FR 2536397 A2 19840525 FR 8219640 A 19821124 Le brevet principal concerne des acides [oxo-4-4H-[1]-oan- zopyran-8-yl] alcanoiques, certains de leurs sels et dérivés, leurs préparations, les composés intermédiaires nécessaires à leur obtention et les médicaments les contenant. Selon le présent perfectionnement les acides, sels et déri- vés sont représentés par la formule dans laquelle AR est l'hydrogène, un radical phényle, substitué ou non, thényle, furyle, naphtyle, alkyle inférieur, cycloalkyle, aralkyle ; B est un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié, saturé ou à insaturation éthylénique; R1 est l'hydrogène ou un radical phényle; X est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkozy et n = 1, ainsi que leurs sels de métaux alcalins, notamment les sels de sodium. Ces acides peuvent se préparer conformément à l'intention selon l'une ou l'autre des méthodes ci-dessous, qui permettent de les obtenir avec de bons rendements. Quand dans la formule I des acides : n = 1, et 3 X CH2, on prépare les acides en hydrolysant un nitrile, de formule dans laquelle AR, X et R1, ont les mêmes significations que précédem- ment, notamment en milieu acide à chaud. Les nitriles ci-desauz s'obtiennent par traitement d'une bromométhyl-8-bensopyranone-4 de formule dans laquelle X, AR et R1 ont les memes aignifications que précédemment, avec un cyanure alcalin.Ces nitriles sont des composés inter- médiaires nouveaux at à ce titre font partie de l'invention Dans le cas où AR -H et R1 = phényle, on fait réagir une bromométhyl-8-benzopyraonons -4 de aveo l'hexaméthjylènetétramine, puis procède à la condensation de l'aldéhyde obtenu avec le diéthylaminométhylène diphosphonate de tétraéthyle en présence d'hydrure de sodium. Par hydrolyse on obtient l'acide correspondant. L'[oxo]-4-phényl-3-4H-[1]-benzopyran-8-yl] carboxaldéhyde est nouveau et à ce titre fait partie de l'invention au titre de produit intermédiaire. Lorsque dans la formule (I), n = 1 et B est -CH2-CH2, on fait réagir dans un premier temps une bromométhyl-8-benzopyranone-4 de formule (III) avec le malonate de diéthyle en présence d'un agent basique comme l'hydrure de sodium, un alcoolate de sodium ou le sso- dium et dans un solvant approprié. Le malonate substitué obtenu est ensuite hydrolysé en acide correspondant. Les malonates représentes par la formule (V) dans laquelle X, AR et R1 ont les mêmes significations que précédemment, sont des composés intermédiaires nouveau: et à ce titre font partie de l'invention. Les sels de métaux alcalins des acides selon l'invention, notamment les sels de sodium s'obtiennent par neutralisation des acides précédents. Les dérivés des acides sous forme d'esters de formule dans laquelle AR, 3, X, R1 et n ont les mêmes significations que pré- cédemment, R2 étant un radical alkyle inférieur ou hydroxyalkyle in- férieur se préparent par estérification des acides précédents. Les amincesters de formule VI, dans laquelle AR,3,X,R1 et n ont les mêmes significations que précédemment, R2 étant un radical diakyle inférieur aminoalkyle inférieur, ou morpholinoéthyle sont obtenus par condensation des acides précédents avec une halo, de préférence chloroalkyl dialkylamine ou la chloroéthylmorpholine. $R2 Les sels des esters, amincesters avec des acides minéraux ou organiques acceptables en thérapeutique humaine sont d'un accès facile et d'une utilisation aisée. Les acides et leurs dérivés selon l'invention ont montré d'intéressantes propriétés pharmacologiques dans le domaine antitumoral. Les tests pharmacologiques, dans les conditions décrites dans le brevet principal, ont été effectués sur plusieurs types de tumeurs en particulier la leucémie lymphodytique P 388 et le caroinome 38 du colon. Les résultats obtenus avec les composés du perfectionnement sont comparables avec ceux obtenus pour les composés du brevet principal. Il est donné ci après des exemples qui illustrent l'inven- tion à titre non limitatif. Exemple 1 : [(Méthoxy-3-phényl)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl] acétonitrile C18H13NO3 (formule 1). PM = 291,31. Préparé selon l'exemple 1 du brevet principal, à partir de 23,9 g (0,066 mole) de (bromométhyl)-8-(méthoxy-3-phényl)-2-4H-[1]-benzopy- ranone-4 et de 9,1g de cyanure de potassium, on obtient 9,3 g de produit aveo 46% de rendement, PFD = 170 C. IR : @ c = O = 1650 cm RMN (IMSO), 3 K à 3,9 (singulet) 2 H à 4,5 (singulet) 8 H de 6,9 à 8,2 (multiplet). Exemple 2 : (Méthoxy-6-oxo-4-phényl-2-4H-[1]-benzopyran-8-yl) acétonitrile C18H13NO3, (formule 2). PM = 291,31. Préparé selon l'exemple 1 du brevet principal à partir de 30 g (0087 mole) de bromométhyl-8-méthoxy-6-phényl-2-4H-[1]-benzopyranone-4 et 11,9 g de cyanure de potassium. Le produit étant insoluble à chaud, on ne filtre pas à chaud, mais on refroidit, filtre à froid, lave à l'eau sèche. Poids obtenu : 15,9 (RDT : 62 %). PFK = 270 C. IR : ic = O = 1635 cm-1. Le produit est trop peu soluble pour obtenir un spectre de Exemple 3 : [(Diméthoxy-3,4-phényl)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl]acétonitrile C19h15NO4, (formule 3). PM = 321,34. Préparé selon l'exemple 1 du brevet principal à partir de 30 g (0,080 mole) de (bromométhyl)-8-(diméthoxy-3,4-phényl)-2-4H-[1]-benzopyranone-4 et de Il g de cyanure de potassium. Poids obtenu : 10,5 g (Rdt : 40 %) PFK = 226 C. IR : @ c = O (pyrone) =1650 cm-1; @ c = N = 2260 cm-1. Le produit est trop peu soluble pour obtenir un spectre de RMN. Exemple 4 : Acide [(méthoxy-3-phényl)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl] acétique C18H14O5, (formule 4). PM = 310,31. Préparé selon l'exemple 2 du brevet principal à partir de 9,1 g (0,031 mole) de [(méthoxy-3-phényl)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-acétoui trile. Poids obtenu : 2,2 g. PFG= 238-241 C (MiBK). IR : @ c = O (py- rone) = 1635 cm-1; @c = O (acide) = 1710 cm-1. RMN (DMSO), 1 H à 3,4 (échangeable avec D2O), 3 H à 3,9 (singulet) 2 E à 4,02 (singulet), 1 R à 7,1 (singulet), 7 E de 7,1 à 8,1 (multiplet). Analyse pondérale C % E % 0 % Calculée 69,67 4,55 25,78 Trouvée 69,91 4,61 Exemple 5 : Acide (méthoxy-6-oxo-4-phényl-2-4H-[1]-benzopyran-8-yl) acétique C18H14O5, (formule 5). PM = 310,31. Préparé selon l'exemple 2 du brevet principal à partir de 8 g (0,027 mole) de (méthoxy-6-oxo-4-phényl-2-4H-[1]-benzopyran-8-yl)acétonitrile. Poids obtenu : 3,7 g. IR : @ c = O (pyrone) = 1630 cm-1 ; @ c = O (acide) = 1720 cm-1, @ OH = 2400 à 3500 cm-1, la RMN montre qu'on a un mélange du produit du titre et de l'acide (hydroxy-6-oxo-4-phényl-2-4H-[1]benzopyran-8-yl) acétique. (formule 6). Ce mélange est utilisé tel quel dans l'exemple 8. Exemple 6 : Acide [(diméthoxy-3,4-phényl)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl] acétique C19H16O6. (formule 7). PM = 340,34. Préparé selon ltexemple 2 du brevet principal à partir de 10,2 g (0,032 mole) de [(diméthoxy-3,4-phényl)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl] acétonitrile. Poids obtenu : 3,9 g. PFG = 250-254 C (AcOH). IR : @ c = O (pyrone) = 1645 cm-1 ; @ c = O (acide) =1720 cm-1. RMN (DMSO), 3 H à 3,83 (singulet), 3 H à 3,9 (singulet) 2 H à 4,03 (singulet), 7 E de 6,8 à 8,1 (multiplet), t H à 12 (échangeable avec D2O). Analyse pondérale C % H % O % Calculée 67,05 4,74 28,21 Trouvée 67,16 4,68 Exemple 7 : (Méthyl-6-oxo-4-phényl-2-4H-[1]-benzopyran-8-yl) acétate de (N,Ndiéthylamino)-2-éthyle C24H27N04 (formule 8). PM = 393,49. Préparé selon l'exemple 3 du brevet principal, à partir de 8,5 g (0,029 mole) d'acide (méthyl-6-oxo-4-phényl-2-4H-[1]-benzopyran-8-yl) acétique et de 4,73 g (0,035 mole) de chloro-2-N,N-diéthyléthylamine en remplaçant l'acétone par le IMF et en chauffant 2h30 à 80 . Après évaporation du DMF, on reprend le résidu au chloroforme, lave à la soude N, puis à l'eau, sèche, évapore sous vide et recristellise dans un mélange hezane-toluène. Poids obtenu s 8,8 g (Rdt : 77 %). PFK = 120 c. IR : @ C = O (pyrone) = 1655 cm-1; @ c = O (ester) = 1750 cm-1 RMN (CDCl3), 6 E à 0s92 (triplet, J = 7 Hz), 9 H de 2,3 à 2,9 (multiplet), 2 H à 3,97 (singulet), 2 H à 4,2 (triplet, J = 6 Hz), 1 H à 6,8 (singulet) 7 E de 7,2 à 8,1 (multiplet). Chlorhydrate C24H28ClNO4. PM = 429,95. PFG = 188-190 C (éthanoléther). Analyse pondérale C % H % Cl % N % O % Calculée 64,07 6,56 8,25 3,26 14,89 Trouvée 64,34 6,35 8,27 3246 Exemple 8 : (Méthoxy-6-oxo-4-phényl-2-4H-[1]-benzopyran-8-yl) acétate de (N,Ndiéthylamino)-2-éthyl C24H27NO5 (formule 9) PM = 409,49. Préparé selon l'exemple 3 du brevet principal à partir de 3,5 g du me lange d'acides de l'exemple 5 et de 1,84 g (0,013 mole) de chloro-2- N,N-diéthyléthylamine, en remplaçant l'acétone par le DMF, et en chauffant 2h30 à 800C. Après évaporation, on reprend avec CH2Cl2, lave à la soude N, puis à l'eau, sèche, évapore sous vide. Poide obtenu 1,4g RMN (CDCl3), 6 H à Q,95 (triplet, J = 7 Hz), 6 H de 2,3 à 2,8 (multi- plet), 3 E à 3,9 (singulet) 2 H à 3,96 (singulet) 2 H à 4,2 (tri plet, J = 6 Hz), 1 H à 6,8 (singulet) 7 E de 7,1 à 8,1 (multiplet). Exemple 9 : [oxo-4-(thényl-2)-2-4H-[1]-benzopyran-8-yl] acétate de (N,N diéthylamino)-2-éthyle. C21H23NO4S, (formule 10), PM = 385,45. Préparé selon l'exemple 3 du brevet principal à partir de 9,6 g (0,036 mole) d'acide [Oxo-4-(thényl-2)-2-4H-[1]-benzopyran-8-yl] acétique, 2,2 g (0,033 mole) de potasse et 5 g (0,033 mole) de chloro-2-N,N-dié- thyléthylamine. Après traitement on obtient une huile. Poids obtenu 12 g (Rdt : 88 %). Chlorhydrate C21H24ClNO4S PM = 421,92. PFG = 210-213 C (éthanol) IR : @NR # = 2800-2400 cm-1, 2 c = O (ester) = 1760 cm-1, @ c = O (pyrone) = 1640 cm-1, RMN (CDCl3) @ en ppm par rapport au TMS, 6 H à1,15 (triplet, J = 7 Hz), 6 H de 2,7 à 3,5 (multiplet) 2 H à 4,1 (singulet), 2 H à 4045 (triplet, J = 6 Hz), 1 R à 6,9 (singulet), 6 H de 7,1 à 8 (multiplet) 1 H à 10,6 (échangeable avec Analyse C % H % Cl % N % O % S % Calculée 59,80 5,73 8,40 3,31 15,16 7s60 Trouvée 59s85 5ss79 3,35 7,67 Exemple 10 : [Oxo-4-phényl-2-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-2-propionate de (N,N-diéthyllamino)-2-éthyle C24H27NO4 (formyle 11). PM = 393,46. Préparé selon l'exemple 3 du brevet principal à partir de 3,6 g (0,012 mole) d'acide [oxo-4-phényl-2-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-2-propionique, 0,8 g ( 0,012 mole) de potasse et 1,82 g (0,012 mole) de chloro-2-N,N- diéthyléthylamine. On obtient une huile. Chlorhydrate C24H28ClNO4. PM = 429,91. PFG = 261-3 C (éthanol). IR : @ NH # = 2400-2800 cm-1, @ c = O (ester) = 1745 cm-1. @ c = O (pyrone) = 1660 cm-1. RMN (CDCl3) & @ en ppm par rapport au TMS, 6 K à 1,2 (triplet J = 7 Hz), 3 H à 1,8 (doublet J - 8 Hz), 6 E de 2,4 à 3,3 (multiplet), 3 H de 3,4 à 3,8 (multiplet) 1 K à 6,9 (singulet) 8 H de 7,2 à 8,4 (multiplet), 1 E à 12,7 (échangeable avee D2O). Analyse C % H % Cl % N % O % Calculée 67,04 6,56 8,25 3,26 14,89 Trouvée 66,88 6,52 3,20 Exemple 11: [(Oxo-4-phényl-2-4H-[1]-benzopyran-8-yl]méthyl]-2-propanedioate de diéthyle C23H22O6 (formule 12). PM = 390,24. A une suspension de 2,3g (0,1 mole) de sodium en bille dans 100 ml de benzène anhydre, on ajoute à température ambiante 15,6 g (0,1 mole) de propanedioate de diéthyle et on porte 5 heures à reflux, puis on laie se sous agitation 12 heures à température ambiante. On ajoute ensuite une solution de 31,5 g (0,1 mole) de bromométhyl-8-phényl-2-4H-[1] benzopyranone-4 dans 300 ml de benzène. Le milieu est porte 7 heures à reflux. Après filtration et évaporation du solvant on isole un solide blanc que l'on reoristallise. Poids obtenu : 26 g (Rdt : 66 ). PFG = 87-90 C (éthanol). IR : @ c = O (ester) = 1740 cm-1, @ c = O (pyrone) = 1650 cm-1. Exemple 12 Acide [oxo-4-phényl-2-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-3-propionique C18H14O4 (formule 13). PM = 294,29. On porte au reflux 7 heures une solution de 26 g (0,066 mole) d'[[oxo -4-phényl-2-4H-[1]-benzopyran-8-yl] méthyl]-2-propanedioate de diéthyle dans 93 ml d'acide acétique et 46 ml d'acide chlorhydrique concentré. On verse le milieu-réactionnel dana 800 mi d'eau, après filtra- tion, traitement par le bicarbonate de sodium à 5 % on isole 10,5 g (Rdt 53 %). PFG =201-202 C (acétone/éthanol). IR : @OH (acide) = 2800 -3300 cm ',@ c c = O (acide) = 1740 om ', @c c = O (pyrone) = 1640 cm-1. RMN (CDCl3) @ en ppm par rapport an TMS, 2 H à 2,6 (tripolet J = 7 Hz), 2 E à 3,2 (triplet J = 7 Hz), 1 H à 7 (singulet), 8 H de 7,2 à 8,2 (multiplet), 1 H à 12,1 (échangeable avec D2O). Analyse C % H % O % Calculée 73,46 4,80 21,74 Trouvée 73,52 4,55 Exemple 13 [(Furyl-2)-2-oxo-4-4H-[1]-benaopyran-8-yl] acétonitrile C15H9NO3 (formule 14) PM = .251,22. Préparé selon l'exemple 1 du brevet principal à partir de 23,4 g (0,077 mole) de bromométhyl-8-(furyl-2)-2-4H-[1]-benzopyranone-4 et 10 g (0,154 mole) de cyanure de potassium. Poids obtenu : 15,5 g (Rdt : 83 %). PFK = 195 C (éthanol). IR : @ c = N = 2250 cm-1, @c = O (pyrone) : 1650 cm-1. Exemple 14 : Acide [(furyl-2)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-acétique C15H1 (formule 15) PM = 270,23. Préparé selon l'exemple 2 du brevet principal à partir de 16 g (0,063 mole) de [(furyl-2)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl] acétonitrile. Poids obtenu : 8,5 g (Rdt : 49 %). PFG = 240-2 C. IR : @ OH = 2800- 3200 cm-1, @ c = O (acide) = 1720 cm-1, @ c = O (pyrone) = 1650 cm-1. EN (DMSO) E en ppm par rapport au TMS, 2 E à 4 (singuiet), 9 H à 6,7 (singulet) 1 H de 6,8 à 7 (multiplet) 5 H de 7,3 à 8,1 (multiplet) 1 E à 12,6 (échangeable aveo D2O). Analyse C % E % O% Calculée 66,67 3,73 29,60 Trouvée 66,81 3,74 Exemple 15 : [(Méthyl-4-phényl)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl]acétonitrile C18H13NO2 (formule 16) PM = 215,30. Préparé selon l'exemple 1 du brevet principal à partir de 33g (0,1 mole) de bromométhyl-8-(méthyl-4-phényl)-2-4H-[1]-benzopyranone-4 et 13g (0,2 mole) de cyanure de potassium. Poids obtenu : 23,5 g (Rdt : 85,5 %). PFK = 190 C. IR : @ c = N = 2160 cm-1, @ c = O (pyrone) = 1640 cm-1. Exemple 16 : Acide [(méthyl-4-phényl-)-2-oxo-4-4H-[1]-benzonyran-8-yl] acétique C18H14O4. (formule 17). PM = 294,29. Préparé selon l'exemple 2 du brevet principal à part-r de 23f5 g (0,085 mole) de [(méthyl-4-phényl)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl] acétonitrile. Après traitement au bicarbonate et recristallisation dans l'acide acétique on obtient 15 g (Rdt : 59 %). PFG t 250-252 C. IR : @ OH = 2800-3200 cm-1,@ c = O (acide) = 1720 cm-1, @ c = O (pyrone) = 1630 cm-1. RMN (DMSO) 6 en ppm par rapport au TMS, 3 H à 2,2 (singulet) 2 H à 4 (singulet) 1 H à 7 (singulet) 7 H de 7,2 à 8,1 (multiplet), 1 E à12,7 (échangeable avec D2O). Analyse C % H % O % Calculée 73,46 4,80 21,74 Trouvée 73,77 4,94 Exemple 17 : [(Méthyl-4-phényl)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyren-8-yl] acétate de N ,N- diéthylaino)-2 éthyle C24H27NO4 (formule 18). PM = 393,46. Préparé selon l'exemple 3 du brevet prinoipal à partir de 16,4 g (0,0557 mole) d'acide [(méthyl-4-phényl)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8yl] acétique, 3,67 g (0,0557 mole) de potasse et 8,27 g (0,061 mole) de chloro-2-N,N-diéthyléthylamine. On obtient 15 g (Rdt s 70 %) d'un solide blanc PFG = 87-890C (diisopropylether). Chlorhydrate C24H28ClNO4, PM = 429,91, PFG = 175-77 C (éthanol). IR : # NH # = 2400-2800 cm-1, @ c = O (ester) = 1750 cm-1, @ c = O (pyrone) = 1640 cm-1. RMN (CDCl3) 6 en ppm par rapport au TMS, 6 H à 1,3 (triplet J = 7 Ez), 3 H à 2,5 (singulet) 6 K de 2,7 à 3,4 (multiplet) 2 E à 4,2 (singulet), 2 H à 4,7 (triplet, J = 6 Hz), 1 K à 6,8 (singulet), 7 H de 7,2 à 8,4 (multiplet), 1 K à 12,7 (échangeable avec D20) Analyse C % H % Cl % H % O % Calculée 67,04 6,56 8,25 3,26 14,89 Trouvée 67,30 6,67 3,36 Exemple 18 : [(Naphtyl-2)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl] acétonitrile C21H13NO2 (formule 19) PM = 311,31. Préparé selon l'exemple 1 du brevet principal à partir de 61 g (0,167 mole) de bromométhyl-8-(naphtyl-2)-2-4H-[1]-benzopyranone-4 et 21,8 g (0,334 mole) de cyanure de potassium. On obtient 43 g (Rdt : 84 %). PFK = 189 C (éthanol). IR : @ c = N = 2260 cm-1, @ c = O (pyrone) = 1660 cm-1. Exemple 19 : Acide [(naphtyl-2)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl] acétique C21H14O4 (formule 20) . PM = 330,32. Préparé selon l'exemple 2 du brevet principal à partir de 43,5 g (0,14 mole) de [(naphtyl-2)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8yl] acétonitrile. Par recristallisation dans l'acide acétique on obtient 29 g (Rdt : 62,7 %). PFG = 225-228 C. IR : @ OH = 2400-2800 cm-1,@ c = O (acide) = 1720 cm-1, @ c = O (pyrone) = 1640 cm-1. RMN (DMSO) # en ppm par rapport au TMS, 2 H à 4 (singulet), 1 H à 7,1 (singulet), 10 H de 7,2 à 8,2 (multiplet) 1 H à 12,6 (échangeable avec D2O) Analyse C % E 5s Calculée 76,35 4,27 19938 Trouvée 76,25 4,15 Exemple 20 : [(Méthoxy-4-phényl)-2-oxo-4-4H-[1]-b C18H13NO3 (formule 21). PM = 291,29. Prépare selon l'exemple 1 du brevet principal à partir de 34,5 g (0,1 mole) de bromométhyl-8-(méthoxy-4-phényl)-2-4H-[1]-benzopyranone 4 et 13 g (0,2 mole) de cyanure de potassium. On obtient 25,3 g (Rdt 87 %). PFK = 190 C (éthenol), IR : @ c = N =2250 cm-1, @ c = O (pyrone) = 1640 cm-1. Exemple 21 Acide [(méthoxy-4-phényl-)2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl] acétique C18H14O5 (formule 22) PM = 310,29. Préparé selon l'exemple 2 du brevet principal à partir de 25,3 g (0,087 mole) de [(méthoxy-4-phényl)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl] acétonitrile. Poids obtenu : 23,6 g (Rdt : 8724 %). PFK = 228-232 C (acide acétique). IR :ZOH = 2400-2800 cm-1, Je = O (acide) = 1720 cm-1 c = O (pyrone) = 1640 cm-1. RMN (DMSO) # en ppm par rapport au TMs 3 H à 3,9 (singulet) 2 E à 4,1 (singulet), 8 H de 7 à 8,3 (multiplet) 1 E à 12,7 (échangeable avec D2O), Analyse C % H % O % Calculée 69,67 4s55 25,78 Trouvée 69,64 4,58 Exemple 22 : [(Méthoxy-4-phényl)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl] acétate de (N,N diéthylamino)-2-éthyle. C24H27NO5. (formyule 23). PM = 409,46. Préparé selon l'exemple 3 du brevet principal à partir de 17,3 g (0,0557 mole) d'acide [(méthoxy-4-phényl)-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran8-yl]-acétique, 3,67 g (0,0557 mole) de potasse et 8,27 g (0,061 mole) de chloro-2-N,N-diéthylétnylamine. Après traitement on obtient un solide que l'on recristallise dans le diisopropyléther. Poids obtenu : 16 g (Rdt : 70 %). PFK = 110 C. Chlorhydrate C24H28ClNO5. PM = 445,91. PFG = 161-163 C. IR : @ NH # = 2400-2800 cm-1, @c = O (cator) = 1750 cm-1, @ c= O (pyrone) = 1640 cm-1 RMN (CDCl3) s en ppm par rapport au TMS, 6 H à 1,3 (triplet J = 7 Hz), 6 H de 2,8 à 3,4 (multiplet), 3 H à 3,95 (singulet), 2 H à 4,2 (singulet), 2 H 7 4,65 (triplet, J = 6 Hz), 1 H à 6,8 (singulet), 7 H de 7 à 8,2 (multiplet), 1 H à 12,7 (échangeable avec D2O). Analyse C % H % Cl ss N % O % Caloulée 64,64 6,33 7,95 3,14 17,94 Trouvée 64,50 6,41 3,02 Exemple 23 : (Cyclohexyl-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-6-yl) acétontitrile C17H17NO2 (formule 24). PM = 267,33. Préparé selon l'exemple 1 du brevet principal à partir de 15,2 g (0,047 mole) de bromométhyl-8-cyclohexyl-2-4H-[1]-benzopyranone-4 et de 6,2 g (0,095 mole) de cyanure de potassium. A la fin de la réaction, on évapore sous vide, reprend à l'eau, extrait au chloroforme, sèche et évapore sous vide. Poids obtenu : 12,4 g (Rdt : 98 %). Huile. IR : @ c=N =2240 cm-1, @ c = O (pyrone) = 1650 cm-1. RMN (CDCl3), 11 H de 1,0 à 3,0 (multiplet), 2 H à 3,95 (singulet) 1 H à 6,2 (sing- let), 2 H de 7,2 à 7,9 (muitiplet), 1 H à 8,15 (doublet de doublet, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz). Exemple 24 : [Oxo-4-(phénylméthyl)-2-4H-[1]-benzopyran-8yl] acétonitrile C18H13NO2 (formule 25). PM = 275,31. Préparé selon l'exemple 1 du brevet principal à partir de 47 g (0,143 mole) de bromométhyl-8-(phénylméthyl)-2-4H-[1]-benzopyranone-4 et de 18,5 g (0,284 mole) de cyanure de potassium. Après filtration à chaud, on évapore, soue vide on recristallise dans un mélange éthanol-eau. Poide obtenu : 7,1 g (Rdt : 18 %). PFK = 100 C. IR : @ c = N =2240 cm-1 2 c = O (pyrone) = 1640 cm-1. RMN (CDCl3), 2 H à 3,83 (singulet), 2 H à 3,97 (singulet), 1 H à 6,2 (singuiet), 7 E de 7,2 à 7,8 (multiplet), 1 H à 8,2 (doublet de doublet, J1 = 8 Hz ; J2 = 2 Hz). Exemple 25 : Oxo-4-phényl-3-4H-[1]-benzopyran carboxyaldéhyde-8 C16H10O3 (formule 26) PM = 250,26. Préparé selon l'exemple 21 du brevet principal à partir de 88,2 g (0,28 mole) de bromométhyl-8-phényl-3-4H-[1] benzopyranone-4 avec la variante suivante ; après l'addition de l'acide chlorhydrique, on ne chauffe pas, mais on agite une nuit à température ambiante, puis on filtre un insoluble, on dilue le filtrat à l'eau et on filtre le préoipitéobtenu. Poids obtenu : 52,4 g (Rdt : 74 %). PFK = 162 C (AcOEt) IR ; @ c = O (pyrone) =1650 cm-1;@c = O (aldéhyde) = 1700 cm-1. RMN (CDCl3) 6 H de 7,2 à 7,8 (multiplet) 1 H à 8,12 (singulet), 1 H à 8,3 (doublet de doublet, J1 = 8 Hz ; ;2 = 2 Hz), 1 H à 8,6 (doublet de doublet, J1 = 8 Hz @ J2 = 2 Hz), 1 K à 10,7 (singulet). Exemple 26 : Acide (cyclohexyl-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl) acétique C17H18O4 (formule 27). PM = 286,33. Préparé selon l'exemple 2 du brevet principal à partir de 12,4 g (0,046 mole) de cyclohexyl-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl) acétonitrile. Après dilution à l'eau, on extrait au chloroforme, lave à l'eau évapore sous vide, dissout dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %, filtre un insoluble, refroidit, acidifie, filtre et recristallise dans le toluène. Poids obtenu : 3,4 g (Rdt : 25 %). PFG = 180-182 C IR : @ c = O (pyrone) = 1645 cm-1; @c = O (acide) = 1700 cm-1. RMN (DMSO) 11 H de 1,0 à 3,0 (multiplet), 2 H à 3,87 (singulet), 1 H à 6,2 (singulet) 1 H à 7,4 (triplet, J = 8 Hz), 1 H à 7,72 (doublet de doublet, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz), 1 E à 7,97 (doublet de doublet, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz). Analyse pondérale C % H % O % Calculée 71,31 6,34 22,35 Trouvée 71,48 6,35 Exemple 27 : Acide (oxo-4-phényl-3-4H-[1]-benzopyran-8-yl) acétique C17H12O4 (formule 28) PM = 280,28. A un mélange de 4,8 g (0,1 mole) d'une suspension d'hydrure de sodium à 50~% dans l'huile, et de 120 ml de dioxane anhydre, on ajoute gout- te à goutte une solution de 33,1 g (0,1 mole) de diméthylaminométhy- lène diphosphonate de tétraéthyle (C.R. DEGENHARDT, Synth. Commun 1982 12 415) dans 120 ml de dioxane. On agite 1 h à 250C puis on ajoute goutte à goutte une solution de 25 g (0,1 mole) d'oxo-4-phényl-3-4H -[1]-benzopyranobarboxaldéhyde-8 dans 120 ml de dioxane. On chauffe 1 H à 50 c puis on évapore sous vide, reprend à l'eau, extrait au chloroforme, et évapore sous vide. Le résidu est repris avec 1,5 1 d'acide chlorhydrique concentré et chauffé 30 minutes à reflux. On refroidit, dilue à lteau glacée extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche et évapore sous vide.Le résidu est repris avec 300 ml d'une solution aqueuse de bioarbonate de sodium à 5 do à reflux, filtré, le filtrat est refroidi et acidifié (HCl 6 N). Le précipité pâteux obtenu est extrait au chloroforme, séché et évaporé sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie (sio2, C6H6-AcOH-MeOH-45 z 8 : 8) puis recristallisé dans le toluène. Poids obtenu : 1,1 g. PFG = 137139 C. IR : @ c = O (pyrone) = 1640 cm-1; @ c = O (acide) = 1730 cm-1. RMN (CDCl3) 2 E à 3s97 (singulet), 7 H de 7,1 à 7,8 (multiplet), 1 E à 8,05 (singulet) 1 H à 8,3 (doublet de doublet, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz), 1 H à 8,8 (échangeable avec D2O). Analyse pondérale C % E % O % Calculée 72,85 4,32 22,83 Trouvée 72,83 4,50 Exemple 28 : Acide [oxo-4-(phénylméthyl)-2-4H-[1]-benzopyran-8-yl] acétique C18H14O4 (formule 29) PM =294,31. Préparé selon l'exemple 2 du brevet principal à partir de 7g (0,025 mole) d'[oxo-4-(phénylméthyl)-2-4H-[1]-benzopyran-8-yl] acétonitrile Poids obtenu : 2,7 g (Rdt : 36%). PFg = 143-145 C (tolluéne). IR : @ c = O (pyrone) = 1640 cm-1 ; @ c = O (acide) = 1720 cm-1. RMN (CDCl3), 2 H à 3S87 (singulet) 2 H à 3,93 (singulet), 1 H à 6,27 (singulet) 9 E de 7,0 à 8,3 (multiplet). Analyse pondérale C % H % O % Caloulée 73,46 4,79 21,75 Trouvée 73,40 4,82 Exemple 29 : (Diphényl-2,3-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl) acétonitrile C23H15NO2 (formule 30) PM = 337,38. Préparé selon l'exemple 1 du brevet principal à partir de 22,5 g (0,057 mole) de bromométhyl-8-diphényl-2,3-4H-[1]-benzopyranone-4 et de 7,6 g de cyanure de potassium. Poids obtenu : 7,1 g (Rdt : 36 %). PFK = 185 C. TR : @ c (pyrone) = 1630 cm-1. RMN (CDCl3) 2 H à 4,0 (singulet), 12 H de 7,0 à 8,0 (multiplet) 1 E à 8,3 (doublet de doublet J1 =8 Hz, J2 = 2 Hz). Exemple 30 : Acide (diphényl-2,3-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl) acétique C23H16O4 (formule 31) PM = 256,38. Préparé selon l'exemple 2 du brevet principal à partir de 7,1 g (0,02 mole) de (diphényl-2,3-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl) acétonitrile. Poids obtenu : 2,4 g , PFG = 220-224 C. IR s c = O (acide) = 1730cm-1 O (pyrone) = 1630 cm-1, @OH = 2900 à 3600 cm-1. RMN (DMSO), 1H à 3,5 (échangeable avec D20), 2 H à 490 (singulet), 13 H de 7,0 à 8,3 (multiplet). Analyse pondérale C % H % O % Calculée 77551 4,53 17,96 Trouvée 77,29 4,51 Exemple 31 : (Méthyl-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl)acétonitrila C12H9NO2 (formule 32). PM = 199,21. Préparé selon l'exemple 1 du brevet principal à partir de 8,8 g (4034 mole) de bromométhyl-8-méthyl-2-4H-[1]-benzopyranone-4. Poids obtenu : 5,1 g. IR : @c =N =2250 cm-1, @ c = O (pyrone) - 1650 cm-1 . RMN (CDCl3) 3 H à 2,4 (singulet), 2 H à 3,97 (singulet), 9 H à 6,2 (singulet) 1 H à 7,4 (triplet, J = 8 Hz), 1 H à 7,7 (doublet de doublet, J1= 8 Hz, J2 = 2 Hz), 1 H à 8,2 (doublet de doublet, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz). Exemple 32 : Acide (méthyl-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl) acétique C12H10O4 (formule 33). PM = 218,21. Préparé selon l'exemple 2 du brevet principal à partir de 5 g (0,025 mole) de (méthyl-2-oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl) acétonitrile. Après traitement au bicarbonate et acidification, le produit est purifié par chromatographie (SiO2, C6H6-CH3-COOR-MeOH, 45 o 8 : 8) puis reori- tallisé dans un mélange eau-acide acétique. Poids obtenu 0,6 g. PFG = 230-233 C. IR : @ c = O (acide) = 1720 cm-1, @ c = O (pyrone) = 1635 cm-1, @ c = O (pyrone) = 2300 à 3300 cm-1. RMN (DMSO), 3 H à 2,36 (singulet), 1 H à 3,4 (échangeable avec D2O), 2 H à 3,83 (singulet), 1 H à 6,25 (singulet), 1 H à 7,4 (triplet, J = 8 Hz), 1 H à 7,7 (doublet de doublet,J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz), 1 H à 7,9 (doublet de doublet, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz). Analyse powdérale C % H % O % calculée 66,05 4,62 2o,33 trouvée 66,14 4,75 REVENDICATIONS 1. Acides [oxo-4-4H-[1]-benzopyran-8-yl] aloanoiques, selon le brevet principal, caracterisés par la formule dana laquelle AR est l'hydrogène, un radical phényle substitué ou non ou thényle, furyle, naphtyle, alkyle inférieur, cycloalkyle, aralkyle; B est un radical allyle inférieur linéaire ou ramifié, saturé ou à insaturation éthylénique, R1 est l'hydrogène ou un radical phényles X est l'hydrogène ou un radical allyle inférieur, alkozy et n = 1, ainsi que leurs sels de métaux alcalins. 2. Esters et aminoesters des composés selon la revendication 1 caractérisés par la dans laquelle AR, B, R1, X et n ont les mêmes significations que précédemment, R2 est un radical alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur,dialkyl inférieur aminoalkyle inférieur, ou morpholinoéthyle ainsi que leurs sels avec dés acides minéraux ou organiques aocepta- bles en thérapeutique humaine. 3. Procédé de préparation des acides selon la revendication 1, quand B = CH2, caractérisé en ce que l'on procède à l'hydrolyse des nitriles correspondants 9 les dits nitriles étant obtenus par traitement du bromométhyl-8 benzopyranone-4 correspondant avec un cyanure alcalin. 4. Procédé de préparation des acides selon la revendication 1, quand AR = H et R1 = phényle, caractérisé en ce qu'on met en réaction la bromométhyl-8 benzopyranone-4 correspondante avec l'hexaméthylànetétramine, puis on procède à la condensation de l'aldéhyde obtenu avec le diéthylaminométhylène diphosphonate de tétraéthyle en présence d'hydrure de sodium, et hydrolyse en vue de l'obtention de l'acide. 5. Procédé de préparation des acides selon la revendication 1, quand B est - CE2 - CH2, caractérisé en ce qu'on soumet à une hydrolyse le malonate correspondant. 6. Nitriles utilisables dans la préparation des acides selon la revendication 3, quand B = CH2, caractérisés par la formule. dans laquelle AR est un radical phényle substitué ou non ou thényle, furyle, naphtyle, alkyle inférieur, cycloalkyle, aralkyle, X est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxyS R1 est l'hydrogène ou un radical phényle. 7. Malonates utilisables dans la préparation des acides selon la revendication 5, quand B est un radical alkylène, en particulier -CH2-CH2 et n = 1, caractérisés par la formule dans laquelle AR est un radical phényle et X est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R1 a la même signification que précédemment 8. [oxo-4-phényl-3-4H-[1]-benzopyran-8-yl] carboxaldéhyde utilisable dans la préparation des acides selon la revendication 4, quand AR est l'hydrogène et R1 est phényle. 9. Médicament contenant comme principe actif un acide selon la revendication 1, de formule dans laquelle AR est un radical phényle substitué ou non, ou thényle, furyle, naphtyle, alkyle inférieur, cycloalkyle, aralkyle ; B est un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié 3 R1 est l'hydrogène ou un radical phényle X in est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur alcoxy et n = 1, ainsi que leurs sels, notamment de sodium, ainsi que leurs esters et aminoesters selon la revendication 2.