FR 2545086 A1 19841102 FR 8307137 A 19830429 Z 5455 DQ 5 1. La présente invention concerne un procédé de fabrication industrielle d'acides alkanoiques, plus parti- culièrement elle se rapporte à un procédé de fabrication d'acides acétiques substitués, ci-après désignés acides arylacétiques, de formule générale I, Ar-CH-COO-H I R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 4 et Ar représente un radical à caractère aromatique choisi parmi les radicaux suivants: thiényle-2, méthoxy-2 naphtyle-1, méthylènedioxy-3, 4 phényle et phényles substitués de formule générale II, OR 1 R 2 II o R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C 1-C 4 et R 2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle, alcoxyle ou hydroxyle. Les acides arylacétiques de formule générale I sont largement décrits dans la littérature Ce sont notamment des matières premières intéressantes pour la synthèse de substances pharmaceutiques actives. Il est donc d'un grand intérêt de pouvoir les préparer d'une manière aussi rationnelle que possible. On connait de très nombreuses méthodes pour préparer des acides acétiques substitués Parmi celles-là, la réaction de Willgerodt-Kindler qui autorise la transformation d'une arylalkylcétone en acide arylalkylcarboxylique est l'une des plus connues Toutefois, elle ne fournit généralement que des rendements modérés à médiocres et elle conduit à des produits secondaires soufrés responsables d'une pollution inacceptable aujourd'hui Pour remédier à ces inconvénients, ú 545026 2. on s'est adressé à des méthodes plus élaborées nécessitant l'emploi de plusieurs stades réactionnels telles que notamment l'hydrogénolyse, soit chimique, soit catalytique, d'acides arylglycoliques, d'acides o-acylé arylglycoliques ou d'acides aryl-2 halogéno-2 alkanoiques, issus dans certains cas de la condensation de l'acide glyoxylique sur le dérivé aromatique correspondant (demandes de brevet européen 0 032 374 et 0 028 375, brevet européen 0 003 825), l'hydrolyse d'un arylalkylacétonitrile obtenu par réaction de l'ion cyanure sur unebenzylamine quaternisée convenable- ment substituée (demande de brevet européen 0 062 440) Ces méthodes, dont certaines sont très récentes, exigent comme matière première de départ des produits rarement disponibles sur le marché ce qui nécessite leur préparation préalable avec les inconvénients que cela comporte. Or, la Demanderesse a découvert avec étonnement qu'il était possible d'obtenir des acides arylacétiques de formule générale I, en un seul stade, par réaction à chaud, en milieu acide, en présence de phosphore rouge et de quantités catalytiques d'iode ou d'acide iodhydrique, d'un acide carboxylique alpha carbonylé de formule générale III, R-CO-COOH, dans laquelle R a la signification donnée précé- demment avec un dérivé insaturé à caractère aromatique choisi parmi les suivants: thiophène, méthoxy-2 naphtalène, méthylènedioxy-1,2 benzène ou benzodioxole-1,3 et les hydrocarbures aromatiques substitués de formule générale IV, dans laquelle R 1 et R 2 ont la signification donnée précédemment: OR 1 on A R 2 LU IV L 545 C 566 Par la suite, cet ensemble de produits insaturés à caractère aromatique sera désigné par A. Malgré que corrélativement à la formation d'une mole d'acide arylacétique de formule générale I, il se forme une mole d'eau, il est parfois avantageux de mettre en oeuvre le procédé de la présente invention en présence de faibles quantités d'eau supplémentaires. Plus particulièrement, le procédé selon la présente invention consiste a faire réagir, a une température comprise entre 30 et 100 C, en milieu acide, une mole d'un acide carboxy- lique alpha carbonylé, de formule générale III, avec de une à 10 moles d'un dérivé appartenant à l'ensemble A, en présence de 0,5 a atomegrammes de phosphore rouge, de 0,5 à 2 moles d'eau et de 0,01 à 0,1 mole d'iode ou d'acide iodhydrique, éventuellement au sein d'un solvant organique compatible tel que l'acide acétique, puis à isoler l'acide cherché de formule générale I par des moyens connus en sol. Avantageusement, le procédé selon la présente invention consiste a faire réagir, a une température comprise entre 50 et 80 C, en milieu acide, une mole d'acide glyoxylique ou d'acide pyruvique, avec de une a 10 moles d'un dérivé appartenant à l'ensemble A en présence de 0,5 a 3 atome- grammes de phosphore rouge, de 0,5 a 2 moles d'eau et de 0,025 a 0,05 mole d'iode ou d'acide iodhydrique éventuellement au sein d'acide acétique, puis a isoler l'acide cherché de formule I, par des moyens connus en soi. L'acide iodhydrique est l'acide iodhydrique commercial en solution aqueuse à 57 % en poids. Selon une variante, on peut mettre en oeuvre le procédé de la présente invention en présence de O oo 001 à 1 mole,avantageu- sement de 0,005 a 0,3 mole d'un acide organique sulfonique tel que l'acide méthanesulfonique par mole d'acide carboxylique, alpha - carbonylé de formule générale III, engagé La durée réactionnelle du procédé de la présente invention est fonction des substrats mis en oeuvre; habituellement cette durée est comprise entre 4 et 20 heures. Préférentiellement, l'acide carboxylique alpha carbonylé de formule générale III est l'acide glyoxylique ou l'acide pyruvique. L'acide glyoxylique utilisé est généralement de l'acide glyoxylique 545 C O 6 4. en solution aqueuse à 80 % en poids. En fin de réaction, l'acide arylacétique cherché de formule générale I est isolé du milieu réactionnel par des moyens connus en soi Généralement, on élimine du milieu réactionnel ramené à la température ambiante le phosphore non transformé par filtration, puis on traite le filtrat avec de l'acétate de sodium pour neutraliser l'acide iodhydrique et/ou l'acide organique sulfonique éventuellement présents. Le filtrat est ensuite concentré sous vide à température contrôlée pour n'éliminer que le solvant réactionnel et/ou le produit de départ qui n'a pas réagi. Le concentré ainsi obtenu est dissous dans un solvant organique compatible, non miscible à l'eau et la solution obtenue est lavée d'abord avec-de l'eau contenant en solution du métabisulfite de sodium puis à l'eau, enfin elle est concentrée à sec sous vide On isole ainsi l'acide arylacéti- que cherché de formule générale I qui pourra être si nécessaire purifié par recristallisation. Avec certains substrats, il est parfois avantageux d'isoler l'acide arylacétique cherché sous forme de sel sodique, puis de déplacer ce sel par de l'acide chlorhydrique concentré. Le procédé de la présente invention permet d'obtenir, entre autres, les acides suivants: acide thiophène-2 acétique; acide paraméthoxyphénylacétique; acide diméthoxy-3, 4 phénylacétique; acide chloro-3 hydroxy-4 phénylacétique; acide méthylènedioxy-3,4 phénylacétique; acide (méthoxy-2 naphtalène-1) acétique; acide méthyl-2 parahydroxyphényl-2 acétique; acide thiophène méthyl-2 acétique. Tous ces acides sont des matières premières précieuses pour la préparation de substances à activités thérapeutiques. 2545 Có 6 Les exemples suivants sont donnés à titre explicatif et nullement limitatif de l'invention. Exemple 1: On chauffe pendant 6 heures à 50 C sous agitation une suspension de: 46, 3 g ( 0,5 mole) d'acide glyoxylique à 80 % en poids dans l'eau; 210 g ( 2, 5 moles) de thiophène; -1,65 cm 3 ( 0,0125 mole)d'acide iodhydrique à 57 %, d = 1,7; -0,25 g ( 0,0025 mole) d'acide méthanesulfonique à 98 %; -23, 3 g ( 0,75 at g) de phosphore rouge; -250 cm 3 d'acide acétique pur cristallisable. Puis le milieu réactionnel refroidi à la tempéra- ture ambiante est filtré pour éliminer le phosphore qui n'a pas réagi Le filtrat traité par 1,23 g ( 0,015 mole) d'acétate de sodium pur sec est ensuite concentré sous un vide de mm Hg jusqu'à atteindre une température de 60 C Apres refroidissement à la température ambiante, on introduit dans ce milieu concentré, 125 cm 3 de dichloroéthane, on décante, puis on lave la phase organique avec une solution de 80 g d'eau contenant 15 g de chlorure de sodium et 3 g de métabisulfite de sodium La phase organique est ensuite concentrée à sec sous vide et le résidu huileux ( 36,5 g)est distillé sous vide ( 0,6 mm Hg) On recueille ainsi 3595 g ( 0,25 mole) d'acide thiophène-2 acétique distillant à 940 C et présentant un point de fusion de 62 + 1 o C Le rendement s'établit à 50 % de la théorie calculée par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre. Exemple 2: On chauffe pendant 390 minutes à 70 C sous agitation une suspension de: 277,5 g ( 3 moles) d'acide glyoxylique à 80 % en poids dans l'eau; 972 g ( 9 moles) d'anisole; 21 g ( 0,0827 mole) d'iode bisublimé pur; 6. 279 g ( 9 at g) de phosphore rouge; 600 cm 3 d'acide acétique pur cristallisable. Puis le milieu réactionnel refroidi à la tempéra- ture ambiante est filtré pour éliminer le phosphore qui n'a pas réagi Le filtrat traité par 14 g ( 0,17 mole) d'acétate de sodium pur sec est ensuite concentré sous un vide de mm Hg Le résidu est repris par 400 cm 3 d'eau et 600 cm 3 d'éther éthylique On décante et la phase éthérée est lavée d'abord avec une solution aqueuse à 5 % en poids de méta- bisulfite de sodium puis à l'eau La phase organique est ensuite concentrée à sec sous vide et le résidu huileux ( 455 g) est distillé sous vide On recueille ainsi 368,8 g ( 2,22 moles) d'acide paraméthoxyphénylacétique distillant à 180 3 C sous un vide de 3 mm Hg et présentant un point de fusion de 85 1 c Le rendement s'établit à 74 % de la théorie calculée par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre. Exemple 3: On chauffe pendant 16 heures à 70 C sous agitation une suspension de: 46, 3 g ( 0,5 mole) d'acide glyoxylique à 80 % en poids dans l'eau; 183 g ( 1, 5 mole) de méthylènedioxy-1,2 benzène; 46,5 g ( 1,5 at g) de phosphore rouge; 3,3 cm 3 ( 0,025 mole) d'acide iodhydrique à 57 %, d = 1,7; g ( 0, 102 mole) d'acide méthanesulfonique à 98 %; 250 cm 3 d'acide acétique - Puis le milieu réactionnel refroidi à la température ambiante est filtré pour éliminer le phosphore qui n'a pas réagi Le filtrat traité par 10,5 g ( 0,128 mole) d'acétate de sodium pur sec est ensuite concentré à sec sous vide. Le résidu huileux est repris avec un mélange d'eau et d'éther sulfurique On décante et on lave la phase éthérée avec une solution aqueuse de métabisulfite de sodium puis à l'eau. c 54-5 i 26 Par concentration à sec sous vide de la phase organique, on recueille 84,5 g de produit partiellement cristallisé qui cristallise par chaud et froid dans 6 volumes d'un mélange acide acétique-eau 1/4 v/v On isole ainsi 53,6 g ( 0,2976 mole) d'acide méthylènedioxy-3,4 phénylacétique cristallisé présentant un point de fusion de 127 1 c. Le rendement s'établit à 59,5 % de la théorie calculée par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre. Exemple 4: On chauffe pendant 4 heures à 80 C sous agitation une suspension de: 46, 3 g ( 0,5 mole) d'acide glyoxylique à 80 % en poids dans l'eau; ,35 g ( 0, 625 mole) d'orthochlorophénol; 1,65 cm 3 ( 0,0125 mole) d'acide iodhydrique à 57 %, d = 1,7; g ( 0,05 mole) d'acide méthanesulfonique à 98 %; 19-g ( 0,6 at g) de phosphore rouge. Puis le milieu réactionnel est versé dans 100 g d'eau glacée; la suspension obtenue est filtrée et le filtrat est traité par 30 cm 3 de soude à 30 % ( 0,3 mole) et ensuite il est soumis à un entrainement à la vapeur d'eau pour éliminer l'orthochlorophénol qui n'a pas réagi On récupère ainsi 32 g d'orthochlorophénol soit 0,25 mole Le résidu d'entral- nement à la vapeur d'eau est amené à p H = 7 avec de la soude à 30 % Le sel de sodium de l'acide chloro-3 hydroxy-4 phénylacétique cristallise On l'essore puis on le sèche sous vide à 110 C à poids constant On isole ainsi 66 g de chloro-3 hydroxy-4 phénylacétate de sodium cristallisé Ce sel est mis en suspension dans un volume d'eau à 50 C; on introduit ensuite de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtention d'un p H = 1 Il se forme une huile qui cristallise lentement On essore le produit cristallisé, puis on le sèche sous vide à 70 C à poids constant On recueille 53,5 g ( 0,286 mole) d'acide chloro-3 hydroxy-4 phénylacétique, cristallisé présentant un point de fusion de 108 1 o C Le rendement s'établit à 57,3 % de la théorie 2545 C 6 O 8. calculée par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre. Exemple 5: On chauffe sous agitation pendant 16 heures à 700 c une suspension de: 46, 3 g ( 0,5 mole) d'acide glyoxylique à 80 % dans l'eau; 69 g ( 0,5 mole) de vératrole; 3,3 cm 3 ( 0,025 mole) d'acide iodhydrique à 57 %, d = 1,7; g ( 0,1 mole) d'acide méthanesulfonique à 98 %; 46,5 g ( 1,5 at g) de phosphore rouge; 250 cm 3 d'acide acétique. Puis on traite le milieu réactionnel comme décrit à l'exemple 2 On recueille ainsi 68,7 g d'acide diméthoxy- 3,4 phénylacétique brut que l'on purifie par dissolution dans 525 cm 3 d'eau contenant 17,5 g d'hydroxyde de sodium, lavage de la solution aqueuse résultante avec de l'éther sulfurique puis précipitation de l'acide cherché par addition d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à p H: 1 On isole ainsi 48,1 g ( 0,245 mole) d'acide diméthoxy-3,4phénylacétique cristallisé présentant un point de fusion de 97 1 C Le rendement s'établit à 49 % de la théorie calculée par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre. Exemple 6: On chauffe 8 heures à 75 C, sous agitation, une suspension de: 46,3 g ( 0,5 mole) d'acide glyoxylique à 80 % en poids dans l'eau; 237,5 g ( 1,5 mole) de méthoxy-2-naphtalène; g ( 0,02 mole) d'iode bisublimé pur; 46,5 g ( 1,5 at g) de phosphore rouge; 175 cm 3 d'acide acétique pur cristallisable. Puis le milieu réactionnel est refroidi à la température ambiante Il se prend en masse On le reprend par 650 cm 3 d'acétate d'éthyle au reflux, on filtre à chaud et le filtrat est concentré à sec sous vide Le résidu est repris par de l'éther sulfurique et par une solution aqueuse 9. saturée en bicarbonate de sodium On décante et la phase aqueuse est acidifiée à p H: 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré Le produit cherché cristallise On l'essore puis on le sèche sous vide à 100 C à poids constant On isole ainsi 20 g ( 0,0925 mole) d'acide méthoxy-2 naphtalèneacétique cristallisé présentant un point de fusion de 216 l 1 C Le rendement s'établit à 18,5 % de la théorie calculée par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre. Exemple 7: On chauffe pendant 10 heures à 75 C sous agitation une suspension de: 44 g ( 0,5 mole) d'acide pyruvique; 420 g ( 5 moles) de thiophène; 3,3 cm 3 ( 0,025 mole) d'acide iodhydrique à 57 %, d = 1,7; 13 g ( 0,13 mole) d'acide méthanesulfonique à 98 %; 46,5 g ( 1,5 at g) de phosphore rouge; cm 3 d'acide acétique pur cristallisable; g d'eau. Puis le milieu réactionnel refroidi à la température ambiante est filtré Le filtrat traité par 13,2 g ( 0,161 mole) d'acétate de sodium pur sec est ensuite concentré à sec sous vide. Le résidu huileux est repris à l'éther sulfurique, puis cette solution est lavée avec de l'eau contenant en solution 3 % en poids de métabisulfite de sodium, et elle est ensuite concentrée à sec sous vide On obtient ainsi 65 g d'huile que l'on distille sous vide On recueille 48,9 g d'acide méthyl-2 (thiényl-2)-2 acétique distillant sous un vide de 8 mm Hg à 144 20 C Le rendement s'établit à 62,6 % de la théorie calculée par rapport à l'acide pyruvique mis en oeuvre. Exemple 8: On chauffe durant 7 heures à 75 C sous agitation une suspension de: 44 g ( 0,5 mole) d'acide pyruvique; ,5 g ( 0,75 mole) de phénol; 25450 C 6 10. 3,3 cm 3 ( 0,025 mole) d'acide iodhydrique à 57 %, d = 1,7; 4,9 g ( 0, 05 mole) d'acide méthanesulfonique à 98 %; 23 g ( 0,74 at g) de phosphore rouge; cm 3 d'acide acétique pur cristallisable; 10 g d'eau. Puis le milieu réactionnel refroidi à la tempéra- ture ambiante est filtré Le filtrat traité avec 6,5 g ( 0,08 mole) d'acétate de sodium pur sec est ensuite concentré à sec Le résidu est repris avec 400 g d'eau et suffisamment de soude à 20 % en poids pour obtenir une solution présentant un p H de 6 Cette solution est lavée à l'éther éthylique puis acidifiée à p H: 1,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré. L'acide cherché est ensuite extrait à l'éther éthylique puis isolé à l'état brut par élimination sous vide du solvant d'extraction. On isole ainsi 40 gd'acide brut cristallisé que l'on purifie par distillation sous vide (E = 150 + 4 C) Par refroidis- 0,1 sement, le distillat cristallise On obtient ainsi l'acide parahydroxyphényl-2 méthyl-2 acétique présentant un point de fusion de 130 2 C. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif et que modification utile pourra y être apportée sans sortir de son cadre. 2545 C 86 11. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation d'acides acétiques substitués de formule générale I: Ar-CHR-COOH I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 4 et Ar représente un radical à caractère aromatique choisi parmi les radicaux suivants: thiényle-2, méthoxy-2 naphtyle-1, méthylènedioxy-3,4 phényle, et les phényles substitués de formule générale II: OR 1 R 2 II o R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C 1-C 4 et R 2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle, alcoxyle ou hydroxyle, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir à chaud, en milieu acide, en présence de phosphore rouge, et de quantités catalytiques d'iode ou d'acide iodhydrique, un acide carboxylique alpha carbonylé de formule générale III R-CO-COOH III dans laquelle R a la signification ci-dessus, avec un dérivé insaturé à caractère aromatique choisi parmi les suivants: thiophène, méthoxy-2 naphtalène, méthylènedioxy-1,2 benzène et les hydrocarbures aromatiques substitués de formule générale IV:OR 1 O O tR 2 IV dans laquelle R 1 et R 2 ont la signification ci-dessus, éventuellement au sein d'un solvant organique compatible. 12. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir à une température comprise entre 30 et 100 C, en milieu acide, une mole d'acide carbo- xylique alpha carbonylé de formule générale III telle que définie à la revendication 1, avec de 1 à 10 moles d'un dérivé insaturé à caractère aromatique tel que défini à la revendication 1, en présence de 0,5 à 5 atome-grammes de phosphore rouge, de 0,5 à 2 moles d'eau et de 0,01 à 0,1 mole d'iode ou d'acide iodhydrique, éventuellement au sein d'acide acétique. 3 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on fait réagir à une température comprise entre 50 et 80 C, en milieu acide, une mole d'acide glyoxylique ou d'acide pyruvique avec de 1 à 10 moles d'un dérivé insaturé à caractère aromatique tel que défini à la revendication 1, en présence de 0,5 à 3 atome- grammes de phosphore rouge, de 0,5 à 2 moles d'eau et de 0,025 à 0,05 mole d'iode ou d'acide iodhydrique, éventuellement au sein d'acide acétique. 4 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'il est réalisé en présence de 0,001 à 1 mole d'un acide organique sulfonique par mole d'acide carboxylique alpha carbonylé mis en oeuvreo Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'acide organique sulfonique utilisé est l'acide méthanesulfonique. 6 Application du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 à la fabrication de l'acide thiophène-2 acétique, caractérisée par le fait que le dérivé insaturé à caractère aromatique mis en oeuvre est le thiophène et l'acide carboxylique alpha carbonylé utilisé est l'acide glyoxylique. 7 Application du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 à la fabrication de l'acide thiophène-2 méthyl-2 acétique, caractérisée par le fait que le dérivé insaturé à caractère aromatique mis en oeuvre est 13. le thiophène et que l'acide carboxylique alpha carbonylé utilisé est l'acide pyruvique. 8 Application du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 à la fabrication de l'acide para- méthoxyphénylacétique, caractérisée par le fait que le - dérivé insaturé à caractère aromatique mis en oeuvre est l'anisole et que l'acide carboxylique alpha carbonylé utilisé est l'acide glyoxylique. 9 Application du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 à la fabrication de l'acide chloro- 3 hydroxy-4 phénylacétique, caractérisée par le fait que le dérivé insaturé à caractère aromatique mis en oeuvre est l'orthochlorophénol et que l'acide carboxylique alpha - carbonylé utilisé est l'acide glyoxylique. 10 Application du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 à la fabrication de l'acide méthyl-2 parahydroxyphénylacétique, caractérisée per le fait que le dérivé insaturé à caractère aromatique mis en oeuvre est le phénol et l'acide carboxylique alpha carbonylé utilisé est l'acide pyruvique.