FR 2545484 A1 19841109 FR 8406695 A 19840427 -1- La présente invention concerne des acides naph- tyloxyalkylcarboxyliques et leurs dérivés utiles conmme mdi- caments et des procédés et intermédiaires pour leur pre- paration. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale: o J R 2 R 3 O X à(CH 2) mO (CH 2) mn / 3 I R dans laquelle R est un hydrogène-ou un alkyle inférieur, X est un hydrogène ou un halogène, m est un entier de 2 à 4, N est un entier de 1 à 3, R 1 est adjacent au grou- pe -(CH 2)m -O(CH 2)m -O et est un hydrogène, un alkyle 2 m 2 mn 2 3 inférieur ou un acyle, un de R et R est un hydrogène et l'autre est le groupe -O(CH 2)t-COOR 4, t est un entier de 1 à 5 et R 4 est un hydrogène ou un alkyle inférieur, et, lorsque R 4 est un hydrogène, leurs sels acceptables en pharmacie formés avec des bases Ces composés sont utiles comme médicaments, notamment pour traiter les états allergiques. L'invention concerne donc les composés précités et leurs sels en soi et comme médicaments; des procédés et des intermédiaires pour préparer ces produits; des compositions pharmaceutiques comprenant ces pro- duits et un procédé pour préparer ces compositions phar- maceutiques; ainsi que l'emploi thérapeutique ou pré- ventif de ces médicaments. -2- Tel qu'on l'emploie ici, le terme "alkyle infé- rieur" désigne un radical hydrocarboné saturé à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 7 et de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, néopentyle, heptyle et similaires Le terme "halogène" désigne les halogènes brome, chlore, fluor et iode Le terme "acyle" désigne un groupe alcanoyle inférieur dérivé d'un acide carboxylique aliphatique ayant jusqu'à 7 et de préféren- ce jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple formyle, acé- tyle, propionyle et similaires; et un groupe arylcarbo- nyle dérivé d'un acide carboxylique aromatique tel que benzoyle et similaires Le terme "acyle" désigne de pré- férence des groupes alcanoyles inférieurs Les groupes et composés qualifiés d'inférieurs contiennent jusqu'à 7 et de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. De préférence, R représente un alkyle inférieur, en particulier un propyle; X est de préférence un hydro- gène; m est de préférence 2 ou 3; R 1 est de préférence un alcanoyle inférieur, en particulier un acétyle; R 2 est de préférence un hydrogène et R 3 est de préférence le groupe -O(CH 2)t-COOR; t est de préférence 1 ou 3; et R 4 est de préférence un hydrogène. Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels R est un alkyle inférieur, X est un hydro- gène, R 1 est un alcanoyle inférieur, R 2 est un hydrogène et R est le groupe -O(CH 2)t-COOH. On préfère particulièrement les composés de formule I dans lesquels R est un propyle, X est un hy- drogène, R 1 est un acétyle, R 2 est un hydrogène, R 3 est le groupe -O(CH 2)t-COOH, m est 2 ou 3 et t est 1 ou 3. -3- On préfèr e tout particulièrement les composés de formule I répondant à la formule générale O HO N)-C -OC),-OO(CH 5,) t COOH la dans laquelle ml est 2 ou 3 et t' est 1 ou 3. Les composés de formule I que l'on préfère le plus sont l'acide ll 8acétyl-7-E 3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy -2-propylphénoxy) -propoxy Jpropoxy J-2-naphtyl loxy Jacéti- que, l'acide El 8-acétyl-7-l 2l 2 l'acide ll 8-acétyl-7- l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl- 3-hy- droxy-2-propylphé'noxy>éthoxyléthoxyléthoxyj-2-naphtyll oxyjacétique, l'acide ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2-l 2- hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyjéthoxy Jéthoxy Jéthoxy J-2- naphtyl Joxyjacétique, et l'acide 4-ll 8-acétyl-7-E 2-l 2-( 4-acétyl-3-hy- droxy-2-propylphénoxy)éthôxylé-thoxyj-2-naphtyljoxylbuta- noique. Des exemples de composés de formule I sont l'acide 3-lE 8-acétyl-7-l 3-l 3-( 4 acétyl-3-hydro- xy-2 propylphénoxy)propoxy lpropoxy J-2-naphtyl Joxy Jpropa- noique, 45 4 8 4 1 -4- l'acide 4-ll 8-acétyl-7-l 3-l 3-( 4-acétyl-3-hydro- xy-2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl-2-naphtylloxylbuta- noique, l'acide 6-ll 8-acétyl-7-l 3-l 3-( 4-acétyl-3-hydro- xy-2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl-2-naphtylloxylhexa- noique, l'acide 3-ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydro- xy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylpropano- lque, io l'acide 5-ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydro- xy-2-vropylphénoxy)éthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylpentano- lque, l'acide 3-llB-acétyl-7-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hy- droxv-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyl-2-naphtyll- oxylpropanoique, l'acide 4-ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2 '-( 4-acétyl-3-hy- droxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoicyléthoxyl-2-naphtyll- oxylbutano Ique, l'acide 3-ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyléthoxyl-2- naphtylloxylpropano-1 que, l'acide 4-ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénouy)éthoxyléthoxyléthoxyléthoxyl-2- naphtylloxylbutanoique, l'acide ll 7-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)éthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylacétique, l'acide El 7-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-pro- pylphénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylacétique, l'acide ll 7-l 1-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyléthoxyl-2-naphtyll- oxylacétique, l'acide ll 4-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)éthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylacétique, l'acide ll 4-l 27 l 2-l 2-( 4 hvphenacétvl-3-hvclmxv-2-nronvl- phénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylacétique, 2545484 i l'acide ll 5-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy) éthoxy léthoxy l-1-naphtyl Ioxy lacétique, l'acide ll 5-l 2-l 2-El 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-pro- pylphénoxy)éthoxy)éthoxy)éthoxyl-1-naphtylloxyjacétique, l'acide ll 5-l 2l 2-l 2-l 2- propylphénoxy)éthoxyjéthoxyléthoxyjéthoxy-l-1 naphtyl)- oxyjacétique, l'acide El 4-l 2 l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)éthoxy)éthoxyl-1-naphtyl loxylacétique, l'acide EL 4-l 2-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy) éthoxy Jéthoxy Jéthoxy Jéthoxy J-1-naphtyl J- oxyjacétique, l'acide ll 3-acétyl-4-l 2-l 2 2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyl-1-naphtyl)oxy Jacétique, l'acide El 3-acétyl-4-l 2-l 2-lE 2-( 4-acétyl-3-hydro- xy-2-propylphénoxy)éthoxy Jéthoxyléthoxyj-1-naphtylloxy J- acétique, l'acide ll 6-acétyl-5-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyll-1-naphtyljoxy Jacétique, l'acide ll 6-acétyl-5-l 2-l 2-E 2-l 2-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy>éthoxyléthoxyléthoxyléthoxy J-1- naphtyl Joxylacétique, l'acide EE 6-acétyl-5-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)éthoxyléthoxy J-2 naphtyl Joxy Jacétique, l'acide ll 6-acétyl-5-l 2-l 2-l 2-( 4 acétyl-3-hydro- xy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxy Jéthoxy J 2-naphtyl Joxyl- acétique, l'acide ll 7-acétyl 8-l 3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl-2-naphtyl Joxy Jacétique, et, l'acide El 7-acétyl-8-l 2-E 2-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2 -propylphénoxy) éthoxy Jéthoxy J 2 -naphtyl Joxy Jacétique. Selon l'invention, on peut préparer les compo- sés de formule I et leurs sels acceptables en pharmacie -6- selon un procédé qui consiste à a) faire réagir un composé de formule générale x II R dans laquelle R et avec un composé de Z-(CH 2) O (CH 2)mi X sont comme di-dessus, formule générale dans laquelle Z est un atome d'halogène, un de R 21 et R 31 est un hydrogène et l'autre est le groupe -O(CH 2)t- COOR 41 41 1 R est un alkyle inférieur et R, m, N et t sont comme ci-dessus, ou b) hydrolyser générale o O le groupe ester d'un composé de formule X R 1 R 21 R 31 0-(CH 2) -O(CH 2)m+nn C Ib III -7- dans laquelle R, X, m, n, Ri, R 21 et R 31 sont comme ci- dessus, et, si on le désire, transformer un composé ob- tenu en b) avec une base en un sel acceptable en pharma- cie. La réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III, pour former un composé de formu- le Ib, peut être effectuée dans des conditions anhydres dans-un solvant inerte, par exemple l'acétone, la méthyl- éthylcétone, la diéthylcétone, le diméthylformamide et similaires, à la température de reflux du mélange réac- tionnel, dans le diméthylformamide, de préférence à une température comprise entre 70 et 1000 C, et en présence d'un accepteur d'acide, par exemple le carbonate de po- tassium ou similaires Le solvant préféré est un mélange d'acétone et de diméthylformamide Le composé obtenu de formule Ib peut être récupéré selon des procédés classi- ques, par exemple la cristallisation, la chromatographie ou similaires. Un composé obtenu de formule Ib peut être trans- formé en l'acide libre correspondant par hydrolyse qu'on effectue de préférence avec un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potas- sium ou similaires, dans un mélange d'eau et d'un alcool miscible à l'eau, par exemple le méthanol, l'éthanol ou similaires, à une température comprise entre le voisina- ge de la température ordinaire et la température de re- flux Le composé obtenu peut être récupéré selon des techniques classiques, par exemple la cristallisation, la chromatographie ou similaires. Les composés de formule II utilisés comme ma- tières de départ sont des composés connus ou peuvent 2545484 i -8- être préparés selon des modes opératoires connus Les composés de formule III utilisés comme matières de dé- part peuvent être préparés selon les schémas réactionnels I, II et III suivants: Schéma réactionnel I Z-(CH 2)m O O (CH 2)m Z HO- IV A/ R 1 Z (CH 2)m O H(CH 2)m+n O O V R 31 III o R, R, Rl m, N et Z sont comme précédemment décrit. Dans le schéma réactionnel I, la réaction d'un composé de formule IV, ces composés étant connus ou pou- vant être préparés selon des modes opératoires connus, avec un composé de formule V pour former un composé de formule III, peut être effectuée en conditions anhydres dans un solvant inerte, par exemple l'acétone, la méthyl- éthylcétone, la diéthylcétone, le diméthylformamide ou similaires, à la température de reflux du mélange réac- tionnel, dans le diméthylformamide, de préférence à une température comprise entre 70 et 100 C, et en présence 2545484 i -9- d'un accepteur d'acide, par exemple le carbonate de po- tassium ou similaires Le solvant préféré est un mélange d'acétone et de diméthylformamide Le composé obtenu de formule III peut être récupéré selon des techniques clas- siques, par exemple la cristallisation, la chromatogra- phie ou similaires. Un ensemble préféré de conditions réactionnelles comprend l'emploi d'hydrure de sodium comme base dans un solvant anhydre inerte, tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 25 et 700 C. 2545484 i -10- réactionnel II Schéma HO + V Ia R 5-Z OH R 5 _ O ix 0 5 Il_ 41 R -z Z-(Cli 2) t C OR R 5 _ O Z (CH) il 41 2 t-C-OR vii il R -Z il O(CH 2)t__OR 4 l H 0 Vla O(Cil) _U_ 0,141 2t - Xa Ma Vita O (CH 2) t 7 q_OR 41 VII Ia 2545484 i -11- ou R, Z et t sont comme précédemment décrit, R est un 2-alcényle inférieur, R est un acyle et R est un alkyle inférieur. Dans le schéma réactionnel II, la réaction d'un composé de formule V Ia, ces composés étant connus ou pou- vant être préparés selon des modes opératoires connus, avec un composé de formule VII, ces composés étant con- nus ou pouvant être préparés selon des modes opératoires connus, pour former un composé de formule VII Ia, peut être effectuée dans des conditions anhydres dans un sol- vant inerte, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, la diéthylcétone, le diméthylformamide ou similaires, de préférence à une température comprise entre 25 et 700 C, et en présence d'un accepteur d'acide, par exemple le carbonate de potassium ou similaires Le composé obtenu de formule VII Ia peut être récupéré selon des techniques classiques, par exemple la cristallisation, la chromato- graphie ou similaires. Un composé de formule VII Ia peut être transfor- mé en un composé de formule V'a par réaction avec un ha- logénure d'acyle, tel que le chlorure d'acétyle, et un halogénure d'aluminium, tel que le chlorure d'aluminium, dans un solvant inerte, tel que le dichloroéthane, le nitrométhane ou similaires, à une température entre 25 et 700 C Le composé obtenu de formule V'a peut être ré- cupéré selon des techniques-classiques, par exemple par cristallisation, chromatographie ou similaires Sinon, on peut transformer un composé de formule VII Ia en un composé de formule Xa par réaction avec un halogénure de 2-alcényle inférieur, par exemple un halogénure d'al- lyle, tel que le bromure d'allyle, et un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de potassium, dans -12- un solvant inerte, par exemple l'acétone ou la méthyl- éthylcétone, à une température entre 25 et 70 C Le pro- duit obtenu de formule Xa peut être récupéré selon des techniques classiques. Un composé de formule Xa peut également être préparé par réaction d'un composé de formule V Ia avec un halogénure de 2-alcényle inférieur, par exemple un halogénure d'allyle, et un carbonate de métal alcalin dans l'acétone Le produit obtenu de formule IX peut être récupéré selon des techniques classiques Un composé de formule IX peut être transformé en un composé de formule Xa par réaction avec un composé de formule VII dans un solvant inerte, tel que l'acétone, et emploi d'une base, telle que le carbonate de potassium, à la température de reflux du solvant Le composé obtenu de-formule Xa peut être récupéré de façon classique. On peut réarranger un composé de formule Xa en un composé de formule X Ia par chauffage à une températu- re comprise entre 170 et 2000 C, soit sans solvant, soit avec un solvant tel que la diéthylaniline Le produit obtenu de formule X Ia peut être récupéré selon des tech- niques classiques. On peut transformer un composé de formule X Ia en un composé de formule V"a par agitation dans un sol- vant inerte, tel que l'acétate d'éthyle, dans une atmos- phère d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que du charbon palladié Le composé obtenu de formule V"a peut être récupéré selon des techniques classiques. 2545484 j -13- Schéma réactionnel III OH HO Vib 9 41 + Z-(CH 2)tC-OR Vil (CH 2)__ 41 -HO viii b R 5-Z Ril-Z O(CH 2)t-LR 41 R 5 _ O 1 Xb Pl 5 p 41 (CH 2)t-C-OR HO 1 - X Ib Vlb il 12 41 5 1 1 O R, R R R Z et t sont comme précédemment dé- crit. 9 12 O(CH)t-L 41 iîo, Vltb -14- Dans le schéma réactionnel III, la réaction d'un composé de formule V Ib, ces composés étant connus, avec un composé de formule VII, peut être effectuée en conditions anhydres dans un solvant inerte tel que l'acé- tone ou la méthyléthylcétone, à une température comprise entre 25 et 700 C, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou similaires Le composé obtenu de formule VII Ib peut être récupéré selon des techniques classiques. On peut transformer un composé de formule VII Ib en un composé de formule V'b par réaction avec un halo- génure d'acyle, tel que le chlorure d'acétyle, et un ha- logénure d'aluminium, tel que le chlorure d'aluminium, dans un solvant inerte tel que le dichloroéthane ou le nitrométhane, à une température comprise entre 25 et 70 'C. Le produit de formule V'b peut être récupéré de façon classique. Sinon, on peut transformer un composé de for- mule VII Ib en un composé de formule Xb par réaction avec un halogénure de 2-alcényle inférieur, par exemple un halogénure d'allyle, tel que le bromure d'allyle, et un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de po- tassium, dans un solvant inerte, par exemple l'acétone, à une température comprise entre 25 et 700 C Le composé obtenu de formule Xb peut être récupéré selon des tech- niques classiques Un composé de formule Xb peut être réarrangé en un composé de formule X Ib par chauffage à une température comprise entre 170 et 200 WC, soit sans solvant, soit avec un solvant tel que la diéthylaniline. Le produit obtenu de formule X Ib peut être récupéré de façon classique Un composé de formule X Ib peut être transformé en un composé de formule V"b par agitation 2545484 1 -15- dans un solvant inerte, tel que l'acétate d'éthyle, dans une atmosphère d'hydrogène, en présence d'un catalyseur, tel que du charbon palladié Le composé obtenu de formu- le V"b peut être récupéré selon des techniques classiques. Sinon, l'intermédiaire de formule V peut être préparé par réaction de dihydroxynaphtalènes de formules V Ia ou V Ib, qui sont des composés connus ou qui peuvent être préparés selon des modes opératoires connus, avec un halogénure d'acyle, dans des conditions de Friedel- Crafts pour fournir un orthoacyldihydroxynaphtalène on peut ensuite faire réagir l'orthoacyldihydroxynaptalène avec un ester halogéné de formule VII pour fournir un composé de formule V dans laquelle R 1 est un acyle Les composés de formule V, dans laquelle R 1 est un alkyle inférieur, sont des composés connus ou qui peuvent être préparés selon des modes opératoires connus. L'invention concerne également les sels accep- tables en pharmacie des composés de formule I dans la- quelle R 4 est un hydrogène, On peut, pour préparer ces sels, faire réagir un acide de formule I avec une base ayant un cation non toxique acceptable en pharmacologie et en pharmacie Dé façon générale, on considère comme entrant dans le cadre de l'invention toute base qui for- me un sel avec un acide carboxylique et dont les proprié- * tés pharmacologiques ne provoquent pas d'effet physiolo- gique nuisible lorsqu'elle est ingérée par un animal à sang chaud Des bases appropriées comprennent donc, par exemple, les hydroxydes et carbonates de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de potassium et similaires, l'ammoniac, les amines primaires, secondaires et tertiaires telles que 2545484 i -16- telles que les monoalkylamines, les dialkylamines, les trialkylamines, les amines hétérocycliques azotées, par exemple la pipéridine, les amino-acides, tels que la ly- sine, et similaires Les sels acceptables en pharmacie ainsi produits sont des équivalents fonctionnels des acides correspondants de formule I et il est évident pour l'homme de l'art que dans la mesure o les sels de l'invention sont utiles en thérapeutique, les divers sels couverts par l'invention ne sont limités que par le ca- ractère non toxique et acceptable en physiologie des ba- ses utilisées pour former ces sels. Les composés de formule I de l'invention et leurs sels acceptables en pharmacie sont utiles dans le traitement de troubles dans lesquels la "slow reacting substance of anaphylaxis" (SRS-A) constitue un médiateur. Les composés de formule I et leurs sels acceptables en pharmacie sont donc utiles dans le traitement de troubles allergiques, y compris les atteintes cutanées, le rhume des foins, la bronchite chronique, les maladies obstruc- tives des voies respiratoires, telles que l'asthme, les états allergiques oculaires et les états allergiques des voies gastro-intestinales, telles que les allergies ali- mentaires. L'activité antiallergique utile des composés de formule I et de leurs sels acceptables en pharmacie peut être démontrée in vitro et chez les animaux à sang chaud selon des techniques standards. Test de l'iléon de cobaye (in vitro) Le système biologique utilisant l'iléon de co- baye a été décrit par Orange et Austen, Adv Immunol. , 105-144 ( 1969) On prélève un segment de 1,5 cm à 2545484 i -17- des animaux pesant 300-400 g et on le met en suspension dans un bain pour organe contenant 10 ml de solution de Tyrode avec 10 6 M de sulfate d'atropine et 10-6 M de ma-. léate de pyrilamine On maintient le bain à 37 C et on l'aère avec un mélange à 95 % d'oxygène et 5 % de dioxyde de carbone La SRS-A utilisée dans cet essai de présélec- tion est obtenue par provocation avec de l'albumine d'oeuf de fraçments de poumon de cobaye ayant subi une sensibili- sation active On établit une courbe dose-effet à la pro- vocation par la SRS-A pour l'iléon On utilise ensuite pour la provocation suivante la dose SRS-A provoquant % de la contraction maximale (CE 50) On détermine la concentration en médicament (CI 50) qui inhibe de 50 % la contraction provoquée par la SRS-A de l'iléon de cobaye. Dans ce système d'essai biologique, l'antagoniste stan- dard de la SRS-A, l'acide 7-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy l-4-oxo-8-propyl-4 H-l-ben- zopyranne-2-carboxylique, a une CI 50 de 3,5 x 10 8 M. Tableau I Test de l'iléon de Composé cobaye (in vitro) étudié IC 50 (M) acide ll 8-acétyl-7-l 3-l 3-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxyl- propoxyl-2-naphtylloxylacétique 1,5 x 10 7 acide ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyl- éthoxyl-2-naphtylloxylacétique 1 x 10 6 acide ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyl- éthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylacétique 3 x 10-7 acide ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2-l 2-( 4- acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyl- éthoxyléthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylacé- tique 1 x 10 7 -18- Tableau I (suite) Composé Test de l'iléon de étudié cobaye (in vitro) IC (M) * 50- acide 4-ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-( 4- acétyl-3-hydroxy-2-propylphéno- xy)éthoxyléthoxyl-2-naphtyll- oxylbutanoïque 7 x 10 7 On peut administrer, selon des méthodes bien connues dans l'art, un composé de formule I ou un de ses sels, lorsque R est un hydrogène, ou une composition contenant une quantité thérapeutique efficace d'un com- posé de formule I ou d'un de ses sels, lorsque R 4 est un hydrogène On peut ainsi administrer un composé de for- mule I, ou un de ses sels, lorsque R 4 est un hydrogène, soit isolément, soit avec d'autres agents pharmaceutiques, par exemple des antihistaminiques, des inhibiteurs de la libération du médiateur, des méthylxanthines, des B 2-ago- nistes ou des stéroïdes antiasthmatiques, tels que la prednisone et la prednisolone, par voie orale, parenté- rale, rectale, ou par inhalation, par exemple sous forme d'un aérosol, d'une poudre micropulvérisée ou d'une so- lution nébulisée Pour l'administration orale, on peut les administrer sous forme de comprimés, de capsules, par exemple en mélange avec du talc, de l'amidon, du lactose ou d'autres ingrédients inertes, c'est-à-dire des supports acceptables en pharmacie, ou sous forme de solutions, suspensions ou élixirs aqueux ou de solutions hydro-al- cooliques, par exemple en mélange avec du sucre ou d'au- tres agents édulcorants, des agents d'aromatisation, des colorants, des épaississants et d'autres excipients phar- maceutiques classiques Pour l'administration parentérale, on peut les administrer sous forme de solutions ou de -19- suspensions, par exemple sous forme d'une solution ou suspension dans l'eau ou l'huile d'arachide, avec des excipients et des supports classiques pour ce mode d'ad- ministration Pour l'administration sous forme d'aérosols, on peut les dissoudre dans un solvant approprié accepta- ble en pharmacie, par exemple l'alcool éthylique ou des combinaisons de solvants miscibles, et les mélanger avec un propulseur acceptable en pharmacie Ces compositions en aérosol sont conditionnées pour l'emploi dans des ré- cipients sous pression munis d'une valve distributrice d'aérosol convenant pour libérer la composition sous pression De préférence, la valve pour aérosol est une valve doseuse qui libère quand on la presse une dose ef- ficace prédéterminée de la composition sous forme d'un aérosol. Dans la pratique de l'invention, la dose d'un composé de formule I ou d'un de ses sels, lorsque R 4 est un hydrogène, qu'on administre et la fréquence d'adminis- tration dépendent de ltactivité et de la durée d'activité du composé particulier administré et de la voie d'admi- nistration ainsi que de la gravité de l'état, de l'âge du mammifère à traiter et similaires Les doses d'un com- posé de formule I ou d'un de ses sels, lorsque R 4 est un hydrogène, envisagées pour l'emploi dans la pratique de l'invention, sont comprises entre environ 25 et environ 1 000 mg par jour, de préférence 25 à environ 250 mg, soit sous forme d'une dose journalière unique, soit en prises divisées. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. -20- Exemple 1 Préparation du l( 7-hydroxy-2-naphtyl)oxylacétate de méthyle On agite à 220 C pendant 2 heures et 40 minutes un mélange de 32 g de 2,7dihydroxynaphtalène et 36 g de carbonate de potassium anhydre dans 250 ml d'acétone anhydre On ajoute 20,8 ml de bromoacétate de méthyle et on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 19 heures On filtre le mélange réactionnel et on lave soigneusement le solide avec de l'acétone On concentre le filtrat sous vide, on acidifie le résidu et on extrait avec du chlorure de méthylène On lave l'extrait dans le chlorure de méthylène avec 3 portions de 200 ml d'hydroxyde de sodium 1 N On laisse les ex- traits aqueux combinés reposer à la température ordinaire pendant 16 heures puis on acidifie et on extrait avec de l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium On sépare par filtra- tion le sel de sodium insoluble formé, on le combine avec la couche aqueuse et on acidifie On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle et on concentre l'extrait sé- ché (sulfate de magnésium) sous vide en un solide pesant 17 g On estérifie celui-ci par reflux dans 300 ml de méthanol contenant 4 ml d'acide sulfurique concentré pendant 5,5 heures On chasse le solvant sous vide et on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et on lave avec une solution de-bicarbonate de sodium On chasse le chlorure de méthylène sous vide et on cristal- lise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane pour obtenir 12,8 g, p f 122-1230 C, de l( 7-hydroxy-2-naphtyl)oxylacétate de méthyle On obtient 2,3 g additionnels par chromatographie du filtrat sur 2545484 i -21- g de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle à 10 % dans le toluène Le rendement total est de 33 %. Exemple 2 Préparation du l( 8-acétyl-7-hydroxy-2-naphtyl)oxylacétate de méthyle A un mélange de 5,8 de chlorure d'aluminium dans ml de dichloroéthane, on ajoute 3,1 ml de chlorure d'acétyle puis 8,0938 g de l( 7-hydroxy-2-naphtyl)oxylacé- tate de méthyle On agite le mélange à la température or- dinaire pendant 2 heures puis à reflux pendant 19 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique 6 N et, après avoir soigneusement agité, on extrait le produit par le chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium, on sèche (sulfate de magnésium) et on concentre sous vide en un solide qu'on recristallise dans un mé- lange de chlorure de méthylène et d'éther pour obtenir 6,030 g (rendement 63 %), p f 113-114 o C, de l( 8-acétyl- 7-hydroxy-2-naphtyl)oxylacétate de méthyle On obtient 0,878 g additionnel de produit par concentration du fil- trat sous un volume réduit. Exemple 3 Préparation du ll 8-acétyl-7-l 3-( 3-bromopropoxy)propoxyl_ 2naphtylloxylacétate de méthyle Sous atmosphère d'argon, on ajoute 1 g de l( 8- acétyl-7-hydroxy-2-naphtyl)oxylacétate de méthyle à une suspension de 0, 16 g d'hydrure de sodium à 60 % dans 15 ml de diméthylformamide anhydre On agite le mélange à -22- la température ordinaire pendant 40 minutes puis on ajou- te 4,75 g d'éther bis ( 3-bromopropylique) On agite le mélange à la température ordinaire pendant 20 heures. On concentre le mélange sous vide en une huile qu'on dissout dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et on concentre pour obtenir une huile qu'on purifie par chro- matographie sur colonne en utilisant de l'acétate d'éthy- le à 7,5 % dans le toluène pour obtenir 1 g ( 60 %) de ll 8- acétyl-7-l 3-( 3-bromopropoxy)propoxyl-2-naphtylloxylacé- tate de méthyle sous forme d'une huile. Exemple 4 Préparation du ll 8-acétyl-7-l 3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl-2-naphtylloxylacétate de méthyle On agite à reflux pendant 18 heures un mélange de 1,73 g de ll 8-acétyl-7-l 3-( 3-bromopropoxy)propoxyl-2- naphtylloxylacétate de méthyle, 0,89 g de 1-( 2,4-dihydro- xy-3-propylphényl)éthanone et 0,79 g de carbonate de po- tassium anhydre dans 33 ml d'acétone anhydre et 11 ml de diméthylformamide anhydre On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide en une huile La purifi- cation par chromatographie liquide haute pression (acé- tate d'éthyle à 10 % dans le toluène) fournit 1,2 g ( 56 %) du ll 8-acétyl-7-l 3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphéno- xy)propoxylpropoxyl-2-naphtylloxylacétate de méthyle. Exemple 5 Préparation de l'acide ll 8-acétyl-7-l 3-l 3-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl-2-naphtylloxyl- acétique -23- On agite à reflux pendant 1 heure un mélange de 1,2 g de ll 8-acétyl-7-l 3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)propoxylpropoxyl-2-naphtylloxylacétate de méthyle et 21 ml d'hydroxyde de sodium 1 N dans 42 ml de méthanol. On chasse le méthanol sous vide et on lave la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle On acidifie la cou- che aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 3 N à p H 3 et on extrait l'huile par le chloroforme On sèche l'extrait (sulfate de magnésium) et on concentre pour obtenir une huile qu'on triture avec un mélange d'éther et de cyclo- hexane et qu'on filtre pour obtenir 0,85 g p f 101-104 C ( 73 %), d'acide ll 8-acétyl-7-l 3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)propoxylpropoxy J-2-naphtylloxylacétiqueo Exemple 6 Préparation du ll 8-acétyl-7-l 2-( 2-bromoéthoxy)éthoxyl- 2-naphtylloxylacétate de méthyle Sous atmosphère d'argon, on ajoute 2 g de ll 8- acétyl-7-hydroxy-2-naphtylloxylacétate de méthyle à une suspension de 0, 32 g d'hydrure de sodium à 60 % dans 30 ml de diméthylformamide anhydre On agite le mélange à la température ordinaire pendant 30 minutes puis on ajou- te 8,5 g d'éther bis-( 2-bromoéthylique) et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 20 heures. On chasse le solvant et on purifie l'huile résiduelle par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 7 % dans le toluène pour obtenir 2,4 g ( 77 %) de ll 8-acétyl-7-l 2-( 2-bromoéthoxy)éthoxyl-2- naphtylloxylacétate de méthyle sous forme d'une huile. 2545484 i -24- Exemple 7 Préparation du ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylacétate de méthyle On agite à reflux pendant 18 heures un mélange de 2,4 g de ll 8-acétyl-7-l 2-( 2-bromoéthoxy)éthoxyl-2- naphtylloxylacétate de méthyle, 1,32 g de 1-( 2,4-dihy- droxy-3-propyiphényl)éthanone et 1,17 g de carbonate de potassium anhydre dans 48 ml d'acétone anhydre et 16 ml de diméthylformamide anhydre On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous forme d'une huile On purifie l'huile par chromatographie rapide sur colonne (acétate d'éthyle à 10 % dans le toluène) pour obtenir 2,3 g, p f. 89-90 C ( 76 %), de ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylacétate de méthyle. Exemple 8 Préparation de l'acide ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyl-2-naphtylloxyl- acétique On agite à reflux pendant 1 heure une suspension de 2,3 g de ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-pro- pylphénoxy)éthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylacétate de méthy- le et 43 ml d'hydroxyde de sodium 1 N dans 86 ml de mé- thanol On chasse le méthanol et on acidifie la solution aqueuse à p H 3 On extrait le précipité avec du chlorure de méthylène, on lave à l'eau, on sèche (sulfate de ma- gnésium) et on concentre sous vide pour obtenir une huile. On triture l'huile avec de l'éther pour obtenir 1,9 g, -25- p.f 121-122 C ( 84 %), d'acide ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-( 4-acé- tyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyl-2-naphtyll- oxylacétique. Exemple 9 Préparation du ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-( 2-bromoéthoxy)éthoxyl- éthoxyl-2naphtylloxylacétate de méthyle Sous atmosphère d'argon, on ajoute 2 g de E( 8- acétyl-7-hydroxy-2-naphtyl)oxylacétate de méthyle à une suspension de 0, 38 g d'hydrure de sodium à 60 % dans 30 ml de diméthylformamide anhydre On agite le mélange à la température ordinaire pendant 40 minutes puis on ajou- te 10 g de bis-( 2-bromoéthoxy)éthane et on agite le mé- lange à la température ordinaire pendant 4 heures On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche (sulfate de magnésium) et on concentre pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression (acétate d'éthyle à 45 % dans l'hexane) pour obtenir 2 g ( 58 %) de ll 8-acétyl-7l 2-l 2-( 2-bromoéthoxy)éthoxyléthoxyl -2-naphtylloxylacétate de méthyle sous forme d'une huile. Exemple 10 Préparation de ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy -2-propylphénoxy)éthoxylLéthoxyléthoxy-2-naphtylloxylacé- tate de méthyle On agite à reflux pendant 16 heures un mélange de 2 g de ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-( 2-bromoéthoxy)éthoxylétho- xyl-2-naphtylloxylacétate de méthyle, 1,0 g de 1-( 2,4-di- hydroxy-3-propylphényl)éthanone et 0,9 g de carbonate de -26- potassium anhydre dans 40 ml d'acétone anhydre et 14 ml de diméthylformamide anhydre On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche (sulfate de magnésium) et on con- centre sous vide pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression (acétate d'é- thyle à 60 % dans l'hexane) pour obtenir 1,8 g ( 73 %) de ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphéno- xy)éthoxyléthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylacétate de méthy- le sous forme d'une huile. Exemple 11 Préparation de l'acide ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyl-2-naph- tylloxylacétique On agite à reflux pendant 1 heure une solution de 1,8 g de ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylacéta- te de méthyle et 31 ml d'hydroxyde de sodium 1 N dans ml de méthanol On chasse le méthanol sous vide et on acidifie la solution aqueuse à p H 3 On extrait le pré- cipité gommeux avec du chlorure de méthylène, on lave avec de l'eau, on sèche (sulfate de magnésium) et on con- centre sous vide pour former une huile qu'on triture avec de l'éther pour obtenir 1,56 g, p f 110-111 C ( 89 %), d'acide ll 8-acétyl-7-l 2-E 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-pro- pylphénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylacétique. Exemple 12 Préparation du ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2-( 2-bromoéthoxy)étho- xyléthoxy éthoxyl-2-naphtylloxylacétate de méthyle Sous atmosphère d'argon, on ajoute 2 g de l( 8- acétyl-7-hydroxy-2-naphtyl)oxylacétate de méthyle à une suspension de 0, 32 g d'hydrure de sodium à 60 % dans 30 ml de diméthylformamide anhydre On agite le mélange à la température ordinaire pendant 40 minutes puis on ajou- te 11,6 g d'éther bis-l 2-( 2-bromoéthoxy)éthyliquel et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 20 heures On concentre sous vide le mélange ainsi obtenu pour obtenir une huile qu'on dissout dans le chlorure de méthylène, qu'on lave à l'eau et qu'on concentre pour obtenir une huile -On purifie par chromatographie liqui- de haute pression (acétate d'éthyle à 35 % dans le toluè- ne) pour obtenir 3,0 g ( 80 %) de ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2- ( 2-bromoéthoxy)éthoxyléthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylacé- tate de méthyle sous forme d'une huile. Exemple 13 Préparation du ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hy- droxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyléthoxyl-2- naphtylloxylacétate de méthyle On agite à reflux pendant 18 heures un mélange de 3 g de ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2-l 2-bromoéthoxyléthoxyl- éthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylacétate de méthyle, 1,36 g de 1-( 2,4dihydroxy-3-propylphényl)éthanone et 1,2 g de carbonate de potassium anhydre dans 60 ml d'acétone an- hydre et 20 ml de diméthylformamide anhydre On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide sous for- me d'une huile qu'on purifie par chromatographie liquide haute pression (acétate d'éthyle à 35 % dans le toluène) pour obtenir 3 g ( 82 %) de ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2-l 2-( 4- acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyl- éthoxyl-2-naphtylloxylacétate de méthyle sous forme d'une huile. -28- Exemple 14 Préparation de l'acide ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-2-l 2-l 2-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyléthoxyl-2- naphtylloxylacétique On agite à reflux pendant 1 heure un mélange de 3 de l'esterméthylique de l'acide ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2- l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxylé- * thoxyléthoxyl-2-naphtylloxylacétate de méthyle et 48 ml d'hydroxyde de sodium 1 N dans 96 ml de méthanol On chasse le méthanol sous vide, on acidifie la solution aqueuse à p H 3 et on extrait avec du chlorure de méthy- lène On concentre l'extrait pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie rapide sur colonne (méthanol à 10 % dans le chlorure de méthylène) pour obtenir 2,55 g d'une huile qu'on cristallise dans un mélange d'éther, d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 1,93 g, p f. 57-58 C ( 66 %), d'acide ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyléthoxyléthoxyl- 2-naphtylloxylacétique. Exemple 15 Préparation du 4-l( 7-hydroxy-2naphtyl)oxylbutanoate de méthyle On agite à la température ordinaire pendant 1 heure un mélange de 32 g de 2,7-dihydroxynaphtalène et 36 g de carbonate de potassium dans 250 ml d'acétone an- hydre On ajoute 31,5 ml de 4-bromobutyrate d'éthyle et on poursuit l'agitation à reflux pendant 29 heures On filtre le mélange réactionnel et on lave soigneusement le solide avec de l'acétone On concentre le filtrat sous 2545484, -29- vide, on acidifie le résidu et on extrait avec du chlo- rure de méthylène On lave l'extrait avec 2 portions de 500 ml d'hydroxyde de sodium 0,5 N On laisse les couches aqueuses combinées reposer à la température ordinaire pendant 16 heures puis on acidifie et on extrait par l'acétate d'éthyle On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle avec une solution saturée de bicarbonate de so- dium On acidifie la couche de bicarbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle et on concentre sous vide l'extrait séché (sulfate de magnésium) en un solide foncé On estérifie celui-ci par reflux dans 300 ml de méthanol et 4 ml d'acide sulfurique concentré pen- dant 6 heures On chasse le méthanol sous vide et on re- cristallise le résidu solide dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane pour obtenir 11,70 g (rendement 23 %), p f 122-125 WC, de 4-l( 7-hydroxy-2-naphtyl)oxylbu- tanoate de méthyle. Exemple 16 Préparation du 4-l( 8-acétyl-7-hydroxy-2-naphtyl)oxylbuta- noate de méthyle Sous argon, on ajoute 2,8 ml de chlorure d'acé- tyle à une suspension de 5,15 g de chlorure d'aluminium dans 120 ml de dichloroéthane puis on ajoute 8 g de 4- l( 7-hydroxy-2-naphtyl)oxylbutanoate de méthyle On agite le mélange obtenu à la température ordinaire pendant 30 minutes et à reflux pendant 16 heures On filtre la so- lution, on fragmente le résidu foncé avec de l'acide chlorhydrique 3 N et on extrait par le chlorure de méthy- lène On combine le filtrat avec l'extrait dans le chlo- rure de méthylène, on lave et on sèche pour obtenir une huile noire qu'on purifie par chromatographie liquide -30- haute pression en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 2 % dans le toluène pour obtenir 2,72 g ( 29 %) de 4-l( 8- acétyl-7-hydroxy-2-naphtyl)oxylbutanoate de méthyle sous forme d'une huile. Exemple 17 Préparation du l( 4-hydroxy-2-naphtyl)oxylacétate de mé- thyle On agite à la température ordinaire pendant 1 heure un mélange de 1, 5180 g de 1,3-dihydroxynaphtalène et 1,70 g de carbonate de potassium anhydre dans 10 ml d'acétone anhydre On ajoute 0,91 ml de bromoacétate de méthyle et on poursuit l'agitation à la température or- dinaire pendant 50 heures On chasse le solvant sous vi- de et on acidifie le résidu puis on extrait avec de l'a- cétate d'éthyle On concentre sous vide l'extrait séché (sulfate de magnésium) puis on purifie le produit par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 20 % dans le toluène pour obtenir 0,419 g (rendement 19 %) de l( 4-hydroxy-2-naphtyl)oxylacé- tate de méthyle sous forme d'une huile. Exemple 18 Préparation du l( 4-hydroxy-l-naphtyl)oxylacétate de mé- thyle On agite à la température ordinaire pendant 2 heures un mélange de 16,0 g de 1,4-dihydroxynaphtalène et 18 g de carbonate de potassium anhydre dans 100 ml d'acétone anhydre On ajoute 10,5 ml de bromoacétate de méthyle et on agite le mélange réactionnel à la tempéra- -31- ture ordinaire pendant 18 heures puis à reflux pendant 3 heures On chasse le solvant sous vide, on ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique dilué au résidu et on extrait les produits avec de l'acétate d'éthyle On la- ve l'extrait avec 3 portions de 100 ml d'hydroxyde de sodium 1 N On laisse les extraits aqueux combinés repo- ser à la température ordinaire pendant 3 jours puis on acidifie et on extrait avec de l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec une solution saturée d'hydrogénocar- bonate de sodium et on acidifie la couche aqueuse On extrait avec de l'acétate d'éthyle et on concentre sous vide l'extrait séché (sulfate de magnésium) pour obtenir ,7 g d'un solide foncé On estérifie celui-ci par re- flux dans 150 ml de méthanol avec 1,8 ml d'acide sulfu- rique concentré pendant 5 heures On chasse le solvant sous vide et on reprend le résidu dans l'acétate d'éthy- le puis on lave avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium Après concentration sous vide, on purifie le résidu par chromatographie sur 250 g de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 5 % dans le to- luène, on obtient 2,7 g d'un solide brun qu'on purifie de plus en le faisant passer en solution dans l'éther à travers une colonne de 200 g d'alumine acide (activité III) La concentration de l'éluat éthéré fournit 2,5 g (rendement 11 %), p fo 127-131 C, de l( 4-hydroxy-l-naph- tyl)oxylacétate de méthyle. Exemple 19 Préparation du l( 3-acétyl-4-hydroxy-l-naphtyl)oxylacéta- te de méthyle On agite à la température ordinaire pendant 1 heure un mélange de 0,36 g de 2-acétylnaphtalène-l,4-diol -32- et 0,35 g de carbonate de potassium anhydre On ajoute 0,17 ml de bromoacétate de méthyle et on poursuit l'agi- tation pendant 66 heures On chasse le solvant sous vide et on acidifie le résidu puis on extrait par l'acétate d'éthyle On concentre sous vide l'extrait séché (sulfate de magnésium) et on recristallise le résidu solide dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène pour obtenir 0,14 g (rendement 29 %), p f 123-1240 C, de l( 3- acétyl-4-hydroxy-1-naphtyl)oxylacétate de méthyle. Exemple 20 Préparation du l( 5-hydroxy-1-naphtyl)oxylacétate de mé- thyle On agite à la température ordinaire pendant 3 heures un mélange de 16 g ( 0,1 mol) de 1,5-dihydroxynaph- talène et 18 g ( 0,13 mol) de carbonate de potassium anhy- dre dans 100 ml d'acétone anhydre On ajoute 10,5 ml ( 0,11 mol) de bromoacétate de méthyle et on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 18 heures puis à reflux pendant 3 heures On chasse le solvant sous vide, on acidifie le résidu et on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec 3 portions de 100 ml d'hydroxyde de sodium 1 N et on laisse la cou- che aqueuse séjourner à la température ordinaire pendant 16 heures On acidifie la solution et on extrait avec de l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on acidifie la cou- che aqueuse puis on extrait par l'acétate d'éthyle On concentre sous vide l'extrait séché (sulfate de magnésium) pour obtenir un solide qu'on estérifie par reflux pendant 3 heures dans 100 ml de méthanol et 1,5 ml d'acide sulfu- rique concentré On chasse le solvant sous vide et on -33- reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et on le lave avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium On concentre sous vide l'extrait séché (sulfate de magné- sium) pour obtenir un solide foncé qu'on chromatographie sur 100 g de gel de silice Par élution avec de l'acé- tate d'éthyle à 25 % dans l'hexane et recristallisation des fractions pures dans un mélange de chlorure de mé- thylène et d'hexane, on obtient 2,3 g (rendement 10 %), p.f 177-179 C, de l( 5-hydroxy-l-naphtyl)oxylacétate de méthyle. Exemple 21 Préparation du l( 6-acétyl-5-hydroxy-l-naphtyl)oxylacé- tate de méthyle A une suspension de 0,887 g de l( 5-hydroxy-1- naphtyl)oxylacétate de méthyle dans 20 ml de nitrométha- ne anhydre refroidie au bain glacé, on ajoute 0,52 ml de chlorure stannique On agite cette solution foncée pendant 5 minutes puis on ajoute 0,33 ml de chlorure d'acétyle On laisse le bain réfrigérantse réchauffer O lentement à 15 C en poursuivant pendant 2,5 heures l'a- gitation du mélange réactionnel On ajoute de la glace et de l'acide chlorhydrique 6 N et on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium, on sèche (sulfate de magnésium) et on concentre sous vide On chromatographie le résidu sur 100 g de gel de silice On élue avec de l'acétate d'éthyle à 5 % dans le toluène pour obtenir 0,423 g (rendement 41 %), p f 130-135 C, de l( 6-acétyl- -hydroxy-l-naphtyl)oxylacétate de méthyle. -34- Exemple 22 Préparation de la 1-( 1,6-dihydroxy-2-naphtyl)éthanone A une solution de 8,3 g de chlorure d'aluminium et 3,6 ml de chlorure d'acétyle dans 60 ml de nitrométha- ne anhydre à la température ordinaire, on ajoute 8,0 g de 1,6-dihydroxynaphtalène On agite le mélange réaction- nel sous argon à 23 C pendant 20 heures puis on concentre sous vide On traite le résidu avec de l'acide chlorhy- drique 6 N et on extrait par l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium, on sèche (sulfate de magnésium) et on concentre sous vide. On chromatographie le produit brut sur 250 g de gel de silice Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 2 % dans le toluène, on obtient 3,6 g (rendement 36 %), p f 195- 200 C, de 1-( 1,6-dihydroxy-2-naphtyl)éthanone. Exemple 23 Préparation de l( 6-acétyl-5-hydroxy-2-naphtyl)oxylacétate de méthyle On agite à 23 C pendant 1 heure un mélange de 2,81 g de 1-( 1,6-dihydroxy-2naphtyl)éthanone et 2,90 g de carbonate de potassium dans 75 ml d'acétone anhydre. On ajoute 1,5 ml de bromoacétate de méthyle et on agite le mélange réactionnel à 23 C pendant 18 heures On sé- pare le solide par filtration et on concentre le filtrat sous vide On traite le résidu avec de l'acide chlorhy- drique 1 N et on extrait avec de l'acétate d'éthyle On concentre sous vide l'extrait séché (sulfate de magnésium) et on purifie le solide brut par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir -35- 2,30 g (rendement 61 %), p f 118-120 C, de l( 6-acétyl- -hydroxy-2-naphtyl)oxylacétate de méthyle. Exemple 24 Préparation de la 1-( 1,7-dihydroxy-2-naphtyl)éthanone A 6,75 g de chlorure d'aluminium dans 50 ml de nitrométhane anhydre, on ajoute 2,9 ml de chlorure d'acé- tyle A la solution agitée à la température ordinaire, on ajoute 6,40 g de 1,7-dihydroxynaphtalène et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 16 heures. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on extrait avec du chlorure de méthylène On chromatographie l'extrait sé- ché (sulfate de magnésium) sur 330 g de gel'de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 20 % dans le to- luène, on obtient 6,0 g d'un solide orange qu'on recris- tallise dans un mélange de chlorure de méthylène, d'éther et d'hexane pour obtenir 2,60 g, p f 214-217 C, de 1- ( 1,7-dihydroxy-2-naphtyl)éthanone On obtient une seconde récolte de 1,50 g de matière pure en concentrant à nou- veau, ce qui porte le rendement total à 51 %. Exemple 25 Préparation du l( 7-acétyl-8-hydroxy-2-naphtyl)oxylacétate de méthyle On agite à la température ordinaire pendant 50 minutes un mélange de 3,577 g de 1-( 1,7-dihydroxy-2-naph- tyl)éthanone et 3,70 g de carbonate de potassium anhydre dans 100 ml d'acétone anhydre On ajoute 1,7 ml de bro- moacétate de méthyle et on poursuit l'agitation pendant -36- 18 heures On filtre le mélange réactionnel et on concen- tre le filtrat sous vide en un résidu qu'on acidifie et qu'on extrait avec de l'acétate d'éthyle On concentre sous vide l'extrait séché (sulfate de magnésium) et on recristallise le résidu solide dans un mélange de chlo- rure de méthylène et d'éther pour obtenir 1,87 g, p f. 133-135 C, de l( 7-acétyl-8-hydroxy-2-naphtyl)oxylacétate de méthyle On obtient une seconde récolte de 0,38 g, ce qui porte le rendement total à 46 %. Exemple 26 Préparation du 7-( 2-propényloxy)-2-naphtol On agite énergiquement à la température ordinai- re pendant 2,5 heures un mélange de 36 g de 2,7-dihydro- xynaphtalène et 40 g de carbonate de potassium anhydre. On ajoute 21,9 ml de bromure d'allyle et on agite le mé- lange à 23 C pendant 19 heures On filtre le mélange ré- actionnel et on lave soigneusement le solide avec de l'a- cétone On concentre le filtrat sous vide, on acidifie le résidu et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave trois fois l'extrait avec des portions de 200 ml d'hydroxyde de sodium 1 N On acidifie les couches aqueu- ses combinées et on extrait avec du chlorure de méthylène. On concentre sous vide l'extrait séché (sulfate de ma- gnésium) et on purifie le résidu par chromatographie sur 250 g de gel de silice Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 10 % dans le toluène, on obtient 17,7 g d'un produit quelque peu impur Par cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, on obtient 7,9 g, p f 78- C, de 7-( 2-propényloxy)-2-naphtol. 2545484 l -37- Exemple 27 Préparation du ll 7-( 2-propényloxy)-2-naphtylloxylacétate de méthyle On agite à la température ordinaire pendant 1,5 heure un mélange de 7,9 g de 7-( 2-propényloxy)-2- naphtol et 8,3 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétone anhydre On ajoute 4,7 ml de bromoacétate de méthyle et on poursuit l'agitation pendant 18 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le fil- trat sous vide pour obtenir 8,4 g de ll 7-( 2-propényloxy) -2naphtylloxylacétate de méthyle, p f 69-70 C, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane. Exemple 28 Préparation du ll 7-hydroxy-8-( 2-propényl)-2-naphtylloxyl acétate de méthyle On chauffe au bain d'huile à 190 C pendant 2 heures et 15 minutes 8,414 g de ll 7-( 2-propényloxy)-2- naphtylloxylacétate de méthyle On recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane le solide obtenu par refroidissement pour obtenir 6,41 g (rendement 76 %), p f 128-130 C, de ll 7-hydroxy-8-( 2-propényl)-2- naphtylloxylacétate de méthyle. Exemple 29 Préparation du l( 7-hydroxy-8-propyl-2-naphtyl)oxyjlacétate de méthyle On agite dans un appareil d'hydrogénation de Parr 2545484 i -38- à la température ordinaire, sous une pression initiale de 358,5 k Pa, pendant 1 heure, une solution de 6,415 g de ll 7-hydroxy-8-( 2-propényl)-2naphtylloxylacétate de méthyle dans 100 ml d'acétate d'éthyle et 0,7 g de char- bon palladié à 10 % On filtre le mélange réactionnel sur de la terre dediatomées et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir 6,25 g (rendement 97 %), p f 122-124 C, de l( 7-hydroxy-8-propyl-2-naphtyl)oxylacétate de méthyle. Exemple 30 Préparation du 4-ll 8-acétyl-7-l 2-( 2-bromoéthoxy)éthoxyl- 2-naphtylloxylbutanoate de méthyle Sous atmosphère d'argon, on ajoute 2 g ( 0,007 mol) de 4-l( 8-acétyl-7-hydroxy-2-naphtyl)oxylbutanoate de méthyle dans 5 ml de diméthylformamide anhydre à une suspension de 0,29 g d'hydrure de sodium dans 25 ml de diméthylformamide anhydre On agite le mélange à la tem- pérature ordinaire pendant 20 minutes puis on ajoute 7,7 g d'éther bis-( 2-bromoéthylique) et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 20 heures On chasse le solvant et on purifie l'huile résiduelle par chroma- tographie liquide haute pression en utilisant de l'acé- tate d'éthyle à 25 % dans l'hexane pour obtenir 1,6 g ( 54 %) de 4-ll 8-acétyl-7-l 2-( 2-bromoéthoxy)éthoxyl-2-naph- tylloxylbutanoate de méthyle sous forme d'une huile. Exemple 31 Préparation du 4-ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylbutanoate de méthyle On agite à reflux pendant 16 heures un mélange -39- de 1,6 g de 4-ll 8-acétyl-7-l 2-( 2-bromoéthoxy)éthoxyl-2- naphtylloxylbutanoate de méthyle, 0,82 g de 1-( 2,4-dihy- droxy-3-propylphényl)éthanone et 0,73 g de carbonate de potassium anhydre dans 33 ml d'acétone anhydre et 11 ml de diméthylformamide anhydre On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous forme d'une huile On purifie l'huile par chromatographie liquide haute pression en utilisant de l'acétate d'éthyle à 50 % dans l'hexane pour obtenir 1,72 g ( 86 %) de 4-ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyl-2-naphtylloxyl- butanoate de méthyle sous forme d'une huile. Exemple 32 Préparation de l'acide 4-ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylbu- tanoique On agite à reflux pendant 1 heure une solution de 1,7 g de 4-ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2- propylphénoxy)éthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylbutanoate de méthyle et 30 ml d'hydroxyde de sodium 1 N dans 60 ml de méthanol On chasse le méthanol sous vide et on acidifie la solution aqueuse à p H 3 On extrait le précipité gom- meux avec du chlorure de méthylène, on lave l'extrait à l'eau, on sèche (sulfate de magnésium) et on concentre sous vide sous forme d'une huile On triture l'huile avec un mélange d'hexane et d'éther pour obtenir 1,4 g, p f. 71-75 C ( 85 %), d'acide 4-ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylbu- tanoique. -40- Exemple 33 Lorsque selon l'exemple 3, on fait réagir le l( 7-hydroxy-2-naphtyl)oxy Jacétate de méthyle avec l'éther bis-( 3-bromopropylique) puis qu'on fait réagir le produit avec la 1-( 2,4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone, selon l'exemple 4, on obtient un ester qu'on peut hydrolyser pour obtenir l'acide ll 7-l 3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-pro- pylphénoxy)propoxylpropoxyl-2-naphtylloxylacétique. Exemple 34 Lorsque selon l'exemple 3, on fait réagir le 4-l( 7-hydroxy-2-naphtyl) oxylbutanoate d'éthyle avec l'éther bis-( 3-bromopropylique) puis qu'on fait réagir le produit selon l'exemple 4 avec la 1-( 2,4-dihydroxy- 3-propylphényl)éthanone, on obtient un ester qu'on peut hydrolyser pour obtenir l'acide 4-ll 7-l 3-l 3-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl-2-naphtyll- oxy lbutanoique. Exemple 35 Lorsque selon l'exemple 3, on fait réagir le l( 4-hydroxy-2-naphtyl) oxylacétate de méthyle avec l'éther bis-( 3-bromopropylique) puis qu'on fait réagir le produit selon l'exemple 4 avec la 1-( 2,4-dihydroxy-3propylphényl) éthanone, on obtient un ester qu'on peut hydrolyser pour obtenir l'acide ll 4-l 3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)propoxylpropoxyl-2-naphtylloxy Jacétique. Exemple 36 Lorsqu'on fait réagir le l( 4-hydroxy-l-naphtyl)- 2545484 J -41- oxylacétate de méthyle avec l'éther bis( 3-bromopropyli- que), selon l'exemple 3, puis qu'on fait réagir le pro- duit, selon l'exemple 4, avec la 1-( 2,4-dihydroxy-3-pro- pylphényl)éthanone, on obtient un ester qu'on peut hy- drolyser pour obtenir l'acide ll 4-l 3-l 3-( 4-acétyl-3-hy- droxy-2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl- 11-naphtylloxyla- cétique. Exemple 37 Lorsqu'on fait réagir, selon l'exemple 3, le l( 5-hydroxy-l-naphtyl) oxylacétate de méthyle avec l'éther bis-( 3-bromopropylique) puis qu'on fait réagir le produit selon l'exemple 4 avec la 1-( 2,4-dihydroxy-3propylphényl) éthanone, on obtient un ester qu'on peut hydrolyser pour obtenir l'acide ll 5-l 3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)propoxylpropoxyl-l-naphtylloxylacétique. Exemple 38 Lorsqu'on fait réagir, selon l'exemple 3, le l( 3-acétyl-4-hydroxy-lnaphtyl)oxylacétate de méthyle avec l'éther bis-( 3-bromopropylique)puis qu'on fait ré- agir le produit, qui est le ll 3-acétyl-4-l 3-( 3-bromopro- * poxy)propoxyl-l-naphtylloxylacétate de méthyle, avec la 1-( 2,4-dihydroxy-3-propylphényl)éthanone, selon l'exem- ple 4, on obtient un ester qu'on peut hydrolyser pour obtenir l'acide ll 3-acétyl-4-l 3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl-l-naphtylloxylacétique. Exemple 39 Lorsqu'on fait réagir, selon l'exemple 3, le l( 6-acétyl-5-hydroxy-2naphtyl)oxylacétate de méthyle -42- avec l'éther bis-( 3-bromopropylique) puis qu'on fait ré- agir le produit, selon l'exemple 4, avec la 1-( 2,4-dihy- droxy-3-propylphényl)éthanone, on obtient un ester qu'on peut hydrolyser pour obtenir l'acide ll 6-acétyl-5-l 3-l 3- ( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl-2naphtylloxylacétique. Exemple 40 Lorsqu'on fait réagir, selon l'exemple 12, le l( 7-acétyl-8-hydroxy-2naphtyl)oxylacétate de méthyle avec l'éther bis-l 2-( 2-bromoéthoxy) éthyliquel puis qu'on fait réagir le produit selon l'exemple 13 avec la 1-( 2,4- dihydroxy-3-propylphényl)éthanone, on obtient un ester qu'on peut hydrolyser pour obtenir l'acide ll 7-acétyl- 8-l 2-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)étho- xyléthoxyléthoxyléthoxyl-2-naphtylloxylacétique. Exemple 41 Lorsqu'on fait réagir, selon l'exemple 3, le l( 6-acétyl-5-hydroxy- 11naphtyl)oxylacétate de méthyle avec l'éther bis-( 3-bromopropylique) puis qu'on fait ré- agir le produit, selon l'exemple 4, avec la 1-( 2,4-dihy- droxy-3-propylphényl)éthanone, on obtient un ester qu'on peut hydrolyser pour obtenir l'acide ll 6-acétyl-5-l 3-l 3- ( 4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxylpropoxyll naphtyl 3 oxylacétique. Exemple A On peut utiliser l'acide ll 8-acétyl-7-l 3-l 3-( 4- acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl-2-naph- tylloxylacétique comme ingrédient actif pour la prépara- tion de compositions pharmaceutiques comme décrit ci-après. 2545484 i -43- a) Composition en capsules mg/capsule Ingrédients ingrédient actif 25 50 100 200 lactose 375 155 200 140 amidon 30 30 35 40 talc 20 15 15 20 charge de la capsule 450 mg 250 mg 350 mg 400 mg Mode' opératoire: Mélanger l'acide ll 8-acétyl-7-l 3-l 3-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl-2-naphtylloxy J- acétique, le lactose et l'amidon dans un mélangeur appro- prié Broyer Ajouter le talc et mélanger soigneusement. Encapsuler avec une machine appropriée. b) Composition pour comprimés (granulation à l'état humide) mg/comprimé Ingrédients ingrédient actif lactose amidon modifié amidon prégélatinisé eau distillée q s. stéarate de magnésium poids du comprimé 50 100 200 280 153 187 171 25 35 45 20 25 30 2 3 4 400 mg 250 mg 350 mg 450 mg Mode opératoire: Mélanger l'acide ll 8-acétyl-7-l 3-l 3-( 4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl-2-naphtyllo Xyl- acétique, le lactose, l'amidon modifié et l'amidon pré- gélatinisé dans un mélangeur approprié Granuler avec -44- suffisamment d'eau distillée à la consistance appropriée. Broyer Sécher dans une étuve appropriée Broyer et mé- langer avec le stéarate de magnésium pendant 3 minutes. Comprimer avec une presse munie des poinçons appropriés. c) Composition pour comprimés (compression directe) mg/comprimé Ingrédients ingrédient actif 25 lactose 181 cellulose 55 amidon pour compression directe 35 stéarate de magnésium 4 poids du comprimé 300 mg Mode opératoire: Mélanger l'acide ll 8-acétyl-7-l 3-l 3-( 4-acétyl- 3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl-2-naphtylloxyl- acétique avec une quantité égale de lactose Mélanger soigneusement Mélanger avec la cellulose et l'amidon pour compression directe puis le reste du lactose Mé- langer soigneusement Ajouter le stéarate de magnésium et mélanger pendant 3 minutes Comprimer avec une presse munie des poinçons appropriés. -45- REVENDICATIONS 1 Composés répondant à la formule générale: X R R 2 R 3 HO Z o-(CH 2) m-% (CH 2) m+Zn R dans laquelle R est un hydrogène ou un alkyle inférieur, X est un hydrogène ou un halogène, m est un entier de 2 à 4 et N est un entier de 1 à 3, R 1 est adjacent au grou- 2 m O(CH 2)mgn O et est un hydrogène, un alkyle in- férieur ou un acyle, un de R et R est un hydrogène et l'autre est le groupe -O(CH 2)t-COOR 4, t es, un entier de 1 à 5 et R est un hydrogène ou un alkyle inférieur, et, lorsque R 4 est un hydrogène, leurs sels acceptables en pharmacie formés avec des bases. 2 Composés selon la revendication 1, o R est un alkyle inférieur, X est un hydrogène, R est un alca- noyle inférieur, R 2 est un hydrogène et R 3 est le groupe -O(CH 2)t-COOH. 3 Composés selon la revendication 2, o R est un propyle, R 1 est un acétyle, m est 2 ou 3 et t est 1 ou 3. 4 Composés de formule générale: O(CH 2)t,-COOH Ia HO- 2545484 ' -46- dans laquelle m' est 2 ou 3, t' est i ou 3 et N est 1, 2 ou 3. Acide El 8-acétyl-7-l 3-l 3-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)propoxylpropoxyl-2-naphtyl loxy)acétique. 6 Acide Ef 8-acétyl-7-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy) éthoxy Jéthoxyl-2-naphtyl Joxyjacétique. 7 Acide ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2-( 4-acétyl-3-hy-. droxy-2-propylphénoxy)éthoxyléthoxy Jéthoxy)-2-naphtyl l- oxyl Jacétique. 8 Acide ll 8-acétyl-7-l 2-l 2-l 2-l 2- hydroxy-2-propylphénoxy) éthoxy Jéthoxyléthoxy Jéthoxyl-2- naphtyl loxylacétique. 9 Acide 4-l( 8-acétyl-7-l 2-l 2- xy-2-propylphénoxy) éthoxyjéthoxyl-2-naphtyl loxy Jbutanoique. 10 Composés de formule générale Ri R 21 R 31 Z-C 2 +o O ( H) ±O dans laquelle Z est un halogène, mn est un entier de 2 à 4, N est un entier de i à 3, R est adjacent au groupe Z-(H)-EO(C)-O et est un hydrogène, un alkyle in- 2 m 2 m N 21 31 férieur ou un acyle, un de R et R est un hydrogène 41 41 et l'autre est le groupe -O(CH 2) t-COOR,R est un ai- kyle inférieur et t est un entier de i à 5. 2545484 1 -47- 11 Nouveaux médicaments qui consistent en un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 12 Médicaments selon la revendication 11, uti- les pour le traitement des états allergiques. 13 Procédé pour la préparation des composes selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, qui consiste à a) faire réagir un composé de formule générale: X II OH R dans laquelle R et X sont comme définis dans la revendi- cation 1, avec un composé de formule générale: Z (CH 2) m-+O(CH 2) mn O III dans laquelle Z est un atome d'halogène, un de R 21 et R 31 est un hydrogène et l'autre est le groupe 41 41 1 -O(CH 2)t-COOR 4, R est un alkyle inférieur et R,m, n et t sont comme défini dans la revendication 1, ou b) hydrolyser le groupe ester d'un composé de formule générale -48- o X R 1 R 21 R 31 HO 2 m > O_(CH 2)m -{-(CH 2)m-r0 C-I R dans laquelle R, X, m, N et R sont tels que définis dans la revendication 1, et R 21 et R 31 sont tels que définis précé- demment à propos de la formule III, et, si on le désire, transformer un composé comme indiqué en b) avec une base en un sel acceptable en pharmacie. 14 Compositions pharmaceutiques contenant un médicament selon l'une des revendications 11 ou 12 et un support inerte du point de vue thérapeutique. Composés selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 9, caractérisés en ce qu'on les a préparés selon le procédé de la revendication 13.