FR 2537582 A1 19840615 FR 8319390 A 19831205 Des composés de formule générale N -X I 1 Het (OH)m Z (Ch)n H NHR dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à 1-4 atomes de carbone et Het un radical hétérocyclique pentagonal ou hexagonal azoté, Z est mis pour un atome de soufre ou d'oxygène, un groupe NH ou méthylène, m et N ont la valeur O ou soit des nombres entiers de 1 à 4 et la somme de m et de N a une valeur de 2 à 4, X est mis pour un groupe 00 R 3-, CSR 3-, 502 R 4- ou -N=OHR 5 ouy lorsque Z représente un groupe méthylène, pour un groupe nitro, R 3 étant un radical alcoyle ou alcoxy à 1-4 atomes de carbone, un radical aryle éventuellement substitué, un groupe trifluorométhyle ou amino, R 4 et R 5 étant chacun un radical aryle éventuellement substitué, sont déjà connus, ainsi que leurs sels (cf demande de brevet allemand publiée avant examen 2 344 853). On connaît par ailleurs, d'après la demande de brevet alle- mand publiée avant examen 2 734 070, des dérivés aminoalcoylfuran- niques de formule générale \-li (CH C Hmm o' "' / N-l2)n-X-( H 2)m 7 l JH C NH 3 S R 2 leurs sels et leurs N-oxydes, formule dans laquelle R et R 2, qui peuvent âtre semblables ou différents, sont mis chacun pour un hydrogène, un alcoyle inférieur, un cycloalcoyle, un alcényle in- férieur, un aralcoyle ou un alcoyle inférieur qui est interrompu par un atome d'oxygène ou un groupe -N (R 4 représentant un hydro- 1 4 g N e u ao R 4 gène ou un alcoyle Lnférieur), ou dans laquelle R 1 et R 2 peuvent former ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont joints, un noyau hétérocyclique qui peut contenir O et/ou -NT en tant qu'hété- I R 4 rotaomes, et dans laquelle R 3 est mis pour un hydrogène,un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur ou un alcoxyalcoyle, X est mis pour -CH 2-, O ou S, Y pour =S,, = O =NR 5 ou =CHR 6, Alk pour une clhane alcoylénique droite ou ramifiée à 1-6 atomes de carbone, R 5 pour H, un nitro, un cyano, un alcoyle inférieur, un aryle, un alcoylsulfonyle ou un arylsulfonyle, R 6 pour un nitro, un arylsul- fonyle ou un alcoylsulfonyle, m est un nombre entier de 2 à 4 et N a la valeur 1 ou 2 ou, lorsque X est mis pour un atome de soufre ou pour -CH,-, N a la valeur 0, 1 ou 2. In est signalé, pour ces composés déjà connus, une act Lvité antihistaminique du type des bloqueurs H 2: ils inhibent la sécré- tion de suc gastrique lorsque celle-ci est stimulée par des récep- teurs H 2 d'histamine Mais ces composés connus n'ont qu'une acti- vité faible, et surtout brève. L'invention concerne des dérivés nouveaux de l'étbylène-diami- ne et de la guanidine, un procédé pour leur préparation, des médi- canents qui les contiennent, un procédé pour la préparation de ces médicaments et l'utilisation de tels composés. Les composés suivant l'invention sont actifs pharmacologique- ment Ils inhibent par exemple la sécrétion de suc gastrique, et notamment celle de l'acide gastrique et ils possèdent une activité antihistaminique prononcée du type des "bloqueurs HT"; en particu- lier, ils ont une durée d'action prolongée En outre, ils ont une action curative ou préventive spécifique à l'égard de l'ulcère De plus, ils possèdent une activité gastro-spasmolytique spécifique. L'invention a donc pour but de rendre disponibles descomposés qui possèdent des propriétés pharmacologiques favorables et qui puissent être utilisés comme médicaments. A cet égard, les composés suivant l'invention ont uneactivité étonnamment plus forte et plus durable que les composés antérieu- rement connus. Les groupes alcoyle, alcéryle, alcinyle, alcoxy, alcoylamino, alcanoyle, alcoxycarbonyle et alcoylène qui figurent dans la formule I (par exemple le groupe alcoylène en C 1 à C 4 sous la forme du groupe dialcoyl(C 101-C 6)-aminoalcoyle(Cl-C 4), du groupe aminoalcoyle(Cl-C 4), du groupe cycloalcoyl(C 3-C 010)-alcoyle(cl-C, du groupe phénylalcoyle(C 1-04) ou similaires) peuvent être liné- aires ou ramifiés On citera, à titre d'exemples d'un tel groupe: -CH-P Co H 2-C% (,H 2) 3-' -(C%)4 2 -OH 2-OH-OH 2- OCH CH 3 3 CH 5 Dans le cas oh RI est un groupe cycloalcoyle en à 1 ou 3 10 R 3 est un groupe cycloalcoyle en C 3 à a 6, il s'agit par exempledu 3 3 6 groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle,Cyclo- heptyle, cyclooctyle, cyclononyle ou cyclodécyle Il en va de même en ce qui concerne le groupe cycloalcoyl( 03-010)-alcoyle( 1-04), le groupe alcoylène de jonction étant formé en particulier de 1 ou 2 atomes de O Cela s'applique également à tous les autrescas o 'il existe un groupe alcoylène tel que défini ci-dessus. Lie groupe cycloalcoyle en O à C 10 peut cchtenir un, deux, 3 10 trois ou quatre radicaux alcoyle qui, de préférence, sont des radi caux méthyle et isopropyle O N citera, à titre d'exemples le radical l-méthyl-4-isopropyl-cyclohexyle-( 2), le radical 2-( 2,2,3-triméthyl- cycloprentyl-l)-éthyle, etc Le groupe dialcoyl(OI-04)-aminoalcoyle ( 01-C 4) peut 9 tre un groupe t -diéthylamino-éthyle, un groupe é - diméthylamino-éthyle, un groupe -diéthylamino-propyle, un groupe Tdiméthylamino-propyle Le groupe alcoxy( 01-OC 4)-carbonyle est par exemple un groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbon Y- le, butoxycarbonyle Le groupe alcényle ou alcinyle est parexemple un groupe allyle, un groupe propène-l-yle-3, un groupebutène-l-yle- 4, un groupe butène-2-yle-4, un groupe pentàne-l-yle-5, un groupe propinel-yle En particulier, les groupes alcényle et alcinyle se composent de 3 ou 4 atomes de C. Dans le cas oh R 2 est un groupe alcoyle en O 1 à 6 vént 6 elle- ment substitué ou lorsque le radical alcoyle en C 1 a C 6 fait partie d'un substituant, un tel groupe alcoyle ou un tel radical alcoyle est formé en particulier de 1 à 4 atomes de 0. Dans le cas o R 3 est un groupe alcoyle en a 1 à a 18 il s'agit en particulier d'un groupe alcoyle 'n C à C 12 On peut citer, 1 12 Onpeut citer, comme exemple de celui-ci, ainsi que du groupe alcoyle en C 01 à C 6, le groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexyle, heptyle, octyle, décyle, dodécyle, isopropyle, isobutyle, butyle tertiaire, isoamyle. Le groupe alcoyle en C 1 à C 18 substitué est par exemple un groupe 2raéthoxyéthyle, 2-chloréthyle, 2-nitroéthyle, 3-chloropropyle En particulier, le groupe alcoyle en C 1 à C 18 est substitué en position 2 ou 3, une, deux ou trois fois, par des atomes d'halogèies, des groupes hydroxy, des groupes alcanoyloxy en C 2 à a 6, des groupes nitro ou des groupes alcoxy en C 1 à C 40 Il en va de même dans le cas o R représente le groupe alcoyle en C 1 à C 6 substitué Lors- que R 2 est un groupe alcoyle en C 1 à O 6 (substitué ou nonsubstitué) il se compose de préférence de 1, 2, 3 ou 4 atomes de C Le groupe alcoxy en C 1 à C 4 est par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propox Y ou butoxy Le radical alcoyle sous la forme du radical phénylalcoyle en C 1 à C 4 se compose en particulier de i ou 2 atomes de O Dans le cas o les radicaux R 1 et/ou R contiennent des atomes d'halogènes, il s'agit de fluor, de chlore, de brome ou même d'iode. Dans le cas o les radicaux R 2 et/ou R contiennent des grou- pes alcanoyle (alcanoyloxy ou alcanoylamino), il s'agit en particu- lier de groupes à 2 4 atomes de C, comme par exemple le groupe acétyle, le groupe propionyle ou le groupe butyryle - On peut citer, comme exemple de groupe tricycloalcoyle en C 6 à C 10, un groupe tricycloheptyle comme par exemple le groupe tri- cyclo( 2 2 1 O 2 '6)heptyle-3 ayant la structure suivante 6 2 ou un groupe tricyclodécyle (par exemple le groupe tricyclo- 25375 g 2 Z ( 3.3 11 5,7 ')d 6 cyle-l, le groupe tricyolo( 3 3 1 3 6 2 ou le groupe tricyclo( 3 3 1 11 13 *)d 6 cyl-1 ( 2)-méthyle. Un exemple de groupe têtracycloalcoyle en C 6 à a 9 est le groupe tétracyclo( 4 3 O O 2403,7)nonyle-8 ou le groupe tétracyclo( 4- O O O 24037)nonyl-8-méthyle. Un exemple dec groupe, bicycloalcoyle en G a C est le groupe bicycloheptyle ou le groupe bicyclooctyle, comme par exemple le grouue bicyclo( 2 2 1)heptyle-2 ou le groupe bicyclo( 2 2 2)octyle-2 et, respectivement, le groupe bicyclo( 2 2 1)heptyl-2-méthyle ou le groupe bicyclo( 2 2 2)octyl-2-méthyle. Dans les produits finals de formule 1 dans lesquels R 2 et/ou R 3 contiennent un groupe hydroxy et/ou R 3 contient un groupe amino, ces groupes peuvent être acylés par un groupe alcanoyle en C 2 à 06. Cette acylation s'effectue de façon connue en soi, par exemple à l'aide d'halogénures d'alcanoyles en 02 a 06 ou d'anhydrides d'al- canoyles en C 2 à C 6 Par exemple, cette acylation s'effectue dans un agent de dissolution ou de suspension (hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le chloroforme, le dichlorométhane, des cétones aliphatiques inférieures, le dioxanne, le diméthylfrmamide, le n- hexane, le benzène, le toluène) en présence d'une substance fixant les acides (pyridine, trialcoylamine, carbonate alcalin, hydroxyde alcalin, bicarbonate alcalin, carbonate alcalinoterreux, acétate alcalin) à une température comprise entre O et 1802 C, de préférence entre O et 100 0. De cas échéant, on peut aussi procéder à l'acylation en pré- parant tout d'abord, à partir du composé qui doit être acylé, un composé de métal alcalin, par sa mise en réaction, dans un solvant inerte, tel que le dioxanne, le diméthylformamide, le benzène oule toluène, avec un métal alcalin, un hydrure alcalin ou un amide alcalin (en particulier le sodium ou des composés du sodium) à une température comprise entre O et 150-C, puis en ajoutant l'agent d 'acylation. A la place des agents d'acylation-mentionnés, on peut aussi utiliser d'autres agents chimiquement équivalents, utilisés cou- ramment en chimie (voir par exemple L P Fo et I Mary Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc, New York, 1967, vol 1, pages 1303-4 et vol 2, page 471). Au sujet du Drocédé a) Le procédé est exécuté par exemple dans un solvant, à une température comprise entre -20 et + 200 o 0, de préférence entre 10 et 1502 C De cas échéant, des substances basiques peuvent être aussi ajoutées (par exemple des carbonates alcalins)o Avec des amines volatiles, on doit opérer en système fermé, le cas échéant sous pression (par exemple jusqu'à 100 bar). Entrent en ligne de compte, en tant que solvants, des so 2 vants polaires tels que l'eau ou des alcools (méthanol, éthanol, n- propanol, isopropanol, butanol), des éthers à chaîne droite, tels que l'éthèr diméthylique, l'éther diéthylique ou l'éther-glycol- diméthylique, des éthers cycliques tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des cétones inférieures telles que l'acétone, ainsi que des solvants aprotiques dipolaires comme le diméthylfor- mamide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, le triamide d'acide hexaméthylphosphorique ou le sulfolanne, l'acétonitrile ou des solvants aromatiques comme lebenzène, le toluène ou le xylène et même un excès d'amine On peut aussi utiliser des mélanges des solvants cités, par exemple des mélanges toluène-eau, des mélanges xylène-eau. Dans ce procédé, on utilise de préférence, comme composé de départ II, un composé dans lequel Y est un atome de soufre Dans le cas o le groupe > AB représente par exemple le groupement =N-CN, les composés dans lesquels T est le groupe -NHR 3 et Y est un oxygène, conviennent également comme substances de départ de formule II. Les substances de départ de ce procédé qui ne sont pasconnues 253758-2 peuvent être préparéeparar un procédé analogue à ceux qui sont décrits dans les demandes de brevet allemand publiées avant examen n 2 23 44 833, 27 34 070, 22 il 454 et 23 44 779. Des substances de départ II, dans lesquelles Y est un atome d'oxygène et T représente le groupe -IHR 3, peuvent être obtenues par exemple suivant Chemische Ber 100, pages 2604 à 2615 ( 1967), en particulier page 2607 ou 2609 De la même manière, on peut aussi obtenir les substances de départ de formule II dans les- quelles Y est un oxygène et T représente l'autre partie amine avec le radical thiophène ou furanne, en faisant réagir par exemple des composés ( 02 H 50)2-=A-B(=A-B étant par exemple =ii-CN) avec une amine de formule RHR 2 N-H 2-He CH 2-SC-C-NH 2 (Het = radical furanne ou thiophène). Les substances de départ de formule II, dans lesquelles T représente le groupe Rl N-CH 2 C ' H SCH -S H g 1 2 Z)3 2 NH Rl peuvent Atre obtenues par exemple de la manière suivante. Un composé aminé de formule Ri R 2 H (sous la forme de son sel, par exemple son chlorhydrate) est mis en réaction avec le 2-furyl- méthanol ou le 2-thiényl-méthanol dans un solvant (alcool inférieur comme le méthanol, l'éthanol; éther aliphatique comme l'éther diméthylique, l'éther diéthylique; hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène), en présence de formaldébyde ou d'une substance fournissant du formaldéehyde (paraformaldéhydetrioxanne) à une température de O à 120 0, de préférence 30 à 80 20, et on obtient ainsi le stade intermédiaire hydroxyméthylé de formule RR 2 N-CH 2-Het-CH 2-OH. Dans cette formule, Het représente un radical furanne ou thiophène qui est uni aux substituants en positions 2 et 5 respectivement (cf J Am Chem Soc 69 ( 1947), page 464; J Chem Soc ( 1958), page 4728). mais ce stade intermédiaire peut tre également préparé en 25375 â 2 utilisant une bis-amine de formule (R R 2 N)2 CH 2, suivant la demande de brevet européen 36 716. A partir du composé R Re-"CH 2-Het-CH 20 H, on peut préparer le composé mercapto correspondant RNR 2 N-CH 2-Het-CH 2 SH, suivant le procédé qui est indiqué dans la demande de brevet allemand publiée avant examen 31 00 364, pages 6 et 7. Dans le cas o, dans le stade intermédiaire précité, R est un hydrogène, le radical R 2 (ayant l'une des significations données, en dehors de l'hydrogène) peut être introduit par une opération usuelle d'alcoylation, par exemple par réaction avec un composé R 2 Hal, Hal étant un chlore, un brome ou un iode. De manière analogue, on peut aussi préparer un composé in- termédiaire tel qu'indiqué ci-dessus, dans lequel R est un hydro- gène (R 2 peut avoir les significations données, y compris même l'hydrogène) Dans ce cas, il faut alors forcément introduire le radical R (ayant les significations données pour lui) par une opération usuelle d'alcoylation, par exemple par réaction avec un composé R 2 Hal, dans lequel Hal est un chlore, un brome ou un iode et R a les significations données, à l'exception de l'hydro- gène. La réaction d'alcoylation est effectuée le cas échéant avec addition d'agents usuels de fixation des acides, tels que des hydroxydes alcalins, des carbonates alcalins ou des hydrures alca- lins, à une température de O à 15020, dans un solvant inerte tel que le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, des hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène) ou l'acétone. L'alcoylation peut être également effectuée en présence de sels de tétraalcoyl-ammonium (en particulier les halogénures) en combinaison avec des hydroxydes alcalins, à une température com- prise entre O et 10020, de préférence entre 20 et 800 C, dans un solvant aprotique ou m me dans le chloroforme ou le chlorure de méthylène Entrent par exemple en ligne de compte, en tant que solvants aprotiques, des amides tertiaires (diméthylformamide, N-méthyl-pyrrolidone, triamide d'acide hexaméthylphosphorique), le diméthylsulfoxyde, l'acétonitrile, le diméthoxyéthane,l'acétone, le tétrahydrofuranne. Le cas échéant, on peut aussi opérer, pour l'alcoylation, en commençant par préparer un composé alcalin a partir du composé à alcoyler, par la mise en réaction de celui-ci, dans un solvant inerte comme le dioxanne, le diméthylformamide, le benzène ou le toluène, avec un métal alcalin, un hydrure alcalin ou un amide alcalin (en particulier le sodium ou des composés du sodium), à une température comprise entre O et 1502 0, puis en ajoutantl'agent d'talcoylation. A partir du stade intermédiaire hydroxyméthylé ou mercapto- méthylé précité, on peut alors obtenir les amines de formule Rl R 2 N-CH 2-Het-C%-S-(UH 2)2-NH 2, par exemple d'après la demande de brevet allemand publiée avant examen 27 34 070, pages 25 à 33. Dans le cas des composés thiophéniques correspondants, on opère de la même manière que pour la préparation des composés furanniques correspondants, en utilisant simplement, à la place des composés furanmiques de départ, les dérivés thiophéniques correspondants. De telles amines de départ peuvent être également obtenues, par exemple poar réaction de composés de formule R 1 R 2 N-CH-Het- CH 2-Q, Q étant un groupe hydroxyle ou mét 1 oxy ou un atome d'halo- gène (Het pouvant avoir les significations données), avec un W - aminomercaptan de formule HS-(Co H)2-LH, suivant les modalités qui sont indiquées dans la demande de brevet allemand publiée avant examen 24 06 166 (pages 8 et 9), le brevet britannique 1 338 169 et la demande de brevet allemand publiée avant examen 27 34 070, pages 23 à 27 Lorsque Q est un atome d'halogène, cette réaction peut être menée dans un milieu fortement alcalin, par exemple en présence d'éthoxyde de sodium, d'hydroxyde de potassium, d'hydroxy- de de sodium, d'amines tertiaires (triéthylamine) ou d'échangeurs d'ions fortement basiques De cas échéant, il peut être nécessaire de otéger le groupe amino du composé de départ )-aminomercaptan, par exemple par conversion en un groupe phtalimide, qui est ensuite dissocié par hydrolyse acide ou hydrazinolyse Le cas échéant, la réaction peut avoir lieu aussi en milieu acide, par exemple en présence d'un hydracide halogéné, tel qu'un acide bromhydrique Ä 537582 ill aqueux à 48 %, ou d'un hydracide halogéné avec de l'acide acétique ou dans l'acide acétique (au reflux), dans le cas o Q représente un groupe hydroxyle Lorsque Q représente un groupe méthoxy, la réaction se déroule également en présence d'acide bromhydrique à 48 %. Par ailleurs, des amines de départ de formule Ri TN-0 H 2-Het- CH 2-S-(CH 2)2 NH 2 peuvent être obtenues, à partir des stades inter- médiaires hydroxyméthylés précités Ri R 2 N-OH 24 Het-0 H 2-OH, suivant ou de façon analogue à ce qui est indiqué dans la demande de brevet allemand publiée avant examen 31 07 628, pages 43 à 45. Pour la préparation du stade intermédiaire hydroxymnthylé, on peut aussi mettre à profit les indications données par exemple dans la demande de brevet allemand publiée avant examen 31 07 628, page 44, paragraphe 3. Le groupe -C(=AB)-S-alcoyle est alors introduit dans les amines de formule R 1 R 2 N-0 H 2-Het-CH 2-S-(CI)2-NH 2 (par exemple par réaction avec (C S)2 =CHIT 02 ou (CH 3 S)20 =N-CIT, de façon analogue à ce qui est décrit dans Chem Ber, volume 52 ( 1919), page 542 ou volume 100 ( 1967), page 591) Par ailleurs, ce mode de prépara- tion est décrit, entre autres, dans la demande de brevet allemand publiée avant examen 27 34 070 (voir en particulier les pages 21, 22) ou il peut être appliqué de façon analogue. Les amines de départ R R 2 IH sont connues ou elles peuvent être préparées par exemple suivant ou de manière analogue à ce qui est décrit ci-après: Une amine de départ NHE Sdans laquelle R 1 est le groupe tétracyclo( 4 3 0 O 2 '403 7)nonyle-8 (voir ci-dessus, page 5, ligne ), peut être obtenue par exemple à partir de la tétracyclo- ( 4.3 O O 2 '403 '7)nonanone-8 par réaction avec l'ammoniac dans le méthanol ou l'isopropanol, à 20 50-C, en présence d'hydrogène et de nickel Raney (servant de catalyseur), sous une pression de 1 à bar, puis par traitement acide-alcalin du produit de la réac- tion L'amine est opportunément isolée sous forme de chlorhydrate. Une amine de départ NH 2 R 1 dans laquelle R est le groupe bicyclo( 2 2 2) octyle-2 (voir ci-dessus, page 6, ligne 3), peut &tre préparée par exemple, à partir de la bicyclo( 2 2 2)octène- ( 5)-one-( 2), de la même manière que ce qui a été décrit ci-dessus. De façon analogue, on peut aussi obtenir par exemple le 2-amino- adamantane à partir de 2-oxo-adamantane. Des amines de départ NHXR 1, dans lesquelles RI est un groupe bicycloalcoyl(C 6-C 8)-méthyle, un groupe tricycloalcoyl( 3-010)- méthyle ou un groupe tétracycloalcoyl( 06-C 9)-méthyle, peuvent être obtenues par exemple par réduction des cyanures polycycliques correspondants au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, dans le tétrahydrofuranne sous refroidissement à la glace C'est ainsi par exemple qu'on peut obtenir la bicyclo( 2 o 2 1)heptyl-2-méthyl- amine, à partir du cyanure de bicyclo( 202 1)heptyle-2 connu, en procédant de la manière suivante: Une suspension de 12 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre est mélangée, sous atmosphère d'azote, goutte à goutte et avec refroidissement à la glace, avec une solution de 10 g de cyanure de bicyclo( 2 2 1)heptyle-2 dans ml de tétrahydrofuranne anhydreo Après agitation pendant 4 heures sous refroidissement à la glace, on laisse la température du mélange réactionnel remonter à 25 O en continuant à agiter, puis on chauffe pendant 2 heures à 40 Co Après refroidissement à la température ambiante, on mélange lentement avec de l'eau, on filtre la fraction inorganique qui précipite et on sèche le filtrat sur le sulfate de sodium anhydre Une filtration, une concentration du filtrat sous vide à la température nambiante dorment l'"amine" sous forme homogène d'après la chromatographie en couche mince. Rendement: 82 à 87 % de la théorie. De manière analogue, on peut réduire en les amines correspon- dantes, par exemple le cyanure de tétracyclo( 4 3 0 02 '403-7)nonyle- 8, le cyanure de tricyclo( 303 11 3 7)décyle-l( 2), ainsi que le cyanure de tricyclo( 2 2 1 O 2 6)heptyle-3 La bicyclo( 2 2 2)- octyl-2-méthylamine peut être obtenue par exemple, à partir du cyanure de bicyclo( 2 o 2,2)-octène-5-yle-2, par hydrogénation dans le méthanol ou l'isopropanol, à 20 50 2 C et sous 1 50 bar, en présence de palladium. Le cyanure de tricyclo( 2 2 1 02 '6)heptyle-3 peut être obtenu par exemple, à partir de 2-chloro-norbornène-5, de la manière sui- vante: 1 mol ( 24,3 g) de magnésium activé à l'iode est recouverte d'éther anhydre et additionnée lentement, goutte à goutte, d'une solution de 1 mol ( 128,5 g) de 2 chloro-norbornène-5 dans 400 ml d'éther anhydre, de telle manière que la réaction se déroule sous faible ébullition (durée de l'addition goutte à goutte, 3 heures environ) Puis on agite pendant 1 heure encore à la température d'ébullition Après refroidissement du mélange réactionnel, celui- ci est ajouté, sous agitation constante, à un fort excès de CO 2 solide dans 300 ml environ d'éther anhydre (réaction très violente). Après ralentissement de la réaction, on incorpore le produit de la réaction broyé dans un mélange de beaucoup de glace et de 100 g de H 2504 concentré (à 98 %) et on extrait avec de l'éther La puri- fication de l'acide tricyclo( 2 2 1 O 6)heptyl-3-carboxylique obte- nu est effectuée par traitement alcalin/acide Les phases organi- ques sont séchées sur Na 2504, puis concentrées sous vide et frac- tionnées: P 6 b ( 1 O) 130 135 C La substance se sépare à l'état cristallin: F 46 472 C Rendement: 67 % de la théorie Valeur Rf * 0,294 à 23 O (phase mobile: chloroforme/méthanol, 25: 1; réactif colorant: iode; adsorbant: gel de silice; quantité appliquée: 250 t). Un mélange homogène de 32,7 g ( 0,237 mol) d'acide tricyclo- ( 2 2 1 02 6)-heptyl-3-carboxylique, 21,3 g ( 0,355 mol) d'urée et 46 g ( 0,474 mol) d'acide amidosulfurique est chauffé rapidement à 250 2702 C dans un ballon à fond rond équipé d'un réfrigérant droit de West descendant et de deux pièges de refroidissement (refroidis dans l'acétoneneige carbonique), au moyen d'un bain de métal Il se produit une fusion de courte durée qui mousse en- suite et se solidifie au bout de 10 à 20 minutes (fortes vapeurs de décomposition) Le produit final est ensuite séparé par distil- lation sous le vide de la trompe en l'espace d'une demi-heure (P.éb 80 130 C environ). Le produit brut ainsi obtenu est dissous dans l'éther et le toluène, séché sur un peu de a 50, concentré à l'évaporateur 2 4 ' rotatif et fractionné sous le vide de la trompe: P.éb ( 10) 80 83-C fractions légères 84 86 C fraction principale Rendement: environ 85 % de la théorie. A partir d'amines de formule IR 1 H 2, on peut obtenir les amines IR 1 R 2 H par exemple en introduisant le radical R 2 (R 2 ayant les significations données ci-dessus), par une opération usuelle d'al- coylation, dans une amine de formule l E 12 Cette alcoylation peut s'effectuer par exemple par réacticn avec des composés Hal R, Hal étant un chlore, un brome ou un iode et R 2 représentant un groupe alcoyle en C 01-C 6 ou un groupe phénylalcoyle en C 1-C 4 qui est substi- tué par des atomes d'halogène, des groupes nitro, des groupes hydroxy, des groupes alcanoyloxy en C 2 à C 6, des groupes alcoxy en C 1 à C 4, des groupes alcoxy(C 1-C 4)-carbonyle ou des groupes carboxy k l'inverse, o peut aussi obtenir une amine de formule IR R 2 H par exemple par réaction d'une amine NR 2 H 2 avec un composé R 1 Hal (R a les significations données ci-dessus et Hal est un chlore, un brome ou un iode). Une telle réaction d'alcoylation peut être par exemple effec- tuée de la manière déjà décrite dans le présent mémoire (par exem- ple pages 6-7 et page 8). Des substances de départ non connues de formule II, dans laquelle T représente le groupe -q p ER 3 reuvent 3 tre obtenues par exemple par réaction d'un composé II, dans lequel T est un groupe alcoylthio, avec une amine NH 2 R 3, de manière analogue à ce qui est prescrit dans la demande de brevet allemand publiée avant examen 27 34 070, page 58 dernier paragraphe à page 59,paragraphe 1. Au sujet du procédé b) Le procédé est mené par exemple dans un agent de dissolution ou de dispersion, à une température comprise entre 20 et 18020 C, de préférence entre 40 et 12000 Entrent par exemple en ligne de compte, comme agents de dissolution ou de dispersion, des hydrocar- bures aromatiques comme le be-azène, le chlorobenzène, le msitylène, le toluène, le xylène, des éthers cycliques saturés comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, des solvants aprotiques bipolaires comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl- pyrrolidone, le diméthylsuifoxyde ou même l'eau, ainsi que des mélanges de ces agents. Dans le cas o Z ou U représentent un groupe hydroxyest&rifié, il s'agit d'esters réactifs Un ester réactif est par exemple ici celui d'un acide organique ou minéral fort, avant tout un hydracide halogéné, par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou iodhy- drique, ou un acide sulfonique, tel qu'un acide aryl ou alcoyl- sulfonique, en particulier un acide alcoyl inférieur-sulfonique, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique Dans le cas d'un acide arylsulfonique, il s'agit par exemple d'acides phéryl et naphtyl- sulfoniques qui sont éventuellement substitués par des radicaux alcoyle inférieur. En général, le procédé est exécuté en présence d'agents de condensation basiques tels que des hydroxydes alcalins, des échan- geurs d'ions fortement basiques, des alcoolates alcalins comme le tertiobutylate de potassium ou des amines tertiaires (trialcoyl- amines, par exemple la triéthylamine) Il est également possible par exemple de préparer tout d'abord un sel alcalin, au moyen d'hydrures alcalins, à partir du composé mercapto à faire réagir, dans l'ammoniac liquide, puis de mettre en réaction ce sel avec l'autre partenaire réactionnelo Dans le cas ot Z ou U représentent un groupe hydroxy libre ou le groupe mercapto, il est à conseiller de mener la réaction en milieu fortement acides par exemple en présence d'acides minéraux (H Br à 48 %, HC 1 6 N) ou d'acideacétique, ce milieu pouvant servir en même temps d'agent de dissolution ou de dispersion La réaction peut aussi s'effectuer par exemple dans un système à deux phases (par exemple avec utilisation de chloro- forme et d'eau) en présence d'un catalyseur de transfert de phases (par exemple un sel d'ammonium quaternaire comme le chlorure de benzyltriéthylammonium) et d'une base (par exemple l'hydroxyde de sodium). Les substances de départ de formule' IV peuvent être obtenues par exemple par réaction de composés de formule B A ti R 3 ITHC S alcoyle dans laquelle "alcoyle" est un groupe aleoyle inférieur, avec un composé H 2 N-CH 2-C 2Z, dans lequel Z est soit un groupe mercapto, soit un groupe hydroxy, éventuellement estérifié par un acide organique ou minéral fort Cette réaction a lieu par exemple dans des solvants tels que des alcools aliphatiques inférieurs en 1 a C 5, des amides d'acide (diméthylacétamide, diméthylformamide) ou des hydrocarbures aromatiques (toluène, xylène), le cas-échéant en présence d'eau, à une température comprise entre O et 15020, de préférence entre 10 et 12020 Dans le cas ou Z est un groupe marcap- * to, il est à conseiller de le protéger par un groupede protection de sulfhydryle usuel, dissociable par un acide ou une base Entrent par exemple en ligne de compte, en tant que gràupesde protection de sulfhydryle, les groupes de protection qui sont utilisés pour la protection de groupes amino, par exemple le groupe carbobenzoxy,le groupe carbobenzothio, le groupe trifluoroacétyle, le groupe ter- tiobutyloxycarbonyle ou similaires En outre, on peut aussi faire appel par exemple aux groupes de protection de slfhydryle S-spéci- fiques suivants: groupe 2-nitro-l-phényléthyle, groupe benzamido- méthyle, groupe acétamidométhyle, groupe S-éthylmercapto, groupe tertiobutyloxycarbovlsulfényle ou groupe benzyloxycarbonylsulfé- nyle. Après l'achèvement de la réaction, ces groupes de protection sont éliminés Cette dissociation-s'effectue de façon connue, par e-xerple dans des milieux aqueux, alcooliques-aqueux ou encore dans des mélanges d'acétone avec l'eau et/ou des alcools ou même dans des alcools purs, en présence d'alcalis tels que l'hydroxyde de potassium, l'éthylate de sodium, la potasse, d'amines tertiaires ou mmine d'amines secondaires ou primaires, ces substances étant présentes de préférence en quantités équivalentes La dissociation peut s'effectuer aussi dans des alcools de faible poids moléculaire, avec addition de petites quantités d'acides forts (acide-chlorhy- drique, acide sulfurique, acide toluène-sulfonique, acide bromhy- drique/acide acétique glacial) Les températures pour la dissocia- tion des groupes acyle se situent en général entre O et 1502 C Dans le cas du groupe benzamidométhyle ou du groupe acétamidométhyle, la dissociation peut aussi s'effectuer par exemple avec une solu- tion de sel mercurique à la température ambiante. La transformation ultérieure des substances de départ de for- mule IV en les produits finals de l'invention peut aussis'effectue sans isolement de ces composés, en mettant simplement en réaction, directement avec un composé de formule V, le mélange réactionnel obtenu par la réaction décrite ci-dessus. Des composés de formule A?> R 3 NH C S alcoyle peuvent être obtenus par exemple par réaction d'un composé (alcoyle-S)2 C=A-B (alcoyle = radical alcoyle inférieur) avec une amine NH 2 R 3, de façon analogue à ce qui est prescrit dans la demande de brevet allemand publiée avant examen 27 34 070, page 58,dernier paragraphe à page 59, paragraphe 1. La préparation de substances de départ de formule Ve dans lesquelles U est un groupe mercapto ou hydroxy, a été décrite à propos du procédé a). Des substances de départ de formule V, dans lesquelles U est un groupe hydroxy estérifié, peuvent 8 tre obtenues par exemple de la manière habituelle, à partir du composé hydroxy correspondant, par réaction avec des agents d'halogénation usuels (par exemple le chlorure de thionyle, H Cl concentré) ou des anhydrides d'acides correspondants (par exemple l'anhydride acétique) (voir à ce sujet la demande de brevet allemand publiée avant examen 27 34 070, page 24, paragraphe 1, page 37, paragraphe 1 et page 64, paragraphe 1). De la môme manière, on peut aussi obtenir des substances de départ de formule IV, dans lesquelles Z représente un groupe hydroxy esté- rifié, à partir des composés correspondants dans lesquels Z repré- sente un groupe hydroxy. Au sujet du procédé c): Il s'agit ici d'une alcoylation, qui est effectuée de façon cornue en soi Entrent par exemple en ligne de compte, en tant qu'agents d'alcoylation, des esters de formules R'Hal, Ar S 020 R' et 502 ( O R')2, Hal représentant un atome d'halogène (en-particulier de chlore, de brome ou d'iode) et Ar représentant un radical aromati- que, comme par exemple un radical phényle ou naphtyle éventuelle- ment substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle, R' étant un groupe alcoyle contenant 1 à 6 ou 1 à 18 atomes de C, éventuelle- ment substitué de la manière indiquée, un groupe alcényle en C 3-C 6 un groupe alcinyle en C-6, un groupe bicycloalcoyle en 6-C 68,un groupe bicycloalcoyl(C 6-08)-alcoyle(C 1-C 4), un groupe tricycloal- coyle en C 6-Cl O, un groupe tricycloalcoyl-(C 6-CO)-aloyle(GC 1 C 4), un groupe tétracycloalcoyle en C 6-C 9, un groupe tétracycloalcoyl- (C 6-C 9)-alcoyle(C 1-C 4), un groupe phénylalcoyle en Cl-C 4, un groupe cycloalcoyle en C 3-C 10 éventuellement substitué par un radical 3 10 alcoyle en C 1-C 6, un groupe cycloalcoyl-( 03-C 10)-alcoyle(ct C 4) éventuellement substitué par des radicaux alcoyle en C 1-C 6 ou un groupe aminoalcoyle en C 1-C 4, ce dernier pouvant aussi contenir un radical alcanoyle en C 2-C 6 ou un ou deux radicaux alcoyle en C 1-C 6 A titre d'exemples, on citera des p-toluène-sulfonates d'alcoyles en C 1-C 18, des p-toluène-sulfonates de (dialcoyl(C 1-C 4)-amino)- alcoyles en C 1-C 4, des sulfates de dialcoyles en C 1-C 18, des halo- génures d'alcoyles en C 1-C 18, des halogénures d'alcényles en C 2-C 6, des halogénures d'alcinyles en C-C 6, des halogénures de cycloalcoyl- les en C-C 10, des halogénures de phénylalcoyles en C 1-C 4, des halogénures de dialcoyl(C 1-C 4)-aminoalcoyles en C 1-C 4 ou similaires. La réaction d'alcoylation est effectuée le cas échéant avec addi- tion d'agents usuels de fixation des acides, tels qu'hydroxydes alcalins, carbonates alcalins ou hydrures alcalins, à des tempéra- tures conprises entre O et 15020 C, dans des solvants inertes tels que le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, des hydrocarbures aromatiques (comme le benzène, le toluène) ou l'acé- tone Dans le cas o R 1, R 2 et R représentent des substituants différents, par exemple R 3 est un radical alcoyle en C 1-C 18 et R est un radical cycloalcoyle en 03-08, on peut procéder à l'alcoy- lation en deux temps, par exemple en introduisant tout d'abord le radical alcoyle, puis le radical cycloalcoyle ou inversement I 1 l en va de même lorsque R 1 est par exemple un radical tricycloalcoyle en C 6-C 10 et R 2 un radical alcoyle en O l-C 6 L'alcoylation peut 9 tre aussi effectuée en présence de sels de tétraalcoyl-ammonium (en particulier les halogénures) en combinaison avec des hydracydes alcalins, à des températures comprises entre O et 1000 o C, de préfé- rence entre 20 et 80 C, dans un solvant aprotique ou même dans le chloroforme ou le chlorure de méthylène Entrent par exemple en ligne de compte, en tant que solvants aprotiques, des amides ter- tiaires (diméthylformamide, N-méthyl-pyrrolidone, triamide d'acide hexaméthylphosphorique), le diméthylsulfoxyde, 1 'acétonitrile, le diméthoxyéthane, l'acétone, le tétrahydrofuranne La méthode men- tionnée en dernier lieu convient préférentiellement pour l'alcoyla- tion d'un groupe -COIH 2. Le cas échéant, on peut aussi procéder à l'alcoylation en commençant par préparer un composé alcalin à partir du composé à alcoyler, par sa mise en réaction, dans un solvant inerte tel que le dioxanne, le diméthylformamide, le benzène ou le toluène, avec un métal alcalin, un hydrure d'alcali ou un amide d'alcali (en par- ticulier le sodium ou des composés du sodium) à une température comprise entre O et 1502 C, puis en ajoutant l'agent d'alcoylation. A la place des agents d'alcoylation mentionnés, on peut aussi utiliser d'autres agents chimiquement-équivalents, employés couram- ment en chimie (voir par exemple L F et Mary Fieser, "Reagentsfor Organic Synthesis'", John Wiley and Sons, Inc, New York, 1967, vol 1, pages 1303-4 et vol 2, page 471). On peut suivre le procédé a) pour préparer les substances de départ pour ce procédé, en utilisant des progéniteurs dans lesquels les radicaux R 1, R 2 et R 3 sont des atomes d'hydrogène ou l'un des radicaux R 1 ou R 2 et/ou le radical R 3 sont des atomes d'hydrogène. Au sujet du procédé d): En ce qui concerne ce procédé, il s'agit de la réaction de Mannich et on appliquera les conditions usuelles et connues pour cette réaction De préférence, le procédé est exécuté par exemple dans des conditions acides (par exemple dans l'acide acétique) ou dans un solvant aprotique (par exemple le dichlorométhane, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, le sulfolanne) en présence d'un acide (par exemple l'acide acétique, HC 1) Mais la réaction peut aussi s'effectuer en l'absence d'acide, auquel cas on utilisera par exemple, en tant que solvants, des hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes), des hydro- carbures aliphatiques halogénés (par exemple le dichlorométhane, le 1,2dichloréthane), etc. Le procédé est exécuté par exemple à une température comprise entre O et 252 C, le cas échéant sous refroidissement La substance de départ (R 1 R 2 N)2 CH 2 peut être obtenue par exemple par réaction de 1 mol de formaldéhyde (par exemple en solution aqueuse) avec 2 mol d'une amine R 1 R 2 NH à une température de O à 152 Co Selon les conditions opératoires et les substances de départ, on obtient les =roduits finals de formule I sous forme libre ou sous forme de leurs sels Les sels des produits finals peuvent être retransformés en les bases, par exemple avec des alcalis-ou des échangeurs d'ionso A partir de ces bases, on peut obtenir des- séls par réaction aveê des acides organiques ou minérauk, et notam- ment ceux qui:-contiennent pour la formation de sels utilisables thérapeutiquement Parmi ces acides, on mentionnera par exemple des hydracides halogénés, l'acide sulfurique, les acides phospho- riques, l'acide nitrique, l'acide perchlorique, des acides organi- ques mono-, di ou tricarboxyliques de la série aliphatique, alicy- clique, aromatique ou hétérocyclique, ainsi que des acides sulfoni- ques Ce sont par exemple l'acide formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, fumarique, hydroxymaléique ou pyruvique; l'acide phénylacétique, benzoïque, p-aminosalicylique, embonique, méthanesulfonique, éthane-sulfonique, hydroxyéthane-sulfonique, éthylènesulfonique; un acide halogénobenzène-sulfonique, l'acide toluènesulfonique, naphtalèn?-sulfonique ou sulfanilique, ou même la 8-chloro-théophylline. CI 21 Dans le cadre des procédés décrits précédemment pour la pré- paration des composée suivant l'invention, des groupes amino qui sont présents dans les substances de départ et qui ne participent pas à la réaction, peuvent contenir des groupes de protection connus et usuels Il s'agit en particulier de radicaux qui sont dissociables facilement par hydrolyse ou hydrogénolyse et qui, le cas échéant, sont déjà dissociés pendant la réaction Au cas o de tels groupes de protection ne sont pas dissociés au cours de la ixaction du procédé, une dissociation est effectuée après la réaction i est fréquent qu'en conséquence de leur préparation, les composés de départ contiennent déjà de tels groupes de protec- tion. Un ce qui concerne ces groupes de protection, il s'agit par exemple de groupes acyle facilement dissociables par solvolyse ou de groupes dissociables par hydrogénolyse Les groupes de protec- tion dissociables par solvolyse sont dissociés par exemple par saponification avec des acides dilués ou au moyen de substances basiques (potasse, soude, solutions aqueuses d'alcalis, solutions alcooliques d'alcalis, NH 3 aqueux) à des températures comprises entre 10 et 15090, en particulier entre 20 et 1002 C, Les groupes dissociables par hydrogénolyse, tels que des radicaux t,-arylalcoy- le (radical benzyle) ou des radicaux aralcoxycarbonyle (radical carbobenzoxy), sont opportunément dissociés par hydrogénation cata- lytique en présence de catalyseurs d'hydrogénation usuels, en particulier de catalyseurs au palladium, d'oxyde de platine ou de nickel Raney, dans un agent de dissolution ou de suspension, le cas échéant sous pression élevée, à des températures comprises entre 20 et 10020, en Particulier entre 40 et 8020 Entrent par exemple en ligne de compte, en tant qu'agents de dissolution ou de suspension, l'eau, des alcools aliphatiques inférieurs, des éthers cycliques comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, des éthers aliphatiques, le diméthylformamide, etc, ainsi que des mélanges de ces agents. Les groupes de protection qui sont dissociables par hydrogé- nolyse sont par exemple les suivants: radical benzyle, radical a -phényléthyle, radicaux benzyle substitués dans le noyau benzé- nique (radical p-bromo ou p-nitrobenzyle), radical carbobenzoxy, radical carbobenzothio Les radicaux dissociables hydrolytiquement sont par exemple les suivants: radical trifluoracétyle, radical phtalyle, radical trityle, radical p-toluène-sulfonique ou similai- res, ainsi que des radicaux alcanoyle inférieurs tels que le radical acétyle, le radical formyle, le radical tertiobutyloxycarbonyle ou similaires. Entrent en particulier en ligne de compte les groupes de pro- tection qui servent ordinairenent dans la synthèse des peptides et les procédés de dissociation qui sont utilisés couramment dans ce cas A ce sujet, on se référera entre autres à l'ouvrage de Jesse P Greenstein et I Milton Winitz, "Chemistry of Amino Acids", N TY. 1961, John Wiley and Sons, Inc, volume 2, par exemple pages 883 sqqo le groupe carbalcoxy (par exemple de faible pôids moléculaire) peut être également envisagé. Dans le cas o il est en outre présent, dans les substances de départ, des groupes hydroxy, des groupes mercapto et/ou des groupes anino primaires, ceux-ci peuvent être également protégés par les groupes de protection mentionnés ci-dessus ou indiquéspré- cédemment, la dissociation étant effectuée de la même manière. Les composés de formule I qui contiennent des atomes de carbo- ne asymétriques et qui sont obtenus en règle générale sous forme de racémates, peuvent âtre dédoublés en leurs isomères optiquement actifs de façon connue en soi, par exemple à l'aide d'un acide optiquement actif ou par dédoublement chromatographique des racé- mates (cf par exemple Angewandte Chemie 92/1 ( 1980) page 14) hais il est aussi possible d'utiliser dès le départ une substance opti- quement active, auquel cas on obtient, comme produit final, une forme optiquement active ou diastéréomère correspondante. La présente invention embrasse donc aussi bien la forme D et la forme L que le mélange DL dans le cas o un atome de C asymétri- que est présent dans le composé de formule I, ainsi que les formes diastéréomères correspondantes dans le cas de deux ou de plusieurs atomes de C asymétriques. Les composés de formule I peuvent aussi se présenter sous des formes tautomères correspondantes (dans le cas o A est un atome d'azote), auquel cas ils peuvent être présents en totalité ou en partie sous l'une des formes tautomères possibles En géné- ral, dans les conditions de travail et de stockage normales, il existe un équilibre L'invention concerne toutes les formes tauto- mères, ainsi que tous les diastéréo-isomères et énantiomères opti- ques des composés de formule I. Données pharmacologiques ou Pharmaceutiques Les composés suivant l'invention conviennent pour la fabrica- tion de compositions et de préparations pharmaceutiques Les compo- sitions pharmaceutiques ou médicaments contiennent, en tant que constituant actif, un ou plusieurs des composés de l'invention, le cas échéant en mélange avec d'autres substances pharmacologiquement ou pharmaceutiquement actives La préparation des médicaments s'ef- fectue de façon connue, avec la possibilité d'utiliserles adjuvants pharmaceutiques connus et usuels, ainsi que d'autres excipients et diluants usuels. Entrent par exemple en ligne de compte, en tant qu'excipients et adjuvants de ce genre, les substances qui sont conseillées ou indiquées dans les ouvrages de référence suivants, comme adjuvants pour la pharmacie, la cosmétologie et les domaines connexes Ul Ilmanns Encyklopâdie der technischen Chemie, volume 4 ( 1953),Pages 1 à 59; Journal of Pharmaceutical Sciences, volume 52 ( 1963), pages 918 sqq; H v Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe f Ur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharmo Ind, N 2 2, 1961, pages 72 sqqo; Dr. H.P Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmacie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in W Urttemberg, 1971, On citera par exemple des gélatines, des sucres naturels tels que le sucre de canne ou le lactose, la lécithine, la pectine, des amidons (par exemple l'amidon de mals), l'acide alginiquela cellu- lose méthylique, le talc, la poudre de lycopode, l'acide silicique (par exemple colloïdal), la cellulose, des dérivés cellulosiques (par exemple des éthers cellulosiques dans lesquels les groupes hydroxy de la cellulose sont éthérifiés partiellement avec des alcools aliphatiques saturés inférieurs et/ou des oxyalcools ali- phatiques saturés inférieurs, par exemple la méthyloxypropylcellu- lose), des stéarates, des sels magnésiens et calciques d'acides gras à 1222 atomes de C, en particulier des acides gras saturés (par exemple les stéarates), des émulsionnants, des huiles et des graisses, en particulier végétales (par exemple l'huile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile d'olives, l'huile de sésame, l'huile de coton, l'huile de mais, l'huile de germes de blé, l'huile de tour- nesol, l'huile de foie de morue), des monoalcools ou polyalcools et des polyglycols acceptables pharmaceutiquement, notamment des polyéthylèneglycols et leurs dérivés, des esters d'acides gras aliphatiques saturés ou insaturés (à 2-22 atomes de C, et notamment à 18 atomes de C) avec des alcools aliphatiques monovalents (à 1-20 atomes de C) ou avec des polyalcools tels que glycols, glycé- rine, diéthylène-glycol, pentaérythrite, sorbite, mannite, etc, qui peuvent être également é-thérifiés le cas échéant, le benzoate de benzyle, des dioxolannes, des glycérine-formals, l'alcooltétra- hydrofurfuryliquedes éthers de polyglycols avec des alcools en C C 12, le diméthylacétamide, des lactamides, des lactates, des carbonates d'éthyle, des silicones (en particulier des diméthyl- siloxanes de viscosité moyenne), le carbonate de magnésium ou simi- laires. Pour la préparation de solutions, on peut utiliser par exenple l'eau ou des solvants organiques physiologiquement acceptables, comme par exemple l'éthanol, le 1,2-propylène-glycol, des poly- glycols et leurs dérivés, le diméthylsulfoxyde, des alcools gras, des triglycérides, des esters partiels de la glycérine, des paraffi- nes ou similaires. Dans la confection des préparations, on peut utiliser des solubiliseurs ou érulsionnants connus et usuels Entrent par exem- ple en ligne de compte, en tant que solubiliseurs et émulsionnants, des polyvinylpyrrolidones, des esters d'acides gras et de sorbitan comme le trioléate de sorbitan, la lécithine, la gomme arabique,la gomme adragante, le monooléate de sorbitan polyoxyéthylé, des graisses polyoxyéthylées, des oléotriglycérides polyoxyéthylés, des oléotriglycérides linoléisés, des produits de condensation d'oxydes de polyéthylène et d'alcools gras, d'alcoylphénols ou d'acides gras, ou même la l-méthyl-3-( 2-hydroxyéthyl)-imidazolone- ( 2) Polyoxyéthylé signifie ici que les substances en question con- tiennent des chaines polyoxyéthyléniques dont le degré de polyméri- sation se situe en général entre 2 et 40, et en particulier entre et 20 De telles substances polyoxyéthylées peuvent 8 tre obte- nues par exemple par réaction de composés contenant des groupes hydroxyle (par'exemple des mono ou diglycérides ou des composés insaturés tels par exemple que ceux qui contiennent des radicaux acide oléique) avec l'oxyde d'éthylène (par exemple 40 mol d'oxyde d'éthylène par mol de glycéride). On citera, comme exemples d'oléotriglycérides, l'huile d'oli- ves, l'huile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile de sésamel'hui- le de coton, l'huile de mais (voir aussi Dr H P Fiedler,"Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", 1971, pages 191 à 195). En outre, l'addition d'agents de conservation, de stabilisants, de substances tampons, par exemple le phosphate acide de calcium, l'hydroxyde d'aluminium colloidal, de correcteurs de sapidité, d'antioxydants et de complexants (par exemple l'acide éthylène- diaminotétraacétique) ou similaires est possible Le cas échéant, pour la stabilisation de la molécule de substance active,il faudra régler le p H dans une gamme de 3 à 7 environ, au moyen d'acides ou de tampons physiologiquement acceptables En général, on préfère un p H aussi neutre que possible ou légèrement acide,(jusqu'à 5). En tant qu'antioxydants, on envisagera par exemple l'utilisa- tion de métabisulfite de sodium, d'acide ascorbique, d'acidegalli- que, d'esters alcoyliques de l'acide gallique, de butylhydroxyani- sole, d'acide nordihydrogalarétique, de tocophérols ainsi que de tocophérols + synergistes (corps qui fixent les métaux lourds par complexation, par exemple la lécithine, l'acide ascorbique,l'acide phosphorique) L'addition des synergistes augmenteconsidérablement l'action antioxydante des tocophérols. Entrent par exemple en ligne de compte, en tant qu'agents de conservation, l'acide sorbique, des esters d'acide p-hydroxyben- zoique (par exemple des esters d'alcoyles inférieurs), l'acide benzo 5 que, le benzoate de sodium, l'alcool trichlorisobutylique, le phénol, le crésol, le chlorure de benzéthonium et des dérivés de la formaline. Le conditionnement pharmaceutique et galénique des composés suivant l'invention est effectué suivant les méthodes standardisées usuelles Par exemple, le ou les constituants actifs et les adju- vants ou excipients sont mélangés intimement par agitation ou homogénéisation (par exemple au moyen d'appareils à mélanger usuels, en opérant en général à des températures comprises entre 20 et 80 C, À J de préférence entre 20 et 500 C et notamment à la température ambian- te Par ailleurs, on se référera au livre-type suivant: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stutt- gart, 1978. L'application des substances actives ou des médicaments peut s'effectuer sur la peau ou la muqueuse ou à l'intérieur du corps, par exemple par voie orale, digestive, pulmonaire, rectale,nasale, vaginale, linguale, intraveineuse, intra-artérielle, intracardiaqoe, intramusculaire, intrapéritonéale, intradermique, sous-cutanée. En particulier, l'addition d'autres substances médicamenteuses actives est possible, sinon favorable. Les composés de l'invention présentent par exemple une bonne activité d'inhibition de la sécrétion de l'acide gastrique et anti- ulcérative, ainsi qu'une activité gastro-spasmolytique spécifique. L'activité d'inhibition de la sécrétion de l'acide gastrique peut 8 tre mise en évidence, par exemple par les modèles expérimen- taux suivants: a) Modèle du rat soumis à une perfusion de la lumière gastrique avec stimulation par la pentagastrine ou l'histamine, suivant M N. Gosh et H O Schild, Brit J Pharmacol 13 ( 1958), pages 54 à 61, ainsi que Rosenoer et Schild, The assay of urogastrone, J Physiol. 162 ( 1962), page 155 La méthode a été modifiée en ce sens qu'avant le début de la stimulation de l'estomac, le rat n'est pas ouvert en vue de l'élimination de restes de nourriture, mais simplement rincé avec une solution chaude de chlorure de sodium (à 0,9 %). Les substances à tester sont administrées par voie intraveineuse ou intraduodénale. b) Modèle du chat éveillé à fistule chronique avec stimulation par l'histamine (suivant Iakowitz, Experimental Surgery, 3 ème édi- tion, 1954, pages 200 sqq, éditions Williams and Wilkins Company). L'administration des substances expérimentales s'effectue par voie intraveineuse ou intragastrique. c) Modèle du rat de Shay (ligature du pylore suivant Shay, II. et ses collaborateurs: Gastroenterology 5, 43 à 61, 1945) L'ad- ministration des substances expérimentale s'effectue par voie orale. d) Modèle du chien à fistule du petit estomac d'Heidenhain (Heidenhain-pouch-fistulated dog) avec stimulation par la penta- gastrine ou l'histamine (Journal of Surgical Research ( 1967), pages 383sqqo; Heidenhain, R: Pfl Uger's Archiv geso Physiolo 18, 169 ( 1878)) Administration intraveineuse ou intragastrique des substances expérimentales. L'action anti-ulcérative peut âtre mise en évidence, parexem- ple sur l'ulcère de rat provoqué artificiellement L'ulcère du rat est provoqué par exemple par application d'une combinaison de stress par le froid et de l'antiphlogistique indométhacineo La méthode expérimentale est inspirée de Levine, Ro Jo, Peptic Ulcer, édité par C J Pfeiffer M unksgaard, Copenhague, pages 92-97 ( 1971) et de Jahn, Adrian, Arzneimittel Forschung (Drug Research), volume 19 ( 1969), pages 36-52, les modifications suivantes y ayant été apportées: après l'administration de l'indométhacine, les animaux sont maintenus pendant 3 heures dans des cages d'immobilisation au réfrigérateur à 4-5-C En outre, les substances expérimentales sont administrées par voie orale une heure avant la prise d'indomcthacine. L'effet gastro-spasmolytique peut 8 tre mis en évidence, par exemple sur le modèle du spasme au carbachol de l'estomac du rat, suivant la méthode de Zwage I akers, J M A, V Claasen Azneimitte 11 Forschung (Drug Research) _Q, 1517, 1980 L'administration des substances expérimentales est effectuée par voie intraduodénale. Sur ce modèle, l'effet gastro-spasmolytique du composé del'exeple 1 par exemple est 3,8 fois plus intense que celui de la "ranitidine". Par exemple, sur le modèle du rat soumis à une perfusion de la lumière gastrique avec stimulation par la pentagastrine, on a constaté, avec une dose intraveineuse de 0,088 mg/kg de poids corporel du rat, une inhibition à 50 % de la sécrétion d'acide gastrique L'effet inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique est comparable à celui du médicament "ranitidine"l connu. La dose la plus faible, encore active, dans l'essai sur animaux mentionné en dernier lieu, est par exemple de 0,05 mg/kg par voie intraveineuse (dans le cas du modèle du rat soumis à une perfusion de la lumière gastrique avec stimulation par la pentagastrine). On peut par exemple indiquer, comme gamme posologique pour l'activité inhibitrice de la sécrétion de l'acide gastrique dans l'essai sur animaux (rats soumis à une perfsion de la lumièregas- trique): 1 à l O O mg/kg par voie orale, en particulier 1 à 20 mg/kg; 0, 05 à 20 mg/kg par voie intraveineuse, en particulier 0,05 à mg/kg. Les indications pour lesquelles les composés de l'invention peuvent àtre envisagés sont les suivantes: Gastrites aiguës ou chroniques, hypersensibilité nerveuse de l'es- tomac, hyperacidité du suc gastrique, ulcères gastriques et duodé- naux. Les préparations pharmaceutiques contiennent en général entre 1 et 2000 mg, de préférence 2 à 300 mg du ou des constituants actif suivant l'invention. L'administration peut s'effectuer par exemple sous forme de comprimés, de cachets, de pilules, de dragées, de suppositoires, de pommades, de gelées, de crèmes, de poudre, de poudre ultra-fine, d'aérosols ou sous forme liquide Ces formes liquides peuvent être par exemple des solutions huileuses, alcooliques ou aqueuses, ainsi que des suspensions et des émulsions Des formes d'applicationpré- férées sont les comprimés, qu't contiennent entre 5 et l OO mg de substance active, ou les solutions qui en contiennent 0,1 à 20 %. La dose unitaire des constituants actifs suivant l'invention peut se situer par exemple: a) en cas de formes orales du médicament, entre 2 et 2000 mg, de préférence entre 10 et 200 mg; b) en cas de formes parentérales du médicament (par exemple intra- veineuse, intramusculaire), entre 2 et 2000 mg, de préférence entre 5 et 50 mg; c) en cas de formes du médicament pour administration rectale,Entm 2 et 2000 mg, de préférence entre 10 et 200 mg. (ces doses sont rapportées chaque fois aux bases libres). On peut conseiller par exemple la prise, 3 fois par jour, de 1 à 3 comprimés contenant 1 à 400 mg de substance active ou, en cas d'injection intraveineuse, l'administration, 1 à 3 fois par jour, d'une ampoule de 1 à 2 ml contenant 1 à 200 mg de substance. 3 N cas d'administration orale, la dose quotidienne minimale est par exemple de 10 mg; la dose quotidienne maximale en cas d'admi- nistration orale ne doit pas dépasser 2000 mg. La toxicité aigul des composés suivant l'invention,déternmine sur la souris (exprimée par la DL 50 en mg/kg; méthode: analyse Probit d'après Cavalli-Sforza, in Biometrie, Gustav Fischer-Verlag, Stuttgart, 1974) se situe par exemple au-dessus de 100 mg/kg en cas d'administration orale Pour quelques composés, la DL 50 se situe au-dessus de 800 mg/kg. Les médicaments peuvent être utilisés, en médecine humaine, isolément ou en mélange avec d'autres substances actives pharmaco- logiquement. Exemole 1 N 2-L L 5-(tricyclo( 2 2 1 O 6)heptyl-3-aminométbyl)-2-furainyvl. méthylthiod -éthyl -N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthylne-diamine /030 /T O 2 S O i-OHCC IN 2 L EH-CH 2 CH CH 2 C -HC-h THCH Une suspension de 37,2 g de N-Z-2-/ L 5-(tricyclo('2 2 1 O 2)- heptyl-3-aminométhyl)-2-furanyl_/-méthylthio j-éthyl_-l-(méthyl- e e 'thye thio)-2-nitro-éthylène-amine dans 1 litre d'éthanol est additionme 1 sous agitation et refroidissement à la glace, de 50 ml de méthyl- amine et on agite pendant 4 heures à O C, jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide Puis on concentre sous le vide à la tempéra- ture ambiante et on sèche le résidu restant sous vide poussé à 400 C. Rendement: 38,5 g. Rf: 0,26 (phase mobile: chloroforme/méthanol/ammoniac concentré 90: 10: 1). * Chlorhydrate Une solution, préparée à 452 C, de 38,5 g de base dans 280 ml d'éthanol est additionnée, sous refroidissement à la glace at sous agitation, de 2392 ml d'acide chlorhydrique éthérique 4,36 N. Pour obtenir la précipitation complète, on abandonne le chlorhy- drate pendant la nuit entière à O O Puis on filtre à la trompe, on lave à l'éthanol préalablement refroidi et on sèche sous vide. La recristallisation est effectuée dans un mélange solvant d'étha- nol et de méthanol ( 3: 2). Rendement: 31,1 g P.f 174 . Préparation des substances de départ a) 5-(tricyclo( 2 2 1 02 26)heptyl-3-aminométhyl)-( 2-furanyl)- méthanol Une solution, chauffée à 40 C environ avec apport d'azote, de 96 g de chlorhydrate de tricyclo( 2 2 1 02 '6)heptyl-3-amine (Chemische Berichte 98, page 109 ( 1965)) et de 64,7 g de ( 2-fura- nyl)-méthanol dans 580 ml d'éthanol est additionnée de 30 g de paraformaldéhyde et chauffée pendant 3 heures à 70 C Pour complé- ter la réaction, on ajoute encore 10,2 g de paraformaldéhyde et on chauffe pendant 4 heures encore à 702 C Puis on concentre sous vide, on sèche le résidu sous vide à 4020 C jusqu'à disparition du solvant, on le dissout ensuite dans 450 ml d'eau, on règle le p H de la solution à 6-7 et on épuise la solution à trois reprises avec de l'éther pour éliminer le 2-furanylméthanol en excès On règle le p H de la phase aqueuse à 10-11 avec de la lessive de soude à 32 % et on l'épuise à quatre reprises avec du n-butanol Les extraits butanoliques sont séchés avec du sulfate de sodium anhy- dre, filtrés et concentrés sous vide On purifie le résidu en solution éthanolique avec du charbon activé et du gel de silice, on filtre, on concentre sous vide et on sèche le produit ainsi obtenu à 40 20 Rendement: 94,5 g. Rf: 0,47 (phase mobile: chloroforme/méthanol/ammoniac concentré : 10: 1). b) 2-Z '5-(tricyclo( 2 2 10 o 26)heptyl-3-aminométhyl)-2- furanylj-méthylthiol éthane-amine. Une solution, préparée sous refroidissement à la glace, de 94,59 g de 5-(tricyclo( 2 2 o 1 02 26)heptyl-3-amino-méthyl)-( 2 furanyl)- méthanol dans 200 ml environ d'acide chlorhydrique concentré est additionnée, à 0-520 et sous agitation, d'une solution de 49 g de chlorhydrate de cy Stéamine dans 220 ml d'acide chlorhydrique con- centré; ajoutée goutte à goutte On continue à agiter pehdant 1,5 heures dans le bain de glace, puis on neutralise avec du carbonate de sodium sous refroidissement à la glace et on règle ensuite à un p H alcalin avec de la lessive de soude à 32 % La solution alcaline aqueuse est épuisée à quatre reprises avec 150 ml de n-butanol chaque fois et on sèche les extraits butanoliques réunis avec du sulfate de sodium anhydre Un traitement de filtration et de con- centration du filtrat sous vide donne un résidu huileux qui est soumis à une purification alcaline-acide et finalement traité en solution éthanolique par le charbon activé et le gel de silice, pour donner le produit voulu sous forme pure Rendement: 72 go Rf: 0,43 (phase mobile: chloroforme/méthanol/ammoniac concentré : 15: 1). c) N-L-2-L 5-tricyclo( 2 2 1 022 6)heptyl-3-aminométhyl)-2- furanyl J-mé thylthio J-éthyl J-l (méthylthio)-2-nitro-éthylè ne amine. Une solution de 50 g de 2-/-ú-5-(tricyclo( 2 o 2 102 '6)heptyl-3- arminométhyl)-2-furanyl J-m éthylthio J-éthane-amine dans un litre d'isopropanol est additionnée, sous agitation, de 38,6 g de l-nitro-2,2bis-(mnéthylmercapto)-éthylène et la solution est chauffée pendant 3,5 heures à 700 C On envoie le méthylmercaptan formé pendant la réaction, dans un courant d'azote, dans une solu- tion aqueuse d'hypochlorite de sodium Puis la solution réaction nelle est concentrée sous vide, le résidu est séché énergiquement sous vide poussé à 302 C, purifié en solution éthanolique au moyen de charbon activé et de gel de silice, la solution est filtrée, concentrée de nouveau sous vide et le résidu restant est recris- tallisé à partir d'isopropanol Un traitement de filtration à la trompe du précipité cristallin, de lavage à l'isopropanol refroidi à la glace et de séchage à 40 C donne un composé qui est homogène à l'analyse par chromatographie en couche mince (phase mobile: chloroforme/méthanol/anmmoniac concentré, 90: 10: 1). Rendement: 47,4 g. P f 942 C. Exemple 2 2.6 N L 2-/L 5-tricyclo( 2 2 1 O)-heptyl-3-aminométhyl)-2-furanyll- méthylt hio J Sthyl J_-N t (n-octyl)-2-nitro-1,1-éthylène-diamine Même formule que dans l'exemple 1, avec cette différence que R 5 est le radical -(CH 2)7-CH 26 Une suspension de 4 g de IN-Z 2-/ Z 5-tricyclo( 2 2 1 O *)- heptyl-3-aminométhyl) -2-furanyl J_-méthylthio J éthyl J-1 (méthyl- thio)-2-nitro-éthylène-amine dans 50 ml d'éthanol est additionnée d'une solution de 2,58 g de n-octylamine dans 8 ml d'éthanol On chauffe la solution réactionnelle pendant 8,5 heures, sous apport d'azote, à 60 C, on concentre la solution réactionnelle sous vide et on purifie le résidu restant sur mun gel de silice ihase bile: chloroforme/méthanol 9: 1) o De composé voulu, homogène à l'analyse par chro:atographie en couche mince, cristallise après avoir été abandonné plusieurs heures à O C et les cristaux sont séchés sous vide poussé à 40-C (phase mobile: chloroforme/méthanol 9: 1). Rendement: 2,2 g. P.f 70-71-0 C. Sxemple 3 N-/ 2-/ -5-tricyclo( 2 2 1 O 6)heptyl-3-aminométhyl)-2-furanylj- mé thylthio J -ét hyl J-N'-allyl-2-nitro-l,l-éthylène-diamine Mime formule que dans l'exemple 1, à cette différence que R 3 est le radical -CH 2-CH=CH 2. 2 6 Une suspension de 4 g de IT 2-/ L 5-tricyclo( 2 2 1 O ')- heptyl-3-amino-méthyl)-2-furanyl J-méthylthio J -éthylj-l (méthyl- thio)2-nitro-éthylène-amine dans 50 ml d'éthanol est additionnée, sous agitation, d'une solution de 1,14 g d'allylamine dans 5 ml d'éthanol On chauffe la solution réactionnelle pendant 9 heures avec apport d'azote à 50-602 C, puis on la concentre sous vide à 40 C, on vaporise plusieurs fois avec de l'éthanol et on purifie finalement le résidu en solution éthanolique avec du charbon activé et du gel de silice Filtration et concentration de la solution sous vide donnent un résidu qui cristallise après trituration avec de l'éther Il est filtré et lavé à l'éther Le composé est homo- gène à l'analyse par chromatographie en couche mince (phase mobile: chloroforme/méthanol 9: 1). Rendement: 2,9 g. P.f 7420 C. Exemule 4 N-Z 2 5-tricyclo ( 22 1 02 6)heptyl-3-amino-méthyl)-2-furanyl J- _ _ -rc Yl(. méthylthio J-éthyl J-N ' -propine-l-yl-2-nitro-l, 1 éthylène-diamine Mame formule que dans l'exemple 1, avec cette différence que R est le radical -CH 2-C=CH. Une solution de 5 g de N-L 2 / 5-(tricyclo( 2 2 1 02 6)- heptyl-3-amiho-méthyl)-2-furanyl J-méthylthio J éthyl J-1 (méthyl- thio)-2-nitro-éthylène-amine dans 60 ml de méthanol est additionnée de 1, 39 g de 3-aminopropine-2 et chauffée pendant 2 à 3 heures à -C, sous agitation et avec apport d'azote On concentre la solu- tion réactionnelle sous vide, on la purifie en solution éthanolique avec du charbon activé, on filtre, on élimine le solvant sousvide et on vaporise plusieurs fois avec de l'éthanol Le résidu qui reste cristallise à 020 C; le produit de cristallisation est ensuite recristallisé à partir d'un peu d'éthanol. Rendement: 3,2 g. P f 1102:C. xem ivle 2 :-L-2-LLX-5 ( tricyclo ( 2 2 1 02 6)heptyl-3-alnino-méthyl)-2 furanrly 7- méthylthio J éthyl J-N' -( 2-méthoxyéthyl) -2-nitro-1,1-éthylène-diam Le. Même formule que dans l'exemple 1, avec cette diff'érence que R 3 est le radical -CH 2-CH 2-OCH 2. Une suspension de 4 g de -IT 2 5-tricyclo( 2 2 1 O)heptyl- 3-amino-mé thyl) -2-furanrl J-methylthioj éthyl J-l(méthylthio)-2- nitro-éthylène-amine dans 50 ml d'éthanol est additionnée d'une solution de 1,51 g de 2-méthoxyéthylamine dans 5 ml d'éthanol On chauffe la solution réactionnelle pendant 5 heures sous atmosphère d'azote à 60 0, puis on concentre sous vide, on vaporise plusieurs fois à l'éthanol et on purifie le résidu au moyen d'un gelde silice (phase mobile: chloroforme/maéthanol 9 '1). Rendement: 4,9 g. Ri: 0,46 (phase mobile: chloroforme/méthanol 9: 1). Exemole 6 N 2-/ Z 5-tricyclo( 2 2 1 02) heptyl-3-amino-méthyl)-2-furany 17- méthylthio J-éthyll-E' -cyclopropyl-2-nitro-1,1-éthylène-d iamine. Mêéme formule que dans l'exemple 1, avec cette différence que R 3 est le radical cyclopropyle. Une solution de 3,07 g de N 2-Z 5-tricyclo( 2 2 1 026)- heptyl-3-amnino-mét hyl-2-furanyl J-méthylthio J-éthyl J-l (méthyl- thio)-2-nitro-éthylène-amine dans 30 ml d'éthanol est additionnée d'une solution de 0,443 g de cyclopropylamine dans 5 ml d'éthanol. Sous apport d'azote, on chauffe la solution réactionnelle pendant 4,5 heures à 402 C, puis on ajoute de nouveau une solution de 0,22 g de cyclopropylamnine dans 3 ml d'éthanol et-on chauffe pendant 8 heures encore à 402 C La solution est concentrée sous vide,vapori- sée plusieurs fois à l'éthanol, purifiée en solution éthanolique avec du charbon activé, filtrée et concentrée de nouveau Sousvide. On purifie le résidu restant à travers une colonne de gel de silice (phase mobile: chloroforme/méthanol 9: 1) Le composé est ho Eogè- ne à l'analyse par chromatographie en couche mince. Rendement: 1,8 g. Rf: 0,34 (phase mobile: chloroforme/méthanol 9: 1). Exemile 7 N 2-ú 5 (N-tricyclo( 2 2 1 02 6)heptyl-3-N-méthyl-amino-méthyl)- 2-furanyl J-méthylthiol-éthylj N' -méthyl-2-nitro-1,1-éthylène- diamine. M Ime formule que dans l'exemple 1, avec cette différence que R 2 est un groupe méthyle. Une solution de 6,24 g de N-Z 2-Z-L-5-(N-tricyclo( 2 2 1 02 '6)- heptyl-3-N-méthyl-amino-mét hyl)-2-furanyll-méthylthio J-éthyl J- l-(méthylthio)-2-nitroéthylène-amine dans 100 ml d'éthanol est additionnée de 10 ml de méthylamine On agite pendant 1 heure à 0 C, on laisse la température de la solution réactionnelle monter lentement à 202 0, puis on concentre sous vide La résidu qui reste est purifié par chromatographie sur colonne échangeuse avec du gel de silice (phase mobile: chloroforme/méthanol/ammoniac concentré 92: 7: 1) Le composé, cristallisé par trituration à l'étherrest séché sous vide poussé à 40 0. Rendement: 4,9 g. Rf: 0,32 (phase mobile: chloroforme/méthanol/ammoniac concentré : 10: 1). Exemple 8 N-Z-2-L-L-5 (tricyclo ( 3 3 13 ' 7) décyl-l-amino-méthyl)-2 furanyl- méthylthiol-thyl J-N' -méthyl-2-nitro-1, 1-éthylène-d iamine. Même formule que dans l'exemple 1, avec cette différence que R 1 est un radical tricyclodécyle (voir page 4, dernière ligne). Une solution, refroidie à 00 C, de 5 g de N-Z-2-/-Z-5-tricyclo- ( 3.3 13 7)décyl-l-amino-méthyl)-2-furanyl J-méthylthiol éthyl/- l-(méthylthio)-2-nitro-éthylène-amine dans 70 ml d'éthanol absolu est additionnée de 3,5 ml de méthylamine et la solution réaction- nelle est agitée pendant 2 heures à O o C On ajoute alors de nouveau 5 ml de méthylamine et on agite pendant 5 heures encoreà O c Puis la solution réactionnelle est concentrée sous vide, vaporisée plu- sieurs fois à l'éthanol et purifiée par chromatographiesur colormnne échangeuse (phase mobile: chloroformne/méthanol/ammoniac concentré : 10: 1) On obtient le composé sous forme cristalline et homo- gène d'après la chromatographie en couche mince (phase mobile: chloroforme/méthanol/ammoniac concentré 90: 10 À 1). Rendement: 3,8 g. P.f 55-570 C. Préparation des substances de départ: a) 5-L (tricyclo( 3 31 13 7)décyl-l-amino)-méthyl /-2-furanyl- méthanol. H N CH 2 OH 20 H Une solution, chauffée à 4020 environ avec apport d'azote, de g de chlorhydrate de 1-amino-adamantane et de 15,7 g de 2-furaniy- méthanol dans 140 ml d'éthanol absolu est additionnée de 7,2 g de paraformaldéhyde et chauffée 15 heures à 70 O (au bout de 5 heures déjà, on ajoute 2,4 g de paraformaldéhyde pour que la réaction soit complète et, au bout de 9 heures, 7,8 g de 2-furanyl-méthanol) Au bout de 15 heures, on concentre sous vide, on dissout le résidu qui reste dans 100 ml d'eau et on règle le p H à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2 n On épuise la phase aqueuse chlorhydrique à trois reprises avec de l'éther, on alcalinise la solution aqueuse à unp H de 10 avec de la lessive de soude et on épuise à quatre reprises avec du n-butanol Les extraits butanoliques sont séchés avec du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous vide On purifie le résidu en solution éthanolique avec du charbonactivé et du gel de silice, on filtre, on concentre sous vide et on sèche à C 0. Rendement: 21 g. Rf: 0,52 (phase mobile: chloroforme/méthanol/ammoniac concentré : l O: 1). b) 2-L 5-(tricyclo ( 3 3 1 13 7)décyl-l-amino-méthyl)-2-furany 17- méthylthio J_ 7-éthane-amine- Une solution, préparée sous refroidissement à la glace, de 17,7 g de 5-L-(tricyclo( 3 3 1 137)décyl-l-aninométhyl-2-furanyll- méthanol dans 44 ml d'acide chlorhydrique concentré est additionnée goutte à goutte, à 0-50 C et sous agitation, d'une solutionde 7,8 g de chlorhydrate de cystéamine dans 11 ml d'acide chlorhydrique con- centré On agite pendant 2 heures à 02 QC, on neutralise sous refroidissement à la glace avec du carbonate de sodium, puis on règle le p H à 14 avec de la lessive de soude à 52 % La solution alcaline aqueuse est épuisée à quatre reprises avec du butanol, lesextraits butanoliques réunis sont séchés avec du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous vide Enfin, on purifie le résidu qui reste, en solution éthanolique, avec du charbon activé et du gel de silice et on obtient ainsi le composé voulu sous forme homogène. Rendement: 18,5 g. Rf: 0,45 (phase mobile: chloroforme/méthanol/a Imnoniac concentré 85: 15: 1). c) N-L-2-L-L-5-(tricyclo( 33 ol 13 '7)décyl-l-amino-méthyl)-2- furanyll-méthylthio -éthyl J-l (méthylthio)-2-nitro-éthylène- amine. Une solution de 17,5 g de 2-L-L 5-(tricyclo( 3 3 1 13 7)décyl- 1-amino-méthyl)-2-furanyl -méthylthio -éthane-amine dans 140 ml d'isopropanol est additionnée, sous agitation, de 9 g de 1-nitro- 2,2-bis-méthyl-mercapto-éthylène et la solution est chauffée à 70 c pendant 3,5 heures sous apport d'azote On envoie le méthylmercap- tan formé pendant la réaction, dans le courant d'azote, dans une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium Puis la solution réac- tionnelle est concentrée sous vide, le résidu est séché énergique- ment sous vide poussé à 30 2 C, purifié en solution éthanolique avec du charbon activé et du gel de silice, la solution est filtrée, concentrée de nouveau sous vide et le résidu qui reste est recris- tallisé à partir d'isopropanol. Rendement: 16 g. P.f 9220 C. Exemple 9 N "-cyano-N-méthyl-N ' 2- -5 tricyclo( 2 2 1 02 6)heptyl-3-amino- méthyl)-2-furanyl_l-méthylthioj -éthyl J-guanidine. NCN NE-C X O O t CH 2-SCH 2 CE 2-NH-0-NHCH 3 12,7 g ( 0,1 mol) de Nméthyl-0-éthyl-N'-cyano-isourée sont mis en suspension dans 200 ml d'eau et chauffés à l'autoclave pendant 8 heures à 1000 C avec une solution de 30,6 g ( 0,11 mol) de 2-/-L-5-(tricyclo( 2 2 1 02 6) heptyl-3-aminométhyl) -2-furanylj- méthylthio J-éthane-amine dans 250 ml d éthanol à 20 % Puis on concentre le mélange sous vide et on purifie le résidu restant sur une colonne de gel de silice (phase mobile: chloroforme/métha- nol/ammoniac concentré 90: 10: 1). Rendement: 26,3 g. Rf: 0,54 (phase mobile: chloroforme/méthanol/ammoniac concentré : 10: 1). La préparation peut s'effectuer également en utilisant un composé de formule III dans laquelle V est le groupe -NER 3 (en l'occurrence -NHCH): 7,51 g de N-cyano-N' 5-(tricyclo( 2 2 1 02 '6)heptyl-3- amino-méthyl)-2-furanylj-méthylthio J-éthyl -S-mé thyl isothiourée sont dissous dans 150 ml d'éthanol et additionnés de 20 ml de méthylamine On agite la solution réactionnelle pendant 1 heure dans le bain de glace, puis on le concentre sous vide à 40 20 et on purifie le résidu restant sur une colonne de gel de silice (phase mobile: chloroforme/méthanol/aminoniac concentré 90:10:1). Rendement: 4,9 g Rf: 0,53 (phase mobile: chloroforme/méthanol/ammoniac concentré 90: 10: 1). 3 xemples de préparations pharmaceutiques Bxemple: Capsules 12 kg du composé de l'exemple 1 (sous forme de chlorhydrate) sont granulés dans un granulateur par pulvérisation à couche tur- bulente, de façon connmue en soi avec une solution de 0,25 kg de gélatine dans 2,25 kg d'eau Après addition de 0,8 kg d'amidon de mals, de 0,1 kg de stéarate de magnésium et de 0,05 kg de bioxyde de silicium ultradispersé, le mélange est introduit, à raison de 330 mg chaque fois, dans des capsules de gélatine dure detaille O. Une capsule contient 500 mg de la substance active sous forme du chlorhydrate. Exemple: Solution injectable 54,8 g du composé de l'exemple 1 (sous forme de chlorhydrate) et 10,285 g de chlorure de sodium sont dissous successivement dans 1,5 litre d'eau pour injections La solution est complétée à 2 litres avec de l'eau pour injections et, après mélange, elle est stérilisée par filtration à travers un filtre moléculaire de gros- seur de pores appropriée Puis la solution est introduite, raison de 2 ml, dans des ampoules stérilisées dans des conditions asepti- ques Une ampoule contient 54,8 mg de la substance active sous forme du chlorhydrate. R.&V 221 ICATIONS 1 Composés de f'ormaule générale B N-CH C Hh NE 2 X C 2-SCH 2 CH 27 lîH-R 3 1 R 2 dans laquelle Ri est un groupe oycloalcoyle en C 3- l substitué par'd es radicaux alcoyle en C 1-C 6 ' un groupe cycloalcoyl(C 3 C)alcoyle(C 1-C 4) 'ventẻllement, substitué par des radicaux alcoyle alcol C, un grooupetbicycloalcoyle en C 6 -C O alcyl( 6-08)-alcoyle(C 1-C 4), ngop rcylacyee un groupe tric-ycloalcoyl(C 6-Ci)-alcoyle(C 1-C 4), un groupe tétra- cycloalcoyle en O 6-C 9 ou un groupe tétracycloalcoyl(C 6-c 9)-alcoyle- (Cl-C 4)y R 2 est un hydrogène, un groupe alcoyle en C 106 u groupe phénylalcoyle en Cl C ou un groupe alcoyle en Ci C qui est subs- titué -par des atomes d'halogènes, des groupes n trop des groupes, h. ydroxy, des groupes alcanoyloxy en 02-06 ' des groupes alcoxy en Cil C 4 Y des groupes alcoxy(C 1-C 4)-carbonyle ou des groupes carboxy, R 3 représente un hydrogène,, le groupe 2-L 5-(diméthylaminométhyl)- 2-furyl-méthylthio J-é 4thyle, un groupe alcoyle en C 1-01,ngrue cyclalcole e 3-6 ', un groupe alcényle en 03-06 ' un groupe alcinyle en C 3506 ' un groupe aminoalcoyle en C 114 ' un groupemrns- alcoyl(C 1-%,) -aminoalcoyle(Cilc 4)' un groupe dialcoyl( 1 Ci o alcyle C) ou un groupe alcoyle-en Cl-Cl qui est substituépar des atomes d'halogènes, des groupes nitro, des groupes h-ydroxy,des groupes alcanoyloxy en C -C e rue lox n C e 2 6,dsgops loye CC 4 e groupes alcoxy(C 1-04)carbonyle ou des groupes carboxy, A est un atome d'azote ou un groupe méthine, B est un radical cyano ou un groupe nitro et X est un atome d'oxygène ou de soufre. 2 Procédé pour la préparation de conposés B A l H-Ba H 2 CH 2-IMH-C-IMR 3 1-, C 2-ú c 2-sc H 2 c 2-i R 2 dans laquelle i est un groupe cycloalcoyle en C 3-C 10 substitué par des radicaux alcoyle en C 1-C 6, un groupe cycloalcoyle(C 3-C 10)- alcoyle( 01-04) éventuellement substitué par des radicaux alcoyle en Cl-C 6, un groupe bicycloalcoyle en C 6-C 8, un groupe bicyclo- alcoyle(C 6-CS)-alcoyle(Cl-C 4), un groupe tricycloalcoyleen C 6-C 10, 68 14 C 610 j un groupe tricycloalcoyl(C 6-C 10)-alcoyle(Cl-04), un groupe tétra- cycloalcoyle en C 6-C 09 ou un groupe tétracycloalcoyle(C 6-C 9)-alcoy- le(C 1-04), R 2 représente un hydrogène, un groupe alcoyle en Cl-C 6, un groupe phénylalcoyle(Cl-C 4) ou-un groupe alcoyle en C 1-C 6 qui est substitué par des atomes d'halogènes, des groupes nitro, des groupes hydroxy, des groupes alcanoyloxy en C 2-C 69 des groupes alcoxy en 01-C 4, des groupes alcoxy(Ci-04)-carbonyle ou des groupes carboxy, R 3 représente un hydrogène, le groupe 2-/5-(diméthylamino- méthyl)-2-furyl-méthylthioj-éthyle, un groupe alcoyle en O C 1-C 18, un groupe cycloalcoyle en C 3-C 6, un groupe alcényle en a 3-06, un groupe alcinyle en C 3-C 6, un groupe aminoalcoyle en C 1-C 04 un groupe alcanoyl(C 2-C 6)-aminoalcoyle(C 1-C 4), un groupe monoalcoyl- (CI-06)-aminoalcoyle( 01 C-C 4), un groupe dialcoyl(Cl-C 66)-aminoalcoyle- (O 1-C 4) ou un groupe alcoyle en O C-0 C 18 qui est substitué par des atomes d'halogènes, des groupes nitro, des groupes hydroxy, des groupes alcanoyloxy en C 2-C 6, des groupes alcoxy en C 1-C 4, des groupes alcoxy(Cl-C 4)-carbonyle ou des groupes carboxy, A est un atome d'azote ou un groupe méthine, B représente un radical cyano ou un groupe nitro et X est un atome d'oxygène ou de soufre, ainsi que leurs sels, caractérisé en ce que: a) l'on fait réagir un composé de formule T Y alcoyle T C Y alcoyle (I dans laquelle Y représente un atome de soufre ou un atome d'oxy- gène, A et B ont les significations données ci-dessus et "alcoyle" est un radical alcoyle en C 1-C 06 saturé, avec un composé de formule H V (III) les symboles T et V dans les formules II et III ayant des signifi- cations différentes et représentant, soit le groupe Rl N-CH CHSHCE-I x MT- C 2 e X CH 2 22 E R 2 soit le groupe -NHR 3, R 1, R 2, R 3 et X ayant les significations données ci-dessus, ou b) l'on fait réagir un composé de formule B\A Z-( CH)2 -NH-c-rm 3 avec un composé de formule R 2 N-CH CH P 2 úX 2 U (IV) (v) R 1, R 2, R 3, X, B et A dans les formules IV et V ayant les signifi- cations données ci-dessus et Z et U étant chaque fois différents et représentant, soit un groupe mercapto, soit un groupe'hydroxy qui peut être également estérifié par un acide organique ou minéral fort, ou c) l'on introduit, dans un composé de formule A L il HRN-CH 2 X CH 2-S-CH 2-NH-C-NHR 35 (dlans laquelle R est un hydrogène, le radical R 1 ou le radical R et/ou le radical R 2, les radicaux R significations données ci-dessus, à l'exception de R, et/ou on introduit, dans un composé de formule le R 3 est un hydrogène, un groupe qui correspond à (VI) le radical R 2), et R 2 ayant les l'hydrogène Pour VI dans laquel- la définition de % à l'exception de l'hydrogène, ou d) l'on introduit, dans un composé de formule -B A- U^ CH 2-S-CH 2-NH-C-NHR 3, (VII) par réaction avec une bis-amine de formule (R 1 R 2 N)2 CH 2 (VIII) ou avec une amine R 1 R 2 NH, en présence de formaldéhyde ou d'une substance fournissant du formaldéhyde, le groupe R 1 R 2 NCH 2 et, le cas échéant, on acyle les composés obtenus et/ou on les trans- forme en leurs sels. 3 Composés suivant la formule (I), dans laquelle R est un groupe tricycloalkyalcoyle C 6-C 10 o-, un groupe tricyclo- alcoyle C 6-C 10 groupe alcoyle C 1-C 4 et R 2 l'hydrogène ou un groupe alcoyle C 1-C 4-, R 3 est un groupe alcoyle Cl-Clo un grou- pe alcoyle alcinyle C 3-C 4, un groupe cycloalcoyle C 3-C 6 ou un groupe cycloalcoyle Cl-C 6 qui est substitué par un ou deux grou- pes alcoyle C 1-C 4 ou par un ou deux groupe hydroxy, X est l'oxygène et le groupement est = A-B=CH-N 02 ou = N-C Ho 4. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient, en tant que constituant actif, un composé selon la revendication 1, en combinaison avec un excipient pharmaceutique usuel et/ou avec un diluant. 5. Procédé pour la préparation d'un médicament, carac- térisé en ce qu'on transforme en préparations pharmaceutiques un composé selon la revendication 1, avec des excipients pharma- ceutiques usuels ou des diluants. 6. Utilisation de composés selon la revendication 1 pour la préparation de médicaments. 7. Utilisation de composés selon la revendication 1 pour la lutte contre les maladies de l'estomac et/ou du duodénum.