FR 2537980 A1 19840622 FR 8319976 A 19831212 La présente invention a pour objet des dérivés-d'acides hydroxycarboxyliques oligomères, en particulier de l'acide lactique et/ou de l'acide glycolique, leur préparation et leur utilisation, par exemple pour la préparation de formes à libération retardée d'agents pharmacologiquement actifs. Diverses propositions ont été faites pour préparer des formes à libération retardée d'agents pharmacologiquement actifs, par exemple de polypeptides, sous la forme d'une matrice d'un polymère, y compris les oligomères, de l'acide glycolique et/ou de l'acide lactique, l'agent pharmacologiquement actif étant incorporé dans la masse La forme h libération retardée peut être administrée par voie orale, par exemple sous forme d'une suspension, ou de préférence par voie sous-cutanée ou intramusculaire, par exemple sous forme d'une suspension, ou par voie sous-cutanée sous forme d'implants, par exemple sous forme de bâtonnets, sphères, disques, films ou pastilles La matrice rentre en contact avec les liquides de l'organisme et libère la substance active pendant un temps prolongé fournissant ainsi l'action retardée de la substance active Quant au polymère, il se dégrade lentement en produits non toxiques. Les principes généraux sont décrits dans le brevet américain No 3 773 919 et dans les demandes de brevets suivants. La demande de brevet européen No 26 599 concerne des copolymères, y compris des oligomères, de l'acide lactique et de l'acide glycolique ayant un poids moléculaire compris entre 6 000 et 35.000, de préférence entre 15 000 et 30 000 Les formes à libération retardée préparées à partir de tels polymères sont particulièrement utiles pour le traitement des animaux que l'on élève pour leur viande ou la préparation de tout autre produit alimentaire devant être consommés par des humains. La demande de brevet européen No 52510 concerne des micro-capsules injectables à libération retardée de polypeptides dans des polymères de l'acide lactique ou des copolymères de l'acide lactique et de l'acide glycolique, ayant un poids moléculaire compris entre 20 000 et 100 000. La demande de brevet européen No 58481 concerne des formes à libération retardée de polypeptides dans des polymères de l'acide lactique ou des copolymères de l'acide lactique et de l'acide glycolique dont le poids moléculaire est compris entre des valeurs inférieures à 15 000 et ne dépasse pas 240 000 De nombreuses classes appropriées de polypeptides sont citées y compris celle de la calcitonine Toutefois, on n'y mentionne aucune calcitonine spécifique et on ne donne aucun exemple de forme à libération retardée contenant une calcitonine. Les matrices polymères à poids moléculaire élevé peuvent présenter l'inconvénient d'avoir un temps de dégradation considérablement long dans les liquides de l'organisme par rapport au temps de libération de la substance active, si bien que lorsque la substance active a été complètement libérée de la matrice polymère, on ne peut administrer aucune autre dose immédiatement après, ce qui provoquerait en effet une accumulation indésirable et dangereuse de la matière polymère. Le brevet américain No 4 011 312 concerne l'utilisation de co-oligomères de l'acide lactique et de l'acide glycolique préparés selon le brevet américain No 2 362 511, pour des formes pharmaceutiques à libération retardée contenant un antibiotique destinées au traitement de la mastite chez les vaches, par exemple par perfusion d'une suspension ou introduction d'une bougie dans le pis de la vache Les oligomères ont un poids moléculaire compris entre environ 1 000 et 2 000 et une teneur en acide lactique de 20 à moles pour cent. L'utilisation de dérivés simples des polymères de l'acide lactique et/ou de l'acide glycolique dans des formes pharmaceutiques à libération retardée n'a pas été mentionnée jusqu'à présent, bien que le brevet américain No 2 362 511 cité plus haut concerne la réaction de l'acide glycolique avec des amino-acides conduisant à des co-polymères utiles dans des domaines non médicaux. La présente invention a pour but de surmonter les inconvénients susmentionnés et de fournir une forme pharmaceutique à libération retardée pour l'utilisation en thérapeutique. De plus, les formes à libération retardée préparées à partir des oligomères de l'invention présentent l'avantage d'avoir un temps de libération de la substance active qui demeure suffisamment long, par exemple de plusieurs semaines, et sont appropriées pour contenir une grande variété de substances actives, comme celles solubles dans l'eau. En outre, les polymères de l'invention peuvent être manipulés plus facilement, par exemple ils sont moins collants que les polymères d'acides libres, et peuvent ainsi être facilement administrés sous forme de micro-capsules à travers une aiguille pour injection. La présente invention concerne un produit dérivé d'un oligomère comprenant des motifs d'acide lactique et/ou glycolique, l'oligomère ayant un poids moléculaire compris entre 500 et 10 000, caractérisé en ce que le groupe carboxy libre de l'oligomère est au moins partiellement sous forme d'un groupe amide avec un amino-acide ou sous forme d'un groupe ester avec un stérol. La présente invention concerne également un oligomère comprenant des motifs d'acide lactique-et/ou glycolique, l'oligomère ayant un poids moléculaire compris entre 500 et 10 000 et le groupe carboxy terminal de l'oligomère étant sous forme d'un groupe amide avec un amino-acide ou sous forme d'un groupe ester avec un stérol. Les motifs d'acide lactique peuvent être sous forme optiquement pure (acide D ou L-lactique) ou sous forme de mélanges de ces motifs, par exemple sous forme racémique (acide D,L-lactique) Si nécessaire, l'oligomère peut contenir d'autres motifs, en particulier d'autres motifs d'acides hydroxy- carboxyliques - L'oligomère a de préférence un poids moléculaire compris entre 500 et 5 000, spécialement entre 750 et 5 000 Les poids moléculaires sont compris par exemple entre 500 et 1 o 000 pour les oligomères à base essentiellement d'acide lactique et entre environ 1.000 et 3 000 pour ceux à base essentiellement d'acide glycolique, comme déterminés par l'indice d'acide et/ou l'abaissement de la pression de vapeur. L'oligomère contient de préférence au moins 40 %, spécialement 70 %, plus spécialement de 70 à 80 % en poids de motifs d'acide lactique Les poids moléculaires de tels oligomères sont de préférence compris entre 750 et 5 000, spécialement entre 750 et 3.000, en particulier entre 750 et 2 000. L'oligomère contient avantageusement jusqu'à 60 % en poids, de préférence de 10 à 50 %, spécialement de 20 à 30 % en poids de motifs d'acide glycolique Les oligomères contenant jusqu'h 60 % de motifs d'acide glycolique ont de préférence un poids moléculaire compris entre 1 000 et 5 000, spécialement-entre 1 000 et 3 000, en particulier entre 1 000 et 2 500. D'autres oligomères sont par exemple ceux contenant au moins 70 % en poids de motifs d'acide glycolique Ces oligomères ont de préférence un poids moléculaire de 750 à 1 500. Lorsque l'oligomère contient des motifs d'acide hydroxycarboxylique autres que ceux de l'acide lactique ou de l'acide glycolique, il s'agit de préférence de l'acide ú-hydroxycaproïque De tels motifs représentent de préférence au maximum 30 % en poids du reste oligomère Si de tels motifs sont présents en plus de l'acide lactique ou de l'acide glycolique, ils représentent moins de 5 % De préférence, aucun autre motif n'est présent. Les stérols appropriés sont les stérols physiologiquement acceptables et non toxiques Il s'agit de préférence de stérols d'origine naturelle Les stérols spécialement préférés comprennent le cholestérol et le dihydrocholestérol. Les amino-acides appropriés sont les amino-acides physiologiquement acceptables et non toxiques Il s'agit de préférence d'amino-acides d'origine naturelle Si nécessaire, l'amino-acide peut être sous la forme d'un peptide On peut utiliser des amino-acides neutres, acides ou basiques Les amino-acides neutres appropriés sont la glycine, l'alanine, la valine, la leucine, la phénylalanine, la proline ou le tryptophane. Les amino-acides acides appropriés sont l'acide glutamique ou l'acide aspartique et les amino-acides basiques comprennent l'arginine, la lysine, l'histidine ou l'ornithine. Les amino-acides préférés sont les amino-acides aromatiques tels que la phénylalanine et la tyrosine ou leurs peptides. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de l'invention, ledit procédé comprenant l'amidation ou I Jestérification appropriée du groupe carboxy terminal d'un oligomère comprenant des motifs d'acide lactique et/ou glycolique, l'oligomère ayant un poids moléculaire compris entre 500 et 10 000. Les produits de l'invention peuvent être préparés selon les méthodes habituelles, par exemple en utilisant des procédés de condensation connus pour préparer des amides et des esters On met en jeu de préférence au moins une quantité équimolaire d'amino-acide ou de stérol On opère de préférence sous des conditions déshydratantes, par exemple en chauffant pour éliminer l'eau par distillation. Le mélange réactionnel est de préférence chauffé jusqu'à environ 150 200 C On peut avantageusement éliminer l'eau par distillation. On n'utilise de préférence aucun catalyseur qui risquerait de polymériser les acides hydroxycarboxyliques oligomères et d'augmenter ainsi leur poids moléculaire L'activation des groupes réactifs peut être désirable Par exemple dans une réaction d'amidation avec un amino-acide, le groupe carboxy libre de l'acide hydroxycarboxylique oligomère est activé de préférence selon des méthodes connues, par exemple par formation d'imides. Les produits de l'invention peuvent être constitués de mélanges de l'acide hydroxycarboxylique oligomère estérifié ou amidé, de l'acide hydroxycarboxylique oligomère libre et du stérol ou de l'amino-acide de départ n'ayant pas réagi Cependant, la réaction est effectuée de façon à préparer des acides hydroxycarboxyliques oligomères estérifiés ou amidés essentiellement purs. La quantité d'acide hydroxycarboxylique oligomère libre encore présent peut être exprimée par l'indice d'acide du produit et peut être déterminée selon les méthodes habituelles, avantageusement par titrage du produit avec une solution de KOH Les produits selon l'invention ont de préférence un indice d'acide maximal de 20, par exemple compris entre 10 et 20. De plus, les produits peuvent être purifiés d'une manière analogue à celle utilisée pour des composés apparentés La quantité d'acide hydroxycarboxylique oligomère libre et de stérol ou d'amino-acide est ainsi réduite La méthode préférée est la chromatographie sur colonne, par exemple sur gel de silice De cette manière, on peut obtenir des produits selon l'invention dont l'indice d'acide est inférieur à 2, de préférence inférieur à 1,5. La quantité des autres composés contenus dans le produit, à savoir le stérol ou l'amino-acide n'ayant pas réagi, peut être' déterminée quantitativement selon les méthodes habituelles, par exemple par chromatographie sur couche mince, ou par exemple dans le cas du cholestérol en déterminant l'indice d'iode du produit Même sans purification, ces composés représentent moins de 2 % en poids, plus généralement moins de 1,5 % Si un tel composé est un amino-acide, sa contribution à l'indice d'acide est donc faible et peut généralement être négligée. La détermination du poids moléculaire de l'oligomère peut être effectuée selon les méthodes habituelles Les méthodes préférées sont basées sur l'abaissement de la pression de vapeur et la chromatographie d'exclusion en utilisant du polystyrène comme substance de référence Cependant, ces méthodes ne donnent pas exactement les mêmes résultats Pour des poids moléculaires de l'ordre par exemple de 500 à 5 000, les valeurs déterminées par l'abaissement de la pression de vapeur sont plus fiables Pour des poids moléculaires supérieurs à 5 000, les valeurs déterminées par chromatographie d'exclusion (Mp) sont plus fiables Les produits selon l'invention ont de préférence une viscosité intrinsèque inférieure à 0,1 = ( 100 ml/g), mesurée avantageusement dans le benzène ou le chloroforme à 25,OOC De telles mesures de la viscosité peuvent être effectuées selon des méthodes connues. Les amino-acides et stérols de départ sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue aux composés similaires. Les oligomères d'acides hydroxycarboxyliques peuvent être préparés selon les méthodes habituelles de préparation des oligomères contenant le nombre désiré de motifs d'acide hydroxycarboxylique. Le procédé peut être réalisé par condensation de l'acide lactique et/ou de l'acide glycolique sous forme libre Lorsqu'on- prépare des co-oligomères, on fait réagir ensemble des quantités appropriées d'acide glycolique et d'acide lactique sous des conditions de déshydratation, par exemple en chauffant pour éliminer l'eau par distillation Les températures et les temps de réaction peuvent varier dans de larges limites et peuvent être déterminées selon des méthodes connues. On a trouvé que les co-oligo-lactide-glycolides sous forme d'acide libre ayant un poids moléculaire compris entre 500 et 5.000 et contenant au moins 50 % en poids de motifs d'acide lactique étaient des intermédiaires exceptionnellement utiles en raison de la présence des groupes fonctionnels, c'est-b-dire le groupe carboxy libre. Ces composés sont nouveaux et font partie de la présente invention Ils contiennent de préférence de 50 à 90 %, spécialement de 70 à 85 % en poids de motifs d'acide lactique Leur poids moléculaire est de préférence compris entre 500 et 3 000, plus spécialement entre 750 et 3 000, déterminé par l'abaissement de la pression de vapeur, par exemple entre 1 000 et 2 000. Les amides et esters de la présente invention sont particulièrement utiles pour la préparation de formes pharmaceutiques à libération retardée d'agents pharmacologiquement actifs De telles formes à libération retardée peuvent comprendre une matrice de l'amide ou de l'ester contenant la substance active. Les formes à libération retardée préférées sont les implants (par exemple pour une administration sous-cutanée) et les micro-capsules (par exemple pour une administration par voie orale ou parentérale, par exemple par voie intramusculaire). La présente invention concerne donc une forme pharmaceutique à libération retardée comprenant une matrice d'un produit selon l'invention contenant un agent pharmacologiquement actif, par exemple un polypeptide. 25379 i O Les formes à libération retardée peuvent être préparées selon les méthodes habituelles, les amides et les esters de l'invention étant faciles à traiter, et contiennent souvent une forte concentration de substance active Les formes à libération retardée possèdent des propriétés particulièrement avantageuses, par exemple elles permettent une libération plus régulière de la substance active que les acides polylactiques et les co-poly- lactide-glycolides connus d'un poids moléculaire élevé, et sur une période prolongée En outre, les amides et esters de l'invention peuvent être mis sous forme de matrices qui se décomposent en produits physiologiquement acceptables pouvant se désintégrer dans les liquides de l'organisme en un temps très court après la libération de toute la substance active, permettant ainsi une administration répétée sans accumulation d'oligomères. Pour préparer des micro-capsules, on dissout la substance active dans un solvant volatil tel que le chloroforme On ajoute ensuite une solution de l'amide ou de l'ester de l'invention, par exemple dans le même solvant Le mélange homogène résultant peut être ensuite pulvérisé à l'air et séché pendant la pulvérisation pour former des micro-capsules. Selon une autre variante, la substance active est dissoute ou mise en suspension, l'amide ou l'ester de l'invention est dissout dans un solvant volatil, non miscible dans l'eau, et les phases organiques sont ensuite mélangées vigoureusement sous agitation avec une solution aqueuse, contenant éventuellement de la gélatine ou de la polyvinylpyrrolidone comme émulsifiant Le solvant organique est éliminé de l'émulsion résultante et les mïcro-capsules résultantes sont filtrées ou séparées par centrifugation, lavées, par exemple dans une solution tampon, et séchées. Pour la preparation des implants, on mélange la substance active avec l'amide ou l'ester de l'invention et on dissout dans un solvant volatil Le solvant est évaporé et le résidu broyé On extrude le résidu selon les méthodes habituelles, et on découpe l'extrudat pour préparer les implants. Suivant la substance active, les micro-capsules peuvent contenir en moyenne jusqu'à 60 % en poids de substance active Les implants sont préparés de préférence de manière à ce qu'ils contiennent jusqu'à 60 %, par exemple de 1 à 20 %, en poids de substance active. Lorsque la substance active est la calcitonine de saumon, les microcapsules contiennent au maximun 3 %, spécialement environ 1,5 % de substance active, et les implants jusqu'à 8 % de substance active. Les micro-capsules peuvent avoir un diamètre variant de quelques submicrons à quelques millimètres De préférence, on s'efforce d'atteindre des diamètres maximaux d'environ 250 microns, par exemple de 10 à 60 microns, afin de faciliter le passage a travers les aiguilles pour injection. Les formes à libération retardée de l'invention peuvent être utilisées pour administrer des types très différents de substances actives, par exemple des composés biologiquement actifs tels que les contraceptifs, les tranquillisants, les stéroïdes, les sulfonamides, les vaccins, les vitamines, les médicaments anti-migraineux, les enzymes, les bronchodilatateurs, les médicaments cardiovasculaires, les analgésiques, les antibiotiques, les antigènes, les anti-convulsivants, les agents antiinflammatoires, les médicaments anti-parkinsoniens et les médicaments anti-malaria. 25379 & O Les formes à libération retardée de compositions pharmaceutiques peuvent être utilisées pour les indications connues des substances actives concernées. La quantité de substance active et de forme à libération retardée à administrer dépend de plusieurs facteurs, c'est-à-dire des conditions à traiter, la durée désirée du traitement, la vitesse de libération de la substance active et la dégradation biologique de la matrice oligomère. Les compositions désirées peuvent être formulées selon les techniques connues La quantité de substance active requise et la vitesse de libération de ladite substance peuvent être déterminées en utilisant des techniques in vivo ou in vitro, par exemple en mesurant la concentration de substance active dans le sérum sanguin et la durée du niveau acceptable On peut aussi suivre la bio-dégradation de la matrice en utilisant des techniques in vivo ou in vitro, par exemple en mesurant la quantité d'acide lactique ou d'acide glycolique ou d'oligomères de ces composés dans le sang ou par des techniques histologiques. Les formes à libération retardée de l'invention peuvent être administrées par exemple par voie sous-cutanée ou par voie intramusculaire sous forme de micro-capsules, en suspension dans un véhicule liquide approprié-, ou par voie sous-cutanée sous forme d'implants. On peut aussi administrer h nouveau la forme à libération retardée lorsque la matrice oligomère s'est suffisamment décomposée, par exemple après 1 à 2 mois. Les composés préférés sont administrés par exemple aux doses suivantes: Pour la bromocriptine destinée à inhiber la sécrétion de la prolactine, on peut préparer une forme à libération retardée en vue de libérer quotidiennement d'environ 2,5 à 7,5 mg de bromocriptine pendant environ 10 à 15 jours, par exemple contenant environ 20 à 100 mg de bromocriptine. Pour la calcitonine de saumon destinée au traitement de la maladie de Paget, on peut préparer une forme à libération retardée pour libérer quotidiennement environ 10 à 30 microgrammes de calcitonine de saumon pendant environ 10 à 15 jours, par exemple contenant 100 à environ 500 microgrammes de calcitonine de saumon. Les formes à libération retardée d'autres substances actives peuvent être formulées de la même manière. Les formes pharmaceutiques à libération retardée, par exemple sous forme de micro-capsules ou d'implants comprenant une matrice polymère biodégradable et de la calcitonine de saumon comme substance active, sont nouvelles et font partie de l'invention Les micro-capsules obtenues par pulvérisation et séchage d'une matrice polymère biodégradable contenant du mésylate de bromocriptine comme substance active, sont aussi nouvelles et font partie de l'invention. Ces formes de calcitonine de saumon et de bromocriptine peuvent être réalisées non seulement à partir des amides et esters mentionnés plus haut, mais aussi à partir d'autres oligomères et polymères Elles peuvent être préparées et administrées de manière connue ou tel que décrit dans la présente demande pour des formes à libération retardée préparées à partir d'amides ou d'esters de l'invention. 25379 &O Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées Le dilactide se réfère à la lactone cyclique. Préparation chimique des produits de départ A.1 Acide DL-oligo 1 ciqu On place 1600 g d'acide lactique optiquement inactif dans un ballon de 2 litres équipé d'un thermomètre, d'un tube capillaire d'arrivée de gaz, d'un réfrigérant de Liebig et d'un système permettant de faire le vide, et on chauffe sous atmosphère d'argon jusqu'à ce que la température du bain atteigne 1600 On obtient un distillat limpide incolore au bout de 8 heures On continue la distillation pendant 4 heures sous 100 Torr, puis pendant 4 heures sous 20 Torr, et pendant 3 heures sous 10 Torr L'indice d'acide de la suspension est de , correspondant a un poids moléculaire moyen de 1870 On transfère le produit chaud dans une capsule de porcelaine, on le laisse refroidir et on le pulvérise. Intervalle de fusion: 40 60, indice d'acide: 30. Poids moléculaire (déterminé par abaissement de la pression de vapeur): 2000 Le produit est complètement amorphe et se dissout facilement dans l'acétone et le chlorure de méthylène à la température ambiante. Les acides DL=oligo-lactiques et L-oligo-lactiques ayant les caractéristiques suivantes sont préparés de manière analogue (les produits de poids moléculaires plus élevés nécessitant des temps de réaction plus longs que ceux ayant des les poids moléculaires plus bas): 25379 &O viscosité indice Poids moléculaire intrinsèque d'acide basé sur basé sur l'indice l'abaissement d'acide de la pression de vapeur A.2 Acide Dg Loligoo lactique 0904 25,0 2240 2400 Ao 3 Acide DL-oligo- lactique 0,03 25,0 2240 2100 A 4 Acide L-oligo- lactique 104 538 Ao 5 Acide L-oligoo lactique 6335 882 A 6 Acide L-oligo- lactique 48,5 1154 Ao 7 Acide DL-oligo- lactique 0,01 2790 2070 A.8 Acide DL-oligoo lactique 0,01 1898 2980 A.9 Acide D,L-oligo- lactique 0903 23 2400 A.10 Acide DL-oligo- lactique 12 4590 A.11 Co-oligo-DL-lactide-glycolide On place 1350 g d'acide lactique optiquement inactif (solution aqueuse à 72 % en poids) et 150,6 g d'acide glycolique dans un ballon de 2 litres équipé d'un thermomètre, d'une arrivée de gaz, d'un réfrigérant à reflux et d'un système pour faire le vide. On fait passer un faible courant d'argon à travers le mélange, que l'on chauffe jusqu'à ce que la température de la suspension atteigne 160 On remplace le réfrigérant à reflux par un réfrigérant descendant destiné à éliminer le distillat. 25379 &O Au bout de 8 heures, on sépare 295 ml de distillat contenant de l'eau On réduit ensuite la pression et on la maintient à 100 Torr pendant 2 heures On réduit encore la pression et on la maintient à 20 Torr pendant 8 heures On augmente la température de la suspension à 1800 L'indice d'acide de la suspension déterminé à ce point est de 48, correspondant à un poids moléculaire moyen de 1170 On maintient la pression à 10 Torr pendant encore 8 heures L'indice d'acide est alors de 31,7 (poids moléculaire: 1770) Au total, on recueille 555 ml de distillat On transfère le produit chaud dans une capsule de porcelaine, on le laisse refroidir, et on le pulvérise On obtient une poudre jaune clair, F = 40 60 L'indice d'acide est de 31,7; le poids moléculaire, déterminé par abaissement de la pression de vapeur est de 1900; micro-analyse: C 48,20 %, H 5,61 %, O 46,30 %; 84 % en poids d'unités d'acide lactique par RMN. Des co-oligo-D,L-lactide-glycolides ayant les caractéristiques suivantes sont préparés de manière analogue: indice Poids moléculaire d'acide basé sur basé sur % en poids micro-analyse l'indice l'abaissement d'acide % en poids d'acide de lapression lactique C H O de vapeur par RMN A 12 23 2430 1820 89 A.13 23 2430 1870 81 A.14 29 1930 1770 84 48,2 5,6 46,3 A.15 31 1800 1800 75 48,0 5,5 46,7 A.16 28 2000 1910 71 2240 1820 50 A 17 25 25379 &O A.18 Acide oligo-glycolique On place 500 g d'acide glycolique solide dans un ballon de 750 ml équipé d'un thermomètre, d'un réfrigérant de Liebig, d'un tube capillaire pour l'arrivée de gaz, et on chauffe jusqu'âce que la température de la suspension atteigne 160 On effectue la distillation tout d'abord pendant 2 heures à la pression normale, puis pendant 2 heures sous 100 torr, et finalement pendant encore 2 heures sous 10 torr On transfère la suspension encore chaude dans une capsule de porcelaine, ce qui provoque sa solidification immédiate en une masse cireuse blanche. Indice d'acide: 79, poids moléculaire: 750 (déterminé par abaissement de la pression de vapeur), intervalle de fusion: -190 . Préparation chimique des amides et esters de l'invention: B.1 Ester du (co)oligo-D,L-lactide-glycolide avec le cholestérol On fait fondre sous agitation 927 9 du co-oligo-D,L- lactide-glycolide de l'exemple A 15 avec 298,2 g de cholestérol ( 0,77 mole; rapport molaire du co-oligomère au cholestérol = 1:1,5) dans un ballon de 2 litres équipé d'un thermomètre, d'un réfrigérant de Liebig, d'une arrivée de gaz et d'un agitateur, sous atmosphère d'argon La température de la suspension est de 170 On agite le mélange pendant 6 heures sous 10 torr On transfère ensuite la masse chaude brun-jaune dans une capsule de porcelaine et on la laisse refroidir. Indice d'acide: 14,6; indice de saponification: 588; indice d'iôde: 14,0; poids moléculaire déterminé par abaissement de la pression de vapeur: 1140 Teneur en cholestérol libre: 1,0-2,0 % en poids déterminée par chromatographie sur couche mince; dilactide libre: 1,0 % en poids; teneur en eau: 0,25 % Intervalle de fusion: 70 90 . Micro-analyse: C 56,60 %, H 6,90 %, O 36,30 %. 25379 O On prépare de manière analogue les esters du cholestérol avec l'acide D,L- oligo-lactique (exemples B 2 et B 3) et avec le co-oligo-D,L-lactideglycolide (exemple Bo 4) ayant les caractéristiques suivantes: Produit B. 2 Rapport molaire oligomère:cholestérol Indice d'acide Indice de saponification Poids moléculaire par abais- sement de la pression de vapeur Teneur en dilactide (% en poids) 1:1 17,6 1,3 B.3 1:2 13,2 0,99 B.4 1:1,5 ,7 Teneur en cholestérol libre (% en poids) Teneur en eau (% en poids) Intervalle de fusion (CCM) C (% en poids) H (% en poids) O (% en poids) % en poids de cholestérol dans le mélange utilisé Préparé à partir de l'acide hydroxycarboxylique oligomère de l'exemple 097-1,0 190-195 env 1,0 0,20 -50 40-50 60-80 54,90 57,96 56,9 6,4 6,8 6,8 39,2 35,8 36,3 13,1 23,2 24,1 A.9 A 9 A.11 25379 ú O B.5 D,L-oligo-lactoyl-N-(L)-phénylalanine a) Amide de l'acide DL-oligolactique avec de a-hydroxysuccinimide On met en suspension dans 100 ml d'acétate d'éthyle 30 g ( 0,015 mole) d'acide D,L-oligo-lactique de l'exemple A 7 et 1,7 g ( 0,015 mole) de a-hydrosuccinimideo A cette suspension on ajoute par portions en l'espace d'une minute 3,1 g ( 0,015 mole) de dicyclohexylcarbodiimideo La réaction est exothermique On refroidit le mélange dans un bain d'eau; la suspension beige-mrarron se transforme lentement en une suspension blanche très épaisse Au bout de 23 heures, on filtre la suspension et on lave le gâteau de filtration a deux reprises avec 10 ml d'acétate d'éthyle On évapore la liqueur mère limpide dans un évaporateur rotatif, la température du bain étant de 50 On sèche sous vide la masse très visqueuse pendant 24 heures à On obtient un produit résineux légèrement jaune ayant le spectre RMN suivant: 1 H- RMN 360 M Hz, solvant CD C 13, ppm: 5,50 (m, 1 H 9 CH-OH à l'extrémité de la chaîne du polymère); 5,18 (m, 27 H, CHIC dans la chaîne du polymère); 4,39 (m, 1 H, CH-C-O a l'extrêmité de la chaîne du polymère); 2,86 (S 4 H, CH 2 dans le reste succinimidyle); 1,72 (m, 3 H, C Hj-C-OH à l'extrêmité de la chaîne du polymère); 1,57 (m, 81 H, CH 3 dans la chaîne); 1,48 (d, 3 H, CH 3-C à l'extrêmité de la chaîne du polymère). b) D,L-oligo-lactoyl-N-(L)-phénylalanine On met en suspension 2,4 g ( 0,0145 mole) de L-phényl- alanine dans une solution de 1,2 g ( 0,0145 mole) de bicarbonate de sodium dans 104 ml d'eau Après agitation pendant 10 minutes, on ajoute goutte a goutte en l'espace de 25 minutes une solution de 30,0 g ( 0,0145 mole) de ( )oligo-lactoyl- hydroxysuccinimide dans 104 ml de tétrahydrofuranne La réaction est légèrement exothermique On agite le mélange réactionnel pendant 72 heures à la température ambiante Le p H 25379 O final est de 6,6 et est ajusté à 4,0 en utilisant de l'acide chlorhydrique 1 N On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse 2 fois avec 200 ml de chlorure de méthylène On lave les phases organiques combinées à deux reprises avec 100 ml d'eau On sèche la solution résultante sur sulfate de magnésium et on l'évapore dans un évaporateur rotatif On sèche sous vide le résidu pendant 48 heures à la température ambiante On obtient une substance légèrement jaune. RMN-360 M Hz dans CDC 13, ppm: 7,25 (m, 3,8 H, Ar NH); 5,38 ( 8 m, 1 H, CH-C à l'extrêmité de la chaîne du polymère); 5,21 (m, 27 H, -CH-C dans la chaîne du polymère); 5,06 (m, 0,6 H, CH-OH à l'extrémité de la chaîne du polymère); 4,38 (m, 0,6 H, -CH-N); 3,07 3,32 (m,'1,2 H, CH 2-Ar); 1,57 (m, 81 H, CH 3 dans la chaîne du polymère); 1,46 (m, 6 H, CH 3 à l'extrémité du polymère). Chromatographie d'exclusion (GPC): Mp 4860; Mn 3200; Mp/Mn = 1,52; indice d'acide: 17,3. Selon les résultats du spectre RMN et de la chromatographie d'exclusion, le produit est pur. Purification des amides et esters de l'invention. C.1 On dissout à la température ambiante 1000 g d'ester du co-oligo-D,Llactide-glycolide avec le cholestérol (obtenu à l'exemple B 4) dans 2,5 litres d'acétate d'isopropyle On chromatographie la solution sur une colonne remplie de gel de silicel Merck 60, dimension des grains: 0,063 0,200 mm (No. 7734)l, et on élue avec de l'acétate d'isopropyle On évapore à sec les fractions individuelles dans un évaporateur rotatif à une température du bain de 1400, et on les sèche pendant encore 6 heures à 1300 sous 1 torr Le tableau suivant indique les caractéristiques des diverses fractions: 25379 O Fraction ne. Poids sec en q 1,8 22,9 98,0 192,0 196,0 indice d'acide 0,2 0,4 0,2 0,6 3, 8 136,9 8,0 81,8 ,8 51,3 12,8 ,5 ,3 24,9 22,2 868,9 On combine les 4 premières fractions, on les sèche, on' les chauffe pendant 2 heures a 130 et on les pulvérise après refroidissement Cholesterol libre: 0,5 % indice d'acide: 0,5; indice d'iode: 13,7; indice de saponification: 600; teneur en métal lourd inférieure à 20 ppm, poids moléculaire (déterminé par abaissement de la pression de vapeur): 1320; intervalle de fusion: 4060 ; teneur en dilactide inférieure à 0,2 % en poids; teneur en diglycolide inférieure à 0,5 % en poids; teneur en acétate d'isopropyle: 0,02 %; teneur en cendres inférieure à 0,03 %; micro-analyse: C 59,70, H 7,62, O 32,90; masse moléculaire (déterminée par chromatographie d'exclusion): Mp = 2980 Mn = 2000. C 2 On purifie de manière analogue l'ester du co-oligo-DL- lactideglycolide avec le cholestérol de l'exemple B 1 On combine les fractions ayant un indice d'acide inférieur à 1,5 et on les soumet au traitement ultérieur On obtient un produit ayant les spécifications suivantes: Teneur en cholestérol libre: 1,5 %; indice d'acide: 1,2; indice d'iode: 13,7; indice de saponification: 590; teneur en métal lourd inférieure à 20 ppm; poids moléculaire (déterminé par abaissement de la pression de vapeur): 1160; intervalle de fusion: 40-60 ; teneur en lactide libre (composant cyclique): 0,2 % en poids; teneur en glycolide libre (composant cyclique) inférieure à 0,5 % en poids; teneur en acétate d'isopropyle: 0,02 %; teneur en cendres: 0,03 % en poids; micro-analyse: C 59,50, H 7,60, O 33,20; masse moléculaire (Chromatographie d'exclusion): Mp = 2850, Mn = 2021. Micro encapsulation des substances actives D.1 A une solution de 150 mg de calcitonine de saumon dans 20 ml de méthanol, on ajoute une solution de 9850 mg de D,L-oligo- lactoyl-N-(L)-phénylalanine (de l'exemple B 5) dans 180 ml de chlorure de méthylène La phase homogène résultante est transformée en micro-capsules par pulvérisation et séchage (Appareil: Mini Séchoir à pulvérisation de la firme B Uchi, Type ) L'appareil est ajusté au préalable à des conditions constantes avec un mélange de solvants comprenant 10 % de méthanol et 90 % de chlorure de méthylène; les températures à l'entrée et a la sortie sont respectivement de 60 1 et de 39 1 On règle la capacité de la pompe à environ 600 ml/heure et la ventilation à la position 14 15; le débit d'air est réglé à 300-350 Nl/heure La résistance de chauffage est réglée 3,2. 25379 G O O Les matrices des micro-capsules obtenues de cette manière contiennent 91 % de la quantité théorique de calcitonine de saumon Les micro-capsules peuvent être facilement dispersées et administrées par voie intramusculaire à l'aide d'une aiguille pour injection. On a préparé de manière analogue des micro-capsules à partir du polymère obtenu à l'exemple A 17 (polymère sous forme d'acide libre). La libération in vitro a été mesurée à p H 4,2 et a 37 (tampon d'acétate). Résultats: % de libération de calcitonine de saumon Temps min Matrice de Bo 5 Matrice de Ao 17 1,5 16,2 5,6 41,6 8,1 46,0 10,0 51,4 240 10,1 52,3 360 10,2 52,8 1320 9,4 52,0 D.2 On dissout d'une part 300 mg de calcitonine de saumon dans 40 ml de méthanol et d'autre part 9,70 g d'ester de l'acide D,L-oligo-lactique avec le cholestérol (B 3) dans 360 ml de chlorure de méthylène On mélange ensemble les deux solutions et on répète le procédé décrit sous D 1 o Après injection intramusculaire chez des lapins de micro-capsules du type D 1 et D 2 en une quantité contenant 2000 UI du peptide ( 100 UI = 25 pg), on a trouvé dans le plasma une concentration en calcitonine d'environ 0, 5 1 pg/ml pendant 25379 O O 1 semaine (détermination par la méthode radio-immunologique de dosage). D. 3 On dissout d'une part 2,5 g de mésylate de bromocriptine dans 20 ml de méthanol et d'autre part 7,5 g de D,L-oligolactoyl-N-(L)-phénylalanine (exemple B 5) dans 180 ml de chlorure de méthylène, on mélange ensemble les 2 solutions et on prépare des micro-capsules en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple D 1 sous les conditions suivantes: Débit de la pompe: 600 ml/heure. Température à l'entrée: 590 . Température à la sortie: 39 . Ventilation en position 11. Débit d'air à 310 NI/heure. Les micro-capsules obtenues ont un diamètre inférieur à 0,125 mm et sont très facilement dispersables et applicables à l'aide d'une aiguille pour injection, sans former d'aggrégats Les micro-capsules contiennent 20 % de mésylate de bromocriptine, calculé sur le poids total. On mesure la libération in vitro à p H 4,0 et à 37 (tampon de citrate/phosphate) à 120 tours par minute selon la méthode décrite dans la Pharmacopée américaine USP XX, p 959. Résultats: Temps (min) 120 % de libération du mésylate de bromocriptine matrice de B 5 2,4 2,4 2,5 2, 6 2,6 3,1 E.4 On dissout sous agitation 10 g d'ester du D,L-oligo- lactide-glycolide avec le cholestérol de l'exemple C 2 dans 250 g de chlorure de méthylène On ajoute 10 g de dihydroergotamine et on mélange vigoureusement On pulvérise la suspension obtenue en l'espace de 10 minutes dans un séchoir à pulvérisation à 55 Les micro-capsules formées sont obtenues sous forme d'une poudre fluante La dimension des microcapsules est inférieure à 0,125 mm Dans un essai de comparaison, une quantité de substance active pure et une quantité similaire de substance active incorporée dans des micro-capsules ont chacune été dissoutes dans le même volume de solution tampon (p H = 4) à 37 Pendant le temps nécessaire à la substance active pour se dissoudre à presque 100 %, seulement 7 % de la substance active a été libérée des micro-capsules sous les mêmes conditions, ce qui indique qu'au moins 93 % de la substance active est absorbée et retenue dans les micro-capsules. Préparation d'implants F.1 On mélange et on pulvérise 25 mg de calcitonine de saumon et 475 mg d'ester du D,L-co-oligo-lactide-glycolide avec le cholestérol (voir exemple B 1) On dissout la poudre résultante dans 25 ml de chlorure de méthylène. On évapore le solvant sous une pression réduite en l'espace de 20 minutes à la température ambiante dans un- évaporateur rotatif et on chauffe le résidu à 50 pendant 10 minutes dans un bain d'eau On pulvérise le film obtenu, on l'extrude sous un diamètre de 1 mm à une température comprise entre 66 et 680 et on le découpe à des longueurs de 20 mm Les implants ainsi obtenus peuvent être injectés par voie sous-cutanée. Les implants des composés suivants sont préparés de manière similaire: 253790 O F.2 25 mg de ketotifen et 475 mg d'ester du D,L-co-oligo- lactide-glycolide avec le cholestérol (voir exemple B 4). F.3 25 mg de mésylate de bromocriptine et 475 mg d'ester du D,L-oligo-lactide avec le cholestérol (voir exemple B 2). F 4 25 mg de dihydroergotamine et 475 mg d'ester du D,L-co-oligo-lactideglycolide avec le cholestérol (voir exemple C 1). Vitesse de décomposition en milieu aqueux a) Essai in vitro On a trouvé que les amides et esters de l'invention se décomposent dans l'eau plus rapidement que les acides hydroxy- carboxyliques polymères et que les acides hydroxycarboxyliques (co) polymères De plus, ils se décomposent plus lentement que les acides hydroxycarboxyliques co-oligomères non transformés: Des films des produits suivants sont stockés dans l'eau à 37 et on évalue leur perte en poids après un certain temps: Perte en poids après 13 40 54 90 jours Co-oligo-D,L-lactide-glycolide (voir exemple A 15) 37 % 100 % Copoly-D,Llactide-glycolide % en poids de lactide; 0,1 % Mp = 28 000 Ester du co-oligo-D,L-lactide- glycolide avec le cholestérol 2 % 45 % (exemple C 2) Acide L-polylactique Mp= 40 000 2 % viscosité intrinsèque = 0,68 b) Essai in vivo On implante par voie intrapéritonéale chez des rats des petits disques du polyrère de l'exemple C 2 ayant 7 mm de diamètre et 0,5 mm d'épaisseur La dégradation du produit de l'exemple C 2 était de 39 % (déterminé par le poids des disques retirés après l'essai). REVENDICATIONS 1. Un produit dérivé d'un oligomère comprenant des motifs d'acide lactique et/ou glycolique, l'oli- gomère ayant un poids moléculaire compris entre 500 et 10 000, caractérisé en ce que le groupe carboxy libre de l'oligomère est au moins partiellement sous forme d'un groupe amide avec un amino-acide ou sous forme d'un groupe ester avec un stérol. 2. Un produit selon la revendication 1, caracté- risé en ce qu'il possède un indice d'acide de 1,5 ou inférieur à 1,5. 3. Un oligomère comprenant des motifs d 'acide lactique et/ou glycolique, l'oligomère ayant un poids moléculaire compris entre 500 et 10 000 et le groupe carboxy terminal de-l'oligomère étant sous forme d'un groupe amide avec un amino-acide ou sous forme d'un groupe ester avec un stérol. 4. Un produit selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 3, caractérisé en ce que l'oligomère con- tient àu moins 40 % en poids de motifs d'acide lactique. 5. Un produit selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 4, caractérisé en ce que l'oligomêre a un poids moléculaire compris entre 750 et 5 000. 6. Un produit selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 5, caractérisé en ce que le stérol est le cholestérol. 7. Un produit selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 3, caractérisé en ce que l'amino-acide est un amino-acide aromatique. 8 Un procédé de préparation d'un produit tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on amide ou estérifie le groupe carboxy terminal d'un oligomère comprenant des motifs d'acide lactique et/ou glycolique, l'oligomère de départ ayant un poids moléculaire compris entre 500 et 10 000. 9. Une forme pharmaceutique à libération retardée, caractérisée en ce qu'elle comprend une matrice d'un produit tel que spécifié à l'une quel- conque des revendications 1 à 7 contenant une substance pharmacologiquement active. 10. Une forme pharmaceutique à libération retardée selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de microcapsules destinées à l'administration intramusculaire ou sous-cutanee. 11. Une forme pharmaceutique à libération retardée selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce qu'elle contient, comme substance active, un polypeptide pharmacologiquement actif. 12. Une forme pharmaceutique à libération retardée selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle contient la calcitonine de saumon comme substance active. 13 Une forme pharmaceutique à libération retardée, caractérisée en ce qu'elle comprend une matrice polymère biodégradable contenant de la calcitonine de saumon. 14. Une forme pharmaceutique à libération retardée, caractérisée en ce qu'elle contient, comme substance active, de la bromocriptine ou de la calcitonine de saumon incorporée dans une matrice, au moins 40 % en poids de ladite matrice se désintégrant dans les liquides de l'organisme en 3 mois. 15 Microcapsules obtenues par pulvérisation et séchage d'une matrice polymère biodegra- dable contenant du mésylate de bromocriptine en tant que substance pharmacologiquement active. 16. Un co-oligo-lactide-glycolide sous forme d'acide libre ayant un poids moléculaire compris entre 500 et 5 000 et contenant au moins 50 % en poids de motifs d'acide lactique. 17. Un co-oligo-lactide-glycolide selon la revendication 16, contenant de 50 à 90 % en poids de motifs d'acide lactique. 18. Un co-oligo-lactide-glycolide selon la reven- dication 16 ou 17, ayant un poids moléculaire compris entre 500 et 3.000 déterminé par abaissement de la pression de vapeur. 19. Un co-oligo-lactide-glycolide selon la revendication 16 ou 17, ayant un poids moléculaire compris entre 750 et 2000, déterminé par abaissement de la pression de vapeur. 20. Un co-oligo-lactide-glycolide selon la reven- dication 19, ayant un poids moléculaire compris entre 1000 et 2000.