FR 2540871 A1 19840817 FR 8302475 A 19830216 La présente invention concerne de nouvelles amino-2 phényl-5 dihydro-4,5- 3 E-benzodiazépines-1,3, un procédé permettant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeutique. H.R RODRIGUEZ et Coll ont décrit l'amino-2 diméthoxy-7,8 dihydro-4,5-3 Hbenzodiazépine-1,3 /J Org Chem 33, 670, ( 196827. Quelques autres amino-2 dihydro-4,5-3 E-benzodiazépines-1,3 non substi- tuées en position-5 ont déjà été décrites dans les brevets am'ricains 3. 780 023 et 3 780 024 comme agents antihypertenseurs et dépresseurs du système nerveux central Enfin des anilino-2 dihydro-4,5-3 H-ben- zodiazépines-1,3 sont décrites dans le brevet américain 3 849 400 et des anilino-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépines-1,3 ont été présentées comme agents diurétiques dans la demande de brevet d'in- vention n 82 13 605, au nom de la déposante. Les composés de la présente invention sont représentés par la formule générale I: R 3 N N R R 1 2 R 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoxy, R 2 pouvant occuper l'une quelconque des positions possibles sur le noyau aromatique R 3 est l'hydrogène ou un radical alcoyle et alors R 4 est l'hydrogène, un radical alcoyle, cy- cloalcoyle, arylalcoyle, hétéroarylacoyle, dialcoylamino Sthyle, dial- coylaminopropyle, (éthyl-1 pyrrolidino-2) méthyle, dialcoylamino, alcoxycarbonyle ou cyano; ou bien R 3 et R forment avec l'atome 3 4 d'azote adjacent un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, ce dernier pouvant être substitué par un groupe alcoyle. Lorsque R 4 est le groupe cyano R 3 ne peut être que l'hydrogène. Les termes alcoyle ou alcoxy désignent des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 4 atomes de carbone Le terme cycloalcoyle est limité à des cycles contenant de 4 à 7 atomes de carbone Par arylalcoyle ou hétéroarylalcoyle on entend un groupe de formule II. Ar-alk _ dans laquelle Ar est un noyau benzénique éventuellczn mor:o eu _ y- substitué par un halogène, un groupe alcoyle, alcoxy, nitro ou amino. Ar peut aussi être le groupe pyridyl-2, pyridyl-3, pyridyl-4 ou furyl -2; alk représente le groupe méthylène ou une chaîne éthylène éven- tuellement substituée par un groupe hydroxy. Les composésde formule I pour lesquels R 3 est l'hydrogène et R est I'hydrogène ou un radical alcoxycarbonyle constituent une classe de composés particulièrement intéressante. Les sels pharmaceutiquement acceptables font partie intégran- te de l'invention Ce peuvent être des sels préparés soit à partir d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, soit à partir d'acides organiques comme l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide acéti- que, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide oxalique, l'acide méthanesulfonique. Les composés de l'inventions à l'exclusion de ceux pour les- quels R 4 représente un groupe alcoxycarbonyle ou cyano sont obtenus par condensation des dérivés de formule générale III N S-CH 3 N-H 1 i,HI III R 2 avec une amine de formule générale IV R 3 N-H IV Dans les formules III et IV, R 1, R 2, R 3 et R 4 ont les significations données précédemment. La réaction s'effectue dans un solvant inerte, à des tempéra- tures comprises entre la température ambiante et la température d'ebul- lition du solvant utilisé Les solvants ayant donné les meilleurs ré- sultats sont les alcanols et les nitriles de bas poids moléculaire et le N, N-diméthylformamide L'utilisation de l'acétonitrile s'est révé- lée particulièrement avantageuse Le temps de réaction, fonction de la température utilisée, peut varier de 1 h à 60 h. La préparation des composés de formule III est décrite dans la demande de brevet frangais 82 10 466. Les composés de l'invention pour lesquels R 4 représente le groupe alcoxycarbonyle, R 1, R 2 et R 3 ayant les significations données précédemment s'obtiennent en condensant une amino-2 phényl-5 benzo- diazépine-1,3 de formule générale V. > NHE-R 3 V R 1 R 2 avec un ohloroformiate d'alooyle de formule VI Cl COOR 5 VI dans laquelle R est un groupe alcoyle La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la soude diluée, la potasse diluée ou un carbonate alcalin. Les composés de l'invention pour lesquels R est le groupe cyano et R 3 est l'hydrogène (formule X) s'obtiennent selon la suite de réactions ci-dessous, dans lesquelles R 1 et R 2 ont les significa- tions données précédemment: une diamine de formule VII dont la préparation est décrite dans la demande de brevet précédemment citée I 22 R 2 est condensée avec le composé VIII S-CH N C-N= C ' pour donner ine is CH 3 pour donner l'intermédiaire IX R 1 R 2 IX est oyclisé en X par chauffage dans un solvant d'ébullition: IX de haut point 25. VII VIII X R 1 R 2 Les composés de l'invention représentés par la formule I exercent une action sur le système nerveux central, ce qui les rend utiles en mé- decine humaine dans le traitement des états dépressifs et des troubles psychiques Cette activité modificatrice de l'humeur peut être déter- minée par des tests normalisés comme l'inhibition du ptosis à la ré- serpine. On provoque le ptosis chez la souris SWISS par injection I P. de 5 mg/kg de réserpine Ce ptosis est c 5 té selon B RUBIN et Coll. lJ Pharmacol E p Thérap 120, 125 ( 1957)1 1 h 30 plus tard Les composés sont donnés oralement en même temps que l'injection de ré- serpine Les doses efficaces 50 (DE 50) obtenues pour quelques pro- duits de l'invention et celles obtenues pour une substance étalon comme l'amitriptyline lchlorhydrate de (diméthylamino-3 propylid Ane) -5 dibenzo fa, d cycloheptadiène-1,47 sont consignées dans le tableau I TABLEAU I Produits Ptosis à la réserpine DE 50 (mg/k/P 0) AMITRIPTYLINE 10 Exemple I 18 Exemple 3 10 Exemple 4 11 Exemple 8 3 Exempl e 48 13 Les doses léthales 50 (DL 50) déterminées par voie orale sur la souris SWISS sont données dans le tableau II. TABLEAU II Produits m 50 P O (mg/kg) AIITRIPTYLINE 150 Exemple 1 600 Exemple 3 330 Exemple 4 1200 Exemple 8 2400 Exemple 48 > 3 200 La présente demande a également pour objet l'application des composés I à titre de médicaments, et notamment de médicaments anti- dépresseurs Ces médicaments peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés ou de géluies ou par voie rectale sous forme de suppositoires Le principe actif est asso- cié à divers excipients pharmaceutiquement compatibles Les posolo- gies journalières peuvent varier de 10 à 200 mg selon la gravité de l'affection traitée. On donne ci-dessous, à titre d'exemple non limitatif quelques formulations pharmaceutiques: Composition d'un comprimé de 100 mg éventuellement enrobé: principe actif 5 mg lactose 41 mg amidon de blé 41 mg gélatine 2 mg acide alginique 5 mg talc 5 mg ò stéarate de magnésium 1 mg Composition d'une gélule: principe actif 10 mg lactose 32 mg À amidon de blé 25 mg talc 2,5 mg À stéarate de magnésium 0,5 mg Il est donné ci- après des exemples illustrant l'invention à titre nullement limitatif. Exemple 1. Amino-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 E-benzodiazépine-1,3, chlorhydrate Un mélange de 95,6 g ( 241,2 m moles) de iodhydrate de méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3, de 1250 cm 3 d'éthanol et de 970 cm 3 d'ammoniaque à 34 5 % est porté à reflux Toutes les 4 heures environ un barbottage d'ammoniac est effectué jusqu'à saturation du milieu réactionnel La réaction est poursuivie jusqu'à cessation du dégagement de méthanethiol (environ 30 heures) Apres refroidissement un insoluble est filtré et le filtrat est évaporé à sec Le résidu est repris par 500 cm 3 d'eau puis alcalinisé très fortement par de la po- tasse en pastilles Le mélange est agité pendant 1 heure avec 200 cm 3 d'éther Le précipité d'amino-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépi- ne-1,3 est filtré, lavé à l'eau et séché Il est dissous dans de l'éthanol et traité par 50 cm 3 d'acide chlorhydrique 10 N Le mélan- ge est évaporé à sec et le chlorhydra-te d'amino-2 phényl-5 dihydro- 4,5-3 H-benzocliazépine-1,3 obtenu purifié par recristallisation dans un mélange acétone-6thanol Rdt: 42,3 g ( 64 114)e F = 215-217 c O C. I (cr ( O C 1680 cm 1 R.MN (DIl;S 6 +D 20) = 3,7-4,1 (massif complexe, 2 H) 4,4-4,7 (massif complexe, 1 H); 7,0-7,7 (multiplet, 9 H). Analyse centésimale 01 1601 N 3 Yi = 273,76 a % H /- ci%N Calculé 65,80 5, 89 12,95 15,35 Trouvé 65,94 5,98 12,84 15,18 Les produits décrits dans les exemples 2 à 10 sont obtenus en opé- rant dans les conditions de l'exemple 1. Exemple 2. ' Amino-2 chloro-7 phényl-5 di hydro-4,5-31 H-benzodiazépine-1,3, chlorh Y- drate Obtenu à partir de 1 'iodhydrate de chloro-7 méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H benzodiazépine-1,3 F = 166-i 16800 (acétone-éthanol) Analyse centésimale a H Cl N 01 M = 308,20 a O % H a 1 % % Calculé 58,45 4,91 23,01 13,,63 Trouvé 58,44 4,95 22-,99 13,64 Exemple 3. Amino-2 (mêthyl-4 phényl)-5 dihydro-4, 5- 3 H-benzodiazépine-1, 3 chlorhydrate Obtenu à partir de l'iodhydrate de (méth Yl-4 phényl)-5 méthyl' dihydro-4 e 5-3 H-benzodiazépine-1,3 F = 162-:163 o C (acétone-iso. Analyse centésimale 0 Hê 1 CîN 3 M = 287,78 16 18 3 i thio-2 pro panol) Calculé 66,77 6,30 12,32 14,60 Trouvé 66,90 6,40 12,30 14,61 Exemple 4. Amino-2 (chloro-4 phényl)-5 dihydro-4, 5-3 H-benzodiazép 2 ine-1 3 chlorhyd rate Obtenu à paxtir de 1 'iodhydrate de (chloro-4 phényl)-5 méthylthio-2 dihydro-4, 5-3 H benzodi azépine-1,3 F = 163-1660 C (acétoneéthanol) Analyse centésimale -C 15 H Cl 2 N 3 b = 308,20 0 % H % 01 N Calculé 58,45 4,91 23,01 13,63 cil,, Trouvé 58,60 4,93 22,90 13,61 Exemple 5. mino-2 (méthoxy-4 phényl)-5 dihydro-4, 5-3 HI-benzodiazépin-e-1, 3, hémioxalate La base est préparée en opérant selon l'exemple i à partir de l'iod- hydrate de (méthoxy-4 phényl)-5 méthylthio-2 dihydro-4,5-3 H-benzo- diazépine-1,3 L'hémi-oxalate est obtenu par addition d'une solution d'un demi équivalent d 'acide oxalique dans l'acétone à une solution de cette base dans l'&cétone P = 248-24900 (eau-éthanol). >,nalxse centésimiale C 1 Hl N 303 M = 312,33 Calculé 65,37 5,81 13,46 Trouvé 65,06 6,03 13,29 Ex emp 2 le 6 Amino-2 méthyl-7 l 2 hép 21-5 dihydro-4, 5-3 H-benzodiazép 2 ine-1, 3, chlorhydrate Obtenu à partir de l'iodÈydrate de méthyl-7 méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4, 5-3 Hbenzodiazépine-1, 3 F = 159-161 o C O (isopropanol-éther diisopropyligue). Ana 11-Yse centésimale C HCN M = 287,78 àà 1 èi 1813 a % H % ci% % Calculé 66,77 6,30 12,32 14,60 Trouvé 66,68 6,13 12,26 14,66 Exemple 7. Amino-2 (métyl -3 phényl) -5 dihyd-ro-4, 5-3 H-benzo-diazépine-1 3, chl orhydrat e Obtenu à partir de l'iodhydrate de (Méthyl-3 phényl)-5 métliylthio-2 di.hydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3 F = 137-13901 C (acétone-éthanol). Éalyse centésimale C -H O N M = 287,78 0 % E % ai%N Calculé 66,7 T 6,30 12,32 14,60 Trouvé 66,66 6,57 12,36 14,46 Exemple 8. Amino-2 méthyl-7 (méthyl-4 phényl)-5 dihydro-4, 5-3 H-benzodiazépine-1, 3 chl orh Xdra-te Obtenu à partir de l'iodhydrate de méthyl-7 (méthyl-4 phényl)-5 méthylthio-2 di hydro-4,5-3 H benzodiazépine-1,3 F = 202-2030 IC (isopro- panol-éther diiîsopropylique). C % H % N 5 Analjysecentésimale 0 1712001 N 3 M = 301,81 G % Il Cl j 1 % Calculé 67, 66 6, 68 11,975 13,93 Trouvé 67,e 65 6, 55 11,974 13,99 Exemple 9. Amino-2 chloro-7 (méth Yl-4 phényrl)-5 d Thydro-495-3 H 1-benzodiazépine1,3 chilorhydrate- Obtenu à partir de l'iodhydrate de chloro-7 (méthyl-4 phényl)-5 méthylthio-2 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3 F = 172-174 'OC (iso- propanol-éther diisopropylique). Analyse centésimale 016 17 Cl 2 N 3 M - 322,23. 0 % Hje c O % % Calculé 59,264 5,32 22,00 13,04 Trouvé 59,96 5,10 21,97 13,09 Exemple 10. Amino-2 (méthyl-2 phényl)-5 dihydro-4, 5-3 H-benzodiazép 2 in e-1, 3, chl orhydrat e Obtenu à partir de lliodliydrate de (méthyl-2 phényl)-5 méthylthio-2 dihydro-4,5-3 H 1-benzodiazépine-1,3 F = 243-244 o O (isopropanol). Analyse centésimale O è 611181 N 3 M = 287,78 C % 1 % ci %N Calculé 66,77 6,30 12,32 14,60 Trouvé 66,89 6,36 12,33 14,43 Exemple 11. Diméthylamino-2 Ehényl-5 dihydro-4, 5-3 H 1-benzodiazép 2 ine-1,3, oxalate En opérant comme dans l'exemple 1 à partir de l'iodhychate de méthyl- thio-2 phényl-5 dihydlro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3 et de la diméthyla- mine on obtient la diméthylamino-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H 1-benzodliazé- Pine-l,3 L'oxalate est obtenu par addition d'un équivalent deacide oxalique à une solution acétonique de la base F = '196-198 o O (acétone- méthanol). Ana 1 zse centésimale 01 1 H 2 N 3 O M = 355,38 Calculé 64,21 5,93 11,82 Trouvé 63,91 6,17 11,79 Exemple 12. Idéthylamino-2 (méthyl-4 Ehényl)-5 dîhydro-4, 5-3 H 1-benzodiazéPine-1,3, chl orhydrat e Un mélange de 16,4 g d'iodhydrate de (méthyl-4 phényl)-5 méthylthio-2 N % dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3, de 100 cm 3 d'éthanol et de 20 cm 3 d'une solution éthanolique à 33 % de méthylamine est porté à reflux. Toutes les trois heures on rajoute 100 Om 3 de solution éthanolique de méthylamine et ce, jusqu'à cessation du dégagement de méthane- thiol (environ 12 heures) Le milieu réactionnel est alors concentré à sec Le résidu est repris par de l'eau et le mélange rendu for- tement alcalin par addition de potasse en pastilles puis extrait deux fois au chlorure de méthylène Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium Le chlorure de méthylène est éliminé, et au résidu dissous dans l'éthanol on ajoute 8 cm 3 d'acide chlorhydrique 10 N Après évaporation à sec, le chlorhydrate de méthylamino-2 (méthyl-4 phényl)-5 dihydro-4,5-3 H- benzodiazépine-1,3 est recristallisé dans un mélange isopropanol- éther diisopropylique F = 210-211 oc Rdt: 9,9 g ( 79 %). Analyse centésimale C 17 H 20 Ci N 3 M = 301,81. 0 % H % ci % N Calculé 67,66 6,68 11,75 13,93 Trouvé 67,63 6,88 11,67 13, 82 Exemple 13. Méthylamino-2 phényl-5 dihydro-4, 5-3 H-benzodiazépine-1,3, oxalate En opérant comme dans l'exemple 12 à partir de l'iodhydrate de méthyl- thio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3 on obtient après traitement la méthylamino-2 phényl-5 dihydro-4 5-3 H-benzodiazépine- 1,3 qui, après reoristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle fond à F = 142-144 èC. A cette base dissoute dans l'acétone, on ajoute un équivalent d'aci- de oxalique dissous dans l'acétone L'oxalate formé est filtré et recristallisé dans un mélange acétone-éthanol F = 163-165 c. Analyse centésimale Cl 19 N 304 M = 341,35. o % H % Calculé 63,33 5,61 12,31 Trouvé 63,40 5,55 12,38 Exemple 14. Benzylamino-2 phényl-5 dihydro-4, 5-3 H-benzodiazépine-1,3, ohlorhydrate Un mélange de 8 g ( 20 m moles) de iodhydrate de méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3, de 4,3 g ( 40 m moles) de benzyla- mine et de 50 em 3 d'acétonitrile est porté à reflux, sous azote, jusqu'à cessation du dégagement de méthanethiol (environ 7 h) Après refroidissement le milieu réactionnel est dilué à l'éther L'iodhy- drate de benzylamino-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3 précipite Il est filtré et mis en suspension dans l'eau Le mélange est alcalinisé par une solution de soude et extrait à l'éther La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium Le solvant est évaporé et le résidu dissous dans de l'éthanol A cette solution on ajoute 5 cm 3 d'une solution 10 N d'acide chlorhydrique et concentre sous vide On obtient le chlorhydrate de benzylamino-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3 qui est purifié par re- cristallisation dans l'éthanol Rdt: 4,9 g ( 67 %), F = 206-2080 C. Analyse centésimale C 2 H 22 CN M = 363,88 à____à 22223 C% E % Ci N % Calculé 72,61 6,10 9,74 11,55 Trouvé 72,39 6,17 9,80 11,60 En opérant selon les conditions de l'exemple 14 on prépare les pro- duits décrits dans les exemples 15 à 46. Exemple 15. (Chloro-4 benzylamino)-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3, chlorhydrate Obtenu par condensation de la chloro-4 benzylamine et de l'iodhydrate de méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3 F = 181- 183 C (acétone-éthanol). A-alyse centésimale C 22 CH 212 N = 398,33. 2 % 23 % Ci % N % Calculé 66,34 5,31 17,80 10,55 Trouvé 66,30 5,38 17,78 10,55 Exemple 16. Benzylamino-2 chloro-7 phényl-5 dihydro-4,5-3 E-benzodiazépine-1,3, chlorhydrate Obtenu par condensation de la benzylamine et de l'iodhydrate de chloro-7 méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3. F = 169-170 C (acétone-éthanol). Analyse centésimale C 21 C 1 N M = 398,33 212 3- C % H %f Ci % O N % Calculé 66,34 5,31 17,80 10,55 Trouvé 66,30 5,48 17, 67 10,49 Exemple 17. Benzylamino-2 (méthyl-4 phényl)-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3, chlorhydrate Obtenu par condensation de la benzylamine et de l'iodhydrate de Exemple 21. (Chloro-A benzL 1 amino)-2 (méth Yl-4-phén 1):: 5 dih Zdro-4 5-3 Hbenoodia- zépine-1,3, chlorhydrate. 2540871- (Méth Yl-4 phényl)-5 éthylthio-2 clih Ydro-4 5-3 H-benzodiazépine-1,3 F = 177-1780 C (isopropanoi). È 1,yf 12 _ 22 jjtésimale 023 H 2401 N 3 M = 377 e 9 O - 0 % il % ci % N % Calculé 73 sl O 6 e 4 O 9,38 11,12 Trouvé 72 e 94 6,49 9,46 11,06 Exemple 18. Benz amino-2 (méth OM-4 ph 1)_ 5 di Mdro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3, chloÈMdrate Obtenu par condensation de la benzylamine et de 1 liodhydrate de (méthox Y-4 phényl)-5 méthylthio-2 clihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3- P = 120-122 "G (acétone). É 21;Ese c 2:2 tésimale O H 01 N O M 393 p 9 O 23 24 3 a % il % ci % N % Calculé 7003 6 e 14 9,00 10,67 Trouvé 7 OY 16 6 YO 6 9 ( 5 loe 66 Exem Ele 12 - Furfuxylamino-2 phényl-5 di Mdxo-4,5-311-benzodiazépine-1,3, hémi- oxalate Obtenu par condensation de la furfurylamine et de 1 liodhydrate de méthylthio-2 phényl -5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3 F 220-2220 C (éthanol-diméthylfor'mamide) ' Éa 1 yse_ 22 tésima 1 e O 21 H 2 ON 3 '3 m = 362,39 C % H % N % Calculé 69 e 6 o 5,56 '11,59 Trouvé 69 , 30 5,99 11,44 Exemple-20. Benz vlamino-2-(ohloro-4 Ehéml)-5 dih Zdro-4,J-3 H-benzodiazépine-1,3, chlorhydrate Obtenu par condensat 'ion de la benzylamine et de lliodhydrate de (chloro-4 Phén Yl)-5 méthylthio-2 dihydro-4,5-311-benzodi-azépine-1,3- F = 164-166 oc (acétone-éthanol) n,j Xse centésimale 022 H 21 C 12 N 3 M = 398 e 33 a % H % ai % N % Calculé 66 e 34 5-e 3 l 17 8 O 1 O 55 Trouvé 66 '22 5 e 53 17,66 loe 49 Obtenu par condensation de la chloro-4 benzylamine et de l'iodhydra- te de (méthyl -4 pliényl)-5 méthylthio-2 dihaydro-4, 5-3 H 1benzodiazépine -1,3 F = 202-2030 C (isopropanol-éther diisopropylique). Énalyse centésimale C 23 H 2 Cl 2 N M = 412,34 à 2 23 H 2 i %N 3 Calculé 67,e 00 5, 62 17,20 10,19 Trouvé' 66,96 5,59 -17,26 10,19 Exemple 22. (DIéthy 11-3 benzvlamino)-2 phényl-5 dhro 4-3-benzo dîazé 2 in 2,3 ohlorhydrate. Obtenu par condensation de la méthyl-3 benzylamine et de 1 liodhy&ra- te de méthylthio-2 phényl-5 dihy&lro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3. F = 145-1460 C (acétone-isopropanol). h,2 le cetésmale O H 01 N M = 377,90 Ana 1 oentéma 1 e 23 H 24 3 c % H % ci-% % Calculé 73,-10 6,40 9,38 11,12 Trouvé 72,99 6, 45 9,48 11,06 Exemple 23. (Méthoxy-4 benzylamino)-2 p 2 hényl-5 dih Zdro-4,25-3-benzodi azépine-1, chlorla drate Obtenu par condensation de la méthoxy-4 benzylamine et de 1 liodhydrate de méthylthio-2 phényl-5 d Thydro-4,5-3 H-benizodiazépine- 11,3 F = 202- 20400 (aoé tone-éthanol). Analyse centésimale 0 H C 1 N O M= 393,90 23 24 3 O % H % ai %N Calculé 70,13 6,14 9,00 10,67 Trouvé 70,16 6,06 9,04 10,59 Exemp 11 e 24. (Méthyl-4 benzylamino)-2 pÉényl-5 dihydro-4, 5-3 H-benzodi azépine-1,3, chlorhydrate Obtenu par condensation de la méthyl-4 benzylamine et de 1 liodhydrate de méthylthio-2 Phén Yl-5 d Thydro -4,5-3 H-benzodiazépine-1,3, F = 176- *17800 (acétone-éthanol). LnSe centésimale C H C 1 N M = 377,90 -23 24 3 a O % H % 01 %N Calculé 73,10 6,,40 9,38 11,12 Trouvé 73,16 6,10 9,50 11, 30 Exemple 25. Benzylamino-2 m 6thyl-7 phényl-5 dihydro-4, 5-3 H-benzodiazépine-193, chliorhydrat e Obtenu par condensation de la benzylamine et de l'iodhydrate de méthyl-7 méthylthio-2 phényl-5 dihydxo-4, 5-3 H 1-benz'odiazépine-1,3. F = 153-1550 C (acêtone-isop:ropanol). Analyse-centésimale C 23 H 2 Ci N M = 377,90 23 24 3 i Calculé 73,10 6,40 9,38 114,12 Trouvé 73,10 6,20 9,41 11,22 Exemple 26. (Méthyl-2 benzylamino)-2 phényl-5 dihiydro-4, 5-3 H-benizodiazépine 1,3, chlorhiydrate Obtenu par condensation de la méthyl-2 benzylamine et de l'iodhydxate de méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine- 11,3 F = 131- 1330 C (acétone-éthier dii sopropylique). Analyse centésimale C H C 1 N M = 377,90 23 24 3 a O % H % Cil% % Calculé 73,10 6,40 9,38 11,12 Trouvé 73,10 6,16 9,39 11, 26 Exemple 27. Benzylamino-2 (méthyl-3 phényl)-5 diliydro-4, 5-73 H-benzodiazépine-1,3, chl orhdrat e Obtenu par condensation de la benzylamine et de l'iodliydxate de (méthyl-3 phényl)-5 méthiylthio-2 dihiydro-4, 5-3 H-benzodliazépine-1,3. F = 159-16100 (acétone-éthanol). Anal Zse centésimale C H CîN M = 377,90 2324 3 a % H % ci % N Calculé 73,10 6,40 9,98 11,12 Trouvé 73,05 6,,45 9,40 11, 06 Exemple 28. Benzylamino-2 (méthyl-2 phényll-5 dihydro-4, 5-3 H-benzodiazépine-1,3, chlorhydrate Obtenu par condensa-tion de la benzylamine et de l'iodliydrate de (méthyl-2 phényl)-5 mnéthylthio-2 dihydro-4,5-3 H'benzodiazépine-1 l,3 ' F = 163-1 640 C (isopropanol-éther diisopropâlique) naly Zse centésimale C H CUN M = 377,90 àà 23 24 3 c % H ep ci % % Calculé 73,10 6,40 9,38 11,12 Trouvé 72,90 6,60 9,40 11, 08 Exemple 29. (Diméthyl-2,3 benz Zlamino)-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine- 1,3, chloÈydrate Obtenu par condensation de la diméthyl-2,3 benzylamine et de lliod- hydrate de méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3- F = 207-209-C (éthanol). fj:22 _ 2 entésima 1 e C 24 H 26 Ci N 3 M 391992 C % H % ci N % Calculé 73 55 6 e 6 g 9 e O 5 loe 72 Trouvé 73 e 6 o 6 69 9 O 6 1 OP 69 Exemple 30 (Diméthyl-2,6 ben M Iamino)-2 j 2 héMl-5 dihydxo-4,5-3 H-benzodiazépine- 1,3, chlorhydrate Obtenu par condensation de la -diméthyl-2,6 benzylamine et de l'iodh- drate de méthylthio-2 phény-5 dihydro-495-3 H-benzodiazépine-1,3- P = 165-169 ce (éthanol). Lajy 22 _ 2 entésimale C il Cl N 39 le 92 24 26 3 a % H % ci % N % Calculé 73 55 6 e 6 g 9 x O 5 10,72 Trouvé 73 44 6988 M 4 10 e 6 g Exemple 31. Benzylamino-2 chloro-7 (méthyl-4 Ihén-yl)-_ 5 dih Zdro-4,5-3 H-benzodiazé- pine-1,3-, chlorhyclxate Obtenu par condensation de la benzylamine et de lliodhydrate de chloro-7 (méthyl-4 phényl)'-5 méthylthio-2 dihydro-4,5-311-'benzodiazé- pine-1,3 F 184-1860 C (éthanol). 22 j M 2 _ 2 entésimale O 2 P 23 " 12 N 3 Me= 412 y 35 a % H % ci % N % Calculé 67,00 5 e 62 17,20 loeig Trouvé 67 $ 06 5,88 16989 l Oe 23 Exemple 32. Benzylamino-2 méthyl-7 (méthyl-4 l 2 hényl)-5 dih Ydro-4,5-3 H-bonzodiazé- pîne-1,3, chlorhydrate Obtenu par condensation de la benzylamine et de lliodhydrate de méthjl -7 (méthyl-4 phényl)-5 méthylthio-2 dih dro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3. P = 204-20500 (iscpropanol-éther diisopropylique) Analyse centési male C H -Cl N M = 391,92 24 26 3 0 % H % ci % N % Calculé 73,55 6,69 91 ( 5 1 O 72 Trouvé 73,77 6,70 8198 l OY 63 2 Exeple 33. Phlnyl-5 (pyridyl-2 miéthylamino)-2 dihydro-4, 5-3 H-benzodiazépine-1,3, dichlorhydrate Obtenu par condensation de l'aminométhyl-2 pyridine et de l'iodhydxa- te de méthylthio-2 phênyl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1 le 3. F = 253-2550 C (éthianol-dirnéthylfonnamide). Analyse -centésimale -0 E cl N M = 401,33 à 21 22 2 4 a % H % ci %N Calculé 62 î 85 5,53 1-7,e 67 13,96 O Trouvé 62,86 5,66 17, 56 13,96 Exemple 34. Phén Zl -5 (p 2 yri dyl-3 mé thylamino)-2 d ihydro-4 5-3 E-benzo diazỉpzin-3, dichlorhydrate. Obtenu par condensation de 1 'laminométh Yl3 pyridine et de l'iodhydxatbe de méthylthio-2 phényl-5 dihydxo-4, 5-3 H-benzodliazépine-1,3 F 210- 21200 (acétone-éthanol). Ana 1 zse centésimale C 2 H 2 Cl 2 N M = 401,33 Calculé 62,85 5,953 17,67 13,96 Trouvé 62,90 5,55 17,62 14,03 Exemple 35 Phényl-5 (pyri 4 yvl-4 mnéthylamino)-2 di hydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1, 3, di.chlorhydrat e Obtenu par condensation de l'aminométh Yl-4 pyridine et de l'iodhydirate -de méthylthio-2 phényl-5 di hydro-4,5-3 H 1-benzodiazépine-l,-3 F = 251- 25300 (éthanol). Analyse centésimale 02 l H 22012 N 4 M = 401,33 a C% H % ci 1 %N Calculé 62,85 5,53 17,67 13,96 ' Trouvé 62,89 5,60 17,63 13,98 Exemple 36. (Ni tro-4 benzylamino)-2 phényl-5 dihydro-4, 5-3 H-benzodiazépine-1 3, oxalate Obtenu par condensation de la nitro-4 benzylamine et de l'iodliydrate de méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4, 5-3 H-benzodiazépine-1,3 F = 160- 162010 (acétone-éthanol). Analyse centésimale C e H N O M 462-,45 à 2 u 2246 Calculé 62,33 4,80 12, 09 I Trouvé 62,38 4,86 12,13 Exem 2 l e 37, (A.nino-3 chloro-4 benzylamino)-2, 1-d 4 i-o-153 ezd zépine-1,3 maléate Obtenu par condensation de l'amino-3 chloro-4 benzylamine et de 1 ' iodhydrate'de méthylthio-2 phényl== 5 dihydro-4, 5-3 H-benzodiazépine- 1,3 F = 166-168 o O (ac Cètone-àthanol) LnÉa 1;se centésimale C H Cl N O L 7 = 492,95 26 25 4 4 o c% H % ai % % Calculé 63,35 5,11 7,19 11,37 Trouvé 63,21 5,15 7,22 11,23- Exemple 38. (Àmino-4 benzylamino) -2 phényl -5 çlihydro-4, 5-3 H-b enzocliazépine-1,3, 1.5 dichlorhydrate Obtenu par condensation de l'amino-4 benzylamine et de l'iodhydrate de méthylthio-2 phényl-5 d-ihydlxo-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3 F 188- 19000 (éthanol-éther). Exemple 39. Cyclopentylamino-2 phényl-5 dihydro-4, 5 -IH-benzodiazépine-1,g 3 chl orhyd rat e Obtenu par condensation de la cyclopentylamine et de l'iodhydrate de mnéthylthio-2 phényl-5 dihydxo-4,5-3 H-benzodiazépine-1,,3 F = 181- 18300 (acétone-éthanol). ÉAa Lyse centésimale C 20 H 24 C 1 N 3 M = 341,87 C % H % ai % % Calculé 70,26 7,07 10,37 12,e 29 Trouvé 70,08 7,08 10,46 121,36Exemple 40. f(Diméthylamino-3 prop 2 yl) aminol-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazé- pine-1 g 3, dichlorhydr'ate Obtenu par condensation de la diméthylamino-3 proprlamine et-de l'iodhydrate de méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4 5-3 H-benzodi azépine- 1,3 F = 185-1870 C (acétone-éthanol). Analysecentésimale C 202 Cl 2 4 N 953 0 % H % Clî%N Calculé 60,74 7,14 17, 93 14,17 Trouvé 60,48 -7,47 17,86 14,15 Exemple 41. C % N %, Chloro-7 f(diméthylamino-3 prop Zl)amino 7-2 phényl-5 dîhy:dro-4, 5-3 H 1- benzodiazépine-1,3, dioxalate Obtenu par condensation de la diméthylamino3 propylamine et de l'iodhydrate de chloro-7 méthylthio-2 phényl-5 dihyçlro-4,5-311- benzodiazépine-1,3 F = 186-188 o C (éthanol). Analys 2 e centésimale C 2 H 2 CIN 40 O M = 536,96 0 % H 11 î' ci% NT Calculé 53,68 5,44 6,60 10,43 Trouvé 53,26 5,66 6,61 10,37 Exemple 42. f-(Diméthylamino-2 éthyl)amino 7-2 phényl-5 diydro-4, 5-3 H-benzodia- zélpine-1,3, dichlorhydrate Obtenu par condensation de la diméthylamino-2 éthylamine et de l'io 1- hydrate de méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H 1-benzodiazépine-1,3. F = 223-225 o C (acétone-éthanol). Ana 17 se centésimale CH 26 Cl'N 4 m = 381,34 Calculé 59,84 6,87 1,8,60 14,70 Trouvé 59,50 7,35 18,48 14,70 Exemple 43 Phénéthylamino-2 phényl-5 dihydro-:4, 5-3 H-benzodiazépine-1,3, ch Iorh - drate Obtenu par condensation de la phényl-2 éthylamine et de l'iodhydrate de méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-l,3 lF= 164- 16600 (acétone-éthanol). Analysecentésimale C 2 H 2 UN 3 M = 377,90 Calculé 73,10 6, 40 9,38 11,12 Trouvé 73,06 6,44 9,40 11,06 Exemple 44 (Mléth yl-4 pipedrazinyl) -2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine- 1,3, dichlorhydrate, hydrate Obtenu par condensation de la N-métliyl pipérazine et de Iliodhydrate de méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 Hbenzodiazépine-1,3 F = 193-' 1940 C (éthanol-éther diisopropyliq ue). Analy Xse centésimale C H Cl O T M = 410,36 à 20 H 272 4 0 % 11 % ci 5 ' N % 0 % Calculé 58,53 6,63 17,28 13,65 3,90 Trouvé 58,23 6,84 17,23 13,52 4,04 Exmle 45 /'(Ethyl-1 pyrrol idinl -2) mét U Zl amino/-2 phényl -,5 dihydro-4,,5-3 H- benzodiazépine-1,3, dichlorhydrate Obtenu par condensation de l'aminométhyl-2 éthyl-1 i pyrrolidine et de l'iodliycrate de méthylthio-2 ph 5 enyl-5 dlihydro-4,5-3 H benzodiazépine- l,3 F = 242-245 o C (éthanol) Analyse centésimale C H Cl N M 421,40 -2230 24 Calculé 62,7 7,816,83130 Trouvé 62,85 7,13 16,83 13,26 Exemple 46. f(Hydroxy-2 Ehényl-2 éthyl) -amino 7-2 phényl-5 dihyd ro-4, 5-3 H-b enzo- diazépine-1,3 Obtenu par condensation de l'amino-2 phényl-1 éthanol et de l'iodhy- drate de méthylthio-2 phényl-5 di hydiro-4 e 5-3 IH-benzodiazépine-1,3. F = 174-176 o C (éthanol). Analyse centésimale C H N O M 4 =-57 àà23 23 3 - Calculé 77,28 6,48 11,76 Trouvé 77,,36 6,43 11,86 Exemple 47. (Diméthyl-2, 2 hydrazino)-2 phényl-5 dihydro-425-3 H-benzodiazépine-1,3,1 chlor'hydrate, Ux-lmélange de 25 g ( 63 m moles) d'iodhydrate de méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3, de 56,8 -g ( 950 rn moles) de diméthyl -1 1 hydrazine et de 300 cm 3 de N,Ndiméthylformamide est Porté 40 h à 600 C Le milieu réactionnel est'concentré sous pression réduite Le résidu est repris par de l'eau, alcalinisé fortement par de la potas- se en pastilles et extrait au chlorure de méthylène La phase organi- que est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium Après élimina- tion du solvant on recueille la (diméthyl-2,2 hydrazino)-2 phényl-5 dihydro-4, 5 3 H-benzodiazépine-1,3 que l'on transforme en son chlorhy- drate selon la technique habituelle F= 160-162 o O O (éthanol-acétate d'éthyle). Analyse centésimale C H CUN M = 316,83 à17 21 4 a % H % cil N% Calculé 64,45 6,68 11,19 17,69 Trouvé 64,55 6,60 11,19 17, 60 Zxem Ple 48. f(Phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3)y I-27 carbamate d' éthyle A une suspension de 8,3 g ( 35 m moles) d'amino-2 phényl-5 dihydro-4,5 -3 H-benzodiazêpine-1,3 dans un mélange de 50 cm 3 d'eau et de 50 g de glace pilée on ajoute goutte à goutte 1,95 g ( 18 m moles) de chloro- formiate d'éthyle puis un mélange de 50 cm 3 d'eau et de 50 g de gla- ce pilée On ajoute alors simultanément 1,95 g ( 18 m moles) de chlo- roformiate d'éthyle et une solution de 1,5 g ( 37,5 m moles) de soude dans 10 cm 3 d'eau On laisse revenir à température ambiante et agite encore 1 heure Le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché Il est purifié par recristallisation dans l'éthanol F = 209-211 00. Rdt: 4,9 g ( 39 %) I R: (C= O) = 1680 cm-1 _Analse centésimale C Mg N O= 309,35 0 % E % N Calculé 69,88 6,19 13,58 Trouvé 69,98 5,96 13,54 Exemple 49. f(Phényl-5 dihydxo-4,5-3 H-benzodiazépine-1 3)Yl-27 cyanamide Une solution de 25,4 g ( 120 m moles) d'(amino-2 phényl)-2 phényl-2 éthylamine dans 120 cm 3 d'éthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution de 17,5 g ( 120 m moles) de cyanodithioimidocarbonate de diméthyle dans 100 cm 3 d'éthanol On continue l'agitation 1 h à tem- pérature ambiante et laisse une nuit au repos Le précipité est fil- tré, lavé avec un peu d'éthanol et séché II est mis en solution dans cm 3 de N,N-diméthylformamide La solution est portée à reflux pendant 30 heures puis évaporée à sec sous pression réduite Le rési- du est purifié par recristallisation dans un mélange méthanol-N,N- diméthylformamide La l(phényl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1 l,3)yl -2 l cyanamide fond à F = 261-263 o C Rdt: 14,8 g ( 47 %). I.R: (o C N) = 2160 cm-1. _Analse centésimale C 16 H 14 N M 4 = 262,30 ___ ______ 114 4- a % H %f N % Calculé 73,26 5,38 21,36 Trouvé 73,32 5,25 21,44 REVENDI CATIONS 1 Amino-2 phényl-5 benzodiazépines-1,3 caractérisées par la formule I R N J 3 R 1 N -H R 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoxy, R 2 pouvant occuper l'une quelconque des positions possibles sur le noyau aromatique; R 3 est l'hydrogène ou un radical alcoyle et alors R est l'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle arylalcoyle, hétéroarylaicoyle, dialcoylaminoéthyle, dialcoylaminopropyle, (éthyl-1 pyrrolidino-2) méthyle, dialcoylamino, alcoxycarbonyle ou cyano, ou bien R 3 et R 4 forment avec l'atome d'azote adjacent un hétérocyle ayant de 5 à 7 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, ce dernier pouvant être substitué par un groupe alcoyle; et leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement ac- ceptables Lorsque R 4 est le groupe cyano, R 3 ne peut être que l'hy- drogène. 2 Amino-2 phényl-5 benzodiazépines-1,3 selon la revendication 1 caractérisées en ce que R 4 est un groupe alcoxycarbonyle. 3 Amino-2 phényl-5 benzodiazépines-1,3 selon la revendica- tion 1 caractérisées en ce que R 3 et R 4 sont l'hydrogène. 4 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 à l'exclusion de ceux pour lesquels R 4 représente un groupe alcoxy- carbonyle ou cyano caractérisé en ce que l'on condense une benzodia- zépine de formule N g S-CH 3 N N-H HI R R 2 avec une amine R 3-NH-R 4, les substituants R 1, R 2, R 3 R 4 ayant les significations données précédemment. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1,dans la formule I desquels R 4 est exclusivement le groupe alcoxy- carbonyle caractérisé en ce que l'on traite une amino-2 benzodiazépi- ne-1,3 de formule N N- x R 1 -H R. par un chloroformiate d'alcoyle. 6 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans la formule I desquels R 4 est exclusivement le groupe cyano et R 3 est l'hydrogène caractérisé en oe que l'on condense une diamine de formule NH 2 CE PH 2 2 R 1 R 2 S ou avec le dérivé de formule N C N = -CSCH 3 S COH et cyclisation de l'intermédiaire obtenu par chauffage dans un solvant de haut point d'ébullition. 7 Médicamentscontenant comme principe actif une amino-2 phé- nyl-5 dihydro-4,5-3 H-benzodiazépine-1,3 caraotérisée par la forxmule N /R 3 _ R 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont l'hydrogène, un atome d'halogène, un radi- cal alcoyle ou alcoxy, R 2 pouvant occuper l'une quelconque des posi- tions possibles sur le noyau aromatique; R 3 est l'hydrogène ou un radical alcoyle et alors R 4 est l'hydrogène, un radical alcoyle, cycle- alcoyle, arylalcoyle, hétéroarylacoyle, dialcoylaminoéthyle, dialcoyl- aminopropyle, (éthyl-1 pyrrolidino-2) méthyle, dialcoylamino, alcoxy- carbonyle ou cyano, ou bien R 3 et R 4 forment avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons, contenant éventuel- lement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, ce dernier pouvant être substitué par un groupe alcoyle; et leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. o