FR 2547579 A1 19841221 FR 8407800 A 19840518 La présente invention concerne la chimie organique et a notamment pour objets de nouveaux composés, les 3(hydrazinium-2,2,2-trisubstitués) propionates, possédant une activité hypotensive et antiarythmique et pouvant trouver application en médécine. On connaît divers composé présentant une activité hypotensive et trouvant application en qualité d'agents hypotensifs, tels que la niphédipine, le vérapamyle, l'obzidane, etc Ils sont caractérisés par une courte 10 durée d'action, ce qui nécessite leur utilisation fréquente. On connaît également des agents antiarythmiques tels que la quinidine et le procaine-amide Ils présentent une haute toxicité et provoquent certains effets secondaires. 15 On connaît aussi un composé, le plus proche de celui de la présente invention quant à sa structure, à savoir le 3-( 2,2,2-triméthyl-hydrazinium) propionate, possédant une large plage d'action biologique On connaît ses propriétés stimulant la croissance des plantes et des ani20 maux, et également son utilisation pour le diagnostic des pathologies du système lymphocytaire (brevet belge N 880831, 1980, certificat d'auteur URSS N 787995, 1980)o L'effet du 3-( 2, 2,2-triméthyl-hydrazinium) propionate sur le système cardiovasculaire n'est pas décrit dans la 25 littérature. On s'est donc proposé de préparer de nouveaux composés possédant une haute activité hypotensive et antiarythmique, une action prolongée et une basse toxicité. Les composés revendiqués, les 3-(hydrazinium-2,2,230 trisubstitués) propionates sont nouveaux et ne sont pas décrits dans la littérature. Ces nouveaux composés sont caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les 3-(hydrazinium-2,2,2-trisubstitués) propionates, répondant à la formule générale suivante: R 4 5 RI R 4 R 2 NNHCH-CHCOO n H 20 R 3 / dans laquelle R 1, R 2, R 3 signifient un alcoyle, un alcoyle substitué, un aryle substitué ou non substitué, un aralcoyle ou un alcoyle non saturé; R 4, R 5 signifient H ou un alcoyle inférieur; N = O à 2, sauf dans le cas o R 1 R 2, R 3 sont un méthyle et o R 4, R 5 = H. Les composés revendiqués sont des substances cristallines, dans la plupart des cas bien solubles dans l'eau, 15 les alcools. L'étude de l'activité biologique des composés revendiqués a montré qu'ils sont doués d'une activité hypotensive et antiarythmique marquéeo L'étude de l'effet hypotensif des composés revendi20 qués a été réalisée dans les essais portant sur des rats mâles de la lignée Akamoto-Aoki hypertoniques, âgés de 25 à 30 semaines Les animaux ont été répartis en lots ( 7-10 rats dans chaque lot) et, avant le début de l'essai, on les a entraînés pendant 2 semaines afin de les adapter 25 au dispositif de mesure de la tension artérielle La tension systolique et diastolique artérielle a été mesurée par une méthode indirecte sur l'artère de la queue. Le niveau de tension artérielle avant l'introduction-des composés étudiés a été déterminé par sa triple mesure; 30 2 jours avant, un jour avant et immédiatement avant l'introduction du médicament Les composés ont été introduits par voie intrapéritonéale, sous forme d'une solution aqueuse à 2,5 % ou d'une suspension à 2,5 % dans du Tween80 (dénomination commerciale), à la dose de 50 mg/kg La mesure de la tension artérielle a été réalisée 30 minutes, 1,2,3 et 4 heures, et dans certains cas, 24 heures après 5 l'introduction du médicament Pour certains composés se distinguant par leur haute efficacité, on a déterminé également la dose provoquant l'abaissement de la tension artérielle de 30 % comparativement au niveau initial (DE 30). Le traitement statistique des données a été réalisé avec 10 utilisation du critère d'authenticité de Student Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous. Comme il ressort de ce tableau, les composés revendiqués diminuent considérablement la tension artérielle chez les animaux expérimentaux Les composés revendiqués, 15 par comparaison avec le médicament hypotensif connu-antagoniste du calcium-la niphédipine, exercent une action prolongée, et dans certains cas, assurent un abaissement sensible de la tension artérielle déjà 24 heures après l'introduction du médicament. Les composés revendiqués sont également actifs par voie pérorale, assurant une diminution considérable de la tension artérielle chez les rats de la lignée Akamoto-Aoki présentant une hypertension spontanée, 24 heures après l'introduction unique du médicament Les données obtenues 25 sont présentées dans le tableau 2 ciaprès. Tableau 1. Modification de la tension artérielle (en % du niveau initial) lors de l'introduction intrapéritonéale des composés revendiqués à la dose de 50 mg/kg aux rats hypertensifs par compa5 raison avec la niphédipine ( mg/kg, par voie intrapéritonéale) No Modification moyenne de la tension d Nord, Composé, artérielle en % du niveau initial d'ordre Composé minutes après 1 heure après l'introduction l'introduction Systo Diasto Systo- Diastolique lique lique lique 1 2 3 4 5 6 20 25 1 3-( 2,2-diméthyl-2éthylhydrazinium) propionate monohydrate 2 3-( 2,2diméthyl-2alcoylhydrazinium) propionate 3 3-( 2,2-diméthyl2benzylhydrazinium propionate 4 3-( 2,2-diméthyl-2naphtylméthylhydrazinium)propionate 3-( 2,2-diméthyl-2propargylhydrazinium) propionate, hydrogènebromure -5 -12 -14 -6 -2 -10 -14 -17 -II -17 -12 -23 -14 -14 0 -3 -10 -16 6 3-( 2-méthyl-2,2-diéthylhydrazinium)) propionate + 4 + 10 + 2 -4 7 Niphédipine -4 -8 -12 -14 Tableau 1 (suite) NO Modification moyenne d'ordre initial 2 heures après 1 l'introduction Systo Diastolique lique 10 1 7 8 1 -13 -22 2 -18 -29 3 -15 -21 4 -3 -2 -10 -7 6 O + 1 7 -8 -21 de la tension artérielle en %O du niveau 4 heures après 24 heures après l'introduction l'introduction Systo Diasto Systo Diastolique lique ligue lique 9 10 il 12 -18 -23 -18 -25 -14 -31 -3 -7 -14 -21 -9 -15 -5 -14 -4 -7 -6 -10 -6 -8 -11 -31 Tableau 2. Etude de l'activité hypotensive des composés chez les rats spontanément hypertensifs après introduction pérorale unique. 15 20 25 30 Dose, Tension systolique artéNo Composé mg/kg rielle (mm de Hq) d'ordre initiale 1 heure après 1 2 3 4 5 1 3-( 2,2-diméthyl-2 40 185 éthylhydrazinium) ( 7 %) propionate monohydrate 2 3-( 2,2-diméthyl-2 50 184 allylhydrazinium) propionate 3 3( 2,2-diméthyl-2 40 196 155 benzylhydrazinium) ( 21 %> propionate Tableau 2 (suite) No Tension systolique artérielle (mm de Hg) d' ordre 3 heures après 5 heures après 24 heures après 1 6 7 8 1 190 ( 4 %) 193 ( 3 %) 191 ( 4 %) 2 153 ( 17 %) 155 ( 16 %) 170 ( 8 %) 3 150 ( 23 %) 153 ( 22 %) 168 ( 14 %) De plus, l'activité des composés revendiqués est sensiblement supérieure à l'activité de la niphédipine lors de l'introduction pérorale réitérative chez les rats à hypertension spontanée de la lignée Akamoto5 Aoki Les données de l'étude sont présentées dans le Tableau 3 On observe une diminution sensible de la tension artérielle chez les animaux expérimentaux après l'introduction des composés revendiqués pendant 4 jours (une fois par jour, par voie pérorale), tension qui ne 10 revient pas au niveau initial 4 jours après l'arrêt de l'introduction du médicament, tandis que l'action hypotensive de la niphédipine ne se manifeste que pendant 8 heures. L'effet des composés revendiqués sur la tension 15 artérielle et les réactions végétatives a aussi été étudié dans des essais aigus sur des chats narcotisés à 1 ' 2,8 à 4,0 kg. Tableau 3 Influence des composés revendiqués et de la niphédipine après leur introduction pérorale réitérative sur la tension artérielle systolique chez les rats spontanément hypertensifs. No. d'ordre Composé Dose, mg/kg Tension systolique tmm de Hq) ler jour artérielle avant introduction après introduction- 15 20 25 30 1 2 3 4 5 1 3-( 2,2-diméthyl 40 195,8 148,6 2-b enzylhydrazi ( 24 %) nium) propionate 2 3-( 2,2-diméthyl 50 176,6 150,6 2-allylhydrazinium) ( 15) propionate 3 Niphédipine 184,0 150,0 ( 18 %) Tableau 3 (suite) No Tension systolique artérielle (mm de Hg) d'ordre 2 ème jour 3 ème jour 4 ème jour avant in après avant ' après avant in après troduc intro introduc intro troduc introtion duction tion duction tion duction 1 6 7 8 9 10 ll 1 167,8 153 157,4 156 156 ( 14 %) ( 22 %) ( 20 %) ( 20 %)0 ( 21 o%) 2 166,8 132,8 118 129 118,6 ( 6 %) ( 25 %O) ( 33 %') ( 27 %) ( 33 %) 3 186 148 183 153 180 146 ( 1 % ) ( 20 %) ( 1 %) ( 17 %) ( 2 %) ( 21 %n Tableau 3 (suite) No Tension systolique artérielle (mm de Hg) d'ordre 5-e jour 8-e jour 10-e jour 1 12 13 14 166 ( 15 %) 126 ( 29 %) 178 ( 3 %) 157 ( 20 %) 168 ( 5 %) ( 1 %) 177,8 ( 9 %) 175 ( 1 %) 182 ( 1 %) On a enregistré la respiration, la tension artérielle dans l'artère carotide et l'électrocardiogramme de la seconde dérivation standard. On a étudié l'influence des composés revendiqués sur l'effet hémodynamique de l'acétylcholine ( 0,1 pg/kg), de l'isa25 drine ( 0,2 kg/kg), de la noradrénaline ( 1 >g/kg) et de l'histamine ( 1,5 ug/kg) On a utilisé dans certains essai Sl'adrénaline ( 1 "g/kg) au lieu de l'isadrine et de la noradrénaline. Le segment périphérique du nerf vague a été excité par des impulsions rectangulaires supramaximaux d'une fréquence de 30 30 Hz, d'une durée de 0,1 ms Les résultats sont présentés dans le Tableau 4 ci-dessous. Tableau 4 Influence des composés revendiqués sur la tension artérielle et les réactions végétatives chez les animaux nar5 cotisés. Composé Dose, mg/kg Modification de la tension artérielle, % Modifi Effet hémodynacation de mique, % l'effet de norad-isad-angiod'acétylcho réna rine tenne line line 3-( 2,2diméthyl2-allylhydrazinium)propionate 20 3-( 2,2diméthyl-2-hexadécylhydrazi25 nium)propionate + O +o -20 -70 -5 -10 -10 -15 -10 -80 -30 - -10 -3 Comme il ressort du Tableau 4, les composés revendiqués exercent une action sensible sur les réactions provoquées par l'introduction des amines biogènes, particulièrement de l'angiotensine et de la noradrénaline, en diminuant la réactivité de l'organisme Cela témoigne également d'un effet positif des composés revendiqués sur les systèmes régula- teurs de l'organisme. La toxicité aiguë des composés a été étudiée chez les souris blanches des deux sexes pesant de 20 à 25 g. Une solution aqueuse saturée desdits composés ou une suspension dans du Tween-80 (dénomination commerciale) a été administrée aux animaux par voie intrapéritonéale. L'observation des animaux a été réalisée pendant 14 jours Le traitement des résultats obtenus a été effectué par la méthode de Litchfield-Wilcoxono Comme il res10 sort du Tableau 5 ci-dessous, les composés étudiés présentent une toxicité aiguë extraordinairement basse, ce qui assure un large diapason de l'action thérapeutique. Tableau 5. Toxicité aiguë et toxicité comparée des composés revendiqués après leur introduction intrapéritonéale aux souris blanches. 10 No. d'ordre Composé Toxicité aiguë * Toxicité relative DL mg/kg par rapport à la DL 50, mg/kg quinidine (DL 50/DL 50 de quinidine 1 2 3 4 1 3-( 2,2-diméthyl2-hexadécylhydrazinium)propionate 2 3-( 2,2diméthylallylhydrazinium) propionate 3 3-( 2,2-diméthyl2benzylhydrazinium) propionate 4 3-( 2,2-diméthyl2-éthylhydraziniun) propionate monohydrate 3-( 2,2-diméthyl2-propylhydrazinium) 25 propionate 6 3-( 2,2-diméthyl-2 naphtylméthylhydrazinium)propionate 1450 ( 90696-2175) 10594 ( 8774-12792) 8100 ( 5785-11340) 2300 ( 16433220) 1800 ( 1125-2880) 9,3 67,9 51,9 14,7 11,5 > 3000 > 19,2 35 7 3-( 2,2-diméthyl-2phényléthylhydrazinium)propionate 8 3-E 2,2diméthyl-2 ( 1 ',1 '-diméthyl2 '-carboxylatoéthylhydraziniuml'-io)éthylhydraziniuml propionate 1850 ( 1294-2646) 2100 ( 1382-3192) 11,8 13,4 Tableau 5 (suite) 15 1 2 3 4 9 3-( 2-méthyl-2,2-di 1450 ( 1021-2059) 9,3 éthylhydrazinium) propionate 3-( 2,2,2-triéthyl > 3000 > 19,2 hydrazinium)propionate il 3-( 2,2diméthyl 1650 ( 1031-2640) 10,5 2-propargylhydrazinium) propionate bromhydrique 12 Quinidine 156 ( 111,4-218,4) 1 13 Novocainamide 290 ( 145580) 1,85 *Les valeurs moyennes et leurs limites de confiance sont données pour: P = 0,05. L'activité anti-arythmique des composés revendiqués a été étudiée sur le modèle d'arythmie provoqué par l'introduction de chlorure de calcium. Dans les essais sur les souris blanches pesant de 5 18 à 25 g et narcotisées à l'uréthane, on a enregistré l'électrocardiogramme dans la seconde dérivation standard. On a introduit une solution à 2 % de chlorure de calcium dans la veine de la queue à une vitesse constante ( 0,01 ml pendant 2 secondes) On a déterminé la dose de chlorure 10 de calcium provoquant l'arythmie et la dose provoquant l'arrêt du coeur e Les substances à étudier étaient introduites 20 à 40 minutes avant le début de l'expérience dans les lots expérimentaux, par voie intrapéritonéale Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 6 ci-dessous. Tableau 6. Activité antiarythmique des composés revendiqués sur le modèle d'arythmie provoqué par administration de chlorure de calcium (antagoniste au calcium) dans les essais sur les souris No Composé Dose du composé Dose de chlorure de d'ordre mg/kg, par voie calcium, mg/kg, prointrapérito voquant chez les néale animaux expérimentaux - arythmie arrêt du coeur 1 2 3 4 5 1 3-( 2,2-diméthyl-2 83,0 95,0 éthylhydrazinium) propionate monohydrate 25 91,0 98,0 2 3-( 2,2-diméthyl-2-hexa 5 130,5 140,6 décylhydrazinium) propio 25 102,7 124,5 nate 3 3-( 2,2-diméthyl-2-allyl 5 99,6 118,0 hydrazinium)propionate 25 95,2 103,0 4 3-( 2,2-diméthyl-2-benzyl 5 90,9 103,0 hydrazinium)propionate 25 111,0 112,0 3-( 2,2-diméthyl-2-propyl 5 112,5 123,0 hydrazinium)propionate 15 125,3 140,5 6 3-( 2,2-diméthyl-2 5 108,0 132,5 naphtylméthylhydrazinium)propionate 15 126,7 143,0 7 3-( 2,2diméthyl-2 5 88,7 115,6 phényléthylhydrazinium) propionate 15 110,5 142,5 8 3 l 2,2-diméthyl 5 96,0 112,0 2 ( 1 ',1 '-diméthyl2 '-carboxylato 15 108,5 120,0 éthylhydraziniuml'-io) éthyl hydraziniumj propionate Tableau 6 (suite) 15 1 2 3 4 5 9 3-( 2-méthyl-2,2-diéthyl 5 105,5 118,6 hydrazinium)propionate 15 120,0 136,0 3-( 2,2,2-triéthyl 5 100,0 120,0 hydrazinium)propionate 15 127,0 142,5 11 3-( 2,2-diméthyl-2 5 110,4 125,0 -propargylhydrazinium) propionate bromhydrique 15 120,0 135,0 12 Témoins 85,0 100,0 3 126,9 136,0 13 Quinidine 10 120,8 133,5 14 Novocainamide 10 116,0 120,0 127,0 138,0 Poursuivant l'étude ultérieure de l'activité antia20 rythmique des composés revendiqués, on a déterminé leur influence sur les arythmies expérimentales provoquées par l'adrénaline. Des cobayes des deux sexes pesant de 400 à 700 g, ont été narcotisés à l'uréthane ( 1500 mg/kg par voie intrapé25 ritonéale) On a enregistré l'électrocardiogramme de la seconde dérivation standard Les arythmies ont été provoquées par administration rapide (par voie intraveineuse) d'adréhaline à la dose de 50 mg/kg, Pour déterminer l'action protectrice antiarythmique des composés revendiqués, 30 on a pris en considération le nombre d'animaux chez lesquels le nombre total de contractions ectopiques était réduit de 50 % ou davantage comparativement aux essais sur les témoins La DE 50 a été calculée comme la dose des composés étudiés qui conduit à l'apparition de l'effet antiarythmique dans 50 % des expériences Les résultats de l'étude des propriétés antiarythmiques de certains des composés revendiqués et de la novocainamide sur le modèle d'arythmie dû à l'adrénaline sont résumés dans le Tableau 7 Les données du tableau montrent que les composés revendiqués exercent une action anti- arythmique considérable, dépassant l'action de la novocainamide. Tableau 7 Influence des composés revendiqués et de la novocainamide sur l'arythmie provoquée par l'adrénaline dans les essais sur les cobayes narcotisés. Composé Dose, mg/kg Efficacité DE intraveineuse mg Ng 2,5 1/5 Novocainamide 5,0 1/5 ,0 3/5 7,6 ,0 5/5 3-( 2,2-diméthyl 3,0 1/4 -2-éthylhydrazi 10,0 2/4 8,2 nium)propionate 20, 0 4/5 monohydrate 3-( 2,2-diméthyl 3,0 0/3 -2-phényléthylhyd 10,0 3/5 7,8 razinium)propionate 20,0 4/5 Ainsi, sur la base des études réalisées, on a constaté que les composés revendiqués exercent une activité hypotensive marquée et sont sensiblement supérieurs à la niphédipine quant à leur durée d'action La valeur de l'activité antiarythmique des composés revendiqués est proche de celle de la quinidine et de la novocainamide, mais les composés revendiqués sont considérablement moins toxiques et ne provoquent pas les effets secondaires propres à ces médicaments L'ensemble des propriétés indiquées des composés proposés indique la possibilité de leur application en médecine en qualité d'agents cardio- vasculaires. 10 Les composés revendiqués, les 3-( 2,2,2-hydrazinium trisubstitués)propionates peuvent être obtenus par interaction d'esters (de préférence méthylique, éthylique) de l'acide acrylique, métacrylique, crotonique ou autre acide carboxylique A; insaturé avec une hydrazine 1,1disubstituée appropriée, suivie d'une alcoylation de l'adduct obtenu par un halogène-alcoyle, un halogène-aral5 coyle approprié ou par un dérivé d'alcoyle halogène substitué insaturé jusqu'a l'obtention de sels d'hydrazine quaternaires On isole les bétaine>désirées par hydrolyse de deshalogénation à l'aide d'anionites fortement basiques ou par d'autres procédés connus Le rendement en produits 10 visés constitue 90 % en masse. Plusieurs exemples concrets mais non limitatifs d'obtention des composés conformes à l'invention sont décrits ci-après. Exemple 1 A une solution de 73,1 g ( 0,5 mole) de 3-( 2,2-diméthylhydrazino) méthylpropionate dans 50 ml d'éthanol on ajoute 78,0 g ( 0,5 mole) d'iodure d'éthyle et on chauffe à la température d'ébullition du solvant pendant 18 heures. On chasse le solvant sous pression réduite et on cristal20 lise le résidu dans un mélanged'acétone et d'éthylacétate. On obtient 105,5 g ( 69,8 %) de cristaux incolores d'iodure de 3-( 2,2diméthyl-2-éthyl-hydrazinium)méthylpropionate à point de fusion de 82 à 84 C On dissout les cristaux isolés dans 250 ml de méthanol ou d'eau et on fait passer à 25 travers une colonne remplie de résine échangeuse d'ions sous forme d'hydroxyle, on lave la colonne avec 200-300 ml de méthanol, on réunit les éluats et on évapore a sec, on traite par l'alcool isopropylique sec et par l'acétone. On soumet à la filtration les cristaux précipités et on cristallise dans un mélange d'alcool isopropylique et d'acétone On obtient 44,5 g ( 70,5 %) de cristaux incolores de 3-( 2,2-diméthyl-2-éthylhydrazinium)propionatemonohydrate à point de fusion de 182-185 C (avec décomposition) (dans un mélange d'éthanol et de méthyléthylcétone) Spectre RPM (dans D 20), 5: 3, 13 ( 2 H, t, = 6,4 Hz, CH 2 N); 2,36 ( 2 H, t, 6,4 Hz, CH 2 COO); 3,24 r 6 H, c (CH 3)> N+; 1,33 ( 3 Ht, = 6,9 Hz, CH 3 CH 2); 3,56 ( 2 H,kb, 1 = 6,9 Hz, CH 2 CH 3) Trouvé, (%) C 47,45; H 10,08; N 16,01 C 7 H 18 N 203 1 H 20 Calculé, (%): C 47,17; H 10,18; N 15,72. Exemple 2 A une solution de 73,1 g ( 0,5 mole) de 3-( 2,210 diméthylhydrazino) méthylpropionate dans 50 ml d'éthanol on ajoute 85,0 g ( 0,5 mole) d'iodure de propyle et on chauffe à la température d'ébullition du solvant pendant 18 heures On chasse le solvant et on obtient 112,56 g ( 71,2 %) de cristaux incolores d'iodure de 3-( 2,2-diméthyl15 2propylhydrazinium)méthylpropionate à point de fusion de 68-70 C (dans un mélange d'acétone et d'éthylacétate). On dissout les cristaux isolés dans 250 ml de méthanol ou d'eau et on traite ensuite comme décrit dans l'exemple 1 On obtient 55,45 g ( 89,4 %) de 3-( 2,2-diméthyl-220 propylhydrazinium)propionate à point de fusion de 188193 C (avec décomposition) (dans un mélange de nbutanolméthyléthylcétone). Spectre RPM (dans D 20) 3,14 ( 2 H, t,} = 6,4 Hz, CH 2 N); 2,36 ( 2 H,t,; 6,4 Hz, CH 2 COO); 3,22 l 6 Hc,(CH 3)2 N; 3,44 ( 2 H,m, N+ CH 2 CH 2 CH 3); 1,8 ( 2 H,m,CH 2 CH 2 CH 3); 0,96 ( 3 H,m, CH 2 CH 2 CH 3)o Trouvé, (%): C 54,97; H 10,64; N 15,93; C H 18 N 202 Q 18 2 2 Calculé, (%): C 55,14; H 10,41; N 16,08. 30 Exemple 3 A une solution de 73,1 g ( 0,5 mole) de 3-( 2,2-diméthylhydrazino)méthylpropionate dans 50 ml d'éthanol on ajoute 152,68 g ( 0,5 mole) de bromure d'hexadécyle et on chauffe à la température d'ébullition du solvant pendant 18 heures On chasse le solvant sous pression réduite On obtient 185,8 g ( 82,3 %) d'huile On traite ensuite le produit isolé comme décrit dans l'exemple 1 et on obtient 58,69 g ( 40,2 %) de 3-( 2,2-diméthyl-2hexadécylhydrazinium) propionate sous forme de cristaux incolores à point de fusion de 100 à 102 C (dans le tétrahydrofuranne). Spectre RPM (en DMSO-d 6): 3,17 ( 2 H,CH 2 N); 10 2,51 ( 2 H, CH 2 COO-); 3,33 ( 9 H,c,(CH 3)3 + 1); 0,7-1,4 l 33 H,(CH 2)15 CH 3 Trouvé, (%): C 70, 45; H 12,29; N 7,62; C 21 H 24 N 202 Calculé (%): C 70,73; H 12,44; N 7,86. Exemple 4 A une solution de 73,1 g ( 0,5 mole) de 3-( 2,2-diméthylhydrazino) méthylpropionate dans 50 ml d'éthanol on ajoute 60,49 g ( 0,5 mole) de bromure d'allyle et on chauffe à la température d'ébullition du solvant pendant 2 heures On chasse le solvant sous pression réduite On ob20 tient 99,39 g ( 74,4 %) de cristaux incolores à point de fusion de 95-96 C (dans l'acétone) On traite ensuite le produit isolé comme décrit dans l'exemple 1 et on obtient 61,42 g ( 91,1 %) de 3-( 2,2-diméthyl-2allylhydrazinium) propionate-semihydrate sous forme de cristaux incolores à 25 point de fusion de 158-160 C (dans un'mélange d'isopropyl et de méthyléthylcétone). Spectre RPM (dans D 20):î 3,22 ( 2 H,t, = 6,4 Hz, CH 2 N); 2,36 ( 2 H,t, = 6,4 Hz, CH 2000 C); 3,26 l 6 Hc, (CH 3)2 N+; 4,11 ( 2 H,m, CH 2-CH=CH 2); 5,6-6,0 3 H,m, CH 2 CH=CH 2. Trouvé, (%): C 53,25; H 9,50; N 15,24; C 8 H 16 N 202 o 1/2 H 20 Calculé, (%): C 53,02; H 9,46, N 15,46. Exemple 5 A une solution de 73,1 g ( 0,5 mole) de 3-( 2,2-dimé- thyl)propionate dans 50 ml d'éthanol on ajoute 63,30 g ( 0,5 mole) de chlorure de benzyle et on chauffe à la température d'ébullition du solvant pendant 18 heures On chasse le solvant sous pression réduite On obtient 114,96 5 g ( 84,3 %) de cristaux incolores à point de fusion de 130131 C (dans un mélange d'acétone et de méthyléthylcétone). On traite ensuite le produit isolé comme décrit dans l'exemple 1 et on obtient 72,24 g ( 77,1 %) de 3-( 2,2-diméthyl-2benzylhydrazinium) propionate sous forme de cristaux inco10 lores à point de fusion de 180182 C (dans un mélange d'éthanol et d'acétone). Spectre RPM (dans D 20): 53,30 ( 2 Ht J = 6,5 Hz CH 2 N); -+ 2,38 ( 2 H,t, = 6,5 Hz, CH 2 C 00); 3,22 6 H,c, (CH 3)2 N; 4,67 ( 2 H,c, CH 2 Ph); 7,56 ( 5 H, C 6 H 5). Trouvé, (%): C 64,56; H 8,29; N 12,51 C 12 H 18 N 202 Calculé, (%): C 64,86; H 8,16; N 12,60. Exemple 6. A une solution de 73,1 g ( 0,5 mole) de 3-( 2,2-diméthylhydrazino) méthylpropionate dans 50 ml d'éthanol on ajoute 88,33 g ( 0,5 mole) dl " (chloro-méthyl)naphtaline et on chauffe à la température d'ébullition du solvant pendant 18 heures On chasse le solvant sous pression réduite On obtient 116,86 g ( 72,4 %) de cristaux incolores à point de fusion de 193194 C (dans un mélange d'acétone25 méthyléthylcétone-éthylacétate) On traite ensuite le produit isolé comme décrit dans l'exemple 1 et on obtient 51,07 g ( 51,8 %) de cristaux incolores de 3-( 2,2-diméthyl2naphtylméthylhydrazinium)propionate à point de fusion de 204-205 C (dans l'éthanol). Spectre RPM (dans D 20): 3,31 ( 2 H,t, = 6,2 Hz, CH N); 2,44 ( 2 Ht, = 6,2 Hz,CH 2 COO); 3,18 6 H c, (CH 3)2 N 3; 4,89 ( 2 H,c, CH 2-naphtyl) 7,5-8,1 ( 7 H, protons aromatiques). Trouvé, (%): C 70,29; H 7,63; N 10,03; C 16 H 20 N 202 Calculé, (%): C 70,56; H 7,40; N 10,29. Exemple 7 A une solution de 73,1 g ( 0,5 mole) de 3-( 2,2-dimé5 thylhydrazino) méthylpropionate dans 50 ml d'acétone on ajoute 92,54 g ( 0,5 mole) de bromure de JX-phényléthyle et on chauffe à la température d'ébullition du solvant pendant 18 heures On chasse le solvant sous pression réduite On obtient 94,9 g ( 57,3 %) de cristaux incolores 10 à point de fusion de 144-145 C (dans un mélange d'acétone-éthylacétate) On traite ensuite le produit isolé comme dans l'exemple 1 et on obtient 56,41 g ( 72,3 %) de cristaux incolores de 3-( 2,2-diméthyl= 2-phényl-éthylhydrazinium) propionate-dihydrate à point de fusion de 164-167 C (dans 15 un mélange méthanol-acétone). Spectre RPM (dans D 20): F 3,22 ( 2 Ht, = 6,4 Hz, CH 2 N); 2,38 ( 2 H,t,= 6,4 Hz, CH 2 COO); 3,3316 H,c, (CH 3)2 N+ 3,76 ( 2 H, Ph CH 2 CH 2 N+), 3, 16 ( 2 H,Ph CH 2 CH 2 N+), 7,36 ( 5 H C 6 H 5). Trouvé, (%): C 57,43; H 8,68; N 10,35 C 13 H 2 o N 202 2 H 20 Calculé, (%): C 57,33; H 8,38; N 10,29. Exemple 8 A une solution de 73,1 g ( 0,5 mole) de 3-( 2,2-diméthylhydrazino) méthylpropionate dans 50 ml d'éthanol on ajoute 46,97 g ( 0,25 mole) de dibromo-éthane et on chauffe à la température d'ébullition du solvant pendant 18 heures. On chasse le solvant sous pression réduite On obtient 173,37 g ( 72,2 %) de cristaux incolores à point de fusion de 165-168 C (dans un mélange éthanol-méthyléthylcêtone). 30 On traite ensuite le produit isolé comme décrit dans l'exemple 1 et on obtient 10,25 g ( 8,7 %) de 3-42,2-diméthyl2-( 1 ', 1-diméthyl-2 '-carboxylato-éthylhydrazinium-1 'io) éthylhydrazinium propionate-dihydrate sous forme de cristaux incolores à point de fusion 223-225 C (dans un mélange éthanol-acétone). Spectre RPM (dans D 20):e 2,89 ( 4 H,t,i= 6,7 Hz, CH 2 N); 1,89 ( 4 H,t,= 6,7 Hz, CH 2 COO), 3,13 16 H,c, (CH 3)2 N+l; 4,00 ( 4 H, NCH 2 CH 2 N). Trouvé, (%): C 44,15; H 9,18; N 16,90 C 12 H 26 N 404 2 H 20 Calculé, (%): C 44,16; H 9,26; N 17,17. Exemple 9 A une solution de 87,1 g ( 0,5 mole) de 3-( 2,2-diéthyl10 hydrazino) propionate dans 50 ml d'éthanol on ajoute 70,97 g ( 0,5 mole) d'iodure de méthyle et on chauffe-à la température d'ébullition du solvant pendant 18 heures On chasse le solvant sous pression réduite On obtient 108,60 g ( 68,7 %) de cristaux incolores (point de fusion 78-79 C, dans l'isopropanol) On traite ensuite le produit isolé comme décrit dans l'exemple 1 On obtient 49,07 g ( 74,3 %) de cristaux incolores de 3-( 2méthyl-2,2-diéthylhydrazinium) propionate-monohydrate à point de fusion 77-79 C (dans un mélange d'éthanol et de méthyléthylcétone). Spectre RPM (dans D 20): 3,O 7 ( 2 H,t, r= 6,3 Hz, CH 2 N); 2,33 ( 2 H,t,} = 6,3 Hz, CH 2 COO); 3,10 ( 3 H,c, CH 3 N+), 1,31 l 6 H,t, '= 6,9 Hz, (CH 3 CH 2)N +l 3,48 f 4 H,kb,l = 6,9 Hz, (CH 3 CH 2)2 N+J Trouvé, (%): C 50,00; H 10,54; N 15,44 C 8 H 18 N 202 1 H 20 25 Calculé, (%): C 49,98; H 10,49; N 14,57. Exemple 10 A une solution de 87,1 g ( 0,5 mole) de 3-( 2,2-diéthylhydrazino)propionate dans 50 ml d'éthanol on ajoute 77,98 g ( 0,5 mole) d'iodure d'éthyle et on chauffe a la température 30 d'ébullition du solvant pendant 18 heures On chasse le-solvant sous pression réduite On obtient 117,88 g ( 71,4 %) de cristaux incolores à point de fusion de 102-103 C (dans l'isopropanol) On traite ensuite le produit isolé comme décrit dans l'exemple 1 On obtient 58,92 g ( 80 %) de cristaux incolores de 3-( 2,2,2-tri-éthylhydrazinium) propionatemonohydrate à point de fusion de 173-176 C. Spectre RPM (dans D 20): 3,08 ( 2 H,t, = 6,3 Hz, CH 2 N); 2,38 ( 2 H,t,= 6,3 Hz, CH 2 COO); 3,4616 H, kb, = 6,9 Hz, N+ (CH 2 CH 3)3 I; 1,30 l 9 H, t, = 6,9 Hz, N+ (CH 2 CH 3)3 l Trouvé, (%): C 52,28; H 10,92; N 13,30, C 9 H 20 N 202 1 H 20 Calculé, (%): C 52,40; H 10,75; N 13,58. 10 Exemple 11 A une solution de 73,1 g ( 0,5 mole) de 3-( 2,2-diméthylhydrazino) méthylpropionate dans 50 ml d'éthanol on ajoute 59,48 g ( 0,5 mole) de bromure de propargyle et on chauffe à la température d'ébullition du solvant pendant 15 10 heures On chasse le solvant sous pression réduite On obtient 64,17 g ( 48,4 %) d'une huile jaunâtre. On dissout le produit isolé dans l'eau, on acidule avec H Br concentré et on fait bouillir pendant 10 minutes. On chasse le solvant sous pression réduite et on obtient 20 31,97 g ( 52, 6 %) de 3-( 2,2-diméthyl-2-propargylhydrazinium)propionate d'hydrobromure sous forme de cristaux incolores à point de fusion de 127-128 C (dans l'éthanol). Spectre RPM (dans D 20): 3,3 i ( 2 H,t, = 6,4 Hz, CH 2 N); 2,63 ( 2 H,t, = 6,4 Hz, CH 2 COO); 3,40 l 6 Hc, (CH 3)2 N+l; 5,08 ( 2 H, CH 2-C=CH); 3,27 ( 1 H, CH 2-C=CH). Trouvé, (%): C 37,99; H 6,10; N 11,41 C H 15 N 202 Br 1 8 15 2 2 Calculé, (%): C 38,26; H 6,02; N 11,16. Exemple 12 A une solution de 73,1 g ( 0,5 mole) de 3-( 2,2-diméthylhydrazino) méthylpropionate dans 50 ml d'éthanol on ajoute 85,0 g ( 0,5 mole) d'iodure d'isopropyle et on chauffe à la température d'ébullition du solvant pendant 18 heures On chasse le solvant sous pression réduite, On obtient 115,59 g ( 68,0 %) de cristaux incolores à point de fusion de 74,5-75,50 C (dans un mélange acétone-éthylacétate). On traite ensuite le produit isolé comme décrit dans l'exemple 1 et on obtient 43,33 g ( 60,6 %) de cristaux incolores de 3-( 2,2-diméthyl-2isopropylhydrazinium)propionate-dihydrate à point de fusion de 188-1910 C (dans un mélange méthanol-acétone) Spectre RPM (dans D 20) 3,14 ( 2 H,gg,} = 5,9 Hz, CH 2 N); 2,34 ( 2 H,gg, = 5,9 Hz, CH 2 COO); 3,15 l 6 H 0,c (CH 3)2 N+l; 3,92 ( 1 Hm CH); 1,39 6 H 2 gr = 6,6, Hz, CH(CH 3)2 l. Trouvé, (%): C 45,81; H 10,44; N 13,702 C 8 H 18 N 202 2 H 20 Calculé, (%) : C 45,70; H 10,55; N 13,32. 15 Exemple 13 A une solution de 73,1 g ( 0,5 mole) de 3-( 2,2-diméthylhydrazino)mêthylpropionate dans 50 ml d'éthanol on ajoute 82,54 g ( 0,5 mole) de bromure de n-hexyle et on chauffe à la température d'ébullition du solvant pendant 20 18 heures. On obtient 103,96 g ( 66,8 %) de cristaux incolores à point de fusion de 75-76 C (dans un mélange acétone-éthylacetate). On traite ensuite le produit comme décrit dans l'exemple 1 et on obtient 39,76 g ( 50,8 %) de cristaux incolores de 3-( 2,2 =diméthyl-2hexylhydrazinium)propionatemonohydrate à point de fusion de 185 C (avec décomposition) (dans un mélange éthanol-raémthyléthylcétone). Spectre RPM (dans D 20): S 3,11 ( 2 H,gg, = 5,8 Hz, 30 CH 2 NH); 2,33 ( 2 H,gg, = 5,8 Hz, CH 2 COO); 3,21 l 6 H,c,(CH 3) N+l; *47579 3,49 ( 2 H,m, &-CH 2); 1,76 ( 2 H, m a-CH 2); 1,5 ( 2 H, m r-CH 2) 0,83 ( 3 H,c, CH 3). Trouvé, (%): C 56,05; H 11,03; N 11,70 C 11 H 24 N 202 1 H 20 Calculé, (%): C 56,38; H 11,18; N 11,95. Exemple 14 A une solution de 73,1 g ( 0,5 mole) de 3-( 2,2diméthylhydrazino)méthylpropionate dans 50 ml d'éthanol on ajoute 85,98 g ( 0,5 mole) d'iodure de A-hydroxyéthyle et on chauffe à la température d'ébullition du solvant pendant 6 heures On chasse le solvant sous pression réduite et on obtient 129,17 g ( 81,2 %) d'huile On traite ensuite le produit isolé comme décrit dans l'exemple 1 et on obtient 41, 59 g ( 48,3 %) de cristaux incolores de 3-( 2, 2-diméthyl-2-hydroxyéthylhydrazinium)propionate-dihydrate 15 à point de fusion de 208-212 C (dans un mélange isopropanol-acétone). Spectre RPM (dans D 20): 3 3,16 ( 2 H,gg, = 6,0 Hz, CH 2 NH); 2,36 ( 2 H,gg, 6,0 HZ, CH 2 COO); 3,33 6 Hc(CH 3)2 N; 20 3,67 ( 2 H,m, CH 2 N); 4,04 ( 2 H,m,OCH 2). Trouvé, (%): 39,25; H 9,20; N 13,18 C 7 H 16 N 203 o 2 H 20 Calculé, (%): C 39,61; H 9,50; N 13,20. Exemple 15 A une solution de 79,1 g ( 0,5 mole) de 3-( 2,2-diméthylhydrazino)-2méthyl-méthylpropionate dans 50 ml d'éthanol on ajoute 70,97 g ( 0,5 mole) d'iodure de méthyle et on chauffe à la température d'ébullition du solvant pendant 18 heures On obtient 116,32 g ( 77,0 %) de cristaux 30 incolores à point de fusion de 115-116 C (dans l'isopropanol). On traite ensuite le produit isolé comme décrit dans l'exemple 1 On obtient 65,94 g ( 96,1 %) de cristaux in- colores de 3-( 2,2,2-méthylhydrazinium)-2-méthylpropionatemonohydrate à point de fusion de 166-167 C (dans un mélange éthanol-méthyléthylcétone). Spectre RMP (dans D 20): 5 2,96 et 3,11 ( 2 H,m, = 4,0 5 et 8,1 Hz CH 2 NH); 2,37 ( 1 Hm, = 6,6 Hz et 12,0 Hz); 1,12 ( 3 H,g, = 6,6 Hz CH 3-CH); 3,27 l 9 H,c, (CH 3)3 N +J. Trouvé, (%): C 47,02; H 10,11; N 15,35 C 7 H 16 N 202 1 H 20 Calculé, (%): C 47,17; H 10,18; N 15,72. R E V E N D I C A T I ON Produits chimiques nouveaux, caractérisés en ce que ce sont des 3(hydrazinium-2,2,2-trisubstitutés)propionates de formule générale: R 1 R 4 R 5 R NNHCH-CHC 00 n H 20 R 3 R 1 2 3 dans laquelle, R R 2 R désignent un alcoyle, un alcoyle substitué, un aryle substitué ou non substitué,un aralcoyle, 10 ou un alcoyle insaturé; R 4, R 5 désignent H ou un alcoyle 10 i 2 3 inférieur; N = O à 2, sauf dans le cas o R, R, R désignent un méthyle, R 4 R désignent H.