation des composés de formule I, on comprend que d'autres matériaux de départ et processus puissent être utilisés pour préparer les intermédiaires utilisés dans l'étape clé Ainsi, l'étape clé dans le schéma réactionnel 1 est la réactiondes composés X avec l'amine tertiaire de XI pour produire le produit "protégé" XII,(ou bien la réaction indirecte du composé X avec une amine secondaire, suivie parune quaternisation pour produire le produit XII). Le composé X peut évidemment être préparé par diverses autres méthodes. La présente invention propose un procédé pour la préparation des composés de formule: 1 N C CONH) I R 1 S OR NX CH=CH-CH 2-NQ COO ( dans laquelle R 1 est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant le groupe amino, R 2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe de formule R 4 R 4 COOH -C-CH=CH-R 3, -C-C-C-R 3, ou R 5 R 4 -C-COOH o 15 dans lesquelles R 3 est l'hydrogène, un groupe alcoyle(inférieur) ou carboxyle, X est un halogène, un groupe hydroxy ou alcoxy(inférieur), et R 4 et R 5 sont chacun indépendamment l'hydrogène, méthyle ou éthyle, ou bien R 4 et R 5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent être un noyau ou cycle de cycloalkylidène contenant de 3 à 5 atomes de carbone, et -NQ est un groupe ammonium quaternaire, ledit procédé permettant également la préparation des solvats, des esters physiolo- giquement hydrolysables et des sels pharmaceutiquement acceptables et non toxiques, de ces composés, et consistant à faire réagir un composé de formule: (O)m N C CONH x l B 2 HNNOR 2 CH=CHCH 2 I COOB 1 dans laquelle R 2 est le même que R 2 ou est un groupe de formule COOB R 4 001 R 4 ou -C-COOB 1 1.5 R X dans lesquelles X, R 4 et R 5 sont comme définis cidessus, B 1 est un groupe classique protégeant la fonction carboxyle, B 2 est un groupe classique protégeant le groupe amino et m est égal à O ou 1, avec une amine tertiaire, pour produire un composé de formule (O)m i N C CONH EEG Il BNl S OR 2 t O O BCH=CHCH 2 N Q COOB 1 et, si m est égal à 1, on réduit le sulfoxyde par des moyens classiques, et on recueille subséquemment tous les groupes protecteurs par des moyens classiques. La présente invention propose également un procédé pour la préparation des composés de formule * N C CONH R 1 HN N, OR 2 R HN S O I CH=CH-CH 2-NQ COO dans laquelle R 1 est hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction amino, R 2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe de formule R 4 -C-CH=CH-R 3 R R 4 I 3 -C-C-C-R 3, R 5 R R 4 -C-COOH dans lesquels R 3 est l'hydrogène, un groupe alcoyle(inférieur) COOH - X ou ou carboxyle, X est un halogène, un groupe hydroxy ou alcoxy(inférieur), et R 4 et R 5 sont chacun indépendamment l'hydrogène, méthyle ou éthyle, ou bien R 4 et R 5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont-attachés, peuvent être un noyau cycloalkylidène contenant de 3 à atomes de carbone, et -N Q est un groupe ammonium quaternaire, ledit procédé permettant de préparer aussi des solvats, des esters physiologiquement hydrolysables et des sels pharmaceutiquement acceptables et non toxiques, des composés précités, et consistant à faire réagir un composé de formule ( 0)m' (m B 2 ff N"'S N" OR 2 ' N (Ph)3 : 20 COOB 1 dans laquelle R 2 est le même que R 2 ou est un groupe de-formule o B R 4 1 ou -_C-COOB 1 V 15 X dans lesquelles X, R 4 et R 5 sont comme décrits ci-dessus, B 1 est un groupe classique protégeant la fonction carboxyle, B 2 est un groupe classique protégeant la fonction amino et m est égal à O ou 1, avec une base appropriée telle que hydroxyle ionique, et ensuite avec un composé de formule 36: A OHC-CH 2-N Q dans,aquelle -NEQ est un groupe ammonium quaternaire - et A est hydroxyle, chloro, bromo ou iodo, pour produire un composé de formule -(O)m XXXII N C CONH AE) loI N 1O O '/ B 2 HN C OR 2 ' CH=CHCH 2 N_=_Q COOB et si m égale I, on réduit le sulfoxyde par des moyens classiques et on recueille subséquemment tous les groupes protecteurs par des moyens classiques. La présente invention propose encore un procédé pour la préparation des composés de formule S N il C CONH ' I S N,,HOR 2 NCH-C Q R HN 2 HHHN dans laquelle R 1 est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction amino, R 2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe de formule R 4 R 4 R 4 R COOH I I -C-CH=CH-R 3 -C-CC C-R 3, ou 15 5. X R 4 I -C-COOH R dans lesquelles R 3 est hydrogène, un groupe alcoyle(infé- rieur) ou carboxyle, X est un halogène, un groupe hydroxy ou alcoxy(inférieur), et R 4 et R 5 sont chacun indépendam- ment l'hydrogène, méthyle, ou éthyle, ou bien R 4 et R 5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent être un noyau cycloalkylidène contenant de 3 à 5 atomes de carbone, et -N Q est un groupe ammonium quaternaire, lequel procédé permet * également de préparer des solvats, des esters physiologi- quement hydrolysables et des sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques des composés précités, et consiste à faire réagir un composé de formule (O)m N C I l CONH XV 2/N N- 2, x 2 S NOR 2, BHN S CHO COOB 1 dans laquelle R 2 est le même que R 2 ou est un groupe de formule COOB 1 ou R 4 -C-COOB 1 1 5 R dans lesquelles X, R 4 et R 5 sont définis comme ci-dessus, B 1 est un groupe classique protégeant le carboxyle, B est un groupe classique protégeant la fonction amino et m est égal à O ou 1, avec un composé de formule - (C 6 H 5) 3 P=CHCH 2 Na Q XX dans laquelle X est le chlore, le brome ou l'iode, pour produire un composé de formule (O)M S XIV N C C ONH S N 2 ' N 2 ' B 2 HNS 2 ' N H=CHCH 2 N Q COOB 1 et.si m est égal à 1, on réduit le sulfoxyde par des moyens classiques, et on recueille subséquemment tous les groupes protecteurs par des moyens classiques. Les réactions sont réalisées dans un solvant organique non aqueux tel que le sulfoxyde de diméthyle, l'hexaméthylphosphoramide, le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'éthyl éther, l'hexane, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'ac'étonitrile ou analogues, ou dans des mélanges de tels solvants Les réactions sont convenablement réalisées à une température d'environ -10 C à environ + 500 C Mais on préfère normalement conduire les réactions à la température ambiante Dans le schéma réactionnel 1, au moins une mole de l'amine tertiaire doit être utilisée par mole de composé X On préfère normalement utiliser d'environ 25 % à 100 % d'amine tertiaire en excès D'une façon similaire, dans le schéma réactionnel 2, au moins une mole du composé XX doit être utilisée par mole de composé XXI. Les groupes protégeant la fonction carboxyle et convenables pour être utilisés comme Bl dans les réactions ci-dessus sont bien connus pour les familiers de la technique et comprennent les groupes aralcoyle tels que benzyle, p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle et diphényl- méthyle (benzhydryle); les groupes alcoyle tels que t-butyle; les groupes halo alcoyle tels que 2,2,2-tri- chloroéthyle, et d'autres groupes protégeant le carboxyle décrits dans la littérature, par exemple dans le brevet américain N 1 399 086 On préfère utiliser des groupes protecteurs de carboxyle qui sont facilement supprimés par traitement à l'acide Des groupes protecteurs particulièrement préférés sont les groupes de benzhydryle et de t-butyle. Les groupes protégeant la fonction amino et appropriés pour B 2 sont également bien connus dans la technique et comprennent le groupe trityle et les groupes acyle, tels que chloroacétyle, formyle, et trichloro- éthoxycarbonyle Les groupes protégeant la fonction amino qui sont facilement supprimés par traitement à l'acide, par exemple le groupe trityle, sont préférés. Dans le schéma réactionnel 1, 2, 3 ou 4, lorsque le noyaui de céphalosporine est utilisé sous la forme du 1-oxyde (m = 1), le 1-oxyde est préparé par des méthodes connues telles que l'oxydation avec de l'acide m-chloro- perbenzolque, de l'acide peracétique etc Le 1-oxyde ensuite peut ôtre réduit par des procédés connus, par exemple par réduction du sel correspondant d'alcoxy- sulfonium avec des ions d'iodure dans un milieu aqueux. Le sel d'alcoxysulfonium lui-même est immédiatement préparé par traitement du 1-oxyde avec par exemple du chlorure d'acétyle. Les termes acyloxy et acylamino tels qu'utilisés présentement se rapportent à un groupe hydroxy acylé ou amino acylé dans iequel la partie acyle est alcanoyle(infé- rieur) (par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, isovaléryle etc), aroyle (par exemple benzoyle etc), alcanesulfonyle(inférieur) (par exemple mésyle, éthanesulfonyle etc), ou arylsulfonyle (par exemple benzènesulfonyle, tosyle etc). Les termes "alcoyle(inférieur)", "alcoxy(inférieur), alkylthio(inférieur) ", (ou analogues), tels qu'utilisés présentement, signifient des groupes à chaîne droite ou ramifiée, alcoyle, alcoxy, alkylthio (ou analogues), contenant de I à 6 atomes de carbone inclusivement. Suivant un autre aspect, la présente invention vise les nouveaux produits intermédiaires de formule ( 0)m s N CONH XXVIII A N R O H 2 N H=CHCH 2 Z COOH dans laquelle Z est chloro, bromo ou iodo, m est égal à O ou 1 et R 2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe de formule R 4 R 4 COOH 2 o t I -C-CH=CH-R 3, -C-C_ C-R 3, ou R 4 X - -C-COOH, Ri dans laquelle R 3 est l'hydrogène, un groupe alcoyle(infé- rieur) ou carboxyle, X est un halogène, un groupe hydroxy ou alcoxy(inférieur), et R et R 5 sont chacun indépendam- ment l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, ou bien R 4 et R 5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent être un noyau de cycloalkylidène contenant de 3 à 5 atomes de carbone, l'invention visant également les esters et les sels de ces intermédiaires. Sont également compris dans ce cadre, les composés de formule XXVIII dans lesquels les groupes amino et/ou carboxyle sont protégés par des groupes classiques de protection de la fonction amino ou carboxyle. Préparation N 1 N I-COOC 2 H 5 III Tr HN S Ethyle(Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)- acétate (III-1) Un mélange d'éthyl (z)-2-hydroxyimino-2-( 2-trityl- aminothiazol-4-yl)acétate (II) ( 5 g, 10,9 mmoles, de CH 3 I ( 2,04 m L, 32,8 mmoles) et de K 2 CO 3 ( 4,54 g, 32,8 mmole$ dans du diméthylsulfoxyde sec (DM 50) ( 100 m L) fut agité à la température ambiante pendant toute unenuit puis versé dans de l'eau ( 250 m L) Le précipité qui s'est formé fut recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché pour donner le composé du titre ci-dessus (rendement quantitatif , 15 g) Point de fusion = 115 C (décomposition). RMN: s CDC 13 ppm 1,32 ( 3 H, t), 3,98 ( 3 H, s), 4,30 ( 2 H, q), 6,42 ( 1 H, s), 7,2 ( 1 H, s), 7,25 ( 15 H, s). Les composés III-2, III-3, III-4 ', III-5 ', III-6 ' et III-7 furent préparés par la méthode générale ci-dessus, mais en remplaçant l'iodure de méthyle avec l'iodure ou le bromure approprié. 2 2 ' Rende Littérature Composé R (ou R') ment(%) PF () PF ( C) III-1 méthyle 100 115 (déc) 120 (déc)( 1) III-2 éthyle 67 97-98 * III-3 allyle * * * III-4 ' -C(CH 3)2 C 00 tbutyle 100 125-126 123,5-125 134 ( 3) R 2 (ou R 2 ') CO O Otbutyle Rende- ment(%) PF ( C) 68 81-83 Littérature PF ( C) non décrit( 3) CO Otbutyle 36 75-85 (nouveau composé) III-7 -CH 2 C CH 94 70-73 non décrit( 4) * L'ester fut hydrolysé sans isolement. ( 1) Tetrahedron, 34, 2233 ( 1978) ( 2) Brevet américain N 4 258 041 3 Brevet américain N 4 288 434 ( 4) Brevet américain N 4 294 960 Préparation N 2 N COOH Il \ OR Tr H S / \OR 2 IV Acide (Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)- acétique (IV-1) L'éthylester III-1 préparé dans la préparation N I ( 6 g, 12,7 mmoles), dans l'éthanol ( 120 m L) fut traité avec du Na OH 2 N ( 12,7 m L) à la température ambiante pendant toute une nuit Le mélange réactionnel fut ajusté à p H 8 par l'addition de glace sèche en poudre et le solvant fut évaporé sous pression réduite Le résidu fut dissous dans l'eau ( 100 m L) et la solution fut acidifiée avec du HC 1 1 N à p H 2,et ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle ( 3 x 50 m L) Les extraits combinés furent lavés Composé III-5 ' III-6 ' -avec une solution de Na Cl aqueuse saturée, séchés et évaporés Le résidu fut cristallisé à partir d'acétate d'éthyle et d'hexane pour donner 5,56 g (rendement 98 %) du produit cité en titre de cette préparation. PF 138-143 C (décomposition). RMN: CDCL 3 ppm 3,89 ( 3 H, s), 6,52 ( 1 H, s), 7,2 ( 15 H,s). Les composés IV-2, IV-3, IV-4 ', IV-5 ', IV-6 ' et IV-7 furent préparés par la méthode générale donnée ci- dessus. Composé IV-1 IV-2 IV-3 IV-4 ' IV-5 ' R (ou R)2 ' méthyle éthyle allyle - -C(CH 3) 2 CO Otbutyle CO Otbutyle Rende- ment(_) PF ( C) déc) 138-143 -145 -178 174-175 78 163-164 Littérature cgd - PF (OC déc) environ 140 ( 1) non décrit( 1) environ 170 ( 1) 152-156 ( 2); ( 3) non décrit( 3) CO Otbutyle > -CH 2 C CH- 51 125-135 nouveau composé 88 136-138 ( 4) ( 1)Tetrahedron, 34, 2233 ( 1978) ( 2)Brevet américain N 4 258 041 ( 3) Brevet américain N 4 288 434 ( 4)Le composé NH 2 correspondant est décrit dans le brevet américain N 4 294 960. IV-7 IV-6 ' Préparation N 3 Benzhydryle 3-hydroxyméthyl-7-phénylacétamido-3-céphem-4- carboxylate. A une suspension agitée de phosphate tampon (p H 7, 162,5 m L) et de son de blé ( 20 g,sec) à la température ambiante on a ajouté du sel de sodium d'a- cide 7-phénylacétamidocéphalosporanique ( 5 g, 12,1 mmoles) en une portion Le progrès de la réaction fut contrôlé par chromatographie liquide haute pression, dite HPLC, jusqu'à ce que l'hydrolyse soit complète ( 5 heures). La suspension fut filtrée pour enlever le son de blé et le filtrat fut refroidi à 5-10 C pour estérification- extraction A la solution refroidie on a ajouté du chlorure de méthylène ( 32 m L) puis une solution 0,5 M de diphényldiazométhane dans du chlorure de méthylène ( 24 m L). Le p H fut ensuite ajusté à 3 avec de l'acide phosphorique 28 % Après 1 heure, la température du mélange réactionnel s'est élevée à 20 C De l'heptane ( 56 m L) fut lentement ajouté et le produit cristallin résultant cité en titre fut recueilli par filtration Le rendement du produit était de 3 grammes ( 50 %). Préparation N 4 Benzhydryle 7-amino-3-chlorométhyl-3-céphem-4carboxylate (V) A une bouillie de P C 15 ( 8,3 g, 40 mmoles) dans du CH 2 C 12 ( 100 m L), on a ajouté de la pyrdine ( 3,2 g, 40 mmo- les) et le mélange fut agité pendant 20 minutes à 20 C. On a ajouté au mélange du benzhydryl 3-hydroxyméthyl-7- phénylacétamido-3-céphem-4-carboxylate préparé dans la préparation N 3 ( 5,1 g, 10 mmoles) avec une agitation à -40 C, en une seule fois ou portion Le mélange fut agité à -10 C pendant 15 minutes et a pu passer de -10 C à -15 C pendant 7 heures A la solution refroidie (-20 C) on a ajouté du propane-1,3-diol ( 10 m L) et le mélange fut laissé au repos à 20 C pendant 16 heures et ensuite à la température ambiante pendant 20 minutes avec agitation. La solution résultante fut lavée avec un mélange glace-eau ( 2 x 20 m L) et du Na Cl aqueux saturé ( 10 m L), puis séchée sur Mg 504 et concentrée sous vide Le résidu gommeux ( 12 g) fut dissous dans un mélange de CH C 13 et de n-hexane ( 2:1), et soumis à la chromatographie en utilisant une colonne de silicagel ( 200 g) et le môme solvant comme éluant Les fractions contenant le composé du titre ci- dessus furent évaporées sous vide et le résidu trituré avec du n-hexane pour donner le produit du titre de cette préparation ( 2,1 g, 51 %), fusion à > 110 C (décom- position). IR: %K Br 3400, 2800, 1785, 1725 cm-1 UV: A Et OH 265 nm (E 1 %O 160). max lcm RMN: DM 50-d 6 + CDC 13 3,69 ( 2 H,s), 4,43 ( 2 H, s), ppm 5,09 ( 1 H, d, J = 4,5 Hz), ,24 ( 1 H, d, J = 4,5 Hz), 6,87 ( 1 H, s), 7,3 ( 10 H, m). Préparation N 5 Benzhydryle 3-chlorométhyl-7 l(z)-2-méthoxyimino-2-( 2- trityl-aminothiazol-4-yl)acétamido -3-céphem-4- carboxylate (VI-1) Du benzhydryle 7-amino-3-chlorométhyl-3-céphem-4- carboxylate préparé dans la préparation N 4 ( 2,29 g, 5,52 mmoles) dans du CH 3 CN ( 57 m L) fut traité avec du bis(triméthylsilyl)acétamide (BSA, 4,09 m L, 16,6 mmoles) à la température ambiante pendant 50 minutes pour donner une solution claire A la solution on a ajouté une solution de chlorure d'acide, qui fut préparée à partir d'acide (Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)- acétique (IV-1) ( 2,04 g, 4,60 mmoles) et de PC 1 15 ( 1,15 g, ,52 mmoles) dans du chlorure de méthylène ( 20 m L) Le mélange fut agité à la température ambiante pendant minutes, versé dans de l'eau froide ( 200 m L) et extrait avec de l'acétate d'éthyle ( 3 x 100 m L) Les extraits combinés furent lavés avec du Na Cl aqueux, séchés et évaporés Le sirop résiduel ( 4 g) fut soumis à la chromatographie sur une colonne de silicagel ( 150 g) en éluant avec des mélanges 10:1 et 3:1 de toluène et d'acétate d'éthyle successivement Les fractions contenant le composé désiré furent combinées et évaporées pour donner 2,61 g ( 68 %) du produit VI-1 sous la forme d'une poudre amorphe. IRMN: CDC 13 ppm 3,50 ( 2 H, s), 4,02 ( 3 H, s), 4,33 ( 2 H,s) 4,98 ( 1 H, d), 5,87 ( 1 H,q), 6,65 ( 1 H,s), 6,90 ( 1 H, s), 7,3 ( 25 H, m). Préparation N 6 Benzhydryle 3-iodométhyl-7 l (Z)-2-méthoxyimino-2-( 2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamido I -3-céphem-4- carboxylate (VII-1) Un mélange du dérivé 3-chlorométhyle préparé dans la préparation N 5 (VI-1)-( 1,50 g, 1,79 mmoles) et de Na I ( 1,34 g, 8,93 mmoles) dans de la méthyléthylcétone ( 30 m L) fut agité à la température ambiante pendant 1 heure. Après évaporation du solvant le résidu fut dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 100 m L) et lavé avec de l'eau, du Na 25203 aqueux et du Na Cl aqueux, puis séché et évaporé pour donner le composé VII-1 du titre de cette préparation ( 1,47 g, 89 %), sous la forme d'une poudre amorphe. RM:N J C 13 ppm 3,55 ( 2 H, A Bq), 4 ( 3 H, s), 4,25 ( 2 H,s), 4,97 ( 1 H, d), 5,80 ( 1 H, q), 6,65 ( 1 H,s), 6,90 ( 1 H, s), 7,3 ( 25 H, m). Préparation N 7 Benzhydryle 3-chlorométhyl-7 f(Z)-2-éthoxyimino-2-( 2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamido l -3-céphem-4- carboxylate (VI-2) A une solution d'acide(Z)-2-éthoxyimino-2-( 2- tritylaminothiazol-4-yl)acétique (IV-2) ( 1,095 g, 2,4 mmoles) dans du dichlorométhane ( 20 m L), on a ajouté du pentachlorure de phosphore ( 500 mg) Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, le mélange fut ajouté en une portion dans une solution refroidie par de la glace du composé V ( 1,083 g, 2,4 mmoles) et de BSA ( 1 m L), dans du dichlorométhane ( 20 m L) Après agitation pendant 0,5 heure, le mélange réactionnel fut versé dans du Na HCO 3 aqueux 10 %o ( 200 m L) et extrait avec du CH C 13 ( 100 m L) L'extrait fut lavé à l'eau, séché sur Mg SO 4 et évaporé sous pression réduite Le résidu fut soumis à la chromatographie sur une colonne de silicagel. L'élution avec du CHC 13 a donné le produit VI-2 sous la forme d'une poudre amorphe, 1,76 g ( 86 %). RMN: CDC 13 ppm 1,40 ( 3 H, t, CH 2 CH 3), 3,53 ( 2 H, A Bq, 2-H), 4,37 ( 2 H, s, -CH 2 Cl), 4,60 ( 2 H, q, -CH 2 CH 3), 4,90 ( 1 H, d, 6-H), ,89 (1 H, d, 7-H), 6,88 ( 1 H, s, thiazole-H), 6,91 ( 1 H, s, benzhydryl-CH. Préparation N 8 Diphénylméthyle 7 l(Z) -2-éthoxyimino-2 ( 2-tritylamino- thiazol-4-yl)acétamidol -3-iodométhyl-3-céphem-4- carboxylate (VII-2) Un mélange de produit VI-2 préparé dans la préparation N 7 ( 1,07 g, 1,25 mmoles) et de Na I ( 562 mg, 2,75 mmoles) dans l'acétone ( 20 m L) fut agité pendant 1 heure Le mélange fut filtré et le filtrat fut versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle La couche organique fut successivement lavée avec du Na 25203 aqueux 5 %, de l'eau et du Na Cl aqueux saturé, puis séchée sur Mg 504 et évaporée pour donner 1,04 g ( 89 %) du composé VII-2. RMN: CD C 13 ppm 3,55 ( 2 H, q, 2-H), 4,27 ( 2 H, s, CH 2 I), ,02 ( 1 H, d, 6-H), 5,87 ( 1 H, d, 7-H), 6,68 ( 1 H, s, thiazole-H), 6,93 ( 1 H, s, benzhydryl-CH). 48 2540875 Préparation N 9 Benzhydryle 7 (Z)-2-allyloxyimino-2-( 2-tritylaminothiazol- 4-yl)-acétamido l -3-chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate (VI-3) A une suspension de composé V ( 1,35 g, 3 mmoles) dans du chlorure de méthylène ( 20 m L) on a ajouté du BSA ( 1,1 m L, 4,5 mmoles), et le mélange fut agité pendant minutes à la température ambiante pour devenir une solution claire Un mélange d'acide (Z)-2-allyloxyimino- 2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique (IV-3) ( 1,40 g, 3 mmoles) et de pentachlorure de phosphore ( 690 mg, 3,3 mmoles) dans du chlorure de méthylène ( 20 m L) fut agité pendant 15 minutes à la température ambiante et versé en une portion dans la solution du composé V triméthyl silylé Le mélange fut agité pendant 20 minutes à la température ambiante et dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 200 m L), lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, puis séché et évaporé sous-pression réduite Le résidu huileux fut purifié par chromatographie sur colonne de silicagel (Wako-gel, C-200, 30 g) La colonne fut éluée avec du chloroforme et les fractions contenant le produit désiré furent combinées L'évaporation sous pression réduite a donné le composé du titre (VI-3) sous la forme d'une poudre amorphe, rendement 2,32 g ( 89 %) PF = 100-115 C (décomposition). IR K: Bcm-1 3390, 1790, 1730, 1680, 1530, 1380, max 1250, 1160, 1020. RMN: 3 ppm 3,50 ( 2 H, 2-H), 4,32 ( 2 H, s, 3-CH 2), 4,6-6,1 ( 7 H, m, CH 2 CH=CH 2 et 6,7-H), 6,70 ( 1 H, s, thiazole-H), 6,90 ( 1 H, s, Ph 2 CH), 7,1-7,6 ( 30 H, m, protons phényle). Anal Calculé pour C 48 H 40 N 50552 Cl J 1/3 CH C 13: C, 64,05; H, 4,45; N, 7,73; S, 7,08; Cl, 7,82. Trouvé: C, 64,13, 63,99; H, 4,61, 4,64; N, 7,50, 7,30; S, 6,85, 6,85 Cl, 7,55, 7,46. Préparation N 10 Benzhydryle 7 l(Z)-2-allyloxyimino-2 ( 2-tritylamino- thiazol-4-yl)-acétamidol -3-iodométhyl-3-céphem-4- carboxylate (VII-3) Un mélange de composé VI-3 ( 2,30 g, 2,65 mmoles) et d'iodure de sodium ( 2 g, 13,3 mmoles) dans l'acétone ( 15 m L) fut agité pendant 1 heure à la température ambiante et ensuite évaporé sous pression réduite Une solution du résidu huileux dans l'acétate d'éthyle ( 200 m L) fut lavée avec du thiosulfate de sodium 10 %Y et de l'eau, évaporé sous pression réduite pour donner le composé VII-3 sous la forme d'une poudre amorphe, qui fut utilisée dans l'étape suivante sans purification ultérieure. Rendement: 2,52 grammes ( 99 %). Préparation N 11 Benzhydryl 3-chlorométhyl-7 l (z) -2-( 2-t-butoxycarbonyl- prop-2-oxyimino)-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido l - 3-céphem-4-carboxylate (VI-4 ') Processus 1 Un mélange d'acide (Z)-2-( 2-t-butoxycarbonylprop- 2-oxyimino)-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique (IV-4 ') ( 1,94 g, 3,6 mmoles)>de DCC ( 742 mg, 3,6 mmoles) et de N-hydroxybenztriazole ( 486 mg, 3,6 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (THF) ( 45 m L) fut agité à la température ambiante pendant 45 minutes et durant ce temps la dicyclohexylurée s'est séparée La dicyclohexylurée fut enlevée par filtration et le filtrat fut mélangé avec V ( 1,5 g, 3,6 mmoles) Le mélange fut agité pendant toute la nuit à la température ambiante et ensuite évaporé sous vide L'huile résiduelle fut dissoute dans CH C 13 520 m L), lavée avec du Na HC 03 aqueux saturé et du Na Cl aqueux saturé, séche sur Mg 504 et évaporée à sec Le résidu ( 3,9 g) fut dissous dans du N-hexane:Ch C 13 ( 1:2) et passé au travers d'une colonne de silicagel ( 40 g) en utilisant le même système de solvant Les fractions contenant le composé du titre de cette préparation furent évaporées sous vide pour donner 1,3 g ( 39 %) de VI-4 ' fondant à 100 C (décomposition). IR:9 K Br cm-1 3390, 1790, 1715, 1690. max UV: Et OH nrim 240 (E 1 % 280) 265 (E 1 % 190). max 1 cm 1 cm iiîRMN: 5 CDC 13 ppm 1,45 ( 9 H, s), 1,63 & 1,66 ( 6 H, chaque s), 3,49 ( 2 H, large s), 4,34 ( 2 H, s), 4,96 ( 1 H, d, J= 4,5 Hz) , 5,90 ( 1 H, d-d, J= 4,5 & 7,5), 6,66 ( 1 H, s), 6,86 ( 1 H,s), 7,0-7,5 ( 25 H, m), 8,23 ( 1 H, d,J= 7,5 Hz). Processus 2 Une solution de V ( 1,86 g, 4,49 mmoles) dans CH 3 CN ( 46,5 m L) fut traitée avec du BSA ( 3,33 m L, 13,5 mmoles) à la température ambiante pendant 50 minutes pour donner une solution claire A la solution, fut ajoutée une solution de chlorure d'acide qui a été préparée à partir de IV-4 ' ( 2,56 g, 4,49 mmoles) et de PC 15 ( 1,12 g, 5,38 mmoles) dans du chlorure de méthylène ( 26 m L) Le mélange fut agité à la température ambiante pendant minutes, versé dans de l'eau froide ( 100 m L) et extrait avec de l'acétate d'éthyle ( 3 x 50 m L) Les extraits combinés furent lavés avec du Na Cl aqueux, séchés et évaporés Le sirop résiduel ( 5 g) fut soumis à la chroma- tographie sur une colonne de silicagel ( 100 g) en éluant avec un mélange 10:1 de toluène et d'acétate d'éthyle. O Les fractions contenant le composé désiré furent combinées et évaporées pour donner 2,84 g ( 65 %) de composé VI-4 '. Préparation NI 12 Benzhydry l 7 E(z) -2-( 2-t-butoxyoarbonylprop-2-oxyimino) - 2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido l -3-iodométhyl-3- céphem-4carboxylate (VII-4 ') Un mélange de VI-4 ' ( 500 mg, 0,53 mmole) et de Na I ( 240 mg, 1,6 mmoles) dans l'acétone ( 3 m L) fut agité pendant 2 heures à la température ambiante et ensuite évaporé sous vide Au résidu, furent ajoutés du CH 2 C 12 ( 20 m L) et de l'eau ( 10 m L) La couche organique fut lavée avec du Na Cl aqueux ( 5 m L) et du thiosulfate de sodium ( 5 m L) ( 10 % poids/vol), séchée sur Mg SO 4 et évaporée à sec pour donner 540 mg ( 99 %) de VII-4 ' sous la forme d'une poudre amorphe fondant à 106 C (décomposition). IR K Br c-1 -IR v K Brcm = 1 3350, 1790, 1690 - max UV: Et OH nm 240 (E %cm 270), 265 (E 1 cm 190). max RMN: CDC 13 ppm 1,44 ( 9 H, s), 1,65 ( 6 H, s), 3,54 ( 2 H, A Bq), 4, 28 ( 2 H s), 4,98 ( 1 H, d, J= 4,5 Hz), 5,85 ( 1 H, d-d, J= 4,5 & 7,5 Hz), 6,70 ( 1 H, s), 6,90 ( 1 H, s), 7,1-7,5 ( 25 H, m). Préparation N 13 DiphénylméSthy 7 l(Z)-2-( 1-t-butoxycarbonylcyclobut-1- oxyimino)-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamidol -3- chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate (VI-5 ') Du pentachlorure de phosphore ( 1,46 g, 7 mmoles) fut ajouté à une suspension d'acide (Z)-2-( 1-t-butoxy- carbonylcyclobut-1-oxyimino)-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)- acétique lIV-5 'l ( 4,09 g, 7 mmoles) dans 70 m L de chlorure de méthylène sec, et le mélange fut agité pendant 1 heure à la température ambiante La solution de chlorure d'acide fut ajoutée à -20 C à une solution d'ester 7-ACA silylé, 52 2540875 qui fut préparée en ajoutant du BSA ( 5,6 m L, 21 mmoles) à une suspension agitée de chlorhydrate de benzhydryle 7-amino-3-chlorométhyl-3céphem-4-carboxylate lVl ( 3,16 g, 7 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec ( 70 m L) Le mélange fut agité pendant 20 minutes à -10 C et ensuite à la température ambiante pendant 40 minutes Le mélange réactionnel fut évaporé et dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 300 m L), et la couche organique fut lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux 5 %, de l'eau et une solution de chlorure de sodium saturée Après séchage sur du sulfate de sodium, le solvant fut évaporé et le résidu fut purifié par chromatographie sur colonne de silicagel (Wako gel C-200, 60 g); puis on a procédé à l'élution avec du chloroforme Les fractions contenant le produit désiré furent combinées et évaporées pour obtenir 5,88 g ( 86 %) de VI-5 ' sous la forme d'une poudre jaune. * IR: K Br cm-1 1790, 1725, 1690, 1525. max UV: x Et OH nm 240 (E 1 cm = 232), 265 (E 1 % = 181). max Préparation N 14 Diphénylméthy 7 (Z)-2-( -t-butoxycarbonylcyclobut-1- oxyimino)-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamidol -3- iddométhyl-3-céphem-4-carboxylate (VII-5 ') A une solution agitée de VI-5 ' ( 5,4 g, 5,5 mmoles) dans de l'acétone ( 108 m L), on a ajouté de l'iodure de sodium ( 2,48 g, 16,5 mmoles)? et le mélange fut agité à la température ambiante pendant 3 heures Le mélange réactionnel fut ensuite filtré et évaporé à sec, et le résidu fut dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 200 m L). La solution fut lavée à l'eau ( 100 m L) et avec 10/o poids/ vol de thiosulfate de sodium ( 40 m L) et de chlorure de sodium saturé ( 3 x 70 m L) Après séchage sur du sulfate de magnésium, le solvant fut enlevé sous pression réduite pour donner 5,38 g ( 81 %) de composé VII-5 ' sous la forme d'une poudre jaune. 53 2540875 IR K Br cm-1 IR: m max UV: àEt O H nm max RMN: S CDC 13 ppm 1790, 1725, 1690, 1525. 24 o (E cm = 197), 265 (Ecm 154). 1 cm 1 CM cm 1,45 ( 9 H, s), 1,8-2,8 ( 6 H, m), 3,52 ( 2 H, A Bq), 4,25 ( 2 H, s), 4,98 ( 1 H, d, J = 5,3 Hz), 5,87 ( 1 H, dd, J = 9 & 5,3 Hz), 6, 70 ( 1 H, s), 6,88 ( 1 Hs 6,90 ( 1 H, s), 7,28 ( 25 H, s), 8,41 ( 1 H, d, J = 9 Hz). Préparation N 15 Diphénylméthyle 3-chlorométhyl-7 (z) -2-propargyloxyimino- 2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl) acétamido) -3-céphem-4- carboxylate (VI-7) Du pentachlorure de phosphore ( 910 mg) fut ajouté à une solution d'acide (Z)-2-propargyloxyimino-2- ( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique (IV-7) ( 1,7 g, 3,6 mmoles) dans du dichlorométhane ( 30 m L) Après agitation pendant une heure à la température ambiante le mélange fut ajouté en une portion à une solution refroidie par de la glace de composé(V) ( 1,98 g, 4,4 mmoles) et de N,0-bis- (triméthylsilyl)acétamide ( 1,5 m L) dans du dichlorométhane ( 30 m L) Après agitation pendant I heure, le mélange réactionnel fut versé sur du Na HC 03 aqueux 10 % ( 300 m L) et extrait avec de l'acétate d'éthyle ( 300 m L) L'extrait fut lavé à l'eau, séché sur Mg 504 et évaporé sous pression réduite Le résidu fut soumis à la chromatographie sur une colonne de silicagel L'élution avec du CH C 13 a donné le composé du titre (VI-7) sous la forme d'une poudre amorphe pesant 2,1 g ( 66 %). RMN: S CD C 13 ppm 2,45 ( 1 H, t, CH), 3,53 ( 2 H, d, 2-CH 2), 4,37 ( 2 H, s, -CH 2 Cl), 4,83 ( 2 H, d, 0-CH 2 C CH), 5,03 ( 1 H, d, 6-H), ,90 ( 1 H, q, 7-H), 6,70 ( 1 H, s, thiazole-H), 6,92 ( 1 H, s, benzhydry-l-CH). Préparation N 16 Diphénylméthyl L 7 E(z)-2-propargyloxyimino-2-( 2-trityl- aminothiazol-4-yl)acétamidol -3-iodométhyl-3-céphem-4- carboxylate lVII-7 l Un mélange de diphénylméthyle 3-chlorométhyl-7- t (Z)-2-propargyloxyimino-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)- acétamidol -3-céphem-4-carboxylate (VI-7) ( 2 g, 2,3 mmoles), et de Na I ( 1,04 g, 6,9 mmoles) dans l'acétone ( 40 m L) fut agité pendant I heure Le mélange fut filtré et le filtrat fut versé dans l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique fut lavée avec du Na 25203 aqueux 5 %, de l'eau et du Na Cl aqueux saturé, successivement Elle fut ensuite séchée sur Mg 504 et évaporée pour donner 2,2 g ( 98 %) du composé du titre (VII-7). CDC RMN: CC 13 ppm 2,45 ( 1 H, t, CH), 3,53 ( 2 H, d, 2-CH 2) 4,25 ( 2 H, s, CH 2 I), 4,83 ( 2 H, d, 0-CH 2), ( 1 H, d, 6-H), 5,80 ( 1 H, q, 7-H), 6,70 ( 1 H, s, thiazole-H), 6,92 ( 1 H, s, benzhydryl-CH). Préparation N 17 Iodure de diphénylméthyle 7 t (Z)-2-méthoxyimino-2-( 2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamido -3-triphénylphosphonio- méthyl-3-céphem-4-carboxylate (VIII-1) Un mélange de diphénylméthyl 7 l(Z)-2-( 2-trityl- aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido l -3-iodométhyl- 3-céphem-4-carboxylate (VII-1, 7,8 g, 8,4 millimoles) et de triphénylphosphine ( 4,4 g, 16,8 mmoles) dans du benzène ( 160 m L) fut agité à la température ambiante pendant 1 heure Le précipité résultant fut recueilli par filtra- tion pour donner 8 g du composé du titre (VIII-1) La liqueur mère fut concentrée et le résidu fut trituré avec du n-hexane pour donner une quantité supplémentaire ( 1,3 g) du composé VIII-1 Rendement total 9,3 g ( 93 %). IR: K Br cm-11770,1700,1660, 1510. max Préparation NO 18 Diphénylméthyle 3-( 3-chloro-l-propen-1 -yl) -7 E(Z) -2- méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl) acétamido 3 -3- céphem-4-carboxylate (IX-i) L'iodure de phosphonium VIII-1 ( 20 g, 17 mmoles) dans du chloroforme ( 130 m L) fut agité avec de l'hydrate de sodium aqueux ( 10 m L, Na OH 2 N plus 70 m L d'eau), et la couche de chloroforme fut lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium A la solution de chloroforme fut ajouté du chloroacétaldéhyde ( 2 g, 25 mmoles) et le mélange fut agité à la température ambiante pendant 1,5 heurs Le mélange réactionnel fut concentré sous vide et le résidu fut chromatographié sur une colonne de silicagel ( 200 g), et élué avec du toluène ( 1,5 L) et du toluène-acétate d'éthyle ( 10:1) Les fractions désirées furent combinées et concentrées pour donner 10,3 g ( 71 %) du-composé IX-1. Rf: 0,34 (chloroforme/acétate d'éthyle = 20/1; plaque de silicagel) IR K Br cm-1 1780, 1710, 1660, 1510. max RMN: CDC 13 + 020 ppm 3,53 ( 2 H,s, 2-H), 3,96 ( 2 H, d, 7 Hz, -CH 2 C 1), 4,05 ( 3 H, s, -0 CH 3), 5,03 ( 1 H, d, 4,5 Hz, 6-H), ,87 ( 1 H, d, 4,5 Hz, 7-H), 6,70 ( 1 h, s, thiazole-H), 6,96 ( 1 H, s, -CH Ph 2), 7,30 ( 25 H, s,phényl-H). Préparation NI 19 Diphénylméthy 12 e 3-( 3-iodo-1 -prow èn-1 -yl) -7 t ( Z) -2-méthox M- imino-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl) acétamido l -3-céphem- 4-carboxylate (X-1) Un mélange du dérivé de chloropropényle IX-1 ( 1,9 g, 2,3 mmoles) et d'iodure de sodium ( 1 g, 6,9 mmoles) dans l'acétone ( 40 m L) fut agité à la tempéra- ture ambiante pendant 1 heure Le mélange réactionnel fut concentré sous vide et le résfiu fut dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 50 m L)0 La solution d'acétate-d'éthyle fut lavée avec du thiosulfate de sodium aqueux-10 % ( 50 ML) et c-u chlorure ede sodium aqueux ( 50 m L), séchée sur du sulfate de sodium et concentrée pour donner-2 g ( 94 %)du composé du titre -(X-1) - Rf:0,34 (chloroforme/acétate d'é thyle = 20/1;: plaque de silicagel) - IR Br 71 1770, 1:710, 1660, 1-500 - max RMN: S 3 D 20 ppm 3,50 ( 2 H-, s, 2-H), 3,84 ( 2 H-, d, 7 Hz -HC=CHCH 1), 4,03 ( 3 H, s,9, -OCH), :5,05 ( 1-H, -d, 4,-5 Hz, 6-H),- -5,90 ( 1 H, d, 4,5 Hz, 7-H), 6,75 ( 1 H, s, thiazole-H), 6,98 ( 1 H, s, CH Ph 2)y 7,30 ( 2,5 H, s, -phényl-H). Préparation NO 20 Iodure de diohénvîméthyle 7 t C (Z) -2-C 2-t-buto Uxvcarbonvl-2- Propoxyimino)-2-( 2-tritylami-nothia-zol-4-y 1) acétamnidol -3- tri-Phn-Yl-pho sphoniométhyl-3-cép 2 hem-4-carboxalate (VIII-4 ') 2 _ 5 Un mélangede diphénylméthyle 7 E(Z)-2-( 2-t-butoxy- carbonyl-2-propoxyimino) ( 2-tritylami nothiazol-4-yl) - acétainid o -3- iodométhyl-3 -céphem-4-carboxylate (VII-4 ', ,3 g, 5 mmoles)-et de triphénylphosphine ( 2,6 g, 10 mmoles). dans du benzène ( 100 m L),-fut agité à la température ambiante pendant I heure et dilué avec du diisopropyléther. Le précipité résultant fut recueilli par filtration pour donner 6 g ( 91 %o) du-composé VIII-4 '. IR K Br cm-1 1780, 1705, 1670, 1500. max Préparation N 21 Diphénylméthye 7 E(Z)-2-( 2-t-butoxycarbonyl-2-propoxy- imino)-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamidol -3-( 3- chloro-1-propèn-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-4 ') L'iodure de phosphonium (VIII-4 ', 5,7 g, 4,3 mmoles) dans du chloroforme ( 100 m L) fut traité avec de l'hydrate de sodium aqueux ( 0,34 g Na OH dans 100 m L d'eau) à la température ambiante Le mélange fut lavé à l'eau ( 150 m L) et séché sur du sulfate de sodium A la solution de chloroforme, on a ajouté du chloroacétaldéhyde ( 0,5 g, 6,5 mmoles) et le mélange fut agité à la tempéra- ture ambiante pendant 1 heure Le mélange réactionnel fut concentré sous vide et le résidu fut soumis à lachromato- graphie sur une colonne de silicagel ( 120 g) élué avec du benzène ( 500 m L) et du benzène-acétate d'éthyle ( 10:1). Les fractions désirées furent combinées et concentrées pour donner 2,6 g ( 61 %) de composé IX-4 '. Rf: 0,18 (benzène/acétate d'éthyle = 20/1; plaque de silicagel). K Br I-l IR:i> cm 1785, 1720, 1690, 1520-. max UV:X Et OH nm(e) 240 (sh, 23400), 278 ( 16000). max Préparation N 22 Diphénylméthyl-(Z)(-2-( 2-t-butoxycarbonyl-2propoxyimino) 2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido l -3-( 3-iodo-1- propèn-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (X-4 ') Un mélange du dérivé de chloropropényle IX-4 ' ( 2,4 g, 2,4 mmoles) et d'iodure de sodium ( 1,1 g, 7,2 mmoles) dans l'acétone ( 50 m L) fut agité à la température ambiante pendant 1 heure Le mélange réactionnel fut concentré sous vide et le résidu fut dissous dans l'acétate d'éthyle ( 50 m L) La solution d'acétate d'éthyle fut lavée avec du thiosulfate de sodium aqueux 10 % ( 50 m L), de l'eau ( 50 m L) et une solution de Na Cl aqueux ( 50 m L), séchée sur du sulfate de sodium et concentrée pour donner 2,4 g ( 93 %) de X-4 '. K Br -1 IR: K Br O cm-1 1775, 1710, 1670, 1500. max Préparation N 23 Iodure de diphénylméthyle 7 (Z) -2-( 1-t-butoxycarbonyl- cyclobut-1-oxyimino)-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)- acétamidol -3-triphénylphosphonio-méthyl-3-céphem-4- carboxylate (VIII-5 ') Un mélange de diphénylméthy 3 e 7 l (Z)-2-( 1-t- butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino) -2 ( 2-tritylaminothiazol- 4-yl)acétamidol -3-iodométhyl-3-céphem-4-carboxylate (VII-5 ', 6,4 g, 6 mmoles) et de triphénylphosphine ( 2,4 g, 9 mmoles) dans du benzène ( 120 ml) fut agité à la température ambiante pendant 2 heures etdilué avec du n-hexane (environ 500 m L) Le précipité résultant fut recueilli par filtration pour donner 7,5 g ( 94 %) du composé du titre (VIII-5 '). IR: K Br cm-1 1780, 1710, 1670, 1510. max Préparation N 24 Diphénylméthyl 7 (Z)-2-( 1 -t-butoxycarbonylcyclobut-1- oxyimino) -2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido 3-3-( 3- chloro-1-propèn-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (IX-5 ') L'iodure de phosphonium VIII-5 ' ( 7,4 g, 5,5 mmoles) dans du chloroforme ( 150 m L) fut traité avec de l'hydrate de sodium aqueux ( 0,44 g Na OH dans 150 m L d'eau) à la température ambiante Le mélange fut lavé à l'eau et séché sur du sulfate de sodium A la solution de chloro- forme on a ajouté du chloroacétaldéhyde ( 863 mg, 11 l mmoles) et le mélange fut agité à la température ambiante pendant 1,5 heures Le mélange réactionnel fut concentré sous vide et le résidu fut chromatographié sur une colonne de silicagel ( 150 g), élué avec du benzène ( 500 m L) et du benzène-acétate d'éthyle ( 10:1) Les fractions désirées : o furent combinées et concentrées pour donner 2,95 g ( 53 %) du composé du titre (IX-51) PF > 110 C (décomposition). Rf: 0,61 (chloroforme/acétate d'éthyle = 20/1; plaque de silicagel. K Br 1 Ir:o cm 1780, 1720, 1685, 1520. max Et OH UV: t O H nm(Z) 240 ( 24700, 296 ( 15200). max: -'Préparation N 25 Diphénylméthyle 7 E(Z)-2-(''-t-butoxy Carbonylcyclobut-1- oxyimino)-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamidol -3-( 3- iodo-1-propèn-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (X-5 ') Un mélange du dérivé de chloropropényle IX-5 ' ( 3,5 g, 3,5 mmoles) et d'iodure de sodium ( 1 g, 7 mmoles) dans l'acétone ( 70 m L) fut agité à la température ambiante pendant 1 heure Après évaporation du solvant, le résidu fut dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 100 m L) et -la solution fut lavée avec du thioslfate de sodium aqueux 10 % ( 100 m L) et une solution de Na Claqueux ( 100 m L), séche sur du sulfate de sodium et concentre sous pression réduite pour donner 3,3 g ( 86 %) de X-5 ' 2 IK Br -1 - IR: K Br cm 1 1780, 1720, 1680, 1520 max UV: Et OH nm() 508 ( 17900). EXEMPLE I 1 7 E (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido l - 3 l(E)-3-( 1-méthylpyrr O Lidinio)-l-propèn-1-yli -3-céphem- 4-carboxylate (I-1 A): De la N-méthylpyrrolidine ( 0,2 m L, 2 mmoles) fut - ajoutée à une suspension de diphénylméthyle 3-( 3-iodo-1- propèn-1-yl)-7 ( z)-2-méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazol- 4-yl)acétamidol -3-céphem-4-carboxylate (X-1, 958 mg, 1 mmole) dans de l'éther ( 100 m L) et le mélange fut agité à la température ambiante pendant 1 heure Le mélange réactionnel fut filtré, le gâteau de filtrage fut traité avec de l'acide trifluoroacétique 90 % ( 5 m L) à la tempé- rature ambiante pendant 1 heure, et le mélange réactionnel fut concentré sous pression réduite pour donner une poudre jaune légère ( 500 mg) Le produit brut fut dissous dans de l'acide formique ( 2 m L) et placé sur une colonne de résine HP-20 ( 40 m L) La colonne fut lavée à l'eau (environ 500 m L) jusqu'à ce que le p H de l'éluat atteigne 7 et fut ensuite éluée avec du CH 30 H aqueux 30/o O L'éluat fut contrôlé par absorption UV à 254 nm Les fractions contenant le produit désiré furent combinées, concentrées et lyophilisées pour donner 185 mg de poudre jaune légère. E Defut purifiée-par HPLC (Lichrosorb RP-18; méthanol 20 %) pour donner 101 mg ( 20 %), du composé du titre I-1 A. PF > 160 C (décomposition) UV: Phosphate tampon ph 7 nm(z) 232 ( 15600 > 292 ( 23400). max RMN: SD 20 ppm 2,27 ( 4 H, m, pyrrolidine-H), 3,08 ( 3 H, s, N-CH 3), 3,53 ( 4 H, m, pyrrolidine-H), 3,76 ( 2 H, s, 2-H), 4,06 ( 3 H, s, OCH 3), ,32 ( 1 H, d, 4,5 Hz, 6-H-), 5,82 ( 1 H, d, 4,5 Hz, 7-H), 6 ( 1 H, m, CH=CH-CH 2-), 6,95 ( 1 H, d, 16 Hz, -CH=CH-CH 2), 7,05 ( 1 H, s, thiazole-H). EXEMPLE 2 7 t (Z) -2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxviminoacétamido I - 3 E(E)-3-pyridinio-propèn-1-yll -3-céphem-4-carboxvlate (I-1 B) Un mélange de diphénylméthyle 3-( 3-iodo-1-propèn- 1-yl)-7 E (Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)- acétamido 3 -3-céphem-4-carboxylate (X-1, 507 mg, 0,55 mmole) et de pyridine ( 0,09 m L, 1,1 mmoles) dans du dichloro- méthane ( 10 m L) a été laissé au repos à la température ambiante pendant 2,5 heures et fut ensuite dilué avec du diisopropyléther ( 30 m L) Le précipité résultant fut recueilli par filtration et traité avec de l'acide trifluoroacétique ( 5 m L) et de l'anisole ( 1 m L) à la température ambiante pendant 1 heure, et le mélange résultant fut concentré sous pression réduite Le résidu fut trituré avec de l'éther et purifié par chromatographie en colonne (HP-20; élution avec méthanol 10 % et 30 %) et HPLC (Lichrosorb; méthanol 25 %) les fractions désirées de l'éluat furent concentrées et lyophilisées pour donner 15 mg ( 4 %) de produit I-l B. UV: Phosphate tampon p H 7 nm() 234 ( 16400), 259 ( 16600) max 265 ( 16900), 292 ( 20400). RMN: D 20 +Na HC 03 ppm 3,72 ( 2 H, s, 2-H), 4,08 ( 3 H, s, OCH 1 5,32 ( 1 H, d, 4 Hz, 6-H), 5,38 ( 2 H, d, 7 Hz, -CH=CH-CH 2-), 5,87 ( 1 H, d, 4 Hz, 7-H), 6,15 ( 1 H, td, 7 & 16 Hz, -CH=CH-CH 2-), 6,95 ( 1 H, d, 16 Hz, -CH=CH-CH 2-), 7,06 ( 1 H, s, thiazole- H), 8,13 ( 2 H, dd, 6 & 8 Hz, pyridine-3,5-H), 8,57 ( 1 H, d, 8 Hz, pyridine-4-H), 8,90 ( 2 H, d, 6 Hz, pyridine-2,6-H). EXEMPLE 3 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-carboxy-2-propoxy- imino) acétamidol -3 C(E)-3-pyridinio-1-propèn-1-yl l -3- céphem-4-carboxylate (I-4 B)- Un mélange de diphényle 7 E (Z)-2-( 2-t-butoxy- carbonyl-2-propoxyimino)-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)- acétamidol -3-( 3-iodo-1-propèn- 1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (X-4 ', 497 mg, 0,5 mmole) et de pyridine ( 0,08 m L, 1 mmole) dans du dichlorométhane ( 5 m L) fut laissé à la température ambiante pendant 3,5 heures, et fut ensuite dilué avec du diisopropyléther Le précipité résultant fut recueilli par filtration et traité avec de l'acide trifluoroacétique ( 5 m L) et de l'anisole ( 1 m L) à la température ambiante pendant 1 heure, et le mélange résultant fut concentré et fut trituré avec de l'éther pour donner le produit brut I-4 B qui fut purifié par chromatographie en colonne HP-20, élué avec de l'eau ( 300 m L), du méthanol 10 % ( 500 m L) et du méthanol 30 % ( 300 m L) L'éluat du méthanol 30 % fut concentré jusqu'à un petit volume, ajusté à p H 7 avec du bicarbonate de sodium et lyophilisé pour donner 23 mg ( 7 %) du composé du titre I-4 B PF > 150 C. RMN: JD 20 ppm 1,60 ( 6 H, s,-(CH 3)2), 3,72 ( 2 H, s, 2-H), ,35 ( 3 H, m, 6-H et CH=CH-CH 2), ,93 ( 1 H, d, 4,5 Hz, 7-H), 6,15 ( 1 H, m, -CH=CH-CH 2-), 6,95 ( 1 H, d, 16 Hz, -CH=CH-CH 2-), 7,05 ( 1 H, s, thiazole-H), 8 9 ( 5 H, m, pyridine-H). EXEMPLE 4 7 t(Z) 2 ( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 1-carboxycyclobut-1- oxyimino)acétamido-3 t (E)-3-( 1-méthylpyrrolidinio)-1- propèn-1-yll -3-céphem-4-carboxylate (I-5 A) De la 1-méthylpyrrolidine ( 61 mg, 0,72 mmole) fut ajoutée à une suspension de diphénylméthyle 7 E (Z)-2-( 1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)-2-( 2- tritylaminothiazol-4-yl)acétamidol -3-( 3-iodo-1-propèn-1- yl)-3-céphem-4-carboxylate (X-5 ', 714 mg, 0,65 mmole) dans de l'éther, et le mélange fut agité à la température ambiante pendant I heure Le mélange réactionnel fut filtré et le gâteau (environ 500 mg) fut traité avec de l'acide trifluoroacétique 90 % ( 5 m L) et de l'anisole ( 1 m L) à la température ambiante pendant 1 heure Le mélange résultant fut concentré et le résidu fut trituré avec de l'éther pour donner 308 mg de produit brut I-5 A. Il fut purifié par chromatographie en colonne HP-20, élué avec de l'eau ( 200 m L), du méthanol 10 % et du méthanol 30 % L; éluat de méthanol 30 % fut concentré jusqu'à un petit volume et lyophilisé pour donner 123 mg ( 57 %) de produit I-5 A PF > 160 C (décomposition). IR: k Br cm-1 1760, 1660, 1600, 1390. max UV:;Phosphate tampon p H 7 nm(ú) 235 ( 14000) max 292 ( 24000). RMN:D 20 ppm 1,8-2,7 ( 10 H, m, cyclobutyl-H & pyrrolidine-H), 3,57 ( 4 H, m, pyrrolidine-H 4 3,80 ( 2 H, s, 2-H), 4,10 ( 2 H, d, 7 Hz, -CH=CH-CH 2), 5,38 ( 1 H, d, 4 Hz, 6-H), ,93 ( 1 H, d, 4 Hz, 7-H), 6,02 ( 1 H, dt, 16 & 7 Hz, -CH=CH-CH 2-), 7 ( 1 H, d, 16 Hz, -CH=CH-CH 2-), 7,12 ( 1 H, s, thiazole-H). EXEMPLE 5 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-( 1-carboxycyclobut-1 - oxyimino) acétamido-3 (E)-3-pyridinio-1-propèn-1-yl 3 - 3-céphem-4-carboxylate (I-5 B) De la pyridine ( 0,1 m L, 1,2 mmoles) fut ajoutée à une solution de diphénylméthyle 7 l(Z)-2-( 1-t-butoxy- carbonylcyclobut-1 -oxyimino)-2 ( 2-tritylaminothiazol-4-yl)- acétamido) -3-( 3-iodo-1-propèn-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (X-5 ', 659 mg, 0,6 mmole) dans du dichlorométhane ( 7 m L). Le mélange fut agité à la température ambiante pendant 2,5 heures et dilué avec du diisopropyléther Le produit solide résultant ( 383 mg) fut recueilli par filtration et traité avec de l'acide trifluoroacétique 90 % ( 5 m L) et de l'anisole ( 1 m L) à la température ambiante pendant 1 heure Le mélange résultant fut concentré et le résidu fut trituré avec de l'éther pour donner 237 mg du produit brut I-5 B, qui fut purifié par chromatographie sur colonne HP-20 lélution avec de l'eau ( 150 m L) du méthanol % ( 200 m L) et du méthanol 30 % ( 500 m L)l L'éluat de méthanol 30 % fut concentré jusqu'à un petit volume, ajusté à p H 7 avec du bicarbonate de sodium et lyophilisé pour donner 72 mg ( 21 %) de composé I-5 B PF > 160 C (déc) K Br -1 IR: K Br cm-1 1760, 1660, 1590, 1530, 1390 o IR:max UV: Phosphate tampon p H 7 nm(g) 259 ( 16600),266 ( 16800). max 292 ( 22000). RMN: S D 20 ppm 1,8-2,9 ( 6 H, m, cyclobutyl-H), 3,75 ( 2 H,s, 2 E 1), 5, 37 ( 1 H, d, 4 Hz, 6-H), 5,40 ( 2 H, d, 7 Hz, -CH=CH-CH 2-), 5,93 ( 1 H, d, 4 Hz,7-H), 6,18 ( 1 H, dt, 16 & 7 Hz, -CH=CH-CH 2-), 6,98 ( 1 H, d, 16 Hz, -CH=CH-CH 2-), 7,15 ( 1 H, s, thiazole-H), 8-9 ( 5 H, m, pyridine-H). EXEMPLE 6 7 C (Z) -2-( 2-aminothiazol-4- 1) -2-( 1-carboxycylobut-1- oxyimino) acétamido 3 -3 ú (E)-3-( 2-amino-5-thiazolo l 4,5-cl- pyridinio) 1 -propèn-1 -yl I -3-céphem-4-carboxylate (I-5 C) Un mélange de diphénylméthyle 7 l(Z)-2-( 1-t- butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)-2 ( 2-tritylaminothiazol- 4-yl)acétamido J -3-( 3-iodo-1-propèn-1-yl)-3-céphem-4- carboxylate (X-5 ', 641 mg, 0,58 mmole) et de 2-aminothiazolo l 4,5-cl pyridine ( 97 mg, 0,64 mmole) dans du diméthylsulfoxyde ( 10 m L), fut agité à la température ambiante pendant 1 heure Le mélange réactionnel fut dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 150 m L), lavé à l'eau ( 2 x 150 m L), séché sur du sulfate de sodium et concentré sous pression réduite Le résidu huileux fut trituré avec du diisopropyléther et le précipité résultant ( 558 mg) fut traité avec un mélange d'acide trifluoroacétique 90 % ( 10 m L) et d'anisole ( 2 m L) à la température ambiante pendant I heure La concentration du mélange suivie par la trituration du résidu avec de l'éther a donné 313 mg de composé brut I-5 C, qui fut purifié par chromatographie sur colonne lHP-20, élution avec CH 30 H 30 % et 50 %: le garnissage dans le produit appelé Prep PAK-500/C 18 (Waters), élué avec du CH 30 H 10 % l pour donner 40 mg ( 11 %) de I-5 C PF > 150 C (décomposition). RMN: D 20 ppm 1,5-2,8 ( 6 H, m, cyclobutane-H), 3,73 ( 2 H, s, 2-H), 5,47 ( 1 H, d, 4,5 Hz, 6-H), ,90 ( 1 H, d, 4,5 Hz, 7-H), 6,20 ( 1 H, m, -CH=CHCH 2-), 6,98 ( 1 H, d, 15 Hz, -CH=CH-CH 2-), 7 e 02 ( 1 H, s, thiazole-H), 8,25 ( 1 H, d, 6 Hz, pyridine-H), 8,40 ( 1 H, d, 6 Hz, pyridine-H), 8,74 ( 1 H, s, pyridine-H). EXEMPLE 7 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol - 3 C(E)-3-triméthylammonio-1 -propèn-1-yli -3-céphem-4- carboxylate (I-1 D) Du chlorhydrate de triméthylamine ( 6,31 g, 66 mmoles) fut ajouté à une solution de Na OH aqueuse ( 2 N, 33 m L) recouverte d'acétate d'éthyle ( 100 m L) La couche organique fut séparée, séchée sur des granulés de Na OH, et ajoutée à une suspension de diphénylméthyle 3-( 3-iodo-1-propèn-1-yl)-7 l(Z)-2-méthoxyimino-2-( 2-trityl- aminothiazol-4-yl)acétamidol -3-céphem-4-carboxylate (I-1, 32 g, 33 mmoles) dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane ( 300 m L/150 m L) Le mélange fut agité pendant 1 heure à la température ambiante et ensuite filtré pour donner le composé bloqué indiqué-au début de cet exemple, lequel fut traité avec de l'acide trifluoro- acétique ( 50 m L) et de l'anisole ( 10 m L) pendant I heure à la température ambiante Le mélange fut concentré sous pression réduite et le résidu fut trituré avec de l'éther pour donner 10,3 g d'un produit solide brun-foncé qui fut traité avec de l'eau ( 100 m L) à la température ambiante. Après élimination des produits insolubles par filtration, le filtrat fut soumis à la chromatographie sur une colonne HP-20 ( 200 m L), en éluant avec du méthanol aqueux 30 %. L'éluat fut concentré et lyophilisé pour donner 2,3 g du composé brut indiqué en titre, lequel fut purifié par HPLC préparatoire (Waters Associates, Système 500 Pre PAK 500/C 18, CH 30 H 15 %) pour donner 880 mg ( 5 %) du composé I-1 D indiqué en titre Pureté estimée: 75 % (par HPLC). Purification ultérieure Le produit ci-dessus ( 850 mg de base libre; pureté estimée, 75 %) fut dissous dans du H 2504, 1 N ( 2 m L), traité avec du carbone actif ( 20 mg), filtré et lavé avec du H 2504, 1 N ( 1,5 m L) A la combinaison filtrat-produits de lavage, on a ajouté de l'acétone ( 5 m L), ce qui a donné un produit huileux Le produit solide huileux fut éliminé par décantation et trituré avec de l'acétone pour donner 420 mg d'une poudre jaune et légère (pure à 75 %). Le produit surnageant fut versé dans de l'acétone( 150 m L) et le mélange fut agité pendant 10 minutes à la tempéra- ture ambiante Le précipité résultant fut recueilli par filtration pour donner 612 mg d'une poudre blanche. Pureté estimée 90 %/. IR: )K Br cm-1 1780, 1670, 1635, 1390, 1120. max UV: X Phosphate tampon (ph 7) nm(E) 235 ( 16000) max 293 (a 5000). Calculé pour C H N S C 19 H 24 N 60552,H 2504,H 20: 38,25 4,73 14,09 16,12 Trouvé: 38,81 4,78 13,62 15,63 EXEMPLE 8 7 l (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-méthoxyiminoacétamido l - 3 (E)-3 ( 3-aminopyridinio)-1 -prop èn-1-yl l -3-céphem- 4-carboxylate (I-1 E) Un mélange de diphénylméthyla 7-l(Z)-2-( 2-trityl- aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido 3 -3-( 3-iodo-1- propèn-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (X-1, 738 mg, 0,8 mmole) et de 3amino-pyridine ( 113 mg, 1,2 mmole) dans du chlorure de méthylène ( 15 m L), fut agité à la température ambiante pendant 1,5 heurés et ensuite concentré sous pression réduite Le résidu fut trituré avec du diisopropyléther et traité avec un mélange d'acide trifluoroacétique 90 % (TFA) ( 8 m L) et a'anisole ( 1,6 m L) à la température ambiante pendant I heure, et ensuite le résidu fut concentré et trituré avec de l'éther Le produit brut résultant fut purifié par chromatographie en colonne en utilisant HP-20 (élution avec méthanol 10 % et méthanol 30 %) et le garnissage dans une cartouche du type Pre PAK-500/C 18 (Waters) (élution avec méthanol 5 %) La fraction désirée fut concentrée et lyophilisée pour donner 38 mg ( 9 %) du composé indiqué en titre (I-1 E) Pureté estimée, 55 %. PF > 170 C (décomposition) - K Br -1 IR: K Br cm-1 1760, 1660 (sh), 1600, 1550. max UV: Phosphate tampon ph 7 nm(E) 217 ( 28300),253 ( 18600), *max 292 ( 23400). EXEMPLE 9 7 E (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol - 3 (E)-3-( 4-amino-1-pyridinio)-1-propèn-1-yll -3-céphem- 4-carboxylate (I-1 I) Un mélange de composé X-1 ( 480 mg, 0,5 mmole) et de 4-amino-pyridine ( 94 mg, I mmole) dans l'éther ( 50 m L) fut agité pendant 1 heure à la température ambiante Le mélange réactionnel fut filtré pour donner 440 mg du produit quaternaire, qui fut traité avec du TFA 90 % aqueux pendant 1 heure à la température ambiante et ensuite concentré sous pression réduite à 15 C Le résidu huileux fut trituré avec de l'isopropyléther pour donner 350 mg du sel de TFA, qui fut dissous dans de l'acide formique 80 % et soumis à la chromatographie sur une colonne de "Diaion" HP-20 ( 40 m L) par élution avec du méthanol 30 % L'éluat fut concentré et lyophilisé pour donner 52 mg du produit brut, qui fut purifié par chromatographie en colonne en utilisant le garnissage dans une cartouche Pre PAK-500/C 18 (Waters) (élutions successives avec CH 30 H 5 % et CH 30 H 10 %) pour donner 18 mg ( 7 %) du composé indiqué en titre (I-1 I) Pureté estimée, 70 %. IR: K Br cm_ 1 1760, 1650, 1600, 1540. max UV: Phosphate tampon p H 7 nm(t) 230 ( 15500), 277 ( 26700), max 285 ( 27000). DO O RMN:5 À 2 ppm 3,70 ( 2 H, br-s), 4,08 ( 3 H, s), 5,30 ( 1 H,d, 4 Hz), 5,87 ( 1 H, d, 4 Hz), 6,75 ( 1 H, d, 16 Hz), 6,90 ( 2 H, d, 7 Hz), 7,05 ( 1 H, s), 8,02 ( 1 H, d, 7 Hz). EXEMPLE 10 7 t (Z) -2-( 2-aminothiazol-4-yl-) -2-méthoxyiminoacétamidol - 3 l (E)-3-( 4-carbamoyl-1 -pyridinio) -1-prop èn-1-y 13 -3- céphem-4-carboxylate (I-1 J) Un mélange de X-1 ( 480 mg, 0,5 mmole) et de isonicotinamide ( 244 mg, I mmole) dans du DMSO ( 20 m L) fut agité pendant 1 heure à la température ambiante Le mélange réactionnel fut versé dans de l'eau ( 100 m L) et extrait avec de l'acétate d'éthyle ( 3 x 50 m L) Les extraits combinés furent lavés à l'eau, séchés et concentrés pour donner 375 mg du produit quaternaire, qui fut traité avec du TFA 90 % pendant 3 heures à la température ambiante Le mélange fut concentré sous pression réduite à 15 C et le résidu huileux fut trituré avec de l'éther pour donner 240 mg de sel de TFA du composé indiqué en titre, lequel fut dissous dans de l'acide formique 80 % et soumis à la chromatographie sur une colonne de Diaion HP-20 ( 30 m L) en éluant avec du CH 3 OH 30 % L'éluat fut concentré et lyophilisé pour donner 25 mg ( 9 %) du composé (I-1 J) Pureté estimée, 55 %. K Br -1 IR: cm 1760, 1660, 1605, 1530. max UV: > Phosphate tampon p H 7 ( 225 ( 19900), max 292 ( 19400). RMN: 5 2 ppm 3,75 ( 2 H, s), 4,07 ( 3 H, s), 5,32 ( 1 H, d, 4 Hz), 5,85 ( 1 H, d, 4-Hz), 7,05 ( 1 H, d, 16 Hz), 7,10 ( 1 H, s), 8,43 ( 2 H, d, 7 Hz) , 9,10 ( 2 H, d, 7 Hz). EXEMPLE 11 7 (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido 3 - 3 t(E)-3-( 2-méthyl-3-thiazolio)-1-propèn-1-yll -3-céphem- 4-carboxylate (I-1 H) A un mélange de composé X-1 ( 480 mg, 0,5 mmole) et de 2-méthylthiazole ( 0,1 m L) dans du chlorure de méthylène ( 10 m L), on a ajouté du tétrafluoroborate d'argent (pureté 90 %, 50 mg), à -40 C Le mélange fut agité à -10 C pendant 20 minutes et filtré au travers d'une couche d'un produit connu sous le nom de Dicalite (célite) Le filtrat fut évaporé sous pression réduite et le résidu huileux fut trituré avec de l'isopropyléther ( 50 ml) pour donner une poudre amorphe ( 560 mg) La poudre fut traitée avec du TFA 90 % à la température ambiante pendant 1 heure Le mélange fut concentré sous pression réduit et le résidu fut trituré avec de l'éther ( 50 mi) pour donner le sel de TFA ( 350 mg) du composé indiqué en titre Le sel fut dissous dans de l'acide formique 85 % ( 5 ml) et passé à la chromatographie sur une colonne HP-20 ( 30 ml) en éluant avec du méthanol 30 Oa. L'éluat fut concentré et lyophilisé pour donner 43 mg d'une poudre amorphe, qui fut purifiée par HPLC (colonne connue sous la dénomination Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm) en éluant avec du méthanol 20 % pour donner 13 mg ( 5 %) du composé indiqué en titre (I-1 H) Pureté estimée, 70 %. IR: K Br cm-1 1765, 1600, 1535 max UV: a Phosphate tampon p H 7 nm(t) 237 ( 19000), Max 292,5 ( 23700). RMN: SD 2 ppm 3,03 ( 3 H, s), 3,72 ( 2 H, s), 4,07 ( 3 H, s), ,22 ( 1 H, d, 6 Hz), 5,87 ( 1 H, d, 6 Hz), 6,71 ( 1 H, d, 16 Hz, 7,07 ( 1 H, s), 7,45 ( 1 H, d, 4 Hz), 7,67 ( 1 H, d, 4 Hz). EXEMPLE 12 7-t (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido - 3 C(E)-3-( 2-méthylthio-3-thiazolio) -1 -propèn-1-yl 3- céphem-4-carboxylate (I-1 G) A un mélange de composé X-1 ( 480 mg, 0,5 mmole) et de 2-méthylthiothiazole ( 0,1 m L) dans du chlorure de méthylène ( 10 mi), on a ajouté du tétrafluoroborate d'argent (pureté 90 %, 60 mg) à -40 C Le mélange fut agité à -10 C pendant 10 minutes et filtré au travers d'une couche de Dicalite (célite) Le filtrat fut concentré sous pression réduite et le résidu huileux fut trituré avec de l'éther ( 50 m L) pour donner un produit solide amorphe ( 455 mg), qui fut dissous dans du TFA 90/o ( 3 mi) à -5 C Le mélange fut agité pendant I heure à la température ambiante et concentré sous pression réduite à 10 C Le résidu fut trituré avec de l'éther pour donner 288 mg du sel de TFA du produit désiré Une solution du sel de TFA dans l'acide formique 85 % ( 5 ml) fut soumise à la chromatographie sur une colonne de Diaion HP-20 ( 30 mi) qui fut éluée avec du méthanol 30 % L'éluat fut concentré et Iyophilisé pour donner 59 mg du produit brut amorphe qui fut purifié par chromatographie sur colonne lle garnissage dans une cartouche Pre PAK- 500/C 18 (Waters), méthanol 50 % 3 et HPLC (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, méthanol 25 %) pour donner 9,8 mg ( 40 %) du composé indiqué en titre (I-1 G) Pureté estimée, 40 %. IR: K Br cm-1 1760, 1660, 1600, 1540. max U: Phosphate tampon p H 7 nm() 235 ( 16600) max 290 ( 24800). -RMN: D 20 ppm 3,05 ( 3 H, s), 3,71 ( 2 H, s), 4,08 ( 3 H, s), ,32 ( 1 H, d, 4 Hz), 5,97 ( 1 H, d, 4 Hz), 6,80 ( 1 H, d, 16 Hz), 7,07 ( 1 H, s), 7,94 ( 1 H, d, 4 Hz), 8,12 ( 1 H, d, 4 Hz). EXEMPLE 13 7 C (Z) -2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-méthoxyiminoacétamido) - 3 t (E) -3-( 1-méthyl-3-pyrrolinio) -1 -propèn-1-y E Lf-3-céphem- 4-carboxylate -I-1 F) A une solution de composé X-1 ( 540 mg, 0,57 mmole) dans un mélange d'acétate d'éthyle ( 10 ml) et d'éther ( 10 mi), on a ajouté une solution 0,5 M de N-méthyl-3- pyrroline dans l'éther ( 2,3 ml) t préparée à partir du cis-1,4-dichloro2-butène et de méthylamine selon la méthode décrite par J M Bobbitt et autres, dans la publication J Org Chem 25, 2230 ( 1960)3 Après agita- tion à la température ambiante pendant 30 minutes, le mélange fut dilué avec de l'éther ( 50 ml) Le précipité résultant fut recueilli par filtration, lavé avec de l'éther et séché pour donner le sel d'ammonium quaternaire ( 280 mg), qui fut traité avec de l'acide trifluoroacétique % ( 3 mil) à la température ambiante pendant 1 heure. Après évaporation du solvant, le résidu fut trituré avec de l'éther pour donner le sel de TFA Une solution du sel de TFA dans une petite quantité de méthanol fut introduite dans une colonne HP-20 ( 50 m L), et la colonne fut lavée avec de l'eau ( 500 ml) et éluée avec du méthanol 30 % ( 500 mi) L'éluant méthanolique fut évaporé et lyophilisé pour donner un produit brut ( 60 mg) qui fut purifié par HPLC (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, élution avec méthanol 20 %) pour donner 16 mg ( 16 %) du composé indiqué en titre (I-1 F) Pureté estimée, 50 %. K Br -1 IR: m cm 1 3400, 1760, 1600. max UV:X Phosphate tampon p H 7 nm( ) 232 ( 15400) max 293 ( 22500). D O N + RMN:\ '2 " ppm 3,08 ( 3 H, s, N-CH 3), 3,25 ( 4 H, m, /-N C) , 3,75 ( 2 H, m, 2-CH 2), -NCH 4,07 ( 3 H, s, O CH 3), ,33 ( 1 H, d, 4,5 Hz, 6-H, environ 6 ( 4 H, +// CH m, 7-H, -N/4 H et 3-CH=CH-CH 2), 6,97 ( 1 H, d, 15 Hz, 3-CH=CH-CH 2), 7,07 ( 1 H, s, thiazole-H). EXEMPLE 14 7 (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-( 2-carboxy-2-propoxy- imino) acétamido -3 t(E)-3-( 1-méthylpyrrolidinio)-1- propèn-1-yll -3-céphem-4-carboxylate (I-4 A) Un mélange de diphénylméthyle 7 L(Z)-2-( 2-t-butoxy- carbonyl-2-propoxyimino)-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)- acétamidol -3-( 3-iodo-1-propèn-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (X-4 ') ( 543 mg, 0,5 mmole) et de 1-méthylpyrrolidine ( 47 mg, 0,55 mmole) dans l'éther ( 30 ml) fut agité à la température ambiante pendant 1 heure Le précipité résultant fut recueilli par filtration et traité avec du TFA 90 % ( 5 mi) et de l'anisole ( 1 ml-) à la température ambiante pendant 1 heure Après concentration du mélange réactionnel, le résidu fut trituré avec de l'éther pour donner le sel de TFA brut, qui fut purifié par chromato- graphie sur colonne t HP-20 ( 30 mi), élution avec de l'eau ( 300 ml) et du méthanol 30 % ( 600 m Il/ L'éluat méthanolique fut concentré jusqu'à un petit volume, neutralisé avec du bicarbonate de sodium et lyophilisé pour donner 104 mg ( 35 %) du composé indiqué en titre (I-4 A). Pureté estimée, 65 %. IR: max cm 1 1765, 1660, 1590, 1540 max c UV Phosphate tampon p H 7 nm() 228 (sh, 14900), max 292 ( 23900). RMN: 22 ppm 1,55 ( 6 H, s, -OC(CH 3)2-), 2,22 ( 4 H, m, pyrrolidine-H), 3, 03 ( 3 H, s, N-CH 3), 3,50 ( 4 H, m, pyrrolidine-H), 3,70 ( 2 H, s, 2-H), 4 ( 2 H, d, 7 Hz, =CH-CH 2-), ,28 ( 1 H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,83 ( 1 H, d, 4,5 Hz), 6,95 ( 1 H, d, 15 Hz, -CH=CH-CH 2-), 7 ( 1 H, s, thiazole-H). EXEMPLE 15 7 t (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-carboxy-2-propoxy- imino)acétamidol -3 ú(E)-( 2-méthylthio-3-thiazolio)-1- propèn-1-yll -3-céphem-4-carboxylate (I-4 G) Du tétrafluoroborate d'argent ( 156 mg, 0,8 mmole) fut ajouté à une solution du dérivé iodopropényle X-4 ' ( 760 mg, 0,7 mmole) et de 2-méthylthiothiazole ( 120 mg, 0,9 mmole) sous refroidissement, dans un bain acétone- glace sèche Le mélange fut agité à -10 C pendant minutes et filtré, et le filtrat fut concentré et trituré avec de l'éther pour donner 782 mg du sel quaternaire Le produit fut traité avec un mélange d'acide trifluoroacétique 90 % ( 8 ml) et d'anisole ( ( 2 ml à la température ambiante pendant I heure, et le mélange réactionnel fut concentré et trituré avec de l'éther pour donner le produit brut Il fut purifié par chromatographie sur colonne avec HP-20 (élué avec du méthanol 30 % et du méthanol 50 %)et ensuite avec le garnissage dansunecartouche de Pre PAK500/C 18 (Waters) (élution avec de l'eau) pour donner 65 mg du composé indiqué en titre (I-4 G). Pureté estimée, 60 %; PF > 100 C (décomposition). IR: K Br cm-1 1760, 1660 (sh), 1600), 1540. max UV:>Phosphate tampon p H 7 nm(L) 233 ( 15700), max 289 ( 28400). RMN: D 20 ppm 1,65 ( 6 H, s,-C(CH 3)2-), 3,10 ( 3 H, s, -SCH 3), 3,77 ( 2 H, s, 2-H), 5,17 ( 2 H, d, 7 Hz, =CH-CH 2-), 5,38 ( 1 H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,93 ( 1 H, d, 4,6 Hz, 7-H), 6,87 ( 1 H, d, 15 Hz, -CH=CH-CH 2-), 7,10 ( 19 s, thiazole-H), 8 & 8,17 ( 1 H chaque, d, 4 Hz, thiazolio-H). EXEMPLE-16 7 t (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 1-carboxycyclobut-1- oxyimino)acétamido l -3 L (E)-3-( 4-aminopyridinio)-1- propèn-1-yll -3-céphem-4-carboxylate (I-5 I) Une suspension de diphénylméthyle 7 C(Z)-2-( 1-t- butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)-2-( 2-tritylaminothiazol- 4-yl)acétamido -3-( 3-iodo-1-propèn-1-yl)-3-céphem-4- carboxylate (X-5 ') ( 714 mg, 0,65 mmole) et de 4-amino- pyridine ( 73 mg, 0,78 mmole) dans de l'éther ( 10 ml) fut agitée à la température ambiante pendant 2 heures Le mélange réactionnel fut filtré et le gâteau fut traité avec un mélange de TFA 90 %/ ( 7 ml) et d'anisole ( 1 ml) à la température ambiante pendant 1 heure Le mélange fut concentré et trituré avec de l'éther, et le sel de TFA brut fut purifié par chromatographie sur une colonne HP-20, qui fut éluée avec du méthanol 30 % et du méthanol 50 %. Les fractions contenant le produit désiré furent combinées, concentrées jusqu'à un petit volume, ajustées à p H 7 avec du bicarbonate de sodium et lyophilisées Le produit brut fut purifié par chromatographie sur colonne l le garnissage dans une cartouche de Pre PAK-500/C 18 (Waters), élution avec de l'eau l, pour donner 36 mg ( 9 %) du composé indiqué en titre (I-5 I) Pureté estimée, 80 %. PF > 140 C (décomposition). IR: ) K Br cm 1 1760, 1650, 1590, 1540. UV: Phosphate tampon p H 7 nm(ú) 287 ( 29700). max RMN: 20 ppm 1,5-3,0 ( 6 H, m, cyclobutyl-H), 3,76 ( 2 H, s, 2-H), 5, 38 ( 1 H, d, 4 Hz, 6-H), ,95 ( 1 H, d, 4 Hz, 7-H), 7,12 ( 1 H, s, thiazole-H), 6,95 & 8,07 ( 2 H chacun, d, 7 H, pyridine-H). EXEMPLE 17 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-y 1)-2-( 1-carboxycylobut-1- oxyimino)acétamido l -3 l (E)-3-( 3-amino-1-pyridinio)-1- propèn-1-yll -3-céphem-4-carboxylate (I-5 E) Un mélange du dérivé de 3iodopropényle X-5 ' ( 500 mg, 0,45 'mmole) et de 3-aminopyridine ( 51 mg, 0,54 mmole) dans l'éther ( 10 m L) fut agité à la température ambiante pendant 16 heures Le précipité résultant fut recueilli par filtration et traité avec un mélange d'acide trifluoroacétique 90 % ( 5 MI) et d'anisole ( 1 m L) à la température ambiante pendant I heure Le mélange fut concentré sous vide et trituré avec de l'éther Le produit solide fut recueilli par filtration et purifié par chromathographie sur colonne en utilisant HP-20 (élution avec méthanol 30 % et méthanol 50 %) et le garnissage dans une cartouche Pre PAK-500/C 18 (Waters) (élution avec l'eau) La fraction désirée fut concentrée à un petit volume et lyophilisée pour donner 85 mg ( 28 %) du composé du titre (I-5 E) Pureté estimée, 80 %; PF > 1400 C (décomposition). K Br -1 IR cm 1760, 1660 (sh), 1580. max UV: Phosphate tampon p H 7 N 216 ( 31800), max 253 ( 20700), 294 ( 27600). : D 220 ppm 1,7-2,9 ( 6 H, m, cyclobutyl-H), 3,73 ( 2 H, s, 2-H), 5,18 ( 2 H, d, 8 Hz, =CH-CH 2-), 5,36 ( 1 H, d, 4 Hz, 6-H), ,92 ( 1 H, d, 4 Hz, 7-H), 6,12 ( 1 H, dt, 8 & 16 Hz, -CH=CH-CH 2-), 6,96 ( 1 H, d, 16 Hz, CH=CH-CH 2-), 7,06 ( 1 H, s, thiazole-H), 7,5-8,2 ( 4 H, m, pyridine-H). EXEMPLE 18 7 l (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxycyclobut-1- ox imino) acétamidoi-3 L (E)-3-( 2-méthylthio-3-thiazolio) - 1-propèn-l-Yl l -3-céSphem-4-carboxylate (I-5 G) Une solution du dérivé 3iodopropényle X-5 ' ( 878 mg, 0,8 mmole) et de 2-méthylthiothiazole ( 0,2 ml, 2 mmoles) dans du chlorure de méthylène ( 16 ml) fut refroidie dans un bain acétone-glace seco A la solution on a ajouté du tétrafluoroborate d'argent ( 235 mg, 1,2 mmoles) Le mélange fut agité à -10 C pendant 10 minutes et filtré Le filtrat fut concentré et le résidu fut trituré avec de l'éther pour donner le dérivé quaternaire. Le produit fut traité avec un mélange de TFA ( 8 ml) et d'anisole ( 2 ml) à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel fut concentré et trituré avec de l'éther pour donner 460 mg de produit brut, qui fut purifié par chromatographie sur colonne en utilisant HP-20 (méthanol 30 % et méthanol 50 %) et le garnissage d'une cartouche Pre PAK-500/C 18 (Waters) pour donner 50 mg ( 10 %) du composé indiqué en titre (I-5 G) Pureté estimée, 60 %. PF 110 WC (décomposition) - IR: K Br cm 1760, 1660 (sh), 1590, 1540. max UV: Phosphate tampon p H 7 nm(È) 237 ( 15700), max -290 ( 31500). RMN: 2 ppm -1,5-2,3 ( 6 H, m, cyclobutyl-H); 3,05 ( 3 H, s, -SCH 3), 3,70 ( 2 H, s, 2-H), RMN D 2 ppm 5,07 ( 2 H, d, 6 Hz, =CH-CH 2-N), ,33 ( 1 H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,88 ( 1 H, d, 4,5 Hz, 7-H), 6 ( 1 H, m, -CH=CH-CH 2), 6, 80 ( 1 H, d, 16 Hz, -CH=CH-CH 2), 7,07 ( 1 H, s, thiazole-H), 7,93 & 8,13 ( 1 H, chaque d, 4 Hz, thiazolio-H). EXEMPLE 19 7 (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 1-carboxycyclobut-1- oxyimino)acétamidol -3 l(E)-3-( 1-méthyl-3-pyrrolinio)- 1-propèn-1-y 1 l -3-céphem-4-carboxylate (I-5 F) A une solution de X-5 ' ( 770 mg, 0,70 mmole) dans un mélange d'acétate d'éthyle ( 5 ml) et d'éther ( 25 ml), on a ajouté une solution 0,2 M de N-méthyl-3-pyrroline dans l'éther ( 7 ml) et le mélange fut agité à la tempéra- ture ambiante pendant 30 minutes Au mélange réactionnel on a ajouté de l'éther ( 5 ml) pour produire un précipité qui fut recueilli par filtration, lavé à l'éther, et séché pour donner le sel quaternaire ( 430 mg) Il fut débloqué avec du TFA 90 % ( 5 ml) à la température ambiante pendant 1 heure La concentration du mélange suivie par l'addition d'éther a donné le sel de TFA, qui fut soumis à une chromatographie sur colonne HP-20 ( 50 mi), éluée avec de l'eau ( 500 ml) et du méthanol 30 % ( 500 ml) L'éluant méthanolique fut évaporé et lyophilisé pour donner le produit brut ( 115 mg), qui fut purifié par HPLC (Lichro- sorb RP-18, 8 x 300 mm, éluant de méthanol 5 %) pour donner 78 mg ( 19 %) du composé indiqué en titre (I-5 F). Pureté estimée, 85 %; PF > 140 C (décomposition). IR: Br cm 1 3400, 1760, 1580. max UV: Phosphate tampon p H nm() 238 ( 13600), max 293 ( 23500). RMN: D 20 ppm environ 2,1 & 2,5 ( 6 H, m, cyclobutyl-H), 3,10 ( 3 H, s, N-CH 3), 3,27 ( 4 H, m, ±/H 2 -N l, 5,48 ( 1 H, d, 5 Hz, 6-H), \CH 2 environ 6 ( 4 H, m, 7-H & 3-CH=CHCH 2 X) , environ 7 ( 1 H,d 15 Hz, CH=CH-CH 2, 7,15 ( 1 H, s, thiazole-H). EXEMPLE 20 7 l (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido l - 3 l (E)-3-( 2-amino-5-thiazolo 14,5-c l pyridinio)-1- propèn-1-yl l -3-céphem-4-carboxylate (I-1 C) A une solution de composé X1 ( 876 mg, 0,91 mmole) dans du DM 50 ( 2 ml), on a ajouté de la 2-aminothiazolo- l 4,5-cl pyridine ( 116 mg, 0,77 mmole) et le mélange fut agité à la température ambiante pendant 1 heure La solution fut diluée avec de l'acétate d'éthyle ( 200 ml) et le précipité résultant fut recueilli par filtration pour donner 240 mg du sel quaternaire Le produit fut traité avec du TFA aqueux 90 % ( 3 ml) et le mélange fut agité à la température ambiante pendant I heure Le mélange fut concentré sous vide, trituré avec de l'isopropyléther et filtré pour donner 167 mg d'une poudre brune qui fut dissoute dans l'eau ( 25 ml) à la température ambiante Après élimination des produits insolubles par filtration, le filtrat fut soumis à la chromatographie sur une colonne du garnissage dans une cartouche Pre PAK-500/C 18 (Waters), qui fut éluée avec de l'eau, du méthanol aqueux 10 % et du méthanol 20 %, successivement Les fractions contenant le produit désiré (contrôlé par ultraviolet, 254 nm) furent combinées, concentrées et lyophilisées pour donner 20 g ( 16 %) du composé indiqué en titre (I-1 C) Pureté estimée, 95 % par HPLC. IR K: rcm 1760, 1630, 1600, 1535, 1480. max UV Phxosphate tampon (p H '7) nm() 246 ( 49600), max 292 ( 27900). EXEMPLE 21 7 l(Z) -2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(l I-carboxycyclobut-1 - oxyimino)acétamido 3: -3-f (E)-3-( 2-méthyl-3-thiazolio-1 -prop 2 èn-1 -y 13 -3-cép 2 hem-4-carboxylate (I 5 H) Le processus général de l'exemple Il fut répété sauf que le diphénylméthyle 7-1 ( Z) -2-(,2-tritylamino- thiazol-4-yl) -2-méthoxyiminoacétamnidol -3- ( 3-iodo-1- propèn-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate (X-i> 1 qui était utilisé dans cet exemple est remplacé par une quantité équimolaire de diphénylméthyle 7 IL(Z) -2 ( 1-t-butoxy- carbonylcyclobut-1 -oxyimino)-2 ( 2-tritylaminothiazol-4-yl) - acétamido 3 -3 ( 3-iodo -1 -prop èn-1 -yl) -3-céphem-4-carboxylate (X-5 '), et le produit îndiqué en titre fut ainsi produit- L'invention n'est pas limitée aux exemples qui ont été présentement décrits. R E-V E N D I C A T I O N S 1. Composé présentant la formule NX S I Ri HNA C CONH R 1 HS / OR 2 CH=CH-CH 2-2 NQ dans laquelle R 1 est l'hydrogène ou un groupe classique, protégeant la fonction amino, R 2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe de formule R 4 R 4 COOH -C-CH=CH-R 3, -C -CC-R 3,C ou 15 R 4 -C-COOH, R dans Iesquelles R 3 est l'hydrogène, alcoyle(inférieur) ou carboxyle, X est un halogène, hydroxy ou alcoxy(infé- rieur), et R 4 et R 5 sont chacun indépendamment l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, ou bien R 4 et R 5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent 8 tre un noyau cycloalkylidène contenant de 3 à 5 atomes de carbone, et Q -NôQ est un groupe ammonio quaternaire; ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvatou un ester physiologiquement hydrolysable, de ce composé. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que % -Q est R 13 R 13 R 16 e@ 14 -N-R -N A R I R 16 s R 17 R 17 -N 1 N- Q t _N18 CH 2)n \ R 1 RR S' 21 R 20 R dans lesquelles R 13, R 14 et R 15 sont les mêmes ou différents et sont alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), aminoalcoyle(inférieur) à la condition que le groupe amino ne puisse pas être sur un carbone alcoxy(inférieur), alkylthio(inférieur), amino, alkyl- amino(inférieur), dialkylamino(inférieur), formyl -amino, alcanoylamino (inférieur), hydroxy, hydroxy alcoyle(infé- rieur), halo alcoyle(inférieur), aminoalcoyle(inférieur), alcoxy(inférieur) alcoyle(inférieur) ou carbamoyle; R 17 est alcoyle(inférieur), alcoxy(inférieur) alcoyle (inférieur), halo alcoyle(inférieur), allyle, hydroxy alcoyle(inférieur) à la condition que le groupe hydroxy ne soit pas sur le carbone CK, amino-alcoyle(infé- rieur) à la condition que le groupe amino ne soit pas sur le carbone C, ou bien phénylalcoyle(inférieur); R est l'hydrogène, alcoyle(inférieur), alcoxy(inférieur), alcoxy(inférieur) alcoyle(inférieur), alkylthio(inférieur), amino, alkylamino(inférieur), dialkylamino(inférieur), hydroxy, hydroxy alcoyle(inférieur), aminoalcoyle(inférieur), formyl-amino, alcanoylamino(in- férieur) ou carbamoyle; n est un nombre entier compris entre 1 et 3 inclusivement; Z est CH 2 ou bien, quand N est égal à 2, Z peut également être S, 0 ou N-R 19, R 19 étant l'hydrogène ou alcoyle(inférieur); et R et R 21 sont les mêmes ou différents et sont l'hydrogène, ou bien un groupe alcoyle(inférieur), alcoxy(inférieur), alkylthio(inférieur), amino, alkyl- amino(inférieur), dialkylamino(inférieur), hydroxy, hydroxy alcoyle(inférieur), aminoalcoyle(inférieur), alcoxy(inférieur) alcoyle(inférieur), carboxy alcoyle(infé- rieur), carboxy alkylamino(inférieur), alcanoylamino(infé- rieur), carboxy alcanoylamino(inférieur) ou carbamoyle. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que -N-Q est R 13 @ 20Q _ 14 -N R dans laquelle R 13, R 14 et R 15 sont les mêmes ou différents et sont-alcoyle(inférieur). 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que -NQ est -N R 16 dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe amino ou un groupe carbamoyle. 5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que O N Q est R 17 dans laquelle R 17 est alcoyle(inférieur). 6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que -N Q est s NH 2 H 7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Q est N S dans laquelle R 9 est alcoyle(inférieur) ou alkylthio(in- férieur). 8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que %-=Q est Rl. I R 11 dans laquelle RTM est un groupe alcoyle(inférieur). 9. Composé suivant la revendication 1 qui est le 7 l(Z)-2-( 2aminothiazol-4-yl)2-méthoxyiminoacétamidoj -3 3-( 1-méthylpyrrolidinio)-1-propèn-1 -ylil -3-céphem- 4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceuti- quement acceptable, un solvat>ou un ester physiologique- ment hydrolysablede ce composé. 10. Composé suivant la revendication 1 qui est le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- * acétamido -3-( 3-pyridinio-1-propèn-1-yl) -3-céphem-4- carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvatou un ester physiologiquement hydrolysable>de ce composé. 11. Composé suivant la revendication I qui est le 7 L (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-carboxy-2- propoxyimino)acétamido -3-( 3-pyridinio-1-propèn-1-yl)-3- céphem-4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharma- ceutiquement acceptable, un solvat>ou un ester physiolo- giquement hydrolysable,de ce composé. 12. Composé suivant la revendication 1 qui est le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 1-carboxycyclobut- 1-oxyimino)acétamido 1 -3 ú 3-( 1-méthylpyrrolidinio)-1- propèn-1-yll -3-céphem-4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou un ester physiologiquement hydrolysable> de ce composé. 13 Composé suivant la revendication 1 qui est le 7 (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 1-carboxycyclobut-1-oxy- imiuno)acétarmidol-3 ( 3-pyridinio-1 -propèn-1 -yl) -3-céphem-4- carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvatou un ester physiologiquement hydrolysablede ce composé. 14. Composé suivant la revendication 1 qui est le 7 l (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 1-carboxycyclobut- 1-oxyimino)acétamidol -3-E 3-( 2-amino-5-thiazolo t 4,5-c - pyridinio)-1-propèn-1-yl -3-céphem-4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou un ester physiologiquement hydrolysablede ce composé. 15. Composé suivant la revendication 1 qui est le 7 t (z) -2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3 l 3-(triméthylammonio)-l-propèn-1-ylî -3- céphem-4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvat>ou un ester physiologiquement hydrolysablede ce composé. 16. Composé suivant la revendication 1 qui est le 7 l (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido l -3 1 3-( 3-aminopyridinio)-1-propèn-1-yl -3- céphem-4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvatou un ester physiologiquement hydrolysable de ce composé. 17. Composé suivant la revendication 1 qui est le 7 (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3 f 3-( 1-méthyl-3-pyrrolinio)-1-propèn-1-yl l - 3-céphem-4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou un ester physiologiquement hydrolysable de ce composé. 18. Composé suivant la revendication 1 qui est le 7 (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 1-carboxycyclobut- 1-oxyimino)acétamidol -3-t 3-( 1-méthyl-3-pyrrolinio)-1- propèn-1-yll -3-céphem-4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvat> ou un ester physiologiquement hydrolysablede ce composé. 19 Composé suivant la revendication 1 qui est le 7-t (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-carboxy-2- propoxyimino) acétamido 3 -3 L 3-( 1-méthylpyrrolidinio) -1- propèn-1-yli -3-céphem-4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvatou un ester physiologiquement hydrolysable de ce composé. 20. Composé suivant la revendication 1 qui est le 7 t (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-{( 1-carboxycyclobut- 1-oxyimino)acétamido 3 -3 3-( 2-méthylthio-3-thiazolio) 1- propèn-1-yll -3-céphem-4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvatou un ester physiologiquement hydrolysable>de ce composée 21. Composé suivant la revendication 1 qui est le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido l -3 l 3-( 2-méthyl-3-thiazolio)-1-propèn-1-yll - 3-céphem -4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou un ester physiologiquement hydrolysablede ce composé. 22. Composé suivant la revendication I qui est le 7 t (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-carboxy-2- propoxyimino)acétamidol -3 t 3-( 2-méthylthio-3-thiazolio)- 1-propèn-1-yll -3-céphem-4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou un ester physiologiquement hydrolysable>de ce composé. 23. Composé suivant la revendication I qui est le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 1-carboxycyclobut- 1-oxyimino) acétamido l -3 E 3-( 4-aminopyridinio)-1-propèn- 1-yl -3-céphem-4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvatlou un ester physiologiquement hydrolysable de ce composé. 24. Composé suivant la revendication 1 qui est le 7 l (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3 3-( 4-amino-1-pyridinio)-1-propèn-1-yl - 3-céphem-4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvatou un ester physiologiquement hydrolysableyde ce composé. 25 Composé suivant la revendication 1 qui est le 7 l (z) -2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3 l 3-( 2-méthylthio-3-thiazolio)-1-propèn-1- yll -3-céphem-4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou un ester physiologiquement hydrolysable>de ce composé. 26. Composé suivant la revendication I qui est le 7 (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 1-carboxycyclobut- 1-oxyimino)acétamido -3-l 3-( 3-amino-1-pyridinio)-1- propèn-1-ylî -3-céphem-4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvatou un ester physiologiquement hydrolysablede ce composé. 27. Composé suivant la revendication 1 qui est le 7 (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido l -3 3-( 4-carbamoyl-1-pyridinio)-1-propèn-1- yll -3-céphem-4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvatou un ester physiologiquement hydrolysable de ce composé. 28. Composé suivant la revendication 1 qui est le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3-E 3-( 2-amino-5-thiazolo t 4,5-cl pyridinio)- 1-propèn-1-yll -3-céphem-4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou un ester physiologiquement hydrolysable>de ce composé. 29. Composé suivant la revendication 1 qui est le 7 (Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 1-carboxycyclobut- 1-oxyimino)acétamido 3 -3-t 3-( 2-méthyl-3-thiazolio)-1- propèn-1-yl 3-3-céphem-4-carboxylate, ou bien un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvatou un ester physiologiquement hydrolysablejde ce composé. 30. Composé présentant la formule (x) m XXVIII I CONH s CH=CHCH Z COOH dans laquelle Z est chloro, bromo ou iodo, m est égal à O ou 1 et R 2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de I à 4 atomes de carbone, ou un groupe de formule 4 4 R 4 R COOH -C-CH=-I-R 3, -C-C=C-C-R 3, ou R 5 X R 4 -C-COOH _ dans lesquelles R 3 est l'hydrogène, un groupe alcoyle(in- férieur) ou carboxyle, X est un halogène, un groupe hydroxy ou alcoxy(inférieur), et R 4 et R 5 sont chacun indépendamment l'hydrogène, méthyle ou éthyle, ou bien R et R, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent 8 tre un noyau cycloalkylidène contenant de 3 à 5 atomes de carbone; un sel ou un ester de ce composé, ou bien-un dérivé amino proégé, carboxyl protégé, ou amino et carboxyl protégés, de ce composé. 31 Composé suivant la revendication 30, caractérisé en ce que R 2 est méthyle. 32. Composé suivant la revendication 30, caractérisé en ce que R 2 est un groupe 2-carboxyprop-2-yle. 33 Composé selon la revendication 30, caractérisé en ce que R 2 est un groupe 1-carboxycyclobut- 1-yle. 34. Composé suivant la revendication 30 qui est le diphénylméthyle 3-( 3-iodo-1-propèn-1-yl)-7 l(Z)- 2-méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido l - 3-céphem-4-carboxylate 35. Composé suivant la revendication 30 qui est le diphénylméthyle 7 l (Z)-2-( 2-t-butoxycarbonyl-2- propoxyimino)-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamidol -3- ( 3-iodo-1-propèn-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate. 36 Composé suivant la revendication 30 qui est le diphénylméthyle 7 l(Z)-2-( 1-t-butoxycarbonylcyclobut- 1-oxyimino)-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido l -3- ( 3-iodo-1-propèn-1-yl)-3-céphem-4-carboxylate. 37. Procédé pour la préparation de composés de formule I CH=CH-CH 2-N-Q N - R 1 S dans laquelle R 1 est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction amino, R 2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle à chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe de formule. R 4 -C-CH=CH-R 3 R 5 R R 4 y -C-C C-R R ou -R 4 I -C-COOH, R dans lesquelles R 3 est l'hydrogène, un groupe alcoyle(in- férieur) ou carboxyle, X est un halogène, hydroxy ou alcoxy(inférieur), et R 4 et R 5 sont chacun indépendamment l'hydrogène, méthyle ou éthyle, ou bien R 4 et R 5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent être un noyau cycloalkylidène contenant de 3 à atomes de carbone, et -N Q est un groupe ammonium quaternaire; ainsi que pour la préparation de sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, de solvats,et d'esters physiologiquement hydrolysables, desdits composés, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (O) m N I c CONH z :) As OR 2 ' B 2 l HN S XIII CH=CHCH 2 I c OOB 1 dans laquelle R 2 est le même que R 2 ou est un groupe de formule Ou R 4 I. -C-COOB 1 4 5 dans lesquelles X, R et R 5 sont tels que définis précé- demment, Bl est un groupe classique portecteur de la, fonction carboxyle, B 2 est un groupe classique protégeant la fonction amino et m' est égal à O ou 1, avec une amine tertiaire ou avec une amine secondaire de formule R NR, N\I R y et ensuite à faire réagir le composé résultant avec R' 'I pour produire un composé de formule ( )m N C CONH f I j'NKI 2 S OR 2 B 2 HN S XIV &oo B et si m est égal à 1, à réduire le sulfoxyde par des moyens classiques, et ensuite à éliminer tous les groupes protecteurs par des moyens classiques et en outre à G. transformer ledit composé, si on le désire, en son sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, son solvat ou son ester physiologiquement hydrolysable. 38. Procédé pour la préparation des composés de formule I S N' 2 I NN N x R 1 N S OR CH=CH-CH 2-N-Q _ COO- dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction amino, R 2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle à cha Tne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe de formule R 4 R 4 COOH I ' -C-CH=CH-R 3, -C-C C-R 3, ou 15 R R 4 X I -C-COOH 5 IR dans lesquelles R 3 est l'hydrogène, un groupe alcoyle(in- férieur) ou carboxyle, X est un halogène, un groupe hydroxy ou alcoxy(inférieur), et R 4 et R 5 sont chacun indépendamment l'hydrogène, méthyle ou éthyle, ou bien R 4 et R 5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent être un noyau cycloalkylidène contenant de 3 à 5 atomes de carbone, et -NQ -N-Q est un groupe ammonio quaternaire, ainsi que pour la préparation des sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, des solvats et des etsers physiologiquement hydrolysables, de ces composés, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule ( ) m x ISXX s N C-lg CONH NNHNOR 2 N 1 B 2 HNAS CS/ c$(:H 2 P(Ph)3 COOB 1 dans laquelle R 2 est le même que 2 ou est un groupe de formule Co OB 1 R X dans lesquelles X, R 4 et R 5 sont comme définis ci-dessus, Bl est un groupe classique protegeant la fonction carboxyle, B est un groupe classique protégeant la fonction amino et m est égal à O ou 1 l, avec une base appropriée telle qu'une base à ions hydroxyle et ensuite avec un compose de formule i AG OHC-CH 2-NQ dans laquelle -N Q est un groupe ammonio quaternaire et A) est hydroxyle,, chloro, bromo ou iodo, ou avec une base appropriée telle qu'une base à ions hydroxyle, et ensuite avec un composé de formule R OHC-0 CH 2-NSR et ensuite à faire réagir le composé résultant avec R' 'I pour produire un composé de formule N C CONH Il t 2 I(fN OR 2 ' B 2 H Wg S ( 0)m XXXII A( CHCH 2 :CHCH 2 Nl=-Q COOB 1 et, si m est égal à 1, à réduire le sulfoxyde par des moyens classiques, et ensuite à éliminer tous les groupes protecteurs par des moyens classiques, et en outre, si on le désire, à transformer lesdits composés en leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, ou en des solvats ou esters physiologiquement hydrolysables de ces composés. 39. Procédé pour la préparation de composés de formule RN C 1 N r O S I 11 N 1 Gl RHD>S Z\OR 2O H=CH-CH 2-N Q COH 05 RVco dans laquelle R 1 est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction amino, R 2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle à chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe de formule R 4 1 3 -C-CH=CH-R 15 R R 4 C-C 1 C-R CC 3 >-C-C C I 1; R - COOH X ou R 4 -C-COOH, -15 dans lesquelles R 3 est l'hydrogène, un groupe alcoyle(in- férieur) ou carboxyle, X est un halogène, un groupe hydroxy ou alcoxy(inférieur), et R 4 et R 5 sont chacun indépendamment l'hydrogène, méthyle ou éthyle, ou bien R 4 et R 5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent être un noyau cycloalkylidène contenant de 3 à 5 atomes de carbone et G -N 9 Q est un groupe ammonio quaternaire, ledit procédé permettant aussi la préparation de sels non toxiques pharmaceutique- ment acceptables, de solvatset dlesters physiologiquement hydrolysables desdits composés, et étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (O)m s B 2 N C CONH N"OR 2 N H B 2 H O B dans laquelle R 2 est le même que R 2 ou est un groupe de formule _-4 COOB 1 Ru'48 CO > 15 X, R 2540875 dans lesquells X, et R 5 sont comme décrits ci-dessus, Bl est un groupe classique protégeant la fonction carboxyle, B 2 est un groupe classique protégeant la fonction amino et m est égal à O ou 1, avec un composé de formule (C 6 H 5) 3 P=CHCH 2 XQ Xxx dans laquelle X est chloro, bromo ou iodo, ou avec un composé de formule R R 'N-CH 2 CH = P(Ph) et ensuite à faire réagir le composé rdsultant avec R"'I pour produire un composé de formule ( 0)M xiv N c cos ' I B 2 HNW SOR 2 Z CH=CHCH 2 N=Q COOB ' et, si N est dgeal à i à réduire le sulfoxyde par des moyens classiques, et ensuite à éliminer tous les groupes protecteurs par des moyens classiques, et en outre, si on le désire, à transformer le composé obtenu en son sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou un ester physiologiquement hydrolysable de ce composé. 40. Procédé suivant l'une des revendications 37, 38 ou 39, caractérisé en ce qu'il consiste à fabriquer les composés suivants a à u, ou bien leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, leurs esters physiologiquement hydrolysables ou bien leurs solvats: -2540875 a) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3 ( 3-(l-méthylpyrrolidinio)-l- propèn-l;-yll -3-céphem-4-carboxylate, b) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido 3 -3-( 3-pyridinio-1-prop-èn-1-Yl)-3- c 6 phem-4-carboxylate, C) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-carboxy-2- propoxyimino)acé-tamidol -3-( 3-pyridi nio-1-propèn- 1-yl)-3-céphem-4-carboxylate, d) le 7 l(Z)-2-( 2-ai inôthiazol-4-yl)-2-(l-carboxy- cyclobut-1-oxyimino)acétamidol -3-1 3- 1-méthyl- pyrrolidinio)-l-propèn-i-yil -3-C,6 Phem-4- carboxylate, e) le 7 l(Z)-Z-( 2-aminothiazol-4-yi)-2-(l-carboxy- 1,5 cyclobut-1-oxyimino)acétamidol 3-( 3-pyridinio- -1-propèn-1-Yl)-3-céphem-4-carboxylate, f) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxy- cyclobut-1-oxyimino)acétamidol -3 l 3-( 2-amino- -thiazolo l 4, 5-cl pyridinio-1-propèn-1-yl)-3- céphem-4-carboxylate, g) le 7 E(Z)-2-( 2-aminothiazoi-4-yl:Y-2-méthoxyimino- acétamidol -3 l 3-(triméthylammonio)-i-propèn-1- y 1 j -3-cé-phem-4-carboxylate, h) le 7-C (Z)-2-(;>-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3-l 3-( 3-amino-pyridinio)-l-propèn-1- yll -3-céphem-4-carboxyla-te, * i) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2 -méthoxyimino- acétamidol -3-E 3-(l-m 6thyl-3-pyrrolinio)-l- propèn-1-yll -3-céphem-4-carboxylate, le 7 L(Z)-P-( 2-aminothiazol-4-yi)-2-(l-carboxy- cyclobut-1-oxyîmino)acétamidol -3-1 3-( 1-méthyl- 3-Pyrrolinio)-l-eropèn-1-y 12 -3-céphem-4- carboxylate, k) le 7 ú(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-carboxy-2- propoxyimino)acétamidol-3 U 41-méthylpyrrolidinio) -1-propèn-1-yl'l -3céphem-4-carboxylate, 1) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yi)-2-(l-carboxy- cyclobut-1-oxyimino)acétamido 3 -3-E 3 2-méthylthio- 3-thiazolio)-l-p ropèn-1-Yll -3-céphem-4- carboxylate, m) le 7 E(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl>-Z-méthoxyimino- acétamidol -3-E 3-( 2-méth Yl-3-thiazolio)-l- propèn-1-yl 1-3-céphem-4-carboxylate, n) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-carboxy-2- propoxyimino)acétamidol -3-L 3-( 2-méthylthio-3- thiazolio)-l-propèn-1-yll -3-céphem-4- carboxylate, 0) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxy- cyclobut-1-oxyimîno)acétamidoi -3-E 3-( 4-amino- pyridinio)-l-propèn-1-yll -3-céphem-4- carboxylate, P) le 7 i(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3 ( 3-( 4-amino-1-pyridinio)-1- propen-1-yll -3-ci hem-,4-carboxylate, q) le 7 l(Z)-2-( 2-amînothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3 l 3 -( 2-méthylthio-3-thiazolio)-l- propèn-1-y 13 -3-céphem-4-carboxylate, r) le 7 l(Z)-2-( 2-amino-thiazol-4-yl)-2-(l-carboxy- cyclobut-1-oxyimîno)acétamidol -3 l 3-( 3-amino- 1-pyridinio)-l-propèn-1-yll -3-céphem-4- carboxylatei s) le 7 l(Z)-2-(;'-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3 ' l 3-( 4-carbamoyl-1-pyridinio)-l- propèn-1-yll -3-céphem-4-carboxylate, t) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3-1 3-( 2-amino-5-thiazolo l 4,5-ci - pyridinio)-l-propèn-1-yil-3-céphem-4-carboxylate, et u) le 7 l(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)- 2-(l-carboxy- cyclobut-1-oxyimino)acétamido 3-3 l 3-( 2-méthyl- 3-thiazolio)-l-propèn-1-yl 2-3-céphem-4- carboxylate - 41. Procédé pour la préparation de composés présentant la formule - ( 0)m N C CONH XXVIII I /k)t J >:)R 2 &éN CH=CHCH 2 Z S 2 Ri HN COOB 1 dans laquelle B est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction carboxyle, Z est chloro, bromo ou iodo, m est égal à O ou 1, R 1 est l'hydrogène ou un groupe classique protégeant la fonction amino, et R 2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée et contenant de I à 4 atomes de carbone, ou bien un groupe de formule R 4 R 4 COOH I I -C-CH=CH-R 3, -C-C C-R, ou 15 R 4 X I -C-COOH 1 RI 5 dans lesquelles R 3 est l'hydrogène, un groupe alcoyle(in- férieur) ou carboxyle, X est un halogène, hydroxy ou alcoxy(inférier), et R 4 et R 5 sont chacun indépendamment l'hydrogène, méthyle ou éthyle, ou bien R 4 et R 5, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, peuvent être un noyau cycloalkylidène contenant de 3 à atomes de carbone, lequel procédé s'applique aussi à la préparation des sels et esters desdits composés, et est caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule VII (o)m N C CONH R 1AS) OR 2 VII CH 2 I avec du P(Ph)3 pour donner un composé de formule VIII (o)m VIII NS C-COHN i L 4 S\MO 2 IG 1 RHN S O N H 2 ?(Ph)3 81 COOB 1 à faire réagir le composé VIII avec une base et C 1 CH 2 CHO pour donner un composé de formule IX N /\ N N OR 2 R 1 i E { S" IX CH=CHCH 2 C 1 O' COOB 1 et, si m est égal à 1, à réduire le sulfoxyde par des moyens conventionnels, et ensuite à éliminer tous les groupes protecteurs par des moyens classiques ou encore à faire réagir le composé IX avec Na I ou Na Br pour donner le composé X ou XI N C -CONH R 1 HN- (o)m o N COOB 1 ou s N *C CONHT XI S O R 2OR 2 R 1 HN -S CO CHCH 2 Br COOB - et si m est égal à 1, à réduire le sulfoxyde de X ou XI par des moyens conventionnels et ensuite à éliminer tous les groupes protecteurs par des moyens classiques et enfin, si on le désire, à transformer les composés obtenus en leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables ou en leurs esters. 42. Procédé suivant la revendication 41, caractérisé en ce que R 2 est méthyle, 2-carboxyprop-2-yle, ou bien 1-carboxycyclobut-1-yle. 43. Procédé selon la revendication 4 % O caractérisé par la fabrication des composés s ivants a à c ou de leurs sels non toxiques ou encore de leurs esters: a) le diphénylméthyle 3-( 3-iodo-1-propèn-i-yl)-7-t (Z)- 2-méthoxyimino-2 ( 2-tritylamino-thiazol-4-yl) - acétamido -3-céphem-4-carboxylate, 2540875 ' b) le diphényiméthyle 7 l(Z)-2-( 2-t-butoxycarbonyi- 2-propoxyimino)-2-( 2-tritylamino-thiaz ol-4-yi)- acétamidol -3-( 3-iodo-1-propèn-1-yi)-3-céphem'- 4-carboxylate, et C) le diphénylm 6thyle 7-ú (Z)-2-( 1-t-butoxycarbonyi- cyclobut-1-oxyiràino)-2-( 2-tritylamino-thiazol- 4-yl)acétamidol -3-( 3-iodo-1-propèn-1-yi)-3- céphem-4-carboxylate.